Brevet FR2803849A1 — publié le 20010720

La présente invention concerne de nouvelles molécules à titre de médicament destinées au traitement de pathologies de l'hyperprolifération cellulaire et plus particulièrement destinées au traitement du psoriasis. Le psoriasis est une dermatose inflammatoire chronique facilement reconnaissable par des symptômes cliniques particuliers caractérisés par des tâches rouges recouvertes de squames abondantes, blanchâtres, sèches et friables, localisées surtout aux coudes et aux avant-bras, aux genoux et aux jambes, et au cuir chevelu. Parfois, ces lésions peuvent s'étendre au reste du corps, réalisant un psoriasis universalis ou même un psoriasis érythrodermique par sa forme particulière pustuleuse ou par son association à un rhumatisme ; ce type de psoriasis constitue une infection très grave et invalidante pouvant mettre en jeu le pronostic vital du patient. Le psoriasis, qui est une affection bénigne dans la grande majorité des cas, est psychologiquement difficile à vivre pour les patients qui en sont atteints à cause de la formation caractéristique de lésions et d'éruptions cutanées. Environ 2% de la population totale des pays occidentaux sont affectés par cette maladie. L'âge habituel de survenue du psoriasis varie entre quinze et trente ans bien qu'il puisse être présent à n'importe quel âge. A l'heure actuelle, la cause et le mécanisme du psoriasis n'ont pas été encore pleinement élucidés. Les lésions et éruptions cutanées sont causées par une hyperprolifération anormale des kératinocytes, un trouble de la différenciation de ces kératinocytes et une infiltration de cellules inflammatoires dans le derme et l'épiderme. Différentes classifications du psoriasis ont été proposées mais il est généralement classé en psoriasis vulgaris, psoriasis pustuleux, arthrite psoriatique et guttate psoriasis et leurs analogues. Parmi ceuxci, le psoriasis vulgaris est le type le plus fréquent et représente 80-90% de l'ensemble du psoriasis. Il est reconnu que le psoriasis a une large part génétique. Différents loci de susceptibilité au psoriasis ont été localisés : PSORS 1 sur le chromosome 6 (6 p21.3), PSORS 2 sur le chromosome 17q, PSORS 3 sur le chromosome 4q et PSORS 4 sur le chromosome 1CENq21.3. Aux facteurs génétiques, viennent s'ajouter les facteurs environnementaux qui affectent la survenue, la forme ou la sévérité de la maladie ; parmi ceux-ci il convient de citer les infections notamment bactériennes par les streptocoques, les médicaments, la nourriture, le climat et le stress. A l'heure actuelle, les méthodes thérapeutiques de traitements envisagés par les médecins reposent sur le contrôle de la prolifération hyperfonctionnelle des cellules de l'épiderme, le contrôle de la réponse inflammatoire, la promotion de l'immuno-modulation, et la diminution du risque d'infection bactérienne. Des exemples de traitements thérapeutiques utilisés de manière conventionnelle sont donnés ciaprès. Un premier type de traitement concerne l'utilisation topique de corticostéroïdes. Ce type de traitement a pour effet immédiat de réduire les lésions cutanées du psoriasis. Cependant, l'administration prolongée de corticostéroïdes topiques provoque une tachyphylaxie et des effets secondaires locaux justifiant d'autres approches thérapeutiques pour cette pathologie chronique. Un second type de traitement du psoriasis concerne l'utilisation de dérivés du psoralène qui sont des molécules naturelles présentes dans les plantes. Cette méthode consiste en l'administration de ces psoralènes sous la forme de préparation externe ou interne en association à l'exposition de la peau des patients ainsi traités aux rayons ultra-violets de type A à longue longueur d'ondes (U. V.A.) ; on parle alors de PUVA-thérapie (Parrish et al., 1974 ; Jiang et al., 1998). Le principe de ce traitement est basé, d'une part, sur l'aptitude du 5méthoxy-psoralène et du 8-méthoxy-psoralène à se fixer sur la double hélice de la molécule d'ADN et par absorption des radiations U. V.A. par ces psoralènes, à former des photoadduits avec les bases pyrimidiques de l'ADN. Une telle formation bloque toute transmission du message le long de la double hélice stoppant ainsi toute synthèse protéique et toute multiplication cellulaire. Dans les cellules normales, un tel blocage de l'hélice d'ADN est pris de vitesse par le système de réparation de l'ADN cellulaire. À l'inverse, dans les cellules en phase d'hyper-prolifération, c'est-à-dire des cellules dont le cycle de division est accéléré, telles que les cellules affectées de psoriasis ou les cellules cancéreuses, de tels systèmes de réparation n'ont pas le temps de réaliser leur travail et les liaisons du psoralène à l'ADN stoppent la machinerie enzymatique de ces cellules. Ceci explique que le 5-méthoxy-psoralène et le 8-méthoxypsoralène n'affectent pas la multiplication des cellules normales et bloquent sélectivement les cellules malades qui ont une prolifération accélérée. D'autre part, les psoralènes utilisés en PUVAthérapie s'incorporent aux membranes cellulaires et, par la formation de photoadduits avec les acides gras polyinsaturés, altèrent les voies de signalisation intracellulaire notamment celles impliquant des facteurs de croissance comme l'EGF (Dall'Acqua et Martinelli, 1991). Ce type de traitement n'est pas pleinement satisfaisant car certains types de psoriasis ne peuvent être traités par cette méthode. Par ailleurs, cette méthode de traitement présente un autre désavantage qui est que, lorsque la PUVAthérapie est appliquée pendant une longue période, un phénomène similaire au vieillissement de la peau survient avec parfois même, la formation particulière d'un lentigo. De plus, à cause des propriétés photogénotoxiques des psoralènes, la fréquence des cancers cutanés augmente sensiblement dans les zones traitées par la PUVAthérapie. La photothérapie (et radiations U. V.) constitue un troisième type de traitement du psoriasis. Comme dans le cas de l'héliothérapie, il s'agit de réaliser une irradiation avec des rayons ultra-violets pendant une longue période. Ce type de traitement non seulement cause le vieillissement de la peau, mais également induit une carcinogénèse. L'utilisation externe de goudron de houille constitue un autre moyen de traitement du psoriasis. Le goudron de houille inhibe la croissance des cellules de l'épiderme de telle sorte que la taille des lésions diminue relativement rapidement et que des périodes de rémission importantes peuvent être obtenues. Cependant, un tel traitement risque de provoquer une dermatose ou une folliculite (acné). L'administration de méthotrexate est un autre moyen de traitement employé pour traiter le psoriasis. Le méthotrexate est un antagoniste de l'acide folique ; l'utilisation de méthotrexate est efficace pour le traitement du psoriasis pustuleux. Néanmoins, l'administration de méthotrexate pendant une longue période cause des effets secondaires tels qu'une perturbation des fonctions hépatiques et une suppression de la myéloprolifération. L'administration de rétinoïdes est un autre traitement du psoriasis utilisé à l'heure actuelle. Le terme rétinoïde est le terme général consacré pour désigner l'acide