Brevet FR2779146A1 — publié le 19991203

! NOUVEAUX DERIVES DE VINCA-ALCALOIDES ET PROCEDES DE PREPARATION L'invention concerne un procédé de préparation de vinca-alcaloïdes de formule générale (I) i R' R'tT R, R6R dans laquelle:R R - R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alcoxy, acyle, formyle ou halogénoacyle, - R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alcoyle, - R'3 et R"3 sont identiques ou différents l'un de l'autre et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alca- noyloxyle, ou bien R'3 et R"3 forment ensemble un groupement carbonyle, ou bien R'3 et R'5 forment ensemble un pont époxy ou une double liaison, - R'4 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alcoyloxycarbonyle, hydroxyméthyle ou alca- noyloxyméthyle, de préférence alcoyloxy carbo- nyle, - R'5 et R"5 sont identiques ou différents l'un de l'autre et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alca- noyloxyle, éthyle ou hydroxy-2-éthyle, - R'6 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal éthyle, hydroxy-2-éthyle ou acétyle, - R'17 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal cyanure, - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, formyle ou acyle, de préférence hydro- gène ou alcoyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alcanoyloxyle, ou bien R3 et R4 for- ment ensemble un pont époxy ou une double liai- son, - R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alcanoyloxyle, ou bien R4 et R5 for- ment ensemble un pont époxy, - R6 représente un radical alcoyloxycarbonyle, hy- drazido, acétamido, hydroxyméthyle ou alcanoy- loxyméthyle, - R5 et R.7 représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou alcanoyloxyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et leurs sels d'ammonium quaternaire. Certains dérivés de la formule (I) sont connus comme étant des intermédiaires dans la préparation des mé- dicaments anti-tumoraux tels que la vinblastine, la vin- cristine et la vinorelbine. OH N R=CH3, vinblastine n=2, anhydrovinblastineC R=CHO, vincristine n=, vinorelbineOAc C 30- 1. Hi TOA CH3 COOCH3 R=CH3, vinblastine R COC3n=2, anhydrovinblastine R=CHO, vincristine n=l, vinorelbine Les propriété anti-tumorales remarquables de ces molécules naturelles complexes, extraites de la Pervenche de Madagascar, Catharanthus roseus, sont connues et elles sont déjà utilisées en traitement anti-cancéreux. La vin- blastine et la vincristine sont des "poisons de fuseau" qui s'opposent à la formation du fuseau mitotique lors de la division cellulaire, empêchant ainsi la prolifération cellulaire. La vincristine et la vinblastine sont des agents actifs dans le traitement des leucémies, des lymphosarco- mes et des tumeurs solides. La vinblastine est également utilisée dans le traitement de la maladie de Hodgkin. La vinorelbine est actuellement utilisée dans le traitement de la forme la plus répandue du cancer des pou- mons à savoir le cancer du poumon à cellules non petites. Elle est également utilisée dans le traitement des cancers métastasiques du sein. Les méthodes actuellement employées pour la prépa- ration de la vinblastine et de la vincristine impliquent l'extraction de ces molécules à partir des plantes. Cel- les-ci peuvent être broyées et séchées avant que ces subs- tances puissent en être extraites. Le procédé d'extraction est long et coûteux étant donné que l'extrait obtenu est très complexe, contenant au moins 200 alcaloïdes diffé- rents. Les rendements sont également très faibles, on ob- tient 5 à 10 g de vinblastine par tonne de plantes sé- chées, et 0,5 à 1 g de vincristine par tonne de plantes séchées. De nombreux groupes de recherche ont donc essayé de réaliser la synthèse de ces molécules en utilisant des procédés plus efficaces qui permettraient de meilleurs rendements, et qui mettraient en oeuvre des dérivés ayant des propriétés anti-tumorales intéressantes mais dotées d'une toxicité moindre. Le brevet FI 882 755 déposé par la société HUATAN- MAKI Oy concerne la formation de la vinblastine et de la vincristine par irradiation de la catharanthine et de la vindoline, avec des rayons UV dans une solution aqueuse acide, sous une atmosphère d'oxygène ou de gaz inerte. Les rendements obtenus dans ces réactions sont extrêmement faibles. Par ailleurs, d'autres procédés sont connus qui mettent en oeuvre l'anhydrovinblastine qui est un intermé- diaire de synthèse pour la vinblastine, la vincristine, ainsi que la vinorelbine. L'anhydrovinblastine est donc un intermédiaire chimique clé qui permet d'accéder à l'ensemble des alca- loïdes de type vinblastine. Cet intermédiaire est synthé- tisé par un couplage de la catharanthine et de la vindo- line. Catharanthine Vindoline / l/ 1 62ICH30 OA COOCH3 I H: CH3 COOCH, Ces deux derniers alcaloïdes sont également ex- traits de la Pervenche de Madagascar, mais contrairement à la vincristine et à la vinblastine ils représentent les constituants principaux de l'extrait obtenu. En effet, on obtient 400 g de catharanthine par tonne de plantes sé- chées et 800 g de vindoline par tonne de plantes séchées La préparation de l'anhydrovinblastine par le cou- plage de la catharanthine et de la vindoline constitue donc une voie privilégiée de synthèse de ce produit inter- médiaire. Il existe plusieurs procédés pour la préparation de l'anhydrovinblastine à partir de la catharanthine et de la vindoline. Le brevet FR 2 296 418 déposé par l'ANVAR décrit un procédé au cours duquel le N-oxyde de catharanthine est couplé à la vindoline en présence de l'anhydride trifluo- roacétique. Lorsque ce procédé est réalisé à température am- biante, seul l'épimère 16'-R non actif de l'anhydrovin- blastine est obtenu. L'épimère naturel actif 16'-S est ob- tenu majoritairement lorsque cette réaction est effectuée à une température inférieure à moins 50 C sous gaz inerte. Cependant, même à basse température, il subsiste 10% de l'épimère 16'-R de l'anhydrovinblastine. Ce procédé présente des inconvénients importants. Les conditions opératoires sont extrêmement contraignantes à cause de l'utilisation de solvants anhydres, de la basse température, et de l'atmosphère de gaz inerte. Le produit obtenu doit être soumis à une opération de purification de par la présence de 10% de l'épimère 16'-R de l'anhydrovin- blastine. Le rendement en anhydrovinblastine isolé est faible, de l'ordre de 35%. Un deuxième procédé proposé par VUKOVIC et al. dans la Revue "Tetrahedron" (1998, volume 44, pages 325- 331) propose un couplage de catharanthine et de vindoline initié par des ions ferriques. Il s'agit également d'une oxydation de la catharanthine. Le rendement en anhydrovin- blastine est de l'ordre de 69% lorsque la réaction est conduite sous une atmosphère de gaz inerte. Ce procédé comporte néanmoins l'inconvénient majeur de conduire à de nombreux produits secondaires. Il s'agit d'impuretés ré- sultant de la suroxydation des alcaloïdes dimériques for- més quelles que soient les conditions opératoires choi- sies. Ceci rend donc l'étape de purification difficile et délicate. Un procédé amélioré a été proposé dans le brevet US 5 037 977 qui augmente le rendement en anhydrovinblas- tine jusqu'à 89%. Cependant, cette amélioration n'est dé- crite que sur des quantités de réactifs très faibles et son extension à une échelle industrielle semble difficile. En tout état de cause, ces procédés à base d'ions ferri- ques conduisent dans tous les cas à de nombreux produits secondaires du fait que ces ions sont responsables de réactions parasites. Un troisième procédé décrit par GUNIC et al dans "Journal of the Chemical Society Chemical Communications" (1993), volume 19, pages 1496-1497, et Tabakovic et al. dans "Journal of Organic Chemistry" (1997), volume 62, pa- ges 947-953, décrit une réaction de couplage de la catha- ranthine et de la vindoline par une oxydation anodique de la catharanthine. Cependant, ce procédé souffre également d'inconvénients qui sont d'une part de nécessiter une at- mosphère inerte, et, qui sont d'autre part, liés à la na- ture même du procédé électrochimique impliquant l'usure des électrodes, le contrôle difficile de la reproductibi- lité, le coût des électrolytes. Et, tout comme dans les approches précédentes, l'anhydrovinblastine est contaminée par environ 10% de l'épimère 16'-R anhydrovinblastine. Il est à noter que tous les procédés connus à ce jour font intervenir sans exception une coupure de la ca- tharanthine induite par une oxydation ou activation de cette dernière. Ces procédés sont mis en ouvre dans des conditions contraignantes et ne permettent pas des rende- ments satisfaisants d'un produit suffisamment pur. Le procédé selon la présente invention permet d'obtenir les vincaalcaloïdes de formule générale (I) et en particulier l'anhydrovinblastine, en mettant en ouvre des conditions opératoires peu contraignantes, avec d'ex- cellents rendements et une grande pureté. Le procédé selon la présente invention permet l'obtention de l'anhydrovin- blastine dans sa forme naturellement active, sans trace de l'épimère 16'-R de l'anhydrovinblastine. La présente invention concerne donc un