Brevet FR2794369A1 — publié le 20001208

1i 2794369 TRAITEMENT DE LA MALADIE DE PEYRONIE La maladie de Peyronie est un état idiopathique résultant de la déformation et de l'incapacité péniennes, provoquées par la cicatrisation et la contracture à l'intérieur des albuginées du corps caverneux. Les cicatrices prennent la forme de plaques ou de masses de tissu fibreux dense. On utilise de la collagénase pour préparer des médicaments destinés au traitement de la maladie de Peyronie. L'invention a pour objet en particulier l'utilisation de la collagénase pour produire une préparation injectable, destinée à l'injection dans une plaque fibreuse de Peyronie, dans le pénis du patient souffrant de cette maladie. La quantité et la concentration de collagénase sont efficaces pour ramollir et/ou rompre la plaque, la courbure pénienne provoquée par la plaque étant ainsi réduite et le pénis étant immobilisé immédiatement après l'injection et maintenu immobile pendant plusieurs heures. Les dosages, concentrations et fréquences des injections seront décrits ci-après. Gelbard, M. K., Walsh, R., Kaufman, J. J. Collagenase for Peyronie's Disease Experimental Studies, Urol. Res. 10:135-140, 1982. Cette étude pilote réalisée in vitro, dans laquelle on a fait digérer des plaques de Peyronie au moyen d'une solution de 2 2794369 collagénase, a conduit à estimer que la dose nécessaire pour produire un effet sur des plaques de Peyronie in vivo se situe dans la gamme de à 400 unités de collagénase de Worthington sous forme de solution à 0,5 %. Le brevet U.S. n 4 338 300 de Gelbard, publié le 6 juillet 1982, décrit un traitement de la maladie de Peyronie par administration directe de collagénase dans les plaques. Ce brevet reprend les données contenues dans la référence Gelbard, Walsh et Kaufman, Urol. Res. 10:135-140, 1982, mentionnée ci-dessus. Gelbard, M. K., Lindner, A, Kaufman, J. J. The Use of Collagenase in the Treatment of Peyronie's Disease, The Journal of Urology: 134:280-283, 1985. Ces auteurs rapportent le traitement de 31 personnes ayant une anamnèse comportant la maladie de Peyronie. La dose proposée est de 470 unités Advance Biofactures [unités ABC] par injection intralésionale pendant 3 journées consécutives. Les 6 premiers patients ont reçu chacun des doses totales allant de 270 à 1595 unités (moyenne 803). La dose a été augmentée progressivement et les 25 patients suivants ont reçu chacun 1739 à 4850 unités au total (moyenne 2695). Les concentrations de collagénase étaient de 470 à 620 unités par centimètre cube chez les 15 premiers patients et de 910 unités par centimètre cube chez le reste des patients. Parmi les 31 patients, 20 (65 %) ont signalé une amélioration objective. Les auteurs ont émis l'hypothèse que l'efficacité peut être améliorée par des doses répétées, éventuellement à des niveaux plus élevés. Hamilton, R. G., Mintz, G. R., Gelbard, M. K., Humoral Immune Responses in Peyronie's Disease Patients Receiving Clostridial Collagenase Therapy, The Journal of Urology: 135:641-647, 1986. L'étude a déterminé des réactions d'anticorps IgG et IgE humains à la collagénase clostridiale chez des donneurs de sang sains non traités, et chez des patients recevant des injections intrapéniennes de collagénase, destinées au traitement de la maladie de Peyronie. Les 3 2794369 injections contenaient de 3000 à 12 650 unités ABC de collagénase purifiée. L'étude ne rapporte pas de résultats cliniques du traitement de la maladie. Gelbard, M. K., James, K., Riach, P., Dorel, F., Collagenase Versus Placebo in the Treatment of Peyronie's Disease: A Double-Blind Study, The Journal of Urology, 149:56-58, janvier 1993. Des patients atteints de la maladie de Peyronie ont été groupés en 3 catégories. Ceux de la catégorie 1 présentaient une courbure pénienne de 30 degrés ou moins et/ou une plaque palpable inférieure à 2 cm à l'extension; les patients de la catégorie 2 présentaient une courbure de 30 à 60 degrés et/ou une plaque de 2 à 4 cm; ceux de la catégorie 3 présentaient une déviation angulaire supérieure à 60 degrés et/ou une plaque palpable supérieure à 4 cm. De la collagénase purifiée a été administrée à raison de 2000 unités Advance Biofactor [unités ABC] dans 0,5 cm3 de diluant, par voie intralésionale. La quantité totale administrée était de 6000 unités pour les patients de la catégorie 1, de 10 000 unités pour les patients de la catégorie 2 et de 14 000 unités pour ceux de la catégorie 3. On a noté globalement des réactions positives chez 36 % des sujets du groupe traité contre 4 % de ceux du groupe témoin. L'amélioration angulaire maximale était comprise entre 15 et 20 degrés. On a noté une seule réponse positive sur 8 patients de la catégorie 3 ayant été traités; ce résultat n'était pas statistiquement significatif. La collagénase est une enzyme qui possède la capacité spécifique de digérer le collagène. Elle est préparée industriellement par fermentation à l'aide de Clostridium histoluticum, et purifiée par chromatographie. Elle est disponible sous des formes ayant différents degrés de pureté, contenant d'autres protéinases en des proportions allant de substantielles à essentiellement nulles. Pour mesurer l'efficacité de la collagénase, on se base sur la digestion du collagène non dénaturé (issu de tendon bovin) à pH 7,2 4 2794369 et 37 C en 20-24 heures. Par réaction avec la ninhydrine, on mesure le nombre de liaisons peptidiques clivées. On soustrait du résultat les groupes libérés par digestion à l'aide de la trypsine, au moyen d'un essai témoin. Une unité ABC de collagénase nette va solubiliser un matériel réactif à la ninhydrine équivalent à 1,09 nanomoles de leucine par minute. La poudre de collagénase lyophilisée stérilisée qui est disponible dans le commerce est dosée au minimum à 50 unités ABC par milligramme. Cette dose peut varier considérablement d'un lot à l'autre et être nettement plus élevée, mais c'est celle qui est prise en compte dans la détermination du poids de poudre à utiliser avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, par exemple une solution physiologique ordinaire, lorsqu'on prépare une concentration voulue pour le traitement. La collagénase est administrée dans un véhicule liquide qui est pharmaceutiquement acceptable, c'est-à-dire, entre autres, inerte vis- à-vis de la collagénase. Parmi les exemples, on peut mentionner une solution physiologique ordinaire, un tampon aqueux NaCl/CaCl4, une solution aqueuse de dextrane, une solution aqueuse d'amidon. Les véhicules aqueux sont préférés. Selon un aspect de la présente invention, la collagénase dissoute dans un véhicule liquide est injectée dans une plaque fibreuse de Peyronie et immédiatement après, le pénis est immobilisé en étant enveloppé dans de la gaze de façon à former un pansement volumineux, et/ou à l'aide d'un suspensoir. Le pénis ne peut ainsi pratiquement pas bouger. L'immobilisation est maintenue pendant plusieurs heures, par exemple de 4 à 12 heures. Généralement, si l'injection a lieu en début d'après-midi, le pansement/suspensoir peut être ôté à l'heure du coucher. Cette procédure mène à de bons résultats cliniques. La quantité et la concentration de collagénase utilisées sont efficaces pour ramollir et/ou rompre la plaque. Ainsi, la déformation due à la plaque qui causait la courbure du pénis disparaît, bientôt le pénis redevient droit dans une grande mesure, souvent complètement. Il est préférable d'utiliser des préparations injectables pour injecter la solution dans la plaque de Peyronie afin de fournir une quantité totale d'au moins environ 20 000 unités ABC de collagénase dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, en une concentration d'environ 20 000 à environ 40 000 unités ABC par millilitre. La quantité totale peut être administrée au moyen d'une ou plusieurs injections. La dose cumulative totale maximale est généralement limitée à environ 60 000 unités ABC. Selon un important aspect de l'invention, les effets de la maladie de Peyronie sont diminués par le fait que l'on injecte dans une plaque de Peyronie une série d'au moins deux préparations injectables d'au moins environ 10 000 unités ABC de collagénase chacune, à au moins une journée d'intervalle, de manière à fournir une quantité totale d'au moins environ 20 000 unités ABC. De préférence, chaque préparation injectable contient d'environ 10 000 à environ 20 000 unités ABC, en une concentration d'environ 20 000 à environ 40 000 unités ABC par millilitre. Actuellement, on conseille que la dose totale cumulative maximale ne dépasse pas environ 60 000 unités ABC. A titre d'exemple, une série d'injections appropriée peut comprendre la mise en oeuvre d'au moins trois préparations injectables en une période ne dépassant pas dix jours. Une autre série appropriée comprend l'administration environ hebdomadaire de préparations injectables, contenant chacune d'environ 10 000 à environ 20 000 unités ABC. Une série ne doit pas dépasser une dose totale cumulative maximale d'environ 60 000 unités ABC. Il est souhaitable d'utiliser des concentrations élevées, d'environ 20 000 à 6 2794369 environ 40 000 unités ABC par millilitre. D'une manière générale, moins la quantité de collagénase est importante, plus la concentration doit être élevée. Dans les cas o les résultats d'une seule série de traitement sont considérés insuffisants après 3 mois, on administre une seconde série, la quantité totale de collagénase et les concentrations étant comprises dans les intervalles mentionnés ci-dessus, avec encore une fois 60 000 unités au maximum. L'invention a également pour objet une préparation pharmaceutique destinée au traitement d'un sujet atteint de la maladie de Peyronie, comprenant une quantité et une concentration efficaces de collagénase pour une série d'au moins deux injections d'au moins environ 10 000 unités ABC de collagénase chacune, administrées à une intervalle d'au moins une journée, fournissant une quantité totale d'au moins environ 20 000 unités ABC, ladite quantité étant efficace pour ramollir et/ou rompre la plaque, réduisant ainsi la courbure pénienne causée par la plaque. Avantageusement, une telle préparation pharmaceutique comprend d'environ 10 000 à environ 20 000 unités ABC. La collagénase est fournie dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, en une concentration d'environ 20 000 à environ 40 000 unités ABC par millilitre. L'invention se rapporte à une préparation destinée à une série d'injections environ hebdomadaires, d'environ 10 000 à environ 20 000 unités ABC chacune, la dose totale cumulative maximale ne dépassant pas environ 60 000 unités ABC. Dans les préparations mentionnées, la collagénase se trouve de préférence dans un véhicule aqueux. Elle se présente avantageusement sous forme de dose unitaire. 7 2794369 Dans tout le travail expérimental, on utilise la Nucleolysin de la société Advance Biofactures Corporation, de Lynbrook, New York. Il s'agit d'une collagénase obtenue par fermentation de Clostridium histoluticum, purifiée par chromatographie, et lyophilisée. Elle est pratiquement exempte d'autres protéinases. Elle est diluée à la concentration voulue avec un tampon aqueux contenant du chlorure de calcium 0,2 mM et du chlorure de sodium à 0,9 %. On répartit la solution de collagénase sur toute la longueur de la lésion, par insertion d'une aiguille dans la lésion et injection en retirant l'aiguille. Si la plaque a une forme irrégulière, l'aiguille est redirigée vers les côtés pour effectuer une injection en éventail de la solution dans ces zones également, afin de répartir la dose uniformément dans la lésion. Les injections sont faites directement dans la plaque, dans la verge à l'état de flaccidité, ou au point de concavité maximale à l'état d'érection provoquée artificiellement. Si nécessaire, on peut utiliser une faible quantité d'anesthésiant, par exemple la lidocaine. Après l'injection, la verge est immobilisée, comme décrit précédemment. Un patient présentait une courbure pénienne, provoquée par la maladie de Peyronie, de 65 , déterminée par mesure dans une chambre sous vide contrôlé pour une documentation photographique normalisée de la déformation érectile. On a injecté au patient trois fois en une semaine 10 000 unités ABC dans 0,25 cm3 de tampon à chaque injection. Les injections ont eu lieu le mardi, le jeudi et le vendredi. Après la seconde injection, la plaque s'est montrée nettement plus molle et plus souple. Après chaque injection, le patient a été muni d'un suspensoir pendant 12 heures pour immobiliser le pénis et éviter l'extravasation de la collagénase. Le médecin a pu rompre physiquement la plaque en la manipulant. 8 2794369 Le patient est très satisfait des résultats du traitement. Il a subi des études en chambre sous vide 3 mois après les injections et les photographies ont indiqué une réduction de 60 % de la courbure pénienne. Vingt-deux patients ont subi un traitement identique et tous ont été satisfaits. o REVENDICATIONS 1. Utilisation de la collagénase pour la préparation de médicaments destinés au traitement d'un sujet atteint de la maladie de Peyronie. 2. Utilisation selon la revendication 1 pour produire des préparations injectables destinées à être injectées dans une plaque fibreuse de Peyronie dans le pénis d'un sujet atteint de cette maladie, en une quantité et une concentration de collagénase qui sont efficaces pour ramollir et/ou rompre la plaque, le pénis étant immobilisé immédiatement après l'injection et maintenu immobile pendant plusieurs heures, ce qui entraîne une amélioration de la courbure pénienne causée par la plaque. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que lesdites préparations injectables sont administrées de façon à fournir une quantité totale d'au moins environ 20 000 unités ABC de collagénase, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, en une concentration d'environ 20 000 à environ 40 000 unités ABC par millilitre. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée par le fait que la dose totale cumulative maximale n'est pas supérieure à environ 000 unités ABC. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications i à 4, caractérisée par le fait que la collagénase est dans un véhicule aqueux. 6. Préparation pharmaceutique destinée au traitement de la maladie de Peyronie, caractérisée par le fait qu'elle comprend une quantité et une concentration pharmaceutiquement efficaces de collagénase et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 7. Préparation pharmaceutique destinée au traitement d'un sujet atteint de la maladie de Peyronie, caractérisée par le fait qu'elle comprend une quantité et une concentration efficaces de collagénase pour une série d'au moins deux injections d'au moins environ 10 000 unités ABC de collagénase chacune, qui doivent être administrées à intervalle d'au moins une journée pour fournir une quantité totale d'au moins environ 20 000 unités ABC, ladite quantité étant efficace pour ramollir et/ou rompre la plaque, la courbure pénienne causée par la plaque étant ainsi réduite. 8. Préparation selon la revendication 7, caractérisée par le fait qu'elle comprend d'environ 10 000 à environ 20 000 unités ABC. 9. Préparation selon la revendication 7 ou 8, caractérisée par le fait que la collagénase est fournie dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable en une concentration d'environ 000 à environ 40 000 unités ABC par millilitre. 10. Préparation selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisée par le fait qu'elle est destinée à une série d'injections environ hebdomadaires d'environ 10 000 à environ 20 000 unités ABC chacune, avec une dose totale cumulative maximale qui ne doit pas être supérieure à environ 60 000 unités ABC. 1. Préparation selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisée par le fait que la collagénase est dans un véhicule aqueux. 12. Préparation selon l'une quelconque des revendications 6 à 11, caractérisée par le fait que la collagénase se présente sous forme de dose unitaire.