Brevet FR2797587A1 — publié le 20010223

NOUVELLE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention est relative à une nouvelle composition pharmaceutique comprenant de l'entacapone, du lévodopa et du carbidopa ou un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, à un procédé de préparation de ladite composition et à une utilisation de ladite composition dans une procédure thérapeutique. L'invention est relative aussi à l'utilisation de l'entacapone, du lévodopa et du carbidopa ou de leurs sels ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d'une combinaison orale solide à dosage fixe. HISTORIQUE DE L'INVENTION Les noms chimiques de l'entacapone, du lévodopa et du carbidopa sont respectivement (E)-2cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-N,N-diéthyl-2propénamide, acide (-)-L-[alpha]-amino-ss-(3,4-dihydroxy- benzène)propanoïque et acide (-)-L-a-hydrazino-a-mé- thyl-p-(3,4-dihydroxybenzène)propanoïque, par exemple sous forme de monohydrate. L'entacapone est décrite dans le Brevet US n 5,446,194 comme un inhibiteur de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT). Les voies d'administration entérale et parentérale de l'entacapone font l'objet d'une discussion dans le Brevet US n 5,448,194. Une composition compactée pour l'administration par voie orale contenant de l'entacapone et du croscarmellose sodique est disponible dans le commerce sur le marché européen, sous les noms de marques COMTESSE et COMTAN@ et est fabriquée par ORION Corporation, Finlande. Le lévodopa et le carbidopa sont les médicaments les plus communément utilisés dans le traite- ment de la maladie de Parkinson. Le lévodopa et le carbidopa sont disponibles dans le commerce sous forme de comprimés combinés vendus en Europe par exemple sous les noms de marque suivants : NACOM (produit distribué par DuPont Pharma), ISICOM (produit distribué par Isis-Chemie), SINEMET@ (produit distribué par DuPont Pharma), SINEMET@ PLUS (produit distribué par DuPont Pharma au Royaume Uni) et SINEMET LP25 (produit distribué par DuPont Pharma) . La médication parkinsonienne nécessite d'être prise plusieurs fois par jour pour maintenir les patients sans symptômes. La coopération du patient peut donc être améliorée de façon significative par l'utilisation d'une combinaison à dosage fixe d'entacapone, de lévodopa et de carbidopa, plutôt que la prise de deux comprimés séparés, c'est- à-dire un comprimé d'entacapone et un comprimé de lévodopa-carbidopa, plusieurs fois par jour. Ceci est particulièrement important pour les patients parkinsoniens souffrant de tremblement et d'un âge avancé. Nous avons trouvé préférable que l'entaca- pone, le lévodopa et le carbidopa ou leurs sels ou hydrates pharmaceutiquement acceptables soient libérés de la composition orale aussitôt que possible après ingestion de cette dernière. En outre, il est très difficile d'ajuster l'absorption de trois principes actifs différents les uns des autres à partir d'une seule et même composition orale solide. Habituellement dans la pratique, l'absorption de l'un des principes actifs peut diminuer tandis que celle de l'autre augmente. Lors de la sélection des excipients pharmaceutiques, agents désintégrants et autres agents auxiliaires à utiliser dans une composition pharmaceutique en association avec plusieurs principes actifs, de nombreux facteurs doivent être pris en considération, par exemple les caractéristiques chimiques et physiques des principes actifs et des agents auxiliaires, les biodisponibilités des principes actifs, le procédé de préparation de la composition, la stabilité de la composition, etc. Aucun des brevets cités ci-dessus, ni aucun autre brevet ou publication, à la connaissance des Demandeurs, ne décrit de composition orale solide comprenant de l'entacapone, du lévodopa et du carbidopa ou un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. RESUME DE L'INVENTION Les Inventeurs ont découvert que l'entacapone, le lévodopa et le carbidopa ou leurs sels ou hydrates pharmaceutiquement acceptables peuvent être combinés dans une seule composition orale solide ayant des propriétés particulièrement intéressantes. L'invention a donc pour objet une composition orale solide à dosage fixe comprenant des quantités pharmacologiquement efficaces d'entacapone, de lévodopa et de carbidopa ou d'un sel ou hydrate de ceux-ci, et contenant au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable (cette composition est désignée ci-après composition selon l'invention ), qui a de préférence de bonnes caractéristiques de stabilité et de biodisponibilité et qui est facile à avaler. En particulier, la présente invention a pour objet une composition orale solide comprenant des quantités pharmacologiquement efficaces d'entacapone, de lévodopa et de carbidopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, et comprenant au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, celui-ci étant un alcool de sucre, de l'amidon ou un mélange d'alcool de sucre et d'amidon. De préférence, l'alcool de sucre est le mannitol et l'amidon est l'amidon de maïs. La présente invention a également pour objet une composition orale solide stable comprenant des quantités pharmacologiquement efficaces d'entacapone, de lévodopa et de carbidopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, et comprenant au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable autre que la cellulose microcristalline. Les Inventeurs ont trouvé qu'une manière particulièrement intéressante d'augmenter la biodisponibilité du carbidopa à partir d'une composition orale solide comprenant de l'entacapone, du lévodopa et du carbidopa, est d'ajouter le carbidopa séparément, par exemple en granulant d'abord le lévodopa et l'entacapone ensemble et en additionnant ensuite séparément le carbidopa à ces granulés. En conséquence, l'invention concerne aussi une composition orale solide comprenant des quantités pharmacologiquement efficaces d'entacapone, de lévodopa et de carbidopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, et un excipient pharmaceutiquement acceptable, dans laquelle une portion substantielle du carbidopa est séparée de l'entacapone et/ou du lévodopa. Il existe plusieurs techniques différentes permettant de réaliser la séparation du carbidopa d'avec l'entacapone et le lévodopa, par exemple par mélange, par exemple en granulant l'entacapone et le lévodopa ensemble et en additionnant le carbidopa séparément. Le carbidopa peut être ajouté tel quel ou sous forme de granulés. Par conséquent, l'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique orale solide comprenant des quantités pharmacologiquement efficaces d'entacapone, de lévodopa et de carbidopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, et un excipient pharmaceutiquement acceptable, consistant dans une première étape à mélanger l'entacapone et le Lévodopa à part, puis dans une deuxième étape à ajouter le Carbidopa séparément. La composition orale solide conforme à la présente invention peut se présenter sous la forme de comprimé, de gélule et sous toute autre forme similaire. De préférence, la composition orale solide conforme à l'invention se présente sous forme d'un comprimé. La composition orale solide conforme à l'invention peut être utilisée pour le traitement de la maladie de Parkinson et être administrée à un patient qui en a besoin, par exemple en fin d'action de dose, à raison de 8 à 10 fois par jour. L'invention a également pour objet l'utilisation de l'entacapone, du lévodopa et du carbidopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci pour la fabrication d'une composition orale solide destinée au traitement de la maladie de Parkinson aux différents stades de la maladie. Les aspects et avantages supplémentaires de l'invention vont d'une part, être exposés dans la description qui suit et d'autre part, ils apparaîtront évidents à partir de ladite description ou bien il sera possible de les connaître par la pratique de l'invention. Les objets et avantages de l'invention seront réalisés et atteints au moyen des éléments et combinaisons particulièrement indiquées dans les revendications placées en annexe. Il doit être entendu que la description générale qui précède et la description détaillée qui suit ne sont toutes deux données qu'à titre d'exemple et d'explication et qu'elles ne limitent pas l'invention telle qu'elle est revendiquée. BREVE DESCRIPTION DES DESSINS La Figure 1 représente les concentrations plasmatiques d'entacapone après administration d'une dose orale unique de Formulation 1, de Formulation 2 et d'un produit de référence, qui était un comprimé de 200 mg d'entacapone compacté COMTESSE associé à un comprimé 100/25 de SINEMET@ PLUS. La Figure 2 représente les concentrations plasmatiques de lévodopa après administration d'une dose orale unique de Formulation 1, de Formulation 2 et d'un produit de référence, qui était un comprimé de 200 mg d'entacapone compacté COMTESSE et un comprimé 100/25 de SINEMET@ PLUS. La Figure 3 représente les concentrations plasmatiques de carbidopa après administration d'une dose orale unique de Formulation 1, de Formulation 2 et d'un produit de référence, qui était un comprimé de 200 mg d'entacapone compacté COMTESSE et un comprimé 100/25 de SINEMET@ PLUS. La Figure 4 représente les concentrations plasmatiques d'entacapone après administration d'une dose orale unique de Formulation 3, de Formulation 4 et d'un produit de référence, qui était un comprimé de 200 mg d'entacapone compacté COMTESS@ et un comprimé 100/25 de SINEMET# PLUS. La Figure 5 représente les concentrations plasmatiques de lévodopa après administration d'une dose orale unique de Formulation 3, de Formulation 4 et d'un produit de référence, qui était un comprimé de 200 mg d'entacapone compacté COMTESS@ et un comprimé 100/25 de SINEMETO PLUS. La Figure 6 représente les concentrations plasmatiques de carbidopa après administration d'une dose orale unique de Formulation 3, de Formulation 4 et d'un produit de référence, qui était un comprimé de 200 mg d'entacapone compacté COMTESSE et un comprimé 100/25 de SINEMET@ PLUS. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Les Inventeurs ont découvert de façon surprenante qu'une composition orale solide permettant une absorption suffisante des principes actifs peut être réalisée en associant dans une formulation unique de l'entacapone, du lévodopa et du carbidopa ou un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. Cela a pu être réalisé entre autres, par l'amélioration de la biodisponibilité et de la stabilité de la composition et par l'amélioration du procédé de préparation de ladite composition. Les Inventeurs ont trouvé que les absorptions du lévodopa, du carbidopa et de l'entacapone à partir du tractus digestif sont hautement variables. Les biodisponibilités du lévodopa et du carbidopa varient à la fois intra-individuellement et interindividuellement. La biodisponibilité de l'entacapone a été également largement étudiée par les Inventeurs pour parvenir à la présente invention. C'est un grand défi que d'harmoniser l'absorption de trois principes actifs à partir d'une seule et même composition orale solide. Les Inventeurs ont trouvé que le procédé de préparation de la composition a un effet significatif sur la biodisponibilité du carbidopa. Par exemple, la biodisponibilité du carbidopa à partir de la Formulation 1 (voir Exemple 1, Tableau 1) dans laquelle tous les principes actifs sont granulés ensemble par voie