Brevet FR2784988A1 — publié le 20000428

La présente invention concerne de nouveaux composés dihydro et tétrahydroquinoléiniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. La préparation de dérivés de structure 1,2-dihydroquinoléine a été décrite dans les brevets DD 227434 et DE 4115535 D'autres composés possédant ce même noyau diversement substitué ont été utilisés dans la préparation de viandes fumées (GB 1537334) ou comme marqueurs photochimiques (WO 8905994). Les propriétés antioxydantes de dérivés tétrahydroquinoléiniques ont été utilisées dans le domaine des lubrifiants (EP 072349). Ce type de composés a également été décrit en tant qu'inhibiteurs de l'absorption lipidique (EP 028765). Selon la théorie radicalaire du vieillissement de Hartman (J. Gérontol., 1956, 11, 298) les agressions oxydantes successives créent des conditions de stress oxydant qui traduisent un déséquilibre dans l'organisme entre les systèmes producteurs d'espèces radicalaires et les systèmes protecteurs vis à vis de ces espèces (R.E. PACIFICI, K. J.A. DAVIES, Gerontology, 1991, 37, 166). Différents mécanismes de défense peuvent agir en synergie et permettent de contrôler l'action des radicaux libres. Ces mécanismes peuvent être enzymatiques, comme c'est le cas pour des systèmes faisant intervenir la superoxyde dismutase, la catalase, et la glutathion peroxydase, ou non enzymatique dans le cas de l'intervention des vitamines E et C. Toutefois avec l'âge ces protections naturelles deviennent de moins en moins efficaces, en particulier à cause de l'inactivation oxydative de nombreuses enzymes (A. CASTRES de PAULET, Ann. Biol Clin., 1990,48, 323). Les conditions de stress oxydant ont pu être associées à des affections liées à la sénescence que sont l'athérosclérose, la cataracte, le diabète non insulino-dépendant ou le cancer (M. HAYN et al., Life Science, 1996, 59, 537) Le système nerveux central est particulièrement sensible au stress oxydant en raison de sa haute consommation d'oxygène, du niveau relativement faible de ses défenses antioxydantes, et de la forte teneur en fer de certaines aires cérébrales (S.A BENKOVIC et al., J. Comp. Neurol. 1993, 338, 92 ; D. HARTMAN, Drugs Aging, 1993, 3, 60). Les agressions oxydantes successives constituent donc un des facteurs étiologiques principaux du vieillissement cérébral et des maladies associées que sont la maladie d'Alzheimer, et les maladies neurodégénératives chroniques, les neurodégénérescences des ganglions de la base (maladie de Parkinson, Hungtington, ...), (B. HALLIWELL, J. Neurochem , 1992,59, 1609). Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes Leur caractère antioxydant, piégeur d'espèces oxygénées réactives, en particulier au niveau du système nerveux central, permet d'envisager leur utilisation pour s'opposer aux effets des stress oxydants, en particulier au niveau cérébral. La plupart d'entre eux présentent de plus l'avantage de ne pas provoquer d'effet hypothermisant aux doses utilisées pour obtenir une action neuroprotectrice. Ils seront donc utiles dans le traitement d'affections liées à la sénescence, comme l'athérosclérose ou la cataracte, dans le traitement du cancer, dans le traitement des troubles cognitifs, et dans le traitement des maladies neurodégénératives aiguës telles que l'ischémie cérébrale et l'épilepsie et dans le traitement des maladies neurodégénératives chroniques telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Pick ou les neurodégénérescences des ganglions de la base (maladie de Parkinson, Hungtington). La présente invention concerne particulièrement les composés de formule générale (I) : dans laquelle : # R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -C-NH -A , dans lequel A O représente un atome d'hydrogène ou un groupement -BNZ1Z2 avec B représentant un groupement alkylène (CI-C6) linéaire ou ramifié, et Z1 et Z2 représentant indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, cycloalkyle (C3-C8), aryle éventuellement substitué, ou formant ensemble avec l'azote qui les porte un groupement hétérocycloalkyle ou hétéroaryle éventuellement substitué, # R2 et R3 représentent indépendamment un groupement alkyle, cycloalkyle (C3-Cg), hétérocycloalkyle, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, aminoalkyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements choisis parmi alkyle, cycloalkyle, aryle, et arylalkyle), ou bien, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un groupement cycloalkyle (C3-C8) ou un groupement hétérocycloalkyle monocyclique non substitué ou substitué par un un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle ou arylalkyle, # R4o représente un atome d'hydrogène, ou un groupement choisi parmi alkyle éventuellement substitué, alkényle éventuellement substitué, alkynyle éventuellement substitué, ou un groupement Q ou-V-Q dans lesquels V représente un groupement alkylène, alkénylène, ou alkynylène, et Q représente un groupement cycloalkyle (C3-C8) éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, ou hétéroaryle éventuellement substitué, # R41 et R5 forment ensemble une liaison, ou représentent chacun un atome d'hydrogène, # R6, R7, Rs et R9 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle, cycloalkyle (C3-C8), ou un groupement -OW dans lequel W représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, cycloalkyle (C3-C8), hétérocycloalkyle, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué (sachant que R6, R7, R8 et R9 ne peuvent tous représenter simultanément un atome d'hydrogène et qu'au moins un d'entre eux représente un groupement -OW tel que défini précédemment), à la condition que : - lorsque R2 et R3 représentent un groupement alkyle, et R6 à R9 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, ou un groupement -OW dans lequel W représente un groupement alkyle, tandis que R41 et R5 forment ensemble une liaison, alors R40 est différent d'un atome d'hydrogène et d'un groupement alkyle, étant entendu que : - le terme alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, - le terme alkényle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 double(s) liaison (s), - le terme alkynyle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 triple (s) -le terme alkylène désigne un groupement bivalent linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkénylène désigne un groupement bivalent linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 doubles liaisons, - le terme alkynylène désigne un groupement bivalent linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 triples liaisons, - le terme aryle représente un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, - le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique de 4 à 11 chaînons contenant de 1 à 6 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, ce groupement pouvant comporter une ou plusieurs insaturations sans pour autant présenter un caractère aromatique, - le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique, aromatique ou partiellement aromatique, de 4 à 11 chaînons contenant de 1 à 6 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre, - le terme substitué affecté aux expressions aryle, et arylalkyle, signifie que les groupements concernés sont substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou groupements alkyle, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par 1 ou 2 groupements alkyle), cyano, carboxy, alkoxycarbonyl (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par 1 ou 2 groupements alkyle), nitro, ou hydroxy, - le terme substitué affecté aux expressions alkyle, alkényle, alkynyle, et cycloalkyle, signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi hydroxy, alkoxy (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, alkylthio (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), carboxy, nitro, cyano, alkoxycarbonyl (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), - le terme substitué affecté aux expressions hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle signifie que les groupements concernés sont substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou groupements alkyle, alkoxy (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par 1 ou 2 groupements alkyle), cyano, carboxy, alkoxycarbonyl (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par 1 ou 2 groupements alkyle), nitro, hydroxy, ou oxo, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... La présente invention concerne avantageusement les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène De façon préférentielle, dans les composés de formule (1), R6, R7, R8 et R9 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, ou un groupement-OW dans lequel W représente un groupement alkyle. Des composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R2 et R3 représentent chacun un groupement alkyle. D'autres composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R2 et R3 forment ensemble un groupement cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitué. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les . - 6-Ethoxy-2,2,5,7,8-pentamethyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, - 6-Ethoxy-1,2-dihydroquinoléine-4-spirocyclohexane. La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ une aniline diversement substituée de formule (II) dans laquelle R6, R7, R8, R9, sont tels que définis dans la formule (I), qui est soumis soit à l'action, en milieu basique et éventuellement en présence d'un catalyseur, d'un acétylénure halogéné de formule (III) . dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), G représente un atome d'hydrogène ou un groupement trialkylsilyle, et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire à un composé de formule (IV) dans laquelle R2, R3, R6, R7, Rx, R9 et G sont tels que définis précédemment, soit à l'action d'un dérivé carbonylé de formule (V) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (VI) . dans laquelle R2, R3, R6, R7, R8 et R9 sont tels que définis précédemment, composé (VI) qui est soumis, en milieu basique, à l'action d'un acétylénure de formule (III) telle que définie précédemment, pour conduire à un composé de formule (IV) telle que précédemment définie, composé de formule (IV), qui après coupure éventuelle du groupement trialkylsilyle, est cyclisé par chauffage en présence d'un catalyseur approprié, pour conduire à un composé de formule (1/a) cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R2, R3, R6, R7, R8 et R9, sont tels que définis précédemment, qui peut être : # soit soumis à une réaction de réduction pour conduire à un composé de formule (1/b) : cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R2, R3, R6, R7, Rx et R9, sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/a) et (I/b) qui, après chloroformylation de l'azote cyclique, sont soumis à l'action d'une amine de formule (VII) . dans laquelle A est tel que défini dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (I/c) : dans laquelle R2, R3, R6, R7, R8, R9 et A sont tels que définis précédemment, et R41 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), soit, après protection de l'atome d'azote cyclique, soumis successivement à une réaction d'hydroxyhalogénation et à une réaction d'oxydation en position benzylique, pour conduire à un composé de formule (VIII) dans laquelle R2, R3, R6, R7, R8, R9 sont tels que définis précédemment, Hal représente un atome d'halogène, et P est un groupement protecteur de l'azote cyclique (par exemple un groupement acétyle, trifluoroacétyle, tertbutoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle), qui est soumis à une réaction de substitution nucléophile pour conduire à un composé de formule (IX) : dans laquelle R2, R3, R6, R7, R8, R9 et P sont tels que définis précédemment, et Y représente soit un groupement R40 différent d'un atome d'hydrogène tel que défini dans la formule (I), soit un précurseur de ce groupement, qui, après déprotection de l'azote cyclique, subit une réaction de réduction de la fonction carbonyle, suivie d'une élimination, pour conduire à un composé de formule (X) dans laquelle R2, R3, R6, R7, R8, R9 et Y sont tels que définis précédemment, composé de formule (X) qui peut, lorsque Y est un précurseur d'un groupement R40 tel que défini précédemment, subir une suite de réactions classiques dans le but de conduire à un composé de formule (I/d) cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R2, R3, R6, R7, R8, R9 et R40 sont tels que définis précédemment, qui peut être réduit pour conduire à un composé de formule (I/e) cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R2, R3, R4o, R6, R7, R8 et R9 sont tels que définis précédemment, composés (I/d) et (I/e) qui après chloroformylation de l'azote cyclique, sont soumis à l'action d'une amine de formule (VII) telle que définie précédemment, pour conduire à un composé de formule (I/f) . dans laquelle R2, R3, R6, R7, R8, R9 et A sont tels que définis précédemment, R40, différent d'un atome d'hydrogène, a la même signification que dans la formule (I), et R41 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), composés (I/a) à (I/f), formant la totalité des composés de formule (I) et : - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, etc... La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration Celle-ci peut être orale, nasale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,1 et 500 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Préparation A : 4-Ethoxy-3,5,6-triméthylaniline Stade 1 : 2-Ethoxy-l,3,4-triméthylbenzène A une solution de 367 mmol (50 g) de 2,3,6-triméthylphénol dans 1500 ml d'acétonitrile sont ajoutées successivement 734 mmol (101,5 g) de carbonate de potassium et 917 mmol (143,1 g) d'iodure d'éthyle L'ensemble est chauffé à reflux pendant 48 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi puis filtré et le filtrat concentré. Le résidu obtenu est mis en solution dans l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau puis par une solution aqueuse de chlorure de sodium à 10 %. Après séchage de la phase organique puis concentration, on obtient un résidu huileux qui est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole acétate d'éthyle; 95 . 5, pour conduire au produit attendu. Stade 2 : 4-Ethoxy-3,5, 6-tnméthyl-iodobenzène A une solution de 171 mmol (28,03 g) de composé décrit au stade précédent, dans 650 ml d'acétonitrile sont ajoutées 222 mmol (50 g) de N-iodosuccinimide et l'ensemble est chauffé à reflux pendant 24 h. Le solvant est alors évaporé sous vide et le résidu est repris dans l'éther La solution est lavée avec une solution saturée en NaHC03 puis par une solution aqueuse de chlorure de sodium à 10 % La phase organique est séchée et concentrée Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole . acétate d'éthyle; 95 5, pour conduire au produit attendu. Stade 3 : 4-Ethoxy-3, , 6-tj-rméthylaruline Dans un ballon de 1 1 sont placées, sous atmosphère inerte, 0,46 mmol (0,426 g) de Pd2(dba)3 et 1,39 mmol (0,947 g) de BINAP. Dans un second ballon sont mises en solution dans 250 ml de THF anhydre, 46,5 mmol (13,5 g) du composé décrit au stade précédent, 65,1 mmol (6,26 g) de tert-butylate de sodium, 65,1 mmol (17,21g) de 18-C-6 et 65,8 mmol (10,12 g) de benzophenone imine. La solution du second ballon est introduite à l'aide d'une canne de transfert dans le ballon contenant le système catalytique. L'ensemble est chauffé à 60 C pendant 3 h puis le mélange réactionnel est dilué à l'éther. Le précipité formé est filtré sur verre fritté puis le filtrat évaporé Le résidu obtenu est remis en solution dans 300 ml de THF. On y ajoute 30 ml d'une solution d'acide chlorhydrique (2N) et on place la solution sous agitation à température ambiante pendant 1 h. L'ensemble est alors dilué dans un excès d'acide chlorhydrique (IN) et un mélange heptane : acétate d'éthyle ; 21. La phase aqueuse est séparée puis neutralisée à l'aide d'une solution 1M de soude. Après extraction au dichlorométhane, séchage de la phase organique et évaporation du solvant, le produit attendu est obtenu Préparation B : 3,5-Diisopropyl-4-éthoxyaniline Stade 1 : 2,6-Dusopropyl-4-mtrophénol A une solution de 53,9 mmol (9,62 g) de 2,6-diisopropylphénol dans 350 ml d'acide acétique refroidie à 0 C sont additionnées goutte-à-goutte 78,3 mmol (4,93 g) d'acide nitrique fumant. Le mélange réactionnel est placé sous agitation à 0 C pendant 1 h 30 min puis celui-ci est versé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de glace. La phase organique est isolée puis lavée à l'eau. Après séchage et évaporation du solvant on récupère un résidu huileux que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole acétate d'éthyle ,9 1. Stade 2 : 2, 6-Drrsopropyl-1-éthoxy---nitnobehzèfae Le produit attendu et obtenu selon le procédé décrit au stade 1 de la préparation A, à partir du composé décrit au stade précédent Stade 3 : 3,5-Diisopropyl-4-élhoxyaniliiie Une solution de 19,9 mmol (5,0 g) du composé décrit au stade précédent dans 135 ml d'éthanol absolu en présence de 1,5 g de Palladium sur charbon (10 %) est placée sous 1 atm d'hydrogène à température ambiante pendant 4 heures. Après cette période, le mélange réactionnel est filtré puis le filtrat concentré pour conduire au composé attendu. Préparation C : 3,5-Diméthyl-4-éthoxyaniline Stade 1 : 3, 5-Drméthyl--l-éthoxy-rntrobenzèrre A une solution de 149,5 mmol (25 g) de 2,6-diméthyl-4-nitrophénol dans 1300 ml d'acétonitrile sont ajoutées successivement 300 mmol (326 g) de carbonate de césium et 374 mmol (58,5 g) d'iodure d'éthyle. L'ensemble est chauffé à reflux sous atmosphère inerte pendant 15 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi puis filtré et le filtrat évaporé Le résidu est mis en solution dans l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau puis par une solution aqueuse de chlorure de sodium à 10 % Après séchage de la phase organique puis concentration, on obtient le produit attendu. Stade 2 : 3,5-D@méthyl-4-éthoxyaniline Une solution de 149,5 mmol (29,19 g) du composé décrit au stade précédent dans 1000 ml d'éthanol absolu en présence de 9,4 g de Palladium sur charbon (10 %) est placée sous 1 atm d'hydrogène à température ambiante pendant 4 heures. Après cette période, le mélange réactionnel est filtré puis le filtrat concentré pour conduire au composé attendu. EXEMPLE 1 : 6- Ethoxy-l ,2-dihydroquinoléine-2-spirocyclohexane, chlorhydrate Etape 1 N-(4-Ethoxyphény/)-N-{ 1-(1 -éthynyl)cyclohexyljamine A une solution de 18,2 mmol (2,5 g) de p-phénétidine dans un mélange éther eau (4 : 1 ; 30 ml) contenant 24,5 mmol (3,42 ml) de triéthylamine, refroidie à 10 C, sont ajoutées successivement 0,25 mmol (0,025 g) de CuCl, 0,39 mmol (0,025 g) de Cu et goutte-àgoutte 28,0 mmol (4,0 g) de 1-éthynyl-1-chlorocyclohexane préparé suivant la méthode décrite dans J. Am. Chem. Soc , 83, 725,1961, à partir du 1-éthynylcyclohexanol. Après 4 h d'agitation (en laissant la température évoluer vers la température ambiante) le mélange réactionnel est dilué à l'éther puis lavé avec une solution IN d'acide sulfurique. La phase éthérée est écartée et la phase aqueuse est neutralisée (à 0 C) à l'aide de pastilles de potasse, puis réextraite à l'éther. La phase organique est séchée puis concentrée pour conduire au produit attendu. Etape 2 : 6-Ethoxy-l.2-dihydroqumoléine-2-splrocyclohexane, chlorhydrate A une solution de 14,79 mmol (2,89 g) du composé décrit à l'étape précédente dans 20 ml de toluène sont ajoutées 3,0 mmol (0,30 g) de CuCI et l'ensemble est chauffé à reflux pendant 40 min. Le solvant est alors évaporé et le résidu huileux est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant, pour conduire au produit attendu. Ce dernier est précipité sous forme de chlorhydrate dans un mélange éther chlorhydrique/isopropanol pour conduire au chlorhydrate correspondant. Point de fusion : 183 - 186 C (décomposition, iPr2O/CH2Cl2). Microanalyse élémentaire (formule brute Ci6 H21 N 0 HCI) C H N CI 'po trouvé 68,50 7,87 5,08 12,67 % calculé 68,68 7,92 5,01 12,61 EXEMPLE 2 : 6-Ethoxy-5,7,8-triméthyl-l,2-dihydroquinoléine-2- spirocyclohexane, chlorhydrate Etape I : N (-f-Ethoxy-2,3,5-tfnnrétlrylphényl)-N l-(I-éthyhyl)cyclohexylJamine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit à l'étape 1 de l'exemple 1, à partir du composé décrit dans la Préparation A. Etape 2 : 6-Ethoxy-5, 7, 8-trtmélhyl-l, 2-dthydrocntf7olérre-2-sptrocyclohexare, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit à l'étape 2 de l'exemple 1, à partir du composé décrit au stade précédent Le chlorhydrate correspondant est obtenu par précipitation dans un mélange éther / dichlorométhane auquel on ajoute de l'éther chlorhydrique Point de fusion:158 -161 C (Et2O/CH2Cl2) Microanalyse élémentaire (formule brute C19H27 N O HCl) C H N CI % trouvé 71,13 8,68 4,30 11,24 '!/0 calculé 70,90 8,77 4,35 11,01 EXEMPLE 3 : 8-Ethoxy-1,2-dihydroquinoléine-2-spirocyclohexane, chlorhydrate Etape 1 : N-(2-Ethoxyphényl)-N-[l-(l-éthynyl)cyclohexyl]amine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit à l'étape1 de l'exemple 1, en remplaçant la p-phénétidine par l'o-phénétidine. Etape 2 : 8-Ethoxy-l, 2-dihydroqumoléine-2-spzrocyclohexane, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit à l'étape 2 de l'exemple 1, à partir du composé décrit à l'étape précédente Le chlorhydrate correspondant est obtenu par précipitation dans un mélange éther / dichlorométhane auquel on ajoute de l'éther chlorhydrique. Point de fusion: 154 -155 C (Et2O/CH2Cl2) Microanalyse élémentaire (formule brute : C16 H21 N O HCl) C H N CI %, trouvé 68,62 7,65 4,84 12,59 % calculé 68,68 7,92 5,01 12,67 EXEMPLE 4 : 5,7-Diisopropyl-6-éthoxy-l,2-dihydroquinoléine-2- spirocyclohexane, chlorhydrate Etape 1 : N (3,5-Drr.sopropyl--I-éthoxyphényl)-N l-(I-éthynyl)cyclohexyJamrne Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit à l'étape 1 de l'exemple 1, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la Préparation B. Etape 2 : 5,7-Dirsopropyl-5-éthoxy-1,2-drhydroqruoléine-2-spirocyclohexane, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit à l'étape 2 de l'exemple l, à partir du composé décrit au stade précédent. Point defusion: 166 -169 C (avec décomposition , Et20) Microanalyse élémentaire (formule brute C22 H33 N 0 HCl C H N ci '% trouvé 72,87 9,28 3,87 9,76 % calculé 72,60 9,42 3,85 9,74 EXEMPLE 5 : 5,7- DiméthyJ-6-éthoxy-l.2-dihydroq uinoléine-2-spirocyclohexane, chlorhyd rate Etape 1: N (3,-Diméthyl--I-éthoxyphényl)-N (I-(1-éthynyl)cyclohexyIJanTitte Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit à l'étape 1 de l'exemple 1, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la Préparation C. Etape 2 : , 7-Dtméthyl-6-éthoxy-l, 2-drhydroqutrtolcnrte-2-sptrocyclohexarte, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit à l'étape 2 de l'exemple 1, à partir du composé décrit au stade précédent Point de fusion : 175 -180 C (Et2O) Microanalyse élémentaire (formule brute C18 H25 N 0 HCl) C H N ci (y trouvé 70,47 8,55 4,57 11,56 z calculé 70,23 8,51 4,55 11,52 EXEMPLE 6 : 6-Ethoxy-2,2,5, 7,8-pentaméthyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine, chlorhydrate Etape 1 : N (l,l-Diméthyl-2 p opynyl)-N (-1-éthoxy-2,3,5-triméthylphéftyl)anrrfre Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit à l'étape 1 de l'exemple 1, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la Préparation A, et en remplaçant le 1- éthynyl-1-chlorocyclohexane par le 2-chloro-2-méthyl-3-butyne (préparé suivant la méthode décrite dans J. Am Chem Soc., 83,725, 1961, à partir du 2-méthyl-3-butyn- 2-ol). Etape 2 : 6-Ethoxy-2, 2, 5,7, 8-pentaméthyl-I, 2-dihydroqumoléine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit à l'étape 2 de l'exemple 1, à partir du composé décrit au stade précédent Etape 3 : 6-Ethoxy-2, 2, 5,7, 8-pentaméthyl-l, 2, 3, 4-tétrahydroqtunoléme, chlorhydrate A une solution de 5,99 mmol (1,47 g) du composé décrit à l'étape précédente dans 55 ml d'éthanol sont ajoutés 0,9 g de Palladium sur charbon (10 %) La réaction est agitée sous 1 atm d'hydrogène à température ambiante pendant deux heures. Le milieu réactionnel est ensuite filtré, et le filtrat concentré Le produit attendu est obtenu sous forme de chlorhydrate par précipitation dans l'éther chlorhydrique Microanalyse élémentaire (formule brute C16 H25 N 0 HC1) C H N ci z trouvé 67,64 9,16 5,01 12,40 '% calculé 67,71 9,23 4,93 12,49 EXEMPLE 7 : 5,7-Diisopropyl-2,2-diméthyl-6-éthoxy-l,2,3,4-tétrahydro- quinoléine, chlorhydrate Etape 1 : N-(l, l-diméthyl-2-propynyI)~N-(3, 5-diisopropyl-4-éthoxyphényl)amine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit à l'étape 1 de l'exemple 1, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation B, et en remplaçant le 1- éthynyl-1-chlorocyclohexane par le 2-chloro-2-méthyl-3-butyne (préparé suivant la méthode décrite dans J Am. Chem. Soc., 83, 725,1961, à partir du 2-méthyl-3-butyn- 2-ol). Etape 2 : 5, 7-DÜsopropyl-2, 2-dinréthyl-6-éthoxy-I, 2-dihydroqrinoléirre Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit à l'étape 2 de l'exemple 1, à partir du composé décrit à l'étape précédente Etape 3 : 5, 7-Diisopropyl-2, 2-dmléthyl-6-éthoxy-l, 2, 3, ./-tétrahydroqllinoléine, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit à l'étape 3 de l'exemple 6, à partir du composé décrit au stade précédent Point de fusion.