Brevet FR2802926A1 — publié le 20010629

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 3-imino-1,2-dithioles, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant qu'antiinflammatoires, et plus particulièrement en tant qu'antipsoriatiques. A ce jour, la demanderesse ne connaît aucun composé antiinflammatoire de structure proche de celle des produits de l'invention. Ceux-ci, outre le fait qu'ils soient particulièrement originaux, présentent des propriétés antiinflammatoires qui se manifestent non seulement après administration par voie systémique, mais également par voie topique, ce qui les rend particulièrement intéressants dans des maladies cutanées comme le psoriasis. Le psoriasis est une maladie de la peau caractérisée par une hyperprolifération des kératinocytes de l'épiderme. Elle évolue sur un mode chronique entrecoupé de rémissions et est associée à une inflammation. A l'heure actuelle, les thérapies appliquées contre cette maladie (rétinoïdes, arotinoïdes, glucocorticoïdes, analogues de la vitamine D, irradiations UVA) ne sont que partiellement efficaces et exercent des effets néfastes. Il était donc particulièrement intéressant de synthétiser de nouveaux composés à la fois plus actifs et dénués de toxicité. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle : - Het1 et Het2, identiques ou différents, représentent chacun un groupement hétéroaryle, - A représente une liaison ou un groupement alkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, leurs isomères optiques lorsqu'ils existent ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique. Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, nitro ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié). Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidinyle, benzimidazolyle. Le groupement Het1 préféré de la formule (I) est le groupement pyridyle éventuellement substitué. Le groupement Het2 préféré de la formule (I) est le groupement pyridyle éventuellement substitué. Le composé préféré de formule (I) est le 3-(3-pyridyl)-5-[N-(4,6-diméthyl-2-pyridyl)- imino]-1,2-dithiole. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II) : dans laquelle Het1 a la même signification que dans la formule (I), et R1 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, avec un composé de formule (III) : H2N-A-Het2 (III) dans laquelle Het2 et A ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle Heti, Het2 et A ont la même signification que dans la formule (I), que l'on met en réaction avec un agent de thionation pour conduire au composé de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Le composé de formule (II) est obtenu à partir du composé de formule (V) : dans laquelle Het1 a la même signification que dans la formule (I), et R2 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, selon le procédé décrit dans J. Org. Chem. 1983,48, 5007. L'invention s'étend également au procédé de préparation du 3-(3-pyridyl)-5-[N-(4,6- diméthyl-2-pyridyl)-imino]-1,2-dithiole, caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (lia), cas particulier des composés de formule (II) : dans laquelle RI a la même signification que précédemment, avec le composé de formule (IIIa), cas particulier des composés de formule (III) : pour conduire au composé de formule (IVa), cas particulier des composés de formule (IV) : que l'on met en réaction avec un agent de thionation tel que, par exemple, le réactif de Lawesson, pour conduire au 3-(3-pyridyl)-5-[N-(4,6-diméthyl-2-pyridyl)-imino]-1,2- dithiole, que l'on purifie selon une technique classique de purification, et que l'on transforme si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Le N-(4,6-diméthyl-2-pyridyl)-3-oxo-3-(3-pyridyl)-propionamide, composé de formule (IVa), est nouveau et fait également partie de l'invention à titre d'intermédiaire de synthèse du 3- (3-pyridyl)-5-[N-(4,6-diméthyl-2-pyridyl)-imino]-1,2-dithiole. Les composés de formule (I), outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. L'étude de ces propriétés a en effet montré que les dérivés de formule (I) n'étaient pas toxiques, et étaient doués d'activité antiinflammatoire, qui se manifeste aussi bien par voie topique que systémique. Ce spectre d'activité rend donc les composés de la présente invention utiles dans le traitement de l'arthrite chronique ou aiguë et utiles dans un certain nombre d'indications telles que les rhumatismes inflammatoires, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, les arthroses, les rhumatismes articulaires, les lombalgies. De par leur activité par voie topique les composés de l'invention sont utiles dans le traitement de certains troubles cutanés comme le psoriasis. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I), ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement, à titre d'exemples et de façon non limitative, celles qui conviennent à l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire, cutanée, transcutanée, percutanée ou pulmonaire et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les suppositoires, les comprimés simples, pelliculés ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les crèmes, pommades, et gels dermiques. La posologie utile varie selon l'âge, le sexe et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'affection et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 mg et 5 grammes par 24 heures, de préférence entre 1 mg et 500 mg par 24 h. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus. Les préparations A à D conduisent à des intermédiaires de synthèse, utiles pour la préparation des composés de l'invention. Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse). PREPARATION A : 3-Oxo-3-(4-pyridyl)-propionate de méthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans J. Org. Chem. 1983, 48, 5007 à partir d'isonicotinate de méthyle. PREPARATION B : 3-Oxo-3-(2-pyrazinyl)-propionate de méthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans J. Org. Chem. 1983, 48, 5007 à partir de pyrazine-2-carboxylate de méthyle. PREPARATION C : 3-Oxo-3-(5-méthyl-2-thiényl)-propionate de méthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans J. Org. Chem. 1983, 48, 5007 à partir de 5-méthyl-thiophène-2-carboxylate de méthyle. PREPARATION D : 3-Oxo-3-(2-furyl)-propionate de méthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans J. Org. Chem. 1983, 48,5007 à partir de furane-2-carboxylate de méthyle. EXEMPLE 1 : 3-(3-Pyridyl)-5-[N-(4,6-diméthyl-2-pyridyl)-imino]-1,2-dithiole Stade A :N-(4, 6-Diméthyl-2-pyridyl)-3-oxo-3-(3-pyridyl)-propionamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans J. Chem. Soc. (C) 1969,89 à partir de 2-amino-4,6-diméthyl-pyridine et de 3-oxo-3-(3-pyridyl)-propionate de méthyle décrit dans J. Org. Chem. 1983, 48, 5007. Stade B :3-(3-Pyridyl)-5-[N-(4, 6-diméthyl-2-pyridyl)-imino]-1,2-dithiole A 10 mmoles du composé obtenu dans le stade précédent en solution dans le toluène sont ajoutées à 120 C 12 mmoles de réactif de Lawesson. Après 45 minutes de chauffage, le toluène est évaporé et le résidu brut obtenu est purifié, d'abord par chromatographie sur silice en utilisant comme éluant de l'éther éthylique puis un mélange chlorure de méthylène/éthanol 98/2, puis par cristallisation dans l'éther isopropylique, pour conduire au produit attendu. Point de fusion : 152 C EXEMPLE 2 : 3-[3-Pyridyl]-5-[N-(5-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)-imino]-1,2-dithiole Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 à partir de 2-amino- 5-méthyl-l,3-thiazole et de 3-oxo-3- (3-pyridyl)-propionate méthyle décrit dans J. Org. Chem. 1983, 48, 5007. EXEMPLE 3 : 3-(3-Pyridyl)-5-[N-(pyrimidin-2-yl)-imino]-1,2-dithiole Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 à partir de 2-amino- pyrimidine et de 3-oxo-3- (3-pyridyl)-propionate méthyle décrit dans J. Org. Chem. 1983, 48, 5007. EXEMPLE 4 : 3-(4-Pyridyl)-5-[N-[5-chloro-2-pyridyl)-imino]-1,2-dithiole Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 à partir du composé décrit dans la Préparation A et de 2-amino-5-chloropyridine. EXEMPLE 5 : 3-(2-Pyrazinyl)-5-[N-(4-méthoxy-6-méthyl-pyrimidin-2-yl)-imino]- 1,2-dithiole Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 à partir du composé décrit dans la Préparation B et de 2-amino-4-méthoxy-6-méthyl-pyrimidine. EXEMPLE 6 : 3-(5-Méthyl-2-thiényl)-5-[N-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)-imino]-1,2- dithiole Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 à partir du composé décrit dans la Préparation C et de 2-amino-5-nitro-l,3-thiazole. EXEMPLE 7 : 3-(2-Furyl)-5-[N-(2-pyrazinyl)-imino]-1,2-dithiole Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 à partir du composé décrit dans la Préparation D et de 2-aminopyrazine. EXEMPLE 8 : 3-(3-Pyridyl)-5-[N-((3-pyridyl)-méthyl)-imino]-1,2-dithiole Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 à partir de 3-oxo- (3-pyridyl) -propionate de méthyle décrit dans J. Org. Chem. 1983, 48,5007 et de 3picolylamine. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE 9 : Mise en évidence de l'activité anti-inflammatoire cutanée (topique) en aigu L'ester de phorbol (Phorbol 12-myristate 13-acetate) (5 g) est appliqué en topique sur les surfaces antérieures et postérieures de l'oreille droite de la souris 30 minutes après application du véhicule (éthanol 95 %) ou de l'agent (1 mg et 0,3 mg). La différence d'épaisseur entre l'oreille droite et l'oreille gauche (#dème) est mesurée 3 heures 30 après l'application de l'ester de phorbol. Le pourcentage d'inhibition de l'inflammation cutanée par rapport à un groupe d'animaux traité à l'éthanol 95 % en topique est calculé. Les composés de l'invention permettent une diminution significative de l'inflammation. COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EXEMPLE 10 : pour le traitement des maladies inflammatoires Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 1 ............................................................................................. 10 g Hydroxypropylcellulose ................................................................................................ 2 g Amidon de blé ............................................................................................................. 10 g Lactose........................................................................................................................100 g Stéarate de magnésium............. 0.....0...." """".....0.... 0.0 .... 0.0.....0........... 0.......... o............... 3 g Talc ................................................................................................................................ 3 g EXEMPLE 11 : Pommade destinée au traitement du psoriasis Formule de préparation pour 100 kg de pommade dosée à 1 % Composé de l'exemple 1......................................................................................... 1000 g Excipient en quantité suffisante pour 100 kg : Alcools cétylique, stéarylique, isopropylique ; lanoline, monostéarate de poyléthylène glycol, eau distillée de laurier cerise REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) : dans laquelle : - Het, et Het2, identiques ou différents, représentent chacun un groupement hétéroaryle, - A représente une liaison ou un groupement alkylène (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, leurs isomères optiques lorsqu'ils existent ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, nitro ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié). 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que Het, représente un groupement pyridyle éventuellement substitué, ses isomères optiques lorsqu'ils existent ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que Het2 représente un groupement pyridyle éventuellement substitué, ses isomères optiques lorsqu'ils existent ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 3-(3-pyridyl)-5-[N-(4,6- diméthyl-2-pyridyl)-imino]-1,2-dithiole, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 5. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II) : dans laquelle Het1 a la même signification que dans la formule (I), et Ri représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, avec un composé de formule (III) : H2N-A-Het2 (III) dans laquelle Het2 et A ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle Het1, Het2 et A ont la même signification que dans la formule (I), que l'on met en réaction avec un agent de thionation pour conduire au composé de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 6. Procédé de préparation selon la revendication 5 du 3-(3-pyridyl)-5-[N-(4,6-diméthyl-2- pyridyl)-imino]-l,2-dithiole caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (lia), cas particulier des composés de formule (II) : dans laquelle R1 a la même signification que précédemment, avec le composé de formule (Illa), cas particulier des composés de formule (III) : pour conduire au composé de formule (IVa), cas particulier des composés de formule (IV) : que l'on met en réaction avec un agent de thionation tel que, par exemple, le réactif de Lawesson, pour conduire au 3-(3-pyridyl)-5-[N-(4,6-diméthyl-2-pyridyl)-imino]-1,2- dithiole, que l'on purifie selon une technique classique de purification, et que l'on transforme si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7. Intermédiaire de synthèse du 3-(3-pyridyl)-5-[N-(4,6-diméthyl-2-pyridyl)-imino]-l,2- dithiole qui est le N-(4,6-diméthyl-2-pyridyl)-3-oxo-3-(3-pyridyl)-propionamide. 8. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 9. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 utiles pour la fabrication de médicaments antiinflammatoires. 10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 utiles pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement du psoriasis.