Brevet FR2808797A1 — publié le 20011116

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'uridine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet sous toutes les formes isomères possibles ainsi que leurs mélanges, les composés de formule (I) : dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, un radical OH, 0-alkyle, OCO-alkyle, renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, un radical 0-aryle ou OCO-aryle renfermant jusqu'à 15 atomes de carbone, R4 représente un radical CH2NH2, CH2NHalkyle renfermant jusqu' 18 atomes de carbone, CH2N alkylel alkyle2 dans lequel alkyle: et alkyle2 identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ou R4 représente un radical CH2-guanidine éventuellement substituée ou CH2-amidine éventuellement substituée, un radical CH2 hétérocycle, ou CH2N hétérocycle, R5 représente un radical H O H S -CH2 N C alkyle ou -CHZ N C alkyle renfermant jusqu'à 24 atomes de carbone, un radical H 0 H 1 Il 1 11 #CH#N##C##ary)e ou hétéroaryle ou -CHZ N C aryle ou hétéroaryle renfermant jusqu'à 24 atomes de carbone, un radical CH2N3, un radical R8 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, Rg représentant un radical alkyle, aryle ou hétéroaryle, R8 et R9 pouvant également constituer avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle, ou R5 représente un radical CH2alkyle, CH20alkyle ou C02alkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, R5 pouvant représenter un radical CH2S alkyle renfermant jusqu'à 16 atomes de carbone, R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical OH, Oalkyle ou OCOalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, un radical S-alkyle ou S-aryle ou S-hétéroaryle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical OH libre, éthérifié ou estérifié, ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule (I). Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec les acides organiques comme l'acide formique, acétique, trifluoroacétique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxilique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques tels que les acides benzène ou paratoluènesulfoniques. Dans la définition des substituants : - l'halogène est de préférence le fluor ou le chlore, - le radical alkyle, alkényle ou alkynyle est de préférence un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle isobutyle, terbutyle, décyle ou dodécyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, - le radical aryle est de préférence le radical phényle ou naphtyle, - le radical hétérocyclique est de préférence le radical pyrrolyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pipéridinyle, pipérazinyle, quinuclidinyle, oxazolyle, isoxazolyle, morpholinyle, indolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, triazolyle, thiazolyle, azétidinyle ou aziridinyle. L'invention a plus particulièrement pour objet le composé défini précédemment de structure (IA) : dans lesquels les divers substituants conservent la même signification que dans la revendication 1. Parmi les composés préférés de l'invention on peut citer : - les composés de formule (I) dans lesquels R7 représente un atome d'hydrogène, - les composés de formule (I) dans lesquels R6 représente un radical OH ou un atome de fluor, - les composés de formule (I) dans lesquels R2 représente un radical OH, - les composés de formule (I) dans lesquels R2 représente un atome de fluor, - les composés de formule (I) dans lesquels R4 représente un radical CH2NH2, - les composés de formule (I) dans lesquels R4 représente un radical CHNHCH3 ou CH2NHC2H5, - les composés de formule (I) dans lesquels Rs représente un radical - les composés de formule (I) dans lesquels R5 représente un radical Parmi les composés de l'invention, on peut citer les composés dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale et tout spécialement le produit de l'exemple 1. Les composés de l'invention présentent d'intéressantes propriétés antibiotiques. Ils possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram telles que les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques et les entérocoques. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germes sensibles et notamment, dans celui des staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érysipèles et acné, staphylococcies telles que les angines aiguës primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aiguës, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites, la brucellose, la diphtérie, la gonococcie. Les produits de la présente invention sont également actifs contre les infections dues à des germes comme Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma ou à des germes du genre Mycobactérium. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicament et, notamment de médicament antibiotique le produit de l'exemple 1 et ses sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 mg et 300 mg par jour par voie orale, chez l'adulte pour le produit de l'exemple 1 en une ou plusieurs prises. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) : dans laquelle les divers substituants conservent leur signification précédente, à l'action d'un composé de formule (III) : dans laquelle R1 représente un atome d'halogène, un radical R représente un radical R représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone ou OC(NH)C(Hal)3, Hal représentant un atome d'halogène, les autres substituants conservent leur signification précédente pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on soumet si désiré à une ou plusieurs des opérations suivantes : addition, substitution, condensation et salification pour obtenir le composé de formule (I) recherché. Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ sont des produits nouveaux qui peuvent être préparés comme indiqué ci-après dans la partie expérimentale. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 : I-[5-0-(5-amino-5-déoxy-.béta.-D-ribofuranosyl)- 3,6-didéoxy-6-[(l-oxohexadécyl)amino]-.béta.-D-ribo- hexofuranosyl]-2,4-(lH,3H)-pyrimidinedione STADE A : 1-[2-O-acétyl-3,6-didéoxy-5-O-[(4-méthoxyphényl) méthyl]-6-[(1-oxohexadécyl)amino]-.béta.-D-ribo- hexofuranosyl]-2,4-(lH,3H)-pyrimidinedione On agite sous atmosphère d'hydrogène pendant 16 heures, un mélange renfermant 450 mg de produit stade E, préparé comme indiqué ci-dessous (préparation 1), 25 ml d'acétate d'éthyle, 590 mg d'anhydride palmitique et 120 mg de palladium sur charbon. On filtre, évapore et sèche. On obtient 940 mg de produit que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. STADE B : 1-[2-O-acétyl-3,6-didéoxy-6-[(1-oxohexadécyl) amino]-.béta.-D-ribo-hexofuranosyl]-2,4-(1H,3H)- pyrimidinedione On ajoute 240 mg de produit du stade A, dissous dans 2 ml de chlorure de méthylène dans 7,5 ml d'un mélange de chlorure de méthylène/acide trifluoroacétique (9/1), sous atmosphère d'azote. On agite la solution obtenue pendant 1 heure. On évapore et sèche. On obtient un produit que l'on reprend dans l'éther puis dans le pentane. On évapore à nouveau. On chromatographie le produit obtenu et obtient 47 mg de produit recherché. STADE C : 1-[2-O-acétyl-5-0-(5-azido-2,3-di-O-acétyl-5-déoxy- .béta.-D-ribofuranosyl)-3,6-didéoxy-6-[(1-oxohexadécyl)amino] .béta.-D-ribo-hexofuranosyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidinedione On ajoute à 0 C 330 fil de SnCl4 (solution 1M dans CH2Cl2) dans un mélange de 120 mg de produit du stade précédent, 132 mg de 1,2,3-triacétate de 5-azido-5-déoxy-.béta.D-ribofuranose et 1 ml de chlorure de méthylène, on agite une nuit à température ambiante. On ajoute 3 ml de chlorure de méthylène et 2 ml de carbonate acide de sodium. On agite 15 minutes à la température ambiante. On filtre, on sépare la phase organique et sèche. On évapore, chromatographie sur silice, et récupère 64 mg de produit recherché que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. STADE D : 1-[5-0-(5-azido-5-déoxy-.béta.-D-ribofuranosyl)- 3,6-didéoxy-6-[(1-oxohexadécyl)amino]-.béta.-D-ribo- hexofuranosyl]-2,4-(lH,3H)-pyrimidinedione On maintient sous agitation pendant 15 heures, un mélange de 64 mg de produit du stade précédent et 2 ml d'une solution de méthylate de sodium 0,1M dans le méthanol. On ajoute 2 ml de méthanol et de la résine IR 120H+. On filtre, évapore et obtient 52 mg de produit recherché. STADE E : 1-[5-0-(5-amino-5-déoxy-.béta.-D-ribofuranosyl)- 3,6-didéoxy-6-[(1-oxohexadécyl)amino]-.béta.-D-ribo- hexofuranosyl]-2,4-(lH,3H)-pyrimidinedione On agite sous atmosphère d'hydrogène, pendant 3 heure 30 minutes, un mélange de 20 mg du produit du stade précédent, 1 ml de méthanol, 26,5 mg de palladium sur charbon à 15 %. On filtre, rince et concentre. On obtient 16 mg de produit recherché. EXEMPLE 2 : (4-méthylphényl)sulfonate de 1-[6-azido-5-0-[2,5didéoxy-5-(éthylamino)-2-fluoro-.béta.-D-arabinofuranosyl]-2fluoro-2,3,6-tridéoxy-.béta.-D-ribo-hexofuranosyl]-2,4- (lH,3H)-pyrimidinedione STADE A : 3,5-dibenzoate de 2-déoxy-2-fluoro-D-arabinose On ajoute 100 ml d'une solution de carbonate acide de sodium à 5 % dans l'eau, dans un mélange de 9,05 g de 3,5dibenzoate de bromure de 2-déoxy-2-fluoro-alpha-D-arabinose et 90 ml d'acétone. On ajoute 50 ml d'eau. On agite pendant 3 h 30. On dilue, extrait avec du chlorure de méthylène, sèche, filtre et évapore à sec. STADE B : 3,5-dibenzoate et 1-(2,2,2-trichloroéthanimidate) de 2-déoxy-2-fluoro-D-arabinose On maintient sous agitation pendant 2 heures, un mélange de 7,4 g de produit du stade B, 670 mg de carbonate de cesium et 4,12 ml de trichloroacétonitrile. On filtre en rinçant avec du chlorure de méthylène et évapore le solvant. On obtient 9,45 g de produit recherché. STADE C : 1-[6-azido-5-O-(2-déoxy-3,5-di-O-benzoyl-2-fluoro- .béta.-D-arabinofuranosyl)-2-fluoro-2,3,6-tridéoxy-.béta.-D- ribo-hexofuranosyl]-2,4-(lH,3H)-pyrimidinedione On refroidit à -30 C un mélange de 715 mg de produit du stade précédent et 270 mg de 1-(6-azido-2-fluoro-2,3,6- tridéoxy-béta-D-ribo-hexofuranosyl)-2,4-(lH,3H)-pyrimidine- dione (préparation 2) et 10 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 205 [il de TMSOTf (Trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle). On agite pendant 6 heures. On ajoute à 0 C une solution de carbonate acide de sodium, extrait et récupère la phase organique sur le chlorure de méthylène. On sèche, filtre et évapore le solvant. On obtient un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (8/2). On obtient 152 mg de produit recherché. STADE D : 1-[6-azido-5-0-(2-déoxy-2-fluoro-.béta.-D- arabinofuranosyl)-2-fluoro-2,3,6-tridéoxy-.béta.-D-ribo- hexofuranosyl]-2,4-(lH,3H)-pyrimidinedione On reprend 152 mg du produit du stade précédent dans 2 ml d'une solution de MeONa/MeOH 0,1 M sous agitation magnétique à température ambiante. On ajoute IR 120 H+ jusqu'à pH neutre. On filtre en rinçant avec du méthanol et évapore le méthanol. On purifie par filtration sur cartouche de silice en éluant avec du chlorure de méthylène, puis avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol (9/1). On obtient 98 mg de produit recherché. STADE E : 1-[6-azido-5-0-[2-déoxy-2-fluoro-5-0-[(4- méthylphényl)sulfonyl]-.béta.-D-arabinofuranosyl]-2-fluoro- 2,3,6-tridéoxy-.béta.-D-ribo-hexofuranosyl]-2,4-(1H,3H)- pyrimidinedione On solubilise 403 mg du produit du stade précédent dans 2 ml de pyridine sous atmosphère d'argon et agitation magnétique. On ajoute 225 mg de chlorure de tosyle. On lave avec une solution d'hydrogénosulfate de sodium à 10 %, puis au carbonate acide de sodium puis une solution aqueuse de NaHCO3 saturée, puis à l'eau. On filtre, sèche sur sulfate de sodium. On chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène/méthanol (97/3). On obtient 360 mg de produit recherché. STADE F : (4-méthylphényl)sulfonate de 1-[6-azido-5-0-[2,5- didéoxy-5-(éthylamino)-2-fluoro-.béta.-D-arabinofuranosyl]-2- fluoro-2,3,6-tridéoxy-.béta.-D-ribo-hexofuranosyl]-2,4- (lH,3H)-pyrimidinedione On maintient à 60 C pendant 18 heures, un mélange de 80 mg du produit précédent, 2 ml d'une solution aqueuse d'éthylamine à 33 %. On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène/ méthanol (8/2). On obtient 37 mg de produit recherché. PREPARATION 1 : 1-[6-azido-3,6-didéoxy-5-0-[(4-méthoxyphényl) éthyl]-.béta.-D-ribo-hexofuranosyl]-2,4-(lH,3H)-pyrimidine- ione STADE A : 6-azido-3,6-didéoxy-1,2-O-(1-méthyléthylidène)- .alpha.-D-ribo-hexofuranose On chauffe à 60 C pendant 15 minutes, 200 mg de 5,6- anhydro-3-déoxy-1,2-O-(1-méthyléthylidéne)-.alpha.-D-ribo- hexofuranose dissous dans 2 ml de DMF. On ajoute 350 l de méthanol et 300 (il de TMSN3. On agite à 60 C pendant 48 heures, refroidit, dilue au chlorure de méthylène, lave et sèche. On obtient un produit que l'on reprend dans le méthanol. On ajoute de la résine, IRA 120H+, on agite 10 minutes à température ambiante, puis on filtre, rince et concentre à sec. On obtient 230 mg du produit recherché. STADE B : 6-azido-3,6-didéoxy-5-0-[(4-méthoxyphényl)méthyl]- 1,2-0-(1-méthyléthylidène)-.alpha.-D-ribo-hexofuranose On ajoute à 0 C, 6,27 g d'hydrure de sodium dans une solution renfermant 20 g de produit préparé au stade précédent et dissous dans le DMF. On ajoute 14,15 ml de PMBC1 (chlorure de paraméthoxybnezyle)et on agite 1 heure à température ambiante. On refroidit à 0 C et ajoute 3 ml de méthanol. On agite 30 minutes à température ambiante. On filtre, rajoute du chloroforme et concentre à sec. On obtient 31,7 g de produit recherché. STADE C : 6-azido-3,6-didéoxy-5-0-[(4-méthoxyphényl)méthyl]- .alpha.-D-ribo-hexofuranose On agite à 40 C pendant 24 heures, une solution renfermant 34,8 g de produit du stade B et 500 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 50 %. On agite pendant 36 heures à 40 C. On dilue avec un litre d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, filtre et évapore. On chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène/ acétate d'éthyle (99,5/0,5) et on récupère 12,5 g de produit attendu. STADE D : 1,2-diacétate de 6-azido-3,6-didéoxy-5-0-[(4- méthoxyphényl)méthyl]-D-ribo-hexofuranose On agite sous atmosphère d'argon une solution de 10 g de produit du stade précédent dans 200 ml de pyridine. On ajoute 130 ml d'anhydride acétique. On agite 2 heures, refroidit à 0 C pendant 15 minutes, ajoute 200 ml de méthanol. On évapore le solvant, obtient un produit que l'on reprend dans le chlorure de méthylène, lave avec de l'acide chlorhydrique 0,1 M et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. On filtre, sèche et évapore le chlorure de méthylène, on obtient 12,43 g de produit recherché. STADE E : 1-[2-0-acétyl-6-azido-3,6-didéoxy-5-0-[(4- méthoxyphényl)méthyl]-.béta.-D-ribo-hexofuranosyl]- 2,4- (lH,3H)-pyrimidinedione On maintient sous agitation et atmosphère d'argon pendant une heure, un mélange de 3,58 g d'uracile, 120 ml d'acétonitrile, 8 ml de BSA N-0, bis-triméthylsilylacétamide et 11,43 g de produit du stade précédent en solution dans 275 ml d'acétonitrile. On ajoute 9,58 ml de bromure de triméthylsilyle. On maintient sous agitation pendant 18 heures, ajoute 20 ml de triéthylamine. On évapore l'acétonitrile. On reprend dans le chlorure de méthylène, lave avec une solution aqueuse 1M de chlorure de méthylène, puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. On sèche et concentre à sec. On filtre sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène/méthanol (98/2). On obtient 9,98 g de produit recherché. PREPARATION 2 : 1-(6-azido-2-fluoro-2,3,6-tridéoxy-.béta.-Dribo-hexofuranosyl)-2,4-(lH,3H)-pyrimidinedione STADE A : 1-[6-azido-3,6-didéoxy-5-0-[(4-méthoxyphényl) éthyl]-.béta.-D-ribo-hexofuranosyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidine- ione On dissout 10 g de produit de la préparation 1 dans 300 ml d'une solution 0,1 M de méthylate de sodium dans le méthanol. On agite pendant 15 minutes. On amèe à pH 6, filtre, rince au méthanol et évapore le méthanol. On obtient 8,7 g de produit recherché. STADE B : 1-[6-azido-3,6-didéoxy-5-0-[(4-méthoxyphémyl) méthyl]-2-O-(méthylsulfonyl)-.béta.