- 227 -230 C (Et20). Microanalyse élémentaire (formule brute . C19 H31 N O HCI) C H N ci z trouvé 70,00 9,68 4,24 10,82 'po calculé 70,02 9,90 4,30 10,88 EXEMPLE 8 : 6-Ethoxy-2,2,5,7-tétramethyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, chlorhydrate Etape 1 N (l, I-Diméihyl-2 propyfyl)-N (3,5-diméthyl---élhoxyphényl)anaine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit à l'étape 1 de l'exemple 1, en utilisant comme produit de départ, le composé décrit dans la préparation C et en remplaçant le 1-éthynyl-1-chlorocyclohexane par le 2-chloro-2-méthyl-3-butyne (préparé suivant la méthode décrite dans J Am. Chem. Soc., 83,725, 1961, à partir du 2-méthyl-3-butyn- 2-ol). Etape 2 : 6-Ethoxy-2, 2, , 7-tétraméthyl-l, 2-drhydroqmnoléme Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit à l'étape 2 de l'exemple 1, à partir du composé décrit au stade précédent. Etape 3 : 6-Ethoxy-2, 2, 5, 7-tétraméthyl-l, 2,3, 4-tétrahydroquinoléme, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit à l'étape 3 de l'exemple 6, à partir du composé décrit au stade précédent Point de fusion :198 -200 C (Et20) Microanalyse élémentaire (formule brute C19 H31 N 0 HCl) C H N CI % trouvé 66,71 8,93 5,15 13,11 % calculé 66,77 8,97 5,19 13,35 EXEMPLE 9 : 6-Ethoxy-5,7,8-triméthyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine-2- spirocyclohexane, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit à l'étape 3 de l'exemple 6, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 2 Point de fusion: 192 -198 C (avec décomposition , EtOH) Microanalyse élémentaire (formule brute C19 H29 N 0, HCl). C H N ci z trouvé 70,46 9,23 4,35 10,98 '% calculé 70,46 9,34 4,32 10,95 EXEMPLE 10 : 6-Ethoxy-1,2-dihydroquinoléine-2-spiro-4'-pipéridine, chlorhydrate Etape 1 : 4-[(4-Eihoxyphényl)imino]-l-pipéridmecarkoxylate de tertbutyle A une solution de 202,6 mmol (27,8 g) de para-phénétidine et de 169 mmol (33,7 g) de N-tert-butoxycarbonyl-pipéridone dans 60 ml d'éther sont ajoutés 45 g de tamis moléculaire (5 Â). L'ensemble est laissé sous agitation à température ambiante pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est alors filtré puis le filtrat concentré pour conduire au produit attendu. Etape 2 : -(4-Ethoxyanrline)---(2-triméthylsilyl-I-étl7yryl)-I pipérrdrrre carboxylate de tert butyle A une solution de 77,8 mmol (7,64 g) de triméthylsilylacétylène dans 160 ml de THF refroidie à -78 C, sont ajoutées goutte-à-goutte 66,7 mmol (42 ml) d'une solution 1,6 M de nbutyllithium en 1 h. L'ensemble est laissé sous agitation à -78 C pendant 1 h puis à température ambiante pendant 1 h supplémentaire. On additionne alors goutte-à-goutte le triméthylsilylacétylure de lithium ainsi formé à 155,5 mmol (49,5 g) du composé décrit à l'étape précédente en solution dans 500 ml de THF. Le mélange réactionnel est placé sous agitation à -78 C pendant 1 h puis 15 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors versé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de glace. La phase organique est isolée, lavée au chlorure d'ammonium (10 %), séchée puis concentrée. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole : acétate d'éthyle (4.1) pour conduire au composé attendu. Etape 3 : -I-(4-Ethoxyanilmo)--I-(J-éthynyl)-I-Pipéridine carboxylate de tert butyle A une solution de 21,38 mmol (8,91 g) du composé décrit à l'étape précédente dans 270 ml de THF refroidie à 0 C sont ajoutées goutte-à-goutte (23,7 mmol) 24 ml d'une solution 1M de fluorure de tétrabutylammonium dans le THF. Après 1 h d'agitation à 0 C, le mélange est dilué à l'éther puis lavé à l'eau La phase organique est séchée puis concentrée et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole : acétate d'éthyle (4:1) pour conduire au produit attendu. Etape 4 : 6-Ethoxy-l ,2-dihydroqumoléine-2-spiro-4'-( 1 ' -tertbutyloxycarhonyl- pipéridine) Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit à l'étape 2 de l'exemple 1, à partir du composé décrit à l'étape précédente. Etape 5 : 6-Ethoxy-l, 2-dihydroqumoléme-2-spiro-4'-pipéridine, chlorhydrate A une solution de 5,99 mmol (2,06 g) du composé décrit à l'étape précédente dans 100 ml d'EtOH absolu sont ajoutés à température ambiante, 30 ml d'une solution concentrée d'acide chlorhydrique. Après 1 h 30 min d'agitation les solvants sont évaporés et le résidu est repris dans un mélange acétate d'éthyle/eau La solution biphasique est ramenée à pH=l 1 à l'aide d'une solution 2M de soude. La phase organique est isolée puis séchée et concentrée pour conduire au produit attendu Le chlorhydrate correspondant est obtenu par précipitation dans un mélange éther dichlorométhane auquel on ajoute de l'éther chlorhydrique Microanalyse élémentaire (formule brute : C15 H20 N2 0 HCI) C H N ci '% trouvé 63,47 7,58 9,66 13,58 % calculé 64,16 7,54 9,98 12,63 EXEMPLE 11 : 6-Ethoxy-1,2-dihydroquinoléine-2-spiro-4'-(l'-cyclopropylméthyl- pipéridine)chlorhydrate A une solution de 2 mmol (0,5 g) du composé décrit dans l'exemple 10, dans 30 ml d'acétonitrile, sont ajoutées 2,45 mmol (0,23 ml) de bromométhylcyclopropane, en présence de 4 mmol (0,56 g) de carbonate de potassium Le mélange est agité à température ambiante pendant 15 heures avant d'être filtré Le filtrat est concentré et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane éthanol, 9 1, pour conduire au produit attendu. Le chlorhydrate correspondant est obtenu par précipitation dans un mélange éther chlorhydrique / dichlorométhane. Point de fusion : 170 C (avec décomposition ; Et20) Analyse élémentaire (formule brute C15 H20 N2 O 1,6 HCl) C H N ci % trouvé 64,36 7,50 7,86 16,20 % calculé 63,96 7,81 7,85 15,90 EXEMPLE 12 : 2,2-Diméthyl-6-éthoxy-3-(2-morpholinoéthyl)-1,2- dihydroquinoléine, dichlorhydrate Etape 1 : l-Acétyl-2, 2-diméthyl-6-éthoxy-l, 2-dihydroqumoléine Une solution de 30,2 mmol (6,15g) de 2,2-diméthyl-6-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine (préparée selon le procédé décrit dans les étapes 1 et 2 de l'exemple 1 à partir du 2-chloro- 2-méthyl-3-butyne) dans 45 ml d'anhydride acétique est chauffée à 100 C sous atmosphère inerte pendant 3 heures Après refroidissement, le milieu est concentré et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane : acétate d'éthyle, 95 . 