Brevet FR2804322A1 — publié le 20010803

La présente invention concerne une nouvelle utilisation en thérapeutique du modafinil et de ses dérivés. Le modafinil ou benzhydrylsulfinyi acétamide est un composé de formule Ce composé et son application thérapeutique comme agent actif sur le système nerveux central ont été décrits dans la demande de brevet FR-A-2 385 693. Le modafinil est utilisé en thérapeutique dans le traitement des narcolepsies et des hypersomnies idiopathiques. _ Les isomères lévogyre et dextrogyre du modafinil ont été en outre décrits dans EP-A-0 233 106, l'isomère lévogyre étant présenté comme ayant une meilleure biodisponibilité. On a maintenant découvert que le modafinil et ses isomères possèdent un effet bénéfique sur les troubles de la vigilance associés aux myopathies et en particulier à la dystrophie myotonique. La dystrophie myotonique ou maladie de Steinert, la plus fréquente des dystrophies de l'adulte, est une maladie héréditaire dont la prévalence estimée est de l'ordre de 5 à 8I100.000 (P.S. Harper, in "Myotonic dystrophy", 2"d Ed., Saunders, Philadelphia, USA, 1989). Cette affection, transmise selon un mode autosomique dominant, est constamment associée à une anomalie génétique (localisée sur le chromosome 19) qui est caractérisée par une amplification anormale d'une séquence trinucléotidique appartenant à un gène codant pour une protéine kinase. La dystrophie myotonique est une pathologie multisystémique pouvant comporter une atteinte des muscles squelettiques et respiratoires, du coeur, du système endocrinien, du cristallin et du système nerveux central. Elle est souvent révélée par l'atteinte musculo-squelettique qui comprend une myotonie spontanée ou provoquée, une atrophie et un déficit moteur touchant essentiellement les muscles du visage, les muscles mastiquateurs, les muscles sterno-cléido-mastoïdiens et la musculature distale des membres. L'atteinte neurologique (objectivée par IRM) comprend des lésions telles que dilatation ventriculaire, atrophie, modification de la substance blanche sous-corticale ainsi que des dégénérescences neurofibrillaires hippocampiques et des pertes neuronales. Cette atteinte neurologique se traduit, au plan clinique, par des troubles cognitifs pouvant aller jusqu'à un tableau de démence sous-corticale, un manque d'initiative et des troubles de la personnalité (indifférence, paresse, agressivité, ... ) L'atteinte de la fonction respiratoire et les troubles du sommeil sont habituels. Pour certains patients, la gêne principale exprimée est l'hypersomnolence diurne sévère (P.S. Harper, R. Rüdel, in "Myotonic Dystrophy", A. Engel and C. Franzini-Amstrong, eds. Myology 2Id Edition, 1994). Les mécanismes de l'hypersomnie diurne de la dystrophie myotonique sont encore obscurs. Elle pourrait être en rapport avec une carbonarcose liée à une hypoventilation alvéolaire, à un syndrome d'apnées du sommeil centrales etlou obstructives ou d'origine idiopathique. Cependant, elle peut être observée chez. des patients dystrophiques ayant un bilan d'explorations fonctionnelles respiratoires normal et une polysomnographie également normale. Dans cette situation, la dystrophie myotonique de Steinert résulterait d'une atteinte du système nerveux central qui n'est pas évoquée dans les tableaux classiques de maladie de Gélineau (narcolepsie), d'apnées du sommeil ou d'hypersomnie idiopathique (Van der Meché et al., Neurol. Neurosurg Psychiatry , 57 : 626-628, 1994 ; Ono et al., Neurology , 46: 228-231, 1986). L'hypersomnolence diurne des patients atteints de la maladie de Steinert (dystrophie myotonique) a déjà fait l'objet de quelques tentatives thérapeutiques à l'aide de médicaments présentant des propriétés de stimulation du système nerveux central. La littérature médicale disponible à ce jour présente des résultats préliminaires obtenus avec deux composés de mécanismes d'action et de profils pharmacologiques différents : le méthylphénidate (Van der Meché et al., Muscle and Nerve 9 : 341-344, 1986) et la sélégiline (Antonini et al., J. Neurol. Sciences 147 : 167-169, 1997). Dans le premier cas, une amélioration du niveau d'éveil a été constatée, tandis que l'utilisation de l'inhibiteur de la MAO-B s'est révélée inefficace à la dose de 20 mg/jour. Ce contexte, peu favorable, de tentatives thérapeutiques est peut-être à rapprocher de la spécificité physiopathologique de la dystrophie myotonique, surtout lorsque celle-ci est accompagnée des lésions du SNC qui ne sont retrouvées ni dans la maladie de Gélineau, ni dans les hypersomnies idiopathiques, ni dans les apnées du sommeil. Le modafinil diffère de manière importante des psychostimulants conventionels (d-amphétamine, méthylphénidate) au plan de l'activité neurochimique. En effet, dans les gammes de doses qui modifient l'éveil, le modafinil n'agit pas, au contraire de la d-amphétamine et du méthylphénidate, sur la dopamine qui est la principale cible des psychostimulants conventionnels. Le modafinil diffère également de l'amphétamine en termes d'activité comportementale. Dans les tests de discrimination de substances. addictives, la généralisation des effets du modafinil à l'amphétamine est très faible ; le modafinil ne provoque ni auto-âdministration ni préférence de place, deux comportements rapidement développés par les psychostimulants conventionnels. De plus, le modafinil, ne modifie pas l'auto-administration de cocaïne et n'influence pas la rechute de ce comportement. Enfin, si le modafinil peut activer l'expression du proto-oncogène c-fos dans le tissus cérébral, il le fait dans des zones tout à fait distinctes de celles concernées par les psychostimulants conventionnels. Ainsi, dans une publication de JS. Lin et al. (PNAS, 1996), le proto-oncogène c-fos n'est pas exprimé dans les zones de projections dopaminergiques centrales (dont le cortex), après administration de doses éveillantes de modafinil chez le chat, alors qu'il se trouve fortement exprimé dans ces régions après administration de doses équiéveillantes (à celles de modafinil) de d-amphétamine et de méthylphénidate. Ayant ces schémas de pensée et ces données expérimentales en tête, les inventeurs ont découvert, de manière inattendue, que le modafinil administré à des malades atteints de dystrophie myotonique permettait de restaurer un niveau de vigilance diurne compatible avec une vie psychosociale relationnelle satisfaisante. Ces résultats positifs apparaissent d'autant plus inattendus que des patients souffrant de la maladie de Steinert ont des explorations fonctionnelles respiratoires normales et des bilans de polysomnographie normaux, situations qui militent en faveur d'un effet original du modafinil, indépendant de ce qui a déjà été découvert et qui a fait l'objet de brevets d'utilisation thérapeutiques déjà individualisés. Les inventeurs ont découvert plus généralement que le modafinil et ses isomères permettaient de corriger les troubles de la vigilance qui sont observés au cours de l'évolution des myopathies. La présente invention a donc pour objet l' utilisation du modafinil et de ses isomères pour la fabrication d'un médicament destiné à corriger les troubles de la vigilance observés au cours de l'évolution des myopathies. La présente invention a plus particulièrement pour objet l' utilisation du modafinil et de ses isomères pour la fabrication d'un médicament destiné à corriger les troubles de la vigilance associés à la dystrophie myotonique ou maladie de Steinert. Chez les patients atteints de myopathies et en particulier de dystrophie myotonique, le modafinil et ses isomères peuvent être utilisés pour lutter spécifiquement contre les hypersomnolences diurnes, pour restaurer une architecture de sommeil comparable à celle du sommeil normal et améliorer la qualité de vie psychosociale et relationnelle. Le modafinil et ses isomères peuvent être administrés sous une forme convenant pour l'administration par voie orale et contenant le modafinil ou chacun de ses isomères à des doses unitaires comprises entre 50 et 600 mg, de préférence 100 à 400 mg. Les formes pharmaceutiques préférées sont les formes pharmaceutiques destinées à une administration orale répétée sous forme de comprimés sécables ou non, de gélules, de capsules ou de microgranules à vitesse contrôlée. Le modafinil peut toutefois être administré par d'autres voies, en particulier par voie transdermique, et être présenté sous forme d'onguents, pommades, gels, solutions, lotions, des formes liquides formant des pellicules sur la peau pour l'administration transdermique, ou des formes de type "patch". Ainsi, dans une série de malades souffrant de dystrophie myotonique, chez lesquels les méthodes validées d'étude des perturbations du cycle veille/sommeil ont mis en évidence des hypersomnies diurnes de fréquence et durée considérées comme pathologiques (au regard de l'expérience clinique et thérapeutique des apnées du sommeil et de la narcolepsie), ont été traités par des doses orales de modafinil comprises entre 100 et 400 mg/jour. Chez la majorité de ces malades, le traitement par modafinil s'est révélé subjectivement efficace, les patients rapportent une nette régression des troubles de la vigilance et de la somnolence diurnes. A titre d'exemple, chez un malade atteint de maladie de Steinert, caractérisée entre autre, par une atrophie temporale, un ptosis, une myotonie associée à une faiblesse musculaire, des troubles du comportement, et une somnolence (dont le début remontait à 1988) avec paralysies du sommeil, sans hallucinations hypnagogiques ni attaques de cataplexie, il a été observé une diminution de 18 unités sur l'échelle-de somnolence d'Epworth (voir Johns M.W. Sleep, 1991, 14, 540) après traitement à la dose orale de 100mg par jour de modafinil pendant six mois, entre février 1999 (score sur l'échelle d'Epworth = 20) et Août 1999 (score sur l'échelle d'Epworth = 2). REVENDICATIONS 1 - Utilisation du modafinil et de ses isomères pour la fabrication d'un médicament destiné à corriger les troubles de la vigilance observés au cours de l'évolution des myopathies. 2 - Utilisation du modafinil et de ses isomères pour la fabrication d'un médicament destiné à corriger les troubles de la vigilance associés à la dystrophie myotonique ou maladie de Steinert. 3 - Utilisation du modafinil et de ses isomères pour la fabrication d'un médicament pour lutter spécifiquement contre les hypersomnolences diurnes chez des patients souffrant de myopathies et en particulier de dystrophie myotonique. 4 - Utilisation du modafinil et de ses isomères pour la fabrication d'un médicament destiné à restaurer une architecture de sommeil comparable à celle du sommeil normal et améliorer la qualité de vie psychosociale et relationnelle chez des patients souffrant de myopathies et en particulier de dystrophie myotonique. 5 - Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce' que lesdits médicaments sont sous une forme convenant pour l'administration par voie orale et contiennent le modafinil à des doses unitaires comprises entre 50 et 600 mg, de préférence 100 à 400 mg. 6 - Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que les formes pharmaceutiques utilisées sont destinées à une administration orale répétée sous forme de comprimés sécables ou non, de gélules, de capsules ou de microgranules à vitesse contrôlée.