Brevet FR2784899A1 — publié le 20000428

La présente invention décrit une composition pharmaceutique, en particulier une composition pour l'administration d'agents actifs qui sont peu solubles en milieu aqueux et/ou qui sont sensibles aux acides. Plus particulièrement, la présente invention concerne une composition pharmaceutique pour l'administration d'agents actifs agissant sur le système gastrointestinal. La présente invention concerne également un procédé de fabrication de telles compositions. Le terme "pharmaceutique" couvre également l'usage vétérinaire. Les compositions pharmaceutiques contenant des agents actifs qui sont peu solubles en milieu aqueux et/ou sensibles aux acides sont difficiles à fabriquer. Un des problèmes pouvant survenir concerne l'adsorption de l'agent actif sur l'équipement de fabrication et/ou les excipients au cours du processus de fabrication. En raison de la faible solubilité de tels agents actifs, il est également difficile d'obtenir des compositions pharmaceutiques qui, dans la pratique, présentent une vitesse de dissolution satisfaisante. Un autre problème est dû au fait que de tels agents actifs peuvent se dégrader au cours d'une procédure de fabrication dans des conditions acides ou pendant la conservation de la composition. La présente invention propose des compositions et procédés qui évitent ou limitent un ou plusieurs des problèmes mentionnés ci-dessus. Nous avons découvert avec surprise qu'il est possible de produire une composition pharmaceutique pour l'administration d'agents actifs qui sont peu solubles en milieu aqueux, dans l'eau pure, par exemple, et/ou sensible aux acides et qui, dans la pratique, présente des propriétés de dissolution satisfaisantes, une bonne biodisponibilité et présente une efficacité surprenante. La présente invention propose dans un de ses aspects une composition pharmaceutique orale solide, un comprimé, par exemple, comprenant un agent actif qui est peu soluble en milieu aqueux et/ou sensible aux acides et un désagrégeant, un super-désagrégeant, par exemple, qui est présent à une teneur d'au moins 15% en masse par rapport à la masse totale de la composition. En particulier, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique orale solide comprenant une quantité efficace d'un agent actif sensible aux acides et un désagrégeant qui est présent à une teneur d'au moins 15 % en masse par rapport à la masse totale de la composition. Egalement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique orale solide comprenant une quantité efficace d'un agent actif peu soluble en milieu aqueux et un désagrégeant qui est présent à une teneur d'au moins 15 % en masse par rapport à la masse totale de la composition. Par "peu soluble", il est signifié qu'un agent actif présentant une solubilité en milieu aqueux supérieure à 0,001% et inférieure à 10%, moins de 1%, par exemple, moins de 0,1%, par exemple, moins de 0,05%, par exemple, moins de 0,02%, par exemple, à température ambiante, par exemple à 25 C. En particulier, la composition pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce que l'agent actif présente une solubilité en milieu aqueux inférieure à 1 %. Par "sensible aux acides", il est signifié qu'un agent actif qui, dans des conditions légèrement acides, à pH 6, par exemple, peut être transformé en proportion significative en un produit de dégradation qui peut présenter une activité nulle ou différente, en 2 heures, par exemple. Des exemples de composés sont connus dans l'art et peuvent être vérifiés par des essais de routine. Par "désagrégeant", il est désigné une substance ou un mélange de substances ajoutées à une composition pharmaceutique solide, un comprimé, par exemple, pour faciliter sa décomposition ou désagrégation après administration afin que le principe actif soit libéré de la composition aussi efficacement que possible pour permettre sa dissolution rapide (voir, par exemple, "Remington's pharmaceutical science" 18è m e édition (1990), "The theory and practice of industrial pharmacy", Lachman et al., Lea & Febiger (1970)). Nous avons également rencontré des difficultés pour produire des formulations commercialement acceptables et stables, des comprimés, par exemple, de composés tels que ceux décrits dans EP505322 (intégré ici en référence) et qui sont utiles en tant qu'agonistes des récepteurs 5-HT4. Un agoniste partiel de 5-HT4 décrit préféré est le 3-(5-méthoxy-1H-indol-3-yl-méthylène)-N- pentylcarbazimidamide, dont la formule est la suivante qui est référencé ci-après comme étant le composé A, ou une forme saline pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, le sel de maléate d'hydrogène (désigné ciaprès "hml"). Le composé A présente une solubilité de 0,02% à 25 C et est également sensible aux acides. Peu de publications détaillent les propriétés biopharmaceutiques des agonistes ou antagonistes des récepteur 5-HT4, par exemple, leur site d'action est mal connu. La présente invention propose des compositions pharmaceutiques pour l'administration de tels agents actifs aux patients nécessitant le traitement de façon efficace, ainsi que le procédé pour leur préparation. Plus généralement, les agents actifs qui peuvent être utilisés selon la présente invention sont ceux agissant sur le système gastro-intestinal, par exemple, les agents actifs sérotoninergiques, par exemple, les agonistes complets, agonistes partiels et antagonistes des récepteurs 5-HT4, dans la mesure où ils sont peu solubles et/ou sensibles aux acides. Ils sont de préférence sous forme de sel, maléate hydrogéné ou chlorhydrate, et peuvent être sous forme libre. En particulier, la composition pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce que l'agent actif est un composé sérotoninergique. Egalement, la composition pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce que l'agent actif est un antagoniste du récepteur 5-HT4. De même, la composition pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce que l'agent actif est un agoniste du récepteur 5-HT4. Enfin, la composition pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce que l'agoniste du récepteur 5-HT4 est le composé A, de préférence son sel de maléate hydrogéné (hml). Le récepteur 5-HT4 est une espèce clonée de la famille des récepteurs de sérotonine qui comprend au moins 14 récepteurs couplés à la protéine G distincts (l'ionophore du récepteur du sous-type 5-HT3 étant exclu). Quatre variantes d'épissage du récepteur humain, 5-HT4 A, 5-HT4 B, 5-HT4C et 5-HT4 D, ont été identifiées et diffèrent en terme de longueur et de séquence de l'extrémité C-terminale de la protéine (Blondel et al., FEBS Letters (1997) 412:465-474 ; Blondel et al., J. Neurochem. (1998) 70 :2252-2261). Lacaractérisation biochimique des récepteurs 5-HT4 a révélé un couplage positif à l'adénylcyclase. L'expression du récepteur 5-HT4 chez l'homme a été trouvée dans le cerveau, l'intestin, les oreillettes, la vessie urinaire et les reins. Les composés capables d'agir sur le récepteur de sérotonine sont des benzamides substitués, par exemple, le cisapride, le renzapride, le zacopride, le clébopride, le cinitapride, le mosapride, le lintopride, le métoclopramide ou les esters benzoïques, par exemple, le RS-23597-190, le SB 204070, le SB 207710 ou les aminoguanidines, le zacopride, le prucalopride, le SB 205149, le SC 53116, le RS 67333, le RS 67506, le BIMU 1, le BIMU 8, le (S) -RS 56532, le tropisétron, l'alosétron, le GR 113808, le GR 125487, le SB 207266, le RS 23597, le RS 39604, le RS 100235, le DAU 6285, le SC 53606, le 3-(5-hydroxy-7-méthyl-1H- indol-3-yl-méthylène)-N-pentyl-N-méthylcarbazamidamide, les indazole-3-carboxamides, les 2oxobenzamidazole-3-carboxamides (comme décrit dans EP 908 459, intégré ici en référence), etc. Les agonistes du récepteur 5-HT4 sont considérés comme des composés qui peuvent activer les récepteurs 5-HT4 dans des conditions quiescentes/de repos (activation complète ou partielle). En tant qu'agonistes complets ou agonistes partiels du récepteur 5-HT4, on peut citer le (S)-zacopride, le cisapride, le prucalopride, le SB 205149, le SC 53116, le RS 67333, le RS 67506, le BIMU 1, le BIMU 8, le (S)- RS 56532 et le composé A, en particulier son sel de maléate hydrogéné. Les antagonistes du récepteur 5-HT4 sont considérés comme des composés qui n'activent pas les récepteurs 5-HT4 mais agissent comme des inhibiteurs des agonistes des récepteurs 5-HT4. En tant qu'antagonistes du récepteur 5-HT4, on peu citer le GR 113808, le GR 125487, le SB 203186, le SB 204070, le SB 207266, le RS 23597, le RS 39604, le RS 100235, le DAU 6285, le SC 53606, le 3-(5-hydroxy-7-méthyl-1H-indol-3- yl-méthylène)-N-pentyl-N-méthyl-carbazimidamide. Les agonistes du récepteur 5-HT4 sont utiles pour la prévention et le traitement des troubles de la motricité gastro-intestinale, par exemple, le colon irritable (IBS), le reflux gastro-oesophagien (GERD), la dyspepsie fonctionnelle (FD) et l'iléus postopératoire (POI). Dans un mode de réalisation préféré, la composition de l'invention comprend 20% à 60%, par exemple, 30% à 50%, par exemple, 40% en masse de désagrégeant par rapport à la masse totale de la composition. Nous avons observé que l'utilisation d'un pourcentage aussi élevé de désagrégeant améliore la vitesse de dissolution en milieu aqueux, mais prévient également l'adsorption de l'agent actif sur les excipients. En tant que désagrégeants, la composition de l'invention peut comprendre - de la crospovidone (masse moléculaire > 106), par exemple, Polyplasdone XL#, Kollidon CL#, - de l'amidon prégélatiné, par exemple Starch 1500 STA-Rx 1500#, de la croscarmellose calcique, par exemple, Ac-Di-Sol, du glycolate d'amidon sodique, par exemple, Primojel, de la carboxyméthylcellulose calcique (CMC- Ca) , de la carboxyméthylcellulose sodique (CMC- Na), de l'alginate de sodium. De préférence, le désagrégeant est de la crospovidone, par exemple, Polyplasdone XL#, par exemple, avec une densité d'environ 0,213 g/cm3 (vrac) ou de 0,273 g/cm3 (tassée). En particulier, la composition pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce que le désagrégeant est la crospovidone. La composition pharmaceutique de l'invention peut également comprendre un ou plusieurs excipients. La composition peut également comprendre un ou plusieurs lubrifiants, par exemple, à une teneur comprise entre, par exemple, 1 et 20%, par exemple, 5 et 15%, par exemple, 10% de la masse de la composition. De tels lubrifiants peuvent être, par exemple des monoacides gras glycérylés, par exemple, de masse moléculaire comprise entre 200 et 800, par exemple, le monoglycérylstéarate (Myvaplex, qualité USP) - le polyéthylène glycol (PEG), de l'huile de ricin hydrogénée (Cutina) et équivalent ou un mélange de ceux-ci. En particulier, la composition pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce que le lubrifiant est un monoacide gras glycérylé. Dans une composition préférée,,le lubrifiant est le monoglycérylstéarate. Les propriétés lubrifiantes d'une telle composition préférée peuvent être améliorées en ajoutant du PEG. La composition de l'invention peut comprendre un ou plusieurs tensio-actifs, par exemple, à une teneur comprise entre 0,1 et 10%, par exemple, 1 et 5%, par exemple, 2% en masse de la composition totale. Les tensio-actifs pharmaceutiquement appropriés peuvent être non-ioniques ou anioniques. En tant que tensio-actifs non-ioniques, on peut utiliser : des esters polyoxyéthylène-sorbitan d'acides gras (polysorbates ; MM : 500-2000), par exemple, les esters de mono- et tri-lauryle, de palmityle, de stéaryle et d'oléyle, par exemple, Tween , par exemple, Tween 80# ; - Des esters polyoxoéthylène d'acide gras (MM : 500-5000), par exemple, Myrj ou Cetiol des copolymères polyoxoéthylène- polyoxopropylène (MM : 1000-20000), par exemple, Pluronic ou Emkalyx ; des copolymères bloc polyoxoéthylène- polyoxopropylène (MM : 1000-20000), Poloxamer, par exemple, Poloxamer 188# ; des produits de réaction d'une huile de ricin naturelle ou hydrogénée et d'oxyde d'éthylène, par exemple, Cremophor ; du dioctylsuccinate ou du di-[2-éthylhexyl]- succinate ; des esters propylèneglycol de mono- et diacides gras (par exemple, C6-C8), par exemple, Miglyol ; ou des mélanges de ceux-ci. En tant que tensio-actifs anioniques, on peut utiliser, par exemple, du laurylsufate de sodium ou du docusate sodique. Sauf indication contraire, l'acide gras ou la chaîne carbonée comprend entre 8 et 22 atomes de carbone environ, par exemple, C18. En particulier, la composition pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce que le tensio-actif est du poloxamer. La composition de l'invention peut comprendre un ou plusieurs liants, par exemple, à une teneur comprise entre 1 et 10%, par exemple, 2 et 8%, par exemple, 5% en masse. En particulier, on peut utiliser l'hydroxypropylméthylcellulose, par exemple HPMC-3 (3mPa-s) (par exemple, Pharmacoat#, Methocel), la polyvinylpyrrolidone, (par exemple, Kollidon, Plasdone#), de l'amidon de pomme de terre, de l'amidon de blé ou de l'amidon de maïs. La composition de l'invention peut comprendre un ou plusieurs diluants tels que le lactose, le mannitol, le saccharose, le sulfate de calcium, le phosphate de calcium, la cellulose microcristalline (Avicel) à une teneur comprise entre, par exemple, 10 et 70%, par exemple, 20 et 50%, par exemple, 30% en masse de la composition. De préférence, le diluant est le lactose. D'autres excipients conventionnels qui