Brevet FR2800071A1 — publié le 20010427

La présente invention concerne de nouvelles tétrahydropyridines, les compositions pharmaceutiques les contenant, un procédé pour leur préparation et des intermédiaires de synthèse dans ce procédé. US 5,118,691 et U S 5,620,988 décrivent des tétrahydropyridines, substituées par un radical quinoline-3-yl-alkyle, montrant activité dopaminérgique. Il a été maintenant trouvé que certaines tétrahydropyridines, substituées par un radical quinolinéyl-alkyle ou isoquinoleyl-alkyle, possèdent une puissante activité vis-à- vis de la modulation du TNF-alpha (de l'anglais Tumour Necrosis Factor). Le TNF-alpha est une cytokine qui a récemment suscité de l'intérêt en tant que médiateur de l'immunité, de l'inflammation, de la prolifération cellulaire, de la fibrose etc. Ce médiateur est copieusement présent dans le tissu synovial inflammé et exerce un rôle important dans la pathogenèse de l'autoimmunité (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32:241-250). Ainsi, la présente invention concerne, selon un de ses aspects, des tétrahydropyridines de formule (I) dans laquelle Ri représente l'hydrogène, un groupe CF3 ou un halogène; R2 et R3 représentent indépendamment l'hydrogène ou un groupe méthyle ; n est 0,1 ; A représente un groupe de formule (a) ou (b) @@N RS R 4 (a) (b) où R4 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe (C,-C4) alkyle, un groupe CF3, un groupe amino, mono(C1-C4)alkylamino, di(C,- C4)alkylamino ; RS représente l'hydrogène un halogène, un groupe (CI-C4)alkoxyle, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe CF3 ; ainsi que leurs sels ou solvates. Dans la présente description, le terme "(C1-C4)Alk" désigne un radical monovalent d'un hydrocarbure en C,-C4 saturé â chaîne droite ou ramifiée. Dans la présente description, le terme "halogène" désigne un atome choisi parmi le chlore, le brome, le iode et le fluor. Des composés préférés sont ceux où n est zéro. D'autres composés préférés sont ceux où R1 est dans la position 3 du benzène. D'autres composés préférés sont ceux où R, est dans la position 2 du benzène. D'autres composés préférés sont ceux où R, est un atome de fluor. D'autres composés préférés sont ceux où R, est un groupe CF3. D'autres composés préférés sont ceux où R2 et R3 sont l'hydrogène. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent aussi bien les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromohydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le citrate, le maléate, le tartrate, le fumarate, le gluconate, le méthanesulfonate, le 2-naphtalènesulfonate, etc., que les sels d'addition qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que le picrate, l'oxalate ou les sels d'addition avec des acides optiquement actifs, par exemple les acides camphorsulfoniques et les acides mandéliques ou mandéliques substitués. Les stéréoisomères optiquement purs, ainsi que les mélanges d'isomères des composés de formule (1), dus au carbone asymétrique, quand l'un de R2 et R3 est un méthyle et l'autre un hydrogène, dans une proportion quelconque, font partie de la présente invention. Les composés de formule (I) peuvent être synthétisés par un procédé qui prévoit (a) de faire réagir le composé de formule (II) dans laquelle R1 est défini comme précédemment, avec un dérivé fonctionnel de l'acide de formule (III) dans laquelle R2, R3, n et A sont tels que définis ci-dessus, (b) de réduire le groupe carbonyle du composé de formule (IV) (c) de déshydrater le pipéridinol intermédiaire de formule (V) (d) d'isoler le composé de formule (I) ainsi obtenu et, éventuellement le transformer en l'un de ses sels ou solvates. La réaction de l'étape (a) peut être convenablement conduite dans un solvant organique à une température comprise entre -10 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Il peut être préférable de réaliser la réaction à froid lorsqu'elle est exothermique, comme dans