Brevet FR2808197A1 — publié le 20011102

UTILISATION DU COMPOSE Ro5-4864 ET DE COMPOSES DERIVES POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES PATHOLOGIES TUMORALES -------------------------------------------------------------------- - ------------------------- ---------------- La présente invention a pour objet l'utilisation du composé Ro5-4864, de composés dérivés de ce dernier répondant à la formule (I) ci-après, pour la préparation de médicaments destinés au traitement des pathologies tumorales. Actuellement, la cancérothérapie consiste en l'utilisation de la radiothérapie, de la chimiothérapie, ou de leur combinaison. Parmi les produits utilisés en chimiothérapie, on trouve les composés inducteurs de l'apoptose, à savoir les composés ayant un effet de stimulation de la mort programmée des cellules. Ces méthodes ont des effets secondaires néfastes, et sont mal supportées par les patients. L'utilisation d'agents pharmacologiques visant à augmenter la susceptibilité des cellules tumorales à l'induction de l' apoptose, serait très avantageuse dans la mesure où elle permettrait de réduire sensiblement la posologie des composés directement indirectement inducteurs d'apoptose utilisés en radio ou chimiothérapie. A ce titre, le composé PK11195 de formule suivante est décrit dans la demande internationale WO 99I66958 pour la préparation de médicaments destinés au traitement de cancers, en combinaison avec inducteurs d'apoptose. La présente invention découle de la mise en évidence sur un modèle expérimental animal par les Inventeurs du fait que le composé Ro5-4864, et les composés dérivés de ce dernier répondant à la formule (I) ci-après, notamment le Diazépam, ont un effet de stimulation de l'apoptose induite par les composés inducteurs d'apoptose, supérieur à celui observé avec le composé PK11195 indiqué ci-dessus. La présente invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi ceux de formule (I) suivante dans laquelle - R, représente un atome d'hydrogène, ou un atome d'halogène tel que Cl, - R2 un atome d'halogène tel que pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des pathologies tumorales. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée, du composé Ro5-4864 de formule suivante L'invention a plus particulièrement pour objet encore l'utilisation susmentionnée du Diazépam de formule suivante L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I) susmentionnés, pour la préparation d'un médicament se présentant sous une forme administrable par voie orale ou parentérale, notamment par voie intramusculaire ou intraveineuse. L'invention concerne également les produits comprenant * au moins un composé de formule (I) suivante dans laquelle - R, représente un atome d'hydrogène, ou un atome d'halogène tel que Cl, - RZ un atome d'halogène tel que Cl, * et au moins un agent inducteur de l'apoptose, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans temps, en thérapie cancéreuse. Des produits de combinaison définis ci-dessus préférés dans le cadre de la présente invention sont ceux comprenant à titre de composé de formule (I) le composé Ro5-4864 de formule suivante D'autres produits de combinaison définis ci-dessus préférés dans le cadre de la présente invention sont ceux comprenant à titre de composé de formule (I) le Diazépam de formule suivante L'invention concerne également les produits de combinaison tels que définis ci- dessus, comprenant au moins un agent inducteur de l' apoptose, le échéant inséré dans un vecteur approprié pour la thérapie génique, notamment un vecteur d'origine viral, ledit agent étant choisi parmi ceux qui endommagent l'ADN, les ligands naturels ou synthétiques du récepteur aux glucocorticoïdes, ou autres composés pro-apoptotiques. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de combinaison tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que l'agent inducteur de l'apoptose choisi parmi - les dérivés des glucocorticoïdes, tels que la dexaméthasone, - les agents alkylants tels que . les moutardes à l'azote, notamment le cyclophosphamide, . les complexes de platine, . les dérivés de l' éthylène-imine, . les dérivés de diméthane sulfonoxy-alcanes, . les dérivés de la pipérazine, - les inhibiteurs des topoisomérases tels que . les inhibiteurs de la topoisomérase 2, notamment anthracyclines, l'épipodophyllotoxine tel que l'étoposide, . les inhibiteurs de la topoisomérase 1, notamment les dérivés de la camptothecine, - les antimétabolites tels que . les antifolates, notamment le méthotrexate, . les antipurines, notamment la 6-mercaptopurine, . les antipyrimidines, notamment la 5-fluorouracile, - les antimitotiques tels que . les vinca-alcaloïdes, . les taxoïdes, notamment le taxol, le taxotere, - les composés cytolytiques tels que . la bléomycine, . la dacarbazine, . l' hydroxycarbamide, . l' asparaginase, . la mitoguazone, . la plicamycine, - ou des composés tels que la lonidamine ou dérivés. Des produits de combinaison tels que définis ci-dessus particulièrement préférés sont caractérisés en ce qu'ils comprennent au moins un agent inducteur de l' apoptose choisi parmi - les radiations gamma, - l'étoposide, - la doxorubicine, - la dexamethasone, - la lonidamine. De préférence, les produits de combinaison susmentionnés de invention, contiennent un produit de formule (1) et un agent