Brevet FR2781672A1 — publié le 20000204

-1 - La présente invention est relative à une composition analgésique pour préparer des comprimés à dissolution rapide contenant de l'ibuprofen et de l'arginine et aux comprimés réalisés à partir de celle- ci. L'ibuprofen est la dénomination commune internationale du composé acide 2-(4-isobutylphényl)propionique, qui est un médicament connu avec une activité analgésique ainsi qu'anti- inflammatoire et antipyrétique, de large diffusion. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.279.926 (SPA-Societa Prodotti Antibiotici S.p.A.) on a décrit des sels d'ibuprofen avec des acides aminés basiques tels que l'arginine et la lysine. A la connaissance de la déposante seul le sel de lysine a été commercialisé. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.689.218 (Zambon Group S.p. A.) on a décrit des compositions effervescentes d'ibuprofen contenant de l'arginine en même temps que 20-30 % en poids de bicarbonate et 25-40 % en poids de bitartrate de sodium. Les formulations décrites sont intéressantes pour la préparation de solutions aqueuses buvables. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.834.966 (Zambon Group S. p.A.) on décrit des compositions non effervescentes se composant, comme base, d'un mélange ternaire constitué d'ibuprofen, de 1,1 à 1,5 mole % d'arginine par mole d'ibuprofen et de -2- bicarbonate de sodium en une quantité pondérale entre 0,25 et 0,75 fois le poids d'ibuprofen. Ces formulations sont décrites comme étant très intéressantes pour la préparation de granulés rapidement solubles dans l'eau. L'administration des solutions aqueuses ainsi obtenues assure un effet analgésique rapide qui est obtenu en environ 10 minutes. Des sachets contenant le granulé du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.834.966 sont sur le marché. Dans certains pays, et en particulier aux Etats-Unis d'Amérique, les préparations sous la forme d'un sachet ne sont pas particulièrement appréciées par le public, qui préfère d'une manière générale l'utilisation de comprimés dans le traitement d'états qui nécessitent un médicament analgésique. Les comprimés disponibles dans le commerce contenant de l'ibuprofen n'ont pas un effet particulièrement rapide parce qu'ils nécessitent environ 30 minutes pour se dissoudre complètement et atteindre le courant sanguin. Afin d'obtenir une dissolution rapide du principe actif, les présents inventeurs ont essayé de préparer des comprimés en partant du mélange temrnaire d'ibuprofen-arginine- bicarbonate de sodium du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.834.966 susmentionné. Malheureusement, il s'est avéré impossible d'obtenir des résultats satisfaisants parce que les comprimés résultants étaient trop friables et étaient sujets à une fragmentation en cours de fabrication et d'emballage. Par conséquent, il y avait le problème de disposer de comprimés disponibles ayant une bonne aptitude au traitement et une dissolution rapide de manière à assurer un effet analgésique rapide. -3- Ces résultats ont été obtenus grâce à un nouveau mélange contenant de l'ibuprofen, de l'arginine, de la polyvinylpyrrolidone linéaire (PVP) et une quantité réduite d'un bicarbonate alcalin. Par conséquent, un but de la présente invention consiste en une composition analgésique comprenant de l'ibuprofen, de 1,1 à 1,5 mole d'arginine par mole d'ibuprofen, de 0,5 à 10 % en poids de PVP linéaire par rapport au poids d'ibuprofen et de 5 à 10 % en poids d'un bicarbonate alcalin par rapport au poids d'ibuprofen. Un autre but de la présente invention consiste en un O10 comprimé à dissolution rapide comprenant de l'ibuprofen, de 1,1 à 1,5 mole d'arginine par mole d'ibuprofen, de 0,5 à 10 % en poids de PVP linéaire par