Brevet FR2775477A1 — publié le 19990903

I La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés diarylméthylène hétérocycliques de formule générale (I) cidessous et leurs sels d'addition, en particulier, les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Une des voies de biotransformation de l'acide arachidonique est la voie de la cyclooxygénase; elle permet la transformation de l'acide arachidonique en PGG2 puis en PGH2. Des travaux récents sur le clonage et le séquençage de la cyclooxygénase ont permis de mettre en évidence chez plusieurs espèces et chez l'homme en particulier, deux isoenzymes la cyclooxygénase1 (COX-1) et la cyclooxygénase 2 (COX-2). La première est une enzyme constitutive, exprimée dans la plupart des tissus, alors que la seconde qui est exprimée dans quelques tissus conmme le cerveau, est inductible dans la majorité des tissus par de nombreux produits, en particulier par les cytokines et les médiateurs produits au cours de la réaction inflammatoire. Chaque enzyme joue un rôle différent et l'inhibition de COX- 1 ou de COX-2 va provoquer des conséquences qui ne sont pas identiques. L'inhibition de COX-1 provoquera une diminution des prostaglandines participant à l'homéostasie ce qui peut entrainer des effets secondaires. L'inhibition de COX-2 provoquera une diminution des prostaglandines produites en situation d'inflammation. Ainsi l'inhibition sélective de COX-2 permet d'obtenir un agent antiinflammatoire bien toléré. Les composés de l'invention permettent d'obtenir cette inhibition sélective. En conséquence, les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure o ils sont doués de propriétés anti-inflammatoires et antalgiques tout en étant remarquablement bien tolérés notamment au niveau gastrique. Ils seront particulièrement indiqués pour le traitement des phénomènes inflammatoires et pour le traitement de la douleur. On peut citer par exemple, leur utilisation dans le traitement de l'arthrite, notamment l'arthrite rhumatoide, la spondylarthrite, l'arthrite de la goutte, l'ostéoarthrite, l'arthrite juvénile, les maladies auto immunes, le lupus érythèmateux. Ils seront également indiqués pour le traitement de l'asthme bronchique, des dysménorrhées, des tendinites, des bursites, des inflammations dermatologiques telles que le psoriasis, l'eczéma, les brûlures, les dermatites. Ils peuvent également être utilisés pour le traitement des inflammations gastro intestinales, la maladie de Crohn, les gastrites, les colites ulcératives, la prévention du cancer, notamment l'adénocarcinome du colon, la prévention des maladies neurodégénératives, particulièrement la maladie d'Alzheimer, la prévention de l'ischémie cérébrale, l'épilepsie et la prévention du travail utérin prématuré. Leurs propriétés antalgiques permettent en outre leur utilisation dans tous les symptômes douloureux notamment dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, dans le traitement des affections rhumatismales, des douleurs d'origine cancéreuse, mais aussi à titre de traitements complémentaires dans les états infectieux et fébriles. La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits et leurs applications en thérapeutique. Ces dérivés diarylméthylène hétérocycliques sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): Rt A/ X Formule (I) dans laquelle: R représente - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical halogénoalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - le groupement NH2, X1 et X2 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical trifluorométhyle, ou encore peuvent former ensemble un groupement méthylène dioxy, A représente: - le groupement CH2, l'atome d'azote, - l'atome de soufre, B représente: - le groupement CH2, un groupement CH-R', R' représentant un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - le groupement C = S, - un groupement C-(, À étant un noyau aromatique, dans le cas o A représente l'atome d'azote et o la liaison entre A et B est une double liaison, D représente: - l'atome d'oxygène quand A représente un hétéroatome, - l'atome de soufre, - un groupement N-R", dans lequel R" représente: - l'atome d'hydrogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical allyle, - un radical cycloalkyle en C3-C7, - un radical (CH2)n-Y, n étant un nombre entier de 1 à 4 et Y représentant un groupement OH ou COOR"', R"' représentant l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement (CH2)m-Ar, m étant un nombre entier de 0 à 4 et Ar représentant un noyau phényle non substitué ou substitué par 1 à 3 atomes d'halogène ou 1 à 3 radicaux alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone. Les dérivés précités de formule (I) peuvent se présenter sous la forme de sels d'addition en particulier des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Dans la description et les revendications, on entend par radical alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée. Un radical alkyle inférieur est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par radical cycloalkyle en C3-C7, on entend un radical hydrocarboné cyclique saturé, il s'agit de préférence d'un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. On entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Par radical halogénoalkyle inférieur, on entend un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone dont 1 à 7 atomes d'hydrogène ont été substitués par 1 à 7 atomes d'halogène. Un radical halogénoalkyle inférieur est par exemple un radical trifluorométhyle, un radical trifluoro-2,2,2- éthyle, un radical pentafluoroéthyle, un radical difluoro-2,2 trifluoro3,3,3-propyle, un radical heptafluoropropyle, un radical chlorométhyle ou bromométhyle. Par noyau aromatique on entend tout cycle aromatique ayant 5 à 6 atomes de carbone ou d'hétéroatome. Un cycle aromatique est par exemple un noyau phényle, pyridyle, thiényle, furannyle, ou pyrimidyle. Avantageusement, les dérivés conformes à l'invention sont les dérivés de formule (I) précitée dans laquelle: R représente: - le radical méthyle, le groupement -NH2, X1 et X2 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical O-alkyle inférieur de I à 6 atomes de carbone, A représente: - le groupement CH2, - l'atome d'azote, - l'atome de soufre, B représente: - le groupement CH2, - un groupement CH-R', R' représentant un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - le groupement C = S, - un groupement C-@, l'atome d'azote et o la liaison entre A et B est une double liaison. D représente: - l'atome d'oxygène quand A représente l'atome d'azote, l'atome de soufre, - un groupement N-R", dans lequel R" représente: l'atome d'hydrogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical allyle, - un radical cycloalkyle en C3- C7, - un radical (CH2)n-Y, n étant un nombre entier de 1 à 4 et Y représentant un groupement OH ou COOR"', R" représentant l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement (CH2)m-Ar, m étant un nombre entier de 0 à 4 et Ar représentant un noyau phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone. Avantageusement, dans le cadre de la présente invention, on utilisera un composé de formule (I) dans laquelle, l'une au moins des conditions suivantes est réalisée: - R représente le radical méthyle ou le groupement -NH2, - XI représente l'atome de chlore et X2 représente l'atome d'hydrogène ou l'atome de chlore. - A et B représentent chacun le groupement CH2, - D représente l'atome de soufre ou un groupement N-CH3, N-C2H5, N-(3-C1 benzyl). Les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux qui sont choisis par les composés suivants (Z)-3-[ 1 -(4-chlorophényl)- 1 -[4(méthylsulfonyl)phényl]méthylèneldihydro-2(3H)- thiophénone ok //o O H3C _ C18 v (Z)-3-[ 1 -(4-chlorophényl)- 1 -[4-(méthylsulfonyl)phényl]méthylène]- 1 éthyl- pyrrolidin-2-one 0\\ /, H3C'S --o, NXCH 3 O Ci (Z)-3-[ 1 -(3,4-dichlorophényl)- i -[4-(méthylsulfonyl)phényl]méthylène]1 -méthyl- pyrroiidin-2-one 9,O H3C-S NCCH Cl (Z)4-[(3,4-dichlorophényl)-( 1-méthyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidène)méthyl]- benzènesulfonamide ".o H2NS s \/ N CH c C1 (Z)-3-[1-(4-chlorophényl)- i -[4-(méthylsulfonyl)phényl]méthylène]- 1-(3- chlorophénylméthyl)-pyrrolidin-2-one 0 97/37984), Xl R1S(O)n -x s n o Formule (II) dans laquelle X1 et X2 sont définis comme ci-dessus, n est égal à 0 ou 2, RI est un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical halogénoalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone et peut être le radical NH- terbutyle quand n = 2, sur un composé de formule (mII) A-B Formule (I) dans laquelle A, B, D sont défminis comme ci-dessus, en présence d'une base comme le t-butylate de potassium ou l'hydrure de sodium, ou en présence de tétrachlorure de titane et de pyridine, dans un solvant comme le diméthyl formamide, le tétrahydrofuranne ou le dichlorométhane, conduira directement aux dérivés de formule (IV) RlS(O)n XI X ^^^OH^ Formule (V) dans laquelle A, B, D, Xi, X2 et Rl et n sont définis comme ci-dessus, qui, dans ce cas, seront traités par un agent de déshydratation comme l'acide sulfurique dans l'acide acétique ou encore l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane pour conduire aux dérivés de formule (IV). Les dérivés de formule (IV) ou de formule (V), dans lesquelles n est égal à zéro et RI est un radical alkyle inférieur ou un radical halogénoalkyle inférieur, pourront être transformés en dérivés de formules correspondantes dans lesquelles n=2 au moyen d'un oxydant comme un péracide, par exemple l'acide métachloro perbenzoique, cette oxydation pouvant dans le cas des dérivés de formule (V) se faire soit avant, soit après la déshydratation. Les dérivés de formule (IV) dans laquelle n = 2 et R1 représente un groupement NH-terbutyle pourront être transformés en dérivés correspondants de formule (I) dans laquelle RI représente un groupement NH2 par chauffage au reflux en présence d'acide p-toluène sulfonique d'un solvant comme le toluène par exemple. Les dérivés de formule (I) dans laquelle A et B représentent un groupement CH2 et D représente un atome de soufre pourront être préparés à partir d'un 3,3- diaryl-2-(2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'alkyle de formule (VI), RSO, ' - OH XS3 COOR2 X2 Formule (VI) dans laquelle R, XI et X2 sont définis comme ci-dessus et R2 représente un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone dont la préparation est décrite dans les demandes de brevet WO 97/37984 et FR 96.12234, par la réaction de Mitsunobu, traitement de l'alcool ester par le diisopropyl azodicarboxylate, la triphénylphosphine et l'acide thiolacétique, suivie d'une cyclisation en milieu acide. Dans le cas o l'hétérocycle de formule (III) représente un cycle pyrrolidinone, la méthode préférée pour obtenir le dérivé de formule (I) o D représente le groupement NH, consiste à utiliser la N-triphénylméthylpyrrolidin- 2-one comme dérivé de formule (III) et à déshydrater le dérivé de formule (V) formé, par l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane, ce qui permet d'obtenir directement le dérivé de formule (I) ou de formule (IV) dans laquelle D représente le groupement NH, le groupement protecteur triphénylméthane ou trityle, s'éliminant sous l'action de l'acide. Ce dérivé de formule (I) ou de formule (IV) dans laquelle A, B et D représentent respectivement CH2, CH2 et NH: IRSO22 R1S(O)n " s - NH NH M X xi 0X pourra être utilisé pour préparer des dérivés de formules correspondantes dans lesquelles D représente un groupement N-R", R" étant défini comme ci-dessus, la substitution du groupe NH étant alors réalisée par une réaction de transfert de phase en présence de bromure de tétrabutylammonium et de potasse finement broyée par action d'un halogéno-R" ou encore d'un dérivé acrylique. A partir des réactions de condensation des composés de formule (II) et de formule (II), on obtient en général un mélange d'isomères Z et E. Ces deux isomères peuvent être séparés par recristallisation fractionnée du mélange ou d'un mélange de sels ou par d'autres méthodes de séparation connues de l'homme de l'art comme la chromatographie. Les sels d'addition des composés de formule (I), en particulier ceux qui possèdent une fonction acide peuvent s'obtenir par réaction de ces composés avec une base ou avec un amino acide suivant une méthode connue en soi. Parmi les bases utilisables, on peut citer la soude, la potasse, le carbonate de potassium ou de sodium, le bicarbonate de potassium ou de sodium, et parmi les amrnino acides, la lysine par exemple. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, sont des inhibiteurs de cyclooxygénase-2 et sont doués d'une très bonne activité anti- inflammatoire et analgésique associée à une excellente tolérance en particulier gastrique. Les composés qui présentent la plus forte activité sont généralement ceux dans la formule desquels le groupement C = O se trouve en position trans par rapport au phényle portant le groupement SO2R. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie transdermnique, par voie oculaire, par voie nasale ou par vole auriculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques, les collyres, les aérosols et sprays et les gouttes auriculaires. Elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif, constitué par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) défini comme ci- dessus ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de silicone, certains polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants. L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité anti- inflammatoire et antalgique permettant notamment de traiter favorablement les phénomènes inflammatoires et la douleur, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précitée ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et antalgique permettant notamment de traiter favorablement les différentes inflammations et la douleur. L'invention couvre également une composition pharmaceutique utile dans la prévention du cancer, en particulier l'adénocarcinome du colon, la prévention des maladies neurodégénératives particulièrement la maladie d'Alzheimer, la prévention de l'ischémie cérébrale, l'épilepsie et la prévention du travail utérin prématuré. Selon une variante de réalisation, on prépare une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg. On pourra également utiliser des formulations sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels, des préparations en aérosols, des préparations transdermiques ou des emplâtres. L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable. Selon une variante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule (I), soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé en gélules ou en comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg ou encore sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou de préparations en aérosols. Ce procédé permet notamment de traiter favorablement les phénomènes inflammatoires et la douleur. En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule (I) et leurs sels peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous forme quelconque, en particulier par voie orale sous forme de gélules ou de comprimés ou par voie parentérale sous forme de soluté injectable. D'autres formes d'administration comme suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols peuvent être envisagées. Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin de description, les composés selon l'invention peuvent être administrés en thérapeutique humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou gélules dosés de 1 mg à 1000 mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg. En thérapeutique animale la dose journalière utilisable se situe entre 0,1 mg et 100 mg par kg. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. Exemple 1: 3-[(4-chlorophényl)-hydroxy-[4-(méthylthio)phényl]méthyl]- 1- méthyl-pyrrolidin-2-one Formule (V): XI = 4-C1, Rl = CH3, n=0, A-B = CH2-CH2-, D = N-CH3 A 36.6 ml (0.38 mole, 5 éq.) de N-méthyl pyrrolidin-2-one placés sous agitation mécanique on ajoute par portions 26.9 g (0.228 mole, 3 éq.) de t-butylate de potassium. Un effet exothermique se développe à chaque ajout avec apparition d'une couleur rouge-rose. Après la fin de l'addition, l'agitation est maintenue 20 minutes, puis le milieu réactionnel est refroidi à 0 C. 20 g (0.076 mole) de 4- chloro-4'-méthylthiobenzophénone sont alors ajoutés par portions. Le milieu réactionnel est agité 2 h à température ambiante puis hydrolysé sur de la glace. Après extraction au t-butyl méthyl éther, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est repris à l'éther isopropylique pour donner 24.7 g de 3-[(4-chlorophényl)hydroxy-[4-(méthyl thio)phényl]méthyl]-1-méthyl-pyrrolidin-2-one sous forme de cristaux blancs de point de fusion F = 120 C. Selon le même mode opératoire, on obtient les composés suivants de formule (V) dans laquelle: A-B représente CH2-CH2 Exemple Xl X2 Rl n D F ( C) 2 4-F H CH3 0 N-CH3 huile marron 3 3-CI 4-CI N-- 2 N-CH3 96-100 (blanc cassé) 4 4-C1 H N- 2 N-CH3 huile brune 4-C1 H CH3 0 N- CH2CH3 huile marron 6 H H CH3 0 N-CH3 131 (blanc cassé) 7 3-Cl 4-CI CH3 0 N-CH3 141 (blanc cassé) 8 4-OCH3 H CH3 0 N-CH3 > 130 (blanc cassé) 9 3-CH3 4-F CH3 0 N-CH3 huile marron 4-CI H CH3 0 N-benzyl 98 11 4-CI H CH3 0 N-CH(CH3)2 huile Exemple 12: 3-[(4-chlorophényl)-hydroxy-[4-(méthylthio)phényl]méthyl]-1- cyclohexyl-pyrrolidin-2-one Formule (V): X = 4-CI, Ri = CH3, n=0, A-B = CH2-CH2-, D = N-cyclohexyl Dans un quadricol sous agitation mécanique, on place 31.6 ml (0.19 mole) de N-cyclohexyl-pyrrolidin-2-one et 20 ml de diméthylformamide anhydre. On ajoute à température ambiante par portions 11.2 g (0.095 mole, 2.5 éq.) de t- butylate de potassium. A chaque ajout, un effet thermique se développe ainsi qu'une coloration pourpre. L'agitation est poursuivie 30 minutes puis le milieu réactionnel est refroidi à 10 C et traité par portions par 10 g (0.038 mole) de 4-chloro4'-méthylthio benzophénone. Après la fin de l'addition, la température remonte à l'ambiante et l'agitation est poursuivie 2 h. Le milieu réactionnel est hydrolysé sur de la glace et extrait au t-butyl méthyl éther. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée pour donner un résidu huileux qui est purifié sur colonne de silice (éluant acétate d'éthyle / cyclohexane 2/8). On obtient ainsi 15.5 g de 3-[(4-chlorophényl)-hydroxy-[4(méthylthio)phényl]méthyl]-l- cyclohexyl-pyrrolidin-2-one sous forme d'une huile orange. Exemple 13: 3-[(4-chlorophényl)-hydroxy-[4-(méthylthio)phényl]-méthyl]-1- triphényhnlméthyl-pyrrolidin-2-one Formule (V): X = 4-CI, R1 = CH3, n-=0, A-B = -CH2-CH2-, D = N-trityl ou N- triphénylméthyl Selon le mode opératoire de l'exemple 12 mais en remplaçant le diméthylformamide par du tétrahydrofuranne, à partir de 10. 3 g (0.0314 mole) de N-triphénylméthyl-pyrrolidin-2-one et de 2.06 g (0.00785 mole) de 4chloro-4'- méthylthiobenzophénone, on obtient après purification sur colonne de silice (éluant CH2C12) 2.8 g de 3-[(4-chlorophényl)-hydroxy-[4(méthylthio)phényl]- méthyl]- 1 -triphénylméthyl-pyrrolidin-2-one sous forme d'huile jaune orangé utilisée telle quelle pour la suite. Selon le même mode opératoire, on obtient les composés suivants de formule (V) dans laquelle: A-B représente CH2-CH2 Exemple Xl X2 Ri n D F ( C) 14 4-CI H CH3 0 N-(3- CH3 benzyl) huile orange 15 4-CI H CH3 0 N-(2-CI benzyl) huile marron 16 4-CI H CH3 0 N-(3-CI benzyl) huile marron 17 4-CI 3-CI CH3 0 N-benzyl huile marron 18 4-CI H CH3 0 N-(4-Br benzyl) huile marron 19 4-CI 3-C1 N-tBu 2 N-phénéthyl huile marron 20 4-CI 3-CI N-tBu 2 N-benzyl huile marron 21 4-Cl H CH3 0 N-phénéthyl huile marron Exemple 22: 3-[(4-chlorophényl)-hydroxy-[4-(méthylthio)phényl]méthyl]-1- (2-hydroxyéthyl)-pyrrolidin-2-one Formule (V): X = 4-CI, RI = CH3, n=0, A-B = -CH2-CH2-, D = N-CH2CH2OH 6.5 g (0.05 mole) de N-(2-hydroxyéthyl)pyrrolidin-2-one sont dissous dans ml de tétrahydrofuranne et placés dans un tricol sous agitation mécanique puis traités par 2.0 g (0.05 mole) de NaH (60 %). Le milieu réactionnel très épais obtenu est agité 30 minutes puis 3.6 g (0.03 mole) de t-butylate de potassium sont ajoutés. On observe peu à peu un passage en solution. Après avoir tiédi la solution minutes à 50 C, elle est refroidie à 15 C. 2.6 g de 4-chloro-4'-méthylthio benzophénone sont ajoutés par portion. Après une nuit à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé sur de la glace, acidifié par 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et décanté. La phase aqueuse est extraite au t- butyl méthyl éther. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu obtenu est repris au pentane puis lavé à l'éther. On obtient 1.28 g de 3-[(4-chlorophényl)-hydroxy-[4- (méthylthio)phényl]méthyl]- 1 -(2-hydroxyéthyl)-pyrrolidin-2-one sous forme d'un solide beige de point de fusion 141 C. Exemple 23: 3-[(4-chlorophényl)-hydroxy-[4-(méthylsulfonyl)phényl] méthyl]-1l-méthyl-pyrrolidin-2-one Formule (V): XI = 4-CI, R1 = CH3, n=2, A-B = -CH2-CH2-, D = N-CH3 5.5 g (0.015 mole) de 3[(4-chlorophényl-hydroxy-[4-(méthylthio) phényl]méthyl]-1-méthyl-pyrrolidin-2-one sont placés en solution dans 60 ml de dichlorométhane, refroidis à 0-5 C et traités goutte à goutte par une solution de 7.5 g (0.03 mole, 2 éq) d'acide m-chloroperbenzoique à 70 % dans 40 ml de dichlorométhane. Après 2 h la solution est lavée avec une solution à 10 % de bicarbonate de sodium, puis à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Après concentration on obtient 6.1 g de 3-[(4-chlorophényl)-hydroxy-[4(méthylsulfonyl)phényl]méthyl]- l-méthyl-pyrrolidin-2-one sous forme d'une mousse blanche. Selon le même mode opératoire, on obtient les composés suivants de formule (V) dans laquelle: A-B représente CH2-CH2 Exemple XI X2 Rl n D F ( C) 24 4-C1 H CH3 2 N- cyclohexyl solide blanc 4-Cl H CH3 2 N-CH2CH2OH 154 (blanc) 26 4-CI H CH3 2 N-benzyl (blanc cassé) 27 4-Cl H CH3 2 N-CH2CH3 huile jaune pale Exemple 28: 3-[1-(4-chlorophényl)-1-[4-(méthylsulfonyl)phényl]méthylène]- 1-méthyl-pyrrolidin-2-one Formule (I): XI = 4-Cl, R = CH3, A-B = -CH2CH2-, D = N-CH3 6.7 g (0.017 mole) de 3-[(4-chlorophényl)hydroxy-[4-(méthylsulfonyl) phényl]méthyl]-1-méthyl-pyrrolidin-2-one sont dissous dans 15 ml d'acide acétique. 0.25 ml d'acide sulfurique sont ajoutés et la solution chauffée 2h30 à C. Après refroidissement, le milieu est coulé sur de la glace et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution à 10 % de bicarbonate de sodium puis à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Après concentration, on obtient 6 g du mélange d'isomères qui sont séparés par chromatographie sur colonne de SiO2 (éluant CH2C12 / Acétone - 9/1). On obtient ainsi après recristallisation dans l'isopropanol 2.7 g de (Z)3-[1- (4-chlorophényl)- 1 -[4-(méthylsulfonyl)phényl]méthylène]- 1 -méthylpyrrolidin-2- one sous forme d'un solide blanc de point de fusion 194-195 C et 1.7 g de (E)-3- [1 -(4-chlorophényl)- 1 -[4-(méthylsulfonyl)phényl]méthylène]- 1 -méthyl-pyrrolidin- 2-one sous forme d'un solide blanc de point de fusion 192-193 C. Selon le même mode opératoire, on obtient les composés suivants de formule (I) dans laquelle: A-B représente CH2-CH2 Exemple Xl X2 R D Isomère Z Isomère E (F C) (F C) 29 4-C1 H CH3 N-cyclohexyl 209-210 213.5-215 4-CI H CH3 N-CH2CH2OAc Mousse jaune Mousse jaune pâle pâle 31 4-CI H CH3 N-benzyl Mousse 152. 5-153 32 4-CI H CH3 N-CH2CH3 172-173 155-156 33 4-C1 3-C1 NH2 N-CH3 209 Exemple 34: 3-[1-(4-fluorophényl)-1-[4-(méthylthio)phényl]méthylène]- 1-méthyl-pyrrolidin-2-one Formule (IV): XI = 4-F, RI = CH3, n=0, A-B = -CH2-CH2-, D = N-CH3 11.8 g de 3-[(4-fluorophényl)-hydroxy-[4-(méthylthio)phényl]méthyl]-1- méthyl-pyrrolidin-2-one sont dissous dans 150 ml de dichlorométhane et traités goutte à goutte par 6.2 ml (2.5 eq.) d'acide trifluoroacétique. La réaction est exothermique. Après 1 h à température ambiante, la solution est lavée avec une solution à 10 % de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, séchée et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur SiO2 (éluant CH2CI2/acétone 9/1). On obtient ainsi 4.86 g du mélange d'isomères de 3-[1-(4-fluorophényl)-l-[4(méthylthio)phényl]méthylène]-l-méthyl-pyrrolidin-2-one sous forme d'une huile brune. Selon le même mode opératoire, on obtient les composés suivants de formule (IV) dans laquelle: A-B représente CH2-CH2 Exemple XI X2 Ri n D F ( C) 4-CI H CH3 0 H (la déprotection du solide blanc N-trityl est simultanée) 36 4-CI 3-CI CH3 0 N-CH3 130 37 H H CH3 0 N-CH3 (huile marron) 38 4-OCH3 H CH3 0 N-CH3 (huile marron) 39 4-F 3-CH3 CH3 O N-CH3 105-110 (beige) 4-C1 H CH3 0 N-isopropyl (huile brun clair) 41 4-C1 H CH3 0 N-phénéthyl (huile marron) 42 4- C1 3-C1 CH3 0 N-benzyl (huile marron) 43 4-CI H CH3 0 N-(3-Cl-benzyl) (huile marron) 44 4-C1 H CH3 0 N-(2-Cl-benzyl) (huile rouge) 4-C1 H CH3 O N-(3-CH3-benzyl) (huile orange) 46 4-C1 H CH3 O N-(4-Br-benzyl) (huile marron) 47 4-CI H CH3 0 N-benzyl (huile marron) 48 4-C1 H CH3 0 N-CH3 (huile marron) Exemple 49: [3-[1-(4-chlorophényl)-1-[4-(méthylthio)phényl]méthylène]- 2-oxo-pyrrolidin-1-yl] acétate d'éthyle Formule (IV): XI = 4-Cl, Rl = CH3, n=0, A-B = -CH2-CH2-, D = N- CH2COOEt 3.5 g (0.0106 mole) 3-[1-(4-chiorophényl)- 1-[4- (méthylthio)phényl] méthylène]-pyrrolidin-2-one sont mis en suspension dans 150 ml de toluène. 0.7 g de bromure de tétrabutylammonium (0.2 éq.), 0.6 g(léq) de potasse finement broyée et 1.2 ml (1 éq.) de bromoacétate d'éthyle sont ajoutés à température ambiante et le milieu agité pendant 15 h. Après lavage à l'eau, le toluène est concentré et le résidu purifié sur silice (éluant acétate d'éthyle/cyclohexane 5/5) pour donner 3.5 g [3-[1-(4- chlorophényl)- 1-[4-(méthylthio)phényl]méthylène]-2-oxo-pyrrolidin- 1- yl] acétate d'éthyle sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 50: 3-[3-[1-(4-chlorophényl)-1-[4-(méthylthio)phényl]méthylène]- 2-oxo-pyrrolidin-1-yl] propanoate d'éthyle Formule (IV): XI = 4-CI, RI = CH3, n=0, A-B = -CH2-CH2-, D = N-CH2CH2COOEt 4.0 g (0.012 mole) de) 3-[1-(4-chlorophényl)-1-[4-(méthylthio)phényl] méthylène]-pyrrolidin-2-one sont mis en suspension dans 160 ml de toluène. 0.8 g de bromure de tétrabutylammnonium (0.2 éq.), 0.67 g(léq) de potasse finement broyée et 1.3 ml (1 éq.) d'acrylate d'éthyle sont ajoutés à température ambiante et le milieu agité pendant 4 h. Après lavage à l'eau, le toluène est concentré et le résidu purifié sur silice (éluant acétate d'éthyle/cyclohexane 5/5) pour donner 3.8 g de 3-[3-[1(4- chlorophényl)- 1- [4-(méthylthio)phényl]méthylène]-2-oxo-pyrrolidin- 1 yl] propanoate d'éthyle sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 51: 3-[1-(4-fluorophényl)-1-[4-(méthylsulfonyl)phényl]méthylène]- 1-méthyl-pyTrrolidin-2-one Formule (I): XI = 4-F, R = CH3, A-B = -CH2CH2-, D = N-CH3 4.86 g (0.0148 mole) de 3-[1-(4-fluorophényl)-l-[4(méthylthio)phényl] méthylène]-1-méthyl-pyrrolidin-2-one sont dissous dans 60 ml de dichlorométhane à 0-5 C et traités goutte à goutte par une solution de 6.8 g (2 éq.) d'acide m-chloroperbenzoique à 70 % dans 60 ml de dichlorométhane. Apres 2 h, la réaction est terminée et la solution obtenue est lavée avec une solution à 10 % de bicarbonate de sodium puis à l'eau, séchée et concentrée. On obtient 5.5 g du mélange d'isomères qui sont séparés par chromatographie sur SiO2 (éluant CH2CI2 / Acétone 9/1). On obtient ainsi après recristallisation dans l'isopropanol 1.2 g de (E)-3-[ 1 -(4-fluorophényl)- 1 -[4-(méthylsulfonyl)phényl]méthylène]- l méthyl- pyrrolidin-2-one sous forme de cristaux blancs de point de fusion 199200 C et 1.3 g de (Z)-3-[ 1-(4-fluorophényl)- 1-[4(méthylsulfonyl)phényl]méthylène]- 1- méthyl-pyrrolidin-2-one sous forme de cristaux blancs de point de fusion 181- 182 C. Selon le même mode opératoire, on obtient les composés suivants de formule (I) dans laquelle: A-B représente CH2-CH2 Exemple XI X2 R D Isomère Z Isomère E (F C) (F C) 52 4-C1 H CH3 NH 241-242 265-266 53 4-Cl 3-Cl CH3 N-CH3 191 - 192 205-206 54 H H CH3 N-CH3 220-222 223 4-OCH3 H CH3 N-CH3 176-177 175-176 56 4-F 3-CH3 CH3 N-CH3 149 188 57 4-CI H CH3 N-CH2COOEt 140-141 58 4-CI H CH3 N-(CH2)2-CO2Et Mousse Huile jaune 59 4-CI H CH3 N-CH(CH3)2 191-193 195-197 4-CI H CH3 N-phénéthyl 205-206 91-96 61 4-CI 3-CI CH3 N-benzyl 208 mousse 62 4-CI H CH3 N-3- CI benzyl Mousse mousse 63 4-CI H CH3 N-2-CI benzyl 180 184 64 4-CI H CH3 N-3-CH3 benzyl 174 4-Cl H CH3 N-4-Br benzyl 182 66 4-CI H CH3 N-benzyl Mousse Exemple 67: Acide (Z)-3-[3-[1-(4chlorophényl)-1-[4-(méthylsulfonyl)phényl] méthylène]-2-oxo-pyrrolidin-1yl]propanoique Formule (I): X = 4-Cl, R = CH3, A-B = -CH2-CH2-, D = N-CH2CH2COOH 2.1 g (0.0045 mole) de (Z)-3-[3-[1-(4-chlorophényl)-1-[4- (méthylsulfonyl) phényl]méthylène]-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]propanoate d'6thyle sont mis en solution dans un mélange de 15 ml d'éthanol et de 20 ml d'eau et traités par 0.28 g (1.5 eq.) de soude. Le milieu est chauffé à 50 C pendant 4 h. L'éthanol est évaporé puis la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle, acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique dilué et extraite au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée. Le résidu est repris au t-butyl méthyl ether. On obtient ainsi 1.6 g d'acide (Z)-3-[3-[1-(4-chlorophényl)-1-[4- (méthylsulfonyl)phényl]méthylène]-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]propanoique sous forme d'un solide beige de point de fusion 178-179 C Exemple 68: (Z)-3[1-(4-chlorophényl)-1-[4-(méthylsulfonyl)phényl] méthylène]-1-(2hydroxyéthyl)-pyrrolidin-2-one Formule (I): Xl = 4-CI, R = CH3, A-B = CH2-CH2-, D = N-CH2CH2OH i g (0.0022 mole) d'acétate de (Z)-2-[3-[1-(4-chlorophényl)-1-[4- (méthylsulfonyl)phényl]méthylène]-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]-éthyle sont mis en solution dans un mélange de 13 ml d'éthanol et de 1l mrl d'eau et traités par 0.1 g (1.1 eq.) de soude. Le milieu est agité à température ambiante pendant 4 h,. puis l'éthanol est évaporé. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée. Le résidu est repris au t-butyl méthyl éther. On obtient ainsi 0.7 g de (Z)-3-[1-(4-chlorophényl)-l-[4-(méthyl sulfonyl)phényl]méthylène]-1-(2-hydroxyéthyl)-pyrrolidin-2-one sous forme d'un solide jaune de point de fusion 187-188 C Exemple 69: 4-[(4chlorophényl)-(1-méthyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidène) méthyl]benzènesulfonamide Formule (I): XI = 4-Cl, RI = NH2, A-B = -CH2CH2-, D = N-CH3 6 g (0.013 mole)de N-t-butyl-4-[(4-chlorophényl)-hydroxy-(1-méthyl-2- oxo-pyrrolidin-3-yl)-méthyl]-benzènesulfonamide sont portés à reflux 5 h dans 60 ml de toluène en présence de 100 mg d'acide p-toluène sulfonique. Après refroidissement la phase toluénique est lavée avec une solution à 10 % de bicarbonate de sodium puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est chromatographié sur colonne de Silice (éluant acétate d'éthyle/ cyclohexane - 8/2) pour donner 1.58 g de (Z)-4-[(4-chlorophényl)-(1méthyl-2- oxo-pyrrolidin-3-ylidène) méthyl]- benzènesulfonamide sous forme de solide blanc cassé de point de fusion 205-206 C et 1.0 g de (E)-4-[(4chlorophényl)-(1- méthyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidène) méthyl]- benzènesulfonamide sous forme de solide blanc cassé de point de fusion 209-211 C. Selon le même mode opératoire, on obtient les composés suivants de formule (I) dans laquelle: A-B représente CH2-CH2 Exemple Xl X2 R D Isomère Z Isomère E (F C) (F C) 4-CI 3-CI NH2 N-phénéthyl 212 219 71 4-CI 3-C1 NH2 N-benzyle 175-176 180-181 Exemple 72: (Z)-3-[1-(4-chlorophényl)-1-[4-(méthylsulfonyl)phényl] méthylène]-1- (propen-3-yl)-pyrrolidin-2-one Formule (I): Xl = 4-Cl, RI = CH3, A-B = -CH2-CH2-, D = N-CH2CH=CH2 1.6 g (0.0044 mole) (Z)-3-[1-(4-chlorophényl)-1-[4-(méthylsulfonyl) phényl]méthylène]-pyrrolidin-2-one sont mis en suspension dans un mélange de ml de toluène et 100 ml de tétrahydrofuranne. 0.3 g de bromure de tétrabutyl ammonium (0.2 éq.), 0.25 g (léq) de potasse finement broyée et 0.4 ml (1 éq.) de bromure d'allyle sont ajoutés à température ambiante et le milieu agité pendant 3 jours. Après lavage à l'eau, le toluène est concentré et le résidu purifié sur colonne de silice (éluant CH2CI2/acétone 95/5) et cristallisé dans l'ether isopropylique pour donner 0.2 g de (Z)-3-[1-(4-chlorophényl)-l1-[4- (méthylsulfonyl)phényl]méthylène]-1-(propen-3-yl)-pyrrolidin-2-one sous forme d'un solide blanc de point de fusion F= 116 C. Exemple 73:3-[(4-chlorophényl)-hydroxy-[4-(méthylthio)phényl]méthyl]- 1,5-diméthyl-pyrrolidin-2-one Formule (V): X = 4-Cl, Rl = CH3, n=0, A-B = -CH2-CH(CH3)-, D = N-CH3 Dans un quadricol sous agitation mécanique, on place 22.6g (0.19 mole) de 1,5-diméthyl pyrrolidin-2-one et 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute à température ambiante par portions 18 g (4 éq.) de t-butylate de potassium. A chaque ajout, un effet thermique se développe ainsi qu'une coloration orange. L'agitation est poursuivie 30 minutes puis le milieu réactionnel est refroidi à 0 C et traité par portions par 10 g (0.038 mole) de 4-chloro4'-thiométhyl benzophénone. La suspension s'épaissit et devient jaune. Après la fin de l'addition, on ajoute 10 ml de tétrahydrofuranne et on laisse la température remonter à l'ambiante. L'agitation est poursuivie 3 h. Le milieu réactionnel est hydrolysé sur de la glace et extrait au t-butyl méthyl éther. La phase organique est lavée avec une solution diluée d'acide chlorhydrique puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient ainsi 12 g de 3-[(4- chlorophényl)-hydroxy- [4-(méthylthio)phényl]méthyl]- 1,5-diméthylpyrrolidin-2- one sous forme d'une huile brune utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 74:3-[1-(4-chlorophényl)-1-[4-(méthylthio)phényl]méthylène]-1,5- diméthyl-pyrrolidin-2-one Formule (IV): Xl = 4-Cl, Rl = CH3, n=0, A-B = CH2-CH(CH3)-, D = N-CH3 12 g de 3-[(4-chlorophényl)-hydroxy-[4-(méthylthio)phényl]méthyl]-1,5- diméthyl-pyrrolidin-2-one sont dissous dans 120 ml de dichlorométhane et traités goutte à goutte par 7.7 ml (2.5 eq.) d'acide trifluoroacétique. La réaction est exothermique. Après 6 h à température ambiante, la solution est lavée avec une solution à 10 % de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, séchée et concentrée. On obtient ainsi 10.4 g du mélange d'isomères de 3-[1-(4-chlorophényl)-l-[4- (méthylthio)phényl]méthylène]-1,5-diméthyl-pyrrolidin-2-one sous forme d'une huile brune utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 75: 3-[1-(4-chlorophényl)-1-[4-(méthylsulfonyl)phényl]méthylène]- 1,5-diméthyl-pyrrolidin-2-one Formule (I): Xl = 4-Cl, R = CH3, A-B = CH2-CH(CH3)-, D = N-CH3 10.4 g (0.03 mole) de 3-[1-(4-chlorophényl)-1-[4-(méthylthio)phényl] méthylène]-1,5-diméthyl-pyrrolidin-2-one sont dissous dans 100 ml de dichlorométhane à 0-5 C et traités goutte à goutte par une solution de 13.3 g (2 éq.) d'acide m-chloroperbenzoïque à 70 % dans 60 ml de dichlorométhane. Après une nuit, la réaction est terminée et la solution obtenue est lavée avec une solution à 10 % de bicarbonate de sodium puis à l'eau, séchée et concentrée. On obtient 10.8 g du mélange d'isomères qui sont séparés par chromatographie sur SiO2 (éluant CH2Cl2 / Acétone 95/5). On obtient ainsi après avoir repris le solide obtenu à l'éther isopropylique 3.1 g de (E)-3-[1 -(4-chlorophényl)-1-[4- 5. (méthylsulfonyl)phényl]méthylène]-1,5-diméthyl-pyrrolidin-2-one sous forme * d'un solide blanc cassé de point de fusion 219-220 C et 3.88 g de (Z)-3[1-(4- chlorophényl)- 1 -[4-(méthylsulfonyl)phényl]méthylène]- 1,5-diméthylpyrrolidin-2- one sous forme d'un solide blanc de point de fusion 154-155 C. Exemple 76: 2-phényl-5-oxazolone Formule (III): A = N, B = C-phényl, D = O, A et B étant reliés par une double liaison Un mélange de 80 g d'acide hippurique et de 400 ml d'anhydride acétique est chauffé deux heures à 70 C. La solution est ensuite ramenée à température ambiante et 1' anhydride acétique est évaporé sous vide. Le résidu est repris à l'éther de pétrole et cristallise. Les cristaux sont essorés et lavés à l'éther de pétrole et à l'éthanol pour donner 25 g de 2-phényl-5- oxazolone sous forme de cristaux de point de fusion 90 C. Exemple 77: (E)-4-[1-(4-chlorophényl)-1-[4-(méthylsulfonyl)phényl) méthylène]-2-phényl-5(4H)-oxazolone Formule (I): R = CH3, Xl = 4-Cl, X2 = H. A = N, B = C-phényl D = O, A et B étant reliés par une double liaison Une solution de 11 ml de tétrachlorure de titane dans 27 ml de tétrachlorure de carbone est ajoutée goutte à goutte à - 10 C à 110 ml de tétrahydrofuranne anhydre. A la fin de l'addition, une solution de 14.7 g de 4- chloro-4'-(méthylsulfonyl)benzophénone (dont la préparation est décrite dans le document W097/37984) dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée goutte à goutte en maintenant la température en dessous de 0 C. Un mélange de 8.05 g de 2-phényl-5(4H)-oxazolone, 16 ml de pyridine et 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre est ensuite ajouté goutte à goutte à 0 C. Le mélange est agité 2 heures à cette température, puis ramené à température ambiante et 50 ml d'eau sont ajoutés. Après décantation, la phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le résidu cristallise dans un mélange acétone/t-butyl méthyl éther et est chromatographié sur silice dans un mélange acétone/dichlorométhane (0.3/10) pour donner 5 g de (E)-4-[1-(4- chlorophényl)- 1-[4-(méthylsulfonyl)phényl]méthylène]-2-phényl-5oxazolone sous forme de cristaux de point de fusion 226 C. Exemple 78: (E)-5-[1-(4-chlorophényl)-1-[4-(méthylsulfonyl)phényl] méthylène]-2-thioxo-4(SHl)-thiazolidinone Formule(I): R = CH3,XI =4-Cl, X2 = H, A = S, B = C = S, A et B étant reliés par une simple liaison Une solution de 11 ml de tétrachlorure de titane dans 27 ml de dichlorométhane est additionnée goutte à goutte à 0 C sur 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après la fin de l'addition, une solution de 14.7 g de 4- chloro-4'-(méthylsulfonyl)benzophénone dans 150 ml de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte à 0 C. Un mélange de 6.6 g de rhodanine, 16 ml de pyridine et 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre est ensuite ajouté goutte à goutte toujours à 0 C. Le mélange est agité 2 heures à cette température, puis ramené à température ambiante et 200 ml d'eau sont ajoutés. Après décantation, la phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange acétone/dichlorométhane (1/10) pour donner 1.2 g de (E) -5-[1-(4-chlorophényl)- 1 -[4-(méthylsulfonyl)phényl]méthylène]-2thioxo- 4(5H)-thiazolidinone sous forme de cristaux de point de fusion 252 C. Exemple 79: (Z)-2-[1-(4-chlorophényl)-1-[4-(méthylsulfonyl)phényl] méthylène]-4-acétylthio-butanoate d'éthyle A une solution de 19.5 g de triphénylphosphine dans 300 ml de tétrahydrofuranne sont ajoutés à 0 C, 14.8 g de diisopropyl azodicarboxylate. Le mélange est agité 30 minutes et un précipité apparaît. Un mélange de 5.3 ml d'acide thiolacétique, 15 g de (Z)-2-[1-(4-chlorophényl)- 1-[4-(méthylsulfonyl) phényl]méthylène]4-hydroxy-buténoate d'éthyle dont la préparation est décrite dans le document W097/37984 et 100 ml de tétrahydrofuranne est ensuite ajouté à 0 C. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à 0 C puis 6 h à température ambiante. Après addition d'éther et d'eau, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice dans le dichlorométhane. L'huile obtenue cristallise dans l'éther isopropylique pour donner 14.4 g de (Z)-2-[1-(4-chlorophényl)-1-[4-(méthyl sulfonyl)phényl]méthylène]-4-acétylthio-butanoate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 90 C. Exemple 80: (Z)-3-[1-(4-chlorophényl)-1-[4-(méthylsulfonyl)phényl] méthylène]-4,5-dihydro-2(3H)-thiophènone Formule (I): R = CH3, XI = 4-C1, X2 = H, A = B = CH2, D = S, A et B étant reliés par une simple liaison Une solution de 12 g de (Z)-2-[1-(4-chlorophényl)-1-[4-(méthylsulfonyl) phényl]méthylène]-4-acétylthio-butanoate d'éthyle, préparé à l'exemple 79 dans ml d'éthanol et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré est chauffée au reflux pendant 8 heures. Après addition d'eau, les cristaux formés sont essorés et repris dans 150 ml de toluène. Après addition de 100 mg d'acide 4-toluènesulfonique, le mélange est chauffé au reflux pendant 8 heures pour donner 8.5 g de (Z)-3-[1-(4-chloro phényl)- 1-[4-(méthylsulfonyl)phényl]méthylène]-4,5dihydro-2(3H)-thiophènone sous forme de cristaux de point de fusion 183 C. PHARMACOLOGIE L'activité antalgique des composés des exemples a été évaluée selon la méthode de l'arthrite au kaolin. Méthode Activité analgésique: L'activité analgésique est évaluée chez le rat par le test de l'arthrite au kaolin. Trente minutes après administration intra articulaire d'une suspension aqueuse de kaolin à 10 %, le produit est administré par voie orale à raison de i ml/100 g (n = 10 animaux par dose). Les résultats sont exprimés sous forme de DE", , dose en mg/kg induisant 50 % de diminution des cotations maximum obtenues dans le lot contrôle, calculée par régression linéaire. Exemple Arthrite au kaolin DE. (mg/kg) 31 isomère Z 18.5 80 isomère Z 13.7 Inhibition des activités enzymatiques COX-1 et COX-2 La molécule étudiée est préincubée pendant 10 minutes à 25 C avec 2U de COX-1 (enzyme purifiée de vésicules séminales de bélier) ou 1U de COX-2 (enzyme purifiée de placenta de mouton). L'acide arachidonique (6 glM pour la COX-1, 4 p.M pour la COX-2) est ajouté dans le milieu réactionnel et une incubation de 5 minutes à 25 C est réalisée. Au terme de l'incubation, la réaction enzymatique est arrêtée par un ajout de HCI 1N et la PGE2 produite est dosée par EIA. Pour certains exemples, les résultats sont exprimés sous forme de pourcentage d'inhibition des activités enzymatiques COX-1 et COX-2, et correspondent à des moyennes + écarts-types à la moyenne de 4 déterminations. Pour d'autres exemples, les résultats sont exprimés sous forme de CI5,, concentration en pM correspondant à 50 % de l'inhibition de l'activité enzymatique maximale sur la COX-1 et sur la COX-2 (n = 1 à 4 déterminations). Exemple Inhibition de la COX-1 Inhibition de la COX-2 % d'inhibition % d'inhibition CI50 104 M 10'sM (pM) 28 isomère Z 6 77 2.945 29 isomère Z 72 86 - isomère Z 56 31 isomère Z 88 88 - 32 isomère Z 13 84 2.530 33 isomère Z 70 à 106M 0.393 53 isomère Z 36 92 - isomère E 44 - 56 isomère Z 53 - isomère Z 32 52 à 10'6M 61 isomère Z - 80 à 106M 0.229 62 isomère Z 79 91 - 63 isomère Z 83 88 - 64 isomère Z - 59 - isomère Z - 83 - 77 isomère E 90 77 2.83 78 isomère E 37 72 1.54 isomère Z - 0.12 TOXICOLOGIE Les premières études de toxicologie réalisées montrent que les produits des exemples n'induisent aucun effet délétère après absorption orale chez le rat de doses pouvant aller jusqu'à 300 mg/kg. REVENDICATIONS 1. Dérivés de diarylméthylène hétérocycliques caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): j /O s R A-BD - D Formule (I) dans laquelle: R représente: - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical halogénoalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - le groupement NH2, X1 et X2 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical trifluorométhyle, ou encore peuvent former ensemble un groupement méthylène dioxy, A représente: - le groupement CH2, - l'atome d'azote, - l'atome de soufre, B représente: - le groupement CH2, - un groupement CH-R', R' représentant un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - le groupement C = S, - un groupement C-d, (I> étant un noyau aromatique, dans le cas o A représente l'atome d'azote et o la liaison entre A et B est une double liaison, D représente: - l'atome d'oxygène quand A représente un hétéroatome, - l'atome de soufre, - un groupement N-R", dans lequel R" représente: - l'atome d'hydrogène, - un radical alkyle inférieur de I à 6 atomes de carbone, - un radical allyle, - un radical cycloalkyle en C3-C7, - un radical (CH2)n-Y, n étant un nombre entier de 1 à 4 et Y représentant un groupement OH ou COOR"', R"' représentant l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement (CH2)m-Ar, m étant un nombre entier de 0 à 4 et Ar représentant un noyau phényle non substitué ou substitué par 1 à 3 atomes d'halogène ou 1 à 3 radicaux alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que: R représente: - le radical méthyle, - le groupement -NH2, XI et X2 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, A représente: - le groupement CH2, - l'atome d'azote, - l'atome de soufre, B représente: - le groupement CH2, - un groupement CH-R', R' représentant un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - le groupement C = S, - un groupement C-^, Dl étant un radical phényle dans le cas o A représente l'atome d'azote et o la liaison entre A et B est une double liaison. D représente: - l'atome d'oxygène quand A représente l'atome d'azote, l'atome de soufre, - un groupement N-R", dans lequel R" représente: l'atome d'hydrogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical allyle, - un radical cycloalkyle en C3-C7, - un radical (CH2)n-Y, n étant un nombre entier de 1 à 4 et Y représentant un groupement OH ou COOR"', R"' représentant l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement (CH2)m-Ar, m étant un nombre entier de 0 à 4 et Ar représentant un noyau phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 3. Dérivés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que R représente le radical méthyle ou un groupement NH2. 4. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que Xl représente l'atome de chlore et X2 représente l'atome d'hydrogène ou l'atome de chlore. 5. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que A et B représentent chacun le groupement CH2. 6. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que D représente l'atome de soufre ou un groupement N-CH3, N-C2H5, N-(3-C1 benzyl). 7. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés suivants: (Z)-3-[1-(4-chlorophényl)- 1 -[4(méthylsulfonyl)phényl]méthylène]dihydro-2(3H)- 1 5 thiophénone % /P C0 ci" (Z)-3-[ 1-(4-chlorophényl)- 1-[4-(méthylsulfonyl)phényl]méthylène]- 1éthyl- pyrrolidin-2-one %0 -= NCH3 O Cl (Z)-3-[1-(3,4-dichlorophényl)- 1-[4-(méthylsulfonyl)phényl]méthylène]- 1 -méthyl- pyrrolidin-2-one l,0 H3 N NCH ci 0 Ci (Z)4-[(3,4-dichlorophényl)-( 1-méthyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidène)méthyl]- i 0 benzènesulfonamide S H2N - N. CH c Cl (Z)-3-[ 1 -(4-chlorophényl)- 1 -[4-(méthylsulfonyl)phényl]méthylène]- 1(3- chlorophénylméthyl)-pyrrolidin-2-one O\\ //O Cl H /S H3C:11 /.i 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il comprend la condensation d'une cétone de formule: xi RS(O)n. X2 O dans laquelle X, et X2 sont tels que définis dans la revendication 1, n est égal à 0 ou 2 et R. est un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical halogénoalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone et peut être le radical NH terbutyle quand n = 2, sur un composé de formule A..B H2C(y)D Or dans laquelle A, B, D sont tels que définis dans la revendication 1, en présence d'une base comme le t- butylate de potassium ou l'hydrure de sodium, ou en présence de tétrachlorure de titane et de pyridine, dans un solvant comme le diméthylformnamide, le tétrahydrofuranne ou le dichlorométhane, suivi quand cela s'avère nécessaire d'une réaction de déshydratation par l'acide sulfurique dans l'acide acétique ou encore l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane, étant précisé que lorsque n est égal à zéro, les composés obtenus sont oxydés par exemple à l'aide d'un péracide, pour obtenir les composés correspondants de formule (I) dans laquelle n est égal à 2 et lorsque R, représente un groupement NH terbutyle, les composés obtenus sont chauffés dans le toluène en présence d'acide para-toluène sulfonique pour obtenir les composés correspondants de formule (I) dans laquelle R représente un groupement NH2. 9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 10. Composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et antalgique, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 11. Composition pharmaceutique utile dans la prévention du cancer, en particulier l'adénocarcinome du colon, la prévention des maladies neurodégénératives particulièrement la maladie d'Alzheimer, la prévention de l'ischémie cérébrale, l'épilepsie et la prévention du travail utérin prématuré, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, 10 ou 11 caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg.