Brevet FR2799464A1 — publié le 20010413

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de la 1-pipéronyl-pipérazine par amination réductive. L'invention concerne un procédé de préparation du composé de formule I caractérisé en ce que l'on met en solution le pipéronal avec la pipérazine à une température donnée et que l'on soumet le milieu réactionnel à l'action de l'hydrogène pour former le composé de formule I avec de bons rendements. Ce composé est un intermédiaire clé dans la synthèse de nombreux principes actifs tels que le Piribédil (vasodilatateur), le Fipéxide (antidepresseur), le Piformin (antiulcéreux), le Féroverine (spasmolytique) et le Médibazine (antiangineux). Le procédé de préparation de la 1-pipéronyl-pipérazine préconisé dans le brevet US 3.114.826 ainsi que Fr.M.7031 et Eur. J. Med. Chem. chimica therapeutica 1974 pp 555-562 consiste à obtenir ce composé en condensant le chlorure obtenu par réduction et chloration du pipéronal avec le chlorydrate de pipérazine. Ce procédé fournit avec un rendement faible de 34% un pipéronylpipérazine difficile à isoler, car les impuretés suivantes sont formées en grande quantité durant la réaction Compte tenu de l'intérêt thérapeutique du 1-pipéronyl- pipérazine en tant qu'intermédiaire clé de nombreux produits actifs et de l'absence d'un procédé permettant son obtention avec un bon rendement et une pureté satisfaisante et si possible à partir de matières premières peu onéreuses et disponibles industriellement, des recherches plus approfondies ont été entreprises et ont abouti à la découverte du nouveau procédé de préparation de la 1-pipéronylpipérazine, objet de la présente invention. Ce procédé permet l'obtention du 1-pipéronylpipérazine avec un rendement supérieur à 90% et avec une pureté supérieure à 99%. L'invention a plus précisément pour objet un procédé de préparation de la 1-(3,4- méthylènedioxobenzyl)pipérazine ou 1-pipéronylpipérazine de formule I caractérisé en ce que l'on met en solution le pipéronal de formule II avec la pipérazine de formule III pour former au cours d'une première phase réactionnelle un hémi-aminal correspondant à l'équilibre suivant De façon plus précise, le procédé selon l'invention correspond à une procédé de préparation, en une seule étape de la 1-pipéronylpipérazine, qui se caractérise en ce qu'au cours d'une première phase réactionnelle, on fait réagir du pipéronal avec un excès st#chiométrique de pipérazine dans un excès volumique de solvant polaire jusqu'à transformation partielle du pipéronal en hémi- aminal correspondant, et en ce qu'au cours d'une seconde phase réactionnelle, on soumet le milieu réactionnel ainsi obtenu à l'action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation pour former la 1- pipéronylpipérazine. I1 est essentiel de préciser que l'hémi-aminal formé au cours de cette première phase réactionnelle, n'est pas séparé du milieu réactionnel. Selon une caractéristique particulière de la présente invention, la première phase réactionnelle est conduite sous atmosphère inerte en particulier sous atmosphère d'azote. Au cours de cette phase le milieu réactionnel est chauffé pendant une durée et à une température suffisante pour qu'au moins 30% de pipéronal soit converti en hémi-aminal. De préférence le milieu réactionnel est chauffé pour qu'au cours de la première phase réactionnelle de 30 à 70% de pipéronal soit converti en hémi-aminal. En dessous d'environ 30% de pipéronal on observe un taux de formation de 1-(3,4 méthylène dioxybenzil) méthylol trop élevé, et au dessus d'environ 70% on constate un ralentissement de l'hydrogénation et de surcroît une filtration plus difficile lors de la séparation finale. Dans la pratique il s'est avéré que le milieu réactionnel pouvait être chauffé au cours de cette première phase à une température pouvant s'étendre de 30 C jusqu'à la température de reflux du solvant, une température de l'ordre de 45 C s'étant toutefois avérée préférée. Selon une autre caractéristique du procédé selon l'invention, le milieu réactionnel est chauffé au cours de la seconde phase réactionnelle à une température de 70 à 80 C. Cette seconde phase réactionnelle correspond à la phase d'hydrogénation qui est réalisée de préférence dans des conditions douces, par exemple avantageusement sous une pression d'hydrogène de 2 à 5 bars, en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur un support de charbon, ou en présence d'oxyde de platine. Il convient de noter que le catalyseur d'hydrogénation peut être introduit avantageusement dans le milieu réactionnel dès le début de la première étape du procédé ce qui réduit à la fois le nombre de manipulations et tous risques de contaminations du milieu réactionnel. Selon un mode de mise en #uvre particulier du procédé objet de la présente invention, le pipéronal résiduel présent au début de la seconde phase réactionnelle va continuer à réagir avec la pipérazine au cours de la seconde phase d'hydrogénation. Un certain nombre d'autres caractéristiques additionnelles du procédé selon l'invention seront mentionnées ci-après. Ces caractéristiques ont été déterminées de manière à conduire aux meilleurs rendements. I1 s'est en particulier avéré préférable de conduire les deux phases réactionnelles dans un solvant polaire constitué par un alcanol comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol. De préférence on aura choisi l'éthanol. On utilisera également de façon avantageuse au moins 4 volumes de solvant polaire par volume de pipéronal de départ ; dans la pratique environ 5 volumes de solvant polaire par volume de pipéronal de départ ont conduit aux meilleurs résultats. Comme cela a déjà été énoncé