Brevet FR2796644A1 — publié le 20010126

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de ss-carboline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Ces nouveaux composés possèdent une activité sérotoninergique sur les récepteurs de la famille 5-HT2. La sérotonine est un neurotransmetteur qui agit sur les récepteurs 5-HT (5-hydroxytryptamine) à la fois au niveau central et périphérique. A ce jour, quatorze sous-types de récepteur de la sérotonine ont été identifiés et classés au sein de sept familles, 5-HTi à 5-HT7. Parmi la famille des 5-HT2, les sous-types 5-HT2A, 5-HT2B et 5-HT2c sont connus. Ces sous-types jouent un rôle similaire dans leur spécificité pour un grand nombre de ligands (Trends. Pharmacol Sci., 1995, 16, 105-110, Neuropharmacology, 1994,33, 275- 317). Les composés pouvant moduler l'activité des récepteurs 5-HT2 et notamment des récepteurs 5-HT2C sont ainsi susceptibles d'être utilisés dans le traitement des maladies telles que les troubles du sommeil (Psychopharmacology, 1989,97, 436-442 ; Neuropharmacol., 1994,33, 467-471), les troubles de l'appétit (Psychopharmacology, 1997, 133, 309-312), les attaques de paniques, les phobies, l'anxiété (Br. J. Pharmacol., 1996, 117, 427-434 ; Neuropharmacology, 1997,36, 793-802), la dépression (Biol. Psychiatry, 1996,39, 1000-1008 ; Neuroscience, 1999, 91(2), 587-597), les troubles impulsifs et agressifs (Pharm. Biochem. Behavior, 1991, 39,729-736), les troubles sexuels (Clinical Neuropharmacology, 1997 20 (3), 210-214),la migraine (Progress in Drug Research, 1998, 51, 219-244, ed. Springer Verlay), la schizophrénie et la psychose (Eur. J. Pharm., 1993, 245, 179-182 , Biol. Psychiatry, 1998,44, 1099-1117). De nombreux dérivés de ss-carboline ont été décrit dans la littérature. C'est le cas plus particulièrement de la demande de brevet EP 0 620 223 qui revendique des dérivés de tétrahydro-pyrido-indole, ceux-ci présentant une forte affinité pour les récepteurs 5-HT2C. Les demandes de brevet EP 0 320 079 et EP 0 300 541 revendiquent quand à elles des composés P-carbolines, dihydro-(3-carboline et tétrahydro-3-carboline, qui possèdent une forte activité fibrinolytique. Enfin, la demande de brevet WO 95/24200 décrit des composés possédant notamment un motif structural tétrahydro-P-carboline. Ces produits sont des antagonistes spécifiques des récepteurs 5-HT2B. Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, se sont révélés être de puissants ligands sélectifs des récepteurs 5-HT2 et notamment des antagonistes 5-HT2C, ce qui les rend donc potentiellement utiles pour le traitement de la dépression, de la psychose, de la schizophrénie, de la phobie, de l'anxiété, des attaques de panique, des troubles du sommeil, des troubles de l'appétit, des troubles impulsifs et agressifs, des troubles sexuels, et de la migraine. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle # représente une liaison simple ou double pouvant éventuellement conférée un caractère aromatique au cycle qui les porte, Ri représente l'un des groupements choisis parmi : # hydrogène, # alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, #-R6-aryle, -R6-cycloalkyle, -R6-hétérocycle, groupements dans lesquels Ré représente un groupement alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié, # -CO2R7 dans lequel R7 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aryle, cycloalkyle, un hétérocycle, un groupement -R6-aryle, -R6-cycloalkyle ou -R6-hétérocycle avec R6 tel que défini précédemment, # -CORg dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, cycloalkyle, un hétérocycle, un groupement -R6-aryle, -R6-cycloalkyle ou -R6-hétérocycle avec R6 tel que défini précédemment, # et -CONH-Rg dans lequel R8 est tel que défini précédemment, ou R1 n'existe pas lorsque l'atome d'azote qui le porte, porte déjà une double liaison intracyclique, R2 représente l'un des groupements choisis parmi : # cyano, # -CO2R8 dans lequel R8 est tel que défini précédemment, # -CONHR8 dans lequel R8 est tel que défini précédemment, #monoalkyl(C1-C6)aminoalkyl(C,-C6)aminocarbonyle, dialkylamino(C,-C6)aminoalkyl-(CI-C6)aminocarbonyle, les parties alkyles de chacun de ces groupements pouvant être linéaires ou ramifiées, # -NRsR9 dans lequel R8 est tel que défini précédemment et R9 représente un groupement tel que R8 est défini, # -NH-CO2R7 dans lequel R7 est tel que défini précédemment, . et -CORs dans lequel R8 est tel que défini précédemment, R3 et R4 forment ensemble un cycloalkyle (C3-CIO), R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, Ra, Rb, Rc, Rd, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, nitro, cyano, amino, alkyle(Ci- C6)amino linéaire ou ramifié, dialkyle(CI-Cs)amino linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, alkylcarbonyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, ou arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Etant entendu que : - par cycloalkyle, on comprend un groupement mono ou bicyclique, saturé (ou comportant éventuellement une ou plusieurs insaturations, celles-ci ne conférant pas un caractère aromatique au système cyclique), comportant de 3 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, - par aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, dihydronaphtyle, indényle ou indanyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué de façon identique ou différente, par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements hydroxy, cyano, nitro, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino, alkyle (C1-C6)amino linéaire ou ramifié, dialkyle(C1-C6)amino linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylaminocarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou oxo, - par hétérocycle, on comprend un groupement mono ou bicyclique, saturé ou insaturé, à caractère aromatique ou non aromatique, de 5 à 12 chaînons, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétérocycle peut être éventuellement substitué, de façon identique ou différente, par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements hydroxy, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, nitro, oxo, amino (substitué éventuellement par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié). Parmi les hétérocycles, on peut citer à titre indicatif, et non limitatif, le groupement pyridinyle, thiényle, furyle, imidazolyle, 4H-pyranyl-4-one, pyrazinyle, pyrimidinyle, isoxazolyle, tétrazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, quinolyle, isoquinolyle, quinazolinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, ... Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Selon une variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R3 et R4 forment ensemble un cycloalkyle (C3-C10), monocyclique et saturé, éventuellement substitué par un groupement tel que défini précédemment. D'une façon particulièrement avantageuse, R3 et R4 forment ensemble un cycloalkyle (C4-C6) monocyclique, saturé et non substitué. Plus préférentiellement encore, R3 et R4 forment ensemble un cyclobutyle. Les substituants R1 préférés selon l'invention sont l'atome d'hydrogène, ou le groupement -CORg dans lequel R8 est tel que défini dans la formule (I) Selon une variante avantageuse, le substituant RI préféré est le groupement -CORsa dans lequel R8a représente un groupement aryle ou un hétérocycle. Le substituant R2 préféré selon l'invention est le groupement -C02Rs dans lequel R8 est tel que défini dans la formule (I). Selon une variante avantageuse, le substituant R2 préféré est le groupement -CCRsb dans lequel R8b représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié ou un cycloalkyle. D'une façon particulièrement avantageuse, R8b représente un groupement éthyle ou un cyclopentyle. Le substituant R5 préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène. Selon une variante particulièrement avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les dérivés de 2,3,4,9-tétrahydro-17/-P-carboline de formule (I') : dans laquelle : Ri, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc et Rd sont tels que définis dans la formule (I). Les composés préférés selon l'invention sont : - le 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H [3-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate de cyclopentyle, - le 1-(6-bromo-2,3,4,9-tétrahydro-IH-0-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle, - le 1-[ 6-chloro-2-(lH-imidazol-5-ylcarbonyl)-2,3,4,9-tétrahydro-lH--carbolin-1yl]cyclobutanecarboxylate d'éthyle, - le l-(6-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-177-P-carbolin-l-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle, - le 1-(5,6-dichloro-2,3,4,9-tétrahydro-lH-ji-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle, - et le 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-IH-0-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle. Les isomères ainsi que les sels d'addition, à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, des composés préférés font partie intégrante de l'invention. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (Il) dans lequel Ra, Rb, Rc, Rd et R5 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (II) qui est mis à réagir, selon des conditions de synthèse de type couplage peptidique, avec un composé de formule (III) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (IV) que l'on traite en présence d'oxychlorure de phosphore dans un solvant tel que le toluène ou le benzène, pour conduire aux composés de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (Va) qui sont * soit réduits selon des conditions classiques de synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/b) que l'on traite en condition basique en présence d'un composé de formule (V) : R1 - X (V) dans laquelle Ri est tel que défini dans la formule (I) et X représente un groupe partant usuellement utilisé en synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (1/c), cas particulier des composés de formule (I) : * soit soumis à des agents oxydants usuellement utilisés en synthèse organique pour conduire aux composés de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (I/a), (I/b), (I/c) et (I/d) forment les composés de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R3, R4 etR5 ont la même définition que dans la formule (I), composés de formule (I/e), # que l'on soumet à des conditions de transestérification en présence d'un acide de Lewis, et d'un composé de formule (VI) : R7 - OH (VI) dans laquelle R7 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire, aux composés de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I). dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4, R5 et R7 sont tels que définis précédemment, # ou que l'on hydrolyse en condition basique, pour conduire aux composés de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/g) que l'on traite : # soit, selon des conditions classiques d'amidification, par un composé de formule (VU) R8 - NH2 (VII) dans laquelle R8 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (I/h), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4, R5 et Rg sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/h), dans le cas particulier où R8 représente un atome d'hydrogène, dont la fonction amide primaire est transformée en fonction nitrile selon des conditions classiques de la synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (I/i), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, RI, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, # soit dont on transforme la fonction acide carboxylique en aldéhyde, par une suite de réaction de réduction puis oxydation selon des conditions usuelles de la chimie organique, pour conduire aux composés de formule (I/j), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/j) qui est mis en présence d'un composé de formule (VIII) : R7 - M - X (VIII) dans laquelle R7 est tel que défini dans la formule (I), M représente un atome de métal tel qu'un alcalin ou un magnésium et X représente un groupement partant tel qu'un atome d'halogène, pour conduire intermédiairement aux composés de formule (IX) : dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R3, R4, R5 et R7 sont tels que définis précédemment, composés de formule (IX) qui sont oxydés au moyen d'un oxydant couramment utilisé en synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (I/k), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R3, R4, R5 et R7 sont tels que définis précédemment, # soit que l'on traite par du diphénylphosphoryle azide, en présence de triéthylamine et d'un composé de formule (VI) R7-OH, tel que défini précédemment, pour conduire aux composés de formule (I/1), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R3, R4, R5 et R7 sont tels que définis précédemment, composés de formule (III) dans le cas particulier où R7 représente un groupement benzyle, que l'on soumet à des conditions d'hydrogénolyse en présence de palladium sur charbon, pour conduire aux composés de formule (I/m), cas particulier des composés de formule (I) : composés de formule (I/m) dont la fonction amine primaire est transformée en fonction amine secondaire ou tertiaire, selon les méthodes classiques, pour conduire aux composés de formule (Un), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, RI, R3, R4, R5, Rs et R9 ont la même définition que dans la formule (I), étant entendu que, dans ce cas, Rg et R9 ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène, les composés (I/a) à (I/n) formant l'ensemble des composés de l'invention, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (II), (ni), (V), (VI), (VII) et (VIII) sont soit des composés commerciaux soit obtenus selon des méthodes connues de la synthèse organique. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), ses isomères optiques ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, etc... Les composés de l'invention présentant une forte activité sérotoninergiques et notamment antagonistes 5-HT2C (mises en évidence lors de test de liaison, où lesdits composés de l'invention possèdent notamment pour ce récepteur un K, compris entre 10-7 et 10-9 nM), les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composés de formule (I) sont utiles, en tant que médicament, dans le traitement de la dépression, de la psychose, de la schizophrénie, de la phobie, de l'anxiété, des attaques de panique, des troubles du sommeil, des troubles de l'appétit, des troubles impulsifs et agressifs, des troubles sexuels, et de la migraine. La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements éventuels, et s'échelonne de 0,1 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ et/ou les réactifs utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés décrits dans les exemples et les stades de synthèse ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectométrie de masse, ...) EXEMPLE t : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrhydro-1H -cxrbolin-1-yl) cydobutanecarboxylate d'éthyle Stade A : 1-(1-(Chlom-1H do3 yéthyl)ami ocarbo ycyclobuta arbaxylau d'éthyle 23,1 g de chlorhydrate de 5-chlorotryptamine, 17,3 g de cyclobutanedicarboxylate de monoéthyle, 36 ml de diisopropyléthylamine et 33,7 g de O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N,N'- tétraméthyluronium tétrafluoroborate sont agités 20 heures à température ambiante, dans 200 ml de dichlorométhane. Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de sodium, filtration sur célite de la phase organique, une évaporation sous pression réduite permet d'isoler le produit attendu. Stade : Chlorhydrate de 1-(6.clelorn-1,3,,9-tbahydm-1H -carboli -1 y cyclobutanecarboxylate d'éthyle 32 g du produit obtenu au stade A sont portés à reflux dans une solution de 400 ml de toluène et de 35 ml de POCI3. Après 3 heures, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est repris par 300 ml d'éthanol et 5 g de borohydrure de sodium sont additionnés lentement. Après 30 minutes, 300 ml d'eau sont additionnés et l'éthanol est distillé. Après extraction du résidu au dichlorométhane, séchage et évaporation sous pression réduite, le résidu huileux obtenu est transformé en chlorhydrate dans une solution d'éthanol chlorhydrique. Après filtration et séchage sous vide, on isole le produit attendu. Point defusion : 158-160 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 58,54 6, 00 7,59 19,20 % trouvé 58,33 5,97 7, 61 19, 60 EXEMPTA 2 : (R,S-Chlorhydrate de 1-(6-bromo-2.],4,9-tétrahydro-lH-p-carbolinl-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de 5-bromotryptamine. Point de fusion:246-247 C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 52, 25 5,36 6,77 % trouvé 52,14 5,41 6, 61 EXEMPLE 3 : (+)-1-(6-Bromo-2,3,d,9-ttrahydro-lH -carbolin-1-yl)cyclobutant carboxylate d'éthyle et son chlorhydrate Le produit de l'exemple 2 est soumis à une chromatographie sur phase chirale (Chiralcel AD), la phase mobile étant constituée d'un mélange éthanol/diéthylamine -1000/1. Le composé est élué avec un excès énantiomérique de 98 %, puis est transformé en chlorhydrate par action de l'éther chlorhydrique Point de fusion:226-227 C [[alpha]]D21 C = + 23,26 EXEMPTA 4 : (-)-1-( 6-Bromo-2,3,4,9-tétrahydro-1H-p-carbolin-l-yl)cyclobutane carboxylate d'éthyle et son chlorhydrate L'autre produit séparé au cours de la chromatographie mise en #uvre à l'exemple 3 correspond au produit attendu, avec un excès énantiomérique de 95 %, celui-ci est ensuite transformé en son chlorhydrate. Point de fusion:226-227 C [[alpha]]D21 C = -23,18 EXEMPLE 5 : Chlorhydrate de 1-(6-méthyI-2.3.4,9-tétnhydro-lH--carbolio-l-yl) cydobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de 5-méthyltryptamine Point de fusion :235-237 C Microanalyse élémentaire: C H N CI % calculé 65,41 7, 22 8, 03 10,16 % trouvé 65, 27 7, 29 7,88 10,46 EXEMPLE 260 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 53,55 5,24 6,94 26,34 % trouvé 53,88 4,99 6,83 26,10 EXEMPLE 7 : Chlorhydrate de 1-(6-méthoxy-2,3.4,9-tétnhydro-lH--carbolio-l-yl) cyclobutanecxrborylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de 5-méthoxytryptamine. Point defusion: 190-192 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 62,55 6,91 7, 68 9,72 % trouvé 62, 07 7,10 7,47 9,82 EXEMPLE 8 : Chlorhydrate de 1-(2,3,4,9-tétrahydro-lH-p-carbolio-l-yl)cydobutaoe carboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de tryptamine. Point de fusion : 204-206 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 64,57 6,92 8,37 10,59 % trouvé 64, 60 6,98 8, 25 10, 66 EXEMPTA 9 : Chlorhydrate de 1-(6,7-diméthoxy-2,3,4,9-tétrahydro-lH-p-carboliol-yl)cydobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de 5,6-diméthoxytryptamine Point de fusion: 169-170 C Microanalyse élémentaire: C H N CI % calculé 60,83 6,89 7, 09 8,98 % trouvé 60, 22 7, 00 7, 05 8, 66 EXEMPTA : Chlorhydrate de 1-(6,7-dibromo-2,3,4,9-tétrahydro-lH-p-carbolio-l- yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de 5,6-dibromotryptamine Point de fusion : > 260 C Microanalyse élémentaire : C H N CI Br % calculé 43,89 4,30 5, 69 7, 20 32,44 % trouvé 44,00 4,31 5, 67 7, 29 32, 00 EXEMPLE 11 : Chlorhydrate de 1-(6-phényl-2,3,4,9-ttrahydro-lH -carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle 2 g du composé obtenu dans l'exemple 2,1 g d'acide phénylboronique, 1,7 g de fluorure de césium, 3,2 g de bromure de césium et 0,7 g de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) sont portés 20 heures à reflux dans 200 ml de diméthoxyéthane, puis purifié sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 97/3) pour conduire, après salification par une solution d'éther chlorhydrique, au composé attendu. Point de fusion: > 260 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 69,31 6, 67 6,74 8,53 % trouvé 68, 70 6,45 6, 65 8,27 EXEMPTA : Chlorhydrate de 1-(7-tritluorométhyl-2,3,4,9-tétrahydro-lH - carbolin-l-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A, la 6-trifluorométhyltryptamine Point defusion : 241 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 56, 65 5,50 6,95 8,80 % trouvé 56, 68 5, 29 6,82 9,10 EXEMPLE 13 : Chlorhydrate de 1-(6-tert-butyl-2,3,4,9-tétrahydro-lX -carbolin-1- yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de 5-tert-butyltryptamine. Point defusion : lyophilisât Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 64, 68 8,12 6,86 8, 68 % trouvé 64, 20 8,16 7, 07 8,90 EXEMPLE 14 : Chlorhydrate de 1-(7-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-lH -carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de 6-méthyltryptamine. Point defusion : 236 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 64,49 7, 60 7,92 10, 02 % trouvé 64,05 7,86 7,73 10, 20 EXEMPTA 15 : l-(6-Hydroxy-2,3,4,9-tétrahydro-l/f-p-carbolin-l-yl)cydobuUnc carboxylate d'éthyle A une solution de 2 g du composé obtenu dans l'exemple 7 dans 50 ml de dichlorométhane, sont additionnés, à -30 C et sous atmosphère inerte, 12 ml de tribromure de bore 1M dans le dichlorométhane Après 2 heures de réaction à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé par 1 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion : 215-216 C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 68, 77 7,05 8,91 % trouvé 67,56 6,88 8,77 EXEMPTE : Chlorhydrate de 1-(7-ehloro-6-fluoro-2,3,4,9-tétrahydro-lH-fl- carbolin-l-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le 5-fluoro-6chlorotryptamine. Point de fusion: 251-252 C Microanalyse élémentaire: C H N CI % calculé 58,54 6, 00 7,59 19, 20 % trouvé 58,33 5,97 7, 61 19, 60 EXEMPTA 17 : Chlorhydrate de 1-(6-tluoro-2,3,4,9-tétrithydro-1X -cxrbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A la 5fluorotryptamine Point de fusion : 212-213 C Microanal yse élémentaire : C H N CI % calculé 61, 27 6, 28 7,94 10,05 % trouvé 61, 25 6, 28 7,91 10,38 EXEMPTE 18 : Chlorhydrate de 1-(5,6-dichloro-2,3,4,9-tétrhydro-1H -c.rbolin-1- yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de 4,5-dichlorotryptamine Point defusion : 242-243 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 53,58 5,33 6,87 26, 07 % trouvé 53,49 5,41 6,72 26,59 EXEMPLE 19 : Chlorhydrate de 1-(5,6-dibromo-2,3,4,9-tétrahydro-lH -carbolin-1yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de 4,5-dibromotryptamine. Point de fusion: 183-184 C Microanalyse élémentaire : C H N CI Br % calculé 43,89 4,30 5,69 7, 20 32,44 % trouvé 44, 20 4,40 5, 69 7,30 32, 00 EXEMPLE 10 : Chlorhydrate de 1-(6-cbloro-9-méthyI-2,3,4,9-tétrabydro-lH-Pcarbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de 5-chloro-1-méthyltryptamine Point defusion: > 260 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 59,54 6,31 7,31 18,50 % trouvé 59,80 6,39 7, 09 18,38 EXEMPLE 21 : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-9-éthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H - carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A la 5-chloro-1- éthyltryptamine Point defusion : 231-232 C Microanalyse élémentaire C H N CI % calculé 60,46 6, 60 7,05 17,84 % trouvé 60,48 6,73 7, 02 18,11 EXEMPTA : Chlorhydrate de 1-(6-mthory-9-mthyl-2,3,4,9-ttrahydro-lH carbolin-1-ylkyclobutanecarborylate d'thyle On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de 5-méthoxy-l-méthyltryptamine. Point de fusion: > 250 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 63,40 7,18 7,39 9,36 % trouvé 62,96 7, 62 7,17 9, 06 EXEMPTA z Chlorhydrate de 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-lH -carbolin-1- yl)cyclobutanecarboxylate de cyclopentyle 4,0 g du composé de l'exemple 1 sont portés au reflux de 80 ml de cyclopentanol, en présence de 1 ml de tétraisopropoxyde de titane. Après 24 heures de réaction, le milieu réactionnel est dilué à l'eau puis filtré Après extraction au dichlorométhane, séchage et évaporation sous pression réduite, une cristallisation du résidu dans un milieu éthanol/éther éthylique chlorhydrique permet d'isoler le produit attendu Point de fusion : 208-209 C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 61, 62 6,40 6,84 17,32 % trouvé 61,42 6,50 6, 65 17,17 EXEMPLE 24 : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-lH-p-carbolin-l- yl)cyclobutanecarboxylate d'isopropyle On procède comme dans l'exemple 23 en utilisant comme réactif l'isopropanol à la place du cyclopentanol Point de fusion : 244-245 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 59,54 6,31 7,31 18,50 % trouvé 59,57 6, 29 7,19 18,72 EXEMPTA 25 : Chlorhydrate de 1-(6-méthoxy-2,3,4,9-tétrahydro-lH-p-carbolin-l- yl)cyclobutanecarboxylate de benzyle On procède comme dans l'exemple 23 en utilisant comme substrat le produit de l'exemple 7 et comme réactif l'alcool benzylique. Point de fusion: 228-230 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 67,52 6,37 6,56 8,30 % trouvé 67,96 6,49 6, 64 8, 77 EXEMPLE 26 : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-lH-p-carbolin-l-yl) cyclobutanecarboxylate de méthyle On procède comme dans l'exemple 23 en utilisant comme réactif le méthanol. Point de fusion : 232-233 C Microanalyse élémentaire: C H N CI % calculé 57, 07 5,71 7,83 19,82 % trouvé 56,99 5,54 7,50 20, 27 EXEMPLE 27 : Chlorhydrate de 1-(6-méthoxy-2,3,4,9-tétrahydro-lH-p-carbolin-l- yl)cyclobutanecarboxylate de méthyle On procède comme dans l'exemple 23 à partir du composé de l'exemple 7 et du réactif de l'exemple 26 Point de fusion: 208-209 C Microanalyse élémentaire: C H N CI % calculé 61,62 6,61 7,98 10,11 % trouvé 61,56 6,61 7,88 10,23 EXEMPLE 28 : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-2t3t4t9-tétraydro-lH-fkarboUn-l-yl) cydohexaneMrboxytate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme réactif le cyclohexanedicarboxylate de monoéthyle. Point de fusion :245-246 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 60,46 6,60 7,05 17,84 % trouvé 60,30 6,52 7,01 18,24 EXEMPLE 29 : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrshydro-lH -cxrbolin-1-yl) cyclopentanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme réactif le cyclopentanedicarboxylate de monométhyle Point defusion : 231-232 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 59,54 6,31 7,31 18,50 % trouvé 59,63 6,32 7,08 18, 63 EXEMPLE 30 : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-9-méthyl-2t3t4t9-tétrahydro-lH-f}- carbolin-l-yl)cyclopentanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 20 en utilisant comme réactif au stade A celui utilisé dans l'exemple 29. Point de fusion : 113-115 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 66,56 6,98 7,76 9,82 % trouvé 66, 23 7,16 7,49 10, 28 EXEMPLE 31 : Chlorhydrate de 1-(6-mthory-2,3,4,9-tétrs6ydro-lH -carbolin-1yl)cyclopentanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 7 en utilisant comme réactif au stade A celui utilisé dans l'exemple 29. Point de fusion : 175-176 C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 63, 02 7, 21 7,34 9,30 % trouvé 62, 72 7,43 7,17 9,14 EXEMPLE 32 : Acide 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrithydro-lH -c.rbolin-1-yl) cyclobutanecarborylique Une suspension de 1 g du composé de l'exemple 1 dans 15 ml d'eau, 30 ml d'éthanol et 5 ml de soude 1M, est chauffée à 50 C pendant 10 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi et 5 ml d'HCI 1M sont additionnés. Le précipité formé est essoré, rincé à l'eau puis séché sous vide et permet d'isoler le produit attendu. Point defusion: > 275 C Microanalyse élémentaire: C H N CI % calculé 63,05 5, 62 9,19 11,63 % trouvé 62, 22 5,67 9, 20 11,75 EXEMPLE 33 : Acide 1-{6-chloro-9-méthyl-2,3,4,9-tétrhydro-lH -c,rbolin-1-yl) cyclobutnecrborylique On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé obtenu dans l'exemple 20. Point de fusion : > 260 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 64,05 6, 01 8,79 11,12 % trouvé 64, 08 5,95 8, 67 11,35 EXEMPLE 34 : Acide l- 4,9-tétrahydro-l//-P-carbolin-l-y!) cyclopentanecarboxylique On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé obtenu dans l'exemple 29 Point de fusion: > 260 C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 64,05 6, 01 8,79 11,12 % trouvé 64,45 6,13 8, 66 11,50 EXEMPLE : Acide H2,3,4,ÎMétmhydro-l/f-P- Point defusion: 280-281 C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 71, 09 6,71 10,36 % trouvé 71,11 6,88 10, 22 EXEMPTA 3 : Acide l- 4,9-tétrahydn>-l//-P-carbolin-l-yl) cyclobutanecarboxylique On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé obtenu dans l'exemple 7. Point de fusion : > 260 C Microanalyse élémentaire: C H N % calculé 67,98 6,71 9,33 % trouvé 67,96 7, 03 8,96 EXEMPTA 37 : Acide 1-(6-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-lH -carbolin-1-yl) cyclobutnecatrborylique On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 5. Point defusion: > 250 C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 71,37 7,11 9,79 % trouvé 70,98 7,15 9,58 EXEMPLE 38 : Acide l-(7-m Point defusion: > 260 C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 69,58 6,98 9,54 % trouvé 70,10 7,10 9,54 EXEMPLE 39 : Acide H On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 13. Point de fusion :> 260 C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 70,13 8, 27 8,18 % trouvé 70, 67 7,98 8, 29 EXEMPTE 40 : Acide l- 4,9-tétrahydro-l//-p-carbolin-l-yl) cyclobutanecarboxylique On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 12. Point de fusion : > 260 C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 57,33 5,36 7,87 % trouvé 58, 28 5,56 7,86 EXEMPTE 41 : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-2-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-lH carbolin-1-yl)cyclobutanecarboiylatc d'éthyle A une solution de 1 g du composé de l'exemple 1 dans 25 ml d'éthanol sont additionnés 0,3 ml d'iodure de méthyle et 0,8 g de NaHC03 Après 24 heures de réaction à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, puis le résidu est repris par un mélange eau et dichlorométhane. Après extraction, séchage et filtration, la phase organique est concentrée sous pression réduite. Une cristallisation dans une solution d'éthanol et d'éther diéthylique chlorhydrique permet d'obtenir le produit attendu. Point defusion,' 170-171 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 59,54 6,31 7,31 18,50 % trouvé 59, 28 6, 24 7,12 18,42 EXEMPLE 42 : Chlorhydrate de 16-cMoro-2,9-d:méthyt-2,3,4,9-tetrahydro-ljH-Pcarbolin-1-yl)cyclobutanecxrbozylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 41 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 20. Point de fusion: 238-240 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 60,46 6, 60 7,05 17,84 % trouvé 60,49 6,57 6,90 18, 25 EXEMPLE 43 : 1-(6-Chloro-2-méthyI-2,3,4,9-tétrahydro-1H-p-carbolin-l-yl) cyclopentanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 41 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 29 Point defusion : 145-146 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 59,54 6,31 7,31 18,50 % trouvé 59, 28 6, 24 7,12 18,42 EXEMPLE : 1-(6-Chloro-2,9-diméthyl-2,3,4,9-tétrahydro-lX -c.rbolin-1-yl) cyclopentanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 41 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 30. Point defusion : 109 C Microanal yse élémentaire : C H N CI % calculé 67, 28 7, 26 7,47 9,46 % trouvé 67, 26 7,46 7,56 10,19 EXEMPLE 45 : Chlorhydrate de 1-(6-cbloro-2-méthyI-2,3,4,9-tétrabydro-lH-flcarbolin-l-yl)cyclobeJ:anecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 41 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 28 Point de fusion: 178-185 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 61,31 6,86 6,81 17, 24 % trouvé 61,36 6,77 6,71 16,89 EXEMPTA 4 Point de fusion : 142-144 C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 73,05 7,74 8,97 % trouvé 72, 66 7,75 8,79 EXEMPLE 47 : l- 4,9-tétrahydro-l//-p-airbolin-l-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 41 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 7. Point de fusion: 124-125 C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 70,15 7, 65 8,18 % trouvé 70,16 7, 64 8, 00 EEMPT.E 48 : 1-(6-Mtbory-2-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-lll -cstrbolin-1-yn cyclopentanecarborylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 41 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 31 Point de fusion: 113-114 C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 70,76 7,92 7,86 % trouvé 70, 21 7,85 7,75 EXEMPTA 49 : 1-(2-Benzyl-6-chloro-2t3t4t9-tétrahydro-1H-(3-carbolin-l-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 41 en utilisant le bromure de benzyle comme réactif à la place de l'iodure de méthyle. Point de fusion : 155-156 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 70,99 6,43 6, 62 8,38 % trouvé 70,95 6,51 6,79 9, 08 EXEMPLE 50 : Acide 1-( 6-chloro-2-méthyl-2t3t4t9-tétrahydro-1H-(3-carbolin-l-yl) cyclobutanecarboxylique On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 41. Point de fusion : 174-175 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 64,05 6, 01 8, 79 Il,12 % trouvé 63,97 5,95 8,59 Il,.15 EXEMPLE 51 : Acide 1-(6-c:hloro-2,9-diméthyI-2.3,4,9-tétrahydro-lH-lkarbolin-2yl)cyclobutnectrborylique On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 42 Point de fusion: > 260 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 64,96 6,36 8,42 10,65 % trouvé 64,40 6,40 8,18 10,91 EXEMPLE 52 : Acide 1-(6-chloro-2-mthyl-2,3,4,9-tétrithydro-lH -carbolin-1-yl) cyclopentanecarboxylique On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 43 Point de fusion: 171-173 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 64,96 6,36 8,42 10, 65 % trouvé 64,59 6,39 8,21 10,77 EXEMPLE S3 : Acide 1-(6-chloro-2,9-diméthyl-2,3,4,9-ttrsthydro-lX S-c.rbolin-1- yl)cyclopentanecarboxylique On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 44. Point defusion: 197-198 C Microanalyse élémentaire: C H N CI % calculé 62,54 6,91 7, 68 9,71 % trouvé 62,83 7, 07 7, 64 9,99 EXEMPT E 54 : Acide 1-( 6-chloro-2-benzyI-2t3,4t9-tétrahydro-lH-p-carbolin-l-yl) cyclobutanecarboxylique On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 49. Point defusion: 178-180 C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 68, 00 6,01 6,89 8,72 % trouvé 67,81 6, 04 6,91 9,30 EXEMPLE : Chlorhydrate de l-[6-chloro-2-(l//-imidazol-5-ylcarbonyl>-2>3>4,9tétrahydro-1H-p-carbolin-l-yl] cyclobutanecarboxylate d'éthyle 1,84 g du composé de l'exemple 1, 1,8 g d'acide N-trityl-imidazol-4-carboxylique, 1,92 ml de diisopropyléthylamine et 1,76 g de O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tétraméthyl- uronium tétrafluoroborate sont agités à température ambiante pendant 24 heures Après dilution par 500 ml d'eau, filtration, et extraction au dichlorométhane, les phases organiques sont séchées, filtrées, puis concentrées sous pression réduite. Une cristallisation du résidu dans un mélange éthanol/éther éthylique chlorhydrique permet d'isoler le composé attendu. Point de fusion:170-171 C EXEMPLE : 1-(2- Benzoyl-6-chloro-2,3t4t9-tétrahydro-1H-p-carbolin-l-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif le chlorure de benzoyle à la place de l'acide N-trityl-imidazol-4-carboxylique Point de fusion: 195-196 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 68, 72 5,77 6,41 8, Il % trouvé 68,36 5,80 6,26 8,07 EXEMPLE 57 : 1-[Chloro-2-(2-thinylcnrbony12,3,4,9-tétrnhydro-lH -c,nrbolin- l-yl]cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif le chlorure de 2-thiophénoyle Point de fusion: 190-191 C Microanalyse élémentaire : C H N CI S % calculé 62,36 5, 23 6, 32 7, 24 8, 00 % trouvé 62,43 5,29 6,30 7,17 7,98 EXEMPLE 58 : 1-[6-Chloro-2-(3-furoyl)-2,3,4,9-tétrahydro-lH-f}-carbolin-l-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif le chlorure de 3-furoyle. Point defusion: 176-177 C EXEMPTA 59 : 1-[6-Chloro-2-(4-chlorobenzoy12,3,4,9-tétrxhydro-lX -carbolin-1yljcyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif le chlorure de 4-chlorobenzoyle Point de fusion: 204-205 C Microanalyse élémentaire: C H N CI % calculé 63, 70 5,13 5,94 15,04 % trouvé 63,78 5,27 5,95 14,69 EXEMPLE 60 : l-[6-Chloro-2- 3,4)9-tétrahydro-l//-p-carbolin- 1-yl]cyclobutanecarborylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif le chlorure de 4-méthoxybenzoyle. Point de fusion :169-170 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 66,88 5,83 6, 00 7,59 % trouvé 66,92 5,92 6, 02 7,55 EXEMPLE 61 : : 1-[6-Bromo-2-(3-furoyl)-2,3,4,9-tétrxhydro-1X -carbolin-1-yl] cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 2 et comme réactif le chlorure de 3-furoyle. Point de fusion: 178-179 C Microanalyse élémentaire C H N Br % calculé 58, 61 4,92 5,94 16,95 % trouvé 58, 61 5,11 5,77 16,92 EXEMPLE 3,4,9-tétrahydro-l//-Pcarbolin-1-yllcyclobutanmrboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 2-pyridine carboxylique Point defusion : 166-167 C Microanalyse élémentaire: C H N CI % calculé 65,83 5,52 9, 60 8,10 % trouvé 65,71 5,67 9,58 8, 29 IEXFIWIE 1-(6-Chloro-2-[(4-oxo-OE-pyran-2-yl)carbonyil-2,3,4,9-titrahydro- 1H -carbolin-1-yl}cyclobutanccarborylate d'thyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 4-oxo-4H-pyran- 3-carboxylique Point de fusion: 153-154 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 63,37 5,10 6,16 7,79 % trouvé 63,38 5,17 6, 08 7,96 EXEMPTE 64 : 1-[6-Chioro-2-(3-pyridinylcarbony12,3,4,9-tétrahydro-1H carbolin-1-yl]cyclobutanecarbozylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 3-pyridinecarboxylique. Point defusion: 184-185 C Microanalyse élémentaire: C H N CI % calculé 65,83 5,52 9,60 8,10 % trouvé 65,91 5,61 9,53 8,10 EXEMPLE 65 : : 1-[6-Chloro-2-(2-pyrazinylcarbonyl2,3,4,9-tétrahydro-1H carbolin-1-yl]cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 2-pyrazinylcarboxylique Point defusion : 167-168 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 62,94 5,28 12,76 8, 08 % trouvé 63,04 5,40 12,86 8, 03 EXEMPTA 66 : 1-[6-Chloro-2-(2-pyrimidinylcarbonyl}-2,3,4,9-ttradydro-lH carbolin-l-yl]cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 2-pyrimidinylcarboxylique. Point defusion : 158-160 C Microanalvse élémentaire : C H N CI % calculé 62,94 5,28 12,76 8,08 % trouvé 62,04 5,30 12,72 8,11 EXEMPLE 67 : 1-[6-Chloro-2-(S-isoxuolylcarbonyl)-2t3t4t9-tétrahydro-lH-Pcarbolin-1-yl]cyclobutanecarborylate d'thyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 5-isoxazolylcarboxylique Point de fusion :160-167 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 61,76 5,18 9,82 8,29 % trouvé 61,80 5,24 9,74 8,33 EXEMPTA 68 : : 1-[6-Chloro-2-(4-pyridinylcarbony12,3,4,9-tétrahydro-1H carbolin-1-yl]cyclobutanecarborylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 4-pyridinecarboxylique Point defusion :205-206 C Microanalyse élémentaire: C H N Cl % calculé 65,83 5,52 9,60 8,10 % trouvé 65,85 5,52 9,53 8,07 EXEMPTA 69 : 1-[6-Bromo-2-(S-isoxazolylcarbouyl)-2,3,4,9-titrabydro-IH-> carbolin-l-ylJcyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 2 et comme réactif, celui de l'exemple 67. Point de fusion: 170-171 C Microanalyse élémentaire : C H N Br % calculé 55,94 4, 69 8,90 16,92 % trouvé 56, 02 4,73 8,72 16, 67 EXEMPLE 70 : 1-[6-Chloro-21H pyrro>-2-ylrbonyl2,4,9-téthydro-lH carbolin-1-ylleyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 1H-2-pyrrolecarboxylique Point defusion: 209-210 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 64,86 5,68 9,87 8,32 % trouvé 64,89 5,73 9,76 8,48 EXEMPLE 71 : 1-(6-Chloro-2-12-(lH-1,7,3,4-tétraazol-1-yl)acityl]-2,3,4,9-tétra hydro-lH-D-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 2-(1H-1,2,3,4tétraazol-1-yl)acétique Point defusion: 123-124 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 56,95 5, 23 18,97 8, 00 % trouvé 57, 22 5,36 17,86 7, 26 EXEMPTA : 1-{Chloro-2-[(1-méthyl-1H imidszol-4-yl)carbonyl]-2,3,4,9-ttra hydro-1H -carbolin-1-yl)cyclobutanccarborylatc d't6ylc On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 1-méthyl-1H imidazol-4-carboxylique Point de fusion: 180-181 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 62, 65 5,71 12, 71 8, 04 % trouvé 63, 02 5,67 12, 61 8, 02 EXEMPT.E 7 : (lR>-l-[6-Chloro-2- C H N CI % calculé 61,90 5,43 13,12 8,30 % trouvé 61,71 5,52 12,82 9,02 FX .MP . . 74 : (1S1-[6-Chloro-2-(1H imidazol-5-ylcarbonyl-2,3,4,9-ttrnhydroIH-0-carbolin-1-ylleyclobutanecarboxylate d'éthyle Le second composé élué lors de la chromatographie réalisée à l'exemple 73 correspond au produit attendu, avec un excès énantiomérique de 98 %. Point de fusion: 140-142 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 61,90 5,43 13,12 8,30 % trouvé 61,43 5,58 12,79 8,35 #MPY H 7 : 1-{6-Chloro-2-[(1-mthyl-1H imidxzol-5-yl)carbonyl]-2,3,4,9-tétn hydro-1H -carbolin-1-yl}cyclobutanecxrborylate d'thyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 1-méthyl-1Himidazol-5-carboxylique. Point de fusion: 203-204 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 62,65 5,71 12,71 8,04 % trouvé 62,71 5,74 12,73 8,19 F.XFMPT,F 76 : 1-{6-Chloro-2-(S-méthyl-lH-imidazol-4-yl)carbonyl)-2,3t4t9-tétra hydro-lH -carbolin-1-yl}cyclobutanec.rborylxte d'thyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 5-méthyl-1Himidazol-4-carboxylique Point de fusion : 161-162 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 62,65 5,71 12,71 8,04 % trouvé 63,18 6,21 11,93 7,52 EXEMPLE 77 : 1-{6-Chloro-2-[(4-mthyl-1,2,3-thixdiazol-5-yl)csrbonyl]-2,3,4,9-ttn hydro-lH -carbolin-1-yl}cyclobutanecxrborylate d'thyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 4-méthyl-l,2,3- thiadiazol-5-carboxylique Point defusion : 162-163 C Microanalyse élémentaire : C H N CI S % calculé 57,57 5,05 12,21 7,72 6,99 % trouvé 57,49 5,05 12,05 8,04 6,93 EXEMPLE 78 : l-[6-Chloro-2- 2,3-thiadia2ol-4-ylcarbonyl)-2,3,4>9-tétrahydn>-li/- -carbolin-1-yl]cyclobutanecarborylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 1,2,3-thiadiazol-4- carboxylique. Point de fusion : 224-225 C Microanalyse élémentaire : C H N CI S % calculé 56, 69 4,76 12,59 7,97 7, 21 % trouvé 56,90 4,96 12, 28 8,00 7,13 EXEMPLE 79 : 1-(2-Actyl-6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-lH -carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif le chlorure d'acétyle. Point de fusion:218-219 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 64, 08 6,18 7,47 9,46 % trouvé 64, 06 6,30 7,34 9,45 EXEMPI,F, . 