Brevet FR2801594A1 — publié le 20010601

Polyphénoxydendrimères colorés, nouveaux supports solubles, leur procédé de préparation et leur utilisation en synthèse organique. La présente invention concerne des polyphénoxydendrimères colorés, nouveaux supports solubles, leur procédé de préparation et leur utilisation en synthèse organique. La présente invention a plus précisément pour objet l'utilisation de dendrimères colorés comme supports solubles en synthèse organique, ces dendrimères colorés et leur procédé de préparation. La chimie combinatoire est de plus en plus utilisée par les chimistes comme une nouvelle technologie permettant de synthétiser un très grand nombre de produits. Cette technique dont l'intérêt est qu'elle permet une synthèse rapide d'un très grand nombre de produits ne permet cependant pas de synthétiser une grande quantité de chacun de ces produits : la chimie combinatoire est donc une technique très utile par exemple en vue d'un criblage d'un grand nombre de produits pour lesquels on veut rechercher une activité particulière telle que par exemple une affinité de ces produits pour un récepteur particulier. Par contre en chimie médicinale où l'on étudie de façon approfondie des produits qui ont déjà fait l'objet d'une sélection par exemple pour une activité particulière mise en évidence notamment après un criblage, de grandes quantités de produits sont nécessaires car de tels produits sélectionnés vont être soumis à un nombre de test considérable. La synthèse de quantités importantes de produits sera faite en solution selon les techniques classiques de chimie organique. L'une des techniques utilisées dans la chimie combinatoire est la synthèse organique supportée par des polymères. Mais l'adaptation de la chimie en solution sur les supports solides nécessite un temps important. Les documents GB 2 316 941 et GB 2 317 173 décrivent l'utilisation en solution de grosses molécules appelées dendrimères dont l'intérêt est qu'on peut y attacher de petites molécules que l'on peut ensuite transformer chimiquement, ce qui permet de synthétiser et d'isoler plus facilement les petites molécules de produits recherchés. Les dendrimères sont des molécules fractales aussi appelées arbres moléculaires ou molécules en cascade. Ces noms évoquent bien la structure de ces composés constitués d'arborescences divergeant à partir d'un c#ur central, et construits étape par étape, génération après génération. Les dendrimères sont donc, des polymères monodispersés arborescents, à l'interface de la chimie classique et de la chimie des polymères, utilisés dans de nombreux domaines : comme catalyseurs en chimie organométallique, pour étudier les interactions entre carbohydrates et protéines en glycobiologie, comme vecteurs de biomolécules par exemple en agrochimie ou en pharmacie. Dès 1941, P. J. Flory (livre 'les dendrimères' Club CRIN ECRIN 1998) avait imaginé et préparé un nouveau type de macromolécules ressemblant à des polymères linéaires de part la formation infinie de branches, mais différentes de ces derniers, parce qu'obtenues sans aucune réaction inter ou intramoléculaire lors du processus d'arborescence. Ce nouveau concept a pris forme en 1978 avec la première synthèse de dendrimères par F. Vôgtle (Buhleier, E. W., Wehner, W. ; Vôgtle, F., Synthesis 1978,155-158) et s'est surtout développé avec Tomalia (Tomalia, D. A. ; Baker, H. ; Dewald, J. R. ; Hall, M. ; Kallos, G. ; Matin, S. : Roeck, J. ; Ryder, J. ; Smith, P. 1) Polym. J. (Tokyo) 1985, 17, 117- 132 ; 2) Macromolecules 1986, 19, 2466-2468). On peut souligner l'intérêt des dendrimères comme nouveaux supports en synthèse parallèle. On entend par synthèse parallèle, selon une expression usuelle en chimie, des réactions conduites en parallèle dans le même temps dans des réacteurs différents. On peut noter que l'idée d'utiliser des dendrimères comme supports solubles est née des problèmes rencontrés dans l'utilisation des supports solides en synthèse. En effet, cette méthode de synthèse parallèle présente certains inconvénients : - l'adaptation de la chimie en solution sur les supports solides nécessite trop de temps, - les résines présentent des problèmes d'accessibilité ainsi que de solvatation, les taux de charge sont alors généralement très faibles et les quantités de produit obtenu sont par conséquent insuffisantes pour les tests pharmacologiques, - les supports solides ne permettent pas le suivi de la réaction sur CCM, ce qui handicape alors considérablement le chimiste. Les dendrimères peuvent résoudre certains de ces problèmes : - les dendrimères possèdent un grand nombre de fonctions à la périphérie et par conséquent un taux de charge important, - ils présentent également l'avantage d'être solubles contrairement aux supports solides et peuvent donc être considérés comme des groupements protecteurs, - cette méthode ne nécessite pas, en principe, d'adaptation de la chimie en solution, - on peut caractériser chaque intermédiaire de synthèse par des techniques conventionnelles (IR, SM, RMN) et purifier rapidement la réaction par chromatographie d'exclusion stérique (ou ultrafiltration). On a eu l'idée et c'est objet de la présente invention, de préparer de nouveaux dendrimères en attribuant à ces dendrimères des caractéristiques propres. Ainsi les dendrimères selon la présente invention seront colorés. Cette coloration des dendrimères selon la présente invention permet notamment de faciliter le suivi des réactions dans lesquelles de tels dendrimères sont impliqués notamment dans les étapes de purification. Les dendrimères selon la présente invention comportent notamment des liaisons amide ou éther. La coloration de tels dendrimères selon la présente invention sera jaune, bleue ou notamment rouge. De tels dendrimères de la présente invention apportent ainsi une solution supplémentaire par rapport aux techniques déjà existantes dans la chimie combinatoire et/ou dans la synthèse parallèle et permet ainsi notamment d'augmenter la productivité en synthèse organique. La présente invention a ainsi pour objet de nouveaux dendrimères dont la particularité est notamment de posséder dans leur structure un fragment coloré : par cette coloration, on peut suivre ainsi à l'oeil nu les différentes étapes de synthèse et notamment de purification des dendrimères auxquels sont donc attachées les petites molécules de produits recherchés. Il résulte donc par l'utilisation de tels dendrimères colorés en solution d'un gain de temps considérable précieux dans une activité de recherche. La présente invention concerne donc des dendrimères caractérisés en ce qu'ils renferment dans leur structure une partie colorée. La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (P-Y) caractérisés en ce que Y représente un reste de dendrimère et P représente une partie colorée. Dans les produits de formule (P-Y) telle que définie cidessus, Y représente donc un reste de dendrimère qui peut être choisi parmi des dendrimères connus que l'on peut trouver dans la littérature ou le commerce tels que par exemple le Starburstpolyamidoamine (PAMAM) (Tomalia et al, Polymer Journal, 17, (1), 117-132 (1985) auxquels on ajoute une partie colorée P telle que définie dans la présente invention : de tels dendrimères colorés ainsi obtenus font partie de la présente invention. Le reste de dendrimère Y peut également être choisi parmi les produits de formule (I) telle que définie ci-après. La présente invention a plus précisément pour objet les produits de formule (P-Y) tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que Y représente un reste de dendrimère et la partie colorée P représente: soit . soit : tels que R4 représente un radical phényle, naphtyle ou benzothiényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les valeurs de R6 et R7 n représente l'entier 1 ou 2 R5, R6, R7, R8, R9, R10 et Rll, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, un radical hydroxyle, phénoxy, nitro ou amino éventuellement substitué par un radical acyle ou par un ou deux radicaux alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, ce ou ces radicaux alkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxyle, cyano, acyle, acyloxy ou phényle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, le radical naphtyle que peut représenter R4 étant de plus éventuellement substitué par le radical dans lequel R6 a la signification indiquée ci-dessus, et les sels desdits produits de formule (P-Y). Pour la définition des substituants indiqués ci-dessus et dans ce qui suit, les définitions utilisées peuvent avoir les valeurs suivantes : Le terme alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié ayant au plus 12 atomes de carbone tel que par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle, heptyle, octyle, décyle, undécyle, dodécyle. On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle et n-butyle. Le terme alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié, renfermant au plus 12 atomes de carbone tel que de préférence les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy, mais aussi butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire. Par halogène, on entend bien entendu, les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. On préfère les atomes de fluor, de chlore ou de brome. Comme exemples particuliers de radicaux alkyle substitués par un ou plusieurs halogènes, on peut citer les radicaux monofluoro, chloro, bromo ou iodométhyle, difluoro, dichloro ou dibromométhyle et trifluorométhyle. Par radical acyle, on entend de préférence un radical ayant au plus 7 atomes de carbone tel que le radical acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, mais peut également représenter un radical valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle : on peut également citer le radical formyle. Par radical acyloxy, on entend les radicaux dans lesquels les radicaux acyle ont la signification indiquée cidessus et par exemple les radicaux acétoxy ou propionyloxy. Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux tels que les radicaux alkyloxycarbonyle par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butyl ou tertbutyloxycarbonyle. On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle. Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536. Par carboxy salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine. On préfère le sel de sodium. Le radical amino peut-être substitué par un ou deux radicaux alkyle choisis parmi les radicaux alkyle tels que définis ci-dessus pour former un radical alkylamino ou dialkylamino tels que définis ci-dessus. Par radical alkylamino on entend de préférence les radicaux dans lesquels l'alkyle comprend au plus 4 atomes de carbone. On peut citer les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butyl (linéaire ou ramifié) amino. De même, par radical dialkylamino on entend de préférence les radicaux dans lesquels l'alkyle comprend au plus 4 atomes de carbone. On peut citer par exemple les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino. Par radical hydroxyle estérifié, éthérifié ou protégé, on entend respectivement les radicaux -O-CO-a1, a2-O-a3 ou -O-gp, formés à partir d'un radical hydroxyle, selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et dans lesquels gp représente un groupement protecteur et a1, a2 et a3 représentent notamment un radical alkyle, akényle, alkynyle, aryle ou arylalkyle, ayant au plus 12 atomes de carbone et éventuellement substitués ainsi qu'il est défini ci-dessus notamment pour R3. Des exemples de groupement protecteur gp, ainsi que la formation du radical hydroxyle protégé, sont donnés notamment dans le livre usuel de l'homme du métier : Protective Groups in Organic Synthesis, Theodoa W. Greene, Harvard University ; imprimé en 1981 par Wiley-Interscience Publishers, John Wiley & Sons. Le groupement de protection du radical hydroxyle que peut représenter gp, peut être choisi dans la liste ci-dessous : Par exemple formyle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, ssssss-trichloroéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tertbutoxycarbonyle, 1-cyclo propyléthoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, méthoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, 1-méthyl 1-méthoxyéthyle, phtaloyle, propionyle, butyryle, isobuty-ryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle. Le groupement protecteur gp peut notamment représenter le radical 2-hexahydropyrannyle ou encore un dérivé du silicium tel que triméthylsilyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (P-Y) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfonique tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. Lorsque les produits de formule (P-Y) telle que définie ci-dessus comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer plus particulièrement les sels formés avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple. La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (P-Y) tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que Y représente un reste de dendrimère et la partie colorée P est telle que: R4 représente : soit un radical naphtyle substitué par le radical : soit un radical benzothiényle substitué par un radical nitro ou alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone soit un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical nitro, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un radical amino éventuellement substitué par un radical acyle ou par un ou deux radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, ce ou ces radicaux alkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxyle, cyano ou acyloxy, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, R8 représente un atome d'hydrogène, R9, RIO et Rll, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; un radical hydroxyle ; phénoxy ; amino éventuellement substitué par un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou amino éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle, et les sels desdits produits de formule (P-Y). La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (P-Y) tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que Y représente un reste de dendrimère et la partie colorée P est choisie parmi les fragments que représente la figure 12, et les sels desdits produits de formule (P-Y). La présente invention a encore plus particulièrement pour objet les produits de formule (P-Y) tels que définis cidessus caractérisés en ce que Y représente un reste de dendrimère et la partie colorée P représente le fragment suivant : et les sels desdits produits de formule (P-Y). La présente invention a également pour objet les produits de formule (P-Y) tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que la partie colorée P a la signification indiquée ci-dessus et Y représente un reste de dendrimère choisi parmi les produits de formule (I) : dans laquelle : RI, R2 et R3 identiques ou différents sont tels que : R2 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les valeurs de RI et R3, RI et R3 sont choisis parmi X1, X2, X3 et X4 définis comme suit : Z représente -((CH2)nl-W)n2, W représente l'atome d'oxygène divalent -0- ou la liaison amide -NH-CO-, nl représente un entier de 2 à 6, n2 représente un entier de 0 à 3, Y1, Y2, Y3 et Y4 identiques ou différents soit représentent les fonctions : -OH,-Br, -Cl, -I,-SH, -C02H, -C02Cl, -C02Br, -S03H, -S02Cl, -NH2, et -CH=CH2, soit représentent des résidus obtenus après réaction sur ces fonctions d'un Linker L choisi parmi les valeurs suivantes : -2,4-diméthoxy-4'-hydroxy-benzophénone, -4-(4-hydroxyméthyl-3-méthoxyphénoxy)-butyric acide, -4-hydroxyméthylbenzoic acide, -4-hydroxyméthyl-phénoxyacétic acide, (L1) -3-(4-hydroxyméthylphénoxy)-propionic acide, -p-[(R,S)-[alpha]-[1-(9H-fluoren-9-yl)méthoxyformamido]-2,4- diméthoxy-benzyl]-phénoxyacétic acide, -p-hydroxyméthylphényl linker,(L2) -MBHA linker, -Rink amide linker, -Sieber linker, -et trityl linker. et les sels desdits produits de formule (P-Y). Y1, Y2, Y3 et Y4 peuvent donc représenter des résidus obtenus après réaction avec un Linker L tel que défini ci-dessus sur les fonctions : -OH,-Br, -Cl, -I,-SH, -C02H, -CO2Cl, -C02Br, -S03H, -SO2Cl, -NH2 ou -CH=CH2 telles que définies ci-dessus : parmi ces fonctions, on préfère les fonctions-NH2 et-OH. Lorsque Yl, Y2, Y3 et Y4 représentent -NH2, la réaction peut notamment se faire avec la fonction acide d'un linker choisi dans la liste ci-dessus tel que par exemple le linker Ll. Lorsque Yl, Y2, Y3 et Y4 représentent -OH , on peut d'abord transformer-OH en mésylate ou équivalent que l'on fait ensuite réagir avec un linker choisi dans la liste ci-dessus tel que par exemple L2. La présente invention concerne ainsi également les produits de formule (P-Y) tels que définis ci-dessus dans lesquels l'extrémité du reste de dendrimère, opposée à l'extrémité liée à la partie colorée P, est liée par une liaison covalente à un fragment que l'on appelle Linker : de tels Linker permettent de faciliter l'utilisation des dendrimères de la présente invention lors de leur utilisation comme supports solubles en synthèse organique comme défini ci-après. La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (P-Y) tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que la partie colorée P a la signification indiquée ci-dessus et Y représente un reste de dendrimère choisi parmi les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle Z, W, ni, n2, Y1, Y2, Y3 et Y4 ont les significations indiquées ci-dessus, et RI, R2 et R3 sont tels que : soit R2 représente hydrogène et RI et R3 sont choisis parmi les valeurs de X1 soit RI, R2 et R3 représentent X2 ou X3 et les sels desdits produits de formule (P-Y). La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (P-Y) tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que la partie colorée P a la signification indiquée ci-dessus et Y représente un reste de dendrimère choisi parmi les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle RI, R2, R3, n2, Y1, Y2, Y3 et Y4 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 6 et 7, et Z représente -((CH2)3-NH-CO-)n2 ou -((CH2)2-O-)n2, et les sels desdits produits de formule (P-Y). La présente invention a encore plus particulièrement pour objet les produits de formule (P-Y) tels que définis cidessus caractérisés en ce que la partie colorée P a la signification indiquée ci-dessus et Y représente un reste de dendrimère choisi parmi les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle RI, R2, R3, ni, n2, Y1, Y2, Y3 et Y4 ont les significations indiquées ci-dessus et Z représente -(CH2)3-NH-CO- ou -(CH2)2-0- et les sels desdits produits de formule (P-Y). La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (P-Y) tels que définis ci-dessus dans laquelle la partie colorée P a la signification indiquée cidessus et Y représente un reste de dendrimère choisi parmi les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle RI, R2, R3, ni, n2, Z, W, Y1, Y2, Y3 et Y4 ont les significations indiquées ci-dessus caractérisé en ce que lorsque Y1, Y2, Y3 et Y4 représentent un résidu obtenu après réaction avec un Linker L, le Linker L est choisi parmi les valeurs suivantes : 4-hydroxyméthyl-phénoxyacétic acide, (L1) p-hydroxyméthylphényl linker,(L2) Rink amide linker. La présente invention a notamment pour objet les produits de formule ((P-Y)) telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que le Linker L représente : le Linker (Ll) soit : ou le Linker (L2) soit : et les sels desdits produits de formule (P-Y). La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (P-Y) tels que définis ci-dessus répondant aux formules des dendrimères a , b, c et d tels que définis respectivement par les figures 1, 2,3 et 4. De tels dendrimères et produits de formule (P-Y) selon la présente invention peuvent être synthétisés de deux manières différentes selon les voies dites convergente et divergente. - dans la méthode divergente, la synthèse du dendrimère procède par réitération d'une séquence réactionnelle du c#ur vers la surface. Le nombre de fonctions