Brevet FR2802099A1 — publié le 20010615

La présente invention concerne le thiosalicylate de zinc à l'état micronisé, son utilisation comme produit dermo-cosmétique utile dans le traitement de l'acné et/ou de la dermite séborrhéique, seul ou en association synergique avec d'autres principes actifs tels que le rétinal et les dérivés imidazolés, ainsi que sa présentation particulière sous forme de patch. Il convient de rappeler que dans l'organisme, le zinc tient une place importante dans la biologie des métallo-enzymes, la synthèse protéique, le métabolisme des hormones et les phénomènes immunologiques. Un déficit expérimental entrave la division et la différenciation cellulaire. Ainsi, le zinc intervient dans le renouvellement de tout nouveau tissu (Clinical, biochemical, and pharmacological role of zinc - A.S. Prasad - Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.-1979-20, 393-426). La peau et les phanères (Zinc et peau - Dermatologie - 2ème édition-2-1980) renferment 20 % de la teneur globale en zinc ; il y joue notamment un rôle dans les processus de kératinisation. L'acrodermatite entéropathique, carence héréditaire en zinc, se caractérise par l'apparition précoce de lésion cutanées associées à une alopécie et à des troubles de la cicatrisation. Historiquement, le premier composé à base de zinc utilisé par voie locale fût l'oxyde de zinc, comme protecteur isolant et cicatrisant. L'efficacité du zinc dans l'acné inflammatoire remonte à 1970 ; différents sels sont utilisés (gluconate, sulfate, etc...). Il joue également un rôle dans le traitement de la dermite séborrhéique. Au niveau des états pelliculaires, la pyrithione de zinc ou encore l'undécylénate de zinc sont des actifs largement employés, agissant notamment par leur composante antimicrobienne. Enfin, par son action sur la prolifération kératinocytaire, le zinc est également intéressant dans le traitement du psoriasis. Concernant la dermatite atopique, l'effet bénéfique du zinc est soulevé, mais n'a pas été démontré de manière formelle à ce jour. Parmi les brevets récents portant sur de nouveaux dérivés du zinc, on peut citer à titre d'exemple, la demande de Kappa Pharmaceuticals (W098/17269) portant sur des sels d'acides linoléïques conjugués pour traiter les désordres cutanés. Lorsque l'on s'intéresse à la physio-pathologie de l'acné, on constate que plusieurs facteurs participent au développement de l'acné qui réalise une follicule comédonienne ("Physiopathologie de l'acné", S. Hilab, BEDC, 1998,6, 5,155- 162). Au sein du follicule pilo-sébacé, il existe une interaction entre ces facteurs qui sont au nombre de 4 : - la séborrhée, qui est sous dépendance des androgènes, notamment de la testostérone et de sa transformation en dihydrotestostérone par la 5a-réductase. C'est l'isoenzyme de type 1 qui est impliquée dans l'acné, avec des taux d'activité 2 à 20 fois plus élevés que la normale ; - l'hyperkératinisation du follicule, avec hyperplasie de la couche granuleuse et hypertrophie de la couche cornée. Plusieurs facteurs sont incriminés, notamment des modifications dans la composition du sébum (élévation des taux de squalène, déficit en acide linoléïque, etc.) ; la colonisation par des microorganismes (dont Propionibacterium acnes), qui est une conséquence de la comédogénèse ; - l' inflammation, où P. acnes est largement impliqué : il possède notamment une lipase capable d'hydrolyser les triglycérides du sébum en acides gras irritants. Par la production de facteurs chimiotactiques et le déclenchement de réactions immunologiques, il propage ainsi l'inflammation avec rupture de la paroi folliculaire. Bien que l'isotrétinoïne ait transformé le pronostic des grandes acnés nodulokystiques, et les anti-androgènes celui des acnés féminines sévères avec hyper-androgénie, le traitement local reste cependant indiqué dans la grande majorité des acnés, parfois accompagné d'une brève antibiothérapie par voie générale. Les principales molécules du traitement local ("Quoi de neuf dans le traitement de l'acné ? " F. Daniel, B. Dreno, M. Chivot, N. Auffret, Réalités thérapeutiques en DermatoVénérologie, n 57, avril 96. "Actualités des traitements de l'acné. Première partie : traitements locaux" G. Tillès, BEDC, 1994,2, 7,312-321) sont représentées par : . Les rétinoïdes : L'adapalène fait partie des rétinoïdes de 2ème génération. La molécule a une affinité assez spécifique pour le récepteur de l'acide rétinoïque RAR-y (exprimé dans le kératinocyte en phase terminale) et ne se lie pas à la protéine porteuse CRABP, ce qui améliorerait sa biodisponibilité intracellulaire. En application locale, elle est aussi efficace que les rétinoïdes de 1ère génération sur les lésions rétentionnelles ; semble plus précocement efficace sur les lésions inflammatoires que les rétinoïdes de référence (trétinoïne et isotrétinoïne). Ces molécules restent contre-indiquées chez la femme enceinte, de par leur potentiel tératogène. . Le peroxyde de benzoyle : Il exerce une activité bactéricide sur P. acnes ; il est peu comédolytique. Il peut entraîner des irritations et présente aussi un risque de photo-sensibilisation. On l'associe volontiers à d'autres molécules : association à l'érythromycine pour empêcher la sélection de nouvelles souches résistantes ; synergie d'action avec la trétinoïne... . L'acide azélaïque : Il est utilisé pour ses propriétés anti-microbiennes. Sa tolérance est meilleure que celle de la trétinoïne ou du peroxyde de bonzoyle, mais son intérêt dans l'acné reste faible. . Le nicotinamide : Il est utilisé pour son activité anti-inflammatoire. Cet effet semble être la résultante d'une action sur différents facteurs de l'inflammation (inhibition du chimiotactisme des neutrophiles, inhibition du relargage d'histamine à partir des mastocytes, etc.). Il n'a aucune action sur la flore bactériologique de l'acné. . Les acides alpha-hydroxylés : Leur activité est fonction de la concentration, mais aussi de la longeur de la chaîne carbonée et du pH. Ils sont employés dans le traitement de l'acné. Ils diminuent l'hyperkératinisation folliculaire, grâce à leur action de réduction de la cohésion cornéocytaire au niveau de la partie supérieure des follicules pileux. Des associations à d'autres traitements sont rencontrées (complémentarité d'action avec le peroxyde de benzoyle, etc.). Les traitements hormonaux locaux ont une efficacité clinique très décevante. Quant à la question de l'efficacité respective de l'antibiothérapie locale et de l'antibiothérapie générale, elle est souvent contreversée. Le thiosalicylate de zinc micronisé répond à la formule suivante : Il a fait l'objet, dans l'art antérieur, d'un brevet EP 37318 portant sur des dérivés métalliques de l'acide thiobenzoïque, utilisés notamment pour le traitement et la prévention des pellicules. La présente invention vise le thiosalicylate de zinc à l'état micronisé utile en tant que produit dermo-cosmétique en particulier, destiné au traitement de l'acné et/ou de la dermite séborrhéïque. Selon une autre caractéristique de la présente invention, le thisalicylate de zinc présente une dimension moyenne de particules comprise entre 1 et 20 um et de préférence entre 2 et 5 um. De préférence encore, le profil de dispersion granulométrique s'étend de 0,3 à 6 um. L'invention s'étend également à des compositions dermatologiques destinées au traitement de l'acné et/ou de la dermite séborrhéïque, caractérisées en ce qu'elles comportent un excipient permettant son application topique ainsi qu'un principe actif comportant le thiosalicylate de zinc micronisé précédemment défini. Tel que cela sera illustré plus en détails ultérieurement, une telle composition selon l'invention peut également incorporer un principe actif comprenant une association de thiosalicylate de zinc micronisé avec du rétinal, de préférence à raison d'environ 0,05 % en poids de rétinal et d'environ 4% en poids de thiosalicylate de zinc micronisé. Les compositions dermatologies selon l'invention peuvent également incorporer à titre de principe actif, une association de thiosalicylate de zinc micronisé avec un antifongique choisi parmi les dérivés imidazolés en particulier le clotrimazole, la pyrithione de zinc, le cyclopirox et le sulfure de sélénium. Selon un premier aspect de l'invention, ces compositions dermatologiques peuvent se présenter sous la forme d'un gel traitant, d'une émulsion légère, d'un gel hydro-alcoolique, d'une crème traitante, d'un shampoing traitant, d'un masque capillaire ou d'un aérosol. Le procédé d'obtention décrit ci-dessous n'est qu'un des exemples de fabrication du thiosalicylate de zinc micronisé, et ne limite en rien la façon de l'obtenir. Il peut donc être obtenu en faisant réagir de l'acide thiosalicylique dissous dans une solution renfermant de la soude, dans laquelle on ajoute progressivement une solution de sulfate de zinc. Le mélange réactionnel précipite et on récupère le thiosalicylate de zinc formé. Ce dernier peut être purifié de manière à obtenir une poudre titrant à 99 %, poudre qui sera par la suite micronisée conformément à l'invention pour faciliter sa mise en formulation et surtout optimiser l'atteinte de la cible. L'analyse photographique en microscopie électronique à transmission de biopsies de peau de porc, préalablement traitée par des préparations à base de thiosalicylate de zinc micronisé, permet de visualiser la présence de particules : . au niveau de la couche cornée, dans les cellules desquamantes ; . à l'abouchement de l'orifice pilo-sébacé. L'examen microscopique de biopsies de peau après application de la préparation, suivie d'un rinçage, confirme l'effet rémanent des particules micronisées. La micronisation du thiosalicylate de zinc peut être avantageusement réalisée par une technique faisant appel à un microniseur à jets d'air, il s'agit par exemple d'un appareil de référence ALPINE 200 AS@ (diamètre : 200 mm). Les conditions opératoires de micronisation de thiosalicylate de zinc suivantes, avec un tel appareil ALPINE 200 AS@ se sont avérées conduire à des résultats parfaitement satisfaisants dans la pratique : . Pression d'air : 6 bar . Débit d'air : 180 m3/h . Débit en produit : 25 à 30 kg/h Le contrôle granulométrique est conduit dans la pratique sur Compteur Coulter Multisizer II ou sur un granulomètre laser Coulter LS 230. Le thiosalicylate de zinc micronisé possède des propriétés qui lui permettent d'agir sur toutes les composantes de l'acné, tout en ayant une excellente tolérance cutanée. En premier lieu, il exerce ; . Une action sur l'hyperkératinisation ; Le thiosalicylate de zinc micronisé possède un pouvoir comédolytique, objectivé selon la méthode in vivo suivante, dans laquelle les actifs sont véhiculés dans une émulsion Huile dans Eau, seul le pH étant différent : pH 4 pour l'émulsion à l'acide rétinoïque, et pH = 7 pour l'émulsion au thiosalicylate de zinc micronisé. Des lapins (Néo-Zélandais ; 2 à 2.2 kg ; n = 5 à 6 par groupe) sont rasés au niveau de la face externe des deux oreilles. 0,5 ml d'une solution à 1% de coaltar est appliqué par massage au doigt ganté sur la zone tondue des oreilles droite et gauche, une fois par jour, pendant cinq jours consécutifs pendant deux semaines (Phase d'induction des comédons). Après induction des comédons, chaque jour, pendant deux semaines consécutives 0,5 ml d'émulsion est appliqué par massage au doigt ganté sur la zone tondue de l'oreille droite. Le lendemain de la dernière application, après euthanasie, un prélèvement de l'oreille (diamètre 8mm ; est effectué. Les prélèvements sont placés dans du formol à 10 % en vue de l'étude histologique ; une cotation est effectuée selon l'échelle de FULTON (FULTON J. E. et coll : Cutis 1976,17, 344- 351) . L'analyse statistique a été effectuée au moyen d'un test de #2 par rapport au groupe témoin ou excipient (oreille gauche). Les résultats sont reportés dans le Tableau 1 ci-après. TABLEAU 1 Stade I Stade II Stade))) Stade IV Stade V Résultats statistiques (#2) Groupe 1 Témoin 0 0 5 1 0 Thiosalicyl ate de zinc micronisé 0 6 0 0 0 p (4%) Le thiosalicylate de zinc micronisé à 4% démontre une activité comédolytique statistiquement significative. Ces travaux ont été complétés par une étude fonction-dose, qui a confirmé que le pouvoir comédolytique du thiosalicylate de zinc était dose-dépendant. Par ailleurs, des travaux antérieurs sur souris Rhino (Comedolytic effect of topical rétinaldéhyde in the Rhino Mouse Model - L. Fort-Lacoste, Y. Verscheure, J. Tisne-Versailles, R. Navarro - Dermatology, 1999,1, 64, suppl. 1, p. 33-35) avaient permis de démontrer que le rétinaldéhyde à 0,05 % avait le même niveau d'activité de l'acide rétinoïque à 0,025 %. Nous obtenons, en associant le rétinaldéhyde à 0. 05 % et le thiosalicylate de zinc micronisé à 4%, le niveau d'activité de l'acide rétinoïque à 0,05 %, cette association synergique augmentant de manière significative le pouvoir comédolytique du rétinaldéhyde, comme le montre le Tableau 2 suivant : TABLEAU 2 Stade # Stade Il Stade III Stade IV Stade V Résultats statistiques (chi carré) Acide Groupe 1 rétinoïque (0,05%) 5 0 0 0 0 p Témoin 0 3 2 0 0 Rétinal Groupe 2 (0,05%) 1 5 0 0 0 p Témoin 0 1 4 1 0 Rétinal (0,05%) + Groupe 3 Thiosalicyl ate de zinc micronisé p (4%) 5 0 0 0 0 Témoin 0 3 1 1 0 Une activité anti-inflammatoire : Elle a été objectivée, dans un premier temps, in vitro sur la production d'un des médiateurs de l'inflammation, la prostaglandine 6KFla, induite chez des kératinocytes humains par un stimulant de la cascade de l'acide arachidonique, le ionophore calcique A23187. Elle a permis de démontrer une activité anti-inflammatoire significative du thisolicylate de zinc micronisé, fonction-dose. Elle a été ensuite confirmée in vivo sur le modèle suivant : Des lots de 10 souris (Swiss mâles ; 18 et 20 g) ont été utilisés. Les préparations renfermant les principes actifs sont appliquées (50ul) sur les 2 faces du pavillon auriculaire des deux oreilles. Après massage et contact 30 min, les oreilles sont essuyées puis rincées à l'eau distillée. 30 min plus tard, 25ul d'une solution d'acide arachidonique (2mg ; dissous dans l'acétone) sont déposés au niveau de l'oreille droite et 25ul d'acétone (solvant) sur l'oreille gauche. 60 min après l'application de l'agent inflammatoire ou de son solvant, les animaux sont euthanasiés. Un disque (diamètre 6 mm ; Biopsy-punch) est prélevé sur chaque oreille et aussitôt pesé. L'#dème a été quantifié par la différence entre les poids des oreilles (poids oreille droite - poids oreille gauche). Au cours de cette étude, l'activité anti-inflammatoire du clotrimazole, molécule imidazolée antifongique, a été évaluée, seule ou associée au thiosalicylate de zinc micronisé, comparativement au kétoconazole, antifongique imidazolé utilisé comme référence. Résultats : Groupes Produit Différences des % Inhibition poids oreilles droitegauche (en mg) I Excipient 5,61 + 0,35 II Clotrimazole 5,25+0,73 -6% III Thiosalicylate de zinc 5,54 ~ 0,59 0% IV Thiosalicylate de zinc 4,19 ~ 0,75 -25% + Clotrimazole V Kétoconazole 4,87 ~ 0,53 -13% Valeur moyenne + E. S.M. (Ecart Standard Moyen) Si on se place à des doses où le clotrimazole et le thiosalicylate de zinc micronisé utilisés seuls ne démontrent pas encore d'activité, on observe déjà l'effet antiinflammatoire en les associant à ces mêmes doses "infra"-actives. L'activité est donc potentialisée par l'association de ces deux molécules, qui présente donc un intérêt dans le traitement de la dermite séborrhéïque de l'adulte. L'effet anti- inflammatoire de l'association est supérieur à celui du kétoconazole, un des imidazolés de référence dans le traitement de cette pathologie. Une action sur la séborrhée : Le thiosalicylate de zinc micronisé inhibe la 5aréductase, enzyme catalysant l'hydroxylation de la testostérone en 5a-dihydrotestostérone, métabolite à fort pouvoir androgénique qui régule en particulier le métabolisme de la glande sébacée. Cette activité a été démontrée in vitro sur des fibroblastes dermiques humains normaux en culture mono-couche, en utilisant de la testostérone radiomarquée comme substrat. En présence de thiosalicylate de zinc micronisé à 2ug/ml, on observe une inhibition de 19 % de l'activité de la 5a-réductase. Une activité anti-microbienne : Le thiosalicylate de zinc micronisé a un spectre d'activité anti-microbienne, notamment sur les levures (par exemple sur P. ovale : CMI Une activité anti-radicalaire : Cette activité a été objectivée par une technique physicochimique de Résonance Paramagnétique Electronique (RPE), qui consiste à générer, tout d'abord, le radical hydroxyle par la réaction de Fenton, ce dernier étant ensuite piégé par du DMPO de manière à le rendre stable et à pouvoir le détecter par RPE. Il y a ainsi formation d'un adduit ayant un spectre caractéristique. En présence de thiosalicylate de zinc micronisé, l'intensité du signal du spectre est analysée ; à la concentration de 2.10-5 M en thiosalicylate de zinc micronisé, on obtient une réduction du signal de 36 %. Ainsi, le thiosalicylate de zinc micronisé est donc un candidat de choix pour le traitement de l'acné, étant donné, qu'à la différence des autres principes actifs anti-acnéïques exploités, il a une activité sur toutes les principales composantes de l'acné et ceci sans effets secondaire. Son profil toxicologique, effectué à la dilution de 5%, montre en effet : - une excellente tolérance cutanée (classé non irritant IIP lapin selon méthode JO 21/02/82) ; - une bonne tolérance oculaire (classé faiblement irritant, 10 lapin selon JO 10/07/92) ; qu'il est non sensibilisant (selon essai de maximalisation chez le cobaye selon Magnusson et Kligman). Son domaine d'activité peut être étendu à d'autres dermatoses, telle la dermite séborrhéique, le thiosalicylate de zinc ayant une composante anti-androgène et ayant une action sur le P. ovale. Ce premier aspect de la présente invention est illustré ciaprès par un certain nombre d'exemples de formulation du t thiosalicylate de zinc micronisé. EXEMPLES Exemple 1 : Gel traitant Matières premières Quantités Rétinaldéhyde O,Olg à 0,5g Thiosalicylate de zinc micronisé 1g à 10g Alcool éthylique 3g Carbomer 2,5g Hydroxyde de sodium pour pH 6,75g Phénoxyéthanol 1g Eau purifiée qsp 100 g Exemple 2 : Emulsion légère Matières premières Quantités Rétinaldéhyde O,Olg à 0,5g Thiosalicylate de zinc micronisé lg à 10g Polyéthylène glycol-12 2g Huile minérale 5g Alcool éthylique 3g Polyéthylène glycol-40 4g Carbomer lg Acétate de Tocophérol 0,5g Méthyl paraben 0,15g Triéthanolamine pour pH 5,5 Acide sorbique 0,05g Butylhydroxytoluène 0,02g Eau purifiée qsp 100 g Exemple 3 : Gel hydro-alcoolique Matières premières Quantités Rétinaldéhyde 0,01g à 0,5g Thiosalicylate de zinc micronisé 1g à 10g Hydroxy propyl cellulose 3g Alcool éthylique 10g Eau purifiée qsp 100 g Exemple 4 : Crème traitante Matières premières Quantités Thiosalicylate de zinc micronisé 0,5g à 5g Clotrimazole lg Cétéaryl alcohol/ Cétéareth-33 6g Monostéarate de glycérol 2g Décaméthyl cyclopentasiloxane 4,5g Caprylic-capric triglycéride 9g Xanthan gum O,lg Micropearl M100 2g Parfum 0,2g Eau purifiée qsp 100 g Conservateurs qs Exemple 5 : Shampoing traitant Matières premières Quantités Thiosalicylate de zinc micronisé 0,5g à 5g Acide salicylique 2g Ichthyol sodium sulfonate 1,5g Crotamiton 0,75g Undécylényl Amido Propyl Bétaïne 1,5g Lauryl Sulfate d'Ammonium (28 %) 3,2g Lauryl Ether Sulfate de Sodium (28 %) 18g Stépan TAB 2(STEPAN) 32g Parfum 0,3g Hydroxyde de sodium pH 5 -6 Eau purifiée qsp 100 g Exemple 6 : Masque capillaire Matières premières Quantités Thiosalicylate de zinc micronisé lg à 10g Kaolin 7g Bentonite 3g Palmitate de glycol 3g Sodium Lauryl Ether Sulfate 11g Sodium Cetearyl Sulfate 0,5g Alcool cétéarylique 1,5g Monostearate d'Ethylène Glycol 0,75g Decylpolyglucoside 1,5g Pyridinethione de Zinc 0,3g Parfum 0,2g Eau purifiée qsp 100 g Exemple 7 : Shampoing traitant Matières premières Quantités Thiosalicylate de zinc micronisé 0,5g à 5g Clotrimazole 2g Alkylpolyglucoside 1,2g Alkyl Ether Sulfate Sodique llg Lauryl Betaïne 3g Polysorbate 20 10g Elfacos GT 282 S (AKZO) 1,8g Stépan TAB 2 (STEPAN) 2,7g Parfum 0,2g Eau purifiée qsp 100 g Exemple 8 : Aérosol poudre utilisation : shampoing sec, antitranspirant ou traitement topique localisé Matières premières Quantités Thiosalicylate de zinc micronisé 1g à 10g Silice Pyrogénée ou Silicates Naturels O,lg à 3g Amidon de maïs modifié Amidon de riz lg à 10g Huile fluide (silicone, minérale ou naturelle) lg à 20g Parfum O,lg Gaz propulseur, mélange Butane, Propane, Isobutane qsp 100 g La présente invention concerne également un dispositif transdermique ou patch, à base de thiosalicylate de zinc micronisé précédemment décrit, en particulier un dispositif matriciel adhésif comprenant un support, un protecteur et une matrice auto-adhésive active. On rappellera à ce propos que les dispositifs transdermiques sont des formes pharmaceutiques qui permettent l'administration percutanée de certains principes actifs, plus particulièrement dans le cadre de pathologies chroniques voire à titre préventif. Ces dispositifs ont été commercialisés en priorité dans le domaine médical, et plus particulièrement dans les domaines de l'hormonologie, du sevrage tabagique et du traitement prophyllactique de l'angor. De manière plus récente et en utilisant les mêmes technologies, d'autres produits ont été commercialisés visant à délivrer localement certains principes actifs, et l'on peut citer par exemple l'acide salicylique dans le traitement des verrues, le menthol et le camphre dans le traitement de douleurs musculaires. On parle dans ce cas de patches adhésifs ou de dispositifs adhésifs afin de distinguer ces formes locales vis- à-vis des formes transdermiques à visée systémique précédemment évoquées. Enfin, de manière progressive, ces formes galéniques ont été introduites dans le secteur cosmétique, principalement sous la forme de produits antiséborrhéïques, dépigmentants et antirides. On connaît WO 98/42303, un produit cosmétique sous forme de strips adhésifs à appliquer sur une peau préalablement humidifiée et contenant préférentiellement des principes actifs kératolytiques. Cette préparation utilise soit des polymères du type N - vinylpyrrolidone voire des copolymères de N vinylpyrrolidone - vinylacétate ou des terpolymères N vinylpyrrolidone éthylacrylate butylacrylate méthylméthacrylate, soit des polymères anioniques du type poly méthyl-vinyl-ether/ anhydride maléique. Dans les deux cas, il ne s'agit pas de produits auto-adhésifs et en conséquence une humidification préalable de la peau est nécessaire, ce qui constitue un inconvénient à l'utilisation du produit. WO 98/42303 décrit préférentiellement l'emploi de la vitamine C. On connaît aussi WO 97/48387, un produit cosmétique sous forme de pastilles adhésives à base de polymères synthétiques auto-adhésifs, destinées au traitement local de l'acné et contenant au moins deux substances actives choisies dans deux familles au moins de principes actifs parmi une liste de produits kératolytiques, anti-irritants, antiseptiques, antimicrobiens, hormones et hormones agonistes. Cette préparation permet l'application silmutanée de plusieurs principes actifs dont les activités cliniques se complètent dans le cas du traitement de l'acné. De préférence, il s'agit d'associer de l'acide salicylique au titre d'agent kératolytique, du bisabolol au titre d'agent anti-irritant et du triclosan au titre d'agent antiseptique. Le mélange de ces substances dans l'adhésif est facilité par l'emploi d'un agent solubilisant et préférentiellement d'un oélate de sorbitan. Contrairement à WO 98/42303, ces dispositifs adhésifs sont prêts à l'emploi et ne nécessitent pas de préparation préalable de la peau. Cette caractéristique est due à l'emploi d'auto-adhésifs (pressure sensitive adhesive) de types polymères acryliques, silicones, copoblock régulièrement employés dans les technologies des patches. Enfin, EP 0 598606 décrit une composition polymérique thermoplastique et extrudable, à base de polymères hydrosolubles dérivés de l'acide carboxylique ou de ses dérivés cellulosiques, indiquée dans le traitement de l'acné ou celui des taches pigmentaires via la présence d'acide salicylique ou d'antibiotiques. D'autres produits revendiquent une activité dans le traitement de l'acné, mais il s'agit soit de compositions topiques de type émulsion ou crème (GB 2 320 432 et WO 94/02176, ou WO 93/07902) par exemple à base d'acide salicylique, soit de compositions topiques à base de zinc erythromycine (EP 0 001 871), soit de dispositifs transdermiques hormonaux revendiquant une activité antiandrogène (EP 0 563 813). Dans certains cas, EP 0 870 498, un patch cosmétique ou dermo pharmaceutique est spécifiquement adapté à l'administration contrôlée de principes actifs liposolubles doués de propriétés nutritives et/ou réparatrices de la peau, véhiculés par des matrices adhésives siliconées. Dans le but d'améliorer ces formulations, la demanderesse a souhaité associer l'utilisation du thiosalicylate de zinc micronisé original par ses propriétés antiseptiques, antiinflammatoires et kératolytiques avec l'emploi d'une technologie autre que celle des polymères hydrosolubles et évitant ainsi de recourir à l'humidification préalable de la peau. La présente invention propose donc la réalisation de dispositifs matriciels auto-adhésifs pour l'administration de thiosalicylate de zinc micronisé qui n'ont pas les inconvénients précités et qui présentent une excelleente tolérance cutanée. Les objectifs précédemment évoqués sont obtenus grâce à une nouvelle formulation de type matricielle contenant le principe actif, une matrice adhésive, et des excipients de formulation. Plus précisément, on préconise selon l'invnetion, un dispositif auto-adhésif pour l'administration locale de thiosalicylate de zinc micronisé, ledit système comprenant un support, un film protecteur et une matrice auto-adhésive active (MAAA) caractérisée par : a) 25 à 95 parties en poids de copolymères constitutifs de MAAA ; b) 2 à 10 parties en poids de solubilisant ; c) 2 à 30 parties en poids de thiosalicylate de zinc micronisé. Selon l'invention, on préconise également un procédé de fabrication pour la préparation dudit système matriciel transdermique, ledit procédé caractérisé en ce qu'il comprend la succession d'étapes suivantes ; a) préparer un prémélange de principe actif dans les cosolvants de l'adhésif ou dans un solvant supplémentaire de fabrication, afin d'obtenir soit une solution, soit une émulsion ; b) ajouter au prémélange a) les quantités nécessaires de solubilisants ; c) déposer directement le mélange b) sur un film support de préférence de type papier siliconné, de façon à obtenir une couche d'épaisseur comprise entre 50 et 100 g/m2 (exprimé en grammage sec) ; d) sécher l'enduction ainsi obtenue afin d'évaporer les solvants de fabrication et permettre la réticulation du copolymère, par séchage progressif à une température comprise entre 50 C et 110 C, et préférentiellement via des modes de séchage différents, et ; e) contrecoller sur l'enduction séchée un film suffisamment occlusif et souple de type polyéthylène. De préférence, on utilisera pour constituer le MAAA l'un des trois composés suivants : a) soit un copolymère acrylique de masse moléculaire faible à moyenne, à fonctionnalité alcoolique, caractérisé par la présence de 4 monomères de base comme le 2-éthylhexylacrylate, le glycidylméthacrylate, le 2-hydroxyéthylacrylate et le vinylacétate. Ce copolymère acrylique (par exemple DURO-TAK@ 387-2516 de la société National Starch & Chemical) est un adhésif autoréticulé "prêt à l'emploi" disponible sous la forme d'une solution organique de densité théorique proche de 0,90g/cm3, de viscosité relative comprise entre 3,1 et 4,2 et de viscosité moyenne sur Brookfield (à 25 C, 12 trs/min, mobile n 3) comprise entre 2 700 et 6 000 mPa.s. b) soit un copolymère acrylique de masse moléculaire faible à moyenne, à fonctionnalité acide caractérisé par la présence par la présence de 2 monomères de base comme le butylacrylate et le butylméthacrylate. Ce copolymère acrylique (par exemple ACRYSOL 56# de la société ROHM & HAAS) est un adhésif non autoréticulé disponible sous la forme d'une émulsion aqueuse à teneur en matières solides comprise entre 54 % et 58 %. Dans ce cas, un second polymère adjuvant de fabrication est nécessaire afin d'augmenter la viscosité du mélange ; en règle générale, un acide polyacrylique et par exemple l'ACRYSOL 33# de la société ROHM & HAAS préalablement dilué permet de conférer au mélange avant enduction les propriétés idéales pour faciliter l'enduction, c'est-à-dire une viscosité moyenne sur Brookfield (à 25 C, 12 trs/min, mobile n 3) comprise entre 3 000 et 5 000 mPa.s. c) soit un copoblock de type élastomère et de préférence appartenant à la famille des styrène-isoprène-styrène (SIS) ; ce copolymère tri block est défini sous le n CAS 0 25038-32-8 et par exemple peut être du type VECTOR 4411D de la société DOW/ EXXON. La forte proportion de styrène (44 %) dans ce copolymère lui confère ses propriétés élastomériques dont la mise en évidence fait appel à un test d'écoulement (melt flow index) selon les normes ASTM D1238. Dans ce type de formulation adhésive, il est nécessaire de rajouter à ce copolymère une résine tackyfiante compatible avec les SIS ; il s'agit dans ce cas de résines aliphatiques hydrogénées et par exemple de la résine ECR - 179G# de EXXON Chemical. La conduite de ces mélanges par l'homme de l'art passe par l'emploi de plastifiants type polybutène et par exemple de PARAPOL 950# de la société EXXON Chemical et de Parrafine liquide. Parmi les adjuvants de la formulation qui conviennent selon l'invention, on peut citer l'emploi de solubilisants et/ou d'émulsionnants, capables soit de faciliter la mise en solution du principe actif dans les cosolvants des adhésifs, soit de stabiliser la dispersion du principe actif dans ces mêmes solvants. On peut citer de préférence les polyéthylène glycols ainsi que leurs produits dérivés et par exemple l'association de PEG 12 et de CREMOPHOR RH 40# de la société BASF. Le support qui protège la matrice adhésive pourra être tout support généralement utilisé dans la formulation de dispositifs transdermiques, occlusif et inerte vis à vis des constituants de la matrice. Parmi les produits généralement utilisés, il faut citer les films polyéthylène, polypropylène, polyester, les complexes multicouches constitués de matières précédentes associés par exemple à de fines couches d'aluminium, les associations de copolymères d'acétate de vinyle et d'éthylène sous forme de films ou de mousse. De préférence, on utilisera soit un film support polyester, soit un complexe multicouche de type polyéthylène basse densité et chlorure de polyvinylidène. Le protecteur qui constitue la partie jetable du dispositif adhésif avant application, est généralement un produit présentant de bonnes propriétés de découpe, inerte vis à vis des composants de la matrice ; il faut citer parmi les produits les plus souvent utilisés, les films papier, polyester, polychlorure de vinyle. De préférence, on utilisera un film papier siliconné qui pourra être préalablement découpé afin de faciliter son retrait avant application sur le comédon. Le dispositif final sera emballé par une protection étanche de type sachet à l'aide de films complexes polyéthylènealuminium, soit de type blister. Les exemples ci-après illustrent cet autre aspect de l'invention, consistant à présenter le thiosalicylate de zinc micronisé sous forme de dispositif d'administration transdermique. Exemple 9 : On réalise par mélange du thiosalicylate de zinc micronisé dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, une composition comprenant : Thiosalicylate de zinc micronisé 2,69mg (équivalent à 5% p/p) Duro Tak 387-2516 47,25mg Macrogol 600 P 2,14mg Crémophor RH40 1,07mg Support Hostaphan MN23 med 10 cm2 Protecteur Polyslik 603/100 DR 1:4 10 cm2 Exemple 10 : On réalise par mélange du thiosalicylate de zinc micronisé dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, une composition comprenant : Thiosalicylate de zinc micronisé 10,17mg (équivalent à 20 % p/p) Duro Tak 387-2516 37,46mg Macrogol 600 P 2,03mg Crémophor RH40 1,02mg Support Hostaphan MN23 med 10 cm2 Protecteur Polyslik 603/100 DR 1:4 10 cm2 Exemple 11 : On réalise par mélange du thiosalicylate de zinc micronisé dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, une composition comprenant : Thiosalicylate de zinc micronisé 2,57mg (équivalent à 5% p/p) Acrysol 56 45,38mg Acrysol 33 0,25mg Macrogol 600 P 2,06mg Crémophor RH40 1,04mg Support Hostaphan MN23 med 10 cm2 Protecteur Polyslik 603/100 DR 1:4 10 cm2 Exemple 12 : On réalise par mélange du thisalicylate de zinc micronisé dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, une composition comprenant : Thiosalicylate de zinc micronisé 9,84mg (équivalent à 20 % p/p) Acrysol 56 36,50mg Acrysol 33 0,20 mg Macrogol 600 P 1,96mg Crémophor RH40 0,98mg Support Hostaphan MN23 med 10 cm2 Protecteur Polyslik 603/100 DR 1:4 10 cm2 Pour les exemples 11 et 12, le thiosalicylate se présente sous la forme d'une suspension à 20 %. Exemple 13 : On réalise par mélange du thiosalicylate de zinc micronisé dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, une composition comprenant : Thiosalicylate de zinc micronisé 2,52mg (équivalent à 5% p/p) Vector 4411D ll,10mg ECR 385 27,75mg Parapol 950 2,77mg Paraffine Liquide Légère 3,08mg Macrogol 600 P 2,01mg Crémophor RH40 l,0mg Support Hostaphan MN23 med 10 cm2 Protecteur Polyslik 603/100 DR 1:4 10 cm2 Exemple 14 : On réalise par mélange du thiosalicylate de zinc micronisé dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, une composition comprenant : Thiosalicylate de zinc micronisé 10,61mg (équivalent à 20 % p/p) Vector 4411D 9,90mg ECR 385 24,76mg Parapol 950 2,48mg Paraffine Liquide Légère 2,75mg Macrogol 600 P 2,17mg Crémophor RH40 1,09mg Support Hostaphan MN23 med 10 cm2 Protecteur Polyslik 603/100 DR 1:4 10 cm2 Exemple 15 : identique à l'exemple 10, avec présence d'eau thermale d'Avène ou d'eau thermale de Cauterets ou de chélates renfermant les minéraux de ces eaux. Thiosalicylate de zinc micronisé 10,67mg (équivalent à 20 % p/p) Duro Tak 387-2516 37,46mg Macrogol 600 P 2,03mg Crémophor RH40 1,02mg Eau thermale 2,Omg Support Hostaphan MN23 med 10 cm2 Protecteur Polyslik 603/100 DR 1:4 10 cm2 Exemple 16 : identique à l'exemple 12, avec présence d'eau thermale d'Avène ou d'eau thermale de Cauterets. Thiosalicylate de zinc micronisé 9,84mg (équivalent à 20 % p/p) Acrysol 56 36,50mg Acrysol 33 0,20mg Macrogol 600 P 1,96mg Crémophor RH40 0,98mg Eau thermale 2,Omg Support Hostaphan MN23 med 10 cm2 Protecteur Polyslik 603/100 DR 1:4 10 cm2 L'évaluation de l'intérêt du patch au thiosalicylate de zinc micronisé a été déterminée selon le protocole de comédolyse précédemment décrit. Après induction des comédons par le coaltar, sont appliqués chaque jour pendant 2 semaines : - un patch avec actif(s) sur l'oreille droite ; - un patch placebo sur l'oreille gauche (deux supports différents étant testés (Durotak et Acrysol)). Pour la référence positive (émulsion à 0,05 % de trétinoïne), 0,5 ml de produit est appliqué par massage au doigt ganté sur la zone tondue de l'oreille droite. A la fin du traitement, une étude histologique est effectuée avec cotation des comédons selon l'échelle de FULTON. L'analyse statistique a été effectuée avec un test de % 2 par rapport au groupe Témoin (OG). Les résultats observés aux différents stades de comédogénèse selon la classification de Fulton ont été rassemblés dans le Tableau 3 ci-après : TABLEAU 3 Stade # Stade Il Stade III Stade IV Stade V Résultats statistiques (#2) Thiosal Zn 5% (Durotak) OD 0 4 2 0 0 1,000 Groupe 1 Témoin OG 0 5 1 0 0 Placebo (Durotak) OG 0 5 1 0 0 1,000 Groupe 2 Thiosal. Zn 10% (Durotak) OD 0 3 3 0 0 0, 120 Témoin OG 0 1 2 3 0 Groupe 3 Thiosal Zn 30% (Durotak) OD 0 3 3 0 0 0,105 Témoin OG 0 0 5 1 0 Groupe 4 Thiosal. Zn 5% (Acrysol)OD 0 6 0 0 0 0,045 Témoin OG 0 4 2 0 0 Placebo (Acrysol) OG 0 6 0 0 0 Groupe 5 Thiosal. Zn 20% (Acrysol) OD 0 5 1 0 0,065 Témoin OG 0 1 4 1 0 Groupe 6 Emulsion trétinoïde OD 0,05 % 3 3 0 0 0 0,076 Témoin OG 0 4 2 0 0 Groupe 7 Patch à 3 actifs OD (Ac.salicylique + bisabolol + triclosan) 2 4 0 0 0 0,162 Témoin OG 0 3 2 1 0 Ces résultats mettent donc en évidence une activité significative (p Ainsi un patch à 20 % de thiosalicylate de zinc micronisé équivaut à une dose appliquée de 4% sous forme d'émulsion (lmg/cm2) . REVENDICATIONS 1. Le thiosalicylate de zinc à l'état micronisé utile en tant que produit dermo-cosmétique en particulier, destiné au traitement de l'acné et/ou de la dermite séborrhéique. 2. Le thiosalicylate de zinc micronisé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente une dimension moyenne de particules comprise entre 1 et 20 um et de préférence entre 2 et 5 um. 3. Le thiosalicylate de zinc micronisé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il présente un profil de dispersion granulométrique qui s'étend de 0,3 à 6 um. 4. Composition dermatologique destinée au traitement de l'acné et/ou de la dermite séborrhéique, caractérisée en ce qu'elle comporte un excipient permettant son application topique ainsi qu'un principe actif comportant le thiosalicylate de zinc micronisé, selon l'une des revendications 1 à 3. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le principe actif comprend une association de thiosalicylate de zinc micronisé et de rétinal. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'association de thiosalicylate de zinc micronisé et de rétinal comprend environ 0,05 % en poids de rétinal et environ 4% en poids de thiosalicylate de zinc micronisé. 7. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le principe actif comprend une association de thiosalicylate de zinc micronisé avec un antifongique choisi parmi les dérivés imidazolés en particulier le clotrimazole, la pyrithione zinc, le cyclopirox et le sulfure de sélénium. 8. Composition selon l'une des revendications 4 à 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un gel traitant, d'une émulsion légère, d'un gel hydro-alcoolique, d'une crème traitante, d'un shampoing traitant, d'un masque capillaire ou d'un aérosol. 9. Composition selon l'une des revendications 4 à 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un dispositif auto-adhésif comprenant : - un support ; - une matrice autoadhésive active incorporant une quantité thérapeutiquement active de thiosalicylate de zinc micronisé, et ; - un film protecteur. 10. Dispositif auto-adhésif selon la revendication 9, caractérisé en ce que la matrice autoadhésive active comprend : - 25 à 95 parties en poids de copolymères constitutifs de MAAA ; - 2 à 10 parties en poids de solubilisant, et ; 2 à 30 parties en poids de thiosalicylate de zinc micronisé. 11. Procédé de préparation d'un dispositif auto-adhésif selon l'une des revendications 9 à 10 caractérisé en ce qu'il comprend la succession d'étapes suivantes ; a) préparer un prémélange de principe actif dans les cosolvants de l'adhésif ou dans un solvant supplémentaire de fabrication, afin d'obtenir soit une solution, soit une émulsion ; b) ajouter au prémélange a) les quantités nécessaires de solubilisants ; c) déposer directement le mélange b) sur un film support de préférence de type papier siliconné, de façon à obtenir une couche d'épaisseur comprise entre 50 et 100 g/m2 (exprimé en grammage sec) ; d) sécher l'enduction ainsi obtenue afin d'évaporer les solvants de fabrication et permettre la réticulation du copolymère, par séchage progressif à une température comprise entre 50 C et 110 C, et préférentiellement via des modes de séchage différents, et ; e) contrecoller sur l'enduction séchée un film suffisamment occlusif et souple de type polyéthylène.