peuvent éventuellement être présents dans la composition de l'invention peuvent être des conservateurs, des agents de stabilisation, des anti-adhérents ou des conditionneurs d'écoulement de silice ou des agents de glissement, par exemple, du dioxyde de silicone (par exemple, Syloid#, Aerosil), ainsi que les colorants FD&C tels que les oxydes ferriques. D'autres excipients décrits dans la littérature comme, par exemple, dans "Lexicon der Hilfstoffe", Fiedler, 4ème édition, ECV Aulendorf 1996 et "Handbook of pharmaceutical excipients", Wade & Weller Ed. (1994), dont le contenu est intégré ici en référence, peuvent être utilisés dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention. L'invention est particulièrement utile pour les compositions pharmaceutiques contenant un agent actif, par exemple, un agoniste ou antagoniste du récepteur 5- HT4, par exemple, le composé A, par exemple, son sel de maléate hydrogéné, qui est présent à une teneur comprise entre 0,2% et 20%, par exemple, 0,5 et 15% et, de préférence, entre environ 1% et environ 10% en masse de la composition. Une composition préférée de l'invention peut comprendre entre environ 0,5 et environ 15% en masse d'agent actif, par exemple, un agoniste de récepteur 5- HT4, par exemple, le composé A, par exemple, le sel de maléate hydrogéné, entre 20 et 60% en masse de désagrégeant, par exemple, de la crospovidone, entre 1 et environ 20% en masse d'un lubrifiant, par exemple, du monoglycérylstéarate, du PEG, par exemple, 1 à 10% en masse, entre 0,1 et environ 10% en masse d'un tensio-actif, par exemple, du poloxalkol, entre environ 10 et 50% en masse d'un diluant, par exemple, du lactose et entre 1 et 10% en masse d'un liant, par exemple, de l'hydroxypropylméthylcellulose (par exemple, HPMC-3). Le rapport massique de l'agent actif par rapport au désagrégeant peut être compris entre 1 :1 et1:400, par exemple, 1 :5 et1:100, 1:8 et 1 :50, exemple, 1:16 et 1:20. La présente invention a également pour objet un procédé d'amélioration des propriétés de dissolution d'une composition pharmaceutique, telle que celle décrite ci-dessus. Selon un autre aspect, la présente invention propose une composition pharmaceutique orale, un comprimé, par exemple, comprenant un des agents actifs cités ci-dessus, par exemple, un agoniste, agoniste partiel ou antagoniste de 5-HT4, ladite composition présentant la caractéristique de libération suivante dans l'eau ou les sucs gastriques artificiels (par exemple, HC1 0,1 N) : temps (minutes) quantité (pourcentage) 5 30-70 15 80-100 30 95-100 60 100 Selon un autre aspect, la présente invention propose une composition pharmaceutique orale, un comprimé, par exemple, comprenant un des agents actifs cités ci-dessus, par exemple, un agoniste, agoniste partiel ou antagoniste de 5-HT4, caractérisée en ce que, dans la pratique, 80% dudit agent actif est libéré dans l'eau ou les sucs gastriques artificiels (HC1 0,1 N, par exemple) en 5 minutes. Selon un autre aspect, la présente invention propose l'utilisation d'au moins 15% en masse d'un désagrégeant dans la fabrication d'une composition pharmaceutique pour l'administration d'un agent actif sensible aux acides et/ou peu soluble, par exemple, en milieu aqueux, par exemple, un agoniste du récepteur 5HT4, par exemple, le composé A, par exemple, son sel de maléate hydrogéné. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont utiles dans les indications connues de l'agent actif particulier incorporé dans celles-ci. Les quantités exactes d'agent actif et de la formulation devant être administrée dépendent de différents facteurs, par exemple, la pathologie traitée, la durée souhaitée du traitement et la vitesse de libération de l'agent actif. Par exemple, la quantité de l'agent actif requis et la vitesse de libération de celui-ci peuvent être déterminées à l'aide de techniques in vitro et in vivo connues, en déterminant la durée pendant laquelle la concentration d'un agent actif particulier dans le plasma sanguin reste à un niveau acceptable pour un effet thérapeutique. Des exemples de doses proposées dans une formulation solide, un comprimé, par exemple, sont, pour le colon irritable (IBS), 1 mg à 12 mg d'agent actif, pour la dyspepsie fonctionnelle (FD) et le reflux gastro-oesophagien (GERD), 0,2 à 2 mg d'agent actif, en particulier le composé A, par exemple, le sel de maléate hydrogéné, dans la mesure ou les compositions peuvent être observées dans des essais chez l'animal et des essais cliniques standardisés. La composition pharmaceutique selon l'invention comprenant un agoniste, agoniste partiel ou antagoniste du récepteur 5-HT4 est particulièrement utile pour améliorer la perception sensorielle de la distension rectale, par exemple, pour le traitement de l'incontinence anale ou pour la prévention, la modulation ou le traitement de la douleur ou de la gêne viscérale. Les agonistes, agonistes partiels ou antagonistes du récepteur 5-HT4, par exemple, comme décrit dans EPAl-505 322, sur la base de l'activité observée, par exemple, l'effet stimulant sur le réflexe péristaltique dans l'iléon de cobaye isolé, par exemple, comme décrit dans EP-A1-505 322, s'avèrent utiles pour le traitement des troubles du transit gastro-intestinal, par exemple, pour normaliser ou améliorer la vidange gastrique et le transit intestinal chez les sujets présentant une motricité perturbée, par exemple, dans le cas du syndrome de colon irritable. Selon la présente invention, il a été observé de façon surprenante que les agonistes, agonistes partiels ou antagonistes du récepteur 5-HT4 ont un effet bénéfique, c'est à dire qu'ils exercent un effet modulateur, sur la perception sensorielle de la distension rectale et sur la sensibilité ou la perception viscérale. Il est admis que les propriétés du récepteur ne sont pas uniformes dans l'ensemble de l'intestin et que le type d'innervation afférente reflète la qualité des sensations provenant d'un organe particulier. Par exemple, le rectum appartient aux parties du tractus gastro-intestinal desquelles proviennent également des sensations non douloureuses, contrairement au colon, duquel n'émanent que des sensations douloureuses. L'incontinence anale peut être due à des troubles fonctionnels des principaux mécanismes de la continence anale. La continence anale s'avère basée sur un fonctionnement coordonné de la machinerie neuromusculaire gérant la sensation et la compliance rectale, le réflexe inhibiteur recto-anal, les contractions réflexe du sphincter anal externe et du muscle pubo-rectal. Bien que les contractions de muscle squelettique (sphincter externe et pubo-rectal) soient très importantes pour le maintien de la continence, elles sont probablement l'effet déclencheur de la sensation et de la perception rectales qui jouent un rôle crucial et, en fait, sont fréquemment anormales chez les patients incontinents. L'incontinence anale est un dysfonctionnement qui survient particulièrement chez les diabétiques et la population âgée. Il existe un besoin médical de modulation de la sensibilité viscérale, de la gêne ou de la douleur chez les patients souffrant de troubles gastro-intestinaux et pour le traitement des dysfonctionnements de la continence anale. Conformément aux observations particulières de la présente invention, il est proposé : 1.1.Une méthode de prévention, modulation ou traitement de la douleur ou de la gêne viscérale, par exemple, abdominale, chez un sujet nécessitant un tel traitement, ladite méthode comprenant l'administration audit sujet d'une quantité efficace d'agoniste, agoniste partiel ou antagoniste de récepteur 5-HT4 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux- ci. 1.2.Une méthode de modulation de la sensibilité ou de la perception viscérale chez un sujet nécessitant un tel traitement, ladite méthode comprenant l'administration audit sujet d'une quantité efficace d'agoniste, agoniste partiel ou antagoniste de récepteur 5-HT4 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux- ci . 1.3.Une méthode de stimulation des récepteurs 5-HT4 présents sur les terminaisons nerveuses afférentes, en particulier sur les neurones extrinsèques de l'intestin, chez un sujet nécessitant un tel traitement, ladite méthode comprenant l'administration audit sujet d'une quantité efficace d'agoniste ou agoniste partiel de récepteur 5-HT4 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. 1.4.Une méthode de modulation de la sensibilité, de la gêne ou de la douleur viscérale par l'intermédiaire de la stimulation des récepteurs 5-HT4 présents sur les terminaisons nerveuses afférentes, en particulier sur les neurones extrinsèques de l'intestin, chez un sujet nécessitant un tel traitement, ladite méthode comprenant l'administration audit sujet d'une quantité efficace d'agoniste ou agoniste partiel de récepteur 5-HT4 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. 1.5.Une méthode de régulation ou de stabilisation des fibres myentériques afférentes au plexus chez un sujet nécessitant un tel traitement, ladite méthode comprenant l'administration audit sujet d'une quantité efficace d'agoniste ou agoniste partiel de récepteur 5-HT4 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. 1.6.Une méthode d'amélioration de la perception sensorielle de la distension rectale chez un sujet nécessitant un tel traitement, ladite méthode comprenant l'administration audit sujet d'une quantité efficace d'agoniste, agoniste partiel ou antagoniste de récepteur 5- HT4 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. 1.7.Une méthode de traitement des dysfonctionnements de la continence anale chez un sujet nécessitant un tel traitement, ladite méthode comprenant l'administration audit sujet d'une quantité efficace d'agoniste, agoniste partiel ou antagoniste de récepteur 5-HT4 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux- ci . En alternative à ce qui précède, la présente invention propose également : 2. Un agoniste, agoniste partiel ou antagoniste de récepteur 5-HT4 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci pour utilisation dans une méthode telle que définie dans les points 1. 1 à 1.7 ci-dessus ; ou 3. Un agoniste, agoniste partiel ou antagoniste de récepteur 5-HT4 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci pour utilisation dans la fabrication d'une composition pharmaceutique pour utilisation dans une méthode telle que définie dans les points 1. 1 à 1.7 ci-dessus ; ou 4. Une composition pharmaceutique pour utilisation dans une méthode telle que définie dans les points 1. 1 à 1. 7 ci- dessus, comprenant un agoniste, agoniste partiel ou antagoniste de récepteur 5- HT4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, ainsi qu'un ou plusieurs diluants ou vecteurs pharmaceutiquement acceptables pour ceux-ci, par exemple, une composition telle que celle décrite ci-dessus. En particulier : - la présente invention a pour objet l'utilisation d'une composition pharmaceutique telle que celle décrite ci-dessus pour la fabrication d'une composition pour la prévention et le taitement des troubles de la motricité gastro-intestinale chez l'homme ou l'animal ; - la présente invention a pour objet un agoniste, agoniste partiel ou antagoniste du récepteur 5- HT4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci pour utilisation dans la fabrication d'une composition pharmaceutique pour utilisation dans la prévention, la modulation ou le traitement de la douleur ou de la gêne viscérale, la modulation de la sensibilité ou de la perception viscérale, l'améliortion de la perception sensorielle de la distension rectale ou le traitement des dysfonctionnements de la continence anale ; la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique pour utilisation dans la prévention, la modulation ou le traitement de la douleur ou de la gêne viscérale, la modulation de la sensibilité ou de la perception viscérale, l'amélioration de la perception sensorielle de la distension rectale ou le traitement des dysfonctionnements de la continence anale, ladite composition comprenant un agoniste, agoniste partiel ou antagopniste du récepteur 5-HT4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, ainsi qu'un ou plusieurs diluants ou vecteurs pharmaceutiquement acceptables. Les composés préférés pour utilisation selon l'invention incluent, par exemple, ceux listés cidessus, en particulier les agonistes complets ou agonistes partiels du récepteur 5-HT4, par exemple, le (S)-zacopride, le cisapride, le prucalopride, le SB 205149, le SC 53116, le RS 67333, le RS 67506, le BIMU 1, le BIMU 8, le (S)-RS 56532, en particulier le composé A et particulièrement son sel de maléate hydrogéné, de préférence les agonistes ou agonistes partiels du récepteur 5-HT4 sélectifs et les antagonistes du récepteur 5-HT4, par exemple, le Tropisetron, le GR 113808, le GR 125487, le SB 204070, le SB 207266, le RS 23597, le RS 39604, le RS 100235, le DAU 6285, le SC 53606, le 3- (5-hydroxy-7-méthyl-1H- indol-3-yl-méthylène)-N-pentyl-N-méthyl- carbazimidamide, etc. Le terme sélectif désigne un composé qui ne se lie pas ou ne stimule pas de façon significative le récepteur 5-HT3 de la sérotonine. Un groupe de composés exclut le Tropisetron. L'utilité d'un agoniste, agoniste partiel ou antagoniste du récepteur 5-HT4 dans la prévention, la modulation ou le traitement de la douleur ou de la gêne viscérale, abdominale, par exemple, ou la modulation de la sensibilité ou de la perception viscérale ou la régulation ou la stabilisation des fibres myentériques afférentes au plexus, est démontrée dans des essais appropriés, par exemple, selon la méthode décrite ciaprès. Des chats décérébrés, sans anesthésie, sous contrôle continu de la pression sanguine, sont paralysés par du chlorure d'alcuronium dissous dans du rheomacrodex i.v. (200 g/kg initialement et des doses supplémentaires de 100 g/kg, si nécessaire) et artificiellement ventilés. L'activité unitaire simple des fibres afférentes est enregistrée de façon unipolaire sur les extrémités périphériques des filaments coupés centralement des racines dorsosacrales. Les récepteurs de tension sont identifiés en sondant leurs champs réceptifs dans la parois du rectum mobilisé. Ensuite, la réponse des unités à la distension de la rampe rectale contrôlée par barostat est déterminée. Les caractéristiques de réponse quantitative des unités sont évaluées en fonction de la pression de distension et du diamètre rectal résultant. Eventuellement, il est possible de mesurer la réponse des unités au péristaltisme induit par la pression. Après avoir obtenu 2 profils, de distension (5 minutes chacun) et/ou 10 minutes de péristaltisme dans des conditions contrôlées, un agoniste, agoniste partiel ou antagoniste du récepteur 5-HT4, par exemple, le composé A, ou le véhicule est administré par voie i.v. et le protocole est répété. Ensuite, l'activité des unités supplémentaires est enregistrée en présence d'un agoniste, agoniste partiel ou antagoniste de récepteur 5-HT4, par exemple, le composé A, ou le véhicule conformément au protocole de distension/péristaltisme. Dans cet essai, la vitesse de décharge des afférents rectaux est réduite après administration d'un agoniste ou agoniste partiel de récepteur 5-HT4 à une dose comprise en 0,1 et 3 mg/kg i. v., à des pressions de distension supérieures à 20 mm Hg. Avec le composé A, administré par voie i.v. en doses croissantes de 0,15 à 1,2 mg/kg, l'inhibition principale survient à 50 mm Hg et une réduction demimaximale est obtenue à environ 0,7 mg/kg. L'utilité d'un agoniste, agoniste partiel ou antagoniste du récepteur 5-HT4, par exemple, le composé A, dans le traitement de l'incontinence anale ainsi que l'utilité dans le traitement des pathologies spécifiées ci-dessus, peut être démontrée selon la méthode décrite ci-après. Les pressions et réflexes intraluminaux dans les derniers 60 cm du colon de 10 volontaires sains à jeun sont mesurés par manométrie par perfusion. Trois ballons en latex positionnés à 50,30 et 10 cm permettent la stimulation volumique. Les valeurs de base des pressions et réflexes intraluminaux sont déterminées. Ensuite, les relaxations inhibitrices réflexes du sphincter anal interne sont déclenchées en gonflant les ballons par incréments de 10 ml jusqu'à un volume maximal de 150 ml. Pendant la phase de gonflage, deux paramètres sont évalués : a) le seuil de reflux (volume pouvant induire une diminution de pression substantielle du sphincter anal interne) ; b) le seuil de sensation (volume capable d'induire un réflexe de défécation conscient). Après les enregistrements de ligne de base, chaque sujet reçoit un agoniste, agoniste partiel ou antagoniste du récepteur 5-HT4, par exemple, le composé A, p. o. et 30 à 90 minutes plus tard, la pression et les réflexes intraluminaux coliques sont à nouveau évalués par la même méthode. Dans cet essai, l'agoniste, agoniste partiel ou antagoniste du récepteur 5-HT4, par exemple, le composé A, réduit de façon significative le seuil de sensation lorsqu'il est administré à une dose de 2-12 mg p.o.. Les agonistes, agonistes partiels ou antagonistes du récepteur 5-HT4, par exemple, le composé A, peuvent être administrés par toute voie conventionnelle, en particulier par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple, sous la forme de comprimés ou de capsules, ou par voie parentérale, par exemple, sous la forme de solutions ou suspensions injectables ou sous forme de suppositoires. Les agonistes, agonistes partiels ou antagonistes du récepteur 5-HT4, par exemple, le composé A, peuvent être administrés sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable. De tels sels présentent une activité du même ordre que les agonistes, agonistes partiels ou antagonistes du récepteur 5-HT4 sous forme libre. Les doses quotidiennes requises pour pratiquer la méthode de la présente invention varient en fonction, par exemple, du composé particulier utilisé, du mode d'administration et de la gravité de la pathologie traitée. Une dose quotidienne indiquée est comprise entre environ 0,05 et environ 30 mg, par exemple, entre environ 0,05 et environ 5 mg pour l'usage parentéral et entre environ 0,1 et environ 30 mg pour l'usage oral, administrée de façon appropriée en une fois ou en doses divisées 2 à 4x/jour, ou sous forme à libération prolongée. Les formes de dose unitaire pour administration orale comprennent, en conséquence, entre environ 0,5 et environ 30 mg d'agoniste, agoniste partiel ou antagoniste du récepteur de 5-HT4, par exemple, le composé A ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, incorporé avec un diluant ou vecteur pharmaceutiquement acceptable solide ou liquide approprié. De plus, il a été également observé qu'un agoniste ou agoniste partiel du récepteur 5-HT4, par exemple, le composé A, possède un effet bénéfique pour la prévention ou le traitement des troubles de la motricité gastro-intestinale, par exemple, un effet stimulant sur la motricité gastro-intestinale chez les chevaux et les bovins. Par conséquent, il est également proposé : 5. 1. Une méthode de prévention ou de traitement des troubles de la motricité gastro-intestinale, par exemple, en stimulant la motricité du tractus gastrointestinal chez les chevaux ou les bovins nécessitant un tel traitement, ladite méthode comprenant l'administration aux chevaux ou bovins d'une quantité efficace d'un agoniste ou agoniste partiel du récepteur 5-HT4, par exemple, le composé A ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci.- 5. 2. Une méthode de prévention ou de traitement des troubles de la motricité gastro-intestinale, par exemple après chirurgie colique, par exemple en cas d'iléus postopératoire, chez les chevaux ou les bovins nécessitant un tel traitement, ladite méthode comprenant l'administration aux chevaux ou bovins d'une quantité efficace d'un agoniste ou agoniste partiel du récepteur 5-HT4, par exemple, le composé A ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. En particulier, la présente invention a pour objet un agoniste ou agoniste partiel de récepteur 5-HT4 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, pour utilisation dans la fabrication d'un médicament pour utilisation dans la prévention ou le traitement des troubles de la motricité gastro-intestinale chez les chevaux ou les bovins nécessitant un tel traitement. 6. Un agoniste ou agoniste partiel de récepteur 5HT4, par exemple, le composé A ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, pour usage comme médicament vétérinaire, par exemple, pour les chevaux ou les bovins, par exemple, dans une des méthodes 5. 1 ou 5. 1 indiquées ci-dessus ou pour usage dans la fabrication d'un médicament vétérinaire, par exemple, pour utilisation dans une méthode telle que définis dans 5. 1 ou 5.2. 7. Une composition pharmaceutique pour usage vétérinaire, par exemple chez les chevaux ou les bovins, par exemple, dans une des méthodes 5. 1 ou 5.2 comme indiqué ci-dessus, comprenant un agoniste ou agoniste partiel du récepteur 5-HT4, par exemple, le composé A, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, avec un diluant ou vecteur pharmaceutiquement acceptable, par exemple une composition comme décrit ci-dessus. Les agonistes ou agonistes partiels du récepteur 5HT4 pour usage chez les chevaux ou les bovins selon l'invention comprennent ceux listés ci-dessus, par exemple le (S)-zacopride, le prucalopride, le SB 205149, le SC 53116, le RS 67333, le RS 67506, le BIMU 1, le BIMU 8, le (S)-RS 56532, en particulier le composé A et particulièrement son sel de maléate hydrogéné, de préférence un agoniste ou agoniste partiel du récepteur 5-HT4 sélectif. L'utilité d'un agoniste ou agoniste partiel du récepteur 5-HT4, par exemple, le composé A, dans le traitement de l'iléus postopératoire ainsi que son utilité dans le traitement des pathologies spécifiées ci-dessus chez le cheval ou le bovin peuvent être mises en évidence avec la méthode décrite ci-après. 20 chevaux présentant un syndrome colique sont soumis à une chirurgie abdominale. Au cours de la chirurgie, un traitement de soutien leur est administré. A la fin de la chirurgie, un agoniste ou agoniste partiel du récepteur 5-HT4, par exemple, le composé A, est administré i. v. ou i. m., par exemple à une dose comprise entre 0,01 et 10 mg/kg. Cette dose est répétée toutes les 8 à 24 h jusqu'à ce que la défécation spontanée soit observée. La motricité gastro-intestinale est évaluée, par exemple, sur la base de la présence ou de l'absence de reflux gastrique déterminée par intubation nasogastrique, l'apparition de borborygmes et le temps de défécation après la première injection du composé d'essai. Dans cet essai, les composés évalués, par exemple, le composé A, sont efficaces pour rétablir une fonction de motricité normale de l'intestin chez le cheval. Les doses quotidiennes requises pour pratiquer la méthode vétérinaire de la présente invention varient en fonction, par exemple, du composé particulier utilisé, du mode d'administration et de la gravité de la pathologie traitée. Une dose quotidienne indiquée est comprise entre environ 0,01 et environ 10 mg/kg, par exemple, entre environ 0,05 et environ 5 mg/kg pour l'usage parentéral, administrée de façon adaptée en une fois ou en doses divisées 2 à 4x/jour, ou sous forme à libération prolongée. Dans un autre aspect, l'invention propose une méthode de prévention ou de traitement des troubles de motricité gastro-intestinale chez un sujet, par exemple, un homme ou un animal, nécessitant un tel traitement comprenant l'administration à ce sujet d'une quantité efficace d'une composition selon la présente invention. Dans un autre aspect de l'invention, un procédé est proposé pour améliorer les propriétés de dissolution en milieu aqueux d'une composition pharmaceutique contenant un agent actif sensible aux acides et/ou peu soluble en milieu aqueux, par exemple, un agoniste du récepteur 5-HT4, plus particulièrement le composé A, par exemple, son sel de maléate hydrogéné. La composition pharmaceutique de l'invention peut être préparée suivant toute méthode conventionnelle connue dans l'art, par exemple, en mélangeant une quantité appropriée de l'agent actif, par exemple, un agoniste du récepteur 5-HT4, avec au moins 15%, par exemple, 40% en masse d'un désagrégeant par rapport à la masse totale de la composition. Il est préférable de formuler le produit sous forme solide, par exemple, sous forme de dose unitaire. Les formes types peuvent être des capsules et, de préférence, des formes compressées telles que des comprimés. La composition pharmaceutique selon l'invention peut, par exemple, être préparée suivant un procédé humide, par exemple, aqueux, comprenant les étapes successives de : i) prémélange de l'agent actif sensible aux acides et/ou peu soluble dans l'eau, par exemple, un agoniste du récepteur 5-HT4, par exemple, le composé A, par exemple le sel de maléate hydrogéné avec 60 à 98% du diluant, puis tamisage du mélange obtenu, ii) mélange de l'eau purifiée avec le liant dans un rapport massique compris entre 1:20 et 3 :20 et mélange jusqu'à dissolution, iii) ajout du tensio-actif à la solution de ii) et agitation jusqu'à dissolution, iv) ajout du désagrégeant, du diluant restant et de 50 à 70% du premier lubrifiant au prémélange de i) et mélange v) mouillage du mélange de l'étape iv) avec la solution de granulation de l'étape iii) tout en mélangeant vi) granulation du mélange de l'étape v) en mélangeant, vii) séchage du granulat pour atteindre une perte à la dessiccation requise, par exemple, pour le mélange de compression viii) calibrage du granulat par tamisage. Pour la fabrication de comprimés, le granulat de viii) est mélangé, par exemple, dans un mélangeur à chute libre, avec le reste du premier lubrifiant et le deuxième, de façon à obtenir le mélange de compression final souhaité qui peut être pressé en comprimés. Ceci peut être effectué avec des machines de fabrication des comprimés conventionnelles sur, par exemple, une machine rotative, avec des pressions de compression de, par exemple, 2 à 30 kN, par exemple, 5 à 27 kN, par exemple, 10 à 20 kN (kN = kilo Newtons). Si nécessaire, les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être conservées dans des conditions de faible humidité relative, par exemple HR ( humidité relative) inférieure à 50%, par exemple, au-dessous de, par exemple, 30-50% et à température ambiante, de préférence au-dessous de 20 C. La composition selon l'invention peut également être préparée suivant un procédé de fabrication par granulation humide alternatif, caractérisé en ce que le prémélange et le tamisage de l'étape i) ne sont pas effectués. Dans ce cas, l'agent actif, le désagrégeant, le diluant et environ 60% du premier lubrifiant sont prémélangés ensemble, puis mouillés avec la solution de mouillage de l'étape iv). La présente invention concerne, sous un autre aspect, une composition obtenue par un des procédés cidessus, en particulier le composé A, pour produire une forme de petite taille et stable. Les compositions comprenant un des agents actifs mentionnés ci-dessus peuvent être préparées suivant les mêmes procédés. Exemples Les exemples suivants illustrent, à l'échelle industrielle, les procédés de fabrication par granulation humide décrits ci-dessus. Exemple 1 Une forme de comprimé à 2 mg peut être préparée comme décrit ci-après. a) Préparation de la matière granulée Etape de prémélange 1.4,432 kg de composé A hml et 28,688 kg de lactose monohydraté sont mélangés à l'aide d'un mélangeur intensif (Colette Gral# 300 1 ou Fielder ; réglage de vitesse du mélangeur : 1 ; réglage de vitesse du couteau : 1) pendant environ 1,5 minutes ou à l'aide d'un mélangeur à chute libre (Turbula, Soneco ou Röhnrad#). 2. Le prémélange de l'étape 1 est ensuite tamisé (granulateur oscillant, par exemple, Frewitt ou Erwaka ; taille de maille : 08 millimètre). 3. Le prémélange est divisé en deux parties de 16,560 kg. Préparation de la solution de granulation 4. Environ 40 kg d'eau purifiée sont pesés. 5.3,600 kg de méthylhydroxypropylcellulose 3 maps sont ajoutés à l'eau purifiée de l'étape 4 et l'ensemble est mélangé jusqu'à dissolution. 6.1,440 kg de poloxamer 188 sont ajoutés à la solution de l'étape 5 tout en mélangeant jusqu'à dissolution. Etape de granulation 7. 28,800 kg de crospovidone, 10,080 kg de lactose monohydraté et 4,320 kg de monoglycérylstéarate sont pesés. 8. Une partie du prémélange de l'étape 3 est ajoutée aux excipients de l'étape 7 et l'ensemble est mélangé à l'aide du mélangeur intensif, par exemple, Colette Gral# 300 1 ou Fielder (réglage de vitesse du mélangeur : 1 ; réglage de vitesse du couteau : 1) pendant environ 2 minutes. 9. Le mélange de l'étape 8 est mouillé avec la solution de granulation de l'étape 6 tout en mélangeant avec le mélangeur intensif, par exemple, Colette Gral 300 1 ou Fielder (réglage de vitesse du mélangeur : 1 ; réglage de vitesse du couteau : 0 ; vitesse de pompage approximative : 4 kg/minute) pendant environ 12 minutes. 10. Environ 2 kg d'eau purifiée sont pesés. 11. Le récipient de l'étape 6 est rincé avec l'eau purifiée de l'étape 10 et celle-ci est ajoutée au mélange de l'étape 9 tout en mélangeant. 12. La masse est granulée en mélangeant avec le mélangeur intensif, Colette Gral 300 1 ou Fielder (réglage de vitesse ,du mélangeur : 1 ; réglage de vitesse du couteau : 1) pendant environ 2,5 minutes. Etape de séchage 13. Le granulat de l'étape 12 est séché dans un séchoir à lit d'air fluidisé (par exemple, Glatt ou Aeromatic#) pendant environ 65 minutes (température d'entrée d'air d'environ 70 C) pour atteindre la perte à la dessiccation requise (LOD) pour le mélange de compression, c'est à dire jusqu'à ce que LOD 4,4%. 14. Le granulat est calibré par tamisage (0,8 millimètre) à l'aide d'un granulateur à tamis oscillant, par exemple, Frewitt ou Erweka. 15. Les étapes 4 à 14 sont répétées avec l'autre partie de l'étape 3. b) Préparation du mélange de compression 16.8,640 kg de polyéthylène glycol 4000 et 5,760 kg de monoglycérylstéarate sont calibrés (granulateur oscillant, par exemple, Frewitt ou Erweka ; taille de maille : 0,8 millimètre). 17. Les ingrédients de l'étape 16 sont ajoutés à la masse totale de matière granulée et cet ensemble est mélangé à l'aide d'un mélangeur à chute libre, par exemple, Soneco ou Rohnrad#, pendant environ 20 minutes (10 trs/min) pour obtenir le mélange de compression final souhaité. c) Etape de compression 18. Le mélange de compression de l'étape 17 est pressé en comprimés en utilisant des pressions de compression de 11,14 ou 17 kN sur une machine de fabrication des comprimés rotative, par exemple, Fette, Korsh#, Kelian ou Coarty (température 20 C ; HR (humidité relative) Exemple 2 : composition d'un comprimé à 2 mg (1 mg de base correspond à 1,385 mg du sel de maléate hydrogéné du composé A) Composé A hml 2,77 (2 mg de base) Polyplasdone XL USP/NF 36,00 Monoglycérylstéarate 9,00 Poloxalkol 1,80 Lactose 200 mesh 30,53 HPMC 3cPs 4,50 Polyéthylèneglycol 4000 5,40 Eau adsorbée 2,00 Total 92 mg Exemple 3 Une forme de comprimé à 6 mg peut être préparée comme décrit ci-après. a) Préparation de la matière granulée Préparation de la solution de granulation 1. Environ 40kg d'eau purifiée sont pesés. 2.3,600 kg de méthylhydroxypropylcellulose 3 maps sont ajoutés à l'eau purifiée de l'étape 1 et l'ensemble est mélangé jusqu'à dissolution. 3.1,440 kg de poloxamer 188 sont ajoutés à la solution de l'étape 2 tout en mélangeant jusqu'à dissolution (réservoir de mélange sous agitation). Etape de granulation 4.4,787 kg de composé A hml et 28,800 kg de crospovidone, 21,853 kg de lactose monohydraté et 4,320 kg de monoglycérylstéarate sont pesés. 5. Les ingrédients de l'étape 4 sont mélangés à l'aide du mélangeur intensif, par exemple, Colette Gral 300 1 ou Fielder# (réglage de vitesse du mélangeur . 1 ; réglage de vitesse du couteau : 1) pendant environ 2 minutes. 6. Le mélange de l'étape 5 est mouillé avec la solution de granulation de l'étape 3 tout en mélangeant avec le mélangeur intensif, par exemple, Colette Gral 300 1 ou Fielder (réglage de vitesse du mélangeur : 1 ; réglage de vitesse du couteau : 0 ; vitesse de pompage approximative : 4 kg/minute) pendant environ 12 minutes. 7. Environ 2 kg d'eau purifiée sont pesés. 8. Le récipient de l'étape 3 est rincé avec l'eau purifiée de l'étape 7 et celle-ci est ajoutée au mélange de l'étape 6 tout en mélangeant. 9. La masse est granulée en mélangeant avec le mélangeur intensif, Colette Gral# 300 1 ou Fielder# (réglage de vitesse du mélangeur : 1 ; réglage de vitesse du couteau : 1) pendant environ 2,5 minutes. Etape de séchage 10. Le granulat de l'étape 9 est séché dans un séchoir à lit d'air fluidisé (par exemple, Glatt# ou Aeromatic) pendant environ 65 minutes (température d'entrée d'air d'environ 70 C) pour atteindre la perte à la dessiccation requise (LOD) pour le mélange de compression, c'est à dire jusqu'à ce que LOD 4,4%. 11. Le granulat est calibré par tamisage (0,8 millimètre) à l'aide d'un granulateur à tamis oscillant (Frewitt ou Erweka). 12. Les étapes 1 à 11 sont répétées. b) Préparation du mélange de compression 13.8,640 kg de polyéthylène glycol 4000 et 5,760 kg de monoglycérylstéarate sont calibrés avec un granulateur oscillant, par exemple, Frewitt# ou Erweka (0,8 millimètre). 