Brevet FR2805814A1 — publié le 20010907

PROCEDE DE PREPARATION DU CITALOPRAM La présente invention est relative à un procédé de préparation du médicament antidépresseur bien connu le citalopram, à savoir le 1-[3(diméthylami- no)propyl]- 1 -(4-fluorophényl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile. Le citalopram est un médicament antidépresseur bien connu qui est sur le marché depuis quelques années et qui a la structure suivante NC N NCN F (I) C'est un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (5-hydroxy- tryptamine; 5-HT) agissant centralement, ayant par conséquent des activités antidépressives. L'activité antidépressive du composé a été rapportée dans plusieurs publications, par exemple J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 et A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Le composé a de plus été décrit comme ayant des effets dans le traitement de la démence et des affections cérébro-vasculaires, voir la demande de brevet EP-A-474580. Le citalopram a d'abord été décrit dans le brevet DE 2.657.013, correspondant au brevet US 4,136,193. Cette publication de brevet décrit la préparation du citalopram par un procédé, et décrit schématiquement un autre procédé qui peut être utilisé pour la préparation du citalopram. Suivant le procédé décrit, on fait réagir le 1-(4-fluorophényl)- l,3- dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile avec du chlorure de 3-(N,N- diméthylamino)propyle en présence de méthylure de méthylsulfinyle comme agent de condensation. On prépare le produit de départ à partir du dérivé 5-bromo correspondant par réaction avec du cyanure cuivreux. La demande de brevet internationale n WO 98/019511 décrit un procédé de fabrication du citalopram dans lequel on soumet un composé 4-(cyano, alkyloxycarbonyl ou alkylaminocarbonyl)-2-hydroxyméthylphényl-(4-fluoro- phényl)méthanol à une fermeture cyclique. Le 5-(alkyloxycarbonyl ou alkylaminocarbonyl)- 1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydroisobenzofuranne résultant est converti en le dérivé 5-cyano correspondant et le dérivé 5cyano est alors alkylé avec un halogénure de (3-diméthylamino)propyle afin d'obtenir du citalopram. On a à présent constaté d'une façon surprenante que le citalopram pouvait être fabriqué par un nouveau procédé favorable. Le procédé d'alkylation suivant l'invention est particulièrement avantageux parce que la formation de sous-produits par polymérisation de l'agent alkylant est évitée de sorte qu'une diminution de la quantité de réactif alkylant utilisé est rendue possible. De plus, le procédé de l'invention donne des rendements élevés. Par conséquent, la présente invention est relative à un procédé de prépa- ration du citalopram comprenant la réaction d'un composé de formule: NC t- F (Il) avec un composé ayant la formule: RR' (111) dans laquelle R représente un halogène ou un groupe -O-SO2-X dans lequel X est un groupe alkyle, alcényle, alcynyle ou aryle ou aralkyle éventuellement substitué par alkyle, et R' représente un groupe diméthylamino ou R2 et R2 représente un halogène ou -O-SO2-X dans lequel X est tel que défini précédemment, pour autant que R ne soit pas un halogène lorsque R' est du diméthylamino; et si R' est du diméthylamino, la réaction est suivie de l'isolement de la base citalopram ou d'un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, et si R' est R2 c'est-à-dire un halogène ou un groupe -O-SO2-X dans lequel X est tel que défini précédemment, la réaction est suivie d'une conversion du composé résultant de formule: NC R2 F ([V) dans laquelle R2 représente un halogène ou un groupe -O-SO2-X, dans lequel X est tel que défini ci-dessus, en le citalopram, suivie de l'isolement de la base citalopram ou d'un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. C'est