le cas où on utilise le chlorure en tant que dérivé fonctionnel de l'acide de formule (III). Comme dérivé fonctionnel approprié de l'acide de formule (III), on peut utiliser l'acide libre, éventuellement activé (par exemple avec le BOP = tri(diméthylamino)benzotriazol-1-yloxyphosphonium hexafluorophosphate), un anhydride, un anhydride mixte, un ester actif ou un halogénure d'acide, le bromure de préférence. Parmi les esters actifs, l'ester de p-nitrophényle est particulièrement préféré, mais les esters de méthoxyphényle, de trityle, de benzhydryle et similaires sont également convenables. Comme solvant de réaction, on utilise de préférence un solvant halogéné tel que le chlorure de méthylène, le dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane, le chloroforme et similaires. mais aussi d'autres solvants organiques compatibles avec les réactifs employés, par exemple le dioxane, le tétrahydrofurane ou un hydrocarbure tel que l'hexane, peuvent être également employés. La réaction peut être convenablement conduite en présence d'un accepteur de protons, par exemple d'un carbonate alcalin ou d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine. La réduction de l'étape (b) peut être convenablement réalisée par des agents de réduction appropriés tels que les complexes du borane, par exemple le diméthylsulfure de borane ([CH3]-,S-BH3), les hydrures d'aluminium ou un hydrure complexe de lithium et d'aluminium dans un solvant organique inerte à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel, selon les techniques usuelles. Par "solvant organique inerte" on entend un solvant qui n'interfère pas avec la réaction. De tels solvants sont par exemple les éthers, tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane (THF), le dioxane ou le 1,2-diméthoxyéthane. Selon un mode opérationnel préférentiel, on opère avec le diméthylsulfure de borane utilisé en excès par rapport au composé (II) de départ, à la température de reflux éventuellement sous atmosphère inerte. La réduction est normalement terminée après quelques heures. La déshydratation de l'étape (c) est aisément conduite par exemple en utilisant un mélange acide acétique/acide sulfurique, à une température comprise entre la températu re ambiante et la température de reflux du solvant utilisé. Selon une méthode préférée la réaction de l'étape (c) est conduite dans un mélange acide acétique/acide sulfurique dans un rapport de 3/1 en volume, en chauffant à la température d'environ 100 C pendant 1-3 heures. Le composé voulu est isolé selon les techniques conventionnelles sous forme de base libre ou d'un de ses sels. La base libre peut être transformée dans un de ses sels par simple salification dans un solvant organique tel qu'un alcool, de préférence l'éthanol ou l'isopropanol, un éther comme le 1,2-diméthoxyéthane, l'acétate d'éthyle, l'acétone ou un hydrocarbure comme l'hexane. Le composé de formule (I) obtenu est isolé selon les techniques usuelles et éventuellement transformé en un de ses sels ou solvates. Les composés de formule (V) sont nouveaux et constituent un aspect ultérieur de la présente invention. Alternativement les composés de formule (I) peuvent être préparés par une réaction de condensation/réduction d'un composé de formule (VI) dans laquelle R, est tel que défini ci-dessous, avec un aldéhyde de formule (VII) dans laquelle R2, R3, n et A sont tels que définis précédemment, isolement du composé de formule (I) et transformation éventuelle en un de ses sels ou solvates. La réaction de condensation/réduction est conduite en mélangeant les composés de départ (VI) et (VII) dans un solvant organique tel qu'un alcool tel que par exemple le méthanol, en milieu acide, en présence d'un agent de réduction tel que le cyano- borohydrure de sodium, selon les méthodes conventionnelles. Les composés de départ de formule (II), (III) et (VI) sont connus ou bien ils peuvent être préparés de façon analogue aux composés