Brevet FR2797445A1 — publié le 20010216

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques à base de composés polyaromatiques utiles notamment comme médicaments antitumoraux. En 1999, les traitements cytotoxiques (chimiothérapie) utilisés pour réduire la taille des tumeurs cancéreuses, contenir le développement du processus tumoral voire, dans trop peu de cas encore, supprimer les amas de cellules cancéreuses et le risque de métastases, combinent des substances chimiques d'introduction récente avec d'autres qui sont utilisées depuis quelques dizaines d'années. Par exemple, au 5-fluorouracil (5-FU), reconnu depuis près de 40 ans comme l'un des traitements les plus actifs du cancer colo-rectal, peut être substitué l'un ou l'autre des inhibiteurs spécifiques de la topoisomérase # (irinotécan ou topotécan) lorsque la tumeur n'est plus sensible au 5-FU. Plus généralement, l'arsenal thérapeutique disponible pour traiter les tumeurs colo-rectales va également s'enrichir avec la mise à disposition de l'oxaliplatine, des nouveaux "donneurs" in situ de 5-FU ou des inhibiteurs sélectifs de la thymidylate synthétase. Cette coexistence ne se limite pas au traitement des cancers colo-rectaux puisque, également, la chimiothérapie des cancers du sein, de l'ovaire, du poumon fait maintenant largement appel à la famille des dérivés des taxanes (paclitaxel, docetaxel). Le besoin de traitements plus efficaces et mieux tolérés, améliorant ainsi la survie et la qualité de vie des malades est impérieux puisque, en prenant toujours l'exemple des tumeurs colo-rectales, il a été estimé (S. L. Parker, T. Tong, S. Bolden et al., CA Cancer J. Clin., 1997) que, rien qu'aux Etats-Unis plus de 131 000 nouveaux cas ont été diagnostiqués en 1997, dont 54 000 étaient responsables du décès des patients. C'est la connaissance de cette situation qui a incité les inventeurs à s'intéresser à une famille de composés polyaromatiques encore peu étudiés, identifiés chez des Ascidies de mers chaudes, pour développer une chimie médicinale originale destinée à sélectionner des composés synthétiques issus d'un travail de conception/modulation chimique et doués d'une activité cytotoxique significative au plan thérapeutique. Les mers et les océans qui couvrent plus de 70 % de la surface du globe, hébergent des plantes marines et des éponges dont l'étude pharmacognosique systématique progressive montre que ces espèces vivantes peuvent contenir des alcaloïdes complexes présentant des propriétés pharmacologiques intéressantes. Par exemple, les éponges Cryptotheca crypta et Halichondria okadai font l'objet d'études approfondies depuis la découverte de la présence, dans leurs cellules, de cytarabine ou d'halichondrine B. Il en est de même pour la famille des tuniciers, depuis l'isolement de l'aplidine du tunicier Aplidium albicans qui vit dans les îles Baléares (Espagne). Des alcaloïdes à structure tétrahydroisoquinolone ont été isolés de l'ascidie Ecteinascidia turbinata. Parmi ceux-ci, l'ecteinascidin- 743 fait l'objet de travaux pré-cliniques approfondis (E. Igbicka et al., NCI-EORTC symposium, 1998 ; 130 p.34), ainsi que d'essais cliniques destinés à définir son potentiel thérapeutique comme médicament anticancéreux (A. Bowman et al., NCI-EORTC symposium, 1998 ; 452 p.118 ; M.Villanova-Calero et al., NCI-EORTC symposium, 1998 ; Abst. 453 p.118 ; M. J.X. Hillebrand et al., NCI- EORTC symposium, 1998 ; 455 p.119; E. Citkovic et al., NCI-EORTC symposium, 1998 ; 456 p.119). De nouveaux dérivés d'acridines pentacycliques font également l'objet de travaux de pharmaco-chimie (D.J. Hagan et al., J. Chem. Soc., Perkin Transf., 1997 ; 1 : 2739-2746). Autre alcaloïde naturel d'origine marine, l'ascididémine a été extraite du tunicier Didemnum sp. (J. Kobayashi et al., Tehahedron, lett. 1988 ; 29 : 1177- 80) et de l'ascidie Cystodytes dellechiajei (I. Bonnard et al, Anti-cancer Drug design 1995 ; 333-46). L'ascididémine possède des propriétés antiprolifératives mises en évidence sur le modèle de leucémie murine (lignées P388 ou L1210) et décrites par F. Schmitz et al. (J. Org. Chem. 1991 ; 56 : 804- 8), B. Lindsay et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995 ; 5 : 7392) et J. Kobayashi et al. (Tehahedron lett. 1988 ; 29 : 1177-80) et sur le modèle de leucémie humaine décrites par I. Bonnard et al. (Anti-cancer Drug design 1995 ; 333- 46). Plusieurs voies de synthèse de l'ascididémine ont été rapportées par différents auteurs : F. Bracher et al. (Heterocycles 1989 ; 29 : 2093-95), C.J. Moody et al. (Tetrahedron Lett. 1992 ; 3589-602) et G. Gellerman et al. (Synthesis 1994 ; 239-41). On peut également citer la 2-bromoleptoclinidone (selon la dénomination de S. J. Bloor et al. 1987) et isolée de l'ascidie Leptoclinides sp. par S.J. Bloor et al. (J. Ann. Chem. Soc. 1987 ; 6134-6) et synthétisée par F. Bracher et al. (Hétérocycles 1989 ; 29 : 2093-95) puis par M.E. Jung et al. (Hétérocycles 1994 ; 39 ; 2 : 767-778). La 2-bromoleptoclinidone présente une cytoxicité sur le modèle cellulaire de leucémie avec une DE 50 de 0,4 g/ml. Les propriétés cytotoxiques ont été confirmées, par F. Bracher (Pharmazie 1997 ; 57-60) aussi bien in vitro - sur soixante lignées cellulaires tumorales en culture - que in vivo sur les modèles de xénogreffes de lignées cellulaires tumorales humaines (tumeurs du colon SW-620 et HTC116, tumeur rénale A498 et mélanome LOX IM VI) implantées chez des souris. D'autres composés dérivés de l'ascididémine tels que la 11-hydroxy ascididémine, la 11-méthoxy ascididémine, les 11-phényle et 11-nitrophényle ascididémines, les 1-nitro et 3-nitro ascididémines et la néocalliactine ont été décrits au plan chimique (selon la numérotation de S.J. Bloor et al. 1987) par différentes équipes telles que celles de F. J. Schmitz (J. Org. Chem. 1991 ; 804-8) et de Y. Kitahara et al. (Heterocycles 1993 ; 36 : 943-46 ; Tetrahedron Lett. 1997 ; 53,17029-38), G. Gellerman et al. (Tetrahedron lett. 1993 ; 34 : 1827-30), S. Nakahara et al (Heterocycles 1993 ; 36 : 1139-44), I. Spector et al. (US Patent Number : 5,432,172, Jul. 11, 1995). La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule générale suivante : dans laquelle : - X est choisi parmi l'oxygène, le groupe =NH, le groupe =N-OH, - R1 est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, le groupe nitro et les groupes -NRgRg dans lesquels R8 et Rg sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène et les groupes alkyle (C1-C4) ; - R2 est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, - R3 est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes alkyle (C1-C4), les groupes alcoxy (C1-C6), un groupe guanidino, les groupes -NR10R11dans lesquels R10 et R11 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'hydrogène, les groupes alkyle (C1-C4), phénylalkyle (C1-C4), -(CH2)2-N(CH3)2, et -(CH2)2-0-(CH2)2-N(CH3)2, - R4 est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, le groupes nitro, et les groupes -NR12R13 dans lesquels R12 et R13 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène et les groupes alkyle (C1-C4) ; - R5, R6 et R7 sont choisis parmi : l'hydrogène, un atome d'halogène, les groupes alkyle en Ci-Ce, hydroxyle, alcoxy en C1-C6, -CHO, COOH,-CN, -C02R14. -CONHR14, -CONR14R15, les groupes-NHCOR14 et - NR14R15, dans lesquels R14 et R15 sont choisi indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle (Ci-Ce) et-CH2-CH2-N(CH3)2, les groupes -phényl-CO-CH3 ou -phényl-CO-CH=CH-N(CH3)2, morpholino, nitro, S03H, les groupes : R16 et R17 étant choisis parmi les groupes alkyle en RC1-C6 et Ar étant un groupe aryle en C6-C14, à l'exclusion des composés dans lesquels X = 0, et ou bien R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 = H, ou bien R1, R3, R4, R5, R6, R7 = H et R2 = Br, et leurs sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a plus particulièrement pour objet une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule # dans laquelle : - X représente l'oxygène, - R1 est choisi parmi l'hydrogène et le groupe amino, - R2 est choisi parmi l'hydrogène et les halogènes, - R3 est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes alkyle (C1-C4), les groupes alcoxy (Ci-Ce), un groupe guanidino, les groupes -NR10R11dans lesquels R10 et R11 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'hydrogène, les groupes méthyle, phénylalkyle (C1-C4), - (CH2)2-N(CH3)2, -(CH2)2-0-(CH2)2-N(CH3)2 ; - R4 est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes et le groupe nitro et amino, - R5, R6 , R7 représentent un hydrogène, à l'exclusion des composés dans lequels R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 = H, ou R1, R3, R4, R5, R6, R7 = H et R2 = Br, et leurs sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Les "sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables" désignent les sels qui donnent les propriétés biologiques des bases libres, sans avoir d'effet indésirable. Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique ; des sels métalliques acides, tels que l'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique, et des acides organiques. De manière générale, les composés de formule # sont obtenus selon le schéma réactionnel général décrit par F. Bracher et al (Heterocycles 1989 ; 29 : 2093-95) pour l'ascididémine. Selon ce schéma, les composés sont préparés par amination oxydative d'une 5,8-quinone substituée avec une orthoaminoacétophénone substituée, suivi de la cyclisation de la diaryl amine obtenue (composés de formule Il) en quinone tétracyclique intermédiaire (composés de formule III). L'énamine formée par réaction du composé de formule III avec le diéthyl acétal du diméthylformamide conduit au dérivé final par cyclisation : L'ascididémine a été préparée selon le procédé décrit par F. Bracher et al. (Heterocycles 1989 ; 29 : 2093-95) et est référencée, dans le présent document, sous le numéro CRL 8274. Certains des composés décrits ont été préparés directement à partir de l'ascididémine ou à partir d'un composé de formule 1 utilisé comme intermédiaire de synthèse. A - Préparation des produits intermédiaires de formule Il A-1 - Synthèse de la 6-(2-acétyl-4-méthyl-phénylamino)-quinoline-5,8-dione (intermédiaire A1) (CRL 8322) On additionne lentement une solution de quinoline-5,8-dione (0,215 g, 1,35 mmol) dans 12 ml d'éthanol, à une solution de chlorure de cérium (1g, 2,7 mmol) et de 5-méthyl-2 amino acétophénone (0,402 g, 2,7 mmol) dans 5 ml d'éthanol. Le milieu réactionnel (rouge) est laissé sous agitation à température ambiante une nuit. On hydrolyse par 30 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 10 % et on extrait 4 fois au chloroforme. Les phases organiques sont séchées sur MgS04 puis évaporées. Le brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/MeOH 95 : 5) pour donner 0,405 g du composé tricyclique attendu sous forme de poudre : # Rrendement = 98 % # RMN 1 H (CDCI3) : 2,42 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 6,86 (s, 1 H), 7,38 (dd, 1 H, J = 8 et 1.6 Hz), 7,52 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,61 (dd, 1 H, J = 5,2 et 7,6 Hz), 7,74 (d, 1 H, J = 1. 6 Hz), 8,46 (dd, 1H, J = 7,6 et 5,2 Hz), 9,02 (dd, 1 H, J = 2 et 5,2 Hz), 11,18 (s, 1 H). A-2 - Synthèse de la 6-(2-acétyl-4-chloro-phénylamino)-quinoline-5,8-dione (Intermédiaire A2) Préparation selon le procédé décrit dans le chapitre A-1 : quinoline-5,8-dione (0,188 g, 1,18 mmol), chlorure de cérium (0,88 g, 2,36 mmol), 5-chloro-2aminoacétophénone (0,4 g, 3,14 mmol), éthanol (10 + 4 ml), acide acétique (25 ml). On obtient 0,3 g de poudre rouge : # Rendement = 78 % # RMN 1 H (CDCI3) : 2,65 (s, 3H), 6,84 (s, 1 H), 7,52 (dd, 1 H, J = 8. 8 Hz), 7,57 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,63 (dd, 1 H, J = 8 et 4,4 Hz), 7,89 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 8,46 (dd, 1 H, J = 0,8 et 8 Hz), 9,02 (dd, 1 H, J = 2 et 5,2 Hz), 11,18 (s, 1H). # RMN 13C (CDCI3) : 28,5 ; 107,36 ; 121,86 ; 126,69 ; 126,85 ; 127,49 ; 128,39 ; 132,10 ; 134,06 ; 134,75 ; 138,36 ; 143,29 ; 148,32 ; 155,22 ; 181,28 ; 182,63 ; 200,39. A-3 - Synthèse de la 6-(2-acétyl-4-benzylamino-phénylamino)-quinoline-5,8- dione (Intermédiaire A3) Préparation selon le procédé décrit dans le chapitre A-1: quinoline-5,8-dione (0,250 g, 1,57 mmol), chlorure de cérium (0,77 g, 3,14 mmol), 5-benzylamino-2 aminoacétophénone (0,603 g, 3,14 mmol), éthanol (15 + 7 ml), acide acétique (35 ml). On obtient 0,56 g de poudre rouge : # Rendement = 91 %. . RMN 1 H (CDC13) : 2,54 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,70 (s, 1 H), 6,83 (dd, 1 H, J = 9. 6 et 3,2 Hz), 7,08 (d, 1 H, J = 3. 2 Hz), 7,30-7,37 (m, 5H), 7,43 (d, 1 H, J = 9,6 Hz), 7,58 (dd, 1 H, J = 7,6 et 4,8 Hz), 8,43 (dd, 1 H, J = 7,6 et 2 Hz), 9,03 (dd, 1 H, J = 2 et 4,8 Hz), 10,67 (s, 1 H). A-4 - Synthèse de la 6-(2-acétyl-5-bromo-phénylamino)-quinoline- 5,8 dione (Intermédiaire A4) (CRL8268) Préparation selon le procédé décrit par F. Bracher, Liebigs Ann. Chem. 1990, 205-206. A-5 - Synthèse de la 6-(2-acétyl-4-diméthylamino-phénylamino)-quinoline- 5,8-dione (Intermédiaire A5) Préparation selon le procédé décrit dans le chapitre A-1 : quinoline-5,8-dione (0,36 g, 2,26 mmol), chlorure de cérium (1,67 g, 4,49 mmol), 5-diméthylamino-2 aminoacétophénone (0,8 g, 4,49 mmol), éthanol (20 + 10 ml), acide acétique (50 ml). On obtient 1,26 g de poudre rouge : ' Rendement = 84 %. # RMN 1 H (CDCI3) : 2,85 (s, 3H), 3,12 (s, 6H), 6,72 (s, 1 H) 6,90 (dd, 1 H, J = 2. 8 et 9. 2 Hz), 7,15 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 9,2 Hz), 7,58 (dd, 1 H, J = 8Hz et 4,4 Hz), 8,43 (dd, 1 H, J = 1,6 et 8 Hz), 9,00 (dd, 1 H, J = 1. 6 et 4,4 Hz), 10,69 (s, 1 H). A-6 - Synthèse de la 6-(2-acétyl-4-méthoxy-phénylamino)-quinoline-5,8- dione (Intermédiaire A6) Préparation selon le procédé décrit dans le chapitre A-1 : quinoline-5,8-dione (3,51 g, 22,08 mmol), chlorure de cérium (16,4 g, 44,03 mmol), 5-méthoxy-2amino acétophénone (7,29 g, 44,18 mmol), éthanol (200 + 90 ml), acide acétique (500 ml). On obtient 4,25 g de poudre rouge : Rendement = 60 %. . RMN 1 H (CDCI3) : 2,65 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,76 (s, 1 H) 7,12 (dd, 1 H, J = 2,8 et 8,8 Hz), 7,42 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 7,55 (d, 1 H, J= 8,8 Hz), 7,61 (dd, 1 H, J = 7,6 et 4,4 Hz), 8,45 (dd, 1 H, J = 1,6 et 7,6 Hz), 9,01 (dd, 1 H, J = 1,6 et 4,4 Hz), 10,80 (s, 1 H). A-7 - Synthèse de la 4-(2'-acétylanilino)-6-(2-acétyl-phénylamino)-quinoline- 5,8-dione (Intermédiaire A7) Préparation selon le procédé décrit dans le chapitre A-1 : 4-chloro-quinoline- 5,8-dione (3,5 g, 18 mmol), chlorure de cérium (13,5 g, 36,24 mmol), 2aminoacétophénone (4,4 ml, 36 mmol), éthanol (160 + 70 ml), acide acétique (400 ml). On obtient 2,32 g de poudre rouge : # Rendement = 30 %. # RMN 1 H (CDCI3) : 2,69 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 6,85 (s, 1 H), 7,18 (ddd, 1 H, J = 7,6 et 7,6 et 0,8 Hz), 7,28 (m, 1 H), 7,30 (d, 1 H, J = 6,4 Hz), 7,54-7,59 (m, 3H), 7,63 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,91 (dd, 1 H, J = 1,6 et 8,4 Hz), 7,94 (dd, 1 H, J = 1,2 et 8,4 Hz), 8,47 (d, 1 H, J = 6,4 Hz), 11,35 (s, 1 H), 12,35 (s, 1 H). A-8 - Synthèse de la 6-(2-acétyl-4-bromo-phénylamino)-3-méthoxy- quinoline-5,8-dione (Intermédiaire A8) Préparation selon le procédé décrit dans le chapitre A-1 : 3-méthoxyquinoline- 5,8-dione (1,57 g, 9,1 mmol), chlorure de cérium (3,1 g, 8,3 mmol), 5-bromo-2amino acétophénone (Leonard, Boyd, J. Org. Chem. 1946;11, 419-423) (1,95g, 9,1 mmol), éthanol (200 ml), acide acétique (180 ml). On obtient après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/MeOH 95 : 5) 1,22 g de poudre orange : # Rendement = 37 %. # RMN 1 H (CDCI3) : 3,15 (s, 3H), 4,58 (s, 3H), 7,61 (d, 1 H, J = 6 Hz), 7,74 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 8,14 (dd, 1 H, J = 8,8 et 2,4 Hz), 8,51 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 9,32 (d, 1 H, J = 6 Hz), 11,68 (s, 1 H). B - Préparation des produits intermédiaires de formule III B-1 - Synthèse de la 9,11-diméthyl-1,6-diaza-naphtacène-5,12-dione (intermédiaire B1)(CRL 8324) A une solution de tricycle intermédiaire A1 (0,4 g, 1,3 mmol) dans 12 ml d'acide acétique, on ajoute lentement 1,9 ml d'acide sulfurique en solution dans 9,6 ml d'acide acétique. Le milieu réactionnel est porté à reflux 30 minutes, puis versé, après refroidissement, dans un bécher contenant de la glace pilée. On neutralise par NH40H puis on extrait 4 fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur MgS04 puis évaporées. Le brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/MeOH 95 : 5) pour donner 0,325 g de composé tétracycle attendu. # Rendement = 86 % # RMN 1 H (CDCI3) : 2,64 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 7,74 (dd, 1 H, J = 7,6 et 4,8 Hz), 7,75 (dd, 1 H, J = 8,4 et 1,6 Hz), 8,12 (dd, J = 1,6 Hz), 8,33 (d, 1 H, J = 8,4), 8,71 (dd, 1 H, J = 2 et 7,6 Hz), 9,13 (dd, 1 H, J = 2 et 4,8 Hz). B-2 - Synthèse de la 9-chloro-11-méthyl-1,6-diaza-naphtacène-5,12-dione (Intermédiaire B2) Préparation selon le procédé décrit dans le chapitre B-1 : tricycle intermédiaire A2 (0,289 g, 0,88 mmol), acide sulfurique (1,3 ml), acide acétique (8 + 6,5 ml). Après purification par flash-chromatographie (CH2Cl2/MeOH 95 : 5), on obtient 0,26 g de tétracycle : # Rendement : 95 % # RMN 1 H (CDCI3) : 3,25 (s, 3H), 7,76 (dd, 1 H, J = 8 et 4,8 Hz), 7,85 (dd, 1 H, J = 8,8 et 2 Hz), 8,33 (dd, 1 H, J = 2 Hz), 8,38 (d, 1 H, J = 8,8), 8,71 (dd, 1 H, J = 1. 6 et 8 Hz), 9,15 (dd, 1 H, J = 1,6 et 4,8 Hz). B-3 - Synthèse de la 9-benzylamino-11-méthyl-1,6-diaza-naphtacène-5,12- dione (Intermédiaire B3) Préparation selon le procédé décrit dans le chapitre B-1 : A3 (4 g, 10 mmol), acide sulfurique (15,1 ml), acide acétique (92 + 75 ml). Après traitement, on obtient 3,58 g de tétracycle. # Rendement = 98 % # RMN 1 H (CDCI3) : 3,09 (s, 3H), 4,52 (d, 2H), 4,86 (t, 1 H), 7,06 (d, 1 H, J = 2. 8 Hz), 7,29 (dd, 1 H, J = 9,2 et 2,8 Hz), 7,3-7,43 (m, 5H), 7,71 (dd, 1 H, J = 4,8 et 8 Hz), 8,20 (d, 1 H, J = 9,8 Hz), 8,69 (dd,1H, J = 1,6 et 8 Hz), 9,09 (dd, 1 H, J = 1,6 et 4,8 Hz). B-4 - Synthèse de la 8-bromo-11-méthyl-1,6-diaza-naphtacène-5,12-dione (Intermédiaire B4) Préparation selon le procédé décrit par F. Bracher, Liebigs Ann. Chem. 1990, 205-206. B-5 - Synthèse de la 9-diméthylamino-11-méthyl-1,6-diaza-naphtacène-5,12- dione (intermédiaire B5) Préparation selon le procédé décrit dans le chapitre B-1 : tricycle intermédiaire A5 (0,76 g, 2,27 mmol), acide sulfurique (3,5 ml), acide acétique (20 + 18 ml). Après traitement on obtient 0,67 g de tétracycle. # Rendement = 93 % # RMN 1 H (CDC13) : 3,17 (s, 3H), 3,21 (s, 6H), 7,04 (d, 1 H, J = 3,2 Hz), 7,51 (dd, 1 H, J = 3,2 et 9,2 Hz), 7,71 (dd, 1 H, J = 8 et 4,4 Hz), 8,26 (d, 1 H, J = 9,2 Hz), 8,7 (dd, 1 H, J = 1,6 et 8 Hz) 9,09 (dd, 1 H, J = 1,6 et 4,4 Hz). B-6 - Synthèse de la 9-méthoxy-11-méthyl-1,6-diaza-naphtacène-5,12-dione (Intermédiaire B6) Préparation selon le procédé décrit dans le chapitre B-1 : tricycle intermédiaire A6 (4,25 g, 13,18 mmol), acide sulfurique (20 ml), acide acétique (110 + 100 ml). Le produit obtenu par flash-chromatographie (CH2CI2/MeOH 100 : 3) est lavé à l'éther éthylique pour donner 2,9 g de tétracycle. # Rendement = 72 % # RMN 1 H (CDC13) : 3,25 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,49 (d, 1 H, J = 3,3 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 3,3 et 9,3 Hz), 7,74 (dd, 1 H, J = 8,3 et 4,3 Hz), 8,34 (d, 1 H, J = 9,3 Hz), 8,71 (dd, 1 H, J = 2,5 et 8,3 Hz) 9,12 (dd, 1 H, J = 2,5 et 4,3 Hz). B-7- Synthèse de la 4-(2'-acétylanilino)-11-méthyl-1,6-diaza-naphtacène- 5,12-dione(Intermédiaire B7) (CRL 8332) Préparation selon le procédé décrit dans le chapitre B-1 : tricycle intermédiaire A7 (1 g, 2,35 mmol), acide sulfurique (3,5 ml), acide acétique (18 ml). Le produit obtenu par flash-chromatographie (CH2CI2/MeOH 100 : 3) est lavé à l'éther éthylique pour donner 0,6 g de tétracycle sous forme de poudre orange. # Rendement = 63 % # RMN 1 H (CDCI3) : 2,59 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,29 (ddd, 1 H, J = 7,2 et 7,2 et 1,2 Hz), 7,37 (d, 1 H, J = 6 Hz), 7,54 (ddd, 1 H, J = 6,8 et 6,8 et 1,6 Hz), 7,59 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 7,74 (dd, 1 H, J = 7,2 et 1,2 Hz), 7,76 (dd, 1 H, J = 6,8 et 1,6 Hz), 7,87-7,918 (m, 2H), 8,34 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 8,43 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 8,54 (d, 1 H, 6 Hz), 12,5 (s, 1 H). B-8- Synthèse de la 3-méthoxy-9-bromo-11-méthyl-1,6-diaza-naphtacène- 5,12-dione (Intermédiaire B8) Préparation selon le procédé décrit dans le chapitre B-1 : tricycle intermédiaire A8 (1,22 g, 3,04 mmol), acide sulfurique (4,5 ml), acide acétique (27 + 23 ml). Le produit obtenu par flash-chromatographie (CH2CI2/MeOH 100 : 3) est lavé à l'éther éthylique pour donner 0,76 g de tétracycle sous forme de poudre jaune. # Rendement = 65 % # RMN 1 H (CDC13) : 3,21 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 7,18 (d, 1 H, J = 6 Hz), 7,96 (dd, 1 H, J = 8,8 et 2 Hz), 8,27 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 8. 47 (d, 1 H, J = 2 Hz), 8,89 (d, 1 H, J = 6 Hz). EXEMPLE 1 5-méthyl-9H-quino [4,3,2-de][1,10] phénanthrolin-9-one (CRL 8323) On porte à reflux pendant 1 heure une solution de tétracycle intermédiaire B1 (1 g, 3,47 mmol) et de diméthylformamide diéthyl acétal (2 ml, 10,41 mmol) dans 7 ml de DMF. Après évaporation à sec, on ajoute du chlorure d'ammomium (2,77 g, 52 mmol) et 50 ml d'éthanol. Le milieu réactionnel est à nouveau porté à reflux 30 minutes. Après évaporation du solvant, le brut est repris à l'eau et extrait 4 fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur MgS04 puis évaporées. Après recristallisation dans 125 ml de méthanol, on obtient 0,7 g du pentacycle attendu sous forme d'un solide jaune moutarde. # Rendement = 67 % # Point de fusion = 200 C # RMN 1 H (CDC13) : 2,69 (s, 3H), 7,65 (dd, 1 H, J = 8 et 4,8 Hz), 7,81 (dd, 1 H, J = 8 et 1,2 Hz), 8,44 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 8,49 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,50 (d, 1 H, J = 5,6 Hz), 8,78 (dd, 1 H, J = 2 et 8 Hz), 9,15 (dd, 1 H, J = 4,8 et 2 Hz), 9,24 (d, 1 H, J = 5,6 Hz). # RMN 13C (CDCI3) : 22,06 ; 116,54 ; 117,87 ; 122,15 ; 123,12 ; 125,24 ; 128,74 ; 132,58 ; 133,47 ; 136,25 ; 137,19 ; 141,63 ; 143,88 ; 144,79 ; 149,16 ; 149,31 ;152,09 ; 155,15 ; 181,53. # SM (m/z) : 297 (17,6) ; 296 (34,3) ; 268 (25,4); 149 (50.3). EXEMPLE 2 5-chloro-9H-quino [4,3,2-de] [1,10] phénantrolin-9-one (CRL8301) Préparation selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir du tétracycle intermédiaire B2 (0,25 g, 0,81 mmol) et le diméthylformamide diéthyl acétal (1,5 ml, 8,75 mmol) dans le DMF (4,5 ml). Chlorure d'ammomium (2,95 g, 55 mmol), éthanol (50 ml). Après purification par flash-chromatographie (CH2CI2/MeOH 98 : 2), on obtient 60 mg du pentacycle attendu sous forme d'un solide jaune. # Rendement = 23 % # Point de fusion = 200 C # RMN 1 H (CDC13) : 7,68 (dd, 1 H, J = 8,4 et 4,8 Hz), 7,94 (dd, 1 H, J= 8,8 et 2 Hz), 8,46 (d, 1 H, J = 5,6 Hz), 8,55 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 8,63 (d, 1 H, J = 2 Hz), 8,79 (dd, 1 H, J = 2 et 8,4 Hz), 9,18 (dd, 1 H, J = 4,8 et 2 Hz), 9,30 (d, 1 H, J = 5,6 Hz). . RMN 13C (CDC13) : 117,07 ; 118,46 ; 122,98 ; 124,82 ; 126,12 ; 129,34 ; 133,02 ; 134,81 ; 137,00 ; 137,42 ; 137,79 ; 144,45 ; 146,35 ; 150,24 ; 150,45 ; 152,55 ;156,02 ; 181,9. # SM (m/z) : 319 (43) ; 317 (100) ; 291 (14,5) ; 290 (18) ; 289 (100). EXEMPLE 3 5-(benzylamino)-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one (CRL 8241) Préparation selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir du tétracycle intermédiaire B3 (3,58 g, 9,45 mmol) et le diméthylformamide diéthyl acétal (5,7 ml, 33,26 mmol) dans du DMF (19 ml). Chlorure d'ammomium (2,95 g, 55 mmol), éthanol (50 ml). Après purification par flash-chromatographie (CH2CI2/MeOH 96 : 4), on obtient 2 g du pentacycle attendu sous forme de poudre lie-de-vin. # Rendement = 55 % # Point de fusion = 219 C # RMN 1 H (CDCI3) : 4,61 (d, 2H), 5,10 (t, 1 H), 7,31 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2.4 Hz), 7,452-7,327 (m, 5H), 7,55 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,63 (dd, 1 H, J = 4,4 Hz, J = 8,4 Hz), 8,29 (d, 1 H, J= 5,2 Hz), 8,36 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 8,79 (dd, 1 H, J = 1,2 Hz, J = 8,4 Hz), 9,13 (dd, 1 H, J = 4,4 et 1,2 Hz), 9,14 (d, 1H, J = 5,2 Hz). # SM (m/z) : 388 (7) ; 387 (100) ; 386 (85) ; 385 (25) ; 369 (99) ; 368 (44). EXEMPLE 4 5-(diméthylamino)-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one (CRL 8325) Préparation selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir du tétracycle intermédiaire B5 (0,25 g, 0,79 mmol) et le diméthylformamide diéthyl acétal (0,5 ml, 2,98 mmol) dans le DMF (5 ml). Chlorure d'ammomium (1 g, 18,7 mmol), éthanol (16 ml). Après purification par flash-chromatographie (CH2CI2/MeOH 100 : 5), on obtient 170 mg du pentacycle attendu sous forme d'une poudre violette. # Rendement = 66 % # Point de fusion 260 C # RMN 1 H (CDCI3) : 3,25 (s, 6H), 7,45 (dd, 1 H, J = 9,2 Hz, J = 3Hz), 7,57 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7,63 (dd, 1 H, J = 4,4 et 8Hz), 8,41 (d, 1 H, J = 9,2 Hz), 8,43 (d, 1 H, J = 5,6 Hz), 8,81 (dd, 1H, J = 2 et 7,6 Hz), 9,13 (dd, 1H, J = 4,4 et 2 Hz), 9,17 (d, 1 H, J = 5,6 Hz). . RMN 13C (CDC13) : 40,45 ; 100,84 ; 116,81 ; 118,69 ; 118,99 ; 125,19 ; 126,10 ; 129,46 ; 134,62 ; 136,03 ; 136,30 ; 139,00 ; 140,69 ; 148,16 ; 149,15 ; 151,53 ; 152,47 ; 154,83 ; 181,65. . SM(m/z) : 326 (34,5) ; 325 (100) ; 324 (100) ; 254 (15,5) ; 253 (13,4). EXEMPLE 5 5-méthoxy-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one (CRL 8297) Préparation selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir du tétracycle intermédiaire B6 (2 g, 6,57 mmol) et le diméthylformamide diéthyl acétal (4 ml, 23,34 mmol) dans le DMF (14 ml). Chlorure d'ammomium (8 g, 149,5 mmol), éthanol (130 ml). Après purification par flash-chromatographie (CH2CI2/MeOH 100 : 5), on obtient 170 mg du pentacycle attendu sous forme d'un solide @ # Rendement = 66 % # Point de fusion > 260 C . RMN 1H (CDC13) : 4,10 (s, 3H), 7,62 (dd, 1H, J = 9,2 Hz, J = 2,4Hz), 7,66 (dd, 1 H, J = 4,4 et 8 Hz), 7,96 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 8,48 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 8,54 (d, 1 H, J = 9,2 Hz), 8,80 (dd, 1 H, J = 2,4 et 8 Hz), 9,16 (dd, 1 H, J = 4,4 et 2,4 Hz), 9,25 (d, 1 H, J = 5,2 Hz). . RMN 13C (CDC13) : 30,93 ; 116,86 ; 118,41 ; 122,44 ; 125,56 ; 129,25 ; 134,96 ; 136,55 ; 137,13 ; 141,52 ; 143,67 , 149,11 ; 149,77 ; 152,37 ; 155,38 ; 161,71 ; 181,93:207,00. # SM (m/z) : 313 (26) ; 312 (100) ; 285 (2) ; 284 (15) ; 269 (15) ; 242 (32.5). EXEMPLE 6 7-nitro-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one (CRL 8289) A 0 C, on ajoute, par portions, de l'ascididémine (2 g, 7,06 mmol) à un mélange de 45 ml d'acide sulfurique et de 45 ml d'acide nitrique. Le milieu réactionnel est chauffé à 130 C pendant 2 heures puis versé après refroidissement dans un erlen contenant 400 g de glace. Après filtration, on obtient un précipité jaune que l'on rince plusieurs fois à l'éther. On le reprend ensuite dans un mélange CH2CI2/NH40H/H20 600 : 1 : 300. On récupère la phase organique et on extrait 3 fois la phase aqueuse au CH2CI2. Après séchage sur MgS04, les phases organiques sont évaporées pour donner 1,62 g de pentacycle attendu sous forme d'un solide jaune. # Rendement = 70 % # Point de fusion = 224 C # RMN 1 H (CDC13) : 7,69 (dd, 1 H, J = 4,4 et 8 Hz), 8,04 (dd, 1 H, J = 8 et 8 Hz), 8,28 (dd, 1 H, J = 8 Hz), 8,56 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 8,75 (dd, 1 H, J = 2 et 8 Hz), 8,89 (dd, 1 H, J = 1,2 et 8 Hz), 9,18 (dd, 1 H, J = 4,4 et 2 Hz), 9,37 (d, 1 H, J = 5,6 Hz). . RMN 13C (CDC13) : 79,20 ; 117,61 ; 118,39 ; 124,21 ; 124,89 ; 125,98 ; 127,54 ; 129,04 ; 130,14 ; 135,62 ; 136, 63 ; 148,17 ; 149,76 ; 149,94 ; 150,12 ; 151,66 ; 154,88 ; 180,56. # SM (m/z) : 328 (18) ; 327 (100); 299 (22) ; 297 (9) ; 269 (10) ; 253 (24) ; 242 (11); 241 (33). EXEMPLE 7 7-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one (CRL 8344) Une suspension de dérivé nitré CRL 8289 (0,4 g, 1,22 mmol) et de fer (0,37 g, 6,59 mmol) dans un mélange AcOH/H20 10 : 10 est portée à reflux pendant 1 heure. On ajoute de l'EDTA (1,94 g, 6,59 mmol), puis on alcalinise le milieu réactionnel avec de la soude concentrée. On extrait 3 fois au CH2CI2. Après séchage sur MgS04 les phases organiques sont évaporées pour donner 0,32 g d'amine attendue sous forme d'un solide bleu. # Rendement = 88 % # Point de fusion > 260 C # RMN 1 H (CDCI3) : 5,68 (s, 2H), 7,16 (d, 1 H, J= 7,8 Hz), 7,66 (dd, 1 H, J = 7,6 et 4,8 Hz), 7,69 (dd, 1 H, J = 7,8 et 7,8 Hz), 7,91 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 8,46 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 8,77 (dd, 1 H, J = 1,6 et 7,6 Hz), 9,17 (dd, 1 H, J = 1,6 et 4,8 Hz), 9,21 (d, 1 H, J = 5,2 Hz). . RMN 13C (CDC13) : 109,42 ; 112,71 ; 117,70 ; 118,43 ; 124,29 ; 125,64 ; 129,12 ; 132,63 ; 132,81 ; 135,53 ; 137,27 ; 141,68 ; 148,68 ; 148,89 ; 149,03 ; 151,96 ; 154,68 ; 180,71. # SM (m/z) : 298 (34,7) ; 297 (100) ; 269 (11); 268 (8). EXEMPLE 8 5-bromo-9H-quino [4,3,2-de] [1,10] phénantrolin-9-one (CRL 8248) A une solution d'ascididémine (0,5 g, 1,77 mmol) dans 20 ml d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte une solution de brome (0,2 ml, 3,88 mmol) dans 5 ml d'acide acétique. Le milieu réactionnel est porté à reflux (réfrigérant bouché) 24 heures. Après refroidissement, on neutralise par une solution saturée de NaHC03 et on extrait 4 fois au CH2CI2. Les phases organiques sont séchées sur MgS04 puis évaporées. Le brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/MeOH 96 : 4) pour donner 0,548 g de dérivé bromé attendu sous forme d'un solide jaune. # Rendement = 86 % # Point de fusion = 208 C # RMN 1 H (CDC13) : 7,68 (dd, 1 H, J = 4,4 et 8 Hz), 8,09 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2 Hz), 8,48 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 8,49 (d, 1 H, J = 6Hz), 8,79 (dd, 1 H, J = 2 et 8 Hz), 8,82 (d, 1 H, J = 2 Hz), 9,18 (dd, 1 H, J = 2 Hz, J = 4,4 Hz), 9,30 (d, 1 H, J = 6 Hz). . RMN 13C (CDC13) : 116,76 ; 117,04 ; 118,26 ; 124,76 ; 125,81 ; 125,93 ; 129,05 ; 134,52 ; 135,43 ; 136,72 ; 137,01 ; 144,41 ; 146,24 ; 149,93 ; 150,12 ; 152,27; 155,67; 181,69. # SM (m/z) : 363 (99) ; 362 (83) ; 361 (100) ; 360 (27) ; 255 (9) ; 254 (51). EXEMPLE 9 5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one (CRL 8347) A une solution d'ascididémine bromée : CRL 8248 (2,3 g, 6,33 mmol) dans 460 ml de DMF, on ajoute l'azidure de sodium (2,34 g, 36,1 mmol). Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, on évapore à sec et on reprend le solide obtenu à l'eau. On extrait 4 fois au CH2CI2. Après séchage sur MgS04 et évaporation du solvant, le brut est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice (HCCl3/MeOH 90 : 10) pour donner 115 mg de produit attendu sous forme d'une poudre noire. # Rendement = 6 % # point de fusion > 260 C # RMN 1 H (CDCI3) : 7,43 (dd, 1 H, J = 8,8 et 2,4 Hz), 7,74 (dd, 1 H, J = 4,8 et 8 Hz), 7,81 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 8,48 (d, 1 H, J = 6Hz), 8,50 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 8,90 (dd, 1 H, J = 2 et 8 Hz), 9,25 (dd, 1 H, J = 2 et 4,8 Hz), 9,29 (d, 1 H, J = 6 Hz). . RMN 13C (DMSO) : 102,26 ; 117,13 ; 118,54 ; 121,62 ; 123,20 ; 125,34 ; 126,11 ; 129,18 ; 133,80 ; 134,83 ; 135,47 ; 138,42 ; 147,65 ; 148,29 ; 151,63 ; 152,39 ; 154,32 ; 180,35. # SM (m/z) : 298 (32) ; 297 (100) ; 269 (4) ; 268 (0,5). EXEMPLE 10 10-méthoxy-9H-quino(4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one (CRL 8368) Préparation selon la procédure décrite par Y. Kitahara et al., Heterocycles, 1993, 36, 943-946. EXEMPLE 11 : 10-hydroxy-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one (CRL 8387) Préparation selon la procédure décrite Y. Kitahara et al., Tetrahedron, 1997, 53, 17029-17038. EXEMPLE 12 : 9H-quino [4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-imine (CRL 8290) 100 mg (0,353 mmol) d'ascididémine sont mis en solution dans une solution contenant 5 ml d'ammoniaque et 2 ml d'EtOH. Le milieu réactionnel est porté à reflux (réfrigérant bouché) pendant 72 heures. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, le résidu est purifié par flash-chromatographie sur alumine (CH2CI2/MeOH 99 : 1), pour donner 87 mg de l'imine CRL 8290. # Rendement =87 % # Point de fusion > 260 C # RMN 1 H (CDC13) 7,61 (dd, 1 H, J = 5 et 8 Hz) ; 7,86 (dd, 1 H J = 8 et 8 Hz) ; 7,97 (dd, 1 H, J = 8 et 8 Hz) ; (d, 1 H, J = 8 Hz) ; 8,43 (d, 1 H, J = 6 Hz) ; 8,64 (d, 1 H, J = 8 Hz) ; (dd, 1 H, J = 8 et 2,5 Hz) ; (dd, 1 H, J = 5 et 2,5 Hz) ; 9,22 (d, 1 H, J = 6 Hz), 12,48 (s, 1 H). EXEMPLE 13 : 9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-oxime (CRL 8292) 500 mg (1,77 mmol) d'ascididémine et 500 mg de NH20H, 1/2 H2S04 sont mis en solution dans 1 ml de pyridine et 10 ml d'EtOH. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 48 heures. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, 20 ml d'eau sont ajoutés, et le milieu est extrait au HCC13 (3 fois 20 ml). Les phases organiques sont séchées sur MgS04 puis évaporées à l'évaporateur rotatif. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur alumine (CH2CI2/MeOH 99 : 1) pour donner 240 mg de l'oxime CRL 8292 sous forme de poudre jaune. * Rendement = 46 % . Point de fusion > 260 C . RMN 1 H (CDC13) : 7,68 (dd, 1 H, J = 4,4 et 8,4 Hz) ; (ddd, 1 H, J = 7,6 et 7,6 et 1,6 Hz) ; 8,07 (ddd, 1 H, J = 7,6 et 7,6 et 1,6 Hz) ; (dd, 1 H, J = 7,6 et 1,6 Hz) ; (d, 1 H, J = 6 Hz) ; (dd, 1 H, J = 7,6 et 1,6 Hz) ; 9,00 (dd, 1 H, J = 8,4 et 1,2 Hz) ; 9,12 (dd, 1 H, J = 4,4 et 1,2 Hz) ; 9,41 (d, 1 H , J = 6 Hz). # RMN 13C (CDC13) : 115,06 ; 116,14 ; 123,16 ; 123,29 ; 125,46 ; 128,33 ; 128,77 ; 129,54 ; 131,86 ; 132,16 ; 138,48 ; 140,94 ; 141,37 ; 145,82 ; 146,75 ; 151,27 ; 151,65; 151,80. # SM (m/z) : 298 (64,5) ; 268 (100) ; 266 (21,9). EXEMPLE 14 : 10-(2-acétylanilino)-9H-quino[4,3,2-cfe][1,10]phénanthrolin-9-one (CRL 8333) Préparation selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir du tétracycle intermédiaire B7 (0,4 g, 0,98 mmol) et du diméthylformamide diéthyl acétal (0,6 ml, 3,43 mmol) dans le DMF (4 ml). Chlorure d'ammomium (1,2 g, 22,4 mmol), éthanol (20 ml). Après purification par flash-chromatographie (CH2CI2/MeOH 100 : 5), on obtient 144 mg du pentacycle attendu sous forme d'un solide rouge-brun. # Rendement = 35 % # Point de fusion > 260 C # RMN 1 H (CDCI3) : 2,88 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 5,54 (d, 1 H), 7,13 (d, 1 H, J = 6 Hz), 7,30 (ddd, 1 H, J = 7,6 et 7,6 et 1,2 Hz), 7,45 (ddd, 1 H, J = 7,6 et 7,6 et 1,2 Hz), 7,51 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,65 (s large, 1 H), 7,69 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,88 (ddd, 1 H, J = 7,6 et 7,6 et 1,2 Hz), 7,96 (ddd, 1 H, J = 7,6 et 7,6 et 1,2 Hz), 8,48 (d, 1 H, J = 6 Hz), 8,51 (d, 1 H, J = 6 Hz), 8,57 (dd, 1 H, J = 7,6 et 1,2 Hz), 8,64 (dd, 1 H, J = 7,6 et 1,2 Hz), 9,23 (d, 1 H, J = 6 Hz). # RMN 13C (CDCI3) : 37,22 ; 45,05 ;109,94, 113,94 ; 116,56 ; 117,38 ; 122,92 ; 123,34 ; 125,43 ; 125,90 ; 129,47 ; 130,27 ; 131,61 ; 132,94 ; 135,87 ; 137,17 ; 137,57 ; 145,87 ; 146,93 ; 149,81 ; 150,28 ; 153,30 ; 154,27 ; 154,54 ; 154,61 ; 183,73. EXEMPLE 15 : Diiodure de 10-hydroxy-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one (CRL 8369) 500 mg (1,597 mmol) de composé de l'exemple 10 (CRL 8368) et 40 ml d'acide acétique dans 100ml d'acide iodhydrique (57 %) sont chauffés à 100 C pendant 30 min. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau additionnée de glace puis neutralisé par NaHC03 (solide). Après plusieurs extractions par un mélange de 5 % de MeOH dans HCC13 (6 fois 500 ml), les phases organiques sont séchées sur MgS04 puis concentrées à l'évaporateur rotatif pour donner 0,36 g de sel sous forme de poudre lie-de-vin. # Rendement = 41 % # Point de fusion > 260 C # RMN 1H (DMSO) 6,24 (d, 1 H, J = 7,6 Hz) ; 6,86 (td, 1 H, J = 8 et 4 Hz) ; 7,27 (d, 2H, J = 4 Hz) ; 7,57 (d, 1 H, J = 5,2 Hz) ; 7,89 (d, 1 H, J = 8 Hz) ; 7,93 (dd, 1 H, J = 7,6 et 7,6 Hz) ; 8,51 (d, 1 H, J = 5,2 Hz) ; 9,54 (s, 1 H) ; 12,62 (m large, 1 H) ; # RMN 13C RMN (DMSO) 107,81 ; 109,87 ; 114,24 ; 115,36 ; 116,31 ; 117,33 ; 120,11 ; 120,97 ; 124,14 ; 127,63 ; 132,18 ; 132,81 ; 134,89 ; 139,24 ; 139,35 ; 141,15; 148,72 ;181,29. EXEMPLE 16 10-chloro-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one (CRL 8373) 50 mg (0,09 mmol) de sel de l'exemple 15 (CRL 8369) en solution dans 4 ml de POCI3 sont portés à reflux pendant 2 heures. Après évaporation du POCI3 à l'évaporateur rotatif, le milieu réactionnel est neutralisé par une solution saturée de NaHC03. Après plusieurs extractions par un mélange 5 % MeOH dans HCC13 (5 fois 20 ml), les phases organiques sont séchées sur MgS04 puis concentrées à l'évaporateur rotatif. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2 / MeOH 95 : 5) pour donner 20 mg de dérivé attendu sous forme de poudre jaune. # Rendement = 77 % # Point de fusion > 260 C # RMN 1 H (CDC13) 7,67 (d, 1 H, J = 5,6 Hz) ; (ddd, 1 H, J = 8 et 8 et 0,8 Hz) ; 8,03 (ddd, 1 H, J = 8 et 8 et 1,2 Hz) ; 8,57 (d, 1 H, J = 5,6 Hz) ; (ddd, 1 H, J = 8 et 1,2 Hz) ; 8,68 (ddd, 1 H, J = 8 et 0,8 Hz) ; 8,97 (d, 1 H, J = 5,6 Hz) ; (d, 1 H, J = 5,6 Hz). # RMN 13C RMN (CDC13) 117,60 ; 117,84 ; 123,31 ; 123,60 ; 126,69 ; 129,10 ; 131,17 ; 132,38 ; 133,47 ; 138,21 ; 146,24 ; 146,51 ; 147,26 ; 149,40 ; 150,32 ; 154,30 ; 154,94; 180,47. # SM (m/z) : 318 (9,6) ; 316 (70,2) ; 290 (29,6) ; 288 (100) ; 255 (23,4) ; 253 (26,8). EXEMPLE 17 5-bromo-10 méthoxy-9H-quino[4,3,2-de][1,10] phénanthrolin-9-one (CRL 8389) Préparation selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir du tricycle intermédiaire B8 (0,74 g, 1,93 mmol) et de diméthylformamide diéthyl acétal (1,3 ml, 7,24 mmol) dans 15 ml de DMF. Chlorure d'ammomium (1,96 g, 36,4 mmol), éthanol (200 ml). Après purification par flash-chromatographie (CH2CI2/MeOH 95 : 5), on obtient 210 mg du pentacycle attendu sous forme de poudre orange. * Rendement = 42 % Point de fusion > 260 C . RMN 1 H (CDCI3) : 4,14 (s, 3H), 7,14 (d, 1 H, J = 5,6 Hz), 8,05 (dd, 1 H, J = 2 et 8,8 Hz), 8,43 (d, 1 H, J = 6 Hz), 8,44 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 8,76 (d, 1 H, J = 2 Hz), 8,95 (d, 1 H, J = 6 Hz), 9,27 (d, 1 H, J = 5,6 Hz). # RMN 13C (CDCI3) : 57,12 ; 109,52 ; 117,00 ; 117,76 ; 119,46 ; 121,58 ; 124,81 ; 125,52 ; 134,72 ; 135,49 ; 137,00 ; 144,85 ; 146,51 ; 147,24 ; 147,92 ; 150,43; 156,21 ; 167,98; 180,57. # SM (m/z) : 393 (100) ; 392 (61. 7); 391 (99,2) ; 390 (17,4) ; 362 (9,2) ; 333 ( 9,8) ; 254 (34,5). Les résultats des essais pharmacologiques, présentés ci-après, mettent en évidence les propriétés cytotoxiques des composés de formule I, ainsi que les doses maximales tolérées. Ces données permettent d'apprécier l'intérêt thérapeutique des composés revendiqués. 1- Détermination de la dose maximale tolérée (DMT) L'évaluation de la dose maximale tolérée a été réalisée chez des souris B6D2F1/Jico âgées de 4 à 6 semaines. Les composés ont été administrés par voie intrapéritonéale à des doses croissantes s'échelonnant de 2,5 à 160 mg/kg. La valeur de la DMT (exprimée en mg/kg) est déterminée à partir de l'observation du taux de survie des animaux sur une période de 14 jours après une administration unique du produit considéré. L' évolution pondérale des animaux est également suivie pendant cette période. Lorsque la valeur de la DMT est supérieure à 160 mg/kg, la valeur de la DMT est assimilée à 160 mg/kg par défaut. Les résultats de l'estimation de la dose maximale tolérée (DMT) sont rassemblés dans le tableau 1 suivant : TABLEAU Composés CRL DMT (mg/kg) CRL 8274 (Ascididémine) 20 CRL 8269(2-bromoleptoclinidone) 40 CRL 8323 (Exemple 1) 20 CRL 8301 (Exemple 2) >160 CRL 8241 (Exemple 3) >160 CRL 8325 (Exemple 4) >160 CRL 8297 (Exemple 5) >160 CRL 8289 (Exemple 6) 20 CRL 8344 (Exemple 7) >160 CRL 8248 (Exemple 8) >160 CRL 8347 (Exemple 9) >160 CRL 8292 (Exemple 13) >160 CRL 8290 (Exemple 12) 80 CRL 8333 (Exemple 14) >160 CRL 8368 (Exemple 10) >160 CRL 8369 (Exemple 15) >160 CRL 8373 (Exemple 16) >160 CRL 8387 (Exemple 11) >160 CRL 8389 (Exemple 17) >160 La majorité des produits décrits dans la famille de l'ascididémine ne présentent pas de toxicité directe (DMT > 160 mg/kg) et peuvent donc être utilisés in vivo à concentrations tissulaires élevées, donc à des posologies fortes. 2- Activité cytotoxique sur des lignées cellulaires tumorales en culture L'influence des composés de formule 1 sur les cellules néoplasiques a été évaluée à l'aide du test colorimétrique MTT. Le principe du test MTT est basé sur la réduction mitochondriale par les cellules vivantes métaboliquement actives du produit MTT (3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-2,5 diphényltétrazolium bromide) de couleur jaune en un produit de couleur bleue, le formazan. La quantité de formazan ainsi obtenue est directement proportionnelle à la quantité de cellules vivantes présentes dans le (ou les) puit (s) de culture. Cette quantité de formazan est mesurée par spectrophotométrie. Les lignées cellulaires sont maintenues en culture monocouche à 37 C dans des boîtes de culture à bouchon fermé contenant du milieu de base MEM 25 MM HEPES (Minimum Essential Medium). Ce milieu, adapté à la croissance d'une gamme de cellules variées diploïdes ou primaires de mammifères, est ensuite additionné : - d'une quantité de 5% de SVF (Sérum de Veau Foetal) décomplémenté à 56 C pendant 1 heure, - de 0,6 mg/ml de L-glutamine, - de 200 IU/ml de pénicilline, - de 200 mg/ml de streptomycine, - de 0,1 mg/ml de gentamicine. Les 12 lignées cellulaires cancéreuses humaines utilisées ont été obtenues auprès de l'American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA). Ces 12 lignées cellulaires sont : - U-373MG (code ATCC : et U-87MG (code ATCC : qui sont deux glioblastomes, - SW1088 (code ATCC : HTB-12) qui est un astrocytome, - A549 (code ATCC : et A-427 (code ATCC : HTB-53) qui sont deux cancers du poumon non-à-petites-cellules, - HCT-15 (code ATCC : CCL-225) et LoVo (code ATCC : CCL-229) qui sont deux cancers colorectaux, - T-47D (code ATCC : et MCF7 (code ATCC : HTB-22) qui sont deux cancers du sein, - J82 (code ATCC : HTB-1) et T24 (code ATCC : qui sont deux cancers de la vessie, - PC-3 (code ATCC : CRL-1435) qui est un cancer de la prostate. Au plan expérimental : 100 l d'une suspension cellulaire contenant 20 000 à 50 000 (selon le type cellulaire utilisé) cellules/ml de milieu de culture sont ensemencés en plaques multi-puits de 96 puits à fond plat et sont mis à incuber à 37 C, sous atmosphère comprenant 5% de C02 et 70% d'humidité. Au bout de 24 heures d'incubation, le milieu de culture est remplacé par 100 l de milieu frais contenant soit les différents composés à tester à des concentrations variant de 10-5 à 10-10 M soit le solvant ayant servi à la mise en solution des produits à tester (condition contrôle). Après 72 heures d'incubation dans les conditions précédentes, le milieu de culture est remplacé par 100 l d'une solution jaunâtre de MTT dissous à raison de 1 mg/ml dans du RPMI 1640. Les microplaques sont remises à incuber pendant 3 heures à 37 C puis centrifugées pendant 10 minutes à 400 g. La solution jaunâtre de MTT est éliminée et les cristaux de formazan bleu formés au niveau cellulaire sont dissous dans 100 l de DMSO. Les microplaques sont ensuite mises sous agitation pendant 5 minutes. L'intensité de la coloration bleue résultant donc de la transformation du produit MTT jaune en formazan bleu par les cellules encore vivantes au terme de l'expérience est quantifiée par spectrophotométrie à l'aide d'un appareil de type DYNATECH IMMUNOASSAY SYSTEM aux longueurs d'onde de 570 nm et 630 nm correspondant respectivement aux longueurs d'ondes d'absorbance maximale du formazan et au bruit de fond. Un logiciel intégré au spectrophotomètre calcule les valeurs moyennes de densité optique ainsi que les valeurs de déviation standard (Dév. Std. ) et d'erreur standard sur la moyenne (ESM). L'activité inhibitrice de la croissance cellulaire des composés de formule # sur les différentes lignées cellulaires tumorales a été comparée à celle du produit naturel, l'ascididémine (CRL 8274). L'ensemble des composés présentent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire des 12 lignées tumorales humaines : U-87MG, U-373MG, SW 1088, T24, J82, HCT-15, LoVo, MCF7, T-47D, A549, A-427 et PC-3 avec une concentration inhibitrice 50 % (CI 50) qui est comprise entre 10-6M et 10-10M, selon les composés et les lignées tumorales testés. A titre d'exemple, les valeurs des concentrations encadrant les Cl50 obtenues sur les différentes lignées cellulaires sont données dans le tableau Il : TABLEAU II COMPOSES LIGNEES CELLULAIRES CRL U-87MG U-373MG SW1088 T24 J82 HCT-15 LoVo MCF7 T-47D A549 A-427 PC-3 CRL8274 110-7@ 10 -81 (10- ,10-7) (10-6,10.7) 110.7,10-8) 110-6,10.7) 110-8,10.9) 110-6,10.7) (10.7,10.8) ilol '10-71 (ÎOIO"7] |10'7,10"*] IlOlO'9] CRL8289 110-8,10.9) 110-8,10.9] 110-8,10.9) 110-8,10.9) 110.7,10-8) I10"7,10"*] ))0'',10] 11 ol,iolj 110-6,10.7) 110-6,10.7) ilol@101, 110-6,10.7) CRL8248 |10107] )10,t0''] tl0,]0'] 110.7,10-8) [10-6,10.7) [10"7,10"*] 110110-11 {W7,W*] IIO"7,!"*] 110-6,10.7) [10\10] fl0'',10 CRL8241 I10"7,10J] IlO'lO"8] (10"*,10"7] 110",10-8] llol101, [ÎOIO"8] )10,ï0' [ÎOIO"1] 110-6,10.'] [10"7,10'8] )10,10' [10,10] CRL8297 110.',10-8] [10-",10'1 110'910-'] 110",10-8] l 10-7@101] |10'7,10""] IIOIO"7] ilo-7101, ilo-101, [ÎOIO"8] llol 1101, [1O'7,1OJ] CRL8301 (10"*,10"7l 110-6,10.') [10"*,107] 110.',10-8] 110-6,10.7] 110-',1011 [ÎOIO7] [ÎOIO'7] [ÎOIO7] [10,107] [1010] 110-6,10.') CRL8323 110-7 elo'l IIO',io .91 [10-6,10.'] [10-"1011 [10 -101] 110.7,10-8] 110-6,10.7] !10,10''j [10'7,10"*] 110.7,10-8] 110",10-8] [t0"7,10"*] CRL8325 110.',10 110.',10-8) llo,101, [10-',10) [t0"7,10"*l 110.7,10 (ÎOIO'7] flol@101, [ÎOIO"8] [10-7101, [10-8,10.'1 [ÎOIO"8] CRL8344 [10-"110'] [10"7,l0"*] [10.',10 110",10-8) [10,10'] [101 9le] [10.5,10-6] [10.7,10-8] [ÎO.IO7] [10",10-8] [101 910 Il [10-6,10.7] CRL8347 1 (10",10-8] (10-8,10.9] [10",10-8] [10"*40"'l (ÎOIO"8] ilo-l@101 [ÎOIO"6] [ÎOIO"8] [101 1 0] I10"",10"9l [10-8,10"] {10,10 CRL8368 [10"10'1 (10-6,10.') [10.5,10; [10-6,10.7] flo-l101, [10"*,107] [101101, [10-6,10.7) [10-10-11 [10-6,10.') 110-6,10.') [10-6,10.') CRL8369 [10'',10 (10.5,10; [lOlO"6] [10-6,10"] [lO'.tO"6! [10-6,10.7) [10-6,10.') Ile@10-71 [10-6,10.7) [10.5,10; [10-6,10.7) ilo-l@10 1] CRL8373 [10',10'1 [10'5,10"*] (10',10'1 [ÎOIO7] [101@10-71 110-6,10"] [101@10-71 [ÎOIO7] (101@10-11 110.5,10; [10,107] lio'liol CRL8387 [10"5,10" 10.5 110.5,10-6] [10.5,10; [ÎOIO"6] [10,10] [M'',10] [10'',10] [10-6,10.'] [to'.lO"6] [ÎOIO"6] CRL8322* [10'5,10"*] 110.5,10-61 >10"5 >10'5 >10.5 [10--',io'l >1OS 110.5,10; [ÎOIO"6] [10-"10,1 [lû'.lO"6] >1OS CRL8324** 110.5,10-6] >10.5 >10"5 >10.5 >10'5 [10"5,10] [10,10] [1O'S,1O"*] IlO'jO"6] [1010] [ÎO'.IO"6] [10-Iliel Concentrations inhibitrices (M) encadrant la valeur de la concentration inhibitrice 50 % des composés de formule I, II (*) ou III (**) sur les lignées cellulaires On donnera, dans le tableau III, les résultats des Cl50 (en nM) moyennes (calculées à partir de l'activité cytotoxique sur les 12 lignées tumorales étudiées) et les ratios DMT/CI50 (ces ratios sont calculés en faisant le rapport des DMT et des Cl50 exprimées en nombres sans dimension). TABLEAU III Composés CRL CI 50 (nM) DMT/CI50 DMT/CI50* CRL 8274 (Ascididémine) 100 0,20 1 CRL 8269 120 0,33 2 (2-bromoleptoclinidone) ~~~~~~ ~~~~~~ ~~~~~~~ CRL 8289 (Exemple 6) 10 2,00 10 CRL 8248 (Exemple 8) 80 2,00 10 CRL 8241 (Exemple 3) 140 1,14 6 CRL 8297 (Exemple 5) 90 1,78 9 CRL 8325 (Exemple 4) 37 4,32 22 CRL 8344 (Exemple 7) 53 3,02 15 CRL 8347 (Exemple 9) 21 7,62 38 CRL 8323 (Exemple 1) 60 0,33 2 CRL 8301 (Exemple 2) 270 0,59 3 CRL 8389 (Exemple 17) 420 0,38 2 CRL 8368 (Exemple 10) 480 0,33 2 * : le ratio DMT/IC50 des différents composés a été estimé en prenant comme référence un ratio égal à 1 pour l'ascididémine. Les composés décrits présentent, sur les modèles de lignées cellulaires tumorales des CI 50 (nM) supérieures ou équivalentes à celle de l'ascididémine. A l'exception du CRL 8289 (dont la dose maximale tolérée est équivalente à celle de l'ascididémine mais dont la Cl50 est dix fois inférieure à celle de l'ascididémine), les doses maximales tolérées des composés décrits, considérées par défaut équivalente à 160 mg/kg, sont nettement supérieures à celle de l'ascididémine (20 mg/kg). Ces résultats suggèrent que cette nouvelle famille de composés ne présentent pas de toxicité directe. En conséquence, les ratios tolérance/activité cytotoxique des composés exemplifiés dans la présente invention, sont nettement supérieurs à celui de l'ascididémine naturelle. Ces composés peuvent donc être utilisés comme médicament anti-tumoraux, pour leurs propriétés cytotoxiques à des concentrations tissulaires plus élevées que celles induites par l'ascididémine naturelle. Ils sont donc caractérisés par une meilleure maniabilité thérapeutique. Le CRL 8289 dont la Cl50 de 10 nM présente également une meilleure maniabilité thérapeutique que l'ascididémine. Grâce à leurs propriétés cytotoxiques, les composés de formules 1 tels que décrits ou sous forme de sels ou solvates pharmaceutiques acceptables, peuvent être utilisés comme principes actifs de médicaments. Les composés de formules # sont généralement administrés en unités de dosage établies soit par m2de surface corporelle, soit par kg de poids. Les dites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un (ou plusieurs) excipient(s) pharmaceutique (s). Les composés de formule # peuvent être utilisés selon la pathologie cancéreuse du sujet à traiter à des doses comprises entre 0,05 et 350 mg/m2 de surface corporelle, de préférence à des doses de 0,5 à 50 mg/m2/jourpour un traitement curatif dans sa phase aiguë en fonction du nombre de cycles de traitement de chaque cure. Pour un traitement d'entretien, on utilisera avantageusement les composés de formules # à des doses de 0,05 à 25 mg/m2/jour, de préférence à des doses de 0,1 à 1,5 mg/m2/jour selon le nombre de cycles de traitement de la cure. Ils pourront être associés aux médicaments anti-tumoraux utilisés dans les protocoles validés de polychimiothérapie intensive. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, intraveineuse, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques adaptés à la thérapeutique humaine. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, éventuellement sécables, ou les gélules, les implants et les formes d'administration intraveineuse. Pour une administration parentérale (perfusion intraveineuse à débit constant), on utilise des suspensions aqueuses stériles, des solutions salines isotoniques stériles ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, ou une p cyclodextrine.. Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse et destinée à une perfusion réalisée sur 1 à 24 h, on peut utiliser un cosolvant : un alcool tel que l'éthanol, un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol et un tensioactif hydrophile tel que le Tween 80. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on peut ajouter au principe actif, micronisé ou non, un agent mouillant tel que le laurylsulfate de sodium et on mélange le tout avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycérol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple a-, p- ou y-cyclodextrine, 2-hydroxypropyl-sscyclodextrine ou méthyl-p-cyclodextrine. Les composés de formules 1 seront utilisés dans le traitement de la plupart des tumeurs solides du fait de leurs activités cytotoxiques puissantes, en particulier pour traiter les tumeurs cérébrales, les cancers du poumon, les tumeurs de l'ovaire et du sein, les cancers de l'endomètre, les cancers colo-rectaux, les cancers de la prostate et les tumeurs testiculaires. La présente invention a également pour objet les composés de formule # telle que définie précédemment, à l'exclusion des composés dans lesquels R1, R2, R4, R5, R6, R7 = H et R3 = OCH3,ou bien R1, R2, R3, R4, R6, R7 = H et R5 = OH ou OCH3, ou bien R1,= N02 et R2, R3, R4, R5, R6, R7 = H, REVENDICATIONS 1 - Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule # pour traiter, grâce à leurs propriétés cytotoxiques, les tumeurs cancéreuses et leurs métastases : dans laquelle : - X est choisi parmi l'oxygène, le groupe =NH, le groupe =N-OH, - R1 est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, le groupe nitro et les groupes -NRgRg dans lesquels R8 et Rg sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène et les groupes alkyle (C1-C4) ; - R2 est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, - R3 est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes alkyle (C1-C4), les groupes alcoxy (C1-C6), un groupe guanidino, les groupes -NR10R11 dans lesquels R10 et R11 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'hydrogène, les groupes alkyle (C1-C4), phénylalkyle (C1-C4), - (CH2)2-N(CH3)2, et -(CH2)2-0-(CH2)2-N(CH3)2, - R4 est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, le groupes nitro, et les groupes -NR12R13 dans lesquels R12 et R13 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène et les groupes alkyle (C1-C4) ; - R5, R6 et R7 sont choisis parmi : l'hydrogène, un atome d'halogène, les groupes alkyle en C1-C6, hydroxyle, alcoxy en Ci-Ce, -CHO, COOH, -CN, -C02R14, -CONHR14, -CONR14R15, les groupes-NHCOR14 et NR14R15, dans lesquels R14 et R15 sont choisi indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle (C1-C6) et-CH2-CH2-N(CH3)2, les groupes -phényl-CO-CH3 ou -phényl-CO-CH=CH-N(CH3)2, morpholino, nitro, S03H, les groupes : R16 et R17 étant choisis parmi les groupes alkyle en Ci-Ce et Ar étant un groupe aryle en C6-C14, à l'exclusion des composés dans lesquels X = 0, et ou bien R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 = H, ou bien R1, R3, R4, R5, R6, R7 = H et R2 = Br, et leurs sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1 comprenant une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule 1 dans laquelle : - X représente l'oxygène, - R1 est choisi parmi l'hydrogène et le groupe amino, - R2 est choisi parmi l'hydrogène et les halogènes, - R3 est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes alkyle (C1-C4), les groupes alcoxy (C1-C6), un groupe guanidino, les groupes -NR10R11dans lesquels R10 et R11 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'hydrogène, les groupes méthyle, phénylalkyle (C1-C4), - (CH2)2-N(CH3)2, -(CH2)2-0-(CH2)2-N(CH3)2 ; - R4 est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes et le groupe nitro et amino, - R5, R6 , R7 représentent un hydrogène, à l'exclusion des composés dans lequels R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 = H, ou R1 R3, R4, R5, R6, R7 = H et R2 = Br, et leurs sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 3 - Composition selon la revendication 2 dans laquelle les composés sont choisis parmi : la 5-(diméthylamino)-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one, la 5-(benzylamino)-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one, la 5-bromo-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénantrolin-9-one, la 7-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one, la 5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one, la 5-méthyl-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one, la 10-méthoxy-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrofin-9-one, la 5-méthoxy-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one, la 7-nitro-9H quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one, la 5-chloro-9H-quino [4,3,2-de] [1,10] phénantrolin-9-one, la 5-bromo-10 méthoxy-9H-quino[4,3,2-de][1,10] phénanthrolin-9-one, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 4 - Utilisation d'un composé tel que défini à la revendication 1 ou la revendication 2 pour la fabrication d'un médicament anticancéreux. 5 - Utilisation selon la revendication 4 dans laquelle les composés sont choisis parmi: la 5-(diméthylamino)-9H-quino[4,3,2-de][1, 1 0]phénanthrolin-9-one, la 5-(benzylamino)-9H-quino[4,3,2-de](1,10]phénanthrolin-9-one, la 5-bromo-9H-quino[4,3,2-de][1,1 O]phénantrolin-9-one, la 7-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one, la 5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one, 5 10 15 20 la 5-méthyl-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one, la 10-méthoxy-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one, la 5-méthoxy-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one, la 7-nitro-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one, la 5-chloro-9H-quino [4,3,2-de] [1,10] phénantrolin-9-one, la 5-bromo-10 méthoxy-9H-quino[4,3,2-de][1,10] phénanthrolin-9-one, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 6 - Composés de formule générale # dans laquelle : - X est choisi parmi l'oxygène, le groupe =NH, le groupe =N-OH, -R1 est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, le groupe nitro et les groupes -NRgRg dans lesquels Rg et Rg sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène et les groupes alkyle (C1-C4) ; - R2 est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, - R3 est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes alkyle (C1-C4), les groupes alcoxy (Ci-Ce), un groupe guanidino, les groupes -NR10R11dans lesquels R10 et R11 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'hydrogène, les groupes alkyle (C1-C4), phénylalkyle (C1-C4), - (CH2)2-N(CH3)2, et -(CH2)2-0-(CH2)2-N(CH3)2, - R4 est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, le groupes nitro, et les groupes -NR12R13 dans lesquels R12 et R13 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène et les groupes alkyle (C1-C4) ; - R5, R6 et R7 sont choisis parmi : l'hydrogène, un atome d'halogène, les groupes alkyle en Ci-Ce, hydroxyle, alcoxy en C1-C6, -CHO, COOH,-CN, -C02R14, -CONHR14, -CONR14R15, les groupes -NHCOR14 et - NR14R15 dans lesquels R14 et R15 sont choisi indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle (Ci-Ce) et-CH2-CH2-N(CH3)2, les groupes -phényl-CO-CH3 ou -phényl-CO-CH=CH-N(CH3)2, morpholino, nitro, S03H, les groupes : R16 et R17 étant choisis parmi les groupes alkyle en Ci-Ce et Ar étant un groupe aryle en C6-C14, à l'exclusion des composés dans lesquels X = 0, et ou bien R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 = H, ou bien R1, R3, R4, R5, R6, R7 = H et R2 = Br,ou bien R1, R2, R4, R5, R6, R7 = H et R3 = OCH3,ou bien R1, R2, R3, R4, R6, R7 = H et R5 = OH ou OCH3, ou bien R1,= N02 et R2, R3, R4, R5, R6, R7 = H, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 7 - Composés selon la revendication 6 qui sont : la 5-(diméthylamino)-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one, la 5-(benzylamino)-9H-quino[4,3,2-deJ[1,10Jphénanthrolin-9-one, la 5-bromo-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénantrolin-9-one, la 7-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one, la 5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one, la 5-méthyl-9H-quino[4,3,2-de][1,10]phénanthrolin-9-one, la 5-chloro-9H-quino [4,3,2-de] [1,10] phénantrolin-9-one, la 5-bromo-10 méthoxy-9H-quino[4,3,2-de][1,10] phénanthrolin-9-one, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.