Brevet FR2792314A1 — publié le 20001020

-]1- La présente invention concerne de nouveaux composés aminotriazoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de la présente invention possèdent une structure originale caractérisée par l'association d'un groupement aminotriazole, d'un motif hydrazide et d'un espaceur de type aromatique. Ces composés trouvent leur utilisation dans le traitement des pathologies liées au neuropeptide Y (NPY). Le Neuropeptide Y (NPY) est un peptide de 36 acides aminés, proche du peptide YY (PYY) et des polypeptides pancréatiques (PP). A l'origine isolé du cerveau de porc (Proc. Natl. Acad. Sci., 1982, 79, 5485), le NPY est largement distribué chez les mammifères au niveau du système nerveux central et périphérique. Ce neurotransmetteur est présent en fortes concentrations dans les fibres nerveuses du cerveau, mais aussi du coeur, des ganglions sympathiques, des vaisseaux sanguins et des muscles lisses du vas deferens et du tractus gastrointestinal. Il est responsable d'effets physiologiques divers qui s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques (Y). Ces derniers forment un groupe hétérogène dont 6 sous-types ont été identifiés jusqu'à aujourd'hui Y, à Y" (Pharmacological Reviews, 1998, 50, 143). Le NPY est impliqué dans le comportement alimentaire, en stimulant fortement la prise de nourriture (Proc. Natl. Acad. Sci., 1985, 82, 3940), ou en exerçant un rôle de régulateur sur l'axe HPA (Hypothalamique-Pituitaire- Surrénal) (J. of Neuroendocrinol., 1995, 7, 273). Il présente également des propriétés anxiolytiques et sédatives (Neuropsychopharmacology, 1993, 8, 357), un fort pouvoir vasoconstricteur (Eur. J. Pharmacol., 1984, 85, 519) qui induit une augmentation de la pression sanguine, et possède aussi un effet sur le rythme circadien (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1995, 19, 349). Différents ligands des récepteurs NPY ont été décrits récemment. A titre d'exemple on peut citer des composés peptidiques cycliques (WO 9400486), des aminoacides dérivés de l'arginine (WO 9417035) ou des composés non peptidiques (WO 9827063). - 2- Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, ont montré une action inhibitrice in vivo sur la prise de nourriture et la prise de poids. Cet effet s'exerce par l'intermédiaire d'une liaison avec les récepteurs du NPY. Les composés de l'invention pourront donc être utilisés dans le traitement des pathologies nécessitant un ligand des récepteurs du NPY, en particulier dans le traitement des pathologies liées à des troubles du comportement alimentaire ou de la balance énergétique, telles que le diabète, I'obesité, la boulimie, l'anorexie mentale, mais également dans le traitement de l'hypertension artérielle, de l'anxiété, des dépressions, de l'épilepsie, des dysfonctionnements sexuels et des troubles du sommeil. La présente invention concerne particulièrement les composés de formule (1) NH-A-CO-NH-(NH),-W-Z X(I Gx (1) y N R dans laquelle nvaut O ou l, W représente un groupement -CO- ou un groupement S(0)q dans lequel q vaut 0, 1 ou 2, ò Le groupement. N représente un groupement choisi parmi: YN %R N R O OH N N N N R dN R ' I.NN N-N N-N R R H Gi G 2 G3 4R Gl G2 G3 G4 -3 - * Z représente un groupement alkyle, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué, * A représente un groupement choisi parmi -A2-, -AI-A2-, -A2-A1- ou -AIA2-Al- dans lesquels AI est un groupement alkylène et A2 représente un groupement phényle éventuellement substitué, pyridyle éventuellement substitué, pyridazine éventuellement substitué, pyrimidine éventuellement substitué, ou pyrazine éventuellement substitué, * R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, ou hetéroarylalkyle éventuellement substitué, * Ri représente un groupement alkyle, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. étant entendu que, - le terme alkyle désigne un groupement linéaire ou ramifié de I à 6 atomes de carbone, - le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de I à 6 atomes de carbone, - le terme aryle désigne un groupement phényle, napthyle, biphényle, dihydronapthyle, ou tétrahydronapthyle, - le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique insaturé ou partiellement insaturé, de 5 à 11 chainons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre. -4- l'expression "éventuellement substitué" affectée aux termes aryle, arylalkyle, hétéroaryle, ou hétéroarylalkyle, signifie que ces groupements sont substitués sur leur partie cyclique par I à 5 substituants, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, halogène, hydroxy, perhalogénoalkyle (CI-C(,) linéaire ou ramifié, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (CI-C, ) linéaire ou ramifié), acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, carbamoyle, carboxamide, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, ou nitrile, I'expression "éventuellement substitué" affectée aux termes phényle, pyridyle, pyridazine, pyrimidine ou pyrazine signifie que ces groupements sont substitués par un à trois groupements identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, halogène, hydroxy, perhalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), acyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, alkoxycarbonyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, carbamoyle, carboxamide, ou nitrile. Parmi les groupements hétéroaryles on peut citer les groupements pyridyle, furyle, thiényle, indolyle,... Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... De façon préférentielle, dans les composés de formule (1), n vaut 1. Des composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels W représente un groupement S02. -5- Des composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels le groupement X N X-"'" y:N.. R représente un groupement choisi parmi R1 N-N R G1 G2 D'autres composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels le groupement N représente un groupement choisi parmi:N R H 0:::: '/-, 0=:="NN" N-N N-N R/ H R G3 G4 Dans les composés préférés de formule (I) A représente un groupement A2, A2 étant plus particulièrement un groupement phényle La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) pour lesquels n vaut 1, W représente un groupement SO2, A représente un groupement phényle, Z représente un groupement aryle éventuellement substitué, R représente un groupement aryle éventuellement substitué, Ri représente un groupement aryle éventuellement substitué, et le groupement XAN représente un groupement choisi parmi yNk -6- RI -,R R N R G. G2 Le groupement aryle préféré de l'invention est le groupement phényle. L'invention concerne tout particulièrement les composés suivants: - N'[4-( { 5-Phényl- I -[3-(trifluorométhyl)phényl]-lH- 1,2,4-triazol-3-yl amino)benzoyl] benzènesulfonohydrazide - 4-Méthoxy-N'-[4-({ 5- phényl- -[3 -trifluorométhyl)phényl]- IH- I,2,4-triazol-3 -yl} amino) benzoyl]benzènesulfonohydrazide. La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (11) P-NI--A-C-OH (Il) Il dans laquelle A a la même définition que dans la formule (I) et P représente un groupement protecteur de la fonction amine, qui réagit en présence d'un agent de couplage avec un composé de formule (III) NI-I2-(NH)n-W-Z (III) dans laquelle n, W et Z sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire, après déprotection de la fonction amine par clivage du groupement P, a un composé de formule (IV) -7- H2N-A-C-NH-(NH);-W-Z (IV) II o dans laquelle n, A, W et Z sont tels que définis précédemment, composé (IV) qui est ensuite condensé en milieu basique sur un isothiocyanate de formule (V) R'- C-N-C=S (V) o dans laquelle R', a la même signification que RI dans la formule (I) ou bien représente un groupement alkoxy (C1-C(,) linéaire ou ramifié, pour conduire à un composé de formule (VI): R' -C-NH--C-NH-A-C-NH-(NH) -W-Z (VI) Il Il Il O S O dans laquelle n, R'l, A, W et Z sont tels que définis précédemment, compose de formule (VI) qui est - soit, lorsque R', représente un groupement alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, condensé en présence d'un agent de couplage sur une hydrazine de formule R-NH-NH2, dans laquelle R est tel que défini dans la formule (1), pour conduire à un composé de formule (V'II/a): R'--C-NTI--C-NH-A-C--NH-(NH)M-W-Z (VII/a) Il Il Il O O Nu O NNH R dans laquelle R, A, n, W et Z sont tels que définis précédemment, et R', représente un groupement alkoxy (CI-C H NHI-A-C-NH-(NH);-W-Z H il( N O (I/a) R NH-A-C-NH-(NH) W-Z N=( O (I/b) '0 H cas particuliers des composés de formule (I) pour lesquels R, A, n, W et Z sont tels que définis précédemment, composés (I/a) et (I/b) qui peuvent être séparés selon des techniques classiques de séparation, - soit, lorsque R', représente un groupement Ri tel que défini dans la formule (I), condensé en présence d'un agent de couplage sur une hydrazine de formule R-NH-NH2, dans laquelle R est tel que défini dans la formule (1), pour conduire à un composé de formule (Vil/b): R--C-NH-C-NH-A-C-NH-(NH);-W- Z (Vlt/b) II II J[ 0 N0 NH R dans laquelle RI, R, A, n, W et Z sont tels que définis précédemment, composé (VIl/b) qui subit une réaction de cyclisation suivie d'une deshydration, de façon spontanée ou après traitement en milieu acide, suivant la nature du groupement R, pour conduire au mélange des deux composés de formule (I/c) et (I/d): -9- N N1NH-A-C-NH-(N1H)-W-Z Noy R1 NN R N _NH-A-C-NH-(NH)1-W-Z R, -- - | O (I/d) NR cas particuliers des composés de formule (I) pour lesquels Ri, R, A, n, W et Z sont tels que définis précédemment, composés (I/c) et (I/d) qui peuvent être séparés selon des techniques classiques de séparation, les composés (I/a), (I/b), (I/c) et (I/d) formant la totalité des composés de formule (1), - dont on sépare, le cas échéant, les énantiomères et/ou diastéréoisomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, transdermique, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... - 10 - La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle- ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,05 et 500 mg pour un traitement en I à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. EXEMPLE I: N'- [4-( {5-Phényl- I - [3-(trifluorométhyl)phényll-lH- I,2,4triazol-3-yl} 1 conduire au produit attendu. laade c:.- Benzo)I-N'-(4 - [[2-phhényxu./fonytl)ydraizo]caGrhonz 1/ph; l'/) thiourJLe A une suspension de 11,1 mmol (3,65 g) du composé décrit au stade précédent dans 20 ml d'acétonitrile sont ajoutées 11,1 mmol (0,66 ml) de diisopropylethylamine. Après solubilisation, 13,9 mmol (1,86 ml) de isothiocyanate de benzoyle sont ajoutées. Le milieu reactionnel est agité 8 heures à température ambiante. Le précipité formé est filtré, lavé deux fois par 5 ml d'acétonitrile et 4 fois par 25 ml d'éther, pour conduire après séchage au produit attendu. clace d: N'-[4-({5-Phén'/- -[3-(triflhorom6éthy/)ph;l(/l 1]-H-], 2, 4lriaPol-3-)' 1 amiino) hen-oyl/lhenêène.çulfonohydrazide A une solution de 3,08 mmol (1,4 g) du composé décrit au stade précédent dans ml de diméthylformamide sont ajoutées 3,4 mmol (0,528 ml) de 1 5 '3(trifluorométhvl)phénylhydrazine et 6,16 mmol (1,41 g) d'EDCI. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit. Le milieu est versé dans 10 ml de IHCI 10 % aqueux puis extrait 3 fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées I fois avec 20 ml d'eau, 2 fois avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium et 1 fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium filtrée et évaporée. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle 75/25, pour conduire au produit titre. NS;)clr e d masve. ESI-MS MH- = 579 En suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, et en utilisant les sulfonohydrazides, isothiocyanates et hydrazines appropriées aux stades a, c et d respectivement, les composés des exemples suivants sont obtenus. -12 - EXEMPLE 2: N'-[4-({5-[2-Chlorophényll-l-[3-(trifluorométhyl)phényll-lH-1, 2,4- triazol-3-yI} amino)benzoyl]benzènesulfonohydrazide Spectre de masse: ESI-MS: M'-F = 613 EXEMPLE 3: N'-[4-({5-[2-Chlorophényll-1-phényl-JH-1,2, 4-triazol-3-vl}amino) benzoyl]benzènesulfonohydrazide SP)ecire de masse: ESI-MS: NM'H = 545 EXEMPLE 4: N'-{4-[(1,5-Diphényl-IH-1,2,4-triazol-3yi)aminolbenzoyl}-4-méthoxy benzènesulfonohydrazide EXEMPLE 5: N'-(4-{[i(4-Fluorophényl)-5-phényl-IH-1,2,4-triazol-3-yl]amino} 1 EXEMPLE 6: 4-Méthoxy-N'-[4-({5-phényl-l-13-trifluorométhyl)phényl]-lH-1, 2,4- triazol-3-yI} amino)benzoyllbenzènesulfonohydrazide 3Seclre de mnase.' ESI-MS: MH' = 609 EXEMPLE 7: N'-(4-[ l-(4-Fluorophényl)-5-phényl-IH-1,2, 4-triazol-3-yl]amino} benzoyl)-4- méthoxybenzènesulfonohydrazide EXEMPLE 8: N'-{4-1(1,5-Diphényl-lH-1-1,2, 4-triazol-3-yl)aminolbenzoyl} benzènesulfonohydrazide EXEMPLE 9: N'-14-({5-14-Chlorophényll-1-[3-(trifluorométhyl)phényll-IH-1, 2,4- triazoi-3-yl} amino)benzoyllbenzènesulfonohydrazide - 13 - EXEMPLE 10: N'-(4-{15-(4-Chlorophényl)- 1-phényl-lH- 1,2,4-triazol-3-yll amino} Benzoyl)benzènesulfonohydrazide Spectfre de masse: ESI-MS: WM = 546 EXEMPLE 11: N'-(4- {[5-(4-Chlorophényl)- i -(4-fluorophényl)-lH- 1,2, 4-triazol-3-ylj amino}benzoyl)benzènesulfonohydrazide Spectre de massxe: ESI-MS: MNH+ = 564 EXEMPLE 12: N'- [4-( {5- 14-Méthoxyphényl]- 1 -13(trifluorométhyl)phényl]-lH- 1,2,4- triazol-3-yl} amino)benzoyl] benzènesulfonohydrazide )Sectre de masse. ESI-MS: MH' = 609 l o EXEMPLE 13: N'-(4-{15-(4-Méthoxyphényl)-l-phényllH- I,2,4-triazol-3-yllamino} benzoyl)benzènesulfonohydrazide 3?peclre de massxe: ESI-MS MH' = 541 EXEMPLE 14: N'-(4-{1 -(4-Fluorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-lH- I,2,4triazol-3- yllamino} benzoyl)benzènesulfonohydrazide ,Sp)ectre de masse. ESI-MS: NH' = 559 EXEMPLE 15: N'-{4-1(1-Benzyl-5-phényl-lH-1,2,4-triazol-3yl)aminolbenzoyl} benzènesulfonohydrazide Spectre de masse: ESI-MS: MHi = 525 -14- EXEMPLE 16: N'-{4- [(5-Phényl-lH- 1,2,4-triazol-3yl)aminolbenzoyl} benzène sulfonohydrazide S)ectre de nmasse. ESI-MS: MH+ = 435 EXEMPLE 17: N'-(4-{[5-Phényl-i-(2-pyridyl)-lH-1,2,4-triazol-3yllamino} benzoyl) benzènesulfonohydrazide pSectre de masse. ESI-MS MH = 512 EXEMPLE 18: N'-[4-( {5-Phényl- 1 -[4-(trifluorométhyl)phényll-lH- I,2,4triazol-3- yl} amino)benzoyl] benzènesulfonohydrazide Sp)eclre de masse: ESI-MS M- H' = 579 o EXEMPLE 19: N'- [4-({5-Phényl- -[2-(trifluorométhyl)phényl]-lH- I,2,4triazol-3- yl} amino)benzoyllbenzènesulfonohydrazide EXEMPLE 20: 4-Méthyl-N'-[4-({5-phényl- 1-[3-(trifluorométhyl)phényll-lH1,2,4- triazol-3-yl} amino)benzoyll benzènesulfonohydrazide Spectre de ma.sse: ESI-MS: MH = 593 EXEMPLE 21: N'-[4-({5-Phényl- I -13-(trifluorométhyl)phényll-IH- I,2,4triazol-3- yl}amino)benzoyllméthanesulfonohydrazide Spectre de masse: ESI-MS MdH- = 517 EXEMPLE 22: 2,4,6-Trichloro-N'-[4-({5-phényl- 1-[3(trifluorométhyl)phényll-IH- I,2,4-triazol-3-yl} amino)benzoyli benzènesulfonohydrazide -15- EXEMPLE 23: 2,4,6-Triméthyl-N'-[4-({5-phényl-l-13(trifluorométhyl)phényll- IH- 1,2,4-triazol-3-yl} amino)benzoyll benzènesulfonohydrazide Spectre de mase: ESI-MS: MHf = 621 EXEMPLE 24: 5-(Diméthylamino)-N'-[4-({5-phényl-l-[3(trifluorométhyl)phényll- I H- 1,2,4-triazol-3-yl} amino)benzoyl- 1 -naphtalènesulfonohydrazide Sp)eutre de nasçse: ESI-MS MHl = 672 EXEMPLE 25: N'- {4- [(1 -Benzyl-5-phényl-lH-1,2,4-triazol-3yl)aminolbenzoyl}-4- méthoxysulfonohydrazide p)eLctre dLe masse: ESI-MS M-FH = 555 M o EXEMPLE 26: N-[4-( {5-Phényl- 1-13-(trifluorométhyl)phényll-IH- I,2, 4-triazol-3- yl} amino)benzoyllbenzènesulfonamide Le produit attendu est obtenu en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 1, et en remplacant, au stade a, le benzènesulfonohydrazide par le benzènesulfonamide ?)ectlre de niasse. ESI-MS: MH- = 564 De la même façon que pour l'exemple 26, et en utilisant l'isothiocyanate et l'hydrazine appropriés aux stades c et d respectivement, les composés des exemples suivants sont obtenus. EXEMPLE 27: N- {4-[( I,5-Diphényl-lH- I,2,4-triazol-3-yl)aminol benzoyl} benzènesulfonamide EXEMPLE 28: N-(4- {ll-(4-Fluorophényl)-5-phényl- lHI,2,4-triazol-3-yllamino} benzoyl)benzènesulfonamide - 16- EXEMPLE 29: N'- [4-({5-Oxo- 1- [3-(trifluorométhyl)phényll-4,5-dihydroIH- 1,2,4- triazol-3-yl}amino)benzoyl}benzènesulfonohydrazide Stade a. (4-[[2(Phétnylsulfonyl)hydrazino]carbotnylaniliîîo)carbothioyIcartbanmate d'éthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade c, en remplaçant le N-thioxobenzamide par le thioxocarbamate d'éthyle. Siade h. N'-[4-([5-Oxo- I -f3-(trifiuorométhyl)phétiyl]-4, 5-dihydro- 1H1,2, 4-triazol- 3-l',}amno) henzoyl} benzbènesulfonohydrazide A une solution de 0,71 mmol (0,3 g) du composé décrit au stade précédent dans 1 3 ml de diméthylformamide sont ajoutées 1,065 mmol (0,139 ml) de 3(trifluorométhyl)phénylhydrazine et 1,42 mmol (0,272 g) d'EDCI. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit. Le milieu est versé dans 5 ml de HCI 10 % aqueux puis extrait 3 fois avec 5 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées I fois avec 5 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium filtrée et évaporée. Le résidu est repris dans une solution à 10 % d'acide trifluoroacétique dans la dioxane et porté à 50 C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est évaporé est le précipité formé au cours de l'évaporation est lavé par 2 ml d'acétonitrile et 2 fois 5 ml d'éther puis séché sous vide pour conduire au produit titre. I)ectre de niasse. ESI-MS: MiNd = 519 Mo Suivant le procédé décrit dans l'exemple 29, en utilisant les sulfonohydrazides et hydrazines appropriées, les composés des exemples suivants sont obtenus. EXEMPLE 30: N'- {4-1(5-Oxo-1-phényl-4,5-dihydro-IH-1,2,4-triazol3-yl)aminoJ benzoyl} benzènesulfonohydrazide SpVectre de masse. ESI-MS: MH' = 451 -17 - EXEMPLE 31: N'-(4-{[ i-(4-Fluorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-IH- 1,2,4triazol-3- yl] amino} benzoyl)benzènesulfonohydrazide Spectre de mniasse: ESI-MS MH' = 469 EXEMPLE 32: N'-(4- {15-Oxo-l-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-lH- I,2,4triazol-3-yl] amino} benzoyl)benzènesulfonohydrazide Spectre de niasse: ESI-MS: MlH+ = 452 EXEMPLE 33: N'- {4-[( 1 -Benzyl-5- oxo-4,5-dihydro-IHI,2,4-triazol-3-yl)aminol benzoyl} benzènesulfonohydrazide EXEMPLE 34: 4-Méthyl-N'- [4-( {5-oxo- l- 13-(trifluorométhyl)phényl}-4,5dihydro- H- I,2,4-triazol-3-yl} amino)benzoyl]benzènesulfonohydrazide S)ectre de mniasse: ESI-MS: MH4 = 549 EXEMPLE 35: 4-Méthoxy-N'-[4-({5-oxo-l-[3-(trifluorométhyI)phényI1-4,5dihydro- IH- I,2,4-triazol-3-yl} amino)benzoyl] benzènesulfonohydrazide EXEMPLE 36: 4-Méthoxy-N'- {4-[(5-oxo- 1 -phényl-4,5-dihydro-lH- 1,2,4-triazol-3- yl) aminolbenzoyl}benzènesulfonohydrazide EXEMPLE 37: N'-(4-{[l-(4-Fluorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-1,2,4-triazol-3-yl amino} benzoyl)-4-méthoxybenzènesulfonohydrazide EXEMPLE 38: N'- {4-1(l Benzyl-5-oxo-4,5-dihydro-IH- 1,2,4-triazol-3-yl)amino] benzoyl}-4méthoxybenzènesulfonohydrazide ) EXEMPLE 39: N'-Benzoyl-4-({5-phényl-1-13-(trifluorométhyl)phényll-lH1,2,4- triazol-3-yl}amino)benzohydrazide - 18- Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, en remplaçant au stade a, le benzènesulfonohydrazide par le benzohydrazide. Spectre de ma.sse. ESI-MS MH+ = 543 De la même façon que dans l'exemple 39, en remplaçant le sulfonohydrazide par l'hydrazide correspondant et en utilisant les isothiocyanates et hydrazines appropriées, les composes des exemples suivants sont obtenus. EXEMPLE 40: N'-Benzoyl-4-[(1,5-diphényl-lH-1,2,4-triazol-3-yl)amino] benzohydrazide Spectre de masse: ESI-MS: MH'I = 475 O EXEMPLE 41: N'Benzoyl-4- { [1 l-(4-fluorophényl)-5-phényl-lH- 1,2,4-triazol-3-yl] amino}benzohydrazide )ectre de mav.e. ESI-MS MH' = 493 EXEMPLE 42: N'Benzoyl-4- {[5-phényl-1-(2-pyridyl)-JH- I,2,4-triazol-3-yllamino} benzohydrazide S ee'lre d'e nias.e: ESI-MS M-H' = 476 EXEMPLE 43: N'-Benzoyl-4-({ 1-3,5-bis(trifluorométhyl)phényl]-5-phényllH- 1,2,4- triazol-3-yl} amino)benzohydrazide Spec'tre de masxe: ESI-MS MH' = 611 EXEMPLE 44: 4-(1,5-Diphényl-lH- 1,2,4-triazol-3-yl)aminol-N'-( Inaphtoyl) benzohydrazide Spectre de nimasve. ESI-MS MH- = 525 - 19- EXEMPLE 45: 4- {[ 