Brevet FR2804023A1 — publié le 20010727

La présente invention se rapporte à l'utilisation d'une composition comprenant une huile à forte teneur en acides gras essentiels du type 0)3 et 0)6, de préférence de l'huile de pépins de cassis, et au moins un composé sélectionné parmi le [-carotène, le lycopène, le tocophérol et ses dérivés, les tocotriénols et leurs dérivés, l'acide ascorbique et la nicotinamide comme complément nutritionnel destiné à prévenir et/ou lutter contre les effets néfastes de xénobiotiques sur la peau, en particulier sur le système immunitaire de la peau. La peau est continuellement en contact avec des xénobiotiques, substances dites étrangères aux voies métaboliques naturelles de la cellule tels que les médicaments, les pesticides, les polluants, le tabac ou encore les UV. La peau subit des agressions quotidiennes lorsqu'elle se trouve exposée à ces agents, en particulier aux rayons UV qui provoquent des dommages immédiats au niveau cutané, comme le coup de soleil, les réactions de photosensibilité ou d'immunosuppression, mais également des effets à long terme comme le photovieillissement ou les tumeurs cutanées. La majeure partie de ces altérations est liée à la production de radicaux libres oxygénés. Ils ont la propriété de dépolymériser certains constituants de la peau comme le collagène, l'élastine ou encore de dégrader les lipides membranaires ou l'ADN ce qui entraîne la production d'endobiotiques néfastes pour la peau tels que des métabolites toxiques ou de médiateurs inflammatoires qui conduisent in fine à la perte de l'intégrité des membranes cellulaires. L'action des xénobiotiques et des endobiotiques est particulièrement importante en ce qui concerne les défenses immunitaires de la peau. En effet, une déplétion des cellules de Langerhans peut avoir pour conséquence une pénétration de pathogènes dans l'organisme sans que le système immunitaire général soit alerté. Cela résulte par exemple en une plus forte propension à l'apparition d'infections par des pathogènes. L'utilisation de composés capables d'inhiber ou de neutraliser l'action des xénobiotiques et des endobiotiques, notamment des radicaux libres oxygénés, pourrait permettre de réduire les dommages cutanés induits. Parmi ces composés, les vitamines et les acides gras essentiels ont montré dans un certain nombre d'études in vitro et in vivo une activité protectrice vis-à-vis des xénobiotiques et des endobiotiques néfastes. L'ac-tocopherol a montré qu'il pouvait prévenir l'oxydation des acides gras poly- insaturés, composants essentiels des membranes cellulaires et particulièrement sensibles aux dommages induits par les radicaux libres (1). Ce composé a également une activité anti-inflammatoire par action directe sur les systèmes enzymatiques de la cascade arachidonique (2). D'autres composés appartenant à la famille des tocotriénols (ct, ytocotriénols, et leurs dérivés) ont montré une action remarquable dans la prévention des dommages cellulaires liés à une exposition de la peau et des phanères aux radicaux libres et aux rayons UV (3), et à l'ozone (4). En outre, il a été démontré que le rôle des tocophérols et des tocotriénols est important en ce qui concerne l'activation du système immunitaire (5). L'acide ascorbique peut également piéger les radicaux libres oxygénés (plus particulièrement l'oxygène singulet) impliqués dans de nombreux processus oxydatifs qui endommagent les cellules (6). En outre, l'octocopherol combiné avec l'acide ascorbique montre des effets sur l'augmentation de la Dose Erythémale Minimale (7). Le 3-carotène est un précurseur de la vitamine A qui agit comme un filtre chimique (avec un maximum d'absorption dans l'UVA et le visible) et protège contre la peroxydation lipidique (8, 9). Il est souvent utilisé pour prévenir les photodermatoses (10). De manière générale, les caroténoïdes (f3-carotène, lycopène, lutéine, zeaxanthin et astaxanthin) sont également impliqués dans la modulation du système immunitaire (WO 98/44808). Le lycopène est également un piégeur de radicaux libres (1 1) et le nicotinamide est souvent utilisé comme le 3-carotène contre les photodermatoses (12). L'huile de pépin de cassis, qui contient des acides gras essentiels du type o03 et co6, a montré une certaine efficacité pour réduire certains processus inflammatoires (13). Dans le cadre de la présente invention, on a trouvé de manière surprenante que l'association entre l'huile de pépin de cassis et les composés précités présente, au sein d'une composition nutritionnelle, un effet avantageux pour réduire l'action néfaste à la fois des xénobiobiotiques et des endobiotiques