Brevet FR2781482A1 — publié le 20000128

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 8H-thiéno-[2,3- h]pyrrolizine-8- one, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les besoins de la thérapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antitumoraux, dans le but d'obtenir des médicaments à la fois plus actifs et mieux tolérés. Plus particulièrement, les tumeurs solides posent un problème majeur à la chimiothérapie anticancéreuse, de par leur résistance, intrinsèque et/ou acquise, aux produits existants. Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent une activité in- vivo et in-vitro surprenante et particulière. Ainsi, les composés découverts par la 1) Demanderesse possèdent des propriétés antitumorales qui les rendent particulièrement utiles pour le traitement des cancers, et de façon avantageuse pour le traitement des tumeurs solides. Des composés de structures proches ont été décrits dans la littérature, notamment dans la demande de brevet EP 718299, ces composés servant d'intermédiaires de synthèse pour l'obtention d'éthers d'oximes tricycliques. Aucune activité thérapeutique n'est décrite pour ces intermédiaires de synthèse, alors que les produits finaux, c'est-à-dire les éthers d'oximes tricycliques, possèdent une très forte affinité pour les récepteurs 5HT2c et/ou HT3, domaine thérapeutique différent de celui de la présente invention. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I): o R3 S R 2 dans laquelle: Ri représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, nitro, hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, R2 représente un groupement aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, R3 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (CI- C6) linéaire ou ramifié, nitro, hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que lorsque Ri et R3 représentent simultanément un atome d'hydrogène, alors R2 ne peut pas représenter un groupement phényle éventuellement substitué en position para par un atome de brome, de chlore, de fluor, un groupement méthoxy ou hydroxy. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Par groupement aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle, indène, dihydroindène; par groupement hétéroaryle, on comprend un groupement aromatique mono ou bicyclique, de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi oxygène, azote ou soufre. Parmi ces groupements hétéroaryle, on peut citer, entre autres, le groupement thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridyle ou indolyle; et par éventuellement substitué, on comprend un groupement tel que défini précédemment substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, choisis parmi halogène, alkyle (CI- C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C I-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, nitro, cyano, amino, alkylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié, dialkylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié, acyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aminocarbonyle, (la partie amino étant éventuellement substituée par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), carboxy, I0 alkoxycarbonyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, méthylènedioxy ou éthylènedioxy. Le substituant R2 préféré selon l'invention est le substituant phényle substitué par au moins un groupement tel que défini précédemment. Selon une variante avantageuse de l'invention, les substituants R2 préférés sont les substituants phényles substitués par au moins un groupement hydroxy ou alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié. Le composé préféré selon l'invention est le 3-(3,4-dihydroxyphényle)-8Hthiéno [2,3 -b]pyrrolizine-8-one. Les isomères, ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés font partie intégrante de l'invention. 2o L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II): R2 CN (II) dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (1), composés de formule (II) que l'on fait réagir en présence d'un métal alcalin, avec du formiate d'éthyle, pour conduire aux composés de formule (III): OeM O M^ R2 cONM (III) R CN dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et M* représente un cation alcalin, tel que le cation sodium ou potassium, composés de formule (III) que l'on place dans des conditions d'addition nucléophile en présence de chlorure de phénylsulfonyle, pour conduire aux composés de formule (IV): O- SO2 - Ph R R2 CN dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, composés de formule (IV) sur lequel on fait réagir du thioglycolate de méthyle, pour conduire aux composés de formule (V): CO2CH3 \ /c (V) 1o0 R2/R dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, composés de formule (V) dont on protège, selon des méthodes classiques de synthèse organique, le groupement amino, puis que l'on fait réagir avec un composé de formule (VI): R3 - X (VI) dans laquelle X représente un groupement libérable et R3 est tel que défini dans la formule (1), puis dont on déprotège la fonction amino, pour conduire aux composés de formule (VII): R3. CO2CH3 \X (VII) R2 NH2 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), composés de formule (VII) que l'on place en présence de diméthoxytétrahydrofurane et de 4-chloropyridinium, pour conduire aux composés de formule (VIII): \CO2CH3 (VIII) R2 N dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, puis que l'on fait réagir en présence de pyrrolidine, pour conduire aux composés de formule (IX): o s/ R2 N dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, composés de formule (IX) que l'on cyclise avec de l'oxychlorure de phosphore, pour conduire aux composés de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I): o S R3x',S x (VIa) R2 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/a) dont on fonctionnalise le noyau pyrrole selon des conditions classiques de synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (1): o R3 > bS R N/ (I/b) R2 dans laquelle R2, R3 et Ri sont tels que définis dans la formule (I), excepté que R1 ne peut pas représenter un atome d'hydrogène, les composés (I/a) et (I/b) formant l'ensemble des composés de l'invention, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formules (II) et (VI) sont soit des composés commerciaux, soit obtenus selon des méthodes classiques de synthèse organique. Les composés de formule (I) présentent des activités antitumorales particulièrement intéressantes. Ils ont une excellente cytotoxicité in vitro sur des lignées cellulaires et notamment des lignées établies à partir de tumeurs solides humaines, et sont très bien tolérés in vivo. Les propriétés caractéristiques de ces composés permettent leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antitumoraux. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I), leurs isomères optiques ou un de leurs sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les capsules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les gouttes oculaires ou nasales, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection et la prise de traitements éventuels associés et s'échelonne de 1 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les différents stades conduisent à des intermédiaires de synthèse, utiles pour la préparation des composés de l'invention. Les structures des composés décrits dans les exemples et les stades de synthèse ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse...). EXEMPLE 1: 3-(2-Méthoxyphényl)-8H-thiénol2,3-blpyrrolizine8-one Stade A: a-Hydroxyméthylidène-(2-méthoxyphényl)acétonitrile, sel de sodium A une solution de 0,34 mol de sodium dans 150 ml de méthanol, refroidie à 0 C, sont additionnés successivement I équivalent de formiate d'éthyle, et I équivalent de 2-(2- 1o méthoxyphényl)acétonitrile. Le milieu réactionnel est alors chauffé pendant une heure à C, puis dilué par addition de solvant, laissant apparaître un nouveau précipité qui est filtré puis séché sous vide permettant d'isoler le produit attendu. Point de fision: > 250 C Stade B.: a-(Phénylsulfonyloxyméthylidène)-2méthoxyphénylacétonitrile A une suspension de 0,3 mol du composé obtenu dans le stade A dans 100 ml de diméthylformamide, refroidie à 0 C est additionné, goutte à goutte, I équivalent de chlorure de 2méthoxyphényl-sulfonyle. Après 2 heures d'agitation, 100 ml d'eau sont additionnés entraînant la formation d'un précipité. Celui-ci est filtré puis séché sous vide permettant d'isoler le produit attendu. Point de.fision: > 250 C Stade C: Amino-4-(2-méthoxyphényl)-2thiophènecarboxylate de méthyle I l mmol de sodium sont dissous dans 100 ml de méthanol. Après refroidissement du milieu réactionnel à l'aide d'un bain de glace, 4,5 mmol de thioglycolate de méthyle, puis 3,7 mmol du composé obtenu dans le stade B sont additionnés. Après 2 heures de réaction, ml d'eau sont additionnés, entraînant la formation d'un précipité qui est filtré puis séché, permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion: 110 C Stade D: 4-(2-Méthoxyphényl)-3-(1H-1pyrrolyl)-2-thiophènecarboxylate de méthyle ,2 mmol de diméthoxytétrahydrofurane et 5,2 mmol de chloropyridinium dans 100 ml de dioxane, sont agités 15 minutes à température ambiante, puis 5,2 mmol du composé obtenu dans le stade C sont additionnés. Le mélange réactionnel est alors porté au reflux du solvant pendant 3 heures, puis filtré. Après concentration sous pression réduite du filtrat, le !o résidu obtenu est cristallisé par trituration dans l'éther éthylique, permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion: 148 C Stade E: 4-(2-Méthoxyphényl)-3-(IH-1-pyrrolyl)-2thiophène-N-pyrrolidino carboxamide Une solution de 3,8 mmol du composé obtenu dans le stade D, dans 50 ml de pyrrolidine est portée au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, 100 ml d'eau sont ajoutés entraînant la formation d'un précipité qui est filtré, rincé à l'éther de pétrole, puis séché sous vide, permettant d'isoler le produit attendu. Point de fiusion: 108 C( Stade F: 3-(2-Méthoxyphényl)-8H-thiéno[2,3blpyrrolizine-8-one Une solution de 2,7 mmol du composé obtenu dans le stade E dans 50 ml d'oxychlorure de phosphore est portée au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement et évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est cristallisé dans l'éther, filtré et lavé à l'éther de pétrole. Les cristaux sont alors jetés dans 100 ml de soude aqueuse à 10 % et agités à 50 C pendant 1 heure. Le solide est ensuite filtré, séché puis purifié par chromatographie sur gel de silice (chloroforme) permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion: 142 C Microanalyse élémentaire: %C %H %N calculé 68,31 3,94 4,98 trouvé 68,24 4,04 4,84 EXEMPLE 2: 3-(3-Méthoxyphényl)-8H-thiéno-[2,3-bl pyrrolizine-8-one On procède comme dans l'exemple 1, des stades A à F. en utilisant comme substrat dans le stade A le 2-(3-méthoxyphényl)acétonitrile. Point de fusion: 150 C Microanalyse élémentaire: % C %H %N calculé 68,31 3,94 4,98 trouvé 63,48 3,94 4,29 EXEMPLE 3: 3-(3,4-Diméthoxyphényl)-8H-thiéno-12,3-b]pyrrolizine-8-one On procède comme dans l'exemple 1, des stades A à F, en utilisant comme substrat dans le stade A le 2-(3,4-diméthoxyphényl)-acétonitrile. Point defusion: 190 C Microanalyse élémentaire: % C' %H %N calculé 65,58 4,21 4,50 trouvé 64,45 4,12 4,46 EXEMPLE 4: 3-(3,4-Méthylènedioxyphényl)-8H-thiéno-12,3-blpyrrolizine-8- one On procède comme dans l'exemple 1, des stades A à F, en utilisant comme substrat dans le stade A, celui utilisé dans l'exemple 3. Point de ifusion: 168 C Microanalyse élémentaire: %C %H %N calculé 65,08 3,07 4,74 trouvé 59,30 3,77 4,39 EXEMPLE 5: 3-(3,4,5-Triméthoxyphényl)-8H-thiéno-12,3-blpyrrolizine-8- one On procède comme dans l'exemple 1, des stades A à F, en utilisant comme substrat dans le stade A, le 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-acétonitrile. Point de fitsion: 180 C Microanalyse élémentaire: %C %H %N calculé 63,33 4,43 4,10 trouvé 63,26 4,86 4,22 EXEMPLE 6: 3-(2-Hydroxyphényl)-8H-thiéno-[12,3-blpyrrolizine-8-one Une solution, de 1,1 mmol du composé de l'exemple I et de 1,1 mmol de tribromure de bore dans le chloroforme, est agitée 30 minutes à température ambiante. Après addition de ml d'eau, le précipité formé est filtré, séché puis recristallisé dans l'éthanol permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion: 192 C Microatnalyse élémentaire: % C % H %N calculé 67,40 3,39 5,24 trouvé 66,49 3,25 5,48 EXEMPLE 7: 3-(Hydroxyphényl)-S8H-thiéno-12,3-blpyrrolizine-8-one On procède comme dans l'exemple 6 en utilisant comme substrat le produit obtenu dans l'exemple 2. Point de fiision: > 260 C Il Microanalyse élémentaire: % C %H %N calculé 67,40 3,39 5,24 trouvé 64,19 3,24 4,86 EXEMPLE 8: 3-(3,4-Dihydroxyphényl)-8H-thiéno-[2,3-blpyrrolizine-8- one On procède comme dans l'exemple 6 en utilisant comme substrat le produit obtenu dans l'exemple 3. Point de fission: > 260 C EXEMPLE 9: 3-(4-Ethoxyphényl)-8H-thiéno-[12,3blpyrrolizine-8-one Io Stade G: 3-(4-Méthoxyphényl)-8H-thiéno-12,3b]pyrrolizine-8-one Le produit est obtenu selon les conditions opératoires décrites dans la demande de brevet EP718299. Stade H: 3-(4-Ethoxyphényl)-8H-thiéno-[12,3-blpyrrolizine-8-one A une solution de 1,4 mmol de sodium dans 100 ml de méthanol sont additionnées 1,4 mmol du composé obtenu dans le stade G et 15 ml de bromure d'éthyle. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé jusqu'à disparition complète du substrat en chromatographie sur couche mince (dichlorométhane/méthanol: 9/1). Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite, puis le solide obtenu est agité dans l'hydroxyde de sodium aqueuse 0,5 N. Après filtration et lavage à l'eau, les cristaux sont séchés puis recristallisés dans un mélange méthanol/éthanol: 1/2, permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion: 200 C Microanalyse élémentaire: %( CH %N calculé 69,13 4,44 4, 74 trouvé 69, 0 7 4,44 4,96 EXEMPLE 10: 3-(4-Propoxyphényl)-8H-thiéno-[2,3-b]pyrrolizine-8-one On procède comme dans le stade H de l'exemple 9 en utilisant comme réactif le bromure de n-propyle. Le produit est recristallisé dans un mélange méthanol/isopropanol - 1/2. Point de fusion: 172 C Microanalyse élémentaire: %( C' %H %N calculé 69,88 4,89 4,53 trouvé 69,06 4,65 4,87 EXEMPLE 11: 3-(4-n Butoxyphényl)-8H-thiéno-[2,3-blpyrrolizine-8-one On procède comme dans le stade H de l'exemple 9, en utilisant comme réactif le bromure de n-butyle. Le produit est recristallisé dans l'éthanol. Point de fiusion: 129 C Microanalys.e élémentaire: %C %H %N calculé 70,56 5,30 4,33 trouvé 69,84 5,28 4,65 EXEMPLE 12: 6-Bromo-3-(4-méthoxyphényl)-8H-thiéno-[2,3-blpyrrolizine-8- one A une solution de 1,8 mmol de 3-(4-méthoxyphényl)-8H-thiéno-[2,3h]pyrrolizine-8-one dans 50 ml de chloroforme sont additionnés 2,1 mmol de brome. Après deux heures d'agitation, le solvant est évaporé sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane) permet d'isoler le produit attendu. Point de fusion: 186 C Microanalyse élémentaire: % (' %H %N calculé 53,35 2,80 3,89 trouvé 52,58 2,82 4,12 EXEMPLE 13: 2,6-Dibromo2-(4-méthoxyphényl)-8H-hiéno-12,3-blpyrrolizine-8- one Le produit est isolé lors de la chromatographie sur gel de silice effectuée sur le composé de l'exemple 12. Point de fision: 202 C Microanalyse élémentaire: Ni C %oH %N calculé 43,76 2,07 3,19 trouvé 43,48 2,02 3,58 EXEMPLE 14: 3-(3-Hydroxy-4-méthoxyphényl)-8H-thiéno-12,3- blpyrrolizine-8-one I Une solution de 0,6 mmol du composé de l'exemple 3 et d'un excès de chlorure d'aluminium dans le chloroforme est agitée à 50 C pendant 30 minutes. Après concentration sous pression réduite, le résidu est agité dans l'eau pendant 30 minutes pour foumrnier des cristaux rouges. Après filtration, une chromatographie sur gel de silice (chloroforme) permet d'isoler le produit attendu. Point de ision: 180 C Microanalyse élémentaire: %C %H %N calculé 64,63 3, 73 4, 71 trouvé 62,89 3,84 4, 69 EXEMPLE 15: 6-Nitro-3-(4-méthoxyphényl)-8H-thiéno-12,3- blpyrrolizine-8-one Une solution de I mmol du composé obtenu dans l'exemple 12 dans 50 ml de nitronéthane est agitée 12 heures à température ambiante, puis le mélange réactionnel est jeté sur une solution de potasse 1M. Après extraction au dichlorométhane, les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (chloroforme) permet d'isoler le produit attendu. EXEMPLE 16: 6-Amino-3-(4-méthoxyméthyl)-8H-thiéno-12,3-blpyrrolizin-8- one Une solution contenant 1 équivalent du composé obtenu dans l'exemple 14 dans 30 ml de méthanol et 100 mg de Palladium sur charbon à 10 % est chauffée pendant 2 heures à C. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré sur célite, puis concentre sous pression réduite, permettant d'isoler le produit attendu. EXEMPLE 17: 6-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-8H-thiéno-12,3-blpyrrolizine-8one 1 équivalent du composé obtenu dans l'exemple 12 est agité, à température ambiante, dans une solution de méthylate de sodium. Après 12 heures de réaction, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris au dichlorométhane, puis la phase 1) organique est lavée par une solution saturée au NaCI, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane) permet d'isoler le produit attendu. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE 18: Cytotoxicité in vitro Cinq lignées cellulaires ont été utilisées - 2 leucémies murines, P388 et L1210, - I carcinome pulmonaire humain, non à petites cellules, A549, - 1 carcinome épidermoïde humain, KB-3-1 et la lignée résistante correspondante, KB-Al dont la résistance multidrogue a été induite par l'adriamycine (ADR). Les cellules sont cultivées dans du milieu RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline, 50.tg/ml de streptomycine et mM d'Hepes, pH = 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques. Les cellules sont ensuite incubées pendant 2 jours (P388, L1210) ou 4 jours (A549, KB-Al, KB-3-1). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res. 1987, 47, 939-942). Les résultats sont exprimés en IC50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées. Lors de ces tests, le composé de l'exemple 8 présente les IC50 mentionnées dans le tableau ci-dessous: IC50 nM Composés testés P388 L1210 A549 KB- 3-1 KB-AI Exemple 8 356 222 122 33 22 Le composé de l'exemple 8 est plus puissant sur les cellules issues de tumeurs solides humaines, que sur les deux leucémies murines, résultat particulièrement surprenant et intéressant. EXEMPLE 19: Action sur le cycle cellulaire Les cellules L1210 sont incubées pendant 21 heures à 37 C en présence de différentes 1o concentrations en produits testés. Les cellules sont ensuite fixées par de l'éthanol à 70 % (V/V), lavées 2 fois dans du PBS et incubées 30 minutes à 20 C dans du PBS contenant jtg/ml de RNAse et 50 gg/ml de iodure de propidium. Les résultats sont exprimés en pourcentage des cellules accumulées en phase G2+M après 21 heures par rapport au témoin (témoin: 20 %). Le composé de l'exemple 8 induit une accumulation à 80-90 % des cellules en phase G2+M après 21 heures à une concentration de 500 nM. EXEMPLE 20: Activité in vivo: activité antitumorale des composés sur la leucémie P388 La lignée P388 (leucémie murine) a été fournie par le National Cancer Institue (Frederick USA). Les cellules tumorales (106 cellules) ont été inoculées au jour 0 dans la cavité ) péritonéale de souris BDF 1 femelles (Iffa-Credo, France) pesant de 18 à 20 g (groupes de 6 animaux). Les produits ont été administrés une fois par jour pendant 4 jours (J1-4) aux doses indiquées, par voie intrapéritonéale. L'activité antitumorale est exprimée en % de T/C: Temps de survie médian des animaux traités % T/C = x 100 Temps de survie médian des animaux contrôlés Le composé de l'exemple 8 est actif à partir de la dose de 25 mg/kg et il peut permettre d'augmenter la survie des animaux traités de 70 %. EXEMPLE 21: Composition pharmaceutique: comprimés Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 8................. ...................................................................... 10 g Hydroxypropylcellulose.............................................. DTD: ........................................... 2 g Amidon de blé......... DTD: ......................................................................... DTD: ...................... 10 gLactose....................................... DTD: ......................................................................... DTD: ... 100 g Stéarate de magnésium....................................... DTD: ..................................................... 2 g Talc......... DTD: ......................................................................... DTD: ....................................... 2 g..DTD: REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I): o R3 S R1 Ri s/ I) R2 dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, nitro, hydroxy, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, alkyle (C I- C6) linéaire ou ramifié, R2 représente un groupement aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, R3 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, nitro, hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C,- C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que lorsque Ri et R3 représentent simultanément un atome d'hydrogène, alors R2 ne peut pas représenter un groupement phényle éventuellement substitué en position para par un atome de brome, de chlore, de fluor, un groupement méthoxy ou hydroxy. 2. Composés de formule (1) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 représente un groupement phényle substitué par au moins un groupement, choisi de façon identique ou différente, parmi halogène, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy (CI- C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, amino, mono ou dialkylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié, acyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, alkoxycarbonyle (C l-C6) linéaire ou ramifié, méthylènedioxy ou éthylènedioxy, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications I ou 2, caractérisés 1( en ce que R2 représente un groupement phényle substitué par au moins un groupement hydroxy ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 3-(3,4dihydroxyphényle- 8H-thiéno-[2,3 -b]pyrrolizine-8-one. 5. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II): R2--CN (II) dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I), composés de formule (II) que l'on fait réagir en présence d'un métal alcalin, avec du ) formiate d'éthyle, pour conduire aux composés de formule (III): O M N ó(III) R2 CN dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et M+ représente un cation alcalin, tel que le cation sodium ou potassium, composés de formule (III) que l'on place dans des conditions d'addition nucléophile en présence de chlorure de phénylsulfonyle, pour conduire aux composés de formule (IV): O- S02 - Ph (IV) R2 CN dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, composés de formule (IV) sur lequel on fait réagir du thioglycolate de méthyle, pour conduire aux composés de formule (V): S CO2CH3 \v /' (V) R2 N 2 dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, composés de formule (V) dont on protège, selon des méthodes classiques de synthèse organique, le groupement amino, puis que l'on fait réagir avec un composé de formule (VI): i() R3 - X (VI) dans laquelle X représente un groupement libérable et R3 est tel que défini dans la formule (I), puis dont on déprotège la fonction amino, pour conduire aux composés de formule (VII): R S. CO2CH3 (VII) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), composés de formule (VII) que l'on place en présence de diméthoxytétrahydrofurane et de 4-chloropyridinium, pour conduire aux composés de formule (VIII): R3 5/S CO2CH3 Là\2H /(VIII) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, puis que l'on fait réagir en présence de pyrrolidine, pour conduire aux composés de formule (IX) o R2 N dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, composés de formule (IX) que l'on cyclise avec de l'oxychlorure de phosphore, pour conduire aux composés de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I): o S (I/a) R2 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/a) dont on fonctionnalise le noyau pyrrole selon des conditions classiques de synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I): o R3 OR, bS R N/ (I/b) R2 1 2 dans laquelle R2, R3 et R1 sont tels que définis dans la formule (I), excepté que RI ne peut pas représenter un atome d'hydrogène, les composés (I/a) et (I/b) forment l'ensemble des composés de l'invention, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 7. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, utiles dans le traitement du cancer.