Brevet FR2785812A1 — publié le 20000519

PROTHESES BIOACTIVES, NOTAMMENT A PROPRIETES IMMUNOSUPPRESSIVES, ANTISTENOSE ET ANTITHROMBOSE, ET LEUR FABRICATION DESCRIPTION Domaine technique La présente invention concerne des prothèse bioactives présentant notamment des propriétés immunosuppressives, antisténose et antithrombotiques. De telles prothèses peuvent tre utilisées dans le domaine de la cardiologie et de la chirurgie vasculaire comme substitut d'artères ou comme endocalibreurs ou stents disposés dans des artères, en particulier dans les artères coronaires, pour éviter tout risque de thrombose. Des prothèses bioactives peuvent également tre utilisées dans de nombreux autres domaines où il est important de conférer à la prothèse une propriété supplémentaire due à la présence d'une substance bioactive. Etat de la technique antérieure Dans le domaine de la cardiologie, il est habituel de traiter les sténoses par angioplastie, c'est-à-dire en introduisant dans l'artère concernée un ballonnet que l'on gonfle sous forte pression au contact du rétrécissement pour le faire disparaître. A la suite de 1'angioplastie, on peut disposer dans l'artère concernée un endocalibreur ou stent qui empche que se produise à nouveau une sténose. Toutefois, une complication associée à l'utilisation des ces endocalibreurs provient de la croissance de néo-tissus neufs et d'une hyperplasie intimale qui peut conduire à une obstruction de l'artère et à une resténose due à la présence de 1'endocalibreur. L'implantation d'endocalibreurs coronaires joue un rôle de plus en plus important pour le traitement des cardiopathies coronaires chroniques, mais jusqu'à présent ces endocalibreurs n'ont pu résoudre le problème de la resténose et les taux de resténose après implantation de 1'endocalibreur sont encore de 22 à 32 %. Comme on vient de le voir, cette resténose est le résultat d'une prolifération tissulaire néo-intimale qu'il conviendrait d'empecher. Aussi, il serait d'un grand intért de disposer de prothèses, notamment d'endocalibreurs coronaires, qui permettraient d'éviter cette prolifération tissulaire. La présente invention a précisément pour objet de nouvelles prothèses qui ne donnent pas lieu à cet inconvénient. Exposé de l'invention Ainsi, l'invention a pour objet une prothèse bioactive comprenant un support revtu d'une couche de polymère à fonctions réactives, et une substance bioactive fixée sur la prothèse par l'intermédiaire desdites fonctions réactives de façon à pouvoir tre libérée progressivement sur un site d'implantation de la prothèse. Cette prothèse présente ainsi une propriété supplémentaire due à la présence d'une substance bioactive appropriée, qui permet de traiter ou d'empcher, directement sur le site d'implantation de la prothèse, le développement de phénomènes indésirables. Selon l'invention, la surface du support de la prothèse est en un matériau biocompatible qui peut tre n'importe quel matériau biocompatible, par exemple un métal, un alliage métallique, un polymère, un matériau composite à matière organique, une céramique ou des fibres de carbone. Les métaux et alliages métalliques sont choisis, par exemple, parmi les aciers inoxydables, les alliages à base de cobalt ou de titane, les métaux nobles comme l'or, et les alliages de métaux nobles. Les polymères utilisables dans'L'invention pour former la surface du support peuvent tre de divers types. A titre d'exemples, on peut citer les polyoléfines comme le polyéthylène, le polypropylène, le polybutylène, le poly (4-méthyl-1-pentène) et les copolymères d'éthylène et d'acétate de vinyle ; les polymères fluorés tels que le polytétrafluoroéthylène, les copolymères d'éthylène et de tétrafluoroéthylène, le polyfluorure de vinylidène, et les copolymères de fluorure de vinylidène et d'hexafluoropropylène ou de trifluoroéthylène ; les polyesters comme le polytéréphtalate d'éthylène ; les polyéthers comme le poly (oxyméthylène) et le poly (oxyphénylène) ; les élastomères comme les caoutchoucs naturels et les silicones ; et les polyuréthannes. Les matériaux céramiques utilisables pour le support peuvent tre par exemple l'oxyde d'aluminium, les verres, l'hydroxyapatite, des carbures et des nitrures. Les matériaux composites utilisables pour le support peuvent tre des matériaux tels que les métaux et polymères recouverts de céramique ou de carbone ou associés à des fibres de carbone. Le matériau biocompatible utilisé pour le support de la prothèse est choisi principalement en fonction des propriétés mécaniques que la prothèse doit présenter. Dans le cas des endocalibreurs destinés à la cardiologie, on utilise avantageusement comme matériau de support un métal tel que l'acier inoxydable ou un alliage métallique à mémoire de forme, et des supports métalliques recouverts de polymères, en particulier de polyoléfines, de polymères ou de copolymères fluorés, ou de polytéréphtalate d'éthylène. Selon l'invention, le support de la prothèse est revtu d'une couche de polymère à fonctions réactives qui ont pour but de retenir de façon provisoire une substance bioactive qui sera ensuite sur le site d'implantation de la prothèse. Les fonctions réactives appropriées pour cette fixation peuvent tre choisies, par exemple, parmi les fonctions acide, ester, amide, amine et hydroxyle. Le polymère utilisé pour former cette couche doit tre biocompatible. On peut utiliser en particulier des polymères acryliques et méthacryliques tels que le polyméthacrylate de méthyle, l'acide polyacrylique, l'acide polyméthacrylique, le poly (, méthacrylate d'hydroxyéthyle), et le polyacrylamide, ainsi que le dextrane, l'alcool polyvinylique, la poly (4-vinylpyridine) et le polystyrène. De tels polymères sont ou peuvent tre munis de fonctions réactives appropriées, choisies en fonction du mode de fixation de la substance biologique. La substance bioactive utilisée est choisie en fonction des propriétés que l'on veut conférer à la prothèse. Cette substance bioactive peut appartenir, par exemple au groupe des composés antimitotiques, anti-agrégants, anti-inflammatoires, antithrombo- tiques, immunosuppresseurs, anti-rejet et antibiotiques. On peut aussi utiliser comme substance bioactive un oligonucléotide anti-sens. En effet, de tels oligonucléotides peuvent jouer le rôle de leurre pour l'ARNm et constituer des cibles pour des gènes de prolifération des cellules à divers niveaux. Dans le cas des prothèses cardiaques, ils peuvent s'opposer à la prolifération des cellules du muscle lisse. Dans le cas de prothèses bioactives destinées à la cardiologie, la substance bioactive peut tre choisie en particulier parmi la cyclosporine, la rapamycine, l'aspirine, la ticlopidine, la 3déazaadénosine et le MCP-1. Le MCP-1 est une protéine chimiotactique pour les macrophages. La cyclosporine est un agent immunosuppresseur qui inhibe 1'expression du facteur tissulaire dans les monocytes stimulés et les cellules du muscle lisse après implantation d'endocalibreurs coronaires. La rapamycine est également un agent immunosuppresseur qui inhibe les kinases dépendantes de la cycline, et est utilisable pour empcher la resténose des vaisseaux sanguins. Selon l'invention, la couche de polymère peut servir à retenir un composé héparinique par une liaison covalente, composé qui lui confère des propriétés anticoagulantes et antithrombotiques. L'invention a également pour objet un procédé de fabrication d'une prothèse bioactive telle que définie ci-dessus. Ce procédé comprend les étapes suivantes : -1) recouvrir un support en matériau biocompatible avec un polymère à fonctions réactives, et -2) fixer une substance bioactive sur la couche de polymère par l'intermédiaire des fonctions réactives de façon telle que cette substance puisse tre libérée ensuite progressivement au site d'implantation de la prothèse. Selon un premier mode de réalisation de la première étape du procédé de l'invention, on recouvre le matériau biocompatible d'un polymère, et on modifie ensuite le polymère pour introduire les fonctions