Brevet FR2793248A1 — publié le 20001110

La présente invention concerne des nouveaux dérivés de 2,3-méthano-aminoacides, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéases à sérine apparentées à la trypsine. L'une de ces protéases à sérine,la thrombine, est l'enzyme clé de la coagulation et joue un rôle central dans la pathologie des thromboses veineuses et artérielles, en raison notamment de son fort pouvoir d'auto-amplification de la cascade de la coagulation (F. Toti et coll., Sang, Thrombose, Vaisseaux 1992,4, 483-494 et T.M. Reilly et coll., Blood Coagulation and Fibrinolysis 1992,3, 513-517). L'inhibition directe et spécifique de la thrombine est plus efficace et présente moins de risques d'hémorragie que le traitement par l'héparine. Il existe actuellement des inhibiteurs directs de thrombine, mais ces substances peptidiques présentent l'inconvénient de ne pas être actives par voie orale. Des dérivés peptidomimétiques, présentant une activité anti-thrombotique orale, ont déjà été décrits dans la littérature. C'est le cas notamment des dérivés de l'acide boronique décrits dans les brevets EP 293 881, EP 471 651, EP 615 978 et EP 792 883 et des dérivés décrits dans les brevets WO 94 29336 et WO 95 23609. Il était donc particulièrement intéressant de synthétiser de nouveaux inhibiteurs de protéases à sérine afin d'augmenter la puissance et la sélectivité des composés déjà décrits dans la littérature. De plus, ces nouveaux composés augmentent différents temps de coagulation et sont actifs par voie orale. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : # n représente un entier tel que 1 # n # 4, # Ri représente un groupement cycloalkyle (C3-Cg), un groupement phényle éventuellement substitué ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, cycloalkyle (C3-Cg) ou phényle éventuellement substitué, # R2 représente : - un groupement amino, - un groupement amidino substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxy, - un groupement guanidino substitué éventuellement par un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, - ou un groupement isothiouréïdo substitué éventuellement par un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, # Ar représente un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle azoté monocyclique, # Xi représente un groupement hydroxy, un groupement amino ou un groupement -NHR3, # R3 représente un groupement propargyle, un groupement iminométhyle, un groupement alkylsulfonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement arylalkylsulfonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, un groupement -CONR'3R"3. ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par : - un groupement -C02R'3, - un groupement -CONR'3R"3, - un groupement hétérocyclique, - un groupement aminosulfonyle, - ou un groupement aryle, * R'3 et R"3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupement alkylsulfonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement aryle, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou forment avec l'atome d'azote qui les portent un groupement hétérocyclique, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc. Par groupement phényle éventuellement substitué, on entend substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié). Par groupement hétérocyclique, on entend un groupement mono- ou bicyclique, saturé ou insaturé, de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétérocycle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, oxo, hydroxy, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié). Les groupements hétérocycliques préférés sont les groupements morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, dihydro-triazolyle ou imidazolinyle. Par groupement aryle, on entend phényle, biphényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié). Par groupement hétéroaryle azoté monocyclique, on entend pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, chacun de ces groupes étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié). La configuration relative préférée du groupement 2,3-méthano-aminoacide des composés de formule (I) est cis ((2R,3S) ou (2S,3R)). La configuration absolue préférée du groupement 2,3-méthano-aminoacide des composés de formule (I) est (2S,3R). Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels n est égal à 2 ou 3. Les groupements R2 préférés de la formule (I) sont les groupements amino ou amidino. Le terme aryle affecté au groupement Ar tel que défini dans la formule (I) est préférentiellement le groupement phényle éventuellement substitué. Le terme hétéroaryle azoté monocyclique affecté au groupement Ar tel que défini dans la formule (I) est préférentiellement le groupement pyridyle éventuellement substitué. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II) : dans laquelle n a la même signification que dans la formule (I), et Bn représente le groupement benzyle, avec un composé de formule (III) : dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (I), X2 représente un atome d'oxygène ou-NH-, et P1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou amino, en présence d'un agent de couplage peptidique, pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle n, Ri, X2, Bn et P1 ont la même signification que précédemment, composé de formule (IV) que l'on transforme ensuite en composé de formule (V) : dans laquelle n, Ri, X2 et P1 ont la même signification que précédemment, par hydrogénation catalytique ou par saponification, composé de formule (V) que l'on met ensuite en réaction avec un composé de formule (VI) : dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (I), et R4 représente R2 ou R2-P2, R2 ayant la même signification que dans la formule (I), et P2 représentant un groupement protecteur de la fonction amino, en présence d'un agent de couplage peptidique, pour conduire au composé de formule (VII) : dans laquelle n, Ri, R4, Ar, X2 et P1 ont la même signification que précédemment, composé de formule (VII) que l'on transforme ensuite en composé de formule (I) par une ou plusieurs réactions de déprotection ou d'alkylation, composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (II) sont obtenus selon le procédé décrit par A. Hercouet et coll. (Tetrahedron : Asymmetry 1996, Vol. 7 N 5, pp. 1267-1268 et Tet. Lett. 1996, Vol. 37 N 26, pp. 4529-4532). Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes. Ce sont de puissants inhibiteurs de protéases à sérine apparentées à la trypsine qui présentent une importante sélectivité vis-à-vis de la thrombine par rapport à d'autres protéases à sérine de la coagulation et de la fibrinolyse. Ces propriétés les rendent donc utiles dans le traitement des angines stables ou non, des maladies d'origine thrombotique et/ou donnant lieu à des complications thrombotiques, dans le traitement ou la prévention de l'infarctus du myocarde et des thromboses veineuses ou artérielles, ainsi que dans le traitement des complications des maladies vasculaires et cardiovasculaires telles que l'athérosclérose, l'artérite, la maladie veineuse, etc. Ils peuvent également être utilisés en association thérapeutique avec un thrombolytique. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc. La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les abréviations utilisées dans les exemples sont : HOBT 1-Hydroxybenzotriazole hydrate TBTU Tétrafluoroborate de O-(lH-Benzotriazol-l-yl)-N,N,N' ,N' -tétraméthyluronium Par (2S,3R)-2,3-méthano-proline, on entend acide (1S,SR)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-1- carboxylique. Par (2S,3R)-2,3-méthano-homoproline, on entend acide (lS,6R)-2- azabicyclo[4.1.0]heptane-1-carboxylique. Par composé de configuration (3 a) ou (3/3), on entend composé choisi parmi les stéréoisomères (3R) et (3S), étant entendu que lorsque le composé (3 a) représente l'un des stéréoisomères (3R) ou (3S), alors le composé (3ss) représente l'autre stéréoisomère, la configuration absolue du carbone 3 n'étant pas définie. Les produits de départ utilisés sont des produits de départ connus ou préparés selon des modes préparatoires connus. Les préparations A à S conduisent à des intermédiaires de synthèse, utiles pour la préparation des composés de l'invention. Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminés selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse,...). PREPARATION A : (2S,3R)-2,3-Méthano-prolinate de benzyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par A. Hercouet et coll. (Tetrahedron : Asymmetry 1996, Vol. 7 N 5, pp. 1267-1268). PREPARATION B : (2S,3R)-2,3-Méthano-homoprolinate de benzyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par A. Hercouet et coll. (Tet. Lett. 1996, Vol. 37 N 26, pp. 4529-4532). PREPARATION C : 1-[N Tert-butyloxycarbonyl-(2R)-3-cyclohexylalanyl]-(2S,3R)- 2,3-méthano-proline Stade A : l-[N- Tert-butyloxycarbonyl-(2R)-3-cyclohexylalanyl}-(2S, 3R)-2, 3- méthano-prolinate de benzyle A une solution du composé décrit dans la préparation A (10 mmoles) et de N-tert- butyloxycarbonyl-(2R)-3-cyclohexylalanine (10 mmoles) dans le diméthylformamide sont ajoutés du TBTU (11mmoles), de l'HOBT (11mmoles) et de la diisopropyléthylamine (22 mmoles). Après une nuit d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, puis elle est séchée et évaporée pour conduire au produit attendu sous forme d'huile. Stade B : I-N Tert-butyloxycarbonyl (2R)-3-cyclohexylalanylJ-(2S, 3R)-2, 3- méthano-proline Une solution du composé décrit dans le stade précédent (10 mmoles) dans l'éthanol est placée sous hydrogène pendant une nuit en présence de Pd/C à 10 % (0,5 g). Après filtration du catalyseur, le solvant est évaporé pour conduire à un solide vitreux blanc. PREPARATION D : l-[iV-rert-butyIoxycarbonyl-(2iî)-3-phénylalanyI]-(2lS',3JR)-2,3- méthano-proline Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation C à partir du composé décrit dans la préparation A et de N-tert-butyloxycarbonyl-(2R)-3 -phénylalanine. PREPARATION E : l-[N- Tert-butyloxycarbonyl-(2R)-3,3-diphénylalanyl]-(2S,3R)- 2,3-méthano-proline Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation C à partir du composé décrit dans la préparation A et de N tert-butyloxycarbonyl-(2R)-3,3diphénylalanine. PREPARATION F : 1-[N Tert-butyloxycarbonyl-(2R)-3,3-dicyclohexylalanyl]- (2S,3R)-2,3-méthano-proline Stade A :N-Tert-butyloxycarbonyl-(2R)-3,3-dicyclohexylalanine Une solution de N-tert-butyloxycarbonyl-(2R)-3,3-diphénylalanine (10 mmoles) dans l'éthanol est placée sous hydrogène pendant une nuit en présence de Rh/C (0,5 g).-Après filtration du catalyseur, le solvant est évaporé pour conduire au produit attendu. Stade B : I-jN Tert-butyloxycaYbonyl (2R)-3, 3-dicyclohexylalanylJ-(2S, 3R)-2, 3- méthano-proline Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation C à partir du composé décrit dans la préparation A et du composé décrit dans le stade précédent. PREPARATION G : 1-[N Tert-butyloxycarbonyl-(2R)-2-cyclohexylglycyl]-(2S,3R)- 2,3-méthano-proline Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation C à partir du composé décrit dans la préparation A et de N-tert-butyloxycarbonyl-(2R)-2- cyclohexylglycine. PREPARATION H : 1-[(2R)-2-Acétoxy-3-cyclohexyl-propionyl]-(2S,3R)-2,3- méthano-proline Stade A :Acide (2R)-3-cyclohexyl-2-hydroxypropionique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de la préparation F à partir de l'acide (2R)-2-hydroxy-3-phénylpropionique. Stade B : 1- j(2R)-2 Acétoxy-3-cyclohexyl pr-opionylJ-(2S, 3R)-2, 3-méthano proline A 10 mmoles du composé obtenu dans le stade précédent en solution dans la pyridine est ajouté de l'anhydride acétique (11 mmoles). Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans l'eau et du méthyl-tert-butyl-éther est ajouté. La phase organique est lavée, séchée puis évaporée pour conduire au produit attendu. PREPARATION I : 1-[N Teri-butyloxycarbonyl-(2R)-3-cyclohexylalanyl]-(2S,3R)- 2,3-méthano-homoproline Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation C à partir du composé décrit dans la préparation B et de N tert-butyloxycarbonyl-(2R)-3cyclohexylalanine. PREPARATION J : 1-[N Tert-butyloxycarbonyl-(2R)-3-phénylalanyl]-(2S,3R)-2,3- méthano-homoproline Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation C à partir du composé décrit dans la préparation B et de N tert-butyloxycarbonyl-(2R)-3-phénylalanine. PREPARATION K : 1-[N Tert-butyloxycarbonyl-(2R)-3,3-diphénylalanyl]-(2S,3R)- 2,3-méthano-homoproline Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation C à partir du composé décrit dans la préparation B et de N-tert-butyloxycarbonyl-(2R)-3,3- diphénylalanine. PREPARATION L : 1-[N Tert-butyloxycarbonyl-(2R)-3,3-dicyclohexylalanyl]- (2S,3R)-2,3-méthano-homoproline Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation C à partir du composé décrit dans la préparation B et de N-tert-butyloxycarbonyl-(2R)-3,3- dicyclohexylalanine. PREPARATION M : 1-[N Tert-butyloxycarbonyl-(2R)-2-cyclohexylglycyl]-(2S,3R)- 2,3-méthano-homoproline Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation C à partir du composé décrit dans la préparation B et de N-tert-butyloxycarbonyl-(2R)-2- cyclohexylglycine. PREPARATION Na : 1-[N Tert-butyloxycarbonyl-(2R,3a)-3-cyclohexyl-3tritluorométhylalanyl)-(2S,3R)-2,3-méthano-homoproline Stade A : 3-Cyclohexyl-4, 4, 4-truoro-2-buténoate de benzyle A 10 mmoles d'hydrure de sodium en suspension dans 10 ml de diméthoxyéthane, sont ajoutées, à 0 C et au goutte à goutte, 10 mmoles de triméthoxyphosphonacétate de benzyle. Après 1 heure d'agitation à température ambiante sont ajoutées 10 mmoles de cyclohexyltrifluorométhylcétone. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à température ambiante, puis versé dans 20 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite à l'éther. La phase organique est lavée, séchée puis évaporée. On obtient une huile, qu'on distille sous vide à 100-110 C. Stade B : Acide (i:)-3-cyclohexyl-3-trifluorométhyl-I-propionique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de la préparation C à partir du composé obtenu dans le stade précédent. Stade C : Chlorure de l'acide ()-3-cyclohexyl-3-trifluorométhyl-l-propionique A 10 mmoles de l'acide obtenu au stade précédent en solution dans du dichlorométhane à 0 C sont ajoutés 10 mmoles de chlorure de thionyle. Après retour à température ambiante et une nuit d'agitation, la solution est évaporée pour conduire au produit attendu. Stade D : (4R)-3-3-Cyclohexyl 4,4,4-trifZuoro-1-oxobutylJ-4-benzyl 2- oxazolidinone A une solution de (4R)-(4-benzyl)-2-oxazolidinone (10 mmoles) dans le tétrahydrofurane est ajoutée une solution de n-butyllithium 2,5 M dans l'hexane (4,2 ml). Après 1 heure d'agitation à -78 C, on ajoute une solution du composé obtenu dans le stade précédent (10 mmoles) dans le tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est porté à 0 C puis coulé dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle puis les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées puis évaporées pour conduire au produit attendu sous forme d'un mélange de deux diastéréoisomères. Stade E : (4R)-3-(3a)-3-Cyclohexyl-4,4,4-tYuoro-1-oxobutylJ-4-benzyl-2- oxazolidinone Après séparation des diastéréoisomères du mélange obtenu dans le stade précédent par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange n-heptane/toluène (40/60), on obtient le produit attendu par évaporation de la première des 2 fractions dans l'ordre d'élution. Stade F : (4R)-3- j(2R, 3 a)-2 Azido-4, 4, 4-trif ZuoYO-1-oxobutylJ-4-benzyl-2- oxazolidinone A une solution à -78 C du composé décrit dans le stade précédent (10 mmoles) dans le tétrahydrofurane sont ajoutées au goutte à goutte une solution d'hexaméthyldisilazidure de potassium 0,5 M dans le toluène (10,5 mmoles), puis, après 1 heure d'agitation, une solution de trityl azide (11 mmoles) dans le tétrahydrofurane. Après 5 minutes d'agitation, de l'acide acétique glacial (3,5 ml) est ajouté, puis le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 6 heures. Une solution de chlorure d'ammonium est ajoutée, puis, après extraction, la phase organique est lavée, séchée et évaporée pour conduire au produit attendu. Stade G : Acide (2R, 3 a)-2-azido-3-cyclohexyl-3-truorométhyl I propionique A une solution à 0 C du composé obtenu dans le stade précédent (10 mmoles) dans le dioxane sont additionnées une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium (12 mmoles) et une solution d'eau oxygénée à 30 % (5,7 ml). Après 1/2 heure d'agitation à 0 C, de l'acétate d'éthyle est ajouté, la phase organique est lavée, séchée puis évaporée pour conduire au produit attendu. Stade (2R, 3 