Brevet FR2782640A1 — publié le 20000303

Compositions à base de picolinate chromique et leurs applications en thérapeutique Domaine de l'invention La présente invention se rapporte aux compositions comprenant du tripicolinate chromique ou du polynicotinate chromique en association avec de l'acide picolinique, avec de l'acide nicotinique ou avec à la fois de l'acide picolinique et de l'acide nicotinique et aux applications de ces compositions pour abaisser les taux de glucose dans le sang, pour augmenter la masse de o l'organisme à l'exclusion de la graisse et pour abaisser les taux de lipides dans le sérum du sang. Le chrome est un élément de trace essentiel du point de vue de la nutrition. Le caractère essentiel du chrome dans le régime a été établi en 1959 par Schwartz tel que cité dans Present Knowledge in Nutrition, page 571, ème édition (1984, the Nutrition Foundation, Washington, DC). L'appauvrissement en chrome se caractérise par un trouble du métabolisme du glucose, des lipides et des protéines et par une longévité écourtée. Le chrome est essentiel à une activité la meilleure possible de l'insuline dans tous les systèmes connus dépendant de l'insuline (Boyle et ai., Southern Med. J. 70: 1449-1453, 1977). Un apport de chrome diététique insuffisant a été relié à la fois au diabète de l'adulte et à des troubles cardio-vasculaires. Les principales sources d'énergie de l'organisme sont le glucose et les acides gras. Un appauvrissement en chrome se traduit par de l'insuline inefficace biologiquement et par une altération du métabolisme du glucose. Dans ces conditions, I'organisme doit s'en remettre principalement au métabolisme des lipides pour satisfaire ses exigences en énergie, ce qui entraîne la production 2 2782640 de quantités excessives d'acétyl-CoA et de corps cétoniques. Une partie de l'acétyl-CoA mentionné est transformée pour augmenter la biosynthèse du cholestérol ce qui donne de l'hypercholestérolémie. Le méllitus de diabète se caractérise en grande partie par de la glycosurie, de l'hypercholestérolémie et souvent de la cétoacidose. Le processus accéléré d'artériosclérose que l'on constate chez le diabétique est associé à de l'hypercholestérolémie (Boyle et al., supra). On a mentionné qu'un apport diététique de chrome à des individus normaux améliore la tolérance au glucose, les concentrations de lipides du sérum y compris le cholestérol de haute densité lipoprotéinique, l'insuline et la fixation de l'insuline (Anderson, Clin. Psychol. Biochem. 4: 31- 41, 1986). Apporter du chrome sous forme trivalente, par exemple sous forme de chlorure chromique, s'accompagne d'amélioration des facteurs de risques associés au diabète de l'adulte (type 11) et des troubles cardiovasculaires. Le chrome sert de cofacteur pour l'insuline. Il se fixe au récepteur de l'insuline et potentialise nombre de ses fonctions et peut-être toutes ses fonctions (Boyle et al., supra). Ces fonctions englobent sans y être limitées la régulation du métabolisme des hydrates de carbone et des lipides (Present Knowledge in Nutrition, supra, aux pages 573 à 577). L'introduction de composés minéraux du chrome en soi chez des individus n'est pas particulièrement bénéfique. Il faut transformer le chrome d'une manière endogène en un complexe organique ou il faut qu'il soit consommé sous la forme d'une molécule active biologiquement. Seul 0,5 % environ du chrome minéral ingéré est assimilé dans l'organisme (Recommended Daily Allowances, 9ème édition révisée, The National Academy of Sciences, page , 1980). Seulement 1 à 2 % de la plupart des composés organiques est assimilé par l'organisme. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 33 988, décrit que, lorsque l'on administre des métaux sélectionnés essentiels, y compris le chrome, à des mammifères sous la forme de complexes de coordination, synthétisés d'une manière exogène, de l'acide picolinique, ils sont disponibles directement pour l'absorption sans venir en compétition avec d'autres métaux. Ce brevet décrit une composition et un procédé pour fournir sélectivement un appoint des métaux essentiels dans la diététique humaine et pour faciliter I'absorption de ces métaux par les cellules intestinales. Ces complexes sont 3 2782640 sûrs, peu coûteux, biocompatibles et faciles à préparer. Ces complexes de coordination de métaux essentiels, qui sont synthétisés par voie exogène, de l'acide picolinique (acide pyridine-2-carboxilique) ont la formule suivante -- M+n [ N COOn n dans laquelle M représente le cation métallique et n est égal à la valence du cation. C'est ainsi, par exemple, que lorsque M est Cr et n = 3, le composé est le tripicolinate chromique. D'autres picolinates de chrome décrits englobent le o monopicolinate chromique et le dipicolinate chromique. La posologie quotidienne recommandée aux Etats-Unis d'Amérique pour le chrome est de 120 pg. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 5 087 623 dont tout le contenu est considéré comme faisant partie du présent mémoire, décrit l'administration du tripicolinate chromique pour le traitement du diabète de l'adulte en des doses allant de 50 à 500 pg. La demande de brevet international n WO96/35421 décrit l'utilisation de grandes doses de tripicolinate chromique (donnant de 1 000 à 10 000 pg de chrome par jour) pour réduire l'hyperglycémie et stabiliser le taux du glucose sérique chez l'homme ayant un diabète de type Il. La demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n 08/908 819 décrit une composition de tripicolinate chromique et de biotine et son utilisation pour abaisser les taux de glucose dans le sang chez l'homme ayant le diabète de type Il. Les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 5 087 623, 5 087 624 et 5 175 156 dont tout le contenu est considéré comme faisant partie du présent mémoire, décrivent l'utilisation de tripicolinate de chrome pour fournir un appoint de chrome diététique pour réduire l'hyperglycémie et pour stabiliser le glucose dans le sérum, pour augmenter la masse de l'organisme à l'exception de la graisse et pour réduire les matières grasses du corps et pour régler les taux de lipides dans le sérum du sang y compris l'abaissement de taux trop élevé de LDL-cholestérol dans le sérum du sang et l'augmentation de taux d'HDL-cholestérol dans le sérum du sang. Les brevets des Etats-Unis 4 2782640 d'Amérique n 4 954 492, 5 194 615 dont tout le contenu est considéré comme faisant partie du présent mémoire, décrivent un polynicotinate chromique complexe apparenté qui est également utilisé pour fournir un appoint de chrome diététique et pour abaisser les niveaux de lipides dans le sérum. L'acide picolinique et l'acide nicotinique sont des isomères de position ayant les structures suivantes: N COOH N i1 COOH Acide picolinique Acide nicotinique L'acide nicotinique et l'acide picolinique forment des complexes de coordination avec des ions métalliques monovalents, divalents et trivalents, et facilitent l'absorption de ces métaux en les faisant passer à travers les cellules intestinales dans la circulation sanguine. L'absorption du chrome chez le rat, après administration par voie orale de CrCI3 est facilitée par les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdaux (NSAID), par l'aspirine et par l'indométhacine (Davis et al., J. Nutrition Res. 15: 202 à 210, 1995; Kamath et al., J. Nutrition 127: 478-482, 1997). Ces médicaments inhibent l'enzyme cyclooxygénase qui transforme l'acide arachidonique en diverses prostaglandines, ce qui se traduit par une inhibition de la formation de mucus intestinal et par un abaissement du pH intestinal, ce qui facilite l'absorption du chrome. La présente invention vise des compositions améliorées à base de tripicolinate chromique et de polynicotinate chromique qui facilitent l'absorption du chrome et d'autres métaux endogènes ou exogènes en vue d'abaisser les taux de glucose dans le sang et les taux de lipides dans le sérum et d'augmenter la masse de l'organisme à l'exception de la graisse. L'invention a donc pour objet une composition comprenant du tripicolinate chromique ou du polynicotinate chromique en association avec de l'acide picolinique, avec de l'acide nicotinique ou avec à la fois de l'acide picolinique et de l'acide nicotinique. Suivant un mode de réalisation préféré, la composition est incorporée à un véhicule acceptable pharmaceutiquement. De préférence, le véhicule est un comprimé, une capsule, une microbille, une 2782640 émulsion, une poudre, un granulé, une suspension, un sirop ou un élixir. Avantageusement, la microbille est un noyau de sucre ou un noyau de cellulose microcristalline et le tripicolinate chromique