Brevet FR2778104A1 — publié le 19991105

Utilisation d'un vecteur d'ions fluorure pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies associées à Helicobacter pylori La présente invention a pour objet des améliorations dans la prévention et le traitement de maladies associées à Helicobacter pylori, en particulier les ulcères gastro-intestinaux. Il est bien connu que Helicobacter pylori est une bactérie associée à certaines maladies gastro-intestinales, en particulier les gastrites et les ulcères digestifs, notamment les ulcères gastriques et les ulcères duédénaux, et qu'il représente un facteur de risque dans le cancer de l'estomac. Plus récemment, il a été démontré qu'Helicobacter pylori était présent dans la plaque dentaire (Nguyen et ai., Journal of Clinical Microbiology 31(4) 783-787, 1993) et pouvait être transmis oralement (L. Cellini et al., Microbiologica, 1995, 18: 187-92 et I.M Madinier et al., J. Periodontol, 1997: 68 :2-6). La demande internationale WO 96/24341 a proposé d'éradiquer Helicobacter pylori de la plaque dentaire en vue d'améliorer le traitement de l'ulcère digestif et de prévenir sa récidive, au moyen de formulations d'applications buccales comprenant des dérivés du bismuth. Cependant, ces dérivés ont pour inconvénient d'être toxiques et ne peuvent être administés sur une longue période de temps sans inconvénient pour les patients. La demanderesse a pu alors mettre en évidence que, de manière surprenante, des vecteurs d'ions fluorure présentaient la propriété d'éradiquer ou de diminuer de manière significative la population d'Helicobacter pylori dans la cavité buccale. La présente invention consiste en l'utilisation d'au moins un vecteur d'ions fluorure pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné au traitement adjuvant ou la prévention d'une maladie associée à Helicobacter pylori. Selon un autre aspect de l'invention, celle-ci consiste en l'utilisation d'au moins un vecteur d'ions fluorure pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné à l'éradication d'Helicobacter pylori dans la cavité buccale. Au sens de la présente invention, on entend par le terme "vecteur d'ions fluorure" un composé fluoré, minéral ou organique, qui autorise la libération d'ions fluorure dans un milieu aqueux tel la salive. Un vecteur d'ions fluorure pharmaceutiquement acceptable peut être choisi dans le groupe constitué par: (i) les fluorures d'amines; le fluorure d'ammonium; les fluorures de métaux alcalins, en particulier de sodium et de potassium; les fluorures alcalino-terreux, en particulier de calcium; les fluorures de titane, de zinc, d'aluminium, ainsi que les dérivés de ces fluorures; (ii) les fluorophosphates d'aluminium; les fluorophosphates de métaux alcalins, en particulier de sodium et de potassium, plus particulièrement le monofluorophosphate de sodium; les fluorophosphates alcalino-terreux, en particulier de calcium les fluorophosphates d'aluminium, en particulier le monofluorophosphate d'aluminium; (iii) le difluorophosphate d'aluminium; (iv) le fluorozirconate de sodium; (v) les fluorosilicates, tels que les fluorosilicates de sodium comme l'hexafluorosilicate de sodium. Des vecteurs d'ions fluorure pharmaceutiquement acceptables particulièrement préférés consistent en le fluorure de sodium, le monofluorophosphate de sodium ou un mélange de fluorure de sodium et de monofluorophosphate de sodium. Généralement, un médicament selon l'invention comprend des vecteurs d'ions fluorure pharmaceutiquement acceptables en une quantité telle que sa teneur en ions fluorure soit supérieure à 0,015 % en poids, de préférence comprise entre 0,15 et 1% en poids par rapport au poids total dudit médicament. Un médicament conforme à l'invention se présente généralement sous une forme pour application buccale locale, c'est à dire une forme permettant l'action des ions fluorure dans la10 cavité buccale. Une telle forme pour application buccale peut consister en un dentifrice, un spray, une gomme à mâcher, une pastille à sucer, un gel dentaire, un implant buccal tel un patch buccal, notamment un patch mucoadhésif, un bain de bouche. Un dentifrice selon l'invention peut se présenter sous forme pâteuse, liquide, de gel, de poudre ou de mousse. Ces formes, en elles-mêmes, ainsi que leurs procédés de préparation, sont bien connus de l'homme du métier. Outre les vecteurs d'ions fluorure, les formes pour application buccale locale mentionnées ci-dessus peuvent comprendre des excipients ou ingrédients conventionnels pour chacune de ces formes. Les formes pour application buccale de l'invention peuvent contenir des tensio-actifs anioniques, amphotères, zwitterioniques, cationiques ou non-ioniques. Parmi ces derniers, on peut plus particulièrement cités les poly(hydroxypropyl éther), comme le dodécanediol polyglycérolé à 3,5 moles de glycérol, décrits dans le brevet français N 84 08459. Les formes pour application buccale locale selon l'invention peuvent encore comprendre des agents épaississants, des agents de cohésion, des agents édulcorants, humectants ou rafraîchissant, des agents conservateurs, des colorants, des agents arâmatisants ou de sapidité, des agents plastifiants, des agents peptisants, des agents antitartre, des cicatrisants, des agents antisaignements, des agents de polissage, des agents anti-plaques comme la chlorhexidine, l'hexétidine, le chlorure de cétylpyridinium ou le delmophinol et/ou des enzymes comme le dextranase, la mutanase, les lysozymes, la lactoferrine ou les peroxydases. Un médicament selon l'invention permet la prévention ou le traitement adjuvant de maladies associées à Helicobacter pylori, en particulier certaines maladies gastro-intestinales. Parmi ces dernières, on peut plus particulièrement citées les gastrites, les ulcères gastriques ou du duodénum. La demanderesse a pu mettre en évidence que des médicaments comprenant des vecteurs d'ions fluorure pouvaient conduire à l'éradication de Helicobacter pylori. De cette façon, les maladies associées à Helicobacter pylori peuvent être prévenues. Par le terme prévention, il faut comprendre qu'un médicament selon l'invention permet d'éviter l'apparition d'une maladie associée à Helicobacter pylori chez un sujet sain, mais aussi la réapparition ou la récidive d'une telle maladie chez un sujet qui en été guéri. L'utilisation des vecteurs d'ions fluorure selon l'invention constitue un traitement adjuvant de maladies associées à Helicobacter pylori. On entend par le terme "traitement adjuvant", un traitement qui doit être nécessairement accompagné par un autre traitement mettant en oeuvre d'autres médicaments. En effet, l'utilisation des vecteurs d'ions fluorure selon l'invention, à eux seuls, ne permet pas le traitement de ces maladies. L'association d'un médicament comprenant un vecteur d'ions fluorure à d'autres médicaments est requise en vue d'un traitement efficace desdites maladies associées à Helicobacter pylori. Ces médicaments sont généralement du type de ceux utilisés de manière classique dans le traitement des maladies gastro-intestinales,notamment celles citées plus haut, en particulier l'ulcère gastrique et l'ulcère duodénal. A ce titre on peut citer des médicaments anti-ulcère comme les inhibiteurs de la pompe à proton, tels l'oméprazole, le pantoprazole, le lanzoprazole, et les antagonistes des récepteurs H2, tels la ranitidine et ses dérivés, la famotidine et la cimétidine. Selon un autre aspect de l'invention, celle-ci consiste alors en une composition pharmaceutique comprenant un vecteur d'ions fluorure pharmaceutiquement acceptable et, soit un inhibiteur de la pompe à proton, soit un antagoniste des récepteurs H2 comme produit de combinaison pour une utiisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement ou la prévention de maladies gastro- intestinales associées à Helicobacter pylori, comme l'ulcère gastro-intestinal. Les médicament comprenant un vecteur d'ions fluorure, outre les médicaments anti-ulcères mentionnés ci-dessus, peuvent encore être associés à au moins un antibiotique actif à l'encontre d'Helicobacter pylori. Un traitement associant un médicament anti-ulcère de type antagoniste des récepteurs H2 ou inhibiteur de la pompe à proton avec au moins un antibiotique choisi, est connu en soi. A titre d'antibiotique actif contre Helicobacter pylori, on peut citer la pénicilline et ses dérivés comme l'amoxicilline, la benzylpénicilline, la pipéracilline; les céphalosporines comme le céfixime et le céfaclor; les macrolides comme l'érythromycine et la clarithromycine; la tétracycline et ses dérivés comme mynocycline et la streptomycine; les aminoglycosides comme la gentamycine et l'amikacine; les nitro-5- imidazolés comme le métronidazole, ainsi que des associations de ces antibiotiques. Selon encore un autre aspect de l'invention, celle-ci consiste alors en une composition pharmaceutique comprenant (i) un vecteur d'ions fluorure pharmaceutic-ement acceptable, (ii) au moins un antibiotique actif contre:-elicobacter pylori et (iii) soit un inhibiteur de la pompe à proton, soit un antagoniste des récepteurs H2, comme produit de combinaison pour une utiisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement ou la prévention de maladies gastro- intestinales associées à Helicobacter pylori, comme l'ulcère gastro-intestinal. L'exemple qui suit a pour but d'illustrer la présente invention. Exemple En vue d'étudier l'efficacité d'un médicament comprenant des vecteurs d'ions fluorure vis à vis d'Helicobacter pylori, on a préparé un dentifrice conforme à l'invention comprenant les composés suivants (% en poids): - fluorure de sodium 0,33 % - monoflurophosphate de sodium 0,76 % - silice 21,00 % - carréghénate 1,00 % - TiO2 1,00 % - phosphates 0,30 % benzoate de sodium 4,00 % - sorbitol 25,00 % - conservateur 0,10 % arômes 1,06 % - eau qsp 100,00 % Ce dentifrice comprend 0,25 % en poids d'ions fluorure. A titre comparatif, on a également préparé un dentifrice non conforme à l'invention (placebo) comprenant les composés mentionnés ci-desssus, à l'exception du fluorure de sodium et du monoflurophosphate de sodium. On a ensemencé des milieux de culture avec Helicobacter pylori dans des conditions favorisant le développement de colonies de cette bactérie. La souche d'Helicobacter pylori utilisée a été isolée dans le laboratoire d'Epidiémologie des Maladies Infectieuses de l'Université Paul Sabatier de Toulouse, à partir de flore sous-gingivale de patients. Cette souche a été identifiée selon les critèrse de Bergey's Manual, édition 1994. Puis, on a mis en contact les milieux de culture avec des solutions dans l'eau, soit du dentifrice cor.nforme à l'invention, soit du placebo. Des solutions de ces dentifrices, diluées au 1/2, 1/4, 1/8 et 1/!5 ont été testées. On a mis les différentes solutions de dentifrice au5 contact des colonies d'Helicobacter pylori pendant 5 min., 60 min. et 24 heures. Les résultats obtenus sont décrits dans le Tableau I (solutions de placebo) et le Tableau II (den:ifrice conforme à l'invention) ci-après. Tableau I Placebo Dilution Dilution Dilution Dilution 1/2 1/4 1/8 1/16 5 min. 19 (0,9) 26 (3,5) 22 (2,6) 20 (1,6) min. 17 (0,7) 14 (3,2) 15 (1,0) 19 (4,7) 24 H 16,2 (7,5) 12 (1,4) 50 (1,6) 51 (5,9) Tableau II Dentifrice Dilution Dilution Dilution Dilution selon 1/2 1/4 1/8 1/16 l'invention min. 5,5 (4, 0) 5,5 (2,1) 6,3 (C,4) 20 (1,8) 60 min. 3,2 (0,8) 5,5 (0,4) 8,1 (2,2) 29 (0,9) 24 H 1,6 (0,6) 4,5 (1,5) 9,1 (3,4) 34 (8,1) Les valeurs des tableaux représentent le nombre d'Unités Formant des Colonies (UFC) à multiplier par 105. Chacune de ces valeurs représente une moyenne de 3 tests. La distribution de ces trois valeurs est donnée par la déviation standard figurant entre parenthèse,également à multiplier par 105. Les résultats obtenus montrent une faible efficacité du placebo,voire une absence d'efficacité, avec des temps de contact de 5 min. ou 60 min.. En revanche, le dentifrice conforme à l'invention réduit le nombre d'UFC de manière significative après seulement 5 min, de contact. Les déviations standard sont fiables et témoignent d'une bonne reproductibilité des tests. REVEND I CATIONS 1. Utilisation d'au moins un vecteur d'ions fluorure pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement adjuvant d'une maladie associée à Helicobacter pylori. 2. Utilisation d'au moins un vecteur d'ions fluorure pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament destiné à l'éradication d'Helicobacter pylori dans la cavité buccale. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le vecteur d'ions fluorure pharmaceutiquement acceptable est choisi dans le groupe constitué par (i) les fluorures d'amine, d'ammonium, de métaux alcalins ou alcalino-terreux, de titane, de zinc, d'aluminium, (ii) les fluorophosphates d'aluminium, de métaux alcalins ou alcalino-terreux, tels que le monofluorophosphate de sodium ou le monofluorophosphate d'aluminium, (iii) le difluorophosphate d'aluminium, (iv) le fluorozirconate de sodium, (v) les fluorosilicates. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le vecteur d'ions fluorure pharmaceutiquement acceptable est le fluorure de sodium, le monofluorophosphate de sodium ou un mélange de fluorure de sodium et de monofluorophosphate de sodium. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la teneur en ions fluorure du médicament est supérieure à 0,015% en poids, de préférence comprise entre 0,15 et 1 % en poids. 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le médicament se présente sous une forme pour application buccale locale. 7. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que la forme pour application buccale est un dentifrice, un spray, une gomme à mâcher, une pastille à sucer, un gel dentaire, un implant buccal tel un patch buccal, un bain de bouche. 8. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la maladie associée à Helicobacter pylori est l'ulcère gastro-intestinal. 9. Une composition pharmaceutique comprenant un vecteur d'ions fluorure pharmaceutiquement acceptable et, soit un inhibiteur de la pompe à proton, soit un antagoniste des récepteurs H2 comme produit de combinaison pour une utiisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement ou la prévention de maladies gastro- intestinales associées à Helicobacter pylori, comme l'ulcère gastro-intestinal. 10. Une composition pharmaceutique comprenant (i) un vecteur d'ions fluorure pharmaceutiquement acceptable, (ii) au moins un antibiotique actif contre Helicobacter pylori et (iii) soit un inhibiteur de la pompe à proton, soit un antagoniste des récepteurs H2, comme produit de combinaison pour une utiisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement ou la prévention de maladies gastro- intestinales associées à Helicobacter pylori, comme l'ulcère gastro-intestinal.