Brevet FR2797400A1 — publié le 20010216

La présente invention a pour objet une association à activité antithrombotique de deux principes actifs antiagrégants plaquettaires, constituée par l'hydrogénosulfate de clopidogrel et un antagoniste des récepteurs GpIIb/IIIa du fibrinogène (anti-GPIIb/nia). Les anti-GPIIb/IIIa utilisés sont le 3-[(4-{4-[amino(éthoxycarbonylamino)méthyl]phényl} -1,3-thiazol-2-yl)-(1-éthoxycarbonylméthylpipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle ou l'acide 3-[{4-[4-(aminominométhyl)phényl]-1 ,3-thiazol-2-yl}-(1-carboxyméthylpipéridin- 4-yl)amino]propionique sous forme libre, ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, solvat ou hydrate. L'association constituée de l'hydrogénosulfate de clopidogrel et du 3-[(4-{4- [ami no( éthoxyca rbonylamino )méthyl]phényl}-1 ,3- thiazol-2-yl)-( 1-éthoxycarbonyl méthyl pipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle est préférée. Les compositions pharmaceutiques contenant cette association de principes actifs font partie intégrante de l'invention. Une composition administrable par voie orale, contenant l'hydrogénosulfate de clopidogrel et le 3-[(4-{4-[amino(éthoxycarbonylamino)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)- (1-éthoxy carbonyl méthylpipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle sous la forme d'un comprimé, d'une gélule ou d'une poudre pour sachet dose est préférée. L'hydrogénosulfate de clopidogrel ou (+)-(S)-a-(2-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro thiéno[3,2-c]pyridinyl-5-acétate de méthyle, décrit dans le brevet EP 281459, est un inhibiteur de l'ADP (adénosine diphosphate). L'hydrogénosulfate de clopidogrel utilisé dans la présente invention est sous l'une quelconque de ses formes polymorphes, la Forme 1 (F1 ) ou la Forme 2 (F2) décrites dans la demande de brevet FR 98 07464. Le 3-[( 4-{ 4-[ amino( éthoxycarbonylamino )méthyl]phényl}-1 ,3-thiazol-2-yl)-( -éthoxy carbonylméthylpipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle, et son métabolite actif l'acide 3-[{4-[4-(aminominométhyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl}-(1-carboxyméthylpipéridin-4-yl) amino]propionique, anti-GpIIb/IIIa sont décrits dans la demande de brevet EP 719775. L'acide 3-[{4-[4-(aminominométhyl)phényl]-1 ,3-thiazol-2-yl}-(1 -ca rboxym éthyl pipé ridi n - 4-yl)amino] propionique est actif pendant plusieurs heures par administration intraveineuse par bolus et la prodrogue 3-[(4-{4-[amino(éthoxycarbonyl amino)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-(1-éthoxycarbonylméthylpipéridin-4-yl)amino] propionate d'éthyle présente des propriétés similaires par administration par voie orale (Badorc et al. J. Med. Chem. 1997,40, 3393-3401). Une thérapie utilisant des composés antiagrégants plaquettaires protège les patients atteints de problèmes d'artères contre les maladies liées à la thrombose. De nombreux antiagrégants plaquettaires sont actuellement en développement. Leurs effets dans la prévention de la thrombose sont significatifs mais limités d'une part par leur efficacité et d'autre part par l'apparition d'effets secondaires incluant des saignements excessifs, une thrombocytopénie ou une neutropénie. L'association d'agents antiagrégants plaquettaires de mécanismes d'action différents a déjà été étudiée : par exemple les associations ticlopidine/acide acétylsalicylique (Circulation, 1995,92, 1-489) ou acide acétylsalicylique/dipyridamole (J. Med. Assoc. Thai, 1998, 81(1), 42-46) sont couramment utilisées. En ce qui concerne les anti-GpIIb/IIIa, l'association d'anti-GpIIb/nia avec l'acide acétylsalicylique a par exemple été décrite dans la demande de brevet WO 97/35592. Umenura et al. ont publié dans Thromb. Haemost. 1997, 78, 1381-1384, que l'administration par voie intraveineuse de tirofiban (anti-GpIIb/IIIa) en association avec la ticlopidine (inhibiteur ADP) chez des volontaires sains, augmente l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Cependant, l'effet mis en évidence n'est qu'additif et aucun effet antithrombotique n'a été démontré. Il a maintenant été trouvé que l'association de l'hydrogénosulfate de clopidogrel avec un anti-GpIIb/IIIa, en particulier l'acide 3-[{4-[4-(aminominométhyl)phényl]-1,3-thiazol- 2-yl}-(1-carboxyméthylpipéridin-4-yl)amino]propionique, un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, solvats ou hydrates, ou de préférence le 3-[(4-{4- [amino(éthoxycarbonylamino)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-(1-éthoxycarbonylméthyl pipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle potentialise les effets antithrombotiques obtenus avec le clopidogrel ou l'anti-GpIIb/IIIa seul. Selon l'invention, l'acide 3-[{4-[4- (aminominométhyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl}-(1-carboxyméthylpipéridin-4-yl)amino] propionique peut être administré sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable de type chlorhydrate, mésylate, tosylate, besylate. L'effet synergique de l'association de l'hydrogénosulfate de clopidogrel avec un anti-Gpnb/IIIa, en particulier le chlorhydrate de l'acide 3-[{4-[4- (aminominométhyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl}-(1-carboxyméthylpipéridin-4-yl)amino] propionique et le 3-[(4-{4-[amino(éthoxycarbonylamino)méthyl]phényl}-1 ,3-thiazol-2-yl)- (1-éthoxycarbonylméthylpipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle a été mis en évidence in vivo en utilisant un test de thrombose artérielle et de lyse du thrombus chez le lapin. Test de Ivse du thrombus Méthode : Des lapins mâles de Nouvelle Zélande (3 à 3,5 kg, Lago, France) sont traités avec 100 mg/kg d'hydrogénosulfate de clopidogrel par voie orale ou par le véhicule seul, deux heures avant l'induction de la thrombose. La formation du thrombus est induite par stimulation électrique de la carotide selon une méthode décrite par Hladovec et al. Thromb. Diathes Hemorrh. 1971, 26, 407-410. Les lapins sont anesthésiés au pentobarbital (30 mg/kg en i.v.). Un segment de l'artère carotide gauche (environ 10 mm de longueur) est disséqué en l'absence de tissus environnants. Une petite pièce d'un film isolant et deux électrodes en acier pur sont insérées sous l'artère. Un rétrécissement partiel de l'artère produisant une réduction de 20% du débit sanguin est positionné en amont du site de la stimulation électrique. Utilisant une source de courant constant, l'artère est stimulée à 2,5 mA pendant 3 minutes. 20 minutes après la fin de la stimulation électrique, les animaux reçoivent une injection intraveineuse par bolus du chlorhydrate de l'acide 3-[{4-[4-(aminominométhyl)phényl]-1 ,3-thiazol-2-yl}-(1- carboxyméthylpipéridin-4-yl) amino]propionique (3 mg/kg, en i.v.), ou le même volume d'une solution saline. Le débit sanguin est mesuré pendant 45 minutes avec un appareil électromagnétique RT-500 (Narco Bio Systems, Houston, TX, USA). Résultat : Chez les animaux témoins, la stimulation électrique de l'artère carotide produit une forte réduction du débit sanguin. L'occlusion de l'artère est pratiquement complète 15 minutes après la stimulation et reste inchangée pendant 30 minutes supplémentaires. Lorsque le chlorhydrate de l'acide 3-[{4-[4-(aminominométhyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl}- (1-carboxyméthylpipéridin-4-yl) amino]propionique (3 mg/kg, i.v.) est injecté 20 minutes après la stimulation électrique de l'artère carotide, aucun changement significatif n'est obtenu dans les cinétiques d'occlusion de l'artère. Des expériences similaires sont effectuées chez des lapins traités à l'hydrogénosulfate de clopidogrel (100 mg/kg, p. o.), deux heures avant la stimulation électrique. L'hydrogénosulfate de clopidogrel prévient partiellement la diminution du débit sanguin (30% d'inhibition). Sous ces conditions, une injection par bolus du le chlorhydrate de l'acide 3-[{4-[4- (ami nomi nométhyl)phényl]-1 ,3- thiazol-2-yl}-( 1-carboxyméthylpipéridin-4-yl)ami no] propionique (3 mg/kg, i.v.), 20 minutes après l'induction de la thrombose restaure le débit sanguin en moins de 5 minutes, allant jusqu'à plus de 60% du débit normal (Figure 1). Dans la FIGURE 1, par clopidogrel on entend l'hydrogénosulfate de clopidogrel et par anti-GPIIb/IIIa, on entend le chlorhydrate de l'acide 3-[{4-[4-(aminomino méthyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl}-(1-carboxyméthylpipéridin-4-yl) amino]propionique. Test de thrombose artérielle Méthode : Les activités antithrombotiques par voie orale du 3-[(4-{4- [amino(éthoxycarbonylamino)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-(1-éthoxycarbonylméthyl pipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle, de l'hydrogénosulfate de clopidogrel, et de leur association sont déterminées dans un modèle artéroveineux chez le lapin comme décrit précédemment par Herbert et al. Thromb. Haemost. 1993,69, 262-267. Deux heures après l'administration orale des doses indiquées (hydrogénosulfate de clopidogrel : 5 à 20 mg/kg et 3-[(4-{4-[amino(éthoxycarbonylamino)méthyl]phényl}-1,3- thiazol-2-yl)-(1-éthoxycarbonylméthyl pipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle : 1 à 10 mg/kg) des composés, 2 tubes de 12 cm en polyéthylène (diamètre interne/externe 0,6/0,9 mm) sont placés entre l'artère carotide droite et la veine jugulaire gauche d'animaux anesthésiés au pentobarbital (30mg/kg en iv). Les tubes sont attachés à une partie centrale (6 cm de longueur, diamètre interne de 0,9 mm) contenant un fil de soie de 5 cm et rempli avec une solution saline d'héparine à 50 Ul/ml. Le débit sanguin est maintenu pendant un temps de 20 minutes d'observation. Après 20 minutes, la partie centrale du "shunt" est enlevée, le fil de soie portant le thrombus est enlevé, et le poids sec du thrombus est déterminé. Résultat : Le traitement oral avec l'hydrogénosulfate de clopidogrel ou le 3-[(4-{4- [amino(éthoxycarbonylamino)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-(1-éthoxycarbonylméthyl pipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle est suivi par une activité antithrombotique significative chez les lapins. Une inhibition maximale de 40% est obtenue avec du clopidogrel à 20 mg/kg et le 3-[(4-{4-[amino(éthoxycarbonylamino)méthyl]phényl}-1,3- thiazol-2-yl)-(l-éthoxycarbonylméthylpipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle inhibe 50% de la formation du thrombus à 10 mg/kg. Lorsque ces deux composés sont associés une augmentation remarquable de l'effet est obtenue, indiquant une forte potentialisation de l'activité antithrombotique. Les résultats des deux expériences présentés ci-dessus mettent en évidence que l'association de l'hydrogénosulafte de clopidogrel avec le 3-[(4-{4- [amino(éthoxycarbonylamino)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-(1-éthoxycarbonylméthyl pipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle par voie orale ou avec le chlorhydrate de l'acide 3-[{4- [4- (am inom i nom éthyl)phé nyl]- 1, 3-thiazol-2-yl}- (1 -carboxyméthyl pipé rid in - 4-yl)amino] propionique par voie intraveineuse potentialise leur effet antithrombotique. Ainsi, les associations selon l'invention sont particulièrement intéressantes pour leur activité antithrombotique et pourront être utilisées pour traiter l'angor stable ou instable, les troubles du système cardio-vasculaire et cérébrovasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète tels l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto coronariens, ou encore lors de radiothérapie pour en réduire les effets secondaires. Les associations pourront être utilisées pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les troubles et maladies d'origine thrombotiques ci-dessus mentionnées et pour le traitement de ces dites pathologies. Les associations selon l'invention peuvent être formulées dans des compositions pharmaceutiques pour administration orale, parentérale ou intraveineuse aux mammifères, lesdites compositions étant destinées à traiter les maladies susdites. Dans la suite, les quantités de principes actifs sont exprimées en quantité de principes actifs sous forme libre, non salifiée. Chez l'être humain, selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement (prophylactique ou curatif), la dose journalière de clopidogrel peut varier de 1 à 500 mg et la dose d'anti-GPIIb/IIIa de 0,1 à 200 mg. De préférence, le clopidogrel est administré à des doses comprises entre 1 et 100 mg par patient et par jour, de préférence 20 à 75 mg et l'anti-GpIIb/IIIa à des doses comprises entre 1 et 100 mg par patient et par jour, de préférence de 10 à 50 mg. Dans les compositions selon l'invention, les principes actifs de l'association sont présents dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général, chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévue, par exemple comprimés, gélules, poudre pour sachets, ampoules, sirops, gouttes, solutions injectables, de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0,25 à 100 mg de clopidogrel, de préférence de 5 à 75 mg, et de 0,25 à 100 mg d'anti-GPIIb/IIIa, de préférence de 2,5 à 50 mg, ladite unité de dosage pouvant être administrée une à quatre fois par jour. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention particulièrement préférées sont des compositions pharmaceutiques administrables par voie orale contenant en association l'hydrogénosulfate de clopidogrel et le 3-[(4-{4- [amino(éthoxycarbonylamino)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-(1-éthoxycarbonylméthyl pipéridin-4-yl)amino] propionate d'éthyle. Ces compositions contiennent de préférence 75 mg de clopidogrel, soit 98,875 mg d'hydrogénosulfate de clopidogrel et 5 à 10 mg de 3-[(4-{4-[amino(éthoxycarbonylamino)méthyl]phényll-1,3-thiazol-2-yl)-(l -éthoxy carbonylméthylpipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle. Ces dernières compositions se présentent sous la forme de poudre pour sachet ou de préférence de gélules ou comprimés. Ces compositions sont préparées selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Les EXEMPLES de compositions ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 Gélule contenant 75 mg de clopidogrel base et 10 mg de 3-[(4-{4- [ami no( éthoxycarbonylamino )méthyl]phényl}-1 ,3- thiazol-2-yl)-( 1-éthoxyca rbonylméthyl pipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle. Procédé par simple mélange Formulation unitaire Constituants quantité en mg Clopidogrel hydrogénosulfate (correspondant à 75 mg de base) 97,875 3-[(4-{4-[amino(éthoxycarbonylamino)méthyl] 10,000 phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-(1-éthoxycarbonyl méthylpiperidin-4-yl)amino]propionate d'éthyle Amidon de maïs prégélatinisé 40,000 Mannitol* 243,125 Silice colloïdale anhydre 2,000 Huile de ricin hydrogénée 7,000 Pour une gélule taille n 0 remplie à 400 mg # Le mannitol peut être remplace a quantité équivalente par du lactose ss anhydre. a) 97,875 g d'hydrogénosulfate de clopidogrel sont mélangés avec 2 g de silice colloïdale anhydre b) 10 g de 3-[(4-{4-[amino(éthoxycarbonylamino)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)- (1-éthoxycarbonylméthylpipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle, 40 g d'amidon de maïs prégélatinisé et 243,1 g de mannitol sont ajoutés à a) et mélangés c) le mélange b) est calibré puis mélangé à nouveau d) 7 g d'huile de ricin hydrogénée sont ajoutés à c) avant le mélange final e) le mélange final est comprimé à la masse unitaire théorique de 400 mg EXEMPLE 2 Gélule contenant 75 mg de clopidogrel base et 20 mg de 3-[(4-{4-[amino(éthoxy carbonylamino)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-(1-éthoxycarbonylméthylpipéridin-4-yl) amino]propionate d'éthyle. Procédé par simple mélange Formulation unitaire Constituants quantité en mg Clopidogrel hydrogénosulfate (correspondant à 75 mg de base) 97,875 3-[(4-{4-[amino(éthoxycarbonylamino)méthyl]phényl}- 20,000 1,3-thiazol-2-yl)-(1-éthoxycarbonylméthylpiperidin-4yl)amino]propionate d'éthyle Amidon de maïs prégélatinisé 40,000 Mannitol* 233,125 Silice colloïdale anhydre 2,000 Huile de ricin hydrogénée 7,000 Pour une gélule taille n 0 remplie à 400 mg * Le mannitol peut être remplacé à quantité équivalente par du lactose p anhydre. Le mode de préparation est le même que pour l'EXEMPLE 1. EXEMPLE 3 Comprimé contenant 75 mg de clopidogrel base et 10 mg de 3-[(4-{4- [amino(éthoxycarbonylamino)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-(1-éthoxycarbonylméthyl pipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle. Procédé de granulation par compactage Formulation unitaire Constituants quantité en mg Clopidogrel hydrogénosulfate (correspondant à 75 mg de base) 97,875 3-[(4-{4-[amino(éthoxycarbonylamino)méthyl]phényl}- 10,000 1,3-thiazol-2-yl)-(1-éthoxycarbonylméthylpipéridin-4yl)amino]propionate d'éthyle Amidon de maïs prégélatinisé 20,000 Lactose [3 anhydre* 223,125 Silice colloïdale anhydre 2,00 Cellulose microcristalline, 20,000 Hydroxypropylcellulose faiblement constituée 20,000 Huile de ricin hydrogénée 7,000 Pour un comprimé terminé à 400 mg Le lactose p annyare peux etre remplace a quanme equivaienie par au mannnoi. a) 97,875 g d'hydrogénosulfate de clopidogrel sont mélangés avec 2 g de silice colloïdale anhydre b) 20 g d'amidon de maïs prégélatinisé et 74,6 g de lactose anhydre sont ajoutés à a) et mélangés c) le mélange b) est calibré puis mélangé à nouveau d) le mélange est compacté puis calibré sur 1,000 mm d'ouverture de maille e) 10 mg de 