Brevet FR2799651A1 — publié le 20010420

La présente invention concerne un comprimé effervescent, solubilisable dans l'eau, administrable à l'animal et permettant une vérification immédiate de l'ingestion effective d'une solution traitante par l'animal. La méthode préconisée consiste à solubiliser le comprimé effervescent dans la solution traitante administrée à l'animal, laquelle contient au moins un principe actif. Du fait de la formulation particulière du comprimé de l'invention - celui-ci contient un colorant générant une marque visible sur l'animal après administration - l'animal ayant absorbé ladite solution est facilement repéré puisqu'il présente la marque visible générée par le colorant. Ainsi, l'animal ayant ingéré le principe actif est détecté immédiatement par repérage de la marque visible. Cette méthode est particulièrement utile à l'éleveur dans la mesure où elle permet d'identifier facilement les animaux sous traitement ainsi que de reconnaître à première vue les solutions traitantes. Le comprimé de l'invention inclut dans sa formulation la combinaison dudit colorant avec un agent de déchloration de l'eau. Cette combinaison a pour avantage de permettre l'administration du principe actif dans une solution aqueuse traitante chlorée, et ceci, quelle que soit la sensibilité du principe actif à l'action du chlore dans les limites des teneurs usuelles en chlore des eaux de boisson. Ainsi, le comprimé de l'invention est particulièrement intéressant dans le cas où on souhaite administrer un principe actif sensible à l'action du chlore dans l'eau de boisson destinée à désaltérer l'animal, laquelle est généralement chlorée. De tels principes actifs sont notamment les vaccins contenant une souche virale ou bactérienne vivante. Un autre avantage du comprimé de l'invention est lié à son caractère effervescent, lequel assure une diffusion homogène du colorant et de l'agent de déchloration dans la solution traitante, et par exemple, dans l'eau de boisson de l'animal. L'invention concerne en outre un procédé de fabrication dudit comprimé effervescent. L Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne un procédé de traitement d'une composition aqueuse vétérinaire en vue d'un repérage aisé d' animaux sous traitement. Par composition aqueuse vétérinaire, on entend selon l'invention, une solution aqueuse traitante administrable à l'animal, utilisée en médecine vétérinaire. Plus précisément, l'invention concerne un comprimé effervescent, solubilisable dans l'eau, administrable à l'animal, comprenant un colorant générant une marque visible sur l'animal après administration et un agent de déchloration. Le comprimé de l'invention est sous forme solide. Les constituants de ce comprimé sont par définition administrables à l'animal. L'agent de déchloration utilisable selon l'invention est l'un quelconque de ceux conventionnellement utilisés dans la technique, dès lors qu'il est inoffensif pour l'animal. Selon l'invention, il est par ailleurs essentiel que l'agent de déchloration n'entraîne ni la dégradation, ni la désactivation du principe actif destiné à être administré à l'animal. Parmi les agents de déchloration préférés, on peut citer ceux choisis parmi un thiosulfate de métal alcalin ou alcalinoterreux, un thiosulfite de métal alcalin ou alcalinoterreux, un sulfite de métal alcalin ou alcalinoterreux et leurs mélanges. Les sels de métaux alcalins sont plus particulièrement préférés. De façon avantageuse, on utilise un sel de sodium et plus particulièrement le thiosulfate de sodium. La caractéristique essentielle du colorant selon l'invention est sa capacité à générer l'apparition d'une marque visible sur l'animal après administration. II va sans dire que le colorant utilisable selon l'invention doit être administrable à l'animal et ne pas réagir avec le principe actif présent dans la solution traitante dans laquelle sera dissous le comprimé effervescent. Le type de colorant utilisé est fonction de l'animal traité et du type de marque souhaité. Lorsque l'animal est un oiseau ou une volaille, un colorant choisi parmi le bleu patenté, le violet cristallisé, le rouge carmin, le rouge de betterave, le vert brillant et leurs mélanges, est plus particulièrement recommandé dans la mesure où il permet un dépistage facile par simple observation des surfaces cornées de l'animal. On a pu remarquer en effet que l'ingestion de ce colorant par les oiseaux ou volailles provoque une coloration de leur bec, voire également de leur jabot, observable par transparence chez les jeunes oiseaux. Dans le cas de ce mode de réalisation, les colorants préférés sont le bleu patenté, le vert brillant et leurs mélanges. Néanmoins, l'invention n'entend pas se limiter à ce mode de réalisation et tout autre colorant susceptible d'entraîner l'apparition d'une marque visible sur l'animal est utilisable selon l'invention. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le comprimé effervescent comprend 1 à 10% en poids d'un liant hydrosoluble ; 5 à 10 % en poids de colorant ; 5 à 15% en poids d'un agent de déchloration ; 15 à 40% en poids d'un composé générateur d'acide ; et 20 à 50% en poids d'une source effervescente. Les deux caractéristiques essentielles de ces constituants sont, d'une part, leur innocuité vis-à-vis de l'animal et, d'autre part, leur absence de réaction vis-à-vis du principe actif destiné à être administré à l'animal. Le composé générateur d'acide est nécessaire pour assurer l'effervescence. Ce composé est choisi parmi ceux généralement utilisés dans la technique. On distingue les acides alimentaires, les anhydrides d'acides alimentaires et certains sels acides. Parmi les acides alimentaires, on peut citer l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide adipique, l'acide succinique et leurs mélanges. Les anhydrides d'acides alimentaires sont notamment les anhydrides des acides alimentaires mentionnés ci-dessus. Parmi ceux-ci, on préfère l'anhydride succinique et l'anhydride citrique. Des exemples de sels acides utilisables comme générateur d'acide dans le comprimé de l'invention sont un dihydrogénophosphate de métal alcalin et plus particulièrement de sodium ; un dihydrogénopyrophosphate de métal alcalin et plus particulièrement le dihydrogénopyrophosphate de sodium ; un dihydrogénocitrate de métal alcalin tel que le dihydrogénocitrate de sodium ; un hydrogénocitrate de métal alcalin tel que l'hydrogénocitrate disodique ; le bisulfite de sodium et leurs mélanges. De façon préférée, le comprimé effervescent de l'invention comprend un des acides alimentaires mentionnés ci-dessus, un anhydride de ces acides alimentaires ou un mélange de l'un quelconquè de ces composés. La source effervescente est généralement une source de carbonates. Néanmoins, la source d'effervescence peut être quelconque et par exemple, une source de perborate (tel que du perborate de sodium anhydre ou du perborate effervescent), le mélange d'un composé peroxygéné (tel que du perborate de sodium monohydraté ou du percarbonate de sodium) avec un composé chloré (tel que du dichloroisocyanurate de sodium ou de l'hypochlorite de calcium). Néanmoins, les sources de carbonates sont plus particulièrement préférées. A titre d'exemple, on peut mentionner un bicarbonate de métal alcalin (tel que le bicarbonate de sodium), un carbonate de métal alcalin (tel que le carbonate de sodium), un bicarbonate de métal alcalinoterreux (tel que le bicarbonate de potassium), un carbonate de métal alcalinoterreux (tel que le carbonate de potassium), un sesquicarbonate de métal alcalin (tel que le sesquicarbonate de sodium), un glycine carbonate de métal alcalin (tel que le glycine carbonate de sodium), le L-lysine carbonate, l'arginine carbonate et leurs mélanges. Parmi ces derniers, on préfère un carbonate de métal alcalin ou un bicarbonate de métal alcalin. Le liant hydrosoluble facilite la préparation des comprimés effervescents de l'invention dans la mesure où il permet la mise en oeuvre du procédé de granulation par voie humide. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention le comprimé effervescent contient de 1 à 5% en poids de liant hydrosoluble. En cours de fabrication des comprimés effervescents, c'est une solution aqueuse de ce liant qui est ajoutée à un mélange pulvérulent, avant mise en oeuvre de la granulation. Ainsi, la caractéristique essentielle de ce liant est sa solubilité dans l'eau. L'homme du métier pourra sélectionner l'un quelconque des liants hydrosolubles connues dans la technique. Des exemples préférés de liants hydrosolubles sont les polyéthylèneglycols présentant une masse moléculaire comprise entre 4000 et 20 000 et la N-polyvinylpyrrolidone. De façon à faciliter la mise en oeuvre du comprimé de l'invention, il est souhaitable qu'il comprenne en outre un lubrifiant. La nature du lubrifiant choisi n'est pas critique selon l'invention. Des exemples en sont les sels de l'acide stéarique, les laurylsulfates de métal alcalin, les benzoates de métal alcalin et la L-leucine. A titre de sels, les sels de magnésium, de calcium et de zinc sont préférés. La teneur en agent lubrifiant varie habituellement entre 0,5 et 5% en poids dans le comprimé effervescent. Avantageusement, le comprimé effervescent contient en outre de 2 à 20% d'un agent de délitement. Ce constituant favorise la cinétique de solubilisation du comprimé effervescent. Dans le cadre de l'invention, l'agent de délitement est préférablement choisi parmi une gomme de cellulose, une carboxyméthylcellulose (par exemple une carboxyméthylcellulose réticulée), un amidon et leurs mélanges. Suivant la nature des constituants du comprimé effervescent, la présence d'un agent liant sec peut être souhaitable. Lorsqu'il est présent, celui-ci est généralement incorporé dans le comprimé effervescent à raison de 1 à 10% en poids, de préférence 3 à 10 % en poids. Par liant sec, on entend selon l'invention un liant qui est mélangé à sec aux autres constituants du comprimé effervescent, lors de la fabrication de celui-ci, à l'état pulvérulent. De tels liants sont connus dans la technique. Des exemples d'agent liant sec sont les polyols (tels que le lactose, le dextrose, le mannitol et le sorbitol) et la malto-dextrine. Des comprimés effervescents préférés de l'invention comprennent - 1 à 10% en poids d'un liant hydrosoluble, - 5 à 10 % en poids d'un colorant, - 5 à 15% en poids d'un agent de déchloration, - 25 à 40% en poids d'un composé générateur d'acide ; et - 25 à 40% en poids d'une source de carbonates. Parmi ces comprimés effervescents, on préfère tout particulièrement ceux comprenant en outre 0,5 à 5% en poids d'un agent lubrifiant, et, éventuellement, 1 à 10% en poids d'un agent liant sec (de préférence 3 à 10% en poids) et/ou 2 à 20% en poids d'un agent de délitement. Le comprimé de l'invention est destiné à une administration par voie orale après dissolution dans une solution aqueuse contenant au moins un principe actif, et préférablement un principe actif sensible à l'action du chlore. Par sensibilité à l'action du chlore, on entend un principe actif dégradé par action du chlore et dont l'activité est peu à peu neutralisée par le chlore dans les conditions normales d'utilisation. Un tel principe actif est par exemple un vaccin comprenant une souche virale ou bactérienne vivante susceptible d'être désactivée par l'action du chlore. Les comprimés de l'invention peuvent être facilement préparés par mise en oeuvre du procédé de l'invention, comprenant les étapes consistant à a - mélanger à sec la source effervescente, le composé générateur d'acide, le colorant, et lorsqu'ils est présent, l'agent liant sec ; b - incorporer éventuellement à ce mélange un agent de délitement, tel qu'un amidon ; c - procéder à une granulation humide du mélange résultant par pulvérisation sur ledit mélange, d'une solution aqueuse d'un liant hydrosoluble ; d - sécher le granulé résultant jusqu'à une teneur résiduelle en eau inférieure à 1 %, de préférence à une température inférieure à 70 C, par exemple comprise entre 40 et 70 C ; e - refroidir le granulé séché à la température ambiante ; f - ajouter au granulé résultant l'agent de déchloration et éventuellement un agent de délitement ; g - comprimer le mélange résultant jusqu'à obtention de la taille et de l'épaisseur désirées. A l'étape c), la quantité d'eau devant être pulvérisée sur le mélange préparé à l'étape a), respectivement â l'étape b), doit être soigneusement dosée. Elle doit être suffisamment faible pour éviter de provoquer un démarrage trop important de la réaction d'effervescence, mais suffisante quand même pour permettre de lier les différents composants du mélange et assurer ainsi la formation de grains. A cette étape c), il est préférable de pulvériser un mélange liquide d'eau et de lubrifiant, le rapport pondéral de l'eau au lubrifiant étant généralement compris entre 20I80 et 80I20, par exemple entre 40I60 et 60l40, le rapport étant notamment de 1l1. A l'étape b), on utilisera préférablement l'amidon comme agent de délitement. A l'étape c), on utilisera préférablement un polyéthylèneglycol présentant une masse moléculaire comprise entre 4000 et 20 000 ou la N- polyvinylpyrrolidone, à titre de liant hydrosoluble. A l'étape f), on utilisera préférablement les dérivés cellulosiques comme agents de délitement. Les techniques de mélange, de granulation, de séchage et de compression sont celles conventionnellement utilisées dans la préparation de comprimés. L'invention concerne en outre un procédé de traitement d'une composition aqueuse vétérinaire pour un repérage aisé d'animaux sous traitement. Ce procédé comprend la solubilisation d'un comprimé effervescent selon l'invention dans une solution aqueuse chlorée contenant au moins un principe actif sensible à l'action du chlore, ladite solution étant destinée à l'administration par voie orale dudit principe actif à l'animal. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la solution devant être administrée à l'animal est une eau de boisson chlorée. Ce procédé est applicable quelle que soit l'espèce animale considérée. Suivant l'espèce animale considérée, la nature du colorant présent dans le comprimé doit être judicieusement choisie de façon à générer une marque visible sur l'animal. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, les animaux traités sont des porcs et mieux encore des oiseaux ou volailles, tels que des poules, dindes, cailles, pintades, oies ou canards. Les avantages de l'invention sont principalement - le contrôle simultané de la bonne ingestion par l'animal du principe actif et de la présence du principe actif dans la solution administrable à l'animal ; - la possibilité d'utiliser comme solution administrable à l'animal, une eau de boisson comprenant du chlore et ceci, malgré la sensibilité du principe actif administré à l'action du chlore ; - la solubilisation rapide et complète du comprimé effervescent dans l'eau destinée à l'administration. L'invention est illustrée dans la suite à la lumière des exemples 1 â 4 suivants. EXEMPLE 1 Le comprimé illustré au tableau 1 est préparé par mise en oeuvre des étapes suivantes. Le bicarbonate de sodium, l'acide citrique, l'acide fumarique, la malto-dextrine et le bleu patenté sont intimement mélangés à sec sous la forme de poudres. Puis on procède à une granulation humide par pulvérisation d'un mélange de polyéthylèneglycol 6000 et d'eau dans un rapport pondéral 1:1 sur le mélange précédent. Le mélange ainsi granulé est séché à l'étuve pendant 3 à 5 heures à une température inférieure à 70 C, de préférence entre 40 et 70 C, de telle sorte que la teneur résiduelle en eau du mélange soit inférieure à 1 %. Le mélange est ensuite refroidi pour revenir à température ambiante en environ 3 heures. Au granulé obtenu sont ajoutés le thiosulfate de sodium (préalablement séché à 35 C) et la carboxyméthylcellulose. Après homogénéisation, on procède à la compression du mélange par application des techniques conventionnelles de compression. TABLEAU1 Composants Teneur (% p/p) Thiosulfate de sodium 7,5 Bleu patenté 7,5 Bicarbonate de sodium 37 Acide citrique 27 Acide fumarique 7 Malto-dextrine 8 Polyéthylèneglycol 6000 3 Gomme de cellulose 3 EXEMPLE 2 En procédant comme à l'exemple 1, on prépare le comprimé illustré au tableau 2. TABLEAU 2 Composants Teneur (% p/p) Thiosulfate de sodium 6 Vert brillant 9 Bicarbonate de sodium 36 Acide citrique 34 Mannitol 9 Polyéthyléneglycol 4000 3 Carboxyméthylcellulose réticulée 3 EXEMPLE 3 En procédant comme à l'exemple 1, on prépare de même le comprimé effervescent du tableau 3. TABLEAU 3 Composants Teneur (% p/p) Thiosulfate de sodium 6 Bleu patenté 6,5 Bicarbonate de sodium 32 Acide citrique 23 Acide fumarique 6 Maito-dextrine 7 Polyéthylèneglycol 6000 1,5 Amidon de riz 15 Gomme de cellulose 3 EXEMPLE 4 L'efficacité d'une composition répondant à la formule décrite dans l'exemple 1 a été évaluée dans un essai in vitro selon le protocole suivant. Une préparation vaccinale destinée à un usage oral pour la vaccination des volailles contre la maladie de Newcastle, contenant une souche vaccinale atténuée, est diluée dans de l'eau maintenue â la température de 20 C. Le titre initial de la solution médicamenteuse, exprimé en logarithme décimal de la D1050/0,2 ml (Dose Infectieuse Oeuf 50 %) est voisin de 4. Différentes concentrations de chlore sous forme libre sont ajoutées à cette solution médicamenteuse : 0, 5 et 10 ppm. L'essai est réalisé en présence ou en l'absence de la composition objet de l'invention, ajoutée à la solution médicamenteuse de telle sorte que la concentration finale en colorant et en thiosulfate de sodium soit de 15 mg/litre. Le pH des différentes solutions médicamenteuses ainsi préparées est mesuré. Des prélèvements d'eau médicamenteuse sont réalisés à 3 échéances : 1, 2 et 3 heures après mise en solution de la préparation vaccinale ; la teneur en souche vaccinale est titrée. Les résultats sont rapportés dans le tableau suivant Titre viral (exprimé en log décimal de la D1050 par 0.2 ml) Exposition 0 ppm CI* 0 ppm CI + C** (heure) pH : 5,99 pH : 6,05 0 > 4,5 4,16 1 4,16 4,16 2 4,16 4,37 3 4,16 4,37 5 ppm CI* 5 ppm CI + C** pH : 7,62 pH : 6,06 0 0 > 4,5 1 0 4,16g 2 0 4,16 3 0 4,16 10 ppm CI* 10 ppm CI + C** pH : 8,22 pH: 6,05 0 0 > 4,5 1 0 4,16 2 0 3,83 3 0 3,83 * CI = Chlore libre ** C = composition