Brevet FR2779721A1 — publié le 19991217

Substitution d'une 1,5-dialkyl uracile en position 6 La présente invention concerne une méthode de substitution d'une 1,5-dialkyl uracile en position 6. Une telle substitution est connue de l'homme de l'art (EP 420763; EP 449726; J. Med. Chem. 1995, 38, 2860-5): elle comprend la réaction d'un agent alkylant dans un milieu aprotique, en présence d'une base forte, à des températures relativement basses. Avec de telles conditions et en présence de sites secondairement substituables (c'est à dire qui ne sont pas les premiers sites potentiellement substituables) sur les radicaux en position 1 et 5, le rendement est relativement peu élevé, de l'ordre de à 55 %. Le problème était donc de trouver une méthode de substitution avec un rendement plus élevé et donc plus intéressant d'un point de vue industriel. L'invention a donc pour objet une méthode de substitution en position 6 d'une 1,5-dialkyluracile, caractérisée en ce qu'elle est mise en oeuvre en présence d'un agent complexant. Ceci permet d'obtenir un rendement de 15 à 30 % supérieur à ceux obtenus précédemment par l'homme de l'art. La présente invention a donc pour objet la préparation d'une 1,5,6trialkyl uracile de formule la O0 _aRI H-N A-R"1 O R'1 L Ia dans laquelle RI et R'l représentent, indépendamment, un radical alkyle inférieur, alkoxyméthyle, aryle ou arylalkyle; R"1 représente un groupe alkyle de 1 à 10 atomes de carbone; aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo, hydroxy, amino, alkyle inférieur ou aryle; ou arylalkyle inférieur éventuellement substitué sur le radical alkyle ou aryle par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo, hydroxy, amino, alkyle inférieur ou aryle, A représente le radical -CH(OH)-, -C(Y)(OH)- ou -C(O)-, Y représente un atome d'hydrogène, un radical halo ou alkyle inférieur, -2- caractérisé en ce que l'on fait réagir une 1,5-dialkyl uracile de formule Ib O" RI H -IN oN s Ib avec un agent alkylant de formule R"l-C(O)-Y dans laquelle R"l et Y ont la signification indiquée ci-dessus, dans un solvant aprotique, à une température comprise entre -100 et 0 C, en présence d'une base forte et d'un agent complexant. L'invention a plus particulièrement pour objet une préparation telle que décrite ci-dessus caractérisée en ce que Ri et R'i représentent, indépendamment, un radical alkyle ou alkoxyméthyle; R" 1 représente un aryle éventuellement substitué. L'invention a plus particulièrement pour objet une préparation telle que décrite ci-dessus caractérisée en ce que RI et R'l représentent, indépendamment, le radical isopropyle ou éthoxyméthyle; R" 1 représente le radical phényle et A représente le radical -CH(OH)-. Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halo représente le radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence chloro, fluoro ou bromo. L'expression alkyle inférieur représente de préférence un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et en particulier un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, mais peut également représenter un radical pentyle, isopentyle, hexyle ou isohexyle. Parmi les radicaux alkyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone, on peut citer les alkyles inférieurs tels que définis ci-dessus mais également les radicaux heptyle, octyle, nonyle ou décyle. Les radicaux alkoxy inférieurs peuvent correspondre aux radicaux alkyle indiqués ci-dessus comme par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy ou isopropyloxy mais également butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire. L'expression aryle représente un radical aromatique carboxylique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, comme par exemple le radical phényle ou naphtyle. Les radicaux arylalkyles inférieurs désignent les radicaux dans lesquels respectivement les radicaux aryle et alkyle inférieur sont tels que définis ci-dessus comme par exemple benzyle, phenéthyle ou naphtylméthyle. -3- Le composé Ia dans lequel A représente le radical -CH(OH)-, C(Y)(OH)- ou -C(O)-, est obtenu à partir du composé lb correspondant en faisant réagir l'agent alkylant de formule R" 1-C(O)-Y dans laquelle Y représente respectivement un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou halo. La réaction peut être réalisée dans un solvant aprotique tel qu'un éther comme par exemple le tétrahydrofurane (THF), le méthyltertiobutyléther, le méthyltétrahydrofurane, le diéthyléther ou bien un mélange d'éthers, et de préférence le THF, pendant des temps allant de 0,1 h à 10 h, en présence d'une base forte et d'un agent complexant. La réaction peut également être réalisée dans un éther ou mélange d'éthers en mélange avec un ou plusieurs hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques. De préférence, la réaction est mise en oeuvre à une température comprise entre -85 et -25 C. Parmi les bases fortes utilisées, on peut citer par exemple les alkyles ou aryles de métaux alkalins tels que butyllithium, hexyllithium ou encore phényllithium, et également les amidures de métaux alkalins tels que diisopropylamidure de lithium (LDA), 2,2,6,6-tétraméthylpipéridure de lithium (LTMP), diisopropylamidure de potassium (KDA), bis(triméthylsilyl)amidure de lithium (LHMDS), bis(triméthylsilyl)amidure de potassium (KHMDS). De préférence, la base forte utilisée est un alkyle ou aryle de métal alkalin et en particulier alkyle ou aryle de lithium tel que butyllithium ou hexyllithium. Comme agents complexants, on peut utiliser toute molécule permettant d'introduire un métal, et en particulier un métal alcalin ou alcalinoterreux, sous forme d'ion. On peut en particulier citer les sels de métaux ou de métaux alkalins tels que LiCI, NaCl, KCI, CsCI, MgCI2, CaCl2. De préférence, l'agent complexant est un halogénure de métal alkalin et en particulier un halogénure de lithium tel que le chlorure de lithium. Le produit de départ de formule Ib peut être obtenu par des méthodes connues de l'homme de l'art (EP 420763; EP 449726; J. Med. Chem. 1995, 38, 2860-5). Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures cidessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. Partie expérimentale Exemple 1: 1-éthoxyméthyl-6-(a-hydroxybenzyl)-5isopropyluracile Dans un tricol de 4 1 sous atmosphère d'azote, on charge 80 g de chlorure de lithium anhydre, puis on ajoute une solution de 100 g de 1-éthoxyméthyl-5-isopropyluracile dans 1,3 1 de THF. On homogénéise l'ensemble 10 min puis on refroidit à - 60 C. On additionnne alors sur le milieu, 450 ml d'une solution d'hexyllithium à 33 % dans -4- l'hexane en maintenant la température entre -50 et - 60 C en une heure. On agite à -55 C pendant une heure, puis on additionne 100 g de benzaldéhyde entre -50 et - 60 C en une demie heure. On agite à - 55 C pendant deux heures puis on additionne rapidement 120 ml d'acide acétique en solution dans 100 ml de THF en laissant évoluer la température. On ajoute sur le milieu, 300 ml d'eau déminéralisée, on agite 10 min puis on décante. La phase organique est lavée deux fois avec 330 ml de soude 1 N saturée en chlorure de sodium. Le milieu est concentré en éliminant sous vide à 30 C ml de THF. Le milieu est extrait par trois fois avec 440 ml de soude 1 N. Les phases organiques sont réunies et lavées deux fois avec 260 ml de toluène. On ajoute sur le milieu 660 ml de chlorure de méthylène et on acidifie par ajout de 300 ml d'acide chlorhydrique 6 N. On décante et la phase aqueuse est réextraite par deux fois avec 260 ml de chlorure de méthylène. Les phases aqueuses sont réunies et laver par 260 ml d'eau déminéralisée. On concentre sous vide le milieu jusqu'à un volume de 600 mi. On ajoute 300 ml de toluène et on poursuit la concentration jusqu'à apparition d'une cristallisation. On refroidit à 0 C, on agite deux heures et on essore. Le solide obtenu est lavé par deux fois 100 ml de toluène et on sèche en étuve ventilée 15 heures à 50 C. On obtient ainsi 110 g d'un solide blanc (74 %). RMNIH (CH3CI, /): 2,2-2,3 (t, 6H); 1,4 (d, 3H); 3,2-3,4 (m, 1H); 3,6-3,8 (m, 2H); 4,75 et 5,42 (2d, 2H); 5,3 (d, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,3-7,75 (m, 5H); 9,7 (s, 1H). Example 2 1-éthoxyméthyl-6-(ac-hydroxybenzyl)-5-isopropyluracile Selon la méthode décrite dans l'exemple 1 mais en utillisant 317 g de chlorure de césium à la place de 80 g de chlorure de lithium, on obtient 87 g du produit souhaité (65 %). REVENDICATIONS 1. Préparation d'une 1,5,6-trialkyl uracile de formule Ia O RI H-N A-R"1 >N O R'a Ia dans laquelle R1 et R'1 représentent, indépendamment, un radical alkyle inférieur, alkoxyméthyle, aryle ou arylalkyle; R"l représente un groupe alkyle de 1 à 10 atomes de carbone; aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo, hydroxy, amino, alkyle inférieur ou aryle; ou arylalkyle inférieur éventuellement substitué sur le radical alkyle ou aryle par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo, hydroxy, amino, alkyle inférieur ou aryle, A représente le radical -CH(OH)-, -C(Y)(OH)- ou -C(O)-, Y représente un atome d'hydrogène, un radical halo ou alkyle inférieur, caractérisée en ce que l'on fait réagir une 1,5-dialkyl uracile de formule Ib 0 / RI H--N \ / -' Rt Ib lb avec un agent alkylant de formule R"l-C(O)- Y dans laquelle R"l et Y ont la signification indiquée ci-dessus, dans un solvant aprotique, à une température comprise entre -100 et 0 C, en présence d'une base forte et d'un agent complexant. 2. Préparation selon la revendication I caractérisée en ce que Rl et R'l représentent, indépendamment, un radical alkyle ou alkoxyméthyle; R"l représente un aryle éventuellement substitué. 3. Préparation selon l'une des revendications là 2 caractérisée en ce que Rl et R'l représentent, indépendamment, le radical isopropyle ou éthoxyméthyle; R"l représente le radical phényle et A représente le radical -CH(OH)-. 4. Préparation selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que le solvant utilisé est un éther ou mélange d'éthers, et de préférence le tétrahydrofurane. -6- 5. Préparation selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que le solvant utilisé est un éther ou mélange d'éthers en mélange avec un ou plusieurs hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques. 6. Préparation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la base forte utilisée est un alkyle ou aryle de métaux alkalins ou un amidure de métaux alkalins et, de préférence, un alkyle ou aryle de métal alkalin. 7. Préparation selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la base forte utilisée est un alkyle de lithium tel que butyllithium ou hexyllithium. 8. Préparation selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'agent complexant est un sel de métal ou de métal alkalin. 9. Préparation selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que l'agent complexant est un halogénure de métal alkalin et de préférence un halogénure de lithium tel que le chlorure de lithium.