Brevet FR2776660A1 — publié le 19991001

Diazépino-indoles inhibiteurs de phosphodiestérases Iv Domaine de l'invention La présente invention est relative à des [1,4]diazépino[6,7, I-hi]indoles, et à ceux-ci pour la préparation de médicaments permettant de traiter des affections relevant d'une thérapie par un inhibiteur de phosphodiestérases Iv. Ces médicaments sont utiles notamment comme anti-inflammatoires, anti-allergiques, bronchodilatateurs, ou anti-asthmatiques, et sont dénués d'effets secondaires digestifs ou cardiaques. Arriere-plan technologique de l'invention WO-A-9611690 décrit des [1,4]diazépino[6,7,1-hi]indoles, dont notamment le (3R) N-(9rnéthyl-4-oxo- i -phényl-3 ,4 ,6,7-tétrahyd1 o-[ 1,4] diazépino[6,7,1-hi] indol-3-yl)isonicotinamide. (qui sera noté en abrégé dans la suite MPTDI). Sommaire de l'invention L'invention a pour objet des métabolites des produits de formule I et des produits de formule Il ou III ci-dessous. Description détaillée de 1 invention Dans un premier aspect, l'invention vise les métabolites des produits de formule (I) dans laquelle - R est alkyle ou alkoxy inférieur; - A est aryle, hétéroaryle azoté, ou hétéroaryle soufré, chacun éventuellement substitué par un à trois groupes indépendamment choisis parmi halogène, alkyle inferieur, haloalkyle alkoxy inférieur, hydroxy, acétoxy, amino, t-butoxycarbonylamino, cycloalkylcarbonylamino, ou acétamido ;de leurs formes racémiques, de leurs isomères de configuration déterminée par le carbone en position 3 du noyau diazépino-indol-4-one, et de leurs sels pharmacologiquement acceptables. De préférence, R est le groupe méthyle. De préférence, le carbone asymbtrique a la configuration R. De préférence, le produit de formule I est le produit N-(9-méthyl4-oxo-1-phényl-3,4,6,7- tétrahydro-[1,4] diazépino[6,7,1-hi] indol-3-yl)-isonicotinamide, avantageusement la configuration est 3R. Ce terme de métabolite couvre ces produits issus de la biodégradation par un mammifère, notamment les humains, desdits produits de formule I. Les métabolites préférés sont ceux qui sont oxydés et/ou hydroxylés, sur les substituants et/ou les cycles et/ou hétérocycles. En particulier, l'invention vise les métabolites correspondant aux dérivés hydroxylés sur le cycle pyrrolidine ou 1-phényl-benzodiazépine. Avantageusement, les produits sont ceux dans lesquels A est pyridyle, eventuellement Noxydé. Dans un second aspect, l'invention vise les diazépino-indoles de formule (II) dans laquelle : - Z est alkyle ou alkoxy inférieur; - A est aryle, hétéroaryle azoté, ou hétéroaryle soufré, chacun éventuellement substitué par un à trois groupes indépendamment choisis parmi halogène, alkyle inférieur, haloalkyle, alkoxy inférieur, hydroxy, acétoxy, amino, t-butoxycarbonylarnino, cycloalkylcarbonylamino, ou acétamido, les formes N-oxydes ou S-oxydes; - Y est hydroxy ou alcoxy inférieur - n est 1 ou 2. de leurs formes racémiques, de leurs isomères de configuration déterminée par le carbone en position 3 du noyau diazépino-indol-4-one, et de leurs sels pharmacologiquement acceptables. De préférence, Y est hydroxy ou methoxy. Le phényle est de préférence substitué en position para, avantageusement par un hydroxy. Avantageusement, les produits sont ceux dans lesquels A est pyridyle, eventuellement Noxydé. Parmi les diazépino-indoles de formule (II), on préfère ceux dans lesquels l'atome de carbone asymétrique en position alpha par rapport au carbonyle du cycle diazépine possède la configuration absolue (R). Des exemples de tels produits sont reproduits ci-après : Dans un troisième aspect, l'invention vise les diazépino-indoles de formule (III) dans laquelle - Z est hydroxyméthyle, formyle, acide carboxylique sous sa forme libre, salifiée, estérifiée ou amidifiée, hydroxyméthyle dont le groupe hydroxy est estérifié - A' est aryle, hétéroaryle azoté, ou hétéroaryle soufré, chacun éventuellement substitué par un à trois groupes indépendamment choisis parmi halogène, alkyle inférieur. haloalkyle, alkoxy inférieur, hydroxy, acétoxy, amino, t-butoxycarbonylamino, cycloalkylcarbonylamino, ou acétamido, les formes N-oxydes ou S-oxydes; - Y' est hydroxy ou alcoxy inférieur - n' est O, 1 ou 2. de leurs formes racémiques, de leurs isomères de configuration déterminée par le carbone en position 3 du noyau diazépino-indol-4-one, et de leurs sels pharmacologiquemcnt acceptables. De préférence, Z' est choisi dans le groupe consistant en hydroxyméthyle; formyle; COOL ; CONH2, COOD où D est alkyl inférieur, éventuellement hydroxylé; -C-O-C(O) E où E est un alkyle inférieur, aryle, cycloalkyle, pyridyle. De préférence, Y' est hydroxy ou methoxy. Le phényle est de préférence substitué en position para, avantageusement par un hydroxy. Parmi les diazépino-indoles de formule (III), on préfère ceux dans lesquels l'atome de carbone asymétrique en position alpha par rapport au carbonyle du cycle diazépine possède la configuration absolue (R). Avantageusement, les produits sont ceux dans lesquels A' est pyridyle, eventuellement Noxydé. Des exemples de tels produits sont reproduits ci-après N Oo 0H/-\ N 0o $%N t $ H tN N 0o t R=NH2 R=-O-CH2-CH2-OH f S N XN Y o " N 00 R9w 4?X o SN t " ESTERS CH3 JO )3N À Dans ce qui précède ainsi que dans ce qui suit - par aryle on entend un groupement phényle ou naphtyle; - par hétéroaryle azoté ou soufré on entend un groupement monocyclique ou polycyclique non saturé contenant au moins un atome d'azote ou de soufre, respectivement, et de préférence ces hétérocycles peuvent être des groupements hétéromonocycliques ayant de quatre à sept sommets et contenant de 1 à 4 hétéroatome, ou des groupements hétérocycliques condensés non saturés contenant de 1 à 4 hétéroatome; le groupement hétéroaryle peut être méthylé ou éthylé sur un azote chargé positivement; - par halogène on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode - par alkyle inférieur on entend les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de un à quatre atomes de carbone; - par cycloalkyle on entend les groupes cyclopropyles, cyclobutyles et cyclopentyles - par alkoxy inférieur on entend un groupe O-alkyle dans lequel le groupe alkyle est alkyle inférieur tel que défini ci-dessus; - par haloalkyle on entend un mono-, di-, ou trihaloalkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. On trouvera une revue des sels acceptables en pharmacie dans J. Pharm. Sci., 1977, M, 119. Toutefois, par sel pharmacologiquement acceptable d'un composé de formule (I) présentant une portion basique on entend les sels d'addition des composés de formule (I) que l'on forme à partir d'acides minéraux ou organiques non toxiques comme par exemple les sels d'acides bromhydrique, chlorhydrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique, nitrique, acétique, propionique, succinique, glycolique, stéarique, lactique, malique, tartrique, citrique, mucique, ascorbique, pamoïque, maléique, hydroxymaléique, phénylacétique, glutamique, benzoïque, salicylique, sulfanilique, acétoxybenzoïque, fumarique, toluène-sulfonique, éthanedisulfonique, oxalique, isethionique et autres. Les divers sels d'ammonium quaternaires des dérivés (I) sont également inclus dans cette catégorie des composés de l'invention. Et par sel pharmacologiquement acceptable d'un composé de formule (I) présentant une portion acide on entend les sels usuels des composés de formule (I) que l'on forme à partir de bases minérales ou organiques non toxiques comme par exemple les hydroxydes des métaux alcalins et alcalino-terreux (lithium, sodium, potassium, magnésium et calcium), les amines (dibenzyléthylènediamine, triméthylamine, pipéridine, pyrrolidine, benzylarnine et autres) ou encore les hydroxydes d'ammoniums quaternaires comme l'hydroxyde de tétraméthylammonium. L'invention vise aussi les produits cidessus à titrede médicament, et notamment pour lutter contre les maladies inflammatoires, allergiques, contre la bronchoconstriction, ou utile dans le traitement de l'asthme, caractérisé en ce qu'il