Brevet FR2805812A1 — publié le 20010907

PROCEDE DE PREPARATION DU CITALOPRAM La présente invention concerne un procédé de préparation du médicament antidépresseur bien connu, le citalopram, qui est le 1-[3-(diméthylamino)propyl]- 1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile. Le citalopram est un médicament, antidépresseur bien connu qui se trouve sur le marché depuis quelques années et qui a la structure suivante : Ce composé est un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (5-hydroxytryptamine ; 5-HT) à action centrale, et a par conséquent une activité antidépressive. L'activité antidépressive du composé a été décrite dans plusieurs publications, par exemple par J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982,6, 277-295 et A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987,75, 478-486. Le composé a en outre été décrit comme présentant des effets dans le traitement de la démence et de troubles cérébrovasculaires, dans le document de brevet EP-A-474580. Le citalopram a été décrit pour la première fois dans le document de brevet DE 2 657 013, correspondant au document de brevet US 4,136,193. Cette publication de brevet décrit la préparation du citalopram par un procédé et indique schématiquement un autre procédé pouvant être utilisé pour la préparation du citalopram. Selon le procédé décrit, on fait réagir le composé correspondant 1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile avec le chlorure de 3- (N,N-diméthylamino)propyle en présence de méthylsulphinylméthide comme agent de condensation. Le composé de départ est préparé à partir du dérivé 5-bromo correspondant par réaction avec du cyanure cuivreux. La demande de brevet internationale N WO 98/19511décrit un procédé de préparation du citalopram dans lequel un composé (4-(cyano, alkyloxycarbonyl ou alkylaminocarbonyl)-2-hydroxyméthylphényl-(4-fluorophényl)méthanol est soumis à la formation d'un cycle. Le 5-(alkyloxycarbonyl ou alkylaminocarbonyl)-l- (4-fluorophényl)-1,3-dihydroisobenzofurane correspondant est converti en le dérivé 5-cyano correspondant, et le dérivé 5-cyano est ensuite alkylé avec un (3-diméthylamino)propylhalogénure pour obtenir le citalopram. On a maintenant découvert de façon surprenante que le citalopram peut être fabriqué par un procédé avantageux nouveau dans lequel le 5-cyano-1-(4- fluorophényl)-1,3-dihydroisobenzofurane est alkylé avec un composé qui peut être converti en un groupe diméthylaminopropyle. Le procédé d'alkylation selon l'invention est particulièrement avantageux, grâce au fait que la formation de produits secondaires par polymérisation de l'agent alkylant est évitée et ainsi une réduction de la quantité d'agent alkylant est rendue possible. De plus, le procédé de l'invention donne des rendements élevés. La présente invention concerne un procédé de préparation du citalopram comprenant la réaction d'un composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle X représente un groupement partant approprié et R représente -CH-O- Pg, -CH2-NPg1Pg2, -CH2-NMePgl, -CO-N(CH3)2, -CH(OR1)(OR2), -C(OR4) (OR5)(OR6), -COOR3 , -CH2-CO-NH2, -CH=CHR7ou -CO-NHR8 dans lesquels Pg représente un groupement de protection pour un groupe alcool ; Pgl et Pg2 représentent des groupements de protection pour un groupe amino ; R' et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un alkyle, un alkényle, un alkynyle, ou un groupement aryle ou aralkyle éventuellement substitué par un alkyle, ou R1 et R2 forment ensemble une chaîne de 2 à 4 atomes de carbone ; R3, R4, R5, R6 et R7 sont indépendamment l'un de l'autre sélectionnés parmi les groupes alkyles, alkényles, alkynyles, et aryles ou aralkyles éventuellement substitués par un alkyle ; et R8 représente un atome d'hydrogène ou le méthyle; pour former un composé de formule (III) dans laquelle R est défini comme ci-dessus, suivie de la conversion du groupement R est un groupement diméthylaminométhyle et l'isolation du citalopram sous la forme de la base ou d'un sel acceptable pharmaceutiquement. Dans un premier mode de réalisation, on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle R représente -CH2-O-Pg, dans lequel Pg représente un groupement de protection pour un groupe alcool, puis on enlève le groupement de protection pour former l'alcool correspondant de formule (IV) Le groupe alcool est ensuite converti en un groupe partant tel qu'un halogène ou -O-SO2-R0 dans lequel R représente un alkyle, ou un aryle ou aralkyle éventuellement substitué par un alkyle, et on fait ensuite réagir le composé résultant a) avec une diméthylamine ou un sel métallique de diméthylamine pour former le citalopram, b) avec une méthylamine pour former un composé de formule (XII) ci-dessous, suivie d'une amination réductrice pour former le citalopram, ou c) avec un azoture suivie d'une réduction pour former le composé amino correspondant de formule (VI) ci-dessous, et ensuite une méthylation ou une amination réductrice pour former le citalopram. Dans un second mode de réalisation, on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle R représente -CO-N(CH3)2, suivie d'une réduction du composé résultant de formule (V) pour former le citalopram. Dans un troisième mode de réalisation, on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle R représente -CH2- N(Pgi)(Pg2) dans lequel Pg1 ou Pg2 sont des groupements de protection pour un groupe amino, puis on enlève les groupements de protection pour former un composé de formule (VI) puis on effectue une méthylation du groupe amino libre ou une amination réductrice pour former le citalopram. Dans un quatrième mode de réalisation, le citalopram peut être préparé par réaction d'un composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle R représente -CH(OR')(OR2) ou -C(OR4)(OR5)(OR6) dans lesquels R1, R2, R4, R5 et R6sont tels que