Brevet FR2774594A1 — publié le 19990813

L'invention concerne un médicament destiné à prévenir ou traiter les troubles de la réponse physiologique et anatomique à l'excitation sexuelle chez les humains, et en particulier un médicament destiné à traiter les dysfonctions érectiles (DE) chez l'homme. On sait que, chez l'homme, le processus de l'érection est schématiquement celui indiqué ci-après. Le tissu érectile de la verge, appelé corps caverneux, est un tissu spongieux capable de se remplir de sang. Au repos, les artères de la verge sont sous la dépendance du tonus adrénergique qui les maintient spasmées, de sorte qu'aucun flux sanguin notable ne vient remplir le corps caverneux. En cas de stimulation appropriée, les nerfs érecteurs inhibent le tonus adrénergique, les artères de la verge se dilatent, le corps caverneux se remplit de sang, grossit, et l'augmentation de la pression interne fait qu'il devient rigide. En grossissant, il écrase les veines caverneuses contre l'enveloppe du corps érectile, empêchant l'évacuation du sang qu'il contient, ce qui assure le maintien de la rigidité. Après l'éjaculation, l'adrénaline est à nouveau libérée localement, l'apport en sang artériel se réduit aussitôt, la pression dans le corps caverneux diminue et le sang accumulé dans celui-ci peut s'évacuer par les veines qui ne sont plus comprimées, ce qui entraîne la perte de la rigidité, avec retour à l'état de repos. Chez la femme, la vasodilatation, sous l'influence de l'excitation sexuelle, des vaisseaux sanguins irriguant les organes génitaux, se manifeste notamment par un gonflement et une réponse érectile du clitoris, analogue à la réponse érectile chez l'homme, ainsi que par une vasocongestion de la paroi vaginale avec exsudation de fluides vaginaux. Il est connu qu'une proportion assez importante d'hommes souffre de dysfonctions érectiles permanentes ou temporaires. Ces troubles peuvent être d'origine organique, auquel cas ils nécessitent des traitements spécifiques adaptés à chaque cause. Mais on observe une majorité de dysfonctions érectiles non organiques, souvent d'origine psychogène. Chez les femmes également, la réponse physiologique à la stimulation sexuelle, et ses manifestations anatomiques, peuvent se trouver altérées temporairement, et parfois durablement, sans cause organique décelable. Il est donc souhaitable de disposer de traitements permettant de réduire la gravité et/ou la durée de ces troubles, ou d'en prévenir l'apparition, de restaurer la capacité d'accomplissement de rapports sexuels satisfaisants, chez les sujets qui présentent de tels troubles, ou qui en redoutent la survenue. Pour les cas d'impuissance masculine, divers traitements ont été proposés. A titre d'exemple, l'injection intra-caverneuse de substances vaso-actives (en cas de DE sévère) est susceptible de fournir de bons résultats, mais est difficilement acceptée par une proportion importante de patients. Les traitements par voie orale (utilisés en cas de dysfonctions érectiles modé-rées ou débutantes) sont généralement mieux acceptés. On a proposé à cet effet divers produits, souvent d'origine végétale. On a également proposé l'utilisation d'un vasodilatateur par voie transdermique, transmuqueuse, intra-nasale ou rectale (WO 95/05172) ou par voie orale (WO 96/33705). Parmi les agent vasodilatateurs, on peut distinguer notamment les agents ayant des effets antagonistes sur les récepteurs a-adrénergiques, qui inhibent le tonus adrénergique et favorisent ainsi la dilatation des artères, et les agents jouant le rôle de donneurs de monoxyde d'azote (NO), soit directement, soit au cours de leur métabolisme. On sait en effet que les cellules endothéliales, qui tapissent la face interne des vaisseaux sanguins, sont capables de sécréter une substance ayant pour effet de dilater les artères, cette substance étant le monoxyde d'azote. On sait aussi que le monoxyde d'azote est le principal neurotransmetteur physiologique mis en jeu par les neurones périphériques non adrénergiques et non cholinergiques innervant le corps caverneux et ses artères, et que sa libération au niveau de la synapse effectrice est un facteur important dans l'induction de l'érection ; voir notamment BURNETT et al ., Science 257:401403 (1992), et FAJFER et al., New Engl. J. Med. 326:90-94 (1992). Il a été établi que le monoxyde d'azote stimule la synthèse de la guanosine monophosphate cyclique (ou GMPc) qui est l'agent effectif de la relaxation musculaire des artères. Parmi les antagonistes des récepteurs a-adrénergiques, encore appelés "a-bloquants", on peut citer notamment la yohimbine, la phentolamine, la tolazoline, la phénoxybenzamine, la chlorpromazine, le piperoxan et la thymoxamine ainsi que, le cas échéant, les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Parmi les produits agissant sur la dilatation des artères par production de monoxyde d'azote, on peut citer par exemple l'arginine, le nitroprussiate de sodium, des nitrates organiques (trinitrate de glycérol, mononitrate ou dinitrate dtisosorbide), des nitrites organiques (nitrites d'amyle ou de butyle), des thionitrites tels que décrits dans le document WO 96/16645 (par exemple S-nitrosocystéine, S-nitrosoglutathion), la molsidomine, ainsi que, le cas échéant, les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. On a maintenant découvert que l'association de deux agents différents, l'un étant un antagoniste des récepteurs a-adrénergiques et l'autre étant un agent donneur de monoxyde d'azote, permet d'obtenir des résultats favorables dans la prévention et le traitement des troubles de la réponse physiologique et anatomique à l'excitation sexuelle chez les humains, et donc de lutter contre lesdits troubles, grâce à un effet de synergie. L'invention a donc pour objet un médicament contenant, en association, un antagoniste des récepteurs a-adrénergiques et un agent donneur de monoxyde d'azote. Les antagonistes des récepteurs a-adrénergiques et les agents donneurs de monoxyde d'azote présents dans ce médicament sont des composés acceptables en pharmacie qui peuvent être choisis notamment parmi ceux qui ont été mentionnés ci-dessus. Les effets des agents vasodilatateurs sur les troubles de la réponse physiologique et anatomique à l'excitation sexuelle chez l'homme et chez la femme peuvent être étudiés à l'aide de méthodes connues, par exemple à l'aide des tests qui sont décrits par Boolell M. et al., Intern. Journal of Impotence Research, 8, 47-52 (1996), ainsi que dans le document PCT WO 95/05172, ou dans la partie expérimentale ci-après. On utilise le médicament de l'invention de façon à administrer à la personne traitée des doses efficaces qui peuvent être déterminées par de simples expériences de routine, en utilisant par exemple les tests qui viennent d'être mentionnés. Il convient d'ailleurs de remarquer que de nombreux a-bloquants et de nombreux donneurs de monoxyde d'azote sont connus, de même que leurs doses actives. Il est en outre facile de déterminer les doses efficaces à l'aide des tests mentionnés ci-dessus. En comparant les effets de 1 association avec les effets de chacun de ses ingrédients actifs, on constate que l'association permet en général de réduire les doses de l'un au moins des ingrédients actifs. On peut aussi sélectionner les association présentant un effet de synergie. L'invention a également pour objet l'utilisation en association d'un antagoniste des récepteurs a-adrénergiques et d'un agent donneur de monoxyde d'azote comme ingrédients actifs dans la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les troubles de la réponse physiologique et anatomique à la stimulation sexuelle, et en particulier à prévenir ou traiter les dysfonctions érectiles non organiques. Ce médicament est administré à des sujets qui en ont besoin, c'est-à-dire les personnes ayant éprouvé ou redoutant de tels troubles. Les ingrédients actifs d'un médicament selon l'invention peuvent être présentés de façon séparée, chacun sous une forme pharmaceutique appropriée, et réunis dans un même emballage. Mais pour faciliter l'administration simultanée des ingrédients actifs, on préfère généralement préparer le médicament sous une seule forme pharmaceutique contenant les deux ingrédients actifs. Le médicament de l'invention peut être administré par voie orale, sublinguale, nasale, pulmonaire, rectale ou transdermique. A cet effet, il peut être présenté sous toute forme permettant l'administration par voie orale (en particulier sous la forme de gélules, de solutions ou émulsions buvables, de poudres, de gels, de granulés, de tablettes ou de comprimés), par voie nasale (solutions à administrer sous forme de gouttes ou de pulvérisations), par voie pulmonaire (solutions en flacon pressurisé pour aérosols), par voie rectale (suppositoires), par voie cuta née (onguents ou dispositifs transdermiques, encore appelés timbres ou patches), ou par voie sublinguale (solutions en flacon pressurisé, ou comprimés à délitement buccal). Ces formes pharmaceutiques sont préparées de façon usuelle et peuvent contenir des excipients et véhicules classiques appropriés. Parmi les associations utilisées conformément à l'invention, on citera notamment celle de la yohimbine avec l'arginine, qui ont tous deux été préconisés individuellement comme remèdes aux dysfonctions érectiles. La yohimbine est une substance extraite de l'écorce de la plante Corynanthe yohimbe. Elle