terminales à la périphérie peut ainsi croître de façon très rapide au fur et à mesure des générations. - dans la méthode convergente, on construit le dendrimère de la périphérie vers le c#ur. Ce mode de synthèse ne fait intervenir qu'un nombre limité de sites réactionnels à chaque génération. La présente invention a ainsi également pour objet un procédé de préparation des produits de formule P-Y tels que définis ci-dessus caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule Dl : dans laquelle R4 représente H qui signifie hydrogène ou OH qui signifie hydroxyle et alk représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, avec un produit de formule D2 : Br - G - NH-COOtBu (D2) dans laquelle Br représente un atome de brome, G représente le radical divalent - (CH2)n1- ou - ( (CH2) 2-0- (CH2) 2) - et ni représente un entier de 2 à 6, pour obtenir un produit de formule (D3) : dans laquelle G et alk ont les significations indiquées cidessus et R5 représente un atome d'hydrogène ou le radical - 0 - G - NH-COOtBu dans lequel G a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (D3) que l'on saponifie pour obtenir le produit de formule (D4) : dans laquelle G et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, ou produit de formule (D3) dans lequel on déprotège les fonctions amines du BOC pour obtenir le produit de formule (D5) : dans laquelle G et alk ont les significations indiquées cidessus, et R6 représente H ou -0-G-NH2, ClH puis on procède selon l'une quelconque des voies suivantes : 1) Selon la voie dite convergente : a) on fait réagir le produit de formule (D4) telle que définie ci-dessus avec le produit de formule (D5) telle que défini ci-dessus pour obtenir le produit de formule (D6): dans laquelle G et alk ont les significations indiquées cidessus, Ra2 représente H ou la valeur de Rai ou Ra3 et Rai et Ra3 représentent le radical : dans lequel R5 a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (D6) que l'on saponifie pour obtenir le produit de formule (D7) : dans laquelle Ra1, Ra2 et Ra3 ont les significations indiquées ci-dessus, b) on fait réagir le produit de formule (D4) avec le produit de formule (D8) : P - NH2 (D8) dans laquelle P a la signification indiquée à l'un quelconque des revendications 1 à 5, pour obtenir le produit de formule (D9): dans laquelle G, P et R5 ont les significations indiquées cidessus, et dans laquelle on déprotège les fonctions amines de BOC pour obtenir le produit de formule (D10) : dans laquelle G, P et R6 ont les significations indiquées cidessus, que l'on fait réagir avec le produit de formule (D7) pour obtenir le produit de formule (Dll) : dans laquelle Rb2 représente H ou la valeur de Rb1 ou Rb3 et Rb1 et Rb3 représentent le radical dans lequel G a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (Dll) dans lequel on déprotège les fonctions amine de BOC pour obtenir le produit de formule (D12) : dans laquelle RC2 représente H ou la valeur de Rc1 ou Rc3 et Rc1 et RC3 représentent le radical dans laquelle R7 représente H ou le radical avec G tel que défini ci-dessus 2) Selon la voie divergente, on fait réagir le produit de formule (D4) tel que défini ci-dessus avec le produit de formule (D10) tel que défini ci-dessus pour obtenir le produit de formule (D13) : dans laquelle P, Rai, Ra2 et Ra3 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (D13) dans lequel on déprotège les fonctions amine de BOC pour obtenir le produit de formule (D14) : dans laquelle P a la signification indiquée ci-dessus, R8 représente H ou Rd1 ou Rd3 et Rd1 et Rd3 représentent le radical dans lequel G et R6 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (D14) que l'on fait réagir, si nécessaire ou si désiré, avec le produit de formule(D4) telle que définie ci-dessus pour obtenir le produit de formule (DU) telle que définie ci-dessus, produit de formule (D14) que, si nécessaire ou si désiré, l'on soumet à une réaction de transformation des fonctions amine NH2 en fonction hydroxyle OH pour obtenir le produit de formule (D15) : dans laquelle P a la signification indiquée ci-dessus, Rf2 représente H ou représente Rfl ou Rf3 et Rfl et Rf3 représentent le radical dans laquelle R9 représente H ou O-G-OH avec G ayant la signification indiquée ci-dessus, produits de formules (D12), (D14) ou (D15) telles que définies ci-dessus, qui peuvent être des produits de formule (P-Y) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (P-Y) l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, b) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, c) une réaction de transformation d'une fonction halogénée en fonction formyle ou carboxy estérifié, d) une réaction avec le linker L tel que défini ci-dessus, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant. Les réactions définies ci-dessus en a), b) jusque f) auxquelles l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, les produits de formules (D12), (D14) ou (D15) telles que définies ci-dessus, sont des réactions usuelles connues de l'homme du métier et qui sont donc, le cas échéant, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier. Ainsi la synthèse des produits de formule (P-Y) selon la présente invention tels que définis ci-dessus peut consister à assembler des unités possédant plusieurs branches à une partie centrale (c#ur), soit de manière convergente, soit de manière divergente. Parmi les dendrimères de formule P-Y selon la présente invention, on peut noter que le dendrimère a possède huit fonctions finales, les dendrimères b et d possèdent neuf fonctions finales et le dendrimère c possède six fonctions finales, ces fonctions finales se trouvant donc aux extrémités des branches des dendrimères et représentant les point d'ancrage sur les dendrimères des molécules à synthétiser pour lesquelles les dendrimères sont utilisés comme des supports solubles. La synthèse du c#ur des dendrimères est commune à tous les dendrimères. Notamment concernant les dendrimères a, b, c et d selon la présente invention, la synthèse du c#ur de ces dendrimères se décomposent en trois étapes à partir du Disperse Red 1 selon le schéma indiqué à la figure 5. Concernant le dendrimère a, on procède par ailleurs à la réaction suivante : Pour synthétiser la molécule 5, on procède dans le DMF en présence de K2CO3 à 80 C selon des conditions d'alkylation classiques ou de préférence en utilisant la résine PTBD dans l'acétonitrile à température ambiante. Pour construire le dendrimère a, on saponifie alors la fonction ester du produit 5 dans les conditions classiques. On peut donc synthétiser le dendrimère a par deux voies différentes dites voie convergente et voie divergente comme indiqué dans les schémas des figures 6 et 7. La voie convergente de synthèse du dendrimère a indiquée à la figure 6 est la méthode la plus rapide. On peut noter que la synthèse du dendrimère a par voie divergente selon le schéma indiqué à la figure 7 et décrite dans la partie expérimentale à l'exemple 2 comporte une étape supplémentaire par rapport à la synthèse du dendrimère a par voie convergente selon le schéma indiqué à la figure 6 et décrite à l'exemple 1. Pour l'obtention du produit de formule 12, on peut utiliser du dichlorométhane ou de préférence de l'acétonitrile (solvant utilisé dans les couplages de la synthèse du dendrimère b) on peut noter que dans ce dernier solvant, les produits précipitent pendant leur formation et sont facilement isolés par filtration. La molécule 13 est ensuite couplée avec le linker 14. Les dendrimères b et c peuvent de même être synthétisés selon des voies convergente et divergente comme indiqué ciaprès. La voie convergente de synthèse du dendrimère b comporte une étape de moins que le dendrimère a. On peut synthétiser le dendrimère b dans les mêmes conditions que le dendrimère a. Tous les couplages sont réalisés grâce à BOP/DIEA et toutes les déprotections des groupements Boc se font dans HCl-AcOEt. La voie divergente de synthèse du dendrimère b est indiquée sur le schéma de la figure 8. Le dendrimère c tel que défini ci-dessus est un dendrimère "mixte", composé d'abord d'un fragment de 3 branches, puis de 2 branches, ce qui apporte un compromis entre nombre de chaînes finales et poids moléculaire. La voie divergente de synthèse du dendrimère c est réalisée selon le schéma indiqué à la figure 9. Dans la partie expérimentale de la présente demande indiquée ci-après, on décrit précisément en exemples 1 à 4 les synthèses du dendrimère a par voie convergente et divergente et les synthèses des dendrimères b et c par voie divergente. Les dendrimères colorés selon la présente invention et notamment les trois types de dendrimères différents a, b et c tels que définis ci-dessus peuvent donc être synthétisés selon deux voies en synthèse. On peut noter que l'on préfère la méthode de synthèse des dendrimères dite divergente telle que définie ci-dessus. La présente invention concerne également l'utilisation des dendrimères selon la présente invention comme supports solubles en synthèse organique. L'utilisation des dendrimères de la présente invention comme supports solubles en synthèse organique est exemplifiée dans le schéma indiqué à la figure 10. Pour étudier l'utilisation des dendrimères en tant que supports solubles selon la présente invention, on a choisi une réaction modèle qui est la réaction du Suzuki (Miyaura, N. ; Yanagi, Y. ; Suzuki, A. Synth. Commun., 1981, 11, 513) (Watanabe, T. ; Miyaura,N. ; Suzuki, A. Synlett, 1992,207) (Martin, A.R. ; Y. Acta Chem. Scand. 1993,47, 221) (Suzuki, A. Pure ≈Appl. Chem., 1994,66, 213) (Miyaura, N. ; Suzuki, A. Chem. Rev., 1995,95, 2457). Dans la partie expérimentale de la présente demande indiquée ci-après, on décrit en exemples 5 à 6, des exemples d'utilisation des dendrimères selon la présente invention comme supports solubles en synthèse organique. Les exemples 5 et 6 concernent notamment l'utilisation des dendrimères b ou c comme supports solubles en synthèse organique selon le schéma de la figure 10. Les conditions réactionnelles du schéma indiqué à la figure 10 sont résumées ci-après. Par formation de liaison ester, on lie aux dendrimères, possédant six ou neuf fonctions terminales, les acides ortho ou para iodobenzoïques, avec un excès de réactifs (Acides, DCC). A la fin de la réaction, on concentre simplement le DMF, on resolubilise dans le minimum de dichlorométhane et on passe la solution sur cartouches de Sephadex LH-20 elle-même gonflée dans le dichlorométhane. La couleur rouge vif du dendrimère permet de suivre la purification à travers la cartouche, on limite ainsi l'utilisation du solvant. Cette purification ne dure qu'une vingtaine de minutes, une fois la cartouche conditionnée. On peut ensuite continuer la synthèse avec les dendrimères purifiés. Suivant la réaction modèle de Suzuki, on utilise deux acides boroniques, dans les conditions classiques de cette réaction, mais avec également un excès de réactifs. Après réaction, une étape d'extraction permet d'éliminer le catalyseur et les sels. On procède ensuite de la même façon pour la purification en passant une solution dans CH2Cl2/MeOH sur les cartouches où le gel est gonflé dans le même solvant. Après le clivage du dendrimère et de l'acide final, on procède à la séparation du dendrimère de l'acide formé selon diverses conditions réactionnelles par exemple à l'aide de résines basiques telles que PTBD et Amberlyst A-26. On peut noter que le dendrimère à 9 fonctions alcool terminales étant peu soluble dans le CH2C12 (le dendrimère à 6 fonctions terminales y est soluble), on peut également simplement procéder à la salification de l'acide en milieu basique, puis à l'extraction par CH2C12. Le dendrimère, se trouvant à l'interface ou en solution organique est facilement éliminé par filtration. La phase aqueuse est alors acidifiée et on extrait l'acide avec de l'acétate d'éthyle. La présente invention concerne également l'utilisation des produits de formule (P-Y) telle que définie ci-dessus à titre de dendrimères colorés comme supports solubles en synthèse organique. Ainsi on peut noter que lors d'une telle utilisation des produits de formule (P-Y) tels que définis ci-dessus comme supports solubles en synthèse organique, on préfère les produits de formule (P-Y) de la présente invention dans lesquels Y1, Y2, Y3 et Y4 représentent un résidu obtenu après réaction avec un Linker tel que défini ci-dessus. En effet, un tel Linker est d'une part lié au dendrimère et d'autre part sert d'ancrage à la molécule synthétisée lors de la synthèse organique pour laquelle le dendrimère sert de support soluble. De cette structure, il résulte que la coupure permettant de libérer du dendrimère la molécule synthétisée lors de la synthèse organique se fait plus facilement que le linker est lié plus solidement au reste de dendrimère et ainsi notamment lorsque le linker étant solidement lié au reste de dendrimère par une liaison covalente : notamment dans les produits de la présente invention, le Linker est lié au dendrimère par une réaction d'amidification ou par une réaction d'éthérification. A titre d'exemples on indique ci-après deux schémas selon lesquels respectivement les Linker Ll tel que défini cidessus et L2', qui correspond à L2 dans lequel la fonction hydroxyle-OH est protégée en-OAc, s'accrochent à un dendrimère D de formule (P-Y) telle que définie ci-dessus dans lequel Y1, Y2, Y3 et Y4 représentent respectivement NH2 ou OH pour donner un autre dendrimère de formule (P-Y) selon la présente invention dans lequel Y1, Y2, Y3 et Y4 représentent un résidu obtenu après réaction avec un linker Ll ou L2' tels que définis ci-dessus. D-NH2 + HO-CO-CH2-0-phényl-CH20H (Ll)-> D-NH-CO-CH2-phényl-CH20H D-OH + HO-phényl-CH20Ac(L2) # D-O-phényl-CH20Ac La présente invention concerne tout particulièrement l'utilisation des dendrimères a, b, c et d tels que définis ci-dessus à titre de dendrimères colorés comme supports solubles en synthèse organique. Lors de l'utilisation d'un dendrimère pour la synthèse de molécules, on peut noter tout particulièrement l'effica- cité de purification des réactions par chromatographie d'exclusion stérique. Cette méthode de purification est efficace notamment en ce qu'elle permet de se dispenser d'extractions dans beaucoup de réactions, le temps de purification est très court (environ 20 min), les quantités de solvant sont faibles et l'automatisation par détecteur UV est inutile. La synthèse de molécules en solution réalisée par l'utilisation de dendrimères comme supports solubles est donc une technique complétant toutes celles déjà utilisées en chimie combinatoire. Dans le cadre de la présente invention, on a trouvé qu'en augmentant la longueur de la chaîne et en insérant des fonctions éther, moins réactives, plutôt que des fonctions amides, le dendrimère peut être utilisé dans de plus larges conditions et être soluble dans les solvants ordinaires. L'encombrement est alors moins important, ce qui permet d'obtenir des réactions plus complètes au niveau de l'accrochage du linker 14. On peut encore noter qu'il convient d'éviter d'utiliser les dendrimères dans des conditions qui pourraient altérer ces dendrimères tels que certains réactifs attaquant le groupement nitro ou des conditions basiques trop fortes. La présente invention concerne donc tout particulièrement des dendrimères de formule P-Y tels que définis cidessus dans lesquels les chaînes qui constituent le dendrimère sont d'une longueur telle que ni représente notamment 2 ou 3 mais également 3 ou 4 ou encore 5 ou 6 et n2 représente notamment 0 ou 1 mais également 2 ou 3. La présente invention concerne encore tout particulièrement des dendrimères de formule P-Y tels que définis cidessus dans lesquels les chaînes qui constituent les dendrimères comportent des fonctions amides mais également ceux qui comportent des fonctions éther plutôt que des fonctions amides et notamment les produits de formule (P-Y) tels que W représente un plus grand nombre de fonctions éther -0- que de fonctions amide-CO-NH. La présente invention concerne donc l'utilisation des dendrimères tels que définis ci-dessus comme supports solubles en synthèse organique et une telle utilisation est suivie de la purification de ces dendrimères par chromatographie d'exclusion stérique ou éventuellement par ultrafiltration. A titre d'exemples d'utilisation de dendrimères comme supports solubles, on peut citer la synthèse chimique par accrochage progressif sur le dendrimère mais également des transformations chimiques sur des molécules accrochées au dendrimère. En particulier, des molécules possédant une fonction acide peuvent être accrochées au dendrimère par formation d'une liaison ester et par la suite soumises à des transformations chimiques. Le poids moléculaire important du dendrimère lui permet d'être purifié par simple chromatographie d'exclusion stérique. Les réactifs utilisés en excès et de faible poids moléculaire doivent être retenus dans les pores du gel alors que le dendrimère est élué. Ensuite par simple décrochage du dendrimère, on obtient la molécule purifiée comme le montre le schéma réactionnel de la figure 11. Le schéma de la figure 11 décrit l'utilisation des dendrimères selon la présente invention comme supports solubles en synthèse organique. Le schéma de la figure 11 représente un dendrimère de formule (P-Y) tel que défini ci-dessus et notamment les dendrimères a, b, c ou d tels que définis ci-dessus et représentés respectivement aux figures 1 à 4. La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation de dendrimères colorés tels que définis ci-dessus comme supports solubles en synthèse organique caractérisée en ce que l'on peut suivre à l'#il nu les réactions de la synthèse organique recherchée grâce à la coloration des dendrimères. Pour réaliser une telle synthèse organique de molécules recherchées, on met en solution un dendrimère coloré selon la présente invention, procède à la synthèse organique en utilisant le dendrimère coloré comme support sur lequel on synthétise progressivement la molécule recherchée, puis purifie le dendrimère sur lequel est accrochée la molécule synthétisée et enfin décroche la molécule synthétisée, toutes ces réactions de la synthèse organique recherchée pouvant être suivies à l'#il nu sur CCM grâce à la coloration des dendrimères. La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation de dendrimères colorés tels que définis cidessus comme supports solubles en synthèse organique telle que définie ci-dessus caractérisée en ce que ces dendrimères sont purifiés par chromatographie d'exclusion stérique en environ 20 minutes, les quantités de solvants sont faibles de l'ordre de quelques dizaines de ml et la détection des molécules synthétisées accrochées aux dendrimères est visible à l'#il nu. Les exemples décrits ci-dessous illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, les produits indiqués par un chiffre soit chronologiquement le produit 1, produit 2, jusqu'au produit 33 correspondent aux produits des schémas indiqués ci-dessus ou ci-après ou aux produits des schémas des figures de la présente invention. Les figures décrites ci-après figures 1 à 12 (a, b, c, d, e, f, g, h) font parties de la présente invention. Partie expérimentale Pour les résultats analytiques(IR, RMN, SM) donnés ci-après dans la préparation des exemples 1 à 6, les CCM sont faites sur plaques de silice Silicagel Merck 60 F254 et les réactifs sont révélés en UV = 254 nm, par le réactif phosphomolybdique ou à l'iode, suivant les molécules. Abréviations utilisées ci-après : APTS : Acide ParaToluène Sulfonique Boc : ter-ButOxyCarbonyl Bop : Benzotriazol-1-yloxy-tris(diméthylamino)phosphonium hexafluorophosphate DCC : DiCyclohexylCarbodiimide DIC : DilsopropylCarbodiimide DIEA : DiIsopropylEthylAmine DMAP : DiMéthylAminoPyridine HOBT : 1-HydroxyBenzoTriazola hydrate MsCl : Chlorure de Mésyle Pd(PPh3)4 ; Tétrakis (TriPhénylPhosphine) Paladium (0) PPh3 : TriPhénylPhosphine PPTS : Pyridinium ParaToluène Sulfonate PTBD : 1,5,7-Triazabicyclo[4,4,0]-dec-5-ène lié à du polystyrène réticulé avec 2% de DVB TEA : TriEthylAmine TFA : acide TriFluoroAcétique Préparation de la partie colorée du dendrimère : produit 3 On procède ci-après à la synthèse du c#ur du dendrimère par la synthèse de la partie colorée(produit 3) suivant le schéma indiqué à la figure 5. Stade 1 : produit 1 Dans un ballon tricol de 250 mL, le Disperse Red 1 (5,10 g, 16,23 mmol) est solubilisé dans 100 mL de CH2C12 anhydre. Le TEA (6. 77 mL, 48,70 mmol, 3 eq) est ajouté à l'aide d'une seringue,puis MsCl (1. 89 mL, 24,35 mmol, 1,5 eq) à 0 C. Après une heure de réaction, le milieu réactionnel est repris dans CH2C12, puis lavé avec HC1-1N, avec de l'eau et de l'eau salée. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. (Rdt = Q) On obtient ainsi le produit 1 attendu sous forme de cristaux rouges. Analyses : CCM : Rf = 0,80dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 Stade 2 : produit 2 Dans un ballon de 500 mL, le produit 1 (6,36 g, 16,22 mmol) obtenu au stade 1 ci-dessus est solubilisé dans 200 mL de DMSO. NaN3 (1. 58 g, 24,33 mmol, 1,5 eq) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'azote et à 40 C pendant le week-end, puis repris dans AcOEt, et enfin lavé avec de l'eau et de l'eau salée. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. (Rdt = 95%) On obtient ainsi le produit 2 attendu sous forme de cristaux rouges. Analyses : CCM : Rf = 0,48 dans Cyclo/AcOEt = 5:5 Stade 3 : produit 3 Dans un ballon de 250 mL, le produit 2 obtenu au stade 2 ci-dessus (5,35 g, 13,41 mmol) est solubilisé dans 100 ml de THF. Le PPh3 (4,57 g, 17,43 mmol, 1,3 eq) et 410 L d'eau (22,79 mmol, 1,7 eq) sont ajoutés. On chauffe à 40 C, sous atmosphère d'azote, pendant une nuit. Le solvant est évaporé et le produit est purifié par chromatographie sur silice (éluant : CH2Cl2/MeOH = 9:1). (Rdt = Q) On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux rouges. Analyses : CCM : Rf = 0,17 dans CH2C12/MeOH = 9: 1 IR : dans CHC13 3384 cm-1 Absorption NH2 1601,1589, 1558 et 1517 cm-1 Absorptions du noyau aromatique + Système conjugué + Absorption du N02 RMN : dans CDC13 7.92 et 8.33ppm (4H, AA'BB') 0 II 6.78 et 7.89ppm (4H, AA'BB') 0 -55-N II 3.55ppm (2H, quadruplet) ...'\, E 1.26ppm (3H, triplet) 3.00 (triplet, 2H) et 3.50ppm (triplet, 2H) ### NH2 SM : en ElecroSpray 70eV, dans MeOH 314+ = [M+H] + 297+ = [MH±NH3]++ 271+ = [314±(CH2)2-NH2]+ + EXEMPLE 1 : synthèse convergente du dendrimère a comme indiqué sur le schéma de la figure 6. Stade 1 : produit 4 Dans un ballon de 250 mL, la 3-bromopropylamine hydrobromée (24,08 g, 110 mmol, 1,1 eq) est solubilisée dans 100 mL de CH2C12 anhydre, auxquels sont ajoutés le TEA (16,68 mL, 120 mmol, 1,2 eq) puis le di-terbutyl-dicarbonate (21,82 g, 100 mmol). On agite sous atmosphère d'azote et à température ambiante, pendant une nuit. Le milieu réactionnel est repris dans CH2C12, puis lavé avec de l'eau, avec HCl-1N et de l'eau salée. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. (Rdt = 96 %) On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux blancs. Analyses: CCM : Rf = 0,76 dans CH2C12/MeOH = 9:1 IR : dans CHC13 3459 cm-1 Absorption NH 1710 cm-1 Absorption C=O 1507 cm-1 Bande Amide II RMN : dans CDC13 3.44ppm (triplet) / I 0 3.28ppm (quadruplet large) 3.44ppm (triplet) Br N O .45ppm (singulet) H 2.05ppm (multiplet) SM : en El 70eV et introduction directe, dans MeOH 237+ - M+(dans massif isotopique caractéristique de la présence d'un brome) 180+ = M±tBu (tBu+ = 57+) 181+ - M±tBu+H Stade 2 : produit 5 Pour synthétiser le produit 5, on procède dans le DMF en présence de K2CO3 à 80 C selon des conditions d'alkylation classiques ou de préférence en utilisant la résine PTBD dans l'acétonitrile à température ambiante comme suit. Dans un ballon de 50 mL, on met en solution la résine PTBD (1,81 g, 4 mmol, 4 eq) dans 10 mL d'acétonitrile. Le 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle (0,168 g, 1 mmol) et le produit 4 obtenu au stade 1 ci-dessus (0,476 g, 2 mmol, 2 eq) sont ajoutés. On agite sous atmosphère d'azote à température ambiante pendant le week-end. La résine est filtrée sur iéna. Le filtrat est concentré. On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux blancs (Rdt = 80 %). Analyses: CCM : Rf = 0,45 dans CH2Cl2/AcOEt = 7:3 IR : dans CHC13 3458 cm-1 Absorption NH 1711cm-1 Absorption C=O 1598, 1507 et 1479 cm-1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique RMN : dans CDC13 1.98ppm (4H, multiplet) 4.04ppm (4H, triplet) ..#- 3.32ppm (4H, quadruplet) H 3.90ppm (singulet) 0 O N O 1 .E 1.44ppm (18H, singulet) 7.17ppm (2H, doublet) 0ÏY V; 6.63ppm (1 H, triplet) 0 4.73ppm (2H, singulet large) SM : en EI 70eV et introduction directe, dans MeOH 482+ = M+ 426+ = M±tBu+H (57+ = tBu+) 408+ = M±OtBu-H 382+ - M±COOtBu+H 309+ = M±COOtBu-OtBu+H Stade 3 : produit 6 On saponifie la fonction ester du produit 5 obtenu au stade 2 ci-dessus pour obtenir le produit 6 dans les conditions classiques ou comme suit. Dans un ballon de 100 mL, le produit 5 obtenu au stade 2 cidessus (2,26 g, 4,68 mmol) est solubilisé dans 24 mL d'EtOH. NaOH-2N (4,68 mL, 9,36 mmol, 2 eq) est ajouté. On chauffe à 40 C pendant la nuit. L'éthanol est évaporé. Le milieu est acidifié par 4,68 ml d'HCl-2N, puis extrait par AcOEt, et enfin lavé avec de l'eau et de l'eau salée. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée. On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux blancs. (Rendement = 98 %). Analyses: CCM : Rf = 0 , 2 0 dans CH2C12/ MeOH = 9:1 IR : dans CHC13 3458 cm-1 Absorptions NH/OH 1702 cm-1 Absorption C=O 1597 et 1507 cm-1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique SM : en ElecroSpray 70eV, dans MeOH 469+ = [M+H] + 413+ = [M-tBu+H]+ 357+ - [M-2tBu+2H]+ 313+ = [357±CO2]+ + Stade 4 : produit 7 Dans un ballon de 30 mL, le produit 5 obtenu au stade 2 ci-dessus (0,501 g, 1,04 mmol) est solubilisé dans 5 mL d'AcOEt. Une solution de HCl-AcOEt (6M, 3,47 mL, 20,81 mmol, 20 eq) est introduite au goutte à goutte et à 0 C. On laisse agiter sous azote. Après 3 heures de réaction, le solvant est évaporé (Rendement = Q). On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux blancs. Analyses: CCM : Rf = 0,24 dans CH2Cl2/ MeOH = 8:2 IR : dans le nujol 3458 cm-1 Absorptions NH/OH 1720 et 1710 cm-1 Absorptions C=0 1598,1575, 1528 et 1510 cm-1 Absorption NH2 + Absorptions du noyau aromatique SM : en ElecroSpray 70eV, dans MeOH 283+ = [M+H] 253+ = [MH-NH2CH2] + 226+ = [MN-NH2(CH2)3+H]+ + Stade 5 : produit 8 Produit8 Dans un ballon de 250 mL, le produit 3 obtenu au stade 3 de la préparation décrite ci-dessus (1,11 g, 3,54 mmol) est solubilisé dans 100mL de CH2C12 anhydre, sous azote. Le produit 6 (1,82 g, 3,89 mmol, 1,1 eq) puis le BOP (1,72 g, 3,89 mmol, 1,1 eq) et le DIEA (1,23 mL, 7,08 mmol, 2 eq) sont ajoutés. On agite sous atmosphère d'azote. Après une nuit, le milieu réactionnel est repris dans CH2C12, puis lavé avec de l'eau, avec NaHC03 et de l'eau salée et la phase organique est concentrée. Le produit est cristallisé dans 200 mL d'AcOEt. (Rendement = 93 %) On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux rouges. Analyses : CCM : Rf = 0,71 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 IR : dans le nujol Absorption NH 1683 et 1678 cm-1 Absorptions C=O 1640,1600 et 1516 cm-1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique + Système conjugué + Absorption N02 RMN : dans le DMSO SM : en Elecrospray 70eV et dans MeOH 764+ - [M+H] Stade 6 : produit 9 On procède à la déprotection des groupements Boc du Produit 8 obtenu au stade 5 ci-dessus en procédant comme au stade 4 ci-dessus pour obtenir le produit 7. On utilise 85eq HC1 (Rdt = Q). On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux violets. Stade 7 : produit 10 Le produit 7 obtenu au stade 4 ci-dessus (0,365 g, 1,03 mmol) est mis en solution dans 10 mL de CH2C12, auxquels sont ajoutés le produit 6 obtenu au stade 3 ci-dessus (1,06 g, 2,26 mmol, 2,2 eq), le BOP (1 g, 2,26 mmol, 2,2 eq) et le DIEA (0,8 mL, 4,63 mmol, 4,5 eq). Après une nuit, le milieu réactionnel est repris dans CH2C12, puis lavé avec de l'eau et de l'eau salée. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée. Le produit est chromatographié sur silice dans CH2Cl2/MeOH = 95:5 (Rdt = 80 %) . On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux blancs. Analyses : CCM : Rf = 0,54 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 IR : dans CHC13 3456 cm-1 Absorption NH 1709 et 1658 cm-1 Absorptions C=O 1595 et 1510 cm-1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique RMN : dans le CDC13 SM : en Elecrospray dans MeOH 1205+ - [M+Na]+ 855+ - [M+Na-2 (0- (CH2) 3-NH-COOtBu) -2H] + ou artefact Stade 8 : produit 11 On procède comme au stade 3 ci-dessus pour obtenir le produit 6 (Rdt = 95 %) On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux blancs. Analyses : CCM : Rf = 0,16 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 IR : dans CHC13 3450 cm-1 Absorption NH +Absorption générale OH/NH 1727,1709 et 1659 cm-1 Absorptions C=O 1595 et 1511 cm-1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique SM : dans MeOH 1151,6+ = [M+Na]+ 1169,6+ = [M+H] 1069,5+ = [M+H-C02tBu+H]+ 969,6+ = [M+H-2C02tBu+2H]+ 869,6+ = [M+H-3C02tBu+3H]+ 769,6+ = [M+H-4CO2tBu+4H]+ Stade 9 : produit 12 On procède comme au stade 5 ci-dessus pour obtenir le produit 8 en utilisant le produit 9 obtenu au stade 6 cidessus à la place du produit 3 obtenu au stade 3 de la préparation décri-te ci-dessus et le produit 11 obtenu au stade 8 ci-dessus à la place du produit 6 obtenu au stade 3 ci-dessus. Puis BOP (0,069 g, 0,5 eq) et DIEA (0,054 mL, 1 eq) sont ajoutés. Le milieu est évaporé à sec et les cristaux solubilisés dans MeOH sont passés sur Sephadex LH-20 (gonflée dans le MeOH). Les cristaux sont recristallisés dans MeOH, puis passés en chromatographie sur silice dans CH2C12/MeOH = 95:5 (Rdt = 50 %). On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux rouges. Analyses : CCM : Rf = 0,45 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 IR : dans le nujol Absorptions NH/OH 1709 et 1684 cm-1 Absorptions C=O 1640,1593 et 1524 cm-1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique + système conjugué + Absorption N02 RMN : dans DMSO-d6 Stade 10 : produit 13 On procède à la déprotection des groupements Boc du Produit 12 obtenu au stade 9 ci-dessus en procédant comme au stade 4 ci-dessus pour obtenir le produit 7. On utilise 160 eq HCl (Rdt = Q). On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux violets. Stade 11 : produit 14 Dans un ballon de 500 ml, on solubilise 9,9 g de l'acide 4-hydroxyméthylphénoxy acétique (55 mmol) dans 200 ml de pyridine. On introduit en 1 heure, à 0 C, 20,37 ml d'anhydride acétique (4eq). Au bout de 20 h, la réaction est terminée. On évapore la pyridine puis on dilue le produit brut obtenu dans 200 ml d'AcOEt que l'on place dans une ampoule à décanter. On ajoute 50 ml d'HCl 1N, puis on lave 2X avec de l'eau salée. On sèche sur MgS04, on filtre puis on concentre sous vide. On cristallise le produit dans l'AcOEt On obtient ainsi le produit attendu sous forme de poudre blanche (Rdt 50 %). Analyses : CCM : Rf = 0,20dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 RMN1H . dans CDC13, delta en ppm : 8,02 (lH,s large) : -COOH 7,32 (2H,d) : 6,96 (2H,d) : H aromatiques 5,09 (2H,s) : HOOC-CH2-0- 4,70 (2H,s) : -Ph-CH2-0- 2,12 (3H,s) : -CO-CH3Stade 12 : produit 15 On procède comme au stade 5 ci-dessus pour obtenir le produit 8 en utilisant le produit 13 obtenu au stade 10 cidessus à la place du produit 3 obtenu au stade 3 de la préparation décrite ci-dessus et le produit 14 obtenu au stade 11 ci-dessus à la place du produit 6 obtenu au stade 3 ci-dessus. On laisse précipiter le milieu réactionnel, les cristaux sont filtrés sur iéna et séchés.; On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux rouges (Rdt = 24 %). Analyses : CCM : Rf = 0,36 dans CH2C12/MeOH = 9:1 IR : dans le nujol 3215 cm-1 Absorptions NH/OH 1731,1658 et 1635 cm-1 Absorptions C=O 1591, 1536 et 1512 cm-1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique + Absorption N02 RMN : dans DMSO-d6 ( Pour les déplacements chimiques inchangés, voir Produit 12 ) Stade 13 : Dendrimère a Dans un ballon de 50 mL, on met en solution le produit 15 obtenu au stade 12 ci-dessus (0,86 g, 0,23 mmol) dans 20 mL de MeOH, auxquels sont ajoutés K2CO3 (0,51 g, 3,69 mmol, 16 eq). On agite une nuit à température ambiante et sous atmosphère d'azote. Le milieu réactionnel est extrait par du CH2C12 et la phase organique est lavée par de l'eau. Les cristaux insolubles se trouvent à l'interface des deux phases et sont filtrés sur iéna, puis séchés au dessicateur. On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux rouges (Rdt = 80 %). Analyses : CCM : Rf = 0 dans CH2C12/MeOH = 9:1 IR : dans le nujol Absorptions NH/OH 1657 cm-1 Absorption C=O 1589,1536 et 1509 cm-1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique +Système conjugué + Absorption N02 RMN : dans DMSO-d6 (Pour les déplacements chimiques inchangés voir Produit 12) EXEMPLE 2 : voie divergente de synthèse du dendrimère a (dendrimère à 8 branches) (figure 7) Stade 1 : Produit 16 Le produit 9 obtenu au stade 6 de l'exemple 1 (0,46 g, 0,72 mmol) est mis en solution dans 80ml de CH3CN, le produit 6 obtenu au stade 3 de l'exemple 1 (1,02 g, 2,18 mmol, 3 eq), le BOP (1,06 g, 2,4 mmol, 3,3 eq) et le DIEA (0,75 mL, 4,36 mmol, 6 eq) sont ajoutés. Après une nuit, le milieu a précipité. Il est chauffé à 80 C pour tout solubiliser, puis laissé à température ambiante pour reprécipiter. Les cristaux sont filtrés. On obtient ainsi le produit attendu sous forme de crixtaux rouges (Rendement = 74 %). Analyses : CCM : Rf = 0,38 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 IR : dans le nujol Absorption NH/OH 1637,1684 et 1705 cm-1 Absorptions C=O 1518,1528, 1587 et 1599 cm-1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique + Absorption N02 Stade 2 : produit 17 On procède à la déprotection des groupements Boc du Produit 16 obtenu au stade 1 ci-dessus en procédant comme au stade 4 de l'exemple 1 pour obtenir le produit 7. On utilise 50 eq HC1 (Rdt = Q). On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux violets. Stade 3 : produit 12 On procède comme au stade 1 ci-dessus en utilisant le produit 17 obtenu au stade 2 ci-dessus à la place du produit 9. On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux rouges (Rdt = 71 %) Analyses : CCM : Rf = 0,43 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 IR : dans CHC13 Absorption NH/OH 1638 et 1682 cm-1 Absorptions C=O 1518 et 1590 cm-1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique + Absorption N02 Stade 4 : produit 13 On procède à la déprotection des groupements Boc du Produit 12 obtenu au stade 3 ci-dessus en procédant comme au stade 4 de l'exemple 1 pour obtenir le produit 7. On utilise 160 eq HCl (Rdt = Q). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d cristaux violets. Stade 5 : produit 15 On procède comme au stade 12 de l'exemple 1 à partir du produit 13 obtenu au stade 4 ci-dessus. On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux rouges (Rdt = 64 %). Analyses : CCM : Rf = 0,51 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 IR : dans CHC13 3436 cm-1 Absorption NH associé 1651,1674 et 1735 cm-1 Absorptions C=O 1514,1536 et 1595 cm-1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique + Absorption N02 Stade 6 : dendrimère a On procède comme au stade 13 de l'exemple 1 à partir du produit 15 obtenu au stade 5 ci-dessus. On obtient ainsi le produit attendu. EXEMPLE 3 : synthèse divergente du dendrimère b (dendrimère à 9 branches) (figure 8) Stade 1 : produit 18 On procède à l'alkylation grâce à la méthode utilisant le PTBD comme au stade 2 de l'exemple 1 en utilisant le méthylgallate à la place du 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle que l'on fait réagir dans les mêmes conditions avec le produit 4 obtenu au stade 1 de l'exemple 1. On obtient ainsi le produit attendu 18 sous forme de cristaux blancs (Rdt = 80 %). Analyses : CCM : Rf = 0,35 dans CH2C12/AcOEt = 7:3 IR : dans CHC13 3457 cm-1 Absorption NH 1709 cm-1 Absorption C=O 1589 et 1507 cm-1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique RMN : dans CDC13 SM : dans MeOH 656+ = M+ 678+ - [M+Na] + 556+ = [M+H-CO2tBu]+ 456+ = 556±Boc 500+ = 556±tBu 444+ = 500±tBu 356+ = 456±Boc Stade 2 : On procède comme au stade 3 de l'exemple 1 en utilisant le produit 18 obtenu au stade 1 ci-dessus à la place du produit 5 obtenu au stade 2 de l'exemple 1. On obtient ainsi le produit attendu 19 sous forme de cristaux blancs (Rdt = Q). Analyses : CCM : Rf = 0,26 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 IR : dans CHC13 3457 cm-1 Absorption NH ; 1706 cm-1 Absorption C=O ; 1507 et 1586 cm-1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique SM : Electrospray ( mode négatif ) dans MeOH 640- = [M-H]' Stade 3 : On procède comme au stade 9 de l'exemple 1 en utilisant le produit 19 obtenu au stade 2 ci-dessus à la place du produit 11 obtenu au stade 8 de l'exemple 1 et en utilisant le produit 3 obtenu au stade 3 de la préparation de la partie colorée à la place du produit 9 obtenu au stade 6 de l'exemple 1. On obtient ainsi le produit attendu 20 sous forme de cristaux rouges (Rdt = 84 %). Analyses : CCM : Rf = 0,55 dans CH2C12/MeOH = 9:1 IR : dans CHC13 3453 cm-1 Absorption NH ; et 1659 cm-1 Absorptions C=O ; 1493,1516, 1559,1588 et 1601 cm-1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique ; + Absorption N02 + Système conjugué RMN : dans CDC13 SM : dans MeOH 937+ - [M+H]+ ; 959+ = [M+Na] + ; 881+ - [M+H-tBu] + ; 837+ - [M+H-Co2tBu]+ ; 781+ - 881±C02tBu ; 737+ - 837±C02tBu ; 637+ 737±C02tBu Stade 4 : produit 21 On procède à la déprotection des groupements Boc du produit 20 obtenu au stade 3 ci-dessus en procédant comme au stade 4 de l'exemple 1 pour obtenir le produit 7. On utilise 60 eq HCl (Rdt = Q). On obtient ainsi le produit attendu 21 sous forme de cristaux violets. Stade 5 : produit 21a On procède comme au stade 3 ci-dessus en utilisant à la place du produit 3 obtenu au stade 3 de la préparation de la partie colorée, le produit 21 obtenu au stade 4 ci-dessus que l'on fait réagir avec le produit 19 obtenu au stade 2 de l'exemple 3. On obtient ainsi le produit 21a attendu. Analyses CCM : Rf = 0,58 dans CH2Cl2 : MeOH = 8/2 RMN1H . dans CDC13, delta en ppm : 7,87 (2H,d) : 8,29 (2H,d) : H aromatiques (02N-Ph-N) 7,08 (2H,s) : 7,06 (4H,s) : 6,97 (2H, s) H aromatiques 6,88 (2H,d) : 7,87 (2H,d) : H aromatiques (N-Ph-N) 5,20-5,40 (10H,m) : -NH-CO- 4,05 (24H,m) : -Ph-0-CH2-CH2- 3,80-3,10 (28H,m) : -Ph-N-CH2-CH2- ±CH2-CH2-N- 3,56 (2H,m) : -CH2-CH3 1,75-2,10 (24H,m) : -CH2-CH2-CH2- 1,42 (81H,s) : tBoc 1,26 (3H,t) : -CH3-CH2- SM(FAB) : MH+ = [2508, 9] + , [MH±Co2tBu] ++H= [2408] + Stade 6 : produit 21b On procède comme au stade 4 ci-dessus pour obtenir la déprotection des groupements Boc du produit 21a obtenu au stade 5 ci-dessus. On utilise 180 eq HC1 (Rdt = Q). On obtient ainsi le produit attendu 21b sous forme de cristaux violets. Analyses RMN1H . dans CDC13, delta en ppm : 8,20(18H,m) : H mobiles 8,35(2H,d) : 7,92 (2H,d) : H aromatiques (02N-Ph-N) 7,29(2H,s) : 7,26 (4H,s) : 7,23 (2H,s) : H aromatiques 7,85(2H,d) : 7,01 (2H,d) : 6,97 (2H,s) : H aromatiques 6,88(2H,d) : 7,87 (2H,d) : H aromatiques (N-Ph-N) 5,20-5,40(4H,m) . -NH-CO- 4,12-4,01(24H,m) : -PH-0-CH2-CH2 3,70-3,40(10H,m) : -PH-N-CH2-CH2- + -CH2-CH2-NH-CO 3,56(2H,m) : -CH2-CH3 3,00(18H,m) : -CH2-CH2-NH2 1,85-2,20 (24H,m) : -CH2-CH2-CH2- 1,18 (3H,t) : -CH3-CH2- SM(EI,70ev) : (M+2H) 2+ - [804] + Stade 7 : produit 21c On procède comme au stade 12 de l'exemple 1 en utilisant le produit 21b obtenu au stade 6 ci-dessus que l'on fait réagir avec le produit 14 obtenu au stade 11 de l'exemple 1. Dans un ballon de 20ml, on met 114 mg de produit 21 b obtenu au stade 6 ci-dessus dans 4 ml de CH2C12 anhydre. On introduit alors 226 mg de BOP (9,9 eq) ainsi que 100 mg de produit 14 obtenu au stade 11 de l'exemple 1 (0,052 mmol) puis 244 microl de DIEA (27 eq). On traite la réaction au bout de 3 heures en évaporant à sec. On chromatographie tout d'abord sur Sephadex LH 20 dans CH2Cl2/MeOH : 95/5 puis sur silice avec pour éluant CH2Cl2/MeOH : 97/3 en augmentant la polarité de l'éluant jusqu'à CH2Cl2/MeOH : 95/5. On obtient ainsi le produit attendu (Rdt 30 %). Analyses CCM : Rf = 0,3 dans CH2C12/MeOH = 95/5 SM (FAB) : MH+ [3463,1]+ + Stade 8 : dendrimère b On procède comme au stade 13 de l'exemple 1 en utilisant le produit 21c obtenu au stade 7 ci-dessus. Dans un ballon de 5 ml, on solubilise 58 mg de produit 21 c obtenu au stade 7 ci-dessus (0,016 mmol) dans 2 ml de MeOH/CH2C12 : 6/4. On introduit alors 41,5 mg de K2C03 (2 eq). On maintient l'agitation pendant 3 heures. On extrait avec CH2C12 puis on lave à l'eau. On filtre ensuite sur iéna le précipité rouge qui se forme à l'interface entre le CH2C12 et l'eau. On obtient ainsi le produit attendu. Analyses CCM : Rf = 0,47 dans CH2C12/MeOH = 8/2 RMN1H . dans DMSO, delta en ppm : 8,31(2H,dl) : 7,91 (2H,dl) : H aromatiques (02N-Ph-N) 7,83(2H,dl) : 6,96 (2H,dl) : H aromatiques (N-Ph-N) 7,30-6,80(44H,m) : H aromatiques 4,49-4,30(36H,m) : -PH-CH2-0- + CO-CH2-0- 3,90-4,10(24H,m) : -PH-O-CH2-CH2 3,60-3,30(31H,m) : -PH-N-CH2-CH2- ±CH2-CH2-NH-CO ±CH2-CH3 1,75-2,08 (24H,m) : -CH2-CH2-CH2- 1,15 (3H,t) : -CH3-CH2Exemple 4 : Synthèse divergente du dendrimère c (figure 9) Stade 1 : produit 22 On opère comme au stade 9 de l'exemple 1 en utilisant le produit 21 au lieu du produit 9 et le produit 6 au lieu du produit 11. On utilise ainsi BOP (0,98 g, 1 eq), DIEA (0,38 ml, 1 eq) et 50 ml de CH3CN. On chauffe à 80 et on ajoute 40 ml de DMF. Le milieu est extrait par CH2CL2, la phase organique est lavée par de l'eau, NaHC03 et l'eau salée, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée. Les cristaux sont chromatographiés dans CH2Cl2/MeOH = 95 :5. obtenue est reprise dans AcOEt, lavée par de l'eau, NaOH, NH4Cl et l'eau salée. On sèche sur MgS04, on filtre et on concentre. On obtient ainsi le produit 22 attendu sous sorme de cristaux rouge. (Rdt = 50 %) Analyses : CCM : Rf = 0,50 dans CH2C12/MeOH = 9:1 IR : dans CHC13 3448 cm-1 Absorption NH 1708 et 1653 cm-1 Absorptions C=O 1515 et 1595 cm-1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique + Absorption N02 RMN : dans CDC13 Stade 2 : produit 23 On procède à la déprotection des groupements Boc du Produit 22 obtenu au stade 1 ci-dessus pour obtenir le produit 23 en procédant comme au stade 4 de l'exemple 1 pour obtenir le produit 7. On utilise 100 eq HCl (Rdt = Q). On obtient ainsi le produit 23 attendu sous forme de cristaux violets. Stade 3 : produit 24 On procède comme au stade 12 de l'exemple 1 en faisant réagir le produit 23 obtenu au stade 2 ci-dessus avec le produit 14 obtenu au stade 11 de l'exemple 1. On obtient ainsi le produit 24 attendu sous forme de cristaux rouges (Rdt = 65 %). Analyses : CCM : Rf = 0,44 dans CH2C12/MeOH = 9:1 IR : dans CHC13 Absorptions NH/OH 1657 cm-1 Absorption C=O 1509,1536 et 1589 cm-1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique + Absorption N02 + Système conjugué RMN : dans CDC13 Stade 4 : dendrimère c On procède comme au stade 13 de l'exemple 1 en utilisant le produit 23 obtenu au stade 3 ci-dessus au lieu du produit 15 obtenu au stade 12 de l'exemple 1. On recristallise les cristaux à l'aide de CHC13, MeOH et H20. On obtient ainsi le produit attendu soit le dendrimère C sous forme de cristaux rouges (Rdt = 80%). Analyses : CCM : Rf = 0 dans CH2C12/MeOH = 9:1 IR : dans le nujol Absorption NH/OH 1653 cm-1 Absorption C=0 1509,1539, 1588 et 1600 cm-1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique + Absorption N02 + Système conjugué RMN : dans DMSO-d6 ( Les autres déplacements chimiques restent inchangés. ) SM : FAB 2377+=MH+ 2399+= [M+Na] + Exemple 5 : utilisation du dendrimère b comme support soluble en chimie organique Stade 1 : produit 26 Le dendrimère b tel que préparé à l'exemple 3 (0,35 g, 0,11 mmol) est solubilisé dans 20 ml de DMF, le produit 25 est ajouté (0,50 g, 2,04 mmol, 2 eq/fct) ainsi que du DCC (0,42 g, 2,04 mmol, 2 eq/fct) et du DMAP (0,31 g, 0,25 mmol, 025 eq/fct). On agite sous atmosphère d'azote pendant la nuit. Le lendemain, on chauffe à 50 C. Le DCU est filtré sur iéna. Le DMF est évaporé. Les cristaux sont repris dans 5 ml de CH2C12 et passés sur cartouche de Sephadex gonflée dans le même solvant. (Rdt = 86 % ; cristauxrouges). Analyses : CCM : Rf = 0,27 dans CH2Cl2/MeOH = 93:7 IR : dans CHC13 3429 cm-1 Absorption NH 1672 et 1725 cm-1 Absorptions C=O 1496,1513, 1539,1585, 1601 et 1612 cm-1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique + Absorption N02 + Système conjugué RMN : dans CDC13 Stade 2 : produit 27 Le produit 26 (244 mg, 0,047 mmol) obtenu au stade 1 cidessus est solubilisé dans 10 ml de DMF. Le produit 26a (0,109 g, 0,85 mmol, 2 eq/fct), Pd (PPh3) (0,024 g, 0,021 mmol, 0,05 eq/fct) puis Na2C03 (0,53 ml, 1,06 mmol, 2,5 eq/fct) sont ajoutés. On chauffe à 110 C et sous Argon pendant une nuit. Le milieu est extrait par AcOEt. La phase organique est lavée par de l'eau, NaOH O, 1N, NH4C1 et l'eau salée, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée. Une solution de cristaux solubilisés dans CH2C12 est passée sur cartouche de Sephadex LH20. On obtient ainsi le produit 27 attendu sous forme de cristaux rouges (Rdt = 52 %). Analyses : CCM : Rf = 0,37 dans CH2Cl2/MeOH = 93:7 IR : dans CHC13 3427 cm-1 Absorption NH 1673 et 1718 cm-1 Absorptions C=O 1496,1513, 1539,1587, 1601 et 1612 cm-1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique + Absorption N02 + Système conjugué RMN : dans CDC13 Stade 3 : produit 28 Le produit 27 (94 mg, 0,019 mmol) obtenu au stade 2 cidessus est solubilisé dans 5 ml d'une solution de TFA/CH2C12 (8:2). Après une heure, on évapore à sec. Les cristaux sont repris dans CH2C12, la phase organique est lavée au NaOH- 0.1N, les deux phases sont filtrées et on récupère la phase aqueuse, que l'on neutralise par HC1-2N. Elle est extraite par AcOEt, la phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée. On obtient ainsi le produit 28 attendu sous forme de cristaux blancs (Rdt = 45 %). Analyses : CCM : Rf = 0,44 dans CH2Cl2/MeOH = 8:2 IR : dans CH Cl3 Absortion OH de type acide 1734 et 1698 cm-1 Absorptions C=O 1600 et 1575 cm-1 Absorptions de l'aromatique et de l'hétérocycle RMN : dans CDC13 7.32ppm (dd, 1 H, J = 3 et5Hz) 7.12ppm (dd, 1 H, J = 1.5 et 5Hz) / ~ 7.27ppm (dd, 1H, J = 1.5 et 3Hz) 8.43ppm (singulet large, 1 H) HO ## 7.42 (doublet large, 1 H} 7.92ppm (doublet large, 1 H) / 7.40 (multiplet, 1 H) et 7.54ppm (triplet large, 1 H) SM : en EI 70eV, introduction directe et dans MeOH 204+ - M+ 187+ = [M-OH]+ Exemple 6: utilisation du dendrimère c comme support soluble en synthèse organique Stade 1 : produit 30 On procède comme au stade 1 de l'exemple 5 en utilisant le dendrimère c à la place du dendrimère b et en utilisant le produit 29 au lieu du produit 25. On a rajouté 2 fois leq d'acide et de DCC. On obtient ainsi le produit attendu 30 sous forme de cristaux rouges (Rdt = 63 %). Analyses : CCM : Rf = 0,27 dans CH2C12/MeOH = 93:7 IR : dans le nujol Absorption NH/OH 1653 et 1716 cm-1 Absorptions C=O 1511,1533 et 1585 cm-1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique RMN : dans DMSO-d6 Stade 2 : produit 32 On procède comme au stade 2 de l'exemple 5 en utilisant le produit 30 obtenu au stade 1 ci-dessus à la place du produit 26 et en utilisant le produit 31 au lieu du produit 26a. On a rajouté 2 fois leq d'acide et de DCC. La Sephadex LH-20est gonflée dans CH2Cl2/MeOH = 95:5. On obtient ainsi le produit attendu 32 sous forme de cristaux rouges (Rdt = 82 %). Analyses : CCM : Rf = 0,38dans CH2Cl2/MeOH = 93:7 IR : dans CHC13 3428 cm-1 Absorption NH 1674 et 1710 cm-1 Absorptions C=O 1489,1513, 1536,1592, 1600 et 1607 cm-1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique + Absorption NO2 RMN : dans CDC13 Stade 3 : produit 33 On procède comme au stade 3 de l'exemple 5 en utilisant le produit 32 obtenu au stade 2 ci-dessus à la place du produit 27. Le dendrimère est soluble dans la phase organique. On obtient ainsi le produit attendu 33 sous forme de cristaux blancs (Rdt = 50 %). Analyses : CCM : Rf = 0,26 dans CH2C12/MeOH = 85:15 IR : dans CHC13 Absorption OH 1676 cm-1 Absorption C=O 1560,1580 et 1608 cm-1 Absorptions des noyaux aromatiques RMN : dans CDC13 SM : en EI 70eV, introduction directe et dans MeOH 198+ = M+ 181+ - [M-OH] 153+ = [M-COOH]+ 152+ - [M-COOH-H]+ REVENDICATIONS 1) Produits de formule (P-Y) caractérisés en ce que Y représente un reste de dendrimère et P représente une partie colorée. 2) Produits de formule (P-Y) tels que définis à la revendication 1 caractérisés en ce que Y représente un reste de dendrimère et la partie colorée P représente: soit : soit : tels que R4 représente un radical phényle, naphtyle ou benzothiényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les valeurs de R6 et R7 n représente l'entier 1 ou 2 R5, R6, R7, R8, R9, R10 et Rll, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, un radical hydroxyle, phénoxy, nitro ou amino éventuellement substitué par un radical acyle ou par un ou deux radicaux alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, ce ou ces radicaux alkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxyle, cyano, acyle, acyloxy ou phényle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, le radical naphtyle que peut représenter R4 étant de plus éventuellement substitué par le radical dans lequel R6 a la signification indiquée ci-dessus, et les sels desdits produits de formule (P-Y). 3) Produits de formule (P-Y) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 et 2 caractérisés en ce que Y représente un reste de dendrimère et la partie colorée P est telle que: R4 représente : soit un radical naphtyle substitué par le radical : soit un radical benzothiényle substitué par un radical nitro ou alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone soit un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical nitro, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un radical amino éventuellement substitué par un radical acyle ou par un ou deux radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, ce ou ces radicaux alkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxyle, cyano ou acyloxy, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, R8 représente un atome d'hydrogène, R9, RIO et Rll, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; un radical hydroxyle ; phénoxy ; amino éventuellement substitué par un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou amino éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle, et les sels desdits produits de formule (P-Y). 4) Produits de formule (P-Y) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que Y représente un reste de dendrimère et la partie colorée P est choisie parmi les fragments que représente la figure 12, et les sels desdits produits de formule (P-Y). 5) Produits de formule (P-Y) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que Y représente un reste de dendrimère et la partie colorée P représente le fragment suivant: et les sels desdits produits de formule (P-Y). 6) Produits de formule (P-Y) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que la partie colorée P a la signification indiquée à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et Y représente un reste de dendrimère choisi parmi les produits de formule (I) : dans laquelle : Rl, R2 et R3 identiques ou différents sont tels que : R2 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les valeurs de R1 et R3, R1 et R3 sont choisis parmi X1, X2, X3 et X4 définis comme suit : Z représente -((CH2)nl-W)n2 W représente l'atome d'oxygène divalent -0- ou la liaison amide-NH-COnl représente un entier de 2 à 6 n2 représente un entier de 0 à 3 Y1, Y2, Y3 et Y4 identiques ou différents soit représentent les fonctions : -OH,-Br, -Cl, -I, -SH, -C02H, -CO2Cl, -C02Br, -S03H, -SO2Cl, -NH2, et -CH=CH2, soit représentent des résidus obtenus après réaction sur ces fonctions d'un Linker L choisi parmi les valeurs suivantes : -2,4-diméthoxy-4'-hydroxy-benzophénone, -4-(4-hydroxyméthyl-3-méthoxyphénoxy)-butyric acide, -4-hydroxyméthylbenzoic acide, -4-hydroxyméthyl-phénoxyacétic acide,(L1) -3-(4-hydroxyméthylphénoxy)-propionic acide, -p-[(R,S)-a-[1-(9H-fluoren-9-yl)méthoxyformamido]-2,4- diméthoxy-benzyl]-phénoxyacétic acide, -p-hydroxyméthylphényl linker, (L2) -MBHA linker, -Rink amide linker, -Sieber liker, -and trityl linker, et les sels desdits produits de formule (P-Y). 7) Produits de formule (P-Y) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisés en ce que la partie colorée P a la signification indiquée à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et Y représente un reste de dendrimère choisi parmi les produits de formule (I) tels que définis à la revendication 6 dans laquelle Z, W, ni, n2,Yi, Y2, Y3 et Y4 ont les significations indiquées à la revendication 6, et RI, R2 et R3 sont tels que : soit R2 représente hydrogène et RI et R3 sont choisis parmi les valeurs de X1 soit RI, R2 et R3 représentent X2 ou X3 et les sels desdits produits de formule (P-Y). 8) Produits de formule (P-Y) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisés en ce que la partie colorée P a la signification indiquée à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et Y représente un reste de dendrimère choisi parmi les produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 6 et 7 dans laquelle : RI, R2, R3, n2, Y1, Y2, Y3 et Y4 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 6 et 7, et Z représente -((CH2)3-NH-CO-)n2 ou -((CH2)2-0-)n2 et les sels desdits produits de formule (P-Y). 9) Produits de formule (P-Y) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisés en ce que la partie colorée P a la signification indiquée à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et Y représente un reste de dendrimère choisi parmi les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 6 à 8 dans laquelle R1, R2, R3, ni, n2, Y1, Y2, Y3 et Y4 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 6 à 8 et Z représente -(CH2)3-NH-CO- ou -(CH2)2-O- et les sels desdits produits de formule (P-Y). 10) Produits de formule (P-Y) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans laquelle la partie colorée P a la signification indiquée à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et Y représente un reste de dendrimère choisi parmi les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 6 à 9 dans laquelle R1, R2, R3, ni, n2, Z, W, Y1, Y2, Y3 et Y4 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que lorsque Y1, Y2, Y3 et Y4 représentent un résidu obtenu après réaction avec un Linker L, le Linker L est choisi parmi les valeurs suivantes : 4-hydroxyméthyl-phénoxyacétic acide, (L1) p-hydroxyméthylphényl linker, (L2) Rink amide linker. 11) Produits de formule ((P-Y) ) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le Linker L représente : le Linker (L1) soit : ou le Linker (L2) soit . et les sels desdits produits de formule (P-Y). 12) Produits de formule (P-Y) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11 répondant aux formules des dendrimères a, b, c et d tels que définis respectivement par les figures 1, 2,3 et 4. 13) Procédé de préparation des produits de formule (P-Y) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 12 caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule Dl : dans laquelle R4 représente H qui signifie hydrogène ou OH qui signifie hydroxyle et alk représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, avec un produit de formule D2 : Br - G - NH-COOtBu (D2) dans laquelle Br représente un atome de brome, G représente le radical divalent (CH2) nl- ou - ( (CH2) 2-0- (CH2) 2) - et ni représente un entier de 2 à 6, pour obtenir un produit de formule (D3) : dans laquelle G et alk ont les significations indiquées cidessus et R5 représente un atome d'hydrogène ou le radical - 0 - G - NH-COOtBu dans lequel G a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (D3) que l'on saponifie pour obtenir le produit de formule (D4) : dans laquelle G et R5 ont les significations indiquées ci-dessus ou produit de formule (D3) dans lequel on déprotège les fonctions amines du BOC pour obtenir le produit de formule (D5): dans laquelle G et alk ont les significations indiquées cidessus, et R6 représente H ou -O-G-NH2, C1H puis on procède selon l'une quelconque des voies suivantes : 1) Selon la voie dite convergente : a) on fait réagir le produit de formule (D4) telle que définie ci-dessus avec le produit de formule (D5) telle que défini cidessus pour obtenir le produit de formule (D6): dans laquelle G et alk ont les significations indiquées cidessus, Ra2 représente H ou la valeur de Rai ou Ra3 et Rai et Ra3 représentent le radical : dans lequel R5 a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (D6) que l'on saponifie pour obtenir le produit de formule (D7) : dans laquelle Ra1, Ra2 et Ra3 ont les significations indiquées ci-dessus, b) on fait réagir le produit de formule (D4) avec le produit de formule (D8) : P - NH2 (D8) dans laquelle P a la signification indiquée à l'un quelconque des revendications 1 à 5, pour obtenir le produit de formule (D9): dans laquelle G, P et R5 ont les significations indiquées cidessus, et dans laquelle on déprotège les fonctions amines de BOC pour obtenir le produit de formule (Dio) : dans laquelle G, P et R6 ont les significations indiquées cidessus, que l'on fait réagir avec le produit de formule (D7) pour obtenir le produit de formule (Du) : dans laquelle Rb2 représente H ou la valeur de Rb1 ou Rb3 et Rb1 et Rb3 représentent le radical : dans lequel G a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (Du) dans lequel on déprotège les fonctions amine de BOC pour obtenir le produit de formule (D12) . dans laquelle Rc2 représente H ou la valeur de Rc1 ou Rc3 et Rc1 et RC3 représentent le radical : dans laquelle R7 représente H ou le radical : avec G tel que défini ci-dessus 2) Selon la voie divergente, on fait réagir le produit de formule (D4) tel que défini ci-dessus avec le produit de formule (D13) tel que défini ci-dessus pour obtenir le produit de formule (Dl3) : dans laquelle P, Ra1, Ra2 et Ra3 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (D13) dans lequel on déprotège les fonctions amine de BOC pour obtenir le produit de formule (D14) . dans laquelle P a la signification indiquée ci-dessus, R8 représente H ou Rd1 ou Rd3 et Rd1 et Rd3 représentent le radical dans lequel G et R6 ont les significations indiquées cidessus produit de formule (D14) que l'on fait réagir, si nécessaire ou si désiré, avec le produit de formule(D4) telle que définie ci-dessus pour obtenir le produit de formule (Du) telle que définie ci-dessus, produit de formule (D14) que, si nécessaire ou si désiré, l'on soumet à une réaction de transformation des fonctions amine NH2 en fonction hydroxyle OH pour obtenir le produit de formule (D15) : dans laquelle P a la signification indiquée ci-dessus, Rf2 représente H ou représente Rfl ou Rf3 et Rfl et Rf3 représentent le radical : dans laquelle R9 représente H ou O-G-OH avec G ayant la signification indiquée ci-dessus, produits de formules (D12) , (D14) ou (D15) telles que définies ci-dessus, qui peuvent être des produits de formule (P-Y) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (P-Y) l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, b) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, c) une réaction de transformation d'une fonction halogénée en fonction formyle ou carboxy estérifié, d) une réaction avec le linker L tel que défini aux revendications 10 à 12, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant. 14) Utilisation des produits de formule (P-Y) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 11 à titre de dendrimères colorés comme supports solubles en synthèse organique. 15) Utilisation des dendrimères a, b, c et d tels que définis à la revendication 11 à titre de dendrimères colorés comme supports solubles en synthèse organique.