Brevet FR2788516A1 — publié le 20000721

L'invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de polymère de méthylidène malonate. La préparation de monomères de méthylidène malonate est décrite dans le brevet EP 0 283 364. La préparation de nanoparticules constituées d'un polymère de méthylidène malonate par polymérisation anionique en émulsion est décrite notamment dans F. Lescure et al., Pharm. Res., 1994, il, 1270-1276. Un autre procédé de préparation de nanoparticules à base de polymère de méthylidène malonate dans lequel le monomère est solubilisé dans une phase organique aprotique miscible à l'eau formant avec le milieu aqueux de polymérisation un mélange non solvant du polymère formé, fait l'objet de la demande W098/18455. Lesdites nanoparticules sont notamment utiles dans le domaine pharmaceutique comme vecteurs particulaires destinés au transport de molécules biologiquement actives. On a maintenant trouvé un nouveau procédé d'obtention de polymère de méthylidène malonate permettant l'obtention du polymère sans préparation et isolement préalable du monomère, aisément réalisables à l'échelle industrielle. Ce procédé consiste à faire réagir dans l'éthanol du 1-(2-éthoxy-2oxoéthyl) 3-éthylmalonate ou l'un de ses dérivés avec du formaldéhyde en présence de diméthylamine. De manière avantageuse, on a observé que ce procédé permettait l'obtention du polymère sans entraîner de réaction secondaire impliquant les chaînes alkyles secondaires qui auraient pu conduire à la dégradation de la partie ester d'ester. Avantageusement, la réaction est réalisée à une température comprise entre 0 C et 80 C, de préférence entre 0 C et 40 C. On utilisera de préférence 7 à 49 équivalents de diméthylamine et de formaldéhyde pour un équivalent de composé de formule (II). L'obtention du 1-(2-éthoxy-2-oxoéthyl)3-éthylmalonate à partir de l'éthylmalonate de potassium est décrite dans A.C. Campbell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985,1567. L'invention concerne donc un procédé de préparation de polymère de méthylidène malonate de formule (I) dans laquelle - R représente un groupe C 1-C6 alkyle ou un groupe (CH2)m-COOR3 dans lequel m est un nombre compris entre 1 et 5 ; - R2 représente un groupe CI-C6 alkyle ; - R3 représente un groupe CI-C6 alkyle ; - m est un nombre compris entre 1 et 5 ; - n est un nombre entier compris entre 0 et 10, de préférence entre 0 et 5 ; caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle R1et R2 sont tels que définis ci-dessus avec du formaldéhyde en présence de diméthylamine, dans l'éthanol. Dans un aspect avantageux, l'invention concerne un procédé de préparation de composés de formule (I) dans laquelle RI = R2 = éthyle, m = 1, et n = 0 à 5, de préférence 0,1 ou 2. L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (II) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un composé de formule (I) tel que défini plus haut. Avantageusement, on utilisera ledit composé de formule (II) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un composé de formule (I)) dans laquelle RI = R2 = éthyle, m = 1 et n = 0,1 ou 2. L'invention est illustrée de manière non limitative par l'exemple suivant : Exemple 1 : Composé de formule (I) dans laquelle R1= R2 = éthyle et m = 1. 2 g de 1-(2-éthoxy-2-oxoéthyl)3-éthylmalonate (9. 16 mmol) sont dissous dans 20 ml d'éthanol puis on additionne à cette solution à l'aide d'une seringue de la diméthylamine à 40 % en solution dans l'eau (7. 5 équivalents, 230 ul) et du formaldéhyde 37 % en solution dans l'eau (7.5 équivalents, 127 l). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation et sous Argon à 40 C pendant 18 h. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le résidu est repris avec 25 ml d'eau puis on réalise une extraction avec CH2CI2 (3 fois 25 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée au Büchi pour conduire au composé attendu de formule (I) dans laquelle R1 = R2 = éthyle et m = 1 à raison de 40 % de composé dans lequel n = 1 et 60 % de composé dans lequel n = 0, sous la forme d'un sirop blanchâtre avec un rendement de 40 %. Les données du spectre RMN enregistrées dans le DMSO-d6 à 250 MHz sont les suivantes : 1,10-1,32 ppm : multiplet CH3, 4,05 - 4,25 ppm : multiplet CH2-éthyle, 4,68 - 4,80 ppm : multiplet CH2-méthoxy. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de polymère de méthylidène malonate de formule (I) dans laquelle - R1 représente un groupe C1-C6 alkyle ou un groupe (CH2)m-COOR3 dans lequel m est un nombre compris entre 1 et 5 ; - R2 représente un groupe C1-C6 alkyle ; - R3 représente un groupe C1-C6 alkyle ; - m est un nombre compris entre 1 et 5 ; - n est un nombre entier compris entre 0 et 10, de préférence entre 0 et 5 ; caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle RI et R2 sont tels que définis ci-dessus avec du formaldéhyde en présence de diméthylamine, dans l'éthanol. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température comprise entre 0 C et 80 C, de préférence entre 0 C et 40 C. 3. Procédé selon les revendications 1 ou 2, caractérisées en ce qu'on utilise 7 à 49 équivalents de diméthylamine et de formaldéhyde pour un équivalent de composé de formule (II). 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R1 = R2 = éthyle, m = 1 et n = 0 à 5. 5. Procédé selon la revendication 4, pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle RI = R2 = éthyle, m = 1 et n = 0,1 ou 2. 6. Utilisation d'un composé de formule (II) dans laquelle RI et R2 sont tels que définis pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle - R1représente un groupe C1-C6 alkyle ou un groupe (CH2)m-COOR, dans lequel m est un nombre compris entre 1 et 5 ; - R2 représente un groupe C1-C6 alkyle ; - R3 représente un groupe C1-C6 alkyle ; - m est un nombre compris entre 1 et 5 ; - n est un nombre entier compris entre 0 et 10, de préférence entre 0 et 5. 7. Utilisation selon la revendication 6 pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R1= R2 = éthyle, m = 1 et n = 0 à 5. 8. Utilisation selon la revendication 7 pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R1= R2 = éthyle, m = 1 et n = 0,1 ou 2.