Brevet FR2808199A1 — publié le 20011102

La présente invention concerne le domaine du conditionnement solutions liquides auxquelles on souhaite garantir une non-contamination microbienne. Les domaines plus particulièrement visés dans le cadre de présente invention sont ceux de la pharmacie et notamment celui l'ophtalmologie. D'une manière générale, toute solution liquide relevant du domaine thérapeutique et notamment ophtalmique, est conditionnée dans un dispositif de type flacon adapté d'une buse pour la distribution de cette solution. Cette buse est jusqu'à son usage, close hermétiquement de manière à protéger la solution conditionnée contre tout risque de contamination, en particulier par des germes de l'atmosphere ambiante. Le problème posé et résolu selon la présente invention vise la garantie de cette protection à la solution conditionnée après ouverture du flacon et pendant sa période d'utilisation. . Aujourd'hui, on dispose de deux alternatives pour assurer à l'usager cette protection anti-microbienne. La première option consiste à lui proposer des solutions liquides dans lesquelles été incorporés des conservateurs anti-microbiens ou bactéricides. Ce type solution a l'avantage d'être compatible avec un usage prolongé de la solution conditionnée dans le temps. En revanche, ces conservateurs peuvent être à l'origine chez certains usagers d'effets secondaires indésirables. La seconde option consiste à formuler la solution sous la forme de doses à usage unique. Les solutions ainsi conditionnées sont dépourvues en conservateurs mais en revanche incompatibles avec un usage prolongé au-dela de 3 heures. L'inconvénient majeur de ce second type de conditionnement donc triple : coût, encombrement du conditionnement (pour un mois de traitement) et difficulté d'instillation et impossibilité de réutilisation sans risque de contamination. Actuellement, il existe donc un besoin d'un nouveau conditionnement pour solution liquide stérile qui soit compatible avec un usage prolongé dans le temps de cette solution, mais qui ne nécessite pas l'incorporation dans ladite solution de conservateurs anti-microbiens et/ou bactéricides. De nouveaux types de dispositifs ont été élaborés en prenant en compte ces considérations. Toutefois, ils ne sont pas jugés totalement satisfaisants dans la mesure où ils impliquent généralement un nouveau concept de flaconnage qui, pour des raisons de coût, ne fait pas l'adhésion des industriels. La présente invention a precisément pour objet de proposer une solution permettant de donner satisfaction ' l'ensemble des points discutés ci-dessus. Un premier aspect de l'invention concerne donc une pièce poreuse anti- microbienne à base d'un matériau polymérique greffé en surface et en masse de motifs ammoniums à activité anti microbienne et/ou bactéricide et/ou fongicide, caractérisée en ce qu'elle possède une porosité d'une part suffisamment élevée pour permettre le passage, à travers sa structure, d'un liquide de viscosité compatible et d'autre part suffisamment faible pour assurer le piégeage, au sein de cette structure, de germes contaminants. Les inventeurs ont ainsi ' en évidence qu'il était possible à l'aide d'une telle pièce poreuse de répondre à l'ensemble des exigences formulées ci-dessus. La pièce poreuse selon l'invention a pour premier avantage d'être totalement compatible avec les dispositifs de flaconnage déjà existants. Compte tenu de sa taille, elle peut être insérée facilement dans la buse de distribution de flacons et assurer à ce niveau, une fonction de barrage efficace entre la solution conditionnée dans le réceptacle du flacon et l'extrémité de la buse de distribution exposée à l'atmosphère ambiante. De par sa structure chimique, qui incorpore en surface et en masse des motifs à activité anti-microbienne et/ou bactéricide, elle permet, par un effet de rétention des germes contaminants, au sein de sa surface active, un isolement efficace de ceux-ci vis-à-vis de la solution liquide, puis, par contact intime entre le matériau et les germes, la réduction et l'éradication dans le temps de tels micro- organimes. Enfin, sa structure poreuse autorise le passage de la solution liquide au moment de son administration. triple objectif exposé précédemment est par conséquent atteint à l'aide de pièce poreuse selon l'invention. Plus précisément, la structure chimique de cette pièce poreuse dérive d'un polymère constitué de motifs de formule générale I -[CHZ CH(Ar)]- (I) dans laquelle Ar représente une chaîne de formules a Ph-CH2-N(CH3)2R, X (II) ou -Ph-CH2 X (III) dans lesquelles - R représente un alkyle en CZ C,S, - Ph un motif phényle et - X- est choisi parmi les anions habituellement utilisés dans le domaine pharmaceutiquement acceptables avec des chaînes de formule II étant présentes en quantité suffisante pour conférer audit matériau propriétés anti-microbien nes. A titre représentatif des ions figurés par X-, on peut plus particulièrement citer les halogénures comme les chlorure, bromure, iodure, les acétate benzoate, carbonate, citrate, formate, gluconate, glycolate, hydroxyde, lactate, malate, maléate, malonate, nitrate, phosphate, propionate, succinate, sulfate, tartrate et analogues. Selon une variante préférée de l'invention, il s'agit anion chlorure. Selon une variante préférée de l'invention, le polymère dérive d'un polystyrène, de préférence non réticulé. En ce qui concerne les motifs benzalkoniums de formule II, ils comportent de préférence à titre d'ammonium quaternaire un groupement diméthyltétradécyle ammonium. Le taux en motifs de type benzalkonium de formule Il présent sur la structure polymérique est susceptible de varier en fonction notamment de la nature du squelette polymérique et de celle des substituants figurant sur motif benzalkonium. fait, il est ajusté de manière à atteindre un compromis entre l'efficacité anti-microbienne etlou anti-bactérienne et, la garantie, au niveau du matériau plastique ainsi constitué, d'une hydrophobie compatible avec l'usage recherché. En effet, taux de greffage trop élevé au niveau du polymère peut conférer à celui-ci caractère trop hydrophile qui se traduit par la formation -gel lorsque le matériau entre en contact avec une solution aqueuse, phénomene non compatible avec l'usage recherché. Lorsque le polymère est constitué d'un squelette polystyrène, ce compromis est avantageusement atteint pour un pourcentage molaire de greffage d'environ 15 à 30%, et de préférence d'environ 20%, soit un pourcentage pondéral motifs benzalkonium de formule II d'environ 30 à 40%, et de préférence d'environ 36 l0, de la masse du polymère greffé ainsi obtenu. II est bien entendu possible d'abaisser cette valeur en fonction de l'efficacité anti- microbienne recherchée. Preférentiellement, le matériau polymérique est un polystyrène greffé en partie de motifs diméthyltétradécylammonium et de préférence, greffé à un pourcentage molaire compris entre 18 et 25%. Le matériau polymérique peut être obtenu en faisant réagir un polymère constitué de motifs que de préférence un polystyrène chlorométhylé avec amine de formule N(CH3)z(R) avec X et R étant tels que définis précédemment, en milieu homogène, c'est-à-dire sous une forme solubilisée, et dans un rapport molaire ajusté fonction du taux de greffage recherché. Selon un mode de préparation privilégié, le matériau polymérique est préalablement purifié par dissolution dans un solvant organique type dichlorométhane et reprécipitation par addition d'un alcool de type methanol. Le polymere ainsi recristallisé est recueilli par filtration. Cette étape permet d'éliminer du polymère les composés de faibles poids moléculaires qui, après réaction de greffage, sont susceptibles d'être relargués en milieu aqueux. Le polymère ainsi purifié et l'amine précédemment définie sont solubilisés en milieu organique type acétone et maintenus sous agitation constante pendant 24 heures à température ambiante. De préférence, l'amine greffée est la diméthyltétradécylamine et le pourcentage de greffage molaire est voisin de 20%. matériau ainsi obtenu est ensuite isolé de préférence précipitation en incorporant au milieu réactionnel un solvant type hexane. traitement permet seulement la purification du matériau mais l'obtention poudre de granulométrie homogène. L'ajustement des conditions d'agitation et des volumes solvant mis en ceuvre conduit à un produit de pureté et de granulometrie parfaitement maîtrisées. L'activité anti-microbienne et/ou bactéricide et/ou fongicide du matériau ainsi obtenu a été testée notamment vis-à-vis de souches Pseudomonas, Staphylococcus, Candida, Aspergillus. Ce test fait l'objet de l'exemple 2 ci-après. L'activité anti-microbienne du matériau polymérique satisfait aux critères A de la Pharmacopée Européenne pour 3 germes de référence (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans) et aux critères B pour le quatrième germe de référence (Aspergillus niger) réputé pour être peu sensible aux ammoniums quaternaires même solubilisés. Avec une charge contaminante initiale de 100.000 germes (sous 0,1 ml de suspension microbienne) pour 100 mg matériau, ces résultats obtenus sans agitation sont tout à fait satisfaisants reproductibles. De même, l'insolubilité aqueuse du matériau et l'absence de relargage motifs constitutifs (oligomères ammonium quaternaire de faible poids moléculaire) ont été démontrées après 24 heures de contact sous forte agitation entre 2 grammes de matériau et 100 ml d'eau distillée :l'intégrité des solutions donc assurée à long terme, puisque le contact entre la pièce poreuse et solution conditionnée est limité au passage à travers la pièce poreuse lors de la délivrance. Le matériau polymérique ainsi obtenu est ensuite façonné en une pièce poreuse. Ce façonnage peut être réalisé selon différentes techniques familières à l'homme de l'art telle que, par exemple, celle qui consiste à compacter la poudre du matériau précédemment défini sous forme d'un fritté. Dans un moule de dimensions définies et dans des conditions paramétrées de température et de pression, les grains de matériau sont ramollis pour s'accoler entre eux de manière à former ainsi une pièce plastique rigide. Les interstices laissés libres entre les grains de poudre accolés créent un réseau multidimensionnel de canalicules qui confèrent à la pièce une porosité en profondeur. A l'issue de ce façonnage, on obtient donc un matériau fonctionnalisé en surface et en masse par des motifs à activité anti-microbienne et possédant une porosité suffisante pour permettre le passage à travers la structure d'une solution faible viscosité. La porosité en profondeur de la pièce précédemment définie est conditionnée d'une part par l'homogénéité de granulométrie du matériau et la taille moyenne des grains de matériau, d'autre part par la tenue de ce même matériau aux conditions de température et de pression mises en oeuvre. Préférentiellement, la pièce poreuse selon l'invention se présente sous forme d'un fritté dont la porosité en profondeur est comprise entre et 30 microns, nécessitant une granulométrie moyenne du matériau comprise entre 30 350 microns et préférentiellement entre 80 et 125 microns. Un troisième aspect de l'invention concerne l'utilisation de pièce poreuse revendiquée dans la buse de distribution d'un flacon de conditionnement une solution liquide. Les solutions concernées peuvent être de natures très diverses. II peut notamment s'agir de solutions à usage alimentaire (de type jus de fruits yaourts liquides), à usage médicamenteux (tels des solutions buvables, sirops, solutions ophtalmiques, solutions nasales, solutions auriculaires), ou encore à usage dermatologique (tel que des fluides corporels, des solutions démaquillantes). En fait, le seul critère de sélection de cette solution est lié à sa viscosité. Elle doit bien entendu être compatible avec la porosité en profondeur de la pièce poreuse. Selon un mode préféré de l'invention, la solution conditionnée est une solution ophtalmique. Un troisième aspect de l'invention concerne plus particulièrement une buse de distribution d'une solution liquide, du type comprenant un tube comportant un canal interne et muni, à l'une de ses extrémités, d'un embout d'emboîtement dans une ouverture d'un flacon et, à l'autre desdites extrémités, d'un orifice d'écoulement goutte-à-goutte de la solution liquide, caractérisé en ce que tube comporte dans ledit canal interne une pièce poreuse telle définie précédemment. Comme discuté précédemment, un des avantages de la pièce poreuse revendiquée est de pouvoir être adaptable à tout système de flaconnage déjà existant. II est en effet possible de façonner, à partir du matériau polymérique, des pièces poreuses de tailles ajustées aux buses de distribution des flacons considérés. Les exemples et figures sont présentés ci-après à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. Figures La figure 1 représente une vue schématique en perspective éclatée d'un flacon équipé d'une buse de distribution de la solution liquide et la figure 2 représente une vue schématique en coupe axiale de cette buse munie d'une pièce poreuse anti-microbienne conforme à l'invention. Sur la figure 1, on a représenté un flacon désigné dans son ensemble