Brevet FR2804025A1 — publié le 20010727

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES STABILISEES La présente invention est relative à des compositions pharmaceutiques et plus particulièrement à une composition pharmaceutique contenant de l'acide (E)-7-[4-(4-fluorophényl)-6-isopropyl-2-[méthyl(mé- thylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]- (3R,5S)-3,5-dihy- droxyhept-6-ènoïque ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci (et portant ci-après la désignation : l'Agent ), en particulier les sels de sodium et de calcium, et spécialement le sel de calcium, c'est-à-dire le sel de calcium de l'acide bis(E)-7[4-(4-fluorophényl)-6-isopropyl-2-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihy- droxyhept-6-ènoique de Formule I ci-dessous : FORMULE I L'Agent est décrit, dans la Demande de Brevet Européen n 0521471 et dans Bioorganic and Médicinal Chemistry (1997), 5(2), 437-444, comme étant un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthyglutaryl CoA réductase (HMG CoA réductase) et il est utile dans le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'hyperlipoprotéinémie et de l'athérosclérose. Un problème associé à l'Agent est qu'il est particulièrement sensible à la dégradation sous certaines conditions. Les produits majeurs de dégradation formés sont la (3R,5S)lactone correspondante (désignée ci-après la lactone ) et un produit d'oxydation (portant ci-après la désignation B2 ) dans lequel le groupe hydroxy adjacent à la double liaison carbone-carbone est oxydé en une fonctionnalité cétone. Le potentiel de dégradation significative de l'Agent rend difficiles la formulation et l'obtention d'une composition pharmaceutique présentant une durée de vie au stockage acceptable pour un produit commercialisé. Des formulations pharmaceutiques de certains sels d'acide 3,5-dihydroxy-6-hepténoïque substitués en position 7 qui sont des inhibiteurs de la HMG CoA réductase sont décrites dans le Brevet du Royaume Uni 2 262 229 et ils sont sensibles à la dégradation par le pH. Ces formulations nécessitent la présence d'un milieu alcalin (tel que le carbonate ou le bicarbonate) capable de conférer un pH d'au moins 8 à une solution ou dispersion aqueuse de la composition. Cependant, nous avons trouvé qu'il ne suffit pas d'améliorer la stabilité de l'Agent uniquement en contrôlant le pH dans la formulation. Nous avons trouvé que la stabilité de l'Agent est améliorée par la sélection d'un sel inorganique à ajouter à la composition et qui contient un ou plusieurs cations inorganiques multivalents. Tout en ne souhaitant pas être liés par la théorie, nous pensons que le cation inorganique multivalent stabilise la structure de l'Agent et la rend moins sensible à l'oxydation et/ou à la lactonisation. L'invention a pour objet : (1) une composition pharmaceutique comprenant l'Agent en tant qu'ingrédient actif et un sel inorganique dans lequel le cation est multivalent, et (2) l'utilisation d'un sel inorganique dans lequel le cation est multivalent en tant qu'agent stabilisant de l'Agent ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de l'Agent. Les caractéristiques préférées de l'invention sont (1) celle dans laquelle l'Agent est présent dans la composition à raison de plus de 5 mg, de préférence de plus de 10 mg. Sont exclues les compositions dans lesquelles l'Agent est présent à raison de 1 mg, 2 mg, 5 mg et 10 mg. Les compositions préférées sont celles dans lesquelles la quantité d'Agent est de 20 mg, 40 mg ou 80 mg. (2) celle dans laquelle le composé n'est pas de l'hydrotalcite synthétique, (3) celle dans laquelle la composition pharmaceutique formée est un comprimé ou une poudre. De préférence, la composition pharmaceutique conforme à l'invention est un comprimé. Le cation multivalent se trouvant dans le sel inorganique peut être choisi parmi les suivants : calcium, magnésium, zinc, aluminium et fer ou un mélange de ceux-ci. Les cations multivalents préférés sont le calcium, l'aluminium et le magnésium ou un mélange de ceux-ci. Les cations multivalents tout spécialement préférés sont l'aluminium et le magnésium ou un mélange de ceux-ci. Le contre-anion dans le sel inorganique peut être choisi parmi un phosphate, un carbonate, un silicate, un oxyde et un métasilicate. Les contreanions préférés sont choisis parmi un carbonate, un silicate, un oxyde et un métasilicate. Les contreanions spécialement préférés sont choisis parmi un silicate, un oxyde ou un métasilicate. Un mode de réalisation de l'invention inclut un sel inorganique comprenant un cation multivalent choisi indifféremment parmi ceux mentionnés ci-dessus, et un contre-anion choisi lui aussi parmi ceux mentionnés ci-dessus. Les sels inorganiques préférés dans le cadre de la présente invention sont : le métasilicate d'aluminium et de magnésium (NeusolinTM, Fuji Chemical Industry Limited), le phosphate de calcium dibasique ou tribasique, le phosphate de magnésium tribasique et le phosphate d'aluminium tri-basique. Le métasilicate d'aluminium et de magnésium et le phosphate de calcium tribasique sont particulièrement préférés. Il est également préférable qu'une telle composition ait un bon débit d'écoulement de façon à faciliter sa transformation sous forme de doses unitaires en vue de l'administration orale, par exemple sous la forme de comprimés, et de bonnes caractéristiques de délitescence et de dissolution lorsqu'elle est mise sous forme de comprimés pour l'administration orale, lesquels comprimés peuvent être de dosages différents. Le rapport (sel inorganique)/(Agent) dans la composition pharmaceutique se situe par exemple dans l'intervalle compris entre 1/80 et 50/1 en poids, par exemple dans un intervalle compris entre 1/50 et 50/1 en poids, tel que 1/10 à 10/1 en poids et plus particulièrement 1/5 à 10/1 en poids. De préférence, la composition pharmaceutique conforme à l'invention est formulée sous la forme d'une présentation pour administration orale, telle qu'un comprimé. En conséquence, un autre objet de l'invention englobe une composition pharmaceutique compre-nant l'Agent, un sel inorganique dans lequel le cation est multivalent et une ou plusieurs charges, liants, agents de délitescence ou lubrifiants. Un autre objet encore de l'invention est relatif à une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant l'Agent, une ou plusieurs charges, un ou plusieurs liants, un ou plusieurs agents de délitescence, un ou plusieurs lubrifiants et un sel inorganique dans lequel le cation est multivalent. Des charges appropriées comprennent par exemple le lactose, le sucre, les amidons, les amidons modifiés, le mannitol, le sorbitol, les sels inorganiques, les dérivés de la cellulose (par exemple la cellulose microcristalline, la cellulose), le sulfate de calcium, le xylitol et le lactitol. Des liants appropriés comprennent par exemple la polyvinylpyrrolidone, le lactose, les amidons, les amidons modifiés, les sucres, la gomme acacia, la gomme adragante, la gomme guar, la pectine, les liants à base de cire, la cellulose microcristalline, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la copolyvidone, la gélatine et l'alginate de sodium. Des agents de délitescence appropriés comprennent par exemple la crosscarmellose sodique, la crospovidone, la polyvinylpyrrolidone, le glycolate d'amidon sodique, l'amidon de maïs, la cellulose microcristalline, l'hydroxypropylméthylcellulose et l'hydroxypropylcellulose. Des lubrifiants appropriés comprennent par exemple le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, l'acide palmitique, le stéarate de calcium, le talc, la cire de carnauba, les huiles végétales hydrogénées, les huiles minérales, les polyéthylèneglycols et le fumarate de stéaryle sodique. Des excipients additionnels conventionnels qui peuvent être ajoutés comprennent les conservateurs, les stabilisants, les antioxydants, les produits à base de silice conditionneurs de flux, les anti-adhérents et les agents de glisse. D'autres charges, liants, agents de délitescence, lubrifiants et excipients additionnels appropriés pouvant être utilisés sont décrits dans le Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, American Pharmaceutical Association ; dans The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2nd Edition, Lachman, Leon, 1976 ; dans Pharmaceutical Dosage Forms . Tablets Volume 1, 2nd Edition, Liebermann, Hebert A. et al., 1989 ; dans Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert and Rhodes, Christopher T., 1979 ; dans Remington's Pharmaceutical Sciences, 15 Edition, 1975. Typiquement, l'ingrédient actif sera présent à raison d'une quantité comprise dans l'intervalle de 1 à 50 %, par exemple entre 1 et 25 %, telle que 1 à 20 % et en particulier de 5 à 18 % en poids par rapport à la composition. Typiquement, le sel inorganique, tel que le phosphate de calcium tribasique, sera présent en quantité comprise dans l'intervalle de 1 à 50 %, par exemple entre 1 et 25 %, de préférence entre 1 et 20 %, tel que de 5 à 18 % en poids par rapport à la composition. Typiquement, une ou plusieurs charges seront présentes en quantité comprise entre 30 et 90 % en poids par rapport à la composition. Typiquement, un ou plusieurs liants seront présents en quantité comprise entre 2 et 90 % en poids par rapport à la composition. Typiquement, un ou plusieurs agents de délitescence seront présents en quantité comprise entre 2 et 10 % et particulièrement entre 4 et 6 % en poids par rapport à la composition. Un excipient particulier peut agir à la fois comme liant et comme charge ou comme liant, charge et agent de délitescence. Typiquement la quantité globale de charge, liant et agent de délitescence constitue par exemple 70 à 90 % du poids de la composition. Typiquement, un ou plusieurs lubrifiants seront présents en quantité comprise entre 0,5 et 3 %, et particulièrement entre 1 et 2 % en poids par rapport à la composition. La composition pharmaceutique selon l'invention peut être préparée en utilisant les techniques et procédés de fabrication standards connus de l'Homme de l'art, par exemple par une opération de mélange à sec des composants. Par exemple, l'Agent et un sel inorganique dans lequel le cation est multivalent, une ou plusieurs charges, un ou plusieurs liants et un ou plusieurs agents de délitescence ainsi que d'autres excipients additionnels, si on le souhaite, sont mélangés ensemble. Les composants du mélange avant l'opération de mélange, ou le mélange lui-même peuvent être passés à travers un tamis, par exemple d'une ouverture de maille de 400 à 700 pm. Un lubrifiant qui peut être tamisé lui aussi, est alors additionné au mélange et l'opération de mélange est poursuivie jusqu'à obtention d'un mélange homogène. Ledit mélange est ensuite pressé en comprimés. En alternative, on peut mettre en #uvre une technique de granulation par voie humide. Par exemple, l'Agent et un sel inorganique dans lequel le cation est multivalent, une ou plusieurs charges, un ou plusieurs liants et une portion de l'agent de délitescence, ainsi que d'autres excipients additionnels, si on le souhaite, sont mélangés ensemble, par exemple à l'aide d'un granulateur, et le mélange sous forme de poudre est granulé avec un petit volume d'eau purifiée. Le granulé est séché et passé dans un broyeur. Le reste de l'agent de délitescence et un lubrifiant sont additionnés au granulé broyé et après mélange, le mélange homogène ainsi obtenu est pressé en comprimés. Il est bien entendu que des modifications des techniques de mélange à sec et de granulation par voie humide, incluant l'ordre d'addition des composants et le tamisage et mélange de ces derniers avant la transformation en comprimés, peuvent être mises en #uvre conformément à des principes bien connus de l'Homme de l'art. Un enrobage de comprimés peut être ensuite appliqué, par exemple un enrobage par pulvérisation d'une formulation de revêtement pelliculaire à base d'eau. Le revêtement peut comprendre, par exemple, du lactose, de l'hydroxypropylméthylcellulose, de la triacétine, du dioxyde de titane et des oxydes ferriques. Des combinaisons d'ingrédients d'enrobage sont disponibles dans le commerce, telles que celles décrites dans les exemples ci-après. Le revêtement peut constituer par exemple 0,5 à 10 % du poids de la composition de comprimé, en particulier 1 à 6 %, et de préférence 2 à 3 %. Les revêtements contenant des oxydes ferriques sont particulièrement préférés du fait qu'ils réduisent la vitesse de formation de produits issus de la photodégradation de l'Agent. En conséquence, l'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant l'Agent, ladite compo-sition ayant un revêtement à base d'oxyde ferrique, protecteur vis-à-vis de la lumière. L'invention a également pour objet l'utilisation d'un sel inorganique dans lequel le cation est multivalent en tant qu'agent stabilisant du composé acide (E)-7-[4-(4-fluorophényl)-6isopropyl-2-[méthyl (méthylsulfonyl)-amino]pyrimidin- 5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ènoïque ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Le sel inorganique dont le cation est multivalent peut être choisi parmi le métasilicate d'aluminium et de magnésium, le phosphate de calcium tribasique, le phosphate de magnésium tribasique et le phosphate d'aluminium tribasique. Il s'agit de préférence du métasilicate d'aluminium et de magnésium. Un autre objet de la présente invention comprend un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique stabilisée, qui comprend l'addition à l'Agent d'un sel inorganique dans lequel le cation est multivalent. Un autre objet de la présente invention comprend un procédé de production d'une composition pharmaceutique stabilisée, qui comprend l'incorporation d'un sel inorganique, dans lequel le cation est multivalent, à une composition pharmaceutique contenant l'Agent ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. De préférence, le sel inorganique, dont le cation est multivalent, est le métasilicate d'aluminium et de magnésium. L'invention sera mieux comprise à l'aide de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de compositions pharmaceutiques selon l'invention. Exemple 1 - L'Agent 2,50 mg - Phosphate de calcium tribasique 20,0 mg - Cellulose microcristalline 47,0 mg - Lactose monohydraté 47,0 mg - Glycolate d'amidon sodique 3,00 mg - Butylhydroxytoluène 0,05 mg - Stéarate de magnésium 1,00 mg L'Agent, la cellulose microcristalline, le lactose monohydraté, le glycolate d'amidon sodique, le phosphate de calcium tribasique et le butylhydroxytoluène ont été mélangés ensemble pendant 10 minutes. Le stéarate de magnésium a été tamisé sur un tamis de 40 mesh (425 um) et additionné au mélange, et l'opération d'homogénéisation a été poursuivie pendant encore trois minutes. Le mélange homogène ainsi obtenu a été pressé en comprimés. Les comprimés ont été stockés à 70 C sous 80 % d'humidité relative pendant une semaine. Après une semaine il n'a été trouvé que 0,11 % p/p de produit d'oxydation B2 formé et seulement 0,50 % p/p de la lactone. Exemple 2 - L'Agent 2,50 mg - Povidone 2,50 mg - Phosphate de calcium tribasique 20,0 mg - Cellulose microcristalline 47,0 mg - Mannitol 47,0 mg - Glycolate d'amidon sodique 3,00 mg - Butylhydroxytoluène 0,05 mg - Stéarate de magnésium 1,00 mg L'Agent, la povidone, le mannitol, la cellulose microcristalline, le butylhydroxytoluène, le phosphate de calcium tribasique et le glycolate d'amidon sodique (dans les quantités indiquées cidessus) ont été mélangés pendant 5 à 60 minutes. Le stéarate de magnésium a été tamisé sur un tamis de 40 mesh (425 um) et additionné au mélange, et l'opération d'homogénéisation a été poursuivie pendant encore trois minutes. Le mélange homogène ainsi obtenu a été pressé en comprimés. Les comprimés ont été enrobés par pulvérisation d'un mélange d'hydroxypropylméthylcellulose, de polyéthylèneglycol 400, de dioxyde de titane et d'oxyde ferrique (vendu sous le nom de SpectrablendTM par Warner-Jenkinson) et d'eau dans une turbine d'enrobage. Le gain de poids provoqué par l'enrobage est compris entre 1 et 6 % p/p, et de préférence entre 2 et 3 % p/p. Les comprimés ont été stockés à 70 C sous 80 % d'humidité relative pendant une semaine. Après une semaine, il n'a été trouvé que 0,06 % p/p de produit d'oxydation B2 formé et seulement 2,22 % p/p de la lactone. Exemple 3 - L'Agent 2,60 mg - Crospovidone 3,75 mg - Phosphate de calcium tribasique 5,66 mg - Cellulose microcristalline 15,5 mg - Lactose monohydraté 46,5 mg - Stéarate de magnésium 0,94 mg L'Agent et la crospovidone ont été mélanges ensemble pendant 5 minutes et le mélange a été ensuite passé à travers un tamis de 400-700 m. Une petite portion de cellulose microcristalline a ensuite été passée après cela à travers le tamis. Le matériau tamisé a été mélangé aux autres ingrédients, à l'exception du lubrifiant, pendant 10 minutes. Le stéarate de magnésium a été passé à travers un tamis de 40 mesh (425 m) et additionné au mélange, et le mélange obtenu a été homogénéisé pendant encore 3 minutes. Le mélange homogène ainsi obtenu a été pressé en comprimés. Les comprimés pressés ont été enrobés par pulvérisation d'un mélange de lactose monohydraté, d'hydroxypropylméthylcellulose, de triacétine et d'oxyde ferrique (vendu sous le nom de Opadry IITM par Colorcon) et d'eau dans une turbine d'enrobage. Le gain de poids provoqué par l'enrobage est compris entre 1 et 6 % p/p, et de préférence entre 2 et 3 % p/p. Les comprimés ont été stockés à 70 C sous 80 % d'humidité relative pendant une semaine. A l'issue de ce temps, il ne s'est formé que 0,19 % p/p de produit d'oxydation B2 et seulement 2,71 % p/p de la lactone. Exemple 4 - L'Agent 2 , 50 mg - Povidone 2,50 mg - Phosphate de calcium tribasique 20,0 mg - Cellulose microcristalline 34,5 mg - Lactose monohydraté 34,0 mg - Glycolate d'amidon sodique 6,00 mg - Stéarate de magnésium 1,00 mg - Butylhydroxytoluène 0,05 mg Une portion de phosphate de calcium tribasique et une portion de butylhydroxytoluène ont été mélangées pendant 30 secondes dans un sac. L'Agent, la povidone, le reste du phosphate de calcium triba- sique, la cellulose microcristalline, le lactose monohydraté, le mélange phosphate de calcium tribasique/butylhydroxytoluène et une portion du glycolate d'amidon sodique ont été mélangés dans un granulateur pendant 30 secondes. Le mélange sous forme de poudre a été granulé avec de l'eau purifiée pendant 1 minute, la vitesse d'addition étant de 70 mg/comprimé/minute. Le granulé est séché à 50 C dans un séchoir à lit fluidisé jusqu'à obtention d'une perte à la dessiccation inférieure à 2 % p/p. Le granulé séché est passé à travers un broyeur (par exemple ComilTM). Le granulé broyé et le reste du glycolate d'amidon sodique ont été mélangés pendant environ 5 minutes. Le stéarate de magnésium a été passé à travers un tamis de 40 mesh (425 m) et additionné au mélange, l'homogénéisation étant alors poursuivie pendant trois minutes. Le mélange homogène ainsi obtenu est pressé en comprimés. Les comprimés ont été stockés à 70 C sous 80 % d'humidité relative pendant une semaine. A l'issue de ce temps, il ne s'est formé que 0,23 % p/p de produit d'oxydation B2 et seulement 0,28 % p/p de la lactone. REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique comprenant de l'acide (E)-7-[4-(4-fluorophényl)-6-isopropyl-2- [méthyl(méthylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)- 3,5-dihydroxyhept-6-ènoïque ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant qu'ingrédient actif, et un sel inorganique dans lequel le cation est multivalent. 2.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le cation du sel inorganique est choisi parmi le calcium, le magnésium, le zinc, l'aluminium et le fer ou un mélange de ceux-ci. 3.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le sel inorganique est choisi parmi le métasilicate d'aluminium et de magnésium, le phosphate de calcium tribasique, le phosphate de magnésium tribasique et le phosphate d'alu-minium tribasique. 4. - Composition pharmaceutique selon la revendication 3, dans laquelle le sel inorganique est le métasilicate d'aluminium et de magnésium. 5. - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, qui est un comprimé ou une poudre. 6. - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle plus de 5 mg d'ingrédient actif sont présents. 7. - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle plus de 10 mg d'ingrédient actif sont présents. 8. - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle le sel inorganique dans lequel le cation est multivalent n'est pas l'hydrotalcite synthétique. 9. - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle le rapport (sel inorganique)/(ingrédient actif) se situe dans l'intervalle compris entre 1/80 et 50/1 en poids. 10. - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre une ou plusieurs charges, liants, agents de délitescence ou lubrifiants. 11.- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle l'ingrédient actif est présent en quantité comprise entre 1 et 50 % en poids par rapport à la composition. 12. - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle le sel inorganique est présent en quantité comprise entre 1 et 50 % en poids par rapport à la composition. 13. - Composition pharmaceutique selon la revendication 10, dans laquelle une ou plusieurs charges sont présentes en quantité comprise entre 30 et 90 % en poids par rapport à la composition. 14.- Composition pharmaceutique selon les revendications 10 ou 13, dans laquelle un ou plusieurs liants sont présents en quantité comprise entre 2 et 90 % en poids par rapport à la composition. 15.- Composition pharmaceutique selon les revendications 10,13 ou 14, dans laquelle un ou plusieurs agents de délitescence sont présents en quantité comprise entre 2 et 10 % en poids par rapport à la composition. 16.- Composition pharmaceutique selon les revendications 10,13, 14 ou 15, dans laquelle un ou plusieurs lubrifiants sont présents en quantité comprise entre 0,5 et 3 % en poids par rapport à la composition. 17. - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'ingrédient actif est le sel de calcium de l'acide (E)-7-[4-(4-fluorophényl)-6-isopropyl-2-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)- 3,5-dihydroxyhept-6-ènoïque. 18.- Utilisation d'un sel inorganique dans lequel le cation est multivalent en tant qu'agent stabilisant du composé acide (E)-7-[4-(4fluorophényl)-6-isopropyl-2-[méthyl(mé-thylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihy-droxyhept-6- ènoïque ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 19. - Utilisation selon la revendication 18, dans laquelle le sel inorganique dont le cation est multivalent est choisi parmi le métasilicate d'aluminium et de magnésium, le phosphate de calcium tribasique, le phosphate de magnésium tribasique et le phosphate d'aluminium tribasique. 20. - Utilisation selon la revendication 19, dans laquelle le sel inorganique dont le cation est multivalent est le métasilicate d'aluminium et de magnésium. 21.- Procédé de production d'une composition pharmaceutique stabilisée, qui comprend l'incorporation d'un sel inorganique dont le cation est multivalent, à une composition pharmaceutique contenant le composé acide (E)-7-[4-(4-fluorophényl)-6isopropyl-2-[mé-thyl(méthylsulfonyl)amino]pyrimidin- 5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ènoïque ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 22. - Procédé selon la revendication 21, dans lequel le sel inorganique, dont le cation est multivalent, est le métasilicate d'aluminium et de magnésium.