80 ; 1-(2-Acétyl-6-méthoxy-2,3,4,9-tétrahydro-lH--carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 7 et comme réactif celui utilisé dans l'exemple 79. Point defusion : 180-182 C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 68, 09 7, 07 7,56 % trouvé 68,18 7, 28 7,56 EXEMPLE si : 1-[6-Méthoxy-2-(2-furoyl)-2,3,4,9-tétrabydro-tH-(karbolin-l-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 7 et comme réactif le chlorure de 2-furoyle. Point defusion : 149-150 C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 68, 23 6, 20 6, 63 % trouvé 68, 21 6,35 6,66 EXEMPTE 82 : 1-[6-Chloro-2-(2-furoyl)-2,3,4,9-tétrahydro-lH -carbolin-1-yl] cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif le chlorure de 2-furoyle Point de fusion : 195-196 C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 64,71 5,43 6,56 8,30 % trouvé 64, 61 5,55 6,54 8, 29 EXEMPTA 83 : Acide 1-(2-acétyl-6-cbloro-2,3,4,9-tétrahydro-lH-p-arbolin-l-yl) cyclobutanecarboxylique On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 32 et comme réactif le chlorure d'acétyle. Point de fusion : > 250 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 62,34 5,52 8, 08 10, 22 % trouvé 62,12 5,69 8, 01 10,25 EXEMPTA : Acide 1-(2-actyl-2,3,4,9-ttrahydro-1H -c,nrbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylique On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 35 et comme réactif le chlorure d'acétyle. Point defusion :244-246 C élémentaire : C H N % calculé 69, 21 6,45 8,97 % trouvé 69, 03 6,70 8, 69 F.JCEMPT.E !t5 : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrshydro-lH -carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxamide A une solution de 1 g du composé de l'exemple 1, dans 20 ml de dioxane, 20 ml d'eau, et 10 ml de soude 1M est additionnée, à 0 C, 0,8 g de pyrocarbonate de t-butyle. Après 4 heures de réaction, le milieu réactionnel est dilué par addition d'eau, acidifié par une solution d'acide citrique à 5 %. Après extraction à l'acétate d'éthyle, séchage des phases organiques, et concentration sous pression réduite, le résidu obtenu est dilué dans 50 ml de tétrahydrofurane et 0,5 ml de N-méthylmorpholine Après refroidissement du milieu à -10 C, 0,3 ml de chloroformiate d'éthyle sont additionnés, puis 0,2 ml d'une solution d'ammoniaque à 28 %. Après 12 heures de réaction, le solvant est distillé. Le résidu est alors repris dans un mélange eau/dichlorométhane. Après décantation, séchage et concentration sous pression réduite, le résidu est traité par une solution d'éthanol et d'éther diéthylique chlorhydrique permettant d'obtenir le produit souhaité sous forme de chlorhydrate. Point de fusion :229-230 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 56,48 5,63 12,35 20,84 % trouvé 56,30 5,65 12, 07 20,81 EXEMPTA 86 : 1-(I-(AmiDourboDyl)cyciobutyl)-6-chloro-l,3t4t9-tétrahydro-2H-Pcarbolin-2-carboxyIate de tot-butyle Le produit est un co-produit obtenu lors de la synthèse du composé de l'exemple 85. Point de fusion :229-230 C Microanalvse élémentaire : C H N CI % calculé 62,45 6,49 10,40 8,78 % trouvé 62,53 6,53 10,12 8,80 EXEMPLE : 1-[1-(Aminocarbonyl)cyclobutyi]-6-chloro-1,3,4,9-ttrahydro-2tl - carbolin-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 1 g du composé de l'exemple 32 dans 50 ml de tétrahydrofurane et 0,5 ml de N-méthylmorpholine, sont additionnés à -10 C, 0,3 ml de chloroformiate d'éthyle, puis 0,2 ml d'une solution d'ammoniaque à 28 %. Après 12 heures de réaction, le solvant est distillé , le résidu est ensuite repris dans un mélange eau/dichlorométhane. Après décantation, séchage et concentration sous pression réduite, on isole le produit attendu. Point de fusion: 200-201 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 60,72 5,90 11,18 9,43 % trouvé 60,49 6, 00 10,82 9, 29 EXEMPT.E 81 : 1-( 6-Chloro-2-méthyI-2t3t4t9-tétnhydro-1H-p-carbolin-l-yl) cyclobutanecarboxamide On procède comme dans l'exemple 87 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 33. Point defusion : 129-130 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 64, 25 6,34 13, 22 11,16 % trouvé 64, 03 6,43 12,47 11,09 EXEMPLE : Chlorhydrate de M6hloro-2-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-Lff-Pcsrbolin-1-ylkyclohezanecarbozamide On procède comme dans l'exemple 87 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 45 Point de fusion :175-176 C EXEMPLE 90 : 1-(2-Méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-lH -carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxam ide On procède comme dans l'exemple 87 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 46 et comme réactif l'amino carbaldéhyde. Point defusion : 145-146 C EXEMPLE 91 : : 1-(2-Formyl-6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-lX -carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxamide Une réaction entre le composé de l'exemple 1, l'amino carbaldéhyde en présence de méthylate de sodium dans le diméthylformamide permet d'obtenir le produit désiré. Point defusion: > 260 C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 61,54 5,47 12, 66 10, 68 % trouvé 61,36 5,61 12, 26 10,75 EXEMPLE 92 : Dichlorhydrate de t-(6-chtoro-2,4,9-tétrahydra-l-P-crboMn-lyI)-N-[2-(diméthylamino)éthyl]cyclobutanecarboxamide On procède comme dans l'exemple 85 en utilisant comme réactif la 2- (N,Ndiméthylamino)-éthylamine à la place de l'ammoniaque. Point de fusion: 229-231 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 53, 64 6,53 12,51 23,75 % trouvé 53,13 6,39 12,31 24,35 EXEMPTE 93 : 6-Chloro-l-[l-( {(2-( diméthylamino )éthyl)amino}carbonyl)cyclobutyl) -1,3,4,9-tétrahydro-2H -carboline-2-carborylate de lut-butyle Le produit est obtenu en tant que co-produit lors de la synthèse du composé de l'exemple 92. Point de fusion 84-85 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 63,21 7,43 11,79 7,46 % trouvé 62,72 7,18 11,63 7,52 EXEMPLE 94 : Acide l-[2-(/ rt-butoxycarbonyl>-6-méthyl-2,3>4,9-tétrahydro-l//-Pcarbolin-1-yllcyclobutanecarboxylique A une solution de 6,5 g du composé obtenu dans l'exemple 37, dans 50 ml de dioxane et 25 ml de soude 1M, sont additionnés 5,52 g de pyrocarbonate de tert-butyle. Après 20 heures de réaction à température ambiante, 50 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau sont additionnés, puis le mélange réactionnel est acidifié jusqu'à pH = 2,3 par une solution de KHS04. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau et séché permettant d'isoler le produit attendu. Point defusion : 217-218 C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 68,73 7,34 7, 29 % trouvé 68,42 7, 28 7,18 EXEMPLE : - N -12(Diméthylamino)éthyll-l-(6-méthoxy-2-méthyl2,3,4,9-tétra hydre-IH-p-carbolin-1-yl)cyclohutanecarhozam ide Le produit est obtenu par traitement thermique du composé de l'exemple 47 en présence d'un large excès de N,N-(diméthylamino)éthylamine. Point defusion: 187-188 C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 68,72 8,39 14,57 % trouvé 68,48 8,31 14,52 EXEMPLE 96 : :1-{6-Chloro-2-[(3-pyridinylxmino)catrbonyl]-2,3,4,9-ttrshydro-lH >carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle 0,9 g de 3-pyridylcarbonylazide dans 60 ml de toluène sont chauffés au reflux pendant 1 h 30 sous atmosphère inerte Après retour à température ambiante, 1,65 g du composé obtenu dans l'exemple 1 dilués dans 60 ml de dichlorométhane, sont additionnés. Le mélange réactionnel est agité 20 heures à température ambiante, puis le précipité formé est filtré, rincé puis séché permettant d'isoler le produit attendu Point de fusion : 126-128 C EXEMPLE 97 : l-(l-{[(BenzyIoxy)carbonyl]amino}cycIobutyl)-6-inéthyt-l>3>4>9tétrabydro-2H-p-carboline carboxylate de tert butyle 2,8 g du composé obtenu dans l'exemple 94, dans 3,3 ml de diphénylphosphorylazide, 2,1 ml de triéthylamine et 5,2 ml d'alcool benzylique sont portés à reflux Après traitement, une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol) permet d'isoler le produit attendu. Point de fusion: 219-220 C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 71,14 7, 20 8,58 % trouvé 70,38 7,17 8,16 Z : Chlorhydrate de 1-(6-métbyl-2,3,4,9-tétrabydro-lH-p-carbolin-l-yl) cyclobutanamine Stade Al : Phé yll-(métJiryll,3,l,9-tédrrhydro-lHcarbolin-1 ylJ cyclobutylcarbamate 0,9 g du composé obtenu dans l'exemple 97 sont solubilisés dans 50 ml d'acétate d'éthyle, dans lequel est fait buller de l'acide chlorhydrique gazeux. Après une heure de réaction, le précipité formé est filtré, rincé par de l'éther diéthylique et séché permettant d'isoler le produit attendu Point defusion : 244-245 C Stade B : Chlorhydrate de l-(métbyl 2,3,l,9-téydro-IX carbolin-1 y cyclobutanamine 0,5 g du composé obtenu dans le stade AI sont hydrogénés par action d'hydrogène en présence de Palladium sur charbon à 10 % dans 50 ml d'éthanol. Après filtration et concentration sous pression réduite, le résidu est cristallisé dans l'éther diéthylique permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion : 180 C EXEMPTJE 99 : Chlorhydrate de 1-(6-tm-butyI-2,3,4,9-tétrabydro-lH-p-carbolin-l- yl)cyclobutanamine On procède respectivement comme dans l'exemple 94, dans l'exemple 97 puis 98 des stades A1 à B1, en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 39. Point de fusion: 245 C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 66,35 8,45 12,58 10, 62 % trouvé 66,80 8,37 11,96 9,91 EXEMPLE 100 : 1-(Chloro-d,9-dihydro-3H -cxrbolin-1-yl)cyclobutsmecarborylate d'éthyle Le produit est obtenu selon le protocole décrit dans l'exemple 1, sans la dernière étape de réduction par action du borohydrure de sodium Point de fusion:141-142 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 65,35 5,79 8,47 10,72 % trouvé 65,37 5,76 8,44 10,94 EXEMPLE ; 1-(6-Bromo-4,9-dihydro-3H -carbolin-1-yl)cyclobutxnecnrbozylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 100 en utilisant comme substrat celui utilisé dans l'exemple 2. Point defusion: 132-133 C Microanalyse élémentaire : C H N Br % calculé 57, 61 5,10 7,46 21, 29 % trouvé 57, 64 5, 22 7,45 21,05 EXEMPTA : l-(4,9-Dihydro-3H-p-carbolin-l-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 100 en utilisant comme substrat celui utilisé dans l'exemple 8 Point defusion: 121-122 C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 72,95 6,80 9,45 % trouvé 72,88 6,93 9,48 EXEMPLE 103 : 1-(Mthyl-4,9-dihydro-3X -cxrbolin-1-yl)cyclobutsme carboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 100 en utilisant comme substrat celui utilisé dans l'exemple 5. Point defusion : 101-103 C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 73,52 7,14 9, 03 % trouvé 73,56 7, 23 8,93 EXEMPLE " : 1-(6-Métbory-4,9-dihydro-3H -carbolin-1-yl)cyclobutsme carboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 100 en utilisant comme substrat celui utilisé dans l'exemple 7. Point de fusion : 229-230 C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 69,92 6,79 8,58 % trouvé 69,51 6, 63 8,33 EXEMPLE t05 : : 1-(chloro-9-thyl-4,9-dihyaro-3X -carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 100 en utilisant comme substrat celui utilisé dans l'exemple 21. Point de fusion: 115-116 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 66,94 6,46 7,81 9,88 % trouvé 67,82 6, 62 7,85 9,94 EXEMPTA 106: 1-(Méthoxy-9H-fkarbolin-l-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle 1,5 g du composé de l'exemple 104 sont mis au reflux dans 10 ml de xylène en présence de 0,25 g de Palladium sur charbon à 10 % pendant 96 heures. Après filtration et concentration sous pression réduite, une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle : 80/20) permet d'isoler le produit attendu. Point de fusion: 128-129 C Microanalyseélémentaire : C H N % calculé 70,35 6, 21 8, 64 % trouvé 70,36 6, 22 8, 63 EXEMPTA 107 : 1-(9H-p-Carbolin-l-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 106 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 102. Point defusion : 144-145 C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 73,45 6,16 9,52 % trouvé 73,51 6, 22 9, 20 EXEMPLE t08 : 1-(6-Chloro-9-éthyl-9H-f-urbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 106 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 105. Point de fusion: 131-132 C Microanalyse élémentaire : C H N CI % calculé 67,32 5,93 7,85 9,93 % trouvé 67,19 6,08 7,57 10,12 Exempte 109 : Acide 1-(9H-fkarbolin-l-yl)cyclobutanecarboxylique On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 107. Point defusion : 115-116 C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 72,17 5,30 10,52 % trouvé 71,58 5,36 10,38 EXEMPT.E 110: Dichlorhydrate de 1-(9H -carbolin-1-yl)-N-[2-(dimthylamino) éthyl]cyclobutanecarbozamide Le produit est obtenu par traitement thermique du composé de l'exemple 107, en présence d'un large excès de N,N-(diméthylamino)éthylamine Point de fusion : lyophilisat EXEMPLE 111 : 1-(6-Méthoxy-9H-f}-carbolin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl) cyclobutanecarboxamide On procède comme dans l'exemple 110 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 106. Point de fusion: lyophilisat EXEMPLE : 1-(6-Hydrory-9H S-carbolin-1-ylN-[2-(dimthylamino)tbyl] cydobutanecarboxamide Le composé de l'exemple 111 est traité selon les conditions décrites dans l'exemple 15. Point de fusion: 182-183 C ETUDE PhTARMACOL,1N,'IQUE DES COMPOSES DE L'INYENTIO,V EXEMPLE 113 : Test des érections péniennes provoquées par le Ro 60-0175 (1,25 mg/kg, s.c.) chez le rat Ce test (Eur. J. Pharma , 1997, 325, 9-12) permet d'évaluer la capacité d'agents pharmacologiques à inhiber les érections péniennes provoquées par l'administration de Ro 60-0175, un agoniste sélectif 5-HT2C Une inhibition est donc prédictive d'une activité antagoniste au niveau des récepteurs 5-HT2C Des rats mâles de souche Wistar (Iffa-Credo, L'Arbresle, France), pesant 120-140 g le jour de l'expérience, sont placées individuellement dans des boîtes d'observation (7,5 x 18 x 30 cm) en plexiglass, juste après avoir reçu le produit ou son véhicule. Trente minutes plus tard, les animaux reçoivent le Ro 60-0175 (1,25 mg/kg, s c.) et le nombre d'érections effectuées lors des 30 minutes suivantes est comptabilisé. Lors de ce test, les composés de l'invention présentent respectivement pour les produits des exemples 1, 6, 7 et 18 des ID50 (dose inhibitrice5o exprimées en mg/kg, s c.) de 0,9, 0,9, 1,1 et 0,5. Les composés de la présente invention possèdent donc une activité puissante dans ce domaine. EXEMPLE 114 : Composition pharmaceutique : comprimés Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 5 mg Composé de l'exemple 1 ............................................... g Hydroxypropylcellulose ..............................................2 g Amidon de blé.............................................................10 g Lactose..................................................................... 100 g Stéarate de magnésium..................................................2 g Talc ....................................,........................,...............,.2g REVENDICATIONS 1- Composés de formule (I) : dans laquelle : représente une liaison simple ou double pouvant éventuellement conférée un caractère aromatique au cycle qui les porte, Ri représente l'un des groupements choisis parmi : # hydrogène, # alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, #-R6-aryle, -R6-cycloalkyle, -R6-hétérocycle, groupements dans lesquels R6 représente un groupement alkylène (Ci-C6) linéaire ou ramifié, # -CO2R7 dans lequel R7 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, cycloalkyle, un hétérocycle, un groupement -R6-aryle, -R6-cycloalkyle ou -R6-hétérocycle avec R6 tel que défini précédemment, # -CORs dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle, cycloalkyle, un hétérocycle, un groupement -R,6-aryle, -R6-cycloalkyle ou -P,6-hétérocycle avec R6 tel que défini précédemment, . et -CONH-R8 dans lequel R8 est tel que défini précédemment, ou Ri n'existe pas lorsque l'atome d'azote qui le porte, porte déjà une double liaison intracyclique, R2 représente l'un des groupements choisis parmi # cyano, # -CO2R8 dans lequel R8 est tel que défini précédemment, # -CONHR8 dans lequel R8 est tel que défini précédemment, #monoalkyl(C1-C6)aminoalkyl(C1-C6)aminocarbonyle, dialkylamino(C l-C6)amino- alkyl-(C1-C6)aminocarbonyle, les parties alkyles de chacun de ces groupements pouvant être linéaires ou ramifiées, # -NR8R9 dans lequel R8 est tel que défini précédemment et R9 représente un groupement tel que R8 est défini, # -NH-CO2R7 dans lequel R7 est tel que défini précédemment, . et -CORs dans lequel R8 est tel que défini précédemment, R3 et R4 forment ensemble un cycloalkyle (C3-Cio), R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, Ra, Rb, Rc, Rd, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, nitro, cyano, amino, alkyle(Ci- C6)amino linéaire ou ramifié, dialkyle(C1-C6)amino linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, carboxy, alkylcarbonyloxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, acyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, ou arylalkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R3 et R4 forment ensemble un cycloalkyle (C3-C10), monocyclique et saturé, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisés en ce que R3 et R4 forment ensemble un cycloalkyle (C4-C6) monocyclique, saturé, et non substitué, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que R3 et R4 forment ensemble un cyclobutyle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. S- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -COR8 dans lequel R8 est tel que défini dans la formule (I), leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 5 caractérisés en ce que R1 représente un groupement -CORga dans lequel Rga représente un groupement aryle ou un hétérocycle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 7- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2 représente un groupement de formule -COzRs dans lequel Rs est tel que défini dans la formule (I), leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 8- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 7 caractérisés en ce que R2 représente un groupement de formule -CO2R8b dans lequel R8b représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou un cycloalkyle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 9- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 8 caractérisés en ce que R2 représente un groupement de formule -CO2R8b dans lequel Rsb représente un groupement éthyle ou cyclopentyle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 10- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R5 représente un atome d'hydrogène, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 11- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'ils appartiennent à la formule (I') : dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc et Rd sont tels que définis dans la formule (I), leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 12- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 1-(6-chloro-2,3,4,9- tétrahydro-1H 3-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate de cyclopentyle, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 13- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le l-(6-bromo-2,3,4,9- tétrahydro-IH-0-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 14- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 1-[6-chloro-2-(1H imidazol- 5-ylcarbonyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H (3-carbolin-1-ylJcyclobutanecarboxylate d'éthyle, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 15- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 1-(6-méthyl-2,3,4,9- tétrahydro-l/7-P-carbolin-l-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 16- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 1-(5,6-dichloro-2,3,4,9- tétrahydro- IH-J3-carbolin-l-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 17- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 1-(6-chloro-2,3,4,9- tétrahydro- IH-J3-carbolin-l-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 18- Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) dans lequel Ra, Rb, Rc, Rd et R5 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (II) qui est mis à réagir, selon des conditions de synthèse de type couplage peptidique, avec un composé de formule (III) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (IV) que l'on traite en présence d'oxychlorure de phosphore dans un solvant tel que le toluène ou le benzène, pour conduire aux composés de formule (va), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/a) qui sont : * soit réduits selon des conditions classiques de synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/b) que l'on traite en condition basique en présence d'un composé de formule (V) : R1 - X (V) dans laquelle Ri est tel que défini dans la formule (I) et X représente un groupe partant usuellement utilisé en synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (1/c), cas particulier des composés de formule (I) : * soit soumis à des agents oxydants usuellement utilisés en synthèse organique pour conduire aux composés de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (Va), (I/b), (I/c) et (I/d) forment les composés de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4 et R5 ont la même définition que dans la formule (I), composés de formule (I/e), # que l'on soumet à des conditions de transestérification en présence d'un acide de Lewis, et d'un composé de formule (VI) : R7 - OH (VI) dans laquelle R7 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire, aux composés de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4, R5 et R7 sont tels que définis précédemment, # ou que l'on hydrolyse en condition basique, pour conduire aux composés de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/g) que l'on traite : # soit, selon des conditions classiques d'amidification, par un composé de formule (VU) R8 - NH2 (VII) dans laquelle R8 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (I/h), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R3, R4, R5 et R8 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/h), dans le cas particulier où Rs représente un atome d'hydrogène, dont la fonction amide primaire est transformée en fonction nitrile selon des conditions classiques de la synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (I/i), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, # soit dont on transforme la fonction acide carboxylique en aldéhyde, par une suite de réaction de réduction puis oxydation selon des conditions usuelles de la chimie organique, pour conduire aux composés de formule (I/j), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/j) qui est mis en présence d'un composé de formule (VIII) . R7 - M - X (VIII) dans laquelle R7 est tel que défini dans la formule (I), M représente un atome de métal tel qu'un alcalin ou un magnésium et X représente un groupement partant tel qu'un atome d'halogène, pour conduire intermédiairement aux composés de formule (IX) dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4, R5 et R7 sont tels que définis précédemment, composés de formule (IX) qui sont oxydés au moyen d'un oxydant couramment utilisé en synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (1/k), cas particulier des composés de formule (I) . dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4, R5 et R7 sont tels que définis précédemment, # soit que l'on traite par du diphénylphosphoryle azide, en présence de triéthylamine et d'un composé de formule (VI) R7-OH, tel que défini précédemment, pour conduire aux composés de formule (I/1), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R3, R4, R5 et R7 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/1) dans le cas particulier où R7 représente un groupement benzyle, que l'on soumet à des conditions d'hydrogénolyse en présence de palladium sur charbon, pour conduire aux composés de formule (I/m), cas particulier des composés de formule (I) . composés de formule (I/m) dont la fonction amine primaire est transformée en fonction amine secondaire ou tertiaire, selon les méthodes classiques, pour conduire aux composés de formule (I/n), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4, Rs, R8 et R9 ont la même définition que dans la formule (I), étant entendu que, dans ce cas, R8 et R9 ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène, les composés (I/a) à (I/n) formant l'ensemble des composés de l'invention, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 19- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 20- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 19 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, utiles en tant que médicament pour le traitement de la dépression, de la psychose, de la schizophrénie, de la phobie, de l'anxiété, des attaques de panique, des troubles du sommeil, des troubles de l'appétit, des troubles impulsifs et agressifs, des troubles sexuels, et de la migraine.