par la réference 1 et qui comporte un corps 2 formant un réservoir destiné à contenir la solution liquide. Le corps 2 comporte à sa partie supérieure un goulot muni d'une ouverture 4 pour le montage d'une buse de distribution de ladite solution liquide contenue dans le corps 2. Par ailleurs, le col 3 est pourvu sur sa surface externe d'un filetage 5 pour le vissage d'un capuchon, non représenté, destiné à obturer la buse. La buse désignée par la référence générale 10 est formée par un tube 11 comportant un canal interne 12. Ce tube 11 est muni, à l'une de ses extrémités, d'un embout 13 d'emboîtement dans l'ouverture 4 du corps 2 du flacon et, à l'autre desdites extrémités, d'un orifice 14 d'écoulement goutte-à-goutte de la solution liquide contenue dans ledit flacon 1. Le tube 11 est également muni extérieurement d'une rainure 5 d'encliquetage sur un rebord ménagé au niveau de l'orifice 4 du corps 2 egalement d'une collerette 16 d'appui sur le bord supérieur du col 3 du flacon 1. Le tube 11 comporte dans le canal interne 12 une pièce poreuse anti microbienne 20. De préférence, la pièce poreuse 20 comporte â l'une de ses extrémités pointe 21 destinée à pénétrer dans l'orifice 14 d'écoulement de la solution liquide. Cette pièce poreuse 20 possède une porosité d'une part suffisamment élevée pour permettre le passage, à travers sa structure, d'un liquide de viscosité compatible et d'autre part suffisamment faible pour assurer le piégeage, au sein cette structure, de germes contaminants. Ces germes y sont ensuite, par activité de contact, réduits et éradiqués. EXEMPLES EXEMPLE 1 : Fabrication d'un matériau anti-microbien. Le polystyrène chlorométhylé correspond au réactif Aldrich ref : 18,253- 2/lot 00128 TQ. La diméthyltétradécylamine correspond au réactif Fluka ref :41653 / lot 363679/1-22399. Le polystyrène chlorométhylé (21 g) est dispersé dans 2000 ml de méthanol pendant 1 heure, récupéré par filtration, dissous dans 130 ml dichlorométhane puis reprécipité dans 2000 ml de méthanol. Cette étape répétée. Le polymère ainsi purifié est isolé par filtration après 1 h 30 d'agitation puis séché à l'étuve 40 C. Dans un ballon de 2 litres, on solubilise 20 g de polymère purifié dans 40 ml d'acetone sous agitation puis on incorpore 6,4 g de diméthyltétradécylamine. L'ensemble est laissé sous agitation pendant 24 heures. produit greffé est isolé par précipitation en ajoutant progressivement dans le milieu réactionnel sous agitation 1500 m1 d'hexane. L'ensemble agité pendant 4 heures puis le produit obtenu est séché à l'étuve 40 C. tamise le produit obtenu de façon à obtenir une granulométrie comprise entre 80 et 125 microns. grammes du produit ainsi obtenu sont lavés dans 1000 d'eau distillée pendant 1 heure sous agitation et le produit final est isolé par filtration avant sechage à l'étuve 40 C pendant 12 heures. On obtient ainsi 25 grammes du matériau attendu. caractérisation du matériau obtenu a été réalisée par Résonance Magnétique Nucléaire du proton dans le chloroforme deutérié, Chromatographie de Perméation de Gel, dosage des chlorures et Analyse Thermique Différentielle les résultats confirment la structure attendue du polymère. L'insolubilité aqueuse du matériau a été vérifiée après 24 heures de contact sous forte agitation entre 2 grammes de matériau et 100 mi d'eau distillée : aucune perte de poids significative n'est décelée sur le matériau avant et après traitement et la solution aqueuse ne contient pas motifs benzalkoniums solubles. Les contrôles UV, CLHP et CPG de cette même solution permettent de conclure que les composés de faible poids moléculaire constitutifs du polymère ne sont pas relargués dans l'eau à une dose supérieure à 0,05 mg/litre, confirmant ainsi que l'activité anti-microbienne du matériau une activité de contact. EXEMPLE 2 : Efficacité anti-microbienne de la pièce poreuse. Afin de vérifier l'activité anti-microbienne du matériau précédemment défini, le produit est soumis au test d'efficacité de la conservation anti- microbienne de la Pharmacopée Européenne. Les germes tests sont Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus Candida albicans, Aspergillus niger. Pour chaque germe testé, 4 tubes à hémolyse contenant chacun 100 mg de matériau sont inoculés avec 100.000 micro-organismes sous 0,1 ; homogenéiser et laisser en contact sans agitation. A chaque échéance prescrite (6 heures, 24 heures, 7 jours, 14 