Brevet FR2787790A1 — publié le 20000630

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation du (R)- (+)-3- { 1-[2-(4-benzoyl-2-(3,4-difluorophényl)morpholin-2-yl)éthyl]-4phénylpipéridin-4-yl}- 1,1-diméthylurée, de ses sels, solvats et/ou hydrates. Le (R)-(+)-3-{ 1 -[2-(4-benzoyl-2-(3,4-difluorophényl)morpholin-2yl)éthyl]-4- phénylpipéridin-4-yl}-l,1-diméthylurée, dont le nom de code est SR 144190, de formule: CH 3 3 0oiCH2x O N) N-CH-CH2- N-CN H3C / XC N/ CH 1O F (I) F F ci-après dénommé composé A, est un nouvel antagoniste non peptidique puissant et sélectif des récepteurs NK2 de la neurokinine A chez différentes espèces, en particulier des récepteurs NK2 humains (X. Emonds-Alt et al., Neuropeptides, 1997, 31(5), 449- 458) et, en conséquence, peut être utile notamment dans le traitement des affections du système respiratoire, gastro-intestinal, urinaire, immunitaire, cardiovasculaire et du système nerveux central ainsi que de la douleur et de la migraine. La préparation du composé A est illustrée dans la demande internationale WO 96/23787. Selon ce document, le composé A est préparé par réaction du (+ )-4- benzoyl-2-(3,4-difluorophényl)-2- [2- (méthanesulfonyloxy)éthyllmorpholine (composé B) avec le para- toluènesulfonate de 3-(4-phénylpipéridin-4-yl)1,1 -diméthylurée (composé C), en présence de carbonate de potassium, puis transformation en son chlorhydrate. Toutefois ce procédé comporte des désavantages et inconvénients, suffisants pour l'écarter de toute utilisation à l'échelle industrielle. Par exemple, le composé A préparé par ce procédé est obtenu avec un rendement peu élevé, de l'ordre de 38 % calculé à partir du composé B, d'après la description de la demande WO 96/23787. La principale raison de ce faible rendement est la formation, lors de la réaction du composé B avec le composé C, de nombreuses impuretés dans le milieu réactionnel, conduisant à un faible taux de transformation en composé A. On a pu isolé et identifié ces impuretés, dont la principale (composé D) a pour formule: 2 2787790 ó+N XN-CO\ Nó F H3C NH H3C On a constaté que la formation de ces impuretés, notamment du composé D, est due à l'instabilité du composé C sous forme de base libre en solution. Ainsi une étude de stabilité réalisé sur le composé C à 50 C dans l'acétonitrile montre qu'il se décompose rapidement (environ 5 % par heure) et donne une multitude de produits correspondant à une polymérisation (dimère, trimère, etc....), excluant donc l'utilisation du composé C à l'échelle industrielle. De plus, la présence de ces impuretés, notamment du composé D, dans le milieu réactionnel, rend difficile la séparation et la purification du composé A. En conséquence, la recherche d'un procédé pour la préparation du composé A ne présentant pas les inconvénients et désavantages du procédé connu de l'art antérieur reste d'un intérêt incontestable. On a maintenant trouvé un nouveau procédé de préparation du composé A qui met en oeuvre des produits de départ et des composés intermédiaires stables dans les conditions opératoires, et ne conduisant pas à la formation des impuretés présentes lors du procédé de l'art antérieur. Ainsi, selon un de ses aspects; la présente invention a pour objet un procédé de préparation du (R)-(+)-3-{ 1-[2-(4-benzoyl-2-(3,4difluorophényl)morpholin-2-yl)éthyl] -4-phénylpipéridin-4-yl}-1,l1diméthylurée, de ses sels, solvats et/ou hydrates, de formule: 3 2787790 13C OC CH;-'3 F() caractérisé en ce que: a) on fait réagir le (+)-4-benzoyl2-(3,4-difluorophényl)-2-(2-benzènesulfonyloxy éthyl) morpholine de formule: CH 2,- \SO2-0-CH2-C 2- N-C o F (III) F F en présence d'une base, avec l'ester tert-butylique de l'acide (4phénylpipéridin-4- yl)carbamique de formule: CH3 I /O- -CH3 O CH3 N (IV) H pour obtenir l'ester tert-butylique de l'acide (+)-(1-{2-[4benzoyl-2-(3,4- difluorophényl)morpholin-2-yl]éthyl)-4-phénylpipéridin-4-yl)carbamique, de formule: _____C jCH2 53 NHe-CH- |N 2) CH3-'. -O- C CH3 F F b) on déprotège le composé de formule (V) ainsi obtenu par action d'un acide, pour obtenir la (+)-[2-[2-(4-amino-4-phénylpipéridin- 1-yl)éthyl]-2- (3,4- difluorophényl) morpholin-4-yl]phénylméthanone, de formule: N-CH-CH2-N C x N U !5 H2N C 2 1 5 