Brevet FR2787464A1 — publié le 20000623

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES COMPRENANT DES CELLULES ENDOTHÉLIALES IMMORTALISÉES POUR LA DÉTECTION ET/OU LE TRAITEMENT DES SOURCES ANGIOGÉNIQUES ET TOUT PARTICULIEREMENT DES CANCERS. La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques pour la détection et le traitement d'une sources angiogéniques et plus particulièrement des tumeurs, fondées sur la capacité des cellules endothéliales injectées chez un sujet à cibler les sources angiogéniques primaires ou secondaires. L'angiogénèse ou formation de nouveaux vaisseaux est une étape essentielle à la progression tumorale (1). En situations physiologiques elle joue un rôle fondamental dans les fonctions reproductrices (régénération de l'utérus, formation du corps jaune et du placenta), la réparation tissulaire lors des blessures et des ischémies ainsi que dans le développement embryonnaire. Elle est impliquée dans certaines maladies comme les rétinopathies, les hémangiomes infantiles, la polyarthrite rhumatoïde, les ulcères duodénaux et bien sûr dans la progression tumorale Les traitements classiques des cancers font appel à une approche multidisciplinaire et combinent chirurgie, radiothérapie, thérapie hormonale et chimiothérapie. En dehors de leurs potentiels effets délétères, leur efficacité est très variable en fonction des cancers. Par exemple, les patients ayant une leucémie aiguë lymphoblastique (chez l'enfant) ou un cancer du testicule bénéficient de chimiothérapie très efficace. Néanmoins, les chimiothérapies actuelles sont rarement efficaces contre les tumeurs solides, en particulier après la survenue de métastases. Dans ce contexte, d'autres approches novatrices de thérapies géniques ont été proposées. Elles peuvent être résumées de la façon suivante (4) i) Stratégie nucléotidiques : anti-sens utilisant des oligonucléotides, oligoribonucléotides et ribozymes ; Thérapie génique utilisant des gènes suppresseur de tumeurs (anti-oncogènes); iii) Thérapie génique à l'aide de cytokines ou de vaccination tumorale ; iv) Thérapie virale induisant une activité enzymatique sur une prodrogue ; v) Thérapie par anticorps dirigé. Les approches i) à iv) sont caractérisées par leur manque de sélectivité, c'est à dire leur impossibilité à cibler une tumeur dans l'organisme. L'approche par anticorps dirigé permet quant à elle de cibler une tumeur. De nombreux anticorps monoclonaux ont une activité antitumorale in vitro et in vivo lorsqu'ils sont couplés à des agents cytotoxiques tels que la doxorubicine, le méthotrexate, la toxine A de ricin, les exotoxines de pseudomonas et les radio-isotopes ou à une enzyme agissant sur une prodrogue. Toutes ces approches ont pour objectif de détruire les cellules cancéreuses. Une autre approche consiste à essayer de cibler la formation des vaisseaux associées à la cancérogenèse (2). De nombreux arguments sont en faveur du rôle fondamental de l'angiogénèse non contrôlée dans la progression tumorale, la croissance tumorale non alimentée par des vaisseaux sanguins est rapidement arrêtée si un apport nutritif n'est pas assuré par un réseau vasculaire. Dans ces conditions, la tumeur ne dépasse pas 1 mm3 (1). Ces données se vérifient à la fois pour les tumeurs primaires et les métastases. De plus la densité de la vascularisation tumorale est associée à l'agressivité tumorale mesurée par l'incidence des métastases et/ou la diminution de la survie du patient. Cette angiogénèse est dépendante d'une part de facteurs angiogéniques dont les bFGF (basic fibroblast growth factor) et le VEGF (vascular endothelial growth factor) et d'autre part de leur cible, les cellules endothéliales. L'effet de ces facteurs sur les cellules endothéliales est a la tois un ettet proliferatif et un effet chimio-attractif. Cette attraction des cellules endothéliales par les facteurs angiogéniques synthétisés par les cellules tumorales a été décrite par exemple dans la demande de brevet internationale PCT publiée sous le numéro W093/13807. Pour le traitement des sources angiogéniques, il a été proposé dans l'art antérieur différents composés permettant d'inhiber l'angiogenèse tumorale. Certains produits sont déjà en expérimentation humaine (3). On peut classer ces composés en plusieurs familles: a) Les composés qui inhibent la libération de facteurs angiogéniques tels que les interférons. Ils sont utilisés de manière efficace dans les leucémies à tricholeucocytes, les leucémies myéloides chroniques et le sarcome de Kaposi. b) Les composés qui fixent les facteurs angiogéniques libres tels que le sodium de tecogalan (DGluco-D-galactan sulfate), le polysulfate de pentosan (analogue de l'héparine), la suramine. L'expérience en thérapeutique humaine est très faible avec le tecogalan et le polysulfate de pentosan. Par contre une plus grande expérience a été obtenue avec la suramine chez des patients avec métastase de cancer de la prostate avec des résultats montrant une régression tumorale. La suramine semble néanmoins présenter une forte toxicité. c) Les composés qui bloquent l'effet des facteurs angiogéniques tels que le facteur plaquettaire 4 (PF-4), le TNP-470, le thalidomide. L'expérience en thérapeutique humaine est très faible avec le PF-4. Pour le TNP-470, une étude de phase I a été réalisée chez des patients ayant soit un cancer du col, soit un cancer de la prostate. Des études de phase I sont en cours pour le thalidomide. d) Les composés qui inhibent les interactions entre la matrice extra-cellulaire et les cellules endothéliales tels que le Batimastat. Une étude de phase I est en cours chez des patients ayant une ascite cancéreuse avec un traitement par voie intra-péritonéale et une autre chez des patients ayant un épanchement pleural cancéreux. e) Les composés qui ciblent les cellules endothéliales tels que le CM-101, une exotoxine (streptocoque B) ou enfin d'autres composés tels que le linomide, l'octréotide ou les rétinoïdes. Une étude de phase I a déjà été réalisée avec le CM-101 sur des patients ayant des tumeurs non curables avec chez certains patients une réduction tumorale significative. Le linomide a déjà été utilisé dans une étude de phase I/II dans les carcinomes rénaux, les mélanomes et les cancers rectaux. Aucune activité anti-tumorale n'a été mise en évidence. Une étude en cours évalue le bénéfice de l'octréotide (Sandostatine) chez des patientes ayant un cancers du sein traité par tamoxifène. Enfin une activité anti-tumorale des rétinoides a été observée pour les patients ayant un carcinome du col ou de la peau lorsqu'ils étaient associées à un traitement par interféron alpha 2a. Les traitements anti-angiogéniques bien que très prometteurs n'ont pas encore démontré leur efficacité chez l'Homme. En ce qui concerne le traitement et la détection des sources angiogéniques, des approches fondées sur l'utilisation d'anticorps ont été proposées, comme par exemple dans les Brevet US No. 5 776 427 et No. 5 660 827. Ces anticorps sont dirigés contre des antigènes présents à la surface des vaisseaux en formation. Récemment, Sipkins