précédemment, le pipéronal est mis à réagir avec un excès st#tiométrique de pipérazine au cours de la première phase réactionnelle. En fait on utilisera avantageusement un excès de pipérazine d'au moins 3 équivalents molaires par rapport au pipéronal, et de préférence environ 4 équivalents molaires de pipérazine par rapport au pipéronal. Enfin à l'issue de la seconde étape d'hydrogénation, on filtre le catalyseur, on élimine le solvant polaire réactionnel de préférence par distillation, puis l'excès de pipérazine, et on récupère la 1-pipéronylpipérazine sous forme de base libre. On indiquera ci-après, afin d'illustrer de manière plus précise le procédé objet de la présente invention, un exemple détaillé de mise en oeuvre de ce procédé. Exemple 1 Dans un réacteur, charger 50g de pipéronal, 114,8g de pipérazine, 255m1 d'éthanol et 5g de Pd/C. On purge à l'azote puis on chauffe le milieu réactionnel à 45 C. On obtient alors une solution jaune limpide, on effectue des purges à l'hydrogène et on met sous 3 bars d'hydrogène et on chauffe jusqu'à 75 C. A cette température l'absorption de H2 débute. Après 3 heures, dans ces conditions le pipéronal a complètement réagi. On refroidit alors le milieu réactionnel à 20 C et filtre le catalyseur sur célite, on lave le gâteau par 59 ml d'éthanol, on obtient un filtrat jaune qui est alors concentré sous vide à 40 C pour donner une pâte jaune, on ajoute alors 125m1 de toluène et on refroidit à -10 C pendant une heure. On filtre alors l'excès de pipérazine. Le filtrat est repris avec 250m1 d'eau et neutralisé jusqu'à pH=6. La phase aqueuse est lavée par 3 fois avec 75m1 de toluène. La phase aqueuse est neutralisée par addition de soude jusqu'à pH=13. On extrait alors 3 fois avec 118 ml de toluène. On rassemble les extraits toluéniques que l'on lave par 50m1 d'une solution saturée par NaCl. Par évaporation du toluène à 40 C, sous vide on obtient ainsi 90% de produit dosant à 99,7% de produit en C.P.G. et ne contenant aucune trace de bis-pipéronyl-pipérazine, de pipéronal et de pipérazine. Pour fixer de manière plus précise les conditions opératoires critiques des différentes phases réactionnelles du procédé selon l'invention, l'exemple 1 précédemment décrit a été mis en #uvre avec un certain nombre de variations rappelées dans le tableau 1 ci- après. Enfin, on indiquera dans le tableau II ci-après des exemples de mise en #uvre du procédé selon l'invention, conduits en batch faisant appel à des quantités de pipéronal de 50 à 175 kilogrammes. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation en une seule étape de la 1- pipéronylpipérazine, caractérisé en ce qu'au cours d'une première phase réactionnelle, on fait réagir du pipéronal avec un excès stcechiométrique de pipérazine dans un excès volumique de solvant polaire jusqu'à transformation partielle du pipéronal en hémi-aminal correspondant, et en ce qu'au cours d'une seconde phase réactionnelle, on soumet le milieu réactionnel ainsi obtenu à l'action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation pour former la 1-pipéronylpipérazine. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la première phase réactionnelle est initiée sous atmosphère inerte, en particulier sous atmosphère d'azote. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'au cours de la première phase réactionnelle, on chauffe le milieu réactionnel pendant une durée et à une température suffisantes pour qu'au moins 30% de pipéronal soit converti en hémi-aminal. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on chauffe le milieu réactionnel pour que de 30 à 70% de pipéronal soit converti en hémi-aminal à la fin de la première phase réactionnelle. 5.Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le milieu réactionnel est chauffé au cours de la première phase réactionnelle à une température pouvant aller de 30 C à la température de reflux du solvant, et de préférence à une température d'environ 45 C. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on chauffe le milieu réactionnel au cours de la seconde phase réactionnelle à une température de 70 à 80 C. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le pipéronal résiduel présent à l'issue de la première phase réactionnelle continue de réagir avec la pipérazine au cours de la seconde étape d'hydrogénation. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'hydrogénation est réalisée dans des conditions douces, de préférence sous une pression d'hydrogène de 2 à 5 bars, en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur un support de charbon, ou de l'oxyde de platine. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le solvant polaire est un alcanol inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, et de préférence l'éthanol. 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'on utilise au moins 4 volumes de solvant polaire par volume de pipéronal de départ. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on utilise environ 5 volumes de solvant polaire par volume de pipéronal de départ. 12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'on utilise un excès d'au moins 3 équivalents molaires, de préférence environ 4 équivalents molaires de pipérazine par rapport au pipéronal. 13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le catalyseur d'hydrogénation est introduit dans le milieu réactionnel dès le début de la première phase réactionnelle du procédé. 14. Procédé selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'à l'issue de la seconde phase d'hydrogénation, on filtre le catalyseur, on élimine le solvant réactionnel puis l'excès de pipérazine, et on récupère la 1-pipéronylpipérazine sous forme de base libre.