Brevet FR2805815A1 — publié le 20010907

Dérivés de polyfluoroalkylimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique La présente invention a pour objet des dérivés de polyfluoroalkylimidazole leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. En conséquence la présente invention a pour premier objet un composé de formule générale (I): dans laquelle, R1 est un groupe de formule CnHxFy où n = 1 ou 2, x = 0 à 3, y = 1 à 5 et x+y = 2n+1 et R2 représente un hydrogène, un groupe C1-4 alkyle, un atome d'halogène, R représente un groupe C2-4 alkényle ou un phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois groupes R4 ; R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-4 alkyle, hydroxy, C1-4 alcoxy, cyano, nitro, perfluoro-C1-2 alkyle, amino, et ses sels, N-oxydes et hydrates. La demande de brevet W099/2571 0 divulgue des composés de formule (1) dans laquelle R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, ou ensemble forment un groupe polyméthylène -(CH2)n-, n pouvant prendre les valeurs de 3 à 6, comme antagonistes des récepteurs muscariniques M3 et sérotoninergiques 5-HT4. Or il a été constaté que les composés de la présente invention, dans lesquels R1 représente un groupe alkyle polyfluoré, manifestent une affinité supérieure pour les récepteurs précités. D'autre part, ils présentent une inertie accrue face aux mécanismes métaboliques oxydatifs par les microsomes. Les composés préférés selon la présente invention sont les composés pour lesquels : * R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et/ou * R3 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un hydroxy ou un groupe C1-C4 alkoxy de préférence C1-2 alkoxy et/ou * R4 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy ou un groupe C1-4 alkoxy de préférence C1-2 alkoxy. Parmis ceux-ci, les composés particulièrement préférés sont ceux pour lesquels R1 représente un CF3, CF2H ou C2F5. A titre d'exemple, on peut citer les composés suivants : 1 : 1-(phénylméthyl)-4-[[[1-phényl-4-(trifluorométhyl)-1H-imidazol-2yl]oxy]méthyl]pipéridine 2 : 1-[(3-méthoxyphényl)méthyl]-4-[[[1-phényl-4-(trifluorométhyl)-9H-imidazol-2- yl]oxy]méthyl] pipéridine 3 : 3-[[4-[[[1-phényl-4-(trifluorométhyl)-1H-imidazol-2-yl]oxy]méthyl]pipéridin-1yl]méthyl]phénol 4 : 4-[[[1-(2-fluorophényl)-4-(trifluorométhyl)-9H-imidazol-2-yl]oxy]méthyl]-1- (phénylméthyl)pipéridine 5 : 4-[[[1-(2-fluorophényl)-4-(trifluorométhyl)-9H-imidazol-2-yl]oxy]méthyl]-1-[(3méthoxyphényl)méthyl]pipéridine 6 : 3-[[4-[[[1-(2-fluorophényl)-4-(trifluorométhyl)-9H-imidazol-2yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol 7 : 1-[(3-méthoxyphényl)méthyl]-4-[[[1-(3-méthoxyphényl)-4-(trifluorométhyl)-9Himidazol-2-yl]oxy]méthyl]pipéridine 8 : 3-[2-[[ 1-[ (3-hyd roxyphé nyl )méthyl] pi périd in-4-yl] méthoxy]-4-(trifluorométhyl)- 1-/-imidazol-1 -yl]phénol 9 : 4-[[[1-(3-méthoxyphényl)-4-(trifluorométhyl)-lH-imidazol-2-yl]oxy]méthyl]-l- (phénylméthyl)pipéridine 10 : 3-[2-[[1-(phénylméthyl}pipéridin-4-yl]méthoxy]-4-(trifluorométhyl)-9Himidazol-1-yl]phénol 11 : 3-[[4-[[[5-chloro-1-phényl-4-(trifluorométhyl)-lH-imidazol-2yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol 12 : 3-[[4-[[[5-chloro-1-(2-fIuorophényl)-4-(trifluorométhyl)-1 H-imidazol-2yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol 13 : 4-[[[5-chloro-1-(2-fluorophényl)-4-trifluorométhyl-9N-imidazol-2- yl]oxy]méthyl]-1-(phénylméthyl)pipéridine 14 : 3-[5-Chloro-2-[[1-(phénylméthyl)pipéridin-4-yl]méthoxy]-4-(trifluorométhyl)- 1H-imidazol-1-yl] phénol 15 : 3-[5-Chloro-2-[[1-[(3-hydroxyphényl)méthyl]pipéridin-4-yl]méthoxy]-4- (trifluorométhyl)-9H-imidazol-1-yl]phénol 16 : 4-[[[4-(pentafluoroéthyl)-1-phényl-9N-imidazol-2-yl)oxy]méthyl]-1- (phénylméthyl)pipéridine 17 : 4-[[[4-(difluorométhyl)-1-phényl-9H-imidazof-2-yl)oxy]méthyl]-1- (phénylméthyl)pipéridine Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - C1-z (ou C2-z), où z peut prendre les valeurs de 2 à 4, une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 ou 2 à z atomes de carbone, - alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié ; parexemple, un groupe C1-4 alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle , isobutyle, secbutyle, tertbutyle, de préférence un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, - alkényle, un groupe aliphatique mono ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de préférence 1 ou 2 insaturations éthyléniques, - perfluoroalkyle, un alkyle dont tous les hydrogènes ont été substitués par des fluors, par exemple CF3, - polyfluoroalkyle, un alkyle dont une partie des hydrogènes a été substituée par des fluors, par exemple CF2H, - CnHxFy avec un n, x et y tels que définis ci-dessus, un perfluoroalkyle ou polyfluoroalkyle, tel que, par exemple, -CF3, -CF2H, -CH2F, -CF2CF3, -CFHCF3, ... - alcoxy, un