rapport au poids d'ibuprofen et de 5 à 10 % en poids d'un bicarbonate alcalin par rapport au poids d'ibuprofen et comprenant également des excipients normaux utilisés pour la préparation de comprimés. Avantageusement l'ibuprofen est contenu en des quantités de 100 à 400 mg/comprimé, plus avantageusement en des quantités de , 200 mg/comprimé, le plus avantageusement en une quantité de mg/comprimé. L'arginine est avantageusement contenue en une quantité de 1,1 à 1,3 mole par mole d'ibuprofen et plus avantageusement en une quantité de 1,2 mole par mole d'ibuprofen. La PVP linéaire est avantageusement une PVP ayant une valeur K moyenne, déterminée suivant la méthode décrite dans le U.S. Pharmacopeia XXIII, de 25 à 90, plus avantageusement de 50 à 90, le plus avantageusement de la PVP K90. Elle est avantageusement utilisée en une quantité de 2 à 8 % en poids par rapport au poids d'ibuprofen. Le bicarbonate alcalin est du bicarbonate de sodium et de potassium et il est avantageusement utilisé en une quantité allant de 7 à 10 % en poids par rapport au poids d'ibuprofen. -4- Dans le présent contexte l'identité des composants et leurs quantités se réfèrent au poids et à l'identité des matières de départ utilisées dans la préparation de la composition. Il est possible qu'au cours de la préparation de la composition et/ou des comprimés, une certaine interaction ou réaction puisse se produire entre deux ou plusieurs composants. Dans la mesure o cette interaction ou réaction se produit la présente invention couvre ces manifestations. Des excipients normaux intéressants dans la préparation des comprimés sont, tout en n'y étant pas limités, des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le stéaryl fumarate de sodium et le benzoate de sodium, des antiadhérents tels que le talc et le polyéthylène glycol, des agents de glissement tels que la silice colloTdale, des diluants tels que le phosphate dicalcique, la cellulose (par exemple la cellulose microcristalline) et ses dérivés, les hydrates de carbone et les polyalcools tels que le saccharose, le xylitol et le lactose, des agents de désintégration tels que les polymères vinyliques réticulaires (tels que la PVP réticulée), les dérivés d'amidon et de cellulose tels que le carboxyméthyl amidon de sodium et la croscarmelose de sodium, des agents mouillants tels que le TWEEN 80 (marque déposée par ICI 2 o d'Americas pour le polysorbate) et le lauryl sulfate de sodium. Des excipients intéressants et leurs quantités peuvent être facilement déterminés par le spécialiste de la technique suivant les méthodes normalement utilisées dans la technologie pharmaceutique. Toutefois, dans la présente invention, il est important d'éviter les excipients qui pourraient provoquer une diminution significative de la vitesse de dissolution des comprimés. De plus, les excipients doivent avoir une bonne aptitude au traitement du comprimé. Dans la préparation du comprimé de la présente invention, il est préférable de préparer un granulé avec le mélange d'ibuprofen, d'arginine et de PVP linéaire, de 5- mélanger à celui-ci le bicarbonate et les excipients et ensuite de comprimer. En fonction des nécessités, les comprimés peuvent être enrobés d'un film avec un enrobage facilement soluble dans l'environnement gastrique. Des enrobages intéressants peuvent être préparés en utilisant des compositions et méthodes d'enrobage de comprimés conventionnelles. Des enrobages avantageux sont l'OPADRY Il (vendu par Colorcon; un mélange d'hydroxypropyl méthyl cellulose, de pigments et d'un plastifiant), I'EUDRAGIT (vendu par Rohm Pharma; un polymère d'ester d'acide méthacrylique) et une combinaison d'OPADRY Il et de saccharose. Les granulés peuvent être préparés par granulation directe des trois composants (ibuprofen, arginine et PVP linéaire) dans les quantités désirées ou bien, après une première granulation d'arginine avec de l'ibuprofen fondu, en granulant une seconde fois avec de la PVP linéaire. Les deux granulés obtenus suivant les méthodes décrites ci-dessus sont alors tamisés, séchés, combinés avec du bicarbonate et le ou les excipients choisis dans les quantités désirées et comprimés dans des moules appropriés pour obtenir les comprimés désirés qui peuvent alors être enrobés d'un film, en fonction des nécessités. En plus d'une bonne manipulation et d'une bonne aptitude au traitement, les comprimés de la présente invention confèrent une dissolution complète de l'ingrédient actif en environ 10 minutes ou moins. Par conséquent, la libération est plus rapide par rapport aux comprimés analgésiques à base d'ibuprofen disponibles dans le commerce (voir Exemple 5). D'une manière générale, la PVP linéaire est considérée comme étant un liant aux quantités utilisées dans la présente invention -6- et on s'attendrait par conséquent à ce qu'elle inhibe la dissolution ou ait peu ou pas d'effet sur la dissolution. Pour mieux illustrer la présente invention on donne à présent les exemples suivants. Exemple 1 Méthode pour la préparation du granulé d'ibuprofen. d'arginine et de PVP linéaire Dans un mélangeur planétaire d'Erweka équipé d'une cuve à enveloppe thermostatique la quantité entière d'ibuprofen a été chargée et fondue à une température de 80 C sous une agitation continue. Une fois la totalité de l'ibuprofen introduite, de l'arginine, de la PVP et de l'eau bouillante ont été ajoutées dans cet ordre. Après environ 10 minutes d'une agitation continue, on a obtenu une masse crémeuse qui a été lentement refroidie jusqu'à la température ambiante, en obtenant ainsi une masse granulaire solide. Le séchage a été complété en plaçant le granulé dans un four statique tourbillonnaire réglé à une température de 45 C pendant environ 15 heures. Un autre processus pour préparer le granulé d'ibuprofen et d'arginine, est d'ajouter de la PVP linéaire en poudre et de réaliser une seconde granulation du mélange avec de l'eau froide. Le granulé humide obtenu a été séché dans un four statique tourbillonnaire. Le bicarbonate alcalin et les excipients ont alors été ajoutés. Exemple 2 Autre méthode pour la préDaration d'un granulé d'ibuprofen. d'arainine et de PVP linéaire Dans un granulateur rapide on a introduit successivement de l'eau et de l'arginine. Une fois que l'arginine a été partiellement dissoute, on a ajouté successivement de l'ibuprofen et de la PVP linéaire et on a chauffé le mélange sous une agitation continue pendant environ -7minutes pour obtenir une masse crémeuse. La masse crémeuse a alors été séchée sous vide pendant environ 50 minutes. A la fin du séchage la masse obtenue a été tamisée à travers un granulateur oscillant équipé d'un tamis de 1,5 mm. Au granulé obtenu, on a alors ajouté du bicarbonate et les excipients. La méthode de granulation décrite ci-dessus a également été utilisée dans la préparation d'un granulé d'ibuprofen-arginine auquel on a ajouté par la suite de la PVP linéaire en poudre. Le mélange résultant a été granulé avec de l'eau froide et le produit granulé humide a été séché dans un four statique ou directement dans le granulateur. Le bicarbonate et les excipients ont ensuite été ajoutés. Exemple 3 Préparation de comprimés Le granulé contenant de l'ibuprofen-arginine et de la PVP linéaire, obtenu suivant le processus décrit dans l'Exemple 1 ou dans l'Exemple 2, et auquel on a ajouté du bicarbonate et les excipients, a été comprimé au poids désiré. Exemple 4 En opérant suivant le processus décrit dans l'Exemple 3, on a préparé les comprimés dont la composition est rapportée dans le Tableau I suivant. -8- Tableau 1 Composition suivant l'invention Comprimés (mg) Ingrédients A B C D E F G Ibuprofen 200 200 2 200 200 200400 400 Arginine 185 185 185 185 185 370 370 PVP K90 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4 10,8 10, 8 Bicarbonate de sodium 20 20 20 15 20 40 40 Cellulose microcristalline 156 156 141 103 Lactose 156 103 Phosphate dicalcique 156 Croscarmelose de sodium 30 Amidon carboxyméthylé de sodium 30 50 PVP réticulée 30 30 30 50 Stéarate de magnésium 3,0 3,0 3,0 3, 0 3,0 5,0 5,0 Silicone colloïdale 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 1,2 1,2 Poids total du comprimé (mg) | 600 600 600 600 600 [ 980 980 Exemple 5 Détermination de la vitesse de dissolution de comprimés de la présente invention La détermination de la vitesse de dissolution a été réalisée en appliquant la méthode décrite dans le U.S. Pharmacopeia XXIII, NF XVII, supplément n 5. Dans un bain de dissolution on a chargé une solution de tampon phosphate de pH 7,2 et on a thermostatisé le liquide à une température de 37 C. Le comprimé à contrôler a alors été introduit et sous une agitation continue à l'ailette à 50 tours par minute, on a mesuré la quantité d'ibuprofen en solution, exprimée en pourcentage libéré en fonction du temps. -9- Les comprimés de l'invention avaient une excellente vitesse de dissolution comparativement à des comprimés disponibles dans le commerce contenant la même quantité d'ibuprofen. A titre d'exemple, l'ibuprofen contenu dans le comprimé A (voir Tableau 1) était complètement en solution en 10 minutes suivant le test décrit ci-dessus, tandis qu'un comprimé de MOTRIN (marque déposée) (Upjohn) et un d'ANTALGIL (marque déposée) (Jansen-Cilag), contenant la même quantité d'ibuprofen du Tableau A, ont montré la libération d'un pourcentage d'ibuprofen en solution respectivement d'environ 45 % et 65 %, après 10 minutes. Il a été nécessaire d'attendre au moins 30 minutes avant d'observer une dissolution complète de l'ibuprofen contenu dans les comprimés de MOTRIN (marque déposée) et d'ANTALGIN (marque déposée). - 10 - REVENDICATIONS 1. Composition analgésique comprenant de l'ibuprofen, de 1,1 à 1,5 mole d'arginine par mole d'ibuprofen, de 0,5 à 10 % en poids de PVP linéaire par rapport au poids d'ibuprofen et de 5 à 10 % en poids d'un bicarbonate alcalin par rapport au poids d'ibuprofen. 2. Comprimé à dissolution rapide comprenant de l'ibuprofen, de 1,1 à 1,5 mole d'arginine par mole d'ibuprofen, de 0,5 à % en poids de PVP linéaire par rapport au poids d'ibuprofen et de 5 à % en poids d'un bicarbonate alcalin par rapport au poids d'ibuprofen et comprenant également des excipients normaux utilisables pour la préparation de comprimés. 3. Comprimé suivant la revendication 2, dans lequel l'ibuprofen est présent en une quantité de 100 à 400 mg. 4. Comprimé suivant la revendication 2, dans lequel l'ibuprofen est présent en une quantité de 200 à 400 mg. 5. Comprimé suivant la revendication 2, dans lequel l'arginine est présente en une quantité de 1,1 à 1,3 mole par mole d'ibuprofen. 6. Comprimé suivant la revendication 5, dans lequel le rapport arginine/ibuprofen est de 1,2/1. 7. Comprimé suivant la revendication 2, dans lequel la PVP linéaire a une valeur K moyenne de 25 à 90. 8. Comprimé suivant la revendication 7, dans lequel la PVP linéaire est de la PVP K90. 9. Comprimé suivant la revendication 2, dans lequel le bicarbonate alcalin est du bicarbonate de sodium ou de potassium. 10. Comprimé suivant la revendication 2, dans lequel l'ibuprofen est présent en une quantité de 200 ou 400 mg, l'arginine est présente en une quantité de 1,2 mole par mole d'ibuprofen, la PVP - 11 - linéaire est la PVP K90 et le bicarbonate alcalin est le bicarbonate de sodium.