Brevet FR2787327A1 — publié le 20000623

La présente invention concerne les combinaisons contenant au moins un composé inhibiteur de la farnésyle transférase et au moins un inhibiteur de topoisomérases. La protéine farnésyle transférase est une enzyme qui catalyse le transfert du groupement farnésyle du pyrophosphate de farnésyle (FPP) au résidu cystéine terminal de la séquence tétrapeptidique CAAX d'un certain nombre de protéines et en particulier de la protéine p21Ras, exprimant l'oncogène ras. L'oncogène ras (H-, N- ou K-ras) est connu pour jouer un rôle clé dans les voies de signalisation cellulaire et les processus de division cellulaire. La mutation de l'oncogène ras ou sa surexpression est souvent associée au cancer humain : protéine p21Ras mutée se retrouve dans de nombreux cancers humains et notamment dans plus de 50% des cancers du colon et 90% des cancers du pancréas (Kohl et al., Science, 260, 1834-1837, 1993). L'inhibition de la farnésyle transférase et par conséquent de la farnésylation de la protéine p21Ras bloque la capacité de la protéine p21Ras mutée à induire une prolifération cellulaire et à transformer les cellules normales en cellules cancéreuses. D'autre part, il a été démontré que les inhibiteurs de farnésyle transférase sont également actifs sur des lignées cellulaires tumorales n'exprimant pas de ras muté ou surexprimé, mais présentant la mutation d'un oncogène ou la surexpression d'une oncoprotéine dont la voie de signalisation utilise la farnésylation d'une protéine, telle qu'un ras normal (Nagasu et al., Cancer Research 55,5310-5314, 1995 ; SeppLorenzino et al., Cancer Research 55,5302-5309, 1995). Les inhibiteurs de la protéine Farnésyle transférase sont des inhibiteurs de la prolifération cellulaire et par conséquent des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques. En particulier, les composés décrits dans la demande internationale WO 98/2930 et incorporés ici par référence sont des inhibiteurs de farnésyle transférase d'un intérêt tout particulier. Les topoisomérases sont des enzymes qui contrôlent la topologie de l'ADN au cours de la réplication, la transcription et la recombinaison. Deux grandes classes de topoisomérases sont connues : les topoisomérases de type I, enzymes monomériques, catalysant l'ouverture/fermeture d'un seul brin d'ADN; les topoisomérases de type II, enzymes multimériques, catalysant ces réactions sur les deux brins d'ADN. Des topoisomérases de type III sont également connues. Les inhibiteurs de topoisomérases agissent par stabilisation du complexe de clivage formé par l'enzyme fixée au brin d'ADN. Ceci conduit à la production de coupures irréversibles de l'ADN, déclenchant un programme cellulaire d'apoptose. Parmi les inhibiteurs de topoisomérase I, on peut citer notamment la camptotécine et ses dérivés ; particulier, le topotécan et l'irinotécan (CPT-11). Parmi les inhibiteurs de topoisomérases II, on peut citer les dérivés de l'épipodophyllotoxine comme l'étoposide et les anthracyclines. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que l'efficacité des composés inhibiteurs de farnésyle transférase peut être améliorée lorsqu'ils sont administrés en combinaison avec au moins une substance thérapeutiquement utile dans les traitements anticancéreux. Notamment, il a été trouvé selon la présente invention que l'efficacité des composés inhibiteurs de farnésyle transférase peut être améliorée lorsqu'ils sont administrés avec au moins un composé inhibiteur de topoisomérases. Au sens de l'invention, on entend par combinaison l'association physique ou la juxtaposition d'au moins un composé inhibiteur de la farnésyle transférase et d'au moins un inhibiteur de topoisomérases dans laquelle les composés peuvent éventuellement se présenter sous forme séparée. On entend par combinaison au sens de l'invention les combinaisons qui, en plus d'au moins un composé inhibiteur de la farnésyle transférase et d'au moins un inhibiteur de topoisomérases, contiennent éventuellement une ou plusieurs substance thérapeutiquement utile dans le traitement des maladies néoplastiques choisie parmi : les agents alkylants tels que le cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, l'hexaméthylmélamine, le thiotépa ou la dacarbazine, des antimétabolites tels que les analogues de pyrimidine comme le 5-fluorouracil et la cytarabine ou ses analogues tels que la 2-fluoro désoxycytidine ou les analogues d'acide folique tels que le méthotrexate, l'idatrexate ou le trimétrexate, des poisons du fuseau dont les alcaloïdes de vinca tels que la vinblastine ou la vincristine ou leurs analogues de synthèse tels que la navelbine, ou l'estramustine ou les taxoïdes, des épidophyllotoxines tels que l'étoposide ou le teniposide, des antibiotiques tels que la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine ou la mitomycine, des enzymes tels que la L-asparaginase, ou des dérivés du pyridobenzoindole et des agents divers tels que la procarbazine, la mitoxantrone, les complexes de coordination du platine comme le cisplatine ou le carboplatine, des modificateurs de la réponse biologique ou des inhibiteurs de facteurs de croissance tels que les interférons ou les interleukines, ou encore les facteurs de croissance de type hématopoïétique tels que le G-CSF ou le GM-CSF, ou la radiothérapie. Un objet de l'invention concerne les combinaisons contenant au moins un composé inhibiteur de la farnésyle transférase et au moins un inhibiteur de topoisomérases; préférentiellement les combinaisons contenant un inhibiteur de farnésyle transférase avec un inhibiteur de topoisomérases. En particulier, la présente invention concerne les combinaisons contenant au moins un composé inhibiteur