Brevet FR2795728A1 — publié le 20010105

PROCEDE DE PREPARATION DE L'ACIDE LYSERGIQUE La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de l'acide lysergique par isomérisation de l'acide paspalique. L'acide lysergique est un intermédiaire de synthèse de la nicergoline commercialisée pour améliorer des symptômes du déficit intellectuel pathologique du sujet âgé, dans les troubles rétiniens d'origine vasculaire, dans le traitement des accidents vasculaires cérébraux aigus. La synthèse de la nicergoline nécessite d'utiliser un acide lysergique pur c'est-à-dire ne contenant qu'un faible pourcentage d'acide isolysergique. Il est connu de préparer l'acide lysergique par isomérisation de l'acide paspalique au moyen de potasse (Helvetica Chimica Acta, 64, 47, 478 (1981) ou de soude (Helvetica Chimica Acta, 47, 115, 1052 (l964) et JP 70013302) cependant ces procédés ne permettent pas d'obtenir industriellement soit de bons rendements soit un produit contenant de faibles quantités d'acide isolysergique. Il a maintenant été trouvé et c'est ce qui fait l'objet de la présente demande un procédé permettant d'obtenir l'acide lysergique suffisamment ,pur et avec de très bons rendements par isomérisation d'acide paspalique. Cette isomérisation s'effectue au moyen d'un hydroxyde de tétraalkyl(1- 6C)ammonium. Il est également possible d'utiliser l'hydroxyde de tétraalkyl(1- 6C)ammonium en mélange avec une petite quantité d'un hydroxyde de métal alcalin. Comme hydroxyde de tétraalkyl(1-6C)ammonium on peut utiliser notamment l'hydroxyde de tétraméthylammonium, l'hydroxyde de tétraéthylammonium, l'hydroxyde de tétrabutylammonium. De préférence, on utilise l'hydroxyde de tétrabutylammonium. Comme hydroxyde de métal alcalin on peut utiliser notamment la soude et la potasse. De préférence, on utilise la soude. La mise en oeuvre du procédé est généralement réalisée au sein d'un solvant inerte tel que l'eau ou un alcool aliphatique (1-4C) (méthanol et éthanol par exemple) ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 20 C et 60 C et, de préférence entre 25 et 35 C. Il est avantageux de laisser le milieu réactionnel à cette température pendant 20 à 30 heures et, en particulier, pendant 24 heures. La quantité d'hydroxyde de tétraalkyl(1-6C)ammonium est généralement de 1,5 à 10 moles et, de préférence, de 2,5 moles par mole d'acide paspalique. Lorsque l'on utilise un mélange d'hydroxyde de tétraalkyl(l -6C) ammonium et d'hydroxyde de métal alcalin, la quantité d'hydroxyde de tétraalkyl(l. -6C) ammonium est généralement de 0,5 à 2 moles et, de préférence, de 1,5 mole et la quantité d'hydroxyde de métal alcalin est généralement de 4,5 moles à 0,5 mole et, de préférence de 1 mole par mole d'acide paspalique. Encore plus préférentiellement, on opère en milieu aqueux, à une température de 28 à 32 C, soit en présence de 2,5 moles d'hydroxyde de tétrabutylammonium pour une mole d'acide paspalique soit en présence de 1,5 mole d'hydroxyde de tétrabutylammonium et de 1 mole de soude pour une mole d'acide paspalique. L'acide lysergique est ensuite précipité par acidification du milieu réactionnel au moyen d'un acide minéral et, de préférence, au moyen d'acide sulfurique, et filtré. Il est avantageux d'acidifier à un pH d'environ 3-4 et, en particulier à 3,5 sans dépasser 30 C. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 A 780,1 g d'une solution d'hydroxyde de tétrabutylmammonium à 40% dans l'eau, sous courant d'azote, et sous agitation, on ajoute, rapidement 130 g d'acide paspalique. On porte à 30 C 2 C et laisse réagir à cette température pendant 20 heures. On refroidit le milieu réactionnel à environ 20 C et maintient à cette température pendant 3h30mn. On ajoute 918 g d'eau puis acidifie au moyen d'acide sulfurique à 95% jusqu'à pH3,5 en maintenant la température à environ 30 C. La masse réactionnelle est alors refroidie à 10 C 2 C et maintenue à cette température pendant 30 minutes. La masse est filtrée sur verre fritté sous un vide de 0,4 bar, lavée 3 fois par 300 ml d'eau puis séchée 14 heures à 75 C 2 C sous 20 mbar. On obtient ainsi 107 g d'acide lysergique contenant moins de 3% d'acide isolysergique, le RRi est égal à 80% (RRi = poids d'acide lysergique 100% isolé /poids paspalique 100% engagé). EXEMPLE 2 A 472,3 g d'une solution d'hydroxyde de tétrabutylmammonium à 40% dans l'eau, sous courant d'azote, et sous agitation, on