Brevet FR2808683A1 — publié le 20011116

L'invention se rapporte à l'utilisation de la DHEA et/ou ses précurseurs et dérivés chimiques et/ou biologiques, dans une composition cosmétique ou pour la fabrication d'une composition dermatologique pour application topique sur la peau, en vue de prévenir ou traiter l'atrophie de l'épiderme. La peau humaine est constituée de deux compartiments, à savoir un compartiment profond, le derme, et un compartiment superficiel, l'épiderme. Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est également son élément nourricier. II est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire composée elle-même principalement de collagène, d'élastine et d'une substance, dite substance fondamentale, composants synthétisés par le fibroblaste. On y trouve aussi des leucocytes, des mastocytes ou encore des macrophages tissulaires. Il contient également des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses. L'épiderme est en contact avec l'environnement extérieur. Son rôle consiste à protéger l'organisme de la déshydratation et des agressions extérieures, qu'elles soient chimiques, mécaniques, physiques ou infectieuses. L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau. Les cellules constituant l'épiderme sont délimitées par un domaine lipidique. Les lipides épidermiques sont synthétisés principalement dans l'épiderme vivant. Ils sont essentiellement constitués de phospholipides, de sphingolipides, de cholestérol, d'acides gras libres, de triglycérides, d'esters du cholestérol et d'alcanes. Au cours de la différenciation cellulaire, les phospholipides dont le rôle consiste à élaborer la structure fluide des membranes cellulaires des couches vivantes de l'épiderme, sont peu à peu remplacés par un mélange composé en majeure partie d'acides gras, de cholestérol et de sphingolipides, constituants essentiels de la couche cornée de l'épiderme (stratum corneum). Les lipides du ciment inter-cornéocytaire de la peau, et notamment les céramides, sont organisés en bi-couches lamellaires ou feuillets et participent à la cohésion du stratum comeum en vue de maintenir l'intégrité de la barrière et son rôle protecteur, antipénétration, anti-irritation etc. On comprend qu'une activation du métabolisme au niveau des cellules vivantes de l'épiderme, ou un accroissement de la prolifération cellulaire au niveau des couches vivantes, se traduiront par une augmentation du contenu de l'épiderme en phospholipides (sphingomyéline I phosphatidylinositol ou phospholipides membranaires, respectivement) et résulteront en une augmentation de la taille ou du nombre des cellules vivantes, c'est-à-dire en un épaississement de l'épiderme. Or, on sait qu'au cours du vieillissement chronobiologique, en particulier à la ménopause, on observe une atrophie de l'épiderme résultant d'un ralentissement général du métabolisme cellulaire et qui est pour partie responsable de l'apparition de rides et ridules. L'atrophie de l'épiderme a également été identifiée comme l'un des signes histologiques du photovieillissement (Gilchrest B.A., Skin and Aging Processes, 1989, CRC Press). On comprend donc l'intérêt de disposer d'un moyen facilitant la multiplication ou le métabolisme cellulaire, en particulier des cellules vivantes de l'épiderme, pour lutter contre l'atrophie de l'épiderme et redonner ainsi à la peau un aspect jeune. Il a déjà été décrit dans le brevet US-5,843,932 l'utilisation de la DHEA pour remédier à l'atrophie du derme par inhibition de la perte de collagène et de tissu conjonctif. II a en outre été décrit dans le brevet US-5,736,537 l'utilisation par voie orale d'esters de DHEA, en particulier du salicylate de DHEA, pour réguler l'atrophie de la peau due à un amincissement ou une dégradation générale du derme. La DHEA, ou déhydroépiandrostérone, est un stéroïde naturel produit essentiellement par les glandes corticosurrénales. La DHEA exogène, administrée par voie topique ou orale, est également connue pour sa capacité à promouvoir la kératinisation de l'épiderme (JP-07 196 467) et à traiter les peaux sèches en augmentant la production endogène et la sécrétion de sébum et en renforçant ainsi l'effet barrière de la peau (US-4,496,556). Toutefois, à la connaissance de la Demanderesse, il n'a encore jamais été suggéré que la DHEA appliquée par voie topique pouvait avoir un quelconque effet sur l'atrophie de l'épiderme. En particulier, l'effet anti-atrophiant de la DHEA sur le derme ne laissait pas supposer que ce composé pouvait avoir un effet sur l'épiderme, les cellules impliquées et les mécanismes d'action