Brevet FR2777780A1 — publié le 19991029

Dérivés d'(a-aminophosphino)peptides, leur procédé de préparation et les compositions qui les contiennent. La perception, la transmission et la régulation des influx nociceptifs sont sous la dépendance de plusieurs neurotransmetteurs endogènes. En 1975, Hugues et coll. (Nature, 258, 577, 1975) ont mis en évidence les enképhalines, deux pentapeptides isolés primitivement de cerveaux de mammifères qui sont impliqués dans la transmission des influx douloureux. Les enképhalines se lient à, au moins, deux classes de récepteurs : les sites opioides 4 et 6 (Pert, Sciences, 179, 1011, 1973) dont les rôles et les localisations sont différents. Leurs propriétés antinociceptives ont été démontrées par Belluzi et coll., Nature, 260, 625, 1976. Cependant, l'analgésie induite par administration d'enképhalines exogènes est très fugace, à cause de la métabolisation rapide de ces peptides. Des analogues d'enképhalines rendus résistants à la dégradation enzymatique par des modifications chimiques, ont été synthétisés, mais leurs effets secondaires sont analogues à ceux de la morphine. Les enképhalines sont physiologiquement dégradées par deux types d'activités enzymatiques qui métabolisent in vivo les enképhalines : l'endopeptidase neutre (EC 3.4.24.11, également désignée par EPN) qui coupe la liaison Gly3-Phe4 et l'aminopeptidase N (EC 3.4.11.2, également désigné par APN) qui coupe la liaison Tyrl-Gly2 (revue dans Roques et al., Pharmacol. Rev., 45, 87-146, 1993). On connait des prodrogues décrites dans le brevet européen EP 0 487 620 et dans Fournié-Zaluski et al., J. Med. Chem., 35, 2473, 1992, qui possédent des activités analgésiques et antidépressives après administration intraveineuse ou par voie orale (Noble et al., J. Pharm. Exp. Ther., 261, 181, 1992 ; Baamonde et al., Eur. J. Pharmacol., 216, 157, 1992). Cependant, ces composés ne répondent pas au concept d'inhibiteurs mixtes, du fait de leur structure dans laquelle un inhibiteur d'APN et un inhibiteur d'EPN sont associés par un pont disulfure. Ces composés sont ensuite réduits par les réductases cérébrales et agissent chacun sur leur cible particulière. D'après la demande de brevet WO 95/35302 et Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol.6, No. 11, pp 1257-1260, 1996, on connaît certains dérivés de l'acide phosphinique possédant respectivement une activité inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'endotheline (ECE) et une activité inhibitrice mixte de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) et de l'endopeptidase neutre (EPN). Ces composés sont utiles dans le traitement de maladies cardiovasculaires. Des dérivés d' (a-aminophosphino)peptides sont décrits dans la demande de brevet PCT/FR9701884. L'un des objets de l'invention est de fournir de nouveaux composés, qui se comportent comme de véritables inhibiteurs mixtes d'APN et d'EPN, capables d'inhiber conjointement les deux activités enzymatiques responsables de la dégradation des enképhalines et de manifester leurs propriétés pharmacologiques après injection intraveineuse ou sous-cutanée, ou par voie orale (per os). Ces composés présentent certaines propriétés des substances morphiniques, en particulier l'analgésie, les effets bénéfiques sur le comportement (antidépresseurs, sédatifs, anxiolytiques, désinhibiteurs et promnésiques), et les effets périphériques (antidiarréiques, antitussifs, hypotenseurs, anti-inflammatoires...). De plus, un avantage de ces composés est qu'ils ne présentent aucun des effets néfastes des morphiniques (tolérance, dépendance physique et psychique, dépression respiratoire, stase intestinale...). La présente invention a pour objet des composés dérivés d'(a-aminophosphino)peptides de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien Rl et R2, pris ensemble, forment un groupe insaturé de formule R' (R")C=, dans laquelle, R' représente un groupe phényle monosubstitué en position 2 par un groupe hydroxy ou bien un groupe phényle disubstitué, en position 2, par un groupe hydroxy et, en position 4 ou 5, soit par un atome d'halogène soit par un groupe nitro, soit par un groupe hydroxy, soit par un groupe alcoxy -ORg, R" représente un groupe phényle, un groupe phényle substitué par 1 à 5 atomes d'halogène ou un groupe hétérocyclique aromatique, par la suite, les termes Rg et R10, utilisés pour la définition des radicaux, représentent chacun un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe alkényle de 1 à 6 atomes de carbone, ces deux derniers groupes pouvant être substitués par un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy -ORg, un groupe phényle ou un groupe benzyle, un groupe sulfanyle, un groupe alkylsulfanyle -SRg ou un groupe alkylsulfanyle oxydé sur l'atome de soufre -S (O) R9, un groupe amino, un groupe -NHRg ou -NR9R10, éventuellement oxydé sur l'atome d'azote ou, un groupe guanidino H2N-C(=NH)-NH-, un groupe cycloalkyle ou cycloalkylméthyle, un groupe phényle, un groupe benzyle, pouvant être substitués sur le groupe phényle par 1 ou 2 des substituants suivants un atome d'halogène, une groupe hydroxy, un groupe alcoxy -ORg, un groupe alkylsulfanyle -SRg ou un groupe alkylsulfanyle oxydé sur l'atome de soufre, un groupe amino ou un groupe -NHR9 ou -NR9R10 éventuellement oxydé sur l'atome d'azote, un groupe nitro, un groupe phényle, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe méthyle substitué par un groupe hétérocyclique aromatique ou saturé, les hétéroatomes pouvant être oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde, R4 représente un groupe -CH(X)-O-C(O)-Y, où X et Y représentent, indépendemment l'un de l'autre, un groupe R9 ou un groupe phényle, un groupe -CH2CH2-S-C(O)-W, où W représente un groupe Rg ou un groupe phényle, R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe alkényle de 1 à 6 atomes de carbone, ces deux derniers groupes pouvant être substitués par un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy -ORg, un groupe phényle ou un groupe benzyle, un groupe sulfanyle, un groupe alkylsulfanyle -SRg ou un groupe alkylsulfanyle oxydé sur l'atome de soufre -S(O) R9, un groupe amino, un groupe -NHR9 ou -NR9R10, éventuellement oxydé sur l'atome d'azote ou, un groupe guanidino H2N-C(=NH)-NH-, un groupe cycloalkyle ou cycloalkylméthyle, un groupe phényle, un groupe benzyle, pouvant être substitués sur le groupe phényle par 1 ou 2 des substituants suivants un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy -ORg, un groupe alkylsulfanyle -SRg ou un groupe alkylsulfanyle oxydé sur l'atome de soufre, e un groupe amino ou un groupe -NHR9 ou -NR9Rlo éventuellement oxydé sur l'atome d'azote, un groupe nitro, un groupe phényle, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe méthyle substitué par un groupe hétérocyclique, les hétéroatomes pouvant être oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alkényle de 1 à 6 atomes de carbone, pouvant être substitué par > un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy -ORg, > un groupe sulfanyle, un groupe alkylsulfanyle -SRg ou un groupe alkylsulfanyle oxydé sur l'atome de soufre -S(O)Rg, > un groupe amino ou un groupe alkylamino -NHR9, > un groupe guanidino H2N-C(=NH)-NH- ou, > un groupe carboxy ou un groupe alkyloxycarbonyl -COOR9, un groupe phényle, un groupe benzyle, pouvant être substitués sur le groupe phényle par 1 ou 2 substituants suivants > un atome d'halogène, > un groupe phényle, > un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy -ORg, > un groupe alkylsulfanyle -SRg ou un groupe alkylsulfanyle oxydé sur l'atome de soufre -S (O) R9, R6 et R7 représentent ensemble un cycle saturé ou insaturé à 5 ou 6 chaînons, comprenant 1 ou 2 hétéroatomes pris parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, Ra représente, un groupe alkyle ou alkényle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe benzyle, n est égal à O ou 1, Dans le cadre de l'invention les termes ci-après ont les significations suivantes - un groupe alkyle est une chaîne hydrocarbonée, saturée, linéaire ou ramifiée, - un groupe alkényle est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, comportant une insaturation, - un groupe cycloalkyle est une chaîne hydrocarbonée cyclique comprenant 3 à 7 atomes de carbone, - un groupe cycloalkylalkyle est un groupe cycloalkyle lié à un groupe alkyle, ce groupe alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, - un groupe cycloalkylméthyl est un groupe cycloalkyle lié à un groupe méthyle, - un groupe hétérocyclique est une chaîne hydrocarbonée cyclique, aromatique ou non, à 5 ou 6 chaînons, comprenant 1 ou 2 hétéroatomes pris parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, Dans le cadre de l'invention, les atomes d'halogène sont préférentiellement le chlore et le fluor. Lorsqu'un groupe phényle est substitué par un groupe phényle, il l'est alors préférentiellement en position 4 pour former un groupe biphényle (s'écrit également : [1, l'-biphényl] ). La présente invention a également pour objet les sels d'addition aux acides pharmacologiquement acceptables des composés de formule (I) pour lesquels R1 et R2 sont des atomes d' hydrogène. Les composés de formule (I) peuvent possèder de 1 à 5 atomes chiraux sur le squelette et éventuellement de 1 à 3 atomes chiraux sur les différents groupements de R3 à R8. Les composés de l'invention peuvent exister sous différentes formes isomères y compris sous forme d'énantiomères et de diastéréoisomères. La présente invention comprend ces différentes formes ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques. Le carbone portant le radical R6, lorsque R6 est différent de l'atome d'hydrogène, est avantageusement de configuration absolue (S). Les composés de l'invention de formule (I) peuvent être préparés selon les procédés décrits dans les annexes 1, 2 et 3. Dans la description du procédé, les radicaux A1 et A2 ont les significations suivantes r A1 représente un groupe biphénylméthyle, un groupe tert-butoxycarbonyle (Boc), un groupe benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z) ou un groupe fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), A2 représente un groupe tert-butoxycarbonyle (Boc) ou un groupe fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc). tBu, représente un groupe tertiobutyle et Bn représente un groupe benzyle. Les composés de formule (Ia) et (Ib), qui sont des composés de formule (I) selon l'invention, sont préparés selon le procédé représenté en annexe 1. R3, R4, Rsl R6, R7, R8, R', R" et n ont les significations données dans la formule (I). Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé de l'acide hydroxyphosphinylpropanoïque de formule (IVb) avec un dérivé d'acide aminé de formule (V), en présence de benzOtriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP) ou bien de l-éthyl-3 (3-diméthylaminopropyl)carbodiimide méthiodide (EDC), dans un solvant organique tel que le diméthylformamide. Le composé de formule (V) peut être utilisé sous forme de sel, tel que le sel de l'acide p-toluènesulfonique. I1 est alors particulièrement avantageux d'opérer en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire comme la diisopropyléthylamine. Cette réaction permet l'obtention d'un composé de formule (III). Le composé de formule (III) est utilisé pour préparer le composé de formule (II), dans lequelle les trois fonctions amine, phosphinate et carboxylate sont protégées simultanément. Le composé de formule (III) peut être traité dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane, par un alcool de formule R4OH, en présence de N,N' -dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et de 4-diméthylaminopyridine (DMAP) pour obtenir le composé de formule (II). Alternativement, le composé de formule (III) peut être transformé en sel de cesium par action de carbonate de cesium. Ce sel obtenu peut ensuite être traité, dans un solvant organique tel que le diméthylformamide (DMF), par un dérivé halogéné R4Z, où Z représente un atome d'halogène tel que le brome, le chlore ou l'iode, pour obtenir le composé de formule (II). Pour préparer le composé de formule (Ia), on procède à la déprotection de la fonction amine. Si A2 est un groupe tert-butoxycarbonyl, la déprotection peut être effectuée dans un milieu acide doux, tel que l'acide formique. Si A2 est un groupe fluorenylméthoxycarbonyl, la déprotection peut être effectuée dans un milieu basique tel que la pipéridine. Pour préparer le composé de formule (Ib), on condense une cétone R' (R")C=O sur un composé de formule (Ia), ces cétones R' (R")C=O étant obtenues par réarrangement de Fries des esters correspondants R"CO2R'. Les composés de formule (V), dans laquelle n peut être égal à 0 ou 1, R6, R7 et R8 prenant l'une des significations données dans la formule (I), représentent un a ou un ss aminoacide naturel ou non. Ils peuvent être synthétisés selon les méthodes classiques bien connues de l'homme de l'art. Les composés de formule (IVb) peuvent être préparés selon les procédés décrits dans les annexes 2 et 3. Selon le schéma 1, annexe 2, on additionne un dérivé de l'acide phosphinique de formule (VIII) sur un dérivé de l'ester acrylique de formule (VII), en présence de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide, sans solvant ou dans un solvant organique inerte tel que l'acétonitrile pour obtenir