Brevet FR2798592A1 — publié le 20010323

Procédé de traitement de troubles métaboliques, en particulier du diabète, ou d'une maladie ou d'une affection associée au diabète L'invention concerne une association, telle qu'une préparation par association ou une composition pharmaceutique, respectivement, qui comprend du natéglinide ou du répaglinide et au moins un autre composé antidiabétique choisi parmi les dérivés de thiazolidinedione glitazones), les dérivés de sulfonylurée et la metformine, pour une utilisation simultanée, séparée ou séquentielle dans la prévention, le retardement de la progression ou le traitement de maladies, en particulier les troubles métaboliques et tout particulièrement le diabète de type 2, et les maladies et affections associées au diabète ; d'une telle association pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention, au retardement de la progression ou au traitement de troubles métaboliques ; d'une telle association pour le traitement cosmétique d'un mammifère afin de réaliser une perte de poids corporel cosmétiquement bénéfique ; procédé de prévention, de retardement de la progression ou de traitement de maladies chez les animaux à sang chaud ; procédé pour améliorer l'aspect du corps d'un animal à sang chaud ; composition pharmaceutique qui comprend du natéglinide comme seul agent actif dans la composition et un véhicule pharmaceutiquement acceptable, et un procédé pour fabriquer une telle composition pharmaceutique. Les buts généralement acceptés du traitement du diabète sont de procurer un soulagement des symptômes, une amélioration de la qualité de vie et une prévention à la fois des complications aiguës (coma hyper- osmolaire et céto-acidose) et des complications chroniques (par exemple neuropathie diabétique, néphropathie diabétique et athérosclérose prématurée). Le diabète de type 2 est caractérisé à la fois par une insulino- résistance périphérique accrue et par une sécrétion anormale d'insuline. Au moins deux anomalies de la sécrétion d'insuline ont été reconnues : dans la première phase, l'insuline est à la fois retardée et inadéquate en face de niveaux de glucose circulatoire accrus et dans la seconde phase la sécrétion d'insuline chute. Plusieurs entités métaboliques, hormonales et pharmacologiques sont connues pour stimuler la sécrétion d'insuline, notamment le glucose, les acides aminés et les peptides gastro-intestinaux. L'essai d'équilibrage du diabète et de ses complications (DCCT) réalisé chez des sujets diabétiques insulino-dépendants de type 1 a montré que le fait d'abaisser le glucose sanguin était associé à des baisses de l'apparition et de la progression de complications microvasculaires diabétiques (Diabetes Control and Complications Trial Research Group ; Engl. J. Med. 1993, 329, 977-986). Par conséquent, une visée thérapeutique consiste à optimiser et à normaliser potentiellement la régulation de la glycémie-chez des sujets souffrant de diabète de type 2. Les agents oraux actuellement disponibles ne relèvent pas ce défi thérapeutique dans certains sous-groupes de patients, produisent parfois des effets secondaires ou soulèvent d'autres problèmes. La présente invention concerne une association, telle qu'une préparation par association ou une composition pharmaceutique, respectivement, qui comprend du natéglinide de formule (I) ou du répaglinide et au moins un autre composé antidiabétique choisi parmi les dérivés de thiazolidinedione (glitazones), les dérivés de sulfonylurée et la metformine, dans laquelle les principes actifs sont présents dans chaque cas sous forme libre ou sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, et éventuellement au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable ; une utilisation simultanée, séparée ou séquentielle, en particulier dans la prévention, le retardement de la progression ou le traitement de maladies, notamment les troubles métaboliques et tout particulièrement le diabète sucré de type 2, et les maladies et affections associées au diabète sucré. Une telle association est de préférence une préparation par association ou une composition pharmaceutique. L'expression "une préparation par association ou composition pharmaceutique, respectivement, qui comprend du natéglinide ou du répaglinide et au moins un autre composé antidiabétique choisi parmi les glitazones, les dérivés de sulfonylurée et la metformine, dans laquelle les principes actifs sont présents dans chaque cas sous forme libre ou sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, et éventuellement au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable, pour une utilisation simultanée, séparée ou séquentielle" entend signifier ici un kit of parts (ou ensemble de parties ) en ce sens que les constituants natéglinide ou répaglinide et au moins un autre composé antidiabétique choisi parmi les glitazones, les dérivés de sulfonylurée et la metformine peuvent être administrés indépendamment ou à l'aide de différentes associations fixées avec des quantités distinctes des constituants, à savoir simultanément ou à différents moments. Les parties de l'ensemble de parties peuvent ensuite, par exemple, être administrées simultanément ou selon un enchaînement chronologique, autrement dit à différents moments et avec des intervalles de temps égaux ou différents pour toute partie de l'ensemble de parties. De préférence, les intervalles de temps sont choisis de manière que l'effet sur la maladie ou l'affection traitée de l'utilisation associée des parties soit plus grand que l'effet que l'on obtiendrait en utilisant seulement un des constituants. De préférence, il y a au moins un effet bénéfique, par exemple un renforcement mutuel de l'effet du natéglinide ou du répaglinide et d'au moins un autre composé anti-abétique choisi parmi les glitazones, les sulfonylurées et la metformine, en particulier une synergie, par exemple un effet plus qu'additif, des effets avantageux supplémentaires, moins d'effets secondaires, un effet thérapeu-tique combiné en dose non efficace d'un ou de chacun des constituants natéglinide ou répaglinide et d'au moins un autre composé antidiabétique choisi parmi les glitazones, les dérivés de sulfonylurée et la metformine, et tout particulièrement une forte synergie entre le natéglinide ou le répaglinide et au moins un autre composé antidiabétique choisi parmi les glitazones, les dérivés de sulfonylurée et la metformine. En particulier, la présente invention concerne un procédé de traitement de troubles métaboliques, en particulier du diabète et particulièrement du diabète sucré de type 2, ou d'une maladie ou affection associée au diabète, comprenant l'administration à un animal à sang chaud ayant besoin d'un tel traitement d'une quantité efficace sur le plan thérapeutique d'une préparation associée comprenant du natéglinide et un dérivé de thiazolidinedione antidiabétique, dans laquelle chacun des principes actifs est présent sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. L'expression "une préparation par association ou composition pharmaceutique, respectivement, qui comprend du natéglinide et un dérivé de thiazolidinedione antidiabétique, dans laquelle chacun des principes actifs est présent sous forme libre ou sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, et éventuellement au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable, sous forme de préparation associée pour une utilisation simultanée, séparée ou séquentielle" entend signifier ici un kit of parts (ou ensemble de parties ) en ce sens que les constituants natéglinide et dérivé de thiazolidinedione antidiabétique peuvent être administrés indépendamment ou à l'aide de différentes associations fixées avec des quantités distinctes des constituants à différents moments. De préférence, il y a au moins un effet bénéfique, par exemple un renforcement mutuel de l'effet du natéglinide et du dérivé de thiazolidinedione antidiabétique, en particulier une synergie, par exemple un effet plus qu'additif, des effets avantageux supplémentaires, moins d'effets secondaires, un effet thérapeutique combiné en dose non efficace d'un ou de chacun des constituants natéglinide et dérivé de thiazolidinedione antidiabétique, et tout particulièrement une forte synergie entre le natéglinide et le dérivé de thiazolidinedione antidiabétique. Les "maladies et affections associées au diabète sucré", selon la définition donnée dans cette demande, comprennent, mais sans y être limitées, l'hyperglycémie, l'hyperinsulinémie, l'hyperlipidémie, l'insulinorésistance, l'altération du métabolisme du glucose, l'obésité, la rétinopathie diabétique, la dégénérescence maculaire, la cataracte, la néphropathie diabétique, la glomérulosclérose, la neuropathie diabétique, le dysfonctionnement érectile, le syndrome prémenstruel, la resténose vasculaire et la rectocolite hémorragique. Par ailleurs, les "maladies et affections associées au diabète sucré" comprennent, mais sans y être limitées : l'insuffisance coronarienne, l'hypertension, l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde, l'attaque cérébrale, les troubles de la peau et du tissu conjonctif, les ulcérations des pieds, l'acidose métabolique, l'arthrite, l'ostéoporose et en particulier les affections dues à une altération de la tolérance au glucose. Le terme "prévention" signifie l'administration prophylactique de l'association, par exemple d'une préparation par association ou d'une composition pharmaceutique, à des patients sains pour empêcher la survenue des maladies et affections mentionnées ici. Par ailleurs, le terme "prévention" signifie l'administration prophylactique d'une telle association à des patients dans un stade potentiel de la maladie, en particulier du diabète, à traiter. L'expression "retardement de la progression" utilisé ici signifie l'administration de l'association, telle qu'une préparation ou composition pharmaceutique associée, à des patients dans un stade précoce de la maladie, en particulier du diabète, à traiter, patients chez lesquels une forme précoce de la maladie correspondante a été diagnostiquée. L'expression "procédé de traitement" utilisée ici inclut un procédé de prévention d'une maladie, à savoir l'administration prophylactique de l'association, telle qu'une préparation par association ou une composition pharmaceutique, à des patients sains pour empêcher la survenue des maladies et affections mentionnées ici. Dans la présente description, les expressions "agent actif, "composé actif' ou dans certains cas "composé" doivent être comprises comme étant équivalentes. Sauf indication contraire, dans la présente description, les radicaux et composés organiques qualifiés de "inférieurs" ne contiennent pas plus de 7, de préférence pas plus de 4, atomes de carbone. Un groupe alkylène inférieur est de préférence un groupe méthylène, éthylène ou propylène. Il peut être non substitué ou substitué, par exemple par un groupe hydroxy. Un dérivé de sulphonylurée est, par exemple, un composé glisoxépid, glyburide, acétohexamide, chloropropamide, glibornuride, tolbutamide, tolazamide, glipizide, carbutamide, gliquidone, glyhexamide, phenbutamide ou tolcyclamide ; de préférence glimépiride ou gliclazide. Halogéno représente de préférence fluoro, chloro ou bromo. Alkyle inférieur est de préférence, sauf indication contraire, éthyle ou, tout particulièrement, méthyle. Alcoxy inférieur est de préférence méthoxy ou éthoxy. Cycloalkyle est par exemple cycloalkyle en C3-C8, de préférence cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. Aryle est par exemple phényle ou naphtyle, chacun d'eux pouvant être substitué par exemple par un groupe alkyle inférieur ou halogéno, ou trifluorométhyle. Le natéglinide (EP 196222, EP 526 171, US 5 463 116 et US 5 488 150), l'acide 2-éthoxy-4-[n-{1-(2-pipéridinophényl)-3-méthyl-1butyl}aminocarbonylméthyl]benzoïque (répaglinide, US 5216 167 connu aussi sous le nom d'acide (S)-2-éthoxy-4-{2-[[3-méthyl-l-[2-(l- pipéridinyl)phényl]butyl]amino]-2-oxoéthyl}benzoïque; la 5-{[4-(2-(5- éthyl-2-pyridyl)éthoxy)phényl]méthyl}thiazolidine-2,4-dione (pioglitazone, EP 0 193 256 Al), la 5-{[4-(2-(méthyl-2-pyridinylamino)éthoxy)phényl]méthyl}thiazolidine-2,4-dione (rosiglitazone, EP 0 306 228 Al), la 5-{[4- ((3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyran-2-yl)- méthoxy)phényl]méthyl}thiazolidine-2,4-dione (troglitazone, EP 0 139 421), la (S)-((3,4-dihydro-2-(phénylméthyl)-2H-l-benzopyran-6- yl)méthylthiazolidine-2,4-dione (englitazone, EP 0 207 605 B1), le 5-(2,4dioxothiazolidin-5-ylméthyl)-2-méthoxy-N-(4-trifluorométhylbenzyl)benzamide (KRP297, JP 10 087 641-A), la 5-[6-(2-fluorobenzyloxy)naphtalèn-2-ylméthyl]thiazolidine-2,4-dione (MCC555, EP 0 604 983 Bl), la 5-{[4-(3-(5-méthyl-2-phényl-4-oxazolyl)-1-oxopropyl)phényl]méthyl}thiazolidine-2,4-dione (darglitazone, EP 0 332 332), la 5-(2-naphtylsulfonyl)thiazolidine-2,4-dione (AY-31637, US 4 997 948) et la 5-{[4-(1- méthylcyclohexyl)méthoxy)phényl]méthyl}thiazolidine-2,4-dione (ciglitazone, US 4 287 200) sont décrits de façon générique et spécifique dans les documents cités entre parenthèses après chaque substance ; chaque cas en particulier dans les revendications concernant les composés et les produits finals des exemples de travail, le sujet des produits finals, des préparations pharmaceutiques et des revendications est incorporé ici dans la présente demande par référence à ces publications. Sont également inclus les stéréoisomères correspondants, ainsi que les formes cristallines correspondantes, par exemple les solvates et les polymorphes, qui y sont décrits. Le terme natéglinide, tel qu'il est utilisé ici, comprend les formes cristallines (polymorphes) telles que celles décrites dans EP 0 526 171 B1 ou US 5 488 510, respectivement, dont le sujet est incorporé à titre de référence à cette demande, en particulier le sujet des revendications 8 à 10 ainsi que les référence correspondantes à la forme cristalline de type B. De préférence, dans la présente invention, on utilise le type B ou H, tout particulièrement le type H. Tout composé de ce type, ou plus d'un de ceux-ci, ou des associations de ces composés et d'autres composés ou fragments semblables, est appelé ici "médicament antidiabétique", dans la description de compositions et de procédés de traitement de la maladie. - Par ailleurs, le MCC555 peut être formulé de la manière décrite à la page 49, lignes 30 à 45, de EP 0 604 983 B1; l'englitazone de la manière décrite de la page 6, ligne 52, à la page 7, ligne 6, ou de manière analogue aux exemples 27 ou 28, page 24 de EP 0 207 605 BI; et la darglitazone et la 5-{4-[2-(5-méthyl-2-phényl-4-oxazolyl)éthoxy]benzyl}thiazolidine-2,4dione (BM-13.1246) peuvent être formulées de la manière décrite page 8, ligne 42 à ligne 54, de EP 0 332 332 B1. AY-31637 peut être administré de la manière décrite à la colonne 4, lignes 32 à 51, de US 4 997 948, et la rosiglitazone de la manière décrite à la page 9, lignes 32 à 40, de EP 0 306 228 Al, cette dernière de préférence sous forme de son sel maléate. En fonction des besoins du patient en question et à condition que le médecin compte administrer les associations, par exemple les compositions pharmaceutiques, en comprimés séparés, il est possible d'administrer les antidiabétiques tels qu'ils ont été mis sur le marché, par exemple la rosiglitazone sous la forme sous laquelle elle a été mise sur le marché sous la marque AVANDIATM. La troglitazone peut être administrée sous la forme sous laquelle elle a été mise sur le marché sous les marques ReZulinTM, PRELAYTM, ROMOZINTM (au Royaume-Uni) ou NOSCALTM (au Japon). La pioglitazone peut être administrée de la manière décrite dans l'exemple 2 de EP 0 193 256 Al, de préférence sous la forme du sel monochlorhydrate ou sous la forme sous laquelle elle a été mise sur le marché sous la marque ACTOSTM. La ciglitazone peut être, par exemple, formulée de la manière décrite dans l'exemple 13 de US 4 287 200. Si le médicament metformine doit être administré en composition pharmaceutique séparée, il peut l'être sous la forme sous laquelle il a été mis sur le marché sous la marque DIABETOSANTM. Si le médicament metformine doit être administré en composition pharmaceutique séparée sous forme de son sel chlorhydrate, le sel chlorhydrate de metformine peut être administré sous la forme sous laquelle il a été mis sur le marché, par exemple sous la marque DIABETASE 500TM, DIABETASE 850TM ou GLUCOPHAGE STM. Le glyburide peut être pris sous la forme sous laquelle il a été mis sur le marché sous la marque AZUGLUCONTM ou EUGLUCONTM. Le tolbutamide peut être administré sous la forme sous laquelle il a été mis sur le marché sous la marque ORABET, le glimépiride sous la forme sous laquelle il a été mis sur le marché sous la marque AMARYLTM, le gliclazide sous la forme sous laquelle il a été mis sur le marché sous la marque DIAMICRONTM, le glibornuride sous la forme sous laquelle il a été mis sur le marché sous la marque GLUBORIDTM et la gliquidone sous la forme sous laquelle elle a été mise sur le marché sous la marque GLURENORMTM. Les composés à associer peuvent être présents sous une forme pharmaceutiquement acceptable. Si ces composés ont, par exemple, au moins un centre basique, ils peuvent former des sels d'addition d'acides. Les sels d'addition d'acides correspondants peuvent aussi être formés en ayant, si on le souhaite, un centre basique supplémentaire. Les composés possédant un groupe acide (par exemple COOH) peuvent aussi former des sels avec des bases. Par exemple, les composés à associer peuvent être présents sous forme de sel de sodium, tel que le maléate ou le chlorhydrate. Les composés à associer peuvent aussi être présents sous forme de solvates. La dose recommandée de rosiglitazone prise seule comme médicament est de 4 mg à 8 mg, administrée quotidiennement en une ou deux prises. Les meilleures réponses avec la rosiglitazone dans le traitement du diabète s'observent avec 4 mg deux fois par jour. La dose recommandée pour la pioglitazone prise seule comme médicament est de 15 mg, 30 mg ou 45 mg, prise une fois par jour. La nature du diabète et des maladies ou affections apparentées est multifactorielle. Dans certaines circonstances, des