Brevet FR2808202A1 — publié le 20011102

L'invention concerne des procédés pour le trai- tement de maladies. En particulier la présente invention concerne un procédé pour traiter la cause de l'épilepsie, qui est inclus dans les concepts de base décrits par l'équation de Goldmann. Cette équation décrit la relation entre le potentiel résiduel de membranes des cellules et la concentration d'ions à l'intérieur et à l'extérieur des cellules, par exemple dans le tissu nerveux et le tissu musculaire. Ceci implique que l'excitabilité des cellules puisse être modifiée, de même que par conséquent l'interconnectivité physiologique entre les cellules. Cette interconnectivité est un facteur principal de l'apparition par exemple de l'épilepsie. Le concept clé à la base de la présente invention est que si des potentiels électriques résiduels de la membrane de cellules sont modifiés, l'épilepsie et peut-être d'autres troubles neurologiques pourraient être efficacement contrôlées. L'épilepsie est un trouble neurologique débilitant. La commande fonctionnelle d'un grand nombre ou de la totalité des fonctions du corps peut être perdue et en outre chaque attaque d'épilepsie généralisée produit des endommagements ou altérations permanentes du cerveau. On sait qu'une crise épileptique se manifeste par une propagation incontrôlée d'impulsions nerveuses dans les cellules nerveuses dans certaines zones du cerveau. Des impulsions nerveuses d'une crise d'épilepsie sont caractérisées par de nombreuses décharges synchronisées, qui peuvent toucher l'ensemble du cerveau. Il en résulte que la commande d'un grand nombre de fonctions du corps est perdue. Lors de crises d'épilepsie, l'interconnectivité physiologique normale entre les cellules du cerveau est fortement altérée, ce qui conduit à une activité synchronisée hautement pathologique du cerveau. On sait parfaitement que la différence d'un potentiel résiduel électrique normal de la membrane entre un fluide intra-cellulaire (fluide renfermé par les cellules) de cellules du cerveau et le fluide cérébral extracellulaire (fluide à l'extérieur de la membrane) est égale à environ -0, 07 volt (-70 millivolts ou mV). Le fluide cérébral inter-cellulaire est situé à un potentiel plus négatif que le potentiel du fluide extra-cellulaire. Si ce potentiel devient plus négatif (les cellules sont hyper-polarisées), la probabilité d'une crise d'épilepsie est réduite. Dans le domaine de la biophysique, l'équation de Goldmann bien connue décrit de quelle manière le poten- tiel de la membrane dépend des concentrations d'ions dans le milieu intra-cellulaire ou dans le milieu extra-cellu- laire. Par conséquent cette équation décrit la manière dont des concentrations ioniques extra-cellulaires aboutissent à une hyperpolarisation des cellules du cerveau, qui conduisent à une suppression de crises d'épilepsie. Un procédé pour traiter l'épilepsie, selon lequel des crises peuvent être atténuées ou empêchées par l'utilisation d'un fluide extra-cellulaire (dans le système nerveux central, le fluide cérébro-spinal ou "CSF"), qui est extrait du cerveau, par exemple à partir de l'un des ventricules du cerveau. On traite le fluide cérébral extrait pour modifier la concentration d'ions dans le fluide de manière que des cellules entourées par ce fluide modifié sont hyper-polarisées ou sous-polarisées, ce qui est prédit quantitativement par l'équation de Goldmann. Le fluide, dont la concentration ionique est réglé, est réin- jecté dans le cerveau dans une structure spécifique du cerveau, qui peut contenir les cellules du cerveau qui provoquent la crise d'épilepsie (hyper-polarisation requise) ou dans une structure du cerveau qui module la région épileptique (hyper-polarisation requise pour la suppression de structure et sous-polarisation requise pour l'activation de structure). La différence de potentiel négative accrue (hyper-polarisation) entre le fluide intra- cellulaire et le fluide extra-cellulaire dans la structure du cerveau produisant l'épilepsie augmente la différence de potentiel que les cellules nerveuses doivent vaincre pour participer à la production d'une crise d'épilepsie. En réalité l'invention inclut la modulation de l'interconnectivité de cellules nerveuses, par modulation du potentiel électrique résiduel de la membrane. De façon plus précise, l'invention concerne un procédé pour traiter l'épilepsie et d'autres troubles neu- rologiques du cerveau, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à: a) extraire un fluide d'une cavité du cerveau d'un patient, b) modifier des concentrations ioniques dudit fluide pour obtenir un fluide à contenu ionique modulé, c) renvoyer localement le fluide à contenu ionique modulé dans le cerveau du patient. Selon une autre caractéristique de l'invention, ladite étape c) de renvoi du fluide à contenu ionique modulé dans le cerveau du patient comprend en outre l'étape c) consistant à: renvoyer le fluide à contenu ionique modulé dans le cerceau du patient dans au moins une région localisée du cerveau du patient. Selon une autre caractéristique de l'invention, ladite étape c) de renvoi du fluide à contenu ionique modulé dans le cerveau du patient comprend en outre l'étape c) consistant à pomper ledit fluide à contenu ionique modulé dans le cerveau du patient conformément à un programme prédéterminé de débit. Selon une autre caractéristique de l'invention, ledit procédé comprend en outre l'étape c) consistant à envoyer le fluide à contenu ionique modulé, dans le cerveau du patient, dans une région générale du cerveau du patient. Selon une autre caractéristique de l'invention, le procédé comporte en outre les étapes consistant à: d) mesurer une concentration ionique dans ledit fluide cervical après que ledit fluide à contenu ionique modulé a été renvoyé au cerveau du patient, et e) régler l'administration dudit fluide à contenu ionique modulé sur la base de la concentration ionique mesurée de l'étape d). Selon une autre caractéristique de l'invention, le procédé comprend en outre les étapes consistant à: d) calculer la concentration ionique dans ledit fluide cervical en utilisant l'équation de Goldmann, et e) régler l'administration dudit fluide à contenu ionique modulé, sur la base de l'étape d) de calcul de la concentration ionique. Selon une autre caractéristique de l'invention, le procédé comporte en outre les étapes consistant à: d) mesurer la conductivité électrique dudit fluide cervical après que ledit fluide à contenu ionique modulé a été renvoyé audit cerveau du patient, et e) régler l'administration dudit fluide à contenu ionique modulé, sur la base de la conductivité électrique mesu- rée dudit fluide cervical. Selon une autre caractéristique de l'invention, l'administration dudit fluide à contenu ionique modulé, est calculée en utilisant l'équation de Goldmann. Selon une autre caractéristique de l'invention, le fluide à contenu ionique modulé, qui est renvoyé au cerveau, produit une différence de tension entre un fluide intra-cellulaire et un fluide extra-cellulaire, qui peut être modifiée pour être amenée à un niveau tel que des crises d'épilepsie sont contrôlées. Selon une autre caractéristique de l'invention, ledit fluide à contenu ionique modulé, est administré au cerveau du patient moyennant l'utilisation d'une réaction en boucle fermée. Selon une autre caractéristique de l'invention, le procédé comprend en outre l'étape consistant à régler l'administration du fluide à contenu ionique modulé, sur la base de l'activité électrique mesurée de cellules pré- déterminées du cerveau, très probablement épileptiques. Selon une autre caractéristique de l'invention, ledit fluide à contenu ionique modulé est renvoyé au cer- veau moyennant l'utilisation d'un système d'administration dispersée. Selon une autre caractéristique de l'invention, ledit fluide à contenu ionique modulé est renvoyé au ven- tricule du cerveau. Selon une autre caractéristique de l'invention, ledit fluide à contenu ionique modulé est renvoyé au cer- veau moyennant l'utilisation d'une pompe commandée par ordinateur. Selon une autre caractéristique de l'invention, ledit fluide à contenu ionique modulé est renvoyé au cer- veau en un emplacement prédéterminé, par injection directe dans une région localisée. Selon un autre aspect, l'invention concerne un procédé pour traiter l'épilepsie et d'autres troubles neu- rologiques du cerveau, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à: a) diagnostiquer un état épileptique chez un patient, b) extraire essentiellement en continu un fluide cervical du patient, c) modifier des concentrations ioniques dudit fluide pour obtenir un fluide à contenu ionique modulé, en utilisant un procédé prédéterminé, d) pomper essentiellement en continu le fluide à contenu ionique modulé pour le renvoyer dans une région locali- sée du cerveau du patient, e) contrôler la concentration ionique du fluide à contenu ionique modulé à proximité de la région dans laquelle ledit fluide à contenu ionique modulé est renvoyé au cerveau du patient. Selon un autre aspect, l'invention concerne un système pour contrôler des crises d'épilepsie, caractérisé en ce qu'il inclut: a) l'exécution du diagnostic d'un état épileptique, et comporte b) un mécanisme de pompage du fluide cervical, comportant une entrée couplée au cerveau d'un patient pour extraire un fluide cervical, et comportant une sortie, c) un mécanisme de réglage des ions du fluide couplé à ladite sortie dudit mécanisme de pompage du fluide cer- vical, ledit mécanisme de réglage d'ions du fluide pos- sédant une sortie, qui délivre un fluide dont les ions sont réglés, d) un cathéter, qui possède une entrée couplée à la sortie dudit mécanisme de réglage d'ions et possédant une sor- tie insérée dans une région prédéterminée d'un cerveau du patient, ce qui a pour effet qu'un fluide cervical est extrait du cerveau d'un patient, que la concentration ionique dudit fluide est réglée et que ledit fluide cervical est réin- jecté dans ledit cerveau. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de la description donnée ci-après prise en référence aux dessins annexés, sur les- quels: - la figure 1 illustre les étapes du procédé selon l'invention; et - la figure 2 représente un schéma-bloc simplifié d'un dispositif pour mettre en oeuvre le procédé décrit ici. La figure 1 représente un schémabloc simplifié d'un système mécanique pour traiter l'épilepsie et d'autres troubles neurologiques par modification de la concentration ionique dans un fluide cervical. Sur la figure 1, le fluide provenant du cerveau 10 d'un patient (le fluide n'est pas représenté) est extrait du cerveau (de préférence à partir de l'un des ventricules du cerveau) 10, au moyen d'une pompe 14. Le fluide extra-cellulaire peut être extrait par application d'une dépression relative à un conduit souple de faible diamètre (c'est-à-dire un cathéter ou un tube capillaire 12) dont une extrémité est couplée à la pompe et qui délivre la pression négative. L'autre extrémité du conduit flexible est insérée dans le ventricule du cerveau. Un fluide cervical extra-cellulaire est soutiré au moyen d'un tube capillaire ou d'un cathéter 12 de taille appropriée en direction de la pompe 14, qui dans la forme de réalisation préférée, est une pompe volumétrique 14 commandée par ordinateur. Dans le mode de mise en oeuvre préféré, la pompe 14 (qui peut être commandée par ordinateur) exécute des instructions de programme mémorisées qui amènent la pompe à pomper le fluide extrait en fonction du programme et de ses paramètres. Dans de nombreuses applications, un fluide, dont la concentration ionique est réglée, est pompé dans un mode "en boucle ouverte", c'est-à-dire conformément à un certain programme prédéterminé dans le programme mémorisé de la pompe. Des procédés d'administration en boucle ouverte peuvent être basés sur le volume de fluide cervical extra-cellulaire modifié devant être administré pour chaque unité de temps, ou un autre paramètre. La pompe 14 force un fluide cervical extra- cellulaire extrait, à traverser un mécanisme 16 de réglage de la concentration ionique. Des concentrations ioniques dans le fluide cervical extrait sont modifiées dans le mécanisme 16 de réglage de la concentration ionique. La concentration ionique du fluide peut être réglée au moyen de méthodologies bien connues dans la technique et incluant, sans qu'il n'y ait là aucune limitation, des mécanismes appropriés d'échange d'ions; filtration ou un traitement chimique. Le mécanisme de réglage de la concentration ionique modifie la concentration ionique dans le fluide cervical de sorte que, lorsque le fluide est ren- voyé au cerveau, la concentration ionique du fluide cervi- cal est modifiée, au moins dans des régions localisées. Le fluide de sortie délivré par le mécanisme 16 de réglage de la concentration ionique est renvoyé au cerveau 10 au moyen d'un tube capillaire ou d'un cathéter 18 dimensionné de façon appropriée. Les étapes de déroulement du procédé 200 selon la présente invention sont illustrées sur la figure 2. Le fluide cervical extra-cellulaire ou fluide CSF est extrait en 210, et la concentration ionique du fluide est réglée en 220 moyennant l'utilisation d'une méthodologie appropriée. Certaines techniques pour modifier la concentration ionique incluraient un filtrage ou différents processus de traitement chimique. Une fois que la concentration ionique est ajustée, le fluide à contenu ionique modifié est réin- jecté (en 230) dans le cerveau du patient. A un certain stade du procédé, le débit du fluide cervical qui sort du cerveau du patient et/ou y pénètre est mesuré en 240. Bien que cette étape soit représentée sur la figure 2 comme étant une étape intervenant après l'injection (en 230) du fluide dans le cerveau, d'autres méthodologies incluraient probablement la suppression de cette étape dans sa totalité et l'exécution simplement du fonctionnement de la pompe "en boucle ouverte", en fonction de ce que les instructions du programme imposent. D'autres modes de mise en oeuvre incluraient le calcul ou la mesure du volume extrait du fluide en 210, ainsi que du volume de fluide administré. Dans la mesure o le fluide cervical est incompressible, les volumes du fluide extrait et réinjecté ou administré doivent être équivalents, hormis une perte de fluide au cours du réglage de la concentration ionique. Par ailleurs une mesure de la concentration ionique dans le fluide cervical est ensuite exécutée en 250, ceci étant suivi par une évacuation (en 260) des ions extraits. Selon d'autres modes de mise en oeuvre, on pour- rait mesurer la concentration ionique du fluide cervical et, en fonction de la concentration ionique mesurée, régler le débit d'administration du fluide ou la concentration ionique ou les deux. Dans un système optimum, un système de réaction en boucle fermée inclurait un système mesurant la concentration ionique (ou une autre caractéristique électrique) et utiliserait cette information pour commander l'action d'un fluide, son administration ou le contenu ionique de manière à obtenir une différence de potentiel électrique optimale entre l'intérieur et l'extérieur des cellules du cerveau, dont des déséquilibres pourraient provoquer l'épilepsie ou d'autres désordres neurologiques. Différentes formes de réalisation de l'invention incluent l'administration localisée d'un fluide cervical dont la concentration ionique est modulée, ainsi qu'un mécanisme d'administration dispersé, comme par exemple un cathéter fuyant. En remplaçant le fluide cervical ayant une concentration ionique modifiée, il est possible de modifier la différence de potentiel électrique entre le fluide cervical intra-cellulaire et le fluide cervical extra- cellulaire. Dans la forme de réalisation préférée, une modi- fication de la différence de potentiel électrique de part et d'autre de la membrane d'une cellule nerveuse dans la structure cervicale produisant l'épilepsie peut affecter fortement l'apparition de crises d'épilepsie. Lorsqu'un diagnostic d'épilepsie est établi la première fois ou que la maladie est confirmée, une modification de la concen- tration ionique dans le fluide extra-cellulaire pour accroître la différence de potentiel de -70 millivolts à -80 millivolts ou plus, réalise une hyper-polarisation locale des cellules du cerveau et par conséquent peut empêcher essentiellement des crises. Dans l'une des autres formes de réalisation, une source électrique 20 insérée dans une région localisée du cerveau 10 peut être lue par l'ordinateur qui commande la pompe 14 de manière à produire une réaction en boucle fer- mée de manière à régler d'une manière plus étroite des concentrations ioniques et par conséquent contrôler d'une manière plus étroite les crises d'épilepsie. Une sonde insérée dans le fluide cervical contenu dans le cerveau permet de mesurer la concentration ionique au moyen de la conductivité ou de la valeur résistive du fluide. Dans une telle forme de réalisation, il est préférable de mesurer une concentration ionique après que le fluide, dont la concentration ionique est réglée, a été renvoyé au cerveau du patient. Le potentiel de la membrane résultant modifié peut être calculé moyennant l'utilisation de l'équation bien connue de Goldman. Dans un autre mode de mise en oeuvre, on peut régler des concentrations ioniques d'un fluide extra-cellulaire en fonction de l'activité élec- trique mesurée de cellules nerveuses dans des structures cervicales spécifiques qui interviennent dans l'apparition des crises d'épilepsie. Dans une telle forme de réalisa- tion, l'activité électrique des cellules du cerveau peut être réglée continûment par injection d'un fluide cervical plus ou moins modifié de manière à éviter des crises. Un tel système en boucle fermée pourrait être utilisé pour commander soigneusement, en temps réel, le débit avec lequel le fluide, dont la concentration ionique est réglée, est administré au cerveau ou pour modifier des variations de la concentration ionique exécutée par le mécanisme 16 de réglage de la concentration ionique. Un signal de commande 22 provenant de la pompe 14 commandée par ordinateur peut être utilisé pour modifier la concentration ionique du fluide qui est délivré au cerveau 10. Dans une autre forme de réalisation, il serait possible de modifier des différences de potentiel électrique de part et d'autre des membranes de cellules simplement par addition ou administration d'un liquide prédéterminé ou d'une autre substance au fluide cervical de manière à modifier le potentiel électrique appliqué aux cellules du cerveau. Les spécialistes de la technique constateront que la modification de la concentration ionique d'un fluide cervical extra-cellulaire peut avoir d'autres effets bénéfiques dans le traitement de maladies neurologiques par réglage du degré de communication entre des cellules du cerveau. Ce degré de communication dépend du niveau du potentiel de la membrane. Des cellules hyper-polarisées ou inhibées augmentent le seuil pour la communication entre cellules, tandis que les cellules sous-polarisées ou excitées réduisent le seuil pour la communication entre cellules. Dans des cas o des maladies neurologiques peuvent être contrôlées par modulation de la communication entre des cellules du cerveau, l'invention peut être appliquée pour le traitement de ces autres maladies. REVENDICATIONS d. Système pour contrôler des crises d'épilepsie, caractérisé en ce qu'il comporte: a) un mécanisme (14) de pompage du fluide cervical, comportant une entrée couplée au cerveau (10) du patient pour extraire un fluide cervical, et comportant une sortie, b) un mécanisme (16) de réglage des ions du fluide couplé à ladite sortie dudit mécanisme de pompage du fluide cer- vical, ledit mécanisme de réglage d'ions du fluide pos- sédant une sortie, qui délivre un fluide dont les ions sont réglés, c) un cathéter (18), qui possède une entrée couplée à la sortie dudit mécanisme (16) de réglage d'ions et possédant une sortie insérée dans une région prédéterminée du cerveau (10) du patient, ce qui a pour effet qu'un fluide cervical est extrait du cerveau d'un patient, que la concentration ionique dudit fluide est réglée et que ledit fluide cervical est réin- jecté dans ledit cerveau.