Brevet FR2796947A1 — publié le 20010202

NOUVEAUX DERIVES 8-CARBONYL CHROMANES. LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 8-carbonylchromanes de formule générale (I) leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la préparation de médicaments. La protéine farnésyle transférase est une enzyme qui catalyse le transfert du groupement farnésyle du pyrophosphate de farnésyle (FPP) au résidue cystéine terminal de la séquence tétrapeptidique CAAX d'un certain nombre de protéines et en particulier de la protéine p21 Ras, expression de l'oncogène ras. L'oncogène ras (H-, N- ou K-ras) est connu pour jouer un rôle clé dans les voies de signalisation cellulaire et les processus de division cellulaire. La mutation de l'oncogène ras ou sa surexpression est souvent associée aux cancers humains : la protéine p21 Ras mutée se retrouve dans de nombreux cancers humains et notamment dans plus de 50 % des cancers du colon et 90 % des cancers du pancréas (Kohl et al., Science, 260,1834-1837, 1993). L'inhibition de la farnésyle transférase et par conséquent de la farnésylation de la protéine p21Ras bloque la capacité de la protéine p21Ras mutée à induire une prolifération cellulaire et à transformer les cellules normales en cellules cancéreuses. D'autre part, il a été démontré que les inhibiteurs de farnésyle transférase sont également actifs sur des lignées cellulaires tumorales n'exprimant pas de ras muté ou surexprimé, mais présentant la mutation d'un oncogène ou la surexpression d'une oncoprotéine dont la voie de signalisation utilise la famésylation d'une protéine, telle qu'une protéine p21 Ras normale (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314, 1995 ; Sepp-Lorenzino et al., Cancer Research 55,5302-5309, 1995), ou telle que rhoB (Wei et al, Molecular and Cellular Biology, 19,1831-1840, 1999). Les inhibiteurs de la farnésyle transférase peuvent donc être des inhibiteurs de la prolifération cellulaire et par conséquent des agents anti-tumoraux et anti- leucémiques. Des dérivés de tétrahydronaphtyles 1,5-disubstitués ont été décrits dans la demande WO 96/22278 comme présentant une activité in vitro enzymatique inhibitrice de la farnésyle transférase à des concentrations supérieures à 10nM, tout comme des dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléines, décrits dans la demande WO 96/24612. D'autres inhibiteurs de farnésyle transférase présentant une structure isoquinoléine ont également été décrits dans la demande EP 0618221. Ces demandes antérieures présentaient donc un répartiteur hydrocarboné ou azoté ; on entend par répartiteur le système condensé sur lequel sont gréffées les chaînes fonctionnelles. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les composés de formule générale (I), possédant comme répartiteur un système hétérocyclique oxygéné (noyau chromane), distinct de celui des composés de l'art antérieur précédemment cité, manifestent leur activité inhibitrice tant au niveau enzymatique qu'au niveau cellulaire, et ceci à des concentrations tout à fait significatives. Du fait de cette activité, les composés de formule générale (I) sont donc des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques remarquables. Rien dans l'art antérieur ne suggérait d'apporter une telle modification au niveau de la structure chimique et ne laissait prévoir les propriétés anticancéreuses avantageuses manifestées par les présents composés. En outre, selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I), inhibiteurs de la farnésyle transférase, peuvent être compétitifs vis-à-vis d'un substrat de la Farnésyle Transférase, tel que ceux décrits par A. D.Cox et C. J.Der, Biochimica et Biophysica acta, 1333 (1997), f 51-f 71 et notamment la protéine p21Ras, telles que H-Ras, Ki-Ras, N-Ras, la protéine Rho...; cette particularité leur permettant d'agir spécifiquement au niveau du substrat. La présente invention concerne les nouveaux dérivés de formule générale (I) sous forme racémique, ou de leurs stéréoisomères ainsi que sous forme de sels. Dans la formule générale (I) : R1 représente un radical choisi parmi les radicaux de formule -Y-Imidazolyl-Z-Ar-Rg dans lequel : Y représente un radical alkylène ; Z représente un radical alkylène ; Ar représente un radical aryle ; R9 représente un atome ou radical choisi parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux - alkyle, cycloalkyle, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyle, - polyfluoroalkyle, tel que trifluoroalkyle, comme trifluorométhyle, polyfluoroalkoxy, tel que trifluoroalkoxy, ou difluoroalkoxy comme trifluorométhoxy ou difluorométhoxy, polyfluoroalkylthio, tel que trifluoroalkylthio, comme trifluorométhylthio, - aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkoxy, alkyle ; - aralkyle, aryloxy, - un radical -Ri1-CO-Ri2, pour lequel : Ri, représente un radical alkylène, alkènylène ; Ri2 représente un radical hydroxy, alkoxy, amino ; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkylcarbonyle ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical -ZOR ; 1. Soit R4 et R5 forment ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés un radical cyclyle, tel que, indanyle ou cycloalkyle, tel que cyclopentyle, éventuellement substitué par un radical hydroxy 2. Soit R4 représente un radical -(CH2)n-Ri4 et R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(O)-Ri5, -Z-Ri6 ,-Z-O-CO-R dans lesquels Ri4 représente # un radical aryle, hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, aralkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, aralkoxy, sulfamoyle, -Z-OR,-Z- CO-OR,-Z-CO-NRR', ou # hétérocyclyle éventuellement substitué par un radical =0, alkyle # un radical alkyle, cycloalkyle ; # un radical -OR, -SR,-NH-CO-R, -NRR', -NH-CO2R, -0-Z-OR pour lesquels par aryle, on préfère phényle, naphtyle et encore plus préférentiellement phényle ; par hétéroaryle, on préfère pyridyle, pyrimidinyle, pyrazolyle, benzimidazolyle ; par hétérocyclyle, on préfère morpholinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, tétrahydrofuryle ; R, R' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle Z représente un radical alkylène ; n est égal à 0, 1, 2, 3, 4, 5 Ris représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alkoxy, amino, alkylamino ; Ri6 représente un radical hydroxy, ou un atome d'halogène, hydrogène ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R7, R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels, à l'exception des composés pour lesquels simultanément : n= 1 et Ri4 représente un radical aryle ou hétéroaryle. De préférence, ledit radical aryle ou hétéroaryle représente les radicaux naphtyle, tel que 2-naphtyle, indolyle, tel que 3indolyle, ou phényle, éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, ou aralkoxy et R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(O)-Ris, et Ri5 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino. Dans ce qui précède et ce qui suit : - les radicaux et portions alkyles contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et comprennent notamment les radicaux et portions méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle ainsi que leurs isomères iso, sec., tert; - les radicaux et portions alkylène définissent les radicaux hydrocarbonés divalents, dont les valences libres sont portées par le même atome de carbone ou deux atomes de carbone différents de la portion alkylène, en chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1à 10 atomes de carbone, et incluent notamment les radicaux méthylène, éthylène, propylène, butylène, pentylène, hexylène, ainsi que leurs isomères iso, sec, tert ; - les radicaux alkènylène définissent les radicaux hydrocarbonés divalents possédant au moins une liaison double insaturée, dont les valences libres sont portées par le même atome de carbone ou deux atomes de carbone différents de la portion alkènylène, en chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 10 atomes de carbone, et incluent notamment les radicaux éthènylène, propènylène, butènylène, pentènylène, hexènylène, ainsi que leurs isomères iso, sec, tert ; - le terme halogène définit les atomes de fluor, chlore, brome et iode; préférentiellement fluor, chlore ou brome ; - le terme cycloalkyle définit un radical cyclique hydrocarboné saturé de 3 à 6 chaînons ; il représente de préférence le radical cyclohexyle, cyclopentyle ; - le terme aryle des radicaux aryle ou aralkyle définit un système aromatique hydrocarboné mono ou bicyclique de 6 à 10 chaînons, sauf mention particulière aryle représente de préférence les radicaux phényle, napthyle ; aralkyle représente de préférence benzyle ; - le terme hétéroaryle définit un système aromatique mono ou bicyclique, de 5 à 10 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, et représente de préférence les radicaux thiényle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, triazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, isothiazolyle, isothiazolyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, furanyle, thiazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, pyridyle ainsi que les radicaux résultants de la fusion de ces cyles cidessus mentionnés avec le groupe phényle ; - hétérocyclyle définit un radicalcyclique mono- ou bicyclique de 5 à 10 chaînons dont au moins un des cycles est non aromatique, contenant 1, 2,3 ou 4 hétéroatomes, identiques ou différents choisis parmi les atomes de N, 0, S ; de préférence hétérocyclyle désigne morpholinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, tétrahydrofuryle ; - cyclyle définit un radical hydrocarboné mono- ou bicyclique de 5 à 10 chaînons, dont au moins un des cycles est non aromatique ; - le terme BOC définit le radical tert.butoxycarbonyle, - le terme Ph définit le radical phényle, - le terme Hal définit un atome d'halogène tel que Fluor, Chlore, Brome, Iode. Les produits de formule générale (I) possèdent au moins un carbone asymétrique : ce carbone asymétrique peut présenter les configurations (R) ou (S) ; notamment, les produits de formule générale (I) peuvent avoir 2 carbones asymétriques, et peuvent donc se présenter sous forme de 4 stéréoisomères : diastéréoisomères et 2 énantiomères, les énantiomères pouvant éventuellement être sous forme de mélange racémique. Toutes les formes stéréoisomères des composés de formule générale (I) font également partie de l'invention. Dans ce qui précède et ce qui suit, l'expression "stéréoisomère", définit la forme pure dudit stéréoisomère ou éventuellement le mélange des stéréoisomères "enrichi", c'est-à-dire contenant majoritairement ledit stéréoisomère ou ladite forme. Parmi les produits de formule générale (I), on préfère ceux pour lesquels : R1 représente un radical choisi parmi les radicaux de formule -Y-Imidazolyl-Z-Ar-R9 dans lequel : Y représente un radical méthylène; Z représente un radical méthylène ; Ar représente un radical phényle ; R9 représente un atome ou radical choisi parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux - alkyle, tel que méthyle - aryle, tel que phényle ou hétéroaryle, tel que pyridyle, thiazolyle, isoxazolyle, thiényle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkoxy, alkyle; - aryloxy, tel que phényloxy - un radical -Ri1-CO-Ri2. pour lequel : Ri, représente un radical méthylène, éthylène, éthènylène ; Ri2 représente un radical méthoxy, amino ; R2 représente un atome d'hydrogène ; R3 représente un atome d'hydrogène ; R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical -ZOR ; 1. Soit R4 et R5 forment ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés un radical cyclyle, tel que, indanyle ou cycloalkyle, tel que cyclopentyle, éventuellement substitué par un radical hydroxy et R10 représente un atome d'hydrogène ou 2. Soit : n est égal à 1 : R4 représente un radical -(CH2)-Ri4 et Ri4 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, aralkoxy et R5 représente un radical , -Z-Ri6 , ou un radical -C(O)-Ris ou -Z-O-CO- R dans lesquels Z représente un radical alkylène, R représente un radical alkyle et Ri5 représente un radical alkyle, Ri6 représente un radical hydroxy ou un atome d'hydrogène, d'halogène ; soit n est égal à 1 R4 représente un radical -(CH2)-Ri4 et Ri4 représente : # un radical aryle, hétéroaryle, substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux aralkyle, sulfamoyle, -Z-OR,-Z-CO-OR, -Z-CO-NRR', ou # un radical hétérocyclyle éventuellement substitué par un radical =0, alkyle, ou # un radical alkyle, cycloalkyle, ou # un radical -OR, -SR, -NH-CO-R, -NRR', -NHC02R, -OZOR pour lesquels R, R' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, Z représente un radical alkylène ; R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -Z-O-COR, -C(O)-Ris, -Z-Ri6 dans lesquels R représente un radical alkyle, Z représente un radical alkylène, Ri6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical hydroxy, et Ris représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alkoxy, amino, , alkylamino ; soit n est égal à 0,2, 3, 4, 5 R4 représente un radical -(CH2)n-Ri4 et Ri4 représente # un radical aryle, hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, aralkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, aralkoxy, sulfamoyle, -Z-OR, -Z-O-CO-R, -Z- CO-NRR', ou # un radical hétérocyclyleéventuellement substitué par =0, alkyle # un radical -OR, -SR,-NH-CO-R, -NRR',-OZOR, -NHC02R pour lesquels R, R' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, Z représente un radical alkylène ; etR5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -Z-Ri6 , ou un radical -Z-O-CO-R, -C(O)-Ri5, dans lesquels Z représente un radical alkylène, R représente un radical alkyle et Ris représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alkoxy, amino, alkylamino ; Ri6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical hydroxy R6 représente un atome d'hydrogène ; R7, R8 représentent un atome d'hydrogène ; sous forme racémique ainsi que leurs sels. A titre illustratif et non limitatif des composés revendiqués, on peut particulièrement citer tout composé de formule générale (I), sélectionné individuellement parmi : énantiomère dextrogyre du 8N-(4-pyridylméthyl)-4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol- 5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylméthyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylméthyl)-4-{l-[4-(l,3-thiazol-5-yl)-benzyl]-lHimidazol-5-ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1-(S)-acétyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-[ 1-(4-méthylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1 -(S)-Acétyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4- {[ [ 1 -(4-phénylbenzyl)- H-imidazol-5ylméthylJ-amino}-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1 -hydroxy-3-phenyl-2(S)propyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- H-imidazot-5ylmethylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1-acétyloxy-3-phényl-2(S)propyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1 (S)-éthoxycarbonyl-2-(4-hydroxyméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl) 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1 (S)-éthoxycarbonyl-2-( 4-éthoxycarbonylméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1 -(4phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylaminoJ-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyméthyl)phényl-éthyl]-4-[ l-(4-phénylbenzyl)-1 Himidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-carbamoylméthyl)phényl-éthyl]-4-[ l -(4-phénylbenzyl)-1 Himidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[ l-fluoro-3-phényl-2(S)-propyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[2-( 1-pyrrolidinyl)éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-( 1-hydroxy-3-méthyl-2-butyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N- [2-( 1-pipéridinyl)éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N- [ 1-hydroxyméthyl-1-cyclopentyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H- imidazol-Sylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(l,3-dihydroxy-2-propyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-cyclohexylméthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide SN-[2-( 4-pyridyl)éthyl]-4-[ 1-( 4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-[2-(4-morpholinyl)éthyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-(4-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthytamino]chroman-8-carboxamide 8N-benzyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8carboxamide 8N-(4-fluorobenzyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxamide 8N-(2-hydroxyéthyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxamide 8N-(2-phényléthyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxamide 8N-(3-méthylbutyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxamide 8N-[3-(4-méthyl-1-pipérazinyl)propyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[2-(4-sulfamoylphényl)éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[3-(N-méthylanilino)propyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[4-(tert-butyloxycarbonylamino)butyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(4-hydroxybutyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide 8N-(6-hydroxyhexyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide 8N-éthyl-8N-(4-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(2-acétylaminoéthyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-( 1-hydroxy-4-méthylsulfanyl-2(S)-butyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[(2-tétrahydrofuryl)méthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)- I H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(2-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide 8N-(3-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-(2-hydroxy-1 R-phényl)éthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(2-méthoxyéthyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide 8N-(3-hydroxypropyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-[(2-benzimidazolyl)méthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(2-hydroxy-l (S)-phényl)éthyl-4-[l-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide ou leurs stéréoisomères, ou sous forme racémique ainsi que leurs sels. La présente invention concerne également la préparation des nouveaux produits de formule générale (I). Divers protocoles opératoires ainsi que des intermédiaires réactionnels susceptibles d'être mis en oeuvre pour préparer les composés de formule générale (I) sont proposés. Bien entendu, sont inclus dans la présente invention les procédés analogues en vue de conduire à ces mêmes composés : il est à la portée de l'homme du métier d'appliquer ou adapter ces procédés pour mettre en oeuvre l'invention à l'aide de ses connaissances générales. Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs , Rio sont tels que définis en formule générale (I), peuvent être obtenus à partir du produit de formule générale (lia) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 sont tels que définis en formule générale (I) et G1 représente un atome d'hydrogène, sous forme de mélange de diastéréoisomères et/ou d'énantiomères, ou bien sous forme de diastéréoisomère ou d'énantiomère pur. par action d'un réactif de formule générale (III) : HCO-Y'-Imidazolyle-Z-Ar-R9 (III) pour lequel Z, Ar, R9 sont tels que définis en formule générale (I) et Y' représente un radical alkylène tel que Y' et l'atome de carbone du groupe carbonyle auquel il est attaché forment le radical Y tel que défini en formule générale (I). La réaction du produit de formule générale (III) sur le produit de formule générale (lia) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice : notamment, en opérant dans un solvant organique tel que l'acétonitrile ou le méthanol, en présence d'acide tel que l'acide acétique, sur tamis moléculaire 3 , puis par action d'un composé réducteur, tel que le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxyborohydrure de sodium (NaBH(OCOCH3) 3) ou le complexe BH3.pyridine, en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant. Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus commercialement ou par fonctionnalisation de carboxaldéhydes disponibles commercialement selon les méthodes décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, ou selon les procédures décrites dans les exemples, ou selon les méthodes décrites par J. Jeong Lee J. Heterocyclic. Chem, (1998), 35, 81-89, par S. Sebti J. Med. Chem, (1996), 39, 219, par G.Bold, J. Med. Chem, (1998), 41, 3387- 3401. En particulier, les produits de formule générale (III) dans lesquels R9 représente un radical -Ri1-CO-Ri2 pour lequel Ri, représente un radical alkénylène et Ri2 est défini comme en formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (IIIa) : HCO- Y' -Imidazolyle-Z-Ar-Hal (IlIa) dans laquelle Y', Z, Ar, sont tels que définis précédemment et Hal représente un atome d'halogène tel que le brome, par action d'un réactif de formule générale (IIIb) : HRi1-CORi2, dans laquelle Ri1 représente un radical alkénylène et Ri2 est défini comme en formule générale (I) par réaction de Heck. Notamment, cette réaction peut être effectuée en présence d'une base, telle qu'une amine, comme la triéthyle amine, de palladium (tel que l'acétate de palladium), de tri-o-tolylphosphine, dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, éventuellement en chauffant au reflux du solvant. Lorsque Ri, représente un radical alkylène, les composés de formule générale (III) peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (III) pour lesquels Ri1 représente un radical alkènylène par réduction, en présence d'agents réducteurs tels que le borohydrure de sodium éventuellement en présence de chlorure de nickel éventuellement hexahydraté, ; puis éventuellement suivie dans le cas où l'aldéhyde à été réduit en alcool, par une réaction d'oxydation de l'alcool intermédiairement formé en l'aldéhyde désiré, par réaction en présence d'un ou plusieurs agents oxydants, connus en soi, tels que l'oxyde de manganèse, le trioxyde de chrome, le réactif de Swem, le permanganate de potassium, etc... Eventuellement, lorsque Ri2 représente un radical amino, les composés de formule générale (III) peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (III) dans lesquels Ri2 représente un radical alkoxy, par réaction de l'ammoniac dans un alcool tel que le méthanol. Les composés de formule générale (Illa) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (IIIc) : HCO-Y'-Imidazolyle (nie) par action d'un halogénure benzylique de formule (IIId) : Hal-Z-Ar-Hal (IIId) dans lesquelles Y', Z, Ar sont tels que définis précédemment et Hal représente un atome d'halogène tel que le brome, dans un solvant organique, tel que l'acétonitrile, en présence d'une base minérale, telle que le carbonate de potassium. Et éventuellement, dans le cas où : a) R5 représente un radical -CORis, où Ri5 représente un radical amino, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) pour lesquels Ris représente un radical alkoxy par action d'ammoniac dans un solvant organique tel que le toluène ou le méthanol ; b) Ri5 représente un radical hydroxy, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par saponification des composés de formule (I) pour lesquels Ri=-CORi5 et Ri5 représente un radical alkoxy. c) R2 représente un radical alkylcarbonyle, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1, R3, R4, R5, R6, R7, Rs , Rio sont tels que définis en formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'acide correspondant de formule R2OH, dans lequel R2 représente un radical alkylcarbonyle, ou d'une forme activée de cet acide telle qu'un halogénure d'acyle, ou de l'anhydride de cet acide, éventuellement en présence d'une base organique, telle qu'une triéthylamine, ou une base minérale telle que le carbonate de potassium, dans un solvant organique comme le dichlorométhane. d) R2 représente un radical alkyle, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rio sont tels que définis en formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'aldéhyde correspondant en opérant généralement par amination réductrice dans les conditions telles que décrites plus haut. Les produits de formule générale (I) obtenus à l'issue du procédé selon l'invention peuvent présenter différentes formes stéréoisomères, énantiomères et/ou diastéréoisomères, qui peuvent être séparées par les méthodes de séparation classique, telles que la chromatographie ou la cristallisation. Pour les diastéréoisomères, on emploiera de préférence la chromatographie liquide à haute performance sur colonne de silice : phase normale, phase inverse C18 ou phase chirale, et pour les énantiomères la chromatographie sur colonne chirale, telle que celle de type Pirkle (Pirkle et coll., Asymétrie Synthesis, vol. 1, Academic Press (1983)), ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux. Il en est de même pour les produits de formule (Ha), dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, RIO sont tels que définis en formule générale (I) et G1 représente un atome d'hydrogène, les étapes ultérieures de synthèse pouvant être alors réalisées à partir des isomères (énantiomères, diastéréoisomères) séparés et purifiés. Font également partie de la présente invention les composés de formule générale (lia) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, Rg, Rio sont tels que définis en formule générale (I) et G1 représente un atome d'hydrogène. Les produits de formule générale (lia) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, Rg sont définis comme précédemment, et G, représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (IIb) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, Rg , Rio sont définis comme précédemment, et G, représente un groupe protecteur d'une fonction amino choisi parmi les radicaux benzyloxycarbonyle, tert. butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle, par application ou adaptation des méthodes de déprotection classiques décrites par T.W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), et plus particulièrement par hydrogènolyse en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, lorsque G1 représente un radical benzyloxycarbonyle, ou par hydrolyse en milieu acide lorsque G1 représente un radical tert.butoxycarbonyle, vinyloxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle ; préférentiellement selon l'invention, G1 représente un radical tert.butoxycarbonyle (BOC) qui pourra être déprotégé notamment en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane, en présence d'acide trifluoroacétique (TFA) ou encore en présence d'acide chlorhydrique, en opérant dans un alcool, tel que méthanol ou éthanol, ou un éther, tel que l'éther de diéthyle ou de diisopropyle, à une température de préférence voisine de 20 C. Cette réaction peut éventuellement être suivie d'une étape de séparation des isomères, diastéréoismères et/ou énantiomères, suivant les méthodes décrites ci-dessus. Les produits de formule générale (IIb) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 sont définis comme précédemment et G, représente un groupement protecteur défini tel que précédemment peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (IV) dans laquelle R3, R7, R8 et G1 sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (V) correspondant dans laquelle R4, R5, R6, R10 sont tels que définis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification. Notamment, cette réaction peut être effectuée avantageusement en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane en présence d'un agent de condensation tel que le chlorhydrate de l-éthyl-3-[3-(diméthylamino) propyl] carbodiimide, le 1,1-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-oxy tris(diméthylamino)phosphonium, éventuellement en présence d'un agent d'activation tel que l'hydroxybenzotriazole, à une température de préférence comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant. Le composé de formule générale (V) peut être obtenu commercialement ou selon les méthodes décrites dans les exemples, par exemple en utilisant les procédures décrites par S. Sagan Bioorg. Med. Chem. Letters (1996), 4, 2167-2178, par W.Oppolzer Helv. Chim.Acta, (1994), 77,2366-2380 ou selon les méthodes décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989 pour la préparation d'amines fonctionnalisées. De préférence, lorsque R5 représente un radical -C(O)-Ris pour lequel Ris est tel que défini dans la formule générale (I), on préfère utiliser un acide aminé (ou un dérivé de cet acide aminé) de série naturelle, étant entendu que la configuration de l'acide aminé peut être modifiée au cours de la réaction d'amidification et que plusieurs stéréoisomères peuvent être alors obtenus à l'issue de cette réaction. Eventuellement, lorsque R5 représente le radical -CORis pour lequel Ris représente un radical amino, alkylamino, aralkylamino comme définis dans la formule générale (I), les produits de formule générale (IIb) peuvent être également obtenus à partir des composés de formule générale (IV) par action d'un composé de formule générale (V) dans laquelle R4, R6, R10 sont tels que définis en formule générale (1) et R5 représente le radical -CORi5 pour lequel Ri5 représente un radical alkoxy, dans les mêmes conditions que celles utilisées pour l'amidification précédente, puis soit suivie de l'action de l'ammoniac, dans un solvant organique tel qu'un alcool, le méthanol de préférence, éventuellement en présence de quantités catalytiques de cyanure de sodium, à une température de préférence comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant, en opérant éventuellement en autoclave, ou soit suivie, après hydrolyse du radical -CORis en radical carboxy, de l'action d'une alkylamine, d'une aralkylamine (avec le radical alkyle correspondant au radical Ris désiré) ou de la méthionine, dans les conditions de couplage décrites ci-avant. Les composés de formule générale (IV) dans laquelle R3, R7, R8 et G1 sont définis comme précédemment peuvent être notamment obtenus à partir des composés de formule générale (VI) : dans laquelle R3, R7, R8 et G1 sont définis comme précédemment, par action d'une base telle qu'un sel de métal alcalin, comme un alkyllithien, éventuellement en présence de diamine complexante telle que la N,N,N',N'tétraméthyléthylènediamine, en opérant notamment dans un solvant organique tel qu'un éther comme le diéthyléther, à une température de préférence comprise entre -78 C et la température ambiante, suivie d'une carboxylation effectuée par exemple au moyen de dioxyde de carbone, par exemple sous forme de carboglace ou de CO2 gazeux. Les composés de formule générale (VI) dans laquelle R3, R7, R8 et G1 sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (VII) : dans laquelle R3, R7, R8 sont définis comme précédemment, par action d'un sel d'ammoniac tel que l'acétate d'ammonium, en présence de cyanoborohydrure de sodium, en opérant notamment dans un solvant organique, tel qu'un alcool, comme le méthanol, à des températures de préférence comprises entre 0 C et la température d'ébullition du solvant, suivie de la protection du groupe amino par application ou adaptation des méthodes de protection classiques décrites par T. W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), et plus particulièrement par réaction avec le chlorofonniate ou l'anhydride de terbutoxycarbonyle, en présence d'une base par exemple telle que la triéthylamine ou l'hydrogénocarbonate de sodium dans un solvant organique tel qu'un alcool, comme l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 0 C et la température d'ébullition du solvant. Les produits de formule générale (VII) sont commerciaux ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par I.M. LOCKHART, The chemistry of heterocyclic compounds, chromenes, chromanones and chromones, 5, 207-428, 1977. En outre, selon un autre mode de mise en oeuvre selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I), dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et R10 sont définis comme précédemment, peuvent être obtenus à partir du produit de formule générale (VIII) dans laquelle RI, R2, R3, R7, Rs et R10 sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (V) dans laquelle R4, R5, R6, R10 sont tels que définis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification. Notamment, cette réaction peut être effectuée en opérant selon les conditions d'amidification correspondantes décrites plus haut, et en tenant compte des mêmes considérations stéréochimiques. Avantageusement, la réaction d'amidification des composés de formule générale (VIII) par les composés de formule générale (V) peut être effectuée sur résine : Notamment, la réaction peut être effectuée sur une résine de type fluorophénol de formule générale : dans laquelle 3 est un support solide A représente le radical -CH2-NRi-CO-, dans lequel Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle tel que méthyle, Par support solide, on entend support habituellement utilisé pour effectuer des réactions chimiques, pouvant être choisi parmi les substrats inorganiques tel que le gel de silice ; les polymères organiques tels que les polystyrène, comme 1-2 % copolystyrène divinyl benzène (gel) et 20-40 % copolystyrène divinyl benzène (forme macroporeuse), polypropylène, polyéthylène glycol, polyacrylamide, cellulose, et leurs dérivés, et les composites inorganiques/compositions polymériques tels que polyacrylamide supporté dans une matrice de particules de gel de silice (voir J.M. Stewart and J. D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd. Ed., Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984)). Egalement, "support solide" inclut un support solide tel que décrit ci-dessus qui est fixé sur un second support tel que les dispositifs décrits dans Technical Manual, MultipinTM SPOC, Chiron Technologies (1995), comprenant une tête en polyéthylène- ou polypropylène greffée avec un copolymère amino fonctionnalisé méthacrylate, et un système inerte. Egalement, "support solide" inclut des supports polymériques tels que les supports polyéthylène glycol , décrits par Janda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 6419-6423 (1995) et S. Brenner, WO 95/16918, qui sont solubles dans de nombreux solvants mais peuvent être précipités par addition d'un solvant précipitant. La préparation de la résine tétrafluorophénol de formule générale 3 est illustrée au Schéma 1 : Schéma 1 F F F F S #NHRi + HOOC# - />~0H -- S -A-0-OH 1 F F F F 2 3 où @, Ri sont définis tels que précédemment. Selon le schéma I, la résine amino 1 est couplée avec le dérivé de l'acide 4hydroxyfluorobenzoique 2 dans un solvant organique convenable tel que le dichlorométhane, DMF, DMSO ou THF pour former la résine tétrafluorophénol 3. Les temps de couplage sont compris entre 2 à 24 heures, selon la résine aminée et le dérivé de l'acide 4-hydroxyfluorobenzoique à coupler, l'agent activant, le solvant, et la température. Le couplage est effectué à température comprise entre -10 C à 50 C, de préférence à température ambiante. Le dérivé de l'acide carboxylique est activé avec un agent activant approprié (comme par exemple ceux listés dans Arrieta et al., Synth. Commun. 13, 471,1983) tel que le chloroformiate d'isopropyle en présence de N-méthylmorpholine, le diisopropylcarbodiimide (DIC) en présence de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), le diisopropylcarbodiimide (DIC) en présence de 4-diméthylaminopyridine (DMAP), le chlorure de bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphonyle (BOP-CI) en présence de triéthylamine, l'hexafluorophosphate de bromotripyrrolidinophosphonium (PyBroPTM) en présence de triéthylamine (TEA), le tétrafluoroborate de 2-(IH-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (TBTU) en présence de diisopropyléthyl amine, le N-hydroxysuccinimide en présence de N,N' -dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le sel de pyridinium -Bu3N, le dichloro- phosphate de phényle PhOPOCl2, le 2-chloro-l,3,5-trinitrobenzène et pyridine, les esters de polyphosphate, le chlorosulfonyl isocyanate C1S02NCO, les chlorosilanes, MeS02CI-Et3N, PH3P-CC14-Et3N, et leurs dérivés. De préférence, la résine amino 1 pour la préparation des résines 4-hydroxyfluorobenzamido est l'aminométhyle polystyrène. Selon la taille des particules, (200 ou 400 mesh), l'aminométhyle polystyrène a une capacité de greffage comprise entre 0. 5 et 1.2 mmol/g et entre 0.1et 0. 5 mmol/g, respectivement. La préparation des résines tétrafluorophénol ester activé 6 mettant en oeuvre les résines tétrafluorophénol 3. et les composés de formule générale (VIII) est illustrée au Schéma 2. où #, A, R1, R2 sont définis tels que précédemment et R3, R7, R8 sont tels que définis en formule générale (I). Les composés de formule générale (VIII) peuvent porter des groupes fonctionnels qui peuvent être protéger pour éviter toute interférence avec la réaction de couplage et divage avec la résine. Ces groupes protecteurs appropriés ainsi que les réactions de protection et déprotection peuvent être choisis dans T. H. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991). Selon le Schéma 2, l'acide carboxylique (VIII) est couplé à la résine tétrafluorophénol 3 en mettant en oeuvre des conditions de couplage analogues à celles décrites au Schéma 1. Les temps de couplage sont compris entre 2 et 24 heures, selon la nature de la résine fluorophényle 3, l'acide carboxylique (VIII), le solvant, la température de réaction et l'agent activant. De préférence, le couplage est effectué en mettant en oeuvre le diisopropylcarbodiimide (DIC) éventuellement en présence de 4-diméthylaminopyridine (DMAP) catalytique, ou l'hexafluorophosphate de bromotripyrrolidinophosphonium (PyBroPTM) en présence de triéthylamine (TEA). De préférence, la réaction de couplage est mise en oeuvre dans un solvant convenable tel que le benzène, dichlorométhane, dichloroéthane, dioxane, THF or DMF à température ambiante pendant 18 heures. Préférentiellement, le solvant est le DMF anhydre. La résine tétrafluorophénol ester activé 6 est ensuite lavée avec un ou plusieurs solvant (s) convenable (s) retirer les réactifs en excès. La résine tétrafluorophénol ester activé 6 peut être séchée et stockée pour des utilisations ultérieures ou utilisée directement dans des réactions ultérieures. Intermédiairement, on peut obtenir une résine tétrafluorophénol activé de formule générale 5, résultant de l'activation de la résine tétrafluorophénol par l'agent activant, avant de former la résine tétrafluorophénol ester activé 6. Cette résine tétrafluorophénol activée 5 peut être séchée et stockée pour des utilisations ultérieures. Elle permet avantageusement d'utiliser un sel de l'acide VIII, par exemple un sel minéral tel qu'un sel de sodium, pour préparer la résine tétrafluorophénol ester activé 6. Le clivage de la résine tétrafluorophénol ester activé 6 avec l'amine de formule générale (V) est illustrée au Schéma 3. où #, A, R1, R2, R4, R5, R6, R10 sont définis tels que précédemment. Tel qu'illustré au Schéma 3, la résine tétrafluorophénol ester activé 6 est clivée par une réaction avec une amine de formule (V) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane, dichloroéthane, dioxane, THF ou DMF à une température comprise entre 20 C et 60 C pour préparer l'amide (I). La température de réaction et la durée nécessaire pour le clivage dépendent de la nature des substituents R4, R5 et R6 et R10. Le clivage est généralement effectué à température ambiante pendant 2 à 48 heures. Un catalyseur tel que 4-diméthylaminopyridine est éventuellement ajouté pour accéléré la réaction de clivage. La réactivité de la résine tétrafluorophénol ester activé 6 vis-à-vis du clivage par les amines est comparable à la réactivité du réactif acylant correspondant non supporté. De nombreuses amines de réactivités variables, incluant les anilines désactivées telles que 4-nitroaniline, réagissent avec la résine tétrafluorophénol ester activé 6 pour former des amides. Généralement, moins d'un équivalent de nucléophile est nécessaire pour permettre une acylation quantitative de nucléophile. Les résines précédemment décrites peuvent être avantageusement utilisées pour préparer des composés par synthèse parallèle, tel qu'illustré par le schéma 4 suivant : Schéma 4 Font également partie de la présente invention, les composés de formule générale (VU!) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs et RIO sont définis comme en formule générale (I). Généralement, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et Rio sont définis comme précédemment peuvent être obtenus après une réaction de déprotection ultérieure, de préférence en fin de procédé. Généralement, les acides de formule générale (VIII) dans laquelle R1, R2, R3, R7, Rg, RIO sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir des esters correspondants de formule générale (IX) : dans laquelle R1, R2, R3, R7, R8 sont définis comme précédemment et R représente un radical alkyle, le méthyle de préférence, par application ou adaptation des méthodes de saponification connues, décrites notamment par J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience (1992) ; avantageusement, la saponification de l'ester de formule générale (IX) peut être effectuée dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol ou l'éthanol, éventuellement aqueux, au moyen d'une base minérale telle que la soude ou la potasse ou le carbonate de sodium. Généralement, les composés de formule générale (IX) dans laquelle R, R1, R2, R3, R7, R8 sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (X) : dans laquelle R, R3, R7, R8 sont définis comme précédemment, par action d'un réactif de formule générale HCO-Y'-Imidazolyle-Z-Ar-R9 (III) pour lequel Y', Z, Ar, R9 sont définis comme précédemment. Cette réaction au moyen des composés de formule générale (III) peuvent être effectuées dans les mêmes conditions expérimentales correspondantes, se rapportant aux composés de formules générales (III), et décrites précédemment pour la préparation des composés de formule générale (I). Généralement, les esters de formule générale (X) peuvent être obtenus à partir des acides correspondants de formule générale (IV) : dans laquelle R3, R7, R8 sont définis comme précédemment et G1 représente un groupe protecteur défmi comme plus haut, par estérification de l'acide carboxylique et déprotection du groupement amino ; peut être effectuée selon toute méthode d'estérification connue, choisie notamment parmi celles décrites par J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience (1992) ; la déprotection du groupe amino peut être effectuée par application ou adaptation des méthodes de déprotection classiques décrites par T. W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), et plus particulièrement par hydrolyse en milieu acide lorsque G1 représente un radical tert.butoxycarbonyle ; avantageusement selon l'invention, ces réactions peuvent être effectuées simultanément, en opérant en milieu acide, de préférence en présence d'acide chlorhydrique, en utilisant comme solvant l'alcool de formule générale R-OH dans laquelle R est défini comme précédemment, et à une température de préférence comprise entre 20 C et le reflux du solvant. Les composés de formule générale (IV) peuvent être préparés comme décrit plus haut. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation par exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple). Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Ces sels font également partie de l'invention ; notamment,les produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de ditrifluoroacétate, ou oxalate. La présente invention a également pour objet toute composition pharmaceutique contenant au moins un produit de formule générale en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Comme exemple de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bisb-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. La présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associées à la famésyle transférase, ou à leurs conséquences ou symptômes. La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la farnésyle transférase, et plus particulièrement pour inhiber la farnésylation des protéines Ras produites par les oncogènes ras. Notamment, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires par inhibition de la farnésyle transférase et en particulier pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, surexprimant l'une quelconque des oncoprotéines H-Ras, N-Ras ou K-Ras, ou présentant une mutation de l'un quelconque des oncogènes ras correspondants. L'invention concerne en particulier l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, malignes ou bénignes, des cellules de divers tissus et/ou organes, comprenant les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le colon, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales, et incluant les pathologies suivantes : le psoriasis, la resténose, les tumeurs solides, le sarcome de Kaposi, les carcinomes, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les tératocarcinomes, les gliomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques, et les cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules. L'invention concerne tout particulièrement l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention, pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules. Le dit traitement peut être notamment effectué par inhibition de la croissance tumorale, notamment par inhibition de la farnésyle transférase, ou encore par inhibition de la croissance de tumeurs exprimant l'oncogène ras activé. Un autre objet de la présente invention est toute association d'un produit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique ; lesdits composés étant préférentiellement des principes actifs connus pour leur activité inhibitrice de la prolifération cellulaire et particulièrement pour leur activité dans le traitement du cancer ; ils peuvent être préférentiellement des composés antiprolifératifs agissant à l'un quelconque des stades de la voie de signalisation de l'oncogène ras comme un inhibiteur de protéine tyrosine kinase, ou un autre inhibiteur de farnésyle transférase, ou un inhibiteur de HMG-Co-réductase, ou un traitement de thérapie génique résultant par exemple de l'administration d'un gène suppresseur de tumeur, ou les composés cytotoxiques utilisés habituellement dans le traitement du cancer. Notamment, les autres traitements et/ou produits thérapeutiques pouvant être utilisés en association avec les produits de formule générale (I) peuvent être choisis parmi des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons ([alpha],ss ou #) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des dérivés des taxoides, des inhibiteurs de topoisomérase tels que les dérivés de la camptothécine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées telles que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques. Les produits selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale, telle que intraveineuse, ou intrapéritonéale ou rectale. Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao. Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale, et notamment un traitement cytostatique. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent et aussi longtemps que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Généralement, les doses sont comprises, chez l'homme, entre 0,1 et 10000 mg/kg par jour, préférentiellement comprises entre 100 et 2000 mg/kg par jour. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple 48 illustre des compositions selon l'invention. Les exemples suivants sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. Lorsque 2 carbones asymétriques sont présents, les produits de formule générale (I) possèdent 2 diastéréoisomères diastéréoisomères A et B. Exemple 1 Enantiomère dextrogyre du 8N-(4-pvridylméthvl?-4-fl-(4-phénylbenzvl)-1Himidazol-5-viméthylaminol-chroman-8-carboxamide 262 g (3,4 moles) d'acétate d'ammonium sont ajoutés à 550 ml d'une solution méthanolique de 4-chromanone (50 g, 0,337 moles) à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à la même température puis traité par addition progressive de cyanoborohydrure de sodium (15,1 g, 0,24 mole). La réaction est poursuivie 15 heures à 20 C, puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite (20 mmHg, 2,6 kPa) à 50 C. Le produit brut est repris dans 1 litre d'eau distillée amenée à pH =10 par addition de soude ION et la phase organique extraite par 3 fois 300 ml de dichlorométhane, puis lavée à l'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite à 50 C. Le produit brut (46 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 25,3 g (50,4 %) de 4-amino-chromane sous forme d'huile brune. A 25 g (0,17 mole) de 4-amino-chromane en solution dans 450 ml d'éthanol, on ajoute 35,3 g (0,42 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 41,5 g (0,19 mole) de di-tert-butyldicarbonate. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 20 C, puis ajouté à 1,5 litre d'un mélange d'eau distillée et de glace. Le précipité formé est filtré, puis lavé à l'eau et séché sous pression réduite à 60 C. On obtient 40,3 g (95,3 %) de 4-tert-butoxycarbonylamino-chromane sous forme de poudre beige fondant à 113-114 C. Une solution de 12,45 g (0,05 mole) de 4-tert-butoxycarbonylamino-chromane et de 10,45 g (0,09 mole) de N,N'-tétraméthyl-éthylènediamine dans 250 ml d'éther diéthylique anhydre refroidi à -63 C est traitée goutte à goutte par 85 ml d'une solution 1,3 M dans le cyclohexane de sec-butyl-lithium (0,11 mole). La réaction est poursuivie 1 heure à la même température, puis à la suspension brun-orangée sont ajoutés quelques bâtonnets de carboglace (préalablement lavés dans l'éther diéthylique et essuyés). La suspension devenue rapidement beige est ramenée à une température voisine de 20 C puis le milieu réactionnel est acidifié (pH=I) à l'aide d'acide chlorhydrique 4N. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite à 50 C. On obtient 7,8 g (53,2 %) d' acide 4-tertbutoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique sous forme de poudre beige fondant à 185-187 C. A une solution de 2,5 g (8,52 mmole) d'acide 4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique, de 1,01 g (9,38 mmole) de 4-aminométhyl-pyridine, 1,27 g (9,38 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole et 1,92 g (0,019 mole) de triéthylamine dans 100 ml de dichlorométhane, on ajoute 1,8 g (9,38 mmole) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide à une température voisine de 20 C. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température. Le milieu réactionnel est alors lavé avec 2 fois 40 ml d'eau distillée, puis 40 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et enfin 50 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution organique est filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le mélange des deux énantiomères est séparé sur colonne CHIRACEL OJ en utilisant un mélange d'heptane et d'éthanol (80/22 en volumes) comme éluant . On obtient :1,36 g (43,8 %) de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4- pyridylméthyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : [alpha]D20 = + 91,8 1,5 (CH30H, c = 0,5) Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : (s : 9H) ; de 1,90 à 2,05 (mt : 1H) ; de 2,05 à 2,20 (mt : 1H) ; 4,39 (mt : 2H) ; 4,53(d, J = 6 Hz : 2H) ; 4,80 (mt : 1H) ; 6,99 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,30 à 7,40 (mt : 3H) ; 7,44 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,65 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 8,52 (mt : 2H) ; 8,77 (t, J= 6 Hz : 1H). 1,26g (40,6%) de l'énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : [alpha]D20 = - 89,9 1,4 (CH30H, c = 0,5) Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : (s : 9H) ; 1,90 à 2,05 (mt : 1H) ; de 2,05 à 2,20 (mt : 1H) ; 4,39 (mt : 2H) ; (d, J = 6 Hz : 2H) ; 4,80 (mt : 1H) ; 6,99 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,30 à 7,40 (mt : 3H) ; 7,44 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,65 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 8,52 (mt : 2H) ; 8,77 (t, J= 6 Hz : 1H). Une solution de 1,36g (3,5mmole) de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4- pyridylmethyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide dans un mélange de 5 cm3 de méthanol et de 50 cm3 d'une solution IN de chlorure d'hydrogène dans l'éther diéthylique est agitée 48 heures à température ambiante. On obtient après essorage sur verre fritté, lavage au méthanol et séchage 1,29 g (100 %) du chlorhydrate de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-amino- chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) : (mt : 1H) ; 2,34 (mt : 1H) ; 4,63 (mt : 2H) ; (mt : 1H) ; 4,90 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 7,48 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 8,16 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 8,20 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 8,29 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 9,27 (mf: 3H) ; 9,35 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 9,57 (t, J = 7 Hz : 1H). A une solution de 4 g (0,041 mole) de IH-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde et de 9,3 g (0,046 mole) de chlorure de 4-phénylbenzyle dans 500 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 11,5 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures au reflux de l'acétonitrile, filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 400 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé deux fois par 100 cm3 d'eau, puis 100 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La solution est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant 1,5 % de méthanol. On obtient 2,9 g (26 %) de 1-(4-phényl-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide jaune fondant à 68 C, dont les caractéristiques sont les suivantes : Après agitation pendant 4 heures à une température voisine de 20 C du mélange de 0,14 g (0,44 mmoles) de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4pyridylmethyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, de 0,12 g (0,44 mmole) 1-(4phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde dans 0,2 cm3 d'acide acétique et de 30 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4 , on ajoute 0,04 g (0,6 mmole) de cyanoborohydrure de sodium et on poursuit l'agitation pendant la nuit. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 100 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 20 ml d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis avec 2 fois 20 ml d'eau distillée, 20 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 10 % de méthanol 0,11 g (48 %) de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-[ 1- (4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide sous forme d'une meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : [alpha]D20= + 51,2 1,1 (CH30H, c = 0,5) Spectre de masse : DCI m/z = 530 MH+ Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : de1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,27 (mt : 1H) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 3H) ; de 4,25 à 4,50 (mt : 2H) ; (d, J = 6 Hz: 2H) ; 5,38 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,92 (s large : 1H) ; 7,20 (d large, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,25 à 7,45 (mt : 4H) ; 7,48 (t large, J = 7,5 Hz : de 7,55 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,80 (s large : 1H) ; 8,51 (d large, J = 5 Hz : 2H) ; 8,78 (t, J = 6 Hz : 1 H). Exemple 2 Enantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridvlméthvl)-4-(1-(4-phénylbenzyl)-1Himidazol-5-viméthylaminol-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de chlorhydrate de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 1,26 g (3,2 mmoles) de l'énantiomère lévogyre du 8N-(4pyridylmethyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, de 5 cm3 de méthanol et de 50 cm3 d'une solution IN de chlorure d'hydrogène dans l'éther diéthylique, on obtient 1,2 g (100 %) du chlorhydrate de l'énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 2,20 à 2,30 (mt : 1H) ; de 2,30 à 2,40 (mt : IH) ; 4,47 (mt : 2H) ; 4,60 (mt : 1H) ; 4,74 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 7,10 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,75 (mt : 2H) ; 7,90 (d, J = 7 Hz : 8,83 (mf : 3H) ; 8,86 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 9,05 (t, J = 6 Hz : 1H). On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthyl- amino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,14 g (0,44 mmole) de l'énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, de 0,12 g (0,44 mmole) 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde préparé dans l'exemple 1, de 0,04 g (0,6 mmole) de cyanoborohydrure de sodium, de 0,2 cm3 d'acide acétique et de 30 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4Â. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 10 % de méthanol 0,13 g (56 %) de l'énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-[I-(4- phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide sous forme d'une meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : [alpha]D20= - 52,2 1,0 (CH30H, c = 0,5) Spectre de masse : DCI m/z = 530 MH+ Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,27 (mt : 1H) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 3H) ; 4,25 à 4,50 (mt : 2H) ; (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,38 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,92 (s large : 1H) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,25 à 7,45 (mt : 4H) ; (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,80 (s large : 1H) ; 8,51 (d large, J = 5 Hz : 8,78 (t, J = 6 Hz : 1 H). Exemple 3 Enantiomère lévoevre du 8N-(4-DvndYtméthvD-4-M-f4-(L3-thiazot-5-vn-benzy!)lH-imidazol-5-vlméthyIamino}-chroman-8-carboxamide 0,45 g (1,7 mmole) de 1-(4-bromo-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde préparé comme dans l'exemple 1, 0,25 g (2,5 mmoles) d'acétate de potassium, 0,6 ml (8,3 mmoles) de thiazole, 0,098 g (0,08 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium en solution dans 18 cm3 de N, N diméthylacétamide sont traités selon le procédé décrit par G. Bold et al. (J. Med. Chem, (1998), 41, 3387-3401). On obtient après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane, 0,38 g (84 %) de 1-[4-(1,3-thiazol-5-yl)benzyl]-IH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 5,56(s : 2H) ; 7,27 (d, J = 8,5 Hz : 7,67 (d, J = 8,5 Hz : 7,96 (d, J = 1 Hz : 1H) ; 8,29 (s: 2H) ; 9,08 (s large : 1H) ; 9,53 (d, J = 1 Hz : 1H). On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl- amino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,2 g (0,62 mmoles) de l'énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, de 0,17 g (0,631 mmole) de 1-[4-(1,3-thiazol-5-yl)benzyl]-1H-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde, de 0,06 g (0,94 mmole) de cyanoborohydrure de sodium, de 0,3 cm3 d'acide acétique et de 35 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4Â. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 10 % de méthanol, 0,13 g (39 %) de l'énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-{1-[4- ( 1,3-thiazol-5-yl)benzyl]-1 H-imidazol-5-ylméthylamino} -chroman-8-carboxamide sous forme d'une meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : [alpha]D20 = - 52,3 1,0 (CH30H, c = 0,5) Spectre de masse : DCI m/z = 537 MH+ Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : 1,85 à 2,05 (mt : 2H) : de 2,15 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; 3,63 (d, J = 14 Hz : 1H) ; de 3,65 à 3,80 (mt : 2H) ; 4,33 (mt : 1 H) ; 4,40 (mt : 1 H) ; 4,52 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,77 (s : 2H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s : 1H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz :2H) ; 7,25 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,31(d, J = 5,5 Hz : 2H) ; 7,61 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,66 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,78 (s : 1H) ; 8,31 (s : 1H) ; 8,51 (d large, J = 5,5 Hz : 2H) ; 8,77 (t, J = 6,5 Hz : 1H); 9,10 (s : 1H). Exemple 4 Mélange des diastéréoisomères du 8N-fl-(S)-acétvI-2-(4-chloro-phénvl)éthvIl-4fl-(4-méthvlbenzvn-lH-imidazol-5-vlméthvlaminol-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation du 8N-(4pyridylmethyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,88 g (3 mmoles) d'acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique, de 0,7 g de chlorhydrate de 3-amino-4-(4-chloro-phenyl)-butan-2-one préparé selon le procédé cité par S.Fittkau (Biomed. Biochim. Acta (1984), 43(7), 897-903), 0,41 g (3 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole,de 1,01 g (0,02 mole) de triéthylamine, de 0,58 g (3 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbo- diimide dans 25 ml de dichlorométhane, on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), 0,36 g (25 %) de N-[l(S)-acétyl-2-(4- chlorophényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 50-50 : 1,45 (s : 9H) ; 1,85 à 2,05 (mt : 1H) ; de 2,00 à 2,15 (mt : 1H) ; 2,21 (s : 3H); 2,98 (mt : 1H) ; 3,20 (dd, J = 14 et 6 Hz : 1H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 4,78 (mt : 1H) ; 6,97 (t, J = 7,5 Hz : 1 H) ; de 7,20 à 7,50 (mt : 6H) ; 7,59 (mt : 1 H) ; 8,43 (d, J = 7 Hz : 1H). En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 1,0 g de 8N-[ 1 (S)-acétyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino- chroman-8-carboxamide, de 10 cm3 d'une solution 3N de chlorure d'hydrogène dans le dioxane, on obtient 0,82 g (95 %) du mélange de diastéréoisomères de 8N-[1(S)- acétyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide sous forme d'une huile épaisse orangée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 50-50 : 1,79 (mt : 1H) ; de 1,95 à 2,10 (mt : 3H) ; (s : 3H) ; (dd, J = 14 et 9 Hz : 1 H) ; 3,19 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1 H) ; 3,93 (t, J = 5 Hz : 1 H) ; de 4,15 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,66 (mt : 1H) ; 6,94 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,30 (mt : 2H) ; (mt : 2H) ; de7,50 à 7,60 (mt : 2H) ; 8,45 (d, J = 7,5 Hz : 1H). A une solution de 2 g (0,021 mole) de IH-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde et de 4,24 g (0,023 mole) de bromure de 4-méthylbenzyle dans 100 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 5,75 g (0,042 mole) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures au reflux de l'acétonitrile, filtré, puis le filtrat concentré sous pression réduite. Le résidu (5,15 g) est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant au dichlorométhane contenant 2 % de méthanol. On obtient 1,6 g (38 %) de 1-(4-méthylbenzyl)-IH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide beige fondant à 91-93 C. On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthyl- amino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,79 g (2,1mmoles) du mélange de diastéréoisomères de 8N-[ l(S)-acétyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8- carboxamide, de 0,46 g (2,3 mmoles) de 1-(4-méthylbenzyl)-IH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde, de 0,22 g (3,5 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium, de 1 cm3 d'acide acétique et de 50 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4Â. On obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes), 0,30 g (19 %) du mélange de diastéréoisomères du 8N-[I-(S)-acétyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-[I-(4- méthylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse : DCI m/z = 557 MH+ Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,10 à 2,30 (mf étalé : 1H) ; 2,20 et 2,21 (2 s : en totalité) ; 2,27 et 2,28 (2 s : en totalité) ; 2,97 (mt : 1H) ; 3,21 (mt : 1H) ; de 3,55 à 3,75 (mt : 3H) ; 4,15 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 5,25 (s : 2H) ; (s : 1H) ; 6,88 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 7,00 (mt : 2H) ; (mt : 2H) ; (mt : 1H) ; 7,30 (mt : 2H) ; 7,36 (mt : 2H) ; (mt : 1H) ; 7,71 (s : 1H) ; 8,42 (d large, J = 7 Hz : 1H). Exemple 5 Préparation du diastéréoisomére A 8N-fl-(S)-Acétvl-2-(4-chloro-phénvl)éthvll-4- {(1-(4-phénvlbenzvD-1H-imidazol-5-vlméthvll-amino)-chroman-8-carboxamide On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du 8N-(4pyridylmethyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide, mais à partir de 0,95 g (2,5 mmoles) du mélange de diastéréoisomères de 8N-[1 (S)-acétyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide, de 0,72 g (2,75 mmoles) de l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde préparé dans l'exemple 1, de 0,22 g (3,5 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium, de 1 cm3 d'acide acétique et de 50 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4 . On obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1en volumes), 0,18 g (12 %) du diastéréoisomère A du 8N-[ 1-(S)-acétyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-[ 1-(4- phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : [alpha]D20 = 0 (CH30H, c = 0,5) Spectre de masse : DCI m/z = 619 MH+ Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 1,85 à 2,00 (mt : 2H); 2,21 (s : 3H) ; 2,96 (dd, J = 14 et 9 Hz : 1H) ; 3,18 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,62 (d, J = 14 Hz : 1H) ; 3,71 (mt : 1 H) ; 3,74 (d, J = 14 Hz : 1 H) ; de 4,15 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : 1H) ; 5,37 (s : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s : 1H) ; 7,17 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,25 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,30 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,35 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,38 (t, J = 8 Hz : 1H) , 7,47 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 7,58 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 4H); 7,80 (s : 1H) ; 8,41 (d, J = 7,5 Hz : 1H). Exemple 6 Préparation du diastéréoisomère A du 8N-fl-hvdroxv-3-phenvl-2(S)propyll-4-H- (4-uhénvlbenzyn-1H-imidazol-5-vImethvlaminol-chroman-8-carboxamide On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du 8N-(4pyridylmethyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir 4,4 g (3 mmoles) d'acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique, de 2,27 g (0,015 mole) de (S) -phénylalaninol, 2,03 g (0,015 mole) de 1-hydroxybenzotriazole, de 1,67 g (0,0165 mole) de triéthylamine, de 2,88 g (0,015 mole) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 300 ml de dichlorométhane. On obtient sans purification 6,6 g (100 %) de 8N-[ 1 (S)- hydroxyméthyl-2-phényléthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 50-50 : 1,46 (s : 9H) ; de 1,90 à 2,05 (mt : 1H) ; de 2,00 à 2,20 (mt : 1H) ; 2,84 (dd, J = 14 et 7,5 Hz : 1H) ; 2,95 (dd, J = 14 et 6 Hz : 1H) ; de 3,35 à 3,55 (mt : 2H) ; 4,17(mt : 1H) ; 4,34 (mt : 2H) ; 4,78 (mt : 1H) ; 4,93 (mt : 1H) ; 6,97 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,22 (mt : 1 H) ; de 7,25 à 7,40 (mt : 5H) ; 7,42 (mt : 1 H) ; 7,67 (mt : 1 H) ; 8,04 (mt : 1 H). On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du 8N-(4pyridylmethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 3 g (7 mmoles) de 8N-[ 1 (S)-hydroxyméthyl-2-phényléthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8- carboxamide, de 10 cm3 d'une solution 3N de chlorure d'hydrogène dans le dioxane. On obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), 0,95 g (41 %) du diastéréoisomère A du 8N-[I(S)-hydroxyméthyl-2-phényléthyl]-4-amino-chroman-8- carboxamide sous forme d'une laque jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6,8 en ppm) : de 1,70 à 1,85 (mt : 1H) ; de 1,95 à 2,10 (mt : 1H) ; de 2,00 à 2,40 (mf étalé : 2H) ; 2,83 (dd, J = 14 et 7,5 Hz : IH) ; 2,94 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 3,30 à 3,55 (mt : 2H) ; 3,94 (t, J = 5 Hz : IH) ; 4,15 (mt : IH) ; de 4,25 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,91 (mt : 1H) ; 6,93 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 5H) ; (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,65 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : IH) ; 8,06 (d, J = 8 Hz : IH). En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation du diastéréoisomère A du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,43 g (1,3 mmole) du diastéréoisomère A du 8N-[ 1 (S)-hydroxyméthyl-2-phényléthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide, de 0,38 g (1,4 mmole) de 1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde préparé dans l'exemple 1, de 0,13 g (2 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium, de 0,5 cm3 d'acide acétique et de 30 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4Â. On obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), 0,28 g (37 %) du diastéréoisomère A du 8N-[1-hydroxy-3-phenyl-2(S)propyl]-4-[1-(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylmethylamino]-chroman-8-carboxamide, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : aD20 = + 4,6 0,6 (CH30H, c = 0,5) Spectre de masse : DCI m/z = 573 MH+ Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : 1,85 à 2,00 (mt : 2H); de 2,15 à 2,35(mf étalé : 1H) ; 2,82 (dd, J = 14 et 7,5 Hz : 1H) ; 2,93 (dd, J = 14 et 6 Hz : 1H) ; de 3,30 à 3,55 (mt : 2H) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 3H) ; de 4,05 à 4,40 (mt : 3H) ; 4,90 (t, J = 5,5 Hz : 1H) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,83 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s large : 1 H) ; de 7,15 à 7,40 (mt : 9H) ; (t, J = 7,5 Hz : de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,77 (s large : 1H) ; 8,03 (d, J = 8 Hz : 1H). Exemple 7 Préparation du diastéréoisomére A du 8N-il-acétyloxy-3-phényl-2(S)Propyll-4f 1-(4-uhénylbenzvl)-1H-imidazol-5-vlméthylaminol-chroman-8-carboxamide A une solution de 3 g (7 mmoles) de 8N-[I(S)-hydroxyméthyl-2-phényléthyl]- 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, de 3 cm3 de pyridine et de 0,030 g (0,025 mmole) de 4-diméthylaminopyridine dans 40 cm3 de dichlorométhane refroidi à une température voisine de 0 C, on ajoute 3 cm3 d'anhydride acétique. Après retour à une température voisine de la température ambiante et agitation pendant 24 heures, le mélange réactionnel est lavé successivement par 20 cm3 d'eau, 80 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène décinormale et enfin 100 cm3 d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite à 50 C pour donner 3,1 g (94,5 %) de 8N-[l(S)-acétyloxy- méthyl-2-phényléthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sans purification supplémentaire, sous forme d'une huile jaune pâle épaisse, dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 50-50 : 1,45 (s : 9H) ; 1,85 à 2,15 (mt : 2H) ; et 2,05 (2 s : en totalité) ; (d, J = 7 Hz : 2H) ; 4,10 (mt : 2H) ; de 4,25 à 4,40 (mt : 2H) ; de 4,35à 4,50 (mt : 1H) ; 4,77 (mt : 1H) ; 6,96 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,20 à 7,40 (mt : 6H) ; 7,41(mt : 1H) ; 7,55 (mt : 1 H) ; 8,08 (d, J = 8 Hz : 1 H). On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du 8N-(4pyridylmethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 3 g (6,4 mmoles) de 8N-[ 1 (S)-acétyloxyméthyl-2-phényléthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8- carboxamide, de 25 cm3 d'une solution 3N de chlorure d'hydrogène dans le dioxane. On obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volumes), 1,3 g (50 %) du diastéréoisomère A du 8N-[1(S)-acétyloxyméthyl-2-phényléthyl]-4-amino-chroman- 8-carboxamide sous forme d'une huile jaune pâle épaisse, dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 50-50 : de 1,70 à 1,85 (mt : 1H) ; de 1,95 à 2,20 (mt : 3H) ; 2,05 et 2,06 (2 s : en totalité); 2,90 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 3,94 (t, J = 5 Hz : 1H) ; 4,09 (mt : 2H) ; 4,20 à 4,50 (mt : 3H) ; 6,93 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,20 à 7,40 (mt : 5H) ; (mt : 2H) ; (d large,J = 8 Hz : 1 H). On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-[ 1- (4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,48 g (1,4 mmole) du diastéréoisomère A du 8N-[l(S)-acétyloxyméthyl-2- phényléthyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide, de 0,38 g (1,4 mmole) de 1-(4phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde préparé dans l'exemple 1, de 0,13 g (2 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium, de 0,5 cm3 d'acide acétique et de 30 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4Â. On obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes), 0,37 g (46 %) du diastéréoisomère A du 8N-[l-acétyloxy-3-phényl-2(S)propyl]-4-[l-(4-phénylbenzyI)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous forme d'une meringue jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse : IE m/z = 614 M+ Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; et 2,03 (2 s : en totalité) ; de 2,15 à 2,30 (mf étalé : 1H) ; 2,88 (mt : 2H) ; 3,55 à 3,80 (mt : 3H) ; 4,08(mt : 2H) ; de 4,15 à 4,50 (mt : 3H) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,83 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,90 (s large : 1H) ; de 7,15 à 7,60 (mt : 12H) ; 7,63 (mt : 4H) ; (s large : 1H) ; 8,07 (d, J = 8 Hz : 1H). Exemple 8 Préparation du mélange de diastéréoisoméres du 8N-fl(S)-éthoxvcarbonvl-2-f4hvdroxvméthvnphénvl-éthvll-4-fl-(4-phénvlbenzvl)-lH-imidazol-5vlméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Après agitation pendant 4 heures à une température voisine de 20 C du mélange de 8 g (0,39 mole) de 4-amino-chroman-8-carboxylate de méthyle, de 11,2 g (0,42 mole) de 1-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde dans 4 cm3 d'acide acétique et 500 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4 , on ajoute 3,62 g (0,58 mole) de cyanoborohydrure de sodium et on poursuit l'agitation pendant la nuit. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 700 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis 2 fois par de l'eau distillée, suivie d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 13,7 g (78 %) de 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylate de méthyle sous forme d'une meringue crème. A une solution de 10 g de 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylate de méthyle dans 100 cm' de tétrahydrofurane, on ajoute 33 cm d'hydroxyde de sodium IN. Après 4 heures d'agitation au reflux du solvant, le mélange réactionnel est refroidi pauis additionné de 11 cm3 d'acide chlorhydrique N, et concentré à sec sous pression réduite (0,7 kPa) à 40 C. On obtient 10,95 g de 4-[1- (4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxylate de sodium sous la forme d'une meringue beige, qui est utilisée telle quelle. 1 g (2,17 mmoles) de sel de sodium d'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5ylméthylamino] -chroman-8-carboxylique, 0,62 g (2,4 mmoles) de chlorhydrate de (4-hydroxyméthyl) phénylalaninate d'éthyle, qui peut être préparé selon la méthode décrite par Morera, Enrico et coll. (Synth. Commun. (1998), 28 (22), 0,5 g (2,6 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbo- diimide et 0,95 ml (5,2 mmoles) de N-éthyl-diisopropylamine dans 50 ml de dichlorométhane sont agités pendant 48 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le produit brut obtenu purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane et une proportion croissante de méthanol (1 à 3 %) comme éluant. On obtient 0,8 g (57 %) de [ 1 (S)-éthoxycarbonyl-2-(4-hydroxyméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1-(4phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide sous forme d'huile jaune. Spectre de masse : DCI m/z = 645 MH+ Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : 1,20 (mt : 3H) ; de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; de 3,05 à 3,20 (mt : 2H) ; 3,63 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; 3,70 (mt : 1H) ; 3,75 (d, J = 14 Hz : 1H) ; de 4,05 à 4,20 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,45 (mt : 2H) ; (mt : 2H) ; (mt : 1H) ; de 5,10 à 5,20 (mt : 1H) ; 5,36 (s : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s : 1H); de 7,10 à 7,35 (mt : 7H) ; 7,38 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 7,48 (t, J = 8 Hz : de 7,60 à 7,75 (mt : 5H) ; (s : 1H) ; 8,36 (mt : 1H). Exemple 9 Préparation du mélange de diastéréoisoméres du 8N-fl(S)-éthoxvcarbonyl-2-(4- éthoxvcarbonvlméthvl)phénvl-éthyll-4-ll-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- vlméthvlaminol-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 8, mais à partir de 1 g (2,17 mmoles) de sel de sodium d'acide 4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, 1 g (2,87 mmoles) de chlorhydrate de (4-éthoxycarbonylméthyl) phénylalaninate d'éthyle préparé selon les procédures décrites par Vieweg, H. et Wagner, G. (Pharmazie (1983), 38(3), 170-1), 0,575 g (3 mmoles) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 1,1 ml (7,7 mmoles) de N-éthyl-diisopropylamine dans 50 ml de dichlorométhane, on obtient 0,9 g (60 %) de 8N-[ 1 (S)-éthoxycarbonyl-2-(4-éthoxycarbonylméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1-(4phénylbenzyl)-l H-imidazol-5-ylméthylamino ]-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche. Spectre de masse : DCI m/z = 701 MH+ Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,10 à 1,25 (mt : 6H) ; de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,40 (mf étalé : 1H) ; de 3,05 à 3,20 (mt : 2H) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 5H) ; de 4,00 à 4,40 (mt : 6H) ; 4,71 (mt : 1H) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s large : 1H) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 7H) ; (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,48 (t large, J = 7,5 Hz : de 7,60 à 7,75 (mt : 5H) ; 7,79 (s large : 1H) ; 8,36 (d large, J = 6,5 Hz : 1H). Exemple 10 Préparation du mélange de diastéréoisoméres du 8N-fl(S>carbamovl-2-(4hydroxyméthvl)iphényl-éthyll-4-[I-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide 0,7 g de [ 1 (S)-éthoxycarbonyl-2-(4-hydroxyméthyl)phényl-éthylJ-4-[ 1-(4phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide et 35 ml de méthanol ammoniacal sont chauffés en autoclave à 55 C pendant 15heures. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane et un porcentage croissant de 0 à 10 % de méthanol. On obtient 0,5 g (75 %) de mélange de diastéréoisoméres du 8N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- hydroxyméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche : Spectre de masse : IE m/z = 615 M+ Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,25(mf : 1 H) ; 2,96 (dd large, J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,09 (mt : 1 H) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 3H) ; de 4,15 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,46(mt : 2H) ; 4,66 (mt : 1H) ; 5,11 (mt : 1H) ; 5,37 (s : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,91 (s : 1H) ; 7,12 (s large : 1H) ; de 7,15 à 7,30 (mt : 7H) ; 7,38 (t large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,47 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 7,53 (s large : 1H) ; de 7,60 à 7,75 (mt : 5H) ; 7,78 (mt : 1H) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : 1H). Exemple 11 Préparation du mélange de diastéréoisoméres du 8N-fl(S)-carbamoyl-2-(4carbamo-ylméthvl)phényl-éthyll-4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5vlméthylaminol-chroman-8-carboxamide En opérant de la même façon que dans l'exemple 10 à partir de 0,85 g (1,2 mmole) de 8N-[ 1 (S)-éthoxycarbonyl-2-( 4-éthoxycarbonylméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1 -(4phénylbenzyl)-l H-imidazol-5-ylméthylamino ]-chroman-8-carboxamide et 35 ml de méthanol ammoniacal, on obtient 0,47 g (61%) de mélange de diastéréoisomères de 8N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-carbamoylméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1Himidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche. Analyse élémentaire : C38H38N6O4, 0,2 H20 Calculé (%) : C = 71,01 ; H = 5,96 ; N = 13,08 Trouvé (%) : C = 71,01 H = 6,11 ;N = 13,03 Exemple 12 Préparation du 8N-11-fluoro-3-phényl-2(S)-propvlt-4-11-(4-phénylbenzyl)-1H- imidazol-5-vlméthvlaminol-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 8, mais à partir de 0,46 g (1 mmole) de sel de sodium d'acide 4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, 0,19 g (1,2 mmole) de chlorhydrate de 1-fluoro-3-phényl-2(S)- propylamine préparé selon le procédé décrit par Coutts, R. T. et coll. (J. Fluorine Chem. (1980), 16 (3), 0,23 g (1,2 mmole) de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 10 mg d'hydroxybenzotriazole et 0,53 ml (3 mmoles) de N-éthyl-diisopropylamine dans 35 ml de dichlorométhane, on obtient 0,35 g (61 %) de 8N-[I-fluoro-3-phényl-2(S)-propyl]-4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH- imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamidesous forme de meringue blanche. Analyse élémentaire : C36H35FN4O2 , 0,09 CH2C12 Calculé (%) : C = 75,24 ; H = 6,14 ; F = 3 ,31 ; N = 9,75 Trouvé (%) : C = 75,04 ; H = 6,32 ; F = 2,88 ; N = 9,92 Exemple 13 Préparation du 8N-12-(1-pyrrolidinvlléthvll-4-I1-(4-nhénvlbenzvl)-1H-imidazol- 5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide A 0,200 g de résine 4-tri-pyrrolidinium-o-phosphonium-2,3,5,6-tétrafluorobenzamidométhyl copoly-(styrène 1 % divinylbenzène) à 0,77 umol/mg [nommée résine tétrafluorophénol activée (5) ] on ajoute 4 cm3de N,N-diméthylformamide. Après 2 minutes d'agitation, on ajoute 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[1-(4- phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxylique, et 0,130 cm3 de N-éthyl diisopropylamine. Après 2 heures d'agitation à 20 C, la suspension est filtrée, la résine lavée, en agitant 2 minutes pour chaque lavage, avec 2 fois 2 cm 3 de N,N-diméthylformamide, puis avec 2 fois 3 cm3de dichlorométhane, puis essorée et ensuite reprise avec 5 cm3 de dichlorométhane. Après 5 minutes d'agitation, on ajoute 19,5 mm3de 1-(2-aminoéthyl)-pyrrolidine, et 21,6 mm3 de triéthylamine. Après 20 heures d'agitation à 20 C, le mélange réactionnel est filtré, la résine lavée par 3 fois 3 cm3de dichlorométhane. Les filtrats réunis sont concentrés à sec sous pression réduite (0,7 kPa) à 60 C. On obtient 0,066 g de 8N-[2-(l -pyrrolidinyl)éthyl]- 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la formede gomme. Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,71 (mt : 4H) ; de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,30 (mf étalé : 1H) ; de 2,40 à 2,60 (mt : 6H) ; 3,38(mt : 2H) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 3H) ; 4,20 à 4,45 (mt : 2H) ; 5,37 (s : 2H) ; (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s large : 1H) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 7,26 (d large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,38 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : de 7,60 à 7,75 (mt : 5H) ; 7,78 (s large : 1H) ; 8,30 (t, J = 5,5 Hz : 1H). La résine 4-(tripyrrolidinium-O-phosphonium)-2,3,5,6-tétrafluorobenzamidométhyl- copoly(styrène-1%-divinylbenzène).à 0,77 umol/mg peut être préparée en opérant de la façon suivante : A une suspension de résine 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidométhyl- copoly(styrène-1%-divinylbenzène) (1. 0 g, 0. 97 mmole) dans le CH2CI2 (40 ml), on ajoute de l'hexafluorophosphate de bromotripyrrolidinophosphonium (PyBroPTM) (0. 904 g, 1. 94 mmole) et de la triéthylamine (TEA) (0. 272 ml, 1. 94 mmole) et le mélange est agité pendant 15heures à température ambiante puis filtré. La résine est lavée avec CH2C12 (10 x 10 ml) et séchée in vacuo à 20 C pour donner la résine 4-(tripyrrolidinium-O-phosphonium)-2,3,5,6-tétrafluorobenzamidométhylcopoly(styrène-l %-divinylbenzène). 1HNMR #: 2. 00 (s, CH2,12H); 3. 30 (s, NCH2, 12H); 4. 50 (NCH2Ar). IR 3082,2977, 1651,1452, 1317,1220, 1108, 991, 847, 758. 19F NMR d: -75 (3F) ; -78 (3F); -141 (2F); -156 (2F). La résine 4-hydroxy-2,3,5,6-tétrafluorobenzamidomethyl-copoly(styrène-l %divinylbenzène) appelée résine tétrafluorophénol (3) peut être préparée de la façon suivante : L'aminométhyl polystyrène (0. 39 mmole/gm) ; 2.0gm ; 0. 78 mmole) est trempée dans du DMF (15 ml) pendant 5 minutes dans une cartouche de seringue en polypropylène. A la suspension de résine, est ajouté le diisopropylcarbodiimide (492 mg ; mmole), l'acide 2,3,5,6,-tétrafluoro-4-hydroxybenzoïque (819. 35 mg ; 3. 9 mmoles) et le 4-diméthylaminopyridine (50 mg). Le mélange réactionnel est agité doucement à température ambiante pendant une nuit. Ensuite, le mélange réactionnel est filtré et lavé avec du DMF (3 x 20 ml), THF (3 x 20 mL), et CH2C12 (3 x 20 mL). La résine est séchée in vacuo pendant une nuit à 40 C. IR 1764,1691, 1653 cm-1. Analyse élémentaire : N, 0.46 ; 2. 51. Found : 0. 57, 0.56 ; F,3.65 3.68. La résine est ensuite placée dans une cartouche en polypropylène et traitée avec une solution de pipéridine à 10 % dans le DMF (3 ml) et agitée doucement pendant une nuit. Ensuite, le mélange réactionnel est filtré et lavé avec DMF (3 x 20 ml), THF (3 x 20 mL), etCH2Cl2 (3 x 20 mL). La résine est séchée in vacuo pendant une nuit à 40 C. Le spectre IR de la résine montre la perte du signal du carbonyle à 1764 cm-1, du à la formation de l'ester de phénol. Exemple 14 Préparation du 8N-(l-hvdroxv-3-méthvl-2-butvn-4-[l-(4-phénvlbenzvn-lHimidazol-5-ylméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxylique, et 17 mm3 de 2-amino-3-méthyl-1-butanol, on obtient 0,066 g de 8N-(1-hydroxy-3-méthyl-2-butyl)-4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. Exemple 15 Préparation du 8N-[2-(1-pipéridinyl)éthvll-4-[1-(4-phénvlbenzyl)-1H-imidazol-5vlméthvlamino l-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxylique, et 19,7 mg de 2-aminoéthyl-1-pipéridine, on obtient 0,074 g de 8N-[2-( 1 -pipéridinyl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- lH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide jaune. Exemple 16 Préparation du 8N-[l-hvdroxvméthvl-l-cvclopentyll-4-fl-(4-phénvlbeiizvn-lHimidazol-5-vlméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 17,7 mg de 1-cyclopentylméthanol, on obtient 0,077 g de 8N-[ 1-hydroxyméthyl-1-cyclopentyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,45 à 1,80 (mt : 6H); de 1,80 à 2,05 (mt : 4H) ; de 2,10 à 2,30 (mf étalé : 1H) ; 3,52 (d, J = 5,5 Hz : 2H) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 3H) ; de 4,15 à 4,45 (mt : 2H) ; 4,95 (t, J = 5,5 Hz : 1 H) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 6,90 (s : 1H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,24 (d large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H); de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,77 (s : 1H) ; 8,04 (s : 1H). Exemple 17 Préparation du 8N-(U-dihvdroxv-2-DroDvi)-4-fl-(4-phénvIbenzvt)-lH-imidazot- 5-vlméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 14 mg de 2-amino-1,3-propanediol, on obtient 0,064 g de 8N-( 1,3-dihydroxy-2-propyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. Exemple 18 Préparation du 8N-cyclohexylméthyl-4-îl-f4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5ylméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l -(4-phénylbenzyl)- lH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 20 mm3de cyclohexylméthylamine, on obtient 0,062 g de 8N-cyclohexylméthyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- lH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. Exemple 19 Préparation du 8N-(2-(4-uyridvl)éthvll-4-(1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5Ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 16,9 mm3 de 2-(4-pyridyl)éthylamine, on obtient 0,060 g de 8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme d'huile jaune. Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,80 à 2,00 (mt : 2H); de 2,15 à 2,30 (mf étalé : 1H) ; 2,86 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,55 (dt, J = 7 et 6 Hz : 2H) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 3H) ; 4,19 (mt : 1H) ; 4,29 (mt : 1H) ; 5,35 (s large : 2H) ; 6,84 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s : 1H) ; 7,18 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,23 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,29 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 7,58 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 4H) ; (s large : 1H) ; 8,16 (t, J = 6 Hz : 1H) ; 8,49 (d, J = 6 Hz : 2H). Exemple 20 Préparation du 8N-12-(4-morpholinvl)éthyll-4-(1-(4-phénylbenzvl)-1H-imidazol- 5-vlméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylaminol- chroman-8-carboxylique, et 20,2 mm3 de 2-(4-morpholinyl)éthylamine, on obtient 0,071 g de 8N-[2-(4-morpholinyl)éthyl]-4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme d'huile jaune. Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,05 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; de 2,35 à 2,55 (mt : 6H) ; 3,39 (mt : 2H) ; 3,60(mt : 4H) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 3H) ; de 4,25 à 4,50 (mt : 2H) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s large : 1H) ; 7,19 (d, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,25 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 4H) ; (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,78 (s large : 1H) ; 8,33 (t, J = 5,5 Hz : 1H). Exemple 21 Préparation du 8N-(4-pyridvl)méthvl-4-11-(4-nhénvlbenzyl)-1H-imidazol-5vlméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 15,6 mm3de 4-pyridylméthylamine, on obtient 0,060 g de 8N-(4-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme de meringue jaune. Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,85 à 2,05 (mt : 2H); 2,27 (mt : 1H) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 3H) ; de 4,25 à 4,50 (mt : 2H) ; (d, J = 6 Hz: 2H) ; 5,38 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,92 (s large : 1H) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,25 à 7,45 (mt : 4H) ; 7,48 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,55 a 7,70 (mt : 5H) ; 7,79 (s large : 1 H) ; 8,50 (d large, J = 6 Hz : 2H) ; 8,78 (t, J = 6 Hz :1H). Exemple 22 Préparation du 8N-benzvl-4-fl-(4-phénvIbenzvn-lH-imidazol-5-vIméthvIaminol- chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 16,8 mm3 de benzylamine, on obtient 0,056 g de 8N- benzyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide, sous la forme d'huile jaune. Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,85 à 2,05 (mt : 2H); de 2,15 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 3H) ; 4,25 à 4,45 (mt : 2H) ; 4,49 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s large : 1H) ; de 7,15 à 7,45 (mt : 9H) ; (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,78 (s large : 1H) ; 8,64 (t, J= 6 Hz : 1H). Exemple 23 Préparation du 8N-(4-fluorobenzvl)-4-11-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5vlméthylaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxylique, et 17,6 mm3 de 4-fluorobenzylamine, on obtient 0,068 g de 8N-(4-fluorobenzyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxamide, sous la forme d'huile jaune. Exemple 24 Préparation du 8N-(2-hydroxyéthyl)-4-f t-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5vlméthylaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 9,3 mm3 de 2-aminoéthanol, on obtient 0,054 g de 8N-(2- hydroxyéthyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide, sous la forme de meringue blanche. Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,80 à 2,00 (mt : 2H); de 2,15 à 2,35 (mt : 1H) ; de 3,25 à 3,40 (mt : 2H) ; (q, J = 5,5 Hz : de 3,55 à 3,80 (mt : 3H) ; 4,25 à 4,45 (mt : 2H) ; (t, J = 5,5 Hz : 1H) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s large : 1H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,25 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 4H) ; 7,69 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,78 (s large : 1 H) ; 8,19 (t, J = 5,5 Hz : 1H). Exemple 25 Préparation du 8N-(2-phénvléthyl)-4-f1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5ylméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxylique, et 19,3 mm3 de 2-phényléthylamine, on obtient 0,066 g de 8N-(2-phényléthyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxamide, sous la forme d'huile jaune. Exemple 26 Préparation du 8N-(3-méthvlbutvl)-4-n -( 4-phénvlbenzvl)-1 H-imidazoI-5ylméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxylique, et 17,9 mm3 de 3-méthylbutylamine, on obtient 0,064 g de 8N-(3-méthylbutyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxamide, sous la forme d'huile jaune. Exemple 27 Préparation du 8N-f3-( 4-méthvl-l-oioérazinvl)oroovll-4-fl-( 4-ohénvlbenzvl)- 1H-imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 24,2 mm3de 3-(4-méthyl-1-pipérazinyl)propylamine, on obtient 0,061 g de 8N-[3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)propyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH- imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de meringue beige. Exemple 28 Préparation du 8N-f2-(4-sulfamovlphénvl)éthyll-4-fl-(4-phénvlbenzvl)-lHimidazol-5-ylméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 30,8 mg de 2-(4-sulfamoylphényl)éthylamine, on obtient 0,070 g de 8N-[2-(4-sulfamoylphényl)éthyl]-4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de poudre blanche. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,80 à 2,00 (mt : 2H); de 2,10 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; 2,92 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,54 (dt, J = 7 et 5,5 Hz : 2H); 3,64 (d, J = 14 Hz : 1 H) ; 3,69 (mt : 1 H) ; 3,74 (d, J = 14 Hz : 1H) ; 4,21 (mt : 1H) ; 4,31(mt : 1H) ; 5,37 (s : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s : 1H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,23 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,31 (mf: 2H) ; de 7,35 à 7,50 (mt : 5H); de 7,55à7,70 (mt : 5H) ; 7,78 (mt : 3H) ; 8,16 (t, J = 5,5 Hz : 1H) Exemple 29 Préparation du 8N-f3-(N-méthvlaniIinolprouvll-4-[1-(4-phénylbenzvl)-1Himidazol-5-vlméthylaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 23,4 mm3de 3-(N-méthylanilino)propylamine, on obtient 0,070 g de 8N-[3-(N-méthylanilino)propyl]-4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de poudre blanche. Exemple 30 Préparation du 8N-f4-(tert-butvloxvcarbonvlaminolbutyll-4-[1-(4phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-viméthylaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 29,5 mm3de 4-(tert-butyloxycarbonylamino)butylamine, on obtient 0,070 g de 8N-[4-(tert-butyloxycarbonylamino)butyl]-4-[1-(4phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide jaune. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,30 à 1,55 (mt : 4H); 1,38 (s : 9H) ; de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,05 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; 2,94 (dt, J = 6,5 et 6 Hz : 2H) ; de 3,20 à 3,35(mt : 2H) ; 3,65 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; 3,70 (mt: 1H) ; 3,75 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; 4,29 (mt : 1H) ; 4,36 (mt : 1H) ; 5,36 (s : 2H) ; 6,79 (t large, J = 5,5 Hz : 1H) ; 6,84 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s large : 1H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,23 (d large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,38 (t large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,48 (t large, J = 8 Hz : 2H) ; 7,58 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,64 (mt : 4H) ; (s large : 1 H) ; 8.08 (t,J = 5,5 Hz : 1H). Exemple 31 Préparation du 8N-(2-(2-hydroxyéthoxv)éthyll-4-fl-(4-phénvlbenzvl)-1Himidazol-5-vlméthylaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 15,4 mm3de 2-(2-hydroxyéthoxy)éthylamine, on obtient 0,066 g de 8N-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de poudre blanche. Exemple 32 Préparation du 8N-(4-hydroxYbutvD-4-ri-(4-phénvlbenzvl>lH-imidazol-5- ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 14,2 mm3 de 4-hydroxybutylamine, on obtient 0,066 g de 8N-(4-hydroxybutyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide jaune. Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,40 à 1,60 (mt : 4H); de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,23(mf : 1H) ; 3,26 (dt, J = 6,5 et 6 Hz : 3,42 (dt, J = 6,5 et 5,5 Hz : 2H) ; 3,65 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; 3,70 (mt : 1 H) ; 3,75 (d large, J = 14 Hz : 1 H) ; 4,29 (mt : 1 H) ; 4,37 (mt : 1 H) ; 4,41 (t, J = 5,5 Hz : 1 H) ; 5,37 (s : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s large : 1H) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,24 (d large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,38 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,48 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,59 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 4H) ; 7,79 (s large : 1H) ; 8,11 (t, J = 6 Hz: 1H). Exemple 33 Préparation du 8N-(6-hvdroxvhexvO-4-[l-(4-phényIbenzvO-lH-imidazol-5Ilméthylaminol -ch rom an-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 18 mg de 6-hydroxyhexylamine, on obtient 0,067 g de 8N-(6-hydroxyhexyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide jaune. Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) : 1,20 à 1,55 (mt : 8H); de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,10 à 2,30 (mf : 1H) ; 3,24 (dt, J = 6,5 et 6 Hz : 2H) ; 3,38(dt, J = 6,5 et 5,5 Hz : 2H) ; 3,64 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; 3,70 (mt : 1H) ; 3,74 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; 4,28 (mt : 1H) ; de 4,30 à 4,40 (mt : 1H) ; 4,33 (t, J = 5,5 Hz : 1H) ; 5,36 (s : 2H) ; 6,83 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,89 (s large : 1H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,22 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,58 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,63 (mt : 4H) ; 7,77 (s large : 1H); 8. 08 (t, J = 6 Hz : 1H). Exemple 34 Préparation du 8N-éthvl-8N-(4-pvridyl)méthyl-4-fl-(4-phénvlben IzY )-1Himidazol-5-ylméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxylique, et 21 mg de N-éthyl-N-(4-pyridyl)méthylamine, on obtient 0,074 g de 8N-éthyl-8N-(4-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide jaune. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6 à une température de 383 K, d en ppm) : de 0,90 à 1,10 (mf : 3H) ; de 1,85 à 2,05 (mt : 3H) ; de 3,05 à 3,40 (mf étalé : 2H) ; de 3,75 à 3,80 (mt : 1H) ; 3,78 (d, J = 14 Hz : 1H) ; 3,84 (d, J = 14 Hz : 1H) ; 4,19 (mt : 1 H) ; 4,29 (mt : 1 H) ; de 4,40 à 4,80 (mf étalé : 2H) ; 5,34 (s large : 2H) ; 6,86 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 6,92 (s large : 1 H) ; 7,06 (d large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; de 7,15à 7,40 (mt : 6H) ; 7,46 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 5H) ; de 8,45 à 8,55 (mt : 2H). Exemple 35 Préparation du 8N-13-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyll-4-(1-(4-uhénylbenzyl)-1Himidazol-5-vlméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxylique, et 21,6 mm3 de 3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propylamine, on obtient 0,068 g de 8N-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propylJ-4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H- imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide jaune. Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,66(mt : 2H) ; de 1,85 à 2,00 (mt : 4H) ; 2,23 (mt : 3H) ; 3,23(mt : 4H) ; de 3,25 à 3,40 (mt : 2H) ; 3,65 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 1H) ; 3,75 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; de 4,25 à 4,45 (mt : 2H) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s large : 1H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,24 (d large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : de 7,55 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,77 (s large : 1H) ; 8,28 (t, J = 5,5 Hz: IH). Exemple 36 Préparation du 8N-(2-acétylaminoéthvl)-4-fl-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5- vlméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 15,7 mg de 2-acétylaminoéthylamine, on obtient 0,062 g de 8N-(2-acétylaminoéthyl)-4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme d'huile jaune. Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,87 (s : 3H) ; del,90 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; 3,17 (mt : 2H) ; de 3,20 à 3,30 (mt : 2H) ; 3,57 (d large, J = 14 Hz : 1 H) ; de 3,60 à 3,65 (mt : 1H) ; 3,67 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; de 4,10 à 4,35 (mt : 2H) ; 5,18 (s :2H) ; 6,56 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,61 (s large : 1H) ; 6,89 (d, J = 7,5 Hz : 6,94 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,06 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,15(t, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,25 à 7,35 (mt : 5H) ; 7,43 (s large : 1H) ; 7,58 (t, J = 5 Hz : 1H) ; 7,84 (t, J = 5 Hz : 1H). Exemple 37 Préparation du 8N-(1-hydroxy-4-méthylsulfanyl-2(S)-butyl)-4-(1-(4phénvlbenzvl)-lH-imidazol-5-vlméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxylique, et 20,8 mg de (S)-méthioninol, on obtient 0,064 g de 8N-(1hydroxy-4-méthylsulfanyl-2(S)-butyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide jaune. Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,65 à 2,00 (mt : 4H) ; 2,06 et 2,07 (2 s : en totalité) ; de 2,15 à 2,30 (mf étalé : 1H) ; de 2,45 à 2,60 (mt : 2H) ; 3,40 (mt : 1H) ; 3,52 (mt : 1H) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 3H) ; 4,04 (mt : 1H) ; 4,29 (mt : 1H) ; 4,39 (mt : 1H) ; 4,81 (t, J = 5,5 Hz : 1H) ; 5,38 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s large : 1H) ; de 7,15 à 7,30 (mt : 3H) ; 7,38(t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,48 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,78 (s large : 1 H) ; 7,98 (d, J = 8 Hz : 1 H). Exemple 38 Préparation du 8N-f(2-tétrahydrofuryl)méthvll-4-f 1-(4-phénvlbenzvl)-1Himidazol-5-vlméthylamino-]-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxylique, et 15,9 mm3 de (2-tétrahydrofuryl)méthylamine, on obtient 0,062 g de 8N-[(2-tétrahydrofuryl)méthyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de1,50 à 1,65 (mt : 1H); de 1,75 à 2,00 (mt : 5H) ; de 2,10 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; de 3,30 à 3,40 (mt : 2H) ; de 3,65 à 3,85 (mt : 5H) ; (mt : 1H) ; de 4,20 à 4,45 (mt : 2H) ; (s : 2H) ; (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s large : 1H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 7,26 (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,77 (s large : 1H) ; 8,16 (t, J = 5,5 Hz : 1H). Exemple 39 Préparation du 8N-(2-pvridvI)méthyI-4-fl-(4-phénvlbenzvl)-lH-imidazoI-5viméth-vlaminoi-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxylique, et 15,6 mm3 de 2-pyridylméthylamine, on obtient 0,064 g de 8N-(2-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme de meringue jaune. Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de1,85 à 2,05 (mt : 2H); de 2,10 à 2,40 (mf étalé : 1 H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 1 H) ; 3,66 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; 3,77 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; de 4,30 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,60 (d, J = 5,5 Hz : 2H) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,88 (t, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 6,91 (s large : 1 H) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,25 à 7,35 (mt : 2H) ; 7,37 (mt : 2H) ; (t, J = 7,5 Hz : 7,63 (mt : 4H) ; 7,70 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,77 (dt, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,78 (s large : 1H) ; 8,53 (d large, J = 4,5 Hz : 1H) ; 8,92 (t, J = 5,5 Hz : 1H). Exemple 40 Préparation du 8N-(3-pyridyl)méthvl-4-[1-(4-phénylbenzvl)-1H-imidazol-5ylméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 15,6 mm3de 3-pyridylméthylamine, on obtient 0,062 g de 8N-(3-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. *Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,85 à 2,00 (mt : 2H); de 2,10 à 2,30 (mf étalé : 1H) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 3H) ; 4,25 à 4,45 (mt : 2H) ; 4,51 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s large : 1H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,26 (d large, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,30 à 7,40 (mt : 2H) ; 7,47 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,72 (d large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,77 (s large : 1H) ; 8,45 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : 1H) ; 8,55 (d, J = 1,5 Hz : IH) ; 8,72 (t, J = 6 Hz : 1H). Exemple 41 Préparation du 8N-(2-hvdrQxv-l(R)-phénvI)éthvl-4-fl-(4-phénvlbenzyl)-lHimidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phényIbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 21,1 mg de R-phénylglycinol, on obtient 0,067 g de 8N- 2-hydroxy-1(R)-phényl)éthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. Exemple 42 Préparation du 8N-(2-méthoxyéthyl)-4-f 1-(4-nhénvlbenzyl)-1H-imidazot-Svlméthvlamino l-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l -(4-phénylbenzyl)- lH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 13,4 mm3de 2-méthoxyéthylamine, on obtient 0,058 g de 8N-(2-méthoxyéthyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide jaune. Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; 3,28 (s : 3H) ; (mt : 4H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 1H) ; 3,65 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 3,75 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,45 (mt : 2H) ; 5,36 (s : 2H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s large : 1H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,26 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,77 (d, J = 1 Hz : 1H) ; 8,19 (mt : 1H). Exemple 43 Préparation du 8N-(3-hvdroxvpropyl)-4-fl-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5ylméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 11,8 mm3 de 3-hydroxypropylamine, on obtient 0,059 g de 8N-(3-hydroxypropyl)-4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,67 (qt, J = 6,5 Hz : 2H) ; de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; de 2,10 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; 3,35 (mt : 2H) ; 3,50 (dt, J = 6,5 et 5,5 Hz : 2H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : IH) ; 3,66 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; 3,76 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,45 (mt : 2H) ; 4,54 (t, J = 5,5 Hz : 1H) ; 5,37 (s : 2H) ; (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s large : 1H) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,24 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,38 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,48 (t large, J = 7,5 Hz : de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; (d, J =1 Hz : 1H) ; 8,25 (t, J = 5,5 Hz: IH). Exemple 44 Préparation du 8N-f(2-benzimidazolvl)méthyll-4-fl-(4-phénvlbenzvl)-1Himidazol-5-ylméthylaminoi-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 33,9 mg de chlorhydrate de 2-benzimidazolyl) méthylamine, on obtient 0,099 g de 8N-[2-benzimidazolyl)méthyl]-4-[I-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,90 à 2,05 (mt : 2H); de 2,10 à 2,40 (mf étalé : 1H) ; 3,66 (d, J = 15 Hz : 1H) ; de 3,70 à 3,80 (mt : 1H) ; 3,77 (d, J = 15 Hz : 1H) ; de 4,30 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,72 (d, J = 6 Hz :2H) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,90 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,92 (s large : 1H) ; 7,14 (mt : 2H) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,30 (d large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,45 à 7,60 (mt : 2H) ; 7,46 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,64 (mt : 4H) ; (mt : 2H) ; 8,88 (t, J = 6 Hz : 1H) ; de 9,40 à 9,80 (mf étalé : 1H) ; de 12,00 à 12,40 (mf étalé : 1 H). Exemple 45 Préparation du 8N-(2-hvdroxv-1(S)-phénvl)éthvl-4-11-(4-phénvlbenzvl)-1Himidazol-5-ylméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 21,1 mg de (S) -phénylglycinol, on obtient 0,069 g de 8N- 2-hydroxy-l(S)-phényl)éthyl-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 5H) ; de 4,30 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,99 (t, J = 5,5 Hz : 1H) ; 5,04 (mt : 1H) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s large : 1H) ; de 7,15 à 7,50 (mt : 11 H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,77 (s large : 1 H) ; 8,61 (d large, J = 7,5 Hz : 1H). Exemple 46 Préparation du 8N-f2(R)-hvdroxv-lfS)-indanv!)-4-fl-f4-Dhénvtbenzv!)-ÏHimidazol-5-vlméthylaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 23 mg de 2(R)-hydroxy-1(S)-indanylamine, on obtient 0,071 g de 8N-(2(R)-hydroxy-I(S)-indanyl)-4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,15 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; de 2,70 à 3,00 (mt : 2H) ; 3,14 (mt : 1H) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 3H) 4,26 (mt : IH) ; 4,38 (mt : 1H) ; 4,51 (mt : 1H) ; de 5,30 à 5,45 (mt : 3H) ; 6,90 (s large : 1H) ; 6,93 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,10 à 7,50 (mt : 1H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 4H) ; (s large : 1H) ; 7,93 (mt : 1H) ; 8,75 (mt : 1H). EXEMPLE 47A Evaluation de l'activité famésyle transférase de composés selon l'invention L'activité farnésyle transférase est mesurée par la quantité famésylée de substrat K-ras ou de substrat dérivé du peptide correspondant à sa partie C-terminale, le groupement farnésyl étant apporté par le pyrophosphate de farnésyle (FPP). Précisément, le substrat biotinylé utilisé, représentatif de K-ras : BIOT-(PA)3 -S-K-D-G- (K)6 -S-K-T-K-C-V-I-M, est [3H] farnésylé sur sa cystéine C, par la farnésyl transférase en présence de [3H]FPP. Il est ensuite mis en contact de billes PVT*-streptavidine (AMERSHAM), et est quantifié par scintillation de proximité (dosage SPA) entre le tritium et les billes PVT, grâce à l'interaction streptavidine/biotine. Expérimentalement, la famésyl transférase purifiée selon le protocole ci-joint, est diluée pour ce dosage à une concentration telle qu'on obtienne une consommation en substrats inférieure à 30 %. Les concentrations molaires finales de chaque substrat sont ajustées à leur Km respectif : 50 nM pour le peptide K ras biotinylé et 120 nM pour le FPP, amenés sous 20 l dans un volume final de 100 l du mélange réactionnel à base de tampon HEPES 50 mM pH 7.5, MgCl2 5 mM, KCl 40 mM, dithiothréitol 5 mM, Triton XI00 0. 01 %. Les inhibiteurs à tester, dissous initialement à 1 mM dans un solvant adéquat (DMF ou DMSO) sont dilués dans le tampon de dosage et sont ajoutés sous forme de 10 l, en triplicate, dans le mélange réactionnel à une concentration 10 fois supérieure à leur concentration finale. La réaction, effectuée dans des plaques de microtitrations OPTIPLATES 96, est initiée par l'enzyme et dure soixante minutes à 37 C. Elle est stoppée par addition de 150 l de mélange d'un tampon d'arrêt à pH 4 constitué de H3P04 0,2 M, MgCl2 1. 5 mM, BSA 0. 5 % (p/v), azoture de sodium 0,05 % (p/v) contenant 200 g de billes PVT-streptavidine. Après agitation lente de trente minutes (pour éliminer de la chemiluminescence), les plaques sont lues en [3H]CPM dans un compteur à scintillation pour microplaques TOP COUNT (PACKARD) où elles sont transformées en [3H]DPM à partir d'une gamme d'agent coloré atténuant la scintillation (" quenching "). Les pourcentages d'inhibition sont calculés par rapport à un témoin sans inhibiteur après soustraction de toutes les valeurs de celle d'un blanc ne contenant que les substrats et le tampon. Les CI50 sont calculées ou mesurées à partir des inhibitions obtenues à neuf concentrations différentes avec les logiciels Enzfitter ou Grafit. Les produits selon l'invention présentent des CI50 comprises entre 0,1nM et 100 uM. EXEMPLE 47B L'activité des composés selon l'invention peut également être évaluée par la capacité desdits composés à inhiber la croissance en agar de clones issus de lignées tumorales humaines. Par exemple des cellules de la lignée de carcinome colique humain HCT116, fournies par l'ATCC, sont mises à pousser en monocouche dans un milieu de culture, Dubelcco modifié Eagle, contenant 2 mM de L-glutamine, 200 U/ml de pénicilline, 200 g/ml de streptomycine complémenté par 10 % en volumes de sérum de veau foetal inactivé à la chaleur. Les cellules en croissance exponentielle sont trypsinisées, lavées au PBS et diluées à une concentration finale de 5000 cellules/ml dans du milieu de culture complet. Les inhibiteurs à tester, ou le solvant de contrôle sont alors ajoutés, sous un volume de 50 l, à 2,5 ml de suspension de cellules, préparée précédemment, on ajoute ensuite 0,4 ml d'une solution d'agar, Noble Difco, maintenue à 45 C puis on mélange. Le milieu ainsi obtenu est immédiatement jeté dans des boites de Pétri, maintenu cinq minutes à 4 C puis mis à incuber à 37 C sous une atmosphère de 5 % de CO2. Les nombre de clones cellulaires (> 50 cellules) est compté après douze jours d'incubation à 37 C sous une atmosphère de 5 % de C02. Chaque inhibiteur est testé en duplicate aux concentrations finales en agar de 10,1, 0,1 0,01 et 0,001 ug/ml. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de clonogénicité par rapport aux contrôles non traités. Les doses inhibitrices IC50 sont déterminées graphiquement à partir des moyennes semi-logarithmiques des valeurs obtenues pour chaque concentration. Les produits selon l'invention inhibent de 50 % la formation de clones à des concentrations comprises entre 0,1nM et 100 M. EXEMPLE 48 EXEMPLE 48A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : - Produit actif........................................................................ 50 mg - Cellulose............................................................................... 18 mg - Lactose.................................................................................. 55 mg - Silice colloïdale...................................................................... 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique............................................. 10 mg - Talc....................................................................................... 10 mg - Stéarate de magnésium........................................................ 1 mg EXEMPLE 48B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actifayant la composition suivante : - Produit actif ....................................................................... 50 mg - Lactose.................................................................................. 104 mg - Cellulose............................................................................... 40 mg - Polyvidone............................................................................. 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique............................................. 22 mg - Talc...................................................................................... 10 mg - Stéarate de magnésium........................................................ 2 mg - Silice colloïdale...................................................................... 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q. s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE 48C On prépare une solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : - Produit actif........................................................................ 50 mg - Acide benzoïque.................................................................... 80 mg - Alcool benzylique.................................................................. 0,06 ml - Benzoate de sodium............................................................. 80 mg - Ethanol à 95 %...................................................................... 0,4 ml - Hydroxyde de sodium............................................................ 24 mg - Propylène glycol.................................................................... 1,6 ml - Eau..........................................................................q.s.p. 4 ml REVENDICATIONS 1 - Composés de formule générale (I) dans laquelle : R1 représente un radical choisi parmi les radicaux de formule -Y-Imidazolyl-Z-Ar-R9 dans lequel : Y représente un radical alkylène; Z représente un radical alkylène ; Ar représente un radical aryle ; R9 représente un atome ou radical choisi parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux - alkyle, cycloalkyle, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyle, - polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy, polyfluoroalkylthio, - aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkoxy, alkyle ; - aralkyle, aryloxy, - un radical -Ri[-CO-Ri2. pour lequel : Ri, représente un radical alkylène, alkènylène; Ri2 représente un radical hydroxy, alkoxy, amino ; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkylcarbonyle ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène Rio représente un atome d'hydrogène ou un radical -ZOR ; et 1. Soit R4 et R5 forment ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés un radical cyclyle, ou cycloalkyle, éventuellement substitués par un radical hydroxy, 2. Soit R4 représente un radical -(CH2)n-Ri4 et R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(O)-Ris, -Z-Ri6 ,-Z-O-CO-R dans lesquels Ri4 représente # un radical aryle, hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, aralkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, aralkoxy, sulfamoyle, -Z-OR, -Z-CO-OR,-Z-CO-NRR', ou # hétérocyclyle éventuellement substitué par un radical =0, alkyle, # un radical alkyle, cycloalkyle ; # un radical -OR, -SR,-NH-CO-R, -NRR', -NH-C02R, -0-Z-OR pour lesquels R, R' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle Z représente un radical alkylène ; n est égal à 0, 1, 2, 3, 4, 5 Ri5 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alkoxy, amino, alkylamino ; Ri6 représente un radical hydroxy, ou un atome d'halogène, hydrogène ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R7, R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels, à l'exception des composés pour lesquels simultanément : n = 1 et Ri4 représente un radical aryleou hétéroaryle. De préférence, ledit radical aryle ou hétéroaryle représente les radicaux naphtyle, tel que 2-naphtyle, indolyle, tel que 3indolyle, ou phényle, éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, ou aralkoxy et R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(O)-Ri5, et Ri5 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino. 2 - Composés de formule générale (I) selon la revendication1 pour lesquels : R1 représente un radical choisi parmi les radicaux