humide, est trop faible comparée à celle du produit de référence, le comprimé SINEMET@ PLUS de 100/25 mg. En revanche, la biodisponibilité du carbidopa à partir de la Formulation 2 (voir Exemple 1, Tableau 1) dans laquelle tous les principes actifs sont granulés ensemble par voie sèche (granulés par compactage), est acceptable. Cependant, il a été trouvé que le polyéthylèneglycol utilisé dans la Formulation 2 en tant qu'aide à la compression est la cause de problèmes de stabilité comme cela est indiqué ci-après. Les données d'absorption provenant des études de biodisponibilité à partir des Formulations 1 et 2 sont présentées dans les Figures 1 à 3. Les Inventeurs ont trouvé qu'une manière préférée d'augmenter la biodisponibilité du carbidopa à partir d'une composition orale solide comprenant de l'entacapone, du lévodopa et du carbidopa est de mélanger par exemple le granulé, le lévodopa et l'entacapone ensemble et ensuite d'ajouter le carbidopa à ce mélange, par exemple sous forme de granulés, séparément. L'invention prévoit donc une composition orale solide d'entacapone, de lévodopa et de carbidopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, et d'un excipient pharmaceu- tiquement acceptable, dans laquelle une portion substantielle du carbidopa est séparée de l'entacapone et du lévodopa. Une composition de l'invention dans laquelle une portion substantielle du carbidopa est séparée de l'entacapone et du lévodopa peut de préférence être obtenue en mélangeant, par exemple en granulant, des particules d'entacapone et de lévodopa d'une part et en ajoutant des particules de carbidopa telles quelles ou sous forme de granulés, en ajoutant éventuellement un ou plusieurs excipients et en formulant le mélange ainsi formé de façon à obtenir une composition orale solide de l'invention, par exemple un comprimé. En conséquence, l'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une composition orale solide, procédé dans lequel le carbidopa ou un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci est ajouté séparément à la composition, par exemple, l'entacapone et le lévodopa sont d'abord mélangés séparément et le carbidopa est additionné séparément. L'entacapone et le lévodopa sont de préférence granulés en premier, opération au cours de laquelle ils peuvent être granulés soit séparément, soit ensemble. Le carbidopa peut être séparé de l'entacapone et du lévodopa en utilisant des granulés séparés ou en additionnant du carbidopa sous forme non granulée tel quel (sous forme de poudre) au mélange à formuler, par exemple, dans la masse à compresser en comprimés. On peut utiliser la granulation utilisée tant par voie humide que par voie sèche mais de préférence, la technique de granulation utilisée est la granulation par voie humide. Les techniques de granulation appropriées sont connues dans l'art. La granulation par voie humide est de préférence effectuée en utilisant de la povidone. La povidone est ajoutée telle quelle ou sous forme d'une dispersion colloïdale aqueuse. Des exemples de ces types de formulations selon l'invention sont décrits dans l'Exemple 2. L'absorption de l'entacapone, du lévodopa et du carbidopa à partir des Formulation 3 et 4 a été étudiée. Les résultats présentés dans les Figures 4 à 6 montrent que l'absorption des formulations testées est comparable à celle des formulations de référence du commerce. Pour ce qui est de la compatibilité des ingrédients des compositions de l'invention, les Inventeurs ont trouvé que l'entacapone, le lévodopa et le carbidopa sont compatibles les uns avec les autres, par exemple comme cela a été déterminé par la mise en oeuvre de différentes techniques physicochimiques comme l'HPLC ou la détermination microcalorimétrique. Cependant il a été trouvé également que beaucoup d'excipients couramment utilisés ne sont pas appropriés pour un emploi dans des compositions orales solides contenant de l'entacapone, du lévodopa et du carbidopa. La plupart des formulations lévodopa-carbidopa disponibles sur le marché contiennent de la cellulose microcristalline en tant que véhicule. De même, les formulations d'entacapone COMTESS et COMTAN devenues récemment disponibles en Europe, contiennent des quantités considérables de cellulose microcristalline. Alors que dans l'art antérieur la cellulose microcristalline semble être un excipient acceptable, les Inventeurs ont cependant trouvé de façon inattendue, que pour les compositions de la présente invention, la cellulose microcristalline déstabilise les formulations lors du stockage à long terme lorsque les trois principes actifs sont combinés ensemble. En conséquence, l'invention a également pour objet une composition pharmaceutique orale solide stable comprenant des quantités pharmacologiquement efficaces d'entacapone, de lévodopa et de carbidopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, autre que la cellulose microcristalline. De plus, l'emploi de polyéthylèneglycol en tant qu'excipient a donné des comprimés qui se sont révélés être instables lors d'un test de stabilité standard (voir Formulation 2 dans l'Exemple 1). Les Inventeurs pensent que l'une des causes des problèmes de stabilité est l'activité de surface du polyéthylèneglycol qui peut stimuler la dégradation des principes actifs. D'autres substances possédant une activité de surface (tensio-actifs), par exemple le polysorbate et le lauryl sulfate de sodium ont été trouvées également être incompatibles avec la combinaison à dosage fixe, comme l'ont indiqué par exemple des tests de stabilité standard. Les tests physico-chimiques mentionnés plus haut ont révélé également des incompatibilités entre la combinaison médicamenteuse et l'oxyde de silicium colloïdal, la copolyvidone et les substances précitées, possédant des propriétés tensio-actives, c'est-à-dire le polyéthylèneglycol, le polysorbate et le lauryl sulfate de sodium. En conséquence, en tant que configuration préférée de l'invention, il est prévu une composition pharmaceutique orale solide stable comprenant des quantité pharmacologiquement efficaces d'entacapone, de lévodopa et de carbidopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable autre que la cellulose microcristalline et/ou des agents tensio-actifs et/ou de la silice. Malgré les quelques incompatibilités ainsi trouvées, la composition orale solide de l'invention peut encore, de façon surprenante, être préparée en employant peu d'excipients compatibles, pris isolément, ou à raison de deux ou plus en association. Les excipients compatibles comprennent par exemple les alcools de sucres, de préférence le mannitol ; et l'amidon, de préférence l'amidon de maïs ainsi que d'autres excipients appropriés cités ici. En conséquence, la présente invention prévoit une composition orale solide comprenant des quantité pharmacologiquement efficaces d'entacapone, de lévodopa et de carbidopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable qui est un alcool de sucre, de l'amidon ou un mélange d'alcool de sucre et d'amidon. La quantité d'alcool de sucre dans la composition peut aller de préférence jusqu'à 50 % en poids, elle est plus préférablement comprise entre environ 5 % en poids et par exemple environ 40 % en poids, particulièrement entre environ 7 % et environ 25 % en poids. La quantité d'amidon dans la composition va de préférence jusqu'à 50 % en poids, elle est plus préférablement comprise entre environ 2 % et par exemple environ 35 % en poids, particulièrement entre environ 5 % et environ 25 % en poids. La composition orale solide conforme à la présente invention peut aussi contenir une huile végétale hydrogénée, de préférence l'huile de ricin hydrogénée par exemple, en tant qu'excipient intragranulé. Alors la quantité d'huile végétale hydrogénée dans la composition va, de préférence, jusqu'à environ 30 % en poids et elle est par exemple, d'au moins 5 % en poids, plus préférablement elle va jusqu'à environ 20 % en poids, plus particulièrement jusqu'à 15 % en poids. La composition selon la présente invention contient de préférence un agent désintégrant approprié tel que le glycolate d' amidon sodique, par exemple d'un poids moléculaire de 500. 000 à 1.000.000 Daltons, par exemple de Type A (tel que le Primojel@ de provenance Avebe B.A.) ou le croscarmellose sodique (tel que le Ac-Di-Sol# de provenance FMC Corporation). De préférence, la quantité de l'agent désintégrant lorsque celui-ci est présent dans la composition, va jusqu'à environ 10 % en poids, et plus particulièrement, est comprise entre environ 0,5 % en poids à, environ 6 % en poids, par exemple d'environ 2 % en poids à environ 6 % en poids. La composition peut aussi contenir entre autres, un liant et/ou un lubrifiant conventionnels appropriés, en des quantités connues de l'homme de l'art. Les exemples de lubrifiants appropriés utiles dans la présente composition comprennent par exemple, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, l'huile végétale hydrogénée, le talc, etc. La quantité d'entacapone, de lévodopa et de carbidopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci présente dans la composition orale est dépendante de nombreux facteurs connus de l'homme de l'art, tels que la gravité de l'état du patient, la durée d'utilisation souhaitée, etc. La composition orale solide de l'invention peut contenir également un ou plusieurs autres principes pharmacologiquement actifs. La quantité d'entacapone dans la formulation de l' invention est de préférence comprise entre 25 et 400 mg, particulièrement entre 25 et 300 mg et encore plus particulièrement entre 50 et 200 mg, la quantité de lévodopa est de préférence comprise entre 25 et 300 mg, particulièrement entre 50 et 250 mg et la quantité de carbidopa est de préférence comprise entre 5 et 75 mg, particulièrement entre 10 et 50 mg. Les Inventeurs ont découvert que la configuration suivante est particulièrement préférée, par exemple pour une large variété de populations de patients comprenant les patients à un stade précoce et à un stade avancé de la maladie de Parkinson. (a) 200 mg d'entacapone, 100 mg de lévodopa et 25 mg de carbidopa D'autres configurations préférées comprennent : (b) 200 mg d'entacapone, 50 mg de lévodopa et 12,5 mg de carbidopa ; (c) 200 mg d'entacapone, 150 mg de lévodopa et 37,5 mg de carbidopa ; (d) 200 mg d'entacapone, 100 mg de lévodopa et 10 mg de carbidopa ; (e) 200 mg d'entacapone, 250 mg de lévodopa et 25 mg de carbidopa. Selon un autre aspect, l'invention prévoit une composition orale solide à dosage fixe comprenant des quantités pharmacologiquement efficaces d'entacapone, de lévodopa et de carbidopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, et comprenant au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, par laquelle l'effet thérapeutique obtenu avec ladite composition dans le traitement de la maladie de Parkinson est comparable, par exemple similaire, à celui obtenu avec les formulations séparées connues d'entacapone, de lévodopa et de carbidopa, par exemple des comprimés d'entacapone et des comprimés de lévodopa-carbidopa évoqués ici, qui sont administrés de façon concomitante, aux mêmes doses en principes actifs que ladite formulation de combinaison conforme à l'invention. Dans une configuration de la composition de combinaison conforme à l'invention, ladite composition est comparable du point de vue pharmacocinétique aux formulations connues, par exemple les formulations entacapone et lévodopa-carbidopa prises ici comme références, administrées de façon concomitante aux mêmes doses en principes actifs que la composition conforme à l'invention. Dans une autre configuration, la composition conforme à l'invention est pratiquement bioéquivalente des formulations connues, par exemple la biodisponibilité obtenue avec la composition de l' invention se situe à des niveaux comparables à ceux obtenus par l'administration concomitante des mêmes doses de principes actifs des formulations séparées connues d'entacapone, de lévodopa et de carbidopa, par exemple les formulations d'entacapone et de lévodopa-carbidopa prises ici comme références. (Voir aussi les exemples). Dans des configurations préférées a) l'effet thérapeutique tel que la pharmacocinétique, par exemple la biodisponibilité, obtenu avec une composition de combinaison selon l'invention, dosée à 200 mg d'entacapone/100 mg de lévodopa/25 mg de carbidopa, est comparable à celui de la formulation connue d'entacapone et de la formulation connue de lévodopa-carbidopa administrées de façon concomitante aux mêmes doses de principes actifs que celles de la présente composition de combinaison. b) l'effet thérapeutique tel que la pharmacocinétique, par exemple la biodisponibilité, obtenu avec une composition de combinaison selon l'invention, dosée à 200 mg d'entacapone/50 mg de lévodopa/12,5 mg de carbidopa, est comparable à celui de la formulation connue d'entacapone et de la formulation connue de lévodopa-carbidopa administrées de façon concomitante aux mêmes doses de principes actifs que celles de la présente composition de combinaison. c) l'effet thérapeutique tel que la pharmacocinétique, par exemple la biodisponibilité, obtenu avec une composition de combinaison selon l'invention, dosée à 200 mg d'entacapone/150 mg de lévodopa/37,5 mg de carbidopa, est comparable à celui de la formulation connue d'entacapone et de la formulation connue de lévodopa-carbidopa administrées de façon concomitante aux mêmes doses de principes actifs que celles de la présente composition de combinaison. d) l'effet thérapeutique tel que la pharmacocinétique, par exemple la biodisponibilité, obtenu avec une composition de combinaison selon l'invention, dosée à 200 mg d'entacapone/100 mg de lévodopa/10 mg de carbidopa, est comparable à celui de la formulation connue d'entacapone et de la formulation connue de lévodopa-carbidopa administrées de façon concomitante aux mêmes doses de principes actifs que celles de la présente composition de combinaison. e) l'effet thérapeutique tel que la pharmacocinétique, par exemple la biodisponibilité, obtenu avec une composition de combinaison selon l'invention, dosée à 200 mg d'entacapone/250 mg de lévodopa/25 mg de carbidopa, est comparable à celui de la formulation connue d'entacapone et de la formulation connue de lévodopa-carbidopa administrées de façon concomitante aux mêmes doses de principes actifs que celles de la présente composition de combinaison. L'entacapone seule est disponible sous forme de comprimé lorsque la technique de granulation utilisée est une granulation par compactage, c'est-àdire les comprimés COMTESS et COMTAN@. Lorsque la granulation par compactage est utilisée, de grandes quantités d'excipients sont nécessaires pour obtenir des granulés compressibles et des comprimés ayant le profil de dissolution rapide désiré d'une formulation à libération immédiate. La compactabilité de l'entacapone est suffisante pour permettre la préparation d'un comprimé de 200 mg qui est encore relativement facile à avaler. Les Inventeurs ont trouvé que la compactabilité des comprimés de la combinaison à dosage fixe est étonnamment plus mauvaise que celle de l'entacapone seule. L'emploi du polyéthylèneglycol en tant qu'aide à la compression améliore la compactabilité mais en revanche, comme cela est dit plus haut, l'emploi dudit agent tensio-actif s'est révélé produire des comprimés signalés comme étant instables au stockage. De même, la taille du comprimé de combinaison à dosage fixe comprenant de l'entacapone, du lévodopa et du carbidopa préparés par granulation par compactage peut devenir trop grande, en particulier pour les patients parkisoniens qui ont des difficultés de déglutition. L'invention prévoit donc un procédé avantageux pour la préparation d'une composition orale solide de l'invention, procédé comprenant les étapes suivantes : a) une opération de mélange de quantités pharmacologiquement efficaces d'entacapone, de lévodopa et de carbidopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et éventuellement un agent désintégrant pour obtenir un premier mélange ; b) une opération de granulation du premier mélange pour obtenir un premier lot de granulés ; c) une opération de mélange d'une quantité pharmacologiquement efficace de carbidopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et éventuellement un agent désintégrant pour obtenir un second mélange ; d) une opération de granulation du second mélange pour obtenir un second lot de granulés ; e) une opération de mélange du premier lot de granulés, du second lot de granulés, d'un lubrifiant et éventuellement d'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables pour obtenir un troisième mélange ; f) une opération de compression du troisième mélange en une pluralité de comprimés ; et g) éventuellement une opération d' enrobage des comprimés. Une composition orale solide selon l'invention peut aussi être préparée par a) une opération de mélange de quantités pharmacologiquement efficaces d'entacapone et de lévodopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et éventuellement un agent désintégrant pour obtenir un premier mélange ; b) une opération de granulation du premier mélange pour obtenir une pluralité de granulés ; c) une opération d'addition d'une quantité pharmacologiquement efficace de carbidopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, d'un lubrifiant et éventuellement d'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, aux granulés pour obtenir un second mélange ; d) une opération de compression du second mélange en une pluralité de comprimés ; et e) éventuellement une opération d'enrobage des comprimés. L'étape de mélange avant la granulation peut être conduite par exemple dans un mélangeur rotatif ou en lit fluidisé mais de préférence dans un mélangeur à fort cisaillement d'une manière connue dans l'art. Lorsque l'on utilise la granulation par voie humide pour préparer les granulés, les granulés obtenus sont séchés si nécessaire, avant l'étape suivante. Les granulés peuvent être séchés par exemple en lit fluidisé. Les comprimés sont de préférence enrobés, par exemple par un revêtement HPMC. De préférence le revêtement contient des pigments colorés, par exemple de l'oxyde de fer. En appliquant le procédé de l'invention on peut faire des compositions de comprimés selon l'invention, qui sont particulièrement petites pour les doses qu'elles contiennent et qui sont commodes à administrer. Elles peuvent avoir une forme quelconque choisie parmi une grande diversité, encore qu'une forme ovale soit préférée. Leur petite taille est particulièrement étonnante au vu de la taille des comprimés d'entacapone COMTAN@ et COMTESSE actuellement commercialisés et eu égard au fait que l'entacapone est difficile à compresser, et elles donnent encore une libération acceptable en particulier en présence de lévodopa et de carbidopa. En outre, nous avons trouvé que la composition de l'invention a de façon surprenante, des propriétés d'écoulement particulièrement bonnes. Selon un autre aspect, la présente invention prévoit un comprimé pharmaceutique oral comprenant 200 mg d'entacapone, 50-150 mg de lévodopa et 10-37,5 mg de carbidopa et ayant substantiellement les caractéristiques suivantes : poids de 400-750 mg, par exemple 550-590 mg ; dimensions volumiques pour des comprimés ovales comprises entre 200 et 1000 mm3, par exemple 250 à 800 mm3,telles que 300 à 600 mm3et 300 à 550 mm3. Selon encore un autre aspect, la présente invention prévoit un comprimé pharmaceutique oral comprenant 200 mg d'entacapone, 50-100 mg de lévodopa et 10-37,5 mg de carbidopa et ayant substantiellement les caractéristiques suivantes : poids 400-750 mg, par exemple 550-590 mg, dimensions volumiques pour un comprimé ovale longueur 13-18 mm, par exemple 14-18 mm, largeur 6-9 mm, hauteur 4-7 mm, par exemple 5-6 mm. Dans la mesure où les détails sur les excipients pharmaceutiques ne sont pas décrits spécifiquement ici, ils le sont dans les manuels d'excipients pharmaceutiques connus dans l'art, par exemple dans le Handbook of Pharmaceutical Excipients 2nd Edition, Ed. A.H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, 1994 et entre autres, dans les brochures des fabricants dont le contenu est incorporé ici par référence. L'invention va être encore expliquée à l'aide des exemples suivants non limitatifs. Les excipients utilisés dans les formulations des exemples sont disponibles dans le commerce, par exemple le croscarmellose sodique correspondait à la marque Ac-Di-Sol (provenance FMC Corporation), le glycolate d'amidon sodique corres- pondait à la marque Primojel (provenance Avebe B.A.), la povidone, à la marque Kollidon K30 (provenance BASF AG) et l'oxyde de silicium colloïdal, à la marque Aerosil 220 (provenance Degussa AG). EXEMPLE 1 Les absorptions de l'entacapone, du lévodopa et du carbidopa à partir des formulations de comprimés entacapone/lévodopa/carbidopa 200/100/25 mg contenant différents excipients et préparées par différentes techniques, ont été testées après administration d'une dose orale unique chez 15 volontaires sains. Les comprimés ont été préparés par granulation humide de tous les principes actifs en même temps (Formulation 1) et par granulation par compactage de tous les principes actifs en même temps (Formulation 2). Les formulations sont celles décrites dans le Tableau 1. L'étude de l'absorption a été conçue pour déterminer l'absorption des substances actives entre deux comprimés de combinaison à dosage fixe et un comprimé d'entacapone à 200 mg administré en association avec un comprimé de lévodopa/carbidopa 100/25 mg, à savoir le SINEMET PLUS distribué en Europe par DuPont Pharmaceuticals Ltd. L'étude a été effectuée selon un protocole croisé randomisé ouvert. Les concentrations plasmatiques d'entacapone, de lévodopa et de carbidopa ont été déterminées par deux techniques séparées HPLC en phase inverse, c'est-àdire que les concentrations d'entacapone ont été mesurées par une technique et les concentrations de lévodopa et de carbidopa, par une autre technique. Les résultats sont présentés dans les Figures 1 à 3. TABLEAU 1 Compositions des formulations de comprimés entacapone/lévodopa/carbidopa 200/100/25 mg dans la première étude d'absorption pilote Noyau du comprimé Formulation 1 Formulation 2 (granulation (granulation par humide, tout en compactage, tout un) en un) (mg/comprimé) (mg/comprimé) Entacapone 200,0 200,0 Lévodopa 100,0 100,0 Carbidopa, monohydrate (corr. à 25,0 mg de 27,0 27,0 carbidopa) Cellulose microcristalline. 75,0 180,0 Macro 016000 --- 90,0 Amidon de maïs 75,0 -Glycolate d'amidon sodique 27,0 --Croscarmellose sodique --- 30,0 Povidone 36,0 --Cellulose microcristalline 49,2 --Oxyde de silicium colloïdal 1,8 --Stéarate de magnésium 9,0 13,0 Poids théorique du noyau 600,0 640,0 du comprimé Enrobage Enrobage HPMC contenant Enrobage HPMC contenant des pigments colorés des pigments colorés Poids théorique du 619,5,660,0 comprimé enrobé Fabrication des granulés Toutes les substances Toutes les substances actives ont été granulées actives ont été granulées ensemble sous fort ensemble par compactage cisaillement EXEMPLE 2 Des exemples de formulations appropriées de comprimés entacapone/lévodopa/carbidopa 200/100/25 mg sont décrits dans le Tableau 2. Les comprimés ont été préparés en additionnant à la formulation, séparément, le carbidopa sous forme de granulés (Formulation 3) et tel quel sous forme de poudre (Formulation 4). En conséquence, pour la préparation de la Formulation 3, l'entacapone et le lévodopa ont été granulés ensemble par voie humide avec de l'amidon de maïs, du mannitol, du croscarmellose sodique et de la povidone dans un mélangeur conventionnel à grande force de cisaillement. Le carbidopa a été granulé séparément par voie humide avec de l'amidon de maïs, du mannitol, du croscarmellose sodique et de la povidone dans un mélangeur à grande force de cisaillement. Les granulés entacapone/lévodopa secs, les granulés de carbidopa secs, le croscarmellose sodique, le mannitol et le stéarate de magnésium ont été mélangés ensemble et la masse obtenue a été compressée pour donner des comprimés de forme ovale enrobés d'un revêtement HPMC contenant un pigment coloré. La Formulation 4 a été préparée d'une manière analogue à celle de la Formulation 3 excepté que le carbidopa a été additionné tel quel, sous forme de poudre. Les absorptions des Formulations 3 et 4 ont été testées sur 15 volontaires sains après la prise orale d'une dose unique. La référence était un comprimé d'entacapone 200 mg COMTESS administré en association avec un comprimé de lévodopa/carbidopa 100/25 mg SINEMET PLUS distribué au Royaume Uni par DuPont Pharmaceuticals Ltd. L'étude a été effectuée selon un protocole ouvert croisé randomisé. Les concentrations plasmatiques d'entacapone, de lévodopa et de carbidopa ont été déterminées par deux techniques séparées HPLC en phase inverse, c'est-àdire que les concentrations d'entacapone ont été mesurées par une technique et que les concentrations de lévodopa et de carbidopa l'ont été par une autre technique. D'après les résultats présentés dans les Figures 4 à 6 les absorptions des deux formulations testées sont comparables à celles de la formulation commerciale de référence. Les quantités d'entacapone, de lévodopa et de carbidopa dissoutes sont d'au moins 50 % en 30 minutes, la mesure étant effectuée dans l'appareillage de dissolution décrit dans l'US Pharmacopea. TABLEAU 2 Compositions des formulations de comprimés entacapone/lévodopa/carbidopa 200/100/25 mg (carbidopa séparé dans les formulations) Nom des Formulation 3 Formulation 4 ingrédients (mg) (mg) Entacapone 200,0 200,0 Lévodopa 100,0 100,0 Carbidopa, monohydrate 27,0 27,0 Amidon de maïs 85,0 75,0 Mannitol 86,1 44,0 Croscarmellose sodique 23,7 20,0 Povidone 39,7 36,0 Stéarate de magnésium 8,5 8,0 Poids théorique du noyau 570,0 510,0 du comprimé Enrobage HPMC contenant 17,0 15,0 des pigments colorés Poids théorique du 587,0 525,0 comprimé enrobé Fabrication des granulés Les granulés d'entacapone- Les granulés d'entacaponelévodopa et les granulés de lévodopa ont été fabriqués carbidopa ont été fabriqués dans un mélangeur à grande séparément dans un mélan- force de cisaillement et le geur à grande force de cisail- carbidopa a été ajouté tel lement quel aux granulés en même temps que les excipients de compression Les comprimés ovales obtenus à partir des mélanges à compresser avaient les dimensions suivantes : - Formulation 3 (16,4 mm de longueur, 7,7 mm de largeur et 5,7 mm de hauteur) et - Formulation 4 (16,4 mm de longueur, 7,7 mm de largeuret 5,1 mm de hauteur). EXEMPLE 3 Les Formulations 5 et 6 suivantes présentées dans le Tableau 3 ont été préparées selon la procédure de la Formulation 3 mais en utilisant respectivement des quantités entacapone/lévodopa/carbidopa de 200 mg/50 mg/12,5 mg (Formulation 5), et de 200 mg/150 mg/37,5 mg (Formulation 6). TABLEAU 3 Nom des Formulation 5 Formulation 6 ingrédients (mg) (mg) Entacapone 200,0 200,0 Lévodopa 150,0 50,0 Carbidopa, monohydrate 40,5 13,5 Amidon de maïs 105,0 65,0 Mannitol 113,0 59,5 Croscarmellose sodique 28,5 17,7 Povidone 46,6 31,9 Stéarate de magnésium 10,5 6,5 Poids théorique du 694,0 444,0 noyau du comprimé Les noyaux de comprimés sont enrobés avec un revêtement HPMC coloré ce qui confère une augmentation de poids de 2 à 3 %. Ceux qui sont experts en l'art se rendront compte que bien qu'il ait été illustré et décrit des configurations spécifiques, divers changements et modifications peuvent être faits sans s'éloigner de l'esprit et du cadre de l'invention. D'autres configurations de l'invention apparaîtront à ceux qui sont experts en l'art compte tenu des spécifications et de la mise en pratique de ladite invention ici décrite. Il est entendu que les spécifications et les exemples ne sont à considérer que d'un point de vue illustratif , l'esprit et le cadre véritables de l'invention étant exposés dans les revendications qui suivent. Les références dont il a été discuté ici sont spécifiquement incorporées en se référant à leur intégralité. REVENDICATIONS 1.- Composition orale solide comprenant des quantités pharmacologiquement efficaces d'entacapone, de lévodopa et de carbidopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, et un excipient pharmaceutiquement acceptable, composition dans laquelle une portion substantielle du carbidopa est séparée de l'entacapone et du lévodopa. 2.- Composition selon la revendication 1, dans laquelle l'entacapone et le lévodopa sont sous forme de granulés et le carbidopa est sous forme de poudre. 3.- Composition selon la revendication 1, dans laquelle l'entacapone et le lévodopa sont sous la forme de premiers granulés et le carbidopa est sous la forme de second granulés. 4.- Composition orale solide comprenant des quantités pharmacologiquement efficaces d'entacapone, de lévodopa et de carbidopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, et comprenant au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable qui est un alcool de sucre, de l'amidon, ou un mélange d'alcool de sucre et d'amidon. 5.- Composition selon la revendication 4, dans laquelle l'alcool de sucre est le mannitol. 6.- Composition selon la revendication 4, dans laquelle l'amidon est l'amidon de mais. 7.- Composition selon la revendication 4, dans laquelle ladite composition comprend aussi une huile végétale hydrogénée. 8.- Composition selon la revendication 7, dans laquelle ladite huile végétale hydrogénée est l'huile de ricin hydrogénée. 9.- Composition selon la revendication 4, dans laquelle ladite composition comprend aussi un agent désintégrant. 10.- Composition selon la revendication 9, dans laquelle l'agent désintégrant est le croscarmellose sodique. 11.- Composition orale solide stable comprenant des quantités pharmacologiquement efficaces d'entacapone, de lévodopa et de carbidopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, et comprenant au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable autre que la cellulose microcristalline. 12.- Procédé de préparation d'une composition orale solide comprenant de l'entacapone, du lévodopa et du carbidopa ou un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, ledit procédé comprenant l'addition séparée à ladite composition, de carbidopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 13. - Procédé de préparation d'une composition orale solide comprenant de l'entacapone, du lévodopa et du carbidopa ou un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, qui comprend le mélange préliminaire séparé de l'entacapone, et du lévodopa et l'addition séparée du carbidopa. 14.- Procédé selon la revendication 12 ou la revendication 13, dans lequel le carbidopa est ajouté extragranulairement, tel quel, aux granulés d'entacapone et lévodopa. 15.- Procédé selon la revendication 12 ou la revendication 13, dans lequel le carbidopa est additionné sous forme de granulés à un lot de granulés d'entacapone et de lévodopa. 16.- Procédé de préparation d'une composition orale solide comprenant de l'entacapone, du lévodopa et du carbidopa ou un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, ledit procédé comprenant les opérations suivantes : a) une opération de mélange de quantités pharmacologiquement efficaces d'entacapone et de lévodopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et un agent désintégrant pour obtenir un premier mélange ; b) une opération de granulation du premier mélange pour obtenir un premier lot de granulés ; c) une opération de mélange d'une quantité pharmacologiquement efficace de carbidopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et un agent de délitescence pour obtenir un second mélange ; d) une opération de granulation du second mélange pour obtenir un second lot de granulés ; e) une opération de mélange du premier lot de granulés, du second lot de granulés, d'un lubrifiant et éventuellement d'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables pour obtenir un troisième mélange ; f) une opération de compression du troisième mélange en une pluralité de comprimés ; et g) éventuellement une opération d'enrobage des comprimés. 17.- Procédé de préparation d'une composition orale solide comprenant de l'entacapone, du lévodopa et du carbidopa ou un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, ledit procédé comprenant les opérations suivantes : a) une opération de mélange de quantités pharmacologiquement efficaces d'entacapone et de lévodopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et un agent désintégrant pour obtenir un premier mélange ; b) une opération de granulation du premier mélange pour obtenir un lot de granulés ; c) une opération d'addition au lot de granulés d'une quantité pharmacologiquement efficace de carbidopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, d'un lubrifiant, et éventuellement d'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables pour obtenir un second mélange ; d) une opération de compression du second mélange en une pluralité de comprimés ; e) éventuellement une opération d'enrobage des comprimés. 18.- Procédé selon la revendication 16 ou la revendication 17, dans lequel la technique de granulation est la granulation par voie humide. 19.- Comprimé pharmaceutique oral comprenant 200 mg d'entacapone, 50-150 mg de lévodopa et 10-37,5 mg de carbidopa et ayant substantiellement les caractéristiques suivantes : - poids : 400-750 mg ; - dimensions volumiques pour un comprimé ovale comprises entre 200 et 1000 mm3. 20.- Comprimé pharmaceutique oral comprenant 200 mg d'entacapone, 50-150 mg de lévodopa et 10-37,5 mg de carbidopa et ayant substantiellement les caractéristiques suivantes : - poids : 400-750 mg ; - dimensions volumiques pour un comprimé ovale : 13-18 mm de longueur ; 6-9 mm de largeur ; et 4-7 mm de hauteur. 21.- Composition orale à dosage fixe comprenant des quantités pharmacologiquement efficaces d'entacapone, de lévodopa et de carbidopa ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, et comprenant au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, grâce à quoi l'effet thérapeutique obtenu avec ladite composition dans le traitement de la maladie de Parkinson est comparable à celui obtenu avec les formulations séparées connues d'entacapone, de lévodopa et de carbidopa qui sont administrées de façon concomitante, aux mêmes doses d'agents actifs que celles de la présente formulation par combinaison. 22.- Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson.