Brevet FR2804437A1 — publié le 20010803

PROCEDE DE PREPARATION DE MONO-, DI- ET TRICARBOXY CYCLODEXTRINES PAR OXYDATION REGIOSELECTIVE EN POSITION 6 d'[alpha] ou 3 ou y- CYCLODEXTRINES NATIVES Les cyclodextrines a, ss, ou y, respectivement cyclomaltohexaose, cyclomaltoheptaose et cyclomaltooctaose, sont des composés ayant dans l'espace la forme d'un tore et qui possèdent des propriétés de complexation et d'encapsulation moléculaire remarquables (voir Chemical Reviews, vol. 98, n 5, Juillet/août 1998, Cyclodextrins). En solution, elles forment des chlathrates avec des composés hydrophobes peu ou pas solubles dans l'eau et facilitent leur solubilisation. Les chlathrates ou complexes peuvent être isolés sous forme de poudre par évaporation ou précipitation à l'aide d'un non solvant. Dans la pharmacie, les CD (cyclodextrines) sont utilisées pour accroître la solubilité de principes actifs (formation des chlathrates plus solubles), pour masquer des effets secondaires (irritation) ou des odeurs et pour accroître la stabilité face aux effets de rayonnements ou de l'oxydation par l'air ambiant par exemple. Les propriétés des CD sont également utilisées en cosmétique, dans les parfums et les arômes, dans l'alimentaire. Les CD sont également utilisées pour piéger des polluants, lorsqu'elles sont immobilisées sur des supports, les dits supports pouvant être également utilisés comme phase stationnaire chromatographique pour la séparation de molécules minérales ioniques ou organiques, et principalement dans ce dernier cas, pour la séparation d'isomères et d'énantiomères. Les CD peuvent être également utilisées pour le piégeage de molécules toxiques lorsqu'elles sont immobilisées sur des membranes, des textiles ou des filtres. La modification chimique de cyclodextrines fait intervenir leurs hydroxyles primaires ou secondaires. Une ss-cyclodextrine contient en tout 21 hydroxyles, 7 hydroxyles primaires en position 6 et 14 hydroxyles secondaires en position 2 et 3. De nombreux dérivés de cyclodextrines (voir exemple J. Boger et coll., Helv. Chim. Acta, 61, pp 2190-2218,1978, ainsi que A.R. Khan et coll., Chem. Rev. ,98 ,pp 1977-1996,1998) ont été synthétisés. L'obtention de cyclodextrines portant des fonctions acides carboxyliques a retenu l'attention des chercheurs du fait des potentialités présentées par les fonctions acides carboxyliques en terme de synthèse de nouveaux composés via des fonctions dérivées, amides et esters, en particulier. Croft A.P. et coll. (Tetrahedron, vol 39, n 9, pp 1417-1474,1983) ont proposé une revue exhaustive de ces dérivés. En effet, des dérivés hexakis (6-déoxy-6carboxy)-a-CD ("Hexakis-6-carboxy-a-CD") et heptakis (6- déoxy-6-carboxy)-,?-CD ( "Heptakis-6-carboxy-,Q-CD" ) ont déjà été obtenus par Casu B. et coll. (Carbohydr. Res., 63, pp 13-27,1968) mais ils n'ont jamais été caractérisés. Des mono-6-déoxy-6-carboxy-/?-CD et des di-(6-déoxy-6-carboxy)- /?-CD ont déjà été synthétisés, comme par exemple par Yoon J. et coll. dans J. Org. Chem., 60, pp 2792-2795,1995. La synthèse est réalisée via la 6-0-p-tolysulfonyl-/?-CD ou la di-6-0-p-tolysulfonyl-/?-CD qui sont des composés très difficiles à obtenir avec un rendement acceptable. De plus, la synthèse des mono- et des di-(6-déoxy-6-carboxy)- /?-CD nécessite deux étapes supplémentaires à partir des synthons tosylés. L'obtention d'une mono-6-déoxy-6- carboxy-/?-CD a également été décrite par Nagamine Y. et coll. (J. Biochem., 102, pp 767-775,1987) et consiste à oxyder les hydroxyles primaires en présence de platine sur charbon. D'autres voies ont également été explorées et utilisent l'intermédiaire 6-déoxy-6-formyl-/?