Brevet FR2806722A1 — publié le 20010928

DÉRIVÉS DE N-(H---'--'r.'ROCYCLYLBUTYL)BENZÈNE- OU PYRIDINE SULFONAMIDE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention a pour objet des dérivés N-(hétérocyclylbvtyl)benzène- ou pyridinesulfonamide-, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de la présente invention répondent à la formule [I]: dans laquelle X représente soit un groupe =CR4-, soit un atome d'azote R2 représente # soit un groupe pipéridinyle éventuellement substitué - par un ou deux groupes choisis parmi les groupes hydroxy, (C1-C4)alkyle, hydroxy(Cl-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy (Ci-CQ) alkyle, (C1-C4) alcoxy, (C1-C4) alkylthio, monofluorométhyle, difluorométhyle, trifluorométhyle, (C3-C6)cycloalkyle, - par un groupe =CYZ [Y et Z étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'hydrogène, d'halogène et les groupes (Cl-C4)alkyle (éventuellement substitué par un à 3 atomes d'halogène)] - par un groupe ##\ CH2 ou, (r = 1 à 3) (CH2)r - par un groupe spiro [ (C3-C6) cycloalkane] , # soit un groupe 1,2,3,6-tétrahydropyridinyle éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle (ce groupe (C1-C4)alkyle étant éventuellement substitué par un à 3 atomes d'halogène) ou un groupe (C3-C6)cycloalkyle, # soit un groupe hexahydro-lH-azépinyle éventuellement substitué en position 4 par un groupe trifluorométhyle ou difluorométhylène, # soit un groupe heptahydroazocin-1-yle, #soit un groupe octahydro-1H-azonin-1-yle, a soit un groupe (CHZ)mb -L > (chez) (a-b étant un groupe-CONR'-, m = 1 à 2, p = 1 à 2 et R' est un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle), #soit un groupe R12 '12 R13 R13 soit R12 est un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe carboxy(C1-CQ)alkyle ou un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyl(C1-C4)alkyle et R13 est un groupe (C1-C4 ) alcoxy ou (Cl-C4)alkyle, soit R12 est un groupe (C1-C4)alkyle ou -CH2CF3 et R13 est un groupe (Q étant un atome de carbone ou d'azote et r = 1 à 3), # soit un groupe pipérazinyle éventuellement substitué par un groupe (Cl-C4)alkyle ou un groupe (Cl-C4)alkylsulfonyle, # soit un groupe morpholinyle, R4 représente # soit un atome d'halogène, # soit un atome d'hydrogène, R3 représente # soit un groupe (C1-C5)alkyle, # soit un groupe -COR1, où R1 est un groupe (C1-C4) alkyle, - (CH2) nOCH3, -CH20 (C2H40) nCH3 - (CH2) nCF3 ou -(CH2)nOH (n = 1 à 4), # soit un groupe -SO2R5, # soit un groupe -CONHR5, # soit un groupe -S02N(RS)2, où R5 est un groupe (C1-C4)alkyle, A représente # soit un groupe phényle éventuellement substitué par un à 3 substituants choisis parmi - un atome d'halogène et - les groupes (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, -CH2oRlO, -CH20COR10, -CH20CONRIORll' -COOR,O, -CONR10Rn, nitro, -NR10Rn, -NHCORIO, et -NH(CH2)qOR10, où R10 et R11 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle et q est compris entre 0 et 6, # soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridyle, thiényle, furyle, pyrimidinyle et thiazolyle, les dits groupes pouvant être substitués comme le groupe phényle ci-dessus, # soit un groupe (C5-C8)cycloalkyle et B représente # soit un groupe pyridyle éventuellement substitué par 1 ou 2 substituants choisis parmi un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxy ou (C1-C4)alcoxy, # soit un groupe aminopyrazinyle, # soit un groupe aminopyridazinyle, # soit un groupe pyrimidinyle éventuellement substitué par un groupe amino, # soit un groupe pipéridinyle, # soit un groupe aminopyridinyle éventuellement substitué sur la pyridine par un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou un atome d'halogène, le groupe amino pouvant éventuellement aussi être substitué par un groupe (C1-C4)alkyle, # soit un groupe aminophényle avec un groupe amino pouvant être éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle et le groupe phényle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4)alkyle ou un atome d'halogène. Dans le cadre de l'invention les termes ci-après ont les significations suivantes : - un groupe (C1-C4)alkyle est une chaîne hydrocarbonée, saturée, linéaire ou ramifiée comportant de 1 à 4 atomes de carbone, - un groupe (Cx-Cy)cycloalkyle est une chaîne hydrocarbonée cyclique comprenant x à y atomes de carbone, - un groupe (C1-C4)alcoxy est un radical oxygène substitué par un groupe (Cl-C4)alkyle précédemment défini - un atome d'halogène est un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Dans le cadre de l'invention, les atomes d'halogène sont préférentiellement le chlore, le fluor et le brome. Les composés préférés selon l'invention sont les composés de formule [I] dans laquelle X, R4, A et B sont tels que défini précédemment, R2 représente # soit un groupe pipéridinyle éventuellement substitué - par un ou deux groupes choisis parmi les groupes hydroxy, (C1-C4)alkyle, hydroxy(C1-C4)alkyle, (C~-C4) alcoxy (C~-C4) alkyle, (Cl-C4) alcoxy, (C1-C4) alkylthio, monofluorométhyle, difluorométhyle, trifluorométhyle, (C3-C6)cycloalkyle, - par un groupe =CYZ [Y et Z étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'hydrogène, d'halogène et les groupes (C1-C4)alkyle (éventuellement substitué par un à 3 atomes d'halogène)] . soit un groupe 1,2,3,6-tétrahydropyridinyle éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle (ce groupe (C1-C4)alkyle étant éventuellement substitué par un à 3 atomes d'halogène) ou un groupe (C3-C6)cycloalkyle, # soit un groupe hexahydro-1H-azépinyle éventuellement substitué en position 4 par un groupe trifluorométhyle ou difluorométhylène, R12 9 soit un groupe #N R13 où R12 est un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe carboxy(C1-C4)alkyle ou un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyl(C1-C4)alkyle et R13 est un groupe (Cl-C4)alcoxy ou (Cl-C4)alkyle, # soit un groupe pipérazinyle éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe (Cl-C9)alkylsulfonyle, # soit un groupe morpholinyle, R3 représente # soit un groupe (C1-C5)alkyle, # soit un groupe -COR1, où R1 est un groupe (C1-C4 ) alkyle, - (CH2) nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3, -(CH2)nCF3 ou -(CH2)nOH (n = 1 à 4) . Parmi les composés préferés ci-dessus définis, on préfère particulièrement les composés de formule [I] dans laquelle X, R4 et B sont tels que défini précédemment, R2 représente # soit un groupe pipéridinyle éventuellement substitué - par un ou deux groupes choisis parmi les groupes hydroxy, (C1-C4)alkyle, hydroxy (C1-C4) alkyle, (C:-C4)alcoxy(C:-C4)alkyle, (Cl-C4)alcoxy, (Cl-C4)alkylthio, monofluorométhyle, difluorométhyle et trifluorométhyle, - par un groupe =CYZ [Y et Z étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'hydrogène, d'halogène et les groupes (C1-C4)alkyle (éventuellement substitué par un à 3 atomes d'halogène)] # soit un groupe 1,2,3,6-tétrahydropyridinyle éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle (ce groupe (C1-C4)alkyle étant éventuellement substitué par un à 3 atomes d'halogène), # soit un groupe hexahydro-lH-azépinyle, # soit un groupe pipérazinyle éventuellement substitué par un groupe (Cl,-C4)alkylsulfonyle, . soit un groupe morpholinyle, R3 représente un groupe -COR1, où R1 est un groupe (C1-Cq) alkyle, - (CH2) nOCH3 ou - (CH2) nCF3 (n = 1 à 4), A représente # soit un groupe phényle éventuellement substitué par un à 3 substituants choisis parmi - un atome d'halogène et - les groupes (Cl-C4)alkyle et (Cl-C4)alcoxy, # soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridyle ou thiényle, # soit un groupe (C5-C8)cycloalkyle, La configuration préférentielle de la partie acide aminé centrale des composés conformes à la présente invention est [S]. Les composés ce formule [I] peuvent exister sous forme de racémates ou c'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères. Ils peuvent également exister sous forme d'acides ou de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables par exemple sous forme de chlorhydrate ou de méthanesulfonate. On peut en particulier citer les composés suivants, sous forme de bases libres, de chlorhydrate ou de tout autre sel pharmaceutiquement acceptable, qui font partie de l'invention . - le N-[2-[[[(1S)-4-(5-amino-3-méthylpyridin-2-yl)-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-6-thién-2-ylphényl]propanamide, - le N-[2-[[[(1S)-4-(6-amino-4-éthylpyridin-3-yl)-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-6-cyclopentylphényl]acétamide, - le W-[3- [ [ [ (1S) -4- (5-aminopyridin-2-yl) -1- [ [4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-3'-fluoro[1,1'-biphényl]-2-yl]propanamide, - le N-[3-[[[(1S)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-3'-fluoro[1,1'-biphényl]-2-yl]acétamide, - le N-[2-[[[(1S)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[(4- éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-thién- 2-ylphényl]propanamide, - le N-[2-[[[(1S)-4-(6-aminopyridin-3-yl)-1-pipéridin-1- ylcarbonyl)butyl]amino]sulfonyl]-6-cyclopentylphényl] propanamide, - le N-[2-[[[(1S)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-6-cyclopentylphényl]propanamide, - le N-[3-[[[(1S)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl][1,1'-biphényl]-2-yl]acétamide, - le N-[2-[[[(lS)-4-(6-aminopyridin-3-yl)-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-6-thién-2-ylphényl]acétamide, - le N-[2-[[[(1S)-4-(6-amino-4-méthylpyridin-3-yl)-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-6-thién-2-ylphényl]propanamide, - le N-[2-[[[(1S)-4-(6-aminopyridin-3-yl)-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-6-cycopenylphényl]acétamide, - le N-[2-[[[(1S)-4-(6-aminopyridin-3-yl)-1-[[4- (trifluorométhyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridin-1-yl]carbonyl] butyl]amino]sulfonyl]-6-thién-2-ylphényl]propanamide, - le N- [2- [ [ [ ( 1S) -4- ( 6-aminopyridin-3-yl) -1- [ [ 4- (difluorométhylè:e) pipéridin-1-yl] carbonyl] butyl] amino] sulfonyl]-6-cyclopentylphényl]propanamide, - le N- [ 3- [ [ [ ( 1 S) -4- ( 5-aminopyridin-2-yl ) -1- [ [ 4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl][1,1'-biphényl]-2-yl]propanamide, - le N-[2-[[[(lS)-4-(6-amino-4-méthylpyridin-3-yl)-1-[[4- difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-6-cyclopentylphényl]propanamide, - le N-[3-[[[(lS)-4-(6-aminopyridin-3-yl)-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-3'-fluoro[1,1'-biphényl]-2-yl]propanamide, - le N-[2-[[[(1S)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[(4méthylpipéridin-l-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6thién-2-ylphényl)acétamide, - le N-[2-[[[(lS)-4-(6-aminopyridin-3-yl)-1-[(4- éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-thién- 2-ylphényl]propanamide. - le N-[2-[[[(lS)-4-(6-aminopyridin-3-yl)-1-[(4- méthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-cyclo pentyl-phényl]acétamide. - le N-[3-[[[(lS)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-I-[(4- méthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-méth yl[1,1'-biphényl]-2-yl]acétamide. - le N-[3-[[[(lS)-4-(6-amino-4-méthoxypyridin-3-yl-l-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1- yl]carbonyl]butyl]amino]sulfonyl][l,l'-biphényl]-2- yl]propanamide. - le N-[3-[[[(1S)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[(4- méthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-méth yl[l,l'-biphényl]-2-yl]propanamide. - le W-[3- [ [ [ (1S) -4- (5-aminopyridin-2-yl) -l-[ (4- méthylpipéridin-l-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-fluo ro[1,1'-biphényl]-2-yl]acétamide. - le N-[3-[[[(1S)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[(4- méthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-méth oxy[l,l'-biphényl]-2-yl]propanamide. Selon l'invention, on prépare les composés de formule [I] selon le schéma 1. Par référence au schéma 1, pour obtenir les composés de formule [I] conformes à la présente invention on fait réagir, dans une étape (i), un composé de formule [V], dans laquelle P1 est un groupe protecteur, notamment un groupe tert-butoxycarbonyle (Boc), B est tel que défini précédemment et P est soit un groupe protecteur tel que le phénylméthoxycarbonyle, soit un atome d'hydrogène, avec un Schéma 1 composé de formule [VI], dans laquelle R2 est tel que défini précédemment. On obtient ainsi un composé de formule [IV], qui est traité au chlorure d'hydrogène dans une étape (ii) et on obtient un composé de formule [III]. Dans une éape ;iii), le composé [III] est condensé avec un composé de formule [II], dans laquelle R1 et A sont tels que définis précédemment, pour obtenir un composé de formule [I]. Si on désire obtenir un composé de formule [I] dans laquelle R, est un atome d'hydrogène, alors on réalise dans une étape (iv) une hydrogénolyse du composé [I] pour obtenir un composé de formule [Ib]. Selon un mode de réalisation préféré du procédé de préparation des composés de formule (I) de la présente invention, - l'étape (i) mentionnée ci-avant peut être réalisée avantageusement en présence de N,N-diisopropyléthylamine (DIEA) dans du dichlorométhane ou dans du diméthylformamide en ajoutant, sous azote, l'hexafluorophosphate de 0- (benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'tétraméthyluronium (HBTU), - l'étape (ii) peut être effectuée de préférence dans du dichlorométhane en présence de chlorure d'hydrogène gazeux et - l'étape (iii) peut être réalisée de préférence d'abord dans du dichlorométhane et de la triéthylamine (TEA), puis en reprenant le produit obtenu dans du tétrahydrofurane (THF), puis en faisant passer un courant d'ammoniac, suivi d'un traitement au chlorure d'hydrogène 0,1 N dans l'isopropanol, ou au bromure d'hydrogène dans l'acide acétique. - l'étape (iv) peut être réalisée de préférence en reprenant le composé de formule [I] dans une solution 0,1 N de chlorure d'hydrogène et dans l'isopropanol. Selon une variante du procédé conforme à la présente invention, on prépare également les composés de formule [I] conformément au schéma 2. Par référence au schéma 2, on peut préparer les composés de Schéma 2 (ou [I] dans laquelle R4 =-H) formule [I] conformes à l'invention en faisant réagir, dans une étape (i), le composé de formule [III] tel qu'obtenu à l'étape (ii) du procédé de l'invention décrit ci-dessus (schéma 1) [avec P = un atome d'hydrogène] avec un composé de formule [lia], dans laquelle R4 est un atome d'halogène et R1 est tel que défini précédemment. On obtient ainsi un composé de formule [la] que l'on condense avec un composé de formule [VII] dans laquelle A est tel que défini précédemment et R5 est un groupe (C1-C4)alkyle, pour obtenir un composé de formule [I]. Si on désire obtenir un composé de formule [I] dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, alors on réalise dans une étape (iii) une hydrogénolyse du composé [I] pour obtenir un composé de formule [Ib]. Selon un mode de réalisation préféré de cette variante du procédé de préparation des composés de formule [I] de la présente invention, - l'étape (i) mentionnée ci-avant peut être réalisée avantageusement d'abord dans du dichlorométhane, en présence de triéthylamine puis en reprenant ensuite le produit obtenu dans un courant d'ammoniac, - l'étape (ii) peut être effectuée de préférence dans un mélange d'iodure de cuivre et de triphénylarsine (Ph3As)dans du diméthylformamide (DMF) anhydre et en ajoutant du bisdibenzylidèneacétonepalladium (0) [Pd(dba)2], -l'étape (iii) est peut être réalisée avantageusement en présence de palladium sur charbon actif (Pd-c), et de formiate d'ammonium dans du méthanol. - l'étape (iv) peut être réalisée de préférence en reprenant le composé de formule [I] dans une solution 0,1 N de chlorure d'hydrogène et dans l'isopropanol. On prépare les composés de formule [V] de la présente invention selon le schéma 3. Par référence au schéma 3, pour obtenir les composés de formule [V] conformes à la présente invention, on effectue les étapes suivantes : Schéma 3 - dans une étape (i), et par analogie à la synthèse décrite dans la demande brevet WO 9740052, on fait réagir un composé de formule [Va] dans laquelle P1 est tel que défini précédemment, avec un composé de formule [Vb] dans laquelle B1 est une base aromatique porteuse soit d'une fonction amine primaire ou secondaire protégée ou non, soit d'un précurseur de fonction amine tel qu'un groupe nitro, et X représente un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule [Vc], - dans une étape (ii), on fait subir au composé de formule [Vc], soit une hydrogénation totale, à la fois de la triple liaison et de l'hétérocycle azoté, suivie éventuellement d'une protection orthogonale classique de l'amine secondaire non aromatique éventuellement générée, par un groupe ? tel que le phénylméthoxycarbonyle, soit une hydrogénation sélective de la triple liaison, puis une saponification, pour obtenir le composé de formule [V]. Selon un mode de réalisation préféré de ce procédé de préparation des composés de formule [V] de la présente invention, - l'étape (i) mentionnée ci-avant peut être réalisée avantageusement dans du diméthylformamide, en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que le complexe dichlorobis(trphénylphosphine)palladium/iodure cuivreux, en milieu basique par exemple avec du bicarbonate de potassium et dans du diméthylformamide anhydre. - l'étape (ii) mentionnée ci-avant peut-être réalisée avantageusement avec de l'hydrogène moléculaire ou du formiate d'ammonium, dans du méthanol, en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que le palladium sur charbon actif, et en effectuant la saponification avec de l'hydroxyde de lithium dans un mélange méthanol/eau. Les composés de départ, tel que le composé de formule [Vb] sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformément à l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Le rapport (x: y) représente le rapport (acide:base). Exemple 1 (composé n 3) . Chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[4-(6-aminopyridin-3-yl)-1-[(4- éthylpipéridin-3-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-thién- 2-ylphényl]propanamide. 1.1. N-(5-bromopyridin-2-yl)-2,2,2-trifluoroacétamide. A une solution de 75,0 g (0,433 mole) de 5-bromo pyridin-2-amine et de 41,25 ml (0,519 mole) de pyridine dans 250 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 C, sous azote, goutte à goutte 68,0 ml (0,477 mole) d'une solution d'anhydride trifluoroacétique dans 250 ml de dichlorométhane. On laisse revenir lentement à température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 18 heures. Le mélange réactionnel est dilué par 300 ml de dichlorométhane puis est lavé à l'eau (2 x 400 ml) puis dans une solution saturée de chlorure de sodium (2 x 200 ml), puis est séché sur sulfate de sodium et est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel en éluant sous pression par un mélange dichlorométhane : pentane (1 : 1). On obtient, sous forme de solide blanc, 100 g de N-(5-bromopyridin-2-yl)-2,2,2-trifluoroacétamide. Rdt (%)= 86 F( C) = 73 1.2.(S)-2-[[(1,1-Diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5- [6-[(trifluoroacétyl)amino]pyridin-3-yl]pent-4- ynoate de méthyle. A un mélange de 13,0 g (48,3 mmoles) de N-(5-bromopyridin- 2-yl)-2,2,2-trifluoroacétamide de 16,0 g (70,5 mmoles) de (S)-2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]pent-4-ynoate de méthyle, de 0,46 g (2,4 mmoles) d'iodure de cuivre et de 13,35 g (96,6 mmoles) de carbonate de potassium dans 25 ml de diméthylformamide anhydre (DMF) on ajoute à température ambiante, sous argon 1,7 g (2,4 mmoles) de dichlorobis- (triphénylphosphine)-palladium. Le mélange est chauffé pendant 5 heures à 65 C. On reprend le mélange par de l'éther (800 ml), puis on le lave à l'eau (2 x 600 ml), puis dans une solution saturée de chlorure de sodium (300 ml), et on le sèche sur sulfate de sodium. Le produit obtenu est filtré puis est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant sous pression par un gradient acétate d'éthyle : cyclohexane de 0 à 20% en acétate d'éthyle. On obtient ainsi, sous forme d'une huile, 10 g de (S)-2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-[-6- (trifluoroacétyl)amino]pyridin-3-yl]pent-4-ynoate de méthyle. Rdt (%)= 52 1.3. Acide (S)-6-amino-a-[[(l,l-diméthyléthoxy) carbonyl]amino]pyridine-3-pentanoïque. Un mélange de 8,04 g de (S)-2-[[(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl]amino]-5-[-6-(trifluoroacétyl)amino]pyridin-3- yl]pent-4-ynoate de méthyle (20 mmoles) et de palladium sur charbon actif à 10 % (0,8 g) dans du méthanol (80 ml) et de l'acide acétique (1,32 ml ; 22 mmoles) est agité pendant 7 heures sous 50 psi d'hydrogène à température ambiante. On filtre le mélange puis on le concentre sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle (400 ml), puis est lavé par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (200 ml), une solution saturée de chlorure de sodium (200 ml), filtré et est séché sur sulfate de sodium puis est concentré sous pression réduite. A une solution du résidu ainsi obtenu dans du méthanol (50 ml) et de l'eau (15 ml), on ajoute à 0 C l'hydroxyde de lithium monohydraté (1,1 g, 26 mmoles). On laisse revenir à température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 18 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C, est neutralisé à l'aide d'une solution 1N d'acide chlorhydrique puis est concentré sous pression réduite. On obtient, sous forme d'une huile visqueuse, 7 g d'acide (S)-6-amino-a- [[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]pyridine-3pentanoique, utilisé tel quel à l'étape suivante. Rdt (%) = 88 1.4.(S)-[-!ô-Aminopyridin-3-yl)-1-[(4-éthylpipéridin- 3-yl)carbonyl]butyl]carbamate de 1,1-diméthyl éthyle. A un mélange de 2,0 g d'acide (S)-6-amino-a-[[(l,l- diméthyléthoxy)carbonyl]amino]pyridine-3-pentanoïque (5,5 mmoles), de 1,14g (7,5 mmoles) de chlorhydrate de 4- éthylpipéridine, de N,N-diisopropyléthylamine (DIEA) (25 ml ; 14 mmoles) dans du dichlorométhane (30 ml) et 3 ml de diméthylformamide anhydre (DMF), on ajoute sous agitation par petites quantités à 0 C, sous azote, 2,1 g (5,5 mmoles) d'hexafluorophosphate de 0-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N' tétraméthyluronium (HBTU). On laisse revenir à température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 18 heures. Le mélange réactionnel est repris par 250 ml d'acétate d'éthyle et est lavé par 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1N, et par 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et par 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Le produit obtenu est ensuite séché sur sulfate de sodium, puis est filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant sous pression par de l'acétate d'éthyle. On obtient, sous forme d'une huile visqueuse, 1,48 g de (S)-[4-(6aminopyridin-3-yl)-1-[(4-éthylpipéridin-3-yl)carbonyl] butyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle. Rdt (%) = 74 1. 5. Chlorhydrate de (S)-1-[2-amino-5-(6-aminopyridin- 3-yl)-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine (2:1). Une solution de 1,48 g (3,6 mmoles) de (S)-[4-(6- aminopyridin-3-yi)-1-[(4-éthylpipéridin-3-yl)carbonyl] butyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle dans 40 ml de dichlorométhane est traitée pendant 1 min à 0 C par un courant de chlorure d'hydrogène. Après une heure à 0 C, on laisse revenir à température ambiante le mélange réactionnel qui est concentré ensuite sous pression réduite. On obtient, sous forme de solide blanc, 1,4 g de chlorhydrate de (S)-1-[2-amino-5-(6-aminopyridin-3-yl)-1- oxopentyl]-4-étrylpipéridine (2:1), utilisé tel quel à l'étape suivante. Rdt (%) 100 F ( C) = 65 1. 6. Chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[4-(6-aminopyridin-3- yl))-1-(4-éthylpipéridin-3-yl)carbonyl]butyl]amino) sulfonyl]-6-thién-2-ylphényl]propanamide. A une solution de 1,5 g (4 mmoles) de chlorhydrate de (S)- 1-[2-amino-5-(6-aminopyridin-3-yl)-1-oxopentyl]-4-éthyl pipéridine (2: 1) dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 C 1,84 ml (13,2 mmoles) de triéthylamine (TEA) puis, par petites quantités 1,54 g (4 mmoles) de chlorure de 2- [bis(l-oxopropyl)amino]-3-thién-2-ylbenzènesulfonyle. Après 4 h à 0 C, on ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle, puis on lave avec 50 ml d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique, et avec 100 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche le produit obtenu sur sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est repris dans 100 ml de tétrahydrofurane (THF) puis est refroidi à 0 C, et est traité pendant 5 minutes par un courant d'ammoniac. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante puis après 4 heures on le concentre sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 50 ml d'une solution 0,1N de chlorure d'hydrogène dans l'isopropanol (5 mmoles), puis est concentré sous pression réduite et est purifié par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un gradient acétonitrile : eau de 5 : 95 à 30 : 70. On obtient 2 g de chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[4-(6-aminopyridin-3-yl)]-1-(4- éthylpipéridin-3-yl)carbonyl] butyl]amino]sulfonyl]-6thién-2-ylphény'propanamide. Rdt (%) 79 F ( C) = 144-148 [[alpha]]D23 ( ) =+12C (c = 0,2 ; méthanol) Exemple 2 (composé n 5) : Chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[4-(6-aminopyridin-3-yl)-1-[(4- éthylpipéridin-3-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6- pyridin-2-ylphényl]propanamide (2:1). 2.1.Chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[4-(6-aminopyridin-3- yl)-1-[(4-éthylpipéridin-3-yl)carbonyl]butyl] amino]sulfonyl]-4-bromo-6-iodophényl]propanamide. On utilise le même mode opératoire qu'à l'exemple 1. 6., à l'exception du traitement par une solution 0,1N de chlorure d'hydrogène dans l'isopropanol et la purification par chromatographie sur colonne de RP18. Ainsi, à partir de 1,4 g (3,6 mmoles) de chlorhydrate de (S)-1-[2-amino-5-(6aminopyridin-3-yl)-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine (2: 1) et de 1,88 g (3,6 mmoles) de chlorure de 2-[bis(1-oxopropyl) amino]-5-bromo-3-iodobenzènesulfonyle, on obtient, sous forme de poudre blanche, 1,9 g de chlorhydrate de (S)-N-[2- [[[4-(6-amino pyridin-3-yl)]-1-[(4-éthylpipéridin-3-yl) carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-4-bromo-6-iodophényl] propanamide. Rdt (%) = 81 F ( C) = 193 2. 2. (S)-N-[2-[[[4-(6-Aminopyridin-3-yl)-1-[(4-éthyl pipéridin-3-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-4- bromo-6-pyridin-2-ylphényl]propanamide. A un mélange de 1,8 g (2,76 mmoles) de (S)-N-[2-[[[4-(6amino pyridin-3-yl)]-1-[(4-éthylpipéridin-3- yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-4-bromo-6-iodophényl] propanamide, de 1,22 g (3,32 mmoles) de 2-(tributylstannyl) pyridine, de 0,052 g d'iodure de cuivre (0,28 mmole) et de 0,17 g (0,56 mmole) de triphénylarsine dans 6 ml de diméthylformamide anhydre (DMF), on ajoute à température ambiante 0,08 g (0,14 mmole) de bis(dibenzylidèneacétone)palladium (0). On chauffe le mélange réactionnel à 80 C pendant 7 heures puis on le reprend dans 200 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange est ensuite lavé à deux reprises par 200 ml d'une solution d'ammoniac aqueuse à 10 %, puis par 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on filtre et concentre sous pression réduite le produit résultant. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant sous pression par un mélange dichlorométhane : méthanol 94 : 6. On obtient, sous forme d'huile, 0,54 g de (S)-N-[2-[[[4-(6-aminopyridin-3-yl)-1- [(4-éthylpipéridin-3-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-4bromo-6-pyridin-2-ylphényl]propanamide (2:1). Rdt (%) 30 2.3. Chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[4-(6-aminopyridin-3- yl)-1-[(4-éthylpipéridin-3-yl)carbonyl]butyl]amino] sulfo:yl]-6-pyridin-2-ylphényl]propanamide (2:1). On chauffe pendant 2 h à reflux un mélange de 0,2 g (0,3 mmole) de (S)-N-[2-[[[4-[(6-aminopyridin-3-yl)-1-[(4- éthylpipéridin-3-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-4-bromo- 6-pyridin-2-ylphényl]propanamide, de 0,02 g de palladium sur charbon actif à 10 % et de 0,2 g de formiate d'ammonium (3,0 mmoles) dans 10 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est filtré, puis est repris par 100 ml de dichlorométhane, est lavé par 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium puis on filtre et concentre le produit résultant. Le résidu ainsi obtenu est repris par une solution 0,1 N de chlorure d'hydrogène dans l'isopropanol, puis est concentré et purifié par chromatographie sur une colonne RP18 en éluant par un gradient acétonitrile : eau de 5 : 95 à 30 : 70. On obtient 0,135 g chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[4-(6aminopyridin-3-yl)-1-[(4-éthylpipéridin-3-yl)carbonyl] butyl]amino]sufonyl]-6-pyridin-2-ylphényl]propanamide (2:1) . Rdt (%) = 75 F ( C) = 145-150 [[alpha]]D20 ( ) +138 (c = 0,2 ; méthanol) Exemple 3 (composé n 10) : Chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[1-[(4-éthylpipéridin-3-yl) carbonyl]-4-pipéridin-4-ylbutyl]amino]sulfonyl]-6-thién-2ylphényl]propanamide. 3.1.(S)-a-[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-1- [(phénylméthoxy)carbonyl]pipéridine-4-pentanoate de méthyle. Un mélange de 2,8 g (10,0 mmoles) de (S)-2-[[(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-pyridin-4-ylpent-4-ynoate de méthyle et de 0,28 g de palladium sur charbon actif à 10% dans 20 ml d'éthanol est agité pendant 3 heures à température ambiante sous 60 psi d'hydrogène. On filtre le mélange réactionnel et on le concentre sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 20 ml d'acide acétique est agité pendant 14 heures, en présence de 0,05 g d'oxyde de platine sous 60 psi d'hydrogène. Le mélange réactionnel est filtré, puis est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 10 ml de tétrahydrofurane (THF)et 5 ml d'eau. On refroidit à 0 C, puis on ajoute une solution de 3,4 g (40,0 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium dans 40 ml d'eau et on verse goutte à goutte 1,63 ml (12,0 mmoles) de chloroformiate de benzyle. On laisse le mélange revenir à température ambiante et on poursuit la réaction pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est repris par 200 ml d'acétate d'éthyle et est lavé à deux reprises par 100 ml d'une solution 1N d'acide chlorhydrique, puis avec 100 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, et avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium. Le produit résultant est filtré et est concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant sous pression par un gradient cyclohexane : acétate d'éthyle de 95 : 5 à 80 : 20. On obtient, sous forme d'huile visqueuse, 3, 55 g de (S) -a- [[(1,1-diméthyl éthoxy)carbon.;l]amino]-1-[(phényl méthoxy)carbonyl] pipéridine-4-pentanoate de méthyle. Rdt (%) 79 F ( C) = 110 3.2. Acide (S)-a-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl] anino" -1- [ (phénylméthoxy) carbonyl] pipéridine-4- pentanolque. Un mélange de 3,55 g (8,0 mmoles) de (S)-[alpha]-[[(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-1-[(phénylméthoxy)carbonyl] pipéridine-4-pentanoate de méthyle et de 0,40 g (9,6 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydraté dans 15 ml de méthanol et 5 ml d'eau est agité 18 h à température ambiante. On évapore le méthanol sous pression réduite, puis on refroidit le mélange à 0 C, et on l'acidifie à pH 2 à l'aide d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique, puis on l'extrait à deux reprises par 150 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait résultant avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de sodium et on filtre et concentre le résidu obtenu. On obtient,sous forme de poudre blanche, 3 g d'acide (5)-a-[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-l- [(phénylméthoxy)carbonyl]pipéridine-4-pentanoïque, utilisé tel quel à l'étape suivante. Rdt (%) = 86 3.3.(S)-4-4-[[(1,1-Diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5- (4-éthylpipéridin-l-yl)-5-oxopentyl]pipéridine-l- carboxylate de phénylméthyle. A une solution de 1,73 g (4,0 mmoles) d'acide (S)-a-[[(1,1diméthyléthoxy carbonyl]amino]-1-[(phénylméthoxy) carbonyl ] pipéridme-4-pentanoïque, de 0,66 g (4,4 mmoles) de chlorhydrate de 4-éthylpipéridine et de 1,8 ml (10,4 mmoles) de N,f.'-diisopropyléthylamine (DIEA) dans du dichlorométhane, on ajoute à 0 C, sous azote, par petites quantités 1,7 g (4,4 mmoles) d'hexafluorophosphate de 0- (benzotriazol--y1)-N,N,N,N'tétraméthyluronium (HBTU). On laisse revenir lentement le mélange à température ambiante et on poursuit la réaction pendant 18 heures. Le mélange réactionnel est repris ensuite par 200 ml d'acétate d'éthyle et est lavé par 100 ml d'une solution 1N d'acide chlorhydrique, puis avec 100 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Le produit résultant est séché sur sulfate de sodium et est filtré puis concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant sous pression par un mélange acétate d'éthyle : cyclohexane 4 : 6. On obtient, sous forme d'huile visqueuse, 2 g de (S)-4- [4-[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-(4-éthyl pipéridin-1-yl)-5-oxopentyl]pipéridine-1-carboxylate de phénylméthyle. Rdt (%) = 95 3.4.Chlorhydrate de (S)-4-[4-amino-5-(4-éthylpipéridin- 1-yl)-5-oxopentyl]pipéridine-1-carboxylate de phénylméthyle. On traite une solution de 1,54 g (3,0 mmoles) de (S)-4-[4- [[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-(4-éthylpipéridin - 1-yl)-5-oxopentyl]pipéridine-1-carboxylate de phénylméthyle dans 60 ml de dichlorométhane pendant 5 min à 0 C par un courant de chlorure d'hydrogène. Après 3 heures à 0 C, on concentre sous pression réduite. Le produit résultant est utilisé tel quel à l'étape suivante. On obtient ainsi, sous forme d'une huile visqueuse, 1,35 g de chlorhydrate de (S)- 4-[4-amino-5-(4-éthylpipéridin-1-yl)-5-oxopentyl]pipéridine -1-carboxylate de phénylméthyle. Rdt (%) 100 3.5.Chlorhydrate de ( S) -N- [ 2- [ [ [ 1- [ ( 4-éthylpipéridin- 3-yl)carbonyl]-4-pipéridin-4-ylbutyl]amino] sulfor.rl]-6-thién-2-ylphényl]propanamide. A une solution de 1,35 g (3,0 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4-[4-amino--(4-éthy'~oipéridin-1-yl)-5-oxopentyl] pipéridine-1-carboxylate de phénylméthyle et de 0,96 ml (6,9 mmoles) de triéthylamine (TEA) dans 15 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 C, par petites quantités 1,27 g (3,3 mmoles) de chlorure de 2-[bis(1-oxopropyl) amino]-3-thién-2-ylbenzènesulfonyle. On laisse le mélange revenir lentement à température ambiante et on poursuit la réaction pendant 18 heures. Le mélange réactionnel est repris dans 250 ml d'acétate d'éthyle et est lavé par 100 ml d'une solution 1N d'acide chlorhydrique, et avec 100 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Le produit résultant est séché sur sulfate de sodium et est filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 100 ml de tétrahydrofurane (THF)et est refroidi à 0 C, puis est traité pendant 5 minutes par un courant d'ammoniac. On laisse revenir le mélange à température ambiante. Après 4 heures, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 250 ml d'acétate d'éthyle, est lavé par 50 ml d'une solution 1N d'acide chlorhydrique, puis avec 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Le produit résultant est séché sur sulfate de sodium et est filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 1,2 ml d'acide acétique, est refroidi à 0 C, puis est traité par une solution de bromure d'hydrogène 5N dans 1,2 ml d'acide acétique, ajouté goutte à goutte. On laisse revenir le mélange à température ambiante. Après 4 heures, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 250 mi d'acétate d'éthyle et est lavé avec 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Le produit résultant est séché sur sulfate de sodium et est filtré puis est concentré après addition d'une solution 0,1 N de chlorure d'hydrogène dans 40 ml d'isopropanol. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne RP18 en éluant par un gradient acétonitrile : eau de 5 : 95 à 32 : 70. On obtient 0,36 g de chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[1-[(4-éthylpipéridin-3-yl)carbonyl]-4- pipéridin-4-ybutyl] amino]sulfonyl]-6-thién-2- ylphényl)propa^amide. Rdt (%) = 22 F ( C) = 134-138 [[alpha]]D20 ( ) = +112 (c = 0,2 ; méthanol) Exemple 4 (composé n 24) : Chlorhydrate cte(S)-N-[3-[[[4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-3'-fluoro[1,1'-biphényl]-2-yl]propanamide. 4.1.(S)-2-[[(1,1-Diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-(5-ni tropyridin-2-yl)pent-4-ynoate de méthyle. Un mélange de 2-bromo-5-nitropyridine (10,0 g ; 49,0 mmoles), de (S)-2-[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl] amino]pent-4-=oate de méthyle (13,34 g ; 58,8 mmoles), d'iodure de cuivre (0,465 g ; mmoles), de carbonate de potassium (13,6 g ; 98,0 mmoles) et de dichlorobis- (triphénylphosphine)-palladium (1,7 g ; 2,5mmoles) dans 30 ml de diméthylformamide anhydre (DMF), est chauffé 4 heures à 60 C sous argon. Le mélange réactionnel est repris par 800 ml d'acétate d'éthyle, lavé par 2x400 ml d'eau, 400 ml d'hydrogénocarbonate saturé, 400 ml de saumure, séché sur du sulfate de sodium, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur une colonne de silice en éluant par un gradient cyclohexane : acétate d'éthyle de 0 à 20% en acétate d'éthyle. On isole, sous forme d'huile visqueuse, 11 g de (S)-2-[[(l,l-àiméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-(5- nitropyridin-2-yl)pent-4-ynoate de méthyle. Rdt (%) = 65 4.2.(S)-5-amino-a-[[1,1-diméthyléthoxy)carbonyl] amino]pyridine-2-pentanoate de méthyle. Un mélange de S)-2-[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl] amino]-5-(5-ntropyridin-2-yl)pent-4-ynoate de méthyle (10,5 g ; 30,0mmoles), de formiate d'ammonium (19,0 g ; 300,0 mmoles) et de palladium sur charbon actif à 10% (1,1 g) dans 100 ml de méthanol est chauffé 3 heures à reflux sous argon. Le mélange réactionnel est filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 400 ml d'acétate d'éthyle, lavé par 100 ml de saumure, séchée sur sulfate de sodium, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (96 : 4). On isole, sous forme d'huile visqueuse, 6,5 g de (S)-5-amino-a-[[l,l- diméthyléthoxy)carbonyl]amino]pyridine-2-pentanoate de méthyle. Rdt (%) 62 4. 3. Acide(S)-5-amino-a-[[(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl]amino]pyridine-2-pentanoique. A un mélange de (S)-5-amino-a-[[1,1-diméthyléthoxy) carbonyl]amino]pyridin-2-pentanoate de méthyle. (6,2 g ; 17,6 mmoles) dans 45 ml de méthanol et 15 ml d'eau, on ajoute à 0 C de l'hydroxyde de lithium monohydraté (0,9 g ; 21,1 mmoles). On laisse revenir lentement à température ambiante et l'agitation est poursuivie 18 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C, neutralisé à l'aide d'acide chlorhydrique 1N (22,0 ml ; 22,0 mmoles) puis concentré sous pression réduite. On isole, sous forme de poudre amorphe, 7,0 g d'acide(S)-5-amino-a-[((l,l- diméthyléthoxy)carbonyl]amino]pyridine-2-pentanoïque. Rdt (%) 100 4.4.(S)-[4-(5-Aminopyridin-2-yl)-1-[[4-difluoro méthylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl] carbamate de 1,1-diméthyléthyle. On utilise le même mode opératoire qu'à l'exemple 1. 4., à l'exception de la purification sur colonne de silice qui s'effectue par un gradient cyclohexane : acétate d'éthyle de 50 à 100% en acétate d'éthyle. Ainsi, à partir d'acide(S)-5-amino-a-[[(l,l-diméthyl éthoxy)carbonyl'amino]pyridine-2-pentanoïque (3,14 g ; 8,0 mmoles) et de chlorhydrate de 4-(difluoro méthylène)pipérdine (1,63 g ; 9,6 mmoles), on isole, sous forme de solide blanc, 2,45 g de (S)-[4-(5-amino pyridin-2-yl)-1-[[4-difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbon yl]butyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle. Rdt (%) 72 F ( C) = 142 4. 5. Chlorhydrate de (S)-1-[2-amino-5-(5-amino pyridin-2-yl)-1-oxopentyl]-4-(difluoro méthylène)pipéridine. On utilise le même mode opératoire quà l'exemple 1.5. Ainsi, à partir de (S)-[4-(5-amino pyridin-2-yl)-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle (2,4 g ; 5,6 mmoles), on obtient, sous forme de poudre amorphe hygroscopique, 2,25 g de chlorhydrate de (S)-1-[2-amino-5-(5-aminopyridin-2-yl)-1- oxopentyl]-4-(difluorométhylène)pipéridine, utilisé tel quel à l'étape suivante. Rdt (%) 100 4. 6. Chlorhydrate de(S)-N-[3-[[[4-(5-aminopyridin- 2-yl)-1-[[4-difluorométhylène)pipéridin-1-yl] carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-fluoro[1,1'- biphényl]-2-yl]propanamide. On utilise le même mode opératoire qu'à l'exemple 1. 6., à l'exception de la purification sur colonne RP18 qui s'effectue par un gradient eau : acétonitrile de 0 à 40% en acétonitrile. Ainsi, à partir de chlorhydrate de (S)-1-[2-amino-5- (5-aminopyridin-2-yl)-1-oxopentyl]-4-(difluorométhylène)pip éridine (0,65 g ; 1,6 mmoles) et chlorure de [2-[bis (1-oxopropyl)amino]-3'-fluoro[1,1'-biphrényl]-3-yl]sulfonyle (0,69 g ; 1,6 mmoles), on isole 0,69 g de chlorhydrate de(S)-N-[3-[[~4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[[4-(difluorométhyl ène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-fluoro [1,1'-biphény]-2-yl]propanamide. Rdt (%) 65 F ( C) = 136-140 [[alpha]]D20 (~) = +90 (c = 0,2 ; méthanol) Exemple 5 (composé n 6) : Chlorhydrate de ( S) -N- [2- [ [ [ 4- ( 5-Aminopyrazin-2-yl ) -1- [ [ 4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-6-cyclopentylphényl]propanamide. 5.1. 5-Bromopyrazin-2-amine. A une solution de 2-aminopyrazine (15,0 g, 0,158 mole) dans 900 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 C par petites quantités 28,2 g de N-bromosuccinimide (0,158 mole). Après 3 heures, le mélange réactionnel est filtré sur fritté, lavé par du carbonate de sodium saturé (2x400 ml), de l'eau (400 ml), de la saumure (200 ml), séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur une colonne de silice éluée sous pression par un gradient cyclohexane : acétate d'éthyle (9 : 1) à (1 : 1). On obtient, sous forme de poudre jaunâtre, 18,0 g de 5-bromopyrazin-2-amine. Rdt (%) = 66 F ( C) = 114 5.2.(S)-5-(5-Aminopyrazin-2-yl)-2-[[(1,1-diméthyl éthoxy)carbonyl]amino]pent-4-ynoate de méthyle. On procède de la même façon qu'à l'exemple 1. 2., et à partir de 7,5 g (43,0 mmoles) de 5-bromopyrazin-2-amine et de 11,71 g (51,6 mmoles) de (S)-2-[[(l,l-diméthyléthoxy) carbonyl] amir.cj pent-4-ynoate de méthyle, on obtient, après 7 h à température ambiante, et sous forme d'une huile visqueuse, 10,6 g de (S)-5-(5-aminopyrazin-2-yl)-2-[[(1,1- diméthyléthoxy carbonyl]amino]per.t-4-ynoate de méthyle. Rdt (%) 7 5. 3. (S)-5-(5-Aminopyrazin-2-yl)-2-[[(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl]amino]pentanoate de méthyle. Un mélange de (S)-5-(5-aminopyrazin-2-yi)-2-[[(1,1- diméthyléthoxy) carbonyl]amino]pent-4-ynoate de méthyle (10,0 g ; 31,2mmoles), de formiate d'ammonium (29,7 g ; 468,0 mmoles) et de palladium sur charbon actif à 10% (1,2 g) dans du méthanol (100 ml) est chauffé 3 heures à reflux. Le mélange réactionnel est filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle (300 ml), de la saumure (2x200 ml), séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur une colonne de silice éluée sous pression par un mélange dichlorométhane : méthanol (96 : 4). On isole, sous forme d'une huile visqueuse, 7,9 g de (S)-5-(5-aminopyrazin-2-yl) -2-[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]pentanoate de méthyle. Rdt (%) = 79 5. 4. Acide(S)-5-(5-aminopyrazin-2-yl)-2-[[(1,1-diméthyl éthoxy)carbonyl]amino]pentanoïque. A une solution de (S)-5-(5-aminopyrazin-2-yl)-2-[[(1,1diméthyléthoxy)carbonyl]amino]pentanoate de méthyle (7,75 g, 23,9 mmoles) dans du méthanol (60 ml) et de l'eau (20 ml), on ajoute à 0 C de l'hydroxyde de lithium (1,2 g, 28,6 mmoles). On laisse revenir à température ambiante et poursuivre 18 heures. Le méthanol est évaporé sous pression réduite, le résidu obtenu est refroidi à 0 C, acidifié à pH 3-4 à l'aide d'acide chlorhydrique 1N (30 ml), extrait à l'acétate d'éthyle (2x200 ml), lavé par de la saumure (50 ml), séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré sous presion réduite. On obtient, sous forme d'une poudre blanche, et utilisé tel quel à l'étape suivante, 7,17 g de (S)-5-(5-aminopyrazin-2-yl)-2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbony 1]amino]pentanoique. Rdt (%) = 97 F ( C) = 76 5. 5. (S)-[4-(5-Aminopyrazin-2-yl)-1-[[4-(difluoro méthylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle. On procède de la même façon que l'exemple 1. 4., et à partir de 2,32 g (7,5 mmoles) d'acide (S)-5-(5-aminopyrazin-2-yl)-2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbony 1]amino] pentanoïque et de 1,9 g (11,25 mmoles) de chlorhydrate de 4-(difluoro méthylène)pipéridine, on obtient, sous forme de poudre amorphe, 2,61 g de (S)-[4-(5-aminopyrazin-2-yl)-1-[[4-(difluorométhylène) pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle. Rdt (%) = 82 F ( C) = 133 5. 6. Chlorhydrate de(S)-1-[2-amino-5-(5-aminopyrazin-2- yl)-1-oxopentyl]-4-(difluorométhylène)pipéridine (2:1) . On procède de la même façon qu'à l'exemple 1. 5., et à partir de 2,6 g (6,1 mmoles) de (S) - [4- (5-amino pyrazin-2-yl)-1-[[4-(difluorométhylène)pipéridin-1-yl] carbonyl]butyl]carbamate de 1,1-diméthyl éthyle, on obtient, sous forme d'huile visqueuse, 2,45 g de chlorhydrate de (S)-1-[2-amino-5-(5-aminopyrazin-2-yl)-1oxopentyl]-4-(difluorométhylène)pipéridine (2:1). Rdt (%) = 100 5. 7. Chlorhydrate de(S)-N-[2-[[[4-(5-Aminopyrazin-2-yl) -1-[[4-(difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl] butyl]amino]sulfonyl]-6-cyclopentylphényl] propanamide. On procède de la même façon qu'à l'exemple 1. 6., et on obtient à partir de 1,11 g (3,0 mmoles) de chlorure de 2-[bis(1-oxopropyl)amino]-3-cyclopentylbenzènesulfonyle et de 1,21 g (3,0 mmoles) de chlorhydrate de (S)-1-[2-amino-5- (5-aminopyrazin-2-yl)-1-oxopentyl]-4-(difluorométhylène) pipéridine (2: 1), 1,3 g de (S)-N-[2-[[[4-(5-aminopyrazin-2- yl)-1-[[4-(difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl] amino]sulfonyl]-6-cyclopentylphényl]propanamide. Rdt (%) 68 F ( C) = 136-140 [[alpha]]D20 ( ) = +103 (c = 0,2 ; méthanol) Exemple 6 : (composé n 71) : Chlorhydrate de N-[3-[[[(lS)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[(4- méthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl] amino]sulfonyl][1,1'biphényl]-2-yl]acétamide. 6.1. Chlorure de 2-(diacétylamino)[1,1'-biphényle]- 3-sulfonyle. Une solution de sel de N,N-diéthyléthanamine de l'acide 2-amino[l,l'-biphényle]-3-sulfonique (31,2g ; 89,0 mmoles) dans de l'anhydride acétique (93,0 ml) est chauffée 4 heures à reflux. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par du dichlorométhane (250,0 ml), refroidi à 0 C puis on ajoute du pentachlorure de phosphore (37,40 g ; 178,0 mmoles). Après 6 heures à 0 C, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par de l'éther (500 ml), lavé par de la saumure (100 ml), séché sur sulfate de sodium, filtré puis concentré. Le résidu est chromatographié sur une colonne de Florisil en éluant avec un gradient nhexane/éther de 0 à 60 % en éther. On isole 14,1 g de chlorure de 2-(diacétylamino) [l,l'-biphényle]-3sulfonyle. Rdt (%) 45,0 6. 2. [(S)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[(4- méthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle. On utilise le même mode opératoire qu'à l'exemple 1. 4, à l'exception de la purification sur colonne de silice qui s'effectue par un gradient acétate d'éthyle : méthanol de 0 à 10 % en méthanol. Ainsi, à partir d'acide (S)-5-amino-a- [[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]pyridine-2-pentanoïque (ll,Og ; 31,0 mmoles) et de 4-méthylpipéridine (5,5 ml ; 46,0 mmoles), on isole 10,3g de [(S)-4-(5-aminopyridin-2- yl)-1-[(4-méthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle. Rdt (%) 86. 6. 3. Chlorhydrate de 1-[(2S)-2-amino-5-(5-aminopyridin- 2-yl)-1-oxopentyl]-4-méthylpipéridine. On utilise le même mode opératoire qu'à l'exemple 1.5. Ainsi, à partir de [(S)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[(4- méthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]carbamate de 1,1- diméthyléthyle (10,2 g ; mmoles), on obtient, sous forme de poudre amorphe hygroscopique, 9,5 g de chlorhydrate de 1-[(2S)-2-amino-5-(5-aminopyridin-2-yl)-1- oxopentyl]-4-méthylpipéridine, utilisé tel quel à l'étape suivante. Rdt (%) = 100 6. 4. Chlorhydrate de N-[3-[[[(lS)-4-(5-aminopyridin-2- yl)-1-[(4-méthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl] amino]sulfonyl][1,1'-biphényl]-2-yl]acétamide. On procède de la même façon qu'à l'exemple 1. 6. Ainsi, à partir de chlorure de 2-(diacétylamino)[1,1'-biphényle]-3- sulfonyle (4,57g ; 13,0 mmoles) et de chlorhydrate de 1- [(2S)-2-amino-5-(5-aminopyridin-2-yl)-1-oxopentyl]-4- méthylpipéridine, on obtient 5,2g de chlorhydrate de N-[3- [[[(lS)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[(4-méthylpipéridin-1- yl)carbonyl]btyl] amino]sulfonyl][1,1'-biphényl]-2- yl]acétamide. Rdt (%) = 66 F( C) = 176-180 [[alpha]]D20 ( ) +184 (c = 0,2 ; méthanol) Exemple 7 : (composé n 52) : Chlorhydrate de N-[[[3-[(lS)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl] amino]sulfonyl][l,l'-biphényl]-2-yl]acétamide. 7. Chlorhydrate de N-[[[3-[(lS)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-l- [[4-(difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl] amino]sulfonyl][1,1'-biphényl]-2-yl]acétamide. On procède de la même façon qu'à l'exemple 1. 6. Ainsi, à partir de 3,52 g (10,0 mmoles) de chlorure de 2- (diacétylamino)[l,l'-biphényle]-3-sulfonyle et de 4,2 g (10,5 mmoles) de (S)-[4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[[4- difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle, on obtient 4,5 g de N-[[[3-[(lS)-4- (5-aminopyridin-2-yl)-1-[[4-(difluorométhylène)pipéridin-1yl]carbonyl]butyl] amino]sulfonyl][1,1'-biphényl]-2- yl]acétamide. Rdt (%) 71 F( C) = 170-174 [[alpha]]D20 ( ) = +90 ( c 0,2 ; méthanol) Exemple 8 : (composé n 114) Chlorhydrate de N-[3-[[[(lS)-4-(6-aminopyridin-3-yl)-1-[(4- méthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-5phénylpyridin-4-yl]propanamide. 8. 1 (3,5-Dibromopyridin-4-yl)carbamate de 1,1- diméthyléthyle. Un mélange de pyridin-4-ylcarbamate de 1,1-diméthyléthyle (11,0 g ; mmoles) et de N-Bromosuccinimide (25,6 g ; 142,0 mmoles) dans de l'acétonitrile (50 ml) est chauffé 12 heures à 55 C. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par de l'éther (400 ml), lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de potassium (2 x 200 ml), séché sur sulfate de sodium, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un gradient acétate d'éthyle/ cyclohexane de 0 à 10 % en acétate d'éthyle. On isole 8,2 g de (3,5- dibromopyridin-4-yl)carbamate de 1,1-diméthyléthyle, solide blanc. Rdt (%) = 41 8. 2 (3-Bromo-5-phénylpyridin-4-yl)carbamate de 1,1- diméthyléthyle. Un mélange de (3,5-Dibromopyridin-4-yl)carbamate de 1,1- diméthyléthyle(4,2 g ; 12,0 mmoles), d'acide phénylboronique (1,76 g ; 14,4 mmoles), de carbonate de sodium (3,1 g ; 29,2mmoles) et de tétrakis (triphénylphosphine) palladium (0) (0,416 g ; 0,36mmoles) dans du dioxane (24 ml) et de l'eau (12 ml) est chauffé sous argon 8 heures à 70 C. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle (200 ml), lavé avec de l'eau (2 x 100 ml), de la saumure (100 ml), séché sur du sulfate de sodium, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un gradient acétate d'éthyle/ cyclohexane de 0 à 5 %. On isole 2,3 g de (3-Bromo-5- phénylpyridin-4-yl)carbamate de 1,1-diméthyléthyle, solide blanc. Rdt (%) = 55 8. 3 Tributyl [(phénylméthyl)thio]stannane. A une solution de benzèneméthanethiol (11,72 ml ; 100,0 mmoles) dans du DMF anhydre (20,0 ml), on ajoute à 20 C, sous argon, goutte à goutte du 1,8-diazabicyclo [5.4.0.]undéc-7-ène. Après 0,5 heure à 20 C, le mélange réactionnel est refroidi à 0 C et on additionne goutte à goutte le chlorure de tributylstannane. On laisse revenir à température ambiante et l'agitation est poursuivie 5 heure. Le mélange réactionnel est repris par du pentane (400 ml), lavé avec de l'eau (3 x 300 ml), de la saumure (100 ml), séché sur sulfate de sodium, filtré puis concentré sous pression réduite. On obtient 39,0 g de tributyl [(phénylméthyl)thio]stannane, huile incolore, utilisée telle quelle à l'étape suivante. Rdt (%) = 95 8.4 [3-Phényl-5-[(phénylméthyl)thio]pyridin-4- yl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle. Un mélange de (3-Bromo-5-phénylpyridin-4-yl)carbamate de 1,1-diméthyléthyle(2,30 g ; 6,6 mmoles), de tributyl [(phénylméthyl)thio]stannane (2,44 ml ; 7,3 mmoles) et de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0) (0,30 g ; 0,26 mmoles) dans du dioxane anhydre (4,0 ml) est chauffé 10 heures sous argon à 90 C. Après 4 heures et 6 heures, on ajoute du tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0) (0,30 g et 0,15 g respectivement). Le mélange réactionnel est repris par de l'éther (100 ml), traité 0,5 heure par une solution aqueuse de fluorure de potassium à 5 % puis filtré sur fritté. Le filtrat est lavé par de la saumure (50 ml), séché sur sulfate de sodium, filtré puis concentré sans pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un gradient acétate d'éthyle /cyclohexane de 0 à 20 % en acétate d'éthyle. On isole 1,0 g de [3-Phényl-5- [(phénylméthyl)thio]pyridin-4-yl]carbamate de 1,1diméthyléthyle, solide blanc. Rdt (%) = 45 8. 5 3-Phényl-5-[(phénylméthyl)thio]pyridin-4-amine. Une solution de [3-Phényl-5-[(phénylméthyl)thio]pyridin-4- yl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle (0,9 g ; mmoles) dans du méthanol (50 ml) est traitée 5 minutes à 0 C par un courant d'acide chlorhydrique. On laisse revenir à température ambiante et l'agitation est poursuivie 6 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle (150 ml), traité par une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium (20 ml), séché sur sulfate de sodium, filtré puis concentré sous pression réduite. On obtient 0,8 g de 3-Phényl-5-[(phénylméthyl)thio] pyridin-4-amine, huile visqueuse, utilisée telle quelle à l'étape suivante. Rdt (%) 100 8. 6 Chlorure de 4-[bis(1-oxoproyl)amino]-5- phénylpyridine-3-sulfonyle. Une solution de 3-Phényl-5-[(phénylméthyl)thio]pyridin-4- amine (0,8 g ; mmoles) dans de l'anhydride propionique est chauffée 6 heures à 150 C. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et utilisé tel quel à l'étape suivante. A un mélange du brut obtenu ci-dessus dans de l'acide acétique (3 ml) et de l'eau (0,2 ml), on ajoute goutte à goutte à 5 C du chlorure de sulfuryle (0,75 ml ; 9,4 mmoles). Après 0,5 heure à 5 C, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par de l'éther (150 ml), lavé avec de l'eau (50 ml), de la saumure (50 ml), séché sur sulfate de sodium, filtré puis concentré sous pression réduite. On obtient 1,1 g de chlorure de 4-[bis(1-oxoproyl)amino]-5phénylpyridine-3-sulfonyle, huile visqueuse, utilisée telle quelle à l'étape suivante. Rdt (%) = 100 8. 7 Chlorhydrate de N-[3-[[[(lS)-4-(6-aminopyridin-3- yl)-1-[(4-méthylpipéridin-1-yl)carbonyl] butyl]amino] sulfonyl]-5-phénylpyridin-4- yl]propanamide. A un mélange de chlorhydrate de 1-[(2S)-2-amino-5-(6aminopyridin-3-yl)-1-oxopentyl]-4-méthylpipéridine (0,35 g ; 1,1 mmoles) et de triéthylamine (0,45 ml ; 3,3 mmoles) dans du dichlorométhane (3 ml), on ajoute goutte à goutte à 0 C une solution de chlorure de 4-[bis(1-oxoproyl)amino]-5phénylpyridine-3-sulfonyle (0,5 g ; -1,0 mmole) dans du dichlorométhane (3 ml). Après 6 heures à 0 C, on reprend le mélange réactionnel par de l'acétate d'éthyle (100 ml), lave avec de la saumure (50 ml), sèche sur sulfate de sodium, filtre puis on concentre sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par du tétrahydrofurane (20,0 ml), refroidi à 0 C puis traité 5 minutes par un courant d'ammoniac gaz. Après 4 heures à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un gradient dichlorométhane / méthanol de 0 à 5% en méthanol. On isole 0,45 g de base (rdt (%) = 77) que l'on reprend par 2 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1N dans l'isopropanol et on concentre sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice RP18 en éluant par un mélange acétonitrile / eau 3 :7. isole 0,42 g de chlorhydrate de N-[3-[[[(lS)-4-(6-aminopyridin-3-yl)-1-[(4-méthylpipéridin- 1-yl)carbonyl] butyl]amino]sulfonyl]-5-phénylpyridin-4- yl]propanamide. Rdt (%) = 66 F( C) = 180-184 [[alpha]]D20 ( ) +100 (c = 0, 2 ; méthanol) Légende du tableau : dans la colonne "sel", "HCl" correspond à un chlorhydrate et le rapport entre parenthèse est le rapport (acide:base), dans la colonne "[[alpha]]20D", c = 0,2 ; sauf pour les composés n 9 et n 11 (c = 0,4 ; méthanol). Tableau 02I+ 8M-I (1 : 1) -0-\ \ \##( /##\ N# Q -- HD 'HD'HDOD- 98 + 1-821 (TH) zHN N\ I / N- 0- 'HDH303- 68 + 6GI-9l (1: 1) N#'## 0- N# ' . Hrd HDZH303- ) Il [;0 uoTsn~4 las () o oz [D] ep Tas '4u"j:o 0 --' 00 M n cn r--4 z''1 0 O r-I -1 -1 N Q 'i' 4-J o o o 'r +Jo#Ln lu ÇdthcjT1 rt lH l0 O CM 0-" 4-4 T M *& c\) ~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~J~~~~~ ;-) ~~~~~r-j~~~~~ j-j '#) i# IH Ml# r-i r-1 r-H,- ~~* C\J N N '---00' CD rl -1 -H 5 M f) ri p M m o ,-I '"' ,-I o lfl 00 o r- - 0 # LT) LT) 5a) -ho 71 71 71 Co 0 L 10 N l0 MI eu 4-1 on 'r W -I I rl r1 '#' r-i ri H H r-1 r-I H ri 0) U" U ## U" U" W 3Cri Uri I H Uri Cd N N N 2: 2 Z 2(/ LL U- IL\ /LL y w T co V co Y eo x x oc T: #*# r) r) M !'1 3C DC 0:1 O O O O U U *=r Lf) r- oo 2 r-H ,-) i-H ,#),-) 0 ri ro N 0 ri ri 01 ro 01 N p + + + + + + l0 3 (Ti ZL+ frÇT-091 (-[: 1) HN / N \ eJ0# / N# \ - / H3 HD5HD03- OC 69 + 91-091 IDH N-## )==/\j# S / H3 eHD2H3OD- 6Z ~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~ == HO # 99 91-091 (1: 1) N#'## )==/N# (")"# H3 eHD2H00D- 8S 99 + bST-OST (TH) zHN 'HO # ## HzHO- 99 + 96Z-ZbT IDH zHN 0# N V-. H3 WH303- loi 091-9T (1: 1) N--')## =/N# HD H303- TOT 091-9*1 IDH eHN-") d "N# J jj~ CH32HDOD- 9 L 0SI-9M 'J1 !HN# <> \=/ N# CT H3 H303- 92 "!r' (.) O?I 1 ap Tes 2i qu-rod o - 00 kO LD ro .--1 LI) ai rNO + .--1 + + + N a 00 o Jr LD LD M1 M1 LT) Q) -ri U ri .--1 .--1 .--1 ri -ri -0 U} 0 p rl . o 01 D ' W 4-1 oq N N N N III X 2': rZ fZ ≈:9:z n M M o BO -66 666 T ?9W9?9 E K k ne 3C #*# U U U U U en M n M M x T x x T: U U U U U N N N N N x X S B T U U U U U O 0 O O O U U U U U 1 1 o ri N M LD M M M n n o# Ln - LD N ÏÏ- # + î * Ç$ " r-;'#'rnDc[oD 0 Soj-rHuT1 71 '*' --1 >-# 0 U)0 cri o co m ko N D4 Ln lu oo LD o 4-4 rH -1 rH fH rH i-H r-1 r-i rl r-I r- j03!M!(/) u u u u r-) M M M M M M 5 u u cli u S :1 x x x 0 u u o o U U U u III III lfl t 61 O r-i N 2 M M M M f' V r CU- LT) N ) O C\) -t x x u u 0 0 u 0 0 u u 0 U III ( W CWO r CO 61 j1 *r cr 0# 0 O CO (N iQ# + c;C:'C\l'3'"CCM0OCsl -Pq>~d Ln LT) r- 10 Cf,),;-)!-! 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C Cu Cz.i C Cu G4 - 5 665 9 w en se se a: s ac M m M n'1 M M x x K X x K U U U U U U JP # K tj x CM X CM 3C c\i K (NI x CM U U U U U U O O O O O O U U U U U U m r LD l0 r- co o 0 0 0 0 0 ri r-i ri ri ri rH o \.0 (Y) 0'\ ≈N 0 ro ri ro P 0 - + + + o o en o N cr ±1 ) \.0 co c: Q) -..-1 U ri ri i ri ri ri O N N Li) 1 \.0 ro Qjhj'C 3 \.0 LU u7 ro ri ri ri ri r-t ri ri M ri ri M ri ri N U U U U U U cn ac x a; pc k x ",::r: 5" a7 7: \ I wz #'V N 1?:z V U'o x / v r N \ x 3C B OC M ro m M co m T m T x 3C 3C U U U U U U r? -, 2C N S o 3C CM 3C cr- tn M ri i # co r- en 1:5 + + + N 'r 'r ## Ei (U -ri U ri 71 V 5 ≈ :J CL. 4-1 r- cri co ri r-t ri -> ri ri ri r-j ri ri .. (U U U ## um M x x N K N N N sT x x z z 2 Lz L. m ro m ? S m U U u ' ôôô 1 1 1 . Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antithrombotiques et anticoagulantes, et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique. 1. Détermination des constantes d'inhibition (Ki) vis à vis de la thrombine (in vitrol Sur une microplaque de 96 puits, on dépose dans chaque puits 25 l d'une solution de composé à tester (on étudie 7 concentrations), 50 l d'une solution de substrat chromogène (on étudie 2 concentrations ; S2238 Chromogénix) en solution dans du tampon Tris à pH 7,5 (Tris 50 mM, NaCl 100 mM et BSA 0,1 %) et finalement 25 l d'une solution de thrombine à 0,24 U/ml. On suit la libération de 4-nitroaniline à 405 nm à l'aide d'un lecteur de plaques. On détermine le Ki par la méthode de Dixon. Les composés de l'invention inhibent la thrombine humaine et leur K1 est compris entre 0. 001 et 100M. 2. Activité anticoagulante en plasma de rat (ex-vivo) On traite des rats mâles CD pesant 200 à 250 g avec le composé à tester ou avec son véhicule par voie orale. Ensuite on anesthésie les animaux au Nembutal (60 mg/kg ; 0,1 ml/kg), on prélève le sang sur du citrate trisodique à 3,8% (1 vol/9 vol de sang) au niveau du sinus rétro-orbital et on prépare le plasma par centrifugation à 3000 g pendant 15 minutes à la température ambiante. On incube alors à 37 C, 200 l de plasma avec 200 l d'une solution de thrombine, la concentration finale en thrombine étant de 0,75 unités NIH/ml et on note le temps de coagulation. L'effet anticoagulant est exprimé en pourcentage d'augmentation du temps de thrombine sur les plasmas prélevés 30 et 90 minutes après administration de 20 mg/kg p. o., il est compris entre 100 et 2000%. 3. Activité antithrombotique chez le rat dans un modèle de thrombose mixte artério-veineuse (in vivo) La formation d'un thrombus chez le rat est obtenue par la mise en place d'un shunt entre la veine jugulaire gauche et l'artère carotide droite ; shunt dans lequel est inséré un fil de coton imprégné de thromboplastine (Facteur Tissulaire ou FT). Le composé est administré par voie orale à plusieurs doses 30 ou 60 minutes avant le montage du shunt. Cinq minutes après le montage du shunt, le thrombus formé au contact du fil + FT est prélevé et rapidement pesé. L'activité antithrombotique est évaluée par réduction du poids frais de thrombus (mg) chez les animaux traités avec le composé, comparativement aux animaux témoins traités avec son véhicule. L'activité antithrombotique est exprimée par une DA50, dose diminuant de 50 % le poids du thrombus fraisdépendant. Celle-ci est comprise entre 0,1 et 50 mg/kg. 4. Perméabilité membranaire in vitro Les composés de l'invention sont évalués dans un modèle de perméabilité membranaire sur une lignée cellulaire Caco-2 provenant d'un adénocarcinome humain. Cette lignée cellulaire constitue un modèle de choix pour l'étude d'absorption des xénobiotiques [P. Artusson, Thérapeutics Drug Carrier System (1991), 8 (4), 305-330]. Le passage des composés de l'invention est exprimé en fonction de la quantité de produit ayant franchi la barrière cellulaire pendant 2 h. Les valeurs sont comprises entre 0 et 50 %. Les composés de l'invention peuvent être utiles dans toutes les indications cliniques liées à la thrombose ou dans celles où des complications thrombotiques pourraient intervenir. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, parentérale ou intraveineuse, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables. Toutes ces formes sont dosées pour permettre une administration de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses. Revendications 1. Composés de formule [Il: SO.NH bzz n 111 x)S02NH R2 A## dans laquelle X représente soit un groupe =CR4-, soit un atome d'azote, R2 représente # soit un groupe pipéridinyle éventuellement substitué - par un ou deux groupes choisis parmi les groupes hydroxy, (Cl-C4)alkyle, hydroxy(Cl-C4) alkyle, (C1-C4)alcoxy(C1-C4)alkyle, (Cl-C4)alcoxy, (Cl-C4)alkylthio, monofluorométhyle, difluorométhyle, trifluorométhyle, (C3-C6)cycloalkyle, - par un groupe =CYZ [Y et Z étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'hydrogène, d'halogène et les groupes (C1-C4)alkyle (éventuellement substitué par un à 3 atomes d'halogène)] - par un groupe CH2) ) ou, (CH2)r (r = 1 à 3) , - par un groupe spiro[(C3-C6)cycloalkane], # soit un groupe 1,2,3,6-tétrahydropyridinyle éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle (ce groupe (C1-C4)alkyle étant éventuellement substitué par un à 3 atomes d'halogène) ou un groupe (C3-C6)cycloalkyle, # soit un groupe hexahydro-lH-azépinyle éventuellement substitué en position 4 par un groupe trifluorométhyle ou difluorométhylène, # soit un groupe heptahydroazocin-1-yle, #soit un groupe octahydro-1H-azonin-1-yle, 9 soit un groupe (CH2)-b 1 bzz (CH2) (a-b étant un groupe-CONR'-, m = 1 à 2, p = 1 à 2 et R' est un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle), #soit un groupe #Nk R13 où soit R12 est un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe carboxy(C1-C4)alkyle ou un groupe (C1-C4) alcoxycarbonyl (C1-C4) alkyle et R13 est un groupe (C1-C4)alcoxy ou (C1-C4) alkyle, soit R12 est un groupe (C1-C4)alkyle ou -CH2CF3 et R13 est un groupe (Q étant un atome de carbone ou d'azote et r = 1 à 3), # soit un groupe pipérazinyle éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe (C1-C4)alkylsulfonyle, # soit un groupe morpholinyle, R4 représente # soit un atome d'halogène, # soit un atome d'hydrogène, R3 représente # soit un groupe (C1-C5)alkyle, # soit un groupe -COR1, où R1 est un groupe (C1-C4) alkyle, - (CH2) nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3, -(CH2)nCF3 ou -(CH2)nOH (n = 1 à 4), # soit un groupe -SO2R5, # soit un groupe -CONHR5. # soit un groupe -SO2N(R5)2, où R5 est un groupe (C1-C4)alkyle, A représente # soit un groupe phényle éventuellement substitué par un à 3 substituants choisis parmi - un atome d'halogène et - les groupes (Cl-C4)alkyle, (Cl-C4)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, -CH2OR10, -CH20COR10, -CH20CONR1oR11, -COOR10' -CONR,OR,,, nitro, -NR10Rll' -NHCOR10' et -NH(CH2)qOR10, où R10 et R11 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C4)alkyle et q est compris entre 0 et 6, # soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridyle, thiényle, furyle, pyrimidinyle et thiazolyle, les dits groupes pouvant être substitués comme le groupe phényle ci-dessus, # soit un groupe (C5-C8)cycloalkyle et B représente # soit un groupe pyridyle éventuellement substitué par 1 ou 2 substituants choisis parmi un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxy ou (Cl-C4)alcoxy, # soit un groupe aminopyrazinyle, # soit un groupe aminopyridazinyle, # soit un groupe pyrimidinyle éventuellement substitué par un groupe amino, # soit un groupe pipéridinyle, # soit un groupe aminopyridinyle éventuellement substitué sur la pyridine par un groupe (Cl-C4)alkyle, (Cl-C4)alcoxy ou un atome d'halogène, le groupe amino pouvant éventuellement aussi être substitué par un groupe (C1-C4)alkyle, # soit un groupe aminophényle avec un groupe amino pouvant être éventuellement substitué par un groupe (Cl-C4)alkyle et le groupe phényle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4)alkyle ou un atome d'halogène, sous forme de racémate ou d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères ou encore sous forme d'acide ou de base libre ou de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendciation 1, caractérisés en ce que X, R4, A et B sont tels que définis dans la revendication 1, R2 représente # soit un groupe pipéridinyle éventuellement substitué - par un ou deux groupes choisis parmi les groupes hydroxy, (Cl-C4)alkyle, hydroxy(Cl-C4) alkyle, (C1-CQ)alcoxy(C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, monofluorométhyle, difluorométhyle, trifluorométhyle, (C3-C6)cycloalkyle, - par un groupe =CYZ [Y et Z étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'hydrogène, d'halogène et les groupes (Cl-C4)alkyle (éventuellement substitué par un à 3 atomes d'halogène)] # soit un groupe 1,2,3,6-tétrahydropyridinyle éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle (ce groupe (C1-C4)alkyle étant éventuellement substitué par un à 3 atomes d'halogène) ou un groupe (C3-C6)cycloalkyle, # soit un groupe hexahydro-1H-azépinyle éventuellement substitué en position 4 par un groupe trifluorométhyle ou difluorométhylène, R, 9 soit un groupe - nu R13 où R12 est un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe carboxy(C1-C4)alkyle ou un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyl(C1-C4)alkyle et R13 est un groupe (C1-C4)alcoxy ou (CI-C4)alkyle, # soit un groupe pipérazinyle éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe (C1-C4)alkylsulfonyle, # soit un groupe morpholinyle, R3 représente # soit un groupe (C1-C5)alkyle, # soit un groupe -COR1, où R1 est un groupe (C1-C4) alkyle, - (CH2) nOCH3, -CH20 (C2H40) nCH3, - (CH2) nCF3 ou -(CH2)nOH (n = 1 à 4 ) , sous forme de racémate ou d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères ou encore sous forme d'acide ou de base libre ou de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisés en ce que X, R4 et B sont tels que définis dans la renvendication 1, R2 représente # soit un groupe pipéridinyle éventuellement substitué - par un ou deux groupes choisis parmi les groupes hydroxy, (C1-C4)alkyle, hydroxy(CI-C4) alkyle, (C1-C4)alcoxy(C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, monofluorométhyle, difluorométhyle et trifluorométhyle, - par un groupe =CYZ [Y et Z étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'hydrogène, d'halogène et les groupes (C1-C4)alkyle (éventuellement substitué par un à 3 atomes d'halogène)] # soit un groupe 1,2,3,6-tétrahydropyridinyle éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle (ce groupe (C1-C4)alkyle étant éventuellement substitué par un à 3 atomes d'halogène), # soit un groupe hexahydro-1H-azépinyle, # soit un groupe pipérazinyle éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkylsulfonyle, # soit un groupe morpholinyle, R3 représente un groupe -COR1, où R1 est un groupe (C1-Cq)alkyle, -(CH2)nOCH3 ou -(CH2)nCF3(n = 1 à 4), A représente # soit un groupe phényle éventuellement substitué par un à 3 substituants choisis parmi - un atome d'halogène et - les groupes (C1-C4)alkyle et (C1-C4)alcoxy, # soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridyle ou thiényle, # soit un groupe (C5-C8) cycloalkyle, sous forme de racémate ou d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères ou encore sous forme d'acide ou de base libre ou de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisées en ce qu'ils sont choisis parmi: - le N-[2-[[[(lS)-4-(5-amino-3-méthylpyridin-2-yl)-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-6-thién-2-ylphényl]propanamide, - le N-[2-[[[(lS)-4-(6-amino-4-éthylpyridin-3-yl)-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-6-cyclopentylphényl]acétamide, - le N-[3-[[[(lS)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-3'-fluoro[1,1'-biphënyl]-2-yl]propanamide, - le N-[3-[[[(lS)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-3'-fluoro[1,1'-biphényl]-2-yl]acétamide, - le N-[2-[[[(lS)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[(4- éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-thién- 2-ylphényl]propanamide, - le N-[2-[[[(1S)-4-(6-aminopyridin-3-yl)-1-pipéridin-1- ylcarbonyl)butyl]amino]sulfonyl]-6-cyclopentylphényl] propanamide, - le N-[2-[[[(S)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-6-cyclopentylphényl]propanamide, - le N-[3-[[[(ïS)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[[4- (difluorom.éthylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl][1,1'-biphényl]-2-yl]acétamide, - le N-[2-[[[(lS)-4-(6-aminopyridin-3-yl)-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-6-thién-2-ylphényl]acétamide, - le N-[2-[[[(lS)-4-(6-amino-4-méthylpyridin-3-yl)-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-6-thién-2-ylphényl]propanamide, - le N-[2-[[[(lS)-4-(6-aminopyridin-3-yl)-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-6-cyclopentylphényl]acétamide, - le N-[2-[[[(lS)-4-(6-aminopyridin-3-yl)-1-[[4- (trifluorométhyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridin-1-yl]carbonyl] butyl]amino]sulfonyl]-6-thién-2-ylphényl]propanamide, - le N-[2-[[[(lS)-4-(6-aminopyridin-3-yl)-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-6-cyclopentylphényl]propanamide, - le N-[3-[[[(1S)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl][1,1'-biphényl]-2-yl]propanamide, - le N-[2-[[[(lS)-4-(6-amino-4-méthylpyridin-3-yl)-1-[[4- difluorométhylène)pipéridin-l-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-6-cyclopentylphényl]propanamide, - le N-[3-[[[(lS)-4-(6-aminopyridin-3-yl)-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-3'-fluoro[1,1'-biphényl]-2-yl]propanamide, - le N-[2-[[[(lS)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[(4- méthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6thién-2-ylphényl]acétamide ou, - le N-[2-[[[(1S)-4-(6-aminopyridin-3-yl)-1-[(4- éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-thién- 2-ylphényl]propanamide, - le N-[2-[[[(1S)-4-(6-aminopyridin-3-yl)-1-[(4- méthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-cyclo pentyl-phényl]acétamide. - le N-[3-[[[(1S)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[(4- méthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-méth yl[1,1'-biphényl]-2-yl]acétamide. - le N-[3-[[[(1S)-4-(6-amino-4-méthoxypyridin-3-yl-1-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1- yl]carbonyl]butyl]amino]sulfonyl][l,1'-biphényl]-2- yl]propanamide. - le N-[3-[[[(lS)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[(4- méthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-méth yI [l, l'-biphényl]-2-yl]propanamide. - le N-[3-[[[(lS)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[(4- méthylpipéridin-l-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-fluo ro[1,1'-biphényl]-2-yl]acétamide. - le N-[3-[[[(lS)-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[(4- méthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-méth oxy[1,1'-biphényl]-2-yl]propanamide, sous forme de racémate ou d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères ou encore sous forme d'acide ou de base libre ou de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que la configuration préférentielle de la partie acide aminé centrale est [S] . 6. Procédé de préparation des composés de formule [I] selon la revendication 1 dans laquelle R3, R2, B, A et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir, dans une étape (i), un composé de formule [V] dans laquelle P, est un groupe protecteur d'une fonction amine, B est tel que défini dans la revendication 1 et P est soit un groupe protecteur soit un atome d'hydrogène, avec un composé de formule [VI] R2H [VI] dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule [IV], qui est ensuite traité au chlorure d'hydrogène dans une étape (ii), pour obtenir un composé de formule [III], qui, dans une étape (iii), est condensé avec un composé de formule [II] dans laquelle R1 et A sont tels que définis dans la revendication 1, suivi, dans une étape (iv), d'une hydrogénolyse si l'on désire obtenir le composé de formule [I], où R4 est un atome d'hydrogène. 7. Procédé de préparation des composés de formule [I] selon la revendication 1 dans laquelle R3, R2, B, A et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir, dans une étape (i), un composé de formule [III] tel qu'obtenu à la deuxième étape du procédé décrit dans la revendication 6 (et P = un atome d'hydrogène) avec un composé de formule [lia] dans laquelle R4 et R1 sont tels que définis dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule [la] que l'on condense avec un composé de formule [VII] A-Sn(R5)3 [VII] dans laquelle A est tel que défini dans la revendication 1 et R5 est un groupe (C1-C4) alkyle, suivi dans une étape (iii), d'une hydrogénolyse, si l'on désire obtenir le composé de formule [I], où R4 est un atome d'hydrogène. 8. Procédé de préparation des composés de formule [V] selon la revendication 6 dans laquelle B est tel que défini dans la revendication 1, et P et Pl sont tels que définis dans la revendication 6, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule [Va] dans laquelle P1 est tel que défini dans la revendication 6, avec un composé de formule [Vb] B1-X [Vb] dans laquelle B1 est une base aromatique porteuse soit d'une fonction amine primaire ou secondaire protégée ou non, soit d'un précurseur de fonction amine et X est un atome d'halogène, pour obtenir un composé [Vc] à qui on fait subir soit une hydrogénation totale,soit une hydrogénation totale, à la fois de la triple liaison et de l'hétérocycle azoté, suivie éventuellement d'une protection orthogonale classique de l'amine secondaire non aromatique éventuellement générée, soit une hydrogénation sélective de la triple liaison, puis une saponification. 9. Composés de formule [III], dans laquelle B et R2 sont tels que définis dans la revendication 1 et P est soit un groupe protecteur de la fonction amine soit un atome d'hydrogène, utile comme intermédiaires de synthèse des composés de formule [I] selon la revendication 1. 10. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 11. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.