Brevet FR2793491A1 — publié le 20001117

La présente invention a pour objet un procédé de synthèse stéréospécifique par oxydation allylique de composés allyliques, en particulier un procédé de synthèse stéréospécifique de la 3à,7[alpha]-déhydroxyandrost-5-ène-17-one ou 7a-hydroxydéhydroépiandrostérone (7a-hydroxy DHEA ou 7a-OH DHEA). L'oxydation allylique est une réaction organique fondamentale d'un grand intérêt en chimie médicinale. Cette oxydation consiste à remplacer l'hydrogène d'un composé allylique par un atome d'oxygène ou par un groupe contenant un atome d'oxygène. De nombreux procédés d'oxydation allylique ont été décrits, mais les rendements sont en général très faibles ou les procédés utilisés sont longs et coûteux, donc industriellement inapplicables, en particulier lorsqu'on veut otbenir des composé stéréochimiquement purs. En conséquence il existe toujours une nécessité de mettre au point un procédé simple, efficace, peu coûteux et industriellement applicable qui permettent d'obtenir des composés stéréochimiquement purs par oxydation allylique. Les composés allyliques sont des composés qui comprennent la structure -CH=CH-CH2-. Parmi ces composés on trouve des composés vinyliques aliphatiques, des composés aromatiques benzyliques des isoprénoïdes et des stéroïdes. L'utilisation d'hormones stéroïdes naturelles à des fins médicales est largement répandue, compte tenu de leurs nombreux effets physiologiques. Cependant leur utilisation se heurte principalement à un obstacle, à savoir que les quantités isolables sont faibles. Ainsi dans la famille des androstanes, la 7a-hydroxy DHEA qui est un métabolite naturel de la déhydroépiandrostérone (DHEA) présente des propriétés pharmacologiques intéressantes ; elle est revendiquée pour le traitement de la maladie de Alzheimer (WO 94/03176), comme stimulateur de l'immunité (WO 93/20696, WO 94/03176, WO 94/08588, WO 96/35428), comme agent anti-glucocorticoïde (WO 94/08588) et pour le traitement de l'obésité (WO 92/03925). Cependant dans l'organisme, le stéréoisomère le plus largement distribué est la 7ss-hydroxy DHEA qui est l'isomère thermodynamiquement le plus stable, alors que du point de vue biologique c'est le composé le moins intéressant. Plusieurs procédés de synthèse basés sur l'oxydation allylique de l'acétate de déhydroépiandrostérone (AcDHEA) ont été utilisés pour préparer la 7a-hydroxy DHEA stéréochimiquement pure. Ainsi L. Starka (Coll. Czech. Chem. Comm., (1961), 26, p 2452) a développé une méthode de synthèse qui repose sur l'oxydation allylique de l'AcDHEA en milieu acétique, en présence de bromure cuivreux comme catalyseur et de tert-butylperbenzoate comme oxydant ; parmi une dizaine de produits, on trouve le 3,7-diacétate de déhydroépiandrostérone sous forme d'un mélange des isomères 7a- et 713-acétate ; après purification par chromatographie, on obtient les diacétates 7a- et 7ss- isomériquement purs. L'hydrolyse de l'isomère 7a-acétate dans le méthanol en présence de potasse conduit à la formation de 7a-OH DHEA. Ce procédé est long et de très faible rendement. Cette synthèse a été reprise par P. Morand et al. (Steroids (1973), 21, n 1, p 65) sans plus de succès. En utilisant comme oxydant le tétraacétate de plomb, M. Stefanovic et al. (Hel. Chim. Acta (1970), 53, fasc.7 n 222, p 1895) ont développé une méthode non stéréospécifique qui conduit à un mélange d'isomères 7a- et 78-acétate dans une proportion de 2 :3 faveur de l'isomère 78-acétate, avec un rendement de l'ordre de 20%. Une nouvelle approche de la synthèse de la 7a-OH DHEA a été envisagée par Cambie R. et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1975), 1, p 323) ; cette synthèse, basée sur l'époxydation de la 3a-5-cyclo- 5a-androst-6-ène-17-one, conduit en deux étapes à un mélange de cinq produits dont la 7a-OH DHEA isomériquement pure. Ce composé ne peut être isolé qu'après de nombreuses chromatographies et le rendement global de ce procédé est très faible. Plus récemment P. Marwah et al. (Steroids (1996), 61, p 453) ont développé une nouvelle voie de synthèse de la 7a-OH DHEA par oxydation allylique de l'AcDHEA en présence d'air ; la 7a-OH DHEA est obtenue par réduction à -78 C du dérivé cétonique intermédiaire correspondant. Cette méthode lourde à mettre en oeuvre permet d'obtenir la 7a-OH DHEA contaminée par moins de 10% de 7ss-OH DHEA ; cependant les auteurs réalisent une étape de purification supplémentaire par chromatographie avant d'utiliser la 7a-OH DHEA. Finalement H. Lardy et al. (Steroids (1998), 6, p 158) décrivent un procédé de bromation allylique de l'AcDHEA qui conduit au mélange de 7aet 7ss-bromo DHEA, ladite bromation étant suivie d'une isomérisation sélective en faveur de l'isomère 7a-bromo DHEA qui est ensuite hydroxylée en 7a-OH DHEA par de l'acétate d'argent. Ce procédé permet d'obtenir la 7a-OH DHEA avec un rendement de l'ordre de 50 à 80% par rapport à l'AcDHEA de départ mais est coûteux à mettre en oeuvre du fait de l'utilisation de l'acétate d'argent. Enfin le Brevet US 5,869,709 décrit un procédé d'oxydation allylique, applicable aux stéroïdes, utilisant une combinaison d'un périodate de métal alcalin (par exemple le périodate de sodium) avec un hydroperoxyde (par exemple le butyl hydroperoxyde). Ce procédé est réalisé à la température ambiante, éventuellement dans un solvant pur comme par exemple le tert-butanol ou dans un mélange solvant/eau et permet d'obtenir les produits attendus en particulier la 7-oxo-DHEA avec un rendement de l' ordre de 50 à 60%. Toutefois les produits obtenus sont toujours des mélanges de stéréoisomères. Les auteurs eux-mêmes ont mis au point un procédé dérivé du procédé décrit par L. Starka, en remplaçant l'acide acétique par l'acide benzoïque dans le tétrahydrofurane. Le procédé a permis d'obtenir un mélange de 7a- et de 713-benzoate et une grande quantité de sous-produits qui n'ont pas permis une purification satisfaisante des isomères purs. Ainsi, aucune des méthodes de synthèse qui sont utilisées à l'heure actuelle ne permet d'isoler la 7a-OH DHEA stéréospécifiquement pure à 100%. La présente invention s'est par conséquent fixée pour but la mise au point d'un procédé d'oxydation allylique qui permette d'obtenir des composés stéréospécifiquement purs à 100% et qui soit simple, rapide et reproductible et présente en plus l'avantage d'être compatible avec les impératifs industriels. La présente invention s'est en particulier fixée pour but l'obtention de la 7a-OH DHEA stéréospécifiquement pure à 100%. Ce but est atteint selon la présente invention par un procédé de synthèse stéréospécifique par oxydation allylique d'un dérivé allylique, procédé caractérisé en ce qu'on met en contact le dérivé allylique avec un catalyseur à base de cuivre ou de sélénium et un oxydant de formule R-C(0)00-R' dans laquelle R et R' sont chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe (Cl-C4)alkyle ramifié ou un groupe aryle, ledit groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène et les groupes hydroxy, CH2-(CH2)nOH où n est égal à 0,1, 2 ou 3 et amine, dans un solvant organique, dans des conditions qui permettent l'oxydation allylique. Les Inventeurs ont en effet découvert de manière surprenante que l'introduction d'un groupement RCOO-, dans lequel R est tel que défini précédemment, à la place de l'hydrogène allylique permet d'obtenir dès la première étape un ester, sous forme d'isomère a stéréospécifiquement pur à 100% dont l'hydrolyse conduit à la formation du composé hydroxylé correspondant. En effet l'encombrement stérique du groupement que l'on introduit s'oppose à l'effet thermodynamique responsable de la formation du mélange d'isomères. Selon un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, le composé allylique est avantageusement choisi parmi les stéroïdes, en particulier parmi les androstanes. Selon un mode de mise en oeuvre encore plus préféré, le composé allylique est l'AcDHEA. Selon un mode de mise en oeuvre préféré du procédé conforme à l'invention, le catalyseur à base de cuivre est choisi dans le groupe constitué par le bromure cuivreux (CuBr), le chlorure cuivreux (CuCl), le benzoate de cuivre [Cu 4 (Obz) 4 ] et le complexe oxyde cuivreux (Cu2O)/acide benzoïque/alumine. Selon une disposition préférée de ce mode de mise en oeuvre, l'oxydant est le tert-butylperbenzoate. Selon une autre disposition préférée l'oxydation est réalisée dans un solvant choisi dans le groupe constitué par le tert-butanol, le dichlorométhane, le tétrahydrofurane (THF) et le dioxane. A la fin de la réaction, lorsque l'oxydation est terminée, le dérivé allylique oxydé peut être isolé par toute technique connue de l'homme du métier comme la dilution, la filtration, la recristallisation et/ou la chromatographie. Conformément à l'invention, ce procédé peut être appliqué dans des conditions classiques de synthèse, mais peut également être mis en oeuvre sur un support solide sur lequel est greffé le produit de départ, comme par exemple le polyéthylène glycol ou la résine de Merrifield, ou sur un support solide sur lequel est adsorbé le catalyseur, comme par exemple la bentonite, la montmorillonite ou l'alumine. Le procédé peut être appliqué en présence ou en l'absence de solvant, dans des conditions classiques ou après que les composés soient activés par micro-ondes dans des conditions classiques connues de l'homme du métier. Selon un mode avantageux de mise en oeuvre de l'invention, les composés obtenus par le procédé selon l'invention sont dérivés par des réactifs de Girard dans des conditions classiques connues de l'homme du métier pour donner des produits totalement solubles. Le procédé conforme à l'invention permet, par rapport aux procédés de préparation de la 7a-OH DHEA connus dans l'état de la technique antérieur, d'obtenir facilement et à faible coût, de la 7a-OH DHEA stéréospécifiquement pure à 100%. Il présente donc un grand intérêt pour la production à l'échelle industrielle de la 7a-OH DHEA utilisée pour la fabrication de compositions pharmaceutiques, cosmétiques et dermatologiques. La présente invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui suit et qui se réfère à un exemple de mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention. Il va de soi que cet exemple est donné uniquement à titre illustratif et non limitatif de l'objet de l'invention. EXEMPLE 1 Préparation de la 7a-hydroxyépiandrostérone par oxydation allylique de l'acétylépiandrostérone On dissout à chaud 100 g (0,303 mole) d'AcDHEA dans 200 ml de tert-butanol. On ajoute 17,4 g (0,121 mole) de bromure cuivreux (CuBr) et on chauffe au reflux. Au milieu réactionnel on ajoute alors, goutte à goutte en 6 heures, un mélange de 200 ml de tert-butanol et de 226 ml (1,212 mole) de tert-butylperbenzoate. On chauffe le mélange sous agitation à la température de reflux pendant 24 heures. On évapore le tert-butanol et on reprend le résidu par 500 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase acétate d'éthyle plusieurs fois avec une solution aqueuse saturée d'hydroxycarbonate de sodium jusqu'à l'obtention d'une phase organique orange et d'une phase aqueuse jaune pâle ; finalement on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on évapore jusqu'à obtention d'une mousse jaune pâle. Ce traitement de la mousse conduit au diester (33-acétate, 7a-benzoate-déhydroxyandrost- 5-ène-17-one) sous forme de l'isomère a stéréochimiquement pur, sous forme d'une poudre blanche. RMN : En solution dans CDCL3, à 250Mhz #H2O + H24 = 7,96 ppm, dxd, Jortho = 6,8 Hz, Jméta = 1,6 Hz #H22 = 7,55 ppm, txd, Jortho = 6,2 Hz, Jméta = 2,2 Hz 8H21 + H23 = 7,43 ppm, txm, Jortho = 7,7 Hz 8H6 = 5,76 ppm, d, J = 5,25 Hz 8H7 = 5,35 ppm, t, J = 4,6 Hz 8H3 = 4,6 ppm, m #CH2, CH = 2 , 5 ppm - 1,10 ppm, massif 8CH3 1 = 2, 03 ppm, s 8CH3 19 = 1,08 ppm, s #CH3 18 = 0,89 ppm, s Présence d'un singulet à 3,47 ppm attribué au MeOH On hydrolyse le diester ainsi obtenu dans 5 équivalents de méthanolate de sodium à 30% pendant une nuit à température ambiante puis on reprend le produit obtenu par de l'eau. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient hexane/acétate d'éthyle de 50/50 à 100% en acétate d'éthyle. On obtient le produit attendu. RMN : En solution dans CDCL3, à 250Mhz 8H6, isomère a = 5, 63 ppm, dxd, J = 5 Hz et 1,5 Hz 8H7 = 3, 96 ppm, t #CH2, CH = 2,5 ppm - 0,80 ppm, massif #CH3 1 = 2,03 ppm, s #CH3 19 = 1,0 ppm, s #CH3 18 = 0, 87 ppm, s Rendement = 20% REVENDICATIONS 1. Procédé de synthèse stéréospécifique par oxydation allylique d'un dérivé allylique, caractérisé en ce qu'on met en contact le dérivé allylique avec un catalyseur à base de cuivre ou de sélénium et un oxydant de formule R-C(O)OO-R' dans laquelle R et R' sont chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe (Cl-C4)alkyle ramifié ou un groupe aryle, ledit groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène et les groupes hydroxy, CH2-(CH2)nOH où n est égal à 0, 1, 2 ou 3 et amine, en l'absence ou en présence de solvant organique. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé allylique est un stéroïde. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le dérivé allylique est un androstane. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le dérivé allylique est l'acétate de déhydroépiandrostérone (AcDHEA). 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le catalyseur est choisi dans le groupe constitué par le bromure cuivreux, le chlorure cuivreux, le benzoate de cuivre et le complexe oxyde cuivreux (Cu20)/acide benzoïque/alumine. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'oxydant est le tert-butylperbenzoate. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le solvant est choisi dans le groupe constitué par le tert-butanol, le dichlorométhane, le tétrahydrofurane et le dioxane. 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare la 7a-hydroxydéhydroépiandrostérone. 9. Utilisation de la 7a-hydroxydéhydro- épiandrostérone préparée par un procédé selon la revendication 8 pour la préparation de compositions pharmaceutiques, cosmétiques et dermatologiques.