Brevet FR2799644A1 — publié le 20010420

L'Invention se rapporte à la préparation d'implants biologiques colorés aptes à être utilisés plus particulièrement en dermopigmentation médicale et esthétique, mais également pour la réalisation de tatouages décoratifs. Le tatouage, qui consiste à introduire un ou plusieurs pigments dans la peau, est une technique ancestrale qui a été pratiquée de façon continue de la plus haute antiquité jusqu'à nos jours. Initialement utilisé à des fins décoratives ou comme marquage sociologique, pour signer l'appartenance d'un individu à une ethnie, une caste, une religion, une secte ou à tout autre groupe spécifique, le tatouage est également employé depuis quelques décennies par le corps médical - on parle alors de dermopigmentation - pour donner un aspect normal à des zones cutanées présentant une altération d'origine constitutionnelle ou consécutive à une pathologie, un acte thérapeutique ou à la sénescence, ou pour réaliser des maquillages dits permanents. Parmi les compositions colorantes disponibles à ce jour pour la pratique de la dermopigmentation, on distingue - d'une part, celles proposées par les tatoueurs professionnels, qui sont de fabrication artisanale et dont la composition est inconnue car volontairement tenue secrète, et - d'autre part, les compositions dites de "qualité médicale", qui ont reçu l'agrément de la FOOD and DRUG ADMINISTRATION (FDA) et qui sont composées d'oxydes de fer (Fe z+ et Fe3+) et/ou de dioxyde de titane en dispersion dans un mélange comprenant du glycérol et de l'isopropanol, parfois en association avec des conservateurs de type parabens. Aucune de ces compositions ne donne à ce jour satisfaction. En effet, si les compositions colorantes des tatoueurs professionnels présentent l'avantage d'être disponibles dans une gamme chromatique très étendue, elles peuvent être responsables de réactions allergiques et inflammatoires chroniques qui, en pratique médicale, s'opposent à leur utilisation chez les personnes présentant un terrain propice à la survenue de telles réactions (diabète, maladie auto-immune, immunodéficience, allergie, ... ) et imposent, même en l'absence de facteurs de risque, de procéder préalablement à des tests de tolérance et de les employer le moins possible. De plus, dans la mesure où leur composition n'est pas divulguée, leur utilisation en dermopigmentation pose un véritable problème médico-légal puisqu'elle expose les praticiens à un risque non négligeable de se voir accuser, notamment en cas d'effets secondaires, incidents ou accidents, d'introduire dans un organisme des substances non spécifiquement identifiées. Les compositions de "qualité médicale", bien qu'agréées par la FDA, ne sont pas réellement exemptes d'effets secondaires indésirables. En effet, l'isopropanol présente une certaine toxicité pour la peau, tandis que les parabens sont des allergènes potentiels. Par ailleurs, ces compositions présentent deux inconvénients majeurs : le premier réside dans le fait qu'elles sont instables sur le plan chromatique après implantation, essentiellement en raison d'une oxydation des oxydes métalliques qu'elles renferment ; ainsi, les teintes qu'elles sont destinées à donner, une fois implantées, virent au cours du temps, ce qui obère les résultats escomptés et peut être source d'une grande déception pour les patients comme pour les praticiens ; le second est lié au fait qu'elles n'existent que dans une variété de couleurs limitée d'une part, aux tons chair, qui sont obtenus par des mélanges d'oxydes ferreux et ferriques, et, d'autre part, au blanc, qui correspond au dioxyde de titane ;leur utilisation n'est donc pas adaptée à toutes les teintes de peau, de muqueuses et de phanères, ce qui amène les praticiens à les employer, dans bon nombre de cas, en mélange avec des compositions colorantes émanant de tatoueurs professionnels. Enfin, toutes ces compositions colorantes sont uniquement disponibles sous une forme aseptique, mais non stérile et leur présentation, qui