rétinoïque, qui est un métabolite actif de la vitamine A, et également les composés acide rétinoïquelike ayant des activités biologiques similaires (pour revue, The retinoïds vol. 1-2, M. B. Sporn et al. Eds. Académie Press, New York, 1984). Les rétinoïdes présentent d'importantes fonctions physiologiques ; ils interviennent dans la différenciation cellulaire de cellules immatures en cellules spécialisées au cours du processus de développement et dans l'activation de la prolifération cellulaire. Les rétinoïdes sont également considérés comme ayant un effet immunomodulateur. Les rétinoïdes sont utilisés pour le traitement préventif et thérapeutique des maladies du déficit en vitamine A, de l'hyperkératose, des maladies du tissu épithéliale, des rhumatismes, de la leucémie et de certains types de cancers. L'administration interne de rétinoïdes tels que l'étretinate est particulièrement efficace pour traiter le psoriasis pustuleux et le psoriasis érythrodermique. Néanmoins, les rétinoïdes exercent des effets néfastes sur les muqueuses. De plus, des taux anormaux de lipoprotéines sériques sont occasionnellement observés consécutivement à l'administration de rétinoïdes. D'autre part, les rétinoïdes sont tératogènes et sont susceptibles de s'accumuler et de rester à l'intérieur du corps pendant une longue période. Ainsi, l'application de rétinoïdes chez une femme susceptible d'avoir des enfants doit être évitée. A l'heure actuelle, des combinaisons de traitement utilisant les molécules de psoralène et de rétinoïdes sont utilisées en dermatologie clinique utilisant la photochimiothérapie (Re-PUVA-thérapie) pour traiter un certain nombre de maladies cutanées tumorales ou nontumorales telles que le psoriasis, les leucémies cutanées à lymphocyte T (mycosis fongoïdes), les kératoses actiniques et le parapsoriasis (Pour revue voir Light-activated drugs Août 1988 Sci. Am. N 68 et Müchenberger et al. (1997)). Les traitements actuels des pathologies de l'hyper-prolifération cellulaire, et du psoriasis en particulier, ne sont pas satisfaisants car ils présentent une plus ou moins grande efficacité, associée à des effets secondaires liés à une utilisation de molécules et/ou de radiations U.V. à des doses trop importantes. Par exemple, le traitement du psoriasis par administration de psoralènes par voie orale utilise des doses comprises entre 1 mg et 1,2 mg par kilo de poids corporel par séance de PUVA-thérapie (brevet français N 2 406 444). En raison des inconvénients précédemment évoqués, il serait intéressant de pouvoir disposer d'un traitement plus efficace, et moins toxique pour le patient. Partant du constat que l'association rétinoïdes/PUVA-thérapie (Re-PUVA thérapie) présente chez une bonne proportion de patients une efficacité supérieure à la PUVA-thérapie seule dans le traitement par chimiothérapie extra-corporelle d'une affection cutanée telle le psoriasis ou le mycosis fongoïdes, les inventeurs ont envisagé de créer des molécules chimères qui associent deux partenaires psoralène et rétinoïde par une liaison covalente. Les inventeurs ont pensé que la présence simultanée de ces deux types de molécules au niveau des mêmes cibles biologiques de la PUVA-thérapie pourrait considérablement augmenter l'efficacité d'un tel traitement. De manière tout à fait surprenante et inattendue, la molécule chimère selon l'invention présente un effet antiprolifératif vis-à-vis des kératinocytes, incomparablement supérieur à ceux des deux constituants pris séparément. Cet effet synergique inattendu permet d'obtenir des molécules 250 fois plus efficaces que celles utilisées dans le Re-PUVA-thérapie. La présente invention concerne donc une molécule chimère caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une molécule de rétinoïde liée de manière covalente via un bras de liaison à l'atome de carbone en position 5' ou 8' d'une molécule de psoralène ou l'un de ses dérivés et caractérisée en ce que lesdites molécules de rétinoïde et de psoralène présentent une activité cellulaire antiproliférative et en ce que ledit bras de liaison comporte au moins une chaîne hydrocarbonée composée d'au moins trois atomes de carbone et au moins un hétéroatome. Plus particulièrement, la molécule selon l'invention répond à la formule suivante : dans laquelle Ri représente indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore, le brome, l'iode, un groupe hydroxyle (-OH), un groupe amine, un groupe thiol (-SH), un groupe-CN, un groupe -C02H, un groupe -C02-alkyle en Ci-Cs, un groupe -0-CO-alkyle en CI-C8, un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle en C1-C8 linéaire ou ramifié, un groupe cyclo-alkyle en C3-C6, un groupe alkyloxy, alkylamino, dialkylamino, alkylthio en C1-C8, un groupe aryle substitué ou non, un groupe aryloxy, arylamino, diarylamino, arylthio substitué ou non ; représente ledit bras de liaison tel que L est choisi parmi un groupe -O-alkyle-(pyridinium)m-, -S-alkyle-(pyridinium)m-, -0- CO-alkyle-(pyridinium)m-, dans lequel le groupe alkyle est en C3-C8 linéaire ou ramifié et m = 0 ou 1 ; R4 et R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cs linéaire ou ramifié ; n représente un nombre entier de 1 à 10 ; double liaison-CR4=CRs- est de configuration Z ou E ; est choisi parmi un groupe cyclo-alkyle en C3-C6, substitué ou non, un groupe cyclo- alkényle en C4-C6 substitué ou non, un groupe phényle substitué ou non, le substituant étant choisi parmi les groupes fluoro, chloro, iodo, bromo, hydroxyle, amine, thiol,-CN, -C02H, -C02-alkyle en Ci-Cs, un alkyle en Ci-Cs linéaire ou ramifié. Par alkyle en Ci-Cs, on entend de manière générale des radicaux dont le reste alkyle comprend entre 1 et 8 atomes de carbone choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i- butyle, t-butyle, pentyle, hexyle, heptyle et octyle. Il peut s'agir de restes alkyles linéaires ou ramifiés. Par cyclo-alkyle en C3-C6, on entend désigner de manière générale, des radicaux dont le reste alkyle comprend 3 à 6 atomes de carbone choisi parmi les groupes cyclo- propyle, cyclo-butyle, cyclo-pentyle et cyclo-hexyle. Par aryle, on désigne d'une manière générale les groupes aromatiques et hétéroaromatiques, en particulier les aryles choisis parmi les groupes phényle, thiényle, furanyle, pyridyle ou naphtyle. Les radicaux aryles peuvent également être substitués par un ou plusieurs substituants notamment choisis parmi les radicaux alkyle en C1-C8, les radicaux alkyloxy en Ci-Ce ou les radicaux halogéno ; le radical aryle substitué est de préférence un radical benzyle. Les radicaux halogéno sont de préférence choisis parmi les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Lorsque les molécules selon l'invention comprennent au moins 1 carbone asymétrique, la présente invention concerne les racémiques correspondants, ainsi que ses énantiomères purs ou leurs mélanges en toutes proportions. L'invention concerne également les sels thérapeutiquement acceptables des dérivés de l'invention ; ces sels sont les sels usuels de la technique, organiques, ou inorganiques, notamment les chlorhydrates, les tosylates, les mésylates, les citrates ainsi que les molécules solvatées comme les hydrates ou hémihydrates des composés de la