Brevet FR2790954A1 — publié le 20000922

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques à base de composés polyaromatiques utiles notamment comme médicaments antitumoraux. En 1999, les traitements cytotoxiques (chimiothérapie) utilisés pour réduire la taille des tumeurs cancéreuses, contenir le développement du processus tumoral voire, dans trop peu de cas encore, supprimer les amas de cellules cancéreuses et le risque de métastases, combinent des substances chimiques d'introduction récente avec d'autres qui sont utilisées depuis quelques dizaines d'années. Par exemple, au 5-fluorouracil (5-FU), reconnu depuis près de 40 ans comme l'un des traitements les plus actifs du cancer colorectal, peuvent être substitués l'un ou l'autre des inhibiteurs spécifiques de la topoisomérase I (irinotécan ou topotécan) lorsque la tumeur n'est plus sensible au 5-FU Plus généralement, l'arsenal thérapeutique disponible pour traiter les tumeurs colorectales va également s'enrichir avec la mise à disposition de l'oxaliplatine, des nouveaux "donneurs" in situ de 5-FU ou des inhibiteurs sélectifs de la thymidylate synthétase Cette co-existence ne se limite pas au traitement des cancers colo-rectaux puisque, également, la chimiothérapie des cancers du sein, de l'ovaire, du poumon fait maintenant largement appel à la famille des dérivés des taxanes (paclitaxel, docetaxel). Le besoin de traitements plus efficaces et mieux tolérés, améliorant ainsi la survie et la qualité de vie des malades est impérieux puisque, en prenant toujours l'exemple des tumeurs colorectales, il a été estimé (S.L. PARKER, T. TONG, S BOLDEN et al, CA Cancer J Clin., 1997) que, rien qu' aux Etats-Unis plus de 131 000 nouveaux cas ont été diagnostiqués en 1997, dont 54 000 étaient responsables du décès des patients. C'est la connaissance de cette situation qui a incité les inventeurs à s'intéresser à une famille de composés polyaromatiques encore peu étudiés, identifiés chez des Ascidies de mers chaudes, pour développer une chimie médicinale originale destinée à sélectionner des composés synthétiques issus d'un travail de conception/modulation chimique et doués d'une activité cytotoxique significative au plan thérapeutique Les mers et les océans qui couvrent plus de 70 % de la surface du globe, hébergent des plantes marines et des éponges dont l'étude pharmacognosique systématique progressive montre que ces espèces vivantes peuvent contenir des alcaloïdes complexes présentant des propriétés pharmacologiques intéressantes. Par exemple, les éponges Cyptotheca crypta et Hcrlichorrdria okadai font l'objet d'études approfondies depuis la découverte de la présence, dans leurs cellules, de cytarabine ou d'halichondrine B Il en est de même pour la famille des tuniciers, depuis l'isolement de l'aplidine du tunicier Aplrdrrrnr alblcans qui vit dans les îles Baléares (Espagne). Des alcaloides à structure tétrahydroisoquinolone ont été isolés de l'ascidie Ecteinascidia tllrbmata Parmi ceux-ci, l'ecteinascidin-743 fait l'objet de travaux pré-cliniques approfondis (E. Igbicka et al., NCI-EORTC symposium, 1998; Abst. 130 p 34), ainsi que d'essais cliniques destinés à définir son potentiel thérapeutique comme médicament anticancéreux (A Bowman et al., NCI-EORTC symposium, 1998 ; 452 p 118 , M Villanova-Calero et al., NCI- EORTC symposium, 1998, Abst. 453 p 118 ; M J X. et al., NCI-EORTC symposium, 1998, Abst 455 p 119, E. Citkovic et al., NCI-EORTC symposium, 1998, Abst. 456 p 119) De nouveaux dérivés d'acridines pentacycliques font également l'objet de travaux de pharmaco-chimie (D J Hagan et al., J Chem Soc , Perkin Transf, 1997 ; 1 2739- 2746) Parmi ces composés, on peut citer la méridine, alcaloïde naturel extrait de l'ascidie Amphicarpa nieridiaiia ou de l'éponge marine Corticum sp La méridine a été isolée par SCHMITZ et al (J Org. Chem 1991,56. 804 - 808) puis décrite pour ses propriétés antiprolifératives sur modèle de leucémie murine (P388) et antifongiques dans le brevet US-A-5 182 287 (Gunawardana et al. du 23 Janvier 1993) Ses propriétés antifongiques ont été décrites par McCARTHY et al (J of Nat. Products 1992, 55 1664-1668) ainsi que ses propriétés cytotoxiques vis-à-vis de deux lignées cellulaires humaines : cellules de cancer du colon (HT-29) et carcinome du poumon (A549) ont été rapportées par LONGLEY et al. (J of Nat Products 1993,56. 