médicaments ayant différents mécanismes d'action peuvent être associés. Cependant, le simple fait de considérer une association de médicaments ayant des modes d'action différents mais agissant dans le même domaine ne conduit pas nécessairement à des associations produisant des effets avantageux. Ce qui est d'autant plus surprenant, c'est la découverte expérimentale du fait que l'administration d'une association de natéglinide ou de répaglinide et d'au moins un autre composé antidiabétique choisi parmi les glitazones, en particulier la rosiglitazone, la troglitazone et la pioglitazone, les dérivés de sulfonylurée et la metformine conduit non seulement à un effet thérapeutique bénéfique, notamment synergique, mais aussi à des bénéfices supplémentaires résultant du traitement par association et à d'autres effets bénéfiques surprenants comparés à une monothérapie utilisant un seul des composés pharmaceutiquement actifs utilisés dans les associations décrites ici. En particulier, ce qui est particulièrement surprenant, c'est la découverte expérimentale du fait que l'administration d'une association de natéglinide ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et d'un dérivé de thiazolidinedione antidiabétique conduit non seulement à un effet thérapeutique bénéfique, en particulier synergique, mais aussi à des bénéfices supplémentaires résultant du traitement par association, tels qu'une prolongation surprenante de l'efficacité, une gamme plus large de traitement thérapeutique et des effets bénéfiques surprenants sur les maladies et affections associées au diabète, par exemple à moins de prise de poids. Des modèles d'essai reconnus, et en particulier les modèles d'essai décrits ici, peuvent montrer que l'association de natéglinide ou de répaglinide et d'au moins un autre composé antidiabétique choisi parmi les glitazones, en particulier la rosiglitazone, la troglitazone et la pioglitazone, les dérivés de sulfonylurée et le biguanide qu'est la metformine, ou dans chaque cas un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, conduit à une prévention ou de préférence à un traitement plus efficace de maladies, en particulier des troubles métaboliques, et particulièrement du diabète sucré de type 2, et des maladies et affections associées au diabète sucré. En particulier, des modèles d'essai reconnus, et en particulier les modèles d'essai décrits ici, peuvent montrer que l'association de natéglinide et d'un dérivé de thiazolidinedione antidiabétique, ou dans chaque cas d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, résulte en une prévention ou de préférence un traitement plus efficaces de maladies, en particulier des troubles métaboliques, et particulièrement du diabète sucré de type 2, et des maladies et affections associées au diabète. Pris simultanément, ils produisent non seulement un effet thérapeutique bénéfique encore renforcé, notamment un effet synergique, mais aussi d'autres bénéfices résultant du traitement simultané, comme une prolongation surprenante de l'efficacité, une gamme plus large de traitement thérapeutique et des effets bénéfiques surprenants, par exemple moins de prise de poids, sur les maladies et affections associées au diabète sucré, pour un certain nombre d'associations telles que décrites ici. Par ailleurs, pour un patient humain, en particulier pour les personnes âgées, il est plus commode et plus facile de se souvenir de prendre deux comprimés en même temps, par exemple avant un repas, que décalés dans le temps, à savoir selon un protocole de traitement plus compliqué. Mieux encore, les deux principes actifs sont administrés en association fixée, à savoir en un seul comprimé, dans tous les cas décrits ici. Prendre un seul comprimé est encore plus facile à faire que prendre deux comprimés en même temps. Par ailleurs, le conditionnement peut être réalisé avec moins d'effort. L'homme du métier dans le domaine en question est tout à fait capable de choisir un modèle animal d'essai adéquat pour prouver les indications thérapeutiques et effets bénéfiques mentionnés ci-dessus et ci- dessous. L'activité pharmacologique peut, par exemple, être mise en évidence essentiellement à l'aide d'un essai in vivo chez la souris ou d'une étude clinique telle que décrite ci-dessous. Essai in vivo chez la souris pour la régulation de la glycémie On prive de nourriture pendant 18 heures des souris ICR-CDI (mâles, âgées de cinq semaines, poids corporel : environ 20 g) et on les utilise comme sujets de l'essai. L'association selon la présente invention et les principes actifs seuls sont mis en suspension dans une solution tampon de chlorure de sodium 0,14M à 0,5% de CMC (pH 7,4) ou mis en suspension à 0,5 pour cent en poids. La solution ou la suspension ainsi obtenue est administrée oralement en volumes fixes aux sujets de l'essai. Après un laps de temps prédéterminé, on détermine le pourcentage de baisse de la glycémie par rapport au groupe témoin. Etudes cliniques en double aveugle, randomisées, en groupes parallèles, chez des sujets présentant un diabète de type 2, mal équilibré par un régime alimentaire ou une monothérapie et un régime alimentaire seul Ces études prouvent en particulier la synergie des associations revendiquées, telles que les préparations par association ou les compositions pharmaceutiques associées, respectivement. Les effets bénéfiques sur les maladies et affections associées au diabète sucré, tels que définis dans cette demande, peuvent être déterminés directement à travers les résultats de ces études ou par des changements apportés au protocole d'étude, qui sont connus de l'homme du métier. Les études sont, en particulier, appropriées pour évaluer les effets d'une monothérapie avec du natéglinide, du répaglinide, une glitazone, un dérivé de sulfonylurée ou de la metformine, et une association de natéglinide ou de répaglinide avec un ou plusieurs composés choisis parmi une glitazone, un dérivé de sulfonylurée ou de la metformine sur la régulation de la glycémie. Les études sont particulièrement appropriées pour évaluer les effets d'une monothérapie avec la metformine ou le sel chlorhydrate correspondant ou une association de natéglinide et de metformine ou le sel chlorhydrate correspondant sur la régulation de la glycémie. Seuls les sujets avec un diagnostic de diabète de type 2 qui ont atteint une glycémie presque normale (HbAlc Avant de commencer le traitement en double aveugle pendant 16 ou 24 semaines, on administre aux sujets pendant quatre ou huit semaines des placebos correspondant au natéglinide avant le petit déjeuner, le déjeuner et le dîner, et (1) un placebo correspondant à la glitazone troglitazone administrée plus tard, par exemple seulement au petit déjeuner (étude 1, période I), (2) un placebo correspondant au comprimé de 5 mg de la glitazone pioglitazone administré plus tard avant le petit déjeuner, le déjeuner et le dîner (étude 2, période I). Les sujets sont ensuite divisés en quatre groupes de traitement pendant les études en double aveugle de 16 semaines ou de 24 semaines (période II), comme décrit ci-dessous. Environ 150 à 170 sujets sont randomisés par groupe de traitement. La durée totale de l'étude, y compris la phase de préinclusion, pour chaque sujet, est de 24 à 28 semaines. L'analyse statistique peut être réalisée par des procédés connus dans la technique. Etude 1 : de 120 mg de natéglinide et de troglitazone Dans un mode de réalisation particulier de cette étude, avant de commencer le traitement en double aveugle pendant 24 semaines, les sujets reçoivent pendant quatre semaines une administration de placebos correspondant au natéglinide avant le petit déjeuner, le déjeuner et le dîner, et de placebo correspondant à la thiazolidinedione antidiabétique administrée plus tard seulement avec le petit déjeuner (période I). Les sujets sont ensuite divisés en quatre groupes de traitement pendant l'étude en double aveugle de 24 semaines (période II), comme décrit ci-dessous pour le cas où la troglitazone est choisie comme thiazolidinedione antidiabétique. Environ 170 sujets sont randomisés par groupe de traitement. La durée totale de l'étude, y compris la phase de préinclusion, pour chaque sujet, est de 28 semaines. Groupe de traitement Traitement 1 120 mg* natéglinide + placebo troglitazone** 2 600 mg** troglitazone + placebo natéglinide* 3 120 mg* natéglinide + 600 mg** troglitazone 4 placebo natéglinide* + placebo troglitazone* * administré avant le petit déjeuner, le déjeuner et le dîner **posologie quotidienne Les comprimés de natéglinide contiennent soit 120 mg, soit le placebo correspondant. Les comprimés de troglitazone peuvent être achetés dans le commerce et utilisés pour préparer les comprimés de 600 mg correspondant aux capsules de placebo. Etude 2 : de 120 mg de natéglinide et de pioglitazone Groupe de traitement Traitement 1 120 mg* natéglinide + placebo pioglitazone* 2 5 mg* pioglitazone + placebo natéglinide* 3 120 mg* natéglinide + 5 mg* pioglitazone 4 placebo natéglinide* + placebo pioglitazone* * administré avant le petit déjeuner, le déjeuner .et le dîner Les comprimés de natéglinide contiennent soit 120 mg, soit le placebo correspondant. Les comprimés de pioglitazone peuvent être achetés dans le commerce et utilisés pour préparer les comprimés de 5 mg correspondant aux capsules de placebo. Etude 3 : de 60 mg de natéglinide et de 250 mg de metformine administrée en une seule composition pharmaceutique Dans cette étude, en période I, les sujets reçoivent pendant quatre semaines une administration des placebos correspondants avant le petit déjeuner, le déjeuner et le dîner, avant que ne commence le traitement de 24 semaines. Les sujets sont ensuite divisés en quatre groupes de traitement pendant l'étude de 24 semaines (période II), comme décrit ci-dessous. La durée totale de l'étude, y compris la phase de préinclusion, pour chaque sujet, est de 28 semaines. Les deux médicaments sont associés dans une composition pharmaceutique fixée administrée avant chaque repas principal et comprenant, comme constituants pharmaceutiquement actifs : Groupe de traitement Traitement 1 60 mg natéglinide 2 250 mg metformine 3 60 mg natéglinide + 250 mg metformine 4 placebo seulement Etude 4 : de 60 ou 120 mg de natéglinide avant les repas et de 1 000 mg de metformine en prise quotidienne Les sujets aux valeurs HbA1c de 6,8-11% reçoivent de la metformine pendant au moins 3 mois et au moins 1 500 mg/jour pendant les 4 dernières semaines avant le début de la période 0. Après la période 0 qui s'étend sur 4 semaines, période pendant laquelle 1 000 mg/jour de metformine plus le placebo natéglinide sont administrés aux sujets, les sujets sont randomisés sur placebo de natéglinide, 60 mg de natéglinide ou 120 mg de natéglinide avant les principaux repas pendant 24 semaines, tout en continuant à recevoir 1 000 mg de metformine quotidiennement. Groupe de traitement Traitement 1 placebo natéglinide* + 1 000 mg metformine* 2 60 mg natéglinide* + 1 000 mg metformine** 3 120 mg natéglinide* + 1 000 mg metformine* * administré avant les principaux repas ** immédiatement avant le petit déjeuner et le dîner Par exemple, on peut suivre le mode opératoire suivant pour prélever des échantillons de sang. On conseille au sujet de ne pas prendre la dose du matin de la médication de l'étude et de ne pas prendre son petit déjeuner le jour d'une visite prévue dans l'étude. La dose du matin est administrée par le personnel du laboratoire après prélèvement de tous les échantillons biologiques à jeun et achèvement de toutes les procédures d'étude. Les visites sont planifiées pour être réalisées à 2 semaines d'intervalle durant la période I, et à 4 à 8 semaines d'intervalle durant la période II. Les sujets sont à jeun depuis au moins 7 heures au moment de chaque visite. Tous les échantillons de sang destinés aux évaluations biologiques sont prélevés entre 7 heures du matin et 10 heures du matin. Tous les essais sont réalisés selon les principes de BPL (bonnes pratiques de laboratoire) conformément à des modes opératoires connus dans la technique. La valeur HbAlc est mesurée par chromatographie liquide haute performance (HPLC) à l'aide de la méthode d'échange d'ions sur un analyseur Bio-Rad Diamat. Une méthode d'affinité de réserve est utilisée si l'on observe des variants d'hémoglobine ou des pics de décomposition de l'hémoglobine. D'autres paramètres à doser sont le glucose plasmatique à jeun (GPJ), les lipides à jeun (totaux, cholestérol HDL (lipoprotéines de haute densité) et cholestérol LDL (lipoprotéines de basse densité), et triglycérides) et le poids corporel. Le GPJ sera mesurée avec la méthode à l'hexokinase et le cholestérol LDL sera calculé par la formule de Friedewald si les triglycérides sont L'analyse biologique permet de doser l'hématocrite et l'hémoglobine, la numération plaquettaire, la numération des érythrocytes, la numération totale et différentielle des leucocytes (basophiles, éosinophiles, lymphocytes, monocytes, neutrophiles segmentés et neutrophiles totaux); l'albumine, la phosphatase alcaline, l'alanine aminotransférase (transaminase pyruvique glutamique sérique), l'aspartate aminotransférase (transaminase oxaloacétique glutamique sérique), l'azote uréique du sang ou l'urée sanguine, le bicarbonate, le calcium, le chlorure, la créatine phosphokinase totale (CPK), l'isoenzyme de la fraction muscle-cerveau de la créatine phosphokinase (si la CPK est élevée), la bilirubine directe, la créatinine, la y-glutamyltransférase, la lactate déshydrogénase, le potassium, le sodium, la bilirubine totale, les protéines totales et l'acide urique dans le sang ; la bilirubine, le glucose, les cétones, le pH, les protéines et la densité dans l'urine des sujets. Par ailleurs, le poids corporel, la tension artérielle (systolique et diastolique, après 3 minutes de repos assis) et le pouls radial (après 3 minutes de repos assis) sont déterminés au cours de la visite. Les résultats montrent clairement que les associations selon la présente invention peuvent être utilisées pour la prévention, le retardement de la progression et de préférence le traitement de troubles métaboliques, et en particulier du diabète, notamment du diabète sucré de type 2, et de maladies et affections associées au diabète. Les associations de la présente invention peuvent aussi être utilisées pour la prévention et de préférence le traitement d'autres maladies. L'administration d'une association de natéglinide ou de répaglinide et d'au moins un autre composé antidiabétique choisi parmi les glitazones, les dérivés de sulfonylurée et la metformine conduit à un effet thérapeutique bénéfique, en particulier synergique, notamment sur le diabète de type 2, et également à d'autres bénéfices tels qu'une diminution de la mortalité liée au diabète, une prolongation surprenante de l'efficacité du médicament (retardant ainsi le besoin d'insuline en finale), une gamme plus large de traitement thérapeutique, un maintien de la glycémie cible dans les patients souffrant de diabète de type 2, procurant une bonne régulation initiale de la glycémie chez les patients souffrant de diabète de type 2, des variations modestes seulement du niveau de glucose plasmatique à jeun, et d'autres effets bénéfiques surprenants, notamment, par exemple, moins ou aucune prise de poids corporel, une diminution des effets secondaires gastrointestinaux ou un profil d'innocuité amélioré, comparé à une monothérapie n'employant qu'un des composés pharmaceutiquement actifs utilisés dans les associations décrites ici. En particulier, les autres effets bénéfiques surprenants peuvent aussi être observés durant le traitement de troubles métaboliques autres que le diabète de type 2 et durant le traitement de maladies et d'affections associées au diabète de type 2. D'autres bénéfices résident dans le fait que l'on peut utiliser des doses inférieures des médicaments individuels à associer selon la présente invention pour réduire la posologie, par exemple que non seulement il suffit souvent que les prises soient plus petites, mais aussi qu'elles soient moins fréquentes, ou dans le fait que l'on peut les utiliser pour diminuer l'incidence d'effets secondaires (par exemple anémie, #dème, céphalée). Par ailleurs, dans un certain nombre d'associations décrites ici, les effets secondaires observés avec un des constituants ne s'accumulent pas, ce qui est surprenant, lorsqu'on applique l'association. L'effet thérapeutique bénéfique, les bénéfices supplémentaires et notamment les effets bénéfiques surprenants sont observés en particulier avec le natéglinide. De très bons résultats ont été obtenus avec l'association de natéglinide et de metformine ou de chlorhydrate de metformine. Les effets thérapeutiques bénéfiques, les bénéfices supplémentaires et aussi les effets bénéfiques surprenants sont observés en particulier chez les sujets humains souffrant d'une forme plus grave de diabète de type 2, à savoir les sujets humains ayant une valeur HbAlc (hémoglobine glycosylée) élevée à la ligne de base, de plus de 8%, et plus particulièrement chez les sujets humains ayant une valeur HbAlc à la ligne de base de plus de 9,5%, avant le traitement avec les associations décrites ici. Si le natéglinide est administré à ces patients humains, de préférence, ces patients humains reçoivent une dose comprise entre 90 et 200 mg, mieux encore entre 100 et 150 mg, par exemple 120 mg, de natéglinide par repas, en tant que partie de l'association qui leur est donnée. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, une dose comprise entre 45 et 85 mg, mieux encore de 60 mg, de natéglinide par repas, est administrée en tant que partie de l'association à des sujets humains présentant une valeur HbA]c à la ligne de base comprise entre 6,8% et 8%, en particulier entre 6,8% et 7%. Cela offre l'option de pouvoir plus tard la quantité de natéglinide, cette option étant avantageuse en particulier dans le cas où la valeur HbA1c à la ligne de base dépasse pendant un temps ou constamment des valeurs de 7% après le début du traitement du sujet humain, ou si le médecin traitant décide pour d'autres raisons que le protocole de traitement doit être modifié pour passer à des quantités plus élevées de natéglinide. Un partenaire préféré de l'association, dans ce mode de réalisation, est la metformine. Par ailleurs, les effets thérapeutiques bénéfiques, les bénéfices supplémentaires et aussi les effets bénéfiques surprenants sont observés en particulier chez les sujets humains ayant un indice de masse corporelle (IMC) de 20 à 35 kg/m2, en particulier un IMC de 27 à 35 kg/m2, et sont encore plus renforcés chez les sujets humains ayant un IMC de 30 à 35 kg/m2. Les sujets humains ayant un IMC supérieur à 30 kg/m2 sont définis comme étant cliniquement obèses. De plus, les effets thérapeutiques bénéfiques, les bénéfices supplémentaires et aussi les effets bénéfiques surprenants sont observés en particulier chez les patients qu'une monothérapie avec un des constituants des associations décrites ici équilibre mal. D'autres bénéfices résident dans le fait que l'on peut utiliser des doses plus faibles des médicaments individuels à associer selon la présente invention pour réduire la posologie, par exemple que non seulement il suffit souvent que les prises soient plus petites, mais aussi qu'elles soient moins fréquentes, ou dans le fait que l'on peut les utiliser pour diminuer l'incidence d'effets secondaires (par exemple anémie, #dème, céphalée). Cela est conforme aux souhaits et aux exigences des patients à traiter. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, l'association est une préparation associée comprenant du natéglinide et une glitazone pour une utilisation simultanée, séparée ou séquentielle dans la prévention ou le traitement de maladies. En particulier, la présente invention a pour objet une préparation associée qui comprend du natéglinide et une glitazone, dans laquelle les principes actifs sont présents dans chaque cas sous forme libre ou sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, et éventuellement au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable, sous forme d'une préparation associée pour une utilisation simultanée, séparée ou séquentielle dans la prévention ou le traitement de maladies, en particulier de troubles métaboliques, tout particulièrement du diabète, et notamment du diabète sucré de type 2, et de maladies et affections associées au diabète. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, l'association comprend du natéglinide ou du répaglinide et au moins un autre composé antidiabétique choisi parmi les glitazones, les dérivés de sulfonylurée, et comprend par ailleurs de l'insuline, ou bien l'association comprend au moins deux composé antidiabétiques choisis parmi les glitazones, les dérivés de sulfonylurée et la metformine, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. On préfère aussi une association dans laquelle ledit autre composé antidiabétique est la metformine ou le chlorhydrate de metformine ou bien est choisi parmi les glitazones, notamment la rosiglitazone ou la troglitazone, ou en particulier la pioglitazone. Les dérivés de thiazolidinedione antidiabétiques (glitazones) préférés sont ceux représentés par la formule (II) dans laquelle A représente un groupe naphtyle, benzoxazolyle, dihydrobenzopyranyle; phényle ou phényléthynyle, les deux radicaux étant non substitués ou substitués par un halogène; RI représente un halogène ou un radical -XR4, dans lequel X peut être un atome d'oxygène ou un groupe méthylène, carbonyle ou -NH-, R4 représente un groupe (i) naphtyle; (ii) phényle, non substitué ou substitué par un groupe 2,4-dioxo-5thiazolidinyle ; ou (iii) alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur, dans chaque cas non substitué ou substitué par un groupe a) indole ou 2,3-dihydroindole, b) pyridyle, alkyl(inférieur)pyridyle, N-alkyl(inférieur)-N- pyridylamino or halogénophényle, c) dihydrobenzopyranyle, qui est non substitué'ou substitué par un groupe hydroxy et alkyle inférieur, d) oxazolyle, qui est substitué par un groupe alkyle inférieur et phényle, e) cycloalkyle, qui est non substitué ou substitué par un groupe alkyle inférieur, ou f) arylcycloalkylcarbonyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe trifluorométhylphényl- alkyl (inférieur)carbamoyle; et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe arylsulfonyle. Dans un mode de réalisation très préféré de l'invention, A représente un groupe naphtyle, de préférence 2-naphtyle; R1 est placé de préférence en position 6 par rapport au radical naphtyle et représente -XR4, où X représente un atome d'oxygène; R4 représente un groupe alkyle inférieur, tout particulièrement méthyle, qui est substitué par un groupe halogéno- phényle, tout particulièrement 2-fluorophényle; R2 et R3 représentent tous deux des atomes d'hydrogène. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, A représente un groupe dihydrobenzopyranyle, de préférence 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran- 2-yle ; RI est placé de préférence en position 2 par rapport au radical benzopyranyle et représente de préférence -XR4, où X représente un groupe alkylène inférieur, de préférence méthylène ; etR4 représente de préférence un groupe phényle non substitué ; et R3 sont tous deux des atomes d'hydrogène. Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, A représente un groupe phényléthynyle; R1 est placé de préférence en position 4 par rapport au radical phényle et représente de préférence un halogène, tout particulièrement un chloro; R2 représente de préférence un atome d'hydrogène et R3 représente un groupe arylsulfonyle, où de préférence aryle est un groupe phényle qui est non substitué ou substitué par un halogène, de préférence un fluor, un groupe alkyle inférieur, de préférence méthyle, ou un groupe alcoxy inférieur, de préférence méthoxy; ou un groupe naphtyle. Tout particulièrement R3 représente un groupe phénylsulfonyle qui est non substitué. Dans encore un autre mode de réalisation préféré, la glitazone est représentée par la formule (IIa0 dans laquelle R1 représente XR4, X représente un atome d'oxygène et R4 représente un groupe alkyle inférieur, substitué par un groupe indole ou 2,3dihydroindole, tout particulièrement 2-(indol-l-yl)éthoxy ou 2-(2,3-dihydroindol-l-yl)éthoxy. R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène. Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, la glitazone est représentée par la formule (lia), dans laquelle RI représente XR4, X représente un atome d'oxygène et R4 représente un groupe hydroxyalkyle inférieur, de préférence 2-hydroxyéthyle, substitué par un groupe oxazolyle, de préférence 4-oxazolyle, qui est substitué par un groupe phényle et un groupe alkyle inférieur, de préférence méthyle. R2 et R3 sont tous deux des atomes d'hydrogène. Dans un mode de réalisation très préféré de l'invention, la glitazone est représentée par la formule (IIa), dans laquelle RI représente XR4, X représente un atome d'oxygène et R4 représente un groupe alkyle inférieur, de préférence méthyle ou éthyle, et tout particulièrement méthyle; R2 représente un groupe trifluorométhylphényl-alkyl(inférieur)carbamoyle, de préférence trifluorométhylbenzylcarbamoyle; et R3 est un atome d'hydrogène. Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, la glitazone est représentée par la formule (IIa), dans laquelle R1 représente XR4, X représente-NH- et R4 représente un groupe arylcycloalkylcarbonyle. De préférence, R4 est un groupe phénylcycloalkylcarbonyle, dans lequel le résidu phényle et le résidu carbonyle sont fixés au même atome de carbone du noyau cycloalkyle. Tout particulièrement, R4 est un groupe cyclopropanecarbonyle. R2 et R3 sont tous deux des atomes d'hydrogène. Dans un mode de réalisation très préféré de l'invention, la glitazone est représentée par la formule (IIa), dans laquelle R1 représente XR4, X représente un atome d'oxygène et R4 représente un groupe alkyle inférieur, de préférence méthyle ou éthyle, et tout particulièrement méthyle, substitué par un groupe pyridyle ou alkyl (inférieur)pyridyle. encore, un groupe alkyle inférieur est substitué par un groupe alkyl (inférieur)-2-pyridyle tout particulièrement par un groupe éthyl-2-pyridyle. R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène. Dans un mode de réalisation très préféré de l'invention, la glitazone est représentée par la formule (IIa), dans laquelle Ri représente XR4, X représente un atome d'oxygène et R4 représente un groupe alkyle inférieur, de préférence méthyle, qui est substitué par un groupe dihydrobenzopyranyle, de préférence 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yle, qui est non substitué ou, de préférence, substitué par un groupe alkyle inférieur, de préférence méthyle ou éthyle, et un groupe hydroxy. Tout particulièrement, X est un atome d'oxygène, R4 est un groupe méthyle, qui est substitué par un groupe 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H- 1 -benzopyran-2-yle. R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène. Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, la glitazone est représentée par la formule (IIa), dans laquelle R1 représente XR4, X représente de préférence un atome d'oxygène et R4 représente un groupe alkyle inférieur substitué par un groupe cycloalkyle, de préférence cycloalkyle en C5-C7, mieux encore cyclohexyle, qui est non substitué ou substitué par un groupe alkyle inférieur, de préférence éthyle ou méthyle, et mieux encore méthyle. R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène. Dans un mode de réalisation très préféré de l'invention, la glitazone est représentée par la formule (IIa), dans laquelle RI représente XR4, X représente un atome d'oxygène et R4 représente un groupe alkyle inférieur, de préférence éthyle, qui est substitué par un groupe N-alkyl(inférieur)-Npyridylamino, de préférence N-méthyl-N-pyridylamino, et tout particulièrement N-méthyl-N-2-pyridylamino. R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène. Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, la glitazone est représentée par la formule (IIa), dans laquelle R1 représente un groupe XR4, X représente un atome d'oxygène ou un groupe carbonyle et R4 représente un groupe alkyle inférieur, de préférence éthyle, qui est substitué par un groupe oxazolyle substitué par un groupe alkyle inférieur, de préférence méthyle, et un groupe phényle non substitué. R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène. Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, la glitazone est représentée par la formule (lia), dans laquelle R1 représente XR4, X représente un groupe alkylène inférieur, de préférence méthylène, R4 représente un groupe phényle substitué, de préférence en position 4, par un groupe 2,4-dioxo-5-thiazolidinyle. R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène. Dans encore un autre mode de réalisation préféré de l'invention, la glitazone est la 5-(2-naphtylsulfonyl)thiazolidine-2,4-dione. Dans un mode de réalisation très préféré de l'invention, A représente un groupe benzoxazolyle, de préférence 5-benzoxazolyle; RI est placé de préférence en position 2 du radical benzoxazolyle et représente -XR4, où X représente un groupe alkylène inférieur, de préférence méthylène, et R4 représente un groupe naphtyle, de préférence 2-naphtyle. R2 et R3 sont tous deux des atomes d'hydrogène. Une glitazone très préférée conforme à tous les aspects de la présente invention est choisie parmi la rosiglitazone, MCC555, la troglitazone et en particulier la pioglitazone, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans le cas de la pioglitazone, l'invention a trait en particulier au sel monochlorhydrate. Dans encore un autre mode de réalisation préféré de l'invention, une glitazone conforme à tous les aspects de la présente invention est choisie parmi T-174, KRP297 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Une autre glitazone préférée conforme à tous les aspects de la présente invention est choisie parmi l'englitazone, la darglitazone, la ciglitazone, AY-31637, la 5-{[4-(2-(l-indolyl)éthoxy)phényl}méthyl)- thiazolidine-2,4-dione (DRF2189), la 5-{[4-(2-(2,3-dihydroindol-1-yl)- éthoxy)phényl]méthyl}thiazolidine-2,4-dione, BM-13. 1246, le bis{4-[(2,4dioxo-5-thiazolidinyl)méthyl]phényl}méthane (YM268), la 5-{4-[2-(5méthyl-2-phényl-4-oxazolyl) -2-hydroxyéthoxy]benzyl}thiazolidine-2,4- dione (AD-5075), la 5-[3-(4-chlorophényl])-2-propynyl]-5-phénylsulfonyl)thiazolidine-2,4-dione, la 5-[3-(4-chlorophényl)-2-propynyl]-5-(4-fluorophénylsulfonyl) thiazolidine-2,4-dione, la 5-[4-(l-phényl-l-cyclopropane- carbonylamino)benzyl]thiazolidine-2,4-dione (DN-108) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans un mode de réalisation très préféré de l'invention, le natéglinide est administré en association avec de la metformine, du chlorhydrate de metformine ou un mélange de ceux-ci. On peut administrer le natéglinide et la metformine, le chlorhydrate de metformine ou un mélange de ceux-ci à différents moments, par exemple le natéglinide avant le petit déjeuner, le déjeuner et le dîner, et la metformine, le chlorhydrate de metformine ou un mélange de ceux-ci après le petit déjeuner, le déjeuner et le dîner, ou simultanément. De préférence, le natéglinide et la metformine, le chlorhydrate de metformine ou un mélange de ceux-ci sont administrés simultanément. On préfère tout particulièrement administrer le natéglinide et la metformine, le chlorhydrate de metformine ou un mélange de ceux-ci trois fois par jour avant le petit déjeuner, le déjeuner et le dîner. On préfère aussi beaucoup administrer le natéglinide et la metformine, le chlorhydrate de metformine ou un mélange de ceux-ci ensemble dans une association fixée. Un objet de cette invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité (i) de natéglinide ou de répaglinide ou dans chaque cas d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables et (ii) d'au moins un autre composé antidiabétique choisi parmi les glitazones, les dérivés de sulfonylurée et la metformine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, présentant une efficacité thérapeutique en commun contre les troubles métaboliques, en particulier le diabète sucré de type 2, ou une maladie ou une affection associée au diabète sucré, et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Dans cette composition, les constituants (i) et (ii) peuvent être administrés ensemble, l'un après l'autre ou séparément dans une forme d'administration unitaire associée, ou dans deux formes d'administration unitaires séparées. De préférence, la forme d'administration unitaire est une association fixée. De préférence, une composition pharmaceutique de la présente invention comprenant du natéglinide comprend la forme cristalline de type B ou H du natéglinide, mieux encore le type H. En particulier, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant des quantités de natéglinide ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et d'une glitazone ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables présentant une efficacité thérapeutique en commun, et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Par ailleurs, l'invention concerne une préparation par association ou une composition pharmaceutique, respectivement, qui comprend du natéglinide et une glitazone, dans laquelle la préparation par association ou la composition pharmaceutique, respectivement, comprend au moins un autre composé pharmaceutiquement actif, par exemple choisi parmi un dérivé de sulfonylurée, un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, la metformine et l'insuline ; dans laquelle la préparation par association ou la composition pharmaceutique, respectivement, comprend au moins une autre glitazone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Un autre aspect de la présente invention a trait à l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant du natéglinide ou du répaglinide et au moins un autre composé antidiabétique choisi parmi les glitazones, les dérivés de sulfonylurée et la metformine, dans chaque cas sous forme libre ou sous forme d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention, au retardement de la progression ou au traitement de troubles métaboliques, en particulier du diabète sucré de type 2 ou d'une maladie ou affection associée au diabète sucré. En particulier, cet autre aspect de la présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant du natéglinide et une glitazone, dans chaque cas sous forme libre ou sous forme d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'une préparation pharmaceutique destinée à la prévention ou au traitement de maladies, en particulier de troubles métaboliques, notamment du diabète et particulièrement du diabète sucré de type 2, et de maladies et affections associées au diabète. Par ailleurs, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant du natéglinide ou du répaglinide et au moins un autre composé antidiabétique choisi parmi les glitazones, les dérivés de sulfonylurée et la metformine, dans chaque cas sous forme libre ou sous forme d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la prévention, le retardement de la progression ou le traitement de l'hyperglycémie, de l'hyperinsulinémie, de l'hyperlipidémie, de l'insulino-résistance, de l'altération du métabolisme du glucose, de l'obésité, de la rétinopathie diabétique, de la dégénérescence maculaire, de la cataracte, de la néphropathie diabétique, de la glomérulosclérose, de la neuropathie diabétique, du dysfonctionnement érectile, du syndrome prémenstruel, de la resténose vasculaire, de la rectocolite hémorragique, de l'insuffisance coronarienne, de l'hypertension, de l'angine de poitrine, de l'infarctus du myocarde, de l'attaque cérébrale, des troubles de la peau et du tissu conjonctif, des ulcérations des pieds, de l'acidose métabolique, de l'arthrite, de l'ostéoporose et en particulier des affections dues à une altération de la tolérance au glucose, et notamment du diabète de type 2. D'autres aspects de la présente invention ont trait à des formes d'administration orales et à des formulations (compositions) pharmaceutiques à administrer à des mammifères souffrant de maladies, ou à risque pour des maladies, ayant les caractéristiques du diabète de type 2. On comprendra que toute atténuation statistiquement significative des symptômes de la maladie du diabète de type 2 relevant du traitement de la présente invention entre dans le cadre de l'invention. Chaque formulation (composition) orale selon la présente invention peut en plus comprendre des constituants inertes, notamment des véhicules pharmaceutiquement acceptables, des diluants, des charges, des agents solubilisants ou émulsifiants, et des sels, comme on le sait bien dans la technique. Par exemple, les comprimés utilisés pour une thérapie par association peuvent être formulés selon des procédés classiques faisant appel à des véhicules solides bien connus dans la technique. Les capsules employées pour les thérapies par association de la présente invention peuvent être faites de toute matière pharmaceutiquement acceptable, telle que de la gélatine ou des dérivés de cellulose. L'expression "thérapie par association", telle qu'elle est utilisée ici, signifie qu'une association qui comprend du natéglinide ou du répaglinide et au moins un autre composé antidiabétique choisi parmi les glitazones, les dérivés de sulfonylurée et la metformine est utilisée pour le traitement, le retardement de la progression ou la prévention d'une des maladies, en particulier des troubles métaboliques, mentionnées ici. Comme exemples de véhicules solides, on peut citer la bentonite, la silice et d'autres véhicules couramment utilisés. Comme autres exemples non limitatifs de véhicules et de diluants qui peuvent être utilisés dans les formulations de la thérapie par association de la présente invention, on peut citer le sérum physiologique et toute solution saline physiologique tampon telle qu'une solution tampon phosphate (PBS) et de l'eau. On comprendra qu'il n'est pas nécessaire que la teneur unitaire de principe (s) actif (s) contenu(s) dans une dose individuelle de chaque forme d'administration constitue par elle-même une quantité efficace, étant donné que la quantité efficace nécessaire peut être atteinte par l'administration de plusieurs unités galéniques. La voie d'administration préférée des formes d'administration de la présente invention est orale ou entérale. Les formulations pharmaceutiques ou formes d'administration orales ou entérales préférées peuvent comprendre, par exemple, entre environ 1 mg et environ 1 000 mg de natéglinide, par exemple. Dans une variante préférée de mode de réalisation de l'invention, les formulations pharmaceutiques ou formes d'administration pour les thérapies par association de la présente invention peuvent aussi être administrées sous forme d'aérosol à des mammifères souffrant de maladies ayant les caractéristiques du diabète de type 2. On s'attend à ce que des quantités inférieures de médicaments antidiabétiques, ou de leurs fragments ou analogues freinant la maladie ou, seront nécessaires si l'on utilise une administration par aérosol pour traiter ou prévenir le diabète de type 2, comme on l'a constaté dans le traitement d'autres pathologies allergiques. Les quantités de médicaments antidiabétiques ou de leurs analogues pouvant être administrées sous forme d'aérosol se situeraient entre environ 0,1 mg et 10 mg par kg de poids corporel d'un mammifère par jour et pourraient être administrées sous une seule forme d'administration ou sous des formes d'administration multiples. La quantité exacte à administrer variera en fonction de l'état et de la gravité de la maladie d'un patient et de la condition physique du patient. Les formulations pharmaceutiques en aérosol à utiliser dans les thérapies par association de la présente invention peuvent contenir, comme ingrédients facultatifs, des véhicules, diluants, agents solubilisants ou émulsifiants pharmaceutiquement acceptables, et des sels du type de ceux que l'on connaît bien dans la technique. Comme exemples de ces substances, on peut citer les solutions salines normales,-telles que les solutions salines physiologiques tampons, et l'eau. La voie d'administration de médicaments antidiabétiques ou de leurs fragments ou analogues freinant la maladie, conformément à cette variante de mode de réalisation de la présente invention, est en aérosol ou dans une forme inhalée. Les médicaments antidiabétiques et composés apparentés de la présente invention peuvent être administrés en poudre sèche ou en solution aqueuse. Les formulations pharmaceutiques en aérosol préférées peuvent comprendre, par exemple, une solution saline tampon physiologiquement acceptable contenant entre environ 1 mg et environ 1 000 mg de médicaments antidiabétiques ou de leurs fragments ou analogues freinant la maladie. Un aérosol sec sous forme de particules solides finement divisées de médicaments antidiabétiques ou de leurs fragments ou analogues freinant la maladie qui ne sont ni dissoutes ni en suspension dans un liquide est aussi utile dans la mise en #uvre de la présente invention. Les médicaments antidiabétiques peuvent être sous forme de poudres à saupoudrer et comprendre des particules finement divisées ayant une granulométrie moyenne comprise entre environ 1 et 5 microns, de préférence entre 2 et 3 microns. Les particules finement divisées peuvent être préparées par pulvérisation et filtration sur un tamis, en utilisant des techniques bien connues dans ce domaine. Les particules peuvent être administrées par inhalation d'une quantité prédéterminée de matière finement divisée, qui peut être sous forme de poudre. Comme exemples non limitatifs spécifiques des véhicules et/ou diluants utiles dans les formulations pharmaceutiques en aérosol utilisées pour les thérapies par association de la présente invention, on peut citer l'eau et les solutions salines tampons physiologiquement acceptables telles que les solutions tampons de phosphate, à pH 7,0-8,0. Les formulations pharmaceutiques de la présente invention peuvent être administrées sous forme d'une pulvérisation aérosol en utilisant, par exemple, un nébuliseur tel que ceux décrits dans les brevets U.S. n 4 624 251, délivré le 25 novembre 1986, 3 703 173, délivré le 21 novembre 1972, 3 561 444, délivré le 9 février 1971 et 4 635 627, délivré le 13 janvier 1971. La matière en aérosol est inhalée par le sujet à traiter. D'autres systèmes de délivrance en aérosol, tels qu'un inhalateur doseur pressurisé (MDI) et l'inhalateur à poudre sèche décrit dans S. P. Newman, dans Aerosols and the Lung, S. W. Clarke, et D. Davia, directeurs de publication, pages 197-224, Butterworths, Londres, Angleterre, 1984, peuvent être utilisés pour la mise en #uvre de la présente invention. Des systèmes de délivrance en aérosol du type décrit ici sont disponibles à partir de nombreuses sources commerciales, notamment auprès de Fisons Corporation (Bedford, Mass. ), Schering Corp. (Kenilworth, N.J.) et American Pharmoseal Co. (Valencia, Calif.). Pour un usage pratique, les médicaments antidiabétiques ou leurs associations peuvent être combinés en tant que principes actifs en mélange intime avec un véhicule pharmaceutique, conformément aux techniques de la galénique classiques. Le véhicule peut prendre tout un éventail de formes, suivant la forme de préparation que l'on souhaite administrer, par exemple orale ou parentérale (notamment intraveineuse). Pour préparer les compositions pour une forme d'administration orale, on peut employer un milieu pharmaceutique habituel quelconque, tel que, par exemple, de l'eau, des glycols, des huiles, des alcools, des agents aromatisants, des conservateurs, des agents colorants, et analogues, dans le cas de préparations liquides orales, telles que, par exemple, des suspensions, des élixirs et des solutions ; des véhicules tels que des amidons, des sucres, de la cellulose microcristalline, des diluants, des agents de granulation, des lubrifiants, des liants, des agents délitants, et analogues, dans le cas de préparations solides orales, telles que, par exemple, des poudres, des gélules et des comprimés, les préparations orales solides étant préférées aux préparation liquides. Du fait de leur facilité d'administration, les comprimés et les gélules représentent la forme d'administration unitaire orale la plus avantageuse, auquel cas on peut de toute évidence employer des véhicules pharmaceutiques solides. Si on le souhaite, les comprimés peuvent être enrobés par des techniques aqueuses ou non aqueuses standard. En plus des formes d'administration courantes indiquées ci-dessus, les médicaments antidiabétiques ou leurs associations peuvent aussi être administrés par des moyens et/ou des dispositifs de délivrance à libération contrôlée, tels que ceux décrits dans les brevets U.S. n 3 845 770, 3 916 899, 3 536 809, 3 598 123, 3 630 200 et 4 008 719, dont les descriptions sont incorporées ici à titre de référence. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention utilisées pour la thérapie par association qui conviennent pour une administration orale peuvent se présenter sous forme d'unités discrètes telles que gélules, cachets ou comprimés, chacune contenant une quantité prédéterminée du principe actif, sous forme de poudre ou de granulés, ou sous forme de solution ou de suspension dans un liquide aqueux, un liquide non aqueux, une émulsion huile dans l'eau ou une émulsion liquide eau dans l'huile. Ces compositions peuvent être préparées par tout procédé de la pharmacie, mais tous les procédés font appel à l'étape consistant à associer le principe actif avec le véhicule qui constitue un ou plusieurs ingrédients nécessaires. En général, les compositions sont préparées par mélange uniforme et intime du principe actif avec des véhicules liquides ou des véhicules solides finement divisés, ou les deux, puis, si nécessaire, mise en forme du produit pour donner la présentation recherchée. Par exemple, on peut préparer un comprimé par compression ou moulage, éventuellement avec un ou plusieurs ingrédients auxiliaires. On peut préparer des comprimés compressés en compressant, dans une machine adaptée, le principe actif sous forme fluide, telle que poudre ou granulés, éventuellement mélangé avec un liant, un lubrifiant, un diluant inerte, un agent tensioactif ou dispersant. On peut fabriquer les comprimés moulés par moulage, dans une machine appropriée, d'un mélange du composé en poudre humidifié avec un diluant liquide inerte. L'association de composés de la présente invention est utile dans le traitement du diabète. Dans ce but, les associations de la présente invention peuvent être administrées par voie orale, parentérale (y compris injections sous-cutanées, intraveineuses, intramusculaires, instrasternum, ou par perfusion), par pulvérisation par inhalation, ou par voie rectale, dans des formulations galéniques unitaires contenant des véhicules, adjuvants et supports non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, classiques. On peut les administrer dans une forme d'administration par association fixée, ou séparément. Ainsi, conformément aux thérapies par association de la présente invention, l'invention a trait également à un procédé de traitement et à une composition pharmaceutique pour traiter l'obésité et le diabète. Le traitement fait appel à l'administration, à un patient ayant besoin d'un tel traitement, d'une composition pharmaceutique comprenant un véhicule pharmaceutique et une quantité efficace sur le plan thérapeutique de chaque composé dans l'association de la présente invention. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme de suspensions ou de comprimés pouvant être administrés oralement ; pulvérisations nasales ; préparations injectables stériles, par exemple sous forme de suspensions stériles injectables aqueuses ou oléagineuses, ou de suppositoires. Conformément aux procédés de la présente invention, les constituants individuels de l'association peuvent être administrés séparément à différents moments au cours du traitement ou en même temps, dans des formes d'association divisées ou uniques. Par exemple, dans une association à deux composants de natéglinide ou de répaglinide par exemple et/ou d'une glitazone telle que définie ici ou de metformine, le traitement avec le natéglinide ou le répaglinide peut commencer avant, après ou pendant le début du traitement avec la glitazone et/ou la metformine. Par ailleurs, le terme administration englobe aussi l'utilisation de promédicaments des médicaments antidiabétiques quels qu'ils soient qui se convertissent in vivo en médicament antidiabétique sélectif. La présente invention entend donc englober tous ces protocoles de traitement simultané ou alterné et le terme "administration" doit être interprété comme tel. Lorsque les principes actifs quels qu'ils soient sont administrés dans la thérapie par association oralement en suspension, ces compositions sont préparées selon des techniques bien connues dans le domaine de la formulation pharmaceutique et peuvent contenir de la cellulose microcristalline pour conférer un volume, de l'acide alginique ou de l'alginate de sodium comme agent de mise en suspension, de la méthylcellulose comme agent renforçant la viscosité et des agents édulcorants/aromatisants connus dans la technique. Par ailleurs, ces compositions peuvent contenir du phosphate dicalcique, de l'amidon, du stéarate de magnésium et du lactose et/ou d'autres excipients, des liants, des charges, des désintégrants, des diluants et des lubrifiants connus dans la technique. Lorsqu'elles sont administrées par aérosol nasal ou. par inhalation nasale, ces compositions sont préparées conformément à des techniques bien connues dans le domaine de la formulation pharmaceutique et peuvent être préparées en solutions dans du sérum physiologique, en employant de l'alcool benzylique ou d'autres conservateurs appropriés, des promoteurs d'absorption pour renforcer la biodisponibilité, des fluorocarbones et/ou d'autres agents solubilisants ou dispersants connus dans la technique. Les composés utilisés dans l'association peuvent aussi être administrés en intraveineuse (embol et perfusion), en intrapéritonéal, en sous-cutané, en topique avec ou sans occlusion, ou en intramusculaire, formes toutes bien connues de l'homme du métier de la pharmacie. Lorsqu'elles sont administrées par injection, les solutions ou suspensions injectables peuvent être formulées conformément à la technique connue à l'aide de diluants ou solvants non toxiques, acceptables en parentéral, tels que le mannitol, le 1,3-butanediol, l'eau, une solution de Ringer ou une solution de chlorure de sodium isotonique, ou à l'aide d'agents dispersants ou mouillants et suspensifs appropriés, tels que les huiles fixées neutres stériles, notamment les monoglycérides ou les diglycérides de synthèse, et les acides gras, notamment l'acide oléique. Lorsqu'elles sont administrées par voie rectale sous forme de suppositoires, ces compositions peuvent être préparées par mélange du médicament avec un excipient non irritant approprié, tel que le beurre de cacao, les esters de glycéride ou les polyéthylèneglycols synthétiques qui sont solides aux températures ordinaires, mais se liquéfient et/ou se dissolvent dans la cavité rectale, libérant le médicament. Les principes actifs de l'association de la présente invention peuvent être administrés en composition pharmaceutique, par exemple avec un diluant inerte, ou avec un véhicule comestible assimilable, ou bien peuvent être enfermés dans ces capsules enveloppes dures ou molles, ou encore peuvent être compressés en comprimés, ou bien peuvent être incorporés directement dans les aliments du régime. Pour l'administration thérapeutique orale, qui inclut l'administration sublinguale, ces composés actifs peuvent être additionnés d'excipients et utilisés sous forme de comprimés, de pilules, de gélules, d'ampoules, de sachets, d'élixirs, de suspensions, de sirops, et analogues. Ces compositions et préparations doivent contenir au moins 0, pour cent des principes actifs. Le pourcentage de principes actifs dans ces compositions peut bien sûr varier et peut être commodément compris entre environ 2 pour cent et environ 60 pour cent du poids de l'unité. La quantité de principes actifs dans ces compositions utiles sur le plan thérapeutique est telle qu'elle permette d'obtenir une dose efficace. Les composés actifs peuvent aussi être administrés par voie intranasale, comme par exemple en gouttes liquides ou en pulvérisation. La dose efficace de chacun des principes actifs employés dans la thérapie par association peut varier en fonction du composé particulier employé, du mode d'administration, de l'affection à traiter et de la gravité de l'affection à traiter. Ainsi, la posologie avec les composés de la présente invention est choisie suivant tout un ensemble de facteurs, notamment le type, l'espèce, l'âge, le poids, le sexe et l'état de santé du patient ; gravité de l'affection à traiter ; voie d'administration ; fonction rénale et hépatique du patient ; le composé particulier employé. Un médecin, un clinicien ou un vétérinaire de compétences ordinaires peut facilement déterminer et prescrire la quantité efficace du médicament nécessaire pour prévenir, contrecarrer ou stopper la progression de l'affection. La précision optimale pour que la concentration de médicament entre dans la plage donnant une efficacité sans toxicité exige une posologie basée sur la cinétique de la disponibilité du médicament vis-à-vis des sites cibles. Cela implique de prendre en compte la distribution, l'équilibre et l'élimination du médicament. La quantité de natéglinide ou de répaglinide dans les compositions de l'invention variera, bien sûr, en fonction de la voie d'administration envisagée et de la concentration d'autres constituants présents, tels que décrits ci-dessus. Mais en général, le natéglinide ou le répaglinide seront présents en une quantité dans la gamme de 0,05%, en particulier d'environ 0,1%, à environ 35% en poids par rapport au poids total de la composition. Le natéglinide ou le répaglinide sera avantageusement présent dans les compositions de l'invention en une quantité d'environ 0,5 à environ 90% en poids par rapport au poids total de la composition. Dans le cas de compositions selon l'invention comprenant un constituant supplémentaire de type metformine, celui-ci sera généralement présent en une quantité d'environ 1 à environ 90% en poids, plus couramment d'environ 5 ou 10 à environ 70% en poids, par rapport au poids total de la composition. Dans le cas de compositions selon la présente invention comprenant un constituant supplémentaire de type dérivé de thiazolidinone, celui-ci sera généralement présent en une quantité d'environ 2 à environ 50% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les comprimés, les pilules, les gélules, et analogues, peuvent aussi contenir un liant tel que la gomme adragante, la gomme arabique, l'amidon de maïs ou la gélatine ; excipients tels que le phosphate dicalcique ; agent délitant tel que l'amidon de maïs, la fécule de pomme de terre, l'acide alginique ; un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ; un agent édulcorant tel que le saccharose, le lactose ou la saccharine. Lorsque la forme d'administration unitaire est une capsule, elle peut contenir, en plus des substances du type ci-dessus, un véhicule liquide tel qu'une huile grasse. Diverses autres substances peuvent être présentes en tant qu'enrobages ou pour modifier la forme physique de l'unité galénique. Par exemple, les comprimés peuvent être enrobés de gomme laque, de sucre, ou des deux. Un sirop ou un élixir peut contenir, en plus du principe actif, du saccharose comme agent édulcorant, des méthyl- et propylparabens en tant que conservateurs, un colorant et un arôme tels qu'un arôme de cerise ou un arôme d'orange. Ces composés actifs peuvent aussi être administrés par voie parentérale pour les thérapies par association de la présente invention. Des solutions ou suspensions de ces composés actifs peuvent être préparées dans de l'eau mélangée avantageusement avec un tensioactif tel que l'hydroxypropylcellulose. Des dispersions peuvent aussi être préparées dans le glycérol, les polyéthylèneglycols liquides et leurs mélanges dans des huiles. Dans les conditions ordinaires de stockage et d'utilisation, ces préparations contiennent un conservateur servant à empêcher la prolifération de microorganismes. En particulier, la présente invention concerne une composition pharmaceutique pour une thérapie par association comprenant du natéglinide et de la metformine dans un véhicule pharmaceutique, qui se présente de préférence sous forme de comprimé, de gélule, de suspension ou de liquide. Une telle composition pharmaceutique contient, de préférence encore, d'environ 100 mg à environ 300 mg de natéglinide et d'environ 320 mg à environ 1 500 mg, mieux encore de 300 mg à 350 mg, de metformine par unité galénique. Les formes pharmaceutiques appropriées pour une utilisation par injection comprennent les solutions ou dispersions aqueuses stériles et les poudres stériles pour préparation extemporanée de solutions ou de dispersions injectables stériles. Dans tous les cas, la forme doit être stérile et doit être fluide pour permettre un prélèvement facile à la seringue. Elle doit être stable dans les conditions de fabrication et de stockage et doit être prémunie contre l'action contaminante de microorganismes tels que des bactéries et des champignons. Le véhicule peut être un milieu solvant ou dispersant contenant, par exemple, de l'eau, de l'éthanol, un polyol (par exemple du glycérol, du propylèneglycol et du polyéthylèneglycol liquide), leurs mélanges appropriés, et des huiles végétales. Lorsqu'on formule des associations des médicaments antidiabétiques décrites dans cette invention, la proportion relative des ingrédients dans les compositions de l'invention variera bien sûr considérablement en fonction du type particulier de composition concerné, suivant par exemple qu'il s'agit d'un comprimé, d'une pastille, d'un liquide tel qu'une émulsion ou une microémulsion, ou d'une suspension, et ainsi de suite. Les proportions relatives varieront aussi suivant les ingrédients particuliers employés et les caractéristiques physiques souhaitées de la composition de produit. L'homme du métier saura généralement déterminer les proportions faisables pour tout cas particulier. Toutes les proportions indiquées et les gammes de poids relatives décrites ci-dessous doivent être par conséquent considérées simplement comme étant une indication des enseignements préférés ou individuellement nouveaux et pas comme limitation de l'invention sous son aspect le plus large. On comprendra que, dans la discussion suivante concernant les procédés, les références aux composés de formule I entendent aussi inclure les sels pharmaceutiquement acceptables. Un autre aspect de l'invention a trait à un procédé de traitement d'un animal à sang chaud, en particulier d'un être humain, présentant des troubles métaboliques, en particulier un diabète sucré de type 2 ou une maladie ou affection associée au diabète sucré, comprenant l'administration à l'animal d'une association de natéglinide ou de répaglinide et d'au moins un autre composé antidiabétique choisi parmi les glitazones, les dérivés de sulfonylurée et la metformine, en une quantité efficace en commun sur le plane thérapeutique contre les troubles métaboliques, les deux composés pouvant aussi être présents sous la forme de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. De préférence, un tel procédé de traitement est réalisé avec le natéglinide et au moins un autre composé antidiabétique choisi parmi les glitazones, les dérivés de sulfonylurée et la metformine contenus dans la même forme d'administration unitaire. L'association est de préférence administrée simultanément. En particulier, la présente invention concerne l'utilisation d'une association de natéglinide et d'au moins un autre composé antidiabétique choisi parmi une glitazone, les dérivés de sulfonylurée et la metformine, en une quantité efficace en commun sur le plan thérapeutique, les deux composés pouvant aussi être présents sous la forme de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de troubles métaboliques d'un animal à sang chaud. En particulier, la présente invention concerne un procédé de traitement du diabète ou d'une maladie ou affection associée au diabète, comprenant l'administration à un animal à sang chaud ayant besoin d'un tel traitement de quantités efficaces en commun sur le plan thérapeutique de natéglinide, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, et d'une glitazone, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, simultanément ou à la suite dans n'importe quel ordre, séparément ou en association fixée. De préférence, dans ce procédé, le natéglinide et la glitazone sont présentés en préparation associée. Dans un mode de réalisation préféré, ce procédé comprend en outre l'administration d'une quantité efficace sur le plan thérapeutique d'au moins un autre composé à activité pharmaceutique choisi parmi les dérivés de sulphonylurée, un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, la metformine et l'insuline ; au moins une autre glitazone, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. De préférence, dans ce procédé, la glitazone est un composé de formule (II), dans laquelle A représente un groupe naphtyle, benzoxazolyle, dihydrobenzopyranyle, indole, phényle (éventuellement substitué par un halogène) ou phényléthynyle (éventuellement substitué par un halogène); R1 représente un halogène ou un radical -XR4, où X peut être un atome d'oxygène, un groupe alkylène inférieur, carbonyle ou-NH-; R4 représente un groupe naphtyle, phényle, non substitué ou substitué par 2,4-dioxo-5-thiazolidinyle, ou un groupe alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur, non substitué ou substitué par un groupe a) indole ou 2,3-dihydroindole, b) pyridyle, alkyl(inférieur)pyridyle, N-alkyl(inférieur)-N-pyridylamino ou halogénophényle, c) dihydrobenzopyranyle, qui est non substitué ou substitué par un groupe hydroxy et alkyle inférieur, d) oxazolyle, qui est substitué par un groupe alkyle inférieur et phényle, e) cycloalkyle, qui est non substitué ou substitué par un groupe alkyle inférieur, ou f) arylcycloalkylcarbonyle; R2 représente un atome d'hydrogène or trifluorométhylphényl-alkyl(inférieur)carbamoyle; et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe arylsulfonyle. Dans un premier mode de réalisation davantage préféré de ce procédé, la glitazone est choisie parmi l'englitazone, la darglitazone, la ciglitazone, DRF2189, BM-13.1246, AY-31637, YM268, AD-5075, DN-108, la 5-{[4-(2-(2,3- dihydroindol- l-yl)éthoxy)phényl]méthyl}thiazolidine-2,4-dione, la 5-[3-(4chlorophényl)-2-propynyl]-5-phénylsulfonyl)thiazolidine-2,4-dione et la 5- [3-(4-chlorophényl)-2-propynyl]-5-(4-fluorophénylsulfonyl)thiazolidine- 2,4-dione, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans un deuxième mode de réalisation davantage préféré de ce procédé, la glitazone est choisie parmi la rosiglitazone, la pioglitazone, la troglitazone et MCC555, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans un troisième mode de réalisation davantage préféré de ce procédé, la glitazone est choisie parmi T-174 et KRP297 ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. En particulier, la présente invention concerne un procédé de traitement du diabète ou d'une maladie ou affection associée au diabète, comprenant l'administration à un animal à sang chaud ayant besoin d'un tel traitement de quantités efficaces en commun sur le plan thérapeutique de natéglinide, sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, et d'une glitazone sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, simultanément ou à la suite dans n'importe quel ordre, séparément ou en associaion fixée, ce procédé-comprenant en outre l'administration d'une quantité efficace sur le plan thérapeutique d'au moins un autre composé à activité pharmaceutique choisi parmi les dérivés de sulfonylurée, un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, la metformine et l'insuline ; d'au moins une autre glitazone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Ce mode de réalisation particulier de l'invention concerne en particulier un procédé de traitement de patients atteints de diabète de type 2 en utilisant une quantité efficace d'une association d'au moins un agent hypoglycémique à courte durée d'action avec au moins un autre agent hypoglycémique à plus longue durée d'action, en quantité suffisante pour traiter l'hyperglycémie postprandiale. De préférence, l'agent hypoglycémique à courte durée d'action est le natéglinide. De préférence aussi, l'agent hypoglycémique à longue durée d'action est la metformine. Dans une variante de mode de réalisation préférée, l'agent hypoglycémique à longue durée d'action est une glitazone, tout particulièrement la 5-(2-naphtylsulfonyl)thiazolidine-2,4-dione; la rosiglitazone, la pioglitazone, la troglitazone, MCC555; T-174; KRP297 ; l'englitazone, la darglitazone, la ciglitazone, AY-31637, la 5-{[4-(2-(1- indolyl) éthoxy)phényl]méthyl}thiazolidine-2,4-dione (DRF2189), la 5-{[4- (2-(2,3-dihydroindol-1-yl)éthoxy)phényl]méthyl}thiazolidine-2,4-dione, BM-13.1246, le bis {4-[(2,4-dioxo-5-thiazolidinyl)méthyl]phényl}méthane (YM268), la 5-{4-[2-(5-méthyl-2-phényl-4-oxazolyl)-2-hydroxyéthoxy]benzyl}thiazolidine-2,4-dione (AD-5075), la 5-[3-(4-chlorophényl)-2propynyl]-5-phénylsulfonyl)thiazolidine-2,4-dione, la 5-[3-(4-chlorophényl)-2-propynyl]-5-(4-fluorophénylsulfonyl)thiazolidine-2,4-dione; ou la 5-[4-(l-phényl-l-cyclopropanecarbonylamino)benzyl]-thiazolidine-2,4- dione (DN-108); ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans le présent mode de réalisation, l'agent hypoglycémique à courte durée d'action et l'agent hypoglycémique à longue durée d'action sont contenus dans la même unité galénique. L'invention concerne aussi une association telle que décrite ici à utiliser dans la prévention, le retardement de la progression ou le traitement de maladies, l'utilisation d'une telle association pour la préparation d'un médicament servant à la prévention, au retardement de la progression ou au traitement de troubles métaboliques, et l'utilisation d'une telle association pour le traitement cosmétique d'un mammifère afin d'obtenir une perte de poids corporel cosmétiquement bénéfique. En particulier, la présente invention concerne l'association telle que décrite ci-dessus, pour son utilisation en tant que médicament. Le rapport des doses quotidiennes de natéglinide ou de répaglinide ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables à la glitazone, au dérivé de sulfonylurée ou à la metformine, ou dans chaque cas à un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, peut varier entre des limites étendues, en particulier suivant la nature des composés choisis. Afin d'obtenir un effet synergique des constituants, le rapport du natéglinide ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables à la glitazone est de préférence compris entre 12 000/1 et 1/2 800, mieux encore de 500/1 et 1/100, par exemple de 1,5/1, et entre 400/1 et 2/1 dans le cas de la rosiglitazone ; entre 50/1 et 1/3 dans le cas de la pioglitazone. Le rapport du natéglinide à la rosiglitazone est de préférence compris entre 50/1 et 20/1, par exemple 22,5/1 ou 45/1. Le rapport du natéglinide à la pioglitazone est de préférence compris entre 30/1 et 3/1, par exemple 24/1,12/1 ou 8/1. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, le rapport des doses quotidiennes de natéglinide aux doses quotidiennes de metformine est compris entre 1/3,5 et 1/40, de préférence 1/4 et 1/7,1 et tout particulièrement entre 1/4,1 et 1/4,5, par exemple 1/4,2. Dans un mode de réalisation plus préféré de l'invention, le rapport des doses quotidiennes de natéglinide aux doses quotidiennes de metformine est compris entre 1/2 et 1/3. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, le rapport des doses quotidiennes de natéglinide aux doses quotidiennes de chlorhydrate de metformine est compris entre 1/1,25 et 1/9, mieux encore entre 1/2,5 et 1/5, par exemple 1/4,2. Dans un mode de réalisation plus préféré de l'invention, le rapport des doses quotidiennes de natéglinide aux doses quotidiennes de chlorhydrate de metformine est compris entre 4/1 et 1/1, mieux encore entre 2,5/1 et 1,5/1, par exemple 2/1. Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, le rapport des doses quotidiennes de natéglinide aux doses quotidiennes de chlorhydrate de metformine est compris entre 25/1 et 4,5/1, mieux encore entre 20/1 et 8/1, en particulier 18/1, 16/1, 14/1, 10/1 et tout particulièrement 12/1. Une quantité efficace sur le plan thérapeutique de chacun des constituants de l'association de la présente invention peut..être administrée simultanément ou à la suite et dans n'importe quel ordre. Le principe actif correspondant, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, peut aussi être utilisé sous forme d'hydrate ou renfermer d'autres solvants utilisés pour la cristallisation. En particulier, une quantité efficace sur le plan thérapeutique de chacun des constituants de l'association de la présente invention peut être administrée simultanément ou à la suite et dans n'importe quel ordre, et les constituants peuvent être administrés séparément ou en association fixée. Par exemple, le procédé de traitement de l'invention peut comprendre (i) l'administration du natéglinide sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable et (ii) l'administration de la glitazone sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, simultanément ou à la suite dans n'importe quel ordre, en quantités efficaces en commun sur le plan thérapeutique, de préférence en quantités efficaces synergiques, par exemple en prises quotidiennes correspondant aux rapports décrits ici. Sauf indication contraire, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être préparées d'une manière connue en soi et sont celles qui conviennent pour une administration entérale, telle qu'orale ou rectale, et une administration parentérale à des mammifères (animaux à sang chaud), notamment à l'homme, comprenant une quantité efficace sur le plan thérapeutique du composé à activité pharmacologique, seul ou en association avec un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables, notamment appropriés pour une application entérale ou parentérale. Sauf indication contraire, les nouvelles préparations pharmaceutiques contiennent, par exemple, d'environ 10% à environ 100%, de préférence 80%, de préférence d'environ 30% à environ 60%, du principe actif. Les préparations pharmaceutiques pour la thérapie par association qui peuvent être utilisées pour une administration entérale ou parentérale sont, par exemple, celles qui se présentent en doses unitaires, telles que des comprimés dragéifiés, des comprimés, des gélules ou des suppositoires, et en outre des ampoules. Sauf indication contraire, on les prépare d'une manière connue en soi, par exemple par des procédés de mélange, granulation, dragéification, dissolution ou lyophilisation classiques. On peut ainsi obtenir des préparations pharmaceutiques pour utilisation orale en associant le principe actif avec des véhicules solides, éventuellement en granulant le mélange obtenu, et en transformant le mélange ou les granulés, si on le souhaite ou si c'est nécessaire, après addition d'excipients appropriés, en comprimés ou en noyaux de comprimés dragéifiés. La posologie des constituants individuels des associations décrites ici peut être ajustée pour donner une réponse thérapeutique optimale. La quantité exacte des composés à activité pharmaceutique mentionnés cidessous, la dose spécifique et la fréquence de prise pour un patient particulier donné peuvent varier suivant des facteurs connus de l'homme du métier, notamment l'espèce de l'animal à sang chaud, le poids corporel, le sexe, le régime alimentaire et l'âge, la nature et la gravité de l'affection à traiter, le mode d'administration et l'association particulière à employer. En particulier, la plage des doses de l'association de natéglinide et d'un dérivé de thiazolidinedione antidiabétique de formule (II) à employer dépend de facteurs connus de l'homme du métier, notamment de l'espèce de l'animal à sang chaud, du poids corporel et de l'âge, de la nature et de la gravité de l'affection à traiter, du mode d'administration et de la substance particulière à employer. Sauf indication contraire, le natéglinide et une glitazone de formule (II) sont de préférence divisés et administrés en une à quatre prises par jour, et de préférence l'association est prise avec ou de préférence avant chaque repas. Le natéglinide est de préférence administré à l'animal à sang chaud à une dose dans la plage d'environ 5 à 1 200, mieux encore de 10 à 1 000 et tout particulièrement de 25 à 800 mg/jour, en particulier lorsque l'animal à sang chaud est un être humain d'environ 70 kg de poids corporel. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, on emploie 60 mg ou 120 mg de natéglinide (I) trois fois par jour. Le répaglinide est administré à une dose de préférence de 0,01à 8 mg par repas, mieux encore d'environ 0,2 à 5 mg par repas et tout particulièrement de 0,5 mg à 4 mg par repas. Si l'animal à sang chaud est un être humain, la dose de MCC555 est de préférence dans la gamme d'environ 0,1à 2 000, mieux encore d'environ 0,25 à 500 et tout particulièrement de 0,5 à 100 mg/jour, par patient adulte. La dose d'englitazone ou de darglitazone est de préférence dans la gamme d'environ 0,05 à 50 et mieux encore d'environ 0,05 à 5 mg/kg de poids corporel du patient par jour, si l'animal à sang chaud est un être humain. La dose de AY-31637 est dans la gamme d'environ 0,5 à 200 et mieux encore d'environ 2,5 à 100 mg/kg de poids corporel de l'animal à sang chaud. La dose de ciglitazone est dans la gamme d'environ 0,25 à 200 et mieux encore d'environ 0,5 à 50 mg/kg de poids corporel du patient par jour, si l'animal à sang chaud est un être humain. La dose de DN-108 est dans la gamme d'environ 0,25 à 200 et mieux encore d'environ 5 à 100 mg/kg de poids corporel du patient par jour, si l'animal à sang chaud est un être humain. Si la thiazolidinedione antidiabétique est T-174, KRP297, AD-5075, la 5-[3- (4-chlorophényl])-2-propynyl]-5-phénylsulfonyl)thiazolidine-2,4-dione ou la 5-[3-(4-chlorophényl)-2-propynyl]-5-(4-fluorophénylsulfonyl)- thiazolidine-2,4-dione, la dose dudit composé est de préférence dans la gamme d'environ 0,1à 2 500, mieux encore d'environ 0,5 à 2 000 et tout particulièrement de 1 à 1 000 mg/jour. Si la thiazolidinedione antidiabétique est la rosiglitazone, la dose dudit composé est, dans le cas où l'animal à sang chaud est un être humain d'environ 70 kg de poids corporel, de préférence dans la gamme d'environ 0,1 à 500, plus habituellement d'environ 0,5 à 100 et tout particulièrement de 1 à 20, par exemple de 1, 2, 4 ou 8, mg/jour, par patient adulte. Si l'animal à sang chaud est un être humain d'environ 70 kg de poids corporel, la dose de pioglitazone est de préférence dans la gamme d'environ 0,1 à 1 000, plus habituellement d'environ 1 à 500 et tout particulièrement de 10 à 150, par exemple de 15,30, 45 ou 90 mg/jour par patient adulte. Dans un mode de réalisation préféré, le principe actif est la metformine, l'animal à sang chaud est un être humain d'environ 70 kg de poids corporel et la dose dudit composé est de préférence dans la gamme d'environ 750 à 2 000 et mieux encore de 1 000 à 1 500 mg/jour, par patient adulte. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, on donne comme dose quotidienne 180 mg de natéglinide et 750 mg de metformine à un patient humain d'environ 70 kg de poids corporel. Dans un mode de réalisation plus préféré de l'invention, on emploie le principe actif, la metformine, sous forme de chlorhydrate de metformine, à une dose comprise entre 1 500 et 3 000, en particulier 1 500, 1 700 ou 2 550 mg/jour à un animal à sang chaud d'environ 70 kg de poids corporeLJDans un autre mode de réalisation préféré, le principe actif, la metformine, est employé sous forme de chlorhydrate de metformine à une dose comprise entre 700 et 1 250 et en particulier entre 750 et 1 100, par exemple 1 000, mg/jour à un animal à sang chaud d'environ 70 kg de poids corporel. Si l'on choisit comme principe actif le dérivé de sulfonylurée qu'est le glyburide, et que l'animal à sang chaud est un être humain d'environ 70 kg de poids corporel, la dose dudit composé est de préférence dans la gamme d'environ 0,5 à 20 mg/jour, mieux encore de 1,75 à 15 mg/jour, par exemple de 3,5,7,0 ou 10,5 mg/jour. Si l'on choisit comme principe actif le dérivé de sulfonylurée qu'est le tolbutamide, et que l'animal à sang chaud est un être humain d'environ 70 kg de poids corporel, la dose dudit composé est de préférence dans la gamme d'environ 100 à 3 500 mg/jour, mieux encore de 250 à 3 000 mg/jour, par exemple de 500, 1 000, 1 500,2 000,2 500 mg/jour. Si l'on choisit comme principe actif le dérivé de sulfonylurée qu'est le glimépiride, et que l'animal à sang chaud est un être humain d'environ 70 kg de poids corporel, la dose dudit composé est de préférence dans la gamme d'environ 0,25 à 12 mg/jour, mieux encore de 0,5 à 10 mg/jour et tout particulièrement entre 1 et 3 mg/jour. Si l'on choisit comme principe actif le dérivé de sulfonylurée qu'est le glicazide, et que l'animal à sang chaud est un être humain d'environ 70 kg de poids corporel, la dose dudit composé est de préférence dans la gamme d'environ 5 à 500 mg/jour, mieux encore de 15 à 300 mg/jour et tout particulièrement entre 40 et 120 mg/jour. Si l'on choisit comme principe actif le dérivé de sulfonylurée qu'est le glubornuride, et que l'animal à sang chaud est un être humain d'environ 70 kg de poids corporel, la dose dudit composé est de préférence dans la gamme d'environ 5 à 250 mg/jour, mieux encore de 12,5 à 75 mg/jour et tout particulièrement entre 12,5 et 50 mg/jour. Si l'on choisit comme principe actif le dérivé de sulfonylurée qu'est la gliquidone, et que l'animal à sang chaud est un être humain d'environ 70 kg de poids corporel, la dose dudit composé est de préférence dans la gamme d'environ 5 à 50 mg/jour, mieux encore de 30 à 120 mg/jour et tout particulièrement entre 30 et 45 mg/jour. La préparation de la metformine (diméthyldiguanide) et de son sel chlorhydrate est celle de l'état de la technique et a été décrite en premier par Emil A. Werner et James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922790-1794. La préparation de DRF2189 et de la 5-{[4-(2-(2,3-dihydroindol-1-yl)- éthoxy) phényl]méthyl}thiazolidine-2,4-dione est décrite dans B. B. Lohray et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1619-1630, dans les exemples 2d et 3g pages 1627 et 1628. La préparation de la 5-[3-(4-chlorophényl)-2-propynyl]-5phénylsulfonyl)thiazolidine-2,4-dione et des autres composés dans lesquels A est un groupe phényléthynyle mentionnés ici peut être réalisée selon les procédés décrits dans J. Wrobel et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1084-1091. Un autre but de l'invention est de fournir une composition pharmaceutique qui soit efficace pour le traitement ou la prévention de troubles métaboliques, plus particulièrement du diabète et notamment du diabète sucré de type 2, ou d'une maladie ou affection associée au diabète. Un autre but de l'invention est de fournir une composition, en particulier une composition pharmaceutique, par exemple de natéglinide, qui soit facile à fabriquer. Les compositions telles que décrites dans la suite comprennent de préférence du natéglinide comme seul agent actif, en particulier à activité pharmacologique. Sous ces aspects et comme décrit ci-dessous, la présente invention a trait à une composition, en particulier une composition pharmaceutique, contenant du natéglinide sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable, la composition étant capable d'être granulée en présence d'eau sans nécessiter une étape de pulvérisation ultérieure avant la fabrication des comprimés ; et à une composition, en particulier une composition pharmaceutique, contenant du natéglinide sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable, dans laquelle, après l'administration, environ 90 pour cent en poids du natéglinide sont libérés en l'espace de dix minutes. La présente invention concerne aussi un procédé de fabrication d'une composition, en particulier d'une composition pharmaceutique qui contient du natéglinide sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable et un véhicule pharmaceutiquement acceptable, le procédé consistant à granuler la substance médicamenteuse et un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables en présence d'eau, sans étape de pulvérisation ultérieure. La présente invention concerne également un procédé pour le traitement ou la prophylaxie du diabète ou d'une maladie ou affection associée au diabète, qui consiste à administrer à un animal à sang chaud ayant besoin d'un tel traitement une composition pharmaceutique qui contient une quantité efficace sur le plan thérapeutique de natéglinide sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, dans lequel la composition est capable d'être granulée en présence d'eau sans nécessiter une étape de pulvérisation ultérieure avant la fabrication des comprimés. En tant qu'agent actif, en particulier en tant que substance médicamenteuse, pour la composition, en particulier pour la composition pharmaceutique, le natéglinide est décrit dans EP 196 222 et EP 526 171, dont les contenus tout entiers sont expressément incorporés ici à titre de référence. La substance médicamenteuse active peut être présente sous la forme de ses sels pharmaceutiquement acceptables tels que définis ci-dessus, par exemple de sels d'addition d'acides, par exemple de sel de sodium ou de maléate. Chaque composition orale selon la présente invention peut en outre comprendre des constituants inertes, notamment des véhicules pharmaceutiquement acceptables. Comme on l'entend ici, l'expression "véhicule pharmaceutiquement acceptable" désigne les ingrédients de la composition, en particulier de la composition pharmaceutique, à l'exclusion de la substance médicamenteuse active. Comme exemples de véhicules pharmaceutiquement acceptables, on peut citer les liants, les délitants, les diluants, les charges, les agents de glissement, les antiadhérents, les lubrifiants, les agents solubilisants ou émulsifiants, et les sels. Par exemple, les comprimés peuvent être formulés suivant les modes opératoires classiques avec des véhicules solides bien connus dans la technique. Des auxiliaires de fabrication de comprimés, couramment utilisés dans une composition en comprimés, peuvent être utilisés, et on se référera à la bibliographie importante sur le sujet, voir en particulier le "Lexicon der Hilfstoffe" de Fiedler, 4ème édition, ECV Aulendorf 1996, qui est incorporé ici à titre de référence. @ Parmi les délitants que l'on peut utiliser, on peut citer la CMC-Ca, la CMC-Na, la polyvinylpyrrolidone réticulée (Crospovidone, Polyplasdone de Kollidon XL), l'acide alginique, l'alginate de sodium et la gomme guar. Parmi les délitants préférés, on peut citer la polyvinylpyrrolidone réticulée (Crospovidone), la croscarmellose sodique (Ac-Di-Sol). Comme autres délitants, on peut citer l'éther hydroxypropylique de cellulose ayant un faible degré de substitution, dans lequel une très faible partie des groupes hydroxyle portés par le noyau pyranose de la cellulose est éthérifiée avec de l'oxyde de propylène. Ces hydroxypropylcelluloses contiennent de 5,0 à environ 16,0% en poids d'un groupe hydroxypropyle, dans le dosage quantitatif d'une hydroxypropylcellulose séchée ayant un faible degré de substitution (voir la Pharmacopée japonaise, 13ème édition, D885 à D-888 ; Pharmacopée américaine, 23eme édition, pages 2253-2254 ; étant expressément incorporée ici à titre de référence). Comme exemples de ces éthers hydroxypropyliques de cellulose, on peut citer L-HPC, fabriqué par Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (LH-11, LH-20, LH-21, LH-22, LH-30, LH- 31, LH-32, et analogues). La présence d'éther hydroxypropylique de cellulose dans la composition pharmaceutique est optionnelle. Dans un mode de réalisation préféré, la composition, en particulier la composition pharmaceutique, ne contient donc pas les éthers hydroxypropyliques de cellulose décrits ci-dessus. Les délitants particulièrement préférés sont la croscarmellose sodique et la polyvinylpyrrolidone réticulée. La quantité de délitant employée peut être d'environ 2 à environ 20, ou bien jusqu'à environ 30, pour cent en poids, bien que le niveau le plus élevé puisse provoquer la formation de cloques sur le comprimé au cours du stockage. Une gamme particulièrement préférée est de 2 à 15 pour cent en poids, et encore mieux de 2 à 10 pour cent en poids ; gamme de 4 à 10 pour cent en poids est aussi une gamme préférée du délitant. Comme liants pour la composition, en particulier la composition pharmaceutique, on peut citer les amidons, par exemple la fécule de pomme de terre, l'amidon de blé, l'amidon de maïs, les gommes telles que la gomme adragante, la gomme arabique ou la gélatine, la cellulose microcristalline, par exemple les produits connus sous les marques déposées Avicel, Filtrak, Heweten ou Pharmacel, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose (HEC) et l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), par exemple l'hydroxypropylcellulose ayant une teneur en groupes hydroxypropyle de 5 à 16% en poids et une masse moléculaire de 80 000 à 1 150 000, mieux encore de 140 000 à 850 000, ou une polyvinylpyrrolidone telle que la Povidone. La polyvinylpyrrolidone est particulièrement préférée. La quantité de liant employée peut être d'environ 0,1 à environ 5 pour cent en poids. Une gamme particulièrement préférée est de 1 à 5 pour cent en poids et encore mieux de 2 à 4 pour cent en poids. Parmi les agents de glissement que l'on peut utiliser, on peut citer la silice, le trisilicate de magnésium, la cellulose en poudre, l'amidon, le talc et le phosphate tricalcique. La silice colloïdale (par exemple Aerosil) est particulièrement préférée. La quantité d'antiadhérent employée peut aller jusqu'à environ 5 pour cent en poids ou de 0 à environ 5 pour cent en poids. Une gamme particulièrement préférée est de 0,5 à 2 pour cent en poids et encore mieux de 0,5 à 1 pour cent en poids. Parmi les charges ou les diluants que l'on peut utiliser, on peut citer le sucre glace, le sucre compressible, les dextrates, la dextrine, le dextrose, le lactose, le mannitol, la cellulose microcristalline, en particulier ayant une masse volumique d'environ 0,45 g/cm3,par exemple Avicel, la cellulose en poudre, le sorbitol, le saccharose et le talc. Le lactose et la cellulose microcristalline sont particulièrement préférés, séparément ou en mélange à raison de 10 pour 90 à 90 pour 10, en particulier de 25 pour 75 à 75 pour 25, par exemple de 67 pour 33, pour cent en poids, respectivement. Parmi les lubrifiants pour la composition, en particulier la composition pharmaceutique, on peut citer l'acide stéarique et ses sels, tels que le stéarate de Mg, Al ou Ca, les polyéthylèneglycols 4000-8000, par exemple 6000, et le talc. Le stéarate de magnésium est particulièrement préféré. La quantité de lubrifiant employée peut être d'environ 0,75 à environ 3 pour cent en poids. Une gamme particulièrement préférée est d'environ 1,5 à environ 3 pour cent en poids et mieux encore d'environ 1,8 à environ 2,5 pour cent en poids. Ainsi, un mode de réalisation particulièrement préféré pour ce mode de réalisation de l'invention a trait à une formulation galénique de natéglinide ou de répaglinide sous forme d'un comprimé comprenant, dans son noyau, du lactose monohydraté, de la cellulose microcristalline, de la povidone, de la croscarmellose sodique et, dans son enrobage, du stéarate de magnésium, du blanc opadry, de la croscarmellose sodique et du dioxyde de silicium colloïdal. La quantité totale de véhicules pharmaceutiquement acceptables dans la composition, en particulier la composition pharmaceutique, peut s'échelonner d'environ 30 à environ 75 pour cent en poids. Une gamme particulièrement préférée est de 50 à 70 pour cent en poids et mieux encore d'environ 53 à environ 67 pour cent en poids. L'homme du métier peut choisir et utiliser un ou plusieurs de ces additifs en fonction des propriétés particulières souhaitées de la forme d'administration orale solide en effectuant des expérimentations de routine et sans que cela engendre des charges exagérées. Dans les gammes préférées ci-dessus d'ingrédients, les quantités absolues de chaque additif et les quantités relatives par rapport à d'autres additifs dépendent des propriétés souhaitées de la forme d'administration orale solide et l'homme du métier peut aussi les choisir en effectuant des expérimentations de routine et sans que cela engendre des charges exagérées. Lorsqu'on souhaite une libération accélérée ou immédiate, par exemple environ 60 % à 95 %, par exemple 75 %, par exemple 85 %, par exemple environ 90 pour cent en poids de libération en l'espace de trente minutes, par exemple de vingt minutes, par exemple de dix minutes, plus particulièrement en l'espace de cinq minutes, par exemple dans de l'eau ou des sucs digestifs artificiels (par exemple HCI 0,1N), par exemple sous la forme d'un comprimé, on peut utiliser un délitant tel que la polyvinylpyrrolidone réticulée, par exemple les produits connus sous les marques déposées Polyplasdone XL ou Kollidon CL. Selon un mode de réalisation particuler de l'invention, la composition comprenant du natéglinide sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable et un véhicule phamaceutiquement acceptable, est caractérisée en ce qu'environ 60 à 95 % en poids de natéglinide sont libérés dans l'eau en l'espace de trente minute. En particulier, le délitant peut avoir une masse moléculaire dépassant 1 000 000, ayant plus particulièrement une distribution granulométrique inférieure à 400 m ou inférieure à 74 m, ou des additifs réactifs (mélanges effervescents) qui provoquent une désagrégation rapide du comprimé en présence d'eau, par exemple ceux que l'on appelle les comprimés effervescents qui contiennent un acide sous~ forme solide, typiquement de l'acide citrique, qui agit dans l'eau sur une base contenant du dioxyde de carbone associé chimiquement, par exemple de l'hydrogénocarbonate de sodium ou du carbonate de sodium, et libère du gaz carbonique. Par conséquent, la présente invention concerne une composition, en particulier une composition pharmaceutique, comprenant (a) du natéglinide sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, et (b) un véhicule pharmaceutiquement acceptable, dans laquelle, après administration, environ 90 pour cent en poids du natéglinide sont libérés en l'espace de dix minutes. De préférence, une telle composition comprend un délitant, en particulier un délitant ayant une masse moléculaire dépassant 1 000 000. Par ailleurs, le délitant possède de préférence une distribution granulométrique inférieure à 400 microns ou, mieux encore, inférieure à 74 microns. Dans un mode de réalisation très préféré de cet aspect de l'invention, le délitant est une polyvinylpyrrolidone réticulée. Dans une forme d'administration orale solide dans laquelle l'agent actif est le natéglinide ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, les additifs préférés sont la cellulose microcristalline, l'hydroxypropylcellulose, la carboxyméthylcellulose (CMC) ou la CMC-Na, le stéarate de Mg, Ca ou Al, la polyvinylpyrrolidone, la silice colloïdale anhydre, le lactose, et toute combinaison de ceux-ci. Les quantités d'additif employées dépendront en partie de la quantité d'agent actif à utiliser. Le stéarate, par exemple le stéarate de magnésium, est de préférence employé en quantités de 1,0 à 5,0% en poids, par exemple de 1,5 à 3,0 pour cent en poids. La silice est de préférence employée en une quantité de 0,5 à 10%, en particulier de 1 à 5%, en poids. La composition, en particulier la composition pharmaceutique, de la présente invention appropriée pour une administration orale, peut se présenter sous forme d'unités discrètes telles que des gélules, des cachets ou des comprimés, chacun contenant une quantité prédéterminée du principe actif, sous forme de poudre ou de granulés. De telles compositions peuvent être préparées par tout procédé de la pharmacie, mais tous les procédés comportent l'étape consistant à associer le principe actif avec le véhicule, qui constitue un ou plusieurs des ingrédients nécessaires. En général, les compositions sont préparées par mélange uniforme et intime du principe actif avec des véhicules liquides ou des véhicules solides finement divisés, ou les deux, puis, si nécessaire, mise en forme du produit pour obtenir la présentation souhaitée. Par exemple, on peut préparer un comprimé par compression ou moulage, éventuellement avec un ou plusieurs ingrédients auxiliaires. On peut préparer des comprimés compressés en comprimant, dans une machine appropriée, le principe actif sous une forme fluide, telle que poudre ou granulés, éventuellement mélangée avec un liant, un lubrifiant, un diluant inerte, un tensioactif ou un agent dispersant. Les comprimés moulés peuvent être fabriqués par moulage, dans une machine appropriée, d'un mélange du composé en poudre humidifié avec un diluant liquide inerte. Avantageusement, chaque comprimé contient d'environ 2,5 mg à environ 500 mg du principe actif, de préférence environ 60 mg à environ 200 mg et tout particulièrement environ 120 mg à environ 180 mg du principe actif. Lorsque la forme d'administration unitaire est une capsule, elle peut contenir, en plus des matières du type ci-dessus, un véhicule liquide tel qu'une huile grasse. Les capsules employées dans la présente invention peuvent être fabriquées à partir d'une matière pharmaceutiquement acceptable quelconque telle que la gélatine ou les dérivés de cellulose. Diverses autres matières peuvent être présentes sous forme d'enrobages ou bien pour modifier la forme physique de l'unité galénique. Par exemple, les comprimés peuvent être enrobés de gomme laque, de sucre, ou des deux. La composition, en particulier la composition pharmaceutique, peut être utilisée pour l'administration entérale, telle qu'orale ou rectale, à des mammifères (animaux à sang chaud), notamment à l'homme, et comprend une quantité efficace sur le plan thérapeutique du composé à activité pharmacologique, seul ou en association avec un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables, notamment appropriés pour une application entérale ou parentérale. La composition, en particulier la composition pharmaceutique, contient, par exemple, d'environ 10 à environ 100 pour cent en poids, de préférence 80 pour cent en poids, de préférence d'environ 20 à environ 60 pour cent en poids, du principe actif. Les taux commerciaux les plus préférables s'échelonnent de 18 à 29% d'ingrédients actifs. Les compositions selon l'invention pour administration entérale sont, par exemple, celles qui se présentent en doses unitaires, telles que des comprimés dragéifiés, des comprimés, des capsules ou des suppositoires. On les prépare d'une manière connue en soi, par exemple par des procédés de mélange, granulation, dragéification, dissolution ou lyophilisation classiques. On peut ainsi obtenir les compositions pharmaceutiques en associant le principe actif avec des véhicules solides, éventuellement en granulant le mélange obtenu, et en transformant le mélange ou les granulés, si on le souhaite ou si c'est nécessaire, après addition d'excipients appropriés, en comprimés ou en noyaux de comprimés dragéifiés. L'étape de granulation peut être réalisée dans un granulateur humide à cisaillement élevé, du type classique dans la technique. On peut utiliser indifféremment un granulateur à entraînement par le haut ou par le bas, un exemple de mode de réalisation préféré étant un granulateur "collette gral". L'homme du métier peut facilement déterminer la durée de granulation optimale. Une durée de granulation préférée s'échelonne d'environ 1 à environ 4 minutes et est tout particulièrement d'environ 2 minutes. Après la granulation, les granulés peuvent être séchés par des étapes classiques, notamment, par exemple, une étape de séchage réalisée à l'aide d'un séchoir à lit fluide. Les granulés séchés peuvent ensuite être envoyés à travers un appareil de tamisage en treillis pour désintégrer toute fraction de granulés ayant une taille indésirable. Comme exemples de dispositifs de tamisage préférés, on peut citer un Frewitt MG 400 et un Frewitt MG 624. Après la granulation, les granulés peuvent être mélangés par ailleurs avec d'autres ingrédients de la composition, ou même avec des quantités supplémentaires d'ingrédients déjà granulés. Des mélangeurs à diffusion ayant différentes configurations du récipient de mélange peuvent être utilisés pour l'étape de mélange. Parmi les mélangeurs typiques utilisés pour le mélange, on peut citer, par exemple, un mélangeur en V ou un mélangeur à récipient vertical, tel qu'un mélangeur Stocklin. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la composition, en particulier la composition pharmaceutique, est produite par un procédé qui comprend la granulation en présence d'eau pour fermentes granulés, le séchage des granulés et éventuellement le tamisage des granulés, par exemple à travers un tamis en treillis. Tous les ingrédients de la composition peuvent être ajoutés avant ou pendant la granulation. En variante, on peut ajouter tout ou partie d'un ou plusieurs des ingrédients après l'étape de granulation. Par exemple, on peut ajouter après la granulation tout ou partie de l'antiadhérent (par exemple de la silice), tout ou partie du lubrifiant (par exemple du stéarate de magnésium) et/ou tout ou partie du délitant (par exemple de la croscarmellose ou un sel quelconque de celle-ci). Sous un aspect préféré de l'invention, tous les ingrédients, à l'exception du stéarate de magnésium et de la silice colloïdale, sont chargés dans le granulateur, puis sont ajoutés ensuite. Sous un aspect de l'invention, le procédé de production de la composition, en particulier de la composition pharmaceutique, peut être réalisé sans nécessiter une étape de pulvérisation. Comme on l'entend ici, les termes "pulvérisation" et "pulvériser" désignent un procédé qui consiste à broyer ou désagréger des particules pour réduire la taille des particules. Sous un aspect préféré de l'invention, la composition, en particulier la composition pharmaceutique, est susceptible d'être produite sans pulvérisation des granulés entre l'étape de granulation et l'étape de séchage et/ou de compression utilisée pour former un comprimé à partir des granulés. * La composition, en particulier la composition pharmaceutique, décrite ici est par ailleurs capable d'être granulée sans nécessiter de pulvérisation avant ou après l'étape de granulation. Comme on l'entend ici, l'expression " susceptible d'être granulée sans nécessiter de pulvérisation" définit une propriété de la composition, et non une exigence, stipulant que la composition est effectivement produite sans étape de pulvérisation. Ainsi, l'expression "susceptible de ...", lorsqu'elle est utilisée pour décrire une composition, n'impose spécifiquement à la composition aucune restriction quant au procédé ou au produit du procédé. La composition est par ailleurs susceptible d'être mise avec succès, par compression par exemple, sous forme de comprimés prêts à être administrés au patient. On a observé qu'après la granulation, on obtenait une composition granulaire ayant une taille de granulés acceptable, même si on ajoutait de l'eau pendant la granulation. Plus précisément, la composition., en particulier la composition pharmaceutique, est susceptible d'être granulée (et mise avec succès sous forme de comprimés après granulation) en présence d'environ 25 à environ 80 pour cent en poids d'eau, sans nécessiter la pulvérisation susmentionnée. De préférence, la granulation peut être réalisée avec l'addition d'environ 25 à environ 40 pour cent en poids d'eau. Mieux encore, la granulation peut être réalisée avec l'addition d'environ 22 à environ 37 pour cent en poids d'eau, même mieux de 27 pour cent en poids d'eau, lorsqu'on produit des comprimés contenant 120 mg, 90 mg, 60 mg et 30 mg de natéglinide. Lorsqu'on produit des comprimés de 180 mg de natéglinide, on ajoute de préférence à la granulation environ 33 à environ 40, et mieux encore 33 à environ 37, pour cent en poids d'eau. Etant donné que les granulés peuvent être tamisés, après une étape de séchage, sans perte de quantités importantes de matière, une étape de pulvérisation peut être évitée avec succès. Un autre aspect de la présente invention réside dans une composition, en particulier une composition pharmaceutique, pour le natéglinide sous forme d'une composition pharmaceutiquement acceptable telle qu'un comprimé comprenant des liants pharmaceutiquement acceptables, et analogues, ainsi qu'un enrobage acceptable. Une telle composition comprend par ailleurs, de préférence, des lubrifiants, tout particulièrement de l'acide stéarique, ou du stéarate de Mg, Al ou Ca, des antiadhérents, ou des colorants. Des modèles d'essai avérés, et en particulier les modèles d'essai décrits ici, peuvent montrer que le natéglinide ou son sel pharmaceutiquement acceptable conduit à une plus grande efficacité dans la prévention, le retardement de la progression ou de préférence le traitement de maladies, notamment de troubles métaboliques, en particulier du diabète et tout particulièrement du diabète sucré de type 2, et de maladies et affections associées au diabète. L'homme du métier dans la technique en question est tout à fait capable de sélectionner un modèle animal d'essai adéquat pour prouver les indications thérapeutiques et effets bénéfiques mentionnés ci-dessus et cidessous. L'activité pharmacologique peut, par exemple, être mise en évidence essentiellement à l'aide d'un essai in vivo chez la souris ou d'une étude clinique telle que décrite ci-dessus. Par ailleurs, l'invention concerne une préparation ou une composition, en particulier une composition pharmaceutique, respectivement, qui comprend du natéglinide ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Un autre aspect de la présente invention a trait à une composition, en particulier une composition pharmaceutique, pour du natéglinide sous forme d'une composition pharmaceutiquement acceptable telle qu'un comprimé comprenant des liants, excipients, et analogues, pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'un enrobage acceptable. De préférence, la composition comprend la forme cristalline de type B ou H du natéglinide, mieux encore le type H. Le principe actif ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables peut aussi être utilisé sous forme d'hydrate ou renfermer d'autres solvants utilisés pour la cristallisation. La plage des doses du natéglinide dépend de facteurs connus de l'homme du métier, notamment de l'espèce de l'animal à sang chaud, du poids corporel et de l'âge, de la nature et de la gravité de l'affection à traiter, et du mode d'administration à employer. Sauf indication contraire, le natéglinide est de préférence divisé et administré en une à quatre prises par jour. Le natéglinide est de préférence administré à l'animal à sang chaud à une dose dans la gamme d'environ 5 à 1 200, mieux encore de 10 à 1 000 et tout particulièrement de 25 à 800, mg/jour, en particulier lorsque l'animal à sang chaud est un être humain d'environ 70 kg de poids corporel. Un autre aspect de la présente invention a trait à une composition pharmaceutique pour du natéglinide sous forme d'un comprimé comprenant, dans le noyau, du lactose monohydraté, de la cellulose microcristalline, de la polyvinylpyrrolidone, de la croscarmellose sodique, du dioxyde de silicium colloïdal et du stéarate de magnésium, et éventuellement un enrobage tel que du jaune opadry. Par ailleurs, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant (a) du natéglinide sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, et (b) un véhicule pharmaceutiquement acceptable, la composition étant susceptible d'être granulée en présence d'eau sans nécessiter d'étape de pulvérisation ultérieure avant la mise en comprimés, pour la prévention, le retardement de la progression ou le traitement de l'hyperglycémie, de l'hyperinsulinémie, de l'hyperlipidémie, de l'insulino-résistance, de l'altération du métabolisme du glucose, de l'obésité, de la rétinopathie diabétique, de la dégénérescence maculaire, de la cataracte, de la néphropathie diabétique, de la glomérulosclérose, de la neuropathie diabétique, du dysfonctionnement érectile, du syndrome prémenstruel, de la resténose vasculaire, de la rectocolite hémorragique, de l'insuffisance coronarienne, de l'hypertension, de l'angine de poitrine, de l'infarctus du myocarde, de l'attaque cérébrale, des troubles de la peau et du tissu conjonctif, des ulcérations des pieds, de l'acidose métabolique, de l'arthrite, de l'ostéoporose et en particulier des affections dues à une altération de la tolérance au glucose, et notamment du diabète de type 2. D'autres aspects de l'invention ont trait à une composition pharmaceutique comprenant (a) du natéglinide sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, et (b) un véhicule pharmaceutiquement acceptable, la composition étant capable d'être granulée en présence d'eau sans nécessiter d'étape de pulvérisation ultérieure avant la mise en comprimés, (i) à utiliser dans la prévention, le retardement de la progression ou le traitement de troubles métaboliques et (ii) l'utilisation d'une telle composition pour la préparation d'un médicament pour la prévention, le retardement de la progression ou le traitement de troubles métaboliques. En particulier, la présente invention concerne l'utilisation d'une composition qui contient une quantité efficace sur le plan thérapeutique de natéglinide sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, telle que la composition décrite ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement, au retardement de la progression ou à la prophylaxie de troubles métaboliques, plus particulièrement du diabète ou d'une maladie ou affection associée au diabète, d'un animal à sang chaud. La présente invention concerne également cette composition qui contient une quantité efficace sur le plan thérapeutique de natéglinide sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, telle que décrite ci-dessus, pour son utilisation en tant que médicament. En outre, l'invention concerne un procédé pour améliorer l'aspect du corps d'un animal à sang chaud, notamment d'un être humain,. en particulier d'un être humain souffrant d'un trouble métabolique, en particulier de diabète de type 2, qui comprend l'administration orale audit mammifère (i) d'une association, par exemple en préparation associée ou en composition, telle que décrite ici, ou (ii) d'une composition comprenant (a) du natéglinide sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, et (b) un véhicule pharmaceutiquement acceptable, la composition étant susceptible d'être granulée en présence d'eau sans nécessiter d'étape de pulvérisation ultérieure avant la mise en comprimés, à une dose efficace pour influencer, par exemple augmenter ou diminuer, le métabolisme du glucose, ou pour influencer le poids corporel par d'autres mécanismes, et la répétition de ladite prise jusqu'à ce qu'une perte de poids corporel cosmétiquement bénéfique ait eu lieu. Ces associations et compositions décrites ici indépendamment les unes des autres peuvent aussi être utilisées pour empêcher, pour des raisons esthétiques, une plus grande prise de poids corporel chez des êtres humains présentant une telle prise de poids. En outre, l'invention concerne les associations et compositions décrites ici utiles pour améliorer l'aspect du corps d'un mammifère, en particulier d'un être humain, et l'utilisation de ces associations et compositions pour améliorer l'aspect du corps d'un mammifère, en particulier d'un être humain. Le surpoids est l'un des facteurs de risque de développer un trouble métabolique, en particulier un diabète de type 2, et résulte souvent en même temps d'un tel trouble métabolique, en particulier d'un diabète de type 2. Par ailleurs, on sait qu'un certain nombre d'antidiabétiques provoquent une prise de poids. Les êtres humains souffrant de troubles métaboliques, en particulier de diabète de type 2, sont donc souvent confrontés à un surpoids. Par conséquent, la perte cosmétiquement bénéfique de poids corporel peut être obtenue en particulier chez les êtres humains souffrant d'un