n'est pas adaptée à un usage unique, augmente encore les risques de contamination infectieuse lors de la pratique de la dermopigmentation. Le problème se pose, par conséquent, de fournir des compositions colorantes propres à être utilisées comme implants biologiques, en particulier pour la dermopigmentation médicale et esthétique, et qui soient exemptes des différents inconvénients présentés par les compositions colorantes actuellement disponibles pour cet usage, notamment en ce qu'elles présentent une excellente stabilité chromatique in vivo, en ce que leur utilisation est dénuée de tout risque de complications secondaires allergiques, inflammatoires ou infectieuses, et aussi bien locales que générales, et en ce qu'elles puissent être déclinées dans une gamme de coloris très étendue répondant aux nuanciers industriels (nuanciers Pantone, Focoltone, True Match, ... ), de manière à offrir aux praticiens à la fois une fiabilité, une sécurité, une simplicité d'emploi, ainsi qu'une reproductibilité chromatique industrielle. Le problème est résolu, selon la présente Invention, par l'utilisation d'une composition comprenant au moins un pigment biocompatible insoluble en dispersion dans un solvant physiologiquement acceptable, et présentant un pH compris entre 4,5 et 7,5 pour la préparation d'un implant biologique coloré. Au sens de la présente Invention, l'expression "pigment biocompatible insoluble" désigne une substance, de nature métallique, minérale ou organique qui - d'une part, est agréée en tant que colorant cosmétique, alimentaire ou pharmaceutique par le Conseil des Communautés Economiques Européennes dans l'une des directives n 76/68/CEE et suivantes relatives aux colorants à usage cosmétique, n 95/45/CEE relative aux colorants à usage alimentaire et n 78/25/CEE relative aux colorants à usage pharmaceutique, et - d'autre part, est insoluble dans l'eau et les liquides physiologiques (sang, liquide interstitiel, ... ) aux pH rencontrés au niveau de la peau. Par ailleurs, l'expression "physiologiquement acceptable" signifie que la substance ainsi définie est inscrite aux Pharmacopées Française et/ou Européenne en vigueur. Les Inventeurs ont constaté que le pH d'un implant biologique coloré est un paramètre fondamental de sa stabilité chromatique in vivo et que cette stabilité chromatique s'observe lorsque l'implant biologique présente un pH compris dans la gamme de pH susceptible d'être présentée par la peau et les muqueuses. Selon une première disposition préférée de l'Invention, le pH de la composition est compris dans la gamme de pH susceptible d'être présentée par le site d'application de l'implant biologique. En effet, à la lumière de leurs expériences, les Inventeurs ont noté que la stabilité chromatique in vivo d'un implant biologique est d'autant plus élevée que son pH se situe à une valeur proche de celle du pH du site d'application dudit implant, voire identique à celle-ci. Les valeurs de pH que le site d'application d'un implant biologique est susceptible de présenter, bien que dépendant d'une part, du sexe, de l'âge, de l'appartenance ethnique et de la zone anatomique considérée, et, d'autre part, de la profondeur d'application de l'implant, sont bien connues des praticiens. Ainsi, à titre indicatif mais non limitatif - chez l'homme, le pH en peau épaisse, c'est-à-dire au niveau des zones pileuses (barbe, cheveux, sourcils, ... ) et des zones anatomiques faisant le plus souvent l'objet de tatouages décoratifs (bras, dos, ... ), est normalement compris entre 4,5 et 6, avec une légère différence selon l'appartenance ethnique : ainsi, les peaux caucasiennes ont un pH de l'ordre de 4,5 à 5, tandis que les peaux noires ont un pH qui est plutôt compris entre 5 et 6 ; - chez la femme, le pH varie entre 5 et 6,5 en peau épaisse, comme par exemple au niveau du dos ou de cicatrices telles que des cicatrices d'aréoles mammaires, alors qu'il varie entre 6 et 7,2 en peau fine, ce qui est le cas au niveau des paupières ou d'une peau atrophique ; - chez le jeune enfant, le pH de la peau est plus élevé que chez les adultes et est généralement compris entre 6,5 et 7,2. Par ailleurs, le pH de la peau est normalement compris - entre 4,5 et 5 dans l'épaisseur de l'épiderme, qui correspond au site d'application d'un implant biologique destiné à une pigmentation temporaire, c'est-à-dire d'une durée inférieure à 6 semaines. - entre 5 et 6 dans l'épaisseur du derme superficiel, qui correspond au site d'application d'un implant biologique destiné à une pigmentation semi-permanente, c'est-à-dire d'une durée d'environ 12 à 36 mois, selon les pigments utilisés, et - entre 6 et 7,2 dans l'épaisseur du derme moyen et profond, qui correspond au site d'application d'un implant biologique permanent. Conformément à l'Invention, le ou les pigments biocompatibles présents dans la composition sont choisis parmi les oxydes métalliques, les pigments minéraux et les colorants organiques, ces différents types de pigments pouvant être utilisés seuls ou en association. Selon une autre disposition préférée de l'Invention, le ou lesdits pigments sont choisis parmi les oxydes de fer qui offrent une large variété de couleurs allant du jaune au noir en passant par le rouge et le brun, les dioxydes de titane qui sont de couleur blanche, les verts oxyde de chrome, les sulfosilicates d'aluminium et de sodium qui offrent toute une palette de bleus, les anthraquinones qui se déclinent également dans de nombreuses couleurs (jaune, orange, rouge, bleu, vert, violet, noir), les pigments azoïques tels que, par exemple, les lithol rubines qui sont de couleur rouge, les pigments indigoïdes et les pyrazolones comme par exemple, les tartrazines qui sont de couleur jaune. Avantageusement, ces pigments sont utilisés sont sous une forme micronisée pour améliorer leurs propriétés d'écoulement et de dispersibilité à sec et empêcher la formation ultérieure d'agrégats ou d'agglomérats dans les implants biologiques. Dans le cadre de la présente Invention, on utilise de préférence, parmi ces pigments, ceux qui sont aptes à former, avec le ou les solvants dans lesquels on envisage de les utiliser et pour des valeurs de pH comprises entre 4,5 et 7,5, une dispersion présentant à la fois une homogénéité satisfaisante, un fort pouvoir colorant, une stabilité chromatique et une stabilité à l'oxydo-réduction in vitro. En pratique, l'aptitude d'une dispersion pigmentaire à satisfaire à ces critères peut être appréciée en soumettant celle-ci à un ensemble de traitements reproduisant des conditions extrêmes auxquelles une peau est susceptible d'être soumise après implantation, tels qu'une exposition prolongée (par exemple, de 2 mois) à une forte lumière solaire, une exposition aux différents types d'ultraviolets et aux infrarouges, une congélation, un chauffage prolongé (par exemple, de 8 jours) à une température supérieure à celle susceptible d'être atteinte par le pigment après implantation dans le corps (soit par exemple de 50 C), et en contrôlant si ladite dispersion présente, à l'issue de ces traitements, les qualités recherchées. Ainsi, une dispersion pigmentaire sera considérée comme homogène en l'absence d'un précipité macroscopique. Son pouvoir colorant sera considéré comme satisfaisant si des tracés en lignage, remplissage et ombrage sur une peau animale du type peau de porc donnent une pigmentation à la fois immédiate, régulière, homogène et sans diffusion. La stabilité chromatique in vitro sera contrôlée par l'absence de toute variation de couleur par rapport à un témoin, tandis que la stabilité à l'oxydo-réduction in vitro sera, elle, considérée comme satisfaisante si la différence entre le potentiel redox de la dispersion pigmentaire à l'issue de l'ensemble des traitements et celui qu'elle présentait initialement est inférieure à 100 mV. Conformément à l'Invention, les pigments ainsi retenus sont susceptibles d'être utilisés seuls ou d'être mélangés à un ou plusieurs autres pigments, de même nature chimique ou de nature chimique différente, de manière à obtenir des implants biologiques répondant à une gamme chromatique très étendue. Dans ce dernier cas, l'homogénéité, le pouvoir colorant, la stabilité chromatique et la stabilité à l'oxydo-réduction in vitro des mélanges ainsi réalisés sont également avantageusement contrôlés. Selon encore une autre disposition préférée de l'Invention, le ou les pigments biocompatibles sont présents dans la composition dans des proportions comprises entre 5 et 75% (p/v) en fonction de la destination de l'implant biologique. Ainsi, la concentration en pigments(s) de la composition est, de préférence, comprise entre 5 et 15% (p/v) lorsque l'implant est destiné à une pigmentation temporaire, entre 15 et 30% (p/v) lorsque l'implant est destiné à une pigmentation semi-permanente, et entre 30 et 75% lorsque l'implant biologique est destiné à une pigmentation permanente. Selon encore une autre disposition préférée de l'Invention, le solvant physiologiquement acceptable présent dans la composition est choisi parmi le glycérol, l'eau et leurs mélanges. Toutefois, il est possible d'utiliser d'autres types de solvant comme, par exemple, du polyéthylène glycol, du polyoxyéthylène glycol, du sérum physiologique, une solution de PLASMION ou encore une solution d'ELOHES 6%. Avantageusement, le solvant présent dans la composition contient de l'éthanol présentant un degré alcoolique au moins égal à 95 % et dans des proportions qui sont, de préférence, inférieures ou égales à 5% (v/v). Conformément à l'Invention, les implants colorés sont susceptibles de se présenter sous forme liquide ou sous la forme pâteuse, notamment lorsqu'ils sont destinés à être utilisés pour des opérations de remplissage, par exemple lors de la réalisation d'un tatouage décoratif. Dans ce cas, le solvant contient un épaississant physiologiquement acceptable comme, par exemple, de la carboxyméthylcellulose dans des proportions qui sont, de préférence, inférieures ou égales à 2% (p/v). Selon encore une autre disposition préférée de l'Invention, le pH de la composition est avantageusement ajusté à la valeur désirée par addition d'une base carbonatée ou d'un acide physiologiquement acceptable dans des proportions qui sont, de préférence, inférieures ou égales à 5% (v/v). A titre d'exemples et de manière non limitative, la base peut être du bicarbonate de sodium en solution à 4,2%o pour préparation injectable, tandis que l'acide peut être de l'acide citrique, phytique ou kojique, en solution saturée. Avantageusement, une solution physiologiquement acceptable à effet tampon telle qu'une solution de glycocolle ou de citrate de sodium ou encore une solution équimoléculaire d'un acide et de sa base liée, peut être ajoutée de manière à garantir la stabilité du pH de la composition. Selon encore une autre disposition préférée de l'Invention, la composition est placée dans un conditionnement hermétique adapté à un usage unique comme par exemple, un flacon PET cristal dans un blister serti en atmosphère contrôlée. Conformément à l'Invention, la composition est préparée et conditionnée en salle blanche de classe 100, à partir de produits stériles ou de très faibles biocharges. Elle est, de plus, avantageusement stérilisée par une exposition aux rayons gamma, par exemple, à une dose délivrée de 10 à 35 kgrays, de manière à lui conférer une plus grande durée de validité, sauf dans lé cas où elle contient des substances qui ne supportent pas d'être soumises aux rayons gamma (carboxyméthylcellulose par exemple). Les implants biologiques colorés préparés conformément à l'Invention présentent de nombreux avantages, à savoir - une qualité chromatique conduisant, après implantation, à une pigmentation très satisfaisante et ce, quel que soit l'état de la peau, normal ou pathologique et, dans ce dernier cas, son degré d'atteinte, - une stabilité chromatique, tant in vitro qu'in vivo, propre à réduire considérablement les risques de virage des pigmentations, - une variété chromatique étendue permettant aux praticiens de disposer pratiquement de toutes teintes de la peau, des muqueuses et des phanères et de leur éviter d'avoir à procéder à des mélanges de manière extemporanée pour obtenir la ou les teintes qu'ils désirent ; - une reproductibilité chromatique industrielle, - une formulation telle que toute diffusion des pigments in vivo est inexistante, - une tolérance biologique très satisfaisante de par le fait qu'ils ne contiennent que des substances agréées ou inscrites aux Pharmacopées Française et/ou Européenne, - une sécurité bactériologique et particulaire en raison de leur fabrication en salle blanche de classe 100 et de leur présentation sous une forme stérile et adaptée à un usage unique. Ils répondent ainsi au statut de matériel médical implantable et inerte de classe IIb selon les critères définis par la directive n 93/42/CEE relative aux dispositifs médicaux. Ces implants biologiques sont susceptibles d'être utilisés - en dermopigmentation médicale, pour la reconstitution chromatique de zones pileuses, notamment dans le cas d'alopécies ou de cicatrices affectant les sourcils, les cheveux, la barbe ou le pubis ; pour la reconstruction d'aréoles mammaires après amputation pour cancer, la reconstruction du contour des lèvres, le masquage de cicatrices (cicatrices péri-aréolaires, labiales, de lipectomie, ... ), ou en peau homogène présentant un éclaircissement anormal et définitif, comme par exemple, dans le cas d'achromies constitutionnelles, médicales définitives ou traumatiques ; - en dermopigmentation esthétique, c'est-à-dire pour le maquillage permanent : implantation d'eye-liner, de lash-liner, de tâches de rousseur, de mouches ou d'un contour des lèvres, coloration définitive des sourcils, densification capillaire ou pubienne, correction de cernes, ... ; et - pour la réalisation de tatouages décoratifs. Outre les dispositions qui précèdent, l'Invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront du complément de description qui suit, qui se rapporte à des exemples de mise en oeuvre de l'Invention et d'implants biologiques colorés préparés conformément à celle-ci. II doit être bien, entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustrations de l'objet de l'Invention et n'en constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 : Implants biologiques pour le maquillage permanent a) Implant biologique pour le lignage foncé du contour des lèvres On prépare un implant biologique brun-violet et présentant la composition ci-après * Pigments Anthraquinone rouge 125 g Sulfosilicate aluminosodique bleu 16,6 g * Solvant Glycérol 813,7 ml Eau 9,4 ml Ethanol absolu 18,8 ml en opérant de la manière suivante - on disperse, sous agitation, les pigments dans le glycérol de manière à obtenir un mélange homogène, - on ajoute à ce mélange, toujours sous agitation, successivement l'eau et l'éthanol, et on maintient l'agitation jusqu'à homogénéité, puis - on ajuste le pH à une valeur de 6 unités pH par addition de 0,1 ml d'acide citrique en solution saturée. b) Implant biologique pour le lignage clair du contour des lèvres On prépare un implant biologique rose orangé et présentant la composition ci-après * Pigments Tartrazine jaune 31,9 g Anthraquinone rouge 96,7 g Dioxyde de titane 133,4--, * Solvant Glycérol 858 ml Eau 2,8 ml Ethanol absolu 17,7 ml en opérant comme décrit au paragraphe a) ci-avant. EXEMPLE 2 : Implant biologique pour la reconstruction d'aréoles mammaires On prépare un implant biologique beige-rosé et présentant la composition ci-après * Pigments Tartrazine jaune 63,8 g Anthraquinone rouge 28,4 g Pigment rouge d'oxyde de fer 4 g Pigment noir d'oxydes de fer 11,2 g Pigment brun d'oxydes de fer 16,6 g * Solvant Glycérol 725 ml Eau 16,2 ml Ethanol absolu 19,2 ml en opérant comme décrit au paragraphe a) de l'exemple 1 ci-avant, à ceci près que l'on ajuste le pH à une valeur de 6,5 par addition de 0,15 ml d'acide citrique en solution saturée. EXEMPLE 3 :Implant biologique coloré pour la restructuration en peau homogène On prépare un implant biologique de couleur "chair" et présentant la composition ci-après * Pigments Pigment jaune d'oxyde de fer 300 g Pigment rouge d'oxyde de fer 30g Pigment noir d'oxydes de fer 50 g * Solvant Glycérol 790 ml Eau 10 ml Ethanol absolu 20 ml en opérant comme décrit au paragraphe a) de l'exemple 1, à ceci près que le pH est ajusté à une valeur de 5,8 par addition de 0,1 ml d'acide citrique en solution saturée. EXEMPLE 4 : Implant biologique coloré pour le tatouage décoratif On prépare un implant bleu-vert et présentant la composition ci- après * Pigments Vert oxyde de chrome 44,4 g Dioxyde de titane micronisé 45 g Tartrazine j aune 22 g Sulfosilicate aluminosodique bleu 22 g * Solvant Glycérol 755 ml Eau 185,5 ml Carboxyméthylcellulose 1,5 g en opérant de la manière suivante - on disperse, sous agitation, les pigments dans le glycérol de manière à obtenir un mélange homogène, - on ajoute à ce mélange, toujours sous agitation, successivement l'eau et la carboxyméthylcellulose et on maintient l'agitation jusqu'à homogénéité, puis on laisse reposer 12 heures pour obtenir une dissolution complète de la carboxyméthylcellulose et une consistance de gel. Le pH de la composition ainsi préparée étant de 6,8, il ne nécessite aucun ajout acido-basique. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'une composition comprenant au moins un pigment biocompatible insoluble en dispersion dans un solvant physiologiquement acceptable, et présentant un pH compris entre 4,5 et 7,5 pour la préparation d'un implant biologique coloré. 2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle le pH de la composition est compris dans la gamme de pH susceptible d'être présentée par le site d'application de l'implant biologique. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans laquelle le ou les pigments biocompatibles présents dans la composition sont choisis parmi les oxydes métalliques, les pigments minéraux et les pigments organiques. 4. Utilisation selon la revendication 3, dans laquelle le ou les pigments sont choisis parmi les oxydes de fer, les dioxydes de titane, les verts oxyde de chrome, les sulfosilicates d'aluminium et de sodium, les anthraquinones, les pigments azoïques, les pigments indigoïdes et les pyrazolones. 5. Utilisation selon la revendication 2 ou la revendication 3, dans laquelle le ou les pigments sont sous forme micronisée. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le ou les pigments biocompatibles sont présents dans la composition dans des proportions comprises entre 5 et 75% (p/v). 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le solvant physiologiquement acceptable est choisi parmi le glycérol, de l'eau et leurs mélanges. 8. Utilisation selon la revendication 7, dans laquelle le solvant contient de l'éthanol présentant un degré alcoolique au moins égal à 95% et dans des proportions inférieures ou égales à 5% (v/v). 9. Utilisation selon la revendication 7, dans laquelle le solvant contient de la carboxyméthylcellulose dans des proportions inférieures ou égales à 2% (p/v). 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le pH de la composition est ajusté à la valeur désirée par addition d'une base carbonatée ou d'un acide physiologiquement acceptable dans des proportions inférieures ou égales à 5% (vlv). 11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la composition est placée dans un conditionnement hermétique adapté à un usage unique. 12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la composition est préparée et conditionnée en salle blanche de classe 100, à partir de composants stériles ou de très faibles biocharges. 13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la composition est, de plus, stérilisée par une exposition aux rayons gamma. 14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'implant biologique coloré est destiné à réaliser des dermopigmentations médicales, des dermopigmentations esthétiques et/ou des tatouages décoratifs.