Brevet FR2796310A1 — publié le 20010119

La présente invention est relative à un nouveau procédé de synthèse et de cristallisation en milieu liquide. Elle a également pour objet un réacteur multifonctionnel de synthèse et de cristallisation en milieu liquide, du type comprenant une zone de réaction chaude et une zone de cristallisation froide, notamment adapté à la mise en oeuvre d'un tel procédé. Elle est encore relative au produit cristallisé susceptible d'être obtenu par la mise en oeuvre de ce réacteur et de ce procédé. Elle a encore pour objet l'utilisation de ce réacteur et de ce procédé pour conduire à des caractéristiques particulières du produit cristallisé. L'invention s'applique tout particulièrement à la synthèse et la cristallisation de produits ayant une solubilité élevée dans le milieu réactionnel à la température de la réaction, notamment dans le domaine de la chimie organique. L'invention trouve une application avantageuse dans la production d'amides, en particulier d'amides pharmaceutiques, obtenus par réaction entre une amine et un acide carboxylique, y compris dérivés d'acide carboxylique. Plus particulièrement, l'invention s'applique à la production de N-acétyl-p-aminophénol (APAP) ou paracétamol. La cristallisation peut se faire suivant différents principes cumulables, notamment: par évaporation, par changement de solvant, en présence d'un promoteur de cristallisation, par le froid. Dans la pratique, synthèse et cristallisation de ce type de produits sont réalisées dans des unités séparées, unité de réaction et unité de cristallisation, et nécessitent alors des moyens de transfert d'une unité à l'autre (notamment canalisations et pompes thermostatées) avec, dans le cas d'une cristallisation par le froid, toutes les difficultés liées au transfert du liquide sensible d'un environnement chaud à un environnement froid, notamment les phénomènes de blindage par cristallisation et agglomération sur les zones froides, pouvant conduire à l'encrustation des moyens de transfert et de l'unité de cristallisation. Différents types de cristalliseurs sont décrits dans Handbook of Industrial Crystallization 1993, Edited by Allan S. Myerson, Published by Butterworth- Heinemann, e.g. p 118-124. Par US-A-3 600 701, on connaît un réacteur multifonctionnel de synthèse et cristallisation comprenant une zone de réaction de petites dimensions et maintenue à température élevée, représentant environ 10 % de la taille du réacteur, et une section de cristallisation de grande dimension et disposée immédiatement au contact de la zone de réaction de manière à permettre au produit de la réaction de s'écouler directement et rapidement de la zone de réaction vers la zone de cristallisation, laquelle est munie d'un dispositif d'agitation. La zone de réaction est munie d'une alimentation tandis que la zone de cristallisation est munie à sa partie inférieure d'un dispositif de soutirage. Ce réacteur est utilisé pour la mise en oeuvre d'une réaction en milieu liquide à température élevée, suivie d'une cristallisation du produit dans la zone de cristallisation qui est maintenue à une température inférieure à la zone de réaction. Cet agencement ne permet pas un déplacement d'équilibre. Il est uniquement basé sur la différence de solubilité à des températures différentes, le volume surdimensionné de la zone de cristallisation permettant d'assurer le refroidissement rapide du produit de réaction par trempe. Ceci a pour conséquence que la réaction est difficilement contrôlable, l'ensemble manque de souplesse de fonctionnement et la conversion est limitée par la thermodynamique de la réaction. La présente invention a pour objectif de proposer un réacteur intégré multifonctionnel et un procédé, en particulier un procédé adapté à la mise en ceuvre d'un tel réacteur, permettant la synthèse et la cristallisation de produits, notamment de produits présentant une solubilité élevée dans le milieu réactionnel à la température de réaction. Un autre objectif de l'invention est de fournir de tels réacteur et procédé permettant de produire avec un rendement élevé, par augmentation de conversion grâce à un déplacement d'équilibre et/ou par augmentation de sélectivité dans le cas de réactions consécutives. Un autre objectif encore est de proposer de tels réacteur et procédé pouvant fonctionner de manière discontinue (batch) ou, de préférence, en continu. Un autre objectif encore de l'invention est de fournir de tels réacteur et procédé permettant de minimiser les phénomènes de blindage pouvant conduire à l'incrustation de la zone de cristallisation. Un autre objectif encore de l'invention est de proposer de tels réacteur et procédé avantageux sur le plan économique, car mettant en oeuvre peu de matériel (pompes, canalisations, etc..), nécessitant moins de calorifugeage ou de traçage et moins d'énergie pour en assurer le fonctionnement. Un autre objectif encore de l'invention est de proposer de tels réacteur et procédé avantageux sur le plan de la sécurité, en raison notamment de la configuration intégrée et de la diminution qui en résulte des risques de fuites et de contaminations. Un autre objectif encore de l'invention est de proposer de tels réacteur et procédé avantageux sur le plan de la sécurité, en évitant les temps d'attente entre les opérations et les transferts de matière d'une unité de réaction à une unité de cristallisation. Un autre objectif encore de l'invention est de proposer de tels réacteur et procédé permettant de respecter dans des conditions favorables les Bonnes Pratiques de Fabrication en vigueur en Europe. Un autre objectif encore de l'invention est de proposer un tel réacteur qui soit de constitution compacte, ne nécessitant pas l'usage de pompes et canalisations entre les différentes zones fonctionnelles, et assurant un avantage sur le plan encombrement et coût de réalisation et d'installation. Un autre objectif encore de l'invention est de proposer de tels procédé et réacteur permettant de maîtriser les caractéristiques du produit final. L'invention a pour premier objet un procédé de synthèse et de cristallisation en milieu liquide, du type comprenant la synthèse à chaud, dans une zone de réaction R chaude, d'un composé qui est à l'état dissous dans le milieu réactionnel à la température de réaction, I'envoi de milieu réactionnel de la zone R vers une zone de cristallisation froide C, et la cristallisation à froid dudit composé dissous. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on assure un refroidissement progressif du milieu réactionnel avant de l'admettre dans la zone de cristallisation, ce refroidissement étant de préférence assuré par échange de chaleur entre milieu réactionnel et jus de cristallisation, dans une zone intermédiaire. On assure un refroidissement progressif du milieu réactionnel qui ne sera admis dans la zone de cristallisation refroidie que lorsque sa température aura été suffisamment abaissée pour diminuer les risques de blindage ou nucléation qui pourraient autrement conduire à une encrustation du cristalliseur. En d'autres termes, ce procédé permet de maîtriser la différence de température entre R et C, différence qui est déterminée par le système réactionnel. Suivant la modalité préférée de l'invention, le refroidissement progressif est uniquement assuré par l'échange de chaleur entre les fluides présents dans le réacteur. Par définition, le fonctionnement est adiabatique. Selon la modalité la plus préférée, on assure un échange de chaleur direct par mélange de jus de cristallisation et de milieu réactionnel, grâce à une recirculation ou recyclage de jus de cristallisation de la zone de cristallisation vers la zone de réaction (on parle de rétro- mélange), tout en maintenant substantiellement les cristaux dans la zone de cristallisation. La cristallisation du produit dans la zone de cristallisation permet de déplacer l'équilibre réactionnel dans la zone de réaction et d'assurer une conversion et une sélectivité élevées. La recirculation est de préférence réalisée de manière à recycler les cristaux les plus fins, encore appelés fines, et à permettre leur resolubilisation lorsqu'ils retrouvent leur température de solubilisation. Cette disposition permet de limiter ou d'éviter l'obtention de fines et donc d'une population de cristaux hétérogène. Comme on le verra plus loin, elle peut permettre de favoriser la croissance et la production de gros cristaux. Le mélange contrôlé entre jus de cristallisation et milieu réactionnel crée le gradient de température recherché. Recirculation et refroidissement progressif sont de préférence assurés par et dans une colonne à plusieurs étages. La progressivité du refroidissement est conçu pour éviter les phénomènes de blindages et peut donc dépendre du système réactionnel, c'est-à-dire de la sensibilité des espèces réactives à des baisses de température. Il convient de noter que cette sensibilité peut varier en fonction de la température initiale et de la concentration. Par exemple, une baisse rapide de 8 C d'une solution d'APAP o saturée à 80 C peut provoquer un phénomène de blindage. La baisse doit être de l'ordre de 25 à 30 C lorsque la solution d'APAP est à 30 C. En conséquence, si les étages de colonne sont de préférence identiques ou équivalents en ce sens qu'ils permettent d'assurer, notamment en liaison avec le rétro-mélange, des baissses de température sensiblement égales, il est toutefois possible d'utiliser des étages conduisant à des baisses de température différentes, en tenant compte des différences de sensibilité au blindage en fonction de la température initiale. A titre indicatif, la progressivité du refroidissement peut être comprise entre 3 et 50 C pour une étage ou par étage. Dans le cas de l'APAP et de systèmes réactionnels équivalents en termes de sensibilité au blindage, on préfère que cette progressivité soit comprise entre 3 et 20 C, notamment entre 4 et 8 C. De préférence, le procédé selon l'invention met en oeuvre un réacteur intégré multifonctionnel. Cette notion de réacteur intégré multifonctionnel sera explicitée ci-après lors de la description du réacteur selon l'invention. Les systèmes réactionnels auxquels ce procédé s'applique sont ceux dans lesquels le produit recherché peut être cristallisé dans le milieu réactionnel par simple abaissement de température. Tout autre composé dissous présent dans le système réactionnel doit avoir une solubilité supérieure à la solubilité du produit recherché, à la température de cristallisation. Les réactions mises en oeuvre peuvent être des réactions de dissociation d'un produit de départ ou des réactions faisant intervenir au moins deux réactifs. A titre d'exemple, ces systèmes peuvent suivre le schéma minimal A + B, C + D, C étant le produit à récupérer par cristallisation. B et D peuvent être liquides et sont alors appelés par définition mélange-solvant, A et C étant des solides dissous à la température de réaction. La cristallisation de C, couplée à la recirculation, déplace l'équilibre, ce qui favorise la conversion de A. Comme on l'a vu plus haut, la solubilité du produit C à cristalliser doit être inférieure à la solubilité de A à la température de cristallisation. Ce procédé peut aussi s'appliquer aux systèmes réactionnels du type minimal A' -- B' --> C' (réactions consécutives) o B' est le produit à récupérer par cristallisation. La cristallisation de B' empêche sa conversion en sousproduit C'. L'invention peut donc s'appliquer à un grand nombre de synthèses industrielles, notamment celles impliquant des espèces organiques, qui ont souvent une solubilité élevée dans le milieu réactionnel. Elle peut notamment s'appliquer dans la production d'amides obtenus par réaction d'acétylation entre une amine et un acide carboxylique (cette notion incluant les dérivés d'acide carboxylique utiles), notamment répondant à la formule suivante: RCOOH, avec R choisi parmi: - de préférence alkyles, notamment en C1-C12, de préférence en C1-C4, - alcényles, notamment en C2C12, - aryles, de préférence mono ou bicycliques, en particulier phényle, - cycloalkyles, notamment en C5-C7, et - aralkyles, notamment en C7-C12, de préférence benzyle. Ces RCOOH sont de préférence ceux miscibles au solvant ou mélange- solvant de la réaction. La température de réaction est de préférence comprise entre 80 et 150 C. Ces réactions sont habituellement conduites avec un excès de RCOOH. L'invention permet en revanche de se rapprocher des, et même de travailler aux, conditions steochiométriques. Les amines peuvent notamment être des amines aromatiques. Il peut s'agir par exemple de la réaction de production de l'APAP (voir exemple 2): p-aminophénol + AcOH = N-acétyl-p-aminophénol + H20. A titre d'exemple, on peut citer aussi les synthèses d'acide acétylsalicylique et d'acide aspartique et leur cristallisation par le froid O \\ O, C - CH3 OH O 0HC- CH3 COOH _O N + O p C H3 C \C-CH \ OH O NH4+ acide fumarique acide aspartique Le procédé selon l'invention peut aussi mettre en oeuvre un catalyseur de la réaction concemée. Pour une réaction d'acétylation (e.g. pour la production d'APAP), on peut utiliser un catalyseur homogène d'acétylation, par exemple acide sulfurique, acide borique ou acide chlorhydrique. Ces réactions peuvent donc mettre en oeuvre un solvant du produit de départ et un solvant du produit final à cristalliser. Le milieu réactionnel comprend alors un mélange de ces solvants, dans la mesure o le milieu de cristallisation doit être identique qualitativement au milieu réactionnel. Suivant des modalités particulières du procédé selon l'invention, on peut alors prévoir, cumulativement ou non: - la distillation du solvant du produit final à cristalliser, e.g. le solvant eau pour l'APAP, dans la zone R; - la réinjection du distillat ou de solvant neuf dans la zone C; le soutirage de liquide depuis la zone C et de préférence la réinjection de ce liquide après filtration, ou de liquide de remplacement, dans la zone R. La présente invention a pour deuxième objet un réacteur intégré multifonctionnel de synthèse et cristallisation en milieu liquide, du type comprenant une zone de réaction R chauffée et destinée à contenir du milieu réactionnel, et une zone de cristallisation refroidie C destinée à contenir du produit cristallisé et du jus de cristallisation, caractérisé en ce que ces deux zones sont raccordées ensemble par une zone intermédiaire agencée de manière d'une part, à pouvoir assurer une circulation principale de milieu réactionnel de la zone R vers la zone C, et d'autre part, comprendre un moyen d'échange de chaleur entre milieu réactionnel et jus de cristallisation conçu pour assurer un gradient de température entre zone R et zone C. Ce réacteur est en particulier apte à mettre en oeuvre le procédé selon l'invention. Par réacteur intégré multifonctionnel selon l'invention, on entend un réacteur formé d'un seul tenant, comprenant les différentes zones, chaque zone étant de préférence fonctionnellement reliée à une autre zone de manière directe. Un tel agencement intégré crée une synergie entre les différentes zones et les réactions dont elles sont le siège. L'utilisation d'un réacteur intégré, de préférence susceptible de travailler en continu, permet d'assurer les différents objectifs, e.g. économiques et de sécurité, énoncés ci-dessus. Suivant la modalité préférée de l'invention, le réacteur comprend des moyens de recirculation de jus de cristallisation à partir de la zone C, vers la zone intermédiaire et la zone R. Cette zone intermédiaire est agencée en zone d'échange de chaleur direct entre liquide chaud de la zone R et liquide froid de la zone C. En d'autres termes, la zone intermédiaire est conçue pour admettre et mélanger ensemble à la fois la circulation principale de liquide de la zone R vers la zone C et une recirculation de liquide provenant de la zone C. Le réacteur peut alors conduire à un déplacement d'équilibre. Si besoin est, on peut en outre munir la zone intermédiaire d'un dispositif de refroidissement, notamment d'un dispositif de refroidissement progressif. Il est toutefois particulièrement préféré de n'y pas recourir et de concevoir cette zone intermédiaire pour fonctionner uniquement sur un échange de chaleur entre les liquides provenant des zones R et C. Par définition on parlera alors de zone d'échange de chaleur adiabatique. La préférence reste à l'échange de chaleur direct par mélange des liquides. Pour assurer ce refroidissement progressif par contact entre les liquides provenant des zones R et C, cette zone intermédiaire peut avantageusement comprendre plusieurs étages de mélange des liquides, ces étages étant de préférence identiques entre eux. Pour leur conception, des indications ont été discutées supra lors de la description du procédé. De préférence, la zone intermédiaire comprend une colonne à plateaux, cette colonne étant de préférence munie de moyens d'agitation, l'ensemble étant notamment agencé de manière à pouvoir assurer le débit principal de R vers C, ainsi qu'un débit de recirculation de C vers R, éventuellement en combinaison avec des moyens d'agitation qui peuvent être et sont de préférence prévus dans les zones R et C comme on le verra plus loin. L'agitation et l'ouverture des plateaux séparant les étages de la colonne sont déterminants pour les débits principal et de recirculation, et pour le rétro- mélange. L'expérience a montré que le débit de recirculation et donc le rétro- mélange augmentent avec l'agitation et l'ouverture des plateaux. L'homme du métier a une grande latitude pour fixer ces paramètres en fonction du but recherché. On notera encore que l'ouverture des plateaux peut consister en de 1 à plusieurs orifices, de préférence avec un orifice central. Le dispositif d'agitation de la zone de cristallisation contribue de préférence au débit de recirculation. Il est de préférence conçu pour bien mettre le solide cristallisé en suspension tout en le maintenant dans la zone de cristallisation. La recirculation peut avoir tendance à entraîner les cristaux les plus fins qui remontent dans la zone intermédiaire o ils peuvent être resolubilisés. On peut alors parler d'un recyclage des fines que l'on peut à volonté favoriser ou limiter en agissant sur le rétro-mélange, e.g. sur les paramètres de l'agitation et l'ouverture des plateaux. En jouant sur ces paramètres, on modifie la granulométrie des cristaux. En règle générale, un accroissement de la recirculation abouti à une augmentation de la taille moyenne des cristaux. Le taux de rétro-mélange sera optimisé en fonction du système réactionnel, e.g. en fonction des températures optimales de réaction et de cristallisation et de la qualité de la production requise. La zone R comporte de préférence un moyen d'alimentation en réactif et la zone C un moyen soutirage de produit cristallisé. Ces moyens d'alimentation et de soutirage peuvent être conçus pour permettre un fonctionnement en continu du réacteur. Ainsi, le moyen de soutirage peut être asservi au moyen d'alimentation, lui-même régulé afin de contrôler la production. Les zones R et C sont de préférence aussi pourvues de moyens d'agitation. Les différents types de moyens d'agitation qui peuvent être utilisés comprennent de préférence: - pour la zone R: moyens d'agitation permettant d'assurer une bonne homogénéisation de l'alimentation dans R; de préférence du type mobile radial; ex: turbine de Rushton; - pour la zone C: moyens d'agitation permettant d'assurer la mise en suspension des cristaux; notamment du type mobile axial (ex: hélice à Il pales profilées) , éventuellement associé à du type radial au voisinage de la liaison avec la zone intermédiaire pour assurer une continuité, et/ou en pied de zone C pour y éviter la formation d'une croûte de cristaux; - pour la zone intermédiaire: moyens d'agitation permettant d'assurer la recirculation; de préférence du type mobiles radiaux; ex: turbines à pales droites; éventuellement associés à des chicanes, contre-pales ou moyens analogues, situés en périphérie par rapport aux moyens d'agitation. De préférence, les zones R, intermédiaire et C sont alignées dans cet ordre suivant un même axe vertical, la zone R étant placée au-dessus. On préfère alors que les moyens d'agitation des zones supérieure, inférieure et intermédiaire soient portés par un même arbre moteur situé sur l'axe vertical. La zone C est munie d'un dispositif de refroidissement, de préférence par fluide, e.g. eau ou huile, et en particulier un dispositif du type serpentin, permettant d'installer la température de cristallisation dans la zone correspondante. A noter alors que le serpentin peut jouer un rôle dans l'agitation en étant placé coaxialement à l'arbre d'agitation. Il peut permettre de favoriser et canaliser les lignes de courant générées par le mobile axial. Suivant une modalité particulièrement avantageuse de l'invention, ce dispositif de refroidissement est agencé de manière à pouvoir être relié à une source de fluide chaud pour un passage périodique de fluide chaud destiné à dissoudre les éventuels germes de cristaux qui pourraient se former au contact du dispositif de refroidissement (phénomène de blindage). Le dispositif de refroidissement peut donc être constitué de deux bains thermostatés, l'un ayant pour consigne de maintenir la zone C à la température de cristallisation, l'autre étant fixé à une température plus élevée, ces deux bains étant reliés à la partie du dispositif située dans la zone C, par exemple le serpentin, par des électrovannes ou des moyens analogues permettant d'admettre successivement le fluide froid et le fluide chaud. Selon une disposition supplémentaire de l'invention, il est possible d'utiliser une zone C munie d'une double enveloppe permettant également la circulation de fluide de refroidissement. De même, dans ce cas de figure, il peut être avantageux de prévoir des moyens permettant le passage périodique de fluide chaud pour éviter la formation de germes de cristaux sur les parois de la zone de C. De manière avantageuse, le dispositif de refroidissement combine un dispositif interne de type serpentin et une double enveloppe, qui sont de préférence reliés de manière à être refroidis et éventuellement chauffés de manière commune. Suivant une modalité particulière de l'invention, une colonne à distiller est raccordée au réacteur. Elle sert à distiller un solvant dans les deux cas suivants: - un solvant, notamment un solvant produit par la réaction, augmente la solubilité du produit à cristalliser; on en élimine par distillation pour favoriser la cristallisation; - le solvant gêne la réaction dans la zone R; si par ailleurs ce solvant diminue la solubilité du produit à cristalliser, on peut le réintroduire en zone C comme on le verra plus loin. Dans le cas de l'APAP, la distillation permet d'augmenter la température dans la zone R et le titre en acide acétique. L'équilibre réactionnel est déplacé vers la production d'APAP car la réaction d'acétylation de l'APAP verra sa vitesse augmenter plus vite, selon la loi d'Arrhénius, que celle d'hydrolyse de l'APAP. Par