Brevet FR2781671A1 — publié le 20000204

La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, un antagoniste présynaptique 5-HT et un agoniste 5-HTlA, ainsi que leur application en thérapeutique. L'une des techniques actuelles de traitement de la dépression repose sur l'augmentation de la neurotransmission sérotoninergique centrale par le biais d'une augmentation de la concentration de la sérotonine dans la fente synaptique. Cette augmentation de la concentration en sérotonine peut être obtenue, notamment, par les inhibiteurs de la monoamine oxydase et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) . Plus spécifiquement, l'inhibiteur de la recapture de la sérotonine entraine l'accumulation de la sérotonine dans la fente synaptique, mais aussi dans la région des corps cellulaires, où sont localisés les autorécepteurs somatodendritiques du type 5-HT, qui contrôlent l'activité neuronale des cellules sérotoninergiques et en grande partie la libération de sérotonine. Les autorécepteurs somatodendritiques, lorsqu'ils sont activés par une concentration élevée de sérotonine, diminuent la fréquence de décharge en sérotonine des neurones sérotoninergiques du raphé dorsal. Puis, cet effet de diminution de fréquence de décharge s'estompe car les autorécepteurs somatodendritiques du type 5-HT1A se désensibilisent, permettant ainsi un rétablissement de la libération de sérotonine dans les régions postsynaptiques. La restauration des décharges des cellules sérotoninergiques apparaît après quelques semaines de traitement, coïncidant avec l'apparition des effets cliniques (Blier P. et al., J. Clin. Psychiatry, 51,14-20, 1990) . Un désavantage du traitement par les antidépresseurs en général (par exemple : les inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline, de la sérotonine, et de la dopamine ; les inhibiteurs de la monoamine oxydase), réside dans l'apparition tardive de l'effet thérapeutique (délai moyen de 3 semaines). En outre, les doses d'inhibiteur de la recapture de la sérotonine nécessaires pour observer un effet thérapeutique sont telles qu'elles peuvent favoriser l'apparition de nausées, mal de tête, dysfonctionnement sexuel et en particulier l'altération de l'éjaculation, agitation, nervosité apparentée à l'acathésie, anoréxie, insomnie etc. D'autre part, il existe des effets secondaires communs aux différents types d'antidépresseurs parmi lesquels on peut citer l'hypomanie, le délire, l'abaissement du niveau de vigilance (sédation, somnolence), hypotension orthostatique et interactions médicamenteuses. Ces effets secondaires généraux et spécifiques aux IRS sont décrits dans J. Baldessarini, "pharmacological basis of therapeutics". 9th Edition (1996), Goodman & Gilman's, Chapter 19,431-455 et Michel Schoderet, "des concepts fondamentaux aux applications thérapeutiques", Pharmacologie, Edition Slatkine (1988). Le lien entre la neurotransmission sérotoninergique et la régulation du sommeil paradoxal a été décrite dans Adrien J., le sommeil normal et pathologique, M. Billard. Masson, Paris, 27-38,1994 et dans Stériade M. et al., Brainstem control of wakefulness and sleep, Steriade and Mc Carley, Plenum Press, New York, 363-393,1990. C'est ainsi que lors de l'état dépressif, dont le dysfonctionnement se traduit notamment par une baisse des neurotransmissions monoaminergiques, on observe une apparition précoce de la première phase de sommeil paradoxal, dont la durée a tendance à être prolongée. D'autres troubles du sommeil surviennent chez le sujet dépressif tels que l'augmentation du nombre d'éveils et la réduction du temps de sommeil total : on observe une altération globale du sommeil (Reynolds III Ch. F. et al., Sleep, 10 (3), 199-215,1987 ; Kerkhofs M., le sommeil normal et pathologique, M. Billard. Masson, Paris, 487-506, 1994). A l'inverse, il est connu que l'augmentation de la neurotransmission sérotoninergique est responsable de l'inhibition du sommeil paradoxal. L'activité antidépressive d'un composé peut se refléter par son action sur le sommeil paradoxal : augmentation du temps de latence d'apparition de la première phase du sommeil paradoxal et réduction de la durée totale de sommeil paradoxal. L'action sur le sommeil paradoxal d'un composé antidépresseur est un modèle reconnu, permettant d'apprécier l'efficacité thérapeutique d'un tel composé. Il a été rapporté que le traitement par un antagoniste 5-HT en association avec soit un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine soit un inhibiteur de la monoamine oxydase pouvait augmenter l'efficacité du traitement antidépressif chez les déprimés et raccourcir le délai d'apparition de l'effet antidépresseur (Artigas F. et al., Arch. Gen. Psychiatry, 51,248-251, 1994 ; Blier P. et al., J. Clin. Psychopharmacol., 15,217-222, 1995). Un certain nombre d'études en double aveugle tendent à prouver une meilleure réponse antidépressante des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine tels que la fluoxétine et la paroxétine lorsqu'ils sont associés à du pindolol (Perez et al., Lancet, 349,1594-7, 1997 ; Thomas P. et al., Effective disorders and antidepressants, P.1.121, S173,1997 ; Zanardi R. et al.,Journal of Clinical Psychopharmacology, 17 (6), 446- 450,1997 ; Tome M. B. et al., International Clinical Psychopharmacology, 12,81-89, 1997). A l'inverse d'autres études ont révélé que l'administration de pindolol en sus d'un inhibiteur de la recapture de la sérotonine tel que la fluoxétine ne conduisait pas à une augmentation de l'efficacité du traitement antidépresseur (Charney et al., Am. J. Psychiatry, 154,37-43, 1997, Berman R. M. et al., Am. J. Psychiatry, 154 :1, 1997 ; MorenoF.A. et al., J Clin Psychiatry, 58 :10, 437439,1997). En tout état de cause, la demanderesse a pu constater, que l'association d'un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de pindolol ne permet pas, pour un inhibiteur sélectif de la recapture de sérotonine donné, d'augmenter le temps de latence d'apparition de la première phase de sommeil paradoxal, ni de diminuer la durée totale de sommeil paradoxal, de manière suffisante. Elle ne permet pas non plus de diminuer de façon conséquente la dose de l'inhibiteur, voire en antagoniste présynaptique 5-HT1A, de sorte à diminuer les risques d'apparition des effets secondaires, tout en préservant une efficacité thérapeutique. Un premier objet de l'invention consiste en une composition pharmaceutique comprenant au moins un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, dont l'efficacité thérapeutique est considérablement accrue par rapport aux compositions connues comprenant ce même IRS. Un deuxième objet de l'invention consiste en une composition pharmaceutique comprenant au moins un IRS en une dose efficace réduite par rapport aux compositions connues comprenant ce même IRS. Un troisième objet de l'invention consiste en une composition pharmaceutique comprenant au moins un IRS qui permet d'obtenir une augmentation très significative du temps de latence d'apparition de la première phase de sommeil paradoxal et une diminution de la durée totale de sommeil paradoxal, par rapport aux effets observés avec des compositions connues comprenant ce même IRS. La présente invention a alors pour objet une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, un antagoniste présynaptique 5-HT et un agoniste 5-HT comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement de la dépression. On entend par "utilisation simultanée" l'administration des composés de la composition selon l'invention compris dans une seule et même forme pharmaceutique. On entend par "utilisation séparée" : - l'administration, en même temps, de deux des composés de la composition selon l'invention, compris dans une seule et même forme pharmaceutique et du composé de la composition restant, compris dans une forme pharmaceutique distincte ou, - l'administration, en même temps, des trois composés de la composition selon l'invention compris dans des formes pharmaceutiques distinctes. On entend par "utilisation étalée dans le temps" : - l'administration successive, d'une part, en même temps, de deux des composés de la composition selon l'invention, compris dans des formes pharmaceutiques distinctes ou dans une seule et même forme pharmaceutique, et d'autre part, du composé de la composition selon l'invention restant, compris dans une forme pharmaceutique propre