Brevet FR2791675A1 — publié le 20001006

Dérivés de N-[2-(4-aminophényl)éthyl]-2,3-dihydro-l,4- benzodioxine-2-méthanamine, leur préparation et leur application en thérapeutique. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, méthyle, méthoxy ou phénylméthoxy, et ou bien R1 représente un atome d'hydrogène et R2, pris isolément, représente un groupe (C1-C4)alcanoyle, un groupe phényl- (C1-C4)alcanoyle, un groupe méthoxyacétyle, un groupe (C3-C6)cycloalkylcarbonyle, un groupe benzoyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C,) alcoxy ou méthoxyméthyle, un groupe N-phénylcarbamoyle, un groupe N-(C1-C4)alkylcarbamoyle, un groupe N-(2-méthoxyéthyl)carbamoyle, un groupe (C1-C4)alco- xycarbonyle, un groupe (Ci-C)alkylsulfonyle ou un groupe phénylsulfonyle, ou bien NR1R2 représente un groupe 2-oxo-4,5-dihydrooxazolidin-3yle. Les composés de l'invention peuvent exister sous forme d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères. Ils peuvent aussi exister à l'état de base ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par des procédés illustrés par l'un des schémas suivants. Schéma 1 Selon le schéma 1, on fait réagir un composé de formule générale (II), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et Ts représente un groupe 4-méthylbenzènesulfonyle, avec un amide de formule générale (III), dans laquelle R représente par exemple un groupe méthyle ou phényle, dans un solvant polaire, par exemple l'acétonitrile, à une température de 20 à 80 C, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium pour obtenir un amide de formule générale (IV). Les amides de formule générale (IV) constituent un sous ensemble des composés de formule générale (I). Si on le désire on effectue ensuite la protection de la fonction amine secondaire du composé de formule générale (IV) par amination réductrice pour obtenir un composé de formule générale (V). Une réaction de saponification de ce dernier, par exemple en milieu aqueux alcoolique en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium à la température de reflux permet d'obtenir une amine de formule générale (VI). Les tosylates de formule générale (II) peuvent être préparés à partir des alcools correspondants, eux-mêmes disponibles dans le commerce ou accessibles par des méthodes analogues à celle décrite dans J. Med. Chem. (1965) 8 446. Les amides de formule générale (III) peuvent être préparés à partir du 4-aminophénylacétonitrile, disponible dans le commerce, selon toutes méthodes connues, par exemple par action d'un chlorure d'acide de formule générale RCOCl, dans laquelle R représente par exemple un groupe méthyle ou phényle, dans un solvant chloré tel que le dichloroéthane, en présence d'une base telle que la triéthylamine, à une température de 20 à 80 C, suivie d'une réduction de la fonction nitrile par hydrogénation catalytique. Les amines de formule générale (VI) peuvent également être préparées selon un procédé illustré par le schéma 2. Selon ce schéma on fait réagir un tosylate de formule générale (II), tel que défini ci-dessus, avec la benzylamine, dans un solvant polaire, par exemple l'acétonitrile, à une température de 20 à 80 C, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. On obtient une amine de formule générale (VII), qu'on transforme en amide de formule générale (IX) selon toutes méthodes connues, par exemple par réaction avec l'imidazolide préparé in situ au moyen de 1,1'-carbonylbis-1Himidazole et d'acide 4-nitrobenzèneacétique de formule (VIII), dans un solvant éthéré, par exemple le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 60 C. On réduit ensuite l'amide de formule générale (IX) en amide de formule Schéma 2 générale (X) selon toutes méthodes connues, par exemple par hydrogénation en présence de charbon palladié, dans un solvant tel que l'éthanol, à température ambiante, hydrogénation suivie d'une réduction de la fonction amide en amine, par exemple par action d'un hydrure alcalin mixte tel que 1'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant éthéré, par exemple le tétrahydrofurane, à une température de 0 à 65 C. Les amines de formule générale (VI), préparées selon le schéma 1 ou le schéma 2, peuvent ensuite être transformées en composés de formule générale (I) selon toutes méthodes connues. Ainsi, par exemple, lorsque R1 représente l'hydrogène et R2, pris isolément, est tel que défini ci-dessus, on peut faire réagir une amine de formule générale (VI) avec un chlorure d'acide carboxylique ou sulfonique de formule générale R2Cl, dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, dans un solvant chloré, par exemple le dichlorométhane, en présence d'une base, par exemple la triéthylamine. On peut aussi faire réagir une amine de formule générale (VI) avec un isocyanate de (C1-C4)alkyle ou de phényle pour obtenir un composé dans la formule duquel R2 représente un groupe N-(C1-C)alkylcarbamoyle ou N-phénylcarbamoyle. On peut encore faire réagir une amine de formule générale (VI) avec le chlorure d'acide trichloroacétique, puis traiter l'intermédiaire obtenu par une amine, pour obtenir un composé dans la formule duquel R2 représente un groupe N-phénylcarbamoyle, N-méthylcarbamoyle ou N-(2-méthoxy- éthyl)carbamoyle. On soumet enfin le carboxamide ou le sulfonamide ainsi obtenu à une débenzylation catalytique ou une débenzylation par action du chloroformiate de 1-chloroéthyle suivie d'un traitement par le méthanol, méthodes bien connues de l'homme du métier. On peut, bien entendu, effectuer toute transformation sur les composés intermédiaires, par exemple effectuer une réaction de couplage catalysée par le palladium pour, par exemple, transformer un substituant bromo en groupe cyano. Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R. M.N. confirment les structures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "~" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (Composé N 12). N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2yl)méthyl]amino]éthyl]phényl]benzamide. 1. 1. N-[4-(Cyanométhyl)phényl]benzamide. On ajoute, en agitant vigoureusement, une solution de 19,7 g (0,14 mole) de chlorure de benzoyle dans 50 ml de dichloroéthane à une solution de 17 g (0,129 mole) de 4-aminophénylacétonitrile et de de 15,2 g (0,15 mole) de triéthylamine dans 350 ml de dichloroéthane et on chauffe le mélange à reflux pendant 6 h. On le concentre sous pression réduite, on reprend le résidu par 300 ml d'eau et 300 ml d'éther éthylique, on recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau puis à l'éther et on le sèche à 60 C sous pression réduite. On obtient 28,5 g (0,121 mole) de solide qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion : 180-181 C. 1. 2. N-[4-(2-Aminoéthyl)phényl]benzamide. On traite à température ambiante sous une pression de 0,42 MPa d'hydrogène pendant 6 h une solution de 28 g (0,118 mole) de N-[4-(cyanométhyl)phényl]benzamide et de 50 g environ de nickel de Raney dans 1 1 d'éthanol absolu. On filtre la suspension, on concentre le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'éther éthylique, on recueille le précipité, on le lave à l'éther éthylique et on le sèche à 60 C sous pression réduite. On le purifie par chromatographie sur colonne d'alumine en éluant avec un mélange de diclorométhane et de méthanol. On obtient 20 g (0,083 mole) de solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion : 118-120 C. 1. 3. 4-Méthylbenzènesulfonate de (5-fluoro-2,3-dihydro- 1,4-benzodioxin-2-yl)méthyle. On ajoute, en maintenant la température entre 5 et 10 C, 4,95 g (26 mmoles) de chlorure de 4-méthylbenzènesulfonyle à une solution de 4,5 g (24,4 mmoles) de 5-fluoro-2,3dihydro-1,4-benzodioxin-2-méthanol dans 15 ml de pyridine et on agite le mélange à température ambiante pendant 20 h. On le verse sur une solution agitée de 25 ml d'acide chlor~ hydrique, de 50 g de glace et 50 ml d'éther éthylique. On décante le mélange, on extrait la phase aqueuse par de l'éther éthylique, on rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau et on les sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 7,1 g (21 mmoles) de solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion : 50-52 C. 1. 4. N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- yl)méthyl]amino]éthyl]phényl]benzamide. On ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,92 g (2,7 mmoles) de 4-méthylbenzènesulfonate de (5-fluoro-2,3- dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)méthyle dans 10 ml d'acétoni~ trile à une solution portée à reflux de 2 g (8,3 mmoles) de N-[4-(2-aminoéthyl)phényl]benzamide dans 25 ml d'acétonitrile et on chauffe le mélange au reflux pendant 6 h. On ajoute 1,38 g (1 mmole) de carbonate de potassium et on poursuit le reflux pendant 15 h. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'eau et du dichlorométhane et on élimine après 24 h d'agitation l'insoluble par filtration. On décante le mélange, on extrait la phase aqueuse par du dichlorométhane, on rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol et on le recristallise dans le 2-propanol. On obtient après séchage 0,55 g (1,35 mmole) de solide. Point de fusion : 123-124 C. Exemple 2 (Composé N 15) . (E)-2-butènedioate de N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-2-yl)méthyl]amino]éthyl]phényl]acétamide (1:2). 2. 1. N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- yl)méthyl](phénylméthyl)amino]éthyl]phényl]benzamide. On ajoute sous agitation 3,6 g (17 mmoles) de triacétoxyborohydrure de sodium à une solution de 4,4 g (10,8 mmoles) de N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- yl)méthyl]amino]éthyl]phényl]benzamide et de 1, 2 g (11,3 mmoles) de benzaldéhyde dans 50 ml de dichloroéthane et on agite le mélange pendant 4 h. On ajoute 0,1 ml d'acide acétique et on poursuit l'agitation pendant 20h. On ajoute à nouveau 0,1 ml d'acide acétique et on poursuit l'agitation pendant 7 h. On ajoute sous agitation une solution saturée d'hydrogéno- carbonate de sodium, on décante, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse par du dichloro~ méthane. On rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétone. On obtient après séchage 5 g (10 mmoles) d'huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 2.2. N- [2- (4-Aminophényl) éthyl] -5-fluoro-N- (phénylméthyl) - 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-méthar.amine. On chauffe à reflux pendant 8 h une solution de 5 g (10 mmoles) de N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3-dihydrc-1,4-benzodioxin- 2 -yl ) méthyl ] (phénylméthyl ) amino] éthyl ] phé.