Brevet FR2792529A1 — publié le 20001027

Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des dérivés de 2-isoxazole-8-aminotétralines La présente invention concerne des nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des dérivés de 2-isoxazoles-8-aminotétralines. Des dérivés de 2-isoxazoles-8-aminotétralines et leur utilisation en tant que médicaments ont notamment été décrits par Eli Lilly dans les demandes de brevet européen EP 385 658 et EP 471 515, ainsi que dans le brevet européen EP 498 590 qui décrit en particulier la 1,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N,N-düsopropyl-2-naphtalènamine. L'utilisation de ces composés pour traiter le syndrome du colon irritable ("irritable bowel syndrome" en anglais) a par ailleurs été décrite dans la demande de brevet européen EP 579 507. Cependant, aucun de ces brevets ne décrit l'administration de ces produits par voie transdermique. Or la demanderesse vient de découvrir à présent que l'on pouvait utiliser des compositions pour une administration topique comportant un dérivé de 2-isoxazole- 8-aminotétraline. En particulier, elle a mis au point un système de polymère adhésif (ou "patch", terme d'origine anglaise) comportant dans sa structure ledit dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline. L'invention concerne donc une composition pharmaceutique matricielle ou réservoir pour une administration par voie topique comprenant au moins un dérivé de 2-isoxazole- 8-aminotétraline en quantité thérapeutiquement efficace et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Par dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline, on entend en particulier tous ceux qui ont été décrits dans les brevets cités précédemment. Ledit dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline peut se présenter sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate, bromhydrate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthane sulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate, oxalate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977). De préférence, le dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline sera sous forme d'une base libre. Différentes formes de matrices ou de réservoirs pourront être employées. Celles-ci comprennent en particulier les crèmes, les émulsions, les gels ou encore les substances gélifiables à l'air. De préférence, on utilisera un patch qui comportera en sa matrice le dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline. Ledit patch pourra se présenter sous différentes formes : réservoir ; matrice sur polymère adhésif ; patch DIA (i.e. "Drug In Adhesive" en anglais), autrement dit patch sous forme d'une simple couche polymère adhésive dans laquelle le principe actif est réparti ; ou enfin patch multilamellaire. Ces diverses formes de patch sont notamment décrites dans l'ouvrage de référence suivant : Technology Advances in drug Delivery, PJB Publications Ltd., p. 85-100 (1998). Lorsque la composition est sous forme de patch, on préférera la forme dite DIA. Les excipients peuvent être des polymères ou copolymères ou bien simplement des monomères. De préférence, la composition incorporera des polymères ou copolymères adhésifs tels des élastomères du type polyéthylènevinylacétate (EVA), des polymères ou copolymères à base de styrène, du polyisobutylène ou des polymères ou copolymères acryliques, et en particulier des copolymères méthacryliques. Les compositions topiques selon l'invention peuvent en outre comprendre d'autres excipients afin de faciliter le passage transdermique du dérivé de 2-isoxazole-8aminotétraline, autrement dit des promoteurs d'absorption transdermique, et notamment des alcools ou polyols comme l'éthanol, le 1,3-butanediol, les polyéthylèneglycols (PEG), les esters d'acides gras, notamment les triglycérides des acides caprylique et caprique et en particulier le Miglyol (Hüls, Mari, Allemagne), ou d'autres tensioactifs ou substances amphiphiles connues de l'homme du métier. Parmi les promoteurs d'absorption transdermique, on préférera l'éthanol ou les esters d'acides gras comme le Miglyol#. Parmi les dérivés de 2-isoxazole-8-aminotétraline, on préférera tout particulièrement la l ,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)- N,N -diisopropyl - 2-naphtalènamine. La préparation des dérivés de 2-isoxazole-8-aminotétraline, et en particulier de la l,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyI)-N,N-diisopropyl-2-naphtalènamine, est décrite dans les brevets ou demandes de brevet EP 385 658, EP 471 515, EP 498 590 et EP 579 507. Ces composés peuvent être salifiés si nécessaire selon les méthodes habituelles connues de l'homme du métier. Une composition pharmaceutique topique selon l'invention comprendra entre 5 et 80 mg, et de préférence entre 5 et 50 mg, de dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline. Cette dose permettrait d'assurer le traitement journalier d'un patient, mais c'est au médecin traitant qu'il reviendra en définitive de décider de la fréquence d'application. Enfin, afin d'assurer un taux de passage transdermique optimal, le pH de la composition pharmaceutique topique selon l'invention sera de préférence compris entre 7 et 9,5, et plus préférentiellement entre 8 et 9,5. L'invention concerne aussi l'utilisation d'un dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline, et en particulier de la 1,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N,N-düsopropyl-2-naphtalènamine, pour fabriquer un médicament permettant une administration transdermale, notamment dans le traitement du syndrome du colon irritable. A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence. L'exemple ci-après est présenté pour illustrer les compositions pharmaceutiques décrites ci-dessus et ne doit en aucun cas être considéré comme une limite à la portée de l'invention. EXEMPLE 1 Un patch destiné à l'administation transdermale de 1,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)N,N-diisopropyl-2-naphtalènamine a été préparé à partir de copolymère de méthacrylate et d'ammonioalkyle selon le mode opératoire décrit ci-après. On mélange 20 g d'acétone, 2 g d'alcool isopropylique et 11 g d'éthanol dans un récipient. Le mélange est agité et 39 g d'EUDRAGIT# E 100 (fournisseur : Röhm GmbH, Darmstadt, Allemagne) sont ajoutés par petites portions et à intervalles réguliers sur une période d'une heure et demie, l'agitation étant suffisamment importante pour que l'EUDRAGIT E 100 ne se dépose pas. On ajoute ensuite 19 g de citrate de tributylacétyle et on agite encore pendant 20 minutes. 20 g de 1,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N,N-diisopropyl-2-naphtalènamine (préparée comme décrit dans le brevet européen EP 498 590) sont ajoutés en plusieurs fois, l'agitation étant maintenue durant 30 minutes. Enfin, tout en agitant puissamment le mélange, on ajoute en plusieurs portions 1,5 g d'acide succinique et on maintient l'agitation durant encore 20 minutes. La solution obtenue est ensuite étalée à raison de 100 g/m2 sur une feuille porteuse (15 m d'épaisseur, Revtrans MN, Tricon GmbH, Freiburg-im-Breisgau, Allemagne). On sèche la couche de polymère pendant 10 minutes avec un flux de 1500 m3/h d'air à 60 C (recyclage avec 80 m3/h d'échappement). Le polymère obtenu peut ensuite être découpé pour former des patches d'une surface d'approximativement 15 cm2, utilisables pour dispenser une dose journalière. EXEMPLE 2 Un patch destiné à l'administation transdermale de l,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)- N,N-diisopropyl-2-naphtalènamine a été préparé à partir de copolymère de méthacrylate et d'ammonioalkyle selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, excepté que l'on a ajouté par portions 10 g de Miglyol 812 (Hüls, Mari, Allemagne) entre l'ajout de 1,2,3,4-tétrahydro-8-(S-isoxazolyl)-N,N-düsopropyl-2-naphtalènamine et l'ajout d'acide succinique et qu'après cette addition de Miglyol 812, le mélange a été agité pendant 20 minutes supplémentaires. 1. Composition pharmaceutique matricielle ou réservoir pour une administration par voie topique comprenant au moins un dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline en quantité thérapeutiquement efficace et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'au moins un des excipients pharmaceutiquement acceptables est un polymère ou un copolymère. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme d'un patch. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le patch se présente sous la forme d'une simple couche polymère adhésive dans laquelle le dérivé de 2-isoxazole- 8-aminotétraline est réparti. 5. Composition selon l'une des revendications précédentes, catactérisée en ce que le dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline est la 1,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)- N,N-diisopropyl-2-naphtalènamine. 6. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un promoteur d'absorption transdermique. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que le promoteur d'absorption transdermique est choisi parmi le groupe composé des alcools, en particulier l'éthanol, des polyols comme le 1,3-butanediol et les polyéthylèneglycols (PEG), les esters d'acides gras, notamment les triglycérides des acides caprylique et caprique et en particulier le Miglyol, ainsi que d'autres tensioactifs ou substances amphiphiles. 8. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle entre 5 et 80 mg, et de préférence entre 5 et 50 mg, de dérivé de 2-isoxazole- 8-aminotétraline. 9. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que son pH est compris entre 8 et 9,5. 10. Utilisation d'un dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline, et en particulier de la 1,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N,N-diisopropyl-2-naphtalènamine, pour fabriquer un médicament permettant une administration transdermale.