Brevet FR2797771A1 — publié le 20010302

La présente invention concerne de façon générale l'administration de médicaments et de façon plus spécifique, l'administration par ionophorèse médicament. L'administration par ionophorèse d'un médicament est effectuée application d'une tension à une électrode-réservoir chargée d'un médicament, suffisante pour maintenir un courant entre l'électrode-réservoir chargée médicament et une électrode de retour (autre électrode) appliquée sur la peau d'un patient, de façon qu'une forme ionique du médicament désiré soit délivrée au patient. Un dispositif d'ionophorèse chargé d'un médicament peut être considéré du point de vue pharmaceutique, comme analogue à un comprimé, un timbre transdermique passif ou une seringue remplie à l'avance, c'est-à-dire, une dose unitaire du médicament particulier destiné à être délivré à un patient unique. Comme le comprimé, le timbre transdermique ou la seringue remplie a l'avance, les dispositifs d'ionophorèse sont un produit d'un processus de fabrication en plusieurs étapes. En conséquence, un souci du fabricant praticien administrant la dose de médicament au patient est: "Le dispositif (comprimé, timbre transdermique passif ou seringue) contient-il réellement est-il capable de délivrer la quantité correcte du médicament ?" Dans le cas de comprimés, il existe des tests de variations de poids, d'uniformité du contenu, de dissolution et des tests de libération médicament. Ces tests ont évolué vers des procédés bien admis et sont publiés dans la pharmacopée des Etats-Unis. Pour un comprimé, si le poids comprimé est sensiblement uniforme, la formulation qui est utilisée pour préparer le comprimé est correcte et bien mélangée et le comprimé se désintègre et libère le médicament, on peut être raisonnablement assuré comprimé individuel quelconque administré à un patient fournit le dosage désiré. Pour les comprimés, les tests de libération de médicaments sont bases sur la mesure de la libération du médicament par diffusion dans un milieu dans des conditions contrôlées. Pour les timbres transdermiques passifs, ayant même mécanisme de libération de médicaments que des formes de dosage oral, les tests standards ci-dessus ont été modifiés et adaptés pour mesurer libération de médicaments. Un dispositif d'ionophorèse présente un problème considérablement plus complexe pour l'analyse de la libération de médicaments. Bien que les procédures de test et les contrôles de fabrication décrits ci-dessus puissent fournir des assurances selon lesquelles la formulation pour le dispositif d'ionophorèse est correcte, bien mélangée et précisément appliquée au dispositif, les procédés de la littérature pour mesurer libération de médicaments dans les comprimés et les dispositifs transdermiques passifs ne conviennent pas pour l'étude de l'administration de médicaments par ionophorèse dépend de la migration des ions en présence d'un champ électrique pour le transport du médicament. II est finalement nécessaire de déterminer si dispositif d'ionophorèse est capable de délivrer réellement la dose désirée du médicament dans des conditions indiquent les performances dispositif en utilisation réelle. Un compte-rendu publié par Lloyd et al. de Transdermal Administration, A Case Study, lonophoresis, mars 1997, décrit un test de libération de médicament in vitro pour des électrodes d'ionophorèse transdermiques du commerce que les auteurs énoncent comme étant analogue aux tests de libération de médicament utilisés pour évaluer la libération de médicaments passive par des systèmes transdermiques du commerce. Dans cet article, les auteurs indiquent l'utilisation d'une cellule de diffusion double face en verre contenant une solution réceptrice qui reçoit une administration de lidocaïne depuis un dispositif d'ionophorèse. Les auteurs indiquent qu'une difficulté qu'ils ont surmontée dans leur procédé est la distinction entre l'administration passive (par diffusion) du médicament et l'administration ionophorèse commandée électriquement. L'électrode contenant le médicament est appliquée à une membrane microporeuse de polycarbonate revêtu de po lyvinylpyrrolidone (PVP) sur un côté de la cellule de diffusion, avec une électrode de retour appliquée sur l'autre côté de la cellule diffusion. Un courant est généré à travers la cellule et la concentration du médicament dans la solution réceptrice est déterminée par un procédé analytique approprié. Le but de la membrane microporeuse revêtue de PVP est de réduire le transport par diffusion de la lidocaïne de l'électrode-réservoir dans la solution réceptrice. Les auteurs indiquent que leur procédé fournit des rapports compris entre 1,5:1 et 5:1 entre l'administration par ionophorèse active et l'administration par diffusion passive pour la lidocaïne présente dans leur dispositif dans leur système de test dans une cellule de diffusion contenant du chlorure de sodium aqueux comme solution réceptrice. Les auteurs ont indiqué que la membrane