Brevet FR2802097A1 — publié le 20010615

COMPOSITION SOUS FORME DE GEL PREVUE POUR RECEVOIR UN PRINCIPE ACTIF EN SOLUTION OU EN SUSPENSION, NOTAMMENT POUR APPLICATION SUR UNE MUQUEUSE ET PROCEDE DE FABRICATION La présente invention concerne une composition sous forme de pour la diffusion d'un principe actif et prévue pour être appliquée sur une muqueuse et plus particulièrement pour des applications de traitements vaginaux. L'invention couvre aussi le procédé d'élaboration de cette composition pour obtenir un produit adapté. Le problème du traitement des zones sensibles comme les muqueuses est un problème d'application et de maintien des principes actifs sur zone avec une durabilité suffisante pour assurer l'action de ces principes, sans que cela engendre une gêne pour la personne traitée. De plus, pour être diffusé commercialement, il faut que le produit soit conditionné en multidoses ou en doses uniques et soit d'une grande facilité d'application sur la zone puisqu'elle est difficile d'accès. C'est le cas de la voie vaginale qui est l'exemple retenu pour expliciter les caractéristiques et les avantages de la présente invention, sans ce choix reste limité à cette seule muqueuse. Différents médicaments pourront être combinés au gel pour une application topique. Une première application pourrait être les antifongiques. On sait que les mycoses ont une forte propension à se développer actuellement pour plusieurs raisons et notamment du fait qu'il est impossible de prévenir ces faits par des traitements préalables face aux facteurs favorisants. Ces mycoses sont pour la plupart opportunistes, iatrogènes et surviennent sur un terrain affaibli suite aux thérapies modernes permettant des actions satisfaisantes sur d'autres zones mais qui induisent ces effets secondaires. Elles surviennent aussi à la suite de séjours en milieu hospitalier. On connaît des traitements efficaces de ces mycoses mais qui restent avant tout locaux avec des composés qui sont essentiellement les dérivés polyéniques et les dérivés azotés ou imidazolés. De telles molécules sont conditionnées sous des formes solides comprimés, ovules ou capsules. Les comprimés ont une action diffuse qui ne permet une action ciblée. Les ovules comme les capsules vaginales ont une action locale mais une diffusion restreinte. De plus, l'acceptabilité reste faible et resultats sont peu homogènes et difficilement reproductibles. On connaît aussi des gels mais ceux-ci, au contact muqueuse restent sous forme de gel et ont tendance à perdre de leur viscosité, ce qui conduit à des écoulements inconfortables pour les patientes. plus, la rémanence reste faible ce qui limite l'action des principes actifs et/ou nécessite un traitement plus long. De plus, le conditionnement seul produit commercial connu pour le traitement des mycoses vaginales du type multidoses avec un applicateur gradué qui n'est pas particulièrement satisfaisant pour ce type de pathologie. Une deuxième application pourrait être des antibiotiques a visee curative des vaginoses bactériennes par exemple le métronidazole ou antibiotique de type macrolide. Une augmentation trop prononcée de la viscosité n' pas envisageable pour des problèmes de complexité d'application sur des muqueuses difficiles d'accès. C'est pourquoi le problème n'est pas limité applications des traitements vaginaux mais concerne plus généralement toutes les muqueuses difficiles d'accès comme les muqueuses rectale, oculaire, nasale, gingivale ou jugale. La présente invention propose une composition qui permet de conserver les facilités d'application des gels, qui assure une bonne imprégnation de la muqueuse traitée, qui est à fort effet rémanent, qui est confortable pour le patient ou la patiente et qui permet la diffusion d'une large palette de principes actifs. effet, outre les produits thérapeutiques indiqués ci-avant, tous les produits pour lesquels un effet local est recherché, sont susceptibles d'être incorpores dans un gel selon la présente invention. On peut citer produits décongestionnants, les anti-inflammatoires, les anti-allergiques, les antalgiques ou les antiprurigineux. différentes figures annexées permettent de montrer courbes utilisées lors de la description qui va suivre d'une composition adaptée à un domaine particulier, ceci de façon non limitative. différentes figures représentent - figure 1, une vue d'une courbe de la viscosité d'une composition préférée de l'invention comparée avec le produit de base, et - figures 2a et 2B, des chromatogrammes comparés d'une même composition immédiatement après fabrication et après passage pendant un mois à l'étuve à 45 C. composition générale comprend la combinaison gélifiant thermoreversible, d'un gélifiant bioadhésif et d'au moins un principe actif. caractère thermoréversible permet de conserver au une forme liquide a température ambiante et une forme visqueuse a température corporelle. La forme liquide avant application facilite la répartition régulière et reproductible à la surface de la muqueuse tandis que la forme plus visqueuse permet une meilleure adhérence à la muqueuse en limitant les écoulements. Le caractère bioadhésif permet d'améliorer le contact entre principe actif et la muqueuse, ce qui augmente l'efficacité thérapeutique et la rémanence de l'action en sorte de limiter le nombre d'applications et la durée du traitement en améliorant l'observance. De même, le caractère bioadhésif renforce l'effet de viscosité engendré par la thermoréversibilité du gel et limite encore les éventuels écoulements au point de les supprimer pour la plupart des cas. Si l'on prend l'application aux traitements des mycoses vaginales, une composition selon l'invention, particulièrement adaptée, est indiquée ci-après - 15% Poloxamère : solubilisant, épaississant, gélifiant thermoréversible. On peut citer dans la famille des poloxamères, c'est-à-dire des copolymères d'oxydes d'éthylène et de propylène, celui qui est commercialisé sous la dénomination Lutrol F127. - 0,5% Carbomère : gélifiant bioadhésif. Un exemple de produit du commerce satisfaisant de cette famille des polymères d'acide acrylique de masse moléculaire élevée est le Carbopol 5984 dont la viscosité est comprise entre 25 000 et 45 000 centipoises. - 1 % principe actif, en l'occurrence du nitrate d'éconazole micronisé - des agents de conservation tels que du parahydroxybenzoate méthyl (POBMS) et de propyl (POBPS), sodé à raison respectivement de 0,1 0,05%, - 0 d'hydroxyde de sodium, en sorte de neutraliser la solution, et - d'eau distillée utilisée comme solvant (quantité suffisante pour 100%) il solubilise bien dans l'eau contrairement à d'autres comme le butylhydroxyanisole également essayé en formulation. La fabrication est réalisée de la façon suivante - prémelange 1 ; addition d'une partie de l'eau à l'hydroxyde de sodium - prémelange 2 ; dispersion du principe actif dans un volume d'eau portée à une température de l'ordre de 30 à 35 C, et - mélange à la défloculeuse du poloxamère, du carbomère et des prémélanges et 2. On obtient un gel blanc, thermoréversible et homogène à un pH de l'ordre de 5,5, prêt à conditionner. On note aussi dans la fabrication que l'ordre d'introduction présente une certaine importance car de préférence, on incorpore le principe actif en dernier, après le poloxamère car ce dernier présente des propriétés solubilisantes diminuent la propension du principe actif à former de agrégats de particules donc à provoquer une sédimentation non appropriée. figure 1 montre la courbe des résultats obtenus comparés concernant les variations de la viscosité en fonction de la température, variations qui sont très significatives. La courbe lissée A est l'image des variations de viscosité Lutrol 27 à 25% seul et la courbe B est l'image de la brusque augmentation de la viscosité à 33 C de ce même Lutrol en association avec du Carbopol 5984. remarque que le Lutrol utilisé de façon isolée n'a pas réellement comportement thermogélifiant. essais ont aussi montré l'intérêt d'un ajout éventuel d'un dérive cellulosique tel qu'une cellulose monocristalline commercialisée sous dénomination "Avicel", agent thixotrope, ou de préférence de l'hydroxypropyl méthylcellulose, commercialisée sous la dénomination "Méthocel premium . Un tel dérivé cellulosique en synergie avec le poloxamère permet réduire fourchette de températures de transition et de phase et d'augmenter de façon très conséquente la viscosité du gel lors de la phase thermogélification au cours de l'exposition à la chaleur. quantités adaptées varient de 1 à 5% sans que ces limites soient des barrières à l'utilisation mais de fortes quantités ne modifient pas beaucoup les propriétés alors qu'elles peuvent par contre faire disparaître le caractère thermoréversible. En outre, il convient de ne pas disposer d'un gel trop visqueux à température ambiante car la non fluidité peut nuire à l'application sur muqueuse d'une part mais un tel produit est difficile à débuller après passage dans les appareils de mélange dynamique d'autre part. Selon la composition préférée, la conservation est de l'ordre de années de façon stable, c'est à dire que le principe actif reste sous forme dispersée ou solubilisée dans le gel. courbe des figures 2A et 2B attestent de cette stabilité. description qui vient d'être indiquée couvre une application aux traitements des affections de la muqueuse vaginale mais il en serait de même pour toute autre muqueuse d'accès difficile. L'essence de l'invention reste la combinaison d'un gélifiant type poloxamère et d'un produit présentant des caracteristiques de bioadhésivité. Quant aux principes actifs susceptibles d'être associés à cette composition, ils peuvent être de natures différentes et meure être associés au sein d'une même composition. On peut ainsi retenir antifongiques mais aussi antiseptiques, des antibiotiques ou des contraceptifs. même, on peut citer les décongestionnants, anti-inflammatoires, les anti-allergiques, les antalgiques ou les antiprurigineux. REVENDICATIONS 1. Composition sous forme de gel prévue pour le traitement d'une muqueuse avec un principe actif, notamment la muqueuse vaginale, caractérisée en ce qu'elle comprend en combinaison - au moins un gélifiant thermoréversible, - au moins un produit bioadhésif, et - au moins un principe actif solubilisé ou en suspension. Composition sous forme de gel selon la revendication 1, caractérisee en ce que le gélifiant thermoréversible est choisi dans la famille poloxamères. Composition sous forme de gel selon la revendication 2, caractérisee en ce le poloxamère retenu est du Lutrol F 127. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que produit bioadhésif est choisi dans la famille des carbomères. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que produit bioadhésif est du Carbopol 5984. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caracterisée en ce que le principe actif est un antifongique, un antiseptique, un antibiotique, un contraceptif ou une combinaison de deux ou plusieurs d'entre eux. . Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caracterisée en ce que l'on ajoute à la composition un dérivé cellulosique. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le dérivé cellulosique est l'hydroxypropyl méthylcellulose. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caracterisée en ce qu'elle comprend de l'eau comme excipient. 0. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un conservateur et un neutralisant. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que conservateur choisi parmi le parahydrobenzoate de méthyl sodé ou parahydrobenzoate de propyl sodé. 12. Composition selon la revendication 10 ou 11, caractérisée en ce le neutralisant de l'hydroxyde de sodium. 13. Procedé de fabrication de la composition selon l'une quelconque revendications à 12, caractérisé en ce qu'il consiste à réaliser la succession des étapes suivantes - prémélange 1 ; addition d'une partie de l'excipient avec le neutralisant, - prémélange 2 ; dispersion du principe actif dans un volume d'excipient porté à une température de l'ordre de 30 à 35 C, et - mélange mécanique du gel thermoréversible, du produit bioadhésif et des prémélanges 1 et 2.