Brevet FR2804681A1 — publié le 20010810

La présente invention concerne de nouveaux composés à fonction éther et/ou amide qui sont utiles pour le traitement du diabète et une composition pharmaceutique contenant ces composés comme ingrédients actifs. Des dérivés de biguanide et de sulfonylurée ont été utilisés jusqu'à présent comme antidiabétiques. Ces composés présentent cependant certains inconvénients. Par exemple, les composés du type biguanide provoquent de l'acidose diabétique et les composés du type sulfonylurée provoquent souvent de l'hypoglycémie et il est nécessaire d'être vigilant dans la prise de ces médicaments. Il a été récemment rapporté que des dérivés de thiazolidine-2,4-dione ont des activités d'abaissement du taux de glucose sanguin. Par exemple, la troglitazone (T. Yoshioka et coll., J. Med. Chem. 1989,32, 421), la pioglitazone (H. Ikeda et coll., J. Med. Chem. 1992,35, 2617) ou la rosiglitazone (B. C.C. Cantello et coll., J. Med. Chem., 1994,37, 3977) sont mentionnées en tant que dérivés de la thiazolidine-2,4dione et la troglitazone est appliquée en usage clinique. Cependant, il a été signalé que ces thiazolidine- 2,4-diones exercent une toxicité hépatique (R. Perfetti et coll., Diabetes/Metabolism Review 1998, 14(3), 207) et il a en outre été signalé des effets secondaires du traitement par la troglitazone. Ceux-ci comprennent une cardiomégalie et un dysfonctionnement hépatique comme des accroissements des taux d'amino-transférase (AST), d'analine-transférase (ALT) et de déshydrogénase lactique (LDH). (R. R. Henry, Endocrinol. Metab., Clin. North Am. 1997,26, 553). Pour atténuer les effets secondaires des dérivés de thiazolidine-2,4-dione, plusieurs composés autres que des thiazolidine-2,4-diones ont été mentionnés, tels que l' oxazoline-2, 4-dione (R.L. Dow et coll . , J. Med. Chem. 1991, 34,1538), la 1-oxo-2,4-diazoline-3,5-dione (S. W. Goldstein et coll., J. Med. Chem. 1993,36, 2238), un a-aminoacide carboxylique (R.A. DeFronzo, Diabètes, 1988, 37,667) et un ester d'acide dicarboxylique (H. Shinkai et coll., J. Med. Chem. 1998, 41, 1927) . La présente invention concerne des composés à fonction éther et amide qui stimulent l'action de l'insuline et manifestent une activité hypoglycémiante avec de faibles toxicités, et une composition pharmaceutique contenant ces composés comme ingrédients actifs. Après avoir travaillé à la fabrication d'un médicament antidiabétique, la Demanderesse a découvert que de nouveaux composés, représentés par la formule générale (I), sont doués de puissantes activités antidiabétiques et a mis au point la présente invention. Ainsi, l'invention réside dans les composés représentés par la formule générale (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables et une composition contenant ces composés comme ingrédients actifs : dans laquelle 0 il A est -0- ou -NH-C- ; R4 F F RgOOC R est R3-Q- , R3 / R3 > R3 / F > R3 F / > R800C' \ / \ - ' R3 F i C2H5 I - (CH2)r'Î-N R6 R2 est 'NI NNNI 1 R1o-tO--j-RS CH3 R7 (avec les conditions que (i) si A est -0-, alors n soit 0 Il 2 ou 3 ; (ii) si A est -NH-C-, alors n soit 1 ou 2) ; R3 est OH-, CH3S02NH-, CF3S02NH-, CH3S02NHCH2-, CF3S02NHCH2-, 0 Il HOOC-, CH300C-, R8-OOC-C-NH-, HOOC-CH2S02NH-, CF3-CH2S02NH-, HOOC / S02NH -, S S02NH -, R8 / S02NH , R8 -NHS02 - , R8-NHS02-CH2-, HOOC-CH2-0-, HS03N=CH- ou R9-SO2NHCO- ; R4 est H, OH, O-alkyle ou 0-CH20CH, ; R5 est H, un atome d'halogène, -CH2COOH ou OH ; R6 et R7 sont l'hydrogène, un groupe t-butyle ou pyrro- lidyle ; R8 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; R9 est un groupe alkyle ou thiényle ; R10 est un groupe alkyle inférieur. Soixante-dix composés sont présentés ci-dessous à titre d'exemples, mais l'invention n'est pas limitée à ces composés. De plus, la préparation des composés 1 à 70 est illustrée dans chaque section expérimentale. Des préparations représentatives des composés de formule générale (I) selon l'invention sont décrites. (I) La préparation d'un composé de formule générale (I) dans lequel - (CH2)n R6 est est .A. 5 est est CH3 . R7 R4 Rl est ru où R3 est CH3S02NH- ou CF3S02NH- et R4 est H. Les composés peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant : L'ester 0-méthylique d'acide aspartique (2) (J. Arg. Chem. Soc. Japan, 1951-1952,25, 129 : C.A. 47,6065i, ou R. L. Prestige et coll., J. Org. Chem. 1975,40, 3287) comme matière de départ est converti en le composé (3) par le procédé connu (B. Helvin et coll., J. Med. Chem. 1992,35, 1853) et le composé (3) est tosylé ou mésylé pour donner le composé (4). La réaction de couplage du composé (4) avec le nitrophénol donne le composé (5), puis le composé (5) est réduit avec H2-Pd/C pour donner le composé (6) et le composé (6) est amené à réagir avec un chlorure de sulfonyle (7) et un anhydride d'acide sulfonique (8) pour donner le composé de formule générale (I). O HOCH2CH2 CH30C CH2- C- COOH T J?- Rs NH2 OT3 0 \-R (2) NH2 (3) HOCH2CH2, Halogénation, X-CH2CH2 /=\ CH3''ON \ }' R9 Ts ou Mésylation . T-L.I7 NH2 VO RS02CI ( 7 ) ou R-SO,NH-0. CH30 ..\r R5 (RS02hO (8) .. Chez (6) R (I) (b) Dans le cas où Z Ri est où R3 est HOOCCH2S02NH- et R4 est H. Les composés peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant : La réaction du composé (6) et de EtOOC#CH2SO2Cl comme chlorure de sulfonyle, c'est-à-dire CH3OOCCH2SO2Cl (9), donne l'ester (11), puis le composé (11) est hydrolysé pour donner le composé de formule générale (I). Le composé (9) susmentionné est obtenu par chloration d'acide sulfoacétique [HOOCCH2S03H (10) ] avec SOC12, puis amené à réagir avec l'alcool (R. L. Hinman et coll., J. Am. Chem. Soc. 1959,81, 5655 ; H.T. Lee et coll., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998,8, 289) . NH200JN CH30OCCH02-i'lONRtï CH 3 0 R7 CH3 0 .