Brevet FR2802531A1 — publié le 20010622

La présente invention concerne de nouvelles phénoxypropanolamines, les compositions pharmaceutiques les contenant, un procédé pour leur préparation et des intermédiaires dans ce procédé. BE 902897 décrit des aryloxypropanolamines portant un groupe 4-pipéridininyl-lsubstitué sur l'amine, ces composés ayant une activité ss1-bloquante et a-bloquante. J Org Chem., 1988, 63:889:894, décrit d'autres aryloxypropanolamines portant un groupe 4-pipéridinyl-1-substitué sur l'amine. Il a été maintenant trouvé que des phénoxypropanolamines portant un radical 1- (pyrid-2-yl)-pipéridin-4-yl sur l'amine possèdent une activité agoniste vis-à-vis des récepteurs (33-adrénergiques. Ainsi, la présente invention concerne, selon un de ses aspects, des phénoxypropanolamines de formule (I) où R, représente l'hydrogène, un groupe -S(O)z-(CI-C4)Alk, (SO)z-(CC4)R3, un groupe SO2-NH-(Ci-C4)Alk, un groupe NHCO(Ci-C4)Alk, un groupe -CO(C,-C4)Alk, un groupe -NHS02-(CrC4)Alk ou un halogène. R2 représente un groupe -S02-R3, -CO-R3 ou -CO-(Ci-C4)Alk ; R3 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe (C,-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alkoxy, ou par un ou deux halogènes, m et n sont indépendamment 0,1 ou 2; z est 1 ou 2; X est N ou CH; et leurs sels ou solvates. Dans la présente description le terme "(C1-C4)Alk" désigne un radical monovalent d'un hydrocarbure en C1-C4 saturé à chaîne droite ou ramifiée. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent aussi bien les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromohydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le citrate, le maléate, le tartrate, le fumarate, le gluconate, le méthanesulfonate, le 2-naphtalènesulfonate, etc., que les sels d'addition qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que le picrate, l'oxalate ou les sels d'addition avec des acides optiquement actifs, par exemple les acides camphosulfoniques et les acides mandéliques ou mandéliques substitués Les stéréoisomères optiquement purs, ainsi que les mélanges d'isomères des composés de formule (I), dus aux carbones asymétriques ou au groupe sulfinyle dans la signification de Ri, dans une proportion quelconque, font partie de la présente invention. Des composés préférés de la présente invention comprennent les composés de formule (I) où X représente N et le groupe NHR2 est dans la position 5 de la pyridine. D'autres composés préférés sont ceux où le groupe (C1-C4)Alk est un groupe méthyle ou éthyle. D'autres composés préférés encore sont ceux où n et m sont zéro. Les composés de formule (I) peuvent être préparés en traitant un composé de formule (II) dans laquelle R1 est tel qu'indiqué ci-dessus, P' est un groupe protecteur et L est un groupe de formule (a) ou (b) où Gp est un groupe partant tel que le tosylate, le mésylate ou un halogène, avec une amine de formule (III) dans laquelle n, m, R2 et X sont tels que définis ci-dessus, en clivant le groupe P' selon les méthodes usuelles et éventuellement transformant le composé de formule (I) ainsi obtenu en l'un de ses sels. Plus particulièrement, la réaction entre les composés de formule (II) et (III) est réalisée dans un solvant organique, tel qu'un alcool inférieur comme le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol; le diméthylsulfoxyde; un éther linéaire ou cyclique; un amide comme le diméthylformamide ou le diméthylacétamide; en utilisant des quantités au moins équimoléculaires des réactifs, éventuellement en faible excès d'amine. La température de la réaction est comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant choisi, de préférence inférieure à 180 C Comme groupes protecteurs P', on peut utiliser les groupes protecteurs usuels pour les groupes hydroxy tels que par exemple le méthoxyéthoxyméthyle (MEM), le benzyle, le benzoyle ou les silyléthers tels que par exemple le tertbutyldiméthylsilyléther (TBDMS). Le clivage de ces groupes protecteurs est effectué selon les méthodes habituelles pour le groupe protecteur choisi ; dansle cas du groupe benzyle, par exemple, par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le Pd/C dans un solvant convenable ou par hydrolyse à l'aide d'un acide tel que le l'acide trifluoroacétique, selon la reactivité du groupe Ri présent ; dans le cas du MEM ou du TBDMS on peut également utiliser un acide tel que l'acide trifluoroacétique; dans le cas du benzoyle on peut faire une réaction de transesterification avec un alcanol en milieu basique. Les époxydes de formule (II) sont des composés connus en littérature ou bien ils peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux décrits dans la littérature. Certains époxydes de formule (II) sont par exemple décrits dans WO 96/04233 et dans US 4,396,629. Les amines de formule (III) sont des composés nouveaux et constituent un autre aspect de la présente invention. Ces amines peuvent être préparées par réaction des composés de formule (IV) dans laquelle P" est un groupe protecteur tel tert-butoxycarbonyl et le carbobenzyloxy et X est tel que définis ci-dessus, avec un radical CI-R2 où R2 est tel que décrit précédemment, dans un solvant convenable, tel que par exemple la pyridine, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxide et par élimination du groupe P" par hydrogénation ou traitement en milieu acide tel que l'acide chlorhydrique dans l'éthyle acétate ou dans l'éthanol, Les amines de départ de formule (IV) peuvent être préparées par réaction des pyridines convenables de formule (V) où Hal représente un halogène et X, R2 et m sont tels que définis ci-dessus, avec une pipéridine de formule (VI) ci-dessous où n est tel que défini ci-dessus et P" représente un groupe protecteur, dans un solvant organique en présence d'une base. Comme solvant de réaction, on peut bien utiliser par exemple le diméthylformamide, la pyridine, le diméthylsulfoxyde, un éther linéaire ou cyclique ou un solvant chloruré tel que le dichlorométhane. Comme base on peut utiliser par exemple un hydroxyde alcalin, un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium ou une amine tertiaire telle que la triéthylamine. La réaction de condensation ci-dessus est complétée en quelques heures, normalement en 2-12 heures. La température de réaction est comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant choisi. Comme groupes protecteurs P", on peut utiliser les groupes protecteurs indiqués pour les produits de formule (IV). Le clivage de ces groupes protecteurs est effectué selon les méthodes habituelles décrites le groupe protecteur choisi ; dansle cas du tert-butoxycarbonyle par exemple, le clivage est normalement effectué par hydrolyse acide. Les composés de formule (I) ont montré une affinité très puissante vis-à-vis des récepteurs ss3. L'activité des composés de la présente invention vis-à-vis de l'activité ss3 a été mise en évidence à l'aide d'essais in vitro sur le colon humain selon la méthode décrite dans EP-B-436435 et dans T. Croci et al, Br. J. Pharmacol., 1997,122: 139P. Plus particulièrement, on a constaté que les composés de formule (I) sont beaucoup plus actifs sur le côlon isolé que sur l'oreillette et sur la trachée. Ces propriétés surprenantes des composés de formule (I) permettent d'envisager leur utilisation comme médicaments à action ss3. De plus, les composés de formule (I) sont peu toxiques ; leur toxicité aigüe est compatible avec leur utilisation comme médicaments pour le traitement de maladies dans lesquelles les composés ayant une affinité pour le récepteur ss3 trouvent leur application. Les composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent donc être indiqués par exemple dans le traitement des maladies gastro-intestinales telles que le syndrome du colon irritable, comme modulateurs de la motricité intestinale, comme lipolytiques, agents anti- obésité, anti-diabétiques, psychotropes, anti-glaucomateux, cicatrisants, anti dépresseurs, tocolytiques. L'utilisation des composés de formule (I) ci-dessus, ainsi que celle de leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments cidessus, constitue un aspect ultérieur de la présente invention. Pour une telle utilisation, on administre aux mammifères qui nécessitent un tel traitement une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 20 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1à 10 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 mg à 1500 mg par jour, notamment de 2,5 à 500 mg selon l'âge du sujet à traiter, le type de traitement, prophylactique ou curatif, et la gravité de l'affection. Les composés de formule (I) sont généralement administrés en unité de dosage de 0,1 à 500 mg, de préférence de 0,5 à 100 mg de principe actif, une à cinq fois par jour. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ci-dessus ou un de ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, transdermique ou rectale, les ingrédients actifs de formule (I) ci-dessus, leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains, pour le traitement des affections susdites. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granulés et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration locale et les formes d'administration rectale. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés,on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié Les poudres ou les granulés dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration locale, on mélange le principe actif dans un excipient pour la préparation de crèmes ou onguents ou on le dissout dans un véhicule pour l'administration intraoculaire, par exemple sous forme de collyre. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une méthode de traitement des pathologies qui sont améliorées par une action P3-agoniste, qui comprend administrer un composé de formule (I) ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I), notamment les composés (I) marquées par un isotope, peuvent aussi être utilisés comme outils de laboratoire dans des essais biochimiques. Les composés de formule (I) se lient au récepteur P3-adrénergique. On peut donc utiliser ces composés dans un essai ordinaire de liaison ("binding"), dans lequel on emploie un tissu organique où ce récepteur est particulièrement abondant, et on mesure la quantité de composé (I) déplacé par un composé test, pour évaluer l'affinité dudit composé vis-à-vis des sites de liaison de ce récepteur particulier. Un autre objet spécifique de la présente invention est donc un réactif utilisable dans les essais biochimiques, qui comprend au moins un composé de formule (I) convenablement marqué. Les exemples qui suivent illustrent mieux l'invention. EXEMPLE 1 la) 5-amino-2-(4-tert-butoxycarbonylaminopipéridino)-pyridine On mélange 2 g (0,0062 mole) de 5-nitro-2-(4-tert-butoxycarbonylpipéridino)- pyridine dans 40 ml d'éthanol et 60 ml de tétrahydrofurane On ajoute 0,04g de Pd/C à 10% et on hydrogène à 40 C, à la pression ambiante pendant 7 heures On filtre, on évapore le solvant et on obtient 2 g du composé du titre sous forme d'huile foncée. lb) 5-[((4-isopropylphényl)sulfonyl)amino]-2-(4-tert-butoxycarbonylamino pipéridino)-pyridine On dissout 0,4 g (0,0013 mole) du produit de l'étape précédente dans 10 ml de pyridine. On y ajoute 0,3 g (0,0013 mole) de chlorure de 4-isopropylbenzènesulfonyle et on chauffe à 50 C pendant 2 heures. On évapore le solvant (avec les précautions pour l'acide chlorhydrique), on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sépare les deux phases, on lave la phase organique à l'eau, on sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie par flash-chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle = 6/4. On obtient le produit du titre. P.f. 208 C. le) 5-[((4-isopropyIphényl)suIfonyl)amino]-2-(4-aminopipéridino)-pyridine dichlorhydrate On chauffe au reflux pendant 4 heures 2,1 g (0,0042 mole) du produit de l'étape précédente dans 20 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'une solution environ gazeux 3N d'acide chlorhydrique en acétate d'éthyle. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans de l'acétone, on filtre, on lave le précipité à l'acétone et on obtient 1,8 g du produit du titre qui est cristallisé dans de l'éthanol. P. f 270-273 C. ld) 5-[((4-isopropylphényl)sulfonyl)amino]-2-(4-((3-(4-(benzyloxy)phénoxy)-2- hydroxypropyl)amino)pipéridino)-pyridine On chauffe au reflux pendant 20 heures 0,239 g (0,935 mole) de 4-benzyloxy-l-(2,3- époxypropoxy) benzène, 0,35g (0,935 mmole) du produit de l'étape précédente sous forme de base dans 10 ml d'éthanol. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie par flash-chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène/méthanol = 95/5. On obtient 0,37 g du produit du titre sous forme de produit vitreux. le) 5-[((4-isopropylphényl)sulfonyl)amino)-2-(4-((3-(4-hydroxyphénoxy)-2- hydroxypropyl)amino)pipéridino)-pyridine On mélange 0,37 g (0,586 mmole) du produit de l'étape précédente, 10 ml d'éthanol, 10 ml de tétrahydrofurane et 0,037 g de Pd/C à 10%. On hydrogène à 40 C et pression ambiante pendant 8 heures. On filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie par flash-chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène/méthanol 9/1 On obtient le produit du titre P. f 72-75 C EXEMPLE 2 2a) 5-[((4-isopropylphényl)sulfonyl)amino]-2-(4-((3-(4-(benzyloxy)-3- (méthylsulf nyl)phénoxy)-2-hydroxypropyl)amino)pipéridino)-pyridine On chauffe au reflux pendant une nuit 0 27 g (0,00084 mole) de 4-benzyloxy-3méthylsulfinyI-l-[(2,3-époxypropoxy)]-benzène (préparé selon US 4,396,629/exemple 3) et 0 33g (0,00088 mole) du produit de l'exemple le) sous forme de base dans 10 ml de éthanol. On évapore le solvant et on purifie le brut de réaction par flashchromatographie en éluant par un mélange CH2Cl2/méthanol = 9/1. On obtient le produit du titre sous forme de solide vitreux 2b) 5-[((4-isopropylphényl)sulfonyl)amino]-2-(4-((3-(4-hydroxy-3- (méthylsulfinyl)phénoxy)-2-hydroxypropyl)amino)pipéridino)-pyridine On chauffe pendant 5 heures à 55 C 0,4g (0,0006 mole) du produit de l'étape précédente dans 10 ml de CF3COOH. On évapore le solvant sous pressione reduite, on dissout le brut dans de l'acétate d'éthyle, on lave à l'aide d'une solution aqueuse saturé en bicarbonate et on sèche. Le produit ainsi obtenu est purifié par flashchromatographie en éluant par un mélange CH2Cl2/ méthanol = 9/1 et puis par un mélange CH2Cl2/ méthanol = 85/1. On obtient le produit du titre P.f.: 128-130 C EXEMPLE 3 5- [( (4-isopropylphényl)sulfonyl)amino ]-2-( 4-( (3-( 4-hydroxy-3-méthansulfonyl amino)phénoxy)-2-hydroxypropyl)amino)pipéridino)-pyridine Le produit du titre est obtenu par condensation du produit de l'étape le) sous forme de base avec le 4-(benzyloxy)-3-(N-tert-butoxycarbonyl-méthanesulfonylamino)-1- (2,3-époxypropoxy) -benzène (obtenu selon la procédure décrite dans WO 96/04233) et clivage des groupes protecteurs méthanesulfonyle, par hydrolyse acide et benzyle, par hydrogénation. REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) où Ri représente l'hydrogène, un groupe -S(O)z-(CI-C4)Àlk, (SO)z-(Ci- C4)R3, un groupe S02-NH-( C,-C4)Alk, un groupe NHCO(C1-C4)Alk, un groupe -CO(CI-C4)Alk, un groupe -NHS02-(C1-C4)A1k ou un halogène; R2 représente un groupe -S02-R3, -CO-R3 ou -CO-(C1-C4)Alk; R3 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe (C1-C4)alkoxy, ou par un ou deux halogènes; m et n sont indépendamment 0, 1 ou 2 ; z est 1 ou 2; X est N ou CH; et leurs sels ou solvates. 2. Composés selon la revendication 1 de formule 1 dans laquelle X est N et où R2 est dans la position 5 de la pyridine. 3. Composés selon la revendication 1 où n et m sont chacun zéro. 4. Composés selon la revendication 1 où le groupe (Ci-C4)AIk est un groupe méthyle ou éthyle. 5. Procédé pour la préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle RI est tel qu'indiqué dans la revendication 1 et P' est un groupe protecteur et L est un groupe de formule (a) ou (b), avec une amine de formule (III) dans laquelle n, m, R2 et X sont tels que définis ci-dessus en clivant le groupe P' selon les méthodes usuelles et éventuellement transformant le composé de formule (I) ainsi obtenu en un de ses sels. 6. Composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, un composé selon les revendications 1 à 4. 7. Utilisation d'un composé selon les revendications 1 à 4 pour la préparation de médicaments indiqués dans le syndrome du colon irritable, ou à action modulatrice de la motricité intestinale, lipolytique, anti-obésité, anti-diabétique, psychotrope, anti-glaucomateuse, cicatrisante, anti dépresseur ou tocolytique. 8. Composés de formule (III) dans laquelle R2 représente un groupe -S02-R3, -CO-R3 ou -CO-(C1-C4)Alk; R3 représente un groupe phényle, éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe (C1-C4)alkoxy, ou par un ou deux halogènes; n et m représentent indépendamment 0,1 ou 2; X est N ou CH; et leurs sels ou solvates.