Brevet FR2801590A1 — publié le 20010601

La présente invention a trait à un composé de formule : et ses sels d'addition d'acide acceptable sur le plan pharmaceutique. Le composé de formule 1 et ses sels sont caractérisés par leur propriétés thérapeutiques intéressantes. On a trouvé que le composé de la présente invention est un antagoniste hautement sélectif du récepteur de la neurokinine (substance P, NK-1). La substance P est un undécapeptide que l'on trouve à l'état naturel appartenant à la famille des tachykinines peptidiques, le dernier étant ainsi nommé à cause de son action contractile rapide sur le tissu extravasculaire des muscles lisses . Le récepteur pour la substance P est un membre de la superfamille des récepteurs couplés à la protéine G. Le récepteur neuropeptidique pour la substance P (NK-1) est largement réparti dans le système nerveux des mammifères (en particulier le cerveau et la moelle épinière), dans le système circulatoire et les tissus périphériques (en particulier le duodénum et le jéjunum) et il est impliqué dans la régulation d'un certain nombre de divers processus biologiques. On a associé les actions centrale et périphérique de la substance P tachykinine mammifère avec de nombreux états inflammatoires incluant la migraine, la polyarthrite rhumatoïde, l'asthme et les maladies inflammatoires intestinales ainsi qu'à la médiation du réflexe émétique, et les troubles de modulation du système nerveux central (CNS) tels que la maladie de Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, pages 187 à 214), l'anxiété (Can. J. Phys., 1997, 75, pages 612à621) et la dépression (Science, 1998, 281, pages 1640 à 1645). On a examiné dans "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", ]. Auton. Pharmacol., 13, pages 23 à 93,1993, la preuve de l'utilité des antagonistes du récepteur de la tachykinine dans la douleur, le mal de tête, en particulier la migraine, la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaque, l'atténuation du sevrage morphinique, les altérations cardiovasculaires, l'oedème, tel que l'oedème provoqué par une agression thermique, les maladies chroniques inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde, l'asthme/ hyperréactivité bronchique, et d'autres maladies respiratoires incluant les rhinites allergiques, les maladies inflammatoires de l'intestin incluant la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn, les agressions oculaires et les maladies inflammatoires oculaires. De plus, on a développé les antagonistes du récepteur de la neurokinine 1 pour le traitement d'un certain nombre de troubles physiologiques associés à un excès ou à un déséquilibre de la tachykinine, en particulier la substance P. Des exemples d'affections dans lesquelles la substance P est impliquée incluent les troubles du système nerveux central tels que l'anxiété, la dépression et la psychose (WO 95/16679, WO 95/18124 et WO 95/23798). Les antagonistes du récepteur de la neurokinine-1sont en outre utiles pour le traitement du mal des transports et pour le traitement du vomissement induit. De plus, on a décrit dans The New England Journal of Medicine , volume 340, N 3, pages 190 à 195 , 1999, la réduction du vomissement induit par le cisplatine grâce à un antagoniste sélectif du récepteur de la neurokinine 1. On décrit encore l'utilité des antagonistes du récepteur de la neurokinine 1 pour le traitement de certaines formes d'incontinence urinaire dans Neuropeptides , 32 (1), pages 1 à 49, (1998) et Eur. ]. Pharmacol., 383 (3), pages 297 à 303, (1999). En outre, US 5 972 938 décrit un procédé pour traiter un trouble psychoimmunologique ou psychosomatique en administrant un antagoniste du récepteur de la tachykinine, tel que l'antagoniste du récepteur de NK-1. Life Sci., (2000), 67 (9), pages 985 à 1001 décrit, que les astrocytes expriment des récepteurs fonctionnels à de nombreux neurotransmetteurs incluant la substance P, qui est un facteur de stimulation important pour réactiver les astrocytes dans le développement, l'infection et l'atteinte du CNS. Dans les tumeurs cérébrales, les cellules gliales malignes provenant des astrocytes sont déclenchées par les tachykinines par l'intermédiaire des récepteurs de NK-1 ce qui libère les médiateurs solubles et augmente leur taux de prolifération. Ainsi, les antagonistes sélectifs de récepteur de NK-1 peuvent être utiles en tant qu'approche thérapeutique pour traiter les gliomes malins dans le traitement du cancer. Dans Nature (London) (2000), 405 (6783), pages 180 à 183, on décrit que la souris avec une rupture génétique du récepteur NK-1 présente une perte des propriétés satisfaisantes de la morphine. En conséquence, on peut utiliser les antagonistes des récepteurs de NK-1 dans le traitement des symptômes de sevrage de drogues entraînant une dépendance telles que les opiacés et la nicotine et la réduction de leur abus/besoin. Les buts de la présente invention sont le composé de formule 1 et ses sels acceptables sur le plan pharmaceutique, la préparation du composé susmentionné, les médicaments renfermant ce composé et sa fabrication, aussi bien que l'utilisation du composé susmentionné dans la lutte ou la prévention des maladies, en particulier des maladies et des troubles dont on a parlé avant ou dans la fabrication des médicaments correspondants. Les indications tout particulièrement préférées selon la présente invention sont celles, qui incluent les troubles du système nerveux central, par exemple le traitement ou la prévention de certains troubles dépressifs, l'anxiété ou le vomissement, par l'administration de l'antagoniste du récepteur de la NK-1. On définit un épisode majeur de la dépression comme étant une période d'au moins deux semaines au cours desquelles, pendant la majeur partie de la journée et ce presque tous les jours, le sujet présente soit une humeur dépressive soit une perte d'intérêt ou de plaisir dans toutes ou presque toutes les activités. Comme il est décrit dans la présente invention, le terme sels d'addition d'acide acceptables sur le plan pharmaceutique englobe les sels d'acides inorganiques et organiques, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide formique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique et leurs analogues. On peut préparer le présent composé de formule 1 et ses sels acceptables sur le plan pharmaceutique par des procédés connus dans la technique, par exemple, par les procédés décrits ci-dessous, procédés consistant : a) à faire réagir le composé de formule avec le composé de formule pour obtenir un composé de formule et, si souhaité, à convertir le composé obtenu en un sel d'addition d'acide acceptable sur le plan pharmaceutique. Selon une variante a) du procédé on ajoute DIPEA (N-éthyldiisopropyl- amine) à un mélange du composé de formule Il et du composé de formule III dans du dichlorométhane et on agite le mélange à des températures comprises entre 35 C et 40 C. On obtient le composé de formule 1 après purification avec de bons rendements. On réalise la formation du sel à la température ambiante selon des procédés connus en eux-mêmes et familiers à tout homme de métier. Non seulement les sels d'acides inorganiques sont possibles, mais aussi les sels d'acides organiques. Des exemples de tels sels sont les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les nitrates, les citrates, les acétates, les maléates, les succinates, les méthanesulfonates, les p-toluènesulfonates et analogues. Les schémas 1 et 2 et l'exemple 1 suivants décrivent les procédés pour la préparation du composé de formule 1 en de plus amples détails. Les matières de départ de formules III, IV, VII sont des composés connus ou peuvent être préparées selon des procédés connus dans la technique. Dans les schémas on a utilisé les abréviations suivantes : - PivCI chlorure de pivaloyle - THF tétrahydrofurane - TMEDA N,N,N',N'-tétraméthyléthylènediamine - DIPEA N-éthyldiisopropylamine Schéma 1 Comme mentionné précédemment, le composé de formule 1 et ses sels d'addition utilisables sur le plan pharmaceutique possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. On a trouvé que le composé de la présente invention est un antagoniste du récepteur de la neurokinine 1 (substance P, NK-1 ). On a étudié le composé de formule 1 selon les essais présentés ci-après. On a évalué l'affinité du composé de formule 1 pour le récepteur de la NK1 sur des récepteurs de la NK1 humaine dans des cellules CHO infectées par le récepteur de la NK1 humaine (en utilisant le système d'expression du virus Semliki) et marquées à la substance P [3H] (concentration finale 0,6 nM). On a effectué des essais de liaison dans un tampon HEPES (50 mM, pH 7,4) contenant sérum albumine de b#uf ou BSA (0,04 %), leupeptine (8 ,ug/ml), MnCl2 (3 mM) et phosphoramidon (2 M). Les essais de liaison étaient constitués de 250 l de suspension de membrane (1,25x10 cellules/ tube à essai), 0,125 l de tampon d'agent de déplacement et 125 l de la substance P [3H]. On a déterminé les courbes de déplacement avec au moins sept concentrations du composé. On a incubé les tubes à essai à la température ambiante pendant 60 minutes, temps après lequel on a rapidement filtré le contenu des tubes sous vide à travers des filtres GF/C trempés au préalable pendant 60 minutes dans PEI (0,3%) et lavés avec 2x2 ml de tampon HEPES (50 mM, pH 7,4). On a mesuré la radioactivité retenue sur les filtres à l'aide d'un compteur à scintillation. On a effectué tous les essais en triple dans au moins deux expériences séparées. Le composé de formule 1 est un antagoniste puissant et sélectif envers les récepteurs de la neurokinine 1 recombinante humaine (NK1 ) exprimés dans les cellules CHO. Il a une affinité (pKi) de 9,0 pour le récepteur de la NK1 humaine de plus de 2 ordres de grandeur de sélectivité pour le récepteur NK1 comparé aux récepteurs NK2 et NK3 et comparé à plus de 50 autres sites de liaison qui ont été évalués. On a examiné l'activité in vitro en étudiant ses effets sur la substance P induite par l'afflux de Ca2 + dans les cellules CHO exprimant le récepteur de la NK1 recombinante humaine. Dans ces cellules, la substance P entraîne un afflux de Ca2+ dépendant de la concentration que l'on peut mesurer en utilisant la technique FLIPR. L'augmentation des concentrations en 2-(3,5-bis- trifluorométhy(phényl)-N-méthyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-to(ylpyridin-3-yl)- isobutyramide entraîne un déplacement vers la droite dans la courbe de l'effet de la concentration en substance P. L'expression de ces données par une représentation de Schild permet le calcul de l'affinité de l'antagoniste (pA2) pour ce composé de 8,9 (pente de la régression de Schild = 1,1). Ces données indiquent que le 2-(3,5-bis-trifluorométhylphényl)-N-méthyl-N-(6- morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)-isobutyramide est un antagoniste compétitif des récepteurs de la NK-1 recombinante humaine. ln vivo, le composé de formule 1 s'oppose au comportement réflexe du pied induit chez les gerbilles par des injections intracérébroventriculaires (i.c.v.) d'un agoniste du récepteur de la NK1. La dose de ce composé calculée pour inhiber 50 % du comportement réflexe du pied à la suite d'une administration orale est de 0,2 mg/kg. On a aussi mesuré les concentrations plasmatiques requises pour obtenir un antagonisme total vis à vis de ce comportement et on a trouvé qu'une concentration plasmatique totale de 10 ng/ml est nécessaire pour bloquer complètement le comportement réflexe du pied. Cet antagonisme persiste un certain nombre d'heures et a une demi-vie fonctionnelle de 8 heures dans ce modèle. On a aussi testé le 2-(3,5-bis-trifluorométhylphényl)-N-méthyl-N-(6- morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)-isobutyramide en tant qu'agent anti- émetique chez le furet. On a induit le vomissement chez le furet à l'aide de divers agents émétiques (apomorphine, morphine, ipecacuanha, cisplatine et CuS04). Le traitement préalable avec ce composé (0,3 mg/kg, p. o.), 2 heures avant l'agent émétique a complètement bloqué le vomissement induit par tous les agents émétiques. On a établi une courbe complète dose/réponse contre le vomissement induit par l'apomorphine et on a calculé une dose ED50 de 0,1 mg/kg, p.o. Dans un modèle de mal des transports chez le Suncus murinus, on a trouvé que le composé a une ED50 de 0,2 mg/kg, p.o. Donc, en conclusion, le 2-(3,5-bis-trifluorométhylphényl)-N-méthyl-N- (6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)-isobutyramide est un antagoniste puissant des comportements induit par la NK1chez la gerbille et il bloque le vomissement chez le furet et le Suncus murinus avec une puissance similaire. On a évalué les paramètres pharmacocinétiques à la fois chez des rats et des chiens. Chez les rats, le composé a une demi-vie terminale de 23 heures, une clairance de 4 ml/min/kg, un volume de distribution de 8 I/kg et une biodisponibilité orale de 50 %. Chez les chiens la molécule a une demi-vie de 40 heures, une clairance de 16 ml/min/kg, un volume de distribution de 22 I/kg et une biodisponibilité orale de 30 à 40 %. On peut utiliser le composé de formule 1 aussi bien que ses sels d'addition d'acide utilisables sur le plan pharmaceutique en tant que médicaments, par exemple, sous forme de préparations pharmaceutiques. On peut administrer les préparations pharmaceutiques par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, comprimés enrobés, dragées, gélules, capsules molles, solutions, émulsions ou suspensions. Cependant, on peut aussi effectuer l'administration par voie rectale, par exemple sous forme de suppositoires, ou par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions injectables. On peut formuler le composé de formule 1 et ses sels d'addition d'acide utilisables sur le plan pharmaceutique, avec des excipients inertes, organiques ou inorganiques pour la production de comprimés, comprimés enrobés, dragées et gélules. On peut utiliser le lactose, l'amidon de maïs ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc. en tant qu'excipients par exemple pour les comprimés, dragées et gélules. Les excipients appropriés pour les capsules molles sont par exemple, les huiles végétales, les cires, les graisses, les polyols solides et liquides, etc. Les excipients appropriés pour la fabrication des solutions et sirops sont par exemple, l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc. Les excipients appropriés pour les solutions injectables sont par exemple, l'eau, les alcools, les polyols, le glycérol, les huiles végétales, etc. Les excipients appropriés pour les suppositoires sont par exemple, les huiles naturelles ou durcies, les cires, les graisses, les polyols semi-liquides ou liquides, etc. En outre, les préparations pharmaceutiques peuvent contenir des conservateurs, des agents de solubilisation, des stabilisants, des agents mouillants, des émulsifiants, des édulcorants, des colorants, des arômes, des sels pour faire varier la pression osmotique, des tampons, des agents correcteurs de goût ou des antioxydants. Elles peuvent aussi contenir d'autres substances valables sur le plan thérapeutique. On peut faire varier le dosage dans de larges proportions et il pourra, bien sûr, être ajusté aux besoins individuels de chaque cas particulier. En général, dans le cas d'une administration orale le dosage journalier approprié du composé de formule 1 pourrait être d'environ 10 mg à 1000 mg par personne, bien que l'on puisse dépasser la limite supérieure ci-dessus si nécessaire. L'exemple 1 suivant illustre la présente invention mais ne s'y limite pas. Toutes les températures sont données en degrés Celsius. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhylphényl)-Nl-méthyl-N-(6- morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3yl)-isobutyramide (1:1,45) a) 4-(5-nitro-2-pyridyl)-morpholine (XII) À une solution de 20 g (126 mmoles) de 2-chloro-5-nitropyridine dans 150ml de tétrahydrofurane, on a ajouté goutte à goutte 27 ml (315 mmoles) de morpholine en 10 minutes. On a porté à reflux le mélange réactionnel pendant 2 heures supplémentaires. Après refroidissement à la température ambiante, on a éliminé le solvant sous vide et on a redissous le résidu dans 200 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique avec 200 ml d'une solution de bicarbonate de sodium 1 N, on l'a séché (sulfate de magnésium) et on l'a évaporé pour obtenir 27,3 g (quantitativement) du composé titre sous forme d'un solide jaune. p. f. 142 à 143 C. b) 2,2-diméthyl-N-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)-propionamide (V) À une solution de 27,3 g (126 mmoles) de 4-(5-nitro-2-pyridyl)-morpholine dans 600 ml de méthanol, on a ajouté 2, 5 g de charbon actif à 10 % de palladium On a hydrogéné le mélange réactionnel (température ambiante à environ 45 C, 1 bar) jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée (environ 3 heures). On a éliminé le catalyseur par filtration et on a lavé deux fois avec des portions de 100 ml de méthanol. On a évaporé le filtrat sous vide pour obtenir 22,6 g d'une huile pourpre constituée d'environ 95% du dérivé aniline souhaité selon une chromatographie sur couche mince. On a dissous le produit brut dans un mélange de 240 ml de tétrahydrofurane et de 60 ml d'éther diéthylique. Après refroidissement à 0 C, on a ajouté en une portion 26 ml (189 mmoles) de triéthylamine. On a continué l'agitation pendant que l'on ajoutait goutte à goutte 23 g (189 mmoles) chlorure de pivaloyle en 10 min. On a retiré le bain de glace et on a agité le mélange réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante. Ensuite, on a éliminé le solvant sous vide et on a mis en suspension le résidu dans 200 ml d'une solution de bicarbonate de sodium 1 N. On a extrait le produit trois fois avec des portions de 200 ml de dichlorométhane, on a séché (sulfate de sodium) et on a évaporé. La recristallisation du résidu solide dans de l'acétate d'éthyle/hexane 1:8 a donné 28,6 g (86%) du composé titre sous forme de cristaux blancs. SM m/e (%) : 264 (M+ H +, 100). c) N-(4-iodo-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)-2,2- diméthylpropionamide (VI) On a refroidi dans un bain de neige carbonique à -78 C une solution de 28,4 g (108 mmoles) de 2,2-diméthyl-N-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)propionamide et de 49 ml (324 mmoles) de N,N,N',N'-tétraméthyléthylènediamine sous argon dans 600 ml de tétrahydrofurane. On a ajouté goutte à goutte en une heure 202 ml (324 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 1,6N dans l'hexane. On a laissé se réchauffer le mélange réactionnel jusqu'à - 35 C en une nuit. Après un nouveau refroidissement à -78 C, on a ajouté goutte à goutte 37 g (146 mmoles) d'iode dissous dans 60 ml de tétrahydrofurane en 15 minutes. On a remplacé le bain de neige carbonique par un bain de glace et on a ajouté une solution de 90 g (363 mmoles) de thiosulfate de sodium pentahydraté dans 250 ml d'eau en 10 minutes au moment où la température du mélange réactionnel a atteint 0 C. Ensuite, on a ajouté 1000 ml d'éther diéthylique et on a séparé la phase organique. On a extrait la couche aqueuse deux fois avec 500 ml de dichlorométhane et on a séché les couches organiques combinées (sulfate de magnésium) et on les a évaporés. Une chromatographie éclair a donné 15,6 g (37%) du composé titre sous forme d'une huile légèrement marron qui a cristallisé en laissant au repos à la température ambiante. SM m/e (%) : 389 (M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100). d) 2,2-diméthyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)- propionamide (VIII) On a chauffé sous argon à 180 C pendant 12 heures un mélange de 3,50 g (9,0 mmoles) de N-(4-iodo-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)-2,2- diméthylpropionamide, 35 ml de toluène, 18 ml d'une solution de carbonate de sodium 2N, 312 mg (0,27 mmole) de tétrakis-(triphénylphosphine)palladium(O) et 1,34 g (9,9 mmoles) d'acide o-tolylboronique. Après refroidissement à la température ambiante, on a séparé la phase aqueuse et on a lavé deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé les couches organiques combinées avec 50 ml de saumure, on les a séchées (sulfate de sodium) et on les a évaporées. La purification par une chromatographie éclair a donné 3,23 g (quantitatif) du composé titre sous forme d'une mousse blanche. SM m/e (%) : 354 (M+H+, 100). e) 6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-ylamine (IX) On a chauffé à une température comprise entre 90 et 95 C pendant une nuit une suspension de 2,93 g (8,28 mmoles) de 2,2-diméthyl-N-(6- morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin3-yl)-propionamide dans 80 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 3N et 5 ml de 1-propanol. On a refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'a lavé avec trois portions de 20 ml d'éther diéthylique et on a filtré sur célite. On a dilué le filtrat avec 20 ml d'eau et on a ajusté le pH entre 7 et 8 en ajoutant une solution d'hydroxyde de sodium à 28% en refroidissant dans de la glace. On a extrait le produit avec quatre portions de 100 ml de dichlorométhane. On a lavé les couches organiques combinées avec 50 ml de saumure, on les a séchées (sulfate de magnésium) et on les a évaporées pour obtenir 2,31 g (quantitatif)du composé titre sous forme d'une mousse blanche. f) méthyl-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)-amine (11) On a chauffé pendant 2 heures à 130 C, une solution de 2,24 g (8,3 mmoles) de 6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-ylamine dans 17 ml d'orthoformiate de triméthyle et 3 gouttes d'acide trifluoroacétique. On a évaporé le mélange réactionnel et on l'a séché sous vide pendant 30 minutes. On a dissous l'huile résiduelle dans 5 ml de tétrahydrofurane et on l'a ajouté goutte à goutte, en refroidissant dans de la glace, à 630 mg (16,6 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 ml de tétrahydrofurane. On a agité le mélange réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante, on l'a de nouveau refroidi à 0 C et on l'a acidifié (pH 1 à 2) en ajoutant une solution d'acide chlorhydrique à 28%. Après agitation pendant 5 minutes, on a ajouté 28 une solution d'hydroxyde de sodium à 28% pour atteindre un pH 10. On a filtré la solution sur célite, on l'a évaporé et purifié à l'aide d'une chromatographie éclair pour obtenir 1,56 g (66%) du composé titre sous forme d'une mousse blanche. SM m/e (%) : 283 (M+, 100). g) 2-(3>5-bis-trifluorométhylphényl)-N-méthyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl- pyridin-3-yl)-isobutyramide (I) On a refroidi dans un bain de glace une solution de 1,46 g (5,15 mmoles) de méthyl-(6-morphoIin-4-yI-4-o-toIylpyridin-3-yI)-amine et 1,32 ml (7,73 mmoles) de N-éthyldiisopropylamine dans 15 ml de dichlorométhane et on a ajouté goutte à goutte 1,8 g (5,67 mmoles) de chlorure de 2-(3,5-bistrifluorométhylphényl)-2-méthylpropionyle. On a réchauffé le mélange réactionnel à une température comprise entre 35 et 40 C pendant 3h, on l'a refroidi à nouveau à la température ambiante et on l'a agité avec 25 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a séparé la couche organique et on a extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. On a séché les couches organiques combinées (sulfate de magnésium) et on les a évaporées. On a purifié le résidu à l'aide d'une chromatographie éclair pour obtenir 2,9 g (quantitatif) du composé titre sous forme de cristaux blancs. p.f. : 131 à 132 C. h) chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhylphényl)-N-méthyl-N-(6- morpholin-4-yl-4-0-tolylpyridin-3-yl)-isobutyramide (1:1,45) À une solution de 2,9 g (5,13 mmoles) de 2-(3,5-bis-trifluorométhylphényl)-N-méthyI-N-(6morphoIin-4-yI-4-o-toIylpyridin-3-yl)-isobutyramide dans 50 ml d'éther diéthylique, on a ajouté en refroidissant dans de la glace, 2,8 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 3N dans l'éther diéthylique. Après agitation pendant 15 minutes à 0 C, on a évaporé la suspension à siccité, on l'a remise en suspension dans 100 ml d'éther diéthylique, on l'a filtré et on l'a séché sous vide pour obtenir 2,82 g (89%) du composé titre sous forme de cristaux blancs. SM m/e (%) : 566 (M + H+, 100), 588 (M+Na+, 11). EXEMPLE A On fabrique de manière habituelle des comprimés ayant la composition suivante : mg/comprimé Principe actif 5 Lactose 45 Amidon de maïs 15 Cellulose microcristalline 34 Stéarate de magnésium 1 Poids du comprimé 100 EXEMPLE B On fabrique des gélules ayant la composition suivante : mg/gélule Principe actif 10 Lactose 155 Amidon de maïs 30 Talc 5 Poids de la gélule remplie 200 On mélange le principe actif, le lactose et l'amidon de maïs dans un mélangeur puis dans une machine à fragmenter. On remet le mélange dans le mélangeur, on y ajoute le talc et on mélange soigneusement. On rempli les gélules avec le mélange à l'aide d'une machine. EXEMPLE C On fabrique des suppositoires ayant la composition suivante : mg/suppositoire Principe actif 15 Masse de suppositoire 1285 Total 1300 On fond la masse de suppositoire dans un récipient de verre ou d'acier, on la mélange soigneusement et on la refroidit à 45 C. Après quoi, on y ajoute le principe actif finement pulvérisé et on agite jusqu'à dispersion complète. On verse le mélange dans des moules à suppositoires de taille appropriée, on laisse refroidir puis on retire les suppositoires des moules et on les emballe individuellement dans un papier paraffiné ou une feuille métallique. REVENDICATIONS 1. Composé de formule ou 2-(3/5-bis-trifIuorométhylphényI)-N-méthyI-N-(6-morphoIin-4-yl-4-o-tolyI- pyridin-3-yl)-isobutyramide. 2. Médicament contenant le composé selon la revendication 1 et des excipients acceptables sur le plan pharmaceutique. 3. Procédé pour préparer le composé de formule selon la revendication 1, procédé consistant : a) à faire réagir un composé de formule : avec un composé de formule pour obtenir un composé de formule : et, si souhaité, à convertir le composé obtenu en un sel d'addition d'acide acceptable sur le plan pharmaceutique. 4. Utilisation du composé de formule 1 selon la revendication 1 pour la fabrication de médicaments destinés au traitement de maladies en rapport avec le récepteur NK-1. 5. Utilisation du composé de formule I selon la revendication 4 pour la fabrication de médicaments destinés au traitement de la dépression, de l'anxiété ou du vomissement