étant bien distincts dans ces deux compartiments de la peau. La présente invention a donc pour objet l'utilisation de la DHEA et/ou de ses précurseurs et dérivés chimiques et/ou biologiques, dans une composition cosmétique pour application topique sur la peau, comme agent pour prévenir ou traiter l'atrophie de l'épiderme. L'invention concerne également l'utilisation de la DHEA etlou de ses précurseurs et dérivés chimiques et/ou biologiques, pour la fabrication d'une composition pour application topique sur la peau, destinée à prévenir ou traiter l'atrophie de l'épiderme. L'invention concerne enfin l'utilisation de la DHEA et/ou de ses précurseurs et dérivés chimiques et/ou biologiques, dans une composition cosmétique pour application topique sur la peau, comme agent pour prévenir ou traiter les signes de vieillissement cutané liés à l'atrophie de l'épiderme. La DHEA a la formule (I) suivante La DHEA utilisable selon l'invention est par exemple disponible auprès de la société AKZO NOBEL. Par précurseurs de la DHEA, on entend ses précurseurs biologiques immédiats ou substrats, ainsi que ses précurseurs chimiques. Des exemples de précurseurs biologiques sont la A5 prégnénolone, la 17a-hydroxy prégnénolone et le sulfate de 17a,-hydroxy prégnénolone, sans que cette liste soit limitative. Des exemples de précurseurs chimiques sont les sapogénines telles que la diosgénine (ou spirost-5-èn-3-beta-ol), l'hécogénine, l'acétate d'hécogénine, le smilagénine et la sarsapogénine, ainsi que les extraits naturels en contenant, en particulier le fenugrec et les extraits de Dioscorées telles que la racine d'igname sauvage ou Wild Yam, sans que cette liste soit limitative. Par dérivés de la DHEA, on entend aussi bien ses dérivés biologiques que ses dérivés chimiques. Comme dérivés biologiques, on peut citer notamment le A5-androstène-3,17-diol et la o4-androstène-3,17-dione, sans que cette liste soit limitative. Comme dérivés chimiques, on peut citer notamment les sels, en particulier les sels hydrosolubles, tels que le sulfate de DHEA. On peut citer également les esters, tels que les esters d'acides hydroxycarboxyliques et de DHEA décrits dans US-5,736,537 ou les autres esters tels que le salicylate, l'acétate, le valérate et l'énanthate de DHEA. La composition contenant la DHEA et/ou l'un au moins de ses précurseurs ou dérivés est appropriée à une utilisation topique et elle contient donc un milieu physiologiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau. Cette composition peut renfermer de 10"6 à 10% en poids, avantageusement de 0,1 à 5% en poids, et mieux, environ 1 % en poids de DHEA et/ou de son précurseur ou dérivé, par rapport au poids total de la composition. Elle peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans les domaines cosmétique et dermatologique, et elle peut être notamment sous forme d'une solution aqueuse éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (HIE) ou inversement (EIH), ou d'une émulsion triple (E/HIE ou HIE/H) ou d'une dispersion vésiculaire de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, en particulier sous forme de stick. Elle peut être utilisée comme produit de soin et/ou comme produit de maquillage pour la peau. De façon connue, la composition de l'invention peut contenir également les adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les pigments, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine considéré, et par exemple de 0,01 à 20% du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse; dans les vésicules lipidiques et/ou dans les nanoparticules. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis de manière à ne pas nuire aux propriétés recherchées de l'association d'actifs selon l'invention. Lorsque la composition de l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80 % en poids, et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras (alcool cétylique), des acides gras, des cires (cire de carnauba, ozokérite). Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG-20, et les esters d'acide gras et de glycérine tels que le stéarate de glycéryle. Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylateslalkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et les polyéthylènes. L'invention sera mieux comprise, et ses avantages ressortiront mieux, à la lumière des exemples suivants, qui sont donnés à titre illustratif, et sans limitation. EXEMPLES Exemple 1 : Effet de la DHEA appliquée par voie topique in vitro Dans cet exemple, 2 NI de DHEA à 1 x 10"4 M dans l'éthanol ont été appliqués toutes les 48 heures, pendant 6 jours, sur un équivalent de peau vendu par la société EPISKIN (LYON, France), après culture de celui-ci pendant 7 jours et incubation pendant une nuit avec de l'acétate '4C (2 NCilml). Les milieux de culture et d'essais sont ceux inclus dans le kit vendu par le fournisseur. Le témoin est constitué par un équivalent d'épiderme identique subissant une application topique de 2 Nl éthanol au 1l1000. A la fin de l'incubation, on détache l'équivalent d'épiderme de son support collagénique. La préparation des lipides de l'équivalent d'épiderme, et leur analyse par HPTLC ou chromatographie sur couche mince haute performance, sont réalisées selon la technique et avec les tampons décrits par M. Ponec (1991, Adv. Lipid Res. 24:83-117). En fin de migration des lipides une autoradiographie de la plaque de chromatographie est réalisée pendant une nuit. On observe une augmentation de 35% du contenu de l'épiderme en phospholipides par rapport au témoin. II apparaît donc clairement que l'application topique de DHEA sur l'épiderme reconstruit induit une augmentation significative du contenu de l'épiderme en phospholipides. Parallèlement, on n'observe pas de modification de la différenciation épidermique, telle que mesurée par expression de la transglutaminase et de la flilaggrine (marquage en immunofluorescence) qui sont deux protéines utilisées comme marqueurs de la différenciation terminale, la transglutaminase étant l'ensyme clé responsable de la formation de l'enveloppe cornée (Rice et al., Relation of protein synthesis and transglutaminase activity to formation of the cross-linked envelope during terminal differentiation of the cultured human epidermal keratinocyte, J. Cell Biol. 1978 76 : p705-711). Cela est confirmé par l'analyse histologique des échantillons, qui ne révèle pas d'augmentation du nombre de couches granuleuses ni de parakératose. II s'ensuit que l'augmentation relevée précédemment du contenu de l'épiderme en phospholipides n'est pas corrélée à une augmentation de la kératinisation. Exemple 2 : composition cosmétique Cette composition a été préparée de la manière suivante :les phases A1, A2 et B ont été préparées séparément par mélange de leurs constituants à chaud, sous agitation. Les phases A1 et A2 ont été mélangées à chaud, puis la phase B leur a été ajoutée. Le mélange ainsi obtenu a été transféré vers un homogénéisateur haute pression où il a été soumis à trois passages à 600 bars avant incorporation de la phase C. Cette composition peut être utilisée en applications biquotidiennes pour prévenir ou traiter l'atrophie de l'épiderme, en particulier chez les femmes ménopausées. REVENDICATIONS 1. Utilisation de la DHEA et/ou de ses précurseurs et dérivés chimiques et/ou biologiques, dans une composition cosmétique pour application topique sur la peau, comme agent pour prévenir ou traiter l'atrophie de l'épiderme. 2. Utilisation de la DHEA et/ou de ses précurseurs et dérivés chimiques et/ou biologiques, pour la fabrication d'une composition pour application topique sur la peau, destinée à prévenir ou traiter l'atrophie de l'épiderme. 3. Utilisation de la DHEA et/ou de ses précurseurs et dérivés chimiques et/ou biologiques, dans une composition cosmétique pour application topique sur la peau, comme agent pour prévenir ou traiter les signes de vieillissement cutané liés à l'atrophie de l'épiderme. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ledit précurseur biologique est choisi parmi : la A5-prégnénolone, la 17a-hydroxy prégnénolone et le sulfate de 17a-hydroxy prégnénolone. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ledit dérivé biologique est choisi parmi : le A5-androstène-3,17-diol et la A4-androstène-3,17- dione. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ledit dérivé chimique est choisi parmi : les sels de DHEA et les esters de DHEA. 7. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que ledit sel de DHEA est choisi parmi les sels hydrosolubles, tels que le sulfate de DHEA. 8. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que ledit ester de DHEA est choisi parmi : les esters d'acides hydroxycarboxyliques et de DHEA ; le salicylate de DHEA ; l'acétate de DHEA ; le valérate de DHEA ; et l'énanthate de DHEA. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que la DHEA ou son précurseur ou dérivé est présent en une quantité allant de 10"6 à 10% en poids, par rapport au poids total de la composition. 10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que la DHEA ou son précurseur ou dérivé est présent en une quantité allant de 0,1 à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.