Brevet FR2793689A1 — publié le 20001124

La presente invention concerne un dispositit iransaermique autoadhésif pour l'administration de testostérone et/ou d'au moins un de ses dérivés, un procédé de préparation de ce dispositif et l'utilisation de ce dernier pour un médicament notamment dans le cadre d'une thérapie de remplacement de testostérone. Les dispositifs transdermiques sont des formes pharmaceutiques qui permettent l'administration percutanée de certains principes actifs, plus particulièrement dans le cadre de pathologies chroniques voire à titre préventif. Ceux destinés au traitement hormonal substitutif chez la femme ont été plus particulièrement étudiés ces dernières années, sous la forme de dispositifs transdermiques à base d'estradiol, voire associant l'estradiol à un composé à action progestative. Dans le même ordre d'idée, sont récemment apparus, certains dispositifs favorisant l'administration d'hormones males et essentiellement ceux à base de testostérone. La testostérone connue sous la nomenclature systémique en tant que 17-hydroxyandrost-4-ène-3-one est la principale hormone circulante de type androgénique ; sous l'action de la 5 a réductase, elle se transforme en dihydro testostérone, hormone responsable de la différenciation sexuelle. Depuis de nombreuses années, la testostérone est disponible sous la forme de préparations injectables et de capsules, indiquées dans le traitement thérapeutique de l'hypogonadisme masculin. Ces formes présentent de nombreux inconvénients soit liés à des problèmes d'absorption (ou perméation au travers de la peau) soit à une mauvaise compliance du malade au traitement par voie injectable. Ainsi sont apparues les premières formes transdermiques à base de testostérone Parmi les dispositifs transdermiques, on distingue généralement les dispositifs réservoir des dispositifs matriciels Dans les dispositifs réservoir, l'ingrédient actif est contenu dans un gel le plus souvent hydroalcoolique, disposé entre un film support et une membrane de contrôle. Dans le cas de dispositifs adhérant sur toute leur surface, une couche d'une matière perméable à l'ingrédient actif et adhésive - ou membrane intermédiaire de perméation - est présente entre la surface de la peau et la membrane de contrôle de la libération. Dans las autres cas, cette couche se situe en périphérie. dans les dispositifs matriciels, l'ingrédient actif est contenu dans une ou plusieurs couches matricielles (généralement à base de polymères auto-adhésifs). Dans ce cas, un contact direct avec la peau ne necessite pas tout au moins la présence d'une membrane intermédiaire de perméation Un des problèmes majeurs concernant l'administration transdermique de divers principes actifs est la pénétration lente ou, en d'autres termes, la vitesse de perméation lente du principe actif à travers la peau Ce problème de perméation du principe actif au travers de la peau est d'autant plus crucial dans le cas d'une thérapie de remplacement de testostérone en vue d'obtenir les taux physiologiques souhaités, tout particulièrement chez l'homme où les taux physiologiques à atteindre sont naturellement supérieurs à ceux de la femme. Ainsi, il est connu que l'administration transdermique de testostérone en quantité thérapeutique chez l'homme requiert soit la présence de plusieurs promoteurs de perméation dans le dispositif transdermique, soit la conception d'un dispositif ne pouvant être utilisé que sur la peau du scrotum, c'est-à-dire l'endroit du corps de l'homme où l'épaisseur de la peau est la plus faible, ce qui pénalise la compliance du patient au traitement. Diverses publications font en particulier état de dispositifs transdermiques dont le réservoir ou la matrice comprend des promoteurs de perméation de la testostérone. Par exemple, US- 5 152 997 décrit un dispositif transdermique de type réservoir, faisant appel à la combinaison de plusieurs promoteurs, type éthanol, méthyllaurate et monooléate de glycérol. Ce dispositif permet la libération d'environ 13 g/cm2/hr de testostérone à partir d'un patch appliqué sur des zones classiques de pose de dispositif transdermique comme le bras, le ventre ou le dos. Toutefois, comme c'est le cas pour ce dispositif de US- 5 152 997, un dispositif transdermique comprenant des promoteurs de perméation présente le plus souvent une tolérance cutanée tout à fait insatisfaisante pouvant s'expliquer par une interaction indésirable des promoteurs de perméation avec la peau. D'autre part, il est également connu que la formulation d'un dispositif transdermique à matrice polymère auto-adhésive présente le problème de la stabilité de la testostérone dans la matrice, en particulier lorsque l'on désire avoir un état de sursaturation de la testostérone dans la matrice pour une libération de testostérone en quantité plus importante, tout particulièrement dans le cadre d'une thérapie de remplacement de testostérone chez l'homme Enfin, un des problèmes spécifiques des dispositifs transdermiques à matrice polymère auto-adhésive est le degré d'adhérence qui doit être suffisant pour une bonne libération du principe actif, par contact occlusif avec la peau On a maintenant trouvé de manière tout à fait surprenante et inattendue que le choix de certains composants permet d'obtenir un dispositif transdermique auto-adhésif présentant à la fois d'excellentes propriétés de perméation de la testostérone, de tolérance cutanée et d'adhérence, en vue d'une utilisation pour une thérapie de remplacement de testostérone notamment chez l'homme. La présente invention a ainsi pour objet un dispositif transdermique auto-adhésif, pour l'administration de testostérone et/ou d'au moins un de ses dérivés, caractérisé par le fait qu'il comporte, successivement, au moins, une couche support, une couche matrice auto-adhésive et une couche protectrice détachable, ladite couche matrice comprenant, par rapport au poids total de cette dernière : a) 40 à 80 % en poids d'au moins un polymère auto-adhésif choisi dans le groupe constitué par les polymères de type acrylique ayant une fonctionnalité acide et une température de transition vitreuse comprise entre - 70 C et - 20 C, b) 5 à 25 % en poids d'au moins un adjuvant de formulation pour la couche matrice choisi parmi les polymères de masse moléculaire moyenne en nombre comprise entre 2500 et 3 000 000 ; c) 5 à 20 % en poids d'au moins un solvant choisi dans le groupe constitué par les solvants de la testostérone ou de ses dérivés dans lesquels la solubilité de la testostérone ou de ses dérivés est comprise entre 5 et 20% m/m; d) 2 à 10 % en poids de testostérone et/ou d'au moins un de ses dérivés, en solution sursaturée. En particulier, la fonctionnalité acide du polymère auto-adhésif est telle qu'il présente un indice d'acide compris entre 10 et 70 et de préférence compris entre 30 et 50. De préférence, on utilisera comme polymère auto-adhésif un copolymère acrylique de masse moléculaire faible à moyenne, c'est à dire une masse moléculaire moyenne en nombre comprise entre 200000 et 400000 telle que mesurée par la technique de chromatographie par perméation de gel (GPC). La fonctionnalité acide résulte de la présence d'acide acrylique parmi les monomères de base, lui conférant un indice d'acide tel que mesuré par les techniques classiques bien connues de l'homme du métier (notamment la technique de neutralisation) Il faut donc comprendre que le polymère auto-adhésif utilisé pour la couche matrice du dispositif selon l'invention présente de manière caractéristique des groupes latéraux acide carboxylique libres. De préférence, le polymère auto-adhésif est un polymère du monomère acide (méth)acrylique et d'au moins un monomère choisi dans le groupe constitué par les monomères (méth)acrylate d'alkyle en C1-C6, 2- (alkyl en C1-C6)hexyl(méth)acrylate, acétate de vinyle, (méth)acrylate de glycidyle, et 2-hydroxy(alkyl en C1-C6)(méth)acrylate. Plus particulièrement, le polymère auto-adhésif est un polymère du monomère acide (méth)acrylique et d'au moins un monomère choisi dans le groupe constitué par les monomères (méth)acrylate de méthyle, (méth)acrylate de butyle, 2-éthylhexyl(méth)acrylate, acétate de vinyle, (méth)acrylate de glycidyle, et 2-hydroxyéthyl(méth)acrylate Le polymère auto-adhésif a de préférence une teneur en acétate de vinyle comprise entre 1 et 10% en poids, par rapport au poids total en monomères de base. Un tel copolymère acrylique est par exemple le DURO- TAK# 387-2052 ou 87-2052 de la société NATIONAL STARCH & Chemical qui est un adhésif autoréticulé disponible sous forme d'une solution organique de densité théorique proche de 0.92 g/cm3 et de viscosité Brookfield (à 25 C, 12 trs/min, mobile n 3) voisine de 2800 mPa.s. Selon un mode de réalisation préféré, la couche matrice du dispositif selon l'invention est réticulée. En particulier, le polymère auto-adhésif est de préférence réticulé dans la mesure où la cohésion de la matrice résultante et donc du dispositif la comprenant s'en trouve renforcée Un mode d'obtention d'un polymère auto-adhésif réticulé pour le dispositif selon l'invention sera en particulier décrit dans les exemples ci-après. On citera en particulier les sels d'aluminium tel que l'acétylacétonate d'aluminium mais tout autre agent réticulant connu de l'homme du métier peut être utilisé. Bien entendu, la couche matrice du dispositif selon l'invention peut être en particulier non réticulée, c'est à dire en particulier le polymère autoadhésif peut ne pas être réticulé, comme l'illustre l'exemple 6 ci-après. Parmi les adjuvants de formulation pouvant être présent dans la couche matrice du dispositif selon l'invention, choisis parmi les polymères de masse moléculaire moyenne en nombre comprise entre 2500 et 3 000 000, on peut citer les dérivés cellulosiques et plus particulièrement la carboxymethylcellulose sodique de masse moléculaire comprise entre 90 000 et 700 000, les dérivés de type alkylcelluloses comme l'hydroxyethylcellulose ou l'hydroxypropylcellulose, les polysaccharides de haut poids moléculaire et plus particulièrement les gommes xanthanes, et les polymères de type 1-vinyl-2-pyrrolidone de masse moléculaire comprise entre 2500 et 3 000 000. En particulier, l'adjuvant de formulation est de préférence choisi dans le groupe constitué par les polymères du monomère 1-vinyl-2-pyrrolydone, les polysaccharides, les dérivés cellulosiques et les mélanges de ces derniers. Plus précisément, l'adjuvant de formulation est de préférence choisi dans le groupe constitué par la polyvinylpyrrolidone, les gommes xanthanes, la carboxyméthylcellulose sodique et les mélange de ces derniers. On utilisera tout particulièrement de préférence la polyvinylpyrrolidone dont la meilleure solubilité en milieu alcoolique facilite la dispersion dans une matrice adhésive du dispositif selon l'invention, compte tenu du procédé décrit ci-après pour la préparation du dispositif selon l'invention. Le solvant présent dans la couche matrice du dispositif selon l'invention est un solvant de la testostérone et/ou de ses dérivés, de préférence choisi dans le groupe constitué par le N, N-diéthyl-m-toluamide, le 2-octyldodécanol, le crotamiton, le dipélargonate de propylène glycol et les mélanges de ces derniers. Le N, N-diéthyl-m-toluamide est tout particulièrement préféré. Selon un mode de réalisation préféré, la couche matrice du dispositif selon l'invention est telle que le polymère auto-adhésif est un polymère des monomères acide acrylique, 2-éthylhexylacrylate, acétate de vinyle et acrylate de butyle, ce polymère étant réticulé et ayant un indice d'acide compris entre 10 et 70 ainsi qu'une température de transition vitreuse comprise entre - 100 C et- 10 C, l'adjuvant de formulation est la polyvinylpyrrolidone de masse moléculaire moyenne en nombre comprise entre 44000 et 54000, et solvant est le le N, N-diéthyl-m-toluamide. La testostérone est présente en tant que telle (17p-hydroxyandrost-4- en-3-one) dans la couche matrice du dispositif selon l'invention ou sous forme d'un de ses dérivés. Par dérivés de la testostérone, on entend selon l'invention non seulement ses esters, tels que par exemple les formes acétate, enanthate, propionate, isobutyrate, undecanoate et cypionate, mais aussi des dérivés tels que ceux ayant un substituant au moins en position 6-a ou 7-a. En particulier, on peut citer la 7-a-méthyl testostérone, la 7-a-méthyl-19- nortestostérone, la 7-a-méthyl-1 1 P-hydroxytestostérone, la 7-a, 17- diméthyltestostérone, la 7-a,17-diméthyl-11ss-hydroxytestostérone, la 7-a,17- diméthyl-19-nortestostérone, la 7-[alpha],17-diméthyl-11ss-hydroxy-19- nortestostérone, la 6-a-méthyl testostérone, la 6-a-méthyl-19nortestostérone, la 6-a-méthyl-111ss-hydroxytestostérone, la 6-a, 17- diméthyltestostérone, la 6-a,17-diméthyl-11ss-hydroxytestostérone, la 6-[alpha],17- diméthyl-19-nortestostérone, et la 6-[alpha],17-diméthyl-11ss-hydroxy-19- nortestostérone. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, la couche matrice du dispositif selon l'invention comprend, par rapport à son poids total: a) 63 à 73 % en poids d'au moins un polymère auto-adhésif des monomères acide acrylique, 2-éthylhexylacrylate, acétate de vinyle et acrylate de butyle, ce polymère étant réticulé et ayant un indice d'acide compris entre 10 et 70 ainsi qu'une température de transition vitreuse comprise entre - 100 C et - 10 C, b) 5 à 25 % en poids de polyvinylpyrrolidone de masse moléculaire moyenne en nombre comprise entre 44000 et 54000; c) 9 à 15 % en poids de N, N-diéthyl-m-toluamide, d) 4 à 6 % en poids de testostérone La couche matrice du dispositif selon l'invention telle que décrite cidessus peut avantageusement comprendre en outre au moins un agent antioxydant choisi dans le groupe constitué par le butyl hydroxy Toluène (BHT), le butyl hydroxy anisole (BHA), le palmitate d'ascorbyle, l'alpha tocophérol et ses esters, l'acide citrique, le gallate de propyle et les mélanges de ces derniers De préférence, l'agent antioxydant est présent dans la couche matrice, par rapport au poids total de cette dernière, selon une proportion comprise entre 0,1 et 2 % en poids La couche support du dispositif selon l'invention doit être telle que celles généralement utilisées dans la formulation de dispositifs transdermiques, c'est à dire occlusive et inerte vis à vis des constituants de la couche matrice. Parmi les produits généralement utilisés, il faut citer les films polyéthylène, polypropylène, polyester, les complexes multicouches constitués des matières précédentes associés par exemple à de fines couches d'aluminium, les associations de copolymères d'acétate de vinyle et d'éthylène sous forme de films ou de mousse De préférence, on utilisera soit un film support polyester, ce dernier étant mis en #uvre soit directement soit via un principe de tranfert , soit un complexe multi couche de type polyéthylène basse densité et chlorure de polyvinylidène, ce dernier étant alors mis en #uvre par transfert . Avant son utilisation, le dispositif comprend bien entendu, du côté de la couche matrice, destiné à être en contact avec la peau du patient, une couche protectrice détachable qui protège la matrice adhésive. Cette couche protectrice détachable doit en particulier être constitué d'une matière présentant de bonnes propriétés de découpe, inerte vis à vis des composants de la matrice ; il faut citer parmi les produits les plus souvent utilisés, les films papier, polyester, polychlorure de vinyle. De préférence, on utilisera un film polyester préalablement découpé afin de faciliter son retrait avant usage par le patient. Le dispositif transdermique selon l'invention sera contenu avant utilisation dans une protection étanche de type sachet à l'aide de films complexes polyéthylène-aluminium, soit de type blister. Le dispositif matriciel selon l'invention présente de nombreux avantages que l'on peut exposer comme suit. Par rapport aux formes pharmaceutiques existantes, et plus particulièrement par rapport aux formes transdermiques déjà commercialisées, le dispositif selon l'invention se distingue de manière surprenante par un excellent compromis entre l'adhérence et la tolérance cutanée. Ceci semble en grande partie résulter des caractéristiques spécifiques de la formulation matricielle adhésive à proprement parler : a) les problèmes de solubilité de la testostérone dans l'adhésif ont été résolus grâce à la sélection de constituants plus particulièrement aptes à solubiliser de fortes quantités de principe actif Il s'est avéré très judicieux d'utiliser le pouvoir solvant de composés organiques spécifiques tels que le DEET. En particulier, il a été possible d'incorporer dans un patch matriciel une quantité de testostérone au cm2 sensiblement égale à celle présente dans des patches réservoirs, tel que le patch réservoir ANDRODERM commercialisé par la société THERATECH (comparateur C2), généralement mieux adaptés à cette contrainte ; b) comme tous les dispositifs transdermiques matriciels, le dispositif selon l'invention comprend une interface peau-patch largement saturée en principe actif, responsable du passage transcutané via un phénomène de diffusion passive. Néanmoins, compte tenu de la forte solubilité de la testostérone dans le solvant DEET, il a été nécessaire de parfaitement maîtriser le procédé de fabrication et en particulier l'étape de séchage afin de garantir un état de sursaturation avantageux. Or, si une telle sursaturation est classiquement rencontrée dans la formulation de dispositifs transdermiques, elle conduit dans de nombreux cas à un état physico-chimique instable du principe actif, caractérisé par la survenue de phénomènes de cristallisation de ce dernier La sélection d'adjuvants de formulation, en particulier de la polyvinylpyrrolidone, a considérablement amélioré la stabilité physico-chimique du patch sans toutefois remettre en question les caractéristiques pharmaco-techniques de ce dernier. c) un aspect important de l'invention est que cette addition de polyvinylpyrrolidone a conduit à améliorer la tolérance du produit fini, ce qui constitue un avantage en terme de compliance du malade au traitement et d'efficacité ( voir figure 5); d) un autre aspect important de l'invention est que cette addition de polyvinylpyrrolidone a conduit à améliorer la stabilité-physico chimique du principe actif dans la couche matrice adhésive Ainsi, cette couche matrice, dont le caractère acide n'est pas à priori favorable à la stabilité de la testostérone, est capable de manière surprenante de préserver la dégradation de la testostérone, dans des conditions de stabilité (voir figure 6 ), e) un aspect particulièrment avantageux de l'invention est la présence simultanée de DEET et de PVP; f) enfin, il faut noter que les performances spectaculaires du dispositif matriciel selon l'invention sont obtenues sans devoir recourir à des agents promoteurs de perméation en tant que tels de la testostérone qui, comme déjà indiqué ci-dessus, sont généralement plus ou moins bien tolérés et qui, compte tenu des conditions particulières d'une administration occlusive, peuvent être responsables de phénomènes d'intolérance cutanée. Ainsi, le dispositif selon l'invention peut avantageusement être exempt d'agent (s) promoteurs de perméation en tant que tel(s). En outre, la non nécessité d'agents promoteurs de perméation est également un avantage considérable dans la mesure où ces composés sont dans la plupart des situations susceptibles de plastifier les adhésifs dans lesquels ils sont incorporés et ainsi de modifier considérablement les propriétés intrinsèques de ces derniers Dans ces cas, l'homme du métier doit recourir à l'emploi d'agents correctifs de type tackyfiant qui ne sont donc pas non plus nécessaires à la réalisation du dispositif selon l'invention d'où une économie avantageuse de temps et d'argent. Les dispositifs transdermiques selon l'invention sont réalisés suivant les techniques généralement employées par l'homme de l'art ; ces techniques sont celles du mélange, de l'enduction, du séchage, du contrecollage, de la refente et de la découpe. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation du dispositif transdermique tel que décrit ci-dessus. Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant a) à réaliser, dans un mélangeur, sous agitation, une solution de testostérone ou d'un de ses dérivés dans un premier solvant de fabrication, de préférence dans du tetrahydrofurane (THF); b) à incorporer, dans la solution ainsi obtenue, un deuxième solvant de fabrication, de préférence choisi parmi l'éthanol, l'isopropanol ou un mélange de ces derniers, ainsi que le solvant de la testostérone ou de son dérivé, destiné à être présent dans le dispositif, de préférence la N-Ndiéthyl-m-toluamide (DEET) ; c) à incorporer progressivement, sous agitation, dans un mélangeur distinct, homogénéiseur, l'adjuvant de formulation pour la couche matrice, de préférence la polyvinylpyrrolidone, au polymère auto-adhésif; puis d) à incorporer le mélange obtenu à la fin de l'étape b) dans celui obtenu à l'étape c) de manière à obtenir un mélange final homogène ; et e) à enduire le mélange homogène ainsi obtenu, à une température comprise entre 50 C et 110 C sur un support final de type polyester ou un support intermédiaire provisoire antiadhérent, à raison de 50 à 150 g/m2, grammage mesuré sur le film sec ; f) à sécher l'enduction ainsi obtenue, par séchage progressif à une température comprise entre 50 C et 110 C, afin d'évaporer les solvants de fabrication (par exemple THF et alcool) et, le cas échéant, permettre la réticulation du polymère adhésif. Des variantes au procédé tel que précédemment décrit sont préconisées et caractérisées par : - la réalisation d'un prémélange distinct contenant la PVP et l'éthanol ; - la suppression du THF et son remplacement par de l'éthanol; - l'emploi d'un séchage de type infra rouge court . Avantageusement, il a été mis en évidence la forte solubilité de la testostérone dans le tetrahydrofuranne ainsi que la compatibilité de ce solvant très polaire avec les principaux composants de la formulation. Compte tenu de cette forte solubilité de la testostérone dans le THF, qui est de l'ordre de 27% m/m, la mise en solution sous agitation de l'étape a) ne présente pas de difficulté particulière Par ailleurs, dans le cadre de la présente invention, on utilisera de préférence une solution de testostérone dans le THF afin de faciliter le mélange du principe actif dans le copolymère acrylique adhésif. L'étape c) doit conduire à la réalisation d'un mélange homogène débarassé de tout grumeau, ce qui constitue l'une des caractéristiques de ce procédé. Ce dernier peu être conduit à température ambiante, ce qui présente un avantage par rapport à d'autres techniques par exemple dites "hot melt" qui sont généralement plus stressantes vis à vis du principe actif. En fin d'enduction, le film séché est contrecollé sur un film support . Selon le cas, on transfère alors le film obtenu à l'étape précédente sur le support final sélectionné. L'enduction obtenue doit généralement subir des étapes de refente puis de découpe finale des dispositifs avant conditionnement selon l'un ou l'autre des systèmes possibles, sachet ou blister. Enfin, la présente invention a également pour le dispositif transdermique, tel que décrit ci-dessus, pour son utilisation en tant que produit thérapeutiquement actif dans un médicament. L'invention a en particulier pour objet l'utilisation du dispositif transdermique, tel que décrit ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné à une thérapie de remplacement de testostérone. Un tel médicament est destiné à une thérapie journalière, hebdomadaire ou bi hebdomadaire de remplacement de testostérone. Plus particulièrement, l'invention a pour objet l'utilisation du dispositif transdermique, tel que décrit ci-dessus, comme médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de l'hypogonadisme, au traitement et/ou à la prévention des troubles de l'andropause, au traitement et/ou à la prévention de l'impuissance sexuelle, au traitement et/ou à la prévention des troubles de la fertilité chez l'homme, au traitement et/ou à la prévention de l'oligospermie et, enfin, au traitement et/ou à la prévention de l'éjaculation précoce. Dans ce qui suit, les exemples sont destinés à illustrer la présente invention et ne doivent en particulier en aucun cas être interprétés comme pouvant en limiter la portée. D'autre part, les figures présentées en annexe sont explicitées ci après. La figure 1 représente les indices de perméation (IP) aussi appelles enhancement factor qui permettent de comparer in vitro l'effet promoteur de différents produits. La figure 2 représente les quantités libérées in vitro de testostérone en fonction du temps dans le cas des différentes formulations des exemples 1 et 2 selon l'invention et du contre exemple 1. Les figures 3a et 3b représentent les quantités libérées de testostérone ex vivo sur peaux animales soit en quantitée cumulée ( g/cm2) soit en flux ( g/cm2/hr) dans le cas des différentes formulations des exemples 1 et 2 selon l'invention et du contre exemple 1, et dans le cas d'un dispositif transdermique antérieurement connu et commercialisé sous la marque ANDRODERM par la société THERATECH (comparateur C3) Les figures 4a à 4d représentent les quantités libérées de testostérone ex vivo sur peaux humaines soit en quantitée cumulée ( g/cm2) soit en flux ( g/cm2/hr) dans le cas des formulations des exemples 1 et 2 selon l'invention et du contre exemple 1, et dans le cas d'un dispositif transdermique antérieurement connu et commercialisé sous la marque ANDRODERM par la société THERATECH (comparateur C2). La figure 5 représente les indices d'irritation cutanée primaire qui permettent de comparer en première intention la tolérance de différentes formulations La figure 6 représente les quantités de produits de dégradation décelées dans deux compositions qui différent par la présence ou non de l'adjuvant de formulation polyvinylpyrrolidone. La figure 7 représente les taux plasmatiques moyens de testostérone obtenus chez 5 femmes ménopausées après administration pendant 24 heures d'un patch selon l'invention La figure 8 représente les taux plasmatiques moyens de testostérone obtenus chez 5 femmes ménopausées après administration pendant 24 heures de deux patches selon l'invention. Exemple 1 : préparation d'un patch selon l'invention. On introduit dans un mélangeur 72 g de testostérone et 271 g de tétrahydrofurane, et on agite à température ambiante pendant au moins 15 minutes . Puis une partie aliquote de la solution obtenue est isolée, soit un prélèvement de 70 g auxquels sont rajoutés 45 g d'ethanol et 38 g de DEET. Ce prémélange est conservé jusqu'à sa prochaine utilisation. Dans un mélangeur homogénéiseur également container de transfert, on introduit 413 g de copolymère acrylique commercialisé par la société NATIONAL STARCH & Company sous le nom DURO-TAK 387-2052. Puis sous agitation permanente et sous vide, on rajoute progressivement par petites quantités de la polyvinylpyrrolidone, commercialisée sous le nom de KOLLIDON K30 par la société BASF. La polyvinylpyrrolidone n'est pas facilement soluble dans le milieu solvant du copolymère acrylique, et à ce stade de la fabrication, on constate que l'addition du prémélange initial améliore significativement la capacité de la polyvinylpyrrolidone à se disperser de manière homogène dans l'adhésif. On maintient l'agitation jusqu'à obtention d'un mélange homogène, puis si nécessaire on laisse dégazer le mélange pendant environ 30 minutes. On transfère ce mélange final vers la trémie d'alimentation d'une tête d'enduction qui permet de déposer sur un support polyester siliconé une quantité de l'ordre de 120 10 g/m2 . On sèche en appliquant un gradient de température compris entre 50 C et 100 C afin d'évaporer les solvants de fabrication et permettre la réticulation de l'adhésif acrylique En règle générale, il est souhaitable de parfaitement maîtriser cette étape qui contribue largement à la qualité du produit fini ; selon la dite invention, à ce gradient de température est associé la possibilité de faire varier le mode de séchage, en appliquant préférentiellement dans un premier temps un mode dit air chaud à jet impactant puis dans un second temps un mode dit infra rouge court . En fin de séchage, la matrice adhésive à l'état sec est contrecollée sur un film support polyester Les rouleaux ainsi obtenus sont ensuite refendus en produits intermédiaires de plus faible largeur, eux mêmes ensuite découpés selon la dimension désirée du produit fini. Ces derniers sont ensuite conditionnés soit dans des sachets, soit dans des blisters. Exemple 2 : préparation d'un patch selon l'invention. On procède de façon analogue à l'exemple 1, en remplaçant le copolymère acrylique DURO-TAK 387-2052 par un copolymère acrylique auto-réticulable, sous la forme d'une solution à environ 28 % p/v de Butylacrylate, de 2-Ethylhexylacrylate, d' Acide Acrylique , de 2hydroxyethylacrylate , de methylmethacrylate et, en tant qu'agent de réticulation, d'acétylacétonate d'aluminium et de t-amylperoxypivolate, ledit copolymère adhésif prêt à l'emploi ayant une température de transition vitreuse de - 26 C et étant commercialisé par la société NATIONAL STARCH & Chemical sous le nom DURO-TAK 87-2074 Exemple 3 : préparation d'un patch selon l'invention On procède de façon analogue à l'exemple 1, en réduisant la quantité du solvant du principe actif, soit une quantité de N-N-diéthyl-m-toluamide dans le mélange avant enduction, de l'ordre de 6% Exemple 4 : préparation d'un patch selon l'invention On procède de façon analogue à l'exemple 1, en remplacant la polyvinylpyrrohdone par un autre agent polymérique, de préférence la carboxymethylcellulose sodique, commercialisée sous le nom de CARMELLOSE sodique par la société AQUALON Exemple 5 : préparation d'un patch selon l'invention On procède de façon analogue à l'exemple 1, en remplacant la polyvinylpyrrolidone par un autre agent polymérique, de préférence une gomme xanthane, commercialisée sous le nom de KELTROL CR# par la société KELCO Exemple 6 : préparation d'un patch selon l'invention On procède de façon analogue à l'exemple 1, en remplaçant le copolymère acrylique DURO-TAK 387-2052 par un copolymère acrylique non auto-réticulable, sous la forme d'une solution à environ 28 % plv de Butylacrylate, de 2-Ethylhexylacrylate, d'Acide Acrylique, de 2hydroxyethylacrylate , de methylmethacrylate ledit copolymère adhésif prêt à l'emploi ayant une température de transition vitreuse de - 26 C et étant commercialisé par la société NATIONAL STARCH & Chemical sous le nom DURO-TAK 87-2051. Contre exemple 1 On procède de façon analogue à l'exemple 2 , en ajoutant dans le prémélange actif un promoteur de perméation, sous la forme de 3% de laurate de sorbitan ( CAS n 1338-39-2) commercialisé par la société SEPPIC sous le nom MONTANE 20 #. Contre Exemple 2 On procède de façon analogue à l'exemple 2 , en ajoutant dans le prémélange actif un promoteur de perméation , sous la forme de 3% phospholipides de soja commercialisés par la société LUCAS MEYER sous le nom de PRO-LIPO 242B, ou par la société NATTERMANN sous le nom de PHOSAL 50PG. Contre Exemple 3 On procède de façon analogue à l'exemple 1 mais la composition décrite ne comporte pas de dérivé polymérique supplémentaire autre que l'adhésif. Comparateur C1 Il s'agit du produit commercialisé par la société ALZA sous le nom de marque TESTODERM CIII # ce dispositif transdermique matriciel à application scrotale est dépourvu d'agents promoteurs et, par conséquent, est plus particulièrement adapté à la conduite de protocoles in vitro destinés à sélectionner les meilleurs promoteurs de perméation de ce principe actif Comparateur C2 Il s'agit du dispositif commercialisé sous la marque ANDRODERM 5MG/DAY@par la société THERATECH ou de la version délivrant uniquement 2. 5 mg / jour . Ce dispositif réservoir est constitué par un gel hydroalcoolique de testostérone à base d'hydroxypropylcellulose , renfermant des agents promoteurs de perméation tels que le méthyllaurate et le glycérolmonooléate . La surface diffusante constituée d'une membrane de contrôle est centrée autour d'une partie périphérique adhésive qui permet le maintien du patch sur une zone d' application non scrotale. Comparateur C3 Il s'agit du comparateur C2 mais limité à la partie gel hydroalcoolique contenant le principe actif, c'est à dire débarrassé de la membrane de contrôle du flux et de la couronne adhésive Au cours du développement du dispositif transdermique selon l'invention, plusieurs essais ont été nécessaires Des études de sélection des composants de la matrice adhésive hors adhésif à proprement parler sont utiles et mettent en #uvre des tests de solubilité et de perméation in vitro. Pour évaluer le pouvoir solubilisant de différents composants, des études de solubilité à saturation sont réalisées. L'analyse du tableau 1 ci-après permet d'identifier plusieurs catégories de produits, à savoir - - des produits capables de solubiliser des fortes quantités de testostérone (> 20 % m/m)qui sont aussi des cosolvants usuels de polymères acryliques adhésifs, comme l'ethanol et le THF; - d'autres produits capables de solubiliser des quantités comprises entre 4 et 15 % m/m de testostérone et qui sont des promoteurs de perméation cités pour certains principes actifs dont les esters de sorbitan ou le N-N-diéthyl-m-toluamide; - des produits moins intéressants pour lesquels la solubilité du principe actif n'exède pas 4% m / m. Tableau I solubilité à saturation de la testostérone dans %m / m Cyclohexane 0,06 Methyllaurate 1,43 Polysorbate 80 2,62 Sorbitan laurate 4,12 Acétate d' ethyle 4,45 Lysophosphatidylcholine 6,96 Isopropanol 12,80 N-N-diéthyl-m-toluamide 13,95 Lauryl pyrrolidone 15,90 Ethanol 22,12 Tetrahydrofuranne 27,01 En ce qui concerne la seconde catégorie de produits, il est plus particulièrement intéressant, de vérifier leur effet promoteur de perméation vis à vis du principe actif selon l'invention Des études de perméation ex vivo sur peaux animales sont mises en #uvre à l'aide d'un produit de référence dont la cinétique constitue un "blanc" puis après prétraitement préalable de la peau avec le composé promoteur Le rapport de la quantité cumulée à 24 hrs de l'essai par rapport au "blanc" conduit au facteur indice de perméation "IP" ou "enhancement factor" . Un indice de perméation proche de 1 signifie que le produit testé n'a pas d'effet promoteur pour le principe actif en question et dans les conditions opératoires mises en #uvre. Un classement est alors possible selon les indications du Tableau Il ci après. Tableau Il Indice de perméation 2 octyl dodécanol 0,86 DEET 0,95 Methyl laurate 1,24 Myristate de propylène 2,81 glycol Mono oléate de glycérol 8,79 Lyso 9,18 phosphatidylcholine Laurylpyrrolidone 11,27 Sorbitan Laurate 11,70 L' analyse des informations contenues dans les Tableaux I et II permet la sélection des composants de la couche matrice adhésive et plus précisément celle des composés à la fois solvants de la testostérone et co solvants du polymère acrylique adhésif en association avec d'autres solvants comme le N-N -diéthyl-m-toluamide dépourvu d'effet promoteur de la testostérone. Cette étape a ainsi permis d'incorporer dans un dispositif transdermique de type matriciel une quantité de principe actif proche de celle contenue dans le comparateur C2 patch réservoir ANDRODERM, et supérieure à 0 5 mg/cm2. Les rendements des dispositifs selon l'invention sont généralement déterminés à partir des mesures des quantités d'hormone libérées en 24 heures sur un modèle de peau ex-vivo, soit d'origine animale, soit d'origine humaine Dans le premier cas, il s'agit de quantifier la quantité de :estostérone libérée par un dispositif transdermique d'une surface de 4,4 cm2, déposé à la surface d'un échantillon de peau abdominale de souris nude mâle, dans une cellule statique type cellule de Franz dont le compartiment récepteur contient 22 ml d'une phase réceptrice eau (NaCI O 9%) - éthanol (75/25) maintenue à 32 C. On effectue des prélèvements dans le compartiment récepteur à 2,3, 4,6, 8, 9, 12, et 24 heures puis on dose un aliquot par chromatographie liquide. Les essais sont réalisés pour un même essai sur 5 échantillons de peau et les résultats indiqués dans le Tableau III reflétent les quantitées moyennes libérées exprimées sous la :orme d'un flux ( g) par unité de surface (cm2) et unité de temps (hr) : Tableau III Comparaison de flux ( g / cm2 / hr ) 0 2h 3h 4h 6h 8h 9h 12h 24h Ex O 1,4 2,73 4,90 7,07 7,2 7,41 8,73 7,49 Ex 2 O 1,0 2,02 3.40 4,69 4,62 4,62 5,2 6,01 Contre 0 0,5 0,97 1,61 2,35 2,75 3,19 3,65 5,03 Ex Comp O 18,6 38 55,45 50,0 45,48 42,10 28,96 23,64 C2 Ces essais permettent à la fois de différencier les caractéristiques de ibération de différentes formulations de type matricielle et de visualiser les différences de cinétiques vis à vis d'un autre dispositif de type réservoir En ègle générale, il est préférable de conduire le même genre d'essais en @tilisant de la peau humaine provenant de biopsies chirurgicales En effet, es différences de perméabilité cutanée inter espèces sont connues comme le permettant pas de prédire avec suffisamment de fiabilité les quantités qui 3eront libérées in vivo à partir d'un seul test de perméation réalisé sur peau animale Dans ce cas, il s'agit de quantifier la quantité de testostérone ibérée par un dispositif transdermique d'une surface de 5 cm2 , déposé sur un échantillon de peau humaine, de surface 2,02 cm2 provenant de chirurgie esthétique, conservée à - 20 C, décongelée à + 4 C puis dermatomée à 350 m, dans une cellule statique type cellule de Franz dont le compartiment récepteur contient 4 ml d'une phase réceptrice eau ultra pure - éthanol (75/25) maintenue à 37 C On effectue des prélèvements dans le compartiment récepteur à, 3, 6, 9,12 , 16, 20 et 24 heures puis on dose un aliquot par chromatographie liquide .Les essais sont réalisés pour un même essai sur 5 échantillons de peau et 2 donneurs différents ; les résultats indiqués dans le Tableau IV reflétent les valeurs moyennes obtenues à propos des quantitées libérées exprimées sous la forme des quantités cumulées pour le donneur n 1 : Tableau IV Comparatif Quantités Cumulées g / cm2 O 3h 6h 9h 12h 16 h 20 h 24 h Ex 1 0 5,99 23,49 46,05 74,2 103,47 123,78 148,68 Ex 2 0 1,96 9,75 18,22 33,24 49,07 64,56 81,83 Ex 3 0 7,19 16,96 30,09 47,64 64 78,46 91,85 Comp 0 6,0 26,32 52,23 78,88 118,14 156,77 197,29 C2 Les résultats du Tableau IV montrent que l'une des formulations (exemple 1) selon l'invention permet la libération de quantités de testostérone à 24 heures supérieures à celles libérées par le comparateur C2 . Ce dernier dispositif est caractérisé par une surface de libération active de 15 cm2 dont le produit par la quantité cumulée par cm2 à 24 heures permet le calcul de la quantité qui serait théoriquement libérée in vivo, soit 2,95 mg / 24 heures En ce qui concerne le dispositif matriciel selon l'invention, et plus particulièrement le dispositif décrit à l'exemple 1, le même produit de la quantité cumulée par cm2 à 24 heures par une surface théorique de 40 cm2 permet le calcul de la quantité qui serait théoriquement libérée in vivo, soit 5,94 mg / 24 heures En tenant compte des surfaces réelles des dispositifs (40 cm2 pour les formulations des exemples 1 à 3, et 15 cm2 pour le Comparateur C2), on constate l'obtention de quantités libérées supérieures pour les formulations de la présente invention On a enfin réalisé sur les dispositifs matriciels selon l'invention des tests destinés à caractériser la libération in vitro de testostérone à partir de ces dispositifs. Ces tests généralement adaptés à partir des recommandations de diverses Pharmacopées, dont la Pharmacopée américaine sont appelés tests de dissolution. Chaque réacteur composant l'appareil de dissolution "à palettes tournantes" est équipé d'un verre de montre sur lequel est placé le dispositif à tester à l'aide d'un ruban adhésif double face. Un milieu de dissolution composé du mélange eau/ ethanol (90/10) est introduit dans chaque réacteur, chauffé à 37 C, agité à 50 trs /min Des prélèvements sont réalisés plus particulièrement aux temps 30 min, 1,4, et 8 heures à partir desquels les dosages sont réalisés par chromatographie liquide. Le tableau V ci après présente les valeurs moyennes obtenues à partir de 6 essais réalisés sur le même dispositif Tableau V Comparatif dissolution in vitro % 0 0,5h 1h 4h 8h Ex 0 23,30 36,30 73,90 91,10 Ex 2 0 16,30 26,90 57,50 76,30 Contre 0 16,50 27,60 58,90 77,80 Ex Ce test permet essentiellement de caractériser la libération in vitro dans un souci de contrôle de routine du dispositif matriciel Il est plus particulièrement pertinent de mettre en évidence des tendances identiques entre les profils de dissolution obtenus in vitro, et les cinétiques de perméation obtenues ex vivo et présentées dans les tableaux III et IV Enfin, on constate à nouveau que les dispositifs transdermiques matriciels selon l'invention sont remarquablement bien tolérés, selon les tests d'irritation cutanée primaire, dont les résultats figurant dans le Tableau VI ci après, et qui ont été conduits selon les termes du Journal Officiel de la République Française 1982. Tableau VI indice d'irritation classement cutanée primaire Ex 1 1,7 légérement irritant Ex 2 2,0 légérement irritant Contre Exemple 1 1,6 légérement irritant Contre Exemple 3 3,0 irritant Comp C2 partie diffusante 1,71 légérement irritant Comp C2 partie adhésive 2,42 irritant On constate avantageusement que les dispositifs selon l'invention sont au moins aussi bien tolérés que le produit ANDRODERM@. Pour ce dernier produit, on constate que la périphérie adhésive ne contenant pas de principe actif est moins bien tolérée que la surface diffusante centrale. On constate également que la présence de l'adjuvant de formulation polyvinylpyrrolidone permet une meilleure tolérance cutanée de la composition telle que décrite à l'exemple 1. Revendications 1. Dispositif transdermique auto-adhésif, pour l'administration de testostérone et/ou d'au moins un de ses dérivés, caractérisé par le fait qu'il comporte, successivement, au moins, une couche support, une couche matrice auto-adhésive et une couche protectrice détachable, ladite couche matrice comprenant, par rapport au poids total de cette dernière : a) 40 à 80 % en poids d'au moins un polymère auto-adhésif choisi dans le groupe constitué par les polymères de type acrylique ayant une fonctionnalité acide et une température de transition vitreuse comprise entre - 70 C et - 20 C; b) 5 à 25 % en poids d'au moins un adjuvant de formulation pour la couche matrice choisi parmi les polymères de masse moléculaire moyenne en nombre comprise entre 2500 et 3 000 000 ; c) 5 à 20 % en poids d'au moins un solvant choisi dans le groupe constitué par les solvants de la testostérone ou de ses dérivés dans lesquels la solubilité de la testostérone ou de ses dérivés est comprise entre 5 et 20% m/m; d) 2 à 10 % en poids de testostérone et/ou d'au moins un de ses dérivés, en solution sursaturée. 2 Dispositif selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ledit polymère auto-adhésif présente un indice d'acide compris entre 10 et 70 3 Dispositif selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que ledit polymère auto-adhésif est un polymère du monomère acide (méth)acrylique et d'au moins un monomère choisi dans le groupe constitué par les monomères (méth)acrylate d'alkyle en C1-C6, 2-(alkyl en C1C6)hexyl(méth)acrylate, acétate de vinyle, (méth)acrylate de glycidyle, et 2hydroxy(alkyl en C1-C6)(méth)acrylate. 4 Dispositif selon la revendication 3, caractérisé par le fait que ledit polymère auto-adhésif est un polymère du monomère acide (méth)acrylique et d'au moins un monomère choisi dans le groupe constitué par les monomères (méth)acrylate de méthyle, (méth)acrylate de butyle, 2- éthylhexyl(méth)acrylate, acétate de vinyle, (méth)acrylate de glycidyle, et 2-hydroxyéthyl(méth)acrylate. 5. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que la couche matrice est réticulée. 6. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que ledit polymère auto-adhésif est réticulé. 7. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que la couche matrice n'est pas réticulée. 8. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 7, caractérisé par le fait que ledit polymère auto-adhésif n'est pas réticulé. 9. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que ledit adjuvant de formulation est choisi dans le groupe constitué par les polymères du monomère 1-vinyl-2-pyrrolydone, les polysaccharides, les dérivés cellulosiques et les mélanges de ces derniers. 10. Dispositif selon la revendication 9, caractérisé par le fait que ledit adjuvant de formulation est choisi dans le groupe constitué par la polyvinylpyrrolidone, les gommes xanthanes, la carboxyméthylcellulose sodique et les mélange de ces derniers. 11. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que ledit solvant est un solvant de la testostérone et/ou de ses esters choisi dans le groupe constitué par le N, Ndiéthyl-m-toluamide, le 2-octyldodécanol, le crotamiton, le dipélargonate de propylène glycol et les mélanges de ces derniers 12 Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que ledit polymère auto-adhésif est un polymère des monomères acide acrylique, 2-éthylhexylacrylate, acétate de vinyle et acrylate de butyle, ce polymère étant réticulé et ayant un indice d'acide compris entre 10 et 70 ainsi qu'une température de transition vitreuse comprise entre - 100 C et- 10 C, l'adjuvant de formulation est la polyvinylpyrrolidone de masse moléculaire moyenne en nombre comprise entre 44000 et 54000, et ledit solvant est le le N, N-diéthyl-m-toluamide. 13. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que ladite couche matrice comprend, par rapport à son poids total : a) 63 à 73 % en poids d'au moins un polymère auto-adhésif des monomères acide acrylique, 2-éthylhexylacrylate, acétate de vinyle et acrylate de butyle, ce polymère étant réticulé et ayant un indice d'acide compris entre 10 et 70 ainsi qu'une température de transition vitreuse comprise entre - 100 C et - 10 C; b) 5 à 25 % en poids de polyvinylpyrrolidone de masse moléculaire moyenne en nombre comprise entre 44000 et 54000; c) 9 à 15 % en poids de N, N-diéthyl-m-toluamide; d) 4 à 6 % en poids de testostérone. 14. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que ladite couche matrice comprend en outre au moins un agent antioxydant choisi dans le groupe constitué par le butyl hydroxy Toluène (BHT), le butyl hydroxy anisole (BHA), le palmitate d'ascorbyle, l'alpha tocophérol et ses esters, l'acide citrique, le gallate de propyle et les mélanges de ces derniers. 15. Dispositif selon la revendication 14, caractérisé par le fait que ledit agent antioxydant est présent dans ladite couche matrice, par rapport au poids total de cette dernière, selon une proportion comprise entre 0,1 et 2 % en poids. 16. Procédé de préparation d'un dispositif transdermique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant : a) à réaliser, dans un mélangeur, sous agitation, une solution de testostérone ou d'un de ses dérivés dans un premier solvant de fabrication; b) à incorporer, dans la solution ainsi obtenue, un deuxième solvant de fabrication ainsi que le solvant de la testostérone ou de son dérivé destiné à être présent dans le dispositif, c) à incorporer progressivement, sous agitation, dans un mélangeur distinct, homogénéiseur, l'adjuvant de formulation pour la couche matrice au polymère auto-adhésif ; puis d) à incorporer le mélange obtenu à la fin de l'étape b) dans celui obtenu à l'étape c) de manière à obtenir un mélange final homogène ; et e) à enduire le mélange homogène ainsi obtenu, à une température comprise entre 50 C et 110 C sur un support final de type polyester ou un support intermédiaire provisoire antiadhérent, à raison de 50 à 150 g/m2, grammage mesuré sur le film sec ; f) à sécher l'enduction ainsi obtenue par séchage progressif à une température comprise entre 50 C et 110 C, afin d'évaporer les solvants de fabrication et, le cas échéant, permettre la réticulation du polymère adhésif. 17 Procédé de préparation d'un dispositif transdermique selon la revendication 16, caractérisé en ce que le premier solvant de fabrication de l'étape a) est le tetrahydrofurane (THF) et en ce que le deuxième solvant de fabrication, à l'étape b) est choisi parmi l'éthanol, l'isopropanol ou un mélange de ces derniers. 18. Procédé de préparation d'un dispositif transdermique selon la revendication 16 ou 17, caractérisé en ce que le le solvant de la testostérone ou de son dérivé est la N-N-diéthyl-m-toluamide (DEET) 19 Procédé de préparation d'un dispositif transdermique selon l'une quelconque des revendications 16 à 18, caractérisé en ce que l'adjuvant de formulation pour la couche matrice est la polyvinylpyrrohdone (PVP). 20. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, pour son utilisation en tant que produit thérapeutiquement actif dans un médicament. 21 Utilisation du dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, pour la préparation d'un médicament destiné à une thérapie de remplacement de testostérone. 22 Utilisation selon la revendication 21, caractérisée en ce que le médicament est destiné à une thérapie journalière, hebdomadaire ou bi hebdomadaire de remplacement de testostérone 23 Utilisation selon la revendication 21 ou 22, caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement et/ou à la prévention de l'hypogonadisme. 24. Utilisation selon la revendication 21 ou 22, caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement et/ou à la prévention des troubles de l'andropause. 25. Utilisation selon la revendication 21 ou 22, caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement et/ou à la prévention de l'impuissance sexuelle. 26. Utilisation selon la revendication 21 ou 22, caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement et/ou à la prévention des troubles de la fertilité chez l'homme. 27. Utilisation selon la revendication 21 ou 22, caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement et/ou à la prévention de l'oligospermie. 28. Utilisation selon la revendication 21 ou 22, caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement et/ou à la prévention de l'éjaculation précoce.