Brevet FR2804867A1 — publié le 20010817

La présente invention a pour objet l'application de dérivés de xanthine pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de l'ostéoporose. L'ostéoporose est une pathologie diffuse du squelette caractérisée par une diminution de la masse osseuse (ostéopénie) à laquelle vient se rajouter une désorganisation de la microarchitecture de l'os conduisant à une diminution de la résistance mécanique de l'os et à une augmentation du risque fracturaire (ostéoporose). L'ostéoporose est une maladie multifactorielle. C'est la ménopause, naturelle ou chirurgicale qui chez la femme constitue le facteur de risque primordial. La perte osseuse post-ménopausique et l'ostéoporose, maladie, qui en en est la conséquence, résultent d'un déséquilibre du remodelage osseux au profit de la résorption osseuse par les ostéoclastes. Cette ostéopénie est accélérée après la ménopause, du fait de la carence estrogénique, ce qui explique la large prédominance féminine de cette maladie. Il en résulte une raréfaction progressive du tissu osseux, aboutissant à une fragilisation osseuse dont la conséquence clinique est la survenue de fractures spontanées. L'estrogénothérapie est le traitement médicamenteux préventif de première intention des fractures ostéoporotiques, malgré les incertitudes concernant notamment les risques cancérologiques éventuels (sein et endomètre) ce qui limite son application. Il convient donc de trouver des produits capables de prévenir la perte osseuse postménopausique en cas de contre indication ou de non désir du traitement estrogénique. Jusqu'à présent, seuls des inhibiteurs de la résorption osseuse (SERMs (Sélective Estrogen Receptors Modulators)), les biphosphonates, ou la calcitonine sont disponibles pour cette thérapeutique. Un des objectifs de la présente invention est par conséquent de mettre au point des substances capables de stimuler la formation osseuse, d'augmenter réellement la masse osseuse et de restaurer la résistance mécanique. L'invention a donc pour objet l'application d'un dérivé de xanthine de formule (I) : ainsi que ses sels physiologiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de l'ostéoporose, dans laquelle RI et R3, identique ou dif f érent, et au moins 1 1 un des radicaux RI et R3 représentent : a) un radical de formule Fl dans laquelle A et B identiques ou différents, indépendamment 1 1 un de 1 1 autre représentent C1-4 alkyle, C1-6 alkoxy, hydroxyle ou benzyloxy et n représente un entier de 1 à 4, b) si un seul des radicaux RI ou R3 présente la signification donnée en a) , 1 autre radical RI ou R3 est 1) un atome d'hydrogène 2) un radical C1-6 alkyle 3) un radical C2-6 alkyle interrompu par un atome d'oxygène 4) un radical C3-8 cycloalkyle- 5) un radical C3-8 cycloalkyl-Cl-4 alkyle- 6) un radical C2-6 alkényle ou 7) un radical benzyle R2 représente 1) un atome d'hydrogène, 2) un C1-6 alkyle 3) un C2-6 alkényle 4) un phényle, 5) un benzyle, 6) un C3-8 cycloalkyle, ou 7) un C3_8 cycloalkyl-Cl-4 alkyle-. Les radicaux alkyles peuvent être linéaires ou ramifiés. La définition englobe évidemment toutes les formes stéréo- isomériques, seules ou en mélanges, des composés de formule (I) Les composés de formule (I) sont décrits et préparés dans le brevet US 5,728,686 (17 mars 1998). Ils sont connus pour le traitement de tous désordres causés par l'augmentation de la production de TNF (tumor necrosis factor) ou un dérèglement de cette production. Les applications thérapeutiques sont nombreuses telle que le traitement ou la prévention de l'atrophie musculaire, la dystrophie musculaire, la pneumonie chronique). La demanderesse a mis en évidence une nouvelle application thérapeutique des composés de formule (I). Les composés de formule (I) peuvent ainsi être utilisés à titre de médicaments dans le traitement ou la prévention des maladie de l'os. L'invention a plus particulièrement pour objet l'appli cation telle que définie précédemment dans laquelle : - R, représente un radical Fl tel que défini plus haut avec n égal à 1, A et B, identiques ou différents, représentent un radical C1-6 alkyle, - R2 est tel que défini plus haut et - R3 est un atome d'hydrogène. L'invention a tout particulièrement pour objet l'appli cation telle que