Brevet FR2788982A1 — publié le 20000804

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT DE LA NICOTINE OU UN DENSES DERIVES ET LEUR APPLICATION DANS LE SEVRAGE TABAGIQUE La présente invention a pour objet une nouvelle composition pharmaceutique comprenant de la nicotine ou un de ses dérivés destinée au sevrage tabagique. La consommation de tabac est considérée comme un vrai problème de santé publique, dans la mesure où le tabac est à l'origine de plusieurs maladies graves telles que les maladies cardio-vasculaires, respiratoires et certains types de cancer. L'administration de la nicotine ou d'un analogue tel que la lobéline par voie transdermique ou au moyen de gomme à macher ou spray nasal par exemple, constitue un traitement de substitution à la consommation de tabac et par conséquent un outil de sevrage tabagique. Cependant, la prise de ce type de médication n'est pas dénuée d'effets indésirables, en particulier, une élévation de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque et des effets gastro-intestinaux. D'ailleurs, les composés disponibles sur le marché comme (Nikoban , Bantron , CigArrest et Nic-Fit ) par exemple sont souvent administrés avec des antiacides pour éviter les effets gastro-intestinaux indésirables. La nicotine, comme d'autres substances d'origines diverses (alcool, cocaïne...), provoque une dépendance. Ces molécules agissent via des mécanismes primaires distincts conduisant à l'activation d'un mécanisme commun responsable du plaisir induit par leur consommation. Parmi les neurotransmetteurs du système nerveux central impliqués dans les phénomènes de dépendances, la dopamine joue un rôle majeur lié à son implication dans les comportements hédoniques. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) - la monoamine oxydase étant un flavoenzyme impliqué dans le catabolisme des amines biogènes dont la dopamine - ont été décrits comme potentiellement bénéfiques dans le traitement du sevrage tabagique (I. Berlin et coll., Clin. Pharmacol. Ther (1995), 58(4), 444-452) . Il est également connu par exemple, que les IMAO de type B sont potentiellement utiles dans ce type de traitement (voir Fowler et coll., Neuropharmacological actions of cigarette smoke : brain monoamine oxydase B (MAOB) inhibition. J. add.disease (1998), 17,23-34 et Fowler et coll. Nature (1996), 379,733-736). De même, dans la demande de brevet W095/28934, l'utilisation des inhibiteurs de la monoamine oxydase A pour le contrôle de la consommation tabagique, et en particulier lors des états de manque, est décrite. En augmentant la quantité de dopamine au niveau des centres du plaisir localisés dans le système limbique, ces composés pourraient en reproduire la sensation hédonique associée au tabagisme et favoriser le sevrage tabagique. L'invention consiste en une composition pharmaceutique comprenant de la nicotine ou un de ses dérivés, utile dans le sevrage tabagique et dont les effets secondaires cardio-vasculaires sont réduits. La demanderesse a en effet pu mettre en évidence, de façon surprenante, que les effets secondaires subséquents à l'administration de nicotine ou un de ses dérivés peuvent être considérablement réduits grâce à la co-administration d'un inhibiteur de la monoamine oxydase. L'invention a donc pour objet une composition pharmaceutique comprenant de la nicotine ou un de ses dérivés et un inhibiteur de la monoamine oxydase, utile pour le sevrage tabagique et dont les effets secondaires cardio-vasculaires sont réduits. On entend par dérivés de la nicotine, dans le cadre de la présente invention, notamment les agonistes des récepteurs nicotiniques tels que la cytisine, la lobéline, l'ABT-418, l'épibatidine, le GTS-21, le AR-R17779, le ABT-594, le ABT-089 ainsi que ceux décrits : - dans la demande de brevet W098/42713, c'est à dire les dérivés de 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridine et plus particulièrement les composés (R,R),(S,S),(R,S) et ( S, R) de la 2-pyrrolidin-2-yl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridine et, - dans la demande de brevet W099/02517, c'est à dire les dérivés de 6,7-dihydro-5H-2-pyrindine et plus particulièrement les composés (R,R),(S,S) (R,S) et (S,R) de la 6-pyrrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5H-2-pyridine. Grâce à la composition selon la présente invention, l'augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque est minimisée. La composition assure une plus grande sécurité et une meilleure tolérance et donc une meilleure compliance du traitement pour le patient. Par ailleurs, l'association d'un inhibiteur de la monoamine oxydase A réversible ou mixte réversible ou bien B réversible ou irréversible, avec la nicotine ou un autre agoniste nicotinique peut avoir un effet amplificateur des effets bénéfiques de la nicotine par exemple la sensation de plaisir, l'amélioration de l'humeur, l'amélioration des performances psychomotrices et cognitives tout en réduisant les effets secondaires, notamment cardio-vasculaires. Dans le cadre de la présente invention, on préfère les compositions comprenant un agoniste nicotinique et un inhibiteur réversible de la monoamine oxydase. Dans le cadre de la présente invention, l'inhibiteur de la monoamine oxydase peut être un inhibiteur de la monoamine oxydase A réversible, un inhibiteur de la monoamine oxydase B réversible ou irréversible ou un inhibiteur de la monoamine oxydase mixte réversible. Plus particulièrement à titre d'IMAO A réversible on peut citer : la béfloxatone, le moclobémide, la brofaromine, la phénoxathine, l'esuprone, le befol, le RS 8359 (Sankyo), le T794 (Tanabé), le KP 9 (Krenitsky, USA), le E 2011 (Eisei), la toloxatone, le pirlindole, l'amiflamine, la sercloremine, la bazinaprine, A titre d'IMAO B réversible on peut citer . le lazabemide, le milacémide, la caroxazone, l'IFO, A titre d'IMAO B irréversible on peut citer : le L-deprényl, la mofégiline, la rasagéline, la pargyline. A titre d'IMAO on peut encore citer les composés décrits : - dans la demande de brevet W096/38444, c'est à dire des dérivés d'oxazolidin-2-one et par exemple la (S)-5-méthoxyméthyl-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy)-1,2- benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one, - dans la demande de brevet EP 0 699 680, c'est à dire des dérivés de 3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin- 1-one et par exemple la [3(S),3a(S)]-3-méthoxyméthyl-7- (4,4,4-trifluoro-3(R)-hydroxybutoxy)-3,3a,4,5-tétrahydro- lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin-l-one et la [3(S),3a(S)]- 3-méthoxyméthyl-7-[4,4,4-trifluorobutoxy]-3,3a,4,5- tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléine-l-one, - dans la demande de brevet W097/13768, c'est à dire des dérivés d'oxazolidin-2-one et par exemple la (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy) benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one et la (R)-5-méthoxyméthyl- 3-(6-cyclopropylméthoxybenzofuran-3-yl)oxazolidin-2-one, - dans la demande de brevet W097/17347, c'est à dire des composés dérivés d'oxazolidin-2-one et par exemple la (-)3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-l- benzopyran-6-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one et la 3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]- 5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one, - dans la demande de brevet W097/17346, c'est à dire des composés dérivés de 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one et par exemple la 3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)benzofuran- 5-yl]-5(S)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one, la 3-(2-propylbenzofuran-5-yl)-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin- 2-one et la 3-(2-phénylbenzofuran-5-yl)-5(S)méthoxyméthyloxazolidin-2-one, - dans la demande de brevet EP 0 655 445, c'est à dire des dérivés de 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one et par exemple la 5- [4- (4, 4, 4-trifluorobutoxy) phényl] -3- (2-méthoxyéthyl) - 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one. La béfloxatone et la moclobémide sont tout particulièrement préférés à titre d'inhibiteur de la monoamine oxydase A réversible ainsi que la (-)3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)- 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl]-5(R)- méthoxyméthyloxazolidin-2-one. La (S)-5-méthoxyméthyl-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy)-l,2- benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one est tout particulièrement préféré à titre d'inhibiteur de la monoamine oxydase B réversible. La [3 (S) , 3a (S) ] -3-méthoxyméthyl-7- [4, 4, 4-trifluorobutoxy] - 3,3a,4,5-tétrahydro-1H-oxazolo[3,4-a]quinoléine-1-one est tout particulièrement préféré à titre d'inhibiteur de la monamine oxydase mixte réversible, ainsi que la (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy) benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one et la (R)-5-méthoxyméthyl- 3-(6-cyclopropylméthoxybenzofuran-3-yl)oxazolidin-2-one. Un autre objet de la présente invention consiste en une composition pharmaceutique comprenant de la nicotine ou un de ses dérivés et un inhibiteur de la monoamine oxydase comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps destiné au sevrage tabagique. On entend par "utilisation simultanée" l'administration des composés de la composition selon l'invention compris dans une seule et même forme pharmaceutique. On entend par "utilisation séparée" l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention chacun compris dans une forme pharmaceutique distincte. On entend par "utilisation étalée dans le temps" l'administration successive, du premier composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique, puis, du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte. Dans le cas de cette "utilisation étalée dans le temps", le laps de temps écoulé entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du deuxième composé de la même composition selon l'invention n'excède généralement pas 24 heures. Les formes pharmaceutiques, comprenant soit un seul des composés constitutifs de la composition selon l'invention soit l'association des deux composés, qui peuvent être mises en oeuvre dans les différents types d'utilisations décrites ci-dessus, peuvent par exemple être appropriées à l'administration orale, nasale, parentérale ou transdermique. Aussi, dans le cas d'une "utilisation séparée" et d'une "utilisation étalée dans le temps", les deux formes pharmaceutiques distinctes peuvent être destinées à la même voie d'administration ou à une voie d'administration différente (orale et transdermique ou orale et nasale ou parentérale et transdermique etc). Toutes ces formes pharmaceutiques font également partie de l'invention. Parmi les formes pharmaceutiques adaptées à l'administration orale, on peut citer les comprimés, gélules, pilules et les gommes à mâcher à libération immédiate ou prolongée. Pour l'administration parentérale, les formes galéniques telles que suspensions ou solutions injectables conviennent. La composition selon l'invention peut alors être administrée en une dose journalière unique ou en doses journalières fractionnées. Dans ce dernier cas la composition peut être administrée en 2 à 3 prises par jour. Les timbres transdermiques ou patchs sont par exemple adaptés pour l'administration transdermique. Pour l'administration locale, des gels ou émulsions sont également adaptés. On préfère particulièrement le patch ou timbre transdermique qui permet une administration lente et régulière. L'autonomie du patient vis-à-vis de son traitement est ainsi favorisée. Le patch permet d'obtenir une libération de la composition qui peut durer entre 8 et 72 heures. Les compositions pharmaceutiques appropriées à être mises en oeuvre dans un patch ou timbre transdermique peuvent se présenter sous forme de gel, de pommade, de solution, de crème ou d'émulsion. Elles peuvent être préparées selon les procédés conventionnels pour l'homme du métier. Les compositions peuvent encore être formulées sous forme de spray nasal, spray pulmonaire ou suppositoire. Habituellement les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont dosées pour permettre une administration journalière de 2 à 20 mg de nicotine ou d'agoniste nicotinique et de 1 à 20 mg d'inhibiteur de la monoamine oxydase. Enfin, la présente invention a aussi pour objet l'utilisation de nicotine ou un de ses dérivés et d'un inhibiteur de la monoamine oxydase pour la fabrication d'un médicament destiné au sevrage tabagique. L'effet de l'association d'un inhibiteur de la monoamine oxydase à la nicotine sur la pression artérielle moyenne et sur la fréquence cardiaque a fait l'objet d'une étude qui a mis en évidence l'intérêt de cette association dans le sevrage tabagique. MATERIEL ET METHODES L'étude a été réalisée