Brevet FR2807041A1 — publié le 20011005

PROCEDE SEMI-CONTINU DE PREPARATION D'AMIDES D'ACIDES CARBOXYLIQUES BIS-SILYLES La présente invention concerne un procédé semi-continu de préparation d'amides d'acides carboxyliques bis-silylés de formule R-C[=NSi(CH3)3]OS'(CH3). (1) dans laquelle R représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 4 ; -CH = CH20 -C(CH3) -CH2F, -CHF2, -CF, Les amides d'acides carboxyliques bis-silylés sont utilisés comme agents de silylation des composés organiques tels que les aminoacides, les acides carboxyliques, les alcools, les amides lors de la synthèse de produits pharmaceutiques ou bien à des fins analytiques. Ainsi, le N, 0-bis(tri méthylsilyl) acétam ide (BSA) de formule CH3C [=NSi(CH,,) 31OSi(CH,,) . est utilisé dans la synthèse d'antibiotiques tels que les céphalosporines. Il existe de nombreuses voies d'accès aux amides d'acides carboxyliques bis-silylés de formule (1). La voie classique est celle qui a été utilisée par Birkofer L. et col. (Angew. Chem. 1963, 75, pages 93 et 94) qui consiste à faire réagir l'acétamide en présence de deux équivalents de triméthylchlorosilane (TMCS) en présence d'amines tertiaires à titre d'accepteurs d'acide chlorhydrique. La triéthylamine est le solvant habituel. Cette voie présente deux inconvénients majeurs. D'une part, le chlorhydrate d'amine a tendance à se sublimer pendant la réaction et, d'autre part, l'étape de filtration du chlorhydrate d'amine est difficile à cause notamment de la très haute sensibilité du BSA à l'eau. Dans la demande de brevet francais FR 2 574 079, on propose un procédé de préparation de BSA qui consiste à faire réagir d'abord de l'anhydride acétique avec l'hexaméthyldisilazane puis ensuite avec du triméthylchlorosilane et une amine tertiaire. Bien que ce procédé produit la moitié moins de chlorhydrate d'amine que le procédé utilisant l'acétamide et TMCS, il présente l'inconvénient de produire de l'acétate de triméthylsilane sous produit difficilement valorisable. On a proposé également des procédés ne co-produisant pas de chlorhydrate d'amine. Ces procédés font appel à la réaction de l'acétamide ou bien de son dérivé N-triméthylsilylé sur du triméthylsilylimidazole ou ses dérivés alkylés ou arylés tel que décrit dans la demande de brevet JP 63-79889. De même, dans le brevet US 4,276,423, on décrit un procédé batch de préparation du BSA qui consiste à mettre en contact de l'acétamide ou du N- (triméthylsi lyl) acétam ide (mono-BSA) avec du 1- (triméthylsilyl)imidazole (TMSIm) puis à les faire réagir sous pression réduite en les chauffant progressivement jusqu'à une température au plus égale à 1800C et à éliminer le BSA du milieu réactionnel, durant la synthèse. L'avantage de ce procédé est qu'il ne co-produit pas de chlorhydrate d'amine. Cependant, dans ce procédé, il est nécessaire de chauffer le milieu réactionnel à une température suffisamment élevée pour déplacer la réaction équilibrée (A) : vers la formation de BSA et d'imidazole (lm) et pour extraire ledit BSA par distillation. Cette façon d'opérer présente l'inconvénient d'entraîner un temps de séjour du BSA dans le milieu réactionnel non négligeable, entraînant une décomposition partielle du BSA, produit instable se décomposant thermiquement en hexaméthyldisiloxane et acétonitrile. On a maintenant trouvé un procédé semi-continu de préparation d'amides d'acides carboxyliques bis-silylés de formule (1) : dans laquelle R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 4 ; -CH 21 -C(CH3) CH21 - CH2F, -CHF2. -CF, en faisant réagir un amide RCONH2 (2) ou son dérivé N-triméthysilylé RCONHSi(CH3)#, (3) avec un agent de silylation R'Si(CH.) 3 (4) selon les réactions : où R' est choisi parmi les radicaux pyrazolyle, imidazolyle, 1,2,4- triazolyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, benzotriazolyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs reste(s) alkyle(s), linéaire(s) ou ramifié(s) ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 4 ;' caractérisé en ce que l'on effectue simultanément : d'une part, l'introduction de l'amide (2) ou bien son dérivé N- triméthylsilylé RCONHSi(CH,)3 (3), ou bien encore de l'amide (2) ou son dérivé N-triméthylsilylé (3) et une partie de l'agent de silylation R'Si(CH3).3 (4) en mélange ou séparément dans un réacteur contenant un pied de cuve agité, constitué par tout ou partie de l'agent de silylation R'Si(CH3) 3 (4) porté à une température allant de 1300C à 1901C et, de préférence, comprise entre 11501C et 1800C, d'autre part, l'extraction de l'amide d'acide carboxylique bis-silylé (1) au fur et à mesure de sa formation par distillation sous une pression inférieure à la pression atmosphérique et, de préférence sous une pression comprise entre 1.103 Pa (10 mbar) et 2. 104 Pa (200 mbar). Selon la présente invention, l'expression "tout ou partie" signifie que, lorsque l'on introduit les réactifs (2) ou (3), le pied de cuve comprend la totalité de l'agent de silylation (4) et lorsque l'on opère selon la variante qui consiste à introduire l'amide (2) ou son dérivé N- triméthylsilylé (3) et l'agent de silylation (4) ou leur mélange, le pied de cuve est constitué essentiellement par une partie dudit agent de silylation (4) mis en #uvre, partie qui représente une quantité molaire au plus égale à 40 % de la totalité de (4) mis en #uvre. Selon cette variante, l'introduction des réactifs est arrêtée quant au plus le volume utile du réacteur est atteint. Selon la présente invention, les réactifs introduits peuvent être préalablement chauffés. L'agent de silylation R'Si(CH3)1 selon la présente invention est choisi parmi les hétérocyles azotés ayant au moins 1 atome d'azote porteur d'un atome d'hydrogène substituable par un groupement -Si(CF13)3'et, éventuellement, un autre hétéroatome tel que l'oxygène. A titre d'illustration de tels composés utilisables selon l'invention, on citera le 1-(triméthylsilyl)imidazole et ses dérivés alkylés tels que le 1- (triméthylsilyl)-2-méthylimidazole, le 1,-(triméthylsilyl)-2-éthyl-4-méthylimi- dazole, le 1-triméthylsilyl-4-méthylimidazole ; le 1-triméthylsilyl-1,2,4- triazole, la 1-triméthylsilylpyrrolidine, la 4-triméthylsilylmorpholine, le 1- (triméthylsilyl)pyrrazole et ses dérivés alkylés tels que le 1-(triméthylsilyl)- 3-méthyl-pyrrazole, le 1-(Iriméthylsilyl)-4-méthylpyrrazole, le 1-(triméthyl- silyl)benzo-1,2,3-triazole. Selon la présente invention, l'agent de silylation sera judicieusement choisi de façon à ce que le dérivé bis-silylé (1) formé soit le composé le plus volatil. Les réactifs sont utilisés dans le cas de la réaction (B) selon des rapports molaires (4) / (2) allant de 2 à 4 et, de préférence, compris entre 2,3 et 2,7 et, dans le cas de la réaction (C) selon des rapports molaires (4) / (3) allant de 1 à 2 et, de préférence, compris entre 1,3 et 1,7. Les réactions selon l'invention s'effectuent sans l'utilisation d'un quelconque catalyseur ou activateur et sans solvant. L'amide d'acide carboxylique bis-silylé brut (1) obtenu selon l'invention est purifié par distillation fractionnée sous pression réduite. Le résidu de distillation constitué majoritairement par l'amide N- triméthylsilylé (3) peut être avantageusement recyclé lors d'une opération de synthèse ultérieure. Le procédé selon la présente invention s'applique tout particulièrement à la préparation du N, 0-bis (triméthylsi lyl)acétam ide (BSA), à partir de l'acétamide ou de son dérivé N-triméthylsilylé (mono BSA) et du 1-(triméthylsilyl)imidazole comme agent de silylation. 131 représente alors un radical imidazolyle et l'hétérocycle R'H co-produit est l'imidazole. Selon la présente invention, après avoir extrait la totalité de l'amide d'acide carboxylique bis-silylé (1), l'hétérocyle R'H co-produit 5 peut être converti, en agent de silylation (4) en le faisant réagir avec l'héxaméthyldisilazane (HMDZ) (6) selon la réaction : On opère de préférence en utilisant un léger excès d'HMDZ par rapport à la stoechiométrie de la réaction (D). La réaction s'effectue généralement à pression atmosphérique, sous atmosphère inerte et sèche. On introduit l'HMDZ dans le réacteur contenant l'hétérocycle R'H agité et porté à une température allant de 801C à 2001C et, au moins à une température supérieure à la température de fusion de R'H. L'introduction de l'HMDZ (6) terminée, on élimine l'excès d'HMDZ et l'agent de silylation obtenu est directement utilisable pour une opération ultérieure. NH, produit est avantageusement absorbé dans l'eau pour donner des solutions ammoniacales, commercial isables. Le procédé selon la présente invention permet de travailler à température élevée sans formation notable de produits de dégradation avec une productivité élevée. Les exemples qui suivent illustrent l'invention. EXEMPLE 1 Synthèse du NO-bis(triméthylsilyl)acétamide (BSA) à parfir du N- (trimé th ylsilyl)acétamide (mono BSA) et du 1-(triméthysilyl)imidazole (TMSIM) en semi-continu à 1501C sur une colonne de 20 plateaux sous_ pression réduite de 1,05. 104Pa (105 mbar) : La réaction est effectuée dans un ballon en verre de 500 mi muni d'une agitation surmontée d'une colonne à distiller de type Oldershaw de 20 plateaux théoriques. La tête de colonne, équipée d'un timer de reflux, est connectée à deux réfrigérants à double circulation pour condenser et récupérer les composés organiques. La sortie des réfrigérants est reliée à une ligne d'évents comprenant un piège à carboglace, suivi d'une pompe à vide. Le ballon est muni d'une ampoule de coulée à double enveloppe, d'une sonde de température et d'un système d'inertage. Après avoir purgé l'ensemble de l'appareillage à l'azote, on introduit dans le ballon 1,56 mole de 1-(triméthylsilyl)imidazole (TMSIm) (218,3 g) que l'on chauffe à 1501C sous une pression réduite de 2.10' Pa (200 mbar). Puis par une ampoule de coulée chauffée, on démarre l'introduction du mono BSA dans le ballon avec un débit tel que la totalité du mono BSA (Il mol # 131,4 g) soit introduite en 260 minutes. Après environ 30 minutes d'introduction du mono BSA, la pression dans le ballon est diminuée, progressivement, à 1 #05 .104 Pa (105 mbar) et le BSA apparaît en tête de la colonne. Le taux de reflux (débit de reflux / débit de soutirage) est compris entre 48/2 et 68/2 et la température en tête de colonne est de 81 à 851C pendant le soutirage du BSA. Vers la fin de la synthèse, la température du ballon est augmentée de 1501C jusqu'à 1801C. Le taux de reflux est augmenté à 99/1. La masse totale de BSA brut ainsi obtenue est de 198,6 g avec une pureté moyenne de 84,2 %, correspondant à un rendement molaire en BSA de 82,2 % (par rapport au mono BSA mis en #uvre) pour une conversion du mono BSA de 89,4 % d'où une sélectivité en BSA de 92 %. La productivité varie entre 24 et 28,2 ml/h (moyenne 26,0 ml/h) pendant le soutirage de BSA. Le piège à carboglace contient 0,45 g de composés organiques (dont 30 % d'acétonitrile et 67 % d'hexaméthyldi- siloxane). Il reste dans le réacteur 203,8 g constitué d'un mélange d'imidazole et de l'excès de TMSIm correspondant à un taux de récupération en imidazole de 98,9 EXEMPLE 2 Synthèse du NO-bis(triméthylsilyljacétamide (BSA) à partir de mono BSA et du TMSIM en semi-continu à 1751C sur une colonne de 20 plateaux sous pression réduite comprise entre 2. 10 4 Pa (200 mbarj et 0,95.10 4 Pa (95 mbar) : La réaction est effectuée dans le même appareillage que celui mis en #uvre dans l'exemple 1, avec les mêmes chargements de matières premières et le même mode opératoire. Avant d'introduire le mono BSA la température dans le ballon est stabilisée à 1750C et la pression à 200 mbar. Au fur et à mesure de l'introduction du mono BSA, la pression dans le ballon est diminuée, jusqu'à O#95.104 Pa, et la température en tête de la colonne est comprise entre 90 et 105'C avec un taux de reflux de 58/2 à 99/1. Le rendement molaire en BSA est de 79,6 % (par rapport au mono BSA introduit) avec une pureté moyenne de 81,0 % pour une conversion du mono BSA de 86,2 %. La productivité varie entre 26,4 à 43,2 mi/h (moyenne 39,0 ml/h) pendant le soutirage de BSA. Le piège à carboglace contient 0,6 g de composés organiques (dont 35,1 % d'acétonitrile et 60 % d'hexaméthyldisiloxane). Le mélange de TMSIm et d'imidazole qui reste dans le ballon correspond à un taux de récupération en imidazole de 98,5 EXEMPLE 3 Synthèse du BSA à partir de mono BSA et de TMSIm en semi- confinu à 1751C sur une colonne de 30 plateaux sous pression réduite entre 1,95. 104Pa (195 mbarj et 1. 104 Pa (100 mbarJ : La réaction est effectuée avec les mêmes quantités de matières premières, le même mode opératoire et le même appareillage que celui mis en #uvre dans les exemples 1 et 2 mais avec une colonne à distiller de 30 plateaux. Le rendement molaire en BSA est de 79,3 % avec une pureté moyenne de 81,7 % pour une conversion du mono BSA de 90,8 % La productivité varie entre 18,0 et 29,4 ml/h (moyenne 27,0 ml/h) pendant le soutirage de BSA. Le piège à carboglace contient 0,55 g de composés organiques (dont 36,6 % d'acétonitrile, 55,4 % d'hexaméthyldisiloxane et 7,5 % de mono BSA). Le mélange de TIVISIm et d'imidazole qui reste dans le ballon correspond à un taux de récupération en imidazole de 98,3 EXEMPLE 4 (non conforme à l'invention) Synthèse du BSA à partir de mono BSA et de TMSIM en batch sur une colonne de 20 plateaux sous pression réduite de 0, 15. 1dPa (15 mbar) : La réaction est effectuée dans le même appareillage que celui utilisé dans l'exemple 1. Après avoir purgé l'ensemble de l'appareillage à l'azote, on introduit à température ambiante 1,26 mole de TMSIm (176,4 g) et 0,668 mole de mono BSA (87,7 g). Le système est mis sous pression réduite de O# 15. 1 04 Pa et on chauffe le milieu réactionnel à 10011C. Le BSA en tête de la colonne est distillé pendant 20 h avec un taux de reflux compris entre 100/3 et 200/3 et la température entre 49 et 590C. La température du pied augmente de 1001 jusqu'à 121 IC à la fin du soutirage de BSA. La masse totale de BSA brut soutirée est 118,9 g avec une pureté moyenne de 90,8 % d'où un rendement molaire en BSA de 79,5 % avec une conversion du mono BSA de 87 %. La productivité varie entre 6,0 et 8,4 ml/h (moyenne 7,5 mllh) pendant le soutirage. Le piège à carboglace contient 5,2 g de composés organiques constitués de 20,2 % d'acétonitrile et 79,8 % d'hexaméthyldisiloxane. EXEMPLE 5 (non conforme à l'invention) Synthèse du BSA à partir de mono BSA et de TMSIM en batch sur une colonne cfe 20 plateaux sous pression réduite de 1. 10' Pa : La réaction est effectuée dans le même appareillage que celui utilisé dans l'exemple 1. Après avoir purgé l'ensemble de l'appareillage à l'azote, on introduit à température ambiante 1,139 mole de mono BSA (149,5 g) et 1,480 mole de TMSIm (207,4 g). Le système est mis sous pression réduite de 100 mbar et on chauffe le milieu réactionnel à 130clC. Le BSA est soutiré en tête de colonne pendant 24 h avec un taux de reflux de 80/3 à 80/4. La température est comprise entre 781C et 87'C. La température du pied augmente de 1301C jusqu'à 11621C à la fin de l'extraction du BSA. La masse totale de BSA brut soutirée est de 154,2 g avec une pureté moyenne de 84,6 %. Cela correspond à un rendement molaire en BSA de 56,3 % par rapport au mono BSA mis en #uvre. La conversion du mono BSA étant de 85,9 %, la sélectivité en BSA vis-à-vis du mono BSA est donc limitée à 65,5 %. La productivité varie entre 6,0 et 15,0 ml/h (moyenne 10 ml/h) pendant le soutirage. Le piège à carboglace contient 19,12 g de composés organiques constitués de 22,2 % d'acétonitrile et 77,8 % d'hexaméthyldisiloxane. Dans le tableau 1 ci-après, on résume les conditions et résultats des exemples précédemment décrits. Dans ce tableau, on indique la productivité moyenne qui est exprimée par rapport à la productivité de référence p obtenue dans l'exemple 4 (procédé en batch). Dans ce tableau 1 : C désigne conforme à l'invention, NC désigne non conforme à l'invention. EXEMPLE 6 Synthèse du BSA en semi-continu sur une colonne de 20 plateaux avec introduction de l'acétamide sur la totalité de TMSIM à 1651C sous pression réduite comprise entre 2. 104Pa et 1,55, 104Pa : La réaction est effectuée dans le même appareillage que celui mis en #uvre dans l'exemple 1 avec un système de préchauffage pour couler l'acétamide fondu. Après avoir purgé l'ensemble de l'appareillage à l'azote, on introduit dans le ballon 2,35 moles de TMSIm (351,1 g à 94 %). que l'on chauffe à 1651C sous pression réduite (2. 104 Pa). Puis via l'ampoule de coulée chauffée, on démarre lintroduction de l'acétamide fondu dans le ballon avec un débit tel que la totalité d'acétamide (0,955 mol 98,9 %) soit introduite en 360 min. Au fur et à mesure de l'introduction de l'acétamide, la pression dans le ballon est diminuée de 2.1 04 Pa à 1,55.10 4 Pa. La température en tête de colonne est comprise entre 98 et 105 IC avec un taux de reflux entre 98/2 et 92/8. On obtient ainsi une masse totale de BSA brut de 155,7 g avec une pureté moyenne de 68,6 % correspondant à un rendement molaire en BSA de 55,0 % par rapport à l'acétamide mis en #uvre. La conversion de l'acétamide est totale. La sélectivité de sa transformation en BSA et mono-BSA est de 64,8 %. La productivité varie entre 22,2 et 27,6 ml/h (moyenne 26,0 ml/h) pendant le soutirage du BSA. Le piège à carboglace contient 11,7 g de composés organiques constitués par des produits résultant de la dégradation (51,27 % en poids d'HMDO, 36,6 % en poids d'acétonitrile) et de faibles quantités de produits entraînés (mono-BSA et BSA). La quantité importante de composés organiques volatils récupérés dans le piège est due pour l'essentiel à l'eau et à l'acide acétique présents dans l'acétamide de départ. EXEMPLE 7 (non conforme à l'invention) Synthèse directe du BSA en batch sur une colonne de 20 plateaux et sous pression réduite de 1. 104 Pa : Même appareillage et mêmes quantités de réactifs que précédemment. Après avoir chargé la totalité du TMSIm et de l'acétamide dans le réacteur, la pression est fixée à 1.104 Pa et le mélange réactionnel est chauffé jusqu'au point d'ébullition de 1401C. Le BSA est extrait en tête de colonne pendant 17 h avec un taux de reflux compris entre 30/2 et 100/2 (la température en tête est comprise entre 83 et 871Q. La température du pied augmente de 140'C jusqu'à 166'C à la fin du soutirage du BSA. Le rendement molaire en BSA par rapport à l'acétamide introduit est de 61,3 % avec une pureté moyenne de 70 %. La conversion de l'acétamide est totale d'où une sélectivité en BSA et mono BSA vis-à-vis de l'acétamide de 69,0 %. La productivité varie entre 6 et 15,6 ml/h (moyenne 9 ml/h) pendant le soutirage de BSA. Le piège à carboglace contient 9,8 g d'impuretés organiques. EXEMPLE 8 Synthèse directe du BSA en semi-continu sur une colonne de 20 plateaux avec introduction d'un mélange équimolaire d'acétamide et de TMSIM brut non distillé sur un pied de TMSIM brut non distillé à 1751C: La réaction est effectuée dans le même appareillage que celui mis en #uvre dans l'exemple 1. Après avoir purgé l'ensemble de l'appareillage à l'azote, on introduit dans le ballon 1,272 mole de TIVISIm brut non distillé (190,8 g à 93,5 % contenant 12,4 g d'imidazole), préparé comme dans l'exemple 9A, et on chauffe le ballon à 1751C sous pression réduite de 2.104 Pa. On fait un mélange de 0,985 mole d'acétamide (59 g à 98,5 et de 0,995 mole de TMSIm brut non distillé (149,3 g à 93,5 % contenant 9,7 g d'imidazole) et on l'introduit dans l'ampoule de coulée. On démarre l'introduction du mélange dans le ballon avec un débit tel que la totalité est introduite en 380 min. La pression dans le ballon est diminuée progressivement à 1 #05.104 Pa pendant le soutirage du BSA avec un taux de reflux entre 90/2 et 55/2 ; la température en tête de la colonne est comprise entre 95 et 1050C. La masse totale de BSA brut soutirée est de 199,5 g avec une pureté moyenne de 83,6 %, d'où un rendement molaire en BSA de 83,3 % par rapport à l'acétamide mis en #uvre La conversion de l'acétamide est totale avec une sélectivité de 95,3 %. La productivité varie entre 26,9 et 35,7 ml/h (moyenne 33,3 ml/h) pendant le soutirage de BSA. Le piège à carboglace contient 2,1 g d'impuretés organiques. Le pied (Il 95 g) est constitué par l'excès de TMSIm (40,5 g) et par l'imidazole formé (1 54,1 g). Il est utilisé dans l'exemple 9A. EXEMPLE 9A Synthèse de TMSIm à partir du pied de l'exemple 8 et de l'hexaméthyrdisilazane : La réaction est effectuée dans le même appareillage que celui mis en ceuvre dans l'exemple 1, sauf la ligne d'évents qui est adaptée pour piéger et doser en continu l'ammoniac formé. Dans le ballon contenant les 195 g du pied de l'exemple 8, constitué de 2,264 moles d'imidazole (Il 54,1 g) et 0,289 mole de TMSIm (40,5 g), et chauffé à 1250C on introduit par l'ampoule de coulée 1,36 mole d'hexaméthyldisilazane (219,5 g) pendant 2 h. Vers la fin de l'introduction de l'hexaméthyldisilazane, la température du milieu réac tionnel est augmentée jusqu'à 1701C sous reflux total. Ensuite, l'excès d'hexaméthyldisilazane est progressivement extrait en tête de colonne avec un taux de reflux de 18/2 en chauffant le pied jusqu'à 11801C. Pour achever la distillation de l'excès d'hexaméthyldisilazane, on laisse refroidir le milieu réactionnel à 1001C, puis le système est placé progressivement sous pression réduite à 3,3. 104 Pa avec un taux de reflux de 98/2. Le milieu réactionnel est à nouveau chauffé jusqu'à atteindre la température de 1700C en tête de colonne correspondant au point d'ébullition du TMSIm pur. Le système est alors refroidi sous co urant d'azote à température ambiante. Le pied du ballon contient 342 g de TMSIm brut, avec une pureté de 98,1 %, d'où un rendement molaire en TMSIm de 93,7 % par rapport à l'imidazole mis en #uvre. Le TMSIm est utilisé directement dans l'exemple 9B sans le distiller. Au total, on dose 17,7 g d'ammoniac dans le laveur à eau, ce qui correspond à un rendement de 92,0 EXEMPLE 9B Synthèse directe du BSA en semi-continu avec introduction d'un mélange équimolaire d'acétamide et de TMSIm recyclé sur un pied de TMSIm recyclé à environ 175 IC : La réaction est effectuée dans le même appareillage que celui mis en #uvre dans l'exemple 1. Après avoir purgé l'ensemble de l'appareillage à l'azote, on introduit dans le ballon 200,15 g de TMSIm recyclé préparé en exemple 9A (1,40 mole) et on chauffe le ballon à 163l'C sous pression réduite de 2.10' Pa. On fait un mélange de 0,998 mole d'acétamide (59,8 g à 98,5 et de 0,975 mole de TMSIm recyclé préparé dans l'exemple 9A (139,4 g à 98,14 %) et on l'introduit dans l'ampoule de coulée. On démarre l'introduction du mélange dans le ballon avec un débit tel que la totalité soit introduite en 400 min. La pression dans le ballon est diminuée progressivement à 100 mbar pendant le soutirage du BSA avec un taux de reflux de 90/2 à 60/2 ; la température en tête de la colonne est comprise entre 90 et 1060C. La température du pied du ballon augmente de 1631 à 11801C pendant la distillation du BSA. La masse totale de BSA brut est de 197,1 g avec une pureté moyen ne de 86,7 %, d'où un rendement molaire en BSA de 84,1 % par rapport à l'acétamide mis en #uvre. La conversion de l'acétamide est totale avec une sélectivité en mono-BSA et BSA de 96,2 %. La productivité varie entre 26,8 et 30,5 ml/h (moyenne 29,7 ml/h) pendant le soutirage du BSA. Le piège à carboglace contient seulement 1,61 g d'impuretés organiques. Le pied contient 204,4 g, soit un mélange de TMSIm (55,4 g) et d'imidazole (149,0 g). Dans une deuxième étape le BSA brut est purifié par distillation fractionnée sous pression réduite de 5.102 Pa d'une façon classique. La masse de BSA est de 167,6 g avec une pureté de 97 %, d'où un rendement molaire en BSA de 80,1 % par rapport à l'acétamide mis en #uvre. Le résidu du bouilleur constitué majoritairement par du mono BSA est recyclable dans une opération ultérieure. Dans le tableau 2, on résume les conditions et résultats des exemples 6, 7, 8 et 9B. Dans ce tableau , on indique la productivité moyenne qui est exprimée par rapport à la productivité de référence p' obtenue dans l'exemple 7 (procédé en batch). Dans ce tableau 2, C désigne conforme à l'invention, NC désigne non conforme à l'invention. REVENDICATIONS 1. Procédé semi-continu de préparation d'amides d'acides carboxyliques bis-silylés de formule (1) : dans laquelle R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 4 ; -CH= CH21 -C(CH3) CH21 - CH2F, -CHF2. -CF, en faisant réagir un amide RCONH2 (2) ou son dérivé N-monotriméthysilylé RCONHSi(CH3). (3) avec un agent de silylation R'Si(CH3) 3 (4) selon les réactions : où R' est choisi parmi les radicaux pyrazolyle, imidazolyle, 1,2,4- triazolyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, benzotriazolyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs reste(s) alkyle(s), linéaire(s) ou ramifié(s) ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 4 ; caractérisé en ce que l'on effectue simultanément : - d'une part, l'introduction de l'amide (2) ou bien son dérivé N- triméthylsilylé RCONHSi(CH3)3 (3), ou bien encore de l'amide (2) ou son dérivé N-triméthylsilylé et une partie de l'agent de silylation R'Si(CH3) 3 (4) en mélange ou séparément dans un réacteur contenant un pied de cuve agité, constitué par tout ou partie de l'agent de silylation R'Si(CH 3) 3 (4) porté à une température allant de 1301C à 1901C et, de préférence, comprise entre 1 500C et 18011C, - d'autre part, l'extraction de l'amide d'acide carboxylique bis-silylé (1) au fur et à mesure de sa formation par distillation sous une pression inférieure à la pression atmosphérique et, de préférence sous une pression comprise entre 1.10 3 Pa et 2. 104 Pa. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise l'amide RCONH2 (2) et l'agent de silylation R'Si(CH,)3 (4) selon un rapport molaire (4)/(2) allant de 2 à 4 et, de préférence, compris entre 2,3 et 2,7. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise l'amide N-triméthylsilylé RCONHSi(CH.). (3) et l'agent de silylation (4) selon un rapport molaire (4)/(3) allant de 1 à 2 et, de préférence, compris entre 1,3 et 1,7. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que lorsque l'on introduit les réactifs (2) ou (3), le pied de cuve comprend la totalité de l'agent de silylation (4) mis en #uvre. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que lorsque l'on introduit l'amide (2) ou son dérivé N-triméthylsilylé (3) et l'agent de silylation (4), le pied de cuve est constitué essentiellement par une partie dudit agent de silylation (4) mis en #uvre. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le pied de cuve est constitué par une quantité molaire d'agent de silylation (4) au plus égale à 40 % de la quantité molaire de (4) mise en #uvre. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'amide (2) utilisé est l'acélamide ou son dérivé N-triméthylsilylé (3) et que l'agent de sylilation (4) utilisé est le 1- (triméthylsilyl)imidazole. 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, en outre, l'on transforme, après l'extraction de la totalité de l'amide d'acide carboxylique bis-silylé (1), l'hétérocyle R'H co-produit en agent de silylation R'Si(CH3)3 (4). 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on transforme R'H en agent de silylation R'Si(CH3)3 (4) en le faisant réagir, à une température allant de 801C à 200'C, avec un excès molaire d'hexaméthyldisilazane (6) par rapport à la stoechiométrie de la réaction (D) : où R' est choisi parmi les radicaux pyrazolyle, imidazolyle, 1,2,4- triazolyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, benzotriazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs reste(s) alkyle(s), linéaire(s) ou ramifiés ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 4. 1O.Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que Rl représente un radical imidazolyle et que R'H est l'imidazole.