Brevet FR2776925A1 — publié le 19991008

La présente invention concerne l'utilisation de certains aminothiazoles pour la préparation de médicaments destinés au traitement des maladies provoquant la destruction de la myéline. Ces pathologies ont la caractéristique commune d'être d'origine inflammatoire ou auto-immune et de causer la perte de myéline dans le système nerveux central. On peut distinguer principalement entre les pathologies chroniques comme la sclérose en plaques et les pathologies aiguës comme l'encéphalomyélite disséminée aiguë et la leuco-encéphalite hémorragique aiguë. Parmi ces pathologies, la sclérose en plaques est la plus répandue et conduit à des dysfonctionnements moteurs sensoriels et visuels très graves. A présent, aucune thérapie efficace n'est disponible pour ces maladies et les traitements sont limités aux traitements symptomatiques visant l'amélioration de l'hypertonie spastique, la fatigue et la douleur ou bien, comme l'origine de ces pathologies est souvent réputée être auto-immune, visant la suppression de la réponse immunologique. Il est connu que des antagonistes du PAF (Platelet Activating Factor) possèdent parmi de nombreuses utilisations possibles une éventuelle activité sur la sclérose en plaques. Plusieurs demandes de brevet décrivent l'utilisation d'antagonistes du PAF dans des indications comme l'inflammation; la douleur; I'asthme; les ulcères gastriques; les maladies respiratoires; la régulation de la coagulation des plaquettes; I'hypotension; les maladies du système immunitaire; les maladies de la peau comme l'urticaire, les dermatites; la sclérose en plaques; la polyarthrite rhumatoïde; les rejets de greffe et toute maladie dans lesquelles le PAF est impliqué. Des demandes de brevet revendiquent l'utilisation de dérivés de benzimidazoles (WO 92/03422 et WO 92/03423) comme antagonistes du PAF. Le brevet EP 0 462 264 revendique des hétérocycles soufrés et azotés ou oxygénés et azotés diversement substitués. Ces hétérocycles sont décrits comme des antagonistes du PAF utiles notamment pour le traitement de l'asthme, de certains états allergiques ou inflammatoires, de maladies cardiovasculaires dont l'arthérosclérose, les thromboses, l'hypotension ou les arythmies, les ischémies cérébrales ou cardiaques, et de diverses pathologies rénales dont les glomérulonéphrites ou encore comme agent contraceptif. Il est par ailleurs bien connu que de très nombreux dérivés d'aminothiazole ont été décrits dans la littérature pour leur utilisation en thérapeutique dans des domaines et des pathologies très variés. Il a maintenant été trouvé selon la présente invention que certains dérivés d'aminothiazole exercent une action bénéfique vis-à-vis des maladies provoquant la destruction de la myéline. Ces dérivés d'aminothiazole ont été décrits, entre autres, dans EP 0 462 264 et sont pourvus d'une activité antagoniste du PAF. Parmi les très nombreuses indications des antagonistes du PAF mentionnées ci- dessus, il a été mis en évidence selon la présente invention qu'un groupe particulier de dérivés d'aminothiazole sont utiles pour la préparation de médicaments destinés au traitement des maladies provoquant la destruction de la myéline et en particulier, de la sclérose en plaques. Ainsi, la présente invention a pour objet l'utilisation de composés aminothiazoles décrits et revendiqués dans EP 0 462 264 ou d'un de leurs sels et solvats pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à combattre les maladies entraînant une démyélinisation. Selon un aspect avantageux, I'invention concerne l'utilisation du foropafant ou N,N- diméthyl-N'-pyridin-3-yl-méthyl-N'-[4-(2,4,6-triisopropylphényl)thiazol2-yl]éthane-1,2- diamine ou de l'un des ses sels et solvats pharmaceutiquement acceptables. Le fumarate de foropafant est particulièrement préféré. L'activité des composés de EP 0 462 264 pour l'utilisation selon l'invention a été recherchée dans le modèle d'encéphalite allergique expérimentale (EAE) induite chez le rat Lewis par l'administration intraplantaire de protéine basique de myéline (MBP) (fragment 68-84) dans un adjuvant complet de Freund (FCA) enrichi en mycobacterium tuberculosis selon le protocole publié par Martin et Near (Journal of Neuroimmunology, 1995, 241-245). L'EAE est une maladie auto-immune et inflammatoire du système nerveux central présentant des lésions démyélinisantes rappelant la sclérose en plaques humaine. Dans ce modèle expérimental, des composés représentatifs selon l'invention, administrés par voie orale depuis le jour zéro d'induction de la maladie, atténuent de façon très significative la maladie, mesurée à la fois sur les variations de poids des animaux (les animaux malades présentent une perte importante de poids) et sur la sévérité de la pathologie (les animaux malades présentent une paralysie des pattes postérieures). La perte de poids des animaux traités est significativement plus faible que celle des animaux traités par le seul véhicule. De même, la sévérité de la maladie est statistiquement plus faible dans les groupes d'animaux traités par le foropafant. Un autre événement majeur reconnu dans la sclérose en plaques est la perte d'intégrité de la barrière hématoencéphalique sous attaque du système immunitaire. Cet effet pathologique est également mis en évidence dans le modèle d'EAE. Il a été vérifié que la dégradation de la barrière hématoencéphalique est sensiblement réduite voire inexistante (la barrière ne présentant pas d'anomalie de perméabilité) chez les animaux traités par des composés représentatifs de l'invention par rapport aux animaux témoins. Les résultats de ces études montrent que les composés revendiqués dans EP 0 462 264 et ses sels et solvats pharmaceutiquement acceptables, interviennent favorablement dans cette pathologie de dysfonctionnement neurologique et peuvent ainsi trouver une application clinique dans le traitement de maladies causant des lésions démyélinisantes, telle que la sclérose en plaques. Les composés et leurs sels et solvats pharmaceutiquement acceptables sont de préférence administrés par voie orale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, le principe actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des affections susmentionnées. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent par exemple les comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif peut être aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters. La quantité de principe actif à administrer dépend comme toujours du degré d'avancement de la maladie ainsi que de l'âge et du poids du patient. Néanmoins, les doses unitaires comprennent généralement de 0,1 à 100 mg, mieux de 0,25 à 50 mg, de préférence de 0,5 à 20 mg de principe actif. Le composé préférentiel pour l'utilisation selon la présente invention, le foropafant est utilisé à des doses unitaires de 0,5 à 10 mg, avantageusement de 1 à 5, de préférence de 1 à 3 mg, par exemple 1 - 1,5 2 - 2,5 - 3 mg de principe actif. Ces doses unitaires sont administrées normalement une ou plusieurs fois par jour, de préférence une à trois fois par jour, la dose globale chez l'homme étant variable entre 0,5 et 50 mg par jour, par exemple de 1 à 20 mg par jour, avantageusement de 2 à mg par jour. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une association synergique comprenant un composé de EP 0 462 264 ou l'un de ses sels ou solvats pharmaceutiquement acceptables, et au moins un composé choisi parmi les agents immunosuppresseurs, tel que l'interféron 13-1b; I'hormone adrénocorticotrope; les glucocortico'des telles que la prednisone ou la méthylprednisolone; les inhibiteurs de l'interleukine-1. Plus particulièrement, I'invention concerne une association comprenant le foropafant, ou l'un de ses sels ou solvats pharmaceutiquement acceptables et au moins un composé choisi parmi le roquimex (1,2-dihydro-4-hydroxy-N,1-diméthyl-2oxo-3- quinolinecarboxanilide), le myloran (produit de chez Autoimmune contenant de la myéline bovine), I'antegren (anticorps humain monoclonal de chez Elan/Athena Neurosciences), I'interféron -1 -la recombinant. D'autres associations possibles sont celles constituées d'un composé de EP 0 462 264 ou l'un de ses sels ou solvats pharmaceutiquement acceptables et d'un bloqueur des canaux potassiques, telle que par exemple la fampridine (4-amino pyridine). Selon un aspect ultérieur, la présente invention concerne une méthode de traitement des maladies entraînant une démyélinisation qui comprend l'administration à un sujet en ayant besoin d'une quantité efficace d'un composé de EP 0 462 264 ou d'un de ses sels ou solvats pharmaceutiquement acceptables. Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet une méthode de traitement des maladies entraînant une démyélinisation qui comprend l'administration à un sujet en ayant besoin d'une quantité efficace d'une association comprenant un composé de EP 0 462 264 ou un de ses sels ou solvats pharmaceutiquement acceptables et d'au moins un composé choisi parmi les agents immunosuppresseurs, tel que l'interféron P-1b; I'hormone adrénocorticotrope; les glucocortico'des telles que la prednisone ou la méthylprednisolone; les inhibiteurs de l'interleukine-1. REVENDICATIONS 1. Utilisation du foropafant ou d'un de ses sels et solvats pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à combattre les maladies entraînant une démyélinisation. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel de foropafant est le fumarate. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2 pour la préparation de médicaments destinés au traitement de la sclérose en plaques.