a des propriétés d'antagoniste des récepteurs alpha-2-adrénergiques présynaptiques. Autrement dit, elle antagonise le tonus a2-adrénergique et favorise ainsi l'irrigation du corps caverneux par le sang artériel. Elle a été proposée dans le traitement des impuissances d'origine psychogène et dans certaines formes d'impuissances organiques, notamment en cas de diabète. Certaines études publiées à ce sujet font état d'améliorations dans environ 35 à 45 % des cas avec la yohimbine, mais ces résultats sont controversés. En outre, divers effets secondaires tels que vertiges, anxiété, nervosité, céphalées, insomnies et augmentation de la tension artérielle ont été observés, quoique pour des doses relativement élevées ; voir par exemple The Medical Letter, Edition française, vol.17, nO 2, 5-6 (ML USA nO 938), 1995. La L-arginine est un précurseur du monoxyde d'azote endogène, et son administration se traduit notamment par un effet sur la relaxation musculaire des artères et du corps caverneux, cette relaxation étant nécessaire à l'obtention de l'érection. L'administration de 2800 mg par jour de L-arginine aurait un effet favorable sur les dysfonctions érectiles dans 40 % des cas environ ; voir A.W. ZORGNIOTTI et E.F. LIZZA, Int. J. Impotence Res., 6, 33-36 (1994). La yohimbine et/ou l'arginine peuvent être utilisées sous forme non salifiée, ou sous forme salifiée. L'association de la yohimbine et de l'arginine permet notamment d'obtenir des résultats favorables dans une proportion importante de sujets souffrant de dysfonctions érectiles passagères, et même chez des sujets atteints de dysfonctions érectiles chroniques, en utilisant, grâce à l'effet de synergie, des doses de yohimbine plus faibles que celles préconisées actuellement (de l'ordre de 16 à 20 mg par jour) pour la yohimbine seule. Cette association semble agir assez rapidement et peut donc être utilisée soit sur de longues périodes dans les cas de dysfonctions érectiles chroniques (par exemple cures de plusieurs semaines, plusieurs fois par an), soit en cure épisodique dans le traitement des dysfonctions érectiles temporaires et/ou récentes, soit encore de façon ponctuelle (dans le cas de dysfonctions érectiles modérées). Un médicament selon l'invention peut être préparé sous une forme pharmaceutique permettant l'administration d'une dose suffisante de yohimbine, notamment une dose de 2 à 8 mg, en particulier de 4 à 6 mg, en une ou deux prises. Cette dose est calculée en poids de yohimbine sous forme de base libre. Le médicament est préparé sous une forme pharmaceutique permettant en outre l'administration d'une dose suffisante d'arginine qui est par exemple une dose de 1 à 8 g par jour, notamment de 2 à 6 g, en une ou deux prises, ladite dose étant calculée en poids d'arginine sous forme de base libre. Par exemple, on peut administrer une dose de 2 à 6 mg de yohimbine et de 1 à 4 g par jour de L-arginine, chez l'adulte, pour un traitement devant durer de 2 à 4 semaines. Dans le cas d'une utilisation ponctuelle, on peut administrer, par exemple, de 4 à 6 mg de yohimbine, et de 2 à 6 g de L-arginine en une seule prise, environ 1 à 2 heures avant un rapport sexuel envisagé. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLES EXEMPLE 1 : Gélules On a préparé une gélule constituée par une capsule de gélatine contenant - Arginine : 0,5 g - Yohimbine : 1 mg La yohimbine peut être utilisée sous forme de base libre ou sous forme d'un sel tel que le chlorhydrate. L'arginine peut être utilisée sous la forme de base libre ou d'un sel acceptable en pharmacie, tel que le chlorhydrate, le glutamate, l'aspartate ou le citrate. Dans le cas de troubles chroniques, on peut envisager une administration quotidienne de façon systématique. La durée du traitement peut varier par exemple de 2 à 4 semaines ou davantage. On peut ensuite envisager une utilisation épisodique, à la demande. De façon analogue, on peut préparer des gélules contenant, soit - Yohimbine : 2 mg - Arginine : 0,5 g soit - Phentolamine mésylate : 20 mg - Molsidomine : 2 mg EXEMPLE 2 : Essais On a procédé à des essais randomisés en double aveugle portant sur 42 hommes adultes mariés, âgés de 28 à 64 ans, souffrant de dysfonctions érectiles sans cause organique décelable. Le traitement consistait à administrer soit (21 cas) 4 gélules telles que décrites à l'exemple 1 ci-dessus, contenant 0,5 g d'arginine et 1 mg de yohimbine (2 le matin et 2 le soir), soit (21 cas), de façon analogue, un placebo (4 gélules d'aspect identique mais contenant uniquement 0,5 g de lactose). Les personnes sur lesquelles était effectué le test, de même que les personnes fournissant les composés étudiés, ignoraient si elles recevaient ou, respectivement, fournissaient, l'association yohimbine + arginine ou le placebo. Après 2 semaines, on a interrogé les personnes soumises au test en leur demandant si elles ont constaté une amélioration de la fonction érectile. L'étude des résultats a permis de tirer les conclusions suivantes - chez les sujets atteints de dysfonctions érectiles passagères (22 cas), 12 avaient reçu le placebo. On a noté 7 cas d'amélioration avec l'association étudiée et 4 cas d'amélioration avec le placebo - chez les sujets atteints de dysfonctions érectiles chroniques (20 cas), 9 avaient reçu le placebo. On a noté 4 cas d'amélioration avec l'association testée et 1 cas d'amélioration avec le placebo. EXEMPLE 3 : Essais d 'utilisation ponctuelle Pour ces essais, on a utilisé des gélules contenant en association 3 g d'arginine et 6 mg de yohimbine. Ces essais ont porté sur 12 patients souffrant de dysfonctions érectiles modérées. A chacun de ces patients, on a remis 3 des gélules mentionnées ci-dessus, en leur demandant d'ingérer l'une de ces gélules 1 à 2 heures avant un rapport sexuel envisagé. Les résultats ont été les suivants - 5 patients ont fait état de rapports sexuels accomplis de façon normale dans tous les cas (3 cas sur 3) - 2 patients ont fait état de rapports accomplis de fa çon normale, dans 1 cas sur 3 pour l'un, et dans 2 cas sur 3 pour l'autre ; - 5 patients ont fait état d'un échec dans tous les cas (3 cas sur 3) REVENDICATIONS 1. Utilisation, en association, d'un antagoniste des récepteurs a-adrénergiques et d'un agent donneur de monoxyde d'azote comme ingrédients actifs dans la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les troubles de la réponse physiologique et anatomique à l'excitation sexuelle chez les humains. 2. Utilisation selon la revendication 1, dans la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les dysfonctions érectiles chez l'homme. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle lesdits antagonistes des récepteurs a-adrénergiques sont choisis parmi la yohimbine, la phentolamine, la phénoxybenzamine, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'agent donneur de monoxyde d'azote est un composé choisi parmi l'arginine, le nitroprussiate de sodium, des nitrates ou nitrites organiques, des thionitrites et la molsidomine, ainsi que, le cas échéant, les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'antagoniste des récepteurs a-adrénergiques est la yohimbine. 6. Utilisation selon la revendication précédente, dans laquelle on prépare ledit médicament sous une forme pharmaceutique permettant l'administration d'un dose de 2 à 8 mg de yohimbine, et en particulier de 4 à 6 mg, en une ou deux prises, ladite dose étant calculée en poids de yohimbine sous forme de base libre. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'agent donneur de monoxyde d'azote est l'arginine. 8. Utilisation selon la revendication précédente, dans laquelle on prépare ledit médicament sous une forme pharmaceutique permettant l'administration d'une dose de 1 à 8 g d'arginine, et en particulier de 2 à 6 g, en une ou deux prises, ladite dose étant calculée en poids d'arginine sous forme de base libre. 9. Médicament destiné à prévenir ou traiter les troubles de la réponse physiologique et anatomique à l'excitation sexuelle, ledit médicament contenant comme ingrédients actifs, en association, un antagoniste des récepteurs a-adrénergiques et un agent donneur de monoxyde d'azote. 10. Médicament selon la revendication précédente, présentant l'une au moins des caractéristiques suivantes - l'antagoniste des récepteurs a-adrénergiques est choisi parmi la yohimbine, la phentolamine, la tolazoline, la phénoxybenzamine, la chlorpromazine, le piperoxan et la thymoxamine, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables - le donneur de monoxyde d'azote est choisi parmi l'arginine, le nitroprussiate de sodium, des nitrates ou nitrites organiques, des thionitrites et la molsidomine, ainsi que, le cas échéant, des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés - l'antagoniste des récepteurs a-adrénergiques est la yohimbine sous forme libre ou salifiée - l'agent donneur de monoxyde d'azote est l'aginine, sous forme libre ou salifiée - ledit médicament contient lesdits ingrédients actifs, de façon séparée, dans un même emballage - ledit médicament se présente sous une forme pharmaceutique unique contenant les deux ingrédients actifs - ledit médicament se présente sous la forme de gélules, de solutions ou émulsions buvables, de granulés, de gels, de poudres, de tablettes, de comprimés, d'onguents, de dispositifs transdermiques, de suppositoires, ou de solutions pour administration par voie nasale ou pulmonaire.