Brevet FR2807662A1 — publié le 20011019

PROCEDE POUR STABILISER LA GRANULOMETRIE D'UN PRINCIPE ACTIF PULVERULENT DISPERSE DANS UN LIQUIDE ET SES APPLICATIONS La présente invention se rapporte à un procédé pour stabiliser la granulométrie principe actif pulvérulent, lorsque celui-ci est dispersé dans un liquide, ainsi qu'aux applications de ce procédé et, notamment, à des compositions pharmaceutiques et des formes galéniques comprenant un rétinoïde en tant que principe actif, et aptes à conférer à ce dernier une biodisponibilité améliorée ("suprabiodisponibilité") après une administration orale. Certain rétinoïdes dérivés de la vitamine A, parmi lesquels on peut citer l'isotrétinoïne (DCI) et l'acitrétine (DCI), sont utilisés par voie orale depuis une quinzaine d'années pour traitement d'affections dermatologiques dans leurs formes sévères comme les acnés nodulo-kystiques et conglobata, les acnés résistants à un traitement classique (antibiothérapie + soins topiques) d'au moins 3 mois, les psoriasis graves et les dermatoses liées à des troubles importants de la kératinisation (ichtyoses sévères, maladie de Darier, kératodermies palmoplantaires, ... ). Plus récemment, il a été proposé d'utiliser les rétinoïdes dérivés de la vitamine A, également par voie orale, pour le traitement de pathologies cancéreuses, en raison de ce que ces composés présentent une aptitude à bloquer la prolifération et la différentiation cellulaire par une interaction avec des récepteurs spécifiques dits récepteurs à l'acide rétinoïque. Ainsi, les hôpitaux Français disposent depuis 1996 d'une spécialité qui renferme de la trétinoïne (DCI) comme principe actif, et qui est destinée à induire, association avec chimiothérapie conventionnelle, une rémission dans les leucémies aiguës promyélocytaires. spécialités pharmaceutiques actuellement disponibles en France pour l'administration per os d'isotrétinoïne (ROACCUTANE 5, 10 et 20 mg) et de trétinoïne (VESANOID 10 se présentent sous la forme de capsules molles dans lesquelles principes actifs sont suspension dans un véhicule huileux composé de cire jaune, d'huiles de soja non hydrogénée et hydrogénée et d'huiles végétales partiellement hydrogénées. posologie préconisée de 0,5 à 1 mg/kg/jour dans le cas de l'isotrétinoïne, soit une prise quotidienne de 3 capsules de ROACCUTANE 10 mg à 3 capsules de ROACCUTANE 20 mg pour un adulte 60 kg, tandis qu'elle est de 45 mg/m2 de surface corporelle et par jour dans le cas de la trétinoïne, ce qui correspond à une prise quotidienne de 8 capsules de VESANOID 10 mg pour un adulte de 60 kg. Ces capsules, dont la preparation est décrite dans le Brevet Français n 71 22860, confèrent, aux principes actifs qu'elles renferment, une biodisponibilité relativement faible ; ainsi, par exemple, la biodisponibilité de fisotrétinoïne est l'ordre de 25%. L'acitrétine est, elle, présentée sous la forme de gélules dosées à 10 et 25 mg et dans lesquelles ce principe actif est associé à de la gélatine, de maltodextrine, de la cellulose microcristalline et de l'ascorbate de sodium. Là également, ces gélules assurent à l'acitrétine une biodisponibilité limitée puisqu'elle est en moyenne de 60%. Or, tous ces rétinoïdes présentent de nombreux effets indésirables dose- dépendants marqués, dont certains sont potentiellement graves comme les troubles métaboliques, hépatiques et rénaux (élévation sérique des triglycérides, du cholestérol, des transaminases, de la créatinine, diminution sérique des HDL, ... ), et qui justifient de développer des formulations propres à en augmenter la biodisponibilité, de manière à obtenir un meilleur rapport efficacité thérapeutique/dose. C'est ainsi que la Demande de Brevet Européen n 0 184 942 propose de réaliser une composition d'isotrétinoïne à biodisponibilité améliorée en dispersant ce principe actif dans un mélange d'excipients comprenant un agent de suspension constitué de préférence par des cires, un antioxydant destiné à stabiliser l'isotrétinoïne tel que l'hydroxyanisole butylé (BHA) ou le gallate de propyle, un agent complexant comme l'édetate disodique, ainsi qu'un véhicule composé d'une huile végétale du type huile d'arachide, huile de soja ou huile de sésame, et en réduisant la granulométrie de l'isotrétinoïne, avant son incorporation dans ces excipients, de manière à ce qu'elle se présente sous la forme de particules mesurant en moyenne moins de 12 #Lm et, de préférence, moins de 10 p,m. Il est, en effet, bien connu que la micronisation d'un principe actif a pour effet d'augmenter sa surface de contact avec les liquides biologiques dans lesquels il est amené à se trouver après ingestion, et se traduit en principe, notamment dans le cas où le principe actif est peu hydrophile, par une augmentation de sa vitesse de dissolution et, partant, de sa biodisponibilité. L'isotrétinoïne est un composé très sensible à la lumière et à l'oxygène comme tous les dérivés de la vitamine A. Aussi, toute réalisation d'une composition impliquant une réduction mécanique préalable de la granulométrie de l'isotrétinoïne, comme proposée dans la Demande de Brevet Européen n 0 184 942, nécessite de disposer d'installations industrielles relativement complexes et coûteuses afin d'éviter une dégradation de ce principe actif au cours de cette réduction. La Demande de Brevet Internationale PCT n WO 98/16204 décrit, elle, un procédé permettant d'obtenir un principe actif et, plus particulièrement un caroténoïde comme le P-carotène, sous la forme d'une poudre dont les particules mesurent moins de 10 lim, voire moins de 1 pim, et ce, sans recourir à une micronisation de ce principe actif. Ce procédé consiste à dissoudre ledit principe actif dans du diméthyléther ' l'intérieur d'une enceinte préchauffée soumise à une pression élevée (2.10' Pa dans le cas de l'isotrétinoïne), puis à décompresser brutalement la solution résultante une seconde enceinte, par exemple pulvérisation, et à séparer la micropoudre de principe actif ainsi obtenue du diméthyléther qui est, lui, libéré sous forme gazeuse. Là également, la mise en oeuvre de ce procède nécessite de disposer d'installations spécifiques, relativement complexes et coûteuses. Poursuivant leurs recherches sur l'amélioration de la biodisponibilité des principes actifs, les Inventeurs ont constaté que la granulométrie d'une poudre d'isotrétinoïne augmente drastiquement lorsque cette poudre est dispersée dans un liquide et notamment dans des huiles végétales comme celles présentes dans les compositions décrites dans le Brevet Français n 71 22860 et dans la Demande de Brevet Europeen n 0 184 942. Ainsi, par exemple, une poudre d'isotrétinoïne de granulométrie initiale de 20 #tm de médiane présente, après dispersion dans de l'huile de soja, une granulométrie dont la médiane est de l'ordre de 100 q.m. Ces constatations sont en accord avec les observations rapportées par G. BOULLAY dans son article "Microbroyage et dissolution" (STP Pharma, 1985, 1, 4, 296-299). En effet, cet Auteur montre que les particules résultant de la micronisation d'un principe actif, une fois dispersées dans un liquide, ont tendance à s'agglutiner les unes aux autres par le jeu de forces électromagnétiques et à former ainsi des agrégats qui viennent réduire notablement le bénéfice théoriquement apporté par la micronisation, puisque la surface offerte à la dissolution correspond à la surface externe de ces agrégats et non, à celle des particules. Ainsi, l'utilisation de techniques destinées à transformer isotrétinoïne en poudre microfine comme proposées dans la Demande de Brevet Européen n 0 184 942 et la Demande Internationale PCT n WO 98/l6024, apparaît présenter un intérêt limité, dès lors que granulométrie de cette poudre n'est pas conservée lorsque l'isotretinoïne est ultérieurement dispersée dans des excipients liquides pour l'obtention d'une composition pharmaceutique. Les Inventeurs se sont, donc, fixé pour but de remédier à ce problème et de fournir un procédé qui permette d'éviter, lorsqu'un principe actif pulvérulent est dispersé dans liquide, que les particules de ce principe actif ne s'agglutinent les unes autres et ne forment ensemble des agrégats de nature