Brevet FR2781156A1 — publié le 20000121

La présente invention concerne une composition pharmaceutique destinée notamment à la prévention et au traitement des radiomucites et des mucites induites par les polychimiothérapies anti-cancéreuses.. A partir des données collectées au cours de la période 1987-1992 parmi ses pays membres, l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a calculé (pour l'année 1994) une estimation de l'incidence des cancers, selon le sexe, à l'échelle de la planète (World health Organization : World Health Statistics Annuals, 1987-1992 - Geneva, Switzerland, WHO) : chez l'homme, la localisation caractérisée par la plus grande incidence est la prostate (32 %) ; chez la femme, l'incidence la plus élevée est le cancer du sein (32 %). Chez l'homme, les cancers de la tête et du cou ainsi que de la cavité oro-pharyngée ont une incidence voisine de 6% et l'incidence des cancers colo-rectaux est de 12 %. Chez la femme, l'incidence des cancers "tête et cou, cavité oro- pharyngée" est de 5 % et celle des cancers colo-rectaux de 13 % tandis que l'incidence des cancers utérins est de 8 %. Ces chiffres parlent d'eux-mêmes et montrent d'emblée l'ampleur du problème posé par la prise en compte des effets secondaires des traitement anti-mitotiques mis en jeu, en particulier la radiothérapie et les polychimiothérapies anti-prolifératives. Selon leurs localisations, la thérapie des cancers fait fréquemment appel à la radiothérapie à moyenne ou haute énergie soit comme traitement de première intention, soit comme thérapeutique adjuvante de la chirurgie et de la chimiothérapie. La radiothérapie est, en particulier, très utilisée pour le traitement de certaines localisations : tête et cou ; cavité oropharyngée ; oesophage et estomac ; intestin et rectum ; utérus.En 1994, l'incidence des nouveaux cas de cancers dans ces localisations a été estimée par le National Cancer Institue (NCI), pour la population des Etats-Unis : - tête et cou ; cerveau : 17 500 nouveaux cas - cavité oro-pharyngée : 29 600 nouveaux cas - larynx : 12 500 nouveaux cas - oesophage et estomac : 35 000 nouveaux cas - colon et rectum : 150 000 nouveaux cas - utérus : 000 nouveaux cas. Grâce aux progrès de la scanno-tomographie, la détermination des champs d'irradiation, la cinétique d'irradiation ainsi que les débits des doses de rayonnements font l'objet d'améliorations régulières. C'est ainsi que pour les cancers tête et cou, on sait aujourd'hui que le délai entre l'exérèse chirurgicale et la radiothérapie ne doit pas excéder 6 semaines et que toute interruption de la radiothérapie - même en cas d'effets adverses sévères - est préjudiciable à son efficacité. Plus encore, on sait que certaines tumeurs nécessitent une accélération de la radiothérapie (intensification de dose) afin d'atteindre plus efficacement un plus grand nombre de cellules tumorales lorsque celles-ci sont en phase de multiplication : c'est la radiothérapie hyperfractionnée. Dans le même esprit, la recherche constante d'une potentialisation de l'effet thérapeutique a conduit à l'évaluation de la radiochimiothérapie alternée et à la protonthérapie qui permet une focalisation très fine de l'irradiation. L'irradiation par radiothérapie d'un cancer de l'oesophage ou du larynx induit l'apparition d'une dysphagie douloureuse, source d'une gêne fonctionnelle intense (pouvant générer un amaigrissement important), par agression de la muqueuse par les radiations ionisantes. De même, l'irradiation des tumeurs ou des adénopathies abdominales induit des complications au niveau gastrique. Les nausées et les vomissements sont les manifestations les plus fréquentes. Cependant, peuvent apparaître des altérations épithéliales précoces et surtout des ulcérations douloureuses, souvent très sévères, pouvant persister après la fin du cycle de radiothérapie. Néanmoins, ce sont les complications buccales de la radiothérapie cervico-faciale qui sont les plus typiques. L'initiation de ce traitement est marquée par une réaction muqueuse plus ou moins intense - la radiomucite oropharyngée - qui est l'équivalent, dans la cavité buccale, de l'érythème cutané. Les conséquences les plus délétères des mucites oro-pharyngées sont la gêne fonctionnelle dont la perception peut être extrêmement variable d'un patient à l'autre, cette gêne n'étant pas reliée à l'intensité de la symptomatologie clinique. La radiomucite peut donc être très invalidante, en particulier lorsque l'érythème est suivi d'un oedème puis d'érosions de la muqueuse pouvant, en plus des algies intenses, gêner gravement l'alimentation. En outre, l'irradiation des glandes salivaires, prises dans le volume-cible, entraîne une sécheresse de la bouche, souvent intense et durable, voire définitive. Outre l'inconfort de l'hyposialie ou de la xérostomie (privation de salive), qui peut être elle aussi extrêmement mal ressentie, des polycaries peuvent se développer rapidement. A ce stade, le risque majeur des lésions dentaires, au-delà de l'édentation, est de nécessiter l'extraction de la dent sur un os irradié avec constitution d'une ostéoradionécrose, essentiellement mandibulaire. Ainsi, les complications de la xérostomie post-radique sont les mycoses, les infections microbiennes répétées, les polycaries et les ostéoradionécroses et celles-ci sont fréquentes, en particulier, lors des radiothérapies des voies aérodigestives supérieures. Parce que la mucite peut être aggravée par plusieurs co-facteurs (ex. : chimiothérapie associée [5-FU, cisplatine], tabagisme, alcoolisme, mauvaise hygiène bucco-dentaire, ...) les risques induits par l'apparition des radiomucites peuvent être d'une extrême gravité. Ils justifient donc la recherche de moyens de prévention efficace de la réaction muqueuse érythémateuse provoquée par les radiations ionisantes. Les auteurs de la présente invention se sont intéressés à cette question parce que les moyens thérapeutiques actuels de prévention ou de traitement des radiomucites ne sont pas optimisés. En effet, ceux-ci font appel, pour l'essentiel, à l'administration simultanée d'antalgiques (ex. : aspirine), d'antifongiques (ex. : amphotéricine B, miconazole), d'un anesthésique de contact (ex. : xylocaïne) et de bains de bouche (à base de chlorhexidine ou d'hexamidine) systématiquement répétés. C'est ainsi qu'est née l'idée de concevoir par exemple une composition liquide à température ambiante, mais capable d'adhérer à une muqueuse et contenant des substances à fort pouvoir anti-radicalaire, tout en n'interférant pas avec l'énergie émise par chaque dose de radiothérapie. Conçu pour prévenir l'apparition des mucites bucco-pharyngées consécutives à la radiothérapie des cancers "tête et cou", ce concept de préparation pharmaceutique spécifiquement adapté peut également être appliqué à d'autres mucites induites par la radiothérapie et/ou la chimiothérapie ou bien encore la radiochimiothérapie combinée dans le traitement des cancers tels ceux du colon, du rectum et de l'anus ou lorsque ces thérapeutiques atteignent, de manière incidente, la muqueuse vaginale. La présente invention a ainsi pour objet une composition pharmaceutique destinée notamment à la prévention et au traitement des radiomucites et des chimiomucites, comprenant une quantité efficace d'un composé à activité antiradicalaire en mélange avec un véhicule capable d'adhérer à une muqueuse. Le composé à activité antiradicalaire peut être notamment choisi parmi: - les flavonoïdes d'origine naturelle, par exemple un rutoside, la diosmine ; - les tocophérols ; - les polyphénols et les extraits végétaux contenant des polyphénols tels que les oligomères procyanidoliques, les extraits de millepertuis, de Kallanchoe pinnata, de camomille, d'écorce de pin, de thé, de Centella asiatica , les extraits de mélèze, de edelweiss, - les vitamines: par exemple l'acide ascorbique, la vitamine A, un caroténoïde, l'acide alpha-lipoïque - les fractions actives des huiles végétales telles que l'alpha-lupaline, l'hiérogaline, - le butylhydroxyanisol, le butylhydroxytoluène Le véhicule capable d'adhérer à une muqueuse est notamment une composition comprenant un composé bioadhésif, c'est-à-dire un composé adhésif aux tissus biologiques et compatible avec ces tissus. Les composés bioadhésifs peuvent être choisis notamment parmi les composés suivants : - colloïdes et hydrocolloïdes: i) substances polysaccharidiques et apparentées : # galactomannanes et dérivés : guar, gomme de caroube, gomme de tara,... # amidon et dérivés # gomme arabique, gomme adragante, gomme karaya,... # pectines et dérivés de la pectine,... . alginates: acide alginique, alginate de sodium, alginate de sodium/calcium,... - carraghénanes et dérivés... . cellulose et dérivés: carboxyméthylcellulose (CMC), carboxyméthycellulose sodique, CMC calcique, hydroxyéthylcellulose, hydroxypropylcellulose, méthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose,... # dextrans de haut poids moléculaire # xanthanes et dérivés,... # acide hyaluronique et dérivés, chitine/chitosan et leurs dérivés... ii) substances protéiques : # gélatine et produits dérivés purifiés... - polymères des acides acrylique, méthacrylique et dérivés : polyméthacrylate, polymère carboxyvinylique (carbopol, carbomer) carbophil, polyhydroxyéthyl méthacrylate - dérivés polyvinyliques: polyvinylpyrrolidone, poly(vinylpyrrolidone et vinyl acétate), polyvinylacétatephtalate, alcool polyvinylique - poloxamères: par exemple les poloxamers 188,407, et poloxamines, - polyéthylène glycols de haut poids moléculaire - polyacrylamide et dérivés - polymères de l'acide maléique, comme par exemple: copolymère de polyvinylether/acide maléique, sels de sodium/calcium du complexe copolymère de polyvinylether/acide maléique, - polystyrène sulfonate de sodium. - dérivés minéraux : silice et dérivés silicates, silicones,... Pour certaines applications et notamment le traitement et la protection des muqueuses buccales, on préfère des composés bioadhésifs qui forment des gels thermoréversibles c'est-à-dire qui sont liquides à température ambiante et se gélifient au contact de la muqueuse. Comme exemple de tels composés bioadhésifs on peut citer : # i) les poloxamères et les poloxamines, # ii) la silice et ses dérivés, # iii) les composés de type divinylbenzène sorbitol (disorbène), soluble en milieu lipophile. Les compositions peuvent se présenter sous forme liquide et dans ce cas le véhicule contient également un liquide tel que l'eau. Dans le cas de compositions liquides, on préfère des compositions en solution ou en dispersion dans de l'eau, et qui ont une viscosité de 5 à 2000.10-3 Pa. s, en particulier pour des compositions destinées au traitement et à la protection des muqueuses buccales. Les compositions aqueuses ont préférentiellement des pH compatibles avec les muqueuses (en général entre pH 7 et 8). Le véhicule qui est capable d'adhérer à une muqueuse peut comprendre non seulement un composé bioadhésif tel qu'un polymère mais également un matériau finement divisé tel qu'une argile ou une silice colloïdale. On peut également utiliser ces matériaux en mélange avec les polymères. Suivant la muqueuse à traiter et/ou à protéger, on peut utiliser des compositions sous différentes formes galéniques. C'est ainsi que les compositions sous forme de gel thermoréversible peuvent être utilisées pour le traitement et la protection de la muqueuse buccale, de la muqueuse gastrique, de la muqueuse intestinale, de la muqueuse rectale ou de la muqueuse vaginale. Les compositions selon l'invention peuvent également se présenter sous forme solide et être mélangées avec un véhicule aqueux pour former un gel au contact de la muqeuse à protéger. Pour la muqueuse gastrique et/ou la muqueuse intestinale, on peut ainsi avoir des formes solides telles qu'une poudre ou un granulé qui donne, par addition à un véhicule liquide, une composition liquide (exemple: poudre pour sirop, pour suspension ou solution buvable à préparation extemporanée). Les compositions peuvent également se présenter sous forme de granules, de comprimés nus, de comprimés enrobés. En particulier, des comprimés à revêtement gastrorésistant peuvent être utilisés pour le traitement et la protection de la muqueuse intestinale. Pour le traitement et la protection des muqueuses rectale et vaginale, les compositions peuvent contenir un véhicule solide à température ambiante et liquide-à la température de la muqueuse : par exemple, il peut d'agir de suppositoires, ovules, capsules. Il peut s'agir également d'un liquide mis soit sous pression soit dispensé à l'aide d'un récipient déformable avec un agent moussant et donnant une mousse lors de l'application. Les compositions selon l'invention peuvent contenir d'autres principes actifs associés aux composés à activité antiradicalaire et notamment ceux appartenant aux familles pharmaco-thérapeutiques suivantes : - antalgiques et antispasmodiques (paracétamol, aspirine, codéine, morphine, atropine, phloroglucinol ...), anésthésiques (xylocaïne, lidocaïne) et analgésiques (chlohexidine, hexamidine) - anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens (prednisolone, triamcinolone, ibuprofène ...) - anti-ulcéreux (antihistaminiques H2, prostaglandines et dérivés, inhibiteurs de la pompe à protons tels l'oméprazole, le pantoprazole, le lanzoprazole), - anti-acides et pansements gastro-intestinaux (phosphate d'aluminium, hydroxyde d'aluminium et de magnésium, argiles (diosmectites, actapulgites ...)) - médicaments du reflux gastro-oesophagien et de la motricité digestive (alginate de sodium, bicarbonate de sodium, métoclopramide ...) - antiémétiques (benzamides, antihistaminiques H1 ...) - antidiarrhéiques (lopéramide ...) - antifongiques à visée digestive (amphotéricine B, nystatine, tioconazole, itraconazole, éconazole, butoconazole....) - médicaments des troubles fonctionnels digestifs (ex : cisapride) et du transit intestinal - anti-bactériens intestinaux (aminosides, nitroimidazoles, polymyxines ...) et anti-viraux (ex: acyclovir), - produits reconnus pour leurs propriétés adoucissantes et/ou cicatrisantes tels: biotine, polyphénols, acide glycyrrhizinique, thymol, eucalyptol, ..., et extraits de plantes riches en acide glycyrrhétinique, pantothénol, allantoïne et dérivés, = vitamines: du groupe B (B1, B6, B12), nicotinamide, biotine, acide pantothénique - produits corrigeant l'hyposialie et régulant la sécrétion salivaire: pilocarpine, anétholtrithione, - peptides et enzymes: élastine, collagène, glutathion, catalase, endonucléase. Les exemples suivants illustrent la présente invention. I - Compositions pour la muqueuse buccale Pourcentages Exemples 1 2 3 4 Rutoside hydrosoluble 2 à 10 2 à 10 2 à 10 2 à 10 Pilocarpine chlorhydrate --- 1 à 5 --- 1 à 5 Poloxamère 407 14,0 5 à 20 5 à 20 5 à 20 HPMC 1à5 1à5 1à5 1à5 Arôme 0,1-0,5 0,1 à 0,5 0,1-0,5 0,1 à 0,5 Alpha tocophérol --- --- 0,01 à 0,05 0,01 à 0,05 Tampon pH 7,8 QSP 100 100 100 100 Ces compositions constituent des gels thermoréversibles : fluides à basse température (20 C), visqueux à la température (32 - 37 C) des cavités physiologiques.. Il - Composition pour la muqueuse diqestive 1 - Composition liquide gélifiable Pourcentages Exemples 5 6 7 8 Rutoside 2 à 10 1 à5 0 à 5 0 à 5 Amphotericine B --- 1 à 2,5--- --Miconazole --- --- 1 à 5 --Allantoïne 0 à 1 0 à 1 0 à 1--Biotine 0 à 0,050 0 à 0,050 0 à 0,050 0 à 0,050 Dexpanthenol 0 à 1 0 à 1 0 à 1 0 à 1 Millepertuis (extrait aqueux) --- --- --- 0 à 5 Kallanchoe (extrait aqueux) --- --- --- 0 à 5 Methocel E4M 1 à 3 1 à 3 1 à 3 1 à 3 Edulcorant/arôme QS QS QS QS Conservateurs QS QS QS QS Eau QSP 100 100 100 100 2 - Granulés à disperser dans l'eau (mg) Exemples 9 10 11 12 Diosmine 500 500 500 500 Extrait de Centella asiatica 20 à 50 Carboxyméthylcellulose sodique 50 50 50 50 Gomme xanthane 250 250 250 250 Carbonate de calcium 1000 1000 500 Aldioxa* 900 Alcloxa** 100 Poloxamère 188 100 Hydroxyde d'aluminium 400 Hydroxyde de magnésium 400 Arôme QS QS QS QS Xyl itol 1000 1000 1000 1000 * allantoïnate de dihydroxyaluminium ** allantoïnate de chlorhydroxylaluminium (pour un sachet à disperser dans 200 ml d'eau). EXEMPLE 13 - Granulé à disperser dans de l'eau (préparation pour usage extemporané): Composition en mg pour un sachet à disperser dans 200 ml d'eau au moment de l'emploi OPC* 200-500 Acide alpha lipoïque 0-20 Polyvidone 200 ss-cyclodextrine 1000-3000 Cellulose microcristalline 500 arôme/édulcorant QS. * oligomères procyanidoliques (extrait de pépin de raisin ou d'écorce de pin) 3 - Comprimés à désagrégation immédiate Exemple 14 15 OPC 300 mg 300 mg Ranitidine 150 mg Eudragit NE* 42 mg 65 mg Talc 6 mg 9 mg Ac-Di-Sol** 16 mg 20 mg Carboxyméthylamidon 27 mg 34 mg Aérosil 200 6 mg 8 mg Phosphate dicalcique 200 mg 300 mg Cellulose microcristalline 80 mg 100 mg Stéarate de magnésium 3 mg 4 mg * "Neutral méthacrylic acid ester"( copolymère d'aminoalkylméthacrylate) ** carboxyméthylcellulose sodique modifiée. 4 - Comprimés à libération prolongée Exemple 16 17 Diosmine 400 mg 400 mg Acide alphalipoïque 20-50 mg Codéine phosphate- 30 mg Eudragit L 30D 55* 20 à 90 mg 20-90 mg Polyvidone 30 mg 30 mg Phosphate dicalcique 100 mg 100 mg Ac-Di-Sol 10 mg 10 mg Talc 6 mg 6 mg Magnésium stéarate 3 mg 3 mg *copolymères d'acide méthacrylique (gastro-résistant entérosoluble). III - Composition pour muqueuse rectale 1. Gels Exemples 18 (en %) 19 (en %) Rutosides 2 à 10 1 à 5 Dexpanthénol --- 1 à 5 Butylhydroxytoluène --- 1 à 10 Alpha tocophérol --- 0,01 à 0,05 Méthocel E 4M 1 à 3 1 à 3 Poloxamère 407 5 à 20 5 à 20 Eau purifiée QSP 100 100 2. Suppositoires Exemptes 20 21 Rutosides 100 mg 10 à 100 mg Butylhydroxytoluène --- 100 à 500 mg Dexpanthénol 100 mg--Alpha tocophérol 5 mg--Méthocel E 4M 5 mg 5 mg Glycérides hémisynthétiques solides QSP 3g 3g 3. Capsules rectales Exemples 22 23 Rutosides 100 mg 10 à 100 mg Butylhydroxytoluène --- 100 à 500 mg Dexpanthénol 0 à 1000 mg --Alpha tocophérol 0 à 5 mg--Monostéarate de glycéryle 20 mg 30 mg Huile de coco fractionnée (Miglyol 812) 600 mg 900 mg Gélatine 700 mg 1000 mg IV - Compositions pour muqueuse vaginale 1. Gels Exemples 24 (en %) 25 (en %) 26 (en %) Rutosides 0,5 à 10 0,5 à 10 0,5 à 10 Butoconazole nitrate 1 à 5 -----Econazole nitrate --- 1 à 3 Thioconazole --- --- 2 à 5 Poloxamère 407 5 à 15 5 à 15 5 à 15 Méthocel E 4M 1 à 2 1 à 2 1 à 2 Eau purifiée QSP 100 100 100 2. Ovules/Capsules Exemples 27 et 27bis 28 et 28 bis 29 et 29 bis Rutosides 10 à 100 mg 10 à 100 mg 10 à 100 mg Butoconazole nitrate 50 à 100 mg -----Econazole nitrate --- 50 à 200 mg--Miconazole --- --- 50 à 100 mg Tocophérol 0 à 5 mg 0 à 5 mg 0 à 5 mg Glycérides semi-synthétiques QS QS QS (27-28-29) 1 ovule de 3g 1 ovule de 3g 1 ovule de 3g Paraffine liquide/vaseline QS QS QS Gélatine (27bis-28bis-29bis) 1 capsule 1 capsule 1 capsule REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique destinée notamment à la prévention et au traitement des radiomucites, et des chimiomucites induites par la radiothérapie et la radiochimiothérapie combinée comprenant une quantité efficace d'un composé à activité antiradicalaire en mélange avec un véhicule capable d'adhérer à une muqueuse. 2. Composition selon la revendication 1 dont le véhicule comprend un composé bioadhésif. 3. Composition selon la revendication 2, dans laquelle le composé bioadhésif est choisi parmi les poloxamères, les colloïdes et hydrocolloïdes, les silices et dérivés. 4. Composition selon la revendication 2, qui est liquide à température ambiante et qui se gélifie au contact de la muqueuse. 5. Composition selon la revendication 2, qui est sous forme solide et destinée à être mélangée à un véhicule aqueux pour former un gel au contact de la muqueuse. 6 Composition selon la revendication 4, dans laquelle le composé bioadhésif est choisi parmi les poloxamines, les poloxamères et les composés de type divinylbenzène sorbitol. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, qui comprend une solution de dispersion aqueuse du véhicule, cette composition ayant une viscosité de 5 à 2000.10-3 Pa. s. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le composé antiradicalaire est choisi parmi les flavonoïdes, les tocophérols, les polyphénols et les extraits végétaux contenant des polyphénols, les vitamines et les fractions actives des huiles végétales. 9. Composition selon la revendication 8, dans laquelle le flavonoide est choisi parmi le rutoside et la diosmine. 10. Utilisation d'un composé à activité antiradicalaire en mélange avec un véhicule capable d'adhérer à une muqueuse pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à la prévention et au traitement des radiomucites et des chimiomucites.