Brevet FR2795071A1 — publié le 20001222

La présente invention concerne de nouveaux dérivés et carboxylate de 7-oxo-2,3,7,14- tétrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de l'invention constituent des dérivés de l'acronycine qui est un alcaloïde présentant des propriétés antitumorales mises en évidence dans des modèles expérimentaux (J. Pharmacol. Sci., 1966,55 (8), 758-768). Cependant, malgré un large spectre d'activité, l'acronycine a une faible solubilité limitant sa biodisponibilité ainsi que son utilisation dans des compositions pharmaceutiques administrables par voie d'injection. Diverses modifications ont été réalisées sur cette molécule, comme celles décrites dans J Med. Chem., 1996,39, 4762-4766, et qui ont permis de résoudre quelques difficultés liées au problème de solubilité de ces produits. Néanmoins, les besoins de la thérapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antitumoraux, dans le but d'obtenir des médicaments à la fois plus actifs et mieux tolérés. Plus particulièrement, les tumeurs solides posent un problème majeur à la chimiothérapie anticancéreuse, de par leur résistance intrinsèque et/ou acquise, aux produits existants. Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent une activité invivo et in-vitro surprenante et bien supérieure à celle observée jusqu'ici. De plus, lesdits composés possèdent des propriétés de solubilisation intéressantes et adaptées à une administration des produits sous forme liquide. Ainsi, les composés découverts par la Demanderesse possèdent des propriétés antitumorales qui les rendent particulièrement utiles pour le traitement des cancers et notamment des tumeurs solides. Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle : X, Y, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement hydroxy, mercapto, cyano, nitro, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (Ci-Ce) linéaires ou ramifiés eux-mêmes éventuellement substitués par un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou par un groupement de formule -NR7R8 dans laquelle R7 et R8, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), ou forment ensemble un groupement méthylènedioxy ou un groupement éthylènedioxy, étant entendu que les substituants X et Y peuvent être présents sur l'un ou l'autre des deux cycles benzéniques adjacents, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, R2 représente : - un atome d'hydrogène, - un groupement hydroxy, - un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, - un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement : *de formule NR9R10 dans laquelle R9 et R10, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou un groupement hydroxyalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, *ou par un hétérocycle saturé ou insaturé, monocyclique ou bicyclique, de 5 à 7 chaînons comportant un ou deux hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, - un groupement alkylcarbonyloxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, - ou un groupement amino éventuellement substitué : *par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, ou arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, *par un groupement alkylcarbonyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement -NR7R8 avec R7 et R8 tels que définis précédemment, *par un groupement de formule -R11-NR9R10, dans laquelle Rureprésente un groupement alkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifié et R9, Rio, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement hydroxyalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, *par un groupement alkylène (C1-C6), linéaire ou ramifié, substitué par un hétérocycle saturé ou insaturé, monocyclique ou bicyclique, de 5 à 7 chaînons comportant un ou deux hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, *ou par un groupement de formule -R11-CO-R12 dans laquelle Ru est tel que défini précédemment, et R12 représente un groupement hydroxy ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, R3, R4, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R5 et/ou R6 représente(nt) un groupement de formule -O-CO-U-V dans laquelle : - U représente une chaîne alkylène (Ci-Cg) linéaire ou ramifié, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle, hydroxy et alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - V représente un groupement choisi parmi : * carboxy, * -CO2R13 dans lequel R13 représente un groupement alkyl (Ci-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy), aryl ou arylalkyl (C1-C6) linéaire ou ramifié, * hydroxy, * alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, * -NR7R8 dans lequel R7 et Rg, identiques ou différents, sont tels que définis précédemment, * -NR7-CO2R13 dans lequel R7 et R13 sont tels que définis précédemment, * -NR7-COR13 dans lequel R7 et R13 sont tels que définis précédemment, * -COR13 dans lequel R13 est tel que défini précédemment, * et -CO-NR7R8 dans lequel R7 et Rg, identiques ou différents, sont tels que définis précédemment, et dans le cas où un seul des deux groupements R5 et R6 représente un groupement de formule -0-CO-U-V, alors l'autre desdits groupements R5 ou R6 représente un groupement Z choisis parmi : - hydroxy, - alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, - alkylcarbonyloxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - arylcarbonyloxy, - arylalkylcarbonyloxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, - et amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyles (C1-C6) linéaires ou ramifiés, identiques ou différents, leurs isomères, N-oxydes, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Par "aryle", on comprend un groupement phényle ou naphtyle, comportant éventuellement une ou plusieurs substitutions, identiques ou différentes, choisies parmi hydroxy, halogéno, carboxy, nitro, amino, alkylamino ou dialkylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié et alkylcarbonyloxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Les substituants R3 et R4 préférés selon l'invention sont les groupements alkyle (Ci-Ce) linéaires ou ramifiés, avec R3 et R4 identiques ou différents. D'une façon préférentielle, R3 et R4 sont identiques et représentent chacun un groupement méthyle. Les substituants R2 préférés selon l'invention sont les groupements alkoxy (Ci-Ce) linéaires ou ramifiés, ou les groupements amino éventuellement substitués par un ou deux substituants tels que définis dans la formule (I). Selon une variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R5 représente un groupement de formule -0-CO-U-V dans laquelle U et V sont tels que définis dans la formule (I), et R6 représente un groupement Z tel que défini dans la formule (I). Selon une autre variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R6 représente un groupement de formule -0-CO-U-V dans laquelle U et V sont tels que définis dans la formule (I), et R5 représente un groupement Z tel que défini dans la formule (I). Selon une variante particulièrement avantageuse, les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R5 représente un groupement de formule -0-CO-U-V dans laquelle U et V sont tels que définis dans la formule (I) et R6 représente un groupement alkylcarbonyloxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié. Les isomères, N-oxydes, ainsi que le cas échéant, les sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptable, des composés préférés font partie intégrante de l'invention. La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir : . soit un dérivé de l'acide 3-amino-2-naphtalène carboxylique (II) : dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la formule (I) , avec un dérivé du phloroglucinol de formule (III) : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, pour conduire aux composés de formule (IV) : dans laquelle X, Y et R sont tels que définis précédemment, qui est ensuite traité en condition basique dans un solvant aprotique tel que la diméthylformamide, par un alcyne de formule (V) : dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (VI) : dans laquelle X, Y, R, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, # soit un dérivé de l'acide 3-halogéno-2-naphtalène carboxylique de formule (VII) : dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, tel que le chlore ou le brome, avec un dérivé amino-chromène de formule (VIII) : dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et R a la même signification que précédemment, pour conduire également aux composés de formule (VI) dans laquelle X, Y, R, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composés de formule (VI) dont l'atome d'azote est éventuellement substitué, par action d'un halogénure d'alkyle ou d'un sulfate de dialkyle en présence d'un agent de déprotonation, tel que l'hydrure de sodium, en solvant polaire aprotique, de manière à obtenir les composés de formule (IX) : dans laquelle X, Y, R, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, et R'1 représente un groupement alkyl (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, composés de formule (IX) que l'on soumet à l'action d'un agent alkylant tel qu'un sulfate de dialkyle, ou d'un agent acylant tel que l'anhydride acétique, pour conduire aux composés de formule (X) : dans laquelle X, Y, R'1, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et R'2 représente un groupement alkoxy (éventuellement substitué par un groupement de formule NR9R10 dans laquelle R9 et R10 sont tels que définis dans la formule (I)), ou alkylcarbonyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, composé de formule (X) qui est traité, dans le cas où R'2 représente un groupement alkoxy par exemple, par un composé de formule (XI) : HNRaRb (XI) dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle, ou arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement de formule -R11-NR9R10 dans laquelle Ru, R10 et R9 sont tels que définis dans la formule (I), un groupement alkylcarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié la partie alkyle étant éventuellement substituée par un groupement NR7R8 tel que défini dans la formule (I), un groupement hétérocycloalkylène (les termes alkylène et hétérocycle ayant la même signification que dans la formule (I)) ou un groupement de formule -R11-CO-R12 dans laquelle R11 et R12 ont la même définition que dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (XII) : dans laquelle X, Y, R'1, R3, R4, Ra et Rb sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (VI), (IX), (X) et (XII) formant le composé de formule (XIII) : dans laquelle X, Y, R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la définition générale de la formule (I), composé de formule (XIII) que l'on soumet, a) # soit à l'action du tétroxyde d'osmium en milieu polaire et en présence de 4-méthylmorpholine-N-oxyde, pour conduire aux composés de formules (XIV/a) et (XIV/b) : dans lesquelles X, Y, Ri, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (XIV/a) et (XIV/b) pouvant aussi être obtenus séparément par synthèse chirale et notamment par cis dihydroxylation asymétrique à partir du composé (XIII) en utilisant des ligands chiraux du type pyridine ou phtalazine bisubstitués par des alcaloïdes de Cinchona comme la dihydroquinine et son diastéréoisomère dextrogyre la dihydroquinidine, b) # soit à l'action du permanganate de potassium en milieu polaire, pour conduire aux composés de formule (XV) dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composés de formule (XV) que l'on soumet à des conditions réductrices en présence de NaBH4 par exemple, pour conduire aux composés de formule (XIV/c) : dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (XIV/a), (XIV/b) et (XIV/c) formant les composés de formule (XIV) : dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composés de formule (XIV) que l'on soumet : # soit à l'action d'un alcool de formule R2o-OH dans laquelle R20 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire aux composés de formule (XVI/a) : dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3, R4 et R20 sont tels que définis précédemment, composés de formule (XVI/a) dont la fonction alcool est estérifiée en présence d'un composé de formule V-U-Ç-0-Wou (V-U-CO)20 dans lesquelles U et V sont 0 tels que définis dans la formule (I) et W représente un groupement libérable, pour conduire aux composés de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, R20, U et V sont tels que définis précédemment, # soit à l'action d'un iodure d'alkyle de formule R'20-I dans laquelle R'20 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, en présence de sel d'Argent, pour conduire aux composés de formule (XVI/b) : cas particulier des composés de formule (I), dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3, R4 et R'2o sont tels que définis précédemment, composés de formule (XVI/b) dont la fonction alcool est estérifiée en présence d'un composé de formule V - U - IT - 0 - W ou (V-U-CO)20tels que définis 0 précédemment, pour conduire aux composés de formule (I/b) : cas particulier des composés de formule (I), dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3, R4, R'20, U et V sont tels que définis précédemment, : soit à l'action directe d'un composé de formule V - U - I i - O - W ou (V-U-CO)20, O tels que définis précédemment, en présence d'une base, telle que la triéthylamine, afin d'obtenir les composés de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, U et V sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/c), qui peut être soumis à nouveau, dans les mêmes conditions opératoires, à l'action d'un anhydride de formule (R30CO)20 dans laquelle R30 représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, pourconduire aux composés de formule (I/d) : dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, R3o, U et V sont tels que définis précédemment, ou composé de formule (I/c) qui peut être traité de nouveau avec un composé de formule V - U - I i - O - W ou (V-U-CO)20 tels que définis précédemment, pour conduire aux O composés de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, U et V ont la même signification que dans la formule (I), étant entendu que les deux groupements U et les deux groupements V peuvent être chacun identique ou différent, c) # soit à l'action d'un peracide, comme l'acide m-chloroperbenzoïque, pour conduire au composé de formule (XVII) : dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3 et R4, sont tels que définis précédemment, composé de formule (XVII) que l'on traite éventuellement par de l'ammoniac ou une amine primaire ou secondaire pour conduire aux composés de formule (XVIII/a) et/ou (XVIII/b) suivant la nature des réactifs : dans lesquelles X, Y, R1, R2, R3 et R4, sont tels que définis précédemment, et Rc et Rd représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, composés de formules (XVIII/a) et (XVIII/b) que l'on traite en présence d'un composé de formule V-U-Ç-0-W tel que défini précédemment, pour conduire respectivement aux 0 composés de formules (I/f) et (I/g), cas particuliers des composés de formule (I) : dans lesquelles X, Y, Ri, R2, R3, R4, Rc, Rd, U et V sont tels que définis précédemment, les composés (I/a) à (I/g) formant l'ensemble des composés de l'invention que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs N-oxydes et, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (II), (III), (V), (VII), (VIII) et (XI) sont soit des composés commerciaux, soit obtenus selon les méthodes classiques de synthèse organique. Les composés de formule (VIII) sont notamment obtenus selon les conditions décrites dans Chem. Ber. 1978,191, 439. La réaction de condensation entre les composés de formule (VII) et les composés de formule (VIII) est notamment décrite dans la revue Heterocycles, 1992,34(4), 799-806. Les composés de formule (I) présentent des propriétés antitumorales particulièrement intéressantes. Ils ont un excellente cytotoxicité in vitro sur des lignées cellulaires, issues de tumeurs murines et humaines, due à un blocage spécifique du cycle cellulaire, et sont actifs in vivo, chez la souris, sur des tumeurs transplantables murines et humaines. De plus, ces nouveaux composés se sont montrés beaucoup plus actifs et puissants que le composé de référence, l'acronycine. Les propriétés caractéristiques de ces composés permettent leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antitumoraux. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I), ses isomères optiques, Noxydes ou un de ses sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les capsules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection et la prise de traitements éventuels associés et s'échelonne de 0,5 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés décrits dans les exemples et les préparations ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire,..). PREPARATION A : f ri,s-12-Dih drox -6-métho -3 3 1-triméth l-2 3 ? 14-tétrah dro-1H benzo b rnno 3 2-h cridin-?-one Stade A: 1,3-Dihydroxy-5,12-dihydro-benzojbJacridin-12-one A une solution de 5 g d'acide 3-amino-2-naphtalène carboxylique dans 50 ml d'heptane-1ol sont additionnés 3,5 g de 1,3,5-trihydroxybenzène et 62,5 mg d'acide paratoluène sulfonique. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 48 heures à reflux avec un Dean Stark, puis le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant : cyclohexane/acétone : 90/10). Le produit isolé est cristallisé dans un mélange cyclohexane/acétone et permet d'obtenir 5,2 g du produit attendu. Stade B : 6-Hydroxy-3,3-diméthyl-7,14-dihydro-3H-benzo{bjpyrano{3,2-hjacridin-7-one A une solution de 2 g du produit du stade A dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, sous atmosphère inerte, sont additionnés 2 g de carbonate de potassium anhydre. Après 15 minutes d'agitation à 65 C, 2,4 g d'iodure de potassium anhydre et 4,4 g de 3-chloro-3méthyl-1-butyne sont ajoutés et le milieu réactionnel est maintenu 24 heures à 65 C puis 1 heure 30 à 130 C. Après refroidissement, la solution est hydrolysée puis extraite au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, puis par une solution de potasse 1M, séchées sur sulfate de sodium, puis évaporées. Après chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétone : 90/10), 1,10 g du produit attendu sont isolés. Point de fusion : 225 C Stade C : 6-MétllOxy-3,3,I4-triméthyl-7,I4-dihydro-3H-benzo[b Jpyrano[3,2-hJm:ridin-7-one A une solution de 0,5 g de produit du stade B dans 20 ml de diméthylformamide anhydre, sont additonnés lentement, à 0 C sous atmosphère inerte, 0,16 g d'hydrure de sodium, puis après 15 minutes 0,65 ml de diméthylsulfate (6 équivalents). Après 1 heures, le milieu réactionnel est hydrolysé par de la glace puis extrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage de la phase organique par une solution aqueuse de soude, celle-ci est séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée sous vide. Une chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétone : 98/2) permet d'isoler 0,42 g du produit attendu. Point de fusion : 188 C Stade D : zij cis-1,2-Dihydroxy-6-méthoxy-3,3,14-triméthyl 2,3,7,14-tétrahydroIH benzo jbJpyrano j3,2-hJacridin-7 one A une solution de 2 g du produit du stade C et de 0,9 g de 4-méthylmorpholine-N-oxyde monohydrate dans 40 ml d'un mélange t-butanol/tétrahydrofurane/eau (10/3/1) est additionné 2,5 % de tétroxyde d'osmium en solution dans 3,8 ml de 2-méthyl-2-propanol. Après 2 jours à température ambiante, 105 ml d'une solution saturée en NaHS03 sont ajoutés et le milieu réactionnel est maintenu 1 heure sous agitation, puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous vide. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 95/5) permet d'isoler 1,3 g du produit attendu. Point de fusion : 194 C PREPARATION B : 6-(DiméthvlaminoéthvlaminoV3.3 Point de fusion : huile Spectre de masse : (DIC/NH3) : m/z: 428 (M+H)+ EXEMPLE 1 : Acide f cis-4- 1- acé l0 6-métho -3 3 14-triméth 1-7-oxo- 2 3 714-tétrah dro-1H benzo h rano 3 2-h acridin-2- 1 ox -4- oxobutanoïque A une solution de 0,5 mmol du composé de la préparation A dans 3 ml de pyridine anhydre sont ajoutés 1,1équivalents d'anhydride succinique Après 2 jours d'agitation à température ambiante et dans l'obscurité, 25 ml d'anhydride acétique sont ajoutés et l'agitation est maintenue 48 heures. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acide acétique : 99/1) permet d'isoler le produit attendu. Spectre de masse : (DIC/NH3): mlz = 548 [M+H]+ EXEMPLE 2 : Acide f cis-4- 1- acé l0 6- 2- diméth lamino éth 1 amino - 3,3,14-triméthvl-7-oxo-2,3,7,14-tétrah,ro-1H benzofblpyrano [3 EXEMPLE 3 : Acide f is-5- 1- acé l0 6-métho -3 3 14-triméth 1-7-oxo- 2 3 714-tétrah dro-1H benzo b rano 3 2-h acridin-2- 1 ox -5- oxopentanoïque On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme réactif l'anhydride glutarique à la place de l'anhydride succinique. Spectre de masse : (DIClNH3) : mlz = 562 [M+H]+ EXEMPLE 4 : f is-1 Acé lox 6-métho -3 314-triméth 1-7-oxo-2 3 714tétrahvdro-l//-benzo[61pyranoF3,2-A1acridin-2-v!acrvIate A une solution de 0,5 mmol du composé de la préparation A dans 3 ml de pyridine anhydre est ajouté 0,6 mmol de chlorure d'acryloyle. Après 2,5 jours d'agitation à température ambiante et dans l'obscurité, 2 ml d'anhydride acétique sont additionnés et l'agitation est maintenue pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane) permet d'isoler le produit attendu Spectre le masse : (DICINH3) - m/z = 502 [M+H]+ EXEMPLE 5 : (:!:)-cis-l-lAcétvloxv)-6-méthoxv-3.3.14-triméthyl-7-oxo-2.3. 7 .14tétrah dro-lH benzo h rano 3 2-h acridin-2- 1-2 3- dihydroxypropanoate A une suspension de 0,4 mmol du composé de l'exemple 4 dans 5 ml d'un mélange tertbutanol/tétrahydrofurane/eau (10/3/1 volume à volume), sont ajoutés 1 ml de solution de trétroxyde d'osmium à 2,5 % dans le tert-butanol et 4,4 mmol de 4-méthylmorpholine-Noxyde monohydraté. Après 2 jours d'agitation à température ambiante, 50 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHC03 sont additionnés. Après une heure d'agitation, extraction au dichlorométhane, et concentration sous pression réduite, une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 96/4) permet d'isoler le produit attendu. Spectre de masse : (DICINH3) : m/z = 536[M+H]+ EXEMPLE 6 : ft)-cis-1-fAcé , loxvl-6-méthoxv-3,3,14-triméthyl-7-oxo-2,3,7,,14tétrah dro-1H benzo h rano 3 2-h acridin-2- I-2- tert bntoucarbonvl)amino 1 acétate A une solution de 0,5 mmol du composé de la Préparation A et 0,5 mmol d'acide 2-[(tertbutoxycarbonyl)amino]acétique dans 10 ml de diméthylformamide, refroidie à 0 C, est ajouté lentement 0,6 mmol de dicyclohexylcarbodiimide. Le milieu réactionnel est maintenu 5 heures à 0 C puis 16 heures à température ambiante. Après filtration et évaporation sous pression réduite, le résidu est mis en solution dans 2 ml de pyridine anhydre, additionné de 2 ml d'anhydride acétique, et agité à température ambiante et à l'obscurité pendant 48 heures. Après concentration sous pression réduite du milieu réactionnel, une chromatographie sur gel de silice du résidu (dichlorométhane) permet d'isoler le produit attendu. Spectre de masse : (DICINH3) : m/z = 605 [M+H]+ EXEMPLE 7 : t l.s-1 Acé lox -6-méthox -3 3 14-triméth f-7-oxo-2 3 714tétrahvdro-1H benzo(hlnanof3,2-hlacridin-2,-2-aminoacétate A une solution de 0,1 mmol du composé de l'exemple 6 dans 1 ml de chloroforme est additionné à température ambiante 0,14 l d'iodotriméthylsilane. Le milieu réactionnel est agité 5 mn à température ambiante puis évaporé à sec sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 85/15) permet d'isoler le produit attendu. Spectre de masse : (DICINH3) : m/z = 505 [M+H]+ ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE 8 :Activité in vitro La leucémie murine L1210 et le carcinome du colon humain HT-29 ont été utilisés in vitro. Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 U/ml de pénicilline, 50 g/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH : Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques pendant 4 temps de doublement, soit 48 heures (L1210) ou 96 heures (HT-29). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer Res., 47,936-942, (1987)). Les résultats sont exprimés en IC50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées. Tous les produits de l'invention sont plus puissants que le composé de référence constitué par l'acronycine, et montrent un IC50 inférieur à 1 M. EXEMPLE 9 : Activité in vivo 1- Activité antitumorale sur la leucémie P 388 La lignée P 388 (leucémie murine) a été fournie par le National Cancer Institute (Frederick, USA). Les cellules tumorales (106 cellules) ont été inoculées au jour 0 dans la cavité péritonéale de souris B6D2F1 femelles (Iffa Credo, France). Six souris de 18 à 20 g ont été utilisées par groupe expérimental. Les produits ont été administrés par voie intrapéritonéale au jour 1. L'activité antitumorale est exprimée en % de T/C : T/C % (survie) Temps de survie médian des animaux traités x 100 @ Temps de survie médian des animaux contrôles Les composés de l'invention sont très actifs dans ce modèle, alors que l'acronycine n'est que marginalement active, et induisent des T/C > 150 % à des doses inférieures à 100 mg/kg. 2- Activité antitumorale sur le carcinome du colon HT-29 Des fragments de tumeurs HT-29 ont été greffés en sous-cutané sur des souris Swiss femelles (groupes de 6 animaux). Les produits ont été administrés 9 et 16 jours après la greffe, par voie intraveineuse. L'activité antitumorale est exprimée en % de T/C : T/C % (volume tumoral) ~ volume tumoral relatif médian des animaux traités x 100 T/C % (volume tumoral) volume tumoral relatif médian des animaux contrôles x Les composés de l'invention sont très actifs dans ce modèle, alors que l'acronycine n'est que marginalement active, et induisent des T/C EXEMPLE 10 :Composition pharmaceutique : comprimés Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg : Composé de l'exemple 1 ...................................................10 g Lactone 40 g Stéarate de Magnésium ......................................................10 g Amidon de blé ...................................................................15 g Amidon de Maïs 15 g Silice ................................................................................. 3 g Hydroxypropylcellulose..................................................... 5 g REVENDICATIONS 1- Composés de formule (I) : dans laquelle : X, Y, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement hydroxy, mercapto, cyano, nitro, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (Ci-C6) linéaires ou ramifiés eux-mêmes éventuellement substitués par un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou par un groupement de formule -NR7R8 dans laquelle R7 et R8, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle ou arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), ou forment ensemble un groupement méthylènedioxy ou un groupement éthylènedioxy, étant entendu que les substituants X et Y peuvent être présents sur l'un ou l'autre des deux cycles benzéniques adjacents, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, R2 représente : - un atome d'hydrogène, - un groupement hydroxy, - un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement : *de formule NR9R10 dans laquelle R9 et Rio, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, *ou par un hétérocycle saturé ou insaturé, monocyclique ou bicyclique, de 5 à 7 chaînons comportant un ou deux hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, - un groupement alkylcarbonyloxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, - ou un groupement amino éventuellement substitué : *par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, ou arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, *par un groupement alkylcarbonyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement -NR7R8 avec R7 et Rg tels que définis précédemment, *par un groupement de formule -R11-NR9R10, dans laquelle R11 représente un groupement alkylène (CI-C6) linéaire ou ramifié et R9, R10, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement hydroxyalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, *par un groupement alkylène (Ci-C6), linéaire ou ramifié, substitué par un hétérocycle saturé ou insaturé, monocyclique ou bicyclique, de 5 à 7 chaînons comportant un ou deux hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, *ou par un groupement de formule -R11-CO-R12 dans laquelle R11 est tel que défini précédemment, et R12 représente un groupement hydroxy ou alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, R3, R4, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, R5 et/ou R6 représente(nt) un groupement de formule -O-CO-U-V dans laquelle : - U représente une chaîne alkylène (Ci-Cs) linéaire ou ramifié, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle, hydroxy et alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, - V représente un groupement choisi parmi : * carboxy, * -CO2R13 dans lequel R13 représente un groupement alkyl (CI-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy), aryl ou arylalkyl (Ci-C6) linéaire ou ramifié, * hydroxy, * alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, * -NR7R8 dans lequel R7 et Rs, identiques ou différents, sont tels que définis précédemment, * -NR7-CO2R13 dans lequel R7 et R13 sont tels que définis précédemment, * -NR7-COR13 dans lequel R7 et R13 sont tels que définis précédemment, * -COR13 dans lequel R13 est tel que défini précédemment, * et -CO-NR7R8 dans lequel R7 et Rg, identiques ou différents, sont tels que définis précédemment, et dans le cas où un seul des deux groupements R5 et R6 représente un groupement de formule -0-CO-U-V, alors l'autre desdits groupements R5 ou R6 représente un groupement Z choisis parmi : - hydroxy, - alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, - alkylcarbonyloxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, - arylcarbonyloxy, - arylalkylcarbonyloxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, - et amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyles (Ci-Ce) linéaires ou ramifiés, identiques ou différents, leurs isomères, N-oxydes, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères, N-oxydes, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que R3 et R4, identiques, représentent chacun un groupement méthyle, leurs isomères, N-oxydes, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2 représente un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou un groupement amino éventuellement substitué tel que défini dans la formule (I), leurs isomères, N-oxydes, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 5- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R5 représente un groupement de formule -0-CO-U-V dans laquelle U et V sont tels que définis dans la formule (I) et R6 représente un groupement Z tel que défini dans la formule (I), leurs isomères, N-oxydes, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 5 caractérisés en ce que R5 représente un groupement de formule -0-CO-U-V dans laquelle U et V sont tels que définis dans la formule (I) et R6 représente un groupement alkylcarbonyloxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, leurs isomères, N-oxydes, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 7- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R6 représente un groupement de formule -0-CO-U-V dans laquelle U et V sont tels que définis dans la formule (I) et R5 représente un groupement Z tel que défini dans la formule (I), leurs isomères, N-oxydes, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 8- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir : # soit un dérivé de l'acide 3-amino-2-naphtalène carboxylique (II) : dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la formule (I) , avec un dérivé du phloroglucinol de formule (III) : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, pour conduire aux composés de formule (IV) : dans laquelle X, Y et R sont tels que définis précédemment, qui est ensuite traité en condition basique dans un solvant aprotique par un alcyne de formule (V) : dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (VI) : dans laquelle X, Y, R, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, -,soit un dérivé de l'acide 3-halogéno-2-naphtalène carboxylique de formule (VII) : dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, tel que le chlore ou le brome, avec un dérivé amino-chromène de formule (VIII) : dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et R a la même signification que précédemment, pour conduire également aux composés de formule (VI): dans laquelle X, Y, R, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composés de formule (VI) dont l'atome d'azote est éventuellement substitué, par action d'un halogénure d'alkyle ou d'un sulfate de dialkyle en présence d'un agent de déprotonation, en solvant polaire aprotique, de manière à obtenir les composés de formule (IX) : dans laquelle X, Y, R, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, et R'1 représente un groupement alkyl (C1-C6) linéaire ou ramifié, composés de formule (IX) que l'on soumet à l'action d'un agent alkylant tel qu'un sulfate de dialkyle, ou d'un agent acylant, pour conduire aux composés de formule (X) : dans laquelle X, Y, R'1, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et R'2 représente un groupement alkoxy (éventuellement substitué par un groupement de formule NR9R10 dans laquelle R9 et R10 sont tels que définis dans la formule (I)), ou alkylcarbonyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, composé de formule (X) qui est traité, dans le cas où R'2 représente un groupement alkoxy par exemple, par un composé de formule (XI) : HNRaRb (XI) dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle, ou arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, un groupement de formule -R11-NR9R10 dans laquelle Ru, Rio et R9 sont tels que définis dans la formule (I), un groupement alkylcarbonyle (CI-C6) linéaire ou ramifié la partie alkyle étant éventuellement substituée par un groupement NR7R8 tel que défini dans la formule (I), un groupement hétérocycloalkylène (les termes alkylène et hétérocycle ayant la même signification que dans la formule (I)) ou un groupement de formule -Rl,-CO-RI2 dans laquelle Ru l et Ri2 ont la même définition que dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (XII) : dans laquelle X, Y, R'1, R3, R4, Ra et Rb sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (VI), (IX), (X) et (XII) formant le composé de formule (XIII) : dans laquelle X, Y, R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la définition générale de la formule (I), composé de formule (XIII) que l'on soumet, a) # soit à l'action du tétroxyde d'osmium en milieu polaire et en présence de 4-méthylmorpholine-N-oxyde, pour conduire aux composés de formules (XIV/a) et (XIV/b) : dans lesquelles X, Y, Ri, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (XIV/a) et (XIV/b) pouvant aussi être obtenus séparément par synthèse chirale et notamment par cis dihydroxylation asymétrique à partir du composé (XIII) en utilisant des ligands chiraux du type pyridine ou phtalazine bisubstitués par des alcaloïdes de Cinchona comme la dihydroquinine et son diastéréoisomère dextrogyre la dihydroquinidine, b) # soit à l'action du permanganate de potassium en milieu polaire, pour conduire aux composés de formule (XV) dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composés de formule (XV) que l'on soumet à des conditions réductrices en présence de NaBH4 par exemple, pour conduire aux composés de formule (XIV/c) : dans laquelle X, Y, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (XIV/a), (XIV/b) et (XIV/c) formant les composés de formule (XIV) : dans laquelle X, Y, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composés de formule (XIV) que l'on soumet : # soit à l'action d'un alcool de formule R2o-OH dans laquelle R20 représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire aux composés de formule (XVI/a) : dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3, R4 et R2o sont tels que définis précédemment, composés de formule (XVI/a) dont la fonction alcool est estérifiée en présence d'un composé de formule V - U - - O - W ou (V-U-CO)20 dans lesquelles U et V sont 0 tels que définis dans la formule (I) et W représente un groupement libérable, pour conduire aux composés de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, R2o, U et V sont tels que définis précédemment, # soit à l'action d'un iodure d'alkyle de formule R'2o-I dans laquelle R'20 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, en présence de sel d'Argent, pour conduire aux composés de formule (XVI/b) : cas particulier des composés de formule (I), dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3, R4 et R'20 sont tels que définis précédemment, composés de formule (XVI/b) dont la fonction alcool est estérifiée en présence d'un composé de formule V - U - C - 0 - W ou (V-U-CO)20 tels que définis 0 précédemment, pour conduire aux composés de formule (I/b) : cas particulier des composés de formule (I), dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, R'20, U et V sont tels que définis précédemment, # soit à l'action directe d'un composé de formule V-U-C-0-W ou (V-U-CO)20, O tels que définis précédemment, en présence d'une base, telle que la triéthylamine, afin d'obtenir les composés de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3, R4, U et V sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/c), qui peut être soumis à nouveau, dans les mêmes conditions opératoires, à l'action d'un anhydride de formule (R30CO)2O dans laquelle R3o représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire aux composés de formule (I/d) : dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3, R4, R30, U et V sont tels que définis précédemment, ou composé de formule (I/c) qui peut être traité de nouveau avec un composé de formule V - U - C - O - W ou (V-U-CO)20 tels que définis précédemment, pour conduire aux O composés de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, U et V ont la même signification que dans la formule (I), étant entendu que les deux groupements U et les deux groupements V peuvent être chacun identique ou différent, c) # soit à l'action d'un peracide, pour conduire au composé de formule (XVII) : dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3 et R4, sont tels que définis précédemment, composé de formule (XVII) que l'on traite éventuellement par de l'ammoniac ou une amine primaire ou secondaire pour conduire aux composés de formule (XVIII/a) et/ou (XVIII/b) suivant la nature des réactifs : dans lesquelles X, Y, Ri, R2, R3 et R4, sont tels que définis précédemment, et Rc et Rd représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, composés de formules (XVIII/a) et (XVIII/b) que l'on traite en présence d'un composé de formule V-U-C-O-W tel que défini précédemment, pour conduire respectivement aux O composés de formules (I/f) et (I/g), cas particuliers des composés de formule (I) : dans lesquelles X, Y, Ri, R2, R3, R4, Rc, Rd, U et V sont tels que définis précédemment, les composés (I/a) à (I/g) formant l'ensemble des composés de l'invention que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs N-oxydes et, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 9- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 10- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 utiles dans le traitement du cancer.