915-920) La synthèse de la méridine a été réalisée selon différents procédés par KITAHARA et al. (Chem Pharm Bull 1994, 42 1363-1364), BONTEMPS et al (Tetrahedron 1997, 37 1743-1750) et KITAHARA et al. (Tetrahedron 1998, 54 . 8421-8432). Parmi ces composés, on peut citer également la cystodamine, alcaloïde pentacyclique isolé de l'Ascidie Cysfodytes dellechiajei par BONTEMPS et al. (Tetrahedron lett , 1994, 35 . 7023-7026) qui présente une activité sur lymphoblastes de leucémie humaine La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule Formule 1 Formule Il dans lesquelles R1est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes alcoxy en Ci-Ce, les groupes nitro et -NR3R4 dans laquelle R3 est choisi parmi les groupes méthyle, diméthylaminoéthyle et méthylcarbonyle et R4 est choisi parmi les groupes méthyle, diméthylaminométhyle et méthylcarbonyle ; et R2 est choisi parmi les groupes nitro et-NHCOCF3, et les sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a plus particulièrement pour objet une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule I et de formule II dans lesquels RI est choisi parmi l'hydrogène et les groupes alcoxy en C1-C4 et les sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Dans une forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule I dans laquelle RI est choisi parmi l'hydrogène et le groupe méthoxy et les composés de formule II dans laquelle R1 est choisi parmi l'hydrogène et le groupe méthoxy et R2 est le groupe-NHCOCF3 et les sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables Les "sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables" désignent les sels qui donnent les propriétés biologiques des bases libres, sans avoir d'effet indésirable Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique; des sels métalliques acides, tels que l'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique, et des acides organiques. De manière générale, les composés de formule 1 et II sont obtenus selon le schéma réactionnel général décrit par KITAHARA et al (Chem Pharm. Bull 1994, 42 1363- 1364) et KITAHARA et al. (Tetrahedron 1998, 54 . 8421-8432) Selon ce schéma, les composés de formule II peuvent être préparés par une réaction hétéro Diels-Alder entre une quinoléine-5,8 dione substituée en position 4 et un aza-diène substitué, suivi de la deshydrogénation du composé dihydrogéné intermédiaire Les composés de formule 1 sont préparés à partir des composés de formule II par cyclisation Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formules 1 et II EXEMPLE 1 : 6-chloro-4-(2-trifluoroacétamidophényl)pyrido[3,2-g]quinoIine-5,10-]dione (CRL 8250) A une solution de 0,7 g (3,63 mmoles) de 4-chloro-quinoléine-5,8-dione dans 50 ml de CH3CN, sont ajoutés 1,2 g (4 mmoles) de 4-(2-trifluoroacétamidophényI)-1diméthylamino-1-aza-1,3-butadiène et Iml d'anhydride acétique. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 6 heures et le solvant évaporé à l'évaporateur rotatif Après purification par filtration sur silice (CH2CI2/MeOH 99,5 0,5), 0,46 g d'adduit sont obtenus Ce dernier composé est mis en solution dans 100 ml de toluène, 4 g de Pd/C (10 %) sont ajoutés et le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 2 heures. Après filtration et lavage du résidu au MeOH puis au CH2CI2, le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif puis purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/MeOH 98 2) pour donner 87 mg de composé (CRL 8250) sous forme d'une poudre jaune doré. # Rendement 6 % # Point de fusion 152 C 1 H RMN (CDC13 ) 7,21 (d, 1 H, J = 9 Hz) ; 7,46 (dd, 1 H, J = 7,5 et 7,5 Hz), 7,58 (m, 2H), 7,72 (m, 2H) . 