Brevet FR2799124A1 — publié le 20010406

La présente invention concerne une nouvelle utilisation des antagonistes des récepteurs aux cannabinoïdes centraux dits récepteurs CB 1. Plus particulièrement, l'invention se rapporte à l'utilisation des antagonistes des récepteurs CB 1 pour la préparation de médicaments destinés à la prévention et au traitement des pathologies neuroinflammatoires, en particulier les maladies entraînant une démyélinisation telles que la sclérose en plaques ou le syndrome de Guillain-Barré par exemple, ainsi que les encéphalites virales, les accidents vasculaires cérébraux ou les traumatismes crâniens. Les effets des cannabinoïdes sont diîs à une intéraction avec des récepteurs spécifiques de haute affinité couplés aux protéines G. Deux types de récepteurs sont actuellement décrits : les récepteurs CB 1, présents majoritairement au niveau du système nerveux central (Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613) et les récepteurs CB2 présents dans le système immunitaire (Nye et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784-791 ; Kaminski et al., 1992, Molecular Pharmacology, 42, 736-742 ; Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-65). Il est connu que le cannabis peut réduire ou supprimer certains symptômes associés à la sclérose en plaques tels que la spasticité musculaire et la douleur, (CNS Drugs, 1999, 11/5, 327-334). Par ailleurs, il est décrit que des composés actifs sélectivement sur les récepteurs CB2 aux cannabinoïdes peuvent être utilisées dans le traitement des maladies inflammatoires d'origine immunitaire (demande de brevet WO 98I31227). L'utilisation d'agonistes des récepteurs CB 1 aux cannabinoïdes est citée pour la prévention et le traitement de maladies neurodégénératives (demande de brevet WO 98I439100). Des familles de composés ayant une affinité pour les récepteurs aux cannabinoïdes ont été décrites dans plusieurs brevets ou demandes de brevets, notamment la demande européenne EP-576 357, qui décrit des dérivés du pyrazole, et la demande WO-96 02248 qui décrit en particulier des dérivés du benzofurane. Le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3- carboxamide, ci-après dénommé composé A, de formule ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvats, sont décrits dans le brevet européen EP-656 354, comme antagonistes des récepteurs centraux CB 1 aux cannabinoïdes. On a maintenant trouvé que l'administration d'un antagoniste des récepteurs CB 1 est utile pour la prévention et le traitement des pathologies neuroinflammatoires, en particulier les maladies entraînant une démyéhnisation telles que la sclérose en plaques ou le syndrome de Guillain-Barré par exemple, ainsi que les encéphalites virales, les accidents vasculaires cérébraux ou les traumatismes crâniens. Selon un de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs CB 1 pour la préparation de médicaments utiles pour la prévention et pour le traitement de ces maladies. Plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation du N-pipéridino- 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxamide, d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou d'un de leurs solvats pour la préparation de médicaments utiles pour la prévention et pour le traitement de telles maladies. Le composé A et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont préparés selon le brevet européen EP 656 354, de même les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon la description de ce même brevet. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, le principe actif seul ou en association avec un autre principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, transdermique, intramusculaire, intraveineuse, intranasale et les formes d'administration rectale. Le dosage journalier du composé selon l'invention est de 0,001 à 5 mg/kg, avantageusement de 0,01 à 2,5 mg/kg, préférentiellement de 0,02 à 2 mg/kg, à administrer en une ou plusieurs fois. Les composés sont généralement formulés en unité de dosage contenant de 0,1 à 500 mg, avantageusement de 1 à 250 mg, préférentiellement de 2 à 200 mg, de principe actif par unité de dosage, à administrer une fois, deux fois ou plusieurs fois en même temps, selon la nécessité. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyennes, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse dudit patient. Selon la présente invention, les formes orales d'administration sont préférées. L'invention est également relative à une méthode de traitement des pathologies neuroinflammatoires, en particulier les maladies entraînant une démyélinisation telles que la sclérose en plaques ou le syndrome de Guillain-Barré par exemple ; ainsi que les encéphalites virales, les accidents vasculaires cérébraux ou les traumatismes crâniens. L'activité des antagonistes des cannabinoïdes CB 1 a été recherchée dans le modèle d'encéphalite allergique expérimentale (EAE) induite a) chez le rat Lewis par l'administration intraplantaire de protéine basique de myéline (MBP) (fragment 68-84) dans un adjuvant complet de Freund (FCA) enrichi en mycobacterium tuberculoses selon le protocole publié par Martin et Near (J. Neuroimmunol., 1995, 241-245), b) chez la souris SjUj par l'admüiistration sous-cutanée de peptide protéolipide (PLP) (fragment 139-151) dans un adjuvant complet de Freud enrichi en mycobacterium tuberculoses selon le protocole décrit dans Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996,. 93, 2499-2504. 24 et 48 heures après cette injection, les souris reçoivent une suspension de Bordetella pertusis par voie intraveineuse. LEAE est une maladie autoimmune et inflammatoire du système nerveux central présentant des lésions démyélinisantes rappelant par exemple celle de la sclérose en plaques humaine. Dans les modèles expérimentaux, des composés représentatifs selon l'invention, administrés par voie orale ou intrapéritonéale depuis le jour zéro d'induction de la maladie, atténuent de façon très significative la maladie, mesurée à la fois sur les variations de poids des animaux (les animaux malades présentent une perte importante de poids) et sur la sévérité de la pathologie (les animaux malades présentent une paralysie des pattes postérieures). La perte de poids des animaux traités, notamment par le composé A est significativement plus faible que celle des animaux traités par le seul véhicule. De même, la sévérité de la maladie est statistiquement plus faible dans les groupes d'animaux traités par le composé A. Les résultats de ces études montrent que les antagonistes des récepteurs aux cannabinoïdes CB1, notamment le composé A et ses sels et solvats pharmaceutiquement acceptables, interviennent favorablement dans cette pathologie de dysfonctionnement neurologique et peuvent ainsi trouver une application clinique dans le traitement de maladies causant des lésions démyéhnisantes, telle que la sclérose en plaques. EXEMPLE 1 Gélule dosée à 1 mg d'antagoniste des récepteurs CB 1. Composé A micronisé 1,00 mg Amidon de maïs 51,00 mg Lactose monohydrate 103,33 mg Polyvidone 4,30 mg Sodium laurylsulfate 0,17 mg Carboxyméthyl cellulose de sodium réticulé 8,50 mg Eau purifiée : Q.S. pour granulation humide Stéarate de magnésium 1,70 mg Pour une gélule blanc opaque n 3 remplie à 170 mg EXEMPLE 2 Gélule dosée à 10 mg d'antagoniste des récepteurs CB 1. Composé A micronisé 10,00 mg Amidon de maïs 5l,00 mg Lactose monohydrate 94,33 mg Polyvidone 4,30 mg Sodium laurylsulfate 0,17 mg Carboxyméthyl cellulose de sodium réticulé 8,50 mg Eau purifiée: Q.S. pour granulation humide Stéarate de magnésium 1,70 mg Pour une gélule blanc opaque n 3 remplie à 170 mg EXEMPLE 3 Gélule dosée â 30 mg d'antagoniste des récepteurs CB 1. Composé A micronisé 30,00 mg Amidon de maïs 51,00 mg Lactose monohydrate 74,33 mg Polyvidone 4,30 mg Sodium laurylsulfate 0,17 mg Carboxyméthyl cellulose de sodium réticulé 8,50 mg Eau purifiée : Q.S. pour granulation humide Stéarate de magnésium 1,70 mg Pour une gélule blanc opaque n 3 remplie à 170 mg EXEMPLE 4 Comprimé dosé à 30 mg d'antagoniste des récepteurs CB 1. Composé A micronisé 30,00 mg Lactose monohydrate Q.S. Amidon de maïs 40,00 mg Hydroxypropylméthyl cellulose 6cP 5,00 mg Eau purifiée : Q. S. pour granulation humide Carboxyméthyl cellulose de sodium réticulé 10,00 mg Stéarate de magnésium 2,00 mg Pour un comprimé terminé à 200 mg. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un antagoniste des récepteurs CB 1 pour la préparation de médicaments utiles pour prévenir ou pour traiter les pathologies neuroinflammatoires. 2. Utilisation selon la revendication 1 pour prévenir ou pour traiter les maladies entraînant une démyélinisation, les encéphalites virales, les accidents vasculaires cérébraux ou les traumatismes crâniens. 3. Utilisation selon la revendication 2 pour traiter la sclérose en plaques. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans lequel l'antagoniste de récepteurs CB 1 est le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)- 4-méthylpyrazole-3-carboxamide ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable ou un de leurs solvats.