Brevet FR2794752A1 — publié le 20001215

NOUVEAUX COMPOSES DERIVES DE NUCLEOSIDES, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique, et plus précisément, à celui de la chimie thérapeutique. La présente invention a pour objet de nouveaux composés dérivés de nucléosides, leurs procédés de préparation et les intermédiaires de ces procédés et les compositions pharmaceutiques en contenant. L'invention a plus particulièrement pour objet de nouveaux composés de formule (I) : dans laquelle A représente un groupe divalent choisi parmi - (CH2)n-, - (CH2)n - NH-, -(CH2)n- 0 - ou un groupe aromatique divalent, n est un nombre entier pouvant varier de 1 à 12; le nucléoside étant choisi dans le groupe contenant la zidovudine, la didéoxyinosine et la 2', 3' -didéshydro-2', 3'-didésoxy - thymidine. De manière préférentielle, le groupe divalent aromatique est un groupe phénylène, éventuellement substitué, par exemple par un atome d'halogène, un groupe nitro, un alcoyle, un hydroxy. L'invention a tout particulièrement pour objet les composés de formule générale (I), sélectionnés parmi les composés suivants : - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O -[malonyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-(9 -[succinyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O -[glutaryllthymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-0 -[adipyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O -[pimélyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O -[subéryl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O -[dodécane dicarboxylyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'- - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O -[(4"'-amiono- 1 "'-butanoyl)4"'-carbonyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O -[(1"'- 4"'-dihydroxybutylcarbonyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O -[(4"'-hydroxy-1"'-butanoyl)4"'-carbonyl]thymidine L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) telle que définie ci-dessous, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un ester d'alcool tertiaire de formule (II) : dans laquelle A et le groupe nucléoside sont tels que définis précédemment et R représente un radical alcoyle tertiaire en présence d'un acide fort, organique ou minéral. On pourra ainsi utiliser un acide minéral ou organique choisi parmi l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide chloroacétique, l'acide dichloroacétique, l'acide trifluoroacétique, méthane sulfonique ou l'acide trifluorométhane sulfonique. C'est ainsi qu'on traite un composé de formule (II) avec de l'acide trifluoroacétique (TFA) dans du dichlorométhane (CH2CI2) sous azote, à température ambiante. Après un temps variable suivant le composé initial (II), on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, le résidu obtenu est dilué dans (a) du CH2Cl2 et lavé, au moins une fois, dans une solution aqueuse d'acide citrique à 5% ou (b) de l'acétate d'éthyle (AcOEt) et lavé, au moins une fois, dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N. On obtient deux phases non miscibles : une phase organique contenant le composé (I) et une phase aqueuse, contenant notamment une partie de composé (I) qui est extraite, au moins une fois, avec du CH2Cl2 dans le cas (a) ou avec du AcOEt dans le cas (b), on réunit enfin toutes les phases organiques, on les sèche en y introduisant un desséchant tel que Na2S04, puis on les filtre et on les évapore sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié pour conduire au composé de formule (I). La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (II) : dans laquelle A est un groupe divalent -(CH2)n- NH - , n est un nombre entier pouvant varier de 1 à 12, et R est tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule (III) : dans laquelle R et n sont tels que définis précédemment avec un nucléoside choisi dans le groupe contenant la zidovudine, la didéoxyinosine et le 2', 3'-didéshydro-2', 3'-didésoxy - thymidine dans un solvant polaire, comme par exemple le diméthylformamide, l'acétone, l'acétonitrile, le N-méthylméthanamide, le formamide, le diméthylsulfoxyde, le sulfolane, en présence de N, N- carbonyldiimidazole, afin d'obtenir le composé de formule (II) désiré. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un intermédiaire de formule (III) dans laquelle R et n sont tels que définis précédemment, caractérisé en ce qu'il est obtenu selon le procédé qui consiste en ce que : (a) on soumet un co-aminoacide de formule (VI) dans laquelle n est tel que défini précédemment, dans un solvant aqueux contenant une base, par exemple un mélange eau /dioxane contenant de la triéthylamine, à l'action du carbonate dibenzyle, afin d'obtenir un composé benzylé de formule (VII) dans laquelle n est tel que défini précédemment et Arl représente un radical phényle ; (b) on soumet le composé de formule (VU) dans un solvant anhydre contenant une base, par exemple l'acétate d'éthyle (AcOEt) contenant de la triéthylamine, à l'action d'un halogénure d'acide phénylcarboxylique, afin d'obtenir un anhydride mixte de formule (VIII) dans laquelle Ari et n sont comme définis précédemment et Ar2 représente un radical phényle ou phényle substitué ; (c) on soumet le composé de formule (VIII) à l'action d'un alcool tertiaire, par exemple le 2méthyl-2-propanol, dans un solvant anhydre, par exemple le dichlorométhane, en présence de 4-diméthylaminopyridine (DMAP), afin d'obtenir un composé de formule (IX) dans laquelle R et n sont définis comme précédemment ; (d) on soumet le composé de formule (IX) en solution dans un solvant inerte, par exemple un alcool tel que l'éthanol, le méthanol, à une hydrogénolyse en présence d'un catalyseur, afin d'obtenir le composé de formule (III) désiré. L'hydrogénolyse est effectuée de préférence en présence d'un catalyseur comme le palladium, éventuellement absorbé sur un support comme le carbone. La présente invention a également pour objet un autre procédé de préparation d'un composé de formule (I), caractérisé en ce qu'on active un diacide de formule (IV) dans laquelle A est tel que défini précédemment, afin de former un anhydride symétrique mixte que l'on condense sur un nucléoside choisi dans le groupe contenant la zidovudine, la didéoxyinosine et le 2', 3' -didéshydro-2',3'-didésoxy - thymidine, en présence de 4diméthylaminopyridine (DMAP) dans un solvant polaire, par exemple le diméthylformamide (DMF), afin d'obtenir le composé de formule (I). Ce procédé est particulièrement adapté à la synthèse de composés de formule (I) lorsque A représente un groupe divalent - (CH2)n - ou un groupe phénylène, éventuellement substitué, n est un nombre entier pouvant varier de 1 à 12. La présente invention a également pour objet un autre procédé de préparation d'un composé de formule (I) telle que définie précédemment, caractérisé en ce que l'on condense un anhydride cyclique de formule (V) dans laquelle A est tel que défini à la revendication 1, sur un nucléoside choisi dans le groupe contenant la zidovudine, la didéoxyinosine et le 2', 3'didéshydro-2', 3'-didésoxy - thymidine, dans un solvant polaire, -par exemple le diméthylformamide (DMF), l'acétone, l'acétonitrile, le N-méthylméthanamide, le formamide, le diméthylsulfoxyde, le sulfolane, afin d'obtenir un composé de formule (I). Le procédé décrit ci-dessus est plus particulièrement adapté à la synthèse de composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupe divalent - (CH2)n -, n étant un nombre entier pouvant varier de 1 à 3. On utilisera de préférence des anhydrides succinique ou glutarique. On pourra utiliser, dans la présente invention, comme solvant polaire le diméthylformamide, l'acétone, l'acétonitrile, le N-méthylméthanamide, le formamide, le diméthylsulfoxyde, le sulfolane. Comme on le verra, les composés de formule (I) présentent la propriété d'inhiber la réplication du virus VIH - 1 - BRU, les rendant aptes à être utilisés dans la thérapeutique, notamment de l'hépatite A, de l'hépatite B et du SIDA. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un des composés tels que définis précédemment, en mélange ou en association avec un excipient inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques sont adaptées pour l'administration, notamment par voie orale, parentérale, rectale, sous forme notamment de capsules, de comprimés, de gélules, de solutions buvables et de solutions injectables. A cette fin, la teneur en principe actif de formule générale (I) peut varier de 0,1mg à 100 mg par prise unitaire en fonction de la voie d'administration. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant la limiter. Les abréviations utilisées dans le présent mémoire ont les significations suivantes : AcOEt : acétate d'éthyle AZT : 3'-azido-2'-3'-didéoxy-thymidine ou Zidovudine DCC : N,N'-dicyclohexylcarbodiinùde DCM : Dichlorométhane DCU : N,N-dicyclohexylurée ddl : 2',3' -didéoxyinosine DMF : : N,N-diméthylformamide DMAP : 4-diméthylaminopyridine d4T : 2',3' -didéshydro-2', 3'-didésoxy-thymidine FAB : Fast Atomic Bombardment SM : spectrométrie de masse TFA : acide trifluoroacétique VIH : Virus de l'immunodéficience humaine VHB : Virus de l'hépatite B VTLH : Virus des cellules T lymphotropiques humaines EXEMPLE I 3'-azido- 3'-désoxy-5'-O-[tert- butylmalonyllthymidine 1 Dans un ballon, à une solution d'acide butylmalonique (761; 0,494 mmol ; 2,2eq) dans du N,N-diméthylformamide (DMF) (1ml), sous agitation magnétique et azote, refroidie à 0 C, on ajoute la N,N-dicyclohexylcarbodiimide (DDC) (51mg ; 0,247mmol ; l,leq). Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 2h, puis on ajoute, par une ampoule à brome, une solution d'AZT (60mg ; 0,225mmol ; leq) dans du DMF (lml) contenant de la 4diméthylaminopyridine (DMAP) (27 mg ; 0,225 mmol ; leq). Après 48h à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré afin d'éliminer la N,N'-dicyclohexylurée (DCU) formée, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 5ml d'Acétate d'éthyle (AcOEt) et lavé avec 2x5ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5% et 2x5ml d'une solution aqueuse de NaHC03 à 5% puis avec 2x5ml d'H20. Les phases aqueuses récupérées sont extraites avec 2x5ml d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrése et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur plaque préparative de silice de 2 mm d'épaisseur (éluant : méthanol 5% dans du dichlorométhane) pour fournir le composé 1 (49 mg ; 53%). Rf (dichlorométhane 95 méthanol 5) = 0,47. RMN 1H (chloroforme-d), 3 : 9,02 (si, 1H, H-3) ; 7,21 (d, 1H, H-6) ; 6,08 (t, lI H-l', J= 6,5Hz) ; 4,5-4,1 (m, 3H, H-5', 5", H-3') ; (pq, 1H, H-4') ; 3,30 (m, 2H, 2H-7') ; 2,4-2,3 (m, 2H, H-2', 2") ; 1,88 (s, 3H, CH3 en position 5) ; 1,37 (s, 9H, 9H-10'). RMN 13H (chloroforme-d), 8 : 173,37 (C-6') ; 166,42 (C-8') ; 164,68 (C-4) ; 150,29 (C-2) ; 135, 46 (C-6) ; 110,51 (C-5) ; 85,18 (C-l') ; 82,91 (C-9') ; 81,70 (C-4') ; 63, 86 (C- 5') ; 60,44 (C-3') ; 42,72 (C-7') ; 37,40 (C-2') ; 28,05 (3C-10') ; 12,64 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 410 (M+H)+ ; 819 (2M +H)+ ; 354 (M- [C (CH3)3 ]+2H)+ ; 228 (M-[C(CH3)3]- (B-)+H)+ ; 127 (B+2H)+ ; 57 (C(CH3)3)+. FAB- : 408 (M-H)- ; 817 (2M- H)- ; 125 (B)-. I.R. (dichlorométhane, cm-'), v : 3041 (NH) ; 2978 (C sp2 et sp3) ; 2104 (N3) ; 1749 (C = 0) ; 1699 (C = 0) ; 1466 ; 1269 ; 909 ; 736. EXEMPLE H 3'-azido- 3'-désoxv-5'-O-[maIonvnthymidine 2 Dans un ballon, à une solution du composé 1 (37 mg ; 0,090 mmol ; leq) dans du CH2Cl2 (lml), sous agitation magnétique et azote, on ajoute de l'acide trifluoroacétique (TFA ; 175 l ; 2,26 mmol ; Après 6h à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 3 ml d'AcOEt et lavé avec 2x5 ml d'une solution aqueuse d'HCI N. Les phases aqueuses récupérées sont extraites avec 2x5 ml d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur plaque de silice de 1 mm d'épaisseur (éluant : méthanol 10% dans du dichlorométhane) pour conduire au composé 2 (29 mg ; 91%). Rf (dichlorométhane 90 / méthanol 10) = 0,08. RMN 1H (méthanol-d4), 8 : 7,42 (d, 1H, H-6) ; 6,05 (t, 1H, H-l', J= 6,6Hz) ; 4,4-4,1 (m, 3H, H-5', 5", H-3') ; (pq, 1H, H-4') ; 3,21 (m, 2H, 2H-7') ; 2,4-2,2(m, 2H, H-2', 2") ; 1,77 (s, 3H, CH3 en position 5). RMN 13 C (méthanol-d4), 8: 177,10 (C-8') ; 172,77 (C-6') ; 164,90 (C-4) ; 150,33 (C- 2) ; 135, 84 (C-6) ; 110,14 (C-5) ; 84,25 (C-l') ; 81,36 (C-4') ; 62, 67 (C-5') ; 59,92 (C- 3') ; 47,90 (C-7') ; 35,81 (C-2') ; 10,56 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 324 (M+H)+ ; 707 (2M +H)+ ; 127 (B+2H)+. I.R. (KBr, cm-'), v : 3394 (C02H) ; 3052 (NH) ; 2948 (C sp2et sp3) ; 2108 (N3) ; 1649 (C=0) ; 1264 ; 1018 ; 908 ; 736. Log P (n-octanol / H20) = - 0,90 +/- 0,49 [LogPAZT= - 0,88 +/- 0,42] EXEMPLE III 3'-azido- 3'-désoxy-5'-O-(succinvllthymidine 3 A une solution d'AZT (802 mg ; 3mmol ; leq) dans du DMF (15ml), sous agitation magnétique et azote, on ajoute la DMAP (367 mg ; 3mmol ; leq), puis l'anhydride succinique (315 mg ; 3,15mmol ; l,05eq). Après 14h à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 20 ml de CH2C12 et lavé avec 2x 15ml d'une solution aqueuse d'HCI N. Les phases aqueuses récupérées sont extraites avec 2x 15ml de CH2CI2. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (éluant : méthanol 8% dans du dichlorométhane) pour conduire au composé 3 (1,047 g ; Rf (dichlorométhane 90 1 méthanol 10) = 0,22. RMN 1H (méthanol-d4), 8 : 7,44 (s, 1H, H-6) ; 6,08 (t, 1H, H-l', J= 6,5Hz) ; 4,4-4,1 (m, 3H, H-5', 5", H-3') ; 3,99 (q, 1H, H-4') ; 2,6-2,5 (m, 4H, 2H-7', 2H-8') ; 2,4-2,3 (m, 2H, H-2', 2") ; 1,82 (s, 3H, CH3 en position 5). RMN 13C (méthanol-d4), # : 175,41 (C-9') ; 172,27 (C-6') ; 164,46 (C-4) ; 150,34 (C-2) ; 135, 97 (C-6) ; 110,13 (C-5) ; 84,50 (C-l') ; 81,33 (C-4') ; 62,70 (C-5') ; 60,03 (C-3') ; 35,98 (C-2') ; 28,52 (C-8') ; 28,44 (C-7') ; 10,72 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 368 (M+H)+ ; 390 (M + Na)+ ; 127 (B+2H)+. I.R. (KBr, cm-1), v : 3480 (C02H) ; 3053 (NH) ; 2930 (C sp2et sp3) ; 2112 (N3) ; 1720 (C=0); 1703 (C=0) ; 1268. Log P (n-octanol / H20 ) = - 0,74 +/- 0,44 [log PAZT = - 0,88 +/- 0,42] EXEMPLE IV 3'-azido- 3'-désoxY-5'-0-fstutarynthymidine 4 A une solution d'AZT (100 mg ; 0,374 mmol ; leq) dans du DMF (3ml), sous agitation magnétique et azote, on ajoute la DMAP (43 mg ; 0,374mmol ; leq), puis l'anhydride glutarique (47 mg ; 0,412mmol ; l,leq). Après 14h à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 4 ml de CH2Cl2 et lavé avec 2x4 ml d'une solution aqueuse d'HCI N. Les phases aqueuses récupérées sont extraites avec 2x4 ml de CH2C12. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (éluant : méthanol 5% dans du dichlorométhane) pour conduire au composé 4 (122 mg ; 86%). Rf (dichlorométhane 90 méthanol 10) = 0,28. RMN 1H (chloroforme-d), # : 10,22 (d, 1H, H-3) ; 7,26 (d, 1H, H-6, J= 0,9Hz) ; 6,02 (t, 1H, H-l', J= 6,2Hz) ; 4,4-4,1 (m, 3H, H-5', 5", H-3') ; 4,01 (pq, 1H, H-4') ; 2,5-2,3 (m, 6H, H-2', 2", 2H-7', 2H-9') ; 1,90 (m, 2H, 2H-8') ; 1,84 (s, 3H, CH3 en position 5). RMN 13C (chloroforme-d), # : 177,18 (C-10') ; 172,78 (C-6') ; 165,11 (C-4) ; 150,53 (C- 2) ; 136, 32 (C-6) ; Il 1,22 (C-5) ; 86,07 (C-1') ; 82,18 (C-4') ; 63,32 (C-5') ; 60,47 (C-3') ; 37,83 (C-2') ; 33,25 (C-9') ; 33,09 (C-7') ; 20,16 (C-8'); 12,72 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 382 (M+H)+ ; 763 (2M + H)+ ; 404 (M + Na)+ ; 256 (M-(B-)) + ; 127 (B+2H)+. I.R. (dichlorométhane" cm-'), v : 3378 (CO2H) ; 3053 (NH) ; 2970 (C sp2 et sp3) ; 2105 (N3) ; 1703 (C=0) ; 1266 ; 906 ; 734. Log P (n-octanol H20 ) - 0,52 +/- 0,43 [log PAZT = -0,88 +/- 0,42] EXEMPLE V 3'-azido- 3'-désoxv-5'-O-f adipyllthymidine 5 Dans un ballon, à une solution d'acide adipique (109 mg ; 0,748 mmol ; 2,5eq) dans du DMF (3ml), sous agitation magnétique et azote, refroidie à 0 C, on ajoute la DCC (74 mg ; 0,359mmol ; 1,2 eq). Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 2h, puis on ajoute, par une ampoule à brome, une solution d'AZT (80 mg ; 0,299 mmol ; leq) dans du DMF (2ml) contenant de la DMAP (37 mg ; 0,299mmol ; leq). Après 72h à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré afin d'éliminer la N,N-dicyclohexylurée (DCU) formée, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 8 ml d'AcOEt et lavé avec 2x7 ml d'une solution aqueuse d'HCI N. Les phases aqueuses récupérées sont extraites avec 2x7 ml d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (éluant : méthanol 5% dans du dichlorométhane) pour conduire au composé 5 (98 mg ; 83%). Rf (dichlorométhane 90 / méthanol 10) = 0,32. RMN 1H (chloroforme-d), 3 : 10,15 (s, 1H, H-3) ; 7,21 (s, 1H, H-3) ; 6,03 (t, IH, H l', J= 6,3Hz) ; 4,4-4,2 (m, 3H, H-5', 5", H-3') ; 4,02 (m, 1H, H-4') ; 2,5-2,2 (m, 6H, H-2', 2", 2H-7', 2H-10') ; 1,84 (s, 3H, CH3 en position 5) ; 1,62 (m, 4H, 2H-8', 2H-9'). RMN 13C (chloroforme-d), 8 : 178,44 (C-11') ; 172,97 (C-6') ; 164,93 (C-4) ; 150,55 (C- 2) ; 136,15 (C-6) ; 111,34 (C-5) ; 85,99 (C-l') ; 82,018 (C-4') ; 63,50 (C-5') ; 60,76 (C- 3'); 37,77 (C-2') ; 34,02 (C-10') ; 33,72 (C-7') ; 24,45 (C-9') ; 24,26 (C-8') ; 12,78 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 396 (M+H)+ ; 791 (2M + H)+ ; 270 (M-(B)) + ; 127 (B+2H)+. I.R. (dichlorométhane,, cm-'), v : 3369 (C02H) ; 3056 (NH) ; 2986 (C sp2et sp3) ; 2108 (N3) ; 1720 (C=0) ; 1706 (C=0) ; 1701 (C=0) ; 1424 ; 1265 ; 740. EXEMPLE VI 3'-azido- 3'-désoxv-S'-O-rpimélvIlthvmidine 6 Dans un ballon, à une solution d'acide pimélique (120 mg ; 0,748 mmol ; 2,5eq) dans du DMF (3ml), sous agitation magnétique et azote, refroidie à 0 C, on ajoute la DCC (74 mg ; 0,359 mmol ; 1,2 eq). Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 2h, puis on ajoute, par une ampoule à brome, une solution d'AZT (80 mg ; 0,299 mmol ; leq) dans du DMF (2ml) contenant de la DMAP (37 mg ; mmol ; Après 72h à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré afin d'éliminer la DCU formée, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 8 ml d'AcOEt et lavé avec 2x7 ml d'une solution aqueuse d'HCI N. Les phases aqueuses récupérées sont extraites avec 2x7 ml d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur plaque de gel de silice (éluant : méthanol 5% dans du dichlorométhane) pour conduire au composé 6 (108 mg ; 88%). Rf (dichlorométhane 90 / méthanol 10) = 0,38. RMN 1H (chloroforme-d), 8 : 10,00 (s, 1H, H-3) ; 7,20 (s, 1H, H-6) ; 6,01 (t, 1H, H-1', J= 6,2Hz) ; 4,4-4,1 (m, 3H, H-5',5", H-3') ; 4,01 (pq, 1H, H-4') ; 2,5-2,2 (m, 6H, H-2', 2", 2H-7', 2H-11') ; 1,83 (s, 3H, CH3 en position 5) ; 1,60 (m, 4H, 2H-8', 2H-10') ; 1,36 (m, 2H, 2H-9'). RMN i3C (chloroforme-d), : 178,07 (C-12') ; 172,96 (C-6') ; 164,98 (C-4) ; 150,18 (C- 2) ; 135, 72 (C-6) ; 111,09 (C-5) ; 85,75 (C-l') ; 81,81 (C-4') ; 63,09 (C-5') ; 60,45 (C-3') ; 37,54 (C-2') ; 33,67 (C-11') ; 33,29 (C-7') ; 28,29 (C-9') ; 24,28 (C-8') ; 24,19 (C-10') ; 12,72 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 410 (M+H)+ ; 1228 (3M + H)+ ; 819 (2M + H)+ ; 432 (M+Na)+ ; 284 (M-(B- + ; 127 (B+2H)+. I.R. (dichlorométhane, cm-'), v : 3380 (C02H) ; 3054 (NH) ; 2943 (C sp2et sp3) ; 2108 (N3) ; 1707 (C=0) ; 1466 ; 1272 ; 909 ; 735. EXEMPLE VII 3'-azido- 3'-désoxy-5'-O-f subéryllthymidine 7 A une solution d'acide subérique (130 mg ; 0,748 mmol ; eq) dans du DMF anhydre (3ml), sous agitation magnétique et azote, refroidie à 0 C, on ajoute la DCC (74 mg ; mmol ; eq). Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 2h, puis on ajoute, par une solution d'AZT (80 mg ; 0,299 mmol ; leq) dans du DMF (2ml) contenant de la DMAP (37 mg ; 0,299 mmol ; Après 72h à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré afin d'éliminer la N,N'-dicyclohexylurée (DCU) formée, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 8 ml d'AcOEt et lavé avec 2x7 ml d'une solution aqueuse d'HCI N. Les phases aqueuses récupérées sont extraites avec 2x7 ml d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (éluant : méthanol 5% dans du dichlorométhane) pour conduire au composé 7 (101 mg ; 80%). Rf (dichlorométhane 90 / méthanol 10) = 0,43. RMN 1H (chloroforme-d), 8 : 10,08 (s, 1H, H-3) ; 7,20 (s, 1H, H-6) ; 6,04 (t, 1H, H-1', J= 6,3 Hz) ; 4,4-4,1 (m, 3H, H-5', 5", H-3') ; 4,00 (m, 1H, H-4') ; 2,5-2,3 (m, 6H, H-2', 2", 2H-7', 2H-12') ; 1,84 (s, 3H, CH3 en position 5) ; 1,58 (m, 4H, 2H-8', 2H-11') ; 1,28 (m, 4H, 2H-9', 2H-10'). RMN 13C (chloroforme-d), : 178,68 (C-10') ; 173,03 (C-6') ; 164,46 (C-4) ; 150,26 (C- 2) ; 135,70 (C-6) ; 111,12 (C-5) ; 85,74 (C-l') ; 81,85 (C-4') ; 63,12 (C-5') ; 60,55 (C-3') ; 37,57 (C-2'); 33,90 (C-11') ; 33,66 (C-7') ; 28,57 (C-10') ; 28,31 (C-9') ; 24,56 (C-11') ; 24,40 (C-8') ; 12,74 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 424 (M+H)+ ; 127 (B+2H)+. I.R. (dichlorométhane, cm-'), v : 3430 (C02H) ; 3057 (NH) ; 2935 (C sp2et sp3) ; 2103 (N3) ; 1696 (C=0) ; 1652 ; 1266 ; 738. Log P (n-octanol / H20 ) - 0,54 +/- 0,42 [log PAZT = - 0,88 +/- 0,42] EXEMPLE VIII 3'-azido- 3'-désoxy-5'-O-[dodécane dioyllthymidine 8 Dans un ballon, à une solution d'acide 1, 12-dodécane dioïque (193 mg ; 0,748 mmol ; 2,5eq) dans du DMF (3ml) refroidi à 0 C, sous agitation magnétique et azote, on ajoute la DCC (74 mg ; 0,359 mmol ; eq). Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 2h, puis on ajoute, par une solution d'AZT (80 mg ; 0,299 mmol ; leq) dans du DMF (2ml) contenant de la DMAP (37 mg ; mmol ; Après 72h à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré afin d'éliminer la DCU formée, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 8 ml d'AcOEt et lavé avec 2x7 ml d'une solution aqueuse d'HCI N. Les phases aqueuses récupérées sont extraites avec 2x7 ml d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (éluant : méthanol 5% dans du dichlorométhane) pour conduire au composé 8 (134 mg ; 88%). Rf (dichlorométhane 90 / méthanol 10) = 0,61. RMN 1H (DMSO-d6), 8 : 12,18 (si, 1H, OH-19') ; 10,21 (s, 1H, H-3) ; 7,31 (s, 1H, H-6) ; 5,98 (t, 1H, H-l', J= 6,3 Hz) ; 4,4-4,1 (m, 3H, H-5', 5", H-3') ; 3,91 (pq, 1H, H-4') ; 2,4- 2,1 (m, 6H, H-2', 2", 2H-7', 2H-18') ; 1,74 (s, 3H, CH3 en position 5) ; 1,45(m, 4H, 2H-8', 2H-17') ; 1,16 (m,16H, 2H-9', 2H-16'). RMN 13C (DMSO-d6), S : 179,20 (C-19') ; 173,28 (C-6') ; 164,84 (C-4) ; 149,96 (C-2) ; 136, 82 (C-6) ; 111,04 (C-5); 85,98 (C-l') ; 81,87 (C-4') ; 63,45 (C-5') ; 60,49 (C-3') ; 37,51 (C-2') ; 33,90 (C-18') ; 33,08 (C-7') ; 28,8-28,9 (C-9' à C16') ; 24,69 (C-8' à C-17') ; 12,87 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 508 (M+H)+ ; 530 (M+Na)+ ; 382 (M-(B-))+ ; 127 (B+2H)+. I.R. (KBr, cm-'), v : 3381 (CO2H) - 3051 (NH) ; 2976 (C sp2et sp3) ; 2107 (N3) ; 1705 (C=0) ; 1268 ; 906 ; 734. Log P (n-octanol / H20 ) = + 3,73 +/- 0,42 [log PAZT = - 0,88 +/- 0,42] EXEMPLE IX 3'-azido- 3'-désoxy-5'-O-(térephthalyllthymidine 9 Dans un ballon, à une solution d'acide téréphtalique (124 mg ; 0,748 mmol ; 2,5eq) dans du DMF (3ml) refroidi à 0 C, sous agitation magnétique et azote, on ajoute la DCC (74 mg ; 0,359 mmol ; eq). Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 2h, puis on ajoute, par une solution d'AZT (80 mg ; 0,299 mmol ; leq) dans du DMF (2ml) contenant de la DMAP (37 mg ; mmol ; Après 72h à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré afin d'éliminer la DCU formée, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 8 ml d'AcOEt et lavé avec 2x7 ml d'une solution aqueuse d'HCI IN. Les phases aqueuses récupérées sont extraites avec 2x7 ml d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (éluant : méthanol 8% dans du dichlorométhane) pour conduire au composé 9 (93 mg ; 75%). Rf (dichlorométhane 90 1 méthanol 10) = 0,18. RMN 1H (méthanol-d4), # : 8,23 (s, 4H, 2H-8', 2H-9') ; (s, 1H, H-3) ; 6,31 (t, 1H, H- 1', J= 6,4 Hz) ; 4,9-4,6(m, 3H, H-5', 5", H-3') ; 4,36 (pq, 1H, H-4') ; 2,7-2,6 (m, 2H, H-2', 2") ; 1,81 (s, 3H, CH3 en position 5). RMN 13C (méthanol-d4), # : 165,07 (C-ll') ; 164,61 (C-4) ; 162,48 (C-6') ; 150,41 (C-2) ; 135, 50 (C-6) ; 131,21 (C-7' , C-10') ; 128,68-128,41 (2C-8' , 2C-9') ; 109,92 (C-5) ; 84,59 (C-l') ; 81,17 (C-4') ; 63,19 (C-5') ; 60,12 (C-3') ; 35,91 (C2') ; 10,28 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 416 (M+H)+ ; 831 (2M + H)+ ; 438 (M+Na)+ ; 127 (B+2H)+. I.R. (KBr, cm-'), v : 3450 (CO2H) ; 3033 (NH) ; 2981 (C sp2et sp3) ; 2109 (N3) ; 1708 (C=0);1600; 1553 ; 1472; 1393; 1273 ; 1084 ; 1266 ; 842 ; 736. Log P (n-octanol / H20 ) = + 1,58 +/- 0,43 [log PAZT = - 0,88 +/- 0,42] EXEMPLE X 2\ 3'-didéshvdro-2\ 3'-didésoxv-5'-0-rsuccinvnthvmidine 10 A une solution de d4T (100 mg ; 0,446 mmol ; eq) dans le DMF (3ml), sous agitation magnétique et azote, on ajoute la DMAP (54 mg ; 0,446mmol ; 1 eq) puis l'anhydride succinique (47 mg ; mmol ; eq). Après 16h à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 8 ml de CH2CI2 et lavé avec 2x7 ml d'HCI N. Les phases aqueuses récupérées sont extraites avec 2x7 ml de CH2C12 Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (éluant : méthanol 10% dans du dichlorométhane) pour conduire au composé 10 (120 mg ; 83%). Rf (dichlorométhane 90 / méthanol 10) = 0,17. RMN 1H (DMSO-d6), 8 : 12,41 (si, 1H, OH-9') ; 11,60 (s, 1H, H-3) ; 7,49 (d, 1H, H-6', J= 1,1 Hz) ; 7,00 (m, 1H, H-l') ; 6,59 (dt, 1H, H-2', J = 6,OHz) ; 6,20 (dq, 1H, H-3', J = 6,OHz) ; 5,14 (m, 1H, H-4') ; 4,5-4,3 (m, 2H, H-5', 5") ; (m, 4H, 2H-7', 2H-8') ; 1,96 (s, 3H, CH3 en position 5). RMN 13C (méthanol-d4), b : 174,80 (C-9') ; 171,82 (C-6') ; 164,40 (C-4) ; 151,08 (C-2) ; 135, 77 (C-6) ; 132,81 (C-2') ; 125,56 (C-3') ; 109,51 (C-5); 89,18 (C-l') ; 83,67 (C-4') ; 63,83 (C-5') ; 27,94 (C-8') ; 27,88 (C-7') ; 10,38 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 325 (M+H)+ ; 649 (2M + H)+ ; 307 (M-OH)+ ; 207 (M-(H02C(CHZ)zCOz)) + ; 127 (B+2H)+. I.R. (KBr, cm-'), v : 3304 (CO2H) ; 3153 (NH) ; 2958 (C sp2et sp3) ; 1737 (C=0) ; 1694 (C=0); 1461 ; 1268. Log P (n-octanol / H20) = - 0,73 +/- 0,42 [log P,,T = - 0,91 +/- 0,40] EXEMPLE XI 2',3'-didéshvdro- 2', 3'-didésoxy-5'-O-radipvnthvmidine 11 Dans un ballon, à une solution d'acide adipique (106 mg ; 0,725 mmol ; eq) dans du DMF (5ml), sous agitation magnétique et azote, refroidie à 0 C, on ajoute la DCC (72 mg ; mmol ; eq). Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 2 h, puis on ajoute, par une ampoule à brome, une solution de d4T (65 mg ; mmol ; eq) dans du DMF (3ml) contenant de la DMAP (35 mg ; mmol ; eq). Après 72h à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré afin d'éliminer la DCU formée, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 10 ml de CH2Cl2 et lavé avec 2x8 ml d' CH1 N. Les phases aqueuses récupérées sont extraites avec 2x8 ml de CH2CI2. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (éluant : méthanol 10% dans du dichlorométhane) pour conduire au composé 11 (70 mg ; 69%). Rf (dichlorométhane 90 / méthanol 10) = 0,41. RMN 1H (DMSO-d6), # : 7,22 (s, 1H, OH-6) ; 6,72 (s, 1H, H-l) ; 6,21 (dd, 1H, H-2', J= 5,8 Hz) ; 5,80 (dd, 1H, H-3 , J = 5,8Hz) ; 4,86 (m, 1H, H-4') ; 4,3-4,0 (m, 2H, H-5', 5") ; 2,3-2,1 (m, 4H, 2H-7', 2H-10') ; 1,76 (s, 3H, CH3 en position 5) ; 1,5-1,3 (m, 4H, 2H-8', 2H- 9'). RMN 13C (méthanol-d4), 8 : 182,89 (C-11') ; 171,01 (C-6') ; 164,65 (C-4) ; 151,26 (C-2) ; 135, 81 (C-6) ; 132,92 (C-2') ; 125,56 (C-3') ; 109,50 (C-5) ; 89,41 (C-l'); 83,85 (C- 4') ; 63,89 (C-5') ; 33,43 (C-10') ; 32,70 (C-7') ; 24,01 (C-9') ; 23,82 (C-8') ; 10,64 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 353 (M+H)+ ; 705 (2M + H)+ ; 375 (M+Na)+ ; 127 (B+2H)+. I.R. (KBr, cm-'), v : 3332 (CO2H) ; 3080 (NH) ; 2980 (C sp2 et sp3) ; 1737 (C=0) ; 1699 (C=0) ; 1469; 1293. EXEMPLE XII 2', 3'-didéshvdro-2', 3'-didésoxv-5'-O-rsubéryninosine 12 A une solution d'acide subérique (127 mg ; 0,725 mmol ; eq) dans du DMF (5ml), sous agitation magnétique et azote, refroidie à 0 C, on ajoute la DCC (72 mg ; mmol ; eq). Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 2h, puis on ajoute, par l'ampoule à brome, une solution de d4T (65 mg ; mmol ; dans du DMF anhydre (3ml) contenant de la DMAP (35 mg ; mmol ; eq). Après 72h à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré afin d'éliminer la DCU formée, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 10 ml d'AcOEt et lavé avec 2x8 ml d'une solution aqueuse d'HCl N. Les phases aqueuses récupérées sont extraites avec 2x8 ml de d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (éluant : méthanol 10% dans du dichlorométhane) pour conduire au composé 12 (88 mg ; 80%). Rf (dichlorométhane 90 / méthanol 10) = 0,46. RMN 1H (chloroforme-d), 3 : 9,96 (s, 1H, H-3) ; 7,21 (d, 1H, H-6) ; 6,92 (m, IH, H- l') 6,21 (dd, 1H, H-2', J= 6,0 Hz) ; 5,86 (dd, 1H, H-3 , J = 6,OHz) ; 4,86 (m, 1H, H-4') ; 4,4- 4,1 (m, 2H, H-5', 5") ; 2,3-2,2 (m, 4H, 2H-7', 2H-12') ; 1,84 (s, 3H, CH3 en position 5) ; 1,6- 1,5 (m, 4H, 2H-8', 2H-11') ; 1,3-1,2 (m, 4H, 2H-9', 2H-10'). RMN 13C (chloroforme-d), # : 178,80 (C-13') ; 173,32 (C-6') ; 164,00 (C-4) ; 151,56 (C- 2) ; 135,77 (C-6) ; 133,31 (C-2') ; 127,41 (C-3') ; 111,13 (C-5) ; 90,02 (C-1') ; 84,49 (C-4') ; 64,63 (C-5') ; 34,07 (C-12') ; 33,97 (C-7') ; 28,74 (C-10') ; 28,67 (C-9') ; 24,65 (C-11') ; 24,54 (C-8') ; 12,66 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 381 (M+H)+ ; 783 (M+rTa)+ ; 761 (2M + H)+ ; 207 (M-(HO2C(CH2)6CO2))+ ; 127 (B+2H)+. I.R. (dichlorométhane, cm-1), v : 3159 (C02H) ; 3033 (NH) ; 2936 et 2858 (C sp2et sp3) ; 1737 (C=0) ; 1688 (C=0) ; 1460 ; 1257. Log P (n-octanol / H20 ) + 0,55 +/- 0,41 [log P,T = - 0,91 +/- 0,40J EXEMPLE XIH 2', 3'-didésoxv-5'-0-rsuccinvninosine 13 A une solution de ddl (110 mg ; 0,466 mmol ; eq) dans du DMF (5ml), sous agitation magnétique et azote, on ajoute la DMAP (57 mg ; 0,466mmol ; leq). Après 14h à 50 C, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (éluant : méthanol 14% dans du dichlorométhane 84%, contenant 2% d'AcOH ) pour conduire au composé 13 (148 mg ; 95%). Rf (dichlorométhane 80 / méthanol 20 / acide acétique 2) = 0,55. RMN 1H (DMSO-d6), 8 : 12,20 (sI, 1H, OH-9') ; 8,18 (s, 1H, H-8) ; 7,98 (s, 1H, H-2) ; 6,13 (q, 1H, H-l') ; 4,3-4,1 (m, 3H, H-5', 5", H-4') ; (m, 6H, H-2', 2", 2H-7\ 2H- 8') ; ;2,04(m,2H,H-3',3"). RMN 13C (DMSO-d6), 8 : 173,66 (C-9') ; 172,23 (C-6') ; 156,71 (C-6) ; 147,84 (C-4) ; 145,82 (C-2) ; 138,24 (C-8') ; 124,43 (C-5) ; 84,36 (C-l') ; 78,63 (C-4') ; 65,20 (C-5') , 31,45 (C-2') ; 28,91 (C-8') ; 28,75 (C-7') ; 26,06 (C-3'). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 337 (M+H)+ ; 1345 (4M+H)+ ; 1009 (3M+H)+ , 673 (2M+H))+ ; 359 (M+Na)- ; 201 (M-(B-))+ ; 137 (B+2H)+. I.R. (KBr, cm-'), v : 3460 (CO2H) ; 3053 (NH) ; 2928 (C sp2 et sp3) ; 1773 (C=0) ; 1697 (C=0); 1585 ; 1544; 1508 ;1411 ; 1217 ; 1161 ;1084 ; 680. Log P (n-octanol / H20 ) = - 0,83 +/- 0,53 [log PddI = - 0,92 +/- 0,50] EXEMPLE XIV Acide 4-benzyloxycarbonvl-1- aminobutanoïque 14 Dans un ballon, à une solution d'acide 4-amino-1-butanoïque (1,03 g ; 10 mmol ; 1 eq) dans un mélange eau distillée / dioxane (14 / Il ml) contenant de la triéthylamine (1,7 ml ; 12mmol ; 1,2 eq), refroidie à 0 C sous agitation magnétique, on ajoute, par une ampoule à brome, du carbonate de dibenzyle (2,7 mg ; 11mmol ; 1, leq) dissous dans 3 ml de dioxane. Après 14h à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Il est ensuite repris dans 30 ml d'AcOEt et extrait avec 12 ml de NaOH N. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous pression réduite pour conduire au composé 14 (2,31 g ; 97%). Rf (dichlorométhane 95 / méthanol 5) = 0,20. RMN 1H (chloroforme-d), # : 8,80 (si, 1H, H-l : CO2H) ; 7,34 (s, 5H, 2H-4', 2H-5', H-6) ; 5,16 (s, 1H, NH-4 carbamate) ; 5,06 (s, 2H, 2H-2') ; (m, 2H, 2H-4) ; (m, 2H, 2H- 2) ; 1,84 (m, 2H, 2H-3). RMN I3C (ehloroforme-d), 8 : 178,39 (C-l) ; 156,66 (C-l') ; 136,42 (C-3') ; 128,53- 128,15-128,11 (2C-4', 2C-5', C-6') ; 66,81 (C-2') ; 40,25 (C-4); 31,14 (C-2) ; 24,91 (C-3). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 238 (M+H)+ ; 475 (2M+H))+ ; 91 (C7H7)+. I.R. (dichlorométhane, cm-1), v : 3335 (COzH) ; 2949 (C sp2et sp3) ; 1708 (C=0) ; 1529 ; 1255. EXEMPLE XV Anhydride mixte des acides 3,4,5-triméthoxybenzoïQue et 4-benzytoxycarbonyt-l- aminobutanoïque 15 : Dans un ballon, à une solution de l'acide 14 (2,31 g ; 9,73 mmol ; eq) dans de l'AcOEt anhydre (40 ml) contenant de la Et3N (4 ml ; 29,19 mmol ; eq), sous agitation magnétique et azote, refroidie à O C, on ajoute par une ampoule à brome une solution de chlorure de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoïque (2,47 mg ; 10,70mmol ; l,leq) dans de l'AcOEt anhydre (20 ml). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 h, puis dilué en ajoutant de l'AcOEt (20 ml) et une solution aqueuse d'HCI 0,5N (60 ml). Après décantation, la phase organique récupérée est lavée avec de l'eau (2x40 ml), séchée sur Na2S04, filtrée et évaporée sous pression réduite pour conduire à l'anhydride mixte 15 (3,98 g ; 95%). RMN 1H (chloroforme-d), 8 : 7,4-7,2 (m, 7H, 2H-4', 2H-5', H-6', 2H-9') ; 5,10 (si, 3H, 2H- 2', NH-4 carbamate) ; 3,97 (s, 3H, OCH3 para : 3H-13') ; 3,91 (s, 6H OCH3 méta : 6H-12') ; 3,4-3,2 (m, 2H, 2H-4) ; 2,50 (m, 2H, 2H-2) ; 1,85 (m, 2H, 2H-3). RMN 13C (chloroforme-d), # : 169,38 (C-7') ; 162,54 (C-1) ; 156,91 (C-l') ; 153,49 (2C- 10') ; 144,10 (C-11) ; 136,71 (C-3') ; 128,79-128,41-128,30 (2C-4', 2C-5', C-6') ; 123,79 (C-8') ; 108,15 (2C-9') ; 67,00 (C-2') ; 61,31 (C-13') ; 56,62 (2C-12') ; 40,17 (C-4) ; 32,56 (C-2) ; 25,01 (C-3). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 432 (M+H)+ ; 220 (M-[(H3CO)3C6H2C02]) ; 195 ((H3CO)3C6H2CO)+ ; 91 (C7H7)+. I.R. (dichlorométhane, cm-'), v : 3050 (NH) ; 2943 (C sp2et sp3) ; 1783 (C=0)1714 (C=0);1589; 1503 ; 1460; 1416; 1334 ; 1236 ; 1128 ; 737. EXEMPLE XVI 4-benzyloxycarbonvl-1-amino-butanoate de tert-butyle 16 : Dans un ballon, à une solution de 2-méthyl-2-propanol (2,65 ml ; 27,71 mmol ; eq) dans du CH2Cl2 (25 ml) en présence de DMAP (l,I3g ; 9,24 mmol ; 0,5eq) sous agitation magnétique et azote, on ajoute par une ampoule à brome le composé 15 (3,99 mg ; mmol ; dans du CH2C12 (15 ml). Après 14h à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 20 ml d'AcOEt et lavé avec 25 ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5%, 25 ml d'une solution aqueuse de NaHC03 à 5% et 20 ml d'H20. Les phases aqueuses sont extraites avec 2xl5ml d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (éluant : AcOEt 20% dans de l'hexane) pour conduire au composé 16 (1,32 g ; 49%). Rf (acétate d'éthyle 30/ hexane 70) = 0,46. RMN 1H (chloroforme-d), 8 : 7,33 (s, 5H, 2H-4', 2H-5', H-6') ; 5,09(si, 3H, 2H-2', NH-4 carbamate) ; 3,21 (q, 2H, 2H-4, J=6,5Hz) ; 2,27 (t, 2H, 2H-2, J=7,2Hz) ; 1,79 (m, 2H, 2H- 3) ; 1,44 (s, 9H, 9H-8') . RMN I3C (chloroforme-d), 8 : 172,82 (C-l) ; 156,65 (C-l') ; 136,80 (C-3') ; 128,64- 128,26 (2C-4', 2C-5', C-6') ; 80,69 (C-7') ; 66,78 (C-4) ; 40,68 (C-4) ; 32,98 (C-2) ; 28,26 (3C-8') ; 25,39 (C-3). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 292 (M-H)- ; 236 (M-C(CH3)3)- ; 202 (M- (CJIsCH2 - ; 158 (M-[C6H5CH2OC(O)])" ; 107 (C6H5CH2O)". I.R. (dichlorométhane, cm-'), v : 3343 (NH) ; 2974 (C sp2 et sp3) ; 1722 (C=0) ; 1530 ; 1454 ; 1368 ; 1253 ; 1155 ; 1021 ;738. EXEMPLE XVII 4-amino-l-butanoate de tert-butyle 17 : A une solution de 16 (1,18 g ; 4,09 mmol ; eq) dans de l'éthanol (5ml), sous agitation magnétique et H2, on ajoute du palladium dispersé sur du carbone (Pd / C à 10%) (1g). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1h30. Il est ensuite filtré sur Célite, puis le filtrat est évaporé sous pression réduite pour conduire au composé 17 (580 mg ; 90%). Rf (dichlorométhane 70 / méthanol 30) = 0,65. RMN 1H (chloroforme-d), 8 : 2,43 (t, 2H, 2H-4', J=6,9Hz) ; 1,97 (t, 2H, 2H-2, J=7,2Hz) ; 1,42 (m, 2H, 2H-3) ; 1,14 (s, 9H, 9H-2') . RMN 13C (chloroforme-d), S : 172,91 (C-l) ; 80,13 (C-l') ; 41,53 (C-4) ; 33,00 (C-2) ; 29,04 (3C-2') ; 28,10 (C-3). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 160 (M-H)+ ; 104 (M-[C(CH3)3)]+2H); 57 (C(CH3)3)+. FAB- : 158 (M-H)' LR. (dichlorométhane, cm-'), v : 2977 ; 2936 (C sp2 et sp3) ; 2868 ; 2253 ; 1725 (C=0) ; 1368; 1158; 938; 735. EXEMPLE XVIII 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-(4"'-amino-1 "'-butanoate de tert-butyl)-4"'-carbonyll thymidine 18 : A une solution d'AZT (60mg ; 0,225 mmol ; eq) dans du DMF (3ml), sous agitation magnétique et azote, on ajoute du N,N carbonyldümidazole (38mg, 0,236 mmol ; 1,05eq). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h, puis on ajoute par l'ampoule à brome le composé 17 (37,5mg ; 0,236mmol ; 1,05eq) dans du DMF anhydre (lml). Après 15h à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 5ml de CH2Cl2 lavé avec 2x3ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5 % puis avec 2x3ml d'une solution aqueuse de NaHC03 à 5% et 2x3ml d'H20. Les phases aqueuses sont extraites avec 2x5ml de CH2Cl2. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié sur plaque préparative d'imm d'épaisseur (éluant : hexane 15% dans de l'AcOEt ) pour conduire au composé 18 (66 mg ; 65%). Rf (dichlorométhane 90 / méthanol 10) = 0,47. RMN 1H (chloroforme-d), # : 9,53 (s, 1H, H-3) ; 7,16 (d, 1H, H-6, J=l,lHz) ; 6,03 (t, 1H, H-l', J=6,4Hz) ; 5,38 (t, 1H, NH-6' carbamate, J=5,6Hz) ; 4,3-4,1 (m,3H, H-5', 5", H- 3') ; 3,99 (m, 1H, H-4') ; 3,16 (q, 2H, 2H-7', J=6,5Hz) ; 2,5-2,3 (m, 2H, H-2',2") ; 2,21 (t, 2H, 2H-9', J=7,IHz) ; 1,84 (s,3H, CH3 en position 5) ; 1,72(m, 2H, 2H-8') ; 1,35 (s, 9H, 9H- 12'). RMN I3C (chloroforme-d), 8 : 172,82 (C-10') ; 164,00 (C-4) ; 155,87 (C-6') ; 150,40 (C-2) ; 135,64 (C-6) ; 111,35 (C-5) ; 85,79 (C-l') ; 82,32 (C-4') ; 80,86 (C-11') ; 63,94 (C-5') ; 60,95 (C-3') ; 40,86 (C-7') ; 37,61 (C-2') ; 32,96 (C-9') ; 28,19 (3C-12') ; 25,11 (C-8') ; 12,74 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 397 (M-[C(CH3)3)]+2H)+ ; 127 (B+2H)+ ; 57 (C(CH3)3)+. FAB- : 451 (M-H)- ; 903 (2M-H)- ; 125 (B)-. I.R. (dichlorométhane, cm-'), v : 3329 (NH) ; 2968 (C sp2 et sp3) ; 2103 (N3) ; 1705 (C=0) ; 1258 ; 738. EXEMPLE XIX 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-(4"'-amino-1"'-butanoyl)-4"'-carbonyl)thymidine 19 A une solution de 18 (40 mg ; 0,088mmol ; leq) dans CH2CI2 (2ml), sous agitation magnétique et azote, on ajoute à la seringue du TFA (170ul ; 2,21 mmol ; 25eq). Après 14h à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 2ml de CH2C12, puis lavé avec 2x2ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5%. Cette phase aqueuse est extraite avec 2x2ml de CH2Cl2. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et évaporées sous pression réduite pour conduire au composé 19 (33mg ; 94%). Rf (dichlorométhane 90 / méthanol 10) = 0,22. RMN 1H (méthanol-d4), 8 : 7,32 (s, 1H, H-6) ; 6,05 (t, lI H-l', J=6,7Hz) ; 4,3-4, l(m, 3H, H-5', 5", H-3') ; 3,98 (q, 1H, H-4', J=4,OHz) ; 3,08 (m, 2H, 2H-7') ; 2,4-2,3(m, 2H, H-2', 2") ; 2,25 (t, 2H, 2H-9', J=7,4Hz) ; 1,81 (s, 3H, CH3 en position 5) ; 1,70 (m, 2H, 2h-8'). RMN13C (méthanol-d4), # : 177,21 (C-10') ; 161,07 (C-4) ; 154,95 (C-6') ; 150,32 (C-2) ; 136,20 (C-6) ; 110,87 (C-5) ; 85,51 (C-l') ; 83,05 (C-4') ; 63,37 (C-5') ; 61,12 (C-3') ; 40,12 (C-7') ; 37,60 (C-2') ; 33,02 (C-9') ; 25,92 (C-8') ; 12,50 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 397 (M+H)+ ; 793 (2M+H)+ ; 396 (M-(CH2)2+H)+ ; 296 (M-[HOZC(CHZ)3)NH])+ ; 268 (AZT+H)- ; 127 (B+2H)+. I.R. (KBr, cm-'), v : 3398 (CO2H) ; 2943(C sp2et sp3) ; 2106 (N3) ; 1691 (C=0) ; 1262 ; 1019;905;735. Log P (n-octanol / H20 ) = - 0,81 +/- 0,44 [log PAZT = - 0,88 +/- 0,42] EXEMPLE XX 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-(1 "- 4"-dihvdroxvbutvlcarbonvn thymidine 20 A une solution d'AZT (150mg ; 0,561 mmol ; 1 eq) dans du DMF anhydre (4ml), sous agitation magnétique et azote, on ajoute du N, N-carbonyldiimidazole (100mg ; 0,617 mmol ; l,leq). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h, puis on ajoute, à la seringue, le 1, 4-butanediol (75 l ; 0,842mmol ; l,5eq). Après 14h à 70 C, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 5ml de CH2C12, puis lavé avec 2x5ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5% et 2x5ml d'H20. Les phases aqueuses sont extraites avec 2x5ml de CH2CI2. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (éluant : hexane 20% dans de l'AcOEt) pour conduire au composé 20 (182 mg ; 85%). Rf (Acétate d'éthyle 85 / hexane 15) = 0,23. RMN 1H (chloroforme-d), # : 9,14 (s, 1H, H-3) ; 7,38 (d, 1H, H- 6, J = l,OHz) ; 6,18 (t, 1H, H-l', J = 6,1 Hz) ; 4,5-4,2 (m, 3H, H-5', 5", H-3') ; 4,23 (t, 2H, 2H-7', J = 6,4Hz) ; 4,07(m, 1H, H-4') ; 3,68 (t, 2H, 2H-10', J = 6,lHz) ; 2,47 (m, 2H, H-2', 2") ; (s, 3H, CH3 en position 5) ; 1,80 (m,2H, 2H-8') ; 1,67 (s, 2H, 2H-9'). RMNi3C(chloroforme-d), : 164,18 (C-4) ; 154,61 (C-6') ; 150,42 (C-2) ; 135,47 (C-6) ; 111,11(C-5) ; 84,96 (C-l') ; 81,50 (C-4') ; 68,52 (C-5') ; 66,10 (C-7') ; 61,56 (C-10') ; 59,93 (C-3') ; 37,68 (C-2') ; 28,66 (C-8') ; 25,16(C-9') ; 12,49 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 384 (M+H)+ ; 767 (2M+H)+ ; 268 (AZT+H)+ ; 127 (B+2H)+. LR.(dichlorométhane, cm-1), v : 3392 (OH) ; 3055 (NH) ; 2950 (C sp2 et sp3) ; 2108 (N3) ; 1749 (C=O) ; 1693 (C=O) ; 1468 ; 1266 ; 738. EXEMPLE XXI 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-f (4"'-hydroxy- r"-butanoyIV4"'-carbonvn thymidine 21 A une solution de 20 (100mg ; 0,261 mmol ; 1 eq) dans du CH2C12 (lml) contenant du chlorhydrate de Tempo (2,2,6,6-tétraméthyl-l-pipéridinyloxy) (40 Fil d'une solution ) 0,2M dans du CH2CI ; 0,008 mmol ; 0,03eq), sous agitation magnétique et azote, on ajoute par l'ampoule à brome l'acide méta-chloroperbenzoïque (81mg ; 0,470 mmol ; l,8eq) dans du CH2CI2 anhydre. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h, puis extrait avec 2x5ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5%. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur plaque de silice de 2 mm d'épaisseur (éluant : méthanol 6% dans du dichlorométhane) pour conduire au composé 21 (72 mg ; 69%). Rf (Acétate d'éthyle 85 hexane 15) = 0,22. RMN 1H (chloroforme-d), 3 : 9,92 (s, 1H, H-3) ; 7,36 (d, 1H, H- 6, J = I,OHZ) ; 6,10 (t, 1H, H-l', J = 6,1 Hz) ; 4,4-4,1(m, 5H, H-5', 5", 2H-7') ; 3,99 (m, 1H, H-4') ; 2,5-2,3 (m, 4H, H-2', 2", 2H-9') ; 1,98 (m, 2H, 2H-8') ; 1,84(s, 3H, Ch3 en position 5). R31N"'C(ehloroforme-d), 8 : 176,92 (C-10') ; 164,98 (C-4) ; 154,81 (C-6') ; 150,53 (C-2) ; 135,72 (C-6) ; 111,48 (C-5) ; 85,59 (C-l') ; 82,02 (C-4') ; 68,01 (C-5') ; 66,44 (C-7') ; 60,15 (C-3') ; 37,89 (C-2') ; 31,08 (C-9') ; 24,02(C-8') ; 12,65 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 398 (M+H)+ ; 795 (2M+H)+ ; 420 (M+Na)' - 127 (B+2H)+. I.R.(dichlorométhane, cm-1), v : 3393 (CO2H) ; 3183 ; 3040 (NH) ; 2962 (C sp2et sp3) ; 2108 (N3) ; 1747 (C=O) ; 1700 (C=O) ; 1469 ; 1272 ; 909 ; 73 8. Log P (n-octanol / H20) = - 0,55+/- 0,49 [log PAZT = - 0,88 +/- 0,42] ETUDE PHARMACOOLOGIOUE DES COMPOSES DE FORMULE (I) La souche virale utilisée lors des tests est le sous type B prototype virus VIH-1-LAV, qui est une souche standard . La méthode d'évaluation des propriétés antivirales, pour tester les molécules susceptibles d'inhiber la réplication du VIH, est l'observation de la formation de syncitia. Cette méthode consiste à observer l'effet fusogénique du virus VIH sur la lignée cellulaire mise en oeuvre et la formation de syncitia au cours du temps. La méthode utilisée implique des lymphocytes MT4 infectés par la souche virale VIH- I-BRU (LAV) permettant une observation optimale de la formation des syncitia. Expérimentalement, la méthode consiste à mettre en culture les cellules MT4 dans un milieu RPMI 1640 en présence de sérum de bovin foetal, d'antibiotiques et de glutamine. Le milieu de culture est renouvelé tous les 3 ou 4 jours. L'infection par le virus VIH-1-BRU est réalisé par incubation de la culture cellulaire MT4 durant 1 heure à 37 C en présence de ce virus. Après l'infection, les cellules sont lavées dans une solution tampon, centrifugées puis remises en culture dans le même milieu que celui décrit précédemment. La formation des cellules multinucléées géantes apparaît dès 48 heures et la majorité des cellules a fusionné en syncitia au 4ème jour. Cette culture va servir de témoin. Une même culture cellulaire est mise à incuber à 37 C en présence de différentes concentrations du composé à tester dès que l'infection a été réalisée. Le nombre de syncitia est évalué microscopiquement à partir du Sème jour après l'infection. Par référence à la culture témoin, on peut déterminer la concentration du composé qui permet d'inhiber de 50% la réplication virale (EC5o). Par ailleurs, la détermination de la cytotoxicité permet de connaître l'action des composés à tester sur la biologie des cellules saines et leur aptitude à ne pas interférer avec le développement de ces cellules si ces dernières ne sont pas infectées par le virus. La cytotoxicité du composé à tester est mesurée par incubation de la même lignée cellulaire MT4 saine à 37 C sous une atmosphère à 5% de CO2 seule ou en présence du composé à tester. Après incubation, les cellules sont mises en suspension et des échantillons sont prélevés et mélangés au Bleu Trypan pour déterminer la dose correspondant à l'inhibition de 50% de la prolifération cellulaire (CC50). On peut ainsi déterminer l'Index de Sélectivité (SI) qui est le rapport CC50 / EC50 d'une molécule donnée, sachant qu'il doit être supérieur à 500 pour que la molécule soit cliniquement intéressante. Résultat Les EC50, CC50 et SI de composés conjugués conformes à l'invention sont rapportés dans le tableau suivant : EC50 CC50 SI ILC50 (Ftm) (M) ( M) HO-C(O)-CH2-C(O)-OAZT 2 0,01 > 50 > 5000 HO-C(O)-(CHz)z-C(O)-OAZT 3 0,01 > 50 > 5000 HO-C(O)-(CH2)3-C(O)-OAZT 4 0,007 > 50 > 7143 HO-C(O(CH2)4-C(O)-OAZT 5 0,03 > 50 > 1667 HO-C(O)-(CH2)5-C(O)-OAZT 6 0,01 > 50 > 5000 HO-C(O)-(CH2)eC(O)-OAZT 7 0,07 > 50 > 714 HO-C(O)-(CHz)iz-C(O)-OAZT 8 0,03 > 50 > 1667 HO-C(O)-O-C(OOAZT 9 0,01 > 50 > 5000 HO-C(O)-(CH2)3-NH-C(O)-OAZT19 0,1 > 50 > 5000 HO-C(O)-(CH2)3-C(O)-OAZT 21 0,005 > 50 > 10000 AZT 0,05 > 100 > 2000 HO-C(O>(CH2)2-C(O)-Od4T10 0,05 50 100 HO-C(O(CHz)a-C(O)-Od4T 11 0,5 > 50 > 1000 HO-C(0)-(CH2)6-C(0)-Od4T12 0,05 50 1000 d4T 0,1 > 50 > 500 HO-C(0)-(CH2)rC(O)-OddI 13 0,05 > 50 > 1000 ddl 0,01 >50 >500 EC50 : concentration requise pour inhiber 50% de la formation de syncitia sur les cellules MT4 CC50 : concentration requise pour induire de 50% la lyse de cellules MT4 non infectées. SI : index de sélectivité = CC50 / EC 50. CONCLUSION Les dérivés dicarboxyliques de molécules nucléosidiques antivirales manifestent par rapport à la molécule de base une augmentation de l'activité antivirale et une amélioration de l'indice thérapeutique SI. REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I) dans laquelle A représente un groupe divalent choisi parmi - (CH2)n-, - (CH2)n - NH-, -(CH2)n- 0 - ou un groupement aromatique divalent; n est un nombre entier pouvant varier de 1 à 12; et nucléoside est choisi dans le groupe contenant la zidovudine, la didéoxyinosine et la 2', 3'-didéshydro-2' ,3'- didésoxy - thymidine. 2. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle le groupe divalent aromatique est un groupe phénylène, éventuellement substitué. 3. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1, sélectionnés parmi les composés suivants : - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[malonyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[succinyl]thymidine - la 3' -azido-3' -désoxy-5' -O-[glutaryl]thymidine - la 3'-azido-3'-déso-5'-O-[adipyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[pimélyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[subéryl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[dodécane dioyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désocy-5'-O-[térephthalyl]thymidine - la 2',3' -didéshydro- 2' ,3' -didésoxy- 5' -0- [succinyl]thymidine - la 2',3'-didésliydro-2',3'-didésoxy-5'-O-[adipyl]thymidine - la 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxy-5'-O-[subéryl]thymidine - la 2',3'-didésoxy-5'-(9-[succinyI]inosine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[(4'"-amino-r"-butanoyl>4'"-carbonyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'- - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[(4"'-hydroxy-1"'-butanoyl4"'-carbonyl]thymidine. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un ester d'alcool tertiaire de formule (II) : dans laquelle A et le groupe nucléoside sont tels que définis précédemment et R représente un radical alcoyle tertiaire. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule (II) : dans laquelle A est un groupe divalent -(CH2)n- NH-, dans lequel n est un nombre entier pouvant varier de 1 à 12, et R est tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule (III) : dans laquelle R et n sont tels que définis précédemment avec un nucléoside choisi dans le groupe contenant la zidovudine, la didéoxyinosine et le 2', 3'-didéshydro-2', 3'-didésoxy - thymidine dans un solvant polaire, en présence de N, Ncarbonyldiimidazole, afin d'obtenir le composé de formule (II) désiré. 6. Procédé de préparation d'un composé de formule (III) dans laquelle n et R sont tels que définis précédemment, caractérisé en ce que : (a) on soumet un #-aminoacide de formule (VI) dans laquelle n est tel que défini précédemment, dans un solvant aqueux contenant une base à l'action du carbonate de dibenzyle, afin d'obtenir un composé benzylé de formule (VII) dans laquelle n est tel que défini précédemment et Ar1 représente un radical phényle ; (b) on soumet le composé de formule (VU) dans un solvant anhydre contenant une base à l'action d'un halogénure d'acide phényl carboxylique, afin d'obtenir l'anhydride mixte de formule (VIII) dans laquelle Ari et n sont tels que définis précédemment et Ar2 représente un radical phényle ou phényle substitué ; (c) on soumet le composé de formule (VIII) à l'action d'un alcool tertiaire dans un solvant anhydre en présence de 4-diméthylaminopyridine, afin d'obtenir un composé de formule (IX) dans laquelle R et n sont tels que définis précédemment ; (d) on soumet le composé de formule (IX) en solution dans un solvant inerte, à un hydrogénolyse en présence d'un catalyseur afin d'obtenir le composé de formule (III). 7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), caractérisé en ce qu'on active un diacide de formule (IV) dans laquelle A est tel que défini précédemment, afin de former un anhydride symétrique mixte, anhydride mixte que l'on condense sur un nucléoside choisi dans le groupe contenant la zidovudine, la didéoxyinosine et le 2', 3' -didéshydro-2',3'-didésoxy - thymidine, en présence de 4-diméthylaminopyridine dans un solvant polaire, afin d'obtenir le composé de formule (I). 8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), caractérisé en ce que l'on condense un anhydride cyclique de formule (V) dans laquelle A est tel que défini à la revendication I, avec un nucléoside choisi dans le groupe contenant la zidovudine, la didéoxyinosine et le 2', 3'-didéshydro-2', 3'-didésoxy - thymidine, en présence de 4-diméthylaminopyridine dans un solvant polaire, afin d'obtenir un composé de formule (I). 9. Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins l'un des composés définis dans l'une des revendications 1 à 3, en mélange ou en association avec un excipient inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable.