Brevet FR2782080A1 — publié le 20000211

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acide hydroxamique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Ces nouveaux composés constituent de nouveaux inhibiteurs de métalloprotéases. Le remodelage de la matrice extracellulaire est impliqué dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques : embryonnaire, cicatrisation, angiogenèse normale et pathologique, dégénérescence des tissus conjonctifs et articulaires, cancers invasifs et métastatiques, par exemple. Les métalloprotéinases de la matrice extracellulaire ('matrix metalloproteinases' ou MMPs), des enzymes décrites initialement comme impliquées dans la régulation de la formation et de la destruction du matériel extracellulaire, sont surexprimées au cours de tels événements et associées à la progression pathologique. Cette famille de protéases à zinc comporte au moins quatorze membres. Les principaux membres dont on connaît les substrats sont: les collagénases (MMP-1 interstitielle, MMP-8 neutrophilique et la collagénase-3 ou MMP-13), les gélatinases (collagénases de type IV MMP-2 et MMP-9, ou gélatinases A et B), la métalloélastase MMP-12, les stromélysines (dont la stromélysine-1 ou MMP-3) et les activateurs de la gélatinase A (MTMMPs, seules MMPs possédant un domaine transmembranaire). Dans la pathologie tumorale, ces enzymes, sécrétées par les cellules cancéreuses et les cellules normales du stroma péritumoral, participent directement à l'ouverture de voies de migration dans le tissu interstitiel pour les cellules endothéliales et tumorales, et indirectement au relargage et à la maturation de facteurs membranaires ou séquestrés dans la matrice extracellulaire (facteurs angiogéniques ou de croissance, médiateurs de l'inflammation comme le 'tumour necrosis factor'-alpha ou TNF-alpha,...), contribuant ainsi à toutes les étapes de la progression tumorale (croissance de la tumeur primaire, angiogenèse, invasion locale et établissement de métastases). Des inhibiteurs de MMPs seraient donc particulièrement efficaces comme nouvelles entités pharmacologiques susceptibles d'enrayer la progression de nombreuses pathologies, dont le cancer. Différents inhibiteurs de métalloprotéases ont été décrits dans la littérature. C'est le cas plus particulièrement des composés décrits dans les demandes de brevet EP 606 046, WO 96/40101, WO 96/00214 ou WO 97/27174 ainsi que dans l'article J. Med. Chem. 1998, 41, 640-649. Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, se sont révélés être des inhibiteurs de métalloprotéases plus puissants que ceux décrits dans la littérature, ce qui les rend donc potentiellement utiles pour le traitement des cancers, des maladies rhumatismales comme l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, etc... Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle : R, représente : - un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents indépendamment l'un de l'autre, choisis parmi hydroxy, halogène, alkoxy (C,-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou amino lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle ou aryle), - un groupement acyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement cycloalkyle, - un groupement aryle, - un hétérocycle, - un groupement aminocarbonylalkyle (C,-C4), la partie amino étant éventuellement substituée par un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, ledit groupement alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle ou alkylaminocarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R2 représente un groupement alkylène (C,-C4) linéaire ou ramifié, R représente un groupement X ou Y avec : # X représente un groupement alkyle (C,-C) linéaire ou ramifié, acyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié (la partie amino étant elle-même éventuellement substituée par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié), hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, carboxyalkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, aminocarbonylalkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, mercaptoalkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, aryle ou un hétérocycle, # Y représente un groupement de formule T-U-V- (la partie V étant reliée à l'atome de soufre) dans laquelle : - T représente un groupement aryle ou un hétérocycle, - U représente une liaison simple, un atome de soufre, d'oxygène, un groupement NH ou C=O, ou un groupement de formules -RO-, -RsS-, -R8NH-, -RIOR9-, -R8SR9-M, -Rx-NH-R9-, -Rg-CO-R9-, -R9-, dans lesquelles R représente un groupement alkylène (C,-C6) linéaire ou ramifié, et R9 représente un groupement arylène ou hétéroaryléne, étant entendu que dans cesdits groupements, R8 est relié à la partie T du groupement Y et R9 ou l' hétéroatome est relié à la partie V du groupement Y, - V représente un groupement alkylène (C,-C6) linéaire ou ramifié, R4 représente : - soit, quand R3 représente un groupement Y, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, aryle, arylalkyle (C,-C) linéaire ou ramifié, cycloalkylalkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié,alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié substitué par un hétérocycle, ou un hétérocycle, - soit, quand R3 représente un groupement X ou Y, un groupement biaryle, arylhétéroaryle, ou hétéroarylaryle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable Etant entendu que : - par groupement cycloalkyle, on comprend un système mono ou bicyclique comportant de 3 à 10 atomes de carbone, - par groupement aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, dihydronaphtyle,indène ou dihydroindène, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué de façon identique ou différente, par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements hydroxy, cyano, nitro, alkyle (C,-C) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C,- (C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C,-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, alkoxycarbonyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, amino lui-même étant éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, - par groupement biaryle on comprend un groupement aryle dont l'un des carbones du cycle est substitué par un second groupement aryle, - par hétérocycle, on entend un groupement mono ou bicyclique, saturé ou insaturé, de 4 à 12 chaînons, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétérocycle peut être éventuellement substitué, de façon identique ou différente, par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupement hydroxy, alkyle (C,-C) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C,-C6) linéaire ou ramifié, amino substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - par hétéroaryle, on comprend un hétérocycle insaturé à caractère aromatique. Selon une variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont ceux pour lesquels R, représente un groupement X tel que défini précédemment et R4 représente un groupement biaryle, arylhétéroaryle ou hétéroarylaryle. Selon une autre variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont ceux pour lesquels R, représente un groupement Y tel que défini précédemment et R4 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkylalkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkylène (C,-C6) linéaire ou ramifié ou un hétérocycle. Selon une troisième variante particulièrement avantageuse, les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R, représente un groupement Y tel que défini précédemment et R4 représente un groupement biaryle, arylhétéroaryle ou hétéroarylaryle. Les isomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, des composés préférés font partie intégrante de l'invention. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (II) : dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) et, soit Ra et Rb forment une liaison simple reliant le groupement carbonyle à l'atome de soufre, soit Ra représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, et Rb représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, composés de formule (II), dont on substitue, selon des conditions classiques de synthèse organique, la fonction amine primaire, par un composé de formule (II') : dans laquelle R, est tel que défini dans la formule (I) et Z représente un groupement libérable usuel de la chimie organique, pour conduire aux composés de formule (III), dans laquelle R, et R2 ont la même signification que dans la formule (I) et, Ra et Rb sont tels que définis précédemment, composés de formule (ET), que l'on traite en condition basique, avec un composé de formule (IV) dans laquelle R4 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (V), dans laquelle R,, R2, R4, Ra et Rb sont tels que définis précédemment, composés de formule (V) que l'on traite, dans le cas où Ra et Rb forment une liaison simple, en présence de méthanol et de sodium, par un composé de formule (VI) : dans laquelle R, est tel que défini dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire aux composés de formule (VII) . dans laquelle R,, R2, R, et R4 sont tels que définis dans la formule (I), l'ensemble des composés de formule (VII) et (V) formant les composés de formule (IX) : dans laquelle R,, R2, R,, R4 et Ra sont tels que définis précédemment, composés de formule (IX) dont on hydrolyse la fonction ester, selon des conditions classiques, pour conduire aux composés de formule (X) : dans laquelle R,, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composés de formule (X) que l'on traite soit directement par de l'hydrochlorure d'hydroxylamine, soit par une hydroxylamine-O-substituée que l'on déprotège par la suite selon des conditions opératoires classiques, pour conduire aux composés de formule (I) tels que définis précédemment, composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (II), (II'), (IV) et (VI) sont soit des composés commerciaux, soit obtenus selon les méthodes classiques de synthèse organique. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), ses isomères optiques ou un de ses sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les capsules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection et la prise de traitements éventuels associés et s'échelonne de 1 à 500 mg en une ou plusieurs prises par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les différents stades de synthèse conduisent à des intermédiaires de synthèse, utiles pour la préparation des composés de l'invention. Les structures des composés décrits dans les exemples et les stades de synthèse ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectomètre de masse... ). EXEMPLE 1 : Acide 4-(benzylsulfanyl)-2-{isobutyl[(4-méthoxyphényl)sulfonyl]amino} butanhydroxamique Stade A : 3-(Isobutylamino)tétrahydro-2-thiophénone A une solution de 4,23 mmol d'hydrochlorure de D-homocystéine thiolactone et 8,46 mmol d'isobutyraldéhyde dans 20 ml de méthanol sont ajoutées, à 0 C, sous atmosphère inerte, 4,6 mmol de triéthylamine. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, la réaction est refroidie à 0 C et 8,8 mmol de NaCNBH3 sont ajoutés lentement en 40 minutes. Après 30 minutes d'agitation à 0 C, la réaction est hydrolysée, puis extraite à l'éther. Les phases organiques rassemblées sont ensuite lavées par une solution saturée en NaCl, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler le produit attendu sous forme de sirop. Stade B : N l-Isobutyl-Nl-(2-oxotétrahydro-3-thiophényl)-4-méthoxy-l-benzènesulfonamide A une solution de 2,5 mmol du composé obtenu dans le stade A dans 15 ml de dichlorométhane sont additionnées, à 0 C, 5 mmol de N-méthylmorpholine et 2,5 mmol de chlorure de 4méthoxyphénylsulfonyle. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est jeté dans de l'eau puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution d'acide chlorhydrique 2N, puis par une solution à 5 % de NaHCO, puis par de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation, une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 20/1) permet d'isoler le produit attendu. Point de fusion : 92 C Stade C : 4-(Benzylsulfanyl)-2-fisobutyll(4-méthoxyphényl)sulfonyl]andno}butanoate de méthyle A une solution de 1, 26 mmol de sodium dans 3 ml de méthanol sont additionnées, à température ambiante, 1,1mmol du composé obtenu dans le stade B. Après 15 minutes d'agitation, 1,1mmol de bromure de benzyle sont additionnées et l'agitation est maintenue pendant deux heures. Après évaporation du méthanol, on obtient un solide qui est trituré dans l'acétate d'éthyle et filtré. Une évaporation du filtrat permet d'obtenir un résidu qui est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 20/1) permettant d'isoler le produit attendu sous forme de sirop. Spectre de masse : FAB+ : [M+ + 1] : m/z = 466 Stade D : Acide 4-(benzylsulfanyl)-2-{isobutylf(4-méthoxyphényl)sulfonyIJamino}butanoïque A 0,95 mmol du composé obtenu dans le stade C dans un mélange 3/1 : sont additionnées 1,77 mmol de potasse. Après 3 heures d'agitation à 50 C, le dioxane est évaporé, la phase aqueuse résiduelle est diluée avec de l'eau, acidifiée jusqu'à pH = 2 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique à 5 %, puis extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 93/7) permet d'isoler le produit attendu sous forme de sirop. Stade E : N tert-Butoxy-4-(benzylsulfanyl)-2-sobutyl(4-méthoxyphényl)sulfonylJaminoJ butanamide 0,6 mmol du composé obtenu dans le stade D, 0,6 mmol de 1-hydroxybenzotriazole, 3 mmol de N-méthylmorpholine et 1,2 mmol d'hydrochlorure de O-tert-butylhydroxylamine sont dissouts dans 9 ml de dichlorométhane. 0,78 mmol d'hydrochlorure de N-[(diméthylamino)propyl]-N- éthylcarbodiimide est ensuite additionnée à cette solution et la réaction est agitée à température ambiante pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est alors dilué par addition d'eau, puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en NaCl, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler le produit sous forme de sirop. Spectre de masse : FAB+ : (M+ + 1) : = 523 Stade F: Acide 4-(benzylsulfanyl)-2-sobutyl(4-méthoxyphényl) sulfonylJ amino} butanhydroxamique Une solution contenant 0,31 mmol du composé obtenu dans le stade E dans 2 ml de dichlorométhane et 2 ml d'acide trifluoroacétique est agitée pendant 6 heures à température ambiante, puis concentrée sous pression réduite et chromatographiée sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 98/2). On obtient un résidu sirupeux qui est alors dissout dans l'acétate d'éthyle La solution est ensuite filtrée sur célite puis concentrée sous pression réduite, permettant d'isoler le produit attendu sous forme de sirop. Spectre de masse : FAB+ : (M+ + 1) : m/z 467 (M+ - CONHOH) : m/z 406 EXEMPLE 2 : Acide 4-(14-(phényl)benzyllsulfanyil-2-lisobutyl-[(4-méthoxyphényi) sutfonyt)amino}butanhydroxamique Le produit est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade C, comme réactif, le bromure de 4-(phényl)benzyle. Stade C : 4-{f4-(Phényl)benzyIJsulfanylJ-2-{isobutyl-f(4-méthoxyphényl)sulfonylJamino} butanoate de méthyle Stade D : Acide 4-{f4-(phényl)benzyleJsulfanyl}-2-{isobutyl-f(4-méthoxyphényl)sulfonylJ aminolbutanoïque Stade E : N-tert- Butoxy-4-{f4-(phényl)benzyIJsulfanyl}-2-{isobutyl-f( 4-méthoxyphényl) sulfonyl]amino}butanamide Stade F: Acide 4-{f4-(phényl)benzyIJsulfanyl}-2-{isobutyl-f(4-méthoxyphényl)sulfonylJ amino}butanhydroxamique EXEMPLE 3 : Acide 4-(benzylsulfanyl)-2-{isobutyl-(4-biphényl)sulfonyl]amino} butanhydroxamique Le produit est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade B, comme réactif le chlorure de 4-biphénylsulfonyle. Stade B : NI-Isobutyl-Nl-(2-oxotétrahydro-3-thiophényi)-4-phényi-1-benzènesufonamide Stade C : 4-(Benzylsulfanyl)-2-{isobutyl-f(4-biphényl)sulfonyIJamino}butanoate de méthyle Stade D : Acide 4-(benzylsulfanyl)-2-{isobutyl-f(4-biphényl)su(fonyIJamino}butanoïque Stade E : N-tert-Butoxy-4-(benzylsulfanyl)-2-{isobutyl-f(4-biphényl)sulfonylJamino} butanamide Stade F: Acide 4-(benzylsulfanyl)-2-risobutyl-(4-biphényl)sulfonylel amino}butanhydroxamique EXEMPLE 4 : Acide 4-{[4-(benzyloxy)benzyl]sulfanyl}-2-{isobutyl-[(4-méthoxyphényl) sulfonyl]amino}butanhydroxamique Le produit est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, des stades A à D, en utilisant au stade C comme réactif le bromure de 4- (benzyloxy)benzyle, en effectuant le stade G décrit ci-après Stade C : 4- f4-(Benzyloxy)benzylJsulfanylJ-2-sobutyl (4-méthoxyphényl)sulfonylJ aminoJbutanoate de méthyle Stade D : Acide 4-(J9-(benzyloxy)benzylJsulfanylJ-Z-sobutyl %(4-méthoxyphényl) sulfonylJaminojbutanoïque Stade G : Acide 4-(4-(benzyloxy)benzyl%sulfanylJ-2-sobutyl-((4-méthoxyphényl) sulfonylJaminoJbutanhydroxamique 1 mmol du composé obtenu dans le stade D, 1 mmol de 1-hydroxybenzotriazole, 5 mmol de Nméthylmorpholine et 2 mmol d'hydrochlorure d'hydroxylamine sont dissous dans 15 ml de dichlorométhane. 1,2 mmol d'hydrochlorure de N-[(diméthylamino)propyl]-N-éthylcarbodiimide sont ensuite additionnées à cette solution et la réaction est agitée à température ambiante pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé par addition d'eau puis la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en NaCl, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol - 98/2) permet d'isoler le produit attendu EXEMPLE 5 : Acide2-{isobutyl-[(4-biphényl)sulfonyl]amino}-4-(méthylsulfanyl) butanhydroxamique Stade H: Hydrochlorure de 2-amino-4-(méthylsulfanyl)butanoate de méthyle A 15 ml de méthanol sont additionnés, à -10 C, 16,5 mmol de chlorure de thionyle puis, en petites fractions, 11mmol de D-méthionine. Après addition, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante. Après 12 heures, la réaction est concentrée sous pression réduite. On obtient des cristaux qui sont recristallisés dans un mélange éther/méthanol, permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion : 143 C Stade I : 2-(Isobutylamino)-4-(méthylsulfanyl)butanoate de méthyle A une solution de 3,9 mmol du composé obtenu dans le stade H et 7,8 mmol d'isobutyraldéhyde, dans 20 ml de méthanol sont ajoutés, à 0 C et sous atmosphère inerte, 4,3 mmol de triéthylamine. Après 6 heures de réaction à température ambiante, la réaction est refroidie à 0 C et 7,8 mmol de NaBH4 sont additionnés pendant une période de 40 minutes. Après addition complète, l'agitation est maintenue 30 minutes à 0 C, puis la réaction est hydrolysée par addition d'une solution aqueuse de NaHC03. Après extraction à l'éther, les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en NaCl, séchées sur sulfate de sodium, puis concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler le produit attendu. Stade J : 2-(Isobutyl-(9 phényl)phénylsulfonylJamino-4-(méthylsulfanyl)butanoate de méthyle A une solution de 1,8 mmol du composé obtenu dans le stade 1 dans 15ml de dichlorométhane sont additionnées, à 0 C, 3,71 mmol de triéthylamine et 1,8 mmol de chlorure de 4-biphénylsulfonyl. La réaction est ramenée à température ambiante, et agitée pendant 12 heures, puis jetée sur de l'eau et extraite au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution d'acide chlorhydrique 2N, puis par une solution de NaHCO, séchées, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 20/1) permet d'isoler le produit attendu sous forme de sirop. Stade K : Acide 2-(isobutyl-4-(biphényl)sulfonylJaminoj-4-(méthylsulfanyl) butanhydroxamique Le produit obtenu dans le stade J est alors soumis à la procédure décrite dans l'exemple 1, du stade D au stade F, permettant d'obtenir le produit attendu. Spectre de masse : FAB+ : (M+ + 1) : m/z 437 ; [M± CONHOH] : m/z 376 EXEMPLE 6 : Acide 2-{(2-(benzhydrylamino)-2-oxoéthyl](4-méthoxyphényl) sulfonyl]}-4-(benzylsulfanyl)butanhydroxamique Préparation 1 : tert Butyl 2-%(2-oxotétrahydro-3-thiophényl)aminoJacétate A une solution de 5 mmol de thiolactone dans 10 ml d'acétonitrile sont additionnés à 0 C, 5,5 mmol de diisopropyléthylamine puis 5,5 mmol de tert-butylbromoacétate. Après 30 minutes d'agitation , la réaction est ramenée à température ambiante pendant 12 heures Le milieu réactionnel est alors concentré sous pression réduite, puis chromatographié sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol97/3) permettant d'isoler le produit attendu Stade B : tert-Butyl 2-J(4-méthoxyphényl)sulfonylJ(2-oxotétrahydro-3-thiophényl) amino}ac (C1-C6)tate On procède comme dans le stade B de l'exemple 1 en utilisant comme substrat le produit obtenu dans la préparation 1 Spectre de masse : FAB+ : [M+ + 1] : m/z = 402 Stade C : 4-(Benzylsulfanyl)-2-{/2-(terl-butoxy)-2-oxoéthyIJl(4-méthoxyphényl)sulfonylj aminojbutanoate de méthyle On procède comme dans le stade C de l'exemple 1 en utilisant le produit obtenu dans le stade précédent Spectre de masse : FAB+ : [M+ + 1] : m/z = 524 Stade L: Acide 2-J3-(benzylsulfanyl)-1 (méthoxycarbonyl)propylJJ(4-méthoxyphényl) suflonyl]amino}ac (C1-C6)tique Une solution de 0,8 mmol du composé obtenu dans le stade C dans 2 ml de dichlorométhane et de 3 ml d'acide trifluoroacétique est agitée 2 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 95/5) permettant d'isoler le produit attendu. Spectre de masse : FAB+ : [M+ + 1] : m/z = 468 Stade M : 2-2-(Benzhydrylamino)-2-oxoéthylJ(4-méthoxyphényl)sulfonylJamino)-4 (benzylsulfanyl)butanoate de méthyle A une solution de 1,5 mmol du composé obtenu dans le stade L, 1,6 mmol d'aminodiphénylméthane, dans 20 ml d'acétonitrile sont additionnés, à 0 C, 1,8 mmol de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate puis 3 mmol de diisopropyléthylamine. Le milieu réactionnel est ensuite ramené lentement à température ambiante. Après 6 heures de réaction, l'acétonitrile est évaporé et le résidu est repris à l'acétate d'éthyle, puis lavé par une solution saturée en NaCl. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol) : 20/1) permet d'isoler le produit attendu. Spectre de masse : FAB+ : [M+ + 1] : m/z = 633 Stade N: Acide 2-2-(benzhydrylamino)-2-oxoéthylJ(4-méthoxyphényl)sulfonylJf-4- (benzylsulfanyl)butanhydroxamique On procède comme dans l'exemple 1 des stades D à F, en utilisant comme substrat le produit obtenu dans le stade M précédent. Spectre de masse : FAB+ : [M+ + 1] : m/z = 634 EXEMPLE 7 : Acide 2-{[2-(benzhydrylamino2-oxoéthyl][(4-biphényl)sulfonyl]}-4- (benzylsulfanyl)butanhydroxamique Le produit est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 6, en utilisant au stade B, comme réactif, le chlorure de 4-biphénylsulfonyle. EXEMPLE 8 : Acide 4-{[(1-méthyl-3-pipéridyl)méthyl]sulfanyl}-2-[isobutyl- (4-biphénylsulfonyl)amino] butanhydroxamique Le produit est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, des stades A à F, en utilisant comme réactif au stade B celui utilisé dans l'exemple 3, et au stade C, le 3-chlorométhyl-lméthylpipéridine. EXEMPLE 9 : Acide 4-[(I-naphtylméthyl)sulfanyl]-2-{isobutyl[(4-méthoxyphényi) sulfonyl]amino}butanhydroxamique Le produit est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, des stades A à F, en utilisant comme réactif au stade C, le 1-(chlorométhyl)naphtalène. EXEMPLE 10 : Acide4-{[(phénylsulfanyl)méthyl]sulfanyl]}-2-[isobutyl- (4-biphénylsulfonyl)amino]butanhydroxamique Le produit est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, des stades A à F, en utilisant comme réactif au stade B, celui utilisé dans l'exemple 3, et au stade C, le chlorure de méthylthiophényle EXEMPLE 11 : Acide 4-[(3-pyridylméthyl)sulfanyl]-2-[isobutyl-(4-biphénylsulfonyl) amino]-butanhydroxamique Le produit est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, des stades A à F, en utilisant comme réactif au stade B, celui utilisé dans l'exemple 3, et au stade C, la 3-chlorométhylpyridine EXEMPLE 12 : Acide 4-(12-(tétrahydro-2H-pyranyl)méthyllsulfanyl)-2-(isobutyl-14- (méthoxyphényl)sulfonyl]amino}butanhydroxamique Le produit est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, des stades A à F, en utilisant comme réactif au stade C le 2-(chlorométhyl)-tétrahydro-2H-pyrane. EXEMPLE 13 : Acide 4-[(phénylsulfanyléthyl)sulfanyl]-2-{isobutyl-[4-(méthoxyphényl) sulfonyl]amino}butanhdyroxamique Le produit est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, des stades A à F, en utilisant comme réactif au stade C, le chlorure d'éthylthiophényle. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE 14 : Inhibition enzymatique des métalloprotéases Les tests enzymatiques de criblage des composés sont réalisés en solution sur tout ou partie des quatre enzymes humaines purifiées suivantes: collagénase interstitielle MMP-1, gélatinases MMP-2 et MMP-9, stromélysine-1 MMP-3. L'activité est révélée par une méthode fluorométrique adaptée à un format de plaque 96 puits. Activation des MMPs Cette étape permet de convertir les proformes des métalloenzymes en forme activées capables de cliver les substrats utilisés. Les enzymes commerciales, aliquotées et conservées à -80 C, sont diluées dans un tampon 50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0.1% Brij35, pH 7. 7 à raison de 355 g/ml (MMP-1), 444 g/ml (MMP-2), 187 ug/ml (MMP-3) et 500 ug/ml (MMP-9) d'enzyme en présence de 2 mM d'APMA (4-aminophenylmercuric acetate) à 37 C pendant 30 minutes (MMP-2 et MMP-9) ou 1 heure (MMP-1 et MMP-3). Testfluorogénique Le principe repose sur l'apparition d'une fluorescence après clivage d'un peptide pseudosubstrat en présence de l'enzyme activée. Le peptide Dnp-Pro-/3-cyclohexyl-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala- Lys(N-Me-Abz)-NH2 (Bachem, Suisse) est clivé entre la glycine et la cystéine (Anal. Biochem. 1993,212, 58-64) par les enzymes activées MMP-1, MMP-2 et MMP-9 Le peptide (7- méthoxycoumarine-4-yl)-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH2 (Bachem) est clivé entre Ala et Nva (Anal. Biochem. 1993, 212, 58-64) par l'enzyme activée MMP-3 (Biochemistry 1992, 31, 12618-12623). Les tests sont réalisés dans le tampon 50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaClz, 0. 1% Brij35, pH 7. 7 contenant les enzymes purifiées diluées (aux concentrations finales : 2,1,25 et 1 ug/ml pour les enzymes MMP-1, MMP-2, MMP-3 et MMP-9, respectivement). Après préincubation des enzymes avec ou sans les produits testés (minimum de cinq doses par dilutions de dix en dix), les réactions de clivage sont initiées en ajoutant 20 M (concentration finale) du peptide pseudosubstrat approprié dans un volume final total de 100 l (format plaques de 96 puits). Après six heures d'incubation à 37 C en atmosphère humide, les plaques contenant les échantillons sont lues dans un cytofluorimètre (Cytofluor 2350, Millipore PerSeptive Systems, France) équipé d'une combinaison de filtres d'excitation et d'émission de 340 et 440 nm, respectivement. Chaque condition est réalisée en triplicat. La concentration inhibant 50% de la réaction (IC50) est alors déterminée à partir des courbes représentant l'intensité de fluorescence des produits de clivage en fonction des doses testées. Chaque expérience est réalisée au moins deux fois. Lors de ce test, les composés de l'invention ont présentées des IC50 comprises entre 100 et 200 nM pour l'enzyme MMP-1, entre 0,2 et 50 nM pour les enzymes MMP-2, MMP-3 et MMP-9. EXEMPLE 15 : Composition pharmaceutique : comprimés Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 20 mg Composé de l'exemple 2.............................................................. 20g Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé ................................................................................................... 10 g Lactose............................................................................................................ 100 g Stéarate de magnésium ......................................................................................... 3 g Talc 3 g REVENDICATIONS 1- Composés de formule (I) : dans laquelle : Ri représente - un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents indépendamment l'un de l'autre, choisis parmi hydroxy, halogène, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, acyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou amino lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle ou aryle), - un groupement acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement cycloalkyle, - un groupement aryle, - un hétérocycle, - un groupement aminocarbonylalkyle (C1-C4), la partie amino étant éventuellement substituée par un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ledit groupement alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle ou alkylaminocarbonyle (Ci- C6) linéaire ou ramifié, R2 représente un groupement alkylène (C1-C4) linéaire ou ramifié, R3 représente un groupement X ou Y avec : # X représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, acyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (Ci- Ce) linéaire ou ramifié (la partie amino étant elle-même éventuellement substituée par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), hydroxyalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, carboxyalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aminocarbonylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, mercaptoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, aryle ou un hétérocycle, #Y représente un groupement de formule T-U-V- (la partie V étant reliée à l'atome de soufre) dans laquelle : - T représente un groupement aryle ou un hétérocycle, - U représente une liaison simple, un atome de soufre, d'oxygène, un groupement NH ou C=O, ou un groupement de formules -RsO-, -R8S-, -RgNH-, -RIOR9-, -RgSR9-, -Rg-NH-R9-, -R8-CO-Rg-, -R9-, dans lesquelles Rx représente un groupement alkylène (CI-C6) linéaire ou ramifié, et R9 représente un groupement arylène ou hétéroaryléne, étant entendu que dans cesdits groupements, Rg est relié à la partie T du groupement Y et R9 ou l'hétéroatome est relié à la partie V du groupement Y, - V représente un groupement alkylène (CI-C6) linéaire ou ramifié, R4 représente : - soit, quand R3 représente un groupement Y, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié,alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substitué par un hétérocycle, ou un hétérocycle, - soit, quand R3 représente un groupement X ou Y, un groupement biaryle, arylhétéroaryle, ou hétéroarylaryle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que R3 représente un groupement X tel que défini précédemment, et R4 représente un groupement biaryle, arylhétéroaryle ou hétéroarylaryle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que R3 représente un groupement Y tel que défini précédemment, et R4 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkylène (CI-C6) linéaire ou ramifié ou un hétérocycle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que R3 représente un groupement Y, et R4 représente un groupement biaryle, arylhétéroaryle, ou hétéroarylaryle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 5- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 4-(benzylsulfanyl)-2-{isobutyl[(4- méthoxyphényl)sulfonyl]amino}butanhydroxamide. 6- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 4-{[4-(phényl)benzyle]sulfanyl}-2- { isobutyl-[(4-méthoxyphényl)sulfonyl]amino }butanhydroxamide. 7- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 4-(benzylsulfanyle)-2-{isobutyl-[(4- biphényl)sulfonyl]amino}butanhydroxamide. 8- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 4-{[4-(benzyloxy)benzyl]sulfanyl}- 2- isobutyl-[(4-méthoxyphényl)sulfonyl]amino}butanhydroxamide. 9- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 2-{isobutyl-[(4biphényl)sulfonyl]amino }-4-(méthylsulfanyle)butanhydroxamide. 10- Composé de formule (1) selon la revendication 1 qui est le 2-{[2-(benzhydrylamino)-2- oxoéthyl]-[(4-méthoxyphényl)sulfonyl]amino}-4-(benzylsulfanyl)butanhydroxamide. 11- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (II) : dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) et, soit Ra et Rb forment une liaison simple reliant le groupement carbonyle à l'atome de soufre, soit Ra représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, et Rb représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, composés de formule (II), dont on substitue, selon des conditions classiques de synthèse organique, la fonction amine primaire, par un composé de formule (II') : R1-Z (Il') dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) et Z représente un groupement libérable usuel de la chimie organique, pour conduire aux composés de formule (III), dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I) et, Ra et Rb sont tels que définis précédemment, composés de formule (III), que l'on traite en condition basique, avec un composé de formule (IV): dans laquelle R4 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (V), dans laquelle Ri, R2, R4, Ra et Rb sont tels que définis précédemment, composés de formule (V) que l'on traite, dans le cas où Ra et Rb forment une liaison simple, en présence de méthanol et de sodium, par un composé de formule (VI) : R3 - Hal (VI) dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire aux composés de formule (VII) . dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), l'ensemble des composés de formule (VII) et (V) formant les composés de formule (IX) : dans laquelle RI, R2, R3, R4 et Ra sont tels que définis précédemment, composés de formule (IX) dont on hydrolyse la fonction ester, selon des conditions classiques, pour conduire aux composés de formule (X) dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composés de formule (X) que l'on traite soit directement par de l'hydrochlorure d'hydroxylamine, soit par une hydroxylamine-O-substituée que l'on déprotège par la suite selon des conditions opératoires classiques, pour conduire aux composés de formule (I) tels que définis précédemment, composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 12- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 13- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, utiles comme inhibiteurs de métalloprotéases.