Brevet FR2806625A1 — publié le 20010928

DISPOSITIF MATRICIEL POUR L'ADMINISTRATION TRANSDERMIQUE DE RILMENIDINE ET SON PROCEDE DE PREPARATION La présente invention a pour objet un nouveau système transdermique matriciel permettant l'administration percutanée de rilménidine, et son procédé de préparation. Ce dispositif matriciel, comprenant un support, une matrice auto-adhésive polymérique et un protecteur, est destiné au traitement de l'hypertension artérielle. Les dispositifs transdermiques sont des formes pharmaceutiques qui permettent l'administration percutanée de certains principes actifs. Ceux destinés aux traitement des maladies cardiovasculaires permettent tout particulièrement le traitement prophylactique de l'angor et sont commercialisés depuis de nombreuses années. En ce qui concerne le traitement de l'hypertension artérielle, la clonidine est la seule molécule à avoir été proposée par voie trandermique ( CATAPRESS ). La rilménidine fait partie comme la clonidine de la famille des oxazolines; sous forme hydrogénophosphate connue sous la nomenclature systémique en tant que 2- ((dicyclopropylméthyl)amino)-2-oxazoline hydrogénophosphate, elle est commercialisée sous la forme de comprimés, indiqués dans le traitement de l'hypertension artérielle. Cette activité de type agoniste central des alpha(2) adrénorécepteurs cérébraux, qui s'exerce par la stimulation des récepteurs centraux à l'imidazoline, requiert une posologie orale quotidienne de 1 à 2 mg. Pour être candidats à l'administration transdermique les principes actifs doivent satisfaire à un cahier des charges bien précis basé sur leurs propriétés physico chimiques (solubilités- point de fusion-coefficient de perméabilité-masse moléculaire) et pharmacocinétiques (demi vie-importance du métabolisme hépatiqueconcentration plasmatique efficace). L'évaluation du potentiel de ces candidats fait appel dans un premier temps à plusieurs notions. D'une part, la loi de Fick caractérisant le modèle de diffusion percutanée par mode passif, permet d'évaluer le flux in vitro intrinsèque maximal d'une molécule en solution sursaturée aqueuse (soit J1 exprimé en mg/cm2/h). D'autre part, le fait que le modèle d'absorption transdermique soit assimilé à celui d'une perfusion IV continue, permet de calculer le flux nécessaire in vivo (soit J2 exprimé en mg/cm2/h) pour atteindre un seuil de concentration plasmatique efficace. La comparaison entre J1 et J2 permet de définir le potentiel du candidat à la voie d'administration transdermique. La rilménidine hydrogénophosphate est une molécule de masse moléculaire 278,25 da, soluble dans l'eau (19% m/m), peu soluble dans l'éthanol (0,7 % m/m), de point de fusion proche de 106 C. Le coefficient de perméabilité Kp (cm/h), estimé à partir de l'équation de R. Potts & R. Guy (Predicting skin permeability - Pharmaceutical Research, 9: 663-669, (1990)) est égal à 0,002cm/h, ce qui permet d'estimer un flux J1 de l'ordre de 2,7 10-3 mg/cm2/h. Les propriétés pharmacocinétiques de cette molécule (P. Genissel & N. Bromet Pharmacokinetics of rilménidine, The American Journal of Medicine, vol87(suppl3C) Sept.18th 1989) font état d'un volume de distribution proche de 1/kg associé à une clairance plasmatique de 450 ml/min. En supposant que le seuil de concentration plasmatique efficace se situe aux 2/3 du Cmax, le flux J2 serait proche de 2 pg/cm2/h. On s'aperçoit de la sorte que cette molécule possède un potentiel intéressant vis à vis d'une possibilité d'administration par voie transdermique. En effet pour une surface théorique de 25 cm2, l'écart entre J2 (1,20 mg/jour) et J1 (1,60 mg/jour) est suffisamment faible pour penser qu'une formulation galénique autre que les comprimés et de préférence transdermique soit possible. Ce potentiel est confirmé par des essais de perméation in vitro sur peaux des souris, réalisés à partir de solutions hydroalcooliques de principe actif. En fonction des concentrations du milieu donneur (solution hydroalcoolique 50/50 v/v de rilménidine hydrogénophosphate), les quantités retrouvées varient en effet de 1 à 20 pg/cm2/h. Ainsi dans le but d'améliorer les possibilités de traitement thérapeutique à base de rilménidine, ce brevet vise à caractériser une nouvelle forme galénique transdermique et son procédé de préparation. La présente invention propose donc la réalisation de dispositifs matriciels auto-adhésifs pour l'administration de la rilménidine ou de l'un de ses sels. Cette invention regroupe d'une part les caractéristiques de compositions qualitative et