Brevet FR2797887A1 — publié le 20010302

Nous avons décrit précédemment un dispositif pour cultiver in vitro des cellules notamment à usage thérapeutique, constitué d'une poche flexible de volume variable définissant un compartiment de culture cellulaire (1) dans lequel les cellules sont cultivées dans un milieu liquide, caractérisé par : a. une membrane filtrante interne (2) constituant la base dudit compartiment de culture cellulaire (1), dont la porosité garantit un maintien des cellules cultivées au sein dudit compartiment de culture cellulaire (1), b. au moins deux voies d'accès (3) disposées de part et d'autre de ladite membrane filtrante (2) permettant la circulation d'un milieu liquide au sein dudit dispositif. Selon un mode préféré mais non limitatif de réalisation dudit dispositif (figure 1 annexée), le dispositif est réalisé sur la base d'un cadre polymère (4). Le dispositif est clos, délimité par deux films (5) soudés de part et d'autre du cadre polymère (4). Le cadre polymère (4) constitue également un support pour la fixation de la membrane filtrante interne (2). Il permet l'obtention et garantit le maintien de la planéité de ladite membrane filtrante (2) au sein du dispositif. Le cadre polymère (4) intègre les voies d'accès (3) au sein du dispositif. La présente invention relève d'un travail d'optimisation du dessin du cadre. Dès lors, le cadre intègre au moins un moyen externe d'accouplement mâle et/ou femelle et fournit des propriétés d'assemblage aux dispositifs selon l'invention. Les moyens externes d'accouplement mâle et/ou femelle permettent alors d'associer puis de dissocier plusieurs dispositifs emboîtables selon l'invention. L'association facilite notamment la manipulation de plusieurs dispositifs. Par exemple, les dispositifs de l'art antérieur tels que les containers souples conventionnels utilisés pour la culture cellulaire, ne peuvent être empilés dans un incubateur. La dissociation facilite notamment toute intervention sur chaque dispositif constitutif d'un même assemblage. En outre, les moyens externes d'accouplement mâle et/ou femelle permettent la réalisation de systèmes clos et dynamiques de culture cellulaire caractérisés notamment par des montages en série et/ou en parallèle d'au moins deux dispositifs emboîtables selon l'invention, lesdits dispositifs exerçant notamment le rôle d'unité perfusable de culture cellulaire et/ou de réservoir d'alimentation de milieux liquides. Pour encadrer la présente demande de brevet d'invention, le texte de la description de la demande initiale de brevet d'invention, objet de la déclaration de priorité ou requête du bénéfice de la date de dépôt d'une demande antérieure Française, est retranscrit en intégralité de la ligne 1 de la page 2 à la ligne 18 de la page 9, cette description est accompagnée de la figure 1. La présente invention est relative à un dispositif de culture cellulaire permettant la culture in vitro sous perfusion de cellules notamment à usage thérapeutique. L'avènement des cultures in vitro de cellules directement transplantables chez l'homme est à l'origine du développement de poches flexibles pour le conditionnement desdites cultures. Depuis la démonstration du potentiel des cultures de monocytes humains et de cellules de moelle osseuse humaine dans une poche en Téflon [van der Meer et al. 1982 Immunology 47(4): 617-625 ; van der Meer et al. 1982 J. Reticuloendothel. Soc. 32 (5): 355-369], cette méthodologie s'est constamment développée dans le cadre de la préparation et/ou de l'activation ex vivo de cellules sanguines immunocompétentes telles que les macrophages, les cellules dendritiques, les lymphocytes et cellules LAK (lymphokine-activated killer cells) [Mesler Muul et al. 1987 J. Immunol. Methods 101: 171-181 ; Wersall et al. 1990 Acta Oncol. 29 (4): 431-437 ; Audran et al. 1994 Cancer Immunol. Immunother. 39(5): 299-304 ; Coulon et al. 1997 Hematol. Cell Ther. 39 : 237-244 ; Dugast et al. 1997 J. Leukoc. Biol. 61(4): 517-521 ; Toujas et al. 1997 Immunology 91(4): 635-642 ; Bernard et al. 1998 Hematol. Cell Ther. 40(1): 17-26 ;Goxe et al. 1998 Res. Immunol. 149 (7-8): 643-646; Lesimple et al. 1998 Res. Immunol. 149 (7-8): 663-671 ; Levine et al. 1998 J. Hematother. 7(5): 437-448]. Récemment, l'utilisation de poches de culture cellulaire s'est accrue dans le cadre du développement des protocoles cliniques d'expansion ex vivo des cellules souches hématopoïétiques issues de prélèvements de moelle osseuse, de sang périphérique comme de sang ombilical [Lemoli et al. 1992 Exp. Hematol. 20 (5): 569-575 ; Takaue et al. 1992 Ann. Hematol. 64 (5): 217-220 ; Shapiro et al. 1994 Blood 84(10): 3567-3574 ; Purdy et al. 1995 J. Hematother. 4 (6): 515-525 ; Williams et al. 1996 Blood 87 (5): 1687-1691 ; Bhatia et al. 1997 Exp. Hematol. 25(9): 980-991 ; Briddell et al. 1997 J. Hematother. 6 (2): 145-150 ;Giarratana et al. 1998 Bone Marrow Transplant. 22 : 707-715 ; McNiece et al. 1999 Hematol. Cell Ther. 41 : 82-86]. Ces protocoles visent principalement à augmenter la qualité et/ou la quantité des cellules transplantables. Contrairement aux dispositifs conventionnels utilisés pour la culture cellulaire in vitro tels que boîtes de Pétri ou flacons, une poche présente en effet de nombreux avantages. D'une part, elle constitue un système clos d'expansion cellulaire présentant des garanties notamment en matière de prévention des risques de contamination et des erreurs techniques de manipulation. D'autre part, le transfert des cellules adopte les contraintes et règles de bonne pratique approuvées pour les produits transfusables. Aux côtés de ces applications thérapeutiques, les poches de culture cellulaire connaissent également un développement dans le cadre de la culture in vitro de modèles cellulaires [Pinelli et al. 1998 J. Soc. Gynecol. Investig. 5(4): 217-223] ainsi que dans le cadre de la production de métabolites cellulaires, en particulier la production d'anticorps monoclonaux [Lipski et al. 1998 Res. Immunol. 149(6): 547-552]. Traditionnellement, les poches de culture cellulaire définissent un compartiment utile dans lequel les cellules sont cultivées. Les films entrant dans la composition de ces poches sont en matériaux polymères perméables aux gaz le plus souvent à base de polymères fluorés (PTFE, FEP), de polyuréthane, de poly(éthylène-vinylacétate), de silicone, de poly (méthyl-pentène) de polyoléfines tel que le polyéthylène ou le polypropylène. Compte-tenu du caractère hydrophobe et non adhérent des matériaux entrant dans la composition des poches de culture cellulaire, celles-ci s'avèrent particulièrement adaptées à la culture in vitro de cellules en suspension dans un milieu de culture liquide. Cependant, la définition de ces poches de culture cellulaire impose des limites méthodologiques. A l'instar des dispositifs conventionnels de culture cellulaire in vitro tels que boîtes de Pétri ou flacons, ces poches ne permettent qu'un conditionnement stagnant du milieu de culture. Ainsi, l'amplification des cellules entraîne une dégradation au cours du temps des qualités du milieu de culture par épuisement des substances nutritives et accumulation des débris et des métabolites toxiques ou potentiellement inhibiteurs. Un tel conditionnement est préjudiciable au maintien de la qualité des cellules cultivées et constitue un facteur hautement limitant à la réalisation de cultures cellulaires à long terme et/ou à forte densité cellulaire. Il faut alors considérer un apport périodique de milieu frais avec ou sans retrait total ou partiel du milieu usagé. Cependant, un reconditionnement périodique du milieu de culture multiplie d'autant les risques de contamination et d'erreurs techniques de manipulation. Dans tous les cas, la qualité du milieu de culture ne peut être maintenue constante tout au long de la culture cellulaire. Des poches à plusieurs compartiments utiles ont été développées afin de pallier au conditionnement stagnant du milieu de culture. Notamment, différents concepts à deux compartiments définissent un compartiment de culture cellulaire et un compartiment réservoir adjacent de milieu de culture. Le compartiment de culture cellulaire est séparé du compartiment réservoir par une membrane semi-perméable. Cette membrane permet des échanges moléculaires par diffusion entre le milieu du compartiment de culture cellulaire et le milieu du compartiment réservoir selon le différentiel de concentration. Par exemple, ces concepts de poches à deux compartiments utiles ont été utilisés dans le cadre de la culture de lymphocytes humains [Shimizu et al. 1990 J Clin. Lab. Immunol. 32(1): 41-47] ainsi que dans le cadre de la culture d'hybridomes pour la production d'anticorps monoclonaux [Nakamura et al. 1989 J Immunol. Methods 118: 31-35]. Cependant, les échanges moléculaires par simple diffusion au travers d'une membrane semi-perméable relèvent du phénomène de la dialyse. Passifs, ces échanges s'opèrent avec lenteur et jusqu'à l'équilibre des concentrations moléculaires entre le milieu de culture et le milieu du compartiment réservoir. De ce fait, la qualité du milieu de culture ne peut être maintenue constante. Il demeure toujours une concentration résiduelle de métabolites toxiques ou potentiellement inhibiteurs dans le milieu de culture. D'autre part pour être potentiellement efficace, ce phénomène de diffusion implique que le volume du compartiment réservoir soit très supérieur à celui du compartiment de culture cellulaire. Ainsi, pour un compartiment réservoir de 1000 cm3, la capacité maximum du compartiment de culture cellulaire n'est que de 20 cm3 [Nakamura et al. 1989 J Immunol. Methods 118: 31-35] Cette restriction de volume du compartiment de culture cellulaire compromet fortement une exploitation clinique de ces concepts. Le niveau d'échanges gazeux dans une poche de culture cellulaire constitue également un facteur limitant. D'une part, la faible solubilité de l'oxygène dans un milieu liquide impose une limitation du volume de conditionnement de la culture. D'autre part, contrairement aux dispositifs conventionnels de culture cellulaire in vitro tels que boîtes de Pétri ou flacons, les échanges gazeux à l'interface air/milieu sont limités dans une poche par un film ou une membrane semi-perméable. Ainsi, pour les poches à un compartiment utile, le niveau d'échanges gazeux entre le milieu liquide contenu dans la poche et l'air ambiant de l'incubateur, est définit par le degré de perméabilité aux gaz des films délimitant la poche. Dans les concepts de poches à plusieurs compartiments utiles dont un compartiment réservoir des gaz, ce niveau d'échanges gazeux entre le milieu liquide du compartiment de culture cellulaire et les gaz du compartiment réservoir, est conditionné par le degré de perméabilité aux gaz d'une membrane semi-perméable séparant ces deux compartiments. La présente invention remédie aux limites méthodologiques préalablement invoquées et répond mieux aux besoins de la pratique que les dispositifs de l'art antérieur, notamment en ce qu'elle permet de perfuser le compartiment de culture cellulaire. Le dispositif selon l'invention est constitué d'une poche flexible de volume variable définissant un compartiment de culture cellulaire dans lequel les cellules sont cultivées dans un milieu liquide. Il se caractérise par une membrane filtrante interne constituant la base dudit compartiment de culture cellulaire, dont la porosité garantit un maintien des cellules cultivées au sein dudit compartiment de culture cellulaire, et par au moins deux voies d'accès disposées de part et d'autre de ladite membrane filtrante permettant la circulation d'un milieu liquide au sein dudit dispositif. Le compartiment de culture cellulaire dudit dispositif est par conséquent perfusable. Pour cela, les voies d'accès disposées de part et d'autre de la membrane filtrante sont connectées à tout type de moyen de mise en circulation d'un milieu liquide, permettant ainsi la perfusion du compartiment de culture cellulaire. Selon une caractéristique avantageuse du dispositif selon l'invention, la perfusion de milieu de culture permet notamment le maintien de conditions stables de culture cellulaire par un apport continu ou intermittent de milieu frais et le retrait simultané du milieu usagé. On entend par milieu frais au sens du présent document, un milieu défini (sans sérum) ou non, contenant notamment des molécules, nutriments et/ou facteurs de croissance spécifiquement adaptés à la prolifération et/ou la différenciation et/ou l'activité métabolique des cellules cultivées. On entend par milieu usagé au sens du présent document, le milieu appauvri en sortie de culture cellulaire contenant des débris et des métabolites excrétés par les cellules dont certains sont inhibiteurs et/ou potentiellement toxiques pour la culture. Selon une caractéristique avantageuse du dispositif selon l'invention, la perfusion de milieu de culture permet aussi un apport contrôlé aux cellules de tout type de gaz dissous dans le milieu de culture. Selon une caractéristique avantageuse du dispositif selon l'invention, la perfusion de milieu de culture permet aussi un apport contrôlé aux cellules de toute molécule ou entité chimique ou biologique afin de déterminer l'activité desdites molécules ou entités et/ou influer sur le développement cellulaire et/ou modifier la nature même des cellules cultivées (l'apport de vecteurs de transfert de gènes à titre d'exemple non limitatif). La possibilité de faire circuler un milieu liquide au sein dudit dispositif permet aussi de définir une méthode pour cultiver des cellules notamment à usage thérapeutique caractérisée en ce que les cellules sont introduites dans le compartiment de culture cellulaire du dispositif, cultivées selon des conditions nutritionnelles, d'échanges gazeux et de température adaptées puis, lavées et resuspendues en milieu liquide directement au sein dudit dispositif. Selon une caractéristique avantageuse du dispositif selon l'invention, les cellules peuvent donc être manipulées sans transfert, de l'ensemencement jusqu'à la récolte. A titre d'exemple non limitatif d'application, des cellules hématopoïétiques à usage thérapeutique peuvent ainsi être cultivées, lavées, resuspendues dans un milieu injectable puis transplantées par voie intraveineuse chez un patient directement à partir du dispositif selon l'invention. Selon des modes particuliers de réalisation, le dispositif selon l'invention présente une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : La membrane filtrante possède une surface non adhérente aux cellules. La membrane filtrante possède une surface permettant la fixation des cellules adhérentes. La membrane filtrante est constituée d'un film polymère poreux biocompatible. Le film polymère constituant la membrane filtrante est à base de polyester, polycarbonate ou polypropylène et présente une porosité comprise entre 0,1et 12 m obtenue par bombardement ionique et dissolution chimique (technique du Track-Etched). La membrane filtrante est transparente ou translucide et permet une observation microscopique des cellules au sein du compartiment de culture cellulaire. La membrane filtrante est solidaire d'un cadre polymère assurant le maintien de la planéité de ladite membrane filtrante au sein dudit dispositif. Le cadre polymère est semi-rigide avec une épaisseur comprise entre 0,5 et 3 mm Le cadre polymère est indépendant des voies d'accès disposées de part et d'autre de la membrane filtrante. Le cadre polymère intègre les voies d'accès disposées de part et d'autre de la membrane filtrante. Le cadre polymère intégrant les voies d'accès disposées de part et d'autre de la membrane filtrante, constitue une pièce unique fabriquée par la technique d'injection/moulage. La poche est constituée de films polymères souples, biocompatibles et totalement imperméables aux liquides comme aux gaz. La poche est constituée de films polymères souples, biocompatibles, imperméables aux liquides mais au moins perméables aux gaz de type O2 et CO2. Les films constituant la poche sont transparents ou translucides et permettent une observation microscopique des cellules au sein dudit dispositif. Les voies d'accès disposées de part et d'autre de la membrane filtrante, sont compatibles avec les techniques de remplissage, d'échantillonnage et de transfert adoptant les contraintes et règles de bonne pratique approuvées pour les produits transfusables. Le dispositif est stérilisable par autoclavage. La figure 1 annexée illustre un mode particulier de réalisation du dispositif selon l'invention. En référence à cette figure 1, le dispositif selon l'invention est constitué d'une poche flexible de volume variable définissant un compartiment de culture cellulaire (1) dans lequel les cellules sont cultivées dans un milieu liquide. Il se caractérise par une membrane filtrante interne (2) constituant la base dudit compartiment de culture cellulaire (1), dont la porosité garantit un maintien des cellules cultivées au sein dudit compartiment de culture cellulaire (1), et par deux voies d'accès (3) disposées de part et d'autre de ladite membrane filtrante (2) permettant la circulation d'un milieu liquide au sein dudit dispositif. Dans la forme de réalisation du dispositif selon la figure annexée, la membrane filtrante (2) est solidaire d'un cadre polymère (4) assurant le maintien de la planéité de ladite membrane filtrante (2) au sein dudit dispositif. Le cadre polymère (4) intègre les voies d'accès (3) disposées de part et d'autre de la membrane filtrante (2). La poche est constituée de films polymères souples (5) fixés de part et d'autre du cadre (4). Pour la clarté de la figure, les divers éléments constituant le dispositif illustré, ne sont pas en proportion les uns des autres. Les cellules qui peuvent être mises en culture dans le dispositif selon l'invention sont notamment les micro-organismes et les cellules humaines, animales ou végétales procaryotes et eucaryotes, normales ou modifiées. Le dispositif selon l'invention est particulièrement destiné à la production et manipulation ex vivo de cellules utilisées à des fins thérapeutiques dans le cadre de la transplantation desdites cellules, en particulier la transplantation des cellules hématopoïétiques. Cependant, il peut être également recommandé pour la culture in vitro de cellules normales ou lignées cellulaires dans le cadre de la recherche fondamentale, des études de toxicocinétique, de pharmacocinétique ou de biocompatibilité, de même que dans le cadre de la production de métabolites cellulaires et de tout type d'expérimentation basée sur la culture cellulaire in vitro en milieu liquide. Dans un mode préféré mais non limitatif de réalisation du dispositif selon l'invention, la membrane filtrante (2), constituant la base du compartiment de culture cellulaire (1), est constituée d'un film polycarbonate poreux. Elle présente une porosité précise de 2 m obtenue par la technique du Track-Etched. La membrane filtrante (2) est solidaire d'un cadre en polypropylène semi-rigide (4) d'une épaisseur minimale de 1 mm. L'association de la membrane filtrante (2) et du cadre (4) est obtenue par une soudure à impulsion thermique. Le cadre (4) intègre deux voies d'accès (3) opposées et disposées de part et d'autre de la membrane filtrante (2). Le cadre (4) intégrant les voies d'accès (3) est fabriqué par la technique d'injection/moulage. Le cadre (4) est conçu de manière à obtenir une parfaite horizontalité et stabilité du dispositif lors de son usage. Les voies d'accès (3) disposent de raccords externes du type Luer Lock, elles sont compatibles avec les techniques de remplissage, d'échantillonnage et de transfert adoptant les contraintes et règles de bonne pratique approuvées pour les produits transfusables. La poche est constituée de films souples (5) en polypropylène d'une épaisseur de 75 m, imperméables aux liquides mais perméables aux gaz de type O2 et CO2. Pour réaliser la poche, deux films (5) sont soudés de part et d'autre du cadre (4) par une soudure à impulsion thermique. Tous les éléments sont constitués d'un matériau biocompatible et stérilisable par autoclavage. La transparence des films (5) et de la membrane filtrante (2) permet une observation microscopique des cellules au sein du compartiment de culture cellulaire (1). La souplesse des matériaux permet de malaxer manuellement la suspension cellulaire lors de son inoculation et de sa récolte pour faciliter respectivement, un ensemencement cellulaire homogène dans le compartiment de culture cellulaire (1) puis le détachement et la récupération des cellules. Le dispositif selon l'invention a des dimensions externes de 10 cm pour la largeur, 18 cm pour la longueur et 2 cm pour la hauteur. La surface interne définie par la membrane filtrante (2) est de 75 cm2. Les dimensions du dispositif selon l'invention et par conséquent le volume de conditionnement du compartiment de culture cellulaire (1), sont aisément extrapolables, ce qui confère audit dispositif un potentiel d'application clinique. Dans le cadre de l'application d'une perfusion de milieu de culture dans le compartiment de culture cellulaire (1), chacune des deux voies d'accès (3) disposées de part et d'autre de la membrane filtrante (2), est connectée par une tubulure à un réservoir de stockage adapté permettant respectivement l'alimentation en milieu frais et la collecte du milieu usagé. La circulation des milieux, du réservoir d'alimentation en milieu frais vers le compartiment de culture cellulaire (1) du dispositif selon l'invention puis vers le réservoir de stockage du milieu usagé, est assurée par une pompe péristaltique, par simple gravité ou tout autre moyen de mise circulation des milieux liquides. Un système de filtration et/ou d'élimination des bulles d'air peut être établi en sortie du réservoir d'alimentation. La circulation du milieu de culture peut être également réalisée suivant un circuit en boucle fermée sur lequel, tout type de moyen d'analyse et d'étalonnage de tout ou partie des paramètres du milieu variables au cours de la culture est connectable. Le dispositif selon l'invention ne se limite nullement aux modes de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; il s'adapte au contraire et de façon simple à toutes les variantes utiles à la réalisation et l'exploitation d'une culture cellulaire et/ou d'une expérimentation particulière. Selon une variante non illustrée, le dispositif selon l'invention est caractérisé en ce que le compartiment de culture cellulaire intègre tout type de support permettant une prolifération cellulaire tridimensionnelle. Dans un mode préféré mais non limitatif de réalisation de cette caractéristique, ledit support est constitué d'un matériau fibreux à base de polymères biocompatibles. Selon une caractéristique avantageuse du dispositif selon l'invention, un matériau fibreux offre une surface accrue de culture cellulaire. Il conditionne une prolifération cellulaire dans un espace tridimensionnel et favorise une culture à haute densité cellulaire et l'établissement de contacts cellule à cellule. Selon une caractéristique avantageuse du dispositif selon l'invention, le matériau fibreux peut aussi favoriser l'adhésion de fractions cellulaires stromales, la reconstitution d'un stroma cellulaire et moléculaire (matrice extracellulaire) et, l'établissement de contacts cellule à stroma. Selon une autre variante non illustrée, le dispositif selon l'invention est caractérisé en ce que le compartiment de culture cellulaire intègre un réseau d'apport gazeux, ledit réseau étant alimenté par tout type de moyen de mise en circulation ou diffusion des gaz. Dans un mode préféré mais non limitatif de réalisation de cette caractéristique, le réseau d'apport gazeux est constitué de membranes polymères sous la forme de capillaires ou fibres creuses au moins perméables aux gaz de type O2 et CO2. Selon une caractéristique avantageuse du dispositif selon l'invention, ce réseau permet un apport gazeux contrôlé directement au sein du compartiment de culture cellulaire et facilite des échanges gazeux rapides avec la culture cellulaire en ce qui concerne notamment l'apport d'oxygène et le retrait du dioxyde de carbone. Selon une autre caractéristique avantageuse du dispositif selon l'invention, ce réseau d'apport gazeux peut être utilisé simultanément avec la perfusion de milieu de culture dans le compartiment de culture cellulaire. Le dispositif selon l'invention est également caractérisé en ce qu'il peut être monté en série avec un ou plusieurs dispositifs selon l'invention, une même perfusion de milieu de culture s'effectuant successivement dans chacun desdits dispositifs. Selon une caractéristique avantageuse du montage conforme à l'invention, un montage en série permet notamment la culture simultanée de plusieurs types cellulaires et la circulation d'un milieu de culture conditionné d'un dispositif à l'autre c'est à dire, d'une culture cellulaire à une autre. Ainsi, l'activité métabolique d'une culture cellulaire peut alors alimenter et/ou influer sur le développement d'une autre culture cellulaire sans contacts directs entre les différentes populations de cellules. A titre d'exemple non limitatif, ce montage en série est favorable à la circulation de vecteurs de transfert de gènes issus d'un dispositif selon l'invention dans lequel des cellules productrices de ces vecteurs sont cultivées, vers un autre dispositif selon l'invention dans lequel les cellules cibles à modifier génétiquement sont cultivées. Le dispositif selon l'invention est également caractérisé en ce qu'il peut être monté en parallèle avec un ou plusieurs dispositifs selon l'invention, une même perfusion de milieu de culture s'effectuant simultanément dans chacun desdits dispositifs. Selon une caractéristique avantageuse du montage conforme à l'invention, un montage en parallèle permet notamment de conditionner plusieurs cultures cellulaires selon des conditions de perfusion de milieu de culture rigoureusement identiques. La présente invention définit un dispositif emboîtable à usage biologique, notamment pour la culture cellulaire, constitué d'un container clos de volume variable délimité par un film externe souple biocompatible, caractérisé en ce qu'il comprend un cadre notamment polymère sur chaque face duquel est fixé au moins un film souple biocompatible notamment polymère et perméable ou imperméable aux gaz ; la structure dudit cadre définit au moins un compartiment muni d'au moins une voie d'accès ; la structure dudit cadre intègre la ou les voie (s) au sein du dispositif ; la structure dudit cadre intègre au moins un moyen externe d'accouplement mâle et/ou femelle, notamment pour s'assembler avec un autre dispositif compatible. Sur un plan fonctionnel, un cadre permettant la fixation de part et d'autre de films souples biocompatibles et dont la structure intègre les voies d'accès ainsi que des moyens externes d'accouplement mâle et/ou femelle, peut être exploité dans la fabrication de tout type de container souple à usage biologique. A titre d'exemples non limitatifs, un tel container à usage biologique peut constituer un dispositif de culture cellulaire ou un simple réservoir d'alimentation de milieux liquides notamment de milieux de culture cellulaire. Les propriétés novatrices d'un tel container à usage biologique peuvent également présenter des intérêts dans le cadre d'activités de prélèvement notamment de liquides biologiques ou de conditionnement notamment de solutés injectables. Les moyens externes d'accouplement mâle et/ou femelle permettent alors d'associer puis de dissocier plusieurs dispositifs selon l'invention. L'association facilite notamment la manipulation de plusieurs dispositifs. Par exemple, les dispositifs de l'art antérieur, tels que les containers souples conventionnels utilisés pour la culture cellulaire, ne peuvent être empilés dans un incubateur. La dissociation facilite notamment toute intervention sur chaque dispositif constitutif d'un même assemblage. Sur un plan structurel, le dispositif emboîtable selon l'invention est caractérisé en ce que le cadre rigide ou semi-rigide présente tout type de forme géométrique, notamment rectangulaire ou circulaire. Dans un mode préféré mais non limitatif de réalisation, le dispositif emboîtable selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend un cadre polymère, notamment en polypropylène ou polycarbonate, réalisé selon la technique d'injection/moulage. Selon une autre caractéristique préférentielle, les films externes souples biocompatibles délimitant le dispositif selon l'invention sont des films polymères, notamment en polypropylène ou polycarbonate, imperméables aux liquides mais au moins perméables aux gaz de type oxygène et dioxyde de carbone. Par conséquent, l'exploitation dudit dispositif, notamment pour la culture cellulaire, ne nécessite pas de systèmes complexes et coûteux de régulation de température et d'apport des gaz. Au contraire, elle s'appuie sur l'utilisation d'incubateurs conventionnels de culture cellulaire. Les contrôles de la température et des gaz sont réalisés par l'incubateur, les échanges gazeux avec la culture cellulaire s'effectuant directement au travers des films externes perméables. Les cellules qui peuvent être mises en culture dans le dispositif selon l'invention sont notamment les micro-organismes et les cellules humaines, animales ou végétales procaryotes et eucaryotes, normales ou modifiées. Le dispositif selon l'invention est particulièrement destiné à la production et manipulation ex vivo de cellules utilisées à des fins thérapeutiques dans le cadre de la transplantation desdites cellules, en particulier la transplantation des cellules hématopoïétiques. Cependant, il peut être également recommandé pour la culture in vitro de cellules normales ou lignées cellulaires dans le cadre de la recherche fondamentale, des études de toxicocinétique, de pharmacocinétique ou de biocompatibilité, de même que dans le cadre de la production de métabolites cellulaires et de tout type d'expérimentation basée sur la culture cellulaire in vitro en milieu liquide. Le dispositif selon l'invention est particulièrement adapté à la culture de cellules et/ou amas cellulaires en suspension dans un milieu liquide. Le milieu de culture cellulaire peut être caractérisé par une base nutritive complémentée par du sérum de mammifère et/ou des facteurs de croissance et/ou toute molécule vitale au développement cellulaire. Le milieu de culture cellulaire peut être également caractérisé par un milieu défini sans sérum dont la composition est parfaitement contrôlée. Un milieu défini consiste notamment en une formule dépourvue de protéines ou une formule comportant des protéines purifiées notamment d'origine recombinante. Toutefois, le dispositif selon l'invention peut être utilisé aussi pour la culture de cellules dans un milieu liquide en présence de tout type d'éléments porteurs ou carriers , notamment à base de substrats polymères biologiques sous la forme de gel, d'éponge, de bille microporeuse ou de substrats polymères synthétiques sous la forme de bille microporeuse, de résine, de mousse ou de matrice tridimensionnelle. Nous avons développé cette approche conceptuelle novatrice de dispositif emboîtable à usage biologique, tout particulièrement dans le cadre de la réalisation de systèmes clos et dynamiques de culture cellulaire. Nos systèmes sont caractérisés notamment par des montages en série et/ou en parallèle d'au moins deux dispositifs emboîtables selon l'invention, lesdits dispositifs exerçant notamment le rôle d'unité perfusable de culture cellulaire et/ou de réservoir d'alimentation de milieux liquides. Le dispositif emboîtable selon l'invention, de type unité perfusable de culture cellulaire, est caractérisé en ce qu'il comprend un cadre solidaire d'au moins un matériau interne poreux, notamment au moins une membrane polymère filtrante et/ou au moins une matrice polymère tridimensionnelle notamment fibreuse ; la structure dudit cadre intègre au moins deux voies d'accès diamétralement opposées, disposées de part et d'autre desdits matériaux internes poreux. Le dispositif emboîtable selon l'invention, de type unité perfusable de culture cellulaire, est caractérisé en ce que le cadre est solidaire d'au moins un matériau interne poreux. Ledit matériau interne poreux consiste notamment en une membrane polymère filtrante et/ou une matrice polymère tridimensionnelle notamment fibreuse. La membrane polymère filtrante est caractérisée notamment par une surface hydrophile ou hydrophobe. La membrane polymère filtrante est caractérisée notamment par une structure à base de polyester ou de polycarbonate présentant une porosité micrométrique obtenue par la technique du Track-Etched (un bombardement ionique suivi d'une dissolution chimique) ; cette porosité de l'ordre du micromètre est utilisée notamment pour conditionner une alimentation des cellules par perfusion tout en garantissant le maintien des cellules cultivées au sein du dispositif. La membrane polymère filtrante est aussi caractérisée notamment par sa transparence permettant une observation des cellules au sein du dispositif notamment en microscopie optique. Cependant, la membrane polymère filtrante peut être aussi une membrane d'ultrafiltration ou de nanofiltration caractérisée par une échelle de porosité inférieure notamment nanométrique ; cette porosité de l'ordre du nanomètre est utilisée notamment pour conditionner une alimentation des cellules par diffusion tangentielle tout en garantissant le maintien des cellules cultivées au sein du dispositif. La matrice fibreuse est caractérisée notamment par une structure tissée ou non tissée à base de fibres et/ou de microfibres polymères, notamment de type polyester, polypropylène ou polyamide. La matrice fibreuse est caractérisée notamment par des fibres de section circulaire ou non et de nature résorbable ou non résorbable. La matrice fibreuse est caractérisée notamment par un diamètre préférentiel des fibres de l'ordre de 15 à 30 microns. La matrice fibreuse est caractérisée notamment par une porosité préférentielle comprise entre 50 et 500 microns. Selon une caractéristique avantageuse du dispositif selon l'invention, la matrice fibreuse conditionne une prolifération cellulaire dans un espace tridimensionnel et favorise notamment l'obtention de cultures à hautes densités cellulaires ainsi que l'établissement de contacts cellule à cellule et/ou cellule à stroma. La matrice polymère tridimensionnelle peut être aussi caractérisée par tout type de matériaux poreux autres que fibreux, notamment des matériaux sous forme de mousse. L'ensemble des matériaux entrant dans la composition du dispositif emboîtable selon l'invention peuvent être traités. Tout type de traitement est appliqué dans le but notamment d'améliorer la biocompatibilité et/ou les propriétés de surface des matériaux. Ainsi, un dispositif selon l'invention peut être caractérisé en ce qu'il comprend au moins un matériau notamment polymère dont les propriétés de surface sont modifiées à l'aide d'au moins un traitement chimique et/ou physique. Dans un mode préféré mais non limitatif de réalisation, les traitements chimiques sont caractérisés par une alternance de bains acide/base, notamment à l'aide de soude et d'acide acétique. Dans un mode préféré mais non limitatif de réalisation, les traitements physiques sont caractérisés par un traitement plasma froid et/ou plasma micro-ondes, notamment à l'aide des gaz oxygène et/ou ammoniaque et/ou air et/ou fluorés. Pour tout dispositif emboîtable selon l'invention, de type unité perfusable de culture cellulaire, la structure du cadre intègre au moins deux voies d'accès diamétralement opposées et disposées de part et d'autre desdits matériaux internes poreux. Cette caractéristique conditionne une circulation liquide traversante d'une face à l'autre desdits matériaux internes poreux permettant une alimentation optimale des cellules en culture. Le cas échéant, le dispositif est caractérisé en ce que la structure du cadre intègre au moins quatre voies d'accès, deux paires de voies d'accès diamétralement opposées étant disposées de part et d'autre desdits matériaux internes poreux. Selon une caractéristique avantageuse du dispositif selon l'invention, la présence de ces quatre voies permet la circulation d'un milieu liquide de part et d'autre des matériaux internes poreux, notamment pour palier des problèmes de pores collapsés liés notamment à une multiplication cellulaire importante et/ou exploiter des membranes polymères filtrantes présentant une porosité très faible notamment nanométrique. Selon une caractéristique avantageuse du dispositif selon l'invention, les matériaux entrant dans la composition dudit dispositif, notamment les films externes souples biocompatibles, les membranes polymères filtrantes ainsi que les matrices polymères tridimensionnelles notamment fibreuses sont aisément découpables, notamment à l'aide d'une simple lame de scalpel. Dans le cas notamment de la réalisation de cultures cellulaires dans des matrices polymères tridimensionnelles, cette caractéristique confère au dispositif la possibilité de récupération des complexes cellules/matrices, notamment pour analyser les cultures cellulaires dans leurs configurations en trois dimensions. Le dispositif selon l'invention peut être utilisé notamment en tant que réservoir de milieux liquides notamment pour alimenter une unité perfusable de culture cellulaire, lesdits dispositifs possédant des moyens externes compatibles d'accouplement. A titre d'exemple non limitatif, dans le cadre de la réalisation d'une circulation en boucle des milieux liquides dans un circuit fermé dans lequel le milieu revient au point initial d'alimentation, le dispositif emboîtable selon l'invention, de type réservoir d'alimentation de milieux liquides, est caractérisé en ce qu'il comprend un cadre dont la structure intègre au moins deux voies d'accès diamétralement opposées, notamment pour réaliser une circulation liquide entrante et sortante simultanément. Le dispositif emboîtable selon l'invention ne se limite nullement aux modes de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; il s'adapte au contraire et de façon simple à toutes les vanantes utiles à la réalisation et l'exploitation d'une culture cellulaire et/ou d'une application particulière. Selon des modes particuliers de réalisation, le dispositif emboîtable selon l'invention présente une ou plusieurs des caractéristiques suivantes. Le dispositif emboîtable selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins une voie d'accès solidaire d'au moins un film souple biocompatible. Le dispositif emboîtable selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend un cadre dont au moins une face dispose d'une surface plane, notamment pour fixer un film souple biocompatible de façon tendue et horizontale. Selon une caractéristique avantageuse du dispositif selon l'invention, l'obtention et le maintien de la planéité d'au moins un film externe souple biocompatible confère une surface plane idéale notamment dans le cadre de l'exploitation dudit dispositif pour la culture cellulaire. Les dispositifs de l'art antérieur, en particulier les poches souples de culture cellulaire sont le plus souvent composées à partir de films externes à base de polymères fluorés (PTFE, FEP). Ces dispositifs n'offrent pas de surface parfaitement plane pour les cellules cultivées. Il en résulte donc une hétérogénéité de densité cellulaire, un critère potentiellement limitant. C'est dans ce même soucis d'homogénéité de densité cellulaire que le dispositif emboîtable selon l'invention, de type unité perfusable de culture cellulaire, est pourvu de matériaux internes poreux solidaires du cadre, le cadre garantissant le maintien de la planéité desdits matériaux au sein du dispositif. Le dispositif emboîtable selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend un cadre dont au moins une face dispose d'au moins un côté offrant une surface courbe notamment de formes elliptiques, notamment pour fixer un film souple biocompatible de façon bombée notamment convexe. Selon une caractéristique avantageuse du dispositif selon l'invention, la disposition bombée des films externes souples biocompatibles contribue au bon écoulement des liquides au sein dudit dispositif. Cette disposition contribue aussi à la réduction du volume liquide du dispositiftout en garantissant une non adhésion des films externes entre-eux ou des films externes avec les matériaux internes poreux. Le dispositif emboîtable selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend un cadre dont la structure intègre des moyens de maintien, lesdits moyens consistant notamment en un rebord en forme de T sur chaque bordure longitudinale dudit cadre, notamment pour faciliter la prise en main du dispositif lors de sa manipulation. Selon une caractéristique avantageuse du dispositif selon l'invention, la disposition de rebords de maintien en bordure du cadre permet de tenir fermement le dispositif selon l'invention lors de sa manipulation sans risquer un reflux de liquide lié à une pression exercée sur les films externes souples. Le cadre pallie alors au problème crucial de reflux rencontré en particulier lors des étapes de remplissage et de recueil de milieux liquides dans des dispositifs totalement souples. Selon une caractéristique avantageuse du dispositif selon l'invention, des rebords en forme de T longitudinaux peuvent être également utiles pour accentuer la rigidité du cadre. Selon une autre caractéristique avantageuse du dispositif selon l'invention, des rebords en forme de T longitudinaux peuvent être utiles pour apposer un sigle distinctif notamment une étiquette. Le dispositif emboîtable selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend un cadre dont la structure intègre des moyens stabilisateurs, notamment pour maintenir stable et horizontal le dispositif lors de son exploitation. Le dispositif emboîtable selon l'invention est caractérisé en ce que la configuration des moyens stabilisateurs intègre les moyens externes d'accouplement mâle et/ou femelle du dispositif. Le dispositif emboîtable selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend un cadre dont la structure intègre sur chaque face deux moyens stabilisateurs sous la forme d'une paire de rebords transversaux, diamétralement opposés, de forme parallélépipédique rectangle, ladite paire de rebords définissant deux moyens externes d'accouplement mâle et/ou femelle notamment de type tenon/mortaise, avec notamment le moyen externe d'accouplement mâle d'une face opposé au moyen externe d'accouplement femelle de l'autre face. Ces caractéristiques illustrent notamment un mode préférentiel de réalisation du dispositif selon l'invention, ce mode préférentiel étant illustré ultérieurement par la figure 2. Le dispositif emboîtable selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un moyen de détrompage et/ou de repérage notamment un sigle graphique et/ou une couleur et/ou une forme géométrique, notamment pour orienter l'assemblage spécifique de plusieurs dispositifs. Le dispositif emboîtable selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend des voies d'accès munies de moyens de connexion et/ou de distribution et/ou de remplissage et/ou de prélèvement et/ou d'injection et/ou d'échantillonnage et/ou de filtration et/ou de dégazage, lesdits moyens conditionnant notamment une manipulation stérile y compris en conditions septiques et/ou lesdits moyens comportant notamment des embouts de raccordement de type Luer Lock . Le dispositif emboîtable selon l'invention est caractérisé en ce que les voies d'accès munies de moyens de connexion constituent les moyens externes d'accouplement mâle et/ou femelle du dispositif. Le dispositif emboîtable selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend des voies d'accès compatibles avec les techniques de remplissage, d'échantillonnage et de transfert adoptant les contraintes et règles de bonnes pratiques approuvées pour les produits injectables et/ou transfusables. Le cadre muni de moyens externes d'accouplement mâle et/ou femelle offre alors de multiples possibilités d'assemblage d'au moins deux dispositifs emboîtables selon l'invention. Les moyens externes d'accouplement mâle et/ou femelle permettent notamment de solidariser plusieurs dispositifs pouvant être reliés entre eux. Cette compacité facilite notamment la réalisation, la manipulation, l'incubation voire la mise sous agitation de l'assemblage. L'assemblage reste à tout moment dissociable, notamment pour faciliter tout type d'intervention sur chaque dispositif constitutif de l'assemblage. La possibilité de dissociation de l'assemblage permet en particulier de procéder à une observation microscopique de cellules en culture au sein d'un dispositif. En outre, les moyens externes d'accouplement mâle et/ou femelle permettent la réalisation de systèmes clos et dynamiques de culture cellulaire caractérisés notamment par des montages en série et/ou en parallèle d'au moins deux dispositifs emboîtables selon l'invention, lesdits dispositifs exerçant notamment le rôle d'unité perfusable de culture cellulaire et/ou de réservoir d'alimentation de milieux liquides. Selon des modes particuliers de réalisation, un assemblage de dispositifs emboîtables présente alors une ou plusieurs des caractéristiques suivantes. L'assemblage d'au moins deux dispositifs emboîtables selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend des moyens de montage en série et/ou en parallèle, lesdits moyens étant notamment de conformation compatible avec au moins un moyen externe d'accouplement des dispositifs. Un montage en série est notamment caractérisé par une même circulation de milieu liquide s'effectuant successivement dans chacun des dispositifs constitutifs de l'assemblage. Selon une caractéristique avantageuse du montage conforme à l'invention, un montage en série permet notamment la culture simultanée de plusieurs types cellulaires et la circulation d'un milieu de culture conditionné d'un dispositif à l'autre c'est à dire, d'une culture cellulaire à une autre. Ainsi, l'activité métabolique d'une culture cellulaire peut alors alimenter et/ou influer sur le développement d'une autre culture cellulaire sans contacts directs entre les différentes populations de cellules. A titre d'exemple non limitatif, ce montage en série est favorable à la circulation de vecteurs de transfert de gènes issus d'un dispositif selon l'invention dans lequel des cellules productrices de ces vecteurs sont cultivées, vers un autre dispositif selon l'invention dans lequel les cellules cibles à modifier génétiquement sont cultivées. Un montage en parallèle est notamment caractérisé par une même circulation de milieu liquide s'effectuant simultanément dans chacun des dispositifs constitutifs de l'assemblage. A titre d'exemple non limitatif, plusieurs réservoirs d'alimentation de milieux liquides peuvent être montés en parallèle et utilisés indépendamment les uns des autres à des temps différents pour alimenter une culture cellulaire. Lorsque ces réservoirs contiennent un même milieu de culture cellulaire, le passage d'un réservoir à l'autre permet notamment de maintenir une qualité constante du milieu d'alimentation au cours du temps. Lorsque ces réservoirs contiennent des milieux différents, le passage d'un réservoir à l'autre permet notamment de modifier les conditions d'alimentation au cours du temps, cette approche méthodologique novatrice est notamment très intéressante pour cultiver des cellules présentant différentes phases de développement telles que l'expansion puis la différenciation. L'assemblage de dispositifs emboîtables est caractérisé en ce qu'il comprend en outre des moyens de distribution et/ou de commutation parallèle et/ou série, notamment des robinets multivoies pour régir la circulation des milieux liquides au sein des dispositifs constitutifs de l'assemblage, lesdits moyens étant commandables manuellement et/ou pilotables notamment à l'aide d'un calculateur numérique, lesdits moyens étant notamment de conformation compatible avec au moins un moyen externe d'accouplement des dispositifs. Un calculateur numérique permet un contrôle automatique de la circulation des milieux liquides au sein des dispositifs constitutifs de l'assemblage et ouvre de multiples possibilités méthodologiques telles que notamment la réalisation pilotée de cinétiques et/ou de paliers et/ou de commutations parallèle et/ou série. L'assemblage de dispositifs emboîtables est caractérisé en ce qu'il comprend en outre des moyens de circulation en boucle (circuit fermé) et/ou linéaire (circuit ouvert) des milieux liquides au sein des dispositifs constitutifs de l'assemblage, lesdits moyens étant notamment de conformation compatible avec au moins un moyen externe d'accouplement des dispositifs. Une circulation en boucle des milieux liquides est caractérisée notamment par un circuit fermé dans lequel le milieu revient au moyen initial d'alimentation. Une circulation linéaire des milieux liquides est caractérisée notamment par un circuit ouvert dans lequel le milieu quitte un moyen d'alimentation pour terminer dans un moyen de stockage. L'assemblage de dispositifs emboîtables est caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un moyen de mise en circulation continue et/ou intermittente des milieux liquides au sein des dispositifs constitutifs de l'assemblage, ledit moyen étant notamment une pompe péristaltique, lesdits moyens étant notamment de conformation compatible avec au moins un moyen externe d'accouplement des dispositifs. A titre d'exemples non limitatifs, la gravité et/ou l'aspiration par le vide peuvent également caractériser les moyens de mise en circulation des milieux liquides. L'assemblage de dispositifs emboîtables est caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un moyen de mesure et/ou d'analyse et/ou d'étalonnage et/ou de modification de tout ou partie des paramètres variables et/ou propriétés des cultures cellulaires et/ou des milieux liquides circulant au sein desdits dispositifs constitutifs de l'assemblage, lesdits moyens étant notamment de conformation compatible avec au moins un moyen externe d'accouplement des dispositifs. A titre d'exemples non limitatifs, lesdits moyens caractérisent un pH-mètre et/ou un débitmètre et/ou un spectrophotomètre et/ou un analyseur de gaz. L'assemblage de dispositifs emboîtables est caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un moyen de manipulation et/ou d'agitation notamment rotative, lesdits moyens étant notamment de conformation compatible avec au moins un moyen externe d'accouplement des dispositifs. Les moyens préalablement décrits permettent également de caractériser un assemblage indépendant d'un seul dispositif selon l'invention avec au moins un moyen : de circulation en boucle (circuit fermé) et/ou linéaire (circuit ouvert) des milieux liquides et/ou ; de mise en circulation continue et/ou intermittente des milieux liquides et/ou ; de mesure et/ou d'analyse et/ou d'étalonnage et/ou de modification de tout ou partie des paramètres variables et/ou propriétés des cultures cellulaires et/ou des milieux liquides circulants et/ou ; de manipulation et/ou d'agitation notamment rotative ; lesdits moyens étant notamment de conformation compatible avec au moins un moyen externe d'accouplement dudit dispositif. Dans le courant de cette description, il apparaît souvent la notion de moyens notamment de conformation compatible avec au moins un moyen externe d'accouplement dudit dispositif. A titre d'exemple non limitatif, nous avons conçu une pompe péristaltique pourvue de moyens d'accouplement compatibles permettant d'assembler un ou plusieurs dispositifs avec ce moyen de mise en circulation des milieux liquides au sein du ou desdits dispositifs. La figure 2 annexée illustre deux modes particuliers mais non limitatifs de réalisation du dispositif selon l'invention. En référence à cette figure, un dispositif de type unité perfusable de culture cellulaire (a), est caractérisé par un cadre polymère (4) solidaire d'une membrane polymère filtrante (2). Un film polymère souple biocompatible (5) est fixé de part et d'autre du cadre polymère (4). Le cadre polymère (4) intègre deux voies d'accès (3) diamétralement opposées et disposées de part et d'autre de la membrane polymère filtrante (2). En référence à cette figure, un dispositif de type réservoir de milieux liquides (b) est caractérisé par un cadre polymère (4) sur chaque face duquel est fixé un film polymère souple biocompatible (5). Le cadre polymère (4) intègre également deux voies d'accès (3) opposées, permettant notamment une circulation traversante de milieux liquides. Les cadres de ces deux dispositifs (4) intègrent des moyens de maintien, les desdits moyens consistant notamment en un rebord en forme de T (6) sur chaque bordure longitudinale du cadre (4), notamment pour faciliter la prise en main desdits dispositifs lors de leur manipulation. Les cadres de ces deux dispositifs (4) intègrent également sur chaque face deux moyens stabilisateurs sous la forme d'une paire de rebords transversaux (7), diamétralement opposés, de forme parallélépipédique rectangle, ladite paire de rebords définissant deux moyens externes d'accouplement mâle et/ou femelle notamment de type tenon/mortaise, avec notamment le moyen externe d'accouplement mâle d'une face opposé au moyen externe d'accouplement femelle de l'autre face. Ces moyens externes d'accouplement permettent une multitude d'assemblages réversibles des dispositifs. Dans un mode préféré mais non limitatif de réalisation des dispositifs décrits par la figure 2 annexée, les cadres (4) intégrant les voies d'accès (3) ainsi que les rebords (6,7) sont en polypropylène fabriqués par fraisage ou injection/moulage. Les cadres (4) possèdent deux côtés transversaux offrant une surface courbe de forme elliptique sur chaque face, notamment pour fixer les films souples biocompatibles (5) de façon bombée. Une telle disposition des films souples biocompatibles (5) permet notamment de réduire le volume de conditionnement desdits dispositifs et facilite un écoulement homogène des milieux liquides. Les rebords transversaux stabilisateurs (7) possèdent une hauteur permettant d'éviter tout contact des films souples biocompatibles (5) entre eux lors de l'assemblage des dispositifs, cette hauteur reste toutefois compatible avec le champ d'observation longue distance d'un microscope optique. Les voies d'accès (3) disposent de raccords externes de type Luer Lock , elles sont compatibles avec les techniques de remplissage, d'échantillonnage et de transfert adoptant les contraintes et règles de bonne pratique approuvées pour les produits transfusables. La membrane polymère filtrante (2) de l'unité perfusable de culture cellulaire (a), est constituée d'un film polycarbonate microporeux. Elle présente une porosité précise de 1 m. Les films polymères souples biocompatibles (5) sont perméables aux gaz au moins de type O2 et CO2. Il s'agit notamment de films en polypropylène d'une épaisseur de 75 m. La membrane filtrante (2) ainsi que les films (5) sont fixés sur les cadres polymères (4) par une soudure à impulsion thermique Les dispositifs sont fabriqués, montés puis stérilisés par rayons y. La transparence des films souples biocompatibles (5) et de la membrane polymère filtrante (2) permet une observation microscopique des cellules au sein du dispositif de type unité perfusable de culture cellulaire (a). La souplesse de ces matériaux permet aussi de malaxer manuellement une suspension cellulaire lors de son inoculation et de sa récolte pour faciliter respectivement, un ensemencement cellulaire homogène puis le détachement et la récupération des cellules. La surface interne de culture cellulaire définie par la membrane polymère filtrante (2) est de 25 cm2. Les dimensions desdits dispositifs et par conséquent les volumes de conditionnement sont aisément extrapolables, ce qui confère aux dispositifs un réel potentiel d'application clinique. La figure 3 annexée illustre un mode particulier mais non limitatif de réalisation d'un système clos et dynamique de culture cellulaire basé sur l'assemblage des dispositifs décrits en figure 2. En référence à cette figure, une unité perfusable de culture cellulaire (a) est montée en série avec un réservoir de milieux liquides (b). L'unité perfusable de culture cellulaire (a) est utilisée pour réaliser une culture cellulaire in vitro sous perfusion tandis que le réservoir de milieux liquides (b) constitue un simple réservoir d'alimentation de milieux de culture cellulaire. L'assemblage de ces deux dispositifs (a, b) est caractérisé en ce qu'il comprend des moyens de montage en série sous la forme de tuyaux biocompatibles (8). L'assemblage de ces deux dispositifs (a, b) est caractérisé en ce qu'il comprend en outre des moyens de distribution et de commutation série sous la forme de robinets manuels à trois voies (9). Pour chaque robinet manuel à trois voies (9), une voie est raccordée directement au dispositif (a, b), une seconde voie est utilisée pour raccorder les deux dispositifs (a, b) entre eux par l'intermédiaire des tuyaux (8), la troisième voie est disponible pour procéder à de multiples interventions sur l'un ou l'autre desdits dispositifs (a, b). A titre d'exemples non limitatifs, cette troisième voie disponible peut être munie d'un bouchon, d'un filtre ou d'un système d'injection autoscellant, elle peut être connectée notamment à tout type de moyen permettant la réalisation notamment d'étapes stériles de remplissage et/ou d'injection et/ou d'échantillonnage et/ou de récupération des cellules. L'assemblage de ces deux dispositifs (a, b) est caractérisé en ce qu'il comprend en outre des moyens de circulation en boucle (circuit fermé) des milieux liquides au sein des dispositifs constitutifs de l'assemblage. L'assemblage de ces deux dispositifs (a, b) est caractérisé en ce qu'il comprend en outre un moyen de mise en circulation continue et/ou intermittente des milieux liquides au sein desdits dispositifs constitutifs de l'assemblage, ledit moyen étant notamment une pompe péristaltique (10). Pour cela, le tuyau (8) reliant la sortie de l'unité perfusable de culture cellulaire (a) au réservoir de milieux liquides (b) est aménagé pour être connecté à une pompe péristaltique (10). Les tuyaux biocompatibles (8), les robinets trois voies (9) ainsi que les raccords huer Lock entrant dans la composition du montage sont des produits commerciaux. Lorsque les dispositifs sont assemblés via leurs moyens externes d'accouplement (7), l'assemblage présente des dimensions externes de l'ordre de 75 mm pour la largeur, 200 mm pour la longueur (hors tuyaux (8)) et 35 mm pour la hauteur. L'exploitation de l'assemblage, notamment pour la culture cellulaire, ne nécessite pas de systèmes complexes et coûteux de régulation de température et d'apport des gaz. Au contraire, elle s'appuie sur l'utilisation d'incubateurs conventionnels de culture cellulaire. Les contrôles de la température et des gaz sont réalisés par l'incubateur, les échanges gazeux avec la culture cellulaire s'effectuant directement au travers des films externes perméables. L'exploitation de nos systèmes est finalement aussi simple que l'incubation d'une simple boîte de Pétri, pourtant ces systèmes offrent des possibilités méthodologiques très supérieures et comparables à celles offertes par des bioréacteurs très complexes et compliqués à mettre en #uvre. Les dispositifs et assemblages selon l'invention ne se limitent nullement aux modes de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; ils s'adaptent au contraire et de façon simple à toutes les variantes utiles à la réalisation et l'exploitation d'une culture cellulaire et/ou d'une expérimentation particulière. Selon une variante non illustrée, l'assemblage décrit en figure 3 peut être caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un second réservoir de milieux liquides (b) monté en série. Selon une caractéristique avantageuse du montage, la mise en série de plusieurs réservoirs augmente d'autant la capacité d'alimentation en milieu de l'unité perfusable de culture cellulaire (a). Selon une autre variante non illustrée, l'assemblage décrit en figure 3 peut être caractérisé en ce qu'il comprend au moins deux réservoirs de milieux liquides (b) montés en parallèle. Selon une caractéristique avantageuse du montage, la mise en parallèle de plusieurs réservoirs permet d'alimenter l'unité perfusable de culture cellulaire (a) en milieu de culture suivant un protocole d'ouverture successive de chacun desdits réservoirs (b). Le manipulateur peut ainsi promouvoir une expansion cellulaire par étapes successives dans différents milieux de culture préalablement conditionnés dans les différents réservoirs (b). Selon une autre variante non illustrée, l'assemblage décrit en figure 3 ne comprend que des unités perfusables de culture cellulaire, celles-ci jouant également le rôle de réservoir de milieu d'alimentation. Pour tout assemblage, ce concept novateur de cadre (4) permet d'associer les dispositifs entreeux. Cette possibilité d'association réduit l'encombrement et facilite notamment la manipulation, l'incubation et/ou la mise sous agitation des dispositifs constitutifs de l'assemblage. La possibilité de dissocier ces dispositifs facilite notamment toutes les manipulations et/ou observations réalisées sur chacun desdits dispositifs, notamment l'observation de développements cellulaires dans des unités perfusables de culture cellulaire. Les dispositifs et assemblages selon l'invention sont compatibles avec d'autres systèmes clos d'exploitation. A titre d'exemples non limitatifs, il peut être envisagé de connecter lesdits dispositifs ou assemblages avec au moins un système clos de préparation des cellules, les cellules étant ainsi directement ensemencées en conditions stériles. De même, lesdits dispositifs ou assemblages peuvent en outre être reliés à au moins un système clos de lavage et/ou d'échantillonnage et/ou de récupération et/ou de repiquage et/ou d'exploitation des cellules après culture. La notion de systèmes clos peut également être exploitée dans le cadre de la préparation de kits complets de culture cellulaire dans lesquels les milieux de culture cellulaire voire les cellules elles-mêmes sont directement conditionnés au sein desdits dispositifs ou assemblages selon l'invention. REVENDICATIONS 1) Dispositif emboîtable à usage biologique, notamment pour la culture cellulaire, constitué d'un container clos de volume variable délimité par un film externe souple biocompatible, caractérisé en ce qu'il comprend un cadre notamment polymère sur chaque face duquel est fixé au moins un film souple biocompatible notamment polymère et perméable ou imperméable aux gaz ; la structure dudit cadre définit au moins un compartiment muni d'au moins une voie d'accès ; la structure dudit cadre intègre la ou les voie (s) au sein du dispositif; la structure dudit cadre intègre au moins un moyen externe d'accouplement mâle et/ou femelle, notamment pour s'assembler avec un autre dispositif compatible. 2) Dispositif emboîtable selon la revendication 1, de type unité perfusable de culture cellulaire, caractérisé en ce qu'il comprend un cadre solidaire d'au moins un matériau interne poreux, notamment au moins une membrane polymère filtrante et/ou au moins une matrice polymère tridimensionnelle notamment fibreuse ; la structure dudit cadre intègre au moins deux voies d'accès diamétralement opposées, disposées de part et d'autre desdits matériaux internes poreux. 3) Dispositif emboîtable selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins une voie d'accès solidaire d'au moins un film souple biocompatible. 4) Dispositif emboîtable selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comprend un cadre dont au moins une face dispose d'une surface plane, notamment pour fixer un film souple biocompatible de façon tendue et horizontale. 5) Dispositif emboîtable selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comprend un cadre dont au moins une face dispose d'au moins un côté offrant une surface courbe notamment de formes elliptiques, notamment pour fixer un film souple biocompatible de façon bombée notamment convexe 6) Dispositif emboîtable selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comprend un cadre dont la structure intègre des moyens de maintien, lesdits moyens consistant notamment en un rebord en forme de T sur chaque bordure longitudinale dudit cadre, notamment pour faciliter la prise en main du dispositif lors de sa manipulation. 7) Dispositif emboîtable selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comprend un cadre dont la structure intègre des moyens stabilisateurs, notamment pour maintenir stable et horizontal le dispositif lors de son exploitation 8) Dispositif emboîtable selon la revendication 7 caractérisé en ce que la configuration des moyens stabilisateurs intègre les moyens externes d'accouplement mâle et/ou femelle du dispositif. 9) Dispositif emboîtable selon la revendication 8 caractérisé en ce qu'il comprend un cadre dont la structure intègre sur chaque face deux moyens stabilisateurs sous la forme d'une paire de rebords transversaux, diamétralement opposés, de forme parallélépipédique rectangle, ladite paire de rebords définissant deux moyens externes d'accouplement mâle et/ou femelle notamment de type tenon/mortaise, avec notamment le moyen externe d'accouplement mâle d'une face opposé au moyen externe d'accouplement femelle de l'autre face. 10) Dispositif emboîtable selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un moyen de détrompage et/ou de repérage notamment un sigle graphique et/ou une couleur et/ou une forme géométrique, notamment pour orienter l'assemblage spécifique de plusieurs dispositifs. 11) Dispositif emboîtable selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comprend des voies d'accès munies de moyens de connexion et/ou de distribution et/ou de remplissage et/ou de prélèvement et/ou d'injection et/ou d'échantillonnage et/ou de filtration et/ou de dégazage, lesdits moyens conditionnant notamment une manipulation stérile y compris en conditions septiques et/ou lesdits moyens comportant notamment des embouts de raccordement de type Luer Lock . 12) Dispositif emboîtable selon la revendication 11caractérisé en ce que les voies d'accès munies de moyens de connexion constituent les moyens externes d'accouplement mâle et/ou femelle du dispositif 13) Dispositif emboîtable selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comprend des voies d'accès compatibles avec les techniques de remplissage, d'échantillonnage et de transfert adoptant les contraintes et règles de bonnes pratiques approuvées pour les produits injectables et/ou transfusables. 14) Assemblage d'au moins deux dispositifs emboîtables selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens de montage en série et/ou en parallèle, lesdits moyens étant notamment de conformation compatible avec au moins un moyen externe d'accouplement des dispositifs. 15) Assemblage de dispositifs emboîtables selon la revendication 14 caractérisé en ce qu'il comprend en outre des moyens de distribution et/ou de commutation parallèle et/ou série, notamment des robinets multivoies pour régir la circulation des milieux liquides au sein des dispositifs constitutifs de l'assemblage, lesdits moyens étant commandables manuellement et/ou pilotables notamment à l'aide d'un calculateur numérique, lesdits moyens étant notamment de conformation compatible avec au moins un moyen externe d'accouplement des dispositifs. 16) Assemblage de dispositifs emboîtables selon la revendication 15 caractérisé en ce qu'il comprend en outre des moyens de circulation en boucle (circuit fermé) et/ou linéaire (circuit ouvert) des milieux liquides au sein des dispositifs constitutifs de l'assemblage, lesdits moyens étant notamment de conformation compatible avec au moins un moyen externe d'accouplement des dispositifs. 17) Assemblage de dispositifs emboîtables selon la revendication 16 caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un moyen de mise en circulation continue et/ou intermittente des milieux liquides au sein des dispositifs constitutifs de l'assemblage, ledit moyen étant notamment une pompe péristaltique, lesdits moyens étant notamment de conformation compatible avec au moins un moyen externe d'accouplement des dispositifs. 18) Assemblage de dispositifs emboîtables selon l'une quelconque des revendications 14 à 17 caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un moyen de mesure et/ou d'analyse et/ou d'étalonnage et/ou de modification de tout ou partie des paramètres variables et/ou propriétés des cultures cellulaires et/ou des milieux liquides circulant au sein desdits dispositifs constitutifs de l'assemblage, lesdits moyens étant notamment de conformation compatible avec au moins un moyen externe d'accouplement des dispositifs. 19) Assemblage de dispositifs emboîtables selon l'une quelconque des revendications 14 à 18 caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un moyen de manipulation et/ou d'agitation notamment rotative, lesdits moyens étant notamment de conformation compatible avec au moins un moyen externe d'accouplement des dispositifs. 20) Assemblage indépendant d'un seul dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 avec au moins un moyen : de circulation en boucle (circuit fermé) et/ou linéaire (circuit ouvert) des milieux liquides et/ou ; de mise en circulation continue et/ou intermittente des milieux liquides et/ou ; de mesure et/ou d'analyse et/ou d'étalonnage et/ou de modification de tout ou partie des paramètres variables et/ou propriétés des cultures cellulaires et/ou des milieux liquides circulants et/ou ; de manipulation et/ou d'agitation notamment rotative ; lesdits moyens étant notamment de conformation compatible avec au moins un moyen externe d'accouplement dudit dispositif.