formule générale ci-dessus. Selon un mode préféré de réalisation le bras de liaison L de la molécule de l'invention représente un groupe le -0- étant lié de manière covalente audit atome de carbone en position 5' ou 8' de ladite molécule de psoralène. Selon un autre mode préféré de réalisation, dans la molécule de l'invention, Ri représente l'hydrogène et l'atome de carbone 8' de la molécule de psoralène est lié de manière covalente à L ; selon encore un autre mode préféré de réalisation, Ri représente l'hydrogène et l'atome de carbone 5' de la molécule de psoralène est lié de manière covalente à L. La présente invention concerne également la molécule de l'invention pour laquelle n = 4 et tel que -[CR4=CRs]n- représente - C14R4=Ci3R5-Ci2R4=CnRs-CioR4=C9R5-C8R4=C7R5-, dans laquelle formule, R4 représente l'hydrogène, R5 en C11et C7 représente l'hydrogène, Rs en C13 et C9 représente un méthyle, et dans laquelle les doubles liaisons sont de configuration E. L'invention concerne également la molécule pour laquelle n = 4 et tel que -[CR4=CRs]n- représente -Ci4R4=Cl3R5-Ci2R4=CnRs-CioR4=C9Rs- C8R4=C7Rs-, dans laquelle formule, R4 représente l'hydrogène, Rs en C11 et C7 représente l'hydrogène, Rs en C13 et C9 représente un méthyle, et dans laquelle les doubles liaisons sont en configuration E à l'exception de la double liaison -C14R4=C13R5- qui est de configuration Z. L'invention concerne également la molécule pour laquelle n = 3 et tel que -[CR4=CR5]n- représente -CI2R4=CuRs-ClOR4=CgRs-CsR4=C7Rs- dans laquelle formule, R4 représente l'hydrogène, Rs en C11 et C7 représentent l'hydrogène, R5 en C9 représente un méthyle et dans laquelle les doubles liaisons sont de configuration E. Selon un autre mode préféré de réalisation de l'invention, la molécule est caractérisée en ce que R est choisi dans le groupe composé du 2,6,6-triméthyl-l-cyclohexène-l-yle, du 2,6,6-triméthyl-2cyclohexène-1-yle et d'un phényle substitué ou non. Plus particulièrement, l'invention fournit des molécules chimères psoralène-rétinoïde dans lesquelles le carbone 8' de la molécule de psoralène est impliqué dans une liaison covalente avec le bras de liaison L. La présente invention porte donc plus particulièrement sur la molécule ci-dessus définie et dans lequel Ri est l'hydrogène, L représente un groupe le -0- étant lié de manière covalente au dit atome de carbone en position 8' de ladite molécule de psoralène, n = 4 et -[CR4=CR5]n- représente -Ci4R4=Ci3Rs-Ci2R4=CiiRs-CioR4=C9Rs-C8R4=C7R5- dans laquelle formule R4 représente l'hydrogène, Rs en C11et C7 représente l'hydrogène, R5 en C13 et C9 représente un méthyle, et dans laquelle les doubles liaisons sont de configuration E. Selon un autre mode préféré de réalisation, la molécule selon l'invention se caractérise en ce que Ri est l'hydrogène, L représente un groupe le -0- étant lié de manière covalente au dit atome de carbone en position 8' de ladite molécule de psoralène, n = 4 et -[CR4=CRs]n- représente -Ci4R4=Ci3R5-Ci2R4=CnRs-CioR4=C9Rs-C8R4=C7R5- dans laquelle R4 est l'hydrogène, Rs en C11 et C7 représente l'hydrogène, Rs en C13 et C9 représente un méthyle, et dans laquelle les doubles liaisons sont de configuration E à l'exception de la double liaison -Ci4R4=Ci3Rs- qui est de configuration Z. Selon un autre mode préféré de réalisation, la molécule selon l'invention se caractérise en ce que Ri est l'hydrogène, L représente un groupe le -0- étant lié de manière covalente au dit atome de carbone en position 8' de ladite molécule de psoralène ; n = 3 et -[CR4=CRs]n- représente -C12R4=C11R5-C10R4=C9R5-C8R4=C7R5- dans laquelle formule R4 est l'hydrogène, R5 en C11 et C7 représentent l'hydrogène, R5 en C9 représente un méthyle et dans laquelle les doubles liaisons sont de configuration E. Selon un autre mode préféré de réalisation, la molécule selon l'invention se caractérise en ce que Ri est l'hydrogène, L représente un groupe le -0- étant lié de manière covalente au dit atome de carbone en position 8' de ladite molécule de psoralène, n = 3 et -[CR4=CRs]n- représente -C12R4=C11R5-C10R4=C9R5-C8R4=C7R5- dans laquelle formule R4 est l'hydrogène, Rs en C11 et C7 représentent l'hydrogène, Rs en C9 représente un méthyle et dans laquelle les doubles liaisons sont de configuration E à l'exception de la double liaison -C12R4=C11R5- qui est de configuration Z. Il est également dans l'étendue de l'invention de fournir des molécules chimères psoralène-rétinoïde selon l'invention dans lesquelles le carbone 5' de la molécule de psoralène est impliqué dans une liaison covalente avec le bras de liaison L. En effet, le 5-méthoxypsoralène et le 8-méthoxy-psoralène ayant une phototoxicité cellulaire différente, il est intéressant de développer des molécules chimères de ces deux composés. Par conséquent, la présente invention concerne une molécule selon l'invention qui se caractérise en ce que Ri est l'hydrogène, L représente un groupe le -0- étant lié de manière covalente au dit atome de carbone en position 5' de ladite molécule de psoralène ; n = 4 et -[CR4=CR5]n- représente : C14R4=Ci3Rs-Cl2R4=CIIR,5-CioR4=C9R5-C8R4=C7Rs- dans laquelle R4 est l'hydrogène, Rs en C11et C7 représente l'hydrogène, Rs en C13 et C9 représente un méthyle, et dans laquelle les doubles liaisons sont de configuration E. Selon un autre mode préféré de réalisation, la molécule selon l'invention se caractérise en ce que Ri est l'hydrogène, L représente un groupe -O- (CH2)3#N+##, le -0- étant lié de manière covalente au dit atome de carbone en position 5' de ladite molécule de psoralène, n = 3 et -[CR4=CRs]n- représente : -C12R4=C11R5-C10R4=C9R5-C8R4=C7R5- dans laquelle R4 est l'hydrogène, Rs en C11 et C7 représentent l'hydrogène, Rs en C9 représente un méthyle et dans laquelle les doubles liaisons sont de configuration E. Selon un autre mode préféré de réalisation, le composé selon l'invention se caractérise en ce que Ri est l'hydrogène, L représente un groupe le -0- étant lié de manière covalente au dit atome de carbone en position 5' de ladite molécule de psoralène ; = 3 et -[CR4=CRs]n- représente : -Ci2R4=CnR5-CioR4=C9R5-C8R4=C7R5- dans laquelle R4 est l'hydrogène, Rs en C11 et C7 représentent l'hydrogène, Rs en C9 représente un méthyle et dans laquelle les doubles liaisons sont de configuration E à l'exception de la double liaison -Ci2R4=CnR5- qui est de configuration Z. Selon un mode encore plus préféré de réalisation, l'invention porte sur les composés précédents pour lesquels R est choisi parmi le 2,6,6- triméthyl-1-cyclohexène-1-yle, le 2,6,6-triméthyl-2-cyclohexène-1-yle, et un phényle substitué ou non substitué. Ainsi, l'invention concerne plus particulièrement la molécule appelée chimère 13 de formule : De manière également préférée, l'invention concerne la molécule appelée chimère 15 de formule : De manière également préférée, l'invention concerne la molécule appelée chimère 3 de formule : L'invention concerne également un procédé de préparation d'une molécule telle que précédemment décrite caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : (i) Synthèse de l'amide à partir de l'acide correspondant HOOC-[CR4=CRs]n-R en présence de 4 amino-pyridine et de DCC, dans laquelle R4 et R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cs linéaire ou ramifié, substitué ou non, n représente un nombre entier de 1 à 10, la double liaison -CR4=CR5- est de configuration Z ou E et R est choisi parmi un groupe cyclo-alkyle en C3-C6 substitué ou non, un groupe cyclo-alkényle en C4-C6 substitué ou non , un groupe phényle substitué ou non, le substituant étant choisi parmi les groupes fluoro, chloro, iodo, bromo, hydroxyle, amine, thiol,-CN, -COaH, -C02-alkyle en Ci-Cs, alkyle en Ci-Cs ; (ii) Réaction de ladite amide avec un halogénoalkyloxy-psoralène ou l'un de ses dérivés substitués. Selon un mode plus particulier de réalisation de l'invention, le procédé se caractérise en ce que ledit halogéno-alkyloxy-psoralène est choisi dans le groupe composé du 5-bromo-propyloxy-psoralène et du 8-bromo-propyloxy-psoralène. Selon un mode préféré de réalisation, le procédé de préparation de la molécule selon l'invention se caractérise en ce que ledit acide correspondant est l'acide rétinoïque tout-trans (13E) dont le nom selon la nomenclature officielle est l'acide E, E,E,E 3,7dimé- thyl-9(2,6,6-triméthyl-1-cyclohexène-1-yle)2,4,6,8 nonatétraènoïque et que ledit halogéno-alkyloxy-psoralène est le 8-bromo-propyloxypsoralène. Selon un autre mode préféré de réalisation, le procédé de préparation de la molécule selon l'invention se caractérise en ce que ledit acide correspondant est l'acide rétinoïque 13 CIS (13Z) dont le nom selon la nomenclature officielle est l'acide Z, E, E, E, 3,7 diméthyl-9 (2,6,6 triméthyl-1-cyclohexène-1-yle) 2,4,6,8 nonatétraènoïque et que ledit halogéno-alkyloxy-psoralène est le 8-bromo-propyloxy-psoralène. Selon un autre mode préféré de réalisation, le procédé de préparation de la molécule selon l'invention se caractérise en ce que ledit acide correspondant est le rétinoïde 11E dont le nom selon la nomenclature officielle est l'acide E, E, E 5-méthyl-7 (2,6,6 triméthyl-l-cyclohexène-1- yle) 2,4,6 heptatriénoïque et que ledit halogéno-alkyloxy-psoralène est le 8-bromo-propyloxy-psoralène. L'invention concerne également une molécule chimère telle que précédemment décrite à titre de médicament ; et de manière plus particulière, l'invention concerne une molécule chimère telle que précédemment décrite à titre de médicament destiné au traitement d'une pathologie impliquant une hyperprolifération cellulaire. On entend désigner par hyper-prolifération cellulaire, l'aptitude acquise de manière transitoire ou définitive par certaines cellules de l'organisme à se diviser et ainsi à proliférer à une vitesse et/ou à une fréquence supérieure à celle d'une cellule similaire normale provenant d'un organisme sain et prise comme contrôle. Parmi les pathologies impliquant une hyperprolifération cellulaire, il convient de citer le psoriasis, le parapsoriasis, les lymphomes cutanés, l'hyperkératose actinique, les carcinomes baso-cellulaires, les carcinomes spinocellulaires, le mélanome cutané. Plus particulièrement, l'invention concerne une molécule chimère telle que précédemment décrite à titre de médicament destiné au traitement du psoriasis. L'invention porte également sur une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'une molécule selon l'invention et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. La composition pharmaceutique selon l'invention peut être formulée sous la forme de différentes préparations adaptées à une administration topique, à une administration orale ou rectale, à une administration parentérale. Des exemples de compositions pharmaceutiques adaptées à l'administration topique incluent les crèmes, les pommades, les lotions, les huiles, les patches, les sprays ou tout autres produits pour application externe. Des exemples de compositions pharmaceutiques adaptées à l'administration orale incluent par exemple les tablettes, les capsules, les poudres, les granules, les liquides, les sirops, entre autres. Des exemples de compositions pharmaceutiques pour une administration parentérale incluent par exemple les injections intraveineuses, intradermiques, intramusculaires, ou sous-cutanées. Les modes d'administration, les posologies et les formes galéniques optimales des molécules selon l'invention ou des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être déterminés selon les critères généralement pris en compte dans l'établissement d'un traitement adapté à un patient comme par exemple l'âge ou le poids corporel du patient, la gravité de son état général, la tolérance au traitement et les effets secondaires constatés. Parmi les véhicules pharmaceutiquement acceptables, il convient de citer de manière non exhaustive les excipients, les liants, les lubrifiants, les agents d'enrobage, les diluants, les agents dissolvants, les agents isotoniques, les agents modificateurs de pH, les stabilisants. Pour l'administration topique des molécules de l'invention, différents véhicules pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés telles par exemple les huiles dérivées de pétrole de viscosité différente, les huiles dérivées de pétrole salycilées, les huiles minérales, les huiles végétales, la lanoline, les émulsions, les solutions alcooliques. Du à la barrière cutanée et aussi à celle développée par certaines cellules vis-à-vis de leur environnement, telles les cellules cancéreuses par exemple, et à cause notamment du phénomène d'épaississement de la membrane cellulaire, la pénétration de la molécule chimère selon l'invention peut être lente et difficile. Il peut donc être avantageux d'introduire dans la composition pharmaceutique et/ou cosmétique selon l'invention des agents de pénétration tels que le myristate d'isopropyle ou le diméthylsulfoxide (DMSO). L'invention porte également sur l'utilisation d'une molécule chimère selon l'invention pour la préparation d'un médicament ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention pour le traitement et/ou la prévention d'une pathologie impliquant une hyperprolifération cellulaire et plus particulièrement le psoriasis. Les cellules en phase d'hyperprolifération traitées par la molécule chimère ou la composition selon l'invention sont simultanément ou de manière décalée dans le temps irradiées aux rayons ultraviolets. Lorsque les rayons ultraviolets utilisés sont des UV A, il s'agit alors d'une PUVA thérapie. L'invention vise également à fournir une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, destinée à une administration topique et/ou orale, et/ou parentérale pour le traitement du psoriasis. Cette composition se caractérise en ce que elle contient une quantité thérapeutiquement efficace d'une molécule chimère selon l'invention et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Lorsque cette composition est destinée à une application topique externe dans le cadre d'une PUVA thérapie, elle peut comprendre en outre un ou plusieurs filtres des rayons ultraviolets B. Comme il est mentionné cidessus, le traitement des maladies impliquant une hyperprolifération cellulaire, et plus particulièrement les maladies de la peau telles le psoriasis, avec les composés ou la composition de l'invention comprend l'exposition aux radiations du proche U.V.A. qui sont situés dans la gamme 320 à 380 nm. A titre d'exemple, ce traitement consiste à appliquer les molécules chimères ou la composition selon l'invention sur les parties de la peau affectées, environ 30 min à une heure, avant l'irradiation de ces parties par des U. V.A. La dose d'U. V. A. est adaptée aux différents phototypes de peau et au nombre et à la nature de la séance. A titre indicatif, la dose pour chaque traitement s'étage de 5 J/cm2 à 10 J/cm2. Cependant, des doses allant jusqu'à 20 J/cm2 peuvent être utilisées pendant une courte période. En général, un traitement de PUVA thérapie se poursuit au rythme de 3 séances par semaine pendant 4 à 6 semaines. Il convient de souligner que ces paramètres sont donnés à titre indicatif et ne sauraient être limitatifs. Dans le cas de tumeurs accessibles par les voies naturelles, telles que le mélanome ou une tumeur cancéreuse des muqueuses, l'utilisation de la molécule chimère selon l'invention à titre de médicament ou l'utilisation de la composition pharmaceutique selon l'invention est applicable. Dans le cadre d'une PUVA thérapie, il conviendra d'adapter la nature, les doses et les longueurs d'ondes des radiations pour atteindre le tissu à traiter. Les molécules chimères selon l'invention peuvent également être utilisées en cosmétologie. L'invention porte donc également sur une composition cosmétique caractérisée en ce que elle contient une quantité efficace d'au moins une molécule chimère selon l'invention et un véhicule cosmétiquement acceptable destiné à une application externe. Les véhicules pour de telles compositions sont bien connus de l'homme de l'art aussi n'est-il pas nécessaire de les présenter en détail. Les compositions cosmétiques selon l'invention peuvent être des crèmes, des pommades, des lotions, des huiles, des patches, des sprays ou dans tout autres produits pour application externe. La composition cosmétique selon l'invention peut contenir en outre au moins un filtre ou au moins un écran solaire. Parmi les filtres solaires des rayons ultraviolets B (U.V. B), il convient de citer le paraméthoxycinnamate d'éthyle-hexyle, le 1,7,7-triméthyl-3(méthyl-4-benzylidène)bicyclo(2,2,1)- 2-heptanone. Enfin, la molécule selon l'invention ou la composition précédemment décrite peut être utilisée dans le domaine de la cosmétique pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou favoriser le bronzage de la peau et/ou prévenir, effacer et traiter les rides, les ridules de la peau et/ou lutter contre le vieillissement en luttant contre le relâchement cutané et/ou sous cutané et/ou améliorer la texture de la peau et raviver l'éclat de la peau. La quantité d'ingrédients actifs utilisés dans la composition cosmétique n'est pas critique et peut varier selon l'utilisation désirée ; en général, les molécules chimères selon l'invention représentent 0,01% à 0,5% en poids de la composition. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention seront mieux mis en évidence à la lecture des exemples suivants. Dans ces exemples on se référera aux figures suivantes : Figure 1 : des kératinocytes NCTC 2544 en culture in vitro en fonction de la concentration de la chimère dans le milieu de culture. Les cellules sont incubées pendant la nuit (18 h) avec des concentrations croissantes des 3 molécules chimères. La viabilité est déterminée par le test au rouge neutre. Figure 2 : des kératinocytes NCTC 2544 en culture in vitro en fonction de la concentration du dérivé amide de l'acide rétinoïque 13E. Les cellules sont incubées 3 ou 18 h à des concentrations croissantes d'amide de l'acide rétinoïque 13E. La viabilité est déterminée par le test au rouge neutre. Figure 3 : des kératinocytes NCTC 2544 en culture in vitro traités pendant une nuit avec une dose non cytotoxique de 8-MOP ou de molécule chimère 13 ou 3 en fonction de la dose d'irradiation U. V.A. Les cellules traitées sont traitées pendant une nuit avec 50pM de 8MOP ou avec 1 M de chimère 13 ou chimère 3 puis irradiées avec les U.V.A. à différentes doses. La viabilité est déterminée par le test au rouge neutre. Figure 4 : Viabilité des kératinocytes NCTC 2544 en culture in vitro traités pendant une nuit avec une dose non cytotoxique d'amide de l'acide rétinoïque 13E (amide) et de l'ester éthylique de l'acide rétinoïque (ester) en fonction de la dose d'irradiation U. V.A. Les cellules sont traitées pendant une nuit avec 50 M de l'amide ou avec 50pM de l'ester puis irradiées avec l'U.V.A. à différentes doses. La viabilité est déterminée au rouge neutre. EXEMPLES Les exemples décrits sont les modes opératoires concernant les molécules chimères 13 et 15 dérivées respectivement des acides rétinoïques 13E et 13Z et du 8-méthoxy-psoralène (8-MOP). EXEMPLE 1 : SYNTHESE DES MOLECULES CHIMERES 13 ET 15 1.1 Synthèse des amides A une solution d'acide rétinoïque 13E ou 13Z (1 mmole) dans CH2CI2 (100 ml) est ajouté le DCC (1 mmole). Après 5h d'agitation le solvant est évaporé et le résidu repris par un mélange de CH3CO2CH5 / CHOH 99/ 1. Les amides sont obtenus avec un rendement de 75% après filtration et évaporation des solvants. 1.1.1. Amide de l'acide rétinoïque 13E : IR (pastille KBr, cm-I) : 2950,1685. RMNIH (CDCb) 8,50 (d, 2H, J = 6, C17H et C2oH) ; 7,55 (d, 2H, J = 6, C18H et C19H) ; 7,47 (s, 1H, NH) ; 7,08 (dd, 1H, J = 16 et 15, C11H) ; 6,30 (m, 2H, C7H et C8H) ; 6,13 (m, 2H, C10H et C12H) ; 5,81 (s, 1H, C14H) ;2,39 (s, 311, C13CH3) ; 2,05 (m, 2H, C3H) ; 2,03 (s, 3H, C9CH3) ; 1,74 (s, 3H, C2CH3) ; 1,64 (m, 2H, C4H) ; 1,50 (m, 2H, CsH) ; 1,05 (s, 6H, C6CH3). RMN13C (CDC13) : 165,7 (CO) ; 152,6 ; 150,1 ; 139,9 et 135,3 (Ci, C2, Cg et C13) ; 135,4 (C7) ; 131,1 et 120,6 (C2', C3', C4', Cs' et Ce) ; 131,8 (C11) ; 130,7 (Cio) ; 129,4 (C12) ; 113,9 (C14) ; 40,0 (Cs) ; 34,3 (C6) ; 33,5 (C3) ; 29,4 et 22,1 (C2CH3 et C6CH3) ; 19,6 (C4) ; 14,2 (C9CH3). 1.1.2. Amide de l'acide rétinoïque 13 Z IR (film) : 3300,2950, 1690. RMN1H (CDCI3) 8,50 (d, 2H, J = 6, C3'H et C5'H) ; 7,55 (d, 2H, J = 6, C2'H et C6'H) ; 7,37 (s, 1H, NH) ; 7,05 (dd, 1H, J = 17 et 15, C11H) ; 6,32 (m, 2H, C7H et C8H) ; 6,17 (m, 2H, C10H et C12H) ; 5,67 (s, 1H, Ci4H) ; 2,10 (s, 3H, C13CH3) ; 1,72 (s, 3H, C2CH3) ; (m, 2H, C4H) ; 1,47 (m, 2H, CsH) ; 1,03 (s, 6H, C6CH3) 1. 2. Synthèse des molécules chimères Une solution de 8-bromo-propyloxy-psoralène (1 mmole) et d'amide (1 mmole) est chauffée 6h au reflux du CH3NO2. Après évaporation du solvant et chromatographie sur Si02 les molécules chimères sont obtenues avec un rendement de 50% : 1.2.1. Molécule chimère 13 : IR (film) 3000,1695 RMN1H (CDCI3) 8,80 (m, 4H, C17H, C18H, C19H et C2oH) ; 7,83 (d, 1H, J = 9, C3'H) ; 7,76 (d, 1H, J = 2, C7'H) ; 7,45 (2s, 2H, C5'H et NH) ; (m, 1H, C11H) ; 6,85 (d, 1H, J = 2, C6'H) ; 6,32 (m, 2H, C7H et CsH) ; 6,19 (m, 3H, CioH, C12H et Ci4H) ; 4,98 (t, 2H, J = 6, C9'H) ; 4,42 (t, 2H, J = 6, C11'H) ; 2,39 (s, 3H, C13CH3) ; 2,05 (s, 3H, C9CH3) ; 2,03 (s, 3H, C2CH3) ; 1,64 (m, 2H, C4H) ; 1,50 (m, 2H, CsH) ; 1,05 (s, 6H, C6CH3). 1. 