-D-ribo-hexofuranosyl]- 2,4-(lH,3H)-pyrimidinedione On dissout 8,7 g de produit préparé au stade précédent dans 200 ml d'acétone. On ajoute à 0 C 5,9 ml de triéthylamine et 2,5 ml de chlorure de mésyle. On agite pendant 1 heure à 0 C et ajoute 5,9 ml de triéthylamine et 2,5 ml de chlorure de mésyle et on laisse sous agitation 2 heures supplémentaires. On évapore l'acétone, reprend à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution d'acide chlorhydrique 1M puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. On sèche et évapore l'acétate d'éthyle. On obtient 10,63 g de produit recherché. STADE C : [2R- (2.alpha. , 3a.béta. , 9a.béta. ) ] -2- [2-azido-1 (S) - [ (4-méthoxyphényl) méthoxy] éthyl] -6H-furo [2' , 3' :4, 5] oxazolo [3,2-a]pyrimidin-6-one On dissout 10,63 g de produit du stade précédent dans 400 ml d'acétinitrile. On ajoute 5 ml de DBU. Après 30 minutes, on évapore l'acétonitrile, lave avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1M, puis avec du carbonate acide de potassium, puis à l'eau. On filtre, évapore le solvant. On obtient 9,53 g de produit recherché. STADE D : 1-[6-azido-3,6-didéoxy-5-0-[(4-méthoxyphényl) méthyl]-.béta.-D-lyxo-hexofuranosyl]-2,4- (1H,3H)pyrimidinedione On ajoute 150 ml d'une solution de soude 1M dans une solution de 9,53 g de produit du stade précédent dans 400 ml d'acétonitrile. On ajoute 150 ml de soude 1M. On agite pendant une nuit. On ajoute une solution d'acide chlorhydrique 1M jusqu'à l'obtention d'un pH égal à 7. On évapore l'acétonitrile. On reprend dans l'acétate d'éthyle, lave, sèche, filtre et évapore dans l'acétate d'éthyle. On obtient 9,03 g de produit recherché. STADE E : 1-[6-azido-2-fluoro-5-0-[(4-méthoxyphényl)méthyl]- 2,3,6-tridéoxy-.béta.-D-ribo-hexofuranosyl]-2,4-(1H,3H)- pyrimidinedione On dissout 1 g de produit du stade précédent dans 20 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 10 ml de pyridine. On refroidit à 0 C et ajoute 6 ml de DAST. On agite pendant 4 heures. On verse le mélange réactionnel dans un mélange de glace et de carbonate acide de sodium. On agite. On filtre et rince au chlorure de méthylène. On lave, extrait, sèche, filtre et évapore le solvant. On obtient un produit que l'on reprend au toluène et évapore pour chasser la pyridine. On chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (8/2) et obtient 1 g de produit recherché. STADE F : 1-(6-azido-2-fluoro-2,3,6-tridéoxy-.béta.-D-ribo- hexofuranosyl)-2,4-(lH,3H)-pyrimidinedione On solubilise 2,11 g de produit du stade précédent dans un minimum de chlorure de méthylène et ajoute 70 ml d'une solution de chlorure de méthylène et de TFA (9/1) refroidie à 0 C. On agite pendant une heure et concentre à sec. On sèche et chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (6/4). On obtient 1,09 g de produit. En opérant comme précédemment, on a préparé les produits suivants : R2 R4 Rs R6 R7 OH CH2NH2 CH2NH (CH2) 6CH3 OH H OH CH2NH2 -CHz I (CHZ)CH3 OH H CH3 OH CH2NH2 #CH#N##CH# /-=\ OH H CH2NH2 -CH-N-CH ,-Q \ IÍ 2 1 2 CH3 OH CH2NH2 -CH2 /\ /=\ OH H CH2NH2 -CH2NH-CO OH CH2NH2 /=\ /##\ OH H CH2NH2 # CH# NH (( /=\ ( y OH CH2NH2 CHNH(CH2)CI OH H OH CH2NH2 ÇH2 C-0 S O H 7-CH Br CH3 OH CH2NH2 CH2N-NJ--O Cl H CH2N # N \ (. \ OH CH2NH2 /=\ /##\ CH2NH2 -CH-NH -(]-Q \ 1 SCHZ OH CH2NH2 ,##. , H CH2NH2 CH2N-NvJ-J> H CH2NH2 CH20(CH2)CH3 F H OH CH2NH2 -CH2NH--C-NHBr S II OH H #CH#NH#C#NH#(\ /)#Br OH CH2NH2 #CH#NH#C#NH# ##( OH H OH CH2NH2 OH H -CH2 NH-C-(CHZ)4 CH3 F -CH2NHCH2CH3 -CH2N3 F H EXEMPLE DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES On a préparé des composés de formule (I) répondant à la composition suivante : Produit de l'exemple 1 150 mg Excipient q. s.p. 1 g Détail de l'excipient amidon, talc, stéarate de magnésium. Etude pharmacologique des produits de l'invention Méthode des dilutions en milieu liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissante est appréciée par transillumination, ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimés en microgrammes/cm3. Les produits de l'invention en particulier le produit de l'exemple 1, présentent une bonne activité sur les souches S. aureus, S. pyogenes et E. faecium. REVENDICATIONS 1) Sous toutes les formes isomères possibles ainsi que leurs mélanges, les composés de formule (I) : dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, un radical OH, O-alkyle, OCO-alkyle, renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, un radical 0-aryle ou OCO-aryle renfermant jusqu'à 15 atomes de carbone, R4 représente un radical CH2NH2, CH2NHalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, CH2N alkylel alkyle2 dans lequel alkylel et alkyle2 identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ou R4 représente un radical CH2-guanidine éventuellement substituée ou CH2-amidine éventuellement substituée, un radical CH2 hétérocycle, ou CH2N hétérocycle, R5 représente un radical H O H S -CH2 N C alkyle ou #CH#N##C##atkyte renfermant jusqu'à 24 atomes de carbone, un radical 1 11 1 11 -CH2 N C aryle ou hétéroaryle ou # CH# N C aryle ou hétéroaryle renfermant jusqu'à 24 atomes de carbone, un radical CH2N3, un radical R8 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, Rg représentant un radical alkyle, aryle ou hétéroaryle, R8 et R9 pouvant également constituer avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle, ou R5 représente un radical CH2alkyle, CH20alkyle ou C02alkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, R5 pouvant représenter un radical CH2S alkyle renfermant jusqu'à 16 atomes de carbone, R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical OH, Oalkyle ou OCOalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, un radical S-alkyle, S-aryle ou S-hétéroaryle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical OH libre, éthérifié ou estérifié, ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule (I). 2) Les composés définis à la revendication 1 de structure (IA) : dans lesquels les divers substituants conservent la même signification que dans la revendication 1. 3) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 ou 2, dans lesquels R7 représente un atome d'hydrogène. 4) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1, 2 ou 3, dans lesquels R6 représente un radical OH ou un atome de fluor. 5) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lesquels R2 représente un radical OH. 6) Les composés de formule (I) définis l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lesquels R2 représente un atome de fluor. 7) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lesquels R4 représente un radical CH2NH2 . 8) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lesquels R4 représente un radical CHNHCH3 ou CH2NHC2H5. 9) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans lesquels R5 représente un radical 10) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lesquels Rs représente un radical 11) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 dont le nom suit : - trifluoroacétate de 1-[5-0-(5-amino-5-déoxy-.bêta.-D- ribofuranosyl)-3,6-didéoxy-6-[(1-oxohexadécyl)amino]-.bêta.- D-ribo-hexofuranosyl]-2,4-(lH,3H)-pyrimidinedione. 12) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme médicaments au moins un composé de formule (I) défini à l'une des revendications 1 à 11, à titre de principe, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 13) Procédé de préparation des composés de formule (I) défini à l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) : dans laquelle les divers substituants conservent leur signification précédente, à l'action d'un composé de formule (III) : dans laquelle R1 représente un atome d'halogène, un radical R représente un radical R représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone ou OC(NH)C(Hal)3, Hal représentant un atome d'halogène, les autres substituants conservent leur signification précédente pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on soumet si désiré à une ou plusieurs des opérations suivantes : addition, substitution, condensation et salification pour obtenir le composé de formule (I) recherché. 14) A titre de produits chimiques nouveaux les composés de formule (II) définis à la revendication 13.