Brevet FR2796940A1 — publié le 20010202

NOUVEAUX SELS DE METFORMINE, LEUR PROCEDE D'OBTENTION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus particulièrement à celui de la chimie thérapeutique. La présente invention a plus précisément pour objet de nouveaux sels de metformine, leur procédé d'obtention, leur utilisation en tant qu'agents antidiabétiques et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. La metformine est un biguanide substitué (N,N-diméthylimidodicarbonimido diamide ou 1,1-diméthylbiguanide), qui est reconnu depuis relativement longtemps comme un agent antihyperglycémiant, notamment en permettant d'améliorer la sensibilité à l'insuline, et qui est utilisé comme tel dans le traitement du diabète. Le diabète est marqué essentiellement par une élévation pathologique de la glycémie. Il se peut traduire biologiquement, notamment s' il est de type II, par : - des troubles du métabolisme des protides et des lipides, - de l'hypertension artérielle; - des inflammations de articulations; - une surcharge pondérale importante (obésité), - une augmentation anormale de la teneur des triglycérides dans le sérum sanguin. L'ensemble de ces troubles est défini par l'abréviation SMIR. La présente invention a pour objet de nouveaux sels de metformine améliorant les syndromes métaboliques du diabète définis par l'abréviation SMIR. On a constaté, en outre, que l'utilisation de ces sels de metformine s'accompagne d'une absence de prolifération cellulaire (hépatique ou pancréatique) et surtout d'une amélioration des syndromes cardio-vasculaires (hypertension, dégénérescence vasculaire), de l'amélioration des phénomènes métaboliques (hyperglycémie, taux élevé de lipoprotéines liés au diabète). Parmi les sels de metformine à composante cardio-vasculaire conformes à l'invention, on pourra citer plus particulièrement à titre de sels actuellement préférés : - le 2,5-dihydroxybenzènesulfonate de metformine ; - l'acétylsalicylate de metformine ; - le naproxénate de metformine ; - le kétoprofènate de metformine ; - le 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-diméthylpentanoate de metformine (gemfibrozilate) ; - le captoprilate de metformine ou le (S)-1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxo- propyl)-l-prolinate de metformine ; - l'apovincaminate de metformine ; - l'aminophyllinate de metformine ; - le sulfamoylphénoxyacétate de metformine ; - le 6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-chroman-2-carboxylate de metformine ; - le bezafibrate de metformine ; - l'alginate de metformine ; L'invention comprend, en outre, les compositions pharmaceutiques renfermant au moins un sel de metformine à composante cardio-vasculaire, comme principe actif, en association avec des excipients acceptables pharmaceutiquement, et appropriés à leur administration, principalement par voie orale, mais également par voie parentérale. De manière avantageuse, en ce qui concerne le mode d'administration par voie orale, on pourra utiliser toutes les formes usuelles appropriées à cette voie, telles que, par exemple, les comprimés, dragées, gélules ou capsules. A titre indicatif, le poids unitaire de principe actif peut varier entre 50 et 500 mg, et la posologie quotidienne pourra être, par exemple, de 1 à 3 comprimés par jour. Les compositions pharmaceutiques, conformes à l'invention, sont particulièrement utiles dans le traitement des formes de diabète, permettant notamment de réduire, voire d'éviter, le syndrome métabolique d'insulinorésistance que l'on peut observer lors de certaines thérapeutiques antidiabétiques. En effet, ces dernières stimulant essentiellement la sécrétion d'insuline, sans pour autant améliorer l'insulinorésistance, aboutissent, à plus ou moins long terme, à l'aggravation du diabète par épuisement des cellules-(3, pancréatiques. En outre, les sels, objet de la présente invention, contribuent à traiter les