Brevet FR2801786A1 — publié le 20010608

La présente invention concerne de nouvelles compositions topiques à base d'Idazoxan et de caféine ou de ses dérivés solubles et leur utilisation comme amincissant et/ou dans le traitement de la cellulite L'Idazoxan dont la structure chimique est : a été développé avec une série de dérivés imidazoliniques par RECKITT et COLMAN ; le brevet européen déposé le 2 février 1981 sous le numéro 81 300427. 2 décrit l'obtention de ces dérivés et les propriétés pharmacologiques en tant qu'inhibiteurs des récepteurs a2 adrénergiques ; ces composants sont utiles pour traiter la dépression, la migraine et l'obésité. Des travaux ont été entrepris qui ont conduit au dépôt de nouveaux brevets (FR n 92 14694 et FR n 97 01670) plus particulièrement pour le traitement de la maladie de Parkinson. Plus récemment, la demanderesse a recherché des applications par voie topique et plus particulièrement dans le traitement de la cellulite et des surcharges adipeuses situées au niveau de la taille et des cuisses. Selon la présente invention de nouvelles formulations sont proposées permettant de résoudre les problèmes de compatibilité entre plusieurs actifs, leur stabilité en fonction de paramètres physico-chimiques tels que le pH, en outre les formulations référées sont celles pour lesquelles, de façon surprenante, on observe une potentialisation de l'activité amincissante. Parmi les actifs associés à l'Idazoxan, la caféine et ses dérivés solubles, plus particulièrement les caféines carboxyliques ayant fait l'objet du brevet FR 2 639 541, ont été étudiés pour la présente invention. La présente invention concerne une composition topique, utile comme amincissant et/ou dans le traitement de la cellulite comportant à titre de principe actif et pour 100 g de formulation finale : 10 à 400 mg, de préférence 10 à 100 mg, d'Idazoxan sous forme libre ou de ses sels dermatologiquement acceptables, de préférence sous forme de sels de chlorhydrate, et 1 à 10 g, de préférence 1,5 à 5g, de caféine ou de ses dérivés solubles, de préférence les caféines carboxyliques. Selon la présente invention, le pH de la composition topique est de 3 à 6, de préférence de 4 à 5. La composition cosmétique selon la présente invention, outre l'Idazoxan et les dérivés de caféines, peut comprendre d'autres principes actifs conduisant à un effet complémentaire ou éventuellement synergique. On citera notamment les vitamines, les oligo-éléments, les dérivés protéiques, les huiles essentielles. Bien entendu cette liste n'est pas limitative et l'homme du métier pourra avec ses connaissances choisir d'autres matières actives qui en complément de la composition cosmétique selon l'invention produiront l'effet souhaité. La composition selon l'invention est généralement une composition aqueuse constituée par de l'eau ou un mélange d'eau. La composition cosmétique peut en outre renfermer au moins un adjuvant utilisé habituellement dans les compositions topiques destinées au soin de la peau. Parmi ces adjuvants, on peut citer les épaississants, les agents conservateurs, les agents antioxydants, les filtres solaires, les parfums, les colorants, les agents hydratants, les eaux thermales, les pigments minéraux, les émollients, les tensioactifs, les polymères, les huiles de silicone etc. La composition cosmétique peut se présenter sous la forme de crème, lait, lotion, sérum, dispositif transdermique, gel, émulsion huile dans l'eau, émulsion eau dans l'huile, éventuellement bi- ou tri-phasique. La présente invention concerne également une méthode de traitement cosmétique du corps humain ou animal, notamment pour le traitement de la cellulite consistant à appliquer sur le corps humain ou animal une composition selon la présente invention. Les figures présentées en annexe sont explicitées ci après. La figure 1 représente le spectre UV du chlorhydrate d'Idazoxan. La figure 2 représente le spectre UV du chlorhydrate d'Idazoxan à pH = 6. La figure 3 représente le spectre UV du chlorhydrate d'Idazoxan à pH = 7,5. La figure 4 représente le spectre UV du chlorhydrate d'Idazoxan à pH = 8,9. La figure 5 représente le spectre UV du chlorhydrate d'Idazoxan à pH = 13. La figure 6 représente le profil de cinétique de réaction à 3 longueurs d'onde (240, 274 et 294 nm) au pH de 7,5. La figure 7 représente le profil de cinétique de réaction à 3 longueurs d'onde (240,274 et 294 nm) au pH de 9,8. La figure 8 représente le flux de diffusion d'un gel contenant 0,5% d'Idazoxan seul et d'un gel contenant 0,5% d'Idazoxan et 1,5% de caféine. La figure 9 représente la répartition (derme/épiderme) au bout de 24h de diffusion exprimée en pourcentage de la quantité déposée. STABILITE L'étude a été conduite à partir de solution d'Idazoxan en faisant varier le pH pour déterminer les conditions optimales. L'Idazoxan peut se dégrader par hydrolyse selon la réaction : Le suivi des produits de dégradation est réalisé par spectrographie dans l'ultra violet aux longueurs d'ondes caractéristiques (240. 274 et 294 nm). Tableau 1 : stabilité de l'exemple 1 à différents pH Milieux aqueux % dégradation à 8 jours Idazoxan base au pKa 8,6 100 % Exemple 1 à pH 4 5% Exemple 1 à pH 8 80 % Exemple 1 à pH 9 100 % Le pH optimal est acide, mais grâce aux excipients utilisés dans la formulation, ce pH est compatible avec une bonne tolérance. Techniques de mesure de la stabilité de l'Idazoxan : La stabilité du chlorhydrate d'Idazoxan (C11H12N2O2, HC1 = 240,69 g/mol CAS Number : 79944-56-2) est suivie par spectrophotométrie UV en solution aqueuse à différents pH (figure 1 à 5). La structure du chlorhydrate d'Idazoxan a été déterminée par RMN du proton à 250MHz. Déplacement (ppm) : 6,95 - 7,06 (m, 4 H) : protonsaromatiques ; 5,42 - 5,45 (t, 1 H) : CH sur dioxanne, 4,41 - 4,43 (qd, 2 H) : CH2 sur dioxanne ; 3,93 (s, 4H) : CH2-CH2 sur le noyau imidazorine. (m : massif; s : singulet ; t : triplet ; qd : quadruplet dédoublé). Tableau II : solutions tampons réalisées Tampons (0,1 M) pH des solutions KCl / HCl 1 Dihydrogénophtalate de K/ HCl 4 Dihydrogénophosphate de K/ NaOH 6 ; 7,1 ; 7,5 Borax/ HCl 8,4 ; 8,9 NaHC03 / NaOH 9,8 ; 10,6 HCl / NaOH 12; 13 L'étude de la décomposition de l'Idazoxan par spectroscope UV multilongueur d'onde montre que le spectre obtenu au cours de l'hydrolyse dépend du pH (figure 1 à 5). 3 longueurs d'onde ont été choisies pour suivre la cinétique de la réaction : 240,274 et 294 nm. Les cinétiques des réactions sont suivies à différents pH (figure 6 et 7). Il a été ainsi démontré que dans les conditions de l'expérience l'Idazoxan est stable pour des pH acides (tl/2 = 2,1 j à pH = 7,1 ; tl/2 = 200 j à pH = 5,0). PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES Une étude de pharmacocinétique réalisée en laboratoire a permis d'apprécier le passage transcutané de l'Idazoxan, appliqué seul ou en association avec de la caféine afin de mettre en évidence l'intensité du passage de l'Idazoxan. Le dosage est réalisé par scintillation liquide en double comptage dans le liquide récepteur et dans les différents compartiments cutanés. L'étude montre que la cinétique de diffusion de l'Idazoxan est comparable en présence ou non de caféine (figure 8). L'étude porte sur l'application de deux gels : - un gel contenant 0,5% d'Idazoxan seul - un gel contenant 0,5% d'Idazoxan et 1,5% de caféine Par ailleurs, l'étude met en évidence la répartition épidermique au bout de 24 heures de diffusion (figure 9) exprimée en pourcentage de la quantité déposée. On conclut à un bon passage de l'Idazoxan, comparable à celui de la caféine. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES L'évaluation de l'efficacité des produits est réalisée grâce à une méthode échographique (RICHARD B., Echographie : Principes et Techniques, J. Med. Nucl. Biophy, 1991,15, 123-131 et PERIN F., PITTET J.C., PERRIER P., SCHNEBERT S., BEAU P., Ultrasound Imaging assessment of adipose tissue thickness varriations during the menstrual cycle, Skin Research and Technology, 1997, 3, 204), laquelle permet d'évaluer l'épaisseur du tissu adipeux au niveau de la cuisse. L'évaluation est réalisée pendant 14 jours, sur 20 volontaires sains, répondant strictement aux critères d'inclusion et d'exclusion du protocole d'étude. Les résultats sont reportés dans les tableaux III et IV ci-après : Tableau III : mesure de l'épaisseur de tissu adipeux côté traité (en mm) Caféine seule Idazoxan seul Caféine + Idazoxan To 26,4 28,6 31,54 T14 26.1 28,4 30,74 Tableau IV : pourcentage d'évolution de l'épaisseur de tissu adipeux côté traité Caféine seule Idazoxan seul Caféine + Idazoxan T14/T0 -1,1 % -0,7% -2,5% Un effet synergique de l'action de la caféine et de celle de l'Idazoxan est donc observé de façon surprenante. A titre d'exemples non limitatifs, nous décrivons quelques formulations qui illustrent l'invention sans en limiter la portée : Exemple 1 : Idazoxan 10-400 mg Stéarate de sorbitane 3 g Stéarate de sorbitane polyoxyéthylénée 3 g Alcool oléique polyoxyéthylénée 2 g Huile minérale et animale 30 g Huiles de silicones 20 g Caféine dispersée 5-10 g Conservateur, parfum, colorant qs pour une formule émulsionnée Exemple 2 : monodose biphasique Phase poudre : Idazoxan chlorhydrate 10-100 mg Béhénate de glycérol 5 g Phase liquide : Caféine anhydre 1.5 g Acide caféine carboxylique 7,0 g Triethanolamine 2 g Carbonate de guanidine 2,2 g Excipient qs Exemple 3 Caféine anhydre 1,5 g Caféine carboxylate de 3-nicotinol 7,0 g Gomme xanthane 0,5 g Gel de polyacrylate 0,3 g Acide salicylique 1,0 g Idazoxan chlorhydrate 10-400 mg Système acide pH Idazoxan chlorhydrate 10-400 mg Diméthicone copohyol 5 g Cyclométhicone 10 g Hexaméthyldisiloxane 10 g Alcanediol 25 g Propylène glycol 5 g Acide Caféine carboxylique 5 g Glycérol qs Exemple 5 : Monodose biphasique liquide. Liquide à dilution extemporanée ou à usage alterné à utiliser dans des unidoses bicompartimentales. Phase 1 : PEG 200 80 g Alcool cétostéarylique éthoxylé 20 g Idazoxan 20 à 100mg Phase 2 : Caféine anhydre 1,5 g Acide caféine carboxylique 7,0 g Alcool oléique polyoxyéthyléné 1,0 g Gomme xanthane 0,4 g Gel de polyacrylate 0,5 g Créatinol 4,3 g Conservateur, parfum, colorant qs REVENDICATIONS 1. Composition topique, utile comme amincissant et/ou dans le traitement de la cellulite, caractérisée en ce qu'elle comporte à titre de principe actif et pour 100 g de formulation finale : - 10 à 400 mg d'Idazoxan sous forme libre ou de ses sels dermatologiquement acceptables, et 1 à 10 g de caféine ou de ses dérivés solubles et que son pH est de 3 à 6. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'Idazoxan est sous forme de sels de chlorhydrate. 3. Composition selon les revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que les dérivés de caféine sont des caféines carboxyliques. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comporte 10 à 100 mg d'Idazoxan. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comporte 1,5 à 5 g de caféine ou de ses dérivés solubles. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que son pH est de 4 à 5. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se trouve sous forme de crème, lait, lotion, sérum, dispositif transdermique, gel, émulsion huile dans l'eau, émulsion eau dans l'huile, éventuellement bi- ou tri-phasique. 8. Méthode de traitement cosmétique du corps humain ou animal, notamment pour le traitement de la cellulite caractérisée en ce qu'elle consiste à appliquer sur le corps humain ou animal une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes.