Brevet FR2781227A1 — publié le 20000121

La présente invention concerne un procédé pour la préparation du sel potassique du 2-[[4-(2-chlorophényl)-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-1-acétate ainsi que les sels et les solvates préparés par ce procédé. L'acide 2-[[4-(2-chlorophényl)-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-l-acétique, représenté par la formule (A) est un puissant antagoniste des récepteurs A de la cholécistokinine (CCKA-antagoniste) décrit pour la première fois dans EP-A-0 420 040 et également connu sous sa Dénomination Commune Internationale "lintitript". Le lintitript a été étudié sous forme d'acide libre mais, pour la préparation de compositions pharmaceutiques surtout à usage parentérale, l'utilisation de son sel potassique a été considérée comme avantageuse (WO 97/17064). Dans EP-A-0 420040, le lintitript est préparé par réaction du 2-carboxyindol-1ylacétate de méthyle avec le 2-amino-4-(2-chlorophényl)thiazole et par saponification du 2-[[4-(2-chlorophényl)-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-l-acétate de méthyle avec de l'hydroxyde de sodium et neutralisation avec de l'acide chlorhydrique. Le lintitript ainsi obtenu a cependant l'inconvénient d'absorber de l'acide chlorhydrique, ladite absorption ayant lieu en quantités non stéchiométriques. Des essais de salification de l'acide 2-[[4-(2-chlorophényl)-2- thiazolyl]carbamoyl]indole-1-acétique avec un hydroxyde alcalin, effectués dans différents solvants, notamment dans de l'acétone ou de l'éthanol, ont conduit à des sels alcalins soit anhydres, soit solvatés, avec un contenu très variable en solvant, eau ou solvant organique. Cette non-reproductivité de la composition des sels n'est pas acceptable pour des produits pharmaceutiques. De plus, l'utilisation d'hydroxydes alcalins, bases assez fortes, a comme conséquence l'arrachement de plus d'un proton à la molécule (A) ci-dessus et conduit à la formation de mélanges de sels complexes et, encore une fois, peu reproductibles. Il a été maintenant trouvé que si l'on traite l'acide 2-[[4-(2-chlorophényl)-2- thiazolyl]carbamoyl]indole-1-acétique ou ses esters alkyliques en C1-C4 avec du carbonate de potassium dans un solvant constitué par un mélange d'eau et d'un solvant peu miscible à l'eau, le sel potassique du lintitript peut être isolé à l'état pur et sous une forme cristalline bien déterminée par simple filtration. Il a été enfin trouvé que le sel de potassium du lintitript peut être préparé avec des rendements excellents par saponification in situ, avec du carbonate de potassium, d'un 2-[[4-(2-chlorophényl)-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-l-acétate de (Cl-C4)alkyle dans le mélange provenant de la réaction du 1-carboxyindolyl-1-acétate de (Ci- C4) alkyle avec le 2-amino-4- (2-chlorophényl)thiazole, donc isoler l'ester intermédiaire. Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation du sel potassique du lintitript, caractérisé en ce que l'on traite l'acide 2-[[4- (2-chlorophényl)-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-l-acétique ou ses esters alkyliques en C1-C4 avec du carbonate de potassium dans un système solvant biphasique constitué par un mélange d'eau et d'un solvant organique peu miscible à l'eau, éventuellement on recristallise dans l'eau le solvate intermédiaire précipité et on isole le sel de potassium du lintitript ainsi obtenu. Selon un aspect préféré, le procédé décrit ci-dessus est conduit à partir d'un 2- [[4-(2-chlorophényl)-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-l-acétate de (C1-C4)alkyle, de préférence de l'ester méthylique. La réaction à partir de l'acide 2-[[4-(2-chlorophényl)-2- thiazolyl]carbamoyl]indole-1-acétique ou de ses esters alkyliques en Cl-C4, est conduite en mélangeant le produit dans le solvant peu miscible à l'eau, ajoutant du carbonate de potassium dans l'eau et chauffant le mélange pendant 1 à 30 heures. Après refroidissement, le sel de potassium du lintitript précipité peut être isolé selon les techniques usuelles et éventuellement recristallisé pour obtenir un produit exceptionnellement pur. Le procédé de la présente invention, mis en oeuvre sur le lintript libre ou sur un de ses esters alkyliques en C1-C4 isolés ou dans le mélange provenant de la réaction du 1-carboxyindolyl-1-acétate de (Cl-C4)alkyle avec le 2-amino-4-(2chlorophényl) thiazole, conduit en général à un sel hydraté dans lequel l'eau de cristallisation est bien déterminée. Le sel de potassium est en fait obtenu sous forme de dihydrate. Le sel anhydre peut être obtenu par déshydratation de l'hydraté. Le lintitript potassique dihydrate constitue un aspect ultérieur de la présente invention. Comme solvants peu miscibles à l'eau, on peut utiliser des solvants qui donnent avec de l'eau un système biphasique ; exemple des éthers, des alcools supérieurs, avantageusement, un butanol ou une (C4-C6)alcanone, telle que la methyléthylcétone ou la méthylisobutylcétone. Parmi les butanols, le 2-butanol et l'isobutanol sont des solvants particulièrement avantageux. Lorsqu'on utilise le n-butanol en tant que solvant peu miscible à l'eau, il peut s'avérer qu'un solvate du lintitript potassique avec le butanol utilisé et éventuellement avec de l'eau précipite du milieu réactionnel. Ce solvate peut être isolé et transformé dans le lintitript potassique dihydrate à l'état pur. Lorsque, comme butanol, on utilise le n-butanol, on obtient le 2-[[4-(2-chlorophényl)-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-1-acétate potassique monohydrate mono-n-butanolate qui précipite et qui est de préférence isolé pour permettre sa recristallisation dans l'eau et l'obtention du 2-[[4-(2-chlorophényl)-2- thiazolyl]carbamoyl]indole-l-acétate potassique dihydrate très pur. Le 2-[[4-(2-chlorophényl)-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-1 -acétate potassique monohydrate mono-n-butanolate de formule (I) dans laquelle Bu est n-butyle, représente un objet ultérieur de la présente invention. Par contre, lorsque l'on utilise le 2-butanol ou l'isobutanol, on n'obtient pas de solvate intermédiaire mais directement le lintitript potassique dihydrate, qui peut de toute façon être recristallisé dans l'eau si on souhaite obtenir un produit particulièrement pur. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des sels alcalins du lintitript, caractérisé en ce qu'on traite un 2carboxyindol-1-ylacétate de (C1-C4)alkyle de formule (II) dans laquelle Alk représente un groupe (C1-C4)alkyle, avec le 2-amino-4-(2chlorophényl) thiazole de formule (III), on saponifie in situ le 2-[[4-(2-chlorophényl)-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-1-acétate de (Cl-C4)alkyle ainsi obtenu avec du carbonate de potassium dans un système solvant biphasique constitué par un mélange d'eau et d'un solvant organique peu miscible à l'eau, éventuellement on recristallise dans l'eau le solvate intermédiaire précipité et on isole le sel de potassium du lintitript ainsi obtenu. La réaction entre le 2-carboxyindol-1-ylacétate de (Ci-C4)alkyle et le 2-amino- 4-(2-chlorophényl)thiazole est conduite en activant l'acide, par exemple à l'aide de chlorure de thionyle en présence de pyridine ou de diméthylformamide, et en effectuant le couplage avec l'aminé en présence d'un agent de couplage tel que la 4diméthylaminopyridine (DMAP) et d'une base forte, par exemple la triéthylamine, dans un solvant opportun. Le composé ainsi obtenu est soit isolé selon les techniques habituelles, soit soumis directement à la réaction de saponification, cette option étant préférable du point de vue pratique et économique. Comme solvant de couplage on peut bien utiliser le tétrahydrofurane, le chlorure de méthylène, le dichlorométhane. La préparation des 2-carboxyindol-1-ylacétate de (C1-C4)alkyle de formule (II) est décrite dans EP-A-0 420 040. La préparation du 2-amino-4-(2-chlorophényl)thiazole de formule (III) est également décrite dans EP-A-0 420 040, ainsi que dans EP-A-0-192 998. Aussi lorsque la saponification est effectuée sur un 2-[[4-(2-chlorophényl)-2- thiazolyl]carbamoyl]indole-1-acétate de (C1-C4)alkyle présent dans le mélange provenant de la réaction du 1-carboxyindolyl-1-acétate de (C1-C4)alkyle avec le 2amino-4-(2-chlorophényl)thiazole, de façon avantageuse on utilise la méthylisobutylcétone ou un butanol comme solvant peu miscible à l'eau. Le lintitript potassique dihydrate, qui est obtenu avec des rendements élevés sous une forme cristalline dense, bien filtrable, et aisément utilisable pour la préparation de formes pharmaceutiques aussi bien pour l'administration orale que pour l'administration parentérale, présente des maxima d'absorption à l'infrarouge caractéristiques, notamment à 3635 cm-', 1660 cari', 1595 crri', 1550 crri', 1310 crri', 1285 cm-' et 745 cm-1. Le lintitript potassique dihydrate ayant les maxima d'absorption caractéristiques à l'infrarouge ci-dessus constitue un objet préférentiel de la présente invention. Le lintitript potassique dihydrate a été également caractérisé par diffractométrie des rayons X du monocristal avec un diffractomètre Rigaku AFC6S, graphitemonochromateur, source Cu-ka. Les données cristallographiques, notamment les distances interplanaires (a, b, c) les angles (a, ss, y) et le volume de chaque cellule unitaire sont les suivantes: a = 10.453 (2) Â b = 13.171 (2) c = 8.253 (1) a = 107.89 (1)ss = 100.96 (1) y = 89.74 (2) vol = 2631.44 3 Z = 8 Les exemples qui suivent illustrent l'invention. EXEMPLE 1 2- [ [4-(2-chlorophényt-2-thiazolyi] carbamoyl] indole-1 -acétate potassique dihydrate On chauffe au reflux pendant 3 heures 9,3 g (21,9 mmoles) de 2-[[4-(2- chlorophényl)-2-thizolyl]carbamoyl-indole-l-acétate de méthyle et 9,3 g (67,4 mmoles) de K2C03 dans 60 ml d'isobutanol et 40 ml d'eau. Après refroidissement, on filtre le précipité et on le rince à l'isobutanol et à l'eau. On obtient le composé du titre. P.f. 263- 266 C (déc. ) EXEMPLE 2 2-[[4-(2-chlorophényl-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-1-acétate potassique dihydrate On chauffe au reflux pendant 15 heures un mélange de 170 g de 2-[[4-(2-chlorophényl)- 2-thizolyl]carbamoyl-indole-1-acétate de méthyle dans 1 1 de méthyléthylcétone avec 500 ml d'eau et 2,8 équivalent de K2C03. Après refroidissement on filtre le précipité et on le rince à la méthyléthylcétone. On obtient le composé du titre. P.f. 263-266 C (déc. ) EXEMPLE 3 2-[[4-(2-chlorophényl-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-1-acétate potassique dihydrate On chauffe au reflux pendant 3 heures 13,9 g (32,7 mmoles) de 2-[[4-(2-chlorophényl)- 2-thizolyl]carbamoyl-indole-l-acétate de méthyle avec 15 g de K2CO3 dans 50 ml de méthylisobutylcétone et 50 ml d'eau. Après refroidissement, on filtre le précipité et on le rince à l'isobutanol et à l'eau. On obtient le composé du titre. EXEMPLE 4 2-[[4-(2-chlorophényl-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-1-acétate potassique monohydrate mono-n-butanolate On dissout 204,5 (0,50 mole) de 2-[[4-(2-chlorophényl)-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-lacétate de méthyle dans 500 ml de 1-butanol et on y ajoute une solution de 208 g (1,5 mole) de carbonate de alcalin dans 700 ml d'eau. La suspension est étêtée jusqu'à 93 C en température de masse, puis chauffée au reflux pendant deux heures. On filtre le précipité et on le lave avec 400 ml de butanol, puis avec 900 ml d'eau. On obtient le composé du titre. P. f. 250-260 C (déc. ) EXEMPLE 5 2-[[4-(2-chlorophényl-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-1- acétate potassique dihydrate On chauffe 100 g du composé de l'exemple 1 dans 500 ml d'eau. On laisse refroidir la solution et on filtre le précipité formé. On obtient 85,58 g du composé du titre. P.f. 263- 266 C (déc. ) EXEMPLE 6 2-[[4-(2-chlorophényl-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-1-acétate potassique dihydrate On recristallise 9 g de produit de l'exemple 2 dans 60 ml de 1-butanol à 18% d'eau. On recristallise ensuite le précipité formé, sans séchage intermédiaire, dans 90 ml d'eau, sans étêtage. On obtient le composé du titre sous forme particulièrement pure, à 99,95%. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation du sel potassique dihydrate de l'acide 2-[[4- (2-chlorophényl)-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-1-acétique, caractérisé en ce que l'on traite l'acide 2-[[4-(2-chlorophényl)-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-l-acétique ou ses esters alkyliques en C1-C4 avec du carbonate de potassium dans un système solvant biphasique constitué par un mélange d'eau et d'un solvant organique peu miscible à l'eau, éventuellement on recristallise dans l'eau le solvate intermédiaire précipité et on isole le sel potassique dihydrate ainsi obtenu. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, la réaction est conduite à partir d'un 2-[[4-(2-chlorophényl)-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-1-acétate de (Ci-C4)alkyle. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que, comme 2-[[4-(2chlorophényl)-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-l-acétate de (C1-C4)alkyle on utilise le 2- [[4-(2-chlorophényl)-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-1 -acétate de méthyle. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le solvant peu miscible à l'eau est choisi parmi les éthers, les butanols et les (C4C6)alcanones. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que, comme solvant peu miscible à l'eau, on utilise la méthylisobutylcétone ou la méthyléthylcétone. 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que comme solvant peu miscible à l'eau on utilise un butanol. 7. Procédé pour la préparation du sel potassique de l'acide 2-[[4-(2- chlorophényl)-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-l-acétique, caractérisé en ce qu'on traite un 2-carboxyindol-l-ylacétate de (C1-C4)alkyle de formule (II) dans laquelle Alk représente un groupe(Ci-C4)alkyle, avec le 2-amino-4-(2chlorophényl) thiazole de formule (III), on saponifie in situ le 2-[[4-(2-chlorophényl)-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-1-acétate de (C1-C4)alkyle avec du carbonate de potassium dans un système solvant biphasique constitué par un mélange d'eau et d'un solvant organique peu miscible à l'eau, éventuellement on recristallise dans l'eau le solvate intermédiaire précipité et on isole le sel de potassium dihydrate ainsi obtenu. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que, comme 2carboxyindolyl-1-acétate de (C1-C4)alkyle de départ, on utilise le 2-carboxyindolyl-1acétate de méthyle. 9. Procédé selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que, comme solvant peu miscible à l'eau, on utilise la méthylisobutylcétone, la méthyléthylcétone ou un butanol. 10. Le 2-[[4-(2-chlorophényl)-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-1 -acétate potassique dihydrate. 11. Le 2-[[4-(2-chlorophényl)-2-thiazolyl]carbamoyl]indole-1 -acétate potassique monohydrate mono-n-butanolate.