Brevet FR2773326A1 — publié le 19990709

La présente invention concerne les dispositifs d'aide à un traitement de cellules vivantes dans un milieu donné par application d'impulsions électriques en combinaison avec l'action de substances médicamenteuses, technique connue sous le nom d'électrochimiothérapie, qui trouvent des applications particulièrement avantageuses dans le traitement de tumeurs cancéreuses ou analogues, mais aussi en laboratoire dans le traitement de cultures de cellules, de liposomes, etc. Il a en effet été constaté qu'un certain nombre de substances médicamenteuses actives traversent difficilement la membrane plasmique des cellules auxquelles elles sont destinées. Pour surmonter cette difficulté, il est en conséquence par exemple nécessaire d'augmenter les doses de ces substances, ce qui est souvent difficile et conduit presque toujours à des effets secondaires néfastes. Il a aussi été démontré que l'application d'impulsions électriques sur des cellules biologiques crée une perméabilité au moins temporaire de leur membrane plasmique, ce qui permet aux substances médicamenteuses administrées, par exemple à un patient pour traiter une tumeur, d'arriver jusqu'au coeur ou noyau des cellules et donc d'augmenter très considérablement les chances de réussite du traitement. Jusqu'à présent, les champs électriques nécessaires à la mise en oeuvre de l'électrochimiothérapie étaient obtenus notamment par l'application d'impulsions entre deux électrodes implantées dans la tumeur à traiter. Un exemple de dispositif permettant de mettre en oeuvre le procédé décrit ci-dessus est décrit dans le brevet français numéro 93 03688. Le dispositif décrit dans ce document concerne un applicateur d'impulsions électriques pour le traitement de tissus biologiques permettant lapplîcation d'un champ électrique aux cellules des tissus biologiques de manière à modifier les propriétés de leur membrane plasmique. Cet applicateur comprend des électrodes et un générateur dtimpulsions. Il comporte au moins trois aiguilles destinées à être introduites dans les tissus à traiter et à définir un volume de traitement, disposées aux sommets d'un triangle équilatéral et formant deux à deux des couples d'aiguilles, et un commutateur d'aiguilles adressant les impulsions produites par le générateur d'impulsions successivement sur les différents couples d'aiguilles. Ce dispositif selon l'art antérieur est schématisé sur la figure 1 des dessins annexés à la description suivante, dans laquelle les références 1 à 3 représentent les trois aiguilles d'un module unitaire 4 formant la base du dispositif. Il est bien entendu que le dispositif comporte en réalité une pluralité de ces modules unitaires qui se combinent les uns avec les autres pour former un volume de traitement 5 qui, du fait de la forme des modules unitaires 4, affecte la forme générale d'un volume cylindrique à section transversale sensiblement hexagonale. Un tel dispositif donne de bons résultats mais présente encore trop d'inconvénients, notamment les quatre inconvénients suivants: - le dispositif comportant des modules de trois aiguilles 1, 2 et 3 et les impulsions électriques étant appliquées successivement sur les différents couples d'aiguilles, les champs électriques 6, 7 et 8 créés entre les couples d'aiguilles laissent une zone 9 qui n'est pas traitée. n est bien entendu possible de réduire cette zone, notamment en augmentant la valeur des tensions électriques appliquées sur les couples d'aiguilles. Mais alors, on peut atteindre des valeurs de tension électrique qui induisent des effets, comme des brûlurcs ou analogues, qui ne sont pas supportables pour le patient, - le nombre de couples d'aiguilles pour traiter un volume donné est relativement important, et donc aussi le nombre d'impulsions électriques qui doivent être appliquées successivement puisque, en fait, il est égal au nombre de couples d'aiguilles possible. Par exemple, sept aiguilles impliquent l'émission de douze impulsions successives, dix-neuf aiguilles impliquent l'émission de quarante-deux impulsions, et ainsi de suite, - comme