poreuse revêtue de PVP qu'ils ont utilisée était la seule membrane qui était satisfaisante, les autres membranes, telles que les membranes à échange d'ions, étaient, soit incapables de faire la distinction entre l'administration active et passive, soit étaient trop résistives pour permettre à un courant électrique de passer. Le test tel que décrit dans l'article a nécessité jusqu'à 120 minutes pour chaque échantillon et les auteurs eux-mêmes indiquent qu'il faut répondre à un grand nombre de questions non résolues avant qu'un test statistiquement valide convenable pour une utilisation régulière soit disponible. L'art des dispositifs par ionophorèse progresserait si un test rapide et répétitif de manière fiable était disponible. Un tel procédé est décrit ci-dessous. Un procédé pour tester l'aptitude d'une électrode-réservoir d'ionophorèse à délivrer un médicament comporte la mise oeuvre d'une électrode-réservoir d'ionophorèse. L'électrode-réservoir comporte une connexion électrique convenable et un réservoir contenant au moins un médicament ionisé. Le procédé comporte la mise en ceuvre d'une autre électrode convenable. Le procédé comporte en outre la mise ceuvre d'un milieu de séparation ayant la propriété de permettre un transport dans celui-ci moins un médicament ionisé sous l'influence d'un courant électrique appliqué circulant à travers celui-ci par comparaison avec le transport du medicament ionisé dans celui-ci en l'absence du courant électrique appliqué selon un rapport plus grand que un. Le procédé comporte ensuite le placement la surface de contact de l'électrode-réservoir contenant le médicament ionisé en contact électrique avec le milieu de séparation et le placement du milieu de séparation en contact électrique avec l'autre électrode. Le procédé comporte ensuite l'application d'un potentiel électrique suffisant entre l'electrode-réservoir d'ionophorèse contenant au moins un medicament ionisé et l'autre électrode, de façon qu'un courant choisi à l'avance circule à travers le milieu de séparation pendant un temps choisi à l'avance, de façon à transporter au moins une portion d'au moins un médicament ionisé dans le milieu de séparation et la détermination d'une quantité d'au moins un medicament ionisé dans le milieu de séparation. Le procédé de l'invention fournit une différenciation entre le transport commandé électriquement (par ionophorèse) et passif (par diffusion) du médicament, le rendant bien adapté comme procédé de test pour les dispositifs d'ionophorèse. Le procédé de l'invention est rapide et simple à mettre en pratique. Le procédé de l'invention utilise des milieux de séparation facilement disponibles et stables comme dispositif d'échantillonnage dans une condition d'utilisation simulée. Le médicament ionisé est délivré au milieu de séparation par une quantité déterminée d'un courant choisi à l'avance. Le procédé est compatible avec une diversité de procédés d'essai. Dans un mode de réalisation, le procédé permet à un praticien d'appliquer un potentiel suffisant milieu de séparation pour faire en sorte qu'un courant, supérieur à celui qui serait acceptable pour délivrer un médicament particulier à un patient, transporte le médicament dans le milieu de séparation. Cette vitesse de transport plus élevée, disponible dans le procédé de l'invention, du médicament ionisé dans le milieu de séparation, facilite les tests d'échantillons multiples d'électrodes-réservoir, en minimisant le temps requis pour préparer une série d'échantillons individuels pour analyse. L'aptitude à utiliser la vitesse transport supérieure a pour avantage supplémentaire de faciliter la différenciation entre le transport actif (commandé électriquement) et le transport passif (par diffusion) des médicaments. En outre, procédé peut appliquer à des dispositifs d'ionophorèse ayant des formes, tailles et configurations diverses de l'électrode-réservoir chargée de médicament actif et l'électrode de retour, sans modification compliquée et probablement source de confusion du dispositif en cours de test. De plus, l'utilisation du milieu de séparation comme dispositif d'échantillonnage dans le procédé de l'invention est facilement modifiable pour un équipement d'extraction automatique, d'échantillonnage et d'essai largement utilisé. La figure 1 est une vue schématique en perspective d'une électrode- réservoir active, d'un milieu de séparation et d'une autre électrode montées dans une monture en tant que système pour transport d'ionophorése ; la figure 2 est une vue schématique du système d'électrode-réservoir de figure 1 illustrant le sens du courant ; la figure 3 est une vue schématique d'un autre agencement d'une électrode-réservoir active, d'un milieu de séparation et d'une autre électrode utile pour mettre en pratique le procédé de l'invention. La figure 4 est une vue schématique d'un autre agencement d'une électrode-réservoir active, un milieu de séparation et une autre électrode également utile pour mettre en pratique le procédé de l'invention ; la figure 5 est une représentation graphique d'un schéma de courant choisi à l'avance pendant une administration par ionophorèse comme illustré sur la figure 1 ; la figure 6 est un organigramme décrivant le procédé de l'invention ; la figure 7 est une représentation graphique des quantités relatives d'administration active en fonction de l'administration passive de chlorhydrate de lidocaïne, vue dans un mode de réalisation du procédé de l'invention ; et la figure 8 est une représentation graphique des quantités relatives d'administration active en fonction de l'administration passive et illustre egalement la reproductibilité du procédé de l'invention dans un autre mode de réalisation. Bien que cette invention puisse être réalisée selon des modes de réalisation sous un grand nombre de formes différentes, il est représenté sur dessins et il est ici décrit en détail un mode de réalisation préféré de l'invention en comprenant que la présente description doit être considérée comme un exemple des principes de l'invention et ne doit pas être considérée comme limitant l'invention au mode de réalisation illustré. La portée de l'invention est mesurée par les revendications annexées et leurs équivalents. En se référant aux figures 1 à 4, un procédé de la présente invention pour tester l'aptitude d'une électrode-réservoir d'ionophorèse 10 à délivrer un médicament comporte la mise en oeuvre d'une électrode-réservoir d'ionophorèse 10 possédant une surface de contact 12. L'électrode-réservoir 10 comporte une connexion électrique convenable 14 et un réservoir contenant au moins un médicament ionisé avec, soit une charge positive nette soit une charge négative nette, dans une plage de pH choisie à l'avance. Dans le mode de réalisation préféré illustré sur les figures 1 et 2, une connexion électrique convenable 14 est un film mis en forme comportant de l'argent et chlorure d'argent qui est appliqué à un support 15 utilisé pour fixer l'électrode réservoir d'ionophorèse à un patient et contient un réservoir 16. Le réservoir peut être un hydrogel, un matériau rigide ou souple poreux chargé d'une solution de médicament ou un autre matériau quelconque convenable pour contenir et libérer le médicament. Le réservoir 16 est de préférence, un hydrogel. Un hydrogel convenable pour former le réservoir 16 est formé à partir de polyvinylpyrrolidone réticulée. Le procédé comporte la mise en oeuvre d'une autre électrode convenable 18 ayant également de préférence, une surface de contact 20. Une autre électrode 18 peut également être formée à partir d'un hydrogel similaire à celui qui est utilisé pour le réservoir 16 ou d'autres matériaux, soit formé à partir de ou en contact électrique avec des matériaux convenables pour la conduction d'ions incluant des solutions contenues. Le procédé comporte en outre la mise en oeuvre d'un milieu de séparation 22 ayant pour propriété de permettre un transport dans celui-ci d'au moins un médicament ionisé sous l'influence d'un courant électrique appliqué, indiqué par les flèches sur les figures 1 et 2, circulant à travers celui-ci par comparaison à un transport du médicament ionisé en l'absence du courant électrique appliqué dans un rapport plus grand que un. Le procédé comporte ensuite le placement de la surface de contact 12 de l'électrode-réservoir 10 en contact avec le milieu de séparation 22 et le placement du milieu de séparation 22 en contact électrique et de préférence, physique, avec la surface de contact 20 d'une autre électrode 18. Dans le mode de réalisation préféré de ce procedé, une autre électrode 18 est de construction similaire à l'electrode- réservoir 10 et est chargée d'un sel convenable en remplacement d'un médicament. L'autre électrode 18 comporte une connexion electrique convenable 19. Dans le mode de réalisation préféré illustré sur la figure 1, une connexion électrique convenable 19 pour une autre électrode est, de préférence, une électrode d'encre imprimée formée d'argent/chlorure d'argent similaire à la connexion électrique 14 dans l'électrode-réservoir Comme dans le cas de la connexion 14, la connexion électrique 19 peut également être formee de matériaux métalliques comportant du cuivre, du platine, de l'aluminium, de l'argent et analogue et sous la forme de fils, feuilles, mailles, conducteurs non métalliques tels que du carbone, des combinaisons de métal/halogénure de métal ou des encres conductrices comportant des matériaux métalliques, des conducteurs non métalliques, des sels et autres particules conductrices ainsi que des combinaisons de ces matériaux. Le procédé comporte ensuite l'application d'un potentiel électrique suffisant avec une source d'alimentation 24 entre l'électrode-réservoir d'ionophorèse 10 contenant au moins un médicament ionisé une autre électrode 18, de façon qu'un courant choisi à l'avance, indiqué par des flèches sur figures 1 et 2, circule à travers le milieu de séparation 22 pendant un temps choisi à