le composé de formule (VI). Si A1 est un groupe biphényle méthyle ou benzyloxycarbonyle, une déprotection en milieu acide bromhydrique libère la fonction amine qui est ensuite reprotégée par un groupe tert-butoxycarbonyle ou un groupe fluorenylméthoxycarbonyle selon les procédés bien connus de l'homme de l'art, pour obtenir le composé de formule (IVa). L'obtention du composé de formule (IVb) à partir du composé de formule (IVa) est une saponification classique ou une hydrolyse en milieu acide. Dans le cas où R5 représente dans le produit final de formule (I) un groupe biphénylméthyle, on utilise, selon une variante, un composé de formule (VI) , dans laquelle le radical R5 représente tout d'abord un groupe (4-bromophényl)méthyle. On fait réagir ce composé obtenu avec de l'acide phénylboronique dans un solvant, tel qu'un mélange toluène/méthanol et en présence de tétrakis(triphénylphosphine)palladium et de carbonate de sodium pour obtenir le composé de formule (VI), dans laquelle R5 est un groupe biphénylméthyl. Le composé de formule (VIII) est obtenu par synthèse indirecte ou directe, représentée dans le schéma 2 de l'annexe 2 - par la voie indirecte, le procédé consiste à traiter de la diphénylméthylamine par de l'acide phosphoneux et à faire réagir le sel de diphénylméthylamine de l'acide phosphoneux obtenu, avec un aldéhyde R3CHO dans de l'éthanol anhydre pour obtenir un composé de formule (IX). La fonction amine de ce composé de formule (IX) est éventuellement ensuite déprotégée dans l'eau acidifiée par un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, puis le composé obtenu est traité par de l'oxyde de propylène et enfin acylé pour obtenir un composé de formule (VIII), - par la voie directe, le procédé consiste à traiter le chlorhydrate de diphénylméthylamine par l'acide phosphoneux et un aldéhyde R3CHO, cette réaction étant effectuée dans un mélange d'éthanol et d'eau au reflux. Les composés de formule (VII) peuvent être obtenus par deux méthodes, qui sont représentées dans l'annexe 3, respectivement aux schémas 3 et 4 - selon le premier procéde (schéma 3), on fait réagir un halogénure, et de préférence un bromure, d'alkyle ou d'aralkyle R5Z avec le triéthylphosphonoacétate, en présence d'hydrure de sodium pour obtenir un composé de formule (X) que l'on fait réagir sur du formaldéhyde, en présence de carbonate de potassium pour obtenir un composé de formule (VII). - selon le second procédé (schéma 4), on obtient les composés de formule (VII) par réaction de Mannich sur un monoester d'un acide malonique de formule (XI). Les composés de formule générale (I), ainsi obtenus, sont sous forme d'isomères, y compris sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères et de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques. Les composés de formule (I), optiquement purs, peuvent être obtenus par séparation par HPLC semi-préparative (Chromasil C8, 10 mm, 20 x 250 mm, acétonitrile-eau, 15 ml/min). Les composés de formule (I), optiquement purs peuvent également être obtenus par dédoublement, à partir d'une amine chirale et du dérivé de l'acide phosphinique de formule (VIII), puis éventuellement par addition de Michaël diastéréosélective, en présence d'inducteurs chiraux, qui conduit aux composés de formule (VI), qui ont une stéréochimie parfaitement définie. Les composés de formule (I), optiquement purs, peuvent enfin être obtenus pas dédoublement ou par résolution enzymatique des intermédiaires de synthèse (VI), (IVa) ou (IVb). Les séparations envisagées précédemment peuvent être obtenues sur colonne semi-préparative Chromasil C8, 10 mm, 20x250 mm,15 ml/min) avec un mélange acétonitrile / eau. Les exemples suivants ont pour but d'illustrer la préparation de quelques composés de l'invention. Les analyses élémentaires et les spectres RMN confirment les structures des composés obtenus. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret" " ne sert que pour la coupure en fin de ligne il est à supprimer en l'absence de coupure et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Dans les exemples suivants, les acides aminés utilisés lors de ces synthèses ont une configuration absolue (S). Concernant la nomenclature des composés décrits dans les exemples qui suivent, par convention, on n'indique pas la configuration du phosphore. Exemple 1 : Formiate de(R.S) -N- F3- F2- (acétylthio)éthoxyl (1-aminoéthyl)phosphinyl]-2-([1,1'-bbiphényl]-4ylméthyl)-1-oxopropyl]-L-alaninate de phénylméthyle 1.1. e-Bromo-&alpha;-(diéthoxyphosphinyl)benzènepropanoate d'éthyle A une solution de 9 ml (45,4 mmol) de triéthylphosphono~ acétate dans 14 ml de diméthylformamide, on ajoute, à -100C, 1,5 g (49,9 mmol) d'hydrure de sodium à 80%. Après 15 minutes, on ajoute, goutte à goutte 11,8 g (47,3 mmol) de bromure de (4-bromophényl)méthyle. Le mélange réactionnel est porté à une température voisine de 200C et agité à cette température pendant la nuit. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium et filtré. Le solvant est évaporé sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange heptane / acétate d'éthyle : 1 / 4. On récupère 7,8 g de produit sous forme d'huile. (rendement = 43,7%). 1.2. 4-Bromo-a-méthylènebenzènepropanoate d'éthyle Un mélange de 5,5 g (14 mmol) de 4-bromo-a-(diéthoxy phosphinyl)benzènepropanoate d'éthyle, de 5,3 ml (71 mmol) de formaldéhyde et de 5,8 g (41,8 mmol) de carbonate de potassium est porté à reflux pendant 3 heures. On ajoute un mélange d'eau et d'éther diéthylique. La phase aqueuse est extraite avec de l'éther diéthylique. L'ensemble des phases organiques est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium, filtré et évaporé sous pression réduite. Le résidu est distillé sous pression réduite. On récupère 6,7 g de produit sous forme d'huile. (rendement = 75 %). 1.3. Acide [1- [(diphénylméthyl) amino] éthyl] phosphinique Une solution de 10 g (45,5 mmol) de chlorhydrate de diphénylméthylamine et 4,8 ml (46,3 mmol) d'acide hypophosphoneux à 50% dans l'eau dans 100 ml d'un mélange eau / éthanol : 90 / 10, est porté au reflux. On ajoute goutte à goutte, 4 g (0,09 mmol) d'acétaldéhyde. Après addition, on maintient le reflux pendant une heure. Le précipité obtenu est filtré et lavé avec 100 ml d'eau et 100 ml d'acétone. On récupère 8 g de produit (rendement = 64 %). Point de fusion : 236 OC. 1.4. Acide (l-aminoéthyl)phosphinique Un mélange de 4,5 g (16,4 mmol) d'acide [l-[(diphénylméthyl) amino]éthyl]phosphinique et de 30 ml d'acide chlorhydrique 6N est porté à reflux pendant 2 heures. Deux phases apparaissent. Le mélange est mis à sec par évaporation sous vide à chaud puis repris dans 30 ml d'eau. On lave trois fois la phase aqueuse à l'éther diéthylique. La phase aqueuse, à nouveau évaporée, conduit au chlorhydrate de l'acide (l-aminoéthyl)phosphinique, qui est repris dans 15 ml d'éthanol absolu. On ajoute 8 ml d'oxyde de propylène, goutte à goutte, sous agitation, à OOC. On observe la formation d'un précipité blanc abondant qui est filtré et lavé à l'éther diéthylique. On récupère 1,7 g de produit (rendement = 95,3%). Point de fusion : 222-2240C (décomposition). 