Brevet FR2773369A1 — publié le 19990709

La présente invention concerne de nouveaux amides aromatiques, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les composés de formule (I) : dans laquelle - Y représente un atome d'oxygène, ou un radical N-Nalcl ou NOalc2 dans lequel alc1 et alc2 représentent un radical alkyle éventuellement interrompu par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, renfermant jusqu'a 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes dthalogè- ne, par un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, ou Ra et Rb pouvant former ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont joints un hétérocycle pouvant renfermer en outre un atome d'oxygène, de soufre et un autre atome d'azote, X représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement interrompu par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogè- ne, un ou plusieurs radicaux OH, libres ou estérifiés, C=N, NO2, dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu 8 atomes de carbone, ou Ra et Rb forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, le soufre ou l'oxygène, ou X représente un radical alkoxy ou un radical renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs des substituants indiqués cidessus, ou X représente un radical NRcRd dans lequel Rc et Rd, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs des substituants indiqués ci-dessus, ou Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, le soufre ou l'oxygène, - Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical OH, libre, éthérifié ou estérifié, - R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, - R3 représente un atome d'hydrogène, un radiccal alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou un atome d'halogène, - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, - R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical C-=N, un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical O-alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, R6 représente un radical alkyle ou CH2-O-alkyle, dans lequel alkyle représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ainsi que les sels du composé de formule (I), lorsque les composés ont une fonction basique. Comme exemples de sels on peut également citer les sels formés avec les acides acétique, propionique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique et spécialement les acides stéariques, éthylsuccinique ou laurylsulfonique. Dans la définition des substituants - le radical alkyle, alkényle ou alkynyle est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, décyle ou dodécyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, - l'halogène est de préférence le fluor ou le chlore, ou le brome, - le radical aryle est de préférence le radical phényle, - le radical hétérocyclique est de préférence le radical pyrrolyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pipéridinyle, pipérazinyle, quinuclidinyle, oxazolyle, isoxazolyle, morpholinyle, indolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, triazolyle, thiazolyle, azétidinyle, aziridinyle. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) dans lesquels Y représente un atome d'oxygène, ceux dans lesquels Y représente un radical NO-alkyle dans lequel le radical alkyle renferme jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple ceux dans lesquels Y repré sente le radical NOC2H5. Parmi les composés préférés de l'invention on peut citer les composés de formule (I) dans lesquels X représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone et notamment le radical CH3, ou encore ceux dans lesquels X représente un radical NH2, ou encore ceux dans lesquels X représente le radical Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés de formule (I) dans lesquels R1 représente un radical ceux dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, ou encore ceux dans lesquels R3 représente un radical méthyle, ou encore ceux dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, ou encore ceux dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène, ou encore ceux dans lesquels R5 représente un radical OCH3, ou encore ceux dans lesquels R6 représente un radical méthyle, ou encore ceux dans lesquels R7 représente un radical méthyle. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale et tout particulièrement les composés des 1, 2, 3 et 4. Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram+ telles que les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques, les entérocoques, listeria, anaerobies. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococcies, telles que les septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septi ques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érysipèles et acné, staphylococcies telles que les angines aigres primitives ou post-grippales, broncho-pneumonie, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aigres, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites et la diphtérie. Les produits de la présente invention sont également actifs contre les infections dues à des germes comme Haemophilus influenzae. L'invention a donc pour objet les composés de formule (I) à titre de médicaments. L'invention a plus spécialement pour objet à titre de médicaments les composés indiqués ci-dessus comme composés préférés. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale ou injectable. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraf f iniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 mg et 3000 mg par jour par voie orale ou injectable, chez l'adulte pour les produits préférés. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) dans laquelle les radicaux R2, R3, Z, R5, R6 et R7 conservent leur signification précédente, OW représente un groupement hydroxyle bloqué et W' représente un radical alkyle ou Oalkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, - à l'action un agent susceptible d'introduire le radical ou d'une suite d'opérations susceptibles d'introduire le radical R et R1 conservant leur signification précédente, - à l'action d'un agent susceptible de libérer le radical hydroxyle du radical OW, - à l'action éventuelle d'un agent susceptible de remplacer W' par le radical X différent de alkyle ou Oalkyle, - à l'action éventuelle d'un agent susceptible d'introduire le radical Y différent de l'oxygène, - à l'action d'un agent de salification. Les produits de formule (II) utilisés au départ du procédé de l'invention sont des produits nouveaux, la préparation de certains produits de formule (II) est donnée ci-après dans la partie expérimentale. Les autres produits de formule (II) peuvent être synthétisés par analogie avec les procédés décrits dans la partie expérimentale. L'invention a plus spécialement pour objet les composés de formule (II) dont la préparation est donnée dans la partie expérimentale. Dans un mode de réalisation préféré L'introduction du radical se fait en plusieurs étapes d'abord action d'un phénylchloroformiate substitué ou non, puis action d'un composé de formule R1ONHR dans laquelle R1 et R conservent leur signification précédente, Le groupe OH est bloqué sous la forme d'un tétrahydropyran, La libération de l'hydrolyse se fait par hydrolyse acide, par exemple par action de l'acide paratoluènesulfonique. La transformation éventuelle du radical W en radical X et la transformation du radical Y se fait selon les procédés classiques, par exemple par action d'une amine. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Pr6aration 1 : 7-[[6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-2-O- (tatrahydro-2H-pyran-2-yl)-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl]oxy]-4- hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle STADE A : 7-[(6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl)oxy]-8-méthyl-2-oxo-4-(phénylméthoxy)-2H-1- benzopyran-3-carboxylate d' éthyle On agite sous atmosphère d'argon, une solution renfermant 80 g de 7-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-4-(phénylméthoxy)-2H-1- benzopyran-3-carboxylate d'éthyle dans 1200 ml de chlorure de méthylène. On ajoute à 0 C 52,07 g de 6-déoxy-5-C-méthyl-4-Ométhyl-L-lyxo-hexopyranose et 71,22 g de triphénylphosphine. On introduit à 0 C, 54,78 ml d'azocarboxylate de diisopropyle. Au bout d'une heure de réaction à température ambiante, on ajoute & nouveau 34 g de triphénylphosphine et 25,6 ml d'azocarboxylate de diisopropyle. On agite une nuit à la température ambiante. On évapore à demi, filtre la suspension en éluant avec le mélange toluène/alcool isopropylique (95-5). Lorsque le produit commence à passer, on poursuit avec un mélange à 6 % d'alcool isopropylique. On obtient après empâtage dans 700 ml de mélange hexane/acétate d'éthyle (4-1), 64,4 g de produit recherché que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. STADE B : 7-[(6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-3-O-(triéthyl- silyl)-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-8-méthyl-2-oXo-4- (phénylméthoxy)-2H-1-benzopyran-3-carboxylate d' éthyle On agite sous argon à la température ambiante 50 g d'une solution du stade A dans 500 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 42 ml de diisopropyléthylamine et 9,66 g d'imidazole. La solution est agitée 15 minutes. A OOC, on ajoute en 30 minutes, goutte à goutte, 20,64 ml de triéthylchlorosilane. On agite pendant 2 heures à OOC. On verse le milieu réactionnel dans une solution molaire de dihydrogénophosphate de sodium. On extrait au chlorure de méthylène. On sèche et évapore à sec. On recueille 66,27 g de produit que l'on purifie sur silice en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène à 0,75 % d'acétone. Lorsque le produit est pratiquement isolé, on élue avec une solution de chlorure de méthylène à 1 % d'acétone. On obtient après empâtage dans un mélange hexane/acétate d'éthyle (9-1) 41,04 g de produit recherché. RMN 1H (300 MHz, CDCl3, ppm) 6 0,73 (q, 6H), 1,04 (t, 9H), 1,04 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,40 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,74 (d, J=l Hz, 1H mobile), 3,28 (d, 1H, J=9), 3,53 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,27 (dd, 1H, J=3,5 et 9 Hz), 4,43 (q, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,62 (d, 1H, J=2 Hz), 7,12 (d, 1H, J=9 Hz), 7,43 (m, 5H), 7,63 (d, 1H, J=9 Hz). STADE C : 7-[[6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-2-O-(tétrahydro- 2H-pyran-2-yl) -3-O- (triéthylsilyl) -alpha-L-îyxo- hexopyranosyl]oxy]-8-méthyl-2-oxo-4-(phénylméthoxy)-2H-1- benzopyran-3-carboxylate d' éthyle On agite sous argon une solution renfermant 40,9 g de produit du stade précédent dans 400 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante. On ajoute quelques gouttes d'APTS, puis 11,54 ml de dihydropyrane. On agite 2 heures à la température ambiante. On ajoute 6 g de bicarbonate de sodium. On agite la suspension pendant 15 minutes. On dilue avec 1000 ml d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (2-1) et verse sur de l'eau. On décante, sèche la phase organique sur sulfate de sodium et évapore à sec. On obtient 54,67 g de produit que l'on purifie en éluant avec un mélange hexane/acétate d'éthyle (4-1). On obtient ainsi 36,83 g de produit. STADE D : 7- 6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-2-O- On hydrogène 18 g de produit préparé au stade précédent, en solution dans 360 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute 0,240 g de palladium sur charbon et place le ballon sous atmosphère d'hydrogène. On filtre. On lave le catalyseur avec un peu de tétrahydrofuranne. On évapore 100 ml de solvant et obtient une solution que l'on utilise telle quelle dans le stade suivant. STADE E : 7-[[6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-2-O-(tétrahydro- 2H-pyran-2-yl)-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-carboxylate d' éthyle On refroidit sous argon 0 C une solution renfermant 15,31 g de produit du stade précédent dans 250 ml de THF. On ajoute goutte à goutte 31 ml de tétrabutylammonium fluorure (1M dans THF). On dilue le milieu réactionnel avec 400 ml d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (1-2). On ajoute 300 ml d'une solution & 10 % d'hydrogénosulfate de sodium et décante. On sèche et évapore à sec. On solubilise le produit brut obtenu dans 20 ml d'éther éthylique. On refroidit à -100C et ajoute sous agitation 80 ml de pentane. On agite la suspension obtenue à -200C, filtre à -160C. On lave le produit obtenu avec du pentane et sèche. On obtient 9,4 g de produit recherché. PrQparation 2 : 3-acétyl-7-[[6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-2- O-(tatrahydro-2H-pyran-2-yl)-alpha-L-lyxo-hexopyranosylZoxy]- 4-hydroxy-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-one STADE A : 4-(diphénylméthoxy)-8-méthyl-7-(tétrahydro-2Hpyran-2-yl)-2H-l-benzopyran-2-one On introduit 55 g de 4-hydroxy-8-méthyl-7-(tétrahydro- 2H-pyran-2-yl)-2H-1-benzopyran-2-one dans 250 ml de diméthylformamide anhydre chauffé à 400 C, et ajoute goutte å goutte, une solution de 58,3 g de diphényldiazométhane dans 250 ml de DMF. L'addition est faite en 3 heures en maintenant la température à 40"C. On ajoute à nouveau plusieurs portions de 3 g de diphényldiazométhane et agite une heure à 400C. On verse le milieu réactionnel sur 2 1 d'éther sulfurique. On lave la solution organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, avec une solution de soude (0,1 M), à l'eau et à la saumure. On évapore à sec. Le résidu est agité dans un mélange éther isopropylique-hexane (1-2). On essore et sèche l'insoluble. On obtient 20,5 g de produit recherché. CCM CH2C12-AcOEt (95-5). Rf = 0,44. STADE B : 4-(diphénylméthoxy)-7-hydroxy-8-méthyl-2H-l- benzopyran-2-one On ajoute 35 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,9 M dans le méthanol, dans une solution renfermant un mélange de 20 g de produit du stade A, de 100 ml de dichlorométhane et 100 ml de méthanol. On agite 2 heures à la température ambiante et évapore les solvants. On disperse le résidu dans de méthanol absolu refroidi à OOC. On essore l'insoluble et rince à l'alcool glacé puis à l'éther sulfurique. On sèche et recueille 15,53 g de produit que l'on disperse dans l'éther, essore et sèche. On obtient 14,54 g de produit recherché. RMN 1H (300 MHz, CDCl3, ppm) 6 2,31 (s, 3H), 5,62 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J= ~Hz), 7,75 (d, 1H, J= Hz), 6,99 à 7,10 (m, ~H), 7,30 à 7,42 (m, ~H). STADE C : 7- (6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl)oxy]-4-(diphénylméthoxy)-8-méthyl-2H-1benzopyran-2-one On refroidit à OOC un mélange de 91,13 g de produit du stade B, 58,6 g de 6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-L-lyxohexopyranose et 80 g de triphénylphosphine dans 900 ml de dichlorométhane. On ajoute goutte à goutte 60 ml de diisopropylazodicarboxylate. On agite pendant 1 heure à la température ambiante. On ajoute 34 g de triphénylphosphine et 25 ml de diisopropylazodicarboxylate. On agite 1 heure à la température ambiante. On ajoute 34 g de triphénylphosphine et 25 ml de diisopropylazodicarboxylate et agite 12 heures à la température ambiante. On concentre sous vide. On chromatographie en éluant avec un mélange toluène/alcool isopropylique (95-5). Après réunion des fractions et évaporation des solvants, on recueille après recristallisation dans l'éther isopropylique, 86,83 g de produit recherché. RMN 1H (300 MHz, CDCl3, ppm) 6 1,13 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,69 (s, 1H), 2,79 (s, 1H), 3,38 (d, 1H, J= 10 Hz), 3,60 (s, 3H), 4,24 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,64 (d, 1H, J=1,5 Hz), 6,35 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,39 (m, 10 H). STADE D : [6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-3-O- On ajoute 26,6 g d'imidazole et 70,15 ml de diisopropyléthylamine dans une solution refroidie à 0 C, renfermant 80 g de produit du stade précédent et 600 ml de dichlorométhane. On ajoute goutte à goutte 33,5 ml de chlorure de triéthylsilyle. On agite 1 heure à la température ambiante. On lave avec une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium, 1M, å l'eau et à la saumure. On sèche sur du sulfate de magnésium, filtre et concentre. On recueille 97,58 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange dichlorométhane acétone (de 0,8 à 1 %). On obtient 46,5 g de produit. RMN 1H (300 MHz, CDC13-d6, PPm) 6 0,60 (q, ~H, J=~Hz), 0,74 (q, ~H, J=~Hz), 0,97 (t, ~H, J=~Hz), 1,00 (t, ~H, J=~Hz), 1,10 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 2,24 (s, 2H), 2,74 (s, 1H), 3,31 (d, 1H, J=~Hz), 3,54 (s, 3H), 4,07 (m, 1H), 4,29 (dd, 1H, J=~Hz), 5,50 (s, 1H), 5,64 (d, 1H, J ~Hz, 6,35 (s, 1H), 7,28 (d, 1H, J= Hz), 7,81 (d, 1H, J-Hz), 7,40 (m). STADE E : 7-[[6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-2-O-(tétrahydro- 2H-pyran-2-yl)-3-0-(triéthylsilyl)-alpha-L-lyXo-hexopyra- nosyl]oxy]-4-(diphénylméthoxy)-8-méthyl-2H-l-benzopyran-2-one On ajoute 19 ml de dihydropyrane et 400 mg d'APTS dans une solution renfermant 67 g de produit du stade précédent et 1 1 de dichlorométhane. On agite pendant 40 minutes à la température ambiante, on ajoute 300 mg d'APTS. Après 30 minutes, on ajoute 100 mg d'APTS, puis encore 100 mg d'APTS. On agite pendant 20 minutes supplémentaires, puis introduit de l'hydrogénocarbonate de sodium finement broyé. On agite pendant 10 minutes, dilue le milieu réactionnel avec un mélange hexane/acétate d'éthyle (1-2), lave à l'eau et à la saumure. On sèche. On filtre et évapore les solvants. On chromatographie le produit obtenu en éluant avec le mélange heptane/acétate d'éthyle (4-1). On recueille 77,9 g de produit recherché. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 6 0,64 (q, ~H, J J=~Hz), 0,73 (q, ~H, J=~Hz), 0,95 à 1,32 (H), 2,25 (s, ~H), 2,27 (s, ~H), 3,30 (d, ~H, J-~Hz), 3,4 (d, ~H, J Hz), 3,50 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,53 (s, ~H), 3,54 (s, ~H), 4,04 à 4,15, 4,36 (dd, ~H, J= Hz), 4,94 (1), 4,96 (1), 5,50 (sl, ~H), 5,65 (sl), 6,37 (s, 1H), 7,15 (d, ~H, J= Hz), 7,19 (d, ~H, J= Hz), 7,81 (m, 1H), 7,30 à 7,44, 1,47 à 2,00. STADE F : 7-[[6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-2-O-(tétrahydro- 2H-pyran-2-yl) -3-0-triméthylsilyl) -alpha-L-lyxo- hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one On agite en présence de palladium sur charbon (2 g, 10 %), 15 g du produit du stade précédent dans 150 ml d'éthanol absolu sous atmosphère d'hydrogène. On élimine le catalyseur par filtration et évapore les solvants jusqu'à siccité. On obtient 14,4 g de produit. STADE G : 3-acétyl-7-[ [6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-2-O- (tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-O-(triéthylsilyl)-alpha-L-lyXo- hexopyranosyl] oxyj -4-hydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one On ajoute dans une solution renfermant 14,37 g de produit du stade précédent et 150 ml de dichlorométhane, 6,52 g de diméthylaminopyridine. On introduit goutte à goutte 2,72 ml d'anhydride acétique. On agite à la température ambiante sous argon pendant 1 heure. On dilue avec 200 ml de dichlorométhane, lave avec une solution aqueuse de dihydrogénénophosphate de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre. On obtient 14,9 g de produit recherché. STADE H : 3-acétyl-7-[[6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-2-O- (tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl]oxy]-4- hydroxy-8-méthyl-2H-l-benzopyran-2 -one On introduit goutte à goutte à OOC, 27 ml d'une solution 1M de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofuranne, dans une solution renfermant 15,2 ml de produit du stade précédent dans 250 ml de THF. On agite sous argon pendant 48 heures à température ambiante. On dilue le milieu avec le mélange acétate d'éthyle/hexane, lave à l'eau et à la saumure. On sèche, filtre et concentre à sec. On obtient 13 g d'un produit que l'on triture dans le pentane, on élimine le surnageant et répète l'opération plusieurs fois. On maintient le produit au réfrigérateur, le broie en présence de pentane, filtre l'insoluble, rince et sèche. On obtient 6,99 g de produit recherché. RMN 1H (300 MHz, CDCl3-d6, ppm) 6 1,09 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,36 (s, 1H), 1,50 à 1,90 (m, 8), 2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,28 (d, 1H, J= Hz), 3,33 (d, 1H, J=Hz), 3,63 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,54 (m), 3,97 (m), 4,07 (m), 4,20 à 4,30 (~, 2H), 4,59 (m, ~H), 4,82 (m, ~H), 5,63 (sl, ~H), 5,85 (sl, ~H), 7,20 (d, 1H, J= Hz), 7,88 (m, ~H). EXEMPLE 1 : Acide (2-propynyloxy)-carbamique sister de 7 [[6-deoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl] oxyJ -4-hyaroxy-s-méthyl-2-oxo-2K-1-benzopyran-3-carboxaiide STADE A : 3-(4-nitrophénylcarbonate) de 7-[[6-deoxy-5-Cméthyl-4-O-méthyl-2-O-(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-alpha-LlyXo-hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-méthyl-2-oXo-2H-1- benzopyran-3-carboxylate d' éthyle On met en solution sous argon dans 80 nil de chlorure de méthylène, 4 g du produit de la préparation 1. On ajoute 2,15 g de diméthylaminopyridine et à OOC, 2 g de 4-nitrophénylchloroformate. On agite pendant 1 heure à OOC. On évapore le chlorure de méthylène et obtient le produit recherché. STADE B : 7-[[6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-3-O-[[(2- propynyloxy)amino]carbonyl]-2-O-(tétrahydro-2H-pyran-2-yl) alpha-L-lyxo-hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H- 1-benzopyran-3 -carboxylate d'éthyle On met en solution 1,215 g de chlorohydrate O-propargylhydroxylamine, dans 40 ml de diméthylformamide, séché sur siliporite. A OOC, on ajoute 0,392 g d'hydrure de sodium STADE C : Acide (2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[[6déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-2-O- (tétrahydro-2H-pyran-2-yl) alpha-L-lyxo-hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H- 1-benzopyran- 3-carboxamide On met en solution dans 50 ml de tétrahydrofuranne le produit du stade précédent (2 g brut) dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On sature la solution obtenue avec de l'ammoniaque à 0 C pendant 10 minutes et agite 48 heures à la température ambiante. On dilue avec 100 ml d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (1-1). La solution organique est lavée avec 100 ml d'une solution de dihydrogénophosphate de sodium à 1M, puis elle est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On obtient 2 g du produit recherché. STADE D :Acide (2-propynyloxy)-carbamique 3'ester de 7-[[6deoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl] oxy] - 4-hydroxy-8-méthyl-2 -oxo-2H-1-benzopyran-3 -carboxamide On met en solution dans 20 ml de méthanol 2 g du produit du stade précédent et 200 mg de l'acide p-toluènesulfonique. On agite pendant 1 heure. On dilue avec 100 ml de mélange hexane/acétate d'éthyle (1-1). On lave avec une solution saturée de dihyrogénophosphate de sodium, sèche et amène à sec. On obtient 1,6 g de produit que l'on purifie en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol 8 %. On empâte avec un mélange éther éthylique/ pentane. On obtient 0,574 g de produit recherche. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 6 1,04 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,45, (s, 3H), 3,52 (d, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 5,59 (sl, 1H), 5,77 (d, 1H mobile), 7,22 (d, 1Hz), 7,83 (d, 1H), 8,71 (m) et 8,96 (m) (2H mobiles). EXEMPLE 2 : Acide (2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7 [(6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy) -4-hydroxy-S-iéthyl-N- E2- (4-iorpholinyl) êthyîJ -2-oxo-2H- 1-benzopyran-3-carboxamide STADE A : Acide (2-propynyloxy)carbamique 3'-ester de 7-[(6- morpholinyl) éthyl] -2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxamide On introduit 7,5 ml de 2-(4-morpholino)éthylamine dans une solution renfermant 1 g de produit du stade B de l'exemple 1 dans 4 ml de tétrahydrofuranne. On agite 1 jour à la température ambiante. On dilue avec 100 ml d'hexane/ acétate d'éthyle/tétrahydrofuranne (1-4-1). On lave avec une solution saturée de dihydrogénophosphate, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On obtient 1 g de produit recherché. STADE B : Acide (2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] - 4-hydroxy-8-méthyl-N-[2-(4-morpholinyl)éthyl]-2-oXo-2H-1- benzopyran-3-carboxamide On met en solution 0,97 mmoles du produit du stade précédent dans 10 ml de méthanol. On ajoute 100 mg d'acide p-toluènesulfonique. On agite pendant 1 heure à la température ambiante. On ajoute à nouveau 80 mg d'acide p-toluènesulfonique. On agite pendant 3 heures. On dilue avec 50 ml de mélange hexane/acétate d'éthyle (1-3). On lave avec 75 ml d'une solution 1M de dihydrogénophosphate, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On purifie le produit en le chromatographiant sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène/méthanol (91-9). On empâte le produit obtenu dans un mélange éther éthylique/pentane. On obtient 0,150 g de produit recherché. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 6 1,03 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,50 (masque, 4H), 2,57 (t, 2H), 3,45 (s, 3H), de 3,40 à 3,69 (m, 4H), 4,13 (m, 1H), 4,47 (d, 2H, J=2,5 Hz), 5,20 (dd, 1H, J=3 et 10 Hz), 5,60 (d, 1H, J=2 Hz), 5,77 (d, 1H, J=5 Hz), 7,21 (d, 1H, J=9 Hz), 7,84 (d, 1H, J=9 Hz), 9,45 (t, 1H mobile), 10,72 (m, 1H mobile). EXEMPLE 3 : acide (2-propynyloxy)-carbamique-3'-ester de 7tt6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl] oxy]-4-hydroxy-3-[1-méthoxyimino)éthyl]-8-méthy1-2H-1- benzopyran-2-one STADE A : 7-[6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-2-O- tétrahydro- 2H-pyran-2-yl)-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-3 [1-(méthOxyimino)ethyl]-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-one On chauffe à 40 C en présence de 0,597 g d'acétate de potassium et de 0,407 mg de chlorhydrate de O-méthylhydroxyl- amine, une solution renfermant 1,2 g du produit de la préparation 2. On agite pendant une heure et demi & 400C le milieu réactionnel, le dilue avec un mélange acétate d'éthyle/hexane (4-1), lave avec 150 ml d'une solution d'hydrogénophosphate de sodium. On rince à l'eau, sèche, filtre et évapore à sec. STADE B : 3-(4-nitrophénylcarbonate) de 7-[[6-deoxy-5-c- methyl-4-O-méthyl-2-O-(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-alpha-L- lyxo-hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-3-[1-méthoxyimino)éthyl]- 8-méthyl-2H-benzopyran-2-one On ajoute 0,390 g de diméthylaminopyridine dans une solution renfermant 1,28 mmoles du produit du stade précédent et 12 ml de dichlorométhane. On ajoute 0,319 g de 4-nitrophényl chloroformate. On agite 30 minutes à 0 C. On évapore le chlorure de méthyle et sèche le produit obtenu. On obtient ainsi 1,218 mmoles de produit recherché. STADE C : acide (2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[[6 déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-2-O- A une solution refroidie à 0 C de 0,655 g de chlorhydrate de O-propargylhydroxylamine dans 6 ml de DMF, on ajoute 0,240 g d'hydrure de sodium STADE D : acide (2-propynyloxy)-carbamique-3'-ester de 7-[[6déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl] oxy] - 4-hydroxy-3-[1-(méthoxyimino)éthyl]-8-méthyl-2H-1-benzopyran- 2-one A une solution renfermant 1,218 mmoles du produit du stade précédent et 12 ml de méthanol, on ajoute 150 mg d'APTS. On agite une heure à température ambiante. On dilue avec un mélange acétate d'éthyle/hexane (1-1) et lave avec une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium 1M, puis à la saumure. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium. On évapore les solvants jusqu'à siccité. On chromatographie le produit obtenu en éluant avec le mélange dichlorométhane/acétone (85-15), et recueille 0,394 g de produit que l'on redissout dans l'éther et précipite au pentane. On isole l'insoluble par filtration et sèche sous pression réduite. On obtient ainsi 0,380 g de produit recherché. EXEMPLE 4 : Acide (2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7 [(6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy]-3-Ei-(ôthoxyimino) éthylJ-4-hydroxy-8-méthyl-2H-i- ben.opyran-2 -one En opérant comme précédemment, on a obtenu le produit recherché. RMN CDCl3 ppm 1,17 (s) - 1,38 (s) : 2 CH3 Gem ; 1,38 (t) : CH3CH2O 1,61 (s) : 4 mobile, 2,25 (s) - 2,53 (s) 2,57 (t) : J=2,5 h-C-C- ; 2,64 (sl) OH-CH ; 3,54 (s) : OCH3 ; 3,61 (d) : J=9,5 H4 rex ; 4,23 (q) CH3-CH2-O en léger défaut ; 4,43 (sl) : H2eq ; 4,57 (d) : 2H OCH2-C=CH ; 5,46 (dd) J=2,5 et 9,5 H3 ox ; 5,61 (d) : J=2,5 H1 eq ; 7,12 (d) H'6 ; 7,77 (d) : H'5 ; H mobiles 7,78 : 14,15 et 15,11 Absorptions le long du spectre 2,05 (acétone), 4,13, 4,75-4,60-15,67. En opérant comme précédemment on a également préparé les produits répondant à la formule R : O(CH2)2Br En opérant comme précédemment on a obtenu les produits suivants répondant à la formule (I) R1 R R5 R6 R7 R2 R3 Z Y X CH3 OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O C2H5 CH3 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O C2H5 C2H5 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 ~ H O C2H5 C2H5 H ~ OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O NH2 C2H5 H OCH3 CH3 CH3 H3 H OCH2Bz NH2 -CH2-C=CH2 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O C2H5 -CH2-C=CH2 H OCH3 CH3 CH3 H H OCH2Bz O NH2 CH3 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O C2H5 I -C-C=CH2 CH3 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O NH2 I -C-C=CH2 CH3 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O C2H5 I -C-CH3 H HzH OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O NH2 CH3 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O NH2 H H OCH3 CH3 CH3 H CH3 OCH2Bz O NH2 HW 1 H H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O CH2CH3 a H H OCH3 CH3 CH3 H H OCH2Bz O NH2 R1 R R5 R6 R7 R2 R3 Z Y X H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O0 0 -CH2-C=CH t H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O CH2 -CH2-CeCH H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O C2H5 -CH2-C-CH H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O N(CH2)2 NH2 -CH2 -C-CH H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O -NOCH3 CH3 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O CH3 HC-C-C CH3 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H NOCH3 C2H5 HC=-C-C CH3 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O OC2Hg HCrC-C CH3 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O I HCC-C CH3 H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O HC3C-CH- N(Cik- U k3 HCC-CH- N(CH32 CH3-CjC- H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O OC2Hg CH3-C=C- H OCU3 CH3 CH3 H CH3 H O NH2 CH2 H H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O C2H5 N--C- H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O NH2 1 R1 R R5 R6 R7 R R3 Z Y X 2 H H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O CO N(CH2)2-N, H H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O OC2H5 ClCH2-CH2- H OCH3 CH3 CH3 H CH3 H O C2H5 C1CH2-CH2- H OCH3 C2H5 C2H5 H CH3 H O C2H5 EXEMPLES DE COMPOSITIONS PRARNACZUTIOUZS On a préparé des comprimés renfermant Produit de l'exemple 1 ............... 150 mg Excipient q.s.p. ..................... 1 g Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium Produit de l'exemple 2 ............... 150 mg Excipient q.s.p. ..................... 1 g Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium On a également préparé des solutions injectables à partir des salifiés. ETUDE PHARMACOLOGIOUE DE8 PRODUITS DE L'INVENTION A - Méthode des dilutions en milieu liquide On a préparé une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de 24 heures à l'étuve à 370C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination de ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en microgrammes/cm3. Activité in vitro CM1 en Zg/ml Sur les souches suivantes Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 Ex. 4 Ex. 5 Staph. aureus 011HT18 S0,04 Staph. epidermidis 0126042 #0,04 Staph. coag. negative 012HT5 0,3 S0,04 0,15 0,15 Strepto. pyogene 02AlUCî 0,6 0,3 0,6 0,6 0,08 Strepto. pneumoniae 030BI2 S0,04 0,08 0,08 0,15 S0,04 Entero faecium 02D3IP2 0,08 0,6 1,2 1,2 1,2 Entero faecalis 02D2UC5 0,3 1,2 1,2 1,2 1,2 B - Inhibition de la avrase B Les produits sont des inhibiteurs de gyrase B ; la dose à 50 % du surenroulement de l'ADN est inférieure à 5 g/ml. REVENDICATION8 1) Les composés de formule (I) dans laquelle - Y représente un atome d'oxygène, ou un radical N-Nalcl ou NOalc2 dans lequel alcl et alc2 représentent un radical alkyle éventuellement interrompu par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, ou Ra et Rb pouvant former ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont joints un hétérocycle pouvant renfermer en outre un atome d'oxygène, de soufre et un autre atome d'azote, X représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical aikyle, alkényle ou alkynyle éventuellement interrompu par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux OH libres ou estérifiés, C-N, NO2, dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou Ra et Rb forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, le soufre ou l'oxygène, ou X représente un radical alkoxy ou un radical renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs des substituants indiqués cidessus, ou X représente un radical NRcRd dans lequel Rc et Rd, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs des substituants indiqués ci-dessus, ou Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, le soufre ou l'oxygène, - Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical OH, libre, éthérifié ou estérifié, - R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, - R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou un atome d'halogène, - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, - R1 représente un atome d'halogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical C-N, un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical O-alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, R6 représente un radical alicyle ou CH2-O-alkyle, dans lequel alkyle représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ainsi que les sels du composé de formule (I), lorsque les composés de formule (I) ont une fonction basique. 2) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1, dans lesquels Y représente un atome d'oxygène. 3) Les composés de formule (I) dans lesquels Y représente un radical NO-alkyle dans lequel le radical alkyle renferme jusqu'à 4 atomes de carbone. 4) Les composés de formule (I) définis à la revendication 3, dans lesquels Y représente le radical NOC2H5. 5) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lesquels X représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone et notamment le radical CH3. 6) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lesquels X représente un radical NH2. 7) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lesquels X représente le radical 8) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans lesquels R1 représente un radical 9) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans lesquels R représente un atome d'hydrogène. 10) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans lesquels R3 représente un radical méthyle. 11) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène. 12) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10 dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène. 13) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11 dans lesquels R5 représente un radical OCH3. 14) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11 dans lesquels R6 représente un radical méthyle. 15) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 13 dans lesquels R7 représente un radical méthyle. 16) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 dont les noms suivent - 7-[[6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-3-0-[[(2-propynyloxy) amino]carbonyl]-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8- méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxamide - acide (2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5 C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-4 hydroxy-8-méthyl-N-[2-(4-morpholinyl)éthyl]-2-oXo-2H-1- benzopyran-3 -carboxamide - (E) acide (2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[[6 déoxy-5-C-méthyl-4-O-niéthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosylj oxy] - 4-hydroxy-3-[1-(méthoxyimino)éthyl]-8-méthyl-2H-1-benzopyran- 2-one - acide (2-propynyloxy)-carbamique 3'-ester de 7-[(6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-3-[1 (éthoxyimino)éthyl]-4-hydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one. 17) A titre de médicaments, les composés de formule (I), définis à l'une quelconque des revendications 1 à 15 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 18) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 16. 19) Procédé de préparation des composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) : dans laquelle les radicaux R2, R3, Z, R5, R6 et R7 conservent leur signification précédente, OW représente un groupement hydroxyle bloqué et W' représente un radical alkyle ou Oalkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, - à l'action un agent susceptible d'introduire le radical ou d'une suite d'opérations susceptibles d'introduire le radical R et R1 conservant leur signification précédente, - à l'action d'un agent susceptible de libérer le radical hydroxyle du radical OW, - à l'action éventuelle d'un agent susceptible de remplacer W' par le radical X différent de alkyle ou Oalkyle, - à l'action éventuelle d'un agent susceptible d'introduire le radical Y différent de l'oxygène, - à l'action d'un agent de salification. 20) A titre de produits chimiques nouveaux les composés de formule (II) définis à la revendication 19.