Brevet FR2802530A1 — publié le 20010622

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés amino substitués ramifiés du 3-amino-1-phényl-iH[1,2,4]triazole, des procédés pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. Ces nouveaux dérivés du triazole sont pourvus d'activité antagoniste du CRF (corticotropin releasing factor) et peuvent donc constituer des principes actifs de compositions pharmaceutiques. Le facteur de libération de l'hormone corticotrope (CRF) est un peptide dont la séquence de 41 acides aminés a été caractérisée par Vale W. étal, en 1981 (Science, 1981, 213, 1394-1397). Le CRF est le principal facteur endogène impliqué dans la régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (libération de l'hormone adrénocorticotrope : ACTH) et ses pathologies, ainsi que dans les syndromes dépressifs qui découlent de son dysfonctionnement. Le CRF provoque également la sécrétion de p-endorphine, de -lipotropine et de corticostérone. Le CRF est donc le régulateur physiologique de la sécrétion de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) et du cortisol par l'effet de l'ACTH au niveau surrénalien et plus généralement des peptides dérivés de la propiomélanocortine (POMC). Outre sa localisation hypothalamique, le CRF est largement distribué dans le système nerveux central, mais également dans des tissus extra-neuronaux tels que les glandes surrénales et les testicules. La présence de CRF a été également mise en évidence au cours de processus inflammatoires. De nombreuses expérimentations animales ont montré que l'administration centrale de CRF provoque des effets anxiogènes variés tels que la modification du comportement en général : par exemple néophobie, réduction de la réceptivité sexuelle, diminution de la consommation alimentaire et du sommeil lent chez le rat. L'injection intracérébroventriculaire de CRF augmente également l'excitation des neurones noradrénergiques du locus coeruleus qui est souvent associée chez l'animal, à un état d'anxiété. Chez le rat, l'administration centrale ou périphérique du CRF ou des peptides apparentés (par exemple urocortine, sauvagine) induit outre des effets centraux tels que l'augmentation de l'éveil et de la réactivité émotionnelle face à l'environnement, des modifications de la vidange gastrique, de la sécrétion acide, du transit intestinal et de l'excrétion fécale ainsi que des effets tensionnels. Le CRF est impliqué également dans la régulation complexe des réponses inflammatoires, d'une part avec un rôle pro-inflammatoire dans certains modèles animaux (dégranulation des mastocytes induisant le relarguage de molécules inflammatoires telles que l'histamine, les prostaglandines, ... ) et d'autre part en tant qu'inhibiteur des effets induits par l'augmentation de la perméabilité vasculaire consécutive de l'inflammation. L'utilisation d'un antagoniste peptidique, l'alpha-hélical CRF(9-41) (a-CRF) ou d'anticorps spécifiques (Rivier J. et al., Science, 1984,224, 889-891) a permis de confirmer le rôle de ce peptide dans l'ensemble de ces effets. Ces expériences ont également confirmé le rôle important du CRF chez l'homme dans l'intégration des réponses complexes observées lors d'un stress physiologique, psychologique ou immunologique tant sur le plan neuroendocrinien, viscéral que comportemental (Morley J. E. et al, Endocrine Review, 1987, 8, 3,256-287 ; Smith M.A. et al., Horm. Res., 1989, 31, 66-71). En outre, des données cliniques militent en faveur de l'implication effective du CRF dans les nombreux désordres découlant d'un état de stress (Gulley L. R. étal., J. Clin. Psychiatry, 1993, 54, 1, (suppl.), 16-19) par exemple : - l'existence du test au CRF (administration i.v.) chez l'homme a permis de démontrer la modification de la réponse en ACTH chez les patients dépressifs (Breier A. et al., Am. J. Psychiatry, 1987, 144, 1419-1425). - la découverte d'une hypersécrétion de CRF endogène dans certaines pathologies, par exemple d'un taux de CRF élevé dans le liquide céphalorachidien chez les patients non médiqués, déprimés ou atteints de démence type maladie d'Alzheimer (Nemeroff C. B. étal., Science, 1984, 226, 4680,1342-1343 ; Regul. Pept., 1989,25, 123-130), ou d'une densité de récepteurs au CRF diminuée dans le cortex de victimes de suicide (Nemeroff C.B. et al., Arch. Gen. Psychiatry, 1988,45, 577-579). - le dysfonctionnement des neurones CRF-dépendants est même suggéré dans les pathologies sévères que sont les maladies d'Alzheimer, de Parkinson, la chorée de Huntington et la sclérose latérale amyotrophique (De Souza E.B.,Hospital Practice, 1988, 23, 59). L'administration centrale de CRF dans de nombreuses espèces animales, produit des effets comportementaux semblables à ceux obtenus chez l'homme dans les situations de stress. Lorsqu'ils sont répétés dans le temps, ces effets peuvent entraîner des pathologies diverses telles que : fatigue, hypertension, troubles cardiaques et tensionnels, modification de la vidange gastrique, de l'excrétion fécale (colite, colon irritable), modification de la sécrétion acide, hyperglycémie, croissance retardée, anorexie, néophobie, migraines, troubles de la reproduction, immunosuppression (processus inflammatoires, infections multiples et cancers) et désordres neuropsychiatriques variés (dépression, anorexie ou boulimie nerveuse et anxiété). L'injection par voie intracérébroventriculaire de l'antagoniste peptidique de référence, l'aH-CRF (9-41) prévient les effets obtenus soit par l'administration de CRF exogène, soit par l'utilisation d'agents stressants (éther, contrainte, bruit, choc électrique, sevrage éthanolique, chirurgie) capables par eux-mêmes d'induire une augmentation du taux de CRF endogène. Ces résultats sont confirmés par l'étude de nombreuses molécules peptidiques antagonistes structuralement apparentées au CRF et qui possèdent une durée d'action prolongée par rapport à l'aH-CRF (9-41) (Rivier J. et al., J. Med. Chem., 1993,36, 2851-2859 ; Menzaghi F. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269,2, 564-572 ; Hernandez J.F. étal., J. Med. Chem., 1993,36, 2860-2867). De tels composés peptidiques antagonistes du CRF sont décrits par exemple dans les brevets US 5,109,111, US 5,132,111, US 5,245,009 et dans les demandes de brevet WO 92/22576 et WO 96/19499. En outre, des études préliminaires ont montré que des antidépresseurs tricycliques pouvaient moduler le taux de CRF ainsi que le nombre de récepteurs au CRF dans le cerveau (Grigoriadis D.E. et al., Neuropsychopharmacoloy, 1989, 2, 53-60). De même des anxiolytiques benzodiazépiniques sont capables d'inhiber l'effet du CRF (Britton K. T. et al., Psychopharmacology, 1988,94, 306), sans que le mécanisme d'action de ces substances soit totalement élucidé. Ces résultats confortent si nécessaire le besoin grandissant de molécules antagonistes non-peptidiques des récepteurs du CRF. Il est important de signaler également, trois conséquences possibles des états de stress chronique que sont l'immunodépression, les troubles de la fertilité, ainsi que l'installation du diabète. Le CRF exerce de tels effets en interagissant avec des récepteurs membranaires spécifiques qui ont été caractérisés dans l'hypophyse et le cerveau de nombreuses espèces (souris, rat et homme) ainsi que dans le coeur, le muscle squelettique (rat, souris) et dans le myomètre et le placenta au cours de la grossesse. Les composés 3-amino-1-phényl-1H[1,2,4]triazoles sont peu représentés. On peut citer surtout des composés portant en position 5 un phényle comme décrit par Ebenreth A. et al (Pharmazie, 1992,47(7), 556-7) et par Bozo E., Szilagil G. et Janaky J. (Arch. Pharm., 1989,322(10), 583-7, brevets n HU44522, HU195791, 1986) qui revendiquent des propriétés anti-inflammatoires-antirhumatismales. Dans deux brevets japonais (JP 02091061 et JP 2729810,1988), Inamori et al revendiquent la préparation de 3-amino-1-phényl-1,2,4-triazoles comme insecticides. Il a maintenant été trouvé selon la présente invention que certains dérivés du 3-amino- 1-phényl-1H[1,2,4]triazole, objet de la présente invention, possèdent une excellente affinité vis à vis des récepteurs du CRF. De plus, compte tenu de leur structure, ces molécules possèdent une bonne dispersibilité et/ou solubilité dans des solvants ou solutions couramment utilisés en thérapeutique qui leur confère une activité pharmacologique et permettent aussi la préparation aisée de formes galéniques orales et parentérales. La présente invention a pour objet, les composés de formule : dans laquelle : - R1 et R2 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'halogène ; un (C,-C5)alkyle ; un (d-C5)alcoxy ; un groupe nitro, trifluorométhyle ou cyano ; un groupe S-R dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C5)alkyle, l'atome de soufre pouvant être monooxydé ou dioxydé ; - R3 représente l'hydrogène ou est tel que défini ci-dessus pour R, ; - R4 représente l'hydrogène ; un halogène ; un (C1-C5)alkyle; un (C3-C5)cycloalkyle ; un (C3-C5)CYCloalkyl(Ci-C2)alkyle ; un groupe Ra-X-(d-C2)alkyle dans lequel Ra représente l'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle et X représente 0, S, SO, S02 ; - R5 représente un (C1-C5)alkyle, un alcynyle de 3 à 5 atomes de carbone, un alcényle de 3 à 5 atomes de carbone ; un (C3-C5)cycloalkyl(C,-C3)alkyle ; un (C,-C3)alkyl-X- (Co-C3)alkyle dans lequel X représente 0, S, SO, S02 ; - R6 représente un groupe phényle substitué par un ou plusieurs radicaux Z dont l'un au moins est en position 2 et Z représente un halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle ou cyano ; un (CrC5)alkyle ; un (C,-C5)alkyl-X ou (d-C3)alkyl-X- (CrC2)alkyle dans lesquels X représente 0, S, SO ou S02 ; un hydroxy(CrC3)alkyle ; un CORb ou COORb où Rb représente un (C1-C3)alkyle ou un (C3-Cs)cycloalkyle ; - ou bien R6 représente -CHR7R8 dans lequel - R7 représente un (C3-C5)cycloalkyle ou un groupe phényle pouvant être substitué en position 3,4 et 5 par un ou plusieurs radicaux Z', avec Z' représentant un halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle ou cyano ; un(Ci-C5)alkyle ; un (C1-C5)alkyl-X ou (C1-C3)alkyl-X-(C1-C2)alkyle où X représente 0, S, SO ou S02 ; un hydroxy(Ci- C3)alkyle ; un CORb ou COORb dans lesquels Rb est tel que défini ci-dessus ; un méthylène dioxy, un éthylène dioxy ; - R8 représente un (C1-C6)alkyle ; (C3-Cs)cycloalkyle ; un (C3-C5)cycloalkyl (Cl-C3)alkyle; (C,-C3)alkyl-X-(Ci-C3)alkyle où X représente 0, S, SO ou S02 ; un (C3-C5)cycloalkyl(C,-Cz)alkyl-X-(C,-C3)alkyle où X représente 0, S, SO, S02 ; ainsi que leurs stéréoisomères, leurs sels d'addition, leurs hydrates et/ou solvats. Dans la présente description, on entend par halogène un atome de fluor, chlore, brome ou iode. Les groupes alkyles ou les groupes alcoxy sont linéaires ou ramifiés. Parmi les composés de la présente invention on préfère les composés suivants : - Chlorhydrate de la [1-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-yl]-(1phénylbutyl)propylamine (EXEMPLE 1) - Chlorhydrate de la [1-(2,4-dichlorophényl)-5-cyclopropyl-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-yl]-(1phénylbutyl)propylamine (EXEMPLE 2) - Chlorhydrate de la [1 -(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]-[2cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]propylamine (EXEMPLE 3) - Chlorhydrate de la [1 -(2,4-dichlorophényl)-5-éthyl-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]-[2cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]propylamine (EXEMPLE 4) - Chlorhydrate de la [1 -(2,4-dichlorophényl)-5-propyl-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]-[2cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]propylamine (EXEMPLE 5) - Chlorhydrate de la [1 -(2,4-dichlorophényl)-5-isopropyl-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]-[2- cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]propylamine (EXEMPLE 6) - Chlorhydrate de la [1 -(2,4-dichlorophényl)-5-cyclopropyl-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]-[2- cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]propylamine (EXEMPLE 7) - Chlorhydrate de la [1 -(2,4-dichlorophényl)-5-cyclobutyl-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]-[2- cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]propylamine (EXEMPLE 8) - Chlorhydrate de la [1 -(2,4-dichlorophényl)-5-méthoxyméthyl- 1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]-[2- cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]propylamine (EXEMPLE 9) - Chlorhydrate de la [1 -(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-5-méthyl- 1 H-[1,2,4]triazol- 3-yl]-[2-cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]propylamine (EXEMPLE 10) - Chlorhydrate de la [1 -(2-chloro-4-méthoxy-5-méthylphényl)-5-méthyl- 1 H-[1,2,4]triazol- 3-yl]-[2-cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]propylamine (EXEMPLE 11) - Chlorhydrate de la [1 -(2-chloro-4-méthoxy-5-méthylphényl)-5-méthyl-1 H-[1,2,4]triazol- 3-yl]-[2-cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]prop-2-ynylamine (EXEMPLE 13) - Chlorhydrate de la [1-(2-chloro-4-méthoxy-5-méthylphényl)-5-cyclopropyl-1 H [1,2,4]triazol-3-yl]-[2-cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]propylamine (EXEMPLE 14) - Chlorhydrate de la [1-(2-chloro-4-méthoxy-5-méthylphényl)-5-cyclopropyl-1 H- [1,2,4]triazol-3-yl]-[2-cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]prop-2-ynylamine (EXEMPLE 15) Les composés de l'invention sous forme libre présentent généralement des propriétés de base faible. Les sels des composés de formule (I) avec des acides pharmaceutiquement acceptables sont les sels préférés, mais ceux qui peuvent permettre d'isoler les composés de formule (I) notamment de les purifier ou d'obtenir des énantiomères ou diastéréoisomères purs, sont aussi objet de l'invention. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables pour la préparation des sels d'addition aux composés de formule (I), on peut citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, fumarique, citrique, oxalique, sulfurique, ascorbique, tartrique, maléique, mandélique, méthanesulfonique, lactobionique, gluconique, glucarique, succinique, sulfonique, hydroxypropane sulfonique. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon deux voies de synthèse A et B. Le SCHEMA 1 représente la voie de synthèse A. SCHEMA 1 : Voie A Le composé (I) est préparé par condensation du chlorhydrate d'anilino-guanidine (II) avec un halogènure d'acide de type R4-CO-X ou un anhydride d'acide R4-CO-0-CO-R4 en présence de base organique (pyridine, triéthylamine...) dans un solvant organique de préférence la pyridine. Dans le cas où R4 représente l'hydrogène, l'halogènure d'acide est remplacé par de l'acide formique. Le chlorhydrate d'anilino-guanidine (II) est obtenu par réaction d'un chlorhydrate de phénylhydrazine (ni) avec une cyanamide (IV) dans un alcool à reflux, de préférence l'isopropanol, selon la méthode décrite par Erczi et al. (Eur. J. Med. Chem., 1993, 28, 185-193). Le chlorhydrate de phénylhydrazine (ni) peut être commercial ou préparé à partir de l'aniline correspondante par diazotation puis réduction par le chlorure d'étain (II) ou par des sulfates alcalins. Le cyanamide (IV) est préparée à partir de l'amine secondaire (V) par réaction avec le bromure de cyanogène dans un solvant organique comme l'éther diéthylique ou l'acétonitrile. Cette voie de synthèse A est particulièrement efficace lorsque R5 est un groupement de type alkyle. Le SCHEMA 2 représente la voie de synthèse B. Lorsque l'amine de départ est secondaire on utilise la variante B1 et lorsqu'elle est primaire, la variante B2. SCHEMA 2 Voie B1 Voie B2 Par la voie B1,l'aminotriazole (I) est préparé par condensation d'une phénylhydrazine (III) avec une N-acyl-S-méthylisothiourée (VI). Lorsque la phénylhydrazine (III) est salifiée par exemple sous forme chlorhydrate, la réaction peut être conduite par chauffage de préférence dans le toluène ou le xylène en présence d'une base comme la triéthylamine. Lorsque la phénylhydrazine (ni) est sous forme base, on utilise de préférence comme solvant le toluène, le xylène ou le diméthylsulfoxyde. La N-acyl-S-méthyl-isothiourée (VI) est obtenue à partir de la N-acyl-thiourée (VU) par S-méthylation par le iodométhane dans un solvant comme le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane après action d'une base de préférence l'hydrure de sodium. La N-acyl-thiourée (VII) est obtenue par addition de l'amine secondaire (V) sur l'isothiocyanate d'acyle R4CONCS. Les conditions opératoires, température et solvant, sont variables selon la réactivité des amines. Les solvants utilisés peuvent être l'acétone, le dichlorométhane, le benzène, le toluène... L'isothiocyanate d'acyle R4CONCS est préparé préalablement par réaction entre un halogènure d'acyle R4COCI et un thiocyanate alcalin (thiocyanate d'ammonium par exemple) dans l'acétone en général. Par la voie B2, l'aminotriazole (I) est préparé à partir d'un aminotriazole NH (VIII), par une réaction d'alkylation avec un composé de formule R5X (X représentant l'halogène). Les conditions opératoires varient selon la réactivité de l'amine secondaire et de l'halogénure. Les systèmes utilisés peuvent être : hydrure de sodium/DMF, hydrure de potassium/benzène/éther couronne, ter-butylate alcalin/DMSO ... Les conditions de synthèse pour la préparation de l'aminotriazole NH (VIII) à partir de l'amine primaire (XI) par les intermédiaires N-alcylthiourée (X) puis N-acyl-S-méthylisothiourée (IX) sont semblables à celles décrites pour la voie B1. Les composés de formule (I) sont salifiés en général sous forme de chlorhydrate cristallisé ou concrété dans un solvant (ou un mélange de solvant) comme le pentane, l'éther diisopropylique, l'éther diéthylique. Les amines primaires et secondaires utilisées, lorsqu'elles présentent un carbone asymétrique (R6 = CH(R8)R7) peuvent être sous forme racémique ou énantiomère. Les composés de formule (I), ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou de carbone ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium ou le carbone-14. De tels composés marqués sont utiles dans les travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, ou encore dans des essais biochimiques en tant que ligands de récepteur. Les composés de la présente invention ont fait l'objet d'études biochimiques et pharmacologiques. Ils possèdent des propriétés pharmacologiques fort intéressantes. Les composés de l'invention déplacent, à des concentrations inférieures à 10 M, la liaison du CRF ou de peptides apparentés iodés (urotensine, sauvagine) par exemple 125I-Tyr CRF, aux récepteurs présents sur membranes de cerveau ou sur des cellules en culture, selon la méthode décrite par E. B. De Souza (J. Neurosci., 1987,7, 1 , 88- 100). Le CRF est un neuropeptide qui contrôle l'activité de l'axe hypothalamo-hypophysosurrénalien. Ce facteur est responsable des réponses endocrines et comportementales liées au stress. En effet, il a été démontré que le CRF peut moduler le comportement comme aussi certaines fonctions du système nerveux autonome (G.F. Koob, F.E. Bloom, Fed. Proc., 1985,44, 259 ; M.R. Brown, L. A. Fisher, Fed. Proc., 1985,44, 243). Plus particulièrement, le CRF induit la sécrétion de la corticotropine (ACTH), des P-endorphines et autres peptides dérivés de la pro-opiomélanocortine (A. Tazi et al., Régul. Peptides, 1987, 18, 37 ; M.R. Brown étal, Regul. Peptides, 1986, 16, 321 ; C.L. Williams et al., Am. J. Physiol., 1987, G 582,253). Les composés de l'invention peuvent donc être utiles à la régulation de la sécrétion de ces substances endogènes. Ils trouvent plus spécialement leurs applications en tant que principes actifs de médicaments pour diminuer la réponse au stress (comportement, états émotionnels, troubles gastro-intestinaux et cardiovasculaires, désordres du système immunitaire) et plus généralement dans les pathologies impliquant le CRF, par exemple les désordres psychiatriques, l'anxiété, la dépression, l'anorexie et la boulimie nerveuse, l'épilepsie, les troubles de l'activité sexuelle et de la fertilité, la maladie d'Alzheimer ou autres. Les composés de l'invention sont très stables et sont donc ainsi particulièrement appropriés pour constituer le principe actif de médicaments. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif, un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, éventuellement en association avec un ou plusieurs excipients inertes et appropriés. Dans chaque unité de dosage le principe actif de formule (I) est présent dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. Chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes, patch transdermique ou transmucosal de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne 0,5 à 200 mg de principe actif, de préférence 0,5 à 800 mg devant être administrés chaque jour. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés en association avec un autre principe actif utile pour la thérapeutique souhaitée tels que par exemple des anxiolytiques, des antidépresseurs ou des anorexigènes. Les composés de formule (I) sont peu toxiques ; leur toxicité est compatible avec leur utilisation comme médicament pour le traitement des troubles et des maladies cidessus. Les composés de formule (I), peuvent être formulés dans des compositions pharmaceutiques pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme, pour le traitement des maladies susdites. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses, telles que par exemple, des solutions injectables ou buvables, dragées, comprimés ou gélules. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels, sont notamment utiles pour le traitement à titre préventif ou curatif, des maladies liées au stress et plus généralement dans le traitement de toutes les pathologies impliquant le CRF, tels que par exemple : la maladie de Cushing, les désordres neuropsychiatriques comme la dépression, l'anxiété, les attaques de panique, les désordres compulsifs obsessionnels, les troubles de l'humeur, les troubles du comportement, l'agressivité, l'anorexie, la boulimie, l'hyperglycémie, la croissance retardée, les troubles du sommeil, l'épilepsie, et les dépressions de tout types ; la maladie d'Alzheimer, de Parkinson ; la chorée de Huntington ; la sclérose latérale amyotrophique ; les troubles vasculaires, cardiaques et cérébraux ; les troubles de l'activité sexuelle et de la fertilité ; le travail prémature, l'immunodépression, l'immunosuppression, les processus inflammatoires, les infections multiples, la cystite interstitielle, l'arthrite rhumatoïde, l'ostéo-arthrite, les uvéites, le psoriasis ainsi que le diabète ; les cancers ; les troubles gastro-intestinaux et les inflammations qui en découlent (colon irritable et inflammatoire, diarrhées) ; les troubles de perception de la douleur, les fibromyalgies liées ou non aux troubles du sommeil, la fatigue, la migraine ; les symptômes liés à la dépendance (alcoolique) et au sevrage de drogues. La posologie peut largement varier en fonction de l'âge, du poids et de l'état de santé du patient, de la nature et de la sévérité de l'affection, ainsi que de la voie d'administration. Cette posologie comprend l'administration d'une ou plusieurs doses d'environ 0,5 mg à 200 mg de principe actif, de préférence 0,5 à 800 mg chaque jour. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, transmucosale, locale ou rectale, le principe actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes destinées à la voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Les EXEMPLES suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent l'invention. Dans les PREPARATIONS sont décrites les méthodes de synthèse des différents intermédiaires permettant d'obtenir les composés de l'invention. Ces intermédiaires sont tous obtenus selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art. Les points de fusion ont été mesurés selon la technique Micro-Kôfler et sont exprimés en degré Celsius. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (1H RMN) ont été effectués dans le CDCI3 sauf mention contraire, à 200 MHz ou à 300 MHz. Les déplacements chimiques sont exprimés en p. p.m. et les constantes de couplage en Hertz. Les abréviations utilisées ci-après sont les suivantes : s = singulet ; m = multiplet ; d = doublet ; t = triplet ; q = quadruplet ; c-Pr = radical cyclopropyle ; Ph = phényle. Les composés de l'invention présentent une analyse centésimale conforme à la théorie. Les composés de l'invention décrits dans les TABLEAUX 1 et 2 ont également des spectres RMN et des spectres de masse conformes à leur structure. PREPARATION DES SYNTHONS INITIAUX 1) Préparation des phénvlhvdrazines Composés (111) Chlorhydrate de 2-chloro-4-méthoxy-5-méthylphénylhydrazine Composé (III.I) Une solution de 8,6 g (50 mmol) de 2-chloro-4-méthoxy-5-méthylaniline dans 75 ml d'acide chlorhydrique 5N est agitée à -5 C et additionnée de 3,52 g (51 mmol) de nitrite de sodium en solution dans 12,5 ml d'eau. Le mélange est agité pendant une heure à 0 C puis additionné d'une solution de 22,56 g (100 mmol) de chlorure d'étain (II) di-hydraté dans 20 ml d'acide chlorhydrique à 35 %. Le mélange est agité pendant deux heures avec retour progressif à température ambiante. Le précipité formé est filtré et lavé à l'acide chlorhydrique normal, l'éthanol puis l'éther diéthylique. Après séchage au dessiccateur, on obtient 7,8 g de phénylhydrazine (m.l). F = 140 C. Rendement 70 %. 'H RMN (DMSO-De, 8 ppm) : 2,09 (s, 3H, CH3) ; 3,73 (s, 3H, OCH3) ; 7,0 (s, 1 H, Ph) ; 7,05 (s, 1 H, Ph) ; 7,58 (s, 1 H, NH) ; 10,13(s, 3H, NH3+) 2) Préparation des amines secondaires Composés (V) [2-Cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]propylamine Composé (VA) Une solution de 8,9 g (50 mmol) de 2-cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthanone dans 100 ml de dichlorométhane avec 16,4 ml (200 mmol) de propylamine est agitée à 0 C et additionnée lentement de 30 ml d'une solution normale de tétrachlorure de titane dans le dichlorométhane. Le mélange est agité pendant quinze heures à température ambiante puis refroidi à 0 C et additionné de 100 ml de méthanol. 2,1 g (55 mmol) de borohydrure de sodium sont ajoutés par portions et la mélange est agité pendant deux heures à température ambiante. Le mélange est concentré sous pression réduite à environ 100 ml puis additionné de 100 ml d'eau. La suspension est filtrée et le filtrat, repris par le dichlorométhane, est lavé à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium puis évaporé à sec. On obtient 9,43 g de produit huileux suffisamment propre. Rendement 85 %. 'H RMN (CDCI3, 8 ppm) : -0,08-0,12 (m, 2H , c-Pr) ; 0,28-0,50 (m, 2H, c-Pr) ; 0,50-0,62(m, 1 H, c-Pr) ; 0,81-0,88(m, 3H, CH3) ; 1,35-1,70(m, 4H, 2CH2) ; 2,30-2,45 (m, 2H, N-CH2) ; 3,60-3,72(m, 1 H, CH) ; 6,90-7,05 (m, 2H, Ph) ; 7,21-7,31 (m, 2H, Ph). 3) Préparation des amines primaires Composés (XI) 2-Cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthylamine Composé (XI. 1) a) 2-Cyclopropyl-1 (4-fluorophényl)éthanone oxime Une solution de 45,8g (257 mmol) de 2-cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthanone dans 220 ml de pyridine est agitée à température ambiante et additionnée par portions de 22 g (316 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine. Le mélange est agité pendant une nuit à température ambiante puis concentré sous pression réduite et repris par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée trois fois à l'eau, puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. On obtient 56 g d'oxime (rendement quantitatif). 'H RMN (DMSO-D6, # ppm) : 0,10-0,17 (m, 2H, c-Pr) ; 0,28-0,40(m, 2H, c-Pr) ; 0,78- 0,95 (m, 1H, c-Pr) ; 2,36 (d, J=6,8Hz, 0,13H, CH2(Z)) ; 2,65(d, J=6,8Hz, 1,87H, CH2(E)) ; 7,12-7,24(m, 2H, Ph) ; 2H, Ph) ; 10,6 (s, 0,07H, OH(Z)) ; 11,11(s,0,93H, OH(E)). b) 2-Cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthanone O-benzyloxime Une solution de 34 g (environ 177 mmol) de 2-cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthanone oxime dans 300 ml de diméthylformamide est agitée à 0 C sous argon et additionnée par portion de 7,7 g (190 mmol) d'une suspension huileuse à 60 % d'hydrure de sodium. Le mélange est agité pendant vingt minutes à 0 C puis est additionné de 31,4 ml (265 mmol) de bromure de benzyle. Le mélange est agité pendant quatorze heures à température ambiante puis est refroidi à 0 C et additionné de 5 ml d'éthanol. Après addition d'eau, le mélange est extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. L'extrait brut est chromatographié sur colonne de silice (éluant : cyclohexane/dichlorométhane 1/1). On obtient 47 g de benzyloxime (rendement 93 %). 