quantitative de la matrice auto-adhésive dont on donnera ci- après la description de plusieurs modes de réalisation, et d'autre part un procédé de fabrication permettant la réalisation de tels dispositifs matriciels auto-adhésifs. L'objectif précédemment évoqué est obtenu grâce à une formulation nouvelle de type matriciel contenant le principe actif, une matrice auto- adhésive, et des excipients de formulation. Plus précisément, on préconise selon l'invention, un dispositif adhésif pour l'administration systémique de la rilménidine ou de l'un de ses sels, ledit système comprenant un support, un protecteur et une matrice auto-adhésive active (la matrice auto-adhésive active selon l'invention) caractérisée par: a) 40 à 90 parties en poids d'au moins un polymère et/ou au moins un copolymère; b) 5 à 40 parties en poids d'au moins un agent plastifiant; c) 5 à 20 parties en poids de rilménidine, sous forme libre ou sous la forme d'un de ses sels, en particulier sous la forme d'hydrogénophosphate. Selon une autre caractéristique de l'invention, ladite matrice comprend de 40 à 90 parties en poids d'au moins un copolymère adhésif et d'au moins un polymère hydrophile. Selon une autre caractéristique de l'invention, le copolymère adhésif comprend au moins un polyacrylate adhésif. Selon une autre caractéristique de l'invention, le copolymère adhésif est un copolymère acrylique adhésif formé d'au moins deux des monomères choisis parmi l'acide acrylique, le butylacrylate, le 2-éthylhexylacrylate, le vinylacétate, le méthylacrylate, le glycidylméthacrylate, le 2- hydroxyethylacrylate, le méthylméthacryalte, la n-vinylpyrrolidone et le butylméthacrylate. Selon une autre caractéristique de l'invention, le polymère hydrophile est obtenu par combinaison d'alcool polyvinylique et de polyvinylpyrrolidone. Selon une autre caractéristique de l'invention, l'agent plastifiant est choisi dans la famille de huiles minérales telles que le glycérol, et des produits obtenus par polymérisation de l'éthylène et de préférence de type polyéthyléne glycol de masse moléculaire comprise entre 200 et 8000. Selon une autre caractéristique de l'invention, la matrice comprend pour un total de 100 parties en poids: a) 60 à 80 parties en poids d'un copolymère acrylique adhésif et autoréticulable, sous la forme d'une solution à environ 47,5 % p/v de, copolymère 2-éthylhexylacrylate, butylacrylate, acide acrylique et, en tant qu'agent de réticulation, d'acétylacétonate d'aluminium, ledit copolymère adhésif "prêt à l'emploi" ayant une température de transition vitreuse de - 50 C; b) 2 à 10 parties en poids de polyéthyléneglycol de masse moléculaire préférentiellement comprise entre 100 et 000; c) 2 à 10 parties en poids de glycérol; d) 20 parties en poids de rilménidine sous forme hydrogénophosphate; e) 0 à 2 parties en poids d'antioxydant; f) 0 à 15 parties en poids d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption. Selon une autre caractéristique de l'invention, le ou les promoteur(s) d'absorption éventuellement présent(s) dans la matrice sont de préférence sélectionnés parmi les composés qui suivent, alcools, glycols, polyglycols, amides du type pyrrolidone et dérivés, surfactants du type non ioniques, polysorbates, alkylethers, arylethers, poloxamers, acides gras saturés ou insaturés, à chaîne carbonée comprise entre C5 et C30, alcools gras, glycérides polyglycolysés seuls ou mélangés, glycols esters de propylène glycol ou de polyglycérol, esters d'acides gras du type polyol, alkylglycéryl éther, propylène glycol, glycérine, polyoxyéthylene glycérol, polyglycérol, sorbitan, polyoxyéthylène sorbitan, polyoxyéthylène castor oil, alkyl éther, esters de sucres, dérivés de collagènes, huiles essentielles terpéniques, composés du type m-diéthyltoluamide, composés antiprurigineux type crotamiton, composés type phospholipides, dérivés de la lécithine, dérivés de la neo hespéridine dihydrochalcone. Selon un autre aspect de l'invention, on préconise également un procédé de fabrication pour la préparation dudit système matriciel transdermique, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la succession d'étapes suivantes: o) préparer un prémélange c de principe actif dans le(s) cosolvant(s) de l'adhésif ou dans un solvant supplémentaire de fabrication afin d'obtenir soit une solution, soit une émulsion; 3) ajouter au prémélange a les quantités nécessaires de plastifiants et de polymères adhésifs; Y) déposer directement le mélange (f) sur un film support de préférence de type polyester siliconé, de façon à obtenir une couche d'épaisseur comprise entre 50 et 150 g/m2 (exprimée en grammage sec); ) sécher l'enduction ainsi obtenue afin d'évaporer les solvants de fabrication et permettre la réticulation des polymères, par séchage progressif à une température comprise entre 50 C et 110 C, et préférentiellement via des modes de séchage différents; dans l'enduction, le principe actif se présente ainsi soit sous forme de solution, soit sous forme de dispersion moléculaire; $) contrecoller sur l'enduction séchée un film occlusif en particulier de type polyester; découper à la surface désirée et conditionner en sacher. De préférence, on utilisera pour constituer la matrice auto-adhésive active selon l'invention les trois composés ci- après, seuls ou en association: a) un copolymère acrylique de masse moléculaire faible à moyenne, à fonctionnalité alcoolique, caractérisé par la présence de 4 monomères de base comme le 2- éthylhexylacrylate, le glycidylmethacrylate, le 2- hydroxyéthylacrylate et le vinylacétate. Ce copolymère acrylique (par exemple DURO-TAK 387-2516 de la société NATIONAL STARCH & Chemical) est un adhésif autoréticulé "prêt à l'emploi" disponible sous la forme d'une solution organique de densité théorique proche de 0,90 g/cm3, de viscosité relative comprise entre 3,1 et 4,2 et de viscosité moyenne sur Brookfield (à 25 C, 12 trs/min, mobile n 3) comprise entre 2700 et 6000 mPa.s. b) un polymère hydrophile polyvinylpyrrolidone et plus particulièrement de type 1-vinyl-2-pyrrolidone de masse moléculaire comprise entre 30000 et 1500000, ou une combinaison de ces mêmes composés. Sous forme solubles ces produits (par exemple KOLLIDON 30 et KOLLIDON 90F de la société BASF) sont disponibles sous forme de poudres hygroscopiques de taille granulométrique différente et permettent la fabrication d'une matrice "sèche" dont l'adhésivité se développera après humidication préalable de la peau et se développera au cours du temps d'application. c) un polymère hydrophile alcool polyvinylique de masse moléculaire comprise entre 30000 et 200000 ou une combinaison de ces mêmes composés. Sous forme soluble, ces produits (par exemple RHODOVIOL 25/140 de la société RHONE-POULENC) sont disponibles sous forme de poudres hygroscopiques, utilisés pour leurs propriétés d'agents viscosifiants, de surfactants non ioniques ou de filmogènes. Dans le cas présent, ils participent à la fabrication d'une matrice "sèche" dont l'adhésivité se développera après humidication préalable de la peau et se développera au cours du temps d'application. Parmi les adjuvants de la formulation, qui conviennent selon l'invention, on peut citer l'emploi de plastifiants hydrophiles capables de stabiliser la dispersion du principe actif dans les polymères, soit d'améliorer la tolérance cutanée du dispositif transdermique. On peut citer de préférence les polyéthylène glycols ainsi que le glycérol, seuls ou en association. Le support qui protège la matrice auto-adhésive pourra être tout support généralement utilisé dans la formulation de dispositifs transdermiques, occlusif et inerte vis à vis des constituants de la matrice. Parmi les produits généralement utilisés, il faut citer les films polyéthylène, polypropylène, polyester, les complexes multicouches constitués des matières précédentes associés par exemple à de fines couches d'aluminium, les associations de copolymères d'acétate de vinyle et d'éthylène sous forme de films ou de mousse. De préférence, on utilisera soit un film support polyester, soit un complexe multi couche de type polyéthylène basse densité et chlorure de polyvinylidène. Le protecteur qui constitue la partie jetable du dispositif adhésif avant application, est généralement un produit présentant de bonnes propriétés de découpe, inerte vis à vis des composants de la matrice; il faut citer parmi les produits les plus souvent utilisés, les films papier, polyester, polychlorure de vinyle. De préférence, on utilisera un film polyester siliconé qui pourra être préalablement découpé afin de faciliter son retrait avant application. Le dispositif final sera emballé par une protection étanche de type sachet à l'aide de films complexes polyéthylène - aluminium, soit de type blister. Selon une autre caractéristique de l'invention, on préconise également une variation qui consiste en la présence d'antioxydant, qui sous forme de quantités ajustées, renforce la stabilité de la composition. Selon une autre caractéristique de l'invention, on préconise également une variation qui consiste en la présence d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption, qui sous forme de quantités ajustées, facilitent la perméation cutanée du principe actif. Les exemples ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter: Exemple 1: on réalise par mélange de rilménidine hydrogénophosphate dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, une composition comprenant: Rilménidine hydrogénophosphate 38,6 mg (équivalent à 19,2 % p/p) Durotak 387 - 2516 142,40 mg PEG 600 10,05 mg Glycérol 10,05 mg Support Hostaphan RN 23 25 cm2 Protecteur Gelroflex 75pm 25 cm2 Exemple 2: on réalise par mélange de rilménidine hydrogénophosphate dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, une composition comprenant: Rilménidine hydrogénophosphate 35,3 mg (équivalent à 15.3 % p/p) Polyvidone K30 58,5 mg Polyvidone K90 29,30 mg Rhodoviol 25/140 29, 30 mg PEG 600 40,0 mg Glycérol 40,0 mg Support Hostaphan RN 23 25 cm2 Protecteur Gelroflex 75gm 25 cm2 Exemple 3: on réalise par mélange de rilménidine hydrogénophosphate dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, une composition comprenant: Rilménidine hydrogénophosphate 31,6 mg (équivalent à 15.3 % p/p) Durotak 387 - 2052 154,30 mg PEG 600 10,30 mg Glycérol 10,30 mg Support Hostaphan RN 23 25 cm2 Protecteur Gelroflex 75pm 25 cm2 Les figures annexées à la présente description illustrent l'influence de la nature et de la variation d'un certain nombre de paramètres de la matrice polymérique auto-adhésive sur la quantité de rilménidine libérée, et en particulier, les figures la et lb représentent respectivement les quantités libérées de rilménidine ex vivo à partir de peaux animales, soit en quantitée cumulée (pg/cm2), soit en flux (pg/cm2/h) dans le cas de solutions hydroalcooliques de concentrations différentes. Les figures 2a et 2b représentent les quantités libérées de rilménidine ex vivo à partir de peaux animales soit en quantitée cumulée (pg/cm2) soit en flux (pg/cm2/h) dans le cas de formulations transdermiques selon l'invention. A l'examen de ces figures, il apparaît que les meilleurs flux obtenus à l'état d'équilibre à partir de ces formulations sont compris entre 3 et 4 pg/cm2/h. Comparés à ceux représentés sur le diagramme de la Figure lb, ils sont plus faibles ce qui s'explique par les caractéristiques bien différentes de la formulation galénique elle même. En effet, en règle générale, les cinétiques de libération sont plus rapides à partir de formes topiques gel vis à vis de formes transdermiques. Les figures 3a et 3b représentent les quantités libérées de rilménidine ex vivo à partir de peaux animales soit en quantité cumulée (pg/cm2) soit en flux (pg/cm2/h) dans le cas de formulations transdermiques selon l'exemple 1 de l'invention, comparant différentes concentrations. Les dernières valeurs de flux obtenues plus particulièrement avec le lot CM424 selon la présente invention confirment la possibilité d'envisager une formulation transdermique à base de rilménidine. La quantité cumulée mise en évidence à 24 h, exprimée en rilménidine base est de l'ordre de pg/cm2. En utilisant comme ratio de perméation entre peau humaine et peaux de souris un facteur 3 communément admis, et pour une surface moyenne de dispositif de 25 cm2, la quantité de rilménidine administrée chez l'homme serait de 1.25 mg, valeur en accord avec la posologie orale usuelle (1 mg). Il Afin de mettre en évidence l'action de composés capables de favoriser la perméation cutanée, désignés sous le nom de promoteurs, des études de perméation ex vivo sur peaux animales sont mises en euvre à l'aide d'un produit de référence dont la cinétique constitue "un blanc", puis après prétraitement préalable de la peau avec le composé promoteur. La figure 4 représente les quantités de rilménidine en quantité cumulée (pg/cm2); il s'agit de comparer le lot de référence CM425 en se reportant aux Figures 2a et 3a, avec ou sans prétraitement individuel par des promoteurs. Le rapport de la quantité cumulée à 24 h de l'essai par rapport à la référence permet de calculer un indice de perméation (IP) qui reflète la capacité du produit testé à favoriser le flux de rilménidine; le classement des promoteurs testés par ordre croissant de cet indice est le suivant: IP Mannitan oléate 1,2 Sorbitan oléate 1,5 Acide oléïique 3,4 Deet 4,0 Glycéryl oléate 4,1 REVENDICATIONS 1. Dispositif matriciel adhésif pour l'administration percutanée de la rilménidine ou de l'un de ses sels, ledit dispositif matriciel comportant un support, un protecteur et une matrice auto-adhésive, étant caractérisée en ce que la dite matrice comprend: a) 40 à 90 parties en poids d'au moins un polymère et/ou au moins un copolymère; b) 5 à 40 parties en poids d'au moins un agent plastifiant; c) 5 à 20 parties en poids de rilménidine, sous forme libre ou sous la forme d'un de ses sels, en particulier sous la forme d'hydrogénophosphate. 2. Dispositif matriciel selon la revendication 1, caractérisé en ce que la matrice comprend de 40 à 90 parties en poids d'au moins un copolymère adhésif et d'au moins un polymère hydrophile. 3. Dispositif matriciel selon la revendication 2, caractérisé en ce que le copolymère adhésif comprend au moins un polyacrylate adhésif. 4. Dispositif matriciel selon la revendication 3, caractérisé en ce que le copolymère adhésif est un copolymère acrylique adhésif formé d'au moins deux des monomères choisis parmi l'acide acrylique, le butylacrylate, le 2- éthylhexylacrylate, le vinylacétate, le méthylacrylate, le glycidylméthacrylate, le 2-hydroxyéthylacrylate, le méthylméthacryalte, la n-vinylpyrrolidone et le butylméthacrylate. 5. Dispositif matriciel selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que le polymère hydrophile est obtenu par combinaison d'alcool polyvinylique et de polyvinylpyrrolidone. 6. Dispositif matriciel selon l'une des revendications 1 à , caractérisé en ce que l'agent plastifiant est choisi dans la famille de huiles minérales telles que le glycérol, et des produits obtenus par polymérisation de l'éthylène et de préférence de type polyéthyléne glycol de masse moléculaire comprise entre 200 et 8000. 7. Dispositif selon l'une quelconques des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que sa matrice comprend pour un total de parties en poids: a) 60 à 80 parties en poids d'un copolymère acrylique adhésif et autoréticulable, sous la forme d'une solution à environ 47,5 % p/v de, copolymère 2-éthylhexylacrylate, butylacrylate, acide acrylique et, en tant qu'agent de réticulation, d'acétylacétonate d'aluminium, ledit copolymère adhésif "prêt à l'emploi" ayant une température de transition vitreuse de - 50 C; b) 2 à 10 parties en poids de polyéthyléneglycol de masse moléculaire préférentiellement comprise entre 100 et 000; c) 2 à 10 parties en poids de glycérol; d) 20 parties en poids de rilménidine sous forme hydrogénophosphate; e) 0 à 2 parties en poids d'antioxydant; f) 0 à 15 parties en poids d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption. 8. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé par la présence d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption, de préférence sélectionnés parmi les composés qui suivent, alcools, glycols, polyglycols, amides du type pyrrolidone et dérivés, surfactants du type non ioniques, polysorbates, alkylethers, arylethers, poloxamers, acides gras saturés ou insaturés, à chaîne carbonée comprise entre C5 et C30, alcools gras, glycérides polyglycolysés seuls ou mélangés, glycols esters de propylène glycol ou de polyglycérol, esters d'acides gras du type polyol, alkylglycéryl éther, propylène glycol, glycérine, polyoxyéthylene glycérol, polyglycérol, sorbitan, polyoxyéthylène sorbitan, polyoxyéthylène castor oil, alkyl éther, esters de sucres, dérivés de collagènes, huiles essentielles terpéniques, composés du type m-diéthyltoluamide, composés antiprurigineux type crotamiton, composés type phospholipides, dérivés de la lécithine, dérivés de la neo hespéridine dihydrochalcone. 9. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 destiné au traitement de l'hypertension artérielle. 10. Procédé pour la préparation d'un dispositif matriciel adhésif suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à: préparer un prémélange de principe actif dans le(s) cosolvant(s) de l'adhésif ou dans un solvant supplémentaire de fabrication, afin d'obtenir soit une solution, soit une dispersion ajouter au prémélange précédent les quantités nécessaires de plastifiants et d'adhésif; déposer directement le mélange sur un film support de préférence de type polyester siliconé, de façon à obtenir une couche d'épaisseur comprise entre 50 et 150 g/m2 (exprimée en grammage sec); sécher l'enduction ainsi obtenue afin d'évaporer les solvants de fabrication et permettre la réticulation des polymères, par séchage progressif à une température comprise entre 50 C et 110 C, et préférentiellement via des modes de séchage différents; contrecoller sur l'enduction séchée un film occlusif en particulier de type polyester; découper à la surface désirée et conditionner en sachet.