Brevet FR2787713A1 — publié le 20000630

L'invention concerne une composition en tant que médicament et l'utilisation d'une telle composition pour l'obtention d'un médicament destiné à l'anesthésie, notamment un médicament analgésique. Toutefois, bien que plus particulièrement prévue pour de telles applications, elle pourra être utilisée pour d'autres applications thérapeutiques. Actuellement, pour anesthésier un patient, on utilise différentes actions, à savoir une action hypnotique pour l'endormir, une action analgésique pour limiter les stimulations douloureuses, une paralysation des muscles et/ou une neutralisation des réflexes autonomes. De telles actions sont obtenues par l'administration de médicaments, par exemple en phase opératoire, juste avant le début de l'acte chirurgical. Cette administration peut être accompagnée, en phase pré- opératoire, dans les heures précédant l'opération, de l'administration de sédatifs destinés notamment à limiter l'anxiété du patient. Pour ce qui est de l'analgésie, on connaît de nombreux agents actifs tels que, par exemple, des composés synthétiques morphino- mimétiques, permettant d'obtenir l'action souhaitée sur le système nerveux. Toutefois, ces agents présentent actuellement un " effet de queue " qui se traduit chez le patient par l'apparition de symptômes tels que dépressions respiratoires, nausées, vomissements, vertiges et/ou autres. Ils obligent ainsi à une surveillance particulièrement attentive du patient à la fois lors de l'intervention chirurgicale et après celle-ci, notamment pendant la phase de réveil, en cas d'anesthésie avec endormissement. Le but de la présente invention est de proposer un médicament qui pallie les inconvénients précités grâce à l'emploi d'agents actifs dont le ou les effets principaux soient préservés tout en limitant voire en éliminant les effets secondaires indésirables de chacun d'eux, notamment un médicament anesthésique ou plus précisément analgésique sans " effet de queue ". Un autre but de la présente invention est de proposer un médicament, notamment anesthétisique ou plus précisément analgésique, qui puisse être administré en phase pré-opératoire. Un autre but de la présente invention est de proposer un médicament qui puisse présenter à la fois une action analgésique et une action sédative. Un avantage du médicament conforme à l'invention est de permettre, grâce à l'élimination des effets de queue, de limiter le temps de prise en charge totale des patients au sein des structures spécialisées, notamment hospitalières, prévues à cet effet et de permettre ainsi le développement de la chirurgie, dite ambulatoire. D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront au cours de la description qui va suivre qui n'est donnée qu'à titre indicatif et qui n'a pas pour but de la limiter. L'invention concerne tout d'abord une composition, constituée d'au moins deux agents actifs différents, présentant au moins: - une action vis-àvis des neuro-récepteurs x2, - une action vis-à-vis des neuro-récepteurs NMDA, - une action vis-à-vis des neuro-récepteurs morphiniques, en tant que médicaments. L'invention concerne également une utilisation de la composition décrite ci-dessus pour l'obtention d'un médicament destiné à l'anesthésie, notamment un médicament analgésique. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description suivante qui développe certains de ces modes de réalisation. L'invention concerne tout d'abord une composition, considérée en tant que médicament, constituée d'au moins deux agents actifs différents, présentant au moins: - une action vis-à-vis des neuro- récepteurs cX2, une action vis-à-vis des neuro-récepteurs NMDA, - une action vis-à-vis des neuro-récepteurs morphiniques, notamment les récepteurs 1i. Sans que ceci prétende être une explication complète et fidèle des mécanismes biologiques mis en jeu, il semble que la combinaison des actions évoquées plus haut permette simultanément la libération de la noradrénaline secondaire à la stimulation nerveuse dans le cortex et le bulbe ainsi que l'inhibition de la récaptation de la noradrénaline et de la sérotonine. Parallèlement, une intervention à plusieurs niveaux du système nerveux, notamment au niveau de la moelle, pour ce qui est de l'ensemble de ces neuro-récepteurs paraît possible. On obtient ainsi une potentialisation des effets de chacun des agents actifs employés, notamment une diminution, voire une disparition plus rapide des effets secondaires indésirables de ceux-ci. Grâce à ces résultats, il n'est alors plus nécessaire de surveiller les patients pendant de longues périodes après l'administration d'un tel médicament, notamment après un acte chirurgical pendant lequel il a servi d'analgésique. Selon un mode de réalisation avantageux, la composition conforme à l'invention comprend: - un premier agent actif présentant une action agoniste vis-à- vis des neuro-récepteurs Uc2, - un second agent actif présentant une action antagoniste vis- à-vis des neuro-récepteurs NMDA, - un troisième agent actif présentant une action agoniste vis- à-vis des neuro-récepteurs morphiniques. Bien qu'une telle composition puisse présenter en elle-même un effet sédatif, elle pourra en outre comprendre, éventuellement, un quatrième agent actif présentant un effet anxiolitique, par exemple par action sur les neuro-récepteurs GABA. Ledit premier agent est choisi, notamment, parmi la clonidine, la dexmédetomidine, I'azépexole et/ou d'autres composés équivalents visà- vis de leur action sur les neuro-récepteurs cL2. Ledit second agent est, par exemple, la kétamine. Il pourra aussi bien s'agir d'un des deux énantiomères de cette molécule que d'un mélange racémiques de ceux-ci. Ledit troisième agent est, par exemple, un produit morphino- mimétique, notamment synthétique, éventuellement du tramadol. Ledit quatrième agent est, par exemple, de la famille de la benzodiazepine. Il s'agit, notamment, de midazolam. A titre d'exemple, la composition conforme à l'invention, comprend ainsi, en combinaison de la clonidine, de la kétamine, du tramadol et, éventuellement du midazolam. Pour la clonidine, il s'agit plus précisément, notamment, de chlorhydrate de clonidine, pour la kétamine, notamment, de chIrorure de kétamine et pour le tramadol, de chlorhydrate de tramadol ou un autre de leurs sels. Cela étant, ladite composition se présente, par exemple, sous forme liquide, notamment aqueux, et comprend: - 5 à 50 microgrammes par millilitre de clonidine, - i à 10 milligrammes par millilitre de kétamine, - 5 à 50 milligrammes par millilitre de tramadol. A titre d'exemple particulier, on peut prévoir une composition contenant environ 35 microgrammes par millilitre de clonidine, environ 2,5 milligrammes par millilitre de kétamine et environ 25 milligrammes par millilitre de tramadol. La posologie du médicament pourra être déterminée, notamment, en divisant le poids du patient par 20 pour obtenir le nombre de millilitres de composition conforme à l'invention nécessaire. L'invention concerne également l'utilisation de la composition décrite plus haut pour l'obtention d'un médicament destiné à l'anesthésie, notamment un médicament analgésique. La composition décrite plus haut pourra également, entre autres, être utilisée pour l'obtention d'un médicament anti-stress. Ledit médicament est destiné à être administré, notamment, par voie sublinguale, orale et/ou péridurale. Il peut être donné, par exemple, de manière pré-opératoire, tout en conservant l'ensemble de ses effets et de ses avantages. D'autres modes de réalisation, à la portée de l'homme de l'art, auraient naturellement pu être envisagés sans pour autant sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Composition constituée d'au moins deux agents actifs différents, présentant au moins: - une action vis-à-vis des neuro-récepteurs a2, - une action vis-à-vis des neuro-récepteurs NMDA, - une action vis-à-vis des neuro-récepteurs morphiniques, en tant que médicaments. 2. Composition selon la revendication 1 comprenant: - un premier agent actif présentant une action agoniste vis-à- vis des neuro-récepteurs aO2, - un second agent actif présentant une action antagoniste vis- à-vis des neuro-récepteurs NMDA, - un troisième agent actif présentant une action agoniste vis- à-vis des neuro-récepteurs morphiniques. 3. Composition selon la revendication 2 comprenant en outre un quatrième agent actif présentant un effet anxiolitique par action sur les neuro-récepteurs GABA. 4. Composition selon la revendication 2, dans lequel ledit premier agent est choisi parmi la clonidine, la dexmédétomidine et/ou I'azépéxole. 5. Composition selon la revendication 2, dans lequel ledit second agent est la kétamine. 6. Composition selon la revendication 2, dans lequel ledit troisième agent est un produit morphinomimétique synthétique. 7. Composition selon la revendication 1 comprenant en combinaison: - de la clonidine, - de la kétamine, - du tramadol, - et éventuellement du midazolam. 8. Composition selon la revendication 7 se présentant sous forme liquide et comprenant: - 5 à 50 microgrammes par millilitre de clonidine, - 1 à 10 milligrammes par millilitre de kétamine, - 5 à 50 milligrammes par millilitre de tramadol. 9. Utilisation de la composition selon la revendication 1 pour l'obtention d'un médicament destiné à l'anesthésie, notamment un médicament analgésique. 10. Utilisation selon la revendication 9, dans lequel ledit médicament est destiné à être administré par voie sublinguale, orale et/ou péridurale et/ou de manière pré-opératoire.