Brevet FR2797443A1 — publié le 20010216

La présente invention concerne un procédé de préparation de quinoléine-5,8-diones qui trouvent une application comme produits intermédiaires, notamment dans l'industrie pharmaceutique. Bracher (Heterocycles, 29,2093, 1989) a déjà mentionné un procédé de préparation de quinoléine-5,8-dione à partir de la 5-amino-8-hydroxyquinoléine par oxydation par le dichromate. Ce procédé nécessite une double fonctionnalisation du noyau quinoléine et donc, met en oeuvre des matières premières peu accessibles et coûteuses. Il existe par ailleurs des méthodes de préparation de quinones par photoxydation de phénols (par exemple Chem. Comm., 2173,1996) mais il n'a jamais été envisagé d'appliquer de telles méthodes à des composés hétérocycliques et en particulier à des dérivés de quinoléine. En effet, il n'était pas évident que de telles méthodes ne soient pas génées par la présence du noyau pyridinique, attracteur d'électron. On pouvait craindre également des réactions entre les quinones et l'azote du noyau pyridinique pour conduire à des polymères colorés. C'est ce qui a été observé avec la 5hydroxyisoquinoléine. Il a maintenant été trouvé qu'un groupe particulier de 8hydroxyquinoléines donne par photoxydation en présence d'un sensibilisateur et décomposition de l'hydroxyperoxyde intermédiaire, des quinoléines-5,8-diones avec des rendements importants. La présente invention a pour objet un procédé de préparation de quinoléine-5,8-diones de formule : dans laquelle : Ri, R2 et R3 sont choisis parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-Ce. -CHO,-OH, -OR, -COOH, -CN, -C02R, -CONHR, -CONRR'-, -NH2, -NHCOR, -CH2N-COOR, CH2-N-COOR, morpholino et CH2-COOR' CH2-Ar S03H, R et R' étant choisis parmi les groupes alkyle en Ci-Ce et Ar étant un groupe aryle en C6-C14, dans lequel on oxyde par l'oxygène sous l'action d'un rayonnement actinique, en solution dans un solvant organique et en présence d'une quantité catalytique d'un sensibilisateur, une 8-hydroxyquinoléine de formule : dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification donnée ci-dessus, puis l'hydroperoxyde formé, de formule : est décomposé en composé de formule I. La réaction d'oxydation par l'oxygène est effectuée dans un solvant organique dans lequel la 8-hydroxyquinoléine de départ de formule Il est soluble. Le solvant est choisi avantageusement de telle façon que le sensibilisateur y soit également soluble. Le sensibilisateur peut être notamment la tétraphénylporphine (ou TPP), auquel cas le solvant peut être notamment le dichlorométhane. On peut également utiliser d'autres sensibilisateurs et des solvants appropriés, et notamment : - rose bengale dans CH3CN, MeOH, EtOH, CHCI3 ou eau ; - bleu de méthylène dans CH3CN, MeOH, EtOH, CHCl3 ou eau ; - tetra(4-pyridyl)-porphine dans CH2CI2 ou CHC13 ; - dicyanonaphtalène (DCN), dicyanoanthracène (DCA), dicyanobenzène (DCB) ; - bis tetra-fluoroborate de N,N'-diméthyl-2,7-diazapyrénium (DAP2+). La réaction est effectuée avantageusement au voisinage de la température ambiante (15 à 25 C) sous irradiation, par la lumière visible sous barbotage d'oxygène, pendant une durée qui peut être de 2 à 8 heures. L'hydroperoxyde formé de formule III se décompose spontanément sous agitation, notamment en présence de Na2S04. EXEMPLES On donnera ci-après des exemples de mise en oeuvre du procédé selon la présente invention. Mode opératoire général Dans une fiole en pyrex à faces planes, une solution du composé de formule Il (2 mmol) dans le dichlorométhane (ou autre solvant si insoluble) (20 ml), contenant une quantité catalytique de tétraphénylporphine (TPP, 6 mg, soit 0,5 % en mole), est irradié à 20 C (refroidissement par eau) avec de la lumière visible (arc à xénon 1500 W, filtre pour radiations > 495 nm) sous barbottage d'oxygène pendant 2-8 heures (la réaction est suivie par CCM). La solution irradiée est ensuite versée sur Na2S04 sec (3 g), agitée à température ambiante pendant 12 h et filtrée. Le solvant est évaporé et la quinone brute obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice. On a rassemblé dans le tableau suivant les caractéristiques des différentes mises en oeuvre. Exemple Composé il Solvant Durée Composé Il Composé Rendement Rendement récupéré % (purification par rapport au sur Si02) substrat converti CH,CI, 2h30 O 82% CHZCI2 2 h 30 ![Ij 82% 82% fN (95 % brut O propre) O 80% 2 N CH2CI2 2 h 30 y 80% 80% OH N (98 % brut O propre) 3 zon CH2C|2 8 h 15% )Î1 73% 86% OH CH2CI2 15% ML JL .JL 73% O Exemple Composé Solvant Durée Composé Composé Rendement Rendement récupéré (purification par rapport au sur Si02) substrat converti QC91 CH,CI, 5h30 25% cl, OH N CHO CH2CI2 h 30 25 % fTt 51 68 % CHO 0 O 5 OH 'N C02Me CH2CI2 2 h C02Me 81 81 C02Me 6 yJ- CH,CI, 2h 1 J- 89% OH "( O CH2C12 2 h N 0 N 89 % 89 % o 0 Exemple Composé Il Solvant Durée Composé Il Composé 1 Rendement Rendement récupéré (purification par rapport au sur Si02) substrat '"'####"####-########################-#~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ converti o 0 X CHZCIz 0 0 oX CH2CI2 2 h 30 53% LJL,JULPh 53% OH X 0 O O O vco2ne CF12CI2 oy0> 10 (SïÔT CH2C'2 2h (|Y 82% 82% CH,C/, 82% OH Exemple OQL comparatif N CH2Cb 2 h > 80 % OH un aonnera ci-apres les caractéristiques aes proauns omenus. Produit de l'exemple 1 : - solide jaune foncé ; F 120-122 C - IR (CHC13) : 1670 cm-' - RMN 1H 300 MHz (CDCI3) : ô 7,08 (d, 1H, J = 11 Hz) ; 7,18 (d, 1H, # = 11 Hz) ; 7,73 (m, 1 H) ; (m, 1 H) ; 9,07(m, 1 H) ppm - RMN 13C 75 MHz (CDC13) : # 127,9 (d) ; 129,1 (s) ; 134,6 (d) ; 138,0 (d) ; 139,1 (d) ; 147,4 (s) ; 154,8 (d) ; 183,2 (s) ; 184,5 (s) ppm. - SM C9H5N02 (intensité relative) : m/z 159 (M+, 100) ; 131 (25) ; 103 (51). Produit de l'exemple 2 : - solide jaune foncé ; F = 135-140 C (décomp.) - IR (CHC13) : 1670 cm-1 - RMN 1H 300 MHz (CDC13) : # 2,80 (s, 3H) ; 7,03 (d, 1 H, J = 11 Hz) 7,13 (d, 1 H, J = 11 Hz) ; 7,58 (d, 1 H, J = 8 Hz) ; 8,30 (d, 1 H, J = 8 Hz) ppm. - RMN 13C 75 MHz (CDC13) : # 25,3 (q) ; 127,0 (s) ; 127,8 (d) ; 134,6 (d) ; 137,9 (d) ; 138,8 (d) ; 146,9 (s) ; 165,2 (s) ; 183,5 (s) : 184,6 (s) ppm. Produit de l'exemple 3 : - solide jaune-vert foncé ; F 170-172 C - IR (CHC13) : 2250 ; 1680 cm-1 - RMN 1H 300 MHz (CDC13) : ô 7,20 (d, 1 H, J = 11 Hz) ; 7,30 (d, 1 H, @ = 11Hz); 8,12 (d, 1 H, J = 8 Hz) ; 8,64 (d, 1 H, J = 8 Hz) ppm - RMN 13C 75 MHz (CDCI3) : # 115,7 (s) ; 130,1 (s) ; 131,9 (d) ; 136,4 (d) ; 138,2 (s) ; 138,3 (d) ; 139,7 (d) ; 147,9 (s) ; 181,1 (s) ; 182,8 (s) ppm. Produit de l'exemple 4 - solide jaune-vert foncé ; F = 185-187 C - IR (CHC13) :1720 ; 1680 cm-1 - RMN 1H 300 MHz (CDC13) : # 7,20 (d, 1 H, J = 11 MHz) ; (d, 1 H, J = 11 Hz) ; (d, 1 H, J = 8 Hz) ; 8,65 (d, 1 H, J = 8 Hz) ; (s, 1H) ppm. - RMN 13C 75 MHz (CDC13) : # 124,9 (d) ; 131,2 (s) ; 136,4 (d) ; 138,3 (d) ; 139,6 (d) ; 147,6 (s) ; 155,5 (s) ; 182,4 (s) ; 183,6 (s) ; 191,8 (d) ppm. - SM C10H5NO3 (intensité relative) : m/z 187 (M+, 17) ; 159 (100) ; 103 (32). Produit de l'exemple 5 : - RMN'H 300 MHz (CDC13) : â 4,07 (s,3H) ; 7,16 (d,1H,J=10,5 Hz) ; 7,27 (d, 1 H, J=10,5 Hz) ; 8,50 (d, 1 H, J=8,1 Hz) ; (d, 1 H, J=8,1 Hz) ppm. Produit de l'exemple 6 : - RMN'H 300 MHz (CDCl3) : # 1,25 (d, 6H, J=7,2 Hz) ; (d, 6H, 7,2 Hz) ; 3,62(sept, 1 H, J=7,2 Hz) ; 3,82 (sept, 1 H, J=7,2 Hz) ; 7,07 (d, 1 H, J=10,5 Hz) ; (d, 1H, J=10,5 Hz) ; 7,88 (d, 1H, J=8,2 Hz) ; 8,49 (d, 1H, J=8,2 Hz) ppm. Produit de l'exemple 7 : - RMN'H 300 MHz (CDCI3) : (2 rotamères 50 :50) # 1,40 et 1,50 (s, 9H) ; 4,50 et 4,55 (s, 2H) ; 4,70 et 4,77 (s, 2H) ; 7,03 (d, 1 H, J=10,5 Hz) ; 7,14 (d,1H,J=10,5 Hz) ; 7,15-7,35 (m,5H) ; 7,48 et 7,61 (d,1H,J=8,2 Hz) ; 8,33 (d,1H, J=8,2 Hz) ppm. Produit de l'exemple 8 : - RMN'H 300 MHz (CDC13) : (2 rotamères50:50) 8 1,40 et 1,47 (s, 9H) ; 3,70 et 3,72 (s, 3H) ; 4,02 et 4,13 (s, 2H) ; 4,80 et 4,83 (s,2H) ; 7,04 et 7,06 (d,1H,J=10,5 Hz) ; 7,13 et 7,15 (d,1H,J=10,5 Hz) ; 7,89 et 7,91 (d,1H,J=8,3 Hz) ; 8,42 et 8,45(d,1H,J)8,3 Hz) ppm. Produit de l'exemple 9 : - RMN'H 300 MHz (CDCI3) : 2,81 (s,3H) ; 7,00 (d,1H,J=10,4 Hz) ; 7,11 (d,1H,J=10,4 Hz) ; 7,48 (d,1 H,J=4,9 Hz) ; 8,86 (d,1 H,J=4,9 ppm). - SM [C10H7NO2] (intensité relative) : m/z 173 (M+,100) ; 145 (35) ; 117 (23) ; 91 (28). Produit de l'exemple 10 : - RMN'H 300 MHz (CDC13) : 8 2,55(s,3H) ; 7,04 (d,1H, J=10,4 Hz) ; 7,14 (d,1 H,J=10,4 Hz) ; 8,20 (s,1 H) ; 8,88 (s,1H) ppm. - SM [C10H7NO2] (intensité relative) : m/z 173 (M+,100) ; 145 (23) ; 117 (34) ; 91 (28). Il apparaît que le succès du procédé dépend étroitement de la nature des produits de départ. Ainsi, par exemple, un composé de formule Il dans lequel R3 est un groupe -CH20H n'est pas transformé en un produit de formule # mais conduit à une coloration brune et à une polymérisation. h dans laquelle : R1, R2 et R3 sont choisis parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-Ce. -CHO,-OH, -OR, -COOH, -CN, -C02R, -CONHR, - S03H, R et R' étant choisis parmi les groupes alkyle en Ci-Ce et Ar étant un groupe aryle en C6-Ci4, dans lequel on oxyde par l'oxygène sous l'action d'un rayonnement actinique, en solution dans un solvant organique et en présence d'une quantité catalytique d'un sensibilisateur, une 8-hydroxyquinoléine de formule : dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification donnée ci-dessus, puis l'hydroperoxyde formé, de formule : est décomposé en composé de formule I. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le sensibilisateur est la tétraphénylporphine. 3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel le solvant est le dichlorométhane. 4. Quinoléine-5,8-diones de formule : dans laquelle : R1, R2 et R3 sont choisis parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-Ce, -CHO,-OH, -OR,-COOH, -CN, -C02R, -CONHR, - CONRR'-, -NH2, -NHCOR, -CH2N-COOR, CH2-N-COOR, morpholino et CHz-COOR' CH2-Ar S03H, R et R' étant choisis parmi les groupes alkyle en Ci-Ce et Ar étant un groupe aryle en C6-C14, à l'exception des composés dans lesquels R1 = H, R2 = H et R3 est choisi parmi H, CH3, CN et CHO.