Brevet FR2803518A1 — publié le 20010713

La présente invention a pour objet l'utilisation de la déhydroépiandrostérone, de ses précurseurs et/ou de ses dérivés métaboliques pour la fabrication d'une composition adaptée à l'administration par voie orale et destinée à être utilisée dans la régulation de la pigmentation. La couleur de la peau humaine varie en fonction de différents facteurs, notamment des saisons de l'année, de l'origine ethnique et du sexe. Elle est principalement déterminée par la nature et la concentration de mélanine produite par les mélanocytes. En outre, à différentes périodes de la vie, certaines personnes voient apparaître sur la peau, notamment sur les mains et le décolleté, des taches plus foncées et/ou plus colorées, conférant à la couleur de la peau une certaine hétérogénéité. Ces taches sont également dues à une concentration importante de mélanine dans les kératinocytes situés à la surface de la peau. Le mécanisme de formation de la pigmentation de la peau, c'est-à-dire de la formation de la mélanine est particulièrement complexe et fait intervenir schématiquement les principales étapes suivantes Tyrosine ---> Dihydroxyphénylalanine(Dopa)- + Dopaquinone->Dopachrome --> Mélanine La tyrosinase (monophénol dihydroxyl phénylalanine ou oxygen oxydo-reductase EC 1.14.18.1) est l'enzyme essentielle intervenant dans cette suite réactions et n'agit que lorsqu'elle est à l'état de maturation, sous l'action de certains facteurs biologiques. Cette enzyme catalyse notamment la réaction de transformation la tyrosine en Dopa grâce à son activité hydroxylase et la réaction transformation de la Dopa en Dopaquinone grâce à son activité oxydase. Dans l'épiderme, le mélanocyte est impliqué dans l'unité mélanique epidermique qui comporte un mélanocyte entouré d'environ 36 kératinocytes voisins. Tous les individus, sans distinction de phototype, ont approximativement le même nombre de mélanocytes pour une zone cutanée donnée. Les différences ethniques, terme de pigmentation, ne sont pas dues au nombre de mélanocytes, mais propriétés de leurs mélanosomes. Les mélanosomes sont agrégés en complexes et sont de petites tailles. Ce sont des organelles hautement spécialisées dont l'unique fonction est la production de mélanine. Ils naissent du reticulum endoplasmique sous formes vacuoles sphériques appelées prémélanosomes. Ces derniers contiennent un substrat protéinique amorphe, mais pas d'enzymes mélanogènes. Au cours de la maturation du prémélanosome, le substrat amorphe s'organise en une structure fibrillaire orientée dans l'axe longitudinale du mélanosome. On distingue quatre stades du développement du mélanosome correspondant à l'intensité de la mélanisation. La mélanine est déposée uniformément sur le réseau fibrillaire interne du mélanosome et l'opacité de l'organelle augmente jusqu'à saturation. Au fur et à mesure que la mélanine est synthétisée dans les mélanosomes, ceux-ci se déplacent de la région périnucléaire vers l'extrémité des dendrites des mélanocytes. Par phagocytose, l'extrémité des dendrites est capturée par les kératinocytes, les membranes dégradées et les mélanosomes redistribués dans les kératinocytes. Bien que le taux de mélanine varie d'une population à une autre, la quantité de tyrosinase ne varie pas significativement et le taux des ARN messagers de la tyrosinase est identique dans les peaux blanches ou noires. Les variations de la mélanogénèse sont donc dues à des variations soit de l'activité de la tyrosine kinase, soit à la capacité des kératinocytes à phagocyter les mélanosomes. On sait que, dans la plupart des populations, l'obtention d'une coloration brune de la peau et le maintien d'une coloration constante de la chevelure sont des aspirations importantes. Dans d'autres cas en revanche, certaines personnes souhaitent éclaircir leurs poils lorsqu'ils sont foncés, afin qu'ils soient moins visibles. Certaines maladies sont également responsables d'une pigmentation anormale la peau qu'il est souhaitable de corriger. On peut citer notamment - les hyperpigmentations régionales, liées à une hyperactivité mélanocytaire telles que les mélasmas idiopathiques survenant lors de la grossesse ( masque grossesse ou chloasma) ou lors d'une contraception oestroprogestative, - les hyperpigmentations localisées par hyperactivité et prolifération mélanocytaire bénigne, telles que les taches pigmentaires séniles dites lentigo actiniques, - les hyperpigmentations ou dépigmentations accidentelles, éventuellement dues à la photosensibilisation ou à la cicatrisation postlesionnelle, - certaines leucodermies, telles que le vitiligo, maladie auto-immune se caractérisant par l'apparition sur la peau, de plaques blanches liées à une dépigmentation, - la canitie (blanchissement des cheveux) qui serait liée à une maladie auto immune, en particulier au vitiligo (Dawber R. P. R. " Science des traitements capillaires Zviak C., Editeur Masson Novembre 1987. Dans l'état antérieur de la technique, des agents pro pigmentants par vole topique ont été proposés, soit dans le domaine de la coloration artificielle par apport de colorants exogènes, tels que la DHA (dihydroxyacétone) censés donner à la peau, et/ou aux phanères, une coloration la plus proche possible de ce qu'elle est naturellement, soit dans le domaine de la coloration naturelle, par stimulation des voies naturelles pigmentation, par exemple en utilisant des composés stimulants la mélanogénèse avec ou sans action des UV, comme par exemple l'Ct-MSH (a- mélanotropine) les prostaglandines. Dans certains cas, à défaut de pouvoir repigmenter la peau lésée, on achève de dépigmenter les zones de peau normale résiduelle pour donner à l'ensemble de la peau une teinte blanche homogène. Une substance est reconnue comme dépigmentante si elle agit directement sur la vitalité des mélanocytes épidermiques où se deroule la mélanogénèse et/ou si elle interfère avec une des étapes de la biosynthèse de la mélanine, soit en inhibant une des enzymes impliquées dans la mélanogénèse, soit en s'intercalant comme analogue structural d'un des composés chimiques de la chaîne de synthèse de la mélanine, chaîne qui est alors bloquée, ce qui conduit à une dépigmentation. substances les plus utilisées en tant que dépigmentants par voie topique sont notamment l'hydroquinone et ses dérivés, en particulier ses éthers tels que le monométhyléther et le monoéthyléther d'hydroquinone. Ces composés, qui agissent directement par un effet cytotoxique sur les mélanocytes, présentent une efficacité certaine mais ne sont malheureusement pas exempts d'effets secondaires du fait de leur cytotoxicité, ce qui peut rendre leur emploi délicat, voire dangereux. Aussi subsiste-t-il le besoin de nouveaux agents régulateurs de la pigmentation de la peau humaine, des poils et/ou des cheveux, utilisables par voie orale, qui soient non toxiques et/ou non allergisants et faciles à mettre en oeuvre. Or la Demanderesse a trouvé de manière inattendue que la déhydroépiandrostérone (DHEA), l'un au moins de ses précurseurs ou l'un moins de ses dérivés métaboliques, administrés par voie orale, présentent un effet regulateur de la pigmentation, même à faibles concentrations, sans faire preuve de toxicité. La DHEA est un stéroïde naturel produit essentiellement par les glandes corticosurrénales. Elle est connue pour ses propriétés anti-âge, liees à sa capacité à promouvoir la kératinisation de l'épiderme (JP-07196467) et à lutter contre l'ostéoporose (US-5,824,671). Elle est utilisée dans le traitement des peaux sèches, en raison de son aptitude à augmenter la production endogène et la sécrétion de sébum et à renforcer l'effet barrière de la peau (US-4,496,556), ainsi que dans le traitement de l'obésité et du diabète (W0 97/l3500) et dans différentes maladies d'origine hormonale comme certains cancers ou l'ostéoporose (W0 94/l6709). Il a en outre été proposé d'utiliser le sulfate de DHEA contre l'alopécie (JP-60142908) et pour traiter les différents signes du vieillissement tels que les rides, la perte d'éclat de la peau et le relâchement cutané (EP-0723775). Toutefois aucun de ces documents ne décrit, ni suggère l'utilisation par voie orale, de la DHEA, de ses précurseurs ou de ses dérives métaboliques, comme agents régulateurs de la pigmentation de la peau et des phanères, qui fait l'objet de la présente invention. La présente invention a en conséquence pour objet, l'utilisation d'au moins un composé choisi dans le groupe constitué par la déhydroépiandrostérone, ses precurseurs et ses dérivés métaboliques, pour la préparation d'une composition adaptée à l'administration par voie orale et destinée à être utilisée dans la régulation de la pigmentation de la peau humaine, et/ou des phanères. Dans un mode de mise en oeuvre avantageux de cette utilisation, lesdits composés sont présents dans la composition en tant qu'agents dépigmentants de la peau humaine. Dans un autre mode de mise en oeuvre avantageux de cette utilisation, lesdits composés sont présents dans la composition en tant qu'agents -pigmentants des phanères, notamment des poils et/ou des cheveux. Dans un autre mode de mise en oeuvre avantageux de cette u 'lisat'on, le précurseur est choisi dans le groupe comprenant le cholestérol, la ti 1 c prégnénolone, la 17a.-hydroxy prégnénolone, le 5-androstènediol, le sulfate de déhydroépiandrostérone, le sulfate de 17a-hydroxy prégnénolone et le sulfate de 5- androstènediol. Dans un autre mode de mise en oeuvre avantageux de cette utilisation, le dérivé métabolique est choisi dans le groupe comprenant le androstène-3(3-17(3-diol (adiol), le sulfate de 5-androstène-3(3-175-diol et la androstène-3,17-dione. Conformément à l'utilisation selon la présente invention, la composition peut être destinée à améliorer l'homogénéité de la couleur de la peau. Conformément à l'utilisation selon l'invention, la composition peut être une composition cosmétique ou une composition dermatologique, se présentant sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une administration orale, notamment sous forme de comprimés sécables ou non, de granules, de capsules, de gélules, de solutés, de suspensions ou de solutions, et comprenant au moins un composé choisi dans le groupe constitué par la déhydroépiandrostérone, ses précurseurs et ses dérivés métaboliques à tire de principe actif, en association avec tout excipient approprié. Conformément à l'utilisation selon la présente invention, les composés sont présents dans la composition en une quantité permettant leur administration à une dose comprise entre 1 et 100 mg par jour, de préférence entre 25 et mg par jour, ladite posologie étant réalisée en une ou plusieurs prises, par exemple avec une dose unitaire de 50 mg. La DHEA utilisable selon l'invention est par exemple disponible auprès de la Société SIGMA ou de la Société AKZO NOBEL. Conformément à l'utilisation selon la présente invention, les compositions peuvent être utilisées dans tous les cas où une repigmentation ou dépigmentation de la peau et/ou des phanères est nécessaire. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaissent dans suite de la description et des exemples illustrés par la figure 1. La figure 1 illustre le pouvoir dépigmentant de la DHEA sur la peau humaine après 12 mois de traitement à la dose de 50 mg/jour selon l'exemple 1 ; 0 placebo (n=69) 3 DHEA 50 mg/jour (n=66) ; (T0) correspond au début traitement et (T12) à la fin du traitement. EXEMPLE 1: Evaluation du pouvoir dépigmentant sur la peau, la DHEA administrée par voie orale - Comparaison avec un placebo 1. Méthodologie L'évaluation a été réalisée par une étude clinique randomisée en double aveugle chez 140 sujets. Les critères d'inclusion étaient les suivants volontaires sains, de sexe féminin, exempts de toute pathologie sévère et âgés de ' 80 Le traitement a consisté, pendant 12 mois, en une prise quotidienne le matin, de DHEA à la dose de 50 mg, sous forme d'un comprimé sécable, pour moitie des sujets, ou d'un placebo pour l'autre moitié des sujets. La pigmentation de la peau est mesurée au début du traitement (T0) et après 12 mois (T12), par colorimétrie à l'aide d'un chromamètre Minolta CR200 (Minolta, 365, route de Saint-Germain 78424 Carrières sur Seine). Cet appareil décrit les couleurs dans un espace à trois dimensions, utilisant le système de coordonnées L, a*, et b* et recommandé par le CIE en 1976. Dans ce système, L* exprime la luminance ou clarté de la couleur (0 correspondant au noir 100 au blanc), a* est la composante de séparation entre le vert (négatif) et le rouge (positif) et b*, qui varie du bleu (négatif) au jaune (positif) exprime la pigmentation cutanée. Ce dernier paramètre a été utilisé pour évaluer l'évolution de la couleur de la peau au cours du traitement. L'appareil est calibré sur un blanc standard (surface fournie avec l'appareil) au début de chaque journée de mesure et le calibrage est contrôlé pendant toute journée. La valeur de b* est la résultante de la moyenne de 6 mesures individuelles par temps de mesure. L'analyse statistique réalisée par le test de Wilcoxon. 2. Résultats Ils sont illustrés dans la figure 1. Après 12 mois de traitement par la DHEA à raison de 50 mg par jour, on observe une diminution significative de la pigmentation comparativement au groupe placebo (p = 0,006 test de Wilcoxon). Ces résultats montrent que la DHEA administrée par voie orale presente un effet dépigmentant sur la peau. EXEMPLE 2 : Effet de la DHEA par voie orale sur la canitie 1. Méthodologie L'évaluation a été réalisée par une étude clinique randomisée en double aveugle chez 140 sujets. Les critères d'inclusion étaient les suivants volontaires sains, de sexe masculin, exempts de toute pathologie sévère et âgés de 60 à 80 ans. Le traitement a consisté, pendant 6 mois, en prise quotidienne le matin, de DHEA à la dose de 50 mg, sous forme d'un comprimé sécable, pour la moitié des sujets, ou de son placebo pour l'autre moitié des sujets. A la fin des 6 mois de traitement, les sujets repondent à une série de questions concernant l'état de leurs cheveux et l'effet du traitement sur différents paramètres, en particulier concernant leur degré de canitie (amélioration, aggravation ou de changement du nombre de cheveux blancs). L'analyse statistique est réalisée avec des tests de Wilcoxon. 2. Résultats Ils sont rassemblés dans le tableau 1 ci-dessous. Tableau 1 Aggravation pas de changement amélioration total DHEA 0 59 64 Placebo 7 54 2 63 Après 6 mois de traitement avec la DHEA à la dose de 50 mg/kg/jour, aucun sujet ne voit une aggravation de son degré de canitie alors que 7 sujets voient une aggravation sous placebo. De plus, après traitement avec la DHEA à la dose de 50 mg/kg/jour, 5 sujets voient une amélioration de leur canitie, c'est-à-dire que le nombre de cheveux blancs a diminué. La différence entre les deux traitements est significative (p=0,0094 test Wilcoxon). Ces résultats montrent que la DHEA, administrée par voie orale possede un effet pro-pigmentant sur les cheveux. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins un composé choisi dans le groupe constitué par la déhydroépiandrostérone, ses précurseurs et ses dérivés métaboliques, pour la préparation d'une composition adaptée à l'administration par vole orale et destinée à être utilisée dans la régulation de la pigmentation de la peau humaine, et/ou phanères. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdits composés sont présents dans la composition en tant qu'agents dépigmentants la peau humaine. 3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdits composés sont présents dans la composition en tant qu'agents pro-pigmentants phanères. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le précurseur est choisi dans le groupe comprenant le cholestérol, la prégnénolone, la 17a-hydroxy prégnénolone, le 5-androsténediol le sulfate de déhydroépiandrostérone, le sulfate de 17oa-hydroxy prégnénolone le sulfate de 5-androstènediol. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le dérivé métabolique est choisi dans le groupe comprenant le 5-androstène 17P-diol (adiol), le sulfate de 5-androstène-3(3-17(3-diol et la 4-androstène-3 dione. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la composition est destinée à améliorer l'homogénéité de la couleur de la peau. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la composition est une composition cosmétique. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la composition est une composition dermatologique. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que les composés sont présents dans la composition en une quantité permettant leur administration, à une dose comprise entre 1 et 100 mg par jour, de préférence entre 25 et 75 mg par jour.