Brevet FR2785903A1 — publié le 20000519

La présente invention a pour objet des dérivés de 1-amino éthylquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés répondent à la formule générale (I) dans laquelle : A représente un atome d'hydrogène, un azido, un halogène, un hydroxy, un thiol, un amino, un phényle, un groupe CF3(OH)CH, Cl-6 alkyle, Cl-6 alkylamino, di (C1~6 alkyl) amino, hydroxylamine, C1-6 alkyl hydroxylamine, N,O-Cl-6 dialkyl hydroxylamine ou C1-6 alcoxy, B et D représentent, indépendament l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un phényle, un groupe C1-6 alkyle, C2-6 alkényle, Ci.6fluoroalkyle ou C1-2 perfluoroalkyle, ou ensemble forment un oxo, R1 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un hydroxycarbonyle, un cyano, un carboxamide, un groupe CI-6 alkyle, C2-6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, C1-6 alcoxycarbonyle, C1-6 hydroxyalkyle, C1-6 alcoxy, C1-6 alcoxy Ci.3 alkyle, C1-6 fluoroalkyle, C1-2 perfluoroalkyle ou R1 et R2, ensemble, forment une chaîne C3-5 alkylène, C3-5 alkénylène ou forment, avec les carbones auxquels ils sont rattachés, un phényle, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe C1-6 alkyle, R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, C2-6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, C3-6 cycloalkényle, C1-6 fluoroalkyle, Ci.2 perfluoroalkyle ou Rs et R6, ensemble, forment une chaîne C2-6 alkylène, C3-6 alkénylène pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle tel que, par exemple, un pipéridyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-4 alkyle. Dans la présente demande : - C1~Z (ou C2-Z ou C3~Z) , où z peut prendre les valeurs entre 2 et 8, représente une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 (ou 2 ou 3) à z atomes de carbone, - le terme alkyle, alkényle ou alcoxy représente respectivement un alkyle, alkényle ou alcoxy à chaîne carbonée linéaire ou ramifiée, - le terme alkylène ou alkénylène représente respectivement un alkyle ou alkényle divalent à chaîne carbonée linéaire ou ramifiée, - Pg représente un groupe protecteur ; exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données dans Protective group in Organic Synthesis Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York), et - halogène représente un atome d'iode, brome, chlore ou fluor. Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon des procédés illustrés par les schémas qui suivent. Les composés de formule (I), en particulier ceux pour lesquels A représente un groupe hydroxy, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 1. Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé éthényl de formule IV avec un oxydant, tel que le periodate de sodium, le tétroxyde d'osmium ou l'acide métachloroperbenzoique, en milieu basique ou acide de sorte à former un diol de formule III. Le groupe hydroxy géminé au groupe B (ou D) est sélectivement protégé par un groupe protecteur Pg, de manière connue par un homme du métier, par exemple par formation d'un éther silylé, de sorte à obtenir le composé de formule II. Le groupe hydroxy porté par le carbone en alpha de l'hétérocycle du composé ainsi obtenu, est activé, de manière connue de l'homme du métier, de façon à obtenir un groupe nucléophuge, tel qu'un groupe mésyle, tosyle ou un atome de brome. On prépare ensuite le composé de formule (I) selon l'invention à partir de ce composé en faisant réagir celui-ci avec une amine NHR5R6 en excès, dans un solvant organique tel que le chloroforme, l'acétonitrile ou le tétrahydrofurane. De préférence, la réaction est réalisée dans le dichlorométhane en présence de triéthylamine. Cette réaction est suivie d'une déprotection selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple dans le cas d'un éther sylilé, le groupe hydroxy est déprotégé par action tert-butylammonium de fluorure. Les significations de R1, R2, R3, R4, R5, R6 et B dans chacun des composés de formules II, III, IV et de l'amine NHR5R6, sont celles indiquées pour la formule (I). Le dérivé éthényl de formule IV peut lui-même être préparé à partir d'un dérivé quinoléine de formule V, où Y représente un groupe nucléofuge tel que un halogène, ou un groupe hydroxy activé, par exemple, en triflate, par couplage palladique de Stille avec un composé de formule VI, B et D ayant les mêmes significations que pour les composés de formule (I), dans les conditions définies par D.R. Mc Kean et al. (J. Org. Chem. 1987; 52 : 492). Alternativement, le dérivé éthényl de formule IV peut être préparé à partir d'un dérivé aldéhyde de formule XIV, par une réaction de Wittig dans des conditions classiques pour l'homme du métier. Les composés de formule XIV peuvent euxmêmes être préparés par formylation d'un dérivé halogéné de formule V, Y représentant l'halogène, en présence de N, Ndiméthylformamide et de butyl lithium. La réaction de formylation peut être réalisée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane, le N, N-diméthylformamide ou un mélange de ces solvants, selon le schéma réactionnel (2) suivant : Schéma 2 v XIV IV Alternativement, Les composés de formule XIV peuvent être préparés par une réaction de formylation d'un dérivé quinoléine de formule IV. Ce type de réaction peut être réalisé au moyen d'une catalyse par le Palladium selon le procédé décrit par H. Kotsuki et al (Synthesis 1996 : 470- 472) . Il existe de nombreuses préparations, connues de l'homme du métier, des composés de formule V selon l'invention, parmi celles-ci, certaines qui ont été employées font appel aux procédés ci-dessous. Ainsi, les composés de formule V peuvent être préparés, selon le schéma 3, par une réaction de Skraup ou de Doebner-Miller. Les conditions de réaction utilisées sont celles définies par P. Belser (Tetrahedron 1996; 52 : 2937-2944) ou par Z. Song (J. Heterocyclic Chem. 1993; 30 : 17-21). Schéma 3 Selon ce schéma, une aniline de formule VII, pour laquelle Y représente un halogène, un hydroxy ou un méthoxy, est chauffée avec un aldéhyde ou une cétone [alpha],ss-insaturée de formule VIII en présence d'un agent déshydrant, tel que l'acide sulfurique, et d'un oxydant, tel que l'iodure de sodium, pour former un dérivé quinoléine de formule V substituée en position 8 par le groupe Y. Les significations de R1, R2, R3 et R6 des composés de formule V, VIII et VII sont celles indiquées dans la formule I. Alternativement, les composés de formule V pour lesquels Y représente un groupe hydroxy peuvent être préparés par une réaction de cyclisation intramoléculaire dans les conditions définies par Uchiyama K. et al (Synlett 1997; 445-446), selon le schéma 4. Schéma 4 Selon ce procédé, la cyclisation est obtenue en traitant un oxime de phénéthyl cétone de formule IX en présence d'hydrure de sodium et d'un oxydant tel que le 2,3-dichloro-5,6dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ). L'oxime de formule IX provenant de la condensation, connue de l'homme du métier, entre la phénéthylcétone de formule X et l'hydroxylamine de formule XI. Les significations de R1, R2, R3 et R6 des composés de formule IV, IX et X sont celles indiquées dans la formule I. D'autre part, les composés de formule V peuvent être préparés, selon le schéma 5, par une réaction de condensation d'un (3-cétoester de formule XIII, dans laquelle R représente un groupe C1-4 alkyle, sur une aniline de formule VII, dans laquelle Y représente un groupe 0-CH3, par chauffage dans un solvant à haut point d'ébullition, tel que le diphényléther, pour donner une quinol-4-one de formule X. Ce composé est ensuite aromatisé de manière connue de l'homme du métier, pour fournir les composés de formule IV. Les significations de R1, R2, R3 et R6 des composés de formule V, VII, XIII et XIII sont celles indiquées dans la formule (I). Schéma 5 Les composés de formule V pour lequel RI représente un méthyle peuvent être dérivatisés pour donner d'autres composés de formule V dans laquelle RI représente un cyano, un carboxamide un groupe C1-6 alcoxycarbonyle, un groupe C1-6 hydroxyalkyle, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C1-6 alcoxyalkyle. Pour ce faire, le méthyle en position 2 de la quinoléine peut être oxydé sélectivement puis dérivatisé. La réaction d'oxydation est réalisée par traitement au dioxide de sélénium dans un solvant tel que le dioxane (dans les conditions définies par Ferranti, A. Farmaco. 1993,48 (11), 1547-1553), ce qui conduit à des composés de formule V pour lesquels RI représente un aldéhyde. A partir de cet aldéhyde de nombreuses fonctionnalisations, connues par l'homme du métier, tel que l'addition d'un organomagnésien ou l'oxydation en acide et la dérivatisation de ce dernier en esters, amides ou nitrile ont fournis des composés de formule V pour lequel RI représente un cyano, un carboxamide un groupe C1-6 alcoxycarbonyle, C1-6 hydroxyalkyle, C1-6 alcoxy ou C1-6 alcoxyalkyle. 2. Alternativement, les composés de formule (I), dans laquelle A est un groupe C1-6 alcoxy et, B et D, ensemble, un groupe oxo selon l'invention, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel (6) suivant: Schéma 6 (I) A = OH, B = D = H (I) Selon ce procédé, on réalise une métallation d'un dérivé halogéné de formule V, où Y représente un halogène, tel que défini plus haut, par exemple au moyen de butyl lithium, puis on fait réagir ce produit avec le glyoxylate d'alkyle de formule XV. La réaction peut être réalisée au sein d'un solvant organique tel que le tétrahydrofurane. Le groupe hydroxy du composé de formule XVI peut être activé par des méthodes connues de l'homme du métier, de façon à obtenir un groupe nucléophuge, tel un groupe mésyle, tosyle ou un atome de brome, et on le fait alors réagir avec une amine NHR5R6, telle que définie plus haut. Les composés de formule (I), dans laquelle A est un groupe C1-6alcoxy, B et D un groupe oxo selon l'invention, peuvent également être préparés par réaction d'un organozincique du dérivé halogéné de formule V avec un composé préalablement obtenu par réaction d'une amine secondaire de formule HNR5R6, pour laquelle les significations R5 et R6 sont celles indiquées pour la formule (I) sauf l'atome d'hydrogène, avec le benzotriazole et le glyoxylate d'alkyle de formule XV ou le monoacétal de glyoxale, selon le procédé décrit par Katrizky et al. (Synthesis 1989,323; Synthesis 1990, 1173). Les composés de formule (I), dans laquelle A est un groupe C1-6 alcoxy, B et D un groupe oxo, peuvent être réduits, par des méthodes classiques connues de l'homme du métier, pour donner le composés de formule (I) dans laquelle A est un groupe hydroxy, B et D un hydrogène. De telles méthodes sont décrites par exemple dans Advanced Organic chemistry (J. March, 3rd Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, p. 1101). Par exemple, la réaction peut être réalisée par action de d'hydrure mixte de lithium et d'aluminium dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane. D'autre part, les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A n'est pas un groupe hydroxy, peuvent encore être préparés à partir du composé de formule I, où A est un groupe hydroxy, par activation de ce groupe, de manière connue à l'homme du métier, de façon à obtenir un groupe nucléophuge W, tel un groupe mésyle, tosyle ou un atome de brome et à partir de ce composé en faisant réagir celui-ci avec un groupe nucléophile A selon le schéma réactionnel (7) suivant : Schéma 7 Alternativement, les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent encore être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule (I) correspondant, où A est un groupe hydroxy. La réaction de déshydroxylation peut être effectuée, de manière connue de l'homme du métier, par réaction avec du triéthylsilane et de l'acide trifluroacétique. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel (8) suivant : Schéma 8 Selon ce procédé, on prépare le composé de formule (I) en faisant réagir un dérivé nucléophile de formule B(D)-CHMX pour laquelle M représente un métal, Y représente un halogène, B et D ont la signification indiquée pour la formule (I), tel que par exemple un organomagnésien ou un organolithien, avec un dérivé imine de formule XVIII obtenu par réaction d'une amine secondaire de formule NHR5R4, pour laquelle les significations de R4 et R5 sont celles indiquées pour la formule (I) sauf l'atome d'hydrogène, avec un aldéhyde de formule XIV. Les significations de R1, R2, R5, R4, R5, R5, B et D sont celles indiquées pour la formule (I). Les produits de départ pour les synthèses des composés de formule (I) sont directement disponibles dans le commerce, sont connus dans la littérature ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier. Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses et les spectres RMN et IR confirment les structures des composés. Exemple 1 : 2.3-Diméthyl-8-(l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl)- quinoléine. pamoate (1) 2,3-Diméthyl-4-hydroxy-8-méthoxyquinoléine Dans un tricol de 250 ml, muni d'un Dean-Stark et d'un réfrigérant, on introduit 12. 