1-(4-Fluorophényl)-5-phényl-lH- 1,2,4-triazol-3yllamino}-N'-( 1- naphtoyl)benzohydrazide Spectre de masse. ESI-MS: MH = 543 -20 - ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A: Mesure de l'effet sur la prise alimentaire et l'évolution pondérale chez la souris obèse Les produits de l'invention ont été traités in vivo chez la souris obèse ob/ob, afin d'évaluer leur influence sur la prise alimentaire et l'évolution pondérale. Les animaux utilisés sont des souris C57BI/6J ob/ob femelles, âgées de 13 à 18 semaines. Ils sont répartis en lots de 4 animaux par cage équipées d'un sol grillagé et d'un accès libre à la nourriture. Avant les expériences, les animaux sont conditionnés pendant une période variant de 2 à 3 semaines. jusqu'à une consommation alimentaire stabilisée. Le synoptique des expériences () est le suivant: J - 14 à J 7:conditionnement J - 7 a J - 3: mesure de la prise alimentaire basale J0 à J + 3: animaux traités 2 fois par jour, les lots contrôle recevant le véhicule J0 à J 4: mesure quotidienne de la prise alimentaire et de poids corporel Les produits testés sont mis en solution extemporanément dans l'eau, le chlorure de sodium à 0,9 %, le propylène glycol ou le diméthylsulfoxide en fonction de leur solubilité, et sont administrés par voie intrapéritonéale (IP), à un volume de 2,5 ml/kg. Les paramètres mesurés sont la prise alimentaire et le poids corporel. -21 - Résultats Les résultats sont exprimés en - pourcentage de variation de la prise alimentaire sous traitement par rapport à la prise alimentaire basale; - pourcentage de variation du poids corporel entre le premier et le dernier jour de traitement. A titre d'exemple, les résultats obtenus avec les composés des exemples I et 6 sont les suivants Prise alimentaire Poids corporel Produit Dose (mg/kg) % variation (JI) % variation Contrôle Traités (J4/J0) Exemple I I - 34 - 45 -6,4 Exemple 6 5 - 23 - 34 -11,2 EXEMPLE B: Mesure de l'affinité in vitro aux récepteurs du NPY La capacité des composés de l'invention à se lier aux récepteurs du NPY a été mesurée sur différentes lignées cellulaires exprimant chacune un des sous-types réceptoriels étudiés. Des expériences de liaison compétitive ont été réalisées en utilisant comme radioligand le peptide [1251]-PYY à des concentrations variant de 15 à 65 pM. La fraction non spécifique est mesurée en présence d'une concentration de 1 pM de NPY. Les cellules sont incubées pendant une période variant de 1 à 2 heures suivant les lignées, et la radioactivité est recueillie après filtration sur filtre GF/C traité par du PEI à 0,1 %, avant d'être mesurée. Résultat.s Les résultats sont exprimés en IC5S). Il apparaît que les composés de l'invention sont -22 - capables de déplacer de façon importante le ligand de référence: les IC5(, varient de quelques nanomoles à quelques centaines de nanomoles. A titre d'exemple, les composés des exemples I et 6 possèdent des IC50 de 80 nM et 7 nM respectivement pour le récepteur Y5. EXEMPLE C: Etude de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 6 grammes) de doses croissantes de produit à étudier. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. Il apparaît que les composés de l'invention sont très peu toxiques. EXEMPLE D: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 1...................... .............................. 10 g Hydroxypropylcellulose.............. DTD: ..................................................... 2 g Amidon de blé............................................................... 10 g Lactose................................................................. .DTD: .......... 100 g Stearate de magnésium.................................. DTD: .......................... 3 g Talc. .................................... DTD: ............................................... 3 g -23 -..DTD: REVENDICATIONS I. Composés de formule (I) NH-A-CO-NH-(NH) W-Z x (I) y N R dans laquelle * nvaut 0 ou 1, W représente un groupement -COou un groupement S(O)q dans lequel q vaut 0, 1 ou 2, * Le groupement x N représente un groupement choisi parmi NNH Y-N R R1 N ' N 1R N-N sN-N N-N R R H R Gi G2 G3 G4 G4 * Z représente un groupement alkyle, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle 1o éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué, * A représente un groupement choisi parmi -A2-, -AI-A2-, -A2-A1- ou -AI-A2-A1- dans lesquels AI est un groupement alkylène et A2 représente un groupement phényle - 24 - éventuellement substitué, pyridyle éventuellement substitué, pyridazine éventuellement substitué, pyrimidine éventuellement substitué, ou pyrazine éventuellement substitué, R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué, Ri représente un groupement alkyle, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, ou hétéroarylaikyle éventuellement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une 1) base pharmaceutiquement acceptable. étant entendu que, - le terme alkyle désigne un groupement linéaire ou ramifié de I à 6 atomes de carbone, - le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de I à 6 atomes de carbone, - le terme aryle designe un groupement phényle, napthyle, biphényle, dihydronapthyle, ou tétrahydronapthyle, - le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique insaturé ou partiellement insaturé, de 5 à 11 chalnons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, 2() l'expression "éventuellement substitué" affectée aux termes aryle, arylalkyle, hétéroaryle, ou hétéroarylalkyle, signifie que ces groupements sont substitués sur leur partie cyclique par 1 à 5 substituants, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C,) linéaire ou ramifié, halogène, hydroxy, perhalogénoalkyle (C,- C6) linéaire ou ramifié, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Cl-Co) linéaire ou ramifié), acyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, ou nitrile, -25 - l'expression "éventuellement substitué" affectée aux termes phényle, pyridyle, pyridazine, pyrimidine ou pyrazine signifie que ces groupements sont substitués par un à trois groupements identiques ou différents, choisis parmi alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI- C6) linéaire ou ramifié, halogène, hydroxy, perhalogénoalkyle (Cl-C") linéaire ou ramifié, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C,,) linéaire ou ramifié), acyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, alkoxycarbonyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, carbamoyle, carboxamide, ou nitrile. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels n vaut 1, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une o base pharmaceutiquement acceptable. 3. Composés de formule (I) selon la revendication I pour lesquels W représente un groupement S02, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4. Composés de formule (I) selon la revendication I pour lesquels W représente un groupement CO, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 5. Composés de formule (I) selon la revendication I pour lesquels le groupement x/ / G;N représente un groupement choisi parmi -N R R R1N N G. G2 leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. -26 - 6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels le groupement x/ N représente un groupement choisi parmi yz, ',R NR H N N- N-N N-N R H R R R G3 G4 leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement A2, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 8. Composés de formule (I) selon la revendication I pour lesquels n vaut 1, W représente un groupement SO2, A représente un groupement phényle, Z représente un I( groupement aryle éventuellement substitué, R représente un groupement aryle éventuellement substitué, RI représente un groupement aryle éventuellement substitué, et le groupement I GN représente un groupement choisi parmi R1 N R1 N NN R ---(N, R,--\ Y P-N R R G. G2 leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 9. Composé de formule (I) qui est le N'-[4-({5-Phényl-1-[3(trifluorométhyl)phényl]-lH- 1,2,4-triazol-3-yl} amino)benzoyl]benzènesulfonohydrazide. -27 - 10. Composé de formule (I) qui est le 4-Méthoxy-N'-[4-({5- phényl-l-[3- trifluorométhyl)phényl]- 1H- I,2,4-triazol-3 -yl} amino)benzoyl]benzènesulfono hydrazide. 11. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication I caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II): P-NH-A-C-OH (II) J, O dans laquelle A a la même définition que dans la formule (I) et P représente un groupement protecteur de la fonction amine, qui réagit en présence d'un agent de couplage avec un composé de formule (III): NH2(NH)n-W-Z (III) dans laquelle n, W et Z sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire, après déprotection de la fonction amine par clivage du groupement P, à un composé de formule (IV): H2N-A-C-NH-(NH);-W-Z (IV) Il O O dans laquelle n, A, W et Z sont tels que définis précédemment, composé (IV) qui est ensuite condensé en milieu basique sur un isothiocyanate de formule (V): RW' C-N--C:S (V) I O dans laquelle R', a la même signification que R. dans la formule (I) ou bien représente un groupement alkoxy (C I-C6) linéaire ou ramifié, -28 - pour conduire à un composé de formule (VI): R'-C-NH--C-NH-A-C -NH-(NH)-W-Z (NVI) JI I I O S O dans laquelle n, R'l, A, W et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (VI) qui est: - soit, lorsque R', représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, condensé en présence d'un agent de couplage sur une hydrazine de formule R-NH-NE2, dans laquelle R est tel que défini dans la formule (1), pour conduire à un composé de formule (Vil/a): R'W-C-NH-C-NH-A-C-NHI-(NH),-W-Z (VII/a) Il Il Il O N O NH R ]o) dans laquelle R, A, n, W et Z sont tels que définis précédemment, et R'1 représente un groupement alkoxy (CI-C,,) linéaire ou ramifié, compose (VlI/a) qui se cyclise, spontanément ou après traitement en milieu acide, suivant la nature du groupement R, pour conduire au mélange des deux composés de formule (I/a) et (I/b) NH-A-C-NHI-(NH);-W-Z H 1 1( N O 0 (I/a) O N RON -29 - NH-A- iCI-NH-(NH)-W-Z N-- 0 (I/b) H cas particuliers des composés de formule (I) pour lesquels R, A, n. W et Z sont tels que définis précédemment, composés (I/a) et (I/b) qui peuvent être séparés selon des techniques classiques de séparation, - soit, lorsque R'] représente un groupement Ri tel que défini dans la formule (1), condensé en présence d'un agent de couplage sur une hydrazine de formule R-NH-NHI, dans laquelle R est tel que défini dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (Vil/b): R-C-NH-H- A-H-A-C-NH-(NH)nW-Z (Vll/b) Il Il IS O N. O NH N(-I R dans laquelle RI, R, A, n, W et Z sont tels que définis précédemment, composé (VlI/b) qui subit une réaction de cyclisation suivie d'une deshydration, de façon spontanée ou après traitement en milieu acide, suivant la nature du groupement R, pour conduire au mélange des deux composés de formule (I/c) et (I/d) NNH-A-C-NH-(NH)-W-Z R O (I/c) N 1 5R R -30 - NH-A-C-NH- (NH)n W-Z IR 0 R1,'-- R1 (I/d) N- XR cas particuliers des composés de formule (I) pour lesquels Ri, R, A, n, W et Z sont tels que définis précédemment, composés (I/c) et (I/d) qui peuvent être séparés selon des techniques classiques de séparation, les composés (I/a), (I/b), (I/c) et (I/d) formant la totalité des composés de formule (I), - dont on sépare, le cas échéant, les énantiomères et/ou diastéréoisomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une 1) base pharmaceutiquement acceptable. 12. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications I à 10, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 13. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications I à 10 utiles, comme ligand des récepteurs du Neuropeptide Y, dans le traitement des pathologies liées à des troubles du comportement alimentaire ou de la balance énergétique, telles que le diabète, l'obésité, la boulimie, l'anorexie nerveuse, ou bien dans le traitement de 2() l'hypertension artérielle, de l'anxiété, des dépressions de l'épilepsie, des dysfonctionnements sexuels et des troubles du sommeil.