a)-3-Cyclohexyl-3-trifluorométhylalanine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de la préparation C à partir du composé obtenu dans le stade précédent. Stade 1: N- Tert-butyloxycarbonyl-(2R, 3 a)-3-cyclohexyl-3-trifluorométhylalanine A 10 mmoles du composé décrit dans le stade précédent en solution dans le tert-butanol est ajoutée une solution de soude 1 N (11 mmoles) et du di-tert-butyl dicarbonate (11 mmoles). Après 1 heure d'agitation, les solvants sont évaporés, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée, séchée et évaporée pour conduire au produit attendu. Stade J : l-[N- Tert-butyloxycarbonyl-(2R, 3 a)-3-cyclohexyl-3-trifluorométhyl- alanyl]-(2S, 3R)-2, 3-méthano-homoproline Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation C à partir du composé décrit dans le stade précédent et du composé décrit dans la préparation B. PREPARATION Nff : 1-[N Tert-butylogycarbonyl-(2R,3-3-cyclohegyl-3trifluorométhylalanyl]-(2S,3R)-2,3-méthano-homoproline Stade A : (4R)-3-j(33)-3-Cyclohexyl 4,4,4-trifZuoro-1-oxobutylJ-4-benzyl-2- ~ oxazolidinone Après séparation des diastéréoisomères du mélange décrit dans le stade D de la préparation N[alpha], par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange n-heptane/toluène (40/60), on obtient le produit attendu par évaporation de la deuxième des 2 fractions dans l'ordre d'élution. Stade B : 1-jN Tert-butyloxycarbonyl (2R,3,C3)-3-cyclohexyl-3-truorométhyl alanyl]-(2S, 3R)-2, 3-méthano-homoproline Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades F à J de la préparation Na, à partir du composé décrit dans le stade précédent. PREPARATION 0: 1-[(2R)-2-Acétogy-3-cyclohexyl-propionyl]-(2S,3R)-2,3- méthano-homoproline La produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation H à partir du composé décrit dans la préparation B et de l'acide (2R)-2-hydroxy-3-phénylpropionique. PREPARATION P : [4-Aminométhyl-phényl]-(imino)-méthyl-carbamate de benzyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans G. De Nanteuil et coll., Synth. Comm. 1998, Vol. 28 N 23, pp. 4419-4429. PREPARATION 0 : 6-Amino-3-aminométhylpyridine A 10 mmoles de 6-aminonicotinamide dans le tétrahydrofurane est ajouté de l'hydrure de lithium aluminium (21 mmoles) par petites portions. Le mélange est porté au reflux pendant 72 heures, puis ramené à température ambiante, hydrolysé par de l'eau, puis par une solution de soude 1 N. Après 1 heure d'agitation, le mélange est filtré sur célite et lavé avec un mélange tétrahydrofurane/méthanol 85/15. Les solvants sont ensuite évaporés et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit attendu sous la forme d'un solide blanc. PREPARATION R : 6-Amino-3-aminométhyl-2-méthylpyridine Stade A : 6-Amino-3-cyano-2-méthylpyridine A 10 mmoles de 6-amino-3-bromo-2-méthylpyridine en solution dans le diméthylformamide est ajouté du cyanure de cuivre (I) (12 mmoles). Le mélange est porté au reflux pendant 10 heures, puis refroidi à 80 C et coulé dans une solution de cyanure de sodium (40 mmoles) dans l'eau. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, puis séchée et évaporée pour conduire au produit attendu sous la forme d'un solide ocre. Stade B : 6-Amino-3-aminométhyl-2-méthylpyridine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de la préparation C à partir du composé décrit dans le stade précédent, en utilisant le nickel de Raney comme catalyseur. PREPARATION S : 6-Amino-3-aminométhyl-5-méthylpyridine Stade A : 6-Amino-3-cyano-5-méthylpyridine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de la préparation R à partir de la 6-amino-3-bromo-5-méthylpyridine. Stade B : 6-Amino-3-aminométhyl-5-méthylpyridine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de la préparation R à partir du composé obtenu dans le stade précédent. EXEMPLE 1 : 1-[(2R)-3-Cyclohexylalanyl]-N [(6-amino-2-méthyl-3-pyridyl)- méthyl]-(2S,3R)-2,3-méthano-prolinamide, dichlorhydrate Stade A : 1-N Tert-butyloxycarbonyl-(2R)-3-cyclohexylalanylJ-N (6-amino-2- méthyl-3-pyridyl)-méthyl]-(2S, 3R)-2, 3-méthano-prolinamide A une solution du composé décrit dans la préparation C (10 mmoles) et du composé décrit dans la préparation R (10 mmoles) dans le diméthylformamide, sont ajoutés du TBTU (11 mmoles) et de la diisopropyléthylamine (11 mmoles). Après une nuit d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, séchée puis évaporée. Le produit attendu est obtenu après purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (1/1). Stade B : I-(2R)-3-CyclohexylalanylJ-N (6-amino-2-méthyl 3 pyridyl)-méthylJ- (2S,3R)-2,3-méthano-prolinamide, dichlorhydrate Un courant d'HCl gaz est passé sous agitation, à 0 C, dans une solution du composé décrit dans le stade précédent (10 mmoles) dans l'acétate d'éthyle, pendant 30 minutes. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le précipité formé est filtré, rincé à l'acétate d'éthyle puis séché sous vide au dessicateur. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %CI Calculé: 55,93 7,47 14,82 15,01 Trouvé: 55,93 7,68 14,10 14,47 Point de fusion : > 200 C EXEMPLE 2 : 1-[(2R)-3-Cyclohexylalanyl]-N-( 4-amidinobenzyl)-(2S,3R)-2,3méthano-prolinamide, dichlorhydrate Stade A : 1-(2R)-3-CyclohexylalahylJ-N 4-(benzyloxycarbonylamino-(imino)méthyl)-benzyl]-(2S,3R)-2,3-méthano-,prolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation C et du composé décrit dans la préparation P. Stade B : 1-(2R)-3-CyclohexylalartylJ-N (4-amidinobenryl)-(2S, 3R)-2, 3-méthano- prolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de la préparation C, à partir du composé décrit dans le stade précédent. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl Calculé: 57,02 7,30 14,46 14,63 Trouvé: 57,56 7,23 14,46 15,17 EXEMPLE 3 : 1-[N-Carboxyméthyl-(2R)-3-cyclohexylalanyll-N-(4-amidinobenzyl)- (2S,3R)-2,3-méthano-prolinamide, chlorhydrate Stade A : I-N Benrylcarboxyméthyl (2R)-3-cyclohexylalanylJ-N (4- amidinobenzyl)-(2S, 3R)-2, 3-méthano-prolinamide A une solution du composé décrit dans l'exemple 2 (10 mmoles) dans l'acétonitrile est ajouté du carbonate de potassium (30 mmoles) puis du 2-bromoacétate de benzyle (11 mmoles). Après une nuit d'agitation, la solution est filtrée et évaporée, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée, séchée puis évaporée. Stade B : I-(N Carboxyméthyl-(2R)-3-cyclohexylalanylJ-N (4-amidinobenryl)- (2S,3R)-2,3-méthano-prolinamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de la préparation C, à partir du composé obtenu dans le stade précédent. Stade C : l-[N-Carboxyméthyl-(2R)-3-cyclohexylalanylJ-N-(4-amidinobenzyl)- (2S, 3R)-2, 3-méthano prolinamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1, à partir du composé obtenu dans le stade précédent. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl Calculé: 59,34 7,17 13,84 7,01 Trouvé: 59,43 7,16 13,73 7,60 EXEMPLE 4 : 1-[(2R)-3-Phénylalanyl]-N (4-amidinobenzyl)-(2S,3R)-2,3-méthano- prolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2, à partir du composé décrit dans la préparation D et du composé décrit dans la préparation P. Miçroanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl Calculé: 57,74 6,11 14,64 14,82 Trouvé: 57,64 5,91 14,45 14,65 EXEMPLE 5 : 1-(N Benzylsulfonyl-(2R)-3-phénylalanyl]-N (4-amidinobenzyl)- (2S,3R)-2,3-méthano-prolinamide, chlorhydrate Stade A : l-[N-Benzylsulfonyl-(2R)-3-phénylalanyl]-N-(4-amidinobenzyl)-(2S,3R)- 2,3-méthano-prolinamide A une solution à 0 C du composé décrit dans l'exemple 4 (10 mmoles) dans le dichlorométhane est ajoutée de la diisopropyléthylamine (30 mmoles) puis, au goutte à goutte, du chlorure de phénylméthanesulfonyle (11 mmoles). Après 4 heures d'agitation à 0 C, la solution est hydrolysée, la phase organique est lavée par une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis par de l'eau, puis elle est évaporée. Le produit attendu est obtenu après purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle. Stade B : l-[N-Benzylsulfonyl-(2R)-3-phénylalanyl]-N-(4-amidinobenzyl)-(2S, 3R)- 2,3-méthano-prolinamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1, à partir du composé décrit dans le stade précédent. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl %S Calculé: 60,44 5,75 11,75 5,95 5,38 Trouvé: 60,90 5,67 11,50 6,11 5,11 EXEMPLE 6 : 1-[N Carbogyméthyl-(2R)-3-phénylalanyl]-N (4-amidinobenzyl)- (2S,3R) -2,3-méthano-prolinamide, chlorhydrate Le composé attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3, à partir du composé décrit dans l'exemple 4. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl Calculé: 57,13 5,90 13,33 11,47 Trouvé: 57,65 5,51 13,40 11,51 EXEMPLE 7 : l-[(2/î)-3,3-DiphénylaIanyI]-A?-(4-amidinobenzyl)-(2,3/î)-2,3- méthano-prolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2, à partir du composé décrit dans la préparation E et du composé décrit dans la préparation P. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl Calculé: 62,81 6,00 12,63 12,79 Trouvé: 63,12 6,02 12,71 13,22 EXEMPLE 8 : 1-((2R)-3,3-Diphénylalanyl]-N ((6-amino-3-pyridyl)-méthyl]-(2S,3R)- 2,3-méthano-prolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir du composé décrit dans la préparation E et du composé décrit dans la préparation Q. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl Calculé: 61,36 5,91 13,25 13,42 Trouvé: 61,98 6,04 13,46 13,67 EXEMPLE 9 : l-[(2iî)-3,3-Dicyclohexylalanyl]-A7-(4-amidinobenzyI)-(2ly,3i?)-2,3- méthano-prolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2, à partir du composé décrit dans la préparation F et du composé décrit dans la préparation P. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl Calculé: 61,47 8,00 12,36 12,51 Trouvé: 61,88 7,89 12,32 12,46 EXEMPLE 10 : 1-[(2R)-2-Cyclohexylglycyl]-1N (4-amidinobenzyl)-(2S,3R)-2,3- - méthano-prolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2, à partir du composé décrit dans la préparation G et du composé décrit dans la préparation P. EXEMPLE 11: 1-[N Benzylsulfonyl-(2R)-2-cyclohexylglycyl]-N (4-amidinobenzyl)- (2S,3R)-2,3-méthano-prolinamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5, à partir du composé décrit dans l'exemple 10. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl %S Calculé: 59,22 6,51 11,91 6,03 5,45 Trouvé: 59,31 6,37 11,93 6,49 5,26 EXEMPLE 12 : 1-[N-Carboxyméthyl-(2R)-2-cyclohexylglycyl]-N-(4-amidinobenzyl)- (2S,3R)-2,3-méthano-prolinamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3, à partir du composé décrit dans l'exemple 10. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl Calculé: 58,59 6,96 14,23 7,51 Trouvé: 59,15 6,53 14,14 8,48 EXEMPLE 13 : 1-[(2R)-3-Cyclohexyl-2-hydroxy-propionyl]-N-( 4-amidinobenzyl)- (2S,3R)-2,3-méthano-prolinamide, chlorhydrate Stade A : I-j(2R)-2 Acétoxy-3-cyclohexyl propionylJ-N j4-(benryloxy- carbonylamino-(imino)-méthyl)-benzylJ-(2S, 3R)-2, 3-méthano prolinamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir du composé décrit dans la préparation H et du composé décrit dans la préparation P. Stade B : 1-j(2R)-3-Cyclohexyl-2-hydroxy propionylJ-N j4-(berrzyloxy- carbonylamino-(imino) -méthyl)-benzyl]-(2S, 3R)-2,3-méthano-prolinamide A 10 mmoles du composé décrit dans le stade précédent en solution dans le tétrahydrofurane est ajoutée une solution de soude 1 N. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, de l'acétate d'éthyle est ajouté, la phase organique est lavée, séchée puis évaporée pour conduire au produit attendu. Stade C : I-j(2R)-3-Cyclohexyl-2-hydroxy propionylJ-N (4-amidinobenzyl)-(2S,3R)- 2,3-méthano-prolinamide, chlorhydrate Une solution du composé décrit dans le stade précédent (10 mmoles) dans l'éthanol chlorhydrique 1 N est placée sous hydrogène pendant une nuit en présence de Pd/C à 10 % (0,5 g). Après filtration du catalyseur, le solvant est évaporé pour conduire au produit attendu. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl Calculé: 61,53 7,41 12,48 7,90 Trouvé: 61,36 7,40 12,45 8,47 EXEMPLE 14 : l-[(2jR)-3-CydohexylaIanyl]-iV-(4-amidinobenzyI)-(2iÇ,3JR)-2,3- méthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2, à partir du composé décrit dans la préparation 1 et du composé décrit dans la préparation P. EXEMPLE 15 : 1-[N-Carboxyméthyl-(2R)-3-cyclohexylalanyli-N-(4-amidinobenzyl)- (2S,3R)-2,3-méthano-homoprolinamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3, à partir du composé décrit dans l'exemple 14. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl Calculé: 60,05 7,36 13,47 6,82 Trouvé: 59,52 7,18 12,70 7,67 EXEMPLE 16 : l-[A/-Carbamoylméthyl-(2JR)-3-cyclohexylalanyl]-AT-(4-amidino- benzyl)-(2S,3R)-2,3-méthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5, à partir du bromo- 2-acétamide et du composé décrit dans l'exemple 14. EXEMPLE 17 : l-[(2i?)-3-Cyclohexylalanyl]-iV-[(6-amino-3-pyridyI)-inéthyl]-(21S',3JR)- 2,3-méthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir du composé décrit dans la préparation 1 et du composé décrit dans la préparation Q. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl Calculé: 55,93 7,47 14,82 15,01 Trouvé: 55,91 7,38 14,67 15,33 EXEMPLE 18 : 1-[(2R)-3-Cyclohexylalanyl]-N [(6-amino-2-méthyl-3-pyridyl)méthyl]-(2S,3R)-2,3-méthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir du composé décrit dans la préparation 1 et du composé décrit dans la préparation R. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl Calculé: 56,79 7,67 14,40 14,57 Trouvé: 57,37 7,87 14,21 14,82 EXEMPLE 19 : l-[iV-MéthyI-(2iî)-3-cyclohexylalanyl]-Ar-[(6-amino-2-méthyI-3pyridyl)-méthyl]-(2S,3R)-2,3-méthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5, à partir d'iodure de méthyle et du composé décrit dans l'exemple 18. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl Calculé: 57,59 7,85 13,99 14,17 Trouvé: 57,63 7,53 13,95 14,66 EXEMPLE 20 : l-[AT-CarboxyméthyI-(2/î)-3-cycIohexylalanyI]-A?-[(6-ainino-2méthyl-3-pyridyl)-méthyl]-(2S,3R)-2,3-méthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3, à partir du composé décrit dans l'exemple 18. Mi.Ç!:QI1ly ~Im.Ilt.ê-ie : %C %H %N %Cl Calculé: 55,14 7,23 12,86 13,02 Trouvé: 55,73 7,24 12,68 13,00 EXEMPLE 21 : 1-[N-Ethoxycarbonylméthyl-(2R)-3-cyclohexylalanyl]-N-[(6-amino-2- méthyl-3-pyridyI)-méthyl]-(2lS,3iî)-2,3-inéthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5, à partir du bromoacétate d'éthyle et du composé décrit dans l'exemple 18. EXEMPLE 22 : 1-[N (Carbamoylméthyl)-(2R)-3-cyclohexylalanyl]-N [(6-amino-2méthyl-3-pyridyl)-méthyl]-(2S,3R)-2,3-méthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5, à partir du bromo- 2-acétamide et du composé décrit dans l'exemple 18. EXEMPLE 23 : 1-[N Benzyl-(2R)-3-cyclohexylalanyl]-N [(6-amino-2-méthyl-3pyridyl)-méthyl]-(2S,3R)-2,3-méthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5, à partir du bromure de benzyle et du composé décrit dans l'exemple 18. EXEMPLE 24 : 1-[N Propargyl-(2R)-3-cyclohexylalanyl]-N [(6-amino-2-méthyl-3pyridyl)-méthyl]-(2S,3R)-2,3-méthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5, à partir du bromure de propargyle et du composé décrit dans l'exemple 18. EXEMPLE 25 : 1-[N ((4-Morpholinyl)-éthyl)-(2R)-3-cyclohexylalanyl]-N [(6-amino- 2-méthyl-3-pyridyl)-méthyl]-(2S,3R)-2,3-méthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5, à partir de la 4- (2-chloroéthyl) -morpholine et du composé décrit dans l'exemple 18. EXEMPLE 26 : 1-[N ((2-Morpholinyl)-méthyl)-(2R)-3-cyclohexylalanyl]-N [(6-amino-2-méthyl-3-pyridyl)-méthyl]-(2S,3R)-2,3-méthano- homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5, à partir de la 2-ptoluènesulforiyloxyméthyl-morpholine et du composé décrit dans l'exemple 18. EXEMPLE 27 : 1-(N ((4-Morpholinyl)-carbonyl)-(2R)-3-cyclohexylalanyl)-N [(6amino-2-méthyl-3-pyridyl)-méthyl]-(2S,3R)-2,3-méthano- homoprolinamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5, à partir du chlorure de 4-morpholine-carbonyle et du composé décrit dans l'exemple 18. EXEMPLE 28 : l-[(2/î)-3-CycIohexylaIanyl]-iV-[(6-amino-5-méthyl-3-pyridyl)méthyl]-(2S,3R)-2,3-méthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir du composé décrit dans la préparation 1 et du composé décrit dans la préparation S. EXEMPLE 29 : 1-[(2R)-3-Phénylalanyl]-N-[(6-amino-2-méthyl-3-pyridyl)-méthyll- (2S,3R)-2,3-méthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir du composé décrit dans la préparation J et du composé décrit dans la préparation R. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %CI Calculé: 57,50 6,50 14,58 14,76 Trouvé: 57,52 6,44 14,21 14,98 EXEMPLE 30 : 1-[(2R)-3,3-Diphénylalanyl]-N (4-amidinobenzyl)-(2S,3R)-2,3- - méthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2, à partir du composé décrit dans la préparation K et du composé décrit dans la préparation P. Mi.