Brevet FR2802929A1 — publié le 20010629

Benzophénone a-D-glycopyranosides, préparation et utilisation en thérapeutique Domaine de l'invention La présente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, des dérivés de la 4-cyano-4'-hydroxybenzophénone de formule 1 ci-après qui sont des benzophénone a-D-glycopyranosides. Elle concerne également leur procédé de préparation ainsi que leur utilisation en thérapeutique, notamment sous forme de compositions les contenant en tant que principes actifs. Art antérieur On connaît de EP-A-0051023 des composés présentant un reste hydroxybenzophénone substitué par un groupe P-D-xylosyle, et ayant une activité pharmacologique intéressante pour traiter ou prévenir les thromboses veineuses. On connaît également de EP-A-0133103, des dérivés du type benzylphényl j3-D-xyloside doués de propriétés hypocholestérolémiantes et hypolipidémiantes. On sait aussi que dans EP-A-0365397, EP-A-0290321 ont été décrits des dérivés dans lesquels le radical P-D-xylosyle a été remplacé par un radical P-D-thioxylosyle, lesdits composés étant utiles en raison de leur activité antithrombotique. On connaît enfin de l'article de F. BELLAMY et al., J. Med. Chem., 1993, 36 (No 7) pages 898-903 des composés dérivés de benzophénone substitués par des groupements glycosyle, parmi lesquels seuls les dérivés de configuration P présentent une activité antithrom- botique. L'étude de ces produits a démontré que ces composés, et particulièrement ceux comportant un groupement P-D-xylosyle, étaient de bons substrats de la galactosyltransférase 1 et, en conséquence, étaient capables d'initier la synthèse des glycosaminoglycanes (GAGs). Ce mode d'action, obtenu après administration du produit par voie orale, est très probablement responsable de l'activité antithrombotique et seuls les dérivés de configuration (3 du D-xylose présentent une activité dans ce domaine thérapeutique. II existe donc une corrélation entre l'action sur la synthèse des GAGS et l'activité antithrombotique qui rendait les composés autres que ceux dérivés du P-D-xylose sans intérêt dans ce domaine thérapeutique. But de l'invention Selon l'invention, on se propose de fournir une nouvelle solution technique permettant d'aboutir -à des produits nouveaux thérapeutiquement intéressants vis-à-vis des plaques athéromateuses artérielles, soit pour traiter lesdites plaques, soit pour prévenir leur apparition. Objet de l'invention Selon la nouvelle solution technique de l'invention, on fait appel à des composés [4-(4-cyanobenzoyl)phényl] a-D-glycopyranosides qui, de façon surprenante eu égard aux publications précédemment citées, présentent une activité dans la prévention ou la régression des plaques athéromateuses artérielles. Les nouveaux produits selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par (i) les [4-(4-cyanobenzoyl)phényl] a-D-glycopyranosides de formule I dans laquelle le groupe a-D-glycopyranosyle R représente un groupe a-D-glucopyranosyle, a-D-galactopyranosyle, a-D-mannopyranosyle, a-D-arabinopyranosyle, a,-D-lyxopyranosyle, ou a-D-ribopyranosyle ; et, (ii) leurs esters résultant de l'estérification d'au moins d'une fonction OH de chaque groupe glycopyranosyle par un acide alcanoïque ou cycloalcanoïque en C2-C4. Selon un second aspect de l'invention, on propose un procédé de préparation des composés de formule I ci-dessus et de leurs esters. Selon encore un troisième aspect de l'invention, on fournit une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule I ou de l'un de ses esters. Selon un autre aspect de l'invention, on préconise également l'utilisation d'un composé de formule 1 ou de l'un de ses esters en tant que principe actif pour l'obtention d'un médicament destiné à un usage en thérapeutique vis-à-vis de la plaque d'athérome, en particulier pour la prévention ou le traitement de celle-ci. Description détaillée Les nouveaux composés selon l'invention comprennent les produits de la formule 1 et leurs esters ; ils sont des dérivés pyranosides de 4-cyano-4'-hydroxybenzophénone [ou 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile]. Les produits préférés, dans lesquels le radical glycoside est sous forme pyranose, répondent aux formules suivantes données en fonction de la structure du groupe glycopyranosyle R de configuration a-D (a) structure a-D-glucose : (a-D-Glc) (b) structure a-D-galactose : (#-D-Gal) (c) structure a-D-mannose : (a-D-Man) (d) structure a-D-arabinose : (a-D-Ara) s (e) structure a-D-lyxose : (a-D-Lyx) (f) structure a-D-ribose : (a-D-Rib) Dans ces formules, RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe COR2, R2 étant un groupe alkyle en C,-C3 choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle et cyclopropyle. Le procédé de préparation d'un composé de formule I ou de l'un de ses esters selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend (1 ) la réaction d'un pentose ou hexose peracétylé de structure pyranosyle, répondant à la formule II où Z est H ou CH20Ae, et choisi parmi l'ensemble constitué par les 1,2,3,4,6-pentaacétyl-D- glucose, 1,2,3,4,6-pentaacétyl-D-galactose, 1,2,3,4,6-pentaacétyl-D- mannose, 1,2,3,4-tétraacétyl-D-arabinose, 1,2,3,4-tétraacétyl-D-lyxose et 1,2,3,4-tétraaeétyl-D-ribose, avec le 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile de formule 111 pour obtenir après purification le composé oside correspondant de formule IV où Z est défini comme indiqué ci-dessus ; et, (2 ) si nécessaire, la réaction de déplacement des groupes acétyle du composé oside de formule IV, ainsi obtenu, pour les remplacer par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule 1 correspondant où RI est H, les autres esters (où R, est différent de Ac) pouvant être obtenus par estérification du composé de formule 1 où RI est H avec un acide en C3-C4. De façon avantageuse, la réaction II + 111 de l'étape (P) est effectuée dans un solvant organique, (notamment le dichlorométhane), en présence d'un acide de Lewis (tel que par exemple le tétrachlorure d'étain), à une température comprise entre 25 C et la température d'ébullition du solvant, pendant 10 à 30 heures. A l'étape (2 ) le remplacement des groupements Ac par des atomes d'hydrogène est avantageusement mené comme suite. On fait réagir le composé de formule IV avec NH3 en solution dans un alcool anhydre (notamment le méthanol) pour déplacer les groupements Ac et les remplacer par H. En variante, la réaction II + III - -> IV de l'étape (l') peut être remplacée par la réaction V + III -> IV, où V est un halogénopentose ou un halogénohexose peracétylé correspondant. Dans cette circonstance l'étape (l') devient l'étape (l') qui suit, à savoir (l') la réaction d'un halogénopentose ou halogénohexose peracétylé de structure pyranosyle, répondant à la formule V où X est un atome d'halogène (i.e. F, Cl, Br ou I, l'atome d'halogène préféré étant Br), et Z est H ou CH2OAc, et choisi parmi l'ensemble constitué par les 1-bromo-2,3,4,6- tétraacétyl-D-glucose, 1-bromo-2,3,4,6-tétraacétyl-D-galactose, 1 bromo-2,3,4,6-tetraacétyl-D-mannose, I-bromo-2,3,4-triacétyl-D- arabinose, 1-bromo-2,3,4-triacétyl-D-lyxose, 1-bromo-2,3,4-triacétyl- D-ribose, avec le 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile de formule III pour obtenir après purification le composé oside correspondant de formule IV. où Z est défini comme indiqué ci-dessus. De façon avantageuse, la réaction V + 111 -> IV est réalisée dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane, 1-2-dichloroéthane ou l'acétonitrile, en présence d'un agent de couplage tel que le trifluoro- méthanesulfonate d'argent ou l'oxyde d'argent, à une température de l'ordre de -10 à + 10 C, pendant 5 à 40 heures. Les réactions II + III - -> IV et V + III ---> IV s'appliquent à la préparation de l'ensemble des composés de formule IV, selon l'invention. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation et d'essais pharmacologiques. Bien entendu, l'ensemble de ces éléments n'est pas limitatif mais est fourni à titre d'illustration. Exemple 1 (Formule IA, RI=COCH3) j4-[4-cyanobenzoyl)phénylJ 2,3,4,6-tétra-O-acétyl-a-D-glucopyranoside On prépare une suspension de 12,17 g (31.103 mole) de 1,2,3,4,6-penta-0-acétyl-ji-D-glucose et 10,36 g (46.10"3 mole) de 4-(4- hydroxybenzoyl)benzonitrile dans 500 ml de dichlorométhane et on ajoute progressivement, sous agitation et à 0 C, 8,5 ml (72,6.10-3 mole) de tétrachlorure d'étain anhydre. Après 20 heures sous agitation à température ambiante, on ajoute à nouveau 4,25 ml (36,3.10"3 mole) de tétrachlorure d'étain anhydre et on porte le mélange réactionnel à doux reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur de la glace. La phase organique séparée est ensuite lavée à l'eau, extraite par une solution de soude 1N, puis lavée à l'eau jusqu'à neutralité et séchée sur sulfate de magnésium. Après concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (8I2 ; v/v). On obtient ainsi 918 mg du produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement = 5,3 %). F = 63 C [#]D'`9 = + 83,2 (c = 0,25 ; DMSO) Exemple 2 (Formule IA, RI=H) j4-(4-cyanobenzoyl)phényll a-D-glucopyranoside On prépare une solution de 575 mg (1,06.10-3 mole) du composé obtenu selon l'exemple 1 dans 50 ml de méthanol et on ajoute, à 0 C et sous agitation, 5,6 ml d'une solution saturée d'ammoniac dans le méthanol. On maintient ensuite le milieu réactionnel sous agitation pendant 6 heures à température ambiante puis on chasse le solvant sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1 ; v/v). On obtient ainsi 137 mg du produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 34 %). F = 130 C [#]D23 = + 145 (c = 0,33 , DMSO) Exemple 3 (Formule Ic, RI=COCH3) j4-(4-cyanobenzoyl)phénylJ 2,3,4,6-tétra-O-acétyl-a-D-mannopyranoside On prépare une solution de 9,9 g (144. 10-3 mole) de [4-(4- hydroxybenzoyl)benzonitrile et 26 g (63.10"3 mole) de bromure de 2,3,4,6 tétra-0-acétyl-a-D-mannopyranosyle dans 300 ml de 1-2 dichloréthane, en présence d'environ 4 g de tamis moléculaire. Le mélange est refroidi à -20 C et on ajoute, à cette température, 34 g (132.10-3 mole) de trifluoro- méthanesulfonate d'argent. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 24 heures à 0 C, puis est filtré pour éliminer les particules solides. La phase organique est lavée à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique diluée, puis à l'eau, puis avec une solution de soude diluée et enfin à l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution est concentrée sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 19 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle (rendement = 77 %). F = 60 C [#]D27 = + 64 (c = 0,62 ; DMSO) Exemple 4 (Formule Ic, RI H) [4-(4-cyanobenzoyl)phényll a-D-mannopyranoside On dissout 16,7 g (30.10-3 mole) du produit obtenu selon l'exemple 3 dans 50 ml de méthanol et on ajoute, à 0 C, 100 ml d'une solution saturée d'ammoniac dans le méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 6 heures à 0-10 C, puis concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (15/1 ; v'v). La fraction de produit pur est cristallisée dans l'acétone et on obtient 7,9 g du produit attendu sous forme de fins cristaux beige clair (rendement = 68 %). F = 145 C [#]D27 = + 102 (c = 0,17 ; DMSO) Exemple 5 (Formule IB, RI=COCH3) j4-(4-cyanobenzoyl)phényll2,3,4,6-tétra-O-acétyl-a-D galactopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du 1,2,3,4,6-penta-O-acétyl-D-galactose, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe avec un rendement de 4 %. F = 64-66 C [a]J9 = + 156 (c = 0,26 ; DMSO) Exemple 6 (Formule IB, RI=H) [4-(4-cyanobenzoyl)phényll a-D-galactopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 5, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 90 %. F = 240 C [#]D29 = +l73 (c = 0,25 ; DMSO) Exemple 7 (Formule ID, RI=COCH3) (4-(4-cyanobenzoyl)phényll 2,3,4-tri-O-acétyl-a-D-arabinopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-D-arabinopyranosyle, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune avec un rendement de 15 %. [#]D 24 = - 10,70 (c = 0,38 ; CH2C12) Exemple 8 (Formule ID, RI=H) [4-(4-cyanobenzoyl)phényll a-D-arabinopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du composé obtenu selon l'exemple 7, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin beige avec un rendement de 75 %. F = 160 C [#]D26 = - 66 (c = 0,32; DMSO) Exemple 9 (Formule IE, RI=COCH3) [4-(4-cyanobenzoyl)phényll 2,3,4-tri- O-acétyl-a-D-lyxopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du 1,2,3,4-tétra-0-acétyl-D-lyxopyranose, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile avec un rendement de 60 %. [#]D24 = + 40,3 (c = 0,67 ; CH2Cl2) Exemple 10 (Formule IE, RI=f (4-(4-cyanobenzoyl)phényll a-D-lyxopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 9, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 90 %. F = 173 C [#]D28 =+ 125 (c = 0,175 ; DMSO) Exemple 11 (Formule IF, RI =Il) j4-(4-cyanobenzoyl)phényll a-D-ribopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du 1,2,3,4-tetra-0-acétylribopyranose, on obtient le [4-(4-cyanobenzoyl)- phényl] 2,3,4-tri-0-acétyl-a-D-ribopyranoside sous forme d'un solide jaune que l'on traite à l'aide d'une solution d'ammoniac dans le méthanol, selon le protocole décrit à l'exemple 2, pour obtenir le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement global de 6%. F = 164 C [#]D26 = + 77,7 (c = 0,21 ; DMSO) L'activité antiathéromateuse des composés selon l'invention a été évaluée en fonction de leur aptitude à abaisser le taux de cholestérol sérique chez des souris soumises à un régime gras. Il a en effet été démontré dans plusieurs publications une corrélation étroite entre une surcharge lipidique et une augmentation marquée du risque athéromateux (cf. Lancet 1996, 348 pages 1339-1342 ; Lancet 1 990 ; 335 pages 1233-1235). Cette corrélation permet de mettre en oeuvre un test plus rapide que les essais directs sur la plaque d'athérome, lesdits essais nécessitant un traitement long des animaux et une étude histologique lourde des parois de la crosse aortique. Le test mis en oeuvre consiste à administrer une dose unique du composé à des souris femelles de souche C57BL/6J. Le protocole est le suivant : le premier jour (JO), les souris sont mises à jeun de 9 à 17 heures, un prélèvement sanguin étant effectué à 14 heures. A 17 heures, une quantité déterminée de nourriture (régime gras comprenant 1,25 % de cholestérol et 0,5 % d'acide cholique) est distribuée. Le second jour (J1), à 9 heures, les restes de nourriture sont pesés et les souris mises à jeun de 9 à 14 heures. A 14 heures, un prélèvement sanguin est effectué. Pour les groupes de souris traitées, le composé est administré par tubage, en suspension dans une solution d'eau gommeuse, à 3 %, le second jour (J1) à 9 heures. Les groupes témoins reçoivent seulement de l'eau gommeuse. Les composés ont été testés à la dose de 100 mg/kg. Le cholestérol total sérique est dosé et les résultats sont exprimés en pour centage d'inhibition de l'augmentation de la cholestérolémie par rapport au groupe témoin. Les résultats obtenus sont reportés dans la colonne "Activité" du tableau 1. Par ailleurs, on peut noter que l'analyse du contenu en cholestérol des différentes classes de lipoprotéines sériques montre un effet favorable du produit sur le rapport HDL-cholestérol/cholestérol total. Par ailleurs, on a démontré que les composés de formule 1 selon l'invention n'induisent pas la synthèse des GAGS. Les produits de formule 1 et leurs esters selon l'invention peuvent être administrés, de préférence par voie orale, sous forme de comprimés ou de gélules, renfermant chacun 20 à 500 mg d'un composé de formule 1 ou l'un de ses esters en tant que principe actif, en association avec des excipients. La posologie sera d'environ 1 à 4 prises par jour. Les produits selon l'invention sont prescrits avantageusement vis-à-vis de la plaque d'athérome, et en particulier pour la prévention ou le traitement du risque athéromateux. Tableau I CN 0 EX R RI Activité 1 a-D-Glc COCH3 -27 2 a-D-Glc H -23 3 a-D-Man COCH3 -10 4 a-D-Man H -38 5 a-D-Gal COCH3 -32 6 a-D-Gal H -35 7 a-D-Ara COCH3 -25 8 a-D-Ara H -29 9 a-D-L COCH3 10 a-D-L H -48 11 a-D-Rib H -26 REVENDICATIONS 1. Composé a-D-glycopyranoside, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les [4-(4-cyanobenzoyl)phényl] a-D-glycopyranosides de formule I dans laquelle le groupe a-D-glycopyranosyle R représente un groupe a-D-glucopyranosyle, a-D-galactopyranosyle, a-D-mannopyranosyle, a-D-arabinopyranosyle, a-D-lyxopyranosyle, ou a-D-ribopyranosyle ; et, (ii) leurs esters résultant de l'estérification d'au moins d'une fonction OH de chaque groupe glycopyranosyle par un acide alcanoïque ou cycloalcanoïque en C2-C4. 2. [4-4(cyanobenzoyl)phényl] a-D-glucopyranoside et son dérivé peracétylé. 3. [4-4(cyanobenzoyl)phényl] a-D-galactopyranoside et son dérivé peracétylé. 4. [4-4(cyanobenzoyl)phényl] a-D-mannopyranoside et son dérivé peracétylé. 5. [4-4(cyanobenzoyl)phényl] a-D-arabinopyranoside et son dérivé peracétylé. 6. [4-4(cyanobenzoyl)phényl] a-D-lyxopyranoside et son dérivé peracétylé. 7. [4-4(cyanobenzoyl)phényl] a-D-ribopyranoside et son dérivé peracétylé. 8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule 1 ou l'un de ses esters selon la revendication 1. 9. Utilisation d'un produit choisi parmi l'ensemble des composés de formule I et leurs esters selon la revendication 1, pour la préparation d'un médicament antiathéromateux destiné à une utilisation en thérapeutique vis- à-vis de la plaque d'athérome. 10. Procédé pour la préparation d'un composé [4-(4-cyanobenzoyl)- phényl] u-D-glycopyranoside de formule 1 ou de son dérivé peracétylé selon la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend (V) la réaction (a) d'un pentose ou hexose peracétylé de structure pyranosyle, répondant à la formule II où Z est H ou CH20Ac, et choisi parmi l'ensemble constitué par les 1,2,3,4,6-pentaacétyl-D- glucose, 1,2,3,4,6-pentaacétyl-D-galactose, 1,2,3,4, 6-pentaacétyl-D- mannose, 1,2,3,4-tétraacétyl-D-arabinose, 1,2,3,4-tétraacétyl-D-lyxose et 1,2,3,4-tétraacétyl-D-ribose, ou (b) la réaction d'un halogénopentose ou halogénohexose peracétylé de structure pyranosyle, répondant à la formule II où X est un atome d'halogène (i.e. F, Cl, Br ou I, l'atome d'halogène préféré étant Br), et Z est H ou CH20Ac, et choisi pan-ni l'ensemble constitué par les 1-bromo-2,3,4,6-tétra- acétyl-D-glucose, 1-bromo-2,3,4,6-tétraacétyl-D-galactose, 1-bromo- 2,3,4,6-tetraacétyl-D-mannose, 1-bromo-2,3,4-triacétyl-D-arabinose, 1-bromo-2,3,4-triacétyl-D-lyxose, 1-bromo-2,3,4-triacétyl-D-ribose, avec le 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile de formule 111 pour obtenir après purification le composé oside correspondant de formule IV où Z est défini comme indiqué ci-dessus ; et, (? ) si nécessaire, la réaction de déplacement des groupes acétyle du composé oside de formule IV, ainsi obtenu, pour les remplacer par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule I correspondant où R, est H.