de la farnésyle transférase et au moins un inhibiteur de topoisomérase I; également, la présente invention concerne les combinaisons contenant au moins un composé inhibiteur de la farnésyle transférase et au moins un inhibiteur de topoisomérase II. Selon un objet préféré de l'invention, parmi les composés inhibiteurs de farnésyle transférase peuvent être cités les composés décrits dans la demande internationale WO 98/2930, incorporés dans la présente demande par référence, de formule générale (I) : dans laquelle: - Ar représente - un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, alcényles contenant 2 à 4 atomes de carbone, hydroxy, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, formyle, alcoylcarbonyle, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, cyano ou trifluorométhyle, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthoxy, dont la portion alcoyle est éventuellement perhalogénée, tel que trifluorométhoxy, ou - un radical phényle condensé à un hétérocycle de 4 à 7 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, le système bicyclique ainsi formé pouvant être notamment choisi parmi les radicaux 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yle ou 2,3- dihydrobenzofuran-5-yl ou le 2,3-dihydrobenzopyran-6-yle ou - un radical aromatique polycyclique, tel que le 1- ou 2-naphtyle ou le 5- indanyle, ou le 1,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle - un radical aromatique hétérocyclique de 5 à 12 chaînons incorporant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, lié au cycle condensé par une liaison carbone-carbone, ledit radical étant substitué le cas échéant par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles contenant 2 à 4 atomes de carbone, hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyl, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, formyle, alcoylcarbonyle, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, cyano ou trifluorométhyle, préférentiellement, Ar représente un radical 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yle ou 2,3dihydrobenzofuran-5-yl, ou un radical phényle substitué en position 4, de préférence par un radical méthyle, trifluorométhyle ou méthoxy ; particulier, le radical 2,3- dihydro-1,4-benzodioxin-6-yle; très avantageusement, Ar représente un radical phényle substitué en position 4 par un radical méthyle. avec pour l'ensemble de ces radicaux, alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone, - R représente un radical de formule générale - (CH2)m-X1-(CH2)n-Z dans laquelle - Xi représente une simple liaison ou un atome d'oxygène ou de soufre, - m représente un nombre entier égal à 0 ou 1, - n représente un nombre entier égal à 0, 1 ou 2, - un ou plusieurs radicaux méthylènes peuvent être substitués par un radical carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino avec pour l'ensemble de ces radicaux, alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone, - Z représente - un radical carboxy, - un radical COOR6, dans lequel R6 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 3 atomes de carbone, tel que le méthyle,ou - un radical de formule CON(R7)(R8) dans lequel - R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone et - R8 représente - un atome d'hydrogène, - un radical hydroxy, - un radical arylsulfonyle, tel que phénylsulfonyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoyloxy, avec, pour ces radicaux alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone, - un hétérocycle de 5 à 7 chaînons incorporant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, ledit hétérocycle pouvant être lié par un hétéroatome, - un radical amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents choisis parmi les radicaux - alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, - aryle, tel que phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyle, alcoyloxy avec pour ces radicaux, alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone, - hétérocyclyle de 5 à 7 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, - arylcarbonyle, tel que benzoyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyle, alcoyloxy avec pour ces radicaux, alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone, - un radical alcoyloxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un radical phényle, - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, tel que méthyle, éventuellement substitué par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alcoylthio, alcoyloxycarbonyle, carboxy, cyano, un radical aromatique mono- ou polycyclique et ayant de 5 à 12 chaînons, incorporant ou non, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre éventuellement substitué, ledit radical aromatique pouvant être notamment le radical 2-, ou 3-, ou 4- pyridyle, préférentiellement le 3-pyridyle ou le 4-pyridyle, ou le N-oxyde de pyridine, ou pouvant être également un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupements hydroxy, amino, ou trifluorométhyle, ou par un ou plusieurs radicaux alcoyle ou alcényle, alcoxy, alcoylthio, alcoylamino, alcoylcarbonyle ou alcoxycarbonyle en C2 à C4, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle est en Cl à C8 , formyle ou encore un radical naphtyle-1 ou-2 ou , préférentiellement, R représente un radical carboxy, ou un radical -COOMe, ou encore un radical -CON(R7)(Rg) pour lequel lorsque R7 représente un atome d'hydrogène, Rg représente un radical méthyle substitué par le radical 3-pyridyle; très avantageusement, R représente un radical carboxy; d'un intérêt tout particulier, R représente un radical -CON(R7)(Rg) pour lequel lorsque R7 représente un atome d'hydrogène, Rg représente un radical méthyle substitué par le radical 3-pyridyle; - Z représente - un radical PO(OR9)2 dans lequel R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou - un radical -NH-CO-T dans lequel T représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical amino, carboxy, alcoyloxycarbonyle, hydroxy, alcoyloxy, mercapto ou alcoylthio, ou bien ayant pour contre-ion un anion, tel que le trifluorométhanesulfonate, avec pour l'ensemble des radicaux possédant un groupement alcoyle, proposés dans la définition de Z, alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone. - Ri et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle, un radical alcoyloxy, tel que méthoxy, chacun éventuellement substitué par un radical dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou forme avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé contenant 5 ou 6 chaînons, un radical alcoylthio, un radical alcoyloxycarbonyle, ou bien situés en ortho l'un par rapport à l'autre, Ri et R2 forment un hétérocycle saturé ou non saturé contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote et l'oxygène, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, préférentiellement, l'un des symboles Ri ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles représente un radical méthoxy, et plus avantageusement fixé en position ortho du cycle phénylique, avec pour l'ensemble des radicaux possédant un groupement alcoyle, proposés dans la définition de R1 et R2, alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. - R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alcoyle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylcarbonyloxy, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, alcoyloxycarbonylamino, carboxy, alcoyloxycarbonyle, carbamoyle alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, formyl, alcoylcarbonyle, cyano ou trifluorométhyle, préférentiellement, ou bien R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien l'un des symboles R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles R3 ou R4 représente un radical méthoxy, et plus avantageusement en position 5 du noyau benzoperhydroisoindole; très avantageusement, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène; avec pour l'ensemble des radicaux possédant un groupement alcoyle, proposés dans la définition de R3 et R4, alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. - R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, un radical alcoylthio, avec pour la définition de R5, alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone; préférentiellement, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; très avantageusement, R5 représente un atome d'hydrogène ; - X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement-NH-, -CO-, méthylène, alcèn-1,1-diyle tel que vinyldiyle ou cycloalcan-l,l-diyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, préférentiellement, X représente un groupement méthylène ou vinyldiyle, de façon particulièrement avantageuse, X représente le groupement vinyldiyle, et - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, préférentiellement, Y représente un atome d'oxygène, sous forme racémique ou leurs isomères optiques, de préférence l'énantiomère dextrogyre, ainsi que les sels du produit de formule générale (I). A titre avantageux selon la présente invention, peuvent être cités pour les composés inhibiteurs de farnésyle transférase les composés de formule générale (I) pour lesquels Ar représente un radical 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yle ou 2,3dihydrobenzofuran-5-yl, ou un radical phényle substitué en position 4, de préférence par un radical méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, R représente un radical carboxy, ou un radical -COOMe, ou encore un radical -CON(R7)(R8) pour lequel lorsque R7 représente un atome d'hydrogène, R8 représente un radical méthyle substitué par le radical 3-pyridyle, l'un des symboles R1 ou Rz représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles représente un radical méthoxy, et plus avantageusement fixé en position ortho du cycle phénylique, ou bien R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien l'un des symboles R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles R3 ou R représente un radical méthoxy, et plus avantageusement en position 5 du noyau benzoperhydroisoindole, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un groupement méthylène ou vinyldiyle, Y représente un atome d'oxygène; sous forme racémique ou leurs isomères optiques, de préférence l'énantiomère dextrogyre ainsi que leurs sels. A titre tout particulièrement avantageux de la présente invention, on préfère pour les composés inhibiteurs de farnésyle tarnsférase, les composés de formule générale (I) sélectionnés individuellement parmi : acide 4,9-éthano-2[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a- hexahydro-lH-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR, 9SR,9aRS) 4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9-(4-méthylphényl)-2,3,3a)4>9,9ahexahydro-lH-benzo[f]isoindoIe-3a-N-(3-pyridylméthyl)-carboxamide-(3aRS,4SR, 9SR, 9aRS) 9- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,9-éthano-2-[2- (2-méthoxy phényl)propènoyl)]- 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f] isoindole-3a-[N-(3- pyridylméthyl)carboxamide-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) acide 4,9-éthano-2- [2- (2-méthoxyphényl)propènoyl] -9- (4-trifluorométhyl-phényl)- 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS, 4SR,9SR,9aRS) 9-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-éthano-2-[2- (2-méthoxyphényl) propènoyl]- 2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benzo[f] isoindole-3 a-N-(3-pyridylméthyl) carboxamide- (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9-éthano-9-(4-méthoxyphényl)-2-[2-(2-méthoxyphényl) propènoyl]- 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS, 4SR,9SR,9aRS) acide 4,9-éthano-5-méthoxy-2-[2-(2-méthoxyphényl)-propènoyl]-9-(4-méthylphényl)- 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benzo[f] isoindole-3a-carboxylique- (3aRS,4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9-éthano-2[2-(2-méthoxyphényl)-2-propènoyl]-4-méthyl-9-(4- méthoxyphényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique- (3aRS,4SR,9SR,9aRS) sous forme racémique ou leurs isomères optiques, de préférence l'énantiomère dextrogyre ainsi que leurs sels. Selon un aspect préféré, la présente invention concerne les combinaisons contenant au moins un composé inhibiteur de farnésyle transférase décrits dans la demande WO 98/2930, incorporés ici par référence, notamment tels que ceux décrits ci-avant, avec un inhibiteur de topoisomérase I; Parmi les inhibiteurs de topoisomérase I, on préfère l'irinotécan (CPT-11)ou la camptothécine ; on citera plus particulièrement l'irinotécan (CPT-11). En particulier, on peut notamment citer selon l'invention les combinaisons contenant l'énantiomère dextrogyre de l'acide 4,9-éthano-2[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9- (4-méthylphényl)-2,3,3a,4, 9,9a-hexahydro-1H-benzo[f] isoindole-3a-carboxylique- (3aRS, 4SR, 9SR,9aRS) avec la camptothécine, ainsi que les combinaisons contenant l'énantiomère dextrogyre de l'acide 4,9-éthano-2[2-(2- méthoxyphényl) propènoyl]-9-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H- benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR, 9SR, 9aRS) avec l'irinotécan. De par leur mécanisme d'action, les composés inhibiteurs de farnésyle transférase notamment les composés précédemment cités ont en général une activité de type cytostatique. En mettant en oeuvre les combinaisons selon l'invention contenant au moins un inhibiteur de farnésyle transférase et au moins un inhibiteur de topoisomérases, il est désormais possible d'obtenir une activité anti-cancéreuse accrue, comme par exemple une stabilisation prolongée de la taille de la tumeur, ou encore une régression tumorale ; on obtient de façon statistiquement plus significative une stabilisation prolongée de la taille de la tumeur. Selon la présente invention, une composition est active si elle permet de limiter la croissance de la tumeur après son administration. D'autre part, une caractéristique particulièrement avantageuse des combinaisons selon la présente invention concerne la toxicité : en effet, les combinaisons selon l'invention sont bien tolérées ; combinaison avec l'inhibiteur de topoisomérases, l'inhibiteur de farnésyle transférase n'augmente pas la toxicité de l'inhibiteur de topoisomérases ; particulier, en combinaison avec l'irinotécan, le produit A n'augmente pas la toxicité de l'irinotécan. Les combinaisons selon la présente invention présentent l'avantage de prolonger ou maintenir l'activité anticancéreuse de l'inhibiteur de topoisomérases, en comparaison des activités obtenues avec chacun de ses constituants considérés isolément ; une caractéristique avantageuse des combinaisons selon l'invention concerne l'augmentation du délai de croissance tumorale. L'efficacité améliorée d'une combinaison peut également être mise en évidence par la détermination du synergisme thérapeutique. Une combinaison manifeste un synergisme thérapeutique si son activité thérapeutique est supérieure à celle de l'un ou l'autre des constituants utilisé à sa dose optimale [T.H.CORBETT et coll., Cancer Treatment Reports, 66, 1187 (1982) ]. Pour mettre en évidence l'efficacité d'une combinaison, il peut être nécessaire de comparer la dose maximale tolérée de la combinaison à la dose maximale tolérée de chacun des constituants isolés dans l'étude considérée. Cette efficacité peut être quantifiée, par exemple par le log10 net des cellules tuées qui est déterminé selon la formule suivante : log10 net des cellules tuées = [T-C (jours) - durée du traitement (jours) ]/[3.32 . Td] dans laquelle T - C représente le délai de croissance tumorale qui est le temps médian, en jours, pour que les tumeurs du groupe traité (T) et les tumeurs du groupe témoin (C) aient atteint une valeur prédéterminée (1 g par exemple) et Td représente le temps, en jours, nécessaire au doublement du volume de la tumeur chez les animaux témoins [T. H. CORBETT et coll., Cancer, 40,2660.2680 (1977) ; F.M. SCHABEL et coll., Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17 3-51, NewYork, Académie Press Inc. (1979) ]. Un produit est considéré comme très actif si log10 net des cellules tuées est supérieur ou égal à 2,8. Un produit cytostatique actif est un produit qui permet d'empêcher la croissance de la tumeur pendant la durée des traitements. Cela se traduit par un loglo net de cellules tuées ayant une valeur positive. La combinaison, utilisée à sa dose maximale tolérée propre, dans laquelle chacun des constituants sera présent à une dose généralement inférieure ou égale à sa dose maximale tolérée, manifestera une synergie thérapeutique lorsque le log10 net des cellules tuées sera supérieur à la valeur du log10 net des cellules tuées du meilleur constituant lorsqu'il est administré seul. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant les combinaisons selon l'invention contenant au moins un inhibiteur de farnésyle transférase et au moins un inhibiteur de topoisomérases. Les produits qui constituent la combinaison peuvent être administrés simultanément, séparément ou séquences dans le temps. Cette fréquence pouvant être adaptée de façon à obtenir le maximum d'efficacité de la combinaison ; chaque administration pouvant avoir une durée variable allant d'une administration totale rapide à une perfusion continue. Les produits qui constituent la combinaison peuvent être administrés à des fréquences différentes. Ils peuvent être administrés indépendamment selon des schémas choisis parmi les schémas continus, intermittents, répétés, alternés ou séquentiels. Les administrations peuvent être répétées plusieurs fois par jour. Avantageusement, l'inhibiteur de farnésyle transférase ayant une activité cytostatique peut être administré selon un schéma continu ; ce schéma permet de maintenir des taux plasmatiques supérieurs ou égaux à la concentration nécessaire pour inhiber 50% de la croissance des cellules (IC50) dans le test in vitro. Avantageusement, l'inhibiteur de topoisomérase peut être administré selon un schéma dépendant du type de modèle tumoral ; préférence selon un schéma intermittent. Il en résulte que, au sens de la présente invention, les combinaisons ne sont pas uniquement limitées à celles qui sont obtenues par association physique des constituants, mais aussi à celles qui permettent une administration séparée qui peut être simultanée ou étalée dans le temps ; particulier, les constituants peuvent être administrés indépendamment selon des modes distincts, choisis parmi la voie orale, la voie intrapéritonéale, la voie parentérale, la voie intraveineuse ou topique ou rectale. Avantageusement, les constituants inhibiteurs de farnésyle transférase des combinaisons selon l'invention sont de préférence administrables par voie orale ; en particulier, les constituants inhibiteurs de farnésyle transférase des combinaisons selon l'invention sont biodisponibles par voie orale. Avantageusement, les constituants inhibiteurs de topoisomérases des combinaisons selon l'invention sont de préférence administrables par voie intraveineuse ou par voie orale dans le cas de l'irinotécan. Les produits pour injection intraveineuse sont généralement des solutions ou des suspensions stériles pharmaceutiquement acceptables qui peuvent éventuellement être préparées extemporanément au moment de l'emploi. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisées des huiles végétales naturelles telles que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution du produit dans l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérilisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition. Les combinaisons peuvent aussi se présenter sous forme de liposomes ou sous forme d'association avec des supports tels que les cyclodextrines ou les polyéthylèneglycols. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le (s) produit(s)actif(s), des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; sont généralement comprises - en ce qui concerne l'inhibiteur de farnésyle transférase : entre 100mg et 2000 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 50 mg à 1000 mg de substance active. - en ce qui concerne l'inhibiteur de topoisomérase : entre100mg et 700 mg de substance active par jour par voie intraveineuse pour un adulte. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Le traitement peut être répété plusieurs fois par jour ou par semaine jusqu'à une stabilisation, une rémission partielle ou totale ou une guérison. Dans les combinaisons selon l'invention dont l'application des constituants peut être simultanée, séparée ou étalée dans le temps, il est particulièrement avantageux que la quantité de l'inhibiteur de farnésyle transférase représente de 10 à 90% en poids de la combinaison, cette teneur pouvant varier en fonction de la nature de la substance associée, de l'efficacité recherchée et de la nature du cancer à traiter. Les combinaisons selon l'invention sont utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, malignes ou bénignes, des cellules de divers tissus et/ou organes, comprenant les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le colon, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales, et incluant les pathologies suivantes : le psoriasis, la resténose, différents types de sarcomes tels que le sarcome de Kaposi, les cancers de la tête et du cou, du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie, du rein, de la prostate ou des testicules, la tumeur de Wilms les tératocarcinomes, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, les mélanomes, les tumeurs cérébrales telles que le neuroblastome, les gliomes, les myélomes multiples, les leucémies et lymphomes tels que les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques, et la maladie de Hodgkin. Les combinaisons selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement des cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules, et plus avantageusement le cancer du colon et du pancréas, en particulier du colon. En particulier, elles peuvent présenter l'avantage de pouvoir mettre en oeuvre les constituants à des doses nettement plus faibles que celles auxquelles ils sont utilisés seuls. La présente invention concerne également l'utilisation de combinaisons contenant au moins un inhibiteur de farnésyle transférase et au moins un inhibiteur de topoisomérases pour la préparation de médicaments utiles pour le traitement des pathologies précédemment citéees ; cancers en particulier. Notamment, la présenet invention concerne l'utilisation de combinaisons contenant au moins un inhibiteur de farnésyle transférase et au moins un inhibiteur de topoisomérases pour la préparation de médicaments pour administration simultanée, séparée ou séquencée dans le temps. EXEMPLES L'efficacité des combinaisons sur les tumeurs solides peut être déterminée expérimentalement de la manière suivante : Les animaux soumis à l'expérience, généralement des souris, sont greffés bilatéralement par voie sous-cutanée avec 30 à 60 mg d'un fragment de tumeur au jour 0. Dans le cas de traitement sur des tumeurs avancées, on laisse les tumeurs se développer jusqu'à la taille désirée, les animaux ayant des tumeurs insuffisamment développées étant éliminés. Les animaux sélectionnés sont répartis en fonction de leur poids tumoral de façon homogène entre les groupes traités et contrôles, avant le démarrage des traitements. La chimiothérapie commence généralement de 12 à 14 jours après l'implantation de la tumeur et les animaux sont observés tous les jours. Les différents groupes d'animaux sont pesés tous les jours jusqu'à ce que la perte maximale de poids soit atteinte puis les groupes sont pesés au moins une fois par semaine jusqu'à la fin de l'essai. Les tumeurs sont mesurées 2 à 3 fois par semaine, à l'aide d'un pied à coulisse, selon deux mesures en mm qui sont ensuite converties en poids tumoral selon la formule suivante : Poids tumoral (mg) = Longueur (mm) x largeur2 (mm2) 2 Les tumeurs sont mesurées deux ou trois fois par semaine jusqu'à ce que la tumeur atteigne environ 2 g ou jusqu'à la mort de l'animal si celle-ci survient avant que la tumeur atteigne 2g. Les animaux sont autopsiés lors du sacrifice. L'activité antitumorale est déterminée en fonction des différents paramètres enregistrés. Pour l'étude des combinaisons sur des leucémies, les animaux sont greffés avec un nombre déterminé de cellules et l'activité antitumorale est déterminée par l'augmentation du temps de survie des souris traitées par rapport aux témoins. Un produit est considéré comme actif si le temps d'augmentation de survie est supérieur à 27 % et il est considéré comme très actif s'il est supérieur à 75 % dans le cas de la leucémie P388. A titre d'exemples, sont donnés, dans les tableaux suivants, les résultats obtenus avec des combinaisons de l'inhibiteur de farnésyle transférase suivant : acide 4,9-éthano-2[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a- hexahydro-1H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR, 9SR, 9aRS) (énantiomère dextrogyre), ci-après nommé produit A , avec les inhibiteurs de topoisomérases irinotécan et/ou camptothécine. TABLEAU 1 Activité de la combinaison A + irinotécan sur la tumeur colique HCT1 16 greffée par voie sous-cutanée sur des souris Swiss nu/nu femelles Temps de doublement de la tumeur = 3,4 jours Taille de la tumeur au début des traitements = 75-260 mg, avec un poids tumoral médian par groupe de 148-158 mg. Durée de traitement : A = 12 jours, irinotécan = 9 jours, A + irinotécan = 23 jours. Produit Dose administration (T - C) - logio net de Survivants à mg/kg par aux jours (Durée de cellules tuées long terme injection traitement) au jour 154 A 645 14-25 (2x/j.) -2,7 -0,2 0/6 400-4,2 -0,4 0/6 248 -10,9 -1,0 0/6 irinotécan 64 14,18, 22 toxique 41 (2x/j. ) 32,5 2,9 0/5 25 35,9 3,2 1/5 15 17,3 1,5 0/5 irinotécan 41 38,6 3,4 4/8 645 14,18, 22 (2x/j. ) 41 25-36 (2x / j.) 55,9 5,0 4/7 400 41 36,8 3,3 4/8 248 25 40,2 3,6 3/8 + 645 25 37,5 3,3 2/7 400 25 19,1 1,7 1/6 A 248 TABLEAU 2 Activité de la combinaison A + irinotécan sur la tumeur colique humaine HCT116 greffée par voie sous-cutanée sur des souris Swiss nu/nu femelles. Temps de doublement de la tumeur = 4,5 jours Taille de la tumeur au début des traitements = 104-208 mg, avec un poids tumoral médian par groupe de 150 mg. Durée de traitement : A = 12 jours, irinotécan = 9 jours, A + irinotécan = 23 jours. Produit Dose administration (T - C) - logio net de Survivants à mg/kg par aux jours (Durée de cellules tuées long terme injection traitement) au jour 154 A 645 14-25 (2x/j.) 6,9 0,5 0/5 irinotécan 86,0 14,18, 22 toxique 52,0 (2x/j. ) 19,5 1,3 0/5 31,2 15,2 1,0 0/5 18,7 15,9 1,1 0/5 11,2 8,3 0,6 0/5 irinotécan 52 43,1 2,9 1/6 645 + 31,2 14,18, 22 20,6 1,4 0/6 645 (2x/j.) 25-36 (2x / j.) A 18,7 23,1 1,5 1/6 645 11,2 11,8 0,8 0/6 645 L'efficacité des combinaisons sur les tumeurs peut également être déterminée expérimentalement de la manière suivante : L'efficacité de la combinaison produit A/camptothécine est testée de façon séquentielle, sur lignée cellulaire; Une lignée cellulaire HCT-116 de carcinome colique humain (fourni par ATCC) sont cultivées en monocouche dans un milieu de culture, Dubelco modifié Eagle, contenant 2 mM de L-glutamine, 200 U/ml de pénicilline, 200 g de streptomycine complémenté par 10 % en volume de sérum de veau foetal inactivé à la chaleur. Les cellules en croissance exponentielle sont trypsinisées, lavées au PBS et diluées à une concentration finale de 20 000 cellules /ml dans un milieu de culture complet. Les cellules sont réparties dans des flacons de culture de 25 cm2 (lOml/flacon) et on ajoute 6 heures après l'ensemencement le composé à tester (camptothécine aux concentrations finales de 0.001, 0.01, 0.1 g/ml) ou un volume équivalent de solvant. Les cellules HCT-116 traitées ou non traitées sont incubées à 37 C sous atmosphère de CO2 pendant 24 heures, puis le milieu est enlevé, les cellules lavées au PBS et trypsinisées. Le nombre de cellules viables est compté par la méthode d'exclusion au bleu trypan et les cellules sont diluées dans du milieu de culture complet jusqu'àune concentration finale de 60000 cellules par ml. Pour chacun des flacons de culture pré-traités (non-traités, contrôle-solvant ou traité avec la camptothécine) , les cellules sont ensemencées sur plaque de microculture à 96 puits à raison de 60,000 cellules/ml (0.2ml/puits) en présence du produit A à différentes concentrations : 3,1, 0. 3, 0. 1, 0. 03 and 0.01 g/ml (en quadruple chacun) puis cultivées pendant 72 heures. 16 heures avant la fin du traitement, du rouge neutre à 0. 04 % est ajouté à chaque puits. A la fin du traitement, les cellules sont lavées et lysées avec du SDS à 1 %. L'incorporation du colorant qui reflète la croissance cellulaire et la viabilité est évaluée par la mesure de la densité optique à 540 nm avec un spectrophotomètre multi-puits. Le pourcentage d'inhibition de croissance est calculé à partir de la densité optique obtenue pour les puits non-traités résultant de cellules HCT-116 non-traitées. Une activité de la combinaison produit A/camptothécine supérieure aux activités respectives de chacun de ses constituants est mise en évidence. L'exemple suivant illustre une combinaison selon l'invention. On prépare selon la technique habituelle pour administration orale des suspensions de 5 à 80 mg/ml de produit A dans de l'eau contenant 0,5% de méthyl-cellulose et 0,5% de polysorbate 80. On prépare selon la technique habituelle, pour l'administration intraveineuse, des ampoules de 5ml contenant contenant 250 mg d'irinotécan dilué pour utilisation dans de l'eau contenant 5% de glucose. Dans les groupes recevant la combinaison des 2 produits, ces compositions sont administrées séparément ; préférentiellement, l'irinotécan est administré 2 fois par jour à 3 jours d'intervalle puis ensuite, 3 jours plus tard, le produit A est administré, 2 fois par jour, pour 12 jours consécutifs. REVENDICATIONS 1 - Combinaisons contenant au moins un inhibiteur de farnésyle transférase et au moins un inhibiteur de topoisomérases. 2 - Combinaisons selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elles contiennent un inhibiteur de farnésyle transférase et un inhibiteur de topoisomérases. 3 - Combinaisons selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce que l'inhibiteur de farnésyle transférase est choisi parmi les composés de formule générale (I) : dans laquelle: - Ar représente - un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcényles contenant 2 à 4 atomes de carbone, hydroxy, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, formyle, alcoylcarbonyle, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, cyano ou trifluorométhyle, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dont la portion alcoyle est éventuellement perhalogénée, ou - un radical phényle condensé à un hétérocycle de 4 à 7 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, - un radical aromatique polycyclique, - un radical aromatique hétérocyclique de 5 à 12 chaînons incorporant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, lié au cycle condensé par une liaison carbone-carbone, ledit radical étant substitué le cas échéant par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles contenant 2 à 4 atomes de carbone, hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyl, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, formyle, alcoylcarbonyle, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, cyano ou trifluorométhyle, - R représente un radical de formule générale - (CH2)m-X1-(CH2)n-Z dans laquelle - X1 représente une simple liaison ou un atome d'oxygène ou de soufre, - m représente un nombre entier égal à 0 ou 1, - n représente un nombre entier égal à 0,1 ou 2, - un ou plusieurs radicaux méthylènes peuvent être substitués par un radical carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino - Z représente - un radical carboxy, - un radical COOR6, dans lequel R6 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 3 atomes de carbone, ou - un radical de formule CON(R7)(R8) dans lequel - R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone et - R8 représente - un atome d'hydrogène, - un radical hydroxy, - un radical arylsulfonyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoyloxy, - un hétérocycle de 5 à 7 chaînons incorporant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, ledit hétérocycle pouvant être lié par un hétéroatome, - un radical amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents choisis parmi les radicaux - alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, - aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyle, alcoyloxy avec pour ces radicaux, alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone, - hétérocyclyle de 5 à 7 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, - arylcarbonyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyle, alcoyloxy avec pour ces radicaux, alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone, - un radical alcoyloxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un radical phényle, - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alcoylthio, alcoyloxycarbonyle, carboxy, cyano, un radical aromatique mono- ou polycyclique et ayant de 5 à 12 chaînons, incorporant ou non, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre éventuellement substitué, pouvant être également un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupements hydroxy, amino, ou trifluorométhyle, ou par un ou plusieurs radicaux alcoyle ou alcényle, alcoxy, alcoylthio, alcoylamino, alcoylcarbonyle ou alcoxycarbonyle en C2 à C4, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle est en Cl à C8 , formyle ou encore un radical naphtyle-1ou - 2 ou, - Z représente - un radical PO(OR9)2 dans lequel R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou - un radical -NH-CO-T dans lequel T représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical amino, carboxy, alcoyloxycarbonyle, hydroxy, alcoyloxy, mercapto ou alcoylthio, ou bien ayant pour contre-ion un anion, tel que le trifluorométhanesulfonate, - Ri et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle, un radical alcoyloxy, chacun