3 g de 2-méthoxyaniline, 14,2 g de 2-méthylacétoacétate d'éthyle et 3 gouttes d'HCl 1N. Le mélange est agité pendant 1 nuit. 100 ml de toluène sont ajoutés et le mélange est porté à reflux jusqu'à distillation complète de l'azéotrope toluène/eau. Le toluène est ensuite évaporé et 100 ml de diphényléther sont ajoutés. Le mélange est chauffé pendant 1 h à 200 C. On évapore 50 ml de diphényléther et on refroidit le mélange à température ambiante. On ajoute 20 ml d'éther de pétrole et le produit qui cristallise est filtré. On obtient 2,1 g (Rendement : 10%) de 2,3-diméthyl-4-hydroxy-8-méthoxyquinoléine - F : >290 C (2) 2,3-Diméthyl-4-chloro-8-méthoxyquinoléine Dans un bicol de 25 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 2,09 g de 2,3-diméthyl-4-hydroxy-8-méthoxyquinoléine, 10 ml d'oxychlorure de phosphore et 0,43 g de pentachlorure de phosphore. Le mélange est reflué pendant 1 h. Le milieu réactionnel, refroidi à température ambiante, est versé sur 100 g de glace et extrait par l'acétate d'éthyle (2x100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (200 ml), séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane). On obtient 0,85 g (Rendement : 37%) de 2,3-diméthyl-4-chloro-8-méthoxyquinoléine - F : 130 C (3) 2,3-Diméthyl-8-méthoxyquinoléine Dans un flacon de Parr, on introduit 1,23 g de 2,3-diméthyl- 4-chloro-8-méthoxyquinoléine, 1 g d'acétate d'ammonium, 20 ml d'acide acétique et 1,2 g de palladium sur charbon (5%). On soumet le mélange à une pression d'hydrogène de 50 psi pendant 4 h. Le milieu réactionnel est filtré et neutralisé par 75 ml d'hydroxyde de sodium 1 N. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2 x 75 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 1. 32 g (Rendement : 77%) de 2,3diméthyl-8-méthoxyquinoléine - F: 138-139 C (4) 2,3-Diméthyl-8-hydroxyquinoléine Dans un bicol de 25 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 1,25 g de 2,3-diméthyl-8-méthoxyquinoléine et 10 ml d'acide bromhydrique à 48%. On chauffe à 100 C pendant 24 h. Le mélange réactionnel, refroidi à température ambiante, est neutralisé par une solution concentrée (30%) d'hydroxyde de sodium. On ajoute 100 ml d'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 0.79 g (Rendement : quantitatif) de 2,3-diméthyl- 8-hydroxyquinoléine - F : 170 C (5) 2,3-Diméthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine Dans un bicol de 25 ml, on introduit 0. 79 g de 2,3-diméthyl- 8-hydroxyquinoléine , 8 ml de diméthylformamide, 1,21 g de trifluorométhanesulfonate de 4-nitrophényle et 0,62 g de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 h et, ensuite, versé sur 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et successivement lavée à l'eau (50 ml) et à la saumure (3 x 50 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution acétate d'éthyle :cyclohexane 1 :20). On obtient 0. 396 g (Rendement : 29%) de 2,3-diméthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine (pureté : 84%) sous la forme d'une huile. (6) 2,3-Diméthyl-8-vinylquinoléine Dans un bicol de 25 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 0. 38 g de 2,3-diméthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine, 10 ml de dioxane, 0,44 ml de tributylvinylétain, 0,19 g de chlorure de lithium et 0,08 g de palladium tetrakistriphénylphosphine. Le milieu réactionnel est dégazé par un bullage d'azote pendant 30 minutes et, ensuite, reflué pendant 3 h. Le solvant est évaporé et le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution acétate d'éthyle:cyclohexane 1 :40). On obtient 0,169 g (Rendement: 68%) 2,3-diméthyl-8-vinylquinoléine sous la forme d'une huile. (4) 2,3-diméthyl-8-(1,2-dihydroxyéthyl)quinoléine Dans un tricol de 100 ml, on place 1,17 g (10 mmoles) de Nméthyl-N-oxide-morpholine, 10 ml d'eau et 30 ml d'acétone. On ajoute, goutte à goutte, 0,4 mole d'une solution 1% massique de tétroxyde d'osmium dans le tert-butanol, suivie d'une solution de 1,4 g (7,6 mmoles) de 2,3-diméthyl-8vinylquinoléine dans 10 ml d'acétone. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à température ambiante. On ajoute 50 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 100 ml d'une solution à 1% de bisulfite de sodium et 100 ml d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 30 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane). On obtient 1,34 g (Rendement : 81 %) de 2,3-diméthyl-8-(1,2-dihydroxy éthyl)quinoléine sous forme d'un solide blanc. F = 120 C. (5) 2,3-diméthyl-8-(1-hydroxy-2-[tert-butyldiméthyl silyloxy] éthyl) quinoléine Dans un ballon de 100 ml, on place 1,32 g (6,1 mmoles) de 2,3-diméthyl-8-(l,2-dihydroxy-éthyl)quinoléine, 0,2 ml de N, N-diméthylformamide, 50 ml de dichlorométhane et 0,612 g (9 mmoles) d'imidazole. Le mélange est refroidi à 0 C, on ajoute 1,0 g (6,6 mmoles) de tert-butyldiméthylchlorosilane et on agite 2 heures à 0 C. On ajoute 50 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 10 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane). On obtient 1,68 g (Rendement : 83 %) de 2,3 diméthyl-8-(2-[tert-butyldiméthyl silyloxy]-1-hydroxyéthyl)quinoléine sous forme d'une huile. (6) 2,3-diméthyl-7-(1-diéthylamino-2-[tert-butyl diméthyl silyloxy]-éthyl)-benzofurane Dans un ballon de 100 ml, on introduit 1,04 g (3,15 mmoles) de 2,3-diméthyl-8-1-hydroxy-2-[tert-butyldiméthylsilyloxy]-1- hydroxyéthyl)quinoléine, 20 ml d'éther éthylique et 0,53 ml (3,77 mmoles) de triéthylamine. Le mélange est refroidi à -30 C par un bain de carboglace dans l'acétone et on ajoute 0,30 ml (3,9 mmoles) de chlorure de mésyle. Le bain réfrigérant est enlevé et on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute 100 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther éthylique (3 x 100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est transféré sans purification supplémentaire dans un tricol de 25 ml, muni d'un réfrigérant. On ajoute 6,5 ml (63 mmoles) de diéthylamine, 5 ml de chloroforme et on chauffe à reflux pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, on le concentre sous vide, on ajoute 50 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées sous vide Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 10 % de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 0,64 g (Rendement 53 %) de 2,3-diméthyl-8-(1-diéthylamino-2-[tert- butyldiméthylsilyloxy]éthyl)quinoléine sous forme d'une huile. (7) 2,3-Diméthyl-8-[1-diéthylamino-2-hydroxyéthyl)quinoléine. Dans un ballon de 50 ml, on introduit 0,60 g (1,55 mmoles) de 2,3-diméthyl-8-[l-diéthylamino-2-[tert-butyldiméthyl silyloxy]éthyl]quinoléine et 5 ml de tétrahydrofurane. On refroidit à 0 C par un bain de glace et on ajoute une solution de 0,60 g (2,3 mmoles) de fluorure de tertbutylammonium trihydrate dans 10 ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant 1 heure et à température ambiante pendant 16 heures. On ajoute 50 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther éthylique (3 x 50 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 5 % de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 0,4 g (Rendement : 95% %) de 2,3-diméthyl-8-(1- diéthylamino-2-hydroxyéthyl)quinoléne sous forme d'une huile. (8) pamoate de 2,3-diméthyl-8-(1-diéthylamino-2- hydroxyéthyl)quinoléine. On ajoute au 2,3-diméthyl-8-(1-diéthylamino-2- hydroxyéthyl)quinoléine un équivalent d'acide pamoique et le mélange est trituré dans de l'acétone puis filtré. On ajoute au filtrat de l'eau, on filtre et le précipité est séché au dessiccateur sur P2O5 pour donner le pamoate de 2,3-diméthyl- 8-(1-diéthylamino-2-hydroxyéthyl)quinoléine sous forme d'un solide jaune - F:228 C. Exemple 2 : Synthèse asymétrique du (+)-2-éthyl-3-méthyl-8- (1(R)-diéthylamino-2-hydroxyéthyl)quinoléine. chlorhydrate (1)(+)-2-Ethyl-3-méthyl-8-(1(S),2-dihydroxyéthyl)quinoléine Dans un ballon de 250 ml, on introduit 2,0 g de 2-éthyl-3méthyl-8-vinylquinoléine, 65 ml de t-butanol, 65 ml d'eau. La solution est refroidit à 0 C par un bain de glace et on ajoute 16,8 g d'AD-mix-a (complexe à base de K20s02(OH)4, de Fe(CN)6 et, en tant que ligand, de dihydroquinidine 1,4phtalazinediyl diéther). L'agitation est poursuivie pendant 18h à 0 C et une solution de 12,6 g de sodium sulfite dans 30 ml d'eau est ajouté. Le mélange obtenu est agité 1 h à température ambiante, puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2x200 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution acétate d'éthyle/heptane 3/7). On obtient 2,0 g (Rendement: 86,5%) de (+)-2-Ethyl-3-méthyl-8-(l(S),2- dihydroxyéthyl)quinoléine sous la forme d'un solide blanc. F:66 C, [a] 2 D=+33, 9 (C=1, méthanol) , excès énantiomérique: 95 % par HPLC chirale. (2) : (+) -2-Ethyl-3-méthyl-8- (1 (S) -hydroxy-2- [tert- butyldiméthylsilyloxy]éthyl)quinoléine. Dans un ballon de 100 ml, on introduit 1,72 g (7,45 mmoles) de (-)-2-éthyl-3-méthyl-8-(1(R),2-dihydroxyéthyl)quinoléine, 25 ml de dichlorométhane et 0,75 g d'imidazole. Le mélange est refroidi à 0 C, on ajoute 1,12 g (7,45 mmoles) de tertbutyl diméthyl chlorosilane et on agite 2 heures à 0 C. On ajoute 50 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 80 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 10 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane). On obtient 1,85 g (Rendement : 72 %) de (+)-2- éthyl-3-méthyl-8-(1(S)-hydroxy-2-[tert- butyldiméthylsilyloxy]éthyl)quinoléine sous forme d'une huile. (3)(+)-2-Ethyl-3-méthyl-8-(1(R)-diéthylamino-2-[tert-butyl diméthyl silyloxy]-éthyl)quinoléine Dans un ballon de 250 ml, on introduit 1,85 g (5,35 mmoles) de (+)-2-éthyl-3-méthyl-8-(1(S)-hydroxy-2-[tert- butyldiméthylsilyloxy]éthyl)quinoléine, 65 ml d'éther éthylique et 1,33 ml (9,6 mmoles) de triéthylamine. Le mélange est refroidi à -30 C par un bain de carboglace dans l'acétone et on ajoute 0,67 g (8,53 mmoles) de chlorure de mésyle. Le bain réfrigérant est enlevé et on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute 100 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther éthylique (3 x 50 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Une partie du résidu (0,8 g sur les 2,5 g obtenu) est transféré sans purification supplémentaire dans un tricol de 50 ml, muni d'un réfrigérant. On ajoute 2,5 ml (34,6 mmoles) de diéthylamine, 3 ml de chloroforme et on chauffe à reflux pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, on le concentre sous vide, on ajoute 50 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther éthylique (3 x 30 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées sous vide Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 10 % de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 0,45 g (Rendement 60 %) de (+)- 2-éthyl-3-méthyl-8-(1(R)-diéthylamino-2-[tert-butyl diméthyl silyloxy]-éthyl)quinoléine sous forme d'une huile. (4) : (+) -2-Ethyl-3-méthyl-8- (1 (R) -diéthylamino-2- hydroxyéthyl)quinoléine Dans un ballon de 50 ml, on introduit 0,40 g (1,0 mmoles) de (+)-2-éthyl-3-méthyl-8-(1-diéthylamino-2-[tert-butyl diméthyl silyloxy]-éthyl)quinoléine et 5 ml de tétrahydrofurane. On refroidit à 0 C par un bain de glace et on ajoute une solution de 0,40 g (1,52 mmoles) de fluorure de tertbutylammonium trihydrate dans 10 ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à 45 C pendant 3 heures. On ajoute 50 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 5 % de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 0,25 g (Rendement : 87,4% %) de (+)-2-éthyl-3-méthyl-8-(1(R)-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) quinoléine sous forme d'une huile. (5) Chlorhydrate de (+)-2-Ethyl-3-méthyl-8-(1(R)diéthylamino-2-hydroxyéthyl) quinoléine On ajoute à 250 mg de (+)-2-éthyl-3-méthyl-8-(1(R)diéthylamino-2-hydroxyéthyl) quinoléine un équivalent d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol. On évapore l'isopropanol et on recristallise dans l'acétone. On obtient 0,20 g de (+)-2-éthyl-3-méthyl-8-(1(R)-diéthylamino- 2-hydroxyéthyl)quinoléine, chlorhydrate sous forme d'un solide blanc - F:187 C. [a] 20D= +2,01 (C=l, méthanol) Exemple 3 En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 1, en utilisant une amine adéquate à l'étape (6), on a préparé d'autre composé de formule (I) conforme à l'invention. Ces composés sont ceux du tableau ci-après. Tableau N" Ri R2 R3 R4 R5 R6 A B (D) Sel F (OC) [a] 20 D 1 Me Me H H Et Et OH H huile 2 Me Me H H Et Et OH H pam. 228- 3* Et Me H H Et Et OH H huile 4* Et Me H H Et Et OH H HCl 187 +2.10 (C=1,MeOH) 5* Me H H H Et Et OH H huile 6* Me H H H Et Et OH H pam. 128 +13,2 (C=1,DMSO) 7* Et Et H H Et Et OH H huile 8* Et Et H H Et Et OH H pam. 227-229 +11,7 (C=1,DMSO) 9* Et H H H Et Et OH H -- huile - 10* Et H H H Et Et OH H pam. 228 - No Ri R2 R3 R4 R5 R6 A B (D) Sel F (OC) [Ci] 20 D 11* Me Me Me H Et Et OH H +40,1 (C=1,DCM) 12 Me Me H F Et Et OH H huile 13 Me Me H F Et Et OH H pam. 138-140 14 H Me H H Et Et OH H huile- 15 H Me H H Et Et OH H pam. 207- 16-(CH=CH)2- H H Et Et OH H 91- 17* Et Me H H -CH(R) (Et) (CH2)4- OH H huile 18* Et Me H H-CH(R) (Et) (CH2)4- OH H HCl 162 19* Et Me H H -CH(S) (Et) (CH2)4- OH H huile 20* Et Me H H -CH(8) (Et) (CH2)4- OH H HCl 175- 21 -(CH=CH)2- H H -CH(Et)(CH2)4- OH H huile racémique 22* -(CH=CH)2- H H -CH(Et)(CH2)4- OH H pam. 190-193 +10,9 racémique (C=1,DMSO) 23* -(CH=CH)2- H H Me n-Pr OH H-- ~~~~~~~~~~~ 24* - (CH=CH)2- H H Me n-Pr OH H pam. 236 +5,2 (C=1,DMSO) 25* -(CH2)4- H H Et Et OH H-- huile 26* -(CH2)4- H H Et Et OH H HCl 200 N Ri Ra R3 R4 R5 R6 A B (D) Sel F ( C) [ci] 20D 27* - (CH2) 4- H H Me n-Pr OH H huile 28* -(CH2)4- H H Me n-Pr OH H HCl 90-91 29* H -(CH2)4- H Et Et OH H huile 30* H -(CH2)4- H Et Et OH H pam. 179 31 H Me H H Me Et OH H huile 32 H Me H H Me Et OH H pam. 205 33* H Me Me H Et Et OH H huile 34* H Me Me H Et Et OH H HCl 175-176 +6.68 (C=l,MeOH) 35* CF3 H H H -CH(R) (Et) (CH2) 4 - OH H huile 36* CF3 H H H -CH(R) (Et) (CH2)4- OH H HCl 239 37* Me H H 6-Me Et Et OH H 115-117 +9,5 (C=l,MeOH) 38* -(CH2)4- H H -CH (Et) (CH2) 4- OH H huile racémique 39* -(CH2)4- H H -CH (Et) (CH2) 4- OH H pam. 199-200 +4, 9 racémique (C=1,MeOH) 40 Et H H H Et Et OH Me(Me) huile 41 Et H H H Et Et OH Me(Me) pam. 145-146 42* Et Me H H -CH(R) (Et) (CH2)4- OH H-- huile N" Rl Ra R3 R4 R5 R6 A B (D) Sel F (OC) [a] 20D 43* (R Et Me H 6-Cl -CH (R) (Et) (CH2) 4- OH H HCl 191-192 +12.7 ) (C=l.MeOH) 44* Me H H 7-Me Et Et OH H huile 45* Me H H 7-Me Et Et OH H HCl 174-175-3.2 46* Me H H 5-Me Et Et OH H huile 47* Me H H 5-Me Et Et OH H HCl 134-135 +13.8 48* Et Me H H -CH(R) (Me) (CH2) 4 - OH H huile 49* Et Me H H-CH(R) (Me) (CH2)4- OH H HCl 175-179 50* Et Me H H -CH (Me) (CH2) 3-CH (Me) - OH H huile 51* Et Me H H -CH (Me) (CH2) 3-CH (Me) - OH H HCl 209-211 52* Et H H H Et Et OH Me huile 53* Et H H H Et Et OH Me pam. 236 54* Et H H H Et Et OH Me huile ~~~~~~ 55* Et H H H Et Et OH Me pam. 226 ~~~~~ 56* Et H H H Et Et OH Ph huile 57* Et H H H Et Et OH Ph pam. 225 58* Et H H H Et Et OH Ph huile 59* Et H H H Et Et OH Ph pam. 232-233 60* Et H H H Et Et OH Et -- huile N Rl R2 R3 R4 R5 R6 A H (D) Sel F (OC) [a] 20D 61* Et H H H Et Et OH Et pam. 157-164 62* Et H H H Et Et OH Et huile 63 Et H H H Et Et N(OMe)Me =0 huile 64 Et H H H Et Et OH =0 huile 65 Et H H H Et Et OEt =0 huile 66 Et H H H Et Et Me =0 huile 67 Et H H H Et Et Et =0 huile 68 Et H H H Et Et Ph =0 huile 69* CF3HOCH Me H H Et Et OH H 110 Dans ce Tableau :- représente un sel d'acide pamoique, HCl représente un chlorhydrate, "@" représente un composé sous forme libre, nPr représente un groupe propyle linéaire, cPr représente un groupe cyclopropyle, i-Pr représente un groupe iso-propyle, Et représente un groupe éthyle, - Me représente un groupe méthyle. Dans la colonne B (D), est indiqué lorsqu'il ne représente pas un hydrogène. Par ailleurs, les composés dont le numéro est accompagné d'un "*", sont sous forme chirale pour le carbone portant l'amine. (R) et (S) indique la configuration R ou S du carbone auquel il se rattache. Tous les autres composés du tableau sont des racémiques. Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractile sur les muscles lisses urétraux et artériels. 1. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo-zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de 02 et 5 % de C02. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximale obtenue avec la phényléphrine (% Emax)- Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent : * un pD2 urètre, habituellement compris entre 4 et 8 * un pD2 artère habituellement inférieur à 3, * un %Emax urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90, * un %Emax artère habituellement inférieur à 5. 2. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucatan. Le tissu est découpé en hélice et est monté dans un cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée par un mélange de 95% 02 et 5% C02 maintenue à 37 C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de 1 g et est connecté à un polygraphe permettant l'enregistrement des variations tensionnelles. La viabilité de chaque préparation est testée par pré-stimulation avec la noradrénaline 3 M. Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentration-réponse construite de façon cumulative jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale. L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CE50 (concentration produisant 50% de la réponse maximale) . Les composés de l'invention ont permis l'obtention d'une activité veinoconstrictrice avec une valeur de CE50 habituellement comprise entre 1 M et 100 M. Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcère veineux. 3. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le rat amyélé et le lapin, selon les protocoles suivants : * Rats démédulés Les rats Wistar sont anesthésiés et démédulés (suivant la technique décrite par Gillespie, MacLaren A. and Polock D., A method of stimulating différent segments of the autonomie outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat ; Br. J. Pharmacol., 1970, 40 : 257-267). Les cathéters sont introduits par l'artère fémorale et une veine jugulaire. Un autre cathéter est introduit dans l'urètre par une incision exécutée dans la vessie. Les composés à tester sont administrés à des doses croissantes par infusion intraveineuse. Les résultats sont exprimés en doses (g/kg) nécessaires pour augmenter la pression urétrale de 10 cm d'eau (PU10) ou la pression artérielle de 10 mm de Hg (PA10) ou de 50 mm de Hg (PA50) . Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis l'obtention: - d'une PU10 avec des doses inférieures à 500 g/kg, habituellement comprises entre 5 et 200 g/kg, - d'une PA10 avec des doses supérieures à 600 g/kg, habituellement comprises entre 600 et 2000 g/kg, la PA50 n'a pu être atteinte. * Lapins Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néozélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés par un mélange de Kétamine et de Xylazine. Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie) . Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration intra-veineuse (i. v.) en 5 minutes, et en une seule dose (de 10 ou 100 g/kg). On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA), par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses à 5 minutes après administration intraveineuse (i.v.) . Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 50%, habituellement comprise entre 50 et 350 % après administration intraveineuse, et habituellement comprise entre 50 et 200 % après gavage. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle est de 0%. L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action contractile urétrale et une faible action contractile artérielle. Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant le système cardio-vasculaire, en particulier les lits artériels. Les composés selon l'invention peuvent aussi être mis en #uvre pour le traitement des insuffisances veineuses, de la migraine, des troubles gastro-intestinaux et en tant que vaso-constricteur de la muqueuse nasale. Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous différentes formes pharmaceutiques appropriées à l'administration par voie digestive, rectale, vaginale ou parentérale, le cas échéant en associant avec au moins un excipient pharmaceutique. Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple les comprimés, les gélules, les dragées, les capsules, les solutions buvables ou injectables, les sirops, les suppositoires. Ces formes pharmaceutiques peuvent être dosées pour permettre une dose journalière de 0,1 g/kg à 50 mg/kg. Revendications 1. Composé de formule (I) dans laquelle : A représente un atome d'hydrogène, un azido, un halogène, un hydroxy, un thiol, un amino, un phényle, un groupe CF3(OH)CH, C1-6 alkyle, C1-6 alkylamino, di (Cl-6 alkyl) amino, hydroxylamine, C1-6 alkyl hydroxylamine, N,O-C1-6 dialkyl hydroxylamine ou C1-6 alcoxy, B et D représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un phényle, un groupe C1-6 alkyle, C2-6 alkényle, C1-6 fluoroalkyle ou C1-2 perfluoroalkyle, ou ensemble forment un oxo, R1 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un hydroxycarbonyle, un cyano, un carboxamide, un groupe C1-6 alkyle, C2-6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, C1-6 alcoxycarbonyle, C1-6 hydroxyalkyle, C1-6 alcoxy, C1-6 alcoxy Ci.3 alkyle, C1-6 fluoroalkyle, C1-2 perfluoroalkyle ou R1 et R2, ensemble, forment une chaîne C3-5 alkylène, C3-5 alkénylène ou forment, avec les carbones auxquels ils sont rattachés, un phényle, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe C1-6 alkyle, R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, C2-6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, C3-6 cycloalkényle, C1-6 fluoroalkyle, C1-2 perfluoroalkyle ou R5 et R6, ensemble, forment une chaîne C2-6 alkylène, C3-6 alkénylène pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-4 alkyle, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique ainsi que de leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation du composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle A est un groupe hydroxy, caractérisé en que l'on fait réagir un composé de formule II dans laquelle Rl, R2, R3, R4, B et D sont tels que définis dans la revendication 1 et Pg est un groupe protecteur, avec une amine de formule HNR5R6 dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis dans la revendication 1, suivi d'une déprotection, 3. Procédé de préparation du composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle A est un groupe C1-6 alcoxy, B et D, ensemble, un groupe oxo, par réaction d'un composé de formule XVI dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, A est un groupe C1-6 alcoxy, B et D représentent un groupe oxo, avec une amine de formule HNR5R6 dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis dans la revendication 1. 4. Procédé de préparation du composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle A n'est pas un groupe hydroxy, caractérisé en que l'on fait réagir un composé de formule XVII dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, B et D sont tels que définis dans la revendication 1 et W est un groupe nucléophuge, avec un groupe nucléophile A tel que défini dans la revendication 1. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 et un ou plusieurs excipients appropriés.