Brevet FR2794753A1 — publié le 20001215

NOUVEAUX COMPOSES DERIVES DE CARRAGHENANE, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN CONTENANT La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus précisément à celui de la chimie thérapeutique. Elle a plus particulièrement pour objet des nouveaux composés dérivés de carraghénane, leurs procédés de préparation, leur application à titre de médicament et les compositions pharmaceutiques les contenant. L'utilisation des carraghénanes remonterait au moins au Moyen Age. Cette utilisation était également connue sur les côtes américaines, où la fabrication industrielle des extraits d'algues a débuté réellement après la seconde Guerre Mondiale. A l'origine, seul le lichen était utilisé. Ensuite, les carraghénanes ont été extraits à partir de diverses algues rouges. Du point de vue chimique, les carraghénanes sont des glucides polycondensées dérivant du Dgalactopyranose diversement sulfaté et du 3,6-anhydro-a-D-galactopyranose. Bien que les carraghénanes soient légèrement différents entre eux, ils présentent toujours un squelette commun qui est une chaîne de D-galactoses liée alternativement en position a-(1,3) et ss-(1,4). Les différences entre les carragénanes sont dues à la quantité, à la position des sulfates et à la présence ou non d'un pont 3,6-anhydro sur le galactose lié en position 1,4. On distingue principalement trois types de carraghénanes : - le carraghénane Iota (i) ou t-carraghénane, qui est constitué d'un enchaînement de ss-Dgalactose-4-sulfate de conformation 4C1 lié en position 1,3 et de a-D-3,6-anhydrogalactose-2- sulfate de conformation 1C4 lié en position 1,4. Le 1-carraghénane a pour formule générale : - le carraghénane Kappa (K) ou le K-carraghénane, qui est constitué d'un enchaînement de ss-Dgalactose-4-sulfate de conformation 4C1 lié en position 1,3 et de a-D-3,6-anhydrogalactose de conformation 1C4 lié en position 1,4. Le K-carraghénane a pour formule générale : - le carraghénane Lambda (#) ou le k-carraghénane, qui est constitué d'un enchaînement de P-D- galactose-2-sulfate de conformation 4C1 lié en position 1,3 et de a-D-galactose-2,6-disulfate de conformation 4C1 lié en position 1,4. Le ?,-carraghénane a pour formule générale : Ce type de polymères de galactose plus ou moins sulfatés possède des activités anti-VIH prometteuses qui ont été décrites notamment dans les articles suivants : # G. Lynch, L. Low, S. Li, A. Sloane, S. Adams, C. Parish, B. Kemp et A.L. Cunnigham (Journal of Leukocyte Biology, 1994,56, 266-272) ; # R. Pearce-Pratt et D.M. Phillips (Biology of Reproduction, 1996,54, 173-182) ; # M. Witvrouw et E. De Clercq (General Pharmacology, 1997,29 (4), 497-511). E. De Clercq (Journal of Medicinal Chemistry, 1995,38 (14), 2491-2517) a explicité leur mécanisme d'action consistant à bloquer l'adsorption virale sur la cellule en formant une sorte d'écran autour de l'enveloppe virale, qui empêcherait l'interaction entre les récepteurs cellulaires CD4 et la protéine gp 120. De nouveaux articles scientifiques montrant l'intérêt accru des carraghénanes sur la réplication du Virus de l'Immuno déficience Humaine et sur le Virus de l'Herpès Simplex ont récemment été publiés, (cf : T. Yamada, A. Ogamo, T. Saito, J. Watanabe, H. Uchiyama et Y. Nakagawa (Carbohydrate Polymers, 1997,32 (1), 51-55) ; M. J. Carlucci, C.A. Pujol, M. Ciancia, M. D. Noseda, M. C. Matulewicz, E.B. Damonte et A. S. Cerezo (International Journal of Biological Macromolecules, 1997,20 (2), 97-105)). La présente demande a pour objet de nouveaux composés présentant une activité antivirale améliorée. La présente invention a plus précisément pour objet de nouveaux composés dérivés de carraghénane de formule générale (I) dans laquelle le groupe carraghénane représente un carraghénane choisi dans le groupe contenant le carraghénane Kappa (K), le carraghénane Iota (#) et le carraghénane Lambda (#). A1 représente une simple liaison ou un groupe divalent - NH A2 représente un groupe divalent aliphatique - (CH2)n -, - (CH2)n - NH-, - (CH2)n - O - , une chaîne alkyle substitué par un hydroxyle ou un groupe divalent aromatique, éventuellement hydroxylé n est un nombre entier pouvant varier de 1 à 12 et PPA représente le reste déshydroxylé d'une molécule d'un principe actif possédant des propriétés antivirales et possédant un groupe fonctionnel estérifiable. Les molécules actives utilisées dans la présente invention présentent un groupe hydroxy accessible du point de vue stérique et peuvent ainsi facilement réagir avec une fonction carbonyle. De manière préférentielle, le groupe divalent aromatique est un groupe phénylène, éventuellement substitué. L'invention a tout particulièrement pour objet les composés conjugués de formule générale (1) telle que définie précédemment, dans laquelle A1 représente une liaison simple. L'invention a également tout particulièrement pour objet les composés conjugués de formule générale (I) telle que définie précédemment, dans laquelle A1 représente un groupe divalent - NH- Le dérivé dicarboxylique HOOC - A1 - A2 -COOH est de préférence un acide en C3-C12 comme l'acide succinique, l'acide malonique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide subérique, l'acide adipique, l'acide glutarique, l'acide 1,12-dodecane dicarboxylique ou l'acide téréphtalique L'invention a avantageusement pour objet les composés conjugués de formule générale (I) telle que définie précédemment, dans laquelle le groupe principe actif antiviral représente un nucléoside antiviral, un thiophénoxy peptide ou un oxathiolane ayant un groupe fonctionnel estérifiable. Par thiophénoxy peptide, on entend des composés tels que décrits dans la demande de brevet européen n 96924035. 7 au nom de la demanderesse pour autant qu'ils aient un groupe fonctionnel estérifiable. Par oxathiolane, on entend des composés tels que décrits dans la demande de brevet européen n 95920986. 7 au nom de la demanderesse pour autant qu'ils aient un groupe fonctionnel estérifiable. L'invention a, de préférence, pour objet les composés conjugués de formule générale (I) telle que définie précédemment dans laquelle le nucléoside antiviral est choisi dans le groupe contenant la zidovudine, la didéoxyinosine et la 2', 3' didéshydro-2',3'-didésoxythymidine. L'invention a tout particulièrement pour objet un composé de formule générale (I), sélectionné parmi les composés suivants : - la K-carraghénane-3'-azido-3'-désoxy-5'-(9-[succinyl]thymidine - la i-carraghénane-3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[succinyl]thymidine - la K-carraghénane-3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[glutaryl]thymidine - la K-carraghénane-3'-azido-3'-désoxy-5'-(9-[adipyl]thymidine - la K-carraghénane-3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[subéryl]thymidine - la K-carraghénane-2', 3'-didéshydro-2', 3'-didésoxy-5'-O-[succinyl]thymidine - la K-carraghénane-2', 3'-didéshydro-2', 3'-didésoxy-5'-D-[adipyl]thymidine - la K-carraghénane-2', 3'-didéshydro-2', 3'-didésoxy-5'-O-[subéryl]thytnidine - la K-carraghénane-2', 3'-didésoxy-5'-O-[succinyl]inosine - la i-carraghénane-2', 3'-didésoxy-5'-O-[succinyl]inosine - la 1-(K-carraghénaneoxycarbonyl)-3-[l'-[(3"-azido-3"-désoxy-5"-thymine)furyl]méthyloxy carbonylamino]propane - la 1-(K-carraghénaneoxycarbonyl)-3-[l'-[(3"-azido-3"-désoxy-5"-thymine)furyl]méthyloxy carbonyloxy]propane - la 1-(K-carraghénaneoxycarbonylamino)-3-[l'-[(3"-azido-3"-désoxy-5"-thymine)furyl] méthyloxycarbonyljpropane - la 1-(K-carraghénaneoxycarbonylamino)-3-[l'-[(3"-azido-3"-désoxy-5"-thymine)furyl] méthylo xycarb onylamino]prop ane - la 1-(K-carraghénaneoxycarbonylamino3-[I'-[(3"-azido-3"-désoxy-5"-thymine) furyl]méthyloxycarbonyloxy]prop ane - le 2-[ K-carraghénane-3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[succinyl]methyl]-5-[N'-(33"pyridinylcarbonyl)cytosine- l'-yI]-1,3-oxathiolane - le iodure de 2-[K-carraghénane-3'-azido-3'-désoxy-5'-O-(glutaryl) méthyl]-5-[N4-( 1 "-méthyl 3 "-quinolinylcarbonyl)cytosin- l'yl]-1,3-oxathiolane - le 2-[K-carraghénane-3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[adipyl]méthyll-5~[N4~(l "-méthyl- 1 ",4"dihydro-3"-pyridinyl carbonyl) cytosine-l'-yl]-1,3-oxathiolane - le 2-[1-carraghénane-2', 3'-didésoxy-5'-O-(succinyl)méthyl]-5-[N4-( 1 "-méthyl-3 "pyridinylcarbonyl) cytosin-l'yl]-1,3-oxathiolane - le 2-[v-carraghénane-3'-azido-3'-désoxy-5'-O-(succinyl)métliyl]-5-[N4-(l"-méthyl 1",4"dihydro 3" -quinolinyl)cytosin-l ' -yl]-l ,3-oxathiolane. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés conjugués de formule générale (I), caractérisé en ce que l'on active la fonction acide terminale d'une prodrogue de formule (II) dans laquelle A1, A2 et PPA sont tels que définis plus haut, à l'aide d'un halogénure d'acide carboxylique de formule danslaquelle Hal représente un atome d'halogène et Z représente un groupe alcoyle ou aromatique, éventuellement substitué, en présence d'une base dans un solvant anhydre inerte tel que par exemple l'acétate d'éthyle, afin d'obtenir un anhydride mixte de formule générale (ni) dans laquelle Ai, A2, Z et PPA sont tels que définis précédemment puis on condense l'anhydride mixte de formule (III) sur un carraghénane dans un solvant organique anhydre, afin d'obtenir un produit de formule (I). L'halogénure d'acide carboxylique activateur sera, par exemple, un chlorure d'acide aliphatique ou d'acide aromatique ou encore un chlorure d'acide sulfonique ou sulfurique. Avantageusement, on pourra utiliser le chlorure d'acide 3,4,5-trimétoxybenzoïque comme activateur. Le solvant anhydre inerte sera une cétone, un hydrocarbure halogéné, un hydrocarbure aromatique, un éther cyclique ou linéaire ou un ester d'acide carboxylique Le procédé de préparation tel que décrit plus haut est particulièrement adapté à la synthèse de composés de formule (I) dans laquelle A1 représente une liaison simple. L'invention a en outre pour objet un procédé de préparation des composés conjugués de formule générale (I), dans laquelle A1 représente le groupe divalent - NH-, caractérisé en ce que l'on soumet un carraghénane à l'action du N,N-carbonyldiimidazole dans un solvant anhydre inerte, par exemple le N,N-diméthylformamide, afin d'obtenir un produit de formule (IV) : dans laquelle le groupe carraghénane est tel que défini précédemment, puis on fait réagir le produit de formule (IV) dans un solvant anhydre, par exemple le N,Ndiméthylformamide avec une prodrogue de formule (V) : dans laquelle Al,A2 et PPA sont tels que définis précédemment, afin d'obtenir un produit de formule (I). Comme on le verra ci-après, les composés conjugués de formule (I) présentent la propriété d'inhiber la réplication du virus VIH-1-BRU, les rendant aptes à être utilisés notamment dans le traitement de l'hépatite A, de l'hépatite B et du SIDA. La présente invention a donc également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un des composés de formule générale (I) définis précédemment, en mélange ou en association avec un excipient inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques sont adaptées pour l'administration, notamment par voie orale, parentérale, rectale, sous forme de capsules, de comprimés, de gélules, de solutions buvables et de solutions injectables. Dans ces compositions, la teneur en principe actif de formule générale (I) peut varier de 0,1mg à 100 mg par prise unitaire en fonction de la voie d'administration. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant la limiter. Les abréviations utilisées dans le présent mémoire ont les significations suivantes : AcOEt : acétate d'éthyle AZT : 3'-azido-2',3'-didéoxy-thymidine ou Zidovudine ddl: 2',3'-didesoxyinosine ou Didésoxyinosine d4T : 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxythymidine FAB: Fast Atomic Bombardment VIH: Virus de l'Immunodéficience Humaine VHB: Virus de l'Hépatite B VTLH: Virus des cellules T Lymphotropiques Humaines EXEMPLE 1 Anhydride mixte de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoïque et la 3'-azido-3'désoxv-5'-O- r succinvllthvmidine 1 A une solution de mono-3'-azido-3'désoxy-5'-O-[glutaryl]thymidine, obtenu par l'action de l'acide mono tert- butylmalonique sur de l'AZT, à la quantité d'un équivalent (1,025 g ; mmol) dans de l'AcOEt anhydre (25 ml) contenant 3 équivalents de Et3N, sous agitation magnétique et azote, refroidie à 0 C, on ajoute par une ampoule à brome une solution de 1,1 équivalent de chlorure de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoïque dans de l'AcOEt anhydre. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures, puis dilué en ajoutant de l'AcOEt et une solution aqueuse d'HCI (0,5 N). Le mélange est alors décanté. La phase organique récupérée est lavée avec de l'eau, séchée sur Na2 S04, filtrée et évaporée sous pression réduite pour conduire à l'anhydride mixte désiré 1, qui cristallise lentement avec un rendement de l'ordre de 90 %. RMN [1H] (chloroforme-d), 8 : 9,76 (si, 1H, H-3) ; 7,3-7,1 (pd, 2H, 2H-12') ; 7,25 (s, 1H, H-6) ; 6,02 (m, 1H, H-l') ; 4,4-4,1 (m, 3H, H-5', 5", H-3') ; 3,98 (m, IH, H-4') ; 3,87 (s, 3H, OCH3para : 3H-16') ; 3,84 (s, 6H, OCH3méta : 6H-15') ; 2,73 (pt, 2H, 2H-8') ; 2,64 (m, 2H, 2H-8') ; 2,4-2,3 (m, 4H, H-2',2") ; 1,84 (s, 3H, CH3 en position 5). RMN [13C] (chloroforme-d), 8 : 171,71 (C-6') ; 168,94 (C-10') ; 164,47 (C-4) ; 162,50 (C-9') ; 153,50 (2C-13') ; 150,50 (C-2) ; 144,08 (C-14') ; 136,14 (C-6) ; 123,77 (C-11') ; Il 1,56 (C-5) ; 108,21 (2C-12') ; 85,89 (C-l') ; 81,96 (C-4') ; 63,77 (C-5') ; 61,27 (C-16') ; 60,53 (C-3') ; 56,63 (2C-15') ; 37,60 (C-2') ; 30,70 (C-8') ; 28,64 (C-7') ; 12,73 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 562 (M+H)+ ; 368 (M-[(H3C0)3CHzCO]+2H)+ ; 350 (M-[(H3CO)3C5H2CO2])+ ; 325 ((H3C0)3C6HzCO2C0(CHz)zCO2CHz)+ ; 268 (AZT+H)+ ; 195 ((H3CO)3C6HZCO)+ ; 127 (B+2H)'. I.R. (dichlorométhane, cm-'), v : 3020 (NH) ; 2937 (C sp2et sp3) ; 2107 (N3) ; 1783 (C=O) ; 1700 (C=O). EXEMPLE n Anhydride mixte de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzo'ique et de la 3'-azido-3'désoxy-5'-Ofglutaryllthymidine 2 On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 avec comme dérivé acide de départ la mono-3'- azido-3'désoxy-5'-0-[glutaryl]thymidine (109 mg ; mmol) obtenue par l'action, dans la 4- diméthylaminopyridine (DMAP), de l'anhydre succinique sur de l'AZT, 75 mg (0,314 mmol) de chlorure d'acide 3,4,5-triméthoxybenzoïque, 120 l (0,857 mmol) de Et3N et 5 ml de AcOEt. RMN ['H] (chloroforme-d), # : 9,71 (si, 1H, H-3) ; 7,3-7,1 (pd, 2H, 2H-13') ; 7,21 (d, 1H, H-6, J = l,1Hz) ; 6,00 (t, 1H, H-l', J = 6,2Hz) ; 4,4-4,1 (m, 3H, H-5',5" , H-3') ; 3,99 (m, 1H, H-4') ; 3,88 (s, 3H, OCH3para : 3H-17') ; 3,83 (s, 6H, OCH3méta : 6H-16') ; 2,49 (dt, 2H, 2H-9') 2,4- 2,3 (m, 4H, H-2',2", 2H-7') ; 1,99 (m, 2H, 2H-8') ; 1,85 (s, 3H, CH3 en position 5). RMN [13C] (chloroforme-d), 8 : 172,15 (C-6') ; 168,82 (C-11') ; 162,61 (C-4) ; 161,40 (C-10') ; 153,15 (2C-14') ; 150,02 (C-2) ; 144,01 (C-15') ; 135,67 (C-6) ; 122,99 (C-12') ; 111,23 (C-5) ; 107,81 (2C-13') ; 85,61 (C-l') ; 81,61 (C-4') ; 63,38 (C-5') ; 60,94 (C-17') ; 60,51 (C-3') ; 56,30 (2C-16') ; 37,30 (C-2') ; 34,23 (C-9') ; 33,84 (C-7') ; 19,24 (C-8') ; 12,51 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+: 576 (M+H)+ ; 364 (M-[(H3CO)3CHZCO2])+ ; 268 (AZT+H)+ ; 195 ((H3CO)3C6HZCO)+ ; 127 (B+2H)+. I.R. (dichlorométhane, cm-'), v : 3481 ; 3182 ; 3060 (NH) ; 2943 (C sp2 et sp3) ; 2107 (N3) ; 1800 (C=O) ; 1681 (C=O) ; 1461 ; 1128 ; 730. EXEMPLE m Anhydride mixte de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoïque et de la 3'-azido-3'désoxy-5'-O- f adipyllthymidine 3 On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 avec comme dérivé acide de départ la mono-3'azido-3'désoxy-5'-O-[adipyl]thymidine (81 mg ; 0,205 mmol) obtenue par l'action de l'acide adipique sur l'AZT, 52 mg (0,225 mmol) de chlorure de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoïque, 86 l (0,615 mmol) de Et3N et 4 ml de AcOEt. RMN [1H] (chloroforme-d), 8 : 9,62 (si, 1H, H-3) ; 7,30 (s, 2H, 2H-14') ; (d, 1H, H-6) ; 6,01 (m, 1H, H-l') ; 4,4-4,1 (m, 3H, H-5', 5", H-3') ; 3,98 (m, 1H, H-4') ; 3,85 (s, 3H, OCH3para : 3H-18') ; 3,81 (s, 6H, OCH3méta : 6H-17') ; 2,61 (pt, 2H, 2H-10') ; 2,5-2,3 (m, 6H, H-2', 2", 2H-7') ; 1,86 (s, 3H, CH3 en position 5) ; 1,72 (m, 2H, 2H-9') ; 1,63(m, 2H, 2H-8'). RMN [13C] (chloroforme-d), 8 : 172,67 (C-6') ; 169,36 (C-12') ; 164,07 (C-4) ; 162,39 (C-11') ; 153,30 (2C-15') ; 150,39 (C-2) ; 144,05 (C-16') ; 135,84 (C-6) ; 123,17 (C-13') ; 111,34 (C-5) ; 108,04 (2C-14') ; 85,99 (C-l') ; 81,88 (C-4') ; 63,57 (C-5') ; 61,17 (C-18') ; 60,82 (C-3') ; 56,52 (2C-17') ; 37,54 (C-2') ; 35,23 (C-10') ; 34,20 (C-7') ; 24,11 (C-9') ; 23,61 (C-8') ; 12,73 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 590 (M+H)+ ; 1179 (2M+H)+ ; 396 (M- [(HsCO)3C6HzC0]+2H)+ ; 378 (M-[(H3CO)3C6H2C02])+ 353 ((H3CO)3C6H2C02CO(CH2)4C02CH2 ; 268 (AZT+H)+ ; 195 ((H3C0)3C6HzC0)+ ; 127 (B+2H)+. I.R. (dichlorométhane, cm-'), v :. 3057 (NH) ; 2943 (C sp2 et sp3) ; 2106 (N3) ;1785 (C=O) ; 1692 (C=O) ; 1263 ; 737. EXEMPLE IV Anhydride mixte de l'acide 3,4,5-triméthoxvbenzoïque et de la 3'-azido-3'désoxy-5'-Or subérvllthvmidine 4 On reprend le mode opératoire de l'exemple I avec comme dérivé acide de départ la mono-3'- azido-3'désoxy-5'-O-[subéryl]thymidine (78 mg ; mmol) otenue par l'action de l'acide subérique sur l'AZT en solution, dans la DMAP, 47 mg (0,203 mmol) de chlorure de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoïque, 77 l (0,553 mmol) de Et3N et 3 ml de AcOEt. RMN [1H] (chloroforme-d), 8 : 9,36 (si, IH, H-3) ; 7,20 (s, 2H, 2H-16') ; 7,10 (s, 1H, H-6) , 5,87 (m, IH, H-l') ; 4,3-4,0 (m, 3H, H-5',5", H-3') ; 3,90 (m, IH, H-4') ; 3,78 (s, 3H, OCH3para : 3H-20') ; 3,74 (s, 6H, OCH3méta : 6H-19') ; 2,38 (pt, 2H, 2H-12') 2,3-2,1 (m, 6H, H-2', 2", 2H-7') ; 1,74 (s, 3H, CH3 en position 5) ; 1,6-1,4 (m, 4H, 2H-8', 2H-11') ; 1,3-1,2 (m, 4H, 2H-9', 2H-10'). RMN ['-CI (chloroforme-d), 8 : 173,11 (C-6') ; 169,63 (C-14') ; 164,02 (C-4) ; 162,39 (C-13') ; 153,40 (2C-17') ; 150,37 (C-2) ; 143,95 (C-18') ; 135,70 (C-6) ; 123,67 (C-15') ; 111,32 (C-5) ; 107,94 (2C-16') ; 83,81 (C-F) ; 81,94 (C-4') ; 63,46 (C-5') ; 61,14 (C-20') ; 60,86 (C-3') ; 56,50 (2C-19') ; 37,64 (C-2') ; 35,53 (C-12') ; 34,02 (C-7') ; 28,77 (C-10') ; 28,57 (C-9') ; 24,67 (C-11') ; 24,26 (C-8') ; 12,76 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+: 618 (M+I-+ ; 406 (M-[(H3CO)3C6H2C02])+ ; 381 ((HsCO)sCc2CO2CO(CHZ)6COzCH2)+; 268 (AZT+H)+ ; 195 ((H3CO)3C6H2CO)+ ; 127 (B+2H)+. I.R. (dichlorométhane, cm-'), v :. 3055 (NH) ; 2938 (C sp2 et sp3) ; 2107 (N3) ; 1792 (C=O) ; 1695 (C=O) ; 1266. EXEMPLE V Anhydride mixte de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoigue et de la 2',3'-didéshydro-2'3'didésoxy-5'-O-fsuccinyllthymidine 5 On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 avec comme dérivé acide de départ la mono-2',3'- didéshydro-2'3'-didésoxy-5'-O-[succinyl]thymidine (44 mg ; 0,135 mmol) obtenue par l'action de l'acide succinique en présence de diméthylaminopyridine sur la d4T, 35 mg (0,149 mmol) de chlorure de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoïque, 63 l (0,477 mmol) de Et3N et 3 ml de AcOEt. RMN [1H (chloroforme-d), # : 9,37 (si, 1H, H-3) ; 7,31 (s, 2H, H-12') ; 7,18 (s, IH, H-6) ; 6,92 (m, IH, H-l') ; 6,21 (pd, IH, H-2', J = 5,8Hz) ; (pd, IH, H-3', J = 5,8Hz) ; 4,98 (m, IH, H- 4') ; 4,4-4,1 (m, 2H, H-5',5") ; 3,89 (s, 3H, OCH3para : 3H-16') ; 3,85 (s, 6H, OCH3méta : 6H- 15') ; 2,8-2,6 (m, 4H, 2H-7', 2H-8') ; 1,86 (s, 3H, CH3 en position 5). RMN [13C] (chloroforme-d), 8 : 172,69 (C-6') ; 170,08 (C-10') ; 164,68 (C-4) ; 162,89 (C-9') ; 153,35 (2C-13') ; 150,78 (C-2) ; 144,09 (C-14') ; 135,62 (C-6) ; 132,17 (C-2') ; 126,12 (C-3') ; 123,22 (C-11') ; 111,65 (C-5) ; 108,06 (2C-12') ; 89,90 (C-l') ; 83,86 (C-4') ; 63,87 (C-5') ; 61,15 (C-16') ; 56,50 (2C-15') ; 31,24 (C-8') ; 29,88 (C-7') ; 12,81 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+: 519 (M+H)+; 325 (M-[(H3C0)3C6HzC0]+2H)+ ; 195 ((H3CO)3C6HZCO)+; 127 (B+2H)+. I.R. (dichlorométhane, cm-1), v : 3050 (NH) ; 2982 et 2933 (C sp2 et sp3) ; 2255 ; 1779 (C=O) ; 1696 (C=O) ; 1260 ; 735. EXEMPLE VI Anhydride mixte de l'acide 3,4,5-triméthoxvbenzoïgue et de la 2', 3'-didéshydro-2',3'- didésoxy-5'-O - fadipyllthypidine 6 On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 avec comme dérivé acide de départ la mono-2', 3'- didéshydro-2',3'-didésoxy-5'-0-[adipyl]thymidine (55 mg ; mmol) obtenue par action de l'acide adipique sur la d4T en solution dans la DMAP, 40 mg (0,172 mmol) de chlorure de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoïque, 66 l (0,468 mmol) de Et3N et 4 ml de AcOEt. RMN [1H] (chloroforme-d), 8 : 9,61 (si, 1H, H-3) ; 7,30 (s, 2H, H-14') ; 7,16 (s, 1H, H-6) ; 6,91 (m, 1H, H-l') ; 6,22 (dd, 1H, H-2', J=5,8Hz) ; 5,86 (dd, 1H, H-3', J = 5,8Hz) ; 4,98 (m, 1H, H-4') ; 4,4-4,1 (m, 2H, H-5', 5") ; 3,86 (s, 3H, OCH3para : 3H-18') ; 3,83 (s, 6H, OCH3méta : 6H-17') ; 2,5-2,2 (m, 4H, 2H-7', 2H-10') ; 1,84 (s, 3H, CH3 en position 5) ; 1,8-1,5 (m, 4H, 2H-8', 2H-9'). RMN [13C] (chloroforme-d), 8 : 172,71 (C-6') ; 169,21 (C-12') ; 162,15 (C-4) ; 161,69 (C-11') ; 153,20 (2C-15') ; 150,99 (C-2) ; 144,13 (C-16') ; 135,68 (C-6) ; 133,30 (C-2') ; 127,41 (C-3') ; 123,59 (C-13') ; 111,20 (C-5) ; 107,98(2C-14') ; 89,99 (C-l') ; 84,30 (C-4') ; 64,87 (C-5') ; 61,08 (C-18') ; 56,44 (2C-17') ; 34,83 (C-10') ; 33,68 (C-7') ; 24,02 (C-9') ; 23,68 (C-8') ; 12,70 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+: 547(M+H)+ ; 353 (M-[(H3CO)1C6H2CO]+2H)+ ; 335 (M-[(H3CO)3CH2CO2])+ ; 195 ((H3CO)3C6H2CO)+ ; 127 (B+2H)+. I.R. (dichlorométhane, cm-I), v : 3050 (NH) ; 2936 et 2854 (C Sp2 et sp3) ; 2254; 1800 (C=O) ; 1695 (C=O). EXEMPLE VII Anhydride mixte de l'acide triméthoxybenzoïque et de la 2', 3' -didéshydro-2', 3'-didésoxy- 5' - O- fsubéryllthymidine 7. On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 avec comme dérivé acide de départ la mono-2',3'didéshydro-2'3'-didésoxy-5'-0 -[subéryl]thymidine (83 mg ; 0,218 mmol) obtenue par l'action de l'acide subérique sue la d4T en solution dans la DMAP, 60 mg (0,240 mmol) de chlorure de l'acide triméthoxybenzoïque, 91 l (0,654 mmol) de Et3N et 5 ml de AcOEt. RMN ['H] (chloroforme-d), 8 : 9,77 (si, 1H, H-3) ; 7,30 (s, 2H, H-16') ; 7,18 (s, 1H, H-6); 6,91 (m, IH, H-l') ; 6,21 (pd, 1H, H-2', J=5,9Hz) ; 5,83 (pd, 1H, H-3', J=5,9Hz) ; 4,97 (m, 1H, H- 4') ; 4,4-4,1 (m, 2H, H-5', 5") ; 3,85 (s, 3H, OCH3para : 3H-20') ; 3,81 (s, 6H, OCH3méta : 6H-19') ; 2, 4-2,2 (m, 4H, 2H-7', 2H-12') ; 1,84 (s, 3H, CH3 en position 5) ; 1,8-1,5(m, 4H, 2H- 8', 2H-11') ; 1,5-1,3 (m, 4H, 2H-9', 2H-10'). RMN [13C] (chloroforme-d), 8 : 173,17 (C-6') ; 169,54 (C-14') ; 164,43 (C-4) ; 162,34 (C-13') ; 153,20 (2C-17') ; 151,06 (C-2) ; 144,28 (C-18') ; 135,89 (C-6) ; 133,38 (C-2') ; 127,35 (C-3') ; 123,47 (C-15') ; 111,06 (C-5) ; 107,84 (2C-16') ; 90,02 (C-l') ; 84,44 (C-4') ; 64,69 (C-5') , 61,07 (C-20') ; 56,44 (2C-19') ; 35,15 (C-7',C-12) ; 28,50 (C-9',C-10') ; 24,11 (C-8',C-11') ; 12,69 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 575 (M+H)+; 597 (M+Na)+; 381 (M- [(H3C0)3C6HZCO]+2H)+ ; 363 (M-[(H3C0)3C6HzCOz])+ ; 195 ((H3CO)3C6HZCO)+ ; 127 (B+2H)+. LR. (dichlorométhane, cm-1), v : 3052 (NH) ; 2934 et 2854 (C sp2 et sp3) ; 2243 ; 1798 (C=O) ; 1697 (C=O). EXEMPLE VIII Anhydride mixte de l'acide 3,4,5-triméthoxvbenzoïuue et de la 2', 3'-didésoxv-5'-O- [succinyllinosine 8 On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 avec comme dérivé acide de départ la mono-2', 3'didésoxy-5'-O- [succinyl]inosine (189 mg ; 0,562 mmol) obtenue par action de l'acide succinique sur la ddI en présence de 4-diméthylaminopyridine, 143 mg (0,618 mmol) de chlorure de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoïque, 235 l (1,686 mmol) de Et3N et 5 ml de AcOEt. RMN [1H] (DMSO-d6), 8 : 8,07 (si, 1H, H-8); 7,76 (s, 1H, H-2); 7,21 (s; 2H, 2H-12'); 6,03 (m, IH, H-l'); 4,2-3,9 (m, 3H, H-5', 5", H-4'); 3,65 (s, 3H, OCH3para : 3H-16'); 3,58 (s, 6H, OCH3méta : 6H-15') ; 2,70 (pt, 2H, 2H-8'); 2,4-2,2 (m, 4H, H-2', 2", 2H-7'); 1,94 (m, 2H, 2H- 3', 3"). RMN [13C] (DMSO-d6), # : 172,35 (C-6') ; 169,64 (C-10') ; 162,88 (C-9') ; 156,95 (C-6) ; 153,14 (2C-13'); 147,84 (C-4) ; 145,82 (C-2) ; 143,52 (C-14) ; 138,12 (C-8) ; 124,65 (C-5) ; 123,31 (C-ll') ; 107,83 (2C-12') ; 84,02 (C-l') ; 78,52 (C-4') ; 65,14 (C-5') ; 60,41 (C-16') ; 56,28 (2C-15') ; 35,90 (C-8') ; 30,87 (C-7') ; 30,03 (C-2') ; 26,06 (C-3'). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+: 531 (M+H)+; 337 (M-[(H3C0)3C6HZC0]+2H)+ ; 319 (M-[(H3CO)3C6H2CO2])+ ; 201 (M-(B-)f; 195 H3CO)3CJhCOf ; 137 (B+2H)+. I.R. (KBr, cm-1), v : 3053 (NH) ; 2928 (C sp2 et sp3) ;1773 (C=O); 1697 (C=O). EXEMPLE IX Anhydride mixte des acides 3,4,5-triméthoxybenzoïaue et 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-f(4"'amino-1"'- butanovl)-4'l'-carbonyllthymidine 9 On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 avec comme dérivé acide de départ la mono-3'azido-3'-désoxy-5'-0-[(4"'-amino-1"'-butanoyl)-4"'-carbonyl]thymidine (54 mg; 0,136 mmol), 35 mg (0,150 mmol) de chlorure de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoïque, 57 (il (0,409 mmol) de Et3 N et 3 ml de AcOEt. RMN [1H] (chloroforme-d), # : 9,78 (s, IH, H-3) ; 7,3-7,1 (pd, 2H, 2H-13') ; 7,20 (s, IH, H-6) ; 6,01 (t, 1H, H-l', J=6,3Hz) ; 5,63 (t, IH, NH-6' carbamate, J=5,5Hz) ; 4,4-4,1(m, 3H, H-5', 5", H-3') ; 3,97 (m, IH, H-4') ; 3,87 (s, 3H, OCH3para : 3H-17') ; 3,82 (s, 6H, OCH3méta 6H- 16') ; 3,23 (pt, 2H, 2H-7') ; 2,5-2,3 (m, 2H, H-2',2", 2H-9') ; 1,90 (m, 2H, 2H-8') ; 1,84 (s, 3H, CH3 en position 5). RMN [13C] (chloroforme-d), # : 169,24 (C-I l') ; 162,96 (C-4') ; 162,28 (C-10') ; 155,18 (C- 6'); 153,39 (2C-14') ; 150,38 (C-2) ; 144,21 (C-15') ; 135,94 (C-6) ; 123,66 (C-12') ; 111,23 (C- 5) ; 108,05 (2C-13') ; 85,91 (C-1') ; 82,33 (C-4') ; 63,68 (C-5') ; 61,20 (C-17') ; 61,03 (C-3') , 56,53 (2C-16') ; 40,53 (C-7') ; 37,47 (C-2') ; 31,65 (C-9') ; 24,66 (C-8') ; 12,69 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+: 591 (M+H)+ ; 379 (M-[(H3CO)3C6H2CO2])+ ; 268 (AZT+H)+ ; 195 ((H3CO)3C6HzCO)+ ; 127 (B+2H)+. I.R. (dichlorométhane, cm-'), v :. 3453 ; 3070(NH) ; 2937 (C sp2 et sp3) ; 2105 (N3) ; 1786 (C=O) ; 1706 (C=O) ; 1668 (C=O) ; 1249 ; 730. EXEMPLE X Anhydride mixte de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoïuue et de la 3'-azido-3'-désoxv-5'-Or (4"'-hvdroxv-l" '-butanovl)-4"'-carbonvIlthvmidine 10 On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 avec comme dérivé acide de départ la mono-3'azido-3'-désoxy-5'-O-[(4"'-hydroxy-1"'-butanoyl)-4"'-carbonyl]thymidine (83 mg ; 0,209 mmol) - obtenue par action d' N,N-carbonyldiimidazole et d' 1,4-butanediol puis de l'acide métachloroperbenzoïque - 53 mg (0,230 mmol) du chlorure de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoïque, 87 l (0,627 mmol) de Et3N et 4 ml de AcOEt. RMN ['H] (chloroforme-d), 8 : 9,53 (s, 1H, H-3) ; 7,3-7,2 (pd, 2H, 2H-13') ; 7,25 (d, 1H, H-6, J = l.OHz) ; 6,09 (m, IH, H-l') ; 4,4-4,1 (m, 5H, H-5',5", H-3', 2H-7') ; 3,98 (m, IH, H-4') ; 3,87 (s, 3H, OCH3para : 3H-17') ; 3,83 (s, 6H, OCH3méta : 6H-16') ; 2,52 (t, 2H, 2H-9', J = 7,OHz) ; 2,38 (m, 2H, H-2', 2") ; 1,99 (m, 2H, 2H-8') ; 1,85 (s, 3H, CH3 en position 5). RMN [13C] (chloroforme-d), 8 : 168,71 (C-11') ; 163,95 (C-4') ; 162,26 (C-10') ; 154,57 (C-6') ; 153,23 (2C-14') ; 150,32 (C-2) ; 143,86 (C-15') ; 135,66 (C-6) ; 123,52 (C-12') ; 111,27 (C-5) ; 107,89 (2C-13') ; 85,30 (C-l') ; 81,60 (C-4') ; 67,24 (C-5') ; 66,51 (C-7') ; 61,05 (C-17') ; 60,05 (C-3') ; 56,38 (2C-16') ; 37,57 (C-2') ; 31,96 (C-9') ; 23,41 (C-8') ; 12,53 (CH3 en position 5). Spectre de masse (matrice GT) : FAB+: 592 (M+H)+ ; 380 (M-[(H3C0)3CHzCOz])+ ; 268 (AZT+H)+ , 195 ((H3CO)3C6H2CO)+ , 127 (B+2H)+. I.R. (dichlorométhane, cm-1), v :. 3432 ; 3060 (NH) ; 2975 (C sp2 et sp3) ; 2360 ; 2108 (N3) ; 1785 (C=O) , 1694 (C=O) ; 1283 ; 730. EXEMPLE XI K-carraghénane-3'-azido-3'-désoxv-5'-O-rsuccinvnthymidine 11 A une solution de K-carraghénane (100 mg ; 0,245 mmol) dans du DMF anhydre (25 ml) sous agitation magnétique et sous azote, on ajoute par une ampoule à brome, l'anhydride mixte 1 (164 mg ; 0,292 mmol). Le mélange réactionnel est agité à 60 C pendant 72 heures, puis précipité à l'aide de 30 ml de 1propanol. On filtre le précipité obtenu sur un filtre Büchner, puis on le lave successivement dans 15 ml d'acétone, 15 ml de méthanol, 15 ml de dichlorométhane et 15 ml d'acétone. On récupère après séchage à la pompe 62 mg du composé 11. U.V. : #max = 266nm (D. O. = 0,1952) ; à 2,00x10-8 moles de nucléosides par mg de K-carraghénane 35. EXEMPLE XII K-carraghénane-3'-azido-3'désoxy-5'-O-fsuccinvllthymidine 11' On reprend le mode opératoire de l'exemple 11 en utilisant comme carraghénane le K- carraghénane (115 mg ; mmol), l'anhydride mixte 1 (1,55 g ; mmol) et 21 ml de DMF. Pour les opérations de lavage, on utilise successivement 40 ml de 1-propanol, 25 ml d'acétone, 25 ml de méthanol, 25 ml de dichlorométhane et 25 ml d'acétone. On récupère après séchage à la pompe 92 mg de composé 11'. U.V. : À.max = 266nm (D.O. = 0,6608) ; correspondant à 6,82xlO-8 moles de nucléosides par mg de K-carraghénane. EXEMPLE XIII t-carraghénane-3'-azido-3'désoxy-5'-O-(succinyllthymidine 12 On reprend le mode opératoire de l'exemple 11 en utilisant comme carraghénane le #- carraghénane (118 mg ; mmol), l'anhydride mixte 1 (1,30 g ; 2,315 mmol) et 20 ml de DMF. Pour les opérations de lavage, on utilise successivement 40 ml de 1-propanol, 25 ml d'acétone, 25 ml de méthanol, 25 ml de dichlorométhane et 25 ml d'acétone. On récupère après séchage à la pompe 90 mg du composé 12. U.V. : À.max = 266nm (D.O. = 0,2260) ; correspondant à 2,18xlO-' moles de nucléosides par mg de t-carraghénane. EXEMPLE XIV x-carrahénane-3'-azido-3'désoxy-5'-O-flutaryllthymidine 13 On reprend le mode opératoire de l'exemple 11 en utilisant comme carraghénane le K- carraghénane (100 mg ; mmol), l'anhydride mixte 2 (160 g ; mmol) et 25 ml de DMF. Pour les opérations de lavage, on utilise successivement 40 ml de 1-propanoL, 25 ml d'acétone, 25 ml de méthanol, 25 ml de dichlorométhane et 25 ml d'acétone. On récupère après séchage à la pompe à palette 70 mg du composé 13. U.V. : 7,mu = 266nm (D.O. = 0,4461) ; correspondant à 4,55xlO-' moles de nucléosides par mg de K-carraghénane. EXEMPLE XV ic-carraghénanc3'-azido-3'désoxy-5'-O-Fadipyllthymidine 14 On reprend le mode opératoire de l'exemple 11 en utilisant comme carraghénane le K- carraghénane (50 mg ; mmol), l'anhydride mixte 3 (120 mg ; mmol) et 12 ml de DMF. Pour les opérations de lavage, on utilise successivement 15 ml de I-propanol, 8 ml d'acétone, 8 ml de méthanol, 8 ml de dichlorométhane et 8 ml d'acétone. On récupère après séchage à la pompe 38 mg du composé 14. U.V. : À,mai = 266nm (D.O. = 0,2801) ; correspondant à 2,85xlO-8 moles de nucléosides par mg de K-carraghénane. EXEMPLE XVI K-carraghénane-3'-azido-3Mésoxv-5'-0-fsubérvnthvmidine 15. On reprend le mode opératoire de l'exemple 11 en utilisant comme carraghénane le Kcarraghénane (60 mg ; 0,147 mmol), l'anhydride mixte 4 (110 mg ; 0,178 mmol) et 15 ml de DMF Pour les opérations de lavage, on utilise successivement 18 ml de 1-propanol, 9 ml d'acétone, 9 ml de méthanol, 9 ml de dichlorométhane et 9 ml d'acétone. On récupère après séchage à la pompe 39 mg du composé 15. U.V. : #max = 266nm (D. O. = 0,2061) ; à 2,10x10-8 moles de nucléosides par mg de K-carraghénane. EXEMPLE XVII x-carrahénane-2',3'-didéshydro-2',3'didésoxy-5'-O-succinyl thymidine 16 On reprend le mode opératoire de l'exemple 11 en utilisant comme carraghénane le K- carraghénane (25 mg ; mmol), l'anhydride mixte 5 (53 mg ; 0,102 mmol) et 6,5 ml de DMF. Pour les opérations de lavage, on utilise successivement 8 ml de 1-propanol, 4 ml d'acétone, 4 ml de méthanol, 4 ml de dichlorométhane et 4 ml d'acétone. On récupère après séchage à la pompe 19 mg du composé 16. U.V. : 7,mu = 266nm (D.O. = 0,3576) ; correspondant à 4,00xlO-g moles de nucléosides par mg de K-carraghénane. EXEMPLE XVIII K-carra2hénane-2' .3' -didéshvdro-2'.3' didésoxv-5' -O-f adiovlvil thymidine 17 On reprend le mode opératoire de l'exemple 11 en utilisant comme carraghénane le K- carraghénane (100 mg ; mmol), l'anhydride mixte 6 (80 mg ; mmol) et 25 ml de DMF. Pour les opérations de lavage, on utilise successivement 30 ml de 1-propanol, 15 ml d'acétone, 15 ml de méthanol, 15 ml de dichlorométhane et 15 ml d'acétone. On récupère après séchage à la pompe 68 mg du composé 17. U.V. : À.max = 266nm (D.O. = 0,0952) ; correspondant à 1,16x10-g moles de nucléosides par mg de K-carraghénane. EXEMPLE XIX K-carra2hénane-2\3'-d!déshYdro-2\3'didésoxy-5'-0-fsubérvl1 thymidine 18 On reprend le mode opératoire de l'exemple 11 en utilisant comme carraghénane le Kcarraghénane (80 mg ; 0,196 mmol), l'anhydride mixte 7 (115 mg ; 0,200 mmol) et 20 ml de DMF Pour les opérations de lavage, on utilise successivement 24 ml de 1-propanol, 12 ml d'acétone, 12 ml de méthanol, 12 ml de dichlorométhane et 12 ml d'acétone. On récupère après séchage à la pompe 52 mg du composé 18. U.V. : #max = 266nm (D.O. = 0,1128) ; correspondant à 1,37x10-8 moles de nucléosides par mg de K-carraghénane. EXEMPLE XX K-carraghénane-2'3'-didésoxv-5'-O-rsuccinvninosine 19 On reprend le mode opératoire de l'exemple 11 en utilisant comme carraghénane le K- carraghénane (58 mg ; mmol), l'anhydride mixte 8 (148 mg ; 0,280 mmol) et 10 ml de DMF. Pour les opérations de lavage, on utilise successivement 20 ml de 1-propanol, 15 ml d'acétone, 15 ml de méthanol, 15 ml de dichlorométhane et 15 ml d'acétone. On récupère après séchage à la pompe 37 mg du composé 19. U.V. : 7, = 249nm (D.O. = 1,3269) ; correspondant à 11,73xlO-s moles de nucléosides par mg de K-carraghénane. EXEMPLE XXI t-carraehénane-2',3'didésoxy-5'-O-Fsuccinvllinosine 20 On reprend le mode opératoire de l'exemple 11 en utilisant comme carraghénane le #- carraghénane (72 mg ; 0,140mmol), l'anhydride mixte 8 (148 mg ; mmol) et 12 ml de DMF. Pour les opérations de lavage, on utilise successivement 25 ml de 1-propanol, 18 ml d'acétone, 18 ml de méthanol, 18 ml de dichlorométhane et 18 ml d'acétone. On récupère après séchage à la pompe 39 mg du composé 20. U.V. : #max = 249nm (D. O. = 0,4729) ; à 3,99xlO-s moles de nucléosides par mg de i-carraghénane. EXEMPLE XXII 1-(K-carraghénaneoxycarbonyl)-3-[l'-[(3"-azido-3 "-désoxy-5"-thymine)furyl) méthyloxy carbonv1aminolpropane 21 On reprend le mode opératoire de l'exemple 11 en utilisant comme carraghénane le Kcarraghénane (50 mg ; 0,122 mmol), l'anhydride mixte 9 (77 mg ; 0,130 mmol) et 13 ml de DMF. Pour les opérations de lavage, on utilise successivement 25 ml de 1-propane), 15 ml d'acétone, 15 ml de méthanol, 15 ml de dichlorométhane et 15 ml d'acétone. On récupère après séchage à la pompe 35 mg du composé 21. U.V. : #max = 266nm (D. O. = 0,2478) ; correspondant à 2,50x10-8 moles de nucléosides par mg de K-carraghénane. EXEMPLE XXIII 1-(K-carrahénaneoxycarbonyl)-3-(l'-((3"-azido-3"-désoxy-5"-thymine) furvllméthvloxycarbonyloxylpropane 22. On reprend le mode opératoire de l'exemple 11 en utilisant comme carraghénane le Kcarraghénane (75 mg ; 0,184 mmol), l' anhydride mixte 10 (118 mg ; 0,199 mmol) et 18 ml de DMF. Pour les opérations de lavage, on utilise successivement 35 ml de 1-propanol, 20 ml d'acétone, 20 ml de méthanol, 20 ml de dichlorométhane et 20 ml d'acétone On récupère après séchage à la pompe à palette 40 mg du composé 22. U.V. : 71,0, = 266nm (D.O. = 0,0745) ; correspondant à 0,68xlO-" moles de nucléosides par mg de K-carraghénane. EXEMPLE XXIV 1-(K-carrahénaneo co,nylamino)-3-(l'-((3"-azido-3"-désoxy-5"-thymine) furyllméthyloxycarbonyll propane 23 A une solution de K-carraghénane (50 mg ; mmol) dans le DMF (4 ml) sous agitation magnétique et azote, on ajoute du N,N-carbonyldiimidazole. Après 4 heures à température ambiante, les carraghénanes sont précipités avec du 1-propanol (10 ml), filtrés sur filtre Büchner, lavés avec du dichlorométhane (8 ml) et de l'acétone. Le produit obtenu (matrice activée) est dissout dans du DMF (5 ml), puis on ajoute l'amine, à savoir le 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[4"'-amino-1 "'-butanoyl] thymidine (148 mg ; 0,410 mmol). Le mélange réactionnel est agité à 60 C pendant 72 heures, puis précipité à l'aide de 1-propanol (12 ml), filtré sur Büchner, lavé successivement avec de l'acétone (10 ml), du méthanol (10 ml), du dichlorométhane (10 ml) et de l'acétone (10 ml). On récupère après séchage à la pompe 30 mg du composé 23. U.V. : #max = 266nm (D. O. = 0,2461) ; correspondant à 2,48x10-8 moles de nucléosides par mg de K-carraghénane. EXEMPLE XXV I-(K-carraghénaneoxycarbonylamino)-3-(l'-((3"-azido-3"-désoxy-5"-thymine furyllméthyloxycarbonylaminolpropane 24 On reprend le mode opératoire de l'exemple 24 en utilisant du K-carraghénane (50 mg ; mmol) dans le DMF (4 ml), 200 mg (1,225 mmol) de N,N-carbonyldiimidazole. La première précipitation est réalisée avec 10 ml de 1-propanol puis les lavages successifs suivants avec 8 ml de dichlorométhane et 10 ml d'acétone. La matrice activée est dissoute dans 5 ml de DMF, puis on ajoute la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O- [(1"', 3"'-diaminopropyl)-1"'-carbonyl]tliymidine (150 mg ; 0,408 mmol). La seconde précipitation est réalisée avec 12 ml de 1-propanol, puis les lavages successifs avec 10 ml d'acétone, 10 ml de méthanol, 10 ml de dichlorométhane et 10 ml d'acétone. On récupère après séchage à la pompe 30 mg du composé 24. U.V. : 7v,mu = 266nm (D.O. = 0,2376) ; correspondant à 2,39xlO-s moles de nucléosides par mg de K-carraghénane. EXEMPLE XXVI l-(K-carraghénaneoxvcarbopylamino)-3-[l'-f(3"-azido-3"-désoxv-5M-thvmine) furyll méthyloxycarbonyloxyl propane 25 On reprend le mode opératoire de l'exemple 24 en utilisant du K-carraghénane (50 mg ; 0,122 mmol) dans du DMF anhydre (4 ml), 200 mg (1,225 mmol) de N,N-carbonyldiimidazole. La première précipitation est réalisée avec 10 ml de 1-propanol puis les lavages successifs avec du dichlorométhane (8 ml) et de l'acétone (8 ml). La matrice activée est dissoute dans du DMF (5 ml), puis on ajoute la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O- [(3"'-amino-1 "'-hydroxypropyl)-1 "'-carbonyl]thymidine (151 mg ; 0,409 mmol). La seconde précipitation est réalisée avec du 1-propanol (12 ml), puis les lavages successifs avec de l'acétone (10 ml), du méthanol (10 ml), du dichlorométhane (10 ml) et de l'acétone (10 ml). On récupère après séchage à la pompe 30 mg du composé 25. U.V. : 7"x = 266nm (D.O. = 0,2395) ; correspondant à 2,4 lxl 0"8 moles de nucléosides par mg de K-carraghénane. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE FORMULE (I) La souche virale utilisée lors des tests est le virus VIH-1-LAV, qui est une souche standard . La méthode d'évaluation des propriétés antivirales, pour tester les molécules susceptibles d'inhiber la réplication du VIH, est l'observation de la formation de syncitia. Cette méthode consiste à observer l'effet fusogénique du virus VIH sur la lignée cellulaire mise en oeuvre et la formation de syncitia au cours du temps. La méthode utilisée implique des lymphocytes MT4 infectés par la souche virale VIH-1-BRU (LAV) - (BRU: souche virale expérimentée) - permettant une observation optimale de la formation des syncitia. Expérimentalement, la méthode consiste à mettre en culture les cellules MT4 dans un milieu RPMI 1640 à 10% de sérum de veau foetal décomplémenté pendant 30 mn à 56 C (hormones, facteurs de croissance sériques...), 1% glutamine, 1% pénicilline, streptomycine et 2 g/ml de polyrène qui favorise l'adhésion du virus sur les cellules. Le milieu de culture est renouvelé tous les 3 ou 4 jours. L'infection par le virus VIH-1-BRU est réalisée par incubation de la culture cellulaire MT4 durant 1 heure à 37 C en présence de ce virus. Après l'infection, les cellules sont lavées dans une solution tampon, centrifugées puis remises en culture dans le même milieu que celui décrit précédemment. La formation des cellules multinucléées géantes apparaît dès 48 heures et la majorité des cellules a fusionné en syncitia au 4ème jour. Cette culture va servir de témoin. Une même culture cellulaire est mise à incuber à 37 C en présence de différentes concentrations du composé à tester dès que l'infection a été réalisée. Le nombre de syncitia est déterminé microscopiquement à partir du 5ème jour après l'infection. Par référence à la culture témoin, on peut déterminer la concentration du composé qui permet d'inhiber 50 % de la réplication virale (EC50). Par ailleurs, la détermination de la cytotoxicité permet de connaître l'action des composés à tester sur la biologie des cellules saines et leur aptitude à ne pas interférer avec le développement de ces cellules si ces dernières ne sont pas infectées par le virus. La cytotoxicité du composé à tester est mesurée par incubation de la même lignée cellulaire MT4 saine à 37 C sous une atmosphère à 5 % de CO2 seule ou en présence du composé à tester. Après incubation, les cellules sont mises en suspension et des échantillons sont prélevés et mélangés au bleu Trypan pour déterminer la dose correspondante à l'inhibition de 50 % de la prolifération cellulaire (CC50). On peut ainsi déterminer l'Index de sélectivité (SI) qui est le rapport CC50 / EC50 d'une molécule donnée. Résultat Les EC50, CC50 et SI de composés conjugués conformes à l'invention sont rapportés dans le tableau suivant : EC30 CC50 SI Nombre de Activité ( g/ml) (g/ml) moles de en nucléoside équivalent greffé / mg de nucléoside ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ carraghénane K-carraghénane-0-C(O)-(CH2)2-C(O)-OAZT 11 4 >200 >50 2,OOx10- 0,080M K-carraghénane-O-C(O)-(CH2)2-C(O>OAZT 11' 0,1 >200 >2000 6,82x 10-8 0,007liM \-carraghénane-0-C(O)-(CH2h-C(O)-OAZf 12 0,5 >100 >200 2,18xl0:S O,O11M x-carraghénane-O-C(O)-(CHZ)3-C(O)-OAZT 13 0,1 >100 >1000 4,55xlO-' -0,005M K-carraghénane-O-C(O)-(CH2)4-C(O)-OAZT 14 20 >100 >5 2,85xl0os 0,570M x-carraghénane-O-C(O(CHZ)6-C(O)-OAZ'f 15 20 >100 >5 2.10X10"8 0,420M K-carraghénane-O-C(O)-(CH2)2-C(O>Od4T 16 50 >100 >2 4,OOx10- 2,000nM K-carraghénane-0-C(O)-(CH2)4-C(O)-Od4T 17 30 100 3,33 1,16xl0oS 0,350jlM K-carraghénane-O-C(O)-(CH2)6-C(O)-Od4T 18 50 100 2 1,37xlO-s 0,690jlM ic-carraghénane-0-C(O)-(CH2)2-C(O)-OddI 19 >50 >50 11,73xlO-' 0,117jlM t-carraghénane-0-C(O)-(CH2)2-C(O)-OddI 20 0,5 50 >100 3,99xlOos 0,020M x-carraghénane-O-C(O(CHZ)3-NH-C(OOAZT 21 0,5 >100 >200 2,50xl0.s 0,013M x-carraghénane-O-C(O(CHZ)3-O-C(OOAZT 225>100 >20 0,68x10-g 0,034M ic-carraghénane-0-C(O)-NH-(CH2)3-C(O)-OAZT 23 2,48x 10'g K-carraghénane-O-C(O>NH-(CH2)3-NH-C(0>0AZT ~~7 2,39x10' 24 x-carraghénane-O-C(O)-NH-(CHZ)3-O-C(O)-OAZT 25 ND ND ND 2,41x10 K-carraghénane 75 >200 >2,5 / / i-carraghénane 5 50 10 AZT 0,0134 >26,73 >2000 / 0,050 M d4T 0,0224 >22,42 >1000 0,100 M ddI 0,0236 >23,62 >1000 0,100 M EC50 concentration requise pour inhiber 50 % de la formation de syncitia sur les cellules MT4 CC50 concentration requise pour induire de 50 % la lyse de cellules MT4 non infectées SI index de sélectivité = CC5o / EC50. Conclusion La présente invention permet d'utiliser les carraghénanes à la fois pour leurs propriétés antivirales intrinsèques et leurs propriétés, dans la mise au point de nouvelles formes galéniques de dérivés anti-VIH. Les carraghénanes sont des substances non toxiques qui possèdent une affinité pour les macrophages infectés par le VIH, comme l'indique clairement l'étude réalisée. Ces nouvelles formes galéniques, à base de carraghénanes sur lesquels sont fixés de façon covalente des agents antiviraux (anti-VIH), diminuent la cytotoxicité de la drogue anti-transcriptase inverse et donnent des profils pharmacocinétiques améliorés par rapport à la drogue libre. Ce type de conjugués carraghénane-principe actif, et plus particulièrement carraghénane-nucléoside, agissent sur deux cibles différentes du cycle de réplication du VIH : l'adsorption virale et la transcriptase inverse. On constate ainsi une synergie d'action entre les deux types de molécules actives. REVENDICATIONS 1. Composés dérivés de carraghénane de formule générale (I) dans laquelle le groupe carraghénane représente un carraghénane choisi dans le groupe contenant le carraghénane Kappa (K), le carraghénane Iota (#) et le carraghénane Lambda (#), A1 représente une liaison simple ou un groupe divalent - NH - A2 représente un groupe divalent - (CH2)n -, - (CH2)n - NH-, - (CH2)n - O - , une chaine alkyle substituée par un hydroxyle ou un groupe divalent aromatique, n étant un nombre entier pouvant varier de 1 à 12 et le groupe PPA représente le reste déshydroxylé d'une molécule d'un principe actifpossédant des propriétés antivirales et possédant un groupe fonctionnel estérifiable. 2. Composés conjugués de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle le groupe divalent aromatique est un groupe phénylène, éventuellement substitué. 3. Composés conjugués de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 ou 2, dans laquelle A1 représente une liaison simple. 4. Composés conjugués de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 ou 2, dans laquelle A1 représente un groupe divalent - NH -. 5. Composés conjugués de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle le principe actif représente un nucléoside antiviral, un thiophénoxy peptide ou un oxathiolane ayant un groupe fonctionnel estérifiable. 6. Composés conjugués de formule générale (I) selon la revendication 5, dans laquelle le nucléoside antiviral est choisi dans le groupe contenant la zidovudine, la didéoxyinosine et la 2', 3' didéshydro-2',3'-didésoxythymidine. 7. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1, sélectionné parmi les composés suivants : - la K-carraghénane-3'-azido-3'-déson-5'-O-[succinyllthymidine - la i-caiTaghénane-3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[succinyl]thymidine - la K-carraghénane-3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[glutaryl]thymidine - la K-carraghénane-3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[adipyl]thymidine - la K-carraghénane-3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[subéryl]thymidine - la K-carraghénane-2', 3'-didéshydro-2', 3'-didésoxy-5'-O-[succinyl]thymidine - la K-carraghénane-2', 3'-didéshydro-2', 3'-didésoxy-5'-O-[adipyl]thymidine - la K-carraghénane-2', 3'-didéshydro-2', 3'-didésoxy-5'-O-[subéryl]thymidine - la K-carraghénane-2', 3'-didésoxy-5'-0-[succinyl]inosine - la i-carraghénane-2', 3'-didésoxy-5'-O-[succinyl]inosine - la 1-(K-carraghénaneoxycarbonyl)-3-[l'-[(3"-azido-3"-désoxy-5"-thymine) furyl]méthyloxycarbonylamino]propane - la 1-(K-carraghénaneoxycarbonyl)-3-[ l'-[(3 "-azido-3 "-désoxy-5 "-thymine) furyl]méthyloxycarbonyloxy]propane - la 1-(K-carraghénaneoxycarbonylamino)-3-[ l'-[(3 "-azido-3"-désoxy-5 "-thymine) furyl]méthyloxycarbonyl]propane - la l-(K-carraghénaneoxycarbonylamino)-3-[r-[(3"-azido-3"-désoxy-5"-thymine) furyl]méthyloxycarbonylamino]propane - la l-(K-carraghénaneoxycarbonylamino)-3-[r-[(3"-azido-3"-désoxy-5"-tliymine) furyl]méthyloxycarbonyloxy]propane - le 2-[ K-carraghénane-3 '-azido-3' -désoxy-5' -0-[ succinyl]methyl]-5-[N" -(3"pyridinylcarbonyl)cytosine-1 '-yl]-1,3-oxathiolane - le iodure de 2-[K-carraghénane-3'-azido-3'-désoxy-5'-O-(glutaryl) méthyl]-5-[N4-(l"-méthyl 3"-quinolinylcarbonyl)cytosin- l'yl]-1,3-oxathiolane - le 2-[K-carraghénane-3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[adipyl]méthyl]-5-[N4-(l"-métliyl-r'J4"dihydro-3"-pyridinyl carbonyl) cytosine-l'-yl]-l,3-oxathiolane - le 2-[i-carraghénane-2', 3'-didésoxy-5'-O-(succinyl)méthyl]-5-[N-( 1 "-méthyl-3"pyridinylcarbonyl) cytosin-l'yl]-l,3-oxathiolane - le 2-[1-carraghénane-3' -azido-3' -désoxy-5' -0-(succinyl)méthyl]-5-[N4-(l "-méthyl I",4"dihydro 3"-quinolinyl)cytosin- l'-yl]-1,3-oxathiolane 8. Procédé de préparation des composés conjugués de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on active la fonction acide terminale d'une prodrogue de formule (il) dans laquelle A1, A2 et PPA sont tels que définis à la revendication 1, à l'aide d'un halogénure d'acide carboxylique de formule dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Z représente un groupe alcoyle ou aryle en présence d'une base dans un solvant anhydre inerte, afin d'obtenir un anhydride mixte de formule générale (III) danslaquelle A1, A2, Z et PPA sont tels que définis précédemment puis l'on condense l'anhydride mixte de formule (III) sur un carraghénane dans un solvant anhydre inerte, afin d'obtenir un produit de formule (I). 9. Procédé de préparation des composés conjugués de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle A1 représente le groupe divalent - NH -, caractérisé en ce que l'on soumet un carraghénane à l'action du N,N-carbonyldiimidazole dans un solvant anhydre, afin d'obtenir un produit de formule (IV) dans laquelle le groupe carraghénane est défini comme précédemment, puis on fait réagir le produit de formule (IV) dans un solvant anhydre avec une prodrogue de formule (V) : dans laquelle Ai, A2 et PPA sont tels que définis précédemment, afin d'obtenir un produit de formule (I). lO.Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un des composés définis dans l'une des revendications 1 à 7, en mélange ou en association avec un excipient inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable.