Brevet FR2805462A1 — publié le 20010831

La présente invention concerne une nouvelle forme galénique orale à libération prolongée de la molsidomine destinée au traitement de crise angineuse sous toutes ses formes (angor d'effort, angor spastique, angor mixte). On sait que la molsidornine (ou N-(éthoxycarbonyl)3-(4-morpholinyl) sydnonimine) est le premier représentant d'une nouvelle famille d'anti-angineux, les sydnonimines, lequel a été décrit dans le brevet spécial de médicament No. 6734. composé est particulièrement utile pour le traitement préventif de la crise angineuse sous toutes ses formes, dans la mesure où il agit en provoquant une relaxation de la fibre musculaire lisse vasculaire, et une inhibition phases précoces l'activation plaquettaire. L'activité de ce composé est attribuée à sa faculté de libérer directement le radical NO au cours de sa biotransfonnation. Plus précisément la molsidomine est une prodrogue. Après prise orale, la molsidomine est complètement absorbée elle subit une transformation (hydrolyse et décarboxylation) enzymatique au niveau hépatique. Le SIN-1 ainsi produit est lui-même transformé rapidement au niveau sanguin et sans intervention enzymatique en SIN-IA. Le SIN-1 et le SIN-lA sont les métabolites actifs de la molsidomine. Le SIN-lA par oxydation est ensuite dégradé en SIN-lC inactif avec libération du NO. SIN-IC est ensuite lui-même métabolisé dans le foie comme décrit dans le document Bemd Rosenkranz and al., Clinical Pharmacokinetics of Molsidomine, Clin. Pharmacokinet. 1996, May ; 3 0 (5) 3 72-3 84. molsidomine est actuellement commercialisée essentiellement sous forme de comprimés sécables dosés à 2 mg et 4 mg, généralement administrés trois fois par j our dans le traitement de l'angor d'effort, et quatre fois par j our dans le traitement de l'angor de repos et de l'angor d'effort sévère. Plus récemment, il a été proposé une nouvelle forme galénique orale à libération prolongée de la molsidomine dosée à 8 mg et destinée à être administrée deux fois par jour pour un traitement prophylactique et au long cours de l'angine de poitrine. Sous cette forme, la concentration plasmatique maximale de la molsidomine est observée entre 1 et 3 heures après administration. La molsidomine agit généralement pendant une période de à 5 heures lorsqu'elle est dosée à 4 mg, et pendant une période de 10 à 12 heures lorsqu'elle est dosée à 8 mg. D'une façon générale, il est avantageux, du point de vue confort du patient, de disposer de formes galéniques présentant un effet thérapeutique plus long permettant de réduire, par voie de conséquence, le nombre de prises quotidiennes médicament, la réduction du nombre de prises assurant une meilleure compliance du patient. Cependant, il est connu dans l'art pharmaceutique que l'allongement de l'effet thérapeutique implique une diminution significative de la concentration plasmatique maximale, et une entrée retardée dans la zone thérapeutique. Il a découvert, et ceci constitue le fondement de la présente invention, qu'en ce qui concerne la molsidomine et ses métabolites actifs, l'allongement de la couverture thérapeutique peut être obtenu, sans diminution significative de la concentration plasmatique maximale, avec une entrée dans la zone thérapeutique comparable à celle obtenue avec des formes dosées à 4 mg, ou 8 mg. Ainsi la nouvelle forme galénique conforme à l'invention, bien qu'ayant des propriétés libération prolongée, libère une proportion suffisante et calibrée de son principe actif en milieu acide et donc principalement dans l'estomac, ce qui assure une entrée rapide (environ 30 min à jeun à 1 h 30 situation postprandiale) la zone thérapeutique (5 à 10 ng/ml) et un pic plasmatique équivalent (33 à 40 ng/ml) à celui mesuré avec les formes galéniques à libération immédiate. L'importance du passage stomacal ou en d'autres termes, du milieu acide, a pu être démontrée grâce à des mesures de corrélations in vivo - in vitro. C'est en milieu HCI 0. 1 que la corrélation entre le pourcentage de libération in vitro et le pourcentage d'absorption in vivo est la plus élevée et ce, pour toutes les formes de molsidomine. Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention a pour objet une forme galénique orale solide à libération prolongée de la molsidomine, caractérisée en qu'elle contient une quantité thérapeutiquement efficace de molsidomine ou de l'un de ses métabolites actifs et en ce qu'elle présente un taux de dissolution in vitro [mesuré spectrophotométriquement à 286 ou 311 rim selon la méthode décrite dans la Pharmacopée Européenne, îème édition (ou U P. XXIV) à 50 t.p.m. dans 500 ml d'un milieu HCI 0,1 N, à 37'C] de: - 15 à25 % de molsidomine libérée après 1 heure - 20 à35 % de molsidomine libérée après 2 heures - 50 à65 % de molsidomine libérée après 6 heures - 75 à % de molsidomine libérée après 12 heures - > 85 de molsidomine libérée après 18 heures - > 90 % de molsidomine libérée après 24 heures, le pic plasmatique de molsidomine obtenu in vivo se présentant dans les 2,5 à 5 heures, de préférence dans les 3 à 4 heures, suivant l'administration de ladite forme ayant une valeur comprise entre 25 et 40 ng/ml de plasma. Dans présente description, " le pic plasmatique de molsidomine obtenu in vivo " correspond à la concentration maximale moyenne de molsidomine trouvée dans plasma d'au moins 10 volontaires en bonne santé. L'expression " quantité thérapeutiquement efficace " utilisée le cadre de la présente invention signifie une quantité de molsidomine suffisante pour fournir concentration plasmatique d'au moins 5 ng/ml, et de préférence d'au moins ng/ml de plasma, pendant une période d'environ 24 heures. D'une façon générale, la forme galénique conforme à la présente invention peut contenir de 14 à 24 mg, et de préférence de 16 à 20 de molsidomine unité de dosage, la forme actuellement préférée contenant mg de molsidomine. Par l'expression " métabolites actifs " de la molsidomine on vise à couvrir notamment les composés SrN-1 et SIN-IA résultant la biotransformation subie par la molsidomine après son administration. La nouvelle forme galénique conforme à l'invention présente de nombreux avantages par rapport aux formes galéniques de la molsidomine actuellement commercialisées. Tout d'abord, elle offre un grand confort au patient, puisqu' prise quotidienne unique est suffisante pour obtenir l'effet thérapeutique recherché. La compliance patients s'en trouve accrue. Ensuite, le maintien d'une concentration plasmatique maximale 'levée garantit efficacité optimale pendant les premières heures après l'administration avec une entrée dans la zone thérapeutique (5 à 10 ng/ml) très rapide (30 minutes àjeun et 1 h 30 après repas). De ce fait cette nouvelle forme galénique évite - d' part, les éventuelles périodes pendant lesquelles le patient ne serait pas protégé (vallées avec une concentration inférieure à 5 - 10 ng/ml) ; et - d'autre part, les effets secondaires générés par l'induction de plusieurs pics plasmatiques journaliers corrélatifs à l'administration journalière en plusieurs prises. Par ailleurs, une étude clinique préliminaire a montré, d'une façon tout à fait inattendue, que des patients dont l'état est stabilisé par un traitement bi- journalier par la molsidomine (comprimés à libération prolongée dosés à 8 mg) accompagné de la prise de dérivés nitrés organiques par voie sublinguale lors des crises présentent, après traitement subséquent par une forme galénique conforme à l'invention (dosée par exemple à 16 mg), une diminution significative des crises angineuses, et voie de conséquence, de la consommation dérivés nitrés organiques. La nouvelle forme galénique conforme à la présente invention peut se présenter par exemple, sous forme de comprimes, sous forme pluriparticulaire ou sous forme de sphéroïdes, la forme comprimée étant préférée. Avantageusement, la molsidomine est incorporée dans système de libération, permettant l'obtention des taux de dissolution in vitro particuliers définis précédemment. Ce système de libération peut être constitué par exemple d'une matrice à libération prolongée, ou bien encore d'une formulation traditionnelle comprenant un enrobage permettant la libération prolongée de la molsidomine. Selon caractéristique particulière de la présente invention, ce système de libération est constitué d'une matrice active comprenant, mélangées à la molsidomine ou à l'un de ses métabolites actifs, une matière polymère ayant un pouvoir de gonflement élevé au contact de l'eau ou de liquides aqueux, une matière polymère gélifiable, lesdites matières polymères pouvant être constituées d'une matière polymère unique ayant à la fois des propriétés de gonflement et de gélification ; ladite matrice comportant éventuellement en outre divers adjuvants habituels destinés notamment à lui conférer de bonnes caractéristiques de compression. De tels adjuvants sont notamment des diluants comme le lactose, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, des agents de granulation comme la polyvinylpyrrolidone, des agents améliorant les propriétés d'écoulement comme par exemple la silice colloïdale et des agents colorants comme par exemple l'oxyde de fer. adjuvants pourront être incorporés à la matrice précitée en une quantité comprise entre 25 % et 60 % en poids, rapportée au poids total de la matrice. matière polymère ayant un pouvoir de gonflement élevé, susceptible d'être utilisée dans le cadre de la présente invention, est par exemple une carboxyrnéthylcellulose de sodium réticulée, une hydroxypropylcellulose réticulée, une hydroxyméthylpropylcellulose de poids moléculaire élevé, un polyméthylmétacrylate, une polyvinylpyrrolidone réticulée ou encore un alcool polyvinylique de poids moléculaire élevé. Une matière polymère gélifiable susceptible d'être utilisée dans le cadre de la présente invention est par exemple la méthylcellulose, carboxyméthylcellulose, une hydroxypropylméthylcellulose de faible poids moléculaire, un alcool polyvinylique de faible poids moléculaire, polyoxyéthylèneglycol ou encore une polyvinylpyrrolidone non réticulée. Dans le cadre de la présente invention, on utilisera de préférence une matière polymère unique ayant à la fois des propriétés de gonflement et de gélification. Une telle matière est avantageusement une hydroxypropylméthylcellulose de poids moléculaire élevé, telle que le produit connu sous la dénomination commerciale METHOCELO KIOOM, ce composé conférant en outre d'excellentes propriétés de viscosité au mélange final. D'une façon générale, la matière polymère ayant un pouvoir de gonflement élevé et la matière polymère gélifiable représenteront ensemble environ 40 à 60 %, et de préférence 49,0 % en poids du poids total de la matrice précitée. Le rapport pondérai entre la matière polymère ayant un pouvoir de gonflement élevé et la matière polymère gélifiable peut varier dans une large mesure. Dans certains cas, pour obtenir les taux de dissolution in vitro recherchés, il peut être nécessaire d'incorporer à la matrice, une substance lipophile destinée à réguler la vitesse de libération de la molsidomine. Une telle substance lipophile est avantageusement un composé lipidique hydrophobe comme les huiles de ricin hydrogénées (Cutina@), les alcools stéarilique, cétostéarilique, cétylique, des mono, di, triglycérides tel palmitostéarate de glyceryl, le monoléate de glyceryl, la paraffine solide. Dans le cadre de la présente invention, on utilisera de préférence béhénate glycérol tel que le produit connu sous la dénomination commerciale COMPRITOLe 888 ATO, ce composé permettant une excellente régulation de perméabilité de la matrice. substance lipophile précitée peut être présente au sein de la matrice une quantité de l'ordre de 12 % à 25 % en poids, rapportée au poids total de la matrice. système de libération de la molsidomine utilisé dans le cadre de la présente invention peut être préparé par les procédés traditionnels bien connus de l'homme de métier comportant des étapes de mélange, de tamisage, de granulation, de séchage et de compression. Pour obtenir le profil de libération souhaité, il peut être avantageux de donner à la matrice une forme géométrique assurant un allongement de la libération sur une durée de 24 heures. Ainsi, le système de libération utilisé dans le cadre de la présente invention peut être constitué d'une matrice multicouche comprenant au moins une couche " active " incorporant la molsidomine, associée au moins une couche " inactive " constituée de préférence essentiellement des mêmes matières que la couche active, mais n'incorporant pas de molsidomine. Selon un mode de réalisation actuellement préféré, la forme galénique conforme à la présente invention est réalisée sous la forme d'un comprimé comprenant une couche active intercalée entre deux couches inactives. L'invention sera illustrée plus en détail par les exemples suivants, donnés uniquement à titre illustratif, EXEMPLE1 Préparation d'une forme galénique conforme à l'invention sous forme de comprimés multicouches dosés à 16 M On a réalisé une forme galénique conforme à la présente invention se présentant sous la forme d'un comprimé comprenant une couche active intercalée entre deux couches inactives dont les dimensions sont les suivantes - diamètre du comprimé: 8,0 mm - épaisseur de la couche active intercalaire : environ 2,1 mm - épaisseur de chaque couche inactive : environ 1,55 et 1,95 mm. Chacune de ces couches a été préparée en utilisant des matières essentiellement identiques, dans les quantités indiquées au Tableau 1 pour un comprimé. TABLEAUI INGREDIENTS COUCHE ACTIVE COUCHES INACTIVES mg mg mg - MOLSIDOMINE 16,00 - - - METHOCEL KIOOM Premium 60,00 -19,88 31,90 - COMPRITOL 888 20,00 13,50 10,80 - MANNITOL 60 5,00 - - - PLASDONE K29 3,70 5,00 4,00 - MAGNESIUM STEARATE 1,06 1,00 0,80 - AEROSIL 200 0,44 0,50 0,40 - SICOVIT GELB - 0,25 0,20 LACTOSE PULVIS 39,87 31,90 100,00 80,00 -MASSETOTALE 6,20 --j La couche active a été préparée de la façon suivante : On a 'langé intimement la molsidomine, la matière polymère (METHOCELe KI 00 M), la substance lipophile (COMPRITOUD 888 ATO), une charge hydrophile (MANNITOL@ 60) et un agent de granulation (PLASDONE & K29-32) dans un mélangeur approprié. Par ailleurs, on a préparé une solution d'éthanol à 95 % que l'on utilise pour humecter le mélange pulvérulent obtenu précédemment. La masse homogène ainsi obtenue a été soumise à une granulation un séchage en lit d'air fluidisé pour obtenir, après calibrage, un granulé. . granulé homogène ainsi obtenu a été mélangé à un agent améliorant l'écoulement (AEROSILî) 200) et à un agent lubrifiant (STEARATE MAGNESIUM) puis, comprimé. couches inactives ont été réalisées en suivant un protocole identique à celui décrit précédemment pour la couche active, la pression lors des étapes compression étant choisie pour obtenir un comprimé parfaitement homogène (pression d'environ 1000 kg/CM2). EXEMPLE2 Détermination du profil de dissolution in vitro d'une fonne galénique conforme à l'invention En utilisant la méthode décrite dans la Pharmacopée Européenne, 3ème Edition (ou U.S.P. XXIV), on a mesuré le taux de dissolution in vitro d'une forme galénique conforme à l'invention telle que celle préparée à l'exemple 1. Les essais ont été réalisés dans les conditions expérimentales suivantes Appareil Sotax AT7 équipé de pales Vitesse de rotation : 50 tpm Température du milieu de dissolution : 37'C Filtration: filtre Wathman GF-D Do sage spectrophotométrie UV à environ 2 8 6 ou 3 11 nm Spectro Hitachi U-3000 avec cellule en quartz de 1 cm Milieu de dissolution: 500 ml de HCI.0,1 N (pH acide). Les résultats suivants ont ainsi été obtenus : 18 % de molsidomine libérée après 1 heure 27 % de molsidomine libérée après 2 heures 57 % de molsidomine libérée après 6 heures 88 % de molsidomine libérée après 12 heures 96 % de molsidomine libérée après 18 heures 100 % de molsidomine libérée après 24 heures. EXEMPLE3 Etude comparée des principales caractéristiques phannacocinétiques de formulations à base de molsidomine Afin de mettre en évidence avantages et l'intérêt de la forme galénique conforme à la présente invention par rapport aux formes galéniques de la molsidomine antérieurement connues, on a mesuré les principales caractéristiques pharmacocinétiques des trois formulations suivantes : Formulation à base de molsidomine dosée à 4 mg correspondant au produit actuellement commercialisé en Belgique sous la dénomination CORVATON#) 4 Formulation à base de molsidomine dosée à 8 mg actuellement commercialisée Belgique sous la dénomination CORVATARD & Formulation conforme à la présente invention dosée à 16 mg (réalisée conformément à l'exemple 1). En utilisant des protocoles expérimentaux bien connus de l'homme de Vart# on a mesuré pour chacune de formulations les différents paramètres suivants : - Cmax concentration plasmatique maximale. - Tmax temps pour lequel le Cmax est observé. - AUC 0-t : aire sous la courbe entre le temps 0 et le temps t - TI/2 : temps de demi-vie d'élimination - MRT: temps moyen de présence la substance dans l'organisme. Dans le cas de la formulation conforme à la présente invention, ces caractéristiques pharmacocinétiques ont déterminées sur des sujets à jeûn, puis après repas. On a regroupé au Tableau II les résultats ainsi obtenus. TABLEAUII MOLSIDOMINE MOLSIDOMINE MOLSIDOMINE MOLSIDOMINE 4 mg 8 mg 16 mg (à jeûn) 16 mg (repas) (n=12) (n=12) (n=10) (n=10) Cmax (ng 40.13 19.03 33.80 15.44 34.19 25.37 34.76 1 .03 Tmax (h) 0.75 0.34 1.67 0.94 3.00 1.41 4#60 2. 10 AUC 0-t ( R.h/mi) 103.6 79.40 195.5 124.5 372.5 278.1 327.7 166.9 AUCO-"(ng.h/mi) 114.8 89.40 229.8 154.4 527.2 466.6 409.3 194.1 T '/, (h) 1.55 0.50 3.35 0.78 11.87 10.35 11.54 10.21 MRT (h) 2.64 0.74 5.81 1.47 18.99 11.84 17.58 1 .33 On a par ailleurs représenté à la figure 1, pour chacune des formulations étudiées, l'évolution de la concentration plasmatique en fonction du temps. Les résultats obtenus montrent que la formulation dosée à 4 mg fournit une concentration plasmatique pendant environ 4 à 5 heures, la formulation dosée à 8 mg pendant environ 10 à 12 heures et la formulation selon l'invention dosée à 16 mg pendant environ 24 heures. peut constater que la concentration plasmatique maximale est relativement équivalente pour les trois formulations, et se situe entre 3 )3 40 ng/ml. résultat obtenu avec la formulation conforme à la présente invention est tout à fait inattendu puisque l'allongement de l'effet thérapeutique n'implique pas diminution significative du Cmax. Il n'existe pas de différence statistiquement significative entre la forme galénique selon la présente invention et les formes traditionnelles (ANOVA suivie de tests post-hoc de Bonferonni). Ces résultats montrent en outre que la formulation conforme à l'invention garantit une efficacité comparable à celle des formulations connues, même pendant les premières heures post-administration avec une entrée rapide dans la zone therapeutique endéans environ 30 min. (àjeûn) et 90 min. (après repas). EXEMPLE4 Etude comparée des corrélations entre la cinétique de libération in vitro dans différents milieux et la cinétique d'absorption in vivo Corrélation Molsidomine Molsidomine MoIsidornine MoIsidornine vivo - in vitro 4 mg 8 mg 16 mg (à jeûn) 16 mg (repas) à pH 6.8 0.958 0.835 0.712 0.761 à pH acide (milieu HCI 0J n) 1 0.877 1 0.855 1 0.748 1 0.812 dépendance* 1 NA 0.817 0.719 0. non applicable Note : les termes " pH dépendance " signifient que lors du test de dissolution in vitro les comprimés soumis au test sont maintenus à pH 1,3 pendant 1 heure à pH 5,0 pendant 30 minutes à pH 6,3 ) pendant 3 heures à pH 7,0 pendant le reste du temps Tous les coéfficients de corrélation sont significatifs (p Pearson's test). La meilleure corrélation (0.958) est obtenue avec la forme immédiate (molsidomine 4 mg) ce qui semble assez logique. En effet, il est connu que plus une forme galénique se complexifie et plus il est difficile de trouver une corrélation entre la libération in vitro et l'absorption in vivo. Pour la molsidomine 8 mg la corrélation reste très élevée (0.855). Pour la molsidomine 16 mg la corrélation est la meilleure (0.812) lorsque l'on prend en compte la cinétique après repas et la dissolution en milieu acide. De manière générale, pour les formes à libération prolongée, les corrélations sont toujours meilleures lorsque la libération est effectuée en milieu acide. Cela s'explique par le fait qu'une grosse partie de la cinétique de la molsidomine dépend de l'absorption stomacale. EXEMPLE5 Etude comparée de l'activité angineuse et de la tolérance d'une formulation à base de molsidomine selon l'invention et selon l'état de la technique. Une étude clinique préliminaire a été réalisée sur des patients souffrant de crises angineuses, dont l'état a été stabilisé par un traitement bi-jourrialier par de la molsidomine dosée à 8mg, afin d'évaluer l'intérêt de la forme galénique conforme à la présente invention par rapport à la forme galénique antérieurement connue dosée à vis-à-vis de la fréquence des crises angineuses et de la fréquence de la consommation en dérivés nitrés organiques. Les résultats obtenus ont été regroupés au Tableau III ci-après TABLEAUIII Molsidomine 8 mg Molsidomine 16 mg (2 prises/jour) (1 lJrise/jour) Fréquence des crises angineuses 0,66 1,47 (38) 0,20 0,56 (3 (crises/semaine) Fréquence de la consommation 0,46 1,39 (38) 0, 16 0,55 (3 8)* en nitrates (comprimés ou spray/semaine) p = 0,033 , ** p = 0, Ces résultats montrent que, lors du passage d'un traitement par molsidomine 8 mg prises par jour) à un traitement par molsidomine 6 mg (1 prise par jour), on observe une diminution significative de la fréquence des crises angineuses et de la fréquence de consommation des nitrés. REVENDICATIONS Forme galénique orale solide à libération prolongée de la molsidomine, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité thérapeutiquernent efficace de molsidomine ou de l'un de ses métabolites actifs et en ce elle présente un taux de dissolution in vitro [mesuré spectrophotornétriquerrient à 286 ou 311 nm. selon la méthode décrite dans la Pharmacopée Européenne, 3ème édition (ou U.S.P. XXIV) à 50 t.p.m. dans 500 ml d'un milieu 0,1 N, à 37-C] de : - 15 à 25 % de molsidomine libérée après 1 heure - 20 à 35 % de molsidomine libérée après 2 heures - 50 à 65 % de molsidomine libérée après 6 heures - 75 à 95 % de molsidomine libérée après 12 heures - > 85 % de molsidomine libérée après 18 heures - > 90 % de molsidomine libérée après 24 heures le pie plasmatique de molsidomine obtenu in vivo se présentant dans les 2,5 à 5 heures, de préférence dans les 3 à 4 heures, suivant l'administration de ladite forme et ayant une valeur comprise entre 25 et 40 ng/ml de plasma. Forme galénique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend de 14 à 24 mg, et de préférence de 16 à 20 mg de molsidomine par unité de dosage. Forme galénique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés, sous forme pluriparticulaire ou sous forme de sphéroïdes. 4. Forme galénique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend un système de libération de la molsidomine constitué d'une matrice à libération prolongée, ou bien encore d'une formulation traditionnelle comprenant un enrobage permettant la libération prolongée de la molsidomine. 5. Forme galénique selon la revendication 4, caractérisée en ce que le système de libération précité est constitué d'une matrice active comprenant, mélangées à la molsidomine ou à l'un de ses métabolites actifs, une matière polymère ayant un pouvoir de gonflement élevé au contact de l'eau ou de liquides aqueux, une matière polymère gélifiable, lesdites matières polymères pouvant être constituées d'une matière polymère unique ayant à la fois des propriétés de gonflement et de gélification , ladite matrice comportant éventuellement en outre divers adjuvants habituels destinés notamment à lui conférer de bonnes caractéristiques de compression. 6. Forme galénique selon la revendication 5, caractérisée en ce que les adjuvants précités sont choisis parmi des diluants comme le lactose, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, des agents de granulation comme la polyvinylpyrrolidone, des agents améliorant les proprietés d'écoulement comme par exemple la silice colloïdale et des agents colorants comme par exemple l'oxyde de fer. 7. Forme galénique selon l'une des revendications 5 ou 6, caractérisée en ce que la matrice active précitée est constituée d'hydroxypropylméthylcellulose de poids moléculaire élevé, ayant à la fois des propriétés gonflement et de gélification, telle que notamment le produit connu sous la dénomination commerciale METHOCELe KI OOM. 8. Forme galénique selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisée en ce que la matrice active précitée contient en outre une substance lipophile contribuant à réguler la vitesse de libération de la molsidomine. 9. Forme galénique selon la revendication 8, caractérisée que la substance lipophile précitée est choisie parmi les composés lipidiques hydrophobes comme les huiles de ricin hydrogénées (Cutina), les alcools stéarilique, cétostéarilique, cétylique, des mono, di, triglycérides tel palmitostéarate de glyceryl, le monoléate de glyceryl, la paraffine solide. 10. Forme galénique selon la revendication 9, caractérisée en ce que la substance lipophile précitée est un bénénate de glycérol, tel que le produit connu sous la dénomination commerciale COMPRITOLO 888 ATO. 11. Forme galénique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme comprimés multicouches comprenant de préférence une couche active incorporant la molsidomine, associée à au moins une couche inactive constituée de préférence essentiellement des mêmes matières que la couche active mais n'incorporant pas de molsidomine. 12. Forme galénique selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle comporte une couche active intercalée entre deux couches inactives.