Brevet FR2784896A1 — publié le 20000428

UTILISATION DU POLYETHYLENE-GLYCOL DANS LE TRAITEMENT ET LA PREVENTION DES CANCERS COLORECTAUX. La présente invention concerne la prévention et le traitement des adénomes et des cancers du côlon et du rectum. Ces tumeurs sont, chez les non-fumeurs, la première cause de mortalité cancéreuse. Les traitements proposés à ce jour sont basés sur l'exérèse chirurgicale des tumeurs, avec chimiothérapie adjuvante, utilisant par exemple du 5-Fluoro-Uracile. Ceux- ci présentent de nombreux inconvénients parmi lesquels on peut citer plus particulièrement un taux d'échec important (40% de survie à cinq ans), un coût élevé pour la société et des souffrances élevées pour le malade. Il est également envisagé de prévenir les cancers digestifs par l'administration chronique d'aspirine, ou d'un AINS équivalent. Toutefois ce type de traitement entraîne encore des effets secondaires importants et reste relativement inefficace. Le but de la présente invention est précisément de fournir de nouveaux moyens, facile d'emploi, pour prévenir et/ou guérir efficacement les adénomes et cancers du côlon et du rectum. Ce but est atteint grâce à l'utilisation de polyéthylène-glycol ou d'un dérivé de celui-ci en tant qu'agent actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des cancers du côlon et/ou du rectum. Le polyéthylène-glycol (PEG) est un polymère bien connu, utilisé notamment comme adjuvant dans des compositions pharmaceutiques, répondant à la formule (I) suivante: H-(O- CH2-CH2)n-OH dans laquelle n est de l'ordre de 200 pour les PEG de haut poids moléculaire, par exemple le PEG 8000. Les PEG de haut poids moléculaire, c'est-à-dire supérieurs à environ 3000, sont connus pour leurs effets laxatifs. On considère que le PEG attire et retient l'eau dans l'intestin par un effet osmotique (Davis, G.R., SantaAna, C.A., et al., 1980, Gastroenterology, 79: 35- 39). Ainsi le PEG est utilisé chez l'homme dans diverses préparations soit en lavement préparatoire avant côlonoscopie (4 litres), soit comme laxatif (20g/j). A titre d'exemples de telles préparations, on peut citer: - Le Transipeg qui est un laxatif iso- osmotique à base de macrogol (PEG de poids moléculaire 3350), se présentant sous la forme de sachet contenant 2,95 g de PEG et un excipient constitué de NaCl, Na2SO4 anhydre, Na2CO3, arôme pomme, aspartam. Le macrogol est un polymère sur lequel sont retenues les molécules d'eau par liaisons hydrogène. Il n'y aurait pas de résorption ni de bio- transformation du PEG qui reste confiné dans l'intestin (Vidal 1996, p.1625). - Le Forlax 10 g qui se présente sous la forme d'une poudre pour solution buvable constituée de mocrogol 4000 et d'un excipient fait de saccharine sodique, arôme orange-pamplemousse (Vidal 1996, p.649). - Le Colyte et le Golytely qui est commercialisé aux USA et qui contient du PEG de poids moléculaire 3350. Le Colyte a été proposé récemment pour favoriser la survie de souris CFTR dans un modèle de mucoviscidose (Clarke, L.L., Gawenis, L.R., Franklin, C.L., Harline M.C., 1996, Lab. Anim. Sci. 46: 612-618). L'efficacité de 20 g de PEG 4000, sans excipient ni électrolytes, pour lutter contre la constipation chronique a également été montrée dans un essai récent randomisé en double aveugle (Hudziak, H., Bronowicki, J.P., et al., 1996, Gastroenterol. Clin. Biol. : 418-423). Les Inventeurs ont maintenant mis en évidence la capacité inattendue du PEG et de ses dérivés, avantageusement de poids moléculaire élevé, de l'ordre d'environ 3000 à 9000 daltons, à prévenir ou guérir les cancers colorectaux. Dans le cadre de son utilisation comme adjuvant, il est connu d'utiliser le PEG comme véhicule de molécules diverses notamment de chimiothérapie anticancéreuse, comme par