procédé de préparation d'un produit [A] répondant à la formule géné- rale (I). R. R6 - R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alcoxy, acyle, formyle ou halogénoacyle, - R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alcoyle, - R'3 et R"3 sont identiques ou différents l'un de l'autre et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alca- noyloxyle, ou bien R'3 et R"3 forment ensemble un groupement carbonyle, ou bien R'3 et R'5 forment ensemble un pont époxy ou une double liaison, - R'4 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alcoyloxycarbonyle, hydroxyméthyle ou alca- noyloxyméthyle, de préférence alcoyloxycarbo- nyle, - R'5 et R"5 sont identiques ou différents l'un de l'autre et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alca- noyloxyle, éthyle ou hydroxy-2-éthyle, - R'6 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal éthyle, hydroxy-2-éthyle ou acétyle, - R'7 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal cyanure, - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, formyle ou acyle, de préférence hydro- gène ou alcoyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alcanoyloxyle, ou bien R3 et R4 for- ment ensemble un pont époxy ou une double liai- son, - R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alcanoyloxyle, ou bien R4 et R5 for- ment ensemble un pont époxy, - R6 représente un radical alcoyloxycarbonyle, hy- drazido, acétamido, hydroxyméthyle ou alcanoy- loxyméthyle, - R5 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou alcanoyloxyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et leurs sels d'ammonium quaternaire, par réaction d'un produit [c] répondant à la formule générale (II): 6 3 8 R'- j7 3 (Il) R', R'4 R"5: dans laquelle R'1, R'2, R'3, R"3, R'4, R'5, R"5 et R'6 sont définis comme précédemment, avec un produit [v] répondant à la formule générale (III): R3 RI R6 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 sont définis comme précédemment, ce procédé étant caractérisé par le fait que l'on choisit les conditions réactionnelles telles que le produit [v] soit oxydé afin d'obtenir un intermédiaire [i] de formule générale (IV): 3- -- ' (IV) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R'1, R'2, R'3, R"3, R'4, R'5, R"5 et R'6 sont définis comme précédemment, et en ce que l'on soumet le produit (i) de formule (IV) soit à une réduction, soit à une cyanation afin d'obtenir le produit [A] de formule (I). L'oxydation du produit (v) peut être effectuée par tous moyens connus. On peut citer comme exemple les voies photochimiques, organo-métalliques et électrochimiques. De préférence, l'oxydation du produit (v) est effectuée par voie photochimique en présence de lumière et éventuelle- ment d'un sensibilisateur organique ou inorganique. Le sensibilisateur inorganique peut être un métal de transition ou un semi-conducteur, étant de préférence un complexe de ruthénium ou de l'oxyde de titane. Le sensibilisateur organique est un colorant choi- si de préférence dans le groupe comprenant les xanthates, les pyriliums, les pyridiniums, les flavines, les aromati- ques, les cétones et les quinones ainsi que leurs sels, et plus préférentiellement encore choisi parmi la fluores- céine, le triphénylpyrilium, le 4-(4-méthoxyphényl)-2,6- diphénylpyrilium, le 2,6-bis(4-méthoxyphényl)-4- phénylpyrilium et le 2,4,6-tris(4-méthoxyphényl)pyrilium. L'étape d'oxydation est effectuée en milieu acide, de préférence à un pH compris entre 0 et 7, plus préféren- tiellement encore entre 0,5 et 3. L'étape de réduction du produit [i] peut être ef- fectuée par tous moyens connus. De préférence, on utilise un borohydrure alcalin, plus préférentiellement encore le borohydrure de sodium. L'étape de cyanation du produit [i] peut être ef- fectuée par tous moyens connus. De préférence, cette étape est effectuée en milieu organique en présence d'une source 1! d'ions cyanure non ou peu alcaline, et plus particulière- ment en présence de cyanure de triméthylsilyle. La Société Demanderesse a en effet découvert que le fait de choisir les conditions réactionnelles de façon à oxyder le produit (v) (et non pas le produit (c) comme décrit dans l'art antérieur), conduit à une réaction sté- réo spécifique en ce qui concerne l'atome de carbone C16 de l'intermédiaire [i], évitant ainsi une contamination par l'épimère non actif 16'-R. De plus, cette stéréo- spécificité est indépendante de la température du milieu réactionnel, simplifiant ainsi le procédé de préparation. Lorsque l'oxydation de (v) est effectuée par voie photochimique, la lumière est comprise dans le spectre UV- visible, de préférence supérieure à 254 nm et plus préfé- rentiellement supérieure à 400 nm. L'invention concerne également un procédé pour la préparation de l'anhydrovinblastine par réaction de la ca- tharanthine avec la vindoline, ce procédé étant caractéri- sé par le fait que l'on choisit les conditions réaction- nelles telles que la vindoline soit oxydée afin d'obtenir un intermédiaire [i'] de formule (V): (V) CH300C j O CH30:OAc I H CH3 COOCH3 et en ce que l'on soumet l'intermédiaire [i'] de formule (V) à une réduction afin d'obtenir l'anhydrovinblastine. L'invention concerne également des produits nou- veaux [B] répondant à la formule générale (VI): R., Ré(VI) RI R6 dans laquelle: - R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alcoxy, acyle, formyle ou halogénoacyle, - R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alcoyle, - R'3 et R"'3 sont identiques ou différents l'un de l'autre et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alca- noyloxyle, ou bien R'3 et R"3 forment ensemble un groupement carbonyle, ou bien R'3 et R'5 forment ensemble une double liaison, - R'4 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alcoyloxycarbonyle, hydroxyméthyle ou alca- noyloxyméthyle, - R's et R"5 sont identiques ou différents l'un de l'autre et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alca- noyloxyle, éthyle ou hydroxy-2-éthyle, - R'6 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal éthyle, hydroxy-2-éthyle ou acétyle, - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, formyle ou acyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alcanoyloxyle, ou bien R3 et R4 for- ment ensemble un pont époxy ou une double liai- son, - R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alcanoyloxyle, ou bien R4 et R5 for- ment ensemble un pont époxy, - R6 représente un radical alcoyloxycarbonyle, hy- drazido, acétamido, hydroxyméthyle ou alcanoy- loxyméthyle, - R5 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou alcanoyloxyle. Il s'agit de nouveaux dérivés de vinca-alcaloides dans lesquels le carbone à la position 21' porte un radi- cal cyanure. Ces produits ont l'avantage d'être facilement fonctionnalisés, permettant ainsi l'obtention de molécules nouvelles potentiellement intéressantes sur le plan cyto- toxique. Ces produits [B] peuvent être fonctionnalisés aus- si bien par des composés nucléophiles que par des composés électrophiles. L'invention concerne en outre un produit nouveau [D] de formule VII: *3' (VII) CH300 O Me c NO CH3 COOCH3 2 1'c-cyanoanhydrovinblastine Il s'agit d'un dérivé de l'anhydrovinblastine, à savoir la 21'a-cyanoanhydrovinblastine. En effet, la So- ciété Demanderesse a mis au point un procédé de fabrica- tion de la 21'a-cyanoanhydrovinblastine, une molécule qui peut être facilement fonctionnalisée permettant ainsi l'obtention des dérivés nouveaux et potentiellement inté- ressants sur le plan cytotoxique. La 21'u-cyanoanhydrovinblastine peut être fonc- tionnalisée aussi bien par des composés nucléophiles que par des composés électrophiles. Ainsi, la gamme des déri- vés potentiellement accessibles est très large. Ce nouveau composé [D] est également très intéres- sant car il est relativement stable, ce qui permet de l'isoler et de l'obtenir pur sous forme cristalline. L'avantage d'obtenir des cristaux d'un précurseur des dé- rivés est de permettre des réactions de fonctionnalisation de ce précurseur dans un milieu réactionnel propre, exempt de toutes traces de résidu de réactifs. La 21'a-cyanoanhydrovinblastine peut permettre l'obtention des dérivés, mono ou poly substitués sur les positions C15., C20. et C21. de l'anhydrovinblastine ou de ces dérivés. L'invention concerne également un procédé pour la préparation de la 21'x-cyanoanhydrovinblastine par réac- tion de la catharanthine avec la vindoline, ce procédé étant caractérisé par le fait que l'on choisit les condi- tions réactionnelles telles que la vindoline soit oxydée afin d'obtenir un intermédiaire [i'] de formule (V) et en ce que l'on soumet l'intermédiaire [i'] à une cyanation afin d'obtenir le produit [D]. La cyanation est effectuée de préférence en milieu organique en présence d'une source d'ions cyanures non ou peu alcaline, comme par exemple du cyanure de triméthyl- silyle. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exem- ples non-limitatifs qui suivent. Exemple 1: Dans 25 ml d'acide chlorhydrique 0,1N sont addi- tionnés 0,473 mmol de chlorhydrate de catharanthine (176 mg), 0,473 mmol de vindoline (216 mg) et 0,473 mmol d'hy- drogénosulfate de triphénylpyrilium (192 mg). L'ensemble est irradié par de la lumière de longueur d'onde X > 400 nm dans une fiole d'irradiation en pyrex, sous atmosphère d'oxygène. Après 6h30 d'irradiation, le milieu est extrait par du dichlorométhane. La phase aqueuse est alors réduite à 0 C par un excès de borohydrure de sodium (2 éq.) en solution dans 3 ml de carbonate de sodium molaire ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est ensuite extrait par du dichlo- rométhane, séché et évaporé sous pression réduite à 20 C. Le résidu est solubilisé dans de l'acide chlorhydrique 0,5N et lavé par de l'éther diéthylique. La phase aqueuse est alcalinisée par de l'ammoniaque et extraite par du di- chlorométhane. L'unique produit du résidu (337 mg, 0,426 mmol, 90%) est recristallisé dans l'éthanol absolu. On récupère 290 mg de cristaux blancs d'anhydrovinblastine (0,366 mmol rendement: 77%). Exemple 2: Dans 50 ml d'acide sulfurique 0,1N sont addition- nés 0,537 mmol de chorhydrate de catharanthine (200 mg), 0,537 mmol de vindoline (245 mg), 0,054 mmol de diméthyl viologène (14 mg) et 0,028 mmol d'hydrogénosulfate de tri- phénylpyrilium (11mg). L'ensemble est irradié par de la lumière de longueur d'onde X>400 nm dans une fiole d'irra- diation en pyrex, sous atmosphère d'oxygène. La réaction est terminée au bout de 2h30 d'irradiation. La phase aqueuse est alors réduite à 0 C par un excès de borohydrure de sodium (2 éq.) en solution dans 10 ml de carbonate de sodium molaire ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est ensuite extrait par du dichlo- rométhane, séché et évaporé sous pression réduite à 20 C. Le résidu est solubilisé dans de l'acide chlorhydrique 0,5N et lavé par de l'éther diéthylique. La phase aqueuse est alcalinisée par de l'ammoniaque et extraite par du di- chlorométhane. L'unique produit du résidu (403 mg, 0,509 mmol, 95%) est recristallisé dans l'éthanol absolu. On récupère 340 mg de cristaux blancs d'anhydrovinblastine (0,430 mmol; rendement: 80%). Exemple 3: Dans 50 ml d'acide sulfurique 0,1N sont addition- nés 0,537 mmol de chlorhydrate de catharanthine (200 mg), 0,537 mmol de vindoline (245 mg) et 0,054 mmol d'hydrogé- nosulfate de 2,6-bis(4-méthoxyphényl)-4-phénylpyrilium (25 mg). L'ensemble est irradié par de la lumière de longueur d'onde X>400 nm dans une fiole d'irradiation en pyrex, sous atmosphère d'oxygène. La réaction est terminée au bout de 2h d'irradiation. La phase aqueuse est alors réduite à 0 C par un excès de borohydrure de sodium (2 éq.) en solution dans 10 ml de carbonate de sodium molaire ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est ensuite extrait par du dichlo- rométhane, séché et évaporé sous pression réduite à 20 C. Le résidu est solubilisé dans de l'acide chlorhydrique 0,5N et lavé par de l'éther diéthylique. La phase aqueuse est alcanisée par de l'ammoniaque et extraite par du di- chlorométhane. L'unique produit du résidu (408 mg, 0,516 mmol, 96%) est recristallisé dans l'éthanol absolu. On récupère 340 mg de cristaux blancs d'anhydrovinblastine (0,430 mmol; rendement: 80%). Exemple 4: Dans 50 ml d'acide sulfurique 0,1N sont addition- nés 0,806 mmol de chlorhydrate de catharanthine (300 mg), 0,806 mmol de vindoline (367 mg) et 0,040 mmol de fluores- céine (5%). L'ensemble est irradié par de la lumière de longueur d'onde X>400 nm dans une fiole d'irradiation en pyrex, sous atmosphère d'oxygène. La réaction est terminée au bout de 3h d'irradiation. La phase aqueuse est alors réduite à 0 C par un excès de borohydrure de sodium (2 éq.) en solution dans 3 ml de carbonate de sodium molaire ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est ensuite extrait par du dichlo- rométhane, séché et évaporé sous pression réduite à 20 C. L'unique produit du résidu (613 mg, 0,774 mmol, 96%) est recristallisé dans l'éthanol absolu. On récupère 523 mg de cristaux blancs d'anhydrovinblastine (0,661 mmol; rendement: 82%). Exemple 5: Dans 50 ml d'acide chlorhydrique 0,1N sont addi- tionnés 0,268 mmol de chlorhydrate de catharanthine (100 mg), 0,268 mmol de vindoline (122 mg) et 0,029 mmol (5%) de sel de sodium de riboflavine 5'-phosphate dihydrate (FMN). L'ensemble est irradié par de la lumière de lon- gueur d'onde X>400 nm dans une fiole d'irradiation en py- rex, sous atmosphère d'oxygène. La réaction est terminée au bout de 4 h d'irradiation. La phase aqueuse est alors réduite à 0 C par un excès de borohydrure de sodium (2 éq.) en solution dans 3 ml de carbonate de sodium molaire ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est ensuite extrait par du dichlo- rométhane, séché et évaporé sous pression réduite à 20 C. Après recristallisation dans l'éthanol absolu du produit du résidu (171 mg, 0,216 mmol, 80%), on récupère 140 mg de cristaux blancs d'anhydrovinblastine (0,176 mmol; rendement: 66%). Exemple 6: Dans 60 ml d'acide chlorhydrique 0,1N sont addi- tionnés 0,577 mmol de chlorhydrate de catharanthine (215 mg), 0,577 mmol de vindoline (263 mg) et 0,029 mmol (5%) de bis chlorure de N,N'-diméthyl-2,7-diazapyrénium (DAP2+). L'ensemble est irradié par de la lumière de longueur d'onde X>400 nm dans une fiole d'irradiation en pyrex, sous atmosphère d'oxygène. La réaction est terminée au bout de 3h30 d'irradiation. La phase aqueuse est alors réduite à 0 C par un excès de borohydrure de sodium (2 éq.) en solution dans 3ml de carbonate de sodium molaire ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est ensuite extrait par du dichlo- rométhane, séché et évaporé sous pression réduite à 20 C. Après purification par chromatographie éclair sur gel de silice du résidu (379 mg, 0,479 mmol, 83%) et re- cristallisation dans l'éthanol absolu, on récupère 274 mg de cristaux blancs d'anhydrovinblastine (0,346 mmol; ren- dement: 60%). Exemple 7: Dans 25 ml d'acide chlorhydrique 0,1N sont addi- tionnés 0,357 mmol de chlorhydrate de catharanthine (120 mg), 0,357 mmol de vindoline (152 mg) et 2 g de TiO2. L'ensemble est irradié par de la lumière de longueur d'onde X>345 nm dans une fiole d'irradiation en pyrex, sous atmosphère d'oxygène. Après 2h d'irradiation, le mi- lieu est extrait par du dichlorométhane. La phase aqueuse est alors réduite à 0 C par un excès de borohydrure de sodium (2 éq.) en solution dans 3 ml de carbonate de sodium molaire ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est ensuite extrait par du dichlo- rométhane, séché et évaporé sous pression réduite à 20 C. Après purification par chromatographie éclair sur gel de silice, on obtient 85 mg d'anhydrovinblastine (0,107 mmol; rendement: 30%). Exemple 8: Dans 60 ml d'acide sulfurique 0,1N sont addition- nés 0,448 mmol de chlorhydrate de catharanthine (166 mg), 0,448 mmol de vindoline (204 mg) et une quantité catalyti- que (5%) de rhodamine 6G. L'ensemble est irradié par de la lumière de longueur d'onde k>400 nm dans une fiole d'irra- diation en pyrex, sous atmosphère d'oxygène. Après 3h30 d'irradiation, le milieu est extrait par du dichloromé- thane. La phase aqueuse est alors réduite à 0 C par un excès de borohydrure de sodium (2éq.) en solution dans 3 ml de carbonate de sodium molaire ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est ensuite extrait par du dichlo- rométhane, séché et évaporé sous pression réduite à 20 C. Après purification par chromatographie éclair sur gel de silice, on obtient 124 mg d'anhdrovinblastine (0,157 mmol; rendement: 35%). Exemple 9: Dans 50 ml d'acide chlorhydrique 0,1N sont addi- tionnés 0,537 mmol de chlorhydrate de catharanthine (200 mg), 0,537 mmol de vindoline (245 mg) et 0,054 mmol de di- méthyl viologène (14 mg). L'ensemble est irradié par de la lumière de longueur d'onde X>360 nm dans une fiole d'irra- diation en pyrex, sous atmosphère d'oxygène. La réaction est terminée au bout de 2h d'irradiation. La phase aqueuse est alors réduite à 0 C par un excès de borohydrure de sodium (2 éq.) en solution dans 3 ml de carbonate de sodium molaire ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est ensuite extrait par du dichlo- rométhane, séché et évaporé sous pression réduite à 20 C. L'unique produit du résidu (391 mg, 0,494 mmol, 92%) est recristallisé dans l'éthanol absolu. On récupère 345 mg de cristaux blancs d'anhydrovinblastine (0,435 mmol; rendement: 81%). Exemple 10: Dans 50 ml d'acide chlorhydrique 0,1N sont addi- tionnés 0,537 mmol de chlorhydrate de catharanthine (200 mg), 0,537 mmol de vindoline (245 mg). L'ensemble est ir- radié par de la lumière de longueur d'onde X>360 nm dans une fiole d'irradiation en pyrex, sous atmosphère d'oxy- gène. La réaction est terminée au bout de 2 h d'irradia-30 tion. La phase aqueuse est alors réduite à 0 C par un excès de borohydrure de sodium (2 éq.) en solution dans 3 ml de carbonate de sodium molaire ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est ensuite extrait par du dichlo- rométhane, séché et évaporé sous pression réduite à 20 C. L'unique produit du résidu (383 mg, 0,483 mmol, %) est recristallisé dans l'éthanol absolu. On récupère 332 mg de cristaux blancs d'anhydrovinblastine (0,419 mmol; rendement:78%). Exemple 11: Préparation de la 21'c-cyanoanhydrovinblastine. Dans 50 ml d'acide sulfurique 0,1N sont addition- nés 0,537 mmol de chlorhydrate de catharanthine (200 mg), 0,537 mmol de vindoline (245 mg), 0,054 mmol de diméthyl viologène (14 mg) et 0,028 mmol d'hydrogénosulfate de tri- phénylpyrilium (11 mg). L'ensemble est irradié par de la lumière de longueur d'onde X>400 nm dans une fiole d'irra- diation en pyrex, sous atmosphère d'oxygène. La réaction est terminée au bout de 2h30 d'irradiation. La phase aqueuse est alors saturée avec du tétra- fluorobrate de lithium puis extraite par du dichloromé- thane. Une solution de 15 ml de dichlorométhane contenant pl (1.34 mmol, 2.5 éq.) de cyanure de triméthylsilyle, TMSCN, est alors additionnée au milieu réactionnel. La phase organique est lavée par une solution 0.1M de carbo- nate de sodium, séchée et évaporée sous pression réduite à 0C. L'unique produit du résidu (403 mg, 0,509 mmol, %) est recristallisé dans l'isopropanol absolu. On récu- père 340 mg de cristaux blancs de 21'c- cyanoanhydrobinblastine (0,430 mmol; rendement: 80%). 9 H-OC 19, 9' 6'5 ' 19'9 $'30 1'2' 8 C47Hs5N50: CH3 C1OCH3 PF 212 C(iPrOH) IR film 3450, 2950, 2220, 1740, 1610 cm-1; SM M/z (intensité relative)818(MH+, 3),122(100), 108(21); RMN 'H(500 MHz, CDC13) 9.78(s,lH,OH), 8.04(s,lH, Na'H), 7,51(1H,H-91), 7,16(1H,H-11'), 7.13(1H, H-12'), 7.12(!H,H- 10'), 6.63(s,lH,H-9), 6.13(s,lH,H-12), 5.85(m,lH,H-14), 5.47(s,lH,H,-17), 5.54((m, lH,H-15'), 5.30((m, lH,H-15), 4.18(1H,Hp-2), 3.60(s,3H,C16'COOCH3), 3.38(1H,Hp-3), 3.35(1H, Hp-3'), 3.31(lH,Hp-5), 3.25(1H, Hp-6'), 3.24(m, lH, Hp-5'), 3.15(1H, Hp-17'), 3.14(m,1lH, H=-5'), 3.12(1H,H,- 6'), 2.82(1H,H=-3), 2.72(s,3H,NaCH3), 2.66(s,lH,H,-21), 2.62(1H,H,-3'), 2.46(1H,H,-5), 2.40(1H, H=,-17'), 2.20(1H, Hp-6),. 2.11(s,3H, CH3-CO0), 2.11 (1H,H-19'), 2.03 (1H,H-19'), 1.80 (1H,HaG-6), 1.80 (1H,H- 19), 1.35(1H,H-19), 1.21(m, lH,H-14'), 1.04(3H,H-18'), 0.81(3H,H-18); RMN "3C(125MHz,CDC13) 174.69(C16.-COOCH3), 171.74(C16- COOCH3),171.03130.01(Cl5), 129.34(C8.), 129.16(Cl5.), 124.63(C14), 123. 48(C9), 123.24(C8), 122.49(Cii.), 121.00(Clo), 119.21(Clo.), 119.21(CN), 118.35(C9g, 115.65(COCHl, 530C116 4(-COCH3), 5 2.40(Cz5), 53. 30(C7); 52.46(C,6.-COOCH3), 52.30(Ci6-COOCH3), 52.26(C5.), 50.50(C5), , 41 (C3), 44.86(C6), 44.48(C3), 42.76(C20), 38.32(Na-CH3), 34.00(C17.), 33.28(C14.), 30.92(C19), 28.63(C6.), 25.92(C19,), 21.19(CH3-COO), 11.86(C18,), 8.50(C18). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un produit [A] répon- dant à la formule générale (I) R'_ 3R P2R R. R6 dans laquelle: - R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alcoxy, acyle, formyle ou halogénoacyle, - R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alcoyle, - R'3 et R"3 sont identiques ou différents l'un de l'autre et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alca- noyloxyle, ou bien R'3 et R"3 forment ensemble un groupement carbonyle, ou bien R'3 et R'5 forment ensemble un pont époxy ou une double liaison, - R'4 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alcoyloxycarbonyle, hydroxyméthyle ou alca- noyloxyméthyle, de préférence alcoyloxycarbo- nyle, - R'5 et R"5 sont identiques ou différents l'un de l'autre et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alca- noyloxyle, éthyle ou hydroxy-2-éthyle, - R'6 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal éthyle, hydroxy-2-éthyle ou acétyle, - R'7 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal cyanure, - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, formyle ou acyle, de préférence hydro- gène ou alcoyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alcanoyloxyle, ou bien R3 et R4 for- ment ensemble un pont époxy ou une double liai- son, - R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alcanoyloxyle, ou bien R4 et R5 for- ment ensemble un pont époxy, - R6 représente un radical alcoyloxycarbonyle, hy- drazido, acétamido, hydroxynéthyle ou alcanoy- loxyméthyle, - R5 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou alcanoyloxyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et leurs sels d'ammonium quaternaire, par réaction d'un produit [c] répondant à la formule générale (II): 9 6 3 II 11 " (I) R', Rh R"5 dans laquelle R'1, R'2, R'3, R"3, R'4, R'5, R"5 et R'6 sont définis comme précédemment, avec un produit [v] répondant à la formule générale (III): R '3 Rz 1%R dans laquelle R1, R2, R3, R'4, R5, R6 et R7 sont définis comme précédemment. ce procédé étant caractérisé par le fait que l'on choisit les conditions réactionnelles telles que le produit [v] soit oxydé afin d'obtenir un intermédiaire [i] de formule générale (IV): (IV) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R'l, R'2, R'3, R"3, R'4, R's5, R"5 et R'6 sont définis comme précédemment, et en ce que l'on soumet le produit (i) de formule (IV) soit à une réduction soit à une cyanation afin d'obtenir le produit [A]. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le produit (v) est oxydé par voie photo- chimique. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le produit (v) est oxydé par voie organo- métallique. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le produit (v) est oxydé par voie électro- chimique. 5. Procédé selon l'une ou l'autre des revendica- tions 1 et 2, caractérisé par le fait que l'oxydation par voie photochimique est effectuée en présence de lumière et éventuellement d'un sensibilisateur organique ou inorgani- que. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le sensibilisateur inorganique est un mé- tal de transition ou un semi-conducteur, de préférence un complexe de Ruthénium ou de l'oxyde de titane. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le sensibilisateur organique est un colo- rant choisi de préférence dans le groupe comprenant les xanthates, les pyriliums, les pyridiniums, les flavines, les aromatiques, les cétones et les quinones, ainsi que leurs sels, et plus préférentiellement encore choisi parmi la fluorescéine, le triphénylpyrilium, le 4-(4- méthoxyphényl)-2,6-diphénylpyrilium, le 2,6-bis(4- méthoxyphényl)-4-phénylpyrilium et le 2,4,6-tris(4- méthoxyphényl)pyrilium. 8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que la lumière est d'une longueur d'onde com- prise dans le spectre UV-visible, de préférence supérieure à 254 nm et plus préférentiellement supérieure à 400 nm. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 8, caractérisé par le fait que l'étape de réduc- tion est réalisée à l'aide d'un borohydrure alcalin, de préférence le borohydrure de sodium. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 9, caractérisé par le fait que le produit [A] est l'anhydrovinblastine, [c] est la catharanthine, [v] est la vindoline, et le produit [il répond à la formule (V) CHCH30' Ac NI(V) I H - CH3 COOCH3 11. Produit nouveau [B], de formule générale (VI): ON (VI) R RN R6 dans laquelle - R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alcoxy, acyle, formyle ou halogénoacyle, - R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alcoyle, - R'3 et R"3 sont identiques ou différents l'un de l'autre et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alca- noyloxyle, ou bien R'3 et R"3 forment ensemble un groupement carbonyle, ou bien R'3 et R'5 forment ensemble une double liaison, - R'4 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alcoyloxycarbonyle, hydroxyméthyle ou alca- noyloxyméthyle, de préférence alcoyloxycarbo- nyle, - R'5 et R"5 sont identiques ou différents l'un de l'autre et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alca- noyloxyle, éthyle ou hydroxy-2-éthyle, - R'6 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal éthyle, hydroxy-2-éthyle ou acétyle, - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, formyle ou acyle, de préférence hydro- gène ou alcoyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alcanoyloxyle, ou bien R3 et R4 for- ment ensemble un pont époxy ou une double liai- son, - R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alcanoyloxyle, ou bien R4 et R5 for- ment ensemble un pont époxy, - R6 représente un radical alcoyloxycarbonyle, hy- drazido, acétamido, hydroxyméthyle ou alcanoy- loxyméthyle, - R5 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou alcanoyloxyle. 12. Produit nouveau [D], de formule (VII) x 3 CH300 (VII) MeON. Ac CH3 COOCH3 21 'c-cyanoanhydrovinblastine 13. Procédé pour la préparation du produit nouveau [D] tel que défini à la revendication 12 par réaction de la catharanthine avec la vindoline, ce procédé étant ca- ractérisé par le fait que l'on choisit les conditions réactionnelles telles que la vindoline soit oxydée afin d'obtenir un intermédiaire [i'] de formule (V) et en ce que l'on soumet l'intermédiaire [i'] à une cyanation afin d'obtenir le produit [D]. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 8 et 13, caractérisé par le fait que l'étape de cyanation est effectuée de préférence en milieu organique en présence d'une source d'ions cyanure non ou peu alca- line, et plus préférentiellement encore en présence de cyanure de triméthylsilyle.