Brevet FR2798065A1 — publié le 20010309

UTILISATION DE LA NICOTINE OU DE SES DERIVES DANS UN MEDICAMENT POUR LE TRAITEMENT DES MALADIES NEUROLOGIQUES, NOTAMMENT LA MALADIE PARKINSON La présente invention porte sur l'utilisation de dérivés nicotiniques dans la fabrication de médicaments pour traiter la maladie de Parkinson et les atrophies multi-systématisées. La maladie de Parkinson et les maladies associées n'ont pas de définition incontestée, ce qui est lié au fait que l'on ignore encore la cause. Le diagnostic d'une maladie de Parkinson est réalisé par un faisceau de syndromes cliniques qui se caractérise par des signes moteurs (tremblement de repos, rigidité, hypokinésie et instabilité posturale) et des déficits de nature neuropsychologique pouvant même affecter certaines fonctions cognitives. D'autres affections dites atrophies multisystémiques peuvent, parfois, pendant plusieurs années, évoluer cliniquement comme une maladie de Parkinson. Il s'agit en particulier de l'atrophie strio-nigrique, Iratrophie ponto-cérébelleuse, ou le syndrome de Shy-Drager. Les récepteurs jouent un rôle considérable dans la maladie de Parkinson car ils sont le site d'action de la dopamine libérée par l'élément pré-synoptique. Les récepteurs Dl sont préférentiellement stimulés par la dopamine. lis sont situés sur la membrane post-synoptique et ils sont couplés à l'activité adénylate-cyclase. Ils sont localisés dans le striatum, le noyau accumbens, le tubercule olfactif. Les récepteurs D2 sont stimulés préférentiellement par certains agonistes dopaminergiques comme la bromocryptine et le pyribédil. Nombre d'études, tant chez l'animal que chez l'homme, ont démontré que ces troubles sont en grande partie associés à une dégénérescence chronique des neurones dopaminergiques du système nigrostriatal. Le traitement actuellement existant, et qui reste traitement de référence, est un traitement avec la L-DOPA le échéant accompagné d'agonistes des récepteurs D2, tels ceux cités ci-dessus. Néanmoins, ce type de traitement présente des effets secondaires à moyen et long terme tels des dyskinésies. L'inconvénient induit par ces effets indésirables a encouragé la recherche d'autres thérapeutiques notamment chirurgicales comme la greffe de neurones dopaminergiques (Olanow C.W. et al (1996) Trends Neurosciences 19: 102-109). L'objectif poursuivi par ce type de greffe est le développement de l'innervation dopaminergique dans le striatum qui vient remplacer celle défaillante du patient parkinsonien. Malgré tout, cette technique est particulièrement lourde, et est, comme toute greffe, dépendante de la disponibilité de neurones donneurs qui sont généralement obtenus par prélèvement chez un fcetus au cours d'une interruption volontaire de grossesse. Il semblerait néanmoins que si cette greffe, quand elle est pratiquée de façon bilatérale dans le putamen, peut améliorer la bradykinésie, l'akinésie et la rigidité chez le patient parkinsonien, elle n'a pas d'effets sûrs concernant la bradyphrénie et les autres fonctions cognitives. Ce type de traitement, outre les inconvénients liés à la greffe cités plus haut, ne résout pas le problème du traitement de la maladie de Parkinson et de ses différents symptômes associés notamment sur le plan neuropsychologique (J. Doyen et al., M Medecine et Science (1999), 5: XIX-XXIII). Il a par ailleurs été observé que l'incidence de la maladie de Parkinson est significativement plus faible chez les fumeurs que chez les non fumeurs. Il a été suggéré que la nicotine possède la propriété d'activer les récepteurs cholinergiques nicotiniques par administration aiguë et de provoquer une augmentation du nombre de tels récepteurs par administration chronique de nicotine chez l'animal (D.J.K. Balfour et al., Pharmacology and Therapeutics (1996) 72, fasc 1: 51-81). Néanmoins, tous les essais de traitement à la nicotine réalisés ne l'ont jamais été au cours d'un traitement à long terme, sans interruption. Par long terme, on entend une période supérieure à trois mois. En outre, la mise au point d'un traitement associant la nicotine ou ses dérivés, la L-DOPA et les agonistes des récepteurs D2 n'a jamais été recherchée. La mise au point d'un médicament et plus généralement d'un traitement permettant de restaurer les fonctionnalités des récepteurs dopaminergiques DI et D2 reste un problème majeur dans le domaine des maladies neurodégénératives. Par nicotine, on entend tant la nicotine que ses différents dérivés partir du moment où ils sont susceptibles de se coupler aux récepteurs nicotinergiques et d'être des agonistes de ces récepteurs. A titre d'exemple, on peut citer la catioresine carboxylate de nicotine. Les dérivés de la nicotine ont été décrits comme utilisables dans des traitements de la maladie de Parkinson, On peut citer, à ce titre, brevets US 5,232,933 et 5,242,935. Néanmoins, dans ces brevets, la durée d'administration n'est pas donnée et les expérimentations sont effectuées sur des souris ou des rats. En outre, les symptômes classiques, que ce soit les symptômes physiques ou neuro-psychologiques ne sont pas observés. Enfin, rien n'est dit sur un traitement simultané ou séparé avec la L-DOPA et les agonistes des récepteurs D2. Une étude réalisée par A.M. Janson et al. (1994), 655: 25-32 fait état de résultats suite également à un traitement chronique chez le rat. Le traitement dit à long terme est également dans ce cas-là de 14 jours, ce qui n'est pas comparable au traitement par le médicament selon l'invention. La présente invention porte sur l'utilisation dans la fabrication d'un médicament pour administration de façon continue ou progressive de 0,2 5 mg par jour et par kilo de poids corporel chez l'homme de nicotine ou dérivé celle-ci, ledit médicament étant administré de façon simultanée avec DOPA à des doses au moins 30 % inférieures aux doses efficaces quand elle est administrée seule. Une dose préférée se situe entre 0 et 3 mg par kilo et par 24 heures. façon préférée, les doses de L-DOPA administrées simultanement avec les médicaments selon l'invention sont au moins % inférieures aux doses efficaces quand elle est administrée seule. traitement normal utilisé en routine pour traiter la maladie de Parkinson peut être constitué d'une administration quotidienne de mg par jour 1 500 mg par jour et les doses des agonistes dopaminergiques sont tout à fait aléatoires et dépendent de chaque agoniste dopaminergique. Compte tenu des effets secondaires de traitement de la L-DOPA à moyen terme, la diminution de la dose du L-DOPA de 30 voire ou 60% rapport à cette dose représente des avantages certains. médicament selon l'invention est administré selon un protocole qui implique l'augmentation progressive de doses cumulatives nicotine ou de ses dérivés, et ce pendant trois mois consécutifs, suivi par doses stabilisées après trois mois. L'augmentation de la dose de nicotine pendant les trois à quatre premiers mois est accompagnée d'une diminution concomitante de la dose de L-DOPA selon l'amélioration des syndromes parkinsoniens constatée. titre d'exemple, l'administration est de 0,2 mg kilo 24 heures pendant trois à quatre mois, puis 1,4 à 1,5 mg kilo 24 heures à partir du troisième ou quatrième mois, puis, en fonction l'amélioration des symptômes et du besoin thérapeutique patient, dose ajustée entre 2 et 3 mg par kilo par 24 heures. présente invention porte également sur une méthode traitement des maladies neuro-dégénératives et notamment maladie Parkinson, comprenant une administration à long terme de 0 à 5 jour et par kilo de poids corporel chez l'homme de nicotine ou un dérivé de celle-ci ; cette administration est administrée de façon simultanée à des doses de L-DOPA non actives lorsque cette dernière est administrée seule. Il s'agit d'un traitement à long terme, c'est-à-dire d'une durée minimale de quatre mois et de préférence de six mois, ce qui permet aux symptômes physiques et neuro-psychologiques de diminuer voire de disparaître, et ce de façon stable. Les symptômes étudiés sont pour les symptômes physiques : le tremblement, la rigidité axiale, la marche, la parole. Les symptômes neuro-psychologiques sont la mémoire et l'activité sexuelle. L'évaluation clinique de l'effet du médicament selon l'invention et du procédé de traitement a été réalisée en utilisant les tests neurologiques classiques UPDRS 1 et Il. Ces tests permettent de mesurer tant les effets neuro-psychologiques que les effets physiques. Le test UPDRS 1 mesure sur une échelle de 0 à 4 à l'état mental compartemental ou thymique du patient, prenant comme criteres notamment l'affaiblissement intellectuel, les troubles de la pensée, la dépression et la motivation / initiative. Le test UPDRS Il mesure une série de tests physiques sensitifs ou moteurs, également sur une échelle allant de 0 à 4. Zéro indique un état normal et quatre indique une perturbation maximale. Il est essentiel qu'un traitement avec les médicaments selon l'invention soit un traitement à long terme ; ainsi, les différents modes d'administration de ce médicament doivent être compatibles avec ce type de traitement. En particulier, le médicament selon l'invention peut etre administré par voie sous-cutanée à l'aide d'une pompe de type extracorporelle. Un cathéter sous-cutané permet d'administrer en permanence la dose de nicotine requise, et adaptable par un régulateur de vitesse alimenté par des piles. Le médicament peut également être administré par voie orale, dans une forme galénique comprenant également la L-DOPA et/ou les agonistes dopaminergiques. Le médicament selon l'invention permet la multiplication, la simulation et l'augmentation de sécrétion des récepteurs nicotinergiques dans la zone niger-striatum, comme cela a été constaté par un examen PET (tomographie par émission de positions), qui permet d'obtenir une information tant sur les récepteurs Dl et D2 pré-synoptiques que sur les récepteurs post-synoptiques, en utilisant la F18-DOPA et la reclopride respectivement, selon la technique décrite dans Médecine/Sciences (1999), 15: 490-495. L'exemple de réalisation ci-après montre les avantages inattendus du médicament selon l'invention, administré concomitamment avec la L- DOPA et du procédé de traitement de la maladie de Parkinson et ses maladies associées. Figures : La figure 1 représente les doses respectives de L-DOPA de bromocryptine et de nicotine administrées au cours du temps, exprimées en mg. La figure 2 représente les résultats des tests UPDRS en l'absence de L-DOPA (off) ou en présence de L-DOPA (on). La dose de nicotine est indiquée par les barres blanches de l'histogramme. Exemple 1 : Un patient âgé de 57 ans était traité depuis 10 ans avec mg par jour de L-DOPA, complétés par 30 mg par jour de bromocryptine. Pendant une durée de six mois, des patch de nicotine ont été administrés au patient d'une part, en utilisant des doses croissantes pendant les trois premiers mois pour arriver à une dose de 102 mg par jour et, d'autre part, en combinant deux types de patch, des patch sous forme de libération retard (patch P) et des formes à libération rapide (patch R). Chaque patch P contient 21 mg de nicotine et chaque patch R contient 15 mg de nicotine. La cinétique d'administration pendant les douze premiers mois est représentée dans tableau 1 ci-dessous. Tableau 1 : Mois Patch P Patch Doses R Totaï doses/jour 1 21 mg de nicotine 21 mg 2-- 42 mg de nicotine 42 mg 3 63 mg de nicotine 2 doses 30 mg (LR) 93 mg (2 x 15 mg) 4 42 mg de nicotine 4 doses 60 mg 102 mg (4 x 15 mg) 5 42 mg de nicotine 4 doses 60 mg 102 mg (4 x 15 mg) 6 42 mg de nicotine 4 doses 60 mg 102 mg (4 x 15 mg) 7-12 42 mg de nicotine 4 doses 60 mg 102 mg (4 x 15 mg) Globalement, la dose quotidienne est de 21 mg le premier mois pour se stabiliser à 102 mg à partir quatrième mois décomposée en 42 mg à libération contrôlée et 60 mg libération rapide. Doses de L-DOPA et bromocryptine : De façon concomitante, la L DOPA est administrée à une dose décroissante au cours du temps ; la dose de bromocryptine, en revanche est inchangée et reste pendant toute la durée du traitement à 30 mg par jour, et ce selon le tableau Il ci-dessous. Tableau Il mois L-DOPA Nicotine Brornocryptine 1 600 0 30 2 600 21 30 3 600 42 30 4 600 93 30 5 400 102 30 6 300 102 7 200 102 La figure 1 représente une vue synthétique du traitement cours du temps. L'arrêt de l'administration de nicotine au mois de mai n'a pas d'effet symptomatique. Exemple 2 : effet des médicaments selon l'invention et du traitement nicotine sur les manifestations cliniques de la maladie de Parkinson et des atrophies multisystématisées : L'évaluation clinique est basée sur le test à la L-DOPA et est réalisée de la façon suivante : Le test UPDRS utilisé est décrit ci-dessus. Il consiste à sevrer le patient de L Dopathérapie à 0 dose entre 12 et 24 heures avant ce test. Le lendemain, toutes les demi-heures, on mesure l'état et les changements cliniques du patient pendant son blocage (période off sans L- DOPA) puis après les changements cliniques pendant le déblocage (période "on" avec L-DOPA). Le temps est chronométré. Ce test sert à : - diagnostiquer une maladie de Parkinson, - mesurer la sensibilité à la L-DOPA, - établir le choix du traitement à suivre (greffe, stimulation électrique, traitement médical). Ce test se fait avec les mesures UPDRS telles que décrites ci- avant : - UPDRS moteur (Echelle d'Evaluation Unifiée Pour la Maladie de Parkinson) ; UPDRS 1 (état mental du patient); UPDRS 11 (vie quotidienne "on - off') ; Autoscoring test (test fait par le malade, vérification et constatation par le médecin des fluctuations des périodes "on - off' pendant sa joumée). Les résultats du test "off/on" du test UPDRS pendant les pédodes floff/on" sont présentés dans la figure 2. Cette figure représente les valeurs respectivement en période "off' et en période "on" en présence de 30 mg de bromocryptine, et de 250 mg de L-DOPA pour le premier test "on" et 150 mg pour le test "on" après six mois de traitement, On peut observer une diminution du score des périodes "off' sauf en mai 1999 du fait de l'interruption à cette époque du traitement nicotine. En revanche, les périodes "on" font apparaître une diminution constante des mesures UPDRS. Ces mesures doivent être interprétées comme l'existence d'un effet curatif réel à long terme d'un traitement avec le médicament selon l'invention. Par ailleurs, le patient qui souffrait de troubles sexuels et de dysfonctionnement udnaire depuis deux ans a vu ces fonctions totalement rétablies après quatre mois du traitement. De la même façon, les troubles de mémoire ont diminué ainsi que les épisodes dépressifs. Enfin, les tableaux 3 et 4 suivants montrent respectivement l'effet du traitement sur les manifestations physiques et sur les tests UPDRS sans et avec traitement à la nicotine. Tableau Ill: Aspect Avant traitement Avec traitement Sans traitement à la nicotine à la nicotine à la nicotine Tremblement 3 1 3 Rigidité axiale 2 0 1 Marche 2 0 1 Parole 2 0 2 Tableau IV: Test Sans traitement Avec traitement à à la nicotine la nicotine oour 0) (6 mois plus tard) UPDRS 1 (état mental) 10 0 UPDRS Il off (activité quotidienne, ADL) 22 10 UPDRS Il on (activité quotidienne, ADL) 13 6 il apparaît clairement que le traitement abolit totalement la rigidité axiale, la marche et la parole (tableau 111). Il y apparaît également que les manifestations neuro-psychologiques de la maladie de Parkinson disparaissent entièrement dans un délai de six mois à compter début du traitement. La diminution des tests UPDRS Il en période "off' en période ti on" y apparaît également clairement (tableau IV). Ce traitement ne doit pas être interrompu et les doses doivent être entretenues toujours entre 93 mg et 160 mg par jour. Selon l'amélioration clinique de chaque patient, on pourrait diminuer ou augmenter la dose joumalière de la nicotine (mais jamais diminuer au-dessous 93 mg par jour). Nous pouvons utiliser la nicotine à vie selon l'évolution clinique et des symptômes des patients. Exemple 3 : administration de la nicotine à des doses comprises entre 0,2 et 3 mg par jour et par kilo à l'aide d'une pompe à administration sous-cutanée : Une pompe extracorporelle, de préférence portative est utilisée. Un cathéter sous-cutané permet d'administrer en permanence la dose de nicotine requise, et adaptable par un régulateur de vitesse alimenté par des piles. En conclusion, si on compare les résultats obtenus avec le médicament selon l'invention, administré en synergie avec la L-DOPA à des doses sub-actives, il apparaît que, pour la première fois, on observe chez les patients un rétablissement, une diminution ou un arrêt total des syndromes caractérisant maladie de Parkinson et des maladies associées. Les résultats tests UPDRS Il montrent en outre un rétablissement clair des fonctions dopaminergiques et nicotinergiques permettant de présumer une stabilisation à long terme de ces améliorations. REVENDICATIONS 1. Utilisation dans la fabrication d'un médicament pour administration de façon continue ou progressive de 0, à 5 mg par jour et par kilo de poids corporel chez l'homme de nicotine ou un dérivé de celle- ci, ledit médicament étant administré de façon simultanée avec la L-DOPA à des doses au moins 30 % inférieures aux doses efficaces quand elle est administrée seule. 2. Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle la nicotine ou un dérivé de celle-ci est administrée avec la L-DOPA à doses au moins 60 % inférieures aux doses efficaces quand elle est administrée seule. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2 dans laquelle le médicament comprend en outre un agoniste dopaminergique. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 selon laquelle l'agoniste est la bromocryptine ou le pyribédil. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle le médicament est destiné au traitement des maladies neurodégénératives pendant une durée supérieure à quatre mois. 6. Utilisation selon la revendication 5 dans laquelle la maladie est la maladie de Parkinson. 7. Utilisation selon l'une des revendications précédentes dans laquelle le médicament est sous forme galénique permettant une libération contrôlée du principe actif. 8. Utilisation selon la revendication 7 dans laquelle le médicament est sous forme d'un patch transdermique. 9. Utilisation selon la revendication 7 dans laquelle le médicament est sous forme liquide et administré par voie sous-cutanée à l'aide d'une pompe extracorporelle.