ailleurs, l'eau étant éliminée du milieu réactionnel par la distillation, I'équilibre sera d'autant plus déplacé vers la formation d'APAP. Globalement, la conversion dans le réacteur augmente. En revanche, I'élimination de solvant dans la zone R doit pouvoir être compensée en un autre point du réacteur. Dans ce cas, on prévoit à cet effet une admission de compensation, débouchant dans la zone C. La compensation peut se faire soit par condensation du distillat et sa reintroduction dans la zone C, soit plus librement avec un courant de solvant neuf, indépendant, ce qui est notamment intéressant lorsque le solvant distillé ou neuf favorise la cristallisation, en abaissant la solubilité du produit à cristalliser. A noter que la distillation sans compensation sera évitée dans un réacteur fonctionnant en discontinu. La zone de cristallisation pourra comporter une alimentation régulée, même en l'absence de colonne à distiller, pour apporter un liquide approprié favorisant la cristallisation, e.g. de l'eau. L'introduction de liquide (de compensation ou non) dans la zone C offre une possibilité supplémentaire particulièrement avantageuse. En effet, en ajustant correctement la température de ce liquide, il est possible de supprimer en tout ou partie le refroidissement de la zone C par le dispositif de refroidissement (par exemple double enveloppe et/ou serpentin). Dans ce cas, on prévoit un dispositif de régulation de la température de ce liquide, raccordé à l'admission. Par ailleurs, si l'on prend l'exemple de l'APAP, un gradient de concentration en acétique va s'établir entre la zone R (très riche) et la zone C (très prauvre). La cristallisation va donc se faire avec une solubilité d'APAP beaucoup plus faible, ce qui permet d'augmenter encore le rendement de cristallisation et donc le rendement en conversion global du réacteur. En aval des moyens de soutirage du produit cristallisé, il est possible de disposer un moyen de filtration pour séparer le liquide du produit cristallisé. On peut aussi prévoir des moyens permettant de réinjecter ce liquide ou un liquide de remplacement, en un point approprié du réacteur, notamment dans la zone R, qui comprend donc alors une admission de ce liquide. L'intérieur du réacteur, en particulier la zone de cristallisation et la zone intermédiaire, y compris les plateaux et les moyens d'agitation, peut être muni d'un revêtement anti-adhérent, e.g. du Teflon . Pour en revenir au procédé selon l'invention, on pourra aussi prévoir l'ajustement des différents paramètres, tels que agitation, débit d'alimentation, débit de recirculation, paramètres géométriques, en fonction du produit final recherché; et toutes autres caractéristiques e. g. distillation, ré-injection, compensations, etc.; comme cela a été décrit ci-avant au regard du réacteur. Lors de la mise en route du procédé et du réacteur en continu, il est préférable de remplir le réacteur avec la composition de départ, de couper alimentations et soutirages, et donc de faire fonctionner le réacteur en batch jusqu'à obtention d'un état d'équilibre thermique (températures requises à la réaction et à la cristallisation). Lorsque celui-ci est atteint, on passe en fonctionnement continu. La présente invention a aussi pour objet les produits cristallisés susceptibles d'être obtenus par la mise en ceuvre du procédé et/ou du réacteur selon l'invention. Ces produits notamment amides d'intérêt pharmaceutique, e.g. APAP, se caractérisent par une population de cristaux agglomérés substantiellement exempte de fines. Ils se caractérisent aussi par une taille moyenne de cristaux supérieure (e.g. de 10 à 60 %) à conditions identiques, à ce qui est habituellement obtenu. L'invention a encore pour objet les compositions, e.g. pharmaceutiques, comprenant un ou plusieurs produits tels qu'obtenus suivant l'invention. La présente invention va être maintenant décrite à l'aide de modes de réalisation pris à titre d'exemples non limitatifs et se référant au dessin annexé dans lequel: - la figure 1 est une représentation schématique en coupe transversale médiane d'un réacteur multi-fonctionnel; - la figure 2 est un graphe montrant l'évolution au cours du temps du taux de solide au cristalliseur, en batch; - la figure 3 est un graphe montrant l'évolution au cours du temps du diamètre moyen en masse des cristaux, en batch; - la figure 4 est un graphe montrant le taux de conversion en fonction du débit d'alimentation. Exemple 1 - Description d'un réacteur multifonctionnel conforme à l'invention (voir figqure 1): Le réacteur comporte tout d'abord une zone de réaction 1 comportant une double enveloppe 2 raccordée à des canalisations d'admission et d'évacuation de fluide de chauffage, symbolisées par les flèches 3, respectivement 3'. La zone de réaction est également munie d'une alimentation en réactif, symbolisée par la flèche 4. A sa partie basse, la zone de réaction est structurellement et fonctionnellement raccordée à une colonne 5, qui comprend des plateaux 6, présentant chacun une ouverture centrale 7, et deux plateaux d'extrémité 8, pourvus chacun de trois orifices périphériques 9, définissant une surface de passage égale à celle procurée par chaque ouverture centrale 7. A sa partie inférieure, cette colonne est elle-même structurellement et fonctionnellement raccordée à une zone de cristallisation 10, munie d'une double enveloppe 11 et d'un serpentin qui, pour des raisons de clarté, n'a pas été représenté. On notera que la double enveloppe et le serpentin sont raccordés ensemble et sont reliés à une admission et à une évacuation de fluide de refroidissement, symbolisés par les flèches 12, respectivement 13. Enfin, la zone de cristallisation est munie à sa partie inférieure d'une vanne 14 de soutirage du produit cristallisé. Le réacteur comporte en outre un arbre 15, relié à un dispositif de rotation dont on peut faire varier la vitesse de rotation, cet arbre pénétrant dans le réacteur par la partie supérieure de la zone de réaction et s'étendant coaxialement à travers la zone de réaction 1, la colonne 5 et dans une partie substantielle de la zone de cristallisation 10. Les plateaux 8 ont un perçage central servant de palier à cet arbre. L'arbre 15 porte, de manière à pouvoir les entraîner en rotation, des moyens d'agitation. Le réacteur comporte ainsi un mobile d'agitation radial 16 placé à mi-hauteur, et, régulièrement espacées sur son pourtour interne, quatre contre-pales verticales 17; chaque étage de la colonne comporte un mobile d'agitation radial 18; les plateaux sont séparés entre eux par trois entretoises, non représentées, qui interagissent avec les mobiles à la façon de contre-pales; et la zone de cristallisation comporte deux mobiles radiaux 19 et 20, en tête et en pied de zone, ces mobiles étant de même type que les mobiles 18, et un mobile axial 21, placé à mi-hauteur; quatre contre-pales 22 sont disposées verticalement sur le pourtour interne de la zone, en étant régulièrement espacées. Si le réacteur est destiné à être utilisé en continu, on prévoit de préférence dans la zone de réaction un flotteur placé à la surface du liquide et qui permet, lorsqu'il passe à un niveau prédéterminé, le déclenchement périodique de la vanne 14. La double enveloppe 11 et le serpentin de la zone de cristallisation sont raccordés à des bains d'eau thermostatés, l'un de ces bains étant régulé à une température de cristallisation, par exemple 30 C et le deuxième bain étant maintenu à une température d'environ 80 C. L'ensemble est muni d'électrovannes de façon à permettre l'admission soit de fluide froid, soit de fluide chaud, étant entendu que l'admission de fluide chaud est réalisée de manière intermittente et sur une courte durée afin de dissoudre les germes de cristaux qui pourraient se former sur les parois d'échange de chaleur (serpentin et double enveloppe), sans perturber sensiblement la température dans la zone 10. Les colonnes multi-étages ont été modélisées, e.g. par H.F. HAUG, AIChE Journal, mai 1971, Vol. 17, n 3, p 585-589; F correspond au débit principal traversant la colonne, f le débit de rétro-mélange, N la vitesse d'agitation (Hz), T le diamètre de la colonne, H la hauteur d'un étage, D le diamètre de l'agitateur, a la surface d'ouverture des plateaux, A la surface des plateaux, E est un facteur de correction lié au mobile d'agitation. Il lui a été donné arbitrairement une valeur de 0, 1 pour une turbine à six pales du type Rushton-Oldshue. Pour d'autres configurations, E est le rapport du nombre de puissance des mobiles d'agitation choisi sur celui de cette turbine à six pales. Pour des turbines ayant plus ou moins de six pales, le nombre de puissance est, par approximation, proportionnel à la racine carré du nombre de pales. F u= A Le débit de rétro-mélange f dépend de la vitesse d'agitation N et des dimensions géométriques de l'appareil et peut être représenté par les équations suivantes, (1) pour un fonctionnement continu et (2) pour un fonctionnement discontinu f ND D2a o, 1,24 T 2 = 0,0098 -(1) f = 0,27aND F 9 u THA f = 0,027aND HI (2) Par ailleurs, si l'on considère qu'il n'y a pas d'échange de chaleur à travers les parois de la colonne et que les transferts de chaleur par conduction entre les étages sont négligeables par rapport aux échanges de chaleur par mélange direct des fluides, la température d'un étage n peut être exprimée, par rapport aux étages n + 1 (étage suivant en dessous) et n - 1 (étage précédent au-dessus), par la formule (3): T (F + f)Tn -1 + fTn+ 1 F + 2f(3) Ces données théoriques permettent à l'homme du métier de mettre au point la colonne dont il a besoin en fonction du système réactionnel. Exemple 2: Mise en oeuvre du réacteur multifonctionnel de l'exemple 1 2 1. Réaction mise en oeuvre: Synthèse du N-acétyl-p-aminophénol (APAP) par acétylation du p- aminophénol (PAP): OH OH OH j -+ CH3 -C HO -± OH NH2 NH - C - CH3 II O Il s'agit d'une réaction équilibrée entre acétylation de PAP et hydrolyse de l'APAP. La réaction d'acétylation a lieu aux alentours de 100 C. Le solvant est le mélange eau + acide acétique. 2 - 2. Caractéristiques du réacteur: Le réacteur a été réalisé suivant le principe de la figure 1, avec les caractéristiques suivantes: - zone de réaction 1: e volume 2,5 I * diamètre 150 mm * mobile d'agitation: turbine de Rushton 75 mm de diamètre 4 contre-pales de 15 mm (= 10 % du diamètre de la zone) - colonne 5:. 10 étages de 0,1 1 (9 plateaux + 2 plateaux d'extrémité) diamètre 60 mm plateaux 10 % d'ouverture hauteur de chaque étage: 30 mm * mobiles d'agitation: turbines à pales droites de 40 mm de diamètre. - zone de cristallisation 10: volume 1,25 I diamètre 100 mm À mobiles d'agitation: + hélice à pales profilées de 60 mm de diamètre (ref 21) + 2 turbines à pales droites de 40 mm de diamètre (ref 19 et 20). 4 contre-pales de 10 mm (= 10 % du diamètre de la zone). 2 - 3. Protocole opératoire: Etape 1: réalisation du mélange d'alimentation: Dans une cuve de 40 I, agitée et chauffée à 65 C par un serpentin métallique, on introduit un mélange AcOH + eau à 40 % en poids d'AcOH. Lorsque ce mélange de liquides a atteint la température de 65 C, on introduit du PAP et de l'APAP solides qui s'y dissolvent au bout d'un certain temps. La composition (% en poids) de ce mélange est la suivante: - PAP 12% - APAP 11 % - AcOH 32 % - Eau 45 %. La présence d'APAP dans le mélange d'alimentation n'est pas indispensable, mais permet d'atteindre plus rapidement un régime de fonctionnement stable. Donc, de manière générale, le mélange d'alimentation peut aussi ne pas comprendre d'APAP, ou en comprendre seulement au démarrage s'il s'agit d'un fonctionnement en continu. On a mené en parallèle une expérience en discontinu (batch), et en continu avec une quantité suffisante de mélange d'alimentation pour remplir le réacteur et assurer un débit donné pendant 12 heures. Etape 2: Déroulement de l'expérience: A l'aide d'une pompe, on remplit le réacteur (zone de réaction 1, colonne 5 et zone de cristallisation 10) avec le mélange d'alimentation, I'agitation étant mise en route dans le réacteur. Dans le même temps, le réacteur est mis à température de fonctionnement, à savoir une température de consigne de 100 C pour la zone de réaction 1 et une température de consigne de 30 C pour la zone de cristallisation 10. Une fois le réacteur remplit, on arrête la pompe, puis l'on attend que le système se stabilise en température. Régulation de température et agitation sont maintenus. En continu, afin d'éviter le blindage sur les parois lors du déclenchement de la cristallisation par nucléation, on amorce la cristallisation par l'injection dans la zone de cristallisation d'une suspension d'APAP solide dans un mélange AcOH + eau identique à celui du mélange d'alimentation. Cette injection est réalisée avant que ne soit atteinte la température de cristallisation. Dans le cas d'un fonctionnement batch, on laisse le système évoluer sans alimentation. Dans le cas d'un fonctionnement continu, dès que la température s'est stabilisée, on redémarre la pompe pour alimenter le pilote en mélange, cette alimentation se faisant au niveau de la zone de réaction, et l'on soutire à partir de la zone de cristallisation la suspension liquide + solide cristallisé. Un régime permanent est obtenu lorsque les analyses révèlent que les concentrations et le taux de solide cristallisé n'évoluent plus. 2- 4: Résultats: L'équilibre thermique a pu être maintenu tout au long du processus, soit 100 C environ en zone de réaction et 30 C environ en zone de cristallisation. Il n'a pas été constaté de blindage, sauf une légère couche sur le serpentin, mais qui s'est stabilisée. 2 - 4 - 1 En batch: (vitesse d'agitation 200 tr/min) Deux expériences référencées 1 et 1 bis ont été réalisées, qui ont démontré la reproductibilité. Les tableaux ci-dessous et la figure 2 montrent l'évolution du taux de solide au cristalliseur, mesuré par prélèvement d'une petite quantité de la suspension dans la zone de cristallisation. masse cristaux Xs = taux de solide = masse cristaux + liquide Expérience 1: Temps (min) Xs (%p/p) 0,0% 72 1,3 % 143 3,6 % 216 6,3 % 338 10,7 % 437 15,8 % 492 15,7 % Expérience 1 bis: Temps (min) Xs (%p/p) 0 0,0% 56 1,0 % 141 4,0 % 221 6,7 % 339 11,0 % 450 14,9 % 536 17,1 % Les tableaux ci-dessous et la figure 3 montrent l'évolution de la taille des cristaux. D =diamètre moyen des cristaux par rapport à la distribution volumique de l'échantillon de cristaux; mesure par granulométrie à diffraction laser, modèle Mastersizer S banc long-MAM 5005, de Malvern Instruments Ltd. Expérience 1: Temps (min) D[4,3] (pm) 143 487 216 649 338 793 437 827 492 856 Expérience 1 bis: Temps (min) D[4,3] (pm) 56 271 141 493 221 636 339 786 450 847 536 867 L'évolution au court du temps des paramètres a été cohérent: augmentation de la taille moyenne des cristaux en zone 10 - augmentation du taux de solide en zone 1. - diminution de la concentration en para-aminophénol en zone 1. - augmentation de la synthèse d'APAP en zone 1 en début de cycle, puis diminution suite à sa consommation par cristallisation. 2 - 4 - 2 Encontinu: a) Gradient de température dans le réacteur: L'expérience a été menée dans les conditions suivantes: - vitesse d'agitation 200 tr/min - débit d'alimentation 1 1 g/min. Mesure des températures sur la paroi extérieure, de la colonne (5) à l'aide d'un thermocouple: Zone T (OC) Réacteur 100 (consigne) Etages de la Non mesuré Colone: 1 2 85 3 78 *4 72 67 6 61 7 55 8 44 9 38 Non mesuré Cristalliseur 30 (consigne) On constate une variation de température de 6 C environ par étage. b) Influence de la variation de la vitesse d'agitation sur la granulométrie: - débit d'alimentation constant: 15 g/min - régime permanent atteint en 10 h environ. Vitesse (tr/min) Taille moyenne des cristaux (pm) 250 730 280 760 320 860 (méthode de mesure: granulométrie à diffraction laser- voir supra) c) Influence du débit d'alimentation sur la granulométrie (vitesse d'agitation constante: 200 tr/min) Débit d'alimentation (g/min) Taille moyenne des cristaux (pm) 850 11 760 d) déplacement d'équilibre: Composition d'alimentation PAP 15% P/P AcOH/PAP = 1,2 (rapport molaire) Le reste: eau. On a suivi le taux de conversion Xrc du PAP en fonction du débit d'alimentation. En comparant au taux de conversion maximum théorique calculé à partir de la constante d'équilibre thermodynamique de la réaction dans les mêmes conditions (ligne horizontale sur la figure 4), on a pu déterminer le seuil de dépassement à F = 67 ml/h. 2 - 4 - 3 Comparatif La taille moyenne des cristaux d'APAP obtenus suivant l'invention a été comparée à ce qu'il est possible d'obtenir en mettant en oeuvre un cristalliseur classique. Ce cristalliseur classique est constitué d'une cuve de 1 I refroidie (diamètre et hauteur 100 mm), hélice à pales profilées identique à celle de la zone de cristallisation 10 dans le réacteur selon l'invention, placée au tiers de la hauteur et dans la partie basse de la cuve, et de 4 contre-pales de 10 mm. io Pour des conditions identiques d'alimentation, avec un débit de 15 g/min, on a obtenu: D [4,3] pm Cristalliseur classique 300 tr/min 593 Réacteur selon l'invention 250 tr/min 737 Réacteur selon l'invention 320 tr/min 864 Il doit être bien compris que l'inventon définie par les revendications annexées n'est pas limitée aux modes de réalisation particuliers indiqués dans la description ci-dessus, mais en englobe les variantes qui ne sortent ni du cadre ni de l'esprit de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Procédé de synthèse et cristallisation en milieu liquide, comprenant la synthèse, dans une zone de réaction chaude, d'un composé à l'état dissous dans le milieu réactionnel à la température de réaction, I'envoi de milieu réactionnel de la zone de réaction vers une zone de cristallisation froide, et la cristallisation dudit composé dissous, caractérisé en ce que, avant de l'admettre dans la zone de cristallisation, I'on assure un refroidissement progressif du milieu réactionnel par échange de chaleur avec du jus de cristallisation provenant de la zone correspondante, dans une zone intermédiaire d'échange de chaleur. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on assure une recirculation de jus de cristallisation de la zone de cristallisation vers la zone de réaction, dans la zone intermédiaire et en ce que le refroidissement progressif du milieu réactionnel est assuré par mélange de milieu réactionnel provenant de la zone de réaction et de jus de cristallisation, dans cette zone intermédiaire d'échange de chaleur. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on assure un mélange de milieu réactionnel et de jus de cristallisation dans une zone intermédiaire formée d'une colonne à plusieurs étages. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on assure un refroidissement sensiblement identique à chaque étage. 5. Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que la recirculation assure en même temps l'entraînement de fines dans la zone intermédiaire et une dissolution d'une partie au moins de ces fines. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on distille du solvant à partir de la zone de réaction. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on apporte, de manière régulée dans la zone de cristallisation, un liquide favorisant la cristallisation. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on ajuste la température de ce liquide de manière à assurer en tout ou partie le refroidissement de la zone de cristallisation. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on conduit la synthèse et la cristallisation en continu, moyennant une alimentation en réactifs et un soutirage du produit cristallisé. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il met en oeuvre un réacteur intégré multifonctionnel. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, appliqué à la production d'amides obtenus par réaction entre une amine, de préférence amine aromatique, et un acide carboxylique. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il met en oeuvre l'une des réactions suivantes: (i) OH OH a\OH OH3+ CHC H + OH NH2 NH - C - CH3 II O (2i) O 0, C - CH3 OH O COOH C- CH3 COOH O 0 + OCH3-C \C - CH3 \OH OH (3i) H2N COOH COy H2NCOOH COOH / /2 H4+ + 1/2//J -// COO' NH4+HOOC COOH OOC NH4+ 13. Réacteur intégré multifonctionnel de synthèse et cristallisation en milieu liquide, comprenant une zone de réaction (1) chauffée et destinée à contenir du milieu réactionnel, et une zone de cristallisation (10) refroidie destinée à contenir du jus de cristallisation, caractérisé en ce que ces deux zones (1,10) sont raccordées ensemble par une zone intermédiaire (5) agencée de manière d'une part, à pouvoir assurer une circulation principale de milieu réactionnel de la zone (1) vers la zone (10), et d'autre part, un gradient de température entre zone (1) et zone (10). 14. Réacteur selon la revendication 13, caractérisé en ce que le réacteur comprend des moyens de recirculation de jus de cristallisation de la zone (10) vers la zone intermédiaire (5), de manière à y assurer un mélange entre jus de cristallisation et milieu réactionnel. 15. Réacteur selon la revendication 14, caractérisé en ce que la zone intermédiaire (5) comprend plusieurs étages de mélange. 16. Réacteur selon la revendication 15, caractérisé en ce que les étages sont conçus pour assurer des baisses de température sensiblement équivalentes. 17. Réacteur selon la revendication 15 ou 16, caractérisé en ce que la zone intermédiaire (5) comprend une colonne à plateaux, les plateaux (6) comprenant un ou plusieurs orifices (7). 18. Réacteur selon l'une quelconque des revendications 15 à 17, caractérisé en ce que des moyens d'agitation (18) sont placés dans chaque étage ou entre les plateaux (6). 19. Réacteur selon l'une quelconque des revendications 13 à 18, caractérisé en ce que la zone de réaction (1), la zone de cristallisation (10) et la zone intermédiaire (5) sont munies de moyens d'agitation (16, 17, 18, 19, 20). 20. Réacteur selon l'une quelconque des revendications 13 à 19, caractérisé en ce que la zone de cristallisation (10) comporte une alimentation régulée conçue pour l'admission de liquide. 21. Réacteur selon l'une quelconque des revendications 13 à 20, caractérisé en ce que la zone de réaction (1) est raccordée à un dispositif de distillation. 22. Réacteur selon l'une quelconque des revendications 13 à 21, caractérisé en ce que la zone de réaction (1) comporte un moyen d'alimentation (4) en réactifs et en ce que la zone de cristallisation (10) comporte un moyen de soutirage (14) de produit cristallisé. 23. Réacteur selon l'une quelconque des revendications 13 à 22, caractérisé en ce que les zones de réaction (1), intermédiaire (5) et de cristallisation (10) sont alignées dans cet ordre suivant un même axe vertical, la zone de réaction (1) étant placée en position supérieure. 24. Réacteur selon les revendications 19 et 23, caractérisé en ce que les moyens d'agitation de ces zones (1,5,10) sont portés par un même arbre moteur (15) situé sur l'axe vertical.