éventuellement substitué par un radical dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou forme avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé contenant 5 ou 6 chaînons, un radical alcoylthio, un radical alcoyloxycarbonyle, ou bien situés en ortho l'un par rapport à l'autre, R1 et R2 forment un hétérocycle saturé ou non saturé contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote et l'oxygène, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, - R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alcoyle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylcarbonyloxy, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, alcoyloxycarbonylamino, carboxy, alcoyloxycarbonyle, carbamoyle alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, formyl, alcoylcarbonyle, cyano ou trifluorométhyle, - R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, un radical alcoylthio, - X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement-NH-, -CO-, méthylène, alcèn-l,l-diyle tel que vinyldiyle ou cycloalcan-1,1-diyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, et - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, sous forme racémique ou leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels. 4 - Combinaisons selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce que l'inhibiteur de farnésyle transférase est choisi parmi les composés de formule générale (I) pour laquelle : Ar représente un radical 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yle ou 2,3dihydrobenzofuran-5-yl, ou un radical phényle substitué R représente un radical carboxy, ou un radical -COOMe, ou encore un radical -CON(R7)(Rg) pour lequel lorsque R7 représente un atome d'hydrogène, R8 représente un radical méthyle substitué par le radical 3-pyridyle, l'un des symboles R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles représente un radical méthoxy; R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien l'un des symboles R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles R3 ou R4 représente un radical méthoxy, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un groupement méthylène ou vinyldiyle, Y représente un atome d'oxygène; sous forme racémique ou leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels. 5 - Combinaisons selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce que l'inhibiteur de farnésyle transférase est choisi parmi les composés acide 4,9-éthano-2[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a- hexahydro-1H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR, 9SR, 9aRS) 4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a- hexahydro- 1H-benzo[f]isoindole-3a-N-(3-pyridylméthyl)-carboxamide-(3aRS,4SR, 9SR, 9aRS) 9-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxy phényl)propènoyl)]- 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f] isoindole-3a-[N-(3pyridylméthyl)carboxamide-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) acide 4,9-éthano-2- [2- (2-méthoxyphényl)propènoyl] -9-(4-trifluorométhyl-phényl) - 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS, 4SR, 9SR,9aRS) 9-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]- 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindole-3a-N-(3-pyridylméthyl)carboxamide- (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9-éthano-9- (4-méthoxyphényl)-2- [2- (2-méthoxyphényl) propènoyl] - 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS, 4SR,9SR,9aRS) acide 4,9-éthano-5-méthoxy-2-[2-(2-méthoxyphényl)-propènoyl]-9-(4-méthylphényl)- 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9-éthano-2[2-(2-méthoxyphényl)-2-propènoyl]-4-méthyl-9-(4- méthoxyphényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique- (3aRS, 4SR,9SR,9aRS) sous forme racémique ou leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels. 6 - Combinaisons selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce que l'inhibiteur de farnésyle transférase est l'énantiomère dextrogyre de l'acide 4,9-éthano-2[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9- {4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique- (3aRS,4SR, 9SR, 9aRS) 7 - Combinaisons selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce que l'inhibiteur de topoisomérases est choisi parmi les inhibiteurs de topoisomérases I. 8 - Combinaisons selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce que l'inhibiteur de topoisomérases est l'irinotécan. 9 - Combinaisons selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce qu'elles contiennent l'énantiomère dextrogyre de l'acide 4,9-éthano-2[2-(2- méthoxyphényl)propènoyl]-9-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro- 1H- benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR, 9SR,9aRS) et l'irinotécan 10 - Combinaisons selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce qu'elles contiennent l'énantiomère dextrogyre de l'acide 4,9- éthano-2[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a- hexahydro-1H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR, 9SR, 9aRS) et la camptothécine 11 - Compositions pharmaceutiques contenant des combinaisons contenant au moins un inhibiteur de farnésyle transférase et au moins un inhibiteur de topoisomérases. 12 - Utilisation de combinaisons contenant au moins un inhibiteur de farnésyle transférase et au moins un inhibiteur de topoisomérases pour la préparation de médicaments utiles pour le traitement de cancers. 13 - Utilisation de combinaisons contenant au moins un inhibiteur de farnésyle transférase et au moins un inhibiteur de topoisomérases selon la revendication 12 pour la préparation de médicaments pour administration simultanée, séparée ou séquencée dans le temps.