Brevet FR2804113A1 — publié le 20010727

La présente invention concerne des dérivés aminés de dihydro-1,3,5triazine utiles dans le traitement de pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance. Des dérivés aminés de dihydro-1,3,5-triazine ayant des propriétés hypoglycémiantes ont été décrits dans JP-A-73 64 088 et JP-A-79 14 986. La présente invention vise à fournir de nouveaux composés ayant des propriétés améliorées. La présente invention a ainsi pour objet un composé de formule générale (I) : dans laquelle : R1, R2, R3, et R4 sont choisis indépendamment parmi les groupes : -H, -alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), cycloalkyle (C3-C8), -alkylène (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5) -alkyne (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5) -cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5) -hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5) -aryl (C6-C14) alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R1 et R2 d'une part et R3 et R4 d'autre part pouvant former avec l'atome d'azote un cycle à n chainons (n compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements suivants : amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi les groupes : -H, -alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -alkylène (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -alkyne (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - aryl (C6-C14) alkyle(C1-C5) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 pouvant former avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un cycle à m chainons (m compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et pouvant être substitué par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, ou pouvant former avec l'atome de carbone un reste polycyclique en C10-C30 substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 pouvant également représenter ensemble le groupement =0 ou =S, l'atome d'azote d'un groupe hétérocycloalkyle ou hétéroaryle pouvant être substitué par un groupe alkyle (C1-C5), cycloalkyle (C3-C8), aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)alkyle(C1-C5) ou acyle(C1-C6), à l'exclusion des composés de formule1 dans laquelle : a - R1 = H, R2 = H, R3 = H, R5 = CH3, R6 = CH3 et R4 = phénéthyle, phénoxyéthyle ou 2-phénylthioisopropyle ; b - R1 = H, R2 = H, R3 = H ou CH3, R4 = H, méthyle, butyle ou phénéthyle, R5 = H ou éthyle et R6 est 3-méthyl-5-isoxazolyle, 5-méthyl-3isoxazolyle, 3-méthyl-5-pyrazolyle ou (5-méthyl-3-isoxazolyl)méthyle, ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères et les sels pharmaceutiquement acceptables. Par cycle à m chaînons formé par R5 et R6, on entend en particulier un cycle saturé tel qu'un groupe cyclohexyle, pipéridinyle ou tétrahydropyrannyle. Par groupe polycyclique formé par R5 et R6, on entend un groupe polycyclique carboné éventuellement substitué et en particulier un reste de stéroïde. Un groupe particulier de composés de formule (I) est celui dans laquelle R5 est l'hydrogène. Un autre groupe particulier de composés de formule (I) est celui dans laquelle R5 et R6 forment avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un cycle à m chainons, (m compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements suivants: alkyle (C1-C5), amino, hydroxy, alkylamino(C1-C5), alkoxy(C1-C5), alkylthio(C1-C5), aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)-alkoxy(C1-C5), ou forment avec l'atome de carbone un reste polycyclique en C10-C30 substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle. Un autre groupe particulier de composés de formule (I) est celui dans laquelle R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi les groupes : -alkyle (C1-C20) sustitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle. Un groupe plus particulier de composés de formule (I) est celui dans laquelle R1 et R2 sont un groupe méthyle et R3 et R4 représentent un hydrogène. L'invention se rapporte également aux formes tautomères, aux énantiomères, diastéréoisomères et épimères des composés de formule générale (1). Les composés de formule générale (I) possèdent des atomes d'azote basiques qui peuvent être monosalifiés ou disalifiés par des acides organiques ou minéraux. Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale (II) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis tels que précédemment, avec un composé de formule général (III), (IV) ou (V) dans lesquelles R5 et R6 sont définis tels que précédemment et R7 est un groupement méthyle ou éthyle, dans un solvant polaire (par exemple éthanol ou diméthyformamide) en présence d'un acide organique (par exemple l'acide camphorsulfonique) ou minéral (par exemple l'acide chlorhydrique). Les composés de formule générale (II) sont des biguanides dont la synthèse est maîtrisée par tous les hommes de l'art. Nous citons pour exemple certaines publications décrivant la synthèse de tels composés (FR 1537604, FR 2132396 ; K. H. Slotta and R. Tschesche, Ber., 1929 (62b), S. L. Shapiro, V. A. Parrino, E. Rogow and L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81), 3725 ; S. L. Shapiro, V. A. Parrino, and L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81), 3728 ; S. L. Shapiro, V. A. Parrino, and L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81), 4636). Les composés selon la présente invention sont utiles dans le traitement des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance (syndrome X). L'insulinorésistance se caractérise par une réduction de l'action de l'insuline (cf. Presse Médicale, 1997, 26(n 14), 671-677) et est impliquée dans un nombre important d'états pathologiques, tel que le diabète et plus particuliairement le diabète non-insulino-dépendant (diabète de type Il ou NIDDM), la dyslépidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, ainsi que certaines complications microvasculaires et macrovasculaires comme l'athérosclérose, les rétinopathies et les neuropathies. A ce sujet , on se rapportera par exemple à Diabètes, vol 37,1988, 1595- 1607 ; Journal of Diabetes and its complications, 1998,12, 110-119 ou Horm. Res., 1992, 38, 28-32. Notamment les composés de l'invention présentent une forte activité hypoglycémiante. La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, un composé selon l'invention. Les composés pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée. Elles seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux. Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou de la cellulose microcristalline, les carbonates alcalino- terreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides. Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés. Pour l'usage parentéral, l'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés. La posologie peut varier dans les limites importantes (0. 5 mg à 1000 mg) en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du poids du sujet. A titre d'exemple, voici quelques biguanides de formule Il utilisés dans la synthèse de dérivés de formule I. TABLEAU# formule sel Pf en C (Köfler) @ H H 3c N N NH2 HCI 223-225 A H3C II H HC1 223-225 NH NH # H H H3C # # # CH2 B H3C # NH # NH N # CH2 HCl 176-178 NH NH CH3 H H H3C # N # N # N # CH3 HCI 230-232 C # # # HCl 230-232 NH NH CH3 N N N H3C # # CH3 II II HCl 210-212 NH NH CH3 H CH3 H3C # N # N # N # CH3 E NH NH HCl 254-256 CH3 H H H 3 ' C N N NCH HCI 158-160 HCI 158-160 NH NH N # N # NH2 G # NH NH HCl 100-102 Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule I. EXEMPLE 1 Synthèse du chlorhydrate de 2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6- éthyl-1,3,5-triazine A une solution de composé A (25.7 g ; 0. 155 mol dans 200 mL de DMF sont additionnés 23 mL de propionaldéhyde et 3.6 g d'acide camphorsulfonique. Après 2 heures de reflux, le solvant est éliminé sous vide et 100 mL d'acétonitrile sont ajoutés. Le solide formé est essoré et séché (21.9 g ; 69%). F = 218-220 C RMN 1H (DMSO-d6,200 MHz) : 1.10 (t, 3H) ; (m, 2H) ; (s, 6H) ; 4.83 (m, 1 H) ;7.57 (m, 2H) ; 8. 65 (s, 1 H) ; 8. 90 ( s, 1 H) RMN 13C (DMSO-d6,50 MHz) : 6. 41 (CH3) ; 27. 59 (CH2) ; 35. 64 (CH3) ; 60. 75 (CH) ; 155. 01 (C=N) ; 156. 67 (C=N) EXEMPLE 2 Synthèse du chlorhydrate de 2,4-bis-diméthylamino-3,6-dihydro-6-méthyl- 1.3.5-triazine A une solution de composé E (41. 10 g, 0.212 mol) dans 200 mL d'éthanol absolu sont ajoutés 61 mL d'acétal et 5 g d'acide camphorsulfonique. Le tout est porté au reflux pendant 72 heures puis concentré. Le brut est trituré avec de l'acétonitrile et le solide formé est essoré puis recristallisé dans de l'acétonitrile. 24 g (51.5%) d'un solide sont obtenus. F = 200-202 C RMN 1H (DMSO-d6, 200 MHz) : 1.34 (d, 3H) ; 3. 02 (s, 6H) ; 4. 72 (m, 1 H) ;4.83 (m, 1 H) ; 8.80 (s, 2H) RMN 13C (DMSO-d6,50 MHz) : 22. 59 (CH3) ; 37. 76 (CH3) ; 59. 02 (CH) ; 156. 35 (C=N) Les caractéristiques de ces composés et d'autres composés de formule I sont données dans le tableau Il ci-après : TABLEAU II formule sel Pf en C tifler i H3 H NY,N yNH2 H3C Il Il 1 NyN HCl 218-220 H3C H H3C.N /N 'N H30 2 Ny N HCl 200-202 CH3 1 H ..NNNH2 H3C 3 N X N 193-195 H3C CH3 yH3 H H3C Il Il 4 N èS HCI 243-245 CH3 , .N..N..NH2 ,N""v.""NyNH2 H 3c Il 1 5 NXN méthanesulfonate 174-176 H3C CH3 CH. 1 H H 3 CNNYNH2 6 Ny N >260 I10 CH 1 3H H3CN"N 'NHZ N N 138-140 H3C *' CH3 13 H H3CN"N 'NHZ 8 NOH HC1 150-152 H3C H3 H H H3C Y Y CH, 9 NN HC1 124-126 H3C CI-1 H H H3C. N Y N "N"CH3 10 Bzz CH3 HCI 149-151 H3c CH3 CH3 Fi H3CN"N"NH2 N N 11 J HC1 239-241 ÇH3 H H3CN"N"NHZ 1N' 12 1 HC1 221-223 OMe CH3 H ..NN'Y"'NH2 H3C 1\ Il 13 N 9 HC1 251-253 OH yH3 H ..NN'Y"'NH2 H3c 1\ Il 14 N 9 >260 OH CH 1 H H H3C N Y N Y N u CH N H3CXCH3 fumarate 172-174 H3CCH3 fumarate 172-174 CH3 H ÇH3 H3C.NYNYN.CHa 16 NXN HC1 250-252 H3C CH3 H H H3C Y,y 17 NXN HCI 183-185 H3C Cria yH3 H3C.NYNYN 18 H3C NX CH3 HC1 >260 C H3 H H3CNYNYNH2 19 Y HC1 229-231 CH3 H3C CH3 Cl Ç'-J 20 H,cY1L HC1 >260 1-iNN NH2 'NYN r'NHZ N IN 21 (J carbonate 170-180 ~~~~ H NYNYNHZ 22 tL II >260 0 C 1 H H CN ÇH3 Enz 3 T 1 23 NyN carbonate >140 CH3 ÇH3 H H3CNNNCH3 N 24 p"| HCI >260 CH 1 3 H H ... N"Y."'" N "y"" N............CH3 H3C Il T 25 r) HCl 248-250 H3C OH HP'n' nJjT J HC! >260 H3C...NyN p HCl >260 HNYN NH2 H3C OH yH3 27 H3C..NyN HCl >260 HN N NH2 CH 1 H H H3C Il Il CH2 28 N YN HCl 91-93 CH3 yH3 ...N.........,....NNH2 H3C N N 29 Cj T HCl >260 o rH3 H H3CN"N"NHZ H3C Il 30 N Q HC1 >250 OH rH3 H ..NNNH2 31 H3C N> 260 H3 ..NNNH2 H3C 36 N 0 paratoluènesulfonate 201-203 9H3 -NN..NH, H3C Il Il 37 N N HC1 157-159 H3C CH3 9H3 H ...N""'v.""N "':-,./NH2 H3C 38 j paratoluènesulfonate 251-253 FFF CH3 1 H H c NY,NyNH2 H3C il 39 -x%s s paratoluènesulfonate 159-161 9H3 ..NNNH2 40 N èS HCI >260 C H3 H H3CN"N 'NHZ N N 41 N J HCI >260 CH3 i H3 H3CN"N"NHZ H3C 42 .1, HCI 225-227 0 On donnera ci-après des résutats des études pharmacologiques. ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIDIABETIQUE CHEZ LE RAT NOSTZ On a déterminé l'activité antidiabétique des composés de formule (1) par voie orale sur un modèle expérimental de diabète non insulinodépendant, induit chez le rat par la Streptozotocine. Le modèle de diabète, non insulinodépendant, est obtenu chez le rat par un injection néonatale (le jour de la naissance) de streptozotocine. Les rats diabétiques utilisés sont agés de 8 semaines. La stabulation des animaux est réalisée, du jour de leur naissance au jour de l'expérimentation, dans une animalerie à température régulée de 21 à 22 C et soumise à un cycle fixe de lumière (de 7 à 19 h) et d'obscurité (de 19 à 7 h). Leur alimentation a consisté en un régime d'entretien, eau et nourriture ont été fournies ab libitum , à l'exception du jêune de 2 heures précédent les tests où la nourriture est retirée (état postabsorptif). Les rats sont traités par voie orale pendant un (J1) ou quatre (J4) jours avec le produit à tester. Deux heures après la dernière administration du produit et 30 minutes après anesthésie des animaux au Pentobarbital sodique (Nembutal), un prélèvement sanguin de 300 L est effectué à l'extrémité de la queue. A titre d'exemple sont rassemblés dans le tableau III des résultats obtenus. Ces résultats montrent l'eficacité des composés de formule (1) pour faire diminuer la glycémie chez les animaux diabétiques. Ces résultats sont exprimés en pourcentage d'évolution de la glycémie à J1 et J4 (nombre de jours de traitement) par rapport à JO (avant le traitement). TABLEAU III composés 20 mg/kg/J 200 mg/kg/J Jl J4 J1 J4 1-7 -2-13 -15 2 -11 -10-12 -12 3-10 -8-18 -22 4 0 -1 -20-10 6-7 -13-4 -22 8-8 -11 -10-16 16-8 -9-4 -5 18-12 -8-8 -14 19-6 -4-29 -28 20-10 -6-4 -14 23-7 -2-21 -24 24-23 -16-13 0 27-4 -11 -7-6 28-6 -11 -14-9 29-14 -9-12 -13 30-4 -1-4 -13 33-5 -11 3-15 34 2 0-22 -18 35-7 -6-13 -15 36-5 -15 -6-21 REVENDICATIONS 1- Composés de formule générale (I) dans laquelle : R1, R2, R3, et R4 sont choisis indépendamment parmi les groupes : -H, -alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), cycloalkyle (C3-C8), -alkylène (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5) -alkyne (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5) -cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5) -hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5) -aryl (C6-C14) alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R1 et R2 d'une part et R3 et R4 d'autre part pouvant former avec l'atome d'azote un cycle à n chainons (n compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements suivants : amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi les groupes : -H, -alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -alkylène (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -alkyne (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - aryl (C6-C14) alkyle(C1-C5) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 pouvant former avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un cycle à m chainons (m compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et pouvant être substitué par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, ou pouvant former avec l'atome de carbone un reste polycyclique en C10-C30 substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 pouvant également représenter ensemble le groupement =0 ou =S, l'atome d'azote d'un groupe hétérocycloalkyle ou hétéroaryle pouvant être substitué par un groupe alkyle (C1-C5), cycloalkyle (C3-C8), aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)alkyle(C1-C5) ou acyle(C1-C6), à l'exclusion des composés de formule1 dans laquelle : a - R1 = H, R2 = H, R3 = H, R5 = CH3, R6 = CH3 et R4 = phénéthyle, phénoxyéthyle ou 2-phénylthioisopropyle ; b - R1 = H, R2 = H, R3 = H ou CH3, R4 = H, méthyle, butyle ou phénéthyle, R5 = H ou éthyle et R6 est 3-méthyl-5-isoxazolyle, 5-méthyl-3isoxazolyle, 3-méthyl-5-pyrazolyle ou (5-méthyl-3-isoxazolyl)méthyle, ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères et les sels pharmaceutiquement acceptables. 2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R5 est l'hydrogène. 3 - Composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R5 et R6 forment avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un cycle à m chainons, (m compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et pouvant être substitué par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, ou forment avec l'atome de carbone un reste polycyclique en C10-C30 substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle. 4 - Composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R5 est un groupe alkyle (C2-C20) substitué par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle. 5 - Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R5 et R6 sont choisis parmi des groupes alkyle (C1-C20) substitués ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1- C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle. 6 - Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans laquelle R1 et R2 sont un groupe méthyle et R3 et R4 représentent un hydrogène. 7 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 comprenant la réaction d'un composé de formule générale (II) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis tels que précédemment, avec un composé de formule générale (III), (IV) ou (V) dans lesquelles R5 et R6 sont définis tels que précédemment et R7 est un groupement méthyle ou éthyle, dans un solvant polaire en présence d'un acide organique ou minéral. 8 - Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 9 - Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance.