Brevet FR2785811A1 — publié le 20000519

La présente invention concerne des compositions comprenant des microparticules poreuses et/ou un agent de suspension, tous deux biocompatibles tant au niveau cellulaire que tissulaire ou général, utilisables pour une implantation dans un tissu pour, en particulier, augmenter le volume de ce tissu ( soft tissue augmentation ), en vue notamment de corriger de manière durable un déficit d'aspect ou de fonctionnalité de ce tissu ou organe. L'invention s'adresse tout particulièrement à la chirurgie plastique et esthétique, à la chirurgie reconstructrice, à la chirurgie urologique, etc... L'utilisation d'implants pour la correction ou l'atténuation de lésions d'origine organique ou traumatique a connu une accélération rapide et continue depuis le début des années 80. Les matériaux de référence restent le collagène et les dérivés de silicone. D'autres polymères naturels, tels que par exemple l'acide hyaluronique, ou synthétiques prennent une importance croissante. L'utilisation de dérivés d'origine animale rencontre de plus en plus de résistance, d'abord d'ordre psychologique, ensuite parce que la persistance de leur effet est limitée dans le temps. De plus, il est connu que les composés d'origine animale, tels que le collagène bovin, sont à l'origine de réactions allergiques dans environ 3 % des cas. La fréquence et la gravité de ces réactions se trouvent aggravées par la nécessité de procéder à des injections répétées nécessaires au maintien d'un résultat satisfaisant. Les dérivés de silicone et d'huile de silicone, bien qu'interdits dans certains pays, restent parmi les plus utilisés pour obtenir un effet durable. Leur utilisation est cependant souvent associée à des problèmes locaux (siliconomes) ou de migration à des distances parfois considérables du site de leur implantation. Une autre technique connue de comblement consiste à injecter des microsphères de matériaux divers (plastique, verre, céramique,...) dans les tissus. Ces particules sont en général d'une taille supérieure à la limite d'absorption (phagocytose) par les monocytes, qui vont constituer une pellicule fibreuse à leur surface afin de les isoler des tissus environnants. De telles particules sont décrites par exemple dans le brevet US 5,344,452. Le résultat de ces injections est généralement durable, mais il est connu que les particules peuvent migrer à distance de leur site d'implantation avec, comme complication, un risque d'obstruction des structures microvasculaires, pouvant entraîner une ischémie ou embolie. On a maintenant trouvé qu'en utilisant des microparticules ayant une porosité contrôlée et/ou un agent de suspension, par exemple, sous forme de gel, on pouvait obtenir une pénétration par des fibrilles protéiques et/ou glycaniques des tissus implantés permettant un ancrage matriciel micro-fibrillaire limitant significativement les risques de migration à distance du site d'implantation. L'invention a donc pour objet une composition comprenant : -des microparticules poreuses dont le diamètre des pores exclut la pénétration d'éléments figurés ayant un poids moléculaire supérieur à 1000 kilodaltons, et -un agent de suspension biocompatible. La composante solide de la composition selon l'invention est constituée de microparticules poreuses biocompatibles. Les microparticules utilisées dans la composition selon l'invention auront de préférence une forme sphérique ou ovoïde, d'un diamètre supérieur à environ 10, um, en particulier compris entre 30 et 100, um, de préférence entre 30 et 60, um. Lorsque les microparticules ne sont pas sphériques, on entend par diamètre le plus grand diamètre de la surface ayant la plus petite section transversale. Les particules de taille inférieure à 10, um seraient facilement entraînées, activement ou passivement, à distance de leur site d'implantation. Inversement, 1'utilisation de particules d'une taille supérieure à environ 100, um risquerait de donner aux tissus une rugosité perceptible visuellement ou au toucher dans le cas d'une implantation superficielle. De plus, le produit serait plus difficilement injecté au travers d'une aiguille de petit diamètre, 30G par exemple, nécessaire à une procédure atraumatique. Une caractéristique avantageuse des microparticules utilisables selon l'invention est qu'elles présentent une structure imparfaitement rigide, permettant une légère déformation en cas de compression. Par structure imparfaitement rigide , on entend une structure telle que sous 1'effet d'une compression axiale d'une valeur maximale compatible avec la résistance du tissu vivant environnant (inférieure ou égale à environ 3 kg/cm2), les particules ne se briseront pas et leur taux de déformation selon cet axe sera compris entre 0 % et 40 %. Cette déformation limitera la tendance au déplacement des particules, phénomène connu dans le cas de particules rigides sous l'appellation effet graine de melon ( melon pip effect ), qui est d'autant plus accentué que la surface des microparticules est lisse et lubrifiée. Les microparticules utilisables selon l'invention, qui peuvent constituer l'essentiel de la composition, présentent une structure poreuse. Le diamètre des pores est déterminé de façon à exclure la pénétration des particules par des éléments figurés de taille supérieure à 1 000 kilodaltons. On recherchera une porosité telle qu'elle favorisera la pénétration de macromolécules de structure naturellement présentes dans les tissus environnant l'implant. Ces macromolécules, en particulier d'élastine, de collagène ou de glycosaminoglycanes (GAGs), de nature microfibrillaire, forment un réseau intriqué qui relie les microparticules qu'elles pénètrent. En particulier, les microparticules ont des pores dont le diamètre exclut la pénétration d'éléments figurés ayant un poids moléculaire compris entre 0,5 kilodalton et 5 000 kilodaltons, de préférence entre 1 kilodalton et 1 000 kilodaltons. Le système d'ancrage ainsi obtenu forme une structure souple et élastique dont la cohérence s'accentue dans le temps au fur et à mesure qu'un nombre croissant de liens microfibrillaires en assure la réticulation. La solidité et la consistance des structures ainsi obtenues ressemblent à celles de la matrice extracellulaire, assurant un confort et un aspect optimal. Cette consistance souple et déformable des éléments comme de l'ensemble, assure un risque minimum de traumatisme, générateur de lésions et d'infection, des tissus. De préférence, les microparticules sont présentes dans la à raison d'environ 0,1 % à 75 % en poids, de préférence de 10 % à 40 %, les pourcentages étant exprimés par rapport au poids total de la composition. Le matériau constituant les microparticules sera cyto-et hystocompatible, et plus généralement biocompatible au sens de la Norme ISO EN 10993. Il sera de préférence un polymère, dont les monomères de départ ne présentent pas de caractère de toxicité incompatible avec l'utilisation envisagée. On utilisera par exemple un polymère choisi parmi les polyamides, les polyesters ; le polypropylène ; le polyéthylène, de préférence haute densité ; les dérivés du polyéthylène tels que le polytétrafluoroéthylène, le polyéthylène téréphtalate ; les polyacrylates ; les polyacrylamides ; les méthacrylamides ; les polysulfones ; les polyvinyles, notamment la polyvinylpyrolidone (PVP), le divinylbenzène ; les polysaccharides éventuellement réticulés ; les polylactides et polyglycolides ; les polystyrènes ; les méthylstyrènes ; le dextran ou l'agarose réticulé. Selon l'invention, on utilisera de préférence un polymère vinylique hydrophile et riche en radicaux hydroxyle (OH), dont la composition atomique est exclusivement constituée de carbone, d'oxygène et d'hydrogène, et dont la polymérisation est totale. Un tel polymère est d'utilisation courante dans la fabrication d'implants et comme constituant de dispositifs médicaux implantables. II est également d'utilisation courante au contact de substances chimiques ou biotechnologiques à visée thérapeutique. Un autre avantage de ce polymère est la disponibilité commerciale de microparticules présentant les caractéristiques techniques et les garanties d'innocuité compatibles avec l'utilisation prévue de l'objet de l'invention. Les microparticules sont préparées par des procédés usuels décrits dans la littérature, notamment par polymérisation en bloc ou en émulsion. Dans le cas de la polymérisation en bloc, la solution aqueuse contenant les divers monomères et l'initiateur est soumise à une polymérisation en phase homogène. Le bloc de gel aqueux obtenu est ensuite fractionné en grains, par exemple par passage à travers les mailles d'un tamis. La polymérisation en émulsion peut fournir directement le gel aqueux sous forme de microparticules de taille déterminée. Elle peut tre effectuée par exemple en versant la solution aqueuse contenant les divers monomères dans une phase liquide organique, non miscible à l'eau, maintenue en agitation et contenant éventuellement un agent émulsifiant, puis en introduisant un initiateur de polymérisation. De tels procédés, qui sont bien connus de l'homme du métier, sont notamment décrits dans la demande EP 040 124. Une autre technique usuelle dans le domaine est le séchage à contre-courant d'air chaud et sec ( spray drying ) d'un nébulisat de polymère. Un élément important du bon fonctionnement de l'invention est la nature et les caractéristiques de l'agent de suspension dans lequel les microparticules peuvent tre en suspension ou qui peut constituer l'essentiel, voire la totalité, de la composition. Cet agent de suspension peut tre un liquide ou un gel. Cet agent devra permettre de maintenir les particules en suspension dans les conditions normales de conservation et d'utilisation de l'ensemble. A une température et à un pH voisins des conditions de la physiologie, c'est-à-dire un pH compris entre environ 6 et 8 et à une température comprise entre + 25 C et + 40 C, dans des conditions d'isotonicité, ledit agent aura de préférence une densité comprise entre environ 0,85 et 1,35 et une viscosité apparente caractérisée par, uo inférieur ou égal à 300 Pa. s et o supérieur ou égal à 10 Pa. s (mesurée selon le modèle rhéologique de Herschel-Buckley). La consistance de l'agent de suspension sera adaptée au mode d'implantation choisi, par exemple permettant une injection intradermique ou sous cutanée. La consistance du gel devra tre aussi proche que possible de celle du tissu vivant dans lequel il est prévu qu'il soit implanté. Cette consistance variera par exemple entre celle d'un tissu conjonctif pour le moins ferme et celle du cartilage pour le plus ferme. Un façonnage préalable à une implantation chirurgicale plus invasive pourra tre réalisé par moulage seul ou complété (tranché, poli, râpé, scié,...) par utilisation des instruments chirurgicaux habituels. En principe, tout type de liquide ou de gel biocompatible, peu ou pas résorbable, compatible avec la nature des microparticules peut convenir. Dans le cas d'un gel, celui-ci peut éventuellement tre partiellement ou totalement réticulé. Dans ce cas, la porosité dudit agent de suspension, évaluée par l'espace moyen entre les noeuds de réticulation sera telle qu'elle exclut la pénétration d'éléments figurés ayant un poids moléculaire supérieur à 1 000 kilodaltons. Une caractéristique particulièrement avantageuse de la présente invention consiste dans l'utilisation d'un agent de suspension, de préférence un gel, dont la charge électrique sera globalement positive. En effet, les macromolécules fibrillaires assurant une liaison physique entre les microsphères portent des charges négatives. Dans un milieu globalement neutre, la diffusion de ces molécules serait seulement passive, et donc lente et limitée. Les charges positives présentes au sein de l'agent de suspension, de préférence un gel, auront au contraire un effet attractif pour ces macromolécules, assurant une diffusion active plus rapide et favorisant des concentrations élevées dans l'ensemble de la masse de l'agent de suspension. Le rapprochement macromolécules fibrillaires et microparticules sera ainsi favorisé. Une charge globale négative de l'agent de suspension aurait bien entendu un effet opposé. L'agent de suspension peut également contenir une ou plusieurs substances pharmacologiquement actives, en particulier un agent analgésique ou antiinflammatoire. Le contrôle d'une charge électrique différentielle entre l'implant et le milieu extérieur peut tre exploite pour contrôler le taux de diffusion centrifuge ou centripète de substances vers ou en provenance de l'implant, en particulier dans le cas de la délivrance de substances pharmacologiquement actives. De plus, l'utilisation d'un agent de suspension, de préférence un gel, portant une charge électrique globalement positive présente l'avantage d'éviter les calcifications au niveau du site d'implantation. Selon un aspect ultérieur de l'invention, un agent de suspension dont la porosité et/ou la charge positive globale sont telles que définies ci-dessus peut tre utilisé à lui seul pour la fabrication d'un implant hétérologue histocompatible. Selon l'invention, on peut utiliser comme agent de suspension des solutions ou gels constitués ou contenant une solution de polymères d'origine naturelle, tels que par exemple les celluloses, les celluloses modifiées et leur dérivés, comme par exemple la carboxyméthylcellulose, ou encore les polysaccharides cationiques d'origine naturelle, biotechnologique ou synthétique, comme par exemple la chitine, le chitosane et leurs dérivés tels que les dérivés carboxyméthyl-, carboxyéthyl-, Nacyl-, N-carboxyalkyl-, N-carboxyacyl, O-carboxyalkyl, hydroxyalkyl et leurs sels. Dans un aspect avantageux, on utilisera une solution aqueuse desdits polymères. Une solution aqueuse de chitosane à 3 % et réticulée, par exemple par un aldéhyde, convient parfaitement à l'application de l'invention à un implant intradermique. Toutefois, des molécules d'origine naturelle telles que le chitosane sont incompatibles avec des méthodes de stérilisation par rayonnement gamma, ce qui en limite l'utilisation à des dispositifs préparés aseptiquement plutôt que stériles. Une forme avantageuse de l'invention consiste en l'utilisation d'un gel synthétique, par exemple un polymère d'acrylamide substitué ou non, de vinylpyrrolidone, d'acrylate d'hydroxyalkyle ou un copolymère d'acrylamide substitué ou non substitué et d'une autre molécule portant une charge électrique positive tel qu'un monomère cationique ammonium quaternaire tel que, par exemple, des monomères de type diallyldiméthylammonium, (2-(méthacryloylamino)-propyl) triméthylammonium, (2-(méthacryloyloxy) éthyl) triméthylammonium ou (2acryloyloxy) éthyl triméthylammonium disponibles commercialement. La préparation de tels polymères ou copolymères par des techniques usuelles de polymérisation sont décrits dans la littérature. Le composé préféré dans le cadre de la présente invention est un gel faiblement réticulé de poly (acrylamide-codiallyldiméthylammonium). Ce composé dont la biocompatibilité a été montrée conformément aux spécifications de la norme ISO EN 10993 présente l'avantage d'une grande modularité, en fonction de sa concentration et de son taux de réticulation. II est en outre parfaitement stérilisable par rayonnement gamma à des doses stérilisatrices égales ou supérieures à 25 kgy. II peut facilement tre obtenu avec des tailles de maille reproductibles et homogènes, selon des techniques bien connues de l'homme du métier. La diffusion active des macromolécules fibrillaires à travers la matrice de ce gel est donc parfaitement assurée de façon également reproductible et fiable, tout en empchant la diffusion de cellules entières, limitant ainsi au minimum des éventuelles réactions inflammatoires de type dit à corps étranger . Un autre objet de la présente invention est donc de fournir un implant biocompatible, facilement injectable, procurant une augmentation tissulaire durable, et dont les risques de migration à distance du site d'implantation sont limités au minimum. Selon un de ses aspects, 1'invention concerne donc également un implant hétérologue histocompatible comprenant une composition telle que décrite ci-dessus. Elle concerne également un implant hétérologue histocompatible comprenant un agent de suspension ayant les caractéristiques définies plus haut. L'invention a également pour objet l'utilisation de ladite composition ou de l'agent de suspension tel que défini plus haut pour la fabrication d'un implant hétérologue histocompatible, ledit implant étant en particulier utilisable en chirurgie plastique, esthétique, reconstructrice et urologique. Ladite composition ou ledit agent de suspension peuvent, selon un aspect préféré de l'invention, tre utilisés pour fabriquer une prothèse mammaire injectable. Les prothèses mammaires injectables contenant ladite composition ou ledit agent de suspension représentent un aspect ultérieur de l'invention. En résumé, la présente invention permet le développement et l'utilisation de matériaux implantables assurant un ancrage durable et atraumatique dans la matrice extracellulaire en particulier. L'invention est illustrée par les exemples ci-après : EXEMPLE 1 Gel injectable par voie intradermique pour la correction durable de rides et de dépressions cicatricielles, du galbe des lèvres, etc... . microparticules d'acétate de polyvinyle (HW-55F, Sigma Aldrich Fine Chemicals réf 8-07457) 200 mg . acrylamide 35 mg . bis acrylamide 1,75 mg . diallyldiméthylammonium (DADMA) 2 mg . eau ppi qsp 1 ml. Des corrections superficielles fines, y compris de lésions de type vergéture , seront effectuées avec une préparation de l'Exemple 1 ou mieux de l'Exemple 2 ci-dessous. Ces mmes compositions sont aussi particulièrement adaptées aux techniques de resurfaçage parfois nécessaires après un traitement par lipoaspiration et pour lesquelles l'injection de graisse autologue est un palliatif imparfait. EXEMPLE 2 Gel injectable comme à 1'exemple 1, mais destiné à une correction réversible dans le temps . microparticules d'acétate de polyvinyle (HW-55F, Sigma Aldrich Fine Chemicals réf 8-07457) 200 mg . chitosane stabilisé 20 mg . tampon PB qsp 1 ml. La composition du tampon PB est la : -Chlorure de magnésium (MgCl2, 4,5 H20) 0,1763 g -Dihydrogénophosphate de sodium (NaH2PO4) 0,0358 g -Disodium hydrogénophosphate (NazHP04, 12H20) 0,2758 g -Chlorure de sodium (NaCI) 8,7660 g -Eau ppi : qsp 1 000 ml La formule de l'exemple 2 permet une correction durable par apport des microparticules non-résorbables ; toutefois, le chitosane est, lui, résorbable et représente environ 50 % du volume initial de l'implant ; le volume résiduel sera donc environ la moitié du volume initial. Une variante ne contenant pas de microparticules permettra une correction transitoire dont la durée sera limitée à environ 1 an, et devra etre renouvelée. Elle sera particulièrement indiquée dans le cas de sites évolutifs, un amaigrissement par exemple pouvant rendre un implant non-résorbable visible et disgracieux. Elle constitue le complément idéal des implants définitifs, ceux-ci ne devant pas apporter une correction totale et en aucun cas une sur-correction. EXEMPLE 3 Une variante de 1'exemple 1 comportant une plus forte concentration, en particulier de l'agent réticulant, sera particulièrement adaptée au traitement de l'incontinence urinaire, toujours par voie injectable intratissulaire. . microparticules d'acétate de polyvinyle (HW-55F, Sigma Aldrich Fine Chemicals réf 8-07457) 300 mg . acrylamide 40 mg . bis acrylamide 2,5 mg . DADMA 3 mg . eau ppi qsp 1 ml. EXEMPLE 4 Kit pour correction peu invasive d'hypoplasie mammaire. Afin de respecter des consistances et des sensations au toucher proches de la normale, autorisant en particulier la continuation de l'autocontrole par palpation, et de ne pas interférer sensiblement avec les méthodes connues d'imagerie médicale éventuellement prescrites par la suite, les compositions et techniques suivantes sont préférées : -pour injection au contact du plan musculaire supérieur : . microparticules d'acétate de polyvinyle (HW-55F, Sigma Aldrich Fine Chemicals réf 8-07457) 30 g . acrylamide 4 g . bis acrylamide 200 mg . DADMA 200 mg . eau ppi qsp 100 ml. -pour injection au plan sous-glandulaire et : . microparticules d'acétate de polyvinyle (HW-55F, Sigma Aldrich Fine Chemicals réf 8-07457) 15 g . acrylamide 3 g . bis acrylamide 120 mg . DADMA 150 mg . eau ppi qsp 100 ml. REVENDICATIONS 1. Composition comprenant : -des microparticules poreuses dont le diamètre des pores exclut la pénétration d'éléments figurés ayant un poids moléculaire supérieur à 1000 kilodaltons, et -un agent de suspension biocompatible. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les microparticules sont constituées d'un polymère biocompatible. 3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que les microparticules ont une forme sphérique ou ovoïde de diamètre supérieur à environ 10 go, de préférence compris entre 30, um et 100, um, en particulier entre 30 et 60, um. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les microparticules ont des pores dont le diamètre exclut la pénétration d'éléments figurés ayant un poids moléculaire compris entre 0,5 kilodalton et 5 000 kilodaltons, de préférence entre 1 kilodalton et 1 000 kilodaltons. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que les microparticules sont présentes dans la composition à raison d'environ 0,1% à 75% en poids, de préférence d'environ 10% à 40%. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que les microparticules sont constituées d'un polymère vinylique hydrophile riche en radicaux hydroxyles. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que les microparticules sont constituées d'un polymère choisi parmi les polyamides, les polyesters ; le polypropylène ; le polyéthylène, ; les dérivés du polyéthylène ; les polyacrylates ; les polyacrylamides ; les méthacrylamides ; les polysulfones ; les polyvinyles, notamment la polyvinylpyrolidone, le divinylbenzène ; les polysaccharides éventuellement réticulés ; les polylactides et polyglycolides ; les polystyrène ; les méthylstyrènes ; le dextran ou l'agarose réticulé. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'agent de suspension est un liquide ou un gel constitué d'un polymère biocompatible. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'agent de suspension est un gel partiellement ou totalement réticulé dont la porosité exclut la pénétration d'éléments figurés ayant un poids moléculaire supérieur à 1000 kilodaltons. 10. Composition selon la revendication 8 ou 9, caractérisée en ce que l'agent de suspension a une charge électrique globalement positive. 11. Composition selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisée en ce que l'agent de suspension est un liquide ou un gel constitué ou contenant une solution de polymères d'origine naturelle choisi parmi les celluloses, les celluloses modifiées et leur dérivés, les polysaccharides cationiques d'origine naturelle, biotechnologique ou synthétique, tels que la chitine, le chitosane, leurs dérivés et leurs sels. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisée en ce que l'agent de suspension est un liquide ou un gel choisi parmi les polymères d'acrylamide substitué ou non, de vinylpyrrolidone, d'acrylate d'hydroxyalkyle ou les copolymères d'acrylamide substitué ou non substitué et d'une autre molécule portant une charge électrique positive telle qu'un monomère cationique ammonium quaternaire. 13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que l'agent de suspension est un gel de poly (acrylamide-co-diallyldiméthylammonium) faiblement réticulé. 14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que l'agent de suspension contient une ou plusieurs substances pharmacologiquement actives. 15. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 ou d'un agent de suspension selon l'une quelconque des revendications 9 à 14 pour la fabrication d'un implant hétérologue histocompatible. 16. Utilisation selon la revendication 15 pour la fabrication d'un implant hétérologue solide histocompatible utilisable en chirurgie plastique, esthétique, reconstructrice ou urologique. 17. Utilisation selon la revendication 16 pour la fabrication d'une prothèse mammaire injectable. 18. Implant hétérologue histocompatible comprenant une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14. 19. Implant hétérologue histocompatible comprenant un agent de suspension constitué d'un polymère biocompatible selon l'une quelconque des revendications 9 à 14. 20. Prothèse mammaire injectable comprenant une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 ou un agent de suspension constitué d'un polymère biocompatible selon l'une quelconque des revendications 9 à 14.