comprend un diazépino-indole suivant l'invention, sous une forme pharmaceutique adaptée à l'affection à traiter. L'invention vise encore l'utilisation des produits cidessu pour la préparation des médicaments sus-visés. Les composés selon l'invention peuvent être synthétisés par des voies classiques à partir des composés de formule I tels que décrits dans la demande WO-A-9611690, par des voies biologique ou par synthèse chimique. Les exemples suivants illustrent, sans pour autant la limiter, la mise en oeuvre des produits de l'invention. Partie exuérimentale Métabolisme in vitro du MPTDI chez l'hollune Le profil et l'identification des métabolites du MPTDI ont été réalisés après incubation du produit avec des microsomes hépatiques humains. Les résultats ont été comparés avec ceux obtenus sur microsomes hépatiques de rat. Les profils métaboliques obtenus par HPLC couplée à un spectromètre de masse chez ces deux espèces sont représentés à la Figure 1. Dans certains cas, les spectres de masse obtenus ont été comparés avec ceux de substances de référence synthétisées par voie chimique. On en déduit que les profils obtenus sur microsomes humains et de rat sont similaires: le Tableau 1 rassemble les proportions mesurées des métabolites pour ces deux espèces. Tableau 1. Proportions (%) des métabolites obtenus sur microsomes hépatiques humains et de le rat Composé microsomes microsomes humains des rats MPTDI 79 38,2 OH sur 9-CH3 4,2 24,3 OH sur pyrrolidine 7,4 13 OH sur Bdz* 7,1 2,6 N-oxyde 0,7 5,1 Autre 1,2 traces Bdz signifie cycle 1 -phényl-benzodiazépine Exemples de synthèse des composés. Stade n 1: N-(9-cyano-4-oxo-1-phényl-3,4,6,7-tétrahydro-[1,4]diazépino[6,7,1hi] indol-3 -yl)-isonicotinamide Dans un tricol de 250 ml on introduit successivement 30 ml d'eau, 7 ml d'acide chlorhydrique concentré et 10 g (25,2 mmol) de N-(9-amino-4-oxo-1-phényl-3,4 6,7- tétrahydro-[l ,4]diazépino[6,7, 1 -hi]indol-3-yl)-isonicotinamide . La solution rouge orangée obtenue est refroidie à O "C. On coule une solution de nitrite de sodium (1,83 g, 26,5 mmol) dans 5 ml d'eau à une température inférieure à 5 "C. La solution jaune orangée est maintenue 30 min sous agitation à O "C. Le mélange réactionnel est neutralisé avec environ 3 g de Na2CO3, en maintenant une température inférieure à 5 C ; il y a formation de mousses pendant la neutralisation. Les jus sont transférés rapidement dans un tricol sous agitation contenant une solution de NaC=-N (3,04 g, 62,0 mmol) et de CuC2N (2,72 g, 30,4 mmol) dans 10 ml d 'eau, en maintenant la température à O "C. Il y a apparition de mousses ; on ajoute quelques millilitres d'eau glacée. Le milieu réactionnel est agité 30 min à O C environ, puis extrait par deux fois 200 ml de CH2Cl2. On filtre sur terre d'infusoires et décante les phases. La phase organique est lavée par deux fois 200 ml d'eau puis séchée sur Na2SO4 anhydre. Le solvant est éliminé sous vide. Le résidu meringué marron est purifié par chromatographie rapide sur colonne de silice en éluant par du CH2Cl2 progressivement enrichi en MeOH. On obtient 5,6 g (13,7 mmol) de produit sous forme de poudre jaune. Rendement = 54,5% - F = 174 C Analyse conforme pour C24H17O2N5 (0,3 H2O) C.C.M. (CH2CI2/MeOH 95/5 v/v) : Rf = 0,70. R.M.N. 'H #(ppm) : 3,15-3,25 (m,lH); 3,35-3,50 (m,lH); 4,05 (q,lH); 4,5 (td,lH); 5,55 (d,îH); 7,4-7,6 (m,5H); 7,7 (s,1H); 7,95 (d,2H); 8,0 (s,1H); 8,75 (d,2H); 10,05 (d,lH). I.R: 3300, 2200, 1690, 1660, 1610, 1510, 1430, 1280, 1130, 890, 850, 700 cm-1 Stade n 2 N-(9-aminométhyl-4-oxo-1-phényl-3,4,6,7-tétrahydro [1,4]diazépino[6,7,1-hi]indol-3-yl)-isonicotinamide Dans un autoclave inox de 500 ml on introduit une solution du nitrile obtenu au stade n 1 (5,6 g, 13,7 mmol) dans 280 ml de MeOH. L'appareillage est refroidi par un bain dc carboglace/acétone à - 40 C environ. On ajoute alors 35 ml d'ammoniac liquide. Parallèlement du nickel de Raney lavé trois fois avec de l'eau, puis du méthanol, est introduit avec précaution dans le réacteur. Après fermeture hermétique de l'appareil, on effectue trois purges à l'azote puis à l'hydrogène. L'autoclave est mis sous une pression d'hydrogène de 4 bars et agité. La température intérieure est portée à 50 - 55 C pendant 3 h. Après refroidissement, I'appareil est purgé sous vide et sous azote. Le catalyseur est éliminé par filtration sur terre d'infusoires et lavé par MeOH. Le filtrat est évaporé sous vide. Un résidu meringué de 5,3 g est obtenu et purifié par chromatographie rapide et) éluant par CH2Cl2 progressivement enrichi en méthanol à 10% d'ammoniaque. Or: obtient 2,4 g (5,8 mmol) d'une poudre beige. Rendement = 42 % Le produit est analysé sous forme de dichlorhydrate, préparé avec de l'éther chlorhydrique environ 3,5 N, et cristallisé dans un mélange isopropanol / méthanol. F > 270 C - Analyse conforme pour C24H21N5O2, 2HCl (0,5 H2O) C.C.M. (CH2Cl2/MeOH à 10% NH4OH 90/10 v/v) : Rf = 0,50. R.M.N. (base) 'H #(ppm) : 1,80 (m,2H); 3-3,1 (m,lH); 3,2-3,3 (m,lH); 3,8 (s,2H); 3,9-4,00 (m,lH); 4,6-7,7 (m,lH); 5,5 (d,lH); 7,1 (s,1H); 7,3-7,5 (m,6H); 7,7 (d,2H); 8,1 (d,lH); 8,7 (d,2H) I.R (di-HCl): 3300, 2800, 2600, 1680, 1650, 1600, 1540, 1440, 1280, 1230, 1100, 1000, 830, 760, 700 cm ~' Stade n 3 : N-(9-hydroxyméthyl-4-oxo-1-phényl-3,4,6,7-tétrahydro [1,4]diazépino[6,7,1-hi]indol-3-yl)-isonicotinamide On refroidit à 0 C par un bain de saumure 2,4 g (5,8 mmol) du produit obtenu au stade n 2 en solution dans 21,2 ml d'acide acétique à 10% (p/v); on ajoute lentement une solution de nitrite de sodium (1,25 g, 18 mmol) dans 7 ml d'eau. Le mélange est agité 2 h à 0 C Après alcalinisation par 14 ml de soude 4N, on extrait par deux fois 50 ml de CH2Cl2. La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis évaporée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie rapide en éluant par le CH2Cl2 progressivement enrichi en MeOH. Les fractions d'intérêt sont concentrées sous vide. Le produit est cristallisé dans 18 ml de CH2Cl2. Le précipité est filtré puis séché sous vide. On obtient 0,9 g. Rendement 38% - Poudre blanche F = 260 C - Analyse conforme pour C24H20N4O3 (0,1 CH3OH), (0,1 H2O) - C.C.M. (CH2Cl2/MeOH 90/10 v/v) : Rf = 0,80. R.M.N. H #(ppm) : 3,1 (m,1H); 3,3 (m, 1H); 3,9 (q, 1H); 4,5 (m,3H); 5,2 (t,1H); 5,4 (d,lH); 7,2 (s,lH); 7,4-7,6 (m,6H); 8,0 (d,2H); 8,80 (d,2H); 10,0 (d,lH) I.R : 3400, 3300, 3050, 2850, 1680, 1660, 1530, 1480, 1440, 1400, 1360, 1290, 1220, 1190, 1120, 1060, 900, 860, 780, 760, 700 cm Séparation des isomères optiques du N-(9-hydroxyméthyl-4-oxo- 1-phényl-3.4,6,7- tétrahydro-[1,4]diazépino[6,7,1-hi)indol-3yl)-isonicotinamide Elle a été réalisée sur un système de chromatographie liquide haute pression Merck composé d'une pompe et d'un détecteur UV, et muni d'un collecteur de fractions. La colonne chirale utilisée est du type Chiralcel OJ, 20 x 250 mm, particules de 10 m, thermostatée à 35 C. Les injections sont de 20 fois 5 ml d'une solution éthanoiique à 7 mg/ml, par l'intermédiaire d'une vanne Rhéodyne. Les conditions opératoires sont les suivantes : solvant : hexane/éthanol 75/25 (v/v), débit : 6 ml/min, pression : 12 bars, détection UV : 254 nm. Les fractions contenant chaque isomère sont collectées, puis le solvant éliminé sous vide. 1"' isomère: temps de rétention = 28-38 min. Résidu cristallisé beige, purifié par dissolution dans un mélange CH2Cl2/MeOH, puis précipitation par ajout d'hexane. On obtient 0,190 g d'une poudre beige. F = 251 C Analyse conforme pour C24H20N4O3 (0,5 CH3OH) C.C.M. (CH2Cl2/MeOH 90/10 v/v) : Rf = 0,80. HPLC chirale (colonne Chiralcel OJ, 250 x 4,6 mm, particules de 10 llm, thermostatée à 35 C, solvant : hexane/éthanol 70/30 (v/v), débit : 1,2 ml/min, détection UV à 254 nm) : temps de rétention = 7,8 min à 100 % de pureté optique. R.M.N. 'H #(ppm) : 3,1 (m,lH); 3,3 (m,lH); 3,9 (q,lH); 4,5 (m,3H); 5,2 (t,lH); 5,4 (d,lH); 7,2 (s,lH); 7,4-7,6 (m,6H); 8,0 (d,2H); 8,80 (d,2H); 10,0 'd,lH) I.R: 3380, 2800, 1690, 1650, 1530, 1425, 1360, 1180, 1120, 1060, 900, 840, 780, 690 cm' 2"" isomère : temps de rétention = 41-54 min. De la même manière, on obtient 0,220 g d'une poudre beige.F = 253 C -Analyse conforme pour C24H20N4O3 (0,5 CH3OH) C.C.M. (CH2Cl2/MeOH 90/10 v/v) Rf = 0,80. HPLC chirale (colonne Chiralcel OJ, 250 x 4,6 mm, particules de 10 llm, thermostatée à 35 C, solvant : hexaneléthanol 70/30 (v/v), débit : 1,2 ml/min, détection UV à 254 nm) : temps de rétention = 10,8 min à 99 % de pureté optique R.M.N. 'H #(ppm) : 3,1 (m,lH); 3,3 (m,lH); 3,9 (q,lH); 4,5 (m,3H); 5,2 (t,lH); 5,4 (d,lH); 7,2 (s,lH); 7,4-7,6 (m,6H); 8,0 (d,2H); 8,80 (d,2H); 10,0 (d,lH) I.R :3380, 2800, 1690, 1650, 1530, 1425, 1360, 1180, 1120, 1060, 900, 840, 780, 690 cm N-(9-formyl-4-oxo-1-phényl-3,4,6,7-tétrahydro-[1,4]diazépino[6,7,1-hi]indol-3-yl)isonicotinamide Dans un monocol de 50 ml on introduit successivement 0,100 g (0,24 mmol) de N-(9hydroxyméthyl-4-oxo- 1 -phényl-3 ,4,6,7-tétrahydro-[ 1 ,4]diazépino[6,7,1-hi] indol-3-yl)isonicotinamide et 20 ml de CH2CI2. Le mélange est agité et 0,200 g (0,93 mmol) de pyridinium chlorochromate sont ajoutés. La suspension est agitée 1 h à 20-25 C. La purification est réalisée directement sur le mélange réactionnel par chromatographie rapide sur colonne de silice en éluant par du CH2CI2 enrichi en MeOH. Le résidu obtenu après élimination du solvant est concrétisé dans quelques millilitres d'éther. On obtient 0,022 g (0,054 mmol) d'une poudre beige.- C.C.M. (CH2Cl2/MeOH 95/5 v/v) : Rf = 0,50. R.M.N. 'H #(ppm) : 3,07-3,18 (m,lH); 3,2-3,35 (m,lH); 3,9-4,0 (q,lH); 4,5-4,6 (t,lH); 5,50 (d,lH); 7,2-7,3 (m,2H); 7,3-7,4 (m,3H); 7,6 (s,lH); 7,7 (d,2H); 7,85 (s, 1H); 8,3 (d,1H); 8,65 (d,2H); 9,75 (s,lH) 4-Oxo-1-phényl-3-[(pyridine-4-carbonyl)-amino]-3,4,6,7-tétrahydro [1,4]diazépino[6,7,1-hi]indole-9-carboxylique acide 2-hydroxy-éthyl ester Dans un tricol on introduit 0,6 g (1,5 mmol) de N-(9-cyano-4-oxo-1-phényl-3,4,6,7- tétrahydro-[1,4]diazépino[6,7,1-hi]indol-3-yl)-isonicotinamide puis 110 ml d'éthylène glycol; on met sous agitation et ajoute 1,5 ml (4,5 mmol) de soude 3 N. Le milieu est agité 4 jours à 20-25 C, puis est versé sur 400 ml d'eau et glace, acidifié par de l'acide chlorhydrique 1 N puis extrait par deux fois 200 ml de CH2Cl2. Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4 et le solvant éliminé par concentration sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie rapide sur silice en éluant par CH2C12 enrichi en MeOH. On obtient 0,13 g de produit. Rendement = 18%.- C.C.M. (CH2Cl2/MeOH 95/5 v/v) : Rf = 0,36. R.M.N. 'H b(ppm) . 2,45 (OH); 3,05-3,2 (m,lH); 3,25-3,4 (m,lH); 3,85 (t,2H); 4,0 (q,lH); 4,35-4,5 (m,2H); 4,6 (td,lH); 5,55 (d,lH); 7,25-7,35 (m,2H); 7,4-7,5 (m,3H); 7,75 (d,2H); 7,9 (s,lH); 8,0 (s,lH); 8,1 (d,lH); 8,7 (d,2H) Isonicotinique acide 4-oxo-1-phényl-3[(pyridine-4-carbonyl)-amino]-3,4,6,7tétrahydro-[l ,4]diazépino[6,7, 1-hi]indol-9-ylméthyl ester Dans un tricol sous atmosphère inerte et protégé de l'humidité on introduit 0,1 g (0,24 mmol) de N-(9-hydroxyméthyl-4-oxo- 1-phényl-3 ,4 ,6, 7-tétrahydro-t [1,4]diazépino[6,7,1- hi]indol-3-yl)-isonicotinamide dans 10 ml de CH2C12 anhydre, met sous agitation et introduit à une température voisine de 15 C 0,0475 g (0,27 mmol) de chlorhydrate d'isonicotinoyle chlorure. La suspension est agitée 10 min à cette température, puis portée au reflux pendant 1,5 h. On ajoute 10 ml de CH2CI2 et on traite par une solution diluée de NaHCO3 La phase organique est décantée et le solvant est éliminé par concentration sous vide. Le résidu de 0,1 g est purifié par chromatographie rapide sur silice en éluant par le CH2C12 enrichi en MeOH. On obtient 0,028 g de produit. Rendement = 22 % C.C.M. (CH2Cl2/MeOH 95/5 v/v) : Rf = 0,57. R.M.N. 'H 6(ppm): 3,0-3,2 (d,2H); 3,3-3,45 (m,lH); 4,0 (q,lH); 4,65 (td,lH); 5,3 (d,2H); 5,55 (d,lH); 7,25-7,35 (m,3H); 7,4-7,55 (m,4H); 7,7 (d,2H); 7,75 (d,2H); 8,0 (d,lH); 8,7 (d,2H); 8,75 (d,2H) Benzoïque acide 4-oxo-1-phényl-3[(pyridine-4-carbonyl)-amino]-3,4,6,7-tétrahydro[1,4]diazépino[6,7, l-hrlindol-9-ylméthy1 ester On prépare de façon similaire par le procédé ci-dessus le composé en rubrique, mais en utilisant 10 équivalents de benzoyl chlorure et en maintenant le reflux pendant 4,5 h. Après traitement et purification, on obtient 0,020 g de produit. C.C.M. (CH2Cl2/MeOH 95/5v/v): Rf = 0,61. R.M.N. 1H G(ppm) : 3,05-3,2 (m,lH); 3,3-3,45 (m,lH); 4,05 (q,lH); 4,7 (td,lH); 5,35 (d,2H); 5,65 (d,lH); 7,3-7,5 (m,6H); 7,5-7,65 (m,4H); 7,8 (d,2H); 8,05 (d,2H); 8,2 (d,lH); 8,8 (d,2H) Cyclohexanecarboxylique acide 4-oxo-l-phényl3 [(pyridine-4-carbonyI)-amino]- 3,4,6,7-té~rahydro-[1 ,4]diazépino[6,7,1-hI'lindol-9-ylméthyl ester On prépare de façon similaire par le procédé ci-dessus le composé en rubrique, mais en utilisant 2,3 équivalents de cyclohexane carboxylique acide chlorure et en maintenant le reflux pendant 2,5 h. Après traitement et purification, on obtient 0,020 g de produit. C.C.M. (CH2CI2/MeOH 95/5 v/v) : Rf = 0,40. R.M.N. 'H #(ppm): 1,1-1,9 (m,lOH); 2,15-2,3 (m,lH); 3,0-3,15 (m,lH); 3,25-3,4 (m,lH); 3,95 (q,lH); 4,6 (td,lH); 5,0 (d,2H); 5,55 (d,lH); 7,15 (s,lH); 7,25 7,5 (m,6H); 7,75 (d,2H); 8,1 (d,lH); 8,75 (d,2H). Acétique acide 4-oxo-1-phényl-3[(pyridine-4-carbonyl)-amino]-3,4,6,7-tétrahydro [1,4]diazépino[6,7,1-hi]indol-9-ylméthyl ester On prépare de façon similaire par le procédé ci-dessus le composé en rubrique, mais en utilisant 3 équivalents de chlorure d'acétyle et en maintenant le reflux pendant 3 h. Après traitement et purification, on obtient 0,020 g de produit. C.C.M. (CH2Cl2/MeOH 95/5 v/v) : Rf = 0,37. R.M.N. 'H #(ppm) : 2,0 (s,3H); 3,05-3,15 (m,lH); 3,25-3,40 (m,lH); 3,95 (q,lH); 4,6 (td,lH); 5,0 (d,2H); 5,5 (d,lH); 7,2 (s, 1H); 7,25-7,35 (m,2H); 7,4-7,5 (m,4H); 7,7 (d,2H); 8,05 (d,lH); 8,7 (d,2H). Dérivé 2-naphtyl du groupe Z On prépare de façon similaire par le procédé ci-dessus le composé en rubrique, le 2naphtyl ester mais, en utilisant le 2-naphtoyl chlorure. Après traitement et purification, on obtient 0,007 g de produit. C.C.M. (CH2Cl2/MeOH 95/5 v/v) : Rf = 0,48. R.M.N. 'H 8(ppm) : 3,1-3,3 (m,lH); 3,35-3,5 (m,lH); 4,05 (q,lH); 4,6-4,8 (t,lH); 5,4 (d,2H); 5,65 (d,lH); 7,3-7,4 (m,2H); 7,4-7,45 (m,2H); 7,5-7,7 (m,5H); 7,8 (d,2H); 7,85-7,9 (m,2H); 7,95 (d,lH); 8,05-8,15 (m,2H); 8,6 (s,lH); 8,8 (d,2H). Dérivé N-Oxyde de la pyridyne. Dans un tricol protégé de l'humidité on introduit 2,0 g (5 mmol) de MPTDI et 100 ml de CH2Cl2 la solution est agitée et refroidie par un bain de glace. Une solution de 1,9 g (5,5 mmol) d'acide 3-chloro-perbenzoïque dans 50 ml de CH2Cl2 est coulée en 10 min à une température voisine de 2 C. On maintient le milieu sous agitation 2 h à cette température. Les jus réactionnels sont lavés successivement par une solution de Na2CO3 puis par une solution saturée de NaCl. Après séchage sur Na2SO4, le solvant est éliminé par distillation sous un vide de 20 mm Hg à 50 C. Les 2,0 g de résidu sont purifiés par chromatographie rapide sur colonne de silice en éluant par CH2Cl2 progressivement enrichi en MeOH. On obtient 0,7 g de produit concrétisé dans un mélange éther/acétate d'éthyle. - Poudre beige - F = 220 C C.C.M.(CH2Cl2/MeOH 95/5 v/v) : Rf = 0,35 R.M.N. 'H G(ppm) : 2,3 (s,3H); 3,0-3,1 (m,lH); 3,2-3,3 (m,lH); 3,85-3,95 (m,lH); 4,5-4,6 (m,lH); 5,45 (d,lH); 6,95 (s,lH); 7,25 (s,lH); 7,3-7,5 (m,5H); 7,75 (d,2H); 8,2 (m,3H) I.R.: 3400, 1660, 1540, 1480, 1430, 1350, 1240, 1180, 1120, 1020, 850, 700 cm Partie biologique Les composés selon l'invention sont biologiquement actifs, comme en témoignent les tests cidessous mis en oeuvre sur ces composés. - Activité inhibitrice de phosphodiestérase La capacité des composés de formule (I) de l'invention à inhiber les phosphodiestérases des nucléotides cycliques est évaluée par la mesure de leur CI, (concentration nécessaire pour inhiber 50 % de l'activité enzymatique). Dans le cas des PDE IV, cette valeur est comparée à la CI, du rolipram, inhibiteur spécifique de PDE w, par le rapport CI, du rolipram sur CI50 du produit à tester vis-à-vis de la même préparation enzymatique. Les différents types de phosphodiestérases sont obtenus partiellement purifiés sur colonne de DEAE-cellulose à partir de trachée de cobaye et d'aorte de chien selon une méthode adaptée de W.J. Thompson et al., 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, Vol. 10 : 69-92, ed. G. Brooker et al. Raven Press, J. Pharmacol. 264 : 265-268 et Endo H. et al. (1993) Int. Arch. Allergy Immunol. 101: 425-430 pour les interleukines, et par Semmler J. ci ai. (1993) Int. J. Immunopharmac. 15 : 409-413 et Verghese M. W. et al. (1995) J. Pharmacol. Exp. Ther. 272: 1313-1320 [...] [...] [...] [...] [...] [...] [...] [...] toxicités est [...] le rat par voie per os. Administrés en suspension aqueuse dans la méthylcellulose à 1%, à la dose de 100 mg/kg/j, les produits selon l'invention n'ont montré aucune activité pouvant être reliée à un effet de toxicité. En particulier, on note l'absence d'effets émétisants. Ces résultats démontrent l'activité anti-inflammatoire et/ou immuno-suppressive des produits de l'invention. Les produits de l'invention seront donc particulièrement utiles pour le traitement ou la prévention - des pathologies allergiques, et notamment l'asthme, la dermatite atopique - des pathologies inflammatoires notamment au niveau de la bronche, mais aussi la polyarthrite rhumatoïde, et également les affections intestinales inflammatoires (rectocolite h'morragique et maladie de Crohr.) y compris lorsqu'il existe une composante auto-immune. Partie galénique Les produits de l'invention sont administrés sous forme de compositions appropriées à la nature et à l'importance de l'affection à traiter. La posologie journalière chez l'homme est habituellement comprise entre 2 ing et 1 g de produit qui peut être absorbé en une ou plusieurs prises. Les compositions sont préparées sous des formes compatibles avec la voie d'administration envisagée, comme par exemple les comprimés, dragées, capsules, collutoires, aérosols, poudres pour inhalation, suppositoires, gels ou suspensions. Ces compositions sont préparées par des méthodes courantes pour l'homme de l'art et comprennent de 0,5 à 60 % en poids de principe actif et 40 à 99,5 % en poids de véhicule pharmaceutique approprié et compatible avec le principe actif et la forme physique de la composition envisagée. A titre d'exemple, on présente la composition et la préparation de comprimés contenant un composé de l'invention Substance active de formule (I) 1 à 75 mg Lactose 124 à 74 m g Cellulose microcristalline 36 à 60 mg Polyvinylpyrrolidone 6 mg Carboxyméthylamidon sodique 8 mg Stéarate de magnésium 1 mg Mélanger la substance active, le lactose, la cellulose microcristalline et le carboxyméthylamidon. Mouiller et granuler à l'aide d'une solution aqueuse ou alcoolique de polyvinylpyrrolidone de concentration adaptée. [...] de magnésium. Comprimer à raison de [...] par comprimé. Revendications 1.) Métabolites des produits de formule (I): dans laquelle - R est alkyle ou alkoxy inférieur; - A est aryle, hétéroaryle azoté, ou hétéroaryle soufré, chacun éventuellement substitué par un à trois groupes indépendamment choisis parmi halogène, alkyle inférieur, haloalkyle, alkoxy inférieur, hydroxy, acétoxy, amino, t-butoxvcarbonylamino, cycloalkylcarbonylamino, ou acétamido ; de leurs formes racémiques, de leurs isomères de configuration déterminée par le carbone en position 3 du noyau diazépino-indol4-one, et de leurs sels pharmacologiquement acceptables. 2.) Métabolites selon la revendication 1 où R est le groupe méthyle dans le produit de formule I. 3.) Métabolites selon la revendication 1 ou 2, du produit N-(9-méthyl4-oxo-1-phényl- 3,4,6,7-tétrahydro-[1,4] diazépino[6,7, i-hi] indol-3-yl)-isonicotinamide. 4.) Métabolites selon la revendication 1, 2 ou 3, où le carbone asymétrique du produit de formule I a la configuration R. 5.) Produits selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, où A est pyridyle, eventuellement N-oxydé. 6.) Métabolites selon la revendication 1 du produit (3R) N-(9-méthyl-4-oxo-1-phényl-3,4,6,7- tétrahydro-[1,4] diazépino[6,7,1-/7lg indol-3-yl)-isonicotinamide. 7.) Métabolites selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, qui sont oxydés et/ou hydroxylés, sur les cycles et/ou hétérocycles. 8.) Métabolites selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, correspondant aux dérivés hydroxylés sur le cycle pyrrolidine ou l-phényl-benzodiazépine. 9.) Produits diazépino-indoles de formule (II) dans laquelle - Z est alkyle ou alkoxy inférieur; - A est aryle, hétéroaryle azoté, ou hétéroaryle soufré, chacun éventuellement substitué par un à trois groupes indépendamment choisis parmi halogène, alkyle inférieur, haloalkyle, alkoxy inférieur, hydroxy, acétoxy, ainino, t-butoxycârbollylamino, cycloalkylcarbonylamino, ou acétamido, les formes N-oxydes ou S-oxydes; - Y est hydroxy ou alcoxy inférieur - n est 1 ou 2. de leurs formes racémiques, de leurs isomères de configuration déterminée par le carbone en position 3 du noyau diazépino-indol-4-one, et de leurs sels pharmacologiquement acceptables. 10.) Produits selon la revendication 9, où Y est hydroxy ou methoxy. 11.) Produits selon la revendication 9 ou 10 où le phényle est substitué en position para. 12.) Produits selon la revendication 11, où le phényle est substitué en para par un hydroxy. 13.) Produits selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, où A est pyridyle, eventuellement N-oxydé. 14.) Produits selon l'une quelconque des revendications 9 à 13, où l'atome de carbone asymétrique en position alpha par rapport au carbonyle du cycle diazépine possède la configuratien absolue (R). 15.) Produits selon l'une quelconque des revendications 9 à 14, choisis parmi les produits suivants 16.) Produits diazépino-indoles de formule (III) dans laquelle - Z' est hydroxyméthyle, formyle, acide carboxylique sous sa forifle libre salifiée, estérifiée ou amidifiée, hydroxyméthyle dont le groupe hydroxy est estérifié - A' est aryle, hétéroaryle azoté, ou hétéroaryle soufré, chacun éventuellement substitué par un à trois groupes indépendamment choisis parmi halogène, alkyle inférieur, haloalkyle, alkoxy inférieur, hydroxy, acétoxy, amino, t-butoxycarbonylamino, cycloalkylcarbonylamino, ou acétamido, les formes N-oxydes ou S-oxydes; - Y' est hydroxy ou alcoxy inférieur - n' est 0, 1 ou 2. de leurs formes racémiques, de leurs isomères de configuration déterminée par le carbone en position 3 du noyau diazépino-indol-4-one, et de leurs sels pharmacologiquement acceptables. 17.) Produits selon la revendication 16, où Z' est choisi dans le groupe consistant en hydroxyméthyle; formyle; COOL; CONH2, COOD où D est alkyl inférieur, éventuellement hydroxylé; -C-O-C(O)-E où E est un alkyle inférieur, aryle, cycloalkyle, pyridyle. 18.) Produits selon la revendication 16 ou 17, où Y' est hydroxy ou methoxy. 19.) Produits selon l'une quelconque des revendications 16 à 18, où le phényle est substitué en position para. 20.) Produits selon la revendication 19, où le phényle est substitué en para par un hydroxy. 21.) Produits selon l'une quelconque des revendications 15 à 19, où A' est pyridyle, eventuellement N-oxydé. 22.) Produits selon l'une quelconque des revendications 16 à 21, où l'atome de carbone asymétrique en position alpha par rapport au carbonyle du cycle diazépine possède la configuration absolue (R). 23.) Produits selon l'une quelconque des revendications 16 à 22, choisis parmi les produits suivants N Oc N 0o N Nn. 1 R=NH2 C R = -O-CH2-CH2-OH J J o o R4 N Oo ÉÉ t ESTES CH À; À v 24.) Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes pour préparer un médicament permettant de traiter des affections relevant d'une thérapie par un inhibiteur de phosphodiestérases Iv. 25.) Utilisation selon la revendication 24, caractérisée en ce que le médicament permet de prévenir ou de traiter des pathologies inflammatoires telles que l'asthme ou la polyarthrite rhumatoïde. 26.) Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 23.