Brevet FR2782518A1 — publié le 20000225

-1 La présente invention concerne un procédé de fabrication indus- trielle de la diosmine à partir de l'hespéridine. La diosmine est un bioflavonoide connu à l'état naturel et se trouve par exemple dans l'écorce des agrumes et est utilisée pour son application veinotonique et protectrice du foie. A un niveau industriel l'hémisynthèse de la diosmine est réalisée à partir de l'hespéridine produit naturel. Les procédés de fabrication connus à ce jour consistent à faire réagir: l'hespéridine avec de l'iode en présence de pyridine (Studies in Organic Chemistry, 1981, vol. 11, 115-119 et le brevet DE 27 40 950) qui fournit la diosmine avec 89 % de rendement; - l'hespéridine avec de la soude, de l'iodure de potassium et de l'iode en milieu aqueux (Studies in Organic Chemistry, 1981, vol. 11, 115-119) qui fournit la diosmine avec un rendement de 50 %; - l'hespéridine avec de l'anhydride acétique, de la pyridine et de l'oxyde de sélénium (brevet EP 0 052 086) qui fournit la diosmine avec 79 % de rendement; - l'hespéridine avec de l'iode et de la pyridine dans le diméthyl- formamide (brevet belge 904 614) qui fournit la diosmine avec 75 % de rendement; - l'hespéridine avec de l'iode et de la résine de poly-(4- vinylpyridine) dans le diméthylsulfoxyde (brevet belge 904 614) qui fournit la diosmine avec 78 % de rendement; - l'hespéridine avec de l'acétate de sodium, de l'iode dans du mé- thanol (brevet espagnol 537 183) qui fournit la diosmine avec 84 % de rendement et 96 % de pureté; - l'hespéridine avec de l'anhydride acétique, de l'acétate de so- dium, du brome et de la pyridine (brevet DE 26 02 314) qui fournit la diosmine avec 63 % de rendement contenant 0,09 % de dérivés bro- més; - l'hespéridine acétylée avec du N-bromosuccinimide ou du bro- mure de pyridinium et des peroxydes de benzoyle (J. Org. Chem., 1951, 930) qui fournit la diosmine avec 44 % de rendement. De plus d'autres procédés de synthèse concernant la déshydro- génation des flavanones en flavones ont été étudiés et décrits dans la littérature comme la combinaison de l'iode avec de l'acide sulfurique dans le diméthylsulfoxyde (Chem. Ind. (London) 1979, 315). L'invention concerne plus précisément, parmi ces procédés, ceux dans lesquels on fait réagir l'hespéridine avec de l'ode et de la pyridine comme réactifs principaux. Ces procédés procurent des résultats satisfaisants du point de vue industriel, mais un certain nombre d'inconvénients leur sont atta- chés. En premier lieu, du fait du chauffage des produits halogénés impliqués dans la réaction, on constate qu'un chauffage important (température élevée et/ou temps de réaction important) conduit à un bon rendement en produit final, mais avec une pureté médiocre; au contraire, si l'on chauffe peu, la pureté est meilleure, mais le rende- ment décroît. En second lieu, et surtout, la teneur en iode résiduelle dans la diosmine se situe, avec les procédés connus, à un niveau de 1000 ppm, teneur juste compatible avec les normes actuelles de la pharmacopée (normes basées sur la quantité maximale d'iode susceptible d'être ingérée par jour). Il apparait souhaitable de disposer d'un procédé permettant de ré- duire de façon importante cette teneur résiduelle en iode, afin notamment de pouvoir assurer une conformité du produit final obtenu avec de nou- velles normes, plus strictes, actuellement en cours d'élaboration. Il en est de même pour la teneur résiduelle en pyridine, qu'il est in- dispensable de réduire au minimum dans le produit final. Or les procédés connus, précédemment décrits, ne permettent pas de répondre à de telles exigences. À la suite d'études approfondies en vue de mettre au point un pro- cédé échappant aux inconvénients mentionnés ci-dessus, la demanderesse a trouvé que la synthèse de la diosmine à partir de l'hespéridine dans des conditions réactionnelles précises permettait de répondre à ces nouvelles exigences et d'obtenir la diosmine avec à la fois un bon rendement et une qualité élevée. À cet effet, le procédé de l'invention, qui vise à la fabrication indus- trielle de la diosmine à partir de l'hespéridine par réaction avec de l'iode et de la pyridine, et qui comprend les étapes de: a) préparation d'un milieu réactionnel par mélange d'hespéridine, d'iode et de pyridine, b) chauffage de ce milieu réactionnel, pour obtention d'un produit de réaction contenant de la diosmine, et c) purification du produit de réaction par élimination des résidus de pyridine et d'iode, est caractérisé en ce qu'à l'étape a) on incorpore également au milieu réactionnel une base minérale de métal alcalin ou alcalino-terreux, notamment une base choisie dans le groupe comprenant l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et le carbonate de calcium. L'incorporation de cette base minérale d'un métal alcalin ou al- calino-terreux dans le milieu réactionnel pour la formation de la dios- mine permet, par son effet catalytique, d'obtenir celle-ci avec une très grande pureté en termes de traces résiduelles en iode. L'étape de purification peut être améliorée en prévoyant à l'étape c) de purification une sous-étape d'élimination des résidus iodés par mise en solution dans un solvant comprenant une amine secon- daire, notamment de la morpholine. On constate en effet que, lorsque la réaction est conduite seulement en présence de pyridine, ou de soude et d'iode, le taux résiduel en iode en fin d'opération se situe dans une plage très supérieure à 200 ppm, tandis que dans les conditions de l'invention le taux résiduel en iode est inférieur à 200 ppm, typiquement de l'ordre de 80 à 100 ppm. De plus, la demanderesse a constaté que l'on pouvait avantageu- sement prévoir, dans l'étape de purification, une sous-étape d'élimination de la pyridine par distillation azéotropique eau-pyridine. L'évaporation in situ de la totalité de la pyridine par une telle dis- tillation permet d'obtenir un taux résiduel en pyridine inférieur à 50 ppm, ce qu'il n'est pas possible d'obtenir par les moyens classiques de purifica- tion. Avantageusement, la proportion de la base minérale de métal al- calin ou alcalino-terreux par rapport à l'hespéridine est comprise entre 1 et 2, de préférence environ 1,8, équivalents molaires, et le chauffage du milieu réactionnel à l'étape b) est opéré à une température comprise entre 70 et 110 C, de préférence environ 90 C, pendant une durée comprise entre 5 à 7 heures, de préférence environ 6 heures. De plus, la demanderesse a trouvé qu'en prévoyant, selon l'inven- tion, l'incorporation en milieu réactionnel d'une base minérale de métal alcalin ou alcalino-terreux, on pouvait, du fait de l'effet catalytique obte- nu, diminuer substantiellement le temps de réaction par rapport aux pro- cédés classiques pyridine-iode, diminution typiquement de l'ordre de 40 %. Ce gain de temps important diminue le risque de dégradation de la diosmine pendant la réaction, ce qui donne un rendement meilleur, faci- lite la purification et aboutit à un coût de fabrication moindre. On peut notamment prévoir des proportions respectives entre la base minérale d'alcalin ou d'alcalino-terreux, la pyridine et l'hespéridine de 1: 37,62: 7,68 en rapport massique, ce qui correspond à 5 litres de py- ridine par kg d'hespéridine (proportion en elle-même classique) et 1,8 équivalents molaires de base minérale d'alcalin ou d'alcalino-terreux par rapport à l'hespéridine. Le nombre d'équivalents molaires en iode est compris entre 1 et 1,1. On va maintenant décrire un exemple d'exécution de l'invention, mettant en oeuvre les enseignements ci-dessus. Exemple Svnthèse du produit: dans un micro-réacteur de 5 1 équipé d'un réfri- gérant, on place 500 g d'hespéridine (pureté 90 à 95 %), puis 2,5 1 de pyridine, 59 g de soude et 228,7 g d'iode. La solution est portée à 90 C pendant 6 h. En fin de réaction la suspension est concentrée par éva- poration de 70 % de la pyridine sous vide à 50 C. Elimination de la pyvridine: la suspension est ensuite dispersée dans 2 1 l'eau et 13 g de thiosulfate de sodium. L'azéotrope eau-pyridine est évaporé à 50 C sous vide. La suspension obtenue est filtrée et lavée à l'eau. Élimination de l'iode (lavage à la morpholine): le produit isolé sur le filtre est remis en suspension dans 2,650 1 de morpholine et le reste d'eau est évaporé à 80 C sous vide. Puis le milieu réactionnel est chauffé à 127 C sur une courte période et 1,650 1 de morpholine est évaporée sous pression réduite. Après refroidissement et ajout de 0,75 1 d'eau, la suspension est fitrée et lavée avec de l'eau à 60 C. Elimination de la morpholine: le produit isolé sur le filtre est dissous à nouveau dans une solution à 5 % en soude. Le milieu est neutralisé avec de l'acide sulfurique. La suspension est filtrée et lavée à l'eau chaude à 60 C. Après séchage, la diosmine est obtenue avec un ren- dement de 80 % et une pureté répondant aux normes de la pharmaco- pée, en particulier un taux résiduel en iode inférieur à 200 ppm et un taux résiduel en pyridine inférieur à 50 ppm. Le taux résiduel en iode peut même être inférieur à 100 ppm. REVENDICATIONS 1. Un procédé de fabrication industrielle de diosmine à partir de l'hespéridine par réaction avec de l'iode et de la pyridine, comprenant les étapes suivantes: a) préparation d'un milieu réactionnel par mélange d'hespéridine, d'iode et de pyridine, b) chauffage de ce milieu réactionnel, pour obtention d'un produit de réaction contenant de la diosmine, et c) purification du produit de réaction par élimination des résidus de pyridine et d'iode, caractérisé en ce qu'à l'étape a) on incorpore également au milieu réac- tionnel une base minérale de métal alcalin ou alcalino-terreux. 2. Le procédé de la revendication 1, dans lequel la base minérale de métal alcalin ou alcalino-terreux est choisie dans le groupe compre- nant l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et le carbonate de calcium. 3. Le procédé de la revendication 1, dans lequel l'étape c) de pu- rification comprend une sous-étape d'élimination des résidus iodés par mise en solution dans un solvant comprenant une amine secondaire. 4. Le procédé de la revendication 3, dans lequel l'amine secon- daire est la morpholine. 5. Le procédé de la revendication 1, dans lequel l'étape c) de pu- rification comprend une sous-étape d'élimination de la pyridine par distillation azéotropique eau-pyridine. 6. Le procédé de la revendication 1, dans lequel la proportion de la base minérale de métal alcalin ou alcalino-terreux par rapport à l'hespéridine est comprise entre 1 et 2, de préférence environ 1,8, équi- valents molaires. 7. Le procédé de la revendication 1, dans lequel le chauffage du milieu réactionnel à l'étape b) est opéré à une température comprise entre 70 et 110 C, de préférence environ 90 C, pendant une durée comprise entre 5 à 7 heures, de préférence environ 6 heures.