Brevet FR2775286A1 — publié le 19990827

La présente invention a pour objet une nouvelle famille de composés dérivés du triphénylène, leur procédé de préparation ainsi que leur utilisation à titre de médicament pour le traitement d'infections virales, notamment le syndrome immunodéficitaire acquis (SIDA). Le virus de l'immunodéficience humaine est un rétrovirus du groupe des lentivirus connus pour leur variabilité au sein d'une même cellule hôte durant l'évolution de l'infection, et par leur réplication constante tout au long de la maladie. Le cycle viral de tout rétrovirus démarre par la fixation du virus sur une cellule hôte. Le virus pénètre ensuite dans le cytoplasme de la cellule où il est décapsidé. L'ARN libéré est transcrit en ADN double brin grâce à la transcriptase inverse. Une fois I'ADN proviral intégré au génome cellulaire, la réplication virale est déclenchée par une protéine exogène, la protéine Tat (Trans-Acting Transcriptional activator). Le cycle viral se termine par le bourgeonnement de nouvelles particules virales à la surface de la cellule. Les seuls agents thérapeutiques qui se sont révélés efficaces contre le SIDA sont des agents bloquant le cycle viral du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Deux types d'agents anti-rétroviraux sont actuellement commercialisés - les inhibiteurs analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse, comme la zidovidine (AZT), la didanosine, la stavudine, la zalcitabine, et - les antiprotéases, qui sont des inhibiteurs de la protéase virale responsable de la formation de virions ; les antiprotéases, comme le saquinavir, le ritonavir et l'indinavir, agissent à une phase du cycle viral plus tardive que ne le fait l'AZT. Les enzymes de réplication virale, telles que la transcriptase inverse, I'ARN polymérase et la protéase, ont la particularité de commettre un nombre d'erreurs important, associée à un taux de réplication rapide si bien que le VIH posséde des taux de mutation et de recombinaison élevés. C'est pourquoi, l'efficacité des agents thérapeutiques utilisés pour bloquer le cycle viral diminue au fur et à mesure des cycles, suite à l'apparition de souches résistantes parmi les variants. Pour lutter contre l'apparition de souches résistantes, I'utilisation de plusieurs agents anti-rétroviraux, agissant chacun à une étape différente du cycle viral, a été proposée. Aucune association ne s'est révélée efficace pour l'instant, même si certaines font perdre au VIH sa capacité de réplication et, par conséquent, sa virulence. En suivant l'approche anti-rétrovirale, I'objet des recherches de traitements contre le SIDA reste aujourd'hui un composé actif dont l'efficacité pourrait s'affranchir de la variabilité génétique du VIH. La présente invention concerne des nouveaux types d'agent bloquant le cycle viral, tant par leur structure chimique que par leur mode d'action. Ces nouveaux agents anti-rétroviraux sont des inhibiteurs spécifiques de la protéine virale Tat, protéine régulatrice de la transcription du VI H-I, dont le rôle est central dans le développement de l'infection. La protéine Tat a déjà fait l'objet de nombreuses études. On sait que la réplication virale est déclenchée par Tat selon un mécanisme de trans-activation. L'extrémité de l'ARNm porte une séquence dite TAR (RNA Trans Activation Response Element) en forme de boucle sur laquelle se fixe la protéine TARBP (TAR Binding Protein) qui bloque l'action de l'ARN polymérase en la complexant. La protéine Tat agit en se fixant sur la TARBP, qui se déplace et libère 'ARN polymérase, si bien que la transcription peut démarrer. II a également été mis en évidence que la protéine Tat est impliquée dans la dérégulation de nombreuses fonctions cellulaires responsables de certaines pathologies liées au SIDA, comme l'induction de lésions du sarcome de Kaposi. M.C. HSU et al. dans "Science, 254 (I 991), 1799-1802" puis dans "Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90 (1993), 6395-6399" ont montré l'effet inhibiteur de dérivés de la benzodiazépine sur l'activité de Tat. Cependant, ces dérivés agissent sur un facteur cellulaire impliqué dans la fonction Tat et non pas sur Tat, elle-même. Certains antagonistes génétiques de l'action de Tat ont été identifiés (PEARSON et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87 (1990), 5079-5083 ; CHANG et al., Gene. Ther. (1994), 208-216). Ces antagonistes bloquent effectivement la trans-activation par Tat in vitro mais s avèrent inefficaces in vivo. Des problèmes de stabilité et de dégradation ont été observés avec des ARN antisens et des mutants transdominants. C'est pourquoi des recherches sont actuellement en cours pour améliorer la stabilité et la spécificité de ces antagonistes. Enfin, LAPIDO et al. (FEBS Letters, 367 (1995), 33-38) ont décrit un dérivé de la tétrahydropyridine capable de se fixer sur un peptide polyarginine comportant 9 résidus arginines basiques. Ce peptide est capable de se fixer sur TAR mais il semble difficile d'extrapoler ces résultats à la protéine Tat entière, dont la longueur est comprise entre 86 et 102 résidus selon les variants et qui ne comprend pas un peptide de 9 arginines. Des modèles de Tat à l'état libre, et de Tat lorsqu'elle est fixée sur TAR, ont été déterminés par modélisation moléculaire et par dichroïsme circulaire (GREGOIRE et LORET, J. Biol. Chem., 271 (1996), 22 641-22 646; LORET et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89 (1992), 9734-9738). La séquence d'acides aminés de Tat est divisée en six régions fonctionnelles. II a été démontré qu'un peptide correspondant aux régions 111,1V et V (résidus 38 à 72) se lie au TAR avec une affinité semblable à celle de la protéine Tat entière. En effet, la région I de Tat (résidus 1 à 20) est un domaine contenant plusieurs prolines la région Il (résidus 21 à 37) est riche en cystéines ; la région III (résidus 38 à 47) contient un résidu lysine dont le rôle est essentiel pour l'activité de Tat ; la région IV (résidus 48 à 58) est un domaine basique riche en arginines responsable de l'interaction avec TAR comme la région V (résidus 55 à 72); plus précisément, les arginines de la région IV établissent des interactions électrostatiques avec les phosphates de TAR ; enfin la région VI dont la longueur est variable, est impliquée dans des mécanismes de répression génétique et de cytotoxicité. Une des difficultés à surmonter pour obtenir un inhibiteur efficace de Tat et de tous les variants de Tat issus de souches mutantes, est la détermination de la variabilité structurale de la protéine Tat sur les différents isolats du VIH. Parmi les variants de Tat isolés par synthèse peptidique, on peut citer le variant Bru (86 résidus), le variant MA (87 résidus) et le variant OY (101 résidus). La détermination de la structure secondaire de différents peptides de Tat, effectuée par la Demanderesse a permis de suggérer que la région IV ne peut être active que si elle est associée aux régions III et V. Par ailleurs, la Demanderesse a identifié que les mutations entraînant des modifications de structure de Tat sont localisées dans deux régions adjacentes à la partie basique de Tat. Ces deux régions sont responsables en grande partie de l'hétérogénéité structurale de Tat. Les régions III et V se sont révélées être les structures les plus variables d'un isolat à l'autre, tandis que les régions l, ll, IV et VI ont une structure constante. Les composés, objet de la présente invention, sont capables d'inhiber les différents variants de Tat si bien que la résistance des souches mutantes du VIH peut être considérablement diminuée. Selon un mode de réalisation préféré, les composés objet de l'invention inhibent Tat en interagissant avec la région IV. Selon un autre mode de réalisation préféré, les composés de l'invention sont des inhibiteurs allostériques de Tat qui relient la région IV avec une autre région de Tat, par exemple la région I ou la région VI, et permettent de limiter les effets de l'hétérogénéité conformationnelle observée d'un variant à l'autre pour empêcher les interactions de Tat avec TAR. Selon un mode de réalisation encore préféré, les composés selon l'invention interagissent avec la région IV et avec la région I de Tat, si bien que de nombreuses fonctions de Tat, comme son insertion dans le sillon majeur de TAR ou le passage des membranes, sont inhibées. Les nouveaux composés, objet de la présente invention sont des dérivés du triphénylène caractérisés en ce qu'ils comportent au moins un substituant hydrocarboné comportant au moins un atome de carbone et au moins une fonction susceptible d'engager des liaisons H avec la protéine Tat, grâce à un groupement donneur ou accepteur de proton. Plus précisément, les composés de l'invention correspondent à la formule (I) dans laquelle A, B et C sont des substituants hydrocarbonés comportant chacun, et indépendamment l'un de l'autre, au moins un atome de carbone et au moins une fonction susceptible d'engager des liaisons H avec la protéine Tat, grâce à un groupement donneur ou accepteur de proton. Une famille de composés (I) particulièrement appréciée est telle que le noyau triphénylène est substitué par un groupement hydrocarboné B comportant une chaîne aliphatique linéaire non fonctionnalisée et, à l'extrémité de cette chaîne un groupement comportant au moins une fonction dotée d'un doublet accepteur. Une famille de composés (I) préférés est telle que la chaîne aliphatique linéaire de B comprend entre 1 et 8 atomes, de préférence entre 4 et 8 atomes, parmi lesquels des atomes de carbone et éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes. A, B et C peuvent être respectivement en position ortho ou méta. On préférera les composés de formule générale (I) du type 2-A-6-B-10-C-triphénylène, afin de minimiser les éventuelles interactions entre A, B et C. On entend par 'hydrocarboné" un groupe d'atomes comportant un atome de carbone directement rattaché au reste de la molécule, et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes insérés dans le squelette carboné. Afin de tenir compte de l'hétérogénéité structurale de Tat, le substituant hydrocarboné B est suffisamment flexible pour s'adapter aux légères modifications structurales de Tat d'un variant à l'autre. On entend par hétéroatome, un atome autre que le carbone, par exemple N, P, O, S ou Se. Le groupement situé au bout de la chaine aliphatique de B comporte avantageusement au moins deux fonctions dotées d'un doublet accepteur de proton pour engager des interactions de type liaison H avec la région I de Tat qui est acide, tandis que le noyau triphénylène interagit avec la région IV de Tat par des interactions plus faibles du type Van der Walls. De façon avantageuse, le groupement situé au bout de la chaîne aliphatique de B comprend deux fonctions dotées d'un doublet accepteur de proton situées dans un même plan. Chacune des fonctions accepteurs de proton est, de préférence, un carbonyle. Selon un mode de réalisation avantageux, le groupement situé au bout de la chaîne aliphatique de B répond à la formule: dans laquelle Y représente un atome d'azote ou un groupement CH, et le trait pointillé représente une éventuelle double liaison. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, B est le 5-[3,4-dihydro-2,5dioxo-1 H-pyrrol-1 -yl]-n-pentyle ou le 5-[2,5-dioxo-cyclopentyl]-n-pentyle. Les substituants A et/ou C sont, I'un indépendamment de l'autre, soit des substituants aliphatiques comportant 1 à 4 atomes de carbone, notamment des substituants méthyle, soit des substituants dotés d'au moins une fonction donneur ou accepteur de proton. A et/ou C sont avantageusement choisis, I'un indépendamment de l'autre, de telle sorte qu'ils sont dotés de deux fonctions donneur ou accepteur de proton, disposées dans l'espace de telle sorte que les fonctions sont situées dans le plan du noyau triphénylène ou du même côté du plan du noyau triphényléne pour que les fonctions interagissent efficacement avec Tat. Les fonctions donneurs et les fonctions accepteurs de proton sont choisies parmi toutes les fonctions donneurs et accepteurs de proton bien connues de l'homme du métier. On choisit par exemple la fonction alcool comme fonction donneur de proton, en particulier, une fonction alcool primaire ou alcool secondaire. A et/ou C comportent de préférence deux ou trois atomes de carbone hybridés sp3 chaque atome de carbone étant éventuellement relié à une fonction donneur ou accepteur de proton. Selon un mode de réalisation particulièrement apprécié dans le cadre de la présente invention, A et C sont identiques et représentent chacun X étant un atome d'azote ou un groupement CH. Parmi la famille de composés présentés plus haut, trois composés particuliers sont préférés. II s'agit de deux molécules dénommées TDS1 et TDS2 de formule générale: avec X = N (TDS1) et X = CH (TDS2), et d'une molécule dénommée TDS de formule générale: La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés décrits précédemment, en particulier des composés 2-A-6-B-10-Ctriphénylène. Selon un mode de réalisation simple à mettre en oeuvre, le procédé utilise le triméthyltriphénylène, de préférence le 2,6,1 0-triméthyltriphényléne, comme produit de départ. La symétrie du produit de départ peut être cassée par halogénation d'un seul méthyle ou par halogénation de deux méthyle. La présente invention concerne plus particulièrement le procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle B est une chaîne aliphatique linéaire non fonctionnalisée substituée à son extrémité par un groupement doté d'au moins une fonction accepteur de proton. Afin de respecter la réactivité des substituants A, B et C, et d'éviter leur dégradation au cours de la synthèse, le procédé selon l'invention comprend, de préférence, les étapes successives suivantes a) fixation de la chaîne aliphatique linéaire non fonctionnalisée de B sur le noyau triphényléne. b) éventuelle fixation des substituants A et C sur le noyau triphénylène, et c) fixation d'un substituant comportant au moins une fonction accepteur de proton sur la chaîne non fonctionnalisée de B. Selon un mode de mise en oeuvre préféré, la fixation de la chaîne non fonctionnalisée de B, notée B', sur l'intermédiaire triméthyltriphénylène est réalisée par synthèse magnésienne. Une telle synthèse comprend deux parties l'halogénation du carbone d'un des trois méthyle du produit de départ, puis le mélange en milieu anhydre du (halogénomêthyl)-dimêthyl-triphénylène obtenu avec un composé de formule P-B'-MgX, dans laquelle X est un atome d'halogène, Mg est le magnésium, B' est la chaîne non fonctionnalisée de B, et P est une fonction précurseur susceptible d'être transformé, dans la suite du procédé selon l'invention, en un groupement comportant au moins une fonction accepteur de proton. La synthèse magnésienne est avantageusement conduite en faisant réagir par exemple le triméthyltriphénylène avec un seul équivalent d'un agent halogénant. De façon préférée, le triméthyltriphénylène est mis à réagir avec 1,1 équivalent de NBS, dans CRI4, à reflux pendant 2 à 3 heures, en présence de AIBN comme catalyseur, pour obtenir le 2-bromométhyl-6, 1 0-diméthyltriphényléne. Le bromométhyl-diméthyltriphényléne et CuLiBr2 sont ensuite dissous dans le THF. Le mélange est refroidi à -78 C puis mis à réagir avec 2 à 3 équivalents de P-B' MgBr, par exemple avec P= BnO et B'=-(CH2)n-, n étant un nombre entier compris entre 4 et 8. A l'issue de la synthèse magnésienne décrite précédemment, on obtient un composé de formule (P-B')-diméthyl-triphénylène Le composé de formule (I) dans lequel A et C représentent CH3 peut être obtenu par fixation d'un substituant comportant au moins une fonction accepteur de proton sur la chaîne non fonctionnalisée de B, i.e. en substituant le groupement P de l'intermédiaire (P-B')-diméthyl-triphénylène par un groupement comportant une fonction accepteur de proton, noté Fb. On obtient ainsi un composé de formule: (Fb-B')-diméthyl-triphénylène. Par exemple, le (BnO-(CH2)n)-diméthyl-triphénylène, n étant défini comme précédemment, est déprotégé en transformant la fonction BnO en fonction OH, par exemple en le dissolvant dans un mélange méthanol/toluene et en le faisant réagir pendant 24 heures sous une atmosphère. de H2 en présence de Pd/C 10%. Le (HO (CH2)n )-diméthyl-triphénylène obtenu est ensuite mis à réagir, par exemple, avec la N-bromo-succinimide, en présence de PPh3 et DEAD, dans le THF, à température ambiante pendant 12 heures. L'éventuelle fixation de chaînes aliphatiques non fonctionnalisées A et C peut être réalisée, avant de greffer Fb, par synthèse magnésienne comme décrit précédemment. Si l'on souhaite préparer un composé de formule (I) comportant la chaîne B et des groupements A et C accepteurs ou donneurs de protons, une étape b) supplémentaire est intercalée entre les étapes a) et c) décrites précédemment. On utilisera de préférence un intermédiaire dihalogéné de formule: (P-B')-di(halogénométhyl)-triphénylène dans laquelle P et B' sont définis comme précédemment. Par exemple, le (P-B') -diméthyl-triphénylène est mis à réagir avec 2,5 équivalents de NBS, dans Cl14, à reflux, pendant 2 à 3 heures, en présence d'une quantité catalytique de AI BN. On obtient ainsi le (P-B')-di(bromométhyl)-triphénylène. Selon que les groupements A et C sont chacun fixés au carbone des méthyles du noyau triphényléne, par un atome de carbone ou un atome d'azote, on envisagera les deux schémas suivants. Lorsque A et/ou C sont fixés au carbone des méthyles par un atome d'azote, le composé (P-B') -di(halogénométhyl)-triphénylène est, de façon classique, mis à réagir avec un composé du type amine secondaire comportant au moins une fonction donneur ou accepteur de proton Fa et/ou Fc cette réaction qui suit un mécanisme de substitution nucléophile est avantageusement catalysée par une base, comme TEA. Par exemple, on choisit comme amine la 2,4-dihydroxycyclohexamine. Lorsque A et/ou C sont fixés au carbone des méthyles par un atome de carbone, le composé (P-B')-di(halogénométhyl)-triphénylène est mis à réagir avec un composé du type cétone comportant au moins une fonction donneur ou accepteur de proton Fa et/ou Fc, en suivant le schéma d'une réaction de Wittig. La ou les fonctions donneurs de proton sont avantageusement protégées pendant la réaction avec un groupement du type trialkylsilyle. Par exemple, le composé (P-B')-di(halogénométhyl)-triphényléne est mis à réagir avec PPh3 dans le THF, puis on ajoute nBuLi pour obtenir le (P-B')-di(Ph3P=CH2)triphénylène. On ajoute ensuite la cétone, par exemple de formule dans laquelle R représente un substituant alkyle. Cette cétone peut être obtenue à partir du 1 ,3,5-cyclohexanetriol, que l'on traite avec 2 équivalents de tBuMe2SiCI dans CH2C12 en présence d'imidazole, puis par une oxydation avec le réactif de Dess-Martin. Le procédé selon l'invention peut être résumé selon le schéma ci-dessous w CH3 CH3 tthlth'l H3 n CH3 nmeynpenyene XH2C trit XCH3 (halogénométhyl) CH3 diméthyltriphénylène (a) CH3 (c) CH3 PB'H2C triO CH3 trisPX CH3 .. CH3 B A=C=CH: r s r CH2X PB'H2C , triO CH2X (b) CH2 Fa (c) CH3 Fa PB'H2( , tri(P FbB' H2C - tri CH2Fc \CH3Fc M) B AetC B' représente la chaîne aliphatique linéaire non fonctionnalisée, du substituant B des composés(l) P représente un groupe protecteur Fa et Fc représentent des substituants comportant au moins une fonction accepteur ou donneur de proton Fb représente un substituant comportant au moins une fonction donneur de proton X représente un halogène trit représente le noyau triphénylène La présente invention concerne également les composés de formule I susceptibles d'être obtenus par le procédé décrit précédemment pour leur application en tant que substances thérapeutiquement actives, notamment en tant qu'agents antirétroviraux pour le traitement ou la prévention des infections dues à un rétrovirus, par exemple le VIH. La présente invention a pour objet les préparations pharmaceutiques contentant un composé de formule I susceptible d'être obtenu par le procédé décrit précédemment et contenant un excipient pharmaceutiquement inerte. La présente invention a enfin pour objet les préparations pharmaceutiques contenant un mélange d'un composé de formule I pour le traitement ou la prévention des infections dues à un rétrovirus, notamment le VIH, et d'un autre agent anti-rétroviral, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans une thérapie anti-rétrovirale La présente invention sera illustrée de façon non limitative par les exemples suivants en référence aux figures 1 à 3. La figure 1 représente les résultats HPLC des essais d'interaction de TDS avec trois variants de Tat, Tat Bru et Tat OY. Les figures 2A, 2B et 2C représentent les spectres de masses de trois fractions collectées après HPLC à partir du brut de synthèse de Tat OY. La figure 3 représente l'activité LTR-Lac Z de cellules humaines infestée avec le LTR du VIH-1 et un gène rapporteur Lac Z, notamment sur Tat Bru et Tat Ma. EXEMPLE 1: préparation de TDS 2,6,1 O-triméthyltriphénylène Le 2,6,10-triméthyltriphénylène est obtenu selon le mode de préparation décrit par SHIRAI et al. dans J. Org. Chem., 56 (1991), 2253-2258. La 4-méthyl-cyclohexanone est mise à réagir à 1 80-2000C en présence d'une quantité catalytique de ZnCI4 pour subir une auto-condensation. Le composé quadricyclique intermédiaire obtenue est ensuite déshydrogéné à 300"C sur charbon/Palladium. Le 2,6,10-triméthyltriphénylène est obtenu avec un rendement d'environ 40 %. 2-Bromo-6,1 O-diméthylphénylène : A une solution de 2,6,10-triméthylphénylène (2,8 g ; 10 mmol) en solution dans du CC14 sec et dégazé (400 ml) sous azote, est ajouté de la N-bromosuccinimide (1,96 g ; 11 mmol) et une quantité catalytique d'AIBN. La suspension est portée à reflux pendant 2 à 3 heures. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient pentanelacétate d'éthyle pour conduire à 1,7 g de dérivé monobromé (50%). RMN (200MHz, CDCI3) : 2,58 (s, Me, 6H); 4,70 (s, CH2Br, 2H); 7,5-8,5 ( massif, aromat., 9H). SM: : 347 (M-H, 100); 268 (M-H-Br, 95). Dérivé alcool: A une solution de 2-Bromo-4,6-diméthylphénylène (0,9 g ; 2,6 mmol) en solution dans du THF sec sous azote à -78 C est ajouté une quantité catalytique d'une solution 1N de CuLiBr2 (environ 1mu), suivit de l'addition lente (environ 1 heure) d'une solution 1,4 N de BnO-(CH2)4-MgBr (9 ml, 6,4 mmol). BnOHCH2)4MgBr est préparé selon le schéma suivant: BnBr / KOH PPh3/CH2CH2 I ,4-butanediol > BnO-(CH2)6-OH Br2 Mg BnO(CH2)4r > BnO (CH2)4MgBr'Bn-(CH2)4-MgBr éther Après la fin de l'addition, le mélange réactionnel est abandonné à température ambiante une nuit. Après traitement classique de la réaction, le mélange brut est dissout dans un mélange toluène/méthanol, et on ajoute une quantité catalytique de Pd/C 10% (Aldrich). Cette suspension est hydrogénée sous une atmosphère d'H2 pendant un jour. Le catalyseur est filtré et la solution est concentrée. Le mélange brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient pentanelacétate d'éthyle pour conduire à 0,38 g de dérivé alcool (43%). RMN (200MHz, CDCI3) 1,4-1,8 (massif, CH2, 4H); 2,59 (s, Me, 6H); 2,87 (t, Ar- CH2, 2H); 3,66 (t, O-CH2, 2H); 7,5-8,5 (massif, aromat., 9H). TDS: A une solution du dérivé alcool précédent (0,28 g ; 0,82 mmol) en solution dans du THF sec (20 ml) sous azote, est ajouté de la succinimide (0,1 g ; 1,0 mmol), du DEAD (0,15 ml ; 1,0 mmol) et de la triphénylphosphine (0,270 g ; 1,0 mmol). La solution est agitée sous azote une nuit à température ambiante. Après traitement classique de la réaction, le solvant est éliminé et le mélange brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient pentanelacétate d'éthyle pour conduire à 0,2 g de TD0 (50%). RMN (200MHz, CDCI3) 1,4-1,8 (massif, CH2, 4H); 2,59 et 2,55 (s, Me, et CH2, 10H); 2,83 (t, Ar-CH2, 2H); 3,54 (t, N-CH2, 2H); 7,5-8,5 (massif, aromat., 9H). SM : 423 (M, 80); 269 (2,6,10-triméthylphénylène-H, 100). EXEMPLE 2 : Activité de TDS in vitro a) Les premiers essais d'interaction avec Tat Bru sont réalisés par HPLC. Conditions expérimentales : colonne C8, gradient 20 à 60 %, tampon B (CH3CN + 0,1 %TFA) en 40 min, tampon A (H20 + 0,1 % TFA). L'absorbante est mesurée à 215 nm. Ces essais montrent que TDS entraîne la précipitation de Tat Bru dans des concentrations micromolaires (figures 1A, 1B et 1C). Une affinité au moins similaire a pu être observée avec Tat OY et Tat MA, ce qui démontre l'efficacité du TDS sur trois variants de Tat (figures 1D, E et 1 F). Par HPLC, nous avons pu isoler Tat OY (PM 11561) ainsi que des fractions contenant les dérivés de Tat OY. La figure 2 montre les spectres de masses de trois fractions collectées après HPLC à partir du brut de synthèse de Tat OY (figure 1). La première fraction correspond aux petits pics observés avant le pic majeur (figure 1), et représente des dérivés de Tat OY ayant une à plusieurs délétions mélangées avec Tat OY (figure 2A). La deuxième fraction correspond au pic majeur (figure 1), qui est donc identifiée comme Tat OY puisque le PM observé de 11565 D correspond à celui attendu pour la protéine entière (figure 2B). La troisième fraction correspond aux petits pics observés après le pic majeur (figure 1), et représente des dérivés de Tat OY avec des groupements protecteurs fixés à des chaînes latérales mélangées avec Tat OY (figure 2C). Ces résultats montrent donc la spécificité du TDS pour Tat OY puisque seul le pic principal est modifié par le TDS, alors que les dérivés ayant des délétions ou ceux ayant des groupements protecteurs ne sont pas touchés (figure 1 E et F). Les résultats préliminaires que nous présentons figure 1 montrent que TDS se fixe directement sur Tat. Les expériences en présence du brut de synthèse montrent que TDS se fixe sur Tat OY mais pas sur des dérivés de Tat OY ayant une partie plus ou moins grande de l'extrémité N-terminale manquante. Même en présence d'une forte concentration de TDS (10mi), la fixation de la molécule est toujours spécifique de Tat OY entier (figure 1). Sa spécificité devrait permettre d'éviter des effets secondaires indésirables. b) L'activité LTR-Lac Z comparée de cellules humaines infestée avec le LTR du VIH-1 et un gène rapporteur Lac Z, et auxquelles on ajoute TDS, est évaluée. Dans un milieu de culture de cellules HeLa infestée avec le LTR du VIH-1 et un gène rapporteur Lac Z, on ajoute 100 ul de TDS puis 100p1 de protéine Tat. Le milieu est incubé pendant 24 heures, puis les cellules sont lysées avec une solution saline tamponnée avec du MOPS contenant du Triton X-100. Les extraits cellulaires sont ensuite révélés avec du MTP enrobé d'anti-ss-Gal. Si la transactivation a lieu, la protéine p-Gal est synthétisée et les extraits cellulaires révélés au MTP se colorent. L'activité LTR-Lac Z es REVENDICATIONS 1. Dérivés du triphénylène caractérisés en ce qu'ils comportent au moins un substituant hydrocarboné comportant au moins un atome de carbone et au moins une fonction susceptible d'engager des liaisons H avec la protéine Tat, grâce à un groupement donneur ou accepteur de proton. 2. Composés selon la revendication 1 correspondant à la formule (I) dans laquelle A, B et C sont des substituants hydrocarbonés comportant chacun, et indépendamment l'un de l'autre, au moins un atome de carbone et au moins une fonction susceptible d'engager des liaisons H avec la protéine Tat, grâce à un groupement donneur ou accepteur de proton. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que le noyau triphénylène est substitué par un groupement hydrocarboné B comportant une chaîne aliphatique linéaire non fonctionnalisée et, à l'extrémité de cette chaîne un groupement comportant au moins une fonction dotée d'un doublet accepteur. 4. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que la chaîne aliphatique linéaire comprend entre un et huit atomes, parmi lesquels des atomes de carbone et éventuellement un ou deux hétéroatomes. 5. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que la chaîne aliphatique linéaire non fonctionnalisée de B comporte 4 à 8 atomes. 6. Composés selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisés en ce que le groupement situé à l'extrémité de la chaîne aliphatique linéaire comporte au moins deux fonctions dotées d'un doublet accepteur de proton. 7. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que le groupement situé à l'extrémité de la chaîne aliphatique linéaire comporte deux fonctions dotées d'un doublet accepteur de proton situées dans un même plan. 8. Composés selon l'une des revendications 3 à 7, caractérisés en ce que la fonction dotée d'un doublet accepteur de proton est un carbonyle. 9. Composés selon les revendications 7 et 8, caractérisés en ce que le groupement de B comporte au moins une fonction accepteur de proton répond à la formule: dans laquelle Y représente N ou CH et le trait pointillé représente une éventuelle double liaison. 10. Composés selon la revendication 9, caractérisé en ce que B est choisi parmi le 5-(2, 5-dioxo-cyclopentyl]-n-pentyie et le 5-[3,4-dihydro-2,5-dioxo-1H-pyrrol-1-yl]- n-pentyle. 11. Composés selon l'une des revendications 3 à 10, caractérisés en ce que A et/ou C sont, I'un indépendamment de l'autre, des substituants aliphatiques comportant 1 à 4 atomes de carbone. 12. Composés selon l'une des revendications 3 à 10, caractérisés en ce que A et/ou C sont, l'un indépendamment de l'autre, dotés d'au moins une fonction donneur ou accepteur de proton. 13. Composés selon la revendication 12, caractérisés en ce que A et/ou C sont, l'un indépendamment de l'autre, dotés de deux fonctions donneur ou accepteur de proton disposées dans l'espace de telle sorte que les fonctions sont situées - dans le plan du noyau triphénylène ou - du même côté du plan du noyau triphénylène. 14. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que A et C sont identiques et représentent chacun: X étant un atome d'azote ou un groupement CH. 15. Composé selon les revendications 10 et 11 de formule (TDS) 16. Composé selon les revendications 10 et 14, de formule avec X = N (TDSl) ou X = CH (TDS2). 17. Procédé de préparation d'un des composés selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisé en ce qu'il met en oeuvre le triméthyltriphénylène comme produit de départ. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes a) fixation de la chaîne aliphatique linéaire non fonctionnalisée de B sur le noyau triphénylène, b) éventuelle fixation des substituants A et C sur le noyau triphénylène, c) fixation d'un substituant comportant au moins une fonction accepteur de proton sur la chaîne non fonctionnalisée de B. 19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que la chaîne non fonctionnalisée de B, notée B', est fixée sur l'intermédiaire triméthyltriphényléne par synthèse magnésienne. 20. Procédé selon la revendication 18 ou 19, caractérisé en ce que les substituants A et C sont greffés par substitution nucléophile du B' di(halogénométhyl)triphénylène. 21. Procédé selon la revendication 20 pour la préparation d'un composé selon la revendication 16 avec X = N, caractérisé en ce que l'attaque nucléophile est réalisée avec une amine de formule: 22. Procédé selon la revendication 20, pour la préparation d'un composé selon la revendication 16 avec X = C, caractérisé en ce le B-dihalogénométhyl triphénylène est alkyié sur chacun des halogénométhyle par une réaction de Wittig avec une cétone. 23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que la cétone comporte deux fonctions OH protégées chacune par un groupement trialkylsilyle. 24. Composés selon l'une des revendications 1 à 16 susceptible d'être obtenus par le procédé de l'une des revendications 17 à 23 pour leur application en tant que substances thérapeutiquement actives. 25. Préparations pharmaceutiques contenant un composé selon l'une des revendications 1 à 16 susceptible d'être obtenue par le procédé de l'une des revendications 17 à 23, et un excipient pharmaceutiquement inerte. 26. Composés selon la revendication 24 en tant qu'agents anti-rétroviraux pour le traitement ou la prévention des infections dues à un rétrovirus, notamment le VIH. 27. Préparations pharmaceutiques contenant un mélange d'un composé selon la revendication 26 et d'un autre agent anti-rétroviral, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans une thérapie anti-rétrovirale.