Brevet FR2785286A1 — publié le 20000505

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 2- [3-phényl-2-propényl]-1, 2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, leur procédé de préparation et leur application comme fongicides. L'invention a pour objet sous toutes les formes stéréoisomères possibles ainsi que leurs mélanges, les composés de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'azote ou un radical -CH =, R1, R2, R3, R4, R5, R6 identiques ou différents en position quelconque sur les cycles qui les portent représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, O-alkyle, S-alkyle, alkényle, O-alkényle, S-alkényle, alkynyle, 0-alkynyle, S-alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou représentent un radical N02, NH2 ou C=-N, ainsi que leurs sels d'addition ou avec les acides. Les produits préférés sont les produits de structure cis. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec les acides organiques comme l'acide formique, acétique, trifluoroacétique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques tels que les acides benzène ou paratoluènesulfoniques. Dans la définition des substituants, -le radical alkyle, alkényle ou alkynyle est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, décyle ou dodécyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, -l'halogène est de préférence le fluor ou le chlore, ou le brome, L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (IA) dans lesquels X, R1 R2 et R4 conservent leur signification précédente. L'invention a tout spécialement pour objet les composés de formule (I) et (IA) dans lesquels, X représente un radical -CH=, ceux dans lesquels R1 et R2 représentent chacun un atome d'halogène et ceux dans lesquels R4 représente un atome d'halogène. L'invention a tout spécialement pour objet les composés de formule (I) dans lesquels R1, R2 et R4 représentent un atome de chlore. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer en particulier le composé de l'exemple 1. Les composés de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés antifongiques ; ils sont notamment actifs sur Candida albicans et autres Candida comme Candida glabrata, krusei, tropicalis, pseudotropicalis et parapsilosis, sur Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger Cryptococcus néoformans, Microsporum canis, Trichophyton rubrun, Trichophyton mentagrophyte. Les composés de formule (I) peuvent tre utilisés en tant que médicaments chez l'homme ou l'animal, pour lutter notamment contre les candidoses digestives, urinaires, vaginales ou cutanées, les cryptococcoses, par exemple les cryptococcoses neuroméningées, pulmonaires ou cutanées, les aspergilloses bronchopulmonaires et pulmonaires et les aspergilloses invasives de l'immunodéprimé. Les composés de l'invention peuvent tre utilisés également dans le prévention des affections mycosiques chez les déprimés immunitaires congénitaux ou acquis. Les composés de l'invention ne sont pas limités à une utilisation pharmaceutique, ils peuvent tre également utilisés comme fongicides dans d'autres domaines que pharmaceutiques. L'invention a donc pour objet à titre de composés antifongiques, les composés de formule (I). L'invention a également pour objet les composés de formule (I), à titre de médicaments. L'invention a tout particulièrement pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels. Ces compositions peuvent tre administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie préférée est la voie buccale. Elles peuvent tre solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y tre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à tre dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut tre, par exemple, comprise entre 50 mg et 300 mg par jour par voie orale, chez l'adulte pour le produit de l'exemple 1. L'invention a également pour objet un procédé de préparation caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) dans laquelle Y représente un radical mésyle ou tosyle et les autres substituants conservent leur signification précédente à l'action d'un composé de formule (III) dans laquelle les différents substituants conservent leur précédente signification, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant. Les produits de formule (II) utilisés comme produits de départ sont des produits connus d'une façon générale et qui peuvent tre préparés selon le procédé indiqué dans J. Med. Chem 1979 22 (8) 1003. Les produits de formule (III) sont des produits nouveaux et sont en eux-mmes un objet de la présente invention. L'invention a tout spécialement pour objet le composé de formule (III) dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale dont la préparation peut-tre résumée comme suit : Les produits de formule (I) ainsi préparés peuvent tre dédoublés en utilisant les procédés usuels. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter Préparation 1 (E)-2- [3- (4-chloroph6nyl)-2-prop6nyll-1, 2,3,4-tétrahydro-6isoquinolinol On agite pendant un jour et demi à 25 C un mélange de 2 g de 1,2,3,4-tétrahydro-6-isoquinolinol et 2,5 g de (E)-1-chloro- 4- [3-chloro-1-propenyl]-benzène, 2 g de carbonate de potassium et 50 ml de DMF. On chasse le DMF sous pression réduite. On reprend le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'eau. On filtre et obtient 2,5 g de produit recherché. F = 233-234 C Exemple 1 Cis- (±)-2- [3- (4-chlorophényl)-2- (E)-propnyl]-6- [ [2- (2, 4dichlorophényl)-2- (lH-imidazol-1-ylméthyl)-1, 3-dioxolan-4- yl] méthoxy]-1, 2,3,4-tétrahydro-isoquinoline On porte au reflux pendant 3,5 heures un mélange de 2 g du produit de la préparation 1,3,1 g de méthanesulfonate de Cis- (±)-2-(2, 4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-1-ylméthyl)- 1, 3-dioxolane-4-méthanol, 50 ml de toluène, 4 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 50 %, 300 ml de chlorure de tribenzylammonium (Et3N CH2C6H5Cl). On refroidit. On sépare la couche toluénique, extrait la couche aqueuse avec du toluène, combine les deux couches toluéniques, sèche, filtre et évapore. On recristallise le produit obtenu dans un mélange d'éther éthylique et d'acétate d'éthyle. On obtient 3,2 g de produit recherché fondant à 127"129 C Analyse C 62,91 % H = % N = % Cl = % 03 = 7, 86 % Compositions pharmaceutiques On a préparé des composés renfermant Produit de l'exemple 1 50 mg Excipient q. s. p. 1 g Détail de l'excipient = amidon, talc, stéarate de magnésium. Activité biologique Activité antifongique du produit de l'exemple 1 ou produit P. On utilise des souris femelles pesant de 18 à 22 g. On leur administre dans la veine de la queue une quantité de C. Albicans 44858 à raison de 106CFU par souris (CFU : unité formant des colonies). On sépare les souris en 5 lots de 5 souris et on les traite de la façon suivante : Une heure après l'infection -groupe 1 : les souris sont traitées avec le produit P 25 mg/kg par voie orale -groupe 2 : les souris sont traitées avec le produit P par voie intrapritonéale à raison de 25 mg/kg -groupe 3 : les souris sont traitées avec le fluconazole (25 mg/kg par voie orale). -groupe 4 : les souris sont traitées avec le fluconazole 25 mg/kg par voie intraperitonéale). -groupe 5 : les souris ne reçoivent aucun traitement antifongique. Pendant une période de 22 jours, on compte les souris mortes. Conclusion Le produit à la dose utilisée dans les 2 modes d'administration utilisés présente une excellente activité. De plus l'essai a été effectué avec une administration sous cutanée des produits. Les résultats obtenus sont du mme ordre que ceux obtenus avec le fluconazole. Les mmes traitements sont également efficaces dans le modèle topique avec les fungis dermiques par exemple trichophyton et dans le modèle sublétale. Concentration minimale inhibitrice (CMI) Des cellules de Candida albicans sont préparées comme indiqué dans Journal of Antimicrobiol Chemotherapy 38,579-587, lavées 3 fois avec une solution 0,1 M de phosphate et utilisées immédiatement pour déterminer la concentration minimale inhibitrice (CMI). Les CMI sont déterminés par la modification d'une plaque microtitré selon la méthode standard du Comité National des standards cliniques de laboratoire. On utilise comme milieu RPMI-1640, et de la L-glutamine tamponnée à pH7 avec une solution 0,15M de MOPS (acide 3- [N morpholino] propane sulfonique). On ajoute les cellules de Candida albicans (1,5 X 103 cellules/ml) dans les puits d'une plaque de 96 puits contenant RPMI-1640 et les dilutions d'agents antifongiques. On fait la lecture des résultats 48 heures après incubation à 35 C et on détermine la CMI ou concentration minimale inhibitrice qui inhibe la croissance des cellules du Candida albicans. Concentration minimale fongicide Après la lecture à 48 heures des CMI, on secoue les plaques et retire 10yL d'aliquot des puits que l'on place sur des disques rectangulaires contenant du dextrose agar. Les plaques sont incubées pendant 48 heures à 35 C ; La concentration minimale fongicide et la concentration de l'agent antifongique à laquelle le nombre d'unité formant des colonies est zéro. REVENDICATIONS 1) Sous toutes les formes stéréoisomères possibles ainsi que leur mélange, les composés de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'azote ou un radical -CH = R1 R2 R3 R4 R5 R6 identiques ou différents en ,.... position quelconque sur les cycles qui les portent représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, O-alkyle, S-alkyle, alkényle, 0-alkényle, Salkényle, alkynyle, 0-alkynyle, S-alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou représentent un radical N02, NH2 ou C--N, ainsi que leurs sels d'addition ou avec les acides. 2) Les composés définis à la revendication 1, répondant à la formule (IA) dans lesquels X, R1 R2 et R4 conservent leur signification précédente. 3) Les composés de formule (I) et (IA) définis à l'une quelconque des revendications 1 et 2 dans lesquels, X représente un radical-CH=. 4) Les composés de formule (I) et (IA) définis à l'une des revendications 1 à 3 dans lesquels RI et R2 représentent chacun un atome d'halogène. 5) Les composés de formule (I) et (IA) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lesquels R4 représente un atome d'halogène. 6) Les composés de formule (I) et (IA) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lesquels R1, R2 et R4 représentent un atome de chlore. 7) Le composé de formule (I) suivant : La Cis- (±)-2- [3- (4- chlorophényl)-2- (E)-propényl]-6-[[2-(2, 4-dichlorophényl)-2- (lH-imidazol-1-ylméthyl)-1, 3-dioxolan-4-yl] méthoxy]-1, 2,3,4tétrahydro-isoquinoline. 8) Procédé de préparation des composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) dans laquelle Y représente un radical mésyle ou tosyle et les autres substituants conservent leur signification précédente à l'action d'un composé de formule (III) dans laquelle les différents substituants conservent leur précédente signification pour obtenir le composé de formule (I) correspondant. 9) A titre de produits chimiques nouveaux les composés de formule (III) définis à la revendication 8. 10) Les compositions antifongiques renfermant comme principe actif au moins un composé défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7. 11) A titre de médicaments, les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.