1.5. Acide [l-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]éthyl] phosphinique A une solution de 1,7 g (15,6 mmol) d'acide (l-aminoéthyl) phosphinique dans 35 ml d'un mélange de dioxane et d'eau, en présence d'un équivalent de soude (624 mg), on ajoute, à OOC, goutte à goutte, et simultanément une solution de 3,1 g (18,3 mmol) de chloroformiate de benzyle dans 9 ml de dioxane et, de manière à maintenir le pH de la réaction autour de 9, une solution de 1 g de soude dans 8,7 ml d'eau. A la fin de l'addition, le mélange est maintenu à une température voisine de 200C pendant 2 heures. On lave ensuite la phase aqueuse par 3 fois 20 ml d'éther diéthylique. On acidifie, à OOC, sous vive agitation, la phase aqueuse avec 11 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 6N. Il se forme un précipité blanc abondant qui est filtré, lavé à l'eau et séché. On récupère 2,8 g de produit (rendement = 73,9%). Point de fusion : 132-134 C. 1.6. Acide (R)-[l-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]éthyl] phosphinique A une solution de 13,2 g (54,3 mmol) de l'acide [l-[[(phényl~ méthoxy)carbonyl]amino]éthyl]phosphinique dans 45 ml de méthanol à reflux, on ajoute goutte à goutte une solution de 7 ml (54,3 mmol) de D(+)-a-méthylbenzylamine dans 3 ml de méthanol. Le solvant est distillé sous pression réduite. On recristallisation 3 fois le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et isopropanol. On récupère 6,2 g de sel. A 6,2 g de ce sel on ajoute à température ambiante 51 ml d'acide chlorhydrique 1N. Après 15 minutes, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. L'ensemble des phases organiques est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium, filtré et évaporé sous pression réduite. On récupère 4 g de produit sous forme d'un solide blanc (rendement = 60,6%). Point de fusion : l340C. [a] 20 = -450 (c=l, éthanol). 1.7. (R)-3-(4- Bromophényl)-2-[ [hydroxy[l- [[(phénylméthoxy) carbonyl]amino]éthyl]phosphinyl]méthyl]propanoate d'éthyle Une solution de 2,9 g (11,9 mmol) de l'acide (R)-[1-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]éthyl]phosphinique, 3,5 g (13 mmol) de 4-bromo-a-méthylènebenzènepropanoate d'éthyle et 6,2 ml de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide est porté à 600C pendant 24 heures. Après refroidissement, on ajoute 60 ml d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau (1 en volume). La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. L'ensemble des phases organiques est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium, filtré et évaporé sous vide. On purifie par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane. On récupère 5,8 g de produit (rendement = 94,9%). Point de fusion : 128-1300C Temps de rétention en HPLC (colonne Kromasil, 5 pm, 10x250 mm, acétonitrile - eau, 60%, 1 ml/min) = 6,4 et 6,6 min. 1.8. (R)-3-([l,l'-Biphényl]-4-yl)-2-[[hydroxy[1- [[(phénylméthoxy) carbonyl] amino] éthyl] phosphinyl] méthyl] propanoate d'éthyle On condense 6,4 g (12,5 mmol) de (R)- 3-(4-bromophényl)-2- [[hydroxy[l-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]éthyl] phosphinyl]méthyl]propanoate d'éthyle avec 1,54 g (12,6 mmol) d'acide phénylboronique en opérant dans 48 ml d'un mélange toluène / méthanol : 2 / 1, de tétrakis(triphénylphosphine) palladium et de 12,8 ml de carbonate de sodium 2M. Le mélange réactionnel est agité pendant 6 heures sous azote et à reflux. Après refroidissement, on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et acidifie jusqu'à pH = 3 par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. Après filtration sur célite, rincé par de l'acétate d'éthyle, le solvant est évaporé sous pression réduite. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol / acide acétique : 9 / 1 / 0,4. On récupère 5,3 g de produit (rendement = 83,5%). Point de fusion :124-1260C. Temps de rétention en HPLC (colonne Kromasil, 5 ssm, 10x250 mm, acétonitrile - eau, 60%, 1 ml/min) = 8,0 et 8,2 min. 1.9. (R)-3-([l,l'-Biphényl]-4-yl)-2-[[[l-[[(l,1-diméthyl éthOxy)carbonyl]amino]éthyl]hydroxyphosphinyl]méthyl] propanoate d'éthyle A 10 ml d'une solution de 33% d'acide bromhydrique dans l'acide acétique, refroidi à OOC, on ajoute 4,7 g (9,2 mmol) de (R)-3-([l,l'-biphényl]-4-yl)-2-[[hydroxy[l- [[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]éthyl]phosphinyl]méthyl] propanoate d'éthyle. Le mélange est ensuite agité, à température ambiante, pendant 30 minutes. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans le toluène puis le cyclohexane et évaporé, sous pression réduite, à sec. On récupère 4,2 g de bromhydrate de (R) -3-([1,l'-biphényl] -4- yl)-2-[[hydroxy[l-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]éthyl] phosphinyl]méthyl]propanoate d'éthyle. A une solution de 4,2 g (9,2 mmol) de ce sel dans 15 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte, 5,1 ml de triéthylamine (36,7 mmol) et de 2 g (9,2 mmol) de di-tert-butyldicarbonate. A la fin de l'addition, le mélange est maintenu à une température voisine de 200C pendant la nuit. Le solvant est concentré. On ajoute 15 ml d'eau et acidifie jusqu'à pH = 3 par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. L'ensemble des phases organiques est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium, filtré et évaporé sous vide. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol / acide acétique : 9 / 1 / 0,4. On récupère 3,6 g de produit (rendement = 82). Point de fusion : 114-1160C. Temps de rétention en HPLC (colonne Kromasil, 5 ssm, 10x250 mm, acétonitrile - eau, 60%, 1 ml/min) = 8,4 et 8,7 min. 1.10. Acide (R)-3-([l,l'-biphény1]-4-yl)-2-[[[1- [[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]éthyl]hydroxy~ phosphinyl]méthyl]propanolque A une solution de 3,6 g (7,6 mmol) de (R)-3-([1,1'-biphényl]- 4-yl)-2-[[[1-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]éthyl] hydroxyphosphinyl]méthyl]propanoate d'éthyle dans 35 ml d'éthanol, on ajoute 60 ml d'hydroxyde de lithium 1N. Après 24 heures d'agitation, on acidifie le milieu avec de l'acide chlorhydrique 3N. On évapore ensuite l'éthanol et on extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. L'ensemble des phases organiques est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium et évaporé. On récupère 3,35 g de produit (rendement = 99%). DBP 2- [[[1- [[(1, l-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] éthyl] hydroxy~ phosphinyl]méthyl]propanoïque, 1,4 g (7,5 mmol) de L-alaninate de phénylméthyle sous forme de chlorhydrate et 6,8 g (15,1 mmol) de benzotriazol-l-yl-oxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (BOP) dans 12 ml de diméthylformamide, on ajoute sous agitation à température voisine de 200C, 13 ml de diisopropyléthylamine. Après 30 minutes de réaction à cette température, on évapore le diméthylformamide sous pression réduite, on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et acidifie jusqu'à pH = 3 par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. L'ensemble des phases organiques est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium, filtré et évaporé sous vide. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol / acide acétique : 9 / 1 / 0,3. On récupère 1 g de l'isomère A (23,3%) et 1,1 g de l'isomère B (25,68). Temps de rétention en HPLC (Colonne Kromasiî 5 ym, 10x250 mm, acétonitrile - eau : 60%, 1 ml/min) = 14,1 et 15,5 min. 1.12. Ethanethioate de S- (2-hydroxyéthyle) A une solution de 8,2 g (107,7 mmol) de l'acide thioacétique dans 43 ml de toluène, on ajoute, à OOC, 16,4 g (107,7 mmol) de l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène et 16,1 g (93,7 mmol) de 2-iodoéthanol. Le mélange est maintenu à une température voisine de 20 OC pendant 3 heures. On ajoute un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu est repris par de l'éther, filtré et évaporé sous pression réduite. On récupère 7,98 g de produit (rendement = 71%). 1.13. (R,S)-N-[3-[[2-(Acéthylthio)éthoxy] [1-[[(1,l-diméthyl éthOxy)carbonyl]amino]éthyl]phosphinyl]-2-([1,1'-biphényl]-4- ylméthyl)-l-oxopropyl]-L-alaninate de phénylméthyle A une solution de 100 mg (0,17 mmol) de (R,S)-N-[2-([1,1' biphényl]-4-ylméthyl)-3-[[(1-[[(1,1-diméthyléthOxy)carbonyl] amino]éthyl]hydroxyphosphinyl]-l-oxopropyl]-L-alaninate de phénylméthyle (isomère A), dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute 103 mg d'éthanethioate de S-(2-hydroxyéthyle) (0,87 mmol), 32 mg de diméthylaminopyridine (0,26 mmol) et 179 mg de dicyclohexylcarbamidine (0,87 mmol). Le mélange est maintenu à une température voisine de 200C pendant 2 jours. Après filtration, le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, filtré et évaporé sous pression réduite. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol : 40 / 3. On récupère 78 mg de produit (rendement = 66,4%). Point de fusion : 78-800C. Temps de rétention en HPLC (Colonne Kromasil 5 zm, 10x250 mm, acétonitrile - eau : 70%, 1 ml/min) = 8,7 min. 1.14. Formiate de(R,S)-N- [3-[[2-(acétylthio) éthoxy] (l-aminoéthyl)phosphinyl]-2-([1,1'-biphényl]-4- ylméthyl)-l-oxopropyl]-L-alaninate de phénylméthyle Une solution de 78 mg (0,12 mmol) de (R,S)-N-[3-[[2 (acéthylthio) éthoxy] [1- [[(1, l-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] éthyl]phosphinyl]-2-([1,1'-biphényl]-4-ylméthyl)-1-oxopropyl] -L-alaninate de phénylméthyle dans 1 ml d'acide formique est maintenue sous agitation à une température voisine de 20 OC pendant 4 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite à sec. Le résidu est purifié par chromatographie préparative (Kromasil C8, 10 mm, 20x250 mm, acétonitrile / eau : 50 / 50, 15 ml/min). On récupère 71,8 mg de produit (rendement = 82%). Point de fusion : 108-1100C. Temps de rétention en HPLC (colonne Kromasil, 5m, 10x250 mm, acétonitrile / eau : 50%, 1 ml/min) : 6,4 et 6,9 min. Exemple 2 : Formiate de (R.S)-N-F3-FFl-(acétyloxv)-2- méthylpropoxy] (1-aminoéthyl)-phosphinyl]-2-([1,1'-biphényl]-4ylméthyl)-1-oxopropyl]-L-alaninate de phénylméthyle 2.1. Acétate de l-bromo-2-méthylpropyle A une solution de 13,6 g (0,1 mol) de bromure d'acétyle dans 60 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute 1 g de chlorure de zinc, et goutte à goutte, 9,1 ml (0,1 mol) d'isobutyraldéhyde, de manière à maintenir la température de la réaction en dessous de -5 C. Après addition, le mélange est maintenu à cette température pendant 2 heures. Il est ensuite filtré sur alumine basique, puis rincé avec 20 ml de dichlorométhane anhydre. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'éther, lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium et filtré. Le solvant est évaporé sous vide. On récupère 16,2 g de produit (rendement = 83*). 2.2. (R,S)-N-[3-[[1-(Acétyloxy)-2-méthylpropoxy][1-[[(1,1diméthyléthoxy)carbonyl]amino]éthyl]phosphinyl]-2-([1,1'biphényl] -4-ylméthyl) -1-oxopropyl] -L-alaninate de phénylméthyle A une solution de 118 mg (0,21 mmol) de (R, S) -N- [2([1,1' -biphényl] -4-ylméthyl) -3- [[(1- [[(1, l-diméthyléthoxy) carbonyl]amino]éthyl]hydroxyphosphinyl]-1-oxopropyl]-Lalaninate de phénylméthyle (isomère A) dans un mélange de 1,4 ml de méthanol et de 0,14 ml d'eau, on ajoute 16,7 de carbonate de cesium jusqu'à pH = 8-9. Le solvant est évaporé sous pression réduite, à sec. Le solide sous forme de sel de cesium est dissout dans 1,4 ml de diméthylformamide. On ajoute 200 mg (1 mmol) d'acétate de 1-bromo-2-méthylpropyle. Le mélange est maintenu à une température voisine de 200C pendant la nuit. On ajoute un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous vide. On récupère 59 mg de produit (rendement =41,7%). Point de fusion : 76-780C. Temps de rétention en HPLC (Colonne Kromasil 5 jim, 10x250 mm, acétonitrile - eau : 70%, 1 ml/min) = 11,5 ; 12,4 et 13,2 min. 2.3. Formiate de (R,S)-N-[3-[[1-(acétyloxy)-2- méthylpropoxy] (1-aminoéthyl)phosphinyl]-2-([1,1'-biphényl]-4ylméthyl)-1-oxopropyl]-L-alaninate de phénylméthyle On procède selon les conditions opératoires décrites en 1.12. à partir de 58 mg (0,08 mmol) de (R,S)-N-[3-[[1-(acéthyloxy)- 2-méthylpropoxy] [1- [[(1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] éthyl]phosphinyl]-2-([1,1'-biphényl]-4-ylméthyl)-1-oxopropyl] -L-alaninate de phénylméthyle et de 0,7 ml d'acide formique. On récupère 32 mg de produit (rendement = 60%). Point de fusion : 120-122 C. Temps de rétention en HPLC (Colonne Kromasil 5 m, 10x250 mm, acétonitrile - eau : 50*, 1 ml/min) = 7,1 ; 8,3 et 9,6 min. Exemple 3 : Formiate de (R,S)-N-F3-FF(2-(acétvlthio) éthoxy] (aminophénlyméthyl)phosphinyl]-2-([1,1'-biphényl]-4ylméthyl)-1-oxopropyl]-L-alaninate de phénylméhyle 3.1. Phosphinate de a-phénylbenzèneméthanamine A une solution de 33,1 g (0,5 mol) d'acide phosphoneux 100% dans 120 ml d'éthanol anhydre, refroidi à OOC, sont ajoutés goutte à goutte 91,9 g (0,5 mol) de diphénylméthylamine en veillant à ce que la température ne dépasse pas 250C. Il se forme après addition un précipité blanc auquel on ajoute 200 ml de d'éther diéthylique. Le précipité est filtré, rincé à l'éther diéthylique puis séché. On récupère 119,4 g de produit (rendement = 95,6%). Point de fusion : 176-1770C. 3.2. Acide [[(diphénylméthyl)amino]phénylméthyl]phosphinique Une solution de 110 g (0,44 mol) de phosphinate de a-phénylbenzèneméthanamine dans 310 ml d'éthanol anhydre est porté au reflux. 