Brevet FR2789589A1 — publié le 20000818

PROCEDE DE CONDITIONNEMENT DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET COMPOSITIONS DE TICLOPIDINE OBTENUES PAR CE PROCEDE. La présente invention a pour objet un procédé de conditionnement de compositions pharmaceutiques de chlorhydrate de ticlopidine. Elle vise également les compositions de chlorhydrate de tiplopidine, obtenues selon ce procédé. La ticlopidine, notamment sous forme de chlorhydrate est connue depuis longtemps pour ses propriétés d'agent anti-agrégant plaquettaire. Toutefois, jusqu'à présent, son conditionnement, notamment sous forme de comprimés n'avait pas donné satisfaction, étant donné qu'il se produisait, après un certain temps de stockage, une dégradation et un jaunissement du comprimé. Un certain nombre de procédés préconisent l'utilisation de composés présentant des radicaux acides libres. Toutefois, de tels procédés présentent un certain nombre d'inconvénients, notamment dans le dosage et le choix de l'acide à utiliser. L'objet principal de la présente invention est de réaliser un conditionnement de chlorhydrate de ticlopidine, permettant d'obtenir, grâce à l'action synergique " in situ " de plusieurs composés, agissant de façon concomitante avec un pelliculage approprié, donc d'éviter toute désintégration et jaunissement du comprimé. La présente invention a donc pour objet un procédé de conditionnement de compositions pharmaceutiques de chlorhydrate de ticlopidine, caractérisé en ce que, en vue d'éviter la dégradation, le jaunissement et le vieillissement desdites compositions, ces dernières sont conditionnées sous forme de comprimés, par mélange, en mettant en oeuvre une technique de granulation appropriée, du composé actif, le chlorhydrate de triclopidine en présence de polyvidone comme agent liant, avec une composition synergique constituée de deux lubrifiants, à savoir le benzoate de sodium, et le stéarate de magnésium, en obtenant un mélange 2 2789589 homogène, que l'on transforme en comprimés avant de soumettre ces derniers à une opération de pelliculage. Le procédé de conditionnement de la présente invention est en outre remarquable par les points suivants: On incorpore dans le mélange des charges et des excipients pharmaceutiquement compatibles; L'agent utilisé pour le pelliculage des comprimés est un produit vendu sous la dénomination commerciale OPADRY (OY.L. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques obtenues à partir du procédé spécifié ci-dessus. i 0 Elle vise particulièrement une forme de réalisation de comprimés constitués de 62,50 % de chlorhydrate de ticlopidine, de 1,75 % de polyvidone, 9,75 % d'amidon de maïs, 22 % de cellulose microcristalline, 1 % de benzoate de sodium, 0,50 % de stéarate de magnésium, et à 2,5 % d' OPADRY OY.L, en tant qu'agent de pelliculage, associé à du nitrate de triéthyle. L'invention sera en outre illustrée par l'exemple suivant de la préparation d'une composition i 5 pharmaceutique selon l'invention sous forme de comprimés. Exemple Dans la cuve d'un mélangeur, par exemple du type Turbula, on introduit 250 grammes de chlorhydrate de ticlopidine sous la forme de grains préalablement liés avec 7 grammes de polyvidone est calibré à 1,0 millimètres, puis l'on ajoute 88 grammes de cellulose micro- cristalline et 39 grammes d'amidon de maïs et l'on mélange soigneusement le tout, après quoi on introduit dans le mélange obtenu 2 grammes de stéarate de magnésium et 4 grammes de benzoate de sodium. On obtient ainsi 390 grammes d'un mélange poudreux homogène que l'on transforme en 100 comprimés nus de 0,39 grammes chacun. Ces comprimés sont alors soumis à un pelliculage au moyen d'un agent de pelliculage du type OPADRY (D OY.I., associé à du citrate de triéthyle, appliqué en phase aqueuse. 3 2789589 Le pelliculage aqueux garantit un bon enrobage de la surface de chaque comprimé, qui ne modifie en rien les paramètres de dissolution des comprimés. Les comprimés obtenus présentent chacun une masse théorique de 400 milligrammes, une dureté de 70 N, une désagrégation en 30 secondes pour une épaisseur de 5,08 millimètres et un diamètre de 10,13 millimètres. 4 2789589 REVENDICATIONS 1 - Procédé de conditionnement de composition, pharmaceutique à base de chlorhydrate de ticlopidine, caractérisé en ce que, en vue d'éviter la dégradation, le jaunissement et le veillissement desdites compositions, ces dernières sont conditionnées sous forme de comprimés, par mélange, en mettant en oeuvre une technique de granulation du composé actif, le chlorhydrate de ticlopidine, en présence de polyvidone comme agent liant, est une composition synergique constituée de deux lubrifiants à savoir le benzoate de sodium et le stéarate de magnésium, en obtenant ainsi un mélange homogène, que l'on transforme, par des techniques connues en soi, en comprimés que l'on soumet à une opération de pelliculage. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on incorpore dans le mélange des charges et des excipients pharmaceutiquement compatibles. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent utilisé pour le pelliculage correspond à un produit vendu sous la dénomination commerciale (OPADRY ( OY.L.), en association avec une quantité suffisante de citrate de triéthyle. 4 - La composition pharmaceutique obtenue selon le procédé des revendications 1, 2 et 3. - Composition pharmaceutique obtenue selon le procédé des revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce qu'elle renferme 62,50 % de chlorhydrate de ticlopidine, 1,75 % de polyvidone, 9,75 % d'amidon de maïs, 22 % de cellulose micro-cristalline, 1,0 % de benzoate de sodium, 0,5 % de stéarate de magnésium et 2,5 % d'agent de pelliculage de type (OPADRY OY. L.).