Brevet FR2779144A1 — publié le 19991203

-1-* La présente invention concerne de nouveaux composés 8-amino-1,4- benzoxaziniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent, ainsi que leur utilisation dans le traitement de pathologies associées à la présence de radicaux libres. Selon la théorie radicalaire du vieillissement de Hartman (J. Gérontol., 1956, 11, 298), les agressions oxydantes successives créent des conditions de stress oxydant qui traduisent un déséquilibre dans l'organisme entre les systèmes producteurs d'espèces radicalaires et les systèmes protecteurs vis à vis de ces espèces (R.E. PACIFICI, K.J.A. DAVIES, Gérontology, 1991, 37, 166). Différents mécanismes de défense peuvent agir en synergie et permettent de contrôler l'action des radicaux libres. Ces mécanismes peuvent être enzymatiques, comme c'est le cas pour des systèmes faisant intervenir la superoxyde dismutase, la catalase, et la glutathion peroxydase, ou non enzymatiques comme dans le cas de l'intervention des vitamines E et C. Toutefois, dans certains cas, notamment avec l'âge, ces protections naturelles deviennent de moins en moins efficaces, en particulier à cause de l'inactivation oxydative de nombreuses enzymes (A. CASTRES de PAULET, Ann. Biol. Clin., 1990, 48, 323). Les conditions de stress oxydant ont pu être associées à des affections liées à la sénescence que sont l'athérosclérose, la cataracte, le diabète insulino-dépendant ou le cancer (M. HAYN et al. Life Science, 1996, 59, 537). Le système nerveux central est particulièrement sensible au stress oxydant en raison de sa haute consommation d'oxygène, du niveau relativement faible de ses défenses antioxydantes, (S.A. BENKOVIC et al., J. Comp. Neurol., 1993, 338, 92 D. HARTMAN, Drugs Aging, 1993, 3, 60). Les agressions oxydantes successives constituent donc un des facteurs étiologiques du vieillissement cérébral et des maladies associées que sont la maladie d'Alzheimer et les maladies neurodégénératives chroniques, les neurodégénérescences des ganglions de la base (maladie de Parkinson, Hungtington,...), ou le syndrome de Down. Les composés de la présente invention possèdent une structure originale caractérisée par la présence d'un groupement aminé diversement substitué en position 8 d'un noyau 5-acyl-1,4- benzoxazine. Des dérivés analogues, oxygénés en position 8 sont décrits dans la demande WO 9518114, et d'autres structures 1,4-benzoxazine acylées ont été utilisées comme intermédiaires dans la -2- synthèse de benzodiazépines antagonistes de cholecystokinine A (Chem. Pharm. Bull., 1994, 42, 2071; EP 360079). Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Leur caractère antioxydant, en particulier au niveau du système nerveux central, permet d'envisager leur utilisation pour s'opposer aux effets des stress oxydants, en leur conférant un pouvoir protecteur supérieur à celui des composés de l'art antérieur. Ils sont donc utiles dans le traitement d'affections liées et/ou entretenues par la présence d'espèces oxygénées réactives, plus particulièrement l'athérosclérose, le cancer, les maladies neurodégénératives aigues telles que l'ischémie cérébrale, l'épilepsie, les maladies neurodégénératives chroniques telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Pick, les neurodégénérescences des ganglions de la base (maladie de Parkinson, Hungtington,...) ou le syndrome de Down. La présente invention concerne les composés de formule générale (I): R2 R Ti() T2 o (I) -3 / T4 T3 R4 dans laquelle: R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl-(C3-Cs)-alkyle-(C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle éventuellement substitué, arylalkyle (CQ-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, ou un groupement (CH2)p-O-(CH2)q-R5 dans lequel: - p est un entier tel que 1 pharmaceutiquement acceptable. Le terme aryle désigne un groupement phényle ou napthyle. L'expression éventuellement substitué affectée aux termes aryle et arylalkyle signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halogène, alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino, cyano, aminoalkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, -4- malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc... Préférentiellement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R4 représente un atome d'hydrogène. De façon préférentielle, dans les composés de formule (I), Tl, T2, T3 et T4 représentent chacun un atome d'hydrogène. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II): OG O HO ITl (II) HO 13 T4 T3 dans laquelle G représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, et T1, T2, T3, T4 ont la même signification que dans la formule (I), qui est traité par voie électrochimique, par électrolyse anodique à potentiel contrôlé en présence d'un dérivé de formule (III): R2 R NH2-C-CH20H () dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), en solution alcoolique (par exemple méthanolique), et en présence d'un électrolyte support (par exemple un sel de tétraéthylammonium), pour conduire au composé de formule (IV): -5- R2 Ri NH O O1 IIT 0 U(V) HO T2 O T O T4 'T3 dans laquelle R1, R2, TI, T2, T3, T4 ont la même signification que précédemment, composé de formule (IV): À que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification, 5. dont on sépare éventuellement les énantiomères et/ou diastéréoisomères selon des techniques classiques de séparation, et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, qui est soumis à une électrolyse cathodique à potentiel contrôlé, en solution alcoolique (par exemple méthanolique), en présence d'un dérivé de formule (V): R3 NH2 (V) dans laquelle R3 a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a) R2 RI NNH O Tl 0 - VT (I/a) T2 H T3 dans laquelle R1, R2, R3, TI, T2, T3 et T4 sont tels que définis précédemment, qui peut éventuellement être traité par voie chimique, par un composé de formule R4-Hal (Hal représentant un atome d'halogène et R4, différent d'un atome d'hydrogène, étant tel que défini dans la formule (I)), pour conduire à un composé de formule (I/b): -6- R2 R1 NH O 0 > t T (FTb) R3, T4 T R4 cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R1, R2, R3, TI, T2, T3 et T4 sont tels que définis précédemment, et R4, différent d'un atome d'hydrogène est tel que défini dans la formule (I), composés de formule (I/a) et (I/b): À que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification, * dont on sépare éventuellement les énantiomères et/ou diastéréoisomères selon des techniques classiques de séparation, * et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. Les électrolyses à potentiel contrôlé sont réalisées au moyen d'un montage à trois électrodes. La cellule d'électrolyse est constituée par un ensemble de verreries rodées, les compartiments anodiques et cathodiques étant concentriques et séparés par une paroi de verre fritté. Un potentiostat-galvanostat ainsi qu'un intégrateur complètent le circuit. L'électrode de travail peut être par exemple une toile de platine iridié à 10 % pour l'électrolyse anodique, et une nappe de mercure pour l'électrolyse cathodique. L'électrode auxiliaire peut être par exemple une lame de platine, et l'électrode de référence une électrode au calomel à solution saturée de chlorure de potassium. Les composés de formule (IV): R2 Ri NH O 0 (IV) HO I 2 O' T4 T3 -7- dans laquelle: RI et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl-(C3-C8)-alkyle-(C -C6) linéaire ou ramifié, aryle éventuellement substitué, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, ou un groupement (CH2)p-O- (CH2)q-R5 dans lequel: - p est un entier tel que 1 ou ramifié, identiques ou différents), acyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement -O- (CH2)r-CO-R6 dans lequel: - r est un entier tel que O acceptables. -8- Les composés de formule (II) telle que définie dans le procédé cidessus sont connus ou aisément accessibles à l'homme de métier. Ils peuvent par exemple être préparés par réaction entre un acide carboxylique aromatique (VI/a), dont le noyau est substitué par des groupements hydroxy, et un dérivé aromatique (VI/b) convenablement substitué: OG O HO OH T T2 HO T4 (VI/a) (VI/b) ou bien également par réaction entre un dérivé polyphénolique (VIVa) et un acide carboxylique aromatique (VII/b) éventuellement substitué par 1 à 4 groupements Tl à T4 tels que définis dans la formule (I): OH O HO HO t[ T2 HO T T HO 14 13 (VII/a) (VII/b) en présence d'un acide de Lewis, ou bien d'oxychlorure de phosphore, selon un schéma réactionnel de type Friedel et Craft ou bien de type Fries. L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (Ij seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être nasale, rectale, parentérale ou orale. D'une -9- manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,1 et 500 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles. Les préparations décrites ci-dessous conduisent à des produits de départ utilisés lors de la synthèse des composés de l'invention. Préparation A: 4'-Fluoro-2,3,4-trihydroxybenzophénone Stade a: 4'Fluoro-2-hydroxy-3,4-diméthoxybenzophénone A une suspension de 2 g de chlorure d'aluminium et 1,80 g de chlorure de 4-fluorobenzoyle dans 3 cm3 de dichlorométhane, on ajoute à 10 C et en 20 minutes 1,73 g de triméthoxybenzène en solution dans 3 cm3 de dichlorométhane. Après retour à la température ambiante, la suspension obtenue est agitée durant 22 heures. 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 molaire sont alors ajoutés et le milieu réactionnel résultant est extrait avec 200 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée, et le solvant évaporé à sec sous pression réduite, à une température voisine de 40 C. Le résidu obtenu est recristallisé dans de l'éther diéthylique, pour conduire au produit attendu. Point de fusion. 142 + 2 C Spectre de mnasse (I. C.): m/z = 277 (MH') Stade b: 4'-Fluoro-2,3,4-trihydroxybenzophénone A une solution de 2,71 g du composé décrit au stade précédent dans 140 cm3 de toluène, on ajoute 5,23 g de chlorure d'aluminium. Le mélange réactionnel est ensuite agité durant 1 heure au reflux du toluène. Après retour à la température ambiante, 300 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 molaire sont ajoutés et le milieu réactionnel résultant est extrait avec 400 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant -10- évaporé à sec sous pression réduite, à une température voisine de 40 C. Le résidu obtenu est recristallisé dans le toluène, pour conduire au produit attendu. Point de fusion: 150 2 C Spectre de masse (I. C.): m/z = 249 (MH+) Préparation B: 3',5'-Di-tert-butyl-2,3,4,4'-tétrahydroxybenzophénone Stade a: 3',5'-Di-tert-butyl-4'-hydroxy-2,3,4-triméthoxybenzophénone A une suspension de 1,33 g de chlorure d'aluminium dans 3 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, à la température ambiante, en 40 minutes, 1, 73 g de triméthoxybenzène en solution dans 3 cm3 de dichlorométhane. Après 6 heures, on ajoute 150 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 molaire et le milieu réactionnel résultant est extrait avec 300 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées, et le solvant évaporé à sec sous pression réduite, à une température voisine de 40 C. Le résidu est alors repris par 1 cm3 de toluène et la solution obtenue est déposée sur une colonne de 70 g de gel de silice (diamètre 3,5 cm, hauteur 60 cm), éluée avec du toluène, pour conduire au produit attendu. Point de fusion: 125 + 2 C Spectre de masse (I. C.): m/z = 381 (MH+) Stade b: 3',5'-Di-tert-butyl-2,3,4,4'-tétrahydroxybenzophénone A une solution de 2,0 g de 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxy-2,3,4triméthoxybenzophénone dans cm3 de dichlorométhane, on ajoute à la température ambiante et sous atmosphère d'azote, 26 cm3 d'une solution molaire de tribromure de bore dans le dichlorométhane. Après 45 minutes, on ajoute 100 cm3 d'eau et le milieu réactionnel résultant est extrait avec 500 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant évaporé à sec sous pression réduite, à une température voisine de 40 C. Le produit attendu est obtenu après lavage du résidu par l'éther de pétrole. Point de fusion: 136 + 2 C Spectre de masse (I.C.): m/z = 359 (MH+) - 11 - EXEMPLE 1: [3-(tert-Butyl)-8-(phénéthylamino)-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazin-5-yIJ (phényl)méthanone Méthode A: On procède à l'électrolyse anodique d'une solution de 0,244 g de 3,4dihydroxy-2-méthoxy- benzophénone (décrite dans J.Chem.Soc., Perkin Trans.2, 1996, 813), dans 500 cm3 de méthanol contenant 0,6 g de S-tert-leucinol et 2,30 g de perchlorate de tétraéthylammonium comme électrolyte support, sous atmosphère d'azote, à 25 C, à une électrode de platine dont le potentiel est fixé à + 0,4 V e.c.s. A la fin de l'électrolyse, lorsque l'intensité du courant est devenue négligeable (1 mA) devant l'intensité du courant initial (120 mA), on ajoute 6,05 g de phényléthylamine à la solution résultante qu'on laisse évoluer sous atmosphère d'azote durant une demi-heure. Dans le même temps, l'électrode de platine est remplacée par une nappe de mercure. On procède alors à l'électrolyse cathodique de la solution évoluée; le potentiel de la nappe de mercure est fixé à -0,9 V e.c.s. A la fin de l'électrolyse, lorsque l'intensité du courant est devenue négligeable (0,5 mA) devant l'intensité du courant initial (80 mA), 100 cm3 d'une solution de tampon acéto/acétique molaire sont ajoutés au milieu réactionnel, et la solution résultante est concentrée à 100 cm3, sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 40 C, puis extraite avec 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et le solvant évaporé à sec sous pression réduite, à une tempérautre voisine de 40 C. Le résidu est alors repris par 1 cm3 de toluène et la solution obtenue est déposée sur une colonne de 30 g de gel de silice (diamètre 2 cm, hauteur 60 cm) éluée avec du toluène. Le produit attendu est obtenu après recristallisation dans un mélange éther diéthylique/pentane (1/4). Point de ifusion: 108 + 2 C Spectre de masse: m/z = 415 (MH+) Méthode B: Stade a: 5-Benzoyl-3-(tert-butyl)-8a-hydroxy-3, 4,8,8a- tétrahydro-2H-1, 4-benzoxazin-8-one 12 - Ce composé fait partie de l'invention au même titre que le composé de l'exemple 1 dont il constitue un intermédiaire de synthèse. On procède à l'électrolyse anodique d'une solution de 0,244 g de 3,4dihydroxy-2-méthoxy- benzophénone (décrite dans J.Chem.Soc., Perkin Trans. 2, 1996, 893), dans 500 cm3 de méthanol contenant 0,6 g de S-tert-leucinol et 2,30 g de perchlorate de tétraéthylammonium comme électrolyte support, sous atmosphère d'azote, à 25 C, à une électrode de platine dont le potentiel est fixé à + 0,4 V e.c.s. A la fin de l'électrolyse, lorsque l'intensité du courant est devenue négligeable (1 mA) devant l'intensité du courant initial (120 mA), 100 cm3 d'une solution de tampon acéto/acétique molaire sont ajoutés au milieu réactionnel et la solution résultante est concentrée à 100 cm3, sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de C, puis extraite avec 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées, et le solvant évaporé à sec sous pression réduite, à une température voisine de 40 C. Le résidu est alors repris par 1 cm3 de dichlorométhane et la solution obtenue est déposée sur une colonne de 40 g de gel de silice (diamètre 2,5 cm, hauteur 60 cm), éluée avec un mélange toluène/acétone (98/2 en volumes). Le produit attendu est obtenu après recristallisation dans un mélange éther diéthylique/pentane (1/4 en volumes). Point de fi4sion: I 86 C (dec.) Spectre de masse (I.C.): m/z = 328 (MH+) Stade b: [3-(tert-Butyl)-8-(phénéthylamino)-3, 4-dihydro-2H-1, 4benzoxazin-5-yl](phényl) méthanone On dissoud 0,28 g du composé décrit au stade précédent dans 500 cm3 de méthanol contenant 6,05 g de phényléthylamine. La solution résultante évolue sous atmosphère d'azote pendant 30 minutes. Puis 2,30 g de perchlorate de tétraéthylammonium sont ajoutés et on procède à l'électrolyse cathodique à 25 C sous atmosphère d'azote de la solution, à une électrode constituée par une nappe de mercure dont le potentiel est fixé à -0,9V e. c.s. A la fin de l'électrolyse, lorsque l'intensité du courant est devenue négligeable (0,5 mA) devant l'intensité du courant initial (80 mA), 100 cm3 d'une solution de tampon acéto/acétique molaire sont ajoutés au milieu réactionnel et la solution résultante est concentrée à 100 cm3, sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 40 C, puis extraite avec 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les -13- phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées, et le solvant évaporé à sec sous pression réduite, à une température voisine de 40 C. Le résidu est alors repris par 1 cm3 de toluène et la solution obtenue est déposée sur une colonne de 30 g de gel de silice (diamètre 2,5 cm, hauteur 60 cm), éluée avec du toluène. Le produit attendu est obtenu après recristallisation dans un mélange éther diéthylique/pentane (1/4 v/v), et possède les mêmes caractéristiques physicochimiques que le composé obtenu par la méthode A. EXEMPLE 2: [3-(tert-Butyl)-8-(isopentylamino)-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazin-5-yl] (phényl)méthanone Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, méthode A, en remplaçant la phényléthylamine par l'isopentylamine. Point de fusion: 96 + 2 C (éther de pétrole) Spectre de masse (I. C.): m/z = 3 81 (MH+) EXEMPLE 3: (8-Benzylamino-3-cyclopentyl-3,4dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl) (phényl)méthanone Méthode A: Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, méthode A, en remplaçant le S-tert-leucinol par le 1-amino-1- méthylcylopentane et la phényléthylamine par la benzylamine. Point de fusion: 125 + 2 C (éther diéthylique) Spectre de masse (I.C.): m/z = 399 (MH+) Méthode B: Stade a: 5-Benzoyl-3- cyclopentyl-8a-hydroxy-3, 4,8, 8a-tétrahydro-2H-1, 4-benzoxazin-8-one Ce composé fait partie de l'invention au même titre que le composé de l'exemple 3 dont il constitue un intermédiaire de synthèse. - 14- 2779144 -14- Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade a de la méthode B, en remplaçant le S-tert-leucinol par le 1-amino-1-méthylcyclopentane. La purification s'effectue par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange dichlorométhane/méthanol (98/2, v/v). Point de fusion: 208 C (dec) (éther diéthylique) Spectre de masse (I.C.): m/z = 326 (MHW) Stade b: (8Benzylamino-3-cyclopentyl-3, 4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazin-5-yl) (phényl) méthanone Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade b de la méthode B, en remplaçant la phényléthylamine par la benzylamine, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. Point de fusion 125 + 2 C (éther diéthylique) Spectre de masse (I.C.): m/z = 399 (MH+) EXEMPLE 4: [3-cyclopentyl-8-(isobutylamino)-3,4dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl] (phényl)méthanone Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, méthode A, en remplaçant le S-tert-leucinol par le l-amino-l- méthylcyclopentane et la phényléthylamine par l'isobutylamine. Point de fusion. 103 + 2 C (pentane) Spectre de masse (I.C.): m/z = 365 (MH+) EXEMPLE 5: (8-Benzylamino-3,3-diphényl-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazin-5-yl) (phényl)méthanone Méthode A: -15- Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans la méthode A de l'exemple 1, en remplaçant le S-tert-leucinol par le 2-amino-2,2-diphényléthanol et la phényléthylamine par la benzylamine. Point de fusion: 150 + 2 C (méthanol) Spectre de masse (I. C. ): m/z = 497 (MH+) Méthode B: Stade a: 5-Benzoyl-3, 3-diphényl-8a- hydroxy-3, 4,8, 8a-tétrahydro-2H-1, 4-benzoxazin-8-one Ce composé fait partie de l'invention au même titre que le composé de l'exemple 5 dont il constitue un intermédiaire de synthèse. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade a de la méthode B, en remplaçant le S-tert-leucinol par le 2-amino2,2-diphényléthanol. La purification s'effectue par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange dichlorométhane/méthanol (98/2, v/v). Point de fusion: 230 C (dec) (éther diéthylique) Spectre de masse (I. C.): m/z = 424(MH+) Stade b: (8-Benzylamino-3-diphényl-3, 4-dihydro- 2H-1, 4-benzoxazin-5-yl)(phényl) méthanone Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade b de la méthode B, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent et en remplaçant la phényléthylamine par la benzylamine. Point de fusion: 150 + 2 C (méthanol) Spectre de masse (I. C.): m/z = 497 (MH+) EXEMPLE 6: [3,3-Diphényl-8-(isopentylamino)-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin-5-yl] (phényl)méthanone -16 - Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, méthode A, en remplaçant le S-tert-leucinol par le 2-amino-2,2-diphényléthanol et la phényléthylamine par l'isopentylamine. Point de fusion: 110 + 2 C (éther de pétrole) Spectre de masse (I. C.): m/z = 477 (MH+) EXEMPLE 7: (8-Benzylamino-3,3-diméthyl-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazin-5-yl) (phényl)méthanone Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, méthode A, en remplaçant le S-tert- leucinol par le 2-amino-2,2-diméthyléthanol et la phényléthylamine par la benzylamine. Point de fusion: 132 2 C (éther éthylique / éther de pétrole 50/50) Spectre de masse (I.C.): m/z = 373 (MH+) EXEMPLE 8: 13,3-Diméthyl8-(isopentylamino)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-ylj (phényl)méthanone Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, méthode A, en remplaçant le S-tert-leucinol par le 2-amino2,2-diméthyléthanol et la phényléthylamine par l'isopentylamine. Point de fusion: 100 + 2 C (éther de pétrole) Spectre de masse (I.C.): m/z = 353 (MH+) EXEMPLE 9: {8-[(2-Hydroxyéthyl)amino)]-3,3-di(hydroxyméthyl)-3,4dihydro-2H-1,4- benzoxazin-5-yi}(phényl)méthanone Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, méthode A, en remplaçant le S-tert-leucinol par le tris(hydroxyméthyl)aminoéthane et la phényléthylamine par l'éthanolamine. Point de fusion: 178 + 2 C (acétate d'éthyle) Spectre de masse (I.C.): m/z =359 (MH+) - 17- 2779144 -17- EXEMPLE 10: {3-Hydroxyméthyl-3-méthyl-8-[(2-hydroxyéthyl)amino]-3,4dihydro-2H- 1,4-benzoxazin-5-yl} (phényl)méthanone Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, méthode A, en remplaçant le Stert-leucinol par le 2-amino-2-méthyl-l,3-propanediol et la phényléthylamine par l'éthanolamine. Point de.fusion: 182 + 2 C (Chloroforme / éther diéthylique 50/50) Spectre de masse (I.C.): m/z = 343 (MH+) EXEMPLE 11: [8-{ [2-Hydroxy-1-(hydroxyméthyl)éthyl] amino}-3(hydroxyméthyl)-3,4- dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl](phényl)méthanone Méthode A: Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, méthode A, en remplaçant le S-tert-leucinol et la phényléthylamine par le 2-amino- 1,3propanediol. Point de fiusion: 164 + 2 C (chloroforme) Spectre de masse (I.C.). m/z = 359 (MH+) Méthode B: Stade a: 5-Benzoyl-3-hydroxyméthyl-8a-hydroxy-3, 4,8,8a-tétrahydro-2H-1, 4-benzoxazin-8- one Ce produit fait partie de l'invention au même titre que le composé de l'exemple 11 dont il constitue un intermédiaire de synthèse. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade a de la méthode B, en remplaçant le S-tert-leucinol par le 2-amino-1,3-propanediol. Point de fusion: 140 C (dec) (toluène) Spectre de masse (I.C.): m/z = 302 (MH+) -18- Stade b: [8-{[2-Hydroxy-l-(hydroxyméthyl)éthyl]amino}-3(hydroxyméthyl)-3,4-dihydro-2H -1, 4-benzoxazin-5-yl](phényl)méthanone Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade b de la méthode B, en remplaçant la phényléthylamine par le 2amino-l,3-propanediol (50 équivalents molaires), en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. Point de fusion: 164 + 2 C (chloroforme) Spectre de masse (I.C.): m/z = 359 (MH+) EXEMPLE 12: (8-Benzylamino-3-cyclopentyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5yi)[4- hydroxy-3,5-di-(tert-butyl)phénylj méthanone Méthode A: Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3, méthode A, en utilisant comme produit de départ la 3',5'-di-tert-butyl-2,3,4,4'tétrahydroxybenzophénone (décrite dans la préparation B). Méthode B: Stade a.: 3-Cyclopentyl-5-[3,5-di-(tert-butyl)-4hydroxybenzoyl]-3, 4,8,8a-tétrahydro-2H-I, 4 -benzoxazin-8-one Ce composé fait partie de l'invention au même titre que le composé de l'exemple 12 dont il constitue un intermédiaire de synthèse. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3, stade a de la méthode B, en utilisant comme produit de départ la 3', 5'-di-tert-butyl-2,3,4,4'-tétrahydroxybenzophénone (décrite dans la préparation B). Stade b: (8-Benzylamino-3-cyclopentyl-3, 4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazin-5yl)[4-hydroxy-3,5- di-(tert-butyl)phényl]méthanone - 19- 2779144 -19- Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3, stade b de la méthode B, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. EXEMPLE 13: [3-(tert-Butyl)-8-(phénéthylamino)-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazin-5-yi) (4-fluorophényl)méthanone Méthode A: Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, méthode A, en utilisant comme produit de départ la 4'-fluoro-2,3,4trihydroxybenzophénone (décrite dans la préparation A). Méthode B: Stade a. 5-(4-Fluorobenzoyl)-3-(tert-butyl)-8a-hydroxy-3, 4,8,8atétrahydro-2H-1, 4- benzoxazin-8-one Ce composé fait partie de l'invention au même titre que le composé de l'exemple 13 dont il constitue un intermédiaire de synthèse. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade a de la méthode B, en utilisant comme produit de départ la 4'fluoro-2,3,4-trihydroxybenzophénone (décrite dans la préparation A). Stade b: [3-(tert-Butyl)-8-(phénéthylamino)-3, 4-dihydro-2H-1, 4benzoxazin-5-yl) (4-fluorophényl)méthanone Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade b de la méthode B, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. -20 - ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE 14: Test de cytotoxicité La cytotoxicité des produits de l'invention a été déterminée sur des cellules hippocampiques HT-22. Les cellules hippocampiques murines HT-22 en culture (100 gl/puit DMEM/F12/2.5 % FCS) sont incubées pendant 48 h en présence de 8 concentrations (5, 10, 25, 50, 75, 100, 250 pM) de l'agent étudié. La cytotoxicité est alors évaluée par la méthode de réduction du bromure de 3-(4,5diméthylthiazol-2-yl)-2,5-diphényl-tétrazolium (MTT) (MOSSMANN T., Immunol. Methods, 1983, 65, 55) et par le dosage de l'activité de la Lactate Deshydrogenase (LDH) dans le milieu de culture (KOH J.H. et CHOI D.W., J. Neurosci. Meth., 1987, 20, 83). Les résultats sont exprimés par la MTD (Dose Maximale Tolérée) et par la TC50: concentration représentant % de la toxicité maximale, induite par la Ménadione (50 gM) et des cellules non-traitées (0 % toxicité). Résultats: La plupart des composés de l'invention présentent des TC50 et des MTD supérieures à 250 pM. EXEMPLE 15: Test de protection Le pouvoir protecteur des composés de l'invention a été déterminé par un test de protection contre la toxicité à l'acide L-homocystéique. Des cellules hippocampiques murines HT-22 en culture (100 fl/puit DMEM/F12/2.5 % FCS) sont préincubées pendant lh en présence de 8 concentrations (jusqu'à la MTD) de l'agent étudié. Les cultures cellulaires sont ensuite exposées pendant 48 h à 2mM d'acide L-homocystéique en absence ou en présence d'agents antioxydants de référence ou des composés à tester. La cytotoxicité est alors évaluée par la méthode de réduction du bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol- -21 - 2-yl)-2,5-diphényl-tétrazolium (MTT) (MOSSMANN T., Immunol. Methods, 1983, 65, 55) et par le dosage de l'activité de la Lactate Deshydrogenase (LDH) dans le milieu de culture (KOH J.H. et CHOI D.W., J. Neurosci. Meth., 1987, 20, 83). Les résultats sont exprimés par la PC50: concentration représentant 50 % de protection par rapport à la toxicité induite par 2mM d'acide homocystéique (0 % protection) et par rapport à la protection maximale obtenue en présence de iM de vitamine E. Résultats Les composés de l'invention ont montré un pouvoir protecteur important à des doses inférieures à la MTD: A titre d'exemple les PC50 des composés des exemples 3 et 7 sont regroupés dans le tableau suivant: PC50 ("M) MTT LDH Exemple 3 6,9 7,1 Exemple 7 3,5 3,1 EXEMPLE 16: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg. Composé de l'exemple 7................................................... .............................. 10 g Hydroxypropylcellulose............... DTD: ..................................................................... 2 g Amidon de blé..................................................... DTD: .............................................. l10 g Lactose............ DTD: ......................................................................... DTD: ......................... 100 g Stéarate de magnésium................... DTD: ................................................................... 3 g Talc.................................................................. .DTD: ................................................ 3 g..DTD: - 22 - REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I): R2 R NNH O T2 T4 3T R3/ R4 dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl-(C3-C8)-alkyle-(C,-C6) linéaire ou ramifié, aryle éventuellement substitué, arylalkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, ou un groupement (CH2)p-O-(CH2)q-Rs dans lequel - p est un entier tel que l - 23 - ou ramifié, identiques ou différents), acyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement -O- (CH2)r-CO-R6 dans lequel: - r est un entier tel que O pharmaceutiquement acceptable. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que T1,, T T3 et T4 représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R4 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est la (8benzylamino-3-cyclopentyl- 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl)(phényl)méthanone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est la (8benzylamino-3,3-diméthyl- 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl)(phényl)méthanone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 6. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II): -24 OG O HO T (11) T2 HO T4 T3 dans laquelle G représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, et T1, T2, T3, T4 ont la même signification que dans la formule (I), qui est traité par voie électrochimique, par électrolyse anodique à potentiel contrôlé en présence d'un dérivé de formule (III): R2 Ri NH2-C-CH2H (m) dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), en solution alcoolique, et en présence d'un électrolyte support, pour conduire au composé de formule (IV): R2 R NHII O O IJ (IV) HO 1T2 T4 13 dans laquelle R1, R2, TI, T2, T3, T4 ont la même signification que précédemment, composé de formule (IV): À que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification, ò dont on sépare éventuellement les énantiomères et/ou diastéréoisomères selon des techniques classiques de séparation, À et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, qui est soumis à une électrolyse cathodique à potentiel contrôlé, en solution alcoolique, en présence d'un dérivé de formule (V): -25 - R3- NH2 (V) dans laquelle R3 a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a): R2 R OR3 I 1(T2 H 3 O cdans laquelle R1, R2, R3, TI, T2, T3 et T4 sont tels que définis précédemment, qui peut éventuellement être traité par voie chimique, par un composé de formule R4-Hal (Hal représentant un atome d'halogène et R4, différent d'un atome d'hydrogène, étant tel que défini dans la formule (1)), pour conduire à un composé de formule (I/b) R2XRI NH O Tl 0 1(Ib) T2 R3---- NI 4 T I TT R4 cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R, R2, R3, T, T2, T3 et T4 sont tels que définis précédemment, et R4, différent d'un atome d'hydrogène est tel que défini dans la formule (I), composés de formule (I/a) et (I/b): ò que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification, 15. dont on sépare éventuellement les énantiomères et/ou diastéréoisomères selon des techniques classiques de séparation, et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. -26 - 7. Composés de formule (IV): R2 Ri 0t pi 40 i (IV) NH oT HO j2 dans laquelle: RI et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl-(C3- C8)-alkyle-(C,-C6) linéaire ou ramifié, aryle éventuellement substitué, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, ou un groupement (CH2)p-O-(CH2)q-R5 dans lequel: - p est un entier tel que 1 ou ramifié, identiques ou différents), acyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement -O- (CH2)r-CO-R6 dans lequel: - r est un entier tel que O utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). 8. Composé de formule (IV) selon la revendication 7 qui est la 5-benzoyl3-cyclopentyl-8a- hydroxy-3,4,8,8a-tétrahydro-2H-1,4-benzoxazin-8-one, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 9. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 utiles comme agents antioxydants dans le traitement de l'athérosclérose, du cancer, des maladies neurodégénératives aiguës telles que l'ischémie cérébrale, l'épilepsie, des maladies neurodégénératives chroniques telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Pick, les neurodégénérescences des ganglions de la base (maladie de Parkinson, Hungtington), ou le syndrome de Down.