définis ci-dessus, pour former un composé de formule (Vlla) ou (VIIb) dans lesquelles R1, R2 , R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus, suivie d'une déprotection du composé de formule (VIIa) ou (VIIb) et consécutivement d'une amination réductrice de l'aldéhyde résultant avec une diméthylamine pour former le citalopram. Dans un cinquième mode de réalisation, le citalopram peut être préparé par réaction d'un composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle R représente -COOR3 et R3 est tel que défini ci-dessus, pour former un composé de formule (VIII) dans laquelle R3est tel que défini ci-dessus, qui est ensuite converti en un amide de formule (V) ou un alcool de formule (IV), qui est converti en le citalopram comme décrit ci-dessus. Dans un sixième mode de réalisation, l'invention concerne un procédé de préparation du citalopram dans lequel on fait réagir un composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle R représente -CH2-CONH2 pour former un composé de formule (IX) qui est traité avec un hypohalogénure pour former un composé de formule (VI) suivie d'une méthylation du groupe amino libre ou une amination réductrice pour former le citalopram. Dans un septième mode de réalisation, l'invention concerne un procédé de préparation du citalopram dans lequel on fait réagir un composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle R représente -CH=CHR7 pour former un composé de formule (X) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, qui est oxydé pour former un composé de formule (XI) suivie d'une amination réductrice avec la diméthylamine pour former le citalopram. Dans un huitième mode de réalisation, l'invention concerne un procédé de préparation du citalopram dans lequel on fait réagir un composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle R représente -CH2-Me(Pg1) suivie de l'enlèvement du groupement protecteur pour former un composé de formule (XII) et ensuite une méthylation du groupe amino ou une amination réductrice pour former le citalopram. Dans un autre mode de réalisation, l'invention concerne un procédé de préparation du citalopram dans lequel on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle R représente -CO-NHR8 dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, suivie d'une réduction du composé résultant de formule (XIII) dans laquelle R8 est tel que défini ci-dessus, pour former un composé de formule (XIV) dans laquelle R8 est tel que défini ci-dessus, suivie d'une méthylation ou d'une amination réductrice pour former le citalopram. Selon un autre aspect, la présente invention concerne les intermédiaires nouveaux de formules (III), (IV), (VI), (XI) et (XII). Selon encore un autre aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique antidépressive comprenant du citalopram préparé par le procédé de l'invention. L'étape d'alkylation dans laquelle on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II) est réalisée de manière appropriée par traitement du composé de formule (I) avec une base telle que par exemple LDA (lithiumdiisopropylamine), LiHMDS (hexaméthyldisilasane lithium), NaH, NaHMDS (hexaméthyldisilasane sodium) et métalalkoxydes tels que NaOMe, KOMe, LiOMe, NaOtertBu, KOtertBu et LiOtertBu dans un solvant organique aprotique tel que THF (tétrahydrofurane), DMF (diméthylformamide), NMP (N-méthylpyrrolidone), éthers tels que diéthyléther ou dioxalane, toluène, benzène, ou alcanes et leurs mélanges. On fait ensuite réagir l'anion formé avec un composé de formule (II) de façon à ce qu'un groupe de formule -CH2-CH2-R soit introduit en position 1 du système cyclique isobenzofuranyle. Le groupement partant X peut être un halogénure ou un sulfonate de formule -O-SO2-R0 dans laquelle R représente un alkyle, ou un aryle ou aralkyle éventuellement substitué par un alkyle. De manière appropriée, R représente le méthyle ou le p-méthylphényle. Les substituants R1 et R2 sont de préférence des alkyles ou aralkyles, ou R1 et R2 forment ensemble une chaîne de 2 à 4 atomes de carbone. De manière appropriée, R1 et R2 sont identiques. Les substituants R3, R4, R5 et R6 sont de préférence des alkyles ou aralkyles. De manière appropriée, R4, R5 et R6 sont identiques. R7 est de préférence un alkyle ou aralkyle. Le groupement protecteur d'alcool Pg peut être un groupe trialkylsilyle, un groupe benzyle, ou un groupe tétrahydropyranyle (THP). Selon l'invention, le groupement protecteur d'alcool est enlevé pour former le composé de formule (IV) en utilisant des procédés habituels pour enlever le groupement en question. Ainsi, lorsque le groupement protecteur est le trialkylsilyle, le groupement protecteur peut être enlevé par traitement avec une base, un acide organique ou minéral, ou un fluorure tel que KF ou le trialkylaminofluorure. Lorsque Pg est le benzyle, le groupement protecteur peut être enlevé par réduction en utilisant un système Pd/C ou Pt/C comme catalyseur. Lorsque Pg est un groupe tétrahydropyranyle (THP), le groupement protecteur peut être enlevé par traitement avec un acide minéral ou organique, ou des résines portant des groupes H+ telles que Dowex H+ ou Amberlyst. Le groupement alcool dans le composé de formule (IV) est converti en un groupement partant tel qu'un halogène ou un sulfonate de formule -0-S02-Ro dans laquelle R0 est tel que défini ci-dessus, par réaction avec des réactifs tels que le thionylchlorure, le mésylchlorure, le tosylchlorure, etc. On fait ensuite réagir le composé résultant avec une diméthylamine ou un de ses sels métalliques, par exemple M+, N(CH3)2 dans lequel M+ est Li+ ou Na+. La réaction est effectuée de façon appropriée dans un solvant organique aprotique tel que THF (tétrahydrofurane), DMF (diméthylformamide), NMP (N-méthyl pyrrolidone), éthers tels que diéthyléther, ou dioxalane, toluène, benzène, ou