Brevet FR2781484A1 — publié le 20000128

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 6-déoxy érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les composés de formule (I) dans lesquels - X représente un radical (NH)a, CH2 ou SO2 ou un atome 20 d'oxygène, a représente le nombre 0 ou 1, - Y représente un radical (CH2)m-(CH=CH)n-(CH2)o avec m+n+o 8S, n = 0 ou 1, - Ar représentant un radical aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué - W représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène - Z représentant un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer les sels formés avec les acides acétique, propionique, trifluo-roacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique et spécialement les acides stéarique, éthylsuccinique, ou laurylsulfonique. Le radical aryle est de préférence un radical phényle ou naphtyle. Le radical hétérocyclique substitué ou non peut-être le radical thiényle, furyle, pyrolyle, thiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, par exemple le radical 4-(3-pyridinyl) 1H- imidazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle ou isopyrazolyle, un radical pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle ou pyrazinyle, ou encore un radical indolyle, benzofurannyle, benzothiazyle ou quinoléinyle. Ces radicaux aryles peuvent comporter un ou plusieurs groupements choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux N02, les radicaux C=N, les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle, 0alkyle, O-alkényle ou O-alkynyle, S-alkyle, S-alkényle ou S-alkynyle et N-alkyle, N-alkényle ou N-alkynyle, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, le radical Ra et Rb identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, le radical 0 # -C-R3 R3 représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, ou un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, les radicaux aryle, 0-aryle ou Saryle carboxyliques ou aryle, 0-aryle ou S-aryle hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons comportant un ou plusieurs hétéro-atomes, éventuellement substitués par un ou plusieurs des substituants mentionnés ci-dessous. Comme hétérocycle préféré, on peut citer entre autres et les radicaux hétérocycliques envisagés dans les demandes de brevets européens 487411,596802, 676409 et 680987. Ces radicaux hétérocycliques préférés peuvent être substitués par un ou plusieurs groupements fonctionnels. Hal représente de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer ceux dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels W représente un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels X représente un radical CH2, ceux dans lesquels Y représente un radical (CH2)3ou (CH2)4, et notamment ceux dans lesquels Ar représente leur radical L'invention a tout particulièrement pour objet le produit de l'exemple 2 Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram telles que les staphylocoques, les streptocoques les pneumocoques. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germe sensibles et notamment, dans celui des staphylococcies, telles que les septicémies à staphilocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érysipèles et acné, staphylococcies telles que les angines aiguës primitives ou post-grippales, bronchopneumomies, suppuration plumonaires, les streptococcies telles que les angines aiguës, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites ; la brucellose, la diphtérie, la gonococcie; Les produits de la présene invention sont également actifs contre les infections dues à des germes comme Haemophilus influenze, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, ou à des germes du genre Mycobactérium. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits des exemples et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration prférée est la voie buccale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut-être, par exemple, comprise entre 50 mg et 300 mg par jour par voie orale, chez l'adulte pour le produit de l'exemple 2. L'invention a également pour objet un procédé de préparation caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II), à l'action d'un agent d'hydrolyse du cladinose en milieu aqueux pour obtenir le composé de formule (III), que l'on soumet à l'action d'un agent de blocage de la fonction hydroxyle en 2' pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle OM représente un groupement hydroxyle bloqué que l'on soumet à l'action d'un agent d'oxydation du groupement hydroxyle en 3 pour obtenir le composé de formule, puis si désiré, libére l'hydroxyle en 2' pour obtenir le composé de formule (VI) puis si désiré soumet l'un quelconque des produits (V) ou (VI) à l'action d'un agent capable de créer une double liaison en 11,12 pour obtenir le composé de formule (VII) dans laquelle OM' représente un radical hydroxyle libre ou bloqué que l'on soumet à l'action du carbonyldiimidazole pour obtenir le composé de formule (VIII) que l'on soumet à l'action d'un composé de formule AzYXNH2 pour obtenir le composé de formule (Ia) correspondant dans lequel W représente un atome d'hydrogène que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir le composé de formule (IB) dans lequel W représente un atome d'halogène, puis si désiré libère l'hydroxyle en 2' et/ou le cas échéant soumet à l'action d'un acide pour en former le sel Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ du procédé de l'invention sont des produits connus décrits par exemple dans : - L'hydroyse du cladinose est réalisée au moyen de l'acide chlorhydrique aqueux ou dans le méthanol - Le blocage de l'hydrolyse en 2' est réalisé en utilisant un acide ou un dérivé fonctionnel d'acide par exemple un anhydride d'acide, un halogènure d'acide ou des dérivés du silicium - L'oxydation de l'hydroxyle en 3 est effectuée en utilisant des diimides en présence de diméthylsulfoxyde DMSO - Le produit de formule (VI) est d'abord transformé en carbonate en 12,12, par action du CDI et du DBU, lequel est transformé en produit (VII) par agitation à 30 C ~ 5 C - La réaction du composé (VIII) avec ArYXNH2 a lieu au sein d'un solvant tel que par exemple l'acétonitrile, le diméthyl formamide ou encore le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane ou le diméthylsulfoxyde. - L'hydrolyse de la fonction ester en 2' est réalisée à l'aide du méthanol ou de l'acide chlorydrique aqueux. - La salification est réalisée au moyen d'acide selon les procédés classiques. - L'halogénation en 2 est par exemple une fluoration, qui peut-être réalisée par utilisation du composé de formule, Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 3-de[2,6-dideoxy-3-C-méthyl-3-0-méthyl-.alpha.-L-ribo- hexopyranosyl-3-oxo-12,11- [oxycarbonyl[[4-[4-(3-pyridinyl)- 1H-imidazol-1-yl]butyl]imino]]-6,11,12-tridéoxy-érythromycine (10S) et 3-de[2,6-dideoxy-3-C-méthyl-3-O-méthyl-.alpha.-L-ribo- hexopyranosyl)oxy]-3-oxo-12,11-[oxycabonyl[[4-[4-(3pyridinyl)-lH-imidazol-1-yl]butyl]imino]]-6,11,12-tridéoxy- érythromycine Stade A 6-déoxy-3-0-de(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-.alpha.-L-ribohexo- pyranosyl)-érythromycine On agite à la température ambiante pendant 3 heures, on mélange du 100 ml d'eau déminéralisée, 50 ml d'une solution normale d'acide chlorydrique et 9,58 g de 6,12-didéoxy- érythromycine. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, rassemble les phases aqueuses que l'on verse sur une solution d'ammoniaque à 10 C, on extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, filtre et concentre. On purifie le produit obtenu par chromotographie sur silice en éluant avec le mélange CH2Cl2/MeOH/NH40H(95-5-0,5). On recueille les frac- tions de rf=0,4. On obtient ainsi 0,246 g de produit recherché. Stade B 2'-acétate de 6-déoxy-3-0-de(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-0- méthyl-.alpha.-L-ribohexopyranosyl)-érythromycine On agite pendant 1 H 45 à la température ambiante une solution de 18 ml d'acétate d'éthyle, 0,42 g d'anhydride acétique et 1,755 g de produit du stade A. On verse sur l'eau, amène à PH 9 10 avec une solution saturée au carbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse de carbonate de sodium puis à l'eau, sèche, filre et concentre. On obtient 1,826 g de produit recherché. Stade C 2'-acétate de 6-déoxy-3-de[(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-.alpha.-L- ribohexopyranosyl)oxy]-3-oxo-érythromycine On introduit à la température ambiante 3,45 g de chlohydrate de l-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide dans une solution renfermant 55 ml de chlorure de méthyle et 3,5 ml de DMSO. On agite à la température ambiante pendant 25 minutes. On introduit ensuite 1,82 g du produit du stade précédent. On agite pendant 15 minutes. On refroidit à 15 C et ajoute 3,47 g de trifluoroacétate de pyridinium dans 25 ml de chlorure de méthylène. On agite pendant une demie heure. On purifie par chromotographie sur silice. En éluant avec le mélange éther propopylique/isopropanol/TEA (8-1-1). On lave à l'ammoniaque dans l'acétate d'éthyle. On obtient 156 mg de produit recherché. Stade D 6-déoxy-3-0-de(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-0-méthyl-alpha-L- ribohexopyranosyl)-érythromycine On agite à 5 C pendant 40 heures une solution renfermant 0,5 ml de méthanol et 61 mg de produit du stade C. On amène à la température ambiante, agite pendant 8 heures à température ambiante. On chromatographie le produit obtenu sur silice éluant CH2Cl2,/isopropanol/NH40H(94-4-0,5). On obtient 14 mg de produit recherché. Stade E 2'-acétate et 11,12-carbonate cyclique de 6-déoxy-3-de[(2,6- didéoxy-3-C-méthyl-3-0-méthyl-.alpha.-L-ribo-hexopyra- nosyl)oxy]-3-oxo-érythromycine 2'-acétate de 10,11-didéhydro-6,11-dideoxy-3-de[2,6-didéoxy- 3-C-méthyl-3-0-méthyl-.alpha.-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-3oxo-érythromycine On agite pendant 5 heures à la température ambiante une solution de 3,5 ml d'acétate d'éthyle, 0,346 g de produit du stade C, 9 de DBU, 0,127 g de 1,1' carbonyl diimidazole. On agite ensuite 15 heures à 30 C. On verse sur l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, filtre et concentre. On obtient 0,301 g de produit que l'on chromotographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène, isopropanol ammoniaque 95. 5.05. On concentre les fractions homogènes en CCM, reprend à l'acétate d'éthyle, sèche, filtre et concentre. On obtient 0,162 g de produit recherché. Stade F 2'-acétate et 12-[(lH-imidazol-1-yl)carboxylate]de 10,11didéhydro-6,11-didéoxy-3-de[(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-O- méthyl-.alpha.-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-3-oxoérythromycine On agite à 0 C pendant 3 heures une solution renfermant 2 ml de THF, 0,155 g de produit du stade précédent, 6 ml de DBU et 0,064 g de 1,1' carbonyldiimidazole. On agite à 10 C pendant 15 heures. On verse sur l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, filtre et concentre. On obtient ainsi le produit recherché. 3-de[2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-0-méthyl-.alpha.-L-ribo- hexopyranosyl)oxy]-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl[[4-[4-(3- pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl]butyl]imino]]-6,ll,12-tridéoxy- érythromycine produit A (los) et 3-de[2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-O-méthyl-.alpha.-L-ribohexopyranosyl)oxy]-3-oxo-12,11-[oxycabonyl[[4-[4-(3- pyridinyl)-lH-imidazol-1-yl]butyl]imino]]-6,11,12-tridéoxy- érythromycine produit B On agite pendant 4 heures à 60 C une solution renfermant 1,5 ml d'acétonitrile, 0,15 ml d'eau, 0,17 g de produit du stade précédent et 0,199 g de 4-(3-pyridinyl)lH-imidazol-1- butanamine. On verse sur l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, filtre et concentre. On obtient 0,184 de produit que l'on verse dans une solution de 2 ml de méthanol et 25 ml de DBU. On agite pendant une nuit à la température ambiante. On évapore le méthanol, chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène/méthanol/ammoniaque(93-7-0,5). On recueille la fraction de rf 0,38, lave à l'ammoniaque dans l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium. On obtient 37 mg de produit A. On recueille aussi la fraction de rf = 0,36, la purifie à nouveau par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène/méthanol/ammoniaque/ (93-7-1). On lave avec le mélange chlorure de méthylène, isopropanol, ammoniaque 9-1-0,5-On concentre, reprend le résidu au chlorure de méthylène, sèche, filtre et concentre. On obtient 13 mg de B. Poduit A EXEMPLES DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES On a préparé des comprimés renfermant : Produit de l'exemple 1 150 mg Excipient q. s.p. 1 g Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium Produit de l'exemple 2 150 mg Excipient q. s.p. 1 g Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium On a également préparé des solutions infectables à partir des salifiés. ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES PRODUITS DE L'INVENTION A - Méthode des dilutions en milieu liquide On a préparé une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de 24 heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination de ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C. M.I.) exprimées en microgrammes/cm3. Les résultats suivants ont été obtenus avec le produit de l'exemple : (lecture après 24 heures) 01 S. aureus 011UC4 0. 300 10 S. agalactiae 02B1HT1 11 E. faecalis 02D2UC1 0. 080 12 E. faécium 02D3HT1 0. 040 13 Streptococcus gr;G 02GOGR5 0. 040 14 S. mitis 02MitCB1 0. 040 15 S. pyogenes 02A1SJc 16 S. agalactiae 02B1SJ1c 2. 500 18 Streptococcus gr.G 02GOgr4c 20 S.mitis 02MitGR16i 0. 300 21 S. pneumoniae 032UC1 ≤0.02 22 S. pneumoniae 030GR20 0. 600 23 S. pneumoniae 030SJ5i 0. 600 24 S. pneumoniae 030CR18c 25 S. pneumoniae 030PW23c 0. 300 26 S. pneumoniae 030ROli 0. 600 REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I) dans lesquels - X représente un radical (NH)a, CH2 ou S02 ou un atome 20 d'oxygène, a représente le nombre 0 ou 1, - Y représente un radical (CH2)m-(CH=CH)n-(CH2)o avec m+n+o 2) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène 3) Les composés de formule (I) définis à l'une quelonque des revendications 1 et 2 dans lesquels W représente un atome d'hydrogène 4) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1,2 et 3 dans lesquels X représente un radical CH2 5) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lesquels Y représente un radical (CH2)ou (CH2) 4 6) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications1 à 5, caractérisés en ce que Ar représente leur radical 7) A titre de produit chimique nouveau défini à la revendication 1 : le 3-de[(2,6-dideoxy-3-C-méthyl-3-0-méthyl- alpha-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl[[4- (4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]butyl]imino]]-6,11,12tridéoxy-érythromycine 8) A titre de médicaments, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables 9) A titre de médicaments, le composé selon la revendication 7, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables 10) Les compositions pharmaceutiques refermant comme médicaments au moins un médicament selon la revendication 8 ou 9. 11) Procédé de préparation des composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7,.caractérisés en ce que l'on soumet un composé de formule (II) , à l'action d'un agent d'hydrolyse du cladinose en milieu aqueux pour obtenir le composé de formule (III), que l'on soumet à l'action d'un agent de blocage de la fonction hydroxyle en 2' pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle OM représente un groupement hydroxyle bloqué que l'on soumet à l'action d'un agent d'oxydation du goupement hydroxyle en 3 pour obtenir le composé de formule, (V). puis si désiré libére l'hydroxyle en 2' pour obtenir le composé de formule (VI) puis si désiré soumet l'un quelconque des produits (V) ou (VI) à l'action d'un agent capable de créer une double liaison en 11, 12 pour obtenir le composé de formule (VII) dans laquelle OM' représente un radical hydroxyle libre ou bloqué que l'on soumet à l'action du carbonyldiimidazole pour obtenir le composé de formule (VIII) que l'on soumet à l'action d'un composé de formule AzYXNH2 pour obtenir le composé de formule (Ia) correspondant dans lequel W représente un atome d'hydrogène que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir le composé de formule (IB) dans lequel W représente un atome d'halogène, puis si désiré libère l'hydroxyle en 2' et/ou le cas échéant soumet à l'action d'un acide pour en former le sel 12) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formule (III), (IV), (V), (VI), (VII) et (VIII) définis à la revendication 11.