3-[(4-{4-[amino(éthoxycarbonylamino)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2- yl)-(1-éthoxycarbonylméthylpipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle, 148,5 g de lactose ss anhydre, 20 mg de cellulose microcristalline et 20 mg d'ydroxypropylcellulose faiblement constituée sont mélangés au grain calibré f) 7 g d'huile de ricin hydrogénée sont ajoutés avant mélange final g) le mélange final est comprimé à la masse unitaire théorique de 400 mg EXEMPLE 4 Comprimé contenant 75 mg de clopidogrel base et 20 mg de 3-[(4-{4- [amino(éthoxycarbonylamino)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-(1-éthoxycarbonylméthyl pipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle. Procédé de granulation par compactage Formulation unitaire Constituants quantité en mg Clopidogrel hydrogénosulfate (correspondant à 75 mg de base) 97,875 3-[(4-{4-[amino(éthoxycarbonylamino)méthyl]phényl} 20,000 -1,3-thiazol-2-yl)-(1-éthoxycarbonylméthyl pipéridin- 4-yl)amino]propionate d'éthyle Amidon de maïs prégélatinisé 20,000 Lactose anhydre* 213,125 Silice colloïdale anhydre 2,00 cellulose microcristalline (90um) 20,000 Hydroxypropylcellulose faiblement constituée 20,000 Huile de ricin hydrogénée 7,000 Pour un comprimé terminé à ......................... 400 mg Le lacrose ss annyare peut etre remplace a quantité équivalente par au mannitol. Le mode de préparation est le même que pour l'EXEMPLE 3. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'une association de l'hydrogénosulfate de clopidogrel avec l'acide 3-[{4- [4-(aminominométhyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl}-(1-carboxyméthylpipéridin-4-yl)amino] propionique ou le 3-[(4-{4-[amino(éthoxycarbonylamino)méthyl]phényl}-1,3-thiazol- 2-yl)-(1-éthoxycarbonylméthylpipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvats ou hydrates, pour la préparation de médicaments destinés à traiter les troubles ou maladies d'origine thrombotique. 2. Utilisation selon la revendication 1 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter l'angor stable ou instable, les troubles du système cardio-vasculaire et cérébrovasculaire, les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète, l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto coronariens, ou encore lors de radiothérapie pour en réduire les effets secondaires. 3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 caractérisée en ce que l'association est constituée par l'hydrogénosulfate de clopidogrel et le 3-[(4-{4- [amino(éthoxycarbonylamino)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-(1-éthoxycarbonyl méthylpiperidin-4-yl)amino] propionate d'éthyle. 4. Composition pharmaceutique contenant une association d"hydrogénosulfate de clopidogrel et d'acide 3-[{4-[4-(amino minométhyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl}-(1- carboxyméthylpipéridin-4-yl)amino] propionique ou de 3-[(4-{4-[amino(éthoxy carbonylamino)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-(1-éthoxycarbonylméthylpiperidin-4- yl)amino]propionate d'éthyle ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvats ou hydrates. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 caractérisée en ce quelle contient une association d'hydrogénosulfate de clopidogrel et de 3-[(4-{4- [amino(éthoxycarbonylamino)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-(1-éthoxycarbonyl méthylpiperidin-4-yl)amino] propionate d'éthyle. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 caractérisée en ce qu'elle est administrable par voie orale. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 sous forme comprimé ou gélule. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 5 à 8 caractérisée en ce qu'elle contient 75 mg de clopidogrel sous forme de base et 10 à 20 mg de 3-[(4-{4-[amino(éthoxycarbonylamino)méthyl]phényl}-1,3-thiazol-2-yl)-(1- éthoxycarbonylméthylpiperidin-4-yl)amino]propionate d'éthyle. 9. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les troubles ou maladies d'origine thrombotique. 10. Utilisation d'une composition selon la revendication 9 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter l'angor stable ou instable, les troubles du système cardio-vasculaire et cérébrovasculaire, les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète, l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto coronariens, ou encore lors de radiothérapie pour en réduire les effets secondaires.