Brevet FR2809013A1 — publié le 20011123

La présente invention a pour objet l'utilisation d'extraits végétaux de plantes de l'espèce Piper methysticum ou de Piper wichmannii pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépendance à l'alcool. Une composition pharmaceutique contenant de tels extraits végétaux et destinée à une même utilisation est également un objet de l'invention. L'alcoolisme touche aujourd'hui un nombre très important de personnes dans le monde. En raison de la libre vente d'alcool dans la plupart des pays et des taxes générées par ces produits, l'importance de ce problème de santé publique n'est pas toujours reconnue à sa juste valeur. Toutefois, l'ingestion habituelle et répétée d'alcool peut mener à une dépendance de la part de l'utilisateur qui ne peut alors plus réduire sa consommation. Le sevrage de l'alcool est, comme pour toute substance induisant une dépendance, relativement difficile à réaliser. Il est donc important de pouvoir fournir un médicament qui puisse être pris seul ou en association avec d'autres médicaments pour le traitement de la dépendance à l'alcool. La Demanderesse a mis en évidence d'intéressantes propriétés d'extraits végétaux de plantes de l'espèce Piper methysticum, qui peuvent ainsi être utilisées dans le traitement de la dépendance à l'alcool. Ainsi, la Demanderesse a déterminé que des extraits de Piper methysticum permettent la diminution de l'ingestion d'alcool chez des animaux dépendants. Piper methysticum, appelée aussi Kawa, Kava ou Kava-Kava est une plante d'origine polynésienne qui pousse dans toutes les îles du Pacifique, jusqu'à Hawaii. On le cultive aussi dans certaines régions des Etats-Unis et en Australie. On le multiplie par voie végétative. Il pousse généralement à l'aide de tuteurs, et exige des sols bien arrosés, friables et une exposition ombragée. La racine peut être récoltée toute l'année. Piper wichmannii est la forme ancestrale de Piper methysticum, avec laquelle il est souvent confondu et/ou mélangé. Il s'agit de la forme sauvage de cette plante, qui sont donc liées phylogéniquement. Selon la localisation géographique et les coutumes locales, les différentes populations utilisent l'une et/ou l'autre plante pour la préparation du Kava, lesdites plantes possédant les mêmes propriétés pharmacologiques développées ci-dessous. Ainsi, dans la présente description, et à l'exception des exemples, le terme Kava concerne tout aussi bien les plantes de l'espèce Piper methysticum que de l'espèce Piper wichmannii. Certains effets pharmacologiques du Kava sont bien connus, en particulier par un usage traditionnel dans les régions de provenance, et comprennent des effets psychoactifs, stimulant, tonique, anxiolytique, analgésique, somnifère. Par ailleurs, les études effectuées indiquent que cette plante n'induirait pas de dépendance. Il est généralement considéré que les principaux constituants actifs du rhizome de Kava sont essentiellement les kavapyrones contenues dans la résine. La Demanderesse a mis en évidence, par la présente invention, un nouvel effet du Kava, de diminution de la dépendance vis-à-vis de l'alcool, qui est spécifique et qui mène à une réduction de la prise d'alcool et à une augmentation compensatoire de la consommation d'eau. La Demanderesse a montré que l'administration d'extraits de Kava à des animaux dépendants entraîne une diminution de leur consommation d'alcool. Par ailleurs, les animaux ainsi traités présentent une amélioration de leur état général, qui se traduit en particulier par une réduction des troubles habituellement associés à la dépendance à l'alcool (anxiété, mobilité...). Ainsi la présente invention a pour objet l'utilisation d'extraits végétaux de plantes de l'espèce Piper methysticum ou Piper wichmannii pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépendance à l'alcool. Par extrait végétal de plante, on entend tous les extraits pouvant être obtenus à partir de ladite plante. En particulier, on entend les extraits obtenus par décoction ou infusion, par extractions aqueuse, alcoolique ou lipidique. L'homme du métier connaît les différentes techniques pour isoler des extraits végétaux, et peut mettre en #uvre ces procédures dans des conditions de température ou pH variables, suivies éventuellement d'étapes de concentration des extraits isolés, par exemple par évaporation des liquides utilisés pour l'isolation. On entend également les extraits obtenus par broyage des racines, feuilles ou tiges des végétaux, qui peuvent être considérés comme des extraits secs. On entend également les composés pouvant être obtenus par des étapes de purification aisément mises en #uvre par l'homme du métier, par exemple des étapes de chromatographies liquides ou gazeuses. Les principes actifs supposés (à savoir les kavapyrones) sont contenus dans les sucs résineux de la plante. Ainsi, un mode de réalisation particulier de l'invention met en #uvre des extraits végétaux qui contiennent de la résine. Par ailleurs, on utilise généralement les racines de la plante utilisées afin d'obtenir les différents effets pharmacologiques recherchés. De façon alternative, il est aussi possible de préparer des macérations à partir de ces racines, et de les utiliser par voie orale. Ainsi, un mode de réalisation préféré de la présente invention met en #uvre des extraits végétaux obtenus à partir des racines des plantes considérées. De façon particulière, ces racines sont sous forme de poudre micronisée. Le médicament préparé selon la présente invention peut être administré sous différentes formes, en particulier sous forme orale (extrait liquide de Kava), ou injectable (en particulier par voie intramusculaire ou intrapéritonéale). Le médicament préparé selon la présente invention peut être administré seul, ou en association avec un autre médicament utilisé dans le traitement de la dépendance à l'alcool. Ainsi, la composition pharmaceutique contenant des extraits végétaux de plantes de l'espèce Piper methysticum ou Piper wichmannii pour son utilisation dans le traitement de la dépendance à l'alcool, qui est également un objet de l'invention, peut être utilisée en tant que médicament principal pour le traitement de la dépendance à l'alcool, ou comme médicament d'appoint. Les exemples qui suivent permettent d'illustrer l'invention et ne constituent en aucun cas une limitation de l'invention. DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1 : évolution des consommations d'alcool chez le rat alcoolique dépendant exprimées en g / kg masse corporelle (haut) et d'eau exprimées en ml / kg masse corporelle (bas). Les flèches correspondent à l'administration de Kava ou de véhicule. Figure 2 : effet de l'administration intrapéritonéale de Kava sur la préférence en alcool exprimée en pourcentage. Figure 3 : effet de l'administration intrapéritonéale de Kava sur la consommation d'alcool exprimée en g/ kg de masse corporelle (haut) et la préférence exprimée en pourcentage (bas). Chaque barre représente un bloc de trois jours. Figure 4 : effet de l'administration orale de Kava sur la consommation d'alcool exprimée en g/ kg de masse corporelle, avant, pendant et après le traitement (entre les jours 6 et 10). Figure 5 : effet de l'administration orale de Kava sur la préférence en alcool exprimée pourcentage, avant, pendant et après le traitement (entre les jours 6 et 10). Figure 6 : effet de l'administration orale de Kava sur la consommation totale de liquide exprimée en ml / kg de masse corporelle avant, pendant, et après le traitement (entre les jours 6 et 10). EXEMPLES Exemple 1 : Intoxicationalcoolique chronique des rats Des rats (mâles adultes, souche Wistar, âgés de 6 à 8 semaines) sont placés dans une enceinte, avec de la nourriture et de l'eau à volonté et soumis à une alcoolisation par voie pulmonaire, par exposition à une atmosphère alcoolisée (entre 15 et 20 mg d'éthanol / litre d'air) pendant quatre semaines. Après cette période de temps, les animaux sont placés dans un environnement sans alcool dans l'air où ils disposent d'un biberon d'eau, puis d'un libre choix eau/ alcool 10% 16 heures plus tard. Après intoxication, plus de 80 % des animaux choisissent de boire préférentiellement l'alcool, et la moyenne consommée est d'environ 9 g d'alcool pur/ kg de masse corporelle. Les animaux ainsi traités sont dépendants de l'alcool et présentent des troubles similaires à ceux des patients alcooliques (motricité, anxiété). Exemple 2 : Effet de l'administration intrapéritonéale de Kava sur la consommation d'alcool Un extrait de racine micronisée de Piper methysticum est utilisé (référence BWD 4622 SE, The herbal Apothecary, Leicester). Les animaux (16 rats) sont intoxiqués par inhalation de vapeurs d'alcool pendant 4 semaines, puis soumis au protocole de libre choix eau/alcool 10 % v/v pendant 3 semaines (selon l'exemple 1). Après une période de stabilisation de 4 jours, les animaux reçoivent une administration intrapéritonéale soit de véhicule (n=4) soit de l'extrait de Kava (n=12) à raison de 120 mg / kg de masse corporelle (véhicule: NaCl 9 %o, Crémophor 8,3 %o) le premier jour puis 80 mg / kg les deux jours suivants, sous un volume de 3 ml/kg. La figure 1 montre l'évolution des consommations d'alcool exprimées en g kg de masse corporelle (haut) et d'eau exprimées en ml / kg de masse corporelle (bas). Les animaux traités par le Kava manifestent une réduction importante (environ 70 %) de la prise d'alcool au cours de la période de traitement : 9,1 0,6 vs 2,7 0,04 g/kg p Après le traitement la consommation d'alcool remonte lentement à des valeurs de l'ordre de 7 g/kg, qui restent inférieures à celles de la période de base. En outre on observe une augmentation importante (environ 200 %) de la consommation d'eau au cours de la période de traitement : 42 8 vs 72 12 ml/kg (p La consommation totale de liquide varie peu et en conséquence, la préférence pour la solution alcoolisée est réduite d'environ 53 % au cours de la période de traitement : 74 5 vs 36 6 % p Ainsi, l'administration de Kava réduit la consommation d'alcool d'animaux en situation de libre choix. Cet effet est spécifique car cette réduction a été largement compensée par une augmentation de la prise d'eau, attestant que ce résultat n'est pas consécutif à un effet sédatif, hypnotique ou anesthésique. A l'arrêt du traitement, le retour à la consommation initiale a nécessité 8 jours. Ce résultat confirme l'hypothèse que le Kava peut être utilisé comme traitement alternatif pour réduire la consommation d'alcool chez des sujets dépendants. Exemple 3 : de l'administration orale de Kava sur la consommation d'alcool 24 animaux ont été intoxiqués selon la procédure de l'exemple 1 et sélectionnés pour leur dépendance de l'alcool ; en moyenne, les animaux consommaient avant traitement 9g d'alcool pur/kg de masse corporelle. 1. Protocole Chaque traitement a été effectué pendant cinq jours consécutifs. Dans la première série de traitement, les animaux ont été répartis en trois groupes en fonction de leur consommation : # 1 groupe témoin recevant de l'eau (5ml/kg p.o. ; n=8) # 1 groupe traité avec 250 mg/kg de poudre de Kava en suspension dans l'eau (5ml/kg p.o. ; n=8). ' 1 groupe traité avec 500 mg/kg de poudre de Kava en suspension dans l'eau (5ml/kg p.o. ; n=8). Les résultats ont été analysés à l'aide d'une analyse de variance à un facteur (traitement) en mesures répétées (avant, pendant et après traitement) pour comparer l'effet des différents traitements entre eux. En cas de différence significative, la comparaison des différentes phases d'un même traitement a été effectuée à l'aide d'un test t non apparié. 2. Résultats Aucune différence significative entre les groupes dans la prise de poids des animaux n'a été observée L'étude statistique des résultats montre un effet significatif du kava sur la consommation (p=0,0003) et la préférence en alcool (p=0,0072) des animaux (voir figures 4 et 5), mais également sur la consommation totale de liquide exprimée en ml/kg (p=0,0115) (figure 3) [*: p0,05; ** : p#0,01]. La comparaison des différentes périodes entre elles a donné les résultats suivants : pour la consommation d'alcool MoySEM Av TTT Pdt TTT Ap TTT Stats av/pdt Stats av/ap Stats pdt/ap Témoin 8,8 0,7 8,0 0,8 7,1 ~ 0,9 NS NS NS Kava 250 9,4 0,7 5,2 0,9 6,3 1,0 0,002 0,021 NS ava 500 9,1 ~ 0,7 4,7 ~ 0,7 5,0 ~ 1,0 0,0005 0,004 NS pour la préférence Moy SEM Av TTT Pdt TTT Ap TTT Stats av/pdt Stats av/ap Stats pdt/ap Témoin 84 4 775 63 :!: 6 NS 0,0148 NS - Kava 250 78 5 45 4 52 5 0,0002 0,0035 NS Kava 500 76 ~ 6 41 6 46 ~ 0,0010 0,0115 NS pour la consommation totale de liquide Moy SEM Av TTT Pdt TTT Ap TTT Stats av/pdt Stats av/ap Stats pdt/ap Témoin 133 9 ni 10 140 ~ 111 NS NS NS Kava250 155 12 142 12 145 16 NS NS NS Kava500 155 ~ 14 144 Il 130 10 NS NS NS Si l'on calcule la diminution en pourcentage de la consommation d'alcool des animaux entre les périodes avant et après traitement et que l'on dénombre ceux dont le pourcentage est > à 50% (valeur arbitraire), on remarque que 4 animaux sont dans ce cas dans le groupe Kava 500 mg/kg et 1 dans le groupe 250 mg/kg. 3. Conclusion L'administration de Kava par voie orale entraîne, en fonction de la dose, une diminution plus ou moins importante de la consommation et de la préférence en alcool chez les animaux. A la dose la plus forte (500 mg/kg/j), la diminution de la consommation importante d'alcool qui est le signe d'une dépendance a été définitive pour certains animaux (environ 50 %). Cet exemple confirme donc que le kava peut entraîner une diminution de la dépendance alcoolique indépendante d'un effet sédatif et que cet effet peut être obtenu par voie orale. Revendications 1.Utilisation d'extraits végétaux de plantes de l'espèce Piper methysticum ou Piper wichmannii pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépendance à l'alcool. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les extraits végétaux consistent en des extraits contenant de la résine. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que les extraits végétaux sont obtenus à partir des racines. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que les extraits végétaux obtenus à partir des racines sont sous forme de poudre micronisée. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le médicament est administré par voie injectable. 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le médicament est utilisé par voie orale. 7. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le médicament est utilisé en association avec un autre médicament dans le traitement de la dépendance à l'alcool. 8. Composition pharmaceutique contenant des extraits végétaux de plantes de l'espèce Piper methysticum ou Piper wichmannii pour son utilisation dans le traitement de la dépendance à l'alcool.