-CD, comme par exemple : - Yoon J. et coll., J. Org. Chem., 60 , pp 2792-2795,1995 - Huff J. B. et coll., J. Org. Chem., 59 , pp 7511-7516,1994 - Corwell M. J. et coll., Tetrahedron Lett., 36, pp 8371-8374, 1995. Ce n'est que plus récemment que le radical aminoxyde a été utilisé pour l'oxydation régiosélective des hydroxyles primaires de carbohydrates (voir par exemple Davis N.J. and Flitsch S. L., Tetrahedron Lett., 34, pp 1181-1184, 1993). Dans la demande de brevet WO 95/07303, Besemer A. C. et De Nooy A. E.J. ont revendiqué une méthode d'oxydation de carbohydrates, régiosélectivement en position 6, en milieu aqueux, par action d'un hypochlorite en présence d'une quantité catalytique d'un aminoxyde disubstitué par un alkyl tertiaire, à un pH compris entre 9 et 13. Les techniques décrites dans la demande WO 95/07303 permettent d'obtenir des taux en acides uroniques supérieurs à 90 % (revendication 9) sur un acide poly-aglucuronique et supérieurs à 75 % sur un acide polyfructuronique. La transposition des conditions décrites dans le brevet cité ci-avant doit logiquement conduire à la modification quasi totale des hydroxyles primaires d'une cyclodextrine (taux en acide uronique > 90 %). La présente invention a pour objet une méthode de préparation de mono- et de di-6-carboxy-cyclodextrines. Il s'agit plus précisément de mono-6-déoxy-6-carboxy-a, ou ss, ou y-cyclodextrines et de di-(6-déoxy-6-carboxy)-a, ou (3, ou y-cyclodextrines et de tri-(6-déoxy-6-carboxy)-a, ou ss, ou y-cyclodextrines. Elle permet de contrôler précisément le taux d'acide uronique sur une CD : a-CD ss-CD y-CD 6-CH20H 7-CH20H 8-CH20H Brevet de NOOY Acides uroniques 5 à 6 6 à 7 7 à 8 Taux Acide uronique > 90 % > 90 % > 90 % exprimé sur -CH20H SELON L'INVENTION Mono et di-carboxy 1 ou 2 1 ou 2 1 ou 2 Taux Acide uronique 16 et 32 % 14 et 28 % 12,5 et 25% exprimé sur -CH20H De manière tout à fait inattendue, les inventeurs ont constaté que le contrôle de certains paramètres de la réaction d'oxydation et en particulier, les rapports molaires de bromure de sodium, d'hypochlorite de sodium par rapport au nombre de mole d'hydroxyles primaires, permettaient de contrôler le degré d'oxydation d'une cyclodextrine. De manière également surprenante, les inventeurs ont mis en évidence, l'importance de la zone de pH à maintenir strictement constante pendant l'oxydation, ainsi que la température qui est également un paramètre très important dans le contrôle du degré d'oxydation des hydroxyles primaires d'une cyclodextrine. La méthode de préparation ou l'invention consiste à oxyder régiosélectivement, et en contrôlant leur degré de substitution, les hydroxyles primaires en position 6 des unités glucopyranosidiques d'une cyclodextrine a, ss, ou y. La méthode de préparation selon l'invention consiste à mettre en oeuvre la réaction d'oxydation d'une a, ss, ou y-cyclodextrine à pH constant entre 9,5 et 10,5, à une température inférieure à 5 C, en présence d'une quantité catalytique de TEMPO (radical 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine-1- oxyl) dans une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium et de bromure de sodium. La méthode de préparation selon l'invention consiste également à contrôler le nombre de moles d'hydroxyle de sodium et de bromure de sodium par mole d'hydroxyle primaire d'une cyclodextrine, en utilisant un volume d'eau réactionnel de 1 à 50 1 par mole d'hydroxyle primaire, en utilisant 1 à 10 g de TEMPO par mole d'hydroxyle primaire, en maintenant à la fois une température de réaction comprise entre 0 et + 5 C et un pH constant entre 9,5 et 10,5. La méthode de préparation selon l'invention consiste également à utiliser de 0,7 à 1,6 mole d'hypochlorite de sodium par mole d'hydroxyle primaire d'[alpha]-, ss-, ou ycyclodextrine, et de 0,4 à 1,3 mole de bromure de sodium par mole d'hydroxyle primaire d'[alpha]-, ss-, ou ycyclodextrine, ce qui permet d'obtenir dans le milieu réactionnel, une teneur en mono-6-déoxy-6-carboxy-a-, ss-, ou y-cyclodextrine supérieure à 25%. Dans la méthode