du type radicaux libres ou générant des radicaux libres en renforçant notamment les défenses immunitaires de la peau. Une telle composition permet après administration quotidienne répétée une protection des cellules de Langerhans. Description Ainsi, la présente invention se rapporte à l'utilisation d'une composition comprenant une huile à forte teneur en acides gras essentiels du type 0o3 et co6 et au moins un composé sélectionné parmi le 3-carotène, le lycopène, le tocophérol et ses dérivés, les tocotriénols et leurs dérivés, l'acide ascorbique et ses dérivés, la nicotinamide et un oligoélément comme complément nutritionnel destiné à renforcer les défenses immunitaires de la peau et des phanères. Plus spécifiquement, ce complément nutritionnel peut être destiné à prévenir et/ou lutter contre les effets néfastes de xénobiotiques sur la peau, en particulier sur le système immunitaire de la peau, en particulier pour diminuer les effets cytotoxiques de xénobiotiques sur les cellules de Langerhans. En ce sens, la composition selon l'invention est utile pour lutter et ou prévenir les photodermatoses, pour améliorer la tolérance de la peau au soleil et pour prévenir le vieillissement de la peau et des phanères et leur déséquilibre lié aux radicaux libres. Dans un mode de réalisation avantageux, la composition comprend de l'huile de pépins de cassis. En effet, cette huile est riche en acides gras essentiels du type 0)3 et 06, notamment en acide ca-linoléique, ca-linolénique et y- linolénique. Cette huile comprend: - Acide palmitique C16:0 6-8 % - Acide stéarique C18:0 1-2 % - Acide oléique co9 C18:1,A9 9-13 % - Acide linoléique )6 C18:2,A9,12 44-51 % - Acide y- linolénique (o6 C18:3,A8,9,12 15-20 % Acide (c-linolénique 0o3 C18:3,A9,12,15 12-14 % - Acide stéaridonique ò3 C18:4,A6,9,12,15 2-4 % Essentiellement, les acides gras co3 ont un effet bénéfique sur les érythèmes induit par les UVB et sont utiles dans la prévention de la photocarcinogénèse. Les acides gras o)6 sont particulièrement importants dans le cadre de l'invention car ils participent à la kératinisation. Bien entendu, une huile équivalente à l'huile de pépins de cassis en terme de composition en acide gras essentiels précités peut être mise en oeuvre dans le complément alimentaire décrit selon l'invention. Dans un aspect préféré de l'invention, la composition comprend de l'huile de pépins de cassis, du 3-carotène, du lycopène; du tocophérol ou ses dérivés, des tocotriénols ou leurs dérivés, de l'acide ascorbique ou ses dérivés, et de la nicotinamide. La composition peut comprendre en outre un oligoélément, de préférence le sélénium sous toute forme, notamment sous la forme de levures séléniées. Le sélénium est un cofacteur qui augmente l'activité de la Gluthation péroxidase (GPX), protège les cellules des effets néfastes des peroxydes organiques et inorganiques, stabilise les membranes en s'incorporant au niveau des ponts disulfure, ce qui conduit à une diminution de la quantité d'acide arachidonique libérée lors des réponse inflammatoire. Ainsi, ce composé est également utile comme composé permettant de protéger la peau contre les xénobiotiques. La composition comprend avantageusement au moins 25% en poids, de préférence environ 50% d'huile de pépins de cassis. Elle peut comprendre également: - au moins 5 % en poids, de préférence 15 à 18 % d'acide ascorbique; - au moins 4 % en poids, de préférence environ 8 % de lycopène; - au moins 5% en poids, de préférence environ 10 % de sélénium; - au moins 2 % en poids, de préférence environ 4 % de [3-carotène; - au moins 1% en poids, de préférence environ 3 % de nicotinamide; - et/ou au moins I % en poids, de préférence environ 2 % de tocophérol ou de ses dérivés, en particulier d'acétate de tocophérol. Une composition selon l'invention pourra donc comprendre environ en poids: - 53% d'huile de pépins de cassis, - 4% de 13-carotène, - 8% de lycopène, - 2,2% d'acétate de tocophérol, - 15 à 18% d'acide ascorbique, - et 3% de nicotinamide; - et en option environ 10 % en poids de sélénium. Parmi les excipients que l'on rajouter, on sélectionne de préférence les excipients parmi la cire d'abeille jaune, la lécithine de soja, la glycérine, l'huile de paraffine et la gélatine de préférence de nature marine. Bien entendu, il est possible de rajouter dans la composition tout autre composé actif connu dans l'état de la technique. On peut citer par exemple les acides nucléiques ou les nucléotides, des acides aminés notamment la lysine et l'arginine, des peptides, des sucres, notamment des sucres biologiquement actifs, des rétinoïdes, des extraits de plantes notamment de thé vert, de soja, tout extrait de plantes riches en isoflavones, la DHEA et la mélatonine. La composition selon l'invention peut se trouver sous la forme de gélules, de capsules molles, de dragées ou comprimés, y compris de forme retard, adaptés à une administration orale. Ainsi, l'invention porte sur une composition telle que définie précédemment. Légendes des figures: Figure 1: Efficacité de la supplémentation orale selon l'invention sur un érythème induit par UV. Mesure de la variation de la Dose Erythémale Minimale 1 mois et 3 mois. Figure 2: Efficacité de la supplémentation orale selon l'invention sur un érythème induit par UV. Mesure de la variation de l'intensité moyenne des érythèmes à 3 mois (composition orale + crème solaire indice 16 et placebo + crème solaire indice 16). Figure 3: Efficacité de la supplémentation orale selon l'invention sur la déplétion des cellules de Langerhans induite par UV. Mesure de la variation du nombre de cellules de Langerhans (p Figure 4: Efficacité de la supplémentation orale selon l'invention sur la peroxydation lipidique. Mesure de la variation de la quantité de peroxydes de squalène. Exemple 1: Composition préférée n l de l'invention % Quantité (mg / gélules) poids Huile de pépins de cassis 53 % 121,983 f3-carotène synthétique à 30 % 4 % 9,2 Lycopène à 6 % 8 % 19,167 Acétate d'catocopherol 2,2 % 5,25 Acide ascorbique 15 à 18 % 34,5 à 42,0 Nicotinamide 3 % 6,9 Excipients: Cire d'abeille jaune, lécithine de soja, glycérine, huile de paraffine, QSP 230 gélatine de poisson, colorants Exemple 2: Composition préférée n 2 de l'invention La composition est identique à celle décrite à l'exemple 1 mais contient en plus du sélénium _ 10 %; soit 23,5 mg/gélules. Exemple 3: Effets de la composition sur la protection vis-à-vis de xénobiotiques et du renforcement des défenses immunitaires de la peau démontré dans une étude clinique en double aveugle contre placebo. 2 groupes de 20 volontaires sains incluant des sujets à peau sensible (minimum 8) ont été inclus après avoir signé un consentement libre, éclairé et express. ler groupe (20 volontaires): prise de 2 capsules contenant les actifs per os par jour pendant 90 jours consécutifs (3 mois). 2ème groupe (20 volontaires): prise de 2 capsules per os par jour du placebo (sans 1 5 ingrédients actifs) pendant 90 jours (3 mois). Mesures La Dose Erythermale Minimale (DEM), ou plus faible rougeur perceptible avec des bords bien nets, a été déterminée sur le dos des volontaires participant à l'étude selon les recommandations du Colipa, avant, 1 mois et 3 mois après le début de la supplémentation orale. La capacité conférée par cette dernière à renforcer la protection apportée par une crème anti-solaire (Facteur de Protection Solaire 16) a de plus été évaluée avant ainsi qu'après les trois mois de traitement et comparée à l'efficacité de la crème anti-solaire seule. Biopsies Des prélèvements cutanés superficiels ont été réalisés sur le bas du dos de 10 volontaires de chaque groupe à l'aide d'un bistouri circulaire (punch) de 4 mm de diamètre, 24 heures après irradiation à I DEM. Les biopsies ont ensuite été fixées au Bouin, inclues en paraffine, puis coupées en série afin d'être traitées par immunohistochimie pour mettre en évidence les cellules de Langerhans (utilisation de l'anticorps monoclonal IgGl clone 010 de souris, du laboratoire Immunotech, qui reconnaît un marqueur de membrane spécifique de la cellule de Langerhans, le CDla). Résultats Tous les résultats et les comparaisons statistiques sont présentés aux figures 1-4 ci- après. La supplémentation orale étudiée renforce de façon significative la résistance cutanée au soleil comparé à son placebo: - augmentation de la dose érythémale minimale (figure 1), augmentation de l'efficacité d'un écran anti-solaire topique (figure 2), effet sur le système immunitaire de la peau, par réduction de la déplétion des cellules de Langerhans induite par UV (figure 3). - capture des radicaux libres induits par les UV (squalène hydroxyperoxides) (figure 4). Cette association de vitamines (cEtocopherol, acide ascorbique, [3-carotène, lycopène et nicotinamide) et d'huile de pépins de cassis qui contient des acides gras essentiels semble donc être indiquée dans la prévention des altérations induites par les xénobiotiques, notamment pour renforcer les défenses immunitaire de la peau. REFERENCES 1- SUGIYAMA M., DATSUYUKI K., MATSUMOTO R. et al. Effect of vitamin E on cytotoxicity, DNA single strand breaks, chromosomal aberration and mutation in Chinese hamster V-79 cells exposed to ultraviolet-B light. Photochem. Photobiol. 1992,56(1): 31-34. 2- LOPEZ-TORRES M., THIELE J.J., SHINDO Y. et al. Topical application of ox- tocopherol modulates the antioxidant network and diminishes ultravioletinduced oxidative damage in murine skin. Br. J. Dermatol. 1998, 138: 207-215. 3- KITAZAWA M. et al, Photochemistry and Photobiology, 1997, Vol 65: 355365. 4- THIELE J. et al, FEBS LETTERS, Vol 401, Jan 20: 167-170. - MEYDANI M. The Lancet, 21 Jan 1995, Vol 345 170:176 6- DARR D., COMBS S. , DUNSTON S. et al. Topical vitamin C protects porcine skin from ultraviolet radiation-induced damage. Br. J. Dermatol. 1992, 127: 247-253. 7- EBERLEIN-KONIG, PLACZEC M., PRZYBILLA B. Protective effect against sunburn of combined systemic ascorbic acid (vitamin C) and d-actocopherol (vitamin B). J. Am. Acad. Dermatol. 1998, 38: 45-48. 8- SOMEYA K. 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Utilisation d'une composition comprenant une huile à forte teneur en acides gras essentiels du type to3 et co6 et au moins un composé sélectionné parmi le 3- carotène, le lycopène, le tocophérol et ses dérivés, les tocotriénols et leurs dérivés, l'acide ascorbique et ses dérivés, la nicotinamide et un oligoélément comme complément nutritionnel destiné à renforcer les défenses immunitaires de la peau et des phanères. 2. Utilisation d'une composition comprenant une huile à forte teneur en acides gras essentiels du type co3 et co6 et au moins un composé sélectionné parmi le 13- carotène, le lycopène, le tocophérol et ses dérivés, l'acide ascorbique et la nicotinamide comme complément nutritionnel destiné à prévenir et/ou lutter contre les effets néfastes de xénobiotiques sur la peau, en particulier sur le système immunitaire de la peau. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisée en ce que la composition est destiné à diminuer les effets cytotoxiques de xénobiotiques sur les cellules de Langerhans. 4. Utilisation selon l'une des revendications précédentes pour lutter et/ou prévenir les photodermatose s. 5. Utilisation selon l'une des revendications précédentes pour améliorer la tolérance de la peau au soleil. 6. Utilisation selon l'une des revendications précédentes pour prévenir le vieillissement de la peau et des phanères et leur déséquilibre lié aux radicaux libres. 7. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la composition comprend de l'huile de pépins de cassis. 8. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la composition comprend de l'huile de pépins de cassis, du 3-carotène, du lycopène, du tocophérol ou ses dérivés, de l'acide ascorbique, et de la nicotinamide. 9. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la composition comprend en outre un oligoélément, de préférence le sélénium. 10. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la composition comprend au moins 25 % en poids, de préférence environ 50% d'huile de pépins de cassis. 11. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la composition comprend au moins 5 % en poids, de préférence 15 à 18 % d'acide ascorbique. 12. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la composition comprend au moins 4 % en poids, de préférence environ 8 % de lycopène. 13. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la composition comprend au moins 5% en poids, de préférence environ 10 % de sélénium. 14. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la composition comprend au moins 2 % en poids, de préférence environ 4 % de 1- carotène. 15. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la composition comprend au moins 1% en poids, de préférence environ 3 % de nicotinamide. 16. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la composition comprend au moins 1 % en poids, de préférence environ 2 % de tocophérol ou de ses dérivés, en particulier d'acétate de tocophérol. 17. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la composition comprend environ en poids: - 53% d'huile de pépins de cassis, - 4% de [-carotène, - 8% de lycopène, - 2,2% d'acétate de tocophérol, à 18% d'acide ascorbique, - et 3% de nicotinamide. 18. Utilisation selon la revendication 17 caractérisée en ce que la composition comprend en outre environ 10 % en poids de sélénium. 19. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la composition comprend en outre au moins un excipient sélectionné parmi la cire d'abeille jaune, la lécithine de soja, la glycérine, l'huile de paraffine et la gélatine. 20. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la composition se trouve sous la forme de gélules adaptées à une administration orale. 21. Composition telle que définie dans l'une des revendications précédentes.