l'avance, de façon à transporter au moins une portion d'au moins un médicament ionisé dans le milieu de séparation 22 et déterminer la quantité d'au moins un médicament ionisé présent dans le milieu de séparation. En se référant maintenant aux figure 3 et 4, d'autres agencements de l'électrode-réservoir 10, du milieu de séparation 22 et d'une autre électrode 18 sont représentés. Bien qu'un contact physique et électrique direct entre le milieu de séparation et l'électrode 18 soit préféré dans l'exemple décrit ci- dessous et illustré sur les figures 1 et 2, puisque le courant circulant dans l'électrode-réservoir, le milieu de séparation et l'électrode de retour est transporté par circulation des ions, une connexion électrique entre deux éléments ou davantage parmi l'électrode-réservoir, le milieu de séparation et l'électrode de retour peut être fermée par une section 21 d'un matériau conducteur capable de transmission de courant d'ions tel qu'un hydrogel, une solution contenue 23 ou analogue. Dans le cas où le procédé de l'invention est utilisé sur un dispositif d'ionophorèse souple autonome, qui comporte la fois une électrode active et de retour, le transport du médicament chargé dans le milieu de séparation peut être facilité par l'utilisation d'une section 21 d'un matériau hydrogel pour former la connexion électrique entre un ou plusieurs éléments parmi l'électrode-réservoir, le milieu de séparation ou l'électrode de retour. Les figures 3 et 4 représentent d'autres agencements de l'électrode- réservoir 10, du milieu de séparation 22 et d'une autre électrode 18, pouvant être préférés pour des électrodes-réservoir et médicament particuliers où le contact entre le milieu de séparation 22 et une autre électrode 18 est électrique. Sur la figure 3, un agencement de l'électrode-réservoir 10 avec le milieu de séparation 22 et une solution ionique contenue 23 disposée sur la seconde face 28 du milieu de séparation 22, une section transversale schématique illustre l'électrode-réservoir. La figure 4 illustre schématiquement dispositif d'ionophorèse complet 40 avec une alimentation commandée 24 qui comporte à la fois une électrode-réservoir active 10 et une électrode de retour 18 disposée sur le support, indiqué par des tirets, 15. Le placement de la section 21 d'un hydrogel conducteur de manière à former la connexion électrique entre le milieu de séparation 22 disposé sur la surface de contact 12 de l'électrode-réservoir 10 et une autre électrode 18, simplifie l'évaluation analytique du dispositif complet 40 sans aucune interruption physique du dispositif pouvant introduire des erreurs dans la mesure analytique. Le milieu de séparation 22 est de préférence, une membrane d'échange d'ions telle qu'un film moulé greffé par rayonnement formé de polytétrafluoroéthylène (PTFE). Un film de PTFE greffé par rayonnement convenable est disponible auprès de Pall Speciality Materials, East Hills, NY, sous le nom "IonClad" R-4010. Le film de PTFE moulé greffé par rayonnement comporte des groupes fonctionnels ioniques greffés dans l'ensemble du PTFE. D'autres membranes d'échange d'ions convenables comportent, sans y être limitées, du "Neosepta", disponible auprès de Tokuyama Soda Co. LTD, Tokyo, Japon; une "membrane ESC 70001ESC 7001" disponible auprès de Electrosynthesis, East Amherst, NY; et "Nafion", disponible auprès de E. I. duPont, Wilmington, DE. D'autres milieux de séparation convenables comportent, mais sans y être limités, des résines échangeuses d'ions, des perles échangeuses d'ions, des sels de polyélectrolytes avec une possibilité d'échange d'ions, des hydrogels, des membranes semi-perméables et analogues. De préférence, la surface de contact 12 de l'électrode-réservoir 10 et une autre surface de contact 20 de l'électrode 18 sont placées en contact physique et électrique avec une face parmi une première face 26 et une seconde face 28 du milieu de séparation 22 qui est, de préférence, une membrane d'échange d'ions. Une monture 30, que l'on voit mieux sur les figures 1 et 2, est prévue, de préférence, pour localiser les surfaces de contact d'électrodes contre le milieu de séparation 22 pour appliquer une pression suffisante à l'électrode-réservoir 10 et une autre électrode 18 pour assurer un contact physique et électrique suffisamment etroit entre l'électrode-réservoir 10, le milieu de séparation 22 et une autre electrode 18 pour optimiser le transport du médicament ionisé et la circulation courant. L'application d'un potentiel électrique suffisant sur la connexion 14 à l'électrode-réservoir 10, au milieu de séparation et à une autre électrode 18 au niveau de la connexion 19 pour provoquer circulation d'un courant choisi à l'avance entre les électrodes à travers le milieu de séparation 22 pour le procédé de l'invention, peut être réalisée de plusieurs manières. Une source d'alimentation 24 utilisée dans le procédé de l'invention peut être un générateur de courant constant de laboratoire, une pile, alimentation d1onophorèse ou une alimentation de laboratoire programmable. En se référant à la figure 5, une représentation graphique, d'un courant choisi à l'avance, typique est représentée. Dans cet exemple, une tension suffisante est appliquée pour initialiser un courant à une valeur choisie à l'avance dans le circuit. L'alimentation maintient alors un courant constant dans le circuit pendant une période de temps choisie à l'avance, après quoi la tension diminue et le courant diminue et s'arrête. Dans la mise en pratique du procédé de l'invention, de préférence, un praticien applique une tension suffisante pour provoquer la circulation d'un courant choisi à l'avance pouvant être supérieur à un courant convenable pour une utilisation dans l'administration par ionophorèse du medicament à un patient. Pour le procédé de l'invention, l'avantage de la circulation d'un courant supérieur choisi à l'avance, est que le transport d'au moins un médicament de l'électrode-réservoir 10 dans le milieu de séparation peut être effectué en un temps plus court. Comme expliqué ci-dessus, le transport actif, c'est-à-dire le transport du médicament dû à l'action du courant électrique, d'au moins un médicament depuis l'électrode-réservoir 10 dans le milieu de séparation 22 est plus important que le transport passif ou par diffusion d'au moins un médicament depuis l'électrode-réservoir 10 dans le milieu de séparation 22. Puisque le but du procédé de test de l'invention consiste à déterminer la quantité du médicament ionisé transporté par l'action de la circulation du courant, la circulation d'un courant supérieur pendant un temps plus court pour l'administration minimise l'effet du transport passif ou par diffusion une quantité quelconque d'au moins un médicament ionisé pouvant être transporté dans le milieu de séparation 22 par transport passif ou par diffusion. Une série d'essais sur des électrodes-réservoir contenant du chlorhydrate de lidocaïne et du bitartrate d'épinephrine utilisant un exemple du procédé de l'invention est fournie ci-dessous. La présentation de ce procédé spécifique n'est pas destinée à limiter le procédé aux médicaments, sels de médicaments, conditions, milieux de séparation et réactifs particuliers utilisés, elle est plutôt un exemple de l'utilisation d'un milieu de séparation pour acquérir un échantillon d'essai dans le procédé de l'invention. 1) Une série d'électrodes-réservoir d'ionophorèse formées à partir de po lyvinylpyrrolidone (PVP) réticulé déposé sur des électrodes d'argentlchlorure d'argent, ont été préparées. Chacune des électrodes-réservoir avait aire de surface de contact d'environ cinq centimètres carrés et chacune était chargée d'environ 100 mg de chlorhydrate de lidocaïne et d'environ 1 mg d'épinephrine, sous la forme de bitartrate d'épinephrine et d'excipients inactifs convenables. Chacune des électrodes-réservoir comportait une connexion électrique convenable. Ces électrodes-réservoir ont été soumises pour évaluation comme électrodes-réservoir actives. 2) Une série d'électrodes-réservoir d'ionophorêse physiquement identiques aux électrodes-réservoir actives ont été préparées et chargées de 0,18% (poids/poids) de chlorure de sodium aqueux de manière à agir comme (autre) électrode de retour pour les électrodes actives chargées de médicaments. 3) Une membrane de séparation a été choisie. Une membrane échangeuse d'ions (R-4010, Pall Speciality Materials et NY), une membrane echangeuse de cations, a été prévue. Une membrane échangeuse de cations été choisie car les ions de lidocaïne et les ions d'épinephrine ont une charge positive dans l'électrode-réservoir, facilitant ainsi de façon sélective le passage de ces ions dans la membrane. Dans le cas où les médicaments cibles ont une charge négative, une membrane échangeuse d'anions choisie comme milieu de séparation. Les membranes échangeuses d'ions utilisées dans cet exemple ont été reçues sous forme acide et traitées préalablement au test actif (ionophorèse) par exposition saline normale (aqueuse, 9% poids/poids) pendant 24 heures dans les conditions ambiantes. 4) Le matériau d'échange d'ions traité à l'avance a été découpé en sections ayant une aire de cinq centimètres carrés avec une forme similaire à l'aire de contact des électrodes-réservoir actives et de retour pour fournir une membrane échangeuse d'ions individuelle pour chaque variante de l'expérience. Les membranes échangeuses d'ions peuvent être traitées à l'avance en masse ou en tant qu'éléments individuels. La contrainte principale sur la forme de la membrane échangeuse d'ions est la membrane de séparation soit dune taille suffisante pour éviter un contact physique direct entre l'électrode-réservoir active contenant le médicament et l'électrode de retour, de façon que la totalité du courant traverse le milieu séparation. 5) Une électrode-réservoir active a été placée dans une monture avec une membrane de séparation et une électrode-réservoir de retour, de façon que les surfaces de contact des électrodes-réservoir se trouvent sur les côtés opposés et en contact physique et électrique étroit avec la membrane pour chacun des temps d'exposition choisis à l'avance. La monture applique une charge suffisante aux électrodes-réservoir pour assurer le contact désiré entre surfaces de contact de l'électrode-réservoir et la membrane d'échange d'ions. 6) Une alimentation PS500x de Hoefer Scientific a été fixée aux contacts electriques des électrodes-réservoir avec la polarité choisie à l'avance, de façon que l'électrode-réservoir contenant le chlorhydrate de lidocaïne et le bitartrate d'épinephrine serve d'anode et l'autre électrode avec le chlorure de sodium serve de cathode pour fermer le circuit. 7) Une série d'expériences ont été menées avec la distribution active (courant présent) pendant plusieurs périodes de temps choisies à l'avance et comparees à des périodes de temps similaires sans écoulement de courant (distribution passive ou par diffusion). Après chacun des différents temps d'exposition choisis à l'avance actifs (courant présent) et passifs (pas de courant) de l'électrode réservoir avec le placement dans la monture, les membranes échangeuses d'ions ont été enlevées de la monture et extraites dans un solvant d'extraction convenable. Dans cas présent, de l'acétonitrile aqueux tamponné avec un tampon d'acétate avec un pH d'environ 3,4 a été choisi. Pour les autres médicaments ionisés d'autres solvants d'extraction peuvent être préférés. 9) Chaque membrane échangeuse d'ions a été placée dans 50 ml du solvant d'extraction et agitée doucement pendant un temps suffisant pour éluer la lidocaïne et l'épinephrine dans l'acétonitrile aqueux tamponné. 10) L'éluant d'acétonitrile aqueux tamponné a ensuite été testé par chromatographie liquide à haute pression (HPLC) pour le contenu en lidocaïne et le contenu en épinephrine. D'autres techniques d'extraction de test pour l'échantillon peuvent être envisagées et sont considérées comme appartenant à la portée du procédé de l'invention. Les résultats de ces essais pour le chlorhydrate de lidocaïne sont fournis ci-dessous dans le tableau 1 pour des temps et des conditions différents. Tableau 1 ourant Temps de Lidocaïne HCI Rapport mJ contact n=3 m actif/ min Moyenne SD passif) 0 (passif) 1,5 0,39 0,05 12 (actif) 1,5 2,39 0,08 6,2 0 (passif) 1,0 0,32 0,05 18 (actif) 1,0 2,47 0,09 7,7 0 (passif) 0,67 0,25 0,02 27 (actif) 0,67 2,62 0,09 10,3 Des résultats d'essais comparatifs de trois lots différents d'une membrane échangeuse d'ions avec des électrodes-réservoir rapport à un lot unique contenant du chlorhydrate de lidocaïne et du bitartrate d'épinephrine sont fournis ci-dessous dans le tableau 2. Tableau 2 N Lidocaïne HCI (m4) Épinephrine (mg) Moyenne SD, n=3 Moyenne SD, n=3 2,46 0,02 0,020 0,001 2 2,38 0,05 0,017 0,001 3 2,37 0,04 0,018 0,001 Les résultats de ces exemples montrent que le procédé de l'invention permet de distinguer le transport actif du transport et passif du médicament dans milieu de séparation et est capable d'une précision suffisante pour être utile pour une évaluation régulière d'électrodes-réservoir de production. En outre données montrent que le procédé est utilisable pour la détermination de plus d'un médicament présent dans l'électrode-reservoir. Le tableau 1 indique puisque le courant augmente et que le temps diminue, tout en maintenant la charge totale délivrée comme constante, rapport de séparation (actif/passif) augmente. L'augmentation du rapport de séparation est vraisemblablement due à la diffusion passive réduite résulte de temps de contact plus courts. En utilisation thérapeutique normale, l'électrode-réservoir chargée de lidocaïnelépinephrine de l'exemple est utilisee pendant un temps de distribution de dix minutes avec un courant d'environ 1,8 milliampères (mA), soit mA. Les données présentées dans l'exemple montrent que pour le procédé de l'invention, des temps d'administration plus courts avec des courants plus élevés sont capables de donner des résultats de tests significatifs et répétitifs. De plus, le tableau 2 illustre le fait que le procédé n'est pas sensible à la variation d'un lot à un autre du milieu de séparation. Bien que l'exemple fourni ci-dessus illustre le procédé de l'invention pour confirmer le fonctionnement d'une électrode-réservoir d'ionophorèse en délivrant deux médicaments ionisés, chlorhydrate de lidocaïne et bitartrate d'épinephrine, dans un milieu de séparation, puis la détermination de la quantité de médicament ionisé dans le milieu de séparation, le procédé de l'invention peut s'appliquer à d'autres agents comme les agents anesthésiques, anti-inflammatoires, anti-infectieux, psychoactifs, anti-diabétiques, anti-cancer, anti-thrombotiques, anti-obésité, les hormones de croissance ou tout autre médicament ou combinaison de médicaments pouvant être délivré avec une électrode active soit anodique (pour les médicaments ayant une charge positive), soit cathodique (pour les médicaments ayant une charge négative). Des exemples de ces types de médicaments comportent, par exemple, des sels convenables de fentanyl, dexaméthasone, insuline, héparine, hormone de libération d'hormone lutéinisante, hormone de parathyroïde, calcitonine, bisphosphonates et analogues. En se référant maintenant aux figures 7 et 8, des comparaisons entre l'administration active (par ionophorèse) et l'administration passive (par diffusion) ont été effectuées en utilisant la membrane échangeuse d'ions préférée comme milieu de séparation. Dans l'expérience illustrée sur la figure 7, la membrane échangeuse d'ions (Pall, R-4010) a été traitée préalable par exposition à 0,18% (aqueux poids/poids) de chlorure de calcium (CaC12) pendant 24 heures avant utilisation dans le procédé de l'invention comme décrit ci-dessus. Dans cet exemple, le rapport entre l'administration active (ionophorèselcourant choisi à l'avance) et l'administration passive (par diffusionlpas de courant) de lidocaïne s'est révélée être de 11,6. Une autre comparaison représentée sur la figure 8 utilisant la membrane échangeuse d'ions (Pall, R-4010) traitée au préalable avec 0,9% aqueux saline (NaCI) pendant 24 heures a montré une bonne reproductibilité dans la reproduction d'expériences pour la détermination de lidocaïne dans l'adminstration active passive. Dans le cas où NaCI est utilisé comme traitement préalable, un rapport d'administration active sur passive d'environ 7,7 est constaté. Dans une autre étude sur un autre aspect du procédé de l'invention, une série d'électrodes-réservoir ont été préparées comportant du chlorhydrate de lidocaïne plusieurs niveaux et un chargement constant de bitartrate d'épinephrine fournissant un équivalent de base libre de 1,05 mg par électrode- réservoir. Cinq électrodes-réservoir, préparées pour chacun des différents niveaux de lidocaïne ont été essayées selon le procédé décrit ci-dessus. Les résultats sont fournis ci-dessous dans le tableau 3. Tableau 3 Lidocaïne HCI Lidocaïne HCI Épinephrine (mglunite) récupérée (mg) récuperée (mg) Moyenne SD, n=5 Moyenne SD, n=5 100 2,46 0,02 0,02 0,001 50 2,16 0,02 0, 0,001 25 1,80 0,03 0, 0,002 résultats présentés dans le tableau 3 montrent que le procédé de l'invention est capable de faire la distinction entre des electrodes-réservoir chargées de chlorhydrate de lidocaïne respectivement à 25, 50 et 100 mg. De plus, les résultats du tableau 3 suggèrent que, puisque le niveau de chlorhydrate de lidocaïne est réduit par rapport au niveau constant de bitartrate d'épinephrine, dans les mêmes conditions d'administration, la quantité d'épinephrine délivrée est accrue. Ceci est cohérent avec la théorie du transport, où il existe un courant constant appliqué, selon laquelle une plus grande quantité du courant appliqué est transportée par d'autres ions dans la formulation, à savoir, épinephrine, à mesure que la concentration en chlorhydrate de lidocaïne diminue. Dans le cas décrit ci-dessus, illustré schématiquement sur la figure 4, où un dispositif d'ionophorèse complet comportant une alimentation modulable, une électrode-réservoir cathode et une électrode-réservoir anode, l'une d'entre elles au moins contenant au moins un médicament ionisé à administrer, pour être testé, une partie d'un milieu de séparation peut être placée entre la cathode et l'anode de façon que chacune parmi la cathode et l'anode soit en contact électrique étroit avec la partie du milieu de séparation. À ce moment, l'alimentation est activée pour provoquer une circulation de courant choisi à l'avance depuis une électrode-réservoir vers l'autre comme dans une opération normale. la fin de la circulation de courant choisi à l'avance, le milieu de séparation peut être extrait et testé pour déterminer la présence et la quantité de médicament ionisé présent. Même dans le cas où l'électrode-réservoir cathode l'électrode-réservoir anode n'ont pas la même taille ou forme de surface de contact, l'administration du médicament ionisé dans le milieu de séparation, une fois caractérisée, est relativement similaire d'un dispositif complet à un autre. Ainsi, le procédé de l'invention est utile pour le contrôle qualité et le test de libération pour le fonctionnement d'un dispositif complet. Une autre application utile du procédé de l'invention qui utilise un milieu séparation pour recueillir un échantillon pour analyse est l'évaluation l'uniformité d'administration d'un médicament ionisé par une électrode-réservoir chargée. Pour cette évaluation, après que le milieu de séparation ait été soumis au courant d'ions choisi à l'avance, le milieu de séparation peut être divisé en plusieurs sections individuelles pour test du médicament délivré. Une comparaison des tests des différentes sections individuelles permet la determination du degré d'uniformité du transport du médicament ionisé sur la surface de l'électrode-réservoir étudiée. Le procédé de l'invention est présenté comme étant utile pour une diversité d'évaluations de composants et de dispositifs d'ionophorèse. L'utilisation du milieu de séparation dans le procédé de l'invention pour acquérir un échantillon d'administration active pour analyse est facilement adaptable pour une évaluation régulière de composants et ensembles de production, qualification de nouveaux matériaux, modifications des procédures de fabrication et pour des systèmes complets. Le procédé de l'invention est facilement compatible avec la plupart des techniques analytiques, dispositifs d'échantillonnage automatiques et systèmes d'acquisition de données. REVENDICATIONS 1. Procédé pour tester l'aptitude d'une électrode-réservoir d'ionophorèse (10) délivrer un médicament comprenant la mise en oeuvre d'une électrode-réservoir d'ionophorèse (1 possédant une surface de contact (12), ladite électrode-réservoir (10) comportant une connexion électrique convenable (14) et un réservoir (16) contenant au moins un médicament ionisé; La mise en ceuvre d'une autre électrode convenable (18) ; mise en oeuvre d'un milieu de séparation (22) ayant la propriété de permettre un transport dans celui-ci d'une certaine quantité d'au moins un médicament ionisé susmentionné sous l'influence d'un courant électrique applique circulant à travers celui-ci, par comparaison avec le transport d'une certaine quantité dudit médicament ionisé dans celui-ci en l'absence dudit courant électrique appliqué, selon un rapport plus grand que un ; placement de ladite surface de contact (12) de ladite électrode- réservoir (10) contenant ledit médicament ionisé en contact électrique avec ledit milieu de séparation (22) ; placement dudit milieu de séparation (22) en contact électrique avec ladite autre électrode (18) ; l'application d'un potentiel électrique suffisant entre ladite électrode- réservoir d'ionophorèse (10) contenant ledit médicament ionisé et ladite autre électrode (18), de façon qu'un courant choisi à l'avance circule à travers ledit milieu de séparation (22) pendant un temps choisi à l'avance, de façon à transporter au moins une portion d'au moins un médicament ionisé susmentionné dans ledit milieu de séparation (22) ; et la détermination de la quantité d'au moins un médicament ionise susmentionné présente dans ledit milieu de séparation (22). 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite étape détermination comprend en outre le retrait dudit milieu de séparation (22) de ladite électrode-réservoir (10) et ladite autre électrode (18) avant ladite étape de détermination. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que ladite étape de détermination comprend en outre l'extraction dudit médicament dudit milieu de séparation (22) dans un éluant convenable et l'essai dudit éluant pour ledit médicament. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite étape de mise en #uvre de ladite électrode-réservoir (10) contenant au moins un médicament comprend en outre la mise en oeuvre d'une électrode-réservoir (10) contenant plus médicament et ladite étape de détermination comprend en outre détermination de la quantité respective de chaque médicament, du groupe médicaments susmentionné. 5. Procedé selon la revendication 4, caractérisé en ce que ladite étape de mise en #uvre de ladite électrode-réservoir d'ionophorèse (10) contenant plus médicament ionisé comprend en outre la mise en #uvre d'une électrode réservoir (10) contenant les médicaments lidocaïne sous forme de sel acceptable du point de vue pharmaceutique et L-épinephrine sous forme de acceptable du point de vue pharmaceutique. 6. Procedé selon la revendication 5, caractérisé en ce que ladite étape de mise en #uvre de ladite électrode-réservoir d'ionophorèse (10) contenant plus médicament ionisé comprend en outre la mise en #uvre d'une électrode réservoir (10) contenant les médicaments, hydrochlorure de lidocaïne et bitartrate de L-épinephrine. 7. Procedé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite étape de mise en #uvre dudit milieu de séparation (22) comprend en outre la mise en #uvre d'un milieu de séparation (22) choisi dans le groupe constitué de membranes échangeuses d'ions, résines échangeuses d'ions, perles échangeuses d'ions, sels de polyélectrolytes, hydrogels et membranes semi-perméables. 8. Procedé selon la revendication 7, caractérisé en ce que ladite étape de mise en #uvre dudit milieu de séparation (22) comprend en outre la mise en #uvre d'une membrane d'échange d'ions. 9. Procedé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite application dudit potentiel électrique suffisant, comprend en outre l'application d'un potentiel électrique suffisant pour fournir un profil de courant choisi à l'avance. 10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite application dudit potentiel pour provoquer ladite circulation de courant choisi à l'avance comprend l'application d'un potentiel suffisant pour provoquer la circulation d'un courant plus grand à travers ledit milieu séparation (22) pendant ledit temps choisi à l'avance.