^.yl ] benzamide et de 20 ml de soude à 35% dans 100 ml de méthoxyéthanol. On concentre sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'eau et du dichlorométhane, on décante, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse par du dichlorométhane. On rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On obtient après séchage 3,8 g (9,7 mmoles) d'huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 2. 3. N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- yl)méthyl](phénylméthyl)amino]éthyl]phényl]acétamide. On ajoute 0,082 g (1 mmole) de chlorure d'acétyle dans 5 ml de dichlorométhane à une solution de 0,4 g (1 mmole) de N- [2- (4-aminophényl) éthyl] -5-fluoro-N- (phénylméthyl) -2, 3- dihydro-1,4-benzodioxin-2-méthanamine et de 0,11 g (1,1 mmole) de triéthylamine dans 10 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à température ambiante pendant 4 h. On ajoute de l'eau, on agite pendant 15 min supplémentaires, on décante, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse par du dichlorométhane. On rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On obtient après séchage 0,43 g (0,99 mmole) d'huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 2.4. (E) -2-butènedioate de N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3- dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]amino]éthyl]- phényl]acétamide (1: 2). On chauffe à reflux pendant 8 h une suspension de 0,4 g (0,92 mmole) de N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3-dihydro-l,4- benzodioxin-2-yl)méthyl](phénylméthyl)amino]éthyl]phényl]- acétamide, de 0,5 g de formiate d'ammonium et de 0,1 g de palladium sur charbon à 10% (50% d'humidité) dans un mélange de 15 ml de méthanol et de 1,5 ml d'eau. On élimine l'insoluble par filtration sur terre d'infusoires, on concentre le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu par une solution de carbonate de sodium à 5% et du dichlorométhane. On décante, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,31 g (0,9 mmole) d'huile dont on prépare le fumarate. On isole finalement 0,23 g de solide. Point de fusion : 200-205 C. Exemple 3 (Composé N 13). (E)-2-butènedioate de N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-2-yl)méthyl]amino]éthyl]phényl]éthanesulfon- amide (1:2). 3. 1. N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- yl) méthyl] (phénylméthyl) amino] éthyl] phényl] éthane~ sulfonamide. On ajoute 0,135 g (1 mmole) de chlorure d'éthanesulfonyle dans 2 ml de dichloroéthane à une solution de 0,4 g (1 mmole) de N- [2- (4-aminophényl) éthyl] -5-fluoro-N- (phényl ~ méthyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-méthanamine et de 0,11 g (1,1 mmole) de triéthylamine dans 10 ml de dichloroéthane et on chauffe à reflux pendant 6 h. On refroidit le mélange, on ajoute de l'eau et on agite 15 min supplémentaires. On décante, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éther. On obtient après séchage 0,32 g (0,66 mmole) d'huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 3.2. (E)-2-butènedioate de N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3- dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]amino]éthyl]- phényl]éthanesulfonamide (1: 2). On chauffe à reflux pendant 4 h une suspension de 0,3 g (0,62 mmole) de N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3-dihydro-1,4benzodioxin-2- yl)méthyl](phénylméthyl)amino]éthyl]phényl]éthanesulfon~ amide, de 0,3 g de formiate d'ammonium et de 0,05 g de palladium sur charbon à 10% (50% d'humidité) dans un mélange de 10 ml de méthanol et de 1,5 ml d'eau. On élimine l'insoluble par filtration sur terre d'infusoires, on concentre sous pression réduite, on reprend le résidu par une solution de carbonate de sodium à 5% et du dichloro méthane. On décante, on sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse par du dichlorométhane, on rassemble les phases sorganiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,21 g ( 0,53 mmole) d'huile dont on prépare le fumarate. On isole 0,21 g de sel. Point de fusion : 183-184 C. Exemple 4 (Composé N 19). (E) -2-butènedioate de N- [4- [2- [ [ (5-fluoro-2, 3-dihydro-1, 4- benzodioxin-2-yl)méthyl]amino]éthyl]phényl]-N'-phénylurée (1:1) . 4. 1. N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- yl ) méthyl ] (phénylméthyl ) amino] éthyl ] phényl ] -N' - phénylurée. On agite pendant 20 h à température ambiante une solution de 0,2 g (0,51 mmole) de N-[2-(4-aminophényl)éthyl]-5- fluoro-N-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- méthanamine et de 0,065 g (0,55 mmole) d'isocyanate de phényle dans 10 ml d'éther éthylique. On concentre sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éther éthylique. On obtient après séchage 0,25 g (0,49 mmole) d'huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 4.2. (E)-2-butènedioate de N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3- dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]amino]- éthyl]phényl]-N'-phénylurée (1:1). Or. chauffe à reflux pendant 6 h une solution de 0,24 g (C,47 mmole) de N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-2 -yl ) méthyl ] (phénylméthyl ) amino] éthyl ] phényl ] - N'-phénylurée, de 0,3 g de formiate d'ammonium et de 0,05 g de palladium sur charbon à 10% (50% d'humidité) dans un mélange de 15 ml de méthanol et de 1 ml d'eau. On élimine 1' insoluble par filtration sur terre d'infusoires, on ccncentre sous pression réduite, on reprend le résidu par une solution de carbonate de sodium à 5% et du dichloro méthane. On décante, on sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse par du dichlorométhane, on rassemble les phase sorganiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,15 g ( 0,36 mmole) d'huile dont on prépare le fumarate. On isole 0,14 g de solide. Feint de fusion : 194-195 C. Exemple 5 (Composé N 11). (Z)-2-butènedioate de N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-2-yl)méthyl]amino]éthyl]phényl]-N'-(2-méthoxy- éthyl)urée (1:1). 5. 1. N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- yl) méthyl] (phénylméthyl) amino] éthyl] phényl] -trichlo~ roacétamide. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,23 g (1,27 mmole) de chlorure d'acide trichloroacétique dans 3 ml de dichlorométhane à une solution de 0,45 g (1,15 mmole) de N-[2-(4-aminophényl)éthyll-5-fluoro-N-(phénylméthyl)-2,3- dihydro-1,4-benzodioxin-2-méthanamine et de 0,13 g (1,27 mmole) de triéthylamine dans 15 ml de dichlorométhane, préalablement refroidie à 0 C et on agite le mélange pendant 4 h à température ambiante. On ajoute 20 ml d'eau, on décante la solution, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite et on sèche le résidu sous pression réduite. On obtient 0,6 g (1,11 mmole) d'huile que ='on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 5.2. N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2yl ) méthyl ] (phénylméthyl ) amino] éthyl ] hényl ] -N' - (2 - méthoxyéthyl)urée. On chauffe pendant 2 h à 80 C une solution de 0,4 g (0,75 mmole) de N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin- 2-yl)méthyl] (phénylméthyl)amino]éthyl]phér.yl] trichloro acétamide, de 0,075 g (1 mmole) de 2-méthcxyéthylamine et de 0,32 g (2,3 mmoles) de carbonate de potassium dans 2 ml de N,N-diméthylformamide. On ajoute 20 ml d'eau, on extrait le mélange par du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétone. On isole 0,34 g (0,69 mmole) d'huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 5.3. (Z)-2-butènedioate de N-[4-[2-[[(5-fuoro-2,3-dihy~ dro-1, 4 -benzodioxin-2 -yl ) méthyl ] amir~] éthyl ] phényl ] - N'-(2-méthoxyéthyl)urée (1:1). On chauffe à reflux pendant 8 h une solution de 0,3 g (0,61 mmole) de N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin- 2-yl)méthyl](phénylméthyl)amino]éthyl]phényl]-N'-(2- méthoxyéthyl)urée, de 0,5 g de formiate d'ammonium et de 0,05 g de palladium sur charbon à 10% (50 d'humidité) dans un mélange de 15 ml de méthanol et de 1 ml d'eau. On élimine l'insoluble par filtration sur terre d'infusoires, on concentre sous pression réduite, on reprend le résidu par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et du dichlorométhane. On décante la solution, on sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse par du dichlorométhane, on rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,16 g ( 0,4 mmole) d'huile dont on prépare le sel d'acide maléique. On isole 0,165 g de solide. Point de fusion : 198-199 C. Exemple 6 (Composé N 20) . N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)~ méthyl)amino]éthyl]phényl]-4,5-dihydro-oxazolidin-2-(3H)one. 6.1. N-[4-[2-([(5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- yl ) méthyl ] (phénylméthyl ) amino] éthyl ] phényl ] -N' - éthylurée. On ajoute 0,119 g (1,1 mmole) de chloroformiate d'éthyle à une solution de 0,126 g (1,5 mmole) d'hydrogénocarbonate de sodium et de 0,4 g (1 mmole) de N-[2-(4-aminophényl)éthyl]- 5-fluoro-N-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- méthanamine dans 10 ml d'un mélange 90/10 de tétrahydro~ furane et d'eau et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 h. On le concentre sous pression réduite et on reprend le résidu par une solution de carbonate de sodium à 5% et du dichlorométhane. On décante le mélange, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite et on sèche le résidu sous pression réduite. On obtient 0,46 g (1 mmole) d'huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 6.2. N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2yl)méthyl](phénylméthyl)amino)éthyl]phényl]-4,5- dihydro-oxazolidin-2-(3H)-one. On chauffe pendant 1 h à 140 C une