5, pour conduire au composé attendu. Etape 2 : 1 Acétyl-3-bromo-2, 2-diméthyl-6-éthoxy--f-hydr oxy-l, 2, 3, 4-tétrahydro- quinoléine A une solution de 24,7 mmol (6,06 g) du composé décrit à l'étape précédente dans 154 ml d'un mélange diméthylsulfoxyde eau, 10 : 1, refroidie à 0 C, sont ajoutées par portions 28,37 mmol (5,05 g) de N-bromosuccinimide. Le mélange réactionnel est alors dilué à l'acétate d'éthyle, puis lavé 3 fois avec 100 ml d'eau et 1 fois avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée et concentrée pour conduire au composé attendu. Etape 3 : I-Acétyl-3-bromo-2, 2-diméthyl-6-éthoxy-l, 2, 3,--téfrahydnoqirinoléin--- one A une solution de 24,51 mmol (8,39 g) du composé décrit à l'étape précédente dans 225 ml de dichlorométhane, sont ajoutés 30 g de tamis moléculaire 4 Â activé. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C et on y introduit par portions 31,10 mmol (23 g) de dichromate de pyridinium Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant 10 minutes, puis pendant 2 heures à température ambiante Le mélange est filtré et le précipité est rincé au dichlorométhane et à l'acétone. Le filtrat est concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole : acétate d'éthyle, 70 : 30, pour conduire au composé attendu. Etape 4 : 1-Acéty/-2, 2-diméthy/-6-éthoxy-3-{ (éthoxycarhony/-tert-hlltoxycarhonyl) méthyl J-1, 2, 3, -l-tetra%rydr"OqrlIrrOIerr7--i-Orre A une suspension de 29,75 mmol (1,19 g) d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, dans 85 ml de THF refroidie à 0 C, sont ajoutées gouitte à goutte 32,35 mmol (6,09 g) de malonate de tert butyléthyle en solution dans 30 ml de THF. Apres 30 minutes d'agitation à 0 C, on introduit goutte à goutte 21,57 mmol (7,34 g) du composé décrit à l'étape précédente en solution dans 35 ml de THF. Le mélange réactionnel est agité 10 minutes à 0 C puis 3 heures à température ambiante. La réaction est neutralisée par 100 ml d'eau et le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée, concentrée et purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole acétate d'éthyle , 8020, pour conduire au composé attendu Etape 5 : 1-Acétyl-2,2-drmétlry7-6-éthoxy-3-(élhoxycar-borrylméthyl)-1,2,3,-I- tétrahydroquinolém-4-one A une solution de 5,9 mmol (2,64 g) du composé décrit à l'étape précédente dans 90 ml de dichlorométhane refroidie à 0 C, sont ajoutées 118,1 mmol (9,1 ml) d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15heures Le milieu est ensuite dilué à l'acétate d'éthyle, puis lavé par une solution saturée de NaHC03. La phase organique est écartée et la phase aqueuse est ramenée à pH=l à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique concentrée, puis extraite à l'acétate d'éthyle La phase organique est séchée et concentrée Le résidu est repris dans 110 ml de dioxane, et le mélange est chauffé à reflux pendant 9 heures Le solvant est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole : acétate d'éthyle, 70 30, pour conduire au composé attendu. Etape 6: 2,2-Diméthy!-6-éthoxy-4-hydroxy-3-(2-hydroxyéthyl)-l,2,3,4- tétrahydroqumoléine A une solution de 10,05 mmol (0,96 g) du composé décrit dans l'étape précédente dans 60 ml de toluène sont ajoutés 1,50 ml d'eau et 5,05 mmol (0,96 g) d'acide ptoluènesulfonique. L'ensemble est chauffé à reflux pendant 2 heures puis les solvants sont évaporés . Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par une solution saturée de NaHC03. La phase organique est séchée et concentrée. Le produit obtenu est mis en solution dans 15 ml de THF et additionné à 27,9 mmol (1,06 g) d'hydrure double d'aluminium et de lithium en suspension dans 100 ml de THF. Après une heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est refroidi à l'aide d'un bain de glace et on ajoute 1 ml d'eau et 1 ml d'une solution de soude à 15%. Le mélange est ensuite filtré et le filtrat concentré pour conduire au composé attendu Etape 7 : 2,2-Diméthyl-6-éthoxy-3-(2-hydroxyélhyl)-1,2-dihydt-oqiiiiioléitie Une solution de 1,73 mmol (0,46 g) du composé décrit à l'étape précédente dans 1 ml de diméthylsulfoxyde est chauffée à 170 C pendant 1 heure 30 minutes. Le mélange est refroidi puis dilué à l'acétate d'éthyle. Après lavage à l'eau, la phase organique est séchée, concentrée et purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole : acétate d'éthyle, 70 : 30, pour conduire au composé attendu. Etape 8 : 3-(2-Bromoéthyl)-2, 2-diméthyl-b-éthoxy-l , 2-dihydroquinolérr2e A une solution de 3,68 mmol (0,91 g) du composé décrit à l'étape précédente dans 20 ml de dichlorométhane, sant ajoutées 5,73 mmol (1,9 g) de tétrabromure de carbone. L'ensemble est refroidi à 0 C et on ajoute 5,71 mmol (1,75 g) de triphénylphosphine en solution dans 15 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant 15 minutes et à température ambiante pendant 2 heures. Le solvant est évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant pour conduire au composé attendu. Etape 9 : 2,2-Diméthyl-6-éthoxy-3-(2-moYpholanoéthyl)-1,2-dihydroquinoléine, dichlorhydrate A une solution de 0,69 mmol (0,21 g) du composé décrit à l'étape précédente dans 1 ml d'acétonitrile, sont ajoutées 2,15 mmol (0,19 g) de morpholine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures. Le milieu est ensuite dilué à l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau La phase organique est séchée, concentrée et purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme élant un mélange dichlorométhane éthanol, 95 : 5, pour conduire au composé attendu. Ce dernier est mis en solution dans l'acétate d'éthyle et on ajoute lentement une solution 3M d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. Après 15 minutes d'agitation, le solvant est évaporé et le résidu est repris dans l'isopropanol, lavé et filtré pour conduire au dichlorhydrate attendu. Microanalyse élémentaire (formule brute : C19 H28 N2 02 . 