Brevet FR2803750A1 — publié le 20010720

La présente invention a pour objet l'utilisation par voie orale de la déhydroépiandrostérone, de ses précurseurs biologiques et de ses dérivés métaboliques comme anti-atrophiant de la peau. L'atrophie de la peau se traduit par l'amincissement et/ou la dégradation générale du derme, souvent caractérisée par une diminution du collagène et/ou de l'élastine, ainsi que par une réduction du nombre et de la taille des fibroblastes. L'atrophie de la peau peut-être la résultante du vieillissement cutané lié généralement à des facteurs intrinsèques (vieillissement physiologique). Elle peut également être un effet secondaire indésirable associé au traitement par des corticoïdes. La DHEA est un stéroïde naturel produit essentiellement par les glandes corticosurrénales. Elle est connue pour ses propriétés anti-âge liées notamment à sa capacité à lutter contre l'ostéoporose (US-5,824,671). Elle est utilisée dans le traitement des peaux sèches, en raison de son aptitude à augmenter la production endogène et la sécrétion de sébum et à renforcer l'effet barrière de la peau (US-4,496,556), ainsi que dans le traitement de l'obésité et du diabète (W0 97/13500) et dans différentes maladies d'origine hormonale comme certains cancers (W0 94I16709). Il a en outre été proposé d'utiliser le sulfate de DHEA contre l'alopécie (JP-60142908) et pour traiter les différents signes du vieillissement tels que l'élasticité, la flaccidité ou le relâchement de la peau (EP-0723775). La demande de brevet japonais JP-7 196 467 décrit l'effet de la déhydroépiandrostérone (DHEA), administrée par voie topique, dans une composition destinée au traitement des peaux sèches. La DHEA est décrite comme favorisant la kératinisation de l'épiderme, ce qui permet de retenir l'eau dans la peau. Bien que certains oestrogènes aient été décrits comme ayant un effet anti-atrophiant par voie orale, aucun résultat n'a été rapporté pour la DHEA (Punnonen R., Acta Obstet. Gynecol. Scand., (1973), 21, 1-44). Compte tenu de la très faible biodisponibilité de la DHEA administrée par vole orale comparée aux voies per- et sous-cutanée (disponibilité 30 fois plus faible par voie orale, d'après Labne C. et al., Journal of Endocrinology (1996), 150, S107-S118), il n'était pas évident de trouver une telle activité de la DHEA administrée par voie orale, sur le tissu superficiel qu'est l'épiderme. Or la Demanderesse a trouvé de manière inattendue que la DHEA, l'un au moins de ses précurseurs biologiques ou de ses dérivés métaboliques, administrés par vole orale, sont aptes à lutter contre ou prévenir l'atrophie de la peau. La présente invention a en conséquence pour objet, l'utilisation d'au moins un composé choisi dans le groupe constitué par la déhydroépiandrostérone, ses précurseurs biologiques et ses dérivés métaboliques, pour la préparation d'une composition adaptée à l'administration par vole orale et destinée à être utilisée pour lutter contre ou prévenir l'atrophie de la peau. Dans un mode de mise en ouvre avantageux de l'utilisation selon l'invention, le précurseur biologique est choisi dans le groupe comprenant le cholestérol, la prégnénolone, la 17a-hydroxy prégnénolone, le 5-androstènediol, le sulfate de déhydroépiandrostérone, le sulfate de 17a-hydroxy prégnénolone et le sulfate de 5-androstènediol. Dans un autre mode de mise en couvre avantageux de cette utilisation, le dérivé métabolique est choisi dans le groupe comprenant le 5-androstène-3(3-17p-diol (adiol), le sulfate de 5-androstène-3p-17p-diol et la 4-androstène-3,17-dione. Conformément à l'utilisation selon l'invention, la composition peut être une composition cosmétique ou une composition dermatologique, se présentant sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une administration orale, notamment sous forme de comprimés sécables ou non, de granules, de capsules, de gélules, de solutés, de suspensions ou de solutions, et comprenant au moins un composé choisi dans le groupe constitué par la déhydroépiandrostérone, ses précurseurs biologiques et ses dérivés métaboliques à titre de principe actif, en association avec tout excipient approprié. Conformément à l'utilisation selon la présente invention, les composés sont présents dans la composition en une quantité permettant leur administration à une dose comprise entre 1 et 100 mg par jour, de préférence entre 25 et 75 mg par jour, ladite posologie étant réalisée en une ou plusieurs prises, par exemple avec une dose unitaire de 50 mg. La DHEA utilisable selon l'invention est par exemple disponible auprès de la Société SIGMA ou de la Société AKZO NOBEL. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaissent dans la suite de la description et des exemples illustrés par la figure 1. La figure 1 illustre l'effet anti-atrophiant de la DHEA sur la peau, après 6 mois de traitement à la dose de 50 mg/jour par voie orale, selon l'exemple 1 ; + placebo n=35 -3- DHEA n=35). EXEMPLE 1 : Evaluation de l'effet anti-atrophiant de la DHE A administrée par voie orale - Comparaison avec un placebo 1. Méthodologie 1.1. traitement L'évaluation a été réalisée par une étude clinique randomisée en double aveugle chez 70 sujets (35 hommes et 35 femmes). Les critères d'inclusion étaient les suivants : volontaires sains, des deux sexes, exempts de toute pathologie sévère et âgés de 60 à 80 ans. Le traitement a consisté, pendant 6 mois, en une prise quotidienne le matin, de DHEA à la dose de 50 mg, sous forme d'un comprimé sécable, pour la moitié des sujets, ou d'un placebo pour l'autre moitié des sujets. 1.2. évaluation de épaisseur de l'épiderme L'épaisseur de l'épiderme est mesurée en échographie ultrasonore à haute résolution (25 MHz) en aveugle sur le dos d'une main au début du traitement (T0) et à la fin du traitement (T6), par le même clinicien, selon la méthode décrite par B. Querleux et al. (Dermatologica (1988), 177, 332-337) L'analyse statistique est réalisée par le test de Wilcoxon. 2. Résultats Ils sont illustrés dans la figure 1. Lorsqu'on observe les variations de l'épaisseur de l'épiderme à T6 par rapport à l'état initial à T0, on observe pour l'ensemble des sujets traités avec le placebo, une atrophie de la peau qui se traduit par une diminution de l'épaisseur de l'épiderme de 18 %. Au contraire, le traitement à la DHEA par voie orale, permet de lutter contre cette atrophie puisque la diminution de l'épaisseur de l'épiderme mesurée à T6 ne représente que 10 % par rapport à T0. Cette variation est statistiquement significative par rapport au groupe placebo (p=0,05). Ces résultats montrent qu'après une administration par voie orale, la DHEA possède un effet anti-atrophiant sur la peau. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins un composé choisi dans le groupe constitué par la déhydroépiandrostérone, ses précurseurs biologiques et ses dérivés métaboliques, pour la préparation d'une composition adaptée à l'administration par voie orale et destinée à être utilisée pour lutter contre ou prévenir l'atrophie de la peau. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le précurseur biologique est choisi dans le groupe comprenant le cholestérol, la prégnénolone, la 17a-hydroxy prégnénolone, le 5-androstènediol, le sulfate de déhydroépiandrostérone, le sulfate de 17a-hydroxy prégnénolone et le sulfate de 5- androstènediol. 3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé métabolique est choisi dans le groupe comprenant le 5-androstène-3(3-17(3-diol (adiol), le sulfate de 5-androstène-3(3-17(3-diol et la 4-androsténe-3,17-dione. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la composition est une composition cosmétique. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la composition est une composition dermatologique. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que les composés sont présents dans la composition en une quantité permettant leur administration, à une dose comprise entre 1 et 100 mg par jour, de préférence entre 25 et 75 mg par jour.