ou le polynicotinate chromique et l'acide picolinique, l'acide nicotinique ou à la fois l'acide picolinique et l'acide nicotinique enrobent le noyau. Suivant un mode de réalisation préféré, le tripicolinate chromique ou le polynicotinate chromique et l'acide picolinique, l'acide nicotinique ou à la fois l'acide picolinique et l'acide nicotinique, sont dans un rapport de 1:10 environ à 10:1 environ en poids. La composition peut comprendre en outre au moins l'un d'un inhibiteur de cyclooxygénase, d'un acide, d'un mucolytique et d'une plante médicinale renfermant de la saliciline. De préférence le comprimé ou la capsule est enrobé d'un enrobage entérique. L'invention vise également l'application de la composition pour la préparation d'un médicament donnant un appoint de chrome diététique et favorisant l'absorption de métaux essentiels. On administre oralement à l'individu une composition comprenant du tripicolinate ou du polynicotinate chromique en association avec de l'acide picolinique, avec de l'acide nicotinique ou à la fois avec de l'acide picolinique et de l'acide nicotinique. De préférence le tripicolinate chromique et l'acide picolinique, l'acide nicotinique ou à la fois l'acide picolinique et l'acide nicotinique sont incorporés dans un véhicule acceptable pharmaceutiquement. Avantageusement le véhicule acceptable pharmaceutiquement est un comprimé, une capsule, une microbille, une émulsion, une poudre, un granulé, une suspension, un sirop, un élixir. La composition peut comprendre en outre l'un au moins d'un inhibiteur de cyclooxygénase, d'un acide, d'un mucolytique et d'une plante médicinale renfermant de la saliciline. De préférence, le comprimé ou la capsule est enrobé d'un enrobage entérique. Suivant un mode de réalisation préféré, la microbille est un noyau de sucre ou un noyau de cellulose microcristalline et le tripicolinate chromique et l'acide picolinique, l'acide nicotinique ou à la fois l'acide picolinique et l'acide nicotinique enrobent le noyau. Avantageusement la quantité efficace de la composition à administrer est comprise entre environ et environ 10 000 pg. L'invention vise également l'application de la composition pour la préparation d'un médicament de réduction de l'hyperglycémie et de stabilisation des taux du glucose dans le sérum chez un individu qui en a 6 2782640 besoin. On administre par voie orale a l'individu une quantité quotidienne efficace qui réduit l'hyperglycémie de tripicolinate ou de polynicotinate chromique en association avec de l'acide picolinique, avec de l'acide nicotinique ou avec a la fois de l'acide picolinique et de l'acide nicotinique. De préférence, le tripicolinate ou le polynicotinate chromique et l'acide picolinique, l'acide nicotinique ou à la fois l'acide picolinique et l'acide nicotinique sont incorporés dans un véhicule acceptable pharmaceutiquement. Avantageusement le véhicule acceptable pharmaceutiquement est un comprimé, une capsule, une microbille, une émulsion, une poudre, un granulé, o une suspension, un sirop ou un élixir. La composition peut comprendre en outre au moins l'un d'un inhibiteur de cyclooxygénase, d'un acide, d'un mucolytique et d'une plante médicinale renfermant de la saliciline. De préférence, le comprimé ou la capsule est enrobé d'un revêtement entérique. Suivant un mode de réalisation préféré, la microbille est un noyau de sucre ou un noyau de cellulose microcristalline et le tripicolinate ou le polynicotinatechromique et l'acide picolinique, I'acide nicotinique ou à la fois l'acide picolinique et l'acide nicotinique sont appliqués en enrobage sur le noyau. Suivant un autre mode de réalisation préféré, la microbille est de la cellulose microcristalline et le picolinate ou le polynicotinate de chrome et lI'acide picolinique, I'acide nicotinique ou à la fois l'acide picolinique et l'acide nicotinique sont appliqués en enrobage sur la cellulose microcristalline. De préférence le tripicolinate ou le polynicotinate chromique et l'acide picolinique, l'acide nicotinique ou à la fois l'acide picolinique et l'acide nicotinique sont dans un rapport compris entre environ 1:10 et environ 10:1 en poids. Avantageusement la quantité efficace de composition à administrer est comprise entre environ 50 et environ 10 000 pg. La présente invention vise également l'application de la