Brevet FR2800734A1 — publié le 20010511

CRISTAL D'ACIDE AMINÉ CHIRAL ET SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION Domaine de l'invention [0001] La présente invention concerne un a-aminoacide chiral sous forme cristalline, son procédé de préparation, ainsi que l'utilisation du dit a-aminoacide chiral en tant qu'intermédiaire de synthèse de composés organiques chiraux. État de la technique [0002] Les acides aminés sont des composés très largement utilisés dans un très grand nombre de domaines. Ils prennent notamment une place de plus en plus important dans les synthèses de composés à usage pharmaceutique, vétérinaire et phytopharmaceutique. Dans ces domaines de santé humaine, animale et végétale, il est constamment recherché des produits très actifs à faible dose. Un moyen de combiner ces deux aspects réside dans le fait d'utiliser, dans le cas de composés possédant au moins un centre d'asymétrie, uniquement l'isomère optique possédant l'activité recherchée. Il est alors nécessaire de trouver un moyen simple, économique et efficace de synthétiser cet isomère optique actif. Ce composé possède généralement une structure chimique relativement complexe, si bien que le centre de chiralité est introduit au cours de la synthèse, c'est-à-dire qu'il est apporté par un composé de structure chimique plus simple, un intermédiaire de synthèse par exemple. Parmi les intermédiaires chiraux tout à fait privilégiés, les acides aminés chiraux occupent une place prépondérante dans ces domaines de santé humaine, animale et végétale. Le problème qui se pose est donc de trouver de procédés de synthèse d'aminoacides chiraux qui soient peu onéreux, d'un accès facile du point de vue industriel, et dont les rendements soient élevés. Des procédés de préparation d'aminoacides à partir d'hydantoïnes sont connus par exemple dans les brevets JP 60224661 et JP 62103049. Ces procédés conduisent cependant à des aminoacides racémiques. Des procédés de préparation d'aminoacides chiraux sont déjà connus dans la littérature. Ils sont principalement basés sur des procédés de résolution de mélange racémiques par chromatographie liquide, résolution au moyen d'alcaloïdes ou par encore publiée n 98 06339. Ces différents procédés de résolution ou de préparation de composés chiraux présentent le problème de conduire à des produits en mélange dans le milieu réactionnel sans qu'il soit possible d'isoler facilement le produit souhaité. Un problème supplémentaire réside dans le fait que les aminoacides chiraux sont d'un degré de pureté peu satisfaisant. En effet, la synthèse de composés chimiques élaborés pour des usages en santé humaine, animale et/ou végétale impose des intermédiaires de synthèse de très grande pureté. II est bien connu par ailleurs que la pureté de tels intermédiaires chiraux est difficilement contrôlable ; il est notamment relativement difficile des puretés acceptables pour de telles synthèses, c'est-à-dire des puretés supérieures à 99 %. Or il est bien connu qu'un moyen d'obtenir une pureté élevée consiste par exemple à purifier le produit se présentant sous forme de cristal. Parmi ces techniques, on peut citer par exemple la recristallisation, qui permet, par dissolution du cristal puis recristallisation lente d'obtenir une pureté voisine de 100 %. Un problème est donc de pouvoir séparer le produit souhaité du milieu réactionnel, le produit devant avoir une pureté chimique et énantiomérique élevée Pour obtenir cette pureté élevée, il est par exemple avantageux de pouvoir disposer du produit sous forme cristalline. Or, il est bien connu de l'homme du métier que l'obtention d'aminoacides sous forme de cristaux est une opération difficile et non décrite par exemple pour l'aminoacide dénommé 2-méthyl-2-phénylglycine à partir d'un milieu réactionnel. Définition générale de l'invention [0010] Un premier objet de l'invention consiste à fournir un a-aminoacide chiral sous forme cristalline, plus particulièrement la (S)-(+)-méthylphénylglycine (ou (5)-(+)-2-phénylalanine) ou la (R)-(-)-méthylphénylglycine (ou (R)-(-)-2-phénylalanine)sous forme cristalline. Un deuxième objet de l'invention est de proposer un procédé de préparation de (S)-(+)-méthylphénylglycine ou de (R)-(-)-méthylphénylglycine, sous forme cristalline à partir d'hydantoïnes chirales. Un troisième objet de la présente invention est la synthèse de composés organiques chiraux préparés à partir de (5)-(+)-méthylphénylglycine ou de (R)-(-)-méthylphénylglycine sous forme cristalline. Définition détaillée de l'invention [0011] Ainsi, un premier objet de la présente invention concerne le cristal de (S)-(+)-2-méthyl-2-phénylglycine et le cristal de (R)-(-)-2-méthyl-2-phénylglycine (dénommées respectivement dans la suite (S)-(+)-méthylphénylglycine et (R)-(-)-méthylphénylglycine), caractérisé en ce que le monocristal est un système cristallin orthorhombique, dont les paramètres de maille sont a = 5,778 , b = 6,692 A, c = 22,127 , de groupe spatial P2,2,2,, et possédant quatre molécules par maille. Plus particulièrement, la présente invention concerne le cristal de (S)-(+)-méthylphénylglycine et le cristal de (R)-(-)-méthylphénylglycine caractérisé par les paramètres cristallographiques suivants du monocristal : # Système cristallin : orthorhombique ; # Paramètres de maille : a = 5,778 a = 90 ; b = 6,692 Â p = 90 ; c = 22,127 A y = 90 ; # Unité asymétrique : 1 molécule ; # Groupe spatial : P212121 ; *Nombre de molécules par maille : 4 ; # Volume de la maille : 855,6 3 ; # Densité calculée : 1,282 g/cm3 ; # Coefficient d'absorption Il : 0,91 cm-1 (CuKa) ; [0013] Les paramètres ci-dessus sont obtenus par broyage du produit puis analysé afin d'obtenir un diagramme expérimental de référence vis-à-vis de la résolution de la structure : à partir de cette poudre est synthétisé un monocristal dans un solvant ou un mélange de solvants approprié, par exemple l'eau, par évaporation très lente ; un appareil de diffraction X spécialement conçu pour les monocristaux, toutes les raies de diffractions sont analysées (position, intensité) ; les paramètres cristallins sont finalement obtenus à l'aide de programmes de calcul informatisés. Le cristal défini plus haut possède en outre les caractéristiques suivantes de n'être pas un solvate, c'est à dire que la molécule de (S)-(+)-méthylphénylglycine ou de (R)-(-)-méthylphénylglycine n'est pas liée (chimiquement et/ou physiquement) à une molécule de solvant, et de ne pas contenir de solvant dans la maille cristalline. (S)-(+)-méthylphénylglycine (énantiomère pur) ou de la (R)-(-)-méthylphénylglycine (énantiomère pur) sous forme cristalline, ce qui a notamment pour avantage de conférer à ce produit une grande stabilité chimique et physique dans le temps. En particulier, la (S)-(+)-méthylphénylglycine ou la (R)-(-)-méthylphénylglycine sous forme cristalline présente l'avantage de ne pas être hygroscopique, ceci permettant une manutention, un stockage et une manipulation aisée et par conséquent un atout majeur lorsque ce produit entre, comme matière première, dans la synthèse de composés organiques. Ainsi, un autre objet de la présente invention concerne le procédé de préparation de la (5)-(+)-méthylphénylglycine (ou de la (R)-(-)-méthylphénylglycine) sous forme cristalline, caractérisé en ce que : # on solubilise de la (S)-(+)-méthylphénylglycine (respectivement de la (R)-(-)-méthylphénylglycine), sous forme d'aminoacide libre ou sous forme salifiée, dans une zone de pH inférieure à environ 4,5 ou supérieure à environ 9, puis # on ramène progressivement, par ajout d'une base ou d'un acide respectivement, la valeur du pH dans une zone supérieure à environ 4,5 et inférieure à environ 9. La valeur du pH du milieu réactionnel mesurée au début de la réaction de cristallisation sera avantageusement soit très inférieure à 4,5, soit très supérieure à 9, de manière très avantageuse, soit inférieure à 2 soit supérieure à 12. Dans le procédé décrit ci-dessus, il est nécessaire de procéder à l'ajout de base ou d'acide à un milieu réactionnel parfaitement solubilisé, c'est-à-dire exempt de toute trace de composé non soluble. Ainsi, outre le fait de commencer la cristallisation à des pH de valeurs très acide ou très basique, il peut être avantageux d'ajouter un ou plusieurs solvants appropriés, permettant de solubiliser la (S)-(+)-méthylphénylglycine ou la (R)-(-)-méthylphénylglycine, sous forme d'aminoacide libre ou sous forme salifiée. De tels solvants sont les solvants habituellement utilisés pour solubiliser les aminoacides, par exemple l'eau et/ou le méthanol et/ou l'éthanol, etc. Dans les conditions décrites précédemment, les premiers cristaux apparaissent lorsque le pH atteint des valeurs comprises entre environ 8,5 et 9 ou entre environ 4,5 et 5 pH. Ces premiers cristaux apparaissent généralement sans qu'il soit nécessaire peut avantageusement être ralentivoire stoppé pour permettre une formation, un mûrissement, une croissance optimales des cristaux, ceci ayant une influence directe sur la qualité physique et chimique (rendement, pureté) des cristaux obtenus. La cristallisation est ensuite poursuivie en continuant l'ajout d'acide ou de base jusqu'à obtention d'une valeur de pH comprise entre environ 5 et 7, de préférence entre environ 5 et 6 afin de transformer en cristal la totalité de l'aminoacide. Le rendement de la cristallisation est alors optimal. Lorsque le milieu réactionnel de départ possède une valeur de pH supérieure à 9, l'acide utilisé dans la réaction de cristallisation décrite ci-dessus peut être un acide minéral ou organique. On préférera un acide de type minéral, bien qu'un acide organique convienne également. À titre d'exemple non limitatif, on peut citer parmi les acides pouvant être utilisés l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Lorsque le milieu réactionnel de départ possède une valeur de pH inférieure à 4,5, la base utilisée dans la réaction de cristallisation décrite ci-dessus peut être une base minérale ou organique. On préférera une base de type minéral, bien qu'une base organique convienne également. À titre d'exemple non limitatif, on peut citer parmi les bases pouvant être utilisées, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. Lors de la cristallisation, il peut être avantageux d'ajouter un composé facilitant l'agglomération des cristaux (en vue d'une meilleure filtrabilité par exemple) Ce composé est avantageusement choisi parmi la gamme des composés qui sont connus pour faciliter l'agglomération des cristaux. Ces composés sont ainsi par exemple choisis parmi les composés organiques aromatiques (monochlorobenzène, toluène, etc....). II est possible d'augmenter encore les rendements, en quantité de cristaux, en opérant la réaction de cristallisation à partir de solutions de (5)-(+)-méthylphénylglycine ou de (R)-(+)-méthylphénylglycine fortement concentrées en aminoacide (libre ou salifié). La cristallisation sera ainsi avantageusement effectuée à partir de solutions dont la concentration en aminoacide est comprise entre 4 % et 50 % en volume. Des concentrations inférieures à 4 % conduisent également à la formation de cristaux, mais les rendements seront moins élevés. La limite supérieure de 50 % est donnée à titre indicatif, mais il est bien compatibles avec la formation des cristaux souhaités. II peut être également avantageux de solubiliser la (S)-(+)-méthylphénylglycine ou la (R)-(-)-méthylphénylglycine, sous forme salifiée, à l'aide d'un solvant, l'eau par exemple, saturé en sel, par exemple du chlorure de sodium, du sulfate de sodium ou autre. En outre, afin de solubiliser l'ensemble du milieu réactionnel, il peut être également avantageux de chauffer le milieu réactionnel pour obtenir une parfaite solubilité avant de procéder à l'étape de cristallisation. Cette étape de chauffage est particulièrement adaptée lorsque le solvant est saturé en sel. La température à laquelle est chauffé le milieu réactionnel doit être suffisante pour permettre la solubilisation totale du sel d'aminoacide ainsi que de toutes les entités présentes dans le milieu. De manière avantageuse, le milieu réactionnel est chauffé à une température comprise entre 50 C et 100 C, de préférence entre 65 C et 85 C. Dans le cas où le milieu réactionnel, contenant l'aminoacide solubilisé et devant être cristallisé, contient d'autres entités non solubles, il est alors possible d'ajouter un co-solvant. Ce co-solvant aura pour effet d'obtenir un milieu réactionnel exempt de tout insoluble, ce qui est nécessaire pour commencer la réaction de cristallisation. Ce co-solvant est avantageusement choisi parmi les solvants classiques miscibles à l'eau, tel que par exemple un alcool, comme le méthanol, l'éthanol, ou encore des solvants comme la diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. Lorsque la réaction de cristallisation est terminée, le milieu réactionnel contenant la (5)-(+)-méthylphénylglycine (ou de (R)-(-)-méthylphénylglycine) sous forme de cristal en suspension, est alors filtré, selon des méthodes classiques de filtration, puis les cristaux sont lavés et séchés, selon des techniques classiques connues en soi. Dans le cas où la réaction de cristallisation a été effectuée à chaud, il est alors avantageux de réaliser la filtration à chaud, à une température sensiblement équivalente. La (S)-(+)-méthylphénylglycine ou la (R)-(-)-méthylphénylglycine (formes libres ou formes salifiées) devant être cristallisées, sont elles-mêmes obtenues selon des techniques classiques connues de l'homme du métier et aisément accessibles électroniques. À titre d'exemple, le sel de (S-(+)-méthylphénylglycine ou de (R)-(-)-méthylphénylglycine peut être obtenu par hydrolyse de phénylhydantoïnes, comme décrit dans la demande de brevet non encore publiée N 9900202 dont le contenu est inclus ici par référence. D'autres exemples de préparation de (S)-(+)-méthylphénylglycine ou de (R)-(-)-méthylphénylglycine sont ceux mettant en #uvre des réactions de synthèse asymétrique, de dédoublement, d'enrichissement de balancement, de catalyse enzymatique, comme décrit par exemple dans la demande de brevet français n 2778671 dont le contenu est inclus ici par référence. Il est bien entendu que la (S)-(+)-méthylphénylglycine ou la (R)-(-)-méthylphénylglycine qui peuvent être mises en #uvre dans le procédé de la présente invention peuvent être obtenues selon toutes méthodes connues de l'homme du métier. La (5)-(+)-méthylphénylglycine ou la (R)-(-)-méthylphénylglycine sous forme cristalline telles qu décrites précédemment trouvent une application tout particulièrement intéressante en tant qu'intermédiaires de synthèse dans l'élaboration de matières actives chirales utiles notamment en thérapeutique ou en agriculture. Ainsi, un autre objet de la présente invention concerne le procédé de préparation de certaines 2-imidazoline-5-ones et 2-imidazoline-5-thiones de formule (A) à partir de (S)-(+)-méthylphénylglycine ou de (R)-(-)-méthylphénylglycine substantiellement obtenues sous forme de cristal selon le procédé de la présente invention. Les composés de formule (A) définis ci-dessous sont utiles notamment comme produits phytosanitaires et sont décrits notamment dans la demande de brevet EP-A-0 629 616. Ces composés répondent à la formule générale (A) : dans laquelle : # W représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe S=O ; # M représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical CH2, éventuellement halogéné ; # p est un nombre entier égal à 0 ou 1 ; # R3 représente : - un hydrogène ou un radical C,-C2 alkyle éventuellement halogéné, lorsque p égale 0 ou (M)p est un radical CH2, - un radical C1-C2 alkyle éventuellement halogéné, lorsque (M)p représente un atome d'oxygène ou de soufre ; # R4 représente : - l'atome d'hydrogène, ou - un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou - un radical alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, haloalkyle, cyanoalkyle, thiocyanatoalkyle, alcényle ou alcynyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou - un radical dialkylaminoalkyle, alkoxycarbonylalkyle, ou N-alkylcarbamoylalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, ou - un radical N,N-dialkylcarbamoylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, ou - un radical aryle, comprenant phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle, pyrazinyle, benzothiényle, benzofuryle, quinolinyle, isoquinolinyle, ou méthylène dioxyphényle, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements choisis parmi R6, ou - un radical arylalkyle, aryloxyalkyle, arylthioalkyle ou arylsulfonylalkyle, les termes aryle et alkyle ayant les définitions données ci-dessus ; # R5 représente : - l'hydrogène, ou un radical alkyle, haloalkyle, alkylsulfonyle, haloalkylsulfonyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou, - un radical alkoxyalkyle, alkylthioakyle, acyle, alcényle, alcynyle, haloacyle, alkoxycarbonyle, haloalkoxycarbonyle, alkoxyalkylsulfonyle, cyanoalkylsulfonyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone ou - un radical alkoxyalkoxycarbonyle, alkylthioalkoxycarbonyle, cyanoalkoxycarbonyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou, - le radical formyle ou un radical cycloalkyle, alkoxyacyle, alkylthioacyle, cyanoacyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou, - un radical cycloalkylcarbonyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone ou, - un radical phényle; arylalkylcarbonyle, notamment phénylacétyle et phénylpropionyle, arylcarbonyle, notamment benzoyle, éventuellement substitué par 1 à 3 groupes parmi R6, thiénylcarbonyle, furylcarbonyle, pyridylcarbonyle, benzyloxycarbonyle, furfuryloxycarbonyle, tétrahydro- furfuryloxycarbonyle, thiénylméthoxycarbonyle, pyridylméthoxy- carbonyle, phénoxycarbonyle ou phénylthiolcarbonyle, le radical phényle étant lui-même éventuellement substitué par 1 à 3 groupement choisis parmi R6, alkylthiolcarbonyle, haloalkylthiolcarbonyle, alkoxyalkylthiol- carbonyle, cyanoalkylthiolcarbonyle, benzylthiolcarbonyle, furfurylthiol- carbonyle, tétrahydrofurfurylthiolcarbonyle, thiénylméthylthiolcarbonyle, pyridylméthylthiolcarbonyle, ou arylsulfonyle ou - un radical carbamoyle éventuellement mono ou disubstitué par : - un groupe alkyle ou haloalkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupe cycloalkyle, alcényle ou alcynyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, - un groupe alkoxyalkyle, alkylthioalkyle ou cyanoalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone ou, - un phényle éventuellement substitué par 1 à 3 groupement R6 ; - un groupement sulfamoyle éventuellement mono ou disubstitué par : - un groupe alkyle ou haloalkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupe cycloalkyle, alcényle ou alcynyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, - un groupe alkoxyalkyle, alkylthioalkyle ou cyanoalkyle de 2 à 6 atomes de carbone ou - un phényle éventuellement substitué par 1 à 3 groupement R6 ; - un groupe alkylthioalkylsulfonyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone ou cycloalkylsulfonyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ; - R4 et R5 pris ensemble peuvent également former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou pipérazino éventuellement substitué par un radical alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone. # R6 représente : - un atome d'halogène ou - un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio ou alkylsulfonyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou - un radical cycloalkyle, halocycloalkyle, alcényloxy, alcynyloxy, alcénylthio, alcynylthio contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou - le groupe nitro ou cyano ou - un radical amino éventuellement mono ou disubstitué par un radical alkyle ou acyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxycarbonyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, - un radical phényle, phénoxy ou pyridyloxy, ces radicaux étant éventuellement substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi R7 et # R7 représente : - un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore, le brome, l'iode ou, - un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou - un radical alkoxy ou alkylthio contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou, - un radical haloalkoxy ou haloalkylthio contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou, - un radical nitrile ou nitro. Le procédé de préparation des composés de formule (A) peut être représenté par le schéma suivant : schéma dans lequel, le radical R, représente le radical méthyle, le radical R2 représente le radical phényle, les radicaux R3, R4, R5, M, p et W sont tels que définis pour les composés de formule (A), R représente un radical hydroxy, alkoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, benzyloxy, un radical amino, alkylamino ou dialkylamino, un radical alkylamino contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et X représente un groupement partant tel qu'un atome d'halogène, choisi parmi chlore, brome et iode, ou un radical sulfate, ou alkylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy. Dans le schéma précédent : # les étapes (a), (b), (c) et (d) sont décrites dans le brevet WO-98/03490 dont le détail est incorporé ici par référence ; # l'étape (e) est décrite dans le brevet EP-A-0 629 616 dont le détail est incorporé ici par référence. Un composé de formule (A) tout particulièrement préféré et qui peut être synthétisé à partir de l'aminoacide sous forme de cristal selon la présente invention est la (45)-4-méthyl-2-méthylthio-4-phényl-l-phénylamino-2-imidazoline-5-one, cas particulier des composés de formule (A) pour lequel l'atome de carbone asymétrique est de configuration S, W représente l'atome d'oxygène, M représente l'atome de soufre, p représente 1, R3 représente le radical méthyle, R4 représente le radical phényle, et R5 représente l'hydrogène. L'exemple suivant a pour but d'illustrer la présente invention et ne doit en aucun cas être compris comme ayant un caractère limitatif. Exemple : Formation de cristaux de (S)-(+)-méthylphénylglycine Une solution saline basique comprenant le sel de sodium de (S)-(+)-méthylphénylglycine est portée à environ 70 C. Le milieu réactionnel est neutralisé avec de l'acide sulfurique (95 %), sous agitation lente (300 tours/minute). L'addition d'acide sulfurique est menée sur une durée d'environ 5 heures, en deux parties : (1) environ 15 % du volume total d'acide sulfurique est ajouté jusqu'à ce que la valeur du pH du milieu réactionnel passe de 10 à 8,8. Les premiers cristaux apparaissent alors. L'adition d'acide est alors stoppée afin de permettre la croissance des cristaux. Le milieu réactionnel est maintenu pendant une heure à 72 C, sous agitation, à pH compris entre 8,8 et 8,6 ; (2) la quantité restante d'acide sulfurique est alors ajoutée pendant une durée de 4 heures, jusqu'à ce qu'un pH stable de valeur 5 à 6 soit obtenu pendant au moins une demi-heure. Si le pH tend à passer en dessous de 5, une petite quantité d'hydroxyde de sodium à 20 % peut être ajoutée afin de maintenir le pH dans une zone comprise entre 5 et 7. La suspension de cristaux de (S)-(+)-méthylphénylglycine est alors filtrée à chaud (environ 70 C). Les cristaux obtenus sont lavés une fois à l'eau (température 20 à 25 C) afin d'éliminer les eaux-mères, puis une fois avec du méthanol (température 20 à 25 C) pour éliminer l'eau. L'aminoacide sous forme cristalline est finalement séché sous pression réduite (50 mbars) à 100 C pour être stocké. REVENDICATIONS 1. Composé qui est la (S)-(+)-méthylphénylglycine sous forme cristalline, caractérisé en ce que le monocristal est un système cristallin orthorhombique, dont les paramètres de maille sont a = 5,778 , b = 6,692 , c = 22,127 , de groupe spatial P2,2,2,, et possédant quatre molécules par maille. 2. Composé qui est la (R)-(-)-méthylphénylglycine sous forme cristalline, caractérisé en ce que le monocristal est un système cristallin orthorhombique, dont les paramètres de maille sont a = 5,778 A, b = 6,692 A, c = 22,127 A, de groupe spatial P2,2,2,, et possédant quatre molécules par maille. 3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé par les paramètres cristallographiques suivants du monocristal : # Système cristallin : orthorhombique ; # Paramètres de maille : a = 5,778 [alpha] = 90 ; b = 6,692 Â ss = 90 ; c = 22,127 A y = 90 ; # Unité asymétrique : 1 molécule ; # Groupe spatial : P2,2,2, ; # Nombre de molécules par maille : 4 ; # Volume de la maille : 855,6 3 ; # Densité calculée : 1,282 g/cm3 ; # Coefficient d'absorption Il : 0,91 cm-1 (CuKa) ; 4. Procédé de préparation de (S-(+)-2-méthyl-2-phénylglycine ou de (R)-(-)-2-méthyl-2-phénylglycine sous forme cristalline, caractérisé en ce que : # on solubilise de la (S)-(+)-2-méthyl-2-phénylglycine (respectivement de la (R)-(-)-2-méthyl-2-phénylglycine), sous forme d'aminoacide libre ou sous forme salifiée, dans une zone de pH inférieure à environ 4,5 ou supérieure à environ 9, puis # on ramène progressivement, par ajout d'une base ou d'un acide respectivement, la valeur du pH dans une zone supérieure à environ 4,5 et inférieure à environ 9. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la solubilisation est réalisée dans une zone de pH inférieure à 2 ou supérieure à 12. 6. Procédé selon l'une des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce l'aminoacide, sous forme d'aminoacide libre ou sous forme salifiée est solubilisé par un solvant. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant est l'eau et/ou le méthanol et/ou l'éthanol. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le solvant est saturé en sel. 9. Procédé selon l'une des revendications 4 à 8, caractérisé en ce que, après l'apparition des premiers cristaux, l'ajout de base ou d'acide est ralenti voire stoppé. 10. Procédé selon l'une des revendications 4 à 9, caractérisé en ce que l'ajout d'acide ou de base est maintenu jusqu'à obtention d'une valeur de pH comprise entre environ 5 et 7, de préférence entre environ 5 et 6. 11. Procédé selon l'une des revendications 4 à 10, caractérisé en ce que l'acide utilisé est un acide minéral ou organique, de préférence un acide minéral, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. 12. Procédé selon l'une des revendications 4 à 10, caractérisé en ce que la base utilisée est une base minérale ou organique, de préférence une base minérale, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. 13. Procédé selon l'une des revendications 4 à 12, caractérisé en ce que l'on ajoute, lors de la cristallisation un composé facilitant l'agglomération des cristaux choisi parmi les composés organiques aromatiques. 14. Procédé selon l'une des revendications 4 à 13, caractérisé en ce que la cristallisation est effectuée à partir de solutions dont la concentration en aminoacide est comprise entre 4 % et 50 % en volume. 15. Procédé selon l'une des revendications 4 à 14, caractérisé en ce que la cristallisation est effectuée à partir de solutions dont la concentration en aminoacide est comprise entre 4 % et 50 % en volume. 16. Procédé selon l'une des revendications 4 à 15, caractérisé en ce que le milieu réactionnel est chauffé à une température comprise entre 50 C et 100 C, de préférence entre 65 C et 85 C. 17. Procédé selon l'une des revendications 4 à 16, caractérisé en ce que l'on ajoute au milieu réactionnel un co-solvant miscible à l'eau. 18. Utilisation des composés sous forme cristalline selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation des composés de formule (A) : dans laquelle: # W représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe S=O ; # M représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical CH2, éventuellement halogéné ; # p est un nombre entier égal à 0 ou 1 ; # R3 représente : - un hydrogène ou un radical C,-C2 alkyle éventuellement halogéné, lorsque p égale 0 ou (M)p est un radical CH2, - un radical C1-C2 alkyle éventuellement halogéné, lorsque (M)p représente un atome d'oxygène ou de soufre ; # R4 représente : - l'atome d'hydrogène, ou - un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou - un radical alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, haloalkyle, cyanoalkyle, thiocyanatoalkyle, alcényle ou alcynyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou - un radical dialkylaminoalkyle, alkoxycarbonylalkyle, ou N-alkylcarbamoylalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, ou - un radical N,N-dialkylcarbamoylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, ou - un radical aryle, comprenant phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle, pyrazinyle, benzothiényle, benzofuryle, quinolinyle, isoquinolinyle, ou méthylène dioxyphényle, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements choisis parmi R6, ou - un radical arylalkyle, aryloxyalkyle, arylthioalkyle ou arylsulfonylalkyle, les termes aryle et alkyle ayant les définitions données ci-dessus ; # R5 représente : - l'hydrogène, ou un radical alkyle, haloalkyle, alkylsulfonyle, haloalkylsulfonyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou, - un radical alkoxyalkyle, alkylthioakyle, acyle, alcényle, alcynyle, haloacyle, alkoxycarbonyle, haloalkoxycarbonyle, alkoxyalkylsulfonyle, cyanoalkylsulfonyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone ou - un radical alkoxyalkoxycarbonyle, alkylthioalkoxycarbonyle, cyanoalkoxycarbonyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou, - le radical formyle ou un radical cycloalkyle, alkoxyacyle, alkylthioacyle, cyanoacyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou, - un radical cycloalkylcarbonyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone ou, - un radical phényle ; notamment phénylacétyle et phénylpropionyle, arylcarbonyle, notamment benzoyle, éventuellement substitué par 1 à 3 groupes parmi R, thiénylcarbonyle, furylcarbonyle, pyridylcarbonyle, benzyloxycarbonyle, furfuryloxycarbonyle, tétrahydro- furfuryloxycarbonyle, thiénylméthoxycarbonyle, pyridylméthoxy- carbonyle, phénoxycarbonyle ou phénylthiolcarbonyle, le radical phényle étant lui-même éventuellement substitué par 1 à 3 groupement choisis parmi R6, alkylthiolcarbonyle, haloalkylthiolcarbonyle, alkoxyalkylthiol- carbonyle, cyanoalkylthiolcarbonyle, benzylthiolcarbonyle, furfurylthiol- carbonyle, tétrahydrofurfurylthiolcarbonyle, thiénylméthylthiolcarbonyle, pyridylméthylthiolcarbonyle, ou arylsulfonyle ou - un radical carbamoyle éventuellement mono ou disubstitué par : - un groupe alkyle ou haloalkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupe cycloalkyle, alcényle ou alcynyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, - un groupe alkoxyalkyle, alkylthioalkyle ou cyanoalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone ou, - un phényle éventuellement substitué par 1 à 3 groupement R6 ; - un groupement sulfamoyle éventuellement mono ou disubstitué par : - un groupe alkyle ou haloalkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupe cycloalkyle, alcényle ou alcynyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, - un groupe alkoxyalkyle, alkylthioalkyle ou cyanoalkyle de 2 à 6 atomes de carbone ou - un phényle éventuellement substitué par 1 à 3 groupement R6 ; - un groupe alkylthioalkylsulfonyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone ou cycloalkylsulfonyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ; - R4 et R5 pris ensemble peuvent également former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou pipérazino éventuellement substitué par un radical alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone. # R6 représente : - un atome d'halogène ou - un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio ou alkylsulfonyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou - un radical cycloalkyle, halocycloalkyle, alcényloxy, alcynyloxy, alcénylthio, alcynylthio contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou - le groupe nitro ou cyano ou - un radical amino éventuellement mono ou disubstitué par un radical alkyle ou acyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxycarbonyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, - un radical phényle, phénoxy ou pyridyloxy, ces radicaux étant éventuellement substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi R7, et # R7 représente : - un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore, le brome, l'iode ou, - un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou - un radical alkoxy ou alkylthio contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou, - un radical haloalkoxy ou haloalkylthio contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou, - un radical nitrile ou nitro. 19. Utilisation selon la revendication 18, caractérisé en ce que le composé de formule (A) est la (4S)-4-méthyl-2-méthylthio-4-phényl-1-phénylamino-2-imidazoline-5-one, cas particulier des composés de formule (A) pour lequel l'atome de carbone asymétrique est de configuration S, W représente l'atome d'oxygène, M représente l'atome de soufre, p représente 1, R3 représente le radical méthyle, R4 représente le radical phényle, et R5 représente l'hydrogène. 20. Utilisation selon l'une des revendications 18 ou 19, caractérisé en ce que les composés de formule (A) sont obtenus selon le schéma suivant : schéma dans lequel, le radical R1 représente le radical méthyle, le radical R2 représente le radical phényle, les radicaux R3, R4, R5, M, p et W sont tels que définis pour les composés de formule (A), R représente un radical hydroxy, alkoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, benzyloxy, un radical amino, alkylamino ou dialkylamino, un radical alkylamino contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et X représente un groupement partant tel qu'un atome d'halogène, choisi parmi chlore, brome et iode, ou un radical sulfate, ou alkylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy.