Brevet FR2807434A1 — publié le 20011012

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 1, 2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, leur procédé de préparation et leur application comme fongicides. L'invention a pour objet, sous toutes les formes stéréoisomères possibles, ainsi que leurs mélanges, les composés de formule (I) : dans lesquels p représente le nombre 1 ou 2, X, X1 et X2 identiques ou différents représentent un atome d'azote ou un radical CH=, R1, R2, R3, Rs et R6 identiques ou différents l'un de l'autre en position quelconque sur les cycles qui les portent, représentent un atome d'hydrogène, un atome (O)n t d'halogène, un radical alkyle, O-alkyle, S-alkyle, alkényle, (0)n (O)n # # O-alkényle, S-alkényle, alkynyle, O-alkynyle, S-alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, n représentant le nombre 0,1 ou 2, ou représentent un radical NO2, NH2 ou C=N, R1, R2, R3, R5 et R6 pouvant former des cycles deux à deux, R4A représente un radical R4 pouvant prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour R1, R2, R3, R5 ou R6, et pouvant également représenter un radical aryle ou 0-aryle renfermant jusqu'à'14 atomes de carbone éventuellement substitué et pouvant également représenter une chaîne oxygénée ou azotée reliée au noyau phényle ou hétéroaryle par un atome d'oxygène ou d'azote, A et B identiques ou différents l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou une chaîne oxygénée ou azotée reliée au noyau phényle par un atome d'oxygène ou d'azote, C et D identiques ou différents l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou forment ensemble avec les carbones qui les portent un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou forment ensemble une double liaison, à l'exclusion des composés répondant à la formule (IA) : dans lesquels les divers substituants conservent leur signification précédente, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Les composés de formule (IA) sont décrits et revendiqués dans la demande de brevet européen 992502 déposée le 5 octobre 1999 par la société demanderesse. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec les acides organiques comme l'acide formique, acétique, trifluoroacétique, propionique, benzoïque, citrique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, alcane- sulfoniques, tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques tels que les acides benzène ou paratoluènesulfoniques. Les subtituants A et B sont de préférence en position 5 ou 7. Dans la définition des substituants, - le radical alkyle, alkényle ou alkynyle est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, décyle ou dodécyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, - l'halogène est de préférence le fluor ou le chlore, ou le brome. Lorsque C et D forment un radical cyclique, il peut s'agir par exemple d'un radical cyclopropyle éventuellement substitué par un atome de fluor ou par un gem diméthyle. Le radical aryle est de préférence le radical phényle. Le radical hétérocycle peut renfermer un ou plusieurs hétéroatomes, il s'agit de préférence d'un radical à 5 ou 6 chaînons renfermant une ou deux double liaisons, et un ou plusieurs atomes d'azote, comme par exemple chacun de ces radicaux pouvant être substitués, il peut s'agir notamment des radicaux Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés de formule (Il) : dans laquelle X, Xi et X2 identiques ou différents représentent un atome d'azote ou un radical-CH=, R1, R2, R3, R5, R6 identiques ou différents étant en position quelconque sur les cycles qui les portent, ceux dans lesquels X, Xi et X2 représentent un radical-CH=, ceux dans lesquels X représente un radical CH=, et soit Xi, soit X2 représente un atome d'azote, ceux dans lesquels R1 et R2 représentent un atome d'halogène, ceux dans lesquels R4A est un atome d'halogène, et plus particulièrement ceux dans lesquels R1 et R2 et/ou R4 représentent un atome de chlore, ceux dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels C et D forment une double liaison, et parmi ceux-ci particulièrement, ceux dans lesquels la géométrie de la double liaison est E, ceux dans lesquels le radical dioxoxaryle est en position cis. L'invention a plus spécialement pour objet les composés de formule (I), dans lesquels A ou B ne représente pas un atome d'hydrogène. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer tout particulièrement ceux dans lesquels A ou B représente un radical W(CO)r(CH2)sZ dans lequel r représente le nombre 0 ou 1, s représente un nombre entier variant de 0 à 6, W représente un atome R7 d'oxygène ou un radical -N-, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R7 pouvant également former un cycle avec l'atome d'azote qui le porte et un autre atome de la chaîne (CO)r(CH2)sZ, Z représente un atome d'hydrogène, un radical S03H ou OS03H,PO(OH)2ou OPO(OH)2, ou CO2H ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou sels d'amines de ces radicaux, ou un radical RB et Rg représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R10 représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R8 et Rg pouvant former un cycle renfermant éventuellement un autre hétéroatome, et étant éventuellement substitué, ou bien Z représente un radical hétérocyclique éventuellement substitué. C'est ainsi que A et B peuvent représenter notamment OS03H, O-sucre (pyranose, furanose), un radical L'invention a plus particulièrement pour objet les compsés de formule (I), dans lesquels W représente un atome d'azote. Dans ce cas, A et B peuvent représenter une chaîne r, r2, r3 et r4 représentant des radicaux alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone O nhcoco2h, NHCO t OH NHSO3H, NHPO3H2, NHCOC02H, NHCOZ P H NHS03H, NHP03H2, OH ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et sels d'amines de ces deux derniers composés Lorsque R4 représente une chaîne oxygène ou azote, il s'agit de préférence d'une des valeurs préférées indiquée cidessus pour A et B, ou encore l'un des hétérocycles à 5 ou 6 chaînons renfermant un ou plusieurs atomes d'azote et une ou plusieurs doubles liaisons. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés des exemples 3 et 6. Les composés de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés antifongiques ; ils sont notamment actifs sur Candida albicans et autres Candida comme Candida glabrata, krusei, tropicalis, pseudotropicalis et parapsilosis, sur Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger Cryptococcus néoformans, Microsporum canis, Trichophyton rubrun, Trichophyton mentagrophyte. Les composés de formule (I) peuvent être utilisés en tant que médicaments chez l'homme ou l'animal, pour lutter notamment contre les candidoses digestives, urinaires, vaginales ou cutanées, les cryptococcoses, par exemple les cryptococcoses neuroméningées, pulmonaires ou cutanées, les aspergilloses bronchopulmonaires et pulmonaires et les aspergilloses invasives de l'immunodéprimé. Les composés de l'invention peuvent être utilisés également dans la prévention des affections mycosiques chez les déprimés immunitaires congénitaux ou acquis. Les composés de l'invention ne sont pas limités à une utilisation pharmaceutique, ils peuvent être également utilisés comme fongicides dans d'autres domaines que pharmaceutiques. L'invention a donc pour objet à titre de composés antifongiques, les composés de formule (I). L'invention a également pour objet les composés de formule (I), à titre de médicaments. L'invention a tout particulièrement pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie préférée est la voie buccale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les cyclodextrines, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 mg et 300 mg par jour par voie orale, chez l'adulte pour le produit de l'exemple 3 ou de l'exemple 6. L'invention a également pour objet un procédé, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) : dans laquelle : Y représente un radical mésyle ou tosyle et les autres substituants conservent leur signification précédente à l'action d'un composé de formule (III) dans laquelle les différents substituants conservent leur précédente signification, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction , de substitution, d'addition ou à l'action d'un acide pour obtenir le composé désiré. Les produits de formule (II) utilisés comme produits de départ sont des produits connus d'une façon générale et qui peuvent être préparés selon le procédé indiqué dans J. Med. Chem 1979 22(8)1003. Certains produits de formule (III) sont des produits nouveaux ; ils peuvent être préparés comme indiqué dans la partie expérimentale. L'invention a également pour objet un procédé, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IV) : dans laquelle alcl, alc2 et alc3 représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R1, R2, R3 et X conservent leur signification précédente, à l'action d'un composé de formule (V) : dans lesquels Hal représente un atome d'halogène et les autres substituants conservent leur signification précédente pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction, de substitution, d'addition ou à l'action d'un acide pour obtenir le composé désiré. Les produits de formule (IV) sont des produits nouveaux qui peuvent être préparés comme indiqué ci-après dans la partie expérimentale. L'invention a en outre pour objet une variante des procédés précédents, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (VI) : dans laquelle les substituants conservent la même valeur que dans la revendication 1, à l'action d'un composé de formule (VII) : dans laquelle les substituants conservent la même valeur que dans la revendication 1, puis à l'action d'un agent réducteur pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction de substitution, d'addition ou à l'action d'un acide pour obtenir le composé désiré. Les composés de formule (VI) sont des produits nouveaux préparés comme indiqué ci-après dans la partie expérimentale. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. PREPARATION 1 : 3-[4-[2,4-dihydro-2-(1-méthylpropyl)-3-oxo- 3H-1,2,4-triazol-4-yl]phényl]-2(E)-propénal. Stade A : 2-[[[(4-iodophényl)-amino]-carbonyl]-hydrazinecarboxylate de 1,1-diméthyléthyle. On refroidit à 0 C un mélange de 20 g de 1-iodo-4isocyanoto-benzène et 100 ml de THF, puis introduit à une température inférieure à -10 C, 11,84 g de BOCNHNH2 dans 100 ml de THF. On agite une heure à 0 C et évapore sous pression réduite. On reprend à l'éther et agite 2 heures à la température ambiante. On essore, rince et sèche à 55 C. On obtient 30 g de produit recherché, fondant à 55 C. Stade B : N-(4-iodophényl)-hydrazinecarboxamide. On agite au reflux pendant 2 heures 30, un mélange renfermant 30 g de produit du stade précédent, 250ml de THF et 30 ml d'une solution acide chlorhydrique 6N. On refroidit à 0 C et ajoute 150 ml d'éther éthylique. On agite 1 heure 30 à 0 C. On essore, rince et sèche. On obtient 22,69 g de produit recherché. Stade C : 2,4-dihydro-4-(4-iodophényl)-3H-1,2,4-triazol-3- one. On ajoute 15,46 g de potasse en poudre dans un mélange de 22,70 g de produit du stade précédent et 247 ml de butanol. On agite pendant 30 minutes et ajoute 16,4 g d'acétate de formamidine. On porte à 110 C et maintient à cette température pendant 5 heures. On amène à 0 C, ajoute 350 ml d'eau, agite 30 minutes à 0 C. On essore, rince à l'eau et à l'éther. On sèche à 50 C sous pression réduite et obtient 13,73 g de produit fondant à 258 C. Stade D : 2,4-dihydro-4-(4-iodophényl)-2-(l-méthylpropyl)-3H- 1,2,4-triazol-3-one. On porte à 110 C-120 C pendant 4 heures un mélange de 1,15 g de produit du stade précédent, 10 ml de méthylisobutylcétone, 0,87 ml de bromobutane, 0,14 g d'aliquat 336 et 1,1 g de K2C03.obtenu. On laisse revenir à la température ambiante, filtre, rince et évapore à sec. On obtient un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 1-1. On obtient ainsi 1,19 g de produit recherché. Stade E : 3-[4-[2,4-dihydro-2-(1-méthylpropyl)-3-oxo-3H- l,2,4-triazol-4-yl]phényl]-2(E)-propénoate de méthyle. On porte à 110 C pendant 30 minutes, un mélange de 1,14 g de 3-(tributylstannyl)-2(E)-propénoate de méthyle, 1,15 g du produit du stade précédent et 64 mg de PdCl2(PPh3)2. On ajoute 4 ml d'une solution saturée de carbonate acide de sodium, 0,31 g de fluorure de potassium, 4 ml de DMF et agite 1 heure à la température ambiante. On filtre, rince, décante et extrait au chlorure de méthylène. On sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 1,7 g de produit recherché. Stade F : 2,4-dihydro-4- [4- (3-hydroxy-1 (E) -propényl)phényl] - 2-(1-méthylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one. On ajoute 4,4 ml de DIBAH 1,5M dans le toluène dans une solution de 0,67 g de produit du stade précédent dans 7 ml de THF. On agite pendant 1 heure à la température ambiante. On porte à 0 C et verse une solution aqueuse de THF (1-1). On filtre et rince. On décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 0,547 g du produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 1-1. On obtient 0,275 g de produit recherché. Stade G : 3-[4-[2,4-dihydro-2-(1-méthylpropyl)-3-oxo-3H- 1,2,4-triazol-4-yl]phényl]-2(E)-propénal. On agite à la température ambiante pendant 3 heures un mélange de 0,268 g de produit du stade précédent, 5 ml de chlorure de méthylène et 1,10 g d'oxyde de manganèse. On filtre, rince et évapore à sec. On obtient 0,244 g de produit que l'on utilise tel quel. PREPARATION 2 : Cis () 6-[[2-(2,4 dichlorophényl)-2-(lH- imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4- tétrahydro-isoquinoléine Stade A : On agite pendant 15 heures à la température ambiante une suspension renfermant 5,8 g de 1,2,3,4 tétrahydroisoquinoléine 6-OH et 50 ml de THF. On ajoute à 20 C, 11,13 g de diterbutyl dicarbonate dans 25 ml de THF. On verse dans une solution glacée de carbonate acide de potassium. On extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche. On filtre et concentre. On reprend le produit obtenu dans le pentane, amorce et lave les cristaux obtenus au pentane. On obtient 9,26 g de produit recherché F = 114 C. Stade B : On introduit en 20 minutes à la température ambiante dans une solution de 24,63 g du produit préparé en stade A et 250 ml de DMF, 5,4 g d'hydrure de sodium à 55 60% en dispersion dans l'huile. On porte à 55 C pendant 2 heures. On laisse revenir à la température ambiante et introduit 54,6 g de méthane sulfonate de cis-(+)-2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH- imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolane-4-méthanol. On porte le mélange réactionnel à 80 C pendant 20 heures. On agite ensuite à la température ambiante pendant 72 heures. On verse sur de la glace, agite une heure, décante, sèche, filtre et concentre. On obtient 95,8 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange heptane acétone (6/4). On obtient ainsi 45 g de produit recherché que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Stade C : Cis () 6-[[2-(2,4 dichlorophényl)-2-(lH-imidazol- 1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléine. On refroidit à 10 C, 45 g du produit préparé au stade précédent en solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 100 cm3 d'une solution renfermant 50 g de glace et 50 cm3 d'une solution acide chlorhydrique 12N. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures. On concentre sous pression réduite. On reprend à l'acétate d'éthyle. On obtient un produit que l'on reprend dans l'éther éthylique. On triture le produit obtenu, essore, rince et sèche. On obtient 60,8 g de produit que l'on verse dans 250 cm3 d'eau. On refroidit et coule 50 cm3 d'une solution d'ammoniaque à 28%. On agite une demi-heure et ajoute 150 cm3 de chlorure de méthylène. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 30 minutes, extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche, filtre et concentre. On obtient 35,68 g de produit recherché. PREPARATION 3 : 3-[4-[2,4-dihydro-2-((1S,2R)-2-hydroxy-1- méthylpropyl)-3-oxo-3H-l,2,4-triazol-4-yl]phényl]-2(E)- propénal. Stade A : 1,1-dioxide de (4R,5R)-4,5-diméthyl-1,3,2dioxathiolane On porte au reflux pendant 30 minutes, un mélange de 0,45 g de 2,3-butanediol, 5 ml de tétrachlorure de carbone et 0,44 ml de SOC12. On amène à 0 C et ajoute 5 ml d'acétonitrile, 1,5 mg de RuCl3 et 1,6 g de NaI04 On maintient sous agitation à la température ambiante pendant 2 heures. On extrait à l'éther éthylique, lave à l'eau avec une solution de carbonate acide de sodium, au chlorure de sodium. On sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 0,6 g de produit que l'on reprend avec un mélange de 10 ml de CH3CN, 7 mg de RuCl3, 1,6 g de NaI04 et 1 ml d'eau. On agite 2 heures à la température ambiante, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre et évapore à sec. On reprend au chlorure de méthylène, filtre et évapore à sec. On obtient 0,539 g de produit recherché. Stade B : 2,4-dihydro-2-((lS,2R)-2-hydroxy-1-méthylpropyl)-4- (4-iodophényl)-3H-1,2,4-triazol-3-one. On porte à 110 C pendant 2 heures 30 un mélange de 0,861 g de 2,4-dihydro-4-(4-iodophényl)-3H-1,2,4-triazol-3-one (stade C, exemple 1), 8 ml de méthyl-isobutylcétone, 0,829 g de K2C03, 86 mg d'Aliquat 336 et 0,913 g de produit du stade précédent. On laisse revenir à la température ambiante, ajoute de l'eau, décante, lave à l'eau. On évapore à sec, reprend avec 6 ml d'une solution d'acide bromhydrique (32%). On porte 2 heures à 50 C et laisse revenir à la température ambiante. On extrait au chlorure de méthylène. On sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 0,316 g de produit recherché. Stade C : 3-[4-[2,4-dihydro-2-((lS,2R)-2-hydroxy-1- méthylpropyl)-3-oxo-3H-1,2,4-triazol-4-yl]phényl]-2(E)- propénoate de méthyle. En opérant comme précédemment (préparation 1), on a obtenu le produit recherché. Stade D : 2,4-dihydro-2-((1S,2R)-2-hydroxy-1-méthylpropyl)-4- [4-(3-hydroxy-1(E)-propényl)phényl]-3H-1,2,4-triazol-3-one. En opérant comme précédemment (préparation 1), on a obtenu le produit recherché. Stade E : 3-[4-[2,4-dihydro-2-((lS,2R)-2-hydroxy-1-méthyl- propyl)-3-oxo-3H-1,2,4-triazol-4-yl]phényl]-2(E)-propénal. En opérant comme précédemment (préparation 1), on a obtenu le produit recherché. PREPARATION 4 : (E)-2-[3-(4-chlorophényl)-2-propényl]- 1,2,3,4-tétrahydro-6-isoquinolinol. On agite pendant 36 heures à 25 C un mélange de 2 g de 1,2,3,4- tétrahydro-6-isoquinolinol et 2,5 g de (E)-l-chloro- 4-[3-chloro-1-propényl]-benzène, 2 g de carbonate de potassium et 50 ml de DMF. On chasse le DMF sous pression réduite. On reprend le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'eau. On filtre et obtient 2,5 g de produit recherché. F = 233-234 C. PREPARATION 5 : trans ()-2-(4-chlorophényl)-cyclopropane carboxaldéhyde. On ajoute 8,1 ml de triéthylamine dans une solution de 1,4 g de trans ()-2-(4-chlorophényl)-cyclopropane éthanol et 7 ml de DMSO. On ajoute à une température inférieure ou égale à 25 C, 3,2 g d'une solution de pyridine S03. On maintient sous agitation et verse dans un mélange eau-glace. On extrait à l'éther. On sèche et concentre. On chromatographie sur silice en éluant avec le mélange hexane-acétate d'éthyle 6-2. On obtient 76 mg de produit recherché. PREPARATION 6 : Cis () 6-[[2-(2,4 dichlorophényl)-2-(lH- imidazol-1-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4- tétrahydro-2-[3-tributylstannyl)-2(E)-propényl]-isoquinoléine Stade A : 3-(tributylstannyl)-2(E)-propen-1-ol On dissout 12 g de 3-(tributylstannyl)-2(E)-propenoate de méthyle dans 100 ml de THF. On refroidit à -78 C, on ajoute 67 ml d'hydrure de dibutylaluminium. On porte la température à 0 C, coule dans le méthanol, ajoute de l'eau et agite une nuit. On filtre les sels d'aluminium, lave à l'acétate d'éthyle, décante les phases organiques, sèche, concentre. On obtient 9 g de produit que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange hexane acétate d'éthyle 8/2. On obtient 7,25 g du produit recherché. Stade B : (3-bromo-1-(E)-propényl)tributyl-stannane On coule goutte à goutte en 30 minutes à 0 C une solution de 5,5 g de triphénylphosphine dans 10 ml de chlorure de méthylène dans une solution renfermant 5,2 g de du produit obtenu au stade A dans 50ml de chlorure de méthylène et 6 g de tétrabromure de carbone. On maintient une heure à 0 C. On verse sur l'eau et extrait au chlorure de méthylène, on sèche, chromatographie sur silice en éluant à l'heptane et obtient 5,06 g de produit recherché. Stade C : Cis () 6-[[2-(2,4 dichlorophényl)-2-(lH-imidazol- 1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro- 2-[3-tributylstannyl)-2(E)-propényl]-isoquinoléine. On coule goutte à goutte sous agitation et atmosphère d'azote une solution de 5,06 g de produit préparé précédemment et 20ml d'acétone, dans un mélange comprenant 5,68 g de Cis () 6-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol- 1-yl-méthyl) -1,3-dioxolan-4-méthyl]-méthoxy]-1,2,3,4tétrahydro-isoquinoléine préparé selon le brevet n , 1,5 g d'Agio, 100 ml d'acétone et 50 ml de DMF. On maintient une nuit à la température ambiante. On filtre, reprend à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, purifie par chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène, méthanol (95-5). On obtient 6,66 g de produit recherché. EXEMPLE 1 : 2,4-dihydro-4-[4-[3-[6-[[(cis)-2-(2,4-dichloro- phényl) -2- (IH-imidazol-l-ylméthyl) -1 , 3-dioxolan-4-yl] - méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoleinyl]-1(E)-propényl]- phényl]-2- (1-méthylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one. On agite pendant 1 heure à la température ambiante un mélange de 0,325 g de produit de la préparation 2,5 ml de méthanol, 0,23 g de produit de la préparation 1 et 121 /il d'acide acétique. On ajoute 0,067 g de NaBH3CN. On agite 3 heures à la température ambiante. On reprend avec un mélange de chlorure de méthylène et d'eau. On ajoute 0,4 ml d'ammoniaque. On décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 0,594 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-isopropanol-ammoniaque (94-6-0,3). On obtient 0,194 g de produit recherché. SM : M+H+ = 715,460, 256,200. EXEMPLE 2 : 4-[4-[3-[6-[[(cis)-2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH- imidazol-1-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]-1,2,3,4- tétrahydro-2-isoquinoleinyl]-1(E)-propényl]phényl]-2- ((1S,2R)-2-hydroxy-1-méthylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one En opérant comme à l'exemple 1, à partir du produit de la préparation 3, on a obtenu le produit recherché. EXEMPLE 3 : cis-2-[3-(4-chlorophényl)-2(E)-propényl]-6-[[2- (2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-S-isoquinoléinamine. Stade A : 3 g de (E)-2-[3-(4-chlorophényl)-2-propényl]-1,2,3,4tétrahydro-6-isoquinolinol sont mis en suspension dans 20 ml d'éthanol. On ajoute 4,12 g de nitrate ferrique hydratée Fe(N03)3,9H20 et chauffe à 40 C pendant une nuit. On hydrolyse la réaction avec de l'eau et HC1,1N. On filtre le précipité et extrait les phases aqueuses résultantes avec CH2C12. On réunit le précipité et l'extrait sec et chromatographie le tout sur silice en éluant avec le mélange CH2Cl2-iPrOH (95-5) pour séparer les isomères 5 et 7 nitro. On obtient 2,9 g du produit. Stade B : On chauffe à 80 C pendant 8 heures 240 mg de produit du stade A et 372,5 mg de toluènesulfonate de cis-()-2-(2,4- dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4- méthanol, 24 ml de méthylisobutylcétone, 290 mg de carbonate de potassium, 74,5 mg d'Aliquat 336 et 240 ml d'eau. On laisse refroidir, filtre et rince. On concentre le filtrat sous pression réduite et obtient une huile que l'on purifie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylèneisopropanol (94-6). On obtient 400 mg du produit recherché. Stade C : On chauffe à 80 -85 C pendant 8 heures un mélange de 4,51 g de produit du stade précédent, 30 ml d'éthanol, 33 g de FeS04,7H20, 210 ml d'eau et 130 ml d'ammoniaque concentré à 20%. On filtre, rince à l'acétate d'éthyle, triture le solide à l'acétate d'éthyle et au carbonate acide de potassium et filtre. On décante et sèche. On obtient 4,2 g de produit recherché brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange CH2Cl2-iPrOH-NH3 (92-0,8-0,3) et obtient 2,42 g de produit recherché. SM : M+H+ = 625. EXEMPLE 4 : cis-7-chloro-2-[3-(4-chlorophényl)-2(E)- propényl]-6-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2(lH-imidazol-1-yl- méthyl) -1,3-dioxan-4-yl]-métoxy]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. On introduit 328 mg de composé de l'exemple précédent (stade B) dans un mélange de 3 ml d'une solution aqueuse à 20% de TiCl3 et 5 ml de méthanol. On agite 15 heures à la température ambiante, verse sur du carbonate acide de sodium, évapore le méthanol et extrait au chlorure de méthylène. On chromatographie sur silice en éluant avec le toluèneisopropanol (92-8) à 0,1% d'ammoniaque. On isole 117 mg de produit recherché. SM : M+H+ = 659 (4 Cl). EXEMPLE 5 : cis-l-[2-[3-(4-chlorophényl)-2(E)-propényl]-6- [[2-(2,4-dichlorophényl)-2(lH-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléinyl]-2- pyrrolidinone. On maintient sous agitation à la température ambiante pendant 24 heures un mélange de 125 mg de produit de l'exemple 3,1 ml de chlorure de méthylène, 40mg de ClCO(CH2)3Br et 30 mg de DMAP dans 1 ml de chlorure de méthylène. On verse sur un mélange de carbonate acide de potassium et d'acétate d'éthyle. On obtient 160 mg de produit brut, après une chromatographie, on obtient 80 mg de produit recherché. SM : M+H+ = 694. EXEMPLE 6 : cis-2-[3-(4-chlorophényl)-2(E)-propényl]-6-[[2- (2,4-dichlorophényl)-2(lH-imidazol-l-yl-méthyl)-l,3-dioxolan- 4-yl]-méthoxy]-l,2,3,4-tétrahydro-7-isoquinoléinamine. Stade A : cis-2- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propényl] -6- [ [2- (2,4-dichlorophényl)-2(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan- 4-yl]-méthoxy]-7-nitro-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine. En opérant comme à l'exemple 3, on obtient le produit recherché. Rf = 0,35 (CH2Cl2-isopropanol 95-5). Stade B : cis-2- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propényl] -6- [ [2- (2,4-dichlorophényl)-2(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan- 4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-7-isoquinoléinamine. En opérant comme à l'exemple 3 à partir du produit du stade précédent, on a obtenu le produit recherché. EXEMPLE 7 : cis-2-[3-(4-chlorophényl)-2(E)-propényl]-6,7-bis- [[2-(2,4-dichlorophényl)-2(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3- dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine. En opérant comme précédemment à partir de la 1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléoine 6,7-diol, on obtient le (E)-2-[3-(4- chlorophényl)-2-propényl]-1,2,3,4-tétrahydro-5,6-iso- quinoléin-diol que l'on condense avec le toluènesulfonate de cis-2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3- dioxolan-4-méthanol pour obtenir le produit recherché. Rf = 0,37 (CH2C12-méthanol 9-1) . EXEMPLE 8 : cis-2-[2-trans-(4-chlorophényl)-cyclopropyl]- méthyl]-6-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2(lH-imidazol-l-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléine. On agite pendant 15 minutes à la température ambiante un mélange de 76,5 mg de produit de la préparation 5,175 mg du produit de la préparation 2,76 ml d'acide acétique, 3 ml de méthanol. On ajoute 27 mg de NaBH3CN. On agite pendant 15 heures. On amène le pH à 8,9 avec de l'ammoniaque, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et concentre. On obtient un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange hexane-acétate d'éthyle (8-2). On concentre et obtient 123 mg de produit recherché. SM : M+H+ = 624,460, 165. En opérant comme précédemment, on a préparé les produits suivants : En opérant comme précédemment, on a préparé les produit suivants : R4A prenant par exemple la valeur On a préparé également les produits répondant à la formule Compositions pharmaceutiques On a préparé des composés renfermant Produit de l'exemple 1 50 mg Excipient q. s.p. 1 g Détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium. Activité biologique Activité antifongique du produit de l'exemple 1 ou produit P. On utilise des souris femelles pesant de 18 à 22 g. On leur administre dans la veine de la queue une quantité de Candida Albicans 44858 à raison de 106CFU par souris (CFU : unité formant des colonies). On sépare les souris en 5 lots de 5 souris et on les traite de la façon suivante : Une heure après l'infection - groupe 1 : les souris sont traitées avec le produit P 25mg/kg par voie orale - groupe 2 : les souris sont traitées avec le produit P par voie intrapéritonéale à raison de 25mg/kg - groupe 3 : les souris sont traitées avec le fluconazole (25mg/kg par voie orale) . - groupe 4 : les souris sont traitées avec le fluconazole (25mg/kg par voie intrapéritonéale). - groupe 5 : les souris ne reçoivent aucun traitement antifongique. Pendant une période de 22 jours, on compte les souris mortes. Conclusion Le produit à la dose utilisée dans les 2 modes d'administration utilisés présente une excellente activité. De plus l'essai a été effectué avec une administration sous ordre que ceux obtenus avec le fluconazole. Les mêmes traitements sont également efficaces dans le "modèle topique" avec les fungis dermiques par exemple trichophyton et dans le modèle sublétale. Concentration minimale inhibitrice (CMI) Des cellules de Candida albicans sont préparées comme indiqué dan Journal of Antimicrobial chemotherapy 38,579- 587, lavées 3 fois avec une solution 0,1 M de phosphate et utilisées immédiatement pour déterminer la concentration minimale inhibitrice (CMI). Les CMI sont déterminés par la modification d'une plaque microtitré selon la méthode standard du Comité National des standards cliniques de laboratoire. On utilise comme milieu RPMI-1640, et de la L-glutamine tamponnée à pH7 avec une solution 0,15 M de MOPS (acide 3-[Nmorpholino]propane sulfonique). On ajoute les cellules de Candida albicans (1,5 X 103 cellules/ml) dans les puits d'une plaque de 96 puits contenant RPMI-1640 et les dilutions d'agents antifongiques. On fait la lecture des résultats 48 heures après incubation à 35 C et on détermine la CMI ou concentration minimale inhibitrice qui inhibe la croissance des cellules du Candida albicans. Concentration minimale fongicide Après la lecture à 48 heures des CMI, on secoue les plaques et retire 10 L d'aliguot des puits que l'on place sur des disques rectangulaires contenant du dextrose agar. Les plaques sont incubées pendant 48 heures à 35 C ; La concentration minimale fongicide et la concentration de l'agent antifongique à laquelle le nombre d'unité formant des colonies est zéro. REVENDICATIONS 1) Sous toutes les formes stéréoisomères possibles, ainsi que leurs mélanges, les composés de formule (I) : dans lesquels p représente le nombre 1 ou 2, X, X1 et X2 identiques ou différents représentent un atome d'azote ou un radical CH=, Rl, R2, R3, R5 et R6 identiques ou différents l'un de l'autre en position quelconque sur les cycles qui les portent, représentent un atome d'hydrogène, un atome (O)n d'halogène, un radical alkyle, 0-alkyle, S-alkyle, alkényle, (0)n (0)n # # O-alkényle, S-alkényle, alkynyle, O-alkynyle, S-alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, n représentant le nombre 0,1 ou 2, ou représentent un radical N02, NH2 ou C=N, R1, R2, R3, R5 et R6 pouvant former des cycles deux à deux, R4A représente un radical R4 pouvant prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour Rl, R2, R3, R5 ou R6, et pouvant également représenter un radical aryle ou 0-aryle renfermant jusqu'à'14 atomes de carbone éventuellement substitué et pouvant également représenter une chaîne oxygénée ou azotée reliée au noyau phényle ou hétéroaryle par un atome d'oxygène ou d'azote, A et B identiques ou différents l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou une chaîne oxygénée ou azotée reliée au noyau phényle par un atome d'oxygène ou d'azote, C et D identiques ou différents l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou forment ensemble avec les carbones qui les portent un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou forment ensemble une double liaison, à l'exclusion des composés répondant à la formule (IA) : dans lesquels les divers substituants conservent leur signification précédente, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 2) Les composés de formule générale (I) définie à la revendication 1, répondant à la structure : dans laquelle X, Xi et X2 identiques ou différents représentent un atome d'azote ou un radical-CH=, R1, R2, R3, R5, R6 identiques ou différents étant en position quelconque sur les cycles qui les portent. 3) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 ou 2, dans lesquels X, Xi et X2 représentent un radical -CH=. 4) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1, 2 ou 3, dans lesquels X représente un radical CH=, et soit Xi, soit X2 représente un atome d'azote. 5) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lesquels R1 et R2 représentent un atome d'halogène. 6) Les composés de formule (I) définis à l'une des revendications 1 à 4, dans lesquels R4A est un atome d'halogène. 7) Les composés de formule (I) définis à la revendication 5 ou 6, dans lesquels l'halogène est un atome de chlore. 8) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène. 9) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lesquels C et D forment une double liaison. 10) Les composés de formule (I) définis à la revendication 9, dans lesquels la géométrie de la double liaison est E. 11) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans lesquels le radical dioxoxaryle est en position cis. 12) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11, dans lesquels A ou B ne représente pas un atome d'hydrogène. 13) Les composés de formule (I) définis à la revendication 12, dans lesquels A ou B représente un radical W (CO) r (CH2) sZ dans lequel r représente le nombre 0 ou 1, s représente un nombre entier variant de 0 à 6, W représente un atome R7 # d'oxygène ou un radical-N-, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R7 pouvant également former un cycle avec l'atome d'azote qui le porte et un autre atome de la chaîne (CO)r(CH2)sZ, Z représente un atome d'hydrogène, un radical S03H ou OS03H,PO(OH)2ou OPO(OH)2, ou CO2H ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou sels d'aminesde ces radicaux, ou un radical R8 et Rg représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R10 représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R8 et R9 pouvant former un cycle renfermant éventuellement un autre hétéroatome, et étant éventuellement substitué, ou bien Z représente un radical hétérocyclique éventuellement substitué. 14) Les composés de formule (I) définis à la revendication 13, dans lesquels W représente un atome d'azote. 15) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 dont les noms suivent : - cis-2- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propényl] -6- [ [2- (2, 4dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4- yl] -méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-5-isoquinoléinamine, - cis-2- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propényl] -6- [ [2- (2,4- dichlorophényl)-2(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4- yl] -méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-7-isoquinoléine. 16) A titre de médicaments, les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 15, ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 17) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament selon la revendication 16. 18) Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) : dans laquelle : Y représente un radical mésyle ou tosyle et les autres substituants conservent leur signification précédente à l'action d'un composé de formule (III) dans laquelle les différents substituants conservent leur précédente signification, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction , de substitution, d'addition ou à l'action d'un acide pour obtenir le composé désiré. 19) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formule (III) définis à la revendication 18. 20) Procédé de préparation des composés de formule (I) défini à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IV) : dans laquelle alcl, alc2 et alc3 représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, RI, R2, R3 et X conservent leur signification précédente, à l'action d'un composé de formule (V) : R4A X1 # # .. . (V) Hal X2# R5 R6 dans lesquels Hal représente un atome d'halogène et les autres substituants conservent leur signification précédente pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction de substitution, d'addition ou à l'action d'un acide pour obtenir le composé désiré. 21) Procédé des composés de formule (I) défini à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (VI) : dans laquelle les substituants conservent la même valeur que dans la revendication 1, à l'action d'un composé de formule (VII) : dans laquelle les substituants conservent la même valeur que dans la revendication 1, puis à l'action d'un agent réducteur pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction de substitution, d'addition ou à l'action d'un acide pour obtenir le composé désiré. 22) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formule (IV) définis à la revendication 20. 23) A titre de produits chimiques nouveaux les composés de formule (VI) définis à la revendication 21.