Brevet FR2779963A1 — publié le 19991224

UTILISATION D'UN COMPOSE POSSEDANT UNE AFFINITE POUR LE RECEPTEUR MITOCHONDRIAL DES BENZODIAZEPINES EN THERAPIE DU CANCER. La présente invention concerne notamment un produit de combinaison comprenant au moins un composé possédant une affinité pour le récepteur mitochondrial des benzodiazépines, et au moins un agent inducteur de l'apoptose pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, destiné au traitement du cancer. Un autre aspect de la présente invention porte sur l'utilisation dudit composé et/ou dudit produit de combinaison pour la fabrication d'un médicament destiné à faciliter l'induction de l'apoptose. Les méthodes utilisées actuellement dans le traitement des cancers sont principalement la radiothérapie et la chimiothérapie. Ces techniques consistent à éradiquer les cellules tumorales identifiées par le biais d'irradiations localisées ou par le biais d'inducteurs pharmacologiques de la mort cellulaire. Cependant, ces approches thérapeutiques ne sont pas spécifiques aux seules cellules tumorales. En effet, les tissus avoisinants sont également éradiqués et une toxicité très élevée est constatée. Considérant que les programmes naturels de la mort cellulaire (ou apoptose) et de la sénescence ne fonctionnent plus chez les cellules tumorales, une approche pour traiter le cancer pourrait résider dans le rétablissement de ces programmes. De manière générale, l'apoptose se caractérise par trois phases Une phase d'initiation o les différents stimuli de mort empruntent des voies dites "privées" pour converger vers une phase effectrice commune, qui conduit in fine à la phase de dégradation caractérisée par les manifestations biochimiques caractéristiques de la mort cellulaire. La phase effectrice est mise en oeuvre par le pore de transition de perméabilité mitochondriale, véritable senseur de la mort cellulaire puisque ses conformations ouvertes ou fermées déterminent le sort des cellules. Ces différentes conformations peuvent être induites par de nombreux ligands des composants de ce pore de transition de perméabilité. Le pore de transition de perméabilité mitochondriale, communément appelé mega-canal ou canal à multiples conductances, participe dans la régulation du niveau de calcium dans la matrice, du pH, et du potentiel transmembranaire (APm) dans les mitochondries. Ce pore (PT) fonctionne donc comme un canal dépendant de Ca2+, du voltage, du pH et du potentiel redox avec plusieurs niveaux de conductances et peu de sélectivité aux ions (Zoratti et al 1995, Kinnally et al 1996, Bernardi et al 1996, et Ichas et al 1997). Récemment, il a été mis en évidence que l'ouverture du pore PT, qui est régulée par Bcl-2, est un événement critique dans le processus conduisant à l'apoptose (Kroemer et al 1997a et 1997b). L'ouverture du pore PT permet la dissipation du potentiel transmembranaire interne mitochondrial ((APm), ce qui a pour conséquence de perturber l'intégrité de la membrane extérieure conduisant à la libération des protéines intermembranaires de la mitochondrie (Zamzami et al 1996, Susin et al 1997a, Kantrow et al 1997, et Ellerby et al 1997). En effet, la libération des protéines intramembranaires, telles que le cytochrome c, et/ou la dissipation du AY'm sont les éléments communs de la phase précoce de l'apoptose (Kroemer et al 1997a et 1997b, Liu et al 1996, Kluck et al 1997, Yang 1997, et Susin et al 1997b). En fonction du système expérimental et du type cellulaire, une augmentation du volume de la matrice cause soit une perturbation physique de la membrane mitrochondriale externe puis la dissipation du A/m (Kluck et al 1997, Yang et al 1997, et Vander Heiden et al 1997), soit une perturbation de la membrane externe et la dissipation du ANlm de la membrane interne de manière simultanée (Zamzami et al 1996 et Susin et al 1996 a). Sur le plan théorique, les auteurs, mentionnés supra, ont postulé que l'augmentation du volume de la matrice, qui précède la réduction du ALm, pourrait être contrôlée par l'ouverture du pore PT. Dans ce sens, le pore PT peut aussi bien opérer à un niveau de conductance faible et réversible (ce qui causerait une entrée d'ions et d'eau à l'intérieur de la matrice mitochondriale), qu'à un niveau de conductance élevée et irréversible (ce qui conduirait à la perturbation du Afm). Le pore PT est un complexe multiprotéique formé au site de contact entre les membranes internes et externes mitochondriaies. On observe une colocalisation du pore PT et de l'oncoprotéine Bcl-2 (De Jong et al 1994). La composition moléculaire exacte de ce pore reste une énigme. Cependant, on sait que des protéines du cytosol (hexokinase), de la membrane externe (récepteur mitochondrial des benzodiazépines [mBzR], la porine mitochondriale, communément appelée canal à anion voltage dépendent), l'espace intermembranaire (créatine kinase), la membrane interne (adénine nucléotide translocateur, ANT) et la matrice (cyclophiline D) sont impliquées dans la formation du pore PT et/ou dans sa régulation (Zoratti et al, 1995, Beutner et al 1996, McEnery 1992, Kinnally et al 1993, O'Gorman 1997). Le pore PT est régulé par de multiples effecteurs endogènes, ce qui est en accord avec sont architecture composite complexe. Parmi ces effecteurs, on trouve les ions locaux et le gradient de pH, l'ADP/ATP, le NADPH, et les molécules impliquées dans la transduction du signal apoptotique telles que Ca2+ ou des espèces réactives à l'oxygène. Ainsi, certaines des sous-unités du pore PT pourraient constituer des cibles pharmacologiques servant à moduler l'apoptose. Des composés appartenant à la famille des isoquinoline carboxamides ont été décrit dans US 4,801,595 comme étant utile pour le traitement de l'hypertension. Dans cet famille, PK11195 (1-(2- chlorophényl)-N-méthyl-N-( 1-méthylpropyl)-3-isoquinoline carboxamide) est connu comme étant un ligand antagoniste prototypique du récepteur périphérique des benzodiazépines mBzR (Ripond et al 1991 et Joseph-Liauzun et al 1997). Plus particulièrement, WO 93/11771 concerne l'utilisation de molécules telles que PK11195 pour le traitement des maladies du système nerveux central, notamment les traumatismes. Or, de manière surprenante, certains composés possédant une affinité pour le récepteur mitochondrial des benzodiazépines permettent l'ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale, et les expériences, qui ont conduit à la présente invention, démontrent que PK11195 permet notamment de faciliter la mort cellulaire. Actuellement la cancérothérapie consiste en l'utilisation de la radiothérapie, de la chimiothérapie, ou de leur combinaison. Ces deux méthodes possèdent des effets secondaires néfastes très mal supportés par les patients. Ainsi l'utilisation d'agents pharmacologiques, visant à augmenter la susceptibilité des cellules tumorales à l'induction de l'apoptose, est très avantageuse. En effet, elle permet l'utilisation de doses moins fortes de produits de chimio- ou radiothérapie, ce qui minimise leurs effets secondaires. Les composants ayant une forte affinité pour les sous-unités du pore PT, évoquées supra, sont l'objet de la présente invention car ils permettent de faciliter l'apoptose et donc d'utiliser des doses inférieures de produits à fort effets secondaires. Cela permet également d'améliorer l'efficacité de certains traitements. Ainsi, aucun document de l'art antérieur ne divulgue, ni ne suggère la présente invention telle que décrite ci-dessous. Description de l'invention Ainsi, la présente invention concerne un produit de combinaison comprenant au moins un composé possédant une affinité sur le récepteur mitochondrial des benzodiazépines, et au moins un agent inducteur de l'apoptose pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, destiné au traitement du cancer. Le terme cancer est utilisé dans un sens large qui regroupe toute néoplasie (par exemple les cancers, les sarcomes, les lymphomes et les leucémies). Ledit composé est sélectionné parmi plusieurs familles de molécules possédant une affinité sur le récepteur mitochondrial (périphérique) des benzodiazépines, de préférence parmi les familles de formule générale J, II, III, IV, et V décrites infra. * Dans la famille des isoquinolines on choisit en particulier les molécules de formule générale I: I on N1 R2 R3 R4 Dans laquelle RI est un groupe alkyl inférieur de C1-C6 ramifié ou linéaire, R2 est un groupe alkyl inférieur de C1-C6 ramifié ou linéaire, R3 est un atome d'halogène tel que Cl, F, Br, I, et R4 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, les groupes R1, R2, R3, R4 étant choisit indépendamment les uns des autres. De manière avantageuse, ledit composé est le PK1 1195 (disponible dans le commerce chez SIGMA sous la référence C 0424) répondant à la formule suivante: 1-(2-chlorophényl)-N-méthyl-N-( 1-méthylpropyl)- 3-isoquinoline carboxamide. N C H3 I N NN CHH2 CI PK11195 Ce composé a été décrit dans Ferry A., 1989, Fund. Clin. Pharmacol., 3, 383 et dans Doble A. et al, 1985, Eur. J. Pharmacol., 119, 153. * Dans la famille des dérivés des quinolines, des isoquinoline et des quinazolines, on choisit en particulier les molécules représentées par la formule II. Leurs formules et leurs procédés de préparation sont décrits dans EP 210 084, incorporé par référence dans la description. V X-(CH2)n-(CH-R)m-CO-NRI R2 A II dans laquelle A représente un atome d'azote ou un groupe CH, B représente un atome d'azote ou un groupe CH, V et W, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène (fluor, chlore, brome), des groupes alkyle ou alcoxy comportant 1 à 3 atomes de carbone, des groupes nitro ou trifluorométhyle, Z est fixé en position ortho ou para par rapport à B et représente un radical phényle, thiényle, pyridyle, ou phényle substitué parun ou deux substituants pris parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle et alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes trifluorométhyle ou nitro, la chaîne -X-(CH2)n-(CHR)m-CONRIR2 est fixée en position ortho ou para par rapport à B, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, Ri et R2 identiques ou différents, représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle comportant 3 à 6 atomes de carbone, phényle, phénylalkyle ou cycloalkylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 à 3 atomes de carbone et la partie cycloalkyle comporte 3 à 6 atomes de carbone, alcènyle comportant 3 à 6 atomes de carbone à condition que la double liaison ne soit pas située en position 1, 2 par rapport à l'atome d'azote, Ri et R2 peuvent également former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou thiomorpholine, X représente un groupe CH-R3, N-R4, SO, SO2 ou un atome d'oxygène ou de soufre, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, R4 représente un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, mestégalà 0 ou 1, nest égal à 0, 1 ou 2, étant entendu que lorsque X représente un groupe SO, SO2 ou N-R4, la somme m + n est au moins égale à 1, étant entendu que lorsque A et B représentent chacun un atome d'azote et Z est en position para par rapport à B, X ne peut pas représenter le groupe CH-R3, étant entendu que lorsque A représente un groupe CH, B représente un atome d'azote, Z est en position ortho par rapport à B, X représente un atome d'oxygène et R représente un atome d'hydrogène, le somme m+n est différente de 1 et à l'exception du N,N-diméthylcarbarnate de phényl-2 quinolyle-4. autrement dit, les composés de formule (II) répondent à l'une des formules (IIa) ou (IIb) X-(CH2)n-(CH-R)m-CO-NR1 R2 v NA W vB- Z (II)a Z v NA W B 5 X-(CH2)n-(CH-R)m-CO-NR1 R2 (IIb {Ilb) dans lesquelles A, B, V, W, X, Z, R, R, R, n et m ont les significations mentionnées ci-dessus. Ces composés se lient aux récepteurs des benzodiazépines du type périphérique (EP 210 084 page 11, ligne 9-10). Au titre de composés particulièrement intéressants, on peut notamment citer ceux décrits de page 1 1 ligne 25 à la page 13 ligne 21 de EP 210 084. * Dans la famille des benzothiophènes et benzofuranne carboxamides, on choisit en particulier les molécules représentées par la formule III cidessous. Leurs formules et leurs procédés de préparation sont décrits dans EP 248 734, incorporé par référence dans la description. m CO-N' R1 rattachés un cycle pipéridine. Ar représente un radical phényle, thiényle ou phényle substitué par un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome), les groupes alkyle ou alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, nitro ou trifluorophényle, K( représente un des enchaînements suivants: es\ l I/ C\ O0/ s,,Co Ces composés de formule III sont des ligands du récepteur périphérique (mitochondriale) des benzodiazépines (EP 248 734 page 4 lignes 46-54). a Dans la famille des dérivés de naphtalène ou d'azanaphtalène carboxamide, on choisit en particulier ceux appartenant à la formule IV ci-dessous. Leurs formules et leurs procédés de préparation sont décrits dans EP 112 776, incorporé par référence dans la description. R, (1 x CO-N R2 AZ IV Dans laquelle Ri est un groupe alkyle linéaire ou ramifié de C1-C6, un groupe phényle, un groupe cycloalkyle possédant de C3-C6, un groupe phénylalkyle ou cycloalkyle dans lequel le radical alkyle contient de C1-C3, ou un groupe R3 -C-R4 R5 I1 Dans lequel R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle et R5 est un groupe alkényle ou alkynylc, la somme des atomes de carbone dans R3, R4, et Ri étant comprise entre 2 et 5, Ra est un groupe alkyle linéaire ou ramifié de C1-C6, un groupe phenylalkyle ou cycloalkyle dans lequel le radical alkyl contient de C1- C3, un groupe R3 C-,-R4 Rs Dans lequel R3, R4, et Rs sont définis comme ci-dessus, ou un groupe n(H2C)- N-H Dans lequel n est 0, 1, 2 ou 3, Ri et R2 pouvant former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'azote et l'oxygène et pouvant porter un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle de C1-C3, hydroxy, oxo, hydroxyalkyle, diméthylaminoalkyle dont la partie alkyle est de C1- C3, Z est un groupe phényle, pyridyle, thienyle, 2-thiazolyle ou un groupe phényle substitué par un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle, alkoxy, alkylthio en C1-C3, le groupe trifluorométhyle, et le groupe nitro, X et Y sont identiques ou différents et sont des atomes d'hydrogène, halogène, des groupes alkyle ou alkoxy de C1-C3, des groupes nitro ou trifluorométhyle, A et B sont indépendamment l'un de l'autre des atomes d'azote ou des groupes CH, Ou tout stéréoisomèrc de formule IV. Parmi ces composés, ceux décrits dans les exemples 8, 10, 15-17, 18, 1922, 37, 39, 43, et 51 de EP 112 776 possèdent une affinité particulièrement élevée pour le récepteur mitochondriale des benzodiazépines (EP 112 776 page 21). a Dans la famille des arènes et hétéroarène carboxamides, on choisit en particulier les molécules de formule V. Leurs formules et leurs procédés de préparation sont décrit dans EP 094 271, incorporé par référence dans la description. V B CO-N" 1 R2 hr Dans laquelle, Ri et R2 représentent indépendamment un groupe alkyle de C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle de C3-C7, un groupe phénylalkyle ou cycloalkyle dont la partie alkyle est de C1-C3; Ri et R2 peuvent représenter également un groupe alcényle ou alcynyle de C2- C6 à condition que la double ou la triple liaison ne soit pas située en position 1-2 par rapport à l'atome d'azote; Ri et R2 peuvent représenter un groupe de formule -R3-Z-R4 dans laquelle R3 est un groupe alkylène linéaire ou ramifié de C2-C6 à condition qu'au moins deux atomes de carbone sépare l'atome d'azote du groupe Z; R4 représente un groupe alkyle de C1-C4 et Z l'atome d'oxygène, de soufre ou le groupe N-Rs, R5 représentant l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de C1-C3; R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle comprenant éventuellement un second hétéroatome. Ar représente un groupe phényle, pyridyle, ou thienyle ou un groupe phényle substitué par un ou deux substituants pris parmi les atomes d'halogène, les goupes alkyle, alcoxy et alkylthio de C1-C4, le groupe trifluorométhyle et le groupe nitro; A et B sont indépendamment N ou CH. Représente l'enchaînement Y y Ou, lorsque A est N et B représente CH, l'un des enchaînements suivants S. X, Y représente indépendamment l'atome d'hydrogène, halogène, un groupe alkyle ou alkoxy comprenant de C 1-C3, le groupe nitro ou thiofluorométhyle. Les propriétés pharmacologiques de ces composés sont décrits à la page 11 colonne 20 et à la page 12 colonne 21 de ÉP 094 271. On note la bonne affinité pour le récepteur mitochondriale des benzodiazépines particulièrement pour les molécules des exemples 1, 10, 16, 25, 32, , et 47 de EP 094 271. On désigne par agent inducteur de l'apoptose toute substance qui directement ou indirectement affecte la viabilité d'une cellule. Ledit agent inducteur de l'apoptose de la présente invention peut être sélectionné notamment parmi les agents qui endommagent l'ADN, les ligands du récepteur aux glucocorticoides, ou parmi les seconds messagers pro-apoptotiques. Ces agents peuvent également être sélectionnés parmi ceux couramment employés dans le traitement du cancer. Ainsi, ledit second messager proapoptotique est sélectionné parmi les dérivés des glucocorticoîdes, parmi les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote, par exemple la cyclophosphamide, les complexes de Platine, par exemple la cisplatine, les dérivés de l'éthylène-imine, de diméthane sulfonoxy-alkanes, les dérivés de la pipérazine, parmi les inhibiteurs des topoisomérases tels que les inhibiteurs de la topoisomérase 2, par exemple les anthracyclines, l'epipodophyllotoxine tel que l'étoposide, les inhibiteurs de la topoisomérase 1, par exemple les dérivés de la camptothecine, parmi les antimétabolites tels que les antifolates, par exemple le méthotrexate, les antipurines, par exemple la 6-mercaptopurine, les antipyrimidiques, par exemple la 5- fluorouracile, parmi les antimitotiques tels que les vinca-alcaloîdes, les taxoïdes tel que le taxotere, et parmi les cytolytiques divers tels que la bléomycine, la dacarbazine, l'hydroxycarbamide, l'asparaginase, la mitoguazone, la plicamycine. Ces agents antinéoplastiques sont décrits dans Actualité Pharmaceutiques n 302 (Oct 1992) pages 38 à 39 et 41 à 43 incorporées dans la description par référence. De préférence, on choisit ledit agent inducteur de l'apoptose parmi les radiations gamma, l'étoposide, la doxorubicine, la dexamethasone, la céramide telle que la ceramide C8, la lonidamine. Certains desdits agents anticancéreux, sont plus particulièrement décrits dans US 5,260,327 qui concerne l'utilisation de la lonidamine pour traiter les métastases, dans JO 5017353 qui porte l'utilisation de la lonidamine en association avec d'autres agents anticancéreux, et dans EP 291151, qui décrit l'utilisation des dérivés de la phlorizine. Ces documents sont incorporés dans la description par référence. Le produit selon la présente invention peut également contenir un vecteur viral qui possède un gène qui code pour un enzyme qui permet d'activer les composés et/ou les agents susmentionnés, par exemple la thymidine kinase. Dans la famille de EP 415731, on trouve de nombreux brevets portant sur l'utilisation de gènes suicides activés dans des tissus spécifiques. Parmi ces documents, incorporés dans la description par référence, on trouve: EP 494776, EP 690129, EP 657540, et EP 657541 qui concernent notamment la fabrication d'un médicament comprenant un vecteur qui possède un gène capable de catalyser le passage d'une pro-drogue en substance active. Plus particulièrement, EP 657539 a pour objet l'utilisation du gène de la thymidine kinase avec une spécificité cellulaires pour le traitement du cancer. De même, le produit de la présente invention peut comporter en outre un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables. Dans un autre aspect, la présente invention porte sur l'utilisation du produit précédemment décrit pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du cancer. En particulier, ledit médicament est destiné à induire la mort des cellules tumorales et/ou à faciliter l'apoptose. La présente invention vise également l'utilisation d'un composé possédant une affinité sur le récepteur mitochondrial des benzodiazépines pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du cancer, notamment pour faciliter l'induction de l'apoptose. De préférence on peut choisit d'utiliser un composé de la famille répondant à l'une des formules générales I, II, III, IV, et V décrit ci- dessus, de préférence appartenant à la famille de formule I. De manière avantageuse, on utilise le PK11195: 1-(2-chlorophényl)-N-méthyl-N-(1- méthylpropyl)-3-isoquinoline carboxamide pour la fabrication d'un tel médicament. Bcl-2 est le représentant prototypique de la famille des oncogènes inhibiteurs de l'apoptose qui contribue à la fois à la genèse du cancer et qui est responsable des difficultés pour éradiquer les tumeurs. La plupart des effets cytoprotecteurs de Bcl-2 peut être attribué à ses capacités à protéger l'intégrité des membranes mitochondriales (Boise et al 1997, Reed et al 1997). On a montré que bcl-2 stabilise les membranes mitrochondriales dans différents modèles d'apoptose (Zamzami et al 1995, et Decaudain et al 1997). Cependant, il semble que Bcl-2 ne parvienne pas à inhiber l'apoptose dans certains cas, notamment l'apoptose induite par diamide et par activation de la caspase (Yasuhara et al 1997, Strasser et al 1995, et Huang et al 1997). L'effet de Bcl-2 est également surmonté par un traitement avec un taxoide, tel que le paclitaxel (taxol), un agent qui permet l'hyperphosphorylation de Bcl-2 (Haldar et al 1995 et 1996), et qui favorise l'ouverture du pore PT (Evtodienki et al 1996). Ainsi, la présente invention propose une alternative pour surmonter la chimio- ou radiorésistance observée par la médiation par Bcl-2. Le traitement des cellules par un ligand de mBzR, rend la cytoprotection par Bcl-2 largement obsolète. Il existe une quasi- stoechiométrie entre l'expression de Bcl-2 et celle de mBzR au moins en ce qui concerne les lignées cellulaires lymphoides (Carayon et al 1996). En outre, Bcl-2 protége les mitochondries isolées contre l'ouverture du pore PT induit par de faibles doses de protoporphyrine IX, un ligand de mBzR, et cette inhibition est supprimée par de fortes doses de protoporphyrine IX (Marchetti et al 1996a). Ceci suggére qu'une interaction fonctionnelle existe entre Bcl-2 et mBzR. En revanche, la protection contre l'ouverture du pore PT, contrôlée par Bcl-2, n'est pas surmontée par des doses croissantes des autres agents cibles du pore PT tels que l'atractyloside, un ligand du translocateur de l'adénine. Puisque la fixation de mBzR ne provoque pas de régulation négative de l'expression de Bcl-2 (Carayon et al 1996), il apparaît donc probable que des changements de conformation provenant de la fixation de PK11195 dans le complexe composé par mBzR et le pore PT affecte indirectement la stabilité de la membrane mictochondriale et surmonte ainsi la fonction anti-apoptotique de Bcl-2. En conséquence la fixation d'un composé possédant une affinité sur le récepteur mitochondrial des benzodiazépines, appartenant aux familles I, Il, III, IV, et V, en particulier le PK11195, représente une stratégie intéressante notamment pour vaincre la résistance à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Pour la suite de la description on se référera à la légende des figures présentées ci-dessous. Légende Figure 1: Synergisme entre PK11195 et la céramide pour l'induction de l'apoptose des thymocytes. Les thymocytes ont été cultivés pendant 4 heures en présence de céramide C8 (25 gM), de diazépame (100 iM), et/ou de PK11195 (100 gM). Le graphique A représente le niveau d'apoptose avec en abscisse la perturbation du APm (déterminé par DiOC6) et en ordonnée la génération d'anion superoxide (déterminé avec HE). Le graphique B représente le niveau d'apoptose avec en abscisse l'exposition de la phosphatidylsérine à la surface de la membrane plasmique (mesuré avec FITC-annexine V) et en ordonnée la viabilité cellulaire (exclusion du bromure d'éthydium) (EthBr). Les nombres désignent les pourcentages de cellules trouvées dans chaque cadrant. Figure 2: PK11195 facilite l'induction de l'apoptose dans les cellules T CEM-C7 de la leucémie aiguë. Les cellules ont été cultivées avec 10 iiM d'étoposide, 1 iM de dexaméthasone (DEX), de RU24858, de RU38486, et/ou avec 75 gM de PK11195 pendant soit 12 heures, soit 24 heures. Ce graphique représente la détermination de la fréquence de DiOC6 (3)1 w (HE- >Eth)Iow, de DiOC6 (3)10w (HE->Eth)hgh et des cellules hypoploïdes telles que décrites dans les exemples. Les astérisques indiquent une amélioration sensible et significatif (p de PK11195). Figure 3 PK11195 s'oppose à la cytoprotection obtenue par la médiation de Bcl-2 dans les hybridomes de cellules T. La lignée cellulaire des hybridomes de cellules T 2B4.11 transfectées de manière stable avec un vecteur SFFV.néo contenant le gène humain Bcl-2 (graphique B) ou contenant seulement le gène de résistance à la néomycine (néo) (graphique A) ont été cultivées pendant 12 heures en présence de dexaméthasone (1 pM), de PK 11195 (50 gM) ou de diazépame (50 pM), et les caractères associés à l'apoptose, mentionnés supra, ont été déterminés. Les nombres dans les cercles en noir indiquent la fréquence des cellules sous-diploïdes. L'effet synergique de PK1 1195 + DEX est très significatif (p comme inducteur de l'apoptose. Figure 4: PK11195 améliore la susceptibilité à l'apoptose dans les cellules B WEHI 231 leucémiques qui surexpriment Bcl-2. Les cellules WEHI 231, soit transfectées avec le vecteur néomycine contrôle (néo, graphique A), soit transfectées par un vecteur contenant le gène Bcl-2 humain (graphique B) ont été traitées par irradiation y, avec la doxorubicine (doxo), la cyclosporine A (CsA), seule ou en combinaison avec PK11195 (40 iM) ou avec diazépamne (40 gM). Ces graphiques montrent la détermination par cytométrie de flux des paramètres de l'apoptose indiqués. Les astérisques montrent un effet significatif (p PK11195 facilite l'induction de l'apoptose par une variété de stimuli. PK11195 est le ligand antagoniste prototypique du récepteur mitochondrial des benzodiazépines mBzR (Ripond et al 1991 et Joseph- Liauzun et al 1997). Jusqu'aux doses de 50 à 100 gM, PK11195 ne montre pas d'effet toxique sur divers types cellulaires comprenant notamment les thymocytes (voir figure 1), la cellule T CEM-C7 de la leucémie aiguë (voir figure 2), les hybridomes des cellules T 2B4.11 (voir figure 3), et les cellules B WEHI231 leucémiques (voir figure 4). Les résultats des expériences menées lors de la présente invention démontrent que le céramide C8, qui par lui-même n'induit pas l'apoptose des thymocytes (à une dose de 25 p.M), devient apoptogénique en présence de PK11195. En revanche, le diazépame, un agoniste agissant sur le récepteur central mitochondrial des benzodiazépines ne possede aucun effet important apoptogénique (voir figures 1, 3 et 4). Parmi les différents ligands de mBzR qui ont été testés, PK11195 apparaît comme étant le plus efficace des co- inducteurs de l'apoptose (efficacité relative: PK11195 supérieur à 4'- chlordiazépame > diazépame > Ro-5-4864), ce résultat corrèle avec le potentiel antagoniste de ces composés sur le récepteur mBzR (Zisterer et al 1997). Les essais synergiques observés avec PK11195 s'étendent à une variété de différents inducteurs de l'apoptose, notamment avec l'inhibiteur de la topoisomérase II (étoposide, voir figure 2), irradiation y (voir figure 4), l'agent intercalant doxorubicine (voir figure 4), et en ce qui concerne les cellules WEHI231, la cyclosporine A (voir figure 4). En outre, PK11195 (mais pas le diazépame), facilite l'induction de l'apoptose par les agonistes du récepteur glucocorticoiïde (qui comprennent la dexaméthasone et le RU24858, (voir figure 2). En revanche, aucun effet n'a été mis en évidence lors de l'utilisation de RU38486 et de PK11195 simultanément. Ainsi PK11195 facilite l'induction de l'apoptose en réponse à une très large variété de substances et dans de nombreux types cellulaires différents, notamment dans les lignées cellulaires primaires et transformées d'origine humaine et murine (voir figures 2 à 4). PK11195 facilite l'induction des changements mitochondriaux et postmitochondriaux associés avec l'apoptose Le synergisme entre PK11195 et plusieurs agents pro- apoptotiques s'étend pour tout ce qui caractérise le phénomène de l'apoptose. Ces phénomènes comprennent la perte précoce du potentiel transmembranaire mitochondrial (mesuré à l'aide du colorant DiOC6(3) sensible au potentiel), l'augmentation de la génération d'espèces réactives à l'oxygène (mesuré par la conversion d'hydroéthidine en éthidine catalysée par les anions superoxides (voir figures 1 à 4), l'exposition éradique des résidues phosphatidylsérines à la surface de la membrane plasmique mesurée à l'aide l'annexine V conjuguée à FITC (voir figure 1), et la fragmentation de l'ADN nucléaire (hypoploidie déterminée par la coloration à l'iodure de propidium des cellules fixées dans l'éthanol (voir figures 1 à 4). Les techniques expérimentales, évoquées supra, sont décrites plus en détail dans Marchetti et al, 1996a, Kroemer et al, 1997a et 1997b, et Zazami et ai, 1996, incorporées dans la présente description par référence. PK11195 permet de surmonter l'inhibition de l'apoptose contrôlée par Bcl-2 dans plusieurs lignées cellulaires différentes. Bcl-2 possède des effets cytoprotecteurs grâce à son large spectre d'action (Kroemer et al 1997b, et Decaudain et al 1997). Ainsi, la surexpression de Bcl-2 empèche de manière très significative la perturbation de AFm, la production d'anions superoxides, et l'apoptose nucléaire induite par la dexaméthasone dans les hybridomes de cellules T (voir figure 3). Le traitement simultané avec PK1 195 et un agent apoptogénique montre un effet hyperadditif facilitant l'apoptose même en présence de Bcl-2. Ainsi, PK11195 permet de restaurer l'induction de l'apoptose dans les cellules surexprimant Bcl-2 au moins partiellement. Cet effet a été observé dans deux types cellulaires différents appelés hybridomes de cellules T 2B4.11 (voir figure 3B) et les cellules B WEHI231 leucémiques (voir figure 4B). PK11195 permet de surmonter la protection conférée par Bcl-2 contre les glucocorticoides (voir figure 3B), contre l'irradiation y, la doxorubicine, la cyclosporine A (voir figure 4B), et l'étoposide. Cet effet est également observé au niveau du mitochondrion, du potentiel redox cellulaire, et du noyaux (voir figures 3 et 4). Ainsi, la présente invention concerne une nouvelle stratégie pour améliorer la susceptibilité des cellules par l'induction de l'apoptose. Les composés de la famille des isoquinoline carboxamides, en particulier un ligand antagoniste spécifique du récepteur mitochondrial au benzodiazépine (PK11195), facilite l'induction de perturbation de A'Pm par divers effecteurs apoptotiques, notamment l'endommagement de l'ADN (irradiation y, étoposide, doxorubicine), la fixation de ligands sur le récepteur glucocorticoîde (dexaméthasone, RU24858), et les second messagers pro-apoptotiques du type céramide, tel que la céramide C8. De manière concomitante, les composés de la famille isoquinoline carboxamide améliore l'induction des signaux classiques de l'apoptose telle que l'exposition de la phosphatidylsérine à la surface des cellules et la fragmentation de l'ADN nucléaire. I1 a été démontré que le récepteur mitochondrial au benzodiazépine interagit avec de nombreuses protéines impliquées dans la formation et/ou dans la régulation du pore PT (McEnery et al 1992 et Kinnally et al 1993). En outre, le PK11195 facilite l'ouverture du pore PT induit par un facteur de nécrose de tumeurs (TNF-a) dans les cellules L929 (Pastorino et al 1996). Dans ce modèle, TNF induit la nécrose (Schulze-Osthoff et al 1994) et l'induction de la necrose est amélioree par PK1 1195. En revanche, la présente invention montre que PK11195 permet de faciliter l'induction de l'apoptose, ce qui corrèle avec l'induction de la dissipation de AWFm contrôlée par le pore PT. Ces résultats suggèrent que l'ouverture du pore PT pourrait être l'étape limitante de n'importe quelle mort cellulaire (apoptose et nécrose), (Kroemer et al 1997a), et que les événement post-mitochondriaux se terminent par l'activation des enzymes cataboliques (caspases, protéases autres que les caspases, et nucleases) et/ou que la disponibilité d'ATP extramitochondrial dirige la modalité de la mort cellulaire (Hirsch et al 1997, Leist et al 1997, et Nicotera et al 1997). Ainsi, les résultats des expériences, mises en ceuvre lors de la présente invention, démontrent la forte association entre les mitochondries, le potentiel redox, la membrane plasmique et les caractéristiques de l'apoptose, et démontrent que PKl1195 agit sur une cible mitochondriale afin de faciliter l'induction de l'apoptose. Cette nouvelle propriété des composés de la famille des isoquinoline carboxamides représente une opportunité pour vaincre la résistance à la chimiothérapie et à la radiothérapie et notamment pour faciliter l'induction de la mort cellulaire. Exemple 1: Cellules et cultures cellulaires Les lignées cellulaires des hybridomes de thymocytes provenant de souris Balb/c agées de 4 à 6 semaines et des cellules T 2B4.11 ont été transfectées avec le vecteur SFFV.néo contenant le gène humain bcl-2 ou seulement le gène de résistance à la néomycine (néo) (Green et al 1994). Les cellules B WEHI231 leucémiques ont été transfectées avec le gène humain bcl-2 ou avec un vecteur néo contrôle (Cuende et al 1993) et les cellules T CEM-C7.H2 humaines de la leucémie lymphoblastique (Strasser-Wozak, 1995) ont été cultivées dans RPMI 1640 contenant 10% FCS, des antibiotiques, et la L-glutamine. Exemple 2: Induction de l'apoptose Les cellules susmentionnées (5-10 x 105/ml) ont été cultivées en présence de la quantité indiquée du PK11195, de la diazepame (Sigma), de la dexaméthazone (1.M, Sigma), de RU24858 (lM, Roussel Uclaf), de l'antagoniste RU38486 du récepteur glucocorticoîde (lgM, Roussel Uclaf), de la doxorubicine (lgg/ml, Pharmacia), de l'étoposide (10 gM/ml, Sigma), de la cytosine arabinoside (10 fig/ml, Upjohn), de la cyclosporine A (10 gM, Sandoz), de la céramide C8 (25 tM, Biomol, Plymouth Meeting, PA), ou du traitement par irradiation y (10 Gy). Après les intervalles indiqués, on a récupéré les cellules, et on a testé les caractéristiques associées à l'apoptose. Exemple 3: Quantiflcation des paramètres associés à l'apoptose par cytométrie de flux. En suivant les protocoles publiés (Marchetti et al 1996b, Zamzami et al 1995, Kroemer et al 1997c), les fluorochromes suivants ont été utilisés afin de déterminer les différents changements associés à l'apoptose: - 3, 3' dihexyloxacarbocyanine iodide (DiOC6, 20nM, Bernadi et al 1996) pour la détermination de A'Im - hydroéthidine (HE, 4 gaM) pour la détermination la génération d'anion superoxyde - Annexine V conjuguée avec FITC (11g/ml, Nexins Research, Hoeven, The Netherlands) pour la détermination de l'exposition de la phosphatidylsérine (PS) sur la membrane plasmique externe. - Iodure de propidium (PI) pour la coloration des cellules perméabilisées à l'éthanol afin de déterminer la fréquence des cellules hypoploiïdes. Toutes les expériences ont été réalisées au moins trois fois et conduisent à des résultats similaires. Les résultats typiques obtenus sont montrés aux différentes figures. La signification statistique des résultats a été calculée en utilisant le test de student. 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The mitochondrial permeability transition. Biochem. Biophys. Acta-Rev. Biomembranes 1241, 139- 176. - REVENDICATIONS 1. Produit de combinaison comprenant au moins un composé possédant une affinité sur le récepteur mitochondrial des benzodiazépines, et au moins un agent inducteur de l'apoptose pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, destiné au traitement du cancer. 2. Produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé est sélectionné parmi les composés de la famille de formule générale I: I N R2 R3 R4 Dans laquelle R1 est un groupe alkyl inférieur de Cl-C6 ramifié ou linéaire, R2 est un groupe alkyl inférieur de Cl1-C6 ramifié ou linéaire, R3 est un atome d'halogène tel que C1, F, Br, I, et R4 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, les groupes R1, R2, R3, R4 étant choisit indépendamment les uns des autres. 3. Produit selon la revendication 2 caractérisé en ce que le compose est le PK11195: 1- (2-chlorophényl)-Nméthyl-N-( 1-méthylpropyl) -3-isoquinoline carboxamide. 4. Produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé est sélectionné parmi les composés de la famille de formule générale Il: II V X-(CH2)n-(CH-R)m-CO-NR1R2 A w IB î dans laquelle A représente un atome d'azote ou un groupe CH, B représente un atome d'azote ou un groupe CH, V et W, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène (fluore, chlore, brome), des groupes alkyle ou alcoxy comportant 1 à 3 atomes de carbone, des groupes nitro ou trifluorométhyle, Z est fixé en position ortho ou para par rapport à B et représente un radical phényle, thiényle, pyridyle, ou phényle substitué parun ou deux substituants pris parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle et alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes trifluorométhyle ou nitro, la chaîne -X-(CH2)n- (CHR),n-CONRIR2 est fixée en position ortho ou para par rapport à B, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, Ri et R2 identiques ou différents, représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle comportant 3 à 6 atomes de carbone, phényle, phénylalkyle ou cycloalkylalkyle dont la prtie alkyle comporte 1 à 3 atomes de carbone et la partie cycloalkyle comporte 3 à 6 atomes de carbone, alcènyle comportant 3 à 6 atomes de carbone à condition que la double liaison ne soit pas située en position 1, 2 par rapport à l'atome d'azote, R1 et R2 peuvent également former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou thiomorpholine, X représente un groupe CH-R3, N-R4, SO, S02 ou un atome d'oxygène ou de soufre, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, R4 représente un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, mestégalà 0 ou 1, n est égal à 0, 1 ou 2, étant entendu que lorsque X représente un groupe SO, SO2 ou N-R4, la somme m + n est au moins égale à 1, étant entendu que lorsque A et B représentent chacun un atome d'azote et Z est en position para par rapport à B, X ne peut pas représenter le groupe CH-R3, étant entendu que lorsque A représente un groupe CH, B représente un atome d'azote, Z est en position ortho par rapport à B, X représente un atome d'oxygène et R représente un atome d'hydrogène, le somme m+n est différente de 1 et à l'exception du N,N-diméthylcarbamate de phényl-2 quinolyle-4. autrement dit, les composés de formule (II) répondent à l'une des formules (IIa) ou (IIb) X-(CH2)n-(CH-R)m-CO-NR1 R2 v A W B \Z (HI)a Z v W mentionnées ci-dessus. 5. Produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé est sélectionné parmi les composés de la famille de formule générale III: m xQCO-NRl r Dans laquelle Ri et Ri' identiques ou différents représentent des groupes alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée de C1-C4, cycloalkyle dont la partie alkyle comporte 1 à 3 atomes de carbone et la partie cycloalkyle comporte 3 à 6 atomes de carbone ou phényle, R1 et Ri' peuvent aussi former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pipéridine. Ar représente un radical phényle, thiényle ou phényle substitué par un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome), les groupes alkyle ou alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, nitro ou trifluorophényle, ) CO-N-R2 B A Z Y Dans laquelle Ri est un groupe alkyle linéaire ou ramifié de C1-C6, un groupe phényle, un groupe cycloalkyle possédant de C3-C6, un groupe phenylalkyle ou cycloalkyle dans lequel le radical alkyl contient de C 1- C3, ou un groupe R3 /C R4 Rs Dans lequel R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle et R5 est un groupe alkényle ou alkynyle, la somme des atomes de carbone dans R3, Rd, et Rs étant compris entre 2 et 5, R2 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié de Cl1- C6, un groupe phenylalkyle ou cycloalkyle dans lequel le radical alkyl contient de C 1- C3, un groupe R3 C-R4 R5 Dans lequel R3, R4, et R5 sont définis comme cidessus, ou un groupe -n(H2C) N-H Dans lequel n est 0, 1, 2 ou 3, R1 et R2 pouvant former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'azote et l'oxygène et pouvant porter un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle de C 1-C3, hydroxy, oxo, hydroxyalkyle, diméthylaminoalkyle dont la partie alkyle est de C 1-C3, Z est un groupe phényle, pyridyle, thienyle, 2-thiazolyle ou un groupe phényle substitué par un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle, alkoxy, alkylthio en C1-C3, le groupe trifluorométhyle, et le groupe nitro, X et Y sont identiques ou différents et sont des atomes d'hydrogène, halogène, des groupes alkyle ou alkoxy de C 1-C3, des groupes nitro ou trifluorométhyle, A et B sont indépendamment l'un de l'autre des atomes d'azote ou des groupes CH, Ou tout stéréoisomère de formule IV. 7. Produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé est sélectionné parmi les composés de la famille de formule générale V: V -A R B CO-N'R1 Jr xT R2 Dans laquelle, Ri et R2 représentent indépendamment un groupe alkyle de C1-C6 S linéaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle de C3-C7, un groupe phénylalkyle ou cycloalkyle dont la partie alkyle est de C1-C3; Ri et R2 peuvent représenter également un groupe alcényle ou alcynyle de C2- C6 à condition que la double ou la triple liaison ne soit pas située en position 1-2 par rapport à l'atome d'azote; RI et R2 peuvent représenter un groupe de formule -R-Z-R4 dans laquelle R3 est un groupe alkylène linéaire ou ramifié de C2-C6 à condition qu'au moins deux atomes de carbone sépare l'atome d'azote du groupe Z; R4 représente un groupe alkyle de C1-C4 et Z l'atome d'oxygène, de soufre ou le groupe N-R5, R5 représentant l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de C1-C3; R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle comprenant éventuellement un second hétéroatome. Ar représente un groupe phényle, pyridyle, ou thienyle ou un groupe phényle substitué par un ou deux substituants pris parmi les atomes d'halogène, les goupes alkyle, alcoxy et alkylthio de C1-C4, le groupe trifluorométhyle et le groupe nitro; A et B sont indépendamment N ou CH. G Représente l'enchaînement X Y y Ou, lorsque A est N et B représente CH, l'un des enchaînements suivants s X, Y représente indépendamment l'atome d'hydrogène, halogène, un groupe alkyle ou alkoxy comprenant de C1-C3, le groupe nitro ou thiofluorométhyle. 8. Produit selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que ledit agent inducteur de l'apoptose est sélectionné parmi les agents qui endommagent l'ADN, les ligands naturels ou synthétiques du récepteur aux glucocorticoïdes, ou les seconds messagers pro- apoptotiques. 9. Produit selon la revendication 8 caractérisé en ce que ledit agent est de préférence sélectionné parmi les radiations gamma, l'étoposide, la doxorubicine, la dexamethasone, la céramide telle que la céramide C8, la lonidamine. 10. Produit selon la revendication 8 caractérisé en ce que ledit second messager pro-apoptotique est sélectionné parmi les dérivés des glucocorticoîdes, parmi les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote, par exemple la cyclophosphamide, les complexes de Platine, par exemple la cisplatine, les dérivés de l'éthylène-imine, de diméthane sulfonoxy-alkanes, les dérivés de la pipérazine, parmi les inhibiteurs des topoisomérases tels que les inhibiteurs de la topoisomérase 2, par exemple les anthracyclines, l'epipodophyllotoxine tel que l'étoposide, les inhibiteurs de la topoisomérase 1, par exemple les dérivés de la camptothecine, parmi les antimétabolites tels que les antifolates, par exemple le méthotrexate, les antipurines, par exemple la 6-mercaptopurine, les antipyrimidines, par exemple la 5-fluorouracile, parmi les antimitotiques tels que les vinca-alcaloïdes, les taxoïdes tel que le taxotere, et parmi les cytolytiques divers tels que la bléomycine, la dacarbazine, l'hydroxycarbamide, l'asparaginase, la mitoguazone, la plicamrnycine. 11. Produit selon l'une des revendications 1-10 caractérisé en ce qu'il comporte en outre un vecteur viral qui possède un gène qui code pour la thymidine kinase. 12. Produit selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce qu'il comporte en outre un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables. 13. Utilisation d'un produit selon la revendication 12 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du cancer. 14. Utilisation d'un produit selon la revendication 12 pour la fabrication d'un médicament destiné induire la mort des cellules tumorales. 15. Utilisation d'un composé possédant une affinité sur le récepteur mitochondrial des benzodiazépines pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du cancer, notamment pour faciliter l'induction de l'apoptose. 16. Utilisation d'un composé selon la revendication 15 caractérisé en ce qu'il est de préférence sélectionné parmi les composés des familles de formule générale I, II, III, IV et V, avantageusement parmi les molécules de formule générale I: I o N. NR1 R2 R3 R4 Dans laquelle R1 est un groupe alkyl inférieur de C1-C6 ramifié ou linéaire, R2 est un groupe alkyl inférieur de C1-C6 ramifié ou linéaire, R3 est un atome d'halogène tel que Cl, F, Br, I, et R4 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, les groupes R1, R2, R3, R4 étant choisit indépendamment les uns des autres. 17. Utilisation selon la revendication 16 caractérisée en ce que ledit composé est le PK11195: 1 -(2-chlorophényl)-N-méthyl-N-( 1 -méthylpropyl)-3-isoquinoline carboxamide.