89,5 ml (0,88 mol) de benzaldéhyde dans 102 ml d'éthanol anhydre sont ajoutés goutte à goutte. Il se forme un précipité blanc abondant. Après addition, on maintient le reflux pendant 2,5 heures. Après refroidissement, on ajoute 840 ml d'acétone. Le précipité obtenu est filtré et lavé avec le même solvant. On récupère 75,3 g de produit (rendement = 50,6%). Point de fusion : 2120C. 3.3. Acide (aminophénylméthyl) phosphinique Un mélange de 75 g (0,22 mol) de l'acide [[(diphénylméthyl)amino]phénylméthyl]phosphinique et de 509 ml de l'acide bromhydrique aqueux à 48% est porté à reflux pendant 2 heures. Deux phases apparaissent. Le mélange est mis à sec par évaporation sous vide à chaud puis repris dans 94 ml d'eau. On lave trois fois la phase aqueuse à l'éther diéthylique. La phase aqueuse, à nouveau évaporée, conduit au bromhydrate de l'acide (aminophénylméthyl) phosphinique, qui est repris dans 340 ml d'éthanol absolu. On ajoute 108 ml d'oxyde de propylène, goutte à goutte, sous agitation, à OOC. On observe la formation d'un précipité blanc abondant qui est filtré et lavé à l'éther diéthylique. On récupère 36 g de produit (rendement = 94,6%). Point de fusion : 2430C. 3.4. Acide [[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]phenylméthyl] phosphinique On procède selon les conditions opératoires décrites en 1.5. à partir de 10 g (58,5 mmol) d'acide (aminophénylméthyl) phosphinique et de 9,8 ml (68,6 mmol) de chloroformiate de phénylméthyle. On récupère 17,78 g de produit (rendement = 99,7%). Point de fusion : 1430C. 3.5. Acide (R) - [[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]phénylméthyl] phosphinique On procède selon les conditions opératoires décrites en 1.6. à partir de 9,2 g (21,6 mmol) d'acide [[[(phénylméthoxy) carbonyl]amino]phénylméthyl]phosphinique. On récupère 3,6 g de produit (rendement = 77,8%). Point de fusion : 160 C. [a]20D = +2,8 (c=1, éthanol). 3.6. (R) -3- (4-Bromophényl) -2 [[hydroxy[ [f[(phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] phosphinyl] méthyl] propanoate d' éthyle On procède selon les conditions opératoires décrites en 1.7. à partir de 15,7 g (51,4 mmol) d'acide (R)-[[[(phénylméthoxy) carbonyl]amino]phénylméthyl]phosphinique et de 16,6 g (61,7 mmol) de 4-bromo-a-méthylènebenzènepropanoate d'éthyle. On récupère 25,8 g de produit (rendement = 87,4%). Point de fusion : 120-122 C. Temps de rétention en HPLC (Colonne Kromasil 5 m, 10x250 mm, acétonitrile - eau : 60%, 1 ml/min) = 6,5 et 6,6 min. 3.7. (R)-3-[1,1'-Biphényl]-4-yl-2[[hydroxy[[[(phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] phosphinyl] méthyl] propanoate d' éthyle On procède selon les conditions opératoires décrites en 1.8. à partir de 25 g (43,6 mmol) de (R)-3-(4-bromophényl)- 2 [[hydroxy [[[(phénylméthoxy)carbonyl] amino] méthyl]phosphinyl] méthyl]propanoate d'éthyle et de 5,4 g (43,8 mmol) de l'acide phénylboronique. On récupère 21,7 g de produit (rendement = 87,3%). Point de fusion : 116-118 C. Temps de rétention en HPLC (Colonne Kromasil 5 m, 10x250 mm, acétonitrile - eau : 60, 1 ml/min) = 9,6 et 9,8 min. 3.8. (R)-3-[1,1'-Biphényl]-4-yl-2[[[[[(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl]amino]méthyl]hydroxyphosphinyl]méthyl]propanOate d'éthyle On procède selon les conditions opératoires décrites en 1.9. à partir de 15 g (26,3 mmol) de (R)-3-[1,1'-biphényl]-4-yl-2 [[hydroxy[[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]méthyl]phosphinyl] méthyl]propanoate d'éthyle On récupère 11,2 g de produit (rendement = 79,5%). Point de fusion : 110-1120C. Temps de rétention en HPLC (Colonne Kromasil 5 Hm, 10x250 mm, acétonitrile - eau : 60%, 1 ml/min) = 12,0 min. 3.9. Acide (R)-3-[1,1'-Biphényl]-4-yl-2[[[[[(1,1-diméthyl~ éthOxy)carbonyl]amino]méthyl]hydroxyphosphinyl]méthyl] propanoïque On procède selon les conditions opératoires décrites en 1.10. à partir de 11,2 g (20,9 mmol) de (R)3-[l,l'-biphényl] -4-yl-2[[[[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]métyl] hydroxyphosphinyl] méthyl] propanoate d'éthyle. On récupère 10,5 g de produit (rendement = 99%). Point de fusion : 1200C (décomposition). Temps de rétention en HPLC (Colonne Kromasil 5 m, 10x250 mm, acétonitrile - eau : 60%, 1 ml/min) = 6,7 min. 3.10. (R,S)-N-[3-([1,1'-Biphényl]-4-yl)-2-[[[[[(1,1-diméthyl~ éthOxy)carbonyl]amino]phénylméthyl]hydroxyphosphinyl]méthyl]- l-oxopropyl]-L-alaninate de phénylméthyle On procède selon les conditions opératoires décrites en 1.11. à partir de 5 g (9,84 mmol) d'acide (R)-3-[1,1'-biphényl]-4- yl-2[[[[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]méthyl] hydroxyphosphinyl]méthyl]propanoïque et 1,8 g (9,9 mmol) de L-alaninate de phénylméthyle sous forme de chlorhydrate. On récupère 1,3 g (20,7%) d'isomère A et 1,8 g (28,7%) d'isomère B. Point de fusion : 143-146 C. Temps de rétention en HPLC (Colonne Kromasil 5 Um, 10x250 mm, acétonitrile - eau : 60%, 1 ml/min) = 13,7 et 15,2 min. 3.11. (R,S)-N-[3-[[2-(Acéthylthio)éthoxy][[[(1,1-diméthyl~ éthOxy)carbonyl]amino]phénylméthyl]hydroxyphosphinyl]-2- ([l,l'-biphényl]-4-ylméthyl)-1-oxopropyl]-L-alaninate de phénylméthyle On procède selon les conditions opératoires décrites en 1.13. à partir de 210 mg (0,33 mmol) de (R,S)-N-[3-([1,1'-biphényl] -4-yl)-2-[[[[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]phényl~ méthyl]hydroxyphosphinyl]méthyl]-l-oxopropyl]-L-alaninate de phénylméthyle et 195 mg (1,65 mmol) d'éthanethioate de S-(2-hydroxyéthyle). On récupère 169 mg de produit (rendement = 69,6%). Point de fusion : 102-1040C. Temps de rétention en HPLC (Colonne Kromasiî 5 ym, 10x250 mm, acétonitrile - eau : 70%, 1 ml/min) = 12,3 min. 3.12. Formiate de (R,S) -N-[3-[[(2-(acétyithio) éthoxy](aminophénylméthyl)phosphinyl]-2-([1,1'-biphényl]-4ylméthyl)-l-oxopropyl]-L-alaninate de phénylméthyle On procède selon les conditions opératoires décrites en 1.14. à partir de 132 mg (0,18 mmol) de (R,S)-N-[3-[[2- (acéthylthio) éthoxy] [[(i, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] phénylméthyl]hydroxyphosphinyl]-2-([1,1'-biphényl]-4ylméthyl)-l-oxopropyl]-L-alaninate de phénylméthyle et 1,4 ml d'acide formique. On récupère 83 mg de produit (rendement = 67,9%). Point de fusion : 110-1120C. Temps de rétention en HPLC (Colonne Kromasil 5 m, 10x250 mm, acétonitrile - eau : 50%, 1 ml/min) = 9,2 et 10,2 min. Exemple 4 : Formiate de (R,S)-N-[3-[[1-(acétyloxy)-2-méthyl propoxy](aminophénylméthyl)phosphinyl]-2-([1,1'-biphényl)-4ylméthyl)-1-oxopropyl]-L-alaninate de phénylméthyle 4.1. (R,S)-N-[3-[[l-(Acétyloxy)-2-méthylpropoxy] [[[(1,1 diméthyléthOxy)carbonyl]amino]phénylméthyl]phosphinyl]-2- ([l,l'-biphényl]-4-ylméthyl)-1-oxopropyl]-L-alaninate de phénylméthyle On procède selon les conditions opératoires décrites en 1.13. à partir de 100 mg (0,16 mmol) de (R,S)-N-[3-([1,1'- biphényl]-4-yl)-2-[[[[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino] phénylméthyl]hydroxyphosphinyl]méthyl]-l-oxopropyl]-L- alaninate de phénylméthyle et de 153 mg (0,78 mmol) d'acétate de l-bromo-2-méthylpropyle. On récupère 36 mg de produit (rendement = 31%). Point de fusion : 80-820C. Temps de rétention en HPLC (Colonne Kromasiî 5 m, 10x250 mm, acétonitrile - eau : 70%, 1 ml/min) = 18,3 ; 19,6 et 21,5 min. 4.2. Formiate de (R,S)-N-[3-[[1-(acétyloxy)-2-méthyl propoxy](aminophénylméthyl)phosphinyl-2-([1,1'-biphényl)-4ylméthyl)-l-oxopropyl]-L-alaninate de phénylméthyle On procède selon les conditions opératoires décrites en 1.14. à partir de 35 mg (0,047 mmol) de (R,S)-N-[3-[[1-(acétyloxy)- 2-méthylpropoxy][[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]phényl méthyl]phosphinyl]-2-([1,1'-biphényl]-4-ylméthyl)-1-oxo~ propyl]-L-alaninate de phénylméthyle et 0,4 ml d'acide formique. On récupère 19,5 mg de produit (rendement = 60%). Point de fusion : 132-134 C. Temps de rétention en HPLC (Colonne Kromasil 5 m, 10x250 mm, acétonitrile - eau : 50%, 1 ml/min) = 8,5 ; 12,2 et 15,0 min. Pour synthétiser les composés de formule (I) d'une autre configuration on procède de la même façon, à partir des intérmédiaires possédant la configuration souhaitée. Le tableau suivant illustre quelques composés de l'invention, ainsi que leurs caractéristiques physiques. Lorsque n est égal à un dans ce tableau, R7 représente un atome d'hydrogène. De plus, le phosphore devient un centre chiral lorsque R4 est différent de l'atome d'hydrogène et le groupe R4 peut également comporter un ou plusieurs centres chiraux. De ce fait, lorsque les centres chiraux du squelette sont résolus, comme dans les exemples, on obtient un mélange d'énantionères ou de diastéréoisomères. Par convention, on les appelle 1, 2, 3 etc... par ordre de temps de rétention croissant dans les conditions de chromatographie décrites dans le texte. TABLEAU N0 R1 R2 R3 o R6 R8 n Tr (min) % acéto (0C) nitrile - 108- i : i H H -CH3 -CH2CH2SCOCH3 -CH3 0 110 2 : 6,9 (HCO2H) 50% 1 : 7,1 rc" - 120- 2 : 8,3 2 H H -CH3 CH3 CH3 -CH3 (HC12O22H > 3 : 9,6 50% i 110- 1 : 9,2 3 H H -CH2CH2SCOCH3 -CH3 - 0 112 2 : 10,2 CL 50% 1 : 8,5 i HOCOCH3 - - 132- 2 : 12,2 4 H H - CHCH3 -CH3 (HCO2H) 134 3 15,0 3 50% Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais enzymologiques permettant de déterminer leur pouvoir inhibiteur de 1'EPN et de i'APN. Mesure du Douvoir inhibiteur sur l'endopeptidase neutre (EPN) Le pouvoir inhibiteur est déterminé sur de l'endopeptidase neutre purifiée de rein de lapin en suivant le protocole décrit dans la littérature (Llorens et al., Neurochem., 39, 1081, 1982). Après une incubation de 15 minutes à 25 QC, un aliquot de protéines est incubé pendant 20 minutes à 370C en présence de 20 nmoles de (3H)D-Ala2-Leu5-enképhaline et du composé à tester en solution dans le tampon Tris HCl (pH = 7,4). On arrête la réaction par addition d'acide chlorhydrique 0,2 N. Le métabolite tritié (3H)-Tyr-D-Ala-Gly est séparé de la D-Ala2-Leu5-enképhaline par chromatographie sur colonne de Porapak et la quantité de métabolite formée mesurée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide. L'activité des différents composés de l'invention, exprimée en concentrations inhibitrices 50 (CI50) varie de 10-6 à 10-9 M. Pouvoir inhibiteur sur l'aminopeptidase N (APN) Le pouvoir inhibiteur est mesuré sur l'aminopeptidase purifiée du rein de porc (Boehringer, France). Après une préincubation de 15 minutes à 250C, un aliquot de protéines est incubé pendant 20 minutes à 25 OC en présence de 20 nmoles de (3H)-Leu-enképhaline et du composé à tester en solution dans un tampon tris Hcl (pH = 7,4). On arrête la réaction par addition d'acide chlorhydrique 0,5 N. Le métabolite formé (3H)Tyr est séparé par chromatographie sur colonne de Porapak et la quantité de métabolite formée, mesurée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide. L'activité des différents composés de l'invention, exprimée en concentrations inhibitrices 50 (CI50) varie de 10-6 à 10-9 M. Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de mesurer leur activité analgésique. Test de la plaque chaude chez la souris Le test est effectué 15 minutes après administration par voie intracérébroventriculaire de doses croissantes des composés de l'invention chez la souris. On mesure deux paramètres : le temps de latence du saut et la latence du léchage. Les résultats sont exprimés en DE50, c'est-à-dire en doses donnant la moitié de la réponse maximale. L'activité analgésique des différents composés de l'invention se situe entre 1 et 100 Hg/kg. L'activité des composés de l'invention les plus actifs se situe entre 1 et 20 Hg/kg. Un autre protocole consiste à étudier l'effet des composés après administration par voie intraveineuse à des temps de 30, 60, 90, 120, 150 et 180 min, à la dose de 50 mg/kg. Les paramètres mesurés sont le temps de latence du saut et le temps de latence du léchage. L'activité analgésique des composés est exprimée en pourcentage de temps de latence par rapport au temps de latence maximal de 240 min. L'activité des composés les plus actifs se situe entre 30 et 70%. Les composés de l'invention présentent une activité mixte EPN/APN in vitro et une activité analgésique in vivo ; ces résultats montrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés comme analgésiques. Les composés selon l'invention peuvent aussi être mis en oeuvre pour la préparation de médicaments destinés au traitement des états dépressifs de toute nature, des troubles du sommeil, des troubles de l'anxiété, des troubles cognitifs et de la vigilance, et des troubles d'ordre périphériques (diarrhée, toux, hypertension, inflammation...). L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant à titre de principe actif l'un au moins des composés de formule (I) ou leurs sels d'addition en association avec tout excipient approprié. Les composés de l'invention peuvent etre présentés, en association avec des excipients, sous forme de compositions formulées en vue de l'administration par voie entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, de pilules, de granulés, de poudres, de