7,81 (s, 1H) ; 8,94 (d, 1H, J = 5,1 Hz) , 9,13 (d, 1H, J = 4,7 Hz) #13C (CDC13) 115,49 (q, J 287,2 Hz); 125,55, 128,1 , 128,27 ; 129,20, 129,35 , 130,16 , 131,02 , 131,32 ; 131;52 ; 133,58 , 145,13 , 147,57 ; 148,24 ; 149,85, 154,35 , 154,86, 155,34 (q, J = 37 Hz) ; 179,28 ; 182,40. EXEMPLE 2 : 6-bromo-4-(2-trifluoroacétamidophényl)pyrido[3,2-g]quinoléine-5,10-dione 1) Synthèse de la 4-bromo-5,8-diméthoxyquinoléine 3g (9,35 mmoles) de 5,8-diméthoxyquinoléine-4-ol triflate et 8,2 g (94,2 mmoles) de LiBr sont ajoutés à 60 ml de dioxane et le mélange est porté à reflux pendant30 min. On ajoute ensuite 200 ml d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois 200 mL) Les phases organiques sont séchées sur MgS04 puis le solvant est évaporé à l'évaporateur rotatif pour obtenir 2,3 g de cristaux jaunes. # Rendement 91 % # Point de fusion 86 C. # 1H RMN (CDC13) 3,90 (s, 3H) ; 4,02 (s, 3H) , 6 89 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 6,97 (d, 1 H, J = 8,8 Hz) , 7,71 (d, 1H, J = 4,4 Hz) , 8,57(d, 1H, J = 4,4 Hz) # 13C RMN (CDC13) . 56,10 ; 56,26 , 107,54 , 107,89 , 120,49 , 128,08 , 128,79 , 141,81 , 148,18 , 148,85 , 149,44. 2) Synthèse de la 4-bromo-quinoléine-5,8-dione A température ambiante, 100 mg (0,373 mmole) de 4-bromo-5,8diméthoxyquinoléine sont solubilisés dans 8 ml de CH3CN et 4 ml d'eau On ajoute 0,6 g (1, Ilmmoles) de nitrate de cerium ammonium (CAN) et on laisse sous agitation 30 min Après évaporation du CH3CN à l'évaporateur rotatif, 100 mL d'eau sont ajoutés et le milieu est extrait au HCCI3 (3 fois 100 ml). Après séchage des phases organiques sur MgS04 et évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, on obtient 83 mg de quinone sous forme de poudre rosée. * Rendement . 93 % # Point de fusion -190 C # 1H RMN (CDC13) 7,06 (d, 1H, J = 10 Hz) , 7,12 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,73 (d, 1H, J = 5,2). 13C RMN (CDC13) 126,71 ;132,83 ; 134,13 ; 136,89 , 139,16 ; 148,95 ; 152,88 , 181,53 , 182,6 # 13C RMN (CDCI3) 126,71 , 132,83 , 134,13 ; 136,89 , 139,16 , 148,95 , 152,88 , 181,53 , 182,6. 3) Synthèse de la 6-bromo-4-(2-trifluoroacétamidophényl)pyrido[3,2-gl quinoléine- 5,10-dione A une solution de 2 g (8,4 mmoles) de 4-bromo-quinoléine-5,8-dione dans 220 ml de CH3CN, sont ajoutés 3,6 g (12,6 mmoles) de 4-(2-trifluoroacétamidophényl)-l- dimethylamino-1-aza-1,3-butadiène et 5 g de Si02. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 10 heures et le solvant évaporé à l'évaporateur rotatif Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2 / MeOH 99,5 : 0,5), 0,58 g d'adduit sont obtenus Ce dernier composé est mis en solution dans 21 ml de toluène, 2,1 g de Pd/C (10 %) sont ajoutés et le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 4 heures Après filtration et lavage du résidu, le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif puis purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/MeOH 98 :2) pour donner 0,19 g du composé sous forme d'une poudre orange. # Rendement . 5 % # Point de fusion - 145 C. # 1H RMN (CDCI3) : 7,21 (dd, 1H, J = 7,2 et 1,2 Hz) ; 7,44 (ddd, 1H, J = 7,2 et 7,2 et 1,2 Hz) ; 7,55 (ddd, IH, J = 7,2 et 7,2 et l,2Hz) , 7,57 (d, 1H, J = 4,8 Hz) ; 7,69 (dd, 1H, J = 7,2 et 1,2 Hz) , 7,91 (d, 1H, J = 4,8 Hz) , 8,20 (s large, IH) , 8,73 (d, 1H, J = 4,8 Hz) , 9,05(d, 1H, J = 4,8 Hz). 13C (CDCI3) : 115,12 (q, J = 287,1 Hz) , 125,41 ; 127,71 ; 128,94 , 129,30 ; 129,30 ; 129,72 ; 130,91 ; 131,10 ; 132,89 ; 133,31 ; 134,26 ; 147,35 ; 147,79 , 149,24 153,44 , 154,30 , 154,78 (q, J = 36,8 Hz) , 178,86 , 182,05. EXEMPLE 3 : 6- n itro-4-(2- trifl uoroacétam idophényl)pyrido [3,2-g] quinoléine-5,10-dione (CRL 8267) 1) Synthèse de la 4-nitro-5,8-diméthoxyquinoléine: 1,89 g (8,47 mmoles) de 4-chloro-5,8-diméthoxyquinoléine, 0,69 g (10,06 mmoles) de NaN02, 2,9 g (10,59 mmoles) de chlorure de tetrabutylammonium sont mis en solution dans 50mL de CH2C12 et 50 ml d'eau. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 3 jours On récupère la phase organique et on extrait 3 fois au CH2CI2 la phase aqueuse Les phases organiques sont réunies puis séchées sur MgS04 Après évaporation du solvant, le résidu est fractionné par flash chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/MeOH 98 . 2), et 1,2 g de 4-nitro-5,8-diméthoxyquinoline sous forme de poudre jaune vif sont obtenus # Rendement 60 % # Point de fusion 169 C. # 1H, RMN (CDCI3) 3,85(s, 3H) , 4,05 (s, 3H) , 6,92 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 7,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 7,36 (d, 1H, J = 4,4 Hz) , 9,01 (d, 1H, J = 4,4 Hz) # 13C RMN (CDC13) : 56,41 ,56,52 , 107,61 , 108,99 , 111,02 , 113,69 , 141,99 , 146,48 , 149,31 , 149,53 , 152,68. 2) Synthèse de la 4-nitro-quinoléine-5,8-dione A température ambiante, 400 mg (1,71 mmoles) de 4-nitro-5,8-diméthoxyquinoline sont solubilisés dans 10 ml de CH3CN et 5 ml d'eau. 2,8 g (5,2 mmoles) de cérium ammonium nitrate sont ajoutés et le milieu réactionnel est laissé sous agitation 15 min. Après évaporation du CH3CN à l'évaporateur rotatif, 10 ml d'eau sont ajoutés et le milieu est extrait au CH2C12 (3 fois 20 mL) Après séchage des phases organiques et évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, 290 mg de 4-nitro-quinoléine-5,8-dione sont obtenus sous forme de poudre orange. # Rendement 83 % .Point de fusion 180 C. #1H RMN (CDCI3) 7,10 (d, 1H, J = 10,4 Hz) , 7,23 (d, 1 H, J = 10,4 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 9,24 (d, IH, J = 5,6 Hz) # 13C RMN 111 118,49 ; 120,00 , 137,89 , 139,26 , 148,83 , 152,83 , 156,38, 181,07 , 182,04 3) Synthèse de la 6-nitro-4-(2-trifluoroacétamidophényl)pyrido[3,2-g) quinoléine- 5,10-dione (CRL 8267) 1,5 g (7,35 mmoles) de 4-nitro-quinoléine-5,8-dione, 4,2 g (14,7 mmoles) de 4-(2- trifluoroacétamidophényl)-l-diméthylamino-l-aza-l ,3-butadiène et 7,5 ml d'anhydride acétique dans 100 mL de CH3CN sont portés à reflux pendant 18 heures. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif et purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/MeOH 95 . 5), 0,8 g d'adduit sont obtenus Ce dernier composé est mis en solution dans 30 mL de toluène, on ajoute 2,5 g de Pd/C (10 %) et on porte à reflux 5 heures Après filtration et lavage du résidu, le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif puis purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/MeOH 95 . 5) pour donner 0,4 g du composé sous forme d'une poudre beige # Rendement 13 % # Point de fusion 158 C. # IH RMN (CDCI3) 7,34 (d, 1H, J = 7,2 Hz) ; 7,45 (d, 1H, J = 7,2 Hz) , 7,54 (m, 2H) , 7,69 (d, 1H, J = 4,4 Hz) , 7,77 (d, 1H, J = 4,4 Hz) , 8,04 (s, IH) , 9,18 (d, 1H, J = 4,4 Hz) , 9,32 (d, 1H, J = 4,4 Hz) . 13C RMN (CDC13) 115,41 (q, J = 287 Hz) , 120,85 , 122,58 , 126,51 , 128,16 ; 129,25 , 129,33 , 130,39 , 130,64 , 131,42 , 134,24 , 148,11 , 148,18 ; 149,11 ; 154,51, 155,21 (q, 37 Hz) , 155,77 , 157,13 , 177,79 , 180,54 EXEMPLE 4 : 4-(2-trifluoroacétamidophényl)pyrido[3,2-g] quinoléine-5,10-dione (CRL 8277) 1 g (6,3 mmoles) de quinoléine-5,8-dione, 3,59 g (12,6 mmoles) de 4-(2- trifluoroacétamidophényl)-I-diméthylamino-1-aza-1,3-butadiène et 7,5 ml d'anhydride acétique dans 175 ml de CH3CN sont portés à reflux pendant 24 heures Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif et purification par filtration sur silice (CH2CI2/MeOH 95 5), l'adduit est obtenu Ce dernier composé est mis en solution dans 150 mL de toluène, 6,2 g de Pd/C (10 %) sont ajoutés et le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 12 heures. Après filtration et lavage du résidu par MeOH puis par CHCI3, le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif puis purifié par flashchromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/MeOH 95 5) pour donner 0,125 g du composé sous forme d'une poudre jaune # Rendement 5 % # Point de fusion 205 C #1H RMN (CDC13) 7,20 (dd, 1H, J = 8 et l,2Hz) , 7,46 (ddd, 1H, J = 8 et 8 et 1,2 Hz) , 7,58 (d, 1H, J = 4,4 Hz) , 7,59 (ddd, 1H, J = 8 et 8 et 1,2 Hz) , 7,74 (m, 3H) , 8,42 (dd, IH, J = 8 et 1,6 Hz) , 9,14 (dd, 1H, 4,4 et 1,6 Hz) , 9,16 (d, 1H, J = 4,4 Hz). # 13C RMN (CDCI3) 115,46 (q, J = 291 Hz) , 125,26 , 127,45 , 127,94 , 128,54 , 129,01 ; 129,99 , 130.49, 131,15 ; 131,50 , 133,90 , 135,57 , 147,84 ; 147,99 ; 149,68, 154,93, 155,39 (q, J = 40 Hz) ; 155,86 , 179,66 , 183,19. EXEMPLE 5 : 6-méthoxy-4-(2-trifluoroacétamidophényl)pyrido[3,2-g] quinoléine-5,10-dione (CRL 8275) 3,5 g (16 mmoles) de 4-méthoxy-quinoléine-5,8-dione, 7 g (24 mmoles) de 4-(2- trifluoroacétamidophényl-1-diméthylamino-1-aza-1,3-butadiène et 15 ml d'anhydride acétique dans 200 mL de CH3CN sont portés à reflux pendant 18 heures. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif et purification par filtration sur silice (CH2CI2/MeOH 99,50,5), 3 g d'adduit sont obtenus Ce dernier composé est mis en solution dans 150 mL de toluène, 6 g de Pd/C (10 %) sont ajoutés et le milieu réactionnel est porté à reflux une nuit. Après filtration et lavage du résidu par MeOH puis par HCCI3, le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif puis purifié par flashchromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/MeOH 95 . 5) pour donner 0,6 g du composé sous forme d'une poudre verte pâle. # Rendement 9 % Point de fusion 158 C. #1H RMN (CDCI3) 4,04 (s, 3H) , 7,22 (d, 1H, J = 6 Hz) , 7,24 (dd, 1H, J = 1,6 et 7,6 Hz) , 7,46 (dd, 1H, J = 7,6 et 7,2 Hz) , 7,56 (d, 1H, J = 4,8 Hz) , 7,60 (dd, 1H, J = 7,6 et 7,2 Hz) , 7,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 7,97 (s, 1H) , 8,95 (d, 1H, J = 6 Hz) , 9,13 (d, 1 H, J = 5,2 Hz) # 13C RMN (CDCI3) 65,84 , 111,53 , 115,34 (q, J = 305 Hz) , 120,60 , 125,44 , 127,82 , 129,09 , 129,46 , 129,80 ; 131,28 , 131,70 , 133,83 , 147,15 , 148,22 , 150,08, 154,29 , 155,09 (q, 42 Hz) , 156,07 ; 165,95 , 180,26 , 183,00 EXEMPLE 6 : 6-chloro-4-(2-nitrophényl)pyrido [3,2-g] quinoléine-S, 1 O-dione (CRL 8296) Ce composé a été synthétisé selon le procédé décrit par KITAHARA et al , Tetrahedron, 1998,54, 8421-8432. EXEMPLE 7 : 6-méthoxy-4-(2-nitrophényl)pyrido[3,2-g]quinoléine-5,10-dione (CRL 8243) Ce composé a été synthétisé selon le procédé décrit par KITAHARA et al, Tetrahedron, 1998, 54, 8421-8432. EXEMPLE 8 : 6-amino-4-(2-nitrophényl)pyrido[3,2-giquinoléine-5,10-dione (CRL 8300) Ce composé a été synthétisé selon le procédé décrit par KITAHARA et al, Tetrahedron, 1998, 54, 8421-8432. EXEMPLE 9 : 12-chloro-benzo[b]pyrido[4,3,2-rle][1,7]phénanthroline-8-one (CRL8242) Une suspension de 100 mg (0,274 mmole) de composé de l'exemple 6,200 mg (10 équivalents) de zinc en poudre dans 3 ml d'acide acétique glacial est agitée à température ambiante pendant 2h30. Le milieu réactionnel est versé dans 50 ml d'une solution saturée de NaHC03 additionnée de 4 g de CAN, le mélange est maintenu sous agitation pendant 5 min puis extrait au CHCI3 (3 fois 50 ml) Après séchage des phases organiques sur MgS04 et évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice (CH2CI2/MeOH 97 3) pour donner 83 mg de composé sous forme de cristaux jaunes. # Rendement 95 % # Point de fusion > 260 C # 1H RMN (CDC13) 7,77 (d, 1H, J = 4,8 Hz) , 7,80 (dd, 1H, J = 8 et 8 Hz) , 7,89 (dd, 1H, J = 8 et 8 Hz) , 8,25 (d, 1H , J = 8 Hz) , 8,51(d, 1H, J = 8 Hz) , 8,61 (d, 1 H, J = 5,6 Hz) , 8,84 (d, 1H, J = 4,8 Hz) ; 9,28(d, 1H, J = 5,6 Hz). 13C (CDC13) 118,06 , 120,19 , 129,79, 122,65 , 129,42 , 129,95 , 131,66, 131,77 , 132,01 , 137,88 ; 144,71 ; 145,78 , 147,01 , 149,77 , 150,27 ; 151,22 ; 176,83, 179,88 EXEMPLE 10 : 12-nitro-benzo[b] pyrido[4,3,2-de] [1,7] phénanthroline-8-one (CRL8273) 365 mg (0,826 mmole) de composé de l'exemple 3 et 2 ml d'acide trifluoroacétique dans 20 mL de CH2CI2 sont portés à reflux pendant 3 heures Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif le résidu est repris dans 20 ml de NaOH IN et de 20 ml de HCCI3 et le milieu réactionnel est laissé sous agitation une nuit. La phase organique est récupérée et la phase aqueuse est extraite au CHCI3 (5 fois 20 ml). Après séchage des phases organiques sur MgS04 et évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice greffée RP8 (MeOH/H20 60 40) pour donner 135mg de composé sous forme de cristaux jaune-orangé pàle. # Rendement . 50 % # Point de fusion -> 260 C. . IH RMN (CDC13) 7,26 (d, 1H, J = 5,6 Hz) , 7,87(ddd, 1H, J = 8,4 et 8,4 et 1,2 Hz) , 7,97 (ddd, 1H, J = 8,4 et 8,4 et 1,2 Hz) , 8,23 (dd, IH, J = 8,4 et 1,2 Hz) , 8,64 (dd, 1H, J = 8,4 et 1,2 Hz) ; 8,67 (d, 1H, J = 5,6 Hz) , 8,79 (d, 1H, J = 5,6 Hz) , 9,39 (d, I H, J = 5,6 Hz). # 13C RMN (CDCl3) 116,47 ; 116,96; 117,65 , 119,76, 121,70 , 123,32, 129,31 , 129,63 ; 132,56 , 137,88 ; 142,46 ; 147,52 ; 148,85 ; 151,53 ; 152,11 ; 153,68 , 167,23, 180,33. EXEMPLE 11 : Benzo[b]pyrido[4,3,2-de][l,7]phénanthroline-8-one (CRL 8299) 30 mg (0,0756 mmole) de composé de l'exemple 4 additionnés de lml d'acide trifluoroacétique dans 2 ml de CH2CI2 sont portés à reflux pendant 3 heures. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, le résidu est repris dans 2 ml de NaOH IN et 2 ml de HCCl3 et le mélange est laissé sous agitation une nuit Après récupération de la phase organique, la phase aqueuse est extraite au CHCI3 (5 fois 10 ml) Après séchage des phases organiques sur MgS04 et évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, 17 mg de composé sont obtenus sous forme de cristaux jaunes # Rendement 80 % # Point de fusion'>260 C # 1H RMN (CDCI3) 7,94 (dd, 1H, J = 4,4 et 8 Hz) , 7,97 (dd, 1H, J = 8,2 et 8,2 Hz) , 8,10 (dd, 1H, J = 8,2 et 8,2 Hz) , 8,48 (d, 1H, J = 8,2 Hz) , 8,76 (d, 1H, J = 8,2 Hz) , 8,80 (d, 1H, J = 5,2 Hz) , 9,23 (dd, 1H, J = 1,6 et 4,4 Hz) , 9,49 (d, 1H, J = 5,2 Hz) , 9,50 (dd, 1H, J = 1,6 et 8 Hz) . 13C R,fN (CDC13) 118,06 , 119,82 , 121,88 , 123,02 , 128,07 , 129,33 , 131,44 , 131,98 , 132,98 , 134,17 ; 138,08 , 145,62 , 147,27 , 147,50 , 147,76 , 150,46 , 153,18, 180,94 EXEMPLE 12 : 12-méthoxy-benzo[b ]pyrido[ 4,3,2-deJ [1, 7Jphénanthroline-8-one (CRL 8276) Ce composé a été synthétisé selon le procédé décrit par KITAHARA et al, Tetrahedron, 1998,54, 8421-8432. EXEMPLE 13 : Trifluoroacétate de 12-bromo-benzo[b]pyrido[4,3,2-le][1,7]phénanthroline-8-one (CRL 8259) 200 mg (0,42 mmole) de composé de l'exemple 2 additionnés de 3 gouttes d'acide trifluoroacétique dans 50 mL de CH2CI2 sont portés à reflux pendant 30 min Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, le résidu est purifié par flashchromatographie de silice greffée RP8 (MeOH/H20 50 50) pour donner 130 mg de composé sous forme de cristaux oranges. # Rendement . 65 % # 1H RMN (DMSO-d6) 6,66 (m, 1H), 7,35(d, 1H, J = 7,2 Hz) , 7,43 (m, 2H) , 7,51 (d, 1H, J = 8 Hz) ; 7,54 (d, 1H, J = 5,2 Hz) , 7,97 (m, 1H), 8,99 (d, 1H, J = 5,2 Hz) , 10,9 (s, 1H). # 13C (DMSO-d6) 115,66 (q, J = 287,1 Hz) , 118,30 , 124,28 , 126,48 , 127,36 , 128,53 , 128,71 , 129,31 ; 131,38 ; 131,49 , 135,91 , 147,11 , 147,40 , 152,83 , 154,88 (q, J = 36,6 Hz) ; 178,87 (4 C ne sont pas observés) EXEMPLE 14 : Trifluoroacétate de 12-nitro-benzo[bJpyrido[4,3,2-leJ[1,7]phénanthrolin-8-one (CRL 8258) 150 mg (0,34 mmole) de composé de l'exemple 3 additionnés de 8 gouttes d'acide trifluoroacétique sont mis en solution dans 10 ml de CH2CI2 et le mélange est porté à reflux pendant 3 heures Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie de silice greffée RP8 (MeOH/H20 60 40) pour donner 123 mg de composé sous forme de cristaux jaune-orange foncé # Rendement 82 % # Point de fusion >260 C. # 1H RMN (DMSO-d6) 6, 65 (m, 1H), 7,47 (d, IH, J = 8 Hz) , 7,20 (m, 2H) , 7,54 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,57(d, 1H, J = 4,8 Hz) , 8,00 (m, 1H), 9,02 (d, 1H), 4,8 Hz) , 10,90 (s, 1 H). . 13C RMN (DMSO-d6) 115,66 (q, J = 287 Hz) , 118,27 , 122,18 ; 122,24 , 126,48 , 127,36 , 128,53, 128,71 ; 129,31 ; 131,40 , 131,47 , 135,91 ; 147,13 , 147,38 , 152,85, 154,88 (q, J = 36,6 Hz) , 178,85 , (3 C ne sont pas observés). Les résultats des essais pharmacologiques, présentés ci-après, mettent en évidence les propriétés cytotoxiques des composés de formule I et II, ainsi que les doses maximales tolerées 1- Activité cytotoxique sur des lignées cellulaires tumorales en culture L'influence des composés de formule 1 et II sur les cellules néoplasiques a été évaluée à l'aide du test colorimétrique MTT. Le principe du test MTT est basé sur la réduction mitochondriale par les cellules vivantes métaboliquement actives du produit MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5 diphenyl tetrazolium bromide) de couleur jaune en un produit de couleur bleue, le formazan. La quantité de formazan ainsi obtenue est directement proportionnelle à la quantité de cellules vivantes présentes dans le (ou les) puit (s) de culture. Cette quantité de formazan est mesurée par spectrophotométrie Les lignées cellulaires sont maintenues en culture monocouche à 37 C dans des boîtes de culture à bouchon fermé contenant du milieu de base MEM 25 MM HEPES (Minimum Essential Medium) Ce milieu, adapté à la croissance d'une gamme de cellules variées diploides ou primaires de mammifères, est ensuite additionné - d'une quantité de 5% de SVF (Sérum de Veau Foetal) décomplémenté à 56 C pendant 1 heure, - de 0,6 mg/ml de L-glutamine, - de 200 IU/ml de pénicilline, - de 200 mg/ml de streptomycine, - de 0,1mg/ml de gentamicine. Les 12 lignées cellulaires cancéreuses humaines utilisées ont été obtenues auprès de l'American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA) Ces 12 lignées cellulaires sont - U-373MG (code ATCC : HTB-17) et U-87MG (code ATCC HTB-14) qui sont deux glioblastomes, - SW1088 (code ATCC : qui est un astrocytome, - A549 (code ATCC . CCL-185) et A-427 (code ATCC HTB-53) qui sont deux cancers du poumon non-à-petites-cellules, - HCT-15 (code ATCC : CCL-225) et LoVo (code ATCC CCL-229) qui sont deux cancers colorectaux, - T-47D (code ATCC . HTB-133) et MCF7 (code ATCC HTB-22) qui sont deux cancers du sein, - J82 (code ATCC HTB-1) et T24 (code ATCC HTB-4) qui sont deux cancers de la vessie, - PC-3 (code ATCC : CRL-1435) qui est un cancer de la prostate Au plan expérimental 100 l d'une suspension cellulaire contenant 20 000 à 50 000 (selon le type cellulaire utilisé) cellules/ml de milieu de culture sont ensemencés en plaques multi-puits de 96 puits à fond plat et sont mis à incuber à 37 C, sous atmosphère comprenant 5% C02 et 70% d'humidité. Au bout de 24 heures d'incubation, le milieu de culture est remplacé par 100 l de milieu frais contenant soit les différents composés à tester à des concentrations variant de 10-5à 10-10 M soit le solvant ayant servi à la mise en solution des produits à tester (condition contrôle) Après 72 heures d'incubation dans les conditions précédentes, le milieu de culture est remplacé par 100 l d'une solution jaunâtre de MTT dissous à raison de 1 mg/ml dans du RPMI 1640 Les microplaques sont remises à incuber pendant 3 heures à 37 C puis centrifugées pendant 10 minutes à 400 g. La solution jaunâtre de MTT est éliminée et les cristaux de formazan bleu formés au niveau cellulaire sont dissous dans 100 l de DMSO. Les microplaques sont ensuite mises sous agitation pendant 5 minutes. L'intensité de la coloration bleue résultant donc de la transformation du produit MTT jaune en formazan bleu par les cellules encore vivantes au terme de l'expérience est quantifiée par spectrophotométrie à l'aide d'un appareil de type DYNA TECH IMMUNOASSAY SYSTEM aux longueurs d'onde de 570 nm et 630 nm correspondant respectivement aux longueurs d'ondes d'absorbance maximale du formazan et au bruit de fond. Un logiciel intégré au spectrophotomètre calcule les valeurs moyennes de densité optique ainsi que les valeurs de déviation standard (Dév Std. ) et d'erreur standard sur la moyenne (ESM) L'activité inhibitrice de la croissance cellulaire des composés de formule 1 et de formule II sur les différentes lignées cellulaires tumorales a été comparée à celle du produit naturel la méridine (CRL 8348). L'ensemble des composés de formule 1 et de formule II présentent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire des 12 lignées tumorales humaines : U-87MG, U-373MG, SW 1088, T24, J82, HCT-15, LoVo, MCF7, T-47D, A549, A-427 et PC-3 avec une concentration inhibitrice 50 (CI 50) qui est comprise entre 10-6M et 10-IOM, selon les composés et les lignées tumorales testés TABLEAU I COMPOSES (Concentration M) LIGNEES CELLULAIRES CRL8348 CRL8276 CRL8299 CRL8275 CRL8277 (Meridine) U-87MG [10-6,10-'] 2- Détermination de la dose maximale tolérée (DMT) L'evaluation de la dose maximale tolérée a été réalisée chez des souris B6D2FI/Jico àgées de 4 à 6 semaines Les composés ont été administrés par voie intrapéritonéale à des doses croissantes s'échelonnant de 2,5 à 160 mg/kg La valeur de la DMT (exprimée en mg/kg) est déterminée à partir de l'observation du taux de survie des animaux sur une période de 14 jours après une administration unique du produit considéré L' évolution pondérale des animaux est également suivie pendant cette période Les résultats de l'estimation de la dose maximale tolérée (DMT) sont rassemblés dans le tableau suivant TABLEAU II Composés CRL DMT (mg/kg) CRL 8348 (Méridine) > 160 CRL 8276 (Exemple 12) 80 CRL 8299 (Exemple 11) 80 CRL 8243 (Exemple 7) > 160 CRL 8296 (Exemple 6) 80 CRL 8300 (Exemple 8) 80 CRL 8275 (Exemple 5) 80 CRL 8277 (Exemple 4) >40 CRL 8242 (Exemple 9) > 160 CRL 8250 (Exemple 1) 20 CRL 8258 (Exemple 14) 40 CRL 