inducteur d' apoptose dans un rapport en poids d'environ 1 : 5 à environ 1 : 1. Avantageusement, les produits de combinaison susmentionnés de l'invention, comprennent aussi un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne également l'utilisation de produits de combinaison susmentionnés, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des pathologies tumorales telles que définies ci-dessus. L'invention sera davantage illustrée à l'aide de la description suit de la mise en oeuvre d'expériences de mesure de l'effet du composé Ro5-4864 de stimulation de l'apoptose induite par les composés inducteurs d'apoptose. - Matériel : souris nu/nu femelles, d'un poids de 30 g, âgées de 6-8 semaines. Élevage dans des conditions dépourvues d'agents pathogènes, sous lumière artificielle (12 heures de clarté, 12 heures d'obscurité). - Greffe sous-cutanée interscapulaire des tumeurs humaines étudiées. - Traitement des souris avec un composé inducteur d'apoptose tel que défini ci- dessus, et le composé Ro5-4864, lorsque les tumeurs atteignent un diamètre d'environ 5 mm (ou un volume de 60 mm'). -Pesée hebdomadaire des souris. Mesure 3 fois par semaine des tumeurs. - Analyse : mesure du volume tumoral (V) et du volume tumoral relatif (VTR) - V = a' x b12, a le plus grand diamètre et b le plus petit diamètre de la tumeur. VTR = VxlVi, Vx le volume moyen au temps x, Vi le volume moyen temps JO. - Comparaison des résultats obtenus chez les souris traitées par le composé inducteur d'apoptose seulement, avec les résultats obtenus d'une part chez les souris traitées par le composé inducteur d' apoptose et le composé Ro5-4864, et, d'autre part chez souris traitées par le composé Ro5-4864 seul. Sacrifice des souris lorsque les tumeurs atteignent un volume de 2500 min'. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins un composé choisi parmi ceux de formule (I) suivante dans laquelle - R, représente un atome d'hydrogène, ou un atome d'halogène tel que Cl, - R2 un atome d'halogène tel que CI, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des pathologies tumorales. 2. Utilisation selon la revendication 1, du composé Ro5-4864 de formule suivante 3. Utilisation selon la revendication 1, du Diazépam de formule suivante 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, pour la préparation d'un médicament se présentant sous une forme administrable par voie orale ou parentérale, notamment par voie intramusculaire ou intraveineuse. 5. Produits comprenant * au moins un composé de formule (I) suivante dans laquelle - R, représente un atome d'hydrogène, ou un atome d'halogène tel que Cl, - R2 un atome d'halogène tel que Cl, * et au moins un agent inducteur de l' apoptose, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, en thérapie cancéreuse. 6. Produit selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comprend ' titre de composé de formule (I) le composé Ro5-4864 de formule suivante 7. Produit selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comprend a titre de composé de formule (I) le Diazépam de formule suivante 8. Produit selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un agent inducteur de l'apoptose, le cas échéant inséré dans un vecteur approprié pour la thérapie génique, notamment un vecteur d'origine viral, ledit agent étant choisi parmi ceux qui endommagent l'ADN, les ligands naturels ou synthétiques du récepteur aux glucocorticoïdes, ou autres composés pro-apoptotiques. 9. Produit selon l'une des revendications 5 à 8, caractérisé en ce que l'agent inducteur de l' apoptose est choisi parmi - les dérivés des glucocorticoïdes, tels que la dexaméthasone, - les agents alkylants tels que . les moutardes à l'azote, notamment le cyclophosphamide, . les complexes de platine, . les dérivés de l' éthylène-imine, . les dérivés de diméthane sulfonoxy-alcanes, . les dérivés de la pipérazine, - les inhibiteurs des topoisomérases tels que . les inhibiteurs de la topoisomérase 2, notamment les anthracyclines, l'épipodophyllotoxine tel que l'étoposide, . les inhibiteurs de la topoisomérase 1, notamment les dérivés la camptothecine, - les antimétabolites tels que . les antifolates, notamment le méthotrexate, . les antipurines, notamment la 6-mercaptopurine, . les antipyrimidines, notamment la 5-fluorouracile, - les antimitotiques tels que . les vinca-alcaloïdes, . les taxoïdes, notamment le taxol, le taxotere, - les composés cytolytiques tels que . la bléomycine, . la dacarbazine, . l'hydroxycarbamide, . l' asparaginase, . la mitoguazone, . la plicamycine, - ou des composés tels que la lonidamine ou dérivés. 10. Produit selon l'une des revendications 5 à 9, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un agent inducteur de l'apoptose choisi parmi - les radiations gamma, - l'étoposide, - la doxorubicine, - la dexamethasone, - la lonidamine. 11. Produits selon l'une des revendications 5 à 10, caractérisés en ce qu'ils contiennent un produit de formule (I) et un agent inducteur d' apoptose dans rapport en poids d'environ 1 : 5 à environ 1 : 1. 12. Produits selon l'une des revendications 5 à 11, caractérisés ce qu'ils comprennent aussi un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables. 13. Utilisation de produits selon l'une des revendications 5 à 12, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des pathologies tumorales.