Brevet FR2793411A1 — publié le 20001117

UTILISATION DE DÉRIVÉS DE L'ACIDE SUCCINIQUE POUR OBTENIR UN MÉDICAMENT DESTINÉ AU TRAITEMENT DE L'INFLAMMATION La présente invention a pour objet l'utilisation de dérivés de l'acide succinique, décrits dans le brevet EP 0 507 534, pour obtenir un médicament destiné au traitement de l'inflammation. Les dérivés de l'acide succinique répondent à la formule générale (I): O R / OR1 /C - -- O R B (I) dans laquelle A représente un groupe phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi un halogène, un groupe C,.6alkyle, C16 alcoxy; un thiényle, furyle, pyridyle ou un cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone; B représente groupe aminobicyclique qui consiste en un composé cyclique amino à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons qui peut avoir 1 ou 2 liaisons insaturées, avec la condition que B soit lié à l'atome de carbone du groupe carbonyle sur l'atome d'azote; chaque R représente un atome d'hydrogène ou les restes R sont combinés ensemble pour former une liaison chimique; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1l alkyle, un groupe aralkyle ayant de 7 à 10 atomes de carbone; quand il y a des isomères géométriques, chaque isomère géométrique, ses isomères E et ses isomères Z, ses isomères cis et ses isomères trans. Plus particulièrement, les dérivés de l'acide succinique tels que définis ci-dessus représentent des composés de formule (I) O R OR1 N.N HR B (Y)n /1) 2 2793411 B représente groupe aminobicyclique qui consiste en un composé cyclique amino à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons qui peut avoir 1 ou 2 liaisons insaturées, avec la condition que B soit lié à l'atome de carbone du groupe carbonyle sur l'atome d'azote; chaque R représente un atome d'hydrogène ou les restes R sont combinés ensemble pour former une liaison chimique; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe Cl_ 6 alkyle, un groupe aralkyle ayant de 7 à 10 atomes de carbone; Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C1l 6 alkyle ou C1-6 alcoxy et n représente 1, 2 ou 3. Parmi ces derniers, les composés préférés sont de formule (I): Lo. R OR1 R ((I)Y)n dans laquelle Z représente un groupe éthylène ou un groupe vinylène. Plus spécifiquement, I'acide 2-benzyl-3-(cis-hexahydro-2- isoindolinylcarbonyl)propionique de formule O H2 OH (N H 3O (I) est préféré. Les composés de formule générale (I) peuvent comprendre un ou plusieurs atomes de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme Les composés de formule générale (I) peuvent comprendre un ou plusieurs atomes de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantioméres, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de I'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de l'invention. Dans la présente demande halogène représente un atome d'iode, chlore, brome ou fluor. Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité anti-inflammatoire. L'activité in vivo des composés de la présente invention a été étudiée dans un modèle expérimental d'inflammation plantaire chez le rat. L'oedème inflammatoire de la patte de rat induit par l'injection intradermique de carraghénine (CAR) (1%, v/v) est réalisé et évalué selon la méthode de LOMBARDINO J.G. et al. (Acidic anti-inflammatory agentsCorrelation of some physical, pharmacological and clinical data, Arzneim-Forsch. Drug Res., 25, 10, 1629-1635 (1975)) Les composés de l'invention sont administrés oralement 1 heure avant l'injection de CAR. Une solution de CAR à 1% dans une solution saline est injectée par voie s.c. dans la partie sous-plantaire de la patte postérieure droite de rat. Le volume de la réaction inflammatoire est mesuré par plethysmographie après 1,5; 3 et 4,5 heures de l'injection de CAR. Les composés de l'invention à des doses comprises entre 0,5 et 10 mg/kg par voie orale, confèrent une inhibition durable de l'inflammation de l'ordre de 20 à % par rapport au contrôle. De préférence, les composés de l'invention présentent à des doses de 10mg/kg une inhibition de l'inflammation de l'ordre de 50à90%. Les résultats montrent que les composés de l'invention présentent in vivo des propriétés anti-inflammatoires. Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement symptomatique des affections douloureuses d'intensité légère à modérée et/ou des états fébriles, plus particulièrement dans les neuropathies du diabétique, les polyarthrites, les arthroses, les lombalgies, les douleurs traumatologiques et les inflammations dans le domaine ORL. Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec tout excipient approprié, sous toute forme convenant à une administration par voie orale ou parentérale, par exemple, sous forme de comprimés, des gélules, des dragées, ou des solutions buvables ou injectables. Les composés de l'invention peuvent être administrés à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et 100 mg chez l'adulte par voie orale, ou entre environ 0,1 et 100 mg par voie parentérale. Revendications 1. Utilisation d'un composé de formule (I) O R OR1 c OR A R () B dans laquelle: A représente un groupe phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi un halogène, un groupe C,.6alkyle, C,6 alcoxy; un thiényle, furyle, pyridyle ou un cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone; B représente groupe aminobicyclique qui consiste en un composé cyclique amino à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons qui peut avoir 1 ou 2 liaisons insaturées, avec la condition que B soit lié à l'atome de carbone du groupe carbonyle sur l'atome d'azote; chaque R représente un atome d'hydrogène ou les restes R sont combinés ensemble pour former une liaison chimique; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe C,.6 alkyle, un groupe aralkyle ayant de 7 à 10 atomes de carbone; quand il y a des isomères géométriques, chaque isomère géométrique, ses isomères E et ses isomères Z, ses isomères cis et ses isomères trans; éventuellement sous la forme d'un énantiomère, diastéréoisomère ou d'un mélange de ces différentes formes, y compris d'un mélange racémique, ainsi que les sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables de l'une de ces formes, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de l'inflammation. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est le composé: R OR1 (y)l C o-R - ( B (Y)n (I) dans laquelle: B représente groupe aminobicyclique qui consiste en un composé cyclique amino à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons qui peut avoir 1 ou 2 liaisons insaturées, avec la condition que B soit lié à l'atome de carbone du groupe carbonyle sur l'atome d'azote; chaque R représente un atome d'hydrogène ou les restes R sont combinés ensemble pour former une liaison chimique; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1.6alkyle, un groupe aralkyle ayant de 7 à 10 atomes de carbone; Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C6, alkyle ou Cl, alcoxy et n représente 1, 2 ou 3 3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est le composé O R OR, S O (Y)n N (I) dans laquelle Z représente un groupe éthylène ou un groupe vinylène. 4. Utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est l'acide 2-benzyl-3-(cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl)propionique. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le médicament est destiné au traitement symptomatique des affections douloureuses d'intensité légère à modérée et/ou des états fébriles. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le médicament est destiné au traitement neuropathies du diabétique, les polyarthrites, les arthroses, les lombalgies, les douleurs traumatologiques, les inflammations dans le domaine ORL.