ajoute, rapidement 130 g d'acide paspalique puis 316g d'une solution aqueuse de soude à 1,5N. On porte à 30 C 2 C et laisse réagir à cette température pendant 20 heures. On refroidit le milieu réactionnel à environ 20 C et maintient à cette température pendant 3h30mn. On ajoute 918 g d'eau puis acidifie au moyen d'acide sulfurique à 95% jusqu'à pH3,5 en maintenant la température à environ 30 C. La masse réactionnelle est alors refroidie à 10 C 2 C et maintenue à cette température pendant 30 minutes. La masse est filtrée sur verre fritté sous un vide de 0,4 bar, lavée 3 fois par 300 ml d'eau puis séchée 14 heures à 75 C 2 C sous 20 mbar. On obtient ainsi 107.8 g d'acide lysergique ne contenant que 2,8% d'acide isolysergique, le RRi est égal à 81,6%. Essais comparatifs A - Préparation de l'acide lysergique avec de la soude seule. 5 g d'acide paspalique dans 100 ml d'une solution aqueuse de soude 2N sont chauffés à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le pH du milieu réactionnel est amené à 5,5 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et d'acide acétique glacial (20 ml d'eau, 10 ml d'acide chlorhydrique et 10 ml d'acide acétique). Le précipité est filtré, lavé par 3 fois 20 ml d'un mélange eau/méthanol (50:50) puis séché sous vide à 75 C. On obtient ainsi 3,15 g d'acide lysergique contenant 6,8% d'acide isolysergique, le RRi est égal à 59,3%. B - Préparation de l'acide lysergique avec de la potasse seule. 5 g d'acide paspalique dans 360g d'une solution de potasse 0,5N dans un mélange eau/éthanol (50:50) sont chauffés à reflux 1 heure. Après refroidissement, le pH du milieu réactionnel est amené à 5,5 par addition d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité est filtré, lavé par 3 fois 20 ml d'un mélange eau/méthanol (50:50) puis séché sous vide à 75 C. On obtient ainsi 2,86 g d'acide lysergique contenant 1% d'acide isolysergique, le RRi est égal à 49,8%. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'acide lysergique par isomérisation de l'acide paspalique caractérisé en ce que l'isomérisation est effectuée au moyen d'un hydroxyde de tétraalkyl(1-6C)ammonium. 2 - Procédé selon la revendication 1 dans lequel l'hydroxyde de tétraalkyl(1- 6C)ammonium est choisi parmi l'hydroxyde de tétraméthylammonium, l'hydroxyde de tétraéthylammonium,l'hydroxyde de tétrabutylammonium. 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en. ce que fon opère au sein d'un solvant inerte. 4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le solvant inerte est l'eau ou un alcool aliphatique (1-4C) ou un mélange de ces solvants. 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'on utilise 1,5 à 10 moles d'hydroxyde de tétraalkyl(1-6C)ammonium pour 1 mole d'acide paspalique. 6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'on utilise 2,5 moles d'hydroxyde de tétraalkyl(1-6C)ammonium pour une mole d'acide paspalique. 7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que l'on opère à une température comprise entre 20 et 60 C . 8 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que l'on opère à une température comprise entre 25 et 35 C. 9 - Procédé de préparation de l'acide lysergique par isomérisation de l'acide paspalique caractérisé en ce que l'on opère au moyen de 2,5 moles d'hydroxyde de tétrabutylammonium pour une mole d'acide paspalique, en milieu aqueux, à une température de 28 à 32 C. 10 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, 7 ou 8 caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un hydroxyde de métal alcalin. 11 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que l'hydroxyde de métal alcalin est choisi parmi la soude et la potasse. 12 - Procédé selon l'une des revendications 10 ou 11 caractérisé en ce que l'on utilise de 0,5 à 2 moles d'hydroxyde de tétraalkyl(1-6C)ammonium et- de 4,5 à 0,5 moles d'hydroxyde de métal alcalin pour une mole d'acide paspalique. 13 - Procédé selon l'une des revendication 10 à 12 caractérisé en ce que l'on utilise 1,5 mole d'hydroxyde de tétraalkyl(1-6C) ammonium et 1 mole d'hydroxyde de métal alcalin pour une mole d'acide paspalique. 14 - Procédé de préparation de l'acide lysergique par isomérisation de l'acide paspalique caractérisé en ce que l'on opère au moyen de 1,5 mole d'hydroxyde de tétrabutylainmonium et 1 mole de soude pour une mole d'acide paspalique, en milieu aqueux, à une température de 28 à 32 C.