Brevet FR2780977A1 — publié le 20000114

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle R représente un radical (CH2)mOn(X)YAr dans lequel m représente le nombre 0 ou 1, n représente le nombre 0 ou 1, X représente un radical (NH)a' CH2 ou S02 avec a représentant le nombre 0 ou 1 , Y représente un radical (CH2)b-(CH=CH)c-(CH2)d avec c = 0 ou 1, b + c + d # 8, Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué W représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer les sels formés avec les acides acétique, propionique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, et spécialement les acides stéarique, éthylsuccinique ou laurylsulfonique. Le radical aryle peut-être un radical phényle ou naphtyle. Le radical hétérocylique substitué ou non peut-être le radical thiényle, furyle, pyrolyle, thiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, par exemple le radical 4-(3-pyridinyl) 1H-imidazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle ou isopyrazolyle, un radical pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle ou pyrazinyle, ou encore un radical indolyle benzofurannyle, benzothiazyle ou quinoléinyle. Ces radicaux aryles peuvent comporter un ou plusieurs groupements choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux N02, les radicaux C=N, les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle, 0alkyle, O-alkényle ou O-alkynyle, S-alkyle, S-alkényle ou Salkynyle et N-alkyle, N-alkényle ou N-alkynyle, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, le radical Ra et Rb identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, le radical 0 -C-R3, R3 représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, ou un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, les radicaux aryle, 0-aryle ou Saryle carboxyliques ou aryle, 0-aryle ou S-aryle hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons comportant un ou plusieurs hétéroatomes, éventuel-lement substitués par un ou plusieurs des substituants mention-nés ci-dessous. Comme hétérocycle préféré, on peut citer entre autres et les radicaux hétéroycliques envisagés dans les demandes de brevets européens 487411,596802, 676409 et 680987. Ces radicaux hétérocycliques préférés peuvent être substitués par un ou plusieurs groupements fonctionnels. Halogène représente de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome. L'invention a notamment pour objet les composés de formule (I) dans lesquels Z représente en atome d'hydrogène, ceux dans lesquels W représente un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels X représente un radical CH2. L'invention a plus spécialement pour objet les composés dans lesquels R représente un radical (CH2)3Ar, (CH2)4Ar ou (CH2)5Ar, Ar conservant sa signification précédente L'invention a tout particulièrement pour objet les composés de formule (I) dont la préparation détaillée est donnée ci-après dans la partie expérimentale. Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram telles que les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germe sensibles et notamment, dans celui des staphylococcies, telles que les septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érysipèles et acné, staphylococcies telles que les angines aiguës primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aiguës, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites ; la brucellose, la diphtérie, la gonococcie. Les produits de la présente invention sont également actifs contre les infections dues à des germes comme Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma ou à des germes du genre Mycobactérium. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibio- tiques, les produits de formule (I) tels que définis cidessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, le produit de l'exemple 1 et le produit de l'exemple 2 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments défini ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut-être, par exemple, comprise entre 50 mg et 300 mg par jour par voie orale, chez l'adulte pour le produit de l'exemple 1. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet le composé.de formule (II), dans laquelle R, Z et W conservent leur signification pré- cédente à l'action d'un agent de déméthylation pour obtenir le composé de formule (I) correspondant. Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ sont décrits notamment dans les brevets européens 0487411 596802 606024 614905 680967 Comme agent de diméthylation on peut utiliser l'azodicarboxy- late de diéthyle ; encore l'iode en présence d'acétate de sodium. EXEMPLE 1 N-déméthyl-11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-méthyl-3-0méthyl-.alpha.-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-6-0-méthyl-3-oxo- 12, ll-[oxycarbonyl[ [4-[4-(3-pyridinyl) -lH-imidazol-1- yl]butyl]imino]]-érythromycine On introduit 10 g de 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C- méthyl-3-0-méthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-méthyl- 3-oxo-12,11-(oxycarbonyl((4-(4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1- yl) butyl)imino))-érythromycine dans 150 cmd'acétone. On agite le mélange réactionnel jusqu'à dissolution et introduit 3,83 cm3 d'azodicarboxylate de diéthyle. On maintient sous agitation pendant 3 heures, amène à sec et obtient 14,48 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange Chlorure de méthylène/méthanol/ ammoniaque (90-10-1). On obtient 3,16 g de produit recherché brut. Après recristallisation dans l'héptane, on obtient le produit recherché. titre HPLC 86% Microanalyse C :62,3% 63,22% H : 8,1% théorie 7,96% N : 8,8% théorie 8,78% EXEMPLE 2 N-déméthyl-11,12-dideoxy-3-de 2,6-dideoxy-3-C-méthyl-3-0- méthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-méthyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(2-(3-(4-quinoleinyl)propyl)hydrazono))- érythromycine En opérant comme précédemment à partir de la 11,12-dieoxy-3- de((2,6-dideoxy-3-c-méthyl-3-O-méthyl-alpha-L-ribohexo- pyranosyl)oxy)-6-0-méthyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(2-(3-(4quinoleinyl)propyl)hydrazono))-érythromycine on a obtenu le produit recherché EXEMPLE 3 N-déméthyl-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-méthyl-3-0- méthyl-alpha-L-ribohexopyrannosyl)oxy)-6-0-méthyl-3-oxo- 12,11- (oxycarbonyl((4-phénylbutyl)imino))-érythromycine En opérant comme à l'exemple 1 à partir de la 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-méthyl-3-O-méthyl-alpha- L-ribohexopyrannosyl) oxy)-6-O-méthyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl((4-phénylbutyl)imino))-érythromycine On a obtenu le produit recherché rf = 0,14 (éther isopropylique-méthanol-triéthylamine 80-10- 10) . EXEMPLES DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES On a préparé des composés renfermant : Produit de l'exemple 1 150 mg Excipient q. s.p 1 g Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES PRODUITS DE L'INVENTION Méthode des dilutions en milieu liquide On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination de ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C. M.I.) exprimées en microgrammes/cm . Les résultats suivants ont été obtenus avec le produit de l'exemple 1 et de l'exemple 2 (lecture après 24 heures) Ex. 1 Ex. 2 S. aureus 011UC4 ery S 0.300 0.080 S.aureus 011UC4 + ery S 0.040 0.150 sérum 50% S. aureus 011B18C oxa S ery R S. aureus 011GR12c oxa S ery R S. aureus 011G025i oxa S ery R 5.000 0.600 S. epidermidis 012GOlli oxa S ery R 0. 150 0.300 S.aureus 011CB20c oxa R ery R S. epidermidis 012GO40c oxa R ery R S. pyogenes 02A1UC1 ery S 0. 800 0.040 S. agalactiae 02B1HT1 ery s ≤0.02 0. 020 E. faecalis 02D2UC1 ery S 0. 080 0.040 E. faecium 02D3HT1 ery S 0. 080 0.040 Streptococcus gr. G 02GOGR5 ery S 0. 080 0.040 S. mitis 02MitCB1 ery S 0.080 ≤0.01 S. pyogenes @ 02A1SJc ery R S. agalactiae 02B1SJ1C ery R 0. 600 0.150 E. faecalis 02D2DU15c ery R >40 >20 Streptococcus gr.G 02GOgr4c ery R S. sanguis 02SgGr10i ery R 0.150 0.150 S. mitis 02MitGR16i ery R 0. 080 0.080 S. pneumoniae 032UC1 ery S ≤0.02 ≤0.01 S. pneumoniae 030GR20 ery S ≤0.02 ≤0.01 S. pneumoniae 030SJ5i ery R 0. 080 0.080 S. pneumoniae 030CR18c ery R 10.000 2. 500 S. pneumoniae 030PW23c ery R 0.150 0. 080 S. pneumoniae 030R01i ery R 0. 150 0.300 S. pneumoniae 030SJ1c ery R 0. 080 0.150 REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I) dans laquelle R représente un radical (CH2)mOn(X)YAr dans lequel m représente le nombre 0 ou 1, n représente le nombre 0 ou 1, X représente un radical (NH)a' CH2 ou S02 avec a représentant le nombre 0 ou 1 , Y représente un radical (CH2)b-(CH=CH)c-(CH2)d avec c = 0 ou 1, b + c + d # 8, Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué W représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides 2) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 dans lesquels Z représente en atome d'hydrogène. 3) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 ou 2, dans lesquels W représente un atome d'hydrogène. 4) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1, 2 ou 3 dans lesquels X représente un radical CH2. 5) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lesquels R représente un radical (CH2)3Az, (CH2)4Az ou (CH2)5Az, Az conservant sa signification précédente 6) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquels Az représente un radical 7) Le composé de formule (I) défini à la revendication 1 dont le nom suit : - N-démêthyl-11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-méthyl-3-Omëthyl-.alpha.-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-6-0-méthyl-3-oxo- 12,11-[oxycarbonyl[[4-[4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-1- yl]butyl]imino]]-érythromycine, - N-déméthyl-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-méthyl-3-0méthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-méthyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(2-(3-(4-quinoleinyl)propyl)hydrazono))- érythromycine. 8) A titre de médicaments, les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 9) A titre de médicaments les composés de la revendication 7 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 10) Les compositions pharmaceutiques renferment comme principe actif au moins un médicament selon la revendication 8 ou 9. 11) Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (II), dans laquelle R, Z et W conservent leur signification précédente à l'action d'un agent de déméthylation pour obtenir le composé de formule (I) correspondant.