à freiner ultérieurement la dissolution dudit principe actif dans les milieux biologiques et à réduire, par voie de consequence, sa biodisponibilité. Les Inventeurs se sont, de plus, fixé pour but de fournir un tel procédé dont la mise en oeuvre soit très simple et puisse être effectuée au moyen des appareillages dont sont classiquement équipés les laboratoires pharmaceutiques pour la fabrication de formes galéniques liquides. Ces buts sont atteints selon l'Invention par un procédé permettant de stabiliser la granulométrie d'un principe actif pulvérulent lorsque ce principe actif est dispersé dans un liquide, caractérisé en ce qu'il consiste à disperser ce principe actif dans un éther glycol ou un mélange d'éthers de glycol. Selon une première disposition avantageuse de l'Invention, le ou les éthers de glycol sont choisis parmi les éthers du diéthylène-glycol. A titre d'exemples de tels éthers, peut citer l'éther monoéthylique du diéthylène-glycol, l'éther monométhylique du diéthylène-glycol, l'éther éthylique du diéthylène-glycol, l'éther méthylique du diéthylène- glycol, l'éther n-butylique du diéthylène-glycol, l'éther monobutylique du diéthylène-glycol, l'acétate d'éther monoéthylique du diéthylène-glycol et l'acétate d'éther monométhylique dudit éthylène- glycol. En variante, il est également possible d'utiliser un ou plusieurs éthers du propylene-glycol tel que l'éther monométhylique du propylène-glycol. Selon une disposition préférée de l'Invention, le principe actif est dispersé dans l'éther monoéthylique du diéthylène-glycol (EMDG), encore connu sous le nom d'éthyl diglycol. L'utilisation de ce composé comme excipient pharmaceutique, n'est pas nouvelle en soi. En effet, il a déjà été proposé, dans la Demande de Brevet Français n 95 09142 au nom de Demanderesse, d'utiliser l'EMDG en tant qu'agent solubilisant du fénofibrate, son aptitude à dissoudre ce principe actif s'étant, en effet, révélée être bien supérieure à celle présentée par les solvants classiquement utilisés pour les molécules lipophiles, comme le propylène-glycol, le glycérol et les polyoxyéthylène-glycols (PEG 200, 300, 400, ...). Ce par contre, est tout à fait nouveau est la constatation faite par les Inventeurs quant à la propriété que manifeste l'EMDG, tout comme les autres membres de la famille des éthers de glycol, de permettre à un principe actif pulvérulent de conserver, apres dispersion dans l'un de ces éthers de glycol, la granulométrie qu'il présente sous forme sèche. Selon une autre disposition avantageuse de l'Invention, le rapport principe actif/éther(s) de glycol compris entre 0,01 et 0,03 (p/v calculé en kg/1). De manière particulièrement avantageuse, le principe actif est rétinoïde. Au sens de la présente Invention, on entend par "rétinoïde", tout compose capable de se lier et d'interagir avec un récepteur à l'acide rétinoïque (RAR alpha, beta gamma) ou à un récepteur aux rétinoïdes X (RXR alpha, beta ou gamma). A titre d'exemples de tels rétinoïdes, on peut citer, en premier lieu, les rétinoïdes dérivés de vitamine A comme la tretinoïne, encore connue sous le nom d'acide tout-trans rétinoïque ou d'acide tout-trans vitamine A, fisotrétinoïne qui correspond à l'isomère 13-cis de la trétinoïne et qui, de ce fait, est également appelée acide 13-cis rétinoïque ou acide 13- vitamine A, l'acide 9-cis rétinoïque ou acide 9-cis vitamine A, l'acitrétine, l'étrétinate, mais également les rétinoïdes acétyléniques comme le tazarotène, les rétinoïdes dérivés naphtalène comme le lonapalène et l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydrométhyl-2-anthryl)-4- thiophénocarboxylique, les rétinoïdes à cycle adamantyle tels que l'adapalène, l'acide 6- [3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényl]-2-naphtoïque et l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxy benzamido] -benzoïque leurs esters. De préférence, le rétinoïde est de fisotrétinoïne. Le procédé de stabilisation de la granulométrie d'un principe actif pulvérulent conforme à l'Invention présente de nombreux avantages. En effet, outre qu'il est