Brevet FR2802534A1 — publié le 20010622

La présente invention concerne un procédé pour préparer et isoler la 9-déoxo-9(Z)-hydroxyiminoérythromycine A (appelée ci-après 9(Z)-érythromycine-oxime ou 9(Z)-oxime) à partir de l'isomère E correspondant. La présente invention se situe dans le domaine des antibiotiques macrolides de type érythromycine et concerne plus particulièrement leurs dérivés aza-macrolides qui font l'objet de la demande de brevet EP 508 699 et répondent à la formule générale suivante dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Cl-CIo, alcényle en C2-Clo ou arylsulfonyle en C6 C,2, le cas échéant substitués. Ces composés sont obtenus à partir de l'érythromycine et leur synthèse implique deux étapes majeures - la création du macrocycle 8a-azalide au départ de la 9(E)-érythromycine-oxime isomérisée en 9(Z)-oxime correspondant, qui subit ensuite un réarrangement stéréospécifique de Beckmann, et - la modification du groupe "cladinose" en position 4 consistant en la transformation du 4(S)-OH en 4(R)-NH2. La présente invention concerne plus particulièrement la première étape de cette synthèse et a pour objectif un nouveau procédé pour l'isomérisation de la 9(E)-érythromycine-oxime et l'isolation de l'isomère 9(Z)-oxime résultant que l'on peut illustrer comme suit Cette étape d'isomérisation a fait l'objet en particulier de la demande de brevet EP 503 949 selon laquelle la 9(Z)-oxime de formule (I) est obtenue en traitant l'isomère (E) de formule (II) avec une base, de préférence un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de lithium, dans un solvant protique ou aprotique qui est préférentiellement l'éthanol. Le résidu obtenu après évaporation du solvant est repris avec de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse qui est ensuite re-extraite avec de l'acétate d'éthyle pour conduire à un produit brut contenant un mélange d'oximes. Le mélange d'oximes brut est ensuite repris dans le chlorure de méthylène puis filtré. Le solide obtenu est alors repris dans l'acétate d'éthyle et un non solvant (nitrométhane) puis cristallisé ou purifié dans l'acétate d'éthyle par des étapes successives de précipitations avec du chlorure de méthylène, et filtrations. En fait, les conditions actuelles ne sont pas extrapolables à l'échelle industrielle. Ce procédé implique en effet, des concentrations à sec de la masse réactionnelle dans l'éthanol et de celle dans l'acétate d'éthyle. II implique également l'utilisation de solvants chlorés indésirables du point de vue de la protection de l'environnement. Enfin, le produit isolé contient encore de l'isomère (E) et plusieurs reprises dans un milieu contenant de l'acétate d'éthyle et du chlorure de méthylène sont nécessaires afin de cristalliser (par "battage") l'isomère (Z) désiré et de l'isoler avec une pureté isomérique acceptable. L'objectif de la présente invention est de fournir une alternative efficace au procédé connu permettant de remédier aux inconvénients précités. L'invention a ainsi pour objectif de fournir un procédé simplifié, facile à mettre en oeuvre à l'échelle industrielle et permettant d'obtenir l'oxime-9(Z) avec une pureté isomérique satisfaisante. L'objectif de l'invention est d'éviter notamment l'emploi de solvants chlorés néfastes du point de vue de l'environnement ainsi que la purification laborieuse par battage dans un mélange acétate d'éthyle/chlorure de méthylène. La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de la 9-déoxo-9(Z)-hydroxyiminoérythromycine A répondant à la formule (I) suivante comprenant successivement les étapes consistant à - faire réagir dans l'eau, la 9-déoxo-9(E)- hydroxyiminoérythromycine A répondant à la formule (II) suivante avec une base, - acidifier le mélange réactionnel jusqu'à un pH compris entre 8et10; - extraire ledit mélange par un solvant organique ; - concentrer sous vide la phase organique résultante ; - isoler la 9(Z)-érythromycine-oxime désirée. Les inventeurs ont mis en évidence, de manière inattendue, que l'on pouvait isomériser la 9-(E)-érythromycine-oxime en suspension dans l'eau, sans la présence d'un solvant alcoolique, puis extraire directement après neutralisation du sel, l'isomère désiré à partir de la suspension réactionnelle et l'isoler avec une pureté satisfaisante. Ils ont ainsi mis en évidence que l'on pouvait extraire l'isomère (Z) désiré de la suspension réactionnelle par un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle et obtenir sa cristallisation par simple concentration dans le solvant d'extraction, sans ajout d'un autre solvant dans le milieu. Celui-ci peut être capable de former un solvat insoluble ou peu soluble avec la 9(Z)-oxime. II ne nécessite pas de cristallisations subséquentes. Selon un mode de réalisation préféré, l'invention s'étend ainsi à l'utilisation de tout solvant organique capable de former, comme l'acétate d'éthyle, un solvat avec la 9(Z)-oxime cristallisable, notamment par concentration, dans ledit solvant d'extraction, alors que l'isomère (E) reste majoritairement en solution dans le milieu d'extraction. Les inventeurs ont ainsi mis au point un procédé simplifié permettant de s'affranchir de la précipitation au chlorure de méthylène ainsi que de la purification multi-étapes nécessaire dans le procédé connu. Les inventeurs ont également mis en évidence que l'on pouvait avantageusement recycler les jus-mères (contenant un mélange des isomères E et Z) recueillis après concentration de la phase organique d'extraction et isolation de l'isomère (Z) cristallisé, en reformant une suspension aqueuse du mélange d'isomères qu'ils contiennent après élimination de la majeure partie du solvant d'extraction. Le procédé selon l'invention va être décrit plus en détails ci- après Celui-ci consiste tout d'abord à traiter la 9(E)-érythromycine- oxime, en suspension dans l'eau, par une base de préférence hydrosoluble. On peut citer à titre d'exemples, les hydroxydes de métal alcalin ou alcalino-terreux, les ammoniums, les carbonates, les alcoxydes. Celle-ci consiste préférentiellement en de la lithine. La base est utilisée en une quantité de préférence comprise entre 1 et 10 équivalents, de préférence 2 équivalents molaires par rapport à la 9(E)-oxime. La réaction est généralement conduite sous atmosphère inerte. Le rapport ZIE est température-dépendant et on préfère effectuer la réaction à une température comprise entre 10 et 25 C, plus préférentiellement voisine de 20 C. Le milieu réactionnel est de préférence agité pendant 6 à 24 heures, plus préférentiellement environ 11 heures. L'isomère (Z) désiré est ensuite extrait avec un solvant organique, en particulier avec de l'acétate d'éthyle ou autre solvant équivalent. Pour ce faire, le mélange réactionnel est tout d'abord acidifiée jusqu'à un pH de préférence de l'ordre de 9,5. Pour réaliser cette étape d'acidification, ledit mélange est de préférence refroidi à une température inférieure à 15 C, et plus préférentiellement à une température de l'ordre de 10 C. Un solvant organique est ensuite ajouté au milieu réactionnel afin d'extraire l'isomère (Z) recherché. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, on utilise de l'acétate d'éthyle ou d'autres solvants présentant des propriétés équivalentes de solvatation de l'isomère (Z). Par "solvants présentant des propriétés équivalentes de solvatation de l'isomère (Z)" on entend tout solvant capable de former un solvat avec la 9(Z)-oxime, ledit solvat étant cristallisable, notamment par concentration de la phase organique d'extraction, alors que l'isomère (E) reste majoritairement en solution. On pense en effet que, selon ce mode de mise en oeuvre de l'invention, l'isomère (Z) peut être directement extrait du milieu réactionnel et peut cristalliser par concentration dans le solvant organique d'extraction, du fait de la formation d'un solvat cristallisable avec l'isomère (Z). Lors de l'étape d'extraction, la température du milieu réactionnel est de préférence ramenée à la température ambiante (de l'ordre de 25-30 C) ce qui facilite la décantation. Après décantation, la phase aqueuse est de préférence à nouveau extraite dans les conditions précitées. Le cas échéant, les phases organiques d'extraction sont combinées puis concentrées sous vide afin de provoquer la cristallisation de l'isomère (Z) recherché dans le milieu, notamment sous forme de solvat. La température du milieu réactionnel est de préférence maintenue inférieure à 35 C lors de cette opération de concentration et est de préférence réalisée en plusieurs heures (de l'ordre de 4 à 5 heures). L'isomère (Z) recherché est alors isolé par filtration. Pour cela, la masse réactionnelle est de préférence maintenue entre 10 et 25 C, de préférence refroidie jusqu'à une température de l'ordre de 10 C. Le solvat se libère au séchage. L'isomère (Z) est récupéré avec un ratio ZIE supérieur à 90l10, typiquement compris entre 93I7 et 98I2. Selon l'invention, les jus-mères recueillis après filtration, qui contiennent essentiellement la 9(E)-oxime, peuvent être à nouveau traités comme indiqué précédemment. Dans ce cas, la majeure partie de l'acétate d'éthyle ou autre solvant d'extraction est distillée sous vide sur un pied d'eau, jusqu'à ce qu'il n'en reste par exemple que 3 à 4 %. On ajoute alors de la base comme indiqué ci-dessus, afin de réaliser une nouvelle isomérisation de la 9(E)-oxime présente puis l'extraction de la 9(Z)-oxime formée dans les conditions indiquées précédemment. Selon le solvant d'extraction, on peut être amené à introduire une quantité plus importante de base en raison d'une éventuelle saponification du solvant. Le procédé selon l'invention présente l'avantage de ne mettre en oeuvre qu'un seul solvant d'extraction, généralement non chloré, et de ne pas nécessiter de reprises multiples afin d'obtenir la cristallisation de l'isomère recherché. II peut être facilement mis en oeuvre d'un point de vue industriel. Le procédé selon l'invention est illustré ci-après par des exemples qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs. EXEMPLE 1 : réaction d'isomérisation Dans un réacteur homothétique de 1 litre pour atmosphère d'azote, on charge la 9-(E)-érythromycin-oxime (II) (50 g, 0,065 mol, 1 équiv.), la lithine LiOH.H20 (5,7 g, 0,133 mol) puis on ajoute de l'eau distillée (500 ml) en rinçant bien l'entonnoir qui a servi à ajouter les solides. La suspension de 9-(E)-érythromycine-oxime ainsi obtenue est agitée à 800 tpm pendant 9 heures ou plus à une température de 16 C environ (ou à température ambiante). La consigne de température est ensuite refroidie à 10 C environ et une solution d'HCI 1 N est coulée en 1 h30 ou plus de manière à amener le pH de la masse réactionnelle à une valeur de 9,5 environ. La suspension ainsi obtenue est extraite par de l'acétate d'éthyle (300 g). Pour améliorer l'extraction, la masse réactionnelle est chauffée à 25-30 C environ (Consigne Double-enveloppe = 30 C). Après décantation, la phase aqueuse est contre-extraite par de l'acétate d'éthyle (2 x 225 g). Les phases organiques combinées sont ensuite concentrées sous vide par distillation partielle de l'acétate d'éthyle (consigne de température de double-enveloppe = 35 C). La masse réactionnelle est ensuite refroidie à environ 10 C pendant 1 h30 environ puis filtrée. Lors de ce traitement, il se forme un solvat contenant entre 9 et 10 % en poids d'acétate d'éthyle. Celui-ci est décomposable à une température comprise entre 40 et 50 C. On isole après filtration et séchage 32 g de 9-(Z)- érythromycine-oxime (I) (ratio Z : E = 96 : 4 par RMN -'H). Les jus mères isolés (97 g) peuvent être recyclés comme décrit à l'exemple 2. EXEMPLE 2 : recyclage des jus mères Dans un réacteur homothétique de 1 litre sous atmosphère d'azote, on charge les jus-mères de filtration (97 g) puis on ajoute de l'eau distillée (500 ml). On distille sous vide l'acétate d'éthyle jusqu'à ce qu'il ne reste que 3 à 4% en poids d'acétate d'éthyle. La lithine LiOH.H20 (4,7 g, 0,109 mol) est ensuite chargée. La suspension du mélange d'érythromycine-oximes Z et E ainsi obtenue est agitée à environ 800 tpm pendant 10 heures ou plus à une température de 16 C environ (ou à température ambiante). La consigne de température est ensuite refroidie à 10 C environ et une solution d'HCI 1 N est coulée en 1 h30 ou plus de manière à amener le pH de la masse réactionnelle à une valeur de 9,5 environ. On ajoute ensuite l'acétate d'éthyle (300 g) puis on chauffe la masse à 25-30 C environ (Consigne Double-enveloppe = 30 C). Après décantation, la phase aqueuse est contre-extraite par de l'acétate d'éthyle (2 x 225 g). La phase organique est rapidement transférée dans le réacteur puis concentrée sous vide par distillation partielle de l'acétate d'éthyle jusqu'à un volume minimal agitable (consigne de température de double-enveloppe = 35 C). La masse réactionnelle obtenue est ensuite refroidie à 10 C environ pendant 1h30 environ puis filtrée. On isole après filtration et séchage 6 g de 9-(Z)- érythromycine-oxime (I) (ratio Z : E >_ 96 : 4 par RMN - 1H). Rendement pondéral non optimisé = 76 REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de la 9-déoxo-9(Z)- hydroxyiminoérythromycine A répondant à la formule (I) (I) comprenant successivement les étapes consistant à - faire réagir dans l'eau la 9-déoxo-9(E)- hydroxyiminoérythromycine A répondant à la formule (II) suivante avec une base, - acidifier le mélange réactionnel jusqu'à un pH compris entre 8et10; - extraire ledit mélange par un solvant organique ; - concentrer sous vide la phase organique résultante ; - isoler la 9(Z)-érythromycine-oxime désirée. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la base est de préférence hydrosoluble et est choisie parmi les hydroxydes de métaux alcalin ou alcalino-terreux, les ammoniums, les carbonates, les alcoxydes. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'hydroxyde de métal alcalin consiste en de la lithine. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise 1 à 10 équivalents molaires de base, de préférence 2 équivalents molaires par rapport à la 9(E)- oxime. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'opération d'isomérisation est réalisée à température comprise entre 10 et 25 C, de préférence voisine de 20 C. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le mélange réactionnel est acidifié jusqu'à un pH de l'ordre de 9,5. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape d'acidification est réalisée à une température inférieure à 15 C, de préférence à une température de l'ordre de 10 C. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le solvant organique d'extraction est de l'acétate d'éthyle ou un solvant présentant des propriétés équivalentes de solvatation de l'isomère (Z). 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le solvant organique d'extraction est l'acétate d'éthyle. 10 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que, lors de l'étape de concentration sous vide de la phase organique, la température du milieu est maintenue inférieure â 35 C. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les jus-mères recueillis après filtration sont traités par le procédé défini selon l'une quelconque des revendications précédentes, la majeure partie du solvant d'extraction étant préalablement éliminée du milieu avant addition d'eau et de la base.