2.2. Molécule chimère 15 : IR (film) 3000,1695. RMNIH (CDCb) 8,74 (m, 4H, C17H, CisH, C19H et C2oH) ; 7,83 (d, 1H, J = 10, C3,H) ; 7,50 (2s, 2H, C5'H et NH) ; (d, 1H, J = 6, C9'H) ; 6,30 (m, 2H, C7H et CsH) ; 6,15 (m, 3H, C10H, C12H et C14H) ; 4,87 (t, 2H, J = 6, C9'H) ; 4,40 (t, 2H, J = 6, C9'H) ; (s, 3H, C13CH3) ; 2,03 (m, 2H,C3H) ; 2,00 (s, 3H, C9CH3) ; 1,72 (s, 3H, C2CH3) ; 1,62 (m, 2H, C4H) ; (m, 2H, CsH) ; 1,03 (s, 6H, C6CH3). RMN13C (CDC13) 165,2 (CO) ; 150,7 ; 149,7 ; 140,1 et 137,5 (Ci, C, C9 et C13) ; 137,2 (Cs ; 129,0 ; 130,1 et 118,1 (C2', C3', C4-, Cs et C6') ; 132,6 (C11) ; 130,2 (C10 ; 128,6 (C12) ; 113,5 (C14 ; 39,5 (Cs) ; 34,1 (C6) ; 33,0 (C3) ; 28,8 (C6CH) ; 21,6 (C2CH) ; 19,1 (C4) ; 14,0 (C13CH) ; 12,8 (C9CH3). EXEMPLE 2 : ETUDE DE PROPRIETES BIOLOGIQUES ET PHOTOBIOLOGIQUES DES MOLECULES CHIMERES 13 ET 15 SUR LES KERATINOCYTES NCTC 2544. 2. 1 Protocole de culture des NCTC 2544 2.1.1. Les cellules NCTC 2544, cellules épithéliales de peau humaine - kératinocytes. Cellules probablement contaminées par des HeLa (Chromosomes type A G6PD et HeLa) (JNCI (1957) 18,709) 2. 1.2 Milieu de culture utilisé 1) EMEM (Minimum Essential Medium with Earle's salts) lx (Gibco - Cat. n 51200-038) 500 mL sans rouge de phénol, sans glutamine. (conservation à +4 C). 2) Acides aminés non-essentiels 100x (Gibco - Cat n Il 140-035) (conservation à +4 C). 3) Sérum de veau f#tal (SVF) 4) L-Glutamine 100 x (Gibco - Cat n 25030-024) (conservation à +4 C). 5) Pénicilline/ Streptomycine 10 000 UI/ mL (Gibco - Cat n 15140- 114) (conservation à +4 C). Le milieu de culture utilisé est composé de EMEM, de 1% d'acides aminés non essentiels, de 10% SVF, de 2% de L-Glutamine, de 1% de Pénicilline/Streptomycine, soit pour 100 mL : mL EMEM + 1 mL acides aminés non essentiels + 10 mL SVF + 2 mL Gln + 1 mL Pénicilline/Streptomycine. 2. 1.3 Culture Elles sont réalisées dans des boîtes de 75 cm2, avec 15 mL de milieu par boîte. A confluence, la boîte contient entre 12 et 16 millions de cellules. A forte confluence, la concentration peut atteindre 20 millions de cellules/boîte. A confluence les cellules sont divisées et ensemencées dans des nouvelles boîtes à des concentrations moindres ; pour ce faire, le milieu est aspiré, les cellules sont rincées deux fois avec du Puck's EDTA ou PBS sans Ca2+/Mg2+ puis trypsiner 5 à 10 minutes avec 2 mL de trypsine à 37 C ; la réaction de trypsination est stoppée par addition de 8 mL de milieu+SVF (l'a-macroglobuline contenue dans le sérum arrête l'action de la trypsine). Les cellules sont comptées puis ensemencées dans de nouvelles boîtes. Pour effectuer un passage par semaine, ensemencer les nouvelles boîtes à 600 000 cellules/boîte. 2. 2 Test de viabilité cellulaire au Rouge Neutre (RN) (Lasarow et al., 1992) 2. 2.1 Solutions Stock Solution 1 (conservation température ambiante) 1 ml de formaldéhyde (formol) 40% + 10 g CaCl2 2H20 + H20 qsp 100 ml ( + 7,55 g CaCl2 anhydre + H20 qsp 100 Solution 2 (conservation température ambiante) 19 ml d'acide acétique glacial + 50 ml éthanol + 31 ml H20 La solution mère aqueuse de réactif rouge neutre à 13,85 mM est conservée à l'abri de la lumière à +4 C (0,4%). 2. 2.2. Préparation la veille La solution mère est diluée avant chaque incubation au 1/80ème dans le milieu de culture utilisé SANS rouge de phénol. Cette solution est placée 24 h dans l'étuve à C02 puis centrifugée 20 min. à 3000 g. On dose avec le surnageant. Trois boîtes vides (sans cellule) sont également incubées avec du milieu de culture. Ces boîtes seront traitées au RN de la même façon que les autres afin de déterminer le bruit de fond. 2. 2.3. Dosage Le milieu cellulaire est aspiré; puis les cellules sont lavées deux fois avec du PBS ; ml de réactif rouge neutre (RN) sont déposés pour une boîte de Pétri 35 mm de diamètre. Les cellules sont incubées 3 h dans l'étuve C02. Le milieu est ensuite aspiré et les cellules rincées 1 fois avec du PBS puis fixées avec 0,5 ml de la solution 1 pendant 1 minute (NOTE : Ce temps est critique, si besoin est, il convient d'opérer par séries de 10 boîtes). La solution 1 est ensuite aspirée ; le colorant est extrait en incubant les cellules 5 à 10 min. avec 0,5 ou 1 ml de solution 2. L'absorption est lue à 550 nm (V = 330 l en microplaques) en prévoyant 3 puits pour un blanc (330 l de solution 2). 2. 3 Etude de cytotoxicité intrisèque La cytotoxicité des composés 13, 15 et 3 a été éprouvée vis-à-vis d'une lignée de kératinocytes NCTC 2544 dérivés d'une souche de peau humaine de type "caucasien" et immortalisés. Les cellules à confluence ont été incubées en boîte de Pétri de 35 mm à 37 C dans une étuve à C02 avec les différentes chimères ou le 8-méthoxypsoralène dans du milieu de culture (Minimum Essential Medium with Earle's salt) contenant 10% de sérum de veau foetal, quel que soit le temps d'incubation. La figure 1 présente la viabilité de ces kératinocytes incubés pendant une nuit avec des concentrations croissantes des 3 molécules chimères. La viabilité a été déterminée par le test dit "au Rouge Neutre" qui mesure, 24 h après la fin du traitement par les chimères, l'incorporation du Rouge Neutre par les cellules. Le Rouge Neutre est une substance lysosomotrope qui ne peut être retenue que par les cellules vivantes. Après seulement 3 heures d'incubation avec 5 M de la molécule chimère 3 prise comme exemple, on observe encore 75% de survie alors qu'aucune trace de toxicité n'est observée après 1 h d'incubation avec cette concentration du composé chimère 3. Des résultats semblables sont obtenus avec les molécules chimères 13 et 15. La figure 2 montre, par contre, la relativement faible cytotoxicité du dérivé amide de l'acide rétinoïque 13 E préparé selon la synthèse décrite ci-dessus et laissé en contact pendant 3 h ou 18 h avec les NCTC 2544. 2. 4 Etude de la photocytotoxicité A titre d'exemple, la photocytotoxicité des molécules chimères 13 et 3 montrées sur la figure 3 a été déterminée en fonction de la dose d'irradiation U. V.A. vis-à-vis des mêmes cellules en irradiant les boîtes de Pétri contenant les cellules traitées pendant 1 nuit avec une dose non cytotoxique de 1 M de chacune des molécules chimères. L'incubation avec 1 M de molécule chimère 15 puis l'irradiation avec l'U. V.A. des NCTC 2544 traitées donne des résultats tout à fait comparables. On donne, pour comparer, la photocytotoxicité enregistrée avec les mêmes cellules traitées pendant une nuit avec 50 M de 8méthoxypsoralène (figure 3) ou avec 50 M de l'amide de l'acide rétinoïque 13 E dont la synthèse est décrite ci-dessus ou avec la même concentration de l'ester éthylique de l'acide rétinoïque (figure 4). Les molécules chimères 13 et 15 démontrent, dans notre système modèle de kératinocytes humains en culture, des activités biologiques et photobiologiques antiprolifératives incontestablement supérieures aux psoralènes (notamment le 8-MOP et le 5-MOP) actuellement utilisés en PUVA thérapie. On peut prédire un potentiel important pour ce type de molécules dans le cadre du traitement par PUVA thérapie conventionnelle ou extra-corporelle d'affections cutanées malignes (mycosis fongoïdes) ou des psoriasis résistant à la PUVA thérapie classique. De plus, ces molécules chimères permettent d'utiliser des doses plus faibles de médicaments (de l'ordre de 2 ordres de grandeur) ainsi que des doses plus faibles d'irradiation que celles nécessaires dans la PUVA thérapie actuelle. Leur coût devrait être très compétitif par rapport au coût global du traitement actuel Re-PUVA. REFERENCES Dall'Acqua et Martelli (1991) Photosensitizing action of furocoumarins on membrane components and conséquent intracellular events, J. Photochem. Photobiol. B. Biol., 8 : 235-254 ; Jiang et al. (1999) Extracorporeal photochemotheraphy for cutaneous T-cell lymphoma: a 9.7-year experience. Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 15 : 161-165; JNCI (1957) 18,709 ; Lasarow et al. (1992) Quantitative in vitro assessment of photoxicity by a fibroplast neutral red assay, JID 98 : Muchenberger et al.(1997) British Journal of Dermatology 137 : 587- 589; Parrish et al. (1974) New England Journal of Medicine 291 :1207-1211 ; Sporn et al. (1984) The retinoïds, Academic Press vol. 1-2 ; Zarebska (1994) Cell membrane, a target for PUVAtherapy. J. Photochem. Photobiol. B. Biol. 23 : 101-109 REVENDICATIONS 1. Molécule chimère caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une molécule de rétinoïde liée de manière covalente via un bras de liaison à l'atome de carbone en position 5' ou 8' d'une molécule de psoralène ou l'un de ses dérivés et caractérisée en ce que : (i) lesdites molécules de rétinoïde et de psoralène présentent une activité cellulaire antiproliférative ; (ii) ledit bras de liaison comporte au moins une chaîne hydrocarbonée composée d'au moins trois atomes de carbone et au moins un hétéroatome. 2. Molécule selon la revendication 1 de formule générale : dans laquelle : # Ri représente indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène choisi parmi F, Cl, Br, I, un groupe hydroxyle (-OH), un groupe amine, un groupe thiol (-SH), un groupe-CN, un groupe - C02H, un groupe -C02-alkyle en Ci-Cs, un groupe -O-CO-alkyle en Ci-Cs, un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle en Ci-Cs linéaire ou ramifié, un groupe cyclo-alkyle en C3-C6, un groupe alkyloxy, alkylamino, dialkylamino, alkythio en Ci-Cs, un groupe aryle substitué ou non, un groupe aryloxy, arylamino, diarylamino, arylthio substitué ou non; # L représente ledit bras de liaison tel que L est choisi parmi : un groupe -0-alkyle -(pyridinium)m-, -S-alkyle-(pyridinium)m-, -0- CO-alkyle-(pyridinium)m-, dans lequel le groupe alkyle est en C3-C8 linéaire ou ramifié et m = 0 ou 1 ; # R4 et Rs représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cs linéaire ou ramifié ; # n représente un nombre entier de 1 à 10 ; # La double liaison -CR4=CRs- est de configuration Z ou E ; # R est choisi parmi un groupe cyclo-alkyle en C3-C6 substitué ou non, un groupe cyclo-alkényle en C4-C6 substitué ou non, un groupe phényle substitué ou non, le substituant étant choisi parmi les groupes fluoro, chloro, iodo, bromo, hydroxyle, amine, thiol,-CN, - C02H, -C02-alkyle en Ci-Cs, alkyle en C1-C8. 3. Molécule selon la revendication 2 caractérisée en ce que Ri est l'hydrogène et l'atome de carbone en position 8' de ladite molécule de psoralène est lié de manière covalente à L. 4. Molécule selon la revendication 2 caractérisée en ce que Ri est l'hydrogène et l'atome de carbone en position 5' de ladite molécule de psoralène est lié de manière covalente à L. 5. Molécule selon l'une quelconque des revendications 2 à 4 dans laquelle L représente un groupe le -0- étant lié de manière covalente audit atome de carbone en position 5' ou 8' de ladite molécule de psoralène. 6. Molécule selon les revendications 2 à 5 caractérisée en ce que n = 4 et en ce que -[CR4=CRs]n- représente : -Ci4R4=Ci3R5-Ci2R4=CnRs-CioR4=C9R5-C8R4=C7R5-, dans laquelle R4 représente l'hydrogène, R5 en C11 et C7 représente l'hydrogène, R5 en C13 et Cg représente un méthyle, et dans laquelle les doubles liaisons sont de configuration E. 7. Molécule selon les revendications 2 à 5 caractérisée en ce que n = 4 et en ce que -[CR4=CRs]n- représente : -Ci4R4=Ci3R5-Ci2R4=CiiR5-CioR4=C9R5-C8R4=C7R5-, dans laquelle, R4 représente l'hydrogène, Rs en C11et C7 représente l'hydrogène, Rs en C13 et C9 représente un méthyle, et dans laquelle les doubles liaisons sont de configuration E à l'exception de la double liaison -Ci4R4=Ci3Rs- qui est de configuration Z. 8. Molécule selon les revendications 2 à 5 caractérisée en ce que n = 3 et en ce que -[CR4=CR5]n- représente : -C12R4=C11R5-C10R4=C9R5-C8R4=C7R5- dans laquelle, R4 représente l'hydrogène, R5 en C11 et C7 représentent l'hydrogène, Rs en Cg représente un méthyle et dans laquelle les doubles liaisons sont de configuration E. 9. Molécule selon les revendications 2 à 8 caractérisée en ce que R est choisi dans le groupe composé du 2,6,6-triméthyl-1-cyclohexène-1- yle, du 2,6,6-triméthyl-2-cyclohexène-I-yle, d'un phényle substitué ou non substitué. 10. Molécule selon la revendication 2 dans laquelle : # Ri est l'hydrogène, # L représente un groupe le -0- étant lié de manière covalente au dit atome de carbone en position 8' de ladite molécule de psoralène, # n = 4 et -[CR4=CRs]n- représente : -CI4R4=CI3Rs-CI2R4=CuRs-CIOR4=CgRs-CsR4=C7Rs- dans laquelle R4 est l'hydrogène, Rs en C11 et C7 représente l'hydrogène, Rs en C13 et C9 représente un méthyle, et dans laquelle les doubles liaisons sont de configuration E. 11. Molécule selon la revendication 2 dans laquelle : # Ri est l'hydrogène, # L représente un groupe le -0- étant lié de manière covalente au dit atome de carbone en position 8' de ladite molécule de psoralène, # n = 4 et -[CR4=CRs]n- représente : -CI4R4=CI3Rs-CI2R4=CllRs-ClOR4=CgRs-CsR4=C7Rs- dans laquelle R4 est l'hydrogène, R5 en C11 et C7 représente l'hydrogène, R5 en C13 et C9 représente un méthyle, et dans laquelle les doubles liaisons sont de configuration E à l'exception de la double liaison -C14R4=C13R5- qui est de configuration Z. 12. Molécule selon la revendication 2 dans laquelle # Ri est l'hydrogène ; # L représente un groupe le -0- étant lié de manière covalente au dit atome de carbone en position 8' de ladite molécule de psoralène, # n = 3 et -[CR4=CRs]n- représente : -Ci2R4=CnR5-CioR4=C9R5-C8R4=C7R5- dans laquelle R4 est l'hydrogène, Rs en C11 et C7 représentent l'hydrogène, R5 en C9 représente un méthyle et dans laquelle les doubles liaisons sont de configuration E. 13. Molécule selon la revendication 2 dans laquelle # Ri est l'hydrogène ; # L représente un groupe le -0- étant lié de manière covalente au dit atome de carbone en position 8' de ladite molécule de psoralène, # n = 3 et -[CR4=CRs]n- représente : -C12R4=C11R5-C10R4=C9R5-C8R4=C7R5- dans laquelle R4 est l'hydrogène, R5 en C11et C7 représentent l'hydrogène, Rs en C9 représente un méthyle et dans laquelle les doubles liaisons sont de configuration E à l'exception de la double liaison -C12R4=C11R5- qui est de configuration Z. 14. Molécule selon la revendication 2 dans laquelle : # Ri est l'hydrogène, # L représente un groupe le -0- étant lié de manière covalente au dit atome de carbone en position 5' de ladite molécule de psoralène, # n = 4 et -[CR4=CRs]n- représente : -Ci4R4=Ci3Rs-CI2R4=CnR5-CioR4=C9R5-C8R4=C7R5- dans laquelle R4 est l'hydrogène, Rs en C11 et C7 représente l'hydrogène, Rs en C13 et C9 représente un méthyle, et dans laquelle les doubles liaisons sont de configuration E. 15. Molécule selon la revendication 2 dans laquelle : # Ri est l'hydrogène, # L représente un groupe le -0- étant lié de manière covalente au dit atome de carbone en position 5' de ladite molécule de psoralène, # n = 4 et -[CR4=CRs]n- représente : -Cl4R4=Cl3R5-Cl2R4=CllR-5-CloR4=CgRs-C8R4=C7Rs- dans laquelle R4 est l'hydrogène, Rs en C11 et C7 représente l'hydrogène, Rs en C13 et C9 représente un méthyle, et dans laquelle les doubles liaisons sont de configuration E à l'exception de la double liaison -Ci4R4=Ci3Rs- qui est de configuration Z. 16. Molécule selon la revendication 2 dans laquelle # Ri est l'hydrogène ; # L représente un groupe le -0- étant lié de manière covalente au dit atome de carbone en position 5' de ladite molécule de psoralène, # n = 3 et -[CR4=CR5]n- représente : -C12R4=C11R5-C10R4=C9R5-C8R4=C7R5- dans laquelle R4 est l'hydrogène, Rs en C11 et C7 représentent l'hydrogène, Rs en C9 représente un méthyle et dans laquelle les doubles liaisons sont de configuration E. 17. Molécule selon la revendication 2 dans laquelle # Ri est l'hydrogène ; # L représente un groupe le -0- étant lié de manière covalente au dit atome de carbone en position 5' de ladite molécule de psoralène, # n = 3 et -[CR4=CRs]n- représente : -C12R4=C11R5-C10R4=C9R5-C8R4=C7R5- dans laquelle R4 est l'hydrogène, Rs en C11 et C7 représentent l'hydrogène, Rs en C9 représente un méthyle et dans laquelle les doubles liaisons sont de configuration E à l'exception de la double liaison -C12R4=C11R5- qui est de configuration Z. 18. Molécule selon l'une quelconque des revendications 10 à 17 caractérisée en ce que R est le 2,6,6-triméthyl-I-cyclohexène-1-yle. 19. Molécule selon l'une quelconque des revendications 10 à 17 caractérisée en ce que R est le 2,6,6-triméthyl-2-cyclohexène-l-yle. 20. Molécule selon l'une quelconque des revendications 10 à 17 caractérisée en ce que R est un phényle substitué. 21. Molécule selon la revendication 18 de formule : 22. Molécule selon la revendication 18 de formule : 23. Molécule selon la revendication 18 de formule : 24. Procédé de préparation d'une molécule selon les revendications 10 à 23 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : # Synthèse de l'amide à partir de l'acide correspondant HOOC-[CR4=CRs]n-R en présence de 4 amino-pyridine et de DCC, dans laquelle R4 et R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cs linéaire ou ramifié, substitué ou non, n représente un nombre entier de 1 à 10, la double liaison -CR4=CR5- est de configuration Z ou E et R est choisi parmi un groupe cyclo-alkyle en C3-C6 substitué ou non, un groupe cyclo-alkényle en C4-C6 substitué ou non, un groupe phényle substitué ou non, le substituant étant choisi parmi les groupes fluoro, chloro, iodo, bromo, hydroxyle, amine, thiol,-CN, -C02H, -C02-alkyle en Ci-Cs, alkyle en Ci-Cs. # Réaction de ladite amide avec un halogéno-alkyloxy-psoralène ou l'un de ses dérivés substitués. 25. Procédé selon la revendication 24 caractérisé en ce que ledit halogéno-alkyloxy-psoralène est choisi dans le groupe composé du 5bromo-propyloxy-psoralène et du 8-bromo-propyloxy-psoralène. 26. Procédé selon la revendication 25 de préparation d'une molécule selon la revendication 21 caractérisé en ce que ledit acide correspondant est l'acide rétinoïque tout-trans 13 E (acide E, E, E, E 3,7-diméthyl-9 (2,6,6-triméthyl-l-cyclohexène-l-yle) 2,4,6,8 nonatétraènoïque) et que ledit halogéno-alkyloxy-psoralène est le 8bromo-propyloxy-psoralène. 27. Procédé selon la revendication 25 de préparation d'une molécule selon la revendication 22 caractérisé en ce que ledit acide correspondant est l'acide rétinoïque 13 Z (acide Z, E, E, E, 3,7 diméthyl-9 (2,6,6 triméthyl-1-cyclohexène-l-yle) 2,4,6,8 nonatétraènoïque) et que ledit halogéno-alkyloxy-psoralène est le 8bromo-propyloxy-psoralène. 28. Procédé selon la revendication 25 de préparation d'une molécule selon la revendication 23 caractérisé en ce que ledit acide correspondant est le rétinoïde 11E (acide E, E, E 5-méthyl-7 (2,6,6 triméthyl-1-cyclohexène-l-yle) 2,4,6 heptatriénoïque) et que ledit halogéno-alkyloxy-psoralène est le 8-bromo-propyloxy-psoralène. 29. Molécule selon l'une des revendications 1 à 23 à titre de médicament. 30. Molécule selon l'une des revendications 1 à 23 à titre de médicament destinée au traitement d'une pathologie impliquant une hyperprolifération cellulaire. 31. Molécule selon la revendication 30 caractérisée en ce que ladite pathologie est choisie dans le groupe composé du psoriasis, du parapsoriasis, des lymphomes cutanés, de l'hyperkératose actinique, du mélanome cutané, des carcinomes cutanés. 32. Molécule selon la revendication 31 caractérisée en ce que ladite pathologie est le psoriasis. 33. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'une molécule selon l'une des revendications 1 à 23 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 34. Utilisation d'une molécule selon l'une quelconque des revendications 1 à 23 pour la préparation d'un médicament ou d'une composition pharmaceutique selon la revendication 33 pour le traitement et/ou la prévention d'une pathologie impliquant une hyperprolifération cellulaire. 35. Utilisation selon la revendication 34 caractérisée en ce que ladite pathologie est choisie dans le groupe composé du psoriasis, du parapsoriasis, des lymphomes cutanés, de l'hyperkératose actinique, du mélanome cutané, des carcinomes cutanés. 36. Utilisation selon la revendication 35 caractérisée en ce que ladite pathologie est le psoriasis. 37. Utilisation selon les revendications 34 à 36 caractérisée en ce que les cellules en phase d'hyperprolifération sont simultanément ou de manière décalée dans le temps irradiées aux rayons ultraviolets. 38. Utilisation selon la revendication 37 caractérisée en ce que les rayons ultraviolets sont des U.V.A. 39. Composition pharmaceutique, notamment dermatologique, destinée à l'administration topique pour le traitement préventif et/ou curatif du psoriasis caractérisé en ce qu'elle contient une quantité thérapeutiquement efficace d'une molécule selon les revendications 1 à 23 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 40. Composition selon la revendication 39 caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un ou plusieurs filtres des rayons ultraviolets B. 41. Utilisation d'une composition selon la revendication 39 ou 40 en association avec une irradiation aux rayons ultraviolets A (U. V.A.) des cellules affectées par le psoriasis, de manière simultanée ou décalée dans le temps. 42. Composition cosmétique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace d'une molécule selon les revendications 1 à 23 et un véhicule cosmétiquement acceptable. 43. Composition cosmétique selon la revendication 42 caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un filtre solaire ou au moins un écran solaire. 44. Utilisation d'une molécule selon l'une quelconque des revendication 1 à 23 ou d'une composition selon la revendication 42 ou 43 dans le domaine de la cosmétique pour : (i) Stimuler la pigmentation de la peau ; et/ou (ii) Favoriser le bronzage de la peau ; et/ou (iii) Prévenir, effacer et traiter les rides, les ridules de la peau ; et/ou (iv) Lutter contre le vieillissement en luttant contre le relâchement cutané et/ou sous cutané ; et/ou (v) Améliorer la texture de la peau et raviver l'éclat de la peau.