définie précédemment d'un composé de formule (I) dont le nom suit : [1-(3-phénylxanthin-1-yl)méthylldiméthylphosphine oxide. Les sels physiologiquement acceptables des composés de formule (I) sont en particulier des sels pharmaceutiquement utilisables ou non toxiques ou physiologiquement utilisables. Lorsque les composés de formule (I) contiennent un groupe basique, ils peuvent former un sel d'addition avec les acides par exemple avec les acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique ou avec les acides organiques carboxyliques tels que l'acide acétique, trifluoroacétique, citrique, benzoïque, maléique, fumarique, tartrique, méthanesulfonique ou para toluène sulfonique. Ils peuvent être administrés tels quels ou en mélange avec un ou plusieurs autres composés de formule (I) ou encore sous la forme d'une préparation pharmaceutique (composition pharmaceutique) qui permet une administration entérale ou parentérale et qui renferme à titre de composé actif une dose efficace d'au moins un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables et/ou ses prodrugs ainsi que des supports et/ou additifs courants et pharmaceutiquement inertes. Les compositions pharmaceutiques qui permettent une administration entérale ou parentérale renferment à titre de composé actif une dose efficace d'au moins un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables et/ou ses prodrugs ainsi qu'un ou plusieurs supports ou véhicule pharmaceutiquement inertes, et le cas échéant un ou plusieurs additifs usuels. Les médicaments peuvent être administrés oralement, par exemple sous forme de pilule, de comprimés, de comprimés enrobés, de pelliculés, de granules, de gélules et capsules molles, de solutions, de sirops, d'émulsion, de suspension ou de mélange d'aérosol. L'administration peut cependant être effectuée par voie rectale, par exemple sous forme de suppositoire ou par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions injectables ou d'infusions, de microcapsules ou d'implants, ou par voie percutanée, par exemple sous la forme de pommade, de solutions, de pigments ou de colorants, ou par d'autre voie telle que sous la forme d'aérosol ou de spray nasal. Les compositions pharmaceutiques sont préparées selon des méthodes connues en soi, des supports organiques ou inorganiques, pharmaceutiquement inertes étant additionnés aux composés de formule (I) et/ou leurs sels physiolo giquement acceptables et/ou leurs prodrugs. Pour la production de pilule, de comprimés, de comprimés enrobés et de capsule en gélatine dure, il est possible d'utiliser par exemple, du lactose, de l'amidon de maïs ou ses dérivés, du talc, de l'acide stéarique ou ses sels. Les supports convenables pour des capsules en gélatine molle ou pour les suppositoires sont par exemple les graisses, les cires les polyols semi-solides ou liquides, les huiles natu relles ou modifiées. Les véhicules appropriés pour la préparation de solutions, par exemple les solutions injecta bles, les émulsions ou les sirops sont par exemple l'eau, les alcools, le glycérol, les polyols, le sucrose, les sucres invertis, le glucose, les huiles végétales. Les supports convenables pour les microcapsules ou les implants sont par exemple les copolymères d'acide glyoxylique et d'acide lactique. Les préparations pharmaceutiques contiennent normalement de 0,5 % à 90 % en poids de composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables. En plus des principes actifs et des supports, les préparations pharmaceutiques peuvent contenir des additifs tels que par exemple des diluants, des désintégrants, des liants, des lubrifiants, des agents mouillant, des stabi lisants, des émulsifiants, des préservateurs, des agents sucrant, des colorants des agents de flaveurs ou des aroma tisants, des épaississants, des agents tampons, et aussi des solvants ou des solubilisants ou des agents pour obtenir un effet retard et également des sels pour modifier la pression osmotique, des agents d'enrobage ou des antioxydants. Elles peuvent également contenir deux ou plusieurs composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs. En outre, en plus d'au moins un ou plusieurs composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs, ils peuvent contenir au moins un ou plusieurs autres principes actifs utilisables à titre thérapeutique ou prophylactique. Les préparations pharmaceutiques (compositions pharmaceutiques) renferment normalement de 0,2 à 500 mg, et de préférence de 1 à 200 mg de composé de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs. L'action des composés de formule (I) peut être démontrée par exemple dans un test dans lequel on évalue l'impact osseux du dérivé de xanthine sur un modèle d'ostéopénie induite sur une rate ovariectomisée. Les maladies de l'os dont le traitement ou la prévention nécessitent l'emploi des composés de formule (I), sont notam ment l'ostéoporose post ménopausique, l'ostéoporose chez l'homme, l'hypercalcémie, l'ostéopénie, par exemple causée par les métastases osseuses, les désordres dentaires par exemple les parodontites, l'hyperparathyroïdisme, les érosions périarticulaires dans l'arthrite rhumatoïde, et la maladie de Paget. En outre les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour soulager, empêcher ou traiter les désordres de l'os qui sont causes par les traitements, par les glucocorticoldes, les thérapies liées à la prise de stéroïdes ou de corticostéroïdes (ostéoporose secondaire telles que l'ostéoporose cortisonique), les ostéoporoses liées à l'immobilisation ou par les déficiences d'hormones sexuelles mâles ou femelles. Les composés de formule (I) peuvent également être utiles pour la reconstruction osseuse ou la consolidation des fractures osseuses. Tous ces désordres sont caractérisés par une perte osseuse, qui est basée par un défaut d'équilibre entre la formation osseuse et la destruction osseuse et qui peut être influencé favorablement par l'inhibition de la résorption osseuse par les ostéoclastes. Lorsqu'on utilise les composes de formule (I), les doses peuvent varier à l'intérieur de limites larges et doivent être fixées en fonction de la personne à traiter. Ceci dépend par exemple du composé employé ou de la nature et de la sévérité de la maladie à traiter et si on se trouve dans des conditions graves ou chroniques ou si on met en oeuvre un traitement prophylactique. Dans le cas d'une administration par voie orale, la dose quotidienne varie en général de 0,01 à 100 mg/kg et de préfé rence de 0,1 à 50 mg/kg, en particulier de 0,1 à 5 mg/kg. Dans le cas d'une administration par voie intraveineuse, la dose quotidienne varie approximativement de 0,01 à 100 mg/kg et de préférence de 0,05 à 10 mg/kg. La dose quotidienne peut être divisée, en particulier dans le cas de l'administration de grande quantité de principe actif, en plusieurs, par exemple 2, 3 ou 4 parts. Le cas échéant, en fonction du comportement individuel, il peut être nécessaire d'administrer les différentes doses de manière croissante ou décroissante. Tests pharmacologiques L'impact osseux de ce dérivé xanthine a été évalué a été testé sur un modèle d'ostéopénie, la rate ovariectomisée à l'âge de 3 mois, afin de déterminer leurs effets sur la masse osseuse, et sur l'activité de formation et de résorption osseuse sur ce modèle. Les animaux sont traités en préventif. Animaux Espèce rat Souche Sprague-Dawley Sexe femelle Poids 250 g à 300 g Nbre d'animaux/groupe 8 Produits : Sur ce modèle d1ostéopénie l'effet de ce dérivé xanthine est comparé à celui de la PTH - Produit à tester : Le [1-(3-phénylxanthin-1-yl)méthylI diméthylphosphine oxide # véhicule (s) : méthylcellulose 0,5 % ou sérum physiologique # dose(s) : 10 mg/kg pour le produit. la PTH est administrée à la dose de 10 et 25 pg/kg/j par voie sous cutanée # nombre d'administrations : une fois/jour ; 5 jours/semaine pendant 4 semaines # voie d'administration : voie orale pour le produit. La PTH est administrée par voie sous cutanée # volume : 1 ml/kg p o et s c # délai entre l'injection et le sacrifice : 24 heures 0 nombre d'administrations : 20. Chirurgie : Des rats femelles âgées de 3 mois et pesant environ 250- 300 g sont ovariectomisées sous anesthésie à l'Imalgène 1000, à la dose de 100 mg/kg par voie intrapéritonéale (i.p) et sous un volume de 1 ml/kg. Ils reçoivent également du Nembutal (3 mg/kg i.p. sous un volume de 0,3 ml/kg). Les animaux sont répartis en groupes de 8 rats. Après incision latérale, les plans cutanés et musculaires sont sectionnés. L'exérèse de chaque ovaire se fait après ligature de 11oviducte. Les rats 11SHAM11 sont anesthésiés dans les mêmes conditions. Après incision des plans cutanés et musculaires, chaque ovaire est exposé puis replacé in situ. Traitements : Les effets des produits sont déterminés après un trai tement préventif. Les traitements débutent 24 heures après ovariectomie. Les animaux sont traités pendant 4 semaines, et se répartissent de la façon suivante : - un groupe témoin Sham recevant le ou les véhicules - un groupe témoin OVX recevant le ou les véhicules - OVX + dérivé xanthine - OVX + PTH. Prélèvements sanguins Au terme des 4 semaines de traitement, les animaux sont décapités par guillotine. Les sérums recueillis après centrifugation sont conservés à -200C. Un bilan lipidique sera établi à partir des dosages sériques du cholestérol total, des triglycérides et des phospholipides sur une aliquote de sérum de 500 lil. La baisse du taux de cholestérol sérique est exprimée en par rapport au taux présenté par les animaux ovariectomisés ne recevant que le solvant. Prélèvements d'organes : Après sacrifice des animaux, les organes suivants sont prélevés : - tractus génital Les utérus sont prélevés. Ces derniers sont pesés. L'augmentation du poids est exprimée, en % du poids de l'utérus des animaux ovariectomisés ne recevant que le solvant. - au niveau osseux La masse osseuse (BMD ou Bone Minéral Density densité minérale osseuse) est mesurée par absorptiométrie biphotonique à rayons X à double énergie (DEXA). Les mesures sont réalisées sur les os excisés et débarrassés de tous les tissus mous. La BMD (Bone Minéral Density ) est mesurée sur l'os entier ainsi que sur la partie métaphysaire au niveau de l'extrémité proximale pour le tibia gauche. Cette zone est définie comme étant la région la plus riche en os trabéculaire ; et par conséquent, est la plus sensible aux variations de volume osseux et de densité minérale osseuse. Les résultats sont exprimés en % selon la formule BMD traitement testé - BMD OVX x 100 BMD SHAM -BMD OVX Dose OS TIBIA UTERUS Cholestérol mg/kg Densité Poids % Dérivé 10 mg/kg po 40 -0. 10 0-. Pas d'effet xanthine PTH 10 gg/kg 69 % Pas d'effet Pas d'effet PTH 25 pg/kg sc 100 % 9 Pas d'effet OVX Véhicule(s) 0 -.1 Conclusion : Utilisé à la dose de 10 mg/kg sur le modèle de la rate ovariectomisée ce produit offre une protection osseuse partielle mais significative (40 %), en comparaison de celle induite par la PTH (69 % et 100 % de protection osseuse pour respectivement les doses de 10 yg et 25 gg/kg par voie s.c.). Ce produit ne présente en outre aucune activité utérotro- phique, et pas d'effet sur le taux sérique de cholestérol. Ce produit peut être utilisé comme médicament dans la prévention ou le traitement des ostéoporoses. REVENDICATIONS 1) Application d'un dérivé de xanthine de formule (I) ainsi que ses sels physiologiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de l'ostéoporose, dans laquelle R, et R3, identiques ou différents, et au moins l'un des radicaux R, et R3 représentent a) un radical de formule Fl dans laquelle A et B identiques ou différents, indépendamment 1 ' un de 1 ' autre représentent C1-4 alkyle, C1-6 alkoxy, hydroxyle ou benzyloxy et n représente un entier de 1 à 4, b) si un seul des radicaux R, ou R3 présente la signification donnée en a) , 1 autre radical R, ou R3 est 1) un atome d'hydrogène 2) un radical C1-6 alkyle 3) un radical C2-6 alkyle interrompu par un atome d'oxygène 4) un radical C3-8 cycloalkyle 5) un radical C3-8 cycloalkyl-C,-,, alkyle 6) un radical C2-6 alkényle ou 7) un radical benzyle R2 représente 1) un atome d'hydrogène, 2) un C1-6 alkyle 3) un C2-6 alkényle 4) un phényle, 5) un benzyle, 6) un C3-8 cycloalkyle, ou 7) un C3-8 cycloalkyl-Cl-4 alkyle-. 2) Application selon la revendication 1 des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle : - R, représente un radical Fl tel que défini à la revendication 1 avec n égal à 1 A et B, identiques ou différents, représentent un radical C1-6 alkyle et - R2 est tel que défini à la revendication 1, - R3 est un atome d'hydrogène. 3) Application selon la revendication 1 d'un composé de formule (I) telle que définie à la revendication 1 dont le nom suit : [1-(3-phénylxanthin-1-yl)méthylldiméthylphosphine oxide.