Brevet FR2795646A1 — publié le 20010105

La présente invention concerne des inhibiteurs d'enzyme de phosphodiestérase (PDE) très sélectifs et leur utilisation dans des articles pharmaceutiques. En particulier, la présente invention concerne des inhibiteurs puissants de la phosphodiestérase spécifique au 3', 5' - monophosphate de guanosine cyclique, de type 5 (PDE5) qui, quand ils sont incorporés dans un produit pharmaceutique, sont utiles pour le traitement de dysfonctionnements sexuels. Les articles décrits ici sont caractérisés par une inhibition de PDE5 sélective et, en conséquence, fournissent un bénéfice dans des domaines thérapeutiques où l'inhibition de PDE5 est souhaitée en minimisant ou éliminant les effets secondaires néfastes résultant de l'inhibition d'autres enzymes de phosphodiestérase. Les effets biochimiques, physiologiques, et cliniques des inhibiteurs de phosphodiestérase spécifique au 3', 5' - monophosphate de guanosine cyclique (PDE spécifique à cGMP) suggèrent leur utilité dans une variété d'états maladifs dans lesquels la modulation de la fonction du muscle lisse, rénale, hémostatique, inflammatoire et/ou endocrine est souhaitée. La phosdiestérase spécifique à cGMP du type 5 (PDE5) est l'enzyme principale hydrolysant cGMP dans des muscles lisses vasculaires, et son expression dans le corps caverneux du pénis a été rapportée [Taher et al., J. Urol., 149 : 285A (1993) ]. Ainsi, PDE5 est une cible attractive dans le traitement du dysfonctionnement sexuel [Murray, DN&P 6 (3) : 150 - 56 (1993) ]. Un produit pharmaceutique, qui fournit un inhibiteur de PDE5, est couramment disponible et commercialisé sous la marque déposée VIAGRA. L'ingrédient actif du VIAGRA est le sildenafil. Le produit est vendu comme un article incluant des comprimés de 25,50, et 100 mg de sildenafil et un prospectus d'emballage. Le prospectus d'emballage indique que le sildenafil est un inhibiteur plus puissant de PDE5 que d'autres phospho- v # fe # Wv # I # # rf l *v Pi * # # r ** # ** r v # r # * mm m 0* # # #*###* m* # # # # **# * # " # --r""- rieur à 1000 fois pour l'inhibition de PDE2, PDE3, et PDE4). ICso pour le sildenafil contre PDE5 a été rapporté comme 3 nM [Drugs of the Future, 22 (2), p. 128 - 143 (1997)], et comme 3,9 nM, [Boolell et al., Int. J. of Impotence Res., 8 p. 47 - 52 (1996) ]. Le sildenafil est décrit comme ayant une sélectivité de 4000 fois pour PDE5 vis-à-vis de PDE3 et seulement une sélectivité de 10 fois pour PDE5 vis-à-vis de PDE6. Son manque relatif de sélectivité pour PDE6 est la théorie à la base des anomalies concernant la vision des couleurs. Tandis que le sildenafil a obtenu un succès commercial significatif, il a échoué du fait de ses effets secondaires néfastes significatifs, incluant une rougeur faciale (10 % de taux d'incidence). Les effets secondaires négatifs limitent l'utilisation du sildenafil chez des patients souffrant d'anomalies visuelles, d'hypertension et, de façon la plus significative, par des individus qui utilisent des nitrates organiques [Welds et al., Amer. J. of Cardiology, 83 (5A), p. 21 (C) - 28 (C) (1999)]. On pense que l'utilisation du sildenafil chez les patients prenant des nitrates organiques provoque une chute, cliniquement significative, de la pression sanguine qui pourrait placer le patient en danger. En conséquence, l'étiquette de l'emballage pour le sildenafil fournit de strictes contre-indications contre son utilisation en combinaison avec des nitrates organiques (par exemple de la nitroglycérine, du mononitrate d'isosorbide, du dinitrate d'isosorbide, du tétranitrate d'érythrityle) et d'autres donneurs d'oxydes nitriques sous une forme quelconque, soit de façon régulière ou intermittente, du fait que le sildenafil potentialise les effets hypotenseurs des nitrates. Voir C. R. Conti et al., Amer. J. of Cardiology, 83 (5A), p. 29C - 34C (1999). Ainsi, même avec la disponibilité du sildenafil, il demeure un besoin pour identifier des produits pharmaceutiques améliorés qui sont utiles dans le traitement de dysfonctionnements sexuels. tique humain, comprenant un prospectus d'emballage, un conteneur, et une forme de dosage orale comprenant un inhibiteur de PDE5 sélectif à des dosages unitaires entre environ 1 et environ 20 mg/forme de dosage. Les effets bénéfiques de la présente invention ont été observés dans des études cliniques et par la découverte qu'un inhibiteur de PDE5 sélectif observant les critères suivants permet l'administration orale efficace d'environ 1 à environ 20 mg/forme de dosage sans contre-indications généralement requises pour des produits inhibiteurs de PDE5, tels que des avertissements concernant des anomalies de vision. Un inhibiteur de PDE5 sélectif de la présente invention présente : 1) au moins un différentiel de 100 fois dans les valeurs IC50 pour l'inhibition de PDE5 vis-à-vis de PDE6 pour un inhibiteur de PDE5 particulier (c'est-à-dire la valeur IC50 vis-à-vis de PDE5 est au moins 100 fois inférieure à la valeur IC50 vis-à-vis de PDE6) ; 2) au moins un différentiel de 1000 fois dans les valeurs IC50 pour l'inhibition de PDE5 vis-à-vis de PDE1 c ; et 3) une valeur IC50 inférieure à 10 nM. De façon significative, des études cliniques ont également révélé qu'un produit efficace ayant une tendance réduite à provoquer une rougeur chez des individus susceptibles peut être fourni. De la façon la plus inattendue, le produit peut être également administré avec des effets secondaires cliniquement non significatifs, associés aux effets combinés d'un inhibiteur de PDE5 et d'un nitrate organique. Ainsi, la contreindication que l'on pensait nécessaire pour un produit contenant un inhibiteur de PDE5 n'est pas nécessaire quand un inhibiteur de PDE5 sélectif, comme défini ci-dessus, est utilisé comme révélé ici. Ainsi, la présente invention fournit une thérapie efficace pour des dysfonctionnements sexuels chez des individus qui étaient préalablement impossibles à traiter ayant unemaladie cardiovasculaire, comme des individus nécessitant une thérapie au nitrate, ayant souffert d'un infarctus du myocarde plus de trois mois avant le début de la thérapie de dysfonctionnement sexuel, et souffrant de syncope congestive de classe 1, comme définie par la New York Heart Association (NYHA), ou des individus souffrant d'anomalies visuelles. La présente invention fournit un article pour un usage pharmaceutique humain, comprenant un prospectus d'emballage, un conteneur et une forme de dosage orale comprenant environ 1 à environ 20 mg d'un inhibiteur de PDE5 sélectif par forme de dosage. La présente invention fournit de plus un procédé de traitement de conditions où l'inhibition de PDE5 est souhaitée, qui comprend l'administration à un patient en ayant besoin d'une forme de dosage orale contenant environ 1 à environ 20 mg d'un inhibiteur de PDE5 sélectif, comme nécessaire, jusqu'à une dose totale de 20 mg/jour. L'invention fournit de plus l'utilisation d'une forme de dosage orale comprenant un inhibiteur de PDE5 sélectif à un dosage d'environ 1 à environ 20 mg pour le traitement de dysfonctionnements sexuels. Des conditions spécifiques qui peuvent être traitées par le procédé et l'article de la présente invention incluent, mais n'y sont pas limitées, le dysfonctionnement de l'érection chez les hommes et le dysfonctionnement sexuel chez les femmes, en particulier le trouble de la stimulation sexuelle chez les femmes. En particulier, la présente invention fournit un article manufacturé pour un usage pharmaceutique humain, remarquable en ce qu'il comprend : (a) une forme de dosage orale comprenant d'environ 1 à environ 20 mg d'un inhibiteur de PDE5 sélectif ayant : @ pour l'inhibition de PDE5 vis-à-vis de PDE6, (ii) au moins un différentiel de 1000 fois dans les valeurs de ICso pour l'inhibition de PDE5 vis-à-vis de PDE1 c, (iii) une valeur ICso pour l'inhibition de PDE5 inférieure à 10 nM, et (iv) une biodisponibilité suffisante pour être efficace dans des dosa- ges oraux unitaires d'environ 1 à environ 20 mg ; (b) une notice ou prospectus d'emballage indiquant que l'inhibiteur de PDE5 est utile pour traiter un dysfonctionnement sexuel chez un pa- tient en ayant besoin, et qu'il est dépourvu de contre-indications asso- ciées à l'administration de nitrates organiques ; et (c) un conteneur. La présente invention fournit de plus un article manufacturé pour un usage pharmaceutique humain, remarquable en ce qu'il comprend : (a) une forme de dosage orale comprenant d'environ 1 à environ 20 mg d'inhibiteur de PDE5 sélectif ayant : (i) au moins un différentiel de 100 fois dans les valeurs ICso pour l'inhibition de PDE5 vis-à-vis de PDE6, (ii) au moins un différentiel de 1000 fois dans les valeurs IC50 pour l'inhibition de PDE5 vis-à-vis de PDE1c, (iii) une valeur ICso inférieure à 10 nM, et (iv) une biodisponibilité suffisante pour être efficace dans des dosa- ges oraux unitaires d'environ 1 à environ 20 mg ; (b) une notice ou prospectus d'emballage indiquant que l'inhibiteur de PDE5 est utile pour traiter un dysfonctionnement sexuel chez un pa- tient en ayant besoin et qui utilise un nitrate organique, et (c) un conteneur. La présente invention fournit également un article manufacturé pour un usage pharmaceutique humain, caractérisé en ce qu'il comprend : "., .,...,........,. ,." --""::J- -.-.- --"''''''''~''~'1''' -......-.. , - -"...,-" -"'" ,.. d'un inhibiteur de PDE5 sélectif ayant : (i) au moins un différentiel de 100 fois dans les valeurs ICso pour l'inhibition de PDE5 vis-à-vis de PDE6, (ii) au moins un différentiel de 1000 fois dans les valeurs ICso pour l'inhibition de PDE5 vis-à-vis de PDE1 c, (iii) une valeur ICso inférieure à 10 nM, et (iv) une biodisponibilité suffisante pour être efficace dans des dosa- ges oraux unitaires d'environ 1 à environ 20 mg ; (b) une notice ou prospectus d'emballage indiquant que l'inhibiteur de PDE5 est utile pour traiter un dysfonctionnement sexuel chez un pa- tient en ayant besoin et qui souffre d'une condition choisie dans le groupe constitué d'une maladie rétinienne, d'une tendance à des rou- geurs, d'une tendance à des anomalies de la vision, d'une défaillance cardiaque congestive de classe 1, d'un infarctus du myocarde 90 jours ou plus avant le début du traitement du dysfonctionnement sexuel, et des combinaisons de cela ; et (c) un conteneur. Dans le but de la présente invention, comme révélée et décrite ici, les abréviations et termes suivants sont définis comme suit. Le terme conteneur signifie tout réceptacle et fermeture pour celui-ci, appropriés pour le stockage, le transport, la distribution et/ou la manipulation d'un produit pharmaceutique. Le terme IC50 est la mesure de la puissance d'un composé pour inhiber une enzyme PDE particulière (par exemple PDE1c, PDE5 ou PDE6). IC50 est la concentration d'un composé qui a pour conséquence une inhibition de 50 % de l'enzyme dans une expérience à réponse à dose unique. La détermination de la valeur ICso pour un composé est facilement mise en ,""",y."" ,..,w... # Va # # w I I w VII * V * # *rf g # VF # # # # # ** VF rf i il i Va VF / g ** ' ' #* ' *# ' # # # Vf # I Va Vf V I I h VF ""'' ., Cheng et al., Biochem. Pharmacol., 22, p. 3099 - 3108 (1973). Le terme prospectus d'emballage signifie des informations accompagnant le produit qui fournissent une description sur le fait de savoir comment administrer le produit, ainsi que les données de sécurité et d'efficacité requises pour permettre au praticien, pharmacien et patient de prendre une décision informée concernant l'utilisation du produit. Le prospectus d'emballage est généralement considéré comme l' étiquette pour un produit pharmaceutique. Le terme forme de dosage orale est utilisé dans un sens général pour référencer des produits pharmaceutiques administrés de façon orale. Des formes de dosage orales sont reconnues par les spécialistes dans ce domaine pour inclure des formes telles que des formulations liquides, des comprimés, des capsules, et des gélules. Le terme inhibiteur de PDE5 sélectif est défini comme un inhibiteur de PDE5 ayant : 1) une valeur IC50 pour l'inhibition de PDE5 au moins 100 fois inférieure à la valeur ICso pour l'inhibition de PDE6 ; 2) une valeur ICso pour l'inhibition de PDE5 au moins 1000 fois inférieure à la valeur ICso pour l'inhibition de PDE1 c ; et 3) une valeur IC50 pour l'inhibition de PDE5 inférieure à 10 nM. Des inhibiteurs de PDE5 sélectifs varient de façon significative en ce qui concerne leur structure chimique, et leur utilisation dans la présente invention ne dépend pas de la structure chimique mais plutôt des paramètres de puissance et de sélectivité révélés ici. Le terme anomalie visuelle signifie une vision anormale caractérisée par une vision bleu-vert que l'on pense être provoquée par l'inhibition de PDE6. b> W "'IIII"'" " I t j W * # " W # JJ # # # # # ** # # # %* '--:::J--' -1""'---''1-- -- # %># g %* --- cou attribuée à une vasodilatation provoquée par l'ingestion d'un médicament, habituellement accompagnée par une sensation de chaleur sur le visage et le cou et, quelquefois, accompagnée par une transpiration. Le terme médicament libre signifie des particules solides de médicament qui ne sont pas noyées de façon intime dans un coprécipitat polymère. Comme précédemment indiqué, la présente invention concerne un article pour un usage pharmaceutique humain, comprenant un prospectus d'emballage, un conteneur, et une forme de dosage comprenant 1 à environ 20 mg d'un inhibiteur de PDE5 sélectif par forme de dosage unitaire. Un inhibiteur de PDE5 sélectif utile dans la présente invention est un inhibiteur de PDE5 ayant : 1) au moins un différentiel de 100 fois dans les valeurs de ICso pour l'inhibition de PDE5 vis-à-vis de PDE6 ; 2) au moins un différentiel de 1000 fois dans les valeurs de ICso pour l'inhibition de PDE5 vis-à-vis de PDE1c ; et 3) une valeur IC50 inférieure à 10 nM ; et est suffisamment biodisponible pour être efficace dans des dosages unitaires d'environ 1 à environ 20 mg. Le différentiel est exprimé comme un rapport PDE6/PDE5 des valeurs ICso, c'est-à-dire que le rapport de la valeur ICso vis-à-vis de PDE6 à la valeur ICso vis-à-vis de PDE5 (PDE6/PDE5) est supérieur à 100, plus préférablement supérieur à 300, et le plus préférablement supérieur à 500. De façon semblable, le rapport de la valeur IC50 vis-à-vis de PDE1 c à la valeur IC50 vis-à-vis de PDE5 (PDE1c/PDE5) est supérieur à 1000. Des inhibiteurs de PDE5 préférés présentent un différentiel supérieur à 3000 fois entre l'inhibition de PDE5 et PDE1 c, plus préférablement un différentiel supérieur à 5000 fois entre la valeur IC50 vis-à-vis de PDE5 et PDE1 c. de PDE5, est inférieure à 10 nM, de préférence inférieure à 5 nM, plus préférablement inférieure à 2 nM, et le plus préférablement inférieure à 1 nM. Le prospectus d'emballage fournit une description sur le fait de savoir comment administrer un produit pharmaceutique, ainsi que les données de sécurité et d'efficacité requises pour permettre au praticien, pharmacien et patient de prendre une décision informée concernant l'utilisation du produit. Le prospectus d'emballage est généralement considéré comme l'étiquette du produit pharmaceutique. Le prospectus d'emballage incorporé dans le présent article indique que l'inhibiteur de PDE5 sélectif est utile dans le traitement de conditions dans lesquelles l'inhibition de PDE5 est souhaitée. Le prospectus d'emballage fournit également des instructions pour administrer une ou plusieurs formes de dosage unitaires d'environ 1 à environ 20 mg, comme nécessaire, jusqu'à une dose totale maximale de 20 mg par jour. De préférence, la dose administrée est d'environ 5 à environ 20 mg/jour, plus préférablement d'environ 5 à environ 15 mg, et le plus préférablement une forme de dosage d'environ 5 mg ou d'environ 10 mg, administrée une fois par jour, comme nécessaire. Les conditions préférées à traiter incluent des dysfonctionnements sexuels [notamment le dysfonctionnement de l'érection chez l'homme et le dysfonctionnement sexuel chez la femme, et plus préférablement le trouble de l'excitation sexuelle chez la femme (FAD)]. La condition préférée à traiter est le dysfonctionnement de l'érection chez l'homme. De façon significative, le prospectus d'emballage supporte l'utilisation du produit pour traiter des dysfonctionnements sexuels chez des patients souffrant d'une maladie de la rétine, par exemple une rétinopathie diabétique ou retinitis pigmentosa, ou chez des patients qui utilisent 0B # # # b # w* V " --0----'-'---- - ~.~.~. f W W ~ # # " # # # * l p r p -- ,.....