Brevet FR2780971A1 — publié le 20000114

Nouveaux dérivés de 2-aminopyridines. leur utilisation en tant que médicaments et compositions pharmaceutiques les contenant La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés de 2-aminopyridines présentant une activité inhibitrice des enzymes NO-synthases produisant le monoxyde d'azote NO et / ou une activité piégeuse des formes réactives de l'oxygène (ROS pour "reactive oxygen species "). L'invention concerne les dérivés correspondant à la formule générale (I) définie plus loin, leurs méthodes de préparation, les préparations pharmaceutiques les contenant et leur utilisation à des fins thérapeutiques, en particulier leur utilisation en tant qu'inhibiteurs des NO-synthases et piégeurs de formes réactives de l'oxygène de manière sélective ou non. Compte tenu du rôle potentiel du NO et des ROS en physiopathologie, les nouveaux dérivés décrits répondant à la formule générale (I) peuvent produire des effets bénéfiques ou favorables dans le traitement de pathologies où ces espèces chimiques sont impliquées. Notamment : # dans le traitement de troubles cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires comprenant par exemple l'athérosclérose, la migraine, l'hypertension artérielle, le choc septique, les infarctus cardiaques ou cérébraux d'origine ischémique ou hémorragiques, les ischémies et les thromboses ; # dans le traitement de troubles du système nerveux central ou périphérique comme par exemple les maladies neurodégénératives où l'on peut notamment citer les infarctus cérébraux, l'hémorragie sub arachnoïde, le vieillissement, les démences séniles, y compris la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la maladie de Parkinson, la maladie de Creutzfeld Jacob et les maladies à prions, la sclérose latérale amyotrophique mais aussi la douleur, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'addiction aux opiacées, à l'alcool et aux substances induisant une accoutumance, les troubles de l'érection et de la reproduction, les désordres cognitifs, les encéphalopathies, les encéphalopathies d'origine virale ou toxique # dans le traitement de troubles du muscle squelettique et des jonctions neuromusculaires (myopathie, myosite) ainsi que les maladies cutanées ; # dans le traitement de maladies prolifératives et inflammatoires comme par exemple l'athérosclérose, l'hypertension pulmonaire, la détresse respiratoire la glomérulonéphrite, l'hypertension portale, le psoriasis, l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, les fibroses, les amyloïdoses, les inflammations du système gastro- intestinal (colite, maladie de Crohn) ou du système pulmonaire et des voies aériennes (asthme, sinusites, rhinites) ; # dans les traitements en relation avec des transplantations d'organes ; # dans le traitement de maladies auto-immunes et virales comme par exemple le lupus, le SIDA, les infections parasitaires et virales, le diabète, la sclérose en plaques ; # dans le traitement du cancer ; # dans le traitement de maladies neurologiques associées à des intoxications (empoisonnement au Cadmium, inhalation de n-hexane, pesticide, herbicide), à des traitements (radiothérapie) ou à des désordres d'origine génétique (maladie de Wilson) ; # dans le traitement de toutes les pathologies caractérisées par une production excessive ou un dysfonctionnement de NO et/ou des ROS. Dans l'ensemble de ces pathologies, il existe des évidences expérimentales démontrant l'implication du NO ou des ROS (J. Med. Chenu (1995) 38, 4343-4362 ; Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705 ; The Neuroscientist (1997) 3,327-333). Par ailleurs les inventeurs ont déjà décrit dans des brevets antérieurs des inhibiteurs de NO Synthases et leur utilisation (US patent 5,081,148; US patent 5,360,925), ainsi que l'association de ces inhibiteurs avec des produits possédant des propriétés antioxydantes ou antiradicalaires (demande de brevet WO 98 / 09653). Plus récemment, ils ont décrit dans deux demandes non encore publiées des dérivés de 2-iminométhylaminophényle possédant des propriétés d'inhibition de NO Synthases et/ ou des propriétés antioxydantes ou antiradicalaires. La demanderesse a maintenant découvert une nouvelle classe de composés présentant une activité inhibitrice des NO-synthases et/ ou une activité piégeuse des formes réactives de l'oxygène (ROS pour "reactive oxygen species "). Ces composés, de formule générale (I) définie ci-après, sont des dérivés de 2-aminopyridines. Les composés selon l'invention correspondent à la formule générale (I) dans laquelle A représente un radical piégeur de radicaux libres, et en particulier : - un radical dans lequel R1, R2 et R3 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH ou SH, un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical -O-CO-R4, -SR4, -S(O)R4, -S02R4, ou -NR5R6, R4 représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et R5 et R6 représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un cycle aromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome halogène, le groupe OH et un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou NR5R6 constituant un hétérocycle de 4 à 6 chaînons, lequel comprend de 1 à 2 hétéroatomes choisi parmi 0, S et N, les chaînons correspondants étant respectivement -O-, -S- et -NR7-, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - ou un radical dans lequel R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, ou un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - ou encore un radical dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical -CO-R9, un radical arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R9 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; X représente un radical -(CH2)m-Q-, - (CH2)m-CO-Q-, -(CH2)m-NR11-C(=W)-Q-, -(CH2)m tt-CO-O-Q-, -(CH2)m NRtt-C(=W)-t2-Q- Q représentant une liaison ou un radical choisi parmi les radicaux pipérazine, homopipérazine, pipéridine, pyrrolidine ou azétidine, ces radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, W représentant l'un des atomes 0, S ou N, m étant un entier compris entre 0 et 6 ; Y représente une chaîne alkyle, alkényle ou alkynyle, chacune de ces chaînes pouvant être linéaire ou ramifiée et compter jusqu'à 10 atomes de carbone, ou Y représente un radical -(CH2)n-0-(CH2)p-, -(CH2)n-S-(CH2)p- ou -(CH2)n-NR13-(CH2)p-, n et p étant des entiers compris entre 0 et 6 ; Rio représente un atome d'hydrogène, l'un des radicaux OH, CN, NO2 ou -SR14, ou un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; R11, R12, R13 et R14 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; étant entendu que l'ensemble -X-Y- ne représente pas une simple liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié ; ou un sel d'un produit de formule générale (I). Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition notamment à des acides organiques ou inorganiques ou à des bases, et en particulier à l'état d'hydrates. Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tertbutyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend les radicaux dont le radical alkyle a la signification indiquée précédemment. De préférence, les composés de formule générale (I) seront tels que X représente l'un des radicaux-NH-CO- ou-CO-Q-, Q représentant l'un des radicaux pipérazine ou homopipérazine, ces radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Plus préférentiellement, les composés de formule générale (I) seront choisis tels que : A représente : - un radical 3,5-diten-butyl-4-hydroxyphényle ou 4-(diméthylamino)phényle, - ou un radical dans lequel R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, le groupe OH, ou un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, l'un au moins de Ri, R2, R3 et R4 représentant de préférence le groupe OH, - ou encore un radical dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ; X représente l'un des radicaux-NH-CO- ou-CO-Q-, Q représentant un radical pipérazine éventuellement substitué par un ou deux radicaux méthyle ; Y représente une chaîne alkyle, alkényle ou alkynyle, chacune de ces chaînes pouvant être linéaire ou ramifiée et compter jusqu'à 10 atomes de carbone ; et Rio représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. On préférera tout particulièrement les composés de formule générale (I) suivants décrits dans les exemples : - chlorhydrate de 6-amino-N-[3,5-bis-( l, l-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-4-méthyl-2pyridinepentanamide ; - chlorhydrate de 6-amino-N-[3-bis-(l,l-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-4-méthyl-2- pyridinebutanamide ; - chlorhydrate de 6-amino-N-[4-(diméthylamino)phényl]-4-méthyl-2pyridinebutanamide ; - chlorhydrate de 1-(4-(2-amino-5-pyridinyl)-3-butynyl]-4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy- 2,5,7,8-tétraméthyl-2H-[1]-benzopyran-2-yl)carbonyl]-pipérazine ; - chlorhydrate de l-[4-(2-amino-5-pyridinyl)butyl]-4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8- tétraméthyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)carbonyl]-pipérazine; - chlorhydrate de l-[2-(6-amino-4-méthyl-2-pyridinyl)éthyl]-4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy- 2,5,7,8-tétraméthyI-2H-[l]-benzopyran-2-yl)carbonyl]-pipérazine. L'invention offre de plus, à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule générale (II) et (III) dans lesquelles A, X, Y et R10 ont les significations indiquées dans la présente description et Y' représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comptant de 1 à 8 atomes de carbone. L'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule générale (I) décrits précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant ces composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et l'utilisation de ces composés ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour fabriquer des médicaments destinés à inhiber la NO synthase neuronale ou la NO synthase inductible, à inhiber la péroxidation lipidique ou à assurer la double fonction d'inhibition de la NO synthase et d'inhibition de la péroxidation lipidique. Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate, bromhydrate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthane sulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate, oxalate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66 :1 (1977). La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, etc. La dose d'administration envisagée pour médicament selon l'invention est comprise entre 0,1mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par le procédé décrit ci-dessous. Préparation des composés de formule générale (Il,- Les composés de formule générale (I), dans lesquels A, X, Y et R10 sont tels que définis ci-dessus, peuvent être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (II) ou des intermédiaires de formule générale (ni) et (IV) selon le schéma 1. Les molécules finales de formule générale (I) sont obtenues après coupure du groupe protecteur 2,5-diméthyl pyrrole des composés de formule générale (II) par chauffage en présence de chlorhydrate d'hydroxylamine, à une température variant de 60 C à 100 C, dans un solvant tel que par exemple l'éthanol selon un protocole expérimental décrit dans J. Chem. Soc. Perkin Trans.,(1984), 2801-2807. Alternativement les composés de formule générale (I) peuvent être obtenus par chauffage des alcynes de formule générale (III) avec les intermédiaires halogèno-pyridines de formule générale (IV), soit en présence de dérivés du Palladium 0, tel que Pd(PPh3)4 en opérant sous atmosphère inerte dans la n-butylamine, soit en présence de dérivé du Palladium II, tel que Pd(OAc)2, et de PPh3 dans la pipéridine (J. Med. Chem., (1996), 36 (16), 3179-3187). Les dérivés acétyléniques de formule générale (I) ainsi obtenus peuvent éventuellement être transformés en dérivés éthyléniques par réduction soit sous atmosphère d'hydrogène en présence d'un catalyseur de type Lindlar soit par réduction en présence d'un hydrure tel que le RedAl (J. Org. Chem., (1988), 53,3845). Les composés acétyléniques de formule générale (I) peuvent également être réduits par le Pd/C sous atmosphère d'hydrogène dans un solvant alcoolique tel que l'éthanol pour conduire directement aux alcanes correspondants. Préparation es composés de formule générale fin. fin) et (IV) : A) Les composés de formule générale (II) peuvent être préparés selon les schémas synthétiques suivants : 1) Méthodes d'accès aux 2-i(2.5-diméthvlp, rrol-1 yrllyrridines substituées de formule générale (II.X) : 1. 1) Les précurseurs synthétiques qui conduisent aux intermédiaires de formule générale (II) sont préparés à partir des composés de formule générale (11.1), tel que par exemple la 2-(2,5-diméthylpyrrol-l-yl)-4,6-diméthylpyridine. Celle-ci est obtenue à partir de la 6-amino-2,4-lutidine commerciale selon un protocole expérimental décrit dans J. Chenu Soc. Perkin Trans., (1984), 12,2801-2807. Le traitement des composés de formule générale (II.1) par une base forte telle que, par exemple, nBuLi, à une température variant de -50 C à -30 C dans un solvant anhydre tel que l'éther éthylique, sous atmosphère inerte et en présence éventuellement de N,N,N',N'-tétraméthyléthylènediamine permet de former le dérivé lithié (intermédiaire (Il.2 qui en présence d'un électrophile E+ conduit aux adduits de formule générale (II.X). Parmi les électrophiles E+ qui peuvent réagir sur l'espèce lithiée de formule générale (Il.2), on peut citer par exemple le C02, les halogéno-esters, les halogéno- orthoesters, le paraformaldéhyde, les halogéno-alcools protégés (par exemple sous forme d'acétal de tétrahydropyranne). 