Brevet FR2793792A1 — publié le 20001124

La présente invention a pour objet un procédé d'ox-métallation d'un dérivé hétérocyclique, monocyclique ou polycyclique et possédant au moins un hétérocycle à 5 atomes, insaturé ou aromatique. Plus précisément, la présente invention a trait à une addition d'un électrophile au niveau de systèmes hétérocycliques possédant au moins un cycle à 5 atomes. Ce mécanisme requiert, dans une première étape, le départ d'un groupe partant, communément un proton, préalablement à l'addition du groupement électrophile réalisée dans une étape consécutive. Les voies classiques, actuellement disponibles pour réaliser ce type de fonctionnalisation d'hétérocycles font intervenir soit des réactions de substitution électrophiles, soit des réactions d'OE-métallation en utilisant par exemple le nBuLi comme base. Au sens de la présente invention, on entend désigner sous la dénomination "cL-métallation" la génération d'un carbanion en position oa d'un hétéroatome. L'objectif de la présente invention est de proposer une nouvelle voie d'ci-métallation de dérivés hétérocycliques. C'est ainsi que la présente invention a pour premier objet un procédé d'ct-métallation d'un dérivé hétérocyclique, monocyclique ou polycyclique et possédant au moins un hétérocycle à 5 atomes, insaturé ou aromatique, caractérisé en ce que l'on fait réagir ledit dérivé avec une quantité efficace d'au moins un métal alcalin en présence d'un composé de formule (I): RCI (I) dans laquelle R représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un radical aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié en Ci à C10; un radical cycloaliphatique saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique en C3 à C18; un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié porteur d'un substituant cyclique en C4 à C20. Comme évoqué ci-dessus, I'hétérocycle à 5 atomes présent dans ledit dérivé peut être insaturé ou aromatique. Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on entend par "aromatique", la notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamment par Jerry MARCH, Advanced Organic Chemistry, 4ème édition, John Wiley and Sons, 1992, pp. 40 et suivantes. En ce qui concerne le ou les hétéroatomes présents dans I'hétérocycle à 5 atomes, ils peuvent être choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, ce dernier étant sous une forme substituée ou non. Le nombre d'hétéroatomes présents dans le cycle peut varier de 1 à 4. Bien entendu, au moins l'une des positions en a du ou de l'un des hétéroatomes doit être libre. Préférentiellement, le nombre d'hétéroatomes varie entre 1 et 3. Les hétéroatomes sont préférentiellement choisis parmi l'oxygène et le soufre. Dans le cadre de la présente invention, le dérivé hétérocyclique à a- métaller peut être monocyclique ou polycyclique. Dans le cas d'un dérivé monocyclique, il peut être insaturé ou aromatique et comporter au niveau de son cycle à 5 atomes 1 à 4 hétéroatomes choisi parmi les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène: les atomes de carbone de l'hétérocycle peuvent éventuellement être substitués à la condition qu'au moins un des deux carbones présents en position alpha d'un hétéroatome demeure non substitué. En ce qui concerne les dérivés hétérocycliques dits polycycliques, ils comportent au moins un hétérocycle tel que défini ci-dessus. Ce type de dérivé polycyclique peut être constitué par: - au moins 2 hétérocycles, aromatiques ou non, contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés ou - au moins un cycle hydrocarboné, aromatique ou non, et au moins un hétérocycle, aromatique ou non, formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés, avec les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués. A titre représentatif des dérivés hétérocycliques monocycliques conformes à l'invention on peut notamment citer ceux dérivant des thiophène, furane, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrrolidine et imidazolidine. A titre représentatif des dérivés hétérocycliques polycycliques convenant à l'invention on peut plus particulièrement proposer les dérivés des benzothiophène, naphto [2,3-b]thiophène, isobenzofuranne, iso-indole, indole et quinoléine. Lorsque l'hétéroatome présent au niveau de l'hétérocycle à 5 atomes est représenté par un atome d'azote celui-ci est avantageusement substitué. De manière préférée, ce substituant est un groupement alkyle linéaire ou ramifié en Ci à CO, cycloalkyle en C3 à CIO, aryle en C6 à C12 ou alkylaryle en C7 à C15 comme par exemple un radical benzyle. Plus préférentiellement, il s'agit d'un groupement alkyle en Ci à C4 et plus préférentiellement d'un groupement méthyle. Comme évoqué précédemment, les atomes de carbone présents au niveau du dérivé hétérocyclique mono- ou polycyclique peuvent être substitués. Selon un mode privilégié de l'invention, le dérivé hétérocyclique est substitué par un ou plusieurs groupements électrodonneurs. Le caractère électrodonneur des substituants présents sur le dérivé hétérocyclique est apprécié dans le cadre de la présente invention selon I'échelle d'électronégativité établie par Jerry March "Advanced Organic Chemistry", 4ème édition, John Wiley and Sons, 1992, pp. 14 et suivantes. Le caractère électronégatif d'un radical est évalué au regard de celui de l'atome d'hydrogène dont la valeur est de 2,176. Comme exemples de groupements électrodonneurs préférés, on peut citer: un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert- butyle, - un groupe alcényle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 6 atomes de io carbone, de préférence, de 2 à 4 atomes de carbone, tel que vinyle et allyle, - un radical cycloalkyle en C3 à C8 tel que le cyclohexyle, - un radical aryle en C6 à C12, tel que le phényle, - un radical alkylaryle en C7 à C15 comme le benzyle, - un groupe alkényloxy, de préférence, un groupe allyloxy, un groupe hydroxyle, - un groupe amino substitué -N-(R1)2 dans lequel les groupements R, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en Ci à Clo, cycloalkyle en C3 à C10, aryle en C6 à C12 ou alkylaryle en C7 à C15, - un groupe Z(R2) avec Z représentant un atome d'oxygène ou de soufre et R2 figurant * un radical alkyle, linéaire ou ramifié en Cl à C6 et de préférence en Cl à C4 tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle; a un radical cycloalkyle en C3 à C8 tel que le cyclohexyle; un radical aryle en C6 à C12, condensé ou non tel que le phényle; un radical alkylaryle en C7 à C15 comme le benzyle. Le procédé de l'invention s'applique plus particulièrement aux dérivés hétérocycliques de formule (11): R' X3 Il dans laquelle - le cercle en pointillé indique la présence d'au moins une liaison insaturée au niveau de I'hétérocycle à 5 atomes, - Xl, X2, X3 représentent indépendamment l'un de l'autre: - un hétéroatome choisi parmi l'azote, le cas échéant sous une forme substituée, le soufre et l'oxygène, - un motif - C(RaRb)- ou -C(Ra)= avec Ra et Rb représentant un atome d'hydrogène ou un substituant tel que défini ci- dessus et avec au moins l'un des X,, X2 et X3 représentant un hétéroatome, et - R' et R" représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, - un substituant tel que défini ci-dessus, - forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle hydrocarboné saturé, insaturé ou aromatique en Cs à C6 comprenant le cas échéant au moins un hétéroatome ou - figurent ensemble et avec les carbones qui les portent un lien valentiel oléfinique au niveau de I'hétérocycle à 5 atomes. En ce qui concerne les substituants présents le cas échéant au niveau du composé de formule générale 11, il s'agit de ceux évoqués précédemment dans le cadre de la définition du dérivé hétérocyclique, mono ou polycyclique susceptible d'être fonctionnalisé selon le procédé revendiqué. A titre de composés de formule générale Il convenant plus particulièrement à l'invention, on peut citer ceux répondant à la formule générale la: R' RX lba dans laquelle - le cercle en pointillé indique la présence d'au moins une liaison insaturée au niveau de I'hétérocycle à 5 atomes, - R' et R" sont tels que définis en formule Il et - X, représente un hétéroatome choisi parmi l'azote de préférence sous forme substituée, le soufre et l'oxygène et de préférence parmi le soufre et l'oxygène. Comme composés susceptibles d'être fonctionnalisés selon l'invention, on peut plus particulièrement citer le thiophène, le furanne, le pyrrole, I'imidazole, le pyrazole, la pyrrolidine et l'imidazolidine. Pour ce qui est du composé de formule générale (I), conviennent tout particulièrement à l'invention les composés dans lesquels R représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en Ci à Co10, cycloalkyle en C3 à Co10, aryle en C6 à C12 ou alkylaryle en C7 à C15 comme par exemple un radical benzyle. Plus préférentiellement, il s'agit d'un groupement alkyle en Ci à Co et plus préférentiellement d'un groupement alkyle en C3 à Clo avec la chaîne alkyle pouvant le cas échéant être interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène. En ce qui concerne le composé de formule 1, s'agit plus préférentiellement d'un chloroalcane et de préférence du chlorobutane ou chlorooctane. Par réaction du composé de formule générale (I) sur le métal alcalin, on génère le carbanion R) qui, par réaction avec le dérivé hétérocyclique conforme à l'invention conduit à la métallation de celui-ci. En ce qui concerne le métal alcalin employé selon l'invention, il peut s'agir du sodium, lithium ou potassium. Le sodium convient tout particulièrement à l'invention. Ce métal alcalin peut être introduit pour la réaction de métallation sous la forme soit d'une dispersion ou à l'état fondu. On peut également l'employer sous une forme dispersée. Cette forme dispersée, disponible commercialement, peut également être obtenue in situ par agitation vigoureuse du métal préalablement fondu. Le composé de formule générale (I) est généralement introduit à raison d'au moins un équivalent par rapport au dérivé hétérocyclique et de préférence à raison d'environ 1 à 2 équivalents. Le métal alcalin, de préférence le sodium, est pour sa part présent à raison d'environ 2 à 4 équivalents du dérivé hétérocyclique et de préférence à raison d'environ 2 à 2,5 équivalents. La réaction du dérivé hétérocyclique avec le composé de formule (I) et le métal alcalin peut être conduite au sein d'un liquide aprotique organique inerte dans les conditions réactionnelles appropriées. Comme exemples de solvants convenant à la présente invention, on peut citer en particulier les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, les éther-oxydes aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques. A titre d'exemples d'hydrocarbures aliphatiques ou cycloaliphatiques, on peut citer plus particulièrement les paraffines telles que notamment, les alcanes de type hexane, I'heptane, I'octane, le nonane, le décane, le undécane, le dodécane, le tétradécane ou le cyclohexane, et les hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzene, le toluène, les xylènes, le cumène, les coupes pétrolières constituées de mélange d'alkylbenzenes, notamment les coupes de type Solvesso . On peut utiliser également à titre de solvants organiques, les étheroxydes aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques et, plus particulièrement, l'oxyde de diéthyle, l'oxyde de dipropyle, I'oxyde de diisopropyle, I'oxyde de dibutyle, le méthyltertiobutyléther, l'oxyde de dipentyle, I'oxyde de diisopentyle, le diméthyléther de l'éthylèneglycol (ou o 1i,2-diméthoxyéthane), le diméthyléther du diéthylèneglycol (ou 1,5-diméthoxy 3-oxapentane); I'oxyde de phényle, I'oxyde de benzyle; le dioxane, le tétrahydrofurane (THF). Les solvants préférés sont des hydrocarbures aromatiques anhydres comme le toluène, les éthers comme le THF, les xylènes et analogues l5 anhydres. On peut également utiliser un mélange de solvants organiques. La concentration du dérivé hétérocyclique dans le milieu peut varier dans de larges limites. Ainsi, elle peut être comprise entre 5 et 40 % en poids du milieu et, de préférence, est de l'ordre de 20 % en poids. D'un point de vue pratique, la réaction d'a-métallation est conduite en chargeant tout d'abord le métal alcalin dans le solvant organique. L'ensemble est alors maintenu sous agitation. En revanche, I'addition consécutive du dérivé hétérocyclique peut être réalisée selon deux variantes. Généralement, on ajoute de manière successive le dérivé hétérocyclique puis le composé de formule générale (I). Une autre variante peut consister à introduire le dérivé hétérocyclique sous la forme d'un mélange avec le composé de formule générale (I). L'addition de ce mélange au milieu réactionnel est alors de préférence réalisée de manière progressive. L'addition lente de la solution dans le solvant à une vitesse, permettant à un léger dégagement de chaleur de persister, permet de minimiser le couplage de W rtz. Généralement, I'introduction des différents composés est réalisée à une température comprise entre -20 C et 50" C et, de préférence, à température ambiante. Classiquement, la réaction est conduite à pression atmosphérique. On préfère conduire la réaction sous atmosphère contrôlée de gaz inertes tels que l'azote ou les gaz rares comme l'argon. Le déroulement de la réaction de métallation peut le cas échéant être io contrôlé par visualisation de la disparition du métal alcalin. A la fin de la réaction, la forme métallée du dérivé hétérocyclique est présente dans le milieu réactionnel sous une forme solubilisée. Le produit de la réaction d'E-métallation peut ne pas être isolé et utilisé tel quel pour conduire à des dérivés de transformation du dérivé i5 hétérocyclique. Généralement, dans cette perspective, on introduit dans le milieu réactionnel un composé organique capable d'interagir par substitution électrophile avec ledit produit de métallation. A titre représentatif et non limitatif de ce type de composés organiques, on peut notamment citer les composés suivants: - CS2, - C02, - (R3)2NCHO, - (CH20)n. avec n' étant un entier variant de 1 à 3, - paraformaldéhyde, - (R30)2SO2, - R3SiX', - ArCH2X, - R3SO2-O-02SR3, - R3X', - B(OR3)3, - R3SO2X', - R3S-S-R3, - SO2, avec R3 et R3' représentant indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle en Ci à C12, linéaire ou ramifié, ou cycloalkyle en C3 à C12, ou un radical trifluorométhyle et X' représentant un atome d'halogène comme le chlore ou le brome. La réaction en soi peut être réalisée de manière conventionnelle. Le dérivé électrophile est classiquement introduit à raison d'environ io 1,0 à 2 équivalents par rapport au dérivé hétérocyclique c:-métallé et de préférence d'environ 1 à 1,5. La réaction peut être conduite à une température comprise entre 20 C et 80 C et de préférence entre 20 C et 50 C. Elle est généralement effectuée à pression atmosphérique et sous atmosphère inerte. Le produit réactionnel peut être isolé à l'issue de la réaction de substitution par toute technique classique de type extraction par exemple. Les exemples figurant ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. EXEMPLE 1 Protocole qgénéral. Dans un réacteur, on introduit le sodium (6,6 g) et le toluène anhydre (200 ml). Le mélange est porté à reflux pendant 30 mn puis agité vigoureusement à température ambiante. On ajoute alors successivement le dérivé hétérocyclique à métaller et le chlorooctane (21 g). Après 2 h d'agitation à température ambiante, le CO2 est ajouté et la réaction est agitée pendant 12 h à température ambiante. L'excès de sodium peut être ensuite neutralisé par du méthanol. Apres acidification au moyen d'une solution concentrée d'acide chlorhydrique, le milieu est concentré sous pression partielle. En terme de pureté, il peut être intéressant de procéder à une extraction préalablement à l'acidification. On élimine ainsi toute trace de produits organiques. Le résidu obtenu à l'issue de la concentration, est ensuite dissous dans de l'acétone et les sels inorganiques éliminés par filtration. Le cas échéant, on procède à une recristallisation. Le tableau 1 ci- après rend compte des dérivés hétérocycliques ainsi obtenus et précise les quantités respectives en chaque composant pour chaque essai: Io Tableau I Pdt à Conditions Solvant Composé Rdt métaller T" obtenu' Nad(2,8); C8CI (1, 3) Toluène 91% Q n1) Temperature 2) C02 OH Nad(2,8); C8CI (1,3) oI 1) Température Toluène 85% ambiante O 2) CO2 Nad (2,8); C8CI (1,3) Toluène 40 % 1) Température Qs 1)ambiante C 2) DMF H REVENDICATIONS 1. Procédé d'o-métallation d'un dérivé hétérocyclique, monocyclique ou polycyclique et possédant au moins un hétérocycle à 5 atomes, insaturé ou aromatique, caractérisé en ce que l'on fait réagir ledit dérivé avec une quantité efficace d'au moins un métal alcalin en présence d'un composé de formule (I): RCI (I) dans laquelle R représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un radical aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié en C à Clo; un radical cycloaliphatique saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique en C3 à C,18; un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié porteur d'un substituant cyclique en C4 à C20. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le nombre d'hétéroatomes présent(s) au niveau de I'hétérocycle à 5 atomes varie entre 1 et 4 et en ce que lesdits hétéroatomes sont choisis parmi l'oxygène, I'azote le cas échéant sous une forme substituée et le soufre. 3. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le ou les atomes d'azote sont présents au niveau de l'hétérocycle à 5 atomes sous une forme substituée. 4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le substituant de l'atome d'azote est choisi parmi les groupements alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C0o, cycloalkyle en C3 à C10, aryle en Cr à C12 ou alkylaryle en C7 à C15. 5. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que le dérivé hétérocyclique mono- ou poly-cyclique est substitué par un ou plusieurs groupements électrodonneurs. 6. Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le ou les groupements électrodonneurs sont choisis parmi: - un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, - un groupe alcényle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 2 à 4 atomes de carbone, tel que vinyle et allyle, - un radical cycloalkyle en C3 à C8 tel que le cyclohexyle, - un radical aryle en C6 à C12 tel que le phényle, - un radical arylalkyle en C7 à C15 comme le benzyle, - un groupe alkényloxy, de préférence, un groupe allyloxy, - un groupe hydroxyle, - un groupe amino substitué -N- (R,)2 dans lequel les groupements Ri, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C1O, cycloalkyle en C3 à C1o, aryle en C6 à C12 ou alkylaryle en C6 à C15, - un groupe Z(R2) avec Z représentant un atome d'oxygène ou de soufre et R2 figurant un radical alkyle, linéaire ou ramifié en Cl à C6 et de préférence en Ci à C4 tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle; * un radical cycloalkyle en C3 à C6 tel que le cyclohexyle; À un radical aryle en C6 à C12, condensé ou non tel que le phényle; et À un radical arylalkyle en Cz à C15 comme le benzyle. 7. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que ledit dérivé hétérocyclique mono- ou poly-cyclique répond à la formule générale Il RR x3 R' -2 Il dans laquelle o - le cercle en pointillé indique la présence d'au moins une liaison insaturée au niveau de l'hétérocycle à 5 atomes, X1, X2, X3 représentent indépendamment l'un de l'autre - un hétéroatome choisi parmi l'azote sous une forme substituée ou non, le soufre et l'oxygène un motif - C(RaRb) - ou -C(Ra)= avec Ra et Rb représentant un atome d'hydrogène ou un substituant tel que défini en revendication 6 et avec au moins l'un des XI, X2, X3 représentant un hétéroatome et, - R' et R" représentant indépendamment l'un de l'autre - un atome d'hydrogène, un substituant tel que défini en revendication 6 - forment ensemble et avec les atomes de carbone qui les portent un cycle hydrocarboné saturé, insaturé ou aromatique en C5 à C6 comprenant le cas échéant au moins un hétéroatome ou - figurent ensemble et avec les carbones qui les portent un lien valentiel oléfinique au niveau de l'hétérocycle à 5 atomes. 8. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que le dérivé hétérocyclique, mono- ou poly-cyclique, répond à la formule générale Ila R' R" lia -z dans laquelle - le cercle en pointillé indique la présence d'au moins une liaison insaturée au niveau de l'hétérocycle à 5 atomes, - R' et R" sont tels que définis en revendication 7 et - X, représente un hétéroatome choisi parmi le soufre, I'oxygène et io l'azote sous une forme substituée ou non, et de préférence parmi le soufre et l'oxygène. 9. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que dans le composé de formule générale (I) R représente un groupement choisi parmi les alkyle linéaire ou ramifié en C, à Clo, cycloalkyle en C3 à C10, aryle en C6 à C12 ou alkylaryle en C7 à C15. 10. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé de formule générale (I) est un chloroalcane et de préférence le chlorooctane ou chlorobutane. 11. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le métal alcalin est le sodium. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé de formule générale (I) est introduit à Id raison d'au moins un équivalent par rapport au dérivé hétérocyclique et, de préférence, à raison d'environ 1 à 2 équivalents. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le métal alcalin est présent à raison d'environ 2 à 4 équivalents du dérivé hétérocyclique et de préférence à raison d'environ 2 à 2,5 équivalents. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, o caractérisé en ce que le produit de la réaction de métallation n'est pas isolé et est mis en présence in situ avec un composé organique capable de réagir avec lui par substitution électrophile.