Brevet FR2792200A1 — publié le 20001020

La présente invention concerne les préparations d'un substitut du tabac et un procédé pour leur préparation. Fumer est reconnu actuellement comme constituant un risque important pour la santé, bien que l'alcaloïde contenu dans le tabac ne soit pas lui-même nocif. De nombreux fumeurs ont de grandes difficultés à cesser de fumer, même lorsque ceci est recommandé par avis médical. Des essais ont été menés pour produire des préparations d'un substitut du tabac qui contiennent de la nicotine et qui permettent à l'utilisateur de profiter des effets agréables de l'absorption de la nicotine sans subir les risques dus au fait de fumer. L'un des problèmes pour produire des préparations contenant de la nicotine est la commande de la libération de la nicotine. La nicotine est absorbée par voie buccale uniquement lorsqu'elle est sous la forme de la base libre. Le pH de la salive est généralement acide, mais varie largement en fonction de la nourriture et de la boisson récemment consommées. Aussi, des préparations contenant de la nicotine ont tendance à perdre leur pouvoir d'accumulation. Selon un premier aspect de la présente invention, il est fourni une préparation de substitut du tabac sous la forme d'un comprimé ou pastille à sucer qui comporte de la nicotine sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'une base solide en poudre qui est présente en une quantité suffisante pour élever le pH dans la bouche de l'utilisateur à au moins 8,5, en libérant ainsi la nicotine base libre, ladite préparation ayant été formée par compression d'un mélange d'ingrédients en poudre sèche et contenant au moins 80 % en poids d'excipients de formation de comprimés de la poudre sèche. Pourvu que la base solide en poudre soit présente en une quantité telle que l'on atteigne un pH d'environ 8,9 ou plus, par exemple un pH situé dans la plage de 8,5 ou 8,9 à environ 10, ceci assure qu'approximativement 90 % de la nicotine disponible sont transformés en la forme base libre et peuvent par conséquent être absorbés par voie buccale. La préparation peut être formulée avec des agents tampons de sorte que le pH développé dans la bouche de l'utilisateur est tamponné à un niveau adapté, par exemple environ 8,5 à 10, de préférence environ 8, 5 à 9,5. La base solide en poudre est avantageusement utilisée en quantité suffisante pour maintenir un pH dans la bouche de l'utilisateur d'au moins 8,9 pendant au moins 5 minutes après la prise du comprimé. La nicotine est sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable tel que du tartrate acide de nicotine, puisque la nicotine base libre est volatile et s'échapperait d'une préparation en comprimé ou pastille. Cependant, lorsque le comprimé ou la pastille selon la présente invention est placé dans la bouche et commence à se dissoudre, le pH s'élève à au moins environ 8,9 du fait de la présence de la base forte et ceci convertit le sel de nicotine en base libre, de sorte qu'elle est facilement absorbée dans la cavité buccale. En variante au tartrate acide, on peut utiliser d'autres sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate ou le sulfate. La base solide en poudre est de préférence un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de sodium ou de potassium. Afin d'éviter une perte prématurée de puissance ou une libération non uniforme de la nicotine dans la bouche de l'utilisateur, il est important de contrôler avec soin la fabrication de la préparation mise en comprimé. L'eau doit être évitée à toutes les étapes de fabrication et les comprimés ou pastilles sont fabriqués en comprimant des ingrédients en poudre sèche contenant au moins 80 % en poids d'excipients pour comprimés et, de la manière nettement préférée, entre environ 85 et % en poids. Des excipients adaptés pour mise en comprimés comprennent les sucres, par exemple le saccharose directement compressible, le lactose et le glucose et les dérivés de la cellulose. En faisant varier les quantités ou proportions de sucre/gomme de xanthane/lactose dans la formule, divers temps de désintégration du comprimé et temps de libération de la base, compris entre 3 et 10 minutes, peuvent être obtenus. Dans la fabrication des préparations selon la présente invention, la première étape est une granulation du sel de nicotine. Ceci est effectué en mélangeant le sel de nicotine avec un agent de granulation tel qu'une gomme végétale. Un colorant peut être inclus à cette étape pour aider l'opérateur à s'assurer de l'uniformité de l'incorporation du sel dans les ingrédients restants. Le mélange granulé est ensuite mélangé avec la base solide en poudre et les excipients de mise en comprimé sont mélangés jusqu'à obtenir un mélange s'écoulant librement, en poudre, sec, uniforme. Les comprimés sont ensuite formés en comprimant le mélange dans une presse à comprimés. Le comprimé ou la pastille peut être aromatisé si nécessaire, par exemple à l'aide de menthe, d'anis, de chocolat, de mélange orange- chocolat ou de réglisse. De plus, le comprimé ou la pastille peut être coloré à l'aide d'agents de coloration alimentaires pharmaceutiquement acceptables. Le sel de nicotine est normalement présent dans le comprimé ou pastille en une quantité comprise entre environ 0,86 et 1,72 mg, en fournissant ainsi une dose unitaire de nicotine base comprise entre 0,3 et 0,6 mg. L'exemple qui suit va illustrer des formulations selon la présente invention. Les matières premières indiquées dans la formulation qui suit ont été mélangées et comprimées en comprimés en utilisant une machine à comprimés habituelle. Exemple Matières premières mg par comprimé Hydrogénotartrate de nicotine 1,08 Sucre glace 37, 00 Ludipress (lactose modifié) 78,92 Keltrol F (gomme de xanthane) 4,80 Dioxyde de silicium - Aerosil 200 0, 48 Miciotal DCE (excipient de mise en Comprimé dérivé de la cellulose) 96,00 Arôme de menthe F 8554 6, 72 Carbonate de sodium anhydre (base) 10,00 Aspartame (édulcorant) 0,20 Stéarate de magnésium (lubrifiant de mise en comprimés) 1,20 Acide stéarique (lubrifiant de mise en comprimés) 2,40 Colorant vert 79821 1,20 240,00 Le mode opératoire a été le suivant. Tout d'abord, le sel de nicotine a été granulé par mélange dans un tambour rotatif avec le Keltrol F, le colorant vert et l'aspartame, a été passé à travers un tamis de 250 ktm et recueilli dans un autre tambour sec et propre. La base solide en poudre, le dioxyde de silicium et les matières aromatisantes ont ensuite été ajoutés au nouveau tambour, qui a été scellé et secoué sur des rouleaux. Après environ 10 minutes, le sucre glace et les autres excipients de mise en comprimé ont été ajoutés et mélangés en continu pendant environ 15 minutes. Enfin, les agents tampons ont été ajoutés et mélangés en continu pendant encore 10 à 15 minutes. Des comprimés ont été fabriqués par compression dans une machine à comprimés et ont été conditionnés dans des conteneurs en polyéthylène scellés qui peuvent avoir un revêtement interne résistant aux vapeurs. REVENDICATIONS 1. Préparation de substitut du tabac sous forme d'un comprimé ou d'une pastille à sucer, caractérisée en ce qu'elle comporte de la nicotine sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, associée à une base solide en poudre qui est présente en une quantité suffisante pour élever le pH dans la bouche de l'utilisateur à au moins 8,5, en libérant ainsi la nicotine base libre, ladite préparation ayant été formée par compression d'un mélange d'ingrédients en poudre sèche et contenant au moins 80 % en poids d'excipients pour mise en comprimés sous forme de poudre sèche. 2. Préparation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la base solide en poudre est un carbonate de métal alcalin. 3. Préparation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la base solide en poudre est présente en quantité suffisante pour élever le pH de la composition dans la bouche de l'utilisateur à une valeur de pH comprise entre environ 8,5 et 9,5. 4. Préparation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le sel de nicotine est l'hydrogénotartrate, le chlohydrate ou le sulfate. 5. Préparation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le sel de nicotine est présent selon une dose unitaire d'environ 0,86 à 1,72 milligramme, fournissant ainsi un niveau de base libre de nicotine correspondant d'environ 0,3 à 0,6 milligramme. 6. Préparation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient suffisamment de base pour maintenir un pH dans la bouche de l'utilisateur d'au moins 8,9 pendant au moins 5 minutes après la prise du comprimé. 7. Préparation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est produite en granulant le sel de nicotine en le mélangeant à sec avec un agent de granulation, en mélangeant ensuite le sel de nicotine granulé avec la base de poudre sèche et avec un ou plusieurs ingrédients de mise en comprimés en poudre sèche et en comprimant le mélange pour former des comprimés individuels.