Brevet FR2804682A1 — publié le 20010810

L'invention concerne un procédé permettant la fonctionnalisation diastéréosélective en position 2 de pipéridines monosubstituées en position 4. Le procédé de l'invention conduit à la préparation de mélanges racémiques de pipéridines disubstituées en positions 2 et 4 qui, en raison de la fonctionnalisation en position 2, constituent des intermédiaires réactionnels de choix dans la préparation de nombreuses molécules biologiquement actives. Ces mélanges racémiques sont d'autant plus intéressants qu'ils comprennent majoritairement certains diastéréoisomères, dont la stéréochimie relative des substituants est déterminée. Un exemple de molécule biologiquement active cible est l'argatroban de formule : dans laquelle le noyau pipéridine comprend deux centres de configuration absolue bien déterminée et dont un substituant fixé sur l'un de ces centres est un substituant méthyle. La synthèse de ce composé, qui est un puissant agent antithrombotique, est grandement simplifiée au départ d'une pipéridine présentant la stéréochimie relative trans appropriée au niveau des carbones en positions 2 et 4. Le procédé de l'invention permet la préparation de composés cis ou trans d'une telle pipéridine à partir d'une pipéridine monosubstituée par un groupement méthyle en position 4. Plus précisément, le procédé de l'invention, qui permet la préparation diastéréosélective d'une pipéridine monosubstituée en position 4 et fonctionnalisée en position 2, comprend les étapes consistant à : (i) faire réagir la pipéridine correspondante N-protégée, monosubstituée en position 4 et non fonctionnalisée en position 2, avec une base forte, de façon à former le carbanion correspondant chargé négativement en position 2 ; puis(ii) à faire réagir ledit carbanion avec un réactif électrophile, d'un volume inférieur à 80 3 ou supérieur à 100 A3. De manière préférée, le procédé de l'invention comprend les étapes consistant à : (i) faire réagir la pipéridine correspondante monosubstituée en position 4, non fonctionnalisée en position 2, de formule 1 : dans laquelle P représente un groupement protecteur de la fonction amino, R, est choisi parmi un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; un groupe alcoxy ; hydroxy ; aryloxy ; aryle ; hétéroaryle ; hétéroaryloxy ; arylalkyle ; arylalcoxy ; hétéroarylalkyle ; hétéroarylalcoxy ; amino; alkylamino et dialkylamino, avec une base forte, de façon à former l'anion correspondant de formule Il : dans laquelle R, et P sont tels que définis ci-dessus ; (ii) faire réagir sur l'anion de formule Il obtenue à l'étape précédente un réactif électrophile d'un volume inférieur à 80 3 ou supérieur à 110 A3. La pipéridine N-protégée monosubstituée en position 4 et fonctionnalisée en position 2, obtenue selon le procédé de l'invention, comprend, en tant que substituant du noyau pipéridine : - le groupement greffé en position 2 par fonctionnalisation, et - le substituant initialement présent sur le noyau pipéridine de formule I, par exemple le substituant R, défini ci-dessus. Dans le cadre de l'invention, on entend par alkyle, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée comprenant de préférence 1 à 15 atomes de carbone, mieux encore 1 ou 2 à 10 atomes de carbone, par exemple 1 ou 2 à 6. Des exemples de radicaux alkyle sont méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2-méthylbutyle, 1- éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, 1,3-diméthylbutyle, 2-éthylbutyle, 1-méthyl-1-éthylpropyle. Très préférablement, le radical alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone. Par aryle, on entend un radical mono- ou polycyclique aromatique, de préférence mono- ou bicyclique en (C6-C12)' tel que phényle ou naphtyle. Par hétéroaryle, on entend selon l'invention, un radical hétérocyclique, mono- ou polycyclique, de préférence mono- ou bicyclique, aromatique de 4 à 12 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N. De tels hétérocycles aromatiques sont, par exemple la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le pyrrazole, l'imidazole, le thiazole, l'isoxazole, l'isothiazole, la pyridazine, la pyrimidine, la pyrazine, les triazines, l'indolizine, l'indole, l'isoindole, le benzofurane, le