Brevet FR2787448A1 — publié le 20000623

La présente invention a pour objet un ester d'alkyle inférieur d'acide 3-(3,4dihalogenophényl) -2,6-dioxopipéridine-3-propionique. L'invention concerne également un procédé de préparation de ce composé et l'utilisation dudit composé pour préparer l'acide correspondant. L'acide 3-(3,4-dichlorophényl)-2,6-dioxopipéridine-3-propionique est décrit dans la demande de brevet WO 97/32852. Selon cette demande de brevet, l'acide 3-(3,4dichlorophényl-2,6-dioxopipéridine-3-propionique peut être réduit, par exemple par le borane pour donner le 3-(3,4-dichlorophényl)-3-(3-hydroxypropyl)pipéridine. Ce dernier composé, décrit dans la demande de brevet EP-A-673928, est un intermédiaire utile dans la préparation de l'osanétant. L'osanétant est un antagoniste spécifique des récepteurs NK3, décrit, en particulier, par X. Emonds-Alt dans Life Sci., 1995,56 (1), 27-32. On a maintenant trouvé un composé nouveau de formule : dans laquelle : - X représente un halogène, préférentiellement un atome de chlore ou de fluor ; - Ri représente un alkyle linéaire en C1-C4, préférentiellement un méthyle. La présente invention est tout particulièrement relative au composé de formule (I) dans laquelle X = CI et R1 = CH3. L'invention comprend le composé de formule (I) sous forme racémique et sous forme optiquement pure. Le composé de configuration S répondant à la formule : dans laquelle R1 et X sont tels que définis ci-dessus pour (I), est particulièrement préféré. Selon la présente invention, pour préparer le composé de formule (I), on estérifie un acide de formule : dans laquelle X est tel que défini pour (I). Les composés de formule (III) sont décrits dans la demande de brevet WO 97/32852. L'estérification est effectuée par des méthodes classiques, bien connues de l'homme de l'art. Par exemple, par action d'un alcool en milieu acide et anhydre ou bien par action du chlorure de thionyle pour préparer de façon intermédiaire le chlorure de l'acide de formule (III), puis par action d'un alcool de formule R1 OH dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus pour (I). Selon le procédé de l'invention, on peut préparer l'isomère optique de formule (II) sous forme optiquement pure par un procédé caractérisé en ce qu'on effectue une hydrolyse enzymatique énantiosélective du composé de formule : Ainsi, on hydrolyse le composé racémique de formule (I) par une enzyme choisie parmi les lipases, les protéases ou les estérases, les lipases ou les estérases étant préférées. A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer les lipases ou estérases de Candida Cylindracea, Candida Rugosa, Pseudomonas Flurorescens, Humilica Lanuginosa, Candida Lipolytica, a-chymotripsin, ou l'estérase de foie de porc. On préfère l'estérase ou la lipase de Candida Rugosa, ou de Candida Cylindracea, séparément ou en mélange. Ces enzymes sont utilisées sous forme purifiée ou sous forme d'extraits bruts. Les enzymes peuvent être ou non fixées sur un support. La réaction d'hydrolyse est effectuée selon le schéma réactionnel suivant : Schéma 1 L'hydrolyse enzymatique selon l'invention est effectuée dans un milieu contenant de l'eau et un solvant organique. Le solvant organique peut être apolaire ou moyennement polaire, tel qu'un éther en C1-C10, un alcane en C1-C10, un alcool tertiaire en C1-C10, une cétone en C1-C10, un sulfoxide en C1-C10, le furane, ou, dans certains cas, un solvant chloré tel que le dichlorométhane, ces solvants étant utilisés purs ou en mélange. De façon préférentielle, on utilise un éther aliphatique en C1-C10, tout particulièrement le méthyl tert-butyléther. L'eau nécessaire à l'hydrolyse peut être solubilisée dans le milieu réactionnel par un co-solvant polaire ou bien, de façon préférentielle, l'eau constitue une phase à part, la réaction de l'hydrolyse étant alors réalisée en milieu biphasique. Ainsi, on préfère tout particulièrement effectuer la réaction dans un milieu biphasique constitué par méthyl tert-butyléther (MTBE) et eau. Le rapport MTBE/eau peut varier de 1/99 à99/l, on préfère un rapport de l'ordre de 40/60 à 50/50, tout particulièrement 44/56. L'eau utilisée peut être tamponnée ou non et son pH peut varier de 4 à 10 environ, préférentiellement on utilise de l'eau dont le pH est de l'ordre de 5 à 8. La concentration du milieu réactionnel en diester peut varier dans les proportions 1 à 500 g/1 et préférentiellement de 1 à 150 g/1 tandis que la quantité d'enzyme varie dans des proportions de 0. 0001 à 150 g/1 et de préférence de 1 à 50 g/l. La température de la réaction d'hydrolyse enzymatique peut varier entre 0 C et +50 C et de préférence entre +16 C et +35 C. La durée de la réaction est comprise entre 3 heures et 36 heures, généralement voisine de 10 heures. L'ester chiral de formule (II) est isolé par extraction après avoir précipité puis filtré l'enzyme utilisée. Selon la présente invention, on peut également préparer un composé de formule (II) par un procédé consistant à effectuer une cyclisation du composé de formule : dans laquelle R1 etX sont tels que définis ci-dessus pour (I). La cyclisation du composé de formule (VI) est réalisée soit de façon thermique, soit en présence d'un catalyseur. Ainsi, on peut effectuer une cyclisation thermique entre 170 C et 250 C, soit en milieu fondu, soit en présence d'un solvant, par exemple un solvant inerte tel que le toluène, le DMSO, le sulfolane, la tétraline. Préférentiellement, la cyclisation thermique est réalisée en milieu fondu, à une température voisine de 200 C. On peut également effectuer la cyclisation en présence d'un catalyseur tel qu'un anhydride d'acide, par exemple l'anhydride acétique, l'anhydride phosphorique, l'anhydride triflique, l'anhydride trifluoroacétique ou l'anhydride méthanesulfonique ou un acide tel que l'acide méthanesulfonique ou l'acide triflique, ou un mélange d'un anhydride d'acide et d'un acide. Comme catalyseur, on préfère utiliser l'anhydride méthanesulfonique et l'acide méthanesulfonique ou l'anhydride triflique et l'acide triflique. La réaction de cyclisation est effectuée à une température comprise entre 20 C et 130 C, de préférence entre 70 C et 120 C. Pour effectuer la cyclisation du composé de formule (VI), on utilise préférentiellement la cyclisation catalytique qui permet de conserver la pureté optique. Le composé de formule (Il) est isolé du milieu par extraction en utilisant les conditions connues de l'homme de l'art. Le composé de formule (VI) est obtenu par un procédé consistant à traiter par une enzyme un composé de formule : dans laquelle R1 et X1 sont tels que définis ci-dessus pour (I). La préparation du composé de formule (V) est décrite dans les demandes de brevet EP-A-673928 et WO 97/32852. Pour transformer le diester racémique de formule (V) en hémiester chiral de formule (VI), on effectue une hydrolyse enzymatique énantiosélective en choisissant des conditions semblables à celles décrites ci-dessus. L'hémiester chiral de formule (VI) est isolé du milieu soit par extraction sélective, soit par précipitation après acidification de la phase aqueuse. Le composé de formule (VI) est nouveau et constitue un aspect ultérieur de la présente invention. Selon un aspect ultérieur, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (II) pour la préparation d'un composé de formule : dans laquelle X est tel que défini ci-dessus ; l'hydrolyse d'un ester de formule (II) étant réalisée dans des conditions permettant de conserver la stéréochimie du carbone en 3 de la pipéridinedione. Ainsi, on peut utiliser l'action d'un acide, par exemple l'action d'un acide carboxylique en présence d'un acide minéral, de préférence l'acide acétique en présence d'acide chlorhydrique. Ainsi, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (VII) par hydrolyse d'un ester de formule (II). Selon un autre aspect, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (II) pour la préparation d'un composé de formule : La réduction du composé de formule (II) en un composé de formule (VIII) peut être effectuée par action d'un agent réducteur. Les agents de réduction utilisés sont des complexes du borane tels que par exemple le borane-tétrahydrofurane ou le borane-diméthylsulfure ou encore un hydrure mixte alcalin tel que l'hydrure de lithium aluminium ou l'hydrure de sodium bis (2méthoxyéthoxy)aluminium en solution dans le toluène (Red-Al). Ces réductions se font sans racémisation, l'agent de réduction préféré est le complexe boranetétrahydrofurane. La réduction avec le borane est conduite dans un solvant de préférence aprotique tel que le tétrahydrofurane à la température de reflux du solvant. En général, après 1 à 6 heures de chauffage, la réduction est complète et la pipéridine 3,3-disubstituée est isolée, selon les méthodes conventionnelles, en détruisant d'abord l'excès de borane avec du méthanol. La base libre peut être isolée par évaporation du solvant, puis on reprend le résidu par de l'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique, on traite avec une base, de préférence l'hydroxyde de sodium, et on extrait avec un solvant. La base libre de formule (VIII) peut être transformée en un de ses sels selon les techniques bien connues. Le borane utilisé pour la réduction peut être généré in situ selon les méthodes classiques. Ainsi, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (VIII) par réduction d'un composé de formule (II). Enfin, selon un autre aspect, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (VI) pour la préparation d'un composé de formule : dans laquelle X est tel que défini ci-dessus pour (I), par réduction en présence d'un hydrure alcalin tel que, par exemple, LiAIH4 ou LiAIH3 dans le méthanol. Par cyclisation du composé de formule (IX) dans les conditions décrites ci-dessus, on prépare un composé de formule : Le composé de formule (IX) est nouveau et fait partie de l'invention. Le composé de formule (X) est décrit dans la demande internationale de brevet WO 98/05640. Ainsi, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (IX) par réduction d'un composé de formule (VI). Dans la présente description, les abréviations suivantes sont utilisées : DMSO : diméthylsulfoxyde MTBE : méthyl-tert-butylether THF : tétrahydrofurane éther iso : isopropylique TA : température ambiante HPLC : chromatographie liquide haute pression IR : infra rouge RMN : résonance magnétique nucléaire à 250 ou 300 MHz 8 : déplacement chimique exprimé en p.p.m. s : singulet ; d : doublet, d de d : de doublet ; m : multiplet ou massif. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 : Ester méthylique de l'acide 3-(3,4-dichlorophényl)-2,6-dioxopipéridine-3propionique. Dans un ballon de 500 ml, on place 33 g d'acide 3-(3,4-dichlorophényl)-2,6dioxopipéridine-3-propionique dans 300 ml de méthanol et 1,5 g d'H2SO4 puis on chauffe à reflux pendant 45 minutes. Le méthanol est évaporé puis le résidu est repris par 300 ml d'éther et agité 2 heures à TA. Le précipité formé est filtré, rincé à l'éther iso puis séché sous vide à 40 C. On obtient 29,6 g de l'ester attendu. Rendement 86 %. RMN (DMSO) (solvant # 1H : 2,5 ppm) : 8:11 (s,1 H);7,26-7,65(m,3H);3,51 (s,3H);2,06-2,51 (m,BH) EXEMPLE 2 : Ester méthylique de l'acide 3- (3,4-dichlorophényl)-2,6-dioxopipéridine-3propionique, isomère (+) (Procédé 1). A 1 g d'ester méthylique de l'acide 3-(3,4-dichlorophényl)-2,6-dioxopipéridine-3propionique, racémique dans 20 ml de MTBE (50 g/1) sont ajoutés 5 g de lipase de Candida Cylindracea L034 (Biocatalysts) en suspension dans 25 ml de tampon phosphate O,1M pH7,0. Le mélange réactionnel est thermostaté à 40 C et mis sous agitation pendant 5 heures. L'avancement de la réaction est suivi par HPLC. Après 5 heures de réaction, 48 % du produit de départ est hydrolysé ; la réaction est arrêtée. 80 ml de MTBE sont ajoutés au mélange réactionnel et celui-ci est placé dans la glace, 90 ml d'acétone sont incorporés pour faire précipiter l'enzyme. Le précipité est filtré sur filtre de cellulose puis les solvants organiques sont évaporés. Dans la phase aqueuse restante sont ajoutés 2 équivalents de triéthylamine pour amener le pH du milieu à 8,5. L'ester non hydrolysé est extrait avec 3 x 25 ml de dichlorométhane. La phase dichlorométhane est séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration et évaporation à sec (sous vide) du dichlorométhane, 500 mg d'une gomme jaune sont isolés correspondant au composé attendu (pureté 96 % par analyse HPLC). Une extraction à pH acide est ensuite réalisée. On ajoute dans la phase aqueuse, sous agitation, 25 ml de dichlorométhane et 2 ml H2SO4 1N, puis on extrait deux fois avec 25 ml de dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore sous vide à sec. On obtient 450 mg de solide blanc analysé en HPLC : 100 % d'acide 3-(3,4-dichlorophényl)-2,6-dioxopipéridine-3propionique, isomère (-). RMN (DMSO) (solvant # 1H : 2,5 ppm) : Acide 3- (3,4-dichlorophényl)-2,6-dioxopipéridine-3-propionique,isomère 8:12,10(s, IH);ll,0(s,lH);7,66(d,lH);7,55(d,lH);7,28(dd,lH),2,50-2,40(m,2H);2,25- 2,0 (m,6H) Composé attendu : #: 11,0(s,1H);7,66(d, lH);7,55(d, lH);7,28(dd, lH),3,52(s,3H);2,50-2,40(m,2H);2,35- 2,0 (m,6H) Acide 3-(3,4-dichlorophényl)-2,6-dioxopipéridine-3-propionique,isomère (-). a 20 = -105(c=0,25, méthanol) Composé attendu : [alpha]D20 = +119(c=0,25, méthanol) EXEMPLE 3 : Ester méthylique de l'acide 3-(3,4-dichlorophényl)-2,6-dioxopipéridine-3propionique, isomère (+) (Procédé 2) A) Monométhylester de l'acide 4-cyano-4-(3,4-dichlorophényl)heptanedioique isomère (-). A 12 g d'ester diméthylique de l'acide 4-cyano-4- (3,4-dichlorophényl) heptanedioique acide sont dissous dans 53 ml de MTBE et 1 g de lipase de Candida Cylindracea L034 (Biocatalysts) sont dissous dans 66 ml de tampon phosphate 50 mM pH7. Les deux solutions sont mélangées dans un ballon tricol de 500 ml. Le mélange réactionnel est agité vigoureusement de manière à créer une émulsion. La température est fixée à 20 C. La réaction est arrêtée après 5 heures. L'avancement de la réaction est suivie par HPLC. La séparation du monométhylester est réalisée comme suit : 240 ml d'acétone sont ajoutés au mélange réactionnel et le milieu est placé à 5 C pendant 2 heures pour faire précipiter la lipase. Après 2 heures, le précipité est filtré sur filtre de cellulose. Les solvants organiques sont évaporés de la phase liquide sous pression réduite. La phase aqueuse résultante est basifiée à pH9 (NaHC03) et extraite au toluène (240 ml). La phase toluène est évaporée à sec. Il en résulte une poudre contenant 90 % d'ester diméthylique de départ et 10 % de monométhylester attendu. La phase aqueuse est acidifiée à pH 2,5 (HCl IN) puis extraite au CH2C12 (240 ml). Après évaporation, le monométhylester attendu est isolé sous forme d'une poudre blanche : 7,8 g. Pureté : 99%. On peut également séparer le monométhylester de la façon suivante : En fin de réaction, le mélange est basifié à pH = 9 par addition de soude puis on sépare par décantation la phase aqueuse et la phase organique. La phase organique est acidifiée jusqu'à pH = 2,5 par ajout d'HCI. Il se forme un précipité qui correspond à l'hémiester, celui-ci est récupéré par filtration. L'hémiester peut être purifié par recristallisation dans l'acétonitrile. Analyse centésimale : C H N Théorique 52,34 4,32 4,06 Mesuré 52,24 4,33 4,10 Point de fusion : 110,2 C. IR(nujoI) : 2238 cm-1(nitrile);1740 cm-1(ester);1693 cm-'(acide carboxylique) RMN (DMSO) : 8 : 12,30(s,lH);7,73(d,lH);7,72(d,lH);7,46(dd,lH);3,51(s,3H);2,40-2,28(m,4H); 2,35 (m,1H);2,25(m,1H);2,07(m,1H);1,95(m,1H) RMN "C (DMSO) : 5 : 173,3 ; 172,2 ; 138,3 ; 132,5 ; 131,7 ; 131,6 ; 128,6 ; 127,2 ; 121,1 ; 52,0 ; 47,0 ; 34,8 ; 34,7 ; 30,5 ; 30,3 aD = -1,2 (c=I,MeOH) B) Méthylester de l'acide 3-(3,4-dichlorophényl)-2,6-dioxopipéridine-3-propionique, (isomère +). 1 g du composé de l'étape A est introduit dans un tube Pyrex à sceller. Le tube est mis sous vide (pompe à eau) puis scellé et porté à température de 250 C. Après 5 heures de réaction, le tube est refroidi à température ambiante et ouvert. Le produit de réaction est solubilisé dans 6 ml de THF. Après évaporation à sec (sous vide), le résidu est dissout dans 50 ml de dichlorométhane et la phase organique est lavée par 3 x 50 ml d'une solution aqueuse de NaHC031M. Après séchage sur MgS04 anhydre et évaporation sous vide du dichlorométhane, 700 mg du composé attendu sont isolés sous forme d'huile jaune (pureté 94 %, HPLC). Le produit est recristallisé dans l'éther isopropylique (rendement : 70 %). Point de fusion : 105,5 C [alpha]D20 = +62(c=1, méthanol/THF;188/12;v/v) C) Méthylester de l'acide 3-(3,4-dichlorophényl)-2,6-dioxopipéridine-3-propionique, (isomère +). Ce composé peut également être préparé par chauffage en présence d'anhydride de l'acide méthanesulfonique selon le procédé décrit ci-après. Dans un tricol de 100 ml sous courant d'azote, sont introduits 1 g d'anhydride de l'acide méthanesulfonique et 60 mg d'acide méthanesulfonique (100 %). Le mélange est chauffé jusqu'à fusion. 1 g du composé de l'étape A est ajouté au milieu réactionnel et l'ensemble est porté à 100 C. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (CH2CI2 : MeOH, 95 :5). Après une heure, la réaction est arrêtée. Le milieu est refroidi à température ambiante et l'anhydride est hydrolysé par ajout d'eau. Le produit de réaction est extrait au dichlorométhane et purifié par lavage avec une solution aqueuse de NaHC03 1M. Après séchage sur MgS04 anhydre et évaporation sous vide du dichlorométhane, la glutarimide ester est isolé sous forme d'huile jaune. Le produit attendu cristallise lentement à l'air : obtient 0,85 g (analyse HPLC : puretéchimique 98 %). Point de fusion 105 C. a 20 = +118 (c = 0,25, méthanol) La réaction de cyclisation thermique se fait partiellement avec racémisation par rapport à la réaction de cyclisation catalysée. EXEMPLE 4 : Fumarate de 3-(3,4-dichlorophényl)-3-(3-hydroxypropyl)pipéridine. Sous azote, on met en solution 17,2 g d'ester méthylique de l'acide 3-(3,4dichlorophényl)-2,6-dioxopipéridine-3-propionique dans 50 ml de THF. On ajoute en 10 minutes, à 10 C, 200 ml de borane 1M dans le THF. Après 2 heures de chauffage à reflux, on ajoute 60 ml supplémentaire de borane 1M dans le THF et on maintient le chauffage à reflux pendant 1 heure de plus. On détruit l'excès de borane par du méthanol. Après un dégazage important, on chauffe 30 minutes à reflux puis on évapore les solvants. Le résidu est repris par 300 ml d'eau et 10 g d'H2S04 puis on chauffe 2 heures à reflux et on laisse une nuit à TA. On ajoute 25 ml de soude concentrée puis on extrait (2 fois) par 80 ml de butanol. La phase organique est lavée par 1000 ml d'eau puis concentrée et le résidu est repris par 100 ml d'isopropanol, on chauffe à reflux et on salifie par addition de 7 g d'acide fumarique dans 75 ml d'isopropanol et on laisse revenir à TA. Le précipité formé est filtré puis séché sous vide, on obtient 13,23 g du composé attendu. Les filtrats sont concentrés et on isole 0,70 g supplémentaire du composé attendu. Rendement global : 81,5 %. EXEMPLE 5 : Acide 3-(3,4-dichlorophényl)-2,6-dioxopipéridine-3-propionique A) Méthylester de 3-(3,4-dichlorophényl)-2,6-dioxopipéridine-3-propionique, isomère (+). Ce composé est préparé à l'EXEMPLE 3 étape C. B) Acide 3-(3,4-dichlorophényI)-2,6-dioxopipéridine-3-propionique. Dans un tricol de 100 ml sont introduits 0. 668 g du composé de l'étape précédente, 2 ml d'acide acétique et 0.10 ml d'acide chlorhydrique concentré. L'ensemble est porté à 70 C. Après 2 heures, le produit de réaction précipite et la réaction est arrêtée. Après retour à température ambiante, 2 ml d'eau sont rajoutés au milieu réactionnel. Le produit de réaction est filtré sur fritté, lavé à l'eau, puis recristallisé dans l'acide acétique. On obtient 0,47 g du composé attendu. (Rendement 70 %). a 20 = +117 (c = 0,25, méthanol) EXEMPLE 6 Acide 4-cyano-4-(3,4-dichlorophényl)-7-hydroxyheptanoique. Sous un courant d'azote, sont introduits 231 mg de LiBH4 et 30 ml de MTBE puis 429 l de méthanol dilué dans 30 ml de MTBE sont ajoutés gouttes à gouttes. 1 g de composé préparé à l'EXEMPLE 3, étape A en solution dans 80 ml de MTBE éther est ajouté au milieu réactionnel et l'ensemble est chauffé à reflux. Après trois heures, le milieu réactionnel est placé dans la glace et une solution de HCI IN est ajoutée. Lorsqu'il n'y a plus de dégagement gazeux, le produit de réaction est extrait au dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium anhydre et évaporation du solvant sous vide, le produit est isolé sous forme d'une gomme blanche. Le produit est recristallisé dans 6 ml de toluène et on obtient 600 mg d'un composé attendu sous forme d'une poudre blanche. [alpha]D20 = -10,7 (c = 1 ; RMN (DMSO) (solvant # 1H : 2,5 ppm) : 8 : 12,30 (si, 1H) ; 7,69 (d, 1H) ; 7,65 (d, 1H) ; 7,42 (dd, 1H) ; 4,5 (si, 1H) ; 3,33 (t, 2H) ; 2,35-2,2 (m, 3H) ; 2,1-1,8 (m, 3H) ; (m, 2H). REVENDICATIONS 1. Un composé de formule : dans laquelle : - X représente un halogène - RI représente un alkyle linéaire en C1-C4 2. Un composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle X représente un atome de chlore ou un atome de fluor. 3. Un composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle X = CI et R1 = CH3. 4. Un composé selon la revendication 1 de configuration S répondant à la formule : dans laquelle R1 et X sont tels que définis pour (I) à la revendication 1. 5. Un procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on estérifie un acide de formule : dans laquelle X est tel que défini pour (I) dans la revendication 1. 6. Un procédé de préparation d'un composé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on effectue une hydrolyse enzymatique énantiosélective du composé de formule : dans laquelle X représente un halogène et RI représente un alkyle linéaire en CI-C4 7. Un procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que on utilise une enzyme choisie parmi les lipases, les estérases et les protéases. 8 Un procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce qu'on utilise la lipase ou l'estérase de Candida Cylindracea ou de Candida Rugosa, séparément ou en mélange. 9. Un procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer une cyclisation du composé de formule : dans laquelle R1 etX sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1. 10. Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que la cyclisation est effectuée soit en milieu fondu entre 170 C et 250 C, soit en présence d'un catalyseur entre 20 C et 130 C. 11. Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que la cyclisation est réalisée en milieu fondu, à une température voisine de 200 C. 12. Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que la cyclisation est réalisée en présence d'un anhydride d'acide ou d'un acide, ou d'un mélange d'un anhydride d'acide et d'un acide. 13. Procédé selon la revendication 12 caractérisée en ce que la cyclisation est réalisée en présence d'anhydride méthanesulfonique et d'acide méthanesulfonique ou en présence d'anhydride triflique et d'acide triflique. 14. Un procédé pour la préparation d'un composé de formule : dans laquelle Ri et X sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter par une enzyme un composé de formule : 15. Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que l'on utilise une enzyme choisie parmi les lipases, les estérases et les protéases. 16. Procédé selon la revendication 15 caractérisé en ce que à l'on utilise la lipase ou l'estérase de Candida Cylindracea ou de Candida Rugosa, séparément ou en mélange. 17. Un composé de formule : dans laquelle R1 et X sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1. 18. Utilisation d'un composé selon la revendication 4 : pour la préparation d'un composé de formule : dans laquelle X représente un halogène, par hydrolyse. 19. Utilisation d'un composé selon la revendication 4 : pour la préparation d'un composé de formule : dans laquelle X représente un halogène, par réduction en présence d'un agent réducteur. 20. Utilisation d'un composé selon la revendication 17 pour la préparation d'un composé de formule : dans laquelle X représente un halogène, par réduction en présence d'un hydrure alcalin. 21. Un composé de formule : dans laquelle X représente un halogène. 22. Utilisation d'un composé selon la revendication 21 pour préparer un composé de formule : dans laquelle X représente un halogène, par cyclisation.