de préparation préférée de l'invention, pour obtenir une teneur en mono-6-déoxy-6- carboxy-a-, ss-, ou y-cyclodextrine supérieure à 25%, on utilise, par mole d'hydroxyle primaire d'[alpha]-, ss-, ou ycyclodextrine, de 1,0 à 1,3 mole d'hypochlorite de sodium et 0,4 à 1 mole de bromure de sodium, de préférence 0,5 mole de bromure de sodium. La méthode de préparation selon l'invention consiste également à utiliser, par mole d'hydroxyle primaire d'[alpha]-, ss-, ou y-cyclodextrine, de 1,0 à 1,6 mole d' hydrochlorite de sodium de 0, 5 à 1, 3 mole de bromure de sodium, ce qui permet d'obtenir une teneur en di-(6-déoxy-6-carboxy)-a-, ss-, ou y-cyclodextrine supérieure à 25%. Dans la méthode de préparation préférée de l'invention, pour obtenir une teneur en di-(6-déoxy-6- carboxy)-a-, ss-, ou y-cyclodextrine supérieure à 25%, on utilise, par mole d'hydroxyle primaire d'[alpha]-, ss-, ou y- cyclodextrine, de 1,0 à 1,3 mole mole d'hypochlorite de sodium et de 0,5 à 1,0 mole de bromure de sodium. L'invention a également pour objet l'utilisation des mono-6-déoxy-6-carboxy-a, P, ou y-cyclodextrines, des di- (6-déoxy-6-carboxy)-a, ss, ou y-cyclodextrines, des tri-(6déoxy-6-carboxy)-a, ss, ou y-cyclodextrines en encapsulation moléculaire, pour la formation de chlathrates ou de complexes avec d'autres molécules organiques, principes actifs pharmaceutiques et cosmétiques, parfums et arômes, ainsi que l'utilisation, après immobilisation sur des matériaux supports, pour la séparation d'isomères, d'énantiomères, de carbohydrates et de molécules organiques hydrophobes ainsi que le piégeage de molécules toxiques dans les effluents gazeux ou liquides. L'invention a également pour objet l'utilisation des mono-6-déoxy-6-carboxy-a, ss, ou y-cyclodextrines, des di- (6-déoxy-6-carboxy)-a, ss, ou y-cyclodextrines, des tri-(6déoxy-6-carboxy)-a, ss, ou y-cyclodextrines pour la fixation ou la complexation sélective de certains cations métalliques conduisant à des applications telles que la décontamination chez l'homme ou encore la séparation des actinides et/ou des lanthanides (voir les brevets français Baudin C. et coll., FR96/01073 et Baudin C. et coll., FR97/07339) . De manière surprenante, les inventeurs ont constaté que le pH de la réaction d'oxydation était un paramètre important influant sur la qualité de la cyclodextrine oxydée finale. Si le pH est supérieur à 10,5, des réactions de ss- élimination parasites peuvent avoir lieu. Si le pH est inférieur à 9,5, l'oxydation n'est plus régiosélective, et il y a compétition entre l'oxydation des fonctions alcools primaires (position 6) et secondaires (positions 2 et 3) . Le pH de la réaction doit être strictement maintenu entre 9,5 et 10,5. De manière préférée, le pH est maintenu constant à 10 0,2 pendant toute la durée de la réaction d'oxydation. De manière surprenante également, les inventeurs ont constaté que la réaction d'oxydation devait être conduite à une température contrôlée et inférieure à 5 C. En effet, les premières réactions menées entre 15 et 25 C ont montré qu'à cette température il se formait de faibles quantités de produits parasites de masse moléculaire identiques aux composés attendus mais qui n'ont pu être identifiés formellement. La température de réaction préférée est + 2 C, 2 C. De manière surprenante également, les inventeurs ont constaté que la dilution en eau du milieu réactionnel avait une influence sensible sur la qualité de la CD oxydée finale. La quantité d'eau doit être ajustée entre 10 et 100 1 par kg de fi-CD et entre 3 et 30 1 par kg d' a, ss, ou y-cyclodextrines. En menant leurs premières expériences à température ambiante, les inventeurs ont mis en évidence l'influence des concentrations en bromure de sodium et en hypochlorite de sodium. EXEMPLE 1 Les premières séries d'expériences ont été conduites à température ambiante et dans un volume d'eau tel que la ss-cyclodextrine soit presque à sa limite de solubilité. Dans un premier temps, il a été constaté la formation d'un précipité blanchâtre au cours de la réaction d'oxydation. L'analyse élémentaire de ce précipité a prouvé qu'il s'agissait d'un complexe /?-cyclodextrine/TEMPO de st#chiométrie 1 :1. Dans ces expériences, seule la quantité d'hypochlorite de sodium introduite est variable. Les résultats sont présentés dans le tableau suivant. TABLEAU I Influence des quantités de réactifs à température ambiante. aInsolub Rendement (%) Rdt TEMPOa NaBra NaClOainsolub global CD0 CD1 CD2 CD3+ (%) 0. 023 0. 8 0. 7 ++ 33 26 13 14 53 0. 030 0.8 1.1 +++ 54 13 6 6 25 0. 030 0. 8 1. 1 ++ 14 7 3 7 17 0. 024 0. 8 1. 5 + 6 18 19 37 74 0.023 0. 8 1. 5 - 9 22 21 36 79 0.025 0. 8 5. 8 - 2 5 0 93 98 'Quantités exprimées en mol/mol d'alcool primaire de départ. CDO : ss-CD CD1 : mono-6-déoxy-6-carboxy-/?-CD CD2 : di-[6-déoxy-6-carboxy]--CD CD3+ : mélange de tri, tétra, ..., hepta-[6-déoxy- 6-carboxy]--CD Ces résultats permettent de tirer quelques conclusions. Premièrement, le radical TEMPO une fois encagé dans la cavité hydrophobe de la molécule ne joue plus son rôle de catalyseur. La quantité restant non complexée en solution est trop faible pour que le cycle catalytique s'effectue correctement ce qui entraîne la chute dramatique du rendement en composés oxydés. Deuxièmement, la présence de ce précipité ne dépend pas du rapport molaire entre les quantités de /?-CD et de TEMPO introduites mais des concentrations des différents réactifs en solution. Troisièmement, l'introduction d'hypochlorite de sodium en large excès (190%) ne permet pas une oxydation totale de tous les alcools primaires de la molécule. EXEMPLE 2 Dans un deuxième temps, deux séries d'expériences ont été réalisées à une température de 2 C en faisant varier chaque paramètre de façon indépendante. Le tableau 2 montre l'influence de la concentration en bromure de sodium pour deux concentrations différentes en hypochlorite de sodium. TABLEAU II : Influence de la quantité de bromure de sodium à T=2 C. Rendement (%) Rdt Taux TEMPOa NaBra NaClOa CDO CD1 CD2 CD3+ global d'oxydatio nb(%) 0. 025 0. 5 1. 0 11 26 26 22 74 22 (50) 0. 025 0. 7 1. 0 6 21 22 17 60 18 (50) 0. 022 0. 4 1. 3 6 11 18 25 54 19 (65) 0. 025 0. 5 1. 3 9 28 28 25 81 25 (65) 0.025 0.6 1.3 6 16 32 19 67 21 (65) 0. 025 0. 8 1. 3 6 15 28 27 70 24 (65) 0. 025 1. 0 1. 3 5 12 27 15 54 19 (65) 0. 025 1. 3 1. 3 6 11 22 10 43 13 (65) a Quantités exprimées en mol/mol d'alcool primaire de départ. bEntre parenthèses est exprimée la valeur théorique TABLEAU III : Influence de la quantité d'hypochlorite de sodium à T=2 C. Rendement (%) Rdt Taux TEMPOa NaBra NaClOa CDO CD1 CD2 CD3+ global (%) d'oxydatio nb (%) 0. 022 0. 5 1. 0 11 26 26 22 74 22 (50) 0. 022 0. 5 1. 3 9 28 28 25 81 25 (65) 0. 025 0. 8 1. 3 6 15 28 27 70 24 (65) 0. 022 0. 8 1. 4 10 19 26 27 72 24 (70) 0.022 0. 8 1. 6 4 20 31 39 90 31 (80) Le tableau 3 montre l'influence de la concentration en hypochlorite de sodium pour deux concentrations différentes en bromure de sodium. Le meilleur rendement obtenu pour la /?-cyclodextrine monoacide est jusqu'à présent de 28%. Il est de 32% pour le mélange de sscyclodextrines diacides. Il est constaté que pour ces conditions opératoires, la valeur de 0,5 mole de bromure de sodium par mole d'alcools primaires semble être la meilleure valeur pour l'obtention de bons rendements en cyclodextrines mono et diacides. Une grande quantité de bromure de sodium (> 1 mol/mol d'alcool primaire de départ) induit une chute du rendement de chaque produit mais surtout en ce qui concerne le rendement en composés polyoxydés. Il est noté également que plus la quantité d'hypochlorite de sodium introduite est élevée plus la formation de composés polyoxydés est importante. EXEMPLE 4 Mode opératoire standard La /?-cyclodextrine (1. 134 g, 1 mmol) *, le radical 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine-1-oxyl ou TEMPO (20 mg, 0.13 mmol) * et le bromure de sodium (0. 50 g, 4. 9 mmol) * sont dissous dans 100 ml d'eau distillée. La solution d'hypochlorite de sodium [13. 7 % (w/v), 2. 86 ml, 5.16 mmol]*, dont le pH a été ramené à 10 par ajout d'une solution d'acide chlorhydrique 4M, est ajoutée par fractions au milieu réactionnel. La température du milieu est conservée à 2 C pendant toute la durée de la réaction et le pH est maintenu à 10 par ajout continu d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,5M. La réaction est stoppée par l'ajout de 5 ml de méthanol et/ou l'ajout d'une pointe de spatule de borohydrure de sodium (agitation une nuit à température ambiante). Le milieu réactionnel est ensuite neutralisé par une solution d'acide chlorhydrique 0,05M. La solution est partiellement concentrée sous pression réduite à une température inférieure à 50 C puis déposée sur une colonne Biogel P6 éluée avec une solution de nitrate de sodium 0,05M, afin de séparer les différents constituants. * Les quantités de réactifs utilisées sont données à titre d'exemple car plusieurs expériences ont été conduites avec des quantités de réactifs croissantes. CARACTERISATION DES COMPOSES OBTENUS DANS L'EXEMPLE DE PREPARATION (EXEMPLE 4) Mono-6-déoxy-6-carboxy-/?-cyclodextrine 1. Purification Après dessalage, aucune autre purification n'est nécessaire. Le contrôle de sa pureté s'effectue en chromatographie sur couche mince sur plaque de silice. L'éluant utilisé est un mélange acétonitrile-eau (7: 3). La révélation des plaques est réalisée par trempage dans un mélange méthanol-eau-acide sulfurique conc. (150:150:10) puis chauffage à 300 C. 2. Caractérisation structurale Ce produit a été caractérisé en résonance magnétique nucléaire du proton et du carbone 13. Les expériences 1D et 2D ont été enregistrées sur un spectromètre Varian UNITY plus 500 (fréquences : 1H=500.519 MHz et 13C= 125.890MHz) en utilisant des séquences de pulses standards. Les échantillons ont été étudiés en solution dans D20 (5 mg dans 2 ml de solvant) à 50 C. Pour les expériences proton, la référence interne est le signal HOD (d = 4. 40 ppm) et pour les expériences carbone, la référence interne est le signal des groupements méthyles de l'acétone (d = 31. 5 ppm). Le délai pour la détection des couplages longue distance 13C-1H est de 120 ms dans les expériences HMBC. Les résultats obtenus sont donnés sur les figures 1 à 3. La figure 1 représente le spectre RMN 1H de la mono-6- déoxy-6-carboxy-/?-cyclodextrine, la figure 2 représente le spectre RMN 13C de la mono-6-déoxy-6-carboxy-/?- cyclodextrine et la figure 3 représente le spectre RMN en 2 dimensions 13C- 1H de la mono-6-déoxy-6-carboxy-/?- cyclodextrine Il a également été caractérisé en spectrométrie de masse en mode FAB positif. Le spectre a été enregistré sur un spectromètre quadripolaire R 1010C. Les échantillons ont été dissous dans une matrice glycérol puis soumis à un bombardement d'atomes de Xénon (9kV). Le spectre obtenu est donné sur la figure 4. Di-[6-déoxy-6-carboxy]-i-cyclodextrine 1. Purification et caractérisation RMN du mélange Le mélange est purifié par un deuxième passage sur colonne Biogel P6 éluée avec une solution de nitrate de sodium 0,05M pour éliminer les traces de tri-[6-déoxy-6- carboxy]-3-cyclodextrine résiduelle. La pureté du mélange est contrôlée par chromatographie sur couche mince en utilisant les mêmes conditions d'élution et de révélation que pour la mono-6-déoxy-6-carboxy-p-cyclodextrine . Les spectres RMN 1H et 13C du mélange sont présentés respectivement sur la figure 5 et la figure 6. 