Brevet FR2802098A1 — publié le 20010615

La présente invention a pour objet un composé nouveau, des procédés pour sa préparation, des compositions pharmaceutiques le contenant ainsi que son utilisation dans le traitement de maladies. Des produits pharmaceutiques ayant des propriétés antidépressives et antiparkinsoniennes sont décrits dans les documents US-A-3 912 743 et US-A-4 007 196. Un composé particulièrement important parmi ceux décrits est la paroxétine, consistant en l'isomère (-)trans de 4-(4'- fluorophényl)-3-(3',4'-méthylènedioxy-phénoxyméthyl)-pipéri- dine. Ce composé est utilisé en thérapeutique sous forme du chlorhydrate pour le traitement et la prophylaxie, entre autres, de la dépression, du syndrome obsessionnel compulsif (OCD) et de la panique. Il a été trouvé à présent de manière inattendue un sel nouveau de paroxétine qui peut être utilisé en remplacement du chlorhydrate actuellement commercialisé, ou comme intermédiaire dans la préparation du chlorhydrate. Conformément à la présente invention, il est proposé le méthanesulfonate de paroxétine en tant que composé nouveau. Dans un aspect, le sel nouveau de la présente invention est produit sous une forme non cristalline, qui peut être une substance solide ou une huile. L'huile est de préférence absorbée par un support solide, notamment un support qui peut être utilisé comme constituant d'une composition pharmaceutique. Dans un autre aspect, le sel nouveau de la présente invention est produit sous une forme cristalline. Lorsque la forme cristalline existe sous plus d'une forme polymorphe, chaque forme polymorphe constitue un autre aspect de la présente invention. Le méthanesulfonate de paroxétine peut être obtenu sous forme d'un produit de solvatation ; n'importe laquelle de ces formes de produit de solvatation constitue un aspect supplémentaire de la présente invention. Dans un autre aspect, la présente invention propose un procédé pour la préparation d'un méthanesulfonate de paroxétine par précipitation à partir d'une solution d'un méthanesulfonate de paroxétine, séchage par pulvérisation ou lyophilisation d'une solution d'un méthanesulfonate de paroxétine, évaporation d'une solution d'un méthanesulfonate de paroxétine en une substance vitreuse, ou séchage sous vide d'huiles d'un méthanesulfonate de paroxétine, ou bien solidification de masses fondues d'un méthanesulfonate de paroxétine. De préférence, ce procédé donne du méthanesulfonate de paroxétine cristallin par cristallisation ou recristallisation à partir d'une solution d'un méthanesulfonate de paroxétine, et en particulier à une échelle commerciale de manière reproductible. Le méthanesulfonate de paroxétine peut être préparé par modification chimique d'un méthanesulfonate de précurseur. Des précurseurs convenables sont ceux qui peuvent être transformés en le méthanesulfonate par hydrogénation. Par exemple, le dérivé N-benzylique de méthanesulfonate de paroxétine dans le solvant convenable (tel qu'un alcanol en C1 à C4) peut être hydrogéné en utilisant un catalyseur tel qu'un catalyseur au palladium sur du charbon pour engendrer une solution de méthanesulfonate de paroxétine. En variante, le méthanesulfonate de paroxétine peut être préparé en traitant la paroxétine sous forme de base libre ou un de ses dérivés labiles avec de l'acide méthanesulfonique ou un de ses dérivés labiles. Par exemple, le méthanesulfonate de paroxétine peut être préparé en mettant en contact des quantités stoechiométriques de l'acide et de la paroxétine-base ; en variante, un excès de l'acide peut être utilisé. De préférence, la base est présente en solution et l'acide méthanesulfonique est utilisé sous forme d'une substance solide, d'un liquide ou d'une solution, par exemple dans l'eau, des éthers ou des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol et le propane-2-ol, ou un mélange de solvants. Il n'est nullement nécessaire d'utiliser une forme pure de paroxétine-base comme matière de départ dans la préparation du méthanesulfonate. L'expression "ses dérivés labiles" utilisée dans le présent mémoire par référence à la paroxétine désigne des dérivés de paroxétine qui, dans les conditions de la réaction avec l'acide méthanesulfonique ou un de ses dérivés labiles, forment le méthanesulfonate de paroxétine. Ces dérivés labiles comprennent, à titre non limitatif, un sel de paroxétine formé avec un acide organique, en particulier avec des acides plus faibles que l'acide méthanesulfonique, ou des formes labiles, protégées au niveau de l'atome N, de paroxétine, par exemple le dérivé de N-triméthylsilyle ou Ntertio-butyloxycarbonyle. Des exemples de ces sels de paroxétine, en particulier ceux formés avec des acides plus faibles, sont des sels de paroxétine formés avec des acides carboxyliques organiques, qui peuvent être des acides mono-, di- ou tricarboxyliques en Ci à C10 saturés ou insaturés ou de tels acides carboxyliques à substituants hydroxy, tels que l'acide tartrique, et notamment l'acide acétique ou l'acide maléique. Des formes polymorphes de ces sels, par exemple la forme A ou B de maléate de paroxétine, peuvent être utilisées. L'utilisation d'un autre sel de paroxétine comme matière de départ convient à la préparation du sel cristallin ou, si un acide volatil tel que l'acide acétique est utilisé, pour la préparation de sels non cristallins par des procédés impliquant une évaporation (par exemple la lyophilisation et le séchage par pulvérisation). Par référence à l'acide méthanesulfonique, l'expression "ses dérivés labiles" désigne des dérivés d'acide méthanesulfonique qui, dans les conditions de la réaction avec la paroxétine ou un de ses dérivés labiles, forment le méthanesulfonate de paroxétine. Ces dérivés labiles comprennent, à titre non limitatif, les sels de cet acide, notamment un sel soluble, par exemple un sel d'ammonium ou un sel d'amine (par exemple d'éthylamine ou de diéthylamine), ou des sels d'amines immobilisés, par exemple une résine. La paroxétine-base peut être utilisée telle qu'elle a été préparée suivant le mode opératoire décrit de manière générale dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 007 196 et le document EP-B-0 223 403, dont les contenus sont cités à titre de référence dans le présent mémoire. Un avantage de la présente invention consiste en la possibilité d'incorporer des solutions de paroxétine préparées par une large gamme de voies de synthèse à un procédé efficace pour la production de méthanesulfonate de paroxétine. La paroxétine-base peut être produite in situ par une étape réactionnelle précédente dans laquelle la paroxétine-base ou un de ses dérivés labiles a été formé, et peut-être par exemple présente dans le milieu servant de solvant dans lequel elle a été ainsi formée. Les étapes réactionnelles précédentes conduisant à la formation d'une solution de paroxétine ou d'un de ses dérivés labiles sont généralement des réductions de suppression de protection, une partie d'une séquence de suppression de protection, ou une réaction de couplage en l'absence de groupe protecteur. Des exemples de groupes protecteurs convenables seront manifestes pour l'homme de l'art et comprennent, à titre non limitatif, les suivants : alkyle en Ci à C5 et (alkyle en Ci à C5)aryle, allyle, phénacyle, ammonium quaternaire ; des carbamates tels que méthylcarbamate, diisopropylméthylcarbamate, 2,2,2trichloréthylcarbamate, benzylcarbamate (facultativement substitué avec, par exemple, des substituants alkyle en Ci à Cs, nitro, alkyloxy en Ci à Cs, halogéno, cyano), vinylcarbamate, allylcarbamate ; des dérivés N-benzyliques (facultativement substitués avec, par exemple, des substi- tuants alkyle en Ci à C5, nitro, alkyloxy en Ci à Cs, halogéno, cyano) ; des amides, tels que formyle, acétyle, acéto-acétyle, benzoyle (facultativement substitués avec, par exemple, des substituants alkyle en Ci à Cs, nitro, alkyloxy en Ci à Cs, halogéno, cyano) ; des dérivés acétaliques, tels que méthoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle ; des dérivés à fonction nitroso ; silyle, par exemple triméthylsilyle, tertio-butyldiméthylsilyle, diméthylhexylsilyle ; des groupes dérivés d'un acide renfermant du soufre, tels que benzènesulfényle, benzènesulfonyle (facultativement substitués avec, par exemple, des substituants alkyle en Ci à C5, nitro, alkyloxy en Ci à Cs, halogéno, cyano) . Un exemple d'une telle étape précédente comprend l'hydrolyse d'un précurseur carbamate (par exemple le dérivé de N-phénoxycarbonyle de paroxétine) dans un solvant convenable (tel que le toluène) en utilisant une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, ce qui donne la paroxétine-base en solution, par exemple dans le toluène. En variante, les étapes de suppression de protection et de conversion de sels peuvent être associées en un procédé en une étape, par exemple en faisant réagir directement un précurseur de paroxétine labile en milieu acide (par exemple un carbamate labile en milieu acide tel que le dérivé de Ntertio-butyloxycarbonyle de paroxétine) avec l'acide méthanesulfonique dans un solvant convenable (tel que le propane-2-ol, le dichlorométhane, le dioxanne ou leurs mélanges). Un autre exemple est celui décrit dans le document WO 98/01424, dont le contenu est cité à titre de référence dans le présent mémoire notamment dans la mesure où il concerne la suppression de protection, dans laquelle une hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que du platine ou du palladium déposé par exemple sur du carbone est utilisée pour éliminer un groupe benzyle ou un groupe benzyle substitué, par exemple à substituant alkyle en Ci à Cs ou alkoxy en Ci à Cs. Cette réaction peut s'effectuer par exemple dans l'eau, en parti- culier en milieu acide, ou dans un solvant organique tel qu'un alcool, par exemple un alcanol en C1 à C5 qui peut être à chaîne droite ou ramifiée, par exemple l'éthanol ou le 2propanol, ou un milieu contenant un tel alcool, ce qui donne la paroxétine ou un de ses dérivés labiles en solution. La paroxétine-base ou un de ses dérivés labiles peut être formé par évaporation d'un solvant ou d'un mélange de solvants dans lequel la base ou le dérivé labile est solubilisé. Un tel solvant ou mélange de solvants peut être, par exemple, un solvant ou mélange de solvants servant de milieu dans lequel la paroxétine a été formée in situ, par exemple dans une étape réactionnelle précédente dans ce milieu. La paroxétine-base peut être produite dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques tels que ceux décrits dans le présent mémoire, par exemple le toluène ou un milieu contenant du toluène, qui est ensuite évaporé en laissant un résidu, par exemple une huile, un résidu huileux, un résidu solide ou un résidu semi-solide. Le résidu de paroxétine non purifié peut être utilisé dans la préparation du méthanesulfonate de paroxétine. En variante, le résidu peut être resolubilisé dans un solvant convenable tel qu'un milieu comprenant un alcool, par exemple décrit ci-dessus, consistant convenablement en propane-2-ol. Le solvant peut être chauffé et, facultativement, agité afin de provoquer la dissolution totale du résidu. Outre les solvants précités, les solvants les plus couramment utilisés conviennent pour mobiliser, par exemple dissoudre ou mettre en suspension, la paroxétinebase, et consistent par exemple en solvants hydrocarbonés aromatiques tels que des alkylbenzènes, par exemple le toluène et le xylène ; des alcools tels que des alcanols en C1 à C8 qui peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, par exemple le méthanol, l'éthanol et le propane-2-ol ; des esters tels que des alcanoates en C1 à C5, par exemple l'acétate d'éthyle ;des cétones, par exemple des di-(alkyle en Ci à C5) cétones telles que l'acétone et la butanone ; des amides tels que des acétamides à substituants alkyle en Ci à Cs, par exemple le diméthylacétamide ; des amines hétérocycliques, par exemple la pyridine ; des hydrocarbures halogénés tels que des fluoro- et/ou chloro-alcanes en Ci à C10, par exemple le dichlorométhane ; des nitriles tels que des (alkyle en Ci à Clo)nitriles, par exemple l'acétonitrile, et des éthers, par exemple des éthers de di- (alkyle en Ci à Cs) et des éthers cycliques tels que le tétrahydrofuranne et l'éther diéthylique. En particulier, les solvants suivants conviennent pour mobiliser la paroxétine sous forme de base libre : le toluène, des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propane-2-ol, des esters tels que l'acétate d'éthyle, des cétones telles que l'acétone et la butanone, des hydrocarbures halogénés tels que le dichlorométhane, des nitriles, par exemple l'acétonitrile, et des éthers tels que le tétrahydrofuranne et l'éther diéthylique. De manière convenable, il est possible également d'utiliser des mélanges de solvants, par exemple des mélanges des solvants précités. La paroxétine-base peut être produite en solution dans un solvant et la solution peut être ensuite diluée avec un autre solvant, miscible au premier solvant. Le second solvant peut être ajouté à une solution de la paroxétine-base ou, en variante, la solution de paroxétine-base dans un premier solvant peut être ajoutée au second solvant, facultativement dans les deux cas avec agitation dans le premier solvant. Le mélange de la solution de paroxétine et d'un second solvant peut être effectué à n'importe quelle température de travail convenable comprise par exemple dans l'intervalle de -20 C au point d'ébullition du solvant, de préférence de 15 à 80 C sous une atmosphère inerte telle qu'une atmosphère d'azote. L'acide méthanesulfonique est disponible dans le commerce. Il peut être utilisé sous forme d'un liquide pur, ou sous forme d'une solution, par exemple dans l'eau, des éthers ou des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol et le propane-2-ol, ou un mélange de solvants. Plus généralement, il peut être ajouté sous forme d'un liquide pur ou, de préférence, en solution, par exemple dans l'eau ou un alcool inférieur tel qu'un alcanol en Ci à C5, par exemple le méthanol, l'éthanol ou le propane-2-ol ; des esters tels que des alcanoates en Ci à Cs, par exemple l'acétate d'éthyle ; des solvants hydrocarbonés aromatiques, par exemple un alkylbenzène en Ci à C5 tel que le toluène ; une di-(alkyle en Ci à Cs)cétone telle que l'acétone, la butanone, l'isométhylbutylcétone ou un mélange de ces solvants. L'acide méthanesulfonique peut également être ajouté sous forme de dérivés labiles décrits ci-dessus, tels qu'un sel soluble, par exemple le méthanesulfonate d'ammonium, ou le sel d'acide méthanesulfonique d'une amine, par exemple d'une alkylamine en Ci à Cs telle que l'éthylamine ou la diéthylamine. La concentration de la paroxétine-base ou de son dérivé labile dans la charge de paroxétine d'alimentation est comprise de préférence dans l'intervalle de 5 à 80 % en pois/volume, par exemple de 5 à 50 % en poids/volume, notamment dans l'intervalle de 10 à 50 %, en particulier de 10 à 30 %. La concentration d'acide méthanesulfonique ou de son dérivé labile dans la charge d'acide d'alimentation, lors de l'addition en solution, est comprise avantageusement dans l'intervalle de 0,1 à 7 molaires, par exemple de 0,1 à 3 molaires ou 0,5 à 1,5 molaire, mais de préférence de 1 à 5 molaires. Une forte ou faible concentration de l'acide peut être ajoutée à une faible ou forte concentration, respectivement, de la base ; de préférence, une solution concentrée de l'acide est ajoutée à une solution diluée de la base. De manière convenable, en fonction du ou des solvants utilisés, la concentration de méthanesulfonate de paroxétine formée peut être comprise dans l'intervalle de 2 à 50 % en poids/volume, habituellement de 5 à 30 %. Les plages de concentrations des corps réactionnels définis dans le présent mémoire sont révélées pour faciliter la formation en solution et la précipitation ultérieure du sel d'acide méthanesulfonique de paroxétine sous forme cristallisée. La réaction de l'acide méthanesulfonique avec la paroxétine-base est exothermique et a pour résultat une élévation de la température, habituellement d'une valeur comprise dans l'intervalle de 10 à 25 C, en fonction de la concentration de la solution, à moins qu'elle soit limitée par refroidissement. De manière convenable, l'addition, dans n'importe quel ordre, est effectuée dans des conditions supérieures aux conditions ambiantes, par exemple à une température supérieure à 25 C telle qu'une température comprise dans l'intervalle de 30 à 80 C, de préférence supérieure à 30 C, par exemple de 40 à 60 C, et de préférence sous une atmosphère inerte constituée d'azote, de préférence avec agitation, par exemple agitation mécanique. Bien que des températures supérieures à la température ambiante soient utilisées convenablement, de manière à réguler le processus de cristallisation ultérieur et produire des cristaux ayant des propriétés reproductibles, par exemple une distribution uniforme des dimensions de particules et un habitus uniforme, des températures supérieures à 90 C sont de préférence évitées puisqu'il se produit une dégradation ayant pour résultat une coloration et la formation d'une huile. Facultativement, des germes cristallins peuvent être ajoutés à la solution de paroxétine avant l'addition du constituant acide. Le sel peut être isolé sous une forme solide par des moyens classiques à partir d'une solution de ce sel obtenue de la manière précitée. Par exemple, un sel non cristallin peut être préparé par précipitation en solution, séchage par pulvérisation et lyophilisation des solutions, évaporation d'une solution en une substance vitreuse, ou séchage sous vide d'huiles, ou solidification de masses fondues obtenues par réaction de la base libre et de l'acide. Avant d'isoler le méthanesulfonate de paroxétine, l'eau peut être éliminée par distillation azéotrope pour éviter la formation d'hydrates ou pour obtenir le produit sous forme anhydre. Dans ce cas, des solvants convenables pour la solution des sels sont ceux qui forment un azéotrope avec l'eau, des exemples étant le toluène et le propane-2-ol . Il faut également noter que des mélanges de solvants peuvent être également utilisés pour faciliter l'élimination azéotrope de l'eau. Un sel cristallin peut être préparé par divers procédés tels que la cristallisation directe de la matière dans un solvant dans lequel le produit présente une solubilité limitée, ou une trituration, par exemple avec des éthers tels que l'éther diéthylique ou, par ailleurs, la cristallisation d'un sel non cristallin. Il est possible d'utiliser pour le procédé de crisallisation un certain nombre de solvants, comprenant ceux qui sont utiles du point de vue industriel ; par exemple, le méthanesulfonate de paroxétine peut être cristallisé à partir d'une chambre d'alimentation relativement brute telle que celle qui est produite couramment au cours de l'étape finale de la synthèse chimique de la paroxétine. En particulier, il est possible également d'utiliser pour la recristallisation (y compris la cristallisation) des systèmes de solvants qui conviennent dans la préparation des méthanesulfonates de paroxétine, par exemple le toluène ou des alcools inférieurs, avec ensuite une précipitation avec l'éther ou l'hexane. En variante, le méthanesulfonate de paroxétine peut être cristallisé ou recristallisé par refroidissement et, facultativement, ensemencement d'une solution chaude dans un solvant convenable tel que le propane-2-ol. Un rendement amélioré en le sel est obtenu par évaporation d'une partie ou de la totalité du solvant ou par cristallisation à une température élevée avec ensuite un refroidissement contrôlé, de préférence par étapes. L'ajustement avec soin de la température de précipitation et de l'ensemencement peut être utilisé pour améliorer la reproductibilité du procédé de production et la distribution des dimensions de particules et la formation du produit. Un procédé pour la préparation de méthanesulfonate de paroxétine cristallin à partir d'une solution comprend les étapes consistant à former une solution sursaturée du sel dans un solvant et à laisser le sel cristallin précipiter en solution, par exemple en maintenant la solution dans des conditions relativement quiescentes, par exemple sous agitation douce ou en laissant la solution au repos. L'ensemencement de la solution est facultatif. En choisissant un milieu convenable comme solvant et une concentration, la présente invention permet d'obtenir un procédé dans lequel le méthanesulfonate de paroxétine cristallin précipite à des températures supérieures à -20 C, par exemple supérieures à 0 C, par exemple proches des températures ambiantes de 10 à 25 C. Des milieux convenables comme solvants pour ce procédé comprennent des alkylbenzènes en Ci à C5 tels que le toluène, des alcools, par exemple des alcanols en C1 à C5 tels que le 2-propanol, des di-(alkyle en Ci à C5)cétones telles que l'acétone, des éthers tels que des éthers cycliques en C4 à C6, par exemple le tétrahydrofuranne ou leurs mélanges, et en particulier des mélanges de tels alkylbenzènes avec de tels alcanols ou de telles cétones, par exemple des mélanges de toluène et de 2-propanol ou des mélanges de toluène et d'acétone. Un autre procédé pour la préparation du méthanesulfonate de paroxétine cristallin comprend la formation d'une solution du sel, répondant, par exemple, à la définition figurant dans le présent mémoire, et ensuite la sursaturation de la solution, par exemple par évaporation du solvant et/ou l'addition d'un antisolvant pour précipiter le sel cristallin en solution. Un "antisolvant", de la manière indiquée dans le présent mémoire, est un milieu tel qu'un liquide organique, qui est miscible avec un solvant pour le méthanesulfonate de paroxétine, mais dans lequel le méthanesulfonate de paroxétine est moins soluble que dans le solvant. De préférence, la solubilité du méthanesulfonate de paroxétine dans l'antisolvant est inférieure à 1 mg/ml, de préférence inférieure à 0,2 mg/ml, notamment inférieure à 0,1 mg/ml. Des exemples d'antisolvants comprennent des éthers, par exemple des éthers de di-(alkyle en C1 à Ce) et des alcanes, tels que des alcanes en C5 à C10 qui peuvent être à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique, par exemple l'hexane. Des systèmes de solvants qui conviennent à la préparation du méthanesulfonate de paroxétine, par exemple ceux décrits ci-dessus, par exemple par référence aux systèmes de solvants utilisés pour les réactions de suppression de protection décrites ci-dessus, peuvent également être utilisés pour la recristallisation par précipitation avec un antisolvant. Un procédé apprécié pour la préparation du méthanesulfonate de paroxétine cristallin comprend un refroidissement et, facultativement, un ensemencement d'une solution dans un solvant convenable dans lequel le méthanesulfonate de paroxétine a une plus grande solubilité à des températures plus élevées qu'à des températures plus basses de telle sorte que, lorsque la solution se refroidit, la limite de solubilité aux températures plus basses soit dépassée et le méthanesulfonate de paroxétine cristallise. De manière convenable, la solubilité du méthanesulfonate de paroxétine à une température égale ou immédiatement inférieure au point d'ébullition du solvant est supérieure d'un facteur de 5 ou plus de 5, de préférence supérieure d'un facteur 10 ou plus de 10 à celle aux températures ambiantes (par exemple environ 20 C) ou à des températures inférieures aux températures ambiantes. Des systèmes de solvants convenables comprennent des alkylbenzènes, par exemple des (alkyle en C1 à C3)benzènes tels que le toluène, des alcools tels que des alcanols en C1 à C5, par exemple le méthanol, l'éthanol, le 2-propanol et le butane-1-ol, des cétones telles que des di-(alkyle en Ci à C5)cétones, par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone et la méthylisobutylcétone, des esters tels que des alcanoates en C1 à C5 d'alkyle en C1 à C5, par exemple l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate de propyle, l'acétate d'isopropyle et l'acétate de butyle, et des éthers tels que l'éther de méthyle et de tertio-butyle ainsi que des éthers cycliques en C4 à CE tels que le tétrahydrofuranne. Des systèmes de solvants uniques et des systèmes de solvants mixtes peuvent être utilisés comme solvant ou cosolvant de choix. La température de départ de la solution contenant le méthanesulfonate de paroxétine à cristalliser peut varier en fonction de la solubilité des corps réactionnels dans le système de solvant. Des températures convenables sont comprises dans l'intervalle de (-)20 C à (+)80 C, bien que des températures comprises dans l'intervalle de (+)10 C à (+)70 C soient appréciées et des températures supérieures à (+)30 C, par exemple comprises dans l'intervalle de (+)40 C à (+)60 C soient préférées. La solution est refroidie à une température comprise à l'intérieur de la zone métastable lors du déclenchement de la cristallisation. Une fois la cristallisation commencée, la température du mélange peut être abaissée de manière constante ou par étapes afin de maintenir un degré modéré de sursaturation et une cristallisation contrôlée en un haut rendement. La vitesse de refroidissement est comprise avantageusement dans l'intervalle de 0,1 à 5 C/minute et de préférence de 0,1 à 2 C par minute. La température finale à la fin du procédé de cristallisation est de préférence proche de, ou inférieure à, la température ambiante, par exemple comprise dans l'intervalle de 5 à 25 C, de préférence de 10 à 20 C. De manière avantageuse, les procédés proposés dans le présent mémoire ne nécessitent pas des températures basses, c'est-à-dire inférieures à 0 C afin de permettre au processus de crisallisation de s'effectuer. Un rendement et une qualité améliorés du méthanesulfonate de paroxétine peuvent être obtenus en associant deux ou plus de deux des procédés de cristallisation précités, par exemple, en évaporant une partie ou la totalité du solvant et/ou par cristallisation à une température élevée avec ensuite un refroidissement contrôlé, de préférence par étapes. Des germes cristallins peuvent être utilisés pour déclencher, favoriser ou faciliter la cristallisation. Les germes cristallins peuvent comprendre le méthanesulfonate, par exemple sous une forme brute telle que celle obtenue par évaporation d'une solution, ou un autre sel qui est pratiquement isomorphe avec les cristaux de méthanesulfonate de paroxétine formés. De préférence, les germes cristallins sont produits à partir d'un essai de production classique et ont habituellement une pureté comprise dans l'intervalle de 96 à 99 ou plus de 99 . Un ensemencement accidentel par l'environnement immédiat peut se produire, avec pour résultat une cristallisation mal contrôlée. De préférence, la cristallisation est contrôlée par un ensemencement délibéré à une température supérieure à la température ambiante et de préférence à partir d'une solution qui n'est pas excessivement sursaturée. Des germes cristallins peuvent être ajoutés à n'importe quel moment avant la cristallisation, mais de préférence immédiatement avant la sursaturation du méthanesulfonate de paroxétine. Un ajustement avec soin de la précipitation, de la température et de l'ensemencement peut être utilisé pour améliorer la reproductibilité du procédé de production et la distribution des dimensions de particules ainsi que la formation du produit. Dans des aspects supplémentaires, la présente invention propose l'utilisation de techniques telles que la transmission de sons dans la préparation de méthanesulfonate de paroxétine cristallin. Une tranmission de sons et/ou une agitation énergique peuvent être utilisées pour déclencher la nucléation, par exemple en plus de l'utilisation d'un ou plusieurs antisolvants, d'un refroidissement, d'une évaporation et/ou d'un ensemencement. Une agitation énergique est particulièrement utile lorsque le récipient de cristallisation utilisé a été utilisé précédemment dans la production du méthanesulfonate. Les procédés proposés dans le présent mémoire donnent du méthanesulfonate de paroxétine cristallin à un état suffisamment pur pour son utilisation comme agent pharmaceutique proprement dit ou comme intermédiaire chimique dans la préparation d'autres formes de paroxétine. Cependant, la présente invention propose également un procédé pour la purification supplémentaire facultative du méthanesulfonate de paroxétine par recristallisation. Un tel procédé peut également être utilisé pour produire une forme à l'état solide ayant un habitus particulier désiré et une distribution des dimensions de particules désirée. Des solvants et procédés de cristallisation identiques à ceux décrits dans le présent mémoire peuvent être utilisés pour la recristallisation. Les solvants les plus couramment utilisés pour la recristallisation sont des hydrocarbures aromatiques, par exemple le toluène ; des alcools tels que des alcanols en C1 à C8 qui peuvent être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, par exemple le méthanol, l'éthanol et le propane-2-ol ; des esters tels que des alcanoates en C1 à C5, par exemple l'acétate d'éthyle ; des hydrocarbures halogénés tels que des fluoro- et/ou chloroalcanes en Ci à C10, par exemple le dichlorométhane, et des cétones, par exemple l'acétone et la butanone. Il est possible également d'utiliser des mélanges de solvants, par exemple des mélanges contenant de l'eau. Un solvant particulièrement utile, à la fois en ce qui concerne son acceptabilité pharmaceutique et la qualité du méthanesulfonate de paroxétine résultant, est le propane-2-ol. L'utilisation de certains solvants et/ou mélanges de solvants, par exemple ceux contenant du propane-2-ol, évite les problèmes de formation d'huile, c'est-à-dire la formation d'un produit collant mou. En outre, des difficultés d'agitation et des problèmes d'adhérence du produit aux parois du récipient ainsi que des problèmes associés au séchage du produit sont évités. Habituellement, il est possible d'utiliser pour la recristallisation à une échelle industrielle une quantité de 2 à 20 1/kg de solvant, de préférence de 3 à 10 1/kg. Les procédés précités pour la préparation du méthanesulfonate de paroxétine peuvent être mis en oeuvre dans divers types de récipients de réaction. La cristallisation du méthanesulfonate de paroxétine pouvant être utilisé convenablement comme agent pharmaceutique peut être effectuée dans un récipient tel qu'un réacteur à réservoir sous agitation, qui peut être constitué d'acier revêtu de verre ou d'acier inoxydable, équipé de chicanes et d'une ou plusieurs chemises pour réguler le profil de température au cours de la cristallisation. En variante, la cristallisation peut être effectuée dans un appareil de cristallisation discontinue conçu spécialement, dans lequel l'ajustement précis des conditions de cristallisation peut être maintenu. Des appareils de cristallisation discontinue convenables comprennent des appareils de cristallisation à chicanes et tubes d'aspiration (DTB), des appareils de cristallisation à double agitation à pales (DP) et des appareils de cristallisation à lit fluidisé (appareils de cristallisation par refroidissement Oslo). Divers appareils de cristallisation continue, tels que des appareils de cristallisation par refroidissement à tubes d'aspiration, par refroidissement à contact direct, à surface raclée et par turbulence peuvent également être utilisés. De manière convenable, la cristallisation est effectuée dans un récipient muni d'un ou plusieurs pavillons ultrasoniques à forte intensité, par exemple d'un ou plusieurs pavillons de résonance en alliage de titane permettant de coupler de l'énergie acoustique au milieu de cristallisation à une fréquence de 20 kHz et une amplitude égale ou supérieure à 12 micromètres, et d'un dispositif qui modifie la puissance émise en fonction des paramètres acoustiques de la charge. La transmission de sons peut être intermittente, limitée à une partie de l'appareil ou discontinue après production d'une quantité suffisante de germes cristallins. Le gâteau imprégné de solvant, comprenant le méthanesulfonate de paroxétine, obtenu par mise en oeuvre des procédés de cristallisation et de recristallisation décrits dans le présent mémoire, peut être séché de manière à parvenir à la teneur en humidité désirée pour le sel. Le séchage peut être effectué en utilisant un ou plusieurs appareils de séchage, par exemple une étuve de séchage classique, un appareil de séchage à filtre ou un appareil de séchage à cuve sous agitation. De manière convenable, la température de séchage peut varier d'une température inférieure à la température ambiante à une valeur de 80 C et un cycle de séchage classique peut demander 12 à 24 heures. D'autres procédés de séchage, par exemple en utilisant un four à micro-ondes, peuvent également être utilisés. De manière avantageuse, un tel procédé permet un ajustement plus précis de la température et les temps de séchage peuvent être réduits considérablement ; par exemple, un cycle de séchage classique peut demander 2 à 6 heures, en fonction de la quantité de substance à sécher et de la puissance de microondes utilisée. Dans un aspect supplémentaire, la présente invention propose le méthanesulfonate de paroxétine sous une forme cristalline ayant un diagramme de diffraction des rayons X sur poudre identique ou pratiquement identique à celui indiqué dans l'exemple 2 ou l'exemple 3 ci-dessous. De manière convenable, le méthanesulfonate de paroxétine cristallin a, en autres, un ou plusieurs des pics de XRD caractéristiques suivants : 8,3,10,5, 15,6,16,3, 17,7, 18,2,19,8, 20,4,21,5, 22,0,22,4, 23,8,24,4, 25,0,25,3, 25,8,26,6, 30,0,30,2 et 31,6 0,2 degré 2 thêta. Dans un aspect supplémentaire, la présente invention propose le méthanesulfonate de paroxétine sous une forme cristalline ayant un spectre infrarouge identique ou pratiquement identique à celui indiqué dans l'exemple 2 ou l'exemple 3 ci-dessous. De manière convenable, le méthanesulfonate de paroxétine cristallin a, entre autres, un ou plusieurs des pics IR caractéristiques suivants : 1603, 1513,1194, 1045,946, 830,776, 601,554 et 539 ~ 4 cm-1. Les cristaux de la présente invention peuvent avoir une gamme de dimensions de particules. Habituellement, les dimensions de particules sont réparties sur un intervalle. De manière convenable, plus de 90 % de particules ont des dimensions de 1 à 1000 micromètres et de préférence de 50 à 300 micromètres, mesurés par diffusion de lumière laser à petit angle (LALLS) en utilisant un appareil Sympatec Helos/Rodos. Habituellement, les méthanesulfonates produits dans la présente invention ont un point de fusion supérieur à 143 C, par exemple un point de fusion de 143 à 146 C, avantageusement de 144 à 148 C, de préférence supérieur à 144 C, par exemple de 145 à 146 C, 147 à 148 C ou 146 à 148 C. Le méthanesulfonate de paroxétine peut être obtenu sous forme d'un produit de solvatation lorsque, au cours de l'isolement à partir d'une solution, il s'associe au solvant dans lequel il est dissous. N'importe lequel de ces produits de solvatation constitue un aspect supplémentaire de la présente invention ; par exemple, la cristallisation du méthanesulfonate de paroxétine dans l'acétonitrile a pour résultat la formation d'un produit de solvatation dans le rapport 1:1. Les produits de solvatation peuvent être retransformés en méthanesulfonate de paroxétine non solvaté par chauffage, par exemple par séchage à l'étuve, ou par traitement avec un solvant de déplacement qui ne forme pas de produit de solvatation. Les différentes formes polymorphes sont de préférence cristallisées directement dans une solution du méthanesulfonate de paroxétine, bien que la recristallisation d'une solution d'une forme polymorphe en utilisant des germes cristallins d'une autre forme polymorphe puisse également être effectuée. Les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour traiter et prévenir les troubles suivants : Alcoolisme Anxiété Dépression Syndrome obsessionnel compulsif Panique Douleur chronique Obésité Démence sénile Migraine Boulimie Anorexie Névrose phobique Syndrome prémenstruel (PMS) Dépression de l'adolescence Trichotillomanie Dysthymie Pharmacodépendance Ces troubles sont appelés ci-après dans le présent mémoire "les Troubles". La présente invention propose en outre une méthode pour le traitement et/ou la prévention d'un ou plusieurs quelconques des Troubles par administration d'une quantité efficace et/ou prophylactique d'un sel de la présente invention à un patient nécessitant une telle administration. La présente invention propose en outre une composition pharmaceutique destinée à être utilisée dans le traitement et/ou la prévention des Troubles,, qui comprend un mélange d'un sel de la présente invention et d'un support pharmaceutiquement acceptable. La présente invention propose également l'utilisation d'un sel de la présente invention pour le traitement et/ou la prévention des Troubles. La présente invention propose également l'utilisation d'un sel de la présente invention dans la production d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des Troubles. Le plus convenablement, la présente invention est appliquée au traitement de la dépression, du syndrome obsessionnel compulsif et de la panique. Les compositions de la présente invention sont habituellement aptes à l'administration orale, mais des formulations destinées à la dissolution pour l'administration parentérale entrent également dans le cadre de la présente invention. La composition est habituellement présentée sous forme d'une composition en dose unitaire contenant 1 à 200 mg d'ingrédient actif, la quantité étant calculée d'après la base libre, plus fréquemment de 5 à 100 mg, par exemple de 10 à 50 mg, par exemple 10,12,5, 15, 20, 25, 30 ou 40 mg, pour un patient humain. De préférence, les doses unitaires contiennent 20 mg d'ingrédient actif, la quantité étant calculée d'après la base libre. Une telle composition est habituellement absorbée 1 à 6 fois par jour, par exemple 2, 3 ou 4 fois par jour de telle sorte que la quantité totale d'agent actif administrée soit comprise dans l'intervalle de 5 à 400 mg d'ingrédient actif, calculée d'après la base libre. Ainsi, une dose journalière convenable va de 0,05 à 6 mg/kg, de préférence de 0,14 à 0,86 mg/kg. La dose unitaire est de préférence absorbée une fois par jour. Les formes posologiques unitaires préférées comprennent des comprimés ou capsules, notamment un comprimé modifié de forme ovale ou pentagonale. Les compositions de la présente invention peuvent être formulées par des procédés classiques de mélange tel qu'un mélange mécanique, un remplissage et une compression. Des supports convenables pour une utilisation dans la présente invention comprennent un diluant, un liant, un agent de délitement, un colorant, un agent aromatisant et/ou un conservateur. Ces agents peuvent être utilisés de manière classique, par exemple d'une manière similaire à celle déjà utilisée pour des agents antidépresseurs commercialisés. De manière convenable, le support destiné à être utilisé dans la présente invention comprend un agent de délitement. Un tel agent de délitement est présent en une quantité efficace, allant par exemple jusqu'à 30 % en poids de la composition, pour garantir le délitement de la composition in vivo. De manière convenable, le support destiné à être utilisé dans la présente invention comprend un liant. De manière convenable, le support destiné à être utilisé dans la présente invention comprend un agent colorant. Un tel agent colorant peut être utilisé pour colorer un enrobage de comprimé. Des agents colorants couramment utilisés sont des "laques" qui sont des formes essentiellement insolubles dans l'eau de colorants synthéti- ques hydrosolubles. Ces laques sont préparées par adsorption d'un sel de sodium ou de potassium d'un colorant sur un substrat très fin d'alumine hydratée, avec ensuite un traitement avec un autre sel d'aluminium soluble. La laque est ensuite purifiée et séchée. Des exemples de laques convenables comprennent des laques de couleur jaune telles que lejaune soleil et le jaune de quinoléine ; des laques de couleur rouge, par exemple le rose hélindone ; des laques de couleur bleue, par exemple l'indigotine ; leurs mélanges. De manière convenable, les compositions de la présente invention comprennent une quantité de colorant suffisante pour colorer la forme posologique, par exemple une quantité de 0,001 à 1,0 en poids/poids. De manière convenable, le support destiné à être utilisé dans la présente invnetion comprend un agent aromatisant. De manière convenable, le support destiné à être utilisé dans la présente invention comprend un conservateur. Des exemples spécifiques de compositions pharmaceutiques comprennent les compositions décrites dans les documents EP-B-0223403 et US 4 007 196, dans lesquelles les produits de la présente invention peuvent être utilisés comme ingrédients actifs. Dans un aspect supplémentaire, la présente invention propose un conditionnement comprenant une composition pharmaceutique conforme à la présente invention. La présente invention propose l'utilisation de méthanesulfonate de paroxétine comme intermédiaire dans la préparation du chlorhydrate et propose également un procédé qui comprend la transformation du méthanesulfonate de paroxétine en chlorhydrate de paroxétine. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Tous les points de fusion indiqués ont été déterminés en utilisant un appareil classique de mesure de point de fusion tel qu'un appareil Bushi et ont été calculés à partir d'un instrument étalonné. Exemple 1 Une solution de paroxétine-base dans du toluène (2,1 g dans 5 ml) a été mélangée à une solution d'acide méthanesulfonique (0,61 g) dans du toluène (15 ml) et le mélange a été agité à 50 C pendant 20 minutes. Le solvant a été éliminé sous vide et le résidu a été trituré avec de l'éther diéthylique (50 ml) pour produire une substance solide cristalline qui a été filtrée, lavée avec de l'éther diéthylique (15 ml) et séchée dans un dessiccateur sous vide. Quantité obtenue 2,62 g. Exemple 2 Une solution de paroxétine-base dans du toluène (42 g dans 100 ml) a été ajoutée à une solution d'acide méthanesulfonique (12,2 g) dans du toluène (300 ml). La solution a été agitée pendant 30 minutes à 50 C, puis le solvant a été éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu a été trituré avec de l'éther diéthylique (300 ml) et agité à approximativement 20 C, ce qui a donné une substance solide cristalline blanche qui a été filtrée, lavée avec de l'éther diéthylique (2 x 100 ml) et séchée dans un dessiccateur sous vide. Quantité obtenue 54,55 g. P.F. 143-146 C. IR (pâte dans le Nujol) . Bandes à, entre autres, 1603, 1513, 1462, 1377, 1194, 1045, 946,830, 776,601, 554, 539 cm-1. Les mêmes bandes IR caractéristiques sont observées lors de l'utilisation de disques de KBr, à l'exception des bandes à 1462 et 1377 cm-1 qui sont caractéristiques du Nujol. Pics principaux sur le diffractogramme des rayons X sur poudre (CuK2a) Angle [ 2#) Int.Rel. [%] 8,3 38,5 10,5 11,3 15, 6 10,9 16,3 13,8 17,7 43,6 18,2 92,8 19,8 11,4 20,4 23,4 21,5 50,2 22,0 70,4 22,4 10,7 23,8 22,4 24,4 100,0 25,0 27,8 25,3 17,1 25,8 25,2 26,6 22,5 30,0 11,1 30,2 13,6 31,6 10,7 Exemple 3 Un mélange d'acide méthanesulfonique (13,7 g) dissous dans du toluène (400 ml) et d'une solution de paroxétine-base (47,0 g) dans du toluène (100 ml), obtenue directement par hydrolyse basique de l'intermédiaire à fonction N-phénoxycarbonyle, a été évaporé sous pression réduite à 18 C. La substance solide non cristalline blanche résultante a été triturée avec de l'éther diéthylique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine sous forme d'une substance solide cristalline blanche. Le produit a été séparé par filtration et séché pendant une nuit dans un dessiccateur sous vide sur de l'oxyde phosphorique. Quantité obtenue = 56,8 g. La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire des protons a montré que le rapport molaire de la paroxétine à l'acide méthanesulfonique était égal à 1:1. IR (pâte formée avec du Nujol) :bandes à, entre autres, 1638,1614, 1603,1513, 1499,1399, 1377,1278, 1254, 1194,1163, 1145, 1132,1103, 1095, 1046,1034, 1010,946, 927,916, 870, 845, 830,822, 787,776, 766,721, 601, 572, 554,539, 529,514 cm-1. IR (réflexion totale atténuée) : bandes à, entre autres, 1637,1614, 1603,1512, 1498,1469, 1399,1277, 1254, 1192,1163, 1145, 1132,1094, 1076, 1045, 1032,946, 926, 916,870, 845,829, 822,809, 787, 775, 766,721, 600, 572, 554 cm-1. Pics principaux sur le diffractogramme des rayons X (CuK2a) Angle [ 26] Int.Rel. [%] 6,7 8, 5 8,2 46,5 10,4 9,9 10,9 5,5 13,9 8,6 14,7 7,1 15,6 8,2 16,3 15,8 17,7 39,6 18,2 93, 9 19,8 9, 0 20, 5 23,0 21,5 50,2 21,9 83,7 22,4 Il,8 23,8 23, 0 24,3 100,0 24,9 29,4 25,3 17,5 25,7 26,0 26,5 21,9 27,3 5,3 27,8 Il,1 28,3 5,9 28, 6 7,6 29, 0 8,0 29, 6 8,6 30, 0 12,5 30,2 14,4 30,6 10,2 31,5 13,7 32,4 7,5 33,1 10,8 34,5 7, 1 34,4 6,5 Exemple 4 Une solution de paroxétine-base (23,5 g) dans du toluène (50 ml), obtenue directement par hydrolyse basique de l'intermédiaire à fonction N-phénoxycarbonyle a été introduite dans un ballon à fond rond, et le toluène a été éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans du propane-2-ol (150 ml) avec chauffage doux et la solution a été refroidie à 18 C. De l'acide méthanesulfonique (6,86 g) a été ajouté et la solution a été agitée à 18 C. Des germes cristallins de méthanesulfonate de paroxétine cristallin ont été ajoutés et le mélange a été traité par ultrasons. Après un temps d'environ 1 minute, il s'est formé un précipité cristallin dense, qui a été laissé au repos pendant 20 minutes. Le produit, consistant en méthanesulfonate de paroxétine, a été séparé par filtration et séché sur de l'oxyde phosphorique dans un dessiccateur sous vide. Quantité obtenue 29,8 g. Point de fusion = 145- 146 C. Le spectre infrarouge et le diffractogramme des rayons X sur poudre étaient identiques à ceux de l'exemple 3 . IR (disque de KBr) . bandes à, entre autres, 3006,1638, 1614,1604, 1513,1499, 1469,1422, 1399,1358, 1336,1278, 1194,1163, 1144,1132, 1095, 1091,1045, 1034, 946,927, 916,870, 830,822, 787,776, 766,601, 572,554, 539, 529, 514 cm-1. Exemple 5 Une solution de paroxétine-base (4,7 g) dans du toluène (40 ml), obtenue directement par hydrolyse basique de l'intermédiaire à fonction N-phénoxycarbonyle, a été agitée à 18 C et de l'acide méthanesulfonique (0,93 ml) a été ajouté goutte à goutte. Des germes cristallins de méthanesulfonate de paroxétine cristallin ont été ajoutés et le mélange a été traité par des ultrasons. Après un temps bref, le méthanesulfonate de paroxétine cristallin a précipité en solution et le mélange a été laissé au repos pendant une nuit. Le produit a été séparé par filtration et séché sous vide. Exemple 6 De la paroxétine-base non purifiée (4,7 g) a été dissoute dans du tétrahydrofuranne (10 ml) avec chauffage doux. De l'acide méthanesulfonique (1,37 g) a été ajouté goutte à goutte à la solution sous agitation et le mélange limpide a été refroidi à 18 C. Au bout de 5 minutes, des germes cristallins de méthanesulfonate de paroxétine cristallin ont été ajoutés et le mélange a été traité par transmission de sons. Le méthanesulfonate de paroxétine cristallin a précipité en solution et le mélange a été laissé au repos pendant une nuit. Le produit a été séparé par filtration et séché sous vide. Exemple 7 De la paroxétine-base non purifiée (4,7 g) a été dissoute dans de la butanone (50 ml) et de l'acide méthanesulfonique (1,37 g) a été ajouté goutte à goutte. Des germes cristallins de méthanesulfonate de paroxétine cristallin ont été ajoutés à la solution sous agitation et le mélange limpide a été traité par transmission de sons. Après un temps bref, le méthanesulfonate de paroxétine cristallin a précipité en solution et le mélange a été laissé au repos pendant une nuit. Le produit a été séparé par filtration et séché sous vide. Exemple 8 Du propane-2-ol (40 ml) a été ajouté à une température de 19 C sous atmosphère d'azote à une solution sous agitation de paroxétine-base (8,0 g) dans du toluène (20 ml), obtenue directement par hydrolyse basique de l'intermédiaire à fonction N-phénoxycarbonyle. De l'acide méthanesulfonique (2,45 g) a été ajouté à la solution et l'agitation a été continuée pendant une heure. Une substance solide cristalline blanche s'est formée et a été séparée par filtration, lavée avec du propane-2-ol (15 ml) et séchée à 40 C sous vide pendant une heure, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin en une quantité de 8,8 g (85 %). IR (pâte formée avec du Nujol) : bandes à, entre autres, 1638,1603, 1513, 1377,1278, 1194,1093, 1045,1033, 946,927, 830,786, 776, 722,601, 