Brevet FR2806723A1 — publié le 20010928

Dérivés d'acide 8-oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]quinolizine- 13-propanoïque, leur préparation et leur application en thérapeutique. La présente invention a pour objet des composés de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe (C1~C3) alkyle, (C1~C3) alcoxy ou trifluorométhyle, et R représente - un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, (C3-C5) cycloalkylméthyle, phénylméthyle, - un groupe de formule générale -CO-NR1R2 dans laquelle R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, ou bien représentent ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un cycle morpholinyle ou pipéridinyle, ou bien - un groupe de formule générale -CO-R3, dans laquelle R3 représente un groupe (C1-C4)alkyle. Les composés préférés de l'invention sont ceux dans la formule desquels X est en position 10 et représente un groupe méthyle ou trifluorométhyle et R représente un groupe alkyle, en particulier un groupe méthyle. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon un procédé illustré par le schéma qui suit. On fait réagir un dérivé de dibenzoquinolizine de formule générale (II), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec le tribromure de bore, dans un solvant chloré, par exemple le dichlorométhane, à une température de-70 à +25 C. On obtient un dérivé de phénol de formule générale (III), qu'on fait réagir avec l'anhydride trifluorométhanesulfonique, dans un solvant chloré, par exemple le dichlorométhane, en présence d'une base, par exemple la pyridine, à une température de 0 à +25 C. Schéma On obtient un dérivé de formule générale (IV) qu'on soumet à un couplage au palladium(O) avec l'acétate de palladium, par exemple en présence d'oxyde de carbone, d'une base, par exemple la triéthylamine, dans un mélange de solvants protiques, par exemple le N,N-diméthylformamide et le méthanol, et en présence d'une quantité catalytique de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocene, pour obtenir le dérivé de formule générale (V). On réduit ce dernier par un hydrure, par exemple le borohydrure de sodium, dans un solvant éthéré, par exemple le tétrahydrofurane, en présence de méthanol, pour obtenir l'alcool de formule générale (la), qui correspond aux composés de l'invention lorsque R représente un atome d'hydrogène. Pour préparer les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe alkyle, cycloalkylméthyle ou phénylméthyle, on fait réagir l'alcool de formule générale (la) avec un halogénure de formule générale R-Hal, dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, en présence d'une base, par exemple l'hydrure de sodium, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane. Pour préparer les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe de formule générale -CO-N(CH3)2, on effectue une déprotonation de l'alcool de formule générale (la) avec une base, par exemple l'hydrure de sodium, dans un solvant polaire, par exemple le N,N-diméthylformamide, puis on fait réagir le composé obtenu avec le chlorure de N,N-diméthylcarbamoyle. Enfin, et de manière générale, pour préparer les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe de formule générale -CO-NR1R2, on fait réagir l'alcool de formule générale (la) avec le chloroformiate de phénylméthyle, en présence d'une base, par exemple la pyridine, dans un solvant chloré, par exemple le dichlorométhane, et finalement on additionne une amine de formule générale HNR:R2, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis cidessus. Pour préparer les composés de formule générale (I) dans laquelle X représente un groupe méthyle, on peut traiter un composé de formule générale (I) dans laquelle X représente un groupe trifluorométhyle par un agent réducteur tel que le triéthylsilane en présence de chlorure d'aluminium, dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane, à une température de 0 à 30 C. Pour préparer lescomposés de formule générale (I) dans laquelle X représente un groupe (C1-C3)alcoxy, on utilise un dérivé analogue au composé de formule générale (IV), avec un groupe iodo à la place du groupe trifluorosulfonyloxy. Ce dérivé iodé peut lui-même être préparé par une méthode analogue à celle décrite dans la demande de brevet EP-0719776. Les composés de départ de formule générale (II) peuvent être préparés par des méthodes analogues à celles décrites dans cette même demande de brevet EP-0719776. Les composés de formule générale (V) sont nouveaux et font partie de l'invention. Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I. R. et R. M.N. confirment les structures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau 1 donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "~" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (Composé N l). 2-Hydroxyméthyl-N-méthyl-8-oxo-10-(trifluorométhyl)-5,8dihydro-6H-dibenzo[a,g]quinolizine-13-propanamide. 1.1 2-Hydroxy-N-méthyl-8-oxo-10-(trifluorométhyl)-5,8- dihydro-6-H-dibenzo[a,g]quinolizine-13-propanamide. Dans un ballon tricol de 2 1 on introduit une solution de 15 g (35 mmoles) de 2-méthoxy-N-méthyl-8-oxo-10-(trifluoro~ méthyl)-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]quinolizine-13-propanamide dans 750 ml de dichlorométhane, on la refroidit à -70 C, et on ajoute, goutte à goutte, 100 ml (100 mmoles) d'une solution 1 N de tribromure de bore dans le dichlorométhane. A la fin de l'addition on laisse le mélange remonter à température ambiante et on maintient l'agitation pendant 4 h. On hydrolyse le mélange par addition d'eau, on collecte le précipité obtenu par filtration, on le lave à l'eau puis à l'éther diéthylique, et on le sèche sous pression réduite. On isole 15 g de composé sous forme de solide blanc. Point de fusion : 271-274 C. 1. 2. Trifluorométhanesulfonate de 13-[3-(méthylamino)-3- oxopropyl]-8-oxo-10-(trifluorométhyl)-5,8-dihydro-6H- dibenzo-[a,g]quinolizin-2-yle. Dans un ballon tricol de 1 1 on introduit une solution de 22,6 g (53,9 mmoles) de 2-hydroxy-N-méthyl-8-oxo-10- (trifluorométhyl)-5,8-dihydro-6-H-dibenzo[a,g]quinolizine-13propanamide en solution dans 400 ml de dichlorométhane, on ajoute 26 ml (336 mmoles) de pyridine et on refroidit le mélange à 0 C avec un bain de glace. On ajoute, goutte à goutte, 13,6 ml (80,84 mmoles) d'anhydride trifluorométhanesulfonique, on enlève le bain de glace et on maintient l'agitation pendant 4 h à température ambiante. On hydrolyse le mélange par addition d'eau puis d'acide chlorhydrique 1 N, on collecte l'insoluble par filtration, on extrait le filtrat avec du dichlorométhane, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On isole un résidu qu'on réunit avec l'insoluble collecté lors de la première filtration, on reprend le tout avec de l'éther éthylique, et on collecte le solide par filtration. On obtient 23,8 g (43,34 mmoles) de composé sous forme de solide blanc. Point de fusion : 236-237 C. 1. 3. 13-[3-(Méthylamino)-3-oxopropyl]-8-oxo-10-trifluoro~ méthyl)-5,8,dihydro-6-H-dibenzo-[a,g]quinolizine-2- carboxylate de méthyle. Dans un ballon de 250 ml on introduit 6,2 g (11,3 mmoles) de trifluorométhanesulfonate de 13-[3-(méthylamino)-3-oxopro- pyl]-8-oxo-10-(trifluorométhyl)-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]quinolizin-2-yle en solution dans 50 ml de N,N-diméthyl- formamide et 9,2 ml de méthanol, puis on introduit successivement 0,38 g (0,68 mmoles) de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène, 0,076 g (0,34 mmole) d'acétate de palladium et 3,2 ml (22,6 mmoles) de triéthylamine. On purge le ballon au monoxyde de carbone, puis on agite le mélange pendant 4 h à température ambiante sous atmosphère de monoxyde de carbone. On hydrolyse le mélange avec de l'eau et on l'extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange 7/3 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient 4,9 g d'ester sous forme de solide blanc. Point de fusion : 246-248 C. 1. 4. 