Brevet FR2802924A1 — publié le 20010629

L'invention concerne un procédé de préparation des 6-halogéno-2-chloroquinoxalines. Elle concerne en particulier un procédé d'obtention des 6-halogéno-2- chloroquinoxalines à partir des 6-halogéno-2- hydroxyquinoxalines correspondantes au moyen du phosgène et la purification des 6-halogéno-2-chloroquinoxalines. Les 6-halogéno-2-chloroquinoxalines sont des composés de départ très utiles pour préparer des éthers de quinoxalines qui sont des herbicides très importants employés pour neutraliser les mauvaises herbes en particulier dans les cultures de riz, de coton, de pommes de terre et de soja. Elles sont également utiles comme intermédiaires de produits pharmaceutiques. Le procédé le plus couramment utilisé pour obtenir les 6-halogéno-2-chloroquinoxalines comprend une étape finale dans laquelle les 6-halogéno-2-hydroxy- quinoxalines sont chlorés au moyen d'un chlorure d'acide inorganique, tel que décrit dans le brevet US n 4 636 562. Comme chlorures d'acides inorganiques sont cités l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle et le phosgène. L'utilisation d'oxychlorure de phosphore présente l'inconvénient de générer comme sous-produits des sels phosphorés qu'il faut séparer. La réaction avec le chlorure de thionyle donne naissance à du dioxyde de soufre très polluant et à des impuretés soufrées qu'il faut éliminer. Le phosgène est un chlorure d'acide intéressant car tous les sous-produits formés au cours de la réaction sont volatils et le gaz carbonique n'a pas besoin d'être traité. Cependant, le phosgène doit être manipulé avec précaution. Le procédé n'a pas été expérimenté avec celui-ci dans l'art antérieur. En effet, si l'on reproduit, à l'échelon industriel, les conditions de réaction indiquées dans le brevet US 4 636 562 pour préparer la 2,6-dichloroquinoxaline au moyen du chlorure de thionyle, on observe, lorsqu'on utilise le phosgène, la formation d'un précipité qui n'est pas la 2,6- dichloroquinoxaline puis un dégagement gazeux, dangereux, brutal et inattendu, se produit. En raison de la différence de réactivité et des particularités que le phosgène présente par rapport aux autres réactifs chlorants, il est donc nécessaire de trouver les conditions réactionnelles dans lesquelles il peut être mis en oeuvre. L'objet de la présente invention est un procédé de préparation des 6-halogéno-2-chloroquinoxalines au moyen du phosgène qui ne présente pas les inconvénients précités et qui permette d'obtenir un dérivé de quinoxaline avec un bon rendement et dans des conditions économiques. On a par ailleurs constaté que les 6-halogéno-2- chloroquinoxalines, bien qu'obtenues avec une pureté élevée souvent supérieure à 97%, présentaient une coloration souvent marron tout à fait indésirable pour de nombreuses applications. I1 est donc nécessaire de débarrasser ces dérivés de quinoxaline des éléments qui provoquent cette coloration. Un autre objet de la présente invention concerne par conséquent la purification des 6-halogéno-2- chloroquinoxalines. Selon l'invention, le procédé pour préparer une 6- halogéno-2-chloroquinoxaline, dans laquelle l'atome d'halogène en position 6 est un atome de fluor, de chlore ou de brome, consistant à faire réagir la 6- halogéno-2-hydroxyquinoxaline correspondante avec un chlorure d'acide, dans un milieu solvant organique aromatique, en présence d'un catalyseur, est caractérisé en ce que la réaction est effectuée avec le phosgène comme chlorure d'acide, à une température comprise entre 80 C et 120 C et à une pression inférieure à la pression atmosphérique. Ce procédé permet d'obtenir les 6-halogéno-2- chloroquinoxalines à l'échelon industriel avec de bons rendements, en utilisant le phosgène et avec les conditions de sécurité habituelles. Les quantités et la nature des dégagements gazeux sont conformes à l'équation réactionnelle et le contrôle de la réaction est possible. La réaction est effectuée à une température choisie dans la gamme de 800 à 1200C et de préférence de 900 à 110 C. On a trouvé qu'en effectuant la réaction à cette température et à une pression inférieure à la pression atmosphérique, de préférence à une pression absolue de 500 à 950 mbar, il ne se produisait pas de réaction parasite provoquant un dégagement gazeux brutal, important et dangereux. Le procédé convient particulièrement bien à la préparation de la 2,6-dichloroquinoxaline à partir de la 6-chloro-2-hydroxyquinoxaline. La réaction a lieu dans un milieu solvant organique aromatique. Comme solvants, on peut notamment citer les solvants aromatiques habituels tels que le toluène, les xylènes, les dichlorobenzènes, les trichlorobenzènes ainsi que le monochlorobenzène qui est le solvant préféré. Le catalyseur est de préférence choisi dans le groupe constitué par les alkylamides N,N-disubstitués et les urées tétrasubstituées. Les substituants de ces amides et urées peuvent être identiques ou différents et sont en particulier des groupes alkyle, cycloalkyle ou aryle. De préférence, ce sont des groupes alkyle en C1 à Clp. Dans les urées, deux des substituants peuvent également être liés et former une chaîne hydrocarbonée constituant avec le ou les atomes d'azote qui les portent un hétérocycle, en particulier à 5 ou 6 chaînons, substitué ou non par un ou plusieurs radicaux alkyle. On peut notamment citer les urées représentées par les formules dans lesquelles R1, R2, R' 1 et R' 2 sont des radicaux alkyles en C 1 à Clp et dans lesquelles les cycles peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle. Le radical alkyle de l'amide comporte de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et plus particulièrement de 1 à 2 atomes de carbone. Comme amides et urées qui conviennent, on peut citer les N,N-di(Ci7 C1 0 alkyl)formamides, les N,N-di(Cl-Clp alkyl)acétamides, les tétra (C 1-C 10 alkyl) urées et notamment la tétrabutylurée. La N,N-dibutylformamide est le catalyseur préféré. Le phosgène est, de préférence, utilisé en excès, notamment en proportion de 1,1 à 1,8 mole par mole de 6- halogéno-2-hydroxyquinoxaline. Une quantité supérieure peut être utilisée mais elle est moins intéressante sur le plan économique. A la place du phosgène, on peut employer, en quantités correspondantes, un de ses précurseurs tels que le chloroformiate de trichlorométhyle ou le carbonate de di(trichloro- méthyle). On ajoute le phosgène, en particulier, lentement dans le mélange du dérivé de quinoxaline et du solvant qui contient aussi le catalyseur. Généralement, une quantité catalytique de ce dernier, et en particulier une quantité de 1 à 10% en mole par rapport à la 6-halogéno-2-hydroxyquinoxaline, convient. La réaction dure en général quelques heures. Lorsqu'elle est terminée, on isole la 6-halogéno-2- chloroquinoxaline selon des méthodes classiques. Généralement on élimine l'excès de phosgène par dégazage, on ajoute de l'eau dans le milieu réactionnel puis on le refroidit, ce qui provoque la précipitation de la 6-halogéno-2-chloroquinoxaline. On peut alors facilement la récupérer par exemple par filtration. Les rendements sont de l'ordre de 90% et la pureté déterminée par chromatographie liquide haute pression (HPLC) est supérieure à 97%. Néanmoins, la pureté des 6-halogéno-2- chloroquinoxalines obtenue selon ce procédé par chloration des 6-halogéno-2-hydroxyquinoxalines correspondantes, bien qu'élevée, n'est pas complètement satisfaisante. En effet ces composés présentent une coloration marron. Pour pouvoir utiliser ces dérivés de quinoxalines dans un certain nombre d'applications, il est par conséquent nécessaire de les débarrasser des impuretés qui provoquent cette coloration. On a maintenant trouvé un moyen de purification des 6-halogéno-2-chloroquinoxalines. I1 consiste à les traiter avec un hypochlorite alcalin, en présence d'un milieu solvant organique et d'un milieu aqueux à un pH supérieur à 7. Cette purification peut être effectuée après avoir isolé la 6-halogéno-2-chloroquinoxaline à partir de son milieu d'obtention ou peut être effectuée dans celui-ci. Elle est réalisée en présence d'un milieu aqueux et d'au moins un solvant organique, de préférence aromatique. Les solvants aromatiques usuels conviennent. On peut citer notamment le toluène, les xylènes, le monochlorobenzène, les dichlorobenzènes et les trichlorobenzènes. On ajoute dans le milieu, de préférence, l'hypochlorite en solution aqueuse, et plus particulièrement en solution aqueuse dont le degré chlorométrique est dans la gamme de 10 à 15 et notamment voisin de 12. comme éléments alcalin, on peut utiliser le potassium ou le calcium. On préfère généralement le sodium. Une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium telle que l'eau de Javel à 12 chlorométrique convient bien. La quantité de solution aqueuse d'hypochlorite à 12 chlorométrique utilisée est généralement de 0,15 à 0,3 litre, et de préférence de 0,15 à 0,25 litre, par mole de 6-halogéno-2-hydroxyquinoxaline de départ. L'hypochlorite agit particulièrement bien lorsque le pH de la phase aqueuse est supérieur à 7 et de préférence a une valeur de 8 à 10,5. On l'amène à cette valeur au moyen d'une base, de préférence au moyen de la soude en solution aqueuse. De préférence, la purification s'effectue directement dans le milieu d'obtention de la 6-halogéno- 2-chloroquinoxaline, ce qui est avantageux car il contient déjà un solvant organique convenable. Les opérations de séparation sont supprimées, des manipulations réduites et une économie est ainsi réalisée. Généralement, on élimine au préalable l'excès de chlorure d'acide et on ajoute de l'eau dans le milieu afin d'hydrolyser le sel formé à partir du catalyseur. On ajoute la base pour obtenir le pH choisi puis on introduit l'hypochlorite, de préférence l'eau de Javel à 12 chlorométrique, et on maintient les composés en contact pour obtenir la décoloration du milieu. Le traitement peut être effectué en chauffant le milieu à une température pouvant aller jusqu'à la température de reflux de la phase aqueuse. Pour la 2,6- dichloroquinoxaline, il s'effectue de préférence à une température supérieure à 80 C et plus particulièrement supérieure à 85 C. Les 6-halogéno-2-chloroquinoxalines ainsi traitées ont perdu leur coloration marron. Leur pureté déterminée par HPLC est nettement améliorée et est supérieure à 99%. Le rendement par rapport à la 6-halogéno-2- hydroxyquinoxaline de départ est généralement supérieur à 80%. On a également trouvé que l'on peut purifier les 6- halogéno-2-chloroquinoxalines, en mélangeant la 6- halogéno-2-chloroquinoxaline à traiter avec un solvant ayant un point d'ébullition élevé puis en effectuant une distillation simultanée, appelée aussi co-distillation, du solvant et de cette 6-halogéno-2-chloroquinoxaline. On extrait ensuite la 6-halogéno-2-chloroquinoxaline purifiée du distillat recueilli selon des méthodes classiques. Les solvants qui conviennent bien pour effectuer cette purification sont ceux qui ont, à la pression atmosphérique, un point d'ébullition supérieur au point de fusion de la 6-halogéno-2-chloroquinoxaline. Ainsi pour purifier la 2,6-dichloroquinoxaline, on choisit un solvant avec un point d'ébullition supérieur à 156 C. De préférence, on utilise un solvant polaire. Comme solvants, on peut, en particulier citer, le diéthylèneglycol, le triéthylène glycol, le carbonate de propylène et la 1-cyclohexylpyrrolidin-2-one qui est le solvant préféré. La 6-halogéno-2-chloroquinoxaline à purifier est en général dissoute au moins partiellement , éventuellement par chauffage, dans le solvant puis la co-distillation est effectuée, de préférence sous pression réduite, et on recueille le distillat. Pour en extraire la 6- halogéno-2-chloroquinoxaline, on peut par exemple le refroidir. La 6-halogéno-2-chloroquinoxaline précipite alors, on la sépare ensuite après rinçage éventuel par simple filtration. Le rendement de cette étape de purification est d'environ 90%. Le composé a perdu sa coloration indésirable. I1 est de couleur blanche. Sa pureté déterminée par HPLC est supérieure à 99%. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 On chauffe environ une heure une suspension de 38,1 g de 6-chloro-2-hydroxyquinoxaline et de 1,85 g de N,N- dibutylformamide dans 145 g de monochlorobenzène, à 100 -110 C. On introduit ensuite, en 1 h 40, 31,3 g de phosgène, en maintenant la température du milieu réactionnel à 100 -110 C, et la pression à 900-950 mbar. L'introduction du phosgène terminée, le contact est maintenu pendant 2 heures supplémentaires dans les conditions de température et de pression précédemment indiquées. Après dégazage de l'excès de phosgène, on refroidit le milieu vers 85 C, on hydrolyse le sel de Vilsmeier de la N,N-dibutylformamide par addition de 7 ml d'eau distillée puis on ajoute 2,5 g de soude aqueuse à 30% p/p. Le pH de la phase aqueuse est d'environ 10. On introduit ensuite 42 ml d'eau de Javel à 12 chlorométrique, en 20 min. On chauffe le milieu au reflux de la phase aqueuse, aux environs de 95 C et on maintient le contact entre les composés par agitation pendant 15 min. Après refroidissement du milieu jusque vers 20 C, le solide obtenu est filtré, rincé par 15 ml de chlorobenzène, 15 ml d'eau puis finalement par 15 ml de chlorobenzène. Après séchage en étuve sous pression réduite, on obtient 34,8 g de 2,6-dichloroquinoxaline sous forme d'une poudre beige, de point de fusion 157 C et de pureté 99,5% (HPLC). Le rendement par rapport à la 6- chloro-2-hydroxyquinoxaline de départ est de 83%. Exemple 2 30,3 g de 2,6-dichloroquinoxaline brute sont partiellement dissous par chauffage dans 200 ml de 1- cyclohexylpyrrolidin-2-one puis on effectue la co- distillation sous une pression de 8 mm de mercure. La température du milieu est d'environ 145 C et la température des vapeurs est de 124 -134 C. Le distillat recueilli est refroidi aux environs de 18 C. Le produit solide obtenu est filtré et rincé avec 10 g de solvant puis avec 10 g d'eau. On récupère, après séchage, 27,3 g de 2,6- dichloroquinoxaline sous forme de paillettes blanches, de point de fusion 157 C et de pureté 99,6% (HPLC), soit un rendement de 90% par rapport à la 2,6- dichloroquinoxaline brute. Revendications 1. Procédé de préparation de 6-halogéno-2- chloroquinoxaline dans laquelle l'atome d'halogène en position 6 est un atome de fluor, de chlore ou de brome, consistant à faire réagir la 6-halogéno-2- hydroxyquinoxaline correspondante avec un chlorure d'acide, dans un milieu solvant organique aromatique, en présence d'un catalyseur, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction avec le phosgène, à une température comprise entre 80 et 120 C et sous une pression inférieure à la pression atmosphérique. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'atome d'halogène en position 6 est l'atome de chlore. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la pression est comprise entre 500 et 950 mbar. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le catalyseur est choisi dans le groupe des alkylamides N,N-disubstitués. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce le catalyseur est la N,N- dibutylformamide. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le catalyseur est choisi dans le groupe des urées tétrasubstituées. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on purifie la 6- halogéno-2-chloroquinoxaline en la traitant avec un hypochlorite alcalin, en présence d'un solvant organique et d'un milieu aqueux à un pH supérieur à 7. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'hypochlorite utilisé est en solution aqueuse. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le degré chlorométrique de la solution aqueuse d'hypochlorite est choisi dans la gamme de 10 à 15. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisé en ce que l'on effectue le traitement dans le milieu d'obtention de la 6-halogéno-2- chloroquinoxaline. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisé en ce que le pH est choisi dans la gamme de 8 à 10,5. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à il, caractérisé en ce que la quantité d'hypochlorite à 12 chlorométrique utilisée est de 0,15 à 0,3 litre par mole de 6-halogéno-2-hydroxyquinoxaline. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que, pour purifier la 6-halogéno- 2-chloroquinoxaline, on la mélange avec un solvant ayant un point d'ébullition élevé puis on effectue une co- distillation du solvant et de la 6-halogéno-2- chloroquinoxaline. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les solvants qui ont, à la pression atmosphérique, un point d'ébullition supérieur au point de fusion de la 6-halogéno-2- chloroquinoxaline. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les solvants polaires. 16. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le solvant est choisi dans le groupe constitué par le diéthylèneglycol, le triéthylène glycol, le carbonate de propylène et la 1-cyclohexylpyrrolidin-2-one.