554, 540 cm-1. Exemple 9 De l'acétone (40 ml) a été ajoutée à une température de 19 C sous atmosphère d'azote à une solution sous agitation de paroxétine-base (8,0 g) dans du toluène (20 ml), obtenue directement par hydrolyse basique de l'intermédiaire à fonction N-phénoxycarbonyle. De l'acide méthanesulfonique (2,45 g) a été ajouté à la solution et l'agitation a été continuée pendant une heure. La substance solide cristalline blanche qui s'est séparée de la solution a été séparée par filtration, lavée de l'acétone (15 ml) et séchée à 40 C sous vide pendant une heure, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin en une quantité de 9,7 g (94 %). IR (pâte formée avec du Nujol) : bandes à, entre autres, 1638,1603, 1513,1377, 1278,1194, 1093,1046, 1033, 946,927, 830,786, 776,722, 601, 554, 540 cm-1. Exemple 10 De l'acide méthanesulfonique (2,45 g) a été ajouté à une température de 19 C sous atmosphère d'azote à une solution de paroxétine-base (8,0 g) dans du toluène (50 ml), obtenue directement par hydrolyse basique de l'intermédiaire à fonction N-phénoxycarbonyle, et le mélange a été agité pendant une heure. Une substance solide cristalline blanche s'est séparée de la solution et a été recueillie par filtration, lavée avec du toluène (10 ml) et séchée à 40 C sous vide pendant une heure, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine en une quantité de 9,6 g (93 %). IR (pâte formée avec du Nujol) : bandes à, entre autres, 1638,1603, 1513,1377, 1278,1194, 1094,1046, 1033, 946,927, 830,786, 776,722, 601, 554, 540 cm-1. Exemple 11 Un mélange sous agitation de N-phénoxycarbonylparoxétine (19,4 g), d'hydroxyde de potassium (17,5 g) et de toluène (300 ml) a été chauffé au reflux sous atmosphère d'azote pendant 3 heures. Le mélange a été refroidi à température ambiante et lavé avec de l'eau (200 ml), et la phase organique a été séparée, déshyratée sur du sulfate de magnésium et concentrée à un volume total d'approximativement 80 ml. De l'acide méthanesulfonique (4,35 g) a été ajouté à la solution et le mélange a été agité pendant une heure. La substance solide cristalline blanche qui a cristallisé au cours de cette période a été séparée par filtration, lavée avec du toluène (20 ml) et séchée à 40 C sous vide pendant une heure, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine en une quantité de 16,7 g (91 %). IR (pâte formée avec du Nujol) : bandes à, entre autres, 1638,1603, 1513, 1377,1278, 1194,1094, 1046,1033, 946,927, 830,786, 776,722, 601, 554, 540 cm-1. Exemple 12 Une solution de paroxétine-base (23,5 g) dans du toluène (50 ml), obtenue directement par hyrolyse basique de l'intermédiaire à fonction N-phénoxycarbonyle, a été introduite dans un ballon à fond rond. Le toluène a été éliminé sous vide, ce qui a donné un résidu huileux. Du propane-2-ol (50 ml) a été ajouté à ce résidu et le mélange a été chauffé pour garantir la dissolution totale de la paroxétine. La température de la solution a été abaissée à 18 C et l'acide méthanesulfonique (6,86 g) a été ajouté, puis les solvants ont été éliminés sous pression réduite et remplacés par du propane-2-ol frais (110 ml). La solution a été chauffée à la température du reflux, refroidie à 18 C et ensemencée avec du méthanesulfonate de paroxétine cristallin. La cristallisation a été induite par agitation énergique et transmission de sons et le produit a été séparé par filtration et séché sur de l'anhydride phosphorique dans un dessiccateur sous vide, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine sous forme d'une substance solide cristalline blanche. Point de fusion = 145-146 C. Le spectre infrarouge et le diffractogramme des rayons X sur poudre étaient identiques à ceux de l'exemple 3. Exemple 13 Du méthanesulfonate de paroxétine (0,7 g) a été ajouté à de l'éthanol (2 ml) et le mélange a été agité et chauffé à la température du reflux pour la dissolution. La solution résultante a été refroidie à 18 C et ensemencée avec des cristaux de méthanesulfonate de paroxétine. Un précipité blanc de cristaux en aiguille s'est formé et a été séparé par filtration, lavé avec de l'éthanol et séché sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin. Quantité obtenue = 0,52 g. Point de fusion : 146- 147 C. Exemple 14 Du méthanesulfonate de paroxétine (0,95 g) a été ajouté à de l'acétone (10 ml) et la solution a été chauffée à la température du reflux, sous agitation. La solution a été refroidie à 18 C et ensemencée avec des cristaux de méthanesulfonate de paroxétine. Il s'est formé un précipité blanc de cristaux en aiguille, qui a été séparé par filtration, lavé à l'acétone et séché sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin. Quantité obtenue = 0,71 g. Point de fusion : 146-148 C. Le spectre infrarouge et le diffractogramme des rayons X sur poudre étaient identiques à ceux de l'exemple 3 . Exemple 15 Du méthanesulfonate de paroxétine (1,06 g) a été ajouté à de l'acétate d'éthyle (70 ml) et la solution a été chauffée à la température du reflux, sous agitation. La solution a été refroidie à 18 C et ensemencée avec des cristaux de méthanesulfonate de paroxétine. Un précipité blanc de grands cristaux en aiguille (0,4 à 1 mm de longueur) s'est formé et a été séparé par filtration, lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin. Quantité obtenue 0,92 g. Point de fusion : 146-147 C. Le spectre infrarouge et le diffractogramme des rayons X sur poudre étaient identiques à ceux de l'exemple 3. Exemple 16 Du méthanesulfonate de paroxétine (1,11 g) a été ajouté à du toluène (4 ml) et la solution a été chauffée à la température du reflux, sous agitation. La solution résultante a été refroidie à 18 C et ensemencée avec des cristaux de méthanesulfonate de paroxétine. Un précipité blanc de cristaux en aiguille s'est formé et a été séparé par filtration, lavé avec du toluène et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin. Le spectre infrarouge et le diffractogramme des rayons X sur poudre étaient identiques à ceux de l'exemple 3. Exemple 17 Une solution (1,0 litre) dans le toluène, contenant de la paroxétine-base non purifiée (approximativement 225 g), a été introduite dans un réacteur purgé à l'azote et agitée à 20 C. Le récipient a été ensemencé avec du méthanesulfonate de paroxétine, puis une solution d'acide méthanesulfonique (70 g) dans du propane-2-ol (0,4 litre) a été ajoutée lentement en un temps de 50 minutes. Le méthanesulfonate de paroxétine a précipité sous forme d'une substance solide cristalline blanche au cours de l'addition et la temnérature à la fin de l'addition était égale à 29,6 C. La suspension a été agitée pendant un temps supplémentaire de 1 heure, pendant lequel la température a été abaissée à 22 C. Le produit a été séparé par filtration, lavé sur le filtre avec du propane-2-ol (2 x 0,4 litre) et séché dans une étuve sous vide à 40 C pendant 24 heures. Quantité obtenue : 230 g. Exemple 18 Du méthanesulfonate de paroxétine (0,81 g) a été ajouté à de la méthyléthylcétone (10 ml) et le mélange a été chauffé à la température du reflux sous agitation pour la dissolution, puis a été refroidi à 18 C. Un précipité blanc de cristaux en aiguille s'est formé et a été séparé par filtration, lavé avec de la méthyléthylcétone et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin. Le spectre infrarouge et le diffractogramme des rayons X sur poudre étaient identiques à ceux de l'exemple 3. Exemple 19 Du méthanesulfonate de paroxétine (1,06 g) a été ajouté à du butane-1-ol (2 ml) et le mélange a été chauffé à la température du reflux sous agitation pour la dissolution, puis a été refroidi à 18 C. Un précipité blanc de cristaux en aiguille s'est formé et a été séparé par filtration, lavé avec de l'acétone et séché sous vide sur de l'anhyhride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin. Le spectre infrarouge et le diffractogramme des rayons X sur poudre étaient identiques à ceux de l'exemple 3. Exemple 20 Du méthanesulfonate de paroxétine (1,05 g) a été ajouté à du tétrahydrofuranne (9 ml) et le mélange a été chauffé à la température du reflux sous agitation pour sa dissolution, puis a été refroidi à 18 C. Un précipité blanc de cristaux en aiguille s'est formé et a été séparé par filtration, lavé avec du tétrahydrofuranne et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin. Le spectre infrarouge et le diffractogramme des rayons X sur poudre étaient identiques à ceux de l'exemple 3. Exemple 21 Un mélange de méthanesulfonate de paroxétine (5,0 g) et de propane-2-ol (30 ml) a été agité et chauffé à 70 C pour produire une solution limpide. Puis la solution a été refroidie à une vitesse de 2 C par minute jusqu'à 55 C et a été ensuite ensemencée avec des cristaux de méthanesulfonate de paroxétine. Le mélange a été maintenu à cette température pendant 10 minutes, puis refroidi à 20 C en un temps de 35 minutes. La substance solide cristalline a été séparée par filtration, lavée avec du propane-2-ol (10 ml) et séchée à 40 C sous vide pendant 2 heures, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine en une quantité de 4,5 g. Exemple 22 Un mélange de méthanesulfonate de paroxétine (5,0 g), de toluène (55 ml) et d'acétone (30 ml) a été agité et chauffé à 75 C pour produire une solution limpide. Puis la solution a été refroidie à 45 C pendant 15 minutes, point auquel des germes cristallins de méthanesulfonate de paroxétine ont été ajoutés. Le mélange sous agitation a été maintenu à 45 C pendant 10 minutes et a été ensuite refroidi à 20 C pendant 25 minutes. La substance solide cristalline a été séparée par filtration, lavée avec de l'acétone (20 ml) et séchée à 40 C sous vide pendant 2 heures, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine en une quantité de 4,2 g. Exemple 23 Un mélange de méthanesulfonate de paroxétine (5,0 g) et de toluène (30 ml) a été agité et chauffé à 90 C pour produire une solution limpide. Puis la solution a été refroidie à 45 C en un temps de 25 minutes. A ce point, la solution est devenue trouble et la cristallisation s'est effectuée rapidement, ce qui a donné une suspension épaisse. La substance solide cristalline de couleur crème a été séparée par filtration, lavée avec du toluène (10 ml) et séchée à 40 C sous vide pendant 2 heures, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine en une quantité de 4,7 g. Exemple 24 Un mélange de méthanesulfonate de paroxétine (5,0 g), de propane-2-ol (30 ml) et d'eau (1 ml) a été agité et chauffé au reflux, ce qui a donné une solution limpide. Le mélange a été refroidi à 40 C et a été ensemencé avec des cristaux de méthanesulfonate de paroxétine. Le mélange sous agitation a été ensuite refroidi à 21 C pendant un temps de 40 minutes, ce qui a donné une suspension épaisse. Le produit a été séparé par filtration, lavé avec du propane-2-ol (10 ml) et séché à 40 C sous vide pendant 2 heures, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine (3,8 g) sous forme d'une substance solide cristalline blanche. Exemple 25 Une solution de paroxétine sous forme de base libre (81,0 g) dans du toluène (500 ml) a été préparée en traitant une solution de N-phénoxycarbonyl-paroxétine dans du toluène avec de l'hydroxyde de potassium, avec ensuite un lavage à l'eau, une séparation, un séchage sur du sulfate de magnésium et une concentration de la phase organique. On a ajouté de l'acide méthanesulfonique (25,0 g) à la solution sous agitation, sous atmosphère d'azote, à une température initiale de 21 C et on a laissé la température du mélange s'élever à 45 C. Le mélange a été refroidi à 21 C pendant un temps de 30 minutes et l'agitation a été continuée pendant un temps supplémentaire de 30 minutes. La substance solide cristalline de couleur crème a été séparée par filtration, lavée avec du toluène et séchée à 40 C sous vide pendant 1 heure, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine en une quantité de 104,5 g. Une portion de 90 g de cette substance a été recristallisée dans le propane-2-ol en utilisant un système de réacteur automatisé commandé par ordinateur, par le mode opératoire suivant . Du méthanesulfonate de paroxétine (90 g) et du propane-2-ol (500 ml) ont été introduits dans un réacteur de 1 litre commandé par ordinateur, équipé d'une chemise thermostatique, d'une sonde de température interne et d'un agitateur commandé par un moteur en tête. Le réacteur a été programmé pour utiliser la chemise thermostatique extérieure afin de permettre un ajustement spécifique de la température réactionnelle interne pendant un temps donné. Le mélange a été agité à une vitesse de 100 tr/min et a été chauffé à 70 C pendant un temps de 50 minutes et maintenu à cette température pendant 10 minutes pour produire une solution limpide. Puis la solution a été agitée et refroidie à une vitesse de 1 C par minute pendant 25 minutes, point auquel des germes cristallins ont été ajoutés. Le mélange sous agitation a été ensuite refroidi à une vitesse de 1 C par minute pendant un temps supplémentaire de 25 minutes. La suspension résultante a été évacuée du réacteur par écoulement et la substance solide a été isolée par filtration sous vide. Le gâteau chaud de filtre a été lavé avec du propane-2-ol (100 ml) et le produit a été séché à 40 C sous vide pendant 2 heures, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine sous forme d'une substance solide cristalline blanche, en une quantité de 82,8 g. Exemple 26 Du méthanesulfonate de paroxétine (2,47 g) a été dissous dans de l'acétonitrile (10 ml) et la solution a été portée à la température du reflux sous agitation énergique. Puis la solution a été refroidie à -78 C. Après un temps bref, une cristallisation s'est produite au fond du ballon. Après un temps supplémentaire d'une demi-heure, le produit a été séparé par filtration et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique. Les résultats suivants indiquent que le produit formé consistait en un produit de solvatation de méthanesulfonate de paroxétine cristallin et d'acétonitrile. Quantité obtenue = 2,58 g. Rapport molaire de la paroxétine à l'acide méthanesulfonique = 1:1. Teneur en acétonitrile (estimée par RMN) 8,5 en poids/poids. IR (réflectance totale atténuée) : bandes à, entre autres, 2550, 1624,1606, 1512, 1488,1471, 1418,1377, 1335,1270, 1207,1180, 1159, 1141, 1098,1076, 1039,1028, 1011,987, 968, 951, 922,867, 844, 774,719, 670,613, 579 cm-1. IR (pâte formée avec du Nujol) Bandes à, entre autres, 2549,2247, 1623, 1514, 1489,1470, 1418,1377, 1336,1270, 1209,1182, 1162,1098, 1042,1028, 1012,987, 922,845, 832,813, 792,776, 720, 671,614, 580, 552, 537, 524 cm-1. Pics principaux sur le diffractogramme des rayons X sur poudre (CuK2a) Angle [ 26] Int.Rel. [%] 6,4 5,0 7,8 0,6 9, 6 9, 2 12,1 1,2 13, 0 45, 8 14,5 5,1 14,8 10,7 15,9 8, 9 17,4 5,3 18, 1 3, 6 19,6 81,1 20,2 13,0 20,9 100,0 21,9 11,3 23,2 19,3 24, 0 28, 9 24,4 5,5 25,2 12,5 26,2 13,6 27,0 15,2 27,2 16,9 28, 1 3, 5 29,4 3, 2 30, 0 8, 9 30,5 30,8 31,7 9, 4 32,2 4,7 32,9 15, 1 33,8 3,2 34,2 4,8 Exemple 27 Du méthanesulfonate de paroxétine (6,37 g) a été dissous dans de l'acétonitrile (70 ml) et la solution a été portée à la température du reflux, sous agitation énergique. Puis la solution a été refroidie à 45 C. Après un temps de 1 heure, la solution limpide a été ensemencée avec des germes cristallins de méthanesulfonate de paroxétine obtenus dans l'exemple 26 et a été traitée par ultrasons. Au cours de la transmission de sons, une cristallisation rapide s'est produite. Le précipité résultant a été en outre dilué avec de l'acétonitrile (100 ml) et, après un temps supplémentaire d'une demi-heure de repos à 45 C, le produit de solvatation de méthanesulfonate de paroxétine et d'acétonitrile a été séparé par filtration, lavé avec de l'acétonitrile et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique. Quantité obtenue = 7,3 g. Les spectres IR et les diagrammes de diffraction des rayons X sur poudre étaient similaires à ceux obtenus dans l'exemple 26. Rapport molaire de la paroxétine à l'acide méthanesulfonique = 1:1. Teneur en acétonitrile (estimée par RMN) : 7,9 % en poids/poids. Un petit échantillon a été placé dans un dessiccateur sous vide pendant une période de 24 heures. L'analyse par RMN du produit résultant a indiqué la présence de 6,4 % d'acétonitrile. Calorimétrie par analyse différentielle (récipient ouvert) vitesse d'élévation de température 10,0 C/minute, produit de solvatation de méthanesulfonate de paroxétine et d'acétonitrile : 2,036 mg. Maximum de pic endothermique à 77,8 C. Maximum de pic exothermique à 85,0 C. Maximum de pic endothermique à 92,8 C. Maximum de pic endothermique à 148,5 C. Calorimétrie à analyse différentielle (récipient fermé) : vitesse d'élévation de température 10,0 C/minute, produit de solvatation de méthanesulfonate de paroxétine et d'acétonitrile : 2,315 mg. Maximum de pic endothermique à 68,0 C. Maximum de pic exothermique à 85 C. Maximum de pic endothermique à 92,1 C. Maximum de pic endothermique à 134,7 C. Maximum de pic endothermique à 148,8 C. Exemple 28 Du méthanesulfonate de paroxétine (2,22 g) a été dissous dans de l'acétonitrile (25 ml) et la solution a été portée à la température du reflux, sous agitation. Puis la solution a été refroidie à 45 C et ensemencée avec des germes cristallins de méthanesulfonate de paroxétine obenus dans l'exemple 26. Au bout de 2 heures, la solution a été refroidie à 18 C et, après un temps bref supplémentaire, la solution limpide a commencé à cristalliser. Le produit de solvatation de méthanesulfonate de paroxétine et d'acétonitrile a été séparé par filtration sous atmosphère inerte, lavé avec de l'acétonitrile et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique. Quantité obtenue = 2,6 g. Rapport molaire de la paroxétine à l'acide méthanesulfonique = 1:1. Teneur en acétonitrile (estimée par RMN) : 7,4 en poids/poids. Spectre IR et diagrammes de diffraction des rayons X sur poudre similaires à ceux obtenus dans l'exemple 26. Exemple 29 Une solution de paroxétine-base (10, 37 g) dans du toluène (24 ml) a été introduite dans un ballon à fond rond. Le toluène a été éliminé sous pression réduite, ce qui a donné un résidu huileux. Le résidu a été dilué avec de l'acétonitrile (150 ml) et la solution a été chauffée à la température du reflux. Des germes cristallins de produit de solvatation de méthanesulfonate de paroxétine et d'acétonitrile ont été ajoutés, puis de l'acide méthanesulfonique (2,1 ml) a été ajouté goutte à goutte. La température de la solution a été abaissée à 45 C et le mélange a été traité par transmission de sons pendant 5 minutes. Une cristallisation s'est produite et le contenu du ballon a été en outre dilué avec de l'acétonitrile (100 ml). Le produit de solvatation de méthanesulfonate de paroxétine et d'acétonitrile a été séparé par filtration sous atmosphère d' argon, lavé avec de l'acétonitrile et séché dans un dessiccateur sous vide contenant de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné une substance solide cristalline blanche. Quantité obtenue 11,3 g. Rapport molaire de la paroxétine à l'acide méthanesulfonique = 1:1. Teneur en acétonitrile (estimée par RMN) : 10,2 % en poids/poids. Un petit échantillon a été placé dans un dessiccateur sous vide pendant un temps de 24 heures. Une analyse par RMN du produit résultant a indiqué la présence de 8,0 % d'acétonitrile. Exemple 30 Du méthanesulfonate de paroxétine (3,61 g) a été dissous dans de l'acétonitrile (10 ml) et la solution a été portée à la température du reflux, sous agitation énergique. Puis la solution a été refroidie à 0 C. Après un temps bref, la solution limpide a été ensemencée avec des germes cristallins de méthanesulfonate de paroxétine obtenus dans l'exemple 26. Un précipité cristallin de produit de solvatation de méthanesulfonate de paroxétine et d'acétonitrile s'est formé rapidement et a été séparé par filtration sous atmosphère d'argon, lavé avec de l'acétonitrile et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique. Quantité obtenue 4,1 g. Rapport molaire de la paroxétine à l'acide méthanesulfonique = 1:1. Teneur en acétonitrile (estimée par RMN) : 9,4 % en poids/poids. Spectres IR et diagrammes de diffraction des rayons X sur poudre similaires à ceux obtenus dans l'exemple 26. Exemple 31 Une solution de paroxétine sous forme de base libre non purifiée (162 g) dans du toluène (1,0 litre) a été introduite dans un réacteur purgé à l'azote et agitée à une température de 20,5 C, et le mélange de couleur paille pâle a été ensemencé avec des cristaux de méthanesulfonate de paroxétine. Une solution d'acide méthanesulfonique (50,0 g) dans du propane-2-ol (250 ml) a été introduite sous forme d'un courant fin avec agitation énergique en un temps de 5 minutes, ce qui a donné une température réactionnelle de 32,9 C. Le mélange a été refroidi à 25 C en un temps de 1,5 heure, pendant lequel la plus grande partie du produit a cristallisé de manière contrôlée. Le mélange a été soumis à un refroidissement supplémentaire à 21 C et le produit cristallin dense de couleur blanche a été séparé par filtration et lavé avec du propane-2-ol (250 + 100 ml) et séché de la manière décrite ci-dessous. Le gâteau humidifié de solvant (262 g) a été placé dans un appareil Mini-Microwave-Processor Pro-C-epT équipé d'un condenseur et a été purgé à l'azote. La température de la chambre a été réglée à 25 C, le gâteau a été agité à 25 tr/min et un rayonnement de micro-ondes a été appliqué à une puissance de 100 watts et une pression de 10 kPa. La température du produit s'est élevée à 32 C et le solvant a été recueilli dans le collecteur à vitesse constante. Au bout de 30 minutes, la température du produit s'était élevée à 35 C et la condensation du solvant a cessé, indiquant que le séchage était achevé. Cela a été confirmé en soumettant le système à un vide poussé, ce qui n'a eu pour résultat aucune chute de la température du produit. Une quantité totale de 72 g de solvant a été recueillie. L'analyse du produit cristallin de couleur blanche par RMN a montré que la teneur en propane-2-ol résiduelle était inférieure à 0,1 % en poids/poids et une analyse par diffraction des rayons X sur poudre a donné un diffractogramme qui était identique à celui de l'exemple 3. Une analyse par CLHP a montré que le produit était très pur 99,45 % PAR) , avec une très forte amélioration du profil des impuretés par rapport à la base libre utilisée dans la préparation du méthanesulfonate Profil des impuretés par PAR (rapport des surfaces des pics) Pic de CLHP Base libre Méthanesulfonate ~~~~~ de paroxétine pic 1 0,03 % 0,00 pic 2 0,07 0,00 pic 3 0,05 0,00 pic 4 0,02 0,01 pic 5 0,01 0,01 pic 6 0, 18 0, 17 pic 7 0,10 0,09 pic 8 0,11 0,12 pic 9 paroxétine 93,48 99,45 pic 10 0,07 0,04 pic 11 0,01 0, 00 pic 12 0,04 0,01 pic 13 0,04 0,04 pic 14 0,06 0,00 pic 15 0,12 0,00 pic 16 0,03 0,01 pic 17 0,01 0,00 pic 18 0,11 0,01 pic 19 0,03 0,02 pic 20 0,02 0,00 pic 21 0,01 0,00 pic 22 5,32 0,01 pic 23 0,02 0,00 pic 24 0,02 0,00 pic 25 0,01 0,00 pic 26 0,01 0,00 Exemple 32 Du méthanesulfonate de paroxétine (4,72 g) a été ajouté à de l'eau (4 ml) sous agitation et le mélange a été chauffé à la température du reflux. La solution résultante a été refroidie à 18 C et, après évaporation d'une certaine quantité de solvant, a cristallisé lentement, ce qui a donné un précipité d'un blanc légèrement sale. Au bout de 8 jours, le précipité a été recueilli par filtration sous atmosphère d'argon et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné du méthanesulfonate de paroxétine cristallin. Quantité obtenue = 1,9 g. Dif f ractogramme des rayons X sur poudre en accord avec celui de l'exemple 3. Exemple 33 Du méthanesulfonate de paroxétine (2,59 g) a été ajouté à un mélange d'acétonitrile (24 ml) et d'eau (1 ml) et le mélange a été chauffé à la température du reflux, sous agitation. Par refroidissement de la solution, il s'est formé un précipité blanc qui a été séparé par filtration, lavé avec de l'acétonitrile et séché dans un dessiccateur sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le produit de solvatation de méthanesulfonate de paroxétine cristallin et d'acétonitrile. Quantité obtenue = 1,5 g. Rapport molaire de la paroxétine à l'acide méthanesulfonique = 1:1. IR (réflexion totale atténuée) : Bandes à 2549, 1622, 1514, 1487,1471, 1417, 1377,1336, 1270,1207, 1180,1160, 1142,1098, 1077,1040, 1027, 1011, 987,921, 867,844, 830,792, 774,718, 670,613, 579 cm-1. Exemple 34 Du méthanesulfonate de paroxétine (2,89 g) a été ajouté, sous agitation, à de l'acétonitrile contenant 1 % d'eau (25 ml) et le mélange a été chauffé à la température du reflux. La solution résultante a été refroidie à température ambiante (18 C), ce qui a provoqué la précipitation d'une substance solide blanche. Le précipité a été séparé par filtration, lavé avec de l'acétonitrile et séché dans un dessiccateur sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le produit de solvatation de méthanesulfonate de paroxétine cristallin et d'acétonitrile. Quantité obtenue = 2,1 g. Rapport molaire de la paroxétine à l'acide méthanesulfonique = 1:1. IR (réflexion totale atténuée) : bandes à 2548, 1623,1513, 1487,1471, 1418,1377, 1336,1270, 1207,1180, 1159,1142, 1098,1040, 1027,1011, 987,921, 867,845, 831, 791,774, 718,670, 613 cm-1. Exemple 35 De la paroxétine-base (11,74 g), qui avait été obtenue par hydrolyse du précurseur phénylcarbamate, a été agitée dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) et le mélange a été chauffé doucement pour garantir la dissolution totale. La solution chaude a été refroidie à 35 C, puis de l'acide méthanesulfonique (2,3 ml) a été ajouté goutte à goutte. La solution a été refroidie, soumise à une extraction avec de l'eau (3 x 70 ml) et les extraits aqueux ont été réunis. La plus grande partie de l'eau a été éliminée par évaporation sous pression réduite, puis du toluène a été ajouté et l'évaporation a été répétée pour éliminer l'eau résiduelle sous forme d'un azéotrope. Le résidu huileux a été dissous dans du propane-2-ol (20 ml), chauffé à la température du reflux pour sa dissolution, puis la solution a été refroidie, ce qui a donné un précipité blanc. Ce précipité a été séparé par filtration, lavé avec du propane-2-ol et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin. Quantité obtenue = 10,3 g. Exemple 36 Une solution de paroxétine-base (8,6 g) dans du toluène (100 ml), qui avait été obtenue par hydrolyse du précurseur phénylcarbamate, a été introduite dans un ballon à fond rond, et de l'acide méthanesulfonique (1,86 ml) a été ajouté goutte à goutte. La solution limpide résultante a été introduite dans une ampoule à robinet et soumise à une extraction avec de l'eau (3 x 100 ml). Les extraits aqueux ont été réunis et évaporés sous pression réduite, puis du toluène a été ajouté et l'évaporation a été répétée pour éliminer l'eau résiduelle sous forme d'un azéotrope, ce qui a donné une substance solide cassante. La substance solide a été dissoute dans du toluène (60 ml) par chauffage à 70 C et a été maintenue à cette température. Au bout de 3 heures, le précipité qui s'était formé a été séparé par filtration sous atmosphère d'azote, lavé avec du toluène et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin. Quantité obtenue = 7,1 g. Exemple 37 Un mélange du dérivé N-benzylique de méthanesulfonate de paroxétine (3,0 g), d'un catalyseur à 10 5 de palladium sur du carbone (150 mg) et propane-2-ol (60 ml) a été agité sous atmosphère d'hydrogène (pression 100 kPa) à 60 C pendant 5,5 heures. Le mélange chaud a été filtré à travers de la Celite et le gâteau de filtre a été lavé avec du propane-2-ol (30 ml). Le volume du filtrat a été réduit à 20 ml par évaporation sous pression réduite et la solution a été agitée à 21 C sous atmosphère d'azote pendant 1 heure. Un produit cristallin blanc s'est formé et a été séparé par filtration, lavé avec du propane-2-ol froid (2 x 5 ml) et séché à 40 C sous vide pendant 2 heures, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine en une quantité de 1,85 g (75 %) . Exemple 38 De l'acide méthanesulfonique (2,5 ml) dans du propane-2-ol (30 ml) a été ajouté goutte à goutte à une solution sous agitation d'acétate de paroxétine (13,6 g) dans du propane-2-ol (130 ml) à 50 C. La solution a été refroidie à 40 C, ensemencée avec du méthanesulfonate de paroxétine cristallin, traitée par ultrasons et agitée pendant 1 heure, temps pendant lequel le produit a cristallisé. La substance solide résultante a été séparée par filtration, lavée avec du propane-2-ol (50 ml) et déshydratée sur de l'anhydride phosphorique dans un dessiccateur sous vide, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin sous forme d'une substance solide cristalline blanche. Quantité obtenue = 15,1 g. Exemple 39 Du maléate de paroxétine sous forme B (1,89 g) a été dissous dans du propane-2-ol chaud (50 ml) et une solution d'acide méthanesulfonique (0,29 ml) dans du propane- 2-ol (10 ml) a été ajoutée. La solution a été portée à la température du reflux, refroidie à 30 C, ensemencée avec du méthanesulfonate de paroxétine cristallin et traitée par ultrasons. Une cristallisation s'est produite rapidement. La suspension épaisse a été diluée avec du propane-2-ol (20 ml) et le précipité a été séparé par filtration, lavé avec du propane-2-ol (30 ml) et séché sur de l'anhydride phosphorique dans un dessiccateur sous vide, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin. Quantité obtenue = 1,4 g. Exemple 40 De l'acide méthanesulfonique (0,4 ml) dans du propane-2-ol (10 ml) a été ajouté goutte à goutte à une solution sous agitation de maléate de paroxétine sous forme A (2,95 g) dans du propane-2-ol (40 ml) . Le mélange réactionnel a été porté à la température du reflux, refroidi à 30 C, ensemencé avec du méthanesulfonate de paroxétine cristallin et traité par ultrasons. Une cristallisation s'est produite rapidement. Les cristaux de méthanesulfonate de paroxétine ont été séparés par filtration, lavés avec du propane-2-ol (40 ml) et séchés sur de l'anhydride phosphorique dans un dessiccateur sous vide. Quantité obtenue = 2,1 g. Exemple 41 Du L(+)tartrate de paroxétine (18,5 g) a été ajouté à du propane-2-ol (150 ml) et de l'eau (20 ml) et le mélange a été porté à la température du reflux sous agitation pour garantir la dissolution totale. La solution a été refroidie à 50 C et de l'acide méthanesulfonique (2,8 ml) dans du propane-2-ol (10 ml) a été ajouté. Du propane-2-ol (60 ml) a été ajouté et le solvant (170 ml) a été éliminé par distillation. La solution jaune limpide a été ensemencée avec du méthanesulfonate de paroxétine cristallin, traitée par ultrasons et refroidie à 0-5 C, et un précipité blanc s'est formé. La substance solide a été séparée par filtration, lavée avec du propane-2-ol (40 ml) et séchée, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin. Quantité obtenue = 4,4 g. Exemple 42 De l'acide méthanesulfonique (0,6 ml) dans du propane-2-ol (25 ml) a été ajouté goutte à goutte à une solution sous agitation de L (+)tartrate paroxétine (4,99 g) dans de l'eau (25 ml) à 50 C. Après un temps de 1 heure, les solvants ont été éliminés sous pression réduite, ce qui a donné une substance solide cassante. Du propane-2-ol (25 ml) a été ajouté et le mélange a été chauffé à la température du reflux, ensemencé avec du méthanesulfonate de paroxétine cristallin et refroidi à une température de 0 à 5 C, ce qui a donné un précipité blanc. Le précipité a été séparé par filtration, lavé avec du propane-2-ol (30 ml) et séché dans un dessiccateur sous vide, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin. Quantité obtenue = 1,9 g. Exemple 43 De la paroxétine-base non purifiée (8,6 g) dans du toluène (20 ml) qui avait été préparée par hydrolyse au moyen d'hydroxyde de potassium d'un dérivé de phénylcarbamate a été introduite dans un ballon à fond rond et une solution d'acide méthanesulfonique (1,9 ml) dans du toluène (10 ml) a été ajoutée goutte à goutte. La solution limpide résultante a été introduite dans une ampoule à robinet et soumise à une extraction avec de l'eau (30 ml). La phase aqueuse a été séparée, le toluène résiduel a été éliminé par évaporation sous pression réduite et la solution limpide restante (25 ml) a été soumise à une dilution supplémentaire avec de l'eau (40 ml). L'eau a été éliminée par lyophilisation, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine amorphe. Quantité obtenue = 9,1 g. Spectre infrarouge (réflexion totale atténuée) bandes à : 1605,1510, 1503,1488, 1470,1394, 1335,1269, 1219,1178, 1158,1098, 1034,928, 831,799, 773, 653,612, 593,579, 569 cm-1. Exemple 44 De l'acide méthanesulfonique (1,86 ml) dans du toluène (15 ml) a été ajouté goutte à goutte à une solution sous agitation de paroxétine-base non purifiée (8,6 g) dans du toluène (20 ml) qui avait été préparée par hydrolyse au moyen d'hydroxyde de potassium d'un dérivé de phénylcarbamate. La solution limpide a été introduite dans une ampoule à robinet et soumise à une extraction avec de l'eau (15 ml). La phase aqueuse a été séparée et l'eau a été éliminée par évaporation sous pression réduite. Du propane-2ol (50 ml) a été ajouté et l'eau résiduelle a été éliminée par évaporation sous pression réduite sous forme d'un azéotrope avec le propane-2-ol. La solution restante (40 ml) a été chauffée 40 C et agitée, ce qui a provoqué la cristallisation du produit. Le méthanesulfonate de paroxétine résultant a été séparé par filtration, lavé avec du propane- 2-ol (20 ml) et séché sur de l'anhydride phosphorique dans un dessiccateur sous vide. Quantité obtenue = 9,1 g. *Exemple 45 De l'acide méthanesulfonique (2,1 ml) dans du propane-2-ol (10 ml) a été ajouté goutte à goutte à une solution sous agitation de paroxétine-base (11,92 g) dans du propane-2-ol (30 ml). La solution limpide résultante a été chauffée à 50 C et de l'hexane (200 ml) contenant des germes cristallins de méthanesulfonate de paroxétine a été ajouté par petits volumes. La solution a été agitée énergiquement à approximativement 50 C pendant 30 minutes pour provoquer la cristallisation. La substance solide blanche résultante a été séparée par filtration, lavée avec de l'hexane (50 ml) et séchée dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin. Quantité obtenue = 13,02 g. Exemple 46 De l'acide méthanesulfonique (3,7 ml) dans du propane-2-ol (10 ml) a été ajouté à une solution sous agitation de paroxétine-base (20,9 g) dans du propane-2-ol (70 ml) . La solution a été chauffée à 50 C et ajoutée par portions à de l'hexane (200 ml) également à 50 C. La solution a été agitée énergiquement, ce qui a provoqué la formation d'un précipité qui a été soumis à une agitation supplémentaire pour s'assurer de la cristallisation. Le précipité a été séparé par filtration, lavé avec de l'hexane (40 ml) et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine sous forme d'une substance solide cristalline blanche. Quantité obtenue = 23,1 g. Exemple 47 De la résine Amberlite 'IRA'-93(OH) (78 g) a été mise en suspension dans de l'eau et versée dans une colonne (10 cm x 4,5 cm). Le solvant d'élution a été remplacé progressivement, en passant de l'eau au méthanol, et la colonne a été regarnie. La résine a été convertie en la forme méthanesulfonate par élution avec de l'acide méthanesulfonique (2,2 ml) dans du méthanol (50 ml), et l'excès d'acide a été éliminé de la colonne par lavage avec du méthanol (300 ml). Une solution de chlorhydrate de paroxétine (6,9 g) dans du méthanol (50 ml) a été chargée sur la colonne et éluée à travers la colonne avec du méthanol (350 ml) en un temps de 1 heure. L'éluant consistant en méthanol a été évaporé sous pression réduite en une huile. Du propane-2-ol (100 ml) a été ajouté et le mélange a été chauffé à 60 C, ensemencé avec du méthanesulfonate de paroxétine cristallin et refroidi à température ambiante (18 C) . Le précipité blanc résultant a été séparé par filtration, lavé avec du propane- 2-ol (20 ml) et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine sous forme d'une substance solide cristalline blanche. Quantité obtenue = 6,6 g. Exemple 48 De la résine Amberlite IRA-93 (OH) (forme basique) (146 g) a été mise en suspension dans de l'eau et versée dans une colonne (16,5 cm x 4,5 cm). Le solvant d'élution a été remplacé progressivement, en passant de l'eau à un mélange eau/méthanol (1: 1), et la colonne a été regarnie. La résine a été convertie en la forme méthanesulfonate par élution avec de l'acide méthanesulfonique (10 ml) dans un mélange méthanol/eau (1: 1) (20 ml) et l'excès d'acide a été éliminé de la colonne par lavage avec un mélange méthanol/eau (1:1) (350 ml). Une solution de chlorhydrate de paroxétine (12,86 g) dans un mélange méthanol/eau (1:1) (50 ml) a été chargée sur la colonne et éluée avec un mélange méthanol/eau (1: 1) (350 ml) en un temps de 1 heure. L'éluant a été évaporé sous pression réduite, ce qui a donné une substance solide cassante. Du propane-2-ol (120 ml) a été ajouté et le mélange a été chauffé à la température du reflux et refroidi à 40 C. Le précipité blanc résultant a été séparé par filtration, lavé avec du propane-2-ol (50 ml) et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine sous forme d'une substance solide cristalline blanche. Quantité obtenue = 14,8 g. Exemple 49 De l'acide méthanesulfonique (1,00 ml) a été ajouté à une solution d'ester tertio-butylique d'acide (3S,4R)-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxyméthyl)-4-(4-fluorophényl)pipéridine-1-carboxylique (3,30 g) dans du propane-2ol. Le mélange réactionnel a été agité à 22 C sous atmosphère d'azote pendant 4 heures, puis a été concentré à approximativement 20 ml, des germes cristallins de méthanesulfonate de paroxétine ont été ajoutés (approximativement 20 mg) et la solution a été abandonnée pour sa cristallisation. Après un repos pendant 19 heures à une température de 22-23 C, des cristaux en aiguille de méthanesulfonate de paroxétine ont été séparés par filtration, lavés avec du propane-2-ol et séchés sous vide. Une seconde portion de méthanesulfonate de paroxétine a été recueillie à partir du filtrat après un repos à 23 C pendant 6 heures. Exemple 50 Une solution d'ester tertio-butylique d'acide (benzo[1,3]dioxol-5-yloxyméthyl)-4-(4-fluorophényl)- pipéridine-1-carboxylique (4,10 g) dans du dichlorométhane a été traitée avec une solution d'acide méthanesulfonique (0,97 g) dans du dioxanne (20 ml) à 22 C. Le mélange réactionnel a été agité à cette température pendant 48 heures, puis de l'acide méthanesulfonique (1 ml) a été ajouté et le mélange réactionnel a été chauffé au reflux pendant 5 heures. Le mélange a été refroidi à température ambiante (22 C) et laissé au repos pendant 22 heures, puis évaporé à un volume d'approximativement 10 ml sous pression réduite. Du propane- 2-ol (60 ml) a été ajouté et la solution a été ensemencée avec du méthanesulfonate de paroxétine (20 mg) et a été agitée à température ambiante pendant 1 heure. Le méthanesulfonate de paroxétine a été séparé par filtration, lavé avec du propane-2-ol froid (5 ml) et séché sous vide. Quantité obtenue 2,38 g. Exemple 51 Une solution d'acide chlorhydrique (0,48M, 25,0 ml) a été ajoutée à une solution sous agitation de méthanesulfonate de paroxétine (5,0 g) dans de l'eau (50 ml) à 40 C en un temps de 15 minutes. La suspension blanche épaisse résultante a été agitée et refroidie à 20 C. Le produit a été séparé par filtration, lavé avec de l'eau (20 ml) et séché à 40 C sous vide sur de l'anhydride phosphorique pendant 2 heures, ce qui a donné l'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine cristallin, en une quantité de 3,9 g. Le spectre infrarouge obtenu est en accord avec celui de l'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine cristallin. Exemple 52 Du méthanesulfonate de paroxétine a été ajouté par portions en un temps de 5 minutes à une solution aqueuse d'acide chlorhydrique dilué (0,172M, 75 ml) à 21 C. Un précipité s'est formé rapidement, mais le mélange a été agité pendant 30 minutes pour garantir une cristallisation totale. Le produit a été séparé par filtration, lavé avec de l'eau (20 ml) et séché à 40 C sous vide sur de l'anhydride phosphorique pendant 2 heures, ce qui a donné l'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine .cristallin en une quantité de 4,0 g. Le spectre infrarouge obtenu était en accord avec celui obtenu pour l'hémihy6drate de chlorhydrate de paroxétine cristallin. Exemple 53 Une solution de méthanesulfonate de paroxétine (5,0 g) dans de l'eau (20 ml) a été ajoutée à de l'acide chlorhydrique dilué (0,10M, 125 ml) à 40 C sous agitation pendant une période de 10 minutes. La suspension résultante a été agitée et refroidie à 20 C et le produit a été séparé par filtration. Le gâteau de filtre a été lavé avec de l'eau (30 ml) et le produit a été séché à 40 C sous vide sur de l'anhydride phosphorique pendant 2 heures, ce qui a donné l'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine cristallin, en une quantité de 3,1 g. Le spectre infrarouge obtenu était en accord avec celui obtenu pour l'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine cristallin. Exemple 54 INGREDIENTS Comprimé à 20 mg Comprimé à 30 mg Méthanesulfonate 20,00 mg 30,00 mg de paroxétine (calculé sous (calculé sous forme de base forme de base libre) libre) Phosphate dicalcique (DCP) 83,34 mg 125,0 mg Cellulose microcristalline 50,67 mg 76,0 mg Glycolate d'amidon sodique 8,34 mg 12,5 mg Stéarate de magnésium 1,67 mg 2,5 mg Sources commerciales des ingrédients Phosphate dicalcique dihydraté- Encompress ou Ditab* Cellulose microcristalline- Avicel PH 102* Glycolate d'amidon sodique- Explotab. * * Noms commerciaux Procédé 1. Faire passer le DCP à travers un tamis et l'introduire par pesée dans un mélangeur plané- taire. 2. Introduire dans la cuve du méthanesulfonate de paroxétine en particules correspondant aux mailles de tamis de 0,59 mm. 3. Ajouter de l'Avicel et de l'Explotab en parti- cules correspondant aux mailles de tamis de 0,84 mm et mélanger toutes les poudres pendant 10 minutes. 4. Ajouter le stéarate de magnésium et mélanger pendant 5 minutes. Transformer par compression en comprimés pentagonaux en utilisant les poinçons suivants : Comprimé à 30 mg 9,5 mm Cercle circonscrit Comprimé à 20 mg 8,25 mm Cercle circonscrit Les comprimés sont préparés de manière satisfaisante sur un poinçon unique ou sur une presse rotative. Exemple 55 INGREDIENTS Comprimé Comprimé Comprimé à 10 mg à 20 mg à 30 mg Méthanesulfonate 10 mg 20 mg 30 mg de paroxétine (calculé (calculé (calculé sous forme sous forme sous forme de la base de la base de la base libre) libre) libre) Glycolate d'amidon sodique 2,98 mg 5,95 mg 8,93 mg Phosphate dicalcique granulaire 158,88 mg 317,75 mg 476,63 mg (DITAB) ou Dicafos Stéarate de magnésium 1,75 mg 3,50 mg 5,25 mg Procédé 1. Le méthanesulfonate de paroxétine, le glycolate d'amidon sodique et le phosphate dicalcique dihydraté sont tamisés et mélangés les uns aux autres dans un mélangeur convenable. (Mélangeur planétaire, mélangeur Cuble ou mélange par cisaillement à forte énergie). 2. Ajouter le stérate de magnésium et transformer le mélange par compression en un comprimé en utilisant un poinçon unique ou une machine rotative à comprimés. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique adaptée à l'administration orale, caractérisée en ce qu'elle comprend 10,12,5, 15,20, 25,30 ou 40 mg de méthanesulfonate de paroxétine par dose unitaire, la quantité étant calculée d'après la base libre, et un support pharmaceutiquement acceptable qui comprend un agent de délitement qui consiste en glycolate d'amidon sodique. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le support comprend en outre du phosphate dicalcique. 3. Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le support comprend en outre du stéarate de magnésium. 4. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'un comprimé ou d'une capsule. 5. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le méthanesulfonate de paroxétine est sous une forme cristalline ayant, entre autres, les pics IR caractéristiques suivants : 1603, 1513, 1194,1045, 946, 830,776, 601,554 et 539 4 cm-1 ; et/ou les pics de diffraction des rayons X caractéristiques suivants : 8,3, 10,5,15,6, 16,3,17,7, 18,2,19,8, 20,4,21,5, 22,0,22,4, 23,8,24,4, 25,0,25,3, 25,8,26,6, 30,0,30,2 et 31,6 0,2 degré 2 thêta. 6. Composition pharmaceutique adaptée à l'administration orale, caractérisée en ce qu'elle comprend, par dose unitaire, une quantité de 10 mg, calculée d'après la base libre, de méthanesulfonate de paroxétine sous forme cristalline et ayant entre autres les pics IR caractéristiques suivants : 1603,1513, 1194,1045, 946,830, 776,601, 554 et 539 4 cm-1 ; et/ou les pics de diffraction des rayons X caractéristiques suivants : 8,3, 10,5,15,6, 16,3,17,7, 18,2,19,8, 20,4,21,5, 22,0,22,4, 23,8,24,4, 25,0,25,3, 25,8,26,6, 30,0,30,2 et 31,6 0,2 degré 2 thêta, et un support pharmaceutiquement acceptable comprenant du glycolate d'amidon sodique. 7. Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que le support comprend du glycolate d'amidon sodique, du phosphate dicalcique et du stéarate de magnésium. 8. Composition de comprimé suivant la revendication 7, caractérisée en ce que le support comprend 2,98 mg de glycolate d'amidon sodique, 158,88 mg de phosphate dicalcique et 1,75 mg de stéarate de magnésium par dose unitaire. 9. Composition pharmaceutique adaptée à l'administration orale, caractérisée en ce qu'elle comprend, par dose unitaire, une quantité de 20 mg, calculée d'après la base libre, de méthanesulfonate de paroxétine sous forme cristalline et ayant, entre autres, les pics IR caractéristiques suivants : 1603,1513, 1194, 1045,946, 830,776, 601,554 et 539 4 cm-1 ; et/ou les pics de diffraction des rayons X caractéristiques suivants : 8,3,10,5, 15,6,16,3, 17,7,18,2, 19,8,20,4, 21,5,22,0, 22,4,23,8, 24,4,25,0, 25,3,25,8, 26,6,30,0, 30,2 et 31,6 0,2 degré 2 thêta, et un support pharmaceutiquement acceptable comprenant du glycolate d'amidon sodique. 10. Composition suivant la revendication 9, caractérisée en ce que le support comprend du glycolate d'amidon sodique, du phosphate dicalcique et du stéarate de magnésium. 11. Composition de comprimé suivant la revendication 10, caractérisée en ce que le support comprend 5,95 mg de glycolate d'amidon sodique, 317,75 mg de phosphate dicalcique et 3,50 mg de stéarate de magnésium par dose unitaire. 12. Composition de comprimé suivant la revendication 10, caractérisée en ce que le support comprend 8,34 mg de glycolate d'amidon sodique, 83,34 mg de phosphate dicalcique, 50,67 mg de cellulose microcristalline et 1,67 mg de stéarate de magnésium par dose unitaire. 13. Composition pharmaceutique adaptée à l'administration orale, caractérisée en ce qu'elle comprend, par dose unitaire, une quantité de 30 mg, calculée d'après la base libre, de méthanesulfonate de paroxétine sous forme cristalline et ayant, entre autres, les pics IR caractéristiques suivants : 1603,1513, 1194, 1045,946, 830,776, 601,554 et 539 4 cm-1 ; et/ou les pics de diffraction des rayons X caractéristiques suivants : 8,3,10,5, 15,6,16,3, 17,7,18,2, 19,8,20,4, 21,5,22,0, 22,4,23,8, 24,4,25,0, 25,3,25,8, 26,6,30,0, 30,2 et 31,6 0,2 degré 2 thêta, et un support pharmaceutiquement acceptable comprenant du glycolate d'amidon sodique. 14. Composition suivant la revendication 13, caractérisée en ce que le support comprend du glycolate d'amidon sodique, du phosphate dicalcique et du stéarate de magnésium. 15. Composition de comprimé suivant la revendication 14, caractérisée en ce que le support comprend 8,93 mg de glycolate d'amidon sodique, 476,63 mg de phosphate dicalcique et 5,25 mg de stéarate de magnésium par dose unitaire. 16. Composition de comprimé suivant la revendication 14, caractérisée en ce que le support comprend 12,5 mg de glycolate d'amidon sodique, 125,0 mg de phosphate dicalcique, 76,0 mg de cellulose microcristalline et 2,5 mg de stéarate de magnésium par dose unitaire. 17. Composition pharmaceutique adaptée à l'administration orale, caractérisée en ce qu'elle comprend, par dose unitaire, une quantité de 40 mg, calculée d'après la base libre, de méthanesulfonate de paroxétine sous forme cristalline et ayant, entre autres, les pics IR caractéristiques suivants : 1603,1513, 1194, 1045,946, 830,776, 601,554 et 539 ~ 4 cm-1 ; et/ou les pics de diffraction des rayons X caractéristiques suivants : 8,3,10,5, 15,6,16,3, 17,7,18,2, 19,8,20,4, 21,5,22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, 30,0, 30,2 et 31,6 0,2 degré 2 thêta, et un support pharmaceutiquement acceptable comprenant du glycolate d'amidon sodique. 18. Composition suivant la revendication 17, caractérisée en ce que le support comprend du glycolate d'amidon sodique, du phosphate dicalcique et du stéarate de magnésium.