Brevet FR2781793A1 — publié le 20000204

PROCEDE DE FABRICATION DE GRANULES DE GABAPENTINE ENROBES L'invention se rapporte à un procédé de fabrication de granulés de gabapentine enrobés. Elle concerne également les formes galéniques obtenues à partir desdits granulés. La gabapentine encore dénommée acide 1-aminométhylcyclohexane acétique est un analogue de l'acide yaminobutyrique (GABA). Elle présente des propriétés anti-convulsivantes et est utilisée dans le traitement de l'épilepsie. Cette molécule bien connue est notamment décrite dans les documents US-A-4024175 et US-A-4087544. La gabapentine est actuellement commercialisée en France en gélules dosées à 100 mg, 300 mg ou 400 mg de principe actif sous la marque NEURONTIN de PARKE-DAVIS. Les gélules sont remplies d'un mélange de poudre constituée de gabapentine, de lactose hydraté, d'amidon de maïs et de talc. Par ailleurs, on a décrit dans le document PHARMACEUTICAL RESEARCH, Volume 9, Numéro 5, de 1992 que la gabapentine pouvait être dégradée en solution aqueuse pour donner par cyclisation intramoléculaire un lactame. Toutefois, le lactame étant un produit de dégradation indésirable, il a été établi que le pourcentage de lactame dans la forme galénique finale ne devait pas excéder 0,5 %. En outre, il est indiqué dans ce même document que la gabapentine en tant que telle présente un goût amer très désagréable ce qui la rend difficilement utilisable, notamment en pédiatrie. Enfin, du point de vue pharmacocinétique, il est indispensable que la concentration plasmatique de la gabapentine atteigne son pic en 2 à 3 heures, comme c'est le cas pour les gélules. Pour élargir la gamme de formes galéniques de la gabapentine, on a également proposé dans le document WO 96/03122 des comprimés de gabapentine fabriqués par granulation par voie humide à partir d'amidon de maïs, et de cellulose microcristalline. Toutefois, la gabapentine garde toujours son goût 5 extrêmement amer. En d'autres termes, le problème que se propose de résoudre l'invention est de fournir une forme galénique à base de gabapentine qui remplit simultanément les trois objectifs suivants:10 * masquer le goût amer de la gabapentine; * obtenir une concentration plasmatique maximale de gabapentine en 2 à 3 heures; * ne pas contenir plus de 0,5 % de lactame après procédé de fabrication et après conservation du produit obtenu dans les conditions de conservation standards. Pour ce faire, l'invention propose un procédé de fabrication de granulés de gabapentine enrobés caractérisé en ce que l'on pulvérise une solution d'au moins un polymère dans un solvant organique sur des microcristaux de gabapentine.20 On a en effet constaté que de façon très surprenante, les particules de gabapentine enrobées par un polymère solubilisé dans un solvant organique permettait non seulement de masquer le goût de la gabapentine, grâce à la couche de polymère, mais également, malgré cette couche de polymère, de libérer25 rapidement le principe actif permettant d'obtenir des concentrations plasmatiques usuelles, le tout en ne dépassant pas le taux maximum de 0,5 % de lactame, y compris lors du stockage. Pour obtenir le masquage du goût tout en permettant la libération rapide de la gabapentine, le polymère représente entre 60 et 80% en poids de la gabapentine. Pour une proportion de polymère inférieure à 60%, on n'obtient pas un masquage de goût suffisant. A l'inverse, pour une proportion de polymère supérieure à 80%, le goût de la gabapentine est parfaitement masqué mais le35 principe actif peut ne pas être libéré suffisamment rapidement. Avantageusement, on enrobe les microcristaux de gabapentine à raison de % en poids de polymère. Par ailleurs, les différents procédés de fabrication de gabapentine conduisent à l'obtention de microcristaux dont la taille des particules est comprise entre 2 micromètres et 1 milllimètre, en moyenne 50 micromètres. Pour permettre avant pulvérisation du polymère de disposer de microcristaux de gabapentine de taille uniforme, on pulvérise sur lesdits microcristaux une solution d'un agent liant hydrosoluble dans un solvant organique par la technique dite du lit d'air fluidisé encore dénommée "spray coating", puis on tamise et on calibre les microcristaux agglomérés obtenus. L'enrobage proprement dit de la gabapentine est ensuite effectué sur les microcristaux agglomérés obtenus dont la taille est comprise entre 100 et 400 micromètres, de préférence aux alentours de 250 micromètres par la même technique dite du lit d'air fluidisé. Le granulé de gabapentine enrobé obtenu se présente sous la forme de microcristaux de gabapentine agglomérés enrobés dont la taille est comprise entre et 450 microns, avec une médiane d'environ 250 micromètres. Pour dissoudre le polymère, le solvant organique est choisi dans le groupe comprenant l'acétone, l'éthanol, l'isopropanol, seuls ou en mélange. Selon un mode de réalisation avantageux, le polymère est mis en solution dans un solvant comprenant 50 parties d'acétone et 50 parties d'éthanol pour 100 parties. De même, lorsqu'on effectue une étape préalable d'uniformisation de la taille des microcristaux de gabapentine, l'agent liant est mis en solution dans de l'éthanol. Toutefois, afin de faciliter le procédé de fabrication, il est possible d'utiliser la même solution de solvant pour dissoudre l'agent liant et le polymère. Par ailleurs, pour obtenir un enrobage polymérique permettant à la fois de libérer rapidement la gabapentine, mais également de masquer le goût de ladite gabapentine, le polymère est choisi dans le groupe comprenant le polyméthacrylate, les copolymères d'aminométhylméthacrylate, les polymères 5 cellulosiques, seuls ou en mélange. Avantageusement, le polyméthacrylate est un EUDRAGIT, notamment I'EUDRAGIT E ) commercialisé par la société ROHM. Parmi les polymères cellulosiques, on peut choisir l'éthyl cellulose, l'hydroxypropylméthyl cellulose, l'hydroxypropyl cellulose, l'acétophtalate de cellulose, seuls en ou mélange. Par ailleurs, il peut être nécessaire d'associer des agents plastifiants audit polymère tels que le phtalate d'éthyle. Selon une autre caractéristique du procédé de l'invention, la pulvérisation aussi bien du polymère en solution que de l'agent liant en solution est effectuée comme déjà dit par la technique du lit d'air fluidisé. En pratique, la température d'entrée d'air de pulvérisation doit être minimale et plus particulièrement comprise entre 35 et 45 C, avantageusement 40 C. De même, la température des microcristaux agglomérés ou non pendant l'enrobage doit elle aussi être minimale et avantageusement est comprise entre 20 et 30 C. Les granulés enrobés de gabapentine obtenus peuvent être utilisés tels quels, notamment sous forme de sachets. Toutefois, et selon un mode avantageux de réalisation de l'invention, on peut soumettre les granulés enrobés à une étape de compression après avoir préalablement mélangé à sec lesdits granulés enrobés avec les excipients usuels de30 compression. De la sorte, le procédé de fabrication de ces comprimés étant dépourvu de toute utilisation de solvant aqueux, permet d'obtenir une forme galénique contenant une concentration en lactame nettement inférieure à 0,5 %.35 Les excipients mis en oeuvre pour la fabrication de ces comprimés sont connus de l'homme du métier et sont notamment choisis parmi les agents diluants, les agents lubrifiants, les agents aromatisants, les agents édulcorants, seuls ou en mélange.5 Les comprimés susceptibles d'être obtenus selon le procédé de l'invention peuvent être de deux types. Le premier type correspond à des comprimés multiparticulaires à délitement rapide sans apport d'eau, en moins de 60 secondes dans la cavité buccale, encore dénommés FLASHTAB , marque déposée par le Demandeur et plus particulièrement décrit dans le document EP-A-548 356. Dans ce cas, les excipients rajoutés lors de l'étape de compression comprennent en outre au moins un agent désintégrant apte à permettre le délitement rapide du principe actif. Avantageusement, l'agent désintégrant est choisi dans le groupe comprenant plus particulièrement le carboxyméthylcellulose, le PVP réticulé (encore dénommée crospovidone) et les amidons. Par ailleurs, le polymère destiné à l'enrobage des microcristaux de gabapentine doit être choisi de sorte à ce qu'il soit insoluble à pH neutre, correspondant au pH salivaire (donc masquage du goût) et qu'il soit soluble ou25 perméable à un pH compris entre 1 et 4 correspondant au pH gastrique. De plus, la dureté du comprimé est comprise entre 30 et 70 kN, avantageusement 50 kN. Le second type correspond à des comprimés dits "fast dispersible", c'està- dire des comprimés à hydrodispersibilité rapide susceptibles de se déliter en un temps très court Dans ce cas, les excipients ajoutés lors de la compression comprendront en outre non seulement un agent de délitement mais également un agent de maintien en suspension des microcristaux enrobés ou agent gonflant. De même, la dureté du comprimé obtenu est comprise entre 30 et 100 N, avantageusement 70 N. L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation suivants. EXEMPLE 1 1- Fabrication de granulés de gabapentine enrobés a) Fabrication de microcristaux agglomérés On agglomère tout d'abord des microcristaux de gabapentine à partir du mélange suivant: Gabapentine 400 mg PVP K30 (agent liant) 20 mg Ethanol QSP 180 mg PVP = polyvinyl providone commercialisé par BASF Conformément au procédé de l'invention, on uniformise la taille des microcristaux de principe actif en pulvérisant les microcristaux de gabapentine avec l'agent liant en solution dans l'éthanol, par la technique du spray coating. On règle la température d'air de fluidisation à 40 C, la température des granulés en cours de fabrication étant de 21 C. On procède ensuite à un tamisage, puis calibrage des microcristaux agglomérés obtenus pour obtenir une majorité de microcristaux de taille comprise entre 250 et 350 microns.35 b) Enrobage des microcristaux agglomérés Les microcristaux agglomérés ainsi formés sont ensuite enrobés selon le même procédé par pulvérisation d'une solution comprenant: Eudragit E 100 280 mg Ethanol QSP 1 000 mg Acétone QSP 1 000 mg 2 Fabrication de comprimés de gabapentine a hydrodispersibilité rapide Une fois les granulés de gabapentine enrobés, on mélange lesdits granulés avec le mélange de poudre comprenant Pearlitol 400 DC (agent diluant) 195 mg Avicel CE 15 (agent gonflant) 180 mg Kollidon CL (agent désintégrant) 110 mg PEG 6000 (agent lubrifiant) 15 mg Pearlitol: commercialisé par ROQUETTE Avicel: commercialisé par FMC La pression exercée est de 14 KNewton +/- 1. La dureté des comprimés obtenus est de 70 Newtons. a) Essais de dissolution On a par ailleurs réalisé des essais de dissolution des comprimés obtenus en milieu acide (0,06 N de HCI) dans les conditions standard (apparatus 2, et vitesse de pâles 50 rotations par minute). Les essais ont été effectués dans des conditions de stockage des comprimés à 25 C et 60 % d'humidité relative. Les résultats figurent dans le tableau ci-après. Dissolution en Dissolution en Dissolution en Dissolution en Conditions de 5 minutes 10 minutes 15 minutes 20 minutes Stockage moyenne écart a la moyenne écart a la moyenne ecart a la moyenne écart à la (%) moyenne (%) moyenne (%) moyenne (%) moyenne (%) (%) (%) (%) C/60%RH 97 87-102 102 99-104 103 100-106 102 100-105 après 3 mois de stockage Comme le montre le tableau ci-dessus, 96 % du comprimé est dissous en 5 minutes, ce qui prouve la capacité du polymère à libérer rapidement le principe actif. b) Pourcentage de lactame produit au cours de la fabrication et au cours de la conservation On a par ailleurs mesuré le pourcentage de lactame présent dans le comprimé au bout de 42 jours et 3 mois de stockage. Les résultats figurent dans le tableau ci-après.15 Conditions de Stockage Dure dckage kure e tocage % lactame temps zéro 0.11 C/60 %RH 42 jours 0.12 C/60 %RH 3 mois 0.14 C/75 %RH 42 jours 0.24 C/75 %RH 3 mois 0.49 On constate que le comprimé est stable vis-à-vis du produit de dégradation pendant trois mois dans des conditions accélérées de stockage. EXEMPLE 2 1/ Fabrication de granulés de gabapentine enrobés On suit le même processus de fabrication que celui décrit dans l'exemple 1. 2/ Fabrication du comprimé à hydrodispersibilité rapide On fabrique ensuite des comprimés de gabapentine dosés à 300 mg en mélangeant les granulés obtenu et le mélange de poudre suivant: Pearlitol 400 DC (agent diluant) 146,25 mg Avicel CE 15 135 mg Kollidon CL (agent désintégrant) 82,5 mg PEG 6000 (agent lubrifiant) 11,25 mg La fabrication du comprimé est réalisée dans les mêmes conditions que dans l'exemple 1. a) Essai de dissolution Comme précédemment, on a ensuite calculé les pourcentages de dissolution de la gabapentine en milieu acide. Les résultats figurent dans le tableau ci-après. Dissolution en Dissolution en Dissolution en Dissolution en Conditions de 5 minutes 10 minutes 15 minutes 20 minutes Stockage moyenne ecart a la moyenne ecart a la moyenne ecart a la moyenne écart