Brevet FR2777889A1 — publié le 19991029

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2] diazépine-l-carboxylique, leur procédé de préparation et leur application à la préparation de composés thérapeutiquement actifs. L'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aralkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, la fonction amine pouvant être libre ou protégée, R représente par exemple un radical H, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle ou tertbutyle, ou un radical benzyle ou naphtyle. Lorsque la fonction amine est protégée, la protection peut se faire selon les méthodes classiques de protection des amines. L'invention a notamment pour objet les composés répondant à la formule (IA) dans laquelle R conserve sa signification précédente et/ou bien R1 représente un radical Ra, Rb, Rc et Rd représentant un radical alkyle ou aryle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ou un radical mono ou polycyclique renfermant un ou plusieurs hétéroatomes, X représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène, ou bien R1 et R2 forment ensemble un radical mono ou polycyclique renfermant un ou plusieurs hétéroatomes. On peut par exemple utiliser pour protéger les amines, des composés cycliques par exemple les radicaux ou encore le radical L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (IA) dans lesquels R1 et R2 forment ensemble un radical polycyclique renfermant un ou plusieurs hétéroatomes et notamment les composés répondant à la formule (IA1) L'invention a notamment pour objet les composés de formule (I) dans laquelle R représente un radical méthyle. L'invention a également pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) : dans laquelle alc représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone et Hal représente un atome d'halogène, à l'action d'un composé de formule (III) dans laquelle Aryl représente un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule (IV) que l'on soumet à l'action d'un agent basique, pour obtenir le composé de formule (V) que l'on soumet éventuellement à l'action d'un agent d'alkylation pour obtenir le composé de formule (VI) que l'on soumet à l'action d'un composé de formule (VII) dans laquelle Hal1 représente un atome d'halogène et Ar représente un radical aryle ou aralkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, R1 et R2 conservant la même définition que précédemment, pour obtenir le composé de formule (VIII) que l'on soumet à l'action d'un agent d'hydrogénation pour obtenir le composé de formule (IX) que l'on soumet à l'action d'un agent de condensation pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant, puis si désiré, libère la fonction amine pour obtenir le composé de formule (I) dans lequel la fonction amine est libre. Dans un mode de réalisation préféré - Hal et Hall représentent un atome de chlore, - alc représente un radical alcoyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, - Aryl représente un radical phényle, ou naphtyle - aralkyle représente un radical benzyle, - la réaction entre les composés de formule (II) et de formule (III) a lieu en présence d'une base par exemple en présence d'un carbonate alcalin comme le carbonate de potassium, - l'agent basique que l'on fait réagir sur le composé de formule (IV) est l'hydroxyde de sodium ou de potassium, - l'agent d'alkylation que l'on fait réagir sur le composé de formule (V) est un alcool par exemple le méthanol, - la condensation entre les composés (VI) et (VII) est réalisée en présence d'une base comme la pyridine, la TEA, la diisopropylamine, - l'agent d'hydrogénation est par exemple l'hydrogène en présence de palladium sur charbon, de dihydroxyde de palladium en présence de talc, de rhodium en présence d'alumine, de ruthénium sur charbon, ou en présence de nickel de Raney, - la cyclisation est réalisée en présence de SOCl2 ou PCl5 ou d'esters activés ou en présence d'agents déshydratants comme 1'APTES, - la libération de l'amine peut être réalisée au moyen de l'hydrazine. Les produits (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) et (IX) mis en oeuvre au cours du procédé sont des produits nouveaux et sont en eux-mêmes un objet de la présente invention. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale. L'invention a également pour objet l'application caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule (I) sous forme de mélange SS,SR, ou sous forme SR, à l'action d'un agent de déracémisation du carbone asymétrique porté par le cycle à 6, pour obtenir le composé de formule (Iopt) sous forme S,S, dans laquelle la fonction amine est libre ou protégée et R conserve sa signification précédente. L'invention a plus spécialement pour objet l'application des composés de formule (IA) définis ci-dessus, à la préparation des composés de formule (IAopt) sous forme S,S, dans laquelle R, R1 et R2 conservent leur signification précédente. L'invention a plus particulièrement pour objet l'application caractérisée en ce que R représente un radical méthyle, et celle dans laquelle la fonction amine est protégée sous forme de phtalimido. L'invention a plus particulièrement pour objet l'application caractérisée en ce que l'agent de déracémisation est une base, plus spécialement une base forte, par exemple un alcoolate alcalin ou alcalinoterreux comme le méthylate de sodium ou de potassium, le terbutylate de sodium ou de potassium, ou une amine lithiée comme la LDA. L'invention a tout particulièrement pour objet l'application décrite ci-après dans la partie expérimentale pour préparer le - (lS-cis)-9-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) 3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a]E1,2] diazépine-1-carboxylate de méthyle. Le produit de formule (I) dans lequel R est un radical terbutyle et l'amine est protégée sous forme de phtalimido, est décrit par exemple dans le brevet EP 94095, c'est un produit intermédiaire dans la synthèse de produits présentant des propriétés thérapeutiques. Les produits de formule (I) peuvent être d'une façon générale utilisés pour la synthèse de médicaments comme il est indiqué dans le brevet ci-dessus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. EXEMPLE 1 : (lS-cis)-9-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- yl)octahydro-6,lO-dioxo-6H-pyridazino(l,2-aJ Li,2)diazépine-i- carboxylate de méthyle et (lR-trans)-9-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazépine-1carboxylate de méthyle. a) Préparation d'acide 2,5-dibromo9entanoïaue On ajoute 39 ml de brome dans un mélange de 106 g d'acide 5-bromo pentanoïque et de 1 ml de tribromure de phosphore. On porte le mélange réactionnel à 70-800C pendant 16 h 30. On amène le milieu réactionnel à 100 C pendant 15 minutes, on laisse revenir à la température ambiante. On obtient 147 g de produit recherché. b) Préparation du 2,5-dibromopentanoate d'éthyle On ajoute 24,37 g de chlorure d'oxalyle dans un mélange renfermant 50 g du produit préparé au stade précédent, 15 gouttes de DMF, et 300 ml de chlorure de méthylène. On maintient le mélange réactionnel sous agitation, à la température ambiante, jusqu'à ce que la réaction soit complète. On refroidit le mélange réactionnel à 10 C et ajoute 50 ml d'alcool éthylique. On agite pendant 30 minutes à 10 0C, laisse revenir à la température ambiante et agite pendant 3 heures à la température ambiante. On amène à sec et obtient le produit recherché. c) Préparation de 1,2-hvdrazinedicarboxvlate de bis (Phénslméthyl ) On place sous azote 1,5 litre de méthanol et 25 g d'hydrazine monohydrate à 80 %. On refroidit à 0 C et introduit, à OOC, 75 g de chloroformiate de benzyle. On introduit ensuite 75 g de chloroformiate de benzyle et une solution de 93 g de carbonate de sodium dans 1100 ml d'eau déminéralisée. On maintient le mélange réactionnel pendant 1 heure à OOC, essore et lave par déplacement avec un mélange de 100 ml de méthanol et 100 ml d'eau, puis on lave par déplacement avec 500 ml d'eau à OOC. On sèche et obtient 107,6 g de produit recherché. d) Préparation de (S)-tétrahydro-1,2,3-pyridazinetricarboxy- late de 3-éthyle-1,2-bis(Phénvlméthyle) et (R)-tétrahvdro- 1 2 3-pyridazinetricarboxylate de 3-éthvle-1.2-bis (phénylméthyle) On introduit à 20-250C, une suspension de 12,1 g du produit du 2,5-dibromopentanoate d'éthyle et 50 cm3 de diglyme dans une suspension renfermant 10,42 g de 1,2hydrazinedicarboxylate de bis(phénylméthyle), 65 ml de diglyme et 8,26 g de carbonate de potassium. On chauffe à 900C la suspension obtenue. On maintient l'agitation pendant 48 heures. On refroidit à 200C, verse dans une solution renfermant 50 ml d'acide chlorhydrique 2N et 150 ml d'un mélange d'eau et glace. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche. On filtre, rince à l'acétate d'éthyle et sèche. On chromatographie sur silice (élution heptane 40, AcOEt 20) le produit obtenu et obtient 10,71 g de produit recherché. e) Préparation de (S)-tétrahydro-1,3-(2H)-pyiridazinedicarboxy- late de 1-(phénylméthyle) et (R)-tétrahydro-1,3(2H)- Dyridazinedicarboxvlate de 1- (hénvlméthvle) On introduit une solution renfermant 23,25 g du produit du stade précédent et 80 ml d'éthanol dans 338 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium dans l'éthanol à 40 g par litre. On maintient l'agitation pendant 5 heures 30 minutes et ajoute 57 ml de soude 2N. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 30 heures. On ajoute 141 ml d'une solution de soude 2N. On distille 260 ml de mélange réactionnel sous 80-90 millibars. On extrait au dichlorométhane, ajoute 20 ml d'éthanol, lave avec un mélange eau-solution normale de soude. On extrait les phases aqueuses au dichlorométhane. On réunit les phases aqueuses, agite et acidifie avec 135 ml d'une solution de soude 2N. On extrait au dichlorométhane, lave à l'eau, sèche, filtre et lave au chlorure de méthylène. On concentre et sèche. On ajoute 146 ml d'éther isopropylique, agite 1 heure à 200C, filtre, lave, concentre et sèche. On obtient 11,41 g de produit recherché. f) Préparation de (S)-tétrahydro-1,3(2H)-pyridazinedicarboxylate de 3-méthyle 1-(phénylméthyle) et (R)-tétrahydro1,3(2H)-pyridazinedicarboxylate de 3-méthyle 1-(phénylméthvle) On ajoute 220 ml de méthanol et une petite quantité d'APTS à 11,05 g du produit préparé au stade précédent. On maintient la suspension obtenue sous agitation pendant 15 heures. On chauffe à 65 C et maintient l'agitation pendant 6 heures 30 minutes. On refroidit à 50C, ajoute 5,5 ml d'une solution de bicarbonate de soude à 10 %. On concentre sous pression réduite, reprend avec un mélange de 100 ml de dichlorométhane et 100 ml d'eau. On agite, décante, lave la phase organique, extrait au dichlorométhane, sèche, filtre et concentre. On obtient 11,39 g de produit recherché. g) Préparation de r3S-r2(R*),3R*ll-2-T2-(1.3-dihydro-1,3- dioXo-2H-isoindol-2-yl)-1,5-dioxo-5-(phénylméthoxy)pentYl] tétrahydro-1,3(2H)-pyridazinedicarboxylate de 3-méthyle 1-(phénylméthyle) et [3R-][2(S*),3R*]]-2-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2yl)-1,5-dioxo-5(phénylméthoxy)pentyl]tétrahydro-1,3(2H)pyridazinedicarboxylate de 3-méthyle 1-(phénylméthyle) On introduit vers 40C, une solution renfermant 11,01 g du produit préparé au stade précédent et 50 ml de dichlorométhane dans une solution renfermant 19,88 g de (S)-gamma (chlorocarbonyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2butanoate de phénylméthyle et 100 ml de dichlorométhane. On agite pendant une demi-heure à 40C et introduit en 1 heure et demi 4,15 ml de pyridine et 25 ml de dichlorométhane. On maintient l'agitation pendant 15 heures en laissant la température remonter à la température ambiante. On concentre, sous pression réduite, reprend avec 200 ml d'acétate d'étyle, lave avec une solution saturée de carbonate acide de sodium, agite une demi-heure, décante, lave avec une solution saturée de carbonate acide de sodium, agite et décante. On lave avec une solution renfermant 5 ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique et 25 ml d'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et sèche. On extrait à l'acétate d'éthyle, concentre et sèche. On obtient 25,2 g de produit recherché. h) Préparation d'acide [6S-]1(R*),6R*]]-1,3-dihydro-1,3- dioxo-aamma-F r 6- (méthoxycarbonyl) -tétrahvdro-l (2H) - pyridazinyl]carbonyl]-2H-isoindole-2-butanoïque et acide [6R-[1(S*),6R*]]-1,3-dihydro-1,3-dioxo-gamma-[[6 (méthoxycarbonyl)-tétrahydro-1(2H)-pyridazinyl]carbonyl]-2Hisoindole-2-butanoïaue On introduit dans un appareil à hydrogène 20,23 g de produit du stade précédent, 250 ml de THF et 3,03 g de palladium à 10 % sur charbon. On fait passer l'hydrogène pendant 3 heures, ajoute à nouveau 3,03 g de catalyseur. On poursuit l'hydrogénation pendant 22 heures. On filtre, lave avec du THF et évapore. On ajoute 25 ml d'isopropanol, concentre, chasse le THF, ajoute 15 ml d'isopropanol. On obtient une suspension à laquelle on ajoute 100 ml d'éther isopropylique. On agite sous azote pendant 2 heures, essore, lave à l'éther isopropylique à 5 % d'isopropanol. On essore, sèche et obtient 9,5 g de produit recherché. i) Préparation de (1S-cis)-9-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H- isoindol-2-(yloctahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a] rl.2ldiazéPine-l-carboxvlate de méthyle et (lR-trans)-9-(1.3-dihydro-1.3-dioxo-2H-isoindol-2-vl) octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazépine-1carboxvlate de méthyle. On ajoute à 5 OC une solution renfermant 1 ml de chlorure de thionyle et 40 ml de chlorure de méthylène dans un mélange renfermant 4,038 g de produit du stade précédent, 40 ml de dichlorométhane et 0,4 ml de diméthylformamide. On agite pendant 3 heures et demi. On laisse la température remonter vers 200C, agite une heure et demi. On concentre. On ajoute une solution renfermant 0,15 ml de chlorure de thionyle et 5 ml de chlorure de méthylène. On maintient le mélange réactionnel sous agitation vers 20"C pendant 1 nuit. On refroidit vers 5"C et introduit 27 ml d'une solution aqueuse saturée en carbonate acide de sodium. On agite une demi-heure. On décante et lave avec une solution renfermant 10 ml de bicarbonate de soude et 40 ml d'eau déminéralisée. On agite 3 minutes, décante, extrait les phases aqueuses au chlorure de méthylène, sèche, filtre, lave au chlorure de méthylène et concentre sous pression réduite. On obtient 3,85 g de produit recherché. Application (lS-cis)-9-(1.3-dihydro-1.3-dioxo-2H-isoindol- 2yl)ocathydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[1,2-a][1,2]diazépine1-carboxylate de méthyle On introduit à une température de -45--480C en 1 heure 30 minutes, une solution renfermant 0,029 g de terbutylate de potassium et 0,3 ml de DMF dans un mélange renfermant 0,194 g du produit de l'exemple 1, 1,5 ml de diméthylformamide et 0,75 ml de terbutanol. On maintient le mélange sous agitation pendant 1 heure et introduit après refroidissement à -500C, 0,4 g de chlorure d'ammonium en poudre. On agite 10 minutes à -450C, ajoute 1 ml de chlorure d'ammonium à 20 C et agite à nouveau 10 minutes. On ajoute au bout de 5 minutes, 2 ml d'eau déminéralisée. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau déminéralisée, décante, concentre et sèche. On obtient 0,166 g de produit. aD = 75,3C (1 % dans méthanol). REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aralkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, la fonction amine pouvant être libre ou protégée. 2) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1, répondant à la formule (IA) : dans laquelle R conserve sa signification précédente et/ou bien R1 représente un radical Ra, Rb, Rc et Rd représentant un radical alkyle ou aryle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ou un radical mono ou polycyclique renfermant un ou plusieurs hétéroatomes, X représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène, ou bien R1 et R2 forment ensemble un radical mono ou polycyclique renfermant un ou plusieurs hétéroatomes. 3) Les composés de formule (IA) définis à la revendication 1 ou 2 dans lesquels R1 et R2 forment ensemble un radical polycyclique renfermant un ou plusieurs hétéroatomes. 4) Les composés de formule (IA) définis à la revendication 3, répondant à la formule (IA1) 5) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle R représente un radical méthyle. 6) Le composé de formule (I) défini à la revendication 1 dont le nom suit (lS-cis)-9-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)octahydro- 6, lO-dioxo-6H-pyridazino[l, 2-a] [l,2]diazépine-1-carboxylate de méthyle et (lR-trans)-9-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazépine-1- carboxylate de méthyle. 7) Procédé de préparation des composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) dans laquelle alc représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone et Hal représente un atome d'halogène, à l'action d'un composé de formule (III) : dans laquelle Aryl représente un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule (IV) : que l'on soumet à l'action d'un agent basique, pour obtenir le composé de formule (V) que l'on soumet éventuellement à l'action d'un agent d'alkylation pour obtenir le composé de formule (VI) que l'on soumet à l'action d'un composé de formule (VII) dans laquelle Hal1 représente un atome d'halogène et Ar représente un radical aryle ou aralkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, R1 et R2 conservant la même définition que dans la revendication 2, pour obtenir le composé de formule (VIII) que l'on soumet à l'action d'un agent d'hydrogénation pour obtenir le composé de formule (IX) que l'on soumet à l'action d'un agent de condensation pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant, puis si désiré, libère la fonction amine pour obtenir le composé de formule (I) dans lequel la fonction amine est libre. 8) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formules (IV), (V), (VI), (VIII) et (IX) définis à la revendication 7. 9) Application des composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6, sous forme de mélanges SS,SR ou sous forme SR, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule (I) à l'action d'un agent de déracémisation du carbone asymétrique porté par le cycle à 6, pour obtenir le composé de formule (Iopt) sous forme S,S, dans laquelle la fonction amine est libre ou protégée et R conserve sa signification précédente. 10) Application des composés de formule (IA) définis à l'une quelconque des revendications 2 à 6, à la préparation des composés de formule (IAopt) sous forme S,S, dans laquelle R, R1 et R2 conservent leur signification précédente. 11) Application selon la revendication 9 ou 10, caractérisée en ce que R représente un radical méthyle. 12) Application selon la revendication 9, 10 ou 11, caractérisée en ce que la fonction amine est protégée sous forme de phtalimido. 13) Application selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisée en ce que l'agent de déracémisation est une base. 14) Application selon la revendication 13, caractérisée en ce que la base forte est un alcoolate alcalin ou alcalino terreux ou une amine lithiée. 15) Application selon l'une quelconque des revendications 10 à 14, caractérisée en ce que le produit de départ est le produit de la revendication 6 et le produit préparé est le - (lS-cis)-9-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) 3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2] diazépine-l-carboxylate de méthyle.