14. Les ingrédients de l'étape 16 sont ajoutés à la masse totale de matière granulée et cet ensemble est mélangé à l'aide d'un mélangeur à chute libre, par exemple, Soneco ou Rohnrad#, pendant environ 20 minutes (10 trs/min) pour obtenir le mélange de compression final souhaité. c) Etape de compression 15. Le mélange de compression de l'étape 14 est pressé en comprimés en utilisant des pressions de compression de 13,16 ou 19 kN sur une machine de fabrication des comprimés rotative, par exemple, Fette, Korsh#, Kelian ou Coarty (température 20 C ; HR (humidité relative) Exemple 4 : composition d'un comprimé à 6 mg (1 mg de base correspond à 1,385 mg du sel de maléate hydrogéné du composé A) Composé A hml 8,31 (6 mg de base) Polyplasdone XL USP/NF 50,00 Monoglycérylstéarate USP/NF 12,50 Poloxalkol 2,50 Lactose 200 mesh 37,94 HPMC 3cPs 6,25 Polyéthylèneglycol 4000 7,50 Eau adsorbée 3,00 Total 128 mg Exemple 5 Une forme de comprimé à 0,5 mg peut être préparée selon le procédé de fabrication décrit ci-après. a) Préparation de la matière granulée Etape de prémélange 1. 1,994 kg de composé A hml et 31,126 kg de lactose monohydraté sont mélangés à l'aide d'un mélangeur intensif (Colette Gral 300 1 ou Fielder#) ; réglage de vitesse du mélangeur : 1 ; réglage de vitesse du couteau . 1) pendant environ 1,5 minutes ou à l'aide d'un mélangeur à chute libre (Turbula, Soneco# ou Röhnrad#). 2. Le prémélange de l'étape 1 est ensuite tamisé (granulateur oscillant, par exemple, Frewitt# ou Erwaka ; taille de maille : 08 millimètre). 3. Le prémélange est divisé en deux parties de 16,560 kg. Préparation de la solution de granulation 4. Environ 43 kg d'eau purifiée sont pesés. 5. 3,600 kg de méthylhydroxypropylcellulose 3 maps sont ajoutés à l'eau purif iée de l'étape 4 et l'ensemble est mélangé jusqu'à dissolution. 6. 1,440 kg de poloxamer 188 sont ajoutés à la solution de l'étape 5 tout en mélangeant jusqu'à dissolution. Etape de granulation 7. 28,800 kg de crospovidone, 10,080 kg de lactose monohydraté et 4,320 kg de monoglycérylstéarate sont pesés. 8. Une partie du prémélange de l'étape 3 est ajoutée aux excipients de l'étape 7 et l'ensemble est mélangé à l'aide du mélangeur intensif, par exemple, Colette Gral# 300 1 ou Fielder (réglage de vitesse du mélangeur : 1 ; réglage de vitesse du couteau : 1) pendant environ 2 minutes. 9. Le mélange de l'étape 8 est mouillé avec la solution de granulation de l'étape 6 tout en mélangeant avec le mélangeur intensif, par exemple, Colette Gral 300 1 ou Fielder (réglage de vitesse du mélangeur : 1 ; réglage de vitesse du couteau : 0 ; vitesse de pompage approximative : 4 kg/minute) pendant environ 12 minutes. 10. Environ 2 kg d'eau purifiée sont pesés. 11. Le récipient de l'étape 6 est rincé avec l'eau purifiée de l'étape 10 et celle-ci est ajoutée au mélange de l'étape 9 tout en mélangeant. 12. La masse est granulée en mélangeant avec le mélangeur intensif, Colette Gral# 300 1 ou Fielder (réglage de vitesse du mélangeur : 1 ; réglage de vitesse du couteau : 1) pendant environ 2,5 minutes. Etape de séchage 13. Le granulat de l'étape 12 est séché dans un séchoir à lit d'air fluidisé (par exemple, Glatt ou Aeromatic) pendant environ 60 minutes (température d'entrée d'air d'environ 70 C) pour atteindre la perte à la dessiccation -requise (LOD) pour le mélange de compression, c'est à dire jusqu'à ce que LOD 4,5%. 14. Le granulat est calibré par tamisage (0,8 millimètre) à l'aide d'un granulateur à tamis oscillant, par exemple, Frewitt# ou Erweka. 15. Les étapes 4 à 14 sont répétées avec l'autre partie de l'étape 3. b) Préparation du mélange de compression 16.8,640 kg de polyéthylène glycol 4000 et 5,760 kg de monoglycérylstéarate sont calibrés (granulateur oscillant, par exemple, Frewitt ou Erweka ; taille de maille : 0,8 millimètre). 17. Les ingrédients de l'étape 16 sont ajoutés à la masse totale de matière granulée et cet ensemble est mélangé à l'aide d'un mélangeur à chute libre, par exemple, Soneco ou Rohnrad, pendant environ 20 minutes (10 trs/min) pour obtenir le mélange de compression final souhaité. c) Etape de compression 18. Le mélange de compression de l'étape 17 est pressé en comprimés sur une machine de fabrication des comprimés rotative, par exemple, Fette, Korsh, Kelian ou Coarty (température 20 C ; HR (humidité relative) Exemple 6 : composition d'un comprimé à 0,5 mg (1 mg de base correspond à 1,385 mg du sel de maléate hydrogéné du composé A) Composé A hml 0,6925 (0,5 mg de base) Polyplasdone XL USP/NF 20,00 Monoglycérylstéarate USP/NF 5,00 Poloxalkol 1,00 Lactose 200 mesh 17,8075 HPMC 3cPs 2,50 Polyéthylèneglycol 4000 3,00 Eau adsorbée 1,00 Total 51 mg Exemple 7 : composition d'un comprimé à 12 mg (1 mg de base correspond à 1,385 mg du sel de maléate hydrogéné du composé A) Composé A hml 16,62 (12 mg de base) Polyplasdone XL USP/NF 72,00 Monoglycérylstéarate USP/NF 18,00 Poloxalkol 3,60 Lactose 200 mesh 49,98 HPMC 3cPs 9,0 Polyéthylèneglycol 4000 10,8 Eau adsorbée 4,00 Total 184 mg REVENDICATIONS 1. Agoniste, agoniste partiel ou antagoniste du récepteur 5-HT4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci pour utilisation dans la fabrication d'une composition pharmaceutique pour utilisation dans la prévention, la modulation ou le traitement de la douleur ou de la gêne viscérale, la modulation de la sensibilité ou de la perception viscérale, l'amélioration de la perception sensorielle de la distension rectale ou le traitement des dysfonctionnements de la continence anale. 2. Composition pharmaceutique pour utilisation dans la prévention, la modulation ou le traitement de la douleur ou de la gêne viscérale, la modulation de la sensibilité ou de la perception viscérale, l'amélioration de la perception sensorielle de la distension rectale ou le traitement des dysfonctionnements de la continence anale, ladite composition comprenant un agoniste, agoniste partiel ou antagoniste du récepteur 5-HT4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, ainsi qu'un ou plusieurs diluants ou vecteurs pharmaceutiquement acceptables. 3. Agoniste ou agoniste partiel de récepteur 5-HT4 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, pour utilisation dans la fabrication d'un médicament pour utilisation dans la prévention ou le traitement des troubles de la motricité gastro-intestinale chez les chevaux ou les bovins nécessitant un tel traitement. 4. Agoniste, agoniste partiel ou antagoniste du récepteur 5-HT4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci pour utilisation comme médicament vétérinaire ou pour utilisation dans la fabrication d'un médicament vétérinaire. 5. Composition pharmaceutique pour usage vétérinaire comprenant un agoniste ou agoniste partiel du récepteur 5-HT4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, ainsi q'un diluant ou vecteur pharmaceutiquement acceptable. 6. Composition pharmaceutique, telle que définie à la revendication 2, ou selon la revendication 5, présentant la caractéristique de libération suivante dans l'eau ou dans des sucs gastriques artificiels : temps (minutes) quantité (pourcentage) 5 30-70 15 80-100 30 95-100 60 100