Brevet FR2782155A1 — publié le 20000211

La présente invention concerne un dispositif peu coûteux destiné à ajuster de façon automatique la pression gazeuse dans une cuve de lyophilisation. On sait que ces appareils servent à lyophiliser certaines substances, notamment des matières biologiques, contenues généralement dans des flacons ouverts que l'on dispose à l'intérieur de la cuve sur des étagères. Au cours d'un cycle de lyophilisation, on contrôle la dessiccation de ces substances en agissant essentiellement sur deux paramètres indépendants: la température des étagères, et la pression gazeuse dans la cuve. Pour effectuer une lyophilisation de bonne qualité, ces deux paramètres doivent prendre des valeurs qui varient, en fonction du temps, selon certains profils auxquels l'opérateur du lyophilisateur cherche à se conformer. La présente invention concerne la régulation du paramètre de pression dans la cuve. La pression due à la vapeur d'eau tend à augmenter du fait de la dessiccation et, en même temps, à diminuer du fait de la condensation de la vapeur d'eau sur un piège froid connecté à la cuve proprement dite -d'o la nécessité d'une régulation si l'on veut appliquer une pression gazeuse de consigne sur les substances à lyophiliser. Les dispositifs connus maintiennent une température extrêmement basse dans le piège de façon à condenser la vapeur d'eau aussi efficacement que possible, le piège étant généralement constitué d'un système frigorifique classique. Comme on le sait, ces systèmes frigorifiques à compresseurs sont difficiles à entretenir, sont bruyants et utilisent des fluides d'échange thermique (tels que le Fréon) qui sont nuisibles pour l'environnement. La situation s'est récemment améliorée à cet égard, ces systèmes classiques étant progressivement remplacés par des systèmes cryogéniques utilisant l'azote liquide comme fluide d'échange thermique; les grandes quantités d'azote liquide requises pour ce faire rendent toutefois ces systèmes coûteux, et le besoin s'est fait sentir d'un dispositif de régulation qui serait moins gourmand en fluide cryogénique. Quant à la régulation de la pression, elle est assurée, dans ces dispositifs selon l'art antérieur, en injectant du gaz sec dans la cuve. Ce gaz, qui doit évidemment être incondensable dans les conditions correspondant au cycle de lyophilisation, peut par exemple être de l'air ou de l'azote. Ces dispositifs connus présentent de sérieux inconvénients: - on ajuste ainsi la pression totale dans la cuve, et non directement la pression partielle due à la vapeur d'eau, ainsi qu'il serait souhaitable pour bien contrôler la dessiccation, - la lyophilisation exigeant une asepsie rigoureuse, le gaz injecté doit être très soigneusement filtré et stérilisé pour éviter tout risque de contamination des substances à lyophiliser, et - les vannes micrométriques contrôlant l'injection dudit gaz et asservies au manomètre mesurant la pression dans la cuve, sont d'un fonctionnement délicat. L'invention permet d'ajuster la pression tout au long de la lyophilisation sans subir aucun des inconvénients mentionnés ci-dessus, en supprimant purement et simplement le gaz incondensable, et en maintenant ladite pression du gaz contenu dans la cuve, qui est donc purement constitué de vapeur d'eau, à la valeur de consigne en faisant varier le taux de condensation de la vapeur d'eau sur un système réfrigérant dont l'efficacité, réglable, peut être modifiée rapidement pour contrecarrer les écarts de ladite pression par rapport à ladite valeur de consigne. Il sera avantageux d'assigner le contrôle de l'efficacité dudit système réfrigérant à un système informatique capable de comparer la valeur de consigne à chaque instant du cycle de lyophilisation à la pression réelle dans la cuve. 3 2782155 Selon des caractéristiques particulières, le lyophilisateur selon l'invention comprend un système réfrigérant constitué d'un condenseur dans lequel circule de l'azote avec un débit réglable, de sorte que l'on peut contrôler l'efficacité dudit système réfrigérant simplement en modifiant ledit débit. Comme dans les dispositifs connus, le système réfrigérant a ici pour tâche de condenser la vapeur d'eau extraite des substances à lyophiliser, mais dans le dispositif selon l'invention, les pertes en chaleur spécifique du fluide frigorifique sont réduites au minimum; autrement dit, la température du piège est la plus haute possible, compte tenu de la tension de vapeur d'eau à maintenir dans la cuve. Il en résulte une économie substantielle dans la consommation d'azote liquide. D'autres avantages, buts et caractéristiques de la présente invention ressortiront de la description ci-dessous d'un mode de réalisation de l'invention présenté à titre d'exemple, ladite description s'appuyant sur les deux figures annexées, dans lesquelles: la figure 1 représente schématiquement un lyophilisateur selon l'art antérieur, et la figure 2 représente schématiquement un lyophilisateur conforme à l'invention. Sur les deux figures, on peut voir une cuve de lyophilisation 1 contenant un certain nombre d'étagères 2 sur lesquelles on a disposé des flacons (non représentés) contenant les substances à lyophiliser. Des pompes à vide (non représentées) permettent d'évacuer l'air du lyophilisateur en début de cycle. Un système réfrigérant, constitué principalement d'un condenseur 3, est connecté à la cuve proprement dite par l'entremise d'une vanne 4 que l'on ferme périodiquement pour dégivrer le piège. De l'azote liquide pénètre dans le condenseur 3 à travers une vanne 9 qui permet d'en modifier le débit à volonté. Un manomètre classique 5 mesure la pression gazeuse à l'intérieur de la cuve 1. La figure 1 illustre un dispositif de régulation de la pression selon l'art antérieur. Un gaz sec incondensable "X", par exemple de l'air ou de l'azote, peut être injecté à volonté dans la cuve à travers une vanne micrométrique 6 après être passé par un filtre stérilisant 7. Un thermomètre 11 mesure la température en un point du condenseur 3. Un système de contrôle 8, relié à la fois au manomètre 5 et à la vanne micrométrique 6, assure l'injection de gaz X dans la cuve dès que la pression y tombe au-dessous de la pression de consigne à l'instant considéré du cycle de lyophilisation, cependant qu'un système de contrôle 12, relié à la fois au thermomètre 11 et à la vanne 9, ajuste le débit d'azote liquide dans le condenseur 3 de façon à y maintenir une température adéquatement basse. La figure 2 illustre un dispositif de régulation de la pression selon l'invention. Un système informatique de contrôle 10, relié à la fois au manomètre 5 et à la vanne 9, corrige tout écart de la pression réelle dans la cuve par rapport à la pression de consigne à l'instant considéré du cycle de lyophilisation, en augmentant le débit d'azote liquide, de façon à accélérer la condensation de la vapeur d'eau, quand on souhaite en diminuer la pression, et en réduisant ledit débit dans le cas contraire. La température du condenseur 3 varie en conséquence, mais -- et c'est là un mérite essentiel de l'invention, la régulation de la pression de vapeur d'eau n'est pas asservie à la mesure de la température du condenseur, mais directement et uniquement à la mesure de ladite pression elle-même. Les essais de régulation de la pression de vapeur d'eau selon l'invention ont montré qu'elle opère, de façon avantageuse, avec des temps de réaction extrêmement courts, grâce au fait que les systèmes cryogéniques à azote liquide disposent d'une puissance frigorifique instantanée pratiquement illimitée. On notera pour terminer un avantage supplémentaire du dispositif de régulation de la pression selon l'invention par rapport à l'art antérieur. Il faut savoir que le cycle de lyophilisation comprend essentiellement deux étapes distinctes: dans la première (appelée "dessiccation primaire"), on effectue la sublimation de la glace dans laquelle les substances à lyophiliser sont dissoutes; dans la seconde (la "dessiccation secondaire"), on extrait de l'eau liée chimiquement auxdites substances. La dessiccation secondaire est mise en oeuvre à des températures d'étagères supérieures, et à des pressions très inférieures, aux valeurs respectives utilisées au cours de la dessiccation primaire. La difficulté vient de ce que l'on ne peut passer en dessiccation secondaire qu'une fois que l'on est sûr que la dessiccation primaire est bien achevée. Dans les lyophilisateurs classiques, l'achèvement de la dessiccation primaire est signalé par une élévation de température au sein des substances à lyophiliser, mais cette mesure de température est peu fiable car elle dépend de la position des sondes de température; on s'oblige donc, en plus, à attendre pendant une certaine durée de précaution. En revanche, dans le dispositif selon l'invention, l'achèvement de la dessiccation primaire est détecté sans délai et de manière fiable, car la diminution soudaine du flux de vapeur d'eau extraite se traduit par une diminution du débit d'azote liquide requis pour la condenser (à pression constante). REVENDICATIONS 1.- Procédé de régulation de la pression gazeuse dans une cuve de lyophilisation (1), caractérisé en ce que la pression du gaz, qui est purement constitué de vapeur d'eau, est maintenue à la valeur de consigne en faisant varier le taux de condensation de la vapeur d'eau sur un système réfrigérant (3) dont l'efficacité, réglable, peut être modifiée rapidement pour corriger les écarts de ladite pression par rapport à ladite valeur de consigne. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'efficacité dudit système réfrigérant (3) est contrôlée par un système informatique (10) capable de comparer la valeur de consigne à chaque instant du cycle de lyophilisation à la pression réelle dans la cuve (1). 3.- Lyophilisateur caractérisé en ce qu'il comporte les organes nécessaires à la mise en ouvre du procédé de la revendication 1 ou de la revendication 2. 4.- Lyophilisateur selon la revendication 3, caractérisé en ce que ledit système réfrigérant (3) consiste en un condenseur dans lequel circule de l'azote avec un débit réglable, et en ce que l'efficacité dudit système réfrigérant varie en fonction dudit débit.