8273 (Exemple 10) >80 CRL 8259 (Exemple 13) 40 CRL 8267 (Exemple 3) 20 Grâce à leurs propriétés cytotoxiques, les composés de formules 1 et II tels que décrits ou sous forme de sels ou solvates pharmaceutiques acceptables, peuvent être utilisés comme principes actifs de médicaments. Les composés de formules 1 et II sont généralement administrés en unités de dosage etablies soit par m2 de surface corporelle, soit par kg de poids Les dites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un (ou plusieurs) excipient(s) pharmaceutique(s). Les composés de formule I et II ci-dessus peuvent être utilisés selon la pathologie cancéreuse du sujet à traiter à des doses comprises entre 0,05 et 350 mg/m2 de surface corporelle, de préférence à des doses de 0,5 à 50 mg/m2/jour pour un traitement curatif dans sa phase aiguë en fonction du nombre de cycles de traitement de chaque cure Pour un traitement d'entretien, on utilisera aventageusement les composés de formules 1 et II à des doses de 0,05 à 25 mg/m2/jour, de préférence à des doses de 0,1à 1,5 mg/m2/jour selon le nombre de cycles de traitement de la cure Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, intraveineuse, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques adaptés à la thérapeutique humaine. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, éventuellement sécables ou les gélules, les implants et les formes d'administration intraveineuse Pour une administration parentérale (perfusion intraveineuse à débit constant), on utilise des suspensions aqueuses stériles, des solutions salines isotoniques stériles ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le polyéthylèneglycol Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse et destinée à une perfusion réalisée sur 1 à 24 h, on peut utiliser un cosolvant .un alcool tel que l'éthanol, un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol et un tensioactif hydrophile tel que le Tween 80. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on peut ajouter au principe actif, micronisé ou non, un agent mouillant tel que le laurylsulfate de sodium et on mélange le tout avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycérol et en incorporant le mélange obtenu dans des gelules molles ou dures Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple a-, 3- ou y-cyclodextrine, 2-hydroxypropyl-3-cyclodextrine ou méthyl-(3-cyclodextrine Les composés de formules 1 et II seront utilisés dans le traitement de la plupart des tumeurs solides du fait de leurs activités cytotoxiques puissantes, en particulier pour traiter les tumeurs cérébrales, les cancers du poumon, les tumeurs de l'ovaire et du sein, les cancers colo-rectaux, les cancers de la prostate et les tumeurs testiculaires REVENDICATIONS 1 - Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule : Formule 1 Formule II dans lesquelles R1 est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes alcoxy en C1-C6, les groupes nitro et -NR3R4 dans laquelle R3 est choisi parmi les groupes méthyle, diméthylaminoéthyle et méthylcarbonyle et R4 est choisi parmi les groupes méthyle, dimethylaminométhyle et méthylcarbonyle ; et R2 est choisi parmi les groupes nitro et-NHCOCF3, et les sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables 2 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1 comprenant une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule I et de formule II dans lesquels R1 est choisi parmi l'hydrogène et les groupes alcoxy en C1-C4 et les sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables 3 - Composition pharmaceutique selon la revendication 2 comprenant une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule I dans laquelle R1 est choisi parmi l'hydrogène et le groupe méthoxy et les composés de formule II dans laquelle RI est choisi parmi l'hydrogène et le groupe méthoxy et R2 est le groupe -NHCOCF3, et les sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 4 - La 4-(2-trifluoroacétamidophényl)pyrido[3,2-g]quinoléine-5,10-dione et ses sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 5 - La benzo[b]pyrido[4,3,2-de-][1,7]phénanthroline-8-one et ses sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables