Brevet FR2795327A1 — publié le 20001229

La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques nouvelles comprenant du méthanesulfonate de paroxétine, et leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention de troubles médicaux. Le méthanesulfonate de paroxétine et des compositions pharmaceutiques renfermant du méthanesulfonate de paroxétine sont décrits dans la demande PCT publiée WO 98/56787 (Synthon). La demande au nom de Synthon décrit des compositions pharmaceutiques qui comprennent un support ou diluant, mais cette demande ne fait nul mention du type de suppport ou de diluant qui convient ou qui rend maximaux les avantages du méthanesulfonate de paroxétine. Il a été trouvé à présent que le méthanesulfonate de paroxétine peut être formulé avantageusement avec un diluant hydrosoluble ou hydrophile. En conséquence, dans un premier aspect de la présente invention, il est proposé une composition comprenant du méthanesulfonate de paroxétine et un support pharmaceutiquement pharmaceutique acceptable, dans laquelle le support comprend un diluant hydrosoluble et/ou hydrophile, à l'exclusion des compositions de comprimés suivantes consistant en : INGREDIENTS Comprimé à 20 mg Comprimé à 30 mg Méthanesulfonate 20,00 mg 30,0 mg de paroxétine (quantité (quantité calculée d'après calculée d'après la base libre) la base libre) Phosphate dicalcique (DCP) 83,34 mg 125,0 mg Cellulose microcristalline 50,67 mg 76,0 mg Glycolate d'amidon sodique 8,34 mg 12,5 mg Stéarate de magnésium 1,67 mg 2,5 mg Ces compositions de comprimés consistant essentiellement en méthanesulfonate de paroxétine (15 en poids/poids), phosphate diacide de calcium dihydraté (49 % en poids/poids), cellulose microcristalline (30 en poids/poids), glycolate d'amidon sodique (5 % en poids/poids) et stéarate de magnésium (1 % en poids/poids) ne sont ainsi pas revendiquées car ces formulations sont décrites dans le document GB-A-2 336 364. L'utilisation d'un diluant hydrosoluble et/ou hydrophile conformément à la présente invention accroît de manière inattendue la vitesse de dissolution du méthanesulfonate de paroxétine. De manière convenable, la solubilité dans l'eau d'un diluant hydrosoluble à 20 C est au moins égale à 0,005 mg/ml, avantageusement au moins égale à 0,01 mg/ml et de préférence au moins égale à 0,1 mg/ml, par exemple égale à 0,2 mg/ml. Des diluants hydrosolubles convenables comprennent des diluants glucidiques hydrosolubles tels que le sucre ou l'amidon ainsi que leurs mélanges. Des diluants hydrophiles convenables comprennent des diluants hydrophiles glucidiques tels que des diluants cellulosiques. Des diluants glucidiques pouvant être utilisés convenablement dans la présente invention comprennent le sucre compressible, le sucre de confiserie, des dextrates, la dextrine, le dextrose, le fructose, la cellulose microcristalline (tels que différentes qualités d'Avicel, d'Emcocel et de Vivacel, par exemple l'Avicel PH101, l'Avicel PH102, l'Emcocel 50M, l'Emcocel 90M, le Vivacel 101, le Vivacel 102), la cellulose microcristalline silicifiée (qui consiste en un mélange de dioxyde de silicium colloïdal et de cellulose microcristalline, tel que le Prosolv SMCC99), l'amidon prégélatinisé, la cellulose pulvérisée, le lactose, la maltodextrine, le mannitol, le sorbitol, le saccharose, des sphères de sucre, le lactitol, le maltitol, le xylitol et leurs mélanges. De manière convenable, les diluants de la présente invention peuvent être présents en une quantité comprise dans l'intervalle de 1 à 99 %, avantageusement de 10 à 95 %, mieux encore de 20 à 95 % et de préférence de 40 à 95 %, par exemple de 80 à 90 % en poids/pois de la composition. Si cela est désiré, le diluant de la présente invention peut être présent en mélange avec un diluant supplémentaire, tel que le carbonate de calcium, le sulfate de calcium, le phosphate diacide de calcium dihydraté, le phosphate diacide de calcium et leurs mélanges. De manière convenable, un tel mélange de diluants comprend au moins 20 % en poids (par exemple 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % ou 90 % en poids) du diluant hydrosoluble et/ou hydrophile. De préférence, le diluant hydrosoluble et/ou hydrophile est présent comme seul diluant. De manière convenable, les compositions de la présente invention peuvent comprendre également un liant, un agent de délitement, un lubrifiant, un agent de glissement, un surfactant, un agent colorant et un agent aromatisant. Ces agents peuvent être utilisés de manière classique, par exemple d'une manière similaire à celle déjà utilisé pour les formulations de paroxétine commercialisées. Des exemples de ces excipients sont décrits dans le Handbook of Pharmaceutical Excipients (deuxième édition, 1994, édité par A. Wade et P. Weller, publié par the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press). De manière convenable, les compositions de la présente invention comprennent jusqu'à 30 % en poids d'un agent de délitement, avantageusement 1 à 20 %, mieux encore 2 à 10 % et de préférence 4 à 8 % en poids de la composition. Des agents de délitement convenables peuvent être choisis entre l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose calcique, la carboxyméthylcellulose sodique, le dioxyde de silicium colloïdal, le croscarmellose sodique, la crospovidone, la gomme guar, le silicate d'aluminium et de magnésium, la cellulose microcristalline, la méthylcellulose, la polyacriline potassique, l'amidon prégélatinisé, l'alginate de sodium, le laurylsulfate de sodium, le glycolate d'amidon sodique, l'amidon, le carmélose sodique, des résines échangeuses cationiques, un amidon modifié, le carbonate de glycine sodique et leurs mélanges. Les agents de délitement appréciés comprennent l'amidon, la méthylcellulose, la crospovidone, le croscarmellose sodique et le glycolate d'amidon sodique ainsi que leurs mélanges. L'agent de délitement consiste de préférence en glycolate d'amidon sodique. Les compositions de la présente invention peuvent comprendre du méthanesulfonate de paroxétine sous forme non cristalline, de préférence sous forme cristalline, y compris n'importe quels produits de solvatation ou hydrates de méthanesulfonate de paroxétine. Le méthanesulfonate de paroxétine existe sous plus d'une forme cristalline. Par exemple, le document WO 98/56787 décrit une forme cristalline de méthanesulfonate de paroxétine ayant, entre autres, un ou plusieurs des pics infrarouges (IR) caractéristiques suivants : 1208,1169, 1038, 962,931, 838 et 546 2 cm-1. Une autre forme cristalline de méthanesulfonate de paroxétine, est décrite dans le document GB-A-2 336 364 à, entre autres, un ou plusieurs des pics IR caractéristiques suivants : 1604,1194, 1045,946, 830,601, 554 et 539 2 cm-1. De manière convenable, les compositions sont habituellement présentées sous forme de compositions en doses unitaires contenant 1 à 200 mg d'ingrédient actif, la quantité étant calculée d'après la base libre, plus fréquemment 5 à 100 mg, par exemple 10 à 50 mg, par exemple 10, 12,5,15, 20,25, 30 ou 40 mg par dose unitaire. De préférence, les doses unitaires contiennent 20 mg d'ingrédient actif, la quantité étant calculée d'après la base libre. Une telle composition est habituellement absorbée par un patient humain 1 à 6 fois par jour, par exemple 2,3 ou 4 fois par jour, de telle sorte que la quantité totale d'agent actif administrée soit comprise dans l'intervalle de 5 à 400 mg d'ingrédient actif, la quantité étant calculée d'après la base libre. Ainsi, une dose quotidienne convenable est comprise dans l'intervalle de 0,05 à 6 mg/kg, avantageusement de 0,14 à 0,86 mg/kg. De préférence, la dose unitaire est prise une fois par jour. Les formes posologiques unitaires préférées sont habituellement adaptées à l'administration orale et consistent, par exemple en comprimés ou gélules, notamment un comprimé modifié de forme ovale ou pentagonale. Les compositions de la présente invention peuvent être formulées par des procédés classiques de mélange, tels qu'un mélange, un remplissage et une compression. Par exemple, des comprimés peuvent être produits par un procédé de granulation par voie humide. De manière convenable, la substance médicamenteuse active et des excipients sont tamisés et mélangés dans un granulateurmélangeur à fort cisaillement. Le mélange est granulé par addition d'une solution de granulation (habituellement l'eau purifiée, un agent de délitement dissous/dispersé dans de l'eau purifiée, ou le médicament dissous/dispersé dans de l'eau purifiée ou un solvant convenable) pulvérisée dans le granulateur-mélangeur à fort cisaillement. Si cela est désiré, des agents mouillants, par exemple des surfactants, peuvent être ajoutés. Les granules résultants sont séchés habituellement à une teneur en humidité résiduelle de 1 à 5 % par des techniques de séchage sur plateau, en lit