Brevet FR2788776A1 — publié le 20000728

Dérivés de 4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-.b]indole-1- carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. La présente invention a pour objet des composés de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, Y représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes méthyle, méthoxy et nitro, R1 représente un groupe (C1-C4)alkyle, R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, ou bien R2 et R3 forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle. Les composés préférés sont ceux dans la formule générale desquels X représente un atome d'halogène, Y représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R1 représente un groupe méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R3 représente un groupe méthyle, ou bien R2 et R3 forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un cycle pyrrolidinyle. Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par des procédés illustrés par le schéma qui suit. Selon ce schéma on soumet un composé de formule générale (II), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et R' représente un groupe (C1-C4)alkyle, à une réaction d'alkylation avec un halogénure de formule générale HalR1 dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus pour aboutir à un composé formule générale (III). On fait réagir ensuite ce composé avec un chlorooxoacétate de formule générale ClCOCO2R", dans laquelle R" représente un groupe (C1-C4)alkyle, dans un solvant aprotique polaire tel que le dichloroéthane, à température ambiante, en présence d'un acide de Lewis, par exemple le tétrachlorure de titane, pour obtenir le diester de formule générale (IV). On traite ensuite ce dernier dans l'acide acétique, d'abord à température ambiante puis à la température de reflux, avec une phénylhydrazine éventuellement substituée par un groupe Y tel que défini ci-dessus, pour obtenir un ester de formule générale (V). On transforme finalement cet ester en amide secondaire ou tertiaire de formule générale (I) par action d'une amine de formule générale HNR2R3, dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, par exemple en présence d'un dérivé trialkylaluminium dans un solvant tel que le toluene. Les composés de départ de formule générale (II) sont connus de l'homme du métier. A titre indicatif on mentionnera la formation de dérivés d'acide 6-chloroindole-2-carboxylique selon Rydon et al. J. Chem. Soc. (1955) 3499. Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I. R. et R. M.N. confirment les structures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "~" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (Composé N 8) . 1-[[7-chloro-3-(3-chlorophényl)-5-méthyl-4-oxo-3,5-dihydro- 4H-pyridazino[4,5-bJindol-1-yl]carbonyl]pyrrolidine 1. 1. 6-Chloro-l-méthyl-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle. On agite pendant 2 h à température ambiante une suspension de 1,8 g (45 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% (préalablement lavé à l'éther de pétrole) et de 8,0 g (35,8 mmoles) de 6-chloro-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle dans 80 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute ensuite 2,8ml (45 mmoles) de iodométhane et on agite le mélange à température ambiante pendant 4 H. On ajoute 5 ml d'éthanol absolu et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu par de l'eau et on extrait le mélange par du dichlorométhane, on sèche la phase organique, on filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice. On isole 8,5 g (35,7 mmoles) d'un composé blanc cristallin. Point de fusion : 75,5-76,5 C 1.2. 6-chloro-2-(éthoxycarbonyl)-l-méthyl-a-oxo-IH-indole- 3-acétate d'éthyle. On refroidit à 0 C une solution de 7,1 ml (63,6 mmoles) de chlorooxoacétate d'éthyle dans 100 ml de 1,2-dichloro- éthane. On ajoute par petites portions 7,0 ml (63,6 mmoles) de tétrachlorure de titane et on agite pendant 30 min à 0 C. On ajoute une solution de 7,4 g (35,3 mmoles) de 6-chloro-l-méthyl-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle et on agite pendant 3 h à température ambiante. On verse le mélange sur de l'eau, on décante la phase organique, on la lave par de la soude diluée, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite pour obtenir une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice (éluant : cyclohexane/dichlorométhane : 2/8) . On isole 9,51 g (29,4 mmoles) de composé sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 94-95 C. 1. 3. 7-chloro-3-(3-chlorophényl)-5-méthyl-4-oxo-3,5- dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxylate d'éthyle. On dissout 7,0 g (39,1 mmoles) de chlorhydrate de 3-chlorophénylhydrazine dans 50 ml d'eau et 5 ml d'une solution de soude à 35%. On extrait à l'éther diéthylique. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre sous pression réduite. On obtient une huile à laquelle on ajoute 100 ml d'acide acétique et 4,0 g (12,35 mmoles) de 6-chloro-2-(éthoxycarbonyl)-l-méthyl-a-oxo-IH- indole-3-acétate d'éthyle. On agite le mélange réactionnel pendant 30 min à température ambiante puis pendant 6 h au reflux. On refroidit le milieu, on ajoute 100 ml d'eau, on recueille un insoluble par filtration, on le lave avec de l'eau et on le purifie par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle : 98/2). On isole 4,59 g (11 mmoles) de composé sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 235,5-237,5 C. 1. 4. 1-[[7-chloro-3-(3-chlorophényl)-5-méthyl-4-oxo-3,5- dihydro-4H-pyridazino [4, 5-b] indol-1-yl] carbonyl] - pyrrolidine On introduit sous argon 5 ml (10 mmoles) d'une solution de triméthylaluminium (2M dans le toluène) dans 80 ml de toluène. On refroidit la solution à 0 C, puis on ajoute, par petites portions, 0,84 ml (10 mmoles) de pyrrolidine. Après 20 min d'agitation à température ambiante, on ajoute 0,5 g (1,2 mmoles) de 7-chloro-3-(3-chlorophényl)-5-méthyl- 4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxylate d'éthyle et on chauffe à reflux durant 3 h. On refroidit la solution vers 0 C et on hydrolyse le complexe métallique lentement avec de l'eau. On ajoute 100 ml de dichlorométhane et on filtre la solution. On rince le précipité avec du dichlorométhane et on ajoute au filtrat 100 ml l'eau et 10 ml d'une solution aqueuse 1M d'acide chlorhydrique. On décante la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle : 90/10). Après recristallisation dans un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle, on isole 0,26 g (0,59 mmoles) de composé sous forme d'un solide blanc à l'aspect cotonneux. Point de fusion . 187-187,5 C. Exemple 2 (Composé N 6) . 7-chloro-3-(3-chlorophényl)-N,N,5-triméthyl-4-oxo-3,5dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxamide. On introduit sous argon 0,815 g (10 mmoles) de chlorhydrate de diméthylamine dans 100 ml de toluène, on refroidit la solution à 0 C, puis on ajoute, par petites portions, 5 ml (10 mmoles) d'une solution de triméthylaluminium (2M dans le toluène). Après 2 h d'agitation à température ambiante on ajoute 0,8 g (1,92 mmoles) de 7-chloro-3-(3-chloro~ phényl)-5-méthyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]~ indole-1-carboxylate d'éthyle et on chauffe à reflux durant 5 h. On refroidit la solution vers 0 C et on hydrolyse le complexe métallique lentement avec de l'eau. On ajoute 100 ml de dichlorométhane et on filtre la solution. On rince le précipité avec du dichlorométhane et on ajoute au filtrat 100 ml l'eau et 10 ml d'une solution aqueuse 1M d'acide chlorhydrique. On décante la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle : 80/20). Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle on isole 0,43 g (1,0 mmoles) de composé sous forme de solide blanc. Point de fusion : 212,5-213,5 C. Exemple 3 (Composé N 10). 7-chloro-N,N,5-triméthyl-4-oxo-3-phényl-3,5-dihydro-4H- pyridazino[4,5-b)indole-1-carboxamide. 3.1. 7-chloro-5-méthyl-4-oxo-3-phényl-3,5-dihydro-4Hpyridazino[4,5-Jb]indole-l-carboxylate d'éthyle. On opère comme dans l'exemple 1. 3. à partir de 2,0 g (18 mmoles) de phénylhydrazine et de 4,6 g (14,21 mmoles) de 6-chloro-2-(éthoxycarbonyl)-1-méthyl-a-oxo-IH-indole-3- acétate d'éthyle dans 100 ml d'acide acétique. Après réaction, on refroidit le milieu, on ajoute 100 ml d'eau, on isole un insoluble par filtration et on le lave à l'eau. On le purifie par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle : 99/1). On isole 2,98 g (7,8 mmoles) de composé sous forme d'un solide blanc. Point de fusion :216-218,5 C. 3. 2. 7-chloro-N,N,5-triméthyl-4-oxo-3-phényl-3,5-dihydro- 4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxamide. On opère comme dans l'exemple 2 à partir de 0,815 g (10 mmoles) de chlorhydrate de diméthylamine, de 5 ml (10 mmoles) d'une solution de triméthylaluminium (2M dans le toluène) et de 0,74 g (1,94 mmoles) de 7-chloro-5-méthyl-4- oxo-3-phényl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1- carboxylate d'éthyle dans 80 ml de toluène. Après réaction, on refroidit la solution vers 0 C et on hydrolyse le complexe métallique lentement avec de l'eau. On ajoute 100 ml de dichlorométhane et on filtre la solution. On rince le précipité avec du dichlorométhane et on ajoute au filtrat 100 ml l'eau et 10 ml d'une solution aqueuse 1M d'acide chlorhydrique. On décante la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle : 80/20). Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de dichlorométhane, on isole 0,385 g (1,0 mmoles) de composé sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 254-255 C Exemple 4 (Composé N 5). 7-chloro-N,N-diéthyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-méthyl-4-oxo- 3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxamide. 4. 1. 7-chloro-3-(3-méthoxyphényl)-5-méthyl-4-oxo-3,5- dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxylate d'éthyle. On opère comme dans l'exemple 1. 3. à partir de 5,0 g (14,8 mmoles) de chlorhydrate de 3-méthoxyphénylhydrazine et de 4,7 g (14,5 mmoles) de 6-chloro-2-(éthoxycarbonyl)-1méthyl-a-oxo-lH-indole-3-acétate d'éthyle dans 25 ml d'acide acétique. Après réaction on refroidit le milieu, on ajoute 50 ml d'eau, on isole un insoluble par filtration et on le lave à l'eau. On le purifie par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle : 99/1). On isole 4,89 g (11,9 mmoles) de composé sous forme d'un solide blanc à l'aspect cotonneux. Point de fusion : 182,5-183 C. 4. 2. 7-chloro-N,N-diéthyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-méthyl-4- oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-.b]indole-l-carboxamide. On opère comme dans l'exemple 1. 4. à partir de 1,04 g (10 mmoles) de diéthylamine, de 5 ml (10 mmoles) d'une solution de triméthylaluminium (2M dans le toluène) et de 1,0 g (2,42 mmoles) de 7-chloro-3-(3-méthoxyphényl)-5-méthyl-4- oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxylate d'éthyle dans 100 ml de toluène. On refroidit la solution vers 0 C et on hydrolyse le complexe métallique lentement avec de l'eau. On ajoute 100 ml de dichlorométhane et on filtre la solution. On rince le précipité avec du dichlorométhane et on ajoute au filtrat 100 ml l'eau et 10 ml d'une solution aqueuse 1M d'acide chlorhydrique. On décante la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle : 95/5). Après recristallisation dans de l'éther diéthylique on isole 0,83 g (1,89 mmoles) de composé sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 207,5-208,5 C. Exemple 5 (Composé N 17) . 7-chloro-3-(3-fluorophényl)-N,N,5-triméthyl-4-oxo-3,5- dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxamide. 5. 1. 7-chloro-3-(3-fluorophényl)-5-méthyl-4-oxo-3,5- dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxylate d'éthyle. On opère comme dans l'exemple 1. 3. à partir de 2,0 g (12,3 mmoles) de chlorhydrate de 3-fluorophénylhydrazine et de 1,75 g (5,4 mmoles) de 6-chloro-2-(éthoxycarbonyl)-1- méthyl-a-oxo-lH-indole-3-acétate d'éthyle dans 100 ml d'acide acétique. Après réaction, on refroidit le milieu, on ajoute 50 ml d'eau, on isole un insoluble par filtration et on le lave à l'eau. On le purifie par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle : 99/1). Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on isole 1,65 g (4,13 mmoles) de composé sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 241-242 C. 5. 2. 7-chloro-3-(3-fluorophényl)-N,N,5-triméthyl-4-oxo-3,5- dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxamide. On opère comme dans l'exemple 2 à partir de 0,65 g (8 mmoles) de chlorhydrate de diméthylamine, de 4 ml (8 mmoles) d'une solution de triméthylaluminium (2M dans le toluène) et de 0,65 g (1,63 mmoles) de 7-chloro-3-(3fluorophényl)-5-méthyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5- b]indole-1-carboxylate d'éthyle dans 60 ml de toluène. Après réaction, on refroidit la solution vers 0 C et on hydrolyse le complexe métallique lentement avec de l'eau. On ajoute 100 ml de dichlorométhane et on filtre la solution. On rince le précipité avec du dichlorométhane et on ajoute au filtrat 100 ml l'eau et 10 ml d'une solution aqueuse 1M d'acide chlorhydrique. On décante la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle : 90/10). Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle on isole 0,415 g (1,04 mmoles) de composé sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 208-209 C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans les colonnes "Y", "R1" et "NR2R3", "Me" désigne un groupe méthyle, "Et" désigne un groupe éthyle, "Piperid" désigne un groupe pipéridinyle, "Pyrrolid" désigne un groupe pyrrolidinyle et "Morph" désigne un groupe morpholinyle. Tableau ? X Y Ri ~2R3-~~~ ~ PF OC ' 1 ci H Me NEt2 197-199 2' Cl 3-ci Me NEt2 183,5-184,5 3 Cl 3-NO2 Me NEt2 223,5-224,5 4 Cl 3-Me Me NEt2 190-190,5 5; Cl 3-OMe Me ' NEt2 207,5-208,5 6 Cl 3-C1 Me NMe2 212,5-213,5 7 Cl 3-C1 Me Piperid 226-227 8 Cl 3-Cl Me Pyrrolid 187-187,5 9' Cl 3-OMe Me NMe2 250,5-251,5 ' 10 Cl H Me NMe2 254-255 11 Cl ' H Me Pyrrolid 209-210 12 Cl H Me Piperid 211-212 13 Cl 3-NO2 Me NMe2 260-261,5 14 Cl 2-C1 Me NMe2 244-245 15' Cl 4-C1 Me NMe2 282-283 16' Cl 3-Me Me NMe2 233,5-234,5 17 Cl 3-F Me NMe2 208-209 18 Cl 3,5-(Cl)2 Me ' Pyrrolid 222-224 19 Cl 3,5-(Cl)2 Me Morph 243-244 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude de la liaison [3H]Ro5-4864 aux sites benzodiazépiniques périphériques (p). L'affinité des composés de l'invention pour les sites p (sites de liaison type périphérique pour les benzodiazépines) a été déterminée. Les récepteurs sites p peuvent être marqués sélectivement dans des membranes de rein de rat incubées en présence de [3H]Ro5-4864. Les composés ont fait l'objet d'une étude in vitro quant à leur affinité pour ces récepteurs. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague Dawley (Iffa Credo) de 180 à 300 mg. Après décapitation, on prélève le rein et le tissu est homogénéisé à 4 C au moyen d'un homogénéiseur Polytron pendant 2 min à 6/10 de la vitesse maximale dans 35 volumes de tampon phosphate Na2HPO4 50 mM à un pH ajusté à 7,5 avec du NaH2PO4. L'homogénat membranaire est filtré sur gaze et dilué 10 fois avec du tampon. Le [3H]Ro5-4864 (Activité spécifique : 70-90 Ci/mmole ; NewEngland Nuclear), à une concentration de 0,5 nM, est incubé en présence de 100 0 /il de l'homogénat membranaire dans un volume final de 1 ml de tampon contenant le composé à tester. Après une incubation de 3 h à 0 C, on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B qu'on lave avec 2 fois 4,5 ml de tampon d'incubation froid (0 C). On mesure la quantité de radioactivité retenue par le filtre par scintigraphie liquide. Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison du [3H]Ro5-4864, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison spécifique. Les CIso des composés les plus actifs vont de 0,2 nM à 5 nM. Etude de l'activité neurotrophe. L'activité neurotrophe est évaluée chez le rat dans le test de régénération du nerf facial lésé par mesure de la récupération fonctionnelle du réflexe palpébral selon une modification de la méthode de K. Kujawa et al., Experimental Neurology (1989) 105 80-85. La lésion du nerf facial par congélation locale entraîne une dégénérescence de la partie distale du nerf facial et une perte de la fonction du clignement de la paupière. Les produits à étudier sont administrés par voie intrapéritonéale ou orale 2 fois par jour avec un décalage de 6 à 8 h, tous les jours pendant 10 jours (durée de l'expérience). Le premier traitement est administré 30 min avant la lésion. Observation des animaux La récupération de la fonction des paupières chez les animaux lésés est observée tous les jours, une fois le matin de JO à J5 et 2 fois (matin et soir avec 6 à 8 h de décalage) de J6 à J10, avant chaque traitement, selon un score théorique allant de 0 jusqu'à 4. Score 0 : oeil ouvert, score 1 : oeil fermé avec un degré inférieur à la moitié de l'oeil ; score 2 : degré de fermeture compris entre 1/2 et 3/4 ; score 3 : degré de fermeture supérieur à 3/4 ; score4 : oeil complètement fermé. Les résultats sont exprimés par le rapport des AUC ("area under the curve") du groupe traité et du groupe témoin. Les rapports d'AUC des composés les plus actifs se situent entre 1,10 et 1,20. Ces composés augmentent donc de 10 à 20% la récupération du réflexe palpébral après lésion du nerf facial. Les résultats des essais montrent que les composés de formule générale (I) favorisent la régénération nerveuse. Ils peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments destinés à la prévention et au traitement des neuropathies périphériques de différent types, comme les neuropathies traumatiques ou ischémiques, neuropathies infectieuses, alcooliques, médicamenteuses ou génétiques, ainsi que des affections du motoneurone, telle que les amyotrophies spinales et la sclérose latérale amyotrophique. Ces médicaments trouveront également une application dans le traitement des maladies neurodégénératives du système nerveux central, soit de type aigu comme les accidents vasculaires cérébraux et les traumatismes crâniens et médullaires, soit de type chronique comme les maladies autoimmunes (sclérose en plaques), la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et toute autre maladie dans laquelle l'administration de facteurs neurotrophes est censée avoir un effet thérapeutique. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, seuls ou associés avec d'autres composés neurotrophes, neuroprotecteurs ou immunomodulateurs, et avec des excipients appropriés pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables telles que sirops ou ampoules, timbres transdermiques, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications. 1. Composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, Y représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes méthyle, méthoxy et nitro, R1 représente un groupe (C1-C4) alkyle, R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, ou bien R2 et R3 forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente un atome d'halogène, Y représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R1 représente un groupe méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R3 représente un groupe méthyle, ou bien R2 et R3 forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un cycle pyrrolidinyle. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une des revendications 1 et 2. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendication 1 et 2, associé à un excipient.