Brevet FR2773560A1 — publié le 19990716

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de triazépines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. Elle concerne plus spécifiquement de nouveaux dérivés de triazépines utiles en thérapeutique pour inhiber la réaction du glucose ou de ses produits d'oxydation (dérivés a-dicarbonylés tels que le glyoxal ou le méthylglyoxal) avec les groupes amines de protéines et qui de ce fait trouvent une application dans le traitement du diabète et de ses complications. La présente invention a ainsi pour objet des composés de formule générale: dans laquelle: - R est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe de formule: et - R1, R2, R3, R4 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi a) un atome d'hydrogène, b) un groupe alcoyle en C1-C8, cycloalcoyle(C3-C8), cycloalcoyl(C3-C8), alcoyle(C1-Ce), cycloalcoyl(C3-C8)oxyalcoyle(C1-C8), cycloalcoyl(C3-C8) alcoxy(C1-Cs)alcoyle(C1-Cs), alcoxy(C1-C8)alcoyle(C1 -Ce), hydroxyalcoyle (C1-C8), aryle en C6-C14, hétéroaryle en C6-C14, hétéroaryl(C6 C14)alcoyle(C1-C8), aryl(C6-C14)alcoyle(C1-C8), aryl(C6-C14)alcoyl(C1 C8)aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxyalcoyle(C1-C8), aryl(C6-C14)alcoyl(C1 Ca)oxyalcoyle(C1-C8), les différents groupes aryle, cycloalkyle, hétéroaryle pouvant eux-mêmes être substitués par 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en Ci-Ce, alcoxy en C1-C8, un halogène choisi parmi le fluor, le chlore, le brome, I'iode, un groupe trifluorométhoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, carbamoyle, alcoyl(C1-C8)amino, alcoyl(C1-C8)thioalcoyl(C1-C8)sulfinyle, alcoyl(C1-C8)sulfonyle, suylfonyl- amino, sulfamoylalcoyle(C,- C8)carbonylamino, deux de ces groupes pouvant former un groupe méthylène dioxy; - R1, R2 ainsi que R3 et R4 pouvant former avec l'azote qui les porte un groupe de formule générale: dans laquelle n représente un nombre de 1 à 4 et X est choisi parmi -CH2-, -O-, -S-, -NH- et -NR'-, R' ayant la signification donnée pour R1 en Jb. c) un groupe de formule: dans laquelle Q représente un groupe alcoylène en C2-C14 linéaire ou ramifié; R5 et R6 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi un atome d'hydrogène, un groupe cité précédemment en Jb; R5 et R6 pouvant également former avec l'azote qui les porte un groupe de formule générale (1); d) un reste d'amine bicyclique de type accolé ou ponté, et leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Les groupes alcoyles en C,-C8 peuvent être linéaires ou ramifiés. Comme exemples on peut citer les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle. Les groupes alcoxy en C1-C8 peuvent de même être linéaires ou ramifiés. Comme exemple on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy. Par groupe aryle on entend un groupe mono, di ou tricyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone. Comme exemple de groupe aryle on peut citer les groupes phényle, a naphtyle, ss naphtyle, fluorényle. Les groupes hétéroaryles peuvent être choisis notamment parmiu les groupes pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle, thiényle, quinolyle. Indolyle, benzothiényle, benzofuryle, benzopyrranyle, benzothiopyrranyle, dibenzofuryle, carbazolyle, benzothiazinyle. Par reste d'amine bicyclique de type accolé ou ponté, on désigne des restes du type ponté accolé Les composés de formule générale (I) possèdent des atomes d'azote basiques et peuvent être salifiés par des acides minéraux ou organiques. Des exemples de sels, avec des acides, des composés de formule générale (I) incluent les sels pharmaceutiquement acceptables tels que, et ceci de façon non exhaustive, le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le succinate, maléate, fumarate, malate, tartrate et les sulfonates comme le méthane sulfonate, le benzènesulfonate, le toluénesulfonate. Les composés de formule I peuvent être préparés par réaction d'aldéhydes a cétoniques de formule générale: avec des biguanides de formule générale: Des biguanides de formule (III) sont décrits notamment dans US-A-2 455 896, FR-A-2 085 665, FR-A-1 518 398, FR-A-2 230 347 et US-A-2 961 377. Cette réaction peut être réalisée dans un alcool de bas poids moléculaire (exemple le méthanol) ou d'une manière plus avantageuse dans de l'eau. La structure des composés obtenus a été confirmée par analyse des spectres 1H, 15N et 13C. L'exemple suivant illustre la préparation des composés de formule (I). EXEMPLE 1 Préparation de 2-amino4-diméthylamino-7-méthyl-5,7-dihydro- (1,3,5)-triazépine-6ene (et chlorhydrate) Dans un tricol de 250 ml on introduit 25,8 g (0,2 mol) de N,N-diméthyl biguanide base (mefformine) et 100 ml d'eau; après dissolution totale on refroidit et en maintenant la température interne entre 0 et +5 on coule 34 ml (0,210 mol) d'une solution aqueuse à 40% de méthylglyoxal (pyruvaldéhyde). On agite 1 heure à +5 C. II se forme un précipité cristallin. O.n agite 4 heures supplémentaires à +20 C. On esore sur verre firtté, lave à l'eau, sèche sous vide. On obtient un produit blanc légèrement créme pesant 18,2 g (Rdt. 50%) et fondant à 264-266"C (blanc Ko fIer). II est recristallisé dans le diméthylformamide. Son chlorhydrate a été préparé, il fond à 260-262 C (blanc KOfler). Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement du diabète et de ses complications. Les complications chroniques du diabète sont dues à la formation d"'Advanced Glycosylation End-Products" notés AGE's, issus de la réaction de glycoxydation entre le glucose, ses dérivés d'oxydation et les fonctions amino des protéines, dont les réactions dites de Maillard de glycation du glyoxal par exemple. Des composés de type biguanide, tels que la mefformine, inhibent ces réactions en interférant dans les réactions entre les groupements amino des protéines et les dérivés a-dicarbonylés du glucose, notamment le méthylglyoxal. Or, l'hypothèse de la glyoxydation dans la pathogènèse des complications du diabète implique plusieurs voies métaboliques: Våe classique de la glycoxydation Glucose + Protre Voie classique de la glycoxydation 500/o "AGE's" 4 deux es qui Bases de Schiff > Glyoxd (43%) impliquent des réactions de - Glyox réaction de type Produits dAmadori | Mail lard (glycation) II apparaît donc que 50% des produits "AGE's" au sein de l'organisme et responsables des complications chroniques du diabète sont issus de réactions impliquant le glyoxal. L'intérêt des composés de formule (I) est qu'ils sont capables d'inhiber les réactions dites de Maillard par "effet de captation" sur les dérivés a-dicarbonylés tels que le glyoxal, donc ces composés ont un effet antiglycation. Cet effet inhibiteur de la réacteur de Maillard par les composés selon l'invention a été étudié in vitro par dosage des cétamines ("fructosamine") produites lors de l'incubation de l'albumine avec le methylglyoxal en présence ou non d'un composé selon l'invention. Une solution d'albumine bovine à 6,6 mg/ml dans du tampon phosphate 0,2M pH 7,4 est incubée avec du méthylglyoxal 1 mM en présence ou non de 2amino-4-diméthylami no-7-méthyl-5, 7-dihydro-(1,3, 5)-triazépine-6-one à une concentration de 1 mM. L'incubation est faite dans des conditions stériles, à 37 C pendant 6 jours. A la fin de la période d'incubation, la quantité de cétamines formées est mesurée avec un kit de dosage de fructosamine commercialement disponible 'Kit "FRA", référence produit : 0757055, Produits Roche S.A.) suivant les instructions du fabricant. Dans ces conditions expérimentales, le taux de fructosamine après incubation de l'albumine avec le méthylglyoxal en présence du 2-amino4-diméthylamino-7-méthyl-5,7-dihydro-(1,3,5)-triazépine4-one est 31 % inférieur à celui observé quand l'albumine est incubée avec le méthylglyoxal en absence de cette triazépinone. La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, un composé selon l'invention. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée. Elles seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multidoses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux. Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou la cellulose microcristalline, les carbonates alcalinoterreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides. Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés. Pour l'usage parentéral, l'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés. La posologie peut varier dans les limites importantes en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'sage et du poids du sujet. REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale: dans laquelle: - R est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe de formule: et - R1, R2, R3, R4 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi a) un atome d'hydrogène, b) un groupe alcoyle en C1-C8, cycloalcoyle(C3-C8), cycloalcoyl(C3-C8), alcoyle(C1 -C8), cycloalcoyl(C3-C8)oxyalcoyie(C1-C8)t cycloalcoyl ( C3-C8) alcoxy(C1-C8)alcoyle(C1-C8), alcoxy(C1-C8)alcoyle(C1-C8), hydroxyalcoyle (C1-C8), aryle en C6-C14, hétéroaryle en C6-C14, hétéroaryl(C6- C14)alcoyle(C1-C8), aryl(C6-C14)alcoyle(C1-C8), aryl(C6-C14)alcoyl(C1- C8)aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxyalcoyle(C1-C8), aryl(C6-C,4)alcoyl(C1- C8)oxyalcoyle(C1-C8), les différents groupes aryle, cycloalkyle, hétéroaryle pouvant eux-mêmes être substitués par 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en C1-C8, alcoxy en C1-C8, un halogène choisi parmi le fluor, le chlore, le brome, I'iode, un groupe trifluorométhoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, carbamoyle, alcoyl(C1-C8)amino, alcoyl(C1-C8)thioalcoyl- (C1-C8)sulfinyle, alcoyl(C1-C8)sulfonyle, suylfonyl- amino, sulfamoylalcoyle (C1 C8)carbonylamino, deux de ces groupes pouvant former un groupe méthylène dioxy; - R1, R2 ainsi que R3 et R4 pouvant former avec l'azote qui les porte un groupe de formule générale: dans laquelle n représente un nombre de 1 à 4 et X est choisi parmi -CH2-, -O- -S-, -NH- et -NR'-, R' ayant la signification donnée pour R1 en Jb. c) un groupe de formule: dans laquelle Q représente un groupe alcoyle en C2-C14 linéaire ou ramifié; - R5 et R6 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi un atome d'hydrogène, un groupe cité précédemment en I-r; - R5 et R6 pouvant former avec l'azote qui les porte un groupe de formule (1); d) un reste d'amine bicyclique de type accolé ou ponté, et leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, qui est la 2-amino4-diméthylamino7-méthyl-5,7dihydro-(I ,3,5)-triazépine6-one, ou ses sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 3. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, dans lequel on fait réagir un composé de formule: avec un biguanide de formule: R, R1, R2, R3 et R4 ayant la signification donnée à la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2.