benzothiophène, l'indazole, le benzimidazole, le benzothiazole, la purine, la quinoléine, l'isoquinoléine, la cinnoline, la phtalizine, la quinazoline, la quinoxaline, la ptéridine, les naphthyridines, le carbazole, la phénothiazine, la phénoxazine, l'acridine, la phénazine, l'oxazole, le pyrazole, l'oxadiazole, le triazole et le thiadiazole. On préfère que hétéroaryle représente un noyau quinoléine, indolyle, isoquinoléine, isoindole, furanne, thiophène, pyrrole, imidazole, pyridine, oxazole, thiazole, benzofurane ou benzothiophène. Des groupements protecteurs de la fonction amino sont les groupements acyle de type R-CO (où R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, R étant éventuellement substitué par alkyle, alcoxy ou halogène), les groupements formant urée de formule -CO-NA2B2 ou les groupements formant uréthane de formule -CO-OA2 (dans lesquelles A2 et B2 sont indépendamment alkyle, aryle, arylalkyle ou cycloalkyle - éventuellement substitué par alkyle, alcoxy ou halogène - ou bien A2 et B2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle, monoou polynucléaire - de préférence mono- ou binucléaire - saturé, insaturé ou aromatique éventuellement substitué par alkyle, alcoxy ou halogène), les groupements formant thiouréthane de formule -CS-NA2B2 (où A2 et B2 sont tels que définis ci-dessus) , les groupements tétrahydropyranyle, et plus rarement les groupements alkyle, alcényle (allyle ou isopropényle), arylalkyle tels que trityle ou benzyle et les groupes de type benzylidène. Comme exemples de groupe protecteur du groupe amino, on peut mentionner le groupe formyle, le groupe acétyle, le groupe chloroacétyle, le groupe dichloroacétyle, le groupe phénylacétyle, le groupe thiénylacétyle, le groupe tert-butoxycarbonyle et le groupe benzyloxycarbonyle. Des groupements protecteurs particulièrement préférés sont notamment (C1-C6)alcoxycarbonyle et (C6-Clo)aryl-(Cl-C,)alcoxycarbonyle tels que tert-butyloxycarbonyle et benzyloxycarbonyle. Par atome d'halogène on entend le chlore, le brome, l'iode ou le fluor, chlore et brome étant préférés. Par cycloalkyle, on entend selon l'invention un radical hydrocarboné cyclique, de préférence en (C3-C8) tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. Par alcényle, on entend selon l'invention un groupe hydrocarboné, linéaire ou ramifié, comprenant de préférence de 2 à 15 atomes de carbone et comprenant une ou plusieurs doubles liaisons, de préférence 1 à 2 doubles liaisons. Des alcényles préférés sont ceux comprenant 2 à 10 atomes de carbone, mieux encore 2 à 6 atomes de carbone. Lorsque -NA2B2 forme un hétérocycle saturé, celui-ci présente préférablement de 4 à 12 atomes de carbone et éventuellement 1 à 2 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi 0, N et S. Des exemples d'hétérocycles saturés sont la pyrrolidine, l'imidazoline, la pyrazoline, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la pipérazine, la quinuclidine et les dérivés saturés des radicaux suivants : indolizine, indole, isoindole, indazole, benzimidazole, benzothiazole, purine, quinolizine, quinoléine, isoquinoléine, cinnoline, phtalazine, quinazoline, quinoxaline, naphtyridines, ptéridines, acridine, phénazine, phénothiazine et phénoxazine. Lorsque -NA2B2 forme un hétérocycle insaturé, celui-ci présente préférablement de 4 à 12 atomes de carbone et éventuellement 1 à 2 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi 0, N et S. Des exemples d'hétérocycles insaturés sont la pyrroline, l'imidazoline, la pyrazoline, et les dérivés insaturés comportant une double liaison des radicaux suivants : pipéridine, morpholine, thiomorpholine et pipérazine. La pipéridine de départ n'est pas substituée en position 2. Elle comprend un centre prochiral en position 4. Par fonctionnalisation de la position 2 du noyau pipéridine, on crée alors deux centres chiraux. Un sous-groupe préféré de composés de formule 1 est constitué de ceux pour lesquels R1 représente un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement halogéné, (C1-Ce)alcoxy, (C6-Cl(,)aryle, (C6-C10)aryloxy, {Ce-ClO)aryl-{C1-Ce)alkyle, (C6C10)arY'-(Cl-C6)alcoxy ou d'(Cl-C6)alkylamino. Parmi ces composés, on préfère ceux dans lesquels R, représente (C,C6)alkyle éventuellement halogéné (tel que éthyle) ou (C6-C,o)aryl-(C,-C6)alkyle (tel que benzyle). Mieux encore, R1 représente (C1-C6)alkyle (et notamment éthyle) ou (Ce- C1o)aryl-(C,-C6)alkyle (et notamment benzyle). Selon encore un autre mode de réalisation de l'invention, le procédé de l'invention est mis en oeuvre au départ de la 4-méthylpipéridine protégée au niveau de l'azote endocyclique par un groupe P. A l'étape (i), on forme le carbanion correspondant de la pipéridine de départ, lequel porte une charge négative en position 2. Au départ de la pipéridine I, on obtient le carbanion de formule Il : dans laquelle R1 et P sont tels que définis ci-dessus par arrachement d'un proton en position 2. Pour ce faire, on fait réagir la pipéridine de formule # avec une base forte, de préférence une base présentant un pKa supérieur à 30. 6 Lorsque la pipéridine de départ comprend un atome d'halogène, la base est choisie de façon à ne pas réagir avec ces atomes d'halogène. Des exemples de bases appropriées sont notamment un amidure de métal alcalin, une base lithiée, un arylsodium ou l'hexaméthyldisilazane. On préfère notamment conduire l'étape (i) en présence d'une base choisie parmi le nbutyllithium, le phényllithium, le phénylsodium, le tert-butyllithium, le secbutyllithium et l'amidure de diisopropyllithium. De façon avantageuse, on peut également utiliser MoN(SiMe3)2 où Mo représente un métal alcalin tel que le potassium et Me représente méthyle. Une autre base particulièrement préférée est constituée du système butyllithium/alcoolate de métal alcalin, par exemple n-butyllithium/tert-butylate de potassium. Dans le cas des bases de type amidure de métal alcalin, base lithiée ou arylsodium, il est préférable d'ajouter au milieu réactionnel un agent complexant capable de complexer le cation métallique. De tels agents complexants sont notamment la tétraméthyléthylènediamine, [(CH3)2N]3PO et la 1,3-diméthyl-3,4,5,6-tétrahydro- 2(1 H)pyrimidinone. L'étape (i) est de préférence réalisée dans un solvant et notamment un éther tel que, par exemple, un éther aliphatique cyclique ou alicyclique (éther de diéthyle, éther de diisopropyle, tétrahydrofuranne ou dioxanne), un mono- ou diéther dérivé de l'éthylèneglycol (diméthoxyéthane) ou un polyéther tel que l'éther diméthylique du diéthylèneglycol. La température à laquelle est réalisée la réaction dépend de la base utilisée. Généralement, la température est maintenue entre-100 et 10 C, de préférence entre -100 C et -50 C. De façon générale, on utilise de 1 à 3 équivalents molaires de la base par rapport à la pipéridine de départ, de préférence de 1,2 à 1,8 équivalents. A l'étape (ii), on fait réagir le carbanion avec un réactif électrophile. La réaction électrophile a lieu diastéréosélectivement, ce qui signifie que l'attaque du réactif électrophile a préférablement lieu suivant une direction donnée. Après fonctionnalisation de la position 2 du noyau pipéridine, c'est-à-dire après réaction de l'électrophile avec le carbanion, deux centres chiraux (la pipéridine de départ étant prochirale) sont créés. Or, dans la mesure où il y a diastéréosélectivité, le nombre ou la proportion d'énantiomères présents dans le mélange final ne correspond pas au nombre ou à la proportion théorique d'énantiomères possibles. Certains énantiomères sont absents ou minoritaires dans le mélange final. Plus précisément, on observe majoritairement la formation de certains énantiomères dont la stéréochimie relative des centres asymétriques est fixe. En théorie, l'attaque électrophile conduit à quatre énantiomères dont deux présentent une configuration relative de type cis et les deux autres présentent une configuration relative de type trans. Selon l'invention, on obtient une diastéréosélectivité, c'est-à-dire qu'un couple d'énantiomères (le couple cis ou le couple trans) est obtenu de façon majoritaire. Généralement, le couple majoritaire constitue au moins 60% du mélange total obtenu, de préférence au moins 70, mieux encore au moins 90%. On a constaté qu'un électrophile peu volumineux favorisait la formation du couple d'énantiomères cis. A l'inverse, un électrophile volumineux favorise la formation du couple d'énantiomères trans. De façon à assurer une diastéréosélectivité, l'électrophile doit présenter soit un volume supérieur à 110 A3, soit un volume inférieur à 80 3. De préférence, le volume de l'électrophile est supérieur à 200 3, mieux encore 300 3, ou inférieur à 75 3, mieux encore 70 3. Selon un mode de réalisation encore préféré, le volume de l'électrophile est supérieur à 400 3 ou inférieur à 66 3. On connaît dans la technique de nombreuses méthodes de calcul des volumes des molécules. L'homme du métier pourra se référer à ce propos aux méthodes décrites dans "Molecular Physics, 1987, vol. 62, n 5,1247-1265" ; "J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5220-5225" ; ou "Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 1977, 6,151-176". Selon l'invention, les volumes des réactifs électrophiles sont calculés à l'aide du logiciel MOPAC, version 6, pour l'optimisation des structures, lequel est couramment disponible dans le commerce auprès des fournisseurs de logiciels scientifiques, par mise en oeuvre de la méthode PM3, les surfaces de Van der Waals étant calculées à l'aide du logiciel Cerius de la Société Molecular Simulation Inc. La nature de l'électrophile est quelconque selon l'invention, dès lors que les conditions de volume énoncées ci-dessus sont respectées. Le réactif électrophile est par exemple choisi parmi un halogénoformiate, un halogénothioformiate, un amide, une cétone, un aldéhyde et un électrophile dont la partie électrofuge est choisie parmi -SO2-Y, un groupe silyle trisubstitué, un groupe stannyle trisubstitué ou un groupe-Se-Y, étant entendu que Y représente un groupe alkyle éventuellement substitué par alcoxy ; un groupe aryle éventuellement substitué par halogène, alkyle ou alcoxy ; ou un groupe arylalkyle dont la partie alkyle est éventuellement substituée par alcoxy ou halogène et dont la partie aryle est éventuellement substituée par alkyle, alcoxy ou halogène. Des exemples de substituants des groupe silyle et stannyle sont notamment le groupe Y défini ci-dessus. La nature des amides, cétones et aldéhydes utilisables dans le procédé de l'invention n'est pas critique selon l'invention. On peut citer, par exemple, les amides, cétones et aldéhydes aromatiques, aliphatiques et/ou cycliques. A titre d'électrophile présentant une partie électrofuge de formule -SO2-Y, on peut citer les halogénures de sulfonyle, et plus préférablement les chlorures de sulfonyle. D'autres exemples en sont les dérivés de formule E-SO2Y où E représente cyano ; alcoxy ; aryloxy éventuellement substitué par alkyle ou alcoxy ; ou arylalkyloxy éventuellement substitué par alkyle ou alcoxy. A titre d'halogénoformiate et d'halogénothioformiate, on préfère les chloroformiates et chlorothioformiates. Comme exemples de réactifs électrophiles présentant une partie électrofuge de formule alkylthio ou arylthio, on peut citer : les composés de formule : G-SO2-S-J dans laquelle G et J sont indépendamment alkyle éventuellement substitué par alcoxy ou halogène ; et aryle éventuellement substitué par alkyle, alcoxy ou halogène ; # les composés de formule : dans laquelle G et J sont tels que définis ci-dessus ; et les disulfures de formule : G-S-S-J dans laquelle G et J sont tels que définis ci-dessus. A titre de réactifs électrophiles présentant une partie électrofuge de formule -Se-Y, on distingue les composés de formule G-SO2-Se-Y ; les composés de formule G-SO-Se-Y ; et les composés de formule G-Se-Se-Y où G et Y sont tels que définis ci-dessus. Un premier groupe de réactifs électrophiles préférés est constitué des halogénures de sulfonyle, halogénoformiates, halogénothioformiates, anhydride carbonique (C02) et sulfure de carbone (CS2). Parmi ceux-ci on préfère les chlorures de sulfonyle ; chloroformiates ; chlorothioformiates ; anhydride carbonique et sulfure de carbone. Un autre groupe de réactifs électrophiles préférés est constitué des réactifs électrophiles de formule CO2, CS2, RaSO2Cl, RbOCOCI, dans lesquelles : Ra représente (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par (C,-C6) alcoxy (de préférence (C2-C6)alkyle éventuellement substitué par (C1-C6)alcoxy) ou halogène ; (C6-C10) aryle éventuellement substitué par (C,-C6) alkyle, (C,- C6)alcoxy ou halogène ; ou bien (Cg-Cio)aryi-(Ci-C6)a!kyie dont la partie aryle est éventuellement substituée par (C1-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy ou halogène et la partie alkyle est éventuellement substituée par (C1-C6)alcoxy ou halogène ; et Rb représente (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par (C1-C6)alcoxy (de préférence (C2-Cl)alkyle éventuellement substitué par (CCgJalcoxy) ; (C6Cl,)aryle éventuellement substitué par (C,-C6)alkyle ou (C,-C6}alcoxy ; ou bien (C6-C,o)aryl-(C,-C6)alkyle dont la partie aryle est éventuellement substituée par (C1-C6)alkyle ou (C,-C6)alcoxy et la partie alkyle est éventuellement substituée par (C,-C6)alcoxy. Un autre exemple de réactif électrophile est RbRcN-CS-Cl dans lequel Rb est tel que défini ci-dessus et Rc prend l'une quelconque des significations données ci-dessus pour Rb. De façon avantageuse, le réactif électrophile est Ra-SO2-Cl dans lequel Ra est (C6-C10)aryl-(C1-C6)alkyle ou (C3-C6)alkyle. Selon un autre mode de réalisation préféré, l'électrophile est CO2. La réaction du réactif électrophile sur le carbanion à l'étape ii) peut être réalisée en l'absence ou en présence d'un solvant. Selon une variante préférée du procédé de l'invention, on procède en présence du même solvant qu'utilisé à l'étape (i), à savoir en présence d'un éther tel que défini ci-dessus. La mise en oeuvre de l'étape (ii) ne nécessite pas forcément l'isolement de l'anion )! formé à l'étape (i) mais peut être réalisée in situ. La température réactionnelle est comprise, lors de l'étape (ii), entre -100 C et 50 C. Selon un mode de réalisation préféré, l'addition du réactif électrophile est conduite à une température maintenue entre -100 C et -10 C, de préférence entre -100 C et -50 C. Dans un deuxième temps, on laisse la température du milieu réactionnel remonter jusqu'à atteindre la plage allant de 0 C à 50 C, de préférence de 10 C à 30 C. Habituellement, on utilise un rapport molaire du réactif électrophile au carbanion compris entre 1 et 3 équivalents, de préférence entre 1,2 et 1,8. Les pipéridines de départ sont facilement obtenues à partir des pipéridines correspondantes non protégées (c'est-à-dire présentant une fonction amino endocyclique libre) par mise en oeuvre de procédés classiques de la chimie organique. Pour ce faire, l'homme du métier pourra s'inspirer des ouvrages cités ci-dessus de Greene et Kocienski. Les pipéridines non protégées sont des produits commerciaux ou préparées de façon conventionnelle à partir de produits commerciaux. De façon avantageuse, le procédé de l'invention comprend en outre l'étape consistant à déprotéger la fonction amino endocyclique du composé résultant de l'étape (ii) par élimination du groupe protecteur. La déprotection est réalisée de façon conventionnelle en utilisant des méthodes connues de la chimie organique. Les conditions de déprotection sont facilement déterminées par l'homme du métier. Elles sont notamment décrites dans "Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T. W. et Wuts P. G.M., Ed. John Wiley et Sons, 1991 ; dans Protecting Groups, Kocienski P. J., 1994 , Georg Thieme Verlag". Pour un groupe protecteur du type arylalkyloxycarbonyle, l'élimination peut être réalisée par hydrogénation catalytique, par exemple en présence de palladium sur charbon. Pour un groupe protecteur du type alcoxycarbonyle, la déprotection peut être réalisée par traitement en milieu acide, par exemple par action d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique. Les amines cycliques obtenues par le procédé de l'invention sont utilisées comme intermédiaires de synthèse dans la préparation de diverses molécules. Le schéma 1 suivant illustre notamment la préparation de l'argatroban au départ de la trans-2-benzyloxycarbonyl-4-méthylpipéridine racémique de formule III. Boc : tert-butoxycarbonyle i-Bu : isobutyle NEt3 : triéthylamine AcOEt :acétate d'éthyle Bn : benzyle HCI : acide chlorhydrique. A l'étape A, on fait réagir le composé IV avec un équivalent molaire de chloroformiate d'isobutyle en présence de triéthylamine (1 équivalent) dans du tétrahydrofuranne comme solvant à -25 C. Puis on ajoute au milieu réactionnel maintenu à -35 C le composé de formule III. On obtient ainsi le composé V qui est un mélange de deux diastéréisomères trans. Dans chaque diastéréoisomère, les deux groupes méthyle et benzyloxycarbonyle sont en trans l'un de l'autre. Le diastéréoisomère le moins polaire est séparé par chromatographie sur gel de silice (étape B1)). A l'étape B. 2), on procède à l'élimination du groupe protecteur-Boc par action d'acide chlorhydrique sec dans l'acétate d'éthyle. On isole le composé VI sous la forme d'un chlorhydrate. Ce composé VI est mis à réagir avec du chlorure de 3-méthyl-quinol-8-ylsulfonyle (1,2 équivalent molaire) en présence de triéthylamine (10 équivalents) dans du CH2CI2 comme solvant, à 0 C (étape C.1 )). Après hydrolyse entre 0 C et la température ambiante, on récupère le composé VII (étape C.2)). L'hydrogénation, à température ambiante, de ce composé en présence de palladium sur charbon à 10 % dans un mélange d'éthanol et d'acide acétique, conduit à l'argatroban de formule VIII (étape D). Les exemples suivants illustrent la mise en oeuvre du procédé de l'invention. Boc désigne le groupe tert-butoxycarbonyle. CPG désigne la chromatographie en phase gazeuse. EXEMPLE 1 Préparation de la 2-éthoxycarbonyl-4-méthylpipéridine utilisant le chloroformiate d'éthyle comme réactif électrophile Les réactions sont effectuées sous atmosphère inerte à partir de réactifs et solvants anhydres et à l'aide d'un matériel parfaitement sec. A une solution agitée de N-Boc-4-méthyl-pipéridine 1 (4 g ; 20mmoles) dans de l'éther sec (40 ml) à -90 C sont ajoutés de la N,N,N',N'tetraméthyléthylènediamine (TMEDA) (3,5 g ; 30 mmoles), puis du secbutyllithium 1,3 M dans un mélange cyclohexane/hexane 92/8 (23 ml de solution ; 30 mmoles) goutte à goutte (en 20 min). La solution jaune trouble résultante est agitée à -90 C pendant 5 h. Le chloroformiate d'éthyle (32 mmoles) est alors ajouté rapidement (la température remonte jusqu'aux alentours de -70 C, puis redescend à -90 C). La température est remontée lentement (en 4 h) jusqu'à l'ambiante, puis le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 13 h. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau (100 ml) puis extrait avec de l'acétate d'éthyle (100 ml, puis 2 x 50 ml). Les phases organiques réunies sont séchées sur MgS04, filtrées et évaporées. Le mélange de produits de réaction est séparé du produit de départ 1 restant (50-60 % recyclables) par chromatographie éclair sur colonne de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5, puis 90/10). Le mélange de produits de réaction est solubilisé dans du dichlorométhane sec (30 ml), puis traité à 0 C par de l'acide trifluoroacétique (13,7 g ; 120mmoles) additionné goutte à goutte (dégagement de CO2 apparent). La solution résultante est agitée à 0 C pendant 10 min, puis à température ambiante pendant 24 h. Le mélange réactionnel est neutralisé par addition d'une solution saturée de NaHC03 dans l'eau, puis extrait avec du dichlorométhane (4 x 100 ml). Les phases organiques réunies sont séchées sur MgS04, filtrées et évaporées. Le brut obtenu est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (dichlorométhane/éthanol 95/5) pour donner le 4-méthyl-pipécolate d'éthyle (huile) sous forme d'un mélange de stéréoisomères trans et cis. Le rapport trans/cis est déterminé par CPG/Masse et par RMN1H. Les 4-méthyl-pipécolates d'éthyle trans et cis peuvent être séparés par une autre chromatographie éclair sur colonne de silice (dichlorométhane/éthanol 95/5). On isole ainsi un mélange de diastéréoisomères de la 2-éthoxycarbonyl-4méthylpipéridine dans lequel le rapport des isomères trans aux isomères cis est de 65/35 (rendement global = 29%). CH3 Isomères trans Isomères trans () 6 N "'IIC02CH2CH3 (+) N' J ''C02CH2CH3 H Données de caractérisation des isomères trans : RMN'H (300 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) 0,94 (3H, d,J=6,5 Hz) ; 1,10-1,25(1H,m) ; 1,28 (3H, t,J=7,2 Hz) ; 1,47(1 H,qd,J=12,3 et 3,2 Hz) ; (2H, m) ; 2,00- 2,10 (1 H,m) ; 2,23 (1H,s large) ; 2,77-2,90 (2H,m) ; 3,65 (1 H,m) ; 4,20 (2H, q,J=7,2 Hz). RMN13C (75 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) 14,3 (q) ; 21,6 (q) ; 27,6 (d) ; 33,7 (t) ; 35,0 (t) ; 42,3 (t) ; 55,6 (d) ; 60,7 (t); 174,3 (s). SM-IE (intensité relative) : m/z 171 (M+, 1%) ; 98 (100%) ; 56 (17%). Isomères cis CH3 N 'C02CH2CH3 H Données de caractérisation des isomères cis : RMN'H (300 MHz, COCU: # (ppm) 0,95 (3H, d,J=6,5 Hz) ; (2H, qd,J=12,5 et 3 Hz) ; 1,27(3H,t,J=7,2 Hz) ; 1,45-1,65 (2H,m) ; 1,97 (1 H, s large) ; 2,00 (1H,m) ; 2,62 (1H, td, J=12,2 et 2,3 Hz) ; 3,15 (1 H,m) ; 3,30 (1 H,dd,J=11,6 et 2,7 Hz) ; 4,18 (2H,q,J=7,2 Hz). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 8 (ppm) 14,2 (q) ; 22,4 (q) ; 31,3 (d) ; 34,6 (t) ; 38,0 (t) ; 45,9 (t) ; 59,1 (d) ; 60,7 (t); 173,4 (s). SM-IE (intensité relative) : m/z 171 (M+, 1%) ; 98 (100%) ; 56 (17%). EXEMPLE 2 Préparation de la 2-benzyloxycarbonyl-4-méthyl-pipéridine utilisant le chloroformiate de benzyle comme réactif électrophile. Le composé du titre est préparé par mise en oeuvre du mode opératoire illustré à l'exemple 1, sinon que l'on remplace le chloroformiate d'éthyle par du chlorofomiate de benzyle. On isole de cette façon un mélange des diastéréoisomères de la 2- benzyloxycarbonyl-4-méthylpipéridine dans lequel le rapport des isomères trans aux isomères cis est de 95/5 (rendement global = 15%). Données de caractérisation des isomères trans de formule : RMN'H (300 MHz, CDCI3) : # (ppm) 0,93 (3H, d,J=6,5 Hz) ; 1,10-1,25(1H,m) ; 1,48 (1 H,qd,J=12,2 et 3,5 Hz) ; 1,50-1,63 (2H,m) ; 2,08 (m,1 H) ; 2,23 (1 H, s large) ; 2,76-2,88 (2H,m) ; 3,69 (1 H,m) ; 5,16 (2H,s) ; 7,25-7,40 (5H,m). SM-IE (intensité relative) : m/z 233 (M+, 1%) ; 98 (100%) ; 91 (13%) ; 56 (18%). EXEMPLE 3 Préparation de la 2-éthoxycarbonyl-4-méthyl-pipéridine utilisant l'anhydride carbonique comme réactif électrophile. A une solution agitée de N-Boc-4-méthyl-pipéridine (2,5 g ; 12,5mmoles) dans de l'éther sec (25 ml) à -78 C sont ajoutés de la TMEDA (2,18 g ; 18,75 mmoles) puis du sec-butyllithium 1,3M dans un mélange cyclohexane/hexane 92/8 (14,42 ml de solution ; 18,75 mmoles) goutte à goutte (en 15 min). La solution jaune trouble résultante est agitée à -78 C pendant 1,5 h. On fait alors barbotter du CO2(g) sec dans la solution pendant 1 h à -78 C. La température est remontée lentement jusqu'à l'ambiante (en 2 h), puis est laissée ainsi pendant 17 h. De l'eau est ajoutée (50 ml) et le mélange est neutralisé avec H3PO4/H2O 1 M. Le mélange est extrait avec CH2CI2 (3 x 75 ml) et les phases organiques réunies sont séchées sur MgS04, filtrées et évaporées. Le brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 70/30, puis 50/50, puis ACOEt pur) pour donner 0,6 g de N-Boc-4-méthyl-pipéridine de départ (24%) et 0,91 g d'acide NBoc-4-méthyl-pipécolique (30%) sous forme d'un seul stéréoisomère. 0,5 g de l'acide N-Boc-4-méthyl-pipécolique obtenu est traité par une solution saturée de HCI dans l'éthanol (5 ml) à 0 C. La solution est ensuite agitée à température ambiante pendant 22 h, puis est neutralisée avec une solution saturée de NaHC03 dans l'eau. Le mélange est extrait avec du chloroforme (3 x 25 ml). Les phases organiques réunies sont séchées sur MgS04, filtrées et évaporées pour donner du cis-4-méthyl-pipécolate d'éthyle avec un rendement de 96% (0,34 g). Seul le stéréoisomère cis est observé. Le rendement global en composé du titre est de 29%. Ce produit est caractérisé comme à l'exemple 1. EXEMPLE 4 Préparation de la 2-méthoxycarbonyl-4-méthyl-pipéridine utilisant le chloroformiate de méthyle comme réactif électrophile. Le composé du titre est préparé par mise en oeuvre du mode opératoire illustré à l'exemple 1, sinon que l'on remplace le chloroformiate d'éthyle par du chloroformiate de méthyle. On isole de cette façon un mélange des diastéréoisomères de la 2-méthoxycarbonyl-4-méthyl-pipéridine dans lequel le rapport des isomères trans aux isomères cis est de 65/35 (rendement global = 30%). REVENDICATIONS 1. Procédé de synthèse diastéréosélective pour la préparation d'une pipéridine monosubstituée en position 4 et fonctionnalisée en position 2, comprenant les étapes consistant à : (i) faire réagir la pipéridine correspondante N-protégée, monosubstituée en position 4 et non fonctionnalisée en position 2, avec une base forte, de façon à former le carbanion correspondant chargé négativement en position 2 ; (ii) à faire réagir ledit carbanion avec un réactif électrophile, d'un volume inférieur à 80 3 ou supérieur à 100 3. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la pipéridine monosubstituée en position 4, non fonctionnalisée en position 2 de départ, a pour formule # : dans laquelle P représente un groupement protecteur de la fonction amino, R1 est choisi parmi un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; un groupe alcoxy ; hydroxy ; aryloxy ; aryle ; hétéroaryle ; hétéroaryloxy ; arylalkyle ; arylalcoxy ; hétéroarylalkyle ; hétéroarylalcoxy ; amino ; alkylamino et dialkylamino. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R, représente un groupe (C,-C6)alkyle éventuellement halogéné, (C,-C6)alcoxy, (C6- Cl,)aryle, (C6-C,o)aryloxy, (C6-C10)aryl-(CrC6)alkyle, (C6-C,o)aryl-{C,-C6)alcoxy ou di (C1-C6)alkylamino. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que R1 représente (C1-C6)alkyle éventuellement halogéné ou (C6-C, fl)aryl-(C,-C6)alkyle. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que R, représente (Cl-C6)alkyle ou (C6-C,,)aryl-(Cl-C6)alkyle. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que dans la pipéridine de formule I, R, représente méthyle et P est tel que défini à la revendication 2. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le réactif électrophile est choisi parmi un halogénure de sulfonyle ; un halogénoformiate ; un halogénothioformiate ; l'anhydride carbonique ou le sulfure de carbone. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le réactif électrophile est choisi parmi un chlorure de sulfonyle ; un chloroformiate ; un chlorothioformiate ; l'anhydride carbonique ou le sulfure de carbone. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le réactif électrophile a pour formule CO2, CS2, Ra-SO2-Cl, ou RbO-CO-CI, dans lesquelles Ra représente (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par (C1-C6) alcoxy ou halogène ; (C6-C10) aryle éventuellement substitué par (C1-C6) alkyle, (CrC6)alcoxy ou halogène ; ou bien (C6 C,o)aryl-(C,-C6)alkyle dont la partie aryle est éventuellement substituée par (C.,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy ou halogène et la partie alkyle est éventuellement substituée par (C1-C6)alcoxy ou halogène ; et Rb représente (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par (Ci- C6)alcoxy ; (C6-C10)aryle éventuellement substitué par (C1-C6)alkyle ou (Ci- C6)alcoxy ; ou bien (C6-C10)aryl-(C1-C6)alkyle dont la partie aryle est éventuellement substituée par (C1-C6)alkyle ou (C,-C6)alcoxy et la partie alkyle est éventuellement substituée par (C1-C6)alcoxy. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le réactif électrophile est Ra-S02-CI dans lequel Ra est (C6- C1o)aryl-(C1-C6)alkyle ou (C3 C6)alkyle ; ou bien l'électrophile est CO2. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le groupe protecteur de l'atome d'azote endocyclique est (C1-C6)alcoxycarbonyle ou (C6-C10)aryl-(CrC6)alcoxycarbonyle. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que, à l'étape (i) la base est choisie parmi un amidure de métal alcalin, une base lithiée, un arylsodium ou l'hexaméthyldisilazane. 20 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'à l'étape i), la réaction de la base forte sur la pipéridine est réalisée en présence d'un agent complexant. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'agent complexant est choisi parmi la tétraméthyléthylènediamine, l'hexaméthylphosphotriamide et la 1,3-diméthyl-3,4,5,6-tétrahydro- 2(1 H)pyrimidinone. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisé en ce que la base forte est choisie parmi le n-butyllithium, le phényllithium, le phénylsodium, le tert-butyllithium, le sec-butyllithium, l'amidure de diisopropyllithium, le système n-butyllithium/alcoolate de métal alcalin, et MoN(SiMe3)2 où Mo représente un métal alcalin et Me représente méthyle. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape (i) est réalisée à une température comprise entre -100 et 10 C, de préférence entre-100 et -50 C. 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape (ii) est réalisée à une température comprise entre -100 et 50 C. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'addition du réactif électrophile au carbanion a lieu à une température comprise entre-100 et -50 C, la réaction étant poursuivie à une température comprise entre 0 et 50 C. 19. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend en outre l'étape consistant à déprotéger la fonction amino endocyclique par élimination du groupe protecteur.