--- rence dépourvu de contre-indications associées à ces conditions et, en particulier, l'administration de la forme de dosage avec un nitrate organique. Plus préférablement, le prospectus d'emballage est également dépourvu de toutes précautions ou avertissements associés à la fois à des maladies rétiniennes, en particulier retinitis pigmentosa, et associés à des individus sujets à des anomalies visuelles. De préférence, le prospectus d'emballage rapporte également des incidences de rougeur inférieures à 2 %, de préférence inférieures à 1 %, et le plus préférablement inférieures à 0,5 % chez les patients à qui est administrée la forme de dosage. Le taux d'incidence de la rougeur démontre une amélioration marquée par rapport à des produits pharmaceutiques antérieurs contenant un inhibiteur de PDE5. Le conteneur utilisé dans le présent article est habituel dans le domaine pharmaceutique. Généralement, le conteneur est un conditionnement blister, un paquet en feuilles, un flacon en verre ou en matière plastique et une fermeture ou capuchon l'accompagnant, et d'autres tels articles appropriés pour être utilisés par le patient ou le pharmacien. De préférence, le conteneur présente une taille appropriée pour recevoir 1-1000 formes de dosage solides, de préférence de 1 à 500 formes de dosage solides, et le plus préférablement de 5 à 30 formes de dosage solides. Des formes de dosage orales sont connues par les spécialistes dans ce domaine pour inclure, par exemple, des formes telles que des formulations liquides, des comprimés, des capsules, et des gélules. De préférence, les formes de dosage sont des formes de dosage solides, en particulier des comprimés comprenant environ 1 à environ 20 mg d'un inhibiteur de PDE5 sélectif. Tout excipient pharmaceutiquement acceptable pour un usage oral est approprié pour la préparation de telles formes de dosage. Les formes de dosage pharmaceutiques appropriées incluent des 5 10 15 20 25 985 326, incorporé ici à titre de référence. Dans des réalisation préférées, la forme de dosage unitaire de la présente invention est un solide dépourvu d'une forme de coprécipité de l'inhibiteur de PDE5, mais contient plutôt un inhibiteur de PDE5 solide comme médicament libre. De préférence, les comprimés comprennent des excipients pharmaceutiques généralement reconnus comme sûrs, tels que du lactose, de la cellulose microcrystalline, de l'amidon, du carbonate de calcium, du stéarate de magnésium, de l'acide stéarique, du talc, et du dioxyde de silicium colloïdal et sont préparés par des techniques de fabrications pharmaceutiques standards, comme décrit dans Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ième éd., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990). De telles techniques incluent, par exemple, une granulation humide suivie par un séchage, un broyage, et une compression en comprimés avec ou sans enrobage d'un film ; une granulation sèche suivie par un broyage, une compression en comprimés avec ou sans enrobage de film ; un mélangeage à sec suivi par compression en comprimés avec ou sans enrobage de film ; des comprimés moulés ; une granulation humide, séchage et remplissage de capsules de gélatine ; un mélan- geage à sec et remplissage de capsules de gélatine ; ouune suspension et solution et remplissage de capsules de gélatine. Généralement, les formes de dosage solides présentent des marques d'identification qui sont imprimées sur la surface. La présente invention est basée sur des expériences et tests cliniques détaillés, et les observations inattendues que des effets secondaires que l'on pensait préalablement être indicatifs de l'inhibition de PDE5 peuvent être réduits à des niveaux cliniquement non significatifs par la sélection d'un inhibiteur de PDE5 sélectif ayant les caractéristiques spécifiques soulignées ici, c'est-à-dire : I 1 - ..."'11."" ""......... v. "".. ""'V' ""V nVV 1 V,'''' VIUI # #? .""' V Y.vU' oi;I . vttU tJVUI l'inhibition de PDE5 vis-à-vis de PDE6 ; 2) au moins un différentiel de 1000 fois dans les valeurs ICso pour l'inhibition de PDE5 vis-à-vis de PDE1c ; et 3) une valeur ICso pour l'inhibition de PDE5 inférieure à 10 nM. Cette observation inattendue a permis le développement d'articles qui incorporent un inhibiteur de PDE5 sélectif dans des formes de dosage unitaires d'environ 1 à environ 20 mg, qui, quand elles sont administrées oralement, minimisent les effets secondaires indésirés que l'on pensait préalablement inévitables. Ces effets secondaires incluent une rougeur faciale, des anomalies de la vision, et une diminution significative de la pression sanguine, quand l'inhibiteur de PDE5 est administré seul ou en combinaison avec un nitrate organique. L'effet minimal d'un présent inhibiteur de PDE5, administré sous des formes de dosage unitaires d'environ 1 à environ 20 mg, sur PDE6, permet également l'administration d'un inhibiteur de PDE5 sélectif à des patients souffrant d'une maladie rétinienne, comme la rétinopathie diabétique ou retinitis pigmentosa. Un tel inhibiteur de PDE5 sélectif, c'est-à-dire (6R - trans) - 6 - (1, 3 - benzodioxol -5- yl) - 2,3, 6,7, 12,12a - hexahydro - 2 - méthylpyrazino [1 ', 2' :1,6] pyrido [3,4 - b] indole - 1,4 - dione, également dénommé (6R, 12aR) - 2,3, 6,7, 12,12a - hexahydro - 2 - méthyl - 6 - (3,4 méthylène - dioxyphényl) pyrazino [2', 1' :6,1]pyrido [3,4 - b] indole - 1, 4 - dione, est révélé dans le brevet US-A-5 859 006 de Daugan, et représenté par la formule structurelle (1) : Le composé de la formule (I) s'est révélé, dans des études cliniques humaines, exercer un impact minimal sur la pression sanguine systolique quand il est administré en liaison avec des nitrates organiques. Au contraire, le sildenafil, quand il est administré avec des nitrates, présente une diminution 4 fois supérieure de la pression sanguine systolique par rapport à un placebo, ce qui entraîne des contre-indications sur la notice du VIAGRA (marque déposée) et des avertissements à certains patients. Les inhibiteurs de PDE5 sélectifs varient de façon significative concernant leur structure chimique, et l'utilisation d'un inhibiteur de PDE5 sélectif comme défini dans la présente invention ne dépend pas d'une structure chimique particulière, mais plutôt des paramètres critiques soulignés ici. Cependant, des composés préférés ayant la sélectivité et la puissance requises peuvent être facilement identifiés par des tests décrits ici à partir de ceux décrits par Daugan, brevet US-A-5 859 006, Daugan et al., brevet US-A-5 981 527, et Daugan et al., brevet US-A-6 001 847, chacun de ceux-ci étant incorporés ici à titre de référence. Des composés préférés du brevet US-A-5 859 006 de Daugan et du brevet US-A-5 981 527 de Daugan et al., sont représentés par la formule structurelle (II) : (II) dans laquelle R est choisi à partir du groupe constitué d'hydrogène, halogène, et C1-6alkyle ; R' est choisi à partir du groupe constitué d'hydrogène, C,-salkyle, C2-6alényle, C2-6alkynyle, halo-C1-6alkyle, C3-8cycloalkyle, C3-8cycloalkylC1-3 alkyle, arylC1-3alkyle, où l'aryle est du phényle ou du phényle substitué par un à trois substituants choisis dans le groupe constitué d'halogène, Ci salkyle, C1-6alkoxy, méthylènedioxy et des mélanges de ceux-ci, et hétéroarylC1-3alkyle, où l'hétéroaryle est du thiényle, du furyle ou du pyridyle, chacun éventuellement substitué par un à trois substituants choisis dans le groupe constitué d'halogène, C1-6alkyle, Ci-ealkoxy et des mélanges de ceux-ci ; R2 représente un noyau aromatique monocyclique éventuellement substitué, choisi à partir du benzène, thiophène, furane, et pyridine, ou un noyau bicyclique éventuellement substitué : fixé au reste de la molécule via un des atomes de carbone du noyau benzènique, et où le noyau fusionné A est un noyau à cinq ou six éléments, saturés ou partiellement ou totalement insaturés, et comprend des atomes de carbone et, éventuellement, un ou deux hétéroatomes choisis à partir du groupe constitué d'oxygène, de soufre et d'azote ; R3 représente de l'hydrogène ou C1-3alkyle, ou R1 et R3 ensemble représentent une chaîne alkyle ou alkényle à trois ou quatre éléments ; et leurs sels et solvates. D'autres composés préférés sont ceux de la formule (II), où : R est de l'hydrogène, halogène ou Ci-ealkyle R1 est de l'hydrogène ou C1-6alkyle ; R2 est le noyau bicyclique : qui peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un halogène et C1-3alkyle ; et R3 est de l'hydrogène ou C1-3alkyle. Le tableau 1 suivant illustre des valeurs IC50 de PDE5 et PDE6 pour des inhibiteurs de PDE5 sélectifs représentatifs, révélés dans le brevet USA-5 859 006, comme déterminé par les procédures décrites ici. Tableau 1 Composé PDE5 ICso (nM) PDE6 ICso (nM) PDE6/PDE5 1 5 663 133 2 2 937 469 3 2 420 210 4 5 729 146 5 2,5 3400 1360 Le composé 5 dans le tableau 1 présente la formule structurelle il) et, de plus, montre une valeur IC50 contre PDE1 c de 10000 et un rapport de PDE1 c/PDE5 de 4000. Les structures des composés n 1- 5 dans le tableau 1 sont comme dans la formule structurelle (II), où R , R1, R2 et R3 sont comme suit : Composé Ra RI RI R' 1 H >ruz soï H ~J: # \ \#OK cFj CH2 2 H CH, H CH2 -0' H -cli2 NH-SO2-CFj / O \CH H H chez i:::ro/\CH CH3 CH2 Les données du Tableau 1 indiquent qu'un composé de formule structurelle (1), dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou C1-6alkyle, R2 est et R3 est de l'hydrogène, est particulièrement préféré. De préférence, A est : Des composés préférés sont : (6R, 12aR) - 2,3, 6,7, 12,12a - hexahydro - 2 - méthyl - 6 - (3,4 - méthylènedioxyphényl) pyrazino [2', 1' : 6, 1]pyrido [3,4 - b] indole -1, 4 dione ; et (3S ; 6R, 12aR) - 2,3, 6,7, 12,12a - hexahydro - 2,3 - diméthyl - 6 - (3, 4 - méthylènedioxyphényl) pyrazino [2', 1' : 6, 1] - pyrido [3,4 - b] indole - 1, 4 - dione ; et leurs sels et solvates physiologiquement acceptables (par exemple des hydrates). D'autres composés exemplaires utiles dans la présente invention sont ceux révélés par Daugan et al., brevet US-A-6 001 847 et WO 97/43287, incorporés ici à titre de référence. D'autres composés exemplaires utilisables dans la présente invention sont révélés dans la demande PCT/EP98/06050, qui désigne les Etats Unis d'Amérique, intitulée Chemical Compounds ( composés chimiques ), inventeurs A. Bombrun et F. Gellibert, dont la description spécifiquement est incorporée ici à titre de référence. Cette classe de composés présente la formule structurelle (III) : (III) et des sels et solvates (par exemple des hydrates) où : C représente un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 éléments contenant au moins un hétéroatome choisi dans le groupe constitué de l'oxygène, de l'azote et du soufre ; R12 représente de l'hydrogène ou un halogène ; R13 est choisi dans le groupe constitué de : hydrogène, nitro (N02), trifluorométhyle, trifluorométhoxy, halogène, cyano (CN), un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 éléments contenant au moins un hétéroatome choisi à partir du groupe constitué de l'oxygène, de l'azote et du soufre, éventuellement substitué par C ( = 0) ORa ou C1-4 alkyle, C1-6alkyle éventuellement substitué par ORh, C1-3alkoxy, C (=0) Rh, OC (=O) ORh, C (=O)ORh, Ci-4alkylèneHet, Ci-4alkylèneC (=O) OR\ OC1-4alkylèneC (=0) ORh, C1-4alkylèneOC1-4alkylèneC (=O)ORh, C (=O) NRiSO2Rj, C ( = 0) Ci-4alkylèneHet, C1-4alkylèneNRhRi, C2-6alkénylèneNRhRi, C (=O) NRhRi, C (=O) NRhRi, C ( = 0) NRhC1-4alkylèneOri, C (=O) NRhC1-4alkylèneHet, OR', OC2-4alkylèneNRhRi, OC1-4alkylèneCH (OR') CH2NRhRi, OC1-4alkylèneHet, OC2-4alkylèneORh, Oc2-4alkylèneNRhC (=0) ORh, NRhRi, NRhC1-4alkylèneNRhRi, NRhC (=O) R', NRhC (=O)NrhRi, N (SO2C1-4alkyl) 2, NRh (SO2C1-4alkyl), SO2NRhRi, et OSO2trifluorométhyle ; R14 est choisi à partir du groupe constitué d'hydrogène, halogène, OR', C1-6alkyle, N02, et NRhRi ; ou R13 et R14 sont rassemblés pour former un composant à chaîne d'alkylène ou d'alkénylène à 3 ou 4 éléments d'un noyau à 5 ou 6 éléments, contenant éventuellement au moins un hétéroatome ; R15 est choisi à partir du groupe constitué d'hydrogène, halogène, N02, trifluorométhoxy, C1-6alkyle, OC1-6alkyle, et C (=O) ORh ; R16 est de l'hydrogène, ou R15 et R16 sont rassemblés pour former un composant à chaîne d'alkylène ou d'alkénylène à 3 ou 4 éléments d'un noyau à 5 ou 6 éléments, contenant éventuellement au moins un hétéroatome ; Het représente un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 éléments contenant au moins un hétéroatome choisi dans le groupe constitué d'oxygène, azote et soufre, et éventuellement substitué par C1-4alkyle ; Rhet Ri peuvent être identiques ou différents et sont indépendamment choisis à partir de l'hydrogène et de C,-salkyle ; Rj représente du phényle ou du C4-6cycloalkyle, où le phényle ou le C4-6cycloalkyle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs C (=O) ORh, ou un ou plusieurs ORh; n est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3 ; et m est un nombre entier égal à 1 ou 2. PRÉPARATIONS Préparation de PDE5 humaine La production recombinante de PDE5 humaine a été menée essentiellement comme décrit dans l'exemple 7 du brevet US-A-5 702 936, incorporé ici à titre de référence, à l'exception que le vecteur de transformation de levure utilisé, qui est dérivé du plasmide ADH2 basique décrit par V. Price et al., Methods in Enzymology, 1985, pages 308-318 (1990), incorporait des séquences de terminateur et de promoteur de ADH2 de levure plutôt que des séquences de terminateur et de promoteur de ADH1, et l'hôte Saccharomyces cerevisiae était la souche, déficiente en protéase, BJ2-54, déposée le 31 août 1998 auprès de l'American Type Culture Collection, Manassas, Virginie, sous le numéro d'accès ATCC 74465. Les cellules hôtes transformées ont été cultivées dans le milieu 2X SC-leu, pH 6,2, avec des traces de métaux et des vitamines. Après 24 heures, du milieu YEP contenant du glycérol a été ajouté à une concentration finale de 2X YEP/3 % de glycérol. Approximativement 24 heures plus tard, les cellules ont été recueillies, lavées, et stockées à moins 70 C. Les culots de cellules (29 g) ont été décongelés sur de la glace avec un volume égal de tampon de lyse (Tris-CI 25 mM, pH 8, MgCl2 5 mM, dithiothréitol 0,25 mM, benzamidine 1 mM, et ZnS04 10 M). Les cellules ont été lysées dans un microfluidiseur avec N2 à 1380 bars. Le lysat a été centrifugé et filtré à travers des filtres jetables de 0,45 m. Le filtrat a été appliqué à une colonne de 150 ml de Q Sepharose Fast Flow (Pharmacia). La colonne a été lavée avec 1,5 volume de tampon A (bis-tris propane 20 mM, pH 6,8, MgCI2 1 mM, dithiothréitol 0,25 mM, ZnS04 10 M) et éluée avec un gradient étagé de NaCI 125 mM dans le tampon A, suivi par un gradient linéaire de NaCI 125-1000 mM dans le tampon A. Des fractions actives du gradient linéaire ont été appliquées à une colonne d'hydroxyapatite de 180 ml dans le tampon B [bis-tris propane 20 mM (pH 6,8), MgCl2 1 mM, dithiothréitol 0,25 mM, ZnS04 10 M, et KCI 250 mM]. Après chargement, la colonne a été lavée avec deux volumes du tampon B et éluée avec un gradient linéaire de phosphate de potassium 0-125 mM dans le tampon B. Les fractions actives ont été recueillies, précipitées avec du sulfate d'ammonium à 60 %, et resuspendues dans le tampon C (bis-tris propane 20 mM, pH 6,8, NaCI 125 mM, dithiothréitol 0,5 mM, et ZnS04 10 M). Le lot a été appliqué à une colonne de 140 ml de Sephacryl S-300 HR et élué avec le tampon C. Les fractions actives ont été diluées à 50 % de glycérol et stockées à moins 20 C. Les préparations résultantes étaient environ 85 % pures par SDS-PAGE. Test pour l'activité de PDE L'activité de PDE5 peut être mesurée par des tests standards dans ce domaine. Par exemple, l'activité spécifique de toute PDE peut être déterminée comme suit. Des tests de PDE utilisant une technique de séparation au charbon actif ont été réalisés essentiellement comme décrit par Loughney et al., (1996), The Journal of Biological Chemistry, 271 :796- 806. Dans ce test, l'activité de PDE5 convertit [32P] cGMP en [32P] 5' GMP en proportion de la quantité d'activité de PDE5 présente. Alors, [32P] 5'GMP est quantitativement converti en phosphate [32p] libre et adénosine non marquée par l'action de la 5'-nucléotidase de venin de serpent. Donc, la quantité de phosphate [32P] libérée est proportionnelle à l'activité de l'enzyme. Le test est réalisé à 30 C dans un mélange réactionnel de 100 l contenant (concentrations finales) Tris-CI 40 mM (pH 8,0), ZnS04 1 M, MgCl2 5 mM, et 0,1 mg/ml d'albumine de sérum bovin. PDE5 est présente en des quantités qui fournissent moins de 30 % de l'hydrolyse totale du substrat (conditions linéaires de test). Le test est initié par addition du substrat ([32p] cGMP 1 mM) et le mélange est incubé pendant 12 minutes. Soixante-quinze (75) g de venin de Crotalus atrox sont alors ajoutés, et l'incubation est poursuivie pendant encore 3 minutes (15 minutes au total). La réaction est arrêtée par addition de 200 ml de charbon actif (25 mg/ml de suspension dans NaH2P04 0,1 M, pH 4). Après centrifugation (750 x g pendant 3 minutes) pour sédimenter le charbon actif, un échantillon de la phase surnageante est prélevé pour la détermination de la radioactivité dans un compteur de scintillations, et l'activité de PDE5 est calculée. Les préparations présentaient des activités spécifiques d'environ 3 //moles de cGMP hydrolysé par minute par milligramme de