1. 1.1) L'action de l'intermédiaire (11.2) sur le C02 et sur les dérivés halogèno-esters ou orthoesters permet d'accéder, après éventuelle déprotection, aux acides carboxyliques de formule générale (H.3), dans lesquels Y et R10 sont tels que définis ci-dessus. 1. 1.2) L'action du dérivé (11.2) sur le paraformaldéhyde ou sur les halogèno-alcools protégés permet d'accéder, après éventuelle déprotection, aux alcools de formule générale (II.4), dans lesquels Y et R10 sont tels que définis ci-dessus. Ces alcools peuvent être oxydés en aldéhydes de formule générale (II.5) par le complexe pyridine-sulfurtrioxyde en présence d'une base telle que la triéthylamine (Tetrahedron Lett., (1982), 23, 807). Ces aldéhydes peuvent eux-mêmes être oxydés en dérivés acides de formule générale (11.3) par le nitrate d'argent selon un protocole expérimental décrit dans J. Org. Chenu, (1985), 50,2981-2987. 1. 2) Les alcools de formule générale (Il.4), précédemment décrits, permettent d'accéder aux amines de formule générale (11.6) dans lesquels Q, Y et R10 sont tels que définis ci-dessus. La fonction alcool est classiquement activée sous forme d'un dérivé sulfonate de formule générale (Il.7) avant d'être déplacée par une amine et en particulier une amine hétérocyclique. La condensation s'effectue en présence de carbonate de Césium et de Lil à une température de 70 C à 100 C et en particulier à la température de reflux de la butanone. Les hétérocycles tels que la pipérazine sont utilisés sous forme mono-protégés (par ex. Boc) lors de la condensation et une étape supplémentaire de déprotection sélective est alors nécessaire pour libérer la deuxième fonction amine. 2) Méthodes d'accès aux intermédiaires de formule générale (II); 2. 1) Les carboxamides de formule générale (II), dans lesquels A, X, Y et R10 sont tels que définis ci-dessus, sont préparés par condensation des amines de formule générale (A.1) avec les acides de formule générale (II.3), précédemment décrits, selon les méthodes classiques utilisées en condensation peptidique (M. Bodanszky et A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag, 1984)). Dans le cas particulier où A est un dérivé phénolique, les anilines de formule générale (A.1) sont obtenues par hydrogénation, en présence d'une quantité catalytique de Pd/C, des dérivés nitrophénols correspondants, eux-mêmes synthétisés selon une méthode décrite dans la littérature (J. Org. Chenu, (1968), 33 (1), 223-226). 2. 2) Les carboxamides de formule générale (II), dans lesquels A, X, Y et R10 sont tels que définis ci-dessus, peuvent également être préparés par condensation des acides carboxyliques commerciaux de formule générale (A. 2) avec les amines de formule générale (IL6) dans les conditions précédemment décrites. B) Les amines acétyléniques de formule générale (III), dans lesquels A, X et Y sont tels que définis ci-dessus, sont préparés par substitution nucléophile des dérivés acétyléniques commerciaux de formule générale (B.l), dans lesquels Gp est un groupe labile tel que halogène ou dérivés sulfoniques, par une amine de formule générale (B. 2) selon une procédure décrite dans J. Med. Chem., (1996), 39 (16), 3179-3187. Les amines de formule générale (B. 2) sont aisément accessibles à partir de méthodes décrites dans la littérature (p. ex. : J. Med. Chenu, (1992), 35 (23), 4464-4472). C) Les dérivés halogénés des 2-aminopyridines de formule générale (IV), dans lesquels R10 est tel que défini ci-dessus, non commerciaux, peuvent être préparés selon des méthodes de la littérature et en particulier celles décrites dans J. Org. Chenu, (1962), 27,2473-2478, Rec. Trav. Chim., (1966), 85,803 ou Aust. J. Chem., (1982), 25,2025-2034. A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence. Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. EXEMPLES Exemple 1: chlorhydrate de 6-amino-N-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4- hydroxyphényl]-4-méthyl-2-pyridinepentanamide : 1 1.1) 6-(2,5-diméthylpyrrol-1-yl)-4-méthyl-2-pyridinepentanoate de méthyle : Sous atmosphère d'argon, on dissout 0,4 g (2 mmoles) de 2-(2,5-diméthylpyrrol-1-yl)- 4,6-diméthylpyridine (préparé à partir de la 6-amino-2,4-lutidine selon J. Chem. Soc. Perkin Trans., (1984), 2801-2807) dans 5 ml d'éther éthylique anhydre. Le mélange réactionnel est refroidi à -25 C et on ajoute goutte-à-goutte 0,9 ml (2,2 mmoles) d'une solution 2,5 M de BuLi dans l'hexane. Après 10 minutes à -25 C, on ajoute 0,35 ml (2 mmoles) de 4-bromobutyrate de triméthyle. Après avoir laissé la température remonter lentement à 23 C pendant la nuit, on ajoute 10 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium au mélange réactionnel et on dilue finalement avec 10 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et lavée successivement par 10 ml d'eau et 10 ml de saumure, séchée sur sulfate de sodium filtrée et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié sur une colonne de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle : 95/5) pour conduire à une huile jaune avec un rendement de 55%. RMN 1H (CDC13, 400 MHz, 8) : 1,70 (m, 2H, CH2), 1,80 (m, 2H, CH2), 2,10 (s, 6H, 2 CH3 pyrrole), 2,35 (m, 5H, CH2 + CH3), 2,80 (m, 2H, CH2), 3,65 (s, 3H, 0CH3), 5,90 (s, 2H, pyrrole), 6,85 (s, 1H, pyridine), 6,95 (s, 1H, pyridine). 1.2) acide 6-(2,5-diméthylpyrrol-l-yl)-4-méthyl-2-pyridinepentanoïque : On ajoute goutte-à-goutte une solution de 0,37 g (6,6 mmoles) de KOH dans 10 ml d'un mélange eau/méthanol (1/1) à une solution de 0,98 g (3,3 mmoles) de l'intermédiaire 1.1 dans 10 ml de méthanol. L'ensemble est agité 15 heures à 23 C et finalement dilué par 20 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est lavée par 20 ml d'acétate d'éthyle et ensuite acidifiée à froid par une solution 2M d'acide chlorhydrique. Le produit est alors extrait par 2 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, la solution organique est concentrée sous vide. Le résidu d'évaporation est purifié sur une colonne de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle : 7/3). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 64%. RMN 1H (CDC13, 400 MHz, 8) : 1,70 (m, 2H, CH2), 1,85 (m, 2H, CH2), 2,10 (s, 6H, 2 CH3 pyrrole), 2,40 (m, 5H, CH2 + CH3), 2,80 (m, 2H, CH2), 5,90 (s, 2H, pyrrole), 6,85 (s, 1H, pyridine), 7,00 (s, 1H, pyridine). 