Brevet FR2793690A1 — publié le 20001124

La présente invention concerne de nouvelles formulations pharmaceutiques de macrolides, seuls ou associés à d'autres principes actifs, utiles pour la préparation de formes solides se délitant en moins de 3 minutes, destinées à être administrées par voie orale. L'invention concerne plus particulièrement de nouvelles formulations pharmaceutiques de spiramycine, seule ou en association avec d'autres principes actifs, utiles pour la préparation de formes solides se délitant en moins de 3 minutes, destinées à être administrées par voie orale. De nombreux principes actifs sont connus pour leur extrême amertume difficile à masquer, lorsqu'ils sont administrés à l'homme, en particulier à l'enfant, sous forme de solution, de suspension ou de granulé dispersible. C'est le cas en particulier des macrolides, qu'ils soient utilisés seuls ou en association avec d'autres principes actifs. La composition commune de ces macrolides est un noyau lactonique central constitué de 14 à 16 chaînons avec peu ou pas de doubles liaisons et pas d'azote. Un ou plusieurs sucres aminés et/ou neutres (désosamine, cladinose, mycarose, mycaminose) sont fixés par des liaisons a ou 3-glycosidiques sur le noyau ou aglycone. On peut citer comme macrolides dérivés naturels l'érythromycine A à F, l'oléandomycine, la spiramycine, la midécamycine et la troléandomicyne et comme macrolides semi-synthétiques, la roxithromycine, la dirithromycine, la clarithromycine, la flurithromycine et la rokitamycine. Les azolides à 15 chaînons, qui possèdent un atome d'azote endocyclique, comme l'azithromycine font également partie des macrolides (A. Bryskier, (1995) dans Le bon usage des macrolides, p.8, Classification des macrolides, Ed. Phase 5). Toutefois, cette amertume est plus ou moins marquée suivant les caractéristiques physico-chimiques 2 2793690 des macrolides. Par exemple, la troléandomycine est pratiquement dénuée d'amertume (Traité de chimie thérapeutique, (1992), Vol. 2, Médicaments antibiotiques TEC & DOC Lavoisier, Editions Médicales Internationales). Aussi de nombreuses techniques sont utilisées pour masquer le goût de ces principes actifs. En particulier de nombreuses techniques ont été utilisées pour masquer l'amertume de la roxithromycine, de la clarithromycine et de la spiramycine. En général, soit on procède à un enrobage plus ou moins complexe du principe actif (demande de brevet français n 2 669 533; demande internationale WO 97/16174; Zeclar ; Rulid ), soit plus simplement on essaie de masquer le goût par l'emploi d'un édulcorant adapté, souvent associé à une quantité importante de saccharose (demande de brevet français n 2 696 346). Ainsi la demande de brevet français n0 2 669 533 décrit une formulation destinée à masquer le goût de la spiramycine. Dans cette formulation, la spiramycine est encapsulée par de l'albumine par une technique qui nécessite la mise en oeuvre de solvants organiques tels que lisooctane et leur élimination en fin de procédé. Cette technique bien que performante est très coûteuse car elle ne permet que la fabrication de quantités réduites de composition pharmaceutique et exige des étapes de recyclage de solvants longues et onéreuses. La demande de brevet français n 2 696 346 propose une alternative aux différents inconvénients évoqués précédemment et permet de préparer des formulations de spiramycine ayant un goût amélioré sans utiliser de solvants. Les formulations décrites dans cette demande contiennent un édulcorant, et du saccharose en forte proportion (de 1/1 à 1/9 du poids total de la formule) afin de masquer l'amertume de la spiramycine. Elles se présentent sous forme de doses contenant une poudre granulée à dissoudre ou à disperser dans l'eau. 3 2793690 Toutefois ces dernières formulations, vendues en France sous le nom de Rovamycine sachets, et les formulations obtenues par enrobage (Rulid et Zeclar ) présentent certains inconvénients, notamment une aromatisation qui n'est pas satisfaisante. De plus, dans des formulations préparées selon la demande de brevet français n 2 696 346,.des interactions entre l'aspartam et la spiramycine ont été relevées. Finalement, la proportion de saccharose utilisée dans ces différentes formulations les rend contre-indiquée aux patients diabétiques. Récemment une formulation galénique sans enrobage et exempte de saccharose a bien été proposée pour la josamycine (Josacine dispersible), mais cette dernière est connue pour avoir un goût beaucoup moins amer que les autres macrolides et pour ne présenter aucune difficulté technique pour la formulation. Dans cette formulation galénique, la josamycine est utilisée sous forme de propionate, dans une quantité de 50 % du poids total de la formule; l'utilisation de cet ester permet une solubilisation plus rapide laquelle a un effet bénéfique sur le goût. Toutefois, à ce jour, aucune forme orale se délitant en moins de 3 minutes, exempte de saccharose et présentant un goût amélioré, n'a jamais été décrite pour les macrolides les plus amers, comme la spiramycine, la roxithramycine, la clarithromycine, la pristinamycine et l'azithromycine. En conséquence, les Inventeurs se sont donnés pour but de remédier aux inconvénients des formulations pharmaceutiques existantes exposés précédemment et de proposer des formulations pharmaceutiques qui, bien qu'utiles pour la préparation de formes solides se délitant en moins de 3 minutes, contiennent des principes actifs amers, et permettent d'éviter l'utilisation de saccharose tout en donnant un goût significativement 4 2793690 amélioré. De telles formes sont particulièrement adaptées aux patients diabétiques. La présente invention a donc pour objet des formulations pharmaceutiques de macrolides seuls ou associés à d'autres principes actifs, utiles pour la préparation de formes solides se délitant en moins de 3 minutes, caractérisées en ce qu'elles sont exemptes de saccharose et comprennent comme principe actif des macrolides choisis dans le groupe constitué par la pristinamycine, l'azithromycine, la roxithromycine, la clarithromycine et la spiramycine, sous forme de base, dans des proportions comprises entre 20 % et 60 % du poids total de la formule ainsi que des désintégrants, dans des proportions comprises entre 1 % et 25 % en poids total de la formule et des édulcorants. Malgré l'absence de saccharose, de telles formulations présentent de manière surprenante un goût nettement amélioré, même lorsque la proportion de macrolide est élevée. De plus les Inventeurs n'ont observé aucune interaction entre l'aspartam et la spiramycine. Dans un mode préféré de réalisation selon l'invention, les macrolides utilisés sont la roxithromycine, la clarithromycine et la spiramycine. Les désintégrants sont des agents qui permettent la désintégration du comprimé et la libération du principe actif; le choix du désintégrant est particulièrement important. Aussi, dans un autre mode préféré de réalisation selon l'invention, les désintégrants sont notamment sélectionnés dans le groupe constitué par la polyvinylpyrrolidone, le croscarmellose sodique et le mélange des deux. Dans un mode encore plus préféré de réalisation selon l'invention, on utilisera la polyvinylpyrrolidone entre 1 % et 16 % du poids total de 2793690 la formule, le croscarmellose sodique entre 1 % et 15 % du poids total de la formule ou le mélange des deux dans un rapport compris entre 1:1 et 4:1. Dans un autre mode préféré de réalisation de la présente invention, les édulcorants utilisés sont notamment choisis dans le groupe constitué par l'aspartam, la saccharine sodique, l'acésulfame de potassium, le glycérinate d'ammonium ou leurs mélanges. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention on utilise un mélange de deux édulcorants dans un rapport compris entre 1:1 et 2:1, ledit mélange représentant une quantité de 1 à 20 % du poids total de la formule. Dans un autre mode préféré de réalisation selon l'invention, les macrolides sont associés avec les dérivés nitro-imidazolés. Dans un mode encore plus préféré de réalisation selon l'invention, la spiramycine est associée au métronidazole. Outre les macrolides, les désintégrants et les édulcorants, les formulations selon la présente invention comprennent d'autres excipients, dans des quantités adaptées aux propriétés physico- chimiques des macrolides et appropriées en vue de leur mise en solution. Ces excipients sont sélectionnés dans le groupe comprenant des diluants, des tensioactifs, des lubrifiants et des agents d'écoulement. Ces formulations comprennent en outre des arômes qui contribuent à donner aux formulations selon l'invention, un goût acceptable pour les patients. Les diluants facilitent la compression des poudres et donnent une dureté adéquate au comprimé. Ainsi selon l'invention, le diluant pourra être notamment choisi dans le groupe constitué par la cellulose microcristalline, le lactose, l'hydroxypropylméthylcellulose (HPC) et l'amidon 6 2793690 prégélatinisé. De préférence on utilisera la cellulose microcristalline dans des proportions comprises entre 5 % et 50 % du poids total de la formule. Les formulations pharmaceutiques selon l'invention comprennent également des agents tensioactifs, par exemple des polysorbates ou du lauryl sulfate de sodium, dans des proportions comprises entre 0,1 % et 3 % du poids total de la formule. Ces formulations comprennent également des lubrifiants qui permettent de réduire le frottement des particules dans le comprimé. Ces lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium, sont présents dans des proportions comprises entre 0,5 % et 3 % du poids total de la formule. Parmi les agents d'écoulement qui sont inclus dans les formulations pharmaceutiques selon l'invention, on trouve de la silice; ces agents d'écoulement, qui évitent la formation d'agglomérats et réduisent les frictions pendant la compression sont présents dans des quantités comprises entre 0,1 % et 3 % du poids total de la formule. Les arômes sont adaptés au goût et à l'âge de l'enfant et sont inclus dans des proportions comprises entre 0,5 % et 15 % du poids total de la formule. Parmi les arômes utilisés on peut citer les arômes menthe, chocolat, caramel, vanille, fraise, réglisse et les mélanges d'entre eux. Les arômes menthe et vanille/caramel sont particulièrement préférés. L'arôme menthe sera compris entre 1 % et 7 % poids total de la formule, et l'arôme vanille/caramel sera compris entre 1 % et 10 % poids total de la formule. Les formulations pharmaceutiques selon l'invention offrent les avantages suivants: - facilité d'emploi en traitement ambulatoire, - précision du dosage unitaire, 7 2793690 - mise en suspension ou en solution facile dans 1 'eau, - goût amélioré, déglutition facile, notamment chez les personnes âgées et les enfants, aucune teneur en saccharose qui en fait un traitement conseillé pour les patients diabétiques. Un autre objet de l'invention est une forme solide se désagrégeant en moins de 3 minutes, pour donner une dispersion homogène, caractérisée en ce qu'elle est préparée à partir de formulations pharmaceutiques de macrolides seuls ou associés à d'autres principes actifs, lesdites formulations étant exemptes de saccharose et comprenant comme principe actif des macrolides, choisis dans le groupe constitué par la pristinamycine, l'azithromycine, la roxithromycine, la clarithromycine et la spiramycine, sous forme de base, dans des proportions comprises entre 20 % et 60 % du poids total de la formule ainsi que des désintégrants, dans des proportions comprises entre 1 % et 25 % en poids total de la formule et des édulcorants. L'invention a en outre pour objet un procédé de préparation de formulations pharmaceutiques de macrolides seuls ou associés à d'autres principes actifs, lesdites formulations étant exemptes de saccharose et comprenant comme principe actif des macrolides choisis dans le groupe constitué par la pristinamycine, l'azithromycine, la roxithromycine, la clarithromycine et la spiramycine, sous forme de base, dans des proportions comprises entre 20 % et 60 % du poids total de la formule ainsi que des désintégrants, dans des proportions comprises entre 1 % et 25 % en poids total de la formule et des édulcorants, caractérisé en ce qu'il comprend: - le mélange des principes actifs avec 30 % à 60% des désintégrants, 8 2793690 - la granulation humide du mélange obtenu avec un liquide de mouillage contenant de l'eau et le tensioactif, - le séchage des granulés ainsi obtenus et - l'ajout à sec des édulcorants, des arômes, du reste des désintégrants et des autres excipients (diluants, lubrifiants et agents d'écoulement). L'invention sera plus complètement décrite à l'aide des exemples qui suivent et qui illustrent l'invention. Exemple 1: Formulation selon l'invention contenant de la spiramycine base 3 MUI*; arôme menthe Cette formulation à 2000 mg est préparée avec les ingrédients suivants: Spiramycine base.......... 750 mg (3 MUI)**...... 37,5 % Crospovidone.............. 45 mg............... . 2,25 % Croscarmellose sadique.... 85 mg................ 4,25 % Polysorbate...............7,5 mg.............. 0,38 % Cellulose microcristalline 762,5 mg***......... 38,12 % Aspartam.................. 160 mg........... 8,00 % Saccharine sodique........ 80 mg........... 4, 00 % Arôme menthe.............. 80 mg. .......... 4,00 % Silice...... ............ 10 mg. .......... 0,5 % Stéarate de magnésium..... 20 mg........... 1,00 % * MUI correspond à des Millions d'unités internationales et mesure l'activité d'un antibiotique; elle est mesurée par comparaison de l'inhibition de la croissance de microorganismes sensibles induite par des concentrations connues de l'antibiotique à tester et d'une substance de référence (Pharmacopée 1997) ** la quantité de spiramycine est ajustée en fonction de..DTD: son titre. 9 2793690 *** la quantité de cellulose microcristalline est ajustée en fonction de la quantité de spiramycine pour obtenir une masse finale de 2000 mg. Exemple 2: Formulation selon l'invention contenant de la spiramycine 3 MUI; arôme vanille/caramel Cette formulation à 2000 mg est préparée avec les ingrédients suivants: Spiramycine base................ 750 mg (3 MUI)* 37,5 % Crospovidone.................... 45 mg......... 2,25 % Croscarmellose sodique.......... 85 mg......... 4,25 % Polysorbate....... ............ 7,5 mg....... 0,38 % Cellulose microcristalline...... 682,5 mg**..... 34,12 % Aspartam........................ 160 mg......... 8,00 % Saccharine sodique.............. 80 mg......... 4,00 % Arôme vanille/caramel........... 160 mg......... 8,00 % Silice.................. .DTD: ....... 10 mg......... 0,5 % Stéarate de magnésium........... 20 mg.... DTD: ..... 1,00 % * la quantité de spiramycine est ajustée en fonction de.. DTD: son titre. ** la quantité de cellulose microcristalline est ajustée en fonction de la quantité de spiramycine pour obtenir une masse finale de 2000 mg. Exemple 3: Formulation selon l'invention contenant de la spiramycine 0, 75 MUI en association avec du métronidazole ; arôme menthe Cette formulation à 1000 mg est préparée avec les ingrédients suivants: Spiramycine base............ 190 mg (0,75 MUI)* 19 % Métronidazole...... ....... 125 mg........... 12,5 %..DTD: 2793690 Polyvinylpyrrolidone....... 22,5 mg.......... 2,25 % Croscarmellose sodique..... 75 mg.......... 7,5 % Polysorbate................. 3,8 mg........ 0,38 % Cellulose microcristalline.. 448,7 mg**....... 44,87 % Aspartam.................... 60 mg............ 6 % Saccharine sodique.. ...... 30 mg.......... 3,00 % Arôme menthe................ 30 mg........ DTD: .. 3,00 % Silice...................... 5 mg.......... 0,5 % Stéarate de magnésium...... 10 mg.......... 1,00 % * la quantité de spiramycine est ajustée en fonction de..DTD: son titre. ** la quantité de cellulose microcristalline est ajustée en fonction de la quantité de spiramycine pour obtenir une masse finale de 1000 mg. Exemple 4: Comprimé selon l'invention contenant de la clarithromycine; arôme menthe La formulation à 1000 mg est préparée avec les ingrédients suivants: Clarithromycine base........ 250 mg............ . 25 % Crospovidone........... 22,5 mg........... 2,25 % Croscarmellose sodique...... 62,5 mg........... 6,25 % Polysorbate...... ... 3,8 mg........... 0,38 % Cellulose microcristalline.. 566,2 mg...... DTD: ..... 56,62 % Aspartam....................40 mg............. 4,00 % Saccharine sodique.......... 20 mg............. 2,00 % Arôme menthe.... DTD: ............20 mg............. 2,00 % Silice......................5 mg... DTD: .......... 0,5 % Stéarate de magnésium....... 10 mg............. 1, 00 % La formulation à 2000 mg est préparée avec les ingrédients suivants:..DTD: 11 2793690 Clarithromycine base........ 500 mg............ 25 % Crospovidone........ ...... 45 mg............ 2,25 % Croscarmellose sodique...... 125 mg.... DTD: ........ 6,25 % Polysorbate................. 7,5 mg......... 0,38 % Cellulose microcristalline.. 1132,5 mg......... 56,62 % Aspartam.......... .DTD: ......... 80 mg............ 4,00 % Saccharine sadique.......... 40 mg............ 2,00 % Arôme menthe................ 40 mg............ 2, 00 % Silice...................... 10 mg............ 0,5 % Stéarate de magnésium....... 20 mg............ 1,00 % Exemple 5: Formulation selon l'invention contenant de la roxithromycine; arôme menthe Cette formulation à 1000 mg est préparée avec les ingrédients suivants: Roxithromycine base......... 150 mg............. 15 % Crospovidone................ 22,5 mg........... 2,25 % Croscarmellose sadique...... 62,5 mg........... 6,25 % Polysorbate................. 3, 8 mg........... 0,38 % Cellulose microcristalline.. 666,2 mg........... 66,62 % Aspartam.................... 40 mg............. 4,00 % Saccharine sadique.......... 20 mg............. 2,00 % Arôme menthe...... DTD: .......... 20 mg............. 2,00 % Silice (Aérosil 200 )....... 5 mg............. 0,5 % Stéarate de magnésium....... 10 mg............. 1, 00 % Les formulations pharmaceutiques selon l'invention, bien qu'exemptes de saccharose, présentent une nette amélioration par rapport aux formulations connues de l'état antérieur de la technique quant au masquage du goût et de l'arrière goût des macrolides, en..DTD: particulier de la spiramycine. 12 2793690 Revendications 1. Formulations pharmaceutiques de macrolides seuls ou associés à d'autres principes actifs utiles pour la préparation de formes solides se délitant en moins de 3 minutes, caractérisées en ce qu'elles sont exemptes de saccharose et comprennent comme principe actif des macrolides choisis dans le groupe constitué par la pristinamycine, l'azithromycine, la roxithromycine, la clarithromycine et la spiramycine, sous forme de base, dans des proportions comprises entre 20 % et 60 % du poids total de la formule ainsi que des désintégrants, dans des proportions comprises entre 1 % et 25 % en poids total de la formule et des édulcorants. 2. Formulations pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce que le macrolide est choisi dans le groupe constitué par la roxithromycine, la clarithromycine et la spiramycine. 3. Formulations pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisées en ce que le désintégrant est sélectionné dans le groupe constitué par la polyvinylpyrrolidone, le croscarmellose sodique et un mélange des deux. 4. Formulations pharmaceutiques selon la revendication 3, caractérisées en ce qu'elles contiennent la polyvinylpyrrolidone en quantité comprise entre 1 % et 16 % du poids total de la formule, ou le croscarmellose sodique en quantité comprise entre 1 % et 15 % du poids total de la formule ou un mélange des deux dans un rapport compris entre 1:1 et 4:1. 5. Formulations pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que les édulcorants sont choisis dans le groupe constitué par l'aspartam, la saccharine sodique, l'acésulfame de potassium, le glycérinate d'ammonium et leurs mélanges. 6. Formulations pharmaceutiques selon la revendication 5, caractérisées en ce que elles 13 2793690 contiennent le mélange de deux édulcorants dans un rapport compris entre 1:1 et 2:1, ledit mélange représentant une quantité de 1 à 20 % du poids total de la formule. 7. Formulations pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce que le macrolide est associé avec un dérivé nitro-imidazolé. 8. Formulations pharmaceutiques selon la revendication 7, caractérisées en ce que le macrolide est la spiramycine et le dérivé nitro-imidazolé est le métronidazole. 9. Formulations pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisées en ce qu'elles contiennent d'autres excipients sélectionnés dans le groupe constitué par des diluants, des tensioactifs, des lubrifiants, des agents d'écoulement, et des arômes. 10. Formulations pharmaceutiques selon la revendication 9, caractérisées en ce que le diluant est choisi dans le groupe constitué par la cellulose microcristalline, le lactose, l'hydroxypropylméthylcellu- lose et l'amidon prégélatinisé. 11. Formulations pharmaceutiques selon la revendication 10, caractérisées en ce que la cellulose microcristalline est incluse dans des proportions comprises entre 5 % et 50 % du poids total de la formule. 12. Formulations pharmaceutiques selon la revendication 9, caractérisées en ce que les agents tensioactifs sont choisis dans le groupe constitué par les polysorbates et le lauryl sulfate de sodium, dans des proportions comprises entre 0,1 % et 3 % du poids total de la formule. 13. Formulations pharmaceutiques selon la revendication 9, caractérisées en ce que le lubrifiant est le stéarate de magnésium et dans des proportions comprises entre 0,5 % et 3 % du poids total de la formule 14 2793690 et les agents d'écoulement sont présents dans des quantités comprises entre 0,1 % et 3 % du poids total de la formule. 14. Formulations pharmaceutiques selon la revendication 13, caractérisées en ce que le lubrifiant est le stéarate de magnésium et que l'agent d'écoulement est la silice. 15. Formulations pharmaceutiques selon la revendication 9, caractérisées en ce que les arômes sont choisis dans le groupe constitué par les arômes menthe, chocolat, caramel, vanille, fraise, réglisse et les mélanges d'entre eux et sont compris entre 0,5 % et 15 % du poids total de la formule. 16. Formulations pharmaceutiques selon la revendication 15, caractérisées en ce que l'arôme menthe est compris entre 1 % et 7 % poids total de la formule et l'arôme vanille/caramel est compris entre 1 % et 10 % poids total de la formule. 17. Procédé de préparation de formulations pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisées en ce qu'il comprend: - le mélange des principes actifs avec 30 % à 60 % des désintégrants, - la granulation humide du mélange obtenu avec un liquide de mouillage contenant de l'eau et le tensioactif, - le séchage des granulés ainsi obtenus et - l'ajout à sec des édulcorants, des arômes, du reste des désintégrants et des diluants, des lubrifiants et des agents d'écoulement. 18. Formes solides se délitant en moins de 3 minutes, caractérisées en ce qu'elles sont préparées à partir de formulations pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 16. 2793690 19. Formes solides se délitant en moins de 3 minutes selon la revendication 18, caractérisées en ce qu'elles contiennent de la spiramycine. 20. Formes solides se délitant en moins de 3 minutes selon la revendication 18, caractérisées en ce qu'elles contiennent de la spiramycine en association avec du métronidazole.