jours, jours contact), on procède à la numération des germes viables résiduels. Les résultats obtenus sont exprimés par rapport à la numération initiale de l'inoculum sous forme de réduction logarithmique décimale. Les critères de la Pharmacopée Européenne sont donnés dans le tableau suivant Préparations parentérales et ophtalmiques Réduction logarithmique 6h 24h 7h 14j 28j CRITERES A 2 3 _ _ N R* Bactéries CRITERES B - 1 3 _ NI** CRITERES A _ _ 2 _ NI** Fungi CRITERES B 1 NI** *NR : non retrouvé **NI : pas d'augmentation. Les résultats obtenus sur le matériau selon l'invention précédemment décrit sont listés dans le tableau ci-après L'activité anti-microbienne du matériau polymérique satisfait au critères A de la pharmacopée européenne pour Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans (les germes étant totalement éradiqués après respectivement 6 heures pour deux bactéries et 7 jours pour la levure) et aux critères B pour Aspergillus niger moisissure étant totalement éradiquée après 28 jours). REVENDICATIONS 1. Pièce poreuse anti-microbienne à base d'un matériau polymérique greffé en surface et en masse de motifs ammoniums à activite anti-microbienne et/ou bactéricide et/ou fongicide, caractérisée en ce qu'elle possède une porosité une part suffisamment élevée pour permettre le passage, à travers sa structure, liquide de viscosité compatible et d'autre part suffisamment faible pour assurer le piégeage, au sein de cette structure, de germes contaminants. 2. Pièce poreuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que le matériau. polymérique dérive d'un polymère comprenant des motifs de formule -[CH2 CH(Ar)]- dans laquelle Ar représente une chaîne de formules (B 0 Ph-CH2-N(CH3)2R, X I) ou -Ph-CH2 X I) dans lesquelles - R représente un alkyle en CZ C,S, - Ph un motif phényle et - l'ion X- est un anion pharmaceutiquement acceptable, avec des chaînes de formule II étant présentes en quantité suffisante pour conférer audit matériau des propriétés anti-microbiennes. 3. Pièce poreuse selon la revendication 2, caractérisée en ce que le polymère est un polystyrène greffé en partie de motifs diméthyltétradécylamine. 4. Pièce poreuse selon la revendication 3, caractérisée en ce que le polystyrène est greffé à un pourcentage molaire de 15 à 30% soit un pourcentage pondéral en motifs benzalkonium de 30 à 40% de la masse du polymère greffé. 5. Pièce poreuse selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un fritté. 6. Pièce poreuse selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle possède une porosité en profondeur comprise entre et 30 microns. 7. Procédé de préparation d'une pièce poreuse selon l' des revendications précédentes, caractérisé en ce que on fait réagir un polymère constitué de motifs avec une amine de formule N(CH3)2(R) avec X et R étant tels définis en revendication 2, et dans un rapport molaire ajusté en fonction du taux de greffage recherché. on isole ledit matériau greffé par précipitation, et on façonne la poudre ainsi obtenue sous la forme de ladite pièce poreuse. 8. Procédé de préparation selon la revendication 7, caractérisé en ce que le polymère de départ est un polystyrène chlorométhylé. 9. Procédé selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce l'amine greffée la diméthyltétradécylamine et en ce que le pourcentage molaire de greffage voisin de 20%. 10. Procédé selon l'une des revendications 7 à 9, caractérisé ce que le façonnage de la poudre en une pièce poreuse est réalisé à l'aide d' technique de frittage. 11. Utilisation d'une pièce poreuse selon l'une des revendications 1 à 6 dans la buse de distribution d'un flacon de conditionnement d'une solution liquide. 12. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que solution liquide est solution à usage alimentaire, médicamenteux, ou dermatologique. 13. Utilisation selon la revendication 11 ou 12, caractérisée ce qu'il s'agit flacon de conditionnement d'une solution ophtalmique. Buse de distribution d'une solution liquide, du type comprenant un tube (11) comportant un canal interne (12) et muni, à l'une de ses extrémités, d'un embout (1 d'emboîtement dans une ouverture (4) d'un flacon 1,2) et, à l'autre desdites extrémités, d'un orifice (14) d'écoulement goutte-à-goutte de la solution liquide, caractérisée en ce que le tube (11) comporte dans ledit canal interne (12) une pièce poreuse(20) selon l'une des revendications 1 à 6.