Brevet FR2780405A1 — publié le 19991231

NOUVEAUX RECEPTEURS OLFACTIFS ET LEURS UTILISATIONS. La présente invention se rapporte à la mise en évidence de nouveaux récepteurs olfactifs chez la marmotte, au clonage et au séquencage des gènes codant pour ces récepteurs ainsi qu'à l'utilisation de ceux-ci pour le criblage de ligands et la préparation de biocapteurs. La découverte récente de récepteurs olfactifs de vertébrés bouleverse les stratégies initialement envisagées pour la conception et la réalisation de nez artificiel avec des capteurs physico- chimiques. En effet, au début des années 1990, les biologistes sont parvenus à isoler à partir d'épithélium olfactif de mammifères et à séquencer les premières protéines constituant des récepteurs olfactifs (3), et c'est en 1993 que le premier récepteur olfactif a été exprimé (7). Or, il est admis que l'hommme, qui est réputé avoir un odorat limité, est capable de différencier plus de 10 000 molécules odorantes et que 1% de son génome est composé de gènes codant pour les récepteurs olfactifs (1). On conçoit donc le champ d'investigation formidable qui s'ouvre aux chercheurs en matière de capteurs biologiques potentiels. En outre, il apparaît déjà que ces capteurs biologiques ont une sensibilité supérieure d'environ 100 000 fois aux meilleurs capteurs physico-chimiques existants (4, 6). Des travaux plus récents ont montré que ces détecteurs sont également sensibles à des molécules non biologiques (5). Tous les organismes vivants dépendent d'informations sensorielles pour leur survie. Les perceptions sensorielles sont transmises par les organes des sens qui recoivent des stimuli physiques (vue, ouie, toucher) et chimiques (gout, odorat). Dans la plupart des espèces, la perception des stimuli chimiques est essentielle pour l'accomplissement de plusieurs taches vitales comme localiser la nourriture, identifier des partenaires, identifier la progéniture et détecter les prédateurs ou d'autres dangers. Dans certaines espèces, l'odorat permet aussi la communication, à des distances pouvant atteindre plusieurs kilomètres, entre individus et permettre de rassembler le groupe, les réactions d'attaque et de défense, l'activité de reproduction et l'allaitement. Les molécules odorantes peuvent aussi induire des changements physiologiques. Dans la plupart des cas les odeurs résultent d'une combinaison complexe de plusieurs molécules. Cette complexité soulève d'intéressantes questions sur les caractéristiques des récepteurs pour permettre aux animaux de reconnaitre une myriade de molécules odorantes (estimées à plus de 10 000) à des concentrations aussi basses que 1012 M. Il semble que la reconnaissance est basée sur une large famille multigénique de récepteurs d'odeurs comprenant plusieurs centaines ou milliers de sous types. Ces récepteurs sont supposés contenir 7 domaines trans-membranaires, à partir de l'hypothèse selon laquelle les signaux odorants sont transduits par des cascades de réactions couplées aux protéines G dans les neurones olfactifs sensitifs. La transduction résulte en une augmentation de seconds messagers comme les nucléotides cycliques ou l'inositol triphosphate et à leur tour ces messagers activent les canaux iono- dépendants et la phosphorylation de plusieurs protéines parmi lesquelles les récepteurs d'odeurs eux-mêmes. Buck et Axel (3) ont d'abord caractérisé des récepteurs d'odeurs de rat à l'aide de techniques d'amplification (PCR) et d'amorces dégénérées correspondant aux domaines les plus conservés des récepteurs couplés aux protéines G. Depuis ces premiers travaux, plus de 339 récepteurs ont été séquences, le plus souvent partiellement, parmi une grande variété d'espèces dont l'homme, le chien, la souris, le poulet, deux espèces de poisson, deux espèces d'amphibiens et un nématode. Beaucoup d'espèces restent cependant encore à étudier et on estime que plus de 1000 gènes (soit 1% du génome) codent pour la superfamille des récepteurs olfactifs. Les mécanismes sous-jacents à la perception olfactivee sont singuliers et uniques en comparaison avec d'autres systèmes sensoriels et une étude plus poussée dans ce domaine qui a d'importantes implications pour l'identification de ces protéines est nécessaire. Plusieurs travaux ont souligné l'importance de l'olfaction pour la marmotte des Alpes (2). Des études éthologiques et analytiques ont montré qu'un groupe de 40 composés, produits par les glandes jugales, était utilisés pour marquer le territoire et identifier le groupe social. Les travaux réalisés dans le cadre de la présente invention sur l'épithélium olfactif de la marmotte des Alpes visaient notamment à obtenir un nombre suffisant de séquences de récepteurs olfactifs pour permettre une comparaison significative avec les séquences de vertébrés précédemment déterminées. Une stratégie basée sur la RT-PCR a été utilisée pour identifier des séquences putatives de récepteurs olfactifs de marmotte. Des oligonucléotides dégénérés correspondant à la séquence des domaines conservés dans le second domaine transmembranaire, la seconde boucle intracellulaire et le 7ème domaine transmembranaire de récepteurs olfactifs ont été utilisés par paires comme amorces pour des PCR à partir de l'ADN complémentaire obtenu en utilisant l'ARNm de l'épithélium nasal de marmotte. Les travaux de recherche réalisés dans le cadre de la présente invention ont ainsi permis pour la première fois d'identifier, de cloner et de séquencer de nouveaux récepteurs olfactifs chez la marmotte. Ces récepteurs sont utiles pour la conception et la mise au point de biocapteurs ou la préparation de cellules transfectées. Ainsi, ces récepteurs peuvent être associés à des membranes artificielles qui seront utilisées dans différents biocapteurs disposés en parallèle, chacun possédant un type particulier de récepteur, l'ensemble étant géré par un logiciel de réseaux de neurones formels pour constituer un système de détection de type nez electronique dont les capteurs sont des capteurs bioélectroniques. L'invention se rapporte donc à un récepteur olfactif purifié de marmotte. La distinction entre des dizaines de milliers d'odeurs dépend d'une myriade de récepteurs situés à la surface des dendrites neuronales de l'épithélium nasal. En utilisant l'épithélium nasal de la marmottes des Alpes et différents jeux d'amorces dégénérées correspondant à des séquences consensus de récepteurs d'odeurs, les inventeurs sont parvenus à amplifier par PCR-inverse (RT-PCR), cloner et obtenir la séquence partielle de 23 nouveaux produits de gènes codant pour des récepteurs d'odeurs. Après consultation par le programme blast des banques de données du NCBI, leur traduction en séquences d'acides aminés montre une forte similarité avec des séquences protéiques de récepteurs d'odeurs précédemment rapportées, et les classe sans ambiguité dans la même superfamille de récepteurs à 7 domaines transmembranaires. Les régions hélicoïdales transmembranaires III, IV et V, ainsi que les boucles intra et extracellulaires ont été définies par l'établissement d'un profil d'hydropathie et la prédiction par ordinateur de la structure secondaire. Dans une première tentative de cartographie des sites de fixation d'odeur, les inventeurs ont réalisé une analyse de variabilité du type de celle décrite par Wu et Kabat (8) sur les régions déterminant la complémentarité (CDR) des immunoglobulines. Quatre pics principaux de variabilité sont localisés à l'intérieur des lère et 3ème boucles extracellulaires prédites, et à l'intérieur des 4ème et 5ème domaines transmembranaires prédits. Ces positions feraient donc partie du site spécifique de liaison des molécules odorantes. Les comparaisons avec la séquence de récepteurs olfactifs d'autres espèces suggèrent que les séquences de la marmotte déterminées dans cette étude appartiennnent à trois familles différentes. L'invention concerne donc plus particulièrement un récepteur olfactif purifié constitué par ou comprenant la séquence en acides aminés choisie parmi celles représentées dans la liste de séquences en annexe sous les numéro SEQ ID No:l à SEQ ID No:23, ou un dérivé fonctionnellement équivalent de celles- ci. On entend par dérivé équivalent de ces séquences, les séquences comprenant une modification et/ou une suppression et/ou une addition d'un ou plusieurs résidus d'acides aminés mais conservant environ 75% et de préférence au moins 95% d'homologie avec la séquence dont elle est dérivée. Les récepteurs de l'invention présente des régions très conservée et des régions très hétérogènes. On considère que les régions très conservées sont celles conférant à la protéine son caractère de récepteur, alors que les régions très hétérogènes sont celles qui confèrent à chaque récepteur sa spécificité. Ainsi, selon l'application envisagée, il est possible de préparer des dérivés des récepteurs de l'invention dont la spécificité est modifiée mais qui restent dans le cadre de la présente invention. L'invention a également pour objet les anticorps poly ou monoclonaux dirigés contre au moins un récepteur de l'invention, un dérivé ou un fragment de ceux-ci. Ces anticorps peuvent être préparés par les méthodes décrites dans la littérature. Les anticorps polyclonaux sont formés selon les techniques classiques par injection des protéines, extraites à partir d'épithélium ou produite par transformation génétique d'un hôte, à des animaux, puis récupération des antisérums et des anticorps à partir des antisérums par exemple par chromatographie d'affinité. Les anticorps monoclonaux peuvent être produits en fusionnant des cellules de myélomes avec des cellules de rates d'animaux préalablement immunisés à l'aide des récepteurs de l'invention. Ces anticorps sont utiles pour rechercher de nouveaux récepteurs olfactifs ou les homologues de ces récepteurs chez d'autres mammifères ou encore pour étudier la parenté entre des récepteurs de différents individus ou espèces. L'invention se rapporte également à une molécule d'acide nucléique comprenant ou constituée par une séquence nucléique codant pour un récepteur tel que défini précédemment. Plus particulièrement, l'invention se rapporte à une molécule d'acide nucléique comprenant ou constituée par une séquence choisie parmi celles représentées dans la liste de séquences en annexe sous les numéro SEQ ID No:24 à SEQ ID No:47, lesquelles codent respectivement pour les récepteurs dont les séquences en acides aminés sont représentées dans la liste de séquences en annexe sous les numéro SEQ ID No:l à SEQ ID No:23. L'invention concerne bien entendu aussi les séquences nucléotidiques dérivées des séquences ci- dessus, par exemple du fait de la dégénérescence du code génétique, et qui code pour des protéines présentant des caractéristiques et propriétés de récepteurs olfactifs. L'invention concerne également un vecteur comprenant au moins une molécule d'acide nucléique précédente, avantageusement associée à des séquences de contrôle adaptés, ainsi qu'un procédé de production ou d'expression dans un hôte cellulaire d'un récepteur de l'invention ou d'un fragment de celui-ci. La préparation de ces vecteurs ainsi que la production ou l'expression dans un hôte des protéines de l'invention peuvent être réalisées par les techniques de biologie moléculaire et de génie génétique bien connues de l'homme du métier. A titre d'exemple, un procédé de production d'un récepteur selon l'invention consiste: - à transférer une molécule d'acide nucléique de l'invention ou un vecteur contenant ladite molécule dans un hôte cellulaire, - à cultiver ledit hôte cellulaire dans des conditions permettant la production de la protéine constituant le récepteur, - à isoler, par tous moyens appropriés les dites protéines. A titre d'exemple, un procédé d'expression d'un récepteur selon l'invention consiste: - à transférer une molécule d'acide nucléique de l'invention ou un vecteur contenant ladite molécule dans un hôte cellulaire, - à cultiver ledit hôte cellulaire dans des conditions permettant l'expression desdites récepteurs à la surface de l'hôte. L'hôte cellulaire mis en oeuvre dans les procédés précédents peut être choisi parmi les procaryotes ou les eucaryotes et notamment parmi les bactéries, les levures, les cellules de mammifères, de plantes ou d'insectes. L'expression dans des cellules eucaryotes est préférable pour que les récepteurs puissent subir les modifications post-traductionnelles nécessaires à leur fonction. Une molécule d'acide nucléique codant pour un récepteur olfactif ou un vecteur selon l'invention peuvent aussi être utilisés pour transfomer des animaux et établir une lignée d'animaux transgéniques. Le vecteur utilisé est choisi en fonction de l'hôte dans lequel il sera transféré; il peut s'agir de tout vecteur comme un plasmide. L'invention concerne donc aussi les hôtes cellulaires exprimant des récepteurs olfactifs obtenus conformément aux procédés précédents. L'invention concernent également les sondes nucléiques et oligonucléotides préparés à partir des molécules d'acide nucléique de l'invention. Ces sondes, avantageusement marquées, sont utiles pour la détection par hybridation de séquences similaires de récepteurs chez d'autres individus ou espèces. Selon les techniques classiques, ces sondes sont mises en contact avec un échantillon biologique. Différentes techniques d'hybridation peuvent être mises en oeuvre telles que l'hybridation sur taches (Dot-blot) ou l'hybridation sur répliques (technique de Southern) ou autres techniques (DNA chips). De telles sondes constituent des outils permettant de détecter rapidement des séquences similaires dans les gènes codant pour des récepteurs olfactifs ce qui permet d'étudier la présence, l'origine et la conservation de ces protéines. Les oligonucléotides sont utiles pour des expériences de PCR par exemple pour rechercher des gènes dans d'autres espèces ou dans un but de diagnostic. Comme indiqué précédemment, les récepteurs olfactifs sont des protéines à 7 domaines transmembranaires couplées aux protéines G. La fixation d'un ligand sur le récepteur entraîne un changement de conformation du récepteur, et à l'intérieur de la cellule, ce signal est transduit par l'intermédiaire de seconds messagers. En conséquence, l'invention a pour objet un procédé de criblage de composés susceptibles de constituer des ligands des récepteurs décrits précédemment consistant à mettre en contact un composé et un ou plusieurs desdits récepteurs et à mesurer par tout moyen approprié l'affinité entre ledit composé et ledit récepteur. La mise en contact entre le composé à tester et le ou les récepteurs olfactifs de l'invention peut être réalisée en utilisant des hôtes décrits précédemment et exprimant à leur surface au moins desdits récepteurs. Il peut s'agir d'une lignée de cellules immortalisées olfactives ou non, transfectée par un vecteur portant l'ADNc permettant d'exprimer à sa surface et à un niveau élevé un récepteur olfactif recombinant fonctionnel. Si le composé testé constitue un ligand, sa mise en contact avec des cellules transformées, induit des signaux intracellulaires qui découlent de la fixation dudit composé sur le récepteur. La mise en contact des composés à tester avec les récepteurs de l'invention peut aussi être réalisée en fixant un ou plusieurs récepteurs sur une ou plusieurs membranes. Les récepteurs olfactifs de l'invention peuvent donc aussi être intégrés à un biocapteur. Dans un tel système, il est possible de visualiser en temps réel des interactions entre le composé testé et le récepteur. L'un des partenaires du couple récepteur/ligand est fixé sur une interface qui peut contenir une matrice recouverte de chaînes aliphatiques. Cette matrice hydrophobe peut être facilement recouverte d'une couche lipidique par fusion spontannée de liposomes injectés à son contact. Des récepteurs olfactifs insérés dans des liposomes ou des vésicules peuvent ainsi être intégrés à des biocapteurs. Les ligands sont ainsi analysés vis-à-vis d'un ou plusieurs récepteurs olfactifs différents. Les méthodes ci-dessus permettent de déterminer si un composé active ou inhibe les récepteurs. Dans ce mode de réalisation, il est avantageux de disposer d'un ligand connu qui permet des mesures par compétition. L'invention se rapporte donc aussi à un composé non encore connu constituant un ligand d'un récepteur olfactif, identifié et sélectionné par le procédé ci-dessus. Les récepteurs de l'invention trouvent des applications dans des domaines très variés comme: - L'industrie agroalimentaire, pour la détection d'arômes, le contrôle de qualité, l'analyse d'échantillons. - La parfumerie, pour l'analyse ou la comparaison de parfums. - L'environnement, pour la détection de substances toxiques, comme des gaz ou le piégeage d'odeurs. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent concernant l'identification et le clonage des réceteurs olfactifs de marmotte, et qui se réfèrent aux dessins en annexe dans lesquels: - La figure 1 représente l'analyse des produits de PCR réalisée à partir de deux types d'ADNc (R et T) et 3 jeux d'amorces (c-t, 4-1 et 3-2). Les produits de la réaction ont été analysés par électrophorèse sur un gel d'agarose 2 %, comme décrit ci-après dans matériel et méthode. La taille des fragments a été estimée par comparaison avec un standard de taille connue (côté droit). Les dépôts dans les pistes marquées d'une astérisque contiennent les fragments de la taille attendue. - La figure 2 représente l'alignement de 14 des 23 séquences de récepteurs olfactifs putatifs de marmotte. 14 séquences différentes (AMOR 1 à AMOR 14) ont été analysées à l'aide du logiciel Clustalw. Les régions ombrées indiquent les domaines consensus contenant les acides aminés presque (.) ou totalement (*) conservés. Les domaines transmembranaires (DII à DVII), les boucles extracellulaires (El à E3) et les boucles intracellulaires (i2 à i3) ont été délimitées après la détermination des domaines hydrophobes. - La figure 3 représente les profils d'hydropathie des séquences longues obtenues avec le jeu d'amorces c-t (AMOR 1 à AMOR 7) et les séquences courtes obtenues avec le jeu d'amorces 3-2 (AMOR 8 à AMOR 14) ont été obtenues comme décrit dans Matériel et Méthodes Les séquences longues contiennent 6 régions de forte hydrophobicité (pics) séparées par 5 valléees plus hydrophiles. Les séquences courtes présentent seulement 4 régions de forte hydrophobicité et 3 régions hydrophiles. Ces graphes sont compatibles avec la présence de 6 ou 4 domaines transmembranaires, pour les séquences longues et courtes respectivement. Cette architecture est confirmée par les prédictions d'hélices transmembranaires du programme PHD. La figure 4 représente l'analyse de la variabilité des 14 nouvelles séquences ininterrompues de récepteur olfactif de marmotte. Graphe du haut: variabilité des résidus calculée pour l'alignement de la figure 2. La localisation des pics (positions les plus variables) et la forme globale de la courbe sont indépendantes de la formule utilisée (Wu & Kabat, complexité ou nombre de résidus pris en compte). Graphe du bas: index moyen d'hydropathie des séquences alignées. Les pics correspondent aux régions hydrophiles (boucles) et les vallées aux régions hydrophobes (domaines transmembranaires). Le graphe minimise l'hydrophobicité du fragment 1 à 59 car la moitié des séquences manque à ces positions. Alors que la position 210 illustre la variabilité habituelle des boucles hydrophiles exposées, la position 148 présente la forte variabilité la plus surprenante dans une région fortement hydrophobe (hélicoïdale) de la molécule. La figure 5 représente un dendrogramme montrant les similarités entre des récepteurs olfactifs de différentes espèces. Les séquences de récepteurs olfactifs d'autres espèces proviennnent de la banque de données NCBI. Il y a cinq familles (notées à gauche). Les astérisques indiquent les séquences pour lesquelles le pourcentage de similarité entre espèce excède 70 %. Abréviations: H: homme; F: poisson; C: poulet; N : nématode; B: abeille; A: amphibiens; D: chien; M: souris et MM: marmotte. I - MATÉRIEL ET METHODES. 1) Préparation des tissus. L'épithélium olfactif a été prélevé sur une marmotte sauvage morte. Pendant la dissection, la tête a été maintenue congelée dans de la carboglace. Les tissus ont été gardés à -80 C jusqu'à leur utilisation. 2) Isolement de l'ARNm. Les tissus cgelés ont été réduits en poussière en les concassant avec un pilon dans un mortier. Le pilon et le mortier étaient refroidis dans de la carboglace et tout l'équipement était stérile. L'ARNm poly(A)+ a été isolé en utilisant le Micro-Fast Track Kit (Invitrogen) puis testé avec le DNA DipStick Kit (Invitrogen). 3) Transcription de l'ADNc. L'ARNm poly(A)+ a été transcrit en ADNc à l'aide d'une transcriptase inverse puis amplifié par PCR. Pour augmenter la production du premier brin d'ADNc complet le kit cDNA Cycle Kit a été utilisé. La transcription inverse a été faite à partir de 150 ng d'ARNm poly(A)+ en utilisant des amorces oligo dT ou des random primers. Après extraction avec phénol / H20 / EDTA (v/v/v: 1/20/80), l'ADNc de la phase aqueuse a été précipité en présence d'acétate d'ammonium et de glycogène entraîneur dans de léthanol glacial à -80 C. 4) PCR. Trois jeux d'oligonucléotides dégénérés spécifiques de récepteurs olfactif sont été synthétisés pour amplifier ces récepteurs de marmotte. A partir de résultats antérieurs obtenus chez le rat (3), deux jeux d'amorces ont été synthétisées contre des régions conservées du second et du septième domaine transmembranaire des récepteurs olfactifs. Amorce 4: 5'-CC(CT) ATG TA(TC) TTI TT(TC) CT (CT) I(GC)(CT) AA(TC) (TC)TI TC. Amorce C: 5'-CC(CT) ATG TA(TC) TTG TT(TC) CT(CT) G(GC)(CT) AA(TC) (TC)TG TC-. Amorce 1: 5'-(AG)TT (TC)C(TG) IA(AG) (AG)(CG)(AT) (AG)TA IAT (GA)A(AT) IGG (AG)TT. Amorce T: 5'-GCA CTG CAG AT(AG) AAI GG(AG) TTI A(AG) ATI GG. Ces combinaisons d'amorces ont été conçues pour permettre d'amplifier des produits de l'ordre de 720 pb. A partir de résultats antérieurs obtenus chez le rat (3) et le poisson-chat, le 3ème jeu d'oligonucléotides dégénérés a été synthétisé à partir des régions conservées de la 2ème boucle intracellulaire et du 7ème domaine transmembranaire. Amorce 3: 5'-CAC AAG CTT TIG CIT A(TC)G A(CT)A G(AG)T (TA)(TC)(TCG) TIG C. Amorce 2: 5'-GCA CTG CAG AT(AG) AAI GG(AG) TTI A(AG)C ATI GG. Ces combinaisons d'amorces ont été conçues pour permettre d'amplifier des produits de l'ordre de 520 pb. L'amplification a été réalisée dans 50 microlitres d'une solution contenant 5 microlitres d'ADNc, 2 mM dNTP, 100 pmol de chaque amorce dégénérée, 1,5 U de polymérase Taq (Boehringer Mannheim, Allemagne), 50 mM KCl, 2,5 mM MgCl2, 10 mM Tris/HCl pH8,3 et 0,01 de gélatine. Pour éviter l'évaporation, la surface du mélange a été couverte par 35 microlitres d'huile minérale (Sigma, France). La PCR a été réalisée à l'aide d'un thermocycler (Hybaid, Omnigene, USA) selon le protocole suivant: un cycle à 94 C pendant 90 s, 40 cycles à 94 C pendant 20 s, 50 C pendant 25 s et 72 C pendant 90 s, et un cycle à 72 C pendant 120 s. Après la PCR, 5 microlitres du produit de la réaction ont été analysés sur gel d'agarose Seaplaque 2%, pour vérifier que la présence du fragment (Tebu). S'il était présent, les 45 microlitres restant ont été soumis à électrophorèse et l'ADNc a été extrait du gel d'agarose à l'aide du kit QIARX II (Qiagen). L'ADNc extrait a été inséré dans le vecteur pMOSBlue qui a été utilisé pour infecter les cellules de E.coli MOSBlue compétentes en utilisant le kit pMOSBlue T-vector selon le protocole du fournisseur (Amersham). Les bactéries infectées ont ensuite été cultivées sur un milieu sélectif (Xgal/IPTG). Les clones recombinants ont été testés par PCR directe sur colonie. En bref, chaque colonie blanche a été resuspendue dans 10 microlitres de tampon TE. La PCR a été réalisée dans 10 microlitres d'une solution contenant 1 microlitres de suspension de colonie, 3 pmoles de chaque amorce universelle U19 et T7, 10 mM dNTP, 50 mM KCl et 2,5 mM MgCl2 dans un tampon Tris HCl pH 8,3 avec 0,25 U de polymérase Taq. Le protocole pour la PCR était le suivant: un cycle à 94 C pendant 270 s, cycles à 94 C pendant 30 s, 48 C pendant 30 s et 72 C pendant 50 s, et un cycle à 72 C pendant 120 s. Après la PCR, 10 microlitres du produit de la réaction ont été analysés sur un gel à 2% d'agarose. Les clones positifs ont été cultivés en milieu LB liquide contenant 0,1 mg / ml d'ampicilline. ) Extraction et purification des fraqments d'ADNc. L'ADNc plasmidique a été extrait et purifié en utilisant le kit Wizard miniprep (Promega). Les échantillons ont été séquencés par Genome Express (Grenoble, France). 6) Analyse des séquences. La comparaison des séquences de récepteur olfactif de marmotte de l'invention avec d'autres séquences disponibles dans GenBank / GenPept a été réalisée en utilisant le programme Blast sur le serveur NCBI. ClustalW a été utilisé pour construire les alignements multiples et réaliser l'analyse phylogénétique. Les domaines hydrophobes ont été délimités en utilisant un simple profil d'hydropathie, et la prédiction des domaines transmembranaires a- hélicoidaux en utilisant le serveur PHD. Enfin, la variabilité des 14 séquences de marmotte alignées, ainsi que leur hydropathie moyenne, ont été déterminées et traduites sous forme graphique à l'aide du programme Rav3. Les domaines transmembranaires ont été prédits avec le logiciel Top Pred II. 16 2780405 II - RESULTATS. 1) Isolement de l'ARNm. Un échantillon d'approximativement 2 g, contenant principalement de l'épithélium olfactif et le cartilage le supportant a été retiré de la tête congelée d'une marmotte. Cet échantillon a été utilisé pour la purification et les tests d'ARNm selon la description de la section Matériel et Méthodes. Au total, 1,95 microgramme d'ARNm ont été obtenus. Pour augmenter les chances de cloner des récepteurs olfactifs, la moitié de l'ARNm obtenu a été transcrit en présence de l'amorce oligo d(T) et l'autre moitié en présence de l'amorce random (R). 2) Amplification des séquences de récepteurs olfactifs. L'amplification par PCR a été réalisée avec 150 ng d'ARNm en utilisant les trois jeux d'amorces spécifiques dégénérées (c-t, 4-1, 3-2) décrites précédemment dans Matériel et Méthodes. L'analyse de l'électrophorèse réalisée avec des aliquotes de 5 microlitres des produits de la PCR a révélé des bandes uniques de la taille attendue (Fig.l). Avec l'ADNc "T", une bande 520 pb a été obtenue avec les amorces 3-2 et une bande de 720 pb avec les amorces c-t. Avec l'ADNc "R", une bande de 720 pb a été obtenue en utilisant lesamorces c-t. Aucune bande n'a été observée dans les trois autres pistes. Dans les PCR de contrôle, dans lesquelles une seule amorce était utilisée, aucune bande de la longueur attendue n'a été observée. L'électrophorèse a été répétée en utilisant les 45 microlitres restant de l'échantillon, et les fragments de 550 et 720 pb ont été extraits. Etant donnée la diversité des récepteurs olfactifs, il a été supposé que 17 2780405 la population d'ADNcdans une bande était hétérogène et il n'a donc pas éte essayé de séquencer directement les fragments d'ADNc amplifiés par PCR. Ces fragments ont été clones dans E. coli comme décrit précédemment. 3) Clonaqe. Après insertion dans le vecteur p-Mosblue et l'infection de E. coli MOSBlue compétentes, 139 clones bactériens ont été obtenus au total, dont 58 à partir de la PCR réalisée à partir de l'ADNc "R" et les amorces c- t (clones R c-t), 31 à partir de la PCR réalisée à partir de l'ADNc "T" et les amorces c-t (clones T c-t) et 50 à partir de la PCR réalisée à partir de l'ADNc "T" et les amorces 3-2 (clones T 3-2). Pour confirmer la présence du fragment attendu, nous avons réalisé une autre PCR sur chacun des 139 clones en utilisant des amorces correspondant aux zones du vecteur situées sur chaque côté du fragment. L'électrophorèse sur gel d'agarose des produits de la PCR a montré que 5 clones R c- t, 10 clones T c-t et 22 clones T 3-2 possédaient des fragments de la taille attendue. Ces 37 clones positifs ont été cultivés à nouveau pour une production de masse. 4) Séquencage. L'ADN plamsidique a été extrait, purifié et séquencé, comme décrit précédemment. Les séquences nucléotidiques ont été comparées avec celles trouvées dans les banques de données. Sur les 28 séquences présentant des scores élevés de similarité avec les récepteurs olfactifs, 14 étaient différentes et ininterrompues (AMOR 1 à 14) et pouvaient coder pour des récepteurs olfactifs. Les autres 14 séquences étaient identiques (n=8), inutilisables (n=3) ou incomplètes pour nos conditions expérimentales (116, 153, 159 acides aminés). Les 14 séquences utilisables avaient un seul cadre ouvert de lecture permettant leur traduction en 18 2780405 acides aminés. L'attribution de la séquence de lecture correcte a été confirmée par la similarité de ces traductions putatives avec les séquences en acides aminés d'autres récepteurs olfactifs disponibles dans Gen Bank / GenPept. Le pourcentage de résidus identiques dans les meilleurs alignements s'étendait entre 84% (entre AMOR4 et une séquence partielle de Xenopus laevis No d'accession #:1617233) et 46 % (entre AMOR5 et la séquence de Rattus norvegicus No d'accession#:1016362). 7 des 14 séquences de marmotte présentaient le meilleur alignement avec différents récepteurs de rat, 3 avec le même récepteur humain (accession: #AC002988), 3 avec la même séquence de chien (accession #:X89660) et un avec la séquence de Xénope citée précédemment. Le pourcentage moyen de résidus identiques était 64%. Sept (AMOR 1-7) des nouvelles séquences de marmotte ont été amplifiées à partir d'un couple d'amorces conçu à partir des domaines transmembranaires II et VII et sont longs de 234 à 237 résidus. Sept autres séquences (AMOR 8-14) ont été obtenues avec les amorces conçues à partir de la boucle intracellulaire 2 (i2) et le domaine transmembranaire VII et contiennent 176 résidus. Le pourcentage de résidus identiques entre ces 14 nouvelles séquences est compris entre 33 % (AMOR 4 / AMOR 8) et 79 % (AMOR 8 / AMOR 11). ) Structure du domaine du récepteur olfactif putatif de marmotte. L'homologie globale entre les 14 nouvelles séquences de marmotte et les séquences de récepteurs précédemment identifiées laisse peu de doutes quant à leur appartenance à la même superfamille des récepteurs à 7 domaines transmembranaires. Selon la localisation des amorces utilisées pour les amplifier, les séquences partielles AMOR 1-7 et AMOR 8-14 devraient présenter 6 ou 4 domaines transmembranaires respectivement. La 19 2780405 Figure en annexe 3 montre que le profil d'hydrophobicité de ces séquences est compatible avec une telle organisation. Afin de délimiter plus précisément les régions transmembranaires a-hélicoidales, l'alignement de la Figure 2 a aussi été soumise au serveur PHD. 5 régions transmembranaires ont été assignées sans ambiguité dans les régions respectives (38-62), (86- 103), (140-164), (186-203) et (216-232), qui correspondent aux domaines DIII, DIV, DV, DVI et DVII dans la figure 2. Les inventeurs ont également chercher à situer les positions impliquées dans le site de fixation spécifique de l'odeur en appliquant une analyse précédemment introduite pour les molécules qui lient les antigènes. Ici, le raisonnement est que si ces récepteurs olfactifs sont supposés lier spécifiquement des molécules odorantes, les résidus qui constituent le site spécifique de liaison pourraient montrer plus de variabilité que ceux qui sont impliqués dans la structure core et dans la fonction de signalement. La Figure 4 montre les profils de variabilité obtenus avec l'alignement de la Figure 2. Quatre pics de variabilité sont clairement visibles. Le profil moyen d'hydropathie (average hydropathy plot) montré en parallèle (Figures 2 et 4) indique qu'ils ne sont pas uniquement situés à l'intérieur de boucles hydrophiles comme escompté (position 210), mais aussi dans des régions hydrophobes (e.g. position 148). Le centre des segments les plus variables est situé aux positions 30, 100, 148 et 210, la cartographie respectivement à l'intérieur de la lère boucle extracytoplasmique El, les 4ème et 5ème régions transmembranaires DIV et DV, et le milieu de la 3ème boucle extracytoplasmique E3. Nous proposons que les résidus à ces positions pourraient être impliqués dans le site de liaison de molécules odorantes inconnues 2780405 correspondant à ces récepteurs. Ces positions sont compatibles avec l'hypothèse selon laquelle les régions transmembranaires pourraient s'assembler en un calice ouvert vers l'extérieur pouvant recevoir une molécule odorante. Un tel modèle est aussi en accord avec le fait que beaucoup de molécules odorantes présentent un caractère hydrophobe. 6) Classification structurale des récepteurs olfactifs. Nous avons tenté de classer les récepteurs clones de marmotte par rapport aux séquences précédemment décrites pour d'autres espèces. La Figure 5 montre une classification structurale de 122 récepteurs olfactifs de la banque de données EMBL trouvés dans différentes espèces ainsi que les 14 séquences complètes et les 3 séquences incomplètes identifiées chez la marmotte dans le cadre de la présente invention. A l'exeption des récepteurs de poisson, les récepteurs ne sont pas regroupés par espèces. Il y a 5 familles contenant un nombre varié de récepteurs. Les récepteurs olfactifs de marmotte ont été classés en sous-familles 1, 2 et 5. 12 séquences ont été rangées dans la sous famille 2. Le plus fort pourcentage d'homologies interespèces (plus de 70 % de résidus identiques) entre récepteurs olfactifs a été observé dans 9 cas indiqués par une astérisque: entre le rat et la souris (jusqu'à %) dans 5 cas, entre le rat et l'homme (80 %) dans un cas, entre le chien et l'homme (jusqu'à 85 %) dans deux cas, et entre le récepteur de marmotte et celui de rat dans un cas (73 %). L'homologie entre les récepteurs humains et de marmotte ne dépasse jamais 75 % de résidus identiques. III - DISCUSSION. 21 2780405 Les récepteurs olfactifs comprennent une large famille multigénique. Leur étude demande une combinaison d'approches. Une stratégie de PCR inverse avec plusieurs amorces différentes a été mise en oeuvre dans le cadre de la présente invention. Cette approche a été couronnée de succès puisque 28 séquences putatives de récepteurs olfactifs dont 14 pouvaient permettre une analyse comparative ont été obtenues. Il est possible d'obtenir plus de séquences en changeant simplement les conditions de PCR. La famille de gènes clones dans le cadre de la présente invention code pour des récepteurs olfactifs pour deux raisons. D'une part les profils d'hydropathie des séquences sont en accord avec les récepteurs de la superfamille des récepteurs à sept domaines transmembranaires. D'autre part, la comparaison avec les séquences de banques de données montre un fort degré de similarité avec les récepteurs olfactifs précédemment identifiés. Les sites potentiels de reconnaissance des ligands sur les récepteurs olfactifs putatifs de marmotte ont été identifiés. Comme l'olfaction requiert la reconnaissance spécifique d'une grande variété de molécules odorantes, il a été postulé que le site de liaison du récepteur olfactif avec son ligand présenterait une plus grande variabilité entre résidus que les autres parties de la séquence responsables de la structure core et de la fonction de transduction. Il a été observé la plus forte variabilité à l'intérieur de deux domaines transmembranaires (DIV et DV) et à l'intérieur de deux boucles extracellulaires (El et E3). Il a donc été conclu que ces régions pourraient être impliquées dans la reconnaissance du ligand. La présence d'un site de liaison profond dans le calice transmembranaire n'est pas un caractère spécifique des récepteurs olfactifs récepteur mais est 22 2780405 commun parmi les récepteurs à 7 domaines transmembranaires des amines biogènes. Le site principal d'interaction entre les récepteurs à 7 domaines transmembranaires et la protéine G apparentée est la troisième boucle intracellulaire. Pour les séquences présentées ici, le segment le plus conservé est situé entre les positions 180 à 193, c'est à dire la fin de cette boucle et le début du 6ème domaine transmembranaire. Les résultats obtenus indique une analogie remarquable entre le récepteur olfactif de marmotte et le récepteur olfactif de rat. La longueur (18 résidus) de la 3ème boucle intracellulaire (i3) était courte. La séquence consensus IVSSI (ou une séquence proche) était à l'extrémité N-terminale de la 3ème boucle intracellulaire dans 75 % des clones de l'invention. La troisième boucle intracellaire est riche en résidus Serine et peut donc constituer des sites de phosphorylation pour GRK. Les récepteurs à 7 domaines transmembranaires sont classés en plusieurs groupes. Les récepteurs olfactifs sont supposés appartenir au groupe I, qui est caractérisé par la présence d'une séquence DRY strictement conservée du côté N-terminal de i2. La séquence DRY est présente dans 4 des clones de l'invention mais est remplacée par une séquence DRF dans les 10 restant. La reconnaissance des mêmes odeurs par des espèces différentes soulève une intéressante question. On peut s'attendre à ce que ces espèces aient des récepteurs orthologues. En utilisant le logiciel clustalW (figure 5), les inventeurs ont chercher à déterminer si certains des récepteurs olfactifs de marmotte étaient bonafide orthologues de récepteurs olfactifs d'autres espèces, en particulier d'autres rongeurs. Pour les récepteurs couplés aux protéines G, les pourcentages d'identité entre les récepteurs 23 2780405 orthologues de différentes espèces allaient de 68 % (pour le récepteur CSN entre le chien et l'homme) à 98 % (pour le récepteur cannabinoide du rat et de l'homme). Des récepteurs olfactifs avec des pourcentages de similitude de cet ordre ont été observés entre rat et souris, rat et homme, et chien et homme. Un seul récepteur olfactif de marmotte présentait un pourcentage de similitude de cet ordre avec un récepteur de rat (AMOR14 73%). En général, nous avons trouvé peu d'homologies fortes. Cette découverte pourrait indiquer que, soit le nombre de récepteurs olfactifs était trop petit pour permettre l'identification de vrais récepteurs orthologues, soit le pourcentage de similarité entre récepteurs olfactifs orthologues peut devenir inférieur à 68 %. Une autre alternative serait que les animaux sauvages expriment de récepteurs pour davantage d'odeurs que les animaux de laboratoire. La marmotte des Alpes (Marmota marmota) a été choisie comme modèle dans cette étude à partir de l'hypothèse selon laquelle, étant donnée l'importance de l'olfaction pour survivre dans la nature, l'olfaction serait fortement développée. La marmotte des Alpes marque son territoire avec des sécrétions produites par les glandes jugales. De plus, pour cet animal, le sens olfactif est de la plus grande importance parce que cette espèce possède un fort niveau de sociabilité: il vit dans des groupes familiaux formés par une paire d'adultes résidents reproductifs et leur progéniture de plusieurs portées successives qui restent dans le groupe natal jusqu'à l'age de 2 ans ou plus. Chaque marmotte a une combinaison différente de molécules odorantes que les membres du même groupe ou d'un groupe différent peuvent flairer. Contrairement à d'autres systèmes sensoriels, le système olfactif requiert une myriade de récepteurs différents. Comme les mammifères sont 24 2780405 généralement supposés avoir environ un millier de gènes, les clones identifiés dans cette étude représentent probablement seulement une partie de la famille des récepteurs olfactifs de marmotte. En plus de la contribution au nombre de récepteurs identifiés, nos résultats supportent aussi l'existene de récepteurs orthologues entre espèces et la notion selon laquelle la variabilité locale observée dans certains des domaines transmembranaires pourrait être capitales pour la spécificité d'un récepteur. Comment même un millier de récepteurs pourrait être capable de distinguer parmi la dizaine de milliers d'odeurs trouvées dans la nature n'est pas encore clair. La confirmation finale de la nature et de la spécificité olfactive de ces récepteurs ne sera pas possible tant que la séquence entière n'a pas été obtenue et la liaison spécifique avec une ou plusieurs molécules odorantes démontrée. 2780405 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES (1) Axel R. (1995). The molecular logic of smell. Scientific American October 154-159. (2) Bel M.C., Porteret C. and Coulon J. (1995). Scent deposition by cheek rubbing in the Alpine marmot (Marmota marmota) in the French Alps. Can. J. Zool., 73, 2065-2071. 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Med., 132, 211-250. 26 2780405 LISTE DE SEQUENCES (1) INFORMATION GENERALES: (iii) NOMBRE DE SEQUENCES: 46 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:1: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: *(A) LONGUEUR: 237 (B) TYPE: acides aminés (ii) TYPE DE MOLECULE: protéine (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR1 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:1: Pro Met Tyr Leu Phe Leu Gly Asn Leu Ser Phe Leu Asp Leu Ser Phe 1 5 10 15 Thr Thr Ser Ser Ile Pro Gln Leu Leu His Asn Leu Ser Gly Arg Asp 25 30 Lys Thr Ile Ser Tyr Val Gly Cys Val Val Gln Leu Phe Leu Phe Leu 40 45 Gly Leu Gly Gly Val Glu Cys Leu Leu Leu Ala Val Met Ala Tyr Asp 55 60 Arg Phe Val Ala Val Cys Lys Pro Leu His Tyr Thr Val Ile Met Ser 70 75 80 Ser Arg Leu Cys Leu Gly Leu Val Ser Val Ala Trp Gly Cys Gly Met 90 95 Ala Asn Ser Leu Val Met Ser Pro Val Thr Leu Gln Leu Pro Arg Cys 105 110 Gly His Asn Lys Val Asp His Phe Leu Cys Glu Met Pro Ala Leu Ile 120 125 Arg Met Ala Cys Val Asn Thr Val Ala Ile Glu Gly Thr Val Phe Val 135 140 Leu Ala Val Gly Ile Val Leu Ser Pro Leu Val Phe Ile Leu Val Ser 150 155 160 Tyr Gly His Ile Val Arg Ala Val Phe Arg Ile Gln Ser Ser Ser Gly 170 175 Arg His Arg Ile Phe Asn Thr Cys Gly Ser His Leu Thr Val Val Ser 185 190 Leu Phe Tyr Gly Asn Ile Ile Tyr Met Tyr Met Gln Pro Gly Ser Arg 200 205 27 2780405 Ser Ser Gln Asp Gln Gly Lys Phe Leu Thr Leu Phe Tyr Asn Ile Val 210 215 220 Thr Pro Leu Leu Asn Pro Phe Ile Tyr Ser Leu Arg Asn 225 230 235 237 (3)INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:2: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 237 (B) TYPE: acides aminés (ii) TYPE DE MOLECULE: protéine (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR2 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:2: Pro Met Tyr Leu Phe Leu Gly Asn Leu Ser Phe Val Glu Val Cys Leu 1 5 10 15 Thr Ser Thr Thr Val Pro Lys Ile Leu Val Asn Thr Gln Thr Leu Ser 25 30 Lys Asp Ile Ser Tyr Arg Gly Cys Leu Thr Gln Val Tyr Phe Leu Met 40 45 Val Phe Ala Gly Met Asp Asn Phe Leu Leu Thr Val Met Ala Phe Asp 55 60 Arg Phe Val Ala Ile Cys Tyr Pro Leu Asn Tyr Thr 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Val 210 215 220 Thr Pro Met Leu Asn Pro Phe Ile Tyr Thr Leu Arg Asn 225 230 235 237 (5)INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:4: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 234 (B) TYPE: acides aminés (ii) TYPE DE MOLECULE: protéine (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR4 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:4: Pro Met Tyr Leu Phe Leu Gly Asn Leu Ser Phe Ile Asp Val Cys His 1 5 10 15 Ser Thr Val Thr Val Pro Lys Met Leu Arg Asp Thr Trp Ser Glu Glu 25 30 Lys Leu Ile Ser Phe Asp Ala Cys Val Thr Gln Met Phe Phe Leu His 40 45 Leu Phe Ala Cys Thr Glu Ile Phe Leu Leu Thr Val Met Ala Tyr Asp 55 60 Arg Tyr Val Ala Ile Cys Lys Pro Leu Gln Tyr Met Thr Val Met Asn 70 75 80 Trp Lys Val Cys Val Leu Leu Ala Val Ala Leu Trp Ala Gly Gly Thr 90 95 Ile His Ser Ile Ser Leu Thr Ser Leu Thr Ile Lys Leu Pro Tyr Cys 105 110 Gly Pro Asp Glu Ile Asp Asn Phe Phe Cys Asp Val Pro Gln Val Ile 120 125 Lys Leu Ala Cys Thr Asp Thr His Ile Ile Glu Ile Leu Ile Val Ser 135 140 Asn Ser Gly Leu Ile Ser Val Val Cys Phe Val Val Leu Val Val Ser 150 155 160 Tyr Ala Val Ile Leu Val Ser Leu Arg Gln Gln Ile Ser Glu Gly Arg 170 175 Arg Lys Ala Leu Ser Thr Cys Ala Ala His Leu Thr Val Val Thr Leu 185 190 Phe Leu Gly His Cys Ile Phe Ile Tyr Ser Arg Pro Ser Thr Ser Leu 200 205 2780405 Pro Glu Asp Lys Val Val Ser Val Phe Phe Thr Ala Val Thr Pro Leu 210 215 220 Leu Asn Pro Phe Ile Tyr Ser Leu Arg Asn 225 230 234 (6)INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:5: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 237 (B) TYPE: acides aminés (ii) TYPE DE MOLECULE: protéine (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR5 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:5: Pro Met Tyr Leu Phe Leu Gly Asn Leu Ser Leu Leu Glu Ile Gly Tyr 1 5 10 15 Thr Cys Ser Val Ile Pro Lys Met Leu Gln Ser Leu Val Ser Glu Ala 25 30 Arg Gly Ile Ser Arg Glu Gly Cys Ala Thr Gln Met Phe Phe Phe Thr 40 45 Leu Phe Ala Ile Ser Glu Cys Cys Leu Leu Ala Ala Met Ala Phe Asp 55 60 Arg Tyr Met Ala Ile Cys Ser Pro Leu His Tyr Ala Thr Arg Met Ser 70 75 80 Arg Gly Val Cys Ala 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Pro Ser Gln Leu Leu Asn Leu Ser Cys Ser Asp Asn Tyr Ser Ile 70 75 80 36 2780405 Asn Thr Gly Lys Tyr Val Leu Phe Ala Leu Tyr Ser Phe Phe Pro Ile 90 95 Ser Gly Ile Leu Phe Ser Tyr Tyr Lys Ile Ile Ser Ser Ile Leu Arg 105 110 Ile Pro Ser Ser Gly Gly Lys Tyr Lys Ala Phe Ser Thr Cys Gly Ser 120 125 His Leu Ala Val Phe Cys Leu Phe Leu Gly Thr Gly Thr Ala Val Tyr 135 140 Phe Gly Ser Ala Val Ser His Ser Pro Arg Glu Asn Val Val Ser Ser 150 155 160 Val Met Tyr Thr Val Val Thr Pro Met Leu Asn Pro Phe Ile Cys Ser 170 175 176 (13)INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:12: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 176 (B) TYPE: acides aminés (ii) TYPE DE MOLECULE: protéine (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR12 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:12 Gln Ala Leu Ala Tyr Asp Arg Phe Val Ala Ile Cys His Pro Leu His 1 5 10 15 Tyr Pro Thr Ile Met Asn Pro Arg Phe Cys Gly Phe Leu Val Leu Val 25 30 Ser Phe Leu Val Ser Leu Leu Glu Ser Gln Leu His Asn Leu Ile Ala 40 45 Leu Gln Phe Thr Thr Phe Lys Asp Val Lys Ile Ala Asn Phe Phe Cys 55 60 Asp Pro Ser Gln Val Leu Ser Leu Ser Cys Ser Gly Thr Phe Ile Asn 70 75 80 Ile Ile Val Met Tyr Phe Val Gly Ala Leu Phe Gly Val Phe Pro Ile 90 95 Ser Gly Ile Leu Phe Ser Tyr Tyr Lys Ile Val Ser Thr Ile Leu Arg 105 110 Ile Pro Ser Ser Gly Gly Lys Tyr Lys Ala Phe Ser Thr Cys Gly Ser 120 125 His Leu Ser Val Val Cys Leu Phe Tyr Gly Thr Gly Phe Gly Val Tyr 135 140 37 2780405 Leu Gly Ser Ala Val Ser His Ser Ser Arg Lys Ser Ala Val Ala Ser 150 155 160 Val Met Tyr Thr Val Val Thr Pro Met Leu Asn Pro Phe Ile Cys Ser 170 175 176 (14)INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:13: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 168 (B) TYPE: acides aminés (ii) TYPE DE MOLECULE: protéine (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR13 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:13 Gly Ala Ile Arg Phe Pro Leu His Asn Thr Thr Ile Met Ser Pro Lys 1 5 10 15 Leu Gly Leu Phe Leu Val Val Leu Ser Trp Val Leu Thr Met Phe His 25 30 Ala Met Leu His Thr Leu Leu Met Ala Arg Leu Cys Phe Cys Ala 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Leu Ser Gly Ile Leu Phe Ser Tyr Ser Gln Ile Phe Ser 40 45 Ser Ile Leu Arg Ile Ser Ser Asp Arg Gly Lys Tyr Lys Val Phe Ser 55 60 Thr Cys Gly Ser His Leu Leu Val Val Ser Leu Phe Tyr Gly Ser Ser 70 75 80 Leu Gly Val Tyr Leu Ser Ser Val Ala Thr Leu Ser Ser Arg Met Thr 90 95 Leu Met Ala Ser Val Met Tyr Thr Met Val Thr Pro Met Leu Asn Pro 105 110 Ile Ile Tyr Thr Leu Arg Asn 119 (17)INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:16: (i) CARACTRERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 159 (B) TYPE: acides aminés (ii) TYPE DE MOLECULE: protéine (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR16 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:16 Pro Met Tyr Leu Phe Leu Gly Asn Leu Ser Phe Leu Glu Ile Leu Tyr 1 5 10 15 Thr Ser Thr Val Val Pro Lys Met Leu Glu Gly Phe Leu Gln Val Ala 25 30 Ala Ile Ser Val Thr Gly Cys Leu Thr Gln Phe Phe Ile Phe Gly Ser 40 45 Leu Ala Thr Ala Glu Cys Phe Leu Leu Ala Val Met Ala Tyr Asp Arg 55 60 Phe Leu Ala Ile Cys Tyr Pro Leu Arg Tyr Pro Leu Leu Met Gly Pro *70 75 80 Arg Trp Cys Met Gly Leu Val 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95 Ser Val Leu Tyr Thr Leu Val Ile Pro Met Leu Asn Pro Phe Ile Cys 105 110 Ser (19)INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:18: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 176 (B) TYPE: acides aminés (ii) TYPE DE MOLECULE: protéine (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR18 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:18: Gln Ala Leu Gly Tyr Asp Arg Phe Val Ala Met Cys His Pro Gly Gln 1 5 10 15 Tyr Leu Val Ile Met Ser Pro Arg His Gly Gly Phe Leu Thr Leu Val 25 30 41 2780405 Ser Phe Leu Leu Ser Leu Leu Asp Ser Gln Leu His Ser Phe Met Thr 40 45 Leu Asn Ile Thr Ser Phe Lys Asp Val Glu Ile Ser Asn Phe Phe Cys 55 60 Asp Pro Ser Gln Leu Leu Asn Leu Ser Cys Ser Asn Thr Phe Ser Asp 70 75 80 Asn Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gly Ala Phe Tyr Gly Leu Phe Pro Ile 90 95 Ser Gly Ile Leu Phe Ser Tyr Tyr Lys Ile Ile Ser Ser Ile Leu Arg 105 110 Ile Pro Ser Leu Gly Gly Lys Tyr Lys Ala Phe Ser Thr Cys Gly Ser 120 125 His Leu Ala Val Val Cys Leu Phe Leu Val Thr Ala Ser Thr Val Tyr 135 140 Leu Gly Ser Val Ala Ser His Ser Pro Arg Asn Asp Val Val Ala Ser 150 155 160 Leu Met Tyr Thr Val Val Thr Pro Met Leu Asn Pro Phe Ile Cys Ser 170 175 176 (20)INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:19: (i) CARACTRERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 176 (B) TYPE: acides aminés (ii) TYPE DE MOLECULE: protéine (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR19 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:19 Gln Ala Leu Ala Tyr Asp Arg Phe Leu Ala Ile Cys His Pro Leu His 1 5 10 15 Tyr Leu Val Ile Met Ser Pro Arg His Cys Gly Phe Leu Thr Leu Val 25 30 Ser Phe Leu Leu Ser Leu Leu Asp Ser Gln Leu His Ser Phe Met Thr 40 45 Leu Asn Ile Thr Ser Phe Lys Asp Val Glu Ile Ser Asn Phe Phe Cys 55 60 Asp Pro Ser Gln Leu Leu Asn Leu Ser Cys Ser Asn Thr Phe Ser Asp 70 75 80 Asn Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gly Ala Phe Tyr Gly Leu Phe Pro Ile 90 95 42 2780405 Ser Gly Ile Leu Phe Ser Tyr Tyr Lys Ile Ile Ser Ser Ile Leu Arg 105 110 Ile Pro Ser Leu Gly Gly Lys Tyr Lys Ala Phe Ser Thr Cys Gly Ser 120 125 His Leu Ala Val Val Cys Leu Phe Leu Val Thr Ala Ser Thr 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CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 119 (B) TYPE: acides aminés (ii) TYPE DE MOLECULE: protéine (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR22 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:22 His Leu Cys Arg Leu His Leu Thr Val Leu Lys Leu Ala Cys Ser Asp 1 5 10 15 Thr Leu Ile Asn Asn Ile Val Val Phe Ser Met Ile Ile Val Leu Gly 25 30 Val Phe Pro Leu Ser Gly Ile Leu Phe Ser Tyr Ser Gln Ile Phe Ser 40 45 44 2780405 Ser Ile Leu Arg Ile Ser Ser Asp Arg Gly Lys Tyr Lys Val Phe Ser 55 60 Thr Cys Gly Ser His Leu Leu Val Val Ser Leu Phe Tyr Gly Ser Ser 70 75 80 Leu Gly Val Tyr Leu Ser Ser Val Ala Thr Leu Ser Ser Arg Met Thr 90 95 Leu Met Ala Ser Val Met Tyr Thr Met Val Thr Pro Met Leu Asn Pro 105 110 Ile Ile Tyr Thr Leu Arg Asn 119 (24)INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:23: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 141 (B) TYPE: acides aminés (ii) TYPE DE MOLECULE: protéine (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR23 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:23 Trp Ser Leu Leu Glu Ser 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LONGUEUR: 711 (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRIN: double (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR 2 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:25: CCC ATG TAT TTG TTC CTT GGT AAC CTG TCC TTT GTG GAA GTC TGT TTA 48 ACC TCC ACC ACG GTC CCC AAG ATA CTG GTG AAC ACG CAG ACA CTC AGC 96 AAA GAC ATC TCC TAC AGA GGC TGC CTT ACT CAG GTG TAT TTT TTA ATG 144 GTT TTT GCA GGT ATG GAT AAT TTC CTT CTG ACT GTG ATG GCC TTT GAC 192 CGC TTT GTG GCC ATC TGC TAC CCC CTG AAC TAT ACG GTC ATC ATG AAC 240 CCC AGG CTC TGT GTC CTC CTG GTG CTG CTG TCT TGG CTC ATC ATG TTC 288 TGG GTG TCC TTA CTT CAC ATT CTA CTC CTG AAG CGA CTG ACC TTC TCC 336 AGT GGC ACT GCA GTC CCT CAT TTC TTC TGT GAA CTG TCT CAG CTT CTC 384 AAA GCA ACC AGC TCT GAC ACC CTC GTC AAT ATC ATC TTA CTG TAT GTG 432 GTG ACT GCC CTG CTG GGT ATC TTC CCT GCC ACT GGG ATC CTC TAC TCC 480 TAC TCT CAG ATC GTC TCT TCC TTA CTG AGG ATG TCC TCC TCT GTG GGC 528 AAG TCT AAA GCC TTC TCC ACC TGT GGT TCC CAC 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AAT GTA ATC CCA CAC TTT TCC TGT GAA ATA TCT GCT TTA TTG 384 AAG CTG GCC TGC TCC AAC ACT CAT GTC AAT GAA CTG GTG ATA TTT ATC 432 * ACG GGA GGA CTT GTT ATT GTC ACC CCA TTT CTA CTC ATC CTT GGG TCC 480 TAT GTA CAA ATT TTC TCC TCC ATC CTC AAG GTC CCT TCT GCT CGT GGT 528 ATC CAC AAG GCC TTC TCT ACC TGT GGC TCC CAC CTC TCT GTG GTG TCA 576 CTG TTC TAT GGG ACA ATT ATT GGT CTC TAT TTA TGT CCA TCA GCT AAT 624 AAT TCT ACT GTG AAA GAC ACT GTC GTG GCT CTG ATG TAC ACG GTG GTG 672 ACT CCC ATG CTG AAC CCC TTC ATC TAC ACC CTC CGA AAT 711 (28) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:27: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 702 (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRIN: double (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR 4 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:27: CCC ATG TAC TTG TTT CTC GGT AAC CTG TCC TTT ATC GAT GTC TGC CAC 48 TCC ACT GTC ACT GTG CCC AAG ATG CTG AGA GAC ACC TGG TCA GAG GAG 96 AAG CTC ATC TCC TTT GAT GCC TGT GTG ACC CAG ATG 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(ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR 5 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:28: CCC ATG TAT TTG TTC CTT GGT AAC TTG TCT CTC CTA GAG ATT GGC TAC 48 ACT TGC TCT GTC ATA CCC AAG ATG CTG CAG AGT CTT GTG AGT GAG GCC 96 CGA GGA ATC TCT CGG GAG GGT TGT GCC ACA CAG ATG TTT TTC TTT ACA 144 TTA TTT GCT ATC AGT GAG TGC TGC CTT TTG GCA GCC ATG GCT TTT GAC 192 CGC TAT ATG GCC ATA TGT TCC CCA CTC CAC TAT GCA ACA CGA ATG AGT 240 CGT GGG GTG TGT GCC CAT TTG GCA GTG GTT TCT TGG ACA GTG GGA TGC 288 ATG GTA GGC TTG GGC CAA ACC AAT TAT ATT TTC TCC TTA GAC TTC TGT 336 GGC CCC TGT GAG ATA GAC CAC TTC TTC TGT GAT CTC CCA CCT ATC CTG 384 GCA CTT GCT TGT GGG GAT ACA TCC CAT AAT GAG GCT GCG GTC TTT GTG 432 GTG GCA ATC CTT TGC ATT TCT AGC CCA TTT TTA TTG ATC GTT GCT TCC 480 TAT GGC AGA ATT CTA GCT GCA GTC CTG GTC ATG CCC TCC CCT GAG GGC 528 CGC CGG AAA GCT CTC TCC ACC TGT TCT TCC CAC TTA CTT GTA GTA ACG 576 CTC TTC TAT GGC TCA GGA TCT GTT ACC TAC TTG AGG CCC AAG GCT AGC 624 CAC TCA CCA GGA ATG GAT AAA CTG CTA GCC CTC TTC TAT ACC GTG GTG 672 ACA TCC ATG CTC AAC CCC ATC ATC TAC ACC CTC CGG AAC 711 (30) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:29: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 708 (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRIN: double (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR 6 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:29: CCC ATG TAC TTG TTC CTC GGT AAT TTG TCC TTC CTG GAG ATC CTT TAT 48 ACA TCC ACA GTG GTG CCG AAA ATG CTG GAG GGC TTC CTG CAG GTG GCA 96 GCC ATC TCT GTG ACT GGT TGC TTG ACC CAG TTC TTC ATC TTT GGT TCT 144 CTA GCC ACA GCA GAA TGC TTC CTA CTG GCT GTT ATG GCA TAT GAT CGC 192 TTC TTG GCA ATC TGC TAC CCA CTT CGC TAT CCA CTC CTG ATG GGG CCT 240 AGA TGG TGC ATG GGG CTG GTG GTC ACA GCC TGG CTG TCT GGC TTC ATG 288 GTA GAT GAA TTA GTT GTG GTC CTG ATG GCC CAG CTG AGG TTC TGT GGC 336 48 2780405 TCC AAT CGC ATC GAT CAC TTT TAC TGT GAC TTC ATG CCT TTG GTG GTC 384 CTG GCT TGC TCA GAT CCC AGA GTA GCC CAG GTG ACA ACA TTT GTT CTC 432 TCT GTA GTC TTC CTC ACT GTT CCA TTT GGA CTG ATT CTG ACA TCC TAT 480 GCT CGC ATC GTG GTG ACT GTG CTG AGA GTT CCT GCT GGG GCC AGC AGG 528 AGA AAG GCT TTT TCC ACA TGC TC T TCC CAC CTT GCT GTA GTG TCC ACC 576 TTC TAT GGA ACT CTC ATG GTC TTG TAC ATT GTG CCC TCA GCT GTC CAC 624 TCC CAG CTC CTC TCC AAG GTC TTT GCC TTG CTC TAT ACT GTG GTC ACT 672 CCC ATC TTC AAC CCC ATC ATC TAC TCC TTC CGG AAT 708 (31) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:30: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 711 (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRIN: double (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR 7 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:30: CCC AGG TAC TTG TTT CTT GGC AAT TTG TCT TTG GCC GAC ATT GGG ATC 48 AGC ACA ACC ACG ATC CCC CAG ATG GTG GTG AAC ATC CAG AGA AAG AGA 96 AAG ACC ATC AGT TAC GCA GGC TGC CTC ACC CAG GTC TGC TTT GTC CTG 144 ATT TTT GCT GGA TCG GAG AAC TTT CTC CTT GCA GCA ATG GCT TAT GAC 192 CGT TAC GCA GCC ATC TGC CAT CCC CTC AGG TAC ACG GCC ATC ATG AAC 240 CCC CAC CTG TGT GTC CTG TT CTG GTT ATG ATC TC T TTG TCC ATC AGC ACG 288 GTG GAT GCC CTG CTG CAC AGT CTG ATG CTG CTG AGG CTG TCC TTC TGC 336 ACA GAC CTG GAG ATC CCC CAC TTC TTC TGT GAA CTT GAT CAG GTG ATC 384 ACA CTG GCC TGT TCT GAC ACC CTC ATC AAT AAC CTC CTG ATA TAT GTC 432 ACA GCT GGG ATA TTT GCT GT GTT CCT CTC TCT GGA ATC ATC TTC TCT 480 TAC CTT CAC ATT GTG TCC TCT GTC TTG AGA ATG CCA TCA CA A GGA GGA 528 GTG TAT AAA GCC TTT TCC ACC TGT GGC TCT CAC CTG TCT GTG GTC TGC 576 TTG TTC TAT GGG ACA ATT TTT GGG GTG TAC ATT AGC TCT GCA GTG ACT 624 GAC TCA CAG AGA AAA GGT GCA GTG GCC TCA GTG ATG TAC TCT GTG GTC 672 CCT CAG ATG CTG AAC CCC ATC ATC TAC ACC CTC AGA AAC 711 (32) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:31: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 528 (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRIN: double (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR 8 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:31: CAA GCT TTG GCG TAT GAC AGG TTT GTG GCC ATC TGT CAT CCT CTG CAT 48 TAT CTG GTC ATT ATG AGC CCT CGC CAT TGT GGC TTC TTA ACT TTG GTG 96 TCA TTT TTG CTG AGT CTT TTG GAC TCC CAG CTG CAC AGT TTC ATG ACC 144 TTA AAT ATT ACC AGC TTC AAG GAT GTG GAA ATT TCT AAT TTC TTC TGT 192 4119 2780405 GAC CCT TCT CAA CTG CTG AAT CTC TCC TGT TCC AAC ACC TTC TCT GAT 240 AAC ATT GTC AAG TAT TTT CTG GGA GCC TTC TAT GGC CTT TTT CCC ATC 288 TCA GGG ATC CTT TTC TCT TAC TAC AAA ATT ATT TCC TCC ATT CTG AGG 336 ATC CCC TCC TTA GGT GGG AAG TAC AAA GCC TTC TCC ACC TGT GGG TCT 384 CAC CTG GCA GTT GTT TGC TTA TTT TTA GTG ACA GCC TCC ACA GTG TAC 432 CTT GGA TCA GTT GCA TCA CAT TCT CCC AGA AAT GAT GTG GTG GCT TCT 480 CTG ATG TAC ACT GTG GTC ACC CCC ATG CTC AAT CCC TTC ATC TGC AGT 528 (33) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:32: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 528 (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRIN: double (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR 9 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:32: CAA GCT TTG GCG TAT GAT AGG TTT GTG GCC ATC TGC TAC CCC CTG CAC 48 TAC ATG GTC ATC ATG AAC TCC CGG CGA TGT GGA TTG CTG ATT CTG GTG 96 TCT TGG ATC ATG AGT GCT CTT CAT TCC TTG TTA CAA GGT TTA ATG ATG 144 TTG AGA CTG TCC TTC TGC ACA GAT TTG GAA ATC TCC CAC TTT TTC TGT 192 GAA CTT AAT CAC CTG GTC CAT CTT GCC TGC TCT GAC ACC TTT CTC AAT 240 GAG GTG GTG ATA TAT TTT GCT GCT GTC TTG CTG GCT GT GGC CCC CTC 288 GCT GGC ATC CTT TAC TCT TAC TGC AAG ATA GTC TCC TCC ATC CAT GCA 336 ATC TCT TCA GCT CAG GGC AAG TAC AAA GCC TTC TCC ACC TGT GCA TCT 384 CAC CTC TCC GTG GTC TCC TTA TTT TAT TGT ACA AGC CCG GGT GTG TAC 432 CTC AGT TCT GCT GTG ACC CAA AAC TCA CAC TCC ACT GCA ACT GCC TCG 480 GTG ATG TAC AGC GTG GTC ACC CCC ATG CTC AAC CCC TTT ATC TGC AGT 528 (34) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:33: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 528 (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRIN: double (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR 10 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:33: CAA GCT TTG GCG TAC GAC AGG TTT GTG GCC ATC TGT CAC CCA CTG CAT 48 TAT CCC AGA ATC ATG AGT CAG AAC CTC TGT TTC CTG CTA GTG GTT GTG 96 TCC TGG GTC TTA TCC TCT GCC AAT GCC CTT TTG CAC ACC CTC CTC CTA 144 GCC CGT CTC TCT TTC CTT AGA GGC ATC ACT CTG CCC CAC TTC TTC TGT 192 GAT CTC TCT GCG TTA CTC AAG CTA TCC AGC TCT GAC ACC ACC ATC AAT 240 CAG CTG GCT ATT CTC ACG GCA GGA TCA GCA GTT GTT ACC CTG CCA TTC 288 ATG TGC ATT CTG GTC TCA TAT GGC CAC ATT GGG GCC ACC ATC CTG AGA 336 AGA CCC TCC CTC AAG GGC ATC TGC AAA GCC TTA TCC ACA TGT GGC TCC 384 CAC CTC TCT GTG GTC TCT GTG TAC TAT GGA GCA GTT ATT GCA CTC TAT 432 2780405 ATT GTC CCC TCA TCT AAT AGC ACT AAT GAC AAG GAT ATT GCT GTG TCT 480 GTG TTG TAT ACT CTG GTC ATC CCC ATG CTC AAC CCC TTC ATC TGC AGT 528 (35) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:34: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 528 (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRIN: double (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR 11 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:34: CAA GCT TTG GCG TAT GAT AGG TTC TTG GCC ATC TGT TAT CCC CTG CAT 48 TAT ACA GTC ATT ATG AAC CCT CGC CTC TGT GGC TTC TCA ATT TTG GTA 96 TCA TTT TTG CTG AGT CTC TTG GAC TCT CAG CTG CAC AAT TTG ATG ATC 144 TTA CAA ATT ACC AGT TTC AAG GAT GTG GAA ATT TCT AGT TTC TTC TGT 192 GAC CCT TCT CAA CTT CTG AAT CTT TCC TGT TCT GAC AAC TAC TCT ATT 240 AAT ACT GGC AAG TAT GTT CTT TTT GCC CTA TAT AGC TTT TTC CCC ATC 288 TCA GGG ATC CTT TTC TCT TAC TAT AAA ATA ATT TCC TCC ATT CTG AGG 336 ATC CCA TCC TCA GGG GGG AAG TAC AAA GCC TTC TCC ACT TGT GGC TCT 384 CAC CTG GCA GTT TTT TGC CTA TTT TTA GGA ACA GGT ACT GCA GTG TAC 432 TTT GGA TCA GCT GTA TCA CAT TCT CCC AGG GAG AAT GTG GTG TCC TCA 480 GTA ATG TAT ACT GTG GTC ACC CCC ATG CTC AAT CCC TTT ATC TGC AGT 528 (36) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:35: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 528 (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRIN: double (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR 12 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:35: CAA GCT TTG GCG TAT GAC AGG TTT GTG GCC ATC TGT CAC CCC CTG CAT 48 TAT CCA ACC ATT ATG AAC CCT CGA TTT TGT GGC TTT TTA GTT TTG GTG 96 TCT TTT TTG GTT AGC CTT TTG GAA TCC CAG CTG CAC AAT TTG ATT GCA 144 TTA CAG TTT ACT ACT TTC AAA GAT GTA AAA ATT GCT AAT TTT TTC TGT 192 GAC CCT TCT CAG GTC CTC AGT CTT TCC TGT TCT GGC ACC TTC ATC AAT 240 ATC ATA GTA ATG TAT TTT GTT GGT GCT CTA TTT GGT GTT TTT CCC ATC 288 TCA GGA ATC CTT TTC TCT TAC TAT AAA ATA GTT TCC ACT ATT CTG AGA 336 ATC CCA TCC TCA GGT GGG AAA TAT AAA GCC TTC TCT ACC TGT GGG TCT 384 CAC CTA TCA GTT GTT TGT TTA TTT TAT GGA ACA GGC TTT GGA GTG TAC 432 CTT GGT TCA GCT GTG TCA CAT TCT TCT AGA AAA TCT GCA GTG GCC TCG 480 GTG ATG TAC ACA GTT GTC ACC CCC ATG CTC AAC CCC TTC ATC TGC AGT 528 51 2780405 (37) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:36: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 504 (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRIN: double (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR 13 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:36: GGG GCC ATT CGC TTT CCC CTG CAC AAT ACT ACC ATC ATG AGC CCC AAG 48 CTC GGT CTC TTC CTG GTG GTG CTG TCC TGG GTG CTA ACC ATG TTC CAT 96 GCC ATG CTC CAT ACC CTG CTT ATG GCC AGA TTG TGT TTC TGT GCA GAG 144 AAC ATG ATT CCC CAT TTT TTC TGT GAT ATG TCT GCC CTT CTG AAG CTG 192 TCC TGC TCC AAC ACT CAT GTC AAT GAG TTG GTG ATA TTC ATC ACA GCA 240 GGC CTC ATT CTT CTC ATT CCA TTG GTC CTC ATT CTT CTT TCC TAT GGG 288 CAC ATC GTG TCC TCC ATT CTC AAG GTC CCT TCT GCT CGA GGT ATC CAT 336 AAG ACC TTC TCC ACC TGT GGC TCC CAT TTG TCT GTG GTG TCA CTG TTC 384 TAT GGG ACA GTC ATC GGA CTC TAC TTA TGT CCA TCA GCT AAT AAT TCT 432 ACT GTG AAA GAT ACT GTC ATG GCT CTG ATG TAC ACG GTG GTC ACT CCC 480 ATG CTC AAT CCC TTT ATC TGC AGT 504 (38) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:37: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 528 (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRIN: double (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR 14 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:37: CAA GCT TTG GCG TAT GAC AGA TTC CTG GCC ATA TGT CAC CCA CTG CAC 48 TAC ACT GCC ATC ATG AAT CCC AGG CTC TGT GGT TTG CTG GTT CTG GTG 96 TGC TGG ATC CTG AGT GTC CTG CAT GCC TTG TTG CAA AGC TTA ATG GTG 144 TTG CGA CTG TCC TTC TGC AGA GAC ATA GAA ATC CCC CAT TTT TTC TGT 192 GAA CTC AAC CAG GTG GTC CAA CTT GCC TGT TTT GAC AAC CTT CTT AAT 240 GAC ATA GTG ATG AAT TTT GCA CTT GTG CTC TTG GCT ACT TGT CCC CTC 288 GCT GGC ATT CTT TAC TCC TAC TCC AAG ATA GTC TCC TCC ATC CGT GCA 336 ATC TCT TCA GCT CAG GGC AAG TAC AAA GCC TTT TCC ACC TGT GCC TCC 384 CAC CTC TCT GTG GTC TCC TTA TTT TAC TGC ACA GGC CTG GGT GTG TAC 432 CTC AGT TCT GCT GTA TCC CAC AGC TCA CGC TCC AGT GCA ACA GCC TCA 480 GTG ATG TAC ACC GTG GTC ACC CCC ATG CTC AAC CCC TTC ATC TGC AGT 528 (39) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:38: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 357 (B) TYPE: acide nucléique 52 2780405 (C) NOMBRE DE BRIN: double (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR 15 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:38: CAC CTT TGC AGG TTG CAT CTC ACA GTC CTC AAG CTC GCC TGC TCT GAC 48 ACC CTC ATC AAC AAC ATA GTG GTG TTC TCT ATG ATC ATC GTC CTG GGT 96 GTC TTC CCT CTC AGT GGC ATC CTC TTC TCC TAC TCT CAG ATT TTC TCC 144 TCC ATC CTG AGG ATC TCA TCA GAC AGA GGC AAG TAC AAA GTC TTC TCC 192 ACC TGT GGG TCT CAC CTC CTG GTG GTC TCC TTG TTC TAT GGC AGT AGC 240 CTT GGG GTC TAC CTC AGT TCT GTA GCC ACA CTG TCT TCT AGG ATG ACT 288 CTG ATG GCC TCA GTG ATG TAC ACC ATG GTC ACC CCC ATG CTG AAC CCC 336 ATC ATC TAC ACC CTC CGG AAC 357 (40) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:39: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 477 (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRIN: double (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR 16 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:39: CCC ATG TAC TTG TTC CTC GGT AAT TTG TCC TTC CTG GAG ATC CTT TAT 48 ACA TCC ACA GTG GTG CCG AAA ATG CTG GAG GGC TTC CTG CAG GTG GCA 96 GCC ATC TCT GTG ACT GGT TGC TTG ACC CAG TTC TTC ATC TTT GGT TCT 144 CTA GCC ACA GCA GAA TGC TTC CTA CTG GCT GTT ATG GCA TAT GAT CGC 192 TTC TTG GCA ATC TGC TAC CCA CTT CGC TAT CCA CTC CTG ATG GGG CCT 240 AGA TGG TGC ATG GGG CTG GTG GTC ACA GCC TGG CTG TCT GGC TTC ATG 288 GTA GAT GAA TTA GTT GTG GTC CTG ATG GCC CAG CTG AGG TTC TGT GGC 336 TCC AAT CGC ATC GAT CAC TTT TAC TGT CAC TTC ATG CCT TTG GTG GTC 384 CTG GCT TGC TCA GAT CCC CGA GTA GCC CAG GTG ACA ACA TTT GTT CTC 432 TCT GTA GTC CCC CTC ACT GTT CCA TTC GGA CTG ATT CTG ACA TCC 477 (41) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:40: * (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 339 (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRIN: double (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR 17 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:40: GAG GAT CTA TGT GCG AGA CTC AAG CGA TCC AGG TCG GAC ACC ACC ATC 48 53 2780405 AAT GAG GTG GGT ATT CTC ACG GCA GGA TCA GCA GTT GTT ACC CTG CCA 96 TTC ATG TGC ATT CTG GTC TCA TAT GGC CAC ATG GGG GCC ACC ATC CTG 144 AGA AGA CCC TCC CTC AAG GGC ATG TGC AAA GCC TTA TCC ACA TGT GGC 192 TCC CAC CTC TGT GTG GTC TCT GTG TAC TAT GGA GCA GTT ATT GCA CTC 240 TAT ATT GTC CCC TCA TCT AAT AGC ACT AAT GAC AAG GAT ATT GCT GTG 288 TCT GTG TTG TAT ACT CTG GTC ATC CCC ATG CTC AAC CCC TTC ATC TGC 336 AGT 339 (42) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:41: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 528 (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRIN: double (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR 18 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:41: CAA GCT TTG GGG TAT GAT AGA TTT GTG GCC ATG TGT CAT CCT GGG CAG 48 TAT CTG GTC ATT ATG AGC CCT CGC CAT GGT GGC TTC CTA ACT TTG GTG 96 TCA TTT TTG CTG AGT CTT TTG GAC TCC CAG CTG CAC AGT TTC ATG ACC 144 TTA AAT ATT ACC AGC TTC AAG GAT GTG GAA ATT TCT AAT TTC TTC TGT 192 GAC CCT TCT CAA CTG CTG AAT CTC TCC TGT TCC AAC ACC TTC TCT GAT 240 AAC ATT GTC AAG TAT TTT CTG GGA GCC TTC TAT GGC CTT TTT CCC ATC 288 TCA GGG ATC CTT TTC TCT TAC TAC AAA ATT ATT TCC TCC ATT CTG AGG 336 ATC CCC TCC TTA GGT GGG AAG TAC AAA GCC TTC TCC ACC TGT GGG TCT 384 CAC CTG GCA GTT GTT TGC TTA TTT TTA GTG ACA GCC TCC ACA GTG TAC 432 CTT GGA TCA GTT GCA TCA CAT TCT CCC AGA AAT GAT GTG GTG GCT TCT 480 CTG ATG TAC ACT GTG GTC ACC CCC ATG CTC AAC CCC TTC ATC TGC AGT 528 (43) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:42: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 528 (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRIN: double (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR 19 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:42: CAA GCT TTG GCG TAT GAC AGA TTT CTG GCC ATC TGT CAT CCT CTG CAT 48 TAT CTG GTC ATT ATG AGC CCT CGC CAT TGT GGC TTC TTA ACT TTG GTG 96 TCA TTT TTG CTG AGT CTT TTG GAC TCC CAG CTG CAC AGT TTC ATG ACC 144 TTA AAT ATT ACC AGC TTC AAG GAT GTG GAA ATT TCT AAT TTC TTC TGT 192 GAC CCT TCT CAA CTG CTG AAT CTC TCC TGT TCC AAC ACC TTC TCT GAT 240 AAC ATT GTC AAG TAT TTT CTG GGA GCC TTC TAT GGC CTT TTT CCC ATC 288 TCA GGG ATC CTT TTC TCT TAC TAC AAA ATT ATT TCC TCC ATT CTG AGG 336 ATC CCC TCC TTA GGT GGG AAG TAC AAA GCC TTC TCC ACC TGT GGG TCT 384 CAC CTG GCA GTT GTC TGC TTA TTT TTA GTG ACA GCC TCC ACA GTG TAC 432 541 2780405 CTT GGA TCA GTT GCA TCA CAT TCT CCC AGA AAT GAT GTG GTG GCT TCT 480 CTG ATG TAC ACT GTG GTC ACC CCC ATG CTC AAC CCC TTT ATC TGC AGT 528 (44) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:43: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 528 (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRIN: double (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR 20 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:43: CAA GCT TTG GCG TAT GAC AGG TTC CTG GCC ATC TGT CAT CCT CGG CAT 48 TAT CTG GTC ATT ATG AGC CCT CGC CAT TGT GGC TTC TTA ACT TTG GTG 96 TCA TTT TTG CTG AGT CTT TTG GAC TCC CAG CTG CAC AGT TTC ATG ACC 144 TTA AAT ATT ACC AGC TTC AAG GAT GTG GAA ATT TCT AAT TTC TTC TGT 192 GAC CCT TCT CAA CTG CTG AAT CTC TCC TGT TCC AAC ACC TTC TCT GAT 240 AAC ATT GTC AAG TAT TTT CTG GGA GCC TTC TAT GGC CTT TTT CCC ATC 288 TCA GGG ATC CTT TTC TCT TAC TAC AAA ATT ATT TCC TCC ATT CTG AGG 336 ATC CCC TCC TTA GGT GGG AAG TAC AAA GCC TTC TCC ACC TGT GGG TCT 384 CAC CTG GCA GTT GTT TGC TTA TTT TTA GTG ACA GCC TCC ACA GTG TAC 432 CTT GGA TCA GTT GCA TCA CAT TCT CCC AGA AAT GAT GTG GTG GCT TCT 480 CTG ATG TAC ACT GTG GTC ACC CCC ATG CTC AAT CCC TTC ATC TGC AGT 528 (45) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:44: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 336 (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE.BRIN: double (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR 21 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:44: CCC ATG TAT TTG TTT CTC GGT AAC CTG TCC TTC ATG GAC ATC TGC TTC 48 ACA ACA GTC GTT GTG CCC AAG ATG CTG GCG AAT TTG CTG TCA GAG ACA 96 AAG GGC ATC TCC TAT GTA GGC TGC CTG GTC CAG ATG TAT TTC TTC ATG 144 GCC TTT GGG AAC ACT GAT AGT TAC CTG CTG GCC TCC ATG GCC ATC GAC 192 CGG CTG GTG GCC ATC TGC AAC CCC TTG CAC TAT GAT GTG GCC ATG CGC 240 CCA CAC CGC TGC CTC CTC ATG CTG CTG GGT TCT TGC ACC ATC TCC CAC 288 CTG CAC GCC CTC TTC CGG GTG CTA CTC ATG TCT CGC CTC TCT TTC TGT 336 (46) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:45: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 357 (B) TYPE: acide nucléique 2780405 (C) NOMBRE DE BRIN: double (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR 22 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:45: CAC CTT TGC AGG TTG CAT CTC ACA GTC CTC AAG CTC GCC TGC TCT GAC 48 ACC CTC ATC AAC AAC ATA GTG GTG TTC TCT ATG ATC ATC GTC CTG GGT 96 GTC TTC CCT CTC AGT GGC ATC CTC TTC TCC TAC TCT CAG ATT TTC TCC 144 TCC ATC CTG AGG ATC TCA TCA GAC AGA GGC AAG TAC AAA GTC TTC TCC 192 ACC TGT GGG TCT CAC CTC CTG GTG GTC TCC TTG TTC TAT GGC AGT AGC 240 CTT GGG GTC TAC CTC AGT TCT GTA GCC ACA CTG TCT TCT AGG ATG ACT 288 CTG ATG GCC TCA GTG ATG TAC ACC ATG GTC ACC CCC ATG CTG AAC CCC 336 ATT ATC TAC ACC CTC CGG AAC 357 (47) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO:46: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 423 (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRIN: double (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (ix) CARACTERISTIQUES (A) NOM/CLE: AMOR 23 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO:46: TGG AGT CTT TTG GAG TCC CAG CTG CAC AGT TTG AGG ACC TTA AAT ATG 48 ACC AGC TTC AGG GAT GTG GAA AGT TCT AAT TTG TTG TGT GAC CCT TCT 96 CAA ATG CTG AAT CTC TCC TGT TCC AAC ACC TTC TCT GAT AAC ATT GTC 144 AAG TAT TTT CTG GGA GCC TTC TAT GGC CTT TTT CCC ATC TCA GGG ATC 192 CTT TTC TCT TAC TAC AAA ATT ATT TCC TCC ATT CTG AGG ATC CCC TCC 240 TTA GGT GGG AAG TAC AAA GCC TTC TCC ACC TGT GGG TCT CAC CTG GCA 288 GTT GTT TGC TTA TTT TTA GTG ACA GCC TCC ACA GTG TAC CTT GGA TCA 336 GTT GCA TCA CAT TCT CCC AGA AAT GAT GTG GTG GCT TCT CTG ATG TAC 384 ACT GTG GTC ACC CCC ATG CTC AAC CCC TTT ATC TGC AGT 423 t56 2780405 REVENDICATIONS 1) Un récepteur olfactif purifié de marmotte. 2) Un récepteur olfactif constitué par ou comprenant une séquence en acides aminés choisie parmi celles représentées dans la liste de séquences en annexe sous les numéro SEQ ID No:l à SEQ ID No:23, ou un dérivé fonctionnellement équivalent de celles-ci. 3) Un récepteur selon la revendication 2 constitué par ou comprenant une séquence en acides aminés présentant environ 75% et de préférence au moins 95% d'homologie avec une séquence en acides aminés choisie parmi celles représentées dans la liste de séquences en annexe sous les numéro SEQ ID No:l à SEQ ID No:23. 4) Un récepteur selon l'une des revendications 2 ou 3, constitué par ou comprenant une séquence en acides aminés choisie parmi celles représentées dans la liste de séquences en annexe sous les numéro SEQ ID No:l à SEQ ID No:23 dont une ou plusieurs des régions très hétérogènes est modifiée. ) Un anticorps poly ou monoclonal dirigé contre au moins un récepteur selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou un dérivé ou un fragment de ceux-ci. 6) Une molécule d'acide nucléique comprenant ou constituée par une séquence nucléique codant pour un récepteur selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 57 2780405 7) Une molécule d'acide nucléique selon la revendication 6, comprenant ou constituée par une séquence choisie parmi celles représentées dans la liste de séquences en annexe sous les numéro SEQ ID No:24 à SEQ ID No:47. 8) Un vecteur comprenant au moins une molécule d'acide nucléique selon l'une des revendications 6 ou 7, avantageusement associée à des séquences de contrôle. 9) Procédé de production d'un récepteur selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il consiste: - à transférer une molécule d'acide nucléique selon l'une des revendications 6 ou 7 ou un vecteur selon la revendication 8 dans un hôte, - à cultiver ledit hôte cellulaire dans des conditions permettant la production de la protéine constituant le récepteur, - à isoler, par tous moyens appropriés les dites protéines. ) Procédé d'expression d'un récepteur selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 chez un hôte, caractérisé en ce qu'il consiste: - à transférer une molécule d'acide nucléique selon l'une des revendications 6 ou 7 ou un vecteur selon la revendication 8 dans un hôte, - à cultiver ledit hôte dans des conditions permettant l'expression desdites récepteurs à la surface de l'hôte. 11) Un hôte transformé par une molécule d'acide nucléique selon l'une des revendications 6 ou 7 ou par un vecteur selon la revendication 8. 12) Procédé de criblage de composés susceptibles de constituer des ligands d'un récepteur selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en contact un composé et un ou plusieurs desdits récepteurs puis à mesurer par tout moyen approprié l'affinité entre ledit composé et ledit récepteur. 13) Une membrane sur laquelle est fixée un ou plusieurs récepteurs selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 utile pour la mise en oeuvre d'un procédé selon la revendication 12. 14) Un composé constituant un ligand d'un récepteur olfactif, identifié et sélectionné par le procédé selon la revendication 13. ) Utilisation d'un récepteur selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, d'un hôte selon la revendication 11 ou d'une membrane selon la revendication 13, pour la détection d'arômes, le contrôle de qualité, l'analyse d'échantillons, l'analyse ou la comparaison de parfums, la détection de substances toxiques, ou le piégeage d'odeurs.