2 HCI) C H N ci 'po trouvé 58,51 7,80 7,04 18,23 '% calculé 58,61 7,77 7,19 18,21 ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Test de cytotoxicité à l'acide L-homocystéique sur cellules murines hippocampiques HT22 Des cellules hippocampiques murines HT22 en culture (100 pl/puit DMEM/F-12/25 % FCS) sont préincubées pendant 1 heure en présence de 2 concentrations (0.1et 0 5 M) du composé à étudier. Les cultures cellulaires sont ensuite exposées pendant 48 heures à 2 mM d'acide L-homocystéique en présence ou en absence de composés à tester. La cytotoxicité est évaluée par la méthode de réduction du 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-2,5diphényl-tétrazolium bromide (MTT) (Mosmann T., Immunol. Methods. 65 55-63 (1983)). Les résultats sont exprimés en % de protection par rapport à la cytotoxicité mesurée dans les cultures cellulaires en absence de composé à tester. Il apparaît que la plupart des composés de l'invention présentent un pourcentage de protection de 100 % à 0,5 M. EXEMPLE B : Test de létalité au t-butylhydroperoxyde chez la souris NMRI L'administration intracérébroventriculaire (icv) de t-butylhydroperoxyde (1 l d'une solution à 70 %) provoque une létalité chez la souris adulte mâle NMRI (30-35 g). La létalité est mesurée 2 heures après l'administration de t-butylhydroperoxyde et est exprimée en % de protection par rapport à la létalité chez les animaux ayant reçus le véhicule des composés étudiés. Ceux-ci sont administrés à la dose de 150 mg/kg i. p. par voie intrapéritonéale 30 minutes avant l'administration de t-butylhydroperoxyde. Il apparaît que pour la plupart des composés de l'invention le pourcentage de protection mesuré est compris entre 70 et 100 %. EXEMPLE C : Evaluation des effets sur la température corporelle chez la souris NMRI La température corporelle est mesurée, à l'aide d'une sonde rectale (Physitemp, Bat-12), chez des souris adultes mâles NMRI (25-30 g), 30, 60,90 et 120 minutes après l'administration par voie intrapéritonéale des composés étudiés à la dose de 150 mg/kg Les résultats sont exprimés en différence de température maximale moyenne ( C) déterminée chez les animaux traités par rapport à des animaux témoins ayant reçu uniquement le véhicule (20 ml/kg). Les résultats montrent que la plupart des composés de l'invention n'induisent pas ou peu d'effet hypothermisant à dose neuroprotectrice EXEMPLE D : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 8 ..... 10 g Hydroxypropylcellulose.... 2 g Amidon de blé ........................................10 g Lactose............................. 100 g Stéarate de magnésium...... 3 g Talc ....................... 3 g REVENDICATIONS 1- Composés de formule générale (I) : dans laquelle : # R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -C-NH-A , dans lequel A O représente un atome d'hydrogène ou un groupement -BNZ1Z2 avec B représentant un groupement alkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et Z1 et Z2 représentant indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, cycloalkyle (C3-C8), aryle éventuellement substitué, ou formant ensemble avec l'azote qui les porte un groupement hétérocycloalkyle ou hétéroaryle éventuellement substitué, # R2 et R3 représentent indépendamment un groupement alkyle, cycloalkyle (C3-C8), hétérocycloalkyle, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, aminoalkyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements choisis parmi alkyle, cycloalkyle, aryle, et arylalkyle), ou bien, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un groupement cycloalkyle (C3-C8) ou un groupement hétérocycloalkyle monocyclique non substitué ou substitué par un un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle ou arylalkyle, # R40 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement choisi parmi alkyle éventuellement substitué, alkényle éventuellement substitué, alkynyle éventuellement substitué, ou un groupement Q ou -V-Q dans lesquels V représente un groupement alkylène, alkénylène, ou alkynylène, et Q représente un groupement cycloalkyle (C3-C8) éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, ou hétéroaryle éventuellement substitué, # R41 et R5 forment ensemble une liaison, ou représentent chacun un atome d'hydrogène, # R6, R7, R8 et R9 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle, cycloalkyle (C3-C8), ou un groupement-OW dans lequel W représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, cycloalkyle (C3-C), hétérocycloalkyle, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué (sachant que R6, R7, R8 et R9 ne peuvent tous représenter simultanément un atome d'hydrogène et qu'au moins un d'entre eux représente un groupement-OW tel que défini précédemment), à la condition que . - lorsque R2 et R3 représentent un groupement alkyle, et R6 à R9 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, ou un groupement -OW dans lequel W représente un groupement alkyle, tandis que R41 et R5 forment ensemble une liaison, alors R40 est différent d'un atome d'hydrogène et d'un groupement alkyle, étant entendu que : - le terme alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, - le terme alkényle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 double (s) - le terme alkynyle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 triple (s) - le terme alkylène désigne un groupement bivalent linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkénylène désigne un groupement bivalent linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 doubles liaisons, - le terme alkynylène désigne un groupement bivalent linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 triples liaisons, - le terme aryle représente un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, - le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique de 4 à 11 chaînons contenant de 1 à 6 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, ce groupement pouvant comporter une ou plusieurs insaturations sans pour autant présenter un caractère aromatique, - le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique, aromatique ou partiellement aromatique, de 4 à 11 chaînons contenant de 1 à 6 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre, - le terme substitué affecté aux expressions aryle, et arylalkyle, signifie que les groupements concernés sont substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou groupements alkyle, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par 1 ou 2 groupements alkyle), cyano, carboxy, alkoxycarbonyl (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par 1 ou 2 groupements alkyle), nitro, ou hydroxy, - le terme substitué affecté aux expressions alkyle, alkényle, alkynyle, et cycloalkyle, signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkylthio (CI-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), carboxy, nitro, cyano, alkoxycarbonyl (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), - le terme substitué affecté aux expressions hétérocycloalkyle, hétérocyclo- alkylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle signifie que les groupements concernés sont substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou groupements alkyle, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par 1 ou 2 groupements alkyle), cyano, carboxy, alkoxycarbonyl (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par 1 ou 2 groupements alkyle), nitro, hydroxy, ou oxo, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Ri représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R6, R7, R8 et R9 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, ou un groupement-OW dans lequel W représente un groupement alkyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 et R3 représentent chacun un groupement alkyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 5- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 et R3 forment ensemble un groupement cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 6-éthoxy-2,2,5,7,8pentaméthyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 6-éthoxy-l,2dihydroquinoléine-2-spirocyclohexane, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 8- Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ une aniline diversement substituée de formule (II) dans laquelle R6, R7, R8, R9, sont tels que définis dans la formule (I), qui est soumis * soit à l'action, en milieu basique et éventuellement en présence d'un catalyseur, d'un acétylénure halogéné de formule (III) : dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), G représente un atome d'hydrogène ou un groupement trialkylsilyle, et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire à un composé de formule (IV) : dans laquelle R2, R3, R6, R7, R8, R9 et G sont tels que définis précédemment, * soit à l'action d'un dérivé carbonylé de formule (V) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (VI) dans laquelle R2, R3, R6, R7, Rs et R9 sont tels que définis précédemment, composé (VI) qui est soumis, en milieu basique, à l'action d'un acétylénure de formule (III) telle que définie précédemment, pour conduire à un composé de formule (IV) telle que précédemment définie, composé de formule (IV), qui après coupure éventuelle du groupement trialkylsilyle, est cyclisé par chauffage en présence d'un catalyseur approprié, pour conduire à un composé de formule (1/a) cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R2, R3, R6, R7, R8 et R9, sont tels que définis précédemment, qui peut être : # soit soumis à une réaction de réduction pour conduire à un composé de formule (1/b) : cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R2, R3, R6, R7, R8 et R9, sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/a) et (I/b) qui, après chloroformylation de l'azote cyclique, sont soumis à l'action d'une amine de formule (VII) : dans laquelle A est tel que défini dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (I/c) : dans laquelle R2, R3, R6, R7, Rs, R9 et A sont tels que définis précédemment, et R41 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), soit, après protection de l'atome d'azote cyclique, soumis successivement à une réaction d'hydroxyhalogénation et à une réaction d'oxydation en position benzylique, pour conduire à un composé de formule (VIII) dans laquelle R2, R3, R6, R7, R8, R9 sont tels que définis précédemment, Hal représente un atome d'halogène, et P est un groupement protecteur de l'azote cyclique (par exemple un groupement acétyle, trifluoroacétyle, tertbutoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle), qui est soumis à une réaction de substitution nucléophile pour conduire à un composé de formule (IX) : dans laquelle R2, R3, R6, R7, R8, R9 et P sont tels que définis précédemment, et Y représente soit un groupement R40 différent d'un atome d'hydrogène tel que défini dans la formule (I), soit un précurseur de ce groupement, qui, après déprotection de l'azote cyclique, subit une réaction de réduction de la fonction carbonyle, suivie d'une élimination, pour conduire à un composé de formule (X) : dans laquelle R2, R3, R6, R7, R8, R9 et Y sont tels que définis précédemment, composé de formule (X) qui peut, lorsque Y est un précurseur d'un groupement R40 tel que défini précédemment, subir une suite de réactions classiques dans le but de conduire à un composé de formule (I/d) : cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R2, R3, R6, R7, R8, R9 et R40 sont tels que définis précédemment, qui peut être réduit pour conduire à un composé de formule (I/e) : cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R2, R3, R4o, R6, R7, R8 et R9 sont tels que définis précédemment, composés (I/d) et (I/e) qui après chloroformylation de l'azote cyclique, sont soumis à l'action d'une amine de formule (VII) telle que définie précédemment, pour conduire à un composé de formule (I/f) dans laquelle R2, R3, R6, R7, R8, R9 et A sont tels que définis précédemment, R40, différent d'un atome d'hydrogène, a la même signification que dans la formule (I), et R41 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), composés (I/a) à (I/f), formant la totalité des composés de formule (I) et : - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 9- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 10- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 utiles comme agents antioxydants dans le traitement d'affections liées à la sénescence, comme l'athérosclérose ou la cataracte, dans le traitement des troubles cognitifs, dans le traitement des maladies neurodégénératives aiguës telles que l'ischémie cérébrale et l'épilepsie et dans le traitement des maladies neurodégénératives chroniques telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Pick ou les neurodégénérescences des ganglions de la base (maladie de Parkinson, Hungtington).