Brevet FR2791677A1 — publié le 20001006

Nouveaux dérivés de l'acide lipolque leur préparation leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés de l'acide lipoique, lesquels présentent une activité inhibitrice des enzymes NO-synthases produisant le monoxyde d'azote NO et / ou sont des agents permettant la régénération d' antioxydants ou d'entités piégeuses des formes réactives de l'oxygène (ROS pour "reactive oxygen species ") et intervenant d'une façon plus générale dans le statut rédox des groupement thiols. Ces antioxydants ou entités piégeuses des formes réactives de l'oxygène peuvent être d'origine naturelle, comme par exemple la vitamine E ou le glutathion, ou d'origine synthétique comme certains produits piégeurs de ROS ou des produits présentant à la fois une activité inhibitrice des enzymes NO-synthases et une activité piégeuse de ROS. Des exemples de tels produits d'origine synthétique peuvent notamment être trouvés dans les demandes de brevet PCT WO 96/09653, WO 98/42696 et WO 98/58934. L'invention concerne donc en particulier les dérivés correspondant à la formule générale (I) définie ci-après, leurs méthodes de préparation, les préparations pharmaceutiques les contenant et leur utilisation à des fins thérapeutiques, en particulier leur utilisation en tant qu'inhibiteurs des NO-synthases et / ou agents permettant la régénération d'antioxydants ou d'entités piégeuses des ROS et intervenant d'une façon plus générale dans le statut rédox des groupement thiols. Compte tenu du rôle potentiel du NO, des ROS et du métabolisme du glutathion en physiopathologie, les nouveaux dérivés décrits répondant à la formule générale (I) peuvent produire des effets bénéfiques ou favorables dans le traitement de pathologies o le monoxyde d'azote et le métabolisme du glutathion ainsi que le statut rédox des groupement thiols sont impliqués, et notamment: * troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires comprenant par exemple l'athérosclérose, la migraine, l'hypertension artérielle, le choc septique, les infarctus - 2- 2791677 cardiaques ou cérébraux d'origine ischémique ou hémorragiques, les ischémies et les thromboses; troubles du système nerveux central ou périphérique comme par exemple les maladies neurodégénératives o l'on peut notamment citer les infarctus cérébraux, l'hémorragie sub arachnoïde, le vieillissement, les démences séniles, y compris la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la maladie de Parkinson, la maladie de Creutzfeld Jacob et les maladies à prions, la sclérose latérale amyotrophique mais aussi la douleur, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'addiction aux opiacées, à l'alcool et aux substances induisant une accoutumance, les troubles de l'érection et de la reproduction, les désordres cognitifs, les encéphalopathies, les encéphalopathies d'origine virale ou toxique, la dépression, l'anxiété, la schizophrénie, l'épilepsie, les troubles du sommeil, les troubles alimentaires (anorexie, boulimie...); * troubles du muscle squelettique et des jonctions neuromusculaires (myopathie, myosite) ainsi que les maladies cutanées. * les maladies prolifératives et inflammatoires comme par exemple l'athérosclérose, l'hypertension pulmonaire, la détresse respiratoire, la glomérulonéphrite, la cataracte, l'hypertension portale, le psoriasis, l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, les fibroses, les amyloidoses, les inflammations du système gastro-intestinal (colite, maladie de Crohn) ou du système pulmonaire et des voies aériennes (asthme, sinusites, rhinites) ainsi que les hypersensibilités de contact ou retardées. * les transplantations d'organes. * les maladies auto-immunes et virales comme par exemple le lupus, le sida, les infections parasitaires et virales, le diabète et ses complications incluant les rétinopathies, les néphropathies et les polyneuropathies, la sclérose en plaques, les myopathies. * le cancer. * les maladies génétiques autosomiques comme la maladie d'UnverrichtLunborg * les maladies neurologiques associées à des intoxications (empoisonnement au Cadmium, inhalation de n-hexane, pesticide, herbicide), à des traitements (radiothérapie) ou à des désordres d'origine génétique (maladie de Wilson). - 3- 2791677 toutes les pathologies caractérisées par une production ou un dysfonctionnement de monoxyde d'azote et/ou du métabolisme du glutathion et du statut rédox des groupement thiols. Dans l'ensemble de ces pathologies, il existe des évidences expérimentales démontrant l'implication du monoxyde d'azote ou d'un dysfonctionnement du métabolisme du glutathion (Kerwin et al., Nitric oxide: a new paradigm for second messengers, J. Med. Chem. 38, 4343-4362, 1995; Packer et al., Alpha-lipoic acid as biological antioxidant, Free Radical Biology & Medicine 19, 227-250, 1995). C'est le cas notamment dans la maladie de Parkinson qui illustre l'invention (Beal MF, Excitotoxicity and nitric oxide in Parkison's disease pathogenesis, Ann. Neurol. 44[Suppl 1], S 110-S 114, 1998; Donato A et al., Gluthathione in Parkinson's disease: a link between oxidative stress and mitochondrial damage, Ann. Neurol. 32, S111-S115, 1992). Dans ce contexte, les médicaments pouvant inhiber la formation du monoxyde d'azote ou rétablir la fonctionnalité biologique des groupements thiols ou du glutathion peuvent apporter des effets bénéfiques. Par ailleurs les inventeurs ont déjà décrit dans des brevets antérieurs des inhibiteurs de NO Synthases et leur utilisation (brevets US 5,081, 148; US 5,360,925), et plus récemment l'association de ces inhibiteurs avec des produits possédant des propriétés antioxydantes ou antiradicalaires (demande de brevet PCT WO 98/09653). Ils ont aussi décrit des dérivés d'amidines dans les demandes de brevet PCT WO 98/42696 et WO 98/58934 et des dérivés d'aminopyridines dans une demande non encore publiée. Ces dérivés d'amidines ou d'aminopyridines présentent la particularité d'être à la fois des inhibiteurs de NO Synthases et des inhibiteurs de ROS. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide lipoïque, leur préparation et leur application en thérapeutique. - 4- 2791677 L'invention concerne donc un produit de formule générale (I), caractérisée en ce qu'elle comprend les produits de sous-formules (I)a et (I)b s -s SH SH (I)a (I)b dans lesquelles A représente l'un des radicaux -(CH2)m-CONRI-(CH2)n-, -(CH2)m- NRI-(CH2)n, -(CH2)m-CONRI-(CH2)p-NR2-(CH2)n- ou -(CH2)m-, m et n étant des entiers compris entre O et 6, p étant un entier compris entre 2 et 6, et R1 et R2 représentant indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; X représente un radical phénylène ou -(CH2)q- dans lequel q représente un entier compris entre 0 et 6 et enfin Y représente l'un des radicaux R5 B -N e_"NH2 N NH2 ou dans lesquels B représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle carbocyclique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S, N et notamment les radicaux thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole, le radical aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou B représente NR3R4, dans lequel R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou l'un de R3 et R4 représente un radical nitro tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore R3 et R4 pris ensemble forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non - 2791677 aromatique de cinq à six chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH2-, -NH-, -O- ou -S-, ou encore B représente un radical SR6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; ou un sel d'un produit de formule générale (I). En particulier, l'invention concerne les produits suivants décrits dans les exemples: - chlorhydrate de N- (4-[[(2-thiényl)(imino)méthyl]amino] phényl} -1,2dithiolane- 3-pentanamide; - N- {(2- {4[[(2-thiényl)(imino)méthyl]amino]phényl éthyl}-1,2dithiolane- 3-pentanamide; - chlorhydrate de N- (2- 4[[(2-thiényl)(imino)méthyl]amino]phényl}éthyl) - 1,2-dithiolane-3-acétamide; - N-[4-(6-amino-4-méthyl-2-pyridinyl)butyl]1,2-dithiolane-3-pentanamide; - fumarate de N-[4-(6-amino-4-méthyl-2-pyridinyl)butyl]- 1,2-dithiolane3-acétamide. L'invention offre de plus un certain nombre de procédés pour accéder aux produits de formule générale (I) décrits ci-dessus, procédés dont les conditions préférées sont décrites plus loin. L'invention concerne donc en particulier un procédé de préparation d'une amidine de formule générale (I) tel que définie précédemment, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'intermediaire de formule générale (II). A-X -NH2 dS lal ')-s dans laquelle A et X sont tels que définis ci-dessus, - 6 - 2791677 avec l'intermédiaire de formule générale (I.i) B L"NH (I.i) dans laquelle B est tel que défini ci-dessus et L représente un groupe partant, par exemple un radical alkoxy, thioalkyle, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle. L'invention concerne également un procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle B est une amine, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'intermédialre de formule générale (II) OA-X-NH (II) dans laquelle A et X sont tels que définis ci-dessus, a) avec l'intermédiaire de formule générale (I.ii) H2N NH (I.ii) dans laquelle L représente un groupe partant, par exemple un radical alkoxy, thioalkyle, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle, b) ou avec l'intermédiaire de formule générale (I. iii) L GpNL'NGp (I.iii) dans laquelle L représente un groupe partant, par exemple un radical alkoxy, thioalkyle, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle, et Gp un groupe protecteur de type carbamate, par exemple le groupe t-butoxycarbonyle, cette réaction étant suivie, dans le cas o l'on opte pour la réaction avec le composé de formule générale (I.iii), par une hydrolyse en présence d'un acide fort, par exemple l'acide trifluoroacétique, - 7- 2791677 c) ou avec le dérivé de formule (I.iv) (N-méthyl-N'-nitro-Nnitrosoguanidine) H I I 02N"' N"-N'O NH (I.iv) d) ou enfin avec le dérivé de formule (I.v) dans laquelle Gp représente un groupe protecteur S =C=N-NGp (I.v) Dans certains cas, les composés selon la présente invention peuvent comporter des atomes de carbone asymétriques, et donc posséder deux formes énantiomères possibles, c'est-à-dire les configurations "R" et "S". La présente invention inclut les deux formes énantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "RS". Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés. L'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les composés décrits précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant ces composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et l'utilisation de ces composés ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour fabriquer des médicaments destinés à inhiber la NO synthase neuronale ou la NO synthase inductible, à régénérer des anti-oxydants, lesquels peuvent être naturels ou synthétiques) ou à assurer la double fonction d'inhibition de la NO synthase et de régénération d'anti-oxydants. Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate, oxalate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977). - 8 - 2791677 L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un produit de formule générale (I) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit pour fabriquer un médicament destiné à traiter des pathologies dans lesquelles le monoxyde d'azote et / ou le statut rédox des groupements thiols sont impliqués, pathologies telles que les troubles du système nerveux central ou périphérique particulièrement bien représentés par la maladie de Parkinson, les troubles cérébrovasculaires, les maladies prolifératives et inflammatoires, les vomissements, le choc septique, les pathologies résultant des irradiations radioactives, des radiations solaires ou des transplantations d'organes, les maladies autoimmunes et autosomales, les cancer et toutes les pathologies caractérisées par une production ou un dysfonctionnement impliquant le monoxyde d'azote et/ou impliquant le statut rédox des groupements thiols. L'invention a encore pour objet l'utilisation d'un produit de formule générale (I) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicament destiné à traiter des troubles cérébrovasculaires tels que la migraine, les infarctus cérébraux d'origine ischémique ou hémorragique, les ischémies et les thromboses. L'invention a enfin pour objet l'utilisation d'un produit de formule générale (I) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit pour fabriquer un médicament destiné à traiter les troubles du système nerveux central ou périphériques tels que les maladies neurodégénératives, la douleur, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'addiction aux drogues opiacées, à l'alcool et aux substances induisant une accoutumance, les troubles de l'érection et de la reproduction, les désordres cognitifs, les encéphalopathies, la dépression, l'anxiété, la schizophrénie, l'épilepsie, les troubles du sommeil et les troubles alimentaires. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. - 9 - 2791677 L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, etc. La dose d'administration envisagée pour médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par le procédé ci-après. - 10- 2791677 A) Préparation des composés de formule générale (I) o Y représent B -N NH2 Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (II) et (III) selon le schéma 1 o A, B, X et Y, sont tels que définis ci-dessus et Gp est un groupe protecteur de type carbamate. A-X-NGp (III) A-X-NH 2 L ( A--N H2NI NH (I.ii) S-S (I. IU @ GpN"NGP (I.iii L. LNH \ PN NG L NH 2) H+ H I A-X-Y N NIO (j.iv (1) \NH S-S S==N-NGp (I.v) Schéma 1 Les dérivés d'aniline et d'amines de formule générale (II), peuvent être condensés sur des composés de formule générale (I.i), dans lesquels L représente un groupe partant (en particulier un radical alkoxy, thioalkyle, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle), pour conduire aux composés finaux de formule générale (I) de type amidine substitué (cf. schéma 1). Par exemple, pour B = thiophène, on peut condenser les dérivés de formule générale (II) sur l'iodhydrate de S-méthylthiophène thiocarboxamide, préparé selon une méthode de la littérature (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). La condensation - 11 - 2791677 peut s'effectuer par chauffage dans un alcool (par exemple dans du méthanol ou de l'isopropanol), éventuellement en présence de DMF à une température de préférence comprise entre 50 et 100 C pour une durée généralement comprise entre quelques heures et une nuit. Dans les cas o B = SR6, par exemple S-CH3, ceux-ci peuvent être préparés par la condensation des amines ou anilines de formule générale (II) avec l'isothiocyanate (I.v) dans laquelle Gp représente un groupe protecteur tel que par exemple le groupe benzoyle. On déprotége ensuite par clivage du groupe protecteur dans des conditions convenables et la thiourée formée est finalement traitée avec, par exemple, un halogéno-alkane pour conduire aux composés finaux de formule générale (I). Dans les cas o B = NR3R4, les composés finaux de formule générale (I) sont des guanidines. Celles-ci peuvent être préparées, par exemple, par la condensation des amines ou anilines de formule générale (II) avec les dérivés de formule générale (I.ii) ou (I.iii). Les réactifs de formule générale (I.ii) dans lesquels L représente, par exemple, un cycle pyrazole sont condensés sur les amines de formule générale (II) selon les conditions décrites dans la littérature (J. Org. Chem. (1992) 57, 2497-2502) de même pour les réactifs de formule générale (I.iii) dans lesquels L représente, par exemple, un cycle pyrazole et Gp le groupement tBuOCO (Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21), 3389-3392) ou bien lorsque L représente le groupement -N-SO2-CF3 et Gp le groupement tBuOCO (J. Org. Chem. (1998) 63, 3804-3805). Lors de l'ultime étape de la synthèse, la déprotection de la fonction guanidine est effectuée en présence d'un acide fort tel que par exemple l'acide trifluoroacétique. Dans les cas o B = -NHNO2 les composés finaux de formule générale (I) peuvent être préparés, par exemple, par la condensation des amines ou anilines de formule générale (II) avec le réactif de formule (I.iv) (N-méthyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine) selon les conditions décrites dans la littérature.( J. Amer. Chem. Soc. (1947), 69, 3028-3030). Préparation des composés de formule générale (II): Les intermédiaires de formule générale (II), sont obtenus à partir de la coupure d'un groupe protecteur. Les intermédiaires de formule générale (I), dans lesquels A et X sont tels que définis ci-dessus, peuvent être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (III), schéma 1, qui sont des composés comportant une amine protégée ou une aniline protégée (NGp) sous forme, par exemple, d'un carbamate. Dans le cas particulier - 12 - 2791677 des groupes BOC, ceux-ci sont déprotégés classiquement à l'aide de TFA ou HCI, pour conduire finalement aux amines et anilines primaires de formule générale (II). Préparation des composés de formule générale (III: Synthèse des carboxamides de formule générale (III): Les carboxamides de formule générale (III), schéma 2, dans lesquels X et Rl sont tels que définis cidessus, sont préparés par condensation des acides de formule générale (I. vi) avec les amines ou anilines mono-protégées de formule générale (I. vii). Les liaisons carboxamides sont formées dans des conditions classiques de synthèse peptidique (M. Bodanszky et A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) dans le THF, le dichlorométhane ou le DMF en présence d'un réactif de couplage tel que le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le l,l'-carbonyldiimidazole (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) ou le chlorhydrate de 1(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC ou WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)). Les synthèses des acides carboxyliques de formule générale (I.vi) non commerciaux sont décrites plus loin. jCOH 2 C O2H /CH2)-CONRr-X-NHGp SH + NHR-X-NHGp HGp (I.vi) (I.vii) (III) Schéma 2 B) Préparation des composés de formule générale () o Y représente: R5 N NH2 Les composés de formule générale (I) dans lesquels A, X, Y et R5 sont tels que définis ci-dessus, peuvent être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (II). - 13- 2791677 A-X A-X-Y (Il) (I) Schéma 3 Les molécules finales de formule générale (I) sont obtenues après coupure du groupe protecteur 2,5-diméthylpyrrole des composés de formule générale (II) par chauffage en présence de chlorhydrate d'hydroxylamine, à une température variant de 60 C à 100 C, dans un solvant tel que par exemple l'éthanol selon un protocole expérimental décrit dans J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1984),12, 2801-2807. Préparation des composés de formule générale (II: Les composés de formule générale (II) peuvent être préparés selon les schémas synthétiques suivants: 1) Méthodes d'accès aux 2-(2,5diméthylpyrrol-l-yl)pyridine substitués de formule i0 générale (II.x): 1.1) Les précurseurs synthétiques qui conduisent aux intermédiaires de formule générale (II) sont préparés à partir des composés de formule générale (I.1), tel que par exemple la 2-(2,5-diméthylpyrrol-1-yl)-4,6diméthylpyridine. Celle-ci est obtenue à partir de la 6-amino-2,4lutidine commerciale selon un protocole expérimental décrit dans J. Chem. Soc. Perkin Trans., (1984), 12, 2801-2807. Le traitement des composés de formule générale (II.1) par une base forte telle que, par exemple, nBuLi, à une température variant de -50 C à -30 C dans un solvant anhydre tel que l'éther éthylique, sous atmosphère inerte et en présence éventuellement de N,N,N',N'- tétraméthyléthylènediamine permet de former le dérivé lithié (intermédiaire (H.2)) qui en présence d'un électrophile E+ conduit aux adduits de formule générale (II.x). - 14- 2791677 R5 R5 R B-Li+ E+ Li (Ih) (II2) (ix) Schéma 4 1.2) Parmi les électrophiles E+ qui peuvent réagir sur l'espèce lithiée de formule générale (II.2), sont par exemple des halogéno-amines protégées. Les amines de formule générale (II.3) sont préparées à partir de l'intermédiaire (II.2) qui est condensé par exemple sur des halogèno-amines protégées (par exemple sous forme de dérivés silylés ou phtalimides) dans des conditions précédemment décrites. Les amines de formule générale (II.4) sont finalement obtenues après déprotection dans des conditions décrites dans la littérature (T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)). Pg. 1 %,?N-A-Hal Rg gos pgg 4Rs5 R5 Pg 1"" -b.N "A H2N '-A Li" (II) (I3) (II4) Schéma 5 2) Méthodes d'accès aux composés de formule générale (II): 2.1) Les carboxamides de formule générale (Im: 2.1.1) Les carboxamides de formule générale (IH), dans lesquels A, X, et R5 sont tels que définis ci-dessus, peuvent également être préparés par condensation des acides carboxyliques de formule générale (I.vi) avec les amines de formule générale (11.4) dans les conditions précédemment décrites. La synthèse des acides carboxyliques de formule générale (I.vi), non commerciaux, est décrite ci-après. - 15- 2791677 R5 (CH2)m-CO2H H2N--(CH2)n S + (I.vi) (II.4) f R5 (CH2)m -CONH-(CH2)n (II) S\ N N\ Schéma 6 Préparation de certains intermédiaires de synthèse non commerciaux Les acides de formule générale (I.vi) non commerciaux, dans lesquels m est tel que défini ci-dessus sont accessibles à partir de méthodes de la littérature. Par exemple, l'acide norlipoique est obtenu en 5 étapes selon un protocole expérimental décrit dans Tetrahedron Letters.(1997), 38 (33), 5785-5788. Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures cidessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. - 16- 2791677 EXEMPLES Exemple 1: chlorhydrate de N-{4-[[(2-thiényl)(imino)méthyl]amino] phényl)}- 1,2-dithiolane-3-pentanamide: 1.1) N-{4-[(1,1dimédthyléthoxy)carbonylamino]phénylJ-1,2-dithiolane-3-pentanamide A une solution de 2 g (9,694 mmoles) d'acide (DL)-thioctique dans 40 ml de dichlorométhane, on ajoute successivement 1,84 g (8,81 mmoles) N-BOC-1,4phénylène diamine, 1,6 ml de triéthylamine, 1,7 g (12,6 mmoles) d'hydroxybenzotriazole, 4,82 g (25,2 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide et 1,6 ml de triéthylamine. Après avoir agité le mélange réactionnel une nuit à 25 C, on dilue l'ensemble avec 100 ml d'eau et l'agitation est maintenue 30 minutes supplémentaires. Le produit est extrait à l'aide de 3 fois 100 ml de dichlorométhane. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. La poudre rousse obtenue est suspendue dans l'éther (100 ml), filtrée et rincée par le même volume d'éther pour conduire à une poudre rose saumon avec un rendement de 80,5 %. Point de fusion: 190-195 C RMN 'H (DMSO d6, 400 MHz, 5): 1,39 (m, 2H, CH2); 1,57 (s, 9H, BOC); 1,61 (m, 4H, CH2); 1,88 (m, 1H, CH2); 2,27 (m, 2H, CH2); 2,50 (m, 1H, CH2); 3,15 (m, 2H, CH2); 3,63 (m, 1H, -S-CH-); 7,34 (d, 2H, Arom, J = 8,70 Hz); 7,45 (d, 2H, Arom, J = 9,00 Hz); 9,24 (s, 1H, CONH); 9,77 (s, 1H, CONH-BOC). 1.2) N-(4-aminophényl)-1,2-dithiolane-3-pentanamide A une solution de l'intermédiaire 1.1 (6,5 g; 16,4 mmoles) dans un mélange (200 ml) d'éther/éthanol/acétone/dichlorométhane (1/1/1/1), on passe un courant d'HCl gaz bulle à bulle à 0 C. On laisse remonter à température ambiante toute la nuit. On fait passer un courant d'Argon à travers la masse réactionnelle et on évapore les solvants à sec. Le résidu d'évaporation est ensuite versé dans 100 ml d'une solution saturée de NaHCO3 froide et extrait par 3 x 100 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. On procède alors à une purification sur colonne de silice (éluant = heptane à 50 % acétate d'éthyle puis dichlorométhane à % éthanol) pour conduire à un solide beige avec un rendement de 29 %. Point de fusion: 55-60 C. RMN IH (DMSO d6, 400 MHz, 8): 1,38 (m, 2H, CH2); 1,57 (m, 4H, CH2) 1,87 (m, 1H, CH2); 2,22 (m, 2H, CH2); 2,40 (m, 1H, CH2); 3,18 (m, 2H, CH2) 3, 62 (m, 1H, -S-CHI); 4,78 (s, 2H, NH2); 6,48 (d, 2H, Arom, J = 8,64 Hz) 7,20 (d, 2H, Arom J = 8,64 Hz); 9,39 (s, 1H, CONH). - 17- 2791677 1.3) chlorhydrate de N-{4-[[(2-thiényl)(imino)méthyl]amninolphényl/-1,2dithiolane- 3-pentanamide: L'intermédiaire 1.2 (0,703 g; 2,37 mmoles) est dissous dans du 2-propanol (15 ml) et l'on ajoute 1,014 g d'iodhydrate de Sméthyl-2-thiophène thiocarboximide (3,56 mmoles) (Ann. Chim., (1962), 7, 303-337). Après chauffage à 60 C pendant heures, le mélange réactionnel est concentré à sec sous vide. Le résidu est repris dans du dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Après décantation, la phase organique est lavée successivement par 50 ml d'une solution saturée de NaHCO3, d'eau et de saumure. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On dissout ensuite la base libre dans 30 ml de dichlorométhane et la solution est refroidie à l'aide d'un bain de glace avant l'addition goutte à goutte de 6,3 ml d'une solution IN HCl dans l'éther éthylique anhydre. Après heures d'agitation à 25 C, les cristaux obtenus sont filtrés et rincés à l'éther diéthylique pour obtenir après séchage 1,6 g d'un produit solide beige clair avec un rendement de 77 %. Point de fusion: 258,7-258,9 C RMN 'H (DMSO d6, 400 MHz, 5): 1,43 (m, 2H, CH2); 1,62 (m, 4H, CH2) 1,88 (m, 1H, CH2); 2,38 (m, 3H, CH2); 3,18 (m, 2H, CH2); 3,63 (m, 1H, -S- H-) 7,20-8,20 (m, 7H, Arom); 8,79 (s large, 1H, NH+); 9,78 (s large, 1H, NH+) ,36 (s, 1H, CONH); 11,49 (s large, 1H, NH+). IR: VC=N (amidine): 1580 cm-; Vc=o (amide): 1659 cm-l. Exemple 2: N-{2-{4[[(2-thiényl)(imino)méthyl]amino]phényl}éthyl}-1,2- dithiolane-3-pentanamide: Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1. Solide jaune. Point de fusion: 146-148 C. RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, 8): 1,32 (m, 2H, CH2); 1,60 (m, 4H, CH2) 1,88 (m, 1H, CH2); 2,07 (t, 2H, CH2, J = 7,36 Hz); 2,41 (m, 1H, CH2); 2,65 (m, 2H, CH2); 3,10-3,30 (m, 4H, CH2); 3,60 (m, 1H, -S-CH-); 6,33 (s large, 2H, NH2 amidine); 6,78 (d, 2H, Arom J = 8,04 Hz); 7,08 (m, 1H, thiophène); 7,12 (d, 2H, Arom, J = 8,16 Hz); 7,60-7,80 (m, 2H, thiophène); 7,81 (t, 1H, CONH J = 5,56 Hz). IR: VC=N (amidine): 1590 cm-1; VC=O (amide): 1629 cm-1. Exemple 3: chlorhydrate de N-{2-{4[[(2-thiényl)(imino)méthyl]amino] phényliéthyl}-1,2-dithiolane-3-acétamide: Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1, l'acide norlipoique {2-(1,2-dithiolan-3-yl)acetic acid} (préparé selon Tetrahedron Letters, (1997), 38, 33, 5785) remplaçant l'acide lipoique. Solide jaune. - 18- 2791677 RMN IH (DMSO d6, 400 MHz, 8): 1,91 (m, 1H, CH2); 2,30-2,60 (m, 3H, CH2); 2,70-2,90 (m, 2H, CH2); 3,17 (m, 2H, CH2); 3,40 (m, 2H, CH2); 3,93 (m, 1H, -S-CH-); 7,30-7,50 (m, 5H, Arom); 8,10-8,30 (m, 3H, Arom + CONH) 8,86 (s large, 1H, NH+); 9,80 (s large, 1H, NH+); 11,50 (s large, 1H, NH+ ). MS:MH+ = 392,1. Exemple 4: N-[4-(6-amino-4-méthyl-2-pyridinyl)butyl]-1,2-dithiolane- 3-pentanamide: 4.1) 6-(2,5-diméthyl-IH-pyrrol-l -yl)-4-methyl-2pyridinebutanamine Sous atmosphère d'argon, on dissout 1 g (5 mmoles) de 2-(2,5-diméthyl-lHpyrrol- 1-yl)-4,6-diméthylpyridine (préparé à partir de la 6-amino-2,4-lutidine selon J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1984, 12, 2801) dans 10 ml d'éther éthylique anhydre et 1,132 ml (7,5 mmoles) de N,N,N,Ntétraméthyléthylènediamine (TMEDA). Le mélange réactionnel est refroidi à -20 C et on ajoute goutte à goutte 2,4 ml (6 mmoles) d'une solution 2, 5 M de BuLi dans l'hexane. Après 5 heures à -20 C, le mélange réactionnel est refroidi à -45 C et on ajoute 1,68 g (6 mmoles) de 1-(3bromopropyl)- 2,2,5,5-tétraméthyl-1-aza-2,5-disilacyclopentane et on laisse remonter à température ambiante toute la nuit. On ajoute 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et l'ensemble est agité 2 heures à 25 C. La phase organique est décantée et lavée successivement par 40 ml d'eau et 40 ml de saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié sur une colonne de silice (éluant = dichlorométhane à 5 % éthanol) pour conduire à une huile jaune avec un rendement de 62 %. RMN IH (CDCI3, 400 MHz, 8): 1,52 (m, 2H, CH2); 1,78 (m, 2H, CH2); 2,11 (s, 6H, 2 x CH3 pyrrole); 2,39 (s, 3H, CH3 pyridine); 2,72 (t, 2H, CH2 J = 7,02 Hz) 2,79 (t, 2H, CH2 J = 7,62 Hz); 5,87 (s, 2H, pyrrole); 6,85 (s, 1H, pyridine) 6,98 (s, 1H, pyridine). 4.2) N-{4-[6-(2,5-diméthyl-JH-pyrrol-1-yl)-4-méthyl-2-pyridinyllbutyl]-1, 2-dithiolane- 3-pentanamide Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.1, l'intermédiaire 4.1 remplaçant la NBOC-1,4-phénylènediamine. On obtient une huile jaune. - 19- 2791677 RMN 1H (CDC13, 400 MHz, 5): 1,30-2,00 (m, 11H, CH2); 2,07 (m, 2H, CH2) 2, 11 (s, 6H, 2 x CH3 pyrrole); 2,40 (s, 3H, CH3 pyridine); 2,45 (m, 1H, CH2) 2,82 (m, 2H, CH2); 3,10-3,30 (m, 4H, CH2); 3,57 (m, 1H, -S-CH-); 5, 87 (s, 2H, pyrrole); 5,94 (s large, 1H, CONH); 6,87 (s, 1H, pyridine); 6,99 (s, 1H, pyridine). MS: MH+ = 446,2 4.3) N-[4-(6-amino-4-méthyl-2-pyridinyl)butyl]-1,2-dithiolane-3pentanamide On dissout l'intermédiaire 4.2 (1,53 g; 3,43 mmoles) dans 55 ml d'éthanol additionné de 18 ml d'eau et on ajoute 1,2 g (17,2 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 24 heures. Après retour à 25 C, l'ensemble est dilué par 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et le produit est extrait par 100 ml de dichlorométhane. Après décantation, la solution organique est lavée successivement par 40 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 40 ml de saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu d'évaporation est purifié sur colonne de silice (éluant = dichlorométhane à 2,5 % éthanol) pour conduire à une huile jaune avec un rendement de 76 %. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz, 5): 1,30-1,80 (m, 10H, CH2); 1,89 (m, 1H, CH2) 2, 16 (m, 2H, CH2); 2,19 (s, 3H, CH3 pyridine); 2,40 (m, 1H, CH2); 2,58 (m, 2H, CH2); 3,05-3,30 (m, 4H, CH2); 3,56 (m, 1H, -S-CH-); 4,35 (s large, 2H, NH2); ,80 (s large, 1H, CONH); 6,17 (s, 1H, pyridine); 6,35 (s, 1H, pyridine). IR: vc=o (amide): 1637 cm-1. Exemple 5: fumarate de N-[4-(6-amino-4-méthyl-2-pyridinyl)butyl]- 1,2-dithiolane-3-acétamide: Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 4, l'acide norlipoique {2-(1,2dithiolan-3-yl)acetic acid} (préparé selon Tetrahedron Letters, 1997, 38, 33, 5785) remplaçant l'acide lipoique. La base libre est alors salifiée à l'aide d'acide fumarique dans un mélange de solvant acétone/méthyl éthyl cétone (50/50). On obtient le fumarate sous forme d'une poudre crème avec un rendement de 14,8 %. RMN IH (DMSO d6, 400 MHz, 8): 1,40 (m, 2H, CH2); 1,57 (m, 2H, CH2) 1,92 (m, 1H, CH2); 2,15 (s, 3H, CH3 pyridine); 2,30-2,70 (m, 5H, CH2) 3,033,18 (m, 4H, CH2); 3,94 (m, 1H, -S-CH-); 6,17 (s, 1H, pyridine) 6,26 (s, 1H, pyridine); 6,00-6,60 (s large, 2H, -CO2H acide fumarique) 6,60 (s, 2H, H=CH, acide fumarique); 7,90 (s large, 1H, CONH). IR: Vc=o (amide): 1649 cm-1. MS: MH+ = 326,2 - 20 - 2791677 Etude pharmacologique des produits de l'invention Etude des effets sur la NO synthase constitutive neuronale de cervelet de rat L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leur effets sur la transformation par la NO synthase de la [3H]L- arginine en [3H]L-citrulline en accord avec la méthode modifiée de Bredt et Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87: 682-685). Des cervelets de rats Sprague-Dawley (300g - Charles River) sont rapidement prélevés, disséqués à 4 C et homogénéisés dans un volume de tampon d'extraction (H-IEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, pepstatin A 10 mg/ml, leupeptine mg/ml). Les homogénats sont ensuite centrifugés à 21000 g pendant 15 min à 4 C. Le dosage se fait dans des tubes à essai en verre dans lesquels sont distribués 100 1l de tampon d'incubation contenant 100 mM d'HEPES (pH 7, 4), 2 mM d'EDTA, 2,5 mM de CaCI2, 2 mM de dithiotréitol, 2 mM de NADPH réduit et 10 gg/ml de calmoduline. On ajoute 25 gl d'une solution contenant 100 nM de [3H]L-arginine (Activité spécifique: 56.4 Ci/mmole, Amersham) et 40 gM de L-arginine non radioactive. La réaction est initiée en ajoutant 50 gl d'homogénat, le volume final étant de 200 gl (les 25 gl manquants sont soit de l'eau, soit le produit testé. Après 15 min, la réaction est stoppée avec 2 ml de tampon d'arrêt (20 mM d'HEPES, pH 5,5, 2 mM d'EDTA). Après passage des échantillons sur une colonne de 1 ml de résine DOWEX, la radioactivité est quantifiée par un spectromètre à scintillation liquide. Les composés des exemples 1, 2, 3, 4, 5 décrits ci-dessus présentent une CI50 inférieure à 4,5 gM. Etude des effets sur le stress oxidatif induit par le glutamate sur des cellules en culture (HT-22). L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leur capacité à protéger les cellules d'une lignée hippocampale de souris (HT-22) d'un stress oxidatif provoqué par le glutamate. La biosynthèse de glutation, élément essentiel de détoxification cellulaire des radicaux libres, nécessite le transport actif de cystine à l'intérieur de la cellule. Le glutamate en s'opposant à la pénétration de la cystine provoque une réduction du taux de gluthation qui conduit à la mort de la cellule par stress oxidatif (Davis, J.B. and Maher, P., Brain Res., (1994) 652: 169-173; Murphy, T.H. et al., Neuron, (1989) 2: 1547-1558). Les cellules sont cultivées à 37 C dans un milieu DMEM additionné de 10% de sérum de veau foetal. Les essais sont réalisés dans des plaques 96 puits contenant 5000 cellules par puits. Le glutamate (5 mM) est ajouté au milieu contenant ou non les produits à tester. La viabilité cellulaire est testée après 24 h par la méthode du MTT (Hansen, M.B. et al., J Immunol.Methods (1989) 119: 203- - 21 - 2791677 210). La capacité des composés à protéger les cellules de l'action toxique du glutamate est estimée en CE50, calculée par rapport à la viabilité de cellules non soumises à l'action du glutamate considérée comme viabilité 100%. Les composés des exemples 1, 2, 3, 5 décrits ci-dessus présentent une CE50 inférieure à 30 pM. - 22 - 2791677 Revendications 1. Produit de formule générale (I), caractérisée en ce qu'elle comprend les produits de sous-formules (I)a et (I)b AX-Y A-X--Y S--S SH SH (I)a (I)b dans lesquelles A représente l'un des radicaux -(CH2)m-CONRI-(CH2)n-, -(CH2)m-NRI-(CH2)n-, -(CH2)m-CONRI(CH2)p-NR2-(CH2)n- ou -(CH2)m-, m et n étant des entiers compris entre O et 6, p étant un entier compris entre 2 et 6, et R1 et R2 représentant indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; X représente un radical phénylène ou -(CH2)q- dans lequel q représente un entier compris entre 0 et 6 et enfin Y représente l'un des radicaux R5 B - -N;1N NH2NH2 ou dans lesquels B représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle carbocyclique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S, N et notamment les radicaux thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole, le radical aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou B représente NR3R4, dans lequel R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou -23- 2791677 l'un de R3 et R4 représente un radical nitro tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore R3 et R4 pris ensemble forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH2-, -NH-, -O- ou -S-, ou encore B représente un radical SR6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; ou un sel d'un produit de formule générale (I). 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un des composés suivants: - chlorhydrate de N-{4-[[(2-thiényl)(imino)méthyl]amino]phényl}-1,2dithiolane- 3-pentanamide; - N- { 2- {4[[(2-thiényl)(imino)méthyl]amino]phényl} éthyl}- 1,2dithiolane- 3-pentanamide; - chlorhydrate de N-{ 2-{ 4[[(2- thiényl)(imino)méthyl]amino]phényl)éthyl} - 1,2-dithiolane-3-acétamide; - N-[4-(6-amino-4-méthyl-2-pyridinyl)butyl]1,2-dithiolane-3-pentanamide; - fumarate de N-[4-(6-amino-4-méthyl-2-pyridinyl)butyl]- 1,2-dithiolane3-acétamide. 3. Procédé de préparation d'une amidine de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'intermédiaire de formule générale (II). A-X -NH2 (Il) dans laquelle: A représente l'un des radicaux -(CH2)m-CONH-(CH2)n-, -(CH2)m-NRI-(CH2)n, -(CH2)mi-CONH-(CH2)p-NR I-(CH2)n- ou-(CH2)m-, m et n étant des entiers compris entre 0 et 6, p étant un entier compris entre 2 et 6, -24- 2791677 et R1 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; et X représente un radical phénylène ou -(CH2)q- dans lequel q représente un entier compris entre 0 et 6, avec l'intermédiaire de formule générale (I.i) B (I.i) dans laquelle: B représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle carbocyclique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chainons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S, N et notamment les radicaux thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole, le radical aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et L représente un groupe partant, par exemple un radical alkoxy, thioalkyle, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle. 4. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle B est une amine, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'intermédiaire de formule générale (II) A-X-NH2 (Il) dans laquelle: A représente l'un des radicaux -(CH2)m-CONH-(CH2)n-, -(CH2)m-NRI-(CH2)n, -(CH2)m-CONH-(CH2)p-NRI - (CH2)n- ou -(CH2)m-, m et n étant des entiers compris entre 0 et 6, p étant un entier compris entre 2 et 6, et R1 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; et X représente un radical phénylène ou -(CH2)q- dans lequel q représente un entier compris entre 0 et 6, a) avec l'intermédiaire de formule générale (I.ii) -25- 2791677 H 2H (I.ii) dans laquelle L représente un groupe partant, par exemple un radical alkoxy, thioalkyle, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle, b) ou avec l'intermédiaire de formule générale (I. iii) L GpN N Gp (I.iii) dans laquelle L représente un groupe partant, par exemple un radical alkoxy, thioalkyle, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle, et Gp un groupe protecteur de type carbamate, par exemple le groupe t-butoxycarbonyle, cette réaction étant suivie, dans le cas o l'on opte pour la réaction avec le composé de formule générale (I.iii), par une hydrolyse en présence d'un acide fort, par exemple l'acide trifluoroacétique, c) ou avec le dérivé de formule (I.iv) (N-méthyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine) H i I 02N' TyN NH (I.iv) d) ou enfin avec le dérivé de formule (I.v) dans laquelle Gp représente un groupe protecteur S=C=N-NGp (I.v) 5. A titre de médicament, un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce demrnier. 6. Composition pharmnaceutique contenant à titre de principe actif au moins un produit selon l'une des revendications 1 à 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit produit. -26- 2791677 7. Utilisation d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 2, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicament destiné à inhiber la NO synthase. 8. Utilisation d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 2, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicament destiné à régénérer des anti-oxydants. 9. Utilisation d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 2, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicament ayant à la fois une activité d'inhibition de la NO synthase et de régénération d'anti- oxydants. 10. Utilisation d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 2, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicament destiné à traiter des pathologies dans lesquelles le monoxyde d'azote et / ou le statut rédox des groupements thiols sont impliqués, pathologies telles que les troubles du système nerveux central ou périphérique particulièrement bien représentés par la maladie de Parkinson, les troubles cérébrovasculaires, les maladies prolifératives et inflammatoires, les vomissements, le choc septique, les pathologies résultant des irradiations radioactives, des radiations solaires ou des transplantations d'organes, les maladies autoimmunes et autosomales, les cancer et toutes les pathologies caractérisées par une production ou un dysfonctionnement impliquant le monoxyde d'azote et/ou impliquant le statut rédox des groupements thiols. 11. Utilisation d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 2, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicament destiné à traiter des troubles cérébrovasculaires tels que la migraine, les infarctus cérébraux d'origine ischémique ou hémorragique, les ischémies et les thromboses. 12. Utilisation d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 2, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicament destiné à traiter les troubles du système nerveux central ou périphériques tels que les maladies neurodégénératives, la douleur, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'addiction aux drogues opiacées, à l'alcool et aux substances induisant une accoutumance, les troubles de l'érection et de la reproduction, les désordres cognitifs, les encéphalopathies, la dépression, l'anxiété, la schizophrénie, l'épilepsie, les troubles du sommeil et les troubles alimentaires.