Brevet FR2793490A1 — publié le 20001117

PROCEDE DE PREPARATION DU (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'- N,N-DIMETHYLAMINO-ETHOXY)j-2-[PHENYL]-1,7,7-TRI-[METHYLI- BICYCLO[2.2.11-HEPTANE ET SES SELS D'ADDITION D'ACIDE PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES La présente invention se rapporte à un procédé de préparation du (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo- [2.2.1]heptane et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Le 2-(E)-butènedioate (1/1) (fumarate) du (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-di- méthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1] heptane de formule : est un principe actif anxiolytique connu ayant la DCI "deramriclane fumarate". Le composé de formule I tombe dans la définition de la formule générale I du brevet de Hongrie n 179 164, mais il n'a pas vraiment été décrit explicitement dans cette demande de brevet, pas plus l'on a cité en exemple sa préparation. Selon le brevet de Hongrie n 179 164, les alkanol amines cycloalkyl éthers de formule géné- rale I s'obtiennent en faisant réagir le (+)-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2. 1] heptane-2- one, c'est-à-dire le (+) -camphre de formule : avec un dérivé organo-métallique correspondant, puis en soumettant le produit d'addition obtenu à une hydrolyse et en introduisant au niveau du groupe hydroxyle du produit obtenu la chaîne latérale basique par étherification. En tant que dérivé organo-métallique, on utilise un dérivé de Grignard ou un dérivé organo-métallique d'un alcalin, de préférence un dérivé du lithium ou du sodium. La préparation du composé de formule I a été effectivement décrite dans le brevet de Hongrie n 212 574. L'essence de ce procédé réside en ce que l'on effectue la purification du produit à un dernier stade de la synthèse. Selon le procédé, on soumet le (+)-camphre de formule II à une réaction de Grignard avec le bromure de phényle magnésium dans l'éther diéthylique pour donner le (1R,2S,4R)-(-)-2- [phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-ol de formule : selon un rendement de 28 % (d'après la chromatographie en phase gazeuse). Le composé (lR,2S,4R)-(-)-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-ol de formule III se trouve dans le mélange réactionnel et n'est pas isolé. On décompose le complexe, on transforme leur mélange réactionnel sans purification en sel de sodium par réaction avec un amidure de sodium ou d'hydrure de sodium, et on fait réagir le sel de sodium obtenu avec de la (2-{chloro}-éthyl)-diméthylamine dans le toluène en tant que milieu. Le milieu réactionnel contient, outre la base (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {N,N-diméthylamino}-éthoxy)}-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule 1 (à raison de 20 à 30 %), une quantité considérable d'impuretés et matières premières, par exemple de (+)-camphre n'ayant pas réagi de formule II, (1R,2S,4R)-(-)-2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-ol, du 1,7,7-tri- [méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-ol et du biphényle et triphényle comme impuretés. La base (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2- {N,N-diméthylamino} -éthoxy)]-2-2-[phényl]-l ,7,7-tri- [méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule I est séparée desdits contaminants par extraction à l'aide d'acide tartrique aqueux, puis on libère la base et on forme le fumarate. La quantité totale de (+)-camphre de formule II n'ayant pas réagi, et de (lR,2S,4R)-(-)-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-ol de formule III reste dans la phase organique de l'étape d'extraction à l'acide tartrique, et on peut le réutiliser dans le réaction de Grignard après élimination du solvant et de l'eau (c'est-à-dire qu'on peut le recycler dans le procédé). Donc, le (+) -camphre utilisé peut être plus efficacement utilisé ; sans recyclage, on ne peut exploiter qu'environ 16 % en poids du (+)-camphre utilisé, bien que dans le cas d'un recyclage d'une fois et de trois fois, cette valeur devient 22 % en poids et 25 % en poids respectivement. Donc, les rendements sont trop faibles, en particulier si on considère la réaction d'un point de vue de la faisabilité commerciale. Il est très important et il faut souligner qu'une partie considérable du (+)camphre de formule II utilisé dans la réaction de Grignard ne réagit pas et que cette matière première ne peut pas être éliminée techniquement du produit désiré du fait des propriétés physiques du (+)-camphre et de la labilité du composé (1R,2S,4R)-(-)- 2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-ol de formule III formé car le composé (lR,2S,4R)-(-)-2-[phényl]-l ,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2. l]heptane-2-ol de formule III est susceptible de se décomposer. Pour cette raison, selon le procédé décrit dans le brevet de Hongrie n 212 574, l'étape d'alkylation a toujours lieu en présence de (+) -camphre de formule II. Ce qui précède présente les inconvénients du procédé décrit dans le brevet de Hongrie n 212 574. Les hydrures alcalins et amidures alcalins utilisés dans la première étape de la réaction d'alkylation forment des sels, non seulement avec l'alcool (lR,2S,4R)-(-)-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-ol de formule III, mais aussi avec le (+) -camphre de formule II et autres composés contenant un atome d'hydrogène actif présent dans le mélange réactionnel. Pour cette raison, outre le composé recherché (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}- éthoxy)]-2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule I, il se forme d'autres produits d'alkylation supplémentaires à partir de (+)-camphre et le composé désiré (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-1,7,7-tri- [méthyl] -bicyclo[2.2.1]heptane de formule I doit être récupéré d'un mélange contenant ces impuretés et aussi des dérivés n'ayant pas réagi (+) -camphre et (1R,2S,4R)- (-)-2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-ol de formules II et III. Le composé brut (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]- 1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule 1 peut seulement être purifié, quoique incomplètement, par recristallisation dans le diméthylformamide. Cepen- dant, en utilisant cette recristallisation, on ne pourrait éliminer complètement que les contaminants non basiques qui ne forment pas de sels. Un autre inconvénient de la recristallisation dans le diméthylformamide, est que l'on ne peut pas éliminer les traces de solvant du principe pharmaceutiquement actif désiré, dans la mesure voulue. On a constaté que dans le cas de la réaction d'alkylation du (1R,2S,4R)-(-)- 2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-ol de formule III, avec la présence constante de (2-{chloro}-éthyl)-diméthylamino (+)-camphre de formule II, on obtenait la formation de quantités considérables de sous-produits, par exemple de (lR,3S,4R)-3-[2'-{N,N-diméthylamino}-éthyl)]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]- heptane-2-one de formule : Le sous-produit (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthyl)]-l,7,7-tri- [méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-one de formule I se forme de la manière suivante : dans les conditions utilisées dans la réaction d'éthérification, le (+) -camphre de formule II forme un sel alcalin en position 3 qui lui-même réagit avec la (2-{chloro}- éthyl) -diméthylamine utilisé comme agent alkylant pour donner le composé de formule V. La quantité de sous-produit de formule V peut même atteindre 1 à 10 %. La solubilité du fumarate 2-(E)-butènedioate (1:1) du composé (1R,3S,4R)-3-[(2'- {N,N-diméthylamino}-éthyl)]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-one de formule V est à peu près identique avec celui du fumarate du composé désiré (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]- bicyclo[2.2.1]heptane de formule I et par conséquent cristallise en même temps que le fumarate du dérivé (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2- [phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule I et contamine le produit final recherché. Si on effectue l'éthérification dans le toluène, comme décrit dans le brevet de Hongrie n 212 574, le produit obtenu après formation du sel dans l'éthanol contient des quantités considérables d'impuretés (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N- diméthylamino}-éthyl)]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-one de formule V. Le sel est un composé hautement insoluble et on n'a pu le recristalliser que dans le diméthylformamide. Cependant, une cristallisation du diméthylformamide ne permet pas d'obtenir un composé (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}- éthoxy)]-2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule I d'une pureté exigée par les pharmacopées pour les raisons suivantes : a) le produit obtenu après recristallisation dans le diméthylformamide contient encore le composé (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthyl)]-1,7,7-tri- [méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-one de formule V en une quantité supérieure à la limite permise par la pharmacopée (environ 0,5 %) ; b) le diméthylformamide présente un point d'ébullition élevé et ne peut être éli- miné du produit au degré voulu car il se produit une décomposition du produit aux températures élevées. Une purification pour obtenir des produits ayant une pureté suffisante pour les médicaments selon les pharmacopées ne peut être atteinte par les procédés de purification ordinaires, comme la recristallisation dans les solvants ou la distillation fractionnée. En prenant en considération les exigences sévères des pharmacopées, les impuretés présentant des quantités trop élevées peuvent compromettre l'utilisation du principe actif aux fins pharmaceutiques. La contamination par le (1R,3S,4R)-3-[(2'- {N,N-diméthylamino}-éthyl)]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-one de formule V peut par conséquent soulever des problèmes lors de l'utilisation du composé (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-1,7,7-tri- [méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule I en tant que principe actif. En résumé, on peut dire que lorsqu'on effectue la purification du (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]- bicyclo[2.2.1]heptane de formule I préparé par la méthode connue, le diméthylformamide devrait être le seul solvant imaginable. Cependant, cette méthode de recristallisation est inadaptée à la préparation d'un ingrédient pharmaceutiquement actif remplissant des exigences de pharmacopée, car le point d'ébullition du diméthylformamide est tel qu'il n'est pas possible d'éliminer ces traces du produit à un degré suffisant. Aux températures élevées nécessaires, le composé (1R,2S,4R)-(-)- 2-[(2'- {N,N-diméthylamino } -éthoxy)]-2-[phényl]-1,7, 7-tri-[méthyl]- bicyclo[2.2.1]heptane de formule I est susceptible de se décomposer. Comme on l'a décrit ci-dessus, le plus (+) -camphre de formule II est présent au cours de la réaction d'alkylation. A partir du (+) -camphre, un autre contaminant, le (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicy- clo[2.2.1]heptane de formule IV se forme : Si on utilise un hydrure de métal alcalin ou un amidure de métal alcalin en tant qu'agent formant le sel basique, le degré de contamination par le (1R,4R)-2-[(2'- {N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule IV est de 1 à 10 %. Le composé (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]- l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule IV était connu dans l'art antérieur [Yakugaku Zasshi, 75, 1377, (1955) : Chem., Abstr. 9340 (1956) ]. Le composé (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]- heptane de formule IV se forme de la manière suivante : l'hydrure de métal alcalin ou l'amidure de métal alcalin utilisé pour la formation du sel de sodium dans l'étape d'éthérification réduit 1 à 10 % de (+) -camphre de formule II en bornéol qui se transforme dans les conditions réactionnelles utilisées en le sel de métal alcalin, ledit sel de métal alcalin entrant avec le (2-{chloro}-éthyl)-diméthylamine dans une réaction d'alkylation. Cependant, l'éther de bornéol (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-diméthyl- amino}-éthoxy)]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule IV peut être séparé du composé désiré (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2- [phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule I au cours du traitement du mélange réactionnel. Le problème à la base de la présente invention est de disposer d'un procédé de préparation du (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]- 1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule I et ses sels d'acide pharmaceutiquement acceptables d'une pureté élevée de haute qualité sans qu'il soit nécessaire d'utiliser des opérations de purification par recristallisation qui en tout cas ne conduiraient qu'à une purification insuffisante et abaisseraient le rendement et en outre auraient l'inconvénient de ne pas permettre l'élimination des solvants résiduaires du produit final à un degré suffisant, même par des méthodes compliquées. Avec surprise, on a pu résoudre les problèmes ci-dessus grâce à la présente invention. La présente invention repose sur la découverte surprenante que si on effectue la réaction entre le mélange réactionnel contenant le composé (1R,2S,4R)- (-)-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-ol de formule III et la (2- {chloro}-éthyldiméthylamine en présence d'un hydrure de métal alcalin ou d'un ami- dure de métal alcalin dans un milieu contenant un ou plusieurs composés ayant un cycle hétérocyclique saturé à 5 ou 6 éléments à deux oxygènes dans le cycle comme solvant (s), en particulier le dioxane, la réaction est orientée très fortement en faveur de la formation du (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]- 1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule I désiré et il ne se forme de sous produit (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthyl)]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicy- clo[2.2.1]heptane-2-one de formule V qu'en quantité minime. La découverte cidessus permet la préparation du composé désiré (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimé- thylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule I selon des rendements plus élevés et avec un degré de pureté plus élevé, en particulier en ce qui concerne la contamination par le (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-di- méthylamino}-éthyl)]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-one de formule V. Ainsi, on peut obtenir un composé (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}- éthoxy)]-2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule I qui remplit directement les exigences des pharmacopées en ce qui concerne la pureté et la teneur en solvants résiduaires. Dans la totalité du texte, les pourcentages relatifs aux teneurs en composés de formules I et V et autres composés sont les résultats d'une analyse chromatographique, en étant le rapport de la surface du pic donné rapporté à la surface totale des pics. L'expression "sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables" utilisés dans la présente demande de brevet désigne des sels formés avec des acides inorganiques, par exemple acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique ou acide phosphorique ou des acides organiques, par exemple acide acétique, acide tartrique, acide succinique, acide malique, acide lactique, acide citrique, acide maléique ou acide fumarique. Le sel formé à l'aide de l'acide fumarique présente des propriétés particulièrement intéressantes. Le(lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-l,7,7- tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule I comporte trois centres asymétriques, à savoir les positions 1, 2 et 4. Donc, la présente invention a pour objet un procédé de préparation du (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]- bicyclo[2.2.1]heptane de formule I et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en convertissant le (+)-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2,2,l]heptane-2-one {(+)-camphre} de formule : en (lR,2S,4R)-(-)-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-ol de for- mule: en faisant réagir le premier avec un dérivé organo-métallique, si nécessaire en effectuant une décomposition, convenablement une hydrolyse, du produit réactionnel et en faisant réagir le (1R,2S,4R)-(-)-2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicy- clo[2.2.1]heptane-2-ol de formule III ainsi obtenu avec une (2-{halogéno}-éthyl)- diméthylamine en présence d'un agent formant un sel basique dans un solvant organique et, si désiré, en transformant la base (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthyl- amino}-éthoxy)]-2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule I ainsi obtenue en sel, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction du (1R,2S,4R)-(-)-2- [phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-ol de formule III et de la (2- {halogéno}-éthyl)diméthylamine dans un milieu contenant un ou plusieurs composés ayant un cycle hétérocyclique à 5 ou 6 éléments saturés portant 2 atomes d'oxygène dans le cycle en tant que solvant (s). présente invention ne se limite pas à l'utilisation de un ou plusieurs composés ayant un cycle hétérocyclique saturé à 5 ou 6 éléments comportant 2 atomes d'oxygène cyclique comme le dioxane en tant que seul(s) solvant (s), mais elle englobe également l'utilisation de solvant (s) au moins 50 % en poids, de préférence 75 % en poids, de un ou plusieurs composés ayant un cycle hétérocyclique saturé à 5 ou 6 éléments portant 2 oxygènes dans le cycle, comme le dioxane. Le caractère essentiel du procédé de la présente invention réside en ce que l'on effectue l'alkylation dans un solvant qui ne favorise pas la réaction d'alkylation en position 3 du (+)-camphre de formule II en présence de l'agent formant le sel basi- que. On a constaté que les composés ayant des cycles hétérocycliques saturés à 5 ou 6 éléments comportant 2 atomes d'oxygène dans le cycle, en particulier le dioxane, pouvaient être utilisés avantageusement à cette fin. On préfère tout particulièrement comme solvant le dioxane. Un autre exemple est le dioxolane. Convenablement, on utilise un halogénure de phénylmagnésium comme dérivé organo-métallique dans une réaction de type Grignard. D'autres exemples sont les dérivés phénylalcalins comme le phényllithium. De préférence, on utilise le bromure de phénylmagnésium. On peut également utiliser le chlorure de phénylmagnésium. On peut convenablement mettre en oeuvre le procédé de la présente invention de la manière suivante. Dans la première étape du procédé de la présente invention, on soumet le (+) -camphre de formule II à une réaction de Grignard avec, par exemple, du bromure de phénylmagnésium. On effectue la réaction d'une manière connue per se. En tant que milieu réactionnel, on peut utiliser de préférence le tétrahydrofuranne. On peut utiliser le bromure de phénylmagnésium à raison de 1 à 3 moles, de préférence environ 1,5 mole par mole de (+) -camphre de formule II. On peut opérer de préférence en préparant d'abord le réactif de Grignard à partir de magnésium et de bromobenzène dans le solvant utilisé et ensuite en ajoutant la solution de (+) -camphre de formule II dans un solvant organique au point d'ébullition du mélange réactionnel. Il est préférable d'utiliser le même solvant pour la préparation du réactif de Grignard et pour la dissolution du (+) -camphre de formule II. En tant que solvant, on peut utiliser avec avantage du tétrahydrofuranne. On peut effectuer avantageusement la réaction à la température d'ébullition du mélange réactionnel. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on hydrolyse l'adduct obtenu. On peut effectuer l'hydrolyse d'une manière connue, de préférence en milieu acide. Il est préférable d'utiliser l'acide chlorhydrique à cette fin. On peut soumettre le (lR,2S,4R)-(-)-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicy- clo[2.2.1]heptane-2-ol de formule III obtenu après décomposition du complexe de Grignard à une activation sans autre purification du mélange réactionnel le contenant. On peut effectuer la réaction en présence de (+) -camphre de formule II n'ayant pas réagi. Cependant, ceci conduit à la formation seulement d'une quantité mineure de sous-produits alkylés car, selon le procédé de la présente invention, la formation du (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthyl)]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]- heptane-2-one de formule V est supprimée. Comme on l'a déjà indiqué ci-dessus, on effectue l'alkylation dans un solvant qui ne favorise pas la réaction d'alkylation en position 3 du (+) -camphre de formule II, c'est-à-dire dans lequel le (+) -camphre de formule II s'alkyle en position 3 ou tout au plus en une très faible mesure. Il est tout particulièrement d'utiliser le dioxane comme solvant organique car, dans un milieu contenant du dioxane, l'alkylation du (+) -camphre de formule II ne s'effectue qu'à une très faible mesure et, par conséquent, la quantité de (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthyl)]-l,7,7-tri- [méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-one de formule V indésirable dans le produit final (lR,2S,4R)-(- )-2-[ (2'- {N,N-diméthylamino} } -éthoxy)]-2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]- bicyclo[2.2.1]heptane de formule I est faible. Les centres asymétriques du (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}- éthoxy)]-2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule I dans les positions 1 et 4 dérivent du (+)-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2,2,l]heptane-2-one-{(+)- camphre} de formule II. On effectue l'alkylation en présence d'un agent formant un sel basique. Le terme "agent formant un sel basique" désigne des dérivés basiques qui transforment le groupe hydroxy en sel. A cette fin, on peut utiliser avantageusement des amidures de métal alcalin, par exemple amidure de sodium, ou des hydrures de métal alcalin, par exemple hydrure de sodium. On utilise de préférence l'amidure de sodium. De préférence, en tant que (2-{halogéno}-éthylamine, on utilise la (2- {chloro} -éthyl)-diméthylamine. L'agent formant le sel basique est utilisé convenablement à raison de 1 à 3 moles, de préférence 1,5 à 2 moles par mole de (1R,2S,4R)-(-)-2-[phényl]-1,7,7-tri- [méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-ol de formule III. La quantité d'agent alkylant est avantageusement de 1,0 à 2,5 moles, de préférence 1 à 1,1 mole, par rapport à l'agent formant le sel basique. De préférence, la réaction d'alkylation du (lR,2S,4R)-(-)-2- [phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-ol de formule III avec la (2- {halogéno}-éthyl)-diméthylamine est effectuée en chauffant, en particulier au point d'ébullition du mélange réactionnel. Convenablement, la réaction s'effectue en 3 à 5 heures. Un temps de réaction avantageux est de l'ordre de 4 heures. Le (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-1,7,7- tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule 1 peut être transformé en un sel pharmaceutiquement acceptable, de préférence en fumarate (notamment 1/1), éventuellement sans isolement du premier. On peut de préférence opérer comme suit : on élimine par filtration à 0 à 30 C, de préférence à 20 C, les sels organiques obtenus après alkylation à partir du mélange réactionnel et on ajoute l'acide pharmaceutique acceptable correspondant, de préférence l'acide fumarique, au filtrat, en quantité à peu près équimolaire (1,0 à 1,5 mole). Le produit cristallin précipite du milieu, par exemple milieu dioxanique, et on le filtre. Comme le (lR,2S,4R)-( - )-2-[ (2'- {N,N-diméthylamino} -éthoxy)]-2- [phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule 1 ou son sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en particulier le fumarate de (1R,2S,4R)-(-)- 2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]- heptane (1/1) obtenu par le procédé de la présente invention contient au plus de faibles quantités de (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthyl)]-l,7,7-tri- [méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-one de formule V ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, respectivement, par le procédé de la présente invention, on peut le traiter sans recristallisation dans le diméthylformamide qui ne conduirait qu'à une purification insuffisante, par des méthodes connues et, par conséquent, sans qu'il soit nécessaire d'éliminer les traces des diméthylformamides du principe actif pharmaceutiquement par des méthodes inappropriées à cette fin également. Cette dernière considération constitue un progrès important eu égard à l'impossibilité d'éliminer le diméthylformamide à un degré nécessaire du fait de sa haute température d'ébullition à laquelle le (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-1,7,7- tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule 1 se décomposerait. L'avantage du procédé selon la présente invention réside en ce qu'on peut le mettre en oeuvre avec d'excellents rendements et qu'on peut obtenir un produit d'une haute pureté. Donc, le rendement d'environ 46 % indiqué dans les exemples est considérablement plus élevé que les rendements décrits dans l'art antérieur qui ne dépassent pas 25 %, même si on recycle à plusieurs reprises le (+)-camphre. L'invention sera mieux illustrée par les exemples suivants. Les points de fusion donnés dans les exemples sont des valeurs non corrigées. EXEMPLE 1 Fumarate de (1R,2S,4R-[f2'-1N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phén]-1,7.7- tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane (111) [Formule 1] Réaction de Grignard A une suspension de 48,6 g (1,5 atome gramme) de tournure de magnésium dans 600 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute une portion de 20 ml d'un mélange de 236 g (1,5 mole) de bromobenzène dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre au point d'ébullition. Une fois que la réaction de Grignard a démarré, on ajoute le reste du mélange de bromobenzène à la suspension goutte à goutte en une heure. On chauffe le mélange réactionnel à ébullition jusqu'à dissolution totale du magnésium. Au dérivé de Grignard, on ajoute une solution de 152,2 g (1,0 mole) de (+)-camphre de formule II et 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre sous chauffage constant à ébullition en une demi heure environ, et on chauffe le mélange réactionnel à ébullition pendant 5 heures supplémentaires. Hydrolyse On refroidit à le mélange réactionnel à 25 C et on le verse dans un mélange de 500 ml d'heptane, 400 g de glace, 30 g de chlorure de sodium et 150 ml d'acide chlorhydrique concentré sous agitation à 0 C. On sépare la phase organique et on l'alcalinise à pH 10 par addition d'une solution d'hydroxyde d'ammonium aqueux à 25 % poids/volume. Après plusieurs séparations, on sèche la solution et on l'évapore sous vide. On obtient ainsi 220 g d'huile incolore. Analyse par chromatographie en phase gazeuse (GC) - on effectue l'épreuve sur un chromatographe en phase gazeuse Perkin Elmer Autosystem ; - longueur 10 m (0,25mm) ; - on utilise une colonne capillaire (COSuk-19CB, Chrompack commerciale) (à 14 % de cyanopropyle et 14 % de méthylpolysiloxane) ; - on effectue l'injection à 200 C ; - vitesse de chauffage 10 C/minute ; - gaz porteur : hélium - détecteur : Détecteur à Ionisation de Flamme, température de l'injection 200 C, température finale 250 C, pression de gaz 40 kPa ; - teneur en (lR,2S,4R)-(-)-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2,21]-heptane- 2-ol : 66,5 % ; - teneur en (+) -camphre : 25 %. Etherification A une suspension de 45,5 g (1,05 mole) d'amidure de sodium (teneur: 90 % en poids/poids) et 500 ml de dioxane anhydre, on ajoute un mélange de 220 g de l'huile incolore obtenue par hydrolyse contenant le (lR,2S,4R)-(-)-2-[phényl]- l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2,21]-heptane-2-ol et 100 ml de dioxane anhydre au point d'ébullition en 1/2 heure. On chauffe le mélange à l'ébullition pendant 2 heures, puis on ajoute 113,0 g (1,05 mole) de (2-{chloro}-éthyl)-diméthylamine et on chauffe le mélange réactionnel à ébullition pendant 4 heures supplémentaires. Formation du fumarate On refroidit la suspension à 20 C, on la filtre et on ajoute 121,9 g (1,05 mole) d'acide fumarique au filtrat limpide sous agitation vigoureuse. On chauffe le mélange réactionnel à ébullition pendant 10 minutes, on refroidit à 15 C, on agite pendant 1 heure supplémentaire et on filtre. On lave le gâteau de filtration au dioxane, à l'eau et à l'éthanol et on sèche à 80 C jusqu'à ce qu'il soit débarrassé du solvant. On obtient ainsi 190,5 g (0,456 mole) de cristaux blancs, rendement 45,6 % (exprimé par rapport au (+) -camphre). Le point de fusion des cristaux blancs est de 214 à 216 C. Analyse pour la formule brute C20H31NO#C4H4O4 (417,55) Calculé: C % = 59,04 % ; H % = 8,45 % ; N % = 3,35 % ; Trouvé: C%=69,06%; H%=8,42%; N%=3,39%. [[alpha]]20D = -92,5 C (c = 0,4, diméthylsulfoxyde, 435 nm). Le produit contient moins de 0,05 % de fumarate de (1R,3S,4R)-3-[(2'- {N,N-diméthylamino}-éthyl)]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-one (1/1) comme contaminant. EXEMPLE 2 (Exemple Comparatif) Fumarate de (1R2S.4RZ (-)-2-[(2'- N,N-diméthylamino}-éthoxy]-2-[phényl-1,7,7- tri-[méhyl]-bicyclo[2.2.1]heptane (1/1) [Formule I] Reproduction du procédé décrit dans le brevet de Hongrie n 212 574 Réaction de Grignard A un composé de Grignard préparé à partir de 5,52 g (0,23 atome gramme) de tournure de magnésium et 36,1 g (0,23 mole) de bromobenzène dans 200 ml d'éther diéthylique anhydre, on ajoute une solution de 30,4 g (0,20 mole) de (+)camphre et 50 ml d'éther diéthylique anhydre. On chauffe le mélange réactionnel à ébullition pendant 5 heures. On décompose le complexe de Grignard par addition d'une solution glacée aqueuse de 20 g de chlorure d'ammonium, on lave le mélange à trois reprises avec 30 ml d'eau chaque fois, on sépare et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant par évaporation. On obtient ainsi 40,5 g d'une huile incolore qui contient, d'après la chromatographie en phase gazeuse : 57,5 % de (+)-camphre de formule II ; 5,8 % de 1,7,7-tri-[méthyl]-bicyc10[2.2.l]heptane-2-01-[boméol] ; 34,5 % de (lR,2S,4R)-(-)-2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2,21]-heptane- 2-ol de formule III ; et 2,2 % d'autres contaminants en petite quantité. Etherification A une suspension de 3,4 g (67 mmoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 47,7 % poids/poids) et 50 ml de toluène anhydre, on ajoute une solution de 40,0 g de l'huile obtenue dans la réaction de Grignard contenant le (lR,2S,4R)-(-)-2-[phényl]- 1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2,21]-heptane-2-ol de formule III et 30 ml de toluène anhydre. On chauffe le mélange à ébullition pendant 1 heure, puis on ajoute une solution de 6,85 g (67 mmoles) de (2-{chloro}-éthyl)-diméthylamine et 10 ml de toluène au point d'ébullition. On chauffe le mélange réactionnel à ébullition pendant 4 heures supplémentaires. Séparation On lave le mélange réactionnel à trois reprises à l'aide de 25 ml d'eau à chaque fois. On extrait le produit à l'aide de trois portions égales d'une solution de 18 g (0,12 mole) d'acide tartrique et 40 ml d'eau. On sépare les phases, on combine les phases aqueuses, on alcalinise à pH 10 à l'aide d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium, on extrait trois fois avec à chaque fois 20 ml de dichloroéthane, on sèche sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant sous vide. On obtient 14,5 g d'huile incolore qui contient selon l'analyse par chromatographie gazeuse : 74,2 % de (1R,2S,4R)-{-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)}-2-[phényl]-1- 7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule 1 ; 16,5 % de (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-1,7,7-tri-[méthyl]bicyclo[2.2.1]heptane de formule IV ; 6,5 % de (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthyl)]-1,7,7-tri-[méthyl]- bicyclo[2.2.1]heptane-2-one de formule V ; et quelques % d'autres contaminants non identifiés, chacun à une concentration inférieure à 1 %. Formation du sel de fumarate A une solution de 14,0 g de la base (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N- diméthylamino}-éthoxy)}-2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule I, libéré de son tartrate et 150 ml d'éthanol, on ajoute 5,07 g (43,6 mmoles) d'acide fumarique à 70 C. On filtre le produit à 0 C et on le recristallise dans 50 ml de diméthylformamide. On obtient ainsi 13,5 g du produit désiré de fumarate (1R,2S,4R)-(-)-2- [(2'- {N,N-diméthylamino} -éthoxy)} -2-[phényl]-I, 7,7 -tri-[ méthyl]-bicy- clo[2.2.1]heptane (1/1) de formule 1 sous forme de cristaux blancs. Rendements 16,2 % (par rapport au (+) -camphre). D'après l'analyse par chromatographie gazeuse, on peut trouver 0,5 % de (IR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-diméthylaminol-éthyl)]-1,7,7-tri- [méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-one de formule V. Point de fusion : 214 à 216 C. Analyse pour la formule brute C20H21NO#C4H4O4 (417,55) Calculé: C % = 69,03 % ; H % = 8,45 % ; N % = 3,35 % ; Trouvé : C%=69,16%; H%=8,52%; N%=3,32%. REVENDICATIONS 1.- Un procédé de préparation du (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthyl- amino}-éthoxy)]-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1] heptane de formule : et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, par conversion du (+)-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1] heptane-2-one {(+)-camphre} de formule : en (lR,2S,4R)-(-)-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-ol de formule : par réaction du premier avec un dérivé organo-métallique, si nécessaire en effectuant une décomposition du produit réactionnel, et en faisant réagir le (1R,2S,4R)-(-)-2- [phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-ol de formule III ainsi obtenu avec une (2-{halogéno}-éthyl)-diméthylamine en présence d'un agent formant un sel basique dans un solvant organique et, si on le désire, en convertissant la base (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)}-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]- bicyclo[2.2.1]heptane de formule I ainsi obtenue en un sel, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction du (lR,2S,4R)-(-)-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicy- clo[2.2.1]heptane-2-ol de formule III et de la (2-{halogéno}-éthyle)-diméthylamine dans un milieu contenant un ou plusieurs composés ayant un cycle hétérocyclique saturé à 5 ou 6 éléments avec 2 atomes d'oxygène dans le cycle comme solvant(s). 2. - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme solvant le dioxane. 3.- Un procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on utilise un halogénure de phénylmagnésium comme dérivé organo-métallique dans une réaction de type Grignard. 4. - Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on utilise du bromure de phénylmagnésium. 5.- Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on utilise du chlorure de phénylmagnésium. 6. - Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que, en tant que 2-(2'-{halogéno}-éthyl)-diméthylamine, on utilise la 2-(2'- {chloro} -éthyl)-diméthylamine. 7. - Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que, en tant qu'agent formant sel basique, on utilise l'amidure de sodium. 8. - Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction d'alkylation du (IR,2S,4R)-(-)-2-[phényl]-1,7,7-tri- [méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-ol de formule III avec une 2-(2'-{halogéno}-éthyl)- diméthylamine en chauffant, en particulier au point d'ébullition du mélange réactionnel. 9. - Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que, par conversion de la base (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}- éthoxy)}-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule I en sel, on forme le sel de 2-(E)-butènedioate (1/1) (fumarate). 10. - Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion du (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthyl- amino}-éthoxy)}-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule I en 2- (E)-butènedioate (1/1) (fumarate) sans isolement du premier.