phénomènes d'hypertension ou d'hyperlipémie associés au diabète L'invention concerne, également, le procédé d'obtention d'un sel de metformine tel que décrit précédemment, caractérisé en ce qu'il consiste, essentiellement, à salifier la metformine base avec un acide minéral ou organique, dans un solvant inerte approprié, puis à isoler ledit sel ainsi obtenu par les méthodes usuelles. De manière préférentielle, la metformine base et l'acide sont en quantités sensiblement équimolaires. La metformine base est un produit instable que l'on ne trouve pas dans le commerce et qu'il est nécessaire de préparer préalablement à toutes utilisations. La préparation de la metformine base est connue de l'homme de l'art (voir par exemple les brevets FR 2. 243.684 et FR 2. 264.525) et on s'y référera à titre d'état de la technique. De manière préférentielle, l'acide utilisé est choisi parmi : - l'acide 2,5-dihydroxybenzènesulfonique ; - l'acide acétylsalicylique ; - le naproxène ; - l'acide alginique; - l'acide 2-(3-benzoylphényl)-propionique ; - l'acide 2-[4-[2-[(4-chlorobenzoyl)amino]éthyl]phenoxy]-2-méthylpropanoïque ou acide bezafibrique ; - l'acide 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-diméthylpentanoïque ou acide gemfibrozique ; - l'acide apovincaminique ; - l'aminophylline ; - l'acide sulfamoylphénoxyacétique; - l'acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-chroman-2-carboxylique. Le solvant inerte utilisé lors de la salification est choisi, de préférence, parmi l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, le N,N-diméthyl-formamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile. Les exemples suivants illustrent l'invention sans pour autant la limiter. EXEMPLE Dobésilate de metformine (ou 2,5-dihydroxybenzènesulfonate de metformine) 1 Dans une fiole de 500 ml contenant une solution à 50 C de 2,5dihydroxybenzènesulfonate de potassium (57 g, 0.25 mol), dans 150 ml d'eau déminéralisée, on ajoute ,sans refroidir, une solution extemporanée préparée à partir de metformine base (32.5 g, 0. 25 mol), d'eau déminéralisée (150 ml) et d'acide D,L-tartrique (37. 5 g, 0.25 mol). Il se forme un précipité qui est filtré dès que la température du mélange revient à 20 C. Le solide blanc obtenu est recristallisé de l'éthanol (250 ml). On obtient 67,7 g du sel désiré (sous la forme d'un solide blanc cristallin), soit un rendement de 87 %. Pf (banc Kôfler) : 150-152 C [1H] RMN-60 Mhz. DMSO. TMS : # (ppm) : 2. 85 (6H, s); 6. 45 (6H, m); 6.85 (1 H, m); 7. 10 (2H, s); 8.75 (1H, s); 9.65 (1 H, s) IR (KBr) cm-': 3442 v OH ; v NH ; v C=N EXEMPLE II Acétylsalicylate de metformine 2 Un mélange de metformine base (7,8 g, 60 mmol) et d'acide acétylsalicylique (10,8 g, 60 mmol) est dissout dans de l'isopropanol (70 ml). Après 15 minutes d'agitation, un précipité se forme. Il est essoré et rincé au pentane. On obtient 17 g du sel désiré, soit un rendement de 91 %. Pf (banc Kôfler) : 101-103 C [1H] RMN-200 Mhz, DMSO : # (ppm) : 2. 20 (s, 3H); 2. 95 (s, 6H); 6.92 (d, 1 H); 7. 20 (t, 1 H); 7. 35 (t, 1 H); 7. 80 (t, 1 H) [13C] RMN - 50 Mhz, DMSO : # (ppm) : 23.59, 39.60 (CH3); 124. 79, 127. 12, 131. 49, 133. 32 (CH) ; 135.32, 151. 75 (C=C) ; 161. 05, 161. 61 (C=N) ; 170.57, 171. 71 (C=O) IR (KBr) cm-1: 1748 v c=o ; v c=o Ce produit se différencie complètement du produit décrit sous ce nom dans la littérature (voir le brevet FR 2.243.684). EXEMPLE III Naproxénate de metformine (ou 2(S)-méthyl-2-(6-méthoxynaphtyl)-acétate de metformine) 3 Dans une fiole de 250 ml, on ajoute de la metformine base (6. 45 g, 50 mmol), de l'acide 2(S)-méthyl-2-(6-méthoxynaphtyl)-acétique (11. 5 g, 50 mmol) et de l'isopropanol (100 ml). Le tout est chauffé à reflux et un précipité se forme au bout de 30 minutes. Celui-ci est essoré et lavé au pentane. On obtient 16. 5 g du sel désiré, soit un rendement de 94%. Pf (banc Kôfler): 231-233 C [1H] RMN-200 Mhz, DMSO : # (ppm) : 1. 20 (d, 3H); 2. 80 (s, 6H); 3. 35 (q, 1 H); 3. 75 (s, 3H); 6.45 (d, 1 H); 7. 15 (s, 1 H); 7. 40 (d, 1 H); 7. 54 (s, 1 H); 7. 61 (d, 1 H) [13C] RMN - 50 Mhz, DMSO : # (ppm) : 20. 85, 39. 09 (CH3); 49. 63 (CH) ; 55. 92 (CH3); 106.45, 118.90, 125.75, 126.68, 128. 42 (CH); 129. 36 (C=C) ; 129. 75 (CH) ; 133.45, 141. 77, 157. 32 (C=C) ; 159.23, 161.21 (C=N) ; 178. 74 (C=O) IR (KBr) cm-1: 1655 v c=o EXEMPLE IV Captoprilate de metformine 4 Dans une fiole de 250 ml, on ajoute de la metformine base (6 g, 46 mmol), du captopril (10 g, 46 mmol) et de l'acétonitrile (50 ml). Le tout est chauffé à reflux pendant 3 heures et le solvant est éliminé. Le résidu est trituré dans un mélange d'acétonitrile et de pentane (1/1 en volume) et le solide formé est essoré. On obtient 16 g du sel désiré, soit un rendement de 100 %. Pf (banc Kôfler): 94-96 C [1H] RMN-200 Mhz. DMSO : # (ppm) : 0.65 (d, 3H); 1. 13 (t, 3H);2.00 (m, 4H); 2.66 (m, 2.94 (s, 6H); 3. 39 (m, 3H); 3. 99 (m, 3H) [13C] RMN - 50 Mhz. DMSO : # (ppm) : 15. 14 (CH3); 21. 27 (CH2) ; 1. 64 (CH3); 26. 18 (CH2) ; 30. 20 (CH2); 36. 17 (CH3); 38. 00 (CH) ; 44. 80 (CH2); 60. 74 (CH); 157. 43 (C=N) ; 158. 73 (C=N) ; 172. 00 (C=O); 177. 47 (C=O) IR (KBr) cm-': 3340 v NH EXEMPLE V Kétoprofènate de metformine (ou 2-(3-benzoylphényl)-propionate de metformine) 5 Dans une fiole de 250 ml, on ajoute de metformine base (6. 45 g, 50 mmol), du kétoprofène (acide 2-(3-benzoylphényl)-propionique) (12. 7 g, 50 mmol) et de l'isopropanol (100 ml). Le tout est chauffé à reflux pendant 1 heure et le solvant est éliminé sous vide. Le résidu sec est trituré dans de l'acétonitrile et le solide obtenu est essoré. On obtient 21 g du sel désiré, soit un rendement de 92%. Pf (banc Kôfler) . 159-161 C [1H] RMN -200 Mhz, DMSO : 5 (ppm) : 1. 35 (d, 3H); 2. 93 (s, 6H); 3. 47 (q, 1 H); 7. 75 (m, 14H) [13C] RMN - 50 Mhz, DMSO : # (ppm) : 20.89, 38. 27 (CH3); 49. 70, 127.93, 129. 52, 129. 75, 130.58, 133.12, 133.52 (CH) ; 137. 35, 138.27, 147. 09 (C=C) ; 159. 39, 161. 25 (C=N) ; 178.19, 297.06 (C=O) IR (KBr) cm-': 1668 v c=o EXEMPLE VI 6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-chroman-2-carboxylate de metformine 6 Dans une fiole de 250 ml, on ajoute de metformine base (7. 74 g, 60 mmol), du Trolox # (acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-chroman-2-carboxylique) (15 g, 60 mmol) et de l'isopropanol (100 ml). Le tout est chauffé à reflux et un précipité se forme au bout de 30 minutes. Celui-ci est essoré et lavé au pentane. On obtient 21 g du sel désiré, soit un rendement de 85%. Pf (banc Kôfler) : 169-171 C [1H] RMN-200 Mhz, DMSO : # (ppm) : 1. 40 (s, 3H); 1.50 (m, 1 H); 2. 00 (3s, 9H); 2. 42 (m, 3H); 2.95 (s, 6H); 7.15 (s, 6H) [13C] RMN - 50 Mhz, DMSO : # (ppm) : 14.16, 14. 42, 15. 09 (CH3) ; 23. 75 (CH2) ; 28. 48 (CH3) ; 33. 52 (CH2) ; 39. 59 (CH3) ; 80. 04 (C quaternaire); 119. 50, 122.15, 122.60, 124. 16, 146. 81, 148. 841 (C=C) ; 160. 72, 162. 43 (C=N) ; 179. 12 (C=O) IR (KBr) cm-': 1652 v c=o EXEMPLE VII Etude pharmacologique des compositions selon l'invention. Dans les tableaux qui suivent, on a rassemblé les résultats d'essais comparatifs in vitro entrepris pour montrer l'intérêt, dans le traitement du diabète, des différents sels de metformine conformes à l'invention par rapport au produit le plus couramment utilisé, à savoir le chlorhydrate de metformine. Tableau I: Effet antidiabétique du dobésilate de metformine 1 dose durée glycémie p chlorhydrate de metformine 200 mg 4 jours - 30 % 0.001 1 200 mg 4 jours - 32 % 0.001 Tableau Il : Effet antidiabétique de l'acétylsalicylate de metformine 2 dose durée glycémie p chlorhydrate de metformine 200 mg 4 jours - 27 % 0.001 2 200 mg 4 jours - 34 % 0. 