Brevet FR2791982A1 — publié le 20001013

La présente invention concerne des composés tels que définis ciaprès, constituant une classe de médicaments présentant principalement une activité anti-inflammatoire et/ou agissant par inhibition de la LTA4 (leucotriène A4) hydrolase, enzyme responsable de la biosynthèse du leucotriène LTB4, un médiateur pro-inflammatoire important Elle concerne encore de tels composés utiles sous forme de prodrogues Elle concerne également des procédés de préparation de ces composés. La LTA4 hydrolase (EC 3 3 2.6.) est une enzyme notamment présente dans les neutrophiles dont on a récemment montré que la séquence (Funck et coll, P N A.S , 1987,89: 6677) s'apparentait à celle d'une métallopeptidase à zinc, l'aminopeptidase M (Malfroy et al , B B R C., 1989, 161 236) En accord avec la suggestion de Malfroy et coll., la LTA4 hydrolase a été reconnue posséder un atome de zinc essentiel à son activité catalytique, une activité de type aminopeptidasique et une sensibilité à l'action de certains inhibiteurs de métallopeptidases (Heggstrom et coll., B B R C , 1990,173: 431 , Minami et coll, B B R C , 1990,173: 620). L'inhibition de la LTA4 hydrolase est de nature à prévenir la formation de LTB4, un médiateur responsable de l'adhésion des neutrophiles aux cellules endothéliales et de leur chimiotactisme. Il paraît impliqué dans l'étiologie ou la symptomatologie d'une variété d'états inflammatoires et d'affections telles qu'arthrite rhumatoide, inflammations chroniques de l'intestin, sclérose en plaques, goutte, psoriasis. Dans ces processus, le LTB4 pourrait agir en synergie avec d'autres métabolites de l'acide arachidonique produits par la 5-lipoxygénase ou les cyclo-oxygénases dont l'inhibition est bien connue pour produire des effets anti-inflammatoires Certains composés inhibiteurs de la LTA4 hydrolase ont été décrits, notamment dans les demandes de brevet WO 94/00420, WO 96/11192, WO 96/10999, WO 96/27585, WO 96/41625, WO 98/40354, WO 98/40364, WO 98/40370, WO 98/09943 et WO 98/43954 L'objectif de la présente invention est de fournir de nouveaux composés susceptibles d'inhiber la LTA4 hydrolase. L'objectif de la présente invention est également de fournir des composés pouvant être utilisés comme médicaments A cette fin, l'invention a pour objet des composés de formule (1) telle que définie ci-après Elle a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant au moins un tel composé. Elle a encore pour objet l'utilisation de composés de formule (I) telle que définie ci-dessus en tant que médicaments agissant comme inhibiteur de l'activité de la LTA4 hydrolase, notamment comme anti-inflammatoires L'invention a aussi pour objet l'utilisation de composés de formule (1) sous forme de prodrogues Les inventeurs ont mis en évidence que les composés de formule (1), ou leurs sels obtenus avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables ou leurs stéréoisomères, possédaient une puissante activité inhibitrice de la LTA4 hydrolase. Les composés (I) selon l'invention présentent par ailleurs une bonne biodisponibilité et se sont révélés faiblement toxiques La présente invention décrit une série de composés capables d'inhiber puissamment la LTA4 hydrolase. Ces composés présentent en outre une activité biologique telle qu'indiquée ci-après qui leur confère un intérêt thérapeutique Les composés selon l'invention répondent à la formule (1) suivante : dans laquelle - X est choisi parmi les groupes suivants : i) -NH2 ni et n3 sont indépendants et égaux à 0 ou 1 n2 vane de 0 à 10 Y est choisi parmi les groupes suivants : ii) --CH2--iii) - iv) -NH- v) -OCHz-- R' est choisi parmi les groupes suivants : i) un atome d'hydrogène ii) un groupe alkyle inférieur iii) un groupe cycloalkyle iv) un groupe phényle, non substitué, ou mono ou polysubstitué avec des substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes CF3, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, NH2, N02, CN, OH, C02H, OPh, OCH2Ph, SCH3, SCH2CH3 et NHCOR6. v) un groupe a- ou p-naphtyle vi) un groupe anthracène vii) -A2-(CH2)n4-A1 où n4 varie de 0 à 4 A' et A sont indépendamment choisis parmi les groupes suivants a) cycloalkyle b) phényle, non substitué, ou mono ou polysubstitué avec des substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes CF3, alkyle inférieur et alcoxy inférieur, c) 2-, 3- ou 4-pyridyle d) 2- ou 3-thiényle e) 2- ou 3-furyle f) 2-, 3- ou 4-pipéridyle g) cycloalcène viii) un groupe 2-, 3- ou 4-pyridyle ix) un groupe 2- ou 3-thiényle x) un groupe 2- ou 3-furyle Z est choisi parmi les groupes suivants Ret Rsont indépendamment choisis parmi les groupes suivants : I) un atome d'hydrogène ii) un groupe alkyle inférieur iii) un groupe alkyle inférieur substitué par un atome d'halogène iv) un groupe CF3 v) un atome d'halogène R4et R5 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe CF3, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur et un groupe OH. - n5 varie de 0 à 2 - R6 représente un groupe alkyle inférieur R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe -(CH2)n6-Ph, n6 variant de 0 à 4 et Ph étant un groupe phényle non substitué ou mono ou polysubstitué par un atome d'halogène, un groupe CF3, un alkyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un groupe OH R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe phényle, un groupe alkyle inférieur et un groupe acéthylthioalkylène inférieur R10 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe -(CH2)n7-Ph, n7 variant de 1 à 6 et Ph étant un groupe phényle non substitué ou mono ou polysubstitué par un atome d'halogène, un groupe CF3, un alkyl inférieur ou un alcoxy inférieur. R" représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle Par groupe alkyle inférieur, on entend un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence 1 à 4 atomes de carbone Par groupe alcoxy inférieur, on entend un groupe alcoxy contenant une chaîne linéaire ou ramifiée de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence 1 à 4 atomes de carbone Par groupe cycloalkyle, on entend un cycle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, de préférence 6 atomes de carbone, tels que le cyclopentane, cyclohexane ou cycloheptane. Par groupe cycloalcène, on entend un cycle contenant de 5 à 7 atomes de carbone et contenant une double liaison, de préférence 6 atomes de carbone, tel que le cyclohexène. Par groupe acétylthioalkylène inférieur on entend un groupe acétylthio à chaîne linéaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence 1 à 2 atomes de carbone. Les atomes d'halogènes sont de préférence choisis parmi le chlore et le fluor. L'invention comprend également les isomères des composés de formule (I) incluant les formes diastéréoisomères et énantiomères L'invention s'étend aussi aux sels thérapeutiquement acceptables de ces composés ainsi qu'aux sels de leurs isomères incluant les formes diastéréoisomères et énantiomères Par sels thérapeutiquement acceptables, on entend un sel n'altérant ni la structure chimique, ni les propriétés pharmacologiques des composés de la présente invention. De tels sels incluent les anions minéraux et organiques tels que le chlorhydrate, bromhydrate, acétate, tnfluoroacétate, maléate, fumarate, oxalate, etc, bien connus dans la technique. Ces sels sont préparés de manière conventionnelle par neutralisation des composés de formule (I) avec l'acide désiré Selon un premier aspect de l'invention, un groupe préféré de composés de formule (I) précitée comprend ceux pour lesquels X représente NH2 et/ou Z représente le groupe -COOR7 avec R7 représentant un atome d'hydrogène. Dans ce groupe, les composés de formule (I) dans laquelle X est NH2 et Z est COOH, sont plus particulièrement préférés. Les composés de formule (I) pour lesquels R2et/ou R3 représente un atome d'hydrogène constituent également un sous-groupe particulièrement préféré selon l'invention. R2 et R3 sont de préférence chacun un atome d'hydrogène Les composés de formule (I) avec R2et/ou R3différent de l'hydrogène représente un autre sous-groupe selon l'invention. Une sous-famille parmi les composés précités est formée par les composés pour lesquels ni et n3 sont égaux à 0. Une autre sous-famille est constituée par les composés pour lesquels ni et/ou n3 sont différentes de 0. Une sous-classe de composés selon l'invention est encore constituée par ceux pour lesquels n2 = 0. Parmi ces composés Y représente de préférence -O- Une autre sous-classe est formée par les composés pour lesquels n2 varie de 1 à 5, de préférence de 2 à 5 et de manière plus particulièrement préférée pour les composés où n2 = 3 Une autre classe de composés selon l'invention est définie par ceux où n2 est supérieur à 5. Du point de vue du symbole Y, les composés pour lesquels celuici représente un atome d'oxygène sont particulièrement préférés selon l'invention D'autres sous-familles peuvent être définies selon que Y représente -CH2-, un atome de soufre, un motif -NH- ou -OCH2- R1 est choisi de préférence parmi un groupe phényle non substitué ou substitué, plus préférentiellement monosubstitué par un des substituants précités. Lorsque R1 symbolise un groupe phényle substitué, le ou les substituants sont de préférence choisis parmi les groupes alkyle inférieur, alcoxy inférieur, OPh et OCH2Ph Les composés pour lesquels R1 est un groupe phényle mono ou polysubstitué par un groupe OPh constituent une sous-famille préférée selon l'invention. Lorsque R1 représente un motif -A2-(CH2)n4-A1, A2 est plus préférentiellement un groupe phényle, de préférence non-substitué. Parmi ces composés, n4 est de préférence égal à 0 ou 1 et A' est choisi préférentiellement parmi un groupe phényle, cycloalkyle et cycloalcène R1 représentant un motif A2-(CH2)n4-A1 est de préférence un groupe phényle substitué par un groupe Ph, CH2Ph, CH2-cycloalkyle ou CH2cycloalcène, plus préférentiellement CH2Ph ou CH2-cycloalkyle Une autre sous-famille comprend les composés (I) pour lesquels R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. Une autre sous-famille comprend les composés (I) pour lesquels R' est un groupe cycloalkyle. Les composés (I) avec R1 représentant un groupe a- ou ssnaphtyle, ou un groupe anthracène forment encore une autre sous-famille. Un autre groupe de composés selon l'invention comprend les composés (I) avec R1 représentant un groupe 2-, 3 ou 4-pyndyle, 2- ou 3thiényle et 2- ou 3-furyle. Les composés (I) avec R1 représentant forment aussi un autre sous-groupe selon l'invention Pour toutes les sous-familles mentionnées ci-dessus, les substituants non précisées peuvent varier selon leurs définitions générales respectives. Un groupe particulièrement préféré de composés selon l'invention est constitué des composés répondant à la formule (II) suivante : dans laquelle X, n2, Y, R1 et R7 ont la signification précédente. Les préférences indiquées précédemment pour les composés de formule (I) s'appliquent également à ceux de formule (II) Un groupe encore plus particulièrement préféré comprend les composés répondant à la formule (III) suivante : aans laquelle n2, Y et R' ont la signification précédemment indiquée. Les choix particuliers mentionnés pour les composés de formule (1) du point de vue des symboles Y et R1 s'appliquent également aux composés de formules (III). Parmi ces composés, ceux répondant à la formule (IV) suivante - où Y et n2 ont la signification donnée précédemment et Ar symbolise le groupe R' représentant un groupe phényle IV) éventuellement substitué tel que défini précédemment ou R1 représentant un groupe vii) -A2-(CH2)n4-A1, A2 étant un groupe phényle (b) éventuellement substitué tel que défini précédemment, sont particulièrement préférés Selon un second aspect de l'invention, un groupe préféré de composés de formule (1) précitée comprend ceux pour lesquels X représente NH2 et/ou Z représente le groupe R8, R9 étant un atome d'hydrogène, et R10 ayant la signification précitée Dans ce groupe, les composés de formule (I) dans laquelle X est NH2 et Z est #P(OH)2 , sont plus particulièrement préférés o Les composés de formule (1) pour lesquels R2et/ou R3représente un atome d'hydrogène constituent également un sous-groupe particulièrement préféré selon l'invention. R2et R3 sont de préférence chacun un atome d'hydrogène Les composés de formule (I) avec R2et/ou R3différent de l'hydrogène représente un autre sous-groupe selon l'invention Une sous-famille parmi les composés précités est formée par les composés pour lesquels ni et n3 sont égaux à 0 Une autre sous-famille est constituée par les composés pour lesquels ni et/ou n3 sont différents de 0 Une sous-classe de composés selon l'invention est encore constituée par ceux pour lesquels n2 = 0 Parmi ces composés Y représente de préférence -O-. Une autre sous-classe est formée par les composés pour lesquels n2 varie de 1 à 5, de préférence de 2 à 5 et de manière plus particulièrement préférée pour les composés où n2 = 3 Une autre classe de composés selon l'invention est définie par ceux où n2 est supérieur à 5. Du point de vue du symbole Y, les composés pour lesquels celuici représente un atome d'oxygène sont particulièrement préférés selon l'invention D'autres sous-familles peuvent être définies selon que Y représente --CHz--, un atome de soufre, un motif -NH- ou -OCH2-. R1 est choisi de préférence parmi un groupe phényle non substitué ou substitué, plus préférentiellement monosubstitué par un des substituants précités Lorsque R1 symbolise un groupe phényle substitué, le ou les substituants sont de préférence choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes CF3, alkyles inférieur, alcoxy inférieur, N02, CN, NH2, C02H, OPh, OCH2Ph et NHCOR6. Les composés pour lesquels R' est un groupe phényle mono ou polysubstitué par des atomes d'halogènes ou groupes alcoxy inférieur constituent une autre sous-famille selon l'invention Lorsque R1 représente un motif -A2-(CH2)n4-A 1, A2 est plus préférentiellement un groupe phényle, de préférence non-substitué Parmi ces composés, n4 est de préférence égal à 0 ou 1 et A' est de préférence un groupe phényle R1 représentant un motif -A2-(CH2)n4-A1 est de préférence un groupe phényle substitué par un groupe Ph ou CH2Ph, plus préférentiellement CH2Ph Une autre sous-famille comprend les composés (I) pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. Une autre sous-famille comprend les composés (1) pour lesquels R1 est un groupe cycloalkyle. Les composés (1) avec R1 représentant un groupe a- ou ssnaphtyle, ou un groupe anthracène forment encore une autre sous-famille Un autre groupe de composés selon l'invention comprend les composés (1) avec R1 représentant un groupe 2-, 3 ou 4-pyridyle, 2- ou 3thiényle et 2- ou 3-furyle Les composés (I) avec R1 représentant forment aussi un autre sous-groupe selon l'invention. Pour toutes les sous-familles mentionnées ci-dessus, les substituants non précisés peuvent varier selon leurs définitions générales respectives Un groupe particulièrement préféré de composés selon l'invention est constitué des composés répondant à la formule (V) suivante : dans laquelle X, n2, Y, R1, R8 et R9 ont la signification précédente. Les préférences indiquées précédemment pour les composés de formule (I) s'appliquent également à ceux de formule (V). Un groupe encore plus particulièrement préféré comprend les composés répondant à la formule (VI) suivante aans laquelle n2, Y et R' ont la signification précédemment indiquée. Les choix particuliers mentionnés pour les composés de formule (1) du point de vue des symboles Y et R1 s'appliquent également aux composés de formules (VI). Parmi ces composés, ceux répondant à la formule (VII) suivante où Y et n2 sont tels que définis précédemment, et Ar symbolise R1 représentant un groupe phényle iv) éventuellement substitué tel que défini précédemment ou R' représentant un groupe vii) -A2-(CH2)n4-A1, A2 étant un groupe phényle (b) éventuellement substitué tel que défini précédemment, sont particulièrement préférés Un autre groupe de composés selon le second aspect de la présente invention, comprend les composés répondant à la formule (VIII) suivante où X, Y, n2, R1, R8 et R10 ont la signification précédente. Les préférences indiquées précédemment pour les composés de formule (I) s'appliquent également à ceux de formule (VIII). Un troisième aspect de l'invention, concerne plus particulièrement les composés de formule (I) où Z représente le groupe Un quatrième aspect de l'invention, est plus particulièrement relatif aux composés de formule (I) où Z représente un groupe -S03H, -S02NHR" ou -CONHS02R". Parmi les composés de la présente invention sont particulièrement préférés les - 1 ) Chlorhydrate de la -(S)-0-4-benzyl phénoxy sérine 2) Bromhydrate de l'acide 2- (RS)-amino-6-(4 benzyl phénoxy) hexanoique 3) Bromhydrate de l'acide 2- (RS)-amino-5-(4 benzyl phénoxy) pentanoique 4) Bromhydrate de l'acide 2-(RS)-amino-5-(4-phénoxy- phenoxy) pentanoique [3 0 Q 0e HBr, H2N OH 5) Bromhydrate de l'acide 2-(RS)-amino-7-(4-benzyl-phénoxy) heptanoique 6) Bromhydrate de l'acide 2-(RS)-amino-6-(4-phénylphénoxy)-hexanoique 7) Bromhydrate de l'acide 2-(RS)-amino-6-(4-hexyloxyphénoxy)-hexanoique 8) Bromhydrate de l'acide 2-(RS)-amino-8-(4-benzyl- phénoxy)-octanoïque HBr, H2N f6 0--, OH QVIQ HBr, H2NY H 0 9) Bromhydrate de l'acide 2- (RS)-amino-6-(4-phénoxyphénoxy)-hexanoique 10) Acide 2-(RS)-aminométhyl-6-(4-benzyl-phénoxy)- hexanoique 11) Bromhydrate de l'acide 1-(RS)-amino-5-(phénoxy)-pentyl- phosphonique I 14 O HBr, H2N POH Il'OH 12) Bromhydrate de l'acide 1-(RS)-amino-6-(phénoxy)-hexylphosphonique 13) Bromhydrate de l'acide 1-(RS)-amino-5-(4-benzylphénoxy)-pentyl-phosphonique 14) Bromhydrate de l'acide 1-(RS)-amino-4-(phénoxy)-butylphosphonique 15) Bromhydrate de l'acide 1-(RS)-amino-7-(phénoxy)-heptylphosphonique 16) Bromhydrate de l'acide 2- (RS)-amino-6-(4 cyclohexylméthylphénoxy)-hexanoïque 17) Acide 3-(RS)-amino-7-(4-benzyl-phénoxy)-heptanoïque 18) Bromhydrate de l'acide 2-(RS)-amino-2-méthyl-6(4-benzylphénoxy)hexanoïque 19) Bromhydrate de l'acide 1-(RS)-amino-tridécanyl phosphonique Les composés de formule (I) ou (II) telle que précédemment définie avec X représentant NH2 et R7différent d'un atome d'hydrogène constituent des prodrogues. Les composés de formule (I) ou (II) telle que précédemment définie avec X représentant R7étant un atome d'hydrogène constituent des prodrogues. Les composés de formule (I) ou (II) telles que précédemment définie avec X représentant et R7 différent d'un atome d'hydrogène constituent des prodrogues. Les composés de formule (I) ou (V) telle que précédemment définie avec X représentant NH2 et R8 et R9 différents d'un atome d'hydrogène constituent des prodrogues Les composés de formule (I) ou (V) telle que précédemment définie où X est NH2, R8 est l'hydrogène et R9 est différent d'un atome d'hydrogène constituent des prodrogues. Les composés de formule (I) ou (V) telle que précédemment définie où X est et R8 et R9 sont différents d'un atome d'hydrogène constituent des prodrogues Les composés de formule (1) ou (V) telle que précédemment définie où X est et R8 et R9 sont l'hydrogène constituent des prodrogues. Les composés de formule (I) ou (V) telle que précédemment définie où X est et R8 est l'hydrogène et R9 différent d'un atome d'hydrogène constituent des prodrogues Les composés de formule (I) ou (VIII) telle que précédemment définie où X est NH2 et R8 est différent d'un atome d'hydrogène constitue des prodrogues Les composés de formule (I) ou (VIII) telle que précédemment définie où X est et R8 est différent d'un atome d'hydrogène constituent des prodrogues. Les composés de formule (1) ou (VIII) telle que précédemment définie où X est et R8 est l'hydrogène constituent des prodrogues. Des exemples de prodrogues selon l'invention sont les 20) chlorhydrate du 2-(RS)-amino-7-(4 benzyl phénoxy) heptanoate d'éthyle 21) chlorhydrate du 2-(RS)-amino-6-(4-benzyl-phénoxy) hexanoate d'éthyle 22) bromhydrate du diphényl 1-amino-5-phénoxy-pentylphosphonate 23) bromhydrate de l'éthyl-hydrogène-1-amino-5 phénoxy-pentylphosphonate Les composés de la présente invention peuvent être préparés à partir de matières premières facilement disponibles, selon l'un des procédés indiqués ci-après Les schémas réactionnels donnés ci-après décrivent des procédés qui peuvent être employés pour la préparation des composés de formule (1), en indiquant les produits de départ, les intermédiaires ainsi que les conditions de synthèse Les abréviations utilisées dans la présente description correspondent aux définitions ci-dessous : Ac : acétyle Bn : benzyle DIAD azodicarboxylate de diisopropyle DMF . diméthylformamide DPPA : diphénylphosphorylazide Et : éthyle EtOH . alcool éthylique Et20 . éther éthylique Me : méthyle NBu4F : fluorure de tétrabutylammonium Pd/C : palladium sur carbone Ph phényle THF tétrahydrofuranne PCC chlorochromate de pyridinium Les schémas 1 à 5 décrivent la préparation d'amino-acides substitués a) SOCI2, EtOH, reflux b) NEt3, Et20, CHC13 c) Me3SICI, NEt3 d) MeOH e) Et3N/(Ph)3CCI f) NBu4F 1M/THF g) PPh3, DEAD ou DIAD, R1'OH h) HC02H , NaHCOs i) NaOH N , HCI 2N. La sérine est estérifiée en présence de chlorure de thionyle et d'EtOH Le chlorhydrate d'aminoester 1 obtenu est traité par la tnéthylamine puis par le chlorure de triméthylsilyle en présence de NEt3 pour conduire au composé 2 La fonction amino est déprotégée à l'aide de MeOH anhydre puis reprotégée par réaction avec le chlorure de trityle La fonction hydroxy est ensuite libérée à l'aide du fluorure de tétrabutylammonium pour conduire au composé 3 La fonction hydroxy du composé 3 est substituée selon une réaction de type Mitsunobu par un dérivé phénolique de formule R1OH pour conduire au composé 4 Les composés 5 sont obtenus par déprotection par l'acide formique suivie d'un traitement à l'aide d'hydrogénocarbonate de sodium. Le chlorhydrate d'amino-acide 6 est obtenu par saponification dans NaOH du composé 5 suivie d'une acidification dans HCI 2N. Les dérivés amino-acides 13 et 15 sont préparés à partir des malonates 10 obtenus soit à partir des halogénures commerciaux, soit à partir des halogénures 9 Le schéma 2 décrit la préparation des halogénures non commerciaux 9 Schéma 2 W = CI, Br Y=O, S n2 et R1 sont tels que définis dans la formule (I) a) NaOH 9N, THF reflux b) K2CO3, DMF, température ambiante Les composés 9 peuvent être obtenus selon deux voies par traitement dans la soude 9N au reflux en présence de THF ou par l'utilisation de K2CO3 en poudre dans le DMF à température ambiante. Le schéma 3 décrit la synthèse des sels d'aminoesters 13 et d'amino-acides 15. Schéma 3 R3, n2, Y et R1 sont tels que définis dans la formule (I) a) KOH, EtOH, 0 C b) DPPA, NEt3, toluène, alcool benzylique, 80 C c) H2, Pd/C, EtOH d) HCI 3N e) NaOH, MeOH, HCI N f) HBr/CH3C02H Les malonates de formule 10 sont obtenus par alkylation d'un malonate avec les dérivés bromés ou chlorés 9 correspondant en présence d'éthylate de sodium dans l'éthanol au reflux. Une monosaponification à l'aide d'une solution de KOH dans l'EtOH conduit aux composés 11 à qui l'on fait subir une réaction de Curtius en présence de DPPA, de NEt3 et d'alcool benzylique dans le toluène à 80 C pendant une nuit La fonction benzyloxycarbonyle est déprotégée par hydrogénation catalytique dans l'éthanol à l'aide de Pd/C pour conduire aux aminoesters 13 Une saponification des composés 12 à l'aide d'une solution de NaOH dans le MeOH conduit aux dérivés 14 que l'on soumet à l'action du HBr dans l'acide acétique pour conduire aux amino-acides 15 Les dérivés d'aminoacides 18 et 19 sont préparés à partir des malonates 10 (avec R3= H) décrits dans le schéma 3. Le schéma 4 décrit la synthèse des sels d'aminoesters 19 et des amino-acides 18 Schéma 4 a) NaOH 6N, reflux b) Paraformaldéhyde, HNEt2, ACOEt c) NH20H HCI, NaOEt/EtOH d) SOCI2, R7OH Les acides acryliques 17 sont préparés via les diacides 16 obtenus par saponification dans la soude 6N au reflux, puis une réaction de Mannich en présence de paraformaldéhyde, de diéthylamine dans l'acétate d'éthyle au reflux. Les dérivés 18 sont obtenus par addition de l'hydroxylamine en présence d'éthylate de sodium sur les acides acryliques 17 au reflux Les sels d'ammoesters 19 sont préparés à partir des dérivés 18 par réaction en présence de chlorure de thionyle dans un alcool R7OH. Le schéma 5 montre la préparation de (3-aminoacides 24 et de sels d'aminoacides 25 à partir de malonates. Schéma 5 a) NaOH 6N, reflux b) décarboxylation par chauffage c) LiAIH4, Et20 d) PCC, CH2CI2 f) NaOH N, MeOH g) NH20H HCI, NaOEt/EtOH, reflux h) SOCI2, R7OH Les malonates de formule 20 sont obtenus par alkylation d'un malonate avec les dérivés bromés ou chlorés correspondants en présence d'éthylate de sodium dans l'éthanol au reflux Les acides 21 sont préparés via les diacides obtenus par saponification dans la soude 6N au reflux, puis une décarboxylation thermique Après une réduction à l'aide de l'aluminohydrure de lithium suivie d'une oxydation avec le chlorochromate de pyridinium (PCC), on obtient l'aldéhyde 22. Les aminoacides 24 sont préparés via une réaction de Wittig Horner à l'aide du triéthylphosphonoacétate suivie d'une saponification en présence de soude normale puis de l'addition d'hydroxylamine en présence d'éthylate de sodium sur les dérivés acryliques. Les sels d'aminoesters 25 sont préparés à partir des dérivés 24 par réaction en présence de chlorure de thionyle dans un alcool R7OH Les schémas 6 et 7 décrivent la préparation de dérivés aminophosphoniques 28 Les dérivés amino-phosphoniques 28 sont obtenus selon deux voies - Voie A (schéma 6) Schéma 6 a) CH3COCI, -5 C, 10 minutes 0 C, 1 heure température ambiante, 5 heures b) HBr 30 %/CH3C02H, 24 heures La phosphite 26 réagit avec le carbamate de benzyle et les aldéhydes 22 pour conduire aux phosphonates 27 Une déprotection à l'aide d'HBr 30 % dans l'acide acétique permet d'accéder aux dérivés 28 - Voie B (schéma 7) Schéma 7 a) NaH, DMF b) L@OH N, MeOH c) DPPA, NEt3, toluène, alcool benzylique, 80 C d) HBr 30 %/CH3C02H, 24 heures Les phosphonoacétates 29 sont alkylés par les dérivés halogénés 9 à l'aide du NaH dans le DMF Après saponification et réaction de Curtius, on obtient les phosphonates 27. Une déprotection à l'aide d'HBr 30 % dans l'acide acétique permet d'accéder aux dérivés 28. Le schéma 8 décrit la préparation de dérivés aminophosphoniques 31 et 33. schéma 8 a) HBr, CH3COOH, 1 heure b) NaOH 2N, NBu4Br c) HBr 30 %/CH3COOH, 1 heure. Le composé 27 est soumis à l'action d'une solution d'HBr à 30 % dans l'acide acétique pour conduire au produit 31. Le composé 33 est obtenu en deux étapes à partir des dérivés 27 une monosaponification en présence d'un agent de transfert de phase dans NaOH 2N puis déprotection par HBr 30 % dans l'acide acétique Les inventeurs ont montré que les composés (I) selon l'invention et notamment les composés répondant plus particulièrement à l'une des formules (II) à (VIII), présentent des propriétés inhibitrices de la LTA4 hydrolase. Ils possèdent une intéressante activité thérapeutique en particulier dans le domaine des traitements anti-inflammatoires Ils possèdent également une intéressante activité anti-arthritique Les composés de l'invention présentent aussi des propriétés antipsonasiques Par ailleurs, les inventeurs ont montré que les composés de l'invention préviennent l'augmentation des taux tissulaires de LTB4 induite par les inhibiteurs de cyclooxygénase. Ils sont ainsi utiles pour prévenir certains effets secondaires proinflammatoires paradoxaux des inhibiteurs de cyclooxygénase. Enfin, le LTB4 étant le ligand endogène du récepteur induisant une prolifération des peroxisomes, les composés de l'invention trouvent aussi des applications dans les domaines de l'hépatoprotection et de l'action antimitotique La présente invention a ainsi également pour objet l'utilisation des composés de formule (1) et notamment les composés répondant plus particulièrement à l'une des formules (II) à (VIII), en tant que médicaments agissant comme inhibiteurs de l'activité de la LTA4 hydrolase, en particulier pour un traitement anti-inflammatoire, ou anti-arthritique Elle a aussi pour objet l'utilisation des composés de l'invention en tant que médicaments anti-psoriasiques Elle a encore pour objet leur utilisation en tant que médicaments hépato-protecteurs ou antimitotiques. Elle a encore pour objet l'utilisation de tels composés en tant que médicaments destinés au traitement d'une surproduction de LTB4, induite notamment par des inhibiteurs de cyclooxygénase. Elle a encore pour objet l'utilisation de tels composés (I) et notamment les composés répondant plus particulièrement à l'une des formules (II) à (VIII), pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de la LTA4 hydrolase. Elle a en particulier pour objet leur utilisation pour la préparation de médicaments destinés aux traitements pré-cités Les composés de formule (1) et notamment les composés répondant plus particulièrement à l'une des formules (II) à (VIII), peuvent être administrés dans un véhicule ou excipient physiologiquement acceptable Aussi, la présente invention a encore pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) en combinaison avec un véhicule ou excipient physiologiquement acceptable. Les composés (1) et notamment les composés répondant plus particulièrement à l'une des formules (II) à (VIII), de l'invention peuvent aussi être utilisés en combinaison avec des inhibiteurs de cyclooxygénase L'invention concerne ainsi des médicaments ou compositions pharmaceutiques contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé (I) et notamment les composés répondant plus particulièrement à l'une des formules (II) à (VIII), et une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé inhibiteur de cyclooxygénase, éventuellement en combinaison avec un véhicule ou excipient physiologiquement acceptable Des exemples d'inhibiteurs de cyclooxygénase utiles selon l'invention sont l'aspirine (acide acétylsalicylique), l'ibuprofène, le dichlofénac Les médicaments ou compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent avantageusement être administrés par voies locales cutanées ou occulaires, par voie parentérale ou par voie orale, cette dernière étant préférée. L'invention a également pour objet un procédé de traitement pour inhiber l'activité de la LTA4 hydrolase chez l'homme Elle a encore pour objet un tel procédé pour les traitements indiqués précédemment Elle a aussi pour objet un procédé de traitement d'une surproduction de LTB4, notamment induite par des inhibiteurs de cyclooxygénase D'autres avantages et caracténstiques de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples de préparation de composés de formule (I) donnés à titre illustratif et non limitatif, ainsi que des résultats biologiques donnés ci-après. EXEMPLES Un tableau récapitulatif des exemples de composés de formule (1) est donné ci-dessous : Tableau récapitulatif Ex X n1 R2 R3 n2 Y R1 n3 Z 5 -NH2 0 H H 0 -O- -C6H4-(4-CH2Ph) 0 -COOH 51 -NH2 0 H H 3 -O- -C6H4-(4-CH2Ph) 0-COOH 52 -NH2 0 H H 2 -O- -C6H4-(4-CH2Ph) 0 -COOH 53 -NH2 0 H H 2 -O- -C6H4-(4-OPh) 0-COOH 54 -NH2 0 H H 4 -O- -C6H4-(4-CH2Ph) 0 -COOH 55 -NH2 0 H H 3 -O- -C6H4-(4-Ph) 0 -COOH 56 -NH2 0 H H 3 -O- -C6H4-(4-0(CH2)5CH3) 0 -COOH 57 -NH2 0 H H 5 -O- -C6H4-(4-CH2Ph) 0-COOH 58 -NH2 0 H H 3 -O- -C6H4-(4-OPh) 0 -COOH 61 -NH2 1 1 H H 3 -O- -C6H4-(4-Ph) 0 -COOH 67 NH2 0 H H 3 -O- -Ph 0 -PO(OH)2 80 -NH2 0 H H 4 -O- -Ph 0 -PO(OH)2 81 NH2 0 H H 3 -O- -C6H4-(4-CH2Ph) 0 -PO(OH)2 82 -NH2 0 H H 2 -O- -Ph 0 -PO(OH)z 83 -NH2 0 H H 5 -O- -Ph 0 -PO(OH)2 85 NH2 0 H H 3 -O- -C6H4-(4-CH2-#) 0 -COOH 91 -NH2 0 H H 3 -O- -C6H4-(4-CH2Ph) 1 -COOH 93 -NH2 0 H CH3 3 -O- -C6H4-(4-CH2Ph) 0-COOH 100 -NH2 0 H H 9 -CH2- CH3 0 -PO(OH)2 Ex X n1 R2 R3 n2 Y R1 n3 Z 42 -NH2 0 H H 4 -O- -C6H4-(4-CH2Ph) 0 -COOEt 94 -NH2 0 H H 3 -O- -C6H4-(4-CH2Ph) 0 -COOEt 96 -NH2 0 H H 3 -O- -Ph 0 -PO(OPh)2 98 -NH2 0 H H 3 -O- -Ph 0-PO(OH)(OEt) Exemple 1 11,98 g (90 mmol) de sérinate d'éthyle sous forme chlorhydrate sont mis en solution dans 155 ml de CH2CI2 On ajoute sous atmosphère inerte 22,78 g (209,68 mmol) de chlorure de triméthylsilyle On porte au reflux pendant 20 minutes puis on revient à température ambiante On ajoute alors 21,2 g (209,90 mmol) de triéthylamine dans 60 ml de CH2CI2 puis on porte au reflux pendant 45 minutes On refroidit ensuite à 0 C et on ajoute une solution de 5,4 ml (135 mmol) de méthanol anhydre dans 22 ml de CH2CI2. On laisse remonter le milieu à température ambiante puis on ajoute successivement 9,1 g (90 mmol) de NEt3 et 25 g (90 mmol) de chlorure de trityle et on agite pendant une nuit à température ambiante On concentre sous vide, reprend avec 200 ml d'Et20 On lave à l'eau (une fois 30 ml) On sèche sur MgS04, filtre et concentre sous vide. On obtient 38,8 g du composé désiré Exemple 2 A une solution de 38,8 g de produit de l'exemple 1 dans 53 ml de THF, on ajoute à température ambiante 50 ml d'une solution molaire de fluorure de tétrabutylammonium (NBu4F) dans le THF. On agite pendant 10 minutes à température ambiante. On ajoute ensuite 500 ml d'Et20 et on lave la phase organique successivement avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (2 fois 60 ml) puis une solution aqueuse saturée de thiosulfate de sodium (2 fois 60 ml) La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie éclair en utilisant le mélange éther de pétrole/Et20 (1/1) puis Et20 comme éluants On obtient 29,31 g (78 mmol) de composé désiré Exemple 3 A une solution de 6,5 g (17,2 mmol) d'aminoester de l'exemple 2 dans 200 ml de toluène, on ajoute successivement 4,8 g (1,07 équivalents) de triphénylphosphine et 4,65 g (1,46 équivalent) de 4-phénylphénol Le milieu réactionnel est agité vivement durant 5 minutes, puis on ajoute 3,70 g (1,07 équivalent) d'azodicarboxylate de diisopropyle. On agite une nuit à température ambiante, filtre le milieu réactionnel et évapore à sec Le résidu huileux est purifié par chromatographie éclair en utilisant le mélange éther-éther de pétrole (5/95) comme éluant On obtient ainsi 6,6 g (12,15 mmol) du composé désiré Exemple 4 6,6 g (12,15 mmol) d'aminoester de l'exemple 3 sont agités vivement durant 5 heures à température ambiante en présence de 85 ml d'acide formique. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec, et l'on obtient un solide blanc que l'on reprend avec 100 ml d'eau. La phase aqueuse est lavée avec Et20 (3 fois 20 ml) puis est basifiée à l'aide d'hydrogénocarbonate de sodium La phase aqueuse basique est ensuite extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 fois 20 ml). La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. On obtient 1,86 g (6,6 mmol) du composé désiré Exemple 5 On mélange 1,86 (6,2 mmol) de produit de l'exemple 4 avec 6,5 ml de NaOH N et on agite pendant une nuit à température ambiante. La phase aqueuse est lavée avec de l'éther-éthylique (1 fois 10 ml) puis concentrée sous vide On ajoute ensuite 15 ml HCI N Le solide blanc obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide sur P2O5. On obtient 1,26 g (3,75 mmol) de chlorhydrate d'amino-acide (Fusion = 225 C) La RMN'H est en accord avec la structure chimique Exemple 6 (méthode a) Dans un ballon, on introduit 17,41 g (185,25 mmol) de phénol, 14,5 ml de THF et 62 ml de NaOH 9N. On ajoute goutte à goutte, 40 g (185,25 mmol) de 1,4dibromobutane. On agite et porte au reflux pendant 45 minutes Après refroidissement, on dilue avec 50 ml d'eau puis on extrait avec 100 ml d'Et20. La phase organique est lavée avec 30 ml d'eau, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée. Le résidu huileux est distillé à la pompe à palette On récupère la fraction distillant à 80-105 C sous 1 mm de Hg. On obtient 15,96 g (37 %) d'huile incolore Exemple 7 (méthode b) Dans un erlenmeyer, on introduit successivement 11 g (60 mmol) de 4-hydroxydiphénylméthane, 64,8 g (300 mmol) de 1,4-dibromobutane, 41,5 g (300 mmol) de K2C03 en poudre et 94 ml de DMF anhydre. On agite pendant une nuit à température ambiante On filtre et reprend le filtrat avec 300 ml d'acétate d'éthyle La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de NaCI (3 fois 100 ml), séchée sur MgS04, filtrée et concentrée On distille le 1,4-dibromobutane en excès, sous vide On obtient 18 g (56,5 mmol) de résidu huileux correspondant au produit désiré Les exemples 8 à 17 sont préparés selon l'une des méthodes (a ou b) précédemment décrites. Ex No Produit de départ Méthode Produit final 8 CIBr b Ph CI V' 'O 9 B'B' b Br 0 Ph 10 Br Br b Br c 1 01.Ph CIBr CIO 0 12 g r B b Br o Ex No. Produit de départ Méthode Produit final 13 Br B Br/\/ 0""a Ph 14 Br "'""'""'1(;)! ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~##OCH, 15 c.- 0 CIO 16 Br- a Fez ~~~~~~ d r cj 17 Br B E3 r 0*'-o Exemple 18 Une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 1,27 g (55,21 mmol) de sodium dans 32 ml d'EtOH est ajoutée à un mélange de 14,3 g (89,37 mmol) de malonate de diéthyle et de 6,78 g (21,27 mmol) du dérivé bromé de l'exemple 7. On porte au reflux pendant 4 heures On concentre sous vide, reprend le résidu avec de l'eau et extrait avec de l'Et20 La phase éthérée est lavée 3 fois avec de l'eau, séchée sur MgS04, filtrée puis concentrée. L'excès de diéthylmalonate est éliminé par distillation sous vide On obtient 6,4 g (Rendement 76 %) d'huile jaune Les exemples 19 à 25 sont préparés selon le même mode opératoire que celui décnt pour l'exemple 18. Ex. No. W-(CH2)n2-0-Ar produit 19 ex Ph O e"' cloet COOEt 20 ex 11 P h,0--Q À^13l w w W w û û 0 0 -- LUUJ ujnj Lunj 0 0 uu 0 0 0 0 U U 0 0 üü 'S:2 'l ( 0 )QS ç)QS CL O \ Exemple 26 A une solution de 6,4 g (16,08 mmol) de diester de l'exemple 18 dans 3 ml d'EtOH, on ajoute à 0 C une solution de 1,09 g (16,51 mmol) de potasse dans 16 ml d'EtOH. On agite pendant une nuit à 0 C. Le milieu est ensuite concentré. Le résidu est repris avec 100 ml d'eau et lavé à l'Et20 (2 fois 30 ml). La phase aqueuse est refroidie puis acidifiée par une solution d'acide chlorhydrique concentré. La phase aqueuse est extraite avec de l'éther (2 fois 40 ml) Les phases éthérées sont réunies, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées. On obtient ainsi 4,71 g (79 %) d'huile jaune très visqueuse Les exemples 27 à 33 sont préparés selon le même procédé que celui décnt pour l'exemple 26. Ex. No diester de départ produit 27 19 t 3 ov Ph HO l3 oEt jazz H vTY'0Et O--rR1 3 0-, Q o ...Ph HO OEt Ex No diester de départ produit 29 21 HO H TNV'0Et o o / "t0l (Ol Ph 31 23 / "TOI o...fi. HO 4 OEt sCH3 Ex. No diester de départ produit 24 HO 6( Ph OEt 0 0 33 25 ô Ph HO OEt 0/pu Exemple 34 A une solution de 4,71 g du mono-acide de l'exemple 26 dans 20 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte 3,67 g (13,33 mmol) de DPPA puis 1,34 g (13,33 mmol) de NEt3. On chauffe à 80 C pendant 1 heure. On revient à température ambiante et on ajoute 1,65 g (15,27 mmol) d'alcool benzylique et on chauffe à 80 C pendant une nuit La phase toluènique est successivement lavée à l'eau (1 fois 10 ml), par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (1 fois 10 ml) et à l'eau (1 fois 5 ml) On sèche la phase organique sur MgS04, filtre et concentre sous vide. On obtient ainsi 6,5 g de produit brut. Celui-ci est purifié par chromatographie éclair sur silice avec le mélange éther éthylique-éther de pétrole (3/7) comme éluant. Nous obtenons 4,55 g (9,55 mmol , Rendement = 75 %) de carbamate (huile incolore). Les exemples 35 à 41 sont préparés selon le même procédé que celui décrit pour l'exemple 34. Ex. No. Monoacide de départ produit 3 0 (3 0 Ph Ph-'0-k'OEt ~~~~~~~~ H 36 28 o (3 0 / Ph Ph^ON O f 3 OEt H 0 Ex No Monoacide de départ produit 0-, N c 5 Ph Ph O OEt ~~~~~~~~~~~~~~~ H 0 i 4 0-, Ph-"OliN 0 C 4 OEt (Q Ph Fi Ph 31 / "Tfjl tj Ex. No Monoacide de départ produit 40 32 X Yj1 0-1Ph Ph^ N OEt ~~~~~~~~~ H 0 41 33 O 4 O O c 4 Phl-0-iN OEt H 0 Exemple 42 On met en solution 1 g (2,04 mmol) du carbamate de l'exemple 37 dans 20 ml d'EtOH. On ajoute ensuite 100 mg de Pd/C à 10 % puis on hydrogène à une pression d'environ 1 bar pendant une nuit à température ambiante La suspension est filtrée sur célite puis évaporée à sec. Le résidu huileux est repris par une solution aqueuse d'HCI concentré La phase aqueuse acide est lavée à l'Et2O (2 fois 20 ml) La phase aqueuse est évaporée à sec et le résidu est séché sous vide sur P2O5 jusqu'à masse constante On obtient ainsi 0,64 g (Rendement 80 %) de solide blanc La RMN'H est en accord avec la structure chimique. Exemple 43 A une solution de 4,55 g (9,55 mmol) de l'ester de l'exemple 34 dans 20 ml de MeOH, on ajoute 11,5 ml d'une solution de NaOH N On laisse agiter pendant une nuit. On évapore le MeOH sous vide puis on lave la phase aqueuse résiduelle à l'éther éthylique (2 fois 15 ml) La phase aqueuse basique est refroidie à environ 5 C, est acidifiée jusqu'à pH = 1 avec une solution d'HCI N et est extraite par de l'éther éthylique (2 fois 20 ml). Après séchage sur MgS04, filtration et concentration sous vide, on obtient 3,33 g (78 %) de solide blanc Les exemples 44 à 50 sont préparés selon le même mode opératoire que celui décrit pour l'exemple 43. O-A Ex No c n2 produit c n2 produit PONHCOOEt 44 35 O c 3 O O Ph P h 0-iN OH H 0 Ex. No 0-Ar produit c 1n2 Pw"-01-1.,NH COOET Pu,-,"*,% 0-iN 0 3 0-Q OH 0/Ph ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ H u 46 37 I 5 O O p. Ph C-1N OH H 0 Ex No. 0-Ar produit ( )n2 " 'NH COOEt O 4 O O Ph 0--N ~~~~~~~~ H u (4 o~n OH Ph0kN\" J OH O CH3 H 0 Ex. No. 0-Ar produit ( )n2 P" 'NH COOEt 49 40 6 0--'[Ph {<>\OPh PhCTJOH 0 OH H u f 4 O O ô Ph PhO-N-" 0 OH H O Exemple 51 Dans un ballon, on introduit 0,89 g (1,99 mmol) du carbamate de l'exemple 43 et 5 ml d'une solution saturée d'HBr gazeux dans l'acide acétique On maintient l'agitation pendant 2 heures On évapore l'acide acétique sous vide et on triture le résidu huileux dans de l'éther éthylique anhydre. On filtre et on lave à l'éther éthylique. Le solide blanc est séché sous vide sur P2O5. On obtient 0,52 g (66 %) de l'aminoacide désiré (Fusion > 200 C) La RMN'H est en accord avec la structure chimique. Les exemples 52 à 58 sont préparés selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 51. OAr Ex. No. Tn2 Produit Fusion Ph 0 N oc H 0 Il 3 O. O 52 44 r 199 OH HBr, H2N 0 53 45 HBr, r 3 O 162 HBr, H2N u OAr Ex No M r n2 Produit Fusion Ph 0 N o C H O ee OH HBr, H2N 0--0 55 47 rf Nos 0 ( n2 OAr OH Produit Fusion EXN Ph )"' #.. Produit Fusion PhAoANV H 0 57 49 kA 120 HBr, H2N 58 HBr, H2N r4 OFIQ0)9 50 OH 130 HBr, H2N Exemple 59 9,25 g (23,24 mmol) du diester malonique de l'exemple 18 sont dilués avec 10 ml d'eau On ajoute 2,32 g (58,00 mmol) de pastilles de soude On agite et porte au reflux pendant 1 h 30 On dilue avec de l'eau et lave avec de l'Et20 (1 fois 15 ml). La phase aqueuse est refroidie et acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH = 1. On extrait à l'Et20 (2 fois 25 ml). Les phases éthérées sont réunies, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées On obtient 7,92 g (100 %) de solide blanc. Exemple 60 A une solution de 7,92 g (23,15 mmol) du diacide malonique de l'exemple 59 dans 50 ml d'AcOEt, on ajoute 1,69 g (23,15 mmol) de diéthylamine puis 1,04 g (30,40 mmol) de paraformaldéhyde On porte au reflux pendant 30 minutes. La solution est ensuite refroidie à l'aide d'un bain de glace et d'eau, diluée avec 10 ml d'eau puis acidifiée avec une solution d'HCI 3N jusqu'à pH = 1 La phase aqueuse est éliminée. La phase organique est lavée avec de l'eau (une fois 10 ml), séchée sur MgS04, filtrée et concentrée On obtient 6,04 g (84 %) de solide blanc Exemple 61 On porte au reflux une solution de 0,44 g (19,13 mmol) de sodium dans 15 ml d'EtOH anhydre. On ajoute à cette solution 1,35 g (19,42 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 1 ml d'eau chaude On glace à 5 C, filtre et lave le précipité avec 2 ml d'EtOH anhydre On ajoute au filtrat 3 g (9,70 mmol) d'acide acrylique de l'exemple 60 On agite et porte au reflux pendant 24 heures. On filtre, lave à l'eau, à l'EtOH puis à l'éther éthylique On obtient 0,71 g de solide blanc (22 %) (Fusion > 200 C) La RMN'H est en accord avec la structure chimique. Exemple 62 Le dérivé chloré de l'exemple 15 réagit avec le malonate de diéthyle selon le même procédé que celui décrit à l'exemple 18. Le malonate ainsi obtenu est saponifié selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 59 pour conduire au composé désiré. Exemple 63 Le diacide de l'exemple 62 est décarboxylé par chauffage à 140 C jusqu'à la disparition du dégagement gazeux pour conduire à l'acide désiré. Exemple 64 A une suspension de 7,35 g (193,67 mmol) de LiAIH4 dans 210 ml d'Et20 anhydre, on ajoute une solution de 31,34 g (161,36 mmol) d'acide de l'exemple 63 dans 138 ml d'Et20 anhydre. On agite une nuit à température ambiante On glace à 5 C et ajoute successivement 5,25 ml d'eau, 5,25 ml de NaOH 15 % et 15,75 ml d'eau Après 2 heures d'agitation on filtre, rince à l'éther éthylique et concentre le filtrat. On obtient 19,97 g (68 %) d'alcool. Exemple 65 A une solution de 48 g (222,67mmol) de PCC dans 220 ml de CH2CI2 refroidie à 0 C, on ajoute une solution de 19,77 g (110,8 mmol) de l'alcool de l'exemple 64 en solution dans 135 ml de CH2CI2. On agite pendant 3 heures à température ambiante, filtre sur célite, évapore à sec et purifie par chromatographie éclair (éther éthylique/heptane 4/6) On obtient 9,94 g (55,77 mmol) d'aldéhyde Exemple 66 On mélange 6,75 g (44,6 mmol) de carbonate de benzyle, 6,5 g (44,6 mmol) de diéthyle phosphite et 33,5 ml de chlorure d'acétyle On refroidit à -5 C et ajoute, goutte à goutte, 9,94 g (55,77 mmol) d'aldéhyde de l'exemple 65. On agite pendant une heure à 0 C puis une nuit à température ambiante. On élimine l'excès de chlorure d'acétyle par évaporation sous vide puis on reprend le résidu avec 50 ml de CH2CI2. On lave successivement avec de l'eau (une fois 30 ml), avec une solution aqueuse saturée de bisulfite de sodium (2 fois 30 ml), avec une solution aqueuse saturée de NaHCOs (3 fois 30 ml) et avec de l'eau (une fois 60 ml) La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée On obtient 20,19 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant Et20). On récupère ainsi 10,93 g (54,5 %) de produit Exemple 67 Dans un ballon on introduit 1,3 g (2,4 mmol) du phosphonate de l'exemple 66 et 3,5 ml d'une solution d'HBr gazeux à 30 % dans l'acide acétique On maintient l'agitation pendant 24 heures. On évapore à sec, triture le résidu huileux dans de l'Et20 anhydre, on ajoute de l'eau et filtre le solide formé On sèche sous vide sur P2O5 On obtient 0,62 g (1,44 mmol) de solide blanc Fusion : > 250 C. La RMN'H est en accord avec la structure chimique Exemple 68 On met en solution 4,9 g (21,9 mmol) de triéthylphosphonoacétate dans 21 ml de DMF anhydre On glace à 0 C et ajoute 0,56 g (21,9 mmol) de NaH par portions On agite pendant 15 minutes à 0 C On ajoute une solution de 5,33 g (21,9 mmol) de dérivé bromé de l'exemple 16 dans 13 ml de DMF anhydre. On agite une nuit à température ambiante On dilue avec Et20, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgS04, filtre et concentre On obtient 6,9 g de résidu huileux que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant Et20) 5,33 g (63 %) d'huile sont obtenus. Les exemples 69 à 71 sont obtenus selon le même mode opératoire que celui décrit pour l'exemple 68. Ex No W-(CH2)2-Y-Ar produit ex 7 o'Lp. EtO IPI pEt EtO { ex 15 "t(D] EtO,..I1 OEt EtÔ o 71 ex 17 *(k \Çj\ EtO.... OEt * * Exemple 72 Une solution de 5,33 g (13,8 mmol) de dérivé de l'exemple 68 dans 32 ml de MeOH est agitée avec 20,7 ml de LiOH M On chauffe pendant 1 heure au reflux. On évapore à sec, ajoute de l'eau et lave avec de l'Et20 On acidifie la phase aqueuse avec une solution d'HCI N et l'extrait à l'Et20 Les phases éthérées sont réunies, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées. On obtient 3,93 g (79 %) d'acide désiré. Les exemples 73 à 75 sont obtenus selon le même mode opératoire que celui décrit pour l'exemple 72. Ex. No. ester de départ produit 73 ex 69 f "T01 kPh EtO, ....p Il OH Etc/ 0 74 ex 70 Q '[b lO] EtO, Il OH EtO O 75 ex 71 ' "{(!)] EtO IPI OH EtO 0 Exemple 76 L'acide de l'exemple 72 est transformé en carbamate 76 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 34. Les exemples 77 à 79 sont obtenus selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 34 Ex No ester de départ produit 77 ex 73 0 r(OPh EtO....IIÂNH 0 Ph EtÔ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~..~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~0~~~~~ 78 ex 74 .D] Eto....ANH 0 Ph EtO .IP ~~~~~~~~ 79 ex 75 0 r(\;O EtO""NH 0 Ph ~~~ EtO' Exemple 80 Le phosphonate de l'exemple 76 est transformé en dérivé aminophosphonique selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 67 (Fusion > 250 C). La RMN1H est en accord avec la structure chimique Les exemples 81 à 83 sont obtenus selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 67. Ex. No. phosphonate de départ Produit Fusion ( C) 81 77 )4 0 0 180 HBr, H2 POH 0 82 78 0-1 >250 HBr, H2N POH Il'OH 83 79 HBr, H2N'Ssp-'0H J >250 HBr, H2N 11% ~~~~~~~~~ ~~~~~~~~ 0 Exemple 84 Le composé de l'exemple 84 est préparé à partir du 1,4dibromobutane et du 4-(cyclohexylméthyl)-phénol (Helv Chem. Acta Vol 77, (1994), 1241 et 1255) selon le même mode opératoire que celui décrit pour l'exemple 7 (méthode b) Exemple 85 Le produit de l'exemple 85 est préparé selon la même suite réactionnelle que celle utilisée pour la synthèse de l'exemple 51. Fusion 121 C Exemple 86 Le diester de l'exemple 19 est saponifié selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 59. Exemple 87 Le diacide de l'exemple 86 est décarboxylé à 130 C pendant 30 minutes A une suspension de 1,64 g (1,2 équivalents) de LiAIH4 dans 47 ml d'Et20 anhydre on ajoute une solution de 10,27 g (36,1 mmol) de l'acide obtenu après décarboxylation dans 30 ml d'Et20 anhydre On agite pendant une nuit à température ambiante. Après hydrolyse et filtration on obtient 7,68 g (28,4 mmol) de l'alcool désiré Exemple 88 A 12,25 g (2 équivalents) de pyridinium chlorochromate en solution dans 56 ml de CH2CI2, on ajoute à 0 C 7,68 g (28,4 mmol) de l'alcool précédent en solution dans 35 ml de CH2CI2 Après 3 heures à température ambiante, on filtre sur silice et purifie par chromatographie éclair (éluant 7/3 heptane/Et20) On obtient 4,63 g (17,25 mmol) d'aldéhyde. Exemple 89 A une solution de 3,77 g (1,2 équivalents) de tnméthylphosphonoacétate dans 52 ml de THF anhydre, on ajoute à 0 C, 523 mg (1,2 équivalents) de NaH. On agite pendant 15 minutes à 0 C puis on ajoute une solution de 4,63 g (17,25 mmol) d'aldéhyde de l'exemple 88 dans 20 ml de THF anhydre et on agite pendant 4 heures à température ambiante. On évapore, ajoute de l'eau, extrait à Et20, sèche sur MgS04 puis on évapore On purifie par chromatographie sur silice (éluant 1/9 Et20/heptane). On obtient 2,56 g (7,89 mmol) de l'ester désiré Exemple 90 A 2,56 g (7,9 mmol) de l'ester précédent en solution dans 26 ml de MeOH, on ajoute 16 ml de NaOH N. On chauffe pendant une heure au reflux, acidifie par HCI N, extrait à l'Et20, sèche sur MgS04 filtre et concentre On obtient 2,36 g (7,6 mmol) d'acide acrylique désiré. Exemple 91 L'acide précédent est traité selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 61. Fusion -205 C La RMN1H est en accord avec la structure chimique Exemple 92 Le méthyl malonate de diéthyle est alkylé avec le dérivé bromé de l'exemple 7 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 18 Exemple 93 Le produit de l'exemple 92 est traité selon la même suite réactionnelle que celle utilisée pour la synthèse de l'exemple 51. Fusion -196 C Exemple 94 Le carbamate de l'exemple 38 est hydrogéné selon le même processus que celui décrit pour l'exemple 42 pour conduire à l'exemple 94 Fusion > 250 C. Exemple 95 On utilise le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 66 à ceci près que la diéthyle phosphite est remplacée par la diphénylphosphite. Exemple 96 Le produit de l'exemple précédent, 0,5 g (1 mmol), est agité dans 2 ml HBr/CH3COOH à 30 % pendant 2 heures On évapore à sec et triture dans Et20 sec jusqu'à la précipitation du sel On obtient après filtration et séchage 0,4 g du produit désiré La RMN1H est en accord avec la structure chimique. Exemple 97 A 1 g (2,22 mmol) de produit de l'exemple 66, on ajoute 0,3 g de NBu4Br et 8 ml de NaOH 2N. On agite pendant 2 jours à température ambiante On dilue avec de l'eau, lave avec de l'Et20 La phase aqueuse est acidifiée par HCI N puis H2S04 concentré. On extrait par Et20, sèche sur MgS04 et on évapore. On obtient 0,41 g de produit désiré. Exemple 98 Le produit de l'exemple 97 est déprotégé selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 96. Exemple 99 On utilise le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 66 à ceci près que l'aldéhyde de l'exemple 65 est remplacé par du tridécanal. Exemple 100 Le produit de l'exemple 99 est déprotégé selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 67. Fusion252 C. La RMN1H est en accord avec la structure chimique. ACTIVITE BIOLOGIQUE Essais biologiques des composés selon l'invention 1) Inhibition de l'activité aminopeptidase de la LTA4 hydrolase recombinante Les composés ont été testés en utilisant la LTA4 hydrolase humaine recombinante (Minami et coll , FEBS Letters, 1988,229 279) La LTA4 hydrolase exprimée par E. Coli JM109 est purifiée principalement selon Minami et coll (J Biol Chem., 1987, 262: 13873). L'inhibition de l'activité aminopeptidase de l'enzyme est mesurée au moyen d'une méthode fluorimétrique en microplaques 96 puits L'enzyme recombinante (0,5 g dans 50 l de Tris-HCI 50 mM pH 7,4) est préincubée 10 minutes à 37 C en présence d'inhibiteur et de dithiothréitol (DTT, 10-5M). Le substrat Alanyl-amido-méthylcoumarine (Ala-AMC, 25 M -Tris HCI 50 mM, pH 7,4) est ajouté et l'incubation poursuivie 15 minutes à 37 C. La libération d'AMC est mesurée par fluorimétrie. Afin d'évaluer la spécificité des composés selon l'invention, certains d'entre eux ont aussi été testés pour leur capacité à inhiber l'activité de l'aminopeptidase M membranaire (EC 3 4.11 2). Le même test est réalisé avec 0,1 g d'aminopeptidase M (Pierce, USA) 2) Inhibition de la biosynthèse de LTB4 in vitro La biosynthèse de LTB4 est mesurée dans le sang total humain en présence d'inhibiteurs de la LTA4 hydrolase selon l'invention. Un échantillon de 50 l de sang prélevé sur héparinate de sodium est préincubé 10 minutes à 37 C en présence d'inhibiteur (Tris-HCI 50 mM, NaCI 0,15 M, DTT 10-5M, pH 7,4) Le substrat LTA4 a été préparé extemporanément par hydrolyse alcaline du LTA4 méthyl ester (Cayman Chemical Co., USA) Après 10 minutes d'incubation en présence de LTA4 (1 M dans Tris-HCI 50 mM, NaCI 0,15 M, BSA, 0,5 %, pH 7,4), la réaction est stoppée par dilution au 1/20ème dans du tampon phosphate de potassium 0,1 M, NaN2, 1,5 mM, NaCI 0,4 M, EDTA 1 mM, BSA 0,1%, pH 7,4 -4 C). Le LTB4 est dosé par enzymo-immunodosage (Cayman Chemical Co, USA). 3) Inhibition de la biosynthèse de LTB4 ex VIVO Les composés inhibiteurs de la LTA4 hydrolase selon l'invention sont mis en suspension dans la méthylcellulose 1,25 % et admmitrés aux souris par voie orale à la dose de 10 mg/kg. Trente minutes après, les souris sont sacrifiées et le sang prélevé sur héparinate de lithium. Le sang est alors comme précédemment incubé 10 minutes à 37 C en présence de LTA4 puis le LTB4 formé, dosé par enzymo-immunodosage. Les composés de l'invention se sont montrés actifs à faible concentration in vitro (par exemple le Ki du composé 51 était de 32 nM) et à faible dose par voie orale ( Les composés selon l'invention, en particulier ceux répondant à l'une des formules (II) et (VI) permettent l'inhibition de la LTA4 hydrolase in vitro et in vivo Ils permettent également d'inhiber la biosynthèse de LTB4, ce qui en fait des composés intéressants en thérapeutique humaine. Les composés selon l'invention peuvent être administrés notamment par voie orale. Ils présentent une bonne biodisponibilité ainsi qu'une faible toxicité Les composés selon l'invention, en particulier les composés de type aminophosphonate, possèdent une longue durée d'action. C'est ainsi que ces composés exercent pendant une durée de plus de 24 heures une inhibition totale de l'activité LTA4 hydrolase sanguine après administration par voie orale à des doses de 1 à 10 mg/kg chez le rat REVENDICATIONS 1 Composés répondant à la formule (1) suivante dans laquelle - X est choisi parmi les groupes suivants : ni et n3 sont indépendants et égaux à 0 ou 1 n2 varie de 0 à 10 Y est choisi parmi les groupes suivants . R1 est choisi parmi les groupes suivants I) un atome d'hydrogène il) un groupe alkyle inférieur iii) un groupe cycloalkyle iv) un groupe phényle, non substitué, ou mono ou polysubstitué avec des substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes CF3, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, NH2, N02, CN, OH, C02H, OPh, OCH2Ph, SCH3, SCH2CH3 et NHCOR6 v) un groupe a- ou ss-naphtyle vi) un groupe anthracène vii) -A2-(CH2)n4-A1 où n4 varie de 0 à 4 A1 et A2 sont indépendamment choisis parmi les groupes suivants . a) cycloalkyle b) phényle, non substitué, ou mono ou polysubstitué avec des substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes CF3, alkyle inférieur et alcoxy inférieur, c) 2-, 3- ou 4-pyridyle d) 2- ou 3-thiényle e) 2- ou 3-furyle f) 2-, 3- ou 4-pipéridyle g) cycloalcène VIII) un groupe 2-, 3- ou 4-pyridyle ix) un groupe 2- ou 3-thiényle x) un groupe 2- ou 3-furyle Z est choisi parmi les groupes suivants : vi) -SO2NHR11 vii) -CONHSO2R11 R2 et R3sont indépendamment choisis parmi les groupes suivants I) un atome d'hydrogène Il) un groupe alkyle inférieur iii) un groupe alkyle inférieur substitué par un atome d'halogène iv) un groupe CF3 v) un atome d'halogène R4et R5 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe CF3, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur et un groupe OH. - n5 varie de 0 à 2 R6représente un groupe alkyle inférieur - Rreprésente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe -(CH2)n6-Ph, n6 variant de 0 à 4 et Ph étant un groupe phényle non substitué ou mono ou polysubstitué par un atome d'halogène, un groupe CF3, un alkyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un groupe OH R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe phényle, un groupe alkyle inférieur et un groupe acéthylthioalkylène inférieur. R10 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe -(CH2)n7-Ph, n7 variant de 1 à 6 et Ph étant un groupe phényle non substitué ou mono ou polysubstitué par un atome d'halogène, un groupe CF3, un alkyl inférieur ou un alcoxy inférieur. R" représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle ainsi que leurs isomères, diastéréoisomères et énantiomères et leurs sels thérapeutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 et/ou R3représente un atome d'hydrogène. 3 Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R2 et R3représentent un atome d'hydrogène 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 et/ou R3 est différent de l'hydrogène. 5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que ni et n3 est égal à 0. 6. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que ni et/ou n3 sont différents de 0 7 Composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que X représente NH2. 8. Composés selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que X représente NH2 et/ou Z représente COOH. 9. Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce que X représente NH2 et Z représente COOH. 10. Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (II) suivante : X, n2, Y, R1 et R ont la signification donnée à la revendication 1. 11 Composés selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisés en ce que R7 est un atome d'hydrogène. 12. Composés selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (III) suivante Y, n2 et R1 ont la signification indiquée à la revendication 1. 13 Composés selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (IV) suivante : où Y et n2 ont la signification donnée précédemment et Ar symbolise le groupe R1 représentant un groupe phényle iv) éventuellement substitué tel que défini à la revendication 1 ou R1 représentant un groupe vii) -A2-(CH2)n4-A1, A2 étant un groupe phényle (b) éventuellement substitué tel que défini à la revendication 1. 14 Composés selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que X représente NH2 et/ou Z représente R8, R9 étant un atome d'hydrogène et R10 ayant la signification donnée à la revendication 1. 15 Composés selon la revendication 14, caractérisés en ce que X représente NH2 et Z représente -PO(OH)2. 16. Composés selon l'une des revendications 1 à 7,14 et 15, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (V) suivante : X, n2, Y, R1, R8 et R9 ont la signification donnée à la revendication 1. 17. Composés selon l'une des revendications 1 à 7 et 14 à 16, caractérisés en ce que R8 et R9 sont un atome d'hydrogène 18. Composés selon l'une des revendications 1 à 7 et 14 à 17, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (VI) suivante : Y, n2 et R1 ont la signification indiquée à la revendication 1 19 Composés selon l'une des revendications 1 à 7 et 14 à 18, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (VII) suivante où Y et n2 sont tels que définis précédemment, et Ar symbolise R1 représentant un groupe phényle iv) éventuellement substitué tel que défini à la revendication 1 ou R1 représentant un groupe vii) -A2-(CH2)n4-A1, A2 étant un groupe phényle (b) éventuellement substitué tel que défini en revendication 1. 20 Composés selon l'une des revendications 1 à 7 et 14, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (VIII) suivante où X, Y, n2, R', R8 et R1ont la signification indiquée à la revendication 1 21. Composés selon l'une des revendications 1 à 20, caractérisés en ce que n2 est égal à 0 22. Composés selon l'une des revendications 1 à 20, caractérisés en ce que n2 varie de 1 à 5, de préférence de 2 à 5 23. Composés selon la revendication 22, caractérisés en ce que n2 est égal à 3. 24. Composés selon l'une des revendications 1 à 20, caractérisés en ce que n2 est supérieur à 5. 25. Composés selon l'une des revendications 1 à 24, caractérisés en ce que Y représente un atome d'oxygène. 26 Composés selon l'une des revendications 1 à 24, caractérisés en ce que Y représente -CH2- 27 Composés selon l'une des revendications 1 à 24, caractérisés en ce que Y représente un atome de soufre 28 Composés selon l'une des revendications 1 à 24, caractérisés en ce que Y représente -NH-. 29 Composés selon l'une des revendications 1 à 24, caractérisés en ce que Y représente-OCH2-. 30 Composés selon l'une des revendications 1 à 29, caractérisés en ce que R' représente un groupe phényle non substitué 31. Composés selon l'une des revendications 1 à 29, caractérisés en ce que R1 représente un groupe phényle substitué, de préférence monosubstitué 32. Composés selon l'une des revendications 1 à 12 et 21 à 29 et 31, caractérisés en ce que R1 représente un groupe phényle mono- ou polysubstitué par un groupe choisi parmi les groupes alkyle inférieur, alcoxy inférieur, OPh et OCH2Ph, de préférence OPh 33. Composés selon l'une des revendications 1 à 7,14 à 29 et 31, caractérisés en ce que R' représente un groupe phényle mono- ou polysubstitué par un groupe choisi parmi les atomes d'halogènes, les groupes CF3, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, N02, CN, NH2, C02H, OPh, OCH2Ph et NHCOR6, R6ayant la signification donnée à la revendication 1, de préférence les atomes d'halogène et les groupes alcoxy inférieur 34. Composés selon l'une des revendications 1 à 29, caractérisés en ce que R1 représente un motif -A2-(CH2)n4-A1 35. Composés selon la revendication 34, caractérisés en ce que A2représente un groupe phényle, de préférence non substitué. 36. Composés selon l'une des revendications 34 et 35, caractérisés en ce que n4 est égal à 0 ou 1. 37. Composés selon l'une des revendications 1 à 13,21 à 29 et 34 à 36, caractérisés en ce que A1 est un groupe phényle, cycloalkyle ou cycloalcène 38 Composés selon l'une des revendications 34 à 37, caractérisés en ce que R' représente un groupe phényle substitué par un groupe Ph, CH2Ph, CH2-cycloalkyle ou CH2-cycloalcène, de préférence CH2Ph ou CH2-cycloalkyle. 39. Composés selon l'une des revendications 1 à 7,14 à 29 et 34 à 36, caractérisés en ce que A1 est un groupe phényle. 40 Composés selon l'une des revendications 34 à 36 et 39, caractérisés en ce que R' représente un groupe phényle substitué par un groupe Ph ou CH2Ph, de préférence CH2Ph. 41. Composés selon l'une des revendications 1 à 29, caractérisés en ce que R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. 42 Composés selon l'une des revendications 1 à 29, caractérisés en ce que R1 est un groupe cycloalkyle. 43. Composés selon l'une des revendications 1 à 29, caractérisés en ce que R1 représente un groupe a- ou ss-naphtyle, ou un groupe anthracène. 44. Composés selon l'une des revendications 1 à 29, caractérisés en ce que R1 représente un groupe 2-, 3 ou 4-pyridyle, 2- ou 3thiényle et 2- ou 3-furyle 45. Composés selon l'une des revendications 1 à 29, caractérisés en ce que R1 représente ns étant tel que défini à la revendication 1 46 Composés selon l'une des revendications 1 à 13 et 21 à 45, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les - 1 ) Chlorhydrate de la -(S)-0-4-benzyl phénoxy senne 2) Bromhydrate de l'acide 2-(RS)-amino-6-(4 benzyl phénoxy) hexanoique 3) Bromhydrate de l'acide 2- (RS)-amino-5-(4 benzyl phénoxy) pentanoique 4) Bromhydrate de l'acide 2- (RS)-amino-5-(4-phénoxy- phénoxy) pentanoique 5) Bromhydrate de l'acide 2-(RS)-amino-7-(4-benzyl-phénoxy) heptanoique 6) Bromhydrate de l'acide 2-(RS)-amino-6-(4-phényl- phénoxy)-hexanoique 7) Bromhydrate de l'acide 2-(RS)-amino-6-(4-hexyloxy- phénoxy) -hexanoïque 8) Bromhydrate de l'acide 2-(RS)-amino-8-(4-benzyl- phénoxy) -octanoïque 9) Bromhydrate de l'acide 2-(RS)-ammo-6-(4-phénoxy- phénoxy)-hexanoique 10) Acide 2-(RS)-aminométhyl-6-(4-benzyl-phénoxy)hexanoique 16) Bromhydrate de l'acide 2- (RS)-amino-6-(4 cyclohexylméthyl-phénoxy)-hexanoïque 17) Acide 3-(RS)-amino-7-(4-benzyl-phénoxy)-heptanoïque 18) Bromhydrate de l'acide 2-(RS)-amino-2-méthyl-6(4-benzyl- phénoxy)hexanoique. 47. Composés selon l'une des revendications 1 à 7,14 à 45, caractérisés en ce qu'ils sont choisis par les : 11) Bromhydrate de l'acide 1-(RS)-amino-5-(phénoxy)-pentylphosphonique 12) Bromhydrate de l'acide 1-(RS)-amino-6-(phénoxy)-hexylphosphonique 13) Bromhydrate de l'acide 1-(RS)-amino-5-(4-benzylphénoxy)-pentyl-phosphonique 14) Bromhydrate de l'acide 1-(RS)-amino-4-(phénoxy)-butylphosphonique 15) Bromhydrate de l'acide 1-(RS)-amino-7-(phénoxy)-heptylphosphonique. 19) Bromhydrate de l'acide 1-(RS)-amino-tridécanyl phosphonique. 48 Composés selon l'une des revendications 1 à 6,8, 10,11, 14,16, 17, 20 à 45, caractérisés en ce que X représente R4 et R5 ayant la signification donnée à la revendication 1. 49 Composés selon l'une des revendications 1 à 7, 10, 21 à 45 et 48, caractérisés en ce que R7 est différent de l'hydrogène 50 Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7,14, 16,20 à 45 et 48, caractérisés en ce que R8 et/ou R9 sont indépendants et différents de l'hydrogène 51. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7,20 à 45 et 48, caractérisés en ce que R8 et/ou R10 sont indépendants et R8 différent de l'hydrogène. 52. Composés selon l'une quelconque des revendications 48 à 51, caractérisés en qu'ils sont choisis parmi 20) chlorhydrate du 2-(RS)-amino-7-(4 benzyl phénoxy) heptanoate d'éthyle 21) chlorhydrate du 2-(RS)-amino-6-(4-benzyl-phénoxy) hexanoate d'éthyle 22) bromhydrate du diphényl 1-amino-5-phénoxy-pentylphosphonate 23) bromhydrate de l'éthyl-hydrogène-1-amino-5 phénoxypentyl-phosphonate. 53. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif, une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'une des revendications 1 à 52, en combinaison avec un véhicule ou excipient physiologiquement acceptable. 54. Médicament agissant comme inhibiteur de l'activité de la LTA4 hydrolase, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un composé selon l'une des revendications 1 à 52. 55. Médicament destiné à un traitement anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un composé selon l'une des revendications 1 à 52. 56. Médicament destiné à un traitement anti-arthritique, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un composé selon l'une des revendications 1 à 52 57 Médicament destiné à un traitement anti-psoriasique, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un composé selon l'une des revendications 1 à 52. 58. Médicament destiné à un traitement hépato-protecteur, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un composé selon l'une des revendications 1 à 52. 59. Médicament destiné à un traitement antimitotique, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un composé selon l'une des revendications 1 à 52. 60. Médicament destiné au traitement d'une surproduction de LTB4, induite notamment par des inhibiteurs de cyclooxygénase, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un composé selon l'une des revendications 1 à 52 61 Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 52, pour la fabrication d'un médicament destiné à inhiber l'activité de la LTA4 hydrolase 62. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 52, pour la fabrication d'un médicament destiné à un traitement antiinflammatoire 63 Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 52, pour la fabrication d'un médicament destiné à un traitement anti-arthritique. 64. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 52, pour la fabrication d'un médicament destiné à un traitement antipsoriasique. 65. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 52, pour la fabrication d'un médicament destiné à un traitement hépatoprotecteur. 66 Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 52, pour la fabrication d'un médicament destiné à un traitement antimitotique 67. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 52, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une surproduction de LTB4 induite notamment par un inhibiteur de cyclooxygénase 68. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de principe actif, une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 52 et une quantité thérapeutiquement efficace d'un inhibiteur de cyclooxygénase, éventuellement en combinaison avec un véhicule ou excipient physiologiquement acceptable.