Brevet FR2786486A1 — publié le 20000602

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation du (2S)- l- [(2R,3S)-5-chloro-3-(2-chlorophényl)- 1-(3,4-diméthoxybenzènesulfonyl)-3hydroxy- 2,3-dihydro- lH-indole-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide, de ses solvats et/ou hydrates. Le (2S)- 1-[(2R,3S)-5-chloro-3-(2- chlorophényl)1 -(3,4-diméthoxybenzène sulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro1H-indole-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide, dont le nom de code est SR 49059, de formule: C1> HO Cl H c 1CO-(I) 2 ONH2 1 5I CH 30 OCH 3 ci-après dénommé composé A, est à ce jour, l'antagoniste non peptidique le plus puissant et le plus sélectif des récepteurs Via de l'arginine-vasopressine chez différentes espèces, en particulier des récepteurs Vla humains (C. Serradeil-Le Gal et al., J. Clin. Invest., 1993, 92, 224-231) et, en conséquence, est utile notamment dans le traitement des affections du système cardiovasculaire, du système nerveux central, du système rénal, du système gastrique, ainsi que comme agent antiémétique ou antiprolifératif ou, chez la femme, pour traiter la dysménorrhée ou le travail prématuré. La préparation du composé A est illustrée dans le brevet EP O 526 348 ou US 338 755. Selon ces documents, le composé A est préparé par la réaction de cyclisation, en milieu basique, du composé de formule: 2 2786486 C C óN. C:ZZON (Il) I Il H ONH2 O CONI O2 CHOl CH30 OCH3 ci-après dénommé composé B. Cette réaction, apparentée à une réaction d'aldolisation, conduit à la formation du composé de formule: Cl c OH (III) N CO-N 02 H CONH2 CH3O OCH3 qui, du fait de la formation de deux centres de chiralité en positions 2 et 3 du cycle 2,3- dihydro-lH-indole, se trouve, en fin de réaction, sous forme d'un mélange des quatre isoméres optiques dans le milieu réactionnel. Ce mélange est constitué de deux isomères optiques, conventionnellement appelés isomères cis, possédant les substituants H et OH d'un même côté du cycle et de deux isomères optiques, conventionnellement appelés isomères trans, possédant les substituants H et OH de part et d'autre du cycle. Chacun des isomères optiques cis est différencié et caractérisé conformément au procédé et aux méthodes analytiques décrites dans le document EP 0 526 348. Une 3 2786486 analyse aux rayons X a permis de définir la configuration absolue de l'un des isomères optiques cis, celle de l'autre isomère optique cis en étant déduite. De même, chacun des isomères optiques trans a été isolé et caractérisé. Toutefois, leur configuration absolue n'a pas été déterminée. Ainsi, les quatre isomères optiques du composé de formule (III) ont les caractéristiques physico-chimiques suivantes, leurs noms attribués par convention sont indiqués. - isomère cis 1 * Fc = 190 C 2 * a20 = + 115 (c = 0,305; chloroforme) D * configuration absolue: Cl CO-Nl S02 H "ONH2 N 2 CH30 0CR OCH03 - isomère cis 2: composé A: * Fc = 154-162 C * CD = -216 (c= 1,0; chloroforme) * configuration absolue: ci HO C1X "" --', HO N N H N Co S02 NS02 H 2ONH2 CH30O OCH3 4 2786486 - isomère trans 1 D = +91 (c = 0,03; chloroforme) * configuration absolue non attribuée. - isomère trans 2: Fc = 159 C * configuration absolue non attribuée. De manière plus précise, le procédé de préparation du composé A tel que décrit dans l'art antérieur consiste à faire réagir le (2S)-l-{[[4chloro-2-(2-chlorobenzoyl) phényl]-(3,4- diméthoxybenzènesulfonyl)amino] acétyl}pyrrolidine-2-carboxamide (composé B) avec la 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène dans le méthanol, pendant 60 heures et à la température de -10 C pour fournir le mélange des quatre isomères optiques du composé de formule (III). Toutefois, ce procédé comporte des désavantages, parfois suffisants pour l'écarter de toute utilisation à l'échelle industrielle. Par exemple, le composé A préparé par ce procédé est obtenu avec des rendements peu élevés. Lors de la mise en oeuvre de ce procédé, on a en effet obtenu le composé A avec des rendements fminals compris entre 12 et 20 % calculés à partir du composé B. L'une des principales raisons de ce faible rendement est la présence dans le milieu des quatre isomères optiques à la fin de la réaction de cyclisation du composé B. On a mesuré, par Chromatographie Liquide Haute Performance (CLHP), la teneur exprimée en % pondéral, de chacun des quatre isomères optiques présents dans le milieu à la fin de réactions effectuées dans les conditions du procédé de l'art antérieur. Les valeurs moyennes sont les suivantes: Cis 1 formé Cis 2 formé Trans 1 formé Trans 2 formé (%) composé A (%) (%) (%) 40 20 20 Ces résultats montrent donc la présence non négligeable des isomères cis 1, trans 1 et trans 2. Par voie de conséquence, la séparation du composé A de ce mélange puis sa purification nécessitent de nombreuses étapes qui contribuent à chaque fois en une diminution du rendement final en composé A. D'autre part, ce procédé utilise comme base pour effectuer la cyclisation, la 1,8- diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène qui est coûteuse et qui, de plus, est toxique, excluant son utilisation à l'échelle industrielle. 2786486 Enfin, la mise en oeuvre de ce procédé nécessite un temps de réaction très long (60 heures). En conséquence, la recherche d'un procédé pour la préparation du composé A ne présentant pas les inconvénients et désavantages du procédé connu de l'art antérieur, reste d'un intérêt incontestable. On a maintenant trouvé de manière surprenante, un nouveau procédé de préparation du composé A, par réaction du composé B avec un hydroxyde de métal alcalin dans un polyéthylèneglycol en mélange avec de l'eau, qui permet d'éviter les inconvénients et désavantages du procédé connu de l'art antérieur. La mise en oeuvre du procédé selon l'invention permet, lors de la réaction de cyclisation, de réduire considérablement la formation de l'isomère cis 1 et d'enrichir la formation du composé A. Ainsi, en fmin de réaction, on atteint des quantités de l'isomère cis 1 de l'ordre de 0, 1 à 7 % en poids et des quantités du composé A de l'ordre de 45 à % en poids. La séparation et la purification du composé A s'en trouvent facilitées et on a pu obtenir le composé A avec des rendements finals de l'ordre de 35 à 55 % calculés par rapport au composé B. De plus, le procédé selon l'invention met en oeuvre des composés peu coûteux et non toxiques et permet de réduire considérablement les temps de réaction. Selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet un procédé de préparation du (2S)-I -[(2R,3S)-5-chloro-3-(2-chlorophényl)- i -(3,4diméthoxybenzène sulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indole-2carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide, de ses solvats et/ou hydrates, de formule: Cl>/ HO | H N Co- 2,C o par réaction de cyclisation du (2S)-1-{ [[4-chloro-2-(2chlorobenzoyl)phényl]-(3,4- diméthoxybenzènesulfonyl)amino]acétyl}pyrrolidine-2-carboxamide, de formule: 6 2786486 C1 A CtO 1C CIsaN CE-C NU (Il) N 2 ô H CONH 2 c J2 CH30O OCH3 caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation par un hydroxyde de métal alcalin dans un polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen compris entre 200 et 600, en mélange avec de l'eau. Le polyéthylèneglycol (PEG) d'un poids moléculaire moyen compris entre 200 et 600 utilisé dans le procédé ci-dessus peut être un polyéthylèneglycol d'un poids moléculaire moyen donné ou encore un mélange de polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyens variés. Parmi les polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 200 et 600, on préfère le polyéthylèneglycol 200 ou "PEG 200", le polyéthylèneglycol 400 ou "PEG 400", ou le polyéthylèneglycol 600 ou "PEG 600". Particulièrement, on préfèere, selon l'invention, utiliser le polyéthylèneglycol 400 ou "PEG 400". Le mélange polyéthylèneglycol/eau utilisé dans le procédé de l'invention contient de 0,1 à 1 volume d'eau par volume de polyéthylèneglycol. De préférence, on utilise un mélange contenant de 0,4 à 0,5 volume d'eau par volume de polyéthylèneglycol. Le mélange polyéthylèneglycol/eau est utilisé à raison de 2 à 10 équivalents en volume par équivalent en poids de composé de formule (II). De préférence, on utilise le mélange à raison de 2 à 5 équivalents en volume par équivalent en poids de composé de formule (II). L'hydroxyde de métal alcalin utilisé pour effectuer la cyclisation est choisi parmi l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de lithium. De façon préférentielle on utilise l'hydroxyde de sodium. L'hydroxyde de métal alcalin intervient dans la réaction à raison de 0,1 à 10 équivalents molaire par équivalent molaire de composé de formule (II), de préférence de 0,9 à 1,2 équivalent molaire. La réaction selon l'invention est conduite à une température comprise entre 0 C et 45 C. Toutefois, on préfèere une température comprise entre 0 C et la température ambiante (environ de 20 à 25 C), en particulier une température comprise entre 0 C et 17 C. De préférence, à la fmin de la réaction, on neutralise le mélange réactionnel, de préférence à un pH compris entre 5,5 et 7. La neutralisation s'effectue par ajout dans le mélange réactionnel d'un acide minéral ou organique, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'hydrogénosulfate de potassium, l'acide acétique, lesdits acides étant en solution dans l'eau ou dans l'eau en présence d'un solvant miscible à l'eau, tel qu'un alcool, l'éthanol par exemple, et à une température comprise entre 0 C et la température ambiante (environ de 20 à 25 C). Le procédé de l'invention ainsi décrit se déroule sur une période d'environ 0,5 à 7 heures. Ce temps correspond, dans des conditions opératoires données, à l'obtention de la valeur optimale du taux de conversion en composé A dans le milieu réactionnel. Il est évident pour l'homme de l'art que cette valeur optimale du taux de conversion en composé A ainsi que le temps nécessaire à son obtention varient en fonction des conditions opératoires choisies. Le composé A, ainsi obtenu selon le procédé de l'invention, peut être ultérieurement séparé du milieu réactionnel selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation directe du milieu réactionnel après l'étape de neutralisation. Les Exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Dans ces Exemples, les contrôles en cours ou en fmin de réaction ont été pratiqués par CLHP sur le milieu réactionnel par prise d'échantillons qui sont neutralisés et dilués dans l'acétonitrile. Les résultats expriment la teneur pondérale en % des différents composés présents dans le milieu réactionnel. EXEMPLE 1 Les réactions de cyclisation du composé B par un équivalent d'hydroxyde de lithium, monohydrate, à 20 C, dans 4 volume d'un mélange PEG 400/eau dans différents rapports volume/volume, conduisent en fin de réaction aux résultats suivants: PEG 400/ Temps Composé Cis 1 Cis 2 formé Trans 1 Trans 2 Impuretés H20 (v/v) (min) B restant formé (%) composé A formé (%) formé (%) (%) (%) (%) 60/40 30 0,2 4,9 47,4 18,2 23,0 6,3 /30 60 0,4 2,8 48,7 16,5 23,5 8, 1 /20 120 0,1 1,3 45,7 16,7 25,2 11, 0 EXEMPLE 2 Les réactions de cyclisation du composé B par 1 équivalent d'hydroxyde de lithium, monohydrate dans 8 volumes d'un mélange PEG 400/eau (70/30; v/v) à différentes températures, conduisent en fin de réaction aux résultats suivants: Tempérarure Temps Composé Cis 1 Cis 2 formé Trans 1 Trans 2 Impuretés (oC) (min) B restant formé (%) composé A formé (%) formé (%) (%) (%) (%) 0 210 0,2 4,7 54,2 12,5 20,2 8,2 13 120 0,9 3,9 49,1 15,1 23,0 8,0 60 0,4 2,8 48,7 16,5 23,5 8,1 O 40 60 0,1 1,6 46,5 18,6 25,4 7,8 EXEMPLE 3 Les réactions de cyclisation du composé B, à 0 C ou à 15 C, dans 8 volumes d'un mélange PEG 400/eau (70/30; v/v), par 1 équivalent de différents hydroxydes de métal alcalin, conduisent en fin de réaction aux résultats suivants: - à la température de 0 C: Base Temps Composé Cis 1 Cis 2 formé Trans 1 Trans 2 Impureté (min) B restant formé (%) composé A formé (%) formé s (%) (%) (%) (%) LiOH, H20 210 0,2 4,7 54,2 12,5 20,2 8,2 KOH 420 0,6 3,3 57,5 11,1 20,9 6,0 NaOH 420 0,5 2,6 60,9 12,1 19,5 4,5 - à la température de 15 C: 9 2786486 Base Temps Composé Cis 1 Cis 2 formé Trans 1 Trans 2 Impureté (min) B restant formé (%) composé A formé (%) formé s (%) (%) (%) (%) LiOH, H20 120 0,9 3,9 49,1 15,1 23,0 8,0 KOH 30 3,2 7,4 43,3 16,6 24,4 5,1 NaOH 30 1,0 5,3 47,9 13,3 27,6 4,9 EXEMPLE 4 Réactions de cyclisation du composé B par 1 équivalent d'hydroxyde de sodium, à 0 C dans 8 volumes de différents PEG en mélange avec de l'eau. La base est dissoute dans 1,6 volume d'eau et coulée en 15 minutes sur la solution de composé B dans les mélanges PEG/eau (5,6/0,8; v/v) refroidis à 0 C, dans chaque cas. Les résultats en fin de réaction sont les suivants: PEG/H20 Temps Composé Cis 1 Cis 2 formé Trans 1 Trans 2 Impuretés (min) B restant formé (%) composé A formé (%) formé (%) (%) (%) (%) PEG 240 0 2,7 54,1 10,3 22,6 10,3 200/H20 PEG 167 0 2,9 59,0 10,9 21,7 5,5 400/H20 PEG 150 0 2,4 54,7 10,8 22,6 9,5 600/H20 EXEMPLE 5 (2S)- 1 -[(2R,3S)-5-chloro-3-(2-chlorophényl)- 1 -(3,4diméthoxybenzènesulfonyl)- 3-hydroxy-2,3-dihydro- 1H-indole-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide. Dans un réacteur muni d'une double enveloppe, on charge 32,429 kg de composé B, puis 128,0 kg de PEG 400 et laisse sous forte agitation, pendant 10 minutes, à température ambiante. Puis on coule 16,5 litres d'eau purifiée et refroidit le mélange à 0 C par circulation de saumure dans la double enveloppe. On coule ensuite, en 1 heure minutes, lentement et régulièrement, en maintenant la température du milieu entre 0 et 2 C, une solution de 2,108 kg d'hydroxyde de sodium en pastilles dans 32,5 litres 3d'eau purifiée, préalablement refroidie à une température comprise entre 15 et 20C. d'eau purifiée, préalablement refroidie àt une température comprise entre 15 et 20 C. 2786486 Après la fin de la coulée, on laisse 15 minutes sous agitation à une température comprise entre 0 et 2 C. Un contrôle par CLHP fourni les résultats suivants: Composé B Cis 1 Cis 2 formé Trans 1 Trans 2 Impuretés restant (%) formé (%) composé A (%) formé (%) formé (%) (%) 17,56 4,39 47,12 9,49 19,45 1,99 On fait remonter la température du milieu réactionnel à 15-17 C par circulation d'eau froide dans la double enveloppe et laisse 1 heure sous agitation à cette température. Un contrôle par CLHP montre que le mélange en fin de réaction contient: Composé B Cis 1 Cis 2 formé Trans 1 Trans 2 Impuretés restant (%) formé (%) composé A (%) formé (%) formé (%) (%) - 1,01 59,33 13,53 25,31 0,82 On amène, en maintenant la température à 20 C, le pH du milieu réactionnel à 6, par coulée, en 40 minutes, d'une solution contenant 5,4 kg d'une solution à 35 % d'acide chlorhydrique dans l'eau, 113,5 litres d'eau et 211 litres d'éthanol dénaturé au toluène, préalablement refroidie à 20 C. On porte le milieu réactionnel à reflux (T = 81,1 C) et laisse 10 minutes sous agitation à reflux. On refroidit à 55 C, ensemence le milieu par ajout d'une suspension de 0,391 kg de composé A dans 1 litre d'eau, et maintient sous agitation minimum à 54-55 C pendant 1 heure. On amène progressivement la température du milieu à 20 C avec une rampe de refroidissement de 10 C/heure et sous agitation minimum, puis laisse une nuit sous agitation à 20-22 C. On refroidit le milieu réactionnel à 10 C, essore le composé A en suspension, lave deux fois le produit obtenu par 32 litres d'une solution éthanol dénaturé au toluène/eau purifiée (70/30; v/v) et sèche sous vide à 80C. De cette manière, on obtient 17,860 kg du composé A sous forme de poudre blanche. Rendement: 55,07 % Pureté CLHP: 99,5 %. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du (2S)-i-[(2R,3S)-5-chloro-3-(2-chlorophényl)i-(3,4- diméthoxybenzènesulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro- 1H-indole-2-carbonyl] pyrrolidine-2-carboxamide, de ses solvats et/ou hydrates, de formule: ci HO H 1 0 N C SQ 2 H ONH2 CH30 1 5 OCH3 par réaction de cyclisation du (2S)-1-{ [[4-chloro-2-(2chlorobenzoyl)phényl]-(3,4- diméthoxybenzènesulfonyl)amino]acétyl}pyrrolidine-2-carboxamide, de formule: C i Cl C 0( C1 i NCI..,.C '- SH2 ' H CONH2 CH 30 OCH3 caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation par un hydroxyde de métal alcalin dans un polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen compris entre 200 et 600, en mélange avec de l'eau. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen compris entre 200 et 600 est un polyéthylèneglycol d'un poids moléculaire moyen donné ou un mélange de polyéthylèneglycols de poids moléculaires moyens variés. 12 2786486 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que le polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen compris entre 200 et 600 est le polyéthylèneglycol , le polyéthylèneglycol 400 ou le polyéthylèneglycol 600. 4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le polyéthylèneglycol d'un poids moléculaire moyen compris entre 200 et 600 est le polyéthylèneglycol 400. 5. Procédé selon une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le mélange polyéthylèneglycolleau contient de 0,1 à 1 volume d'eau par volume de polyéthylèneglycol. 6. Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le mélange polyéthylèneglycol/eau contient de 0,4 à 0, 5 volume d'eau par volume de polyéthylèneglycol. 7. Procédé selon une des revendication 1 à 6 caractérisé en ce que le mélange polyéthylèneglycol/eau est utilisé à raison de 2 à 10 équivalents en volume par équivalent en poids de composé de formule (II). 8. Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que le mélange polyéthylèneglycol/eau est utilisé à raison de 2 à 5 équivalents en volume par équivalent en poids de composé de formule (II). 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que l'hydroxyde de métal alcalin est l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de lithium. 10. Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que l'hydroxyde de métal alcalin est l'hydroxyde de sodium. 11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisé en ce que l'hydroxyde de métal alcalin est utilisé à raison de 0,1 à 10 équivalents molaires par équivalent molaire de composé de formule (II). 12. Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que l'hydroxyde de métal alcalin est utilisé à raison de 0,9 à 1,2 équivalent molaire par équivalent molaire de composé de formule (II). 13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisé en ce que la réaction est conduite à une température comprise entre 0 C et 45 C. 14. Procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce que la réaction est conduite à une température comprise entre 0 C et la température ambiante. 15. Procédé selon la revendication 13 ou 14 caractérisé en ce que la réaction est conduite à une température comprise entre 0 C et 17 C. 16. Procédé selon l'une des revendications 1 à 15 caractérisé en ce que, à la fin de la réaction, on neutralise le mélange réactionnel à un pH compris entre 5,5 et 7.