exemple la doxorubicine, mais le PEG n'a jamais été proposé jusqu'à ce jour pour prévenir ou guérir des cancers. L'utilisation du PEG selon l'invention trouve tout particulièrement son application pour prévenir l'apparition de cancers colorectaux chez les sujets génétiquement atteints de polypose familiale (FAP) ou de syndrome de Lynch (HNPCC) et de façon générale, chez les personnes âgées de 65 ans ou plus ou présentant des facteurs de risques, comme par exemple des polypes intestinaux, et qui pourraient recevoir un traitement préventif chronique. On entend selon l'invention par dérivé de polyéthylène-glycol, les composés de formule I dont un ou plusieurs des groupes chimiques réactionnels sont modifiés ou substitués tout en conservant les capacités de prévention ou de guérison des cancers. L'invention vise en particulier les dérivés du PEG présentant des propriétés d'hydrosolubilité et lubrifiante du niveau du PEG en solution. L'homme du métier est à même de tester les capacités de prévention ou de guérison des cancers colorectaux des dérivés du PEG à partir des tests rapportés dans la partie expérimentale donnée plus loin. I - - TT. '-T '-' L'invention concerne aussi une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif du polyéthylène-glycol ou un dérivé de celui-ci associé dans ladite composition avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, pour la prévention et le traitement des cancers colorectaux. Comme indiqué précédemment, l'invention vise plus particulièrement les PEG de poids moléculaire élevé, de l'ordre d'environ 3000 à 9000 Daltons, Le PEG n'étant vraisemblablement pas absorbé, l'invention se rapporte plus particulièrement à toute composition pharmaceutique dans laquelle le PEG ou un dérivé de celui-ci est associé à un véhicule pharmaceutique sous une forme permettant l'administration per os ou en suppositoire ou encore en lavement ou sous toute autre forme permettant d'agir sur la paroi intestinale. Les compositions de l'invention sont dosées de façon à permettre une administration d'environ 0,4 à 0,8 g/jour et de préférence de l'ordre de 0,6 g/jour de PEG par kilogramme de poids d'homme ou d'animal à traiter. Ainsi, les compositions pharmaceutiques de l'invention sont dosées de façon à permettre une administration de 10 à 80 g de PEG par jour. Ces valeurs ont été déteminées à partir des resultats experimentaux obtenus chez le rat, sur la base des rapports de surface corporelle (équivalente au poids metaboliques, PO.72) Ainsi une administration quotidienne de 80 g de PEG est celle envisagée pour un individu d'environ 100 kg. Les dosages ci-dessus concernent avantageusement l'administration orale d'un PEG 8000. Tous véhicules pharmaceutiquement acceptables et compatibles avec les modes d'administration ci-dessus peuvent être utilisés dans les compositions pharmaceutiques de l'invention. L'invention concerne un " alicament "; on désigne sous cette appellation notamment une composition alimentaire (nutraceutique) ou un aliment fonctionnel( alicament), comprenant du PEG ou un dérivé de celui-ci de haut poids moléculaire, de préférence de l'ordre de 3000 à 9000 daltons, et tout préférentiellement de l'ordre de 8000 daltons pour être utilisé dans la prévention des cancers du colon et/ou du rectum. Un tel aliment fonctionnel (alicament) présente un double avantage, d'une part son rôle dans la prévention des cancers du rectum et/ou du colon conformément à la présente invention, et d'autre part un effet laxatif conformément aux propriété connues du PEG. Ainsi, le dosage du PEG dans ledit aliment fonctionnel (alicament) permet de favoriser soit l'effet laxatif à de faibles doses de PEG, soit l'effet de prévention des cancers à des doses plus fortes comme indiqué précédemment à propos des compositions pharmaceutiques de l'invention. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples qui suivent concernant la mise en évidence des propriétés anti- cancéreuses du PEG chez le rat. I - Matériel et méthodes. L'expérience qui a permis de montrer l'effet anti-cancéreux du PEG chez le rat comportait 8 groupes de à 20 rats initiés par l'azoxymethane (AOM). En effet afin d'étudier l'effet de l'hydratation des selles sur la cancérogenèse, certains groupes ont reçu un régime salé (3 à 6 %, de NaCl), d'autre un régime liquide (conduisant a des consommations d'eau de 150 et 200 % des témoins), ou avec une restriction de l'apport d'eau (9o % du témoin), un autre enfin traité par un diurétique (le furosemide). Les résultats présentés ci-après ne concernent que le groupe témoin et le groupe traité au PEG. Des rats Fischer 344, femelles âgées de 4 semaines (Iffa Credo, L'Arbresles 69), ont été gardés 5 jours à leur arrivée, puis ils ont reçu une injection intrapéritonéale d'azoxymethane (20 mg/kg poids vif, dans NaCl 9 g/l, Sigma, St Quentin 38). Les rats ont été repartis, 7 jours plus tard, au hasard par 2 rats par cage du type cage suspendue métallique en grille inox, dans une animalerie climatisée (22 C 2 C) avec un cycle de jour et nuit de 12H. Les rats ont reçu ensuite ad libitum, l'un des régimes prévus au protocole, dans des ramequins hémisphériques en porcelaine renouvelés toutes les semaines. L'eau a été donnée dans des biberons en plastique à raison d'un biberon par cage. Vingt rats témoins ont reçu un régime semi-purifié en poudre de composition standardisée (20 % protéines et 5 % lipides, UAR, Villemoisson 91) (American Institute of Nutrition, 1977, Report of the American Institute of Nutrition Ad Hoc Committee on standards for nutritional studies, J. Nutr. 107: 1340-1345), et dix rats traités ont reçu le même régime auquel était ajouté du PEG 8000 (réf. 194839 [25322- 68-31] de chez ICN, Orsay 91). La quantité de PEG a été ajustée chaque semaine en fonction du poids des rats de façon à leur apporter 3g/kg/j (environ 5% du poids sec de l'aliment). Les régimes ont été donnés une semaine après l'injection du cancérigène, et pendant 100 jours, jusqu'au sacrifice des animaux. Les rats ont été pesés avant l'injection, et toutes les semaines jusqu'au sacrifice. L'apport énergétique et la consommation quotidienne d'eau et d'aliment de chaque rat ont également été enregistrés 1 jour par semaine (le mardi). Après 100 jours de régime expérimental, les rats de chaque groupe ont été tués par asphyxie au CO2, ouverts, et leur côlon a été enlevé, vidé par injection de tampon de Krebs' Ringer, ouvert et fixé à plat entre deux feuilles de papier-filtre (codées) dans du formol tamponné (10 %). Après au moins 12h, les côlons ont été colorés au bleu de méthylène (15 minutes, 0,2 % dans Krebs' Ringer). Les microadénomes (aberrant crypt foci, ACF) ont été comptés (nombre et taille) au microscope (x40) par un seul observateur pour l'ensemble de l'expérience, en double aveugle (Bird, R. P, 1987, Cancer Lett. 37: 147-151)( Bruce, W.R., Archer, M.C., Corpet. D. E.. Medline, A., Minkin, S., Stamp, D., Yin, Y. and Zhang, X.M., 1993, Mutation Research. 290: 111-118). Les mesures complémentaires suivantes ont également été effectuées: Vitesse de transit: le temps de transit d'un marqueur de la phase solide du contenu digestif, le chrome, a été mesuré. - Teneur en eau des contenus: les fèces ont été pesées et comptées 1 jour/semaine (le mercredi, puis le poids frais et sec de ces fèces et donc le taux d'humidité ont été déterminés - Dosage de composés fécaux: acides biliaires, cytotoxicité de l'eau fécale. Ces dosages ont été réalisés pour tester l'hypothèse que la protection contre le cancer du côlon vient de la dilution des composés promoteurs ou carcinogène dans l'eau fécale. Deux études complémentaires ont été réalisées. La première, H2, a pour but d'étudier la relation entre la dose de PEG et l'effet protecteur. La seconde, H4, est destinée à montrer l'effet du PEG à court terme. La relation entre la dose de PEG et l'effet protecteur a été étudiée chez 42 rats Fischer 344, mâles, de 4 semaines, fournis par Iffa-Credo (Lyon). Une semaine après leur arrivée les rats reçoivent une injection unique 1_ _-:- d'azoxyméthane (20 mg/kg). On les a répartis au hasard en 4 lots, et nourris avec une alimentation standard AIN76 en poudre contenant 0; 0,5; 2 ou 5 % de PEG. Après 5 semaines de régime expérimental, les rats ont été sacrifiés, les côlons préparés comme expliqué précédemment. L'effet du PEG à court terme a été étudié chez rats Fischer 344 femelles, répartis au hasard en 4 lots. Dès son arrivée, et pendant 16 jours, l'un des lot de 10 rats a reçu un aliment AIN75 contenant 5% de PEG (lot I). Une semaine après leur arrivée, tous les rats ont reçu une injection unique d'azoxyméthane (20 mg/kg). Un lot témoin a reçu un régime standard AIN76 en poudre, et de l'eau de boisson pure, ad libitum (lot T). Une semaine apres l'injection d'azoxyméthane, deux lots expérimentaux ont reçu du PEG à 5%, soit dans l'aliment (lot A), soit dans l'eau de boisson (lot E), pendant 30 jours. Après 30 jours de régime expérimental, les rats ont été sacrifiés, les côlons préparés comme expliqué précédemment II - Résultats. Les résultats présentés dans les tableaux 1, 2 et 3 ci-dessous montrent une inhibition extrêmement importante de la cancérogenèse colique par le PEG, quel que soit le critère retenu. Tableau 1: Nombre de microadénomes par côlon. Groupe Nombre de rats Nombre ACF/rat Témoins 20 107 43 PEG 10 6 6 p par microadénome. Groupe Nombre de rats Nombre cryptes/ACF Témoins 20 2, 9 0,4 PEG 8 1,3 0,4 p PEG 10 4 (40 %) 0,7 1,2 p 0,0004 0,00001 (test de (test exact Mann-Whitney) de Fisher) Il convient de noter que deux rats ne présentaient pas de microadénome. Aussi, le tableau 2 ne prend en compte que les 8 rats ayant au moins un microadénome. Les résultats non rapportés montrent que les rats traités au PEG ont eu une croissance semblable aux témoins, ont consommé autant d'aliments, et ont bu autant d'eau que les témoins. Leur excrétion fécale est par contre beaucoup plus importante: - Témoins: 1,5 0,08. - Traités PEG: 3,46 0,39 g/j, - P F T De plus, le PEG a beaucoup augmenté le poids du c cum (témoins 2,1 0,4 contre traités 6,6 0,9), et la teneur en eau des fèces (témoins 12,6 2,4 contre traités 38,6 5,0 et p Les deux études complémentaires H2 et H4, dont les méthodes sont décrites plus haut, ont largement confirmé l'effet protecteur du PEG contre la cancérogénèse colique chez le rat. L'étude de la relation entre la dose de PEG et l'effet protecteur a permis d'observer une relation très nette entre la dose de PEG administrée et l'effet protecteur. Chez les groupes de rats mâles ayant reçu 0; 0,5; 2 ou 5% de PEG dans l'aliment pendant 5 semaines, on a détecté respectivement 127 52, 110 45, 88 20 et 16 + microadénomes par côlon (moyenne de 14, 8, 10 et 10 rats, écart type). L'effet global est très significatif (ANOVA p effet significatif comparé au témoin. On peut voir pour ces deux paramètres de la cancérogénèse la relation entre la dose de PEG et l'effet protecteur est très net, même si la dose de 5% est seule vraiment efficace. Cette étude montre enfin que le PEG est efficace chez les mâles, mais un peu moins que chez les femelles. L'effet du PEG à court terme montre que l'administration de 5% de PEG pendant 30 jours, via l'aliment ou l'eau de boisson, diminue fortement la T T à T 7--7T'7- cancérogénèse du côlon, mais moins que sur une durée plus longue, par exemple de 100 jours. Par contre, le PEG n'a aucun effet protecteur lorsqu'il est administré pendant la période d'initiation des tumeurs. Le nombre d'ACF par côlon chez les animaux témoins (T), ou ayant reçu le PEG pendant la période d'initiation (16 jours, I), ou après l'initiation (30 jours) soit dans l'aliment (A), soit dans l'eau de boisson (E) était T: 65 + 31, I: 63 31, A: 8 8, E: 9 10 (moyenne de 10 rats + écart type). Ces résultats sont très significatifs (ANOVA p cancérogénèse colique induite chimiquement chez le rat. Au total, trois études indépendantes, réalisées dans des conditions variées, par plusieurs expérimentateurs (en particulier pour la lecture des microadénomes), montrent l'effet protecteur important du PEG sur la cancérogénèse colique. L'observation de cet effet protecteur ne peut pas être due au hasard. Dans la discussion qui suit, le pouvoir protecteur du PEG est comparé à celui des autres molécules censées permettre une "chimioprévention" de la cancérogénèse colorectale. Le PEG est, et de très loin, le produit le plus efficace. III - Discussion. Le tableau 4 ci-dessous présente l'efficacité de différents agents sur la cancérogenèse colique chez le rat. Chaque valeur est le rapport entre la valeur trouvée chez les témoins ayant recu un cancérigène, et la valeur trouvée chez les animaux traités par un agent préventif avant ou après le cancérigène. Plus la valeur est forte, plus l'agent est efficace. Tableau 4 Agent Réf Nbre Cryptes/AC Gros ACF ACF/rat F PEG 1 18 2,28 83 Perilla oil 2 3,9 1,09 Inulin+bifid.longum 7 3,7 2,3 Piroxicam 8 2,8 8 DHA/PhiP 9 2,8 1,13 Hesperidin 1000ppp 11 2,6 1,25 Auraptene 500ppm 11 2,3 1,33 13cis retinoic 12 2,0 1,9 Dehydroepiandr. 4 1,9 1,06 oxothiazolidine 4 1,9 1,09 Sulindac 5 1,7 1,10 Aspirin 12 1,7 2,7 Acetoxychavicol 11 1,7 1,13 2,1 acet. piroxicam 5 1,6 1,10 Fish oil K85 withAOM 3 1,6 1,8 DHA/AOM 10 1,6 1,08 2,0 N-acetylcysteine 4 1,5 1,10 Inulin 10% 6 1,5 1,4 Vit. D3 8 1,3 1,8 Fish oilK85 wkl7-23 3 1,2 1,08 1,6 T 'r1VI - La première colonne (Nb ACF/rat) correspond a l'apparition de microadénomes, les deux autres colonnes (crypt/ACF et Gros ACF) sont des marqueurs de la croissance des microadénomes. Les résultats rapportées dans le tableau 4 ont été établis à partir des données publiées indiquées en références 2 à 12 dans le tableau 5 ci-dessous. Tableau 5 Réf Publication ACF/rat Crypt/ACF Large ACF 1 - Contrôle 107 43 2,9 0,4 58 26 - PEG 6 6 1,3 0,4 0,7 1,2 2 Onogi et al. Carcinogenesis, 1996, 17, 1291-1296. - Olive oil 155 1,68 - Perilla oil 40 1,54 3 Paulsen et al.Pharmacol. & Toxicol., 1998, 82, 1291-1296. "Fish oil concentrate K85 enriched EPA & DHA 3g/kgBW wk0-6, 2xAOM wk0&1". - Contrôle wk6 217 26 - K85 3mg withAOM wkO-6 139 14 - K85 1,5mg postAOM wk2-6 181 25 - Contrôle wk23 96 5,2 11 - K85 2,2mg postAOM wkl7-23 80 4,8 7 4 Pereira-Khoury, Cancer Lett., 1991, 61: 27-33. "Agent wk-1 to +4, 2xl5mg AOM at wk 0". - Contrôle 228 32 2,59 0,14 - N- acetylcystéine 151 21 2,35 0,07 Dehydroepiandrosterone 121 19 2,44 0,07 - Oxothiazolidine 121 11 2,38 0,08 Pereira et al., Carcinogenesis, 1994, 15: 1049-1054. " 3 & 4". - Contrôle 120 56 - Inulin 10% 78 39 7 Rowland et al., Carcinogenesis, 1998, 19: 281-285. " Bifid. & inulinxl2 wks, 7 d postAOM". - Contrôle 130 37 - Inulin+ Bifid.longum 35 16 8 Salim et al., Japanese Journal of Cancer Research, 88: 1052-1062. _ " Vit. D3 postDMH for 16 wks". - Contrôle 352 120 - Vit. D3 lOppm 269 66 9 Takahashi et ai., Carcinogenesis, 1997, 18, 1937-1941. "ACF induced by 10x (PhIP) & DHA 4 h before each dose". - Contrôle 22 2,69 - DHA 8 2,39 Takahashi et ai., Carcinogenesis, 1997, 18, 1937-1941. (Correl. With adenocarcinoma) "ACF induced by 20x AOM & lml DHA with each dose". Contrôle 12w 308 64 3,2 114 - DHA 12w 191 40 2,95 56 11 Tanaka et ai., Carcinogenesis, 1997,, 18 2155-2161. "(Correl./carcinomia) ACF induced by 3x AOM 15mg/kg". - Contrôl61e p.957 89 17 2,77 - Hesperidin 1000 ppm 34 5 2,22 -Contrôle p.1113 118 28 2, 54 60 -Acetoxychavicol acet.100 ppm 70 10 2,24 28 - Contrôle p.2155 157 21 2,91 -Auraptene 69 6 2,19 12 Wargovich et al., Int. J. Cancer., 1995, 60: 515-519. "AOM, then 4 wks, then agent given for 4 wks". - Contrôle/asp 175 55 - Aspirin 0, 2g/kg 100 20 - Contrôle /pir 125 40 Piroxicam 0,2 45 5 - Contrôle /ret 140 57 - 13cis Retinoic 70 30 Les résultats rapportés dans le tableau 4 montrent que le PEG est l'agent le plus efficace dans la prévention de la cancérogenèse côlorectale induite chimiquement chez le rat. Le tableau 4 permet de comparer l'efficacité du PEG avec celle d'autres agents. De plus, la plupart des agents présentés dans le tableau 4 ont été administrés avant et pendant l'initiation des tumeurs. Ils ont donc pu agir tout simplement en bloquant le cancérigène ou en inhibant son métabolisme. Comme il est très peu probable que les cancers côlorectaux de l'homme soient initiés par l'azoxyméthane, cela limite fortement l'intérêt de ces agents. Le PEG a par contre été administré une semaine après l'injection du cancérigène azoxymethane. T Le PEG a donc eu un effet curatif sur les microadénomes, indépendant du cancérigène qui est métabolisé et excrété en moins de 24 heures. -- T '- REVENDICATIONS 1) Utilisation du polyéthylène-glycol ou d'un dérivé de celui-ci en tant qu'agent actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des cancers du côlon et/ou du rectum. 2) Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le polyéthylène-glycol ou le dérivé de celui-ci est de haut poids moléculaire, de préférence de l'ordre de environ 3000 à 9000 daltons. 3) Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des cancers du côlon et/ou du rectum chez les sujets génétiquement atteints de polypose familiale ou de syndrome de Lynch, ou encore chez les personnes âgées ou présentant des facteurs de risque. 4) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif du polyéthylène- glycol ou un dérivé de celui-ci associé dans ladite composition avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour la prévention et le traitement des cancers colorectaux. ) Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le PEG ou le dérivé de celui-ci est associé au dit véhicule pharmaceutique sous une forme permettant l'administration per os ou en suppositoire ou encore en lavement ou sous toute autre forme permettant d'agir sur la paroi intestinale. 6) Composition selon une des revendications 4 ou 5, caractérisée en ce que le PEG ou le dérivé de celui- ci est de haut poids moléculaire, de préférence de l'ordre de 3000 à 9000 daltons. 7) Composition selon l'une des revendications 4 à 5, caractérisée en ce que son dosage permet une administration d'environ 0,4 à 0,8 g/jour et de préférence de l'ordre de 0,6 g/jour de PEG par kilogramme de poids d'homme ou d'animal à traiter. 8) Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisée en ce que le PEG ou le dérivé de celui-ci est preferentiellement de poids moléculaire de 8000 daltons, et est associé dans ladite composition à un vehicule pharmaceutique sous une forme permettant l'administration per os. 9) Aliment fonctionnel (alicament) comprenant du PEG ou un dérivé de celui-ci pour être utilisé dans la prévention des cancers du colon et/ou du rectum. ) Aliment fonctionnel (alicament) selon la revendication 9 caractérisé en ce que le PEG ou son dérivé est de haut poids moléculaire, de préférence de l'ordre de 3000 à 9000 daltons, et tout préférentiellement de l'ordre de 8000 daltons.