2. Techniques de séparation Chromatographie liquide haute performance Le mélange est chromatographie sur une colonne C18 Elite HyPURITY (Société Interchim) éluée par une solution de dihydrogénophosphate de potassium 0,1M ramenée à pH 2,9 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le chromatogramme obtenu est donné sur la figure 7. Il montre que l'on peut séparer dans ces conditions les trois isomères di-[6- déoxy-6-carboxy]-(3-cyclodextrines. Un de ces composés a pu être isolé, et après dessalage, on récupère quelques milligrammes d'un des trois isomères. Le spectre RMN 1H à 500MHz est donné sur la figure 8. Il permet de constater que ce produit est pur et qu'il s'agit bien d'un diacide. REVENDICATIONS 1- Procédé de préparation de mono-6-déoxy-6-carboxy et de di-(6-déoxy-6-carboxy) et de tri- (6-déoxy-6-carboxy)cyclomaltohexaose, ou cyclomaltoheptaose, ou cyclomaltooctaose, caractérisée en qu'il consiste à oxyder régiosélectivement, et en contrôlant leur degré de substitution, les hydroxyles primaires en position 6 des unités glucopyranosidiques d'une a-, ss- ou y cyclodextrine. 2- Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est réalisé à un pH maintenu en continu entre 9,5 et 10,5, à une température inférieure à 5 C, en présence d'une quantité catalytique de 2,2,6,6tétraméthylpiperidine-1-oxyl (TEMPO), dans une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium et de bromure de sodium. 3- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise, simultanément par mole d'hydroxyle primaire, 0,7 à 1,6 mole d'hypochlorite de sodium et de préférence 1 à 1,3 mole d'hypochlorite de sodium, avec 0,4 à 1,3 mole de bromure de sodium, de préférence 0,4 à 1 mole de bromure de sodium, et plus préférentiellement encore 0,5 mole de bromure de sodium, avec 1 à 10 g de TEMPO, le tout en solution dans 1 à 50 1 d'eau, à une température comprise entre 0 et +5 C, à un pH maintenu constant entre 9,5 et 10,5, ce qui permet d'obtenir une teneur en mono-6-déoxy-6-carboxy-a,, (3- ou y-cyclodextrine, exprimée en sel de sodium, supérieure à 25 dans le milieu réactionnel. 4- Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'on utilise, simultanément par mole d'hydroxyle primaire, à mole d'hypochlorite de sodium et de préférence 1 à 1,6 mole d'hypochlorite de sodium, de préférence de 1 à 1,3 mole d'hypochlorite de sodium, avec 0,5 à 1,3 mole de bromure de sodium et de préférence 0,5 à 1 mole de bromure de sodium, avec 1 à 10 g de TEMPO, le tout en solution dans 1 à 50 1 d'eau, à une température comprise entre 0 et +5 C, à un pH maintenu constant entre 9,5 et 10,5, ce qui permet d'obtenir une teneur en di-(6-déoxy-6- carboxy)-[alpha], ss- ou y-cyclodextrine, exprimée en sel de sodium, supérieure à 25 % dans le milieu réactionnel. 5- Utilisation des mono-(6-déoxy-6-carboxy)-a, a ou y- cyclodextrine, et di-(6-déoxy-6-carboxy)-a, ss ou ycyclodextrine, et tri-(6-déoxy-6-carboxy)-a, ss ou ycyclodextrine obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, en encapsulation moléculaire, pour la formation de chlathrates ou de complexes avec d'autres molécules organiques, principes actifs pharmaceutiques et cosmétiques, parfums et arômes 6- Utilisation des mono-(6-déoxy-6-carboxy)-a, a ou y- cyclodextrine, et di-(6-déoxy-6-carboxy)-a, ss ou y- cyclodextrine, et tri-(6-déoxy-6-carboxy)-a, {3 ou y- cyclodextrine obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour la séparation d'isomères, d'énantiomères, de carbohydrates et de molécules organiques hydrophobes ainsi que le piégeage de molécules toxiques dans des effluents gazeux ou liquides. 7- Utilisation des mono- (6-déoxy-6-carboxy) -OE, ou y- cyclodextrine, et di-(6-déoxy-6-carboxy)-[alpha], ss ou ycyclodextrine, et tri-(6-déoxy-6-carboxy)-a, ss ou ycyclodextrine obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la fixation ou la complexation sélective de cations métalliques tels que les métaux lourds, les actinides ou les lanthanides.