sur des rats mâles de souche Sprague-Dawley pesant de 277 à 345 g le jour du traitement. On met en suspension dans un véhicule (Tween 80 0,5% w/v, méthylcellulose 0,5% w/v dans l'eau pour préparation injectable) de la béfloxatone ou du moclobémide. On met en solution dans l'eau de la nicotine pour une préparation injectable. Schéma expérimental Les animaux ont subi, sous anesthésie générale par injection intrapéritonéale de kétamine (116 mg/kg i. p.), un cathétérisme de la carotide et de la veine jugulaire avec extériorisation des cathéters en région dorso-scapulaire. Le jour suivant l'implantation, les animaux ont été connectés à des appareils de mesure permettant l'enregistrement en continu de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Après une période de stabilisation de 30 minutes environ, les animaux ont reçu le traitement par voie orale, puis 45 minutes plus tard, trois doses croissantes de nicotine, administrées par voie intraveineuse à 5 minutes d'intervalle. Les animaux ont ensuite été euthanasiés par injection intra-cardiaque de Doléthal. Traitement Deux groupes d'animaux ont été constitués (n=7/groupe). L'un a été traité avec la béfloxatone à la dose de 1 mg/kg p. o., sous un volume de 5 ml/kg. L'autre groupe a reçu dans les mêmes conditions un volume équivalent de véhicule. D'autre part, deux autres groupes d'animaux ont été constitués (n=6/groupe). L'un a été traité avec le moclobémide à la dose de 10 mg/kg p. o., soit un volume de 5 ml/kg. L'autre a reçu dans ces mêmes conditions un volume équivalent de véhicule. Chaque animal a reçu la nicotine aux doses de 30,50 et 100 g/kg, successivement, sous forme de bolus intraveineux sur 30 secondes environ. Paramètresmesurés La pression artérielle moyenne et la fréquence cardiaque ont été mesurées avant traitement, avant chaque administration de nicotine, ainsi qu'à l'acmé de l'effet de ces administrations. Expression des résultats L'homogénéité des valeurs de base (pour la pression artérielle moyenne et la fréquence cardiaque) entre les groupes avant chaque administration (traitement ou nicotine) a été vérifiée par une analyse de variance à 2 facteurs (groupe x temps) avec mesures répétées sur le temps. Les valeurs obtenues avant traitement, avant la première injection de nicotine et à l'acmé de l'effet de chaque dose de nicotine ont été relevées et présentées sous forme de moyennes ESM. Les groupes traités avec la béfloxatone et le moclobémide ont été comparés aux groupes témoins respectifs par une analyse de variance à 2 facteurs (groupe x dose de nicotine) avec mesures répétées sur la dose de nicotine, suivie d'un test de Dunnett à niveau fixé de dose de nicotine. RESULTATS ET CONCLUSIONS Dans ces conditions expérimentales, la nicotine provoque chez les animaux témoins une élévation de la pression artérielle moyenne et une légère augmentation de la fréquence cardiaque. La béfloxatone à 1 mg/kg p. o. et le moclobémide à 10 mg/kg p. o. réduisent les augmentations de pression artérielle et de fréquence cardiaque induites, entre 45 min et 60 min après le traitement, par des administrations intraveineuses de nicotine. (TAB.l à 4). TAB.l : Pression artérielle moyenne (mm Hg), rat vigile Traitement avant avant nicotine nicotine nicotine nicotine traitement 30 g/kg 50 g/kg 100 g/kg véhicule 101,1~2,1 100,4t2,9 122,3t5,3 123,1~5,6 132,9t6,2 (n=7) Béfloxatone 105,24,0 97,83,7 108,22,6* 110,52,3* 120,22,5* (n=7) TAB.2 : Fréguence cardiaaue (battements/min), rat viqile Traitement avant avant nicotine nicotine nicotine nicotine traitement 30 g/kg 50 g/kg 100 g/kg véhicule 41413 38611 42614 43618 457+18 (n=7) béfloxatone 39713 36818 39912 3909* 3998** (n=7) TAB.3 : Pression artérielle moyenne (mm Hg), rat vigile Traitement avant avant nicotine nicotine nicotine nicotine traitement 30 g/kg 50 g/kg 100 g/kg véhicule 113,73,3 114,2~4,0 138,75,7 133,35,4 150,35,8 (n=6) Moclobémide 105,72,3 99,82,6 111,8~2,6*** 113,73,3* 123,93,9*** (n=6) NS NS TAB.4 : Fréquence cardiaque (battements/min), rat vigile Traitement avant avant nicotine nicotine nicotine nicotine traitement 30 g/kg 50 g/kg 100 g/kg véhicule 43036 41021 47020 46715 47021 (n=6) Moclobémide 430~11 38317 41225 41027 43825 (n=6) NS NS NS NS NS moyenne ESM NS : non significativement différent du groupe véhicule (P>0,05, test de Dunnett après analyse de variance à deux facteurs avec mesures répétées) * : significativement différent du groupe véhicule (P#0,05, test de Dunnett après analyse de variance à 2 facteurs avec mesures répétées) ** : significativement différent du groupe véhicule (P.0,01, test de Dunnett après analyse de variance à 2 facteurs avec mesures répétées) *** : significativement différent du groupe véhicule (Ps0,001, test de Dunnett après analyse de variance à 2 facteurs avec mesures répétées) Revendications 1. Composition pharmaceutique comprenant de la nicotine ou un de ses dérivés et un inhibiteur de la monoamine oxydase comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps destiné au sevrage tabagique. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est destinée à l'administration par voie orale, nasale, parentérale ou transdermique. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le dérivé de la nicotine est choisi parmi les agonistes des récepteurs nicotiniques suivants : la cytisine, la lobéline, l'ABT-418, l'épibatidine, le GTS-21, le AR-R17779, le ABT-594, le ABT-089 ainsi que les composés (R,R),(S,S),(R,S) et (S,R) de la 2-pyrrolidin-2-yl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridine et de la 6-pyrrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5H-2-pyrindine. 4. Composition pharmaceutique selon l'un quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la monoamine oxydase est choisi dans le groupe constitué par : - parmi les IMAO de type A : la béfloxatone, le moclobémide, la brofaromine, la phénoxathine, l'esuprone, le befol, le RS 8359 (Sankyo), le T794 (Tanabé), le KP 9 (Krenitsky, USA), le E 2011 (Eisei), la toloxatone, le pirlindole, l'amiflamine, la sercloremine, la bazinaprine, la (-)3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-6-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one, la 3-(2-propylbenzofuran-5-yl)-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin- 2-one et la 3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)-2,3- dihydrobenzofuran-5-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one, - parmi les IMAO de type B : le lazabemide, le milacémide, la caroxazone, l'IFO, le L-deprényl, la mofégiline, la rasagéline, la pargyline, la (S)-5-méthoxyméthyl-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy)-1,2- benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one et la 5-[4-(4,4,4- trifluorobutoxy)phényl]-3-(2-méthoxyéthyl)-1,3,4-oxadiazol- 2 (3H) -one, - parmi les IMAO de type mixte : la [3 (S) , 3a (S) ] -3- méthoxyméthyl-7- (4,4,4-trifluoro-3-(R)-hydroxybutoxy)- 3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin-l-one, la [3(S),3a(S)]3-méthoxyméthyl-7-[4,4,4-trifluorobutoxy]- 3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléine-l-one, la (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-triflurobutoxy) benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one, le (R)-5-méthoxyméthyl-3- (6-cyclopropylméthoxybenzofuran-3-yl)oxazolidin-2-one, la 3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)benzofuran-5-yl]-5(S)méthoxyméthyloxazolidin-2-one et la 3-(2-phénylbenzofuran-5-yl)-5(S)-méthoxyméthyloxazolidin- 2-one. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la monoamine oxydase est la béfloxatone. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la monoamine oxydase est le moclobémide. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la monoamine oxydase est la (S)-5-méthoxyméthyl-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy)- 1,2-benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one. 8. Composition pharmaceutique comprenant de la nicotine ou un de ses dérivés et un inhibiteur de la monoamine oxydase. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour une utilisation simultanée dans le temps, caractérisée en ce qu'elle se présente selon l'une des formes pharmaceutiques suivantes . comprimé, pilules, gélule, gomme à mâcher à libération immédiate ou prolongée, timbre transdermique ou patch, spray nasal ou pulmonaire, solution ou suspension injectable ou bien suppositoire. 10. Utilisation d'une association de nicotine ou un de ses dérivés et d'un inhibiteur de la monoamine oxydase pour la fabrication d'un médicament destiné au sevrage tabagique.