Brevet FR2788777A1 — publié le 20000728

Au cours de la vie, tant professionnelle que privée, l'exposition naturelle à la lumière du soleil dont il est quasiment impossible de se soustraire, fait subir à la peau des agressions permanentes. Il en est de même pour la perpétuelle quête du bronzage par les UV naturels ou artificiels. Toutes ces agressions favorisent et aggravent des événement physiologiques qui sont, a minima, des érythèmes, coups de soleil, vieillissement prématuré de la peau, et, a maxima, des cancers de la peau, par le biais de mécanismes connus sous le nom générique d'héliodermie (Dr C. Musy-Preault, (1994)). Il est alors dans la logique des industries Cosmétiques et Dermo-pharmaceutiques de mettre au point des produits qui aident la peau à mieux supporter, voire à corriger et/ou à réparer, les conséquences néfastes de ces diverses agressions. A ce jour, les principales cibles visées étaient les radicaux libres qui sont redoutables pour l'équilibre cutané. Il en est d'autres, moins visibles mais tout aussi pernicieuses et dangereuses. En effet, la peau qui constitue la première défense entre les composantes les plus intimes de l'organisme humain et le milieu extérieur dans lequel nous évoluons, doit également pouvoir répondre de manière efficace aux multiples agressions des microorganismes. Pour ce faire, le tissu cutané, organe le plus important en taille de l'organisme humain, possède des cellules immuno-compétentes, capables de déclencher toutes les stratégies de défenses développées au cours de l'évolution. Une de celles-ci met en #uvre la production de molécules-message ou cytokines, qui sont capables d'induire, à distance, des réponses immunologiques cellulaires de plus en plus fines. Un sous-groupe de cytokines, les interleukines, représentent un centre d'intérêt grandissant dans toutes les démarches qui visent à moduler les réponses immunitaires en général. Dans le cadre de cette demande de brevet, comme les interleukines sont très nombreuses et qu'il existe de nombreuses interactions imbriquées entre elles, nous parlerons préférentiellement de l'interleukine 6. Schématiquement, l' interleukine 6 est un des éléments clef de l'inflammation des différentes pathologies liées à l'âge, telles que l'athérosclérose, l'ostéoporose et l'immuno-déficience (Staub et al. (1998) J Clin. Endocrinol. Metab. 83 :2012-2017). Tout comme chez l'animal, on observe chez les sujets humains âgés, des taux plasmatiques et tissulaires d'IL-6 significativement plus élevés que chez les sujets jeunes (James et al. (1997) Mech Ageing Dev. 93:15-24). L'exposition cutanée aux rayonnements UV est connue pour induire des réactions inflammatoires associées à de fortes libérations d'IL6 entre autres médiateurs proinflammatoires (par exemple Turskrin et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. 89 :5068- 5072 ; Tebbe et al. (1997) 108 (3): Parallèlement, chez les mêmes sujets, on observe systématiquement une baisse de la synthèse d'une hormone sexuelle, le DHEA (ou déhydroisoandrostérone ou encore déhydroépiandrostérone), molécule également connue sous le nom d'hormone de jeunesse. Ses concentrations tissulaires sont très bien corrélées avec un très bon état de santé générale, d'activité métabolique et immunologique ainsi qu'avec des capacités cognitives performantes (par exemple Khorram O. (1996) Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 8 :351-354), fonctions qui, toutes, déclinent avec l'âge. Enfin, des études récentes, ont montré qu'ajouté dans un système in vitro (James et al. (1997) Mech. Ageing Dev. 93 :15-24), administré oralement chez l'homme (Khorram 0 et al. (1997) J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 52:M1-M7), le DHEA est capable de rétablir les taux d'IL-6 à des valeurs proches de celles observées chez le sujet jeune. Par ailleurs, Najjar V.A. (1973,U.S. patent office 3.778.426, Int.ClC07c 103152 ; C07g 7/00; C08h 1/00) et Veretenninkova et al. (1981, Int. J Pept. Prot. Res. 17 :430-435), ont isolé par digestion trypsinique de l'extrémité de la chaîne H d'immunoglobulines humaines (IGG), deux tétrapeptides, respectivement la tuftsine et la rigine, et en ont démontré les activités immunomodulatrices. Depuis lors, de nombreuses autres activités spécifiques ont été trouvées pour ces deux peptides. Plus particulièrement, la rigine, de séquence Gly-Gln-Pro-Arg stimule, par exemple, la phagocytose de macrophages péritonéaux de souris (Rocchi et al. (1987) Int. J. Pept. Prot. Res. 29 :262-275), augmente la libération du TNF par les macrophages murins et humains (Rocchi et al. (1991) Int. J. Pept . Prot. Res. 37 :161-166), régularise l'homéostasie neuroendocrinologique chez le rat soumis à un stress provoqué par une immobilisation forcée (Klusha et al. (1987) Biull. Eksp. Biol. Med 1987 :186-187). Une autre équipe, (Paegelow I. & Werner H.(1986) Meth. Find Zxptl. Clin. Pharmacol.8:91-95), a montré que l'activité immunomodulatrice de la tuftsine et de la rigine était vraisemblablement portée par leur séquence Pro-Arg ou par la séquence inverse Arg-Pro. Cette étude trouvait une augmentation de la production de lymphokines en général des globules blancs (polynucléaires) de cobaye ou des lymphocytes de rat et augmentait la mobilité d'hématies de moutons. Plus récemment, Gershonov et al. [(1996) Innovation Perspect. Solid Phase Synth. Comb. Libr., Int. Symp.,4:373-376; (1996) J. Med. Chem.39:4833-4843) ont trouvé que la tuftsine, tout comme certains de ses dérivés, possédait une activité immunomodulatrice, pro-inflammatoire, notamment par le biais de l'augmentation de la synthèse d'IL-6 par des macrophages péritonéaux murins. L'objet de cette demande de brevet réside dans la découverte et la démonstration que, contrairement aux résultats des articles mentionnés ci-dessus obtenus sur différents types de cellules animales, les peptides de séquence H-(AA)n-Pro-Arg-OH ou H-Arg- Pro-(AA)n-OH, dans laquelle AA est un quelconque acide aminé ou ses dérivés, et où n est compris entre 0 et 3, sont capables de diminuer la production, et par conséquent la concentration tissulaire, d'IL6 et d'IL-8 de fibroblastes et de kératinocytes humains. Ceci est vrai aussi bien sur le taux basal d'IL-6 et d'IL-8 que lors des fortes sécrétions de ces lymphokines observées à la suite d'irradiations par les rayonnements UV. Comme l'IL-6 et l'IL-8 sont connus pour leurs effets pro-inflammatoires, la régularisation de la concentration intracellulaire et de la libération d'IL-6 et d'IL-8, aboutit à un important effet anti-inflammatoire cutané, situation que l'on rencontre classiquement au cours du vieillissement et dans les irradiations par les UV. Ainsi, tous ces peptides ont les même effets que le DHEA et le remplacent avantageusement, au niveau cutané, pour rétablir les concentrations tissulaires d'IL-6 et d'IL-8 au niveau de celui des tissus jeunes, effaçant aussi bien les dysfonctionnements immunologiques provoqués par le vieillissement physiologique et l'exposition normale aux rayonnements UV que ceux induits par la recherche anarchique du bronzage permanent. Ces peptides sont donc avantageusement utilisés dans toute composition cosmétique ou dermopharmaceutique destinées à prévenir la détérioration ou à corriger aussi bien les dysfonctionnements immunologiques cutanés et l'inflammation provoqués par le vieillissement physiologique et l'exposition normale aux rayonnements UV, que ceux induits par les UV artificiels, en réduisant les concentrations tissulaires d'IL-6 et d'IL-8 pour atteindre les taux observés dans les tissus jeunes. Afin de rendre les di-, tri-, tétra- et penta-peptides objets du brevet encore plus actifs par voie topique, il est avantageux de les rendre lipophiles par greffage sur l'amine N-terminale pour la séquence générale H-(AA)n-Pro-Arg-OH d'une chaîne d'acide gras linéaire ou branchée, saturée ou insaturée, hydroxylée ou soufrée ou non, contenant 1 à 24 atomes de carbone, préférentiellement 12 à 18 atomes de carbone. Il est également avantageux de modifier le groupe carboxyle des peptides de séquence H-Arg-Pro-(AA)n-OH, soit par estérification avec un alcool, linéaire ou branché, hydroxylée ou non, conduisant aux composés H-Arg-Pro-(AA)n-ORi, soit par amidation avec une amine conduisant aux composés H-Arg-Pro-(AA)n-NR2R3 avec R1=une chaîne alkyle de C1 à C24, préférentiellement soit Ci à C3, soit C14 à C18 et avec R2R3 étant indépendamment l'un de l'autre = H ou une chaîne alkyle de 1 à 12 atomes de carbone, préférentiellement de 1 à 3 atomes de carbone. Tous ces peptides, à l'exception de H-Pro-Arg-OH, H-Arg-Pro-OH, H-Thr-Lys-ProArg-OH (tuftsine) et H-Gly-Gln-Pro-Arg-OH (rigine) sont nouveaux. En raison de leur taille et de la nature même de la séquence de base, la synthèse industrielle de ces peptides devient économiquement réaliste. De plus, en raison de leurs fortes activités biologiques explicitées dans la suite de cette demande de brevet, il est tout à fait possible d'incorporer ces peptides à des concentrations suffisamment faibles pour que le produit cosmétique ou dermopharmaceutique final soit tout à fait compétitif, en terme d'efficacité et de prix, en regard des produits concurrents éventuels. Les peptides, objets du brevet, peuvent être obtenus soit par synthèse chimique classique (en phase solide ou en phase homogène liquide), soit par synthèse enzymatique (Kullman et al., J. Biol. Chem. 1980, 255, 8234) à partir des acides aminés constitutifs ou de leurs dérivés. Les peptides peuvent être obtenus également par fermentation d'une souche de bactérienne, modifiée ou non par génie génétique, pour produire les séquences recherchées ou leurs différents fragments. Enfin, les peptides peuvent être obtenus par extraction de protéines d'origine animale ou végétale, préférentiellement végétale, suivie d'une hydrolyse contrôlée qui libère, parmi d'autres fragments peptidiques, la séquence H-(AA)n-Pro-Arg-OH ou H-ArgPro-(AA)n-OH. Une purification ménagée de l'hydrolysat obtenu permettra alors de recueillir le seul peptide recherché. Pour réaliser l'invention, il est possible, mais non nécessaire, d'extraire soit les protéines concernées d'abord et de les hydrolyser ensuite, soit d'effectuer l'hydrolyse d'abord sur un extrait brut et de purifier les fragments peptidiques ensuite. On peut également utiliser l'hydrolysat sans en extraire les fragments peptidiques en question, en s'assurant toutefois d'avoir arrêté la réaction enzymatique d'hydrolyse à temps et de doser la présence des peptides en question par des moyens analytiques appropriés (traçage par radioactivité, immunofluorescence ou immunoprécipitation avec des anticorps spécifiques, etc.). D'autres procédés plus simples ou plus complexes, conduisant à des produits moins chers ou plus purs, sont facilement envisageables par l'homme de l'art connaissant le métier de l'extraction et de la purification des protéines et peptides. A titre d'exemple illustrant l'invention, on cite quelques formules cosmétiques représentatives mais non limitatives de l'invention: Exemple n 1: Gel Carbopol 1342R 0,3 Propylène glycol 2,0 Glycérine 1,0 Vaseline blanche 1,5 Cylomethicone 6,0 Alcool cétylique 0,5 LubrajelR MS 10 triéthanolamine 0,3 N-Palmitoyl-Pro-Arg 0,005 Eau, conservateurs, parfum qsp 100 g. Exemple n 2: Crème Stéareth-21 2.4 Stéareth-2 2.6 PPG-15 stéaryl éther 8. 0 Cire d'abeille 0.5 Stéaroxy diméthicone 3.0 Propylène glycol 3. 0 CarbopolR 941 0. 25 Triéthanolamine 0.25 N-Palmitoyl-Thr-Lys-Pro-Arg 0. 005 Caféine 1.0 Eau, conservateurs, parfums qsp 100 g Exemple n 3 : Lotion alcoolique Ethanol 5. 0 Propylène glycol 2.0 Diméthicone copolyol 0. 5 PPG- 1 -PEG-9 lauryl glycol éther 0.6 Arg-Lys-Pro-Arg 0.003 eau, conservateurs, parfum qsp 100 g L'activité de ces peptides sur la régulation du taux basal d'IL-6 et après irradiation par des UV-B de kératinocytes et de fibroblastes humains sera démontrée par le seul exemple in vitro suivant : Exemple n 4 : Régulation du taux d'IL-6 Des fibroblastes et des kératinocytes humains normaux sont mis en culture dans un milieu classique, en l'absence ou en présence de différentes concentrations (10 à 45 ppm) des différents peptides testés. Après 24 heures, les cellules sont rincées dans le même milieu mais en l'absence de tétrapeptide puis, après avoir subi une irradiation de 35 mJ.cm2-1,ces mêmes cellules sont remises en culture pour 48 heures, en présence ou en l'absence du tétrapeptide, aux mêmes concentrations que celles de la période de culture initiale. Le dosage de l'IL-6 cellulaire est alors réalisé au moyen d'un kit Elisa standard. Les deux tableaux suivants indiquent les résultats observés sur 5 expérimentations différentes réalisées avec le peptide mentionné en en-tête du tableau, les résultats (moyennes, a) étant exprimés en pg.ml-1.20.000 cellules''. Table - 1 Arg-Pro-Arg (ppm) 0 10 15 30 45 Non irradiés 23,1 21,8 17,6 16,8 15,9 Fibroblastes ~ 5,0 ~ 3,0 ~ 2,1 ~ 0,9 ~ 0,5 Irradiés 108,1 90,4 71,2 61,8 41,2 25.0 z 9,4 :t 2,3 t 9,1 t 6, 2 Non irradiés 0. 071 0,059 0,051 0,031 0,028 Kératinocytes ~ 0,01 ~ 0,01 ~ 0,02 t 0, 01 ~ 0,01 Irradiés 0,752 0,495 0,447 0,302 0,225 ~ 0,01 ~ 0,11 ~ 0,11 ~ 0,09 ~ 0. 07 Table - 2 N-Palmitoyl-Gly-Gln-Pro-Arg (ppm) 0 10 15 30 45 Non irradiés 23,1 22,2 18,4 18, 0 17, 0 Fibroblastes :t 5, 0 t 3, 8 f Z, 5 t O, 2 :t 2,2 Irradiés 108,1 94,7 75,5 71,8 56,2 :t 25,0 f 11,2 3,2 :t 10,0 z 8,0 Non irradiés 0. 071 0,055 0,053 0,038 0,036 Kératinocytes :t 0,01 f 0, 01 z 0,01 :t 0,01 t 0, 01 Irradiés 0,752 0,519 0,490 0,376 0,325 ~ 0,01 ~ 0,15 ~ 0,24 ~ 0,09 ~0,05 Dans les conditions contrôles (absence de peptide au cours de l'expérimentation), les données de la littérature sont donc confirmées en ce qui concerne la surproduction d'IL-6 par des cellules exposées aux UV puisque l'on observe sur les fibroblastes et sur les kératinocytes, des augmentations du taux basal de respectivement 368 % (108,1 vs 23,1) et 959 % (0,752 vs 0,071). A partir de ces données, il est évident que les peptides, présentent deux activités importantes, et ceci sur les deux types de cellules testées: # Diminution du taux basal d'IL-6: Toutes les concentrations testées produisent une diminution du taux basal d'IL-6 avec, par exemple pour le N-Palmitoyl-Gly- Gln-Pro-Arg, une activité maximale pour la concentration maximale testée, égale à - 26,4 % sur les fibroblastes et - 49,2 % sur les kératinocytes. # Diminution de la surproduction d'IL-6 lors d'une irradiation par les UV: Toutes les concentrations testées produisent une diminution du taux observé dans les cellules non traitées, par exemple par le tétrapeptide N-Palmitoyl-Gly- Gln-Pro-Arg, avec une activité maximale pour la concentration maximale testée, égale à - 48,0 % sur les fibroblastes et - 56,8 % sur les kératinocytes. Enfin, il est important de noter que les effets décrits ci-dessus sont parfaitement dépendants de la concentration de produit utilisé, ce qui renforce la spécificité de l'action des peptides. Le même type de résultats a été obtenu sur la production d'IL-8. Parallèlement, pour s'assurer que la diminution des concentrations observées n'était pas due à une mortalité induite par le peptide lui-même, la viabilité des cellules a été vérifiée au moyen du test classique au MTT. Les résultats ont prouvé qu'à la concentration maximale testée (45 pprr), les peptides testés, ne présentaient aucune cytotoxicité sur le système étudié. Le même type de résultats a été obtenu avec les autres séquences testées dans les mêmes conditions. Les peptides répondant à la formule générale et aux critères exposés au début de cette demande de brevet, sont utilisés, seuls ou en association entre eux, dans tout produit cosmétique ou dermopharmaceutique fini, dans toute forme galénique : émulsionsH/E et E/H, laits, lotions, gels, pommades, lotions capillaires, shampooings, savons, poudres, sticks et crayons, sprays, huiles corporelles, sans que cette liste soit limitative. Il est possible d'utiliser ces peptides, seuls ou en association entre eux, sous forme de solution, de dispersion, d'émulsion, ou encapsulés dans des vecteurs comme les macro-, micro- ou nanocapsules, les liposomes ou les chylomicrons, ou inclus dans des macro-, micro- ou nanoparticules, ou dans des microéponges, ou adsorbés sur des polymères organiques poudreux, les talcs, bentonites et autres supports minéraux. La concentration d'utilisation de ces peptides peut varier entre 0,1et 500 ppm (p/p), préférentiellement entre 1,0 et 100 ppm dans le produit fini. Ces peptides, seuls ou en association entre eux, peuvent être combinés dans les compositions cosmétiques avec tout autre ingrédient habituellement utilisé en cosmétique : lipides d'extraction et/ou de synthèse, polymères gélifiants et viscosants, tensioactifs et émulsifiants, principes actifs hydro- ou liposolubles, extraits végétaux, extraits tissulaires, extraits marins, sans que cette liste soit limitative. Ces peptides sont utilisés, seuls ou en association entre eux, dans des compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques pour des applications cosmétiques pour les soins de la peau, particulièrement pour prévenir la détérioration ou pour corriger aussi bien les dysfonctionnements immunologiques cutanés et l'inflammation provoqués par le vieillissement physiologique et l'exposition normale aux rayonnements UV, que ceux induits par les UV artificiels, en rétablissant les concentrations tissulaires d'IL-6 et d'IL-8 au voisinage de celles observées dans les tissus jeunes. Ces peptides ou les compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques les contenant, seuls ou en association entre eux, sont utilisées pour la préparation d'un médicament pour les soins de la peau, particulièrement pour prévenir la détérioration ou pour corriger aussi bien les dysfonctionnements immunologiques cutanés et l'inflammation provoqués par le vieillissement physiologique et l'exposition normale aux rayonnements UV, que ceux induits par les UV artificiels, en rétablissant les concentrations tissulaires d'IL-6 et d'IL-8 au voisinage de celles observées dans les tissus jeunes. Revendications 1. Peptides de séquence caractérisée comme suit: # Arg en position C-terminale ou N-terminale, # Pro comme acide aminé immédiatement adjacent, # (AA)n comme chaîne immédiatement adjacente à Pro et donc diamétralement opposée à Arg par rapport à Pro, où (AA) est un quelconque acide aminé ou un dérivé quelconque d'un acide aminé quelconque, et où "n" est compris entre 0 et 3, à l'exclusion des dipeptides H-Pro-Arg-OH ou H-Arg-Pro-OH et des tétrapeptides H-Thr-Lys-Pro-Arg-OH et H-Gly-Gln-Pro-Arg-OH. 2. Peptides selon la revendication 1 obtenus par synthèse chimique, par voie enzymatique, par fermentation, par extraction de protéines d'origine animale ou végétale. 3. Peptides selon les revendications 1 à 2 obtenus par synthèse peptidique classique en phase homogène ou hétérogène ou par synthèse enzymatique à partir des acides aminés constitutifs ou de leurs dérivés. 4. Peptides selon les revendications 1 à 3 obtenus par extraction de protéines animales ou végétales, préférentiellement végétale, suivie d'une hydrolyse contrôlée qui libère, parmi d'autres fragments peptidiques, une des séquences concernées. 5. Peptides selon les revendications 1 à 4, ainsi que les dipeptides H-Arg-Pro-OH ou H-Pro-Arg-OH et tétrapeptides tuftsine (H-Thr-Lys-Pro-Arg-OH) et rigine (H-Gly-Gln-Pro-Arg-OH), caractérisés en ce qu'il sont modifiés pour augmenter leur lipophilie: # pour la séquence générale H-(AA)n-Pro-Arg-OH (avec n = 0 à 3): par greffage d'une chaîne d'acide gras linéaire ou branchée, saturée ou insaturée, hydroxylée ou soufrée ou non, contenant 1 à 24 atomes de carbone, préférentiellement 12 à 18 atomes de carbone, sur l'amine N-terminale, # pour la séquence générale H-Arg-Pro-(AA)n-OH (avec n = 0 à 3): soit par estérification du groupe carboxyle avec un alcool, linéaire ou branché, hydroxylée ou non, conduisant aux composés H-Arg-Pro-(AA)n-OR1, soit par amidation avec une amine conduisant aux composés H-Arg-Pro-(AA)n- NR2R3, avec Ri=une chaîne alkyle de Ci à C24, préférentiellement soit Ci à C3, soit C14 à C18 et avec R2R3 étant indépendamment l'un de l'autre = H ou une chaîne alkyle de 1 à 12 atomes de carbone, préférentiellement de 1 à 3 atomes de carbone. 6. Utilisation, seuls ou en association entre eux des, # peptides selon les revendications 1 à 4 et/ou # dipeptides H-Arg-Pro-OH ou H-Pro-Arg-OH et/ou # tétrapeptides tuftsine (H-Thr-Lys-Pro-Arg-OH) et rigine (H-Gly-Gln-Pro- Arg-OH), greffés ou non selon l'une des possibilité de la revendication 5, dans un produit cosmétique ou dermopharmaceutique fini, à des concentrations variant entre 0.1 et 500 ppm (p/p), préférentiellement entre 1,0 et 100 ppm (p/p). 7. Utilisation des peptides décrits dans les revendications 1 à 5, seuls ou en association entre eux, selon la revendication 6, dans un produit cosmétique ou dermopharmaceutique fini, sous forme de solution, de dispersion, d'émulsion, ou encapsulés dans des vecteurs comme les macro-, micro- ou nanocapsules, des liposomes ou des chylomicrons, ou inclus dans des macro-, micro- ou nanoparticules, ou dans des microéponges, ou adsorbés sur des polymères organiques poudreux, les talcs, bentonites et autres supports minéraux. 8. Utilisation des peptides décrits dans les revendications 1 à 5, seuls ou en association entre eux, selon les revendications 6 à 7, dans un produit cosmétique ou dermopharmaceutique fini, dans toute forme galénique : émulsionsH/E et E/H, laits, lotions, gels, pommades, lotions capillaires, shampooings, savons, poudres, sticks et crayons, sprays, huiles corporelles. 9. Utilisation des peptides décrits dans les revendications 1 à 5, seuls ou en association entre eux, selon les revendications 6 à 8, dans un produit cosmétique ou dermopharmaceutique fini, avec tout autre ingrédient habituellement utilisé: lipides d'extraction et/ou de synthèse, polymères gélifiants et viscosants, tensioactifs et émulsifiants, principes actifs hydro- ou liposolubles, extraits de plantes, extraits tissulaires, extraits marins. 10. Compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques renfermant les peptides, seuls ou en association entre eux décrits dans les revendications 1 à 5 utilisés selon les revendications 6 à 9 dans les applications cosmétiques pour les soins de la peau, particulièrement pour prévenir la détérioration ou pour corriger aussi bien les dysfonctionnements immunologiques cutanés et l'inflammation provoqués par le vieillissement physiologique et l'exposition normale aux rayonnements UV, que ceux induits par les UV artificiels, en rétablissant les concentrations tissulaires d'IL-6 et d'IL-8 au voisinage de celles observées dans les tissus jeunes. 11. Utilisation des peptides décrits dans les revendications 1 à 5, seuls ou en association entre eux, selon les revendications 6 à 10, pour la préparation d'un médicament pour les soins de la peau, particulièrement pour prévenir la détérioration ou pour corriger aussi bien les dysfonctionnements immunologiques cutanés et l'inflammation provoqués par le vieillissement physiologique et l'exposition normale aux rayonnements UV, que ceux induits par les UV artificiels, en rétablissant les concentrations tissulaires d'IL-6 et d'IL- 8 au voisinage de celles observées dans les tissus jeunes.