Brevet FR2797588A1 — publié le 20010223

Cette invention concerne des formulations pharmaceutiques comprenant de l'amoxycilline et un sel de l'acide clavulanique (ci-après désigné par le terme "clavulanate" à moins qu'un sel spécifique ne soit identifie) adaptées à l'administration pédiatrique et qui ont un arôme particulier. L'association de l'amoxycilline et du clavulanate (co-amoxiclave) est un traitement empirique efficace pour infections bactériennes et peut être administrée par dosage oral, par exemple sous forme de comprimés, et, pour les formulations pédiatriques, comme solution ou suspension aqueuse, qui est habituellement aromatisée. Diverses formulations de co- amoxiclave sont commercialisées par SmithKline Beecham sous la marque Augmentin. Les formulations pédiatriques comprenant de l'amoxycilline et du clavulanate sont habituellement proposées comme poudre sèche ou granulés qui sont reconstitués avec de l'eau ou avec un autre milieu aqueux préalablement à la première utilisation, généralement pour former une suspension doses multiples qui recouvre l'ensemble du traitement. Pour les rendre plus acceptables à un patient pédiatrique, elles sont habituellement aromatisées, par exemple avec un arôme de fruit, et sont également sucrées, par exemple avec un édulcorant artificiel. De telles formulatiôns ont été décrites précédemment dans, entre autres, WO 96/34605, WO 97/09042, WO 98/07424 et WO 98/35672 (SmithKline Beecham). Des arômes convenables cités dans ces derniers comprennent, par exemple, orange, banane, framboise, et sirop de sucre de canne ou des mélanges de ceux-ci. Dans WO 98/35672, on décrit, à l'exemple 10, une formulation de poudre sèche reconstituer en une suspension à 100/12,5 mg/ml. Celle-ci a un arôme fraise. Le produit Augmentin-Duo 400/57 récemment introduit contient un arôme combiné composé d'arôme sec d'orange (61071E), d'arôme sec d'orange (9/027108), d'arôme sec de framboise et d'arôme sec de sirop de sucre de canne. L'arome d'une formulation pédiatrique est particulièrement important, notamment quand les agents actifs tels que 1`amoxycilline ont un goût amer, pour encourager l'observance des patients. SmithKline Beecham commercialise aux Etats-Unis, sous la marque "Amoxyl", une poudre à l'amoxycilline pour suspension orale (125 mg/5 ml) qui a un arôme "fraise". Cependant, il existe un besoin constant de développer de nouvelles formulations comprenant de l'amoxycilline du clavulanate et présentant des arômes améliorés. Par conséquent, la présente invention propose une formulation pharmaceutique sous la forme d'une poudre sèche qui comprend de l'amoxycilline et du clavulanate dans un rapport pondéral allant de 2:1 à environ 16:1 et un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable et des agents aromatisants qui apportent un arôme fraise qui est modifié par l'ajout de composants supplémentaires pour ajouter une note crémeuse une note fruitée supplémentaire. On trouve que le produit aromatisé à la fraise est particulièrement apprécié par les utilisateurs potentiels, et préférable aux produits existants ayant un arôme qui est une association d'arômes d'orange, de framboise et de sirop de sucre de canne. On trouve que l'arôme "crémeux" est particulièrement efficace pour masquer le goût soufré de l'amoxycilline. Les-arômes fraise sont facilement disponibles 'aupres de sources commerciales telles que les fabricants d'arômes, ou ils peuvent être développés par l'homme du métier. On comprendra bien que les arômes fraise préférés masqueront le goût amer des ingrédients actifs de la formulation non seulement quand la suspension aqueuse est fraîchement préparée mais aussi après qu'elle a reposé, par exemple après 10 jours de stockage dans des conditions normales de stockage. En outre, le produit en poudre sèche vieillissant pendant la conservation en stock, l'arôme fraise devra être efficace aussi bien au début qu'à la fin d'un tel stockage. Des arômes fraise représentatifs peuvent inclure des arômes naturels, des équivalents synthétiques de ceux-ci, des arômes artificiels, ou des mélanges de ceux-ci. Des arômes de fruit supplémentaires représentatifs incluent peche et fruit de la passion. De préférence, une note crémeuse est ajoutée l'arôme fraise de base. Les composants clé pour réaliser ceci incluent la vanilline, le maltol (éthyl maltol), 8-dodécalactone, le furonol (4-hydroxy-2,5- diméthyl-2,3-dihydrofuran-3-one) et le diacétyle. Les arômes fraise préférés sont disponibles chez Givaudan-Roure SA (19-23 voie des Bains BP 98, 95101 Argenteuil Cedex - France), par exemple, les arômes fraise qui ont les codes produit 11440-3l (Arôme Fraise-Passion), 11441-31 (Arôme Fraise-Pêche) et 1l442-31, 11443-31 et 11442-81 (Arôme Fraise-Crème). Ceux-ci comprennent un mélange de substances aromatisantes naturelles, de substances aromatisantes artificielles et de substances aromatisantes renforcées. Parmi ceux-ci, l'arôme fraise de code produit 1l442-81 est particulièrement préféré. Les composants majeurs de ces arômes sont le furonol, le maltol, l'éthyl vanilline, le butyrate d'éthyle, le cis-3-hexènol, la 8-dodécalactone, la furanone, le propylène glycol, la 4-(p-hydroxyphényl)-2-butanone, la gomme arabique, l'acétate d'éthyle et le diacétyle. On comprendra bien que l'on peut produire des arômes `assortis qui peuvent avoir des composants différents, mais qui sont similaires ou équivalents d'après l'évaluation organoleptique et/ou l'analyse sensorielle. La présente invention comprend l'ensemble de tels arômes assortis. De préférence, l'arôme est fourni en poudre sèche avec l'arôme encapsulé dans une base convenable pour lui permettre de garder ses propriétés organoleptiques désirables pendant la durée de conservation en stock du produit actif. Des exemples typiques sont "trusil", "perrnaseal", "ultraseal" et "durarome". Dans un exemple représentatif, l'arôme est fourni en tant qu'arôme "permaseal", qui est atomisé avec une structure poreuse et une taille de particules comprise entre 100 et 15 0 Dun. De préférence, l'arôme fraise modifié est incorporé dans la formulation sèche en tant qu'arôme sec. De préférence, l'arôme est présent à un taux de 0,5 à 5%, et plus préférablement de 1 à 4%, en poids de la formulation en poudre sèche. Les formulations en poudre sèche peuvent être fournies en doses unitaires en sachet, pour une addition dans l'eau immédiatement préalable l'utilisation, ou, pour une administration par voie orale pour les patients pédiatriques, adaptées pour être reconstituées en une suspension aqueuse à doses multiples. Dans les formulations de l'invention, l'amoxycilline peut être sous la forme d'amoxycilline de sodium ou, de préférence, d'amoxycilline trihydratée. Le clavulanate est de préférence sous la forme de clavulanate de potassium. Le clavulanate potassium est extrêmement sensible à l'humidité et doit être-stocke et manipulé dans des conditions de 30% d'HR ou moins, idéalement aussi basse que possible. Les formulations doivent être conditionnées dans des conteneurs hermétiques à l'humidité ambiante, et de telles formulations et/ou leurs conteneurs peuvent contenir-un agent desséchant. De préférence, les formulations de la présente invention comprennent de l'amoxycilline et du clavulanate dans un rapport pondéral de 4:1, 7:1, 8:1, ou 14:1. préférence, les formulations pédiatriques fourniront, après reconstitution, environ 125/31,25, 250/62,5, 200/28,5, 250/31,25, 400/57, 500/62,5, 500/125 ou 600/42,9 mg amox/clav pour 5 ml de suspension. Les sachets typiques incluent 400/57 mg amox/clav. Les rapports pondéraux amoxycilline:clavulanate sont exprimés dans ce texte en équivalent acide libre. Les formulations en poudre sèche de la présente invention peuvent éventuellement comprendre des granulés, par exemple des granulés d'amoxycilline et/ou d'amoxycilline et de clavulanate de potassium, comme il est décrit dans WO 98/35672 (SmithKline Beecham). En général, la proportion des principes actifs amoxycilline trihydratée et clavulanate de potassium dans une formulation de l'invention, avant reconstitution, peut être autour de 60 à 80% en poids de la formulation initiale. Les formulations de cette invention comprendront normalement, outre ses principes actifs amoxycilline trihydratée et clavulanate de potassium, des excipients qui sont classiques dans le domaine des formulations adaptées pour la reconstitution en suspensions aqueuses pour dosage oral pour les patients pédiatriques. De tels excipients seront utilisés en proportions généralement standard, et avec des calibres et tailles de particules etc. qui sont généralement standard. De tels excipients peuvent comprendre des agents de suspension, des agents d'écoulement (pour faciliter le remplissage), des diluants, des agents de charge, des . édulcorants, des agents stabilisants, des régulateurs de pH, des conservateurs, etc. En outre, les formulations peuvent également comprendre un agent desséchant comestible pour concourir à la conservation du clavulanate de potassium contre l'hydrolyse par l'humidité ambiante pendant le stockage. Le clavulanate `de potassium est généralement fourni en mélange avec du dioxyde de silicium comme diluant, normalement en un mélange 1:1. Les excipients préférés comprennent la gomme xanthane (agent de suspension), le dioxyde de silicium colloïdal (agent d'ecoulement),l'hydroxypropylméthyl cellulose (agent de suspension), le benzoate de sodium (conservateur), le stéarate de magnésium et le dioxyde de silicium (gel de silice, agent desséchant, diluant pour le clavulanate potassium et agent de charge), et l'acide succinique (régulateur de pH). Les édulcorants sont préférablement des édulcorants artificiels tels que l'aspartame. De préférence, les excipients sont présents un taux de 20 à 40% en poids de la formulation initiale. Dans une forme de mise en oeuvre préférée, une formulation en poudre sèche comprend des granulés d'amoxycilline et de clavulanate dans un rapport de 2:1 et des granulés d'amoxycilline, pour donner de préference un rapport global de 7:1 ou 8:1, comme il est décrit dans WO 98/35672. Les granulés préférés d'amoxycilline et de clavulanate décrits dans ce texte comprennent de plus du gel de silice présent à un taux de à 15% en poids du clavulanate de potassium, habituellement environ 10% en poids; et du CLPVP présent à un taux de 0,5 à 5% en poids de l'amoxycilline trihydratée, préférablement de 1 à 4%, habituellement environ 3%. Le taux relativement plus bas de gel de silice permet une réduction de la quantité d'arôme nécessaire, jusqu'à entre 2 et 5%, préférablement 2,5 à 3,5%, habituellement environ 3%. Les excipients préférés extra-granulaires comprennent du gel de silice (pour donner un total global de 5 à 15, -préférablement de 8 à 12% en poids de la formulation), de la carboxyméthylcellulose, sel sodique (présente à un taux de 3 à 6% en poids de la formulation), de la gomme xanthane (présente à un taux de 0,2 à 1% en poids de la formulation), du benzoate de sodium, ,..de la silice colloïdale et du stéarate de magnésium, et un agent édulcorant, préférablement de l'aspartame. De préférence, de tels granulés sont préparés par compactage sur cylindres, suivi par un broyage et un tamisage, pour aboutir à une fraction de taille préférée. Les granulés sont préférablement dans la plage de taille de 1 gm à 300 Dun, surtout de 10 Fun à 200 gym. Une répartition habituelle de taille est: >200 , 5% ou moins; 200-100 g, 5-15%; 100-50 P., 7,5s-15%; Les formulations de la présente invention peuvent etre fabriquées suivant des techniques qui sont généralement classiques pour la fabrication de formulations sèches pour reconstitution en suspensions aqueuses. Par exemple, une technique appropriée consiste à mélanger les ingrédients secs en poudre ou granulés pour le remplissage d'un conteneur approprié. Les formulations de la présente invention sont préférablement fournies dans un conteneur hermétique l'humidité ambiante ou dans un sachet pour reconstitution avec de l'eau ou autre milieu aqueux approprié peu de temps avant utilisation. Préférablement, une formulation en poudre sèche est fournie dans un flacon avec un capuchon hermétique humidité. Pour la commodité du dosage, la quantité de poudre fournie dans un flacon et le volume d'eau nécessaire à la reconstitution de la poudre sont déterminés de telle façon qu'un dosage unitaire est fourni dans un volume pratique, par exemple de 2,5 à 10 ml, habituellement environ 5 ml de suspension reconstituée. Habituellement, le flacon comprendra la durée entière du traitement, de telle sorte que la suspension reconstituée sera une suspension à doses multiples. -On comprendra bien que la quantité de dosage unitaire préférée sera celle qui permettra l'administration de la quantité de dosage quotidienne susmentionnée, divisée entre deux doses données deux fois par jour, par exemple la moitié du dosage quotidien. susmentionné, dans un volume de suspension qui est acceptable pour une administration par voie orale pour un patient pédiatrique, préférablement entre 2,5 et 10 ml, habituellement environ 5 ml. Une telle administration peut être effectuée à la cuillère, par exemple une cuillère calibrée ou, avec une seringue gradué à bout épointé ou avec une pompe doseuse calibrée. Des formulations typiques sont décrites dans WO 96/34605, WO 97/09042, WO 98/07424 et WO 98/35672 (SmithKline Beecham). L'invention sera maintenant décrite à titre d'exemple. Exemple 1 - Formulation pour donner une suspension à 100 mg/12 mg/ml (rapport 8:1) A. Les granulés d'amoxycilline trihydratée et les granulés amoxycilline trihydratée et de clavulanate de potassium (rapport 2:1) ont été préparés en utilisant les modes opératoires décrits dans exemples et 5 de WO 98/35672 (SmithKline Beecham). Les granulés ont ensuite été mélangés, dans un rapport convenable, avec les excipients de suspension habituels pour obtenir une formulation comprenant: Amoxycilline trihydratée 100% théorique 3443,22mg (équivalent à 3000 mg d'amoxycilline 100%) Clavulanate de potassium 100% théorique 446, (équivalent à 375 mg d'acide clavulanique 100%) CLPVP (intra-granulaire) 103, Gel de silice' (intra-granulaire) 44,68 Gel de silice' (extra-granulaire) 500,00 Gomme xanthane 25,20 Carboxyméthylcellulose, sel sodique 250,00 Benzoate sodium 51,00 Silice colloïdale hydrophobe 15,00 Aspartame 96,00 Stéarate... magnésium 10,00 `Arôme fraise crème 2 150,00 Poids total 5135,50mg ' Syloid AL-1 Z Arôme fraise crème 1142-81 (Givaudan-Rouré) La formulation est fournie dans un flacon en verre et est ajustée à 30 ml de solution aqueuse immédiatement préalablement à une première utilisation, pour donner une quantité théorique de 100/12,5 mg par de solution aqueuse reconstituée. Une dose adaptée, fournissant une dose de 80 mg/kg/jour, prise en trois doses, est mesurée à l'aide d'une pipette graduée de 4 ml. . Une formulation supplémentaire peut être fournie en utilisant le double des quantités données ci dessus pour A. Cette formulation est fournie dans un flacon en verre et est ajustée à 60 ml de solution aqueuse immédiatement préalablement à une première utilisation, pour donner une quantité théorique de 100/12,5 mg par de solution aqueuse reconstituée. Une dose adaptée, fournissant une dose de 80 mg/kg/jour, prise en trois doses, est mesurée à l'aide d'une cuillère à mesurer de ml ou d'une pipette graduée de 8 ml. Exemple 2 - Formulation pour donner une suspension à 400/57 mg/5 ml Les granulés d'amoxycilline trihydratée et les granulés d'amoxycilline trihydratée et de clavulanate de potassium (rapport 2:1) ont été préparés en utilisant les modes opératoires décrits dans les exemples 1 et 5 de WO 98/35672 (SmithKline Beecham). Les granulés sont ensuite mélangés, dans un rapport convenable, avec les excipients de suspension habituels pour obtenir une formulation comprenant, exprime en 'mg/5 ml en formule unitaire: Amoxycilline trihydratée 100% théorique 472,8 mg (équivalent à 400 mg d'amoxycilline 100%) Clavulanate de potassium 100% théorique 71, mg (équivalent à 60 mg d'acide clavulanique 100%) CLPVP (intra-granulaire) 14, Gel de silice' (intra-granulaire) 7,151 Gel de silice' (extra-granulaire) 86,66 Gomme xanthane 4,42 Carboxyméthylcellulose, sel sodique 43,42 Benzoate de sodium 51,00 Silice colloïdale hydrophobe 2,60 Aspartame 16,64 Stéarate de magnésium 1,73 Arôme fraise crème 2 26,00 Poids total (5 ml) 798,121 mg Syloid AL-1 2 Arôme fraise crème 1142-8 (Givaudan-Rouré) La formulation est fournie dans un flacon en verre approprié et est ajustée à 30 ou 70 ou 140 ml de solution aqueuse immédiatement préalablement à une première utilisation, pour donner une quantité théorique de 400/57 mg 5 ml de solution aqueuse reconstituée. Analyse de l'arôme Fraise réf. 1142-81 L'arôme fraise réf. 1142-81 a été analysé par chromatographie en phase gazeuse capillaire. Un échantillon de ce dernier (3 g) a été partagé entre eau et éther/pentane (70:30), la phase organique a été ensuite séchée et concentrée sous pression réduite dans un évaporateur rotatif à 35 C. Les conditions de l'analyse ont été les suivantes: 'Colonne Carbowax 25 m x 0,32 mm Four Gradient: température initiale 40 C pendant min, puis 3 C/min de 40 à 160 C, suivi par 10 C/min de 160 à 24 and finalement 240 C pendant 20 min. Détecteur FID/250 C Volume d'injection 5 ja1 Injecteur split, à 200 C Gaz N2 à 100m1/min Instrument HP 5890 series II Le chromatogramme résultant est montré à la Fig. 1. L'arôme fraise a également été analysé par une autre méthode impliquant une analyse de "l'headspace" par chromatographie en phase gazeuse capillaire utilisant un détecteur à ionisation de flamme (Perkin Elmer 8700). Colonne Carbowax 20M, 50 m x 0,22 mm Azote à 30 PSI ( . 1,7 ml) Température de l'injecteur 170 C Détecteur FID à 270 C (débit de l'air 300 ml/min, débit de l'hydrogène 30 ml/min, débit du gaz auxiliaire 30 ml/min) Chauffage pour headspace température 140 C Gradient 40 C pendant 10 min, 4 C/min de 40 C à 150 C, 0 C/min de 150 C à 220 C, 220 C pendant - 3 min échantillon de la poudre d'arôme fraise a été introduite dans un flacon spécial pour injection headspace et a été maintenu pendant 0 min en température avant l'injection. Ceci a fourni des pics pour l'acétate d'ethyle, le diacétyle, le butyrate d'éthyle, l'isovalërate d'éthyle et le cis-3-hexènol, comme montré à la Fig. 2. Revendications 1. Formulation pharmaceutique sous la forme d'une poudre sèche qui comprend de l'amoxycilline et du clavulanate dans un rapport pondéral allant de 2:1 à environ 16:1 et un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable et des agents aromatisants qui apportent un arôme fraise qui est modifié par l'ajout de composants supplémentaires pour ajouter une note crémeuse ou une note fruitée supplémentaire. 2. Formulation selon la revendication 1, dans laquelle la note fruitee supplémentaire est fournie par un arôme pêche ou fruit de la passion ou un mélange de ceux-ci. 3. Formulation selon la revendication 1, dans laquelle la note crémeuse est fournie par un mélange de vanilline, maltol (éthyl maltol), de 8 dodécalactone, de furonol (4-hydroxy-2,5-diméthyl-2,3- dihydrofuran-3-one) et de diacétyle. 4. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle les arômes sont un mélange de substances aromatisantes naturelles, de substances aromatisantes artificielles et de substances aromatisantes renforcées. 5. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle les composants majeurs des arômes sont le furonol, le maltol, l'éthyl vanilline, le butyrate d'éthyle, le cis-3-hexènol, la 8 -dodécalactone, la furanone, le propylène glycol, la 4- `(p-hydroxyphényl)-2-butanone, la gomme arabique, l'acétate d'éthyle et le diacétyle. 6. Formulation selon la revendication 5, qui a un arôme assorti. 7. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle l'arôme est fourni en poudre sèche avec l'arôme encapsulé dans une base. 8. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle la dose est fournie en doses unitaires en sachet, pour une addition dans l'eau immédiatement préalablement à l'utilisation, ou, pour une administration par voie orale pour les patients pédiatriques, adaptée pour être reconstituée en une suspension aqueuse à doses multiples. 9. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, comprenant de l'amoxycilline et du clavulanate dans un rapport pondéral de 4:1, 7:1, 8:1, ou 14:1. 10. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, comprenant des granulés d'arnoxycilline et/ou d'amoxycilline et de clavulanate de potassium. 11. Formulation selon la revendication 10, comprenant des granulés d'amoxycilline et de clavulanate de potassium dans un rapport pondéral de 2:1 des granulés d'amoxycilline, pour fournir le rapport global d'amoxycilline:clavulanate de potassium. 12. Formulation selon la revendication 11, dans laquelle les granulés d'amoxycilline et de clavulanate de potassium incluent du gel de silice présent à un taux de 5 à 15% en poids du clavulanate de potassium. 13. Formulation selon la revendication 12, dans laquelle les granulés d'amoxycilline et de clavulanate de potassium incluent du CLPVP présent à un taux 0,5 5% en poids de l'amoxycilline trihydratée. 14. Formulation selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, comprenant, en tant qu'excipients extra-granulaires, du gel de silice (pour donner un-total global de 5 à 15, préférablement de 8 à '12% en poids de la formulation), de la carboxyméthylcellulose, sel sodique (présente à un taux de 3 à 6% en poids de la formulation), de la gomme xanthane (présente à un taux de 0,2 à 1% en poids de la formulation), du benzoate de sodium, de la silice colloïdale et du stéarate de magnésium, et un agent édulcorant, préférablement de l'aspartame. 15. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant: (a)un rapport amoxycilline:clavulanate-de 8:1 ayant la composition suivante: Amoxycilline trihydratée 100% théorique 3443,22mg (équivalent 3000 mg d'amoxycilline 100%) Clavulanate de potassium 100% théorique 446,79 (équivalent à 375 mg d'acide clavulanique 100%) CLPVP (intra-granulaire) 103,29 Gel de silice (intra-granulaire) 44,68 Gel de silice (extra-granulaire) 500,00 Gomme xanthane 25,20 Carboxyméthylcellulose, sel sodique 250,00 Benzoate de sodium 51,00 Silice colloïdale hydrophobe 15,00 Aspartame 96,00 Stéarate de magnésium 10,00 Arôme fraise crème 150,00 Poids total 5135,50 mg ou (b) un rapport amoxycilline:clavulanate de 7:1 ayant la composition suivante: Amoxycilline trihydratée 100% théorique 472,81 mg (équivalent 400 mg d'amoxycilline 100%) Clavu.lanate de potassium 100% théorique 71,51 mg (équivalent à 60 mg d'acide clavulanique 100%) CLPVP (intra-granulaire) 14,18 Gel de silice (intra-granulaire) 7,151 Gel de silice (extra-granulaire) 86,66 Gomme xanthane 4,42 Carboxyméthylcellulose, sel sodique 43,42 Benzoate de sodium 51,00 Silice colloïdale hydrophobe 2,60 Aspartame 16,64 Stéarate de magnésium 1,73 Arôme fraise crème 26,00 Poids total (5 ml) 798,121 mg