Brevet FR2803751A1 — publié le 20010720

La présente invention a pour objet l'utilisation de la déhydroépiandrostérone, de ses précurseurs et de ses dérivés, pour la fabrication d'une composition adaptée à l'administration par voie orale et destinée à être utilisée pour augmenter directement la teneur en eau de la peau. Au cours du vieillissement, on observe aussi bien chez l'homme que chez la femme une diminution de la sécrétion endogène de sébum (Pochi P. E. in Advances in Biology of skin, (1965), vol.VI, Aging, edited by Montagna W., Pergamon Press, N.Y.), qui aurait pour conséquence un dessèchement de la peau. Pour lutter contre cette diminution de la sécrétion du sébum, une thérapie à base de testostérone a été proposée (Pochi E. (l965) ; référence citée), mais les effets secondaires observées chez la femme, font que cette thérapie est rarement utilisée . La déhydroépiandrostérone (DHEA) est un stéroïde naturel produit essentiellement par les glandes corticosurrénales. Elle est connue pour ses propriétés anti-âge, liées à sa capacité à promouvoir la kératinisation de l'épiderme (JP- 07196467) et à lutter contre l'ostéoporose (US-5,824,671). Elle est utilisée dans le traitement de l'obésité et du diabète (W0 97I13500) et dans différentes maladies d'origine hormonale comme certains cancers (W0 94/'16709). Il a en outre été proposé d'utiliser le sulfate de DHEA contre l'alopécie (JP-60142908) et pour traiter les différents signes du vieillissement tels que l'élasticité, la flaccidité ou le relâchement de la peau (EP-0723775). Des compositions à base de DHEA destinées à réduire la sécheresse de la peau sont décrites dans le brevet US-4,496,556. Dans ces compositions, qui peuvent être administrées par voie orale, la DHEA induit une augmentation de la production endogène de sébum et de sa sécrétion. L'augmentation de la production du sébum forme une couche occlusive sur la peau qui renforce la barrière cutanée et permet la rétention d'eau dans le stratum corneum, prévenant ainsi la sécheresse de la peau. Toutefois aucun de ces documents ne décrit, ni ne suggère l'utilisation par voie orale, de la DHEA, de ses précurseurs et de ses dérivés pour augmenter directement la teneur en eau de la peau, qui fait l'objet de la présente invention. En effet la Demanderesse a trouvé de manière inattendue que la DHEA, l'un au moins de ses précurseurs chimiques, de ses dérivés chimiques, de ses précurseurs biologiques, ou de ses dérivés métaboliques, administrés par voie orale, sont aptes à agir directement sur la teneur en eau de la peau, et ce indépendamment de leur action sur la séborrhée. La présente invention a en conséquence pour objet, l'utilisation d'au moins un composé choisi dans le groupe constitué par la déhydroépiandrostérone, ses précurseurs chimiques, ses dérivés chimiques, ses précurseurs biologiques et ses dérivés métaboliques, pour la préparation d'une composition adaptée à l'administration par vole orale et destinée à être utilisée pour augmenter directement la teneur en eau de la peau. Dans un mode de mise en #uvre avantageux de l'utilisation selon l'invention, le précurseur biologique est choisi dans le groupe comprenant le cholestérol, la prégnénolone, la 17a-hydroxy prégnénolone, le 5-androstènediol, le sulfate de déhydroépiandrostérone, le sulfate de 17a-hydroxy prégnénolone et le sulfate de 5-androstènediol. Dans un autre mode de mise en #uvre avantageux de cette utilisation, le précurseur chimique est choisi dans le groupe comprenant les sapogénines, comme par exemple la diosgénine (ou spirost-5-én-3-(3-ol) et les extraits naturels les contenant, notamment le fenugrec et les extraits de Dioscorées telles que le Wild Yam (ou racine d'igname sauvage). Dans un autre mode de mise en #uvre avantageux de cette utilisation, le dérivé métabolique est choisi dans le groupe comprenant le 5-androsténe-3(3-17(3-diol (adiol), le sulfate de 5-androstène-3(3-17p-diol et la 4-androstène-3,17-dione. Dans un autre mode de mise en #uvre avantageux de cette utilisation, le dérivé chimique est choisi dans le groupe comprenant les sels de la DHEA, en particulier les sels hydrosolubles de la DHEA, comme par exemple le sulfate de DHEA et les esters de la DHEA, notamment le salicylate de DHEA. Conformément à l'utilisation selon l'invention, la composition peut être une composition cosmétique ou une composition dermatologique, se présentant sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une administration orale, notamment sous forme de comprimés sécables ou non, de granules, de capsules, de gélules, de solutés, de suspensions ou de solutions, et comprenant au moins un composé choisi dans le groupe constitué par la déhydroépiandrostérone, ses précurseurs et ses dérivés à titre de principe actif, en association avec tout excipient approprié. Conformément à l'utilisation selon la présente invention, les composés sont présents dans la composition en une quantité permettant leur administration à une dose comprise entre 1 et 100 mg par jour, de préférence entre 25 et 75 mg par jour, ladite posologie étant réalisée en une ou plusieurs prises, par exemple avec une dose unitaire de 50 mg. La DHEA utilisable selon l'invention est par exemple disponible auprès de la Société SIGMA ou de la Société AKZO NOBEL. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaissent dans la suite de la description et des exemples. EXEMPLE 1 : Evaluation de l'effet direct de la DHEA administrée par voie orale sur la teneur en eau de la peau et de son effet sur la production de sébum - Comparaison avec un placebo 1. Méthodologie 1.1. traitement L'évaluation a été réalisée par une étude clinique randomisée en double aveugle chez 280 sujets (140 hommes et 140 femmes). Les critères d'inclusion étaient les suivants : volontaires sains, des deux sexes, exempts de toute pathologie sévère et âgés de 60 à 80 ans. Le traitement a consisté, pendant 12 mois, en une prise quotidienne le matin, de DHEA à la dose de 50 mg, sous forme d'un comprimé sécable, pour la moitié des sujets, ou d'un placebo pour l'autre moitié des sujets. 1.2. évaluation de l'hydratation de la peau L'hydratation de la peau sur l'avant-bras face ventrale est mesurée en aveugle au début du traitement (T0) et à la fin du traitement (T12), par le même clinicien, à l'aide d'un Dermodiag , appareil décrit dans le brevet US5,001,436. Les caractéristiques de l'appareil sont les suivantes : impédance de sortie : 1,4 kOhms et fréquence de travail 10 MHz. La méthode utilisée est celle décrite par Lévêque J.L., Soc. Cosmet. Chem. (1983), 34, 419-428. Cet appareil permet d'évaluer l'état d'hydratation (teneur en eau des couches superficielles de l'épiderme) par mesure de la conductance électrique. La conductance est mesurée à l'aide d'une électrode appliquée sur la peau pendant 10 secondes. La valeur de la conductance est la résultante de la moyenne de 6 mesures individuelles par temps de mesure. L'analyse statistique est réalisée par le test de Wilcoxon. 1.3. : évaluation de la production de sébum La production de sébum est mesurée au début du traitement (T0) et à la fin du traitement (T12) selon les techniques décrites par Kligman A.M. et al., J. Soc. Cosmet. Chem. (1986), 37, 369-373 et par Nordstrom K. M. et al., J Invest. Dermatol. (1986), 87, 260-264. On utilise des timbres microporeux adhésifs blancs (Sebutape( & , Cuderm Corporation Dallas, Texas USA,) décrits dans le brevet US 4,532,937 ; les timbres sont appliqués de façon standardisée sur la peau, préalablement dégraissée par 10 passages de coton imbibé d'alcool à 70 C. Les lipides qui sont passivement absorbés sur les timbres, sont visualisés par la présence de taches transparentes, elles-mêmes mesurées par analyse d'images. Chaque tache (spot) représente une glande sébacée active. L'analyse statistique est réalisée par le test de Wilcoxon. 2. Résultats Ils sont illustrés dans les tableaux 1 et 2. TABLEAUI Conductance DHEA Placebo Significativité TO T12 TO T12 (test de Wilcoxon) Femmes 64 84 58 79 P=0,44 Hommes 69 86 68 82 P=0,03 TABLEAU 2 Nombres de taches DHEA Placebo Significativité TO T 12 TO T12 (test de Wilcoxon) Femmes 2 56 2 19 P=0 ,0001 Hommes 55 140 3 1 131 P=0,46 Chez les hommes, le traitement à la DHEA par voie orale permet une amélioration significative (p=0,03) de l'hydratation de la peau, mesurée par la conductance (+ 26% dans le groupe traité contre +21 % dans le groupe placebo) alors que l'on n'observe pas de variation significative de la séborrhée, après traitement par la DHEA (p=0,46). Chez les femmes en revanche, le traitement à la DHEA entraîne une variation significative de la séborrhée (p=0,0001) sans variation significative de l'hydratation de la peau (p=0,44). Ces résultats montrent que la DHEA administrée par vole orale, a un effet direct sur la teneur en eau de la peau et que cet effet n'est pas lié à la séborrhée. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins un composé choisi dans le groupe constitué par la déhydroépiandrostérone, ses précurseurs chimiques, ses dérivés chimiques, ses précurseurs biologiques et ses dérivés métaboliques, pour la préparation d'une composition adaptée à l'administration par voie orale et destinée à être utilisée pour augmenter directement la teneur en eau de la peau. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le précurseur biologique est choisi dans le groupe comprenant le cholestérol, la prégnénolone, la 17ac-hydroxy prégnénolone, le 5-androstènediol, le sulfate de déhydroépiandrostérone, le sulfate de 17a-hydroxy prégnénolone et le sulfate de 5- androstènediol. 3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le précurseur chimique est choisi dans le groupe constitué par les sapogénines et les extraits naturels les contenant. 4. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé métabolique est choisi dans le groupe comprenant le 5-androstène-3(3-17p-diol (adiol), le sulfate de 5-androstène-3p-17p-diol et la 4-androstène-3,17-dione. 5. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé chimique est choisi dans le groupe constitué par les sels et les esters de la DHEA. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la composition est une composition cosmétique. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la composition est une composition dermatologique. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que les composés sont présents dans la composition en une quantité permettant leur administration, à une dose comprise entre 1 et 100 mg par jour, de préférence entre 25 et 75 mg par jour.