extrêmement simple à mettre en oeuvre et ne nécessite aucun équipement spécifique puisqu'il suffit de disperser le principe actif dont on veut stabiliser la granulométrie dans un éther de glycol ou un mélange d'éthers de glycol pour obtenir le résultat recherché, il permet de tirer un réel bénéfice de l'utilisation d'un principe actif se présentant sous la forme d'une poudre microfine et, donc, de techniques permettant d'obtenir une telle poudre, comme la micronisation. Par ailleurs, ce procédé permet de préparer, à partir des principes actifs pulvérulents tels qu'ils sont commercialement disponibles, des compositions pharmaceutiques aptes à conférer à ces derniers une meilleure biodisponibilité après une administration orale et ce, sans qu'il soit nécessaire de recourir à une quelconque opération visant à en réduire la granulométrie. Ainsi, appliqué à la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à renfermer des principes actifs fragiles comme l'isotrétinoïne la trétinoïne ou l'acitrétine, il permet de réduire considérablement le risque de dégradation de ces principes actifs au cours de cette préparation ainsi que le coût de revient desdites compositions. La présente Invention a donc, aussi, pour objet un procédé pour améliorer la biodisponibilité d'un rétinoïde lorsque celui-ci est administré par voie orale, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il comprend la formulation de ce rétinoïde sous une forme galénique adaptée à l'administration orale et dans laquelle ledit rétinoïde est présent sous la forme de particules en suspension dans un éther de glycol ou un mélange d'éthers de glycol. La présente Invention a, également, pour objet une composition pharmaceutique destinée à l'administration orale, qui est caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace de particules d'un rétinoïde en suspension dans un éther de glycol un melange d'éthers de glycol. Selon un premier mode de réalisation avantageux de cette composition, ou éthers de glycol sont choisis parmi les éthers du diéthylène-glycol. De manière préférée, les particules du rétinoïde sont en suspension dans l'éther monoéthylique du diéthylène-glycol. Selon un autre mode de réalisation avantageux de cette composition, le rapport rétinoïde/éther(s) de glycol est compris entre 0,01 et 0,03 (p/v calculé en kg/1). Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de cette composition, 50% en poids des particules du rétinoïde qu'elle renferme mesurent entre 15 et 40 de diamètre et sont, de préférence, sensiblement égales à 20 q,m. Conformément à l'Invention, la composition pharmaceutique peut comprendre au moins un ou plusieurs autres excipients comme par exemple, des antioxydants, des conservateurs ou encore des agents permettant de modifier la viscosité de cette composition. De préférence, le rétinoïde est de l'isotrétinoïne. La presente Invention a, encore, pour objet, une forme galénique d'un rétinoïde destinée à l'administration orale, laquelle est caractérisée en ce qu'elle contient une composition pharmaceutique telle que précédemment définie dans une capsule molle, de préférence en gélatine. Avantageusement, chaque capsule renferme une dose isotrétinoïne comprise entre 1 et 35 Unetelle forme galénique peut être préparée par un procédé comprenant - dispersion du rétinoïde dans un éther de glycol ou sel d'un tel éther jusqu'à l'obtention d'une suspension homogène, puis - l'incorporation de la suspension ainsi obtenue dans capsules molles. L'Invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui suit, qui se réfère à des études comparatives sur la granulométrie d'une poudre d'isotrétinoïne avant et après dispersion dans différents milieux liquides, dont l'EMDG, et à un exemple de préparation d'une forme galénique d'isotrétinoïne conforme à l'Invention, ainsi qu'à la planche de dessins annexée dans laquelle - la Figure 1 illustre la granulométrie présentée par la poudre d'isotrétinoïne avant dispersion dans un milieu liquide ; - la Figure 2 illustre la granulométrie de la poudre d'isotrétinoïne après dispersion dans de l'huile de soja non hydrogénée ; - la Figure 3 illustre la granulométrie de la poudre d'isotrétinoïne après dispersion dans un mélange composé de cire jaune, d'huiles de soja non hydrogénée et hydrogénée, d'une huile végétale partiellement hydrogénées et d'un triglycéride à chaîne moyenne ; - la Figure 4 illustre la granulométrie de la poudre d'isotrétinoïne après dispersion dans des macrogolglycérides caprylocapriques ; - la Figure 5 illustre la granulométrie de la poudre d'isotrétinoïne après dispersion dans du dicaprylocaprate de propylène glycol ; tandis que - la Figure 6 illustre la granulométrie de la poudre d'isotrétinoïne après dispersion dans de l'EMDG. Il va de soi, toutefois, que ce complément de description n'est donne qu'à titre d'illustration de l'Invention et n'en constitue en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 : Etudes comparatives sur la granulométrie d'une poudre d'isotrétinoïne après dispersion dans différents milieux liquides L'aptitude des éthers de glycol à stabiliser la granulométrie d'un principe actif a été établie par des études visant à comparer la granulométrie d'une poudre d'isotrétinoïne censée présenter, selon son fournisseur, une médiane de 20 pm, avant et après dispersion dans 5 milieux liquides différents, respectivement constitués par de l'huile de soja non hydrogénée, un mélange huileux du type de celui présent dans les capsules de ROACCUTANE et composé de cire jaune, d'huiles de soja non hydrogénée et hydrogénée, d'une huile végétale partiellement hydrogénée et d'un triglycéride à chaîne moyenne, de macrogolglycérides caprylocapriques (mélange de mono-, ' et triglycérides et de mono- et diesters du polyéthylène-glycol commercialisé sous la marque LABRASOL" - Société GATTEFOSSE), du dicaprylocaprate du propylène-glycol (LABRAFAC PG - Société GATTEFOSSE), et * de l'éther monoéthylique du diéthylène-glycol ou EMDG (TRANSCUTOL - Société GATTEFOSSE). La granulométrie de la poudre d'isotrétinoïne avant dispersion les milieux liquides, c'est-à-dire sous forme sèche, a été analysée sur des échantillons de 2 g de poudre (le véhicule étant dans ce cas de l'air comprimé), tandis que sa granulométrie après dispersion dans les différents milieux liquides a été analysée sur des échantillons de 20 ml contenant 2% (p/v) de cette poudre, sauf dans le cas du mélange huileux où la teneur des échantillons en poudre d'isotrétinoïne était de 6,5% (p/v). Toutes les analyses granulométriques ont été effectuées au moyen d'un granulomètre à diffraction laser MASTERSIZER BANC LONG (Société MALVERN INSTRUMENTS SA) et d'un échantillonneur MS 1 de la même Société. Figures 1 à 6 illustrent, à la fois sous la forme d'histogrammes de courbes, les distributions granulométriques obtenues pour la poudre d'isotrétinoïne respectivement sous forme sèche (Figure 1), après dispersion dans l'huile de soja hydrogénée (Figure 2), # après dispersion dans le mélange huileux (Figure 3), . après dispersion dans le LABRASOL (Figure 4), après dispersion dans le LABRAFAC PG (Figure 5), et . après dispersion dans le TRANSCUTOL (Figure 6). les Figures 1 à 6, l'axe des abscisses représente le diamètre, exprimé en pm, des particules d'isotrétinoïne, l'axe des ordonnées de gauche représente le pourcentage de chaque population de particules d'isotrétinoïne - une population correspondant à rectangle hachuré -, tandis que l'axe des ordonnées de droite représente les pourcentages cumulés des populations desdites particules. Tableau 1 ci-après présente, lui, les médianes des granulométries, exprimées en p.m, presentées par la poudre d'isotrétinoïne. TABLEAU 1 Milieux Médianes (gym) poudre sèche 19,49 huile de soja non hydrogénée 103,74 mélange huileux 82,92 LABRASOL" 139,77 LABRAFAC" PG 193,15 TRANSCUTOL" 20,86 analyses effectuées sur la poudre d'isotrétinoïne sous forme sèche permis de vérifier que celle-ci présente bien une granulométrie de médiane sensiblement égale à 20 pm comme annoncé par son fournisseur. Par ailleurs, les analyses effectuées sur cette même poudre après dispersion dans les 5 milieux liquides testés montrent que sa granulométrie augmente drastiquement (d'un facteur 4 à 10) dans les véhicules huileux classiques (huile de soja, mélange huileux) comme dans les véhicules plus récemment mis sur le marché (LABRASOL , LABRAFAC PG), sauf dans un éther de glycol comme l'éther monoéthylique du diéthylène-glycol. EXEMPLE 2 : Préparation de capsules molles renfermant 5 mg d'isotrétinoïne dans de l'EMDG On prépare 100 000 capsules molles en gélatine opaque dosées à 5 mg d'isotrétinoïne en dispersant, dans un mélangeur du type FRYMA, sous vide et à l'abri de la lumière, 0,5 kg d'une poudre d'isotrétinoïne telle qu'utilisée dans l'exemple 1 dans 25 litres de TRANSCUTOL" jusqu'à obtention d'une suspension homogène, puis en transférant cette suspension dans une machine ` encapsulation du type SWISSCAPS. Les capsules molles ainsi préparées contiennent chacune 5 mg d'isotrétinoïne de granulométrie médiane sensiblement égale 20 ,um dans 0,5 ml d'EMDG. Par comparaison, une analyse granulométrique effectuée sur des échantillons de 20 ml correspondant contenu de 25 capsules de ROACCUTANE dosées à 5 mg a permis de constater que l'isotrétoinoïne contenue dans ces capsules présente une granulométrie comprise entre 80 et #im de médiane. REVENDICATIONS 1. Procédé pour stabiliser la granulométrie d'un principe actif pulvérulent lorsque ce principe actif est dispersé dans un liquide, caractérisé en ce qu'il consiste à disperser ce principe actif dans un éther de glycol ou un mélange d'éthers de glycol. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le ou les éthers de glycol sont choisis parmi les éthers du diéthylène-glycol. 3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que le principe actif dispersé dans de l'éther monoéthylique du diéthylène-glycol (EMDG). 4. Procedé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le rapport principe actif/éther(s) de glycol est compris entre 0,01 et 0,03 (p/v). S. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le principe actif est un rétinoïde. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le principe actif est de l'isotrétinoïne. 7. Procédé pour améliorer la biodisponibilité d'un rétinoïde lorsque celui- ci est administré par vole orale, caractérisé en ce qu'il comprend la formulation de ce rétinoïde sous une forme galénique adaptée à l'administration orale et dans laquelle ledit rétinoïde est présent sous la forme de particules en suspension dans un éther de glycol ou un mélange d'éthers de glycol. 8. Composition pharmaceutique destinée à l'administration orale, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace de particules d'un rétinoïde suspension dans un éther de glycol ou un mélange d'éthers de glycol. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée ce que le ou les éthers glycol sont choisis parmi les éthers du diéthylène-glycol. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 8 ou revendication 9, caracterisée en ce que les particules du rétinoïde sont en suspension dans de l'éther monoéthylique du diéthylène-glycol (EMDG). 11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisée en ce que le rapport rétinoïde/éther(s) de glycol est 12. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisée en ce que 50% en poids des particules du rétinoïde mesurent entre 15 et 40 @im de diamètre et sont, de préférence, sensiblement égales à 20 pm. 13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à caractérisée en ce qu'elle comprend de plus ou plusieurs autres excipients choisis parmi les antioxydants, les conservateurs et les agents permettant de modifier la viscosité cette composition. 14. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 13, caractérisée en ce que le rétinoïde est de l'isotretinoïne. 15. Forme galénique d'un rétinoïde destinée à l'administration orale, caractérisée en ce qu'elle contient une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 14 dans une capsule molle, de préférence en gélatine. 16. Forme galénique selon la revendication 15, caractérisée en ce chaque capsule renferme une dose d'isotrétinoïne comprise entre 1 et 35 mg.