à la (%) moyenne (%) moyenne (%) moyenne (%) moyenne (%) (%) (%) (%) (après 3 mois de stockage) C/60%RH 99 94-101 102 98-105 102 100-105 102 99-104 oC/75%RH 98 94-101 99 95-104 98 94-102 99 96-103 b) Pourcentage de lactame On a également mesuré le pourcentage de lactame présent dans le comprimé obtenu selon l'invention. Les résultats figurent dans le tableau ci-après. Conditions de Stockage Durée de Stockage % lactame point zéro 0.10 C/60 %RH 42 jours 0.12 C/60 %RH 3 mois 0.13 C/75 %RH 42 jours 0.21 C/75 %RH 3 mois 0.44 Les avantages de l'invention ressortent bien de la description. On note en particulier que l'invention permet de résoudre simultanément les trois problèmes, à savoir: * masquer le goût amer de la gabapentine, * obtenir une concentration plasmatique de gabapentine maximale en 2 à 3 heures après ingestion; * et présenter un pourcentage de lactame toxique inférieur à 0,5 % lors du procédé de fabrication et pendant le stockage. Les granulés présentent également l'avantage, outre leur procédé de fabrication conventionnel, de pouvoir être incorporés notamment au sein de comprimés type FLASHTAB ou à hydrodispersibilité rapide, comprimés qui ne sont pas avalés directement, mais après avoir été délités au contact de la salive dans la bouche dans le premier cas, ou au contact de l'eau dans le second cas. Il n'est donc dans ce cas plus nécessaire d'ingérer des formes solides, lesquelles peuvent s'avérer inadéquates, notamment chez les enfants et les personnes âgées, et compliquées dans le cas du traitement d'une personne souffrant d'épilepsie. REVENDICATIONS 1/ Procédé pour la fabrication de granulés de gabapentine enrobés présentant une amertume réduite caractérisé en ce que l'on pulvérise une solution d'au moins un polymère dans un solvant organique, sur des microcristaux de gabapentine. 2/ Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que les microcristaux de gabapentine sont préalablement uniformisés en taille, par pulvérisation sur lesdits microcristaux d'une solution d'un agent liant hydrosoluble dans un solvant organique, puis tamisage et calibrage des microcristaux agglomérés obtenus. 3/ Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le solvant organique est choisi dans le groupe comprenant l'acétone, l'éthanol, l'isopropanol, seul ou en mélange. 4/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le polymère est mis en solution dans un solvant comprenant 50 parties d'acétone et 50 parties d'éthanol pour 100 parties.20 / Procédé selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agent liant est mis en solution dans de l'éthanol. 6/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la pulvérisation est effectuée par lit d'air fluidisé. 7/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le polymère est choisi dans le groupe comprenant le polyméthacrylate, les copolymères d'amino-éthylméthacrylate, les polymères cellulosiques, seuls ou en30 mélange. 8/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le polymère est pulvérisé à raison de 60 à 80 % en poids de gabapentine. 9/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on mélange à sec les granulés enrobés obtenus avec des excipients avant de les soumettre à une étape de compression pour obtenir des comprimés. 10/ Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que les excipients sont choisis parmi les agents diluants, les agents lubrifiants, les agents aromatisants, les agents édulcorants, seuls ou en mélange. 11/ Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que les excipients comprennent en outre au moins un agent désintégrant. 12/ Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que les excipients comprennent en outre un agent de maintien en suspension des granulés enrobés. 13/ Granulés susceptibles d'être obtenus par le procédé selon l'une des revendications 1 à 8. 14/ Comprimé susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 10. / Comprimé multiparticulaire pour administration orale sans utilisation d'eau, dont la vitesse de délitement entraîne la désagrégation en moins de 60 secondes dans la cavité buccale susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 11.25 16/ Comprimé multiparticulaire à hydrodispersibilité rapide apte à former une suspension stable dans un faible volume d'eau, susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 12.