Brevet FR2781219A1 — publié le 20000121

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de 5-(1- méthyléthyl)-6-(phénylméthyl) pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione de formule (I): O CH3 HN CH3 0 (I) H Le composé de formule (I) est connu en lui-même. Il peut en particulier être utilisé comme intermédiaire de synthèse de composés actifs inhibiteurs de la transcriptase inverse du VIH (Virus de l'Immunodéficience Humaine) de formule générale: O CH HN "CH3 (II) Rt Dans laquelle R représente un groupe RaOCH(Rb)-, o Ra est un groupe (C1_6)alkyle et Rb est un groupe (C1_4)alkyle. Différents procédés de synthèse des composés de formule (II) sont décrits dans les brevets EP 631783 et JP 080003143 ou dans Tanaka H. et al., J. Med. Chem.(1995), 38(15), 2860-2865. La matière première utilisée est la 5- (1-méthyléthyl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione, produit onéreux et qui doit être préparé en plusieurs stades dont un stade d'hydrogénation en milieu acide très dilué. La 5-(1- méthyléthyl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione conduit alors au composé de formule (II) en quatre étapes de synthèse: alkylation par le chlorométhyléthyléther, condensation avec le benzaldéhyde à très basse température du sel de lithium de la première étape, réduction par hydrogénolyse du dérivé alcool benzylique ainsi obtenu après acétylation de la fonction alcool par action de l'anhydride acétique. Les rendements sont supérieurs à 70-80% hormis lors de l'étape de lithiation qui implique de travailler en milieu dilué, à5 basse température, en utilisant des réactifs organométalliques tels que le butyllithium ou l'hexyllithium. Dans Danel K. et al., J. Med. Chem. (1996), 39(12), 2427- 2431, une autre manière de procéder est décrite, qui contourne l'obstacle de la lithiation et utilise des matières premières facilement accessibles telles que le phénylacétonitrile sur lequel, via une réaction de Reformatsky, est additionné le 2-bromo-2-isopropylacétate d'éthyle. On cyclise en 5-(1-méthyléthyl)-6-(phénylméthyl)- 2-thioxo-2,3-dihydropyrimidine-4(1H)-one l'intermédiaire 2- isopropyl-4-phénylacétoacétate d'éthyle ainsi préparé par action de la thiourée puis obtient enfin le composé de formule (I) par action de l'acide chloroacétique. Cette synthèse est lourde et implique la réalisation industrielle d'une réaction de Reformatsky, donc l'utilisation de très grandes quantités de zinc difficile à mettre en oeuvre. D'autre part, la désulfuration du 5-(1- méthyléthyl)-6-(phénylméthyl)-2-thioxo-2,3- dihydropyrimidine-4(1H)-one par l'acide chloroacétique s'accompagne de la formation d'acide chlorothioacétique produit à odeur nauséabonde. Ces procédés comprennent donc de nombreuses étapes et utilisent soit des matières premières coûteuses, soit des conditions de réactions difficiles qui impliquent des conditions de sécurité particulières. La demanderesse a alors cherché un nouveau procédé obviant les inconvénients mentionnés ci-dessus, permettant une mise en oeuvre plus simple, plus économique et plus sûre. Un premier objet de la présente invention consiste alors en un nouveau procédé de préparation des composés de formule (I) définis ci-dessus. Un deuxième objet de l'invention consiste en de nouveaux composés, utiles notamment en tant qu'intermédiaires de synthèse. Le procédé selon l'invention est illustré par le schéma qui suit. schéma 1 R 3 1 0 0RIN A CH3 (VI) Catalyseur j X (V) R1 CH3 R CH3 (IV) N' I CH3 N R30Na ou R30H/Na"H H30+ OR3 CH3 0 CH3 CH3 HN, CH 3 H30+ R O N -0 O N 3 (I)H (1) t tR3 Dans le cadre de la présente demande M représente, un métal alcalin ou un métal de transition. Plus particulièrement, M représente un atome de manganèse, d'étain, de zinc, de fer, de magnésium ou de cuivre. X représente un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, R1 représente un atome d'halogène ou un groupe -OR2 o R2 représente un groupe C1_4 alkyle, R3 représente un groupe Ci_4 alkyle.5 Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir un composé de formule (VI) dans laquelle R1 est tel que défini précédemment par couplage d'un composé organométallique de formule (V), dans laquelle M et X sont tels que définis précédemment, en présence d'un catalyseur métallique homogène pour obtenir le composé de formule (IV) dans laquelle R1 est définie comme précédemment. A ce stade, on peut soit hydrolyser ce composé de formule (IV) directement par un acide fort, en milieu aqueux, soit, lorsque R1 représente un atome d'halogène, procéder à une dialcoxylation par les méthodes classiques connues de l'homme de l'art avant de procéder à l'hydrolyse de ce composé obtenu de formule (III) dans les mêmes conditions d'hydrolyse que précédemment. Cette dialcoxylation peut être par exemple effectuée par action d'alcoolates de formule R30Na, selon des méthodes connues de l'homme de l'art ou par action des alcools de formule R30H en présence d'une base forte en solution aqueuse telle que la soude diluée. Le composé organométallique de formule (V) peut par exemple être choisi parmi: un halogènure de benzylmagnésium ou un halogènure de benzylzinc. On préfère l'halogènure de benzylmagnésium et plus particulièrement le chlorure de benzylmagnésium. Selon un procédé avantageux de l'invention, le catalyseur est un dérivé soit du Nickel, soit du palladium. Il peut être choisi parmi les catalyseurs métalliques homogènes dérivés soit du Nickel, soit du palladium complexés par des ligands tels que acétylacétone, triarylphosphines, l,n- bis(diarylphosphino)alkanes, de formule développée Ni(Acac)2, NiCl2[PR3]2, NiBr2[PR3]2, NiCl2[R2P(CH2)nPR2], Pd[P(R)3]4, PdCl2[PR3]2 etc...o Acac est le groupe acétylacétonate et R est un groupe alkyle, aryle ou hétéroaryle. Par groupe aryle on entend un noyau aromatique carboné par exemple phényle, naphtyle ou anthracényle et par groupe5 hétéroaryle on entend un hétérocycle aromatique comme par exemple pyridine ou thiophène. Les catalyseurs préférés ont les formules développées suivantes: [CH3COCH=C(O-)CH3]2Ni ou NiCl2[(C6H5)2PCH2- CH2P(C6H5)2].10 On peut effectuer la réaction selon l'invention dans un solvant aprotique polaire (tel que le tétrahydrofurane, l'éther isopropylique, le diéthoxyméthane) ou dans un mélange de solvants polaires tels que définis précédemment et apolaires tels que les hydrocarbures aromatiques (toluène, l'heptane etc...). Le procédé peut être réalisé à une température comprise entre -20 et +110 C. Généralement le rapport molaire entre le composé de formule (VI) et le composé organométallique de formule (V) est compris entre 0,5 et 1,5, de préférence entre 0,9 et 1,2. Le rapport molaire entre le composé de formule (VI) et le catalyseur peut être compris entre 1 et 30% pondéral par rapport au composé de formule (VI). L'acide fort utilisé lors de l'hydrolyse peut être choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, les acide alcanesulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique. Dans une moindre mesure, l'acide acétique peut également être utilisé. Les composés de formule (IV) et (III) sont nouveaux et font partie de l'invention. Les composés de l'invention de formule (VI), o R1 est un atome de chlore, que l'on nommera composés de formule (VIa), peuvent être préparés selon le schéma 2 suivant, qui reprend un mode opératoire connu dans la littérature. schéma 2 H3 0 O H3C O CH3 A O O + H2N NH2 H I CH3 0N CH3 O]N (VII) H I POC13 Cl CH3 NCH3 (VIa) C1 N Ci Selon ce schéma 2, on fait réagir l'urée avec de l'isopropylmalonate de diéthyle (qui peut être préparé selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art ou encore qui est disponible dans le commerce), dans un solvant de type alcool, à une température pouvant être comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant, pour obtenir le 5-(1-méthyléthyl)pyrimidine- 2,4,6(lH,3H,5H)-trione de formule (VII). On fait ensuite réagir ce composé de formule (VII) avec de l'oxychlorure de phosphore dans les conditions décrites dans J.Baddiley et al., J. Chem. Soc., 678(1944), I. Wempen et al., J. Med. Chem., 6(1963) 688-693 ou Gershon et al., J. Med. Chem. 7(1964), 808-809, à une température de 20 à 160 C pour obtenir la 2,4,6-trichloro-5-(1-méthyléthyl)pyrimidine de formule (VIa), D'autres modes opératoires, connus dans la littérature, par exemple dans H. Koroniak et al., Org. Prep. Proced. Int., (1993),5 563-568 peuvent également être utilisés pour obtenir le 5-(1-méthyléthyl)pyrimidine-2, 4,6(1H, 3H, 5H)- trione de formule (VII). Il est également disponible dans le commerce. A partir de la 2,4,6-trichloro-5-(1-méthyléthyl)pyrimidine de formule (VIa), on peut obtenir les composés de formule (VI), dans la quelle R1 est un groupe -OR2, o R2 représente un groupe C1_4 alkyle par dialcoxylation de la 2,4,6- trichloro-5-(1-méthyléthyl)pyrimidine qui peut être effectuée dans les conditions de la dialcoxylation décrite précédemment. Pour obtenir les composés de formule (II) dans laquelle R représente un groupe RaOCH(Rb)-, o Ra est un groupe (Cl_6)alkyle et Rb est un groupe (Cl_4)alkyle, on procède selon la méthode divulguée dans Danel K. et al., J. Med. Chem.(1996), 39(12), 2427-2431. On peut également procéder à cette alkylation à partir d'un composé de formule (I) que l'on silyle par ajout de chlorure de triméthylsilyle, puis que l'on fait réagir avec un halogénure d'alcoxyalcane. Cette dernière réaction d'alkylation peut s'effectuer dans un solvant aprotique, c'est à dire soit dans un solvant halogéné tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le chlorobutane, soit dans un solvant polaire tel que le tétrahydrofurane, le diéthoxyméthane, le dioxane... etc Cette réaction d'alkylation par un halogénure d'alcoxyalcane peut également être effectuée selon le mode opératoire décrit dans la demande de brevet W095/18109, alors que dans cette demande de brevet R est un groupe allyle et propargyle. Cette réaction s'effectue dans des solvants polaires tels que le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxide, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. Un troisième objet de l'invention consiste donc en un procédé de préparation des composés de formule (II), à partir du composé de formule (I) préparé selon le nouveau procédé décrit plus haut. Les exemples suivants, illustrent le procédé de préparation selon l'invention. Les analyses RMN confirment la structure des composés obtenus. Exemple 1: Préparation de 5-(1-méthyléthyl)pyrimidine- 2,4,6 (1H, 3H, 5H)-trione Dans un réacteur de 2 litres équipé d'un agitateur à ancre, on charge 456 g (2,25 moles) d'isopropylmalonate de diéthyle, 650 ml de solution méthanolique à 30% de méthylate de soude et 910 ml de méthanol. Le mélange est porté au reflux pendant trente minutes avant d'additionner g (2,25 moles) d'urée sous forme solide tout en maintenant le reflux. Le milieu réactionnel de fin de réaction est une suspension blanche épaisse, il est amené à sec par évaporation sous vide du méthanol. Le résidu est repris par 1370 ml d'eau puis filtré après refroidissement à 20 C. Le filtrat est traité par ajout de la quantité d'acide chlorhydrique nécessaire pour amener le pH jusqu'à 2-3, le précipité obtenu est essoré à froid et lavé par de l'eau glacée pour obtenir 267 g de 5-(1-méthyléthyl)pyrimidine- 2,4,6 (1H, 3H, 5H) -trione. (Rendement = 69%) Point de Fusion: 215 C Exemple 2: Préparation de la 2,4,6-trichloro-5-(1- méthyléthyl)pyrimidine Dans un réacteur de 2 litres équipé d'un agitateur à ancre, on place 267 g (1,57 mole) de 5-(1-méthyléthyl)pyrimidine- 2,4, 6 (1H, 3H, 5H)-trione et 526 ml d'oxychlorure de phosphore. On porte le mélange à 90 C et on ajoute rapidement 250 ml de diéthylaniline en laissant l'exothermie se développer jusqu'à 110 C. Après un maintien à 105 C pendant 5 heures, le milieu est refroidi à 20 C et dilué par addition de 534 ml d'éther isopropylique. On coule le milieu fluide obtenu sur un mélange biphasique agité d'eau (800 ml) et d'éther isopropylique (1070 ml) en contrôlant l'élévation de température de façon à ne pas dépasser 35 C. La phase organique biphasique supérieure est séparée, lavée par 270 ml d'eau en rajoutant de la lessive de soude jusqu'à avoir un pH de phase aqueuse égal à 7. Après lavage supplémentaire à l'eau, la phase organique est concentrée sous vide et le résidu repris par 530 ml d'alcool isopropylique et d'eau. On porte à 50 C pour dissolution on ajoute 400 ml d'eau et on refroidit à 0 C. Le précipité blanc formé est filtré, lavé par un mélange d'eau et d'alcool isopropylique pour obtenir 309 g de 2,4,6-trichloro-5-(1méthyléthyl)pyrimidine. (Rendement = 87%) Point de Fusion: 69,4 C Exemple 3: Préparation de la 2,4-dichloro-5-(l- méthyléthyl)-6-(phénylméthyl)pyrimidine Dans un réacteur de 0,5 litre inerté à l'azote et équipé d'un agitateur à ancre, la suspension fine obtenue par mélange de 30 g (0,133 mole) du composé de l'exemple 2, 300 ml de tétrahydrofurane et 2,1 g de chlorure de nickel(II).l,2bis(diphénylphosphino)éthane (NiCl2.dppe) est portée à 0 C et traitée par ajout de 66,5 ml (0,133 mole) d'une solution de chlorure de benzylmagnésium 2M dans le tétrahydrofurane sans dépasser 10 C. En fin d'évolution du couplage, on traite le milieu réactionnel par ajout de 60 ml d'une solution à 9% de chlorure d'ammonium, on sépare la phase organique supérieure, lave par 60 ml supplémentaires d'une solution à 9% de chlorure d'ammonium, évapore la phase organique à sec que l'on reprend par de l'éther isopropylique et lave successivement avec une solution diluée à 10% d'acide citrique, puis avec de l'eau. Après distillation du solvant on purifie le produit par distillation sous vide pour conduire à 20 g de 2,4- dichloro-5-(1-méthyléthyl)-6-(phénylméthyl)pyrimidine (huile jaune). (Rendement = 57%) Le produit obtenu peut être cristallisé dans l'éthanol comme dans l'exemple 4. Point de fusion: 61-63 C Exemple 4: Préparation de la 2,4-dichloro-5-(1- méthyléthyl)-6-(phénylméthyl)pyrimidine Dans un réacteur de 0,5 litre inerté à l'azote et équipé d'un agitateur à ancre, on porte la suspension fine obtenue par mélange de 40 g (0,177 mole) du composé de l'exemple 2,10 de 200 ml de toluène et 2 g de catalyseur nickel NiCl2. dppe à 0 C et traitée par ajout de 97,6 ml (0,195 mole) d'une solution de chlorure de benzylmagnésium 2M dans le tétrahydrofurane sans dépasser 10 C. En fin d'évolution du couplage, on traite le milieu réactionnel par ajout de 120 ml d'une solution à 10% de chlorure d'ammonium, sépare la phase organique supérieure, lave du chlorure d'ammonium aqueux à 10% jusqu'à décoloration, évapore la phase organique à sec sous vide. On purifie le résidu huileux obtenu par distillation sous vide pour éliminer en tête de distillation la matière première résiduelle et conduire à 39,6 g de 2,4-dichloro-5- (1-méthyléthyl)-6-(phénylméthyl)pyrimidine (huile jaune, Température d'ébullition à 0,2 mbar = 145-150 C). (Rendement = 79%) Ce produit recristallise dans l'éthanol. Point de Fusion: 61-63 C Exemple 5: Préparation de la 5-(1-méthyléthyl)-6- (phénylméthyl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione On porte le composé des exemples 3 ou 4 (15 g; 0,053 mole) au reflux plusieurs heures dans un mélange de 75 ml d'acide chlorhydrique et 135 ml d'éthanol. En fin de réaction, on distille l'éthanol à pression atmosphérique et ajoute 75 ml d'eau. On filtre le précipité obtenu à 5 C et lave par de l'eau puis par 45 ml d'acétate d'éthyle pour conduire après séchage à 8,5 g de 5-(1méthyléthyl)-6-(phénylméthyl) pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione. (Rendement = 65%) Point de fusion: 244-246 C Exemple 6: Préparation de la 5-(1-méthyléthyl)-2,4- diméthoxy-6-(phénylméthyl)pyrimidine On ajoute 67,6 g de méthylate de sodium à 30% dans le méthanol sur la solution de 2,4-dichloro-5-(1-méthyléthyl)- 6-(phénylméthyl)pyrimidine dans l'éther isopropylique obtenue à partir de 28,2 g (0,125 mole) de 5-isopropyl- 2,4,6-trichloropyrimidine. Lorsqu'il n'y a plus d'évolution, on rajoute 75 ml d'eau et sépare les phases organique et aqueuse. On lave la phase organique à l'eau, que l'on sèche par évaporation du solvant sous vide (jusqu'à 6 mbar), pour obtenir 32 g de 5-(1-méthyléthyl)- 2,4-diméthoxy-6-(phénylméthyl)pyrimidine brut. On peut purifier ce produit par distillation (cf. exemple 9) Point d'ébullition: 294-298 C Exemple 7: Préparation de la 5-(1-méthyléthyl)-6- (phénylméthyl)pyrimidine-2,4( 1H, 3H) -dione On porte le composé brut de l'exemple 6 (27 g, 0,09 mole) au reflux plusieurs heures dans un mélange de 90 ml d'acide chlorhydrique et 135 ml d'éthanol. En fin de réaction, on distille l'éthanol à pression atmosphérique et ajoute 100 ml d'eau. On filtre le précipité obtenu à 5 C puis lave successivement avec de l'eau et avec 45 ml d'acétate d'éthyle pour conduire après séchage à 14,5 g de 5-(1- méthyléthyl) -6- (phénylméthyl)pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione. (Rendement = 56% par rapport au 2,4,6-trichloro-5-(1- méthyléthyl)pyrimidine) Point de fusion: 240-242 C Exemple 8: Préparation de la 6-chloro-2,4-diméthoxy-5-(1- méthyléthyl)pyrimidine Dans un réacteur de 0,5 litre inerté à l'azote et équipé d'un agitateur à ancre, on ajoute 112 g de méthylate de sodium à 30% dans le méthanol sur la solution de composé de l'exemple 2 (70 g, 0,31 mole) dans 400 ml d'éther isopropylique. On maintient le milieu sous agitation à5 température ambiante. Lorsqu'il n'y a plus d'évolution, on rajoute 140 ml d'eau et sépare les phases organique et aqueuse. On lave la phase organique à l'eau et sèche par évaporation du solvant sous vide. On distille le résidu huileux sous vide pour obtenir 53 g de 6-chloro-2,4- diméthoxy-5-(1-méthyléthyl)pyrimidine purifié (huile, Température d'ébullition à 13 mbar = 128-30 C) qui contient environ 5% d'isomère de position. (Rendement = 79%) Exemple 9: Préparation de la 2,4-diméthoxy-5-(1- méthyléthyl)-6-(phénylméthyl)pyrimidine Dans un erlen tricol de 0,25 litres inerté à l'azote, on ajoute à température inférieure à 5 C et en une fois 0,15 g de catalyseur nickel de formule développée Ni(Acac)2 au mélange en solution de 15 g (0,07 mole) du composé de l'exemple 8, 150 ml de tétrahydrofurane et 34,6 ml (0,07 mole) d'une solution de chlorure de benzylmagnésium 2M dans le tétrahydrofurane. On ramène le milieu à température ambiante et, en fin d'évolution du couplage, traite par ajout de 50 ml d'une solution à 10% de chlorure d'ammonium. On sépare la phase organique supérieure, lave par 50 ml supplémentaires d'une solution à 10% de chlorure d'ammonium, puis lave à l'eau. On évapore la phase organique à sec pour obtenir un résidu huileux (température d'ébullition sous 5 mbar = 140-150 C) que l'on purifie à nouveau par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du toluène pour conduire à 3,2 g de 2,4-diméthoxy-5- (1-méthyléthyl)-6-(phénylméthyl)pyrimidine. Point d'ébullition: 294- 2980C Exemple 10: Préparation de 1-(éthoxyméthyl)-5-(1- méthyléthyl)-6-(phénylméthyl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione g du composé des exemples 5 ou 7 précédents en solution dans 30 ml de chlorure de méthylène sont silylés par ajout de 5,7 ml de chlorure de triméthylsilyle suivi de 6,6 ml de triéthylamine. On ajoute 2 g de chlorométhyl éthyl éther en solution dans le chlorure de méthylène à température ambiante et agite le milieu jusqu'à fin de réaction. On traite le mélange par ajout de 30 ml d'eau, sépare la phase organique, lave par 30 ml d'eau et évapore à sec. On cristallise le résidu huileux dans un mélange d'isopropanol et d'eau pour obtenir 5,2 g de 1-(éthoxyméthyl)-5-(1- méthyléthyl)-6-(phénylméthyl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione sec. (Rendement = 84%) Point de fusion: 110,9 C Revendications 1. Procédé de préparation de 5-(1-méthyléthyl)-6- (phénylméthyl)pyrimidine-2, 4 (1H,3H)-dione de formule (I) O CH3 HN CH3 (I) H caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (VI) R CH RN CH3 R N Cl (VI) dans laquelle R1 représente un atome d'halogène ou un groupe -OR2 o R2 est un groupe C1_4 alkyle, par couplage d'un composé organométallique de formule (V) MX (V) dans laquelle M représente un métal alcalin ou un métal de transition et X représente un atome d'halogène, en présence d'un catalyseur métallique homogène pour obtenir le composé de formule (IV) R1 CH3 CH3 Rl l N + (IV) R3N dans laquelle R1 est défini tel que précédemment, composé de formule (IV) qui permet d'obtenir le composé de formule (I) directement par hydrolyse acide ou de manière alternative, lorsque R1 représente un atome d'halogène, indirectement par dialcoxylation suivie d'une hydrolyse. 2. Procédé de préparation de 5-(1-méthyléthyl)-6- (phénylméthyl)pyrimidine-2,4(1H, 3H)-dione, selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur est choisi parmi les catalyseurs métalliques homogènes dérivés soit du Nickel, soit du palladium complexés par des ligands tels que acétylacétone, triarylphosphines, 1,n- bis(diarylphosphino)alkanes, de formule développée Ni(Acac)2, NiCl2[PR3]2, NiBr2[PR312, NiCl2[R2P(CH2)nPR2], Pd[P(R)3]4 ou PdCl2[PR3]2, o Acac est le groupe acétylacétonate et R est un groupe alkyle, aryle ou hétéroaryle. 3. Procédé de préparation de 5-(1-méthyléthyl)-6- (phénylméthyl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione selon les revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que le catalyseur possède l'une des formules développées suivantes: [CH3COCH=C(O-)CH3]2Ni ou NiCl2[(C6H5)2PCH2-CH2P(C6H5)2], Acac étant tel que défini dans la revendication 2. 4. Procédé de préparation de 5-(1-méthyléthyl)-6- (phénylméthyl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que dans la formule (V) du composé organométallique, définie dans la revendication 1, M représente un atome de manganèse, d'étain, de zinc, de fer, de magnésium ou de cuivre et, X représente un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode. 5. Procédé de préparation du composé de formule (II) O CH3 HN,CH3 îo R t0 dans laquelle R représente un groupe RaOCH(Rb)-, o Ra est un groupe (Cl_6)alkyle et Rb est un groupe (Cl_4)alkyle, caractérisé en ce que l'on procède à l'alkylation du composé de formule (I), synthétisé selon la revendication 1. 6. Procédé de préparation du composé de formule (II) selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'alkylation s'effectue à partir d'un composé de formule (I) que l'on silyle par ajout de chlorure de triméthylsilyle, puis que l'on fait réagir avec un halogénure d'alcoxyalcane. 7. Procédé de préparation du composé de formule (II) selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'alkylation s'effectue dans un solvant polaire en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. 8. Composé de formule (IV) R5 NCH3 (IV) R35N I dans laquelle R1 représente un atome d'halogène ou un groupe -OR2 o R2 est un groupe C1_4 alkyle, utile en tant qu'intermédiaire de synthèse. 5 9. Composé de formule (III) OR H3 N R t (III) R30 dans laquelle R3 représente un groupe C1_4 alkyle, utile en tant qu'intermédiaire de synthèse.