Brevet FR2789586A1 — publié le 20000818

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR ADMINISTRATION TRANSMUCCSALE BALANIQUE D'ALFUZOSINE La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique pour administration transmucosale balanique, comprenant comme principe actif le N-[3-[(4-amino-6,7- diméthoxy-2-quinazolinyl)méthylamino]propyl]tétrahydro-2- furanecarboxamide (ou alfuzosine), sous forme libre ou d'un sel, ainsi que l'utilisation de cette composition pharmaceutique en thérapeutique. Au titre de la présente invention, on entend par alfuzosine le N-[3-[(4-amino-6,7-diméthoxy-2- quinazolinyl)méthylamino]propyl]tétrahydro-2- furanecarboxamide, sous forme libre ou sous forme d'un sel avec un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, pouvant former un sel avec l'alfuzosine, on peut citer, à titre d'exemple, les acides chlorhydrique, ascorbique, maléique, succinique, tartrique, citrique et hydroxymaléique. Les chlorhydrates de l'alfuzosine sont les sels préférés dans le cadre de la présente invention. L'alfuzosine, certains de ses sels, ainsi que leurs procédés de préparation, sont décrits dans le brevet FR2466462. L'alfuzosine, et notamment son chlorhydrate, sont actuellement commercialisés sous forme de comprimés dans le traitement de l'hypertrophie bénigne de la prostate. La présente invention a trait à une composition pharmaceutique transmucosale balanique, destinée au traitement des dysfonctionnements érectiles, formulée de façon à permettre l'absorption de l'alfuzosine au travers de la muqueuse balanique. Un autre but de la présente invention est de permettre une absorption rapide de l'alfuzosine au site d'application avec un taux d'alfuzcsine suffisant pour atteindre l'effet thérapeutique recherché. Dans le cadre de la présente invention, les quantités, sauf indication contraire, son': exprimées en % en poids de la composition totale. Plus spécifiquement, l'invention consiste en une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un principe actif consistant en l'alfuzosine, ainsi qu'au moins un promoteur d'absorption spécifique, ladite composition étant formulée pour permettre une administration transmucosale balanique. On entend par le terme promoteur d'absorption, un composé pharmaceutiquement acceptable, qui permet d'améliorer le passage du principe à travers une muqueuse et plus particulièrement la muqueuse balanique. A cette fin, le promoteur d'absorption peut, notamment, modifier la perméabilité ou changer l'état de la surface de la muqueuse afin de faciliter le passage. Il a été découvert que des promoteurs d'absorption, convenant particulièrement pour une composition pharmaceutique selon l'invention, sont des composés ayant un caractère exclusivement hydrophile ou partiellement hydrophile. Plus précisément, on peut citer : - les dérivés de dioxolanes ou de dioxanes, plus spécifiquement les dérivés 1,3-dioxolanes (1,3dioxacyclopentanes) ou 1,3-dioxanes (1,3-dioxacyclohexanes) tels que le 1,3 dioxolane, le méthyl-l,3-dioxolane, le 4- hydroxyméthyl-l,3-dioxolane, le 4-méthyl-dioxolane, le 1,3dioxane, le 2-méthyl-1,3-dioxane, le 2,2-diméthyl-1,3dioxolane-4-méthanol (solketal), ainsi que les dérivés décrits dans le brevet EP0268460 tels que le 2-n-pentyl-1,3- dioxolane, le 2-n-heptyl-1,3-dioxolane, le 2-n-undecyl-1,3dioxolane, 2(2', 6'-diméthyl-2'-heptaenyl)-1,3-dioxane et le 2-n-nonyl-1,3-dioxolane. Les dérivés 1,3 dioxolane, méthyl- 1,3-dioxolane, 4-hydroxyméthyl-1,3-dioxolane, 4-méthyldioxolane, 1,3-dioxane, 2-méthyl-1,3-dioxane et le 2,2diméthyl-1,3-dicxolane-4-méthanol, à caractère plus hydrophile, sont particulièrement préférés et plus spécifiquement le 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol 'solketal) ; - les monoglycérdes d'acide gras, tels par exemple le monoglycéride de l'acide caprique/caprylique; - les esters gras de glycérols et de polyéthylène glycol (PEG), à titre d'exemple, on peut citer le monooléate de glycérol et de PEG-6 et le linoléate de glycérol et de PEG-8; - les esters