Brevet FR2781224A1 — publié le 20000121

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 1,4dihydropyridine. Différents dérivés de 1,4-dihydropyridine ont déjà été décrits. Ainsi, notamment, dans FR 2 218 107, on a déjà décrit différents esters de l'acide 2,6diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3carboxylique et notamment l'ester 2[méthyl(phényl-méthyl) amino]éthylique connu sous le nom de nicardipine. On a par ailleurs décrit dans EP-A-0494 816 d'autres dérivés de 1,4dihydropyridine présentant en position 3 une chaîne du type : dans laquelle . A représente un groupe choisi parmi les groupes de formule: et R2 représente un groupe choisi parmi les groupes 2,4,6-triméthoxyphényle, 2thiényle et phényle. La présente invention vise à fournir de nouveaux dérivés de 1,4dihydropyridine qui sont des inhibiteurs calciques et qui présentent des propriétés améliorées par rapport à celles de composés répondant à la formule décrite dans EP-A-0 494 816. La présente invention a ainsi pour objet des composés de formule : dans laquelle : n = 1 ou 2 m = 2 ou 3 et R est choisi parmi les groupes phényle, naphtyle, benzyle, quinolinyle, pyridyle, ces groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les halogènes, les groupes alkyle en Ci- C4, trifluorométhyle, alkyl(Ci-C4)thio, alkyl(Cl-C4)oxy, alkyl(Ci-C4)SUIfonyle, nitro, di(alkyl, alkylC1-C4)amino, les groupes -COOR', -CH2-COOR', ou -0-CH2COOR', R' étant un groupe alkyle en Ci-C4 ; et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables désignent les sels qui donnent les propriétés biologiques des bases libres, sans avoir d'effet indésirable. Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphonque, des sels métalliques acides, tels que l'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique, et des acides organiques. Les composés de formule # peuvent être obtenus par la réaction de l'acide de formule . avec un alcool de formule dans laquelle n, m et R ont la signification donnée précédemment. Les sels d'addition s'obtiennent de façon classique par réaction du composé de formule1 avec un acide pharmaceutiquement acceptable dans un solvant approprié. Inversement, les bases peuvent être obtenues à partir des sels d'addition par traitement par une base forte. L'acide de formule Il peut être préparé comme décrit dans EP-A-0 494 816 ou comme décrit dans EP-A-0 680 952. Les alcools de formule III peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule : avec un dérivé bromé de formule Les exemples suivants illustrent la préparation des composés selon l'invention 1- Préparation des dérivés bromés de formule V Ces dérivés sont préparés selon le schéma suivant : Au sein d'une suspension maintenue vers +5 , de 1 mole de bromhydrate de bromo alkyl amine de formule VII et de 1 mole de chlorure de sulfonyle (VI), dans 750 ml de chlorure de méthylène, on coule en 2h une solution de 2 moles de tnéthylamine dans 500 ml de chlorure de méthylène puis on agite 1 h30 à la température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite lavé par de l'eau et une solution d'acide chlorhydrique diluée puis séché sur sulfate de sodium sec et le solvant éliminé sous pression réduite. Les produits suivants sont préparés selon cette méthode: 11- N-(2-bromoéthyl)benzènesulfonamide à partir du chlorure de benzène sulfonyle et du bromhydrate de 2-bromoéthylamine. (Finst(Kofler) = 62 ; Rdt = 98%) 12- N-(3-bromopropyl)benzènesulfonamide à partir du chlorure de benzène sulfonyle et du bromhydrate de 3-bromopropylamine (Huile; Rdt -100%) 13- N-(2-bromoéthyl)-4-methylbenzènesulfonamide à partir du chlorure de 4-méthylbenzène sulfonyle et du bromhydrate de 2-bromoéthylamine (Finst(Kofler) = 94 ; Rdt = 96%) 14- N-(2-bromoéthyl)-4-chlorobenzènesulfonamide à partir du chlorure de 4-chlorobenzène sulfonyle et du bromhydrate de 2-bromoéthylamine. (Finst(Kofler) = 87 ; Rdt = 90%) 15- N-(3-bromopropyl)-4-chlorobenzènesulfonamide à partir du chlorure de 4-chlorobenzène sulfonyle et du bromhydrate de 3-bromopropylamine. (Finst(Kofler) = 52 ; Rdt = 95%) 16- N-(2-bromoéthyl)-2-naphtalènesulfonamide à partir du chlorure de 2naphtalènesulfonyle et du bromhydrate de 2-bromoéthylamine. (Finst(Kofler) = 114 ; Rdt = 96%) 17- N-(2-bromoéthyl)(phényl)méthanesulfonamide à partir du chlorure de a-toluènesulfonyle et du bromhydrate de 2-bromoéthylamine. (Finst(Kofler) = 114 ; Rdt = 41 %) 18- N-(2-bromoéthyl)-8-quinolinesulfonamide à partir du chlorure du 8quinolinesulfonyle et du bromhydrate de 2-bromoéthylamine. (Finst(Kofler) = 75 ; Rdt = 88%) 19- N-(2-bromoéthyl)-2-pyridinesulfonamide à partir du chlorure du 2- pyridinesulfonyle (préparé d'après : Hanessian et al.; Heterocycles 28,2,1989,1115-1120) et du bromhydrate de 2-bromoéthylamine. (Finst(Kofler) = 92 ; Rdt = 86%) 2- Préparation des aminoalcools de formule III Les composés sont préparés selon le schéma suivant : Au sein d'une suspension au reflux de 1 mole de 3-hydroxy pipéridine ou de 3hydroxy pyrrolidine (racémique ou énantiomères) et de 1,5 mole de carbonate de potassium dans 200 ml d'acétonitrile, on coule en 1 h30, une solution de 1 mole d'un dérivé bromé préparé selon -1- dans 150 ml d'acétonitrile et on maintient le reflux 1 h. Le milieu réactionnel est repris par 800 ml d'acétate d'éthyle que l'on purifie par un passage acide / base puis séché sur sulfate de sodium sec et le solvant éliminé sous pression réduite. Les produits suivant sont préparés selon cette méthode: 20- N-[2-(3-hydroxypipéridino)ethyl]benzènesulfonamide à partir du composé -11- et de la 3-hydroxypipéndine (Rdt = 78%) 21- N-{2-[(3S)-3-hydroxypipéridino]éthyl}benzènesulfonamide à partir du composé -11- et de la (S)- 3-hydroxypipéridine 22- N-{2-[(3R)-3-hydroxypipéridino]éthyl}benzènesulfonamide à partir du composé -11- et de la (R)-3-hydroxypipéridine 23- N-[3-(3-hydroxypipéridino)propyl]benzènesulfonamide à partir du composé-12- et de la 3-hydroxypipéndine (Finst(Kofler) = 108 , Rdt = 77,5%) 24- N-{3-[(3S)-3-hydroxypipéridino]propyl}benzenèsulfonamide à partir du composé-12- et de la (S)- 3-hydroxypipéndine 25- N-{3-[(3R)-3-hydroxypipéridino]propyl}benzènesulfonamide à partir du composé-12- et de la (R) - 3-hydroxypipéndine 26- 4-méthyl-N-[2-(3-hydroxypipéridino)éthyl]benzénesulfonamide à partir du composé-13- et de la 3-hydroxypipéridine. (Finst(Kofler) = 94 ; Rdt = 92%) 27- 4-chloro-N-[2-(3-hydroxypipéridino )éthyl]benzènesulfonamide à partir du composé-14- et de la 3-hydroxypipéridine (Rdt = 78%) 28- 4-chloro-N-{2-[(3S)-3-hydroxypipéridino]éthyl}benzènesulfonamide à partir du composé-14- et de la (S)- 3-hydroxypipéridine 29- 4-chloro-N-2-[{3R)-3-hydroxypipéridino]éthyl}benzènesulfonamide à partir du composé-14- et de la (R) - 3-hydroxypipéridine 210- N-[2-(3-hydroxypyrrolidino)éthyl]benzènesulfonamide à partir du composé -11- et de la 3-hydroxypyrrohdine (Rdt = 74%) 211- 4-chloro-N-[3-(3-hydroxypipéridino)propyl]benzènesulfonamide à partir du composé-15- et de la 3-hydroxypipéridine (Finst(Kofler) = 116 ; Rdt = 79,5%) 212- N-[2-(3-hydroxypipéridino)éthyl]naphtalènesulfonamide à partir du composé-16- et de la 3-hydroxypipéridine (Rdt = 96%) 213- N-{2-[(3S)-3-hydroxypipéridino]éthyl}naphtalènesulfonamide à partir du composé-16- et de la (S)- 3-hydroxypipéridine 214- N-{2-[(3R)-3-hydroxypipéridino]éthyl}naphtalènesulfonamide à partir du composé-16- et de la (R) - 3-hydroxypipéridine 215- N-[2-(3-hydroxypipéridino)éthyl](phényl)méthanesulfonamide à partir du composé-17- et de la 3-hydroxypipéridine (Rdt = 96%) 216- N-{2-[(3S)-3-hydroxypipéridino]éthyl}(phényl)méthanesulfonamide à partir du composé-17- et de la (S) - 3-hydroxypipéridine.(Rdt = 71 %) 217- N-{2-[(3R)-3-hydroxypipéridino]éthyl}(phényl)méthanesulfonamide à partir du composé-17- et de la (R) - 3-hydroxypipéridine.(Rdt = 94%) 218- N-[2-(3-hydroxypipéridino)éthyl]-8-quinolinesulfonamide à partir du composé-18- et de la 3-hydroxypipéridine (Rdt - 100%) 219- N-[2-(3-hydroxypipéridino)éthyl]-2-pyridinesulfonamide à partir du composé-19- et de la 3-hydroxypipéridine (Rdt - 100%) 3- Préparation des dihydropyridines de formule # Mode opératoire On agite à la température ambiante entre 3 et 6 jours, une suspension de 1 mole de (4R)-acide 5-(méthoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydro-3- pyndinecarboxylique, 1 mole d'amino alcool préparé selon -2-, 2 mole de dicyclocarbodiimide et 0.5 mole de diméthylaminopyridine dans 7 # de toluène. On élimine le précipité par filtration, le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu par du chlorure de méthylène que l'on lave successivement par de la soude 2N, de l'acide chlorhydrique 2N et une solution de bicarbonate de potassium à 5% La phase organique est séchée sur sulfate de sodium sec, le solvant évaporé sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie flash sur silice en éluant par le mélange- chlorure de méthylène-97 5 / isopropanol-2.5 Les produits suivants sont préparés selon cette méthode 30- 4-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-3- pyridinecarboxylate de 1-2-((phénylsulfonyl)amino]éthyl}-3-pipéridinyle (CRL 42390) à partir de 4-(R)-acide 5-(méthoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4dihydro-3-pyridinecarboxylique et du composé-20-.[Rdt = 45%, [[alpha]]D +20,4 (c=1,25; MeOH)] 31- 4-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-3- pyridinecarboxylate de 1-2-((phénylsulfonyl)amino]éthyl}-3-pipéridinyle (CRL 42525) à partir de 4-(R)-acide 5-(méthoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydro-3-pyndinecarboxylique et du composé-21-.[Rdt = 32%, [a]o +66,2 (c=1,27; MeOH)] 32- 4-(S)-3'(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4- dihydro-3-pyridine-carboxylate de 1-(2-[(phénylsulfonyl)amino]éthyl}-3- pipéridinyle (CRL 42517) à partir de (4R)-acide 5-(méthoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4dihydro-3-pyndinecarboxylique et du composé -22-.[Rdt = 29%, [a]o +0,8 (c=1,26; MeOH)] 33- 4-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-3- pyridinecarboxylate de 1-3-((phénylsulfonyl)amino]propyl}-3-pipéridinyle (CRL 42385) à partir de 4-(R)-acide 5-(méthoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydro-3-pyridine- carboxylique et du composé -23- [Rdt = 34%, [a]o +13,8 (c=1,27; MeOH)] 34- 4-(S)-3'-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylate de 1-(3-[(phénylsulfonyl)amino]propyl}-3- pipéridinyle (CRL 42574) à partir de (4R)-acide 5-(méthoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylique acide et du composé-24- [Rdt = 29%, [a]o +51,9 (c=1,25; MeOH)] 35- 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylate de 1-{3-[(phénylsulfonyl)amino]propyl}-3- pipéridinyle (CRL 42579) à partir de (4R)-acide 5-(méthoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4dihydro-3-pyridinecarboxylique acide et du composé -25-.