connus. De tels produits sont par exemple décrits dans WO 9701536; J.Am. Chem. Soc.,1948, 70:2843-2847; J. Med. Chem., 1997,40 (7):1049 ; EP 60 1 76. Les composés de formule (VII) sont des composés nouveaux et constituent un aspect ultérieur de la présente invention. Ces composés sont préparés en chauffant la quinoléine ou Pisoquinoléine triflate appropriée avec du N,N-diméthyléthanolamine vinyléther en présence d'un catalyseur de palladium et d'une base forte telle que par example la triéthylamine et en faisant réagir l'intermédiaire ainsi obtenu avec de l'acide sulfurique concentré, selon les procédures usuelles. Des exemples d'un tel procédé sont rapportés dans la partie expérimentale. Les composés de l'invention possèdent des propriétés intéressantes vis-à-vis de l'inhibition du TNF-oc. Ces propriétés ont été mises en évidence à l'aide d'un test visant à mesurer l'effet de molécules sur la synthèse du TNF-a induite chez la souris Balb/c par du lipopolysaccharide (LPS) d'Escherichia Coli (055 :B5, Sigma, St Louis, Mo). Les produits à tester sont administrés par voie orale à des groupes de 5 souris Balb/c femelles (Charles River, France) âgées de 7 à 8 semaines. Une heure après, le LPS est administré par voie intravéneuse (l 0pg/souris). Le sang de chaque animal est prélevé 1,5 heure après l'administration du LPS. Les échantillons sont centrifugés, le plasma est récupéré et congelé à -80 C. Le TNF-a est mesuré à l'aide de kits commerciaux (R et D, Abingdon. UK). Dans ce test, des composés représentatifs de l'invention se sont montrés très actifs, en inhibant la synthèse du TNF-a même à doses très faibles. Grâce à cette activité et à leur faible toxicité, les composés de formule (1) et ses sels ou solvates peuvent bien être utilisés dans le traitement des maladies liées à des troubles immunitaires et inflammatoires. Notamment les composés de formule (1) peuvent être utilisés pour traiter l'athérosclérose, les maladies autoimmunes, les maladies qui entraînent la démyélinisation des neurones (telles que la sclérose en plaques), l'asthme, l'arthrite rhumatoïde, les maladies fibrotiques, la fibrose idiopathique pulmonaire, la fibrose cystique, la glumérulonéphrite, la spondylite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, la goutte, la résorbtion osseuse et cartilagineuse, l'ostéoporose, la maladie de Paget, le myélome multiple, l'uvéorétinite, les chocs septiques, la septicémie, les chocs endotoxiniques, la réaction du greffon contre l'hôte, le rejet des greffes, le syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, la silicose, l'asbestose, la sarcoïdose pulmonaire, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le lupus érythémateux disséminé, les chocs hémodynamiques, les pathologies ischémiques (infarctus myocardique, ischémie myocardique, vasospasme coronarien, angine de poitrine, insuffisance cardiaque, attaque cardiaque), les atteintes post ischémiques de reperfusion, la malaria, les infections mycobactériennes, la méningite, la lèpre, les infections virales (HIV, cytomegalovirus, virus de l'herpès), les infections opportunistes liées au Sida, la tuberculose, le psoriasis, la dermatose atopique et de contact, le diabète, la cachexie, le cancer, les dommages liés aux radiations. Les composés de formule (I) et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables sont de préférence administrés par voie orale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention par voie orale, le principe actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des affections susmentionnées. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent par exemple les comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif peut être aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters. La quantité de principe actif à administrer dépend comme toujours du degré d'avancement de la maladie ainsi que de l'âge et du poids du patient. Néanmoins, les doses unitaires comprennent généralement de 0,001 à 100 mg, mieux de 0,01 à 50 mg, de préférence de 0,1 à 20 mg de principe actif, avantageusement de 0,5 à 10 mg. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une association comprenant un composé de formule (I) ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables, et au moins un composé choisi parmi les agents immunosuppresseurs, tel que l'interféron (3-1b; l'hormone adrénocorticotrope; les glucocorticoïdes tels que la prednisone ou la méthylprednisolone; les inhibiteurs de l'interleukine-1. Plus particulièrement, l'invention concerne une association comprenant un composé de formule (I), ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables et au moins un composé choisi parmi le roquinimex (1,2-dihydro-#I-hydroxy-N,1-diméthyl-2- oxo-3-quinolinecarboxanilide), le myloran (produit de chez Autoimmune contenant de la myéline bovine),, l'antegren (anticorps humain monoclonal de chez Elan/Athena Neurosciences) l'interféron (3-1b recombinant. D'autres associations possibles sont celles constituées par un composé de formule (I) ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables et un bloqueur des canaux potassiques, tel que par exemple la fampridine (4-aminopyridine). Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne une méthode de traitement des maladies liées à des troubles immunitaires et inflammatoires, notamment l'athérosclérose, les maladies autoimmunes, les maladies qui entraînent la démyélinisation des neurones (telles que la sclérose en plaques), l'asthme, l'arthrite rhumatoïde, les maladies fibrotiques, la fibrose idiopathique pulmonaire, la fibrose cystique, la glumérulonéphrite, la spondylite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, la goutte, la résorbtion osseuse et cartilagineuse, l'ostéoporose, la maladie de Paget, le myélome multiple, l'uvéorétinite, les chocs septiques, la septicémie, les chocs endotoxiniques, la réaction du greffon contre l'hôte, le rejet des greffes, le syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, la silicose, l'asbestose, la sarcoïdose pulmonaire, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le lupus érythémateux disséminé, les chocs hémodynamiques, les pathologies ischémiques (infarctus myocardique, ischémie myocardique, vasospasme coronarien, angine de poitrine, insuffisance cardiaque, l'attaque cardiaque), les atteintes post ischémiques de reperfusion, la malaria, les infections mycobactériennes, la méningite, la lèpre, les infections virales (HIV, cytomegalovirus, virus de l'herpès), les infections opportunistes liées au Sida, la tuberculose, le psoriasis, la dermatose atopique et de contact, le diabète, la cachexie, le cancer, les dommages liés aux radiations, comprenant l'administration d'un composé de formule (I) ou de l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptable, seul ou en association avec d'autres principes actifs. Les exemples qui suivent illustrent l'invention. PRÉPARATION 1 7-isoquinoléylacétaldhéyde On refroidit à 0 C 1,5 g (0,0103 mole) de 7-hydroxyisoquinoléine et 5,3 ml de pyridine. On y ajoute goutte à goutte 1,86 ml d'anhydride triflique. On agite pendant 1 heure à 0 C et après 2 heures à la température ambiante. On verse dans un mélange eau/glace, on extrait à l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle = 7/3. On obtient la 7- hydroxyisoquinoléine tri fluorométhanesulfonate sous forme d'huile. On mélange sous argon 1,65 g de ce produit avec 27,5 ml de diméthylformamide anhydre, 41 mg de acétate de palladium, 1,65 ml de triéthylamine anhydre, 1,38 g de N,N- diméthyléthanolamine vinyléther. On chauffe à 80 C pendant 36 heures. On verse dans un mélange eau/acétate d'éthyle, on sépare les deux phases ; on lave la phase organique à l'eau on sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/méthanol = 9'l. On obtient la 2-[2-(7-isoquinoléyl)éthenyl)oxy)]-N,N-diméthyl- 1-éthamine. On