Brevet FR2805993A1 — publié le 20010914

La nitroglycérine et d'autres composés nitrés ont été utilisés dans le traitement de l'ischémie myocardique depuis plus d'un siècle. Ils sont utilisés pour traiter les patients atteints d'un angor stable ou instable, d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque. L'efficacité des nitrates dans l'ischémie myocardique est due essentiellement à leurs effets vasodilatateurs (Parker J.D. and Parker J.O. Nitrate therapy for stable angine pectoris. N. Engl. J. Med. 338 :520-531, En dilatant les veines, la nitroglycérine et les autres nitrates induisent une diminution du retour veineux au c#ur réduisant ainsi la pré-charge et les besoins du myocarde en oxygène. La dilatation des artères réduit la post-charge, un autre paramètre déterminant dans la consommation en oxygène du myocarde. Les nitrates sont aussi de puissants coronarodilatateurs permettant ainsi d'améliorer l'apport en oxygène du myocarde. Bien que l'efficacité des nitrates soit largement reconnue dans le traitement des cardiopathies d'origine ischémique, l'exposition continue ou fréquente aux composés nitrés entraîne rapidement une diminution de leur efficacité, limitant ainsi leur utilisation à long terme (Abrams, J. et al. Tolérance: An historical overview. Am. J. Cardiol. 81(1A): 3A-14A, 1998). La perte des effets hémodynamiques et anti-angineux observée lors de traitement prolongé constitue le phénomène de tolérance aux nitrés. Le phénomène de tolérance aux dérivés nitrés a rapidement été reconnu après l'utilisation de la nitroglycérine en clinique mais l'utilisation massive de cette thérapie durant les deux dernières décennies a focalisé l'attention sur ce phénomène. En effet, le problème de la tolérance aux dérivés nitrés a été amplifié dans les années 1980 après l'introduction des patchs transdermiques à la nitroglycérine. Alors qu'il était anticipé que cette nouvelle forme de dosage en application continue permettrait à la protection antiangineuse de couvrir les 24 heures, il apparut rapidement à partir d'études cliniques versus placebo qu'une tolérance aux dérivés nitrés se développait rapidement dans ces conditions (Parker J. O. and H. L. Fung. Transdermal nitroglycerin in angina pectoris. Am. J. Cardiol. 54 :471-476, 1984; Reichek et al. Antianginal effects of nitroglycerin patches. Am. J. Cardiol. 54:1-7, 1984 ; Steering Committee Transdermal Nitroglycerin Coopérative Study. Acute and chronic antianginal efficacy of continuous twenty-four hour application of transdermal nitroglycerin. Am. J. Cardiol. 68 :1263-1273, De plus, un certain nombre d'études cliniques contrôlées ont permis de montrer que cette tolérance n'était pas seulement limitée à la thérapie par patchs mais qu'elle se développait aussi après administration orale ou intraveineuse de composés nitrés (Zimrin, D. et al Antianginal effect of intravenous nitroglycerin over 24 hours. Circulation 77:1376-1384, 1988 ; Thadani, U. and R. J Lipicky. Short and long-acting oral nitrates for stable angina pectoris. Cardiovasc. Drugs Ther 8:611-623, 1994). Les mécanismes impliqués dans le développement de la tolérance aux dérivés nitrés ne sont pas encore élucidés. Parmi les différentes approches pour prévenir ce phénomène, l'utilisation de patchs à dosages excentriques permettant des expositions à de faibles doses de dérivés nitrés pendant chaque période de 24 heures a été largement décrite (Parker J.D. and Parker J. O. Nitrate therapy for stable angine pectoris. N. Engl. J. Med. 338:520-531, 1998 ; Abrams, J. et al. Tolérance : An historical overview. Am. J. Cardiol. 81(1A):3A- 14A, 1998). L'inconvénient majeur de cette approche est que les patients se trouvent pendant les périodes de sous-dosages ou d'absence de nitrates exposés à un risque augmenté d'ischémie myocardique. En conséquence, ils peuvent présenter durant ces périodes une fréquence accrue des crises angineuses voire subir un infarctus du myocarde. Parmi les agents pharmacologiques testés tels que des diurétiques, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I, des composés contenant un groupement sulfhydryl, aucun ne s'est révélé actif dans la prévention de la tolérance aux dérivés nitrés (Parker J. D. and Parker J. O. Nitrate therapy for stable angine pectoris. N. Engl. J. Med. 338 :520-531, 1998 ; Abrams, J. et al. Tolérance : An historical overview. Am. J. Cardiol. 81(IA):3A-14A, 1998). Par conséquent, le développement de nouvelles stratégies pour prévenir la tolérance aux dérivés nitrés constitue un enjeu thérapeutique important. Une des particularités de la tolérance aux dérivés nitrés est une diminution des effets vasorelaxants de ces composés (Herman, A.G. and Bogaert M.G. : Organic nitrates : tolérance at the level of the vascular smooth muscle. Arch. Int. Pharmacodyn. 192:200-2, 1971 ; Needleman P. and Johnson E.M. Jr : Mechanism of tolérance development to organic nitrates. J. Pharmacol. Exp. Ther. 184 :709-15, Thadani U. et al. Tolérance to the circulatory effects of oral isosorbide dinitrate : of development of tolérance and cross tolérance to glyceryl trinitrate. Circulation 1980 ; 61:526-35). L'utilisation d'un agent pharmacologique qui permettrait de restaurer une réponse normale aux agents nitrés s'opposerait au développement de la tolérance. La demanderesse a ainsi découvert que la mélatonine et les ligands mélatoninergiques étaient utiles dans la prévention et/ou dans le traitement du développement de la tolérance aux dérivés nitrés. Il a en effet été montré par des études in vitro menées sur vaisseaux isolés que les ligands mélatoninergiques sont capables, en étant co-incubés avec la nitroglycérine ou d'autres composés nitrés, de maintenir les effets vasodilatateurs de ces composés et par conséquent de s'opposer au développement de la tolérance aux dérivés nitrés observée en absence de ligands mélatoninergiques. L'invention concerne donc l'utilisation de la mélatonine et des ligands mélatoninergiques, agonistes ou antagonistes, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et /ou au traitement du développement de la tolérance aux dérivés nitrés. L'invention concerne en particulier l'utilisation de la mélatonine et des ligands mélatoninergiques, agonistes ou antagonistes, en coadministration avec un dérivé nitré dans le traitement aigu et surtout chronique de l'ischémie myocardique, des cardiopathies d'origine ischémiques, de l'angor stable ou instable, et de l'infarctus du myocarde, cette coadministration pouvant être réalisée conjointement au sein d'une seule composition pharmaceutique ou séparément dans deux compositions pharmaceutiques différentes. Plus particulièrement, l'invention concerne l'utilisation, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement du développement de la tolérance aux dérivés nitrés, de la mélatonine et des ligands mélatoninergiques comme par exemple les ligands : - de formule (I) tels que décrits dans la demande de brevet EP447285, - de formule (II) tels que décrits dans la demande de brevet EP506539, - de formule (III) tels que décrits dans la demande de brevet EP530087, - de formule (IV) tels que décrits dans la demande de brevet EP527687, - de formule (V) tels que décrits dans la demande de brevet EP562956, - de formule (VI) tels que décrits dans la demande de brevet EP591057, - de formule (VII) tels que décrits dans la demande de brevet EP662471, - de formule (VIII) tels que décrits dans la demande de brevet EP708099, - de formule (IX) tels que décrits dans la demande de brevet EP709371, - de formule (X) tels que décrits dans la demande de brevet EP745583, - de formule (XI) tels que décrits dans la demande de brevet EP721938, - de formule (XII) tels que décrits dans la demande de brevet EP721947, - de formule (XIII) tels que décrits dans la demande de brevet EP737670, - de formule (XIV) tels que décrits dans la demande de brevet EP737685, - de formule (XV) tels que décrits dans la demande de brevet EP745584, - de formule (XVI) tels que décrits dans la demande de brevet EP745586, - de formule (XVII) tels que décrits dans la demande de brevet EP873993, - de formule (XVIII) tels que décrits dans la demande de brevet W098/52935, - ou de formule (XIX) tels que décrits dans la demande de brevet EP919541, - ou de formule (XX) tels que décrits dans la demande de brevet EP926145, - ou de formule (XXI) R - A - R' (XXI) tels que décrits dans les demandes de brevet W09958495 et W09958496, - ou de formule (XXII) tels que décrits dans la demande de brevet W09936392. L'invention concerne également l'utilisation, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention du développement de la tolérance aux dérivés nitrés d'autres ligands mélatoninergiques que ceux représentés par les formules (I) à (XXII) comme par exemple les composés décrits dans les demandes WO 9838991, EP 747346, WO 9825606, EP 706994, EP 747345, EP 745597, WO 9738682, WO 9529173, WO 9517405, WO 9743272, WO 9705098, WO 9608466, WO 9732871, WO 9706140, WO 9527712, EP 281242 ou EP 655243. Un aspect avantageux de l'invention concerne l'utilisation, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement du développement de la tolérance aux dérivés nitrés de ligands mélatoninergiques agonistes. Un autre aspect avantageux de l'invention concerne l'utilisation, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement du développement de la tolérance aux dérivés nitrés de ligands mélatoninergiques antagonistes. Encore plus préférentiellement, l'invention concerne l'utilisation, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement du développement de la tolérance aux dérivés nitrés du 7V-[2-(7-méthoxy-l- naphtyl)éthyl]acétamide, du N-[2-(5-éthyl-1-benzothiphèn-3-yl)éthyl]acétamide, du N-[2- (8,9-dihydro-7H-furo[3,2-J]chromèn- 1 -yl)éthyllacétamide, et du 4-(2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-5-yl) -N-methylbutanamide. L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques contenant de la mélatonine ou un ou plusieurs ligands mélatoninergiques, agonistes ou antagonistes, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, utiles dans la prévention et/ou dans le traitement du développement de la tolérance aux dérivés nitrés. L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques contenant de la mélatonine ou un ou plusieurs ligands mélatoninergiques, agonistes ou antagonistes, de formules (I) à (XXII) telles que définies précédemment en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, utiles dans la prévention et/ou dans le traitement du développement de la tolérance aux dérivés nitrés. L'invention comprend également les compositions pharmaceutiques contenant de la mélatonine ou un ou plusieurs ligands mélatoninergiques, agonistes ou antagonistes en combinaison avec un dérivé nitré et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables utiles dans le traitement aigu et surtout chronique de l'ischémie myocardique, des cardiopathies d'origine ischémiques, de l'angor stable ou instable, de l'infarctus du myocarde et de l'insuffisance cardiaque. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les patchs, et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises. L'activité pharmacologique de la mélatonine et des ligands mélatoninergiques est illustrée dans l'exemple suivant : Des segments d'artères coronaires de porc sont étudiés in vitro en chambre d'organes dans une solution physiologique oxygénée et leurs tensions isométriques sont enregistrées. La tolérance aux dérivés nitrés est induite par une incubation des vaisseaux dans la nitroglycérine (10 M) pendant 90 minutes. Les vaisseaux sont ensuite rincés avec une solution physiologique toutes les 10 minutes pendant une heure. Sur certains segments, les composés de l'invention ligands mélatoninergiques CI 0-9 à 10-7M) sont co-incubés avec la nitroglycérine pendant 90 minutes. L'effet vasodilatateur de la nitroglycérine (10-9 à 10-4M) est ensuite étudié sur des segments pré-constrictés par un analogue du thromboxane A2, U 46619 (3.10-9M). Lorsque l'effet constricteur du U 46619 a atteint son maximum, la nitroglycérine est ajoutée dans la chambre à organes de façon cumulative. La nitroglycérine induit une vasodilatation concentration dépendante des artères coronaires. La courbe concentration-réponse à la nitroglycérine est déplacée vers la droite pour les artères coronaires pré-incubées avec la nitroglycérine ("tolérantes"). En effet, pour avoir un même effet vasodilatateur de la nitroglycérine, il faudra des concentrations plus élevées pour les segments pré-incubés. Ce phénomène est caractéristique de la tolérance. Une co-incubation avec la mélatonine ou les ligands mélatoninergiques, agonistes ou antagonistes de l'invention permet de maintenir une réponse normale des coronaires à la nitroglycérine. Les résultats montrent que les composés mélatoninergiques de l'invention s'opposent au développement de la tolérance aux composés nitrés. REVENDICATIONS 1. Utilisation de la mélatonine et des ligands mélatoninergiques pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement du développement de la tolérance aux dérivés nitrés. 2. Utilisation selon la revendication 1 de la mélatonine pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement du développement de la tolérance aux dérivés nitrés. 3. Utilisation selon la revendication 1 des ligands mélatoninergiques pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement du développement de la tolérance aux dérivés. 4. Utilisation selon la revendication 1 des ligands mélatoninergiques agonistes pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement du développement de la tolérance aux dérivés nitrés. 5. Utilisation selon la revendication 1 des ligands mélatoninergiques antagonistes pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement du développement de la tolérance aux dérivés nitrés. 6. Utilisation selon la revendication 1 du N-[2-(7-méthoxy-1-natphyl)éthyl]acétamide pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement du développement de la tolérance aux dérivés nitrés. 7. Utilisation selon la revendication 1 du N-[2-(5-éthyl-1-benzthiphèn-3- yl)éthyl]acétamide pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement du développement de la tolérance aux dérivés nitrés. 8. Utilisation selon la revendication 1 du N-[2-(8,9-dihydro-7H-furo[3,2-f]chromèn-1- yl)éthyl]acétamide pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement du développement de la tolérance aux dérivés nitrés. 9. Utilisation selon la revendication 1 du 4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-N- methylbutanamide pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement du développement de la tolérance aux dérivés nitrés. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 de la mélatonine ou de ligands mélatoninergiques, agonistes ou antagoniste, en coadministration conjointement ou séparément avec un dérivé nitré pour le traitement aigu et surtout chronique de l'ischémie myocardique, des cardiopathies d'origine ischémiques, de l'angor stable ou instable, de l'infarctus du myocarde et de l'insuffisance cardiaque. 11. Compositions pharmaceutiques contenant de la mélatonine ou un ou plusieurs ligands mélatoninergiques, agonistes ou antagonistes, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables utiles dans la prévention et/ou dans le traitement du développement de la tolérance aux dérivés nitrés. 12. Compositions pharmaceutiques contenant de la mélatonine ou un ou plusieurs ligands mélatoninergiques, agonistes ou antagonistes, en combinaison avec un dérivé nitré et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables utiles dans le traitement aigu et surtout chronique de l'ischémie myocardique, des cardiopathies d'origine ischémiques, de l'angor stable ou instable, de l'infarctus du myocarde et de l'insuffisance cardiaque.