Brevet FR2802414A1 — publié le 20010622

La présente invention concerne une composition, notamment topique externe cosmétique ou dermatologique, contenant des oligosaccharides, son procédé de préparation et un procédé de traitement cosmétique comprenant l'application d'une composition cosmétique. Le domaine de la présente invention est celui des symptômes désagréables associés ou non à l'allergie et en particulier à l'asthme, l'eczéma, le prurit, le psoriasis, la conjonctivite allergique, l'urticaire, les réactions aux piqûres d'insectes, les démangeaisons en particulier les démangeaisons symptomatiques des grands brûlés. Les propriétés de dégranulation des polynucléaires et notamment des éosinophiles, basophiles et mastocytes sont connues pour être impliquées dans les phénomènes d'allergies. Ainsi, les basophiles matures du sang présentent des granules distribués au hasard et bordés par une membrane, ces granules contiennent divers produits (héparine, SRS-A, ECF-A) qui sont libérés lorsqu'un stimulus approprié induit une dégranulation. Ce stimulus est habituellement un allergène qui apparie les IgE spécifiques fixées à la surface de la cellule par les récepteurs appropriés. Les produits libérés par la dégranulation sont responsables d'une partie des symptômes désagréables associés à l'allergie, mais ils sont également impliqués dans l'immunité anti-parasitaire. Les principaux composés de l'art antérieur connus pour leurs propriétés anti-allergiques sont les composés de la famille des anti- histaminiques telle que la chlorpheniramine (polaramine). Ces composés ne sont pas dépourvus d'effets secondaires tels que des risques de somnolence. C'est pourquoi la présente invention propose de nouveaux types de composés qui sont dépourvus des effets secondaires des anti histaminiques classiques et qui permettent néanmoins de traiter les allergies et autres affections ou désagréments du même type. La Demanderesse a mis en évidence que l'utilisation de certains oligosaccharides est efficace pour réduire ou même bloquer les symptômes désagréables associés ou non à l'allergie et en tant qu'anti- inflammatoires. Elle a en outre montré que certains oligosaccharides possèdent une activité anti-dégranulante ou anti-activatrice d'une cellule cible de l'allergie et notamment du basophile humain stimulé selon une réaction IgE dépendante. La présente invention concerne plus particulièrement une composition comprenant au moins un premier composant qui est un oligosaccharide de formule I contenant de trois à cinq unités osidiques et possédant au moins une unité D-galactose liée par une liaison a[1 -6] avec une unité sucrose dans laquelle R,, R2, R3 et R4, indépendamment les uns des autres représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone et possédant éventuellement au moins une insaturation, une fonction acide contenant de 1 à 10 atomes de carbone et possédant éventuellement au moins une insaturation , une fonction sulfate ou encore un ose, et au moins un deuxième composant qui est une molécule chargée positivement au pH physiologique et favorisant la pinocytose et/ou une molécule favorisant la pénétration membranaire. De manière préférée, ledit oligosaccharide est choisi dans le groupe constitué par le raffinose et le stachyose sous forme libre ou dérivée et le deuxième composant est choisi dans le groupe constitué par les saponines et l'arginine. De manière préférée les saponines naturelles suivantes seront utilisées : les harpagosides, les ginsenosides, les saponines de type quillaja saponaria QS III et QS 21A. La présente invention a encore trait à une composition cosmétique, notamment topique externe, comprenant au moins un premier composant qui est un oligosaccharide de formule I contenant de trois à cinq unités osidiques et possédant au moins une unité D- galactose liée par une liaison a[1-6] avec une unité sucrose dans laquelle Rj, R2, R3 et R4, indépendamment les uns des autres représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone. et possédant éventuellement au moins une insaturation, une fonction acide contenant de 1 à 10 atomes de carbone et possédant éventuellement au moins une insaturation, une fonction sulfate ou encore un ose, ledit oligosaccharide étant de préférence choisi dans le groupe constitué par le raffinose et le stachyose sous forme libre ou dérivée, de manière préférée au moins un deuxième composant qui est une molécule chargée positivement au pH physiologique et favorisant la pinocytose et/ou une molécule favorisant la pénétration membranaire. Ladite composition cosmétique peut encore contenir un composant anti-allergique. Selon une forme préférée, ladite composition est telle que la concentration pondérale en oligosaccharide est comprise entre 0,01 % et 20 % par rapport à la masse totale de la composition, de préférence entre 0,01 % et 10 % par rapport à la masse totale de la composition. De manière préférée, la concentration du deuxième composant (saponines, arginine ) est de préférence comprise entre 5 et 20% en poids par rapport à la concentration en oligosaccharides, de préférence environ 10 % en poids par rapport à la concentration en oligosaccharides. Cette composition contient en outre généralement au moins un excipient cosmétiquement acceptable. En tant qu'agent cosmétique cette composition peut se présenter sous la forme d'une solution, émulsion, crème, pommade , poudre, lait, lotion, gel ou pâte à l'eau. La présente invention a aussi pour objet un procédé de traitement cosmétique tel que l'on applique topiquement la composition cosmétique selon l'invention. La présente invention a en outre pour objet une composition dermatologique, c'est à dire une composition à titre de médicament, pour le traitement d'au moins un symptôme associé ou non à l'allergie choisi dans le groupe constitué par l'asthme, l'eczéma, le prurit, le psoriasis, la conjonctivite allergique, l'urticaire, les réactions aux piqûres d'insectes, les démangeaisons en particulier les démangeaisons symptomatiques des grands brûlés ou en tant qu'anti-inflammatoire en particulier pour le traitement de l'arthrose comprenant au moins un premier composant qui est un oligosaccharide de formule I contenant de trois à cinq unités osidiques et possédant au moins une unité D-galactose liée par une liaison a[1 -6] avec une unité sucrose dans laquelle Rj, R2, R3 et R4, indépendamment les uns des autres représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone et possédant éventuellement au moins une insaturation, une fonction acide contenant de 1 à 10 atomes de carbone et possédant éventuellement au moins une insaturation, une fonction sulfate ou encore un ose, ledit oligosaccharide étant de préférence choisi dans le groupe constitué par le raffinose et le stachyose sous forme libre ou dérivée. De préférence, ladite composition dermatologique comprend un deuxième composant qui est une molécule chargée positivement au pH physiologique et favorisant la pinocytose ou une molécule favorisant la pénétration membranaire, de manière préférentielle ce deuxième composant est choisi dans le groupe constitué par les saponines et l'arginine. Ladite composition à titre de médicament peut encore contenir un composant anti-allergique. Ledit médicament contient avantageusement au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. De manière préférée, la concentration pondérale en oligosaccharides de cette composition à titre de médicament est comprise entre 0,01 % et 20 % par rapport à la masse totale de la composition, de préférence entre 0,01 % et 10 %. De manière préférée, la concentration du deuxième composant (saponines, arginine) est de préférence comprise entre 5 et 20% en poids par rapport à la concentration en oligosaccharides, de préférence environ 10% en poids par rapport à la concentration en oligosaccharides. Ce médicament peut être destiné à un traitement local ou général, et peut se présenter sous la forme d'une solution, émulsion, crème, pommade, poudre, lait, lotion, gel ou pâte à l'eau, collyre, spray. Les principales indications de ce médicament sont les traitements d'au moins un symptôme associé ou non à l'allergie choisi dans le groupe constitué par l'asthme, l'eczéma, le prurit, le psoriasis, la conjonctivite allergique, l'urticaire, les réactions aux piqûres d'insectes ou les démangeaisons en particulier les démangeaisons symptomatiques des grands brûlés, ce médicament est en outre préconisé en tant qu'anti- inflammatoire, en particulier pour le traitement de l'arthrose. La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d'une composition selon l'invention telle que l'on mélange au moins un oligosaccharide de formule I, éventuellement au moins un deuxième composant qui est une molécule chargée positivement au pH physiologique et favorisant la pinocytose ou une molécule favorisant la pénétration membranaire, éventuellement un composant anti-allergique. Ces oligosaccharides constitués d'unités galactose reliées par une (ou des) liaisons de type a entre elles et à une unité sucrose, sont les substances de réserve d'un certain nombre de plantes (haricots, pois, soja,...) et sont surtout connus pour leur responsabilité dans le phénomène de flatulence chez l'homme. Par contre, aucune action directe pouvant présenter un intérêt thérapeutique (dermatologique) ou cosmétique n'avait jamais été à ce jour, mise en évidence. Ces molécules ont été testées sur l'activité anti-dégranulante des basophiles humains en partant de l'idée que, l'organisme des mammifères ne possédant pas les enzymes nécessaires à la dégradation des unités galactose associées en a, ces oligosaccharides pouvaient perturber la glycolyse des mastocytes c'est-à-dire la source d'énergie de la granulation et de la dégranulation. Les oligosaccharides utilisés pour mettre en oeuvre la présente invention comportent de trois à cinq unités osidiques, avec au moins une unité D - galactose liée par son carbone 1 au carbone 6 d'une unité sucrose, au moyen d'une liaison a selon la formule 1 suivante dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone et possédant éventuellement au moins une insaturation, une fonction acide contenant de 1 à 10 atomes de carbone et possédant éventuellement au moins une insaturation, une fonction sulfate ou encore un ose qui peut se présenter sous forme libre ou dérivée. En outre, l'unité sucrose peut aussi se présenter sous forme libre (c'est-à-dire un sucre dans lequel les fonctions alcools ne sont pas protégées) ou dérivée. Par forme dérivée au sens de la présente invention on entend que les fonctions alcools sont substituées par exemple par un groupe acétyle (CH3C0)... De manière préférée, on utilisera le stachyose et le raffinose. Le stachyose est un tétraholoside dont la structure finale est a-D-Galactopyranosyl-(1-6)-a-D-Galactopyranosyl-(1-6)-a.-D- Glucopyranosyl-(1-2)-a-D-Fructofuranoside. Le stachyose et le raffinose correspondent à la formule présentée ci-dessous. avec pour le stachyose R = H et n = 2 et pour le raffinose R = H et n = 1. Les compositions, en particulier les composition cosmétiques ou à titre de médicament (dermatologiques), selon l'invention peuvent être présentées sous forme de pommades, crèmes, collyre, sprays ou lotions pour l'administration locale, en association avec des excipients compatibles. Les excipients généralement utilisés pour préparer de telles compositions sont des liants, des conservateurs, des arômes.... Dans ces formes, le pourcentage pondéral en principe actif par rapport à la masse de la composition totale est compris entre 0,01 % et 20 %, de préférence 0,2 et 1 %. Des compositions pharmaceutiques d'inhalation peuvent aussi être préparées pour les traitements internes (asthme). Afin de tester l'activité anti-dégranulante ou anti-activatrice des oligosaccharides sur les basophiles humains par cytométrie de flux, des suspensions leucocytaires de sujets différents et sélectionnés comme étant de bons répondeurs à l'anti-igE ont été utilisées pour isoler, par sédimentation simple à l g, les leucocytes. Ceux-ci sont pré-incubés pendant 30 minutes avec des dilutions successives du produit à tester de 10 à 0,01 mg/ml. Les basophiles sont alors stimulés par une concentration cible d'un anti-IgE humain et marqués par un mélange des anticorps anti- IgE FITC, anti-CD63PE, le CD63 étant un marqueur d'activation des basophiles humains. Les pourcentages d'activation ou d'inhibition sont alors calculés par le cytomètre de flux. L'activité biologique des oligosaccharides a été ainsi évaluée. La structure chimique des molécules commerciales et des dérivés, en particulier celle du stachyose, a été vérifiée par RMN : RMN'H et 13C# RMN-2D (DQF-COSY, HMQC et HMBC). Les mêmes tests biologiques ont été effectués sur des analogues structuraux comme le raffinose ou des oligosaccharides comportant une liaison a entre une unité galactose et une autre unité ose comme dans le melibiose. Ces molécules fortement hydrosolubles n'ont que peu de chance de franchir les membranes liposolubles des mastocytes, ce que confirme les résultats des tests. Cependant il est bien connu que les mastocytes ont une activité de pinocytose importante vis-à-vis de molécules chargés positivement (des bases donc) au pH physiologique. Des essais ont donc été entrepris. Ces essais ont pour but de tester le pouvoir d'inhibition de la dégranulation de compositions contenant un premier composant qui est un oligosaccharide choisi parmi le stachyose et le raffinose à différentes concentrations et un deuxième composant choisi dans le groupe fourni par l'arginine, la choline, le chlorure de calcium (CaCl2) et la saponine. Le pourcentage d'inhibition a été calculé en renouvelant trois fois l'expérience. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau 1, les abréviations suivantes ont été utilisées "S" : pour Stachyose R : pour Raffinose "10" : pour 10 mg/mi 1 : pour 1 mg/ml "0,1" : pour 0,1 mglml "a" : pour arginine "b" : pour choline "c" :pour CaCl2 "Sp" : pour Saponine "NT" : pour non testé. Composition S,oa Sia So,,a Siob S,b So,,b d'hinibition 31 15 0 9 0 0 Composition Sioc Sic So,ic S J ospFS I sp So, J sp d'inhibition 6 0 0 76 0 0 Composition R,oa Rla Ro,la Rjob R,b Ro,j b d'hinibition 19 5 0 . 2 NT NT Composition R,oc Rjc Ra,ic Rjosp Risp Ro,isp d'inhibition 0 NT NT 77 10 0@ Au vu de ces résultats, il apparaît nettement que, aux concentrations testées, les compositions contenant de l'arginine et du stachyose ou du raffinose permettent d'inhiber la dégranulation ou la mise en route du système de granulation et donc d'inhiber la libération d'histamine, de bradykinine, de sérotonine et des facteurs chimio- tactiques d'autres leucocytes. Afin d'obtenir une plus grande inhibition des mastocytes, nous avons alors entrepris de favoriser la pénétration de ces molécules à travers les membranes en remplaçant l'arginine par de la saponine (Quillaja bark). Les résultats du tableau 1 montrent que des pourcentages d'inhibitions encore plus élevés sont alors obtenus. L'utilisation des oligosaccharides selon la présente invention, en présence de molécules chargées positivement au pH physiologique (comme par exemple l'arginine) favorisant la pinocytose ou de molécules favorisant la pénétration membranaire (par exemple des saponines) permettent donc de bloquer ou réduire les activités biologiques des mastocytes, basophiles et éosinophiles chez les mammifères. Aucune activité cytotoxique n'a été constatée au cours des études biologiques. Ce type de molécules peut donc être utilisé avec profit dans tous les domaines thérapeutiques (dermiques) et cosmétiques où les mastocytes et les basophiles humains (et par suite les éosinophiles) sont impliqués. Citons à titre d'exemple le prurit, les piqûres d'insectes, le psoriasis, la conjonctivite allergique, l'urticaire, l'eczéma et l'asthme. Les exemples qui suivent ne limitent en aucun cas la portée de la présente invention. Exemples de formulation Gel topique Oligosaccharide 0,1 g Arginine (ou saponines) 0,01 g Méthylcellulose 3 g Eau purifiée qsp 100 g Conservateurs, parfum QS Crème grasse Oligosaccharide 0,1 g Arginine (ou saponines) 0,01 g Eau purifiée 5 ml Conservateurs, parfum qsp 50 g (appliquée tel quel ou tulle gras) Emulsion Oligosaccharide 0,2 g Arginine (ou saponines) 0,02 g Monostéarate de PEG 1500 5 g Monostéarate de PEG 300 2 g Huile de paraffine fluide 5 g Eau purifiée qsp 100 g Conservateurs, parfum QS Inhalation Une préparation destinée à l'inhalation est obtenue à partir du mélange suivant Oligosaccharide 100 mg Arginine (ou saponines) 10 mg A ce mélange, on ajoute un excipient classique pour formulation pour inhalation, comme par exemple l'acide oléique, ainsi qu'un gaz propulseur de type trichlorofluorométhane, dichlorodifluorométhane. REVENDICATIONS 1. Composition comprenant au moins un premier composant qui est un oligosaccharide de formule I contenant de trois à cinq unités osidiques et possédant au moins une unité D- galactose liée par une liaison a[1 -6] avec une unité sucrose dans laquelle Rj, R2, R3 et R4, indépendamment les uns des autres représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone et possédant éventuellement au moins une insaturation, une fonction acide contenant de 1 à 10 atomes de carbone et possédant éventuellement au moins une insaturation, une fonction sulfate ou encore un ose et au moins un deuxième composant qui est une molécule chargée positivement au pH physiologique et favorisant la pinocytose ou une molécule favorisant la pénétration membranaire. 2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que ledit oligosaccharide est choisi dans le groupe constitué par le raffinose et le stachyose sous forme libre ou dérivée. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que le deuxième composant est choisi dans le groupe constitué par les saponines et l'arginine. 4. Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la concentration pondérale en oligosaccharides est comprise entre 0,01 % et 20 % par rapport à la masse totale de la composition. 5. Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la concentration du deuxième composant est comprise entre 5 et 20 % poids par rapport à la concentration en oligosaccharides. 6. Composition cosmétique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composant qui est un oligosaccharide de formule I contenant de trois à cinq unités osidiques et possédant au moins une unité D-galactose liée par une liaison a[1-6] avec une unité sucrose dans laquelle Rj, R2, R3 et R4, indépendamment les uns des autres représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone et possédant éventuellement au moins une insaturation, une fonction acide contenant de 1 à 10 atomes de carbone et possédant éventuellement au moins une insaturation, une fonction sulfate ou encore un ose, et au moins un excipient cosmétiquement acceptable. 7. Composition cosmétique selon la revendication 6 caractérisée en ce qu'elle contient un deuxième composant qui est une molécule chargée positivement au pH physiologique et favorisant la pinocytose ou une molécule favorisant la pénétration membranaire. 8. Composition cosmétique selon la revendication 6 ou 7 caractérisée en ce que ledit oligosaccharide est choisi dans le groupe constitué par le raffinose et le stachyose sous forme libre ou dérivée. 9. Composition cosmétique selon l'une des revendications 7 à 8 caractérisée en ce que le deuxième composant est choisi dans le groupe constitué par les saponines et l'arginine. 10. Composition cosmétique selon l'une des revendications 6 à 9 caractérisée en ce que la concentration pondérale en oligosaccharides est comprise entre 0,01 % et 20 % par rapport à la masse totale de la composition. 11. Composition cosmétique selon l'une des revendications 7 à 10 caractérisée en ce que la concentration du deuxième composant est comprise entre 5 et 20 % poids par rapport à la concentration en oligosaccharides. 12. Composition cosmétique selon l'une des revendications 6 à 11 caractérisée en ce qu'elle comprend un composant anti-allergique. 13. Composition cosmétique selon l'une des revendications 6 à 12 caractérisée en ce que la concentration pondérale en oligosaccharides est comprise entre 0,01 % et 10 % par rapport" à la masse totale de la composition et la concentration du deuxième composant est environ 10 poids par rapport à la concentration en oligosaccharides. 14. Composition cosmétique selon l'une des revendication 6 à 13 caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme dune solution, émulsion, crème, pommade, poudre, lait, lotion, gel ou pâte à l'eau, collyre, spray . 15. Procédé de traitement cosmétique caractérisé en ce que l'on applique topiquement une composition cosmétique selon l'une des revendications 6 à 14. 16. A titre de médicament, une composition caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un oligosaccharide de formule I contenant de trois à cinq unités osidiques et possédant au moins une unité D-galactose liée par une liaison a[1-6] avec une unité sucrose dans laquelle Rj, R2, R3 et R4, indépendamment les uns des autres représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone et possédant éventuellement au moins une insaturation, une fonction acide contenant de 1 à 10 atomes de carbone et possédant éventuellement au moins une insaturation, une fonction sulfate ou encore un ose, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 17. A titre de médicament, une composition selon la revendication 16 caractérisée en ce que ledit oligosaccharide est choisi dans le groupe constitué par le raffinose et le stachyose sous forme libre ou dérivée. 18. A titre de médicament, une composition selon la revendication 16 ou 17 caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un deuxième composant qui est une molécule chargée positivement au pH physiologique et favorisant la pinocytose ou une molécule favorisant la pénétration membranaire. 19. A titre de médicament, une composition selon la revendication 18 caractérisée en ce que le deuxième composant est choisi dans le groupe constitué par la saponine et l'arginine. 20. A titre de médicament, une composition selon l'une des revendications 16 à 19 caractérisée en ce que la concentration pondérale en oligosaccharide est comprise entre 0,01 % et 20 % par rapport à la masse totale de la composition. 21. A titre de médicament, une composition selon l'une des revendications 18 à 20 caractérisée en ce que la concentration du deuxième composant est comprise entre 5 et 20 % poids par rapport à la concentration en oligosaccharides. 22. A titre de médicament, une composition selon l'une des revendications 16 à 21 caractérisée en ce qu'elle comprend un composant anti-allergique. 23. A titre de médicament, une composition selon l'une des revendications 16 à 22 caractérisée en ce que la concentration pondérale en oligosaccharides est comprise entre 0,01 % et 10 % par rapport à la masse totale de la composition et la concentration du deuxième composant est environ 10 % poids par rapport à. la concentration en oligosaccharides. 24. A titre de médicament, une composition selon l'une des revendications 16 à 23 se présentant sous la forme d'une solution, émulsion, crème, pommade, poudre, lait, lotion, gel ou pâte à l'eau, collyre, spray pour la fabrication d'un médicament pour le traitement d'au moins un symptôme associé à l'allergie ou à titre d'anti-inflammatoire. 25. A titre de médicament, une composition selon l'une des revendications 16 à 24 pour le traitement d'au moins un symptôme associé à l'allergie choisi dans le groupe constitué par l'asthme, l'eczéma, le prurit, le psoriasis, la conjonctivite allergique, l'urticaire et les réactions aux piqûres d'insectes les démangeaisons et en particulier les démangeaisons symptomatiques des grands brûlés ou à titre d'anti- inflammatoire en particulier pour le traitement de l'arthrose. 26. Procédé de préparation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 14 ou 16 à 25 caractérisé en ce que l'on mélange au moins un oligosaccharide de formule 1 tel que défini en revendication 1, éventuellement au moins un deuxième composant qui est une molécule chargée positivement au pH physiologique et favorisant la pinocytose ou une molécule favorisant la pénétration membranaire, éventuellement un composant anti-allergique.