Brevet FR2777185A1 — publié le 19991015

DESCRIPTION La présente invention concerne le domaine des produits et techniques cosmétiques et/ou pharmaceutiques pour le traitement esthétique et/ou thérapeutique de la peau humaine, et a pour objet une composition cosmétique et/ou pharmaceutique pour le traitement des rides, ainsi qu'un procédé de traitement cosmétique pour la réduction, voire l'élimination de ces dernières mettant en oeuvre cette composition. La peau humaine normale est composée de trois structures l'épiderme, le derme et l'hypoderme ainsi que d'un ensemble d'éléments qualifiés d'annexes cutanées. L'épiderme est un épithélium pavimenteux, stratifié, kératinisé composé principalement de kératinocytes évoluant en cornéocytes, ainsi que de mélanocytes, de cellules de Langerhans et de Merkel. Le derme, sous-jacent à l'épiderme, comporte des fibres élastiques et de collagène, des éléments cellulaires comme les fibroblastes englobés dans une substance fondamentale et des éléments vasculo-nerveux. L'hypoderme, structure la plus interne, est essentiellement constitué de tissu adipeux et de cloisons fibreuses. Ces trois structures contiennent les annexes cutanées : follicules pileux avec leurs glandes sébacées, glandes sudoripares eccrines et apocrines. Ces différents éléments se modifient lors du vieillissement. 11 est nécessaire de distinguer le vieillissement chronologique intrinsèque lié à l'âge principalement, du vieillissement extrinsèque lié aux facteurs de stress environnementaux parmi lesquels l'irradiation par les radiations solaires et par les sources artificielles d'ultraviolet, ainsi que l'exposition aux agents polluants atmosphériques comme le tabac, les gaz d'échappement et les autres agents chimiques auxquels la peau peut être exposée. Ces facteurs provoquent l'apparition de manifestations cutanées et notamment l'apparition des rides cutanées qui en sont une manifestation très particulière, présentes surtout au niveau des parties découvertes, notamment le visage. Or, la structure histologique des rides en tant que telle est restée jusqu'à présent encore peu étudiée, ceci bien que de nombreuses publications décrivent les modifications structurales liées au vieillissement chronologique. fl est bien connu que le processus de vieillissement provoque généralement une atrophie de toutes les structures cutanées : amincissement de l'épiderme, modification de la jonction dermo-épidermique qui devient rectiligne, et diminution d'épaisseur de l'ensemble du derme (WRIGHT ET, SHELLOW WVR : "The histopathology of wrinkles" Journal of the society of cosmetic chemists, 24:81-85, 1965). Les fibres élastiques et de collagène montrent des modifications importantes, avec diminution des fibres oxytalanes, fragmentation des fibres élastiques matures, et transformation du collagène qui apparaît dissocié en faisceaux désordonnés (BOUISSOU H, PIERAGGI MT, JULIAN M : "Les aspects anatomophysiologiques du vieillissement" Bulletin d'esthétique dermatologique et de cosmétologie, 32:13-20, 1987). Les fibroblastes deviennent quiescents. SMITH F G, DAVIDSON EA et TAYLOR RW ("Human cutaneous Acid Mucopolysaccharides. The effects of Age, and Chronic Sun Damage", dans Montagna W, Advances in Biology of the Skin, VI. Aging, Pergamon Press, Inc. New York, 211-8, 1965) notent de plus une diminution des glycosaminoglycannes, dont l'acide hyaluronique et les chondroltine-sulfates. Au cours du vieillissement actinique lié aux irradiations chroniques des zones exposées (visage, mains), on observe une majoration de ces altérations, exception faite du tissu élastique dermique qui présente une importante hypertrophie et forme un tissu qualifié d'élastosique : les fibres élastiques deviennent dystrophiques, plus épaisses et plus courtes et se rassemblent en mottes de matériel élastosique (BOUISSOU et al, 1987). Ce tissu élastique anormal reste séparé de l'épiderme par une étroite bande de tissu dermique. Au niveau de la ride ces modifications histologiques n'ont suscité qu'un nombre très restreints de travaux - KLIGMAN AM, ZHENG P et LAVKER RM ("The anatomy and pathogenesis of wrinkles" British journal of dermatology, 113, 1:37-42, 1985) ne constataient aucune modification structurale hormis une détérioration du réseau élastique, - AUBINIERE E ("Rides et élastose", Revue du praticien, 35, 20:1160-1168, 1985), par contre, décrivait un épiderme aminci, et seul VOLARELLI F F ("Sulla Istologica e, Sulla Patogenesi della Rughe", cité par Chieffi M, Cowdry's Problems of Aging, 3ème, ed., Williams and Wilkins Co, Baltimore, 909-23, 1952) évoquait une diminution du nombre de couches cellulaires, - CRAVEN NM, WATSON REB, JONES CM, SHUTTLEWORTH CA, KIELTY CM et GRIFFITHS CEM ("Collagen VII in photoaged skin" Journal of investigate dermatology, 105, 3:488, 1995 ; "Clinical features of photodamaged human skin are associated with a reduction in collagen VII", British journal of dermatology, 137, 3:344-350, 1997) évoquaient la réduction du collagène VII au niveau de la JDE dans la formation des rides, - AUBINIERE (1985) notait également une diminution de l'épaisseur et du nombre des faisceaux de collagène avec une diminution du rapport collagène soluble / insoluble et formation de liaisons stables avec des molécules voisines, ce qui modifie les propriétés mécaniques de la peau. L'élastine variait dans sa composition chimique aboutissant à l'élastose sénile plus marquée dans les zones découvertes soumises aux irradiations actiniques, mais seulement présente à côté des rides [(WRIGHT, 1965, précité) et (WARREN R, KLIGMAN AM, MONTAGNA W, ALLENDORF RA, RIDDER GM, et GARTSTEIN V: "Age, sunlight, and facial skin : a histologic and quantitative study", Journal of the american academy of dermatology, 25,5 Part 1:751-760, 1991)], - L'hypoderme montrait une atrophie des coussinets adipeux (AUBINIERE, 1985) ainsi qu'un épaississement et un raccourcissement de ses travées fibreuses, ce qui accentuait les rides (PIERARD GE et LAPIERE CM "The microanatomical basis of facial lines", Archives of dermatology, 125,8:10901092, 1989 ; ELNEKAVE FL : "Origine et formation des rides", Bulletin d'esthétique dermatologique et de cosmétologie, 53:13-18, 1989 ; SHELLEY WB, WOOD MG : "Unilateral wrinkles : Manifestation of unilateral elastic tissue defect", Archives of dermatology, 110:775-778, 1974). Etant donné la rareté d'informations sur les structures des rides, I'inventeur a réalisé une étude histologique portant sur 46 sujets des deux sexes, âgés de 57 à 98 ans. Les biopsies ont été réalisées, selon les sujets, aux niveaux des rides de la patte d'oie, du front, de la nuque, de la joue et du menton. Pour chaque sujet, les 39 marqueurs histologiques sélectionnés par l'inventeur ont été étudiés au niveau de la ride (comparaison fond et flancs de la ride), dans une zone adjacente à la ride et dans une zone non insolée (abdomen). Les figures 1 à 3 des dessins annexés illustrent les bilans des marqueurs des compartiments ou couches cutané(e)s présentant des variations significatives au niveau des rides. Les différents compartiments cutanés analysés sont, respectivement le stratum granulosum (figure 1A), les couches vivantes (figures 1B et 1C), la jonction dermo-épidermique (JDE- figure 2A) et le derme (figures 2B, 2C et 3). Ces expériences ont permis de confirmer les altérations déjà connues au niveau de la ride: - I'épiderme est aminci au fond de la ride avec diminution du nombre de couches cellulaires, mais cette diminution ne concerne que les couches vivantes, - il est bien connu que le collagène VII entre dans la composition des fibrilles d'ancrage. Ces fibrilles sont importantes pour la cohésion épiderme/derme, puisqu'elles relient la face inférieure de la lamina densa (une des couches composant la JDE) aux fibres de collagène du derme papillaire, - les fibres oxytalanes sont également un élément important situé dans le derme papillaire : ces fibres correspondent à de fines fibrilles élastiques qui s'ancrent dans la lame basale dermoépidermique et qui se continuent dans le derme avec les fibres élastiques élaunines. Elles assurent ainsi une armature au derme papillaire. Diverses colorations classiques utilisent leurs affinités tinctoriales spécifiques pour les visualiser ce qui permet ensuite de les quantifier par analyse d'images. Le collagène VII (figure 2B des dessins annexés), composant des fibrilles d'ancrage, est diminué au fond de la ride, ce qui, associé à la raréfaction des fibres oxytalanes (figure 2C des dessins annexés), également plus marquée sous la ride, augmente la perte de cohésion entre l'épiderme et le derme, - dans le derme nous avons confirmé la présence de tissu élastosique formé par de volumineux amas de tissu anormal (WRIGHT, 1965, WARREN, 1991), avec interruption de ces dépôts sous la ride, et l'atrophie du collagène dermique, plus importante sous la ride, ce qui amplifie l'importance et la profondeur des rides, - l'atrophie de l'hypoderme est également confirmée, plus marquée sous la ride, avec épaississement de travées fibreuses. Ces deux altérations aggravent aussi la profondeur des rides. Par contre de façon surprenante et inattendue, I'inventeur a mis en évidence de nombreuses autres modifications spécifiques et originales des structures cutanées de la ride, par rapport à la peau avoisinante, elle même âgée mais non ridée. Au niveau épidermique, la formation de la ride s'accompagne d'un fort amincissement de la partie vivante de l'épiderme qui présente en plus de la réduction du nombre de couches cellulaires vivantes une diminution de la taille des kératinocytes, par rapport aux zones adjacentes. n est bien connu que les desmoplakines I-II sont des protéines entrant dans la composition des desmosomes. Leur mise en évidence par immunocytochimie sur coupes cryostat de peau humaine, permet de "surligner" les contours des kératinocytes et de déterminer avec précision l'épaisseur des couches épidermiques vivantes et la taille des kératinocytes par quantification à l'analyse d'images. L'étude des desmoplakines I et II, composants des desmosomes, en soulignant les contours cellulaires, permet de visualiser nettement les couches épidermiques. L'inventeur a observé que la partie profonde de la ride présentait fréquemment une aggravation de cet amincissement des couches vivantes épidermiques (figure 1 C des dessins annexés), avec réduction de la taille des kératinocytes pouvant s'accompagner d'une accumulation de cornéocytes, avec augmentation du nombre de couches de ces cellules cornées. Ces dernières forment alors un véritable bouchon corné qui est bien visualisé sur les coupes histologiques, et plus particulièrement en microscopie à balayage. La profilaggrine, particulièrement riche en histidine, est le composé principal des grains de kératohyaline du stratum granulosum. Au cours de la différenciation terminale, la profilaggrine est déphosphorylée puis partiellement protéolysée en composés intermédiaires, puis en filaggrine. La filaggrine possède la capacité d'agréger les filaments de kératine. Elle joue un rôle dans l'hydratation puisqu'elle représente le réservoir essentiel des facteurs d'humidification naturels ou NMF (natural moisturizing factors). Elle entre également dans la composition des enveloppes cornées. Les transglutaminases catalysent la formation de liaisons covalentes entre les protéines précurseurs de l'enveloppe cornée. La transglutaminase I est l'enzyme responsable de la formation de l'enveloppe cornée de type fragile. Dans la peau normale, elle est localisée au niveau du stratum granulosum. Ces trois éléments sont bien mis en évidence par immunocytochimie (filaggrine et transglutaminase) ou par leurs affinités tinctoriales (grains de kératohyaline) ce qui permet de les quantifier. Ces marqueurs de la différenciation tels que la filaggrine (figure 1B), et les grains de kératohyaline sont nettement diminués sous la ride. La transglutaminase I est également diminuée sous la ride (figure lA). Ceci suggère une perturbation de la différentiation terminale et de la desquamation au niveau du fond de la ride, et une perturbation du pouvoir de rétention hydrique de la couche cornée. Il est bien connu que le collagène IV est présent exclusivement au niveau des membranes basales. C'est un composé important de la jonction dermoépidermique (JDE). Sa polymérisation conduit à la formation "d'un maillage", qui va servir de charpente, sur lequel vont venir s'accrocher les autres molécules composant la JDE. n est bien visualisé par immunohistochimie ce qui permet ensuite de le quantifier par analyse d'images. Au niveau de la JDE la quantification du collagène IV (figure 2A des dessins annexés) met en évidence un amincissement de la JDE au fond de la ride par rapport aux zones adjacentes. La finesse du collagène IV rend certainement compte d'une fragilité de la JDE à ce niveau. Cette fragilité que nous avons prouvée semble être un facteur important, favorisant le relâchement des structures épidermiques et provoquant ou accentuant les rides. Parmi les glycosaminoglycannes, les chondroltine-sulfates sont un constituant majeur du derme, abondant à la naissance et diminuant ensuite avec l'âge. Les glycosaminoglycannes interviennent dans la formation des fibrilles conjonctives et leur degré de polymérisation. Les chondroitine-sulfates, en particulier, augmentent l'agrégation des fibrilles de tropocollagène participant ainsi activement à l'homéostasie dermique. Ces chondroltine-sulfates sont bien caractérisés par immunohistochimie ce qui permet de les quantifier par analyse d'images. La composition des constituants dermiques est également perturbée au niveau de la ride et l'inventeur a constaté une forte diminution des chondroltine-sulfates dans le derme papillaire sous la ride par rapport au derme adjacent des flancs de la ride. Cette diminution est associée à la variation asymétrique de ces glycosaminoglycannes sur les deux flancs de la ride (figure 3A, 3B et 3C des dessins annexés), probablement liée à la localisation du flanc par rapport à l'irradiation actinique. L'ensemble des résultats précités a permis à l'inventeur de conclure que la formation de la ride était l'aboutissement de tout un ensemble d'altérations de toutes les structures cutanées dont les conséquence se potentialisent. En outre, l'étude précitée en désignant les éléments perturbés dans la physiologie cutanée, dont certains inconnus jusqu'à présent en liaison avec la formation des rides, permet d'envisager la mise en oeuvre de traitements spécifiques afin d'améliorer cette altération disgracieuse. Ainsi, conformément à la présente invention, une composition cosmétique et/ou pharmaceutique pour le traitement des rides à titre préventif et/ou curatif, comprendra au moins une substance choisie dans le groupe formé par: - les substances stimulant la synthèse de filaggrine (pour favoriser la régulation du pouvoir de rétention hydrique), - les substances stimulant la synthèse de transglutaminase I (pour favoriser la formation de l'enveloppe cornée), et, - les substances à effet kératolytique (pour favoriser l'élimination du bouchon cornée de la ride). Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la composition précitée comportera au moins deux substances différentes précitées en association. Cette composition antirides peut également comporter, le cas échéant, en plus des substances mentionnées précédemment, au moins une substance stimulant la synthèse de glycosaminoglycannes (notamment des chondroltine-sulfates, combattant l'atrophie du derme), au moins une substance stimulant la différenciation cellulaire avec formation de grains de kératohyaline (favorisant la régularisation de la couche cornée), au moins une substance stimulant le renouvellement et la multiplication cellulaire de l'épiderme et/ou au moins une substance stimulant la synthèse des collagènes IV et VII (pour combattre la fragilité de la JDE et le déplissement amplifiant la formation de rides). Conformément à un mode de réalisation particulièrement préférentiel de l'invention, permettant de prévenir et de corriger simultanément l'ensemble des altérations cutanées susceptibles de contribuer à ou d'accentuer la formation des rides, la composition pour le traitement des rides peut comprendre, en association - au moins une substance stimulant la synthèse de filaggrine, - au moins une substance stimulant la synthèse de transglutaminase I, - au moins une substance à effet kératolytique, - au moins une substance stimulant la synthèse du collagène IV et/ou du collagène VII, - au moins une substance stimulant la synthèse de glycosamino glycannes, - au moins une substance stimulant la différenciation cellulaire avec formation de grains de kératohyaline, et, - au moins une substance stimulant le renouvellement et la multiplication cellulaire de l'épiderme, une même substance pouvant, le cas échéant, présenter simultanément plusieurs des activités précitées. L'invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique, antirides, curatif et/ou préventif, caractérisé en ce qu'il consiste à réaliser une application topique de l'une quelconque des compositions décrites cidessus sur la zone cutanée à traiter, selon des quantités et pendant des phases de traitement définies. Bien entendu, I'invention n'est pas limitée au mode de réalisation décrit et représenté aux dessins annexés. Des modifications restent possibles, notamment du point de vue de la constitution des divers éléments ou par substitution d'équivalents techniques, sans sortir pour autant du domaine de protection de l'invention. REVENDICATIONS 1) Composition cosmétique et/ou pharmaceutique pour le traitement des rides à titre préventif et/ou curatif, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une substance choisie dans le groupe formé par: - les substances stimulant la synthèse de filaggrine, - les substances stimulant la synthèse de transglutaminase I, et, - les substances à effet kératolytique. 2) Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comporte au moins deux substances différentes précitées en association. 3) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une substance stimulant la synthèse de glycosaminoglycannes. 4) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins une substance stimulant la différenciation cellulaire avec formation de grains de kératohyaline. 5) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins une substance stimulant le renouvellement et la multiplication cellulaire de l'épiderme. 6) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins une substance stimulant la synthèse des collagènes IV et Vn. 7) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend: - au moins une substance stimulant la synthèse de filaggrine, - au moins une substance stimulant la synthèse de transglutaminase I, - au moins une substance à effet kératolytique, - au moins une substance stimulant la synthèse du collagène IV et/ou du collagène VII, - au moins une substance stimulant la synthèse de glycosamino glycannes, - au moins une substance stimulant la différenciation cellulaire avec formation de grains de kératohyaline, et, - au moins une substance stimulant le renouvellement et la multiplication cellulaire de l'épiderme, une même substance pouvant, le cas échéant, présenter simultanément plusieurs des activités précitées. 8) Procédé de traitement cosmétique, anti-ride, curatif et/ou préventif, caractérisé en ce qu'il consiste à réaliser une application topique de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 sur la zone cutanée à traiter.