Brevet FR2786395A1 — publié le 20000602

i La présente invention concerne des compositions sèches solubles en présence d'eau, évitant la réaction de Maillard à l'état sec, leur préparation ainsi que leurs applications comme médicament, produit alimentaire, produit diététique ou produit cosmétique. La réaction entre le glucose et les protéines est connue depuis fort longtemps. La première observation en a été faite pendant la cuisson d'aliments par Louis Camille Maillard en 1911. Il a mis en évidence que le glucose ou tout autre sucre réducteur réagit avec un aminoacide pour conduire après des étapes de déshydratation et des réarrangements à des formes stables brunes. Plus généralement, la réaction de Maillard est une cascade de réactions chimiques initiées par des condensations réversibles spontanées d'un groupement carbonyle avec un groupement amino, pour former une base de Schiff. L'énergie nécessaire pour initier la condensation est seulement de l'ordre de 42 à 63 kJ. Cette réaction est réversible en présence d'eau, particulièrement en solution, o l'équilibre est largement en faveur des groupements réactifs. En revanche, les réarrangements d'Amadori décrits pour les amines de formule RR'NH ou d'Heyns décrits pour l'ammoniac (NHi3) et les amines monosubstituées (RNH2), qui suivent immédiatement la formation de la base de Schiff, sont irréversibles et déclenchent une série de réactions qui conduisent à la production de composés bruns. Dans l'industrie alimentaire, la réaction de Maillard a été très étudiée. Du fait que les produits de la réaction de Maillard ont une influence sur la couleur, la saveur et l'odeur des aliments, cette réaction est souvent exploitée lorsqu'elle conduit à des effets désirés. C'est notamment le cas dans le domaine de la brasserie o la réaction de Maillard peut être responsable à la fois de la couleur, de l'odeur et du goût de la bière. Cependant cette réaction peut conduire à des transformations organoleptiques non désirées des aliments (goût rance, odeur ou goût de brûlé, couleur brune) et réduit la disponibilité des composés participant à la réaction. Ainsi, cette réaction est une des causes de la détérioration des aliments pendant leur conservation, spécialement des produits séchés. Des dégradations ont même été observées sur des produits stockés dans des endroits réfrigérés. En effet, la réaction de Maillard empêche la conservation des compositions sèches associant des molécules possédant un groupement amino avec des molécules possédant un groupement carbonyle. Il est ainsi impossible de proposer des compositions sèches réhydratantes pour animaux, contenant du glucose et des aminoacides dans un même emballage, qui soient stables à l'état sec et solubles dans l'eau. En conséquence ces composants énergisants sont présentés soit dans des emballages distincts, soit dans des sachets bi-compartimentés et le mélange est réalisé au moment de la dissolution dans l'eau de boisson des animaux (ENERLAC réhydratant oral pour veau). De tels emballages constituent une contrainte technique et économique importante et sont aussi la cause d'une mauvaise utilisation du produit, (médicament ou produit cosmétique, alimentaire ou diététique), soit par oubli d'un sachet contenant un des composants, soit par l'utilisation de deux sachets contenant le même composant. Pour éviter la réaction de Maillard dans des compositions o elle est susceptible de se produire, une des solutions consiste à ajouter dans ces compositions des inhibiteurs de la glycosylation des protéines, comme par exemple des dérivés ou des diesters phosphates de l'acide ascorbique et du tocophérol (demande internationale WO 9640622 et demande de brevet européen EP 0430045). Une autre stratégie visant à prévenir la disparition d'un composé portant des fonctions amino libres du fait de la réaction de Maillard consiste à ajouter dans la composition un substituant tel que la glycine ou ses sels qui participera à la réaction de Maillard au lieu du composé qui sera ainsi préservé (Brevet US 4,371,557). Ces solutions présentent néanmoins différents inconvénients dont le principal est d'introduire dans la composition un nouveau composant dont l'unique fonction est d'empêcher la réaction de Maillard. Ceci peut alourdir considérablement les formulations, ce qui n'est pas souhaitable, en particulier lorsqu'il s'agit de compositions pharmaceutiques. Par ailleurs, le composant que l'on ajoute réagit le plus souvent avec le sucre contenu dans la composition, lequel est alors rendu indisponible. Une autre solution pour éviter la réaction de Maillard consiste à enrober les acides aminés de manière à empêcher toute réaction avec le sucre durant la conservation à l'état sec (demandes de brevets JP 58079962 et JP 57128662). Cet enrobage nécessite un important travail de mise en oeuvre et conduit à une disponibilité restreinte ou retardée de l'aminoacide. Les Inventeurs se sont par conséquent fixé pour but de pourvoir à des compositions sèches, solubles en présence d'eau, et évitant la réaction de Maillard à l'état sec, comprenant en association au moins une molécule (A) comprenant un ou plusieurs groupes amino protégés et au moins une molécule (B) comprenant un ou plusieurs groupes carbonyle. De telles compositions sèches sont protégées de la réaction de Maillard et ne sont donc pas modifiées à l'état sec. Elles permettent de garantir l'intégrité de leurs constituants lors du stockage sous leur forme initiale, principalement celle du composé (A). La réaction de Maillard n'ayant pas lieu, les compositions selon l'invention présentent l'avantage supplémentaire d'éviter la formation d'eau consécutive à cette réaction. De ce fait, tous les constituants des compositions sèches sont protégés des phénomènes consécutifs à une hydratation (dégradation, mottage...). En présence d'eau la molécule (A) comprenant un ou plusieurs groupes amino protégés par des groupes protecteurs, perd le ou les groupements protégeant les fonctions amines. La présente invention a pour objet des compositions sèches solubles en présence d'eau, et évitant la réaction de Maillard à l'état sec, caractérisées en ce qu'elles comprennent en association: - au moins une molécule (A) comprenant un ou plusieurs groupes amino protégés par des groupes protecteurs, lesdits groupes protecteurs s'éliminant en présence d'eau, et - au moins une molécule (B) portant un ou plusieurs groupes carbonyle. La présente invention a également pour objet une méthode de préparation de compositions sèches solubles en présence d'eau, et évitant la réaction de Maillard à l'état sec, consistant: - à protéger un ou plusieurs groupes amino d'au moins une molécule (A) par des groupes protecteurs, lesdits groupes protecteurs s'éliminant en présence d'eau, et - à associer au moins une molécule (A) ainsi protégée avec au moins une molécule (B) portant un ou plusieurs groupes carbonyle. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins une molécule (A) comprenant un ou plusieurs groupes amino protégés par des groupes protecteurs, lesdits groupes protecteurs s'éliminant en présence d'eau, en association avec au moins une molécule (B) portant un ou plusieurs groupes carbonyle pour la préparation de compositions sèches solubles en présence d'eau, et évitant la réaction de Maillard à l'état sec. Les compositions sèches selon l'invention sont préparées par des techniques connues de l'homme du métier, par exemple en mélangeant mécaniquement les différents constituants. De façon inattendue, les Inventeurs ont montré que l'association sous forme de composition sèche, d'au moins une molécule (A) comprenant un ou plusieurs groupes amino protégés par des groupes protecteurs qui s'éliminent en présence d'eau, avec au moins une molécule (B) portant un ou plusieurs groupes carbonyle, permet de s conserver sous cette forme l'ensemble de ces constituants sans en altérer la qualité. En présence d'eau, la ou les fonctions amines de la ou des molécules (A) comprenant un ou plusieurs groupes amino protégés par des groupes protecteurs sont libérées, et l'on obtient une solution contenant la ou les molécules (A) dont la ou les fonctions amines sont libres et ont été protégées de la réaction de Maillard pendant la conservation sous la forme sèche, et la ou les molécules (B). La ou les fonctions amines de la molécule (A) peuvent être protégées, par exemple par des groupes protecteurs fixés par des liaisons covalentes labiles dans l'eau ou par des liaisons ioniques directement dissociées en présence d'eau. Les molécules (A) sont choisies de préférence parmi les aminoacides et leurs dérivés. Des dérivés d'aminoacides comprenant un ou plusieurs groupes amino protégés par des groupes protecteurs qui sont particulièrement préférés, sont ceux décrits dans le brevet US N 3,392,195;et répondent à la formule (I): o R II I HO-C-HN-C-COO M+ I R' ou à la formule (II) (I) O R R II I I M + -O-C-HN-C-COO- [ H3N-C--COO- I1 M+ I I R' R' (I) dans lesquelles R et R' sont choisis indépendamment l'un de l'autre dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes aliphatiques et aromatiques, n est un entier compris entre 1 et 9, et M représente un métal alcalin choisi dans le groupe constitué par le lithium, le sodium et le potassium. Parmi ces dérivés, les dérivés de choix sont le carbonate de glycine sodique et le bicarbonate d'arginine sodique. Les molécules (B) comprenant un ou plusieurs groupes carbonyle sont choisies avantageusement parmi les monosaccharides. Le glucose et le lactose sont choisis de manière préférentielle. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, les compositions sèches peuvent contenir de 2 à 98% en poids de la molécule (A) comportant une ou plusieurs fonctions amines protégées. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, les compositions sèches peuvent également contenir au moins un principe actif choisi préférentiellement dans les familles suivantes: - vitamines, telles que thiamine (sels et dérivés), pyridoxine (sels et dérivés), cobalamine et dérivés, menadione et dérivés, acide folique et dérivés, acide ascorbique (sels et dérivés), acide nicotinique, nicotinamide, etc... - acides aminés et protéines - oligo-éléments (sélénium et ses sels, cuivre et ses sels, etc...) - antibiotiques, tels que les macrolides, les tétracyclines, les pénicillines, les céphalosporines, les aminoglycosides, - anti-infectieux de synthèse, - antiparasitaires, - facteurs de croissance, - autres antibactériens, - antifongiques, - antiseptiques, etc... lesdits principes actifs pouvant eux-mêmes être des molécules (A) comprenant des groupements amino protégés comme décrit ci-dessus ou des molécules (B). Conformément à l'invention, les compositions sèches peuvent comprendre en outre, des adjuvants tels que des agents de charge, des agents chélatants, des agents anti-mottants, des arômes ou des parfums, des liants ou des lubrifiants. Lorsque la molécule (A) comprenant une ou plusieurs fonctions amines protégées est un composé permettant d'obtenir une effervescence lors de sa mise en solution, comme par exemple les composés de formule (I) ou de formule (II), alors l'utilisation d'un agent de charge acide permet en présence d'eau, outre d'accélérer la libération de la ou des fonctions amines, d'augmenter l'effervescence. L'agent de charge de type acide peut-être, par exemple, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide adipique, l'acide malique ou l'acide fumarique. Les compositions selon l'invention peuvent être présentées sous forme pulvérulente, granulée ou comprimée. Ainsi, les compositions pulvérulentes sont réalisées, de manière connue de l'homme de métier, par mélange à sec des composants en poudre. Les compositions granulées sont préparées, de manière connue de l'homme de métier, par mélange à sec des composants en poudre, puis granulation par voie sèche (frittage, compactage), ou par voie humide (par des liquides non aqueux ou par l'eau en contrôlant la réaction ou par lit d'air fluidisé). Les compositions comprimées sont réalisées de manière connue de l'homme de métier, par compression directe après mélange à sec des composants en poudre ou par compression de la composition préalablement granulée. Les compositions sèches selon l'invention sous forme pulvérulente, granulée ou comprimée peuvent être utilisées dans les domaines pharmaceutique, vétérinaire, diététique, alimentaire ou cosmétique. Les Exemples qui suivent illustrent l'invention sans la limiter. EXEMPLE 1 Préparation de compositions sèches pulvérulentes solubles conformes à l'invention (N 1) et selon l'état antérieur de la technique (N 2) COMPOSANTS COMPOSITION SECHE N 1 N02 Chlorure de Potassium 2,65 g 2,65 g Acétate de Sodium 4,60 g 4,60 g Arôme Vanille 0,10 g 0,10 g Acide citrique 8,75 g 8,75 g Lactose = (B) 67,90 g 67,9 g Carbonate de glycine sodique= (A) comprenant un groupe amino protégé par un 16,00 g groupe protecteur selon l'invention Glycine (A) 9,60 g Carbonate de sodium 6,40 g On mélange mécaniquement les différents constituants de chaque composition sèche et on les conditionne dans des flacons de verre hermétiquement clos. a) test de stabilité à l'état sec: Les flacons sont conservés dans une étuve à 40 C et ils sont observés régulièrement. Au bout de trois jours, on note un brunissement de la composition sèche N 2 avec une prise en masse. En revanche, avec la composition sèche N I on ne note aucune modification de coloration et la composition sèche reste parfaitement fluide. Les observations faites les jours et semaines suivantes montrent une intensification du phénomène pour la composition sèche N 2, ce qui conduit à un noircissement et à une liquéfaction apparaissant au bout de quinze jours et très marqués au bout de 4 semaines. En revanche, aucune modification n'est perceptible pour la composition sèche N I selon l'invention. b) dosage de la glycine après mise en solution des compositions sèches N 1 et N 2 Après deux semaines de conservation de la composition à l'état sec, on constate après mise en solution de la composition sèche N 2, que la quantité de glycine présente est négligeable pour 100 g de composition sèche. La réaction de Maillard est la principale cause de la disparition de l'aminoacide. La composition sèche N 1 mise en solution au même moment restitue quant-à elle 9,6 g de glycine pour 100 g de composition sèche et 67,9 g de lactose. La préparation est restée stable à l'état sec. Ces résultats montrent que la composition sèche N 1, composition sèche selon l'invention, est stable à l'état sec, soluble dans l'eau et garantit l'intégrité des constituants. EXEMPLE 2 Granulés énergisants solubles effervescents conformes à l'invention FORMULE Acide ascorbique 12,50 g Nicotinamide 1,50 g Biotine 7,50 g Tocophérol 1000 U.I. Retinol sous forme de propionate 150 000 U.I. Sulfate de Cuivre 21 mg Sulfate de Zinc 71,5 mg Carbonate de glycine sodique = (A) comprenant un groupe amino protégé par un 10,00 g groupe protecteur selon l'invention Polyvinylpyrrolidone 5,00 g Glucose = (B) qsp 100 g Cette formulation conditionnée en sachet de 50 g, montre une excellente stabilité entre 4 C et 40 C avec une humidité relative de 60% pendant 6 mois. Aucune modification de l'aspect des granulés, en particulier de la couleur, de l'aspect de la solution (goût et couleur) ou du pouvoir effervescent n'a été notée. Aucune prise en masse, ni aucune variation des teneurs en vitamines n'ont été enregistrées. EXEMPLE 3 Comprimés solubles effervescents contenant de l'amoxicilline comme principe actif FORMULE Amoxicilline modifiée 1,00 g Acide ascorbique 0,50 g Citrate de Magnésium 0,18 g Benzoate de Potassium 0,04 g Acide citrique 0,27 g Aspartam 0,01 g Carbonate de glycine sodique = (A) comprenant un groupe amino protégé par un 0,52 g groupe protecteur selon l'invention Lactose = (B) 0,50 g groupe amino protégé par réaction avec du carbonate sodique selon le brevet FR 2285127 Comme dans l'exemple 2, les comprimés conditionnés en piluliers de verre ou en blisters d'aluminium n'ont présenté aucun changement d'aspect, principalement de couleur et de goût, ni de modification du pouvoir effervescent. L'activité antimicrobienne de l'amoxicilline n'a pas varié tout au long de l'étude de stabilité. REVENDICATIONS 1. Compositions sèches évitant la réaction de Maillard à l'état sec et solubles en présence d'eau, caractérisées en ce qu'elles comprennent en association: - au moins une molécule (A) comprenant un ou plusieurs groupes amino protégés par des groupes protecteurs, lesdits groupes protecteurs s'éliminant en présence d'eau, et - au moins une molécule (B) portant un ou plusieurs groupes carbonyle. 2. Compositions sèches selon la revendication 1, caractérisées en ce que la molécule (A) est un aminoacide. 3. Compositions sèches selon la revendication 2, caractérisées en ce que la molécule (A) comprenant un ou plusieurs groupes amino protégés par des groupes protecteurs est choisie parmi les dérivés d'aminoacides de formule (I) O R II I HO-C-HN-C-COO M+ I R' (I) ou de formule (II) o R R II I I M+ 'O - C -HN--C-COO HN--CCOO [ +H3N-C-COO] M+ I I R' R' (II) dans lesquelles R et R' sont choisis indépendamment l'un de l'autre dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes aliphatiques et aromatiques, n est un entier compris entre 1 et 9, M représente un métal alcalin choisi dans le groupe constitué par le lithium, le sodium et le potassium. il 4. Compositions sèches selon la revendication 3, caractérisées en ce que la molécule (A) comprenant un ou plusieurs groupes amino protégés par des groupes protecteurs est le carbonate de glycine sodique ou le bicarbonate d'arginine. 5. Compositions sèches selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que la molécule (B) est un monosaccharide. 6. Compositions sèches selon la revendication 5, caractérisées en ce que le monosaccharide est le glucose ou le lactose. 7. Compositions sèches selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisées en ce qu'elles contiennent en outre au moins un principe actif choisi o10 dans le groupe comprenant: les vitamines, les acides aminés et protéines, les oligo- éléments, les antibiotiques, les anti-infectieux de synthèse, les antiparasitaires, les facteurs de croissance, les antibactériens, les antifongiques, les antiseptiques, lesdits principes actifs pouvant être une molécule (A) comprenant un ou plusieurs groupes amino protégés par des groupes protecteurs, lesdits groupes protecteurs s'éliminant en présence d'eau ou une molécule (B). 8. Compositions sèches selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisées en ce qu'elles contiennent en outre au moins un autre constituant choisi dans le groupe comprenant les agents de charge, les agents chélatants, les agents anti- mottants, les arômes, les parfums, les liants et les lubrifiants. 9. Compositions sèches, effervescentes en présence d'eau, selon la revendication 8, caractérisées en ce que l'effervescence est obtenue par libération des groupes amino protégés de la molécule (A) et que l'agent de charge est choisi dans le groupe comprenant l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide adipique, l'acide malique et l'acide fumarique. 10. Utilisation des compositions sèches selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 comme un médicament. 11. Utilisation des compositions sèches selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 comme produit alimentaire ou diététique ou cosmétique. 12. Méthode de préparation de compositions sèches solubles en présence d'eau, et évitant la réaction de Maillard à l'état sec, caractérisée en ce qu'elle consiste: - à protéger un ou plusieurs groupes amino d'au moins une molécule (A) par des groupes protecteurs, lesdits groupes protecteurs s'éliminant en présence d'eau, et - à associer au moins une molécule (A) ainsi protégée avec au moins une molécule (B) portant un ou plusieurs groupes carbonyle. 13. Méthode selon la revendication 12, caractérisée en ce que la molécule (A) est un aminoacide et la molécule (B) est un monosaccharide. 14. Utilisation d'au moins une molécule (A) comprenant un ou plusieurs groupes amino protégés par des groupes protecteurs, lesdits groupes protecteurs s'éliminant en présence d'eau, en association avec au moins une molécule (B) portant un ou plusieurs groupes carbonyle, pour la préparation de compositions sèches solubles en présence d'eau, et évitant la réaction de Maillard à l'état sec. 15. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que la molécule (A) est un aminoacide et la molécule (B) est un monosaccharide.