gras de propylene glycol tels que le laurate ou le caprylate/caprate de propylène glycol - les terpènes tels que t-anéthole, carvacrol, carvone, 1-8 cinéole, d-limonène, 1-menthol, menthcne, terpinène et thymol ou - les constituants d'huiles essentielles tels que carvéol, nérolidol et linalool. Dans le cadre de la présente invention, on peut mettre également en oeuvre une association d'au moins deux des promoteurs d'absorption tels que décrits ci-dessus. Certains promoteurs d'absorption peuvent, pour être correctement formulés, être au moins partiellement solubilisés par un ou plusieurs solvants organiques, le cas échéant, en mélange avec de l'eau. Ces solvants organiques peuvent également, en association avec les promoteurs d'absorption, faciliter le passage transmucosale du principe actif. Parmi ces solvants pouvant être utilisés pour solubiliser les promoteurs d'absorption, on peut citer l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le diéthylèneglycol monoéthyléther (transcutol), le glycofurol, le glycérol, le propylèneglycol et les polyéthylèneglycols à l'état liquide. D'autre part, afin de faciliter l'absorption de l'alfuzosine au travers de la muqueuse balanique, la composition pharmaceutique se présente sous forme d'une composition pharmaceutique hydrophile. Une telle composition pharmaceutique hydrophile consiste par exemple en une crème hydrophile, un gel, une émulsion ou micro-émulsion, ou une lotion. Avantageusement, la composition pharmaceutique se trouve sous forme d'un gel. On entend par gel, une préparation aqueuse semi-solide comprenant notamment des agents gélifiants. Les agents gélifiants selon l'invention sent : - des dérivés cellulosiques dans des proportions de 1 à 20%, plus particulièrement la carboxyméthylcellulose sodique, l'hydoxyéthylcellulose (HEC) (par exemple le Natrosol@) dans des proportions de 1 à 5% , l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) (par exemple la Métolose# de grade 65SH-400 et 65SH-4000, ou Méthocel@ E4M, F4M ou 4KM) dans des proportions de 5 à 20% ou l'hydroxypropylcellulose (HPC)(par exemple le Klucel@) dans des proportions de 1 à 10%, - des dérivés polyacryliques tels ceux commercialisés sous la marque Carbopol@ ou des polyacrilamides tels que Sepigel@ 305, en des proportions de 2 à 5%, - des poloxamères (copolymères séquencés de polyoxyéthylène et polyoxypropylène), plus précisément le poloxamer 407 dans des proportions de 15 à 50%,et - des gommes naturelles comme la gomme de xanthane, la gomme de guar, la gomme de caroube dans des proportions de 1 à 10%. La préparation peut également comporter des agents épaississants minéraux comme le gel d'hydroxyde d'aluminium ou la silice colloïdale dans des proportions de 1 à 10%. Une composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre de 1 à 50 mg/ml de principe actif, de préférence 5 à 25 mg/ml. La teneur en promoteur d'absorption dans la composition de l'invention peut varier dans de grandes proportions, notamment en fonction de la concentration en principe actif et de la nature même du promoteur d'absorption mis en oeuvre. On peut ainsi utiliser une teneur en promoteur d'absorption comprise entre 0,5 et 50% en poids de la composition. Toutefois, la teneur en promoteur est généralement comprise entre 0,5 à 5% dans le cas des terpènes 2 à 50% dans le cas des autres promoteurs. La teneur en solvant peut varier en fonction, notamment, de la nature du promoteur d'absorption et du fait que le solvant peut lui-même faciliter l'absorption produit actif. En effet, outre son rôle d'agent solubilisant du promoteur d'absorption, le solvant peut également être utile comme agent solubilisant du principe actif et/ou en tant qu'excipient constitutif de ladite composition pharmaceutique. En fonction de ces différents paramètres, l'homme du métier pourra déterminer la teneur en solvant requise. En outre, une composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre des excipients classiques tels des parfums, des huiles essentielles, des conservateurs, des agents hydratants apaisants, ou des colorants. Ces compositions peuvent être préparées selon des procédés conventionnels pour l'homme du métier. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être appliquées sur le scrotum et le pénis mais plus particulièrement le site d'application concerne la muqueuse balanique soit le gland ou le sillon balano-prépucial, de préférence le gland. Au niveau du site d'application, la composition pharmaceutique est appliquée en une quantité de 0,1 à 1 ml. Afin de simplifier l'application de la dose requise, les compositions pharmaceutiques selon l'invention, peuvent être contenues dans un dispositif pour application topique. Un tel dispositif comprenant une composition pharmaceutique telle que décrite plus haut, constitue un autre objet de la présente invention. Ce dispositif peut notamment consister en distributeur doseur constitué d'un réservoir muni d'un système apte à libérer la composition pharmaceutique en une dose prédéterminée, tel un système à piston. Cette dose peut alors être étalée sur la peau. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention. EXEMPLE~1~ Gel pour application locale :en % en poids; : Chlorhydrate d'alfuzosine 4% Solketal 10% Miglyol 15% Poloxaer 407 15% Isopropanol 5% Eau qs Préparation :le principe actif est dissous dans l'eau, puis les excipients sont ajoutés, l'agent gélifiant étant introduit en dernier. EXEMPLE 2 Emulsion/gel pour application locale (en % en poids): Chlorhydrate d'alfuzosine 1,5% Propylène glycol 24% Monoglycéride de l'acide caprique/caprylique 24% Carbopol 974 1% Triéthanolamine q. s. pHTween 80 2% Eau q.s La préparation est identique à celle de l'exemple 1. EXEMPLE 3 Gel pour application locale (en % en poids): Chlorhydrate d'alfuzosine 1,5% Propylène glycol 19 % Limonène 1% Ethanol 10% Carbopol 974 4,5% Triéthanolamine q.s. pH Eau q.s La préparation est identique à celle de l'exemple 1. Le gel peut ensuite être conditionné en tube de polypropylène rigide et opaque, équipé d'une pompe dcseuse. Mesure du flux transmucosal Cette détermination a été effectuée sur un modèle ex-vivo utilisant de la peau de pénis de cheval sur cellule de Franz. Un tel modèle a été décrit par T. J. Franz (Current Problems in Dermatology, 7,58-68, 1978) et par B. Neau et coll. (Skin Pharmacol., 7,121-129, 1994). Revendications 1. Composition pharmaceutique adaptée pour l'administration transmucosale balanique, caractérisée en ce qu'elle comprend un principe actif consistant en l'alfuzosine, sous forme libre ou un de ses sels, ainsi qu'au moins un promoteur d'absorption ayant un caractère exclusivement hydrophile ou partiellement hydrophile. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le promoteur d'absorption est choisi parmi le groupe constitué par : - les dérivés de dioxolanes ou de dioxanes, - les monoglycérides d'acide gras, - les esters gras de glycérols et de polyéthylène glycol (PEG), - les terpènes et - le carveol, nerolidol ou linalool. 3. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que les dérivés de dioxolanes ou de dioxanes sont choisis parmi le méthyl-1,3-dioxolane, le 4-hydroxyméthyl-1,3-dioxolane, le 4-méthyl-dioxolane, le 1,3dioxane, le 2-méthyl-1,3-dioxane, le 2,2-diméthyl-1,3dioxolane-4-méthanol, le 2-n-pentyl-1,3-dioxolane, le 2-nheptyl-1,3-dioxolane, le 2-n-undecyl-1,3-dioxolane, 2-(2', 6'-diméthyl-2'-heptaenyl)-1,3-dioxane et le 2-n-nonyl-1,3dioxolane. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3 caractérisée en ce que le dérivé de dioxolane est le 2,2diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol. 5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'un gel, d'une émulsion ou d'une micro émulsion. 6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le principe actif consiste en le chlorhydrate d'alfuzosine. 7. Dispositif pour application topique comprenant une composition pharmaceutique selon l' une des revendications 1 à 6. 8. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des dysfonctionnements érectiles.