\ R 7 (6) R7 (11) hydrolyse HOOCCH2S03 . Nt. -0.. hydrolyse HOOCCH2SO3 -NH-\/ 0 rC'uH3o ,L.J7\ CH3 OR/ (1) (c) Dans le cas où R4 Ri est R3 où R3 et HOOC-CONH- et R4 est H. Le composé peut être obtenu selon le schéma réactionnel suivant : La réaction du composé (6) avec l'oxalate de méthyle donne le composé (12) et le composé (12) est hydrolysé pour donner le composé de formule générale (I). De plus, le composé (12) est N-alkylé avec un halogénure d'alkyle, puis soumis à une hydrolyse pour donner le composé de formule générale (I). (d) Dans le cas où R4 Ri est r ~/\~ où R3 est CH3SO2NHCH2-, CF3SO2NHCH2- et HOOC-CONH-, et R4 est H. Le composé peut être obtenu selon le schéma réactionnel suivant : Le composé (4) est amené à réagir avec le p-hydroxybenzaldéhyde pour donner le composé (13) et le composé (13) est soumis à une amination réductive en utilisant la benzylamine et le borohydrure de sodium pour donner le composé (14). Après débenzylation du composé (14) dans H2-Pd/C, le composé (15) est obtenu. Le composé (15) est amené à réagir avec un chlorure de sulfonyle, un anhydride d'acide sulfonique, EtOOC#CH2SO2Cl ou l'oxalate de méthyle de la même manière que dans le cas du composé (6) et du composé (12), puis le composé de formule générale (I) est obtenu. (e) Dans le cas où R4 R1 est R3 où R3 est HOOC- ou CH300C- et R4 est-OH ou un groupe -O-alkyle. Comme représenté dans le schéma réactionnel suivant, le composé (32) et le composé (3) sont soumis à la réaction de Mitsunobu pour donner le composé (33) qui est un composé de formule générale (I). De plus, le composé (33) peut être converti en composé (34) et composé (36) comme représenté dans le schéma suivant. (f) Dans le cas où où R3 est NH2S03- ou alkyl-NHS02- et R4 est-OH. Comme représenté dans le schéma réactionnel suivant, selon le procédé de la littérature (J. Med. Chem. 1997,20, 1235), les composés (51) et (52) sont obtenus à partir de l'éther diméthylique du résorcinol (50). De plus, les composés (51) et (52) obtenus sont amenés à réagir avec le composé (4) pour donner le composé de formule générale (I) comme suit. (g) Dans le cas où où R3 est CH3S02NH- ou CF3S02NH-. Comme représenté dans le schéma réactionnel suivant, le composé (53) est soumis à la réaction de Mitsunobu pour donner le composé (54) et la réduction du composé (54) donne le composé (55). Le composé (55) est converti en composé (56) selon le procédé de préparation du composé (42) à partir du composé (39). (h) Dans le cas où Comme représenté dans le schéma réactionnel suivant, le composé (57) est amené à réagir avec le composé (4) pour donner l'éther (58) et le composé (58) résultant est hydrolysé pour donner le composé (59) qui est le composé de formule générale (I). (i) Dans le cas où où R3 est MeOOCCH2- et R4 est un groupe -O-alkyle. Comme représenté dans le schéma réactionnel suivant, le composé (61) qui est obtenu à partir du composé (60), est amené à réagir avec le composé (4) pour donner le composé de formule générale (I). (j) Dans le cas où où R3 est NH2S02CH2- ou alkyl-NHS02CH2- et R4 est OH o un groupe -O-alkyle. Comme représenté dans le schéma réactionnel suivant après réduction du composé (62), le composé (63) obtenu es amené à réagir avec Na2S03 pour donner le composé (64) selc le procédé décrit dans la littérature (J.C.S. Chem. Comom. 1989, 521). Ensuite, le composé (64) est chloré avec POC] et traité avec NH3 aqueux pour donner l'amide (65). Apre débenzylation du composé (65), le composé (66) est obtenu Le composé (66) est amené à réagir avec le composé (4) po@ donner le composé de formule générale (I). (II) La préparation d'un composé de formule générale (I) dans lequel - (CH2)n - R6 A est -0- ; R2 est C-j3 s \ RS ' (où: RSI R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus ; n = 3) (a) Dans le cas où R4 Ri est R3 ~y\ R1 est R3 \ / où R3 est CH3SO2NH- ou CF3S02NH- et R4 est H. Comme représenté dans le schéma réactionnel suivant, on utilise l'ester [gamma]-méthylique d'acide glutamique (16) à la place de l'ester /3-méthylique d'acide aspartique (2). Le composé (17) est obtenu à partir du composé (16) par le même procédé que pour l'obtention du composé (3) à partir du composé (2). Après que le composé (17) a été halogéné, tosylé ou mésylé, le composé obtenu (18) est couplé avec le nitrophénol et le composé (19) résultant est hydrogéné pour donner le composé (20). Le composé (20) obtenu est amené à réagir avec divers chlorures de sulfonyle, anhydrides d'acides sulfoniques, EtOOC#CH2SO2Cl ou l'oxalate de méthyle pour donner le composé de formule générale (I). (III) La préparation d'un composé de formule générale (I) dans lequel trC2H5 A est -O- ; R2 est (lrC2Hs (a) Dans le cas où R4 R1 est est R3-b- où R3 est CH3S02NH- ou CF3S02NH-, et R4 est H. Comme représenté dans le schéma réactionnel suivant, après la réaction de la 2-méthyl-5-éthylpyridine (21) et du formaldéhyde en appliquant le procédé décrit dans la littérature (publication de brevet japonais 1981-65870), le composé (22) est obtenu. Après que le composé (22) a été halogéné, tosylé ou mésylé, le composé (23) obtenu est couplé avec le nitrophénol et le composé (24) résultant est hydrogéné pour donner le composé (25) par le même procédé que pour l'obtention du composé (4) à partir du composé (3). Le composé (25) obtenu est amené à réagir avec divers chlorures de sulfonyle (7), anhydrides d'acides sulfoniques (8), EtOOC#CH2SO2Cl ou l'oxalate de méthyle pour donner le composé de formule générale (I). (b) Dans le cas où R4 Ri est Ruz où R3 est CH3S02NH- ou CF3S02NH-, et R4 est-OH ou un groupe -O-alkyle. Comme représenté dans le schéma réactionnel suivant, le composé (37) est amené à réagir avec HO-R2 pour donner le composé (38) et le composé (38) est hydrogéné en composé (39), ou bien le composé (38) est alkylé en composé (40) et la réduction du composé (40) donne le composé (41) . Ensuite, le composé (39) ou (41) est amené à réagir avec RS02Cl pour donner le composé (42) ou le composé (43). Le composé (37) du schéma peut être obtenu à partir du résorcinol comme suit. En outre, les composés (42) et (43) peuvent être obtenus en utilisant le procédé décrit dans la littérature par réaction de couplage entre un f luorobenzène et un alcool (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994,4 (10), 1181). Ainsi, le 2-OMOM(méthoxyméthyl)-4-fluoronitrobenzène (45) est amené à réagir avec HO-R2 pour donner le composé (46), et le composé (46) résultant est réduit pour donner le composé (47). Le composé (47) est amené à réagir avec RS02Cl pour donner le composé (48) et, après élimination de la protection par le groupe MOM du composé (48), le composé (42) est obtenu. Au lieu du composé (45) , le composé (49) est également converti en composé (41), et le composé (43) est obtenu à partir du composé (41) par le même procédé que pour l'obtention du composé (48) à partir du composé (46). Le procédé est représenté dans le schéma réactionnel suivant. (IV) La préparation d'un composé de formule générale (I) dans lequel ÇH3 A est -O- ; R2 est -(CH2h-N 1 1 N'" (a) Dans le cas où R4 Ri est R3 où R3 est CH3S02NH- ou CF3SO2NH-, et R4 est-H. Comme représenté dans le schéma réactionnel suivant, le composé (28), obtenu à partir de 2-chloropyridine (26) ou de 2-méthylaminopyridine (27) est tosylé ou mésylé pour donner le composé (29). Le composé (29) est soumis à une réaction de couplage avec le nitrophénol et donne le composé (30) de la même manière que pour l'obtention du composé (3) . Le composé (30) résultant est réduit pour donner le composé (31) et le composé (31) est amené à réagir avec divers chlorures de sulfonyle (7), anhydrides d'acides sulfoniques (8), EtOOC#CH2SO2Cl et l'oxalate de méthyle pour donner le composé de formule générale (I). (V) La préparation d'un composé de formule générale (I) dans lequel A est-NH-CO- (a) Dans le cas où R-4 Rl est R3-b- où R3 est CH3S02NH- ou CF3S02NH-, et R4 est H. Comme représenté dans le schéma réactionnel suivant, le composé (67), intermédiaire pour la préparation du composé (3), est obtenu selon le procédé décrit dans la littérature (J. Med. Chem. 1999,35, 1853) et le composé (67) est hydrolysé pour donner le composé (68). Après chloration du composé (68), le chlorure obtenu est amené à réagir avec la p-nitraniline pour donner le composé (69). Ensuite, le composé (69) est hydrogéné pour donner le composé (70) selon le même procédé que pour la préparation du composé (5). Le composé (70) est amené à réagir avec divers chlorures de sulfonyle (7), anhydrides d'acides sulfoniques (8), EtOOC#CH2SO2Cl ou l'oxalate de méthyle pour donner le composé de formule générale (I). (b) Dans le cas où où R3 est R9SO2NHCO- (Rg = alkyle ou thiényle), et R4 est H. Comme représenté dans le schéma réactionnel suivant, l'acide carboxylique (71) est amené à réagir avec CDI (carbonyldiimidazole), puis soumis à une réaction avec le sulfamide composé (72) en présence de DBU (1,8-diazabicyclo- [5.4.0]undéc-7-ène) pour donner le composé de formule générale (I). (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 1155). Comme sels pharmaceutiques acceptables d'un composé de formule générale (I), on mentionne le sel de sodium, le sel de potassium et un sel de base minérale. Dans le cas où R1 contient une base pyridique, on mentionne des sels d'acides organiques ou minéraux. Comme sel d'acide minéral, on mentionne le chlorhydrate et le sulfate. Comme sel d'acide organique, on mentionne l'acétate, le succinate et la fumarate. Un composé de formule générale (I) peut être utilisé isolément ou formulé en un produit pharmaceutique tel qu'une poudre, un granulé, un comprimé et une capsule par la technologie pharmaceutique connue. EXPÉRIENCE PHARMACOLOGIQUE Activité hypoglycémiante chez la souris Les composés à l'essai sont mis en suspension dans une solution à 0,5 % de méthylcellulose et administrés (p. o.) à des souris db/db (fournies par Nihon Clea) à des doses de 3 à 30 mg/kg une fois par jour pendant quatre jours consécutifs. La troglitazone (300 mg/kg) est également administrée à titre de comparaison. Les résultats sont présentés dans le Tableau 1. Le numéro de composé correspond au numéro expérimental. TABLEAU 1 Composé é N Dose Activité hypoglycémiante Compose ? (mg/kg) , . (mg/kg) (%) 1 30 24,6 2 10 49,0 8 10 26,0 9 10 24 , 0 10 10 32,4 11 10 15,4 18 10 34,7 19 10 12 , 8 21 10 34,6 24 10 25,7 26 30 15,1 30 30 22,1 31 30 19,0 35 30 28,8 40 30 53,4 42 10 29,6 47 10 25,6 48 30 65,4 50 30 21,9 52 30 10,5 57 3 44,0 58 3 43,4 59 3 18,4 63 3 18,4 67 3 33,1 68 3 21,2 70 30 51,0 Troglitazone 300 34,0 EXEMPLE Les Exemples suivants sont donnés uniquement dans le but d'illustrer la préparation des composés et non de limiter l'invention exposée. Exemple 1 4-(2-(5-méthyl-2-phényl-1,3-oxazole-4-yl)éthoxy]- benzène-méthylsulfonamide (a) 5-méthyl-4-tosyloxyéthyl-2-phényloxazole On dissout 22,2 g de 5-méthyl-4-hydroxyéthyl- 2-phényloxazole dans un mélange de pyridine (13 ml) et de dichloréthane (6 ml), et l'on ajoute lentement du chlorure de toluènesulfonyle au mélange qui est agité à la température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle (50 ml) . L'extrait organique est lavé avec une solution saturée de CuS04, H20 et une solution saturée de NaCl. L'élimination des solvants après déshydratation sur Na2S04 anhydre, suivie d'une chromatographie sur colonne (acétate d'éthyle:n-hexane à 1:1) donne 3,33 g (87,6 %) du composé visé sous forme d'un solide blanc. MASSE (m/e) : 371 (M+) , 216,186 (BP) , 156,130, 105, 77,51 IR (cm-1) : 1359, 1173,966, 927,834, 813,753, 666 RMN de 1H (CDC13) # :2,01-2,08 (m, 2H, -CH2-), 2,29 (s, 3H, -CH3), 2,42 (s, 3H, -CH3), 2,55 (t, 2H, -CH2-, J=6,83, 7,33 Hz), 4,08 (t, 2H, -CH2-, J=5,86,6,34 Hz), 7,31 (d, 2H, aromatiques, J=7,81 Hz), 7,40-7,43 (m, 3H, aromatiques), 7,78 (d, 2H, aromatiques, J=8,3 Hz), 7,93 (dd, 2H, aromatiques, J=7,33, 7,81 Hz). (b) 5-méthyl-4-p-nitrophénoxyéthyl-2-phényl-1,3-oxazole Dans un ballon de 50 ml, on place 0,21 g de NaH qui est lavé deux fois avec du n-hexane et l'on ajoute 10 ml de diméthylformamide. On ajoute 0, 67 g de p-nitrophénol à la solution à 0 C et le mélange est agité pendant 30 min. A ce mélange, on ajoute 1,8 g du composé obtenu par l'étape (a) susmentionnée dans du diméthylformamide (5 ml) et le tout est agité à 80 C pendant une nuit. Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et le produit est extrait à l'acétate d'éthyle (80 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée avec H20 et une solution saturée de NaCl, déshydratée sur Na2S04 et filtrée. L'évaporation du filtrat laisse un résidu à partir duquel on obtient 1,24 g (75,6 %) du composé visé jaunâtre par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle:n-hexane = 1 :3). P.F. = 100-103 C. MASSE (m/e) : 338 (M+) , 200,173 (BP) , 130,104, 77,51 IR (cm-1) : 1590,1500, 1332,1263, 1107,840 RMN de 1H (CDC13) # 2,18-2,24 (m, 2H, -CH2-), 2,29 (s, 3H, -CH3) , 2, 71 (t, 2H, -CH2-, J=7,33, 6,83 Hz) , 4, 09 (t, 2H, -CH2-, J=6,35,5,86 Hz), 6,95 (d, 2H, aromatiques, J=9,28 Hz), 7,41-7,44 (m, 3H, aromatiques), 7,97 (dd, 2H, aromatiques, J=7,32,7,82 Hz), 8,19 (d, 2H, aroma- tiques, J=9,28 Hz). (c) 5-méthyl-4-p-aminophénoxyéthyl-2-phényl-l , 3 -oxazole On dissout 1,23 g du composé obtenu par l'étape (b) susmentionnée dans 25 ml d'une solution de méthanol-tétrahydrofuranne (1:1) et l'on ajoute 0 , 25 g de catalyseur à 5 % de Pd/C. Dans cette solution, on introduit de l'hydrogène gazeux pendant 1 heure. Après filtration du mélange réactionnel, le filtrat est évaporé pour laisser un résidu à partir duquel on obtient 1,02 g (91,1 %) du composé visé par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle:n-hexane = 1:1). P.F. = 57-59 C. MASSE (m/e) : 308 (M+), 200 (BP), 174,104, 80,53 IR (cm-1) . 1512,1242, 825, 711,681 RMN de 1H (CDC13) # : 2,08-2,15 (m, 2H, -CH2-), 2,28 (s, 3H, -CH3), 2,68 (t, 2H, -CH2-, J=7,33,7,32 Hz), 3,42 (large s, 2H, -NH2), 3,90 (t, 2H, -CH2-, J=6,35,5,86 Hz), 6,62-6,66 (m, 2H, aromatiques), 6,73-6,76 (m, 2H, aromatiques), 7,38-7,45 (m, 2H, aromatiques), 7,96-7,99 (m, 2H, aromatiques). (d) 4- [2- (5-méthyl-2-phényl-l, 3-oxazole-4-yl) éthoxy] } - benzène-méthylsulfonamide (composé 1) A un mélange de 0,4 g du composé obtenu par l'étape (c) susmentionnée et de 0,28 ml de triéthylamine dans du dichloréthane (4 ml), on ajoute 0,16 ml de chlorure de mésyle et le mélange est agité à 30 C pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution saturée de NH4Cl, de l'eau et une solution saturée de NaCl ; sur Na2S04 anhydre et filtrée. L'évaporation du filtrat laisse un résidu à partir duquel on obtient 0,34 g (66,7 %) du composé visé de couleur blanc cassé par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle:n-hexane = 1:1). P.F. =121-123 C. MASSE (m/e) : 372 (M+), 264,186 (BP), 149,104, 79,55 IR (cm-1) . 3238,1506, 1320,1281, 1245,1212, 1143,777 RMN de 1H (CDC13) # : 2,38 (s, 3H, -CH3), 2,93 (s, 3H, -S02CH3), 2,98 (t, 2H, -CH2-, J=6,35,6,84 Hz), 4,23 (t, 2H, -CH2-, J=6,83,6,84 Hz), 6,25 (s, 1H, -NH), 6,88 (d, 2H, aromatiques, J=8,79 Hz), 7,16 (d, 2H, aromatiques, J=9,27 Hz), 7,39-7,45 (m, 3H, aromatiques), 7,97 (dd, 2H, aromatiques, J=1,46, 1,95 Hz). Exemple 2 4-[2-(5-méthyl-2-phényl-1,3-oxazole-4-yl)éthoxy]benzène- trifluorométhylsulfonamide (composé 2) A un mélange de 0,4 g du composé obtenu par l'étape (c) de l'Exemple 1 dans 4 ml de dichlorométhane et 0,27 ml de triéthylamine, on ajoute 3,3 ml d'anhydride d'acide trifluorométhanesulfonique et le mélange est agité pendant 30 minutes à 0 C. Au mélange réactionnel, on ajoute 2 ml de méthanol et 1 ml d'une solution à 10 % de NaOH et le mélange est agité pendant 10 minutes, ce qui est suivi d'une addition d'eau (20 ml) et d'une extraction à l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution saturée de NH4C1, de l'eau et une solution saturée de NaCl, et déshydraté sur Na2S04 anhydre. Après filtration, l'extrait est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. En utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle:n-hexane - 1 :1, on obtient 0,38 g (66,7 %) du composé visé. P.F. 97-99 C. MASSE (m/e) : 441 (M+), 200 (BP), 173,104, 69 IR (cm-1) : 1455,1248, 1215,1116, 894,597 RMN de 1H (CDC13) # :2,17-2,23 (m, 2H, -CH2-), 2,29 (s, 3H, -CH3), 2,70 (t, 2H, -CH2-, J=6,83,7,33 Hz), 4,05 (t, 2H, -CH2-, J=5,86,6,34 Hz), 6,97 (d, 2H, aromatiques, J=8,79 Hz), 7,40-7,44 (m, 3H, aromatiques), 7,98 (dd, 2H, aromatiques, J=7,32,8,30 Hz). Exemple 3 5-mêthyl-4-[2-(4-carboxymêthylsulfonylamino)phénoxy]êthyl- 2 hényl-1,3-oxazole (composé 3) (a) 5-méthvl-4-[2-(4-éthoxycarbonvlméthylsulfonylamino)- phénoxy] éthyl-2-phényl-oxazole A une solution de 0,36 g du composé obtenu par l'étape (c) de l'Exemple 1 susmentionnée et 0,26 ml de triéthylamine dans 8 ml de dichloréthane, on ajoute lentement 0,27 g de chlorure d'éthoxycarbonyle à 0 C et le mélange est agité pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution saturée de NH4Cl, de l'eau et une solution saturée de NaCl, déshydraté sur Na2S04 anhydre et filtré. L'évaporation du filtrat laisse un résidu à partir duquel on obtient 0,32 g (59,1 %) du composé visé huileux par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle:n-hexane = 1:1). MASSE (m/e) : 443 (M+), 186 (BP), 144,108, 84, 47 IR (cm-1) : 1734,1341, 1299,1248, 1158,753 RMN de 1H (CDC13) # :1,32 (t, 3H, -COOEt, J=6,84, 7,32 Hz), 2,38 (s, 3H, -CH3), 2,98 (t, 2H, -CH2-, J=6,83,6,35 Hz), 3,86 (s, 2H, -CH2-)' 4,23 (t, 2H, -CH2-, J=6,83, 6,35 Hz), 4,28 (q, 2H, -COOEt, J=7,32, 6,83 Hz), 6,74 (s, 1H, -S02NH), 6,88 (d, 2H, aromatiques, J=8,78 Hz), 7,25 (d, 2H, aromatiques, J=8,30 Hz), 7,39-7,44 (m, 3H, aromatiques), 7,97 (q, 2H, aromatiques, J=l,46, 1,96 Hz) (b) 5-méthyl-4-[2-(4-carboxyméthylsulfonylamino)phénoxy]- éthyl-2-phényl-1,3-oxazole (composé 3) A une solution de 0,3 g du composé obtenu par l'étape (a) susmentionnée dans 5 ml d'éthanol, on ajoute 2;5 ml de NaOH à 10 % et la solution est agitée pendant 1 heure. Après élimination du solvant, le résidu est dissous dans de l'eau et lavé à l'éther. Après acidification avec HC1 à 10 %, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau, une solution saturée de NaCl et déshydratée sur Na2S04 anhydre. Après élimination du solvant, le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient 0,2 g (71,4 %) du composé visé. P.F. 164-167 C. MASSE (m/e) : 371 (M+ -COOH) , 294,186 (BP) , 144,104, 77 IR (cm-1) : 3274,1713, 1512,1338, 1281,1245, 1158,1107 RMN de 1H (CDC13) # : 2,42 (s, 3H, -CH3), 3,06 (t, 2H, -CH2-, J=6,35 Hz), 3,86 (s, 2H, -CH2-), 4,24 (t, 2H, -CH2-, J=6,83,6,35 Hz), 6,85 (d, 2H, aromatiques, J=9,28 Hz), 7,22 (d, 2H, aromatiques, J=8,78 Hz), 7,45- 7,47 (m, 3H, aromatiques), 7,95 (q, 2H, aromatiques, J=2,44,3,9 Hz) Exemples 4 à 7 En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 3, on obtient le composé 4 (huile), le composé 5 (P.F. = 273- 239 C), le composé 6 (P.F. = 143-145 C) et le composé 7 (P.F. = 114-116 C). Exemple 8 Acide 2- [4- (2- (5-méthyl-2-phénl-1, 3-oxazole-4 ,rl) éthoxy) - phényl]amino-2-oxoacétique (composé 8) (a) Ester méthylique de l' acide 2-[4-(2-(5-méthyl-2-phényl- 1,3-oxazole-4-yl)éthoxy)-phényllamino-2-oxoacétique Un mélange de 0,5 g du composé obtenu par l'étape (c) de l'Exemple 1 susmentionnée et de 0,6 g d'oxalate de méthyle dans 10 ml de méthanol est chauffé au reflux pendant une nuit. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le résidu résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. Le chloroforme est utilisé comme éluant. On obtient 0,55 g (84,6 %) du composé visé. P.F. 128-132 C. MASSE (m/e) : 380 (M+), 321,186 (BP), 144,105, 59 RMN de 1H (CDC13) # : 2,37 (s, 3H, -CH3), 2,98 (t, 2H, -CH2-, J=6,84,6,35 Hz), 3,96 (s, 3H, -COOMe), 4,24 (t, 2H, -CH2-, J=6,35,6,83 Hz), 6,90 (d, 2H, aromatiques, J=8,79 Hz), 7,38-7,44 (m, 3H, aromatiques), 7,53 (d, 2H, aromatiques, J=8,79 Hz), 7,97 (d, 2H, aromatiques, J=5,86 Hz), 8,76 (d, s, 1H, -NH) (b) Acide 2-[4-(2-(5-méthyl-2-phényl-1,3-oxazole-4-yl)- éthoxy)phényl]amino-2-oxoacétique (composé 8) Un mélange de 0,53 g du composé obtenu par l'étape (a) de l'Exemple 8 susmentionnée et 15 ml de NaOH à 10 % dans du méthanol est agité pendant 1 heure et l'on ajoute 10 ml d'eau au mélange, ce qui est suivi d'une acidification (pH 4) avec HC1 à 10 % pour obtenir un produit cristallin. Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le composé visé (0,42 g, 82,3 %). P.F. = 196-198 C. MASSE (m/e) : 366 (M+), 322,294, 186 (BP), 144,104, 77 RMN de 1H (CDC13) # : 2,36 (s, 3H, -CH3), 2,92 (t, 2H, -CH2-, J=6,35,6,83 Hz), 3,32 (large s, 1H, -NH), 4,19 (t, 2H, -CH2-, J=6,34,6,84 Hz), 6,93 (d, 2H, aromatiques, J=9, 27 Hz) , 7,45-7,55 (m, 3H, aromatiques), 7,67 (dd, 2H, aromatiques, J=2,44 Hz), 7,91 (dd, 2H, aromatiques, J=l,47, 1,95 Hz). Exemple 9 2-[4-(2-(5-méthyl-2-phénl-1,3-oxazole-4-yl)éthoxy)- benzyl]trifluorométhylsulfonamide (composé 9) (a) 5-méthyl-4-(2-p-benzylaminophénoxy)éthyl-2-phényl- 1,3-oxazole Un mélange de 0,54 g de 5-méthyl-4-[2-(p-formylphénoxy)]éthyl-2-phényl-1,3-oxazole et 0,21 ml de benzylamine dans 10 ml de méthanol est agité pendant 10 minutes et l'on ajoute 0,11 g de NaBH3CN au mélange. Le mélange est agité pendant une nuit et évaporé et l'on ajoute HC1 à 10 % au résidu résultant sous agitation, puis on ajoute une solution saturée de NaHC03 pour alcaliniser. Le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est lavée avec H20 et une solution saturée de NaCl, déshydratée sur Na2S04 anhydre et filtrée. L'évaporation du filtrat laisse un résidu à partir duquel on obtient 0,43 g (61,4 %) du produit visé huileux par chromatographie sur colonne de gel de silice. MASSE (m/e) : 398 (M+), 291, 212,186 (BP), 146, 104, 77 IR (cm-1) : 3022, 2914, 1608, 1509,1452, 1242, 738, 714 RMN de 1H (CDC13) # :2,37 (s, 3H, -CH3), 2,98 (t, 2H, -CH2-, J=6,83,6,84 Hz), 3,73 (s, 2H, -CH2-), 3,78 (s, 2H, -CH2-)' 4,24 (t, 2H, -CH2-, J=6,84, 6,83 Hz), 6,86 (d, 2H, aromatiques, J=8,79 Hz), 7,21-7,44 (m, 10H, aroma- tiques), 7,97 (q, 2H, aromatiques, J=l,46, 1,95 Hz). (b) 5-méthyl-4- (2-p-aminophénoxy) éthyl-2-phényl-l, 3-oxazole On dissout 0,4 g du composé obtenu par l'étape (a) de l'Exemple 9 susmentionnée dans 10 ml de méthanol contenant une petite quantité de HOAc et 80 ml de catalyseur à 5 % de Pd/C. Le mélange est hydrogéné, et le mélange réactionnel est filtré et le filtrat évaporé. Le résidu résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un éluant (CHCl3:MeOH = 10:1). On obtient le composé visé (0,21 g, 67,7 %). P.F. 149-152 C. MASSE (m/e) : 308 (M+), 291,186 (BP), 144,122, 104,77 IR (cm-1) : 3430,2962, 1608, 1248 RMN de 1H (CDC13) # : 3,88 (s, 2H, -CH2-), 4,23 (t, 2H, -CH2-, J=6,34, 6,84 Hz), 6,90 (d, 2H, aromatiques, J=8,79 Hz), 7,27 (d, 2H, aromatiques, J=8,78 Hz), 7,41- 7,46 (m, 3H, aromatiques), 7,96 (d, 2H, aromatiques, J=7,81 Hz) (c) 2-[4-(2-(5-mêthyl-2-phênvl-l,3-oxazole-4-vl)êthoxv)- benzyl]trifluorométhylsulfonamide (composé 9) On fait réagir 0,14 g du composé obtenu par l'étape (b) de l'Exemple 9 susmentionnée avec le trifluorométhanesulfonamide de la même manière que dans l'Exemple 2 et l'on obtient le composé visé (composé 9) (0,55 g, 28 %). P.F. = 113-115 C. MASSE (m/e) : 440 (M+), 186,144, 104 (BP), 77 IR (cm-1) : 3310,1443, 1368,1251, 1227,1188, 1146 RMN de 1H (CDC13) ô . 2,38 (s, 3H, -CH3), 2,98 (t, 2H, -CH2-, J=6,83,6,84 Hz), 4,25 (t, 2H, -CH2-, J=6,84, 6,34 Hz), 4,37 (d, 2H, -CH2-, J=4,89 Hz), 5,05 (large s, 1H, -NHS02-), 6,90 (d, 2H, aromatiques, J=8,79 Hz), 7,22 (d, 2H, aromatiques, J=8,79 Hz), 7,41-7,45 (m, 3H, aromatiques), 7,97 (q, 2H, aromatiques, J=l,95, 1,96 Hz). Exemple 10 4-[2-(5-éthylpyridine-2-yl)éthoxy]benzènetrifluorométhylsulfonamide (composé 10) (a) 2-[2-(4-nitrophénoxy)]éthyl-5-éthyl-pyridine A un mélange 10 g de 2- (5-éthylpyridine) éthanol et 9,3 g de 4-fluoronitrobenzène dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute 3,4 g de NaOH et le mélange est agité à 0 C pendant 1 heure. Après avoir été versé dans de l'eau glacée, le produit est extrait à l'acétate d'éthyle (150 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution saturée de NaCl et déshydratée sur Na2S04 anhydre. Après élimination du solvant, le résidu résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (EtOAc:n-hexane = 1:2 # 2:1). Une recristallisation dans un mélange EtOAc/n-hexane (1: 1) donne le composé visé de couleur blanc cassé (13,4 g, 74,4 %). P.F. = 45-47 C. MASSE (m/e) : 272 (M+), 150,134 (BP), 119, 93, 77 IR (cm-1) . 1593,1518, 1491,1341, 1260,1008, 834 RMN de 1H (CDC13) # : 1,25 (t, 3H, -C2H5, J=7,81, 7,32 Hz) , 2,64 (q, 2H, -C2H5), J=7,33, 7,32 Hz), 3,27 (t, 2H, -CH2-, J=6,34, 6,84 Hz), 4,46 (t, 2H, -CH2-, J=6,34, 6,84 Hz), 7,17 (d, 1H, pyridine, J=8,31 Hz), 7,47 (dd, 1H, pyridine, J=2,44,2,45 Hz), 8,18 (dd, 2H, aroma- tiques, J=6,83, 7,32 Hz), 8,40 (d, 1H, pyridine, J=1,95 Hz) (b) 2- [2- (4-aminophénoxy) 1 éthyl-5-éthyl-pyridine Le composé (1,85 g) obtenu par l'étape (a) de l'Exemple 10 susmentionnée est hydrogéné de la même manière que dans l'étape (c) de l'Exemple 1 et donne le composé visé huileux (1,62 g, 98,2 %) . MASSE (m/e) : 242 (M+), 134 (BP), 119,106, 83,65 IR (cm-1) : 2950, 1509,1233, 822 RMN de 1H (CDC13) # : 1,24 (t, 3H, -C2H5, J=7,81, 7,33 Hz) , 2,62 (q, 2H, -C2H5, J=7,33 Hz), 3,19 (t, 2H, -CH2-, J=6,35, 6,83 Hz), 3,42 (large s, 2H, -NH2), 4,26 (t, 2H, -CH2-, J=6,35,6,84 Hz), 6,61-6,64 (m, 2H, aromatiques), 6,72-6,76 (m, 2H, aromatiques), 7,18 (d, 1H, pyridine, J=7,81 Hz), 7,44 (dd, 1H, pyridine, J=l,95, 1,96 Hz), 8,39 (d, 1H, pyridine, J=2,46 Hz) (c) 4-[2-(5-éthylpyridine-2-yl)éthoxy]benzène- trifluorométhylsulfonamide (composé 10) On fait réagir 1,2 g du composé obtenu dans l'étape (b) de l'Exemple 10 susmentionnée avec l'anhydride d'acide trifluorométhanesulfonique en suivant le même mode opératoire que décrit dans l'Exemple 2 pour obtenir 0,3 g du composé visé (composé 10). P.F. = 76-78 C. MASSE (m/e) : 373 (M+ -1), 134 (BP), 91,69 IR (cm-1) : 1446,1263, 1119,897, 603 RMN de 1H (CDC13) ô : 1,25 (t, 3H, -C2H5, J=7,81,7,33 Hz), 2,63 (q, 2H, - C2H5, J=7,32,7,82 Hz), 3,25 (t, 2H, -CH2-, J=6,83,6,35 Hz), 4,39 (t, 2H, -CH2-, J=6,35 Hz), 6,96 (dd, 2H, aromatiques, J=6,84, 6,83 Hz), 7,18 (d, 1H, pyridine, J=7,81 Hz), 7,28 (d, 2H, aromatiques, J=9,28 Hz), 7,46 (dd, 1H, pyridine, J=7,81 Hz), 8,40 (d, 1H, pyridine, J=l,96 Hz). Exemple 11 4-[2-(N-méthyl-N-2-pyridyl)aminoéthoxy]benzëne- trifluorométhanesulfonamide (composé Il) (a) On fait réagir 4, 0 g de 4- [2- (N-méthyl-N-2-pyridyl) - aminoéthoxy]-1-nitrobenzène-2-pyridyl-2-méthylamino-éthanol avec du 4-fluorobenzène en suivant le même mode opératoire que décrit dans l'étape (a) de l'Exemple 6 pour obtenir le composé visé huileux (5,9 g, 82,2 %). MASSE (m/e) . 273' (M+), 139,121 (BP), 94,78, 51 IR (cm-1) . 2926,1590, 1497,1425, 1338,1260 RMN de 1H (CDC13) # : 3,14 (s, 3H, -CH3), 4,03 (t, 2H, -CH2-, J=5,86,5,37 Hz), 4,30 (t, 2H, -CH2-, J=5,86 Hz), 5, 52 (d, 1H, pyridine, J=8, 79 Hz) , 6, 59 (t, 1H, pyridine, J=4,88, 6,35 Hz), 6,97 (dd, 2H, aromatiques, J=8,79 Hz), 7,45-7,50 (m, 1H, pyridine), 8,15-8,20 (m, 2H, pyridine, aromatique) (b) 4-[2-(N-méthvl-N-2-pyridyl)aminoéthoxv]-1-aminobenzène Le composé (5,85 g) obtenu par l'étape (a) de l'Exemple 11 susmentionnée est hydrogéné suivant le même mode opératoire que décrit dans l'étape (c) de l'Exemple 1 pour donner le composé visé (2,12 g, 40,7 %). MASSE (m/e) : 243 (M+) , 135 (BP) , 121, 108, 94,78, 65 IR (cm-1) . 3334, 2914, 1596,1557, 1503, 1425, 1233, 771 (c) 4-[2-(N-mêthyl-N-2-pyridyl)aminoêthoxy]benzène- trifluorométhanesulfonamide (composé 11) On fait réagir 0,5 g du composé obtenu par l'étape (b) de l'Exemple 11 susmentionnée avec le trifluorométhanesulfonamide en suivant le même mode opératoire que décrit dans l'Exemple 2 pour obtenir le produit visé (0,67 g, 87,0 %). P.F. = 60-62 C. MASSE (m/e) : 375 (M+), 304,170, 135, 108,78 (BP), 52 IR (cm-1) . 1593,1503, 1452,1218, 1125,891, 600 RMN de 1H (CDC13) # : 3,13 (s, 3H, -CH3), 4,01 (t, 2H, -CH2, J=5,86, 5,37 Hz), 4,24 (t, 2H, -CH2-, J=5,86, 5,37 Hz), 6, 51 (d, 1H, pyridine, J=8,30Hz), 6, 57 (t, 1H, pyridine, J=4,88, 6,84 Hz), 6,97 (d, 2H, aromatiques, J=9,27 Hz), 7,27 (d, 2H, aromatiques, J=9,77 Hz), 7,44-7,49 (m, 1H, pyridine), 8,15 (d, 1H, pyridine, J=3,90 Hz) Exemples 12 à 17 En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1, on obtient le composé 12 (P.F. = 106-108 C), le composé 13 (P.F. = 67-68 C) , le composé 14 (P.F. = 56-58 C), le composé 15 (P.F. = 128-130 C), le composé 16 (P.F. 126-127 C) et le composé 17 (P.F. = 128-130 C). Exemples 18 à 20 En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 2, on obtient le composé 18 (P.F. = 197-198 C), le composé 19 (P.F. = 70-71 C) et le composé 20 (P.F. = 170-172 C). Exemple 21 On fait réagir le 5-méthyl-4-(3-hydroxy)propyl- 2-phényl-1,3-oxazole, préparé à partir d'acide glutamique à la place d'acide aspartique, d'une manière similaire à celle décrite dans l'Exemple 2 pour obtenir le composé 21 (P.F. = 113-114 C). Exemples 22 à 24 En suivant le même mode opératoire que décrit dans l'Exemple 4, on obtient le composé 22 (P.F. = 128-130 C) et le composé 23 (P.F. = 217 C (déc.)). Exemple 25 Ester méthylique de l'acide 2-hydroxy-4-[2-(5-méthyl- 2-phényl-1,3-oxazole-4-yl)éthoxy]benzoïque (composé 25) On dissout 0,2 g de 2,4-dihydroxybenzoate de méthyle et 0,23 g d'azodicarboxylate de diisopropyle (DIAD) dans 2 ml de THF. A ce mélange, on ajoute lentement un mélange de 0,29 g de 5-méthyl-4-hydroxyéthyl-3-phényl-1,3-oxazole et 0,31 g de Ph3P dans 3 ml de THF, et le mélange est soumis à la réaction de Mitsunobu. Après mise au repos du mélange réactionnel pendant une nuit, le solvant est éliminé. Le résidu résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle:benzène = 1:5). Après élimination du solvant, le résidu est recristallisé dans le benzène. On obtient 0,31 g (73,3 %) du composé visé incolore. P.F. 133-134 C. MASSE (m/e) : 353 (M+), 217,185, 136,104 (BP), 77, 53 IR (cm-1) . 1677, 1617, 1440, 1320, 1251, 1188, 1134 RMN de 1H (CDC13) ô : 3,90 (s, 3H, -COOMe), 4,27 (t, 2H, -CH2, J=6,34, 6,84 Hz), 6,42 (dd, 1H, aromatiques, J=8,79 Hz), 6,46 (d, 1H, aromatiques, J=2,44 Hz), 7,39- 7,44 (m, 3H, aromatiques), 7,72 (d, 1H, aromatiques, J=9,28 Hz), 7,97 (q, 2H, aromatiques, J=7,33, 8,3 Hz), 10,93 (s, 1H,-OH) Exemples 26 à 28 En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 11, on obtient le composé 26 (P.F. = 211-213 C), le composé 27 (P.F. = 85-87 C) et le composé 28 (P.F. = 130-132 C). Exemples 29 et 30 Acide 2-hydroxy-4-[2-(5-méthyl-2-phényl-1,3-oxazole-4-yl)- éthoxy]benzoïque (composé 29) On dissout 0, 17 g du composé obtenu par l'Exemple 20 dans 20 ml d'un mélange MeOH:THF (1:1). On ajoute à la solution 2 ml de NaOH à 10 % et le mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure. Après élimination du solvant, le résidu est lavé à l'éther, puis acidifié avec HC1 à 10 %. Le précipité résultant est séparé par filtration. Une recristallisation dans l'éthanol donne le composé visé incolore (0,13 g, 81,3 %). P.F. = 192-194 C. MASSE (m/e) : 339 (M+), 295,217, 186,104 (BP) IR (cm-1) : 2920,1655, 1260,1170 En suivant le mode opératoire susmentionné, on obtient le composé 30 (P.F. = 246-266 C). Exemples 31 et 32 Acide 2-éthoxy-4-[2-(5-méthyl-2-phényl-1,3-oxazole-4-yl)- éthoxy]benzoïque (composé 31) (a) Ester méthylique de l'acide 2-éthoxy-4-[2-(5-méthyl- 2-phényl-1,3-oxazole-4-yl) éthoxy]benzoïque A une solution de 0,27 g du composé 25 dans DMF (5 ml) , on ajoute 0, 16 g de K2C03 et 0, 07 ml de EtI, et le mélange est laissé au repos pendant une nuit. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et le produit est extrait à l'acétate d'éthyle (30 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau et une solution saturée de NaCl, déshydratée sur Na2S04 anhydre et filtrée. L'évaporation du filtrat laisse un résidu à partir duquel on obtient 0,28 g (96,6 %) du composé visé incolore par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle:n-hexane = 1:3). MASSE (m/e) : 381 (M+) , 217, 186, 144, 104 (BP) , 77,51 IR (cm-1) . 2926,1686, 1605,1257, 1194 (b) Acide 2-éthoxy-4-[2-(5-méthyl-2-phényl- 1,3-oxazole-4-yl)éthoxy]benzoïque (composé 31) Le composé obtenu par l'étape (a) des Exemples 31-32 susmentionnée est hydrolysé 'suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 29 pour donner le composé visé (0,22 g). P.F. = 128-130 C. MASSE (m/e) : 367 (M+), 217,186, 144,104 (BP), 77,51 IR (cm-1) . 1686, 1605, 1572, 1281, 1263, 1239, 1191 RMN de 1H (CDC13) # : 2,99 (t, 2H, -CH2-, J=6,84 Hz), 4,25 (q, 2H, OEt, J=6,84 Hz), 4,33 (t, 2H, -CH2-, J=6,34, 6,84 Hz), 6,50 (d, 1H, aromatique, J=2,44 Hz), 6,55 (dd, 1H, aromatique, J=l,95 Hz), 7,41-7,44 (m, 3H, aroma- tiques), 7,96-7,99 (m, 2H, aromatiques), 8,10 (d, 1H, aromatique, J=8,79 Hz) Le composé 25 est amené à réagir avec le chlorure de méthoxyméthyle pour donner le composé 32, P.F. = 129-130 C. Exemples 33 à 38 Chacun des composés 3-benzyl-4-nitrophénol-2,6difluoro-4-nitrophénol et 5-méthyl-4-hydroxyéthyl-2-phényl- 1,3-oxazole est soumis à la réaction de Mitsunobu d'une manière similaire à celle décrite dans l'Exemple 25 et l'on obtient les composés nitrés. Ensuite, en suivant les modes opératoires décrits dans les étapes (c) et (d) de l'Exemple 1, on obtient le composé 33 (P.F. = 155- 156 C), le composé 35 (P.F. = 143-144 C) et le composé 36 (P.F. = 78-80 C). De plus, la réaction de Mitsunobu du 2,4-dihydroxybenzène-sulfonamide et du 5-méthyl-4-hydroxy- 3-phényl-1,3-oxazole donne le composé 34 (P. F. = 231-232 C) . L'éthylation du composé 34 donne le composé 37 (P.F. = 171- 173 C). On fait le réagir le 4-hydroxy-2-éthoxyphénoxyacétate de méthyle d'une manière similaire et le composé résultant est hydrolysé pour donner le composé 38 (P.F. = 154-156 C). Exemple 39 4-f2-(N-méthyl-N-2-pyridyl)aminoéthoxy]-2-hydroxyphényl- trifluorométhanesulfonamide (composé 39) (a) 4-f2-(N-méthyl-2-N-pyridyl)aminoéthoxy]-2-hydroxy- nitrobenzène A un mélange de 0,35 g de 2-(N-méthyl-N-hydroxy- éthyl)aminopyridine et de 4-fluoro-2-méthoxyméthyloxynitrobenzène dans 30 ml de DMF, on ajoute 0,12 g de NaH et le mélange est agité à la température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution saturée de NHC1, déshydratée sur Na2S04 anhydre et filtrée. Après élimination du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle:n-hexane = 1 :2). obtient le composé visé huileux (0,44 g, 57,1 %). MASSE (m/e) : 333 (M+), 121 (BP), 78,52 IR (cm-l) : 2926,1596, 1500,1425, 1341,1287, 1152 (b) 4-[2-(N-méthyl-N-2-pyridyl)aminoéthoxyl -2-hydroxy- phényl-trifluorométhanesulfonamide (composé 33) Le composé obtenu par l'étape (a) susmentionnée est réduit par l'hydrogène d'une manière similaire à celle décrite dans l'étape (c) de l'Exemple 1 et le composé résultant est amené à réagir avec de l'anhydride d'acide trifluorométhanesulfonique d'une manière similaire à celle décrite dans l'étape (d) de l'Exemple 1. Après élimination du groupe protecteur (MOM, méthoxyméthyle), le résidu est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour donner le composé visé incolore (composé 33). P.F. 134-135 C. MASSE (m/e) : 391 (M+), 135 (BP), 107,78 IR (cm-1) : 1611,1509, 1419,1404, 1227,1176, 1146 RMN de 1H (CDC13) ô : 3,14 (s, 3H, Me), 3,93 (t, 2H, -CH2-, J=5,37 Hz), 4,11 (2H, -CH2-, J=5,37 Hz), 6,37-6,43, 6,53-6,59 (m, m, 4H, aromatiques, pyridine), 7,27 (d, 1H, aromatique, J=8,79 Hz), 7,46-7,51 (m, 1H, pyridine), 8,08 (d, 1H, pyridine, J=4,88 Hz) Exemples 40 et 41 Le composé 40 (P.F. = 133-135 C) et le composé 41 (P.F. = 151-153 C) sont obtenus à partir du 4-fluoro- 2-éthoxynitrobenzène en procédant d'une manière similaire à celle décrite dans l'étape (a) de l'Exemple 39. Exemples 42 à 45 A la place de la 2-(N-méthyl-N-hydroxyéthyl)aminopyridine utilisée dans l'étape (a) de l'Exemple 39, on fait réagir le 5-méthyl-4-hydroxy-2-phényl-1,3-oxazole d'une manière similaire et l'on fait réagir le composé résultant avec l'anhydride d'acide trifluorométhanesulfonique pour obtenir le composé 43 (P.F. = 169-171 C) . On fait réagir le composé obtenu par l'étape (a) de l'Exemple 39 avec l'anhydride d'acide trifluorométhanesulfonique pour obtenir le composé 44 (P.F. = 124-125 C). De plus, on fait réagir la 2-(N-méthyl-N-hydroxyéthyl)aminopyridine de l'étape (a) de l'Exemple 39 avec le 4-fluoro-2-méthoxynitrobenzène et le produit résultant est traité d'une manière similaire à celle décrite dans l'étape (c) de l'Exemple 1 pour donner le composé visé huileux 45. Exemples 46 et 47 On fait réagir le N-butyl-2,4-dihydroxybenzènesulfonamide et le 5-méthyl-4-bromoéthyl-2-phényl-1,3-oxazole d'une manière similaire à celle décrite dans l'étape (b) de l'Exemple 1 pour obtenir le composé 46 (P.F. = 137-139 C). Après avoir fait réagir de l'ester méthylique de l'acide 2,6-dibromo-4-hydroxybenzoïque et le 5-méthyl-4-bromoéthyl- 2-phényl-1,3-oxazole, on obtient le composé 47 (P.F. = 163- 164 C) . Exemples 48 à 54 Après chloration du composé de formule générale (68), on fait réagir le composé résultant avec la 4-nitraniline ou l'aniline correspondante pour obtenir le composé de formule générale (69), puis on effectue une réduction d'une manière similaire à celle décrite dans l'Exemple 1, et les composés résultants sont traités d'une manière similaire à celle décrite dans l'Exemple 2. On obtient les composés visés suivants. Le composé 53 est hydrolysé pour donner le composé 54. Le composé 48 (P.F. = 147-149 C), le composé 49 (P.F. = 175-177 C), le composé 50 (P.F. = 166-168 C), le composé 51 (P.F. = 164-166 C), le composé 52 (P.F. = 227- 229 C), le composé 53 (huile), le composé 54 (175 C, déc.). Exemples 55 et 56 Après activation du groupe acide carboxylique dans la formule générale (71) par le procédé décrit dans la littérature (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995,1155), on fait réagir le composé résultant avec des sulfamides en présence de DBU pour obtenir le composé 55 (P.F. = 150-152 C) et le composé 56 (P.F. = 214-216 C). Exemples 57 à 59 A la place du 5-méthyl-4-p-aminophénoxy-2-phényl- 1,3-oxazole de l'Exemple 2, on fait réagir le 5-méthyl- 4-p-aminophénoxyéthyl-2-p-tolyl-1,3-oxazole, le 5-méthyl- 4-p-aminophénoxyéthyl-2-p-chlorophényl-1,3-oxazole et le 5-méthyl-4-p-aminophénoxyéthyl-2-p-fluorophényl-1,3-oxazole d'une manière similaire à celle décrite dans l'Exemple 2 pour obtenir les composés suivants. Le composé 57 (P.F. = 173,5-175 C), le composé 58 (P.F. = 189-190 C), le composé 59 (P.F. = 161-163 C). Exemples 60 à 63 A la place du 5-méthyl-4-p-aminophénoxy-2-phényl- 1,3-oxazole, on fait réagir le 5-isopropyl-4-p-aminophénoxy- éthyl-2-p-tolyl-1,3-oxazole, le 5-isopropyl-4-p-aminophénoxy-2-phényl-1,3-oxazole, le 5-isopropyl-4-p-aminophénoxyéthyl-2-p-fluorophényl-1,3-oxazole et le 5-isopropyl- 4-p-aminophénoxy-2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy)phényl-1,3oxazole d'une manière similaire à celle décrite dans l'Exemple 2 pour obtenir les composés suivants. Le composé 60 (P.F. = 190-191 C), le composé 61 (P.F. = 155-156 C), le composé 62 (P.F. = 189-190 C), le composé 63 (P.F. = 142-144 C). Exemples 64 à 66 On fait réagir le 5-isopropyl-4-hydroxyéthyl- 2-phényl-1,3-oxazole, le 5-isopropyl-4-hydroxyéthyl- 2-p-phényl-1,3-oxazole et le 5-isopropyl-4-hydroxyéthyl- 2-p-tolyl-1,3-oxazole avec le 4-fluoro-2-éthoxynitrobenzène d'une manière similaire à celle décrite dans l'Exemple 39 pour obtenir les composés suivants. Le composé 64 (P.F. = 142-144 C), le composé 65 (P.F. = 179-181 C), le composé 66 (P.F. = 122-124 C). Exemples 67 et 68 Le 5-méthyl-4-hydroxyéthyl-2-(p-éthoxycarbonyl- méthyloxy)phényl-1,3-oxazole et le 5-méthyl-4-hydroxy- éthyl 2-(3,5-di-t-butyl-4-éthoxycarbonylméthyloxy)phényl- 1,3-oxazole ont été chacun transformés en 5-méthyl- 4-p-nitrophényl-2-(p-éthoxycarbonylméthyloxy)phényl- 1,3-oxazole et 5-méthyl-4-p-nitrophényl-2-(3,5-di-t-butyl- 4-éthoxycarbométhyloxy)phényl-1,3-oxazole en utilisant un procédé similaire à celui décrit dans l'Exemple 39. Les composés résultants ont été hydrolysés avec NaOH à 10 % dans MeOH pour donner les composés suivants. Le composé 67 (P.F. = 167-168 C), le composé 68 (P.F. = 196-198 C). Exemple 69 On dissout 1,0 g de 5-méthyl-4-p-formylphényl- 2-phényl-1,3-oxazole dans 10 ml de dichlorométhane et l'on ajoute 0,59 g d'acide hydroxylamine-O-sulfonique. Le mélange est agité pendant 30 minutes et le précipité résultant est recueilli, puis lavé avec de l'eau, MeOH et du dichlorométhane. On obtient 1, 03 g de composé 69 (P. F. = 165-167 C) . MASSE (m/e) : 403 (M+1), 401 (M-1). Exemple 70 Suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 2, le 5-méthyl-4-aminophénoxyéthyl- 2-(3-t-butyl-4-hydroxy)phényl-1,3-oxazole est transformé en composé 70. (P.F. = 58-60 C). Effets de l'Invention La présente invention concerne de nouveaux composés à fonction éther et/ou amide qui stimulent l'action de l'insuline et font preuve d'activités hypoglycémiantes avec de faibles toxicités et qui sont utiles comme antidiabétiques. REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (I), dans lacruelle (avec les conditions que (i) si A est -0-, alors n soit 0 Il 2 ou 3 ; (ii) si A est -NH-C-, alors n soit 1 ou 2) ; R3 est OH-, CH3S02NH-, CF3S02NH-, CH3S02NHCH2-, CF3S02NHCH2-, 0 il HOOC-, CH300C-, R8-OOC-C-NH-, HOOC-CH2SO2NH- , CF3-CH2S02NH-, HOOCVS02NH-, 1 S02NH -, Rg \ / S02NH - R8-NHSO2-, R8-NHS02-CH2-, HOOC-CH2-0-, HS03N=CH- ou R9-S02NHCO- ; R4 est H, OH, O-alkyle ou O-CH20CH3 ; R5 est H, un atome d'halogène, -CH2COOH ou OH ; R6 et R7 sont l'hydrogène, un groupe t-butyle ou pyrrolidyle ; R8 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; R9 est un groupe alkyle ou thiényle ; Rio est un groupe alkyle inférieur, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 R1 est R 3 \ / (où R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que RZ tJf], ou un de ses sels priarmaceutiquement acceptable. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que / R2 est /'.;.:. CH3 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R6 est -iCH2>n ): R6 st \ R5 est RIO 0 '" R7 (avec les conditions que (i) si A est -0-, alors n soit 2 0 II ou 3, (ii) si A est-NH-C-, alors n soit 1 ou 2) ; R5 est H ou OH ; R6 et R7 sont chacun H ou un groupe t-butyle ; R10 est un groupe alkyle inférieur, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 6. Composition pharmaceutique, en particulier antidiabétique, comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7. Procédé pour la production d'un composé de Eormule générale (I) définie dans la revendication 1 dans Lequel est -0- ; 4. R4 y est Ci3S02-NH / ou CF3Sp2-NH \ / (où R4 est tel que défini dans la revendication 1), caractérisé en ce qu'un composé de formule générale : R4 1V02 \ / ()-'R2 (où R2 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1) est réduit pour donner un composé de formule générale : (où R2 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1) qui est amené à réagir avec CH3SO2Cl ou CF3SO2Cl pour donner le composé de formule générale (I). 8. Procédé pour la production d'un composé de formule générale (I) définie dans la revendication 1 dans lequel A est -0- ; F F Rl est CH3S02-NH-Q- ou CF3S02-NH \ / F F caractérisé en ce qu'un composé de formule générale : (où R2 est tel que défini dans la revendication 1) est réduit pour donner un composé de formule générale : ou R2 est, tel que defini aans la revendication @) qui est amené à réagir avec CH3SO2Cl ou CF3SO2Cl pour donner le composé de formule générale (I). 9. Procédé pour la production d'un composé de formule générale (I) définie dans la revendication 1 dans lequel A est -0- ; R2 est tel que défini dans la revendication 1 ; Ri est HOOC-# ; F caractérise en ce qu'un compose de formule générale : est amené à réagir avec un composé de formule générale : X-R2 (où X est Br, un radical tosyle ou mésyle ; R2 est tel que défini dans la revendication 1) pour donner un composé de formule générale : puis une hydrolyse est effectuée pour donner le composé de formule générale (I). 10. Procédé pour la production d'un composé de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 dans lequel A est -0- ; R2 est tel que défini dans la revendication 1 ; Ho Ri est HOOC ; R-, est HOOC-ij>- )=\ caractérisé en ce qu'un composé de formule générale : est amené à réagir avec un composé de formule générale : (où R2 est tel que défini dans la revendication 1) pour donner un composé de formule générale : (où R2 est tel que défini dans la revendication 1) puis une hydrolyse est effectuée pour donner le composé de formule générale (I). 11. Procédé pour la production d'un composé de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 dans lequel A est -0- ; R2 est tel que défini dans la revendication 1 ; caractérisé en ce qu'un composé de formule générale : (où R2 est tel que défini dans la revendication 1) est amené à réagir avec ## NH2 pour donner un composé de formule générale : (où R2 est tel que défini dans la revendication 1) qui, après débenzylation, est converti en un composé de formule générale : (où R2 est tel que défini dans la revendication 1) qui est amené à réagir avec CH3SO2Cl ou CF3SO2Cl pour donner le composé de formule générale (I). 12. Procédé pour la production d'un composé de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 dans lequel A est -0- ; R2 est tel que défini dans la revendication 1 ; caractérisé en ce qu'un composé de formule générale : est réduit pour donner un composé de formule générale : (où R2 est tel que défini dans la revendication 1), qui est ensuite amené à réagir avec EtOOC-CH2-SO2Cl pour donner un composé de formule générale : (où R2 est tel que défini dans la revendication 1) puis une hydrolyse est effectuée pour donner le composé de formule générale (I). 13. Procédé pour la production d'un composé de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 dans lequel A est -0- ; R2 est tel que défini dans la revendication 1 ; caractérisé en ce qu'un composé de formule générale : (où R2 est tel que défini dans la revendication 1) est réduit pour donner un composé de formule générale : (où R2 est tel que défini dans la revendication 1) qui est ensuite amené à réagir avec pour donner (où R2 est tel que défini dans la revendication 1) qui est ensuite hydrolysé pour donner le composé de formule générale (I). 14. Procédé pour la production d'un composé de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 dans lequel A est -0- ; R2 est tel que défini dans la revendication 1 ; caractérisé en ce qu'un composé de formule générale : (où R2 est tel que défini dans la revendication 1) est réduit pour donner un composé de formule générale : (où R2 est tel que défini dans la revendication 1) qui est ensuite amené à réagir avec pour donner le composé de formule générale (I). 15. Procédé pour la production d'un composé de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 dans lequel A est -0- ; R2 est tel que défini dans la revendication 1 ; caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'un composé de formule générale : (où R2 est tel que défini dans la revendication 1) pour donner un composé de formule générale : (où R2 est tel que défini dans la revendication 1) qui est ensuite amené à réagir avec l'oxalate de méthyle pour donner un composé de formule générale : (où R2 est tel que défini dans la revendication 1) qui est soumis à une hydrolyse pour donner le composé de formule générale (I). 16. Procédé pour la production d'un composé de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 dans lequel A est -0- ; R2 est tel que défini dans la revendication 1 ; caractérisé en ce qu'il comprend la réaction de avec un composé de formule générale : HO - R2 (où R2 est tel que défini dans la revendication 1) en présence de NaH pour donner un composé de formule générale (I). 17. Procédé pour la production d'un composé de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 dans lequel A est -0- ; R2 est tel que défini dans la revendication 1 ; caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule générale :