trouble métabolique, tel qu'un diabète de type 2. Les associations, par exemple une préparation associée ou une composition, et les compositions décrites ici, indépendamment les unes des autres, peuvent aussi être utilisées pour remplacer ou compléter un médicament antidiabétique pris par un être humain souffrant de diabète de type 2, afin d'empêcher, pour des raisons esthétiques, une prise de poids supplémentaire. En particulier, la présente invention concerne un procédé pour améliorer l'aspect du corps d'un mammifère qui comprend l'administration orale audit mammifère de natéglinide, sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, et d'une glitazone, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en une dose efficace pour influer sur le métabolisme du glucose, et la répétition de ladite prise jusqu'à ce qu'une perte de poids corporel cosmétiquement bénéfique ait eu lieu, les principes actifs étant administrés simultanément ou à la suite dans n'importe quel ordre, séparément ou en association fixée. En particulier aussi, la présente invention concerne un procédé pour améliorer l'aspect du corps d'un mammifère qui comprend l'administration audit mammifère d'une composition comprenant (a) du natéglinide sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, et (b) un véhicule pharmaceutiquement acceptable, la composition étant capable d'être granulée en présence d'eau sans nécessiter d'étape de pulvérisation ultérieure avant la mise en comprimés. En outre, la présente invention concerne un procédé pour améliorer l'aspect du corps d'un mammifère qui comprend l'administration orale audit mammifère d'une composition comprenant (a) du natéglinide sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, et (b) un véhicule pharmaceutiquement acceptable, dans lequel, après l'administration, environ 90 pour cent en poids du natéglinide sont libérés en l'espace de dix minutes. Les exemples suivants illustrent l'invention décrite ci-dessus ; ne sont toutefois pas destinés à limiter en quoi que ce soit la portée de l'invention. Exemple 1 : de natéglinide On prépare, de la manière suivante, 108 000 comprimés, chacun contenant 120 mg de natéglinide. Composition : natéglinide 12,960 kg lactose, NF 30,564 kg cellulose microcristalline, NF 15,336 kg povidone, USP 2,592 kg croscarmellose sodique, NF 3,974 kg dioxyde de silicium colloïdal, NF 1,382 kg stéarate de magnésium, NF 1,231kg enrobage : jaune opadry @ 1,944 kg eau purifiée, USP* q.s. * éliminée au cours du procédé Procédé de préparation - variante (a) : Dans un mélangeur à cisaillement élevé, on mélange la cellulose microcristalline, la povidone, une partie de la croscarmellose sodique, le natéglinide et le lactose, puis on granule en utilisant l'eau purifiée. En variante, on granule la cellulose microcristalline, la povidone, une partie de la croscarmellose sodique, le natéglinide et le lactose dans un granulateur collette gral en ajoutant l'eau purifiée. Les granulés humides sont séchés dans un séchoir à lit fluide et envoyés à travers un tamis. Le dioxyde de silicium colloïdal et le reste de la croscarmellose sodique sont mélangés, envoyés à travers un tamis et mélangés avec les granulés séchés dans un mélangeur en V. Le stéarate de magnésium est envoyé à travers un tamis, mélangé avec le mélange sortant du mélangeur en V, puis le mélange tout entier est compressé en comprimés. Le jaune opadry est mis en suspension dans de l'eau purifiée et les comprimés sont enrobés avec la suspension d'enrobage. Exemple 2 : Formulationgalénique de natéglinide n 1 intragranulaire : natéglinide 120 mg lactose monohydraté 283 mg cellulose microcristalline 142 mg povidone 24 mg croscarmellose sodique 24 mg extragranulaire : stéarate de magnésium 7 mg blanc opadry 20 mg Exemple 3 : Formulation galénique de natéglinide n 2 intragranulaire : natéglinide 120 mg lactose monohydraté 283 mg cellulose microcristalline 142 mg povidone 24 mg croscarmellose sodique 24 mg extragranulaire : croscarmellose sodique 12,8 mg stéarate de magnésium 11,4 mg jaune opadry 18,0 mg dioxyde de silicium colloïdal 12,8 mg Les exemples suivants illustrent la fabrication de compositions de monothérapie dans lesquelles le natéglinide est le seul agent actif et aucune étape de pulvérisation ultérieure n'est réalisée après la granulation ; n'entendent cependant pas limiter en quoi que ce soit la portée de l'invention. Exemple 4 : Comprimés de natéglinide On prépare, de la manière suivante, 108 000 comprimés, chacun contenant 120 mg de natéglinide. Composition : natéglinide 12,960 kg lactose, NF 30,564 kg cellulose microcristalline, NF 15,336 kg povidone, USP 2,592 kg croscarmellose sodique, NF 3,974 kg dioxyde de silicium colloïdal, NF 1,382 kg stéarate de magnésium, NF 1,231 kg enrobage : jaune opadry 1,944 kg eau purifiée, USP* q.s. *éliminée au cours du procédé Procédé de préparation : Dans un granulateur collette gral, on granule la cellulose microcristalline, la povidone, une partie de la croscarmellose sodique, le natéglinide et le lactose, en ajoutant l'eau purifiée. Les granulés humides sont séchés dans un séchoir à lit fluide et envoyés à travers un tamis. Le dioxyde de silicium colloïdal et le reste de la croscarmellose sodique sont mélangés, envoyés à travers un tamis et mélangés avec les granulés séchés dans un mélangeur en V. Le stéarate de magnésium est envoyé à travers un tamis, mélangé avec le mélange sortant du mélangeur en V, puis le mélange tout entier est compressé en comprimés. Le jaune opadry est mis en suspension dans de l'eau purifiée et les comprimés sont enrobés avec la suspension d'enrobage. Comme variante de ce procédé, on peut ajouter la silice colloïdale et le reste de la croscarmellose sodique dans la seconde charge du granulateur après le séchage, puis tamiser le tout ; combiner jusqu'à 3 charges de granulateur/séchoir par lot. Exemple 5 : pharmaceutique de natéglinide (60 mg) natéglinide 60 mg lactose monohydraté 141,5 mg cellulose microcristalline 71 mg povidone 12 mg croscarmellose sodique 18,4 mg stéarate de magnésium 5,7 mg dioxyde de silicium colloïdal 6,4 mg rose opadry 9 mg Exemple 6 : Compositionpharmaceutique de natéglinide (120 mg) natéglinide 120 mg lactose monohydraté 283 mg cellulose microcristalline 142 mg povidone 24 mg croscarmellose sodique 36,8 mg stéarate de magnésium 11,4 mg jaune opadry 18,0 mg dioxyde de silicium colloïdal 12,8 mg Exemple 7 : Compositionpharmaceutique de natéglinide (180 mg) natéglinide 180 mg lactose monohydraté 214 mg cellulose microcristalline 107 mg povidone 23 mg croscarmellose sodique 58,5 mg stéarate de magnésium 15,2 mg rouge opadry 18,0 mg dioxyde de silicium colloïdal 12,3 mg Exemple 8 : en particulier composition pharmaceutique, de natéglinide Dans un granulateur collette gral, on granule 5,112 kg de cellulose microcristalline, 0,864 kg de polyvinylpyrrolidone, 0,864 kg de croscarmellose sodique, 4,320 kg de natéglinide et 10,118 kg de lactose, en ajoutant 5/7 litre d'eau purifiée. Les granulés obtenus sont séchés dans un séchoir à lit fluide Glatt CGP30. La distribution granulométrique d'un échantillon est déterminée par tamisage comme l'indique le tableau 1. TABLEAU 1 Pourcentage pondéral cumulé retenu Lot 25# 35# 45# 60# 80# 120# 170# 325# 710 m 500 m 355 m 250 m 180 m 125 m 90 m 45 m 60 mg natéglinide 1,0 4,1 8,2 14,7 17,9 20,7 38,2 85,3 120 mg natéglinide 0,6 2,8 7,0 10,5 13,4 16,0 28,3 89,8 30 mg natéglinide 1,1 4,9 11,6 18,5 22,0 37,1 37,1 88,3 Ainsi, comme on peut constater d'après le tableau 1, la composition est susceptible d'être granulée en présence d'eau pour fournir, sans étape de pulvérisation, une composition granulaire contenant moins d'environ 1 pour cent en poids de granulés ayant une granulométrie de 710 m (25#) ou plus, moins d'environ 5 pour cent en poids de granulés ayant une granulométrie de 500 m (35#) ou plus, moins d'environ 12 pour cent en poids de granulés ayant une granulométrie de 355 m ou plus, moins d'environ 20 pour cent en poids de granulés ayant une granulométrie de 250 m ou plus, moins d'environ 25 pour cent en poids de granulés ayant une granulométrie de 180 m ou plus, moins d'environ 40 pour cent en poids de granulés ayant une granulométrie de 125 m ou plus, moins d'environ 70 pour cent en poids de granulés ayant une granulométrie de 90 m ou plus et/ou moins d'environ 99 pour cent en poids de granulés ayant une granulométrie de 45 m ou plus. Mieux encore, la composition est susceptible d'être granulée en présence d'eau pour fournir, sans étape de pulvérisation, une composition granulaire contenant moins d'environ 1 pour cent en poids de granulés ayant une granulométrie de 710 m (25#) ou plus, moins d'environ 5 pour cent en poids de granulés ayant une granulométrie de 500 m (35#) ou plus, moins d'environ 2 pour cent en poids de granulés ayant une granulométrie de 355 m ou plus, moins d'environ 20 pour cent en poids de granulés ayant une granulométrie de 250 m ou plus, moins d'environ 25 pour cent en poids de granulés ayant une granulométrie de 180 m ou plus, moins d'environ 25 pour cent en poids de granulés ayant une granulométrie de 125 m ou plus, moins d'environ 40-50 pour cent en poids de granulés ayant une granulométrie de 90-95 m ou plus et/ou moins d'environ 90 pour cent en poids de granulés ayant une granulométrie de 45 m ou plus. D'autres modes de réalisation de l'invention apparaîtront à l'homme du métier à la lecture de la description et de la mise en #uvre de l'invention décrite ici. Il convient de comprendre que la description et les exemples ne doivent être considérés qu'à titre d'illustration, le cadre et la portée véritables de l'invention étant indiqués par les revendications suivantes. REVENDICATIONS 1. Association, qui comprend du natéglinide (I) et au moins un autre composé antidiabétique choisi parmi les dérivés de thiazolidinedione (glitazones), les dérivés de sulfonylurée et la metformine, dans laquelle les principes actifs sont choisis dans chaque cas sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable, pour une utilisation simultanée, séparée ou séquentielle. 2. Association selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une préparation par association ou d'une composition pharmaceutique. 3. Association selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une préparation par association comprenant du natéglinide et une glitazone pour une utilisation simultanée, séparée ou séquentielle dans la prévention ou le traitement de maladies. 4. Association selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'autre composé antidiabétique est la metformine ou le chlorhydrate de metformine. 5. Association selon la revendication 1 ou 3, caractérisée en ce que l'autre composé antidiabétique est choisi parmi les glitazones. 6. Association selon la revendication 5, caractérisée en ce que la glitazone est choisie parmi la rosiglitazone et la troglitazone. 7. Association selon la revendication 5, caractérisée en ce que la glitazone est la pioglitazone. 8. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'association comprend aussi de l'insuline ou en ce que l'association comprend au moins deux composé antidiabétiques choisis parmi les glitazones, les dérivés de sulfonylurée et la metformine, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 9. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à.8, caractérisée en ce que le natéglinide est présent sous la forme cristalline de type B ou de type H. 10. Procédé pour améliorer l'aspect du corps d'un mammifère, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration orale audit mammifère d'une association selon l'une quelconque des revendication.- à 9 en dose efficace pour influer sur le métabolisme du glucose, et la répétition de ladite administration jusqu'à ce qu'une une perte de poids corporel cosmétiquement bénéfique ait eu lieu. 11. Utilisation d'une association de natéglinide et d'au moins un autre composé antidiabétique choisi parmi une glitazone, les dérivés de sulfonylurée et la metformine, en une quantité efficace en commun sur le plan thérapeutique, les deux composés pouvant aussi être présents sous la forme de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de troubles métaboliques d'un animal à sang chaud. 12. Composition pharmaceutique comprenant une quantité, efficace en commun sur le plan thérapeutique contre les troubles métaboliques, d'une association selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 13. Composition pharmaceutique comprenant du natéglinide et de la metformine dans un véhicule pharmaceutique. 14. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, pour son utilisation en tant que médicament. 15. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un médicament servant à la prévention, au retardement de la progression ou au traitement de troubles métaboliques. 16. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, pour le traitement cosmétique d'un mammifère afin d'obtenir une perte de poids corporel cosmétiquement bénéfique. 17. Composition comprenant: (a) du natéglinide sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, et (b) un véhicule pharmaceutiquement acceptable, caractérisée en ce qu'elle est susceptible d'être granulée en présence d'eau sans nécessiter d'étape de pulvérisation ultérieure avant la mise en comprimés. 18. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce qu'elle comprend du natéglinide comme seul agent ayant une activité pharmacologique. @ 19. Composition selon la revendication 17 ou 18, caractérisée en ce que la composition est sous la forme d'un comprimé. 20. Composition selon la revendication 17 ou 18, caractérisée en ce que la composition est une composition granulaire. 21. Composition selon la revendication 17 ou 18, caractérisée en ce que la composition est contenue dans une capsule de gélatine. 22. Composition selon l'une quelconque des revendications 17 à 21, caractérisée en ce qu'elle est susceptible d'être granulée en présence d'environ 25 à environ 80 pour cent en poids d'eau. 23. Composition selon l'une quelconque des revendications 17 à 21, caractérisée en ce qu'elle est susceptible d'être granulée en présence d'eau sans nécessiter de pulvérisation ultérieure pour former une composition granulaire comportant moins d'environ 20 pour cent en poids de granulés ayant une granulométrie de 250 m ou plus. 24. Composition comprenant (a) du natéglinide sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, et (b) un véhicule pharmaceutiquement acceptable, caractérisée en ce qu'environ 60 à 95 pour cent en poids de natéglinide sont libérés dans l'eau en l'espace de trente minutes. 25. Composition selon la revendication 24, caractérisée en ce qu'elle comprend du natéglinide en tant que seul agent à activité pharmacologique. 26. Composition selon la revendication 24 ou 25, caractérisée en ce qu'elle comprend un délitant. 27. Composition selon la revendication 26, caractérisée en ce que le délitant possède une masse moléculaire dépassant 1 000 000. 28. Composition selon la revendication 26 ou 27, caractérisée en ce que le délitant possède une distribution granulométrique inférieure à 400 m ou inférieure à 74 m. 29. Composition selon l'une quelconque des revendications 26 à 28, caractérisée en ce que le délitant est de la polyvinylpyrrolidone réticulée. 30. Composition selon l'une quelconque des revendications 17 à 29, caractérisée en ce qu'elle comprend du dioxyde de silicium colloïdal. 31. Composition sous forme de comprimé comprenant du natéglinide, du lactose monohydraté, de la cellulose microcristalline, de la povidone, de la croscarmellose sodique, du dioxyde de silicium colloïdal et du stéarate de magnésium. 32. Composition selon l'une quelconque des revendications 17 à 31, caractérisée en ce que le natéglinide est présent sous la forme cristalline de type B ou de type H. 33. Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique comprenant : (a) du natéglinide sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, et (b) un véhicule pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce qu'il comprend le fait de granuler le constituant (a) et un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables en présence d'eau, sans étape de pulvérisation ultérieure. 34. Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce qu'il comprend en outre le fait de compresser la composition en comprimé ou de placer la composition dans une capsule de gélatine. 35. Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce que la composition est granulée en présence d'environ 25 à environ 80 pour cent en poids d'eau. 36. Procédé selon l'une quelconque des revendications 33 à 35, caractérisé en ce que, après granulation, la composition contient moins d'environ 20 pour cent en poids de granulés ayant une granulométrie de 250 m ou plus. 37. Utilisation d'une composition qui contient une quantité efficace sur le plan thérapeutique de natéglinide sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, selon l'une quelconque des revendications 17 à 32, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement, au retardement de la progression ou à la prophylaxie de troubles métaboliques, plus particulièrement du diabète ou d'une maladie ou affection associée au diabète, d'un animal à sang chaud. 38. Procédé pour améliorer l'aspect du corps d'un mammifère, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration orale audit mammifère d'une composition selon l'une quelconque des revendications 17 à 32. 39. Composition selon l'une quelconque des revendications 17 à 32 à utiliser dans la prévention, le retardement de la progression ou le traitement de troubles métaboliques. 40. Composition selon l'une quelconque des revendications 17 à 32, pour son utilisation en tant que médicament. 41. Présentation conditionnée comprenant, comme agent actif, du natéglinide et au moins un autre composé antidiabétique choisi parmi les glitazones, les dérivés de sulfonylurée et la metformine, ainsi qu'un mode d'emploi pour leur utilisation simultanée, séparée ou séquentielle dans la prévention, le retardement de la progression ou le traitement de troubles métaboliques ou dans un procédé pour améliorer l'aspect du corps d'un mammifère.