Brevet FR2806086A1 — publié le 20010914

I BASE CRISTALLINE DU CITALOPRAM La présente invention concerne la forme de base cristalline du citalopram, médicament antidépresseur bien connu, qui est le 1-[3-(diméthylamino) propyl]-l- (4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile, des formulations de ladite base, un procédé de préparation de sels purifiés du citalopram, comme le bromhydrate, à l'aide de la base, les sels obtenus par ledit procédé et des formulations contenant ces sels. Le citalopram est un médicament antidépresseur bien connu qui se trouve sur le marché depuis quelques années et qui a la structure suivante: NC F (1) Ce composé est un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (5hydroxytryptamine; 5-HT) à action centrale, et a par conséquent une activité antidépressive. L'activité antidépressive du composé a été décrite dans plusieurs publications, par exemple par J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 et A. Gravern, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478- 486. Le composé a en outre été décrit comme présentant des effets dans le traitement de la démence et de troubles cérébrovasculaires, dans le document de brevet EP-A-474580. Le citalopram a été décrit pour la première fois dans le document de brevet DE 2 657 013, correspondant au document de brevet US 4,136,193. Cette publication de brevet décrit la préparation du citalopram par un procédé et indique schématiquement un autre procédé pouvant être utilisé pour la préparation du citalopram. Le citalopram préparé a été isolé respectivement sous forme de l'oxalate, du bromhydrate et du chlorhydrate. De plus, le citalopram base a été obtenu sous forme d'une huile (point d'ébullition: 175 C/0,03 mrmHg). Le citalopram est commercialisé sous forme du bromhydrate et du chlorhydrate, respectivement. Un certain nombre de procédés de préparation du citalopram ont été décrits. Dans nombre de ces procédés, la dernière étape du procédé est une conversion d'un groupe différent du groupe cyano en position 5 de l'analogue direct du citalopram en un groupe 5-cyano. Ainsi, on a préparé le citalopram par: - échange d'un groupe 5-halogéno ou 5-CF3-(CF2),,-SO2O- avec un groupe cyano (DE 2 657 013 et demandes de brevet en cours d'examen WO 00/11926 et WO 00/13648) - conversion d'un groupe 5-amido ou 5-ester en un groupe 5-cyano (WO 98/19513) - conversion d'un groupe 5-amino en un groupe 5-cyano (WO 98/19512) conversion d'un groupe 5-formyle en un groupe 5-cyano (WO 99/00548) conversion d'un groupe 5-oxazolinyle ou 5-thiazolinyle en un groupe cyano (WO 00/23431). D'autres procédés de préparation du citalopram comprennent l'échange du groupe 5-bromo du 1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro5-bromoisobenzofurane avec le groupe 5-cyano, suivi d'une alkylation avec un halogénure de 3-(N,N- diméthylamino)propyle (DE 2 657 013 et WO 98/19511). Beaucoup des procédés cités ci-dessus présentent l'inconvénient qu'il est difficile de séparer les intermédiaires formés au cours du procédé (les intermédiaires précités ou des intermédiaires en amont) du produit final et nécessitent en conséquence des techniques de purification poussée impliquant des pertes de citalopram pour l'obtention de la qualité nécessaire du produit final. On a maintenant découvert que l'on peut obtenir la forme basique du citalopram sous forme d'un excellent produit cristallin très pur, facile à manipuler et approprié à la formulation en comprimés et en autres formes pharmaceutiques. De plus, on a trouvé avec surprise que l'on peut obtenir une purification très bonne et efficace du citalopram au cours de la préparation du citalopram (par exemple du bromhydrate ou du chlorhydrate) en cristallisant la base et en formant éventuellement ensuite un sel à partir de la base. Ce procédé de purification est particulièrement utile pour séparer les intermédiaires qui sont étroitement apparentés au citalopram par la structure, en particulier des composés qui ne diffèrent du citalopram que par le substituant situé en position 5 du cycle isobenzofurane, et les intermédiaires qui ont des propriétés physico-chimiques voisines de celles du citalopram, par exemple les 1-[3-diméthylamino)propyl]- 1 -(4fluorophényl)- 1,3-dihydro-isobenzofuranes ayant un halogène (en particulier un chlore ou un brome), un amide ou un ester en position 5 du cycle isobenzofurane, ou les 1-(4-fluorophényl)-l,3-dihydro-5-(bromo ou chloro)isobenzofurane. La présente invention concerne la forme basique cristalline du composé NC o1 F (1) Selon un deuxième aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'un sel de citalopram, de préférence du bromhydrate ou du chlorhydrate, dans lequel on précipite le citalopram en tant que base libre sous forme cristalline, on le recristallise éventuellement une ou plusieurs fois, puis on le transforme en un sel de citalopram pharmaceutiquement acceptable. Selon un autre aspect, l'invention concerne le sel cristallin pur, de préférence le bromhydrate ou le chlorhydrate, préparé par le procédé de l'invention. L'invention concerne en particulier un procédé de préparation d'un sel de citalopram, caractérisé en ce qu'on libère la forme basique du citalopram et on la précipite sous forme cristalline, on la recristallise éventuellement une ou plusieurs fois, puis on la transforme en un de ses sels. L'invention concerne en particulier un procédé de préparation d'un sel de citalopram, caractérisé en ce qu'on libère la forme basique du citalopram à partir d'un sel brut ou d'un mélange brut de citalopram. La présente invention concerne plus particulièrement un procédé de préparation de citalopram basique ou d'un sel de citalopram, caractérisé en ce que l'on élimine d'un mélange brut de citalopram ou d'un sel brut de citalopram, une ou plusieurs impuretés de formule z oI F (Il) dans laquelle Z est un groupe halogéno, -O-SO2-(CF2)n-CF3 dans lequel n est un nombre de 0 à 8, -CHO, -NHR', -COOR2, -CONR2R3, o R2 et R3 sont choisis parmi l'hydrogène, un groupe alkyle et un groupe aryle ou aralkyle éventuellement substitué, et R' est un hydrogène ou un groupe alkylcarbonyle, en précipitant le citalopram basique sous forme cristalline, éventuellement en recristallisant cette base une ou plusieurs fois et/ou en transformant cette base en un de ses sels. On peut préparer le mélange brut de citalopram contenant le composé de formule II comme impureté en soumettant un composé de formule II à une réaction d'échange de cyanure avec une source de cyanure, ou en soumettant un 1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-halogénoisobenzofurane, en particulier le composé 5-bromo, à une réaction d'échange de cyanure, puis à une alkylation avec un halogénure de 3-(N,N-diméthylamino)propyle. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, Z est un halogène, en particulier le chlore ou le brome. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, le sel préparé est le bromhydrate ou le chlorhydrate de citalopram. Le sel brut peut être un sel approprié quelconque, comme le bromhydrate, le chlorhydrate, le sulfate, l'oxalate, le phosphate, le nitrate ou n'importe quel autre sel approprié. D'autres sels sont des sels d'acides organiques. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, le sel brut est le sulfate, le bromhydrate ou le chlorhydrate. L'invention concerne aussi un chlorhydrate ou un bromhydrate de citalopram préparé par les procédés de l'invention. En particulier, l'invention concerne un chlorhydrate ou un bromhydrate de citalopram ayant une pureté supérieure à 99,8 % en poids, de préférence supérieure à 99,9 % en poids. Dans un autre aspect encore, on propose une formulation pharmaceutique du citalopram sous forme de base libre, ou d'un bromhydrate ou d'un chlorhydrate préparé à partir de ladite base. La formulation est de préférence destinée à l'administration orale. On peut préparer les formulations selon l'invention par compression directe du citalopram en mélange avec des adjuvants ou des diluants classiques. On peut aussi utiliser pour la compression de comprimés des granulés humides ou des granulés fondus de citalopram, éventuellement en mélange avec des adjuvants ou des diluants classiques. La composition pharmaceutique de l'invention contient en particulier le mélange racémique du citalopram sous forme de base, du chlorhydrate de citalopram ou du bromhydrate de citalopram. Le citalopram sous forme de base cristalline a une pureté de préférence supérieure à 99,8 % en poids, de préférence encore supérieure à 99,9 % en poids (surface du pic). Le point de fusion est de préférence de 90 à 93 C, de préférence encore de 91 à 92 C (DSC; démarrage, capsule ouverte) ou est de 92 à 94 C, de préférence de 92,5 à 93,5 C (DSC; démarrage, capsule fermée). Le citalopram basique cristallin est de préférence sous forme racémique. Les expressions "sel brut" et "mélange brut" se réfèrent au fait que le sel et le mélange contiennent respectivement des impuretés, en particulier des impuretés de formule II, qu'il faut éliminer ou qu'il est souhaitable d'éliminer. Le sel brut peut être un sel séparé directement du mélange réactionnel, ou le mélange réactionnel brut peut avoir été soumis à quelque purification initiale, par exemple une recristallisation, et/ou un traitement avec du charbon actif ou du gel de silice, et le sel formé ensuite par traitement avec un acide à l'aide de procédés connus dans la technique. Le sel peut être isolé par précipitation, ou peut se trouver dans un solvant, par exemple dans le mélange résultant directement de la synthèse du sel. De façon similaire, on peut obtenir le mélange brut comprenant le citalopram directement à partir de la synthèse du composé selon l'un quelconque des procédés cités ci-dessus, ou on peut l'avoir soumis à quelque purification initiale ou simultanée, par exemple une recristallisation, ou un traitement avec du charbon actif ou du gel de silice. On peut libérer le citalopram basique à partir du sel brut en dissolvant le sel brut dans un mélange d'eau et d'un solvant organique, et en ajoutant ensuite une base. Le solvant organique peut être le toluène, l'acétate d'éthyle ou n'importe quel autre solvant approprié, et la base peut être une base appropriée quelconque, de préférence NaOH ou NH3. De manière analogue, on peut, si nécessaire, libérer le citalopram basique à partir d'un mélange brut contenant le citalopram par traitement avec une base. On peut soumettre des mélanges bruts contenant du citalopram basique à une purification et une extraction plus poussées avant de précipiter la base sous forme cristalline. On peut isoler le citalopram basique en séparant la phase organique, en évaporant le solvant pour obtenir la base très probablement sous forme d'une huile, et en cristallisant ensuite la base dans un solvant aprotique tel qu'un alcane, notamment le n-heptane, l'hexane et l'isooctane, et des éthers de pétrole à point d'ébullition élevé et bas, et des composés aromatiques substitués, parmi lesquels le toluène et les xylènes. On peut recristalliser le citalopram basique cristallin dans les mêmes solvants. On peut préparer le sel de citalopram pharmaceutiquement acceptable, comme le bromhydrate ou le chlorhydrate, par des procédés connus dans la technique. Ainsi, on peut faire réagir la base soit avec la quantité calculée d'acide dans un solvant miscible avec l'eau comme l'acétone ou l'éthanol, et en isolant ensuite le sel par concentration et refroidissement, soit avec un excès d'acide dans un solvant non miscible à l'eau comme l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle ou le dichlorométhane, dans lequel le sel se sépare spontanément. Le bromhydrate ou le chlorhydrate de citalopram obtenu par le procédé de l'invention a une pureté très élevée, de préférence supérieure à 99,8 %, de préférence encore supérieure à 99,9 %. On peut aussi obtenir par ce procédé d'autres sels du citalopram, par exemple l'oxalate, sous une forme très pure. Les réactions d'échange de cyanure citées ci-dessus peuvent s'effectuer de la manière décrite dans les demandes de brevet précitées. En particulier, lorsque Z est un halogène ou un groupe CF3-(CF2)n-SO2-Odans lequel n est un entier compris entre 0 et 8 inclus, la conversion en un groupe cyano peut s'effectuer par réaction avec une source de cyanure, par exemple KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 ou (R4)4NCN dans lequel (R4) représente 4 groupes qui peuvent être identiques ou différents et qui sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyle linéaires ou ramifiés, en présence d'un catalyseur à base de palladium et d'une quantité catalytique de Cu+ ou Zn2+, ou avec du Zn(CN)2 en présence d'un catalyseur à base de palladium. On utilise la source de cyanure en une quantité stoechiométrique ou en excès, de préférence en une quantité de 1 ou 2 équivalents par équivalent de produit de départ. (R4)4N+ peut être commodément (Bu)4N+. Le composé cyanure est de préférence NaCN ou KCN ou Zn(CN)2. Le catalyseur à base de palladium peut être un catalyseur approprie quelconque contenant du Pd-0 ou du Pd-II, comme Pd(PPh3)4, Pd,(dba)3, Pd(PPh)2C12, etc. On utilise commodément le catalyseur à base de palladium en une quantité de 1 à 10 %, de préférence de 2 à 6 %, de préférence encore d'environ 4 à 5 % en mol. Des quantités catalytiques de Cu' et de Zn2- désignent respectivement des quantités inférieures à la stoechiométrie, comme des quantités de 0,1 à 5 %, de préférence de 1 à 3 %. On utilise commodément environ 0,5 équivalent par équivalent de Pd. On peut utiliser n'importe quelle source de Cu+ et de Zn+' appropriée. On utilise de préférence Cu' sous forme de Cul et on utilise commodément Zn2+ sous forme du sel Zn(CN)2. Lorsque Z est Br ou 1, la conversion en un groupe cyano peut aussi s'effectuer par réaction avec Cu(CN) sans catalyseur. Dans un mode de réalisation préféré, la réaction s'effectue à température élevée. Selon un autre aspect de l'invention, la réaction s'effectue dans un liquide ionique de formule générale (R5)4N+ X-, dans laquelle R5 désigne des groupes alkyle, ou deux des groupes Rs forment ensemble un cycle, et X est le contre-ion. Dans un CH3 N mode de réalisation de l'invention, (R5)4N+X- représente le composé N- PF- Dans un autre aspect particulier, on conduit la réaction avec des solvants apolaires comme le benzène, le xylène ou le mésitylène et sous l'effet de micro-ondes en utilisant par exemple l'appareil Synthewave 1000' de Prolabo. Dans un aspect particulier, on effectue la réaction sans ajouter de solvant. Les intervalles de température dépendent du type de réaction. Si on travaille sans catalyseur, des températures préférées sont comprises entre 100 et C inclus. Cependant, lorsque l'on conduit la réaction sous l'effet de micro-ondes, la température du mélange réactionnel peut s'élever à plus de 300 C. Des intervalles de température préférés sont compris entre 120 et 170 C inclus. L'intervalle préféré est de 130 à 150 C inclus. Si un catalyseur est présent, l'intervalle de température préféré est compris entre 0 et 100 C inclus. On préfère encore des températures comprises entre 40 et 90 C inclus. Les intervalles de température préférés vont de 60 à 90 C inclus. Les autres conditions réactionnelles, les solvants, etc., sont des conditions classiques pour des réactions de ce type et peuvent être déterminées facilement par l'homme de l'art. Lorsque Z est Cl ou Br, on peut aussi effectuer la conversion en un groupe cyano par réaction avec une source de cyanure, par exemple KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 ou (R4)4NCN o (R4)4 représente 4 groupes qui peuvent être identiques ou différents et qui sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyle linéaires ou ramifiés, en présence d'un catalyseur à base de nickel. Le catalyseur à base de nickel peut être un complexe quelconque contenant du Ni-0 ou du Ni-II ayant un effet de catalyseur, comme Ni(PPh3)3, (caryl)-Ni(PPh3)2C1, etc. Les catalyseurs à base de nickel et leur préparation sont décrits dans les documents de brevet WO 96/11906, EP-A-613720 ou EP-A384392. Dans un mode de réalisation de l'invention, la réaction s'effectue en présence d'une quantité catalytique de Cu+ ou Zn2+. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, on prépare un complexe de nickel-0 in situ avant la réaction d'introduction du groupe cyano, par réductiofi d'un précurseur composé de nickel-II comme NiClI ou NiBr2 par un métal comme le zinc, le magnésium ou le manganèse en présence d'un excès de ligands de complexe, de préférence de triphénylphosphine. On utilise commodément le catalyseur à base de Ni en une quantité de 0,5 à 10 %, de préférence de 2 à 6 %, de préférence encore d'environ 4 à 5 % en mol. Des quantités catalytiques de Cu+ et de Zn2+ désignent respectivement des quantités inférieures à la stoechiométrie, comme des quantités de 0,1 à 5 %, de préférence de 1 à 3 %. On peut utiliser n'importe quelle source de Cu+ et de Zn' appropriée. On utilise de préférence Cu+ sous forme de CuI et on utilise commodément Zn2+ sous forme du sel Zn(CN)2 ou on le forme in situ par réduction d'un composé de Ni(II) avec du zinc. Les catalyseurs, à savoir les catalyseurs à base de Ni-0, Pd-0 ou Pd-II sont décrits par Sakakibara et coll. dans Bull. Chem. Soc. Jpn. 61, 19851990 (1988). Des catalyseurs préférés sont Ni(PPh3)3 ou Pd(PPh3)4 ou Pd(PPh)2C12. Les réactions peuvent s'effectuer dans un solvant approprié quelconque, de la manière décrite par Sakakibara et coll. dans Bull. Chem. Soc. Jpn. 61, 1985- 1990 (1988). Des solvants préférés sont l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone. Lorsque Z est un groupe CHO, la conversion en un groupe cyano peut s'effectuer par conversion du groupe formyle en un groupe oxime ou similaire par réaction avec un réactif R6-V-NH2 dans lequel R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, et V est O, N ou S, suivie d'une déshydratation avec un agent déshydratant courant, par exemple le chlorure de thionyle, le système anhydride acétique/pyridine, le système pyridine/HCI ou le pentachlorure de phosphore. Des réactifs R6-V-NH,2 préférés sont l'hydroxylamine et des composés dans lesquels R6 est un groupe alkyle ou aryle et V est N ou O. Lorsque Z est un groupe -COOH, la conversion en un groupe cyano peut s'effectuer par l'intermédiaire du chlorure d'acide, d'un ester ou d'un amide correspondant. On obtient de façon commode le chlorure d'acide par traitement de l'acide avec POC13, PCls ou SOCI, sans solvant ou dans un solvant approprié comme le toluène ou du toluène contenant une quantité catalytique de N,Ndiméthylformamide. On obtient l'ester par traitement de l'acide avec un alcool, en présence d'un acide, de préférence un acide inorganique ou un acide de Lewis, comme HCl, H2SO4, POCI3, PC15 ou SOCl2. On peut aussi obtenir l'ester à partir du chlorure d'acide par réaction avec un alcool. On transforme ensuite l'ester ou le chlorure d'acide en un amide par amidation avec de l'ammoniac ou une alkylamine, de préférence la t-butylamine. On peut aussi obtenir la conversion en amide par réaction de l'ester avec de l'ammoniac ou une alkylamine sous pression et en chauffant. On transforme ensuite le groupe amide en un groupe cyano par déshydratation. L'agent déshydratant peut être un agent déshydratant approprié quelconque, et l'homme de l'art est capable de déterminer facilement le meilleur agent déshydratant. Des exemples d'agents déshydratants appropriés sont SOCl2, POC13 et PC15, de préférence SOC12. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, on fait réagir l'acide carboxylique avec un alcool, de préférence l'éthanol, en présence de POC13, pour obtenir l'ester correspondant, que l'on fait ensuite réagir avec de l'ammoniac pour obtenir l'amide correspondant, que l'on fait à son tour réagir avec SOC12 dans du toluène contenant une quantité catalytique de N,N-diméthylformamide. On peut aussi faire réagir un composé dans lequel Z est le groupe -COOH avec de l'isocyanate de chlorosulfonyle pour former le nitrile, ou le traiter avec un agent déshydratant et un sulfonamide. Lorsque Z est un groupe -NHR1 dans lequel R' est un atome d'hydrogène, la conversion en groupe cyano s'effectue de préférence par diazotation, suivie d'une réaction avec CN-. On utilise encore plus préférentiellement NaNO2 et CuCN et/ou NaCN. Lorsque R' est un groupe alkylcarbonyle, on le soumet d'abord à une hydrolyse en obtenant le composé correspondant dans lequel R' est H, que l'on transforme ensuite de la manière décrite cidessus. L'hydrolyse peut s'effectuer en milieu acide ou basique. On peut préparer les composés de formule (II) de la manière décrite dans les documents de brevet DE 2657013, WO 00/11926, WO 00/13648, WO 98/19513, WO 98/19512 et WO 99/00548. Dans toute la présente demande de brevet, un halogène désigne les radicaux chloro, bromo ou iodo. Le terme alkyle désigne un groupe alkyle linéaire ou ramifié comme les groupes méthyle, éthyle, 1-propyle, 2-propyle, 1-butyle, 2-butyle, 2méthyl- 2-propyle et 2-méthyl- 1 -propyle. Le terme aryle désigne un groupe aromatique carbocyclique, en particulier le groupe phényle. Le terme aralkyle désigne un groupe arylalkyle dans lequel les termes aryle et alkyle ont la définition donnée ci-dessus. Les groupes aryle et aralkyle peuvent éventuellement être substitués, par exemple par des groupes alkyle, en formant par exemple un groupe tolyle. On peut administrer les compositions pharmaceutiques de l'invention par une voie appropriée quelconque et sous une forme appropriée quelconque, par exemple par voie orale sous forme de comprimés, de capsules, de poudres ou de sirops, ou par voie parentérale sous forme de solutions stériles injectables courantes. On administre de préférence les compositions pharmaceutiques de l'invention par voie orale. On peut préparer les formulations pharmaceutiques de l'invention par des procédés classiques dans la technique. Par exemple, on peut préparer des comprimés en mélangeant l'ingrédient actif avec des adjuvants et/ou des diluants ordinaires, et en comprimant ensuite le mélange dans une machine à fabriquer les comprimés classique. Des exemples d'adjuvants ou de diluants comprennent l'amidon de maïs, la fécule de pomme de terre, le talc, le stéarate de magnésium, la gélatine, le lactose, des gommes, et analogues. On peut utiliser d'autres adjuvants ou additifs quelconques, comme des colorants, des arômes, des conservateurs, etc., à condition qu'ils soient compatibles avec les ingrédients actifs. On peut en particulier préparer des formulations selon l'invention par compression directe de citalopram mélangé avec des adjuvants ou des diluants classiques. On peut aussi utiliser des granulés humides ou des granulés fondus de citalopram, éventuellement en mélange avec des adjuvants ou des diluants classiques, pour la compression des comprimés. On peut préparer des solutions injectables en dissolvant l'ingrédient actif et les additifs éventuels dans une partie du solvant pour injection, de préférence de l'eau stérile, en amenant la solution au volume désiré, en stérilisant la solution et en la versant dans des ampoules ou des flacons appropriés. On peut ajouter n'importe quel additif couramment utilisé dans la technique, comme des agents de tonicité, des conservateurs, des antioxydants, etc. Selon la présente invention, on a trouvé que le citalopram sous forme de base est cristallin avec de beaux cristaux stables et blancs, et que la base est facile à cristalliser sous forme très pure. Ainsi, on a obtenu par exemple du citalopram basique d'une pureté supérieure à 99,8 % en poids par cristallisation à partir d'un bromhydrate d'une pureté d'au plus 95 %, sans autre purification. En conséquence, le procédé de l'invention pour la préparation de sels de citalopram s'est révélé donner les sels sous forme de produits très purs de qualité pharmaceutiquement acceptable. On peut donc améliorer de façon importante le rendement pendant la préparation du citalopram. Enfin, on a trouvé que l'on peut formuler le citalopram basique cristallin en des formulations solides très bonnes et stables avec de bonnes propriétés de libération. L'invention est illustrée de manière plus détaillée par les exemples suivants. Exemple 1: Cristallisation de R,S-citalopram sous forme de la base libre 1 -(3 -diméthylaminopropyl)- 1 -(4'-fluorophényl)- 1,3 dihydrobenzofurane- -carbonitrile On met du bromhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-l- (4'-fluorophényl)-1,3-dihydrobenzofurane-5-carbonitrile (101 g, 0,25 mol), préparé à partir de 1-(3-diméthylaminopropyl)-i-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5bromo- isobenzofurane, en suspension dans de l'eau (500 ml) et du toluène (500 ml). On ajoute du NaOH (60 ml, 5N (aqueux)) et on agite le mélange (pH > 10) pendant 15 minutes avant de séparer les phases. On lave la phase organique avec de l'eau (2 x ml) et on la filtre à travers un tampon d'auxiliaire de filtration. On élimine les produits volatils sous vide et on obtient le composé du titre sous forme d'une huile. On ajoute du n-heptane (400 ml) et on chauffe le mélange à 70 C. Des cristaux se forment au refroidissement. On filtre les cristaux blancs du composé du titre et on les sèche à la température ambiante pendant une nuit sous vide. Rendement: 75,4 g (93 %). DSC (démarrage, capsule ouverte): 91,3 - 91,8 C; DSC (démarrage, capsule fermée): 92,8 C. Pureté: > 99,8 % (surface du pic). Analyse: calculé pour C20H,1N2FO,: C, 74,04; H, 6,54; N, 8,64. Trouvé: C, 74,01; H, 6,49; N, 8,59. RMN de 'H (DMSO-d6, 500 MHz): 1,21 (1H, m), 1,29 (1H, m), 2,02 (6H, s), 2, 09- 2,23 (4H, m), 5,15 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,22 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,16 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,60 (2H, dt, J=8,5 Hz, J=1,2 Hz), 7,76 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (1H, s). RMN de 13C (DMSO-d6, 125 MHz): 21,8, 38,3, 45,0, 58,8, 71,0, 90,7, 110,5, 115,1 (d, J=22 Hz), 118,8, 123,1, 125,1, 127,0 (d, J=8 Hz), 132,0, 140,0 (d, J=3 Hz), 140,5, 149,5, 161,3 (d, J=245Hz). Exemple 2 a) On rend basique un mélange brut de citalopram et d'acide sulfurique en ajoutant du NaOH et on extrait le citalopram basique avec du toluène. On évapore le toluène et on dissout le citalopram sous forme de base obtenu dans du n-heptane à température 'élevée. On précipite par refroidissement le citalopram sous forme de base libre très pure. b) On rend basique un mélange brut de citalopram et d'acide sulfurique en ajoutant du NaOH et on extrait le citalopram basique avec du toluène. On évapore le toluène et on dissout le citalopram sous forme de base obtenu dans du méthanol. On traite le mélange avec du charbon actif et on le filtre, et on évapore le solvant. On dissout la base libre purifiée dans du n-heptane à température élevée. On précipite par refroidissement le citalopram sous forme de base libre très pure. c) On rend basique un mélange brut de citalopram et d'acide sulfurique en ajoutant du NaOH et on extrait le citalopram basique avec du toluène. On traite la phase de toluène avec du gel de silice, on évapore le toluène et on dissout le citalopram sous forme de base obtenu dans du n-heptane à température élevée. On précipite par refroidissement le citalopram sous forme de base libre très pure. d) On rend basique un mélange brut de citalopram et d'acide sulfurique en ajoutant du NaOH et on extrait le citalopram basique avec du toluène. On traite la phase de toluène avec du gel de silice, on évapore le toluène et on dissout le citalopram sous forme de base obtenu dans du méthanol. On traite le mélange avec du charbon actif et on le filtre, et on évapore le solvant. On dissout la base libre purifiée dans du n-heptane à température élevée. On précipite ensuite par refroidissement le citalopram sous forme de base libre extrêmement pure. Exemple 3: Granulation à l'état humide et préparation de comprimés La charge était de 200 g et on a effectué la granulation dans un petit mélangeur de laboratoire à cisaillement élevé (Micromixer). On a tamisé le citalopram basique sur un tamis à ouvertures de 0,3 mm. On a mélangé les ingrédients de la phase intragranulaire (1 à 4 dans le tableau 1) à 600 tours/mn. On a ajouté 25 ml d'eau purifiée (5) en 30 secondes et on a terminé la granulation après un temps de traitement total de 3 minutes. On a tamisé le produit granulé à l'état humide sur un tamis à ouvertures de 0,7 mm et on l'a séché à 40 C en minutes jusqu'à une humidité relative d'équilibre de 32 %. On a finalement tamisé le granulé séché sur un tamis à ouvertures de 0,7 mm. On a mélangé le granulé séché pendant 3 minutes avec la phase extragranulaire (6 - 7) dans un mélangeur Turbula et on l'a finalement mélangé avec le lubrifiant (8) pendant 30 secondes. Tableau 1: Composition des comprimés Ingrédients % [ Citalopram (base) 16, 00 2 Kollidon VA64 2,32 3 Lactose 350 mesh 38,98 4 Amidon de maïs 20,00 Eau purifiée 25 6 Avicel PH 200 (cellulose microcristalline) 20,00 7 IAcDi-Sol (croscarmellose sodium) 2,00 8 Stéarate de magnésium 0,7 On a produit des comprimés dans une machine à fabriquer des comprimés à un poinçon Korsch EK0. Les caractéristiques des comprimés sont présentées dans le tableau 2. Tableau 2: Caractéristiques des comprimés Paramètre Valeur Dosage du comprimé, mg 20 Poids nominal du comprimé, mg 125 Diamètre du comprimé, mm 7 Forme du comprimé Enrobage avec un film Temps de désintégration moyen, minutes 1,77 Résistance moyenne à l'écrasement, N 69,1 Poids moyen du comprimé, mg 125,4 Ecart-type du poids du comprimé, % 0,42 Friabilité, % 0,3 Les comprimés produits avaient des propriétés techniques satisfaisantes. Exemple 4: Granulation à l'état fondu La charge était de 200 g. On a tamisé le citalopram basique sur un tamis à ouvertures de 0,3 mm. On a effectué la granulation dans un petit mélangeur de laboratoire à cisaillement élevé (Micromixer). On a mélangé à 1 200 tours/mn les ingrédients de la phase intragranulaire (1- 3 dans le tableau 3). La température de l'enveloppe était de 80 C. On a arrêté le processus de granulation au bout de 3,5 minutes. On a tamisé le granulé sur un tamis à ouvertures de 1,0 mm et on l'a mélangé avec la phase extragranulaire (4,5) pendant 3 minutes, et avec le lubrifiant (6) pendant 30 secondes. Tableau 3: Composition des comprimés Ingrédients % 1 Citalopram (base) 16,00 2 Polyéthylèneglycol 6000 9,14 3 Lactose 350 mesh 40,16 4 Avicel PH 200 (cellulose microcristalline) 30,00 Kollidon CL (polyvidone réticulée) 4,00 6 Stéarate de magnésium 0,7 On a produit des comprimés dans une machine à fabriquer des comprimés à un poinçon Korsch EK0. Les caractéristiques des comprimés sont présentées dans le tableau 4. Tableau 4: Caractéristiques des comprimés Paramètre Valeur Dosage du comprimé, mg 20 Poids nominal du comprimé, mg 125 Diamètre du comprimé, mm 7 Forme du comprimé Enrobage avec un film Temps de désintégration moyen, minutes 1,0 Résistance moyenne à l'écrasement, N 55,5 Poids moyen du comprimé, mg 125,6 Ecart-type du poids du comprimé, % 0,5 Friabilité, % 0,4 Les comprimés produits avaient des propriétés techniques satisfaisantes. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un sel de citalopram, caractérisé en ce que l'on libère la forme basique du citalopram et on la précipite sous forme cristalline, on la recristallise éventuellement une ou plusieurs fois, puis on la transforme en un de ses sels. 2. Procédé de préparation d'un sel de citalopram selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on libère la forme basique du citalopram à partir d'un sel brut ou d'un mélange brut de citalopram. 3. Procédé de préparation de citalopram basique ou d'un sel de citalopram, caractérisé en ce que l'on élimine d'un mélange brut de citaloprarn ou d'un sel brut de citalopram, une ou plusieurs impuretés de formule z F (Il) dans laquelle Z est un groupe halogéno, -O-SO2-(CF2),-CF3 dans lequel n est un nombre de 0 à 8, -CHO, -NHR', -COOR2, -CONR2R3, o R2 et R3 sont choisis parmi l'hydrogène, un groupe alkyle et un groupe aryle ou aralkyle éventuellement substitué, et R' est un hydrogène ou un groupe alkylcarbonyle, en précipitant le citalopram basique sous forme cristalline, éventuellement en recristallisant cette base une ou plusieurs fois et/ou en transformant cette base en un de ses sels. 4. Procédé selon la revendication 3, dans lequel on prépare le mélange brut de citalopram contenant le composé de formule II comme impureté en soumettant un composé de formule II à une réaction d'échange de cyanure avec une source de cyanure. 5. Procédé selon la revendication 3, dans lequel Z est un halogène, en particulier le chlore ou le brome. 6. Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, dans lequel on soumet le mélange brut de citalopram à une purification initiale avant de précipiter le citalopram basique sous forme cristalline. 7. Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, dans lequel on soumet le mélange brut de citalopram à une purification initiale avant de former un sel brut à partir dudit mélange brut. 8. Procédé selon l'une des revendications 3 à 7, dans lequel on libère le citalopram basique à partir d'un sel brut ou d'un mélange brut de citalopram par traitement avec une base et on le soumet éventuellement à une autre purification avant de précipiter le citalopram basique sous forme cristalline. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on transforme le citalopram basique en le bromhydrate ou le chlorhydrate de citalopram. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que le sel brut est le bromhydrate, le chlorhydrate, le sulfate, l'oxalate, le phosphate ou le nitrate, de préférence le sulfate, le bromhydrate ou le chlorhydrate. 11. Citalopram basique cristallin, ou chlorhydrate ou bromhydrate du citalopram, caractérisé en ce qu'il a une pureté supérieure à 99,8 % en poids, de préférence supérieure à 99,9 % en poids. 12. Citalopram basique cristallin, ou chlorhydrate ou bromhydrate du citalopram, préparé par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 13. Citalopram basique, chlorhydrate ou bromhydrate selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il a une pureté supérieure à 99,8 % en poids, de préférence supérieure à 99,9 % en poids. 14. Composition pharmaceutique contenant le chlorhydrate ou le bromhydrate de citalopram selon l'une des revendications 11 à 13, ou le citalopram sous forme de base cristalline. 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, qui est un comprimé préparé par a) compression directe de citalopram, éventuellement en mélange avec des adjuvants pharmaceutiquement acceptables; b) compression d'un granulé humide de citalopram, éventuellement en mélange avec des adjuvants pharmaceutiquement acceptables; ou c) compression d'un granulé fondu de citalopram, éventuellement en mélange avec des adjuvants pharmaceutiquement acceptables. 16. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 14 et 15, caractérisée en ce qu'elle contient le mélange racémique du citalopram basique, du chlorhydrate de citalopram ou du bromhydrate de citalopram.