protéine. Préparation de PDE6 bovine PDE6 bovine a été fournie par le Dr. N. Virmaux, INSERM U338, Strasbourg. Des rétines bovines ont été préparées comme décrit par Virmaux et al., FEBS Letters, 12 (6), p. 325-328 (1971) et voir aussi, A. Sitaramayya et al., Exp. Eye Res., 25, p. 163-169 (1977). Brièvement, à moins d'indications contraires, toutes les opérations ont été réalisées dans le froid et sous une lumière rouge terne. Les yeux ont été maintenus dans le froid et dans la pénombre jusqu'à quatre heures après l'abattage. La préparation de segment externe rétinien bovin (ROS) suivait, de façon basique, les procédures décrites par Schichi et al., J. Biol. Chem., 224 :529 (1969). Dans une expérience typique, 35 rétines bovines ont été broyées dans un mortier avec 35 ml de tampon de phosphate 0,066 M, pH 7,0, complété à 40 % avec du sucrose, suivi par homogénéisation dans un homogénéiseur Potter (20 courses vers le haut et vers le bas). La suspension a été centrifugée à 25000 x g pendant 20 minutes. Le culot a été homogénéisé dans 7,5 ml de tampon de phosphate 0,006 M (40 % dans du sucrose) et soigneusement stratifié sous 7,5 ml de tampon de phosphate (ne contenant pas de sucrose). La centrifugation a été menée dans un rotor oscillant à 45000 x g pendant 20 minutes, et a produit un culot qui est noir au fond, et également une bande rouge à l'interface phosphate 0,066 M-40 % sucrose/phosphate 0,066 M (ROS brut). La matière rouge à l'interface a été retirée, diluée avec du tampon de phosphate, centrifugée en un culot, et redistribuée dans du sucrose à 40 % tamponné, comme décrit ci-dessus. Cette procédure a été répétée deux ou trois fois jusqu'à ce qu'aucun culot n'était formé. ROS purifié a été lavé dans le tampon de phosphate et finalement centrifugé en un culot à 25000 x g pendant 20 minutes. Toutes les matières ont alors été maintenues congelées jusqu'à utilisation. Des extraits hypotoniques ont été préparés en suspendant ROS isolé dans Tris-CI 10 mM, pH 7,5, EDTA 1 mM, et du dithioérythritol 1 mM, suivi par centrifugation à 100000 x g pendant 30 minutes. On a rapporté que la préparation avait une activité spécifique d'environ 35 nmoles de cGMP hydrolysé par minute par milligramme de protéine. Préparation de PDE1 c à partir de cellules Spodoptera fugiperda (Sf9) Des culots de cellules (5 g) ont été décongelés sur de la glace avec 20 ml du tampon de lyse (MOPS 50 mM, pH 7,4, ZnS04 10 M, CaCl2 0,1 mM, DTT 1 mM, benzamidine HCI 2 mM, 5 pg/ml à chaque fois de pepstatine, leupeptine et aproténine). Les cellules ont été lysées par passage à travers une cellule de pression French (SLM-Aminco), tandis que les températures étaient maintenues au-dessous de 10 C. L'homogénéisat cellulaire résultant a été centrifugé à 36000 tours par minute à 4 C pendant 45 minutes dans une ultracentrifugeuse Beckman utilisant un rotor du type T145. La phase surnageante a été écartée et le culot résultant a été resuspendu avec 40 ml du tampon de solubilisation (tampon de lyse contenant NaCI 1 M, MgCl2 0,1 M, CaCl2 1 mM, 20 pg/ml de calmoduline, et de la Sulfobétaïne SB12 (Z3-12) à 1 %) par traitement aux ultrasons utilisant un tuner VibraCell avec une micropointe pendant 3 x 30 secondes. Cela a été réalisé dans un mélange broyé glace/sel pour refroidissement. Suivant le traitement aux ultrasons, le mélange a été lentement mélangé pendant 30 minutes à 4 C pour terminer la solubilisation des protéines liées à la membrane. Ce mélange a été centrifugé dans une ultracentrifugeuse Beckman, en utilisant un rotor du type TI45 à 36000 tours par minute pendant 45 minutes. La phase surnageante a été diluée avec du tampon de lyse contenant 10 mg/ml de l'inhibiteur 1 et Il de calpaïne. La protéine précipitée a été centrifugée pendant 20 minutes à 9000 tours par minute dans un rotor Beckman JA-10. La phase surnageante récupérée a été alors soumise à une chromatographie sur agarose AP bleu mimétique. De façon à mettre en #uvre la colonne d'agarose AP bleu mimétique, la résine a été initialement protégée par l'application de 10 volumes de lit de polyvinylpyrrolidine à 1 % (c'est-à-dire de poids moléculaire de 40000) pour bloquer les sites de liaison non spécifiques. PVP-40 lié de façon lâche a été éliminé par lavage avec 10 volumes de lit de NaCI 2M et de citrate de sodium 10 mM, pH 3,4. Juste avant l'addition de l'échantillon de PDE1 c solubilisé, la colonne a été équilibrée avec 5 volumes de lit de tampon de colonne A (MOPS 50 mM, pH 7,4, ZnS04 10 M, MgCl2 5 mM, CaCl2 0,1 mM, DTT 1 mM, benzamidine HCI 2 mM). L'échantillon solubilisé a été appliqué à la colonne à un débit de 2 ml/mn avec recyclage de sorte que l'échantillon total a été appliqué 4 à 5 fois en douze heures. Après que le chargement a été achevé, la colonne a été lavée avec 10 volumes de colonne du tampon A de colonne, suivi par 5 volumes de colonne du tampon B de colonne (le tampon A de colonne contenant 5'-AMP 20 mM), et suivi par 5 volumes de colonne du tampon C de colonne (MOPS 50 mM, pH 7,4, ZnS04 10 M, CaCl2 0,1 mM, dithiothréitol 1 mM, et benzamidine HCI 2mM). L'enzyme a été éluée en trois lots successifs. Le premier lot était constitué d'enzyme à partir d'un lavage de 5 volumes de lit avec le tampon C de colonne contenant cAMP 1 mM. Le second lot était constitué d'enzyme à partir d'un lavage de 10 volumes de lit avec le tampon C de colonne contenant NaCI 1 M. Le lot final d'enzyme était constitué d'un lavage de 5 volumes de lit avec le tampon C de colonne contenant NaCI 1 M et cAMP 20 mM. Les lots actifs d'enzyme ont été recueillis et le nucléotide cyclique éliminé via une chromatographie par filtration sur gel usuelle ou une chromatographie sur des résines d'hydroxyapatite. Suivant l'élimination des nucléotides cycliques, les lots d'enzyme ont été dialysés contre un tampon de dialyse contenant MOPS 25 mM, pH 7,4, ZnS04 10 M, NaCI 500 mM, CaCl2 1 mM, dithiothréitol 1 mM, benzamidine HCI 1 mM, suivi par dialyse contre du tampon de dialyse contenant 50 % de glycérol. L'enzyme a été rapidement congelée à l'aide de glace sèche et stockée à moins 70 C. Les préparations résultantes étaient environ plus de 90 % pures par SDS-PAGE. Ces préparations avaient des activités spécifiques d'environ 0,1 à 1,0 //mole de cAMP hydrolisé par minute par milligramme de protéine. Déterminations des valeurs ICso Le paramètre intéressant pour évaluer la puissance d'un inhibiteur d'enzyme compétitif de PDE5 et/ou PDE1 c et PDE6 est la constante de l'inhibition, c'est-à-dire K@, Ce paramètre peut être approché en détermi- nant la valeur IC50, qui est la concentration de l'inhibiteur qui a pour conséquence une inhibition de 50 % de l'enzyme, dans une expérience à réponse à dose unique dans les conditions suivantes. La concentration de l'inhibiteur est toujours bien plus grande que la concentration de l'enzyme, de sorte que la concentration de l'inhibiteur libre (qui est inconnue) est approchée par la concentration de l'inhibiteur totale (qui est connue). Une plage appropriée de concentrations d'inhibiteur est choisie (c'est-à-dire des concentrations d'inhibiteur au moins plusieurs fois plus grandes et plusieurs fois moindres que le K. sont présentes dans l'expérience). Typiquement, les concentrations d'inhibiteur sont dans la plage de 10 nM à 10 M. Les concentrations d'enzyme et de substrat sont choisies de sorte que moins de 20 % du substrat est consommé en l'absence d'inhibiteur (fournissant, par exemple, une hydrolyse du substrat maximale de 10 à 15 %), de sorte que l'activité de l'enzyme est approximativement constante pendant tout le test. La concentration du substrat est inférieure à un dixième de la constante de Michaelis (Km). Dans ces conditions, la valeur IC50 sera étroitement proche de K@. Cela est dû à l'équation de Cheng-Prusoff concernant ces deux paramètres : IC50 = K. (1+S/Km), avec (1+S/Km) approximativement égal à 1 à de faibles valeurs de S/Km. La valeur ICso est estimée à partir des points de données en adaptant les données à un modèle approprié de l'interaction de l'inhibiteur d'enzyme. Quand cette interaction est connue pour impliquer une simple compétition de l'inhibiteur avec le substrat, un modèle à deux paramètres peut être utilisé : Y = A/ (1 + x/B) où Y est l'activité de l'enzyme mesurée à une concentration d'inhibiteur de x, A est l'activité en l'absence d'inhibiteur, et B est la valeur IC50. Voir Y. Cheng et al., Biochem. Pharmacol., 22 :3099-3108 (1973). Les effets des inhibiteurs de la présente invention sur l'activité enzymatique de préparations de PDE5 et PDE6, comme décrit ci-dessus, ont été déterminés dans l'un ou l'autre de deux tests qui différaient l'un de l'autre principalement sur la base de l'échelle et fournissaient essentiellement les mêmes résultats en termes de valeurs IC50. Les deux tests impliquaient la modification de la procédure de Wells et al., Biochem. Biophys. Acta, 384 : 430 (1975). Le premier des tests a été réalisé dans un volume total de 200 l contenant Tris 50 mM, pH 7,5, acétate de magnésium 3 mM, EDTA 1 mM, nucléotidase de venin de serpent 50 g/ml et [3H] cGMP (Amersham) 50 nM. Les composés de l'invention ont été dissous dans DMSO finalement présent à 2 % dans le test. Les tests ont été incubés pendant 30 minutes à 30 C et stoppés par addition de 800,u1 de Tris 10 mM, pH 7,5, EDTA 10 mM, théophylline 10 mM, adénosine 0,1 mM, et guanosine 0,1 mM. Les mélanges ont été chargés sur des colonnes QAE Sephadex de 0,5 ml, et élues avec 2 ml de formate 0,1 M (pH 7,4). La radioactivité éluée a été mesurée par comptage de scintillations dans Optiphase Hisafe 3. Un second test de PDE à microplaques a été développé en utilisant des plaques Multiscreen et une tubulure à vide. Le test (100 NI) contenait Tris 50 mM, pH 7,5, acétate de magnésium 5 mM, EDTA 1 mM, et 250 ,ug/ml de nucléotidase de venin de serpent. Les autres composants du mélange réactionnel étaient comme décrit ci-dessus. A la fin de l'incubation, le volume total des tests a été chargé sur une plaque de microcolonne QAE Sephadex par filtration. La radioactivité libre a été éluée avec 200 l d'eau à partir desquels des aliquotes de 50 l ont été analysées par comptage de scintillations, comme décrit ci-dessus. Les exemples suivants sont présentés pour illustrer encore la préparation de l'invention revendiquée. La portée de la présente invention n'est pas limitée comme étant constituée simplement des exemples suivants. Exemple 1 Le composé de la formule structurelle (I) a été préparé comme décrit dans le brevet US-A-5 859 006 et formulé en comprimés en utilisant une granulation par voie humide. De la povidone a été dissoute dans de l'eau pour réaliser une solution à 10 %. Le composé actif, de la cellulose microcrystalline, du sodium de croscarmellose, et du laurylsulfate de sodium, ont été ajoutés à un mélangeur à fort cisaillement et mélangés pendant 2 minutes. Les poudres ont été granulées par voie humide avec la solution de povidone et de l'eau en plus comme nécessaire pour achever la granulation. Le mélange résultant a été séché dans un séchoir à lit fluidisé avec une entrée d'air à 70 C 5 C jusqu'à ce que la perte par séchage soit inférieure à 2,5 %. Les granulés ont traversé un Comil ayant un crible approprié (ou un tamis) et ajoutés à un mélangeur approprié. Le sodium de croscarmellose et le laurylsulfate de sodium extragranulaires et la silice anhydre colloïdale ont traversé un tamis approprié (par exemple 500 micromètres) et ont été ajoutés au mélangeur et mélangés pendant 5 minutes. Du stéarate de magnésium a été ajouté et mélangé pendant 2 minutes. Le mélange a été comprimé à une compression/poids cible de 250 mg utilisant un outil concave normal rond de 9 mm. Les comprimés noyaux ont été enrobés par une suspension aqueuse de Opadry OY-S-7322 utilisant un Accelacota (ou un bac d'enrobage semblable), en utilisant une entrée d'air à 50 C à 70 C jusqu'à ce que le poids du comprimé augmente d'approximativement 8 mg. Opadry OY-S-7322 contient de la méthylhydroxypropylcellulose Ph. Eur., dioxyde de titane Ph. Eur., triacétine USP. Opadry augmente le poids de chaque comprimé à environ 258 mg. La quantité de l'enrobage appliquée par comprimé peut être inférieure à celle indiquée selon l'efficacité du procédé. Les comprimés sont emballés dans des blisters et accompagnés par une notice d'emballage décrivant la sécurité et l'efficacité du composé. Formulations Composant (mg par comprimé) Inhibiteur (1) de PDE5 sélectif 1 5 Phthalate d'hydroxypropylméthylcellulose 1 5 Cellulose microcrystalline 221,87 213,87 Sodium de croscarmellose 5,00 5,00 Laurylsulfate de sodium 2,50 2,50 Sulfate de povidone K30 9,38 9,38 Eau purifiée, USP (eau pour irrigation) q. s. q.s. Sodium de croscarmellose 5,00 5,00 Laurylsulfate de sodium 2,50 2,50 Silice anhydre colloïdale 0,50 0,50 Stéarate de magnésium 1,25 1,25 Sous-total du noyau 250,00 250,00 (Enrobage Opadry OY-S-7322) environ 8 mg environ 8 mg (1) Composé de formule structurelle (I) Exemple 2 La formule suivante est utilisée en préparant une forme de dosage finie contenant 10 mg du composé de la formule structurelle (1). Ingrédient Quantité (mg) Granulation Inhibiteur (1) de PDE5 sélectif 10,00 Monohydrate de lactose 153,80 Monohydrate de lactose (séché par pulvérisation) 25,00 Hydroxypropylcellulose 4,00 Sodium de croscarmellose 9,00 Hydroxypropylcellulose (EF) 1,75 Laurylsulfate de sodium 0,70 35,00 Poudres externes Cellulose microcrystalline (granulaire-102) 37,50 Sodium de croscarmellose 7,00 Stéarate de magnésium (végétal) 1,25 Total 250 mg Enrobage (approximativement) 11,25 De l'eau purifiée, USP, est utilisée dans la fabrication des comprimés. L'eau est éliminée par le processus et des taux minimaux demeurent dans le produit fini. Les comprimés sont fabriqués en utilisant un procédé de granulation par voie humide. Une description étape par étape du procédé est comme suit. Le médicament et les excipients devant être granulés sont tamisés de façon sûre. L'inhibiteur de PDE5 sélectif est mélangé à sec avec du monohydrate de lactose (séché par pulvérisation), de l'hydroxypropylcellulose, du sodium de croscarmellose, et du monohydrate de lactose. Le mélange en poudre résultant est granulé avec une solution aqueuse d'hydroxypropylcellulose et de laurylsulfate de sodium utilisant un Powrex ou un autre granulateur approprié à fort cisaillement. De l'eau supplémentaire peut être ajoutée pour atteindre le point final souhaité. Un broyeur peut être utilisé pour éliminer les grumeaux de la granulation par voie humide et faciliter le séchage. La granulation par voie humide est séchée en utilisant soit un séchoir à lit fluidisé ou un four de séchage. Une fois que la matière est sèche, elle peut être dimensionnée pour éliminer tout grand agglomérat. La cellulose microcrystalline, le sodium de croscarmellose, et le stéarate de magnésium sont tamisés de façon sûre et ajoutés aux granulés dimensionnés secs. Ces excipients et la granulation sèche sont mélangés jusqu'à uniformité en utilisant un récipient de malaxage, un mélangeur à ruban, ou un autre appareillage de mélangeage approprié. Le processus de mélangeage peut être séparé en deux phases. La cellulose microcrystalline, le sodium de croscarmellose, et la granulation séchée sont ajoutés au mélangeur et mélangés pendant la première phase, suivi par l'addition du stéarate de magnésium à cette granulation et une seconde phase de mélangeage. La granulation mélangée est alors compressée en comprimés en utilisant une machine de compression rotative. Les comprimés noyaux sont enrobés d'un film par une suspension aqueuse du mélange coloré approprié dans un bac d'enrobage (par exemple Accela Cota). Les comprimés enrobés peuvent être légèrement talqués pour améliorer les caractéristiques de manipulation des comprimés. Les comprimés sont disposés dans des conteneurs en matière plastique (30 comprimés par conteneur) et accompagnés par une notice ou prospectus d'emballage, décrivant la sécurité et l'efficacité du composé. Exemple 3 La formule suivante est utilisée en préparant une forme de dosage finie de 5 mg du composé de la formule structurelle (1). Ingrédient Quantité (mg) Granulation Inhibiteur (1) de PDE5 sélectif 2,50 Monohydrate de lactose 79,395 Monohydrate de lactose (séché par pulvérisation) 12,50 Hydroxypropylcellulose 2,00 Sodium de croscarmellose 4,50 Hydroxypropylcellulose (EF) 0,875 Laurylsulfate de sodium 0,35 Poudres externes Cellulose microcrystalline (granulaire-102) 18,75 Sodium de croscarmellose 3,50 Stéarate de magnésium (végétal) 0,63 Total 125 mg Enrobage (approximativement) 6,875 La forme de dosage de l'exemple 3 a été préparée d'une manière identique à la forme de dosage de l'exemple 2. Exemple 4 Solution Capsule Ingrédient mg/Capsule Pourcentage (%) Inhibiteur (1) de PDE5 sélectif 10 2 PEG400 NF 490 98 Poids de remplissage 500 100 Les capsules de gélatine sont précisément remplies en pompant un volume de remplissage précis de formulation pré-dissoute de médicament dans la cavité partiellement scellée d'une capsule. Suivant immédiatement le remplissage par injection de la formulation de solution médicamenteuse, la capsule est complètement scellée à la chaleur. Les capsules sont disposées dans des conteneurs en matière plastique et accompagnées par un prospectus d'emballage. Exemple 5 Cette étude est une étude aléatoire, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'interaction médicamenteuse en pharmacologie clinique à conception croisée à deux voies, qui évaluait les effets hémodynamiques de l'administration concomitante d'un médicament d'étude d'inhibiteur de PDE5 sélectif [c'est-à-dire le composé de la formule structurelle (1)] et des nitrates à courte activité sur des mâles volontaires en bonne santé. Dans cette étude, les sujets ont reçu soit le médicament d'étude à une dose de 10 mg ou un placebo, quotidiennement pendant sept jours. Au sixième ou au septième jour, les sujets ont reçu de la nitroglycérine sublinguale (0,4 mg) tout en étant couchés sur une table basculante. La nitroglycérine a été administrée 3 heures après le dosage du médicament d'étude, et tous les sujets ont conservé le comprimé de nitroglycérine sous la langue jusqu'à ce qu'il soit complètement dissous. Les sujets ont été basculés à 70 tête en l'air chaque 5 minutes pendant un total de 30 minutes en mesurant la pression sanguine et le rythme cardiaque. Il n'y avait aucune interruption parmi les vingt deux sujets mâles en bonne santé (âge de 19 à 60 ans) qui ont commencé cette étude. Dans une analyse préliminaire de cette étude, le médicament d'étude était bien toléré et il n'existait aucun évènement néfaste sérieux. Il n'existait aucun changement associé au médicament d'étude dans les in- dications de sécurité de laboratoire. Les événements néfastes les plus communs étaient le mal de tête, la dyspepsie, et la douleur dorsale. L'étude a démontré des effets minimaux sur la pression sanguine systolique moyenne et sur la diminution, induite par la nitroglycérine, maximale moyenne de la pression sanguine systolique et la diminution induite par la nitroglycérine maximale de la pression sanguine systolique parmi tous les patients. Exemple 6 Dans deux études aléatoires, en double aveugle, contrôlées par placebo, le composé de la formule structurelle (1), à une plage de doses dans à la fois un dosage journalier et pour une thérapie à la demande pour des rencontres sexuelles et des rapports sexuels à la maison, a été administré à des patients en ayant besoin. Des doses de 5 à 20 mg du composé de la formule structurelle (1) étaient efficaces et n'ont montré aucune rougeur et aucun rapport d'anomalies de la vision. On a trouvé qu'une dose de 10 mg du composé de la formule structurelle (1) était totalement efficace et présentait des effets secondaires minimaux (aucune rougeur et aucun rapport de vision bleue). La fonction érectile a été déterminée par l'indice international de fonction érectile (IIEF) (Rosen et al., Urology, 49, p. 822-830 (1997)), des journaux intimes de tentatives sexuelles et un questionnaire de satisfaction globale. Le composé de la formule structurelle (I) améliorait de façon significative la fonction érectile, comme indiqué par tous les points finals. A la fois dans les régimes à dose journalière et à la demande , le composé de la formule structurelle (I) améliorait de façon significative la fonction érectile dans des doses entre 1 et 20 mg. Exemple 7 Une troisième étude clinique était une étude aléatoire, en double aveugle, contrôlée par placebo, utilisant un composé de la formule structu- relie (I) (médicament d'étude) administré à la demande à des patients ayant un dysfonctionnement érectile mâle. Le médicament d'étude a été administré sur une période de huit semaines dans le traitement du dysfonctionnement érectile mâle. Le dysfonctionnement érectile est défini comme l'incapacité persistante à atteindre et/ou maintenir une érection adéquate pour permettre une performance sexuelle satisfaisante. Le dosage à la demande est défini comme l'administration intermittente du médicament d'étude avant l'activité sexuelle espérée. La population de l'étude était constituée de 212 hommes, ayant au moins 18 ans, ayant un dysfonctionnement érectile de bénin à sévère. Le médicament d'étude a été administré de façon orale en tant que comprimés de coprécipité réalisés conformément à Butler, brevet US-A-5 985 326. Le médicament d'étude a été administré dans des doses de 2 mg, 5 mg, 10 mg et 25 mg, à la demande et pas plus d'une fois par 24 heures. Le traitement avec tous les nitrates, antifongiques d'azole (par exemple kétoconazole ou itraconazole), warfarine, érythromycine, ou des antiandrogènes, n'était pas permis à aucun moment pendant l'étude. Aucun autre dispositif, traitement ou médication expérimental ou approuvé, utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile, n'était permis. 41 sujets ont reçu un placebo. Les deux variables d'efficacité principales étaient la capacité d'un sujet à pénétrer sa partenaire et sa capacité à maintenir une érection pendant le rapport sexuel, comme mesuré par l'indice international de fonction érectile (IIEF). Le questionnaire IIEF contient quinze questions et est une mesure brève, fiable, de la fonction érectile. Voir R. C. Rosen et al., Urology, 49, p. 822-830 (1997). Des variables d'efficacité secondaires étaient des sujets du domaine IIEF pour la fonction érectile, la fonction orgasmique, le désir sexuel, la satisfaction due au rapport sexuel, et la satisfaction globale ; la capacité du patient à atteindre une érection, la capacité à insérer son pénis dans le vagin de sa partenaire, l'achèvement du rapport sexuel avec éjaculation, la satisfaction concernant la dureté de son érection, et la satisfaction globale, tout cela comme mesuré par le journal intime du profil de rencontres sexuelles (SEP) ; et un questionnaire d'indications globales posé à la fin de la période de traitement. Le profil de rencontres sexuelles est un instrument de journal intime du patient indiquant chaque rencontre sexuelle pendant le cours de l'étude. L'aspect de sécurité de l'étude incluait tous les sujets enrôlés et a été déterminé en évaluant tous les événements néfastes rapportés, et des changements dans des valeurs de laboratoire cliniques, des signes vitaux, des résultats d'examens physiques, et des résultats d'électrocardiogrammes. Au point final, les patients qui considéraient leur capacité de pénétration (question 3 IIEF) comme pratiquement toujours ou toujours étaient comme suit : 17,5 % dans le groupe placebo, 38,1 % dans le groupe 2 mg, 48,8 % dans le groupe 5 mg, 51,2 % dans le groupe 10 mg, et 83,7 % dans le groupe 25 mg. Des comparaisons ont révélé des différences statistiquement significatives dans le changement de la capacité de pénétration entre le placebo et tous les taux de dosage du médicament d'étude. Au point final, les patients qui considéraient leur capacité à maintenir une érection (question 4 IIEF) pendant le rapport sexuel comme pratiquement toujours ou toujours étaient comme suit : 10,0 % dans le groupe placebo, 19,5 % dans le groupe 2 mg, 32,6 % dans le groupe 5 mg, 39,0 % dans le groupe 10 mg, et 69,0 % dans le groupe 25 mg. Une comparaison a révélé des différences statistiquement significatives dans le changement dans la capacité de pénétration entre le placebo et les trois plus forts taux de dosage du médicament d'étude. Globalement, cette étude a démontré que toutes les quatre doses du médicament d'étude, c'est-à-dire 2 mg, 5 mg, 10 mg et 25 mg, prises à la demande produisaient une amélioration significative, par rapport au placebo, dans la performance sexuelle d'hommes ayant un dysfonctionnement érectile comme indiqué par IIEF, par des journaux intimes de patients déterminant la fréquence des rapports sexuels couronnés de succès et la satisfaction due aux rapports sexuels et par une indication globale. Cette amélioration a été démontrée dans une population d'étude large qui incluait des patients qui présentaient toutes les sévérités du dysfonctionnement érectile. La plupart des événements néfastes étaient de sévérité bénigne ou modérée. De façon significative, aucun événement néfaste lié à des troubles de la vision des couleurs n'a été rapporté par un patient quelconque. Les résultats combinés à partir des études cliniques ont montré que l'administration d'un composé de la formule structurelle (1) traite efficacement le dysfonctionnement érectile mâle, comme illustré dans le tableau suivant. DOMAINE DE FONCTION ERECTILE IIEF (Variation depuis la ligne de base) Dose unitaire n Moyenne DS p Placebo 131 0,8 5,3 2 mg 75 3,9 6,1 0,001 5 mg 79 6,6 7,1 0,001 10 mg 135 7,9 6,7 0,001 25 mg 132 9,4 7,0 0,001 50 mg 52 9,8 5,5 0,001 100 mg 49 8,4 ~ 6,1 0,001 ......a ...........4.~.....7.........a.. rc ## ...J.C..:..a...~ #-#-i---i @ Cependant, il a été également observé à partir des études cliniques combinées que le pourcentage des événements néfastes émergeant lors du traitement augmentait avec une dose unitaire croissante du composé de la formule structurelle (1), comme illustré dans le tableau suivant : Evénements néfastes émergeant au traitement (%) Dose unitaire (mg) Evènement Placebo 2 5 10 25 50 100 Mal de tête 10 12 10 23 29 34 46 Dyspepsie 6 3 14 13 19 20 25 Douleur dorsale 5 3 3 15 18 24 22 Myalgie 3 0 3 9 16 20 29 Rhinite 3 7 3 4 4 0 2 Conjonctivite 1 0 1 1 0 2 5 Oedème de la paupière 0 0 0 1 1 2 3 Rougeur 0 0 0 0 3 7 Anomalies de la vision 0 0 0 0 0 0 0 Le tableau ci-dessus montre une augmentation des évènements néfastes à des doses unitaires de 25 mg à 100 mg. En conséquence, bien que l'efficacité du traitement du dysfonctionnement érectile ait été observée à des doses de 25 mg à 100 mg, les événements néfastes observés à des doses de 25 mg à 100 mg doivent être considérés. Conformément à la présente invention, une dose unitaire d'environ 1 à environ 20 mg, de préférence d'environ 2 à environ 20 mg, plus préférablement d'environ 5 à environ 20 mg, et le plus préférablement d'environ 5 à environ 15 mg, administrée jusqu'à un maximum de 20 mg par période de 24 heures, traite à la fois efficacement le dysfonctionnement érectile et minimise ou élimine l'apparition d'effets secondaires né- fastes. De façon importante, aucune anomalie de la vision n'a été rapportée et une rougeur a été essentiellement éliminée. De façon surprenante, en plus de traiter le dysfonctionnement érectile chez des individus normaux, avec une dose unitaire d'environ 1 à environ 20 mg du composé de la formule structurelle (1), avec un minimum d'effets secondaires néfastes, des individus subissant une thérapie par des nitrates peuvent être également traités pour un dysfonctionnement érectile par le procédé et la composition de la présente invention. Les principes, réalisations préférées et modes opératoires de la présente invention ont été décrits dans la description précédente. Cependant, l'invention destinée à être protégée ici ne doit pas être limitée aux formes particulières révélées, du fait qu'elles doivent être considérées comme illustratives plutôt que restrictives. Des variantes et changements peuvent être réalisés par des spécialistes dans ce domaine sans se départir de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1. Article manufacturé pour un usage pharmaceutique humain, caractérisé en ce qu'il comprend : (a) une forme de dosage orale comprenant d'environ 1 à environ 20 mg d'un inhibiteur de PDE5 sélectif ayant : (i) au moins un différentiel de 100 fois dans les valeurs de IC50 pour l'inhibition de PDE5 vis-à-vis de PDE6, (ii) au moins un différentiel de 1000 fois dans les valeurs de IC50 pour l'inhibition de PDE5 vis-à-vis de PDE1c, (iii) une valeur IC50 pour l'inhibition de PDE5 inférieure à 10 nM, et (iv) une biodisponibilité suffisante pour être efficace dans des dosa- ges oraux unitaires d'environ 1 à environ 20 mg ; (b) une notice ou prospectus d'emballage indiquant que l'inhibiteur de PDE5 est utile pour traiter un dysfonctionnement sexuel chez un pa- tient en ayant besoin, et qu'il est dépourvu de contre-indications asso- ciées à l'administration de nitrates organiques ; et (c) un conteneur. 2. Article manufacturé pour un usage pharmaceutique humain, caractérisé en ce qu'il comprend : (a) une forme de dosage orale comprenant d'environ 1 à environ 20 mg d'inhibiteur de PDE5 sélectif ayant : (i) au moins un différentiel de 100 fois dans les valeurs IC50 pour l'inhibition de PDE5 vis-à-vis de PDE6, (ii) au moins un différentiel de 1000 fois dans les valeurs IC50 pour l'inhibition de PDE5 vis-à-vis de PDE1 c, (iii) une valeur IC50 inférieure à 10 nM, et (iv) une biodisponibilité suffisante pour être efficace dans des dosa- ges oraux unitaires d'environ 1 à environ 20 mg ; (b) une notice ou prospectus d'emballage indiquant que l'inhibiteur de PDE5 est utile pour traiter un dysfonctionnement sexuel chez un pa- tient en ayant besoin et qui utilise un nitrate organique, et (c) un conteneur. 3. Article manufacturé pour un usage pharmaceutique humain, caractérisé en ce qu'il comprend : (a) une forme de dosage orale comprenant d'environ 1 à environ 20 mg d'un inhibiteur de PDE5 sélectif ayant : (i) au moins un différentiel de 100 fois dans les valeurs ICso pour l'inhibition de PDE5 vis-à-vis de PDE6, (ii) au moins un différentiel de 1000 fois dans les valeurs IC50 pour l'inhibition de PDE5 vis-à-vis de PDE1 c, (iii) une valeur ICso inférieure à 10 nM, et (iv) une biodisponibilité suffisante pour être efficace dans des dosa- ges oraux unitaires d'environ 1 à environ 20 mg ; (b) une notice ou prospectus d'emballage indiquant que l'inhibiteur de PDE5 est utile pour traiter un dysfonctionnement sexuel chez un pa- tient en ayant besoin et qui souffre d'une condition choisie dans le groupe constitué d'une maladie rétinienne, d'une tendance à des rou- geurs, d'une tendance à des anomalies de la vision, d'une défaillance cardiaque congestive de classe 1, d'un infarctus du myocarde 90 jours ou plus avant le début du traitement du dysfonctionnement sexuel, et des combinaisons de cela ; et (c) un conteneur. 4. Article selon la revendication 3, caractérisé en ce que la maladie rétinienne est la rétinopathie diabétique ou retinitis pigmentosa. 5. Article selon la revendication 3, caractérisé en ce que ladite notice d'emballage rapporte que l'incidence de rougeur est inférieure à 2 % des patients traités. 6. Article selon une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la forme de dosage orale comprend environ 5 mg, environ 10 mg ou environ 20 mg d'un inhibiteur de PDE5 sélectif. 7. Article selon une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la notice d'emballage indique un dosage maximal de l'inhibiteur de PDE5 sélectif d'environ 20 mg par période de 24 heures. 8. Article selon une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'inhibiteur de PDE5 sélectif présente la structure : 9. Article manufacturé comme sensiblement décrit précédemment dans la description. 10. Utilisation d'un inhibiteur de PDE5 sélectif pour la fabrication d'un médicament pour le traitement d'un dysfonctionnement sexuel chez un patient traité par un nitrate organique. 11. Utilisation d'un inhibiteur de PDE5 sélectif pour la fabrication d'un médicament pour le traitement d'un dysfonctionnement sexuel chez un patient sujet à des anomalies de la vision, sujet à des rougeurs, souffrant d'une maladie rétinienne, souffrant d'une défaillance cardiaque congestive de classe 1, ou qui a souffert d'un infarctus du myocarde 90 jours ou plus avant le début du traitement du dysfonctionnement sexuel. 12. Formulation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle est adaptée pour le traitement d'un dysfonctionnement sexuel chez un patient traité par un nitrate organique, comprenant comme ingrédient actif un inhibiteur de PDE5 sélectif comme décrit précédemment. 13. Formulation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle est adaptée pour le traitement d'un dysfonctionnement sexuel chez un patient sujet à des rougeurs, comprenant comme ingrédient actif un inhibiteur de PDE5 sélectif comme décrit précédemment. 14. Formulation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle est adaptée pour le traitement d'un dysfonctionnement sexuel chez un patient souffrant d'une maladie rétinienne, comprenant comme ingrédient actif un inhibiteur de PDE5 sélectif comme décrit précédemment. 15. Formulation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle est adaptée pour le traitement d'un dysfonctionnement sexuel chez un patient souffrant de défaillance cardiaque congestive de classe 1 ou d'un infarctus du myocarde 90 ou plus avant le début du traitement du dysfonctionnement sexuel, comprenant comme ingrédient actif un inhibiteur de PDE5 sélectif comme décrit précédemment. 16. Procédé de traitement d'un dysfonctionnement sexuel, caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation d'un article manufacturé selon l'une des revendications 1 à 8.