Brevet FR2797871A1 — publié le 20010302

La présente invention a pour objet un procédé utile pour monohalogéner des dérivés aminoaromatiques et plus particulièrement utile pour préparer le 2- bromo-4,6-difluoroaniline et ses analogues. Le 2-bromo-4,6-difluoroaniline est classiquement préparé par bromation du dérivé difluoroaniline correspondant. On effectue généralement cette halogénation dans un milieu organique, de préférence le dichlorométhane. En fait, ce mode de préparation n'est pas totalement satisfaisant. D'une part, le produit attendu est très souvent contaminé par des traces de produits secondaires, dont ceux dits lourds. Ces produits résultent notamment du couplage d'au moins deux molécules de substrat avant ou après transformation. De plus, lorsqu'il n'y a pas d'hydrogène fixé au niveau de l'atome d'azote de la fonction aniline, l'halogénation peut intervenir sur les substituants aliphatiques de cet atome d'azote. D'autre part, l'utilisation de dichlorométhane à titre de solvant pose un problème dans la mesure où il est nécessaire de procéder à la fin de la synthèse à son élimination généralement par une opération de distillation. Cette distillation est bien entendu indésirable en terme de productivité industrielle. Qui plus est, l'utilisation d'un solvant chloré comme le dichlorométhane est indésirable sur le plan écologique et en terme de santé publique. Enfin, l'emploi d'halogène moléculaire comme C12 ou Br2 présente l'inconvénient d'engendrer des halogénures et donc de nécessiter leur recyclage ou traitement pour éviter leur rejet dans l'environnement. La présente invention a précisément pour objet de proposer une nouvelle voie de synthèse du 2-bromo-4,6-difluoroaniline et de composés analogues permettant de s'affranchir des inconvénients évoqués ci-dessus. Plus précisément, la présente invention se rapporte à un procédé de préparation d'un composé de formule générale 1 dans laquelle - A symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système carbocyclique aromatique, monocyclique ou polycyclique, de préférence en C5 à C,2, ledit reste cyclique pouvant porter un ou plusieurs substituants et comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène, - Y représente un atome d'halogène d'une masse moléculaire au moins égale à celle du chlore, présent sur un carbone situé en para ou en ortho de la fonction amine, - X représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi # un atome d'halogène, # un radical de formule Z(R3) avec Z représentant un atome d'oxygène ou de soufre et R3 figurant a) un atome d'hydrogène, b) un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C, à C6 et de préférence en C, à C4 tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, c) un radical cycloalkyle en C3 à Ca tel que le cyclohexyle, d) un radical aryle en C5 à C,2, condensé ou non tel que le phényle, ou e) un radical arylalkyle en C6 à C,2 comme le benzyle, avec les substituants b), c), d) et e) pouvant être également substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupement R3 tels que définis ci- dessus, et # un radical O-S02(R3), avec R3 tel que défini ci-dessus, - n représente un nombre entier susceptible de varier en fonction de la taille du cycle aromatique figuré par A, et de préférence compris entre 1 et 5, - R, et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre # un atome d'hydrogène, # un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C, à C6 et de préférence en C, à C4 tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle, tert-butyle, # un radical cycloalkyle en C3 à C, tel que le cyclohexyle, # un radical aryle en C5 à C,2, condensé ou non tel que le phényle, et # un radical arylalkyle en C6 à C,2 comme le benzyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale II dans laquelle R,, R2, A, X et n sont tels que définis en formule générale I et au moins l'une des positions situées en para ou en ortho de la fonction amine est libre, avec une quantité suffisante d'au moins un acide halohydrique HY avec Y tel que défini en formule générale 1 et en présence d'un oxydant capable de consommer des protons H , ladite réaction étant conduite dans des conditions d'acidité telles qu'au moins une partie du composé de formule générale II est présent sous une forme protonée lors de sa mise en présence avec ledit oxydant et en ce que l'on récupère ledit composé de formule générale I. Au cours de l'étude qui a mené à la présente invention, il a été noté que la présence de protons au sein du milieu réactionnel était extrêmement bénéfique en terme de rendement et de sélectivité pour la formation de composés de formule générale I. Ainsi l'on s'aperçoit, par exemple, que l'efficacité de la réaction d'halogénation, de préférence de bromation, est accrue si l'on assure tout au long de la réaction de monohalogénation, une présence en composés de formule générale II sous une forme protonée dans un rapport forme protonée / forme non protonée au moins égal à 10. En particulier, lorsque la totalité de l'acide est ajoutée, il est avantageux de s'arranger pour que la forme protonée en composés de formule II soit assurée dans un rapport au moins égal à 10, avantageusement à 50, de préférence supérieur à 100 par rapport à la forme non protonée. Dans ce contexte, il est avantageux d'utiliser une quantité en acide halohydrique telle que la quantité en Y@ soit au moins égale en stoechiométrie à celle du substrat de formule II avec lorsque Y- + H+ étant présents en excès, la somme des excès respectifs en Y- et en H+ étant au moins égale à 0,2 de préférence 0,3 par rapport au substrat de formule II. D'une manière générale, cet acide halohydrique est utilisé à raison d'au moins un équivalent par rapport au composé de formule générale II. II a ainsi été montré que la présence de cet acide halohydrique en léger excès était avantageuse en terme de rendement de réaction. A cet effet, il est avantageux de mettre en oeuvre l'acide halohydrique à raison d'au moins 1,05 équivalent par rapport au dérivé à halogéner avantageusement à 1,15 et de préférence en quantité inférieure ou égale à 1,6. En fait, l'augmentation de la quantité en acide halohydrique au-delà de cette valeur ne semble pas apporter d'amélioration significative en terme de rendement, comme il ressort des exemples figurant ci-après. De plus, il faut alors ajuster cette quantité de manière à prévenir les réactions de dihalogénation. L'acide halohydrique généralement mis en oeuvre est l'acide chlorhydrique ou de préférence l'acide bromhydrique. Cet acide halohydrique peut être mis en oeuvre en tant que tel dans le milieu réactionnel ou encore être généré in situ. II est entendu que la génération in situ de cet acide halohydrique relève des compétences de l'homme de l'art. Selon une variante préférée de l'invention, il est associé à l'acide halohydrique un acide annexe. Ce mode de réalisation particulier permet ainsi de diminuer la quantité en acide halohydrique HY tout en conservant celle-ci bien entendu à une valeur suffisante pour permettre la réalisation de la monohalogénation du dérivé de formule II et de compenser l'augmentation du pH inhérente à cette diminution en acide halohydrique, par l'ajout de cet acide annexe. Selon un mode préféré de l'invention, la concentration totale en acide, c'est-à-dire l'acide halohydrique seul ou en mélange avec l'acide annexe, est ajustée de manière à être en excès par rapport au substrat de formule II. Pour des raisons de rentabilité en terme de coût, c'est généralement l'acide annexe qui est utilisé en excès car il peut s'agir d'un acide peu coûteux. En ce qui concerne l'acide annexe, il s'agit d'un acide fort dont le pKa est inférieur ou égal à 2. Préférentiellement, il s'agit d'un acide minéral comme par exemple les acides sulfonique, sulfurique, perfluorosulfonique et avantageusement de l'acide sulfurique. Avantageusement, la réaction d'halogénation selon l'invention est conduite dans un solvant non organique et est réalisée dans un solvant hydroxylé et plus préférentiellement en milieu aqueux. En fait, le milieu réactionnel est généralement constitué par les réactifs en tant que tels qui sont, généralement, mis en ceuvre sous une forme plus ou moins diluée. II apparaît que le pourcentage de dilution de ces acides respectifs, à savoir l'acide HY, de préférence représenté par l'acide bromhydrique, et l'acide annexe, de préférence représenté par l'acide sulfurique, constitue également un paramètre susceptible d'affecter le déroulement de la réaction. C'est ainsi que l'on note qu'il est avantageux de réaliser la réaction avec un rapport molaire H20/substrat de formule Il, inférieur à 50, de préférence à 30 et avantageusement à 20. A titre indicatif, dans le cas particulier de l'acide bromhydrique, il s'avère que des solutions de concentration comprise entre 40 et 60 %, et de préférence de l'ordre de 45 à 50 %, sont avantageuses. De même, en ce qui concerne l'acide sulfurique, on privilégiera de préférence au niveau industriel des solutions de l'ordre de 70 à 98 % en poids. II est clair qu'un autre paramètre susceptible d'affecter la réactivité du composé de formule II vis-à-vis de sa protonation est la nature des substituants figurant sur la molécule de ce composé. De préférence, le composé de formule II présente un sigma p global au moins supérieur à 1. Ce sigma p correspond en fait à la somme des sigma p respectifs des substituants portés par la molécule de formule II et prend également en compte le caractère électroattracteur du cycle en tant que tel. Le dérivé arylique de formule II est de préférence appauvri en électrons et a une densité électronique au plus égale à celle du benzène, de préférence au plus voisine de celle d'un halobenzène. Cet appauvrissement peut être dû notamment à la présence dans le cycle aromatique d'un hétéroatome comme par exemple dans la pyridine, la quinoléïne. Bien évidemment, l'appauvrissement électronique peut être également provoqué par des groupes électroattracteurs. L'appauvrissement en électrons peut donc être due à ces deux causes, s'exerçant conjointement ou non. Ainsi, ledit aryle porte avantageusement au moins un substituant sur le même noyau que celui portant la fonction amine, ledit substituant étant de préférence choisi parmi les groupes attracteurs par effet inductif ou par effet mésomère tel que défini dans l'ouvrage de référence en chimie organique Advanced organic chemistry par M.J. MARCH, 3"e édition, éditeur 1Nilley, 1985 (cf notamment pages 17 et 238). Bien entendu, les substituants présents sur le dérivé arylique de formule II doivent demeurer inertes lors de la réaction mono-halogénation conduisant au composé de formule générale I attendu. En ce qui concerne l'oxydant, conviennent plus particulièrement à la présente invention les oxydants capables de consommer des protons. Cette consommation de protons peut notamment intervenir lors de la génération de l'ion halohydrique destiné à réagir avec le substrat de formule Il devant être monohalogéné. II s'agit plus particulièrement d'un composé possédant une liaison de nature peroxydique. Avantageusement, il s'agit d'un dérivé peroxyde ou dérivé peracide et de préférence de l'eau oxygénée. Conviennent également au procédé revendiqué les oxydants tels N20 et S2 0a2-. Cet oxydant est généralement mis en oeuvre à une quantité en défaut par rapport à l'acide halogéné HY. Avantageusement, il est introduit dans le milieu réactionnel à un rapport équimolaire estimé par rapport au composé de formule générale II. Le composé de formule générale II, il répond plus préférentiellement à la formule générale Ila Avec R,, R21 X et n tels que définis ci-dessus. En ce qui concerne les substituants X, ils représentent de préférence au moins un atome de fluor avec n au moins égal à 2 et avantageusement deux atomes de fluor. L'halogénation est généralement conduite en chargeant au préalable l'acide halohydrique, en mélange le cas échéant avec un acide annexe et en ajoutant consécutivement le composé de formule II ou Ila. L'oxydant et de préférence l'eau oxygénée est ensuite ajouté, de préférence de manière progressive, au mélange. Le cas échéant, il est possible de suivre l'évolution de la réaction en dosant l'excès en halogénure généré. Lorsque la réaction est achevée, on procède généralement à une neutralisation du milieu à l'aide d'une solution alcaline, puis le composé attendu est récupéré de manière conventionnelle, généralement par extraction. Avantageusement, le procédé revendiqué permet d'obtenir le dérivé monohalogéné de formule I attendu avec un rendement de l'ordre de 100 %. La réaction est généralement conduite à pression atmosphérique. La réaction est généralement conduite à température ambiante mais peut être également réalisée à température plus élevée dans la mesure où celle-ci n'affecte pas le rendement en produit final. C'est ainsi qu'on réalise de préférence la réaction entre une température comprise entre 30 C et 70 C, et avantageusement à environ 50 C. Le procédé revendiqué est particulièrement avantageux pour préparer les dérivés halogénés du 4,6-difluoroaniline et en particulier le 2-bromo-4,6- difluoroaniline. Le procédé revendiqué est particulièrement avantageux au regard de la méthode conventionnelle mettant en oeuvre le brome par exemple. II permet de s'affranchir de l'utilisation du brome qui est un réactif indésirable au niveau industriel. En outre, l'utilisation de l'acide bromhydrique est avantageuse en terme de rendement comparativement à celle du brome qui implique la perte d'une mole de HBr par mode de produit. Dans le cas de la présente invention, le procédé s'avère beaucoup plus propre et donc plus rentable en terme de coût. Enfin, il ne nécessite pas la mise en oeuvre de dichlorométhane à l'image du procédé conventionnel ou de tout autre co-solvant. Les exemples figurant ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. EXEMPLE 1 Mode opératoire -général pour préparer le 2 bromo-4 6-difluoroaniline selon le procédé revendiqué . Les essais décrits dans les exemples figurant ci-après sont réalisés sans instructions contraires, selon le protocole suivant. Les réactions sont mises en oeuvre dans un réacteur adapté d'un agitateur, d'un thermocouple, d'une sonde à pH, d'un réfrigérant et sous atmosphère inerte. Les alimentations en réactif sont réalisées via un entonnoir d'addition. L'alimentation de l'agent d'oxydation H202 est effectuée au niveau du réacteur lentement en utilisant une pompe péristaltique. On charge tout d'abord dans le réacteur l'acide bromique et le cas échéant l'acide sulfurique. La 2,4 difluoroaniline est ensuite ajoutée. Le mélange est porté à la température retenue et l'on procède à l'addition lente et en continu de l'eau oxygénée à cette température. A la fin de l'alimentation en eau oxygénée, la phase aqueuse est testée pour estimer l'excès en bromure. Lorsque le test est négatif, l'agitation est maintenue 10 mn. Eventuellement, il est ajouté du sulfite de sodium au milieu réactionnel afin de décolorer la phase aqueuse par destruction de l'excès de bromure. Cette destruction de l'excès de bromure peut être également contrôlée à l'aide d'un test d'iodure. On ajoute ensuite une solution de soude au milieu réactionnel sous agitation, de manière à obtenir un pH de l'ordre de 5. Le milieu réactionnel ainsi neutralisé est ensuite traité par extraction de manière à récupérer la phase organique. Le cas échéant, il est possible d'extraire la phase aqueuse avec du toluène. La phase organique ainsi récupérée est traitée et le 2 bromo-4,6- difluoroalinine, dosé et caractérisé. EXEMPLE 2 Bromation du 4.6 difluoroaniline Dans cet exemple, on réalise la bromation avec une quantité variable en acide bromhydrique. Le tableau 1 ci-après rend compte des quantités en acides bromhydriques et des résultats obtenus. On note que le taux de transformation et le rendement total sont très satisfaisants au delà de 1,05 équivalent en HBr (solution à 47 % en poids) et qu'une quantité supérieure en HBr à 1,5 équivalent ne conduit pas à une amélioration significative de ces rendements. EXEMPLE 3 Bromation du 4.6 difluoroaniline Dans cet essai, il est étudié l'influence de la température réactionnelle sur la bromation. Les essais sont réalisés selon le protocole décrit en exemple 1 et en utilisant 1,5 équivalent d'une solution d'acide bromhydrique à 47 % en poids. Le tableau 2 rend compte des résultats obtenus. On note qu'une élévation de température à 90 C n'apporte pas d'amélioration significative en terme de rendement. Les résultants sont satisfaisants dès une température de 30 C. EXEMPLE 4 Bromation du 4.6-difluoroaniline Dans cet exemple, le pH du milieu réactionnel est ajusté à l'aide de quantités variables en H2SO4. Le tableau 3 rend compte des quantités en réactifs introduits en début de réaction. Les résultats obtenus figurent dans le tableau 4. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule générale 1 dans laquelle - A symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système carbocyclique aromatique, monocyclique ou polycyclique et comprenant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes de soufre, d'azote et d'oxygène. - Y représente un atome d'halogène d'une masse moléculaire au moins égale à celle du chlore, présent sur un carbone situé en para ou en ortho de la fonction amine, - X représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi # un atome d'halogène, # un radical de formule Z(R3) avec Z représentant un atome d'oxygène ou de soufre et R3 figurant a) un atome d'hydrogène, b) un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C, à C6 et de préférence en C, à C4 tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, c) un radical cycloalkyle en C3 à C$ tel que le cyclohexyle, d) un radical aryle en C5 à C,2, condensé ou non tel que le phényle, ou e) un radical arylalkyle en C6 à C12 comme le benzyle, avec les substituants b), c), d) et e) pouvant être également substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupement ZR3 tels que définis ci- dessus, et # un radical O-SO2(R3), avec R3 tel que défini ci-dessus, - n représente un nombre entier susceptible de varier en fonction de la taille du cycle aromatique figuré par A, et de préférence compris entre 1 et 5, - R, et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre # un atome d'hydrogène, # un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C, à C6 et de préférence en C, à C4 tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle, tert-butyle, # un radical cycloalkyle en C3 à C8 tel que le cyclohexyle, # un radical aryle en C5 à C,2, condensé ou non tel que le phényle, et # un radical arylalkyle en C6 à C,2 comme le benzyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale Il dans laquelle R,, R2, A, X et n sont tels que définis en formule générale I et dans laquelle au moins l'une des positions situées en para ou en ortho de la fonction amine est libre, avec une quantité suffisante en acide halohydrique HY avec Y tel que défini en formule générale et en présence d'un oxydant capable de consommer des protons H , ladite réaction étant conduite dans des conditions d'acidité telles qu'au moins une partie du composé de formule générale Il est présent sous une forme protonée lors de sa mise en présence avec ledit oxydant et en ce que l'on récupère ledit composé de formule générale I. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on assure tout au long de la réaction la présence de composés de formule générale Il sous une forme protonée dans un rapport composés de formule Il protonés l composés de formule 1 non protonés égal ou supérieur à 10. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'acide halohydrique HY est utilisé à raison d'au moins un équivalent par rapport au composé de formule générale Il. 4. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'acide halohydrique est mis en ceuvre à raison d'au moins 1,05 équivalent par rapport au composé de formule II. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'acide halohydrique est l'acide bromhydrique. 6. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on associe à l'acide halohydrique HY, un acide annexe. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'acide annexe est un acide fort de pKa inférieur ou égal à 2. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'oxydant possède une liaison peroxydique. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'oxydant est utilisé en défaut par rapport à l'acide halohydrique. 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'oxydant est l'eau oxygénée. 11. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé de formule générale II répond à la formule générale Ila avec X, n, R, et R2 tels que définis en revendication 1. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'au moins un X représente un atome de fluor et n est au moins égal à 2. 13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le composé de formule générale 1 préparé est le 2-bromo-4,6-difluoroaniline.