Brevet FR2784681A1 — publié le 20000421

La présente invention concerne de nouveaux amides aromatiques, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les composés de formule (I) : dans laquelle : - Y représente un atome d'oxygène, ou un radical N-Nalc ou NOalc2 dans lequel alc1 et alc2 représentent un radical alkyle éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un radical hétérocyclique, par un ou plusieurs radicaux , dans lequel Ra et Rb identiques ou différents l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, ou Ra et Rb pouvant former ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont joints un hétérocycle pouvant renfermer en outre un atome d'oxygène, de soufre et un autre atome d'azote, X représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, de soufre et ou d'azote, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un radical hétérocyclique, un ou plusieurs radicaux OH, libres ou estérifiés, C=N, NO2, , dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents, présentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou Ra et Rb forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, le soufre ou l'oxygène, ou X représente un radical alkoxy ou un radical renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs des substituants indiqués ci-dessus, ou X représente un radical NRcRd dans lequel Rc et Rd, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs des substituants indiqués ci-dessus, ou Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, le soufre ou l'oxygène, - Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical OH, libre, éthérifié ou estérifié, - R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, - R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou un atome d'halogène, - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, - R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical C N, un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical O-alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou bien R6 représente un radical alkyle ou CH2-O-alkyle, dans lequel alkyle représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou bien R6 et R7 forment avec l'atome de carbone qui les portent, un cycle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ainsi que les sels du composé de formule (I), lorsque les composés ont une fonction acidique. Dans la définition des substituants : - le radical alkyle, alkényle ou alkynyle est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, décyle ou dodécyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, - l'halogène est de préférence le fluor ou le chlore, ou le brome, - le radical aryle est de préférence le radical phényle, le radical hétérocyclique est de préférence le radical pyrrolyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pipéridinyle, pipérazinyle, quinuclidinyle, oxazolyle, isoxazolyle, morpholinyle, indolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, triazolyle, thiazolyle, azétidinyle, aziridinyle. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) dans lesquels Y représente un atome d'oxygène, ceux dans lesquels Y représente un radical NO- alkyle dans lequel le radical alkyle renferme jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple ceux dans lesquels Y représente le radical NOC2H5. Parmi les composés préférés de l'invention on peut citer les composés de formule (I) dans lesquels X représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone et notamment le radical CH3, ou encore ceux dans lesquels X représente un radical NH2, ou encore ceux dans lesquels X représente le radical : Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés de formule (I) dans lesquels R1 représente un radical : ceux dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, ou encore ceux dans lesquels R3 représente un radical méthyle, ou encore ceux dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, ou encore ceux dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène, ou encore ceux dans lesquels R5 représente un radical OCH3, ou encore ceux dans lesquels R6 représente un radical méthyle, ou encore ceux dans lesquels R7 représente un radical méthyle, ceux dans lesquels R7 représente un radical éthyle, ceux dans lesquels R6 et R7 forment avec le carbone qui les porte un radical cyclopentyle. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale et tout particulièrement les composés des 1, 2,3, 4 et 5. Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram telles que les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques, les entérocoques, listeria, anaérobies. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococcies, telles que les septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érysipèles et acné, staphylococcies telles que les angines aigües primitives ou post-grippales, broncho-pneumonie, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aigües, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites et la diphtérie. Les produits de la présente invention sont également actifs contre les infections dues à des germes comme Haemophilus influenzae. L'invention a donc pour objet les composés de formule (I) à titre de médicaments. L'invention a plus spécialement pour objet à titre de médicaments les composés indiqués ci-dessus comme composés préférés. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale ou injectable. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 mg et 3000 mg par jour par voie orale ou injectable, chez l'adulte pour les produits préférés. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) : dans laquelle les radicaux R2, R3, Z, R5, R6 et R7 conservent leur signification précédente, OW représente un groupement hydroxyle bloqué et W' représente un radical alkyle ou Oalkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, - à l'action un agent susceptible d'introduire le radical ou d'une suite d'opérations susceptibles d'introduire le radical R et R1 conservant leur signification précédente, - à l'action d'un agent susceptible de libérer le radical hydroxyle du radical OW, - à l'action éventuelle d'un agent susceptible de remplacer W' par le radical X différent de alkyle ou Oalkyle, - à l'action éventuelle d'un agent susceptible d'introduire le radical Y différent de l'oxygène, - à l'action d'un agent de salification. Les produits de formule (II) utilisés au départ du procédé de l'invention sont des produits nouveaux, la préparation de certains produits de formule (II) est donnée ci-après dans la partie expérimentale. Les autres produits de formule (II) peuvent être synthétisés par analogie avec les procédés décrits dans la partie expérimentale. L'invention a plus spécialement pour objet les composés de formule (II) dont la préparation est donnée dans la partie expérimentale. Dans un mode de réalisation préféré : L'introduction du radical se fait en plusieurs étapes d'abord action d'un phénylchloroformiate substitué ou non, puis action d'un composé de formule R10NHR dans laquelle R1 et R conservent leur signification précédente, Le groupe OH est bloqué sous la forme d'un tétrahydropyran, La libération de l'hydrolyse se fait par hydrolyse acide, par exemple par action de l'acide paratoluène sulfonique. La transformation éventuelle du radical W en radical X et la transformation du radical Y se fait selon les procédés classiques par action d'une amine. L'invention a également pour objet un procédé caractérisé en ce que le produit de formule (II) est préparé par action d'un composé de formule (III) dans lequel R6, R7 et N conservent leur signification précédente sur un composé de formule (IV) dans lequel R2, R3 et Z conservent leur signification précédente. Les composés de formule (III) suivants sont nouveaux et sont en eux-mêmes un objet de la formule invention, à savoir : Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Préparation 1 : 7-[[6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-2-0- (tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl]oxy]- 4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle STADE A : 7-[(6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-8-méthyl-2-oxo-4-(phénylméthoxy)-2H-1- benzopyran-3-carboxylate d'éthyle On agite sous atmosphère d'argon, une solution renfermant 80 g de 7-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-4-(phénylméthoxy)-2H- 1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle dans 1200 ml de chlorure de méthylène. On ajoute à 0 C 52,07 g de 6-déoxy-5-C-méthyl- 4-O-méthyl-L-lyxo-hexopyranose et 71,22 g de triphénylphosphine. On introduit à 0 C, 54,78 ml d'azocarboxylate de diisopropyle. Au bout d'une heure de réaction à température ambiante, on ajoute à nouveau 34 g de triphénylphosphine et 25,6 ml d'azocarboxylate de diisopropyle. On agite une nuit à la température ambiante. On évapore à demi, filtre la suspension en éluant avec le mélange toluène/alcool isopropylique (95-5). Lorsque le produit commence à passer, on poursuit avec un mélange à 6% d'alcool isopropylique. On obtient après empâtage dans 700 ml de mélange hexane/acétate d'éthyle (4-1), 64,4 g de produit recherché que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. STADE B : 7-[(6-déoxy-5-C-mëthyl-4-O-méthyl-3-O-(triéthylsilyl)-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-8-mëthyl-2-oxo-4- (phénylméthoxy)-2H-1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle On agite sous argon à la température ambiante 50 g d'une solution du stade A dans 500 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 42 ml de diisopropyléthylamine et 9,66 g d'imidazole. La solution est agitée 15 minutes. A 0 C, on ajoute en 30 minutes, goutte à goutte, 20,64 ml de triéthylchlorosilane. On agite pendant 2 heures à 0 C. On verse le milieu réactionnel dans une solution molaire de dihydrogénophosphate de sodium. On extrait au chlorure de méthylène. On sèche et évapore à sec. On recueille 66,27 g de produit que l'on purifie sur silice en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène à 0,75% d'acétone. Lorsque le produit est pratiquement isolé, on élue avec une solution de chlorure de méthylène à 1 % d'acétone. On obtient après empâtage dans un mélange hexane/acétate d'éthyle (9-1) 41,04 g de produit recherché. RMN 1H (300 MHz, CDC13, ppm) 0,73 (q, 6H) , 1,04 (t, 9H) , 1,04 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) , 1,40 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,74 (d, J=l Hz, 1H mobile), 3,28 (d, 1H, J=9), 3,53 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,27 (dd, 1H, J=3,5 et 9 Hz), 4,43 (q, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,62 (d, 1H, J=2 Hz), 7,12 (d, 1H, J=9 Hz), 7,43 (m, 5H), 7,63 (d, 1H, J=9 Hz) . STADE C . 7-[[6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-2-O-(tétrahydro- 2H-pyran-2-yl)-3-O-(triéthylsilyl)-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl]oxy]-8-méthyl-2-oxo-4-(phénylméthoxy)-2H-1- benzopyran-3-carboxylate d'éthyle On agite sous argon une solution renfermant 40,9 g de produit du stade précédent dans 400 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante. On ajoute quelques gouttes d'APTS, puis 11,54 ml de dihydropyrane. On agite 2 heures à la température ambiante. On ajoute 6 g de bicarbonate de sodium. On agite la suspension pendant 15 minutes. On dilue avec 1000 ml d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (2-1) et verse sur de l'eau. On décante, sèche la phase organique sur sulfate de sodium et évapore à sec. On obtient 54,67 g de produit que l'on purifie en éluant avec un mélange hexane/acétate d'éthyle (4-1). On obtient ainsi 36,83 g de produit. STADE D : 7-[[6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-2-O-(tétrahydro- 2H-pyran-2-yl)-3-0-(triéthylsilyl)-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3- carboxylate d'éthyle On hydrogène 18 g de produit préparé au stade précédent, en solution dans 360 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute 0,240 g de palladium sur charbon et place le ballon sous atmosphère d'hydrogène. On filtre. On lave le catalyseur avec un peu de tétrahydrofuranne. On évapore 100 ml de solvant et obtient une solution que l'on utilise telle quelle dans le stade suivant. STADE E : 7-[[6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-2-O-(tétrahydro- 2H-pyran-2-yl)-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8- méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle On refroidit sous argon à 0 C une solution renfermant 15,31 g de produit du stade précédent dans 250 ml de THF. On ajoute goutte à goutte 31 ml de tétrabutylammonium fluorure (1M dans THF). On dilue le milieu réactionnel avec 400 ml d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (1-2). On ajoute 300 ml d'une solution à 10% d'hydrogénosulfate de sodium et décante On sèche et évapore à sec. On solubilise le produit brut obtenu dans 20 ml d'éther éthylique. On refroidit à 10 C et ajoute sous agitation 80 ml de pentane. On agite la suspension obtenue à -20 C, filtre à -16 C. On lave le produit obtenu avec du pentane et sèche. On obtient 9,4 g de produit recherché. Préparation 2 : 3-acétyl-7-[[6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl- 2-0-(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-alpha-L-lyxohexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one STADE A : 4-(diphénylméthoxy)-8-méthyl-7-(tétrahydro-2Hpyran-2-yl)-2H-1-benzopyran-2-one On introduit 55 g de 4-hydroxy-8-méthyl-7-(tétrahydro- 2H-pyran-2-yl)-2H-1-benzopyran-2-one dans 250 ml de diméthylformamide anhydre chauffé à 40 C, et ajoute goutte à goutte, une solution de 58,3 g de diphényldiazométhane dans 250 ml de DMF. L'addition est faite en 3 heures en maintenant la température à 40 C. On ajoute à nouveau plusieurs portions de 3 g de diphényldiazométhane et agite une heure à 40 C. On verse le milieu réactionnel sur 2 1 d'éther sulfurique. On lave la solution organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, avec une solution de soude (0,1 M), à l'eau et à la saumure. On évapore à sec. Le résidu est agité dans un mélange éther isopropylique-hexane (1-2). On essore et sèche l'insoluble. On obtient 20,5 g de produit recherché. CCM CH2Cl2-AcOEt (95-5). Rf = 0,44. STADE B . 4-(diphénylméthoxy)-7-hydroxy-8-méthyl-2H-1- benzopyran-2-one On ajoute 35 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,9 M dans le méthanol, dans une solution renfermant un mélange de 20 g de produit du stade A, de 100 ml de dichlorométhane et 100 ml de méthanol. On agite 2 heures à la température ambiante et évapore les solvants. On disperse le résidu dans de l'éthanol absolu refroidi à 0 C. On essore l'insoluble et rince à l'alcool glacé puis à l'éther sulfurique. On sèche et recueille 15,53 g de produit que l'on disperse dans l'éther, essore et sèche. On obtient 14,54 g de produit recherché. RMN 1H (300 MHz, CDCl3, ppm) 2,31 (s, 3H), 5,62 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J= ~Hz), 7,75 (d, 1H, J= ~Hz), 6,99 à 7,10 (m, ~H), 7,30 à 7,42 (m, ~H). STADE C . 7-[(6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl)oxy]-4-(diphénylméthoxy)-8-méthyl-2H-1- benzopyran-2-one On refroidit à 0 C un mélange de 91,13 g de produit du stade B, 58,6 g de 6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-L-lyxohexopyranose et 80 g de triphénylphosphine dans 900 ml de dichlorométhane. On ajoute goutte à goutte 60 ml de diisopropylazodicarboxylate. On agite pendant 1 heure à la température ambiante. On ajoute 34 g de triphénylphosphine et 25 ml de diisopropylazodicarboxylate. On agite 1 heure à la tempéra ture ambiante. On ajoute 34 g de triphénylphosphine et 25 ml de diisopropylazodicarboxylate et agite 12 heures à la température ambiante. On concentre sous vide. On chromatographie en éluant avec un mélange toluène/alcool isopropylique (95-5). Après réunion des fractions et évaporation des solvants, on recueille après recristallisation dans l'éther isopropylique, 86,83 g de produit recherché. RMN 1H (300 MHz, CDCl3, ppm) 1,13 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,69 (s, 1H), 2,79 (s, 1H), 3,38 (d, 1H, J= 10 Hz), 3,60 (s, 3H), 4,24 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,64 (d, 1H, J=1,5 Hz), 6,35 (s, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 7,39 (m, 10 H). STADE D : 7-[[6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-3-0-(triéthyl- silyl)-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl]oxy]-4-(diphénylméthoxy)- 8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one On ajoute 26,6 g d'imidazole et 70,15 ml de diisopropyléthylamine dans une solution refroidie à 0 C, renfermant 80 g de produit du stade précédent et 600 ml de dichlorométhane. On ajoute goutte à goutte 33,5 ml de chlorure de triéthylsilyle. On agite 1 heure à la température ambiante. On lave avec une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium, 1M, à l'eau et à la saumure. On sèche sur du sulfate de magnésium, filtre et concentre. On recueille 97,58 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange dichlorométhane acétone (de 0,8 à 1%). On obtient 46,5 g de produit. RMN 1H (300 MHz, CDCl3-d6, ppm) 0,60 (q, ~H, J=~Hz), 0,74 (q, ~H, J=~Hz), 0,97 (t, ~H, J=~Hz), 1,00 (t, ~H, J=~Hz), 1,10 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 2,24 (s, 2H), 2,74 (s, 1H), 3,31 (d, 1H, J=~Hz), 3,54 (s, 3H), 4,07 (m, 1H), 4,29 (dd, 1H, J=~Hz), 5,50 (s, 1H), 5,64 (d, 1H, J=~Hz, 6,35 (s, 1H), 7,28 (d, 1H, J=~Hz), 7,81 (d, 1H, J=~Hz), 7,40 (m) . STADE E : 7-[[6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-2-O-(tétrahydro- 2H-pyran-2-yl)-3-0-(triéthylsilyl)-alpha-L-lyxo-hexopyra nosyl]oxy]-4-(diphénylméthoxy)-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2- one On ajoute 19 ml de dihydropyrane et 400 mg d'APTS dans une solution renfermant 67 g de produit du stade précédent et 1 1 de dichlorométhane. On agite pendant 40 minutes à la température ambiante, on ajoute 300 mg d'APTS. Après 30 minutes, on ajoute 100 mg d'APTS, puis encore 100 mg d'APTS. On agite pendant 20 minutes supplémentaires, puis introduit de l'hydrogénocarbonate de sodium finement broyé. On agite pendant 10 minutes, dilue le milieu réactionnel avec un mélange hexane/acétate d'éthyle (1-2), lave à l'eau et à la saumure. On sèche. On filtre et évapore les solvants. On chromatographie le produit obtenu en éluant avec le mélange heptane/acétate d'éthyle (4-1). On recueille 77,9 g de produit recherché. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 0,64 (q, ~H, J= Hz) , 0, 73 (q, ~H, J=~Hz), 0,95 à 1,32 (~H), 2,25 (s, ~H), 2,27 (s, ~H), 3,30 (d, ~H, J=~Hz), 3,4 (d, ~H, J= Hz), 3,50 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,53 (s, ~H), 3,54 (s, ~H), 4,04 à 4,15, 4,36 (dd, ~H, J=~Hz), 4,94 (1), 4,96 (1), 5,50 (sl, ~H), 5,65 (sl), 6,37 (s, 1H) , 7,15 (d, ~H, J=~Hz), 7,19 (d, ~H, J=~Hz), 7,81 (m, 1H), 7,30 à 7,44, 1,47 à 2,00. STADE F : 7-[[6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-2-O-(tétrahydro- 2H-pyran-2-yl) -3-0- triméthylsilyl) - alpha -L-lyxo- hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one On agite en présence de palladium sur charbon (2 g, 10 %), 15 g du produit du stade précédent dans 150 ml d'éthanol absolu sous atmosphère d'hydrogène. On élimine le catalyseur par filtration et évapore les solvants jusqu'à siccité. On obtient 14,4 g de produit. STADE n : 3-acétyl-7-[[6-dêoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-2-0- (tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-0-(triéthylsilyl)-alpha-L-lyxohexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one On ajoute dans une solution renfermant 14,37 g de produit du stade précédent et 150 ml de dichlorométhane, 6,52 g de diméthylaminopyridine. On introduit goutte à goutte 2,72 ml d'anhydride acétique. On agite à la tempéra- ture ambiante sous argon pendant 1 heure. On dilue avec 200 ml de dichlorométhane, lave avec une solution aqueuse de dihydrogénénophosphate de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre. On obtient 14,9 g de produit recherché. STADE H : 3-acétyl-7-[[6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-2-O- (tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl]oxy]- 4-hydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one On introduit goutte à goutte à 0 C, 27 ml d'une solution 1M de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofuranne, dans une solution renfermant 15,2 ml de produit du stade précédent dans 250 ml de THF. On agite sous argon pendant 48 heures à température ambiante. On dilue le milieu avec le mélange acétate d'éthyle/hexane, lave à l'eau et à la saumure. On sèche, filtre et concentre à sec. On obtient 13 g d'un produit que l'on triture dans le pentane, on élimine le surnageant et répète l'opération plusieurs fois. On maintient le produit au réfrigérateur, le broie en présence de pentane, filtre l'insoluble, rince et sèche. On obtient 6,99 g de produit recherché. RMN 1H (300 MHz, CDCl3-d6, ppm) 1,09 (s, 3H) , 1,11 (s, 3H) , 1,35 (s, 3H) , 1,36 (s, 1H) , 1,50 à 1,90 (m, 8), 2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,28 (d, 1H, J=~Hz), 3,33 (d, 1H, J=~Hz), 3,63 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,54 (m), 3,97 (m), 4,07 (m), 4,20 à 4,30 (~, 2H), 4,59 (m, ~H), 4,82 (m, ~H), 5,63 (si, ~H), 5,85 (si, ~H), 7,20 (d, 1H, J=~Hz), 7,88 (m, ~H). EXEMPLE 1 : Acide (2-propynyloxy)-carbamique 3'ester de 7- [[6-deoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl] oxy]-4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-carboxamide STADE A : 3-(4-nitrophénylcarbonate) de 7-[[6-deoxy-5-C- méthyl-4-O-méthyl-2-O-(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-alpha-Llyxo-hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-1- benzopyran-3-carboxylate d'éthyle On met en solution sous argon dans 80 ml de chlorure de méthylène, 4 g du produit de la préparation 1. On ajoute 2,15 g de diméthylaminopyridine et à 0 C, 2 g de 4-nitro phénylchloroformate. On agite pendant 1 heure à 0 C. On évapore le chlorure de méthylène et obtient le produit recherché. STADE B : 7 - [ [6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-3 -O- [ [ (2 propynyloxy)amino]carbonyl]-2-O-(tétrahydro-2H-pyran-2-yl) alpha-L-lyxo-hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H- 1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle On met en solution 1,215 g de chlorohydrate O-propargylhydroxylamine, dans 40 ml de diméthylformamide, séché sur siliporite. A 0 C, on ajoute 0,392 g d'hydrure de sodium (à 50% d'huile) et agite pendant une heure à cette température. On introduit à 0 C dans cette suspension 4 ml de solution du produit préparé au stade précédent dans le DMF contenant et 940 mg de diméthylaminopyridine. On agite pendant 1 heure à 0 C. On dilue avec un mélange hexane/ acétate d'éthyle (1-2). On lave la solution organique avec 400 ml de solution d'hydrogénosulfate de sodium à 10%, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec. On obtient 7,87 g de produit recherché brut. STADE C : Acide (2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7- [[6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-2-0-(tétrahydro-2H-pyran-2yl) alpha-L-lyxo-hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-méthyl-2- oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxamide On met en solution dans 50 ml de tétrahydrofuranne le produit du stade précédent (2 g brut) dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On sature la solution obtenue avec de l'ammoniaque à 0 C pendant 10 minutes et agite 48 heures à la température ambiante. On dilue avec 100 ml d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (1-1). La solution organique est lavée avec 100 ml d'une solution de dihydrogénophosphate de sodium à 1M, puis elle est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On obtient 2 g du produit recherché. STADE D :Acide (2-propynyloxy)-carbamique 3'ester de 7-[[6- deoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl] oxy]-4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxamide On met en solution dans 20 ml de méthanol 2 g du produit du stade précédent et 200 mg de l'acide ptoluènesulfonique. On agite pendant 1 heure. On dilue avec 100 ml de mélange hexane/acétate d'éthyle (1-1). On lave avec une solution saturée de dihyrogénophosphate de sodium, sèche et amène à sec. On obtient 1,6 g de produit que l'on purifie en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol 8%. On empâte avec un mélange éther éthylique/pentane. On obtient 0,574 g de produit recherché. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 1,04 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,45, (s, 3H), 3,52 (d, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 5,59 (si, 1H), 5,77 (d, 1H mobile), 7,22 (d, lHz), 7,83 (d, 1H), 8,71 (m) et 8,96 (m) (2H mobiles). EXEMPLE 2 : Acide (2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7- [(6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy]-4-hydroxy-8-méthyl-N-[2-(4-morpholinyl)éthyl]-2-oxo-2H- 1-benzopyran-3-carboxamide STADE A : Acide (2-propynyloxy)carbamique 3'-ester de 7-[[6- déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-2-0-(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)alpha-L-lyxv-hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-méthyl-N-[2-(4morpholinyl)éthyl]-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxamide On introduit 7,5 ml de 2-(4-morpholino)éthylamine dans une solution renfermant 1 g de produit du stade B de l'exemple 1 dans 4 ml de tétrahydrofuranne. On agite 1 jour à la température ambiante. On dilue avec 100 ml d'hexane/ acétate d'éthyle/tétrahydrofuranne (1-4-1). On lave avec une solution saturée de dihydrogénophosphate, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On obtient 1 g de produit recherché. STADE B :Acide (2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7- [ ( 6 - déoxy - 5 - C -mé thy 1 - 4 - 0 -mé thyl - alpha - L - lyxo - hexopyr anosy 1 ) oxy]-4-hydroxy-8-méthyl-N-[2-(4-morpholinyl)éthyl]-2-oxo-2H- 1-benzopyran-3-carboxamide On met en solution 0,97 mmoles du produit du stade précédent dans 10 ml de méthanol. On ajoute 100 mg d'acide p-toluènesulfonique. On agite pendant 1 heure à la température ambiante. On ajoute à nouveau 80 mg d'acide p-toluènesulfonique. On agite pendant 3 heures. On dilue avec 50 ml de mélange hexane/acétate d'éthyle (1-3). On lave avec 75 ml d'une solution 1M de dihydrogénophosphate, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On purifie le produit en le chromatographiant sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène/méthanol (91-9). On empâte le produit obtenu dans un mélange éther éthylique/pentane. On obtient 0,150 g de produit recherché. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 1,03 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,50 (masqué, 4H), 2,57 (t, 2H), 3,45 (s, 3H), de 3,40 à 3,69 (m, 4H), 4,13 (m, 1H), 4,47 (d, 2H, J=2,5 Hz), 5,20 (dd, 1H, J=3 et 10 Hz), 5,60 (d, 1H, J=2 Hz), 5,77 (d, 1H, J=5 Hz), 7,21 (d, 1H, J=9 Hz), 7,84 (d, 1H, J=9 Hz), 9,45 (t, 1H mobile), 10, 72 (m, 1H mobile) . EXEMPLE 3 : acide (2-propynyloxy)-carbamique-3'-ester de 7- [[6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl] oxy]-4-hydroxy-3-[1-(méthoxyimino)éthyl]-8-méthyl-2H-1- benzopyran-2-one STADE A : 7-[6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-2-O-(tétrahydro- 2H-pyran-2-yl)-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-3- [1-(méthoxyimino)éthyl]-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one On chauffe à 40 C en présence de 0,597 g d'acétate de potassium et de 0,407 mg de chlorhydrate de 0méthylhydroxylamine, une solution renfermant 1,2 g du produit de la préparation 2. On agite pendant une heure et demi à 40 C le milieu réactionnel, le dilue avec un mélange acétate d'éthyle/hexane (4-1), lave avec 150 ml d'une solution d'hydrogénophosphate de sodium. On rince à l'eau, sèche, filtre et évapore à sec. STADE B : 3-(4-nitrophénylcarbonate) de 7-[[6-déoxy-5-C- méthyl-4-O-méthyl-2-O-(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-alpha-L- lyxo-hexopyranosyl] oxy] -4-hydroxy-3- [1- (méthoxyimino) éthyl] - 8-méthyl-2H-benzopyran-2-one On ajoute 0,390 g de diméthylaminopyridine dans une solution renfermant 1,28 mmoles du produit du stade précédent et 12 ml de dichlorométhane. On ajoute 0,319 g de 4-nitrophényl chloroformate. On agite 30 minutes à 0 C. On évapore le chlorure de méthyle et sèche le produit obtenu. On obtient ainsi 1,218 mmoles de produit recherché. STADE C : acide (2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7- [[6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-2-0-(tétrahydro-2H-pyran-2- yl) alpha-L-lyxo-hexopyranosyl] oxy] -4-hydroxy-3- [1- (méthoxy imino) éthyl]-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one A une solution refroidie à 0 C de 0,655 g de chlorhydrate de O-propargylhydroxylamine dans 6 ml de DMF, on ajoute 0,240 g d'hydrure de sodium (à 55% d'huile minérale). On agite pendant 30 minutes à 0 C et verse dans une solution renfermant 1,218 mmoles du produit du stade précédent et 6 ml de DMF en présence de 0,150 g de diméthylaminopyridine. Au bout d'une heure à 0 C, on verse le mélange réactionnel dans un mélange acétate d'éthyle/hexane à 20%, lave avec une solution d'hydrogénosulfate de sodium à 10%, à l'eau et à la saumure. On sèche et évapore les solvants à sec. On obtient 0,865 g de produit recherché. STADE D : acide (2-propynyloxy)-carbamique-3'-ester de 7- [[6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl] oxy]-4-hydroxy-3-[1-(mëthoxyimino)éthyl]-8-méthyl-2H-1- benzopyran-2-one A une solution renfermant 1,218 mmoles du produit du stade précédent et 12 ml de méthanol, on ajoute 150 mg d'APTS. On agite une heure à température ambiante. On dilue avec un mélange acétate d'éthyle/hexane (1-1) et lave avec une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium 1M, puis à la saumure. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium. On évapore les solvants jusqu'à siccité. On chromatographie le produit obtenu en éluant avec le mélange dichlorométhane/acétone (85-15), et recueille 0,394 g de produit que l'on redissout dans l'éther et précipite au pentane. On isole l'insoluble par filtration et sèche sous pression réduite. On obtient ainsi 0,380 g de produit recherché. EXEMPLE 4 : Acide (2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7- [(6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -3- [1- (éthoxyimino) éthyl] -4-hydroxy-8-méthyl-2H-1- benzopyran-2-one En opérant comme précédemment, on a obtenu le produit recherché. RMN CDC13 ppm 1,17 (s) - 1,38 (s) : 2 CH3 Gem ; 1,38 (t) : CH3CH20 ; 1,61 (s) : 4 mobile, 2,25 (s) - 2,53 (s) : 2CH3-C- ; 2,57 (t) : J=2,5 h-C C- ; 2,64(si) OH-CH ; 3,54 (s) : OCH3 ; 3,61 (d) : J=9,5 H4 rex ; 4,23 (q) CH3-CH2-0 en léger défaut ; 4,43 (si) : H2eq ; 4,57 (d) : 2H OCH2-C CH ; 5,46 (dd) : J=2,5 et 9,5 H3 ox ; 5,61(d) : J=2,5 Hl eq ; 7,12 (d) : H'6 ; 7,77 (d) : H'5 ; H mobiles 7,78 : 14,15 et 15,11 Absorptions le long du spectre 2,05 (acétone), 4,13,4,75-4,60-15,67. EXEMPLE 5 : [7R-(.alpha.,8.bêta.,9.bêta.,10.alpha.)]-(2propynyloxy)-carbamate de 8-hydroxy-7-[4-hydroxy-3-[1- (méthoxyimino)éthyl]-8-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]- 10-méthoxy-6-oxaspiro[4.5]décan-9-yle La préparation de ce produit et celle des produits de départ mis en oeuvre peut-être schématisée comme suit : BBr t t Br\,~/\'19 \)#( ~~~~~~~~~~~~~~~ 0# .#OH THF clXb 6Xb /X\ PY S03 /CH,0, CH202 DMSO TEA Ta ,Q. DIBAH '/-Q Toluéne /-Q \ THF 5*c 0 '" Il SC)4 .\ 70 c HPh2 1 PPh. H H 10 bzz Et3SiC[ Irrudazol HPhz HPhz Ci-Pr),NEt y C'-C'2 ILh, J(6Ph2 J(6Ph2 Hcf bH a2 \0 0 H6 bH Et3Si0 bH APTS a2 Ta PCVC H2 12 I: Ta bI::o EtgStO' ÔTHP ESd ÔTHP DMAP PcO t CH,0, Ta f) Bu,NF Y" \ -0 TNF I a \-/'-0"0"0 Ta '-0"'0"0 EtSiO' bTHP HO bTHP 1) pr:o26fi4oCOa DMAP MeONF.Ha CH2C'2 0-COOK EtOH r '- 2 Ha EtOH I \ \ 2) NaH DRAP 0 ..JC"( " OH p cc APTS MEOH 6n-iP Préparation 3 : [8R-(8.alpha.,9.alpha,10.bêta)]-10-méthoxy- 6-oxaspiro[4.5]décane-7,8,9-triol STADE A : [4S- [4.alpha. , 5.alpha. (S*) ] ] -2, 2-diméthyl-5- [ (1hydroxycyclopentyl)méthoxyméthyl]-1,3-dioxolane-4-méthanol On introduit 20 ml d'une solution de dibromobutane (106 ml de dibromobutane dans 200 ml de THF), dans un mélange renfermant 43 g de magnésium, 100 ml de THF et un cristal d'iode. On met sous ultrasons le mélange réactionnel. On ajoute 1,7 1 de THF. On ajoute le reste de la solution dibromée. On maintient l'agitation pendant 2 heures 30. On ajoute à 17 C une solution renfermant 80,37 g de deltalactone de l'acide 2-0-méthyl-3,4-0-(1-méthyléthylidène)-Larabinonique et 1 litre de THF. On agite 4,5 heures à température ambiante. On refroidit à 0 C, ajoute une solution saturée en chlorure d'ammonium. On décante, soutire la phase organique, extrait avec une solution d'acétate d'éthyle à 20% d'heptane. On lave, sèche et évapore à sec. On obtient 111,85 g de produit recherché. STADE B : [3'As-(3'a.alpha.,7'.alpha,7'a.bêta.)]-7'-méthoxy- dihydro-spiro [cyclopentane-1, 6' - [6H] -1, 3-dioxolo [4, 5- c]pyran] -4' (3aH) -one On ajoute 221 g de PyS03 dans une solution renfermant 111 g du produit préparé au stade A et un mélange d'un litre de chlorure de méthylène, 1 litre de DMSO, 0,607 1 de triéthylamine. On agite 2 heures à la température ambiante. On verse sur une solution aqueuse de phosphate acide de sodium, extrait avec un mélange acétate d'éthyle, heptane (1-1). On sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 57,7 g de produit recherché. STADE C : [8R-(8.alpha.,9.alpha,10.bêta)]-10-méthoxy-6oxaspiro[4.5]decane-7,8,9-triol On ajoute à -5 C, 157 ml d'une solution 1,5 M d'hydrure de dibutylaluminium dans le toluène dans une solution renfermant 56 g du produit du stade précédent et 300 ml de THF. On agite à -3 C pendant 1 heure. On ajoute 1 litre d'une solution 1 M de tartrate double de sodium et de potassium. On agite 15 minutes à la température ambiante. On extrait le milieu réactionnel avec un mélange acétate d'éthyle-heptane 1-1. On lave à l'eau, à la saumure, sèche et évapore à sec. On agite à 70 C le résidu obtenu en présence de 150 ml d'une solution d'acide sulfurique 0,1 N et 150 ml d'eau durant 2,5 heures. On refroidit à la température ambiante, ajoute du carbonate de baryum, et agite 1 heure à la température ambiante. On filtre, et évapore à sec. On obtient 49 g du produit recherché. EXEMPLE 5 : [7R-(.alpha.,8.bêta.,9.bêta.,10.alpha.)]-(2- propynyloxy)-carbamate de 8-hydroxy-7-[4-hydroxy-3-[1- méthoxyimino)éthyl]-8-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]-10- méthoxy-6-oxaspiro[4.5]décan-9-yle STADE A : [7R-(7.alpha.,8.bêta.,9.bêta.,10.alpha.)]-7-[(8,9- dihydroxy-10-méthoxy-6-oxaspiro[4.5]décan-7-yl)oxy]-4- (diphénylméthoxy)-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one On ajoute goutte à goutte à 0 C 45,30 g de DIAD dans un mélange de 49 g du produit de la préparation 3, 73 g du produit du stade B de la préparation 2 à savoir le 4- (diphénylméthoxy)-7-hydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one et 59 g de triphénylphosphine. On agite 1,5 heure à la température ambiante. On ajoute à 0 C 1 équivalent de triphénylphosphine et de DIAD. On évapore les solvants, reprend à l'éther et obtient le produit recherché. STADE B : [7R-(7.alpha.,8.bêta.,9.bête.,10.alpha.)]-4- (diphénylméthoxy)-7-[[8-hidroxy-10-méthoxy-9- [ (triéthylsily) oxy] -6-oxaspiro [4 . 5] décan-7-yl) oxy] -8-méthyl- 2H-1-benzopyran-2-one On ajoute à 0 C 15,21 g d'imidazole, 40,1 ml de diisopropylamine et 18,75 g de chlorure de triéthylsilane dans une solution renfermant 48 g du produit du stade précédent et 400 ml de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure à 0 C, lave avec une solution 1 M de phosphate acide de sodium et rince à l'eau. On sèche. On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène acétone 99-1 puis avec le mélange toluène tertbutylméthyléther. On obtient 28,37 g du produit recherché. STADE C : [7R-(7.alpha. 8.bêta.,9.bêta.,10.alpha.)]-4- (diphénylméthoxy)-7-[[10-méthoxy-8-[(tétrahydro-2H-pyran-2- yl) oxy] -9- [ (triéthylsily) oxy] -6-oxaspiro [4 . 5] décan-7- yl)oxy]-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one On ajoute 7,57 ml de 3,4-dihydropyran et 400 mg d'acide paratoluène sulfonique dans une solution renfermant 28,1 g du produit du stade précédent et 250 ml de dichlorométhane. On agite 1 heure à la température ambiante. On ajoute du bicarbonate de soude et agite 20 minutes à la température ambiante. On lave à l'eau, sèche les phases organiques sur sulfate de sodium. On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec le mélange heptane-acétate d'éthyle 4,1. On obtient 16,81 g de produit recherché. STADE D : [7R-(7.alpha.,8.bêta.,9.bêta.,10.alpha.)]-4-- hydroxy)-7-[[10-méthoxy-8-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-9- [(triéthylsily)oxy]-6-oxaspiro[4.5]décan-7-yl)oxy]-8-méthyl- 2H-1-benzopyran-2-one On agite sous atmosphère d'hydrogène, une solution de 16,19 g du produit du stade précédent, 150 ml de THF, en présence de 810 mg de palladium sur charbon. On filtre et obtient 15,1 g de produit recherché. STADE E : [7R-(7.alpha.,8.bêta.,9.bêta.,10.alpha.)]-3- acétyl-4-hydroxy)-7-[[10-méthoxy-8-[(tétrahydro-2H-pyran-2yl) oxy] -9- [ (triéthylsily) oxy] -6-oxaspiro [4 . 5] décan-7- yl) oxy]-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one On ajoute 2,28 ml d'anhydride acétique dans un mélange renfermant 13,8 g de produit du stade précédent et 150 ml de chlorure de méthylène et 5,94 g de DMAP. On agite une heure à la température ambiante. On traite avec une solution molaire de phosphate acide de sodium, on extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau et sèche. On obtient 16,21 g de produit recherché utilisé tel quel dans le stade suivant. STADE F : [7R-(7.alpha.,8.bêta.,9.bêta.,10.alpha.)]-3- acétyl-4-hydroxy-7-[[9-hydroxy-10-méthoxy-8-[(tétrahydro-2H- pyran-2-yl)oxy]-6-oxaspiro[4.5]décan-7-yl)oxy]-8-méthyl-2H- 1-benzopyran-2-one On ajoute à 0 C, 1. 5 équivalent d'une solution 1M dans le THF de fluorure de tétrabutylammonium, dans une solution renfermant le produit du stade précédent et 200 ml de THF. On maintient le mélange réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 15 heures. On verse le mélange réactionnel sur le mélange heptane-acétate d'éthyle 30-70. On lave à l'eau, sèche et filtre. On obtient un produit que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. STADE G : [7R-(7.alpha.,8.bêta.,9.bêta.,10.alpha.)]-4- hydroxy-7-[[9-hydroxy-10-méthoxy-8-[(tétrahydro-2H-pyran-2- yl) oxy] -6-oxaspiro [4 . 5] décan-7-yl) oxy] -3- [1- (méthoxyimino)éthyl]-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one On ajoute 4,6 g d'acétate de potassium et 3,12 g de chlorhydrate de O-méthylhydroxylamine dans une solution renfermant 18,69 mmoles de produit du stade précédent et 100 ml d'éthanol. On agite pendant 1,5 heure à la température ambiante. On verse sur une solution 1M de phosphate acide de sodium, extrait avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 30- 70. On lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On chromatographie le produit obtenu avec un mélange heptane-acétate d'éthyle (1:1). On obtient 6,54 g de produit recherché. STADE H : [7R.alpha.,8.bêta.,9.bêta.,10.alpha.)]-(2propynyloxy)-carbamate de 8-hydroxy-7-[4-hydroxy-8-méthyl-2- oxo-3-[(phénylcarbonyl)amino]-2H-1-benzopyran-7-yl]-10- méthoxy-6-oxaspiro[4.5]décan-9-yle 1) On introduit à 0 C 3,70 g de DMAP et 3,05 g de chloroformiate de para-nitrobenzène dans une solution renfermant 6,37 g de produit du stade précédent et 70 ml de dichlorométhane. On agite 1 heure à 0 C. 2) On ajoute 2,3 g d'hydrure de sodium à 0 C dans une solution renfermant 6,26 g de chlorohydrate propargylhydroxylamine et 50 ml de DMF. On agite 1 heure à 0 C. La solution (1) est concentrée à sec. Le résidu obtenu est mis en solution dans 50 ml de DMF. On ajoute 1,42 g de DMAP. On ajoute à 0 C la solution (2) dans la solution ainsi obtenue. On agite 1 heure à 0 C. On traite avec du phosphate acide de sodium, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. On met le résidu obtenu en solution dans 100 ml de méthanol. On ajoute 2,1 g d'APTS et agite à la température ambiante. On chromatographie le produit obtenu en éluant avec du toluène et puis avec un mélange toluène-éther isopropylique 92-8. On disperse le produit sous ultra-sons dans un mélange éther isopropylique-pentane. On obtient le produit recherché. Spectre RMN : CDC13 ppm 1,30 à 2,00 CH2 cycle 2, 20 (s) C6H5-Me 2,50(s) N=C-Me 2,56(t) O-CH2-C=CH 4,57 (d) ...........t 3,55(s) C-OMe 3,65(d,J=8) H4ax 4,00(s) =N-OMe 4, 38 (si) H2eq 5,37(dd) H3ax 5,51 (d) Hleq 7,00(d) H6' 7,66 (d) H5' 8,19(sl) NH Préparation 4 STADE A On met en solution sous atmosphère d'argon, 20,4 g de 2-0méthyl-3,4-0-(1-méthyléthylédène)L-arabinose dans 200 ml de tétrahydrofurane. On ajoute à O C sous argon, 200 ml de solution de bromure d'allylmagnésium 2 M dans le tétrahydrofurane. La solution est agitée 1 heure à 0 C. Le milieu réactionnel est refroidi à -15 C et est dilué avec 100 ml d'heptane. Pour neutraliser l'excès de magnésium, on ajoute goutte à goutte 300 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium à 10%. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec un mélange d'heptane 1/acétate d'éthyle 2. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec. On obtient 22,96 g de produit recherché. Rendement :94 % STADE B : On met en solution sous atmosphère d'argon, 22,96 g du produit du stade précédent dans 175 ml de diméthylformamide. On ajoute 14,88 g d'imidazole puis à 0 C sous argon, goutte à goutte pendant 30 minutes, 23,31 ml de chlorure de diphénylterbuthylsilyle. La solution est agitée 30 minutes à 0 C. Le milieu réactionnel est dilué avec 400 ml de mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2. La phase organique est lavée avec deux fois 200 ml d'une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium à 1 molaire, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On obtient 45 g de produit résine qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange heptane 4/acétate d'éthyle 1. On obtient : 39,5 g de produit recherché. Rendement : 85% STADE C : On met en suspension 25,1 g de Pyridinium Chlorochromate dans 200 ml de chlorure de méthylène. On ajoute alors 53,8 g de tamis moléculaire 4 . A cette suspension, on introduit en une seule fois 39,5 g de produit du stade précédent en solution dans 100 ml de chlorure de méthylène. On agite pendant 3 heures. La suspension est filtrée. On élue avec un mélange chlorure méthylène 3% méthanol). Le filtrat est évaporé à sec. Le résidu obtenu (35 g) est filtré sur silice en éluant avec le mélange heptane 4/acétate d'éthyle 1. On obtient 32,9 g de produit recherché. Rendement : 87% STADE D : On met en solution 32,5 g de produit du stade précédent dans 250 ml de tétrahydrofurane. Sous argon, à -5 C, on ajoute goutte à goutte, 60 ml de solution à 3 molaire de bromure de méthylmagnésien dans l'éther. On agite pendant 1 heure à la température ambiante. A 0 C, on neutralise l'excès de magnésien avec une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium à 10%. On ajoute 200 ml d'un mélange d'heptane 1/acétate d'éthyle 2. La phase organique est lavée avec 200 ml d'une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium à 1 molaire, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On empâte dans 200 ml de pentane/éther le produit obtenu. On obtient 16,9 g de produit recherché. Rendement : 64% STADE E On met en solution 16,9 g de produit du stade précédent dans 150 ml de tétrahydrofurane. Sous argon, à 0 C, on ajoute goutte à goutte, 68 ml de solution à 1 molaire de fluorure de tétrabuthylammonium dans le tétrahydrofurane. On agite pendant 30 minutes à température ambiante. On ajoute 200 ml d'un mélange d'heptane 1/acétate d'éthyle 2. La phase organique est lavée avec 200 ml d'une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium à 1 molaire, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène 95/méthanol.5. On obtient 10,1 g de produit recherché STADE F On met en solution 10,15 g de produit du stade précédent dans 103 ml de chlorure de méthylène. Sous argon, à température ambiante, on ajoute 55ml de triéthylamine et 103 ml de diméthylsulfoxide stocké sur tamis moléculaire. La solution est refroidie à environ 5 C avec un bain de glaceeau et on ajoute par fraction, 19,77 g de pyridine sulfurtrioxide sans que la température ne dépasse 15 C. On agite pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est versé dans 1 litre de solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium à 1 molaire, la phase aqueuse est extraite deux fois avec un mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le produit brut cristallise et est empâté dans du pentane. On empâte dans du pentane le produit obtenu. On obtient 6,8 g de produit recherché. Rendement :68% STADE G : On met en solution 5,3 g de produit du stade précédent dans 30 ml de tétrahydrofurane. Sous argon, à -0 C, on ajoute 13,85 ml. de DIBAL. Après 1 heure 30 d'agitation à 0 C, la réaction est terminée. Le milieu réactionnel est versé dans 100 ml de solution à 1M de tartrate double de sodium et potassium ; la phase aqueuse est extraite avec un mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2. La phase organique est lavée avec 150 ml de solution aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium à 10%, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On obtient 5,5 g de produit recherché. Rendement : Quantitatif STADE H On met en émulsion 5,5 g de produit du stade précédent dans 32 ml de solution d'acide sulfurique à 0,05 N.Après 1 heure 30 de chauffage à 70 C, la réaction est terminée. On laisse revenir à température ambiante et le milieu réactionnel est neutralisé avec 0,6 g de carbonate de baryum. La suspension est agitée une heure à température ambiante (pH=7), puis filtrée et évaporée à sec. Pour sécher le produit, on fait deux entraînements au toluène. On sèche et obtient 4,4 g de produit recherché. Rendement : 96% EXEMPLE 6 : 7- [[6-déoxy-4-O-méthyl-5-C-(2-propényl)-3-0-[[(2- propynyloxy) amino] carbonyl] - .bêta. -D-gulopyranosyl] oxy] -4- hydroxy-8-méthyl-3- [1- [ (2-propynyloxy) imino] éthyl] -2H-1- benzopyran-2-one et 7- [[6-déoxy-4-O-méthyl-5-C-(2-propényl)-3-0-[[(2- propynyloxy)amino]carbonyl]-.bêta.-D-gulopyranosyl]oxy]-4- hydroxy-3-[1-(méthoxyimino)éthyl]-8-méthyl-2H-1-benzopyran- 2-one STADE A On met en solution 4,4 g du produit de la préparation 4 en solution dans 100 ml de chlorure de méthylène. A température ambiante, sous argon, on ajoute 7,33g de coumarine 7hydroxy-3-[(méthoxyimino)méthyl]-8-méthyl-4-(2-propényloxy)- 2H-1-benzopyran-2-one préparé comme indiqué à la préparation 8 du brevet français 2749585 et 6,29 g de triphénylphosphine. La suspension est refroidie à 0 C. On ajoute goutte à goutte 3. 73 ml de DEAD. La suspension est agitée 1 heure à température ambiante. On ajoute de nouveau 6,06 g de triphénylphosphine et à 0 C 3,11 ml de DEAD. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, on ajoute 50 ml de pentane pour faire précipiter le DEAD réduit. La suspension est filtrée, le filtrat est évaporé à sec et purifié sur silice avec le mélange éluant toluène à 3% d'alcool isoprpylique (on finit l'élution avec 6%). On obtient 7,1 g de produit. Le produit est filtré sur silice 60 en éluant avec un mélange éther/heptane puis à l'éther. On obtient 6,13 g de produit recherché. STADE B On met en solution 6 g de produit du stade précédent dans 75 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 3,86 g de carbonyldiimidazole et la réaction est chauffée 1 heure au reflux . Le milieu réactionnel est dilué avec 100 ml de mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium à 10%, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On obtient 4,94 g de produit recherché. STADE C On met en solution 4,94 g de produit du stade précédent dans 120 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 8,44 ml de diisopropylamine à 0 C, 1,05 g de palladium tétrakistriphénylphosphine. On agite pendant 20 minutes à O C. Le milieu réactionnel est dilué avec 50 ml de mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium à 10%, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On obtient 5,5 g de produit brut qui est purifié sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène à 2% d'acétone. On obtient 3,1 g de produit recherché. STADE D On met en solution 0,65 g de produit du stade précédent dans 6,5 ml de pyridine séchée sur potasse. A température ambiante, on ajoute 1,5 g du chlorhydrate de la propargylhydroxylamine et 0,149 de perchlorate de lithium. On agite à la température ambiante pendant 48 heures. On dilue avec un mélange heptanel/acétate d'éthyle 2 et la phase organique est lavée avec une solution d'hydrogénosulfate de sodium à 10%, séchée sur sulfate de magnésium. On obtient 1,8 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange éluant chlorure de méthylène 80/terbutylméthylether 20 . On obtient 200 mg de produit recherché. STADE E On met en solution sous atmosphère d'argon 0,5 g de produit du stade précédent dans 10 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 100 l de DBU. On agite 24 heures à température ambiante. On dilue dans 50 ml de mélange heptane 1/acétate d'éthyle 3 et lave la phase organique avec une solution de dihydrogénosulfate de sodium à 1 M, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. Le produit précédemment obtenu est mis en solution dans 5 ml d'éthanol. A température ambiante, on ajoute 0,72 g de chlorhydrate de méthylhydroxylamine et 0,94 g d'acétate de sodium. Le milieu réactionnel est agité 5 heures à température ambiante. On dilue dans 50 ml de mélange heptane 1/acétate d'éthyle 3 et lave la phase organique avec une solution de dihydrogénosulfate de sodium à 1 M, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On obtient 0,45 g de produit brut qui est purifié par chromatographie sur silice avec le mélange éluant chlorure de méthylène 80/20 terbutylméthylether 20. On obtient 100 mg de produit recherché. Préparation 5 STADE A : On met en solution sous argon 20,4 g de 2-0-méthyl-3,4-0(1méthyléthylidène) L-arabinose dans 250 ml de tétrahydrofurane. On ajoute à 0 C sous argon, 100 ml de solution de bromure de vinylmagnésium, 1 M dans le tétrahydrofurane puis 200 ml de solution de chlorure de magnésium, 1. 7 M dans le tétrahydrofurane ; 0,34 moles). La solution est agitée 1 heure à température ambiante. Le milieu réactionnel est refroidi à -15 C et est dilué avec 100 ml d'heptane. Pour neutraliser l'excès de magnésien, on ajoute goutte à goutte 300 ml d'un mélange à 20% d'une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium à 1 molaire dans le tétrahydrofurane. Les sels de magnésium précipitent. On ajoute 200 ml de mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2 et 150 ml d'une solution à 10% d'hydrogénosulfate de sodium. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On obtient 19,3 g de produit recherché. Rendement : 83% STADE B On met en solution 19,3 g de produit du stade précédent dans 150 ml de diméthylformamide. On ajoute 10,8 g d'imidazole puis à 0 C sous argon, goutte à goutte pendant 30 minutes 23,4 ml de chlorure de diphénylterbutylsilyle. La solution est agitée 30 minutes à 0 C . Le milieu réactionnel est dilué avec 400 ml de mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium 1 M séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On obtient 30,2 g de produit résine qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange heptane 4 : acétate d'éthyle 1. On obtient 30,2 g de produit recherché. Rendement : 77% STADE C : On met en solution 19,1 g de pyridinium chlorochromate dans 250 ml de chlorure de méthylène. On ajoute alors 40 g de tamis moléculaire 4A. A cette suspension, on introduit en une seule fois 28,19 g de produit du stade précédent en solution dans 100 ml de chlorure de méthylène. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, la réaction est finie. On filtre. Le filtrat est évaporé à sec. On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec le mélange heptane/acétate d'éthyle 6-1. On obtient 10,5 g de produit recherché. Rendement 36 %. STADE D On met en solution 10 g de produit du stade précédent dans 100 ml de tétrahydrofurane. Sous argon, à -5 C, on ajoute goutte à goutte, 14 ml de solution à 3 molaire de bromure de méthylmagnésien dans l'éther. On agite 30 minutes à O C. A 0 C, on neutralise l'excès de magnésien avec une solution aqueuse de hydrogénosufate de sodium à 10 %. On ajoute 200 ml de mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2. La phase organique est lavée avec 200 ml d'une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium à 1 molaire, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le produit brut est purifié sur silice en éluant avec le mélange heptane 4/acétate d'éthyle 1. On empâte dans le pentane le produit obtenu. On obtient 2,76 g de produit recherché. Rendement 27% STADE E STADE E On met en solution 2,79 g de produit du stade précédent dans 15 ml de tétrahydrofurane. Sous argon, à 0 C, on ajoute goutte à goutte, 11,8 ml de solution à 1 molaire de fluorure de tétrabuthylammonium dans le tétrahydrofurane. On agite 1 heure à la température ambiante. On ajoute 200 ml d'un mélange d'heptane 1/acétate d'éthyle 2. La phase organique est lavée avec 200 ml d'une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium à 1 molaire, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie de silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène à 5% méthanol. On obtient 1,2 g de produit recherché. Rendement : 86% STADE F : On met en solution 1,2 g de produit du stade précédent dans 12,5 ml de chlorure de méthylène. Sous argon, à température ambiante, on ajoute 6,67 ml de triéthylamine et 12,5 ml de diméthylsulfoxide stocké sur tamis moléculaire. La solution est refroidie à environ 5 C avec un bain de glace-eau et on ajoute par fraction 2,39 g de pyridine sulfurtrioxide sans que la température ne dépasse 15 C. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, la réaction est terminée. On agite 1 heure à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé dans 100 ml de solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium à 1 molaire, la phase aqueuse est extraite deux fois avec un mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2 .La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On empâte le produit obtenu dans du pentane. On obtient 0,75 g de produit recherché. Rendement : 59% STADE G : On met en solution 0,73 g du produit du stade précédent dans 30 ml de tétrahydrofurane. Sous argon, à -6 C, on ajoute 2,5 ml de solution à 1,5 M de DIBAL dans le toluène On agite 1 heure 30 à -6 C. Le milieu réactionnel est versé dans une solution à 1M de tartrate double de sodium et potassium ; la phase aqueuse est extraite avec un mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2 .La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium à 10%, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On empâte le produit obtenu dans du pentane. On obtient 0,95 g de produit recherché. Rendement quantitatif STADE H On met en émulsion 0,9 g de produit du stade précédent dans 5 ml de solution d'acide sulfurique à 0,05 N. Après 1 heure de chauffage à 70 C, la réaction est terminée. On laisse revenir à température ambiante ; le milieu réactionnel est extrait au pentane et la phase aqueuse est neutralisée avec 0,1 g de carbonate de baryum ( La suspension est agitée une heure à température ambiante ( pH=7), puis filtrée et évaporée à sec. Pour sécher le produit, on fait deux entraînements au toluène, puis on solubilise dans chlorure de méthylène, sèche la solution sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On obtient 0,5 g de produit recherché. Rendement 86% EXEMPLE 7 : 7-[[6-déoxy-5-C-éthényl-4-O-méthyl-3-O-[[(2- propynyloxy)amino]carbonyl]-.bêta.-D-gulopyranosyl]oxy]-4- hydroxy-3-[1-(méthoxymino)éthyl]-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2- one STADE A STADE A : On met en solution 0,5 g de produit de la préparation 5 dans 17 ml de chlorure de méthylène. A température ambiante, sous argon, on ajoute 0,89 g de coumarine et 0,76 g de triphénylphosphine. La suspension est refroidie à 0 C, on ajoute goutte à goutte 0,45 ml de DEAD. La suspension est agitée 1 heure à température ambiante. On ajoute de nouveau 0,63 g de triphénylphosphine et à 0 C, 0,37 ml de DEAD. On obtient une solution jaune. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, on ajoute 10 ml de pentane pour faire précipiter le DEAD réduit. La suspension est filtrée, le filtrat est évaporé à sec et purifié par chromatographie sur silice avec le mélange éluant toluène 97/alcool isopropylique 3 (on finit l'élution avec 6%). Le produit obtenu en mélange est ensuite filtré sur silice 60 en éluant avec le mélange heptane 1/éther 2 puis éther. On obtient 0,55 g de cristaux blancs Rendement : 47% STADE B STADE B : On met en solution 0,55 g de produit du stade précédent dans 7 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 0,364 g de carbonyldiimidazole et le mélange réactionnel est chauffé 1 heure au reflux .Le milieu réactionnel est dilué avec 40 ml de mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2.La phase organique est lavée avec 50 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium à 10%, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On obtient 0,5 g de produit recherché. Rendement 88% STADE C : STADE C : On met en solution 0,5 g de produit du stade précédent dans 12 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 0,82 ml de diisopropylamine et à 0 C, 0,11 g de palladium tétrakistriphénylphosphine (0,1 équivalent). On agite pendant 20 minutes à O C. Le milieu réactionnel est dilué avec 50 ml de mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2. La phase organique est lavée avec 50 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium à 10%, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On obtient 0,58 g de produit brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange heptane 3/acétate d'éthyle 1. On obtient 0,257 g de produit recherché. Rendement : 57% STADE D : STADE D : On met en solution 0,257 g de produit du stade précédent dans 2,5 ml de pyridine séchée sur potasse. A température ambiante, on ajoute 0,58 g du chlorhydrate de la propargylhydroxylamine et 0,057 g de perchlorate de lithium. Le milieu réactionnel est agité 48 heures à température ambiante. On dilue avec un mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2 et la phase organique est lavée avec une solution d'hydrogénosulfate de sodium à 10%, séchée sur sulfate de magnésium. On obtient 0,28 g de produit recherché. Le produit brut obtenu est mis en solution dans 5 ml d'éthanol, on ajoute 0,45 g de chlorhydrate de méthylhydroxylamine et 0,58 g d'acétate de sodium. Le milieu réactionnel est agité 5 heures à température ambiante. On dilue avec un mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2 et la phase organique est lavée avec une solution dihydrogénophophate de sodium à 1 M, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On obtient 0,3 g de produit brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène 80/acétate d'éthyle 19/acide acétique 1. On obtient 0,090 g de produit recherché. Rendement : 31% Préparation 6 STADE A On met en solution 10,5 g dans 110 ml de tétrahydrofurane. Sous argon, à -6 C, on ajoute 329 ml de solution de tétraborohydrure de zinc à 0,135 M dans l'éther. On laisse agiter 30minutes sans bain de glace, la réaction est alors terminée. On ajoute une solution de dihydrogénophosphate de sodium 1 molaire. La phase aqueuse est extraite avec un mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2 .La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On obtient 10,5 g de produit recherché qui est purifié par chromatographie en éluant avec le mélange heptane 4/acétate d'éthyle 1. On obtient 8,75 g de produit recherché. Rendement : 83% STADE R On met en solution 8,75 g du produit du stade précédent dans 100 ml de tétrahydrofurane. Sous argon, à 0 C, on ajoute 37 ml de solution 1 molaire de fluorure de tétrabuthylammonium dans le tétrahydrofurane (0,037 mole). Après 30 minutes d'agitation à 0 C, on ajoute 200 ml d'un mélange d'heptane 1/acétate d'éthyle 2. La phase organique est lavée avec 200 ml d'une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium à 1 molaire, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le produit brut ( 10,5 g )est purifié par chromatographie en éluant sur silice le mélange chlorure de méthylène à 20% d'acétone. On obtient 3,6 g de produit recherché. Rendement : 78% STADE C On met 3,57 g de produit du stade précédent dans 38 ml de chlorure de méthylène. Sous argon, à température ambiante, on ajoute 20,5 ml de triéthylamine et 38 ml de diméthylsulfoxide (fluka). La solution est refroidie à environ 5 C et on ajoute 7,6 g de pyridine sulfur trioxide sans que la température ne dépasse 15 C. On agite pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml de solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium à 1 molaire, la phase aqueuse est extraite deux fois avec un mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2 .La phase organique est lavée avec deux 500 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le produit brut cristallise et est empâté dans du pentane. On obtient 1,92 g de produit recherché. Rendement : 56% STADE D On met en solution 1,9 g de produit du stade précédent dans 10 ml de tétrahydrofurane. Sous argon, à 0 C, on ajoute 6,66 ml de solution à 1.5M de DIBAL dans le toluène. On agite pendant 1 heure 30. Le milieu réactionnel est versé dans 100 ml de solution à 1M de tartrate double de sodium et potassium ; la phase aqueuse est extraite avec un mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2 .La phase organique est lavée avec 150 ml de solution aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium à 10%, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On obtient 1,9 g de produit recherché. Rendement : Quantitatif STADE On met en émulsion 1,95 g de produit du stade précédent dans 11,5 ml de solution d'acide sulfurique à 0,05 N. On chauffe pendant 1 h 30 à 70 C. On laisse revenir à température ambiante et le milieu réactionnel est neutralisé avec 0,3 g de carbonate de baryum. La suspension est agitée une heure à température ambiante (pH=7), puis filtrée et évaporée à sec. Pour sécher le produit, on fait deux entraînements au toluène. Après séchage (une nuit à 40 C en présence de P205), on obtient 1,2 g de produit recherché. Rendement : Quantitatif EXEMPLE 8 : 7-[(6-déoxy-6-C-méthyl-4-0-méthyl-3-0-[[(2- propynyloxy)amino]carbonyl]-.alpha.-L-mannopyranosyl)oxy]-4- hydroxy-8-méthyl-3- [1- [ (2-propynyloxy) imino] éthyl] -2H-1- benzopyran-3-yl]-2-one 7-[(6-déoxy-6-C-méthyl-4-0-méthyl-3-0-[[(2- propynyloxy)amino]carbonyl]-.alpha.-L-mannopyranosyl)oxy]-4- hydroxy-3-[1-(mêthoxyimino)éthyl]-8-méthyl-2H-1-benzopyran- 2-one STADE A On met en solution 1,16 g du produit de la préparation 6 dans 25 ml de chlorure de méthylène. A température ambiante, sous argon, on ajoute 2,19 g de 7-hydroxy-3[(méthoxyimino) méthyl]-8-méthyl-4-(2-propényloxy)-2H-1-benzopyran-2-one coumarine et 1,89 g de triphénylphosphine. La suspension est refroidie à 0 C, on ajoute goutte à goutte 1,12 ml de DEAD. La suspension est agitée 1 heure à température ambiante. On ajoute de nouveau 1,58 g de triphénylphosphine et à 0 C 0,93 ml de DEAD. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, on ajoute 50 ml de pentane pour faire précipiter le DEAD réduit. La suspension est filtrée, le filtrat est évaporé à sec et purifié par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange éluant toluène à 3% d'alcool isopropylique. On obtient 0,870 g de cristaux blancs et 0,850 g de mélange contenant des traces de DEAD réduit. Le produit est filtré rapidement sur 100 g de silice 60 en éluant à l'éther. On obtient 0,4 g de produit recherché. Poids total : 1,27 g. Rendement : 44% STADE B On met en solution 1,27 g du produit du stade précédent dans 10 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 0,85 g de carbonyldi- imidazole et chauffe 1 heure au reflux. Le milieu réactionnel est dilué avec 50 ml de mélange heptane 1/ acétate d'éthyle 2. La phase organique est lavée avec deux fois 50 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium à 10%, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On obtient 1,41 g de produit recherché. Rendement : Quantitatif STADE C On met en solution 0,6 g de produit du stade précédent dans 6,5 ml de pyridine séchée sur potasse. A température ambiante, on ajoute 1,5 g du chlorhydrate de la propargylhydroxylamine et 0,149 de perchlorate de lithium. On agite pendant 48 heures à température ambiante. On dilue avec un mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2 et la phase organique est lavée avec une solution d'hydrogénosulfate de sodium à 10%, séchée sur sulfate de magnésium. On obtient 1,8 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène 80/acétate d'éthyle 19 acide acétique 1 . On obtient 186 mg de produit recherché isomère en 3,400 mg isomère en 2. Rendement : 74% Ouverture du carbonate dont 30% isomère en 3. STADE D On met en solution 0,4 g de produit du stade précédent (isomère en 2) dans 10 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 100 /il de DBU. On agite pendant 24 heures à la température ambiante. On dilue avec un mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2 et la phase organique est lavée avec une solution dihydrogéno-phosphate de sodium à 1 M, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Dans un ballon de 100 ml, 0,4 g du mélange obtenu précédemment est mis en solution dans 10 ml d'éthanol. A température ambiante, on ajoute 0,59 g de chlorhydrate de méthylhydroxy-lamine et 0,76 g d'acétate de sodium. Le milieu réactionnel est agité 5 heures à température ambiante. On dilue avec un mélange heptanel/acétate d'éthyle 2 et la phase organique est lavée avec une solution dihydrogénophosphate de sodium à 1 M, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On obtient 0,45 g de produit brut qui est purifié sur 12 plaques de 0,5 mm de silice avec le mélange éluant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 19/ acide acétique 1. On isole uniquement l'isomère attendu. On obtient 0,140 g de produit recherché. Rendement : 37% Préparation 7 STADE A On met en solution 26,8 g de produit sous argon dans 250 ml de tétrahydrofurane. On ajoute à 0 C sous argon, goutte à goutte, 400 ml de solution de bromure d'éthylmagnésium 1 M dans le tétrahydrofurane. La solution est agitée 2 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est refroidie à 0 C et est dilué avec 100 ml d'heptane. Pour neutraliser l'excès de magnésien, on ajoute goutte à goutte 300 ml d'une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium à 1 molaire. Les sels de magnésium précipitent. On ajoute 200 ml d'un mélange d'heptane 1/acétate d'éthyle 2 et 150 ml d'une solution à 10% d'hydrogénosulfate de sodium. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On obtient 29 g de produit qui est chromatographié sur silice en éluant avec le mélange Heptane 1/acétate d'éthyle 4. On obtient 17 g de produit recherché. Rendement 52%. STADE B On met en solution 16,7 g de produit du stade précédent sous argon dans 150 ml de diméthylformamide. On ajoute 10,07 g d'imidazole puis à 0 C sous argon, goutte à goutte pendant 30minutes, 19,23 ml de chlorure de diphénylterbuthylsilyle La solution est agitée 1H30 à température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué avec 400 ml de mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium à 1 molaire, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On obtient 38 g de produit qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène à 10% d'acétone. On obtient : 33,23 g de produit recherché. Rendement : Quantitatif STADE C On met en suspension 22,57 g de pyridinium chlorochromate 0,104 moles dans 300 ml de chlorure de méthylène. On ajoute alors 110 g de tamis moléculaire 4Â. A cette suspension, on introduit 33 g de produit du stade précédent en solution dans 100 ml de chlorure de méthylène. Après 3 heures d'agitation à température ambiante , la réaction est finie. La suspension est filtrée. Le filtrat est évaporé à sec. Le résidu obtenu (35 g) est purifié sur silice avec le mélange éluant heptane 4/acétate d'éthyle 1. On obtient 27 g de produit recherché. Rendement 83%. STADE D On met en solution 16,5 g de produit du stade précédent dans 150 ml de tétrahydrofurane. Sous argon, à -5 C, on ajoute goutte à goutte, 17,52 ml de solution à 3 molaire de bromure de méthylmagnésien dans l'éther. On agite 1 heure à la température ambiante. A 0 C, on neutralise l'excès de magnésien avec une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium à 1M. On ajoute 200 ml d'un mélange d'heptane 1/acétate d'éthyle 2. La phase organique est lavée avec 200 ml d'une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium à 1 molaire, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On empâte dans du pentane le produit obtenu. On obtient 14,85 g de produit recherché. Rendement : 87% STADE E On met en solution 14,85 g de produit du stade précédent dans 150 ml de tétrahydrofurane. Sous argon, à 0 C, on ajoute goutte à goutte, 33 ml de solution à 1 molaire de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofurane. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, la réaction est terminée. On ajoute 200 ml d'un mélange d'heptane 1/acétate d'éthyle 2. La phase organique est lavée avec 200 ml d'une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium à 1 molaire, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le produit brut est purifié sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène à 15% d'acétone puis à 30% d'acétone. On obtient 7,85 g de produit recherché Rendement : Quantitatif STADE F On met en solution 7,85 g de produit du stade précédent dans 82,5 ml de chlorure de méthylène. Sous argon, à température ambiante, on ajoute 44,5 ml de triéthylamine et 82,5 ml de diméthylsulfoxide stocké sur tamis moléculaire. La solution est refroidie à environ 5 C avec un bain de glace-eau et on ajoute par fraction de 15,8 g de pyridine sulfur trioxide sans que la température ne dépasse 15 C. On agite pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est versé dans 1 litre de solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium à 1 molaire, la phase aqueuse est extraite avec un mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2 .La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le produit obtenu est empâté dans du pentane. On obtient 5,77 g de produit recherché. Rendement 80%. STADE G On met en solution 5,46 g de produit du stade précédent dans 25 ml de tétrahydrofurane. Sous argon, à 0 C, on ajoute 16,7 ml de solution à 1.5M de DIBAL dans le toluène. On agite pendant 1 heure 30 à 0 C. Le milieu réactionnel est versé dans 250 ml de solution à 1 M de tartrate double de sodium et potassium ; la phase aqueuse est extraite avec un mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2 .La phase organique est lavée avec 150 ml de solution aqueuse de sulfate de sodium à 10%, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On obtient 5,5 g de produit recherché. Rendement : Quantitatif STADE H On met en émulsion 5,5 g du produit du stade précédent dans 32 ml de solution d'acide sulfurique à 0,05 N. Après une heure 30 de chauffage à 70 C, la réaction est terminée. On laisse revenir à température ambiante et le milieu réactionnel est neutralisé avec 0,6 g de carbonate de baryum ; la suspension est agitée une heure à température ambiante (pH=7), puis filtrée sur papier filtre milipore et évaporée à sec. Pour sécher le produit, on fait deux entraînements au toluène. On sèche à 40 C en présence de P2O5, on obtient 4,8 g de résidu gommeux blanc. Rendement quantitatif. EXEMPLE 9 Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5-C- éthyl-4-0-méthyl-.bêta.-D-gulopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8méthyl-3-[1-[(2-propynyloxy)imino]éthyl]-2H-1-benzopyran-2- one Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5-C- éthyl-4-O-méthyl-.bêta.-D-gulopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-3-[1- (méthoxyimino]éthyl]-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-6-C- méthyl-4-O-mëthyl-.alpha.-L-müannopyranosyl)oxy]-4-hydroxy- 8-méthyl-3-[1-[(2-propynyloxy)imino]éthyl]-2H-1-benzopyran- 3-yl] -2-one STADE A Dans un ballon de 100 ml, 4,8 g du produit de la préparation 7 est mis en solution dans 100 ml de chlorure de méthylène. A température ambiante, sous argon, on ajoute 9,98 g de coumarine et 7,23 g de triphénylphosphine. La suspension est refroidie à 0 C, on ajoute goutte à goutte, 4,34 ml DEAD. La suspension légèrement jaune est agitée 1 heure à température ambiante. On ajoute de nouveau 6 g de triphénylphosphine (0,023 mole ) et à 0 C 3,57 ml de DEAD.On obtient une solution jaune. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, on ajoute 50 ml de pentane pour faire précipiter le DEAD réduit. La suspension est filtrée, le filtrat est évaporé à sec et purifié sur 1,750 Kg de silice 60 avec le mélange éluant toluène à 3% d'alcool isoprpylique (on finit l'élution avec 6%). On obtient 10 g de cristaux blancs contenant des traces de DEAD réduit. Le produit est filtré rapidement sur 100 g de silice 60 avec le mélange éluant heptane 1/acétate d'éthyle 2 pour éliminer le DEAD réduit, puis avec le mélange chlorure de méthylène à 95/méthanol 5 pour obtenir le produit attendu. On obtient 7,3 g de cristaux blancs. Rendement : 58% STADE B On introduit 7,1 g de produit du stade précédent dans 100 ml de THF. On ajoute 4,41 g de carbonate diimidazole et chauffe une heure au reflux. On verse dans 150 ml de solution d'hydrogénophosphate à 10% et extrait avec un mélange d'hexane acétate d'éthyle. On sèche et obtient 7,1 g de produit recherché. STADE C On met en solution 7,1 g de produit dans 100 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 0,7 g de palladium sur charbon et on met sous atmosphère d'hydrogène. Après 3 heures d'agitation, la réaction est terminée. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le produit est recristallisé dans un mélange éther/pentane. On obtient 4,75 g de produit recherché. Rendement : 95% STADE D On met en solution 1,5 g de produit dans 25 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 0,90 g de diméthylaminopyridine et sous argon, à 0 C, goutte à goutte, 0,38 ml d'anhydride acétique Après 30 minutes d'agitation à 0 C, on ajoute 95 l d'anhydride acétique et 0,225 g de diméthylaminopyridine. On agite 45 minutes. Le milieu réactionnel est dilué avec 100 ml de mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2. La phase organique est lavée avec deux fois 150 ml d'une solution aqueuse dihydrogénophosphate de sodium à 1M, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On isole le produit attendu. On obtient 1,56 g de produit recherché. Rendement : 93% STADE E On met en solution 1,5 g de produit du stade précédent dans 15 ml de pyridine séchée sur potasse. A température ambiante, on ajoute 3,6 g du chlorhydrate de la propargylhydroxylamine et 0,36 g de perchlorate de lithium. Le milieu réactionnel est agité 48 heures à température ambiante. On dilue avec un mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2 et la phase organique est lavée avec une solution d'hydrogénosulfate de sodium à 10%, séchée sur sulfate de magnésium. On obtient 1,8 g de produit recherché. 200 mg de ce produit brut est purifié sur silice avec le mélange éluant chlorure de méthylène à 80/terbutylméthyléther 20. On obtient : 1 lot : 90 mg de cristaux blancs de produit recherché. 2 lot : 75 mg de cristaux blancs : Isomère en 2 Rendement : 77% 55/45 en isomère 3 STADE F On met en solution 0,5 g de produit du stade précédent dans 5 ml d'éthanol. A température ambiante, on ajoute 0,85 g de chlorhydrate de méthylhydroxylamine et 0,94 g d'acétate de potassium. Le milieu réactionnel est agité 5 heures à température ambiante. On dilue avec un mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2 et la phase organique est lavée avec une solution dihydrogénophophate de sodium à 1 M, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On obtient un produit brut qui est purifié sur silice avec le mélange éluant chlorure de méthylène à 20% de terbutylméthyléther. On obtient : 0,103 g de produit recherché. EXEMPLE 10 STADE A On met en solution 0,6 g de produit du stade précédent dans 15 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 0,36 g de diméthylaminopyridine et sous argon, à 0 C, goutte à goutte, 0,209 d'anhydride propionique. On agite 30 minutes à 0 C puis 1 heure à température ambiante et la réaction est terminée. Le milieu réactionnel est dilué avec 100 ml de mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse dihydrogénophosphatre de sodium à 1 M, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On obtient 0,6 g de produit recherché. Rendement : 68% STADE B On met en solution 0,6 g de produit du stade précédent dans 6 ml de pyridine séchée sur potasse. A température ambiante, on ajoute 1,39 g du chlorhydrate de la propargylhydroxylamine et 0,13 g de perchlorate de lithium. Le milieu réactionnel est agité 48 heures à température ambiante. On dilue avec un mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2 et la phase organique est lavée avec une solution d'hydrogénosulfate de sodium à 10%, séchée sur sulfate de magnésium. On obtient 0,56 g de produit que l'on met en solution dans 10 ml d'éthanol, on ajoute 1,07 g de chlorhydrate de méthylhydroxylamine et 1,39 g d'acétate de sodium. Le milieu réactionnel est agité 5 heures à température ambiante. On dilue avec un mélange heptane 1/acétate d'éthyle 2 et la phase organique est lavée avec une solution dihydrogénophosphate de sodium à 1 M, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On obtient 0,45 g de produit brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène à 20% de terbutylméthyléther. On obtient 0,170 g de produit recherché. En opérant comme précédemment , on a également préparé les produits répondant à la formule : En opérant comme précédemment on a obtenu les produits suivants répondant à la formule (I) : RI R R5 R6 R7 R2 R3 Z Y X H CH3 OCH3 CH3 CH3 H CH3 H 0 OC2H5 CH3 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H 0 OC2H5 C2H5 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H 0 OC2H5 C2H5 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H 0 NH2 C2H5 H OCH3 CH3 CH3 H3 H OCH2Bz 0 NH2 -CH2-C=CH2 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H 0 OC2H5 -CH2-C=CH2 H OCH3 CH3 CH3 H H OCH2Bz 0 NH2 CH3 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O OC2H5 CH3 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O NH2 CH3 CH3 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H 0 OC2H5 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H 0 NH2 -CH2-# CH3 CH3 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O NH2 -CH2-# - CH2 -# H OCH3 CH3 CH3 H CH3 OCH2Bz O NH2 ## H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O CH2CH3 # H OCH3 CH3 CH3 H H OCH2Bz O NH2 R1 R R5 R6 R7 R2 R3 Z Y X # H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O N-O-# -CH2-C=CH H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H 0 CH2 -CH2-C=CH H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H 0 OC2H5 -CH2-C=CH H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H 0 N(CH2)2NH2 -CH2-C=CH H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H 0 -NOCH3 CH3 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H 0 CH3 CH3 # H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H NOCH OC2H5 3 CH3 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H 0 OC2H5 # CH3 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H 0 NH2 CH3 # H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O # N N (CH2)2-N# CH3-C=C-CH2- H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H 0 OC2H5 CH3-C=C-CH2- H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H 0 NH2 N#C- H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H 0 OC2H5 N#C- H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O NH2 RI R R5 R6 R7 R2 R3 Z Y X N=C- H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H 0 N(CH2)2-NJ # H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H 0 OC2H5 C1CH2-CH2- H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H 0 OC2H5 C1CH2-CH2- H OCH3 C2H5 C2H5 H CH3 H 0 OC2H5 En opérant comme précédemment on a préparé les produits suivants : Nomenclature Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 3-[1-[[(5- chloro-1,2,3-thiadiazol-4-yl)méthoxy]imino]éthyl]-7-[(6- déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-. alpha.-L-lyxo- hexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 3-[1- [ (cyanométhoxy) imino] éthyl] -7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-O- méthyl-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-méthyl- 2H-1-benzopyran-2-one Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3' -ester de 3-[1-[(2- aminoéthoxy)imino]éthyl]-7-[(6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl- .alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-méthyl-2H-1- benzopyran-2-one Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[[6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4hydroxy-8-méthyl-3 [1- [ (2-hydroxyéthoxy) imino] éthyl] -2H-1- benzopyran-2-one Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4- hydroxy-8-méthyl-3- [1- [ [ (3-pipéridinyl) oxy] imino] éthyl] -2H- 1-benzopyran-2-one(isomère B) Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4- hydroxy-8-méthyl-3- [1- [ [ (3-pipéridinyl) oxy] imino] éthyl] -2H- 1-benzopyran-2-one(isomère A) Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4- hydroxy-8-méthyl-3- [1- [ (1-méthylethoxy) imino] éthyl] -2H-1- benzopyran-2-one Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 3-[1- [(cycobutyloxy)imino]éthyl]-7-[(6-déoxy-5-C-méthyl-4-Ométhyl-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-méthyl- 2H-1-benzopyran-2-one Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4hydroxy-8-méthyl-3-[1-(propoxyimino)éthyl]-2H-1-benzopyran- 2-one Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5- C-méthyl-4-0-mêthyl-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4hydroxy-8-méthyl-3- [1- [2, 2, 2-trifluoroéthoxy) imino] éthyl] - 2H-1-benzopyran-2-one Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5- C-méthyl-4-0-méthyl-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4hydroxy-8-méthyl-3- [1- [ [ (pentafluorophényl)méthoxy] imino] éthyl] -2H-1-benzopyran-2-one Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4hydroxy-8-méthyl-3- [1- [ [3- [4- (3-pyridinyl) -1H-imidazol-1- yl] propoxy]imino]éthyl]-2H-1-benzopyran-2-one Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4- hydroxy-8-méthyl-3- [1- [ [2- (1-piperdinyl) éthoxy] imino] éthyl] - 2H-1-benzopyran-2-one Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4- hydroxy-8-méthyl-3- [1- [ [2- (4- morpholinyl)éthoxy]imino]éthyl]-2H-1-benzopyran-2-one Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5C-méthyl-4-O-méthyl-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4- hydroxy-8-méthyl-3-[1-(méthoxyimino)propyl]-2H-1-benzopyran- 2-one Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4hydroxy-8-méthyl-3-[1-[(2,2,2-trifluoroéthoxy)imino)propyl]- 2H-1-benzopyran-2-one Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5- C-méthyl-4-0-méthyl-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4hydroxy-8-méthyl-3-[1-(prppoxyimino)propyl]-2H-1-benzopyran- 2-one Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5- C-méthyl-4-0-méthyl-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-3-[1- (éthoxyimino)propyl]-4-hydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2- one 7-[[6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-3-0-[[(2-propynyloxy) amino]carbonyl]-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-3-[1- (éthoxyimino)imino]éthyl]-4-hydroxy-8-méthyl-2H-1- benzopyran-2-one 7-[[6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-3-0-[[(2-propynyloxy) propynyloxy)amino]carbonyl].alpha.-L-lyxohexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl-3- [1- [ [ (2-méthyl- 4thiazolyl) méthoxy] imino]éthyl]-2H-1-benzopyran-2-one Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4hydroxy-8-méthyl-3- [1- [ [ (2-thiazolyl)méthoxy] imino] éthyl] - 2H-1-benzopyran-2-one Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4- hydroxy-8-méthyl-3- [1- [ [ (3-furanyl)méthoxy] imino] éthyl] -2H- 1-benzopyran-2-one Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4hydroxy-8-méthyl-3- [1- [ [ (3-thiényl)méthoxy] imino] éthyl] -2H- l-benzopyran-2-one Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4hydroxy-3-[1-[[(2-furanylméthoxy)imino]éthyl]-8-méthyl-2H-1- benzopyran-2-one Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4hydroxy-3-[1-[[(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)méthoxy]imino] éthyl] -8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4hydroxy-8-méthyl-3-[1-(phénoxyimino)éthyl]-2H-1-benzopyran- 2-one [ [ [1- [7- [ [6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-3-O- [ [ (2propynyloxy)amino]carbonyl]-.alpha.-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy]-4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl]éthyli- dene] amino] oxy] acétate de méthyle EXEMPLES DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES On a préparé des comprimés renfermant : Produit de l'exemple 1 ............... 150 mg Excipient q.s.p...................... 1 g Détail de l'excipient . amidon, talc, stéarate de magnésium Produit de l'exemple 5 150 mg Excipient q.s.p...................... stéarate g Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium On a également préparé des solutions injectables à partir des salifiés. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION A - Méthode des dilutions en milieu liquide On a préparé une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de 24 heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination de ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C. M.I.) exprimées en microgrammes/cm3. Activité in vitro CM1 en g/ml Sur les souches suivantes : Ex.1 Ex.2 Ex.3 Ex.4 Staph. aureus 011HT18 0,04 0,04 0,04 0,04 Staph. epidermidis 0126042 0,04 0,04 0,04 0,15 Staph. coag. negative 012HT5 0,3 0,04 0,15 0,15 Strepto. pyogene 02A1UC1 0,6 0,3 0,6 0,6 Strepto. pneumoniae 030BI2 0,04 0,08 0,08 0,15 Entero faecium 02D3IP2 0,08 0,6 1,2 1,2 Entero faecalis 02D2UC5 0,3 1,2 1,2 1,2 B - Inhibition de la gyrase B Les produits sont des inhibiteurs de gyrase B ; la dose à 50% du surenroulement de l'ADN est inférieure à 5 g/ml. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I) : dans laquelle : - Y représente un atome d'oxygène, ou un radical N-Nalc ou NOalc2 dans lequel a1C1 et alc2 représentent un radical alkyle éventuellement interrompu par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux dans lequel Ra et Rb , identiques ou différents l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, ou Ra et Rb pouvant former ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont joints un hétérocycle pouvant renfermer en outre un atome d'oxygène, de soufre et un autre atome d'azote, X représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement interrompu par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux OH libres ou estérifiés, C N, dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou Ra et Rb forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, le soufre ou l'oxygène, ou X représente un radical alkoxy ou un radical 0 il -C-NOR renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs des substituants indiqués ci-dessus, ou X représente un radical NRcRd dans lequel Rc et Rd, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs des substituants indiqués ci-dessus, ou Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, le soufre ou l'oxygène, - Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical OH, libre, éthérifié ou estérifié, - R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, - R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou un atome d'halogène, - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, - R1 représente un atome d'halogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical C N, un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical O-alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou bien R6 représente un radical alkyle ou CH2-0-alkyle, dans lequel alkyle représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou bien R6 et R7 forment avec l'atome de carbone qui les portent, un cycle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ainsi que les sels du composé de formule (I), lorsque les composés de formule (I) ont une fonction basique. 2) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1, dans lesquels Y représente un atome d'oxygène. 3) Les composés de formule (I) dans lesquels Y représente un radical NO-alkyle dans lequel le radical alkyle renferme jusqu'à 4 atomes de carbone. 4) Les composés de formule (I) définis à la revendication 3, dans lesquels Y représente le radical NOC2H5. 5) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lesquels X représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone et notamment le radical CH3. 6) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lesquels X représente un radical NH2. 7) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lesquels X représente le radical : 8) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans lesquels RI représente un radical : 9) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans lesquels R représente un atome d'hydrogène. 10) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans lesquels R3 représente un radical méthyle. 11) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène. 12) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10 dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène. 13) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11 dans lesquels R5 représente un radical OCH3. 14) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11 dans lesquels R6 représente un radical méthyle. 15) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 13 dans lesquels R7 représente un radical méthyle. 16) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 14 dans lesquels R7 représente un radical éthyle. 17) Les composés de formule (I), définis à l'une quelconque des revendications 1 à 13 dans lesquels R6 et R7 forment avec l'atome de carbone qui les porte un radical cyclopentyle. 18) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 dont les noms suivent : - 7-[[6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-3-0-[[(2-propynyloxy) amino]carbonyl]-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8- méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxamide - acide (2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy- 5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4- hydroxy-8-méthyl-N-[2-(4-morpholinyl)éthyl]-2-oxo-2H-1- benzopyran-3-carboxamide - (E) acide (2-propynyloxy)-carbamique 3' -ester de 7-[[6déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl]oxy]- 4-hydroxy-3-[1-(méthoxyimino)éthyl]-8-méthyl-2H-1- benzopyran-2-one - acide (2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy- 5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-3-[1- (éthoxyimino)éthyl]-4-hydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2- one. 19) Les composés de formule (I) dont les noms suivent : Acide(2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5-C- éthyl-4-O-méthyl-.bêta.-D-gulopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-3-[1- (méthoxyimino)éthyl]-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one [7R-(.alpha.,8.bêta.,9.béta.,l0.alpha.)]-(2-propynyloxy)carbamate de 8-hydroxy-7-[4-hydroxy-3-[1-(méthoxyimino) éthyl]-8-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]-10-méthoxy-6- oxaspiro [4 . 5] décan-9-yle 20) A titre de médicaments, les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 18 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 21) A titre de médicaments les composés de formule (I) définis à la revendication 19 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 22) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicamant défini à la revendication 20.ou 21 23) Procédé de préparation des composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 19 caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) dans laquelle les radicaux R2 , R3, Z, R5, R6 et R7 conservent leur signification précédente, OW représente un groupement hydroxyle bloqué et W' représente un radical alkyle ou Oalkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, - à l'action un agent susceptible d'introduire le radical ou d'une suite d'opérations susceptibles d'introduire le radical R et R1 conservant leur signification précédente, - à l'action d'un agent susceptible de libérer le radical hydroxyle du radical OW, - à l'action éventuelle d'un agent susceptible de remplacer W' par le radical X différent de alkyle ou Oalkyle, - à l'action éventuelle d'un agent susceptible d'introduire le radical Y différent de l'oxygène, - à l'action d'un agent de salification. 24) A titre de produits chimiques nouveaux les compoés de formule (II) définis à la revendication 23. 25) Procédé selon la revendication 23 caractérisé en ce que le produit de formule (II) est préparé par action d'un composé de formule (III) dans lequel R6, R7 et N conservent leur signification précédente sur un composé de formule (IV) dans lequel R2, R3 et Z conservent leur signification précédente. 26) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formule (III) définis à la revendication 24 suivants :