solution de 0,4 g (0,86 mmole) de N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin- 2-yl)méthyl](phénylméthyl)amino]éthyl]phényl]-N'-éthylurée, de 0,88 g (10 mmoles) de 1,3-dioxolane-2-one et 13,8 mg (0,1mmole) de carbonate de potassium préalablement broyé dans 5 ml de N,N-diméthylformamide. On concentre le milieu sous pression réduite, on reprend le résidu par une solution de carbonate de sodium à 5% et du dichlorométhane, on décante la solution, on extrait la phase aqueuse par du diclorométhane, on rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éther éthylique. On isole 0,37 g (0,8 mmole) d'huile qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 6.3. N-[4-[2-[[(5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2yl)méthyl]amino)éthyl]phényl]-4,5-dihydro-oxazolidin- 2- (3H)-one. On chauffe à reflux pendant 6 h une solution de 0,35 g (0,76 mmole) de N- [4- [2- [ [ (5-fluoro-2, 3-di:ydro-1, 4-benzodioxin-2-yl)méthyl] (phénylméthyl) aminol éthyll phényll -4,5- dihydro-oxazolidin-2-(3H)-one, de 0,3 g de formiate d'ammo~ nium et de 0,05 g de palladium sur charbon à 10% (50% d'humidité) dans un mélange de 10 ml de méthanol et de 1 ml d'eau. On élimine l'insoluble par filtration sur terre d'infusoires, on concentre sous pression réduite, on reprend le résidu par une solution de carbonate de potas~ sium à 10% et du dichlorométhane. On décante la solution, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,185 g ( 0,5 mmole) d'huile que l'on recristallise dans le 2-propanol. On isole après séchage 0,125 g de solide. Point de fusion : 111-112 C. Exemple 7 (Composé N 28) . Chlorhydrate de N-[4-[2-[[(7-cyano-2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-2-yl)méthyl]amino]éthyl]phényl]acétamide (1:1). 7. 1. 2-(Hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-7- carbonitrile. On chauffe à 200 C pendant 5 h une solution de 1 g (4 mmoles) de 7-bromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-méthanol et de 0,55 g (2,4 mmoles) de cyanure cuivreux dans 15 ml de 1-méthylpyrrolidin-2-one. On refroidit la solution, on ajoute 50 ml d'éther diéthylique et 50 ml d'ammoniaque à 15%. On décante la solution, on extrait la phase aqueuse par de l'éther diéthylique, on rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétone. On obtient 0,45 g (2,35 mmoles) de solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 7.2. 4-Méthylbenzènesulfonate de (7-cyano-2,3-dihydro-=,4- benzodioxin-2-yl)méthyle. On ajoute une solution de 0,5 g (2,6 mmoles) de chlorure de 4-méthylbenzènesulfonyle dans 1 ml de pyridine à une solution de 0,44 g (2,3 mmoles) de 2-(hydroxyméthyl)-2,3dihydro-1,4-benzodioxine-7-carbonitrile dans 1 ml de pyridine préalablement refroidie, on agite le mélange en laissant remonter la température et on l'abandonne plusieurs heures à température ambiante. On le concentre sous pression réduite, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On décante la solution, on extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle, on rassemble les phases organiques, on les lave par une solution d'acide chlorhydrique diluée puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de cel de silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient après séchage 0,45 g (1,44 mmole; de solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 7. 3. Chlorhydrate de N-[4-[2-[[(7-cyano-2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-2-yl)méthyl]amino]éthyl] ; ~ényl]acétamide (1:1) . On chauffe à reflux pendant 70 h une solution de 0,45 g (1,44 mmole) de 4-méthylbenzènesulfonate de (7-cyano-2,3- dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)méthyle, de 0,55 g (3,1 mmoles) de N-[4-(2-aminoéthyl)phénylJacétaride et de 0,24 g (1,75 mmole) de carbonate de potassium dans 17 ml d'acéto~ nitrile. On concentre sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'eau et du dichlorométhane, on décante la solution, on extrait la phase aqueuse par du dichlorométhane, on rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient après séchage 0,4 g (1,14 mmole; d'huile dont on prépare le chlorhydrate. Pont de fusion : 248-250 C. Exemple 8 (Composé N 26) . Chlorhydrate de N-[4-[2-[[(7-chloro-2,3-dihydro-l,4- benzodioxin-2-yl)méthyl]amino]éthyl]phényljbenzamide (1:1). 8. 1. 7-Chloro-N-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1,4-benzo- dioxin-2-méthanamine. On chauffe au reflux pendant 28 h une solution de 25,09 g (0,071 mole) de 4-méthylbenzènesulfonate de (7-chloro-2,3dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)méthyle, de 29 g (0,210 mole) de carbonate de potassium et de 25 ml (0,229 mole) de benzylamine dans 200 ml d'acétonitrile. On concentre sous pression réduite, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on décante la solution, on extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle, on rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 16,25 g (0,056 mole) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 8. 2. N-[(7-Chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- yl)méthyl]-N-(phénylméthyl)-4-nitrophénylacétamide. On chauffe à reflux pendant 3 h une solution de 11,02 g (60,2 mmoles) d'acide 4-nitrophénylacétique et de 9,94 g (61,3 mmoles) de 1,1'-carbonylbis-IH-imidazole dans 400 -ni de tétrahydrofurane. On refroidit la solution, on ajoute 15,91 g (54,9 mmoles) de 2-[(phénylméthyl)amino]méthyl]- 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carbonitrile dans 50 ml de tétrahydrofurane, on agite à température ambiante pendant 18 h, on concentre sous pression réduite, on ajoute de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 18,19 g (40,2 mmoles) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 8. 3. 4-Amino-N-[(7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- yl)méthyl]-N-(phénylméthyl)phénylacétamide. On traite sous pression d'hydrogène une solution de 17,85 g (39,41 mmoles) de N-[(7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxn- 2-yl)méthyl]-N-(phénylméthyl)-4-nitrophénylacétamide dar.s 525 ml d'éthanol absolu en présence de 3,37 g de palladium à 5% sur charbon (humide). On élimine l'insoluble par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient après séchage 12,49 g (29,6 mmoles) de produi-: que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 8.4. N- [2- (4-Aminophényl) éthyl] -7-chloro-N- (phénylméthyl) - 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-méthanar,ine. On ajoute goutte à goutte une solution de 11,95 g (28,3 mmoles) de 4-amino-N-[(7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzo- dioxin-2-yl)méthyl]-N-(phénylméthyl)phénylacétamide dans 170 ml de tétrahydrofurane à une suspension de 2,14 g (51,6 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 260 ml de tétrahydrofurane et on chauffe le milieu vers 50 C pendant 7 h. On le refoidit par un bain de glace, on ajoute successivement 12 ml soude à 35% et 10 ml d'eau, on agite et on sépare l'insoluble par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on décante la solution, on extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle, on rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On obtient 11,61 g (28,3 mmoles) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 8. 5. N-[4-[2-[[(7-Chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- yl)méthyl](phénylméthyl)amino]éthylJphényl]benzamide. On ajoute goutte à goutte 0,52 ml (4,43 mmoles) de chlorure de benzoyle à une solution de 1,5 g (3,67 moles) de N-[2- (4-aminophényl)éthyl]-7-chloro-N-(phénylméthyl)-2,3dihydro-1,4-benzodioxin-2-méthanamine et de 0,878 ml (5,54 mmoles) de triéthylamine dans 16 ml de dichlorométhane, et on agite le mélange à température ambiante pendant 6 h 30min. On ajoute de l'eau, on décante la solution, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 1,23 g de produit impur que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 8. 6. Chlorhydrate de N-[4-[2-[[(7-Chloro-2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-2-yl)méthyl]amino]éthyl]phényl]benzamide (1:1) . On ajoute sous agitation à température ambiante 0,36 ml (3,2 mmoles) de chloroformiate de 1-chloroéthyle à une solution de 0,7 g (1,36 mmole) de N-[4-[2-[[(7-chloro-2,3- dihydro- 1 , 4 -benzodioxin- 2 -yl ) méthyl ] (phénylméthyl ) amino] . éthyl]phényl]benzamide dans 15 ml de dichloroéthane et on chauffe à reflux pendant 6 h. On concentre le mélange sous pression réduite, on reprend le résidu dans le méthanol, et on chauffe au reflux à nouveau pendant 6 h. On refroidit la suspension, on recueille le précipité par filtration, on ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'ammoniaque, on décante la solution, on extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle, on rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,125g (0,3 mmole) de produit dont on prépare le chlorhydrate. Point de fusion : 292-294 C. Exemple 9 (Composé N 6) . ( E) -2 -butènedioate de [4 - [2 - [ [ ( 2 , 3 -dihydro-1, 4 -benzodioxin- 2-yl)méthyl]amino]éthyl]phényl]carbamate d'éthyle (1:1). 9.1. [4-[2-[[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]- (phénylméthyl)amino]éthyl]phényl]carbamate d'éthyle. On ajoute sous agitation à température ambiante 0,43 ml (4,4 mmoles) de chloroformiate d'éthyle à une solution de 1,5 g (4 mmoles) de N- [2- (4-aminophényl) éthyl] -N- (phényl- méthyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-méthanamine et de 0,68 ml (4,8 mmoles) de triéthylamine dans 18 ml de dichlo~ rométhane et on agite le mélange à température ambiante pendant environ 30h. On ajoute de l'eau, on extrait la phase aqueuse par du dichlorométhane, on rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,80 g (1,8 mmole) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 9.2. (E)-2-butènedioate de (4- [2- [ [ (2,3-dihydro-1,4-benzo~ dioxin-2-yl)méthyl]amino]éthyl]phényl]carbamate d'éthyle (1:1) . On traite sous pression d'hydrogène une solution de 0,72 g (1,6 mmole) de [4-[2-[[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)- méthyl] (phénylméthyl)aminoléthyllphényllcarbamate d'éthyle et de 1,7 ml d'acide acétique dans 20 ml de méthanol en présence de 0,44 g d'hydroxyde de palladium à 20% sur charbon (humide). On élimine l'insoluble par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite, on ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'ammoniaque, on décante la solution, on extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle, on rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,29 g (0,8 mmole) de produit dont on prépare le fumarate. Point de fusion : 140-141 C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés. Dans la colonne "Sel", "-"désigne un composé à l'état de i base, "mal" désigne un maléate, "fum" désigne un fumarate et "HCl" désigne un chlorhydrate ; les rapports molaires acide:base sont indiqués en regard. Dans la colonne "F ( C)", "(d)" indique un point de fusion avec décomposition. Tableau N X R1 R2 Sel F ( C) 1 H H COC6H5 - 101-102 2 H H COCH2C6H5 - 96-97 3 H H COCH; - 90-92 4 H H COC6H4CH2OCH3 - 116-118 5 H H COCH2CH2C6H5 - 86-88 6 H H CO2CH2CH3 fum 1:1 140-141 7 H H , S02CH3 fum 1:2 209-210 8 H H ; CONHCH3 HCl 1:1 203-205 9 H -COOCH2CH2 - - 82-83 10 5-F H CONHCH3 fum 1 :2 189-19011 5-F H CONHCH2CH2OCH3 mal 1:1 198-199 12 5-F H COC6H5 - 123-124 13 5-F H SO2CH2CH3 fum 1 :2 14 5-F H COCH2CCH3 fum 1 :2 15 5-F H COCH3 fum 1:2 200-205 16 5-F H SO2C6H5 fum 1 :2 17 5-F H COC6H11 - 129-130 18 6-CN H COCH3 mal 1:1 195-196 19 5-F H ' CONHC6H5 fum 1 :1 20 5-F -CO2CH2CH2- - 111-112 21 5-CH3 @ H COCH3 HCl 1:1 277 (d) 22 6-F H COC6H5 - 124-125 23 6-F H COC6H11 - 126-127 24 6-Br H COC6H5 - 135-136 N X R1 R2 Sel F ( C) 25 7-Cl H COCH3 HCl 1:1 262-264 26 7-Cl H COC6H5 HCl 1:1 292-294 27 7-CH3 H COCH3 HCl 1 :1 263-264 28 7-CN H COCH3 HCl 1:1 248-250 29 7-Br H COCH3 HCl 1:1 262-263 30 8-OCH3 H COCH3 HCl 1:1 225-226 31 8-OCH2C6H5 H COCH3 HCl 1:1 218-219 Les composés de l'invention ont été soumis a une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude de l'affinité pour les récepteurs dopaminergiques D2 dans le noyau caudé de bovin. Les composés ont fait l'objet d'une étude in vitro quant à leur affinité pour les récepteurs dopaminergiques D3 obtenus à partir d'une préparation membranaire du noyau caudé bovin essentiellement comme décrit par Schoemaker H. dans Eur. J. Pharmacol. (1993) 242 R1-R2. Le jour de l'expérience, les noyaux caudés de bovin (Iffa Credo, L'Arbresle, France), entreposés à -80 C, sont décongelés et homogénéisés à 4 C dans 10 volumes de tampon (Tris 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7,5 à 25 C) à l'aide d'un Polytron (position 5,30 s) . L'homogénat est centrifugé à 2500 g pendant 1 min (centrifugeuse SorvallTM munie d'un rotor SS34). Le surnageant est récupéré et centrifugé à 35000 g pendant 15 min, le culot est lavé par remise en suspension dans 10 volumes de tampon, homogénéisation et centrifugation, et le culot final est mis en suspension dans 10 volumes de tampon et préincubé à 37 C pendant 10 min. L'homogénat est centrifugé à 35000 g pendant 15 min, le culot est remis en suspension dans le tampon d'incubation, (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, 8-hydroxyquinoléine 50 M, acide ascorbique 0,005%, pH 7,5 à 25 C), à raison de 100 mh de tissu initial par ml. La suspension membranaire (150 l) est incubée à 23 C pendant 60 min dans des tubes, en présence de 0,8 nM de [3H]7-OH-DPAT (activité spécifique 120-160 Ci/mmole, Amersham) dans un volume final de 1 ml de tampon d'incubation contenant 0,2 M de chlorhydrate d'eliprodil et 1 mg d'albumine de sérum bovin, en présence ou en l'absence de composé à tester. L'incubation est arrêtée par filtration sur Brandel Harvester M-48, avec utilisation de filtres Whatman GF/C préalablement traités avec de l'albumine de sérum bovin (0,1% pendant 30 min. Après prédilution avec 4 ml de tampon (Tris 50 mM, NaCl 120 mM, KC1 5 mM, pH 7,4 à 25 C) de chaque milieu réactionnel, les tubes sont rincés 2 fois avec 4 ml de ce tampon. Les filtres sont découpés puis séchés dans une étuve à 120 C pendant 10 min et la radioactivité retenue sur les filtres est déterminée par spectrométrie à scintillation liquide. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 M de dopamine. Pour chaque concentration de composé étudié, le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]7-OH-DPAT est calculée, puis la CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison, est déterminée. Les CI50 des composés de l'invention sont de l'ordre de 0,001 à 0,8 M Etude de l'affinité pour les récepteurs dopaminergiques du type D2 Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la spipérone (désignée ci-après par "[3H]spipérone" et décrite par Briley et Langer., Eur. J. Pharmacol. (1978) 50 283) sur les récepteurs D2 présents dans le striatum du rat. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 150 à 250 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise le striatum. On broie le tissu à l'aide d'un broyeur Polytron dans 50 volumes de tampon Tris-HCl 50 mM contenant du chlorure de sodium (120 mM), du chlorure de potassium (5 mM) et dont le pH est ajusté à 7,4 (soit 100 mg de tissu frais par 5 ml). On lave les tissus homogénéisés deux fois à 4 C, en les centrifugeant à chaque fois pendant 10 mn à 40000xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le même volume de tampon et on ajoute de l'acide ascorbique (0,1% en concentration finale) et de la pargyline (10 M en concentration finale). On laisse ensuite incuber à 37 C pendant 10 mn. On détermine la liaison de la [3H]spipérone (New England Nuclear, activité spécifique 20-40 mCi/mmole) en faisant incuber 100 /il de la suspension membranaire avec le radio- ligand (0,25 nM) dans un volume final de 1 ml, pendant 20 minutes, à 37 C, en présence ou en l'absence du composé à étudier. On détermine la liaison non spécifique en présence d'halopéridol à la concentration de 10 M. Après incubation, on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/BTM qu'on lave avec deux volumes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide avec une efficacité de 50 à 60%. Pour chaque composé testé, on exprime les résultats par la CI50, c'est à dire par la concentration qui inhibe 50% de la liaison de la [3H]spipérone, calculée par une méthode graphique ou mathématique. Les composés de l'invention, dans ce test, ont une CI50 de l'ordre de 0,05 à 10 M. Etude de l'affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A. Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la ['H]-8-hydroxy-2-(dipropylamino)tétraline (dési- gnée ci-après par "[3H]-8-OH-DPAT" et décrite par Gozlan et coll., Nature (1983) 305 140) sur les récepteurs 5-HT1A présents dans l'hippocampe du rat. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 160 à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax PolytronTM pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml). On lave les tissus homogénéisés deux fois à 4 C, en les centrifugeant à chaque fois pendant 10 mn à 48000xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le tampon pour arriver à une concentration de 50 mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM. On laisse ensuite incuber à 37 C pendant 10 mn. On détermine la liaison avec la [3H]8-OH-DPAT (1 nM) par incubation de 50 l de suspension de membranes dans un volume final de 250 fil de tampon contenant 10 M de pargyline et 3 M de paroxétine. Après une incubation de 15 mn à 37 C on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide. On définit la liaison spécifique de la [3H]8-OH-DPAT comme la quantité de radioactivité retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation avec de la 5-hydroxytryptamine à 10 M. A une concentration de 1 nM de [3H] 8-OH-DPAT la liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]8-OHDPAT, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison. Les composés de l'invention, dans ce test, ont une CI50 de l'ordre de 0,005 à 10 M. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent qu'ils possèdent une forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques de type D3, une affinité faible ou modérée pour les récepteurs dopaminergiques de type D2 et une affinité pour les récepteurs de type 5-HT1A. Les sélectivités, représentées par les rapports CI50 (D2) /CI50 (D3), sont comprises entre 4 et 1000, et les spécificités, représentées par les rapports CIso (5-HTA) /CI50(D3) , sont comprises entre 0, 02 et 1000 . Les résultats des essais suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des psychoses, en particulier de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive) et des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique, pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, de tabac ou de stupéfiants, des troubles du comportement sexuel, des troubles du comportement alimentaire, et pour le traitement de la migraine. Ils peuvent aussi être utilisés dans le traitement de la maladie d'Alzheimer ou des troubles cognitifs liés à l'âge. Enfin, ils peuvent être utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson et des troubles dyskinétiques. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, timbres transdermiques, suppositoires, etc, dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg. Revendications 1. Composé, sous forme d'énantiomère pur ou de mélange d'énantiomères, répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, méthyle, méthoxy ou phénylméthoxy, et ou bien R1 représente un atome d'hydrogène et R2, pris isolément, représente un groupe (C1-C4)alcanoyle, un groupe phényl- (C1-C4)alcanoyle, un groupe méthoxyacétyle, un groupe (C3-C6)cycloalkylcarbonyle, un groupe benzoyle éventuel- lement substitué par un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4) alcoxy ou méthoxyméthyle, un groupe N-phénylcarbamoyle, un groupe N-(C1-Cq)alkylcarbamoyle, un groupe N-(2-méthoxyéthyl)carbamoyle, un groupe (C1-C4)alco- xycarbonyle, un groupe (C1-C,)alkylsulfonyle ou un groupe phénylsulfonyle, ou bien NR1R2 représente un groupe 2-oxo-4,5-dihydrooxazolidin-3yle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 2. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 3. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.