réactives. Selon un second mode de réalisation de cette première étape du procédé de l'invention, on dépose directement sur le matériau biocompatible le polymère à fonctions réactives. Le dépôt de la couche de polymère peut tre effectué par tout moyen approprié, celui-ci étant choisi en fonction de la nature du matériau biocompatible constituant le support de la prothèse. Ainsi, dans le cas où le support est en métal ou en alliage métallique, on peut déposer le polymère sur ce matériau par électropolymérisation en utilisant le support comme électrode de dépôt. Lorsque le polymère à fonctions réactives peut tre obtenu à partir d'un monomère vinylique, il s'agit d'une polymérisation anionique par électroinitiation cathodique. Dans le cas d'un polymère obtenu à partir d'un monomère polymérisable par polymérisation cationique, le support métallique doit tre en un métal capable de convenir pour une telle polymérisation, par exemple en métal noble. Dans le cas d'un support dont la surface externe est en polymère, on peut réaliser le dépôt de la couche de polymère, soit par radiogreffage, soit par polymérisation par plasma d'un monomère précurseur du polymère Le radiogreffage consiste à former, sous l'action de radiations ionisantes, des sites réactifs sur le polymère du support, à partir desquels on peut initier la polymérisation des monomères. Ces sites sont créés par irradiation, par exemple au moyen d'électrons, de rayons X, de rayons gamma ou de faisceaux d'ions lourds accélérés. L'irradiation peut tre effectuée avant de mettre le support en contact avec le monomère ou simultanément à cette mise en contact. On peut encore créer des sites de polymérisation du monomère sur le polymère du support, en le soumettant à l'action d'un plasma. Les conditions de polymérisation sont choisies de façon à obtenir une couche de polymère d'épaisseur appropriée sur le support de la prothèse. Lorsqu'on introduit des fonctions réactives sur le polymère après dépôt de la couche sur le support, ceci peut tre effectué par des procédés chimiques classiques de fonctionnalisation du polymère par les fonctions réactives appropriées. Par exemple, dans le cas du polystyrène, on peut introduire les fonctions réactives par fixation d'acide chlorosulfonique que l'on transforme ensuite pour introduire les fonctions réactives voulues. Dans le cas où la surface du support est réalisée en d'autres matériaux, par exemple en matériau composite à matière organique, en céramique ou en fibres de carbone, on peut déposer la couche de polymère sur ce support par greffage d'un monomère précurseur au moyen d'un plasma. Selon l'invention, on peut, si nécessaire, fixer de plus sur la couche de polymère un composé héparinique tel que l'héparine. Ceci peut tre effectué lors du radiogreffage du monomère précurseur du polymère en ajoutant de l'héparine au milieu de greffage contenant le monomère précurseur à greffer. On peut utiliser dans ce but l'acide acrylique comme monomère précurseur, pour fixer l'héparine, comme il est décrit par Baquey et al, dans Innov. tech. Biol. Med., vol. 2, n 4, 1981, page 378-389 [1]. Dans la dernière étape du procédé de l'invention, on utilise les fonctions réactives de la couche de polymère pour fixer une substance bioactive de façon telle que celle-ci puisse tre libérée ensuite sur le site d'implantation de la prothèse. Pour réaliser cette fixation, on peut faire appel à des micro-réservoirs ou microcapsules fixés sur les fonctions réactives de la couche de polymère, ces micro-réservoirs étant remplis de la substance bioactive et dotés d'un paroi permettant de libérer cette substance sur une durée prolongée. On peut, par exemple, fixer les micro-réservoirs sur la couche de polymère par l'intermédiaire de fonctions associées à une membrane microporeuse entourant les microréservoirs, ladite membrane étant liée de façon covalente aux fonctions réactives de la couche de polymère. Ces micro-réservoirs peuvent tre des microbilles d'agarose directement chargées de la substance bioactive, sous forme de prodrogue polymère ou de sphérulites, elles-memes chargées de la substance bioactive. Les microbilles d'agarose sont entourées d'une membrane de microfiltration, par exemple en polyacrylamide, qui présente une microporosité telle qu'elle permet le passage de la substance active sur une durée prolongée. Des microbilles d'agarose peuvent tre formées de la façon suivante. Tout d'abord, on prépare des billes d'agarose chargées de la substance bioactive ou de sphérulites par extrusion en veine huileuse, et on introduit les billes dans un capillaire où elles sont entraînées par un flux d'huile, puis enrobées par une solution photopolymérisable apportée par un capillaire adjacent. La solution photopolymérisable peut tre par exemple à base d'acrylamide et de bis-acrylamine, et on peut former ainsi une membrane de polyacrylamide autour des billes. La porosité de cette membrane peut tre contrôlée en réglant la concentration en bis-acrylamide de la solution. On fixe ensuite les microbilles sur la couche de polymère qui, dans ce cas, peut comporter des fonctions réactives de type COOH pour former des liaisons amide entre ces groupes COOH et des groupes amine rapportés sur la membrane de polyacrylamide des microbilles. Ces groupes amine peuvent tre formés à partir d'hexaméthylène diamine que l'on fixe sur le polyacrylamide par la technique de couplage d'hydrazine. Cette technique de couplage à un polymère greffé en surface par de l'acide acrylique, de microbilles non chargées de substance active est décrite par Degert et al, Biomat, Art. Cells & Immob. Biotech, 21 (4), 1993, pages 553-561 [2]. Dans le cas des sphérulites, il s'agit de complexes lipidiques constitués de couches emboîtées au sein desquelles ou entre lesquelles est incorporée la substance bioactive. Dans l'organisme, la libération de cette substance est obtenue par l'action des lipases endogènes. La fixation des sphérulites sur la couche de polymère peut tre effectuée également au moyen de polyacrylamide en mettant les sphérulites en suspension dans une solution d'agarose extrudable et gélifiable en veine huileuse sous forme de billes qui sont circonscrites ultérieurement par une membrane de polyacrylamide à perméabilité contrôlable. Lorsque la substance bioactive est une molécule simple telle que l'aspirine, on peut coupler chimiquement celle-ci sur les fonctions réactives de la couche de polymère par formation d'un composé capable de régénérer la substance bioactive sur le site d'implantation de la prothèse. Dans le cas de l'aspirine (acide acétylsalicylique), on peut utiliser comme fonctions réactives, des fonctions hydroxyle pour former 1'ester correspondant, soit l'acétylsalicylate. Sur le site d'implantation de la prothèse, la substance bioactive pourra tre régénérée et libérée par hydrolyse de l'acétylsalicylate. Le polymère à fonctions hydroxyles peut tre par exemple le poly (méhacrylate d'hydroxyéthyle), le dextrane ou l'alcool polyvinylique. La fixation de la substance bioactive sur le polymère peut tre effectuée après dépôt de la couche de polymère sur le support ou simultanément à ce dépôt. Dans ce dernier cas, on effectue préalablement le couplage chimique de la substance bioactive à un monomère précurseur du polymère destiné à former la couche de polymère, et on forme la couche de polymère sur laquelle est fixée la substance bioactive par polymérisation du monomère couplé chimiquement à la substance bioactive. Dans le cas de l'acide acétylsalicylique fixé sur du poly (méthacrylate d'hydroxyéthyle), on prépare tout d'abord l'acétyl salicylate d'hydroxyéthyl méthacrylate que l'on greffe ensuite sur le support, par exemple par radiogreffage. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture de la description qui suit, donnée bien entendu à titre illustratif et non limitatif. Exposé détaillé des modes de réalisation Exemple 1 Cet exemple illustre la réalisation d'endocalibreurs ou stents , comprenant un support métallique recouvert de polyfméthacrylate de méthyle) (PMMA) sur lequel sont fixés des sphérulites préparées par la société CAPSULIS, qui sont chargées d'antibiotique. On part d'un support en acier inoxydable (316 L) et on réalise un revtement de polyméthacrylate de méthyle sur ce support par électropolymérisation. Dans ce but, on utilise une cellule électrolytique équipée de trois électrodes qui sont respectivement une électrode de travail, une électrode de référence et une électrode auxiliaire, le système étant commandé par un potentiostat connecté à un ordinateur. L'électrode de travail est constituée par 1'endocalibreur métallique et on utilise une solution électrochimique comprenant le monomère, méthacrylate de méthyle (MMA), dissous à raison de 30 % en volume dans un solvant compatible constitué par du diméthyl sulfoxyde auquel on a ajouté un sel support électrolytique constitué par du perchlorate de tétrabutyl ammonium ou du tétrafluoroborate de tétrabutyl ammonium, à une concentration de 3.10-2 mol/1. On dispose 1'endocalibreur comme électrode de travail dans la solution électrolytique et on effectuer le dépôt à un potentiel de-2,6 Volt, avec une durée de polarisation de 100 ms. L'épaisseur de film déposé est d'environ 2.10' nm. Après lavage dans de l'éthanol et de la méthyl isobytylcétone, on vérifie par spectroscopie d'électrons émis sous l'action de rayons X et par spectrométrie infra-rouge (réflexion-absorption) que ce film est bien constitué de polyméthacrylate de méthyle. Dans ces conditions, il semble que le mécanisme de polymérisation soit un mécanisme anionique qui a lieu en solution et en surface selon les schémas suivants : -en solution : MMA + e o MMA - 2 MMA -o MMA-MMA-o polymérisation -à la surface de 1'endocalibreur. S + MMA o S-MMA S-MMA + MMA Le polymère qui se forme en solution est éliminé par lavage, tandis que le polymère en surface est chimiquement greffé sur la surface S de l'électrode. On fixe ensuite sur cette couche de polymère des sphérulites chargés d'un antibiotique en opérant de la façon suivante. Tout d'abord, on prépare des sphérulites de 50 nm de diamètre chargées de 12,5 mg d'antibiotique par g de sphérulites. Les sphérulites chargées d'antibiotique sont ensuite mises en suspension, à une concentration de 15 % en volume, dans une solution photopolymérisable comprenant de 15 à 20 % en poids d'acrylamide et 5 % en poids de bis-acrylamide, le reste étant constitué par le solvant, 1'eau en l'occurrence contenant 10-5M de riboplamine (photoamorceur) et 10-3M de N, N'-tétraméthylène éthylène diamine TEMED (réducteurs). On réalise l'association de billes polyacrylamide sur le support revtu de polyméthacrylate de méthyle, après avoir hydrolyse le polyméthacrylate pour qu'il comporte des fonctions réactives COOH. On forme ainsi des liaisons covalentes entre les groupes amine apportés sur le polyacrylamide par couplage avec l'hexaméthylène diamine, et l'acide polyméthacrylique résultant de 1'hydrolyse du PMMA, ce qui assure la fixation des sphérulites et de la substance antibiotique sur la couche de polymère. Exemple 2 Dans cet exemple, on recouvre un endocalibreur métallique de poly (4-vinylpyridine) sur laquelle on fixe de l'héparine. Pour réaliser le dépôt du polymère, on part d'une solution contenant 5 mol/1 de 4-vinylpyridine et 5. 10-2 mol/1 de perchlorate de tétraéthylammonium dans de l'acétonitrile. On utilise une cellule électrochimique à trois électrodes comme précédemment, dans laquelle l'électrode de travail est constitué par 1'endocalibreur en acier inoxydable (316L). On réalise le dépôt par électropolymérisation à un potentiel de -2,8 Volt, pendant une durée de 40 s. On obtient ainsi un film de poly (4vinylpyridine) d'une épaisseur de 100 nanomètres. On modifie ensuite ce film en fixant dessus de l'héparine. Dans ce but, on quaternarise tout d'abord la poly (4vinylpyridine) par réaction avec un acide ou un chlorure d'acide, et on met ensuite à incuber dans une solution aqueuse d'héparinate de sodium (activité spécifique égale à ou voisine de 160 UI/mg) contenant une masse d'héparine proportionnelle à l'aire S du matériel à revetir à raison de 10 ug d'héparine/cm2 (M est donnée en ug par la formule suivante où S est en cm2 : M = 100 S ug). Après héparinisation du support revtu de poly (4-vinylpyridine), on peut fixer sur la couche de poly (4-vinylpyridine) des micro ou des nanoréservoirs chargés de principe actif. Exemple 3 Dans cet exemple, on part d'endocalibreurs métalliques revtus de polytétrafluoroéthylène (PTFE) et on dépose sur ce revtement de l'acide polyacrylique par greffage après irradiation plasma. Dans ce but, on expose les endocalibreurs revtus de PTFE à un plasma créé par une RFGD (radiofrequency glow discharge) dans une atmosphère raréfiée Argon/Oxygène. On opère dans les conditions suivantes : Mélange Ar/02 : 50/50 Pression Radiofréquence : 13,45 MHz Puissance Après irradiation, on dispose les endocalibreurs dans un récipient de réaction contenant une solution aqueuse d'acide acrylique à 20 % (v/v). Puis on place le récipient dans une enceinte thermostatée à une température de 65 pendant 5 heures. On extrait alors les endocalibreurs métalliques revtus de PTFE sur lequel est greffé l'acide polyacrylique dont la quantité est évaluée par titrage des fonctions-COOH (quelques 10-9 moles par mu2)- On fixe ensuite sur la couche d'acide polyacrylique des sphérulites chargées de principe actif en opérant comme dans 1'exemple 1. Exemple 4 Cet exemple illustre la réalisation d'un endocalibreur métallique recouvert de PTFE et d'une couche de poly (méthacrylate d'hydroxyéthyle) sur laquelle est fixé de l'aspirine (acide acétyl salicylique). On prépare tout d'abord de l'acétylsalicylate d'hydroxyéthyl méthacrylate par estérification du méthacrylate d'hydroxyéthyle par l'acide acétylsalicylique. On réalise ensuite le greffage de cet acétylsalicylate sur 1'endocalibreur recouvert de PTFE comme dans 1'exemple 3 en remplaçant une partie de l'acide acrylique par l'acétylsalicylate d'hydroxyéthyl méthacrylate. On obtient ainsi un endocalibreur sur lequel est fixé de l'aspirine, qui pourra tre ensuite libéré par hydrolyse sur le site d'implantation de 1'endocalibreur. Références citées. [1] : Baquey et al, Innov. tech. Biol. Med., vol. 2, n 4, 1981, pages 378-389 [2] : Degert et al, Biomat, Art. Cells & Irnmob. Biotech, 21 (4), 1993, pages 553-561 REVENDICATIONS 1. Prothèse bioactive comprenant un support revtu d'une couche de polymère à fonctions réactives, et une substance bioactive fixée sur la prothèse par l'intermédiaire desdites fonctions réactives de façon à pouvoir tre libérée progressivement sur un site d'implantation de la prothèse. 2. Prothèse selon la revendication 1, dans laquelle la surface du support est en un matériau biocompatible choisi parmi les métaux, les alliages métalliques, les polymères, les matériaux composites, les céramiques et les fibres de carbone. 3. Prothèse selon la revendication 2, dans laquelle le matériau biocompatible est un acier inoxydable, un alliage de cobalt ou de titane, un métal noble, ou un alliage de métal noble. 4. Prothèse selon la revendication 2, dans laquelle le matériau biocompatible est un polymère choisi parmi le polytétrafluoroéthylène, le polyéthylène, le polytéréphtalate d'éthylène, le polyfluorure de vinylidène, les copolymères d'éthylène et de tétrafluoroéthylène, et les copolymères de fluorure de vinylidène et d'hexafluoropropylène ou de trifluoroéthylène. 5. Prothèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle les fonctions réactives du polymère de la couche sont choisies parmi les fonctions acide, ester, amide, amine ou hydroxyle. 6. Prothèse selon la revendication 5, dans laquelle le polymère à fonctions réactives est choisi parmi le polyméthacrylate de méthyle, l'acide polyacrylique, l'acide polyméthacrylique, la poly (4vinylpyridine), le polyacrylamide, l'alcool polyvinylique, le poly (méthacrylate d'hydroxyéthyle), le dextrane et le polystyrène. 7. Prothèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle la substance bioactive est choisie parmi les composés antimitotiques, anti-agrégants, anti-inflammatoires, antithrombotiques, immunosuppresseurs, anti-rejet et antibiotiques, et les oligonucléotides anti-sens. 8. Prothèse selon la revendication 7, dans laquelle la substance bioactive est choisi parmi la cyclosporine, la rapamycine,-l'aspirine, la ticlopidine, la 3-déazaadénosine et le MCP-1. 9. Prothèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle la couche de polymère sert à retenir un composé héparinique par une liaison covalente. 10. Procédé de fabrication d'une prothèse bioactive selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, comprenant les étapes suivantes : -1) recouvrir un support en matériau biocompatible avec un polymère à fonctions réactives choisies parmi les fonctions acide, ester, amide, amine et hydroxyle, et -2) fixer une substance bioactive sur la couche de polymère par l'intermédiaire des fonctions réactives de façon telle que cette substance puisse tre libérée ensuite progressivement sur le site d'implantation de la prothèse. 11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel, dans l'étape 1), on recouvre le matériau biocompatible d'un polymère, et on modifie ensuite le polymère pour introduire les fonctions réactives. 12. Procédé selon la revendication 10, dans lequel, dans l'étape 1, on dépose directement sur le matériau biocompatible le polymère à fonctions réactives. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, dans lequel, le matériau biocompatible étant un métal ou un alliage, on dépose le polymère sur ce matériau par électropolymérisation. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, dans lequel, le matériau biocompatible du support étant un polymère, on dépose le polymère sur le support par radiogreffage ou polymérisation par plasma d'un monomère précurseur du polymère. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 14, dans lequel, on fixe de plus un composé héparinique sur la couche de polymère. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 15, dans lequel la fixation de la substance bioactive sur les fonctions réactives de la couche de polymère consiste à coupler chimiquement ladite substance sur les fonctions réactives par formation d'un composé capable de régénérer la substance bioactive sur le site d'implantation de la prothèse 17. Procédé selon la revendication 16, dans lequel les fonctions réactives sont des fonctions hydroxyle et la substance bioactive est l'acide acétylsalicylique. 18. Procédé selon la revendication 17, dans lequel la couche de polymère à fonctions réactives est choisie parmi le poly (méthacrylate d'hydroxyéthyle), le dextrane et l'alcool polyvinylique. 19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 16 à 18, dans lequel, on effectue préalablement le couplage chimique de la substance bioactive à un monomère précurseur du polymère destiné à former la couche de polymère, et on forme la couche de polymère sur laquelle est fixée la substance bioactive par polymérisation du monomère couplé chimiquement à la substance bioactive. 20. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 15, dans lequel, on fixe la substance bioactive sur la couche de polymère par l'intermédiaire de micro-réservoirs contenant cette substance et fixés sur les fonctions réactives de la couche de polymère. 21. Procédé selon la revendication 20, dans lequel, on fixe les micro-réservoirs sur la couche de polymère par l'intermédiaire de fonctions associées à une membrane microporeuse entourant les microréservoirs, ladite membrane étant liée de façon covalente aux fonctions réactives de la couche de polymère. 22. Procédé selon la revendication 21, dans lequel la membrane est en polyacrylamide. 23. Procédé selon l'une quelconque des revendications 20 et 21, dans lequel les microréservoirs sont des billes d'agarose directement chargées de la substance bioactive ou chargées de sphérulites elles-mmes chargées de la substance bioactive.