Brevet FR2791888A1 — publié le 20001013

La présente invention concerne une composition pharmaceutique buvable destinée à une administration orale facilitée. L'administration orale de formes solides comme les comprimés peut s'avérer difficile voire dangereuse pour les enfants et les personnes âgées, qui préfèrent des comprimés à mâcher, des comprimés qui fondent dans la bouche ou dans une cuillère d'eau, des granules, des poudres, des solutions ou des suspensions. o0 Les principes actifs incorporés dans ces types de formulations ont parfois un goût amer qui persiste longtemps et qui ne peut être masqué de façon efficace par l'addition d'un édulcorant ou d'un aromatisant. Or le goût et l'arrière- goût sont des critères importants pour l'acceptance du médicament par le malade. Dans les suspensions buvables de principe actif amer déjà décrites dans lI'art antérieur, le principe actif est généralement enrobé avec une substance lipidique, soit directement, soit après avoir été incorporé dans un noyau. Les substances lipidiques utilisées sont par exemple une huile végétale partiellement hydrogénée (EP 670 722), I'acide stéarique et/ou l'acide palmitique (FR 2 615 101), le tripalmitate de glycéryle (EP 664 701), un mélange de monostéarate de glycéryle et de cire d'abeille dans les proportions 9/1 (EP 769 948). Dans WO 91/16043, les granules contenant le principe actif sont enrobes d'une membrane polymérique soluble à un pH supérieur ou égal à 5. Les granules contiennent également 1 à 20 % en poids d'un composé acide destiné à réduire la dissolution de la membrane dans la cavité orale. L'lbuprofène est un principe actif au goût amer qui a fait l'objet de nombreuses études pour le formuler dans des compositions stables dans lesquelles son goût est masqué. Une solution de l'art antérieur consiste à enrober les granules contenant l'Ibuprofene avec un polymère destiné à masquer son goût amer. Ce polymère est par exemple un phtalate (WO 91/16043), un vinyl-acétal (JP 91/83922), un phtalate acétate de cellulose (WO 95/05166) ou un copolymére d'acide méthacrylique (EP 524 180). 2 2791888 L'inconvénient de ces formulations réside dans les propriétés du polymère utilisé. En effet, tous les polymères de l'art antérieur utilisés pour masquer le goût de l'lbuprofène provoque la libération retardée du principe actif si bien que son profil de dissolution est modifié. Une autre solution de l'art antérieur consiste à préparer une suspension aqueuse d'lbuprofène. Cette suspension contient soit une substance lipidique et un tensio-actif (WO 94/25006, US 5 110 606, WO 96/22762, WO 94/05260), soit un agent de suspension, comme un polysaccharide (JP 98/182 449), un mélange de cellulose et de gomme xanthanne (EP 556 057), un mélange de io polyéthylèneglycol et de carboxyméthylcellulose se sodium (US 5 602 182), un mélange de gomme xanthanne et d'amidon prégélatinisé (EP 405 930), un mélange de gomme xanthanne, de cellulose microcristalline et de carboxyméthylcellulose (EP 298 740). L'objet de la présente invention est une suspension pharmaceutique is buvable constituée d'une phase liquide dans laquelle est dispersée un ou plusieurs principes actifs solides caractérisée en ce que la fraction soluble du ou desdits principes actifs dans la phase liquide est inférieure à 10 % en poids, de préférence 5 % en poids, de préférence encore 1 % en poids par rapport au poids de la suspension. 2() Le principe actif est sous la forme de cristaux, de préférence des cristaux de dimension inférieure à 500 microns, ou formulés dans des granules ou des sphéroïdes souples. Les granules peuvent être enrobés d'un matériau destiné soit à assurer la libération modifiée ou prolongée du ou des principes actifs fixés au centre des granules, soit à masquer le goût du ou desdits principes actifs, soit à éviter de solubiliser le ou les principes actifs dans la phase liquide de la suspension. Les granules et les sphéroïdes ont une taille finale comprise entre 50 et 1000 microns, de préférence entre 200 et 600 microns. Ils sont constitués par un noyau inerte de taille sensiblement comprise entre 100 et 350 microns et de forme sphérique sur lequel est appliqué le ou les principes actifs au moyen d'un liant ou par simple absorption si les principes actifs sont en solution. 3 2791888 Les granules sont par exemple obtenus par montage du ou des principes actifs sur un support neutre, constitué de sucre et d'amidon. Le montage peut être effectué selon plusieurs techniques, comme le poudrage, la pulvérisation d'une solution, la technique MELT, ou toute autre technologie classique connue de l'homme de l'art. Le support neutre enrobé de principe actif est ensuite éventuellement enrobé d'un film polymérique constitué d'un seul polymère ou d'une combinaison de plusieurs polymères ou une succession de différentes couches de polymère, en fonction de l'effet attendu. o Cette étape peut être réalisée en utilisant les différents excipients et technologies bien connues de l'homme du métier. On utilisera de préférence des solvants aqueux ou la technique MELT. Les sphéroïdes souples font l'objet des demandes FR 97 146 31 et FR 97 146 35 non encore publiées, dont le contenu est inclus par référence dans la il présente demande. Ces sphéroïdes sont constitués d'un noyau et/ou d'une couche enrobant ledit noyau contenant au moins un excipient thermoplastique, enrobée d'un film souple déformable à base d'un matériau polymérique dont la température de transition vitreuse est inférieure à 30 C. 2() L'excipient thermoplastique a un point de fusion compris entre 25 et 1 00 C; il est caractérisé par une consistance pateuse à semi-solide, à 20 C. Il peut être choisi entre autres parmi les huiles partiellement hydrogénées, la cire d'abeille et les cires de silicone. Le matériau polymérique est de préférence un copolymère acrylique, vinylique ou cellulosique, auquel on ajoute éventuellement un plastifiant pour que son pourcentage d'élongation soit supérieur à 50 %. La suspension pharmaceutique buvable selon l'invention est avantageusement constituée d'une phase liquide aqueuse ou constituée d'un mélange d'eau avec un co-solvant, par exemple une huile, le propylène glycol, la glycérine ou une solution de sorbitol. Le principe actif peut être choisi de façon non limitative parmi l'lbuprofène, le Secnidazole hydrate, I'Erythromycine et ses dérivés, le Paracétamol, le Tinidazole et la Codéïne. La suspension pharmaceutique buvable selon l'invention contient un agent s de viscosité, un agent de charge et un agent conservateur. L'agent de viscosité est choisi parmi les agents de viscosité pharmaceutiquement acceptables par exemple la gomme xanthane, I'hydroxy- propylméthylcellulose, la méthylcellulose, la carageenane, la carboxyméthylcellulose, la cellulose microcristalline, la polyvinylpyrolidone et les io copolymères carboxyvinyliques. L'agent de viscosité est avantageusement un copolymère carboxyvinylique, comme le Carbopol . Cet agent de viscosité présente l'avantage d'être utilisé en faibles quantités. L'agent de viscosité représente 0,1 à 10 %, de préférence 0,1 à 2,5%, en poids par rapport au poids de la suspension. L'agent de charge représente 10 à 70%, de préférence 30 à 55%, en poids par rapport au poids de la suspension. L'agent conservateur représente 0,05 à 3%, de préférence 0,1 à 1%, en poids par rapport au poids de la suspension. Le conservateur est choisi parmi les hydroxybenzoates de méthyle, les hydroxybenzoates de propyle, les alkylparabens et l'acide sorbique. La suspension buvable selon l'invention peut en outre contenir au moins un agent choisi parmi un agent alcalinisant ou acidifiant, un agent aromatisant, un agent anti-oxydant, un agent tensio-actif, un agent colorant, un agent stabilisant, un agent lubrifiant et un édulcorant. L'édulcorant est choisi par exemple parmi les édulcorants naturels ou synthétiques comme le sorbitol, le saccharose, le xylitol, I'aspartame, la saccharine sodique, le cyclamate sodique et leurs mélanges L'aromatisant est choisi par exemple parmi les produits au goût de menthe, Oc de fraise et de banane. Il représente 0,1 à 3% en poids par rapport au poids de la suspension. Le colorant est par exemple un pigment au dioxyde de titane ou à l'oxyde de fer. L'agent lubrifiant est par exemple le talc, I'oxyde d'aluminium ou la silice. L'agent tensio-actif est par exemple choisi parmi le lauryl sulfate de sodium, les copolyméres de polyéthylène, les copolyméres de polyoxypropylène non ioniques et leurs mélanges. L'agent tensio-actif représente de préference 0,1 à 10 % en poids par rapport au poids de la suspension. La suspension selon l'invention est proposée au patient sous forme liquide o prête à l'emploi ou sous forme d'une poudre reconstituable. La poudre reconstituable est préparée en mélangeant le principe actif sous la forme de cristaux, de granules ou de sphéroïdes, et l'adjuvant de suspension. Elle peut être granulée selon les différentes techniques de granulation classiques bien connus de l'homme du métier. La poudre est ensuite répartie en flacons ou en sachets unitaires. Les flacons sont suffisamment grands pour que la quantité d'eau nécessaire à la reconsitution puisse être ajoutée. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans en limiter la portée. 6 2791888 Exemple 1: suspension de granules d'lbuprofêne contenant 20 mqlml d'lbuprofène Excipients % massique Carbopol 971 P 0,14 Eau purifiée q.s. 100 % Granules d'lbuprofène 1,7 NaOH(1 N) q.s. pH = 5,5 Sorbitol à 70 % 3,4 Saccharose cristaux 30,8 Nipasept 0,1 Arôme fraise 0,1 Préparation n 1: 1) Sous agitation rapide, on introduit par petites quantités le Carbopol dans de l'eau purifiée. On maintient l'agitation jusqu'à ce que le Carbopol soit dissous. 1o Préparation n 2: 2) On chauffe de l'eau purifiée à 75-80 C et on incorpore par petites quantités le saccharose et le sorbitol sous agitation rapide. Après avoir agité jusqu'à dissolution complète, l'arôme fraise et le conservateur sont incorporés. L'agitation est maintenue jusqu'à dissolution complète. La préparation est 1 5 refroidie. 3) La préparation n 2 est mélangée à la préparation n 1. On ajoute ensuite sous agitation rapide NaOH (1N) pour ajuster le pH de la suspension entre 5,4 et ,6. On ajoute les granules d'lbuprofène titrés à 200 mg/g pour obtenir une suspension à 20 mg/ml d'lbuprofène. 7 2791888 Exemple 2: suspension de microqranules contenant de l'lbuprofène 1) Formule des microqranules: Excipients Quantités Pourcentage massique (9)..A_.. Ibuprofène 1,19 9,2 Neutres 4,64 35,7 Eudragit E 100 0,071 0,55 Eudragit NE30D 0,060 0,46 Silice colloidale 0,006 0,04 Talc 0,024 0,18 Alcool 95 (solvant) 0,52 ___ Les microgranules sont préparés comme dans l'exemple 1. 2) Formule du mélange adiuvant: Excipients Quantités Pourcentage massique (9) (%!)_ Carbopol 971 P 0,18 1,4 Sucre glace 6,10 46,9 Neosorb PO10T 0,61 4,7 Citrate trisodique 0,04 0,31 Rouge de cocchenille 0,0024 0,02 Arôme fraise 0,044 0,34 Nipasept 0,02 0,15 Masse sèche totale 13,0 100 % H20 (liquide de mouillage) 0,48 Préparation finale: suspension d'lbuprofène: Masse de microgranules (g) 7 Masse du mélange adjuvant (g) 13 Quantité d'eau à ajouter (ml) QSP 60 ml Masse d'lbuprofène par flacon de 60 ml 0,6 g s 2791888 Exemple 3: suspension de microqranules de Secnidazole 1) Formule des microqranules: - Excipients Quantités pourcentage massique _g 19). , __ Secnidazole Hydrate 3 20,99 Neutres 2,751 19,25 PVP K30 0,215 1,50 PEG 4000 0,041 0,29 Eudragit NE30D 0, 258 1,81 Talc 0,062 0,43 Silice 0,018 0,12 Paraffine 0,634 4,43 Talc 0,317 2,22 Alcool 950 (solvant) 3,019 Masse de microgranules 7,295 Les microgranules sont préparés comme dans l'exemple 1. 2) Formule du mélange adiuvant: Carbopol 971 PO 0,184 1,28 Sucre glace 6,1 42,67 Néosorb PO10T 0,61 4,27 Citrate trisodique 0,034 0,28 Rouge de cocchenille 0,002 0,02 Arôme fraise 0,044 0,31 Nipasept 0,02 0,14 H20 (Liquide de mouillage) 0,48 Masse de microgranules 7,000 Masse sèche totale 14,295 100 % Préparation finale: suspension de Secnidazole, ) Masse de microgranules (g) 7 Masse du mélange adjuvant (g) 14,295 Quantité d'eau à ajouter (ml) QSP 60 ml Masse de Secnidazole par Flacon de 60 ml 1,5 Exemple 4: suspension de microqranules d'Erythromycine 1) Formule des microqranules: Excipients Quantités pourcentage massique (g.) D..... Erythromycine 1,500 11,48 Neutres 3,200 24,49 PVP K30 0,058 0,44 Saccharose cristal fin 0,187 1,44 Eudragit L30D 0,300 2,30 Triethylcitrate 0,030 4,04 Gélucire 0,528 2,02 Talc 0,264 Solvant QS Masse de microgranules 6,067 Les microgranules sont préparés comme dans l'exemple 1. 2) Formule du mélange adjuvant: Carbopol 971 P 0,184 1,40 Sucre glace 6,100 46,68 Néosorb P100 T 0,610 4,67 Citrate trisodique 0,04 0,31 Rouge de cocchenille 0,002 0,02 Arôme fraise 0,044 0,34 Nipasept 0, 02 0,15 H20 (liquide de mouillage) 0,48 Masse de microgranules 7,000 Masse sèche totale 13,067 100 % In 2791888 Exemple 5: suspension de cristaux d'lbuprofène Excipients % massique Carbopol 971 P 0,11 Eau purifiée q,s: 100 % Ibuprofène 1,7 NaOH(1M) q,s, pH = 5,3 Sorbitol" à 70 % 3,75 Saccharose cristaux 33, 75 Nipasept 0,1 Rouge de cochenille d'lbuprofène de taille inférieure à 300 microns à la place des granules. Cette suspension est soumise à des conditions de stockage accélérées (40"C et 75 % d'humidité relative), Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau suivant. J T 0 3 mois T 6 mois Teneur mg@_ 17,0 _ 19,7 18,0 i% libéré mg/g 0,17 0,19 0,37 I %O i 66 c_ T 6 mois Germes totaux: (CFV Kg/ml) FORMULE UNITAIRE POUR DES FLACONS COMPOSANTS DE 150 ml _ _ _ _gramme % Microgranules d'lbuprofène 15._ 8,5 Carbomer971 P 0,2 0,11 Saccharose 59,2 _ 33, 75 Sorbitol 6,6 __3, 75 Conservateurs 0,06 0,1 Arôme fraise 0,2 0,1 Colorant 12 2791888 Exemple 7: Suspension de microqranules d'Erythromycine 1) Formule des microqranules Matières premières Formule en % Neutres 23,77 Erythromycine 23,55 Montage par poudrage Eudragit L30D 2,16 Triethyl citrate 0,22...__ _ Eudragit L30D ___ ______4,97 Triethyl citrate 0,50 1 er enrobage protecteur Talc 0,75 P réci rol 2,24l TPrécirol 2,24 2c enrobage hydrophobe Talc 1,12 Eudragit L30D 32,59 Triéthyl citrate 3,26 3ème enrobage protecteur Talc 4,89 2) Formule de la suspension dosée à 125 mq/5ml, Matières premières Formule en % Microgranules d'Erythromycine 10,5 Avicel RC 591_ 3,4 Eau purifiée (Cs) 52,6 Saccharose à 60 % 26,2 Sorbitol liquide à 70 % 5,6 Nipasepte 0,1 Arôme fraise 0,1 Acide citrique 0,1 Glycérine épaisse 1,4 13t 2791888 Exemple 8: suspension de microqranules de Tinidazole 1) Formule des granules de Tinidazole Matières premières Formule en % Neutres 6,02 Tinidazole 40,14 Montage PVP K 30 3,21 Triethyl citrate 0,32__ ____ Eudragit L 30 D 4,97 Triethyl citrate 050 Enrobage protecteur Talc 0,75 Pr6cirol 2,24........-.... TaPrécirol 2,24 Enrobage hydrophobe Talc 1,12 Eudragit L30D 32,59 Triethyl citrate 3,26 Enrobage Talc 4,89 2) Formule de la suspension dosée à 50 mg/ml, Matières premières Formule en % Microgranules de Tinidazole 10,68 Carbomer 971 P 0,13 Saccharose cristal 29,99 Sorbitol liquide à 70 % 4,73 Nipasept 0, 10 Arôme fraise 0,10 Sodium hydroxyde pastilles) 0,45 Eau purifiée 53,82 REVENDICATIONS 1. Suspension pharmaceutique buvable constituée d'une phase liquide dans laquelle est dispersée un ou plusieurs principes actifs solides, caractérisée en ce que la fraction soluble du ou desdits principes actifs dans la phase liquide est inférieure à 10 % en poids par rapport au poids de la suspension. 2. Suspension pharmaceutique buvable selon la revendication 1 caractérisée en ce que la fraction soluble est inférieure à 5 % en poids, de préférence 1 % en poids par rapport au poids de la suspension. 3. Suspension pharmaceutique buvable selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le ou les principes actifs sont sous la forme de cristaux ou formulés dans des granules ou des sphéroïdes souples. 4. Suspension pharmaceutique buvable selon la revendication 3 caractérisée en ce que les granules sont enrobés d'un matériau destiné à masquer le goût du ou des principes actifs ou à assurer la libération modifiée ou prolongée du ou des principes actifs. 5. Suspension pharmaceutique buvable selon la revendication 3, caractérisée en ce que la granulométrie des cristaux est inférieure à 500 microns. 6. Suspension pharmaceutique buvable selon la revendication 3 caractérisée en ce que la granulométrie des granules ou des sphéroïdes est comprise entre 50 et 1000 microns. 7. Suspension pharmaceutique buvable selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la phase liquide est aqueuse ou 3( constituée d'un mélange d'eau et d'un co-solvant, comme une huile, le propylène glycol, la glycérine ou une solution de sorbitol. 8. Suspension pharmaceutique buvable selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le principe actif est choisi parmi l'lbuprofène, le Secnidazole Hydrate, I'Erythromycine et ses dérivés, le Paracétamol, le Tinidazole et la Codeine. 9. Suspension pharmaceutique buvable selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient un agent de viscosité, un agent de charge et un agent conservateur, 1o 10. Suspension pharmaceutique buvable selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'agent de viscosité est choisi parmi la gomme xanthane, I'hydroxy- propylméthylcellulose, la méthylcellulose, la carageenane, la carboxyméthylcellulose, la cellulose microcristalline, la polyvinylpyrolidone et les copolymères carboxyvinyliques. 11. Suspension pharmaceutique buvable selon la revendication 9 ou 10, caractérisée en ce que l'agent de viscosité représente 0,1 à 10 %, de préférence 0,1 à 2,5%, en poids par rapport au poids de la suspension. 12.Suspension pharmaceutique buvable selon l'une des revendications 9 à 11, caractérisée en ce que l'agent de charge représente 10 à 70%, de préférence à 55%, en poids par rapport au poids de la suspension. 13.Suspension pharmaceutique buvable selon l'une des revendications 9 à 12, caractérisée en ce que l'agent conservateur représente 0,05 à 3%, de préférence 0,1 à 1%, en poids par rapport au poids de la suspension. 14.Suspension pharmaceutique buvable selon l'une des revendications 9 à 13, caractérisée en ce que le conservateur est choisi parmi les hydroxybenzoates de méthyle, les hydroxybenzoates de propyle, les alkylparabens et l'acide sorbique. 16 2791888 15.Suspension pharmaceutique buvable selon l'une des revendications 9 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un agent choisi parmi un agent alcalinisant ou acidifiant, un agent aromatisant, un agent antioxydant, un agent tensio-actif, un agent colorant, un agent stabilisant, un agent lubrifiant et un édulcorant, l'édulcorant étant choisi parmi les édulcorants naturels ou synthétiques comme le sorbitol, le saccharose, le xylitol, I'aspartame, la saccharine sodique, le cyclamate sodique et leurs mélanges, l'agent aromatisant représentant 0,1 à 3% en poids par rapport au poids de la suspension, le colorant étant un pigment au dioxyde de titane ou à l'oxyde de fer, l'agent tensio-actif étant choisi parmi le lauryl sulfate de sodium, les copolymères de polyéthylène, les copolymères de polyoxypropylène non ioniques et leurs mélanges, et l'agent tensio-actif représentant 0, 1 à 10 % en poids par rapport au poids de la suspension.