Brevet FR2793687A1 — publié le 20001124

La présente invention concerne une nouvelle forme galénique stable injectable contenant comme principe actif l'acide (2S)-2[4-[[(3S)-1-acétimidoyl-3pyrrolidinyl]oxy]phényl]-3-(7- amidino-2-naphtyl)propanoique ou un de ses sels, hydrates et solvats, de préférence le chlorhydrate pentahydraté nommé DX 9065a répondant à la formule suivante: X ^COOH H2N--I N NH N- OH3 Le principe actif, qui est décrit dans EP 540051, est un inhibiteur spécifique du facteur Xa et il est utilisé comme anticoagulant. Les formes galéniques disponibles à ce jour sont soit une forme de sirop pour administration orale, soit une forme injectable pour administration intraveineuse. Cependant le développement de la forme injectable par voie intraveineuse a montré quelques problèmes. Il a été démontré que les difficultés rencontrées sont dues principalement à la nature du principe actif DX 9065a qui est pourvu d'une mauvaise stabilité en solution aqueuse. De plus, il est bien connu que les solutions injectables doivent être stérilisées et il a été constaté que ce principe actif se dégrade à la chaleur empêchant la stérilisation par chauffage. En conséquence, des impuretés de dégradation se trouvent ainsi présentes dans les solutions injectables et le titre des solutions diminue dans le temps. Ces inconvénients rendent cette solution de principe actif incompatible avec son utilisation comme médicament plus particulièrement comme médicament injectable par voie intraveineuse. Pour éviter ces problèmes il est possible de préparer un lyophilisat pour stabiliser le principe actif, mais il est bien connu de l'homme de l'art, que ce lyophilisat doit être reconstitué par un solvant avant administration au patient, ce qui rend les traitements plus difficile et aussi plus coûteux. Il a maintenant été trouvé, selon la présente invention, une nouvelle formulation avantageuse se présentant sous forme d'une solution stable injectable par voie cutanée. Cette solution contient de l'acide citrique et du citrate de sodium qui sont habituellement utilisés comme tampon. Selon l'invention, il a été mis en évidence que le citrate de sodium et l'acide citrique sont également des stabilisateurs du principe actif. Donc la présente invention a pour objet une composition stable injectable contenant l'acide (2S)-2[4-[[(3S)-i-acétimidoyl-3pyrrolidinyl]oxy]phényl]-3-(7-amidino-2-naphtyl) propanoique ou un de ses sels, hydrates et solvats, en présence d'une quantité stabilisante de l'acide citrique et du citrate de sodium. On préfère une solution stable injectable contenant de 0,1 à 100 mg/ml de DX 9065a et de 2,5 à 100mM/I de tampon acide citrique - citrate de sodium. Le pH de ce tampon se situe entre 3,7 et 4,3. Les solutions peuvent éventuellement contenir d'autres excipients normalement utilisés dans les préparations injectables. Pour préparer la solution selon l'invention, le principe actif, l'acide citrique, le citrate de sodium et éventuellement d'autres excipients sont ajoutés dans 50 à 95 % de la quantité totale d'eau présente dans la solution finale, puis le volume final (ou ajusté à 100%) est ajusté avec de l'eau pour donner la concentration souhaitée. Lorsque la dissolution est complète la solution est stérilisée par filtration et la solution stérile obtenue est conditionnée en verre teinté inactinique. On préfère, afin d'éviter tout problème de dégradation, que le procédé de fabrication de la solution contenant le principe actif se déroule à l'abri de la lumière naturelle dans un local sous lumière inactinique. EXEMPLE 1 TABLEAU 1 - Composition de la solution active Solution active Quantités pesées DX 9065a 9,637 g* NaCI 12 g Acide citrique, H20 2,373 g Citrate Na, 2H20 1,102 g H20 PPI qs 1,5 litre *Correspond à 7,5 g de base libre non hydratée. Les pesées ainsi que les filtrations sont effectuées dans un local inactinique et la préparation est réalisée dans une cuve inox, munie d'un moteur et d'un variateur de vitesse de rotation de la turbine. Le DX 9065a, I'acide citrique, le citrate de sodium et le chlorure de sodium sont ajoutés dans 67% de la quantité totale d'eau PPI présente dans la formule finale, puis, le volume final est ajusté avec de l'eau PPI. La dissolution a lieu pendant 20 minutes à température ambiante, sous une agitation de 205 trs/min. La solution est récupérée en bécher inox puis filtrée sur Millipack 20. La solution stérile est répartie dans des flacons en verre brun de 3 ml, à raison de 2,2 ml par flacon pour donner une composition unitaire telle que décrite dans le TABLEAU 2 ci- après. TABLEAU 2 - Composition unitaire Compostion Quantités DX 9065a 6,425 mg/ml* NaCI 8 mg/ml Acide citrique, H20 (10 mM) 1,58 mg/ml Citrate Na, 2H20 (10 mM) 0,73 mg/ml * Correspond à 5 mg/ml de base libre non hydratée. Les résultats de stabilité obtenus avec la solution de la présente invention ont donné des teneurs en impuretés et 0,3 % après 3 mois à 25 C sans générer d'autres impuretés. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique stable injectable contenant comme principe actif l'acide (2S)-2[4-[[(3S)- 1 -acétimidoyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phényl]3-(7-amidino-2-naphtyl) propanoique ou un de ses sels, hydrates et solvats et une quantité stabilisante d'un mélange d'acide citrique et de citrate de sodium. 2. Solution selon la revendication 1 caractérisée en ce que le principe actif est le DX 9065a. 3. Solution selon la revendication 2 contenant de 0,1 à 100 mg/ml de DX 9065a, et de 2,5 à 100 mM/I de tampon acide citrique - citrate de sodium dont le pH est compris entre 3,7 et 4,3. 4. Solution unitaire injectable selon la revendication 3 contenant 6,425 mg/ml de DX9065a; 8 mg/ml de chlorure de sodium; 1,58 mg/ml d'acide citrique monohydrate et 0,73 mg/ml de citrate de sodium dihydrate. 5. Solution unitaire injectable selon la revendication 3 contenant 6,425 mg/ml de DX9065a; 8 mg/ml d'acide citrique monohydraté; 0,73 mg/ml de citrate de sodium déshydraté caractérisée en ce qu'elle est conditionnée dans un flacon de verre teinté.