Brevet FR2780973A1 — publié le 20000114

La présente invention concerne un procédé de préparation du 4-(3- pyridinyl)-lH-imidazole, de certains de ses dérivés ainsi que les produits intermédiaires mis en oeuvre. L'invention a pour objet un procédé de préparation de composés de formule (I) NH _ />- R (I) N N dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) Oalc NH2 (II) Oalc N'" N dans laquelle alc représente le reste d'un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone à l'action d'un composé de formule (III) RCONH2 dans laquelle R conserve sa signification précédente, pour obtenir le composé de formule (IV) Oalc H O N. I (IV) -Nc / Oalc R R N dans laquelle R conserve sa signification précédente que l'on soumet à une cyclisation pour obtenir le produit de formule (I) recherché. Lorsque R représente un radical alkyle, il s'agit par exemple du radical méthyle éthyle, n-propyle, isopropyle n-butyle, isobutyle ou tertbutyle Alc représente par exemple un radical méthyle, éthyle ou n-propyle. Dans un mode de réalisation préféré, la réaction entre les composés (II) et (III) a lieu au sein d'un mélange d'alcool et de formamide. Comme alcool on peut citer le méthanol, l'éthanol ou le propanol. La cyclisation du composé de formule (IV) a lieu au sein du formamide. L'invention a plus particulièrement pour objet la préparation du composé de formule (I) dans lequel R est un atome d'hydrogène. L'invention a plus particulièrement pour objet un procé- dé caractérisé en ce que alc représente un radical méthyle La cyclisation a lieu de préférence par chauffage le 4-(3-pyridinyle)-lH imidazole est un produit connu décrit par exemple dans J. Chem.-Soc.-753- 5 1938 qui peut-être utilisé pour préparer des produits pharmaceutiques (cf EP 680967). L'invention a également pour objet un procédé caracté- risé en ce que le produit de formule (II) est préparé par action d'un alcool et d'un alcoolate alcalin alclOH, alc2OM, alc1 et alc2 identiques ou différents représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone et M représen- tant un atome de sodium ou de potassium sur un composé de formule (A), NOM C - CH3 (A) OM représentant un radical hydroxyle bloqué, sous forme d'un bon groupe partant pour obtenir la 3-(2H-azirin-3-yl) pyridine N que l'on soumet à l'action d'un acide en présence d'un alcool alcOH, alc conservant la même signification que précédemment pour obtenir le composé de formule (II) correspondant -Oalc NH2 (II) N L'oxime est protégée par exemple sous forme de mésylate ou de tosylate,l'alcool et l'alcoolate alcalin sont par exemple le méthanol et le méthylate de sodium, l'éthanol et l'éthylate de sodium le butanol et le terbutylate de sodium. L'acide utilisé peut-être l'acide oxalique, l'acide formique ou encore l'acide chlorhydrique ou sulfurique. Dans un mode de réalisation préféré: - M est un radical tosyle - on utilise le méthanol en présence de méthylate de sodium - l'acide est l'acide oxalique L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé dans lequel alc, alc1 et alc2 représentent le même radical alkyle par exemple le radical méthyle. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé dans lequel le produit intermédiaire 3-(2H-azirin-3- yl)-pyridine n'est pas isolé. L'invention a plus particulièrement un procédé caractérisé en ce que l'on soumet la O-[(4-méthyl-phényl)sulfonyl] oxime de 1-(3-pyridinyl)- éthanone à l'action du méthanol et du méthylate de sodium pour obtenir la 3-(2H-azirin-3-yl)-pyridine que l'on soumet à l'action de l'acide oxalique pour obtenir la 0,0-diméthoxy-2- (3-pyridinyl)éthyl]-amine que l'on soumet à l'action du formamide pour obtenir le N-[, -diméthoxy-2-(3-pyridinyl) éthyl]-formamide que l'on soumet à une cyclisation pour obtenir le produit recherché. L'invention a tout spécialement pour objet un procédé dans lequel il n'y a pas isolement des produits intermé- diaires mis en oeuvre. Les composés de formule (II) à l'exception du J,0-diéthoxy-3- pyridineéthanamine décrit dans Org. Synth. (1986) 64, 1926 sont des produits nouveaux et en eux-mêmes un objet de la présente invention. Les composés de formule (IV) sont nouveaux et sont en eux- mêmes un objet de la présente invention. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (II) et (IV) décrits dans la partie expérimentale à savoir la f,O-diméthoxy-3-pyridineéthanamine et le N-[3,O-diméthoxy- 2-(3-pyridinyl)éthyl]-formamide. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Préparation: f,O-diméthoxy-3-pyridineéthanamine Stadp A 3-[2H-azirin-3yl)-pyridine On introduit à 20 C sous atmosphère d'azote 100 g de O-[(4méthylphenyl)sulfonyl]oxime de 1-(3-pyridinyl)-éthanone dans une solution renfermant 400 ml de méthanol anhydre et 23,45 g de méthylate de sodium. On agite 2 heures à 20-22 C et obtient une suspension renfermant le produit recherché. Stad R - f,O-diméthoxy-3-pyridineéthanamine. On refroidit à 0 C la suspension obtenue précédemment et ajoute 31,03 g d'acide oxalique. On agite pendant 15 minutes à 0 /+5 C. On obtient une suspension que l'on utilise telle quelle dans l'exemple 1. Après isolement et purification, on a obtenu le f,f diméthoxy-3-pyridineéthanamine. RMN CDC13 ppm 1,03(m large) NH2 supposé mobile 3,02 (s) -C-CH2-N I 3, 22(s) 6H 2 OCH3 7,33(ddl, J=5 et 9) H5 7,80(dt, J=9 et 2) H4 8,59(dd, J=5 et 2 H6 8,73(dd, J=2 et 1) H2 EXEMPLE 1 4-(3-pyridinyl)-lH-imidazole Stade A1: N-[3,O-diméthoxy-2-(3pyridinyl)éthyl]-formamide On ajoute & 60 C 100 ml de formamide à la suspension préparée ci-dessus. On obtient ainsi une suspension que l'on utilise telle quelle dans le stade suivant. On obtient après séparation purification le produit recherché. Stade A2: 4-(3-pyridinyl)-lHimidazole On chauffe pendant 5 heures à 80 C sous azote, 7,2 g de ,O-diméthoxy-3-pyridineéthanamine dans 15 ml de formamide. On maintient le mélange réactionnel sous agitation à 200C pendant 16 heures. On obtient ainsi le produit recherché (R 51%). RMN CDCl3 Hm 3,24(s) 3,26(s) 6H 2 CH30 3,55(d, s après éch.) CH2-NHCO 3, 75(d, s après éch.) CH2-NHCO ,80(m) H mobile 8,21(m) H mobile 7,32(m) H5 7,64(d, s après éch.) NH-CHO 8,00(d, s après éch.) NH-CHO 7,75 à 7, 82(m) H4 8,54(dd) 8,57(dd) H6 8,68(m) 8,70(dd) H2 Stade B - 4-(3pyridinyl)-lH-imidazole On chauffe à 125 C en distillant le méthanol la suspension obtenue au stade A. On maintient 16 heures sous agitation. On obtient une suspension que l'on refroidit à C et ajoute 400 ml d'eau déminéralisée. On ajoute à 80 C ,3 g d'acide oxalique. On refroidit à 600C. On agite 1 heure à 60 C, refroidit à 20 C, agite 1 heure à 20 C, refroidit à 0 C, agite 16 heures à 0 C essore et lave. On obtient ainsi l'oxalate du produit recherché. On obtient le 4-(3-pyridinyl)-H- imidazole par action d'une solution de potasse. RMN CDCl3 ppm 7,38 (dd, J=5 et 8) H5 7,78(sl) 7,80(sl) H2' H5' 8,12(dl, J=2 et 5) H4 8,41(dd,J=2 et 5) H6 9,03(sl) H2 12,36(m large)H mobile REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de composés de formule (I) NH /aXR (I) N N dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) OaKc NH2 (II) Oalc dans laquelle alc représente le reste d'un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone à l'action d'un composé de formule (III) RCONH2 (III dans laquelle R conserve sa signification précédente, pour obtenir le composé de formule (IV) 3 0 Oalc H 0 N_ I (IV) N-C Oalc R N dans laquelle R conserve sa signification précédente que l'on soumet à une cyclisation pour obtenir le produit de formule (I) recherché. 2) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène. 3) Procédé de préparation selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que alc représente un radical méthyle 4) Procédé selon la revendication 1 2 ou 3 caractérisé en ce que la cyclisation est réalisée par chauffage. ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le produit de formule (II) est préparé par action d'un alcool et d'un alcoolate alcalin alc1OH, alc2OM, alc1 et alc2 identiques ou différents représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone et M représentant un atome de sodium ou de potassium sur un composé de formule A, NOM Il a c-C-CH3 (A) OM représentant un radical hydroxyle bloqué,sous forme d'un groupement partant pour obtenir la 3-(2H-azirin-3- yl) pyridine que l'on soumet à l'action d'un acide en présence d'un alcool, alcOH alc conservant la même signification que dans la revendication 1 pour obtenir le composé de formule (II) correspondant Oalc NH2 (II) J N Oalc N 6) Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que alc1 et alc2 ont la même signification que alc, par exemple, le radical méthyle 7) Procédé selon la revendication 5 ou 6 en ce que M est un radical tosyle 8) Procédé selon la revendication 5 ou 6 ou 7 caractérisé en ce que la 3-(2H-azirin-3-yl) pyridine n'est pas isolée. 9) Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 5, 6, 7 ou 8 caractérisé en ce que l'on soumet la O-[(4-méthylphényl) sulfonyl] oxime de 1-(3-pyridinyl)- éthanone à l'action du méthanol et du méthylate de sodium pour obtenir la 3-(2H- azirin-3-yl)-pyridine que l'on soumet à l'action de l'acide oxalique pour obtenir la 3,1-diméthoxy-3-pyridine éthanamine que l'on soumet à l'action du formamide pour obtenir le N- [3,f-diméthoxy-2-(3-pyridinyl)éthyl]-formamide que l'on soumet à une cyclisation pour obtenir le produit recherché. ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 caractérisé en ce qu'il n'y a pas isolement des produits intermédiaires obtenus. 11) A titre de produits chimiques nouveaux les composés de formule (II) définis à la revendication 1 à l'exception de la 8,3-diéthoxy-3pyridineéthanamine et les composés de formule (IV), définis à la revendication. 12) A titre de produits chimiques nouveaux définis à la revendication 11 la j,3-diméthoxy-3-pyridineéthanamine et le N-[3,3-diméthoxy-2(3pyridinyl)éthyl]-formamide.