alcanes et leurs mélanges. Le composé de formule (IV) portant un groupement partant approprié peut également être converti en citalopram par réaction avec du chlorure de diméthylammonium en présence d'une base. Alternativement, on peut faire réagir le composé de formule (IV) portant un groupement partant approprié, tel qu'un sulfonate de formule -0-S02-Ro dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, avec un azoture, tel que l'azoture de sodium, suivie d'une réduction en utilisant Pd/C comme catalyseur pour former un composé de formule (VI) et ensuite une méthylation ou une amination réductrice pour former le citalopram. Le composé de formule (IV) portant un groupement partant approprié peut également être converti en citalopram par réaction avec une méthylamine pour former un composé de formule (XII) ci-dessus, suivie d'une méthylation ou amination réductrice pour former le citalopram. La réduction de l'amide de formule (V) est effectuée de manière appropriée dans du toluène en utilisant Red-Al comme agent réducteur. Des groupements Pg1 et Pg2 appropriés sont des groupes aralkyles ou -0- S02-Ro dans lequel R0 est tel que défini ci-dessus, de manière typique le benzyle ou tosyle, ou Pg1 et Pg2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un groupe phtalimide éventuellement substitué. Les groupements protecteurs Pg1 et Pg2 peuvent être enlevés en utilisant tout procédé habituel pour l'enlèvement de tels groupes. Les groupes phtalimides peuvent ainsi être convertis en groupes amino par traitement avec de l'hydrazine ou méthylamine et de l'éthanol. Lorsque le groupement protecteur est un groupe aralkyle, tel que le benzyle, il peut être enlevé par réduction, de manière typique en présence de Pd/C ou Pt/C comme catalyseur. Les groupes sulfonates de formule -O-SO2-R0peuvent être enlevés par traitement avec Red-Al. Le groupe amino libre du composé de formule (VI) peut être méthylé avec des agents de méthylation tels que MeI et Me2S04, dans lesquels Me est le méthyle. La méthylation est effectuée en utilisant des procédés classiques pour effectuer de telles réactions. Alternativement, le citalopram peut être formé par amination réductrice. Selon cette procédure, on fait réagir le composé de formule (VI) avec des composés tel que le formaldéhyde, paraformaldéhyde ou trioxane en présence d'un agent réducteur, tel que NaBH4 or NaBH3CN. L'amination réductrice est effectuée en utilisant des procédés habituels pour effectuer de telles réactions. Le composé de formule (VIIa) ou (VIIb) peut être converti de manière appropriée en l'aldéhyde correspondant par traitement avec un acide organique ou minéral ou avec des résines portant des groupes H+ telles que Dowex H+ ou Amberlyst. L'aldéhyde résultant peut être converti en citalopram par amination réductrice, c'est-à-dire par réaction avec une diméthylamine en présence d'un agent réducteur tel que NaBH4 ou NaBH3CN. Une diméthylamine peut être ajoutée à la réaction sous la forme du sel chlorure de diméthylamine. Le dérivé ester de formule (VIII) peut être converti en citalopram via l'alcool correspondant de formule (IV) par réduction de l'ester en utilisant le Red-Al comme agent réducteur ou via l'amide correspondante de formule (V) par réaction de l'ester avec NH(Me)2 ou un de ses sels métalliques. Un agent approprié pour la conversion d'un composé de formule (IX) en un composé de formule (VI) est le NaOH/Br2. L'oxydation du composé de formule (X) peut être effectuée par traitement du composé avec de l'ozone dans un solvant polaire tel qu'un alcool. de l'eau, de l'acide acétique ou ses esters. Alternativement, le composé de formule (X) peut être traité avec des agents d'oxydation tels que NaIO4, OsO4/NaIO4 et KMn04. L'amination réductrice d'un composé de formule (XI) peut être effectuée de façon appropriée par réaction avec une diméthylamine en présence d'un agent de réduction, tel que NaBH4 ou NaBH3CN. Une diméthylamine peut être ajoutée à la réaction sous forme de chlorure de diméthylammonium. Le groupe amino dans les composés de formules (XII) et (XIV) peut être méthylé avec des agents de méthylation tels que MeI et Me2S04, dans lesquels Me est le méthyle. La méthylation est effectuée en utilisant des procédés habituels pour effectuer de telles réactions. Alternativement, le groupe amino dans les composés de formules (XII) et (XIV) peut être méthylé par amination réductrice. Selon cette procédure, on fait réagir le composé de formule (XII) ou (XIV) avec des composés tel que le formaldéhyde, le paraformaldéhyde ou trioxane en présence d'un agent de réduction tel que NaBH4 or NaBH3CN. L'amination réductrice est effectuée en utilisant des procédés habituels pour effectuer de telle réactions. Les conditions de réaction, solvants, etc., utilisés pour les réactions décrites ci-dessus sont des conditions habituelles pour de telles réactions et peuvent aisément être déterminées par un homme de l'art. Le produit de départ de formule (I) peut être préparé tel que décrit dans le brevet US 4,136,193 ou dans la demande de brevet WO 98/19511. Les composés de formule (II) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés à partir de produits de départ disponibles dans le commerce en utilisant des procédés habituels. Le citalopram est sur le marché comme médicament antidépresseur sous forme du racémate. Cependant, dans le futur, l'énantiomère S actif du citalopram sera également introduit sur le marché. Le S citalopram peut être préparé par séparation des isomères optiquement actifs par chromatographie. Tout au long de la description et des revendications, le terme alkyle désigne un groupement alkyle ramifié ou non ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, tel que le méthyle, éthyle, 1-propyle, 2-propyle, 1-butyle, 2-butyle, 2-méthyl-2-propyle, 2,2-diméthyl-l-éthyle et le 2-méthyl-1-propyle. De manière similaire, les termes alkényle et alkynyle désignent de tels groupes ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comprenant respectivement une double ou une triple liaison, tels que l'éthényle, le propényle, le butényle, l'éthynyle, le propynyle, et le butynyle. Le terme aryle désigne un groupement aromatique carbocyclique mono ou bicyclique, tel que le phényle et le naphtyle, en particulier le phényle. Le terme aralkyle désigne un aryl-alkyle, dans lequel aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus. L'expression aryle et aralkyle éventuellement substitués par un alkyle désigne les groupes aryles et aralkyles qui peuvent éventuellement être substitués avec un ou plusieurs groupes alkyles. Le terme halogène désigne le chlore, le brome ou l'iode. Le citalopram peut être utilisé en tant que base libre, en particulier la base libre sous forme cristalline, ou comme un sel d'addition acide acceptable pharmaceutiquement. Des sels formés avec des acides organiques ou inorganiques peuvent être utilisés comme sel d'addition acide. Des exemples de tels sels organiques sont ceux formés avec les acides maléique, fumarique, benzoïque, ascorbique, succinique, oxalique, bisméthylènesalicylique, méthanesulphonique, éthanedisulphonique, acétique, propionique, tartarique, salicylique, citrique, gluconique, lactique, malique, mandélique, cinnamique, citraconique, aspartique, stéarique, palmitique, itaconique, glyconique, p-aminobenzoïque, glutamique, benzène sulfonique et théophylline acétique, ainsi que les 8-halothéophyllines, par exemple la 8-bromothéophylline. Des exemples de sels inorganiques sont ceux formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, sulfamique, phophorique et nitrique. Les sels d'addition acides des composés peuvent être préparés par tout procédé connus dans la technique. On fait réagir la base soit avec la quantité calculée d'acide dans un solvant miscible avec l'eau, tel que l'acétone ou l'éthanol, puis isolation subséquente du sel par concentration et refroidissement, soit avec un excès de l'acide dans un solvant non miscible avec l'eau, tel que l'éthyléther, l'éthylacétate ou le dichlorométhane, le sel se séparant spontanément. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être administrées par toute voie appropriée et sous toute forme appropriée, par exemple par voie orale sous forme de comprimés, capsules, poudres ou sirops, ou par voie parentérale sous forme de solutions stériles habituelles pour injection. Les formulations pharmaceutiques selon l'invention peuvent être préparées par tout procédé habituel dans la technique. Par exemple, les comprimés peuvent être préparés en mélangeant l'ingrédient actif avec des adjuvants et/ou diluants ordinaires, puis en comprimant le mélange dans une machine à former des comprimés habituelle. Des exemples d'adjuvants ou diluants comprennent : l'amidon de maïs, la fécule de pomme de terre, le talc, le stéarate de magnésium, la gélatine, le lactose, les gommes, et analogues. Tout autre adjuvant ou additif, colorant, arôme, conservateur, etc., peut être utilisé sous réserve qu'il soit compatible avec les ingrédients actifs. Des solutions pour injections peuvent être préparées en dissolvant l'ingrédient actif et les additifs éventuels dans une partie du solvant pour injection, de préférence de l'eau stérile, en ajustant la solution au volume souhaité, en stérilisant la solution et en la versant dans des ampoules ou flacons appropriés. Tout additif approprié habituellement utilisé dans le domaine peut être ajouté, tel que des agents de tonicité, des conservateurs, des antioxydants, etc. L'invention est illustrée plus en détails au moyen des exemples suivants. Exemple 1 Une solution de 1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydroisobenzofurane-5carbonitrile (4,8 g, 0,02 mol) dans du THF (50 ml) est ajoutée goutte à goutte à une solution de LDA (Butyl lithium 1,6 M (15 ml), disopropylamine 2,6 g) à -30 C sous atmosphère d'azote. Après agitation à -30 C pendant 10 minutes, une solution d'halogénure d'alkyle (0,02 mol) dans du THF (25 ml) est ajoutée goutte à goutte et laissée réchauffée à température ambiante et agitée pendant 60 minutes supplémentaires. La réaction est ensuite stoppée avec de la glace, on extrait avec du toluène (3 x 50 ml), on lave à l'eau (50 ml) et on concentre sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant des mélanges de n-heptane/EtOAc comme éluant. On fait ensuite réagir l'anion résultant avec un composé de formule (II). Exemple 2 Préparation de 1-[(3-benzyloxy)propyl]-1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5- isobenzofuranecarbonitrile: Une solution de 1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile (2,2 g, 9,2 mmol) dans du THF (40 ml) est ajoutée à une solution de LDA (12 mmol) dans du THF (70 ml) à -78 C sous atmosphère d'azote. Après agitation à -78 C pendant 30 min, une solution de benzyl-3-bromopropyléther (2 ml, 12 mmol) dans du THF (10 ml) est ajoutée, et le mélange est laissé réchauffé à température ambiante et mélangé pendant 2 heures. Ensuite, le mélange est versé dans de la glace/H20 (100 ml) et on effectue une extraction avec Et20 (3 x 150 ml). Les extraits organiques sont lavés avec H2O (100 ml) et de la saumure (100 ml), séchés et évaporés. Une chromatographie sur gel de silice (heptane, EtOAc 5:1) du résidu donne le produit en tant qu'huile (2,0 g, 60%). 1H RMN (DMSO-d6) # 1.35(1H, m); 1. 45 (1H, m); 2. 23 (2H, m); 3.38(2H, dd, J = 5. 5 et 6.6 Hz)); 4.38(2H, s); 5. 14 ( 1 H, d, J = 13.7 Hz); 5.19 (1H, d, J = 13. 7 Hz); 7. 15 (2H, t, J = 8.8 Hz); 7.25 (3H, J = 7. 27 Hz); 7.32 (2H, m); 7.58(2H, dd, J= 5. 6 et 8.8 Hz);7.75 (3H, m). Préparation de 1-(4-fluorophényl)-1-[3-(tétrahydropyranyloxy)propyl]-1,3- dihydro-5-isobenzo-furanecarbonitrile: La même procédure est utilisée pour donner le composé du titre en tant qu'huile (2. 0 g, 60%). 1H RMN (DMSO-d6) # 1. 40 (6H, m); 1.52 (1H, m); 1.65 (1H, m); 2. 20 (2H, m); 3.30 ( 1 H, m); 3.38(1H, m); 3.55(1H, m); 3.65 (1H, m); 4.45 (1H, dd); 5.15 ( 1 H, d, J = 13.0 Hz); 5.19 ( 1 H, d, J = 13.0 Hz); 7. 15 (2H, t, J = 8.8Hz); 7. 58 (2H, dd, J = 5. 7 et 9. 0 Hz); 7.75 (1 H, d, J = 8. 0 Hz); 7. 79 (2H, s + d, J = 8. 0 Hz). Exemple 3 Préparation de 1-(4-fluorophényl)-1-(3-hydroxypropyl)-1,3-dihydro-5- isobenzofuranecarbonitrile: (i) Une solution de 1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile (13,4 g, 60 mmol) dans du THF (450 ml) est ajoutée à une solution de LDA (76 mmol) dans du THF (30 ml) à -78 C sous atmosphère d'azote. Après agitation à -78 C pendant 30 min, une solution de (3-bromopropoxy)-tertbutyldiméthylsilane (16,8 ml, 72 mmol) dans du THF (30 ml) est ajoutée, et le mélange résultant est laissé réchauffé à température ambiante et agité pendant 2 heures. Ensuite, le mélange est versé dans de la glacer 0 (400 ml) et on effectue une extraction avec Et20 (3 x 500 ml). Les extraits organiques sont lavés avec H20 (500 ml) et de la saumure (500 ml), séchés et évaporés. Le résidu est dissous dans du méthanol (400 ml) et on ajoute 1M HCl (200 ml). La solution résultante est agitée à température ambiante pendant 1 heure et est évaporée. Une chromatographie sur gel de silice (heptane, EtOAc 5:1) du résidu donne le composé du titre en tant qu'huile (14. 4 g, 81%). 1H RMN (DMSO-d6) # 1.25 (2H, m); 2. 18 (2H, t, J= 8.8 Hz); 3.31 (2H, q, J = 6.2 Hz); 4.34 ( 1 H, t, J = 6. 2 Hz); 5.12 ( 1 H, d, J = 13.2 Hz); 5.17 ( 1 H. d, J = 13.2 Hz); 7. 15 (2H, t, J = 8. 8 Hz); 7.58(2H, dd, J = 6.0 et 8.8Hz); 7.72 ( 1 H, s); 7. 78 (2H, br d, J = 6. 0 Hz. ). 13C RMN (DMSO-d6) 8 27.4 ; 37.3; 59.8; 71.0; 90.7; 110.5 ; 114.8 ; 115.2 ; 118.8 ; 123.2 ; 125.6 ; 126.9 ; 127.1; 132.0; 139.9; 140.6; 149.5 ; 160.9 ; 162. 0. (ii) A une solution de l-[(3-benzyloxy)propyl]-l-(4-fluorophényl)-l,3- dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile (1,2 g, 3. 1 mmol) et 1,4-cyclohexadiène (5,5 ml, 58. 1 mmol) dans l'éthanol (50 ml), on ajoute Pd/C (4 g, 5%). Le mélange de réaction est porté à reflux sous atmosphère d'azote pendant 2 jours, puis refroidi à température ambiante et filtré au travers de Célite. Le filtrat est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice qui donne le produit du titre en tant qu'huile (0. 75 g, 80%). 'H RMN (CDCl3) # 1. 5 (2H, m); 2. 25 (2H, m); 3.5 (2H, t); 5. 2 (2H, dd); 7. 05 (2H, t, J= 10.0 Hz); 7. 41 (3H, m); 7. 49 (1H, br s); 7.56 (2H, J= 7. 0 Hz). (iii) A une solution de l-(4-fluorophényl)-l-[3-(tétrahydropyra- nyloxy)propyl]-1,3-dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile (1,5 g, 4,1 mmol) dans le méthanol, on ajoute une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique monohydrate (60 mg) et le mélange résultant est agité à température ambiante pendant 1 h et est ensuite évaporé. Une chromatographie sur gel de silice (heptane, EtOAc 5:1) permet d'obtenir le produit du titre (1.0 g, 91%). Le résultat 1H RMN (CDC13) est identique à celui obtenu avec l-[(3-benzyloxy)propyl]-l-(4- fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile. Exemple 4 Préparation de 1-(4-fluorophényl)-1-[(3-p-toluènesulfonyloxy)propyl]-l ,3- dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile: A une solution de l-(4-fluorophényl)-l-(3-hydroxypropyl)-l,3-dihydro-5- isobenzofuranecarbonitrile (2,5 g, 8. 4 mmol) dans du toluène (50 ml) à 0-5 C, on ajoute de la triéthylamine (2,5 ml, 18,0 mmol) et une solution de chlorure de ptoluènesulfonyle (2,6 g, 13,6 mmol) dans du toluène (10 ml). Le mélange résultant est agité à température ambiante pendant 3 jours, puis est lavé avec H20 et une solution aqueuse saturée de NaHC03. L'évaporation de l'extrait organique suivie de la chromatographie sur gel de silice (heptane, EtOAc 4:1) du résidu donne le produit du titre en tant qu'huile (1. 6 g, 42%). 1H RMN (CDCl3) 8 1. 6 (2H, m); 2.15 (2H, m); 2. 45 (3H, s); 4. 05 (2H, t, J= 8. 0 Hz); 5. 15 (2H, s); 7. 05 (2H, t, J= 8. 5 Hz); 7.30-7.42 (5H, m); 7.50 (1H, s); 7.6 (1H, d, J= 7.5Hz) ; 7. 75 (2H, d, J= 7. 5 Hz). Exemple 5 Préparation de l-(4-fluorophényl)-l-[(3-méthanesulfonyloxy)propyl]-l ,3- dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile: A une solution de l-(4-fluorophényl)-l-(3-hydroxypropyl)-l,3-dihydro-5- isobenzofuranecarbonitrile (14,4 g, 50,0 mmol) dans le THF (500 mL) à 0-5 C, on ajoute de la triéthylamine (30 ml, 41,8 mmol) et une solution de chlorure de méthanesulfonyle (11,6 ml, 150 mmol) dans du THF (20 ml). Le mélange résultant est agité à température ambiante pendant une nuit, puis on ajoute du toluène (200 ml), on lave avec H20 et une solution aqueuse saturée de NaHC03 L'évaporation de la phase organique suivie de la chromatographie sur gel de silice (heptane, EtOAc 3:1) du résidu donne le produit du titre en tant qu'huile (12. 0 g, 64%). 1H RMN (CDC13) 8 1. 70 (2H, m); 2. 25 (2H, m); 2. 90 (3H, s); 4. 22 (2H, t, J= 7. 0 Hz); 5 .14 (1H, d, J = 13.2 Hz); 5.14 (1H, d, J = 13. 2 Hz); 7.01 (2H, t, J = 9.0 Hz); 7. 41 (2H, d; J = 9. 0 Hz); 7.45 ( 1 H, d, J = 8. 0 Hz); 7.52 ( 1 H, s); 7. 61 ( 1 H, br d, J = 8.0 Hz). Exemple 6 Préparation du l-[3-(iV,JV-diméthylamino)propyl]-l-(4-fluorophényl)-l,3dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile (citalopram, oxalate): A une solution de 1-(4-fluorophényl)-I-[(-Î-,p-toluènesulfonyloxy)propyl]-I,')- dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile (0,20 g, 0,4 mmol) dans du DMF (10 ml), on ajoute de la triéthylamine (1,4 ml, 7,0 mmol) et du chlorure de diméthylammonium (0,41g, 5,0 mmol). Le mélange de réaction est agité à 70 C toute une nuit, puis est refroidi à température ambiante, versé sur de la glace/H2O et on effectue une extraction avec Et2O (3 x 30 ml). Les extraits organiques sont lavés avec H20 et de la saumure, et évaporés. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane, EtOAc, triéthylamine 1 :3:4%) et cristallisé à partir d'acétone en tant que sel oxalate (0,12 g, 70%). DSC (chambre ouverte), Tdemarrage = 158.96, Tpic = 162.14.'H RMN (DMSO-d6) 8 1. 42 ( 1 H, m); 1.51 ( 1 H, m); 2. 22 (2H, t, J = 8. 0 Hz); 2. 62 (6H, s); 2. 95 (2H, t, J= 8.0 Hz); 5. 15 (1H, d, J= 14. 0 Hz); 5.23 (1H, d, J= 14. 0 Hz); 7. 18 (2H, t, J= 9.0 Hz); 7.59 (2H, dd, J = 5.0 et 8.0 Hz); 7.74 ( 1 H, d, J = 7. 5 Hz); 7. 79 (1H, d, J= 7. 0 Hz); 7.80 (1H, br s). 13C RMN (DMSO- d6) # 19.3; 37.0; 42.3; 56.7 ; 71.2 ; 90.3 ; 110.7; 115.2; 115.3 ; 118.8; 123.2; 125.8 ; 127.0 ; 132.1; 139.9; 140.0 ; 148.161.4 ; 164. 3. Anal. (C20H21N2O, C2H204) calcul. C: 63.76; H : 5.59 ; N : 6. 76. Trouvé C : H : N: 6.63. Exemple 7 Préparation of l-[3-(A'r,iV-diméthylamino)propyl]-l-(4-fluorophényl)-l,3- dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile (citalopram, oxalate): De la diméthylamine (18 ml, 100 mmol, 33% dans l'éthanol) est ajoutée à une solution de 1-(4-fluorophényl)-1-[(3-méthanesulfonyloxy)propyl]-1,3-dihydro-5- isobenzofuraencarbonitrile (1,0 g, 2,7 mmol) dans l'éthanol (10 ml) et THF (20 ml). Le mélange résultant est agité à température ambiante pendant 1 heure, et à 60 C pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange de réaction est évaporé. 1 M NaOH (70 mL) est ajouté au résidu et extrait avec Et20 (100 ml). L'extrait organique est lavé avec de la saumure, séché et évaporé. Le résidu est filtré au travers de gel de silice (EtOAc, heptane, triéthylamine 75:25:1) et cristallisé à partir d'acétone en tant que sel oxalate (0. 72 g, 65%). DSC (chambre ouverte), Tdémarrage = 158.56, Tpic = 161. 59. Les spectres RMN sont identiques à ceux obtenus avec le citalopram oxalate obtenu dans l'exemple 6. Anal. (C2oH2iN20, C2H204) calcul.. C: 63.76; H : 5.59 ; N : 6. 76. Trouvé C: 63.57; H : 5.51; N : 6. 77. Exemple 8 Préparation de l-(4-fluorophényl)-l-[3-(phthalimidopropyl)]-l,3-dihydro-5- isobenzofuranecarbonitrile: Une solution de 1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile (4,4 g, 20 mmol) dans du THF (40 ml) est ajoutée à une solution de LDA (24 mmol) dans du THF (70 ml) à -78 C sous atmosphère d'azote. Après agitation à -78 C pendant 30 min, une solution de 2- (3-bromopropyl)phthalimide g, 24 mmol) dans du THF (20 ml) est ajoutée et le mélange résultant est laissé réchauffé à température ambiante et mélangé pendant 5 heures. Puis le mélange est versé sur de la glace/H20 (200 ml). Les extraits organiques sont lavés avec H20 (100 ml) et de la saumure (100 ml), séchés et évaporés. Une chromatographie sur gel de silice (heptane, EtOAc 5:1) du résidu donne le produit en tant que poudre jaune (3. 0 g, 36%). Un échantillon est recristallisé à partir d'éthanol. 'H RMN (CDC13) 8 1. 69 (1H, m); 1.74 (1H, m); 1.93 (1H, m); 3.08 (1H, dt, J= 4. 7 et 12. 2 Hz); 3.85 (1H, ddd, J= 1. 4 et 7.1 et 11.8 Hz); 4.08(1H, ddd, J= 4. 2 et 10.8et 17. 9 Hz); 5. 09 (1H, d, J= 13.1 Hz); 5.20 ( 1 H, d, J = 13.1); 6. 60 ( 1 H, d, J = 7. 5 Hz); 7. 06 (2H, t, J = 9. 4 Hz); 7.28(1H, t, J = 7.5Hz); 7. 42 ( 1 H, t, J = 7.5Hz); 7. 43 ( 1 H, s); 7.58(1H, d, J = 8.0 Hz); 7.77 (1H, d, J= 7. 5 Hz); 7.80 (1H, t, J= 5. 2 Hz); 7.95 (1H, d, J= 8. 0 Hz). 13C RMN (CDC13) # 23.4; 31.8 ; 59.3 ; 72.6 ; 92.3 ; 112.6 ; 114.7 ; 118.2 ; 122.9 ; 123.7; 124.8; 125.2 ; 129.0 ; 131.1 ; 131.6 ; 132.9 ; 135.8 ; 140.9 ; 144.1; 145.6 ; 161.6 ; 163.6; 170. 9. Anal. (C26H19FN2O3, C2H5OH) calcul. C: 72.15; H : 4.93 ; N : 6.23. Trouvé C : 72.66 ; H : 5.14 ; N : 6. 09. Exemple 9 Préparation of l-(3-azidopropyl)-l-(4-fluorophényl)-l,3-dihydro-5- isobenzofuranecarbonitrile: De l'azoture de sodium (5,5 g, 80,5 mmol) est ajouté à une solution de 1-(4- fluorophényl)-I-[(3-méthanesulfonyloxy)propyl]-1 ,3-dihydro-5-isobenzofuranecar- bonitrile (4,0 g, 10,6 mmol) dans du DMF (100 ml). Le mélange résultant est agité à 40 C pendant 3 heures et est porté à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le mélange de réaction est versé sur H2O et est extrait avec Et20 (4 x 200 ml). Les extraits organiques sont lavés avec H20 et de la saumure, séchés et évaporés pour donner un produit brut qui est une huile brune (1.3 g, 45%). 1H RMN (DMSO- d6) 8 1. 40 (2H, m); 2. 22 (2H, m); 3.30 (2H, t, J = 6. 6 Hz); 5.10 ( 1 H, d, J = 13. 7 Hz); 5. 21 ( 1 H, d, J = 13.7 Hz); 7. 18 (2H, t, J = 8. 5 Hz); 7.59 (2H, dd, J = 5.2 et 8.5 Hz); 7.78 (3H, s + d, J= 8.1 Hz). Préparation de l-(3-aminopropyl)-l-(4-fluorophényl)-l,3-dihydro-5- isobenzofuranecarbonitrile: Un mélange de 1-(3-azidopropyI)-1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5- isobenzofuranecarbonitrile (1,3 g, 4,4 mmol) et palladium sur carbone (0,6 g, 5%) dans de l'éthanol (50 ml) est hydrogéné pendant 2 heures. Le mélange est filtré au travers de Célite et évaporé pour donner le produit brut qui est une huile brune (0. 8 g, 66%). 1H RMN (DMSO- d6) # 1.11 (1H, m); 1. 22 (1H, m); 2. 12 (2H, m); 2.48(2H, t, J = 7.1 Hz); 5.15 (1H, d, J= 13. 7 Hz); 5.19 (1H, d, J = 13.7 Hz); 7.15(2H, t, J = 8. 9 Hz); 7.58(2H, dd, J = 5. 2 et 8.5 Hz); 7. 72 (1H, d, J = 8. 4 Hz); 7. 78 (2H, s + d, J = 8.1 Hz). Préparation de 1-[3-(N,N diméthylamino)propyl]-1-{4-fluorophényl)-1,3- dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile (citalopram, oxalate): Du cyanoborohydrure de sodium (0,34 g, 5,4 mmol) est ajouté à un mélange de l-(3-aminopropyl)-l-(4-fluorophényl)-l,3-dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile (0,80 g, 2,7 mmol) et formaldéhyde (0,44 ml, 5,4 mmol, 37% dans H2O) dans le méthanol(10 ml). Lemélange résultant est agité à température ambiante pendant 3 heures, puis on ajoute plus de cyanoborohydrure de sodium (0,17 g, 2,7 mmol) et formaldéhyde (0,22 ml, 2,7 mmol). Après agitation à température ambiante pendant 1 heure, le mélange est arrêté avec H20 et extrait avec Et20. Les extraits organiques sont séchés et évaporés. Une chromatographie sur gel de silice (EtOAc, heptane, triéthylamine 75:25:1) du résidu permet de donner le produit brut, qui est isolé comme le sel oxalate à partir d'acétone (0,31g, 0,8mmol, 30 %). Les spectres RMN sont identiques à ceux obtenus pour l'oxalate de citalopram préparé dans l'exemple 6. Anal. (C20H21N2O, C2H204, H20) calcul. C : H : N : Trouvé C: 63.28; H : 5.64 ; N : 6. 67. Exemple 10 Préparation de l-(4-fluorophényI)-l-[3-(N-méthylamino)propyl]-l,3-dihydro- 5-isobenzofuranecarbonitrile, sel oxalate : Le composé est préparé à partir de méthylamine (60 ml, 120 mmol, 2 M solution dans THF) en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 7. Rendement : mg, 36%. 'H RMN (DMSO- d6) 8 1. 40 (1H, m); 1.41 (1H, m); 2. 25 (2H, t); 2. 47 (3H, s); 2. 83 (2H, t, J= 8. 0 Hz); 5.15 (1H, d, J= 13. 2 Hz); 5.21 (1H, d, J= 13.2 Hz); 7.18 (2H, t, J = 9. 0 Hz); 7. 59 (2H, dd, J = 5. 6 et 7. 5 Hz); 7.73 (1H, d, J = 8. 1 Hz); 7. 81 (3H, d + s, J= 8.1 Hz). Préparation de l-[3-(7V,7V-Dimééthylamino)propyl]-l-(4-fluorophényl)-l ,3- dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile (citalopram, oxalate): Une solution de 1-[3-(N méthyl-ammonium)propyl]-1-(4-fluorophényl)-1,3- dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile (0,70 g, 2,24 mmol) et formaldéhyde (0. 5 ml, 6,7 mmol, 37% solution aqueuse) dans de l'acide formique 98% (5 ml) est mise à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, 4 M HCI (2 ml) sont ajoutés, et le mélange résultant est évaporé. 1 M NaOH (50 ml) sont ajoutés au résidu et extrait avec Et20 (3 x 100 ml). L'extrait organique est lavé à la saumure, séché et évaporé. Le sel oxalate est isolé de l'acétone (0,22 g, 30%). DSC (chambre ouverte), Tdémarrage = 157.73, Tpic = 160. 80. Les spectres RMN sont identiques à ceux obtenus avec l'oxalate de citalopram préparé à l'exemple 6. Anal. (C20H21N2O, C2H2O4, H20) calcul. C: 63.06; H : 5.67 ; N : 6. 69. Trouvé C : H : N : 6.62.Example 11 Préparation de l-[3-([l,3]dioxolan-2-yl)éthyl)-l-(4-fluorophényl)-1.3- dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile: Une solution de l-(4-fluorophényl)-l,3-dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile (4,46 g, 18,7 mmol) dans du THF (40 ml) est ajoutée à une solution de LDA (24 mmol) dans du THF (100 ml) à -78 C dans une atmosphère d'azote. Après agitation à -78 C pendant 30 min, une solution de 2-2-(2-bromoéthyl)-[1,3]-dioxolane (2,8 ml, 24 mmol) dans du THF (20 ml) est ajoutée, et le mélange résultant est laissé réchauffé à température ambiante et agité pendant 2 heures. Puis le mélange est versé sur glace/H20 (100 ml), et extrait avec Et20 (3 x 300 ml). Les extraits organiques sont lavés avec H20 (100 ml) et de la saumure (100 ml), et évaporés. Une chromatographie sur gel de silice (heptane, EtOAc 5:1) du résidu permet d'obtenir le produit en tant qu'huile (5,5 g, 86%). 'H RMN (CDCl3) # 1. 52 ( 1 H, m); 1. 70 (1H, m); 2. 28 (2H, m); 3. 81 (2H, m); 3. 89 (2H, m); 4.85 (1H, t, J= 4. 0 Hz); 5. 14 (1H, d, J = 13.2 Hz); 5. 19 (1H, d, J = 13. 2 Hz); 7. 04 (2H, t, J = 8. 5 Hz); 7. 41 (3H, m); 7.49 (1H, s); 7.58(1H, d, J= 8.0 Hz). 13C RMN (CDC13) # 27.8 ; 34.4 ; 64.2 ; 70.6; 90.1; 103.2 ; 111.2; 114.5 ; 114.8 ; 117.9 ; 122.2 ; 124.5 ; 126.1 ; 126.2; 131.2; 138.7; 139.7; 148.5 ; 159. 0. Préparation de l-(4-fluorophényl)-l-(3-formyléthyl)-l,3-dihydro-5- isobenzofuranecarbonitrile: Une solution de l-[3-([l,3]dioxolan-2-yl)éthyl)-l-(4-fluorophényl)-l,3- dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile (5,30 g, 16 mmol) dans de l'acide acétique aqueux 30 % (200 ml) est portée à reflux pendant 5 h. Le mélange de réaction est refroidi et extrait avec CH2C12 (3 x 400 ml). Les extraits organiques sont séchés et évaporés pour donner le produit brut (5,0 g, contenant environ 8,0 mmol du produit en jugeant d'après RMN et HPLC, 50%), qui est utilisé dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. 1H RMN (CDC13) 8 1. 49 (1H, m); 1. 61 (1H, m); 2.38 ( 1 H, m); 2.51 ( 1 H, m); 5. 15 (2H, br s);7.01 (2H, t, J = 8.0 Hz); 7. 41 (3H, dd + s. J = 5. 6 et 8.0 Hz); 7. 51 (2H. d, J= 8. 0 Hz); 7. 61 (2H, d, J= 8. 0 Hz). Préparation of 1- [3 -(N, N-diméthylamino)propyl] - 1 -(4-fluorophényl)- 1, dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile (citalopram, oxalate): Du cyanoborohydrure de sodium (0,76 g, 14,4 mmol) est ajouté à un mélange de 1-(3-formyléthyl)-1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile brut (5,0 g, contenant environ 8,0 mmol du produit en jugeant d'après RMN et HPLC) et chlorure de diméthylammonium (1,17 g, 14,4 mmol) dans du méthanol (50 ml) à 0-5 C. Le mélange résultant est agité à température ambiante toute une nuit, puis on ajoute du toluène (100 ml) et EtOAc (100 ml) et on lave avec H20 (100 ml). La phase aqueuse est extraite avec Et20 (2 x 100 ml). Les extraits organiques combinés sont séchés et évaporés. Une chromatographie sur gel de silice (heptane, EtOAc, triéthylamine 25:25:1) du résidu donne le composé du titre, qui est isolé de l'acétone en tant que sel oxalate (2,7 g, 82%). DSC (chambre ouverte), Tdémarrage 159.55, Tpic = 163. 54. Les spectres RMN sont identiques à ceux obtenus avec l'oxalate de citalopram de l'exemple 6. Anal. (C20H21N2O, C2H204) calcul. C: 63.76; H : 5.59 ; N : 6. 76. Trouvé C : H : N : REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du citalopram comprenant la réaction du composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle X représente un groupement partant approprié et R représente -CH2-0Pg, -CH2-NPg1Pg2, -CH2-NMePg1, -CO-N(CH3)2, -CH(OR')(OR2), -C(OR4) (OR5)(OR6), -COOR3, -CH2-CO-NH2, -CH=CHR7 ou -CO-NHR8 dans lesquels Pg représente un groupement de protection pour un groupe alcool ; Pg1 et Pg2 représentent des groupements de protection pour un groupe amino ; R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un alkyle, un alkényle, un alkynyle, ou un groupement aryle ou aralkyle éventuellement substitué par un alkyle, ou R1 et R2 forment ensemble une chaîne de 2 à 4 atomes de carbone ; R3, R4, R5, R6 et R7 sont indépendamment l'un de l'autre sélectionnés parmi les groupes alkyles, alkényles, alkynyles, et aryles ou aralkyles éventuellement substitués par un alkyle ; et R8 représente un atome d'hydrogène ou le méthyle; pour former un composé de formule (III) dans laquelle R est défini comme ci-dessus, suivie de la conversion du groupement R pour former un groupement diméthylaminométhyle et l'isolation du citalopram sous la forme de la base ou d'un sel acceptable pharmaceutiquement. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle R représente -CH2-0- Pg suivie de l'enlèvement du groupement protecteur pour former l'alcool correspondant de formule (IV) puis de la conversion du groupe alcool en un groupe partant et la réaction du composé résultant a) avec une diméthylamine ou un sel métallique de diméthylamine pour former le citalopram, b) avec la méthylamine, suivie d'une amination réductrice pour former le citalopram, ou c) avec un azoture suivie d'une réduction pour former le composé amino correspondant, et ensuite une méthylation ou une amination réductrice pour former le citalopram. 3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle R représente-CON (CH3)2, suivie de la réduction du composé résultant de formule (V) pour former le citalopram. 4. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle R représente -CH2N(Pgl)(Pg2) suivie de l'enlèvement des groupements protecteurs pour former un composé de formule (VI) suivie d'une amination réductrice ou d'une méthylation du groupe amino libre pour former le citalopram. 5. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle R représente -CH(OR1)(OR2) ou -C(OR4)(OR5)(OR6) pour former un composé de formule (VIIa) ou (VIlb) dans lesquelles R1, R2, R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus, suivie d'une déprotection du composé de formule (VIIa) ou (VIIb) et consécutivement amination réductrice de l'aldéhyde résultant pour former le citalopram. 6. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle R représente -COOR3 pour former un composé de formule (VIII) qui est converti en un amide de formule (V) suivie d'une réduction pour former le citalopram, ou qui est réduit pour former l'alcool correspondant de formule (IV), suivie de la conversion du groupe alcool en un groupe partant et la réaction du composé résultant a) avec une diméthylamine ou un sel métallique de diméthylamine pour former le citalopram, b) avec la méthylamine, suivie d'une amination réductrice pour former le citalopram, ou c) avec un azoture suivie d'une réduction pour former le composé amino correspondant, et ensuite une méthylation ou une amination réductrice pour former le citalopram. 7. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle R représente-CH2CONH2 pour former un composé de formule (IX) qui est traité avec un hypohalogénure pour former le composé de formule (VI) suivie d'une méthylation du groupe amino libre ou une amination réductrice pour former le citalopram. 8. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle R représente -CH=CHR' pour former un composé de formule (X) dans laquelle R7 est tel que défini ci-dessus, qui est oxydé pour former un composé de formule (XI) suivie d'une amination réductrice pour former le citalopram. 9. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle R représente -CH2Me(Pg1) pour former un composé de formule (XII) suivie d'une méthylation du groupe amino ou d'une amination réductrice pour former le citalopram. 10. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle R représente CO-NHR8 dans lequel R8 un atome d'hydrogène ou un méthyle, suivie d'une réduction du composé résultant de formule (XIII) dans laquelle R8 est tel que défini ci-dessus, pour donner un composé de formule (XIV) dans laquelle R8 est tel que défini ci-dessus, suivie d'une méthylation ou d'une amination réductrice pour former le citalopram. 11. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II) en présence d'une base choisie parmi LDA (lithiumdiisopropy lamine), LiHMDS (hexaméthyldisilasane lithium), NaH, NaHMDS (hexaméthyldisilasane sodium) et métalalkoxydes tels que NaOMe, KOMe, LiOMe, NaOtertBu, KOtertBu et LiOtertBu. 12. Composition pharmaceutique antidépressive comprenant du citalopram préparé par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. 13. Intermédiaire ayant la formule générale (III) dans laquelle R représente -CH2-0-Pg, -CH2-NPg1Pg2, -CH2-NMePg1, -CO- N(CH3)2, -CH(OR1)(OR2), -C(OR4) (OR5)(OR6), -COOR3, -CH2-CO-NH2, -CH=CHRou -CO-NHR8 dans lesquels Pg représente un groupement de protection pour un groupe alcool ; Pg1 et Pg2 représentent des groupements de protection pour un groupe amino ; R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un alkyle, un alkényle, un alkynyle, ou un groupement aryle ou aralkyle éventuellement substitué par un alkyle, ou R1 et R2 forment ensemble une chaîne de 2 à 4 atomes de carbone ;R3, R4, R5, R6et R7sont indépendamment l'un de l'autre sélectionnés parmi les groupes alkyles, alkényles, alkynyles, et aryles ou aralkyles éventuellement substitués par un alkyle ; et R8 représente un atome d'hydrogène ou le méthyle ; ses sels d'addition acides. 14. Intermédiaire ayant la formule (IV) et ses sels d'addition acide. 15. Intermédiaire ayant la formule générale (VI) et ses sels d'addition acide. 16. Intermédiaire ayant la formule générale (XI) et ses sels d'addition acide. 17. Intermédiaire ayant la formule générale (XII) et ses sels d'addition acide.