composition pour la préparation d'un médicament pour augmenter la masse de l'organisme à l'exception de la graisse et pour réduire les matières grasses de I'organisme chez un individu qui en a besoin. On administre par voie orale à l'individu une quantité efficace augmentant la masse de l'organisme à l'exception de la graisse de tripicolinate ou de polynicotinate chromique en association avec de l'acide picolinique, avec de l'acide nicotinique ou à la fois avec de l'acide picolinique et de l'acide nicotinique. De préférence, le tripicolinate ou le polynicotinate chromique et l'acide picolinique, I'acide 7 2782640 nicotinique ou à la fois l'acide picolinique et l'acide nicotinique sont incorporés dans un véhicule acceptable pharmaceutiquement. Avantageusement le véhicule acceptable pharmaceutiquement est un comprimé, une capsule, une microbille, une émulsion, une poudre, un granulé, une suspension, un sirop, un élixir. La composition peut renfermer en outre au moins l'un d'un inhibiteur de cyclooxygénase, d'un acide, d'un mucolytique et d'une plante médicinale renfermant de la saliciline. De préférence, le comprimé ou la capsule est enrobé d'un revêtement entérique. Suivant un mode de réalisation préféré, la microbille est un noyau de sucre ou o un noyau de cellulose microcristalline et le tripicolinate ou le polynicotinate chromique et l'acide picolinique, l'acide nicotinique ou à la fois l'acide picolinique et l'acide nicotinique sont appliqués en enrobage sur le noyau. Suivant un autre mode de réalisation préféré, la microbille est de la cellulose microcristalline et le picolinate polynicotinate de chrome et l'acide picolinique, l'acide nicotinique ou à la fois l'acide picolinique et l'acide nicotinique sont appliqués en enrobage sur la cellulose microcristalline. De préférence le tripicolinate ou le polynicotinate chromique et l'acide picolinique, I'acide nicotinique ou à la fois l'acide picolinique et l'acide nicotinique sont dans un rapport compris entre environ 1:10 et environ 10:1 en poids. Avantageusement la quantité efficace de composition à administrer est comprise entre environ 50 et environ 10 000 pg. L'invention vise également l'application de la compositon pour la préparation d'un médicament de réduction de grands taux de lipides dans le sérum du sang chez un individu qui en a besoin. On administre à l'individu une quantité efficace pour réduire les lipides du sérum du sang de tripicolinate ou de polynicotinate chromique et d'acide picolinique, d'acide nicotinique ou à la fois d'acide picolinique et d'acide nicotinique. De préférence, le tripicolinate ou le polynicotinate chromique et l'acide picolinique, I'acide nicotinique ou à la fois l'acide picolinique et l'acide nicotinique sont incorporés dans un véhicule acceptable pharmaceutiquement. Avantageusement le véhicule acceptable pharma-ceutiquement est un comprimé, une capsule, une microbille, une émulsion, une poudre, un granulé, une suspension, un sirop ou un élixir. La composition peut comprendre en outre au moins l'un d'un inhibiteur de cyclooxygénase, d'un acide, d'un mucolytique et d'une plante médicinale renfermant de la saliciline. De préférence, le comprimé ou la capsule est 8 2782640 enrobé d'un revêtement entérique. Suivant un mode de réalisation préféré, la microbille est un noyau de sucre ou un noyau de cellulose microcristalline et le tripicolinate ou le polynicotinate chromique et l'acide picolinique, I'acide nicotinique ou à la fois l'acide picolinique et l'acide nicotinique sont appliqués en enrobage sur le noyau. Suivant un autre mode de réalisation préféré, la microbille est de la cellulose microcristalline et le picolinate ou le polynicotinate de chrome et l'acide picolinique, I'acide nicotinique ou à la fois l'acide picolinique et l'acide nicotinique sont appliqués en enrobage sur la cellulose microcristalline. De préférence le tripicolinate ou le polynicotinate chromique et io l'acide picolinique, I'acide nicotinique ou à la fois l'acide picolinique et l'acide nicotinique sont dans un rapport compris entre environ 1:10 et environ 10:1 en poids. Avantageusement la quantité efficace de composition à administrer est comprise entre environ 50 et environ 10 000 pg. Des études de toxicologie ont montré l'innocuité de la composition suivant l'invention à la posologie