fluide ou par micro-ondes. Les granules séchés sont broyés pour parvenir à un diamètre de particules uniforme, et les granules sont mélangés à des excipients extragranulaires de la manière nécessaire, consistant habituellement en un lubrifiant et un agent de glissement (par exemple le stéarate de magnésium et le dioxyde de silicium). Le mélange destiné à la compression peut être comprimé en utilisant une presse rotative à comprimés, habituellement dans l'intervalle de 100 à 1000 mg. Les comprimés résultants peuvent être enrobés dans un appareil d'enrobage à turbine, habituellement avec un enrobage constitué d'un film aqueux à 1-5 %. En variante, des comprimés peuvent être produits par un procédé de compression directe. De manière convenable, la substance médicamenteuse active et les excipients sont tamisés et mélangés dans un mélangeur convenable, par exemple un mélangeur à cône, un mélangeur à cube ou un mélangeur en V. D'autres excipients sont ajoutés de la manière nécessaire et sont mélangés également. Le mélange destiné à la compres- sion peut être comprimé en utilisant une presse rotative à comprimés, habituellement dans l'intervalle de 100 à 1000 mg. Les comprimés réusltants peuvent être enrobés dans un appareil d'enrobage à turbine. De manière convenable, des gélules peuvent être produites en tamisant et en mélangeant la substance médica- menteuse active et les excipients dans un mélangeur convenable, par exemple un mélangeur à cône, un mélangeur à cube ou un mélangeur en V. D'autres excipients sont ajoutés de la manière nécessaire, et consistent habituellement en un lubrifiant et un agent de glissement, et le mélange est mélangé. Le mélange est conditionné dans des gélules, à un poids de remplissage compris habituellement dans l'intervalle de 100 à 1000 mg en utilisant une machine classique de remplissage de gélules. Les compositions peuvent être utilisées pour le traitement et la prévention des affections suivantes : Alcoolisme Anxiété Dépression Syndrome obsessionnel compulsif Syndrome de panique Douleur chronique Obésité Démence sénile Migraine Boulimie Anorexie Névrose phobique Syndrome dysphorique pré-menstruel (PMDD) Dépression de l'adolescence Interruption du tabagisme Ces affections sont désignées ci-après dans le présent mémoire sous le nom de "les Affections". La présente invention propose en outre une méthode pour le traitement et/ou la prévention d'une ou plusieurs quelconques des Affections en administration d'une quantité efficace et/ou prophylactique d'une composition de la présente invention à un patient nécessitant une telle administration. La présente invention propose également l'utilisation d'un diluant de la présente invention dans la production d'un médicament contenant du méthanesulfonate de paroxétine pour le traitement et/ou la prévention des Affections. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Exemples 1 à 9 Les neuf formulations de méthanesulfonate de paroxétine suivantes (contenant chacune 20 mg de paroxétine sous forme de base libre) ont été préparées en utilisant un procédé de compression directe répondant à la description précitée et ont été transformées par compression en comprimés pesant chacun 350 mg. Les vitesses de dissolution de ces formulations ont été comparées à celle d'une formulation de comprimés témoins comprenant du chlorhydrate de paroxétine hémihydraté (contenant également 20 mg de paroxétine sous forme de base libre), ce sel étant utilisé dans les présentations de paroxétine du commerce. ~~~~~~~Exemple % en poids) Témoin 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Paroxétine,HCl 6,51 --- --- --- --hémihydraté Méthanesulfonate de paroxétine N --- 7,38 7,38 7,38 7,38 7,38 7,38 7,38 7,38 7,38 Phosphate diacide de calcium 90,79 89,92 --- --- --- --- --- 87,62 --Lactose-Fast Flow ------ 89,92--- --- ------ --- 87,62 87,33 Cellulose microcristalline ------ 89,92 ------ --- --- --Mannitol SD --- --- --- --- 89,92 --- --- --- --- --Cellulose microcristalline silicifiée ------ --- --- --- 89,92 --- --- --- --Lactitol --- --- --- --- --- --- 89,92 --- --- --Glycolate d'amidon sodique 1,70 1,70 1,70 1,70 1,70 1,70 1,70 4,00 4,00 4,00 Laurylsulfate de sodium ------ --- --- --- ------ ------ 0,29 Stéarate de magnésium 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 N Méthanesulfonate de paroxétine cristallin, décrit dans le document GB-A-2 336 364. Les profils de dissolution des formulations d'essai ont été déterminés en utilisant un appareil USP II (à pales) tournant à 60 tr/min dans de l'acide chlorhydrique 0,1 M (900 ml). La quantification est effectuée par spectroscopie UV. Les résultats suivants ont été obtenus. Exemple VITESSE DE DISSOLUTION DISSOLUTION (par rapport au témoin) % de médicament libéré après : 15 minutes 30 minutes 45 minutes 60 minutes Moyenne Moyenne Moyenne Moyenne Témoin N/A 73 97 103 104 1 L 27 59 82 9B 2 R 87 103 103 104 3 R 107 105 104 104 4 R 106 107 106 106 5 R 99 101 101 102 6 R 97 97 97 97 7 L 70 88 91 93 8 R 99 102 102 102 9 R 98 99 99 99 N/A non applicable L dissolution plus lente que celle de la formulation témoin R dissolution plus rapide que celle de la formulation témoin La formulation de l'exemple 1 est pratiquement identique à la formulation témoin, à l'exception du remplacement du chlorhydrate de paroxétine hémihydraté par le méthanesulfonate de paroxétine. Bien que le méthanesulfonate de paroxétine soit nettement plus soluble que le chlorhydrate, la vitesse de dissolution de l'exemple 1, qui comprend du phosphate diacide de calcium comme seul diluant, est de manière inattendue beaucoup plus faible que celle de la formulation témoin. Cette observation d'une dissolution réduite d'un sel ayant une plus forte hydrosolubilité que l'hémihydrate de chlorhydrate classique peut être expliqué par la formation in situ de l'hémihydrate de chlorhydrate sur la surface de dissolution du comprimé de l'exemple 1 . Cet hémihydrate de chlorhydrate forme une enveloppe résistante sur la surface du comprimé, qui doit ensuite se dissoudre elle-même, avec pour effet le ralentissement du processus de dissolution total. A l'opposé, les vitesses de dissolution des exemples 2 à 6, qui contiennent un diluant glucidique au lieu de phosphate diacide de calcium, sont plus grandes que celle de la formulation témoin. Bien que la formation in situ de l'hémihydrate de chlorhydrate se produise, la présence du diluant glucidique provoque une vitesse de dissolution accrue. Les résultats des exemples 1 et 7 indiquent que la vitesse de dissolution des formulations de méthanesulfonate de paroxétine contenant du phosphate diacide de calcium peut être accrue en augmentant la quantité présente d'agent de délitement. Cependant, il est préférable également d'utiliser un diluant glucidique, de la manière mise en évidence par les résultats des exemples 8 et 9 dont les vitesses de dissolution sont également plus grandes que celle de la formulation témoin. En résumé, ces résultats démontrent qu'un méthanesulfonate de paroxétine fortement hydrosoluble peut être formulé avantageusement avec un diluant hydrosoluble et/ou hydrophile (tel qu'un diluant glucidique). Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend du méthanesulfonate de paroxétine et un support pharmaceutiquement acceptable, ledit support comprenant un diluant hydrosoluble et/ou hydrophile, à l'exclusion des compositions de comprimés suivantes consistant en : INGREDIENTS Comprimé à 20 mg Comprimé à 30 mg Méthanesulfonate 20,00 mg 30,0 mg de paroxétine (quantité (quantité calculée d'après calculée d'après la base libre) la base libre) Phosphate dicalcique (DCP) 83,34 mg 125,0 mg Cellulose microcristalline 50,67 mg 76,0 mg Glycolate d'amidon sodique 8,34 mg 12,5 mg Stéarate de magnésium 1,67 mg 2,5 mg 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le diluant a une hydrosolubilité à 20 C d'au moins 0,005 mg/ml. 3. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que le diluant a une hydrosolubilité à 20 C d'au moins 0,01 mg/ml. 4. Composition suivant la revendication 3, caractérisée en ce que le diluant a une hydrosolubilité à 20 C d'au moins 0,1 mg/ml. 5. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le diluant hydrosoluble et/ou hydrophile est un diluant glucidique. 6. Composition suivant la revendication 5, caractérisée en ce que le diluant glucidique est choisi entre le sucre compressible, le sucre de confiserie, un dextrate, la dextrine, le dextrose, le fructose, la cellulose microcristalline, la cellulose microcristalline silicifiée, l'amidon prégélatinisé, la cellulose pulvérisée, le lactose, la maltodextrine, le mannitol, le sorbitol, le saccharose, des sphères de sucre, le lactitol, le maltitol, le xylitol et leurs mélanges. 7. Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que le diluant glucidique est choisi entre le lactose, la cellulose microcristalline, le mannitol et leurs mélanges. 8. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le diluant est présent en une quantité comprise dans l'intervalle de 1 à 99 % en poids/poids de la composition. 9. Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce que le diluant est présent en une quantité comprise dans l'intervalle de 20 à 95 % en poids/poids de la composition. 10. Composition suivant la revendication 9, caractérisée en ce que le diluant est présent en une quantité comprise dans l'intervalle de 40 à 95 % en poids/poids de la composition. 11. Composition suivant la revendication 10, caractérisée en ce que le diluant est présent en une quantité comprise dans l'intervalle de 80 à 90 % en poids/poids de la composition. 12. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un diluant supplémentaire choisi entre le carbonate de calcium, le sulfate de calcium, le phosphate diacide de calcium dihydraté, le phosphate diacide de calcium et leurs mélanges. 13. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle ne contient pas de phosphate dicalcique en association avec de la cellulose microcristalline. 14. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle ne contient pas de phosphate dicalcique. 15. Composition suivant l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisée en ce que le mélange de diluants comprend au moins 20 % en poids du diluant hydrosoluble et/ou hydrophile. 16. Composition suivant la revendication 15, caractérisée en ce que le mélange de diluants comprend au moins 40 % en poids du diluant hydrosoluble et/ou hydrophile. 17. Composition suivant la revendication 15, caractérisée en ce que le mélange de diluants comprend au moins 60 % en poids du diluant hydrosoluble et/ou hydrophile . 18. Composition suivant la revendication 15, caractérisée en ce que le mélange de diluants comprend au moins 80 % en poids du diluant hydrosoluble et/ou hydrophile. 19. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le diluant hydrosoluble et/ou hydrophile est présent comme seul diluant. 20. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent de délitement. 21. Composition suivant la revendication 20, caractérisée en ce que l'agent de délitement est choisi entre l'amidon, la méthylcellulose, la crospovidone, le croscarmellose sodique, le glycolate d'amidon sodique et leurs mélanges. 22. Composition suivant la revendication 21, caractérisée en ce que l'agent de délitement consiste en glycolate d'amidon sodique. 23. Composition suivant l'une quelconque des revendications 20 à 22, caractérisée en ce que l'agent de délitement est présent en une quantité allant jusqu'à 30 % en poids/poids de la composition. 24. Composition suivant la revendication 23, caractérisée en ce que l'agent de délitement est présent en une quantité de 1 à 20 % en poids/poids de la composition. 25. Composition suivant la revendication 24, caractérisée en ce que l'agent de délitement est présent en une quantité de 2 à 10 % en poids/poids de la composition. 26. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 25, caractérisée en ce que le méthanesulfonate de paroxétine est sous forme cristalline. 27. Composition suivant la revendication 26, caractérisée en ce que le méthanesulfonate de paroxétine a, entre autres, les pics IR caractéristiques suivants : 1208, 1169,1038, 962,931, 838 et 546 2 cm-1. 28. Composition suivant la revendication 26, caractérisée en ce que le méthanesulfonate de paroxétine a, entre autres, un ou plusieurs des pics IR caractéristiques suivants : 1604,1194, 1045,946, 830,601, 554 et 539 2 cm-1. 29. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 28, caractérisée en ce qu'elle comprend 1 à 200 mg de méthanesulfonate de paroxétine par dose unitaire, la quantité étant calculée d'après la base libre. 30. Composition suivant la revendication 29, caractérisée en ce qu'elle comprend 10 à 50 mg de méthanesulfonate de paroxétine par dose unitaire, la quantité étant calculée d'après la base libre. 31. Composition suivant la revendication 30, caractérisée en ce qu'elle comprend 10,12,5, 15,20, 25,30 ou 40 mg de méthanesulfonate de paroxétine par dose unitaire, la quantité étant calculée d'après la base libre. 32. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 31, caractérisée en ce qu'elle est adaptée à l'administration orale. 33. Composition suivant la revendication 32, caractérisée en ce qu'elle consiste en un comprimé ou une capsule.