ou, - l'administration successive des composés de la composition selon l'invention, compris chacun dans une forme pharmaceutique distincte. Dans le cas de cette "utilisation étalée dans le temps", le laps de temps écoulé entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du dernier composé de la même composition selon l'invention n'excède généralement pas 24 heures. D'une façon générale, la composition selon l'invention augmente considérablement l'efficacité du traitement de la dépression, pour un IRS donné. En d'autres termes, l'effet thérapeutique d'un IRS donné est potentialisé de manière inattendue par l'administration d'un antagoniste présynaptique 5-HT et d'un agoniste 5-HT. Un autre avantage subséquent majeur produit par une composition selon l'invention, concerne la possibilité d'utiliser des doses efficaces en principe actif plus faibles, ce qui permet d'éviter ou de réduire les risques d'apparition des effets secondaires. De plus, cette composition selon l'invention permet d'atteindre l'effet thérapeutique escompté plus rapidement, en éliminant le délai d'apparition de la désensibilisation par l'inhibiteur 5-HT présynaptique et en renforçant la transmission sérotoninergique par l'agoniste 5-HT. Dans le cadre de l'invention, l'IRS peut être un IRS sélectif de la sérotonine ou mixte. A titre d'IRS on peut citer : les IRS sélectifs suivants : la sertraline, la paroxétine, la fluvoxamine, la fluoxétine, le citalopram, la cericlamine, la dapoxétine, les IRS mixtes suivants : la venlafaxine, le nefazodone, le milnacipran, le MCI 225 (Mitsubishi Kasei), l'EMD 68843 (Merck KgaA), le clemoprol, le BMS 181101 (Bristol Myers Squibb), le YM 35992 (Yamanouchi), le NS 2389 (NeuroSearch), l'EMD 80084 (Merck KgaA), l'EF 7412 (CEPA/Ecros). A titre d'agoniste 5-HT,, on peut notamment citer les composés suivants : le E 4414 (Esteve), la gepirone, l'ipsapirone, le LY 293284 (Lilly), le AP 521 (Asahi), le AZ 16596 (Asahi), le BMS 184111 (Bristol Myers Squibb), le DDR 203901 (Roche), le DDR 205852 (Yamanouchi), le DDR 208978 (Asahi Chemical), le DDR 211278 (Bayer), le DDR 212219 (Lundbeck), le F 12439 (P Fabre), le FCE 23892 (Farmitalia), le L 0068/ F 11440 (P Fabre), le LY 274600/ LY 274601 (Lilly), le LY 301317 (Lilly), le LY 297996 (Lilly), le NAD 299 (Astra), le composé référencé sous le n 3828 dans la base de données Pharamprojects (Lilly), le composé référencé sous le n 4040 dans la base de données Pharmaprojects (Lundbeck), le composé référencé sous le n 4827 dans la base de données Pharmaprojects (Medinnova), le S 14671 (Servier), le S 215521 (Servier), le U 92016A (Upjohn), le WAY 100802 (AHP / Wyeth Ayerst), le WY 48723 (Wyeth Ayerst), l'ebalzotan / NAE 086 (Astra), le S 15535 (Servier), l'EMD 67478 (E Merck), l'alnespirone/ S 20499 (Servier), le BAYx 3702 (Bayer), le lesopitron (Esteve Boots), la zalospirone, le flesinoxan, la tandospirone, le CP 110330/ CP 119333 (Pfizer), le EMD 77697 (E Merck), le LY 315535 (Lilly Roberts), le OPC 14523 (Otsuka), le composé référencé sous le n 4375 dans la base de données Pharmaprojects (Solvay), le BIMT 17/ flibanserin (Boehringer Ingelheim), la binospirone, l'EM 56551 (E Merck), l'adatanserine / WY 50324 (AHP/ Weyth-Ayerst), le BMS 181101 (Bristol Myers Squibb), l'EMD 68843 (E Merck), le piricapiron, le SR 57746 (Sanofi), la bromerguride, le FG 5865 (Kabi Pharmacia), le GR 103691 (Glaxo Wellcome), le HT 90 B (Chugai) ou, de préférence, la buspirone. L'agoniste 5-HT1A peut être soit un agoniste 5-HT complet, soit un agoniste 5-HT partiel, vis-à-vis de l'affinité postsynaptique, comme par exemple la buspirone. A titre d'antagoniste présynaptique 5-HT on préfère un antagoniste sélectif des autorécepteurs 5-HT somatodendritiques, qui contrôle l'activité neuronale et la libération de sérotonine des neurones sérotoninergiques. Le pindolol, sous forme de (-) pindolol, (+) pindolol ou de racémate, est actuellement l'antagoniste présynaptique le plus sélectif. Le pindolol, sous toutes ses formes, est donc tout particulièrement préféré dans le cadre de la présente invention. La fluoxétine est tout particulièrement préférée à titre d'IRS. Le pindolol et la buspirone sont particulièrement préférés, respectivement en tant qu'antagoniste présynaptique 5-HT1A et agoniste 5-HT. Une composition selon l'invention comprenant ces trois composés est donc particulièrement avantageuse. Un autre objet de l'invention consiste en une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, un antagoniste présynaptique 5-HT et un agoniste 5-HT. Cette composition pharmaceutique comprend préférentiellement comme IRS, la fluoxétine, comme antagoniste présynaptique 5-HT, le pindolol, et comme agoniste 5-HT1A, la buspirone. Une composition selon la présente invention peut être présentée sous toutes formes appropriées à l'administration orale ou parentérale telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspension ou solutions buvables ou injectables, le cas échéant, en association avec des excipients convenables. Dans le cadre de la présente invention, les formes orales sont préférées. Plus particulièrement, ces formes sont dosées pour permettre une administration journalière de : - 5 à 60 mg d'antagoniste présynaptique 5-HT, - 1 à 150 mg d'IRS, - 5 à 80 mg d'agoniste 5-HT. Les doses préférées sont de : - 5 à 15 mg d'antagoniste présynaptique 5-HT, - 5 à 30 mg d'IRS, - 20 à 60 mg d'agoniste 5-HT1A. Une composition selon l'invention permet de réduire la posologie en l'un ou plusieurs des composés qui la constitue d'un facteur de 1 à 5 par rapport à la posologie conventionnelle de chacun de ces composés utilisé seul, et cela, tout en maintenant une efficacité thérapeutique. Un avantage majeur de l'invention réside dans le fait que les doses mises en oeuvre dans le cadre de l'invention se situent en dessous des doses usuelles d'administration en monothérapie. On évite ainsi les effets secondaires liés à chacun des composés constitutifs de la composition selon l'invention. La composition selon l'invention peut être administrée en une dose journalière unique ou en doses journalières fractionnées. Dans ce dernier cas, la composition selon l'invention peut être administrée en 2 à 4 prises. Pour l'association particulière fluoxétine + pindolol + buspirone, le facteur de réduction peut varier entre 2 et 5 par rapport à la posologie conventionnelle en chacun de ces composés utilisé seul, cela tout en maintenant une efficacité thérapeutique. Une composition selon l'invention comprenant un IRS, un antagoniste présynaptique 5-HT et un agoniste 5-HT1A a fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence un effet synergique inattendu sur le sommeil paradoxal et donc un intérêt certain comme antidépresseur. Les effets de cette composition ont été analysés sur l'étude du cycle veille-sommeil chez le rat implanté libre enregistré en période d'éclairement. Cette étude constitue un modèle permettant d'évaluer l'efficacité postsynaptique et la durée d'action des produits antidépresseurs. Selon Borbely A.A. et al., Brain Mechanisms of Sleep, D. J. McGinty et al. Raven press, New York, 1985, le processus de sommeil journalier du rat présente de fortes similitudes avec le processus de sommeil de l' homme, voire d'autres mammifères. PROTOCOLE D'ÉTUDE Des électroencéphalogrammes (EEG) enregistrés au cours du sommeil sont utilisés pour tester les effets des différents composés administrés, comparatifs ou selon l'invention. Le cycle veille-sommeil du rat libre est soumis à un rythme circadien régi par les conditions d'éclairement. Dans des conditions très strictes d'enregistrement (cycle lumièreobscurité de 12 heures/ 12 heures, température 22 1 C), le cycle veille-sommeil, sous la dépendance de 1"'horloge biologique", suit un rythme très régulier, d'un jour à l'autre. Cette stabilité peut se retrouver pour des enregistrements partiels du nycthémère à condition de les effectuer à heures fixes (Depoortere H. et al., Neuropsychobiology, 16,157-162, 1986) . L'éclairement est maintenu de 7 h à 19 h et l'enregistrement, d'une durée de 6 h, s'effectue entre 11 h et 17 h. Protocole chirurgical Les rats mâles Sprague-Dawley de 200 à 220 g sont anesthésiés au méthohexital sodique (75 mg/kg en sous cutané) et mis en contention dans un cadre stéréotaxique. Les points d'incision et de pression sont infiltrés d'une solution à 2% de xylocaïne adrénalinée. Après résection des plans cutanés et musculaires, 6 électrodes constituées par de petites vis en acier inoxydable (0,9 mm de diamètre) sont mises en place au contact de la dure mère : 2 électrodes (1 par hémisphère) au niveau du cortex sensorimoteur (2 mm en arrière du bregma, 3 mm latéralement à la suture médiane), 2 électrodes au niveau du cortex visuel (2 mm en avant du lambda et 2 mm latéralement) et 2 électrodes au niveau du cortex cérébelleux, électrode de référence (3 mm latéralement au plan médian). Les électrodes sont reliées à un connecteur (Winchester, 7 contacts) par un fil d'argent. Les électrodes et le connecteur sont rendus solidaires à l'os par du ciment dentaire (Svedia Lamell resin cement) . Enregistrement et stockage des données Les rats sont reliés au système d'enregistrement (Grass modèle 79D) par un câble souple muni d'un connecteur tournant (APCL 12 voies, air précision). Le signal est amplifié et filtré (1 à 16 Hz, 48 dB/octave). L'ensemble des signaux EEG est enregistré sur un enregistreur magnétique (Data recorder RTP-802 A, Kyowa). Les signaux EEG sont numérisés (fréquence d'échantillonnage à 70 Hz) sur ordinateur (PC Compaq Deskpro 486/33, programme Axotape, Axon instrument). Le signal EEG digitalisé est calculé selon les paramètres de Hjorth "activité/complexité" par période de 4 secondes sur les 6 heures d'enregistrement. L'analyse du signal EEG des voies sensorimotrices et visuelles par les paramètres de Hjorth permet de caractériser les différents stades du cycle veille-sommeil : éveil, sommeil classique (somnolence + sommeil lent) et le sommeil paradoxal (SP) (Depoortere H. et Granger P., Methods of Sleep Research, Kubicki St., Hermann W. M. (Eds.), Stuttgart, Fischer, 37-45, 1985). Un contrôle visuel des tracés est également effectué. Enregistrement Après 3 semaines de récupération post-opératoire, les rats sont placés dans des cylindres de plexiglas (60 cm de diamètre) avec nourriture et boisson ad libitum. Avant chaque expérience les rats sont habitués à l'enceinte pendant au minimum 3 jours. Chaque enregistrement dure 6 heures (de 11 h à 17 h) et chaque session expérimentale se compose de 3 jours : 1 jour contrôle (véhicule : sérum physilogique + 1 goutte de Tween 80), 1 jour "produit" et 1 jour contrôle 24 h après l'administration du "produit". Les "produits" à étudier ou le véhicule sont administrées par voie intrapéritonéale (i. p.) 15 minutes avant l'enregistrement. La durée totale et l'analyse horaire de chaque stade sont évaluées ainsi que la latence d'apparition du SP. L'analyse statistique des résultats est réalisée à partir du test "t" de Student pour séries appariées (Depoortere H. et al., Neuropsychobiology, 32,214-221, 1995 ; Depoortere H. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 51 (4) , 571-576, 1995) . L'expérimentation sur les "produits" a été menée en trois volets : - en monothérapie (comparatif) : doses uniques de fluoxétine (1 et 3 mg/kg i. p.), de pindolol (0,1 et 1 mg/kg i. p.) ou de buspirone (0,3 mg/kg i.p.), - en bithérapie (comparatif) : association de 1 mg/kg i. p. de fluoxétine et de 1 mg/kg i.p. de pindolol, - en trithérapie (selon l'invention) : - association de 1 mg/kg i. p. de fluoxétine avec 0,1 mg/kg i. p. de pindolol et 0,3 mg/kg i. p. de buspirone, - association de 1 mg/kg i. p. de fluoxétine avec 1 mg/kg i.p. de pindolol et 0,3 mg/kg i. p. de buspirone, - association de 3 mg/kg i. p. de fluoxétine avec 1 mg/kg i.p. de pindolol et 0,3 mg/kg i. p. de buspirone, RESULTATS Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau en annexe 1. Ils sont exprimés en variation par rapport aux valeurs contrôles. Pour le calcul de ces variations, chaque rat est son propre témoin. N est le nombre de rats testés, SP % est la variation de la durée totale du SP en % par rapport au contrôle, Lat SP min est la variation du temps de latence en min par rapport au contrôle et Ev. % est la variation de la durée de l'éveil en % par rapport au contrôle. Les figures en annexe 2 et 3 présentent sous forme d'histogrammes, les résultats relatifs au sommeil paradoxal, moyennés sur l'ensemble des rats étudiés, heure par heure durant les 6 premières heures de la session expérimentale décrite précédemment. La durée de SP en ordonnée est exprimée en secondes. Cette représentation permet tout particulièrement de visualiser la durée d'action, définie ci-après. On entend ici par "durée d'action" la durée, exprimée en heure, pendant laquelle on observe une diminution statistiquement significative (p 0,05 ou p 0,01, distingués respectivement par * et ** dans les annexes 1 à 3) ou une diminution d'au moins 50% du sommeil paradoxal comparativement aux enregistrements contrôles (administration du véhicule seul). Les résultats rassemblés dans les annexes 1 à 3 sont commentés ci-après. On observe : - en monothérapie, - pour la fluoxétine (1 et 3 mg/kg i. p.), une diminution de la durée du SP respectivement de 14 et 21%, dont la latence d'apparition de la première phase est augmentée respectivement de 6 et 66 minutes. La durée d'action de la fluoxétine s'observe pendant les deux premières heures. La dose de lmg/kg s'avère peu active, - pour le pindolol (0,1 et 1 mg/kg i. p.), une réduction de la durée totale du SP respectivement de 13 et 20%. La durée d'action se limite à la première heure après l'injection de lmg/kg i. p. La dose de 0,1 mg/kg i. p. s'avère peu active. - pour la buspirone, aucun effet sur la durée totale du SP et une augmentation de la latence d'apparition de la première phase de 28 minutes. Sa durée d'action est limitée à la première heure, - en bithérapie, une augmentation des effets antidépresseurs de la fluoxétine est observée mais les effets restent limités et portent surtout sur la latence d'apparition du SP. - association de fluoxétine (1 mg/kg i. p.) + pindolol (1 mg/kg i. p.). La durée totale du SP diminue significativement de 20% et la latence d'apparition est retardée de 48 minutes. La durée d'action est limitée à 2 heures, - en trithérapie, une potentialisation des effets antidépresseurs de la fluoxétine qui dépasse de façon très surprenante les valeurs que l'on pouvait attendre au regard des résultats de monothérapie, et ce pour une dose donnée en fluoxétine. - association de fluoxétine (1 mg/kg i. p.) + buspirone (0,3 mg/kg i. p.) + pindolol (0,1 mg/kg i.p.) : La durée totale de SP diminue significativement de 30% et la latence d'apparition est retardée de 66 minutes. La durée d'action est de 2 heures, - association de fluoxétine (1 mg/kg i. p.) + buspirone (0,3 mg/kg i. p.) + pindolol (1 mg/kg i.p.) : La durée totale de SP diminue significativement de 44 % et la latence d'apparition de la première phase de SP est retardée de 122 minutes. La durée d'action est de 3 heures, - association de fluoxétine (3 mg/kg i. p.) + buspirone (0,3 mg/kg i. p.) + pindolol (1 mg/kg i.p.) : La durée totale de l'éveil augmente de 45% au dépens notamment du SP. La durée totale du SP diminue significativement de 66% et la latence d'apparition de la première phase de SP est retardée de 200 minutes. La durée d'action atteint 5 heures. Les effets de la fluoxétine sont donc à la fois potentialisés en intensité et en durée (augmentation de la durée d'action : jusqu'à 5 heures au lieu de 2 heures en monothérapie et en bithérapie). De plus, aucun phénomène de rebond, c'est-à-dire de récupération ou de compensation de la dette en SP, provoquée par l'administration de la composition, n'apparaît 24 heures après l'injection des produits. Ceci est caractéristique d'une bonne tolérance de l'association. Ces résultats montrent la puissance d'une composition selon l'invention en tant que nouveau traitement des différentes formes de dépression, par exemple la dépression majeure, dysthimies, psychoses maniacodépressives, etc. On obtient une composition très efficace sur les états de veille-sommeil, et notamment au niveau du SP, une augmentation du délai d'apparition et une réduction de la durée totale de SP. Ces effets vont dans le sens d'un réajustement du sommeil chez les déprimés. Le phénomène de synergie permet d'administrer des doses plus faibles d'IRS et évite ainsi les effets secondaires, notamment sur le plan cardiovasculaire, tout en maintenant une efficacité thérapeutique. Ce traitement permet, de plus, une amélioration globale de la qualité du sommeil. En effet, l'augmentation de la durée totale de l'éveil, provoquée par l'administration de la composition selon l'invention peut également accentuer le "processus S", (Borbély A.A., Experimental Brain Research, Suppl. 8, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, 1984) réduit chez les dépressifs. De fait, les rythmes lents et la durée du sommeil profond ne sont pas altérés après la phase initiale d'éveil, tandis que le SP continue d'être réduit. En outre, le renforcement de la transmission sérotoninergique postsynaptique, responsable notamment de la réduction du sommeil paradoxal, et le blocage des autorécepteurs sérotoninergiques devraient permettre de réduire le délai d'apparition de l'effet thérapeutique. L'absence de phénomène de rebond 24 heures après le traitement, permettrait de s'attendre à une bonne tolérance et l'absence de tachyphylaxie lors d'un traitement prolongé. D'autres avantages de la composition selon l'invention peuvent être notés : - la composition confère une activité anxiolytique notamment due à la présence d'un agoniste 5-HT de type buspirone, - la composition permet d'influencer la chronobiologie notamment par le biais des propriétés antagonistes P-bloquant de type pindolol. La composition pharmaceutique selon l'invention peut également être mise en oeuvre en vue du traitement de l'anxiété généralisée, des phobies sociales, des attaques de panique, des désordres cognitifs, des psychoses, des troubles du sommeil et des troubles obsessifs compulsifs. annexe 1 15 minutes après l'injection 24 heures après l'injection Dose SP Lat SP Ev. SP Lat SP Ev. Composé (s) N mg/kg % min % % min % i.p. ~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~~~~ fluoxétine 6 1-14* +6 +9-3 -9 +5 fluoxétine 5 3 -21 +66* -6 +5 +11 +2 .. , 6 0,1 -13 +4 -1 pindolol 6 1 -20** +34* +1 buspirone 6 0,3 +3 +28* -2 -9 +5 +13 Fluoxétine 1 + 5-20** +48* +5- - pindolol 1 fluoxétine 1 + buspirone 5 0,3-30* +66** +15**-5 +3 +2 + pindolol 0,1 fluoxétine 1 + buspirone 4 0,3-44* +122** +7-10 -9 +12 + pindolol 1 fluoxétine 3 + buspirone 6 0,3-66** +200** +45**-9 +6 +16 + pindolol INFLUENCE SUR LES ETATS DE VEILLE-SOMMEIL CHEZ LE RAT IMPLANTE LIBRE EN PERIODE D'ECLAIREMENT annexe 2 Influence de 1 mglkg ip de Fluoxétine (N=6) 1000 500 1 2 3 4 5 6 Influence de 0,3 mglkg ip de Buspirone (N=6) 800 t 800 600. 4 200- 1 2 3 4 5 6 Influence de 0,1 et 1 mgikg ip de Pindolol (N=6) 1000 123456 Influence de 1 mg/kg ip de Fluoxétine + 0,1 mg/kg ip de Pindolol + 0,3 mgikg ip de Buspirone (N=S) 600 200 roi. 1 2 3 4 5 6 Influence de 1 mg/kg ip de Fluoxétine + 1 mglkg ip de Pindolol + 0,3 mglkg ip de Buspirone (N=4) 600 J JJ| wjBSmL JB B m iÊËm 1 2 3 4 5 6 Heure #' Véhicule Produit EBB 24 h * p annexe 3 Influence de 3 mglkg ip de Fluoxétine (N=5) 500 400 300 ~h9 iss iË~~ Bfl Bob3 200 100 1-D 1 2 3 4 5 6 Influence de 0,3 mglkg ip de Buspirone (N=6) 800 ~~# 600 200 0 ~JHË9~X# ~JLH# ~LJIKï9~# ~mLJIG|2~A# mJÊÊK&m JK&J 1 2 3 4 5 6 Influence de 0,1 et 1 mglkg lp de Pindolol (N=6) 800 600 400 200 1 2 3 4 5 6 Influence de 3 mg/kg ip de Fluoxétine + 1 mglkg ip de Pindolol + 0,3 mglkg ip de Buspirone (N=6) 500 500 400 HftB 300 200 1 LLI. 1 2 3 4 5 6 Heure CJ Véhicule Produit BH 24 h ' p Revendications 1. Une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, un antagoniste présynaptique 5-HT et un agoniste 5-HT comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement des différentes formes de dépression. 2. Une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, un antagoniste présynaptique 5-HT1A et un agoniste 5-HT comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement de l'anxiété généralisée, des phobies sociales, des attaques de panique, des désordres cognitifs, des psychoses, des troubles du sommeil et des troubles obsessifs compulsifs. 3. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisée en ce qu'elle est destinée à l'administration par voie orale. 4. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la recapture de la sérotonine est choisi dans le groupe constitué par : Parmi les IRS sélectifs : la sertraline, la paroxétine, la fluvoxamine, la fluoxétine, le citalopram, la cericlamine, la dapoxétine, parmi les IRS mixtes : la venlafaxine, le nefazodone, le milnacipran, le MCI 225 (Mitsubishi Kasei), l'EMD 68843 (Merck KgaA), le clemoprol, le BMS 181101 (Bristol Myers Squibb), le YM 35992 (Yamanouchi), le NS 2389 (NeuroSearch), l'EMD 80084 (Merck KgaA), l'EF 7412 (CEPA/Ecros). 5. Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la recapture de la sérotonine est la fluoxétine. 6. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'antagoniste présynaptique 5-HT est le pindolol. 7. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'agoniste 5- HT est choisi parmi : le E 4414 (Esteve), la gepirone, l'ipsapirone, le LY 293284 (Lilly), le AP 521 (Asahi), le AZ 16596 (Asahi), le BMS 184111 (Bristol Myers Squibb), le DDR 203901 (Roche), le DDR 205852 (Yamanouchi), le DDR 208978 (Asahi Chemical), le DDR 211278 (Bayer), le DDR 212219 (Lundbeck), le F 12439 (P Fabre), le FCE 23892 (Farmitalia), le L 0068/ F 11440 (P Fabre), le LY 274600/ LY 274601 (Lilly), le LY 301317 (Lilly), le LY 297996 (Lilly), le NAD 299 (Astra), le composé référencé sous le n 3828 dans la base de données Pharamprojects (Lilly), le composé référencé sous le n 4040 dans la base de données Pharmaprojects (Lundbeck), le composé référencé sous le n 4827 dans la base de données Pharmaprojects (Medinnova), le S 14671 (Servier), le S 215521 (Servier), le U 92016A (Upjohn), le WAY 100802 (AHP/ Wyeth Ayerst), le WY 48723 (Wyeth Ayerst), l'ebalzotan / NAE 086 (Astra), le S 15535 (Servier), l'EMD 67478 (E Merck), , l'alnespirone / S 20499 (Servier), le BAYx 3702 (Bayer), le lesopitron (Esteve Boots), la zalospirone, le flesinoxan, la tandospirone, le CP 110330/ CP 119333 (Pfizer), le EMD 77697 (E Merck), le LY 315535 (Lilly Roberts), le OPC 14523 (Otsuka), le composé référencé sous le n 4375 dans la base de données Pharmaprojects (Solvay), le BIMT 17/ flibanserin (Boehringer Ingelheim), la binospirone, l'EM 56551 (E Merck), l'adatanserine / WY 50324 (AHP/ Weyth-Ayerst), le BMS 181101 (Bristol Myers Squibb), l'EMD 68843 (E Merck), le piricapiron, le SR 57746 (Sanofi), la bromerguride, le FG 5865 (Kabi Pharmacia), le GR 103691 (Glaxo Wellcome), le HT 90 B (Chugai) ou, de préférence, la buspirone. 8. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la recapture de la sérotonin est la fluoxétine, l'antagoniste présynaptique 5-HT1A est le pindolol et l'agoniste 5-HT est la buspirone. 9. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisée en ce qu'elle comprend entre 1 et 150 mg d'inhibiteur de recapture de la sérotonine, entre 5 et 60 mg d'antagoniste présynaptique 5-HT1A et entre 5 et 80 mg d'agoniste 5-HTIA- 10. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisée en ce qu'elle comprend entre 5 et 30 mg d'inhibiteur de la recapture de la sérotonine, entre 5 et 15 mg d'antagoniste présynaptique 5HT1A et entre 20 et 60 mg d'agoniste 5-HT1A. 11. Une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, un antagoniste présynaptique 5-HT et un agoniste 5-HT. 12. Une composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce que, l'inhibiteur de la recapture de la sérotonine est la fluoxétine, l'antagoniste présynaptique 5- HT est le pindolol et l'agoniste 5-HT1A est la buspirone. 13. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, d'un antagoniste présynaptique 5-HT et d'un agoniste 5-HT. 14. Utilisation d'un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, d'un antagoniste présynaptique 5-HT et d'un agoniste 5-HT pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des différentes formes de dépression, comme dépression majeure, dysthimies, psychoses maniacodépressives, etc. 15. Utilisation d'un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, d'un antagoniste présynaptique 5-HT et d'un agoniste 5-HT pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de l'anxiété généralisée, des phobies sociales, des attaques de panique, des désordres cognitifs, des psychoses, des troubles du sommeil et des troubles obsessifs compulsifs. 16. Procédé d'obtention d'un médicament antidépresseur caractérisé en ce que l'on met en oeuvre simultanément, de manière séparée ou étalée dans le temps un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, un antagoniste présynaptique 5HT1A et un agoniste 5-HT.