[Rdt = 46%, [[alpha]]D-10,8 (c=1,24; MeOH)] 36- (4S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-3- pyridinecarboxylate de 1-(2-{[( 4-méthylphényl )sulfonyl]ami no }éthyl )-3- pipéridinyle (CRL 42515) à partir du (4R)-acide 5-(méthoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4dihydro-3-pyridinecarboxylique et du composé -26- [Rdt = 44%, [[alpha]]D +43,2 (c=1,27, MeOH)] 37- (4S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-3pyridinecarboxylate de 1-(2-{[( 4-chlorophényl )sulfonyl]ami no }éthyl )-3pipéridinyle (CRL 42635) à partir de (4R)-acide 5-(méthoxycarbonyl)-2,6-diméthyf-4-(3-mtrophényl)-1,4dihydro-3-pyridinecarboxylique et du composé -27- [Rdt = 26%, [a]o +44,8 (c=1,32, MeOH)] 38- 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4- dihydro-3-pyridine-carboxylate de 1-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}- éthyl)-3-pipéridinyle (CRL 42712) à partir de (4R)-acide 5-(méthoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-4-(3-mtrophényl)-1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylique et du composé -28- [Rdt = 41,5%, [[alpha]]D +69,4 (c=1,26, MeOH)] 39- 4(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylate de 1-( 2-{[( 4-chlorophényl )sulfonyl]ami no}- éthyl)-3-pipéridinyle (CRL 42723) à partir de (4R)-acide 5-(méthoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydro-3-pyndinecarboxylique et du composé -29-.[Rdt = 38%, [a]o +14 (c=1,25; CH2CI2)] 310- 4-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-3- pyridinecarboxylate de 1-2-[(phénylsulfonyl)amino]éthyl}-3-pyrrolidinyle (CRL 42600) à partir de (4R)-acide 5-(méthoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-4-(3-mtrophényl)-1,4- dihydro-3-pyridine- carboxylique et du composé -210- [Rdt = 45%, [a]o +28 (c=1,25; MeOH)] 311- 4-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-3- pyridinecarboxylate de 1-(3-[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}propyl)-3- pipéridinyle (CRL 42752) à partir de (4R)-acide 5-(méthoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylique et du composé -211- [Rdt = 46%, [a]o +20,6 (c=1,25, MeOH)] 312- (4S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-3pyridinedicarboxylate de 1-2-[(2-naphtylsulfonyl)amino]éthyl}-3pipéridinyle (CRL 42641) à partir de (4R)-acide 5-(méthoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-4-(3-mtrophényl)-1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylique et du composé -212- [Rdt = 55%, [a]o +23,7 (c=1,24, MeOH)] 313- 4-(S)-3'-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4dihydro-3-pyridinecarboxylate de 1-{2-[(2-naphtylsulfonyl )ami no ]éthyl}-3- pipéridinyle (CRL 42805) à partir de (4R)-acide 5-(méthoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4dihydro-3-pyridinecarboxylique et du composé -213- [Rdt = 37,5%, [[alpha]]D +65 (c=1,25; MeOH)] 314- 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4dihydro-3-pyridinecarboxylate de 1-{2-[(2-naphtylsulfonyl)amino]éthyl}-3- pipéridinyle (CRL 42797) à partir de (4R)-acide 5-(méthoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4dihydro-3-pyridinecarboxyhque et du composé -214-.[Rdt = 63%, [a]o -2,6 (c=1,26; MeOH)] 315- (4S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-3pyridinecarboxylate de 1-{2-((benzylsulfonyl)amino]éthyl}-3-pipéridinyle (CRL 42658) à partir de (4R)-acide 5-(méthoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylique acide et du composé -215-.