Brevet FR2801310A1 — publié le 20010525

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de dihydrofuro-[3,4-b]quinoléin-1ones, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant qu'anti-cancéreux. Les besoins de la thérapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antitumoraux, dans le but d'obtenir des médicaments à la fois plus actifs et mieux tolérés. Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés antitumorales très intéressantes. Des composés de structure proche ont déjà été décrits dans la littérature, notamment des dérivés de furo-[3,4-b]-quinoléin-l-ones en tant qu'anti-ostéoporotiques (brevet EP 0 634 169). En revanche, aucune activité cytotoxique n'a jamais été décrite pour ces dérivés. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle : # ---- représente une liaison simple ou double, > R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun : - un atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, - un groupement hydroxy, - un groupement polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement nitro, - un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, - un groupement de formule #N- dans laquelle m représente un entier tel que 1 # m # 4, ou forment ensemble un groupement alkylènedioxy (C1-C2), # R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement de formule R4 dans laquelle R4 représente : # un groupement aryle, # un groupement hétéroaryle, # un groupement cycloalkyle (C3-C8), # un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, par un groupement hétéroaryle, par un groupement hydroxy, par un groupement alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, ou par un groupement de formule NR5R6 dans laquelle R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, # ou un groupement de formule COR7, dans laquelle R7 représente un groupement : - aryle, - alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement de formule NRgR9 dans laquelle R8 et R9, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté), - amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aryle, hétéroaryle ou alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement de formule NRgR9 dans laquelle Rg et R9, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté), - ou OR10 dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle ou alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement de formule NRgR9 dans laquelle R8 et R9, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté), # Ar représente un groupement aryle, hétéroaryle ou arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique. Par groupement aryle, on entend phényle, biphényle, naphtyle, ou tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (C1-C2). Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié). Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidinyle. Par hétérocycle azoté, on entend un groupement monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre. Les hétérocycles azotés préférés sont les groupements pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle ou pipérazinyle. Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels R1 et R2 forment ensemble un groupement méthylènedioxy. Le terme aryle affecté au groupement Ar tel que défini dans la formule (I) est préférentiellement le groupement phényle éventuellement substitué. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II) : dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que dans la formule (I), avec un composé de formule (III) : dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (la), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ri, R2, R3 et Ar ont la même signification que précédemment, que l'on réduit ensuite, si on le souhaite, en composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ri, R2, R3 et Ar ont la même signification que précédemment, composés de formule (la) ou (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. - Lorsque R3 ne représente pas un atome d'hydrogène, le composé de formule (II) peut être obtenu par réaction du composé de formule (IV) : dans laquelle RI et R2 ont la même significaiton que précédemment, avec un composé de formule (V) : R4-X (V) dans laquelle R4 a la même signification que dans la formule (I), et X représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement mésylate, tosylate ou trifluorométhanesulfonate. - Lorsque R3 représente un groupement de formule -CH2R'3 dans laquelle R'3 représente un groupement aryle, un groupement hétéroaryle ou un groupement alkyle (C1-C5) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, par un groupement hétéroaryle, par un groupement hydroxy, par un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, ou par un groupement de formule NR5R6 dans laquelle R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, le composé de formule (II) peut également être obtenu par réaction en présence d'un agent réducteur du composé de formule (IV) avec un composé de formule (VI) : dans laquelle R'3 a la même signification que précédemment, - Lorsque R3 représente un groupement CH3, le composé de formule (II) peut également être obtenu par réaction avec l'acide formique en présence d'un agent réducteur. - Le composé de formule (III) est obtenu à partir du composé de formule (VII) : dans laquelle Ar a la même signification que précédemment, et d'acide tétronique selon le procédé décrit dans J. Org. Chem. 1978,43, 1541. Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils ont des propriétés cytotoxiques qui les rendent utiles dans le traitement des cancers. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc. La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient et les traitements éventuellement associés. Cette posologie varie de 0,5 mg à 2 g par 24 heures en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus. Les préparations A à D conduisent à des intermédiaires de synthèse, utiles pour la préparation des composés de l'invention. Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse). PREPARATION A : 3-[(3,4,5-triméthoacyphényl)-méthylidène]-2,4-(3H,51- furanedione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans J. Org. Chem. 1978, 43, 1541, à partir de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde et d'acide tétronique. PREPARATION B : 3-[(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-méthylidène]-2,4-(3H,5HJ- furanedione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans J. Org. Chem. 1978, 43, 1541, à partir de 4-hydroxy-3,5-diméthoxybenzaldéhyde et d'acide tétronique. PREPARATION C : 3-(3-pyridyl-méthylidène)-2,4-(3H,5H)-furanedione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans J. Org. Chem. 1978,43, 1541, à partir de nicotinaldéhyde et d'acide tétronique. PREPARATION D : 3-[(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxyphényl)-méthylidène]-2,4- (3H,5H)-furanedione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans J. Org. Chem. 1978, 43, 1541, à partir de 3-méthoxy-4,5-méthylènedioxybenzaldéhyde et d'acide tétronique. EXEMPLE 1 : () 4,9-Dihydro-4-méthyl-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxy phényt)-furo[3,4-b]qumolém-l(3jH)-one Stade A : N-méthyl-3,4-méthylènedioxy-aniline Une solution de 3,4-méthylènedioxyaniline (10 mmoles) dans l'acide formique (36 ml) est chauffée à reflux pendant 1 heure. Après élimination de l'acide formique en excès, le résidu obtenu est dilué dans l'eau, puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont évaporées. Le résidu obtenu est mis en solution dans l'éther, puis de l'hydrure d'aluminium et de lithium (42 mmoles) est ajouté à 10 C, par petites portions. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, de l'eau et de la soude à 10 % sont ajoutées puis le mélange est filtré sur célite. Le filtrat est séché, évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant pour conduire au produit attendu sous forme d'une huile. Stade B : () 4, 9-Dihydro-4-méthyl-6, 7-méthylènedioxy-9-(3, 4, 5-triméthoxy phényl) furo3, 4-bJquinoléin-1 (3H)-one Au composé obtenu dans le stade précédent (10 mmoles) en suspension dans l'éthanol sont ajoutées 10 mmoles du composé décrit dans la préparation A, puis le mélange est chauffé au reflux pendant 30 minutes. Après retour à température ambiante, le précipité obtenu est filtré, lavé puis recristallisé pour conduire au produit attendu. Point de~fusion : 226 C Mi.CJ:Q.a.llqJ.y?. iléJ!J!i!1Jta..irg, : %C %H %N Calculé : 64, 23 5,14 3,40 Trouvé : 64,11 5,09 3,26 EXEMPLE 2 : () 4-Méthyl-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxy phényl)-3a,4,9,9a-tétrahydrofuro[3,4-b]quinoléin-l(3iï)-one Une suspension du composé décrit dans l'Exemple 1 (10 mmoles) dans l'éthanol est placée sous pression d'hydrogène (50 psi) à température ambiante en présence de charbon palladié. Après filtration du catalyseur, le solvant est évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant. EXEMPLE 3 : () 4,9-Dihydro-4-(4-nitrobenzyl)-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5- triméthoxyphényl)-furo [3,4-b] quinoléin-1 (31-one Stade A : N-(4-nitrobenzyl)-3,4-méthylènedioxyaniline Une solution de 3,4-méthylènedioxyaniline (10 mmoles) et de 4-nitrobenzaldéhyde (10 mmoles) dans le méthanol est agitée à température ambiante pendant 18 heures. Le précipité obtenu est filtré, lavé puis mis en solution dans le tétrahydrofurane. Après addition d'acide acétique et de borohydrure de sodium (25 mmoles), le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure, puis le solvant est évaporé et le résidu brut est purifié par chromatographie sur silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant. Point de fusion: 114 C Stade B : () 4, 9-Dihydro-4-(4-nitrobenzyl)-6, 7-méthylènedioxy-9-(3, 4, 5-triméthoxy ' phényl)-furo[3, 4-bJquinoléin-l (3H)-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans le stade précédent et du composé décrit dans la Préparation A. Point de fusion: 240 C Microanalyse élémentaire : (hémihydrate) %C %H %N Calculé : 62,11 4,80 5,17 Trouvé : 62,43 4,49 5,13 EXEMPLE 4 : () 4,9-Dihydro-4-(4-ehlorobenzyl)-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5- triméthoxyphényl)-furo[3,4-b]quinoléin-1(31-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3 à partir de 3,4méthylènedioxyaniline, de 4-chloro-benzaldéhyde et du composé décrit dans la Préparation A. Point de fusion : > 260 C Mjg'~o~a1?pjY$..f?,f14.-'!l!p.1tqlr? : (hémihydrate) %C %H %N Calculé : 63,34 4,74 2,64 Trouvé : 63,51 4,73 2,59 EXEMPLE 5 : () 4,9-Dihydro-4-(3-hydroxybenzyl)-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5- triméthoxyphényl) -furo [3,4-b]quinoléin-l(3H)-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3 à partir de 3,4méthylènedioxyaniline, de 3-hydroxybenzaldéhyde et du composé décrit dans la Préparation A. Point de fusion : 245 C MkJ''p~qn.ajY$..f?,fléJtlfl1JtQJr(}. : (hydrate) %C %H %N Calculé : 64,49 5,22 2,68 Trouvé : 64,71 4,99 2,58 EXEMPLE 6 : () 4,9-Dihydro-4-(3,4-méthylènedioxybenzyl)-6,7-méthylènedioxy-9- (3,4,5-triméthoxyphényl)-furo [3,4-b] quinoléin-1(3I-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3 à partir de 3,4méthylènedioxyaniline, de 3,4-méthylènedioxybenzaldéhyde et du composé décrit dans la Préparation A. Point de fusion : > 260 C Miçroanalyse élémentaire : (hydrate) %C %H %N Calculé : 63,38 4,95 2,55 Trouvé : 63,72 4,73 2,51 EXEMPLE 7 : () 4,9-Dihydro-4-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-6,7-méthylènedioxy-9- (3,4,5-triméthoxyphényl)-furo[3,4-b]quinoléin-l(3Jff)"one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3 à partir de 3,4- méthylènedioxyaniline, de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde et du composé décrit dans la Préparation A. Point de fusion : 190 C Miçroanalyse élémentaire : (hémihydrate) %C %H %N Calculé : 63,47 5,50 2,39 Trouvé : 63,58 5,59 2,65 EXEMPLE 8 : () 4,9-Dihydro-4-(3,5-diméthoxy-4-hydroxybenzyl)-6,7- méthylènedioxy -9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-furo [3,4-b] q uinoléin- 1 (3H)-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3 à partir de 3,4méthylènedioxyaniline, de 3,5-diméthoxy-4-hydroxy-benzaldéhyde et du composé décrit dans la Préparation A. Point de fusion : 242 C Microanalyse élémentaire : %C %H %N Calculé : 63,94 5,19 2,49 Trouvé : 63,72 5,21 2,46 EXEMPLE 9 : () 4,9-Dihydro-4-(2-hydroxyéthyl)-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5- triméthoxyphényl)-furo[3,4-b]quinoléin-l(3//)-one Stade A :N-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-aminoéthanol A 10 mmoles de 3,4-méthylènedioxyaniline en solution dans l'éthanol sont ajoutées 27 mmoles d'acétate de sodium et 15 mmoles de 2-bromoéthanol. Après 24 heures de chauffage au reflux, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante, de l'eau est ajoutée puis la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, le solvant est évaporé et le résidu brut est purifié par chromatographie sur silice en utilisant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle 10/90 comme éluant, pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile. Stade B : () 4,9-Dihydro-4-(2-hydroxyéthyl)-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5- triméthoxyphényl) furo(3,4-bJquinoléin-1 (3H)-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'Exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent et du composé décrit dans la Préparation A. Point de,fusion : > 260 C Mjg:D.-{{1'LqJyriléJrJ!}1JtqjrÇ. : (hémihydrate) %C %H %N Calculé : 61,33 5,37 3,11 Trouvé : 61,54 5, 28 2,94 EXEMPLE 10 : () 4,9-Dihydro-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)- furo[3,4-b]quinoléin-1(3I-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'Exemple 1 à partir de 3,4-méthylènedioxyaniline et du composé décrit dans la Préparation A. Point de fusion : > 260 C MiD.-{{1'LaJyriM-'rJ!}1JtqjrÇ. : %C %H %N Calculé : 63,47 4,82 3,52 Trouvé : 63,32 4,86 3,45 EXEMPLE 11 : () 4,9-Dihydro-4-propyl-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxy phényl)-furo[3,4-b]qumoléin-l(3//)-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 9 à partir de 3,4méthylènedioxyaniline, de bromure de propyle et du composé décrit dans la Préparation A. Point de fusion : 230 C EXEMPLE 12 : () 4,9-Dihydro-4-(N,N-diméthyl-aminopropyl)-6,7-méthylènedioxy- 9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-furo[3,4-b]quinoléin-1(31-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 9 à partir de 3,4méthylènedioxyaniline, de 3-chloro-1-diméthylaminopropane et du composé décrit dans la Préparation A. Point de fusion : 182 C EXEMPLE 13 : () 4,9-Dihydro-4,9-di(3,4,5-triméthoxyphényl)-6,7-méthylènedioxyfuro[3,4-b]quinoléin-1(31-one Stade A : N-(3,4-Méthylènedioxyphényl)-3,4,5-triméthoxyaniline A 10 mmoles de 3,4-méthylènedioxyaniline en solution dans le toluène sont ajoutées 10 mmoles de 3,4,5-triméthoxyiodobenzène, 0,4 mmole d'acétate de palladium, 0,4 mmole de 2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyle et 14 mmoles de tert-butylate de potassium. Après 15 minutes de chauffage à 100 C, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante, puis du dichlorométhane et de l'eau sont ajoutés. La phase organique est ensuite séparée et distillée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile. IR (film): 3361, 2934, 1602, 1503, 1488, 1232, 1204, 1128, 1037, 930 et 813 cm-1 Stade B: ()-4, 9-Dihydro-4, 9-di(3, 4,5-triméthoxyphényl)-6, 7-méthylènedioxyJuro [3,4-b]quinoléin-1(3H)-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans le stade précédent et du composé décrit dans la Préparation A. Point de,fusion : > 260 C EXEMPLE 14 : () 4,9-Dihydro-6,7-diméthoxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-furo [3,4-b]quinoléin-1(31-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'Exemple 1 à partir de 3,4-diméthoxyaniline et du composé décrit dans la Préparation A. Point de,fusion : 218 C EXEMPLE 15 : () 4,9-Dihydro-4-méthyl-6,7-méthylènedioxy-9-(3,5-diméthoxy-4- hydroxyphényl)-furo[3,4-b]quinoléin-1(3I-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'Exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade A de l'Exemple 1 et du composé décrit dans la Préparation B. Point de fusion: 250 C Mi.qp~a.fl..aJy?.il-'!Jg1Jtqjrli : (hydrate) %C %H %N Calculé : 60,72 4,85 3,37 Trouvé : 60,78 4,99 3,14 EXEMPLE 16 : () 4,9-Dihydro-4-(4-nitrobenzyl)-6,7-méthylènedioxy-9-(3,5- diméthoxy-4-hydroxyphényl)-furo[3,4-b]quinoléin-l(3//)-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'Exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade A de l'Exemple 3 et du composé décrit dans la Préparation B. Point de,fusion : 193 C Microanalyse élémentaire : (hémihydrate) %C %H %N Calculé : 61,48 4,30 5,31 Trouvé : 61,61 4,36 5,11 EXEMPLE 17 : () 4,9-Dihydro-4-(4-chlorobenzyl)-6,7-méthylènedioxy-9-(3,5- diméthoxy-4-hydroxyphényl)-furo[3,4-b]quinoléin-1(31-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3 à partir de 3,4méthylènedioxyaniline, de 4-chlorobenzaldéhyde et du composé décrit dans la Préparation B. Point de,fusion : 252 C EXEMPLE 18 : () 4,9-Dihydro-4-(3-hydroxybenzyl)-6,7-méthylènedioxy-9-(3,5- diméthoxy-4-hydroxyphényl)-furo[3,4-b]quinoléin-1(31-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3 à partir de 3,4méthylènedioxyaniline, de 3-hydroxybenzaldéhyde et du composé décrit dans la Préparation B. Point de fusion : 220 C Mlç:l1qJyp:..!Umglltqj[(}.: (C27H2YVOS .1,5 H20) %C %H %N Calculé : 62, 79 5,07 2, 71 Trouvé : 62,44 4,89 2,75 EXEMPLE 19 : () 4,9-Dihydro-4-(3,4-méthylènedioxybenzyl)-6,7-méthylènedioxy-9- (3,5-diméthoxy-4-hydroxyphény 1)- furo [3,4-b] quinoléin-l (3H)-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3 à partir de 3,4- méthylènedioxyaniline, de 3,4-méthylènedioxybenzaldéhyde et du composé décrit dans la Préparation B. Point de fusion : > 260 C Microanalyse élémentaire : (hémihydrate) %C %H %N Calculé : 63,88 4,59 2, 66 Trouvé : 63,89 4,51 2, 69 EXEMPLE 20: () 4,9-Dihydro-4- (3,4,5-triméthoxybenzyl)-6,7-méthylènedioxy-9- (3,5-diméthoxy-4-hydroxyphényl)-furo [3,4-b] quinoléin-l (3H)-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3 à partir de 3,4méthylènedioxyaniline, de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde et du composé décrit dans la Préparation B. Point de fusion : 165 C Microanalyse élémentaire : (C30H29NO10.2,5 H20) %C %H %N Calculé : 59, 21 5, 63 2,30 Trouvé : 59, 22 5,51 2,34 EXEMPLE 21 : () 4,9-Dihydro-4-(3,5-diméthoxy-4-hydroxybenzyl)-6,7-méthylène dioxy-9-(3,5-diméthoxy-4-hydroxyphényl)-furo [3,4-b] quinoléin- 1 (3H)-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3 à partir de 3,4méthylènedioxyaniline, de 3,5-diméthoxy-4-hydroxybenzaldéhyde et du composé décrit dans la Préparation B. Point de fusion : 235 C Miçroanalyse élémentaire : (hémihydrate) %C %H %N Calculé : 62,36 5, 05 2,51 Trouvé : 62,16 4,96 2,34 EXEMPLE 22 : () 4,9-Dihydro-4-(2-hydroxyéthyl)-6,7-méthylènedioxy-9-(3,5- diméthoxy-4-hydroxyphényl)-furo[3,4-b]quinoléin-1(3hn-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'Exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade A de l'Exemple 9 et du composé décrit dans la Préparation B. Point de fusion : > 260 C Miçroanalyse élémentaire : (hémihydrate) %C %H %N Calculé : 60,55 5, 08 3, 21 Trouvé : 60,84 5,05 3,11 EXEMPLE 23 : () 4,9-Dihydro-6-méthyl-9-(3,5-diméthoxy-4-hydroxyphényl)- furo[3,4-blquinoléin-l(3II)-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'Exemple 1 à partir de m-toluidine et du composé décrit dans la Préparation B. EXEMPLE 24 : () 4,9-Dihydro-6,7-méthylènedioxy-9-(3-pyridyl)-furo[3,4-b] quinoléin-1 (3H)-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'Exemple 1 à partir de 3,4-méthylènedioxyaniline et du composé décrit dans la Préparation C. Point de fusion : > 260 C EXEMPLE 25 : () 4,9-Dihydro-6,7-éthylènedioxy-4-[(2-thiényl)-méthyl]-9-(3- méthoxy-4,5-méthylènedioxyphényl)-furo(3,4-b]quinoléin-1(3-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3 à partir de 3,4- éthylènedioxyaniline, de thiophène-2-carboxaldéhyde et du composé décrit dans la Préparation D. EXEMPLE 26 : () 4,9-Dihydro-6,7-méthylènedioxy-4-(diméthylaminoéthylcarbonyl) -9-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxyphényl)-furo[3,4-b]quinoIéin-l (3H)-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 9 à partir de 3,4méthylènedioxyaniline, de chlorure de 3-(diméthylamino)-propionyle et du composé décrit dans la Préparation D. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE 27 : Cytotoxicité in vitro Trois lignées cellulaires ont été utilisées : - 1 leucémie murine, L1210, - 1 carcinome pulmonaire humain, non à petites cellules, A549, - 1 carcinome colique humain, HT29. Les cellules sont cultivées dans du milieu RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 ug/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH = 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques. Les cellules sont ensuite incubées pendant 2 jours (L1210) ou 4 jours (A549, HT29). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res. 1987, 47, 939-942). Les résultats sont exprimés en IC50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées. A titre d'exemple, les composés des exemples 1, 8 et 10 présentent les IC50 mentionnées dans le tableau ci-dessous : IC50 nM Composés testés L1210 A549 HT29 Exemple 1 53 102 104 Exemple 8 62 147 153 Exemple 10 12 22 18 EXEMPLE 28 : Activité in vivo : activité antitumorale des composés sur la leucémie P388 La lignée P388 (leucémie murine) a été fournie par le National Cancer Institute (Frederick USA). Les cellules tumorales (106 cellules) ont été inoculées au jour 0 dans la cavité péritonéale de souris BDF1femelles (Iffa-Credo, France) pesant de 18 à 20 g (groupes de 6 animaux). Les produits ont été administrés au jour 1 (Jl) aux doses indiquées, par voie intrapéritonéale. L'activité antitumorale est exprimée en % de T/C : Temps de survie médian des animaux traités % T/C = x 100 Temps de survie médian des animaux contrôlés Le composé de l'exemple 1 est actif à partir de la dose de 50 mg/kg et il peut permettre de doubler la survie des animaux traités. (T/C 200 %) EXEMPLE 29 : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 1 ............................................................................................. 10 g Hydroxypropylcellulose ................................................................................................ 2 g Amidon de blé ............................................................................................................. 10 g Lactose........................................................................................................................ 100 g Stéarate de magnésium .................................................................................................. 3 g Talc ................................................................................................................................3 g REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) : dans laquelle : # -- représente une liaison simple ou double, # R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun : - un atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, - un groupement hydroxy, - un groupement polyhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, - un groupement nitro, - un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, - un groupement de formule -N# ()m dans laquelle m représente un entier tel que 1 m 4, ou forment ensemble un groupement alkylènedioxy (C1-C2), # R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement de formule R4 dans laquelle R4 représente : # un groupement aryle, # un groupement hétéroaryle, # un groupement cycloalkyle (C3-Cg), # un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, par un groupement hétéroaryle, par un groupement hydroxy, par un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, ou par un groupement de formule NR5R6 dans laquelle R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, # ou un groupement de formule COR7, dans laquelle R7 représente un groupement : - aryle, - alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement de formule NRgR9 dans laquelle Rg et R9, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté), - amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aryle, hétéroaryle ou alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement de formule NRgR9 dans laquelle Rg et R9, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté), - ou ORIO dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle ou alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement de formule NRgR9 dans laquelle Rg et R9, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté), # Ar représente un groupement aryle, hétéroaryle ou arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par groupement aryle, on entend phényle, biphényle, naphtyle, ou tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (CI-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (C1-C2), par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), et par hétérocycle azoté, on entend un groupement monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que RI et R2 forment ensemble un groupement méthylènedioxy. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que -- représente une liaison double. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que -- représente une liaison simple. 5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est la () 4,9-dihydro-4-méthyl- 6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-furo[3,4-b]quinoléin-1{3H)-one, ainsi que ses isomères. 6. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est la () 4,9-Dihydro-6,7-méthylène- dioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-furo[3,4-b]quinoléin-1(31-one, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II) : dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que dans la formule (I), avec un composé de formule (III) : dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (la), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R1, R2, R3 et Ar ont la même signification que précédemment, que l'on réduit ensuite, si on le souhaite, en composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, R3 et Ar ont la même signification que précédemment, composés de formule (la) ou (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 8. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 9. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 utiles pour la fabrication de médicaments anticancéreux.