2-Hydroxyméthyl-N-méthyl-8-oxo-10-(trifluorométhyl)- 5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]quinolizine-13-propanamide. Dans un ballon de 1 1 on place en suspension 7,2 g (15,7 mmoles) de 13-[3-(méthylamino)-3-oxopropyl]-8-oxo-10- trifluorométhyl)-5,8,dihydro-6-H-dibenzo-[a,g]quinolizine-2- carboxylate de méthyle dans 12,7 ml de méthanol et 100 ml de tétrahydrofurane, on ajoute, par petites fractions, 11,84 g (314 mmoles) de borohydrure de sodium, et on chauffe le mélange au reflux pendant 12 h. On le refroidit à température ambiante, on détruit l'excès d'hydrure par addition d'eau et d'acide acétique, et on extrait le mélange plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle. On obtient 5,5 g de composé sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 186-189 C. Exemple 2 (Composé N 5). 2-Méthoxyméthyl-N-méthyl-8-oxo-10-(trifluorométhyl)-5,8- dihydro-6H-dibenzo[a,g]quinolizine-13-propanamide. Dans un ballon tricol de 50 ml, sous atmosphère d'azote, on place 1,2 g (2,79 mmoles) de 2-hydroxyméthyl-N-méthyl-8-oxo- 10-(trifluorométhyl)-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g)quinolizine- 13-propanamide en solution dans 15 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 0,135 g (3,4 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% dans de l'huile, on agite le mélange pendant 30 min à température ambiante, on ajoute 0,21 ml (3,4 mmoles) d'iodométhane et on maintient l'agitation à température ambiante pendant 12 h. On hydrolyse le mélange par addition d'eau et d'acide chlorhydrique, et on extrait le mélange plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, puis avec un mélange 95/5 d'acétate d'éthyle et de méthanol. Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle on obtient 0,5 g de composé. Point de fusion : 212-213 C. Exemple 3 (Composé N 9) . N-méthyl-2-(propoxyméthyl)-8-oxo-10-(trifluorométhyl)-5,8- dihydro-6H-dibenzo[a,g]quinolizine-13-propanamide. Dans un ballon de 25 ml, sous atmosphère d'azote, on place 60 mg (1,58 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% dans de l'huile, on le lave avec du pentane, on le met en suspension dans 3 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute, par fractions, 0,5 g (1,16 mmoles) de 2-hydroxyméthyl-N-méthyl-8-oxo- 10-(trifluorométhyl)-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]quinolizine- 13-propanamide et on agite le mélange à température ambiante pendant 30 min. On ajoute 0,255 g (1,5 mmoles) de 1-iodopropane et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 12 h. On hydrolyse le mélange par addition d'eau et d'acide chlorhydrique, et on extrait le mélange plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane on obtient 0,21 g de composé. Point de fusion : 187-189 C. Exemple 4 (Composé N 17). Diméthylcarbamate de [13-[3-(méthylamino)-3-oxopropyl]-8-oxo- 10-(trifluorométhyl)-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]quinolizin-2- yl]méthyle. Dans un ballon tricol de 25 ml, sous atmosphère d'azote, on place 0,062 g (1,53 mmoles) d'hydrure de sodium qu'on lave avec du tétrahydrofurane, on ajoute une solution de 0,55 g (1,27 mmoles) de 2-hydroxyméthyl-N-méthyl-8-oxo- 10-(trifluorométhyl)-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]quinolizine- 13-propanamide en solution dans 3 ml de N,N-diméthylformamide, on agite le mélange à température ambiante pendant 10 min, on ajoute 0,164 g (1,53 mmoles) de chlorure de diméthylcarbamoyle et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 2 h. On hydrolyse l'excès d'hydrure par addition d'eau et d'acide chlorhydrique, on ajoute de l'acétate d'éthyle, on collecte l'insoluble par filtration, et on extrait le filtrat plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre, on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'éther éthylique, on le collecte par filtration, on réunit les deux fractions insolubles et on les recristallise dans de l'acétate d'éthyle avec quelques ml de méthanol. On obtient 0,214 g de composé sous forme de solide blanc. Point de fusion : 207-210 C. Exemple 5 (Composé N 21) . Morpholine-4-carboxylate de [13-[3-(méthylamino)-3- oxopropyl]-8-oxo-10-(trifluorométhyl)-5,8-dihydro-6H- dibenzo[a,g]quinolizin-2-yl]méthyle. Dans un ballon de 50 ml, sous atmosphère d'azote, on place une solution de 0,4 g (0,93 mmole) de 2-hydroxyméthylN-méthyl-8-oxo-10-(trifluorométhyl)-5,8-dihydro-6Hdibenzo[a,g]quinolizine-13-propanamide dans 5 ml de dichlorométhane, on ajoute successivement 0,132 g (1,67 mmoles) de pyridine et 0,25 g (1,58 mmoles) de chlorure de benzoyle, et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 h. On ajoute 1,74 g (20 mmoles) de morpholine et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 3 h. On hydrolyse le mélange par addition d'eau et d'acide chlorhydrique, et on extrait le mélange plusieurs fois avec du dichlorométhane. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec 95/5 d'acétate d'éthyle et de méthanol. Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle avec quelques ml de méthanol on obtient 0,26 g de composé sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 235-237 C. Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention. Dans la colonne "R" de ce tableau, "NC5H10" désigne un groupe pipéridin-1-yle et "NC4H8O" désigne un groupe morpholin-1yle. Le tableau 2 qui suit illustre de même quelques composés intermédiaires de formule générale (V). Tableau 1 N X R F ( C) 1 10-CF3 H 186-189 2 10-CH3 H 205-207 3 ' 10-OCH3 H 219-221 4 H CH3 138-140 5 10-CF3 CH3 212-213 6 ; 10-CH3 CH3 149-151 7 10-CF3 CH2CH3 195-197 8 H (CH2)2CH3 117-119 9 10-CF3 (CH2)2CH3 187-189 10 10-CH3 (CH2)2CH3 130-132 11 10-Ci (CH2)2CH3 138-140 12 10-CF3 CH2CC3H~5 161-163 13 10-CF3 CH2C6H5 170-172 14 10-CF3 COCH3 212-214 15, 10-CF3 CONHCH3 229-232 16 10-CH3 CONHCH3 190-192 17 10-CF3 CON (CH3) 207-210 18 10-CH3 CON(CH3)2 191-193 19 10-CF3 CONC5H10 162-164 20 10-CH3 CONC5H10 194-196 21 10-CF3 CONC4H8O 235-237 22 10-CH3 CONC4H8O 206-207 Tableau 2 N X F ( C) 1 10-CF3 246-248 2 10-OCH3 117-119 3 10-Ci 211-212 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Ainsi, contrairement aux dérivés de dibenzoqinolizine connus et décrits dans la demande de brevet EP-0719776 comme ligands sélectifs #5 vs #1 et #2, les composés de l' invention sont des agonistes #2 et/ou #3 fonctionnels sélectifs vs cal, c'est-à- dire qu'ils présentent une sélectivité pour les sous-types #2 et/ou #3 en termes d'activité intrinsèque mise en évidence par la technique dite du "patch clamp". Evaluation de la sélectivité fonctionnelle par la méthode dite du "patch clamp". 1. Cellules embryonnaires rénales humaines (HEK 293 transfectées exprimant les sous-types de récepteurs GABAA recombinants a=3YL, 5P2Y2 et a332Yz Transfection des cellules HEK 293 : les vecteurs d'expression pCDM8 contenat les ADN codant pour les sous-unités [alpha]1, [alpha]3, [alpha]5, ss2 et Y2 sont préparés individuellement après amplification dans les bactéries E. Coli, puis sont précipités par la méthode de précipitation au phosphate de calcium à la surface des cellules rénales en culture HEK 293 à demi-confluence (Faure-Halley et coll., Eur. J. Pharmacol. (1993) 246 286-287). Les vecteurs d'expression sont mélangés dans un rapport 1/4/0,2 pour [alpha]x, ss2 et Y2 respectivement. Les cellules sont incubées pendant 24 h puis prélévées pour les expériences de patch-clamp. 2. Cultures primaires de ganglion de racine dorsale de moëlle épinière de raton exprimant le sous-type de récepteur GABAA natif [alpha]2ssx[gamma]y. La culture primaire de ganglion de racine dorsale est réalisée à partir de moelles épinières de ratons de 1 jour. Après dissection de la colonne vertébrale, 10 à 15 ganglions sont extraits. Après trypsination, les cellules de ces ganglions sont dissociées par une trituration ménagée au moyen d'une pipette Pasteur rodée. Les cellules sont ensuite mises en suspension dans un milieu de culture Eagle de base contenant 10% de sérum de veau foetal, 25 mM de chlorure de potassium, 2 mM de glutamine, 100 ug/ml de gentamicine et 50 ng/ml de NGF (nerve growth factor, ou facteur de croissance des nerfs). Des aliquots contenant environ 0,25#106 cellules sont déposés sur des lamelles de verre préalablement recouvertes de lamimine et disposées dans des boîtes Corning à 12 puits. Les cellules sont incubées à 37 C dans une atmosphère humidifiée contenant 5% de CO2 et 95% d'air. 48 h après l'ensemencement, 1 uM de cytosine-D-arabinoside est ajouté dans chaque puits afin d'éviter la prolifération des cellules non-neuronales. Après 7 à 10 jours de culture, les lamelles sont transférées dans la chambre de mesure pour les expériences de patch-clamp. 3. Electrophysiologie. On utilise la méthode du patch-clamp en configuration "whole cell" décrite par Hamill et coll. (Pfluegers Archives (1981) 391 85-100) avec un milieu intrapipette contenant du chlorure de césium pour bloquer les courants potassiques et tamponné en Ca2+ (pCa=10-aM ; pH=7,2). Le potentiel des cellules étant fixé à-20 mV, l'application de GABA à la concentration de 1 uM provoque un courant entrant porté par les ions Cl- dont l'amplitude peut être modulée par les composés étudiés. Les effets des composés sont évalués par le rapport entre le courant GABA-dépendant observé en présence de composé testé et le courant observé en présence de GABA seul. On observe ainsi que les composés de l'invention font augmenter le courant chlorure induit par le GABA, à des concentrations de 0,1 à 10 pM, mais de façon différente selon les sous-unités. Les composés de l'invention sont des agonistes complets sur les sous-types de récepteur GABAA natif [alpha]2ss2[gamma]y ou sur les sous-types de récepteur GABAA recombinant natif [alpha]3ss2[gamma]2 et des agonistes partiels sur les sous-types de récepteur GABAA recombinant [alpha]1ss2[gamma]2. En d'autres termes, les composés de l'invention sont des agonistes a2 et/ou a3 sélectifs vis-à-vis de [alpha]1 en termes d'activité fonctionnelle. Etude des liaisons membranaires vis-à-vis d'une population de sites modulateurs #1, #2, #5. En utilisant les protocoles expérimentaux décrits dans la demande de brevet EP-0719776, dans l'étude des liaisons membranaires vis-à-vis des sites modulateurs #1 (benzodiazépiniques de type I) associés aux récepteurs GABAA contenant les sous-unités [alpha]1, on détermine que les composés de l'invention les plus actifs ont une CI50 de 0,6 à 10 nM. Dans l'étude des liaisons membranaires vis-à-vis des sites modulateurs #2 (benzodiazépiniques de type II) associés aux récepteurs GABAA contenant majoritairement les sous-unités a2 et a3, on détermine que les composés de l'invention les plus actifs ont une CI50 de 0,8 à 10 nM. Enfin, dans l'étude des liaisons membranaires vis-à-vis des sites modulateurs #5 (benzodiazépiniques associés aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité a;, on détermine que les composés de l'invention les plus actifs ont une CI50 de 0,8 à 10 nM. Etude des liaisons membranaires du [3H]flumazenil vis-à-vis des cellules transfectées stables exprimant le récepteur recombinant [alpha]3ss2[gamma]2. En utilisant le protocole expérimental décrit dans la demande de brevet EP-0719776, dans l'étude des liaisons membranaires [3H]flumazenil vis-à-vis des cellules transfectées stables exprimant le récepteur recombinant [alpha]3ss2[gamma]2, on détermine que les CI50 des composés les plus actifs vont de 4 à 40 nM. Ainsi les composés de l'invention ont une affinité équivalente pour les différents sous-types de récepteurs # étudiés, mais une activité intrinsèque différenciée, puisqu'ils sont des agonistes complets a2 et/ou a3 et des agonistes partiels [alpha]1, et leurs activités fonctionnelles leur confèrent des propriétés particulières. Les résultats ces essais effectués sur les composés de l'invention suggèrent qu'ils peuvent être utilisés dans le traitement des affections liées aux désordres de la transmission GABAergique des récepteurs GABAA associés aux sous-unités [alpha]2 et/ou [alpha]3 telles que l'anxiété, l'épilepsie, la spasticité et les contractures musculaires, sans les effets sédatifs liés à la sous-unité [alpha]1. C'est pourquoi la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou d'un solvate pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire. Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique on peut envisager des pommades, lotions et collyres. Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,001 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique. Pour préparer des comprimés on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéarylfumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés. Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud. Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Il peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage. Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud), liquides ou semi-solides. Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non de manière à avoir une activité rapide, prolongée ou retardé (par exemple pour une forme entérale). Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant. Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de mêmes qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût. Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoire préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée). Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir, à côté d'un composé de formule générale (I), d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. L'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule générale (I) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies liées aux désordres de la transmission GABAergique des récepteurs GABAA, en particulier de l'anxiété, de l'épilepsie, de la spasticité ou des contractures musculaires. Enfin l'invention a pour objet une méthode de traitement des maladies liées aux désordres de la transmission GABAergique des récepteurs GABAA, en particulier de l'anxiété, de l'épilepsie, de la spasticité ou des contractures musculaires, méthode consistant à administrer aux patients une dose efficace d'un composé de formule générale (I). Revendications 1. Composé de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe (C1~C3) alkyle, (C1~C3) alcoxy ou trifluorométhyle, et R représente - un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, (C3-CS)cycloalkylméthyle, phénylméthyle, - un groupe de formule générale -CO-NR1R2 dans laquelle R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, ou bien représentent ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un cycle morpholinyle ou pipéridinyle, ou bien - un groupe de formule générale -CO-R3, dans laquelle R3 représente un groupe (C1-C4)alkyle. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est en position 10 et représente un groupe méthyle ou trifluorométhyle et R représente un groupe alkyle. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R représente un groupe méthyle. 4. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule générale (V) dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un alcool de formule générale (la) qui correspond au composé de formule générale (I) lorsque R représente un atome d'hydrogène, puis, si on le désire, on fait réagir l'alcool de formule générale (la) avec un halogénure de formule générale R-Hal, dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, en présence d'une base, puis, si on désire préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe de formule générale -CO-N(CH3)2, on effectue une déprotonation de l'alcool de formule générale (la) avec une base, puis on fait réagir le composé obtenu avec le chlorure de N,N-diméthylcarbamoyle, et enfin, si on désire préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe de formule générale -CO-NR1R2, on fait réagir l'alcool de formule générale (la) avec le chloroformiate de phénylméthyle, en présence d'une base, et finalement on additionne une amine de formule générale HNR1R2, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une des revendications 1 à 3. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 à 3, associé à un excipient. 7. Composé de formule générale (V), tel que défini dans la revendication 4, nécessaire comme intermédiaire dans le procédé selon la revendication 4. 8. Utilisation d'un composé de formule générale (I), tel que défini dans la revendication 1, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies liées aux désordres de la transmission GABAergique des récepteurs GABAA . 9. Utilisation selon la revendication 8, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'anxiété, de l'épilepsie, de la spasticité ou des contractures musculaires.