1.3) 2,6-di-t-butyl-4-nitrophénol : Le 2,6-di-t-butylphénol (8 g, 39 mmoles) est dissous dans 25 ml de cyclohexane à 10 C. Un mélange (1/1) acide nitrique/ acide acétique (5 ml) est ajouté goutte à goutte dans le milieu réactionnel maintenu à cette température. On agite ensuite pendant 15 minutes à température ambiante, puis on filtre le précipité formé, on le rince par de l'eau et du pentane. Le 2,6-di-t-butyl-4-nitrophénol obtenu (6,34 g, 65%) est séché à l'étuve et sera utilisé sans autre purification dans les étapes suivantes. Poudre jaune pâle. Point de fusion : 167-168 C. RMN 1H (CDC13, 100 MHz, #) : 1,48 (s, 18H, 2tBu), 5,93 (s, 1H, OH), 8,13 (s, 2H, H arom.). 1.4) 2,6-di-t-butyl-4-aminophénol : Le 2,6-di-t-butyl-4-nitrophénol (6,3 g, 25 mmoles) est dissous dans du méthanol (100 ml). On ajoute 0,6 g de palladium sur charbon (10%) et on place l'ensemble sous atmosphère d'hydrogène sous 2 bars de pression. Le catalyseur est filtré et le solvant évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'heptane et filtré. On obtient ainsi le 2,6-di-t-butyl-4-aminophénol (2,7 g, 48%) qui sera utilisé sans autre purification dans les étapes suivantes. Poudre rose. Point de fusion : 123-124 C. RMN 1H (CDC13, 100 MHz, 8) : 6,60 (s, 2H, Ph) ; 4,65 (s large, 1H, OH) ; 3,15 (s large, 2H, NH2) ; 1,42 (s, 18H, 2x tBu). 1.5) N-[ 3,5-bis-( 1 ,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-6-(2,5-diméthylpyrrol-1-yl)-4- méthyl-2-pyridinepentanamide : A une solution de 0,59 g (2,06 mmoles) de l'intermédiaire 1. 2, de 0,46 g (2,06 mmoles) de 2,6-di-t-butyl-4-aminophénol et de 0,31 g (2,27 mmoles) d'hydroxybenzotriazole dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute en une portion 0,47 g (2,27 mmoles) de 1,3dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit, à 23 C, le précipité formé est filtré et le filtrat est concentré à sec sous vide. Le résidu est dissous dans 20 ml d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 20 ml d'eau et 20 ml de saumure. La solution organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, concentrée sous vide et le résidu d'évaporation est purifié sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol : 98/2). Les fractions pures sont collectées et évaporées sous vide pour conduire à une huile transparente avec un rendement de 39%. RMN 1H (DMSO d6,400 MHz, 8) : 1,35 (s, 18H, 2 tBu), 1,60 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 2H, CH2), 2,00 (s, 6H, 2 CH3 pyrrole), 2,25 (m, 2H, CH2), 2,35 (s, 3H, CH3), 2,70 (m, 2H, CH2), 5,75 (s, 2H, pyrrole), 6,70 (s, 1H, OH), 7,00 (s, 1H, pyridine), 7,10 (s, 1H, pyridine), 7,35 (s, 2H, Ph), 9,55 (s,lH, CO-NH). 1.6) chlorhydrate de 6-amino-N-[3,5-bis-(l,l-diméthyléthyl)-4-hydroxyphénylJ-4- méthyl-2-pyridinepentanamide : On dissout l'intermédiaire 1. 5 (0,43 g, 0,88 mmole) dans 9 ml d'éthanol additionné de 3 ml d'eau et on ajoute 0,31 g (4,40 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 24 heures. Après retour à 22 C, l'ensemble est dilué par 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et le produit est extrait par 20 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la solution organique est lavée successivement par 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 10 ml de saumure, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu d'évaporation est repris par de l'éther éthylique et filtré pour conduire à la base libre sous forme d'un solide beige avec un rendement de 76%. Le produit est ensuite salifié par traitement de 0,27 g (0,67 mmole) de la base libre en solution dans 5 ml de méthanol sec avec 2,68 ml (2,68 mmoles) d'une solution anhydre d'HCl IN dans l'éther éthylique. On obtient une poudre beige. Point de fusion : 162-164 C. RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, 8) : 1,35 (s, 18H, 2 tBu), 1,50-1,80 (m, 4H, 2 CH2), 2,30 (s, 5H, CH2 + CH3), 2,70 (m, 2H, CH2), 6,60 (s, 2H, pyridine), 6,70 (s, 1H, OH), 7,40 (s, 2H, Ph), 7,75 (s large, 2H, NH2), 9,66 (s,lH, CO-NH), 13,95 (s large, 1H, NH+). IR : vC=O (amide) : 1657 cm-1. Exemple 2: chlorhydrate de 6-amino-N-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4hydroxyphényl]-4-méthyl-2-pyridinebutanamide : 2 2.1) 6-(2,5-diméthylpyrrol-1-yl)-4-méthyl-2-(4-((3,4,5,6-tétrahydro-2H-pyran-2- yl)oxy]butyl)-pyridine : Dans un tricol, sous atmosphère d'argon, on dissout 2 g (10 mmoles) de 2-(2,5diméthyl-pyrrol-l-yl)-4,6-diméthyl-pyridine dans 15 ml d'éther éthylique anhydre auxquels on ajoute une quantité catalytique de NaI. L'ensemble est refroidi à -25 C avant l'addition goutte-à-goutte de 4,4 ml (11 mmoles) d'une solution 2,5 M de BuLi dans l'hexane, suivis 15 minutes plus tard de 1,65 ml (10 mmoles) de 2-(3chloropropoxy) tétrahydro-2H-pyranne. Après 10 minutes d'agitation à -25 C, on laisse revenir lentement la température du mélange réactionnel à 23 C pendant une nuit. L'ensemble est finalement dilué par 20 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium suivi de 30 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est réextraite par 20 ml d'acétate d'éthyle, les phases organiques sont ensuite rassemblées et lavées successivement par 30 ml d'eau et 20 ml de saumure. La solution organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu d'évaporation est purifié sur une colonne de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle : 9/1). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune pâle avec un rendement de 82%. RMN 1H (CDC13, 400 MHz, 8) : 1,51-1,85 (m, 10H, 5 CH2), 2,11 (s, 6H, 2 CH3 pyrrole), 2,38 (s, 3H, CH3), 2,80 (t, 2H, CH2, J = 7,64 Hz), 3,46 (m, 2H, CH2). 3,80 (m, 2H, CH2), 4,57 (m, 1H, CH-O), 5,87 (s, 2H, pyrrole), 6,84 (s, 1H, pyridine), 6,97 (s, 1 H, pyridine). 2.2) 6-(2,5-diméthylpyrrol-1-yl)-4-méthyl-2 pyridinebutanol : On dissout 2,08 g (6,07 mmoles) de l'intermédiaire 2. 1 dans 10 ml (12,1 mmoles) d'une solution à 5% d'HCl dans le méthanol. Après 2 heures d'agitation à 23 C, le mélange réactionnel est neutralisé par addition d'une solution saturée de NaHC03, concentré partiellement sous vide et finalement dilué par 30 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée par 20 ml d'eau suivi de 10 ml de saumure, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu d'évaporation est purifié sur une colonne de silice (éluant :heptane/acétate d'éthyle : 6/4). Les fractions pures sont collectées et évaporées pour conduire à une huile incolore avec un rendement de 77%. RMN 1H (CDC13, 400 MHz, #) : 1,60 (m, 2H, CH2), 1,83 (m, 2H, CH2), 2,11 (s, 6H, 2 CH3 pyrrole), 2,39 (s, 3H, CH3), 2,81 (t, 2H, CH2, J = 7,63 Hz), 3,64 (t, 2H, CH2, J = 6,38 Hz), 5,88 (s, 2H, pyrrole), 6,86 (s, 1H, pyridine), 6,99 (s, 1H, pyridine). 2.3) 6-(2,5-diméthylpyrrol-l-yl)-4-méthyl-2-pyridinebutanal : A une solution de 0,4 g (1,54 mmole) de l'intermédiaire 2. 2 dans 5 ml de DMSO, on ajoute successivement 1,3 ml (9,2 mmoles) de triéthylamine et une solution de 0,74 g (4,6 mmoles) du complexe sulfurtrioxide-pyridine dans 5 ml de DMSO. Au bout d'une heure d'agitation à 30 C, le mélange réactionnel est versé dans 50 ml d'eau et le produit est extrait par 20 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée par 20 ml d'eau suivi de 10 ml de saumure, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et finalement concentrée à sec sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle : 8/2), les fractions pures sont collectées et évaporées sous vide pour conduire à une huile incolore avec un rendement de 70%. RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, #) : 2,40 (m, 2H, CH2), 2,50 (s, 6H, 2 CH3 pyrrole), 2,83 (s, 3H, CH3), 2,93 (m, 2H, CH3), 3,18 (t, 2H, CH3, J = 7,36 Hz), 6,23 (s, 2H, pyrrole), 7,52 (s, 1H, pyridine), 7,60 (s, 1H, pyridine), 10,12 (s, 1H, CHO). 2.4) acide 6-(2,5-diméthylpyrrol-l-yl)-4-méihyl-2-pyridinebutanoïque : A une solution de 0,61 g (2,38 mmoles) de l'intermédiaire 2. 3 dans 20 ml éthanol, on ajoute successivement une solution de 1,02 g (5,95 mmoles) de AgN03 dans 4 ml d'eau et goutte-à-goutte une solution de 1,73 g (31 mmoles) de KOH dans 30 ml d'eau. Un précipité noir se forme rapidement et l'ensemble est agité pendant 3 heures à 22 C. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est acidifié par une solution molaire d'HCl jusqu'à pH = 3. La solution aqueuse est extraite par 3 fois 20 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont collectées, filtrées sur papier et le filtrat est lavé par 2 fois 20 ml de saumure. La solution organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. On obtient une huile jaune foncée avec un rendement de 92%. Le produit est utilisé tel quel dans la réaction suivante. 2.5) N-[3,5- bis- (1, 1 -diméthyléthyl)-4-hydroxyphényll-6-(2,5-diméthylpyrrol-1 -yl) -4- méthyl-2-pyridinebutanamide : Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.5, l'intermédiaire 2. 4 remplaçant l'intermédiaire 1. 4. Le produit attendu est obtenu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 41 %. Point de fusion = 78-80 C. RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, #) : 1,34 (s, 18H, 2 tBu), 1,97 (m, 2H, CH2), 2,04 (s, 6H, 2 CH3 pyrrole), 2,27 (m, 2H, CH2), 2,35 (s, 3H, CH3), 2,73 (m, 2H, CH2), 5,76 (s, 2H, pyrrole), 6,71 (s, 1H, OH), 7,04 (s, 1H, pyridine), 7,13 (s, 1H, pyridine), 7,38 (s, 2H, Ph), 9,56 (s, 1H, CO-NH). 2.6) chlorhydrate de 6-amino-N-(3,5-bis-(l,l-diméthyléthyl)-4-hydroxyphénylJ-4- méthyl-2-pyridinebutanamide : Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.6, l'intermédiaire 2. 5 remplaçant l'intermédiaire 1.5. Après salification de la base libre dans des conditions précédemment décrites, on obtient le chlorhydrate sous forme d'une poudre mauve avec un rendement de 56%. Point de fusion : 164-166 C. RMN 1H (DMSO d6,400 MHz, 8) : 1,34 (s, 18H, 2 tBu), 1,96 (m, 2H, CH2), 2,24 (s, 3H, CH3), 2,28 (m, 2H, CH2), 2,68 (m, 2H, CH2), 6,57 (s, 1H, pyridine), 6,60 (s, 1H, pyridine), 6,75 (s, 1H, OH), 7,38 (s, 2H, Ph), 7,80 (s large, 2H, NH2), 9,69 (s, 1H, CO-NH), 13,93 (s large, 1H, NH+). IR : vC=O (amide) : 1662 cm-l. Exemple 3: chlorhydrate de 6-amino-N-[4-(diméthylamino)phényl]-4- méthyl-2-pyridinebutanamide : 3 3.1) N-[4-(diméthylamino)phényl]-6-(2,5-diméthylpyrrol-l-yl)-4-méthyl-2- pyridinebutanamide : Le protocole expérimental utilisé pour condenser la N,N-diméthyl-p-phénylènediamine sur l'intermédiaire 2. 4 est le même que celui décrit pour la synthèse de l'intermédiaire 1. 5. on obtient le produit attendu sous forme d'une huile violette avec un rendement de 52%. RMN 1H (CDC13, 400 MHz, #) : 2,11 (s, 6H, 2 CH3 pyrrole), 2,14 (m, 2H, CH2), 2,35 (m, 2H, CH2), 2,42 (s, 3H, CH3), 2,90 (m, 8H, N(CH3)2 + CH2), 5,92 (s, 2H, pyrrole), 6,66 (m, 2H, Ph), 6,94 (s, 1H, pyridine), 7,06 (s, 1H, pyridine), 7,27 (m, 2H, Ph), 8,44 (s, 1 H, CO-NH). 3.2) chlorhydrate de 6-amino-N-(4-(diméthylamino)phénylJ-4-méthyl-2- pyridinebutanamide : Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.6, l'intermédiaire 3. 1 remplaçant l'intermédiaire 1. 5. On obtient une poudre beige avec un rendement de 28%. Point de fusion : 158-160 C. RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, S) : 2,00 (m, 2H, CH2), 2,26 (s, 3H, CH3), 2,40 (m, 2H, CH2), 2,70 (m, 2H, CH2), 3,06 (m, 6H, N(CH3)2), 6,60 (m, 2H, Ph), 7,75 (m, 6H, Ph + pyridine + NH2), 10,4 (s, 1H, CO-NH), 13,30 (s large, 1H, NH+), 14,05 (s large, 1H, NH+). IR : vC=O (amide) : 1661 cm-1. Exemple 4: chlorhydrate de 1-[4-(2-amino-5-pyridinyi)-3-butynyl]-4- [(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-[ 1]benzopyran-2-yl)carbonyl]-pipérazine : 4 4.1) 1-(3-butynyl)-4-((3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l J-benzopyran- 2-yl)carbonyl]-pipérazine : Dans un ballon contenant 15 ml de DMF, on introduit successivement 0,64 g (2 mmoles) de [(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-[1]-benzopyran-2-yl)carbonyl]- pipérazine (J. Med. Chem., (1992), 35 (23), 4464-4472), 0,49 g (2,19 mmoles) de ptoluènesulfonate de 3-butynyl et 0,18 g (2,19 mmoles) de NaHC03 en poudre. Le mélange réactionnel est chauffé à 70 C pendant 16 heures. Après refroidissement, l'ensemble est dilué par 100 ml d'eau et 80 ml de dichlorométhane. La phase organique est décantée et lavée par 3 fois 50 ml d'eau, 50 ml de saumure, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et finalement concentrée sous vide. Le résidu d'évaporation est purifié sur une colonne de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle : 1/3). On obtient une poudre blanche avec un rendement de 69%. Point de fusion : 150-152 C. 4.2) chlorhydrate de 1-(4-(2-amino-S-pyridinyl)-3-butynylJ-4-((3,4-dihydro-6-hydroxy- 2,5,7,8-tétraméthyl-2H-('IJ-benzopyran-2-yl)carbonylJ pipérazine : Une solution de 0,24 g (1,35 mmole) de 2-amino-5-bromo-pyridine et de 0,50 g (1,35 mmole) de l'intermédiaire 4. 1 dans 10 ml de n-butylamine est dégazée pendant 30 minutes à l'aide d'un courant d'argon avant l'addition de 0,096 g (0,083 mmole) de Pd (PPh3)4. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé pendant 16 heures sous atmosphère d'argon. Après concentration à sec sous vide, le résidu est repris par 100 ml d'un mélange 1/1 de dichlorométhane et d'eau. La phase organique est décantée, lavée successivement par 2 fois 50 ml d'eau, 50 ml de saumure, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : dichlorométhane/éthanol : 15/1). On obtient la base libre sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 48%. On dissout ensuite 0,15 g (0,32 mmole) de la base libre dans 7 ml d'éthanol sec et la solution est refroidie à l'aide d'un bain de glace avant l'addition goutte-à-goutte de 1,3 ml d'une solution IN d'HCl dans l'éther éthylique anhydre. Après 30 minutes d'agitation à 23 C, la solution est concentrée à sec sous vide. Le solide apparu est repris par 10 ml d'éther éthylique sec et filtré sur Buchner, après lavage par 2 fois 10 ml d'éther éthylique sec, le solide est prélevé et séché une nuit à l'étuve à 60 C. Le chlorhydrate est ainsi obtenu sous forme d'une poudre beige claire avec un rendement de 69%. Point de fusion : 210-212 C. RMN 13C (DMSO d6,100 MHz, 8) : 12,02, 12,23, 13,00, 14,63, 20,55, 24,80, 25,00, 30,98, 42,72, 50,80, 53,34,77,44, 78,28, 87,85, 107,23, 113,66, 117,17, 120,83, 120,85,123,16, 139,76, 143,60, 145,21, 146,35,153,80, 171,15. MS (%) : 463,2 (M+1, 100). IR : vC=O (amide) : 1670 cm-1. Exemple 5: chlorhydrate de 1-[4-(2-amino-5-pyridinyl)butyl]-4-[(3,4- dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-[1]-benzopyran- 2-yl)carbonyil-pipérazine : 5 Dans un autoclave en inox, on dissout 0,15 g (0,32 mmole) du composé 4. 2 (base libre) dans 10 ml d'éthanol en présence de 0,1 g de Pd/C à 10%. Le mélange réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène (1,5 bar) pendant 1 heure et demi à 23 C. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et la solution éthanolique est concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/éthanol : 5/1). La base libre est ainsi obtenue sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 54%. Le produit est salifié dans les conditions précédemment décrites. Poudre blanche. Point de fusion : 221-223 C. RMN 13C (DMSO d6,100 MHz, 8) : 12,04, 12,25, 13,04, 20,58, 22,28, 23,83, 25,12, 27,01, 29,84, 30,64, 31,07,42,67, 50,75,51,02, 55,07, 78,30, 113,59, 117,18, 120,84,120,88, 123,18, 125,48, 133,51, 143,63, 145,31, 146,35, 153,12, 171,14. MS (%) : 467,3 (M+1, 100). IR : vC=O (amide) : 1671 cm-1. Exemple 6: chlorhydrate de 1-[2-(6-amino-4-méthyl-2-pyridinyl)éthyl]- 4-((3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-[ 1]benzopyran-2-yl)carbonyl]-pipérazine : 6 6.1) 6-(2,5-diméthylpyrrol-1-yl)-4-méthyl-2 pyridineéthanol : Une solution de 1 g (5 mmoles) de2-(2,5-diméthylpyrrol-l-yl)-4,6-diméthylpyridine (préparé à partir de la 6-amino-2,4-lutidine selon J. Chem. Soc. Perkin Trans.,(1984), 12,2801-2807) dans 5 ml d'éther éthylique anhydre est additionnée goutte-à-goutte à une solution, refroidie à-20 C, de 2,47 ml (6,15 mmoles) de nBuLi (2,5M dans l'hexane) dans 10 ml d'éther éthylique anhydre. Après une heure d'agitation entre-20 et -15 C, la température interne est ramenée à 23 C et l'agitation est maintenue une demi- heure à cette température, période pendant laquelle un précipité apparaît. Le mélange réactionnel est alors dilué par 3,5 ml de THF anhydre et sa température rabaissée à -20 C avant l'addition en une portion de 0,6 g de paraformaldéhyde. La température du milieu est ensuite ramenée à 23 C et l'agitation est maintenue une demi-heure supplémentaire. Finalement la réaction est neutralisée par l'addition de 20 ml d'une solution aqueuse saturée de NH4CI. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 30 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées par 2 fois 20 ml de saumure. Après séchage sur sulfate de sodium, la solution organique est séchée, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu d'évaporation est purifié sur une colonne de gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle : 2/1). On obtient une huile incolore avec un rendement de 24%. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz, #) : 1,27 (s, 1H, OH), 2,14 (s, 6H, 2 CH3 pyrrole), 2,41 (s, 3H, CH3), 3,03 (m, 2H, CH2), 4,03 (m, 2H, CH2-OH), 5,90 (s, 2H, pyrrole), 6,91 (s, 1H, pyridine), 7,01 (s, 1H, pyridine). 6. 2) p-toluènesulfonate de 6-(2,5-diméthylpyrrol-1-yl)-4-méthyl-2-pyridineéthanol : A un mélange de 2 g (8,69 mmoles) de l'intermédiaire 6. 1 et de 0,87 g (8,69 mmoles) de triéthylamine en solution dans 15 ml de dichlorométhane, refroidi à l'aide d'un bain de glace, on ajoute une solution de 1,65 g (8,69 mmoles) de chlorure de p-toluène sulfonyle dans 3 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité à 23 C pendant 16 heures, concentré sous vide et le résidu dilué par 40 ml d'acétate d'éthyle. Après lavage par 3 fois 20 ml d'eau suivi de 20 ml de saumure, la solution organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle : 4/1). On obtient une poudre beige avec un rendement de 71 %. RMN 1H (CDCI3, 100 MHz, 8) : 2,10 (s, 6H, 2 CH3 pyrrole), 2,39 (s, 3H, CH3), 2,42 (s, 3H, CH3), 3,14 (m, 2H, CH2), 4,40 (m, 2H, CH2-O), 5,78 (s, 2H, pyrrole), 6,91 (s, 1H, pyridine), 7,00 (s, 1H, pyridine), 7,56 (m, 4H, Ph). 6.3) l-{( diméthyléthoxy )carbonyl]-4-{2- [6-(2, 5-diméthylpyrrol-l-yl)-4-méthyl-2pyridinylJéthylJpipérazine : On dissout successivement 2,15 g (5,6 mmoles) de l'intermédiaire 6. 2, 0,73 g (3,9 mmoles) de N-Boc-pipérazine, 3,65 g (11,2 mmoles) de carbonate de césium et 0,037 g (0,28 mmole) de Lil dans 10 ml de butanone. Le mélange est chauffé à reflux pendant 16 heures. Après retour à 23 C, 50 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 20 ml d'eau et 20 ml de saumure, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle : 1/1). On obtient une huile jaune foncée avec un rendement de 65%. RMN 1H (CDC13, 100 MHz, 8) : 1,44 (s, 9H, tBu), 2,12 (s, 6H, 2 CH3 pyrrole), 2,41 (s, 3H, CH3), 2,44 (m, 4H, 2 CH2), 2,90 (m, 4H, 2 CH2). 3,41 (m, 4H, 2 CH2), 5,86 (s, 2H, pyrrole), 6,91 (s, 1H, pyridine), 7,00 (s, 1H, pyridine). 6.4) 1-(2-6-(2, 5-diméthylpyrrol-1-yl)-4-méthyl-2 pyridinylJéthylJpipérazine : A une solution de 5,3 g (16,5 mmoles) de l'intermédiaire 6. 3 dans 150 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute goutte-à-goutte 100 ml d'une solution aqueuse d'HCl 6N. Après une heure d'agitation à 23 C, le mélange réactionnel est décanté. La phase aqueuse est recueillie, rendue basique (pH =11) par addition d'une solution aqueuse de soude 2N et le produit est finalement extrait par 2 fois 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et lavées par 2 fois 50 ml de saumure. Après décantation, la solution organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. On obtient une huile orange avec un rendement de 87%. RMN 1H (CDCI3, 100 MHz, 8) : 2,12 (s, 6H, 2 CH3 pyrrole), 2,40 (s, 3H, CH3), 2,50 (m, 4H, 2 CH2), 2,86 (m, 8H, 4 CH2), 5,84 (s, 2H, pyrrole), 6,84 (s, 1H, pyridine), 7,00 (s, 1H, pyridine). 6.5) 1-((3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-(1 J-benzopyran-2-yl)carbonylJ- 4- {2- [6-(2, 5-diméthylpyrrol-l- yl )-4-méthyl- 2 -pyridinyl ]éthyl} pipérazine : On ajoute 1,65 g (10,2 mmoles) de 1,1'-carbonyldümidazole à une solution de 2,5 g (10 mmoles) de l'acide 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-[1]-benzopyran-2- carboxylique (Trolox) dans 20 ml de THF. Après une heure d'agitation à 23 C, une solution de 2,2 g (10 mmoles) de l'intermédiaire 6. 4 dans 10 ml de THF est additionnée goutte-à-goutte en 10 minutes. Le mélange réactionnel est agité à 23 C pendant 16 heures et finalement concentré sous vide. Le résidu est alors dissous dans 100 ml d'un mélange dichlorométhane/eau (2/1). Après décantation, la solution organique est successivement lavée par 2 fois 20 ml d'eau, 20 ml de saumure, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et finalement concentrée sous vide. Le résidu d'évaporation est purifié sur une colonne de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle : 1/5). On obtient une poudre blanche avec un rendement de 70%. Point de fusion : 82-84 C. RMN 1H (CDC13, 100 MHz, #) : 1,58-3,04 (m, 30H, Trolox + 2 CH3 pyrrole + 4 CH2), 3,60 (m, 2H, CH2), 4,00 (m, 2H, CH2), 5,88 (s, 2H, pyrrole), 6,84 (s, 1H, pyridine), 6,98 (s, 1H, pyridine). 6.6) chlorhydrate de l-(2-(6-amino-4-méthyl-2-pyridinyl)éthylJ-4-(3,4-dihydro-6hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l J-benzopyran-2-yl)carbonylJ-pipérazine : Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.6, l'intermédiaire 6. 5 remplaçant l'intermédiaire 1. 5. On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 40% après salification. Point de fusion : 179-182 C. RMN 1H) (pyridine d5,400 MHz, 8) : 0,97-1,93 (m, 16H, Trolox), 1,35 (s, 3H, CH3 pyridine), 2,10 (m, 3H, CH2 + 1/2 CH2), 2,30 (m, 2H, CH2), 2,40 (m, 3H, CH2 + 1/2 CH2), 2,95 (s large, 1H, 1/2 CH2), 3,19 (s large, 1H, 1/2 CH2), 3,59 (s large, 2H, CH2), 5,67 (s, 1H, pyridine), 5,85 (s, 1H, pyridine). IR : vC=O (amide) : 1662 cm-1. Etude pharmacologique des produits de l'invention Etude des effets sur la NO synthase constitutive neuronale de cervelet de rat L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leur effets sur la transformation par la NO synthase de la ['H]L-arginine en [3H]L-citrulline en accord avec la méthode modifiée de Bredt et Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87 : 682-685). Des cervelets de rats Sprague-Dawley (300g - Charles River) sont rapidement prélevés, disséqués à 4 C et homogénéisés dans un volume de tampon d'extraction (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7.4, pepstatin A 10 mg/ml, leupeptine 10 mg/ml). Les homogénats sont ensuite centrifugés à 21000 g pendant 15 min à 4 C. Le dosage se fait dans des tubes à essai en verre dans lesquels sont distribués 100 fil de tampon d'incubation contenant 100 mM d'HEPES (pH 7,4), 2 mM d'EDTA, 2. 5 mM de CaCl2, 2 mM de dithiotréitol, 2 mM de NADPH réduit et 10 g/ml de calmoduline. On ajoute 25 l d'une solution contenant 100 nM de [3H]L-arginine (Activité spécifique : 56. 4 Ci/mmole, Amersham) et 40 M de L-arginine non radioactive. La réaction est initiée en ajoutant 50 l d'homogénat, le volume final étant de 200 l (les 25 l manquants sont soit de l'eau, soit le produit testé. Après 15 min, la réaction est stoppée avec 2 ml de tampon d'arrêt (20 mM d'HEPES, pH 5,5, 2 mM d'EDTA). Après passage des échantillons sur une colonne de 1 ml de résine DOWEX, la radioactivité est quantifiée par un spectromètre à scintillation liquide. Les composés des exemples 1 et 3 décrits cidessus présentent une CIso inférieure à 5 M. Etude des effets sur la péroxidation lipidique du cortex cérébral de rat L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leurs effets sur le degré de péroxidation lipidique, déterminée par la concentration en malondialdéhyde (MDA). Le MDA produit par la péroxidation des acides gras insaturés est un bon indice de la péroxidation lipidique (H Esterbauer and KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186 : Des rats mâles Sprague Dawley de 200 à 250 g (Charles River) ont été sacrifiés par décapitation. Le cortex cérébral est prélevé, puis homogénéisé au potter de Thomas dans du tampon Tris-HCl 20 mM, pH = 7,4. L'homogénat est centrifugé deux fois à 50000 g pendant 10 minutes à 4 C. Le culot est conservé à -80 C. Le jour de l'expérience, le culot est remis en suspension à la concentration de 1 g/ 15 ml et centrifugé à 515 g pendant 10 minutes à 4 C. Le surnageant est utilisé immédiatement pour la détermination de la péroxidation lipidique. L'homogénat de cortex cérébral de rat (500 l) est incubé à 37 C pendant 15 minutes en présence des composés à tester ou du solvant (10 ni). La réaction de péroxidation lipidique est initiée par l'ajout de 50 l de FeCl2 à 1 mM, d'EDTA à 1 mM et d'acide ascorbique à 4 mM. Après 30 minutes d'incubation à 37 C la réaction est arrêtée par l'ajout de 50 [il d'une solution de di tertio butyl toluene hydroxylé (BHT, 0,2 %). Le MDA est quantifié à l'aide d'un test colorimétrique, en faisant réagir un réactif chromogène (R) le N-méthyl-2-phenylindole (650 l) avec 200 fil de l'homogénat pendant 1 heure à 45 C. La condensation d'une molécule de MDA avec deux molécules de réactif R produit un chromophore stable dont la longueur d'onde d'absorbance maximale est égale à 586 nm. (Caldwell et coll. European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206). Les composés des exemples 1 et 6 décrits ci-dessus présentent une CI50 inférieure à 30 M. REVENDICATIONS 1. Produit caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (I) dans laquelle A représente un radical piégeur de radicaux libres, et en particulier : - un radical dans lequel R1, R2 et R3 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH ou SH, un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical -0-CO-R4, -SR4, -S(O)R4, -SO2R4, ou -NR5R6, R4 représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et R5 et R6 représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un cycle aromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome halogène, le groupe OH et un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou NR5R6 constituant un hétérocycle de 4 à 6 chaînons, lequel comprend de 1 à 2 hétéroatomes choisi parmi O, S et N, les chaînons correspondants étant respectivement -O-, -S- et -NR7-, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - ou un radical dans lequel R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, ou un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - ou encore un radical dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical -CO-R9, un radical arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R9 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; X représente un radical-(CH2)m-Q-, -(CH2)m-CO-Q-, -(CH2)m-NRn-C(=W)-Q-, -(CH2)m t t-CO-O-Q-, -(CH2)m-N'Rl,-C(=W)-NR12-Q- Q représentant une liaison ou un radical choisi parmi les radicaux pipérazine, homopipérazine, pipéridine, pyrrolidine ou azétidine, ces radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, W représentant l'un des atomes 0, S ou N, m étant un entier compris entre 0 et 6 ; Y représente une chaîne alkyle, alkényle ou alkynyle, chacune de ces chaînes pouvant être linéaire ou ramifiée et compter jusqu'à 10 atomes de carbone, ou Y représente un radical -(CH2)n-O-(CH2)p-, -(CH2)n-S-(CH2)p- ou -(CH2)n-NR13-(CH2)p-, n et p étant des entiers compris entre 0 et 6 ; Rloreprésente un atome d'hydrogène, l'un des radicaux OH, CN, N02 ou -SR14, ou un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; R11, R12, R13 et R14 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; étant entendu que l'ensemble -X-Y- ne représente pas une simple liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié ; ou un sel d'un produit de formule générale (I). 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente l'un des radicaux -NH-CO- ou-CO-Q-, Q représentant l'un des radicaux pipérazine ou homopipérazine, ces radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone. 3. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que : A représente : - un radical 3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényle ou 4-(diméthylamino)phényle, - ou un radical dans lequel R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, le groupe OH, ou un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, l'un au moins de R1, R2, R3 et R4 représentant de préférence le groupe OH, - ou encore un radical dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène ; X représente l'un des radicaux-NH-CO- ou-CO-Q-, Q représentant un radical pipérazine éventuellement substitué par un ou deux radicaux méthyle ; Y représente une chaîne alkyle, alkényle ou alkynyle, chacune de ces chaînes pouvant être linéaire ou ramifiée et compter jusqu'à 10 atomes de carbone ; et R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 4. Produit selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un des composés suivants : - chlorhydrate de 6-amino-N-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-4-méthyl-2- pyridinepentanamide ; - chlorhydrate de 6-amino-N-[3,5-bis-(l,l-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-4-méthyl-2- pyridinebutanamide ; - chlorhydrate de 6-amino-N-[4-(diméthylamino)phényl]-4-méthyl-2pyridinebutanamide ; - chlorhydrate de 1-[4-(2-amino-5-pyridinyl)-3-butynyl]-4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy- 2,5,7,8-tétraméthyl-2H-[1]-benzopyran-2-yl)carbonyl]-pipérazine ; - chlorhydrate de 1-(4-(2-amino-5-pyridinyl)butyl]-4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8tétraméthyl-2H-[1]-benzopyran-2-ylxarbonyl]-pipérazine ; - chlorhydrate de l-[2-(6-amino-4-méthyl-2-pyridinyl)éthyl]-4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy- 2,5,7 ,8-tétraméthyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)carbonyl]-pipérazine. 5. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule générale (II) et (III) dans lesquelles : A représente un radical piégeur de radicaux libres, et en particulier un radical dans lequel R1, R2 et R3 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH ou SH, un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical -0-CO-R4, -SR4, -S(O)R4, -S02R4, ou -NR5R6, R4 représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et R5 et R6 représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un cycle aromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome halogène, le groupe OH et un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou NR5R6 constituant un hétérocycle de 4 à 6 chaînons, lequel comprend de 1 à 2 hétéroatomes choisi parmi 0, S et N, les chaînons correspondants étant respectivement -0-, -S- et -NR7-, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical dans lequel R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, ou un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore un radical dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical -CO-R9, un radical arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R9 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; X représente un radical -(CH2)m-Q-. -(CH2)m-CO-Q-, -(CH2)m-NR11-C(=W)-Q-, -(CH2)m-NR1 j-COO-Q-, -(CH2)m-NRn-C(=W)-NRt2-Q- Q représentant une liaison ou un radical choisi parmi les radicaux pipérazine, homopipérazine, pipéridine, pyrrolidine ou azétidine, ces radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, W représentant l'un des atomes 0, S ou N, m étant un entier compris entre 0 et 6 ; Y représente une chaîne alkyle, alkényle ou alkynyle, chacune de ces chaînes pouvant être linéaire ou ramifiée et compter jusqu'à 10 atomes de carbone, ou Y représente un radical -(CH2)n-O-(CH2)p-, -(CH2)n-S-(CH2)p- ou -(CH2)n-NR13-(CH2)p-, n et p étant des entiers compris entre 0 et 6 ; Rloreprésente un atome d'hydrogène, l'un des radicaux OH, CN, NO2 ou -SR14, ou un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; R11, R12, R13 et R14 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; étant entendu que l'ensemble -X-Y- ne représente pas une simple liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié ; et Y' représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comptant de 1 à 8 atomes de carbone. 6. A titre de médicament, un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 4, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. 7. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif au moins un produit selon l'une des revendications 1 à 4, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit produit. 8. Utilisation d'un produit de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicament destiné à inhiber la NO synthase. 9. Utilisation d'un produit de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicament destiné à inhiber la péroxidation lipidique. 10. Utilisation d'un produit de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicament ayant à la fois une activité d'inhibition de la NO synthase et d'inhibition de la péroxidation lipidique.