ainsi que, dans un mode de réalisation, la présente invention est relative à un procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule (IIIa) o2 N(CH,)2 S02 (lIla) dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, ce qui résulte en la formation directe de citalopram. C'est ainsi que, dans un autre mode de réalisation, la présente invention est relative à un procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule (IIIb) R R2 (11Ib) dans laquelle R et R2 sont tels que définis ci-dessus. Le composé résultant de formule (IV) dans laquelle R2 est un halogène ou un groupe de formule -O-SO2-X, o X est tel que défini précédemment, est alors converti en citalopram par réaction avec a) de la diméthylamine ou un sel métallique de celle-ci, b) de la méthylamine suivie d'une amination réductive, ou c) un azide suivie d'une réduction pour former le composé amino correspondant et ensuite une méthylation ou amination réductive. Suivant un autre aspect, la présente invention a également pour objet les nouveaux intermédiaires de formule générale (IV). Suivant encore un autre aspect, la présente a également pour objet est relative à une composition pharmaceutique antidépressive comprenant du citalopram fabriqué par le procédé de l'invention. L'étape d'alkylation dans laquelle on fait réagir le composé de formule (II) avec un composé de formule (III) est d'une façon appropriée réalisée par traitement du composé de formule (II) avec une base telle que, par exemple, la LDA (diisopropylamine de lithium), le LiHMDS (hexaméthyldisilazane de lithium), le NaH, le NaHMDS (hexaméthylidisilazane de sodium) et des alcoolates métalliques tels que NaOMe, KOMe, LiOMe, NaOtertBu, KOtertBu et LiOtertBu dans un solvant organique aprotique tel que le THF (tétrahydrofuranne), le DMF (diméthyl- formamide), la NMP (N-méthylpyrrolidone), des éthers tels que l'éther diéthylique ou le dioxalane, le toluène, le benzène ou des alcanes et leurs mélanges. On fait ensuite réagir l'anion formé avec un composé de formule (III) de sorte qu'un groupe de formule -CH2-CH2-CH2-R2 ou un groupe de formule -CH2-CH2-CH2N(CH3)2 est introduit en position 1 du système cyclique isobenzofurannyle. On fait alors réagir le composé de formule (IV) avec de la diméthylamine ou un sel métallique de celle-ci, par exemple M+.-N(CH3)2 o M+ est Li+ ou Na+. La réaction est d'une façon appropriée réalisée dans un solvant organique aprotique tel que le THF (tétrahydrofuranne), le DMF (diméthylformamide), la NMP (N-méthylpyrrolidone), des éthers tels que l'éther diéthylique ou le dioxalane, le toluène, le benzène ou des alcanes et leurs mélanges. Le composé de formule (IV) peut alors être converti en citalopram par réaction avec du chlorure de diméthylammonium. Les conditions de réaction, solvants, etc., utilisées pour les réactions décrites ci-dessus sont des conditions conventionnelles pour ces réactions et peuvent être aisément déterminées par un spécialiste de la technique. Alternativement, on fait réagir le composé de formule (IV) avec un azide, tel que de l'azide sodium, réaction suivie d'une réduction, en utilisant par exemple du Pd/C comme catalyseur, pour former l'amine correspondante de formule: NC F (V) et ensuite une méthylation ou amination réductive pour former du citalopram. Le composé de formule (IV) peut également être converti en citalopram par réaction avec de la méthylamine pour former un composé de formule: NC \ F (Vl) suivie d'une méthylation ou amination réductive pour former du citalopram. Les groupes amino dans les composés des formules (V) et (VI) peuvent être méthylés avec des agents de méthylation tels que Mel et Me2SO4 dans lesquels Me est du méthyle. La méthylation est réalisée en utilisant des processus conventionnels pour réaliser de telles réactions. Des groupes méthyle peuvent également être introduits dans les composés de formule (V) ou (VI) par amination réductive. Suivant ce processus, on fait réagir les composés de formule (V) ou (VI) avec des composés tels que le formaldéhyde, le paraformaldéhyde ou le trioxane en présence d'un agent réducteur tel que NaBH4 ou NaBH3CN. L'amination réductive est réalisée en utilisant des processus conventionnels pour réaliser de telles réactions. Le produit de départ de formule (II) peut être préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4,136,193 ou comme décrit dans la demande de brevet WO 98/019511. Les composés de formule (III) sont connus ou peuvent être préparés à partir de composés connus en utilisant des techniques conventionnelles. Le citalopram est sur le marché comme médicament antidépresseur sous la forme du racémate. Toutefois, dans le futur proche, l'énantiomère S actif du citalopram sera également introduit sur le marché. Le S-citalopram peut être préparé par séparation des isomères optiquement actifs par chromatographie. Tout au long de la description et des revendications, le terme alkyle se réfère à un groupe alkyle ramifié ou non ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, tel que méthyle, éthyle, 1-propyle, 2propyle, 1-butyle, 2-butyle, 2-méthyl-2-propyle, 2,2-diméthyl-1-éthyle et 2-méthyl-1-propyle. D'une façon similaire, alcényle et alcynyle désignent respectivement de tels groupes comportant de 2 à 6 atomes de carbone, avec respectivement une double liaison ou triple liaison, tels que éthényle, propényle, butényle, éthynyle, propynyle et butynyle. Le terme aryle se réfère à un groupe aromatique carbocyclique mono- ou bicyclique, tel que phényle et naphtyle, en particulier le phényle. Le terme aralkyle se réfère à un aryl-alkyle, dans lequel aryle et alkyle sont tels que définis précédemment. Alkyle et aralkyle éventuellement substitués par alkyle se réfèrent à des groupes aryle et aralkyle qui peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupes alkyle. Halogène signifie chloro, bromo ou iodo. Le composé de formule (I) peut être utilisé sous la forme de la base libre, en particulier la base du citalopram sous forme cristalline, ou d'un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. Comme sels d'addition acide, on peut utiliser les sels formés avec des acides organiques ou inorganiques. Des exemples de ces sels organiques sont ceux avec les acides maléique, fumarique, benzoïque, ascorbique, succinique, oxalique, bisméthylènesalicylique, méthane- sulfonique, éthanedisulfonique, acétique, propionique, tartrique, salicylique, citrique, gluconique, lactique, malique, mandélique, cinnamique, citraconique, aspartique, stéarique, palmitique, itaconique, glycolique, p-aminobenzoïque, glutamique, benzènesulfonique et théophylline acétique ainsi que les 8-halothéophyllines, par exemple la 8bromothéophylline. Des exemples de sels inorganiques sont ceux avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique et nitrique. Les sels d'addition acide des composés peuvent être préparés par des méthodes connues en pratique. On fait réagir la base avec la quantité calculée d'acide dans un solvant miscible à l'eau, tel que l'acétone ou l'éthanol, avec un isolement ultérieur du sel par concentration et refroidissement, ou avec un excès de l'acide dans un solvant non miscible à l'eau, tel que l'éthyléther, l'acétate d'éthyle ou le dichlorométhane, le sel se séparant spontanément. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être administrées par une voie appropriée quelconque et sous une forme appropriée quelconque, par exemple oralement sous la forme de comprimés, capsules, poudres ou sirops ou parentéralement sous la forme de solutions stériles pour injection usuelles. Les formulations pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées par des méthodes conventionnelles en pratique. Par exemple, on peut préparer des comprimés en mélangeant l'ingrédient actif avec des adjuvants et/ou diluants ordinaires et ensuite en comprimant le mélange dans une machine à fabriquer des comprimés conventionnelle. Des exemples d'adjuvants ou diluants sont l'amidon de maïs, l'amidon de pomme de terre, le talc, le stéarate de magnésium, la gélatine, le lactose, les gommes et analogues. On peut utiliser tout autre adjuvant ou additif, agent colorant, agent aromatisant, agent de conservation, etc., pour autant qu'il soit compatible avec les ingrédients actifs. On peut préparer des solutions pour injections en dissolvant l'ingrédient actif et les additifs éventuels dans une partie du solvant pour injection, avantageusement de l'eau stérile, en ajustant la solution au volume désiré, en stérilisant la solution et en la versant dans des ampoules ou fioles appropriées. On peut ajouter tout additif approprié habituellement utilisé en pratique, tel que des agents de tonicité, des agents de conservation, des antioxydants, etc. L'invention est de plus illustrée par les Exemples suivants. Exemple 1 Une solution de 1 -(4-fluorophényl)- 1,3-dihydroisobenzofuranne-5- carbonitrile (4,8 g; 0,02 mole) dans du THF (50 ml) a été ajoutée goutte à goutte à une solution de LDA [butyl lithium 1,6M (15 ml), diisopropylamine: 2,6 g] à -30 C sous une atmosphère d'azote. Après agitation à -30 C pendant 10 minutes, on a ajouté goutte à goutte une solution du composé de formule (III) (0,02 mole) dans du THF (25 ml) et on a laissé chauffer à la température ambiante et on a agité pendant minutes supplémentaires. Le produit réactionnel a alors été coupé avec de la glace, extrait au toluène (3x50 ml), lavé à l'eau (50 ml) et concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur du gel de silice en utilisant des mélanges de n-heptane/EtOAc comme éluant. Exemple 2 Préparation de 1 -[3-aN.N-diméthylamino)propyl]- 1 -(4-fluorophényl)- 1,3- dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (citalopram. oxalate): A une solution de 1-(4-fluorophényl)-1-[(1,3-p-toluènesulfo- nyloxy)propyl]-l,3-dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (0,20 g; 0,4 mmole) dans DMF (10 ml), on a ajouté de la triéthylamine (1,4 ml; 7,0 mmoles) et du chlorure de diméthylammonium (0,41 g; 5,0 mmoles). Le mélange réactionnel a été agité à 70 C pendant la nuit, ensuite refroidi à la température ambiante, versé sur de la glace/H20 et extrait avec Et2O (3x30 ml). Les extraits organiques ont été lavés avec de l'H20 et de la saumure et évaporés. Le résidu a été purifié par une chromatographie sur gel de silice (heptane/EtOAc/triéthylamine: 1/3/4%) et cristallisés dans de l'acétone sous la forme du sel d'oxalate (0,12 g; 70%). DSC (chambre ouverte): Tdébut= 158,96, Tpc = 162,14. IH RMN (DMSO-d6) 6 1,42 (1H, m); 1,51 (1H, m); 2,22 (2H, t, J=8,0 Hz); 2,62 (6H, s); 2,95 (2H, t, J=8,0 Hz) ; 5,15 (1H, d, J=14,0 Hz); 5,23 (1H, d, J=14,0 Hz); 7,18 (2H, t, J=9,0 Hz) ; 7,59 (2H, dd, J=5,0 et 8,0 Hz); 7,74 (1H, d, J=7,5 Hz); 7,79 (1H, d, J=7,0 Hz); 7,80 (1H, br s). '3CRMN (DMSO-d6) 19,3; 37,0; 42,3; 56,7; 71,2; 90,3; 110,7; 115,2; 115,3; 118,8; 123,2; 125,8; 127,0; 132,1; 139,9; 140,0; 148; 161,4; 164,3. Analyse pour (C20H21N20, C2H204) Calculé: C: 63,76; H: 5,59; N: 6,76 Trouvé: C: 63,50; H: 5,78; N: 6,63. Exemple 3 Préparation de 1-[3-(NN-diméthylamino)propyl]- 1-(4-fluorophényl)- 1 3- dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (citalopram. oxalate): De la diméthylamine (18 ml; 100 mmoles; 33% dans de l'éthanol) a été ajoutée à une solution de 1-(4-fluorophényl)-1-[(3-méthanesulfonyloxy) propyl]-1,3- dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (1,0 g; 2,7 mmoles) dans de l'éthanol (10 ml) et du THF (20 ml). Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure et à 60 C pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été évaporé. On a ajouté du NaOH 1M (70 ml) au résidu et on a extrait avec Et2O (100 ml). L'extrait organique a été lavé avec de la saumure, séché et évaporé. Le résidu a été filtré sur du gel de silice (EtOAc/heptane/triéthylamine: /21/1) et cristallisé dans de l'acétone sous la forme du sel oxalate (0, 72 g; 65%). DSC (chambre ouverte): Tdébut = 158,56, Tpic = 161,59. Les spectres RMN étaient identiques à ceux obtenus à partir de l'oxalate du citalopram préparé dans l'Exemple 2. Analyse pour (C20H21N20, C2H204) Calculé: C 63,76; H: 5,59; N: 6,76 Trouvé C: 63,57; H: 5,51;N: 6,77. Exemple 4 Préparation de 1-(3-azidopropyl)- 1-(4-fluorophényl)- 1,3-dihydro-5isobenzofuranne carbonitrile: De l'azide de sodium (5,5 g; 80,5 mmoles) a été ajouté à une solution de 1-(4-fluorophényl)- i -[(3-méthanesulfonyloxy)propyl]- 1,3-dihydro-5isobenzofu- ranne carbonitrile (4,0 g; 10,6 mmoles) dans du DMF (100 ml). Le mélange résultant a été agité à 40 C pendant 3 heures et ensuite chauffé au reflux pendant 2 heures. Après un refroidissement, le mélange réactionnel a été versé dans de l'H20 et extrait avec Et2O (4x200 ml). Les extraits organiques ont été lavés avec H20 et de la saumure, séchés et évaporés pour donner le produit brut sous la forme d'une huile brune (1,3 g; 45%). 'H RMN (DMSO-d6) 8 1,40 (2H, m); 2,22 (2H, m); 3,30 (2H, t, J=6,6 Hz); 5, 10 (1H, d, J=13,7 Hz); 5,21 (1H, d, J=13,7 Hz); 7,18 (2H, t, J=8,5 Hz); 7, 59 (2H, dd, J=5,2 et 8,5 Hz); 7,78 (3H, s+d, J=8,1 Hz). Préparation de 1 -(3-aminopropyl)- 1 -(4-fluorophényl)- 1 3 -dihydro-5- isobenzofuranne carbonitrile: Un mélange de 1-(3-azidopropyl)- 1 -(4-fluorophényl)- i,3-dihydro-5- isobenzofuranne carbonitrile (1,3 g; 4,4 mmoles) et de palladium sur carbone (0,6 g; %) dans de l'éthanol (50 ml) a été hydrogéné pendant 2 heures. Le mélange a été filtré sur Célite et évaporé pour donner le produit brut sous la forme d'une huile brune 0,8 g; 66%). 'H RMN (DMSO-d6) 6 1,11 (1H, m); 1,22 (1H, m); 2,12 (2H, m); 2,48 (2H, t, J=7,1 Hz); 5,15 (1H, d, J=13,7 Hz); 5,19 (1H, d, J=13,7 Hz); 7,15 (2H, t, J=8,9 Hz); 7,58 (2H, dd, J=5,2 et 8,5 Hz); 7,72 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,78 (2H, s+d, J=8,1 Hz). Préparation de 1 -[3-(NN-diméthylamino propyl]-1 -(4-fluorophényl)- 1,3- dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (citalopram, oxalate): il Du cyanoborohydrure de sodium (0,34 g; 5,4 mmoles) a été ajouté à un mélange de 1-(3-aminopropyl)- 1 -(4-fluorophényl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (0,80 g; 2,7 mmoles) et de formaldéhyde (0,44 ml; 5,4 mmoles; 37% dans H20) dans du méthanol (10 ml). Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 3 heures, et ensuite a été additionné d'une nouvelle quantité de cyanoborohydrure de sodium (0,17 g; 2,7 mmoles) et de formaldéhyde (0,22 ml; 2,7 mmoles). Après agitation à la température ambiante pendant 1 heure, le mélange a été coupé avec H20 et extrait avec Et2O. Les extraits organiques ont été séchés et évaporés. Une chromatographie sur gel de silice (EtOAc/heptane/triéthylamine: 75/25/1) du résidu a donné le produit brut, qui a été isolé sous la forme du sel oxalate dans de l'acétone (0,31 g; 0,8 mmole; 30%). Les spectres RMN étaient identiques à ceux obtenus à partir de l'oxalate du citalopram préparé dans l'Exemple 2. Analyse pour (C20H21N20, C2H204), 1/4 H20 Calculé: C 63,06; H: 5,67; N: 6, 69 Trouvé:C: 63,28;H: 5,64;N:6,67. Exemple 5 Préparation de sel oxalate de 1-(4-fluorophényl)-1-[3-(N-méthyl- amino)propyl]- 1,3-dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile: On a préparé le composé à partir de méthylamine (60 ml; 120 mmoles; solution 2M dans THF) en utilisant