Brevet FR2791345A1 — publié le 20000929

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du benzo[3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Les composés de la présente invention agissent comme de puissants inhibiteurs de recapture de sérotonine. A ce titre ils peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de la dépression, des attaques de panique, des troubles obsessionnels compulsifs, des phobies, des troubles impulsifs, de l'abus de drogue et de l'anxiété. En effet, les résultats des expériences de microdialyse réalisées dans le cortex frontal montrent l'intérêt des produits de la présente invention dans les traitements des différentes pathologies du système nerveux central. Entraînant dans ce territoire une augmentation de la libération de sérotonine, ils sont tout à fait aptes à être utilisés dans des pathologies qui sont liées à un défaut de transmission de ce neuromédiateur D'autre part les tests réalisés sur des souris agressives permettent de mettre en évidence les propriétés anti-impulsives et anxiolytiques des produits de l'invention Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I), à jonction de cycle cis : dans laquelle R1, R2, R3, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyl (C2-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, aryloxy, arylalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, un groupement de formule -OS02CH3, -OS02CF3, NR(,R7, C02R Etant entendu que par groupement cycloalkyle, on comprend un système cyclique (C3-Cx), mono ou bicyclique, comportant éventuellement une ou plusieurs insaturation(s), ladite ou lesdites insaturations ne conférant pas un caractère aromatique au système cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, et alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié. Etant entendu que par groupement hétérocycloalkyle, on comprend un groupement cycloalkyle éventuellement substitué tel que défini précédemment et contenant au niveau du système cyclique un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi oxygène, azote et soufre. Etant entendu aussi que par groupement aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle, indényle ou indanyle, et que par groupement aryle éventuellement substitué, on comprend un groupement aryle tel que défini éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, aryloxy, arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, un groupement de formule -OS02CH3, -OS02CF3, R7, ou C02 dans lesquels R Etant entendu également que par groupement hétéroaryle, on comprend un groupement aryle tel que défini précédemment, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi oxygène, azote et soufre, et que par groupement hétéroaryle éventuellement substitué, on comprend un groupement hétéroaryle tel que défini précédemment éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, tels que définis pour les substitutions des groupements aryles Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, glutarique, succinique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Les substituants R5 préférés, selon l'invention sont les groupements hétéroayrles Selon une variante avantageuse, les groupements R5 préférés sont les groupements méthylènedioxyphényle et éthylènedioxyphényle. Selon une autre variante avantageuse de l'invention, n représente préférentiellement un entier égal à 1. Les substituants R4 préférés, selon l'invention, sont l'atome d'hydrogène, les groupements alkyle (C1-C6) linaire ou ramifié, et arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié. Les composés préférés selon l'invention sont : - le ci.s-3a-[(3,4-méthylènedioxyphényloxy)-méthyl]-2,3,3a,7b-tétrahydro-1H-benzo[3,4] cyclobuta[ 1,2-c]pyrrole, - le ci.s-2-benzyl-5-méthoxy-3a-[(3,4-méthylènedioxyphényloxy)-méthyl]-2,3,3a,7b-tétrahydro-1 H-benzo[3,4]cyclobuta[ 1,2-c] pyrrole, - le cis-5-méthoxy-3a-[(3,4-méthylènedioxyphényloxy)-méthyl]-2,3,3a,7b-tétrahydro-IHbenzo[3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole, - le ci.s-5-méthoxy-2-méthyl-3a-[(3,4-méthylènedioxyphényloxy)-méthyl]-2,3,3a,7b-tétrahydro-1H-benzo[3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole, - le ci.s-6-trifluorométhyl-3a-[(3,4-méthylènedioxyphényloxy)-méthyl]-2,3,3a,7b-tétra hydro-1 H-benzo[3 ,4]cyclobuta[ 1,2-c] pyrrole, - et le c/.v-6-fluoro-3a-[(3,4-méthylènedioxyphényloxy)-méthyl]-2,3,3a,7b-tétrahydro-l//benzo[3,4]cyclobuta[ 1,2-c]pyrrole. Les isomères ainsi que les sels d'additions à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés font partie intégrante de l'invention. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) dans laquelle R1, R2, R3 ont la même signification que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, ledit atome d'halogène étant fixé sur l'un ou l'autre atome de carbone du cycle benzénique, composés de formule (II) que l'on soumet à l'action de l'amidure de sodium dans l'ammoniaque liquide, pour conduire aux composés de formule (III), à jonction de cycle CI.'!, dans laquelle R1, R2, R3 ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (nI) que l'on traite par une base minérale, en milieu alcoolique aqueux, pour conduire aux composés de formule (IV), à jonction de cycle CIS, dans laquelle Ri, R2, R3 ont la même signification que dans la formule (1), composés de formule (IV) que l'on transforme par l'intermédiaire d'un acétal de N,N-diméthylformamide de formule (V) (CH3)2N CH(OG)2 (V) dans laquelle G représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, benzyle ou cyclohexyle, en ester de formule (VI), à jonction de cycle cis, dans laquelle RI, R2, R3, et G sont tels que définis précédemment, composés de formule (VI) qui sont réduits, selon des conditions classiques de synthèse organique, en alcool de formule (VII), à jonction de cycle cis, dans laquelle R1, R2, R3 sont tels que définis précédemment, composés de formule (VII) qui sont : #soit traités selon les conditions de la réaction de Mitsunobu par un composé de formule (VIII) R5 - OH (VIII) dans laquelle R5 a la même signification que dans la formule (1) pour conduire aux composés de formule (I/a), à jonction de cycle cis, cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ri, R2, R3 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (Va) qui peuvent être débenzylés par une des méthodes classiquement utilisées en synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (I/b), à jonction de cycle cis, cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/b) qui peuvent être : * soit transformés par traitement par le formaldéhyde en présence de cyanoborohydrure de sodium en composés de formule (I/c), à jonction de cycle cis, cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R1, R2, R3 et R5 sont tels que définis précédemment, * soit mis en présence, selon des conditions classiques de synthèse organique, d'un composé de formule (IX) : R'4 - Z (IX) dans lequel R'4 a les mêmes définitions que R4 à l'exception de hydrogène et benzyle, et Z représente un groupement partant usuellement utilisé en synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (I/d), à jonction de cycle cis, cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R1, R2, R3, R'4 et R5 sont tels que définis précédemment, soit transformés, par une suite de réactions classiques, en composés de formule (X), à jonction de cycle cis, dans laquelle R1, R2, R3 sont tels que définis précédemment, composés de formule (X) qui sont traités selon les conditions de la réaction de Mitsunobu par un composé de formule (VIII) R5 - OH (VIII) dans laquelle R5 est tel que défini précédemment, pour conduire aux composés de formule (I/e), à jonction de cycle cis, cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R1, R2, R3 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/e) qui peuvent être débenzylés par une des méthodes classiquement utilisées en synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (I/f), à jonction de cycle cis, cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/f) qui peuvent être : * soit transformés par traitement par le formaldéhyde en présence de cyanoborohydrure de sodium en composés de formule (I/g), à jonction de cycle cis, cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ri, R2, R3 et R5 sont tels que définis précédemment, * soit mis en présence, selon des conditions classiques de synthèse organique, d'un composé de formule (IX) : R'4 - Z (IX) dans lequel R'4 a les mêmes définitions que R4 à l'exception de hydrogène et benzyle, et Z représente un groupement partant usuellement utilisé en synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (I/h), à jonction de cycle cis, cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R1, R2, R3, R'4 et R5 sont tels que définis précédemment, soit transformés par une suite de réactions classiques en composés de formule (XI), à jonction de cycle cis, : dans laquelle R1, R2, R3, sont tels que définis précédemment, composés de formule (XI) qui sont traités selon les conditions de la réaction de Mitsunobu par un composé de formule (VIII) R5 - OH (VIII) dans laquelle R5 est tel que défini précédemment, pour conduire aux composés de formule (I/i), à jonction de cycle CIS, cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R1, R2, R3, et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/i) qui peuvent être débenzylés par une des méthodes classiquement utilisées en synthèse organique pour conduire aux composés de formule (1/j), à jonction de cycle cis, cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle RI, R2, R3, et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/j) qui peuvent être : * soit transformés par traitement par le formaldéhyde en présence de cyanoborohydrure de sodium en composés de formule (I/k), à jonction de cycle cis, cas particulier des composés de formule (I) : * soit mis en présence, selon des conditions classiques de synthèse organique, d'un composé de formule (IX) : R'4-Z (IX) dans lequel R'4 a les mêmes définitions que R4 à l'exception de hydrogène et benzyle, et Z représente un groupement partant usuellement utilisé en synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (I/l), à jonction de cycle cis, cas particulier des composés de formule (1) : dans laquelle RI, R2, R3, R'4 et R5 sont tels que définis précédemment, les composés (I/a) à (1/1) formant l'ensemble des composés de l'invention, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent si on le désire, être séparés en leurs différents isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (II) sont des produits obtenus à partir de substances connues, selon des procédés connus, comme décrit ci-après dans les préparations 1 à 4 Ces préparations sont présentées ici à titre indicatif et non limitatif. Les composés de formule (V), (VU!) et (IX) sont soit des composés commerciaux, soit obtenus selon les méthodes classiques de synthèse organique. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), ses isomères optiques ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection et la prise de traitements éventuels associés et s'échelonne de 0,5 mg à 50 mg en une ou plusieurs prises par jour. Les exemples suivant illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus ou des préparations décrites (préparations 1 à 4) Les différents stades de synthèse conduisent à des intermédiaires de synthèse, utiles pour la préparation des composés de l'invention. Les structures des composés décrits dans les préparations, dans les stades de synthèses et dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectromètre de masse, ...). Les points de fusion ont été déterminés soit à la platine chauffante de Kôfler (K) soit à la platine chauffante sous microscope (MK) PREPARATION 1 ; 4-(2-Bromophényl) 3-cyano-N-benzylpyrrolidine Stade 1 : 3- jBenyl jZ-(2-bromopleény-2-axoéthylJaminoJpropanenitrile Sur une solution de 61,7 g de N-benzyl 2-cyano éthylamine et de 67 ml de di i sopropyl éthy lamine dans 200 ml d'acétone, on coule goutte à goutte à température ambiante une solution de 97,5 g de 2-bromo a-bromoacétophénone dans 200 ml d'acétone Après 12 heures d'agitation, le milieu réactionnel est évaporé, repris par de l'éther, lavé deux fois par 500 ml d'eau et séché. Après évaporation sous pression réduite, on obtient 131,9 g de produit attendu. Stade 2 : 3-jBeyljZ (2-bromoph yl)-hydraxyétkylJaminoJpropanenitrile Les 131,9 g de produit obtenus dans le stade 1 sont dissous dans 300 ml de méthanol puis additionné goutte à goutte sur 39,9 g de borohydrure de sodium dans 300 ml de méthanol La température est maintenue à 0 C pendant toute la durée de l'addition, puis le milieu réactionnel est abandonné à température ambiante pendant 1 nuit, puis évaporé à sec, repris avec du dichlorométhane et lavé à l'eau. Après concentration sous pression réduite, une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane) permet d'isoler 94 g de produit attendu Stade : 3-jBexyl j2-(2-bromophény>)-?,-chloroéthylJamixoJpropanenitrile Les 94 g de produit obtenus au stade 2 sont mis en solution dans 400 ml de chlorure de méthylène A température ambiante, en 1 heure, on coule goutte à goutte 90,5 ml de chlorure de thionyle. Après 12 heures sous agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est évaporé à sec puis repris par de l'éther et filtré Le solide est repris par 500 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10 % et par 11 de chlorure de méthylène Après décantation, séchage et évaporation sous pression réduite, on obtient 90,2 g de produit attendu. Stade -1: 4-(2-Bromophényl)-3-cyano-N-benUlpyrroliffine Les 90,2 g de produit obtenus au stade 3 sont mis en solution dans le tétrahydrofurane On refroidit à -70 C et coule goutte à goutte 143 ml d'une solution 2M dans le tétrahydrofurane de sodium hexaméthyldisilazide Après 1 heure à -70 C puis 12 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur 300 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, puis extrait à l'éther Les phases organiques jointes sont lavées et séchées. Après évaporation on obtient 78,5 g de produit attendu sous forme d'un mélange de diastéréoisomères. PREPARATION 2: 4-(2-Bromo-4-méthoxyphényl)-3-cyano-N-benzylpyrrolidine Sur 24 g d'un mélange E/Z (70 % / 30 %) de 2-bromo-4-méthoxy-cinnamonitrile, dissous dans 200 ml de dichlorométhane, en présence de quelques gouttes d'acide trifluoroacétique, sont introduits goutte à goutte, une solution de N-butoxyméthyl N-triméthysilylméthyl benzylamine dans 50 ml de dichlorométhane. La température augmente jusqu'à 40 C On maintient à cette température pendant 1 heure 30. On ajoute après retour à température ambiante, 10 g de K2C03 et laisse encore agiter 30 minutes Après filtration et concentration sous pression réduite, une chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane), permet d'isoler 26 g du produit attendu sous forme d'un mélange de diastéréoisomères dans une proportion 70 % / 30 %. PREPARATION 3 : 4-(2-Chloro-5-trifluorométhylphényl3-cyano-N-benzylpyrrolidine Le produit est obtenu suivant le procédé décrit dans la préparation 2 en utilisant comme substrat le 2-chloro-5-trifluorométhyl-cinnamonitrile PREPARATION 4. 4-(2-Bromo-5-fluorophényl)-3-cyano-N-benzylpyrrolidine Le produit est obtenu suivant le procédé décrit dans la préparation 2 en utilisant comme substrat le 2-bromo-5-fluoro-cinnamonitrile Exemnlft 1 ; cis-3a-[(3,4-Méthylènedioxyphényloay)méthyl]-2,3,3a,7b-tétrahydro-1H benzo[3,4] cyclobuta[1,2-c]pyrrole et son chlorhydrate Stade A : cis-2-Benzyl-2v3,3a,7b-tétrahydro-l//-benzo[3,4]cyclobuta[l,2-clpyrrole-3a- carboximidamide et son nitrate 78,4 g du produit de la préparation 1 dissous dans 50 ml d'éther est introduit goutte à goutte dans de l'amidure de sodium dans 1,1501 d'ammoniac liquide Après 3 heures de contact on ajoute au milieu réactionnel 75 g de nitrate d'ammonium, puis on laisse s'évaporer l'ammoniac On reprend par du chlorure de méthylène et de l'eau, sépare les deux phases, sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et évapore le solvant Après trituration à l'éther et concrétisation à l'acétate d'éthyle on obtient 42,2 g de produit attendu sous forme de son nitrate Point de fusion:183-187 C (M.K.). Stade B : cis-2-Benzyl-2,3,3a,7b-tétrahydro-lH benzo[3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole-3a- carboxamide 10,2 g du produit obtenu au stade A sont mis en suspension à température ambiante dans 90 ml d'éthanol On additionne successivement 30 ml de soude 1N puis 30 ml d'eau On porte 2 heures à reflux, puis évapore à sec On reprend au chlorure de méthylène, lave par 200 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et sèche sur sulfate de magnésium Après évaporation on obtient 8,15 g de produit attendu Stade C : cis-2-Benzyl-3a-méthyloxycarbonyle 2,3,3a,7b-tétrahydro-l-benzo3,4] cyclobuta[1,2-c]pyrrole 8,10 g du produit obtenu au stade B sont mis en solution dans 90 ml de méthanol On ajoute 11,6 ml de N,N-diméthylformamide diméthyl acétal puis abandonne la nuit sous agitation. On ajoute alors une solution d'éthanol chlorhydrique et on évapore à sec On reprend à l'eau et lave à l'acétate d'éthyle. On basifie la phase aqueuse par du carbonate de sodium puis extrait au chlorure de méthylène Après séchage et évaporation on obtient 8,1g de produit attendu Stade D : cis-2-Benzyl-3a-hydroayméthyl 2,3,3a,7b-tétrahydro-IH-benzo[3,41 cyclobuta[1,2-c]pyrrole On ajoute goutte à goutte une solution de 4 g de composé obtenu au stade C dans 50 ml de tétrahydrofurane sur une suspension de 1,03 g de LiAIH4 dans 15 ml de tétrahydrofurane On laisse la nuit à température ambiante. Après hydrolyse et filtration des sels, on évapore à sec pour obtenir 3,5 g de produit attendu Stade E : cis-2-Benzyl-3a-[(3,4-méthylénediozyphényloxy)méthyl]-2,3,3a,7btétrahydro-l//-benzo[3,4]cyclobuta[l,2-c]pyrrole Dans un tricol on mélange 3,5 g du composé obtenu au stade D, 2 g de 3,4-méthylènedioxyphénol, 3,8 g de triphénylphosphine dans 40 ml de tétrahydrofurane On refroidit à 0 C et ajoute goutte à goutte, en 20 minutes, 2,4 ml de diéthylazodicarboxylate Après 4 jours de réaction à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite Une chromatographie sur gel de silice (CH2CI2/AcOEt 95/5) permet d'isoler 4,4 g de produit attendu Stade F ; cM-3a-ff3.4-Méthvtèned!oxvDhénytoxymëthyH-2,3,3aJb-tétrahydro-lHbenzo[3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole et son chlorhydrate Dans 4,4 g du produit obtenu au stade E, dissous dans 30 ml de dichloroéthane, on ajoute 2,5 ml de 1-chloroéthylchloroformiate et porte 3 heures à reflux On évapore à sec, reprend avec 30 ml de méthanol et porte à reflux une nuit Après évaporation, une chromatographie sur gel de silice permet d'isoler 1,45 g de produit attendu dont on prépare le chlorhydrate Point de fusion (chlorhydrate) : 208-213 C (M.K.) Exemple 2 : m-2-Benzyl-5-méthoxy-3a-[(3,4-méthylènedioxyphényloxy)-méthyl]-2,3,3a>7btétrahydro-lf/-benzo[3,4]cyclobuta[l,2-c]pyrrole On procède comme dans l'exemple 1, des stades A à E, en utilisant comme substrat au stade A, le produit de la préparation 2. Point de fusion :107-109 C (M.K). cis-5-Méthoxy-3a-[(3,4-méthylènedioxyphényloxy)-méthyll-2,3,3a,7b-tétrahydro-lHbenzo[3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole et son chlorhydrate On procède comme dans le stade F de l'exemple 1 à partir du produit obtenu dans l'exemple 2 Point de fusion (chlorhydrate) : 218-223 C (M.K.) Exempter : cis-5-Méthoxy-2-méthyl-3a-[(3,4-méthylènediozyphényloryméthyl]-2,3,3a,7btétrahydro-l//-benzo[3,4]cyclobuta[l,2-c]pyrrole 0,75 g du produit obtenu dans l'exemple 3 sous forme de base libre est mis en solution dans 25 ml de méthanol et 1,35 g d'acide acétique On ajoute 0,6 ml de formaldéhyde à 37 % dans l'eau, puis 0,25 g de cyanoborohydrure de sodium Après 2 jours de réaction à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré, repris à l'eau, basifié à la soude, extrait à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau et à la saumure, séché et concentré Une recristallisation de l'éthanol permet d'isoler 0,42 g de produit attendu Point de fusion :94-96 C (M.K.) Exemnle cis-6-Tritluorométhyl-3a-[(3,4-méthylènedioayphényloayméthyl]-2,3,3a,7btétrahydro-l/7-benzo[3,4]cydobuta[l,2-c]pyrrole et son chlorhydrate On procède comme dans l'exemple 1, des stades A à F, en utilisant comme substrat au stade A le produit de la préparation 3 Point de fusion (chlorhydrate) : 186-190 C (M.K) Exempte cis-6- Fluoro-3a-[ (3,4-méthylènedioxyphényloxy )-méthyl]-2,3,3a,7b-tétrahydroIH-benzo[3,4]cydobutal 1,2-cl pyrrole et son chlorhydrate On procède comme dans l'exemple 1, des stades A à F, en utilisant comme substrat au stade A le produit de la préparation 4 Point de fusion (chlorhydrate) : 248-252 C (M.K) Etude 1]harmnnlogiqu-e des composés de l'invention A. Etude in vitro Détermination de l'affinité pour les sites de recapture de la sérotonine L'affinité a été déterminée par des expériences de compétition avec la [H]-paroxetine (NEN, Les Ulis, France) Les membranes sont préparées à partir de cortex frontal de rat et incubées en triple avec 1,0 nM de [3H]-paroxetine et le ligand froid dans un volume final de 0,4 ml, pendant 2 heures à 25 C. Le tampon d'incubation contient 50 nM de TRIS-HCI (pH 7,4), 120 mM de NaCl et 5 mM de KCl La fixation non-spécifique est déterminée avec 10 M de citalopram A la fin de l'incubation, le milieu d'incubation est filtré et lavé trois fois avec 5 ml de tampon refroidi La radioactivité retenue sur les filtres est déterminée par comptage du liquide de scintillation Les isothermes de binding sont analysées par régression non-linéaire pour déterminer les valeurs d'ICso Elles sont converties en constante de dissociation (K,) par l'intermédiaire de l'équation de Cheng-Prusoff : K1 = IC50/(1 +L/Kd) dans laquelle L est la concentration de [3H] -paroxetine et K,, est la constante de dissociation de [3HJ-paroxetine pour le site de recapture de la sérotonine (0,13 nom) Les résultats sont exprimés en pK, (- log K,). Les composés de la présente invention montrent une très bonne affinité pour les sites de recapture de la sérotonine. A titre d'exemple le pK, du composé de l'exemple 1 est de 7,9. B. Etude in vivo Exemple 8 : Expérience de la microdialyse chez le rat Les rats sont anesthésiés au pentobarbital (60 mg/kg i.p.). Ils sont placés dans un appareil stéréotaxique de Kopf et le guide de la canule est implanté dans le cortex frontal cingulé suivant les coordonnées décrites comme suit dans l'atlas de Paxinos et Watson (1982) AP = + 2,2 , L = 0,6 , DV = - 0,2. Les rats sont mis en cage séparément et ne sont utilisés en dialyse que 5 jours plus tard. Le jour de la dialyse la sonde est descendue lentement et maintenue dans sa position. La sonde est perfusée à un débit de 1 ul/mn avec une solution de 147,2 mM de NaCl, 4 mM de KCl et 2,3 mM de CaCl2 amené à pH 7,3 avec un tampon phosphate (0,1 M). Deux heures après l'implantation, les échantillons sont collectés toutes les 20 minutes pendant 4 heures. Trois échantillons de base sont collectés avant l'administration des produits à tester. Les rats sont laissés dans leur cage individuelle pendant toute l'expérience A la fin de l'expérience, les rats sont décapités et le cerveau prélevé est congelé dans l'isopentane. Des sections d'une épaisseur de 100 m sont coupées et colorées avec du cresyl violet, ce qui permet la vérification de l'emplacement des sondes La quantification simultanée de dopamine, norépinéphrine et sérotonine est effectuée de la façon suivante : 20 l d'échantillon de dialyse sont dilués avec 20 l de phase mobile (NaH2P04 75 mM, EDTA : 20 M, sodium 1-decanesulfonate . 1 mM, méthanol 17,5 %, triethylamine :0,01 %, pH : 5,70) et 33 (il sont analysés par HPLC avec une colonne en phase inverse thermostatée à 45 C et quantifiés par l'intermédiaire d'un détecteur coulométrique Le potentiel de la première électrode du détecteur est fixée à - 90 mV (réduction) et la seconde à + 280 mV (oxydation). La phase mobile est injectée avec une pompe Beckman 116 à un débit de 2 ml/mn. Les limites de sensibilité pour la dopamine, la norépinéphrine et la sérotonine sont de 0,55 fmole par échantillon. Tous les produits de l'invention sont injectés par voie sous-cutanée dans un volume de 1,0 ml/kg. Les produits sont dissous dans de l'eau distillée additionnée de quelques gouttes d'acide lactique si nécessaire. Résultats : A titre d'exemple et pour illustrer l'activité des produits de l'invention, le composé de l'exemple 1, administré à la dose de 10 mg/kg, par voie sous-cutanée, augmente respectivement les niveaux de sérotonine, de dopamine et de noradrénaline de + 226,3 % 20,1 ; + 54,8 % 6,4 et + 96,4 % 7,8 (% maximal de l'effet par rapport au niveau basal défini comme le 0 %). Exemple 9 : Test d'agressivité chez des souris isolées Ce test permet d'évaluer l'activité anti-agressive intraspecies d'un produit chez des souris qui ont été maintenues en isolement pendant plusieurs mois. Animaux Le test utilise des souris mâles CD (Charles River) de poids 22 à 25 g à leur arrivée dans l'animalerie Dès leur arrivée, les animaux sont isolés dans des cages individuelles en polycarbonate opaque noir (23 xl4 xl3 cm) avec un couvercle grillagé et stabulés de façon chronique (6 mois environ) dans la pièce d'expérimentation. Sélection des couples de souris La sélection des couples de souris agressives qui seront utilisés de façon chronique dans l'étude, commence après un mois d'isolement des animaux. Une ou deux fois par semaine, on place dans la cage d'une souris (résidente), une souris d'une autre cage (intruse) et l'on observe si les deux animaux s'attaquent (reniflements, poursuites, mordillements, morsures) pendant cet essai. A la fin de l'essai (durée maximale de 10 minutes), chaque souris est isolée à nouveau dans sa cage respective. Si il y a eu des attaques, le même couple sera testé à nouveau lors du prochain essai ; si il n'y a pas eu d'attaques, chaque souris de ce couple sera mise en présence d'une autre souris, lors de l'essai suivant On sélectionne ainsi, au cours d'essais successifs, à raison de 1 ou 2 essais par semaines, les couples définitifs de souris qui seront utilisés pour les expériences La sélection des couples est basée sur la stabilité de la combativité des animaux d'un essai à l'autre, la faible latence de la première attaque et la fréquence et durée des attaques. Chez les couples ainsi sélectionnés, ces paramètres sont vérifiés chaque semaine au cours d'un essai rapide, sans traitement, deux jours avant le jour Test. Test : Le test a lieu une fois par semaine. Trente minutes avant leur mise en présence, les deux souris du couple reçoivent chacune le même traitement (produit ou solvant) et restent isolées dans leur cage respective. A TO minute, la souris intruse est introduite dans la cage de la souris résidente pour une durée de 3 minutes. On note la latence (en sec ) de la première attaque, le nombre et la durée totale (en sec. ) des attaques. On note aussi une inversion éventuelle de la dominance d'une souris par rapport à l'autre (en général, la souris résidente est la souris dominante). A la fin du test, la souris intruse retourne dans sa cage ; les animaux restent en isolement jusqu'au prochain essai rapide et test, la semaine suivante. La Dose Inhibitrice 50 du nombre ou de la durée des attaques est la dose de produit qui réduit de moitié la moyenne de chacune de ces valeurs, par rapport à celle obtenue respectivement dans le groupe contrôle. Résultats : A titre d'exemple et pour illustrer l'activité des produits de l'invention, la dose inhibitrice 50, pour le composé de l'exemple 1 est inférieur à 5 mg/kg i p REVENDICATIONS 1- Composé de formule (I), à jonction de cycle cis : dans laquelle R1, R2, R3, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyl (C2-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, aryloxy, arylalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, un groupement de formule -OS02CH3, -OS02CF3, Nuer?, COZR dans lesquels R, et R, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyl (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou Ri, R2, R3 pris par deux en positions adjacentes, représentent, avec les atomes communs du cycle benzénique auquel ils sont liés, un système cyclique (C4-C8), saturé ou insaturé, dont éventuellement un ou deux atomes de carbone est (sont) remplacé (s) un ou deux hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi oxygène, azote et soufre, étant entendu que dans le cas où Ri, R2, R3 sont pris par deux en positions adjacentes et représentent la définition précédemment citée, alors le groupe restant Ri ou R2 ou R3 prend l'une des définitions individuelles de ces groupements précédemment mentionnées, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, Rs représente un groupement aryle, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, n représente un entier compris entre 1 et 3 inclus, leurs isomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2- Composés de formule (I), selon la revendication 1 caractérisés en ce que R5 représente un groupement hétéroaryle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisés en ce que R5 représente un groupement méthylènedioxyphényle ou éthylènedioxyphényle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que n est égal à 1, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable 5- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le cis-3a-[(3,4-méthylène- dioxyphényloxy)méthyl]-2,3,3a,7b-tétrahydro-l//-benzo[3,4]cyclobuta[l,2-c]pyrrole et son chlorhydrate. 7- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le ci.s-2-benzyl-5-méthoxy- 3a-[(3,4-méthylènedioxyphényloxy)-méthyl]-2,3,3a,7b-tétrahydro-1H-benzo [3,4]cyclobuta[ 1,2-c]pyrrole. 8- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le cis-5-méthoxy- 3 a-[(3,4-méthylènedioxyphényloxy)-méthyl]-2,3,3 a,7b-tétrahydro-1 H-benzo [3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole et son chlorhydrate. 9- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le cTs-5-méthoxy-2-méthyl- 3a-[(3,4-méthylènedioxyphényloxy)-méthyl]-2,3,3a,7b-tétrahydro-IH-benzo [3,4]cyclobuta[ 1,2-c]pyrrole. 10- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le ci.s-6-trifluorométhyl- 3a-[(3,4-méthylènedioxyphényloxy)-méthyl]-2,3,3a,7b- tétrahydro-1H- benzo[3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole et son chlorhydrate. 11- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le cis-6-fluoro- 3a-[(3,4-méthylènedioxyphényloxy)-méthyl]2,3,3a,7b-tétrahydro-1H-benzo [3,4]cyclobuta[l,2-c]pyrrole et son chlorhydrate. 12- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) dans laquelle R1, R2, R3 ont la même signification que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, ledit atome d'halogène étant fixé sur l'un ou l'autre atome de carbone du cycle benzénique, composés de formule (II) que l'on soumet à l'action de l'amidure de sodium dans l'ammoniaque liquide, pour conduire aux composés de formule (III), à jonction de cycle cis, dans laquelle R1, R2, R3 ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (III) que l'on traite par une base minérale, en milieu alcoolique aqueux, pour conduire aux composés de formule (IV), à jonction de cycle cis, dans laquelle R1, R2, R3 ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (IV) que l'on transforme par l'intermédiaire d'un acétal de N,N-diméthylformamide de formule (V) : (CH3)2N CH (OG)2 (V) dans laquelle G représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, benzyle ou cyclohexyle, en ester de formule (VI), à jonction de cycle cis, dans laquelle RI, R2, R3, et G sont tels que définis précédemment, composés de formule (VI) qui sont réduits, selon des conditions classiques de synthèse organique, en alcool de formule (VII), à jonction de cycle cis, dans laquelle RI, R2, R3 sont tels que définis précédemment, composés de formule (VII) qui sont : #soit traités par un composé de formule (VIII) R5 - OH (VIII) dans laquelle R5 a la même signification que dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (I/a), à jonction de cycle CIS, cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R1, R2, R3 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (Va) qui peuvent être débenzylés par une des méthodes classiquement utilisées en synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (I/b), à jonction de cycle cis, cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/b) qui peuvent être : * soit transformés par traitement par le formaldéhyde en présence de cyanoborohydrure de sodium en composés de formule (I/c), à jonction de cycle cis, cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, R3 et R5 sont tels que définis précédemment, * soit mis en présence, selon des conditions classiques de synthèse organique, d'un composé de formule (IX) : R'4 - Z (IX) dans lequel R'4 a les mêmes définitions que R4 à l'exception de hydrogène et benzyle, et Z représente un groupement partant usuellement utilisé en synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (I/d), à jonction de cycle cis, cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R1, R2, R3, R'4 et R5 sont tels que définis précédemment, # soit transformés, par une suite de réactions classiques, en composés de formule (X), à jonction de cycle cis, dans laquelle RI, R2, R3 sont tels que définis précédemment, composés de formule (X) qui sont traités par un composé de formule (VIII) R5 - OH (VIII) dans laquelle Rs est tel que défini précédemment, pour conduire aux composés de formule (I/e), à jonction de cycle cis, cas particulier des composés de formule (1) : dans laquelle RI, R2, R3 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/e) qui peuvent être débenzylés par une des méthodes classiquement utilisées en synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (I/f), à jonction de cycle cis, cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/f) qui peuvent être : * soit transformés par traitement par le formaldéhyde en présence de cyanoborohydrure de sodium en composés de formule (I/g), à jonction de cycle CIS, cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, R2, R3 et R5 sont tels que définis précédemment, * soit mis en présence, selon des conditions classiques de synthèse organique, d'un composé de formule (IX) R'4 - Z (IX) dans lequel R'4 a les mêmes définitions que R4 à l'exception de hydrogène et benzyle, et Z représente un groupement partant usuellement utilisé en synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (I/h), à jonction de cycle cis, cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R1, R2, R3, R'4 et R5 sont tels que définis précédemment, soit transformés par une suite de réactions classiques en composés de formule (XI), à jonction de cycle cis, : dans laquelle R1, R2, R3, sont tels que définis précédemment, composés de formule (XI) qui sont traités par un composé de formule (VIII) R5 - OH (VIII) dans laquelle R5 est tel que défini précédemment, pour conduire aux composés de formule (I/i), à jonction de cycle cis, cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R1, R2, R3, et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/i) qui peuvent être débenzylés par une des méthodes classiquement utilisées en synthèse organique pour conduire aux composés de formule (I/j), à jonction de cycle cis, cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle RI, R2, R3, et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (1/j) qui peuvent être : * soit transformés par traitement par le formaldéhyde en présence de cyanoborohydrure de sodium en composés de formule (I/k), à jonction de cycle CIS, cas particulier des composés de formule (I) : * soit mis en présence, selon des conditions classiques de synthèse organique, d'un composé de formule (IX) : R'4 - Z (IX) dans lequel R'4 a les mêmes définitions que R4 à l'exception de hydrogène et benzyle, et Z représente un groupement partant usuellement utilisé en synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (1/1), à jonction de cycle cis, cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R1, R2, R3, R'4 et R5 sont tels que définis précédemment, les composés (I/a) à (1/1) formant l'ensemble des composés de l'invention, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent si on le désire, être séparés en leurs différents isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 13- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 14- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, utiles en tant que médicament comme inhibiteur de la recapture de sérotonine, dans le traitement de la dépression, des attaques de panique, des troubles obsessionnels compulsifs, des phobies, des troubles impulsifs, de l'abus de drogue et de l'anxiété.