de formule -Y-Imidazolyl-Z-Ar-R9 dans lequel : Y représente un radical méthylène ; Z représente un radical méthylène ; Ar représente un radical phényle ; R9 représente un atome ou radical choisi parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux - alkyle, - aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkoxy, alkyle; - aryloxy, - un radical -Ri1-CO-Ri2, pour lequel : Ri représente un radical méthylène, éthylène, éthènylène; Ri2 représente un radical méthoxy, amino ; R2 représente un atome d'hydrogène ; R3 représente un atome d'hydrogène ; Rio représente un atome d'hydrogène ou un radical -ZOR ; et 1. Soit R4 et R5 forment ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés un radical cyclyle, ou cycloalkyle, éventuellement substitué par un radical hydroxy , et RIO représente un atome d'hydrogène ; ou 2. Soit : n est égal à 1 : R4 représente un radical -(CH2)-Ri4 et Ri4 représente un radical aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, aralkoxy et R5 représente un radical , -Z-Ri6, ou un radical -C(O)-Ris ou -Z-O-CO-R dans lesquels Z représente un radical alkylène, R représente un radical alkyle et Ris représente un radical alkyle, Ri6 représente un radical hydroxy ou un atome d'hydrogène, d'halogène ; soit n est égal à 1 R4 représente un radical -(CH2)-Ri4 et Ri4 représente : . un radical aryle, hétéroaryle, substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux aralkyle, sulfamoyle, -Z-OR,-Z-CO-OR, -Z-CO-NRR', ou * un radical hétérocyclyle éventuellement substitué par un radical =0, alkyle, ou # un radical alkyle, cycloalkyle, ou # un radical -OR, -SR,-NH-CO-R, -NRR', -NHC02R, -OZOR pour lesquels R, R' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, Z représente un radical alkylène ; R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -Z-O-COR, -C(O)-Ri5, -Z-Ri6 dans lesquels R représente un radical alkyle, Z représente un radical alkylène, Ri6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical hydroxy, et Ri5 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alkoxy, amino, alkylamino ; soit n est égal à 0, 2, 3,4, 5 R4 représente un radical -(CH2)n-RÎ4 et Ri4 représente # un radical aryle, hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, aralkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, aralkoxy, sulfamoyle, -Z-OR, -Z-O-CO-R, -Z-CO-NRR', ou # un radical hétérocyclyle éventuellement substitué par =0, alkyle, # un radical -OR, -SR,-NH-CO-R, -NRR', -OZOR, -NHC02R pour lesquels R, R' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, Z représente un radical alkylène ; etR5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -Z-Ri6 , ou un radical -Z-O-CO-R, -C(O)-Ris, dans lesquels Z représente un radical alkylène, R représente un radical alkyle et Ris représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alkoxy, amino, alkylamino ; Ri6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical hydroxy R6 représente un atome d'hydrogène ; R7, R8 représentent un atome d'hydrogène ; sous forme racémique ainsi que leurs sels. 3 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes choisis individuellement parmi : énantiomère dextrogyre du 8N-(4-pyridylméthyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol- 5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylméthyl)-4-[l-(4-phénylbenzyI)-lH-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylmémyl)-4-{l-[4-(l,3-thiazol-5-yl)-benzyl]-lHimidazol-5-ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1-(S)-acétyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-[ 1-(4-méthylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[1-(S)-Acétyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4- {[ 1 -( 4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1-hydroxy-3-phenyl-2(S)propyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylmethylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1-acétyloxy-3-phényl-2(S)propyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1 (S)-éthoxycarbonyl-2-(4-hydroxyméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1 (S)-éthoxycarbonyl-2-(4-éthoxycarbonylméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1 -(4- phénylbenzyl)-1 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1H- imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-carbamoylméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 1 Himidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[l-fluoro-3-phényl-2(S)-propyI]-4-[l -(4-phénylbenzyl)- lH-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[2-( 1-pyrrolidinyl)éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-( 1-hydroxy-3-méthyl-2-butyl)-4-[ 1-( 4-phénylbenzyl)- H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[2-( 1 -pipéridinyl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-[ 1-hydroxyméthyl-1-cyclopentyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-Sylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-( 1,3-dihydroxy-2-propyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-cyclohexylméthyl-4-[1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-[2-(4-morpholinyl)éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide 8N-(4-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-benzyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide 8N-(4-fluorobenzyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxamide SN -(2-hydroxyéthyI)-4-[ 1-( 4-phénylbenzyI)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxamide 8N-(2-phényléthyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxamide 8N-(3-méthylbutyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxamide 8N-[3-(4-méthyl-1-pipérazinyl)propylJ-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[2-(4-sulfamoylphényl)éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[3-(N-méthylanilino )propyl]-4-[ 1-( 4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-S- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[4-(tert-butyloxycarbonylamino)butyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide SN-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-4-[1 -( 4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(4-hydroxybutyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-(6-hydroxyhexyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide 8N-éthyl-8N-(4-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[3-(2-oxo- 1 -pyrrolidinyl)propyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(2-acétylaminoéthyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide 8N-( -hydroxy-4-méthylsulfanyl-2(S)-butyI)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[(2-tétrahydrofuryl)méthyl]-4-[1-( 4-phénylbenzyl)- H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(2-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-S-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide 8N-(3-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-(2-hydroxy-1 R-phényl)éthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(2-méthoxyéthyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-S-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide 8N-(3-hydroxypropyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide 8N-[(2-benzimidazoIyl)méthyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(2-hydroxy-1 (S)-phényl)éthyl-4-[I-( 4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide ou leurs stéréoisomères, ou sous forme racémique ainsi que leurs sels. 4 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour lesquels R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, RIO sont tels que définis en revendication 1 caractérisé en ce que l'on condense le produit de formule générale (lia) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rio sont tels que définis en revendication 1 et G1 représente un atome d'hydrogène, avec un réactif de formule générale par action d'un réactif de formule générale (III) : HCO-Y'-Imidazolyle-Z-Ar-R9 (III) pour lequel Z, Ar, R9 sont tels que définis en formule générale (I) et Y' représente un radical alkylène tel que Y' et l'atome de carbone du groupe carbonyle auquel il est attaché forment le radical Y tel que défini en formule générale (I), en opérant dans des conditions d'amination réductrice. 5 - Procédé de préparation selon la revendication 4 des composés de formule générale (I) pour lesquels RI, R2, R3, R4, R6, R7, Rg, R10 sont tels que définis en revendication 1 et R5 représente un radical -CORi5, où Ri5 représente un radical amino, caractérisé en ce qu'on procède à partir des produits de formule générale (I) pour lesquels Ri5 représente un radical alkoxy par action d'ammoniac. 6 - Procédé de préparation selon la revendication 4 des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendicationsl à 3, pour lesquels RI, R2, R3, R4, R6, R7, Rg, R10 sont tels que définis en revendication 1 et R5 représente un radical -CORis, où Ri5 représente un radical hydroxy, caractérisé en ce qu'on procède par saponification des composés de formule (I) pour lesquels R5=-CORi5 et Ris représente un radical alkoxy. 7 - Procédé de préparation selon la revendication 4 des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour lesquels R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 sont tels que définis en revendication 1 et R2 représente un radical alkylcarbonyle, caractérisé en ce qu'on procède à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'acide correspondant de formule R20H, dans lequel R2 représente un radical alkylcarbonyle, ou d'une forme activée de cet acide. 8 - Procédé de préparation selon la revendication 4 des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour lesquels R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 sont tels que définis en revendication 1 et R2 représente un radical alkyle caractérisé en ce qu'on procède à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'aldéhyde correspondant. 9 - Composés de formule générale (lia) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 sont tels que définis en revendication 1 et G1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction amino. 10 - Procédé de préparation des composés de formule générale (IIa) selon la revendication 9 pour lesquels R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 sont tels que définis en revendication 9 et G, représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que on déprotège les composés de formule générale (IIb) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 sont définis comme précédemment, et G1 représente un groupe protecteur d'une fonction amino. 11 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que les composés de formule générale (IIb) tels que définis en revendication 10 pour lesquels R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, G1sont définis comme en revendication 10 sont obtenus à partir de composés de formule générale (IV) dans laquelle R3, R7, R8 et G1 sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (V) correspondant dans laquelle R4, R5, R6, RIO sont tels que définis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification. 12 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que les composés de formule générale (IIb) pour lesquels R5 représente le radical -CORi5 pour lequel Ris représente un radical amino, alkylamino, aralkylamino caractérisé en ce que on procède à partir des composés de formule générale (IV) dans laquelle R3, R7, R8 et G1 sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (V) dans laquelle R4, R6, R10 sont tels que définis précédemment et R5 représente le radical -CORis pour lequel Ris représente un radical alkoxy, dans des conditions d'amidification, puis soit suivie de l'action de l'ammoniac, ou soit suivie, après hydrolyse du radical -CORis en radical carboxy, de l'action de l'ammoniac, d'une alkylamine, ou d'une aralkylamnie correspondant(e). 13 - Procédé selon les revendications 11 ou 12 caractérisé en ce que les composés de formule générale (IV) sont obtenus à partir des composés de formule générale (VI) : dans laquelle R3, R7, Rg et G, sont définis comme précédemment, par action d'une base, suivie d'une carboxylation, les composés de formule générale (VI) étant obtenus à partir des composés de formule générale (VII) : dans laquelle R3, R7, R8 sont définis comme précédemment par action d'un sel d'ammoniac, en présence de cyanoborohydrure de sodium, suivie de la protection du groupe amino. 14 - Procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce que la base est un sel de métal alcalin. 15 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour lesquels RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rg, R10 sont tels que définis en revendication 1 caractérisé en ce que l'on procède à partir du produit de formule générale (VIII) dans laquelle R1, R2, R3, R7, R8 sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (V) dans laquelle IL , R5, R6, R10 sont tels que définis en opérant selon les méthodes d'amidification. 16 - Procédé selon les revendications 15 caractérisé en ce que la réaction d'amidification est mise en oeuvre à partir des composés de formule générale (VIII) greffés sur une résine. 17 - Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que la résine est de type fluorophénol de formule générale : dans laquelle # est un support solide A représente le radical -CH2-NRi-CO- dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. 18 - Composé de formule générale 6 : où #, A sont définis comme en revendication 17 et R1, R2, R3, R7, R8 sont tels que définis en revendication 1. 19 - Procédé selon la revendication 15 caractérisé en ce que les acides de formule générale (VIII) : dans laquelle RI, R2, R3, R7, R8 sont définis comme précédemment, sont obtenus à partir des esters correspondants de formule générale (IX) : dans laquelle R1, R2, R3, R7, Rs sont définis comme précédemment et R représente un radical alkyle, par saponification. 20 - Composés de formule générale (VIII) : dans laquelle RI, R2, R3, R7, R8 sont définis en revendication 1. 21 - Procédé de préparation des composés de formule générale (IX) selon la revendication 19 : dans laquelle RI, R2, R3, R7, Rs et R sont définis comme en revendication 19 caractérisé en ce que on procède à partir des composés de formule générale (X) : dans laquelle R3, R7, R8 et R sont définis comme précédemment, par action d'un réactif de formule générale HCO-Y'-Imidazolyle-Z-Ar-R9 (m) pour lequel Z, Ar, R9 sont tels que définis en formule générale (I) et Y' représente un radical alkylène tel que Y' et l'atome de carbone du groupe carbonyle auquel il est attaché forment le radical Y tel que défini en formule générale (I), en opérant dans des conditions d'amination. 22 - Procédé de préparation selon la revendication 21, caractérisée en ce que les esters de formule générale (X) sont obtenus à partir des acides correspondants de formule générale (IV) : dans laquelle R3, R7, R8 et G1 sont définis comme en revendication 12 par estérification de l'acide carboxylique et déprotection du groupement amino. 23 - Procédé selon la revendication 10 pour laquelle G1 représente un groupement protecteur d'une fonction amino choisi parmi les radicaux benzyloxycarbonyle, tert. butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle 24 - Procédé selon les revendications 11,12, 15 caractérisé en ce que la réaction d'amidification est effectuée en opérant en présence d'un agent de condensation et éventuellement en présence d'un agent d'activation. 25 - Procédé selon la revendication 24 caractérisé en ce que l'agent de condensation est choisi parmi le chlorhydrate de l-éthyl-3-[3-(diméthylamino) propyl] carbodiimide, le 1,1-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-oxy tris(diméthylamino)phosphonium, 26 - Procédé selon la revendication 24 caractérisé en ce que l'agent d'activation est choisi parmi l'hydroxybenzotriazole. 27 - Procédé selon les revendications 4 et 21 caractérisé en ce que la réaction est effectuée en opérant dans un solvant organique en présence d'acide puis par action d'un composé réducteur. 28 - Procédé selon la revendication 27 caractérisé en ce que le composé réducteur est le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxy-borohydrure de sodium (NaBH(OCOCH3) 3) ou le complexe BH3.pyridine. 29 - Composition pharmaceutique contenant au moins un composé des revendications 1 à 3 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs. 30 - Utilisation des composés des revendications 1 à 3 pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associées à la farnésyle transférase, ou à leurs conséquences ou symptômes. 31 - Utilisation des composés des revendications 1 à 3 pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la farnésyle transférase. 32 - Utilisation des composés des revendications 1 à 3 pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires. 33 - Utilisation des composés des revendications 1 à 3 pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers. 34 - Association d'un composé des revendications 1 à 3 avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique.