Brevet FR2803846A1 — publié le 20010720

La présente invention concerne la 3-(1-hydroxy-pentylidène)-5nitro-3H-benzofuran-2-one et sa forme tautomère cétonique la 3-(1-oxo-pentyl)- 5-nitro-3H-benzofuran-2-one. La 3-(l-hydroxy-pentylidène)-5-nitro-3H-benzofuran-2-one est un composé nouveau qui peut être utilisé comme intermédiaire de synthèse. Il peut notamment être transformé en 2-butyl-5-nitrobenzofurane par hydrolyse, décarboxylation et cyclisation, par simple chauffage en milieu acide. Le 2-butyl-5-nitrobenzofurane peut servir d'intermédiaire dans la synthèse d'un agent antiarythmique, la dronédarone. La présente invention a donc pour objet la 3-(1-hydroxypentylidène)-5-nitro-3H-benzofuran-2-one de formule (1). et sa forme tautomère cétonique, la 3-(1-oxo-pentyl)-5-nitro-3H-benzofuran-2one de formule (II) La présente invention a également pour objet un procédé de préparation du composé de formule (1) et de sa forme tautomère cétonique (II). La présente invention a enfin pour objet l'utilisation du composé de formule (I) ou de sa forme tautomère cétonique (II) comme intermédiaire de synthèse, notamment pour la préparation de principes actifs en pharmacie. La présente invention a notamment pour objet le composé de formule (I) et sa préparation. Cette préparation est caractérisée par le fait que l'on fait réagir, à une température supérieure à 30 C, la 5-nitro-3H-benzofuran-2-one avec l'anhydride pentanoïque et un sel d'acide pentanoïque, éventuellement en présence d'acide pentanoïque puis que l'on acidifie le mélange réactionnel résultant, et ensuite que l'on isole le produit attendu. Ce mode opératoire constitue une amélioration du procédé décrit par J.N. Chatterjea, J.lndian Chem. Soc. vo1.33, n 3, 1956, p175-182 et J.Indian Chem. Soc. vo1.34, n 4, 1957 p 299-305. Cette amélioration de procédé porte sur l'acidification du mélange réactionnel en fin de réaction qui permet une meilleure isolation du produit attendu. Une seconde amélioration porte sur la réduction de la quantité d'anhydride d'acide nécessaire à la réaction. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on fait réagir 1 mole de 5-nitro-3H-benzofuran-2-one avec 1 à 5 moles d'anhydride pentanoïque, 0,1 à 2 moles d'un sel d'acide pentanoïque, et 0 à 1,5 moles d'acide pentanoïque, puis l'on acidifie le mélange réactionnel résultant, et ensuite l'on isole si désiré le produit attendu. Dans d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on fait réagir une mole de 5-nitro-3H-benzofuran-2one avec deux moles d'anhydride pentanoïque et une mole d'un sel d'acide pentanoïque puis, l'on acidifie le mélange réactionnel résultant, puis l'on isole le produit attendu. Dans la mise en #uvre du procédé selon l'invention, le sel d'acide pentanoïque pourra être un sel de sodium, de potassium ou d'amine tertiaire. Ce sel pourra être préparé extemporanément, de préférence in situ, à partir d'acide pentanoïque et d'une base. La base pourra être le carbonate de sodium. Dans la mise en #uvre du procédé selon l'invention, le mélange réactionnel résultant est mis en présence d'un acide. Cet acide sera de préférence l'acide sulfurique dilué ; en effet, il permet une meilleure récupération du produit final attendu. Toujours dans des conditions préférentielles de mise en #uvre du procédé, le produit brut obtenu pourra être recristallisé dans un acide. Cet acide sera avantageusement l'acide acétique. La présente invention a également pour objet l'utilisation du produit de formule (I) ou de sa forme tautomérique (II) pour la fabrication d'intermédiaires de synthèse. Elle a notamment pour objet la fabrication de la 2butyl-5-nitro-benzofuran-2-one qui peut servir d'intermédiaire dans la synthèse d'un agent antiarythmique, la dronédarone. Les exemples qui suivent permettront de mieux comprendre l'invention. EXEMPLE 1 Dans un ballon tricol on charge : - 478,7 g (2,57 moles) d'anhydride pentanoïque - 131,3 g (1,285 moles) d'acide pentanoïque - 81,6 g (0,771 mole) de carbonate de sodium - 230 g (1,285 moles) de 5-nitro-3H-benzofuran-2-one et on porte le mélange à 80 C pendant 6 heures sous agitation. On refroidit à 20 C, et on ajoute progressivement en 15 mn : - 377,8 g (0,771 mole) d'acide sulfurique dilué à 20 %. La température du mélange s'élève à 40 C environ. On refroidit alors la suspension à 20 C et on filtre le précipité. On le lave par 250 ml d'eau permutée puis par 250 ml d'heptane. Après séchage à l'étuve sous pression réduite à 60 C, on obtient un produit brut à 95 % de pureté. Par recristallisation dans l'acide acétique, on obtient la 3-(1-hydroxy-pentylidène)-5-nitro-3H-benzofuran-2-one pure. L'analyse du produit est la suivante : Point de fusion : 164 C (DSC) Analyse élémentaire (théorie) : C 59,1 % (59,3 %) H 5,0 % (4,9 %) N 5,4 % (5,3 %) RMN (H) 200MHz Solvant : DMSO # = 0,90 ppm triplet J = 7,1Hz 3H. # = 1,37 ppm multiplet 2H # = 1,60 ppm multiplet 2H 5 = 2,94 ppm triplet J = 7,9Hz 2H # = 7,30 ppm doublet JH7-H6 = 8,9Hz 1 H 8 = 8,05 ppm quadruplet JH6-H7 = 8,9Hz , JH6-H4 = 2,3Hz 1H # = 8,38 ppm doublet JH4-H6 = 2,3Hz 1 H EXEMPLE 2 Dans un ballon tricol on charge - 96 g (1,6 moles) d'acide acétique à 100 % 49 g (0,2 mole) d'acide sulfurique à 40 % - 26,3 g (0,1 mole) de 3-(1-hydroxy-pentylidène)-5-nitro-3H-benzofuran-2-one On porte le mélange au reflux sous agitation pendant 8 heures, la température intérieure se situant au voisinage de 116 C. On obtient progressivement une solution orangée avec dégagement gazeux. On refroidit à température ambiante et on ajoute 50 g d'eau, puis on extrait deux fois à chaud par 140 g d'heptane Les phases organiques rassemblées sont traitées par 250 g d'eau et on ajuste le pH à 8 par addition d'une solution de potasse à 30 % (environ 20 ml), puis on soutire la phase aqueuse. La phase organique séparée est ensuite séchée par distillation azéotropique de l'eau puis le solvant est éliminé par distillation et l'huile résultante est chauffée sous pression réduite pour éliminer les traces de solvant On obtient ainsi une huile légèrement jaune qui cristallise à température ambiante. Le 2-butyl-5-nitrobenzofurane obtenu a une pureté (chromatographie phase liquide haute pression par étalonnage externe rapporté à un authentique) supérieure à 98 % et une quantité résiduelle d'Heptane par chromatographie phase vapeur inférieure à 1,5 % Le spectre RMN (H) 200MHz (solvant DMSO) est le suivant : # = 0,90 ppm triplet J = 7,2Hz 3H # = 1,35 ppm multiplet 2H # = 1,66 ppm multiplet 2H # = 2,80 ppm triplet J = 7,4Hz 2H # = 6,80 ppm singulet 1 H # = 7,70 ppm doublet JH7H6 = 9Hz 1 H # = 8,11 ppm doublet de doublet JH6H7 = 9Hz JH6H4 = 2,3Hz 1H # = 8,47 ppm doublet JH4H6 = 2,3Hz 1H REVENDICATIONS 1. Un produit de formule (I) ou sa forme tautomère cétonique (Il) 2. Un produit de formule 1 selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 3-(1-hydroxy-pentylidène)-5-nitro-3H-benzofuran-2one. 3. Un produit de formule Il selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 3-(1-oxopentyl)-5-nitro-3H-benzofuran-2-one. 4. Procédé de préparation du produit de formule (I) ou (II) caractérisé par le fait que l'on fait réagir, à une température supérieure à 30 C, la 5-nitro-3H-benzofuran-2-one avec l'anhydride pentanoïque et un sel d'acide pentanoïque, éventuellement en présence d'acide pentanoïque, puis que l'on acidifie le mélange réactionnel résultant, et ensuite que l'on isole le produit attendu. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que l'on fait réagir 1 mole de 5-nitro-3H-benzofuran-2-one avec 1 à 5 moles d'anhydride pentanoïque, 0,1 à 2 moles d'un sel d'acide pentanoïque et 0 à 1,5 moles d'acide pentanoïque puis que l'on acidifie le mélange réactionnel résultant, et ensuite que l'on isole le produit attendu. 6. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé par le fait que l'on fait réagir 1 mole de 5-nitro-3H-benzofuran-2-one avec 2 moles d'anhydride pentanoïque et 1 mole d'un sel d'acide pentanoïque, puis que l'on acidifie le mélange réactionnel résultant, et ensuite que l'on isole le produit attendu. 7. Procédé selon l'une des revendications 4 à 6, caractérisé par le fait que le sel d'acide pentanoïque est le sel de sodium, de potassium ou un sel d'amine tertiaire. 8. Procédé selon l'une des revendications 4 à 7, caractérisé par le fait que le sel d'acide pentanoïque est généré extemporanément à partir d'acide pentanoïque et d'une base. 9. Procédé selon l'une des revendications 4 à 8, caractérisé par le fait que le sel d'acide pentanoïque est généré in situ à partir d'acide pentanoïque et de carbonate de sodium. 10. Procédé selon l'une des revendications 4 à 9, caractérisé par le fait que l'on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide sulfurique. 11. Procédé selon l'une des revendications 4 à 10, caractérisé par le fait que l'on purifie le produit attendu (1) ou sa forme tautomérique (II) par recristallisation dans l'acide acétique. 12. Utilisation du produit de formule (1) ou de sa forme tautomérique (II) pour la fabrication d'intermédiaires de synthèse. 13. Utilisation du produit de formule (1) ou de sa forme tautomérique (II) pour la fabrication de la 2-butyl-5-nitro-benzofuran-2-one.