de l'invention Les solutions médicamenteuses supplémentées avec la composition de l'invention apparaissent uniformément colorées en bleu. En l'absence de chlore, l'ajout de la composition de l'invention est bien tolérée par la souche vaccinale, le titre vaccinal étant identique à celui de la solution témoin, et ceci pendant au moins 3 heures de mise en contact. Le bénéfice apporté par la composition de l'invention est clairement démontré dans les eaux supplémentées en chlore. Le chlore, aux concentrations de 5 et 10 ppm, détruit très rapidement la souche vaccinale tout en provoquant une élévation du pH de la solution médicamenteuse néfaste à la survie de la souche. Cet effet nuisible du chlore est antagonisé par l'ajout de la composition de l'invention laquelle assure une excellente survie de la souche vaccinale par neutralisation du chlore, mise en évidence par la stabilisation du pH des solutions médicamenteuses la contenant. REVENDICATIONS 1. Comprimé effervescent solubilisable dans l'eau et administrable à l'animal, comprenant un colorant générant une marque visible sur l'animal après administration et un agent de déchloration. 2. Comprimé effervescent selon la revendication 1 comprenant de 1 à 10% en poids d'un liant hydrosoluble ; 5 à 10 % en poids de colorant ; 5 à 15% en poids d'un agent de déchloration ; 15 à 40% en poids d'un composé générateur d'acide ; et 20 à 50% en poids d'une source effervescente. 3. Comprimé effervescent selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'agent de déchloration est choisi parmi un thiosulfate de métal alcalin au alcalinoterreux, un thiosulfite de métal alcalin ou alcalinoterreux, un sulfite de métal alcalin ou alcalinoterreux et leurs mélanges. 4. Comprimé effervescent selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le colorant est choisi parmi le bleu patenté, le violet cristallisé, le rouge carmin, le rouge de betterave, le vert brillant et leurs mélanges. 5. Comprimé effervescent selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé générateur d'acide est choisi parmi l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide adipique, l'acide succinique, les anhydrides de ces acides, et leurs mélanges. 6. Comprimé effervescent selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la source effervescente est une source de carbonates. 7. Comprimé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la source de carbonates est un carbonate de métal alcalin ou un bicarbonate de métal alcalin. 8. Comprimé effervescent selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le liant hydrosoluble est choisi parmi un polyéthylèneglycol présentant une masse moléculaire comprise entre 4000 et 20 000 et la N-polyvinylpyrrolidone. 9. Comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre 0,5 à 5% en poids d'un agent lubrifiant. 10. Comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre 2 à 20% d'un agent de délitement et 1 à 10% d'un agent liant sec. 11. Comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant de 25 à 40% en poids d'un composé générateur d'acide et de 25 à 40% en poids d'une source de carbonates en tant que source effervescente. 12. Procédé pour la fabrication d'un comprimé selon la revendication 1, comprenant les étapes consistant à a - mélanger à sec une source effervescente, un composé générateur d'acide, un colorant, et, le cas échéant, un agent liant sec ; b - incorporer éventuellement un agent de délitement au mélange résultant ; c - procéder à une granulation humide du mélange résultant par pulvérisation, sur ledit mélange, d'une solution aqueuse d'un liant hydrosoluble ; d - sécher le granulé résultant jusqu'à une teneur résiduelle en eau inférieure à 1 %, de préférence à une température comprise entre 40 et 70 C ; e - refroidir le granulé sec à la température ambiante ; f -incorporer au granulé un agent de déchloration préalablement séché et, le cas échéant, un agent de délitement ; g - comprimer le mélange résultant jusqu'à obtention de la taille et de l'épaisseur désirées. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le liant hydrosoluble est choisi parmi un polyéthylèneglycol présentant une masse moléculaire comprise entre 4000 et 20 000 et la N-polyvinylpyrrolidone. 14. Procédé de traitement d'une composition aqueuse vétérinaire, pour un repérage aisé d'animaux sous traitement, ledit procédé comprenant la solubilisation d'un comprimé effervescent selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 dans une composition aqueuse chlorée comprenant au moins un principe actif sensible à l'action du chlore.