Brevet FR2786482A1 — publié le 20000602

NOUVEAUX DÉRIVÉS DE2-PYRIDONE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE La présente invention a pour objet des dérivés de 2-pyridone, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle R représente soit un groupe -N02, soit un groupe -NR2R3, soit un groupe -NHR3, R2 étant un groupe (C1~4)alkyle et R3 étant un atome d'hydrogène, un groupe -COR4 (où R4 est choisi parmi les groupes (C1-C4)alkyle, aryle et aryl(C1-C4)alkyle), un groupe -COOR5 (où R5 est choisi parmi les groupes (C1-C4) alkyle et aryl (C1-C4) alkyle) , un groupe -CONHR6, un groupe -S02R6 (où R6 est choisi parmi les groupes (C1-C5)alkyle, cyclo (C3-C8) alkyl (C1-C4) alkyle, aryle, pyridyle et aryl(C1-C4)alkyle), un groupe -SO2NR7R8 (où R7 et R8 sont chacun indépendemment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe aryle, un groupe aryl(C1-C4)alkyle), R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C8)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3-C8)alkyle, soit un groupe aryle, soit un groupe arcyl (C1-C4)alkyle, X représente soit un atome d'oxygène ou de soufre, soit un groupe -CH2-, soit un groupe-NHX-R1 pouvant également représenter un atome d'hydrogène, Y représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C6)alkyle droit ou ramifié, Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et, A représente les différents motifs suivants : où n peut être égal à 0 ou 1, m varie de 0 à 3, W représente un groupe -CH2NH2, un groupe -C(NH) (NH2), un groupe -C(N-OH) (NH2)' un groupe -NHC(NH) (NH2), un groupe -CN ou un groupe -NH2, R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C-C) alkyle droit ou ramifié. Dans les définitions qui précèdent les groupes aryles sont des noyaux aromatiques carbonés par exemple phényle ou naphtyle. Lorsque Y est différent d'un atome d'hydrogène, les composés peuvent exister sous forme de racémates ou d'énantiomères purs ou de mélange d'énantiomères qui font également partie de l'invention. Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de bases libres ou de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) peuvent être synthétisés, selon les schémas 1 ou 2. Les composés de formule (la), pour lesquels A est l'un des motifs (1) à (4) , avec pour les motifs (1) et (2) W qui représente un groupe-CN, peuvent être synthétisés, selon le schéma 1, à partir des composés suivants de formule (II) dans laquelle R, X, R1, Y et Z ont la même signification que précédemment et R10 représente soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe arylméthyle, que l'on hydrolyse pour obtenir une composé de formule (III), que l'on fait réagir avec les composés de formule A-CH2-NH2.H#Q#, où A est l'un des motifs (1) à (4), avec pour les motifs (1) et (2) W qui représente un groupe-CN et Qe représente un anion halogènure tel que le chlore ou un anion trifluoroacétate. La réaction de couplage du composé de formule (III) avec le composé de formule A-CH2-NH2.H#Q#, peut s'effectuer dans un solvant tel que le dichlorométhane, le tétrahydrofurane, la diméthyformamide, en présence d'une base, tel que la triéthylamine, la diisopropyléthylamine (DIEA) ou la N-méthylmorpholine (NMM) et d'un agent de couplage tel que le 2-(lH-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HBTU) ou l'éthyldiisopropylcarbodiimide (EDCI) en présence éventuellement d'hydroxybenzotriazole (HOBT) à une température pouvant être comprise entre - 20 C et 35 C . Schéma 1 Les composés de formule (Ib) pour lesquels A est soit l'un des motifs (1) et (2) où W représente un groupe -CH2NH2, un groupe -C(NH) (NH2)' un groupe -C(N-OH) (NH2)' un groupe -NHC(NH) (NH2) ou un groupe -NH2, soit l'un des motifs (5) ou (6) ou (7), sont préparés selon le schéma 2. Les composés de formule (III) dans lesquels R, X, R1, Y et Z sont tels que définis ci-dessus sont obtenus par hydrolyse à partir des composés de formule (II), dans lesquels R10 représente soit un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié soit un groupe arylméthyle. Ces composés de formule (III) sont ensuite condensés avec des composés de formule H#Q#.H2NCH2A', où A' est l'un des motifs A définis ci-dessus dans lesquels la fonction amine terminale est protégée par un groupement protecteur tel que benzyloxycarbonyle, tertiobutyloxycarbonyle, ou triphénylméthyle et Qe représente un anion de type halogénure tel que le chlorure ou un anion trifluoroacétate. Schéma 2 Cette réaction de condensation s'effectue dans des conditions identiques à celles décrites dans le schéma 1 et permet d'obtenir les composés de formule (IV). Les composés de formule (Ib) sont finalement obtenus après hydrolyse du groupement protecteur de la fonction amine terminale. Cette hydrolyse est conduite selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art. Elle est soit de type acide (acide chlorhydrique gazeux) dans des solvants comme le benzène ou l'acétate d'éthyle, acide trifluoroacétique dans un solvant comme le dichlorométhane soit de type hydrogénolyse (hydrogène gaz en présence de catalyseur comme le palladium sur charbon dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle ou l'éthanol). Selon une méthode alternative, on peut également obtenir les composés de formule (Ib), dans laquelle A est l'un des motifs (1) ou (2) où W représente un groupe -CH2NH2, un groupe -C(NH) (NH2) , un groupe -C(N-OH)(NH2), à partir des composés de formule (Ia). Ainsi, on peut faire réagir un composé de formule (la) avec du sulfure d'hydrogène en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que la pyridine pour obtenir le dérivé thiocarboxamide correspondant, que l'on fait réagir avec de l'iodure de méthyle, dans un solvant tel que l'acétone puis avec de l'acétate d'ammonium dans un solvant tel que le méthanol pour obtenir finalement le composé de formule (Ib) correspondant, où W représente un groupe -C (NH) (NH2) . On peut également faire réagir le composé de formule (la) adéquat avec du chlorhydrate d'hydroxylamine, en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine dans un solvant tel que l'éthanol pour obtenir le composé de formule (Ib) correspondant, où W représente un groupe -C(N-OH)(NH2). A partir de ce dernier composé de formule (Ib), on peut alors obtenir le composé de formule (Ib) correspondant, où W représente un groupe -C(NH)(NH2) en procédant à une hydrogénation en présence de nickel de Raney. Aussi pour obtenir un composé de formule (Ib), où W représente un groupe -CH2-NH2, on peut partir du composé de formule (la) adéquat (W représentant le motif CN) et lui faire subir une hydrogénation catalytique à l'aide de palladium sur charbon à 10%. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme de métier. Ainsi, des voies de synthèses possibles d'une partie des composés de formule (II) et (III) sont décrites dans la demande de brevet W098/31671 : il s'agit en particulier des composés de formule (II) et (III) pour lesquels Z représente un atome d'hydrogène. Pour les composés de formule (II) et (III) qui ne sont pas divulgués dans W098/31671, on peut procéder de manière analogue en utilisant des produits de départ adéquats. Les synthèses de certains des composés de formule (II) pour lesquels X-R1 est un atome d'hydrogène et R un groupe -S02R6 où R6 est un groupe aryle, hétéroaryle ou aryle(C1-C4)alkyle sont décrites dans la demande de brevet W097/01338. On peut utiliser la synthèse décrite dans la demande de brevet W096/03374 pour les composés de formule H2NCH2A', où A' est un motif (5) protégé sur l'amine terminale, avec n égal à 0. Les exemples 1 à 7 qui suivent illustrent la préparation de certains composés de formule (I) conformément à l'invention. Les exemples 8 à 13 qui suivent illustrent la préparation de certains intermédiaires de type H2NCH2A ou H2NCH2A' nécessaires à la préparation des composés de formule (I) . Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Exemple 1 (composé n 4) Chlorohydrate de [1-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl] méthyl]amino]-2-oxoéthyl]-6-(hydroxyméthyl)-4-méthoxy-2oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]carbamate de méthyle 1. 1. 6-Bromométhyl-4-méthoxy-3-nitro-2-oxo-1,2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle On place 10,24 g (40 mmoles) de 4-méthoxy-6-méthyl-3-nitro- 2-oxo-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans 600 ml de tétrachlorométhane et on introduit 10,68 g (71 mmoles) de N-bromosuccinimide et 500 mg de dibenzoylperoxyde. On irradie avec une lampe UV (300 W). La température monte progressivement jusqu'au reflux. On laisse 4 heures sous irradiation. On arrête l'irradiation pendant la nuit. On reprend l'irradiation pendant 4 heures et on additionne 2 g (11,2 mmoles) de N-bromosuccinimide supplémentaires toujours sous irradiation. On refroidit et on évapore. On reprend le résidu avec du chloroforme et on le lave avec de l'eau 3 fois puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie la mousse résiduelle par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (99 : 1). On obtient 5 g de produit. Rendement = 37% 1.2. 