Brevet FR2774591A1 — publié le 19990813

L'invention concerne une composition pharmaceutique contenant l'association de mefformine et d'un fibrate choisi parmi le fénofibrate et le bézafibrate, en tant que principes actifs. L'invention a en outre pour objet l'utilisation de mefformine et d'un fibrate choisi parmi le fénofibrate et le bézafibrate pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à réduire l'hyperglycémie du diabète non insulino-dépendant. Le metformine est principalement connue pour son activité antihyperglycémiante et est largement utilisée dans le traitement du diabète non insulino-dépendant. Dans le cas du diabète insulino-dépendant, la metformine est également administrée au patient en association avec de l'insuline. Le bézafibrate et le fénofibrate appartiennent à la famille des fibrates dont les propriétés anti-hyperlipidiques sont notoires. Plus précisément, les fibrates agissent sur l'hypercholestérolémie et lthypertriglycéridémie en provoquant une baisse du taux de cholestérol total ainsi que du cholestérol lié aux lipoprotéines de faible densité (LDL-cholestérol) et une baisse encore plus importante dex taux de triglycérides et notamment des triglycérides liés aux lipoprotéines de très faible densité (VLDL-triglycérides). Le bézafibrate a déjà été administré chez des diabétiques non insulinodépendants en raison de ses propriétés hypolipémiantes. En effet, le diabète non insulino-dépendant s'accompagne souvent de troubles importants du métabolisme des lipides; et, de fait, I'une des causes principales de mortalité des patients souffrant de ce type de diabète est l'apparition de maladies coronariennes ou de troubles du système cérébrovasculaire ou du système vasculaire périphérique pouvant conduire à un infarctus du myocarde. L'intérêt d'une thérapie au bézafibrate dans le cas de diabétiques souffrant du diabète non insulino-dépendant a été notamment rapporté par P.W. Seviour & coll. dans Diabetic Medicine, vol. 5, 166-171 (1988). L'association d'un hypoglycémiant et d'un agent antilipémique a déjà été envisagée dans la technique, et surtout en vue de traiter les diabétiques présentant également de l'hyperlipémie. Des résultats contradictoires ont été obtenus suivant la nature des substances actives. L'étude de A.K. Jain & coll. publiée dans Diabetes, vol. 34, 1985, vol. 293 (25), 1283, montre par exemple qu'un meilleur contrôle de l'hyperglycémie est obtenu par administration conjointe de sulfonylurée (agent hypoglycémiant) et d'halofénate (agent antilipémique). Toutefois, ce même document révèle l'absence d'influence sur le taux de glucose sérique du clofibrate (agent antilipémique connu) chez des patients diabétiques simultanément traités par la sulfonylurée. Parmi les travaux relatifs aux thérapies combinées, on peut également citer l'association de mefformine et de clofibrate proposée par S.R. De Silva & coll. dans Diabete & Metabolisme, 1979, 5, 223-229. Cet auteur note une légère amélioration de l'hyperglycémie par administration simultanée de clofibrate et de mefformine. Toutefois, I'avantage essentiel de cette association réside manifestement dans la réduction parallèle des taux de cholestérol et de triglycérides. II résulte ainsi de cette publication que l'effet global de l'association est la simple addition des effets respectifs de chacune des substances actives. De façon étonnante, les présents inventeurs ont découvert qu'une association particulière d'un agent hypoglycémiant avec un agent antilipémique conduit à une amélioration significative de l'hyperglycémie chez le patient diabétique souffrant de diabète non insulino-dépendant. Plus précisément, un effet synergique a été obtenu par administration combinée de metformine et d'un fibrate choisi parmi le fénofibrate et le bézafibrate. Les mêmes résultats avantageux ont été observés en utilisant un sel pharmaceutiquement acceptable de la mefformine en association avec l'un de ces deux fibrates. L'effet synergique observé réside dans une nette amélioration de l'hyperglycémie et, ceci, à la fois chez les patients présentant de l'hyperlipémie que chez les patients non dyslipidémiques. Ainsi, I'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, en tant que principes actifs (i) de la mefformine éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et (ii) un fibrate choisi parmi le fénofibrate et le bézafibrate, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Cette composition est plus particulièrement appropriée pour diminuer l'hyperglycémie du diabète non insulino-dépendant. Elle est également utilisable chez des patients non dyslipidémiques. Selon l'invention, la mefformine peut être administrée sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables tels que les chlorhydrate, acétate, benzoate, citrate, fumarate, embonate, chlorophénoxyacétate, glycolate, palmoate, aspartate, méthanesulfonate, maléate, parachlorophénoxyisobutyrate, formate, lactate, succinate, sulfate, tartrate, cyclohexanecarboxylate, hexanoate, octanoate, décanoate, hexadécanoate, octodécanoate, benzènesulfonate triméthoxybenzoate, paratoluènesulfonate, adamantanecarboxylate, glycoxylate, glutamate, pyrrolidonecarboxylate, naphtalènesulfonate, glucose phosphate, nitrate, sulfite, dithionate, phosphate. Parmi ces sels, les chlorhydrate, fumarate, embonate et ch lorophénoxyacétate sont plus particulièrement préférés. Les sels pharmaceutiquement acceptables de la mefformine sont obtenus de façon connue en soi par action de la mefformine avec l'acide correspondant. Les compositions de l'invention contiennent des quantités thérapeutiquement efficaces des différents principes actifs. Les rapports des quantités respectives de mefformine et de fibrate varient donc en conséquence. De manière préférée, le rapport pondéral de la mefformine ou de son sel pharmaceutiquement acceptable au fibrate varie de 1:1 à 20:1, de préférence de 1:1 à 5: 1, mieux encore de 2:1 à5:1. Les compositions de l'invention sont préférablement administrées par voie parentérale ou mieux encore par voie orale, les autres voies d'administration n'étant cependant pas exclues, telles que par exemple l'administration par voie rectale. Lorsque l'administration par voie orale est envisagée, les compositions de l'invention se trouvent sous la forme de gélules, comprimés effervescents, comprimés nus ou enrobés, sachets, dragées, ampoules ou solutés buvables, microgranules ou formes à libération prolongée. Lorsque l'administration par voie parentérale est envisagée, les compositions de l'invention se trouvent sous la forme de solutés et suspensions injectables conditionnées en ampoules ou flacons pour perfusion veineuse lente. Les formes pour l'administration orale sont préparées par mélange de la substance active avec différents types d'excipients ou de véhicules tels que des charges, des agents de désagrégation (ou de délitement), des liants. des colorants, des agents correcteurs de goût et analogues, et puis, mise en forme du mélange. Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation galénique. Des exemples d'agents correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe, le bornéol et la cannelle en poudre. Comme exemples de liants, on peut citer la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropylméthylcellulose, I'acide alginique, le carbomer, la carboxyméthylcellulose, la dextrine, I'éthylcellulose, I'amidon, I'alginate de sodium, le polyméthacrylate, la maltodextrine, le glucose liquide, le silicate de magnésium et d'aluminium, l'hydroxyéthylcellulose, I'éthylcellulose, la méthylcellulose et la gomme guar. En tant qu'agent de désagrégation, il est possible d'utiliser l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose de sodium, le dioxyde de silicium colloïdal, la croscarmellose sodique, la crospovidone, la gomme guar, le silicate de magnésium et d'aluminium, la méthylcellulose, la cellulose microcristalline, le polacrilin potassique, la cellulose en poudre, I'amidon prégélatiné, I'alginate de sodium et le glycolate d'amidon et de sodium. Des charges sont, par exemple, la cellulose, le lactose, I'hydrogénophosphate de calcium et la cellulose microscristalline. Les comprimés peuvent être obtenus de façon conventionnelle par compression de granulés en présence d'un ou plusieurs lubrifiants. Des lubrifiants appropriés sont le stéarate de calcium, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, I'huile de ricin hydrogénée, I'huile végétale hydrogénée, I'huile minérale allégée, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol, le benzoate de sodium, le laurylsulfate de sodium, le fumarate de sodium stéarylé, I'acide stéarique, le talc et le stéarate de zinc. Ces comprimés peuvent être ensuite enrobés à l'aide de polymères en solution ou suspension, tels que l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'éthylcellulose. Les granulés utilisés pour ce faire sont par exemple préparés par mise en oeuvre du procédé de granulation par voie humide à partir d'un mélange des principes actifs avec un ou plusieurs excipients tels qu'un liant, un agent de délitement (ou agent de désagrégation) et une charge. Pour l'obtention de capsules dures, le mélange des principes actifs avec une charge appropriée (par exemple du lactose) est incorporé dans des capsules de gélatine vides éventuellement en présence d'un agent lubrifiant tel que le stéarate de magnésium, I'acide stérique, le talc ou le stéarate de zinc. Des gélules ou capsules souples sont préparées par solubilisation des principes actifs dans un solvant approprié (par exemple du po,yéthylèneglyco,) puis incorporation dans des capsules souples. Les formes pour l'administration parentérale sont obtenues de façon conventionnelle par mélange des principes actifs avec des tampons, des agents stabilisants, des conservateurs, des agents solubilisants, des agents isotoniques et des agents de mise en suspens ion. Conformément aux techniques connues, ces mélanges sont ensuite stérilisés puis conditionnés sous la forme d'injections intraveineuses. A titre de tampon, I'homme du métier pourra utiliser des tampons à base de sels de phosphate organique. Des exemples d'agents de mise en suspension englobent la méthylcellulose, I'hydroxyéthylcellulose, I'acacia et la carboxyméthylcellulose sodique. Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du potyoxyéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide ou le macrogol. En outre, des stabilisants utiles selon l'invention sont le sulfite de sodium et le métasulfite de sodium, tandis que l'on peut citer le p-hydroxybenzoate de sodium, I'acide sorbique, le crésol et le chlorocrésol en tant que conservateurs. Pour la préparation de solution ou de suspension orale, les principes actifs sont dissous ou mis en suspension dans un véhicule approprié avec un agent dispersant, un agent humectant, un agent de mise en suspens ion (par exemple la polyvinylpyrrolidone), un conservateur (tel que le méthylparaben ou le propylparaben), un agent correcteur de goût ou un colorant. Pour la préparation de suppositoires, les principes actifs sont mélangés de façon connue en soi à un constituant de base approprié tel que du polyéthyîèneglycoî ou des glycérides hémi-synthétiques. Pour la préparation de microcapsules, les principes actifs sont combinés à des diluants appropriés, des stabilisants appropriés, des agents favorisant la libération prolongée des substances actives ou tout autre type d'additif pour la formation d'un noyau central qui est ensuite revêtu d'un polymère approprié (par exemple une résine hydrosoluble ou une résine insoluble dans l'eau). Les techniques connues de l'homme du métier seront utilisées à cet effet. Les microcapsules ainsi obtenues sont ensuite éventuellement formulées dans des unités de dosage appropriées. La présente invention a également pour objet l'utilisation de mefformine éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un fibrate choisi parmi le bézafibrate et le fénofibrate pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à réduire l'hyperglycémie du diabète non insul ino-dépendant. Selon un autre de ses aspects, I'invention concerne l'utilisation de mefformine éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec ledit fibrate pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à réduire l'hyperglycémie du diabète non insulino-dépendant chez des patients non dysl ipidérniques. Par association médicamenteuse ou entend selon l'invention, soit une composition pharmaceutique telle que définie plus haut, dans laquelle les deux principes actifs sont les constituants essentiels d'une même composition, soit un kit comprenant deux compositions distinctes, la première comprenant la mefformine ou son sel pharmaceutiquement acceptable à titre de seul principe actif, et la seconde comprenant le fibrate à titre de seul principe actif. Lorsque l'association médicamenteuse se présente sous la forme de kit, I'administration des deux compositions constituant ce kit, quoique opérée séparément, est simultanée pour un traitement combiné. La mefformine peut se présenter sous la forme de l'un quelconque des sels définis plus haut; toutefois on préfère utiliser la mefformine telle quelle ou sous la forme de chlorhydrate, de fumarate, d'embonate ou de chlorophénoxyacétate. Selon un mode de réalisation préféré, la quantité utilisée de mefformine ou de son sel est de une à vingt fois la masse du fibrate, de préférence de une à cinq fois, mieux encore de deux à cinq fois. Lorsque la mefformine ou son sel et le fibrate sont incorporés dans la même dose unitaire, la dose unitaire comprend préférablement de 100 à 1000 mg de mefformine. De façon avantageuse, la dose unitaire comprend dans ce cas de 50 à 300 mg de fénofibrate ou bien de 50 à 600 mg de bézafibrate. La posologie dépend naturellement du mode d'administration, de l'indication thérapeutique, de l'âge du patient et de son état. De façon générale, la posologie journalière varie entre 100 et 2000 mg de mefformine, entre 50 et 600 mg de fénofibrate et entre 50 et 1200 mg de bézafibrate. L'utilité des compositions de l'invention et l'intérêt de l'utilisation revendiquée sont illustrés dans la suite en référence à l'exemple suivant. EXEMPLE Lsynergie d'action a été prouvée à partir d'un modèle animal. Le diabète non insuiino-dépendant (DNID) est provoqué par injection de streptozotocine dans des rats Wistar mâles. L'action du clofibrate seul, du bézafibrate seul, du fénofibrate seul et de la mefformine seule a d'abord été évaluée en termes de glycémie, de taux de cholestérol et de taux de triglycérides. Puis les associations mefformine + clofibrate, mefformine + bézafibrate et mefformine + fénofibrate ont été étudiées. Le protocole suivi est le suivant. On administre par voie intrapéritonéale 45 mg/kg de streptozotocine (STZ) en solution dans du sérum physiologique à des rats mâles Wistar. 15 jours après ce traitement, du sang est prélevé et la glycémie mesurée. Seuls les animaux ayant une glycémie comprise entre 2 grammes et 3 grammes par litre sont utilisés pour les traitements (environ 6/10). Les animaux reçoivent alors par voie orale soit de la mefformine seule, soit un fibrate seul, soit l'association des deux dans les doses indiquées dans le tableau 1 ci-dessous. 23 jours après l'injection de streptozotocine, les animaux sont sacrifiés et les paramètres suivant sont déterminés : glycémie, cholestérol et triglycérides. Les moyennes obtenues à partir de 10 rats par groupe sont affectées de l'erreur standard sur la moyenne. Le test t de Student est effectué pour évaluer la significativité des résultats obtenus. L'ensemble des résultats est rapporté dans le tableau 1 suivant: TABLEAU 1 Traitement Glycémie Cholestérol Triglycérides gil gîl g/l Témoin absolu 1,06+0,06 0,50 + 0,02 0,86 + 0,04 Streptozotocine seule 268 # 0,06 0,65 # 0,04 1,25 + 0,07 Metformine (50 mg/kg) 1,74 + 0,14** 0,61 # 0,03 0,85 # 0,10** Clofibrate (100 mg/kg) 2,58 + 0,11 0,63 + 0,03 0,93 + 0,11* Fénofibrate (50 mg/kg) 1,92 + 0,20** 0,45 + 0,02** 0,61 + 0,10** Bézafibrate (50 mg/kg) 2,20 + 0,21* 0,52 + 0,05" 0,81 + 0,1 1 ** Clofibrate (100 mg/kg) + Metformine (50 mg/kg) 1,72 + 0,09** 0,63 + 0,02 0,94 + 0,08** Fénofibrate (50 mg/kg) + Metformine (50 mg/kg) 1,44 # 0,11** 0,56 # 0,05 0,63 # 0,12** Bézafibrate (50 mg/kg) + Metformine (50 mg/kg) 1,43 + 0,05** 0,48 + 0,04** 0,62 + 0,02** p > 0,01 Comparaison entre témoins absolus et rats DNID STZ * p > 0,05, ** p > 0,01 Comparaison entre STZ témoins et traités ≈p > 0,05 Comparaison entre mettormine seule et association L'étude des résultats obtenus révèle de façon nette la synergie d'action de l'association (mefformine + fénofibrate) ou (mefformine + bézafibrate) sur la glycémie. Alors que la mefformine seule conduit à une glycémie de 1,74 g/l, que le bézafibrate seul conduit à une glycémie de 2,20 g/l et que le fénofibrate seul conduit à une glycémie de 1,92 g/l, les associations mefformine + bézafibrate/fénofibrate conduisent respectivement à des glycémies de 1,43 g/l et 1,44 g/l. Par contre, aucune synergie n'est observée pour l'association clofibrate + mefformine ; de fait, la glycémie résultante de 1,72 g/l est pratiquement celle résultant de l'administration de clofibrate. De façon intéressante, on note par ailleurs que: - les fibrates, notamment le bézafibrate et le fénofibrate, lorsqu'ils sont administrés seuls, font preuve de propriétés antihyperglycémiques. Cet effet pourrait être lié aux effets inducteurs enzymatiques par action sur la glucose phosphatase (action corrélée à la variation de l'antipyrine); - la mefformine, administrée seule, possède en dehors de son activité antidiabétique des effets sur la diminution des taux de cholestérol et de triglycérides (chez l'animal comme chez l'homme). Cet exemple illustre incontestablement l'effet surprenant observé lors de l'administration simultanée de mefformine et d'un fibrate choisi parmi le fénofibrate et le bézafibrate. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique comprenant, en tant que principes actifs (i) de la mefformine éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et (ii) un fibrate choisi parmi le fénofibrate et le bézafibrate, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition selon la revendication 1, pour la réduction de l'hyperglycémie du diabète non insulino-dépendant. 3. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, pour la réduction de l'hyperglycémie du diabète non insulino-dépendant chez des patients non dyslipidémiques. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le rapport pondéral de la mefformine ou de son sel pharmaceutiquement acceptable au fibrate varie de 1:1 à 20:1, de préférence de2:1 à5:1. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le sel de mefformine est un chlorhydrate, fumarate, embonate ou chlorophénoxyacétate. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, appropriée à une administration par voie orale. 7. Utilisation de mefformine éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un fibrate choisi parmi le bézafibrate et le fénofibrate pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à réduire l'hyperglycémie du diabète non insulinodépendant. 8. Utilisation selon la revendication 7, pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à réduire l'hyperglycémie du diabète non insulino-dépendant chez des patients non dyslipidémiques. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 7 et 8, caractérisée en ce que le sel de mefformine est un chlorhydrate, un fumarate, un embonate ou un chlorophénoxyacétate. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'association médicamenteuse se présente sous la forme d'une dose unitaire contenant la mefformine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et le fibrate. 11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que la dose unitaire comprend de 100 à 1000 mg de metformine et de 50 à 300 mg de fénofibrate. 12. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que la dose unitaire comprend de 100 à 1000 mg de mefformine et de 50 à 600 mg de bézafibrate.