et al. (12) utilisant des anticorps dirigé contre l'intégrine alphavbêta3 marqué par le gadolinium a pu identifier une source angiogénique tumorale chez l'animal. La présente invention vise maintenant à offrir de nouvelles compositions pharmaceutiques ou de diagnostic des sources angiogéniques, plus particulièrement des cancers, basées sur l'attraction sélectives des cellules endothéliales par les sources d'angiogénèse. Toutefois, il convient de rappeler que toutes les cellules endothéliales ne sont pas identiques. En effet, les cellules endothéliales de l'adulte forment une population cellulaire très hétérogène, non seulement entre les organes, mais aussi, dans un même organe, entre les vaisseaux de divers calibres. L'hétérogénéité endothéliale se caractérise par des différences morphologiques mais aussi par l'expression de marqueurs moléculaires spécifiques à une ou des populations de cellules endothéliales. Par exemple dans le système nerveux central (SNC), les cellules endothéliales des microvaisseaux cérébraux forment, en association avec les cellules astrocytaires du parenchyme cérébral, la barrière hémato-encéphalique (BHE). Au contact du parenchyme cérébral, la cellule endothéliale cérébrale développe des spécialisations morphologiques et fonctionnelles que l'on ne rencontre pas dans les autres organes, comme les jonctions serrées. Ces spécialisations du réseau vasculaire cérébral (décrites sous le terme de barrière hémato-encéphalique permettent aux cellules endothéliales cérébrales de réguler d'une manière fine et bi-directionnelle les échanges de facteurs circulants (molécules, ions et cellules circulantes) entre les compartiments sanguins et tissulaires. La mise au point de préparation de cellules de mammifère pour la thérapie génique présente donc un problème quant à l'homogénéité et à la caractérisation desdites cellules. Une solution efficace à ce problème consiste à immortaliser les cellules. On a ainsi décrit dans l'art antérieur des lignées de cellules endothéliales cérébrales ou encore de cellules endothéliales et épithéliales rétiniennes de mammifères immortalisées portant éventuellement un transgène utiles pour le traitement des maladies neurologiques y compris les tumeurs. On peut citer tout particulièrement les travaux de la Demanderesse rapportées dans les demandes de brevet internationales PCT publiées sous les numéros W096/11278 et W097/40139. Les lignées immortalisées de cellules endothéliales de rat d'origine cérébrale décrites dans ces demandes de brevet, ainsi que de lignées humaines d'origine cérébrale ou rétinienne, peuvent être utilisées pour le traitement de tumeurs cérébrales, notamment chez des patients souffrant de glioblastome. Ainsi, des cellules endothéliales de microvaisseaux cérébraux de rat ont été immortalisées par transfection de cultures primaires avec un plasmide contenant le gène codant pour l'antigène E1A d'Adénovirus ainsi qu'un gène néo de résistance à la néomycine. Plusieurs clones ont été obtenus et l'un d'entre eux, désigné RBE4 est décrit dans les demandes de brevet PCT citées ci-dessus. Ces cellules immortalisées ont un phénotype normal, non transformé : elles forment en culture une monocouche, leur prolifération est inhibée par contact et est dépendante de l'addition de sérum et de facteur de croissance bFGF, enfin elles ne sont pas tumorigènes in vivo dans des souris Nude. Par immunohistochimie, il a été observé l'expression par ces cellules des marqueurs de différenciation endothéliale que sont l'antigène lié au Facteur VIII et l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Comme les cellules primaires dont elles sont dérivées, ces cellules immortalisées n'expriment pas de manière constitutive certains marqueurs caractéristiques de l'endothélium avec BHE : gamma-glutamyl transférase et phosphatase alcaline. Cette expression est cependant induite en présence de milieux conditionnés d'astrocytes, suggérant que ces cellules immortalisées ont conservé leur potentialité de différenciation vers un phénotype proche de celui de l'endothélium cérébral in vivo (10) . Ces lignées endothéliales cérébrales sont capables, in vitro et après transplantation intra-cérébrale, de présenter ces spécialisations. Implantées dans le cerveau du rat, ces cellules survivent à long terme, s'intègrent dans le tissu cérébral et sa vascularisation. De manière particulièrement intéressante, il a été démontré, par observation en microscopie électronique, la capacité d'intégration de ces cellules dans la paroi des vaisseaux et dans le parenchyme de l'hôte (9). Ces cellules manipulées génétiquement pour l'expression du facteur de croissance NGF murin sont également capables de s'intégrer dans le tissu cérébral et de sécréter in situ ce facteur dont l'activité biologique, neurotrophique vis à vis de neurones cholinergiques, a pu être suivie pendant plusieurs semaines après implantation (9). La capacité d'intégration et de prolifération de ces cellules endothéliales après co-implantation avec des cellules de gliome 9L dans le cerveau de rats Fischer 344 a également été démontrée (5). Dans ce même modèle expérimental, il a été mis en évidence qu'une lignée endothéliale cérébrale, modifiée génétiquement pour la production d'Interleukine-2 (IL-2) murine, était capable de limiter considérablement la croissance tumorale de cellules 9L co-implantées et de prolonger significativement la survie des rats greffés (6). Sur la base de ces résultats, des travaux ont été réalisés par la Demanderesse sur un modèle de glioblastome expérimental chez le rat. Deux lignées endothéliales cérébrales de rat sont utilisées, l'une produisant la cytokine immunostimulatrice Interleukine-2 humaine, et l'autre lignée exprimant l'enzyme HSV-1 TK (gène suicide). Les travaux de recherche réalisée par la Demanderesse sur l'immortalisation de cellules de mammifère, plus particulièrement endothéliales cérébrales, lui ont permis d'obtenir une quantité importante, homogène et parfaitement caractérisée, de matériel à greffer ou à injecter permettant la mise en #uvre d'un procédé efficace de thérapie génique d'une maladie chez un patient. Ainsi, il a été mis en évidence dans le cadre de la présente invention, qu'après avoir été injectées dans le compartiment sanguin irriguant le SNC, les cellules endothéliales cérébrales immortalisées génétiquement modifiées, comme les cellules RBE4 n'exprimant pas de transgène, les cellules RBEZ et RBE4/GFP exprimant un transgène, sont capables de survivre et de s'intégrer dans la paroi vasculaire des micro-vaisseaux cérébraux, ainsi que dans le parenchyme cérébrale. La démonstration de l'intérêt de cette approche a demandé une maîtrise technique tant dans la mise au point des préparations cellulaires et des compositions les contenant qui ont été injectées, que dans les modes opératoires de l'injection. Les travaux effectués par la Demanderesse sur l'injection des cellules à des animaux lui ont permis de mettre en évidence l'effet délétère de la présence d'agrégats cellulaires dans les compositions injectées, comme par exemple des accidents vasculaires cérébraux ou des embolies pulmonaires. Or, de manière surprenante, l'effet délétère induit par la présence de ces agrégats cellulaires lors de l'injection ne semble pas avoir été envisagé jusqu'à ce jour. Pourtant, on a proposé dans l'art antérieur d'injecter des particules conjugués ou non a un agent actif pour réaliser un diagnostic ou une thérapie. On peut citer par exemple les travaux réalisés sur des microsphères synthétiques de tailles bien définies ci-après: l'injection de sphères de 75 à 150 microns dans les vaisseaux du coeur provoque une nécrose myocardique (Battler et al., 1993, J. Am. Coll. Cardiol., 22 : 2001- 2006) , - l'injection de sphères de 7 microns dans les artères de cochon, à raison de 105 particules par gramme de myocarde, ne provoque pas d'effets délétères sur le tissu myocardique (Arras et al., 1998, Nature Biotechnology, 16: 159-162), - l'injection de microsphères de 48 microns de diamètre (900 microsphères) dans la carotide interne droite provoque des infarctus cérébraux dans le cortex pariétotemporal, le corps calleux, l'hippocampe, le thalamus et le noyau lenticulaire (Miyake et al., 1993, Stroke, 24 : 415-420). On a également décrit l'injection chez l'homme de microsphères d'albumines radiomarquées, d'une taille de 15 à 30 microns, dans les artères carotides commune ou interne pour détecter des régions infarcies du cerveau par des techniques de tomo-scintigraphie cérébrales (Verhas et al., 1976, J. Nucl. Med., 17 : sans qu'aucun effet délétère n'ait été rapporté. Dans le domaine de la circulation extracorporelle (CEC) où les particules générés sont susceptible d'avoir un effet délétère sur l'organisme, il a été proposé d'utiliser des filtres de 20 microns pour diminuer de 90% le nombre de particules potentiellement délétères (Loop et al., 1976, Ann. Thorac. Surg., 21 : 412-420). Or, comme indiqué précédemment, les rares travaux de l'art antérieur concernant l'injection de cellules notamment endothéliales ne rapporte pas d'effets délétères des compositions cellulaires injectées dus à la présence d'agrégats cellulaires. Ainsi, la demande de brevet internationale PCT W093/13807 décrit l'injection intraveineuse de 2 x 106 cellules endothéliales non immortalisée par la veine de la queue de souris, et ne mentionne pas l'observation d'effet délétère lié à la formation d'agrégats cellulaires (7). Dans l'hypothèse où effectivement aucun effet délétère n'a été observé, il est vraisemblable que le faible nombre de cellules injectées chez une souris de 30 g, de l'ordre de 2 x 106, soit 2 fois moins que ce qui est réalisé dans le cadre de la présente invention chez un rat de 300 g, n'induise pas d'effet délétère malgré la formation d'agrégats cellulaires. De même, les auteurs des travaux concernant l'injection intra-artérielle (intra-fémorale) de 1 à 2 x 106 cellules endothéliales non immortalisées dans le membre inférieur de rat, ne rapportent pas l'observation d'effet délétère et ne suggère pas le problème de la formation d'agrégats (Messina et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci., 89 : 12018-12022). Bien que ces travaux ne s'intéresse pas aux effets délétères provoqués par l'injection, il convient de remarquer que le nombre de cellules injectées est faible, de l'ordre de 50 fois moins que ce qui est réalisé dans le cadre de la présente invention. En outre, la cible concernée par ces travaux est les vaisseaux du membre inférieur, dont la tolérance à l'ischémie est plus grande que d'autres organes. D'ailleurs, il est indiqué que les expérimentateurs ont clampé pendant une heure l'artère fémorale pour permettre une diminution du débit sanguin et ainsi favoriser l'adhésion des cellules aux parois vasculaires. Le but de la présente invention est donc d'offrir une solution efficace et simple permettant d'éviter les effets délétères des injection de préparations de cellules endothéliales, et ainsi de permettre leur application pour le diagnostic ou le traitement de sources angiogéniques et plus particulièrement de cancers. Ce but est atteint de façon remarquable grâce à l'utilisation de cellules endothéliale de mammifère, i) immortalisées, ii) comprenant éventuellement une substance active dans le diagnostic ou le traitement de sources angiogéniques, iii) capables de se fixer sur les sources angiogéniques, pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le diagnostic et/ou le traitement des sources angiogéniques et plus particulièrement des cancers. Avantageusement, les cellules endothéliales cidessus sont immortalisées et non tumorigènes. Tout préférentiellement ladite composition ne comprend pas d'agrégat desdites cellules d'une taille susceptible d'entraîner chez un sujet des dysfonctionnements transitoires ou permanents. Les cellules endothéliales comprennent avantageusement une substance active dans le diagnostic ou le traitement de sources angiogéniques et plus particulièrement des cancers. Il peut s'agir alors de cellules : - transfectées avec au moins un gène codant pour ladite substance active, comme par exemple un gène suicide, et/ou chargées d'une telle substance, comme par exemple, un composé de marquage du type paramagnétique, ou une substance anticancéreuse. On entend par substance active dans le diagnostic, tout agent pharmacologique détectable, soit directement, soit indirectement après activation ou non par une autre substance administrée au sujet, par exemple au moyen d'un dispositif d'imagerie ou par dosage dans un échantillon d'un liquide corporel comme le sang. De même, on entend par substance active dans le traitement, tout agent pharmacologique présentant une activité contre les sources angiogéniques, soit directement, soit indirectement après activation ou non par une autre substance administrée au sujet. La présente invention concerne la détection ou le traitement des sources angiogéniques, et à ce titre vise tout particulièrement, les cancers, comme les cancers du sein, du colon, cerveau, foie, poumon, etc..., mais aussi le traitement et plus particulièrement la détection de toutes autres sources angiogéniques actives, comme des zones d'inflammation, des lésions tissulaires, des greffes, des rétinopathies, etc.... Les compostions selon l'invention sont aussi remarquables en ce qu'elles peuvent être utilisées pour réaliser simultanément le diagnostic et le traitement des sources angiogéniques et plus particulièrement des cancers, en fonction bien entendu de la ou des substances actives que comprennent les cellules endothéliales. Ainsi, les composition de l'invention offrent entre autres avantages la possibilité de guider un chirurgien dans sa démarche diagnostique et/ou thérapeutique au cours de l'opération, grâce à l'utilisation de cellules endothéliales marquées par une substance active détectable directement ou indirectement. Dans l'art antérieur, on connaît la demande de brevet internationale PCT W093/13807 qui décrit l'injection de cellules endothéliales non immortalisées par voie intraveineuse dans le traitement des tumeurs. Mais les cellules endothéliales décrites dans ce documents ne sont pas immortalisées et en conséquence, ne sont pas capables de délivrer le même produit pour chaque patient. Au contraire, les cellules immortalisées entrant dans le cadre de la présente invention peuvent être standardisées et utilisées dans une préparation pharmaceutique tant pour le diagnostic que pour la thérapie des cancers. L'invention concerne donc plus particulièrement une composition pharmaceutique à utiliser dans le diagnostic ou le traitement des sources angiogéniques par administration par voie systémique chez un sujet, ladite composition contenant des cellules de mammifère comprenant éventuellement une substance active dans le diagnostic et/ou le traitement de sources angiogéniques et plus particulièrement des cancers, caractérisée en ce que les dites cellules sont immortalisées. De préférence, lesdites cellules sont immortalisées et non tumorigènes. Les cellules endothéliales comprennent avantageusement une substance active dans le diagnostic et/ou le traitement de sources angiogéniques et plus particulièrement des cancers. Comme indiqué précédemment, il peut s'agir alors de cellules transfectées avec au moins un gène codant pour ladite substance active ou chargées d'une telle substance. L'immortalisation des cellules peut être réalisée par toute méthode connue de l'homme du métier, comme celles décrites dans les demandes de brevet PCT publiées sous les numéros W096/11278 et W097/40139. On préfère tout particulièrement dans le cadre de l'invention des cellules immortalisées car celles-ci présentent l'avantage de standardisation de production et de production des cellules en grande quantité avec des critères élevés de qualité. En outre, le caractère non tumorigènes des cellules immortalisées peut être obtenu par toute méthode connue de l'homme du métier comme celle décrite dans les demandes de brevet PCT ci-dessus. Selon une forme de réalisation toute préférée de l'invention, ladite composition ne comprend pas d'agrégat desdites cellules d'une taille susceptible d'entraîner chez ledit sujet des dysfonctionnements transitoires ou permanents. Les compositions de l'invention peuvent alors contenir un grand nombre de cellules, de l'ordre de 1 000 à 300 000 cellules par microlitre de composition, ce qui est bien supérieur à ce qui était possible et permis dans l'ait antérieur, permettant d'obtenir un effet biologique, en diagnostic ou thérapeutique, efficace sans induire d'effet délétère pouvant provoquer une diminution transitoire ou permanente de l'apport sanguin d'un organe, du type embolie pulmonaire, accident ischémique cérébral, ischémies périphérique voire la mort. Les compositions de l'invention contiennent avantageusement un véhicule pharmaceutiquement acceptable permettant la survie desdites cellules et ne favorisant pas leur ré-agrégation. Les essais réalisés dans le cadre de l'invention ont permis de caractériser la taille des agrégats susceptibles d'induire des effets délétère lors de l'injection systémique de composition contenant les cellules. Ainsi, de façon avantageuse, une composition de l'invention ne comprend pas d'agrégat de cellules d'une taille supérieure à environ 200 microns, de préférence supérieure à 50 microns et tout préférentiellement supérieure à 30 microns. L'invention concerne les cellules endothéliales provenant de tous types d'organes ou de tissus de mammifères, y compris humain, et plus particulièrement d'origine cérébrale ou rétinienne. L'absence d'agrégat cellulaire susceptible d'entraîner des dysfonctionnements transitoires ou permanents chez les sujets ayant reçu une composition de l'invention, peut être obtenue par tout traitement biologique, chimique ou physique des cellules empêchant la formation d'agrégat ou supprimant spécifiquement les agrégats desdites cellules d'une taille supérieure à environ 200 microns, de préférence supérieure à 50 microns et tout préférentiellement supérieure à 30 microns, après ce traitement les cellules sont avantageusement mises en suspension dans un milieu permettant leur survie et ne favorisant pas leur ré-agrégation. Un tel milieu est par exemple tout milieu nutritif ne favorisant pas l'agrégation comme du PBS glucose sans calcium ni magnésium. Un traitement biologique des cellules selon l'invention consiste par exemple à modifier génétiquement les dites cellules par une séquence d'acide nucléique exprimant un agent empêchant la formation d'agrégat ou inhibant l'expression d'un agent favorisant la formation d'agrégat desdites cellules. Deux approches peuvent ainsi être mises en #uvre : la délétion de séquences codant pour des molécules d'adhésion telles que : Z01, Z02, E-selectine, V. E. Cadhérine, ICAM-1, occludine, P-CAM, etc ..., ou - l'introduction de séquences codant pour des molécules empêchant la formation d'agrégats, telles que des dominants négatifs des molécules d'adhésion citées cidessus, ou codant pour des protéines leurres. Un traitement physique des cellules selon l'invention consiste par exemple en une filtration ou un tamisage. Outre, l'exclusion d'agrégat, cette filtration ou tamisage offre l'avantage de disposer d'une population de cellules de taille homogène. Cette filtration ou tamisage est conduit de la façon suivante : Les cellules sont filtrées à l'aide de filtres de blutage d'avantageusement 30 microns, puis diluées et dissociées avec douceur par exemple par pipetage multiple, et la suspension cellulaire est ensuite aspirée dans une seringue. Le filtre a été trempé au préalable dans du sérum physiologique stérile puis désinfecté dans l'alcool à 100 , séché à l'air, retrempé dans du sérum physiologique stérile. Le filtre est ensuite placé entre l'aiguille et l'embout de la seringue contenant les cellules. Le piston est poussé délicatement de manière à avoir un écoulement goutte à goutte des cellules diluées. Mais un traitement physique peut aussi être constitué par un tri de type FACS "Fluorescent Analysis Cell Sorting". Un traitement chimique des cellules selon l'invention consiste par exemple à trypsiniser les cellules ou à les soumettre à l'action d'une autre protéase. Les cellules endothéliales des compositions selon l'invention peuvent ou non être transfectées avec un ou plusieurs gènes codant pour une substance active qui est utile pour la thérapie ou le diagnostic des sources angiogéniques. On entend au sens de la présente invention, par transfection avec un ou plusieurs gènes codant pour une substance active en diagnostic ou thérapie des sources angiogéniques, la transfection des cellules par un fragment d'acide nucléique, comme un vecteur d'expression, intégré dans le génome ou présent dans le cytoplasme des cellules, et capable de permettre l'expression de polypeptide(s), protéine(s) ou vecteur viral constituant directement ou indirectement une substance active. A titre d'exemples, on peut citer les cellules endothéliales cérébrales immortalisées non tumorigènes transfectées avec un gène codant pour une substance active objet des compositions décrites dans la demande de brevet internationale PCT W096/11278 dont l'enseignement est intégré à la présente demande par référence. La taille des agrégats qui ne sont pas susceptibles d'induire, lors de l'injection des compositions de l'invention chez un patient, des dysfonctionnements transitoires ou permanents sont fonction de la voie d'administration. Ainsi, les injections artérielles sélective par organe vont directement dans ledit organe sans passer préalablement par un organe filtrant comme le poumon. En conséquence, pour une administration intra-artérielle, la taille tolérée des agrégats est plus basse que pour une injection intra-veineuse. En effet, après injection dans une veine du pli du coude, le filtre pulmonaire peut agir et limiter la présence d'agrégats dans les autres organes. Toutefois, le risque d'effet délétère lors d'une injection intra-veineuse existe puisque la Demanderesse a observé la mort d'animaux, probablement par embolie pulmonaire, lors de l'injection de cellules endothéliales n'ayant pas subies une filtration préalable. En outre, une interprétation des données de l'art antérieur et les expériences réalisées par la Demanderesse, semblent indiquer que des sphères d'une taille de plus de 40 microns sont susceptibles de présenter un effet délétère sur les tissus cibles par voie intraartérielle. En conséquence, si l'on considère qu'un amas de cellules, par exemple endothéliales, se comporte comme une sphère, il est recommandé selon l'invention d'éliminer les agrégats de taille supérieure à 30 microns. Néanmoins, les critères physiques de déformabilité des cellules dans un micro-vaisseaux sont différents de ceux d'une particules synthétiques, et ce paramètre doit être pris en compte lors des traitements de cellules, comme par exemple en filtration, où l'utilisation d'un filtre de 30 microns permet d'éliminer au maximum les agrégats de plus de 30 microns et, en conséquence, les cellules restantes, au moins 90%, sont des cellules isolées, dont le diamètre moyen, par exemple d'une cellule endothéliale, est de 10 microns. En conséquence, l'invention concerne plus particulièrement : d'une part, une composition pour être administrée par voie intra-artérielle, avantageusement intra-carotidienne, chez un patient, caractérisée en ce qu'elle ne comporte pas d'agrégat de cellules d'une taille supérieure à 50 microns et de préférence supérieure à 30 microns, et d'autre part, une composition pour être administrée par voie intra-veineuse, chez un sujet, caractérisée en ce qu'elle ne comprend pas d'agrégat de cellules d'une taille supérieure à 200 microns et de préférence supérieure à 100 microns. Ces deux voies d'administration sont à prendre en considération pour la sélection des cellules injectées vers l'organe ou le tissus visé. Il est en effet recommandé de cibler un organe en injectant les compositions de l'invention dans l'artère irriguant directement l'organe ciblé. A l'inverse, l'injection desdites compositions par voie intra-veineuse, nécessite d'avoir sélectionné ou conféré aux cellules des propriétés particulières leur permettant de cibler l'organe ou le tissus visé. Il peut s'agir par exemple d'une sélection de cellules endothéliales présentant des propriétés d'adhésion spécifiques ou d'une modification génique lui conférant les propriétés requises de l'organe cible. La voie d'injection intra-artérielle, de préférence intra-carotidienne pour des applications thérapeutique au niveau du Système Nerveux Central, constitue un mode de mise en #uvre préféré des compositions de l'invention. En effet, bien que l'injection par voie systémique semble la plus adéquate car elle permet une biodistribution la plus large possible, l'analyse de ce paramètre par la Demanderesse pour optimiser le procédé de thérapie génique mettant en oeuvre les compositions de l'invention a conduit à retenir tout préférentiellement le réseau vasculaire carotidien. Ce réseau apporte 80 % du débit sanguin cérébral nécessaire chez l'homme au bon fonctionnement du SNC et est accessible en clinique humaine mais aussi à l'expérimentateur animal. Ainsi, la Demanderesse a montré dans le cadre de la présente invention que l'injection de cellules endothéliales dans la carotide est faisable en respectant le débit sanguin. Le choix de cette voie d'administration permet de minimiser au maximum les modifications du flux sanguin cérébral. En effet, le flux dans la carotide interne n'est jamais interrompu au cours de cette procédure. De plus, les analyses menées sur des animaux contrôles n'ont montré aucune atteinte parenchymateuse. Chez le rat, l'injection se fait dans la circulation carotidienne générale et se répartit à tout le territoire concerné. Chez l'homme, il est possible par les techniques de neuroradiologie interventionnelle d'injecter à l'aide d'un cathéter des vaisseaux plus petits, tels que l'artère cérébrale moyenne, l'artère cérébrale antérieure ou l'artère cérébrale postérieure voire des branches de ces artères et donc d'obtenir potentiellement un meilleur ciblage et un effet délétère moindre. Bien entendu, ces techniques sont invasives, mais elles ne le sont néanmoins pas plus qu'une artériographie qui requiert les mêmes procédures. Elles sont en revanche bien moins invasives que les gestes d'injections intraventriculaires ou intracérébrales qui permettraient la délivrance d'un produit de thérapie génique. Dans certaines conditions, l'injection intracarotidienne a occasionné une mortalité, et des lésions parenchymateuses. La mortalité était en générale immédiate et associée le plus souvent à des troubles respiratoires. L'explication la plus plausible est que l'injection de cellules provoquaient des embolies pulmonaires mortelles. Les lésions parenchymateuses sont survenues lorsque les quantités de cellules endothéliales étaient élevées et lorsque la suspension cellulaire n'était pas filtrée. Ces données confirment le concept de la présente l'invention, selon lequel ce sont les agrégats cellulaires qui sont responsables des lésions parenchymateuses cérébrales et de la mortalité puisqu'elles sont minimisées après filtration. Les lésions parenchymateuses cérébrales correspondent le plus probablement à des infarctus cérébraux puisqu'elles apparaissent en hypersignal en T2 et sont localisées au territoire vasculaire de la carotide interne. La filtration a presque permis de faire disparaître tous ces effets délétères, dans de rares cas une dilatation du ventricule latéral était visible du côté de l'injection. Les compositions selon l'invention sont utiles tant dans le domaine du diagnostic que de la thérapie génique des sources angiogéniques et plus particulièrement des cancers. En effet, elles permettent de façon remarquable de diagnostiquer et/ou de traiter, au stade le plus précoce de leur développement, une ou des formations tumorales disséminées dans tout l'organisme. Comme indiqué précédemment, l'utilisation des compositions pharmaceutiques pour le diagnostic ou le traitement des cancers est fondée sur l'affinité des cellules endothéliales, injectées dans le compartiment sanguin d'un sujet, pour les sources angiogènes. Cette affinité a déjà été proposée (12) pour détecter des sources angiogènes à l'aide d'anticorps marqués par le gadolinium dirigés contre une protéine de surface spécifique de cellules endothéliales (alphaVbeta3) et visualisés par IRM. Les travaux réalisées par la Demanderesse dans le cadre de la présente invention montrent que les cellules endothéliales injectées par voie intracarotidienne ou par voie intra-veineuse sont identifiées rapidement dans de nombreux organes à savoir le rein, le poumon, le foie, le cerveau, l'#il, le c#ur, la rate. Les cellules endothéliales injectées vont ensuite se fixer et proliférer dans le foyer angiogène. Les cellules endothéliales sont donc utilisables comme marqueur d'angiogénèse et permettent d'utiliser les compositions de l'invention pour la détection des sources d'angiogénèse et plus particulièrement le diagnostic des cancers. L'invention concerne donc plus particulièrement une composition pharmaceutique comme décrite précédemment, pour la détection des sources d'angiogénèse, et donc le diagnostic des cancers, par administration par voie systémique chez un sujet, caractérisée en ce que lesdites cellules expriment une substance active qui un marqueur détectable : - par visualisation directe, par dosage du signal produit par ledit marqueur dans un échantillon d'un liquide corporel du sujet, ou - par un dispositif capable de produire à partir du signal produit par ledit marqueur des images d'au moins une partie de l'organisme du sujet présentant éventuellement des sources d'angiogénèse. Plus particulièrement, l'invention concerne des compositions dans lesquelles lesdites cellules expriment un marqueur directement visualisable ou détectable : par un procédé d'imagerie comme la scintigraphie, la tomographie par émission de positons, l'IRM, l'échographie ultra-son, le laser, la tomodensitométrie, ou - par un procédé de dosage biologique ou biochimique comme les techniques ELISA, RIA, HPLC, la spectrométrie de masse, la chemioluminescence, la bioluminescence, le western-blot ou l'électrophorèse. L'invention concerne un procédé de détection ou de diagnostic des sources angiogéniques chez un sujet, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration par injection dans le réseau vasculaire d'une composition pharmaceutique selon l'invention, puis le prélèvement d'un échantillon d'un liquide corporel du patient, et la mesure de la quantité de substance active dans ledit prélèvement, celle-ci reflétant l'existence et l'importance de la source angiogénique. Dans le cas d'un dosage dans un liquide corporel du patient, après le prélèvement de l'échantillon, on mesure la quantité de substance active dans ledit prélèvement. En effet, les cellules endothéliales marquées s'étant fixées sur la source angiogénique, le dosage du marqueur sera le reflet de l'existence et de l'importance de la source angiogénique. Le dispositif de dosage est choisi parmi les dispositifs de dosage biologique ou biochimique comme les techniques ELISA, RIA, HPLC, la spectrométrie de masse, la chemioluminescence, la bioluminescence, le western-blot ou l'électrophorèse. Comme indiqué précédemment, le marqueur exprimé par les cellules peut être une substance : fixée sur les cellules lors de leur préparation, comme par exemple un composé paramagnétique, le gadolinium, les MIONS, ou un composé radioactif, un composé fluorescent, etc.... codée par le gène avec lequel lesdites cellules sont éventuellement transfectées, comme par exemple un composé fluorescent, une protéine sécrétée et dosable dans un échantillon d'un liquide corporel. Divers dispositif de détection du marqueur peuvent être mis en #uvre dans le cadre de l'invention. Parmi ceux-ci, l'invention envisage les techniques d'imagerie décrites ci-après. En conséquence, l'invention concerne un procédé de détection et de diagnostic des sources angiogéniques et plus particulièrement des cancers, chez un sujet, ledit procédé comprenant l'administration par injection dans le réseau vasculaire de la composition de diagnostic ci-dessus, puis l'exposition de tout ou partie de l'organisme dudit sujet à un dispositif d'imagerie capable de produire à partir des signaux émis par le marqueur des images des sources d'angiogénèse éventuellement présentes chez lE sujet. Plusieurs techniques de détection par imagerie des sources angiogéniques sont possibles dans le cadre dE l'invention, parmi celles-ci, on préfère la scintigraphie, la tomographie par émission de positons et l'IRM, mais or peut citer aussi, l'échographie ultra-son ou lé tomodensitométrie, ou encore au moyen d'un laser. En conséquence, les compositions de diagnostic ou de détection des sources angiogéniques et les procéda correspondant de l'invention concernent plus particulièrement l'utilisation comme marqueur ou agent dE contraste porté par les cellules endothéliales: le technetium 99, pour détecter lesdites cellules au niveau d'une source angiogénique avec ur appareil de scintigraphie, un composé émettant des positons, poui détecter lesdites cellules avec un dispositif de tomographie par émission de positons, un composé paramagnétique, pour détectez lesdites cellules au niveau d'une source angiogénique avec un dispositif d'IRM, - un composé iodé, pour détecter lesdites cellules au niveau d'une source angiogénique avec ur dispositif de tomodensitométrie. L'IRM, l'échographie ultrason, le tomodensitométrie interviennent généralement au niveau d'une tumeur déjà développée qui entraîne un symptôme qui déclenche la demande d'examens complémentaires. Les compositions de l'invention sont donc remarquables car elles peuvent être utilisée comme vecteur des agents de contraste utilisés en imagerie. En effet, les cellules endothéliales se fixent sélectivement sur les sources angiogéniques, et l'on observe une concentratior locale importante de l'agent de contraste qui pourra être détectée par IRM ou une autre technique indiquée précédemment. Deux démarches seront alors possibles : - Si l'on connaît par avance la zone à risque; comme par exemple le foie pour un patient atteint de cirrhose et qui risque de développer un hépatocarcinome, on effectue une IRM localisée sur cet organe. - Si l'on ne connaît pas à l'avance de zone à risque, on détecte de manière plus globale à l'aide par exemple de bobines corps entier en IRM les sources angiogènes parmi les organes susceptibles de contenir une formation tumorale. L'invention concerne aussi le traitement des sources angiogéniques et éventuellement la prévention de leur apparition, et plus particulièrement des cancers. Comme indiqué précédemment, cette utilisation est fondée sur l'affinité des cellules endothéliales, injectées dans le compartiment sanguin d'un sujet, pour les sources angiogènes. Certains auteurs (13,14) ont proposé un procédé idéal de distribution/libération de substance active "drug delivery system" qui devait répondre aux 5 critères suivants i) La sélectivité du procédé : le procédé doit permettre le transport de la substance active sans fuite pendant le transport, sans dégradation ou distribution dans un tissu non malade. ii) Le facteur dose : le procédé doit permettre de libérer une substance active à la bonne dose sur la cible thérapeutique et cette dose peut être libérée de manière contrôlée et prédictible. iii) L'immunogénicité : le procédé doit être utilisable pour des administrations répétées sans causer une réponse immune et une sensibilisation. iv) Champs d'application : il serait avantageux que plusieurs maladies puissent être traitées en utilisant différentes substances actives. v) Faisabilité pharmaceutique : la formulation doit être pratique pour la production de masse et facile à administrer aux patients. L'invention est caractérisée en ce que la substance active est un agent pharmacologique présentant une activité contre les sources angiogéniques, soit directement, soit indirectement après activation ou non par une autre substance ou une source d'énergie administrée au sujet. Les compositions selon l'invention remplissent ces critères. En conséquence, l'invention se rapporte aux compositions décrites précédemment pour être administrée par voie systémique, avantageusement intra-artérielle, dans un procédé de thérapie génique d'une source angiogénique et plus particulièrement d'un cancer chez un sujet, caractérisée en ce que les cellules de ladite composition sont transfectées avec au moins un gène codant pour une substance active dans le traitement ou la prévention de ladite source angiogénique, et plus particulièrement d'un cancer. La substance codée par le gène avec lequel les cellules ont été transfectées peut être directement active sur les tumeurs ou indirectement active, c'est à dire nécessiter : l'administration au sujet d'une deuxième substance interférant avec la première ou avec le gène codant pour celle-ci, pour réaliser l'effet thérapeutique sur la tumeur, - l'exposition à une source d'énergie, une transformation par une substance naturellement présente dans l'organisme du sujet. Le gène avec lequel les cellules des compositions de l'invention sont transfectées est choisi par exemple parmi les gènes suicides comme la thymidine kinase, de cytokines immunomodulatrice comme l'I12 ou l'I112. Les compositions de l'invention utiles pour le traitement d'un cancer sont par exemple dosées de façon à permettre une administration de l'ordre de 1 million à 200 millions de cellules par kilogramme de poids du sujet à traiter. A titre d'exemple de mise en #uvre d'une méthode de traitement des cancers avec les compositions de l'invention, on peut citer celle consistant à injecter une composition dans laquelle les cellules endothéliales immortalisées contiennent un gène suicide. Ce type de composition permet de remplir l'ensemble des critères proposées ci-dessus. En effet: i) Les cellules endothéliales vont être attirées par les foyers angiogènes permettant ainsi une bonne sélectivité du produit thérapeutique. ii) Le contrôle de la libération de la substance active est possible puisque les cellules exprimant l'enzyme thymidine kinase ne pourront agir que lorsque la prodrogue (le ganciclovir) sera ingérée par le patient. iii) Les cellules endothéliales injectées vont provoquer des réactions immunitaires du type xénogéniques ou allogéniques en fonction du type de cellules choisies, mais des stratégies, comme celles décrites ci-dessous, permettent de diminuer au maximum ce risque. La transplantation de tissus, d'organes ou de cellules entre les individus (allogreffes) ou entre les espèces (xénogreffes) engendre une variété de réponses immunes. Trois types de rejets ont été identifiées après xénogreffe : les rejets hyperaigus, les rejets aigus vasculaires, et les rejets cellulaires (11). Les rejets hyper-aigus sont dus à une immunité humorale préexistante d@ receveur contre le donneur. Cette réaction aboutit à le destruction du greffon en quelques minutes ou quelques heures. Ce mécanisme est dépendant de l'activation di complément. Dans cette réponse, les cellules endothéliales sont les premières cibles. Des stratégies ont été développées pour lutter contre ce rejet hyperaigu. Elles font appel à l'utilisation d'inhibiteurs du complément dont les molécules phares sont : CD55 ou DAF {deçà} accelerator factor), ou CD46 ou MCP (membrane cofactoi protein). Les autres rejets surviennent plusieurs jours après la transplantation et laissent donc le temps d'une détection potentiel en IRM voire d'un traitement. Si cette approche est insuffisante, l'utilisation de cellules humaines peut être mise en #uvre, correspondant alors au cas classique des allogreffes. Dans ce cadre, les traitements immunosuppresseurs sont fréquemment associées. Il est aussi possible d'envisager dE transfecter ces cellules par des constructions visant à diminuer la réponse immune. Les molécules envisagées sont: le TGF-bêtal, l'IL10 ou la molécule Fas ligand (8) iv) Du fait du ciblage des formations angiogènes et non du type cellulaire, les compositions de l'inventior sont capable de couvrir un grand champs d'application. v) Chaque patient pourra bénéficier d'un MÊME produit puisqu'il s'agit de lignées endothéliales parfaitement stables et caractérisées. Les travaux déjà réalisés ont permis de sélectionner une lignée HSV-1 TK (thymidine kinase). L'injection d'une prodrogue tel que le ganciclovir permet dE déclencher la mort programmée de cellules endothéliales uniquement dans la source angiogène sans toxicité dans l'ensemble de l'organisme. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1) Folkman J.(1995) Angiogensis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nature Med. 1 : 31. 2) Gingras D., Béliveau R. (1997) L'angiogénèse tumorale. Med Sci 13 : 3) Gradishar WJ (1997) An overview of clinical trials involving inhibitors of angiogenesis and their mechanism of action. 4) Hesketh R. (1997) Gene therapy for cancer in The oncogene and tumor suppressor gene, eds. Academic press.61-69. 5) Lal B., Indurti R.R., Couraud P.-O., Goldstein G. W. & Laterra J. (1994) Endothelial cell implantation and survival within experimental gliomas. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :9695-9699. 6) Nam M., Indurti R.R., Couraud P.O., Goldstein G. W., Laterra J. (1994) Proc Natl. Acad. Sci. USA. 91:9695- 9699. 7) Ojeifo J. O., Forough R., Paik S., Maciag T., Zwiebel J. A. (1995) Angiogenesis-directed implantation of genetically modified endothelial cells in mice. Cancer Res. 55 : 2240-2244. 8) Perico N., Remuzzi G. (1997) Prevention of transplant rejection. Drugs, 54 : 9) Quinonéro J, Tchélingérian J-L, Vignais L, N Foignant-Chaverot, Catherine Colin, Philippe Horellou, Roland Liblau, Gilles Barbin, A. Donny Strosberg, Claude Jacque and Pierre-Olivier Couraud (1997) Gene Therapy 4, 111-119. 10) Roux F., Durieu-Trautmann O., FoignantChaverot N., Claire M., Mailly P., Bourre J.M., Strosberg A. D. & Couraud P. -O. (1994) Regulation of gamma-glutamyl transpeptidase and alkaline phosphatase activities ir immortalized rat brain microvessel endothelial cells. J. Cell Physiol. 159:101-113. 11) Saadi S., Platt JL (1998) Immunology of xenotransplantation. Life Sciences 62:365-387. 12) Sipkins D.A., Cheresh D.A., Kazemi M.R., Nevin L. M., Bednarski MD, Li KCP (1998) Detection of tumor angiogenesis in vivo by alphavbéta3-targeted magnetic résonance imaging. Nature Medecine 623-626. 13) Widder KJ, Senyei AE, Ranney DR (1979) Magnetically guided microspheres for the biophysical targeting of antitumour agents. Adv. Pharmacol. Chemother. 16 : 213-271. 14) Ravikumar HR, Dhanaraj SA, Rajendran D, Dube R, Suresh B (1996) Distribution of etoposide-loaded hydrophilic albumin microspheres in mice. Drug Dev. Ind. Pharm. 22 : REVENDICATIONS 1) Composition pharmaceutique à utiliser dans le diagnostic et/ou le traitement des sources angiogéniques par administration par voie systémique chez un sujet, ladite composition contenant des cellules endothéliales de mammifère comprenant éventuellement une substance active dans le diagnostic et/ou le traitement de sources angiogéniques, caractérisée en ce que les dites cellules sont immortalisées. 2) Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdites cellules sont immortalisées et non tumorigènes. 3) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle ne comprend pas d'agrégat desdites cellules d'une taille susceptible d'entraîner chez ledit sujet des dysfonctionnements transitoires ou permanents. 4) Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle ne comprend pas d'agrégat desdites cellules d'une taille supérieure à environ 200 microns, de préférence supérieure à 50 microns et tout préférentiellement supérieure à 30 microns. 5) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle contient de l'ordre de 1 000 à 300 000 cellules par microlitre de composition. 6) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les cellules endothéliales sont associées dans ladite composition avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable permettant la survie desdites cellules et ne favorisant pas leur ré-agrégation. 7) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour être administrée par voie intra-artérielle, avantageusement intracarotidienne, chez un patient, caractérisée en ce qu'elle ne comporte pas d'agrégat de cellules d'une taille supérieure à 50 microns et de préférence supérieure à 30 microns. 8) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour être administrée par voie intra-veineuse, chez un sujet, caractérisée en ce qu'elle ne comprend pas d'agrégat de cellules d'une taille supérieure à 200 microns et de préférence supérieure à 100 microns. 9) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les cellules endothéliales sont transfectées avec au moins un gène codant pour une substance active et/ou chargées d'une telle substance. 10) Composition pharmaceutique pour la détection ou le diagnostic de sources d'angiogénèse, caractérisée en ce que la substance active est un agent pharmacologique détectable, soit directement, soit indirectement après activation ou non par une autre substance administrée au sujet. 11) Composition pharmaceutique pour la détection ou le diagnostic des sources d'angiogénèse à administrer par voie systémique chez un sujet, caractérisée en ce que lesdites cellules expriment une substance active qui est un marqueur détectable : - par visualisation directe, ou par dosage du signal produit par ledit marqueur dans un échantillon d'un liquide corporel du sujet, ou - par un dispositif capable de produire à partir du signal produit par ledit marqueur des images d'au moins une partie de l'organisme du sujet. 12) Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce que lesdites cellules expriment un marqueur directement visualisable ou détectable : par un procédé d'imagerie comme la scintigraphie, la tomographie par émission de positons, l'IRM, l'échographie ultra-son, le laser, la tomodensitométrie, ou par un procédé de dosage biologique ou biochimique comme les techniques ELISA, RIA, HPLC, la spectrométrie de masse, la chemioluminescence, la bioluminescence, le western-blot ou l'électrophorèse. 13) Composition pharmaceutique pour le traitement ou la prévention de sources d'angiogénèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la substance active est un agent pharmacologique présentant une activité contre les sources angiogéniques, soit directement, soit indirectement après activation ou non par une autre substance ou une source d'énergie administrée au sujet. 14) Composition pharmaceutique selon la revendication 13 pour être administrée par voie systémique, avantageusement intra-artérielle, dans un procédé de thérapie génique d'une source angiogénique chez un sujet, caractérisée en ce que les cellules de ladite composition sont transfectées avec au moins un gène codant pour une substance active dans le traitement ou la prévention de ladite source angiogénique. 15) Composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce que les cellules de ladite composition sont transfectées avec au moins un gène suicide qui sera activé par l'administration subséquente à l'individu d'une prodrogue. 16) Composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce que les cellules de ladite composition sont transfectées avec au moins un gène de cytokine imunomodulatrice. 17) Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 13 à 16, caractérisée en ce qu'elle est dosée de façon à permettre une administration de l'ordre de 1 million à 200 millions de cellules par kilogramme de poids du sujet à traiter. 18) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les sources angiogéniques sont des cancers, des zones d'inflammation, des lésions tissulaires, des greffes, des rétinopathies. 19) Procédé de détection ou de diagnostic des sources angiogéniques chez un sujet, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration par injection dans le réseau vasculaire d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, puis l'exposition de tout ou partie de l'organisme dudit sujet à un dispositif d'imagerie capable de produire à partir des signaux émis par la substance active des images des sources angiogéniques éventuellement présentes chez le sujet. 20) Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le dispositif d'imagerie est choisi parmi les dispositif de scintigraphie, de tomographie par émission de positons, d'IRM, d'échographie ultra-son, de laser ou de tomodensitométrie. 21) Procédé de détection ou de diagnostic des sources angiogéniques chez un sujet, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration par injection dans le réseau vasculaire d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, puis le prélèvement d'un échantillon d'un liquide corporel du patient, et la mesure de la quantité de substance active dans ledit prélèvement, celle-ci reflétant l'existence et l'importance de la source angiogénique. 22) procédé suivant la revendication 21 caractérisé en ce que le dispositif de dosage est choisi parmi les dispositifs de dosage biologique ou biochimique comme les techniques ELISA, RIA, HPLC, la spectrométrie de masse, la chemioluminescence, la bioluminescence, le western-blot ou l'électrophorèse.