Brevet FR2788276A1 — publié le 20000713

La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de composés bicycliques et l'utilisation de ce procédé comme étape intermédiaire pour la préparation d'un composé inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'interleukine 1-bêta (ICE). Le composé de formule (I) telle que définie plus bas, dans laquelle R représente un radical terbutyle et l'amine est protégée sous la forme de phtalimido, est décrit dans le brevet EP 94095. Ce composé de formule (I) est également utilisé pour la préparation du composé de formule (V) ayant une activité inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'interleukine 1-bêta décrit dans la demande internationale WO 97/22619. Un des objectifs de l'invention est de trouver un nouveau procédé d'obtention des composés de formule (I). L'invention a donc pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle ou aralkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone et la fonction amine peut être libre ou protégée, à partir d'un composé de formule (IA) dans laquelle R a la même signification que précédemment et la fonction amine peut être libre ou protégée, caractérisé en ce que la cyclisation s'effectue en milieu basique et en présence : - d'un dérivé d'acide phosphonique de formule (P1) : P(=Z) (Xl) (X2) (X3) dans lequel Z est un atome de soufre ou d'oxygène, X1 représente un atome d'halogène, X2 et X3 identiques ou différents représentent un atome d'halogène, un radical alkyloxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aryloxy renfermant de 6 à 12 atomes de carbones ou un radical arylalkyloxy renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, - ou d'un trimère de formule (P2) R représente de préférence un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertbutyle, benzyle, phényle ou naphtyle et tout particulièrement méthyle, éthyle et tertbutyle. Lorsque la fonction amine est protégée, la protection peut se faire selon les méthodes classiques connues de l'homme du métier. La fonction amine peut être protégée sous la forme d'un radical -NR1R2 dans lequel - soit R1 représente un radical Ra, Rb, Rc et Rd représentant un radical alkyle ou aryle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone ou un radical mono ou polycyclique renfermant un ou plusieurs hétéroatomes, X représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène, - soit R1 et R2 forment ensemble un radical mono ou polycyclique renfermant 1 ou plusieurs hétéroatomes. L'amine peut ainsi être protégée sous la forme d'un phtalimido ou encore sous la forme du radical De préférence, l'amine est protégée sous la forme d'un phtalimido. Parmi les dérivés d'acide phosphonique de formule P(=Z) (Xl) (X2) (X3) ,il s'agit en particulier des dérivés suivants : (Cl) P (O) (Ph) 2 , (Cl) zP (O) (OPh) 2 , (Cl) P (O) (OEt) 2 , (Cl)2P(O)(OEt), POC13 , POBr3 et P (S) C13. La réaction de cyclisation s'effectue de préférence en présence de POC13 ou de POBr3 et la base est notamment une base organique, par exemple la triéthylamine, la pyridine ou la 2,6-lutidine. L'invention a plus particulièrement pour objet le procédé tel que décrit précédemment dans lequel l'acide trihalogénophosphonique est le POC13. L'invention a plus particulièrement pour objet le procédé tel que décrit précédemment dans lequel l'acide trihalogénophosphonique est le POBr3. L'invention a plus particulièrement pour objet le procédé tel que décrit précédemment dans lequel la base est choisie parmi la pyridine ou la 2,6-lutidine. L'invention a plus particulièrement pour objet le procédé tel que défini précédemment caractérisé en ce que la température de cyclisation est comprise entre 70 et 80 C . L'invention a plus particulièrement pour objet le procédé tel que défini précédemment caractérisé en ce que solvant est le dichloroéthane. Le composé de formule (Ia) se trouve sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères SS et SR ou sous la forme du diastéréoisomère SR. Le composé de formule (I) se trouve sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères SS et SR ou sous la forme du diastéréoisomère SR. L'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé de formule (I) sous forme racémique ou optiquement actif (Iopt), comprenant le procédé de cyclisation tel que décrit plus haut, et caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : a) On soumet un composé de formule (II) dans laquelle R est tel que défini précédemment et Hal représente un atome d'halogène, à l'action d'un composé de formule (III) dans laquelle Aryl représente un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule (IV) sous la forme d'un mélange de stéréoisomères S et R, b) on soumet le composé de formule (IV) à l'action d'un anhydride de formule (F) la fonction amine étant sous forme protégée ou non protégée, tout en effectuant une déprotection par hydrogènolyse, afin d'obtenir le composé de formule (IA) tel que défini plus haut, c) on soumet le composé de formule (IA) à l'action d'un dérivé d'acide phosphonique (P1) ou (P2) tel que défini plus haut, en présence d'une base, afin d'obtenir le composé de formule (I) tel que défini plus haut d) le cas échéant, on déprotège la fonction amine pour obtenir le composé de formule (I) dans lequel la fonction amine est non protégée, e) on soumet, le cas échéant, le composé de formule (I) sous la forme SS + SR ou SR à l'action d'un agent de déracémisation et/ou épimérisation afin d'obtenir le composé de formule (Iopt) correspondant au diastéréoisomère SS, f) le cas échéant, on déprotège la fonction amine pour obtenir le composé de formule (Iopt)dans lequel la fonction amine est non protégée. Dans un mode de réalisation préférée : - Hal représente un atome de chlore ; - R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ; - Aryle représente un radical phényle ou naphtyle, - Aralkyle représente un radical benzyle ; - Le composé (F) est l'anhydride N-phtaloyl-L- glutamique - La fonction amine des composés de formules (IA), (I) ou (Iopt) est sous forme protégée et notamment sous forme phtalimido ; - La réaction entre les composés de formule (II) et les composés de formule (III) a lieu en présence d'une base par exemple en présence d'un carbonate alcalin comme le carbonate de potassium ; - La déprotection par hydrogénolyse s'effectue selon les conditions classiques connues de l'homme du métier, par exemple l'agent d'hydrogénolyse est l'hydrogène en présence de palladium sur charbon ; - L'agent de déracémisation et/ou d'épimérisation est une base, plus spécialement une base forte, par exemple un alcoolate alcalin ou alcalinoterreux comme le méthylate de sodium ou de potassium, le terbutylate de sodium ou de potassium ou une amine lithiée comme la LDA ; - L'action d'un agent de déprotection de l'amine peut s'effectuer notamment par action d'une hydrazine. L'invention a tout particulièrement pour objet le procédé tel que défini précédemment dans lequel (F) est l'anhydride de l'acide phtaloyl glutamique L'invention a tout particulièrement pour objet le procédé tel que défini précédemment dans lequel la fonction amine des composés de formules (IA), (I) ou (Iopt) est protégée sous forme d'un groupement phtalimido. L'invention a tout particulièrement pour objet le procédé tel que défini précédemment dans lequel, au sein des composés de formule (II) , (IV) , (IA), (I) et (Iopt) , R est un radical méthyle, éthyle ou tertbutyle. L'invention a tout particulièrement pour objet le procédé tel que défini précédemment dans lequel le composé de formule (I) est le 9-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- yl)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[1,2a][1,2]diazepine-1-carboxylate d'éthyle : L'invention a tout particulièrement pour objet le procédé tel que défini précédemment dans lequel le composé de formule (Iopt) est le -(1S-cis)-9-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- 3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[1,2a][1,2]diazepine-1-carboxylate d'éthyle : Les composés de formule (I) peuvent être de façon générale utilisés pour la synthèse de médicaments comme il est indiqué dans le brevet EP 94095. Les composés de formules (II) et (III) et (F) sont connus et peuvent être préparés selon la méthode expérimentale décrite plus bas. L'invention a également pour objet le procédé de préparation du composé de formule (V) à partir du composé de formule (II) tel que défini précédemment, via le composé de formule (Iopt) tel que défini précédemment, caractérisé en ce que ce procédé comporte les étapes du procédé de préparation des composés de formule (Iopt) à partir des composés de formule (II) telles que définies précédemment. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Préparation 1 Préparation du 1,2-hydrazinecarboxylate de bis(phénylméthyle) On place sous azote 1,5 litre de méthanol et 25 g d'hydrazine monohydrate à 80%. On refroidit à 0 C et introduit ensuite 75 g de chloroformiate de benzyle et une solution de 93 g de carbonate de sodium dans 1100 ml d'eau déminéralisée. On maintient le mélange réactionnel pendant 1 heure à 0 C, essore et lave par déplacement avec un mélange de 100 ml de méthanol et 100 ml d'eau, puis on lave par déplacement avec 500 ml d'eau à 0 C . On sèche et obtient 107,6 g de produit recherché. Préparation 2 Préparation de l'anhydride N-phtaloyl-L-glutamique D (+) 2-tétrahydro-2,6-dioxo-2H-pyran-3-yl-1H-isoindole-1,3(2H)- dione (R) Stade a : Acide N-phtaloyl-L-glutamique Acide 2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)- pentanedioique (2S) A une solution de 14,4 g de carbonate de sodium dans 140 ml d'eau on ajoute 10 g d'acide L-glutamique puis 16 g de Ncarbethoxyphtalimide (réactif de nefkens, commercial). On agite à température ambiante pendant 2 heures puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. On évapore la phase organique sous pression réduite jusqu'à obtention d'un extrait sec et obtient 2,74 g de produit brut. On effectue un lavage avec du bicarbonate de sodium, puis après retour à l'acide et extraction à l'acétate d'éthyle, on isole 370 mg de produit attendu et de H2N-CO2Et. Par ailleurs, la phase aqueuse est amenée au pH=2 avec de l'acide chlorhydrique à 36% à une température inférieure à 5 C puis on extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée en chlorure de sodium, sèche, filtre et concentre sous pression réduite jusqu'à obtention de 22,7 g de produit attendu sous la forme d'une huile. Spectre de masse (M-H)-- 276Infrarouge (Nujol) : 1775 cm-1(m) , 1720 cm-1 (F, complexe) : CO 1611 cm-1 : Aromatique Stade b : On ajoute 160 ml de tétrahydrofurane et ajoute goutte à goutte en 30 minutes 18,6 g de DCC (1,3-Dicyclohexylcarbodiimide) en solution dans 55 ml de tétrahydrofurane. On agite 1 heure à 15-17 C, puis on filtre, rince avec du tétrahydrofurane, évapore sous pression réduite jusqu'à obtention d'un extrait sec qui est repris dans de l'oxyde d'isopropyle. Après 30 minutes d'agitation, on filtre lave et sèche. On obtient 14,98 g de produit attendu [alpha]D = -52,63 1H RMN (DMSO) 2,12 (m, 1H) ; 2,61 (m, 1H) ; 2,98 (dm, 1H) ; 3,16 (ddd, 1H) ; 5,48 (dd, 1H) ; 7,82 (m, >4H) Exemple 1 -(1S-cis)-9-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- 3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[1,2- a][1,2]diazepine-1-carboxylate d'éthyle. Stade a : préparation de l'acide 2,5-dibromopentanoîque On ajoute 39 ml de brome dans un mélange de 106 g d'acide 5-bromopentanoîque et de 1 ml de tribromure de phosphore. On porte le mélange réactionnel à 70-80 C pendant 16 h 30. On amène le milieu réactionnel à 100 C pendant 15 minutes et laisse revenir à la température ambiante. On obtient 147 g de produit recherché. Stade b : Préparation du 2,5-dibromopentanoate d'éthyle On ajoute 24,37 g de chlorure d'oxalyle dans un mélange renfermant 50 g de 1(acide préparé au stade précédent, 15 gouttes de diméthylformamide et 300 ml de dichlorométhane. On maintient le mélange réactionnel sous agitation, à la température ambiante, jusqu'à ce que la réaction soit complète. On refroidit le mélange réactionnel à 10 C et ajoute 50 ml d'alcool éthylique. On agite pendant 30 minutes à 10 C, laisse revenir à la température ambiante et agite 3 heures à température ambiante. On amène à sec et obtient le produit recherché. Stade c : Cyclisation Préparation de (S)-tétrahydro-1,2,3-pyridazinetricarboxylate de 3-éthyle-1,2-bis(phénylméthyle) et (R)-tétrahydro-1,2,3pyridazinetricarboxylate de 3-éthyle-1,2-bis(phénylméthyle). On introduit à 20-25 C, une suspension de 12,1 g de 2,5dibromopentanoate d'éthyle (stade b) dans 50ml de diglyme dans une suspension renfermant 10,42 g de 1,2-hydrazinecarboxilate de bis(phénylméthyle) (préparation 1), 65 ml de diglyme et 8,26 g de carbonate de potassium. On chauffe à 90 C la suspension obtenue et maintient l'agitation pendant 48 heures. On refroidit à 20 C, verse dans une solution renfermant 50ml d'acide chlorhydrique 2N et 150 ml d'un mélange d'eau et de glace. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau et sèche. On filtre, rince à l'acétate d'éthyle et sèche. Enfin, on purifie le produit brut par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 40/20 et obtient 10,71 g de produit recherché. Stade d : Acylation et hydrogénolyse Préparation de l'acide a, (lS)-[3-oxo-3-(tétrahydro-3- éthoxycarbonyl-1(2H)-pyridazinyl)propyl]-1,3-dihydro-1,3- dioxo-2H-isoindole-2-acétique On place sous pression d'hydrogène (1,3 bar) pendant 24 heures le mélange constitué de 15g de tétrahydro-1,2,3pyridazinetricarboxylate de 3-éthyle-1,2-bis(phénylméthyle) sous la forme d'un mélange R + S tel que préparé au stade c 150 ml de tétrahydrofurane, 2,5 g de palladium sur carbone (10%) et 9,08 g d'anhydride de l'acide phtaloyl glutamique tel que préparé selon la préparation 2. Après filtration, on évapore sous pression réduite jusqu'à obtention d'un extrait sec que l'on reprend avec 100 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait à 3 reprises et acidifie la solution de bicarbonate à pH=3 avec de l'acide chlorhydrique à 36%. On extrait à 3 reprises avec du dichlorométhane et lave avec de l'eau. On obtient 13,16 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange toluène/acétate d'éthyle/acide acétique 20/80/1,5 pour obtenir 12,7 g de produit attendu. RMN (250Hz, CDCl3) : 1,24 (d, 3H, OCH2CH3) ; 4,12 (q, 2H, OCH2CH3) ; 4,36-4,40 (m, 1H, Hl en position alpha ou bêta) ; 4,69-4,92 (m, 1H, H9 en position alpha) ; 7,70 - 7,86 H aromatiques. Stade el : cyclisation avec POC13 -(1S-cis)-9-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoïndol-2-yl)- 3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[1,2a][1,2]diazepine-1-carboxylate d'éthyle. -(lR-trans)-9-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- 3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[1,2a][1,2]diazepine-1-carboxylate d'éthyle. A une solution de 20 ml de dichloroéthane chauffée préalablement à 75 C on ajoute en 3 heures et simultanément les solutions A et B suivantes : A : 417 mg de l'ester préparé au stade d dans 4 ml de dichloroéthane auquel on a ajouté 1 ml d'une solution de 1,2 ml de 2,6-lutidine dans 5 ml de dichloroéthane. B : 1 ml d'une solution de 1,9 ml de POC13 dans 10 ml de dichloroéthane, puis on agite 1 heure à cette température. On refroidit à 10 C, ajoute de l'eau déminéralisée, extrait avec du dichlorométhane et évapore sous pression réduite pour obtenir un produit brut (0,415g) que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange heptane/dichlorométhane-/acétate d'éthyle 1/1/1. On isole 161,8 mg du diastéréo-isomère SS, 126,7 mg du diastéréoisomère SR et 5,8 mg du mélange SS + SR. Stade e2 : cyclisation avec POBr3 - (1S-cis)-9-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- 3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[1,2a][1,2]diazepine-1-carboxylate d'éthyle. - (1R-trans)-9-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- 3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[1,2- a][1,2]diazepine-1-carboxylate d'éthyle. A une solution de 20ml de dichloroéthane chauffée préalablement à 80 C on ajoute en 3 heures et simultanément les solutions A et B suivantes : A : 417 mg de l'ester préparé au stade d dans 4 ml de dichloroéthane auquel on a ajouté 1 ml d'une solution de 2,4 ml de 2,6-lutidine dans 10 ml de dichloroéthane. B : 1 ml d'une solution de 5,85 g de POBr3 dans 10 ml de dichloroéthane, puis on agite 1 heure à cette température. On refroidit à 10 C, ajoute de l'eau déminéralisée, extrait avec du dichlorométhane et évapore sous pression réduite pour obtenir un produit brut (0,419 g) que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange heptane/-dichlorométhane/acétate d'éthyle 1/1/1. On isole 163 mg du diastéréoisomère SS, 143 mg du diastéréoisomère SR et 6,2 mg du mélange SS + SR. Stade f : déracémisation/épimérisation -(lS-cis)-9-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- 3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[1,2- a][1,2]diazepine-1-carboxylate d'éthyle. On introduit à une température de -45/-48 C en une heure 30 minutes, une solution renfermant 0,029 g de terbutylate de potassium et 0,3 ml de diméthylformamide dans un mélange renfermant 0,194 g du mélange SS + SR préparé au stade d, 1,5 ml de diméthylformamide et 0,75 ml de terbutanol. On maintient le mélange sous agitation pendant 1 heure et introduit après refroidissement à -50 C, 0,4 g de chlorure d'ammonium en poudre. On agite 10 minutes à -45 C, ajoute 1 ml de chlorure d'ammonium à 20 C et agite à nouveau 10 minutes. On ajoute au bout de 5 minutes, 2 ml d'eau déminéralisée. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau déminéralisée, décante, concentre et sèche. On obtient 0,166 g de diastéréoisomère SS attendu. [alpha]D = -75,3 (1% dans le méthanol) RMN (250Hz, CDC13) : 1,73 (m, 3H, H-2alpha H-3alpha H-3bêta ; 1,24 (d, 3H, OCH2CH3) ; 2,38 (m, 3H, H2bêta, H7alpha, H8 alpha) ; 2,92 (m, 1H, H4alpha) ; 3,39 - 3,44 (m, 1H, H8bêta) ; 3,62(m, 1H, H7bêta) ; 4,23 (m, 2H, OCH2CH3) ; 4,66-4,71 (m, 1H, H4 en position bêta) ; (m, 2H, Hl et H9 en position alpha) ; 7,88 H aromatiques REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle ou aralkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone et la fonction amine peut être libre ou protégée, à partir d'un composé de formule (IA) dans laquelle R à la même signification que précédemment et la fonction amine peut être libre ou protégée, caractérisé en ce que la cyclisation s'effectue en milieu basique et en présence d'un dérivé d'acide phosphonique de formule (P1) : P(=Z) (Xl) (X2) (X3) dans lequel Z est un atome de soufre ou d'oxygène, X1 représente un atome d'halogène, X2 et X3 identiques ou différents représentent un atome d'halogène, un radical alkyloxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aryloxy renfermant de 6 à 12 atomes de carbones ou un radical arylalkyloxy renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, - ou d'un trimère de formule (P2) 2) Procédé tel que défini à la revendication 1 dans lequel (P1) est le POC13. 3) Procédé tel que défini à la revendication 1 dans lequel (P1) est le POBr3. 4) Procédé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans lequel la base est choisie parmi la pyridine ou la 2,6-lutidine. 5) Procédé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que la température de cyclisation est comprise entre 70 et 80 C. 6) Procédé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que solvant est le dichloroéthane. 7) Procédé de préparation du composé de formule (I) sous forme racémique ou optiquement actif (Iopt), comprenant le procédé de cyclisation tel que décrit à la revendication 1, et caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : a) On soumet un composé de formule (II) dans laquelle R est tel que défini à la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, à l'action d'un composé de formule (III) dans laquelle Aryl représente un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule (IV) sous forme d'un mélange de stéréoisomères R et S b) on soumet le composé de formule (IV) à l'action d'un anhydride de formule (F) la fonction amine étant sous forme protégée ou non protégée, tout en effectuant une déprotection par hydrogènolyse, afin d'obtenir le composé de formule (IA) telle que définie à la revendication 1, c) on soumet le composé de formule (IA) à l'action d'un dérivé d'acide phosphonique (P1) ou (P2) tel que défini à la revendication 1, en présence d'une base, selon notamment les revendications 2 à 6 afin d'obtenir le composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 d) le cas échéant, on déprotège la fonction amine pour obtenir le composé de formule (I) dans lequel la fonction amine est non protégée. e) on soumet le cas échéant le composé de formule (I) sous la forme SS + SR ou SR à l'action d'un agent de déracémisation et/ou épimérisation afin d'obtenir le composé de formule (Iopt) correspondant au diastéréoisomère SS, f) le cas échéant, on déprotège la fonction amine pour obtenir le composé de formule (Iopt)dans lequel la fonction amine est non protégée. 8) Procédé tel que défini à la revendication 7 dans lequel F est l'anhydride N-phtaloyl-L-glutamique : 9) Procédé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel la fonction amine des composés de formues (IA), (I) et (Iopt) est protégée sous la forme phtalimido. 10) Procédé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel, au sein des composés de formule (II), (IV) , (IA) , (I) et (Iopt) , R est un radical méthyle, éthyle ou tertbutyle. 11) Procédé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans lequel le composé de formule (I) est le -9-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10- hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[1,2-a][1,2]diazepine-1- carboxylate d'éthyle. 12) Procédé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans lequel le composé de formule (Iopt) est le - (1S-cis)-9-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- 3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[1,2- a][1,2]diazepine-1-carboxylate d'éthyle : 13) Application du procédé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 12 comme étape intermédiaire pour la préparation d'un composé de formule (V) via le composé de formule (Iopt) tel que défini à la revendication 7. 14) Application selon la revendication 13 caractérisé en ce que le composé (Iopt) est le (lS-cis)-9-(1,3-dihydro-1,3- dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6Hpyridazino-[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylate d'éthyle. 15) Application du procédé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6 comme étape intermédiaire du procédé global de préparation des composés de formules (I) et (Iopt) tels que défini à l'une quelconque des revendications 7 à 14.