la méthode décrite dans l'Exemple3. Rendement: 760 mg; 36%. IH RMN (DMSO-d6) 6 1,40 (1H, m); 1,41 (1H, m); 2,25 (2H, t); 2,47 (3H, s); 2,83, t, J=8,0 Hz); 5,15 (1H, d, J=13,2 Hz); 5,21 (1H, d, J=13,2 Hz); 7, 18 (2H, t, J=9,0 Hz); 7,59 (2H, dd, J=5,6 et 7,5 Hz); 7,73 (1H, d, J=8,1 Hz); 7,81 (3H, d+s, J=8,1 Hz). Préparation de 1-[3-(NN-diméthylamino)propyl]-1 -(4-fluorophényl)- 1 3- dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (citalopram, oxalate): Une solution de 1-[3-(N-méthylammonium)propyl]-i-(4-fluoro-phényl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (0,70 g; 2,24 mmoles) et de formaldéhyde (0,5 ml; 6.7 mmoles; solution aqueuse à 37%) dans de l'acide formique à 98% (5 ml) a été chauffée au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, on a ajouté de l'HCI1 4M (2 ml) et on a évaporé le mélange résultant. On a ajouté du NaOH 1M (50 ml) au résidu et on l'a extrait avec Et2O (3x100 ml). L'extrait organique a été lavé avec de la saumure, séché et évaporé. On a isolé le sel oxalate dans de l'acétone (0,22 g; 30%). DSC (chambre ouverte): Tdébut= 157,73, Tpic= 160,80. Les spectres RMN étaient identiques à ceux obtenus à partir de l'oxalate du citalopram préparé dans l'Exemple 2. Analyse pour (C20H21N20, C2H204), 1/4 H20 Calculé C: 63,06; H: 5,67; N: 6, 69 Trouvé: C: 63,24; H: 5,65; N: 6,62. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du citalopram comprenant la réaction d'un composé de formule II: NC F (Il) avec un composé ayant la formule: R R' ([Il) dans laquelle R est un halogène ou un groupe -O-SO2-X dans lequel X est un groupe alkyle, alcényle, alcynyle ou aryle ou aralkyle éventuellement substitué par alkyle, et Rl est un groupe diméthylamino ou R2 et R2 est un halogène ou -O-SO2-X dans lequel X est tel que défini précédemment, pour autant que R ne soit pas un halogène lorsque R' est du diméthylamino; et si R' est du diméthylamino, la réaction est suivie de l'isolement de la base citalopram ou d'un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, et si R' est R2 c'est-à-dire un halogène ou un groupe -O-SO2-X dans lequel X est tel que défini précédemment, la réaction est suivie d'une conversion du composé résultant de formule: NC e - R R2 en citalopram, suivie de l'isolement de la base citalopram ou d'un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. 2. Procédé de préparation du citalopram suivant la revendication 1, comprenant la réaction du composé de formule (II) avec un ester sulfonylique ayant la formule: X5 N(CH3)2 SQ2 (lila) dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1, suivie d'un isolement de la base citalopram ou d'un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. 3. Procédé de préparation du citalopram suivant la revendication 1, comprenant la réaction d'un composé de formule (II) avec un composé ayant la formule: R R2 ([l1b) dans laquelle R et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, suivie de la réaction du composé résultant de formule (IV) avec a) de la diméthylamine ou un sel métallique de celle-ci, b) de la méthylamine suivie d'une amination réductive, ou c) un azide suivie d'une réduction pour former le composé amino correspondant et ensuite une méthylation ou amination réductive, pour former le citalopram. 4. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel la réaction d'un composé de formule (II) avec un composé de formule (III) est réalisée en présence d'une base choisie parmi la LDA (diisopropylamine de lithium), le LiHMDS (hexaméthyldisilazane de lithium), le NaH, le NaHMDS (hexa- méthylidisilazane de sodium) et les alcoolates métalliques tels que NaOMe, KOMe, LiOMe, NaOtertBu, KOtertBu et LiOtertBu. 5. Composition pharmaceutique antidépressive comprenant du citalopram fabriqué par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4.