Brevet FR2788778A1 — publié le 20000728

COMPOSITION POUR LA FABRICATION DE CAPSULES A ENVELOPPE DURE BOTANIQUES, LEUR PROCEDE DE FABRICATION ET CAPSULES AINSI OBTENUES La présente invention concerne des capsules médicinales à enveloppe dure, et en particulier des cap- sules à enveloppe dure botaniques qui ne présentent pas de défaut de rupture à un faible taux d'humidité et qui sont avantageuses pour l'incorporation de composants hygrosco- piques ou sensibles à l'humidité et leur procédé de fabrication. En général, la matière première principale des capsules médicinales à enveloppe dure est la gélatine, à laquelle est mélangé un plastifiant comme la glycérine, le sorbitol, etc. pour former une composition de film. A celle-ci on ajoute, de manière appropriée, si nécessaire, un agent masquant, un colorant, un pigment, etc. Les films de capsules de gélatine ainsi fabri- qués présentent habituellement une teneur en humidité d'environ 12,5 à 16%. Par conséquent les capsules de gélatine ne sont pas avantageuses pour l'incorporation de composants hygroscopiques ou sensibles à l'humidité en raison de l'humidité qu'elles contiennent. Si la teneur en humidité des films de capsules de gélatine est de 10% ou moins, les films manquent de plasticité. Ainsi les capsules se brisent facilement du fait que la résistance au choc est réduite de façon significative lorsqu'elles sont chargées avec la préparation. Les capsules de gélatine posent donc un problème en ce qui concerne leur conservation, avant ou après incorporation de la préparation, dans la mesure o la teneur en humidité des films diminue, les capsules sont déformées puisque les diamètres des couvercles et des corps sont réduits lorsque les films correspondants subissent un retrait, et leur désintégration est retardée, ce qui nuit à leur stabilité. La présente invention a pour but de résoudre les problèmes provenant de l'utilisation de gélatine comme matière première principale. La présente invention a donc pour objet de four- nir une composition pour la fabrication de capsules à enveloppe dure botaniques dont la teneur en humidité est encore réduite par l'utilisation de cellulose botanique (HPMC - Hydroxypropyl méthylcellulose) comme matière première et leur procédé de fabrication. La présente invention a encore pour objet de fournir des capsules à enveloppe dure botaniques dont le phénomène de rupture est réduit même pour une faible teneur en humidité et leur procédé de fabrication. La présente invention a en outre pour objet de fournir des capsules à enveloppe dure botaniques qui sont plus avantageuses que les capsules de gélatine lorsqu'elles sont chargées de composants hygroscopiques ou sensibles à l'humidité et leur procédé de fabrication. On comprendra mieux les objets, aspects et avan- tages précédents ainsi que d'autres, à la lecture de la "description détaillée d'un mode de réalisation préférée" de l'invention en se référant aux figures dans lesquelles: La Figure 1 est un schéma de construction d'une installation de fabrication de capsules à enveloppe dure Il 1, botaniques de la présente invention. La Figure 2 est une vue agrandie de l'état de refroidissement obtenu par le dispositif de refroidissement réglant l'écoulement du liquide à la partie inférieure de la Figure 1. La Figure 3 est une vue agrandie de l'état de refroidissement obtenu par le dispositif de refroidissement réglant l'écoulement du liquide à la partie supérieure de la Figure 1. La Figure 4 est un graphique montrant la compa- raison des teneurs en humidité des capsules à enveloppe dure botaniques de la présente invention et des capsules conventionnelles à enveloppe dure de gélatine. De façon à obtenir les objets décrits ci-dessus, la présente invention est caractérisée par une composition pour la fabrication de capsules à enveloppe dure botaniques pour lesquelles on utilise de la cellulose botanique (HPMC), présentant une viscosité de 4 à 8 cps (mPa.s) à une température de 20 C et à une concentration de 2%, en tant que matière première principale, représentant un pourcentage en poids dans l'intervalle de 18 à 22% de la solution totale, et à laquelle sont mélangés 0,8 à 1,2% de gomme Gellan qui est un stabilisant de la viscosité, 0,05 à 0,1% de citrate trisodique, 0,01 à 0,05% de glycérine qui est un plastifiant, 0,1 à 0,5% d'un ester d'acide gras de sucrose qui est un agent émulsionnant, et 76,15 à 81,04% d'eau purifiée. La présente invention est également caractérisée par le procédé de fabrication des capsules à enveloppe dure botaniques comprenant les étapes suivantes consistant: à maintenir la température de la composition à 55-60 C pour fabriquer les capsules botaniques tout en faisant circuler le tube d'immersion de l'appareil de moulage des capsules à une vitesse de 25 à 30 tours par minute; à immerger les pointes de moulage dans la solution du tube d'immersion ci- dessus pendant 10 à 15 secondes; à transférer rapidement les pointes de moulage vers un dispositif de refroidissement qui est fixé à la partie inférieure du tube d'immersion, et à les faire refroidir pendant 5 à 10 secondes; à élever verticalement les pointes de moulage vers le dispositif de refroidissement supérieur, à les faire refroidir pendant 100 à 120 secondes, et à régler la contexture des films qui sont formés au niveau des pointes de moulage par de l'air réfrigérant; et à déplacer les pointes de moulage qui sont passées par le dispositif de refroidissement supérieur vers le tunnel de séchage, et à les sécher à une température de 30 à 35 C et à une vitesse de l'air pulsé de 8 à 10 m/s pendant environ 60 minutes. Il est préférable de régler la température des dispositifs, supérieur et inférieur, de refroidissement à une température de 15 à 20 C et la vitesse de l'air pulsé à 4 à 6 m/s. Les capsules à enveloppe dure botaniques de la présente invention sont composées de cellulose botanique (HPMC), en tant que matière première principale, de gomme Gellan comme stabilisant de la viscosité, de citrate de sodium, de glycérine comme plastifiant, d'un ester d'acide gras de sucrose qui est un agent émulsionnant, et d'eau purifiée. On utilise la cellulose botanique (HPMC), pré- sentant une viscosité de 4 à 8 cps (mPa.s) à une tempéra- ture de 20 C et à une concentration de 2%, en un poucentage en poids dans l'intervalle de 18 à 22% de la composition totale. On utilise un pourcentage en poids de 0,8 à 1,2% de gomme Gellan qui est un stabilisant de la viscosité et de 0,05 à 0,1% de citrate de sodium. On utilise également de la glycérine qui est un plastifiant en un pourcentage en poids de 0,01 à 0,05%, un ester d'acide gras de sucrose qui est un agent émulsionnant en un pourcentage en poids de 0,1 à 0,5%, et de l'eau purifiée en une quantité dans - - n- l'intervalle de 76,15 à 81,04%. Le procédé de fabrication des capsules à enve- loppe dure botaniques qui sont mélangées et composées comme on l'a décrit ci-dessus est illustré dans ce qui suit par référence aux figures, dans lesquelles: La Figure 1 est un schéma de construction d'une installation de fabrication de capsules à enveloppe dure botaniques de la présente invention. La Figure 2 est une vue agrandie de l'état de refroidissement obtenu par le dispositif de refroidissement réglant l'écoulement du liquide à la partie inférieure de la Figure 1. La Figure 3 est une vue agrandie de l'état de refroidissement obtenu par le dispositif de refroidissement réglant l'écoulement du liquide à la partie supérieure de la Figure 1. Tout d'abord, comme on l'a représenté à la Figure 1, on introduit dans un récipient (non représenté dans la figure) 76,15 à 81,04% d'eau purifiée à 80 à 85 C. On introduit ensuite dans le récipient, 0,01 à 0,05% d'un plastifiant et 0,1 à 0,5% d'un agent émulsionnant comme additifs, et on introduit 18 à 22% de cellulose botanique (HPMC). Après l'introduction de ces constituants, on agite à une vitesse de 300 à 350 tours par minute pendant environ minutes. On introduit ensuite 0,8 à 1,2% de stabilisant de la viscosité et on agite à nouveau les constituants pendant environ 30 minutes. Une fois l'agitation achevée, on diminue la température à 55-60 C, et on laisse reposer et vieillir le mélange pendant environ 45 à 48 heures pour éliminer la mousse. Une fois le vieillissement et le repos achevés, on introduit la solution dans le tube d'immersion (1) de l'appareil de moulage de capsules qui est représenté à la Figure 1. Et on maintient la température de la solution à - lIT -60 C en faisant circuler la solution d'immersion à une vitesse de 25 à 30 tours par minutes. On plonge ensuite les pointes de moulage (2) qui sont graissées dans le dis- positif de graissage (8), dans le tube d'immersion (1) pen- dant 10 à 15 secondes. On déplace rapidement les pointes de moulage (2) vers le dispositif de refroidissement inférieur (3) qui est fixé à la partie inférieure du tube d'immersion (1) (on se reportera aux Figures 1 et 2) et on refroidit les films qui sont formés sur les pointes de moulage (2) pendant 5 à 10 secondes, à l'arrêt. On élève ensuite verti- calement les pointes de moulage (2) vers le dispositif de refroidissement supérieur (5) à l'aide de l'élévateur (4) (on se reportera aux Figures 1 et 3) et on refroidit les films qui sont formés sur les pointes de moulage (2) pen- dant 100 à 120 secondes, à l'arrêt. Le balayage des films qui sont formés sur les pointes de moulage (2) par l'air réfrigérant des dispositifs de refroidissement supérieur et inférieur (3, 5) est réglé. Il est préférable de régler la température des dispositifs de refroidissement supérieur et inférieur (3, 5) à 15-20 C, et la vitesse de l'air pulsé à 4-6 m/s. On déplace ensuite les pointes de moulage (2) qui sont passées par le dispositif de refroidissement supé- rieur (5) vers le tunnel de séchage (6). On sèche les films qui sont formés sur les pointes de moulage (2) dans le tun- nel de séchage (6) pendant environ 60 minutes à une tempé- rature de 30 à 35 C et à une vitesse de l'air pulsé de 8 à m/s. On transfère ensuite les pointes de moulage (2) vers le dispositif de traitement (7), et on fabrique des capsules en détachant, découpant, assemblant et déchargeant les films. On présente dans le Tableau 1 une comparaison de la longueur, du diamètre extérieur et de la distribution de poids des capsules botaniques ainsi fabriquées avec ceux des capsules conventionnelles de gélatine. Les valeurs de -7 longueur, de diamètre extérieur et de poids de chaque capsule sont des valeurs moyennes de 200 échantillons pour chaque groupe de taille de chaque capsule. [Tableau 1] (n = 200, Valeur moyenne mesurée) Capsules de gélatine Capsules botaniques (conventionnelles) (selon invention) Groupe Longueur Diamètre Poids Longueur Diamètre Poids extérieur extérieur Taille Couvercle 11,81 8,53 11,80 8, 52 N 00 Corps 20,18 8,15 125,2 20,19 8,15 122,1 Taille Couvercle 11,12 7,64 11,11 7,63 N O Corps 18,54 7,32 97,3 18,48 7,33 95,2 Taille Couvercle 9,72 6,91 9,69 6,90 N 1 Corps 15,30 6, 63 77,2 15,32 6,62 75,1 Taille Couvercle 9,18 6,35 9,22 6,34 N 2 Corps 13,52 6,08 64,3 13,49 6,06 62,2 Comme on le voit d'après le Tableau 1 ci-dessus, la longueur et le diamètre des capsules botaniques de la pré- sente invention et des capsules de gélatine se situent dans l'intervalle standard. En ce qui concerne le poids, les capsules botaniques pèsent moins d'environ 2 mg, mais il n'y a eu aucun problème lorsque l'on a rempli les capsules. [Tableau 2] Groupe Capsules de gélatine Capsules botaniques (conventionnelles) (selon l'invention) Teneur en 13,5% 12,0% 10,5% 6,0% 4,5% 3,5% humidité Défaut de Aucun Aucun 3 Aucun Aucun Aucun rupture capsules _ _ _ Appareil de remplissage: Pression du vide:25cmHg Zanasi AZ 40 Quantité remplie: Vitesse de remplissage: 100 000 capsules 32 000 capsules/heure Le Tableau 2 ci-dessus montre le résultat de l'essai de remplissage des capsules botaniques de la pré- sente invention et des capsules de gélatine. On a fait subir l'essai à chacun des 100 000 échantillons avec l'appareil de remplissage Zanasi AZ 40 dans les conditions suivantes: pression du vide de 25 cmHg et vitesse de remplissage de 32 000 capsules/heure. Les résultats de l'essai montrent que les capsules botaniques de la présente invention ne se brisaient pas même pour une faible teneur en humidité de 10% ou moins. On a toutefois observé un défaut de rupture de 0,003% pour les capsules conventionnelles de gélatine pour une teneur en humidité de ,5%, ce qui montre que les capsules botaniques sont supérieures aux capsules de gélatine du point de vue de la rupture pour une faible teneur en humidité. Dans la Figure 4, on a comparé la teneur en humidité des capsules à enveloppe dure botaniques de la présente invention et celle des capsules à enveloppe dure de gélatine que l'on avait séchées dans des conditions de séchage identiques. La teneur en humidité finale des capsules botaniques était de 3 à 7%, ce qui était très I-T inférieur aux 12,5 à 16% des capsules de gélatine. Cela montre que les capsules botaniques sont plus intéressantes lorsqu'on les remplit avec des composants hygroscopiques ou sensibles à l'humidité. [Tableau 3] Groupe Etat 1 mois 2 mois 3 mois Remarques initial Pas de Pas de Pas de Pas de Aspect modifi- modifi- modifi- modifi- Capsules de cation cation cation cation gélatine Degré de 12 min 12 min 12 min 12 min (convention- désintégration 23 s 30 s 35 s 40 s nelles) Pas de Pas de Pas de Pas de Capsules Aspect modifi- modifi- modifi- modifi- botaniques cation cation cation cation (selon Degré de 17 min 17 min 17 min 17 min l'invention) désintégration 08 s 11 s 08 s 10 s Température: 22 à 24 C, Humidité: 45 à 60% Conditions de désintégration: Eau purifiée (pH 7), Température: 37 C 2 C Le Tableau 3 ci-dessus est la comparaison, d'un essai de stabilité, des capsules botaniques de la présente invention et des capsules de gélatine. Les capsules botaniques et les capsules de gélatine présentent les unes et les autres une stabilité au stockage comparativement élevée dans le temps. Le degré de désintégration des capsules botaniques était plus lent que celui des capsules de gélatine d'environ 5 minutes. Les capsules botaniques peuvent également avoir des couleurs aussi variées que les capsules de gélatine, en utilisant des agents colorants. Il n'y a aucun problème pour imprimer des logos d'identification. Conformément aux capsules à enveloppe dure bota- niques de la présente invention et à leur procédé de fabrication, la gomme Gellan, qui est le stabilisant de viscosité, maintient stable le changement de viscosité de la solution et égalise l'épaisseur des films des capsules, ce qui a pour résultat d'assurer une séparation facile des capsules du dispositif de remplissage. Les capsules ne se brisent pas même pour une faible teneur en humidité. La teneur en humidité des capsules botaniques est très inférieure à celle des capsules de gélatine ordinaires et les capsules botaniques sont donc plus intéressantes que les capsules de gélatine lorsqu'elles sont remplies avec des composants hygroscopiques ou sensibles à l'humidité. On peut aussi facilement régler l'écoulement des films qui sont formés par les dispositifs de refroidissement supérieur et inférieur. Bien que l'on ait décrit l'invention sous la forme d'un seul mode de réalisation préféré, l'homme de l'art comprendra que l'on peut mettre l'invention en pratique en la modifiant dans l'esprit et dans les limites des revendications annexées. REVENDICATIONS 1. Composition pour la fabrication de capsules à enveloppe dure botanique comprenant 76,15 à 81,04% d'eau purifiée, 18 à 22% en poids de cellulose botanique (HPMC - Hydroxypropyl méthylcellulose) présentant une viscosité de 4 à 8 cps (mPa.s) à une température de 20 C et à une concentration de 2%, comme matière première principale, 0,8 à 1,2% en poids de gomme Gellan en tant que stabilisant de la viscosité, 0,05 à 0,1% de citrate trisodique, 0,01 à 0,05% de glycérine en tant que plasti- fiant, et 0,1 à 0,5% d'un ester d'acide gras de sucrose en tant qu'agent émulsionnant. 2. Capsules à enveloppe dure botaniques caractérisées par le fait qu'elles sont obtenues à partir de la composition selon la revendication 1. 3. Capsules à enveloppe dure botaniques selon la revendication 2 caractérisées par le fait que la teneur en humidité finale desdites capsules est comprise entre 3 et 7%. 4. Procédé de fabrication de capsules à enve- loppe dure botaniques comprenant les étapes consistant: à maintenir la composition pour fabriquer les capsules botaniques à une température 55 à 60 C tout en faisant circuler un tube d'immersion d'un appareil de moulage de capsules à une vitesse de 25 à 30 tours par minute, à immerger des pointes de moulage dans une solu- tion à l'intérieur dudit tube d'immersion pendant 10 à 15 secondes, à transférer rapidement les pointes de moulage vers un dispositif de refroidissement qui est fixé à la partie inférieure dudit tube d'immersion, et à faire refroidir lesdites pointes de moulage pendant 5 à 10 secondes, à élever verticalement lesdites pointes de moulage vers le dispositif de refroidissement à la partie supérieure, à laisser refroidir lesdites pointes de moulage pendant 100 à 120 secondes, et à régler l'écoulement des films qui sont formés au niveau desdites pointes de moulage par de l'air réfrigérant, et à transférer lesdites pointes de moulage qui sont passées par ledit dispositif de refroidissement à ladite partie supérieure vers le tunnel de séchage, et à les sécher à une température de 30 à 35 C et à une vitesse de l'air pulsé de 8 à 10 m/s pendant environ 60 minutes. 5. Procédé de fabrication de capsules à enve- loppe dure botaniques selon la revendication 4, dans lequel la température dudit dispositif de refroidissement à ladite partie supérieure ou à ladite partie inférieure est de 15 à C, et la vitesse de l'air pulsé est de 4 à 6 m/s. 6. Capsules à enveloppe botaniques caractérisées par le fait qu'elles sont obtenues par le procédé selon les revendications 4 et 5.