6-[(Acétyloxy)méthyl]-4-méthoxy-3-nitro-2-oxo- 1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle On dissout 55 mg (0,16 mmole) de 6-bromométhyl-4-méthoxy-3nitro-2-oxo-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans 1,8 ml de diméthylformamide et on ajoute à température ambiante en une seule fois 15 mg (0,18 mmoles) d'acétate de sodium. On laisse agiter toute la nuit à température ambiante. On évapore le diméthylformamide sous vide, on reprend le résidu avec du dichlorométhane et on le lave avec de l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient 47 mg de produit sous forme d'un solide jaune pâle que l'on recristallise dans de l'acétate d'éthyle. Rendement = 91% Point de fusion = 165-167 C 1. 3. 6-Hydroxyméthyl-4-méthoxy-3-nitro-2-oxo- 1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle On sature en acide chlorhydrique 10 ml de méthanol et on verse en une seule fois 30 mg (0,095 mmoles) de 6-[(acétyloxy)méthyl]-4-méthoxy-3-nitro-2-oxo- 1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle. On laisse agiter 15 minutes à température ambiante. On évapore le méthanol à sec. On reprend avec du chloroforme et on évapore à nouveau à sec. On obtient 30mg de produit chargé en lactone (environ 20%) . Rendement = 80 % 1. 4. 4-Méthoxy-3-nitro-2-oxo-6-[(tétrahydro-2H- pyran-2-yloxy)méthyl]-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle On met en suspension 2,6 g (9,55 mmoles) de 6-hydroxyméthyl-4-méthoxy-3-nitro-2-oxo-1,2dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans 20 ml de dichlorométhane et on ajoute 1 ml (10,96 mmoles) de 3,4dihydro-2H-pyrane goutte à goutte. On additionne une quantité catalytique d'acide paratoluènesulfonique. L'alcool en suspension se consomme lentement. Après 3 heures, la solution est limpide. On lave la solution à l'eau, la sèche sur sulfate de sodium, et l'évapore à sec. On obtient 3,45 g de produit. Rendement = 100% 1. 5. 3-Amino-4-méthoxy-2-oxo-6-[(tétrahydro-2H- pyran-2-yloxy)méthyl]-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle On hydrogène 3,4 g (9,55 moles) de 4-méthoxy-3-nitro-2-oxo- 6-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)méthyl]-1,2dihydropyridine-1-acétate de méthyle à 30 psi et à température ambiante pendant 2 heures dans 100 ml de méthanol en présence de 300 mg de Pd sur charbon à 10 %. On filtre sur célite et on évapore à sec. On obtient 3,15 g de produit. Rendement = 100% 1. 6. 4-Méthoxy-3-[(méthoxycarbonyl)amino]-2-oxo-6- [(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)méthyl]-l,2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle On mélange 3,11 g (9,5 mmoles) de 3-amino-4-méthoxy-2-oxo- 6-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)méthyl]-l,2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle, 1,6 g (15 mmoles) de carbonate de sodium dans 50 ml de tétrahydrofurane et on additionne 1 ml (13 mmoles) de chloroformiate de méthyle goutte à goutte. On laisse une nuit à température ambiante. On évapore le tétrahydrofurane, on reprend avec du dichlorométhane, on lave avec de l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol (98 : 2). On obtient 2,8 g de produit. Rendement = 76% 1. 7. Acide 4-méthoxy-3-[(méthoxycarbonyl)amino]-2-oxo-6- [(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)méthyl]-1,2- dihydropyridine-1-acétique On met en solution 1,4 g (3,64 mmoles) de 4-méthoxy-3- [(méthoxycarbonyl)amino]-2-oxo-6-[(tétrahydro-2H-pyran- 2-yloxy)méthyl]-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans 20 ml d'un mélange eau/ tétrahydrofurane (1 : 1) et on ajoute en une seule fois 300 mg (7,14 mmoles) d'hydroxyde de lithium. Après une heure à température ambiante, la réaction est terminée. On évapore le tétrahydrofurane et on additionne 100 ml de dichlorométhane et 10 ml d'eau. On agite fortement le tout et on traite avec de l'hydrogénosulfate de sodium jusqu'à pH=l. On extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. On sèche les phases organiques et les évapore. On obtient 1 g de produit sous forme de solide blanc. Rendement = 74% Point de fusion = 159 C 1.8. [1- [2- [ [ (4-Cyanophényl) méthyl] amino] -2-oxoéthyl] -4méthoxy-2-oxo-6-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)méthyl] -l,2-dihydropyridin-3-yl]carbamate de méthyle On met en solution 500 mg (1,35 mmoles) d'acide 4-méthoxy-3-[(méthoxycarbonyl)amino]-2-oxo-6-[(tétrahydro- 2H-pyran-2-yloxy)méthyl]-1,2-dihydropyridine-1-acétique, 565 mg (1,49 mmoles) de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3tétraméthyluronium hexafluorophosphate et 250 mg (1,48 mmoles) de chlorhydrate [(4-cyanophényl)méthyl] ammonium dans 10 ml de diméthylformamide et on ajoute goutte à goutte 580 fil (4,1 mmoles) de diisopropyléthylamine. On laisse une nuit à température ambiante. On évapore le diméthylformamide et reprend le résidu avec du dichlorométhane (50 ml). On lave deux fois avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau et une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On obtient 655 mg de produit. Rendement = 100% 1.9. [1- [2- [ [ [4- (Aminothioxométhyl) phényl] méthyl] amino]-2-oxoéthyl]-4-méthoxy-2-oxo-6-[(tétrahydro-2H- pyran-2-yloxy)méthyl]-1,2-dihydopyridin-3-yl] carbamate de méthyle On met en solution 655 mg (1,35 mmoles) de [1- [2- [ [ (4-cyanophényl) méthyl] amino] -2-oxoéthyl] -4- méthoxy-2-oxo-6-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)méthyl]-1,2- dihydropyridin-3-yl]carbamate de méthyle dans 10 ml de pyridine et 1 ml (7,17 moles) de triéthylamine. On fait buller pendant 30 minutes du sulfure d'hydrogène. Le milieu réactionnel est clos. On laisse sous agitation 48 heures. On verse le milieu réactionnel sur de l'eau, on extrait avec de l'acétate d'éthyle et on lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche avec du sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient 650 mg de produit sous forme de poudre jaune odorante. Rendement = 93% 1.10. Chlorohydrate de [1-[2-[[[4-(aminoiminométhyl) phényl] méthyl] amino] -2-oxoéthyl] -6- (hydroxyméthyl) -4- méthoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]carbamate de méthyle On porte à reflux 16 ml d' une solution d'acétone contenant 650 mg de [1- [2- [ [ [4- (aminothioxométhyl) phényl] méthyl] amino]-2-oxoéthyl]-4-méthoxy-2-oxo-6-[(tétrahydro-2H-pyran- 2-yloxy)méthyl]-1,2-dihydopyridin-3-yl]carbamate de méthyle et 3,2 ml d'iodure de méthyle pendant 2 heures. On évapore sous vide. On reprend le brut dans 10 ml de méthanol et on ajoute 230 mg d'acétate d'ammonium (3 mmoles). On porte à reflux une nuit. On effectue une première purification grossière sur phase inverse. On purifie le résidu après évaporation par chromatographie en phase liquide inverse en éluant par un mélange acétonitrile : acide chlorhydrique 0,01N (10 : 90). On évapore les fractions contenant le produit, on les reprend à l'eau, on les lave avec du dichlorométhane et on lyophilise la phase aqueuse. On obtient 220 mg de produit légèrement jaune . Rendement = 38% Point de fusion = 190-195 (décomposition) Exemple 2 (composé n 12) Chlorohydrate de N-[[4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl] méthyl]-6-méthyl-2-oxo-4-(phénylméthyl)-3-[[(phénylméthyl) sulfonyl]amino]-1,2-dihydropyridine-1-acétamide 2. 1. 3-Amino-6-méthyl-2-oxo-4-(phénylméthyl)-1,2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle On place 2,08 g (5 mmoles) de 6-méthyl-2-oxo-3- [[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-4-(phénylméthyl)-1,2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans un mélange de 40 ml de tétrahydrofurane et de 40 ml de méthanol. On ajoute le catalyseur : 0,28 g de palladium sur charbon à 10%. On met l'ensemble sous atmosphère d'hydrogène sur un appareillage de Parr (pression de 42 psi, à température ambiante, pendant 6 heures). On filtre le milieu réactionnel sur papier Whatmann GF/F et on évapore le milieu à sec. On reprend le brut dans 10 ml d'éthanol et on ajoute 200 ml de diéthyléther. Après trituration, on filtre le solide formé et on le sèche sous vide. On obtient 1,37 g de produit. Rendement = 96% 2. 2. 6-Méthyl-2-oxo-4-(phénylméthyl)-3-[[(phénylméthyl) sulfonyl]amino]-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle On place 0,51 g (1,78 mmoles) de 3-amino-6-méthyl-2-oxo- 4-(phénylméthyl)-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans 4 ml de pyridine. On ajoute à 0 C 0,7 g (3,56 mmoles) de chlorure de benzènesulfonyle. On laisse remonter à température ambiante. L'agitation est maintenue pendant 4 heures. On évapore ensuite la pyridine. On reprend le brut dans 100 ml de dichlorométhane et lave 2 fois avec 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 0,1 N. On sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On purifie le brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane/ méthanol (97 : 3). On obtient 0,65 g de produit. Rendement = 83% 2. 3. Acide 6-méthyl-2-oxo-4-(phénylméthyl)-3- [[(phénylméthyl)sulfonyl]amino]-1,2-dihydropyridine- 1-acétique On place 0,86 g (1,95 mmoles) de 6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl)-3-[[(phénylméthyl)sulfonyl]amino]-1,2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans 10 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 3,9 ml (3,9 mmoles) d'hydroxyde de sodium 1N. On maintient l'agitation pendant une nuit. Le lendemain, on évapore le tétrahydrofurane. On dilue le brut dans 100 ml d'eau et on extrait 3 fois avec 30 ml de dichlorométhane. On acidifie ensuite la phase aqueuse par addition de 10 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N. On extrait alors le milieu 2 fois avec 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est trouble. On la rend limpide par addition de 10 ml de tétrahydrofurane. On sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On obtient 0,83 g de produit. Rendement = 100% 2. 4. N-[[4-Cyanophényl)méthyl]-6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl)-3-[[(phénylméthyl)sulfonyl]amino]-1,2- dihydropyridine-1-acétamide On place 91 mg (0,215 mmoles) d'acide 6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl)-3-[[(phénylméthyl)sulfonyl]amino]-1,2- dihydropyridine-1-acétique dans 2 ml de dichlorométhane et 0,1 ml de dimethylformamide. On ajoute 53 mg (0,215 mmoles) de trifluoroacétate de [(4-cyanophényl)méthyl]ammonium. On ajoute ensuite 31 mg (0,225 mmoles) d'hydroxybenzotriazole, 43 mg (0,225 mmoles) d'éthyldiisopropylcarbodiimide et 51 l. (0,45 mmoles) de N-méthylmorpholine à 0 C. On laisse agiter une nuit à température ambiante. Le lendemain, on dilue le milieu dans 50 ml de dichlorométhane, on lave 2 fois avec 10 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N puis 1 fois 10 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane méthanol (97:3). On obtient 64 mg de produit. Rendement = 55% Point de fusion = 195 C 2. 5. Chlorohydrate de N-[[4-[amino(hydroxyimino) méthyl]phényl]méthyl]-6-méthyl-2-oxo-4-(phénylméthyl) -3- [[(phénylméthyl)sulfonyl]amino]-1,2- dihydropyridine-1-acétamide On place 0,338 mg (0,625 moles) de N-[[4-cyanophényl) méthyl]-6-méthyl-2-oxo-4-(phénylméthyl)-3-[[(phénylméthyl) sulfonyl]amino]-1,2-dihydropyridine-1-acétamide dans 10 ml d'éthanol absolu. On ajoute 152 mg (2,19 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine puis 0,38 ml (2,19 mmoles) de diisopropyléthylamine. On chauffe à 90 C pendant une nuit. Le lendemain, la réaction est terminée. On évapore à sec le milieu que l'on acidifie ensuite avec 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,5 N . On filtre le précipité obtenu. On rince le précipité à l'eau, avec 10 ml d'éthanol puis avec 20 ml de diéthyléther. On sèche sous vide une nuit sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 0,32 g de produit. Rendement = 84% Point de fusion = 150 C Exemple 3 (composé n 14) Chlorohydrate de N-[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl]- 6-méthyl-2-oxo-4-(phénylméthyl)-3-[[(phénylméthyl)sulfonyl] amino] -1,2-dihydropyridine-1-acétamide On place 119 mg (0,195 mmole) de chlorohydrate de N-[[4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl]méthyl]-6-méthyl-2- oxo-4-(phénylméthyl)-3-[[(phénylméthyl)sulfonyl]amino]-1,2dihydropyridine-1-acétamide dans 20ml d'un mélange méthanol / acétone (3 : 1). On ajoute le catalyseur (50 mg de Nickel de Raney). On met sous atmosphère d'hydrogène sur un appareillage de Parr pendant 6 heures. On filtre le brut sur papier whatmann GF/F, puis on ajoute 5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1N et on évapore le milieu à sec. On purifie le brut par chromatographie en phase liquide sur une colonne C18 en éluant par un gradient d'acétonitrile de 0 à 100%, co-solvant : chlorhydrique pH=3. On obtient 60 mg de produit. Rendement = 52% Point de fusion = 180 C Exemple 4 (composé n 15) Chlorhydrate de N-[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl]-6- méthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthyl)sulfonyl]amino]-1,2- dihydropyridine-1-acétamide 4. 1. (6-Méthyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)carbamate de phénylméthyle On place 18,4 g (0,12 mmoles) d'acide 2-hydroxy-6méthylpyridine-3-carboxylique dans 240 ml de dioxanne. On ajoute 18,4 ml (0,134 mole) de triéthylamine puis 28,4 ml (0,131 mole) de diphényl phosphoryl azide. On chauffe à reflux pendant 20 heures. On ajoute ensuite 18,4 ml (0,134 mole) de triéthylamine et 13,6 ml (0,131 mole) d'alcool benzylique. On chauffe à nouveau pendant 24 heures au reflux. On évapore le milieu. On reprend le brut dans un mélange de 400 ml de dichlorométhane et de 400 ml de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On met de côté la phase aqueuse. On lave la phase organique 2 fois avec 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, 1 fois 100 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis 1 fois 100 ml de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate de sodium. On obtient un solide marron après filtration et évaporation des solvants, on le chauffe au reflux dans 200 ml de méthanol. Après sonication, on laisse revenir à température ambiante. On obtient 18,1 g de produit sous forme de poudre beige que l'on filtre. Rendement = 58% Point de fusion = 179 C 4. 2. 6-Méthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl] amino]-l,2-dihydropyridine-3-acétate de 1,1-diméthyléthyle On place 10,22 g (39,6 mmoles) de (6-méthyl-2-oxo- 1,2-dihydropyridin-3-yl)carbamate de phénylméthyle dans 75 ml de diméthylformamide anhydre. On ajoute 12,9 g (39,6 mmoles) de carbonate de césium. A cette suspension, on additionne alors lentement 5,85 ml (39,6 mmoles) de tertbutylbromoacétate. On laisse agiter à température ambiante pendant 3 jours. On évapore à sec le diméthylformamide. On reprend le brut dans 300 ml d'acétate d'éthyle et on rince 2 fois avec 40 ml de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium. On purifie le brut obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle 9 :1 puis 8:2. On obtient 7,49 g de produit. Rendement = 51% 4. 3. 3-Amino-6-méthyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-acétate de 1,1-diméthyléthyle On place 7,49 g (20 mmoles) de 6-méthyl-2-oxo-3- [[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l,2-dihydropyridine-3- acétate de l,l-diméthyléthyle dans un mélange de 100 ml d'éthanol, 50 ml d'eau, 100 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 0,5 g d'hydroxyde de palladium. On hydrogène sur un appareillage de Parr sous faible pression d'hydrogène (pression de 15 psi pendant 4 heures). On filtre le milieu sur papier whatmann GF/F puis on évapore à sec. On le triture ensuite dans du diéthyléther et on le filtre. On évapore à sec. On obtient 4,19 g de produit sous forme de poudre blanchâtre. Rendement = 87% Point de fusion = 92 C 4.4. 6-Méthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthyl)sulfonyl)amino]- 1,2-dihydropyridine-3-acétate de 1,1-diméthyléthyle On place 3,9 g (16,4 mmoles) de 3-amino-6-méthyl-2-oxo- 1,2-dihydropyridine-3-acétate de 1,1-diméthyléthyle dans 30 ml de pyridine. On refroidit le milieu à 0 C par un bain de glace. On ajoute 3,6 g de chlorure de benzène sulfonyle, puis on maintient l'agitation pendant 4 heures. On laisse remonter la température à l'ambiante. On maintient l'agitation 2 heures de plus. On évapore la pyridine. On reprend le brut dans 300 ml de dichlorométhane, lave 2 fois avec 50 ml d'une solution à 10% d'hydrogénosulfate de potassium puis avec 2 fois 50 ml de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate de magnésium. On filtre, le produit reste un peu adsorbé au sulfate de magnésium, on ajoute un peu de méthanol (10 ml). On évapore. On triture le brut rouge foncé obtenu dans un mélange de diéthyléther/ pentane. On filtre. On obtient 6,4 g de produit sous forme d'une poudre rose. Rendement = 100% Point de fusion = 179 C 4. 5. Acide 6-méthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthyl) sulfonyl]amino]-1,2-dihydropyridine-3-acétique On place 6,1 g (15,56 mmoles) du 6-méthyl-2-oxo-3- [[(phénylméthyl)sulfonyl]amino]-1,2-dihydropyridine-3acétate de 1,1-diméthyléthyle dans 70 ml d'acétate d'éthyle. On fait buller à 0 C pendant 1/4 d'heure le chlorure d'hydrogène gazeux. On laisse ensuite remonter la température jusqu'à température ambiante et on maintient l'agitation pendant une nuit. On obtient une suspension rose clair. On ajoute 100 ml de diéthyléther. On triture puis on filtre le milieu. On obtient 4,83 g de produit sous forme d'un solide rose pâle. Rendement = 93% Point de fusion = 118 C 4.6. [Imino [4- [ [ [ [6-méthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl]amino]-1,2-dihydropyridin-1-yl]acétyl]amino] méthyl]phényl]méthyl]carbamate de phénylméthyle On place 319 mg (1 mmole) de chlorhydrate de [[4-(aminoéthyl)phényl]iminométhyl]carbamate de phénylméthyle, synthétisé à l'exemple 14 et 336 mg (1 mmole) d'acide 6-méthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthyl) sulfonyl]amino]-1,2-dihydropyridine-3-acétique dans 20 ml de dichlorométhane. On refroidit le milieu à 0 C. On ajoute 1,5 ml (3 mmoles) de diisopropyléthylamine, puis, en dernier 380 mg de 2-(lH-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3- tétraméthyluronium hexafluorophosphate. On laisse remonter la température jusqu'à température ambiante puis on maintient l'agitation 8 heures. On ajoute ensuite 20 ml de dichlorométhane et 30 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N. Après agitation, il se forme un insoluble que l'on filtre et que l'on rince avec 30ml de diéthyléther puis que l'on sèche sous vide. On obtient 301 mg de produit sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 50% Point de fusion = 146 C (décomposition) 4. 7. Chlorhydrate de N-[[4-(aminoiminométhyl)phényl] méthyl]-6-méthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthyl)sulfonyl] amino] -1,2-dihydropyridine-1-acétamide On place 0,3 g (0,527 mmoles) de [imino [4- [ [ [ [6-méthyl-2- oxo-3-[[(phénylméthyl)sulfonyl]amino]-1,2-dihydropyridin-1- yl]acétyl]amino]méthyl]phényl]méthyl]carbamate de phénylméthyle dans 20ml de méthanol et 20 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 1,2 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis 0,1 g de palladium sur charbon à 10%. On hydrogène alors le milieu pendant 4 heures. On filtre le milieu sur papier whatmann GF/F puis on évapore à sec. On purifie le brut sur phase inverse C18 par chromatographie en phase liquide en éluant par un gradient d'acétonitrile de 0 à 100%. (Co-solvant: acide chlorhydrique N/1000). On obtient 0,18 g de produit. Rendement = 68% Point de fusion = 150 C Exemple 5 (composé n 21) Chlorhydrate de N-[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl]-6méthyl-2-oxo-4-(phénylméthyl)-3-[(pyridin-2-ylsulfonyl) amino] -1,2-dihydropyridine-1-acétamide 5. 1. Chlorure de 2-pyridinesulfonyle On place 5 g (45 mmoles) de pyridine-2-thiol dans 40 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le produit jaune au départ devient incolore. On refroidit le milieu à 0 C. On fait buller du chlore gazeux pendant 1 heure 45 min. Le milieu devient verdâtre. On fait alors passer ensuite un courant d'azote. On verse le milieu sur 100 ml d'eau glacée. On extrait ensuite le milieu au dichlorométhane (2 fois 200 ml). Puis, on lave les phases organiques avec 2 fois 30 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate de sodium. On filtre et on évapore. On obtient 6 g de produit sous forme d'une huile qui cristallise progressivement. Rendement = 75% 5.2. 6-Méthyl-2-oxo-4-(phénylméthyl)-3-[(pyridin-2- ylsulfonyl)amino]-1,2-dihydropyridine-1-acétate d'éthyle On place 0,51 g (1,7 mmoles) de 3-amino-6-méthyl-2oxo-4-(phénylméthyl)-1,2-dihydropyridine-1-acétate d'éthyle dans 10 ml de pyridine. On refroidit le milieu à 0 C. On ajoute alors 0,45 g (2,55 mmoles) de chlorure de 2pyridinesulfonyle dissout dans 2 ml de dichlorométhane. On laisse agiter une nuit. On évapore la pyridine à sec. Le produit brut est dissout dans 100 ml de dichlorométhane, on le lave avec 2 fois 20 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après séchage sur du sulfate de sodium et filtration, on purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol (99:1). On obtient 0,572 g de produit. Rendement = 76% 5. 3. Acide 6-méthyl-2-oxo-4-(phénylméthyl)-3-[(pyridin-2- ylsulfonyl)amino]-1,2-dihydropyridine-1-acétique On place 0,572 g (1,3 mmoles) de 6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl)-3-[(pyridin-2-ylsulfonyl)amino]-1,2- dihydropyridine-1-acétate d'éthyle dans 20ml de tétrahydrofurane. On ajoute à 0 C 2,6 ml (2,6 mmoles) d'hydroxyde de sodium 1 N. Au bout de 2 heures, la réaction est terminée. On évapore le tétrahydrofurane puis on acidifie par addition de 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N. On extrait avec 2 fois 50 ml de dichlorométhane. On sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On obtient 0,54 g de produit. Rendement = 100% 5.4. [Imino[4-[[[[6-méthyl-2-oxo-4-(phénylméthyl)-3- [(pyridin-2-ylsulfonyl)amino]-1,2-dihydropyridin-1- yl]acétyl]amino]méthyl]phényl]méthyl]carbamate de phénylméthyle On place 0,5 g (1,2 mmoles) d'acide 6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl)-3-[(pyridin-2-ylsulfonyl)amino]-l,2- dihydropyridine-1-acétique dans 20 ml de dichlorométhane. On ajoute à 0 C 0,43 g (1,2 mmole) de chlorhydrate de [[4-(aminoéthyl)phényl]iminométhyl]carbamate de phénylméthyle puis 0,8 ml (5,77 mmole) de la base diisopropyléthylamine. Toujours à 0 C, on ajoute alors 0,46 g (1,2 mmole) de l'agent de couplage 2-(1H- benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium hexafluorophosphate. On laisse ensuite remonter la température jusqu'à température ambiante puis on maintient l'agitation une nuit. Le lendemain, on ajoute 200 ml de dichlorométhane, on lave la solution organique avec 2 fois 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,5 N, avec 2 fois 20 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, avec 1 fois 20 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium. On filtre et on évapore les solvants. On purifie le brut obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/ méthanol (98 : 2) puis (97 : 3). On obtient 0,6 g de produit. Rendement = 77% 5. 5. Chlorhydrate de N-[[4-(aminoiminométhyl)phényl] méthyl]-6-méthyl-2-oxo-4-(phénylméthyl)-3-[(pyridin- 2-ylsulfonyl)amino]-1,2-dihydropyridine-1-acétamide On place 0,6 g (0,9 mmoles) de [imino[4-[[[[6-méthyl-2-oxo- 4-(phénylméthyl)-3-[(pyridin-2-ylsulfonyl)amino]-1,2dihydropyridin-1-yl] acétyl] amino] méthyl] phényl] méthyl] carbamate de phénylméthyle dans 30 ml de méthanol et 20 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 2,7 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N et 0,2 g de palladium sur charbon à 10%. On hydrogène le milieu 4 heures à température ambiante puis 8 heures à 40 C. On filtre le milieu sur papier whatmann GF/F puis on évapore à sec. On purifie le brut sur chromatographie en phase liquide sur phase inverse C18 en éluant par un gradient d'acétonitrile de 0 à 100% (co-solvant : acide chlorhydrique N/100). On lyophilise ensuite le produit. On obtient 0,110 g de produit. Rendement = 22% Point de fusion = 169 C Exemple 6 (composé n 22) Chlorhydrate de N-[[4-aminoiminométhyl)phényl]méthyl]-6- méthyl-2-oxo-3-[[(phénylamino)sulfonyl]amino]-1,2- dihydropyridine-1-acétamide 6. 1. Phénylsulfamate de sodium On place 27 g (0,3 mole) d'aniline dans 200 ml de chloroforme. On ajoute goutte à goutte 11,66 g (0,1 mole) d'acide chlorosulfonique en refroidissant à l'aide d'un bain de glace. Il se forme un précipité. On maintient l'agitation une nuit. Le lendemain, on filtre le milieu, on rince l'insoluble avec du chloroforme puis on met en solution dans 500 ml d'une solution d'eau contenant 15,9 g de carbonate de sodium, on extrait l'aniline libérée avec 2 fois 200 ml de diéthyléther. On évapore la phase aqueuse à sec. On reprend le brut dans 1 1 d'éthanol puis on le filtre. On évapore le filtrat à sec puis on le recristallise dans l'éthanol à 97%. On sèche une nuit sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 11,03 g de produit. Rendement = 56% Point de fusion supérieur à 260 C 6. 2. Chlorure de phénylaminosulfonyle On place 5 g (25,6 mmoles) de phénylsulfamate de sodium dans 80 ml de benzène. On ajoute 5,3 g (25,6 mmoles) de pentachlorure de phosphore puis on chauffe le milieu au reflux pendant 24 heures. Le milieu devient rouge-orange. On filtre le milieu, après retour à température ambiante puis on évapore à sec. On obtient 4 g de produit sous forme d'huile que l'on engage telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 81 % 6. 3. 6-Méthyl-2-oxo-3-[[(phénylamino)sulfonyl]amino]- 1,2-dihydropyridine-3-acétate de 1,1-diméthyléthyle On place 0,5 g (2,1 mmoles) de 3-amino-6-méthyl-2-oxo- 1,2-dihydropyridine-3-acétate de 1,1-diméthyléthyle et 1,2 g (6,3 mmoles) de chlorure de phénylaminosulfonyle dans 1 réacteur monocol. On ajoute alors la pyridine. La réaction est exothermique. On laisse agiter un week-end. On évapore la pyridine. On reprend le brut dans du dichlorométhane et on le lave avec une solution d'acide chlorhydrique 0,5 N puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate de sodium. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane méthanol (98:2) . On obtient 0,38g de produit sous forme d'un solide marron. Rendement = 46% Point de fusion = 158 C 6. 4. Acide 6-méthyl-2-oxo-3-[[(phénylamino)sulfonyl] amino]-1,2-dihydropyridine-3-acétique On place 0,383 g (0,974 mmoles) de 6-méthyl-2-oxo-3- [[(phénylamino)sulfonyl]amino]-l,2-dihydropyridine-3- acétate de 1,1-diméthyléthyle dans 10 ml de toluène et 5 ml de dichlorométhane. A 0 C, on fait buller de l'acide chlorhydrique gazeux. On laisse ensuite remonter la température jusqu'à température ambiante. Au bout de 4 heures, après avoir fait passer un courant d'azote, on évapore le milieu à sec. On obtient 0,33g de produit que l'on engage tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 100% 6.5. [Imino[4-[[[[6-méthyl-2-oxo-3-[[(phénylamino) sulfonyl]amino]-1,2-dihydropyridin-1-yl]acétyl]amino] méthyl]phényl]méthyl]carbamate de phénylméthyle On place 0,33 g (0,974 mmoles) d'acide 6-méthyl-2-oxo-3- [[(phénylamino)sulfonyl]amino]-1,2-dihydropyridine-3- acétique dans 5 ml de dichlorométhane. On ajoute 0,34 g (0,974 mmoles) de chlorhydrate de [[4-(aminoéthyl)phényl] iminométhyl]carbamate de phénylméthyle. On refroidit le milieu à 0 C. On ajoute 0,5 ml (2,9 mmoles) de diisopropyléthylamine, puis, en dernier, 0,37 g (0,976 mmoles) de l'agent de couplage 2-(lH-benzotriazole- 1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium hexafluorophosphate. On laisse remonter la température à température ambiante et on maintient l'agitation une nuit. Le lendemain, on dissout le brut avec 50 ml de dichlorométhane, puis, on le lave avec 2 fois 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,5 N, puis avec 1 fois 10 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, et, finalement, avec 1 fois 10 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (98 : 2) puis (97 : 3) . On obtient 0,258 g de produit. Rendement = 44 % Point de fusion = 98 C (décomposition) 6. 6. Chlorhydrate de N-[[4-aminoiminométhyl)phényl] méthyl]-6-méthyl-2-oxo-3-[[(phénylamino)sulfonyl] amino] -1,2-dihydropyridine-1-acétamide On place 0,258 g (0,428 mmoles) de [imino[4-[[[[6-méthyl-2- oxo-3-[[(phénylamino)sulfonyl]amino]-1,2-dihydropyridin-1- yl ] acétyl ] amino] méthyl ] phényl ] méthyl ] carbamate de phénylméthyle dans 10 ml de tétrahydrofurane et 10 ml de méthanol. On ajoute 70 mg (0,9 mmoles) de palladium sur charbon à 10% puis on hydrogène 6 heures sous pression d'hydrogène (pression de 50 psi). On filtre le milieu sur papier whatmann GF/F. On évapore le filtrat à sec puis on le purifie par chromatographie liquide sur phase inverse C18 (quantité injectée : 198mg). On obtient 0,07 g de produit. Rendement = 33% Point de fusion = 165 C Exemple 7 (composé n 23) Chlorhydrate de N-[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl]-6méthyl-2-oxo-4-(2-phényléthyl)-3-[[(phénylméthyl)sulfonyl] amino] -1,2-dihydropyridine-1-acétamide 7. 1. 6-Méthyl-3-nitro-2-oxo-4-(2-phényléthyl)-1,2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle On active 1,17 g (18 mmoles) de zinc préalablement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique puis on le lave à l'eau, au toluène et au diéthyléther puis on le sèche. On met le zinc en suspension dans 1 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 0,1 ml de dibromure de méthane. On chauffe le milieu au pistolet brièvement jusqu'à ébullition. Après refroidissement, on ajoute 0,1 /il de chlorure de triméthylsilyle. On obtient une ébullition intense. On ajoute, après la fin de l'ébullition, quelques gouttes des 3,48 g (15 mmoles) d'iodure de 2-phényléthyle pur, puis on dilue le reste dans 3 ml de tétrahydrofurane. On agite à température ambiante pendant 5 heures. On chauffe le milieu pendant 30 minutes puis on agite pendant encore 5 heures. On solubilise 1,34 g (15 mmoles) de cyanure de cuivre et 1,27 g (30 mmoles) de chlorure de lithium dans 30 ml de tétrahydrofurane. On refroidit le milieu dans un bain de glace. On prélève le dérivé zincique préparé précédemment au moyen d'une seringue puis on l'additionne goutte à goutte. Après 5 minutes d'agitation à 0 C, on refroidit le milieu dans un bain de carboglace/dichlorométhane. On ajoute alors 3,74 g (10 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo- 4-[[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy]-1,2-dihydropyridine-1- acétate de méthyle diluée dans 30 ml de tétrahydrofurane puis on laisse remonter à température ambiante. On agite pendant 3 heures. On hydrolyse le milieu avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N, on évapore le tétrahydrofurane, on filtre les sels de cuivre, et on extrait le filtrat au dichlorométhane. On lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/ méthanol (98:2). On obtient 2,4 g de produit. Rendement = 73% Point de fusion = 118 C 7. 2. 3-Amino-6-méthyl-2-oxo-4-(2-phényléthyl)-1,2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle On dissout 1,1 g (3,3 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo- 4-(2-phényléthyl)-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on dégaze le milieu et on ajoute le palladium sur charbon à 10 %. On place dans l'appareil de Parr, la fiole sous une pression de 50 psi d'hydrogène pendant 4 heures. On filtre alors le palladium et on évapore le solvant à sec. On recristallise le produit dans l'éthanol. On obtient 0,8 g de produit. Rendement = 80% Point de fusion = 90 C 7. 3. 6-Méthyl-2-oxo-4-(2-phényléthyl)-3-[[(phénylméthyl) sulfonyl]amino]-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle On solubilise 0,8 g (2,6 mmoles) de 3-amino-6-méthyl-2-oxo- 4-(2-phényléthyl)-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans 5 ml de pyridine. On ajoute 1 g (5,3 mmoles) de chlorure de benzènesulfonyle et on agite le milieu pendant 2 heures. On évapore alors la pyridine. On acidifie avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et on extrait au dichlorométhane 2 fois. On lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/ méthanol (98:2). On obtient 0,95 g de produit. Rendement = 80% Point de fusion = 178 C 7. 4. Acide 6-méthyl-2-oxo-4-(2-phényléthyl)-3- [[(phénylméthyl)sulfonyl]amino]-l,2-dihydropyridine- 1-acétique On solubilise 0,95 g (2 mmoles) de 6-méthyl-2-oxo-4-(2- phényléthyl)-3-[[(phénylméthyl)sulfonyl]amino]-1,2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans 10 ml de tétrahydrofurane. On ajoute alors 4 ml (4 mmoles) de soude et on agite le milieu à température ambiante pendant 3 heures. On évapore le tétrahydrofurane, on acidifie le milieu avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis on extrait au dichlorométhane, et on triture au diéthyléther. On obtient 0,9 g de produit. Rendement = 98% Point de fusion = 78 C (décomposition) 7. 5. [Imino[4-[[[[6-méthyl-2-oxo-4-(2-phényléthyl)-3- [[(phénylméthyl)sulfonyl]amino]-1,2-dihydropyridin-1- yl ] acétyl ] amino] méthyl ] phényl ] méthyl ] carbamate de phénylméthyle On place 0,44 g (1 mmole) d'acide 6-méthyl-2-oxo-4-(2- phényléthyl)-3-[[(phénylméthyl)sulfonyl]amino]-1,2- dihydropyridine-1-acétique et 0,319g (1 mmole) de chlorhydrate de [[4-(aminoéthyl)phényl]iminométhyl] carbamate de phénylméthyle dans 20 ml de dichlorométhane. On refroidit le milieu à 0 C. On ajoute alors 0,5 ml (3 mmol) de diisopropyléthylamine puis 0,379 g (1 mmole) de l'agent de couplage 2-(lH-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3- tétraméthyluronium hexafluorophosphate. On laisse ensuite remonter la température jusqu'à température ambiante. On maintient l'agitation 12 heures. On dilue le milieu dans 100 ml de dichlorométhane puis on le lave avec 3 fois 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N, avec 2 fois 20 ml d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium et avec 1 fois 20 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On purifie le brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane méthanol (99 : 1) . On obtient 0,319 g de produit. Rendement = 45% Point de fusion = 140 C (décomposition) 7. 6. Chlorhydrate de N-[[4-(aminoiminométhyl)phényl] méthyl]-6-méthyl-2-oxo-4-(2-phényléthyl)-3- [[(phénylméthyl)sulfonyl]amino]-1,2-dihydropyridine- 1-acétamide On solubilise 0,319 g (0,45 mmole) de [imino[4-[[[[6- méthyl-2-oxo-4-(2-phényléthyl)-3-[[(phénylméthyl)sulfonyl] amino]-1,2-dihydropyridin-1-yl]acétyl]amino]méthyl]phényl] méthyl]carbamate de phénylméthyle solubilisé dans un mélange tétrahydrofurane/ méthanol (15 : 15). On ajoute 0,90 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, on dégaze, puis on ajoute 0,17 g de palladium sur charbon à 5% et on place dans un appareil de Parr sous 50 psi pendant 2 heures. On filtre alors le palladium , on sèche les solvants sur du sulfate de sodium, on les filtre et on les évapore. On purifie le produit par chromatographie liquide sur phase inverse C18 en éluant par un gradient d'acétonitrile 0 à 100 % (co-solvant HCl pH = 3). On obtient 102 mg de produit. Rendement = 37% Point de fusion = 225 C Exemple 8 1-(Triphénylméthyl)-lH-imidazole-4-propanamine 8. 1. Acide 3-(lH-imidazol-4-yl)propanoique On hydrogène à l'appareil de Parr pendant 3 heures à 40 C 25 g d'acide 3-(lH-imidazol-4-yl)prop-2-énoique dans 250 ml d'acide acétique sur 2,5 g de palladium sur charbon à 10%. On filtre le catalyseur et on évapore le milieu réactionnel à sec. On lave le résidu avec de l'éthanol et on le sèche. On obtient 25 g de produit. Rendement = 100% Point de fusion = 214 C 8. 2. 1H-Imidazole-4-propanamide A une suspension de 25 g (0,18 mole) d'acide 3-(lH- imidazol-4-yl)propanoïque dans 60 ml de tétrahydrofurane, on ajoute en une fois 35 g (0,216 mole) de l-l'-carbonyl- diimidazole. On chauffe à 60 C jusqu'à dissolution de l'acide. Au bain de glace, on fait ensuite barboter un courant d'ammoniac (8 g). On agite encore pendant 30 minutes. On essore le précipité et on le sèche. On obtient 19 g de produit. Rendement = 77% Point de fusion = 133 C 8. 3. 1-(Triphénylméthyl)-lH-imidazole-4-propanamide On place sous agitation dans 200 ml de diméthylformamide 19 g (0,198 mole) de 1H-imidazole-4-propanamide et 19,05 ml de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte en 30 minutes 39,15 g (0,198 mole) de chlorure de triphénylméthyle dans - 250 ml de diméthylformamide. On agite 16 heures. On verse le milieu réactionnel sur de l'eau, on l'essore et lave à l'eau en abondance et au diéthyléther, puis, on sèche à froid. On obtient 45,6 g de produit que l'on engage tel quel dans la prochaine étape. Rendement = 87% 8. 4. 1-(Triphénylméthyl)-lH-imidazole-4-propanamine Sous argon, on place 1,85 g (0,048 mole) d'hydrure mixte de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre et on ajoute par petites portions 6,6 g (0,0173 mole) de l-(triphénylméthyl)-lH-imidazole- 4-propanamide. On porte au reflux pendant 36 heures. On refroidit et on ajoute au bain de glace 5 ml d'eau goutte à goutte puis 2,5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 10 N. On agite 5 minutes et essore le précipité. On évapore le filtrat. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol / ammoniaque 28% (80 : 20 : 1). On obtient 2,5 g de produit pur. Rendement = 39 % Point de fusion = 85 C Exemple 9 4-(2-Aminoéthyl)benzonitrile 9. 1. 3-(4-Cyanophényl)prop-2-énoate de méthyle On lave 4,4 g (110 mmoles) d'hydrure de sodium sous argon par 2 fois 60 ml de pentane. On ajoute 400 ml de tétrahydrofurane, puis, goutte à goutte, à 0 C, 17,8 ml (110 mmoles) de triméthylphosphonoacétate dans 100 ml de tétrahydrofurane. Le dégagement est important et il y a formation d'un précipité. On agite ensuite 30 minutes à température ambiante. Alors, on ajoute, à 0 C, 13,11 g (100 mmoles) de 4-cyanobenzaldéhyde en solution dans 130ml de tétrahydrofurane. On agite à température ambiante 18 heures. Le milieu reste hétérogène. On ajoute 5 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On évapore le tétrahydrofurane. On reprend par de l'acétate d'éthyle, on lave avec de l'eau, une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à sec. On obtient 19,83 g de produit sous forme d'une poudre incolore. Rendement = 94 % 9. 2. 4-Cyanobenzènepropanoate de méthyle On dissout à chaud 10 g (53,42 mmoles) de 3-(4-cyanophényl)prop-2-énoate de méthyle dans 140 ml de toluène. On refroidit à température ambiante et on ajoute 2 g du mélange palladium/sulfate de barium à 5%. On hydrogène pendant 16 heures sous 15 psi.On filtre le catalyseur sur célite, on rince avec du dichlorométhane et on évapore à sec. On obtient 10,30 g de produit. Rendement = 100% 9. 3. Acide 4-cyanobenzènepropanoïque On place 4,49 g (107 mmoles) d'hydroxyde de lithium et 10,3 g (53,5 mmoles) de 4-cyanobenzènepropanoate de méthyle dans 107 ml d'un mélange d'eau et de dioxanne 1/1. On agite pendant 2 heures à température ambiante. On évapore. On refroidit par un bain de glace et on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. On sèche le précipité obtenu et on rince avec de l'eau. On reprend dans du dichlorométhane (très peu soluble), on sèche sur du sulfate de sodium et évapore à sec. On obtient 7,74 g de produit. Rendement = 83% 9. 4. 4-(2-Aminoéthyl)benzonitrile On dissout 7,73 g (44,13 mmoles) d'acide 4-cyanobenzènepropanoïque dans 16,2 ml (116,2 mmoles) de triéthylamine et dans 116 ml de tétrahydrofurane. On additionne 15,99 g (58,1 mmoles) de diphényl phosphorylazide et on chauffe à 50 C pendant 1 heure. On évapore à sec. On reprend le résidu dans du dichlorométhane et on lave avec de l'eau. On sèche la solution organique et on évapore à sec. On redissout dans 200 ml de toluène et on chauffe à reflux 30minutes. On évapore le toluène. On reprend dans 200 ml de dioxane et dans 200 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe à reflux pendant 3 heures puis on évapore les solvants. On reprend le résidu dans 45 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N et on lave avec du dichlorométhane. On alcalinise la phase aqueuse par une solution d'hydroxyde de sodium concentrée, on extrait par du dichlorométhane, on lave avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/ méthanol ammoniaque (90 : 10 :1). On obtient 0,42 g de produit. Rendement = 6,6% Exemple 10 1H-Benzimidazole-5-méthanamine 10. 1. 5-(Hydroxyméthyl)-lH-benzimidazole On place 3,14 g (19,38 mmoles) d'acide 1H-benzimidazole-5-carboxylique dans 80 ml de tétrahydrofurane (produit en suspension). On refroidit le milieu à -78 C. On ajoute 1,47 g (38 mmoles) d'hydrure mixte de lithium et d'aluminium. On laisse ensuite remonter la température jusqu'à température ambiante. On met la réaction sous agitation pendant 48 heures. On hydrolyse le milieu goutte à goutte à 0 C par addition de 1,5 ml d'eau, 1,5 ml d'une solution de soude 1 N puis 4,5 ml d'eau. On laisse ensuite agiter 1 heure à température ambiante. On ajoute du sulfate de magnésium et 400 ml de méthanol. Après trituration, on filtre le milieu. On purifie le brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/ méthanol (9:1). On obtient 1,8 g de produit sous forme de poudre beige. Rendement = 63% Point de fusion = 132 C 10. 2. 5-(Azidométhyl)-lH-benzimidazole On place 0,41 g (2,77 mmoles) de 5-(hydroxyméthyl)-lH- benzimidazole dans 20 ml de tétrahydrofurane. On refroidit le milieu à 0 C. On ajoute 0,45 ml (3,24 mmoles) de triéthylamine puis 0,7 ml (3,24 mmoles) de diphénylphosphorylazide. On agite le milieu 3 jours à température ambiante. On évapore le milieu à sec puis on le purifie par chromatographie sur colonne en gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (90 : 10). On obtient 0,17 g de produit. Rendement = 35% 10. 3. 1H-benzimidazole-5-méthanamine On place 1 g (2,94 mmoles) de triphénylphosphine supportée sur polymère (Aldrich) dans 10 ml de diméthylformamide sous azote. On laisse agiter 1/2 heure pour que la résine gonfle. On ajoute 0,17 g (0,98 mmoles) de 5-(azidométhyl)-lH-benzimidazole dissout dans 1 ml de diméthylformamide. On laisse agiter 6 heures. On observe un lent dégagement d'azote. On ajoute ensuite, lorsque le dégagement gazeux est stoppé, 5 ml d'une solution ammoniacale à environ 30%. On maintient ensuite l'agitation une nuit. Le lendemain, on filtre le milieu puis évapore à sec, après l'ajout de 20 ml d'éthanol pour évaporer l'eau . On obtient 0,29 g de produit. Rendement = 100% Exemple 11 1H-Indole-3-méthanamine 11. 1. 3-Cyano-indole On place 2,9 g (20 mmoles) de 1H-indole-3-carboxaldéhyde, 15 g de phosphate d'ammonium dibasique, 60 ml de 1nitropropane et 20ml d'acide acétique dans un monocol de 250 ml. On chauffe au reflux pendant une nuit. Le lendemain, le milieu, au départ, soluble et jaune, est devenu rougeâtre et un insoluble s'est formé. On évapore le milieu à sec puis on ajoute 200 ml d'eau, le milieu précipite. Après trituration, on filtre le brut. On triture ensuite l'insoluble dans un mélange diéthyléther/ pentane. On filtre le milieu. On obtient un solide marron que l'on sèche une nuit sur pentaoxyde de phosphore à 50 C. On obtient 2,42 g de produit. Rendement = 85% Point de fusion = 178 C 11. 2. lH-Indole-3-méthanamine On place 0,57 g (4 mmoles) de 3-cyano-indole dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre. On ajoute, à 0 C, par petites portions, 0,3 g d'hydrure mixte de lithium et d'aluminium. On rajoute 2 fois 0,3 g d'hydrure mixte de lithium et d'aluminium puis on chauffe progressivement à 60 C. On laisse ensuite agiter une nuit à température ambiante. A 0 C, on ajoute goutte à goutte, 1 ml d'eau puis 1 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N puis 3 ml d'eau. On laisse agiter 1 heure, on ajoute ensuite du sulfate de magnésium et on filtre le brut sur célite. On évapore le milieu à sec puis on le reprend dans un minimum de dichlorométhane et on ajoute du diéthyléther. Après trituration, on filtre le solide formé. On récupère 63 mg de produit blanc. On évapore à sec le filtrat qui est de 260 mg. On obtient 0,32 g de produit à odeur nauséabonde et instable. Rendement = 55% Exemple 12 Trifluoroacétate de [[[4-(aminométhyl)phényl]amino] [[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]méthylène]carbamate de phénylméthyle 12.1. [(4-Nitrophényl)méthyl][(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl] amine On dissout 25 g (132,5 mmoles) de [(4-nitrophényl)méthyl] amine dans 330 ml de dichlorométhane en présence de 23,1 ml (132,5 mmoles) de diisopropyléthylamine. On obtient une suspension. On ajoute 28,93 g (132,5 mmoles) de dicarbonate de bis(1,1-diméthyléthyle) solide ; il se forme un léger dégagement gazeux. On agite 48heures à température ambiante, le milieu devient homogène. On évapore sous vide. On reprend par de l'acétate d'éthyle, on lave avec une solution d'acide citrique 1 M, avec de l'eau, avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, avec de l'eau et avec une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On obtient 33,01 g de produit. Rendement = 99 % 12.2. [(4-nitro)méthyl][[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl] amine On place 33,01 g (131 mmoles) de [(4-nitrophényl)méthyl] [(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amine en solution dans 660 ml de méthanol à 0 C. On ajoute 77,85 g (327,5 mmoles) de chlorure de nickel hexahydraté : on obtient une solution verte. On ajoute 24,78 g (655 mmoles) de borohydrure de sodium par fractions, en 30 minutes. On obtient un milieu noir avec un dégagement important et exothermique. On agite 15 minutes après la fin de l'addition de borohydrure de sodium. On évapore le méthanol. On reprend le résidu par 300 ml d'ammoniaque concentrée et 400 ml de dichlorométhane. Il y a formation d'un important précipité bleu et d'un liquide huileux noir. On filtre sur fritté et rince par du dichlorométhane. On lave avec du dichlorométhane, avec de l'eau puis avec une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On obtient un produit noir. On le filtre sur une courte colonne de silice en éluant par du dichlorométhane. On obtient 30,01 g de produit cristallin jaune. Rendement = 100% 12.3. [[[4-[[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]méthyl] phényl]amino][[(phénylméthoxy)carbonyl]amino] méthylène]carbamate de phénylméthyle Dans un ballon de 100 ml, on dissout 2,65 g (11,92 mmoles) [(4-aminophényl)méthyl][(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amine dans 27 ml de tétrahydrofurane anhydre. On ajoute 4,70 g (13,11 mmoles) de N,N'-dibenzyloxycarbonyl-SMéthylisothiourée. On agite 48 heures à température ambiante. Il se forme un précipité jaune dans le milieu réactionnel. On évapore sous vide. On reprend le résidu dans du chloroforme, on ajoute environ 10 g de silice et on évapore à nouveau à sec. On dépose la poudre jaune obtenue sur une colonne de silice. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/ hexane (5 : 95). On obtient 5,45 g de produit. Rendement = 86 % 12. 4. Trifluoroacétate de [[[4-(aminométhyl)phényl]amino] [[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]méthylène]carbamate de phénylméthyle On met en suspension 5,40 g (10,14 mmoles) [[[4-[[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]méthyl]phényl] amino] [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthylène] carbamate de phénylméthyle dans du dichlorométhane. On additionne goutte à goutte 3,9 ml (50,5 mmoles) d'acide trifluoroacétique. On observe un dégagement lent. On agite à température ambiante. On évapore sous vide. On additionnne du diéthyléther, on décante le diéthyléther et observe la formation d'un précipité. On filtre le précipité obtenu dans cette phase organique. On obtient 4,88 g de produit sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 88 % Point de fusion = 128 C Exemple 13 Chlorhydrate de [[4-(aminométhyl)phényl]iminométhyl] carbamate de phénylméthyle 13.1. [(4-Cyanophényl)méthyl][(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl] carbamate de 1,1-diméthyléthyle A une suspension d'hydrure de sodium à 60% (9,2 g, 0,23 mole) dans 300 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 41 g (0,21 moles) de 4- [bromométhyl benzonitrile] . On ajoute goutte à goutte une solution de bis (tertbutyloxycarbonyle amine) (50 g, 0,23 mole) dans 100 ml de tétrahydrofurane. On laisse agiter la nuit à 20 C. On dilue avec 1 1 de diéthyléther et on lave avec 2 fois 500 ml d'eau. On sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore. On obtient 75 g de produit sous forme de solide utilisé sans purification dans l'étape suivante. Rendement = 98 % Point de fusion = 130 C 13. 2. [(4-cyanophényl)méthyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle Dans un ballon de 2 1 on introduit 60,96 g (0,183 mole) de [(4-cyanophényl)méthyl][(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl] carbamate de 1,1-diméthyléthyle en solution dans 320 ml de tétrahydrofurane. Puis, à l'aide d'une ampoule à brome, on additionne 7,34 g d'hydroxyde de sodium en solution dans 650 ml de méthanol (à température ambiante). On agite le mélange réactionnel à cette température pendant la nuit. On concentre de moitié le mélange réactionnel. On rajoute de l'eau et observe la formation d'un précipité que l'on met à sécher après filtration dans une étuve avec du pentaoxyde de phosphore. On obtient 40 g de produit. Rendement = 94% Point de fusion = 120 C 13. 3. Acétate de [[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl] carbamate de 1,1-diméthyléthyle On porte au reflux une solution de 30 g (0,13 mole) de [(4-cyanophényl)méthyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle, 13,5 g (0,19 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 28 ml (0,2 mole) de triéthylamine pendant 24 heures. On ajoute à nouveau 0,5 éq. de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,5 éq. de triéthylamine. On laisse au reflux 16 heures supplémentaires. On laisse finalement agiter 3 jours à 20 C. On évapore, on reprend avec de l'eau, on filtre, on lave à l'eau, avec 2 fois 20 ml de diéthyléther. On sèche à l'étuve. On hydrogène à 40 psi et 40 C pendant 5 heures en présence de Nickel de Raney dans un mélange méthanol acide acétique 9 :1. filtre, on évapore et coévapore plusieurs fois avec du toluène. On obtient 25,1 g de produit sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 63% Point de fusion = 190 C 13.4. [ [4- [ [ [ (1, 1-Diméthyléthoxy) carbonyl] amino] méthyl] phényl]iminométhyl]carbamate de phénylméthyle On met en solution 20 g (67,4 moles) d'acétate de [[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle dans 500 ml d'un mélange d'eau et de tétrahydrofurane (1 : 1). On ajoute 15,7 g (148 mmoles) de carbonate de sodium et on refroidit dans la glace. On ajoute goutte à goutte 11 ml (78 mmoles) de chlorure de benzyloxycarbonyle et on laisse agiter 4 heures à 20 C. On décante, on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium. On évapore et on triture le solide blanc obtenu au cyclohexane et on filtre. On lave une dernière fois au cyclohexane puis au pentane et on sèche. On obtient 22 g de produit sous forme de poudre blanche. On reprend dans 100 ml de diéthyléther, on triture et on filtre. On obtient 19,04 g de produit. Rendement = 77% Point de fusion = 114 C 13. 5. Chlorhydrate de [[4-(aminométhyl)phényl]iminométhyl] carbamate de phénylméthyle On fait buller de l'acide chlorhydrique gazeux dans une suspension de 19,4 g (49,7 mmoles) [[4-[[[(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl]amino]méthyl]phényl]iminométhyl] carbamate de phénylméthyle dans 300 ml de dichlorométhane pendant 10 minutes à 20 C. Le produit passe en solution puis un précipité apparaît. On laisse agiter 3 heures. On fait buller l'acide chlorhydrique encore pendant 10 minutes à 20 C et on laisse agiter 2 heures. On évapore. On obtient 16,7 g de produit. Rendement = 95% Point de fusion = 228 C (décomposition) Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau Point de N R Ri A X Y Z fusion ( C) 180 "nu2 / /=\ \ / /=\ -cl2- (déc.) 180 -NH2 /)## H2N.1 -CH- H H (déc.) -NH2 H2N\~~ -CH2- (Héccl./ \##/ \ // (HC1) o /==\ HN 218-220 lc,~- -,,-,,0 N-1 / \## ## ## -CH2- H H (déc.) Il v # y H,N \## (HC1) (HC1) Point de N R Ri A X Y Z fusion ( C) HN 190-195 3 -NH2 r -CH2- H H (déc.) V H2N (HCl) H HN 190-195 H3C II -CH3 r -0- H -OH (déc.) 0 H2N (HCl) Q 1 rHr NH -CH2- 118 Ó ON'-.. -CH2- (HCl) o Il (HCl) HN 150 6 -NH2 -CH2CH(CH3)2 / \V // -0- H -OH (déc.) H 2N (HCl ) 1-1\ 125 7 -NH2 "'''NH, -CH2- H H (déc.) (HCl) Point de N R Rl A X Y Z fusion (0 C) -nu -cl2- 175-180 ~nu -CH,- 175-180 8 -NH2 \~j\ HN -CH2- (HC1) NH2 -NH2 -CH2- 184-188 -NH2 \\ \. Il 1 "yVj -CH2- (HCl) H2N 205 10 -NH2 y#/~\ -CH2- H H (déc.) \\ Il H 2N #? X (HC1) NH 187 11 -NH2 \~J H2N~\ /=\ , -CH2- H H (déc.) (HC1) Point de N R Ri A X Y Z fusion ( C) 12 0- /.0 HO-N -CH - 150 O N.- /; (HCl) H zij/ 2 13 /.8 -CH2- H H 195 Il - H Q /# # # \ HN -CH2- 180 8'lO o'l \\ \. Il 1 -CH2- (HCl) 0" H2N (HC1) H HN f=\ /.8 'l (HC1) N- H2 \N (HCl) Point de N R Ri A X Y Z fusion ( C) 16 \-0 )f! H H H 125 C \N- H H C-A NH ./.0 H2N -CH2- 17 H2N ---Q-1 -CH2- H H O'l , N H (HCl) N H ~J/ ! //\ yr 150 18 # Js" - #N H H H 0"\ N (HCl) H N \.~~. /==\ \ / ~~/ \~~{ 183 19 /. S /" H \ -CH2- H H 0 HN \\ Il (HCl) H Point de N R R1 A X Y Z fusion ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ( C) 'l ##S p - 0 \N~'~' H N / H /=\ /=\ ! 16 9 21 (\ /)##S#N Q--1 HN>-Q--1 )## CH - H H 169 Il H HCl) NS-H O '##' H N /\, '##' /' -CH2- HC1) /\ H HN /== Q-H N - HN>-Q--1 H H H 165 N- HzN '##' (HC1 ) H /#\ 225 n O (JII HN>-Q--1 -CH - (Hcl) 'iS L- y##(\ /)##! 2 os \N- H HzN 179 2 (MeS03H) Point de N R Rl A X Y Z fusion ( C) -;:-0 HN -cl2- 132 /.8 -CH3 W\ /hi -CH2- H H (HC1) H2N (HCl) H2N 25 r\....... 'l HN H H H 155 0'i8, N- H2N (HC1) H \0 HN 154 26 0 ,s N- - / \ H H H (déc.) H3C H 2 N (HC1) \\ // \ 'la I II 27 0 N- 0 (CH3) 2CH- H2N -CH2- li H (HCl) 158 0/ /.8 'N- (CH3) 2CH- H 2 N:::::-... -CH2- (HC1) H NH Point de N R Rl A X Y Z fusion ( C) H N -han- 184 #######~~ kj H2NAJi -HN- H H (HC1) 2 HZN -HN- (HCl) H NH \ / f !t -HN- 180 S - CH2CH (CH3) H2N -HN- 180 29 \ / C) N- -CH2CH (CH3) H2N I \ -HN- H H (HCl) H NH ,10 YOA //\.0 30 0 N- HN\ 1 H H H (HC1) 0 \~ 2 CH) (HC1) H NH Notes : dans la colonne "Point de fusion" (déc.) correspond à une fusion avec décomposition L'acide utilisé pour former le sel correspondant est indiqué entre parenthèses Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antithrombotiques et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique. 1. Détermination des constantes d'inhibition (Ki) vis à vis de la thrombine Sur une microplaque de 96 puits, on dépose dans chaque puits 25 /il d'une solution de composé à tester (on étudie 7 concentrations), 50 l d'une solution de substrat chromogène (on étudie 2 concentrations ; S2238 ChromogénixTM) en solution dans du tampon Tris à pH 7,5 (Tris 50 mM, NaCl 100 mM et BSA 0,1 %) et finalement 25 /il d'une solution de thrombine à 300 U/ml. On suit la libération de 4-nitroaniline à 405 nm à l'aide d'un lecteur de plaques. On détermine le Ki par la méthode de Dixon. Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la thrombine et leur Ki est compris entre 0,001 et 100 M. 2. Coagulation du plasma de rat par la thrombine humaine ex - vi vo On traite des rats mâles CD pesant 150 à 200 g avec le composé à tester ou avec le véhicule, par voie i. v., orale ou sous-cutanée. Ensuite on anesthésie les animaux au NembutalTM (60 mg/kg ; 0,1 ml/kg), on prélève le sang sur du citrate trisodique à 3,8% (1 vol/9 vol de sang) au niveau du sinus rétro-orbital et on prépare le plasma par centrifugation à 3600 g pendant 15 minutes à la température ambiante. On incube alors à 37 C, 200 l de plasma avec 200 /il d'une solution de thrombine humaine, la concentration finale en thrombine humaine étant de 0,75 unités NIH/ml et on note le temps de coagulation. L'effet anticoagulant est exprimé par la dose qui augmente le temps de coagulation de 100 %. Ils inhibent la coagulation du plasma de rat à des doses de 0,01 à 5 mg/kg i. v. Ils sont également actifs par les voies orale et sous-cutanée. 3 . Agrégation des plaquettes de lapin induite par la thrombine humaine. On prélève le sang par ponction cardiaque sur du citrate trisodique à 3,8 % (1 vol/9 vol de sang). On le centrifuge à 250 g pendant 10 minutes. On prélève le plasma riche en plaquettes (P3P) ainsi obtenu et on réalise la numération des plaquettes. Au P3P, on ajoute 2 ng/ml de prostacycline en solution dans du tampon tris à pH 9,0 glacé. On centrifuge à 110 g, pendant 10 minutes et on décante. On ajoute à nouveau de la prostacycline, en solution dans de l'hydroxyde de sodium 50 mM à pH 12, de manière à avoir une concentration finale de 200 ng/ml. On centrifuge à nouveau le P3P à 800 g pendant 10 minutes. On élimine le plasma pauvre en plaquettes et on met le culot en suspension dans un volume de tyrode contenant 200 ng/ml de prostacycline, volume égal au volume initial de P3P. On centrifuge cette suspension à 800 g pendant 10 mi-nutes. On recommence une seconde fois et dans les mêmes conditions, la mise en suspension du culot et la centrifu-gation. On remet le culot final en suspension dans une solution de tyrode sans prostacycline et on laisse au repos pendant 2 heures pour permettre l'élimination complète de la prostacycline. On induit l'agrégation de ces plaquettes avec de la thrombine humaine à la concentration finale de 0,3 unités NIH/ml. On enregistre les variations de densité optique au moyen d'un agrégomètre à 4 canaux. On ajoute le composé à tester ou son véhicule à la suspension de plaquettes (volume maximal ajouté de 3 /il), 2 minutes avant l'addition de thrombine. On détermine la concentration qui inhibe l'agrégation de 50 % (CISO) . Les composés de l'invention peuvent être utiles dans toutes les indications cliniques liées à la thrombose ou dans celles où des complications thrombotiques pourraient intervenir. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, parentérale ou intraveineuse, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables. Toutes ces formes sont dosées pour permettre une administration de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses. Revendications 1. Composés de formule (I) dans laquelle R représente soit un groupe -N02, soit un groupe -NR2R3, soit un groupe -NHR3, R2 étant un groupe (C1-C4)alkyle et R3 étant un atome d'hydrogène, un groupe -COR4 (où R4 est choisi parmi les groupes (C1-C4)alkyle, aryle et aryl(C1-C4)alkyle), un groupe -COOR5 (où R5 est choisi parmi les groupes (C1-C4)alkyle et aryl(C1-C4)alkyle), un groupe -CONHR6, un groupe -SO2R6 (où R6 est choisi parmi les groupes (C1-C5)alkyle, cycle(C3-C8)alkyl(C1-4)alkyle, aryle, pyridyle et aryl(C1-C4)alkyle), un groupe -SO2NR7R8 (où R7 et R8 sont chacun indépendemment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe aryle, un groupe aryl(C1-C4)alkyle), R1 représente soit un atome d'hydrogène soit un groupe (C1-C8)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3-C8)alkyle, soit un groupe aryle, soit un groupe aryl (C1-C4)alkyle, X représente soit un atome d'oxygène ou de soufre, soit un groupe -CH2-, soit un groupe-NHX-R1 pouvant également représenter un atome d'hydrogène, Y représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C6)alkyle droit ou ramifié, Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et, A représente les différents motifs suivants : où n peut être égal à 0 ou 1, m varie de 0 à 3, W représente un groupe -CH2NH2, un groupe -C (NH) (NH2) . un groupe -C (N-OH) (NH2) , un groupe -NHC(NH) (NH2) , un groupe -CN ou un groupe -NH2, R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, y compris, lorsque Y est différent d'un atome d'hydrogène, sous forme de racémates ou d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères et, y compris sous forme de bases libres ou de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on hydrolyse un composé de formule (II) dans laquelle R, X, R1, Y et Z ont la même signification que précédemment et R10 représente soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe arylméthyle, pour obtenir une composé de formule (III) que l'on fait réagir - soit avec les composés de formule A-CH2-NH2.H#Q#, où A est l'un des motifs (1) à (4), avec pour les motifs (1) et (2) W qui représente un groupe-CN et Q# représente un anion halogènure ou un anion trifluoroacétate pour obtenir des composés de formule (I), pour lesquels A est l'un des motifs (1) à (4) , avec pour les motifs (1) et (2) W qui représente un groupe-CN, à partir duquel on peut éventuellement obtenir les composés de formule (I), pour lesquels A est l'un des motifs (1) ou (2) où W représente un groupe -CH2NH2, un groupe -C(NH) (NH2) , un groupe -C(N-OH) (NH2) , - soit avec des composés de formule HQe.H2NCH2A' , où A' est soit l'un des motifs A (1) ou (2), où W représente un groupe -CH2NH2, un groupe -C(NH)(NH2), un groupe -C(N-OH) (NH2), un groupe -NHC(NH) (NH2) ou un groupe -NH2' soit l'un des motifs A (5), (6) ou (7) dans lesquels la fonction amine terminale est protégée par un groupement protecteur et Q représente un anion de type halogénure ou un anion trifluoroacétate pour obtenir des composés de formule (I), pour lesquels A est soit l'un des motifs (1) ou (2) où W représente un groupe -CH2NH2, un groupe -C(NH) (NH2) , un groupe -C(N-OH) (NH2)' un groupe -NHC(NH)(NH2) ou un groupe -NH2, soit l'un des motifs (5), (6) ou (7) . 3. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.