groupe alkyloxy à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée, et - atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode. On entend par groupe partant, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule, avec départ d'une paire électronique, par rupture d'une liaison hétérolytique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes, ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, ...etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références de préparation sont données dans Advanced Organic Chemistry , J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p 310-316. On entend par groupe protecteur, un groupement permettant d'empêcher la réactivité d'une fonction ou position, lors d'une réaction chimique pouvant l'affecter, et qui restitue la molécule après clivage selon des méthodes connues de l'homme du métier. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données, entre autres, dans Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York).. On entend par groupe fonctionnel, un groupement pouvant être oxydé, réduit, substitué, alkylé, désalkylé ou subir toute autre transformation classique de chimie organique. Ces réactions de transformation fonctionnelle peuvent être réalisées par des méthodes classiques connues de l'homme du métier pour donner d'autres composés. De tels groupes sont par exemple R3 et R4. Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides, qui font également partie de l'invention. Ces sels, selon la présente invention, comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (1), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le citrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le pamoate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate. Mêmes si les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, les autres sels font partis de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par réaction du composé de formule (1) sous forme de base avec l'acide dans un solvant approprié, tel qu'une solution alcoolique ou un solvant organique, puis séparation du milieu qui le contient par évaporation du solvant ou par filtration. Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter également sous forme de dérivés N-oxydes qui font partie de la présente invention. Ces dérivés sont obtenus par réaction d'oxydation du composé de formule (I) selon des méthodes connues de l'homme du métier. La présente invention a pour second objet des procédés de préparation des composés de formule (1). Ainsi, ces composés peuvent être préparés par des procédés, illustrés dans les schémas qui suivent, dont les conditions opératoires sont classiques pour l'homme du métier. Selon le schéma 1, la phénylthiourée (II) est transformée en isothiouronium (III) par la méthode décrite par J.N. Baxter dans J. Chem. Soc., 1956, 663 par action d'iodométhane dans un solvant tel que l'acétone ou l'éthanol, de préférence au reflux de ce dernier. L'isothiouronium est mis ensuite en réaction avec une bromocétone de formule (IV) dans un alcool tel que l'isopropanol et en présence d'une base telle que l'hydrogénocarbonate de sodium, de préférence deux équivalents, pour conduire au mélange d'imidazoline (V) et d'imidazole (VI). Ce mélange est ensuite déshydraté selon des méthodes connues de l'homme de métier, par exemple par action d'acide paratoluènesulfonique (APTS) dans un solvant tel que le toluène à reflux pour donner le composé de formule (VI). Ce composé est oxydé selon des méthodes connues de l'homme de métier par exemple au moyen de peroxy monosulfate de potassium commercialisé sous le nom d'Oxone en présence d'alumine humide, dans un solvant tel que le chloroforme, à une température comprise entre 40 et 65 C, pour conduire à la sulfone (VII). Cette sulfone est ensuite couplée avec une hydroxyméthylpipéridine de formule (VIII) en milieu basique pour donner un composé de formule (1). La réaction peut être réalisée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou de potassium dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF) ou la N-méthylpyrrolidone (NMP) à une température allant de -10 C à 20 C. Les significations de R1, R2, R3 et R dans les composés de formule (11), (III), (IV), (V), (VI), (VII) et (VIII) sont telles que définies pour les composés de formule (I). Schéma 1 Alternativement, les composés de formule (1), dans laquelle R1 représente un groupe HF2C-, peuvent être obtenus comme indiqué dans le schéma 2. L'isothiouronium (III) est mis en réaction avec le bromocétoester (IX) pour lequel A est un groupe C1-4 alkyle, en présence d'une base telle que l'hydrogénocarbonate de sodium (2 eq. ) dans un solvant tel que l'isopropanol, pour conduire à l'imidazole (X). La fonction ester de celui-ci est réduite en alcool, selon des méthodes connues de l'homme du métier par exemple, par action de l'hydrure mixte d'aluminium et de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane THF, pour conduire au sulfure (XI) qui est oxydé par l'Oxone en sulfone (XII) selon les conditions décrites précédemment. La fonction alcool de ce dernier est à son tour oxydée en aldéhyde (XIII). La réaction d'oxydation peut être réalisée selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple au moyen d'oxyde de manganèse activé dans un solvant tel que le chloroforme ou le dichlorométhane. L'aldéhyde est alors mis en réaction avec du trifluorure de diéthylaminosulfure (DAST) pour conduire au dérivé polyfluoroalkyle (XIV). Enfin, comme dans le schéma 1, le dérivé (XIV) est mis en réaction avec la 4-hydroxyméthylpipéridine (VIII), pour conduire aux composés de formule (1). Les significations de R1, R2, R3 et R dans les composés de formule (III), (IV), (X), (XI), (XII), (XIII) et (XIV) sont telles que définies pour les composés de formule (1). Schéma 2 Alternativement, les composés de formule (1), dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, peuvent être modifiés selon le schéma 3 pour donner d'autres composés de formule (I) dans laquelle R2 est un halogène. Selon ce schéma, un composé de formule (I, R2 = H) est mis en réaction avec une Nhalosuccinimide (NXS) pour laquelle X est un halogène, de préférence un chlore ou un brome, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou l'acétonitrile pour conduire à un dérivé de formule (I, R2 = X). Schéma 3 D'autre part, les composés de formule (1), pour lesquels R est un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements électrodonneurs tel que des méthoxy, peuvent être débenzylés puis resubstitués pour donner d'autres composés de formule (I) dans laquelle R est un phényle substitué par un autre groupe R4 tel que défini pour les composés de formule (1). La réaction de débenzylation peut être réalisée selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur palladié, pour conduire aux dérivés de formule (XV), selon le schéma 4. Les composés de formule (XV) peuvent être ensuite substitués, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par action d'un composé de formule RCH2Y, dans laquelle Y représente un groupe partant, de préférence un halogène, et R est tel que défini ci-dessus, en présence d'une amine acceptrice de proton, telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, ou d'une base minérale telle que le carbonate de potassium et dans des solvants tels que l'éthanol, le diméthylformamide (DMF) ou le toluène, ou bien par amination réductrice au moyen d'un aldéhyde de formule RCHO dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, en présence d'acide chlorhydrique et d'un réducteur tel le borohydrure de sodium, cyanoborohydrure de sodium, triacétoxyborohydrure de sodium, ou un complexe borane-amine, et dans le méthanol ou l'éthanol, pour conduire à de nouveaux composés de formule (1). Les significations de R1, R2 et R3 des composés (1) et (XV) du schéma 4 sont telles que définies précédemment pour les composés de formule (1). Schéma 4 D'autre part, dans le cas de composés de formule (I) où R3 et/ou R4 sont des groupes fonctionnels, pouvant être substitués, oxydés, réduits, alkylés ou désalkylés, ces réactions de transformation fonctionnelle peuvent être réalisées par des méthodes classiques connues de l'homme du métier pour donner d'autres composés de formule (1). Les composés de départ, notamment les composés de formule (II), (IV), (VIII), (IX), RCHO ou RCH2Y, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés par des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formule (V), (VI), (VII), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) et (XV) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour les composés de formules (1), sont nouveaux et font également partie de l'invention. Ils sont utiles comme intermédiaires de synthèse pour préparer les composés de formule (1). Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques mises en oeuvre pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les micro-analyses élémentaires et les spectres RMN, IR ou de masse confirment les structures des composés obtenus. Exemple 1 : Préparation de l'iodure de N-phényl-S-méthyl-isothiouronium (formule III; selon schéma 1) 30 g de phénylthiourée sont mis en suspension dans 500 mL d'acétone. On ajoute 12,3 mL d'iodométhane en controlant l'exothermicité, et agite durant 15 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est repris par 100 mL d'éther éthylique. le précipité formé est essoré et lavé deux fois avec 50 mL d'un mélange 1/1 d'éther éthylique et d'acétone, puis séché sous vide, pour conduire à 30 g d'iodure de N-phényl-S-méthyl-isothiouronium (PF=141 C). Exemple 2 : Préparation de 2-méthylthio-1-phényl-4-(trifluorométhyl)-1 Himidazole (formule VI; selon schéma 1) On ajoute successivement dans 500 mL d'isopropanol, 10 g d'iodure de Nphényl-S-méthyl-isothiouronium, 6 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 5 mL de 1-bromo-3,3,3-trifluoroacétone, et chauffe à 70-80 C durant 15 heures. Après concentration à sec, on reprend par 200 mL d'eau et épuise la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées successivement à l'eau et à la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec. On reprend alors le brut réactionnel dans 50 mL de toluène, et additionne 0,15 g d'acide paratoluènesulfonique (APTS), puis porte au reflux durant 5 heures. Après retour à température ambiante, on neutralise au moyen d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, et épuise la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées successivement à l'eau et à la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec. On purifie par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un mélange 85/15 d'heptane et d'acétate d'éthyle, pour isoler 4g de composé attendu. Exemple 3 : Préparation de 2-mésyl-1-phényl-4-(trifluorométhyl)-9H-imidazole (formule VI I; selon schéma 1) Dans 85 mL de chloroforme, on ajoute successivement, 3,9 g de 2-méthylthio-1- phényl-4-(trifluorométhyl)-7/-/-imidazole, 28 g d'Oxone, et 15 g d'alumine (préalablement hydratée avec 3 mL d'eau). On porte le mélange réactionnel à 60 C durant 20 heures, puis le filtre à chaud, et lave deux fois le précipité avec 40 mL de chloroforme chaud. Le filtrat est concentré à sec puis trituré dans l'éther diisopropylique, essoré et séché sous vide, pour conduire à 3,35 g de composé attendu. Exemple 4 : Préparation de 4-[[[I-phényi-4-(trifluorométhyl)-lH-imidazol-2- yl]oxy]méthyl]-1-[(3-méthoxyphényl)méthyl]pipéridine Formule (I); R1=CF3, R2=R3=H, R = phényle, R4= 3-OCH3, selon schéma 1 Sous atmosphère d'azote, on place 0,69 g d'hydrure de sodium (en dispersion à 60% dans l'huile), et additionne 20 mL de diméthylformamide (DMF) anhydre, puis 3,53 g de 4-hydroxyméthyl-1-[(3-méthoxyphényl)méthyl]pipéridine en solution dans 25 mL de DMF anhydre. On porte le mélange réactionnel à 50 C jusqu'à complétion du dégagement d'hydrogène, puis refroidit au bain de glace avant d'ajouter 3,35 g de 2-mésyl-1-phényl-4-(trifluorométhyl)-9H-imidazole en solution dans 25 mL de DMF anhydre. Après une heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé avec 150 mL d'eau. La phase aqueuse est épuisée à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées successivement à l'eau et à la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec. On purifie par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol, pour isoler 4,4 g de composé attendu. Exemple 5 : Préparation de 4-éthylcarboxylate-2-méthylthio-1-phényl-H- imidazole (formule X ; selon schéma 2) Dans 1,25 L d'isopropanol, on mélange 25 g d' iodure de N-phényl-S-méthylisothiouronium, 15 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 13,4 mL de bromopyruvate d'éthyle, et porte le mélange réactionnel à 80 C durant 20 heures. Après concentration à sec, on reprend par 250 mL d'eau et épuise la phase aqueuse par extractions successives à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées successivement à l'eau et à la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec. On purifie par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un mélange 75/25 d'heptane et d'acétate d'éthyle, pour isoler 12,5 g de composé attendu (PF = 55 C). Exemple 6 : Préparation de 4-hydroxyméthyl-2-méthylthio-1-phényl-9H- imidazole (formule XI; selon schéma 2) Sous atmosphère d'azote, on recouvre 2 g d'hydrure mixte de lithium et d'aluminium par 100 mL de THF anhydre, et refroidit le mélange à -15 C. On coule lentement 12,5 g de 4-éthylcarboxylate-2-méthylthio-1-phényl-1Himidazole, préalablement solubilisés dans 140 mL de THF anhydre, et agite à température ambiante durant 1,5 heure. On refroidit le mélange réactionnel à 0 C et additionne successivement 2 mL d'eau, 2 mL de soude aqueuse à 15%, puis trois fois 2 mL d'eau. On agite à température ambiante durant 15 heures et empâte avec de la cellite. Après concentration à sec, on dépose cette pâte sur un gel de silice et élue avec un gradient de méthanol (de 0 à 2,5%) dans le dichlorométhane, pour conduire à 5,6 g de composé attendu (PF = 122 C). Exemple 7 : Préparation de 4-hydroxyméthyl-2-mésyl-1-phényl-9H-imidazole (formule XII; selon schéma 2) Dans 73 mL de chloroforme, on ajoute successivement, 3,22 g de 4- hydroxyméthyl-2-méthylthio-1-phényl-9N-imidazole, 27 g d'Oxone@, et 14,6 g d'alumine (préalablement hydratée avec 2,9 mL d'eau). On porte le mélange réactionnel à 50 C durant 16 heures, puis le filtre à chaud, et lave deux fois le précipité avec 20 mL d'un mélange 9/1 de THF et de méthanol. Le filtrat est concentré à sec puis purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle pour conduire à 2,13 g de composé attendu. Exemple 8 : Préparation de 4-formyl-2-mésyl-1-phényl-?N-imidazole (formule XIII; selon schéma 2) A 2,13 g de 4-hydroxyméthyl-2-mésyl-1-phényl-9H-imidazole, en solution dans 42 mL de dichlorométhane, on ajoute 0,74 g d'oxyde de manganèse activé, et porte au reflux durant 1 heure. On ajoute à nouveau 0,74 g d'oxyde de manganèse activé, et porte au reflux durant 1 heure. Cette addition est répétée cinq fois. Après filtration et concentration, on purifie par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un mélange 1/1 de cyclohexane et de l'acétate d'éthyle pour conduire à 1,8 g de composé attendu. Exemple 9 : Préparation de 4-(difluorométhyl)-2-mésyl-1-phényl-9N-imidazole (formule XIV; selon schéma 2) A 2,32 g de 4-formyl-2-mésyl-1-phényl-1H-imidazole, solubilisés dans 110 mL de dichlorométhane, on ajoute, sous atmosphère d'azote, 3,7 mL de trifluorure de diéthylaminosulfure (DAST) en solution dans 20 mL de dichlorométhane. Après trois heures d'agitation à température ambiante, on additionne à nouveau 3,7 mL de DAST en solution dans 20 mL de dichlorométhane, et poursuit l'agitation trois autres heures. On jette le milieu réactionnel sur un mélange de glace et d'hydrogénocarbonate de sodium et épuise la phase aqueuse par extractions successives au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées successivement à l'eau et à la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec. On purifie par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle (de 0 à 20%) dans le cyclohexane, pour isoler 2. g de composé attendu. Exemple 10 : Préparation de 4-[[[4-(diftuorométhyl)-1-phényl-1 H-imidazol-2- yl]oxy]méthyl]-1-(phénylméthyl)pipéridine Formule (1), R1=CF2H, R = phényle, R2=R3=R4=H ; selon schéma 2 Sous atmosphère d'azote, on place 16 mg d'hydrure de sodium (en dispersion à 95% dans l'huile), et additionne 1 mL de diméthylformamide (DMF) anhydre, puis 0,13 g de 4-hydroxyméthyl-1-(phénylméthyl)pipéridine en solution dans 2 mL de DMF anhydre. On porte le mélange réactionnel à 60 C jusqu'à complétion du dégagement d'hydrogène, puis refroidit au bain de glace avant d'ajouter 0,12 g de 4-(difluorométhyl)-2-mésyl-1 -phényl- 1H-imidazole en solution dans 3 mL de DMF anhydre. Après 2 heures d'agitation à 45 C, le milieu réactionnel est hydrolysé avec 30 mL d'eau. La phase aqueuse est épuisée par extractions successives à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées successivement à l'eau et à la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec. On purifie par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un gradient (0 à 5%) de méthanol dans le dichlorométhane, pour isoler 0,11g de composé attendu. Exemple 11 : Préparation de 4-[[[5-chloro-1-phényl-4-(trifluorométhyl)-1H- imidazol-2-yl]oxy]méthyi]-1-[(3-méthoxyphényl)méthyl]pipéridine Formule (1), R1=CF3, R2=CI, R3=H ; R = phényle, R4=3-OCH3, selon schéma 3 A 1,6 g de 4-[[[l-phényl-4-(trifluorométhyl)-lH-imidazol-2-yl]oxy]méthyl]-I-[(3- méthoxyphényl)méthyl]pipéridine, en solution dans 20 mL de THF anhydre, on ajoute sous azote 2,16 g de N-chlorosuccinimide (NCS), et chauffe le milieu réactionnel à 60 C durant 6 heures. On jette alors le milieu réactionnel sur un mélange de glace et d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. On épuise la phase aqueuse par extractions successives avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec et reprises par de l'éther éthylique, ce qui entraîne la précipitation de la succinimide, qui est éliminée par plusieurs filtrations successives. Après concentration, le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice, en éluant avec un gradient de méthanol (de 0 à 2,5%) dans le dichlorométhane, pour fournir 0,73 g de composé attendu. Exemple 12 : Préparation de 3-[[4-[[[5-chloro-1-phényl-4-(trifluorométhyl)-7/-/imidazol-2-yl]oxy] méthyl] pipéridin-1-yl]méthyl]phénol Formule (1), R1=CF3, R2=CI, R3=H; R = phényle, R4=3-OH On solubilise 0,9 g de 4-[[[5-chloro-1-phényl-4-(trifluorométhyl)-9H-imidazol-2- yl]oxy]méthyl]-1-[(3-méthoxyphényl)méthyl]pipéridine dans 20 mL de dichlorométhane (DCM), et ajoute 3,75 mL d'acide chlorhydrique 3,5N dans l'isopropanol. Après concentration à sec, on reprend par 20 mL de DCM et refroidit à -78 C, sous atmosphère d'azote. On coule ensuite 0,53 mL de tribromure de bore, et agite 0,25 heure à -78 C, avant de revenir à -15 C durant 1,75 heures. On jette alors le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. On épuise la phase aqueuse par extractions successives avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées deux fois à l'eau puis à la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium. Après concentration à sec, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur gel de silice, en éluant avec un gradient (de 0 à 5%) de méthanol dans le dichlorométhane, pour fournir 0,63 g de composé attendu, sous forme de mousse amorphe beige. Les composés décrits dans le tableau suivant ont été préparés selon les méthodes décrites précédemment. R=Ph entrée R1 R2 R3 R4 sel PF ( C) 1 CF3 H H H fuma rate 170 2 CF3 H H 3-OCH3 chlorhydrate 171 3 CF3 H H 3-OH chlorhydrate 196 4 CF3 H 2-F H chlorhydrate 173 5 CF3 H 2-F 3-OCH, chlorhydrate 155 6 CF3 H 2-F 3-OH chlorhydrate 190 7 CF3 H 3-OCH3 3-OCH3 chlorhydrate 150 8 CF3 H 3-OH 3-OH 9 CF3 H 3-OCH3 H chlorhydrate 151 10 CF3 H 3-OH H 11 CF3 CI H 3-OH fumarate 130 12 CF3 Cl 2-F 3-OH 13 CF3 CI 2-F H 14 CF3 Cl 3-OH H 15 CF3 CI 3-OH 3-OH 16 C2F5 H H H 17 CF2H H H H fumarate 150 18 CF3 CI H 3-OCH3 Les composés de l'invention, de formule (1), ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique. Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets inhibiteurs de la liaison de la [3H]-N-méthyl-scopolamine avec les récepteurs muscariniques de type M3 humains transfectés dans des cellules CHO (chinese hamster ovarian cells) (Buckley et al., Mol. Pharmacol. 35 : 469-476,1989). Des membranes de cellules CHO, en solution dans un tampon TRIS-HCI 10mM, EDTA 2 mM pH 7,2, exprimant le sous-type de récepteur muscarinique humain M3 ont été fournis par la société Receptor Biology (Baltimore, USA). 10 à 30 g de membranes ont été incubées dans un tampon phosphate, pH 7,4 (Sigma, St Louis, MO) en présence de 0,5 nM de [3H]N-méthyl-scopolamine (NEN-Dupont, les Ulis, France), et d'un composé de l'invention, dans un volume total de 1 mL. La non-spécificité de la liaison a été déterminée par 0,5 M d'atropine (Sigma, St Louis, Mo). L'incubation (60 min à 25 C) a été stoppée par une filtration rapide sur filtres Whatmann GF/B par un dispositif de filtration Brandel. Les filtres ont été lavés trois fois par 4 mL de tampon phosphate froid, séchés et la radioactivité a été mesurée par scintillation liquide (scintillant Ultima Gold). La concentration de composé déplaçant de 50% la liaison spécifique (ICso) a été utilisée pour calculer les valeurs de Ki selon l'équation de ChengPrusoff. L'efficacité de chaque produit étudié est exprimée par le logarithme négatif de leur Ki (pKi). Les pKi des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs M3 se situent entre 7 et 10. Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des contractions du détrusor de lapin femelle, médiées par les récepteurs M3. Des lapins femelles (Néo-Zélandais, 3-4Kg ; fournisseur ESD) âgés de 20 semaines environ ont été sacrifiés par dislocation cervicale puis exsanguinés. Après ouverture de l'abdomen, les vessies ont été prélevées puis mises rapidement dans une solution de Krebs bicarbonatée de composition (mM) : NaCI :114 ; KCI : 4,7 ; CaCI2 : 2,5 ; MgS04 : 1,2 ; KH2PO4: 1,2 ; NaHC03 : 25, ; acide ascorbique : 1,1 ; glucose : 11,7. Du propranolol (1 pM), du méthylsergide (1 M), de l'ondansetron (1 M), du GR113808 (1 M) ont été ajoutés au Krebs afin d'inhiber respectivement les récepteurs !]-adrénergiques et les différents sous-types de récepteurs sérotoninergiques 5-HT1/T-HT2, 5-HT3 et 5-HT4. Les vessies ont été nettoyées, dégraissées puis chaque face a été découpée en deux lambeaux longitudinaux d'environ 4 mm de large et 15 mm de long. Les tissus ont été ensuite placés dans des cuves de 20 mL thermostatées à 37 C sous aération carbogène (95 % O2, 5% CO2) et ont été soumis à une tension basale de 1 g. La tension a été mesurée par l'intermédiaire de jauges isométriques (Hugo Sacks, type 351) reliées à des coupleurs (Gould) qui transforment et amplifient les réponses qui seront tracées sur des enregistreurs potentiométriques 4 pistes (Gould) et reliées à un système d'acquisition de données (Jad, Notocord). Un temps d'équilibration d'environ 45 minutes a été observé pendant lequel le Krebs est renouvelé et la tension basale rectifiée. Après une période d'équilibration de 30 minutes, une contraction initiale au carbachol (1 pM), puissant agoniste muscarinique, a été réalisée. Les tissus ont été ensuite rincés abondamment puis après une nouvelle période d'équilibration de 30 minutes, les tissus ont été incubés 30 minutes en présence ou non d'un composé de l'invention à étudier (concentration 0,1 ou 1 M) avant la réalisation d'une gamme concentration-réponse au carbachol par intervalle d'une demie unité de logarithme. Les concentrations produisant la moitié de l'effet maximal (EC50 (uM)) ont été calculées pour chaque gamme (absence ou présence du composé à étudier), puis la puissance du composé à déplacer la courbe de réponse au carbachol à été déterminée par un calcul de l'affinité de l'antagoniste (pKb ou pA2 apparent) selon la méthode de Furchgott (Handbook of Expérimental Pharmacology, 1972, 283-335). Les pKbdes composés de l'invention se situent entre 7 et 10. Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leur affinité vis- à-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatum de cobaye, selon la méthode décrite par Grossman et coll., dans Br. J. Pharmacol., 109, 618-624 (1993). On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River) de 300 à 400 g et on prélève leur cerveau. On excise les striata et on les congèle à -80 C. Le jour de l'expérience, on décongèle le tissu à +4 C dans 33 volumes de tampon HépèsNaOH 50 mM (pH=7,4 à 20 C) et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron. On centrifuge l'homogénat pendant 10 minutes à 48000xg, on récupère le culot, on le remet en suspension et on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions. On suspend le culot final dans du tampon HépèsNaOH (30 mg de tissu frais/mL). Cette suspension membranaire est utilisée telle quelle. On incube 100 L de la suspension membranaire à 0 C pendant 120 minutes, en présence de 0,1 nM de [3H]GR113808 (activité spécifique : 80-85 Ci/mmol), dans un volume final de 1 mL de tampon Hépès-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en l'absence ou en présence du composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtres Whatman GF/B#, préalablement traités avec de la polyéthylèneimine 0,1 %, on rince chaque tube par 4mL de tampon à 0 C et on filtre de nouveau. On mesure la radioactivité retenue sur les filtres, par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de sérotonine 30 M. La liaison spécifique représente 90 % de la radioactivité totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR118808 puis la concentration du composé testé qui inhibe 50 % de la liaison spécifique (Cl50). Les Cl50 des composés de l'invention se situent entre 0,1 et 350 nM. Enfin, les composés de l'invention ont été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans l'oesophage de rat. On utilise des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 300 à 450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de l'oesophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32 C oxygénée par un courant carbogène (95 % O2 et 5% CO2), et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g. Les composés sont étudiés à une concentration de 1 M. On mesure leur capacité à déplacer la relaxation introduite par la 5-HT (à des concentrations de 0,1 nM) du tissu oesophagien précontracté à la substance P 1 M. Les composés de l'invention sont actifs dans ce test. Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont des antagonistes des récepteurs muscariniques M3 et sérotoninergiques 5HT4. L'implication de l'isoforme 2D6 des cytochromes humains (CYP2D6) dans le métabolisme microsomal des composés de l'invention a été évaluée après détermination de la biotransformation des composés en l'absence ou présence d'un inhibiteur spécifique du CYP2D6 après incubation avec des microsomes humains. Les composés de l'invention sont incubés à la concentration de 1 M (dans du tampon phosphate, pH7,4) avec des microsomes humains (pool de biopsies humaines, 6 donneurs, 0,5,1 ou 2 mg de protéines / mL) en présence d'un système régénérateur d'équivalents réduits (NADP, 3mM ; MgS04, 10mM ; G-6P, 60mM, UDPGA, 8,6mM) à 37 C et en présence ou non de quinidine (3pM) (d'après : M.BOURIE, V.MEUNIER, Y. BERGER, G. FABRE, Cytochrome P450 isoform inhibitors as a tool for the investigation of metabolic reactions catalysed by human liver microsomes, Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics, 1995, Vol. 277, n 1, p321-336.) dans un volume total de 1 mL. Une aliquote du milieu d'incubation (100 l) est prélevée à différents temps compris entre 0 et 20 minutes après le début de l'incubation ; la réaction est stoppée par l'addition de 100uL d'acétonitrile. Après centrifugation et reprise, ie surnageant est ensuite analysé en LC/MS. Le composé inchangé est dosé en utilisant une gamme d'étalonnage externe traitée dans les mêmes conditions que les incubations. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'implication du CYP2D6 dans la biotransformation des composés. L'implication du CYP2D6 humain dans le métabolisme oxydatif microsomal des composés de l'invention est faible. Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement des pathologies où un antagoniste des récepteurs 5-HT4 et M3 apporte un bénéfice thérapeutique. Par exemple, ils peuvent être utilisés dans le traitement du syndrome du colon irritable, des troubles de la mémoire, de l'obstruction des voies aériennes et des instabilités vésicales, en particulier l'incontinence urinaire d'urgence. L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel, N-oxyde ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1mg et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1à 1000 mg, de préférence de 0,1à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 0,5 à 2500 mg. Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud. Selon un deuxième exemple, on obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylène glycol ou le butylène glycol. La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention ou un de ses sels, N-oxydes ou hydrates. Revendications 1. Composé de formule (I): dans laquelle, R1 est un groupe de formule CnHxFy où n = 1 ou 2, x = 0 à 3, y = 1 à 5 et x+y = 2n+1 et R2 représentent un hydrogène, un groupe C1-4 alkyle, un atome d'halogène, R représente un groupe C2-4 alkényle ou un phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois groupes R4, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-4 alkyle, hydroxy, C1-4 alcoxy, cyano, nitro, perfluoro-C1-2 alkyle, amino, et ses sels, N-oxydes et hydrates. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que : * R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et/ou * R3 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un hydroxy ou un groupe C1-2 alkoxy et/ou * R4 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy ou un groupe C1-2 alkoxy. 3. Composé selon revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que : * R1 représente un groupe CF3, C2F5 ou CF2H. 4. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en le : 1-(phénylméthyl)-4-[[[1-phényl-4-(trifluorométhyl)-H-imidazol-2yl]oxy]méthyl]pipéridine 1-[(3-méthoxyphényl)méthyl]-4-[[[1-phényl-4-(trifluorométhyl)-9H-imidazol-2yl]oxy]méthyl] pipéridine 3-[[4-[[[1-phényl-4-(trifluorométhyl)-1 H-imidazol-2-yl]oxy]méthyl]pipéridin-1yl]méthyl]phénol 4-[[[1-(2-fluorophényl)-4-(trifluorométhyl)-7H-imidazol-2-yl]oxy]méthyl]-1- (phénylméthyl)pipéridine 4-[[[1-(2-fluorophényl)-4-(trifluorométhyl)- /-/-imidazoi-2-yf]oxy]méthyt]-1 -[(3méthoxyphény()méthyl]pipéridine 3-[[4-[[[1 -(2-fluorophényl)-4-(trif!uorométhyl)- #/H-imidazol-2yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yi]méthyl]phénol 1-[(3-méthoxyphényl)méthyl]-4-[[[1-(3-méthoxyphényl)-4-(trifluorométhyl)-1Himidazol-2-yl]oxy]méthyl]pipéridine 3-[2-[[1-[{3-hydroxyphényl)méthyl]pipéridin-4-yl]méthoxy]-4-(trifluorométhyl)-9Himidazol-1-yl]phénol 4-[[[1-(3-méthoxyphényl)-4-(trifluorométhyl)-'//-/-imidazol-2-yl]oxy]méthyl]-1- (phénylméthyl)pipéridine 3-[2-[[1-(phénylméthyl)pipéridin-4-yl]méthoxy]-4-(trifluorométhyl)-9H-imidazol-1yl]phénol 3-[[4-[[[5-chloro-1-phényl-4-(trifiuorométhyl)-1 H-imidazol-2yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol 3-[[4-[[[5-chloro-1-(2-fluorophényl)-4-(trifluorométhyl)-9H-imidazol-2yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol 4-[[[5-chloro-1-(2-fluorophényl)-4-trifluorométhyl-TH-imidazol-2-yl]oxy]méthyl]-1- (phénylméthyl)pipéridine 3-[5-Chloro-2-[[1-(phénylméthyl)pipéridin-4-yl]méthoxy]-4-(trifluorométhyl )-1H~ imidazol-1-yl]phénol 3-[5-Chloro-2-[[1-[(3-hydroxyphényl)méthyl]pipéridin-4-yl]méthoxy]-4- (trifluorométhyl)-'/H-imidazol-1 -yljphénol 4-[[[4-(pentafluoroéthyl)-1-phényl-9H-imidazol-2-yl)oxy]méthyl]-1- (phénylméthyl)pipéridine 4-[[[4-(difluorométhyl)-1-phényl-9H-imidazol-2-yl )oxy]méthyl]-1- (phénylméthyl)pipéridine 5. Composé de formule (VII) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1. 6. composé de formule (VI) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1. 7. Composé de formule (XIV) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1. 8. Composé de formule (XIII) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1. 9. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lequel on fait réagir un composé de formule (VII) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé de formule (VIII) dans laquelle R est tel que définis dans la revendication 1. 10. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1,2, 3 ou 4 en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquements acceptables. 11. Utilisation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1,2, 3 ou 4 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter une pathologie où un antagoniste des récepteurs 5HT4 et M3 apporte un bénéfice thérapeutique. 12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 11 caractérisée en ce que la pathologie consiste en le traitement du syndrome du colon irritable, des troubles de la mémoire, de l'obstruction des voies aériennes et des instabilités vésicales. 13. Utilisation selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'instabilité vésicale est l'incontinence urinaire d'urgence.