traite 0,12 g de ce produit avec 11 ml d'eau et 1 ml d'acide sulfurique à 96%. On chauffe pendant 3 heures à 60 C, on y ajoute une solution aqueuse saturée en NaHC03 . on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient le composé du titre. PRÉPARATION 2 6-isoquinoléylacétaldhéide. En opérant comme décrit dans la préparation 1 mais en utilisant la 6- hydroxyisoquinoléine on obtient le composé du titre. EXEMPLE I 6-(2-(4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)éthyl)quinoléine et son chlorhydrate. la) 1-(4-hydroxy-4-(3-trifluorométhylphényl)-1-pipéridinyl)-2-(6-quinoléinyl)-1- éthanone. On agite pendant une nuit un mélange de 2,8 g (0,015 mole) d'acide 6-quinoléylacétique, 4,2 g (0,0015 mole) de 4-hydroxy-4-(3-trifluorométhylphényl)pipéridine, 6,63 g (0,015 mole) de B.O.P, 5,3 ml de triéthylamine dans 60 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et avec une solution 1N d'hydroxyde de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant. On obtient 5,9 g du composé du titre. lb) 6-(2-(4-hydroxy-4-(3-trifluométhylphényl)-1-pipéridinyl)éthyl)quinoleine. On dissout dans 70 ml de THF anhydre le produit obtenu par l'exemple la, on chauffe au reflux et y on ajoute 4,05 ml (0,0427 mole) de diméthylsulfure de borane dans 50 ml de THF. On ajoute pendant 15 minutes à la température ambiante et après, 30 minutes au reflux. On évapore le solvant, on reprend le résidu dans le mélange acétate d'éthyle/NH40H dilué, on sépare les deux phases et on lave la phase organique à l'eau. On sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle!méthanol = 9/1. On obtient 1,95 g du produit du titre. P. 140-142 C. 1c) 6-(2-(4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)éthyl)quinoléine et son chlorhydrate. On dissout 1,1g du produit de l'étape précédente dans 12 ml d'acide acétique, on y ajoute 3,0 ml d'acide sulfurique concentré et on chauffe à 100 C pendant 2 heures. On verse dans du glaçon- on ajoute de 1TTH40H dilué et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, on sèche et on évapore sous pression réduite. On purifie le brut par chromatographie en éluant par de l'acétate d'éthyle. On obtient le composé du titre. On prépare le chlorhydrate à l'aide d'une solution d'isopropanol saturé en acide chlorhydrique. PI (chlorhydrate) 220-222 C. EXEMPLE 2 7-(2-(4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyrid-1-yl)éthyl)quinoléine et son dichlorhydrate dihydrate. En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant l'acide 7-quinoléylacétique au lieu de l'acide 6-quinoléylacétique on obtient les composés du titre. P.f. (dichlorhydrate dihydraté) 216-218 C. EXEMPLE 3 7-(2-(4-(3-trifluorométhylphenyl)-1,2,3,6-tétrahydropyrid-1-yl)éthyl)isoquinoléine et son dichlorydrate dihydraté. On mélange 1,75 g (0,0077 mole) de 3-trifluorométhylphényl-1,2,3,6- tétrahydropyridine, 30 ml de méthanol, 1,15 ml d'acide acétique glaciale, 0,73 g d'acétate d'éthyle anhydre. On refroidit jusqu'à 0-5 C et on y ajoute 1,14 g de 7- isoquinoléylacétataldhéide et avec précaution, 1,1 g (0,0175 mole) de cyanoborohydure de sodium. On agite pendant 1,5 heure à 0-5 C et ensuite une nuit à la température ambiante. On ajoute 7 ml d'acide chlorhydrique concentré, on agite pendant 10 minutes, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec un mélange acétate d'éthyle/NH40H dilué. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant. On purifie le résidu sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/méthanol = 9/1. On obtient le composé du titre. On prépare le chlorhydrate à l'aide d'une solution d'isopropanol saturée en acide chlorhydrique. On obtient 1,1 g de produit. PI (dichlorhydrate dihydraté) 230-233 C. EXEMPLE 4 6-(2-(4-(3-trifluorométhylphenyl)-1,2,3,6-tétrahydropyrid-1-yl)éthyl)isoquinoléine et son dichlorydrate dibydraté. En opérant comme décrit dans l'exemple 3 mais en utilisant la 6- isoquinoléylacétaldhéide au lieu de la 7-isoquinoléylacétaldhéide on obtient les composés du titre. P.f. (dichlorydrate dihydraté) 222-224 C. En opérant comme décrit dans l'exemple 3 mais en utilisant - la 6- isoquinoléylacétaldhéide au lieu de la 7-isoquinoléylacétaldhéide on obtient les composés du titre, P. f. (dichlorydrate dihydraté) 222-224 C. REVENDICATIONS 1. Compose de formule (I) dans laquelle R1 représente l'hydrogène, un groupe CF3 ou un halogène; R2 et R3 représentent indépendamment l'hydrogène ou un groupe méthyle ; n est 0 ou 1 ; A représente un groupe de formule (a) ou (b) où R4 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe (CI-C4) alkyle, un groupe CF3, un groupe amino, mono(CI-C4)alkylamino, de (CI- C.,)alkylamino ; RS représente l'hydrogène un halogène, un groupe (CI-C4)alkoxyle, un groupe (CI -C4)alkyle, un groupe CF3 ; ainsi que ses sels ou solvates. 2. Composé selon la revendication 1 dans lequel n est zéro. 3. Composé selon la revendication 1 dans lequel RI est dans la position 3 du benzène. 4. Composé selon la revendication 1 dans lequel R2 et R3 sont l'hydrogène. 5. Composé selon la revendication 1 dans lequel RI est un groupe CF3. 6. Composé selon la revendication 1 choisi parmi la 6-(2-(4-(3- trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)éthyl)quinoléine, la 7-(2-(4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyrid-1-yl)éthyl)quinoléine, la 7-(2-(4-(3-trifluorométhylphenyl)-1,2,3,6-tétrahydropyrid-1-yl)éthyl)isoquinoléine, la 6-(2-(4-(3-trifluorométhylphenyl)-1,2,3,6-tétrahydropyrid-1- yl)éthyl)isoquinoléine et ses sels ou solvates. 7. Procédé pour la préparation du composé de la revendication 1 caractérisé en ce que (a) on fait réagir le composé de formule (II) dans laquelle R, est défini comme précédemment, avec un dérivé fonctionnel de l'acide de formule (III) dans laquelle R2, R3, n et A sont tels que définis ci-dessus, (b) on réduit le groupe carbonyle du composé de formule (IV) (c) on déshydrate le pipéridinol intermédiaire de formule (V) (d) on isole le composé de formule (I) ainsi obtenu et, éventuellement on le transforme en l'un de ses sels ou solvates. 8. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables. 9. Composition selon la revendication 8 caractérisée en ce qu'elle contient de 0,001 à 100 mg de principe actif. 10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou d'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés au traitement des maladies liées à des troubles immunitaires et inflammatoires, l'athérosclérose, les maladies autoimmunes, les maladies qui entrainent la démyélinisation des neurones (telles que la sclérose en plaques), l'asthme, l'arthrite rhumatoïde, les maladies fibrotiques, la fibrose idiopathique pulmonaire, la fibrose cystique, la glumérulonéphrite, la spondylite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, la goutte, la résorbtion osseuse et cartilagineuse, l'ostéoporose, la maladie de Paget, le myélome multiple, l'uvéorétinite, les chocs septiques, la septicémie, les chocs endotoxiniques, la réaction du greffon contre l'hôte, le rejet des greffes, le syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, la silicose, l'asbestose, la sarcoïdose pulmonaire, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le lupus érythémateux disséminé, les chocs hémodynamiques, les pathologies ischémiques (infarctus myocardique, ischémie myocardique, vasospasme coronarien, angine de poitrine, insuffisance cardiaque, l'attaque cardiaque), les atteintes post ischémiques de reperfusion, la malaria, les infections mycobactériennes, la méningite, la lèpre, les infections virales (HIV, cytomegalovirus, virus de l'herpès), les infections opportunistes liées au Sida, la tuberculose, le psoriasis, la dermatose atopique et de contact, le diabète, la cachexie, le cancer, les dommages liés aux radiations. 11. Composé de formule (V) dans laquelle R,, RZ, R3, n et A sont tels que définis dans la revendication 1 et ses sels ou solvates.