mentionné ci-avant, du fait de la forme des modules unitaires 4, le volume traité 5 affecte obligatoirement la forme d'un cylindre à section transversale sensiblement hexagonale. Deux de ces sections ont été représentées sur la figure 1, en l'occurrence les sections 10 (contour en traits interrompus) et S (contour en traits-points). Or, à cause du nombre d'aiguilles nécessaire pour le traitement, ce volume ne peut pas être d'une dimension trop importante et, par exemple pour traiter tout le volume d'une tumeur, il est généralement nécessaire de déplacer l'ensemble des aiguilles de l'applicateur au sein de la tumeur, au fur et à mesure que l'on a traité une partie de la tumeur correspondant à un volume 5. De plus, pour etre certain de ne laisser aucune partie de tumeur non traitée (en plus de la zone 9), il est absolument nécessaire de ne déplacer l'ensemble des aiguilles de l'applicateur que sur une distance au maximum égale à la longueur d'un côté 11 de la section hexagonale. La figure 1 représente deux positions successives 5 et 10 de l'applicateur et illustre le fait que, pour pouvoir traiter certaines parties de la tumeur, par exemple le petit volume à section triangulaire 13, on est obligé de retraiter des parties qui l'ont déjà été, en l'occurrence le volume 12. Il est donc apparent que la durée totale du traitement est très longue et que le traitement est plus pénible et traumatisant pour le patient, qu'il ne devrait l'être, - enfin, comme les impulsions électriques ne sont appliquées que sur deux aiguilles, le champ électrique engendré entre ces deux aiguilles n'est uniforme que dans une tout petite partie de l'espace inter-aiguille. Donc, pour compenser cette non-homogénéité du champ électrique et pour être certain que la valeur du champ électrique appliqué aux cellules atteigne le seuil minimal capable de créer la perméabilité de leur membrane plasmique, on applique généralement entre deux aiguilles une tension électrique plus élevée qu'elle ne devrait l'être compte tenu de la distance séparant ces deux aiguilles. D'où, encore, des risques d'effets parasites comme des brûlures ou analogues des tissus du patient ayant à subir un traitement, très graves parce qu'elles se produisent en profondeur. Aussi, la présente invention a-t-elle pour but de réaliser un dispositif d'aide à un traitement de cellules vivantes dans un milieu donné, qui pallie en grande partie les inconvénients mentionnés ci-dessus présentés, notamment, par le dispositif décrit dans le brevet français précité. Plus précisément, la présente invention a pour objet un dispositif d'aide à un traitement de cellules vivantes dans un milieu donné, caractérisé par le fait qu'il comporte des moyens pour créer un champ électrique présentant des surfaces équipotentielles sensiblement planes et parallèles, et des moyens pour appliquer ce champ électrique à au moins une partie des cellules vivantes à traiter situées dans ledit milieu donné. Selon une autre caractéristique de la présente invention, les moyens pour créer un champ électrique présentant des surfaces équipotentielles sensiblement planes et parallèles et les moyens pour appliquer ce champ électrique à au moins une partie des cellules vivantes à traiter situées dans ledit milieu donné comportent au moins deux ensembles de moyens d'électrodes aptes à pénétrer dans le milieu donné jusqu'au niveau de la partie des cellules vivantes à traiteur, et des moyens pour appliquer une tension électrique entre les deux ensembles de moyens d'électrodes. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront au cours de la description suivante donnée en regard des dessins annexés à titre illustratif, mais nullement limitatif, dans lesquels: La figure 1 représente un schéma d'un dispositif selon l'art antérieur qui a été décrit au préambule de la présente description, La figure 2 représente, sous forme schématique, un mode de réalisation d'un dispositif selon l'invention, d'aide à un traitement de cellules vivantes dans un milieu donné, La figure 3 représente, sous forme schématique, un autre mode de réalisation d'un dispositif selon l'invention en accord avec le mode de réalisation selon la figure 2, et La figure 4 représente une vue en coupe d'un détail d'un dispositif selon l'invention en accord avec les modes de réalisation illustrés sur les figures 2 et 3. Bien que les trois figures 2 à 4 représentent des modes de réalisation différents du dispositif selon l'invention, les mêmes références y désignent les mêmes éléments, quelle que soit la représentation de ces éléments et quelle que soit la figure sur laquelle ils sont représentés. Le Demandeur tient en outre à préciser que les figures 2 à 4 représentent différents modes de réalisation de l'objet selon l'invention, mais qu'il peut exister d'autres modes de réalisation qui répondent à la définition de cette invention. Il précise en outre que, lorsque, selon la définition de l'invention, l'objet de l'invention comporte "au moins un" élément ayant une fonction donnée, le mode de réalisation décrit peut comporter plusieurs de ces éléments. n précise aussi que, si le mode de réalisation de l'objet selon l'invention tel qu'illustré comporte plusieurs éléments de fonction identique et que si, dans la description, il n'est pas spécifié que l'objet selon cette invention doit obligatoirement comporter un nombre particulier de ces éléments, l'objet de l'invention pourra être défini comme comportant "au moins un" de ces éléments. Il est tout d'abord précisé que la description suivante ne se réfère qu'aux trois figures 2 à 4 car la figure 1 est relative à l'art antérieur cité dans le préambule et a été décrite et commentée ci-avant. Les figures 2 à 4 représentent, sous forme schématique, un dispositif d'aide à un traitement de cellules vivantes dans un milieu donné. A titre d'exemple non limitatif, dans la description suivante, les cellules vivantes à traiter seront celles d'une tumeur cancéreuse située dans la chair d'un patient qui constitue dans ce cas le milieu donné, mais il est bien entendu que l'invention ne se limite pas à cette unique application. Ce dispositif comporte des moyens 20-1 pour créer un champ électrique 21 présentant des surfaces équipotentielles sensiblement planes et parallèles 22, et des moyens 20-2 pour appliquer cc champ électrique 21 à au moins une partie de la tumeur (figure 2), de façon à obtenir un champ électrique uniforme au sein de la tumeur. Dans une réalisation préférentielle, les moyens 20-1 pour créer un champ électrique 21 présentant des surfaces équipotentielles sensiblement planes et parallèles 22 et les moyens 20-2 pour appliquer ce champ électrique 21 à au moins une partie de la tumeur comportent au moins deux ensembles 23, 24 de moyens d'électrodes aptes à pénétrer dans la chair du patient jusqu'au niveau de la partie de tumeur, et des moyens 25 pour appliquer une tension électrique entre les deus ensembles 23, 24 de moyens d'électrodes. Il est bien précisé que, par "tension électrique" on entend tout signal électrique défini en volts ou en ampères, continu, alternatif ou sous forme d'impulsions de forme et de durée quelconques. Avantageusement, chaque ensemble 23, 24 de moyens d'électrodes aptes à pénétrer dans la chair du patient jusqu'au niveau de la partie de tumeur à traiter est constitué par un support 52 (figure 4) en un matériau électriquement isolant, une pluralité d'aiguilles 26 réalisées dans un matériau électriquement conducteur, chaque aiguille comportant une extrémité pointue 34, et des moyens 27 pour monter chaque aiguille 26 sur le support 52 de façon qu'elles soient parallèles les unes aux autres et dans un même plan 28, 29. De plus, les deux plans 28, 29 dans lesquels sont disposées les deux pluralités d'aiguilles 26 correspondant respectivement aux deux ensembles 23, 24 sont sensiblement parallèles et les aiguilles d'un même ensemble 23, 24 sont situées à égale distance les unes des autres. Il est bien évident que, dans une réalisation pratique, le support 52 est le même pour les deux ensembles d'aiguilles 23, 24. Dans une réalisation pratique également, le dispositif comporter une pluralité de couples d'ensembles d'aiguilles 23, 24. Dans le mode de réalisation illustré sur la figure 3, il comporte douze aiguilles 26 qui constituent onze couples d'ensembles d'aiguilles 23, 24 référencés I à XI, mais un seul support 52 pour toutes les aiguilles. Pour faciliter la présente description, la partie de dispositif constituée par le support 52 et toutes les aiguilles solidaires de ce support sera dénommée ci-après par le terme "applicateur" désigné sous la référence 50. Selon les dimensions et la forme de la tumeur à traiteur, les aiguilles 26 de l'applicateur 50 peuvent avoir sensiblement la même longueur ou des longueurs différentes. Dans un mode de réalisation avantageux illustré sur la figure 4, les moyens 27 pour monter chaque aiguille 26 sur le support 52 comportent une embase 30 comprenant un logement en creux ouvert 31. Cette embase est montée, par exemple par enfichage, dans une percée 35 réalisée dans le support 52 et les moyens ;7 comportent en outre un embout 32 solidaire de l'aiguille 26 en son extrémité 33 opposée à celle 34 qui est pointue. L'embout 32 constitue la partie mâle d'un emboîtement mâle-femelle complémentaire de la partie femelle constituée par le logement en creux 31. Bien entendu, pour une réalisation intéressante sur le plan industriel et pour une bonne tenue des aiguilles sur le support 52, cet l'emboîtement mâle-femelle est avantageusement du type conique. Pour pouvoir plus facilement appliquer une tension électrique sur une aiguille, l'embase 30 et l'embout 32 sont réalisés en un matériau électriquement conducteur, et une extrémité de l'embase émerge du support 52 et peut constituer un connecteur électrique apte à recevoir un conducteur électrique comme ceux définis ci-après référencés 46 sur les figures 2 et 3. En outre, chaque embase 30 est disposée dans la percée 35 correspondante de façon que l'entrée 36 du logement en creux 31 soit située en retrait par rapport à l'entrée 37 de la percée 35 tournée vers l'extrémité pointue 34 de l'aiguille. De cette façon, le chemin électrique entre deux embouts proches (figure 4) appartenant respectivement à deux ensembles d'un couple 23, 24 est assez important. Cette configuration évite des courts-circuits entre ces deux embouts, même lorsqu'ils sont soumis à des différences de potentiel électrique élevées, par exemple de l'ordre de six cents volts dans le cas des traitements mentionnés dans le préambule à la présente description. Lorsque les moyens 27 pour monter chaque aiguille 26 sur le support 52 sont constitués comme décrit ci-dessus, le dispositif comporte en outre avantageusement des moyens pour dégager automatiquement les embouts 32, et donc les aiguilles 26, des logements en creux 31, pour éviter par exemple que les personnes chargées de manipuler l'applicateur ne viennent à se piquer involontairement lorsque le traitement est terminé. Ces moyens n'ont pas été illustrés car ils peuvent être de tous types, par exemple constitués de plaques montées coulissantes les unes par rapport aux autres de façon que, lorsqu'elles sont amenées dans une position donnée, elles soient aptes à exercer des tractions entre les embases 30 et les embouts 32 munis des aiguilles 26 pour désolidariser les deux parties de l'emboîtement, et qu'elles puissent ensuite lâcher les embouts pour permettre aux aiguilles de tomber dans un récipient sans qu'elles aient à être manipulées par le personnel soignant. Pour placer les aiguilles de l'applicateur 50 sur le support 52, on peut procéder de la façon suivante. Les aiguilles sont prédisposées en matrice sur un support auxiliaire, en. des emplacements relatifs identiques à ceux des logements en creux 31 sur le support 52 et recouvertes par une enveloppe protectrice. Les embouts 32 sont ensuite enfichés dans les embases 30, puis l'enveloppe protégeant les aiguilles est enlevée. Quant aux moyens 25 pour appliquer une tension électrique entre les deux ensembles 23, 24 de moyens d'électrodes 26 selon le mode de réalisation illustré sur la figure 2, ils comportent une source d'énergie électrique 40 dont les deux sorties 41 sont reliées, au moyen de conducteurs 46, aux électrodes 26 respectivement des deux ensembles 23, 24. Lorsque le dispositif comporte une pluralité d'aiguilles permettant la réalisation de plus de deux ensembles d'électrodes 23, 24, comme dans le mode de réalisation selon la figure 3, les moyens 25 pour appliquer une tension électrique sur les aiguilles comportent une source d'énergie électrique 40 comportant des sorties d'alimentation en énergie électrique 41 et un commutateur 42 pilotable à partir d'une entrée de commande 47, par exemple un commutateur électronique bien connu en lui-même. Ce commutateur 42 est par exemple piloté au moyen d'un ordinateur ou analogue qui peut commander aussi la source d'énergie électrique 40 pour synchroniser la commande du commutateur et l'émission des impulsions par cette source. La source d'énergie électrique 40 est par exemple du type de celle qui est décrite dans le brevet français cité dans le préambule. Le commutateur comporte des entrées d'alimentation 43 et des sorties 44, ces dernières étant avantageusement en nombre au moins égal au nombre d'embases 30 dans l'applicateur 50, des moyens 45 pour connecter les sorties 41 de la source d'énergie électrique 40 aux entrées d'alimentation 43 d u commutateur 42, et des moyens 46 comme des fils conducteurs pour connecter chaque sortie 44 du commutateur à une embase 30. Il est ainsi possible de commander le commutateur 42 pour réaliser successivement les couples d'ensembles d'aiguilles "I" à "XI" et, chaque fois qu'un couple est réalisé, de commander la source d'énergie électrique 40 pour qu'elle émette un impulsion électrique prédéterminée. De façon accessoire, il est bien entendu que les embases 30, les embouts 32 et les aiguilles 26 peuvent comporter un canal central les traversant de part en part pour amener des substances médicamenteuses dans la partie du milieu donné à traiter. Le dispositif selon l'invention présente incontestablement des avantages par rapport aux dispositifs de l'art antérieur, plus particulièrement par rapport à celui décrit dans le document cité dans le préambule. Tout d'abord, on constate que, avec le dispositif selon l'invention, le traitement nécessite l'émission d'un nombre d'impulsions nettement inférieur à celui qui est nécessaire avec le dispositif de l'art antérieur. Si on considère par exemple que le dispositif selon l'invention et celui selon l'art antérieur comportent le même nombre d'aiguilles, par exemple douze comme illustré sur la figure 3, le traitement de la partie de tumeur dans laquelle sont implantées ces douze aiguilles nécessite l'application d'au moins vingt-et-une impulsions avec le dispositif de l'art antérieur alors qu'il n'est au maximum que de onze impulsions avec le dispositif selon l'invention et qu'il est théoriquement possible de traiter tout le volume délimité par les douze aiguilles uniquement avec les deux couples d'ensembles d'aiguilles I et VI. Il faut en outre mentionner que, comme explicité dans le préambule, avec le dispositif de l'art antérieur, il demeure malgré tout une incertitude sur la qualité du traitement des volumes prismatiques définis comme le volume référencé 9 sur la figure 1. Avec le dispositif selon l'invention, il n'existe aucun risque de zone non-traitée dans la partie de tumeur dans laquelle sont implantées les aiguilles. Dans le dispositif selon l'invention, il s'avère que les aiguilles sont disposées de deux façons les unes par rapport aux autres, "en carré" pour les couples d'ensembles I, VI, IX, X et XI, et "en quinconce" pour les couples II, III, IV, V, VII et VIII, mais elles délimitent un volume de traitement parallélépipédique rectangle, ce qui permet de traiter toute la tumeur en translatant l'applicateur 50 pas-à-pas sans qu'il soit nécessaire, lors de la nouvelle implantation des aiguilles, de recouvrir une partie du volume traité précédent, comme dans le cas du traitement avec le dispositif de l'art antérieur pour traiter les zones référencées 13 sur la figure 1. Le dispositif selon l'invention permet donc des traitements plus rapides que celui de l'art antérieur avec une efficacité supérieure, et donc en définitive moins pénibles et traumatisants pour les patients. REVENDICATIONS 1- Dispositif d'aide à un traitement de cellules vivantes dans un milieu donné, caractérisé par le fait qu'il comporte: des moyens (20-1) pour créer un champ électrique (21) présentant des surfaces équipotentielles sensiblement planes et parallèles (22), et des moyens (20-2) pour appliquer ce champ électrique (21) à au moins une partie des cellules vivantes à traiter situées dans le milieu donné. 2- Dispositif selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les moyens (20-1) pour créer un champ électrique (21) présentant des surfaces équipotentielles sensiblement planes et parallèles (22) et les moyens (20-2) pour appliquer ce champ électrique (21) à au moins une partie des cellules vivantes à traiter situées dans le milieu donné comportent au moins deux ensembles (23, 24) de moyens d'électrodes aptes à pénétrer dans le milieu donné jusqu'au niveau de la partie des cellules vivantes à traiter, et des moyens (25) pour appliquer une tension électrique entre les deux ensembles (23, 24) de moyens d'électrodes. 3- Dispositif selon la revendication 2, caractérisé par le fait que chaque ensemble (23, 24) de moyens d'électrodes aptes à pénétrer dans le milieu donné jusqu'au niveau de la partie des cellules vivantes à traiter est constitué par: un support (52) en un matériau électriquement isolant, une pluralité d'aiguilles (26) réalisées dans un matériau électriquement conducteur, chaque aiguille comportant une extrémité pointue (34), et des moyens (27) pour monter chaque aiguille (26) sur le support (52) de façon qu'elles soient parallèles les unes aux autres et dans un même plan (28, 29). 4- Dispositif selon la revendication 3, caractérisé par le fait que les deux plans (28, 29) dans lesquels sont disposées les deux pluralités d'aiguilles (26) sont sensiblement parallèles, et que les aiguilles (26) d'un même ensemble (23, 24) sont situées à égale distance les unes des autres. 5- Dispositif selon l'une des revendications 3 et 4, caractérisé par le fait que les moyens (27) pour monter chaque aiguille (26) sur le support (52) sont constitués par: une embase (30), ladite embase comportant un logement en creux (31) et étant montée dans une percée (35) réalisée dans ledit support (52), et un embout (32) solidaire de l'aiguille (26) en son extrémité (33) opposée à celle (34) qui est pointue, ledit embout (32) constituant la partie mâle d'un emboîtement mâle-femelle complémentaire de la partie femelle constituée par ledit logement en creux (31). 6- Dispositif selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'emboîtement mâle-femelle est du type conique. 7- Dispositif selon l'une des revendications 5 et 6, caractérisé par le fait que ladite embase (30) est disposée dans ladite percée de façon que l'entrée (36) du logement en creux (31) soit située en retrait par rapport à l'entrée (37) de ladite percée (35) tournée vers l'extrémité pointue (34) de l'aiguille. 8- Dispositif selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisé par le fait que les moyens (25) pour appliquer une tension électrique entre les deux ensembles (23, 24) de moyens d'électrodes comportent au moins une source d'énergie électrique (40) comportant des sorties d'alimentation en énergie électrique (41), un commutateur (42) pilotable à partir d'une entrée de commande (47), ledit commutateur comportant des entrées d'alimentation (43) et des sorties (44), ces sorties (44) étant en nombre au moins égal au nombre d'embases (30), des moyens (45) pour connecter les sorties (41) de ladite source d'énergie électrique (40) aux entrées d'alimentation (43) dudit commutateur (42), et des moyens (46) pour connecter chaque sortie (44) du commutateur (42) respectivement à une embase (30). 9- Dispositif selon l'une des revendications 5 à 8, caractérisé par le fait que ladite embase (30) et ledit embout (32) sont en un matériau électriquement conducteur. 10- Dispositif selon l'une des revendications 5 à 9, caractérisé par le fait qu'il comporte des moyens pour dégager automatiquement l'embout (32) du logement en creux (31).