[Rdt = 32%, [a]o +25,6 (c=1.25, MeOH)] 316- 4-(S)-3'(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4- dihydro-3-pyridine- carboxylate de 1-{2-[(benzylsulfonyl)amino]éthyl}-3- pipéridinyle (CRL 42901) à partir de (4R)-acide 5-(méthoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydro-3-pyndinecarboxylique et du composé -216- [Rdt = 42%, [a]o +83,7 (c=1,25, MeOH)] 317- 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylate de 1-2-[(benzylsulfonyl)amino]éthyl}-3- pipéridinyle (CRL 42864) à partir de (4R)-acide 5-(méthoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4dihydro-3-pyridinecarboxylique acide et du composé-217- [Rdt = 39%, [a]o -18,2 (c=1,24; MeOH)] 318- 4-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-3pyridinecarboxylate de 1-2-[(8-quinolinylsulfonyl)amino]éthyl}-3- pipéridinyle (CRL 42668) à partir de (4R)-acide 5-(méthoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-4-(3-mtrophényl)-1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylique acide et du composé-218- [Rdt = 34%, [a]o -9,45 (c=1,28; MeOH)] 319- 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4dihydro-3-pyridine- carboxylate de 1-{2-[(2-pyridinylsulfonyl)amino]éthyl}-3- pipéridinyle (CRL 42754) à partir de (4R)-acide 5-(méthoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4dihydro-3-pyridinecarboxylique et du composé-219-.[Rdt = 45%, [[alpha]]D +44,8 (c=1,26; MeOH)] On donnera ci-après des résultats pharmacologiques mettant en évidence les propriétés avantageuses des composés de l'invention. 1) Activité anticalcique par mesure de l'affinité pour les sites DHP des ventricules cardiaques de rat L'affinité des composés pour les sites DHP des ventricules cardiaques est mesurée à partir d'une préparation membranaire des récepteurs, préparation obtenue après dissection des ventricules, homogénéisation puis double centrifugation (48000 g ; 15 mn., 4 C) Ces préparations membranaires sont mises en contact avec le ligand radioactif spécifique (+) [3H]-PN 200-110 et le composé à étudier, à différentes concentrations La suspension est agitée 30 mn à la température de 30 C. La réaction est alors arrêtée par filtration à l'aide d'un système type Harvester. Le filtre est introduit dans une fiole de comptage contenant du liquide scintillant. La radioactivité présente sur chaque filtre est alors mesurée par comptage dans un compteur p à scintillation liquide. L'intensité de la liaison aux récepteurs membranaires est définie par la concentration (molaire) du composé à tester qui est nécessaire pour déplacer 50 % de la quantité du ligand spécifique (+)[3H]-PN 200-110 préalablement lié aux sites DHP. Cette concentration est la concentration Cl50. Les résultats exprimés en Cl50 sont donnés dans le tableau récapitulatif des résultats pharmacologiques et hémodynamiques. 2) Activité anticalcique par mesure de l'antagonisme de la contraction de l'aorte isolée de rat par KCI La technique mise en oeuvre utilise un anneau de tissu vasculaire artériel prélevé sur l'aorte thoracique du rat puis maintenu en survie dans du tampon Krebs bicarbonate aéré, et soumis à une tension initiale de 2,0 g. L'introduction de chlorure de potassium KCI (sous un volume de 300 l) à la concentration de 5.10-2 M.I-1 dans le bain de tampon de Krebs génère une contraction soutenue dont l'amplitude (tension isométrique) est antagonisée par l'addition d'une solution du composé étudié de concentrations croissantes, chaque addition étant pratiquée toutes les 5 mn. On calcule ensuite la concentration molaire du composé étudié qui diminue de 50% la contraction maximale observée sous KCI Cette concentration est la concentration inhibitrice 50% (ou Cl50) Les résultats exprimés en Cl50 sont donnés dans le tableau récapitulatif des résultats pharmacologiques et hémodynamiques. 3) Effet sur le débit coronaire du chien anesthésié Les animaux reçoivent par voie IV des doses croissantes de composés toutes les 30 mn. L'effet sur le débit coronaire est évalué par son pourcentage de variation maximum après chaque dose. La dose minimale active sur le débit coronaire est la dose qui augmente de 50% le débit coronaire basal. Les résultats sont présentés dans le tableau récapitulatif. 4) Marge thérapeutique La marge thérapeutique est définie comme étant le rapport entre la dose minimale arythmogène et la dose qui augmente de 50% le débit coronaire basal (cette dose est appelée "dose minimale active sur le débit coronaire"). On a déterminé pour chaque composé chez le chien anesthésié les doses minimales arythmogènes par voie IV (cf. tableau récapitulatif) et on a déterminé le rapport dose arythmogène/dose active sur le débit coronaire (marge thérapeutique). TABLEAU Profil in vitro Profil in vivo Liaison site Contraction Doses minimales actives chez le Ex. CRL DHP Kcl Aorte chien (pg/kg) Administration i.v. Cl50 (nM) Cl50 (nM) #DC Arythmie Marge thérapeutique 30 42390 9,6 210 40 640 16 31 42525 10 87 20 1280 64 32 42517 23 130 80 2560 32 33 42385 14 690 80 640 8 34 42574 56 1000 320 1280 4 35 42579 17 1100 40 320 8 36 42515 45- 40 640 16 37 42635 8, 7 360 40 1280 32 38 42712 10 2500 80 640 8 39 42723 88 2300 40 320 8 310 42600 12 100 40 1280 32 311 42752 11 1400 80 320 4 312 42641 8, 9 960 40 640 16 313 42805 17 1500 40 640 16 315 42658 8,2 1300 40 1280 32 316 42901- - 20 640 32 317 42864- 130 40 640 16 318 42668 22 2200 320 > 2560 > 8 La présente invention a également pour objet des compositions thérapeutiques comprenant à titre de principe actif un composé de formule 1 ou l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être administrées à l'homme ou aux animaux par voie orale ou parentérale. Elles peuvent être sous la forme de préparations solides, semi-solides ou liquides. Comme exemple, on peut citer les comprimés, les gélules, les suppositoires, les solutions ou suspensions injectables, ainsi que les formesretard et les formes implantées à libération lente. Dans ces compositions, le principe actif est généralement mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables habituels bien connus de l'homme de l'art La quantité de principe actif administrée dépend évidemment du patient qui est traité, de la voie d'administration et de la sévénté de la maladie. Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées notamment pour traiter les patients souffrant d'angor stable (médicaments antiangoreux). REVENDICATIONS 1. Composés de formule : dans laquelle : n =1 ou 2 m = 2 ou 3 et R est choisi parmi les groupes phényle, naphtyle, benzyle, quinolinyle, pyndyle, ces groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les halogènes, les groupes alkyle en Ci- C4, trifluorométhyle, alkyl(Cl-C4)thio, alkyl(Ci-C4)oxy, alkyl(C,-C4)sulfonyle, nitro, di(alkyl, alkylCi-C4)amino, les groupes-COOR', -CH2-COOR', ou -O-CH2COOR', R' étant un groupe alkyle en Ci-C4 ; et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, comprenant la réaction de l'acide de formule - avec un alcool de formule dans laquelle n, m et R ont la signification donnée précédemment. 3. Composition thérapeutique comprenant, à titre de principe actif, un composé selon la revendication 1. 4. Composés de formule dans laquelle n, m et R ont la signification donnée à la revendication 1. 5. Utilisation des composés selon la revendication 1 pour la fabrication d'un médicament antiangoreux.