001 Remarque : le composé 2 présente en outre une action antiischémique se traduisant notamment par une amélioration de la vie cellulaire. Tableau III: Effet antidiabétique du naproxénate de metformine 3 dose durée glycémie p chlorhydrate de metformine 200 mg 4 jours - 27 % 0.001 3 200 mg 4 jours - 62 % 0.001 Remarque : le composé 3 présente en outre une action antiischémique se traduisant notamment par une amélioration de la vie cellulaire. Tableau IV: Effet antidiabétique du captoprilate de metformine 4 dose durée glycémie p chlorhydrate de metformine 200 mg 4 jours - 38 % 0.001 4 200 mg 4 jours - 36 % 0.01 Tableau V : Effet antidiabétique du kétoprofènate de metformine 5 dose durée glycémie p chlorhydrate de metformine 200 mg 4 jours - 29 % 0.001 5 200 mg 4 jours - 61 % 0.01 Tableau VI: Effet antidiabétique du 6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-chromane-2-carboxylate de metformine 6 dose durée glycémie p chlorhydrate de metformine 200 mg 4 jours - 27 % 0.001 6 200 mg 4 jours - 14 % 0.05 REVENDICATIONS 1. Les sels de metformine améliorant les syndromes métaboliques du diabète définis par l'abréviation SMIR. 2. Un sel de metformine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le dobésilate de metformine. 3. Un sel de metformine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le naproxénate de metformine. 4. Un sel de metformine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le kétoprofènate de metformine. 5. Un sel de metformine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le bezafibrate de metformine. 6. Un sel de metformine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le 5- (2,5-dimethylphenoxy)-2,2-diméthylpentanoate de metformine. 7. Un sel de metformine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le (S)-1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxo-propyl)-L-prolinate de metformine. 8. Un sel de metformine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est l'apovincaminate de metformine. 9. Un sel de metformine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'ilest l'aminophyllinate de metformine. 10. Un sel de metformine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'ilest le sulfamoylphénoxyacétate de metformine. 11. Un sel de metformine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'ilest le 6- hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-chroman-2-carboxylate de metformine. 12. Un sel de metformine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est l'acétylsalicylate de metformine 13. Compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un des sels de metformine selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, en association avec des excipients acceptables pharmaceutiquement. 14. Procédé d'obtention d'un sel de metformine selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'il consiste, essentiellement, à salifier la metformine base avec un acide minéral ou organique dans un solvant inerte approprié, puis à isoler le sel ainsi obtenu selon les méthodes connues. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la metformine base et l'acide sont en quantités équimolaires. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'acide est choisi parmi les acides suivants : - l'acide 2,5-dihydroxybenzènesulfonique; - l'acide acétylsalicylique ; - le naproxène; - l'acide alginique ; - l'acide 2-(3-benzoylphényl)-propionique; - l'acide 2-[4-[2-[(4-chlorobenzoyl)amino]éthyl]phenoxy]-2-méthylpropanoïque ou acide bezafibrique ; - l'acide 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-diméthylpentanoïque ou acide gemfibrozique ; - le (S)-1-1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxo-propyl)-L-proline ou captopril, - l'acide apovincaminique; - l'aminophylline; - l'acide sulfamoylphénoxyacétique; - l'acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-chroman-2-carboxylique. 17. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que ledit solvant est choisi parmi l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, le N,N-diméthyl-formamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile.