Brevet FR2803519A1 — publié le 20010713

La présente invention a pour objet l'utilisation de la déhydroépiandrostérone, de ses précurseurs et de ses dérivés, pour la fabrication d'une composition adaptée à l'administration par voie orale et destinée ' être utilisée pour réduire ou prévenir l'augmentation de l'aspect papyracé de la peau. Au cours du vieillissement, un des critères majeurs de la dégradation de l'apparence de la peau est l'accentuation de son aspect papyracé. 'aspect papyracé est un signe de vieillissement cutané caractérisé par une modification de l'aspect visuel ainsi que de la tenue de la peau au toucher. Visuellement la peau prend un aspect en papier à cigarette donnant une apparence qui se rapproche d'une feuille de papyrus (d'où la dénomination papyracé). Lors d'un léger pincement de la peau entre le pouce et l'index, le plissement de la peau prend un aspect finement plissé avec des plis aigus et nombreux en papier froissé. Enfin le toucher de la peau montre que les parties superficielles de la peau sont comme flottantes sur les parties profondes donnant au stade très évolué d'aspect papyracé, un aspect chiffonne. Jusqu'à présent le seul composé actif connu capable de prévenir cette augmentation de l'aspect papyracé est l'acide rétinoïque, composé de référence dans le traitement du vieillissement cutané. Aussi existe-t-il le besoin de nouveaux agents aptes à réduire ou prévenir l'augmentation de l'aspect papyracé de la peau. Or la Demanderesse a trouvé de manière inattendue que la déhydroepiandrostérone (DHEA), l'un au moins de ses précurseurs chimiques, de ses dérivés chimiques, de ses précurseurs biologiques, ou de ses dérivés métaboliques, administrés par voie orale, sont aptes à réduire ou à prévenir l'aspect papyracé de la peau. La DHEA est un stéroïde naturel produit essentiellement par les glandes corticosurrénales. Elle est connue pour ses propriétés anti-âge, liées à sa capacité a promouvoir la kératinisation de l'épiderme (JP-07196467) et à lutter contre l'ostéoporose (US-5,824,671). Elle est utilisée dans le traitement peaux sèches, en raison de son aptitude à augmenter la production endogène et la sécrétion de sébum et à renforcer l'effet barrière de la peau (US-4,496,556), ainsi que dans le traitement de l'obésité et du diabète (W0 97/13500) et dans différentes maladies d'origine hormonale comme certains cancers ou l'ostéoporose (W0 94I16709). Il a en outre été proposé d'utiliser le sulfate de DHEA contre l'alopécie (JP-60142908) et pour traiter les différents signes du vieillissement tels que l'élasticité, la flaccidité ou le relâchement de la peau (EP-0723775). Toutefois aucun de ces documents ne décrit, ni ne suggère l'utilisation par voie orale, de la DHEA, de ses précurseurs chimiques, de ses dérivés chimiques, de ses précurseurs biologiques, ou de ses dérivés métaboliques pour réduire ou prévenir l'augmentation de l'aspect papyracé de peau, qui fait l'objet de la présente invention. La présente invention a en conséquence pour objet, l'utilisation d'au moins un composé choisi dans le groupe constitué par la déhydroépiandrostérone, ses précurseurs chimiques, ses dérivés chimiques, ses précurseurs biologiques et ses dérivés métaboliques, pour la préparation d'une composition adaptée à l'administration par voie orale et destinée à être utilisée pour réduire ou prévenir l'augmentation de l'aspect papyracé de la peau. Dans un mode de mise en #uvre avantageux de utilisation selon l'invention, le précurseur biologique est choisi dans le groupe comprenant le cholestérol, la prégnénolone, la 17a,-hydroxy prégnénolone, le 5-androstènediol, le sulfate de déhydroépiandrostérone, le sulfate de 17cc-hydroxy pregnénolone et le sulfate de 5-androstènediol. Dans un autre mode de mise en #uvre avantageux de cette utilisation, précurseur chimique est choisi dans le groupe comprenant les sapogénines, comme par exemple la diosgénine (ou spirost-5-én-3-p-ol) et les extraits naturels les contenant, notamment le fenugrec et les extraits de Dioscorées telles que le Wild Yam racine d'igname sauvage). Dans un autre mode de mise en #uvre avantageux de cette utilisation, dérivé métabolique est choisi dans le groupe comprenant le 5-androstène 17(3-diol (adiol), le sulfate de 5-androstène-3p- -diol et la 4-androstène 17-dione. Dans un autre mode de mise en #uvre avantageux de cette utilisation, le dérivé chimique est choisi dans le groupe comprenant sels de la DHEA, en particulier les sels hydrosolubles de la DHEA, comme par exemple le sulfate de DHEA et les esters de la DHEA, notamment le salicylate de DHEA. Conformément à l'utilisation selon l'invention, la composition peut être une composition cosmétique ou une composition dermatologique, se présentant sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une administration orale, notamment sous forme de comprimés sécables ou non, de granules, de capsules, de gélules, de solutés, de suspensions ou de solutions, et comprenant au moins un composé choisi dans le groupe constitué par la déhydroépiandrostérone, ses précurseurs et ses dérivés à titre de principe actif, en association avec tout excipient approprié. Conformément à l'utilisation selon la présente invention, les composés sont présents dans la composition en une quantité permettant leur administration à une dose comprise entre 1 et 100 mg par jour, de préférence entre 25 et 75 par jour, ladite posologie étant réalisée en une ou plusieurs prises, par exemple avec une dose unitaire de 50 mg. La DHEA utilisable selon l'invention est par exemple disponible auprès la Société SIGMA ou de la Société AKZO NOBEL. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaissent dans la suite de la description et des exemples illustrés par la figure 1. La figure 1 illustre l'effet de la DHEA sur l'aspect papyracé de la peau, après 12 mois de traitement à 'la dose de 50 mg/jour par voie orale, selon l'exemple 1 ; # hommes (placebo n=15 ; DHEA=15) ; M femmes (placebo n=17; DHEA n=16) . EXEMPLE 1 : Evaluation de l'effet de la DHEA administrée par voie orale sur l'aspect papyracé de la peau et sur l'élasticité le relâchement cutanés - Comparaison avec un placebo 1. Méthodologie 1.1. traitement L'évaluation a été réalisée par une étude clinique randomisée en double aveugle chez 70 sujets (35 hommes et 35 femmes). Les critères d'inclusion étaient les suivants : volontaires sains, des deux sexes, exempts toute pathologie sévère et âgés de 60 à 80 ans. Le traitement a consisté, pendant 12 mois, en prise quotidienne le matin, de DHEA à la dose de 50 mg, sous forme d'un comprimé sécable, pour la moitié des sujets, ou d'un placebo pour l'autre moitié des sujets. 1.2. évaluation de l'aspect papyracé L'aspect papyracé est évalué cliniquement en aveugle sur le dos d'une main au début du traitement (T0) et à la fin du traitement 12), par le même clinicien. L'aspect papyracé est représenté par un score clinique variant de 0 (aspect papyracé absent ou très peu marqué) à 9 (aspect papyracé tres marqué). L'analyse statistique est réalisée par le test de Wilcoxon. 1.3. : évaluation de l'élasticité : L'élasticité cutanée a été évaluée avec le Derma Torque Meter (DThI(P Dia-Stron Limited, Andover, Hampshire, United-Kingdom). On mesure les propriétés biomécaniques (élasticité) de la peau de l'avant-bras, face ventrale. Le DTM permet d'étudier la réponse de la peau à une déformation appliquée dans la direction parallèle à sa surface. On mesure la rotation d'un disque collé sur la peau et on évalue ainsi l'élasticité cutanée qui est un des meilleurs marqueurs du vieillissement (Escoffier C. et al. (1989), J. Invest. Dermatol., 93, 353-357). L'élasticité est exprimée comme le rapport entre l'extensibilité et recouvrance. L'analyse statistique est réalisée par le test de Wilcoxon. 1.4. évaluation du relâchement cutané Le relâchement de la peau est évalué cliniquement en aveugle sur l'avant bras face ventrale et sur la peau du visage au début du traitement (T0) et à fin du traitement (T12), par le même clinicien. Le relâchement de la peau est représenté par un score clinique variant 0 (relâchement faible ou très peu marqué) à 9 (relâchement très marqué). L'analyse statistique est réalisée par le test de Wilcoxon. 2. Résultats 2.1. effets sur 1 'aspect papyracé Ils sont illustrés dans la figure 1. Lorsqu'on observe les variations de l'aspect papyracé par rapport a l'état initial à T0, on observe pour le groupe de femmes traité avec le placebo, une augmentation des scores moyens de ce critère qui traduit une dégradation importante de l'aspect cutané en un an. Au contraire, le traitement à la DHEA par vole orale, permet non seulement d'éviter cette dégradation (cas du groupe des hommes), voire d'améliorer l'aspect papyracé (diminution des scores moyens chez les femme traitées par la DHEA). Cette variation est statistiquement significative par rapport au groupe placebo (p=0,005). Ces résultats montrent qu'après une administration par voie orale, la DHEA améliore l'aspect papyracé de la peau. 2.2.effets sur l'élasticité et le relâchement cutanés Ils sont illustrés dans le tableau 1. TABLEAU I Paramètre DHEA Placebo Sïgnificativité TO T12 TO T12 (test de Wilcoxon) Relâchement de la 6,69 6,81 6,29 6,35 P=0,5 peau du visage Relâchement de la 5,44 7,19 4,71 7 P=0,15 peau l'avant-bras Elasticité de la peau 0,36 0,31 0,34 0,38 P= 55 de l'avant-bras Ces résultats montrent que la diminution de l'aspect papyracé de la peau est pas lié à une variation de l'élasticité ou du relâchement de la peau puisque ces paramètres ne varient de manière significative après traitement à DHEA administrée par voie orale. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins un composé choisi dans le groupe constitué la déhydroépiandrostérone, ses précurseurs chimiques, ses dérivés chimiques, ses précurseurs biologiques et ses dérivés métaboliques, pour la préparation d'une composition adaptée à l'administration par voie orale et destinée à être utilisée pour reduire ou prévenir l'augmentation de l'aspect papyracé de la peau. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le précurseur biologique est choisi dans le groupe comprenant le cholestérol, la prégnénolone, la 17a-hydroxy prégnénolone, le 5-androstènediol, le sulfate de déhydroépiandrostérone, le sulfate de 17a-hydroxy prégnénolone et le sulfate de 5- androstènediol. 3. Utilisation selon la revendication 1, caracténsee en ce que le précurseur chimique est choisi dans le groupe constitué par les sapogénines et les extraits naturels les contenant. 4. Utilisation selon la revendication 1, caractérisee en ce que le dérivé métabolique est choisi dans le groupe comprenant le 5-androstène-3(3-17p-diol (adiol), le sulfate de 5-androsténe-3p-17p-diol et la 4-androstène-3 dione. 5. Utilisation selon la revendication 1, caracterisée en ce que le dérivé chimique est choisi dans le groupe constitué par les sels et les esters de la DHEA. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la composition est une composition cosmétique. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la composition est une composition dermatologique. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que les composés sont présents dans la composition en une quantité permettant leur administration, à une dose comprise entre 1 et 100 mg par jour, de préférence entre 25 et 75 mg par jour.