Brevet FR2795325A1 — publié le 20001229

La présente invention concerne généralement une nouvelle association pharmaceutique trouvant application dans le traitement de l'acné. On sait que la pathogénie de l'acné associe plusieurs facteurs, à savoir : - l'hypersécrétion séborrhéique, sous la dépendance des androgènes - la rétention du sébum, par anomalie de la kératinisation du follicule pilo-sébacé, conduisant à la formation de comédons ; et - la réaction inflammatoire induite par des germes saprophytes et par certains composants irritants du sébum. L'érythromycine est un agent antibiotique actif sur les germes saprophytes de la peau qui s'oppose à la colonisation bactérienne du follicule pilo- sébacé et à la réaction inflammatoire de l'acné. De ce fait, l'érythromycine est largement utilisée dans le traitement de l'acné par exemple sous forme de solution alcoolique pour application locale dosée à 4 %. Cependant, l'utilisation de l'érythromycine peut, dans certains cas, induire des résistances bactériennes de fréquence croissante. Il a été découvert, et ceci constitue le fondement de la présente invention, que l'association de Pérythromycine et d'un acide dicarboxylique ayant de 7 à 13 atomes de carbone, et en particulier l'acide azélaïque, présente un profil pharmacologique intéressant qui la rend particulièrement utile dans le traitement de l'acné. Ainsi, il a été observé que dans cette nouvelle association l'acide dicarboxylique précité évite l'induction de résistance bactérienne en optimisant, par voie de conséquence, l'action antibiotique de l'érythromycine. En outre, il a été constaté que l'association précitée limite le risque de récidive de l'acné, en prévenant, de façon permanente tout au long du traitement, le flux hyperséborrhéique qui constitue le terrain indispensable à l'apparition des manifestations acnéïques. Sous cet aspect, l'utilisation simultané de Vérythrornycine et d'un acide dicarboxylique ayant de 7 à 13 atonies de carbone conduit à un effet global qui ne pourrait être obtenu par des applications séparées de ces deux principes actifs. Dans le cadre de la présente description, l'expression "acide dicarboxylique ayant 7 à 13 atomes de carbone" vise à couvrir les acides eux- mêmes, mais également leurs sels ou leurs dérivés solubles dans le milieu utilisé pour réaliser la composition pharmaceutique. Parmi ces acides dicarboxyliques, l'acide actuellement préféré est l'acide azélaîque, qui peut s'utiliser soit sous forme d'acide, soit sous forme d'un sel comme notamment le sel d'ammonium, ou le sel de sodium. D'autres acides dicarboxyliques, comme par exemple l'acide pimélique ou l'acide sébacique peuvent également être cités dans le cadre de la présente invention. Avantageusement, l'association pharmaceutique conforme à la présente invention se présentera sous une forme appropriée pour une administration locale par voie topique, comme par exemple sous forme de solution, de gel, de crème ou de pommade. Avantageusement, cette composition se présentera sous la forme d'une solution pour application locale comprenant de 2 à 6 % d'érythromycine base et de 5 à 20 % d'acide dicarboxylique ayant de 7 à 13 atomes de carbone. Cette composition peut avantageusement comporter des additifs habituels permettant de faciliter l'acheminement des principes actifs notamment au niveau du follicule sébacé. Une telle composition peut être préparée selon des méthodes connues en soi, notamment en incorporant le principe actif constitué par l'association précitée à des excipients habituellement utilisés, tels que par exemple l'alcool éthylique à 96 %, dans le cas d'une solution. La dose journalière utilisable d'érythromycine et d'acide dicarboxylique ayant de 7 à 13 atomes de carbone dépendra, bien entendu, de l'état du patient à traiter. Par ailleurs, le rapport pondéral de l'érythromycine à l'acide dicarboxylique ayant de 7 à 13 atomes de carbone sera généralement compris entre environ 1:3 et environ 1:5 et sera de préférence de 1:5. Selon un mode de réalisation actuellement préféré, une composition pharmaceutique selon l'invention se présentera sous forme d'une solution alcoolique comprenant 4 % d'érythromycine base et 20 % d'acide azélaïque. Une telle solution pourra être appliquée de façon quotidienne une à deux fois après lavage soigneux du visage avec un savon den-natologique et séchage, pendant une durée moyenne de 1 à 3 mois. La présente invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique de l'acné, caractérisé en ce qu'il consiste à appliquer de façon topique une quantité thérapeutiquement efficace d'une association d'érythromycine et d'un acide dicarboxylique ayant 7 à 13 atomes de carbone et en particulier l'acide azélaïque telle que définie précédemment. La présente invention sera illustrée par les exemples non illustratifs suivants. Exemple 1 On a préparé une composition pharmaceutique confon-ne à la présente invention sous la forme d'une solution alcoolique présentant la composition qualitative et quantitative suivante : P.a. % (M/M) - Erythromycine base 4,00% - Acide azélaïque 20,00% Autres composants - Alcool à 96 % (VN) 65,00% - Propylèneglycol 5,50% - Macrogol 400 (polyéthylèneglycol 400) 5,50% ,Quantité par flacon 100% Cette composition peut être par exemple conditionnée en flacon de 100 MI. Elle peut être préparée par le mode opératoire suivant a) on prépare une première solution comprenant l'érythromycine base, l'acide azélaïque et l'alcool éthylique dans les proportions mentionnées précédemment. b) On prépare une deuxième solution contenant le propylèneglycol et le polyéthylèneglycol 400 dans les proportions indiquées précédemment. c) On mélange les deux solutions précitées. d) Après filtration, le mélange ainsi réalisé peut être conditionné sous forme de solution. Les premiers résultats obtenus à l'aide de cette composition montrent que contrairement à l'érythromycine seule, l'association conforme à la présente invention permet d'éviter l'induction de résistance bactérienne et prévient le risque de récidive de l'acné, Exemple 2 En utilisant un protocole expérimental analogue à celui décrit pour l'exemple 1, on a préparé une composition pharmaceutique selon l'invention présentant la composition qualitative et quantitative suivante : P.a. % (M/M) - Erythromycine base 5,00% - Acide azélaîque 15,00% Autres composants - Alcool à 96 % (V/V) 69,00% - Propylèneglycol 5,50% - Macrogol 400 (polyéthylèneglycol 400) 5,50% ,Quantité par flacon 100% REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif, une association d'érythromycine et d'un acide dicarboxylique ayant 7 à 13 atomes de carbone. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'acide dicarboxylique précité est l'acide azélaïque. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une administration locale par voie topique, comme par exemple sous forme de solution, de gel, de crème ou de pommade. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solution pour application locale comprenant de 2 à 6 % d'érythromycine base et de 5 à 20 % d'acide dicarboxylique ayant de 7 à 13 atomes de carbone. 5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le rapport pondéral de l'érythromycine à l'acide dicarboxylique ayant de 7 à 13 atomes de carbone est compris entre environ 1:3 et environ 1:5, et de préférence de l'ordre de 1:5. 6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 2 à 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une solution alcoolique comprenant 4 % d'érythromycine base et 20 % d'acide azélaïque.