Brevet FR2804431A1 — publié le 20010803

La présente invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés décrits dans la présente invention sont nouveaux et présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes : ce sont d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants. Le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II reste non satisfaisant en dépit de la mise sur le marché de nombreux dérivés hypoglycémiants oraux destinés à faciliter la sécrétion d'insuline et à favoriser son action au niveau des tissus cibles périphériques. Lors des dix dernières années, une classe de composés de structure thiazolidinediones (US 5089514, US 5306726) a montré une activité antidiabétique marquée en favorisant la sensibilité à l'insuline dans les tissus périphériques cibles (muscles squelettiques, foie, tissu adipeux) de modèles animaux de diabète non insulino-dépendant de type II. Ces composés réduisent également les taux d'insuline et de lipides dans ces mêmes modèles animaux et induisent in vitro la différenciation de lignées cellulaires de préadipocytes en adipocytes (A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988,134, 124-130 ; R. F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398). Le traitement des lignées cellulaires préadipocytaires avec la thiazolidinedione Rosiglitazone entraîne une induction de l'expression de gènes spécifiques du métabolisme lipidique comme aP2 et l'adipsine ainsi que l'expression des transporteurs du glucose GLUT1 et GLUT4, suggérant que l'effet des thiazolidinediones observé in vivo peut-être médié via le tissu adipeux. Cet effet spécifique est obtenu par la stimulation des facteurs nucléaires de transcription : peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR y2). Ces dérivés sont susceptibles de restaurer la sensibilité à l'insuline au niveau des tissus périphériques tels que le tissu adipeux ou les muscles squelettiques (J. E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321,1231-1245). Néanmoins, les dérivés de structure thiazolidinediones (troglitazone, rosiglitazone) ont montré chez l'homme des effets secondaires inquiétants, notamment des problèmes hépatiques (Script N 2470,1999, Sept. 8th, 25). De nombreux agents hypoglycémiants présentent des effets secondaires importants (hépatiques, cardiaques, hématopoïétiques) qui limitent leur utilisation à long terme dans le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II. Le développement de nouveaux agents thérapeutiques moins toxiques et actifs à long terme est absolument nécessaire dans cette pathologie. Par ailleurs, l'hyperlipidémie est souvent observée chez les diabétiques (Diabete Care, 1995, 18 (supplément 1), 86/8/93). L'association de l'hyperglycémie avec l'hyperlipidémie favorise le risque de maladies cardiovasculaires chez les diabétiques. L'hyperglycémie, l'hyperlipidémie et l'obésité sont devenues des pathologies du monde moderne marqué par une prise de nourriture en grande quantité et un manque chronique d'exercice. L'augmentation de la fréquence de ces pathologies appelle au développement de nouveaux agents thérapeutiques actifs dans ces maladies : des composés présentant une excellente activité hypoglycémiante et hypolipémiante en évitant les effets secondaires observés avec les thiazolidinediones sont par conséquent très utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de ces pathologies et particulièrement indiqués dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II pour réduire l'insulino-résistance périphérique et normaliser le contrôle du glucose. Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, répondent à ces critères pharmacologiques et constituent d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) : dans laquelle : R'2 # X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement CH2 ou CH (dans lequel R'2forme avec R2 une liaison supplémentaire), # R1 et R2, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou R1 et R2 forment ensemble un groupement oxo, thioxo ou imino, R2 pouvant de plus former avec R'2une liaison supplémentaire, # A représente une chaîne alkylène (C1-C6) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), ou par un groupement phénylène ou naphtylène, # B représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués par un groupement R5, ou par un R5 groupement de formule (II) : ~--R6 (II) , ou par un groupement de formule (III) : R5 ---c R6 6 (III) dans lesquels la représentation:::: signifie que la liaison est simple ou double et R3 et R6, identiques ou differents, représentent un groupement C-Z Z dans lequel Z représente un atome de soufre ou d' oxygène et Z' représente un groupement OR ou NRR' (où R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-Cg), cycloalkyle (C3-Cg) alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), # R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement R, OR ou NRR' (où R et R' sont tels que définis précédemment), ou R3et R4 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, lorsqu'ils sont portés par deux atomes de carbone adjacents, un cycle comportant 5 ou 6 chaînons et pouvant contenir un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote, # D représente : R'2 un noyau benzénique et dans ce cas X ne peut représenter un groupement CH tel que défini précédemment, ou D représente un noyau pyridinique, ces noyaux étant non substitués ou substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou OR différents, choisis parmi R, OR, S(O)nR, C(Z)R,-CH-R', C(Z)OR, NRR', C(Z)NRR', R R R -C=N-OR' ,-N-C(Z)R', -N-C(Z)OR', O-C(Me)2COOR, (où R, R' et Z sont tels que définis précédemment et n vaut 0, 1 ou 2), cyano, nitro ou atomes d'halogène, étant entendu que : * par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés, * par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, carboxy, formyle, amino, alkylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié, dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ester, amido, nitro, cyano, O-C(Me)2COOR (où R est tel que défini précédemment), ou atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels R1 et R2 forment ensemble un groupement oxo. Le groupement préféré pour R3et R4 est l'atome d'hydrogène. Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels A représente un groupement éthylèneoxy. X représente préférentiellement un atome d'oxygène ou de soufre. Les groupements B préférés sont : - les groupements alkyle ou alkényle substitués par un groupement de formule (II) et plus particulièrement les groupements alkyle substitués par un groupement de formule (II) COOR comme par exemple le groupement #(CHJ #CH dans lequel m vaut 1 ou 2 et COOR1 R et R' représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle comme méthyle ou éthyle par exemple, - les groupements alkyle ou alkényle substitués par un groupement R5 et plus particulièrement les groupements alkyle substitués par un groupement R5 comme par exemple le groupement -(CH2)p-COOR dans lequel p vaut 1, 2 ou 3 et R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle comme méthyle ou éthyle par exemple. De façon avantageuse, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels D représente un noyau benzénique non substitué ou substitué par un groupement arylalkyle ou R arylcarbonyle comme par exemple benzyle ou benzoyle, ou par un groupement -C=N-OR' . Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont : * le 2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3{21-yl)éthoxy]benzylidène}malonate de diéthyle, * le 2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyllmalonate de diéthyle, * l'acide 3-éthoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3{2I-yl)éthoxy]benzyl} propanoïque, * l'acide 2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(21-yl)éthoxy]benzyl}malonique, * le 2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2B)-yl)éthoxy]benzylidènelmalonate de diéthyle, * le 2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2I-yl)éthoxy]benzylidène}malonate de diméthyle, * le 2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(21-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diéthyle, * le 2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2h-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle, * l'acide 3-méthoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2I-yl)éthoxy]benzyl} propanoïque, * l'acide 3-éthoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2F-yl)éthoxy]benzyl} propanoïque, * l'acide 2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyllmalonique, * le 2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2-yl)éthoxy]benzylidène}propanedioate de tert-butyle et de méthyle, * le 2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2I-yl)éthoxy]benzyl}malonate de tert-butyle et de méthyle, * le 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(21-yl)éthoxy]benzylidène}malonate de diméthyle, * le 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2I-yl)éthoxy)benzyl}malonate de diméthyle, * le 2-{4-[2-(6-benzyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(21-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle, * le 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(21-yl)éthoxy]benzylidène}malonate de diméthyle, * le 2-{4-[2-(fi-benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2I-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle, * le 2-{4-[2-(6-benzyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(21-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle, * l'acide 3-{4-[3-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2I-yl)propyl]phényl}-2-propénoïque, * l'acide 3 - { 4- [3 -(2-oxo- 1 ,3 -benzoxazol-3 (2//)-yl)propyl]phényl } -2-propanoïque, * l'acide 3- { 4- [3 -(2-oxo- 1 ,3 -benzothiazol-3 (2#)-yl)propyl]phényl } -2-propénoïque, * l'acide 3-{4-[3-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2-yl)propyl]phényl}-2-propanoïque. Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention. La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IV) : dans laquelle RI, R2, X et D sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (V) : dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et A, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VI) : dans laquelle A, D, X, R1, R2, R3 et R4 sont définis de la même façon que précédemment, - sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (VII) : dans laquelle R'5 et R'6peuvent prendre toutes les valeurs définies précédemment pour R5 et R6 à l'exception du groupement COOH, pour obtenir le composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle D, A, X, R1, R2, R3, R4, R'5 et R'6 sont définis comme précédemment, qui est hydrogéné en présence d'un catalyseur comme le palladium sur charbon par exemple pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle D, A, X, R1, R2, R3, R4, R'5 et R'6 sont tels que définis précédemment, - ou composé de formule (VI) sur lequel on condense, dans les conditions d'une réaction de Horner-Emmons le composé phosphonique correspondant d'un dérivé de formule (VIII) : Hal-CH2-B' (VIII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et B' représente un groupement alkyle (C1-C5) linéaire ou ramifié ou alkényle (C2-C5) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués par un groupement R'5 ou par un groupement de formule (II') RI5 ou par un groupement de formule (III') #( 5 dans lesquels - R'5 et R'6et la représentation ---- sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle D, X, A, B', R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, qui peut être soumis à une hydrogénation catalytique, en présence de palladium par exemple pour obtenir le composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle D, A, X, B', R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, - ou composé de formule (VI) que l'on transforme en chlorure d'acide correspondant sur lequel on condense, en présence d'un dérivé du palladium ou de l'étain par exemple, le composé de formule (IX) : dans laquelle R'5 et R'6sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (X) : dans laquelle D, X, A, R1, R2, R3, R4, R'5 et R'6 sont définis comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent réducteur comme Et3SiH par exemple, pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle D, X, A, R1, R2, R3, R4, R'5 et R'6 sont définis comme précédemment, les composés de formule (I/a), (I/b), (I/c), (I/d) ou (I/e) pour lesquels R' et R'6 représentent des groupements esters pouvant être saponifiés totalement ou partiellement pour conduire aux composés gem-dicarboxylés ou hémicarboxylés correspondants de formule (1/f), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle D, X, A, R', R2, R et R4 sont tels que définis précédemment et B" représente un groupement tel que défini précédemment pour B dans lequel R5 et/ou R6 représentent un groupement COOH, (les composés de formule (I/f) pour lesquels B" représente un groupement-CH=CHCOOH pouvant être obtenus directement à partir du composé de formule (VI) par condensation de l'acide malonique dans des conditions décarboxylantes et peuvent être réduits pour conduire aux composés de formule (1/f) pour lesquels B" représente un groupement-CH2-CH2-COOH), les composés de formule (I/a) à (I/f) formant l'ensemble des composés de l'invention, et pouvant être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. Les composés de formule (IV) et (V) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrites dans la littérature. Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Ces composés montrent notamment une excellente activité dans la réduction des taux de glucose sanguin. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique dans le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II, l'intolérance au glucose, les désordres reliés au syndrome X (incluant l'hypertension, l'obésité, la résistance à l'insuline, l'athérosclérose, l'hyperlipidémie), les maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires (incluant l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse), les maladies rénales (incluant les glomérulonéphrites, les gloméruloscléroses, le syndrôme néphrotique, la néphrosclérose hypertensive), les rétinopathies, les désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, le psoriasis, le syndrôme polycystique ovarien, la démence, les complications diabétiques et l'ostéoporose. Ils peuvent être utilisés comme inhibiteurs de l'aldose réductase, pour améliorer les fonctions cognitives dans la démence et les complications du diabète, les maladies inflammatoires intestinales, les dystrophies myotoniques, les pancréatites, l'artériosclérose, le xanthome. L'activité de ces composés est également recommandée pour le traitement et/ou la prophylaxie d'autres maladies incluant le diabète de type I, les hypertriglycéridémies, le syndrome X, la résistance à l'insuline, les dyslipidémies chez le diabétique, les hyperlipidémies, l'hypercholestérolémie, l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, les maladies cardiovasculaires notamment l'athérosclérose. De plus, ces composés sont indiqués pour être utilisés dans la régulation de l'appétit, notamment dans la régulation de la prise de nourriture chez des sujets souffrant de désordres tels que l'obésité, l'anorexie, la boulimie et l'anorexie nerveuse. Ainsi, ces composés peuvent être utilisés en prévention ou pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'obésité avec des effets avantageux sur l'hyperlipidémie, l'hyperglycémie, l'ostéoporose, l'intolérance au glucose, la résistance à l'insuline ou les maladies dans lesquelles l'insulino-résistance est un mécanisme physiopathologique secondaire. L'utilisation de ces composés permet de réduire le cholestérol total, le poids corporel, la résistance à la leptine, le glucose plasmatique, les triglycérides, les LDL, les VLDL ainsi que les acides gras libres plasmatiques. Ils peuvent être utilisés en association avec des inhibiteurs de la HMG CoA réductase, les fibrates, l'acide nicotinique, la cholestyramine, le colestipol ou le probucol, et peuvent être administrés ensemble ou à des périodes différentes pour agir en synergie chez le patient traité. Ils présentent par ailleurs une activité dans les pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels le cancer du sein et le cancer du colon, ainsi qu'un effet inhibiteur des processus d'angiogénèse impliqués dans ces pathologies. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les préparations suivantes conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation de l'invention. Préparation 1 : 4-[2-(2-0xo-l,3-benzoxazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzaldéhyde Stade A : 4-(2-Chloroéthoxy)benzaldéhyde- Solubiliser le 4-hydroxybenzaldéhyde (0,082 mole) dans le diméthylformamide (100 ml) et ajouter le carbonate de potassium (0,164 mole) et le l-bromo-2-chloroéthane (0,246 mole). Laisser sous agitation magnétique pendant cinq jours à température ambiante. Hydrolyser ensuite le milieu réactionnel dans 500 ml d'eau et alcaliniser avec 3 g de soude en pastilles. Extraire par 2 fois 50 ml d'éther. Sécher la phase organique sur du sulfate de magnésium et évaporer l'éther sous pression réduite. Purifier l'huile obtenue par flash chromatographie avec comme éluant le mélange cyclohexane/éther (9/1). Evaporer ensuite le mélange de solvants sous pression réduite et laisser cristalliser l'huile jaune obtenue et la conserver au dessicateur. Point de fusion : 38-40 C Stade B : 4-2-(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H) yl)éthoxyJbenzaldéhyde Solubiliser la benzoxazolinone (0,024 mole) dans le diméthylformamide et ajouter le carbonate de potassium (0,047 mole). Chauffer à reflux pendant 20 minutes puis ajouter le composé obtenu au stade A (0,021 mole). Laisser sous agitation magnétique et à reflux pendant 80 minutes. Hydrolyser le milieu réactionnel dans 150 ml d'eau, essorer le précipité obtenu et le recristalliser dans un mélange cyclohexane/toluène (515). Point de fusion : 112-113 C Préparation 2 : 4-[2-(2-Qxo-1,3-benzathiazol-3(2,I-yl)éthoxy]benzaldëhyde On procède comme dans la Préparation 1 en remplaçant la benzoxazolinone par la benzothiazolinone. Point de fusion : 118-120 C Préparation 3 : 4-[3-(2-Oxo-l,3-benzotliiazol-3(2Hr)-yl)propoxy]benzaldéhyde On procède comme dans la Préparation 1 en remplaçant au stade A le 1-bromo-2- chloroéthane par le 1-bromo-3-chloropropane et au stade B la benzoxazolinone par la benzothiazolinone. Préparation 4 : 4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzaldéhyde Stade A :6-Benzoyl-benzothiazolinone Broyer la benzothiazolinone (10 g) et l'acide benzoïque (9,7 g) dans un mortier. Dans un ballon, y mettre la préparation et ajouter l'acide polyphosphorique (100 g). Chauffer à 140 C pendant 4 heures sous agitation mécanique. Hydrolyser le milieu réactionnel dans de la glace. Filtrer le précipité obtenu, le laver à l'éther et le recristalliser dans un mélange cyclohexane/toluène (4/6). Point de fusion : 190 C Stade B : 4-{2-(6-Benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy}benzaldéhyde On procède comme dans le stade B de la Préparation 1 en remplaçant la benzoxazolinone par le composé obtenu au stade A. Point de fusion : 135-139 C Préparation 5 : 4-(2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2I-yl)éthoxy]benzaldéhyde On procède comme dans la Préparation 4 à partir de la benzoxazolinone. Point de fusion : 105-108 C Préparation 6 : 4-(2-(2-Oxo[1,3]oxazolo[4,5-b]pyridin-3(21-yl)éthoxy]benzaldéhyde On procède comme dans la Préparation 1 en remplaçant la benzoxazolinone par la [1,3]oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one. Préparation 7 : 4-[2-(II Pyrrolo[,3-6]pryridin-1-yI)éthoxy]benzaldëhyde On procède comme dans la Préparation 1 en remplaçant la benzoxazolinone par la 1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine. EXEMPLE 1 : -{4-[2-(2-Oxo-I,3-benzoxazol-3(2I-yl)ëthoxy]benzylidène malonate de diéthyle Solubiliser le composé obtenu dans la Préparation 1 (1,20 g) dans le toluène (80 ml) puis ajouter la pipéridine (0,02 ml), l'acide acétique glacial (0,05 ml) et le malonate de diéthyle (0,70 ml). Chauffer à ébullition avec distillation azéotropique de l'eau au moyen d'un appareil Dean-Stark pendant 5 jours. Laisser refroidir puis évaporer le toluène sous pression réduite. Réaliser une flash chromatographie avec comme éluant le dichlorométhane afin de purifier l'huile obtenue. Evaporer le dichlorométhane sous pression réduite. Laisser cristalliser l'huile dans de l'éther, filtrer le solide obtenu et le recristalliser dans un mélange cyclohexane/toluène (5/5). Point de fusion : 98-100 C EXEMPLE 2 : 2-{4-[2-(2-Qxo-1,3-benzoxazol-3(21-yl)ëthoxy]benzyl}malonate de diéthyle Solubiliser le composé obtenu dans l'Exemple 1 (6,7 g) dans un mélange dioxane/éthanol absolu (100 ml/20 ml) et ajouter le charbon palladié (0,5 g). Laisser sous agitation magnétique à température ambiante et sous atmosphère d'hydrogène pendant 76 heures. Filtrer le charbon palladié et évaporer le mélange de solvants sous pression réduite. Faire cristalliser l'huile obtenue par trituration dans de l'éther isopropylique. Recristalliser le précipité obtenu dans un mélange cyclohexane/toluène (9/1). Point de fusion : 68-70 C EXEMPLE 3 : Acide 3-ëthoxy-3-oxa-2-{4-[-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2,F-yl) éthoxy] benzyl}propanoëque Solubiliser le composé obtenu dans l'Exemple 2 (0,5 g) dans l'éthanol absolu (6,5 ml) et ajouter le tétrahydrofurane (2 ml). Ensuite, refroidir le milieu réactionnel à l'aide d'un bain de glace et ajouter la soude 2N (0,7 ml). Laisser sous agitation magnétique pendant 18 heures à température ambiante. Evaporer le mélange éthanol absolu/tétrahydrofurane sous pression réduite. Reprendre le résidu obtenu par de l'eau et extraire par 2 fois 50 ml d'éther. Acidifier la phase aqueuse avec une solution d'acide chlorhydrique 6N jusqu'à pH = 1 puis extraire par 2 fois 50 ml d'éther. Sécher la phase organique sur du sulfate de magnésium et évaporer l'éther sous pression réduite. Huile. EXEMPLE 4 : Acide 2-{4-[2-(2-oxo-I,3-benzoxazol-3(2-yl)ëthoxy]benzyl} malonique Solubiliser le composé obtenu dans l'Exemple 2 (1,5 g) dans le tétrahydrofurane (20 ml). Ajouter la soude 2N (8 ml) au milieu réactionnel refroidi à 0 C par un bain de glace. Laisser sous agitation magnétique et à température ambiante pendant 72 heures. Evaporer le tétrahydrofurane sous pression réduite. Reprendre le résidu obtenu par une solution d'acide chlorhydrique 6N jusqu'à pH = 1 et extraire avec 2 fois 50 ml d'éther. Sécher la phase organique sur du sulfate de magnésium et évaporer l'éther sous pression réduite. Faire cristalliser l'huile obtenue dans l'éther isopropylique et recristalliser le précipité obtenu dans le cyclohexane. Point de fusion : 118-120 C EXEMPLE 5 : 2-{4-[2-(2-C?xo-1,3-benzothiazol-3(?,1-yl)éthoxy]benzylidène} malonate de diéthyle On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 2. Point de fusion : 113-114 C EXEMPLE 6 : 2-{4-[2-(2-Oxo-13-benzothiazo!-3(2JÏ)-yl)éthoxyJbenzylidène} malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 2 et en remplaçant le malonate de diéthyle par le malonate de diméthyle. Point de fusion : 144-146 C EXEMPLE 7 : 2-{4-[2-(2-Oxo-l-benzothiazol-3(2if)-yI)éthoxy]benzy]} malonate de diéthyle On procède comme dans l'Exemple 2 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 5. Huile. EXEMPLE 8 : 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2I-yl)ëthoxy]benzyl} malonate de diméthyle Dissoudre le composé obtenu dans l'Exemple 6 (3 g) dans le mélange méthanol/dioxane (50 ml/50 ml) et ajouter le charbon palladié (0,75 g). Laisser à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène et sous agitation magnétique pendant 5 heures. Filtrer le charbon palladié et évaporer le mélange méthanol/dioxane sous pression réduite. Cristalliser l'huile obtenue dans l'éther isopropylique. Point de fusion : 67-70 C EXEMPLE 9 : Acide 3-méthoxy-3-oxo-2-4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(21-yl) éthoxy] benzyl}propanoïque Dissoudre le composé obtenu dans l'Exemple 8 (0,5 g) dans le méthanol (30 ml) et ajouter la potasse (0,07 g) préalablement dissoute dans le méthanol. Laisser à température ambiante pendant une semaine sous agitation magnétique. Evaporer le méthanol sous pression réduite et acidifier le résidu obtenu par une solution d'acide chlorhydrique 6N jusqu'à pH = 1. Extraire par 2 fois 30 ml d'éther puis évaporer la phase organique sous pression réduite après l'avoir séchée sur du sulfate de magnésium. Faire précipiter le résidu obtenu dans l'éther et filtrer le précipité qui se forme. Point de fusion : 30-35 C EXEMPLE 10 : Acide 3-éthoxy-3-oxo--}4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(21-yl) éthoxy]benzyl}propanoïque Solubiliser le composé obtenu dans l'Exemple 7 (0,85 g) dans l'éthanol absolu (20 ml) et refroidir le milieu réactionnel par un bain de glace. Ajouter la potasse (0,10 g) et laisser sous agitation magnétique pendant 90 heures à température ambiante. Evaporer l'éthanol absolu sous pression réduite. Reprendre le résidu par 20 ml d'eau et extraire avec 2 fois 30 ml d'éther. Acidifier la phase aqueuse avec une solution d'acide chlorhydrique jusqu'à pH = 1. Extraire par 2 fois 30 ml d'éther. Sécher la phase organique sur du sulfate de magnésium et évaporer l'éther sous pression réduite. Huile. EXEMPLE 11 : Acide 2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyl} malonique Solubiliser le composé obtenu dans l'Exemple 7 (1 g) dans le mélange éthanol absolu/tétrahydrofurane (13 ml/2 ml). Ajouter la soude 2N (2,5 ml) au milieu réactionnel refroidi à 0 C par un bain de glace. Laisser sous agitation magnétique et à température ambiante pendant 48 heures. Evaporer le mélange éthanol absolu/tétrahydrofurane sous pression réduite. Reprendre le résidu obtenu par une solution d'acide chlorhydrique jusqu'à pH = 1 et extraire avec 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Sécher la phase organique sur du sulfate de magnésium et évaporer l'acétate d'éthyle sous pression réduite. Essorer et laver le précipité obtenu avec de l'éther puis le recristalliser dans l'acétonitrile. Point de fusion : 179-181 C EXEMPLE 12 : 2-{4-[3-(2-0xo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)propoxy}benzylidène} malonate de diéthyle On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 3. EXEMPLE 13 : 2-{4-[3-(2-0xo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)propoxy}benzyl} malonate On procède comme dans l'Exemple 2 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 12. EXEMPLE 14 : Acide 2-{4-[3-{2-oxo-I,3-benzothiazol-3(2,F-yl)propoxy]benzyl} malonique On procède comme dans l'Exemple 4 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 13. EXEMPLE 15 : 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(21-yl)éthoxy]benzylidène{ propanedioate de tert-butyle et de méthyle On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 2 et en remplaçant le malonate de diéthyle par le malonate de tert-butyle et de méthyle. EXEMPLE 16 : 2-{4-[2-(2-0xo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyl} malonate de tert-butyle et de méthyle On procède comme dans l'Exemple 2 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 15. Huile. EXEMPLE 17 : 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2-yI)éthoxy] benzylidène}malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 4 et en remplaçant le malonate de diéthyle par le malonate de diméthyle. Point de fusion : 167-170 C EXEMPLE 18 : 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(21-yl)êthoxy]benzyl{ malonate de diméthyle Solubiliser le composé obtenu dans l'Exemple 17 (3,7 g) dans le mélange méthanol/ tétrahydrofurane/dioxane (10 ml/30 ml/30 ml) et ajouter le charbon palladié (0,9 g). Laisser sous agitation magnétique et sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante pendant 24 heures. Filtrer le charbon palladié et évaporer le mélange de solvants sous pression réduite. Le produit obtenu est recristallisé dans l'éther isopropylique. Point de fusion : 65-67 C EXEMPLE 19 : 2-{4-[2-(6-Benzyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyl} malonate de diméthyle Dissoudre le composé obtenu dans l'Exemple 18 (0,7 g) dans l'acide trifluoroacétique (1,6 ml) puis ajouter le triéthylsilane (0,5 ml). Laisser à température ambiante sous agitation magnétique pendant 2 jours. Hydrolyser le milieu réactionnel puis extraire avec 2 fois 30 ml d'éther. Sécher la phase organique sur du sulfate de magnésium et l'évaporer sous pression réduite. Réaliser une flash chromatographie sur le résidu obtenu avec comme éluant le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (8/2). Point de fusion : 78-81 C EXEMPLE 20 : 2-{4-[2-{6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2h-yl)éthoxy] benzylidène}malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 5 et en remplaçant le malonate de diéthyle par le malonate de diméthyle. Point de fusion : 173-176 C EXEMPLE 21 : 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-13-benzoxazoI-3(lH)-yI)éthoxy]benzyl} malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 18 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 20. EXEMPLE 22 : 2-{4-[Z-(6-Benzyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2I-yl)êthoxy]benzyl} malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 19 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 21. Point de fusion : 73-75 C EXEMPLE 23 : Acide 3-{4-[3-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2I-yl)propyl]phényl}-2- propénoïque Solubiliser le composé obtenu dans la Préparation 1 (1 g) dans un mélange toluène-dioxane (10 ml/20 ml). Ajouter l'acide malonique (0,92 g) et l'a-picoline (0,87 ml). Laisser le mélange sous agitation magnétique dans un bain d'huile à 70-80 C pendant 72 heures. Evaporer sous pression réduite le mélange toluène-dioxane. Reprendre l'huile obtenue par une solution aqueuse de carbonate de sodium 0,1N et extraire avec 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Acidifier la phase aqueuse avec une solution d'acide chlorhydrique 6N jusqu'à pH = 1 et essorer le précipité formé. Laver ce dernier à l'éther de pétrole et le recristalliser dans un mélange cyclohexane/toluène (4/6). Point de fusion : 199-200 C EXEMPLE 24 : Acide 3-{4-(3-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2I-yl)propyl]phényl}-2- propanoïque Solubiliser le composé obtenu dans l'Exemple 23 (0,45 g) dans le mélange méthanoldioxane (10 ml/20 ml) et ajouter le charbon palladié (0,14 g). Laisser le mélange sous agitation magnétique à température ambiante et sous atmosphère d'hydrogène pendant 16 heures. Filtrer le charbon palladié et évaporer le mélange méthanol-dioxane sous pression réduite. Faire précipiter l'huile résiduelle dans l'éther, filtrer le précipité obtenu et le recristalliser dans un mélange cyclohexane/toluène (515). Point de fusion : 147-148 C EXEMPLE 25 : Acide 3-{4-(3-(2-oxo-1,3-benzathiazoI-3(2H)-yl)propyl]phényl}-2- propénoïque On procède comme dans l'Exemple 23 à partir du composé obtenu dans la Préparation 2 mais après avoir acidifié la phase aqueuse avec une solution d'acide chlorhydrique 6N jusqu'à pH = 1, extraire avec 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Sécher la phase organique sur du sulfate de magnésium et évaporer l'acétate d'éthyle sous pression réduite. Essorer le précipité solide obtenu, le laver avec de l'éther et le recristalliser dans un mélange cyclohexane/toluène (8/2). Point de fusion : 199-201 C EXEMPLE 26 : Acide 3-{4-[3-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(21-yl)propyl]phényl}-2- propanoïque On procède comme dans l'Exemple 24 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 25 mais après évaporation des solvants sous pression réduite, essorer le précipité solide obtenu avec de l'éther et le recristalliser dans un mélange cyclohexane/toluène (7/3). Point de fusion : 168-170 C EXEMPLE 27 : 2-{4-[2-(2-0xo[1,3]oxazolo[4,5-b]pyridin-3(2H)-yl)éthoxy] benzylidène}malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 6 et en remplaçant le malonate de diéthyle par le malonate de diméthyle. EXEMPLE 28 : 2-4-[2=(2-Uxo[1,3]oxazolo[4,5-b]pyridin-3(2I-yI)ëthoxy] benzyl}malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 18 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 27. Huile. EXEMPLE 29 : 2-{4-[2-(lH-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)éthoxylbenzylidène)malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 7 et en remplaçant le malonate de diéthyle par le malonate de diméthyle. EXEMPLE 30 : 2-{4-[2-(1H Pyrrolo(2,3-6]pyridin-1-yl)éthoxy)benzyI}malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 18 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 29. Huile. ETUDE PHARMACOLOGIQUE Exemple A : Etude de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 g). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant deux semaines suivant le traitement. La DL50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l' invention. Exemple B : Efficacité dans les modèles génétiques Des mutations chez des animaux de laboratoire ainsi que des sensibilités différentes à des régimes alimentaires ont permis le développement de modèles animaux présentant des diabètes non insulino-dépendants et des hyperlipidémies associés à l'obésité et à la résistance à l'insuline. Des modèles génétiques souris (ob/ob) (Diabetes, 1982, 31 (1), 1-6) et rats Zucker (fa/fa) ont été développés par différents laboratoires pour comprendre la physiopathologie de ces maladies et tester l'efficacité de nouveaux composés antidiabétiques (Diabetes, 1983,32, 830-838). Effet antidiabétique et hypolipémiant chez la souris ob/ob La souris femelle ob/ob (Harlan) âgée de 10 semaines est utilisée pour les tests in vivo. Ces animaux sont maintenus sous un cycle lumière-obscurité de 12 heures à 25 C. Cette souris a une hyperglycémie basale située à 2 g/1. Les animaux sont randomisés par rapport à leur glycémie pour former des groupes de six. Les composés testés par voie intrapéritonéale sont dissous dans un mélange de diméthylsulfoxide (10 %) et de solutol (15 %) pour être administrés à 10 mg/kg sous un volume de 2,5 ml/kg, deux fois par jour pendant quatre jours. Par voie per os, les composés sont testés à 30 mg/kg administrés sous un volume de 2,5 ml/kg de HEC 1 %, deux fois par jour pendant quatre jours. Les groupes contrôles reçoivent les solvants dans les mêmes conditions que les groupes traités. L'activité des produits est évaluée par une mesure de la glycémie 24 heures après la dernière administration et par la mesure quotidienne du poids corporel. Les composés de l'invention montrent une très bonne capacité à réduire la glycémie comparable aux effets obtenus avec la Rosiglitazone, substance de référence, mais avec une variation du poids corporel non significative, alors que dans les mêmes conditions, la Rosiglitazone montre une augmentation de + 4 % significatifs en quatre jours. Par ailleurs, aucun effet secondaire n'a été observé durant les test in vivo. Exemple C :Composition pharmaceutique 1000 comprimés dosés à 5 mg de 2-{4-(2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(21- yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle (Exemple 18) ........................................ 5 g Amidon de blé ......................................................................................................... 20 g Amidon de maïs....................................................................................................... 20 g Lactose..................................................................................................................... 30 g Stéarate de magnésium ............................................................................................ 2 g Silice ........................................................................................................................ 1 g Hydroxypropylcellulose .......................................................................................... 2 g REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) : dans laquelle : R'2 # X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement CH2 ou CH (dans lequel R'2forme avec R2 une liaison supplémentaire), # R1 et R2, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkyloxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R1 et R2 forment ensemble un groupement oxo, thioxo ou imino, R2 pouvant de plus former avec R'2une liaison supplémentaire, # A représente une chaîne alkylène (Ci-Ce) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou par un groupement phénylène ou naphtylène, # B représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués par un groupement R5, ou par un R5 groupement de formule (II) : R6 6 (II) , ou par un groupement de formule (III) : R5 1, , R (III) dans lesquels la représentation -# signifie que la liaison est simple v# -R ou double et R5 et R6, identiques ou différents, représentent un groupement C#Z' Z dans lequel Z représente un atome de soufre ou d'oxygène et Z' représente un groupement OR ou NRR' (où R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-Cg), cycloalkyle (C3-C8) alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), # R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement R, OR ou NRR' (où R et R' sont tels que définis précédemment), ou R3 et R4 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, lorsqu'ils sont portés par deux atomes de carbone adjacents, un cycle comportant 5 ou 6 chaînons et pouvant contenir un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote, #D représente : R12 un noyau benzénique et dans ce cas X ne peut représenter un groupement CH tel que défini précédemment, ou D représente un noyau pyridinique, ces noyaux étant non substitués ou substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou OR différents, choisis parmi R, OR, S(O)nR, C(Z)R,-CH-R', C(Z)OR, NRR', C(Z)NRR', R R R -C=N-OR' -N-C(Z)R', -N-C(Z)OR', 0-C(Me)2COOR, (où R, R' et Z sont tels que définis précédemment et n vaut 0, 1 ou 2), cyano, nitro ou atomes d'halogène, étant entendu que : * par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés, * par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, carboxy, formyle, amino, alkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, dialkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ester, amido, nitro, cyano, O-C(Me)2COOR (où R est tel que défini précédemment), ou atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d' addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 et R2 forment un groupement oxo, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3et R4 représentent simultanément un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement éthylèneoxy, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels X représente un atome d'oxygène ou de soufre, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels B représente un groupement alkyle ou alkényle, ces groupements étant substitués par un groupement de formule (II), leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels B représente un groupement alkyle ou alkényle, ces groupements étant substitués par un groupement R5, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 8. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels D représente un noyau benzénique non substitué, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 9. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels D représente un noyau benzénique substitué par un groupement arylcarbonyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 10. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont le 2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzo- xazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzylidène}malonate de diéthyle et le 2-{4-[2-(2-oxo-1,3- benzothiazol-3(21-yl)éthoxy]benzylidène}malonate de diméthyle ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 11. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont le 2-{4-[2-(2-oxo-l,3- benzoxazol-3(2H)yl)éthoxy]benzyl}malonate de diéthyle et le 2-{4-[2-(2-oxo-1,3- benzothiazol-3(2//)-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 12. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont l'acide 3-éthoxy-3-oxo-2- {4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(21--yl)éthoxy]benzyl}propanoïque et l'acide 3méthoxy- 3-oxo-2-{ 4-[2-(2-oxo-l ,3-benzothiazol- 3 (2H)-yl)éthoxy ]benzyl} propanoïque, leurs énantiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 13. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont l'acide 2-{4-[2-(2-oxo-l,3- benzoxazol-3-(2H)-yl)éthoxy]benzyl}malonique et l'acide 2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzo- thiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}malonique ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 14. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont le 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2- oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzylidène}malonate de diméthyle, le 2-{4- [2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle, le 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzylidène}malonate de diméthyle et le 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyl} malonate de diméthyle ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 15. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont l'acide 3-{4-[3-(2-oxo-l,3- benzoxazol-3 (2H)-yl)propyl]phényl} -2-propénoïque, l'acide 3-{4-[3-(2-oxo-1,3-benzo- xazol-3(2H)-yl)propyl]phényl}-2-propanoïque, l'acide 3-{4-[3-(2-oxo-l ,3-benzothia- zol-3(2H)-yl)propyl]phényl}-2-propénoïque et l'acide 3-{4-[3-(2-oxo-1,3-benzothia- zol-3(2H)-yl)propyl]phényl}-2-propanoïque ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 16. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IV) : dans laquelle R , R2, X et D sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (V) : dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et A, R3et R4sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VI) : dans laquelle A, D, X, RI, R2, R3 et R4 sont définis de la même façon que précédemment, - sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (VII) : dans laquelle R'5 et R'6 peuvent prendre toutes les valeurs définies précédemment pour R5 et R6 à l'exception du groupement COOH, pour obtenir le composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle D, A, X, R', R2, R', R4, R'5 et R'6 sont définis comme précédemment, qui est hydrogéné en présence d'un catalyseur comme le palladium sur charbon par exemple pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle D, A, X, R1, R2, R3, R4, R'5 et R'6 sont tels que définis précédemment, - ou composé de formule (VI) sur lequel on condense, dans les conditions d'une réaction de Horner-Emmons le composé phosphonique correspondant d'un dérivé de formule (VIII) : Hal-CH2-B' (VIII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et B' représente un groupement alkyle (C1-C5) linéaire ou ramifié ou alkényle (C2-C5) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués par un groupement R'5ou par un groupement de R15 R'5 formule (II') . ou par un groupement de formule (III') # dans laquelle D, X, A, B', R , R2, R et R4 sont tels que définis précédemment, qui peut être soumis à une hydrogénation catalytique, en présence de palladium par exemple pour obtenir le composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle D, A, X, B', R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, - ou composé de formule (VI) que l'on transforme en chlorure d'acide correspondant sur lequel on condense, en présence d'un dérivé du palladium ou de l'étain par exemple, le composé de formule (IX) : dans laquelle R'5 et R' sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (X) : dans laquelle D, X, A, R1, R , R', R , R'5 et R'6 sont définis comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent réducteur comme Et3SiH par exemple, pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle D, X, A, R1, R2, R3, R4, R'5 et R'6 sont définis comme précédemment, les composés de formule (I/a), (I/b), (I/c), (I/d) ou (I/e) pour lesquels R'5 et R'6 représentent des groupements esters pouvant être saponifiés totalement ou partiellement pour conduire aux composés gem-dicarboxylés ou hémicarboxylés correspondants de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle D, X, A, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et B" représente un groupement tel que défini précédemment pour B dans lequel R5 et/ou R représentent un groupement COOH, (les composés de formule (I/f) pour lesquels B" représente un groupement-CH=CHCOOH pouvant être obtenus directement à partir du composé de formule (VI) par condensation de l'acide malonique dans des conditions décarboxylantes et peuvent être réduits pour conduire aux composés de formule (I/f) pour lesquels B" représente un groupement -CH2-CH2-COOH), les composés de formule (I/a) à (I/f) formant l'ensemble des composés de l'invention, et pouvant être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. 17. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 ou un de ses sels d'addition à un. acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 18. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 17 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies, et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino- dépendants de type II, de la résistance à l'insuline, de l'intolérance au glucose, des désordres reliés au syndrome X, des maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires, des maladies rénales, des rétinopathies, des désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, du psoriasis, du syndrome polycystique ovarien, de la démence, de l'ostéoporose, des maladies inflammatoires intestinales, des dystrophies myotoniques, des pancréatites, de l'artériosclérose, du xanthome, mais également dans le traitement ou la prévention du diabète de type I, de l'obésité, de la régulation de l'appétit, de l'anorexie, de la boulimie, de l'anorexie nerveuse, ainsi que des pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels que le cancer du sein et le cancer du colon, et en tant qu'inhibiteurs d'angiogénèse.