Ç[Ql.1ly JJm.n.tllice : %C %H %N %Cl Calculé : 63,38 6,20 12,32 12,47 Trouvé: 63,55 6,17 12,39 12,56 EXEMPLE 31 : 1-[(2R)-3,3-Diphénylalanyl]-N [(6-amino-3-pyridyl)-méthyl]-(2S,3R)- 2,3-méthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir du composé décrit dans la préparation K et du composé décrit dans la préparation Q. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl Calculé: 61,99 6,13 12,91 13,07 Trouvé: 62,37 6,18 12,99 12,82 EXEMPLE 32 : 1-[(2R)-3,3-Dicyclohegylalanyl]-N [(6-amino-2-méthyl-3-pyridyl)méthyl]-(2S,3R)-2,3-méthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir du composé décrit dans la préparation L et du composé décrit dans la préparation R. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl Calculé: 61,26 8,33 12,32 12,47 Trouvé: 61,03 8,21 12,48 12,77 EXEMPLE 33 : 1-[(2R)-3,3-Dicyclohexylalanyl]-N (4-amidinobenzyl)-(2S,3R)-2,3- méthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2, à partir du composé décrit dans la préparation L et du composé décrit dans la préparation P. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %CI Calculé: 60,64 8,18 12,63 12,78 Trouvé: 60,88 8,10 12,42 12,86 EXEMPLE 34 : 1-[(2R)-2-Cyclohexylglycyl]-N (4-amidinobenzyl)-(2S,3R)-2,3- méthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2, à partir du composé décrit dans la préparation M et du composé décrit dans la préparation P. EXEMPLE 35 : 1-[N Carboxyméthyl-(2R)-2-cyclohexylglycyl]-N (4-amidinobenzyl)- (2S,3R)-2,3-méthano-homoprolinamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3, à partir du composé décrit dans l'exemple 34. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %CI Calculé: 59,34 7,17 13,84 7,01 Trouvé: 59,92 7,26 13,88 7,63 EXEMPLE 36 : l-[(2/?)-2-Cyclohexylglycyl]-iV-[(6-amino-2-méthyl-3-pyridyl)méthyl]-(2S,3R)-2,3-méthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir du composé décrit dans la préparation M et du composé décrit dans la préparation R. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl Calculé: 55,93 7,47 14,82 15,01 Trouvé: 56,51 7,52 14,83 15,20 EXEMPLE 37 : 1-[(2R)-2-Cyclohexylglycyl]-N ((6-amino-3-pyridyl)-méthyl]-(2S,3R)- 2,3-méthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation M et du composé décrit dans la préparation Q. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl Calculé: 55,02 7,26 15,28 15,47 Trouvé: 55,50 7,36 15,41 15,91 EXEMPLE 38 : 1-[(2R,3a)-3-Cyclohexyl-3-trifluorométhylalanyl]-N-( 4-amidino- benzyl)-(2S,3R)-2,3-méthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2, à partir du composé décrit dans la préparation Na et du composé décrit dans la préparation P. EXEMPLE 39 : 1-[(2R,3-3-Cyclohexyl-3-trifluorométhylalanyl]-N (4-amidinobenzyl)-(2S,3R)-2,3-méthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2, à partir du composé décrit dans la préparation Nss et du composé décrit dans la préparation P. EXEMPLE 40 : 1-(N Carboxyméthyl-(2R,3a)-3-Cyclohexyl-3-trifluorométhylalanyl]lV-(4-amidinobenzyl)-(2S,3R)-2,3-méthano-homoprolinamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3, à partir du composé décrit dans l'exemple 38. EXEMPLE 41 : 1-[N Carboxyméthyl-(2R,3/.-3-Cyclohexyl-3-trifluorométhylalanyl]N (4-amidinobenzyl)-(2S,3R)-2,3-méthano-homoprolinamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3, à partir du composé décrit dans l'exemple 39. EXEMPLE 42 : l-[(2JR,3cr)-3-Cyclohexyl-3-trifluorométhyIaIanyl]-A7-[(6-amino-2méthyl-3-pyridyl)-méthyl]-(2S,3R)-2,3-méthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir du composé décrit dans la préparation Na et du composé décrit dans la préparation R. EXEMPLE 43 : 1-[(2R,3,-3-Cyclohexyl-3-trifluorométhylalanyl]-N [(6-amino-2méthyl-3-pyridyl)-méthyl]-(2S,3R)-2,3-méthano-homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir du composé décrit dans la préparation Nss et du composé décrit dans la préparation R. EXEMPLE 44 : l-[Ar-Carboxyméthyl-(2JR,3a)-3-cyclohexyl-3-trifluorométhyIaIanyl]iV-[(6-amino-2-méthyI-3-pyridyl)-méthyI]-(21S',3iî)-2,3-méthano- homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3, à partir du composé décrit dans l'exemple 42. EXEMPLE 45 : 1-[N-Carboxyméthyl-(2R,3fJ)-3-cyclohexyl-3-trifluorométhylalanyl]N [(6-amino-2-méthyl-3-pyridyl)-méthyl]-(2S,3R)-2,3-méthano- homoprolinamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3, à partir du composé décrit dans l'exemple 43. EXEMPLE 46 : 1-[(2R)-3-Cyclohexyl-2-hydroxy-propionyl]-N ((6-amino-2-méthyl-3pyridyl)-méthyl]-(2S,3R)-2,3-méthano-homoprolinamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 13, à partir du composé décrit dans la préparation 0 et du composé décrit dans la préparation R. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE 47 : de la thrombine et de sérines protéases de la fibrinolyse Pour évaluer in vitro l'activité inhibitrice des produits de l'invention sur la thrombine humaine (Sigma, activité spécifique 3230 UNIH/mg), le fibrinogène humain purifié (4 mM, Stago) (Fg) a été ajouté à une quantité donnée de thrombine (0. 7 nM) préalablement incubée avec ou sans l'inhibiteur à tester (20 C, 10 minutes). Pour évaluer in vitro la sélectivité de ces produits vis-à-vis de la plasmine, le même protocole a été appliqué à la plasmine humaine purifiée (2 nM, Stago), en utilisant pour substrat un peptide paranitroanilidé : Inhibiteurs, enzymes et substrats sont dilués dans le même tampon (tampon phosphate 0. 01 mM, pH 7. 4, contenant 0. 12 M de chlorure de sodium et 0. 05 % de sérum albumine bovine) puis distribués dans une microplaque en polystyrène sous un volume de 50 l. La fibrine formée par la thrombine ou par le paranitroanilide libéré par l'action- de la protéase à sérine est mesurée spectrophotométriquement à 405 nm après 15 à 30 minutes de réaction à 20 C. Dans ce test, les composés de l'invention sont des inhibiteurs puissants de la thrombine humaine vis-à-vis du fibrinogène humain (CIso (concentration des composés inhibant 50 % de l'activité enzymatique) de l'ordre de 1 à 100 nM). De plus, les composés possèdent une sélectivité très importante vis-à-vis d'une protéase à sérine de la fibrinolyse, la plasmine. EXEMPLE 48 : pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg : Composé de l'exemple 1 10 g Hydroxypropylcellulose.................................................................................. 2 g Amidon de blé ............................................................................................... 10 g Lactose ..........................................................................................................100 g Stéarate de magnésium.................................................................................... 3 g Talc ................................................................................................................ 3 g REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) : # n représente un entier tel que 1 # n # 4, # Ri représente un groupement cycloalkyle (C3-C8), un groupement phényle éventuellement substitué ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, cycloalkyle (C3-Cg) ou phényle éventuellement substitué, # R2 représente : - un groupement amino, - un groupement amidino substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements identiques ou différents, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou hydroxy, - un groupement guanidino substitué éventuellement par un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, - ou un groupement isothiouréïdo substitué éventuellement par un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, # Ar représente un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle azoté monocyclique, # X1 représente un groupement hydroxy, un groupement amino ou un groupement -NHR3, # R3 représente un groupement propargyle, un groupement iminométhyle, un groupement alkylsulfonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, un groupement arylalkylsulfonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, un groupement -CONR'3R"3 ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par : - un groupement -CO2R'3, - un groupement -CONR'3R"3, - un groupement hétérocyclique, - un groupement aminosulfonyle, - ou un groupement aryle, * R'3 et R"3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupement alkylsulfonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, un groupement aryle, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou forment avec l'atome d'azote qui les portent un groupement hétérocyclique, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que n représente 2 ou 3. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que R2 représente un groupement amino ou amidino. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que Ar représente un groupement phényle éventuellement substitué ou un groupement pyridyle éventuellement substitué. 5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 1-[(2R)-3- cyclohexylalanyl]-iV-[(6-amino-2-méthyl-3-pyridyl)-méthyl]-(2iS',3i?)-2,3-méthano-ho- moprolinamide, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 1-[N-méthyl-(2R)-3- cyclohexylalanyl]-N [(6-amino-2-méthyl-3-pyridyl)-méthyl]-(2S,3R)-2,3-méthano-ho- moprolinamide, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 7. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 1-[(2R)-3,3- dicyclohexylalanyl]-IV [(6-amino-2-méthyl-3-pyridyl)-méthyl]-(2S,3R)-2,3-méthano- homoprolinamide, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II) : dans laquelle n a la même signification que dans la formule (I), et Bn représente le groupement benzyle, avec un composé de formule (III) : dans laquelle Ri a la même signification que dans la formule (I), X2 représente un atome d'oxygène ou-NH-, et P1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou amino, en présence d'un agent de couplage peptidique, pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle n, Ri, X2, Bn et P1 ont la même signification que précédemment, composé de formule (IV) que l'on transforme ensuite en composé de formule (V) : dans laquelle n, Ri, X2 et Pl ont la même signification que précédemment, par hydrogénation catalytique ou par saponification, composé de formule (V) que l'on met ensuite en réaction avec un composé de formule (VI) : dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (I), et R4 représente R2 ou R2-P2, R2 ayant la même signification que dans la formule (I), et P2 représentant un groupement protecteur de la fonction amino, en présence d'un agent de couplage peptidique, pour conduire au composé de formule (VII) : dans laquelle n, R1. R4, Ar, X2 et P1 ont la même signification que précédemment, composé de formule (VII) que l'on transforme ensuite en composé de formule (I) par une ou plusieurs réactions de déprotection ou d'alkylation, composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 9. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé- selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 utiles en tant qu'inhibiteurs de protéases à sérine apparentées à la trypsine 11. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 utiles en tant qu'inhibiteurs de thrombine.