dragées, de capsules, de solutions, de suspensions, de solutions injectables, d'élixirs ou de sirops. Les solutions des sels des composés de l'invention sont particulièrement utiles pour l'administration par injection intramusculaire ou sous-cutanée. Les composés de l'invention sont administrés à une dose journalière comprise entre 0,01 et 100 mg/kg, de préférence entre 0,1 et 10 mg/kg. annexe 1 annexe 2 schéma 1 schéma 2 annexe 3 schéma 3 schéma 4 Revendications 1. Composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien R1 et R2 pris ensemble, forment un groupe insaturé de formule R' (R")C=, dans laquelle, R' représente un groupe phényle monosubstitué en position 2 par un groupe hydroxy ou bien un groupe phényle disubstitué, en position 2, par un groupe hydroxy et, en position 4 ou 5, soit par un atome d'halogène soit par un groupe nitro, soit par un groupe hydroxy, soit par un groupe alcoxy -ORg, e R" représente un groupe phényle, un groupe phényle substitué par 1 à 5 atomes d'halogène ou un groupe hétérocyclique aromatique, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe alkényle de 1 à 6 atomes de carbone, ces deux derniers groupes pouvant être substitués par un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy -ORg, un groupe phényle ou un groupe benzyle, un groupe sulfanyle, un groupe alkylsulfanyle -SRg ou un groupe alkylsulfanyle oxydé sur l'atome de soufre -S (O) R9, un groupe amino, un groupe -NHR9 ou -NR9R10, éventuellement oxydé sur l'atome d'azote ou, un groupe guanidino H2N-C(=NH)-NH-, un groupe cycloalkyle ou cycloalkylméthyle, un groupe phényle, un groupe benzoyle, pouvant être substitués sur le groupe phényle par 1 ou 2 des substituants suivants un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy -ORg, un groupe alkylsulfanyle -SRg ou un groupe alkylsulfanyle oxydé sur l'atome de soufre, un groupe amino ou un groupe -NHR9 ou -NRgRlo éventuellement oxydé sur l'atome d'azote, un groupe nitro, un groupe phényle, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe méthyle substitué par un groupe hétérocyclique aromatique ou saturé, les hétéroatomes pouvant être oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde, R4 représente un groupe -CH(X)-O-C(O)-Y, où X et Y représentent, indépendemment l'un de l'autre, un groupe Rg ou un groupe phényle, un groupe -CH2CH2-S-C(O)-W, où W représente un groupe Rg ou un groupe phényle, Rs représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe alkényle de 1 à 6 atomes de carbone, ces deux derniers groupes pouvant être substitués par un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy -ORg, un groupe phényle ou un groupe benzyle, un groupe sulfanyle, un groupe alkylsulfanyle -SRg ou un groupe alkylsulfanyle oxydé sur l'atome de soufre -S (O) R9, un groupe amino, un groupe -NHR9 ou -NR9R10, éventuellement oxydé sur l'atome d'azote ou, un groupe guanidino H2N-C(=NH)-NH-, un groupe cycloalkyle ou cycloalkylméthyle, un groupe phényle, un groupe benzoyle, pouvant être substitués sur le groupe phényle par 1 ou 2 des substituants suivants un atome d'halogène, une groupe hydroxy, un groupe alcoxy -ORg, un groupe alkylsulfanyle -SRg ou un groupe alkylsulfanyle oxydé sur l'atome de soufre, e un groupe amino ou un groupe -NHRg ou -NRgRlo éventuellement oxydé sur l'atome d'azote, un groupe nitro, un groupe phényle, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe méthyle substitué par un groupe hétérocyclique, les hétéroatomes pouvant être oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alkényle de 1 à 6 atomes de carbone, pouvant être substitué par > un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy -ORg, > un groupe sulfanyle, un groupe alkylsulfanyle -SRg ou un groupe alkylsulfanyle oxydé sur l'atome de soufre -S(O) Rgs > un groupe amino ou un groupe alkylamino -NHRg, > un groupe guanidino H2N-C(=NH)-NH- ou, > un groupe carboxy ou un groupe alkyloxycarbonyl -COOR,, un groupe phényle, un groupe benzyle, pouvant être substitués sur le groupe phényle par 1 ou 2 substituants suivants > un atome d'halogène, > un groupe phényle, > un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy -ORg, > un groupe alkylsulfanyle -SRg ou un groupe alkylsulfanyle oxydé sur l'atome de soufre -S(O) Rg, R6 et R7 représentent ensemble un cycle saturé ou insaturé à 5 ou 6 chaînons, comprenant 1 ou 2 hétéroatomes pris parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, Ra représente, un groupe alkyle ou alkényle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe benzyle, Rg et Rlo représentent chacun un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, et n est égal à 0 ou 1, sous forme d'isomères y compris sous forme d'énantiomères et de diastéréoisomères et de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmacologiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) dans laquelle et R3, R4, R5, R6, R7, R8 et n sont tels que définis dans la revendication 1, qui consiste - à traiter un composé de formule (IVb) avec un composé de formule (V) dans lesquelles R3, R5, R6, R7, Ra et n sont tels que définis dans la revendication 1, et A2 représente un groupe tert-butoxycarbonyle ou un groupe fluorénylméthoxycarbonyle en présence de benzotriazol-l-yloxy-tris(diméthylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) ou bien de l-éthyl-3- (3-diméthylaminopropyl) carbodiimide méthiodide (EDC) pour obtenir un composé de formule (III) lequel est traité par un alcool de formule R4OH, dans laquelle R4 est tel que défini dans la revendication 1, en présence de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et de 4-diméthylaminopyridine pour obtenir le composé de formule (Il) puis à déprotéger la fonction amine pour obtenir un composé de formule (Ia) ou bien, - à transformer un composé de formule (III) tel qu'obtenu précédemment en sel de cesium, et à traiter ce sel par un dérivé halogéné R4Z, où Z représente un atome d'halogène tel que le brome, le chlore ou l'iode et Rg est tel que défini précédemment, pour obtenir le composé de formule (I I), puis à déprotéger la fonction amine pour obtenir un composé de formule (Ia). 3. Procédé de préparation des composés de formule (Ib) dans laquelle et R', R", R3, R4, R5, R6, R?, R8 et n sont tels que définis dans la revendication 1, qui consiste à condenser une cétone R' (R")C=O sur un composé de formule (Ia), tel que préparé dans la revendication 2, ces cétones R' (R")C=O étant obtenues par réarrangement de Fries des esters correspondants R"CO2R'. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé de formule (I) selon la revendication 1. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, en association avec tout excipient approprié.