prescrite. Description détaillée de modes de réalisation préférés La présente invention vise une composition comprenant du tripicolinate chromique ou du polynicotinate chromique en association avec de l'acide picolinique ou avec à la fois de l'acide picolinique et de l'acide nicotinique. Dans un mode de réalisation préféré, le tripicolinate chromique et le polynicotinate chromique sont synthétiques. Le tripicolinate chromique et le polynicotinate chromique facilitent l'absorption du chrome par les cellules de l'intestin, tandis que l'acide picolinique et/ou l'acide nicotinique qui sont ajoutés à la composition facilitent l'absorption du chrome ingéré ainsi que d'autres métaux y compris, mais sans y être limités, le cuivre, le fer, le magnésium, le manganèse et le zinc. Ainsi, ces compositions sont des formes de chrome qui peuvent être absorbées facilement et qui facilitent également l'absorption d'autres métaux essentiels au régime alimentaire de l'homme. Les compositions à base de tripicolinate chromique et de polynicotinate chromique suivant l'invention, ont les mêmes applications que celles décrites pour le tripicolinate chromique aux brevets des Etats-Unis d'Amérique n 5 087 623, 5 087 624 et 5 174 156 à savoir de donner un apport de chrome diététique, d'abaisser les taux de glucose dans le sang chez le diabétique, d'abaisser les taux de lipides dans le sérum et d'augmenter la masse de l'organisme à I'exception de la graisse. 9 2782640 La synthèse et l'utilisation de picolinate de chrome sont décrites aux brevets des Etats-Unis d'Amérique n Re33 988 et 5 087 623. Le tripicolinate chromique est disponible dans les magasins de produits pour la santé, dans les grands magasins et dans d'autres sources, y compris chez Nutrition 21 (San Diego, Californie). La synthèse et l'utilisation du polynicotinate chromique sont décrites au brevet des Etats-Unis d'Amérique n 194 615. L'acide picolinique et l'acide nicotinique sont disponibles auprès de nombreuses sources commerciales y compris chez Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) (acide picolinique: n de catalogue P5503; I'acide nicotinique: n de o catalogue PN4126). On prépare les compositions suivant l'invention en incorporant les constituants dans un véhicule acceptable pharmaceutiquement, y compris mais sans limitation, en des comprimés, capsules et microbilles, de préférence des noyaux de sucre ou de cellulose microcristalline. Pour l'administration par voie orale le tripicolinate chromique ou le polynicotinate chromique et l'acide nicotinique, I'acide picolinique ou à la fois l'acide nicotinique et l'acide picolinique peuvent être incorporés dans un comprimé, une suspension aqueuse ou huileuse, une poudre dispersible ou un granulé, une microbille, une émulsion, une capsule dure ou souple, un sirop ou un élixir. Les constituants de la composition peuvent également être administrés séparément. On peut préparer les compositions suivant n'importe quel procédé connu dans la technique de fabrication de compositions acceptables pharmaceutiquement, et ces compositions peuvent contenir un des agents suivants ou plusieurs des agents suivants: des édulcorants, des agents aromatisants, des agents colorants et des conservateurs. Des comprimés contenant des ingrédients actifs en mélange avec des excipients non toxiques acceptables pharmaceutiquement qui conviennent pour la fabrication de comprimés sont acceptables. Par acceptable pharmaceutiquement on entend que l'agent doit être acceptable en ce sens qu'il est compatible avec les autres ingrédients de la formulation (et qu'il ne porte pas atteinte à l'individu). Ces excipients englobent des diluants inertes tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le phosphate de calcium, le phosphate de sodium; des agents de granulation et de désintégration tels que l'amidon de maïs et l'acide alginique; des agents de fixation tels que l'amidon, la gélatine ou l'acacia et des agents lubrifiants tels 2782640 que le stéarate de magnésium, I'acide stéarique ou le talc. Les comprimés peuvent ne pas être enrobés ou être enrobés par des techniques connues pour retarder la désintégration et l'absorption dans le tractus gastro-intestinal et fournir ainsi une action prolongée sur une longue durée. C'est ainsi, par exemple, qu'on peut utiliser une matière donnant un retard dans le temps tel qu'un monostéarate de glycéryle ou un stéarate de glycéryle seul ou avec une cire. Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, des comprimés, des capsules ou des microbilles sont enrobés d'un enrobage l0 entérique qui empêche toute dissolution dans le milieu acide de l'estomac. Au lieu de cela, I'enrobage se dissout dans l'intestin grêle à un pH plus neutre. Comme le tripicolinate chromique peut être plus stable à ce pH neutre qu'au pH acide de l'estomac, il se produit une meilleure absorption, parce que le tripicolinate chromique reste sensiblement intact jusqu'à ce qu'il atteigne I'intestin grêle. Des compositions à enrobage entérique de ce genre sont décrites par Bauer et ai., Coated Pharmaceutical Dosage Forms: Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials, CRC Press, Washington, DC, 1998, dont tout le contenu est considéré comme faisant partie du présent mémoire. Des formulations à usage orale peuvent être également présentées sous la forme de capsules dures en gélatine, le principe actif étant mélangé à un diluant solide inerte, par exemple à du carbonate de calcium, à du phosphate de calcium ou à du kaolin, ou de capsules souples en gélatine, le principe actif étant mélangé à de l'eau ou à un milieu huileux tel que de l'huile d'arachide, une paraffine liquide ou de l'huile d'olive. Des suspensions aqueuses peuvent contenir le tripicolinate chromique ou des complexes de polynicotinate suivant l'invention en mélange avec des excipients pour la fabrication de suspensions aqueuses. Ces excipients englobent des agents de mise en suspension, des agents dispersants ou des agents mouillants, un ou plusieurs conservateurs, un ou plusieurs colorants, un ou plusieurs agents aromatisants et un ou plusieurs agents édulcorants tels que du saccharose ou de la saccharine. On peut formuler des suspensions huileuses en mettant le principe actif en suspension dans une huile végétale, telle que l'huile d'arachide, I'huile d'olive, l'huile de sésame, I'huile de copra ou dans une huile I I 2782640 végétale telle qu'une paraffine liquide. La suspension huileuse peut contenir un agent épaississant tel que de la cire d'abeille, de la paraffine dure ou de l'alcool cétylique. Un agent édulcorant, tel que ceux mentionnés ci-dessus, et des agents aromatisants peuvent être ajoutés pour obtenir une préparation orale agréable au goût. On peut conserver ces compositions par addition d'un agent antioxydant tel que l'acide ascorbique. Des poudres dispersibles et des granulés suivant l'invention, qui conviennent pour la préparation d'une suspension aqueuse par l'addition d'eau, fournissent le principe actif en mélange avec un agent dispersant ou mouillant, un agent de mise en suspension et un ou plusieurs conservateurs. On peut également prévoir des excipients supplémentaires, par exemple des agents édulcorants, aromatisants et colorants. On peut formuler des sirops et des élixirs avec des agents édulcorants, tels que le glycérol, le sorbitol ou le saccharose. Ces formulations peuvent contenir également un émollient, un conservateur, un agent aromatisant ou un colorant. Les formulations orales décrites ci-dessus peuvent également renfermer de l'aspirine (acide acétylsalicylique), d'autres salicylates, ou un autre NSAID tel que l'indométhacine, I'ibuprofène, I'acétaminophène, le naproxène ou tous médicaments susceptibles d'inhiber le trajet de cyclooxygènase menant à la synthèse de prostaglandine. Ceci se traduit par une diminution de la production du mucus intestinal et abaisse le pH de l'intestin, ce qui facilite l'absorption de compositions à base de tripicolinate chromique suivant l'invention. Les compositions orales peuvent contenir en outre, des mucolytiques, tels que la guaifénésine et analogues pour inhiber la production du mucus intestinal et/ou des acides, tels que l'acide ascorbique, l'acide citrique et analogues pour abaisser le pH intestinal. L'inclusion de l'un de ces composés ou de ces deux composés augmente en outre l'absorption du chrome. Il y a deux formes de cyclooxygénase (cox), à savoir cox1 et cox2 qui diffèrent par leur sensibilité à l'inhibition par les NSAID. L'isozyme cox2 favorise la formation de prostaglandine en des sites d'inflammation, mais non en d'autres sites tels que le tractus gastro-intestinal. En revanche, I'inhibition relativement sélective de cox1, facilite l'absorption du tripicolinate chromique et du polynicotinate chromique. Bien que l'inhibition sélective de cox1 soit souhaitable, on peut mettre dans la formulation des compositions à base de 12 2782640 tripicolinate chromique et de polynicotinate chromique suivant l'invention, tout inhibiteur de cox1 ou de cox2. Les inhibiteurs de cox, les acides et les mucolytiques peuvent également être coadministrés aux compositions suivant l'invention à base de tripicolinate chromique et de polynicotinate chromique. Les quantités de ces médicaments formulés avec les compositions à base de tripicolinate chromique suivant l'invention ou coadministrés avec celles-ci sont les suivantes: inhibition de cox entre environ 50 mg et 500 mg; mucolytique entre environ 10 mg et 250 mg; et acide entre environ 50 mg et environ 1 000 mg. o La coadministration ou la formulation de plantes médicinales renfermant du salicylate avec les compositions suivant l'invention à base de tripicolinate chromique et de polynicotinate chromique est également envisagée. Les plantes médicinale de classe I telles qu'indiquées dans Botanical Safety Handbook de l'American Herbal Products Association (plantes médicinales qui peuvent être consommées d'une manière sûre lorsqu'elles sont utilisées d'une manière appropriée) telles que Boswellia serrata (arbre à encens), Betula lenta (bouleau bleu), Betula pubescens (bouleau pubescent), Filipendula ulmaria(filipendule), Gaultheria procumbens (thé de montagne), Populus balsamifera (peuplier baumier) et Populus jackii (peuplier baumier de Giléad) et Salix alba (saule blanc) sont toutes des plantes renfermant de la saliciline ayant des propriétés analogues au salicylate. Ces plantes médicinales suppriment la synthèse des prostaglandines par inhibition de cox, ce qui améliore l'absorption des compositions à base de tripicolinate chromique suivant l'invention. Ces plantes médicinales sont relativement exemptes d'effets gastriques ulcérogènes (Singh et al.,Agents and Actions 18: 407-412, 1986). De plus, des études précliniques de toxicité aiguë ont montré que les plantes renfermant de la saliciline ne provoquent pas de troubles hématologiques (American Herbal Products Association, Botanical Safety Handbook, 1997). Les composées et plantes médicinales décrits ci-dessus ont tous un bon effet physiologique en inhibant la synthèse des prostaglandines, en diminuant la production du mucus et en abaissant le pH gastro-intestinal. L'incorporation de ces composés ainsi que d'un enrobage entérique aux compositions de tripicolinate ou polynicotinate chromique suivant l'invention qui sont destinées à être administrées par voie orale, donne un système à 13 2782640 plusieurs constituants qui permet de fournir ces agents au tractus gastro- intestinal o ils agissent de concert pour faciliter l'absorption du tripicolinate chromique. Dans un mode de réalisation préféré, le tripicolinate chromique ou le polynicotinate chromique et l'acide picolinique, I'acide nicotinique ou à la fois l'acide nicotinique et l'acide picolinique sont appliqués sur un enrobage sur des microbilles. Les microbilles peuvent être aussi enrobées par l'un des composés suivants: un acide, un inhibiteur de cox et un mucolytique. Dans un mode de réalisation préféré, ces microbilles sont des noyaux de sucre de o diverses dimensions désignés également comme non pareils et sont disponibles dans le commerce, par exemple chez SmithKline Beecham. Si les microbilles doivent être utilisées pour administrer les compositions suivant l'invention à des diabétiques, l'administration d'autres types de microbilles tels que de la cellulose microcristalline est préférée. La cellulose microcristalline est disponible dans le commerce et peut être transformée en noyaux de diverses dimensions par micronisation qui est une technique bien connue. Les microbilles sont essentiellement un véhicule des compositions suivant l'invention. Pour une description de microbilles enrobées, on se reportera par exemple à Carstensen, J. T., Pharmaceutical Principles of solid Dosage 2o Forms, Technonic Publishing Co., Inc., Lancaster, PA, pages 228-230, 1993, dont le contenu est considéré comme faisant partie du présent mémoire. Des solutions aqueuses contenant le tripicolinate chromique ou le polynicotinate chromique et de l'acide nicotinique et/ou de l'acide picolinique de la composition sont pulvérisées sur les microbilles par des procédés bien connus en mettant des microbilles en suspension dans un courant ascendant d'air et en introduisant une fine pulvérisation des ingrédients actifs qui forme un enrobage sur l'extérieur des microbilles, enrobage que l'on laisse ensuite sécher. Des constituants souhaités (par exemple le tripicolinate chromique et l'acide nicotinique) peuvent être associés dans la même solution ou appliqués en utilisant des solutions distinctes. Eventuellement les microbilles enrobées peuvent être encore enrobées d'une substance destinée à protéger les ingrédients actifs appliqués en enrobage sur les billes, par exemple du latex. Des microbilles peuvent être placées dans une capsule avant l'administration. Dans un autre mode de réalisation préféré, la capsule ou les microbilles sont 14 2782640 enrobées d'un enrobage entérique pour retarder la dissolution jusqu'à ce qu'elles atteignent l'intestin grêle. Normalement, la posologie du chrome administré à un individu sous la forme de tripicolinate chromique, d'acide picolinique, de tripicolinate chromique, d'acide nicotinique, de tripicolinate chromique, d'acide picolinique et d'acide nicotinique, de polynicotinate chromique, d'acide picolinique, de polynicotinate chromique, d'acide nicotinique ou de polynicotinate chromique, d'acide picolinique et d'acide nicotinique est d'environ 50 à 10 000 pg de chrome par jour environ, et de préférence de 100 à 1 000 pg par jour environ, o mieux encore de 200 à 500 pg par jour environ. Dans un mode de réalisation préféré, le rapport du tripicolinate chromique ou du polynicotinate chromique à l'acide picolinique et à l'acide nicotinique ou à la fois à l'acide picolinique et à l'acide nicotinique, est compris entre environ 10:1 et environ 1:10 en poids et mieux encore, entre environ 5:1 et environ 1:5 en poids. 2782640 REVENDICATIONS 1. Composition, caractérisée en ce qu'elle comprend du tripicolinate ou du polynicotinate chromique en association avec de l'acide picolinique, avec de l'acide nicotinique ou à la fois avec de l'acide picolinique et de l'acide nicotinique. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est incorporée dans un véhicule acceptable pharmaceutiquement. 3. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que le véhicule est choisi parmi un comprimé, une capsule, une microbille, une émulsion, une poudre, un granulé, une suspension, un sirop et un élixir. 4. Composition suivant la revendication 3, caractérisée en ce que la microbille est constituée d'un noyau en sucre ou d'un noyau en cellulose microcristalline et le tripicolinate ou le polynicotinate chromique et l'acide 1 s picolinique, I'acide nicotinique ou à la fois l'acide picolinique et l'acide nicotinique sont appliqués en enrobage sur le noyau. 5. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le tripicolinate ou le polynicotinate chromique et l'acide picolinique, I'acide nicotinique ou à la fois l'acide picolinique et l'acide nicotinique sont dans le rapport 1:10 environ à 10:1 environ en poids. 6. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre, au moins l'un d'un inhibiteur de cyclooxygénase, d'un acide, d'un mucolytique et d'une plante médicinale renfermant de la saliciline. 16 2782640 7. Composition suivant la revendication 3, caractérisée en ce que le comprimé, la capsule ou les microbilles sont enrobés d'un enrobage entérique. 8. L'application d'une composition, suivant l'une des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament donnant un appoint de chrome diététique et facilitant l'absorption des métaux essentiels. 9. L'application d'une composition, suivant l'une des revendications 1 à 8, pour la préparation d'un médicament de réduction de l'hyperglycémie et de stabilisation des taux de glucose dans le sérum. o10 10. L'application d'une composition, suivant l'une des revendications I à 8, pour la préparation d'un médicament d'augmentation de la masse de l'organisme à l'exclusion de la graisse et de réduction de la graisse de l'organisme 11. L'application d'une composition, suivant l'une des revendications I à 8, pour la préparation d'un médicament de réduction de taux élevé de lipides dans le sérum du sang.