Brevet FR2807430A1 — publié le 20011012

La présente invention concerne un procédé de synthèse industrielle des esters de la N-[(S)- 1-carboxybutyl]-(S)-alanine, et leur application à la synthèse industrielle du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Plus spécifiquement, la présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse industrielle des dérivés de formule (I): CH3 CH3 (I) RO2C ')NH CO2H dans laquelle R représente un groupement alkyle (C i-C6) linéaire ou ramifié, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base minéral(e) ou organique. Les composés de formule (I) obtenus selon le procédé de l'invention sont utiles dans la synthèse du perindopril de formule (II): H N CO2H (I) O CH H3 (s) NH CO2Et ainsi que dans celle de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Le perindopril, ainsi que ses sels, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Leur principale propriété est d'inhiber l'enzyme de conversion de l'angiotensine I (ou kininase II), ce qui permet d'une part d'empêcher la transformation du décapeptide angiotensine I en octapeptide angiotensine II (vasoconstricteur), et d'autre part de prévenir la dégradation de la bradykinine (vasodilatateur) en peptide inactif. -2- Ces deux actions contribuent aux effets bénéfiques du perindopril dans les maladies cardiovasculaires, tout particulièrement l'hypertension artérielle et l'insuffisance cardiaque. Le perindopril, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le brevet européen EP 0 049 658. Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir accéder à l'intermédiaire de formule (I) avec un procédé de synthèse industrielle performant, permettant notamment l'obtention sélective du diastéréoisomère (S,S) avec un bon rendement et une excellente pureté. Quelques méthodes de préparation des composés de formule (I) sont déjà connues. Toutefois, ces procédés présentent des inconvénients importants à l'échelle industrielle: - Le journal Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80 décrit l'obtention d'un dérivé de formule (I) (R = éthyle) par réaction dans l'éthanol du 2-oxovalérate d'éthyle avec l'ester tert- buylique de l'alanine en présence de cyanoborohydrure de sodium. Mais cet agent réducteur est particulièrement toxique, très hygroscopique et difficilement manipulable à l'échelle industrielle. - Les brevets EP 0 308 340 et EP 0 308 341 décrivent l'accès à un composé de formule (I) (R = éthyle) par réaction dans l'eau du chlorhydrate de norvalinate d'éthyle avec l'acide pyruvique en présence d'hydrogène, de charbon palladié et de soude. L'isolement du produit brut se fait ensuite par évaporation de l'eau, puis de l'éthanol est ajouté pour précipiter le chlorure de sodium formé pendant la réaction. Après filtration, la solution éthanolique obtenue est évaporée et le résidu est recristallisé dans l'acétonitrile. Ce procédé présente plusieurs inconvénients * L'acide pyruvique étant instable, son utilisation génère des impuretés dans le milieu réactionnel. -3 - * La réaction se fait à pH proche de la neutralité. L'utilisation du chlorhydrate de norvalinate d'éthyle nécessite donc l'ajout de soude en quantité importante (1,1 à 1,2 moles pour 1 mole de chlorhydrate de norvalinate utilisé), ce qui génère une quantité importante de chlorure de sodium, rendant laborieuse son élimination lors de l'isolement à l'échelle industrielle. * L'isolement comprend une étape d'évaporation de l'eau du milieu réactionnel, particulièrement longue à cette échelle. - Le brevet EP 0 309 324 décrit l'accès à un composé de formule (I) (R = éthyle) par réaction dans le diméthylformamide de l'ester benzylique de l'alanine avec l'a- bromovalérate d'éthyle en présence de triéthylamine. Les inconvénients majeurs de ce procédé sont le nombre important d'étapes et le faible rendement en isomère (S,S). En effet, la réaction n'étant pas diastéréosélective, on est obligé, pour accéder à l'isomère (S,S) pur, de rajouter une étape de purification par cristallisation fractionnée en présence d'acide maléique. La demanderesse a présentement mis au point un procédé de synthèse industrielle des dérivés de formule (I) très intéressant, d'une part parce qu'il permet l'obtention directe du diastéréoisomère (S,S) avec une très bonne pureté et un bon rendement, d'autre part parce que l'isolement est particulièrement rapide et simple à mettre en oeuvre à l'échelle industrielle, enfin parce qu'il utilise comme source de chiralité l'alanine, matière première naturelle et donc peu coûteuse. Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse industrielle des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on condense l'alanine de formule (III): CH (III) H2N,CO2H avec un composé de formule (IV): -4- o CH3 CO2R (IV) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), sous hydrogénation catalysée par le charbon palladié à 5 %, dans l'eau, sous une pression comprise entre 1 et 30 bars, préférentiellement entre 1 et 5 bars, à une température comprise entre 10 et 60 C, préférentiellement entre 10 et 40 C, en présence d'une quantité de soude comprise entre 0 et 0,5 mole, de préférence entre 0,1 et 0,2 mole par mole de dérivé de formule (IV) utilisé, pour conduire, après acidification du milieu réactionnel à pH compris entre 3 et 3,5, filtration et recristallisation du précipité obtenu dans l'acétonitrile, au dérivé de formule (I) optiquement pur. - La faible quantité de soude utilisée dans ce procédé limite la formation de chlorure de sodium à l'acidification du milieu réactionnel, facilitant ensuite la recristallisation. - L'isolement évite l'évaporation totale de l'eau du milieu réactionnel et est particulièrement rapide et simple à mettre en oeuvre à l'échelle industrielle. L'exemple ci-dessous illustre l'invention, mais ne la limite en aucune façon. Exemple: N-[(S)-Carbéthoxy-l-butyll-(S)-alanine Dans une cuve équipée d'un agitateur, placer 25 kg de L-alanine en solution dans l'eau, 1,1 kg de soude et 36 kg de 2-oxo-pentanoate d'éthyle. Agiter le milieu réactionnel pendant 30 minutes. Dans un appareil à hydrogéner, placer du charbon palladié à 5 % en suspension dans l'eau, puis le mélange précédemment obtenu. Hydrogéner sous pression de 1 bar à température ambiante jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène. Eliminer le catalyseur par filtration, puis ajouter au filtrat de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH = 3. Récolter le solide obtenu par filtration, reprendre le gâteau dans l'acétonitrile au reflux, filtrer à chaud puis laisser cristalliser. -5 - REVENDICATIONS 1. Procédé de synthèse industrielle des composés de formule (I) CH3 X CH (I) RO2C NH(S)'CO2H dans laquelle R représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, caractérisé en ce que l'on condense l'alanine de formule (III) CH3 T3 (III) H2N CO2H avec un composé de formule (IV): O CH3 CO2R (IV) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), sous hydrogénation catalysée par le charbon palladié à 5 %, dans l'eau, sous une pression comprise entre 1 et 30 bars, à une température comprise entre 10 et 60 C, en présence d'une quantité de soude comprise entre 0 et 0,5 mole par mole de dérivé de formule (IV) utilisé, pour conduire, après acidification du milieu réactionnel à pH compris entre 3 et 3,5, filtration et recristallisation du précipité obtenu dans l'acétonitrile, au dérivé de formule (I) optiquement pur. -6- 2. Procédé de synthèse selon la revendication 1, permettant l'obtention du dérivé de formule (I) dans laquelle R représente le groupement éthyle. 3. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la pression d'hydrogénation est comprise entre 1 et 5 bars. 4. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la température d'hydrogénation est comprise entre 10 et 40 C. 5. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la quantité de soude ajoutée est comprise entre 0,1 et 0,2 mole par mole de dérivé de formule (IV) utilisé. 6. Utilisation d'un dérivé de formule (I) obtenu selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la synthèse du perindopril ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables.