Brevet FR2792836A1 — publié le 20001103

La présente invention concerne une composition pharmaceutique se présentant sous une forme galénique unitaire contenant une association de principes actifs à activité antiagrégant plaquettaire constituée d'aspirine et d'hydrogénosulfate de clopidogrel. La forme galénique unitaire est administrable par voie orale et est constituée de préférence par un comprimé, une gélule ou un sachet dose. Dans les compositions selon l'invention l'aspirine est utilisée sous sa forme acide et l'hydrogénosulfate de clopidogrel peut être utilisé sous forme de l'un ou l'autre de ses polymorphes connus à ce jour et nommé Forme 1 (F1) ou Forme 2 (F2). L'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 1 est le sel décrit dans le brevet EP 281459 et l'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2 est celui décrit dans la demande de brevet FR 98 07464. L'intérêt thérapeutique de l'association de l'aspirine et de clopidogrel est entre autre décrit dans la demande de brevet WO 97/29753. Des compositions pharmaceutiques y sont mentionnées sans jamais toutefois préciser que le sel pharmaceutiquement acceptable utilisé est l'hydrogénosulfate du clopidogrel. Ce document indique toujours que la composition peut être utilisée par voie parentérale ou par voie orale et qu'il est possible d'administrer les principes actifs selon quatre modes d'administration, à savoir, tous deux par voie orale, tous deux par voie parentérale ou bien l'un par voie orale et l'autre par voie parentérale ou inversément. Cependant, aucune composition pharmaceutique se présentant sous une forme galénique unique et appropriée à une administration concomitante de l'aspirine et de l'hydrogénosulfate de clopidogrel n'est décrite. Etant donné qu'il a été bien déterminé que les doses de chacun des antiagrégants plaquettaires constitutifs de l'association peuvent être fixées au préalable et ne nécessitent pas d'ajustement en fonction des patients à traiter il s'est avéré utile et avantageux de disposer d'une forme médicamenteuse unique administrable par voie orale et contenant ces deux principes actifs. Plusieurs études d'associations ont été réalisées avec l'aspirine et d'autres principes actifs, mais de nombreux inconvénients ont été mis en évidence lors de la réalisation des formes galéniques notamment des comprimés contenant de l'aspirine en association avec des sels de principe actif. Ainsi, la publication parue dans International Journal of Pharmaceutics (Netherlands) 1984, 18, 287-298, démontre l'incompatibilité entre l'aspirine et d'autres principes actifs solides. La confirmation expérimentale de ces modèles a été démontrée en utilisant l'aspirine et le maléate de mépyramine. L'addition de maléate de mépyramine à l'aspirine diminue son point de fusion, avec pour conséquence un effet sur la vitesse de décomposition de l'aspirine dans ce mélange. Il a donc été constaté qu'une diminution du point de fusion conduit à la dégradation des principes actifs dans ce type d'association. Tous ces inconvénients bien connus de l'homme du métier ne l'auraient en conséquence pas incité à réaliser une association entre l'aspirine et un sel de base comme l'hydrogénosulfate de clopidogrel dans un même comprimé ou une même gélule ou dans un même sachet. De façon tout à fait inattendue et surprenante, il a été possible, selon l'invention, de réaliser une composition pharmaceutique se présentant sous une forme galénique unitaire contenant l'aspirine en association avec un autre principe actif constitué par un sel de base plus précisément l'hydrogénosulfate de clopidogrel en mettant en oeuvre différents procédés de fabrication et différentes techniques bien connues de l'homme de l'art. Ainsi, les comprimés selon l'invention peuvent être obtenus par différents procédés de fabrication comme par exemple: - le procédé par compression directe dans lequel les principes actifs et les excipients sélectionnés sont mélangés. Le mélange obtenu est tamisé (calibré) sur une grille d'ouverture de maille préalablement définie, afin d'homogénéiser les tailles de particules des constituants. Un nouveau mélange est effectué pour assurer une bonne homogénéité des principes actifs. Des excipients spécifiques (exemple: un agent d'écoulement) ainsi qu'un lubrifiant sont ajoutés et mélangés. Le mélange final obtenu est alors comprimé. - le procédé avec granulation préalable dans lequel la granulation consiste à amalgamer et densifier les principes actifs et les excipients sélectionnés (constituants de phase interne), afin d'obtenir après calibrage sur une grille déterminée, un grain constitué de particules homogènes en teneur de principes actifs, apte à la compression, après ajout des excipients spécifiques (constituants de phase externe). La granulation permet d'améliorer les caractéristiques rhéologiques du mélange à comprimer et les caractéristiques physiques des comprimés, en particulier dans le cas de dosages en principes actifs élevés. Lors de l'association de deux principes actifs dans un même comprimé, il est possible selon les cas d'incorporer l'un d'eux en phase externe. Trois procédés avec granulation sont couramment employés: la granulation par voie humide, la granulation par voie sèche (compactage), et la granulation " hot ment ". La granulation par voie sèche (compactage) consiste à faire en sorte que les principes actifs et les excipients sélectionnés soient mélangés, calibrés, puis mélangés à nouveau. Le mélange est forcé entre deux cylindres mobiles, de sens de rotation opposés, afin d'obtenir selon les forces exercées des plaquettes de résistances mécaniques déterminées. Ces plaquettes sont calibrées. Les excipients spécifiques sont ajoutés et le mélange final comprimé. La granulation "hot melt" est un procédé de granulation qui peut être utilisé lorsqu'un principe actif se dégrade en présence d'eau. Les principes actifs et les excipients sélectionnés sont calibrés puis mélangés. Le mélange est porté sous agitation lente à une température légèrement supérieure à celle du point de fusion de l'excipient, mélangé sous agitation rapide, puis refroidi jusqu'à température ambiante. Le grain obtenu est calibré. Les excipients spécifiques sont ajoutés et le mélange final comprimé Un exemple de procédé "hot melt" en granulateur à lit d'air fluidisé est décrit ci-après. Les principes actifs et les excipients sélectionnés, excepté l'excipient fusible, sont calibrés puis transférés dans un granulateur à lit d'air fluidisé. L'ensemble est mélangé par fluidisation avec apport d'air chaud, jusqu'à une température du mélange légèrement inférieure à celle du point de fusion de l'excipient de granulation. L'excipient en fusion est alors pulvérisé sur le mélange fluidisé. La température de l'air de fluidisation est abaissée. Le grain obtenu est calibré. Les excipients spécifiques sont ajoutés et le mélange final comprimé. Les gélules et les sachets doses sont préparés selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utilisées pour le traitement d'une pathologie induite par l'agrégation plaquettaire incluant l'angor stable ou instable, les troubles du système cardio- vasculaire et cérébrovasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète tels l'angine instable, I'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, I'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto coronariens, ou encore lors de radiothérapie pour en réduire les effets secondaires. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention servent à la préparation d'un médicament destiné au traitement des pathologies cidessus mentionnées et permettent le traitement de ces pathologies. Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, I'hydrogénosulfate de clopidogrel et l'aspirine sont présents dans un rapport molaire hydrogénosulfate de clopidogrel/aspirine compris en 2,5 et 11,5 de préférence entre 5 et 9. 4 2792836 On administre chez l'homme de 1 à 500 mg par jour d'hydrogénosulfate de clopidogrel et de 1 à 500 mg par jour d'aspirine, les doses étant exprimées en quantité équivalente de clopidogrel sous forme libre. On administre de préférence 97,875 mg d'hydrogénosulfate de clopidogrel et 75 à 325 mg d'aspirine. On préfère particulièrement les compositions contenant 97,875 mg d'hydrogénosulfate de clopidogrel et 75 mg d'aspirine. On préfère également les compositions contenant 97,875 mg d'hydrogénosulfate de clopidogrel et 375 mg d'aspirine. EXEMPLE 1 Comprimé contenant 75 mg de clopidogrel base et 75 mg d'aspirine Exemple: procédé de granulation par compactage Formule unitaire Constituants Quantité en mg Clopidogrel hydrogénosulfate 97,875 (correspondant à 75 mg de base) Aspirine 75 Amidon de maïs prégélatinisé 30 Silice colloïdale anhydre 2 Lactose D anhydre 324,625 Cellulose microcristalline (90 4m) 30 Hydroxypropylcellulose faiblement substituée 30 Huile de ricin hydrogénée 10,5 Total 600 a) 97,875 g de clopidogrel hydrogénosulfate sont mélangés avec 2 g de silice colloïdale anhydre b) 30 g d'amidon de maïs prégélatinisé et 74,6 g de lactose anhydre sont ajoutés à a) et mélangés c) Le mélange b) est calibré puis mélangé à nouveau d) Le mélange est compacté puis calibré sur 1,000 mm d'ouverture de maille e) 75 g d'aspirine, 250 g de lactose anhydre, 30 g de cellulose microcristalline, et 30 g d'hydroxypropylcellulose faiblement substituée sont mélangés au grain calibré f) 10,5 g d'huile de ricin hydrogénée sont ajoutés avant mélange final g) Le mélange final est comprimé à la masse unitaire théorique de 600 mg * Le lactose 3 anhydre peut être remplacé à quantité équivalente par du mannitol. EXEMPLE 2 Comprimé contenant 75 mg de clopidogrel base et 200 mg d'aspirine Exemple: procédé de granulation par compactage Formule unitaire Constituants Quantité en mg Clopidogrel hydrogénosulfate 97,875 (correspondant à 75 mg de base) Aspirine 200 Amidon de mais prégélatinisé 30 Silice colloïdale anhydre 2 Lactose P anhydre 199,625 Cellulose microcristalline (90 iIm) 30 Hydroxypropylcellulose faiblement substituée 30 Huile de ricin hydrogénée 10,5 Total 600 a) 97,875 g de clopidogrel hydrogénosulfate sont mélangés avec 2 g de silice colloïdale anhydre b) 30 g d'amidon de maïs prégélatinisé et 74,6 g de lactose anhydre sont ajoutés à a) et mélangés c) Le mélange b) est calibré puis mélangé à nouveau d) Le mélange est compacté puis calibré sur 1,000 mm d'ouverture de maille e) 200 g d'aspirine, 125 g de lactose anhydre, 30 g de cellulose microcristalline, et 30 g d'hydroxypropylcellulose faiblement substituée sont mélangés au grain calibré f) 10,5 g d'huile de ricin hydrogénée sont ajoutés avant mélange final g) Le mélange final est comprimé à la masse unitaire théorique de 600 mg À Le lactose f3 anhydre peut être remplacé à quantité équivalente par du mannitol. EXEMPLE 3 Comprimé contenant 75 mg de clopidogrel base et 325 mg d'aspirine Exemple: procédé de granulation par compactage Formule unitaire Constituants Quantité en mg Clopidogrel hydrogénosulfate 97,875 (correspondant à 75 mg de base) Aspirine 325 Amidon de mais prégélatinisé 30 Constituants Quantité en mg Silice colloïdale anhydre 2 Lactose 3 anhydre 74,625 Cellulose microcristalline (90 jam) 30 Hydroxypropylcellulose faiblement substituée 30 Huile de ricin hydrogénée 10,5 Total 600 a) 97,875 g de clopidogrel hydrogénosulfate sont mélangés avec 2 g de silice colloïdale anhydre b) 30 g d'amidon de maïs prégélatinisé et 74,6 g de lactose anhydre sont ajoutés à a) et mélangés c) Le mélange b) est calibré puis mélangé à nouveau d) Le mélange est compacté puis calibré sur 1,000 mm d'ouverture de maille e) 325 g d'aspirine, 30 g de cellulose microcristalline et 30 g d'hydroxypropylcellulose faiblement substituée sont mélangés au grain calibré f) 10,5 g d'huile de ricin hydrogénée sont ajoutés avant mélange final g) Le mélange final est comprimé à la masse unitaire théorique de 600 mg * Le lactose 3 anhydre peut être remplacé à quantité équivalente par du mannitol. EXEMPLE 4 Comprimé contenant 75 mg de clopidogrel base et 75 mg d'aspirine Exemple: procédé par compression directe Formule unitaire Constituants Quantité en mg Clopidogrel hydrogénosulfate 97,875 (correspondant à 75 mg de base) Aspirine 75 Amidon de mais 30 Silice colloïdale anhydre 2 Mannitol 300 DC 324,625 Cellulose microcristalline (90 am) 60 Huile de ricin hydrogénée 10,5 Total 600 a) 97,875 g de clopidogrel hydrogénosulfate sont mélangés avec 2 g de silice colloïdale anhydre b) 75 g d'aspirine, 30 g d'amidon de maïs, 324,6 g de mannitol et 60 g de cellulose microcristalline sont ajoutés à a) et mélangés c) Le mélange b) est calibré puis mélangé à nouveau d) 10,5 g d'huile de ricin hydrogénée sont ajoutés à c) avant le mélange final e) Le mélange final est comprimé à la masse unitaire théorique de 600 mg * Le mannitol peut être remplacé à quantité équivalente par du lactose 3 anhydre. EXEMPLE 5 Comprimé contenant 75 mg de clopidogrel base et 325 mg d'aspirine Exemple: procédé par compression directe Formule unitaire Constituants Quantité en mg Clopidogrel hydrogénosulfate 97,875 (correspondant à 75 mg de base) Aspirine 325 Amidon de maïs 30 Silice colloïdale anhydre 2 Mannitol 300 DC 124,625 Cellulose microcristalline (90 ptm) 60 Huile de ricin hydrogénée 10,5 Total 650 a) 97,875 g de clopidogrel hydrogénosulfate sont mélangés avec 2 g de silice colloïdale anhydre b) 325 g d'aspirine, 30 g d'amidon de maïs, 124,6 g de mannitol et 60 g de cellulose microcristalline sont ajoutés à a) et mélangés c) Le mélange b) est calibré puis mélangé à nouveau d) 10,5 g d'huile de ricin hydrogénée sont ajoutés à c) avant le mélange final e) Le mélange final est comprimé à la masse unitaire théorique de 650 mg * Le mannitol peut être remplacé à quantité équivalente par du lactose P anhydre. EXEMPLE 6 Gélule contenant 75 mg de clopidogrel base et 75 mg d'aspirine Exemple: procédé par simple mélange Formule unitaire Constituants Quantité en mg Clopidogrel hydrogénosulfate 97,875 (correspondant à 75 mg de base) Aspirine 75 Amidon de maïs prégélatinisé 50 Silice colloïdale anhydre 2,5 Mannitol 300 DC 265,875 Huile de ricin hydrogénée 8,75 Total 500 a) 97,875 g de clopidogrel hydrogénosulfate sont mélangés avec 2,5 g de silice colloïdale anhydre b) 75 g d'aspirine, 50 g d'amidon de maïs prégélatinisé, 265,9 g de mannitol sont ajoutés à a) et mélangés c) Le mélange b) est calibré puis mélangé à nouveau d) 8,75 g d'huile de ricin hydrogénée sont ajoutés à c) avant le mélange final e) Le mélange final est réparti en gélules à la masse unitaire théorique de 500 mg * Le mannitol peut être remplacé à quantité équivalente par du lactose 1 anhydre. EXEMPLE 7 Gélule contenant 75 mg de clopidogrel base et 325 mg d'aspirine Exemple: procédé par simple mélange Formule unitaire Constituants Quantité en mg Clopidogrel hydrogénosulfate 97,875 (correspondant à 75 mg de base) Aspirine 325 Amidon de maïs prégélatinisé 50 Silice colloïdale anhydre 2,5 Mannitol 300 DC 15,875 Huile de ricin hydrogénée 8,75 Total 500 a) 97,875 g de clopidogrel hydrogénosulfate sont mélangés avec 2,5 g de silice colloïdale anhydre b) 325 g d'aspirine, 50 g d'amidon de maïs prégélatinisé, 15,9 g de mannitol sont 9 2792836 ajoutés à a) et mélangés c) Le mélange b) est calibré puis mélangé à nouveau d) 8,75 g d'huile de ricin hydrogénée sont ajoutés à c) avant le mélange final e) Le mélange final est réparti en gélules à la masse unitaire théorique de 500 mg * Le mannitol peut être remplacé à quantité équivalente par du lactose 13 anhydre. EXEMPLE 8 Sachet contenant 75 mg de clopidogrel base et 75 mg d'aspirine Exemple: procédé par simple mélange Formule unitaire Constituants Quantité en mg Clopidogrel hydrogénosulfate 97,875 (correspondant à 75 mg de base) Aspirine 75 Silice colloïdale anhydre 2,5 Mannitol 300 DC 824,625 Total 1000 a) 97,875 g de clopidogrel hydrogénosulfate sont mélangés avec 2,5 g de silice colloïdale anhydre b) 75 g d'aspirine et 824,6 g de mannitol sont ajoutés à a) et mélangés. c) Le mélange b) est calibré puis mélangé à nouveau d) Le mélange est réparti en sachets à la masse théorique de 1 g * Un arôme pulvérulent peut être ajouté au mélange EXEMPLE 9 Sachet contenant 75 mg de clopidogrel base et 325 mg d'aspirine Exemple: procédé par simple mélange Formule unitaire Constituants Quantité en mg Clopidogrel hydrogénosulfate 97,875 (correspondant à 75 mg de base) Aspirine 325 Silice colloïdale anhydre 2,5 Mannitol 574,625 Total 1000 l2792836 a) 97,875 g de clopidogrel hydrogénosulfate sont mélangés avec 2,5 g de silice colloïdale anhydre b) 325 g d'aspirine et 574,6 g de mannitol sont ajoutés à a) et mélangés. c) Le mélange b) est calibré puis mélangé à nouveau d) le mélange est réparti en sachets à la masse théorique de 1 g * Un arôme pulvérulent peut être ajouté au mélange EXEMPLE 10 Comprimé contenant 75 mg de clopidogrel base et 75 mg d'aspirine Exemple: procédé de granulation d'amidon de mais et 273,6 g de mannitol sont mélangés après calibrage. b) La température du mélange est portée à 650C, en cuve thermostatée, sous agitation lente c) Le mélange est granulé sous agitation rapide, refroidi jusqu'à température ambiante puis calibré d) 75 g d'aspirine, 2 g de silice colloïdale anhydre, 65 g de cellulose microcristalline sont ajoutés au grain calibré et mélangés e) 6,5 g d'huile de ricin hydrogénée sont ajoutés à d) avant mélange final f) Le mélange final est comprimé à la masse unitaire théorique de 650 mg EXEMPLE 11 Comprimé contenant 75 mg de clopidogrel base et 325 mg d'aspirine 1 1 Exemple: procédé de granulation EXEMPLE 12 Comprimés contenant 75 mg de clopidogrel base et 75 mg d'aspirine Exemple: procédé par compression directe Formule unitaire Constituants Quantité en mg Clopidogrel Forme 2 (correspondant à 75 mg de base) 97,875 Aspirine 75,00 Emdex 136,605 Huile de ricin hydrogénée 5,520 Total 315 EXEMPLE 13 Constituants Quantité en mg Clopidogrel Forme 2 (correspondant à 75 mg de base) 97,875 Aspirine 75,00 Cellactose 80 121,875 Huile de ricin hydrogénée 5,25 Total 300 Mode opératoire pour les EXEMPLES 12 et 13 Le mélange est fait au mini-rhôn pendant 10 minutes entre les principes actifs et les diluants. On ajoute du lubrifiant (Huile de ricin hydrogénée) puis on mélange au mini-rhôn pendant 5 minutes. EXEMPLE 14 Comprimés contenant 75 mg de clopidogrel base et 75 mg d'aspirine Exemple: procédé par compression directe Formule unitaire Constituants Quantité en mg Clopidogrel Forme 2 (correspondant à 75 mg de base) 97,875 Aspirine 75,00 Emdex 10,00 Avicel PH 112 21,125 Pearlitol SD 200 24,00 Silice colloïdale anhydre 2,00 Huile de ricin hydrogénée 4,20 Total 240 Mode opératoire: On mélange au mini-rhôn pendant 10 minutes les principes actifs avec les diluants. On ajoute de la silice colloïdale anhydre au mélange précédent puis on tamise au travers d'une grille de 0,315 mm d'ouverture de maille. On mélange au mini-rhôn pendant 5 minutes. On ajoute du lubrifiant (Huile de ricin hydrogénée) et on mélange au mini-rhôn pendant 5 minutes. 13 2792836 1 3 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique se présentant sous forme galénique unitaire administrable par voie orale et contenant une association de principes actifs d'hydrogénosulfate de clopidogrel et d'aspirine. 2. Composition pharmaceutique contenant une association de principes actifs selon la revendication 1 en association avec un excipient pharmaceutique. 3. Composition pharmaceutique contenant une association de principes actifs selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que l'hydrogénosulfate de clopidogrel est utilisé sous forme polymorphique 1. 4. Composition pharmaceutique contenant une association de principes actifs selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que I'hydrogénosulfate de clopidogrel est utilisé sous forme polymorphique 2. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 4 sous forme de comprimé. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 4 sous forme de gélule. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 4 sous forme de sachet dose. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'hydrogénosulfate de clopidogrel et l'aspirine sont présents dans un rapport molaire hydrogénosulfate clopidogrel/aspirine compris entre 2,5 et 11,5. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que l'hydrogénosulfate de clopidogrel et l'aspirine sont présents dans un rapport molaire hydrogénosulfate clopidogrel/aspirine compris entre 5 et 9. 10.Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que l'hydrogénosulfate de clopidogrel et l'aspirine sont présents à raison de 97,875 mg d'hydrogénosulfate de clopidogrel et de 75 mg d'aspirine. 11.Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que l'hydrogénosulfate de clopidogrel et l'aspirine sont présents à raison de 97,875 mg d'hydrogénosulfate de clopidogrel et de 375 mg d'aspirine. 12.Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour le traitement d'une pathologie induite par l'agrégation plaquettaire incluant l'angor stable ou instable, les troubles du système cardio-vasculaire et cérébrovasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète tels l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, I'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto coronariens, ou encore lors de radiothérapie pour en réduire les effets secondaires. 13.Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une pathologie induite par l'agrégation plaquettaire. 14.Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une pathologie induite par l'agrégation plaquettaire incluant l'angor stable ou instable, les troubles du système cardio-vasculaire et cérébrovasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète tels l'angine instable, I'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, I'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques ou les trouble thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto coronariens, ou encore lors de radiothérapie pour en réduire les effets secondaires.