CH 2 I s F (VI); F c) on fait réagir le composé de formule (VI) ainsi obtenu, d'abord avec un dérivé réactif de l'acide carbonique, en présence ou en l'absence de base, puis avec la diméthylamine pouobtenir obtenir le composé de formule (I) attendu; d) éventuellement, on transforme le composé de formule (I) ainsi obtenu en l'un de ses sels avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Dans le procédé selon l'invention, il est possible de combiner deux ou plusieurs étapes. Ainsi, par exemple, les étapes a) et b) peuvent être combinées afin d'obtenir directement le composé (VI) à partir du composé de formule (III). De même, les étapes c) et d) peuvent être combinées. Il est aussi possible de combiner toutes les étapes du procédé selon l'invention, ce qui signifie que toutes les étapes sont effectuées sans isoler les composés intermédiaires de formule (V) et (VI), ce qui simplifie le procédé. On peut former des sels des composés de formule (V) ou (VI) ainsi que du composé de formule (I). Ces sels comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (V), (VI) ou (I), que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables avec le composé de formule (I), tels que le 2787790 chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le succinate, le naphtalène-2-sulfonate, le glyconate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le benzènesulfonate, le paratoluènesulfonate. Le composé A ainsi obtenu, peut être ultérieurement séparé du milieu réactionnel, selon les méthodes classiques. Le composé A obtenu est isolé sous forme de base libre ou d'un de ses sels, par exemple le chlorhydrate, le fumarate ou le succinate. I1 est aussi possible d'isoler par exemple le composé A sous forme de fumarate et de le convertir en un autre de ses sels, d'abord en le neutralisant puis en traitant la base libre avec un acide, par exemple l'acide succinique. Lorsque le composé A est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un éther tel que l'éther diéthylique ou dans un alcool tel que le méthanol, l'éthanol ou le propan-2-ol, ou dans l'acétone, ou dans le dichlorométhane ou dans l'acétate d'éthyle avec une solution de l'acide choisi dans un des solvants précités, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques. Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le benzènesulfonate, le para-toluènesulfonate, l'oxalate, le maléate, le succinate, le fumarate, le naphtalène- 2-sulfonate. De préférence, on utilise le procédé selon l'invention pour préparer le composé A sous forme de succinate. Ainsi, le composé A, sous forme de base libre, dissout dans l'acétone est traité, à température ambiante par l'acide succinique dissout dans l'acétone et on obtient le succinate correspondant qui est isolé selon les techniques classiques. Le succinate de (R)-(+)-3-{ 1-[2-(4-benzoyl-2-(3,4difluorophényl)morpholin-2- yl)éthyl]-4-phénylpipéridin-4-yl}-l,l-diméthylurée est nouveau et fait partie de l'invention. Lorsque le composé A est obtenu sous forme d'un de ses sels, par exemple le chlorhydrate ou le fumarate, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine, ou avec un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium selon les méthodes classiques. 6 2787790 Lors de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on a pu obtenir le composé A ou l'un de ses sels avec un rendement final de l'ordre de 55 à 70 % calculés par rapport au composé de formule (III) de départ. La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation du (R)(+)-3- ( 1-[2-(4-benzoyl-2-(3,4-difluorophényl)morpholin-2-yl)éthyl]-4phénylpipéridin-4-yl}- 1,1-diméthylurée, de ses sels, solvats et/ou hydrates, de formule: CH 211î N 3 N-CH 2-CH2-,.N-/ H3C N / F F caractérisv en ce que l'on fait réagir la (+)-[2-[2-(4-amino-4phénylpipéridin-1- yl)éthyl]-2-(3,4-difluorophényl)morpholin-4-yl]phénylméthanone, de formule: N -.CH2N H N-CH 2-CW-_CH;N AN-C F (VI) F dans un solvant inerte, d'abord avec un dérivé réactif de l'acide carbonique en présence ou en l'absence de base, puis avec la diméthylamine, et, éventuellement on transforme le composé de formule (1I) ainsi obtenu en l'un des sels avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Parmi les dérivés réactifs de l'acide carbonique, on préf'e e re le 1,1'- carbonyldiimidazole, le phosgène ou le chloroformiate de p-nitrophényle. Particulièrement, on préfère, selon l'invention, utiliser le 1, l'carbonyldiimidazole. Le dérivé réactif de l'acide carbonique intervient dans la réaction à raison de 1 à 3 équivalents molaires par équivalent molaire de composé de formule (VI), de préférence de 1 à 2 équivalents molaires. Lorsqu'on utilise le 1,1'-carbonyldiimidazole, la réaction s'effectue en l'absence de base. Lorsqu'on utilise le phosgène ou le chloroformiate de p-nitrophényle, la réaction 7 2787790 ? s'effectue en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, la N,N- diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine; de préférence on utilise la triéthylamrnine. La base intervient dans la réaction à raison de 1 à 6 équivalents molaires par équivalent molaire de dérivés réactifs de l'acide carbonique. La diméthylamine intervient dans la réaction à raison de 1 à 6 équivalents molaires par équivalent molaire de composé de formule (VI), de préférence de 1 à 4 équivalents molaires. Le solvant inerte peut être par exemple un hydrocarbure aliphatique halogéné en C1-C4 tel que le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone. Le dichlorométhane constitue un solvant préféré. Le solvant inerte est utilisé à raison de 2 à 15 équivalents en volume par équivalent en poids de composé de formule (VI). De préférence, on utilise le solvant à raison de 5 à 10 équivalents en volume par équivalent en poids de composé de formule (VI). La réaction est conduite à une température comprise entre -20 C et 25 C. La réaction ainsi décrite se déroule sur une période de 4 à 15 heures. Le composé de formule (VI) et ses sels sont nouveaux et font partie de l'invention. Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet un procédé de préparation du (+)-[2-[2-(4-amino-4-phénylpipéridin- 1-yl)éthyl]-2-(3,4difluorophényl)morpholin- 4-yl]phénylméthanone, ou de l'un de ses sels, de formule: I 111h -0CH21- 1 2N/\ N-CH2-CH2-CHN /N-C O F (VI) F caractérisé en ce que l'on déprotège l'ester tert-butylique de l'acide (+ )-(1-{2-[4- benzoyl-2-(3,4-difluorophényl)morpholin-2-yl]éthyl} -4-phénylpipéridin-4yl) carbamique, de formule: 8 2787790 -CH 2 o CHC CH \ 3 NH C CH3- -O-C (V) CH3 F par action d'un acide, dans un solvant inerte, et, éventuellement, on transforme le composé de formule (VI) ainsi obtenu en un de ses sels. Pour effectuer la déprotection on utilise de préférence un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acide trifluoroacétique ou l'acide formique. L'acide chlorhydrique peut être généré in-situ à partir de chlorure d'acétyle et de méthanol. Particulièrement, on préfère utiliser l'acide chlorhydrique. L'acide intervient dans la réaction à raison de 4 à 10 équivalents molaires par équivalent molaire de composé de formule (V), de préférence de 4 à 6 équivalents molaires. Le solvant inerte peut être par exemple la méthylisobutylcétone, le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle, le toluène ou un mélange de ces solvants. La méthylisobutylcétone constitue un solvant préféré. Le solvant inerte est utilisé à raison de 2 à 15 équivalents en volume par équivalent en poids de composé de formule (V). De préférence, on utilise le solvant à raison de 2 à 5 équivalents en volume par équivalent en poids de composé de formule (V). La réaction est conduite à une température comprise entre 10 C et 60 C, de préférence à une température comprise entre 20 C et 40 C. La réaction se déroule sur une période de 30 minutes à 18 heures. Le composé (VI) ainsi obtenu peut être ultérieurement séparé du milieu réactionnel, selon les méthodes classiques. Le composé de formule (VI) obtenu est isolé sous forme de base libre ou d'un de ses sels, en utilisant les méthodes précédemment citées pour le composé A. Le composé de formule (V) et ses sels sont nouveaux et font partie de l'invention. Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet un procédé de préparation de l'ester tert-butylique de l'acide (+)-(1-{2-[4benzoyl-2-(3,4-difluorophényl) morpholin-2-yl]éthyl}-4-phénylpipéridin-4yl) carbamique, ou de l'un de ses sels, de formule: CH2 H2 O ICH3 N/ CH 2 CH- O- C/ 3CO 0 (V) Mo F CH3 F caractérisé en ce que l'on fait réagir le (+)-4-benzoyl-2-(3,4difluorophényl)-2-(2- benzènesulfonyloxyéthyl) morpholine de formule: _,CH 2 CH SO 2-0-CH2-C H2- N-C CHR2 il- O F (id F avec l'ester tert-butylique de l'acide (4phénylpipéridin-4-yl)carbamique, de formule: CH3 ób10 CH3 -N (IV) H en présence d'une base, dans un solvant inerte en mélange avec de l'eau, et éventuellement, on transforme le composé de formule (V) ainsi obtenu en un de ses sels. Le composé de formule (IV) intervient dans la réaction à raison de 1 à 1,25 équivalents molaires par équivalent molaire de composé de formule (III). La base utilisée lors de la réaction est choisi parmi un hydroxyde de métal alcalin tels que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, ou parmi les carbonates ou bicarbonates de métal alcalin tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium. De préférence, on utilise le carbonate de potassium. 2787790 La base intervient dans la réaction à raison de 1 à 3 équivalents molaires par équivalent molaire de composé de formule (III). L'eau intervient dans la réaction à raison de 1 à 3 équivalents en volume par équivalent en poids de base. Le solvant inerte peut être par exemple la méthylisobutylcétone, le toluène, l'acétonitrile, l'éthanol, ou un mélange de ces solvants. La méthylisobutylcétone constitue un solvant préféré. Le solvant inerte est utilisé à raison de 2 à 15 équivalents en volume par équivalent en poids de composé de formule (III). De préférence, on utilise le solvant à raison de 2 à 5 équivalents en volume par équivalent en poids de composé de formule (III). La réaction est conduite à une température comprise entre 20 C et 90 C. La réaction se déroule sur une période de 2 à 30 heures. Le composé de formule (V) ainsi obtenu, peut être ultérieurement séparé du milieu réactionnel selon les méthodes classiques. Le composé de formule (V) obtenu est isolé sous forme de base libre ou d'un de ses sels, en utilisant les méthodes précédemment citées pour le composé A. Le composé de formule (IV) est connu et se prépare selon des méthodes connues telles que celles décrites dans EP-A-0 673 928. Le composé de formule (III) est nouveau et fait partie de l'invention. Le composé de formule (III) se prépare selon des méthodes connues telles que celles décrites dans WO 96/23787. En particulier, le composé de formule (III) se prépare selon le SCHEMA ci-après. SCHEMA 1 _,C 2 2)CH, CH2? H H12i) 12 i (+), H 2-CH 2NH HO-CH2-CH2-C/N-CH CH2 . F (VII) F FI ii) A l'étape i), le composé de formule (VII) est mis en réaction avec le chlorure de benzoyle, en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium, dans un solvant 11h 2787790 inerte tel que le dichlorométhane ou le toluène en mélange avec de l'eau et à une température comprise entre 10 C et 35 C. Après extraction, et lavage à l'eau, le composé de formule (VIII) en solution dans la phase organique est mis en réaction (étape ii)) avec le chlorure de benzènesulfonyle, en présence d'un catalyseur de transfert de phase tel que le chlorure de benzyltriéthylammonium, d'une base telle que l'hydroxyde de sodium et d'eau et à une température comprise entre la température ambiante et 55 C. Après hydrolyse à l'eau, le composé de formule (III) est isolé selon les méthodes classiques. Le composé de formule (III) peut être mis en réaction sans être isolé du milieu dans lequel il a été produit. Le composé de formule (VII) est connu et se prépare selon des méthodes connues, telles que celles décrites dans WO 96/23787 ou précisément dans Tetrahedron Asymmetry, 1998 9, 3251-3262. Les Exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 (+)-4-Benzoyl-2-(3,4-difluorophényl)-2-(2benzènesulfonyloxyéthyl)morpholine, composé de formule (III). A un mélange de 17,74 g de (+)-2-[2-(3,4-difluorophényl)morpholin-2yl]éthanol (composé VII) dans 180 ml de dichlorométhane, on ajoute 160 ml d'eau, puis 18,2 ml d'une solution à 30 % d'hydroxyde de sodium dans l'eau. On met le mélange sous forte agitation et ajoute rapidement, en 3 minutes, 10,25 g de chlorure de benzoyle, la température s'élevant de 20,7 C à 30,7 C. On laisse sous agitation en laissant la température revenir à 27 C. Après décantation, on extrait la phase aqueuse par 5 ml de dichlorométhane et joint les phases organiques contenant le composé (VIII). On met les phases organiques jointes sous agitation à 350 tours/minute, ajoute 0,85 g de chlorure de benzyltriéthylammonium, puis une solution de 27 g d'hydroxyde de sodium dans 27 ml d'eau, la température s'élevant à 30 C. On ajoute alors rapidement 25,8 g de chlorure de benzènesulfonyle, la température s'élevant lentement jusqu'à 34,7 C, et laisse 18 heures sous agitation en maintenant la température à 32 C. On hydrolyse le mélange réactionnel par ajout de 200 ml d'eau, puis, après décantation, concentre sous vide la phase organique. On reprend le résidu dans 200 ml de toluène, lave successivement la phase organique par 100 ml d'eau, deux fois par 100 ml de tampon sulfate pH = 2, par 100 ml d'eau, par 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et, après filtration, évapore sous vide le solvant. On reprend l'huile obtenue dans 100 ml d'éther diisopropylique, évapore à nouveau sous vide le solvant et répète en tout trois fois cette opération. On reprend le 12 2787790 produit obtenu dans 100 ml d'un mélange éther diisopropylique/éther diéthylique (50/50; v/v), refroidit à 0 C et laisse en concrétisation pendant 2 heures. On abandonne une nuit à température ambiante, refroidit à 0 C pendant 1 heure, essore le précipité formé et le sèche sous vide. On obtient 31,6 g du produit attendu. Rendement: 89 %. Point de fusion: 82,8 C 2D = +46,9 (c = 1; MeOH) D EXEMPLE 2 Ester tert-butylique de l'acide (+)-(1-{ 2-[4-benzoyl-2-(3,4difluorophényl) morpholin-2-yl]éthyl}-4-phénylpipéridin-4-yl) carbamique, composé de formule (V). A un mélange de 22,6 g de chlorhydrate de l'ester tert-butylique de l'acide (4- phénylpipéridin-4-yl)carbamique (composé (IV)) et de 30 g de composé de formule (III) obtenu à l'EXEMPLE 1 dans 300 ml d'acétonitrile, on ajoute une solution de 18 g de carbonate de potassium dans 18 ml d'eau, puis chauffe à 70 C pendant 12 heures et abandonne une nuit à température ambiante. On concentre sous vide l'acétonitrile, reprend' le résidu dans 300 ml de dichlorométhane, lave successivement la phase organique par 150 ml d'une solution 0,3 M d'hydroxyde de sodium dans l'eau, par 150 ml d'eau, deux fois par 150 ml de tampon sulfate pH = 2, par 150 ml d'eau, par 150 ml d'une solution à 10 % en poids de carbonate de potassium dans l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore sous vide le solvant à température ambiante. On obtient le produit attendu qui est mis en oeuvre à l'EXEMPLE 3. Point de fusion: 106,8 C a2 = +16,2 (c= 1; MeOH) EXEMPLE 3 Dichlorhydrate de (+)- [2- [2-(4-amino-4-phénylpipéridin- 1-yl)éthyl]- 2(3,4- difluorophényl)morpholin-4-yl]phénylméthanone, composé de formule (VI). On refroidit à -10 C 250 ml de méthanol, ajoute rapidement 25 ml de chlorure d'acétyle et laisse revenir à température ambiante. On ajoute alors le composé de formule (V) obtenu à IEXEMPLE 2 et laisse une nuit sous agitation à température ambiante. On concentre sous vide le solvant à température ambiante, reprend le résidu par 100 ml de méthanol et concentre sous vide à nouveau le solvant. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, concentre sous vide le solvant et répète en tout trois fois cette opération. On reprend le résidu par 150 ml d'acétate d'éthyle, laisse deux 13 2787790 heures sous agitation à température ambiante, essore le précipité formé, le lave par de l'acétate d'éthyle et le sèche sous vide. On obtient 32,4 g du produit attendu. Rendement: 91 % (calculé à partir du composé (III)) Point de fusion: 272, 2 C 20 a20D (base libre) = +17,6 (c = 1; MeOH) EXEMPLE 4 Fumarate de (R)-(+)-3- { 1 -[2-(4-benzoyl-2-(3,4difluorophényl)morpholin-2- yl)éthyl]-4-phénylpipéridin-4-yl} - 1,1 -diméthylurée, composé A. A une suspension de 32,3 g du composé de formule (VI) obtenu à l'EXEMPLE 3 dans 150 ml de dichlorométhane, on ajoute 100 ml d'une solution à 20 % en poids de carbonate de potassium et agite vigoureusement. Après décantation, on extrait la phase aqueuse par 50 ml de dichlorométhane, joint les phases organiques, les sèche sur sulfate de magnésium, filtre et ajoute à cette solution 16,5 ml de triéthylamine. On coule ensuite cette solution, sous atmosphère d'azote, en deux heures 15 minutes et en maintenant la température du milieu réactionnel entre -8 C et -10 C, sur 42 ml d'une solution 1,4M de phosgène dans le toluène préalablement refroidie à -10 C, puis laisse minutes sous agitation à -10 C. On ajoute rapidement 5 ml d'une solution 1,4M de phosgène dans le toluène, laisse 5 minutes sous agitation et, à nouveau ajoute 1 ml d'une solution 1,4M de phosgène dans le toluène. On coule alors, en 3 minutes, à -12 C, 50 ml d'une solution 2M de diméthylamine dans le tétrahydrofurane, puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans 200 ml de tampon sulfate pH = 2, après décantation, lave successivement la phase organique par 200 ml de tampon sulfate pH = 2, par 200 ml d'eau, par 200 ml d'une solution à 10 % de carbonate de potassium dans l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre sous vide le filtrat. On dissout le résidu dans 50 ml d'acétone et coule cette solution sur un mélange de 6,4 g d'acide fumarique dans 256 ml d'acétone, préalablement chauffé à reflux. Après l'addition, on maintient le milieu sous agitation à 57 C pendant 15 minutes, puis laisse revenir à 26 C. On essore le précipité formé, le lave deux fois par 50 ml d'acétone et le sèche sous vide une nuit à température ambiante. On obtient ainsi 29,1 g du composé A sous forme de fumarate. Rendement: 75 % (calculé à partir du composé VI) 68,25 % (calculé à partir du composé III). 14 2787790 EXEMPLE 5 Succinate de (R)-(+)-3-{ 1-[2-(4-benzoyl-2-(3,4difluorophényl)morpholin-2-yl) éthyl]-4-phénylpipéridin-4-yl}- 1,1 diméthylurée, composé A. a) A un mélange de 92,6 g de composé de formule (III) dans 200 ml de méthylisobutylcétone, on ajoute sous agitation 58 g d'ester tert-butylique de l'acide (4- phénylpipéridin-4- yl)carbamique (composé (IV)) puis coule une solution de 31,6 g de carbonate de potassium dans 32 ml d'eau et chauffe à 70 C pendant 23 heures en maintenant sous agitation. On laisse revenir le mélange réactionnel à 50 C, ajoute, en I heure, 460 ml d'eau, refroidit à 30 C et décante. La phase organique contenant le composé de formule (V) est engagée directement dans l'étape suivante. b) On chauffe à 30 C et sous agitation la solution de composé de formule (V) dans la méthylisobutylcétone obtenue à l'étape a), puis coule, en 45 minutes et en goutte à goutte, 80 ml d'une solution 12M d'acide chlorhydrique dans l'eau. A la fin de l'addition, on ajoute 380 ml d'eau au mélange réactionnel, décante, élimine la phase organique, lave la phase aqueuse par 380 ml d'acétate d'éthyle, alcalinise la phase aqueuse par ajout de 115 ml d'une solution O10M d'hydroxyde de sodium dans l'eau, extrait par 380 ml de toluène et lave quatre fois la phase organique par 380 ml d'eau. On ajoute 380 ml d'eau à la phase organique, acidifie le mélange par ajout de 32 ml d'une solution 12M d'acide chlorhydrique dans l'eau, élimine la phase organique, alcalinise la phase aqueuse par ajout de 42 ml d'une solution 10M d'hydoxyde de sodium dans l'eau et extrait trois fois par 380 ml de dichlorométhane. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, filtre et concentre sous vide le filtrat jusqu'à un poids final de solution de 330 g. La phase organique contenant le composé de formule (VI) est engagée dans l'étape suivante. c) On refroidit à 0 C une suspension de 60,7 g de 1,1'carbonyldiimidazole dans 607 ml de dichlorométhane, ajoute sous atmosphère d'azote, sous agitation, en 3 heures et goutte à goutte, la solution de composé de formule (VI) dans le dichlorométhane obtenue à l'étape b) en maintenant la température du milieu réactionnel à 0 C. A la fin de l'addition, on refroidit le mélange réactionnel, à 0 C et ajoute en 45 minutes, sous agitation, par barbottage, 32,8 g de diméthylamine gaz. La température du milieu réactionnel s'élève jusqu'à 10 C, pour être de 3 C à la fin de l'addition. On laisse revenir sous agitation le mélange réactionnel à 20 C, puis ajoute 1000 ml d'eau, laisse 15 minutes sous agitation, élimine la phase aqueuse et répète trois fois cette opération. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, filtre et évapore sous vide le solvant. On obtient 112,6 g d'une huile contenant une teneur en poids de 78 % en composé A. 2787790 d) A une solution de 65,9 g d'huile ci-dessus (soit 51,4 g en composé A) dans 52 ml d'acétone, on coule, en quelques minutes à températureambiante, une solution de ,5 g d'acide succinique dans 425 ml d'acétone, puis laisse sous agitation pendant 24 heures. On essore le précipité formé, le lave trois fois par 50 ml d'acétone et le sèche une nuit sous vide à température ambiante. On obtient 48,7 g du composé A sous forme de succinate. Rendement de la salification: 78,7 % Rendement global: 63,1 % (calculé à partir du composé III). Point de fusion: 155 C 20 *20 = +17,5 (c= 1; MeOH). D REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du (R)-(+)-3-{ 1-[2-(4-benzoyl-2-(3,4difluorophényl) morpholin-2-yl)éthyl]-4-phényl pipéridin-4-yl}-1,1diméthylurée, de ses sels, solvats et/ou hydrates, de formule: N -CH 21- 3 3 C N C2N-CH2-CH 2 C N.N m3- C NH 3 C- F F caractérisé en ce que l'on fait réagir la (+)-[2-[2-(4-amino-4phénylpipéridin-1- yl)éthyl]-2-(3,4-difluorophényl)morpholin-4-yl]phénylméthanone, de formule: N[// oCH2,H CH2 0 F (VI) F dans un solvant inerte, d'abord avec un dérivé réactif de l'acide carbonique en présence ou en l'absence de base, puis avec la diméthylamine, et, éventuellement on transforme le composé de formule (1) ainsi obtenu en l'un des sels avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le dérivé réactif de l'acide carbonique est choisi parmi le 1,1 'carbonyldiimidazole, le phosgène ou le chloroformiate de p-nitrophényle. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que le dérivé réactif de l'acide carbonique est utilisé à raison de 1 à 3 équivalents molaires par équivalent molaire de composé de formule (VI). 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que, lorsqu'on utilise le phosgène ou le chloroformiate de p-nitrophényle, la réaction s'effectue en présence d'une base choisie parmi la triéthylamine, la N,Ndiisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que la base est utilisée à raison de 1 à 6 équivalents molaires par équivalent molaire de dérivés réactifs de l'acide carbonique. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que la diméthylamine est utilisée à raison de 1 à 6 équivalents molaires par équivalent molaire de composé de formule (VI). 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que le solvant inerte l0 est le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que la réaction est conduite à une température comprise entre -20 C et 25 C. 9. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on prépare le (+)-[2-[2-(4- amino-4-phénylpipéridin- 1 -yl)éthyl] -2-(3,4-difluorophényl)morpholin-4- yl]phénylméthanone, ou l'un de ses sels, de formule: II-,,CH 2" /' N-CH2-CH2-C, N- C X / CH2 F (VI) F par réaction de l'ester tert-butylique de l'acide (+)-(1-{2-[4-benzoyl-2(3,4- difluorophényl)morpholin-2-yl]éthyl}-4-phénylpipéridin-4-yl) carbamique, de formule: 3() óN,-CH H - /H3X N -CHH-CH2-C C N NH N H2 CH3- -O-C C / CH3 F F avec un acide, dans un solvant inerte, et, éventuellement, on transforme le composé de formule (VI) ainsi obtenu en un de ses sels. 10. Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que l'acide est l'acide chlorhydrique, l'acide trifluoroacétique ou l'acide formique. Il. Procédé selon l'une des revendications 9 ou 10 caractérisé en ce que l'acide est utilisé à raison de 4 à 10 équivalents molaires par équivalent molaire de composé de formule (V). 12. Procédé selon l'une des revendications 9 à 11 caractérisé en ce que le solvant inerte est la méthylisobutylcétone, le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle, le toluène ou un mélange de ces solvants. 13. Procédé selon l'une des revendications 9 à 12 caractérisé en ce que la réaction est conduite à une température comprise entre 10 C et 60 C. 14. Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que l'on prépare l'ester tert- butylique de l'acide (+)-(1-{ 2-[4-benzoyl-2-(3,4-difluorophényl) morpholin-2- yl]éthyl)}-4-phénylpipéridin-4-yl) carbamique, ou l'un de ses sels, de formule: [[N o/CH2H CH3N- -O- CHI0 3I-o-CNCI1-C.-,,, IN- o F CH3 par réaction du (+)-4-benzoyl-2- (3,4difluorophényl)-2-(2-benzènesulfonyl oxyéthyl)morpholine de formule: 0 CH 3 \0 S0--H-HN x CH FN 3 F avec l'ester tert-butylique de lacide (4-phénylpipéridin-4yl)carbamique, de formule: CH3 N (IV) H en présence d'une base, dans un solvant inerte en mélange avec de l'eau, et éventuellement, on transforme le composé de formule (V) ainsi obtenu en un de ses sels. 15. Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que le composé de formule (IV) est utilisé à raison de 1 à 1,25 équivalents molaires par équivalent molaire de composé de formule (III). 16. Procédé selon l'une des revendications 14 ou 15 caractérisé en ce que la base est un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin. 17. Procédé selon l'une des revendications 14 à 16 caractérisé en ce que la base est utilisée à raison de 1 à 3 équivalents molaires par équivalent molaire de composé de formule (III). 18. Procédé selon l'une des revendications 14 à 17 caractérisé en ce que l'eau est utilisée à raison de 1 à 3 équivalents en volume par équivalent en poids de base. 19. Procédé selon l'une des revendications 14 à 18 caractérisé en ce que le solvant inerte est la méthylisobutylcétone, le toluène, l'acétonitrile, l'éthanol ou un mélange de ces solvants. 20. Procédé selon l'une des revendications 14 à 19 caractérisé en ce que la réaction est conduite à une température comprise entre 20 C et 90 C. 21. Procédé de préparation du (+)-[2-[2-(4-amino-4-phénylpipéridin-1yl)éthyl]-2- (3,4-difluorophényl)morpholin-4-yl]phénylméthanone, ou de l'un de ses sels, de formule: 0 ?2- H2N N-H2CH-, \C /N óCHK2 F (VI) F F 2787790 caractérisé en ce que l'on déprotège l'ester tert-butylique de l'acide (+ )-(1-{2-[4- benzoyl- 2-(3,4-difluorophényl)morpholin-2-yl]éthyl} -4-phénylpipéridin4-yl) carbamique, de formule: oCH 2'1 H2 N CH N-CH2-CH2-c CH || CH 3 C' NH CH F (V) C3 F par action d'un acide, dans un solvant inerte, et, éventuellement, on transforme le composé de formule (VI) ainsi obtenu en un de ses sels. 22. Procédé selon la revendication 21 caractérisé en ce que l'on prépare l'ester tert- butylique de l'acide (+)-(1- { 2-[4-benzoyl-2-(3,4-difluorophényl) morpholin-2- yl]éthyl}-4-phénylpipéridin-4-yl) carbamique, ou l'un de ses sels, de formule: 2 0 H CH3 NGC C1CCH2 3H NNO CHi3__- c/-( CH3 F F par réaction du (+)-4-benzoyl-2-(3,4-difluorophényl)-2(2-benzènesulfonyl oxyéthyl)morpholine de formule: OSO 2-O-CCH2 -CH; il2H N F (III) F avec l'ester tert-butylique de l'acide (4-phénylpipéridin-4yl)carbamique, de formule: 21 2787790 CH3 N1 O--CH3 N (IV) H en présence d'une base, dans un solvant inerte en mélange avec de l'eau, et éventuellement, on transforme le composé de formule (V) ainsi obtenu en un de ses sels. 23. Procédé de préparation de l'ester tert-butylique de l'acide (+)-(1{2-[4-benzoyl-2- (3,4-difluorophényl) morpholin-2-yl]éthyl}-4-phénylpipéridin-4-yl) carbamique, ou de l'un de ses sels, de formule: /', N-CH2-CH2-C 2 /N-,,CH 2 1 5 ó ^ CH X H2 o N-CH2 2-"CH2 /-- CH3 NH 2 CH-_O_ C" 1,(" F (V) CH3 F caractérisé en ce que l'on fait réagir le (+)-4-benzoyl-2-(3,4difluorophényl)-2-(2- benzènesulfonyloxyéthyl) morpholine de formule: /OSO2-O- CH2-CH2- \cH N C 2 2 ' CH (2 o F Y F (III) F avec l'ester tert-butylique de l'acide (4-phénylpipéridin-4yl)carbamique, de formule: 22 2787790 CH3 N ó /O- -CH3 NH-C/ I O3 N (IV) H en présence d'une base, dans un solvant inerte en mélange avec de l'eau, et éventuellement, on transforme le composé de formule (V) ainsi obtenu en un de ses sels. 24. (+)-[2-[2-(4-amino-4-phénylpipéridin- 1-yl)éthyl] -2-(3,4difluorophényl) morpholin-4-yl]phénylméthanone, et ses sels, de formule: óii,CH2, 1 5 N-CH2-CH2,-CU N- H2N; XX / CH2 F (VI) F F 25. Ester tert-butylique de l'acide (+)-(1-{2-[4-benzoyl-2-(3,4difluorophényl) morpholin-2-yl]éthyl}-4-phénylpipéridin-4-yl) carbamique, et ses sels, de formule: - N-CH2-CH2- CH2c CH3 NH N 2 CH3 -O- C/ I 0 (V) CH3 F F 26. (+)-4-benzoyl-2-(3,4-difluorophényl)-2-(2-benzènesulfonyloxyéthyl) morpholine de formule: 23 2787790 (/ x)-SO2-O-CHz-CH2- - - CH2 H O t F (III) F 27. Succinate de (R)-(+)-3-{ 1-[2-(4-benzoyl-2-(3,4difluorophényl)morpholin-2- yl)éthyl] -4-phénylpipéridin-4-yl}- 1,1 -diméthylurée.