'H RMN (DMSO-D6, # ppm) : -0,04-0,15 (m, 2H, c-Pr) ; 0,27-0,40 (m, 2H, c-Pr) ; 0,92(m, 1 H, c-Pr) ; 2,39 (d, J=6,8Hz, 0,13H, CH2(Z)) ; 2,68(d, J=6,8Hz, 1,87H, CH2(E)) ; 5,00 (s, 0,13H, O-CH2-Ph(Z)) ; 5,15 (s, 1,87H, O-CH2-Ph(E)) ; 7,15-7,55(m, 7H, Ph) ; 7,64-7,72 (m, 2H, Ph). c) 2-Cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthylamine Une suspension de 10,6 g (280 mmol) d'hydrure d'aluminium lithium dans 500 ml de tétrahydrofurane est agitée à température ambiante et additionnée lentement de 40 g (140 mmol) de la benzyloxime précédente. Le mélange est agité au reflux pendant quatre heures puis est refroidi à 0 C et additionné goutte à goutte de 10,6 ml d'eau, de 10,6 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 15 %, puis de 32 ml d'eau. La suspension obtenue est filtrée sur célite et lavée par l'acétate d'éthyle. Les filtrats organiques réunis sont lavés à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, séchés sur sulfate de sodium et évaporés à sec. L'extrait brut est chromatographié sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 95/5). On obtient 14,2 g d'amine sous forme huileuse. Rendement 57 %. 'H RMN (CDCI3, # ppm) : - 0,05-0,18(m, 2H, c-Pr) ; 2H, c-Pr) ; 0,50- 0,70(m, 1H, c-Pr) ; 1,40-1,70(m, 2H, CH2) ; 1,76(s, 2H, NH2) ; 3,97-4,05(m, 1H, CH) ; 6,92-7,04(m, 2H, Ph) ; 7,24-7,34 (m, 2H, Ph). (S)-2-Cyclopropyl-1-(3-fluoro-4-méthylphényl)éthylamine Composés (XI. 2) a) 2-Cyclopropyl-1-(3-fluoro-4-méthylphényl)éthanone Une solution de 61 g (323 mmol) de 4-bromo-3-fluoro-toluène dans 280 ml d'éther diéthylique est additionnée lentement à 7,8 g (323 mmol) de tournure de magnésium de manière à créer un léger reflux. Le mélange est ensuite chauffé à reflux pendant deux heures puis refroidi et filtré sur laine de verre. Le filtrat est agité à 0 C et additionné de 25 g (308 mmol) de cyclopropylacétonitrile dilué dans 20 ml d'éther diéthylique. Le mélange réactionnel est agité pendant trois heures à température ambiante puis est refroidi à 0 C et additionné lentement par une solution d'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à l'obtention de pH1. Le mélange est extrait trois fois par l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec. On obtient 53 g de produits brut utilisé tel quel. Rendement : environ 85 %. 'H RMN (CDCI3, # ppm) : 0,15-0,21(m, 2H, c-Pr) ; 0,55-0,65(m, 2H, c-Pr) ; 1,07- 1,20 (m, 1H, c-Pr) ; 2,31 (s, 3H, CH3) ; 2,82 (d, J=6,7Hz, 2H, CH2) ; 7,22-7,30 (m, 1H, Ph) ; 7,54-7,64 (m, 2H, Ph). b) 2-Cyclopropyl-1-(3-fluoro-4-méthylphényl)éthanone oxime (E) Une solution de 53 g (275 mmol) de 2-cyclopropyl-1-(3-fluoro-4- méthylphényl)éthanone dans 200 ml de pyridine est agitée à 0 C et additionnée lentement de 28,5 g (410 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine. Le mélange est agité pendant une nuit à température ambiante puis est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée trois fois à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (éluant :cyclohexane/acétate d'éthyle 20/1). On obtient 30 g d'oxime. Rendement 52 %. 'H RMN (DMSO-D6, 8 ppm) : 0,10-0,20(m, 2H, c-Pr) ; 2H, c-Pr) ; 0,95(m, 1 H, c-Pr) ; 2,21 (s, 3H, CH3) ; 2,63 (d, J=6,8Hz, 2H, CH2) ; 7,20-7,56 (m, 3H, Ph) ; 11,16(s, 1 H, OH). c) 2-Cyclopropyl-1-(3-fluoro-4-méthylphényl)éthanone 0-benzyloxime (E) Une solution de 30 g (144 mmol) de 2-cyclopropyl-1-(3-fluoro-4- méthylphényl)éthanone oxime dans 140 ml de diméthylformamide est agitée à 0 C et additionnée par portions de 8,3 g (180 mmol) d'hydrure de sodium à 55 % dans l'huile. Le mélange est agité pendant trente minutes à 0 C puis 20,5 ml (172 mmol) de bromure de benzyle sont additionnés lentement. Le mélange réactionnel est agité pendant trois heures à température ambiante, puis est refroidi à 0 C et additionné de 10 ml d'éthanol puis 500 ml d'eau. Le mélange est extrait par l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (éluant : cyclohexane/dichlorométhane 95/5). On obtient 30,2 g de benzyloxime E. Rendement 70 %. 'H RMN (DMSO-D6, # ppm) : 0,10-0,17(m, 2H, c-Pr) ; 0,28-0,40(m, 2H, c-Pr) ; 0,90(m, 1H, c-Pr) ; 2,28 (s, 3H, CH3) ; 2,67 (d, J=6,8Hz, 2H, CH2) ; 5,16(s, 2H, 0-CH2- Ph) ; 7,20-7,43 (m, 8H, Ph). d) (S)-2-Cyclopropyl-1-(3-fluoro-4-méthylphényl)éthylamine Une solution de 37,17 g (145 mmol) de (S)-2-amino-3-méthyl-1,1-diphénylbutan-1-ol dans 180 ml de tétrahydrofurane est agitée à -50 C et additionnée lentement de 285 ml d'une solution 1 M de complexe borane-tétrahydrofurane (285 mmol). Le mélange est agité pendant trois heures de -50 C à température ambiante, puis il est refroidi à - 10 C et additionné d'une solution de 17 g (57 mmol) de 2-cyclopropyl-1-(3fluoro-4-méthylphényl)éthanone O-benzyloxime (E). Le mélange réactionnel est agité pendant dix-huit heures à température ambiante puis est refroidi à -10 C et additionné d'un litre d'acide chlorhydrique 1 N. On laisse sous agitation pendant une nuit puis le tétrahydrofurane est évaporé sous pression réduite. Il se forme un abondant précipité qui est filtré et rincé par l'acide chlorhydrique 2N. Les filtrats acides réunis sont lavés par du ter-butylméthyléther puis refroidis à 0 C et alcalinisés lentement par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 35 %. Après extraction par trois fois par de l'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont lavées à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 95/5). On obtient 5,2 g d'amine sous forme huileuse. Rendement 47 %. [[alpha]]D22 = + 5,4 (c = 1,16, dichlorométhane). 'H RMN (CDCI3, 8 ppm) : -0,05-0,15 (m, 2H, c-Pr) ; 0,35-0,50(m, 2H, c-Pr) ; 0,50- 0,55 (m, 1 H, c-Pr) ; 1,40-1,70 (m, 2H, CH2) ; 2,25 (s, 3H, CH3) ; 2,36 (s, 2H, NH2) ; 3,92- 3,99 (m, 1H, CH) ; 6,95-7,15(m, 3H, Ph). PREPARATION PAR LA VOIE A 1) Préparation des cvanamides Composés (IV) (1-Phénylbutyl)propylcyanamide Composé (IV.1) Une suspension de 1,4 g (16,4 mmol) de carbonate de magnésium dans 20 ml d'un mélange d'éther diéthylique/eau 9/1 est agitée à 0 C et additionnée de 5 g (47 mmol) de bromure de cyanogène. A ce mélange, agité à 0 C, sont ajoutés lentement 9 g (47 mmol) de (1-phénylbutyl)propylamine (V.l). Après agitation pendant une heure à température ambiante, le mélange réactionnel est additionné de 50 ml d'eau puis 100 ml d'éther diéthylique. La phase éthérée est lavée à l'eau puis avec une solution saturée en chlorure de sodium. Elle est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. Le résidu huileux obtenu est distillé au four à boule à 150 C sous 0,3 mmHg. 7,6 g d'huile incolore sont obtenus. Rendement 74 %. 'H RMN (CDCI3, 8 ppm) : 0,84-0,95(m, 6H, 2CH3) ; 1,28-2,10(m, 6H, 3CH2) ; 2,65- 2,90 (m, 2H, NCH2) ; 3,77 (t, J=7,5Hz, 1 H, CH) ; 7,25-7,39(m, 5H, Ph). [2-Cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthylJpropylcyanamide Composé (IV.2) 1H RMN (CDCI3, 8 ppm) : 0-0,2(m, 2H, c-Pr) ; 2H, c-Pr) ; 0,60-0,75(m,1H, c-Pr) ; 0,85-0,93 (m, 3H, CH3) ; 1,55-1,75(m, 3H, CH2 et HCH) ; 1,95-2,10(m, 1H, HCH) ; 2,72-2,90 (m, 2H, NCH2) ; 3,87 (t, J=7,5Hz, 1 H, CH) ; 6,98-7,09 (m, 2H, Ph) ; 7,25-7,35(m, 2H, Ph). 2) Préparation des anilino-quanidines Composés (II) Chlorhydrate de 1-(l-phénylbutyl)-l-propyl-3-(2,4-dichlorophénylamino) guanidine Composé (11.1) Un mélange constitué de 5,13 g (24 mmol) de chlorhydrate de 2,4-dichlorophénylhydrazine, 6,5 g (30 mmol) de cyanamide (IV.1) et 10 ml de n-propanol anhydre est agité à 130 C pendant vingt-quatre heures. Après avoir été refroidi, le mélange réactionnel est mis en suspension dans 50 ml d'éther diéthylique. Le précipité est filtré puis repris par 50 ml d'acétone. La suspension obtenue est agitée pendant trente minutes à température ambiante puis le précipité est filtré et lavé à l'acétone. Il est ensuite dissout à chaud dans 10 ml de méthanol puis additionné de 50 ml d'éther diéthylique. Il se forme un précipité blanc qui est filtré, lavé à l'éther et séché. On obtient 6 g (14 mmol) de poudre blanche. Rendement 58 %. F = 225 C Chlorhydrate de 1-[2-cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]-3-(2,4-dichlorophényl- amino)guanidine Composé (11.2) 'H RMN (DMSO D6, # ppm) : 0,1-0,7 ppm (m, c-Pr) ; 3H, CH3) ; 1,4- 1,75 (m, 2H, CH2) ; 1,85-2,15 (m, 2H, CH2) ; 3,0-3,4 (m, 2H, NCH2) ; 5,41 (t, 7,3Hz, 1 H, CH) ; 7,73 (d, 1 H, Ph) ; 7,1-7,6 (m, 6H, Ph) ; 8,1 (s, 2H, NH2) ; 8,23 (s, 1 H, NH) ; 9,98 (s, 1 H, NH) 3) Préparation des aminotriazoles (I) par la voie A EXEMPLE1 - [1-(2,4-Dichlorophényl)-5-méthyl-11f[1, 2, 4]trlazol-3-yl]-(1-phénylbutyl) propylamine Une suspension de 1,29 g (3 mmol) d'anilinoguanidine (n.l) dans 12 ml de pyridine est agitée à 0 C et additionnée lentement de 1,07 ml (15 mmol) de chlorure d'acétyle. Le mélange réactionnel est agité pendant vingt heures à température ambiante puis est versé sur 100 ml d'eau glacée. Après acidification à pH 1 par de l'acide chlorhydrique 1 N, le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, par de l'eau, puis par de l'eau saturée en chlorure de sodium. Elle est séchée par du sulfate de sodium anhydre puis évaporée. Le résidu brut est chromatographié sur une colonne de gel de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 (v/v)). On obtient 645 mg (1,54 mmol) de produit gommeux incolore. Rendement 52 %. 1H RMN (CDCI3, 8 ppm) : 0,71 (m, 3H, CH3) ; 0,94 (m, 3H, CH3) ; 1,35-1,55(m, 4H, 2CH2) ; 1,96-2,02 (m, 2H, CH2) ; 2,23(s, 3H, CH3) ; 2,97-3,07 (m, 2H, NCH2) ; 5,41 (t, J=7,6Hz, 1 H, CH) ; 7,18-7,40 (m, 7H, Ph) ; 7,53 (d, 1 H, Ph). Ce produit est salifié sous forme de chlorhydrate. F = 142 C Par la même méthode sont synthétisés les composés du TABLEAU 1 suivant : TABLEAU 1 : Composéssynthétisés par la voie A Exemples R,,R2,R3 R4 R5 Re Sel ; N F ( C) 4-CI ~ PREPARATION PAR LA VOIE B1 1 ) Préparation des N-acrylthiourées Composés (VII) 3-Acétyl-1 [2-cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]-1-propylthiourée Composé (VIL1) Une solution de 2 g (26,4 mmol) de thiocyanate d'ammonium dans 27 ml d'acétone est agitée à température ambiante et additionnée lentement de 1,82 ml (24,2 mmol) de chlorure d'acétyle. Après dix minutes sous agitation, une solution de 4,87 g (22 mmol) d'amine secondaire (V.l) dans 44 ml de dichlorométhane est additionnée lentement. Après agitation pendant trente minutes à température ambiante, le mélange réactionnel est additionné de 100 ml de dichlorométhane et 100 ml d'eau. La phase organique est lavée à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu brut est chromatographié sur une colonne de gel de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 4/1 (v/v). On obtient 5,5 g (17 mmol) de produit (vn.l). Rendement 77 %. 1H RMN (DMSO-D6, 8 ppm) : 0,1-0,2((m, 2H, c-Pr) ; 0,35-0,50 (m, 2H, c-Pr) ; 0,50- 0,70(m, 3H, CH3) ; 0,75-0,95 (m, 1H, c-Pr) ; 1,25-1,75 (m, 2H, CH2) ; 1,80-2,10(m, 5H, CH2 et COCH3) ; 3,10-3,60(m, 2H, NCH2) ; 5,32 (m, 1H, CH) ; 7,15-7,24 (m, 2H, Ph) ; 7,55-7,62 (m, 2H, Ph) ; 10,33 (s, 1 H, NH). 2) Préparation de N-acvl-S-méthvlisothiourées Composés (VI) 3-Acétyl-1-[2-cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]-2-méthyl-1-propylisothiourée Composé (VI.1) Une solution de 5,5 g (17 mmol) de produit (VU. 1) dans 170 ml de dichlorométhane est agitée à 0 C et additionnée de 740 mg (18,5 mmol) d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile. Après agitation 10 minutes à 0 C, le mélange réactionnel est additionné de 2,1 ml (34 mmol) d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est agité pendant trois heures à température ambiante puis est refroidi à 0 C et additionné de 10 ml d'éthanol puis de 10 ml d'eau. La phase organique est lavée à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée. Le résidu brut, huileux et incolore est utilisé tel quel (rendement quantitatif). 'H RMN (CDCI3, # ppm) : 0,1-0,16(m, 2H, c-Pr) ; 0,45-0,52(m, 2H, c-Pr) ; 3H, CH3) ; 0,80-0,95 (m, 1H, CH, c-Pr) ; et 1,45-1,65(2m, 2H, CH2) ; 1,8- 2,05 (m, 2H, CH2) ; 2,18(s,3H, CH3CO) ; 2,41 (s, 3H, SCH3) ; 3,04-3,20(m, 2H, NCH2) ; 5,80 (t, 7,6Hz, 1 H, CH) ; 6,96-7,08(m, 2H, Ph) ; 7,30-7,38 (m, 2H, Ph). 3) Préparation des aminotriazoles par la voie B1 Composé (I) EXEMPLE 10 [2-Cyclopropyl-1-( 4-fluorophenyl)éthyl]-[1-(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)- 5-méthyl-1-I+(1,2,4]triazol-3-yl]propylamine Un mélange constitué de 1 g (3 mmol) d'isothiourée (VU), 1 g (4 mmol) de 2,6dichloro-4-trifluorométhylphénylhydrazine et 8 ml de diméthylsulfoxyde anhydre est agité et chauffé progressivement de 100 à 200 C en trente heures jusqu'à disparition de l'isothiourée de départ. Le mélange réactionnel préalablement refroidi est versé dans de l'eau glacée et acidifié par de l'acide chlorhydrique normal. Le mélange est extrait par l'acétate d'éthyle et l'extrait organique est lavé avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis avec de l'eau et de l'eau saturée en chlorure de sodium. Il est séché sur sulfate de sodium anhydre puis évaporé. Le résidu brut est purifié sur une colonne de gel de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 (v/v)). On obtient 690 mg de produit gommeux. Rendement 44 %. 'H RMN (CDCI3, # ppm) : 0,08-0,18 (m, 2H, c-Pr) ; 0,37-0,41(m, 2H, c-Pr) ; 0,75 (m, 4H,CH3 et H, c-Pr) ; 1,30-1,45 et 1,50-1,65(2m, 2H, CH2) ; 1,84-2,03 (m, 2H, CH2) ; 2,21 (s, 3H, CH3) ; 2,94-3,02 et 3,10-3,18(2m, 2H, NCH2) ; 5,43(t, 7,5Hz, H, CH) ; 6,93-7,0 (m, 2H, Ph) ; 7,36-7,41 (m, 2H, Ph) ; 7,71 (s, 2H, Ph) Le composé est salifié sous forme de chlorhydrate F = 135 C. PREPARATION PAR LA VOIE B2 1) Préparation des N-acylthiourées Composés (X) 1-Acétyl-3-[2-cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]thiourée Composé (X.1) Une solution de 3,38 g (44,4 mmol) de thiocyanate d'ammonium dans 44 ml d'acétone est agitée à température ambiante et additionnée de 3,07 ml (40,7 mmol) de chlorure d'acétyle. Après agitation pendant cinq minutes, 88 ml de benzène sont ajoutés et le mélange réactionnel est chauffé à 60 C. Une solution de 6,62 g (37 mmol) d'amine primaire (XI.1) dans 27 ml de benzène est alors additionnée. La température est maintenue à 60 C pendant cinq minutes puis le mélange est refroidi à température ambiante et dilué par 100 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange est lavé par de l'eau puis de l'eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium et évaporé. Le résidu brut (11 g) est chromatographié sur une colonne de gel de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 4/1 (v/v)). On obtient 5,6 g de produit (X.1). Rendement 54%. 'H RMN (CDCI3, 8 ppm) : 0,1-0,25(m, 2H, c-Pr) ; 2H, c-Pr) ; 0,60-0,75(m,1 H, c-Pr) ; 1,75-1,85 (m, 2H, CH2) 2,11 (s, 3H, CH3CO) ; 5,38-5,49 (m, 1 H, CH) ; 6;95- 7,06(m, 2H, Ph) ; 7,22-7,32(m,2H, Ph) ; 8,73 (s, 1 H, NH), 11,0(d, 1 H, NH). Par la même méthode sont synthétisés : 1-Cyclopropylcarbonyl-3-[2-cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]thiourée Composé (X.2) 'H RMN (CDCI3, # ppm) : 0,5-0,15(m, 2H, c-Pr) ; 2H, c-Pr) ; 0,50-0,70(m,1H, c-Pr) ; 1,0-1,1 (m, 2H, c-Pr) ; 1,1-1,2(m, 2H, c-Pr) ; 1,4-1,65(m, 1H, c-Pr) ; 1,75- 1,85 (m, 2H, CH2) ; 5,40-5,50 (m, 1 H, CH) ; 6,95-7,07 (m, 2H, Ph) ; 7,23-7,31 (m, 2H, Ph) ; 8,89 (s, 1 H, NH) ; 11,05(d, 1 H, NH) 1-Acétyl-3(2-méthoxy-5-méthylphényl)thiourée Composé (X.3) F = 152 C 2) Préparation des N-acyl-S-méthylisothiourées Composés lLi 1-Acétyl-3-[2-cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]-2-méthylisothiourée Composé (IX.1) Une solution de 2,8 g (10 mmol) de produit (X.l) dans 50 ml de tétrahydrofurane est agitée à 0 C et additionnée par portions de 440 mg (11mmol) d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile. Après agitation pendant vingt minutes à 0 C, 0,75 ml (12 mmol) d'iodure de méthyle sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité pendant quatre heures à température ambiante puis est refroidi à 0 C et additionné lentement de 5 ml d'éthanol puis 5 ml d'eau. Il est extrait par 150 ml d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu brut (3,5 g) est utilisé tel quel (rendement quantitatif). 'H RMN (CDCI3, # ppm) : 0,05-0,15(m, 2H, c-Pr) ; 2H, c-Pr) ; 0,75(m, 1H, c-Pr) ; 1,70-1,85(m, 2H, CH2) 2,15(s, 3H, CH3CO) ; 2,42(s, 3H, SCH3) ; 4,62-4,71(m, 1H, CH) ; 6,92-7,06 (m, 2H, Ph) ; 7,19-7,33(m, 2H, Ph) ; 11,57(s,1H, NH). Par la même méthode sont obtenus les produits suivants : 1-Cyclopropylcarbonyl-3-[2-cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]-2-méthyl- isothiourée Composé (IX.2) 'H RMN (CDCI3, 8 ppm) : 0,05-0,11 (m, 2H, c-Pr) ; 2H, c-Pr) ; 0,55- 0,72 (m, 1H, c-Pr) ; 0,78-0,92(m, 2H, c-Pr) ; 1,05-1,10 (m, 2H, c-Pr) ; 1,55-1,65(m,1H, c-Pr) ; 1,70-1,80(m, 2H, CH2) ; 2,42(s, 3H, SCH3) ; 4,63-4,73 (m, 1H, CH) ; 6,95- 7,05(m, 2H, Ph) ; 7,18-7,31 (m, 2H, Ph) ; 11,49(1 H, NH) 1-Acétyl-3-(2-méthoxy-5-méthylphényl)-2-méthylisothiourée Composé (IX. 3) 'H RMN (CDCI3, # ppm) : 2,24 et 2,27(2s, 6H, CH3 et CH3CO) ; 2,40 (s, 3H, SCH3) ; 3,79 (s, 3H, OCH3) ; 6,80 (d, J=8,3Hz, 1H, Ph) ; 7,02 (d, J=8,3Hz, 1 H, Ph) 7,18(s, 1H, Ph) 12,1 (s, 1 H, NH) 3) Préparation des aminotriazoles NH Composés (VIII) [1-(2-Chloro-4-méthoxy-5-méthylphényl)-5-méthyl-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]- [2-cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]amine Composé (VIII.1) Une solution de 3,2 g (10 mmol) de Composé (LX.1) brut dans 25 ml de toluène est additionnée de 3 g (11,5 mmol) de chlorhydrate de 2-chloro-4-méthoxy-5méthylphénylhydrazine (III.1), puis de 3,5 ml (25 mmol) de triéthylamine et de tamis moléculaire 4A. Le mélange réactionnel est agité une nuit à reflux modéré, puis est refroidi. Le tamis moléculaire est éliminé par filtration et le filtrat est dilué par 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par l'acide chlorhydrique 1 N, par de l'eau, par une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, par de l'eau, puis de l'eau saturée en chlorure de sodium. Elle est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée. Le résidu brut est chromatographié sur une colonne de gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 3/1 puis 2/1 puis 1/1. On obtient 1,35 g de Composé (VIII. 1). Rendement 32 %. 'H RMN (CDC13, 8 ppm) : 0,02-0,12 (m, 2H, c-Pr) ; 0,35-0,45(m, 2H, c-Pr) ; 0,70(m, 1 H, c-Pr) ; 1,60-1,82(m, 2H, CH2) ; 2,17(s, 6H, 2CH3) ; 3,83 (s, 3H, OCH3) ; 4,60 (d, J=8,2Hz, 1 H, NH) ; 4,73-4,84 (m, 1 H, CH) ; 6,85 (s, 1 H, Ph) ; 6,90-7,00 (m, 2H, Ph) ; 7,05 (s, 1 H, Ph) ; 7,25-7,37 (m, 2H, Ph) De la même manière sont préparés : [1-(2-Chloro-4-méthoxy-5-méthylphényl)-5-cyclopropyl-1-H-[1,2,4]triazol-3-yl]-2- cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]amine Composé (VIII.2) 'H RMN (CDCI3, 8 ppm) : 0,0-0,1(m, 2H, c-Pr) ; 2H c-Pr) ; 0,52-0,70(m,1H, c-Pr) ; 0,83-0,97 (m, 2H, c-Pr) ; 1,0-1,05(m, 2H, c-Pr) ; 1,40-1,52(m,1H, c-Pr) ; 1,60-1,85 (m, 2H, CH2) ; 2,15 (s, 3H, CH3) ; 3,83 (s, 3H, OCH3) ; 4,49 (d, J=8,2Hz, 1H, NH) ; 4,68-4,82 (m, 1 H, CH) ; 6,87 (s, 1 H, Ph) ; 6,90-6,99 (m, 2H, Ph) ; 7,11 (s, 1 H, Ph) ; 7,20-7,34 (m, 2H, Ph) [1-(2,4-Dichlorophényl)-5-méthyl-1 I[1,2,4]trlazol-3-yl]-(2-méthoxy-5- méthylphényl)amine Composé (VIII.3) 'H RMN (CDCI3, # ppm) : 2,28 (s, 6H, 2CH3) ; 3,83 (s, 3H, OCH3) ; 6,62 (dd, J1=8,1Hz, J2=1,5Hz, 1 H, Ph) ; 6,73 (d, J=8,1 Hz, 1 H, Ph) ; 7,18 (s, 1 H, NH) ; 7,37-7,41 (m, 2H, Ph) ; 7,57 (d, J=1,8Hz, 1H, Ph) ; 7,89(d, J=1,9Hz, 1H, Ph) Préparation des aminotriazoles I par la voie B2 EXEMPLE 11 [1-(2-Chloro-4-méthoxy-5-méthylphényl)-5-méthyl-1 Ml,2,4]triazol-3-yi]-[2- cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]propylamine 240 mg (6 mmol) d'hydrure de potassium (obtenu à partir d'une suspension huileuse par lavage au pentane puis séchage sous argon) sont mis en suspension dans 2 ml de benzène anhydre. Le mélange est agité à 5-10 C et additionné successivement de 780 mg (1,85 mmol) de Composé (VIII.1) dissout dans 6 ml de benzène et de 750 mg (2 mmol) de 2,3,11,12-cyclohexano-1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadécane. Après agitation pendant une heure trente minutes à température ambiante, 0,6 ml (6 mmol) de iodopropane sont ajoutés et le mélange est agité pendant trois heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est refroidi au bain de glace et additionné de 1 ml d'éthanol, puis 1 ml d'eau, puis il est dilué par 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 4/1). On obtient 590 mg de produit gommeux. Rendement 75 %. 'H RMN (CDCI3, # ppm) : 0,1-0,17(m, 2H, c-Pr) ; 0,39-0,45(m, 2H, c-Pr) ; 0,69-0,76(m, 4H, CH3 et CH, c-Pr) ; 1,30-1,45 et 1,50-1,65 (2m, 2H,CH2) ; 1,88-1,98(m, 2H, CH2) 2,21 (s, 3H, CH3) ; 2,22(s, 3H, CH3) ; 2,94-3,02 et 3,10-3,20(2m, 2H, NCH2) ; 3H, CH3) ; 5,47(t,1 H, CH) ; 6,92 (s, 1 H, Ph) ; 6,94-7,02 (m, 2H, Ph) ; 7,19(s, 1 H, Ph) ; 7,38-7,44 (m, 2H, Ph). Ce produit est salifié en chlorhydrate. F = 138 C EXEMPLE 12 [1-(2,4-Dichlorophényl)-5-méthyl-1 -[1,2,4]triazol-3-yl]-(2-méthoxy-5- méthylphényl) -prop-2-ynylamine 240 mg (6 mmol) d'hydrure de potassium (obtenu à partir d'une suspension huileuse par lavage au pentane puis séchage sous argon) sont mis en suspension dans 2 ml de benzène anhydre. Le mélange est agité à 10 C et additionné de 730 mg (2 mmol) de Composé (vm.3) dissout dans 8 ml de benzène. On rajoute 75 mg (0,2 mmol) de 2,3,11,12-dicyclohexano-1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadécane et le mélange est agité pendant deux heures à température ambiante. 0,66 ml (6 mmol) d'une solution de bromure de propargyle à 80 % dans le toluène est ensuite ajoutée et le mélange est agité une heure à température ambiante. Le mélange réactionnel est refroidi au bain de glace puis additionné successivement de 1 ml d'éthanol et 1 ml d'eau puis dilué par 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée. L'extrait brut est chromatographié sur une colonne de gel de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 3/1). On obtient 600 mg de produit. Rendement 75 %. 'H RMN (CDCI3, # ppm) : 2,15(t, J=2,2Hz, 1H, CH) ; 2,21(s, 3H, CH3) ; 2,28 (s, 3H, CH3) ;3,78(s, 3H, OCH3) ; 4,52 (d, J=2,2Hz, 2H, CH2) ; 6,84(d, J=8,3Hz, 1 H, Ph) ; 7,01 (dd, J1=2Hz, J2=8,3Hz, 1 H, Ph) 7,23(d, J=2Hz, 1 H, Ph) ; 7,29-7,39 (m, 2H, Ph) 7,52 (d, J=2Hz, 1 H, Ph). F = 116 C Par la même méthode sont synthétisés les EXEMPLES 13 à 16 du TABLEAU 2 suivant : TABLEAU 2 : Composés synthétisés par la voie B2 Exemples Rl,R2,R3 R4 R5 R6 Sel ; F (OC) F 13 2-CI CH3 H2C-C=CH HCI ; 72 5-CH3 F 14 2-CI -(CH2)2CH3 !;F HCI ;121 5-CH3 F 15 2-CI - REVENDICATIONS 1. Composés de formule : dans laquelle : - R1 et R2 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'halogène ; un (Ci-C5)alkyle ; un (C1-C5)alcoxy; un groupe nitro, trifluorométhyle ou cyano ; un groupe S-R dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C5)alkyle, l'atome de soufre pouvant être monooxydé ou dioxydé ; - R3 représente l'hydrogène ou est tel que défini ci-dessus pour R, ; - R4 représente l'hydrogène ; un halogène ; un (C1-C5)alkyle; un (C3-C5)cycloalkyle ; un (C3-C5)cycloalkyl(Ci-C2)alkyle ; un groupe Ra-X-(C1-C2)alkyle dans lequel Ra représente l'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle et X représente 0, S, SO, S02 ; - R5 représente un (Ci-C5)alkyle, un alcynyle de 3 à 5 atomes de carbone, un alcényle de 3 à 5 atomes de carbone ; un (C3-C5)cycloalkyl(C,-C3)alkyle ; un (Cl-C3)alkyl-X- (Co-C3)alkyle dans lequel X représente 0, S, SO, S02 ; - R6 représente un groupe phényle substitué par un ou plusieurs radicaux Z dont l'un au moins est en position 2 et Z représente un halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle ou cyano ; un (C1-Cs)alkyle ; un (d-C5)alkyl-X ou (Cl-C3)alkyl-X- (C1-C2)alkyle dans lesquels X représente 0, S, SO ou S02 ; un hydroxy(C1-C3)alkyle; un CORb ou COORb où Rb représente un (C1-C3)alkyle ou un (C3-C5)cycloalkyle; - ou bien R6 représente -CHR7RB dans lequel - R7 représente un (C3-C5)cycloalkyle ou un groupe phényle pouvant être substitué en position 3,4 et 5 par un ou plusieurs radicaux Z', avec Z' représentant un halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle ou cyano ; un (C1-C5)alkyle; un (C1-C5)alkyl-X ou (C1-C3)alkyl-X-(C1-C2)alkyle où X représente 0, S, SO ou S02 ; un hydroxy(d- C3)alkyle ; un CORb ou COORb dans lesquels Rb est tel que défini ci-dessus ; un méthylène dioxy, un éthylène dioxy ; - RB représente un (C1-C6)alkyle ; (C3-C5)cycloalkyle ; un (C3-C5)cycloalkyl (Cl-C3)alkyle ; (Cl-C3)alkyl-X-(Ci-C3)alkyle où X représente 0, S, SO ou S02 ; un (C3-C5)cycloalkyl(Ci-C2)alkyl-X-(d-C3)alkyle où X représente O, S, SO, S02 ; ainsi que leurs stéréoisomères, leurs sels d'addition, leurs hydrates et/ou solvats. 2. Composés selon la revendication 1 choisis parmi les : - Chlorhydrate de la [1-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-yl]-(1phénylbutyl)propylamine - Chlorhydrate de la [1-(2,4-dichlorophényl)-5-cyclopropyl-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-yl]-(1phénylbutyl)propylamine - Chlorhydrate de la [1-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl-1l-[1,2,4]triazol-3-yl]-[2cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]propylamine - Chlorhydrate de la [1-(2,4-dichlorophényl)-5-éthyl-1 H-[\ ,2,4]triazol-3-yl]-[2cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]propylamine - Chlorhydrate de la [1-(2,4-dichlorophényl)-5-propyl-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-yl]-[2cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]propylamine - Chlorhydrate de la [1 -(2,4-dichlorophényl)-5-isopropyl- 1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]-[2cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]propylamine - Chlorhydrate de la [1 -(2,4-dichlorophényl)-5-cyclopropyl- 1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]-[2cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]propylamine - Chlorhydrate de la [1 -(2,4-dichlorophényl)-5-cyclobutyl-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]-[2- cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]propylamine - Chlorhydrate de la [1 -(2,4-dichlorophényl)-5-méthoxyméthyl-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl]-[2- cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]propylamine - Chlorhydrate de la [1 -(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-5-méthyl-1 H-[1,2,4]triazol- 3-yl]-[2-cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]propylamine - Chlorhydrate de la [1 -(2-chloro-4-méthoxy-5-méthylphényl)-5-méthyl- 1 H-[1,2,4]triazol- 3-yl]-[2-cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]propylamine - Chlorhydrate de la [1 -(2-chloro-4-méthoxy-5-méthylphényl)-5-méthyl- 1 H-[1,2,4]triazol- 3-yl]-[2-cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]prop-2-ynylamine - Chlorhydrate de la [1 -(2-chloro-4-méthoxy-5-méthylphényl)-5-cyclopropyl- 1 H- [1,2,4]triazol-3-yl]-[2-cyclopropyl-1 -(4-fluorophényl)éthyl]propylamine - Chlorhydrate de la [1-(2-chloro-4-méthoxy-5-méthylphényl)-5-cyclopropyl-1H- [1,2,4]triazol-3-yl]-[2-cyclopropyl-1-(4-fluorophényl)éthyl]prop-2-ynylamine 3. Procédé pour la préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule : dans laquelle R1, R2, R3, R5 et R6 sont tels que définis pour (I) avec un composé de formule R4COX (X représentant un halogène) pour fournir le composé (I). 4. Procédé pour la préparation des composés de formule (I) et de formule (VIII) caractérisé en ce que l'on soumet des composés de formule (VI) ou (IX) dans lesquelles R4, R5 et R6 sont tels que définis pour (I) avec un composé de formule (III) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis pour (I) pour fournir respectivement les composés de formule (I) ou de formule (VIII). 5. Procédé pour la préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (VIII) : dans laquelle R1, R2, R3, R5 et R6 sont tels que définis pour (I) à une réaction d'alkylation avec un composé de formule R5X (X représentant l'halogène) pour obtenir un composé (I) 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient en tant que principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2. 7. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 pour la préparation de médicaments destinés à prévenir et/ou traiter les maladies CRF dépendantes. 8. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter à titre préventif ou curatif, des maladies liées au stress et plus généralement dans le traitement de toutes les pathologies impliquant le CRF. 9. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé selon la revendication 1. 10. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs excipients appropriés.