Brevet FR2781222A1 — publié le 20000121

La présente invention se rapporte à des composés cycliques utilisables dans le traitement de dyslipidémies, de l'athérosclérose et du diabète, à des compositions pharmaceutiques les contenant et à des procédés permettant la préparation de ces composés. L'invention concerne également l'utilisation de ces composés pour l'élaboration de médicaments destinés au traitement de dyslipidémies , de l'athérosclérose et du diabète. La maladie cardiovasculaire demeure dans la plupart des pays une des principales maladies et la principale cause de mortalité. Environ un tiers des hommes développent une maladie cardiovasculaire majeure avant l'âge de 60 ans, les femmes présentant un risque inférieur (rapport de 1 à 10). Avec la vieillesse (après 65 ans, les femmes deviennent aussi vulnérables aux maladies cardiovasculaires que les hommes), cette maladie prend encore de l'ampleur. Les maladies vasculaires comme la maladie coronaire, l'accident vasculaire cérébral, la resténose et la maladie vasculaire périphérique demeurent la première cause de mortalité et de handicap à travers le monde. Tandis que le régime alimentaire et le style de vie peuvent accélérer le développement de maladies cardiovasculaires, une prédisposition génétique conduisant à des dyslipidémies est un facteur significatif dans les accidents cardiovasculaires et les décès. Le développement de l'athérosclérose semble être relié principalement à la dyslipidémie qui signifie des niveaux anormaux de lipoprotéines dans le plasma sanguin. Cette dysfonction est particulièrement évidente dans la maladie coronaire, le diabète et l'obésité. Le concept destiné à expliquer le développement de l'athérosclérose a été principalement orienté sur le métabolisme du cholestérol et sur le métabolisme des triglycérides. Cependant depuis les travaux de Randle et al (Lancet, 1963,785-789) il a été proposé un concept original -un cycle glucose-acide gras ou cycle de Randle qui décrit la régulation de l'équilibre entre le métabolisme des lipides en termes de triglycérides et de cholestérol, et l'oxydation du glucose Suivant ce concept, les inventeurs ont développé un programme original ayant pour but de trouver de nouveaux composés agissant simultanément sur les métabolismes des lipides et du glucose. Les fibrates sont des agents thérapeutiques bien connus avec un mécanisme d'action via les " Peroxisome Proliferator Activated Receptors ". Ces récepteurs sont les principaux régulateurs du métabolisme des lipides dans le foie (isoforme PPARa). Dans les dix dernières années, les thiazolidinediones ont été décrites en tant que puissants agents hypoglycémiants chez l'animal et chez l'homme. Il a été reporté que les thiazolidinediones sont des activateurs sélectifs puissants d'une autre isoforme des PPARs : les PPARy (Lehmann et al, J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-12956). Les inventeurs ont découvert une nouvelle classe de composés qui sont des activateurs puissants des isoformes PPARa et PPARy. Du fait de cette activité, ces composés présentent un effet hypolipidémiant et hypoglycémiant important Les composés de l'invention répondent à la formule # ci-dessous : dans laquelle X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe méthylène ; un atome d'oxygène ou de soufre ; ou-NRa- où Ra représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C7)alkyle, (C6-C10)aryle ou un hétérocycle de 3 à 10 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes endocycliques choisis parmi 0, S et N, ledit groupe aryle et ledit hétérocycle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z tels que définis ci-dessous ; R représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Cl-C7)alkyle ; un groupe phtalamido-(CI-C7)alkyle ; (C3-C,2)cycloalkyle ; un groupe -(CH2)p-COORb où p est un entier de 0 à 6 et Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci- C7)alkyle , un groupe (C6-C10)aryle , un hétérocycle de 3 à 10 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes endocycliques choisis parmi 0, S et N , un groupe (C6-Clo)aryl-(Ci-C7)alkyle ; étant entendu que les groupes aryle présents dans R et ledit hétérocycle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un radical Z tel que défini ci-dessous et une chaîne (Cl-C7)alkylène ; R1 représente un atome d'hydrogène; un groupe (C-C7)alkyle , (Ci- C7)hydroxyalkyle ; un groupe (C6-C10) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux W tel que définis ci-dessous; un groupe -P(O)(OR8)(OR9) dans lequel R8 et Rg sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C7)aikyle ; un groupe -(CH2)t-COOR où t est un entier de 0 à 6 et Rc représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C7)alkyle ; un groupe CONR10R11 où R10 et R11 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C7)alkyle, un groupe RdO-CO-(C-C7)alkyle où Rd représente H ou (C1-C7)alkyle, ou bien encore R10 et R11 forment ensemble une chaîne -(CH2)roù r est en entier égal à 4,5 ou 6 ; R2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ; un groupe (C1- C7)alkyle ; (C3-C12)cycloalkyle ; (C6-Clo)aryle ; (C6-Clo)aryl-(Cl-C7)alkyle ; un hétérocycle de 3 à 10 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes endocycliques choisis parmi 0, N et S ; un groupe fluorényle ; lesdits groupes aryle présents dans R2 ou R3, ledit hétérocycle et ledit fluorényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z tels que définis ci-dessous ; ou bien R2 et R3 forment ensemble une chaîne -(CH2)r1- où r1 est un entier égal à 2, 3, 4 ou 5 ; ou bien encore R2 et R3 forment ensemble le groupe (a) dans lequel A1 et A2 représentent indépendamment (C6-C10)aryle ou un hétérocycle aromatique de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes endocycliques choisis parmi N, 0 et S, ledit groupe aryle et ledit hétérocycle portant éventuellement, en plus des substituants R12 et R13, un ou plusieurs autres substituants choisis parmi les radicaux Z tels que définis ci-dessous; et dans lequel R12 et R13 forment ensemble une chaîne -(CH2)m-E-(CH2)n- ou -CHR14=CHR15- dans laquelle m et n sont indépendamment un entier de 0 à 6 ; représente une liaison, 0, S, -NRe- où Re représente un atome d'hydrogène ou (C1-C7)alkyle, ou bien E représente une chaîne (Cl-C7)alkylène, (C6-Clo)arylène ou un radical bivalent hétérocyclique de 3 à 10 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes endocycliques choisis parmi 0, N et S ; et R14 et R15 sont indépendamment, choisis parmi un atome d'hydrogène, (C1C7)alkyle et (C6-C10)aryle ; R4, Rs, R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ; (Ci- C7)alkyle ; (C6-C10)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z tels que définis ci-dessous ; ou un hétérocycle de 3 à 10 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes endocycliques choisis parmi 0, N et S, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z tels que définis cidessous , Z est choisi parmi un atome d'halogène ; un groupe hydroxyle ; nitro ; cyano ; phényle; phényl-(Cl-C7)alkyle ; trifluorométhoxy ; (C1-Cy)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène , (Cl-C7)alcoxy , (c C7)alkylthio; (C2-C7)acylthio ; (d-C7)alkylsulfonyle ; (C1-Cy)alkylsulfinyle , carbamoyle ; N-(C-C7)alkyl-carbamoyle; N,N-di(Cl-C7)alkyl-carbamoyle, (CiC7)alkylamino; di(Cl-C7)alkylamino ; un groupe -A-COORf où Rf représente un atome d'hydrogène ou un groupe (d-C7)alkyle et A représente (CiC7)alkylène, (C2-C7)alcénylène, (C-C7)oxyalkylène dans lequel la chaîne alkylène est reliée au groupe COORf ou bien A ne représente rien ;ou un groupe -B-P(O)(ORx)(ORy) où B prend l'une des significations données pour A ci-dessus et Rx et Ry prennent indépendamment une des significations données pour Rf ci-dessus ; W représente -G-COORg où G représente (C1-C7)alkylène, (C2-C7)alcénylène, (C1-C7)oxyalkylène dans lequel la chaîne alkylène est reliée au groupe COORg ou bien G ne représente rien, et, Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C7)alkyle; ou bien W représente -D-P(O)(ORz)(ORt) dans lequel D prend l'une des significations données cidessus pour G et Rz et Rt prennent indépendamment l'une des significations données pour Rg ci-dessus ; et ses sels pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que (i) lorsque R2, R3, R5 et R7 représentent un atome d'hydrogène ; et Y représentent un atome d'oxygène; R4 représente méthyle; et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle alors R1 et R ensemble avec l'atome de carbone qui les porte ne forment aucun des radicaux divalents suivants : et (ii) lorsque R4, R5, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène ; et Y représentent 0 ; R représente pyridyle, pipéridinyle ou pipéridinyle substitué, alors R1 ne représente pas phényle éventuellement substitué. La formule 1 englobe tous les types d'isomères géométriques et de stéréoisomères des composés de formule Les sels physiologiquement acceptables des composés de formule (1), comprennent les sels formés avec des métaux et notamment des métaux alcalins, alcalino-terreux et de transition (tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'aluminium), ou avec des bases comme l'ammoniaque ou des amines secondaires ou tertiaires (telles que la diéthylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine) ou avec des acides aminés basiques (tels que la lysine, l'arginine), ou avec des osamines (telles que la méglumine) ou avec des ammo-alcools (tels que le 3-amino-butanol et le 2aminoéthanol). Selon l'invention, le terme " alkyle" désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle ou heptyle. Lorsque le groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, on préfère qu'il représente perfluoroalkyle et notamment pentafluoroalkyle. Le terme " alcoxy " désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus lié à un atome d'oxygène. Des exemples en sont les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, butoxy et hexyloxy. Le terme " cycloalkyle " désigne des groupements hydrocarbonés saturés qui peuvent être mono- ou polycyclique et comprennent de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8. On préfère plus particulièrement les groupements cycloalkyle monocycliques tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle, cyclodécyle, cycloundécyle et cyclododécyle. Par " halogène " on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Le terme " aryle " représente un groupement hydrocarboné mono- ou bicyclique aromatique comprenant 6 à 10 atomes de carbone, tel que phényle ou napthyle. Le terme " hétérocycle " désigne un cycle à caractère aromatique ou non, mono- ou bicyclique comprenant 3 à 10 sommets dont 1 à 4 sont occupés par des hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi oxygène, soufre et azote, comme par exemple les radicaux aziridinyle, oxiranyle, oxazolyle, furyle, tétrahydrofuranyle, benzothiazolyle, pyrimidinyle, pyndazinyle, pipéridinyle, quinolyle, tétrahydroquinolyle, tétrazolyle, phtalazinyle, purinyle, indolyle, chroményle, chromanyle, isochromanyle et pyrrolyle De préférence, le terme hétérocycle désigne thiényle, furyle ou pyrrolyle. Le groupe phtalamido-(C1-C7)alkyle désigne de préférence le radical de formule - Lorsque R représente (C6-C10)aryle, (c6-clo)aryl-(Cl-C7)alkyle ou un hétérocycle, le groupe aryle et l'hétérocycle peuvent être substitués par une chaîne alkylène en (C1-C7). Dans ce cas les deux valences libres de ladite chaîne alkylène sont liées à deux sommets du groupe aryle, respectivement de l'hétérocycle. En désignant par C le groupe aryle ou l'hétérocycle, on peut schématiser la structure formée de la façon suivante : où n' représente 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7. Lorsque R1 représente un groupe -CONR10R11 dans lequel R10 et R11 forment ensemble une chaîne -(CH2)r-, R10, R11 et l'atome d'azote qui les porte forment ensemble un cycle azoté de 5 à 7 chaînons comprenant un atome d'azote endocyclique. Lorsque R2 ou R3 représente fluorényle, il s'agit de préférence du groupe 9-fluorényle De manière préférée, lorsque R2 et R3 forment ensemble une chaîne - (CH2)ri-, R2 et R3 et l'atome de carbone qui les porte forment ensemble un groupe cyclopropyle En tant que groupe (C6-CIO)arYl-(Cl-C7)alkyle préféré, on peut citer le groupe benzyle. Lorsque R2 et R3 forment ensemble le groupe (a) où A1, A2, R12 et R13 sont tels que définis ci-dessus, A1 et A2 sont des cycles hydrocarbonés ou hétérocycliques comportant au moins une insaturation éthylénique >C=C On préfère que A1 et A2 représentent phényle éventuellement substitué par un à quatre substituants Z. On notera que la représentation schématique de A1 et A2 donnée cidessus signifie que A1 et A2 sont liés au même atome de carbone (carbone 1 ) par l'intermédiaire de liaisons simples carbone-carbone (liaison 1-2, respectivement 1-2'), l'atome de carbone du cycle A1, respectivement A2, engagé dans cette liaison (2, respectivement 2') étant de type sp2, c'est-à-dire formant une double liaison avec un atome de carbone voisin, situé en position a (carbone 3, respectivement 3'). Le substituant R12 est situé en une position quelconque du cycle A1, de même que R13 est lié au cycle A2 par l'un quelconque des sommets de A2. Toutefois, on préfère que R12 et R13 substituent respectivement les carbones sp2 en position a, c'est-à-dire les carbones de type (3 et 3') tels que représentés sur le schéma ci-dessus. Selon l'invention, des significations préférées du groupe (a) sont : Par acyle on entend un radical (C1-C7)alkylcarbonyle et par acylthio on entend le radical (C1-C7)alkylthiocarbonyle de formule Selon l'invention, on entend par ailleurs par radical " alcénylène " un radical hydrocarboné divalent portant une ou plusieurs doubles liaisons éthyléniques tel que, par exemple, -CH=CH- ou Le radical " carbamoyle " désigne le radical monovalent de formule -CO- NH2. Le radical " (C1-C7)alkyl-carbamoyle" " désigne un radical carbamoyle substitué par un groupe alkyle en C1-C7 sur l'atome d'azote et le radical " di-(C1C7)alkyl-carbamoyle " désigne un radical carbamoyle substitué sur l'atome d'azote par deux groupes alkyle en C1-C7. Le radical " (C1-C7)alkyl-amino " désigne un groupe amino substitué sur l'atome d'azote par un radical (C1-C7)alkyle et le radical " di-(Cl-C7)alkylamino " désigne un groupe amino substitué sur l'atome d'azote par deux radicaux (C1C7)alkyle. US 4 056 540 décrit des composés du type 4-phényl-1,3-benzodioxane portant une fonction carboxylique en position 2 du noyau benzodioxane et présentant une activité anticonvulsivante ou antiarythmique. Plus récemment, dans Eur. J. Med. Chem. Ther., 1983,67, sont décrits des acides et des esters [4H]-1,3-benzodioxine-2-carboxylique doués d'une activité hypolipémiante. La structure benzodioxane de ces composés diffère cependant complètement de la structure des composés de l'invention. Tehahedron Asymmetry, vol. 3, n 8,1075-1086, 1992 décrit la synthèse asymétrique de cétals chiraux et notamment la synthèse de certains composés de formule : où Ro représente -COOCH3 ou -CH20H. Toutefois, ce document ne fait nullement référence à l'intérêt pharmacologique de ces composés. En outre, J. Med. Chem., 1969,51 décrit des composés antiinflammatoires de type 2-aryl-2-a-pipéridyl-1,3-dioxanes. Parmi ces composés, ceux répondant à l'une des formules suivantes sont relativement proches des composés de l'invention : dans lesquelles R' représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou le groupe méthoxy; R01 et R 2 représentent indifféremment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe aryle; et R03 est un groupe méthyle ou méthoxy. Toutefois, l'activité antiinflammatoire de ces composés n'est en rien comparable à l'activité hypolipidémique et hypoglycémique des composés de l'invention. Parmi les composés de l'invention, certains sont préférés. Un premier groupe de composés préférés est constitué des composés de formule # tels que définis ci-dessus pour lesquels X et Y représentent un atome d'oxygène. Un second groupe de composés préférés est constitué des composés de formule # dans laquelle R4, R5, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène. Un troisième groupe de composés préférés est constitué des composés de formule # dans laquelle - R représente un atome d'hydrogène ; un groupe (C1-C7)alkyle ; un groupe phtalamido-(C1-C7)alkyle ; (C3-C12)cycloalkyle ; un hétérocycle tel que défini cidessus pour la formule I; un groupe (C6-Clo)aryle, ou un groupe (Ce-C-ioJarylCr C7)alkyle; étant entendu que les groupes aryle présents dans R et ledit hétérocycle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi une chaîne (C1-C7)alkylène ; un atome d'halogène; un groupe phényle; (C1-C7)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; (C1-C7)alcoxy; ou un groupe -A-COORf où A et Rf sont tels que définis ci-dessus pour la formule I; R1 représente un atome d'hydrogène; un groupe (C1-C7)alkyle ; -(CH2)t-COORc où t et Rc sont tels que définis ci-dessus pour la formule I; R2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ; un groupe (C6- Clo)aryle ou (C6-Clo)aryl-(Cl-C7)alkyle ; les groupes aryle présents dans R2 et R3, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène; un groupe (C1-C7)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; (C1-C7)alcoxy; N-(C,-C7)alkyl-carbamoyle; (Ci- C7)alkylamino; nitro ; cyano, et -A-COORf où A et Rf sont tels que définis cidessus pour la formule I; ou bien encore R2 et R3 forment ensemble le groupe (a) tel que défini cidessus pour la formule 1 dans lequel A1 et A2 représentent un groupe phényle, et R12 et R13 forment ensemble une chaîne -(CH2)m-E-(CH2)n- où m, n et E sont tels que définis ci-dessus pour la formule 1 ou bien une chaîne -CHR14=CHR15- où R14 et R15 sont tels que définis ci-dessus pour la formule I; ou bien encore R2 et R3 forment ensemble une chaîne -(CH2)r1- où r1 est un entier égal à 2,3, 4 ou 5 Un quatrième groupe de composés préférés est constitué des composés de formule # dans laquelle R représente un atome d'hydrogène; un groupe (C1-C7)alkyle; (C3C12)cycloalkyle; -(CH2)p-COORb où p et Rb sont tels que définis ci-dessus pour la formule I, -(C6-C10)aryle ou un hétérocycle tel que défini ci-dessus pour la formule I; étant entendu que ledit groupe aryle et ledit hétérocycle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène; un groupe (Cl-C7)alkyle; (Ci-C7)a!coxy; ou -A-COORf où A et Rf sont tels que définis ci-dessus pour la formule I; RI représente un groupe (C-C7)alkyle ou -(CH2)t-COORc où t et Re sont tels que définis ci-dessus pour la formule I; un groupe -CONR10R11 où R10 et R11 sont tels que définis ci-dessus pour la formule I; R2 et R3 forment ensemble le groupe (a) tel que défini ci-dessus pour la formule 1 dans lequel A1 et A2 représentent phényle; et R12 et R13 forment ensemble une chaîne -(CH2)m-E-(CH2)n- dans laquelle m et n représentent 0 et E représente une liaison. Parmi ces composés, ceux pour lesquels R représente un atome d'hydrogène; (C1-C4)alkyle; -(CH2)p-COORb où p représente 1,2 ou 3 et Rb représente un atome d'hydrogène ou (C1-C4)alkyle; phényle éventuellement substitué par un radical choisi parmi halogène, (C1- C4)alkyle, (Cl-C4)alcoxy ou -A-COORf où A représente (C1-C4)alkylène ou une liaison et Rf représente H ou (C1-C4)alkyle; furyle; thiényle; ou pyrrolyle; R1 représente un groupe (C1-C4)alkyle; ou bien -(CH2)t-COORc où t représente 0,1, 2,3 ou 4 et Rc représente un atome d'hydrogène ou (C1C4)alkyle, R2 et R3 forment ensemble le groupe (a) tel que défini ci-dessus pour la formule I, A1 et A2 représentant phényle et Ri2 et R13 formant ensemble une liaison ou une chaîne (C1-C4)alkylène sont particulièrement préférés. Un cinquième groupe de composés préférés est constitué des composés de formule # dans laquelle R représente (C6-C10)aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène ; Ri représente -COORC où Rc est tel que défini ci-dessus pour la formule I; R2 et R3 forment ensemble le groupe (a) tel que défini ci-dessus pour la formule # dans lequel A1 et A2 représentent phényle, et R12 et R13 forment ensemble une chaîne -(CH2)m-E-(CH2)n- dans laquelle m et n représentent 0 et E représente une liaison, 0 ou S Un sixième groupe de composés préférés est constitué des composés de formule # dans laquelle R représente (C6-C10)aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène; R1 représente -COORc où Rc est tel que défini ci-dessus pour la formule I; R2 et R3 forment ensemble le groupe (a) tel que défini ci-dessus pour la formule 1 dans lequel A, et A2 représentent phényle; et R12 et R13 forment ensemble une chaîne -CHR14=CHR15- où R14 et R15 sont tels que définis cidessus pour la formule I. Un septième groupe de composés préférés est constitué des composés de formule 1 pour lesquels au moins l'un des radicaux R ou R1 porte un groupe carboxylique éventuellement sous forme estérifiée ou sous forme d'amide. Parmi ces composés, on préfère ceux pour lesquels R représente -(CH2)p- COORb et Rb sont tels que définis ci-dessus pour la formule I; ou bien R représente (C6- Clo)aryle ou (C6-Clo)aryl-(Cl-C7)alkyle où le groupe aryle présent dans R est substitué par un radical -A-COORf où A et Rf sont tels que définis ci-dessus pour la formule I; ou bien Ri représente -(CH2)t-COORc où t et Rc sont tels que définis ci-dessus pour la formule I, ou bien R1 représente (C6-C10)aryle substitué par-GCOORg où G et Rg sont tels que définis ci-dessus pour la formule I, ou bien Ri représente -CONR10R11 où Rio et R11 sont tels que définis ci-dessus pour la formule I. Parmi ce septième groupe de composés préférés, ceux répondant à l'une au moins des conditions suivantes sont plus particulièrement préférés : - X et Y représentent un atome d'oxygène, - R4 à R7 représentent un atome d'hydrogène; - seul l'un de R ou R1 porte un groupe carboxylique éventuellement estérifié ou sous forme d'amide, l'autre étant tel que défini pour le troisième groupe de composés préférés ci-dessus; et R2 et R3 étant tels que définis pour le troisième groupe de composés préférés; - seul l'un de R ou R, porte un groupe carboxylique éventuellement estérifié ou sous forme d'amide, l'autre étant tel que défini pour le quatrième groupe de composés préférés ci-dessus; et R2 et R3 étant tels que définis pour le quatrième groupe de composés préférés : Lorsque R porte un groupe carboxylique éventuellement sous forme d'ester, il représente de préférence phényle substitué par-COOH; par -A-COORf où A représente (C2-C5)alcénylône et Rf représente H ou (C1-C4)alkyle; ou par (Cl -C4)alcoxy-carbonyle. Lorsque R1 porte un groupe carboxylique éventuellement sous forme d'ester ou d'amide, il représente de préférence -(CH2)t-COORc où t est 0, 1, 2,3 ou 4 et Rc est H ou (C1-C4)alkyle; ou bien -CONRlOR11 où R10 et R" sont tels que définis ci-dessus pour la formule1 mais où R10 et R11 ne forment pas ensemble une chaîne -(CH2)r-. Des exemples des composés de l'invention sont les suivantes : 2-méthyl-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylate de méthyle Acide 2-méthyl-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylique 2-(4-chlorophényl)-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylate d'éthyle Acide 2-(4-chlorophényl)-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylique 2-(4-méthoxyphényl)-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylate d'éthyle Acide 2-(4-méthoxyphényl)-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylique 2-(4-méthylphényl)-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylate d'éthyle Acide 2-(4-méthylphényl)-5,5-diphényl-[1,3]dioxane -2-carboxylique 5,5-diphényl-2-thiophen-2-yl-[1,3]dioxane-2-carboxylate d'éthyle Acide 5,5-diphényl-2-thiophen-2-yl-[1,3]dioxane-2-carboxylique 5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylate d'éthyle Acide 5,5-diphényl-(1,3]dioxane-2-carboxylique 2,5,5-triphényl-[1 ,3]dioxane-2-carboxylate d'éthyle Acide 2,5,5-triphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylique 2-(4-fluorophényl)-5,5-diphényl-[1,3jdioxane-2-carboxylate d'éthyle Acide 2-(4-fluorophényl)-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylique 5,5-diphényl-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalen-2-yl)- [1,3]dioxane-2-carboxylate d'éthyle. 2-furan-2-yl-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylate d'éthyle 2-(3-chlorophényl)-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylate d'éthyle Acide 2-(3-chlorophényl)-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylique 2-isopropyl-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylate d'éthyle 2-phenéthyl-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylate d'éthyle Acide 2-phenéthyl-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylique 2-biphényl-4yl-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylate d'éthyle 2-(3,4-dichlorophényl)-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylate d'éthyle 2-(3,4-dichlorophényl)-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylique Acide-2 -bi phényl-4yl-5, 5-diphényl-[ 1 ,3]dioxane-2-carboxyl ique 2-[2-(4-chlorophényl)-5,5-diphényl-[1,3]dioxan-2-yl]-acétate d'éthyle Acide 2-[2-(4-chlorophényl)-5,5-diphényl-[1,3]dioxan-2-yl]-acétique 2-cyclohexyl-5,5-diphényl-[1 ,3]dioxane-2-carboxylate d'éthyle 2-(5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-yl)-benzoate d'éthyle Acide 2-(5,5-diphényl-[1,3]dioxan-2-yl)-benzoique Acide 5,5-diphényl-2-(5,5,8,8-tetraméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-[1,3] dioxane-2-carboxylique Acide 2-furan-2-yl-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylique 2-(naphtalen-1 yl)-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylique Acide 2-(naphtalen-1yl)-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylique Acide 2-isopropyl-5,5-diphényl-[1 ,3]dioxane-2-carboxylique [2-(4-chlorophényl)-5,5-diphényl-[1,3]dioxan-2-yl]méthanol Acide 2-cyclohexyl-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylique [2-(4-chlorophényl)-5,5-diphényl-[1,3]dioxan-2-yl]piperidin-1 yl-cétone 2-[(2-méthyl-5,5-diphényl-[1,3]dioxan-2-yl)méthyl]isoindole-1,3-dione 5-[4-(5,5-diphényl-[1,3]dioxan-2-yl)phényl]3-méthyl-penta-2,4-diénoate d'éthyle Acide 5-[4-(5,5-diphényl-[1,3]dioxan-2-yl)-phényl]-3-méthyl-penta-2,4-dienoique 2-(éthoxycarbonylméthylaminocarbonyl)-2-(4-chlorophényl)-5,5-diphényl- [1,3] dioxane 2-carboxyméthylaminocarbonyl-2-(4-chlorophényl)-5,5-diphényl-[1,3]dioxane 5,5-diphényl-2-(4-trifluorométhyl-phényl)-[1,3]-dioxane-2-carboxylate d'éthyle Acide 2-[4-(5,5-diphényl-[1,3]dioxan-2-yl)-phénoxy]-2-méthyl propionique Acide 2-(4-trifluorométhyl-phényl)-5,5-diphényl-[1,3]-dioxan-2-yl-carboxylique 2,5,5-tns-(4-chlorophényl)-(1,3]dioxane-2-carboxylate d'éthyle Acide 2,5,5-tris-(4-chlorophényl)-[1,3]dioxane-2-carboxylique 2-(4-chlorophényl)-5,5-bis-(4-fluorophényl)-[1,3]dioxane-2-carboxylate d'éthyle Acide 2-(4-chlorophényl)-5,5-bis-(4-fluorophényl)-[1,3]dioxane-2-carboxylique 2-(4-chlorophényl)-5,5-bis-(3-tnfluorométhyl-phényl)-[1,3]dioxane-2-carboxylate d'éthyle Acide 2-(4-chlorophényl)-5,5-bis-(3-trifluorométhyl-phényl)-[1,3]dioxane-2-carboxylique 2-(4-chlorophényl)-spiro[[1,3]-dioxane-5,5'-5'H-dibenzo[a,d]-cyclohepten]-2carboxylate d'éthyle Acide 2-(4-chlorophényl)-spiro[[1,3]-dioxane-5,5'-5'H-dibenzo[a,d]cyclohepten]- 2-carboxylique 2-(4-chlorophényl)-spiro[[1,3]dioxane-5,9'-xanthen]-2-carboxylique Acide 2-(4-chlorophényl)-spiro[1,3-dioxane-5,9'-xanthen]-2-carboxylique 2-(4-chlorophényl)-5-(9H-fluoren-9yl)-[1,3]dioxane-2-carboxylate d'éthyle 2'-(4-chlorophényl)-spiro[cyclobutane-1,5'-(1,3]dioxan]-2'-carboxylate d'éthyle Acide 2'-(4-ch lorophényl)-sp i ro [cycl obuta ne- 1, 5'-[ 1, 3]d i oxan]-2'-carboxyl i que Acide 5,5-dibenzyl-2-(4-chlorophényl)-[1,3]dioxane-2-carboxylique 2-méthyl -spi ro[[ 1, 3]d ioxane-5,9'-fl uoren ]-2-carboxylate de méthyle Acide 2-méthy!-spiro[[1,3]dioxane-5,9'-f!uoren]-2-carboxy!ique 2-(2-méthyl-spiro[[1,3]dioxane-5,9'-fluoren]-2-yl)-acétate d'éthyle Acide 2-(2-méthyl -spi ro[[ 1, 3]d i oxane-5,9'-fl uore n]-2-yl) acéti que 2-(2-méthoxycarbonyléthyl-spiro[[1,3]dioxane-5,9'-fluoren]-2-yl)-acétate de méthyle acide 2-(2-carboxyéthyl-spiro[[1,3]dioxane-5,9'-fluoren]-2-yl)-acétique 4-(2-méthyl-spiro[[1,3]dioxane-5,9'-fluoren]-2-yl)-benzoate de méthyle spiro[[1,3]dioxane-5,9'-fluoren]-2-carboxylate de butyle Acide spiro[[1,3]dioxane-5,9'-fluoren]-2-carboxylique 2-phényl-spiro[[1,3]dioxane-5,9'-fluoren]-2-carboxylate de méthyle Acide 2-phényl-spiro[[1,3]dioxane-5,9'-fluoren]-2-carboxylique 2-[4-méthylphényl]-spiro[[1,3]dioxane-5,9'-fluoren]-2-carboxylate d'éthyle 2-[4-méthoxyphényl]-spiro[[1,3]dioxane-5,9'-fluoren]-2-carboxylate d'éthyle Acide 2-[4-méthoxyphényl]-spiro[[1,3]dioxane-5,9'-fluoren]-2-carboxylique 2-[4-chlorophényl]-spiro[[1,3]dioxane-5,9'-fluoren]-2-carboxylate d'éthyle Acide 2-[4-chlorophényl]-spiro[[1,3]dioxane-5,9'-fluoren]-2-carboxylique 2-[2-thienyl]-spiro[[1 ,3]dioxane-5, 9' -fluoren]-2-carboxylate d'éthyle Acide 2-[2-thienyl]-spiro[[1,3]dioxane-5,9'-fluoren]-2-carboxylique 2-(4-chlorophényl)-5,5-diphényl-[1,3]oxazinane Parmi ces composés, on préfère notamment : Le 2-(4-chlorophényl]-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylate d'éthyle L'acide 2-(4-chlorophényl)-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylique Le 2,5,5-tris-(4-chlorophényl)-[1,3Jdioxane-2-carboxylate d'éthyle L'acide 2,5,5-tris-(4chlorophényl)-[1 , 3]dioxane-2-carboxylique Le 2-( 4-chlorophényl)-spiro[[1 ,3]dioxane-5,9'-fluoren]-2-carboxylate d'éthyle L'acide 2-(4-chlorophényl)-spiro[[1,3]dioxane-5,9'-fluoren]-2-carboxylique. Les composés de l'invention ainsi que ceux définis aux points (i) et (ii) cidessus peuvent être préparés en utilisant l'un quelconque des procédés suivants. De façon générale, les composés de formule # peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule : dans laquelle X, Y et R2 à R7 sont tels que définis ci-dessus pour la formule I, étant entendu que X ou Y peuvent également représenter un atome d'azote substitué par une fonction précurseur du radical Ra, sur une cétone de formule III: RCO-R, dans laquelle R et R1 sont tels que définis ci-dessus pour la formule # Quand dans la formule I, X et Y sont un atome d'oxygène, les procédés A, B , C ou D peuvent être utilisés Procédé A : On fait réagir un diol de formule Il où R2 à R7 sont tels que définis pour la formule 1 avec un dérivé carbonylé de formule III : RCO-Ri dans laquelle R et Ri sont tels que définis ci-dessus pour la formule I, pour obtenir un composé de formule # dans laquelle X et Y représentent un atome d'oxygène. La réaction mise en jeu est une réaction de cyclisation. Cette réaction est réalisée dans les conditions classiques soit en présence d'un catalyseur spécifique tel que décrit dans : S. Fukusawa et al, Synlett, 1995, 1077. G.C.G. Pals, J. Chem. Research, 1996, 426. B. P. Bandgar, Synth. Commun., 1997, 27(4), 627. K. lshihara, Synlett, 1987,839 S.B. Lee, Synthesis, 1991,368 soit en l'absence de catalyseur tel que décrit dans F A.J. Meskens, Synthesis, 1981,501 H. Suemune et al, Chem. Pharm. Bull., 1990, 38(11), 3155. De façon typique, la réaction est réalisée dans un solvant aprotique formant un azéotrope avec l'eau tel que le toluène, à une température de 50 à 150 C, mieux encore de 90 à 120 C, en présence d'un excès du composé III. De manière préférée, le rapport molaire du composé III au diol Il sera compris entre 1,1et 2, par exemple entre 1,3 et 1,7. De façon à augmenter les rendements, il est recommandé de faire réagir le diol sur le composé carbonylé en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide paratoluènesulfonique tout en éliminant l'eau du milieu réactionnel. A titre d'exemple, on pourra faire réagir le diol Il sur le dérivé carbonylé III en présence de 0,2 équivalent d'acide paratoluènesulfonique au reflux du toluène avec un appareil de Dean Stark pendant 6 à 8 heures. En variante, la réaction peut être réalisée dans un hydrocarbure aliphatique halogéné à une température comprise entre 15 et 30 C en présence d'un acide de Lewis. Dans ce cas, il est préférable que le rapport molaire du diol Il au dérivé carbonylé III varie entre 1,5 et 3, mieux encore entre 1,8 et 2,2. A titre d'exemple, on pourra faire réagir le diol Il avec deux équivalents du dérivé III dans du chlorure de méthylène en présence d'un équivalent de BF3- éthérate à température ambiante pendant 12 à 48 heures. Procédé B : Les composés de formule 1 dans laquelle X et Y représentent un atome d'oxygène peuvent être préparés en faisant réagir un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux d'un diol de formule Il dans laquelle R2 à R7 sont tels que définis pour 1 ci-dessus sur un composé dihalogéné de formule IV où R et R1 sont tels que définis pour # ci-dessus et X représente un atome d'halogène. Le sel métallique du diol Il utilisé comme réactif est un sel dans lequel les deux fonctions hydroxyle sont salifiées, soit par un même cation métallique M2+ de métal alcalino-terreux, soit par deux cations M+ de métal alcalin. On préfère réaliser cette réaction au départ d'un sel de métal alcalin et notamment du sel de sodium. Selon un mode de réalisation préférée de l'invention, le sel métallique est formé in situ dans le milieu réactionnel par action d'un hydrure métallique (et par exemple d'un hydrure de sodium) sur le diol de formule II. La réaction du sel du diol Il sur le composé IV est de préférence mise en oeuvre dans un solvant aprotique polaire, tel qu'un éther, à une température comprise entre 15 et 30 C en présence d'un léger excès du sel métallique du diol II. En vue d'augmenter les rendements on procédera par exemple en présence d'un éther couronne tel qu'enseigné dans Eur. J. Med. Chem Chim. Ther. 1983,67. A titre d'exemple, on fait réagir 1,1 à 1,5 équivalents du diol II sur le composé IV où X représente le chlore dans du dioxane anhydre comme solvant en présence d'hydrure de sodium et de 18-crown-6 à température ambiante (20 C). Procédé C : Les composés de formule 1 dans laquelle X et Y représentent un atome d'oxygène peuvent également être obtenus par réaction de transacétalysation et plus précisément en faisant réagir le diol de formule Il dans laquelle R2 à R7 sont tels que définis ci-dessus pour la formule1 sur un cétal de formule V dans laquelle R et R1 sont tels que définis ci-dessus pour la formule 1 et R16 et R17 représentent indépendamment (C1-C7)alkyle ou forment ensemble une chaîne alkylène de type -(CH2)r- où r' est un entier égal à 4,5 ou 6 Cette réaction est de préférence réalisée dans un solvant aprotique formant un azéotrope avec l'eau, tel que le toluène, à une température comprise entre 80 et 150 C, par exemple à une température comprise entre 90 et 120 C. De manière à augmenter les rendements, il est souhaitable d'opérer en présence d'un excès du diol de formule Il (1,5 à 3 équivalents, de préférence 1,8 à 2,2 équivalents) et d'un catalyseur acide, tel que l'acide paratoluènesulfonique. On pourra s'inspirer de J. Am. Chem. Soc. 1958,80, 6613. A titre d'exemple, on fait réagir deux équivalents du diol Il avec un équivalent du composé V en présence de 0,2 équivalent d'acide paratoluènesulfonique dans du toluène porté à reflux dans un appareil de Dean Stark pendant 1 à 4 heures. Procédé D . Les composés de formule # dans laquelle X et Y représentent un atome d'oxygène peuvent être synthétisés à partir des diols de formule Il par passage aux dérivés silylés intermédiaires en suivant le schéma réactionnel 3 ci-dessous- Bzz /Tl OHR6 Tz 1 SiO Osi-T2 R4 -## 1 T3 R4 R' R2 R3 R7 3R4 R5 R7 R6 R2 P3 R4 Rg N R7Re R2 R3 II XI R R1 11 III R 'R1 R4J 00 L-Re Schéma y\ R7 Schéma 3 R2 R3 Dans ce schéma R et R1 à R7 sont tels que définis pour la formule 1 et T1 à T3 représentent indépendamment (C1-C4)alkyle. Selon ce procédé, on prépare le dérivé disilylé XI de façon conventionnelle. Pour ce faire, l'homme du métier se rapportera par exemple à Tetrahedron 1994,50, 42, 12143 et Chem. Lett. 1994, 263. De manière préférée, le dérivé disylilé XI est formé in situ en présence de la cétone III avec laquelle il réagit dès sa formation. Ces deux réactions sont en ce cas de préférence réalisées dans un solvant aprotique polaire tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné. Le rapport molaire de la cétone III au diol II est de préférence compris entre 1,1 et 2, mieux encore entre 1,3 et 1,7. La silylation est effectuée par exemple par action d'un dérivé alcoxytrialkylsilane (dans lequel les parties alkyle sont en Ci-Ce). Préférablement, on fait réagir un large excès d'alcoxytrialkylsilane sur le diol Il en présence de trifluorométhanesulfonate comme catalyseur. Le rapport molaire de l'alcoxytrialkylsilane au diol est par exemple compris entre 2 et 6, mieux encore entre 3 et 5. La température du milieu réactionnel est habituellement maintenue entre - 40 et -10 C. A titre d'exemple on peut faire réagir 1 équivalent de la cétone de III avec 1,3 équivalents du diol Il dans du chlorure de méthylène anhydre en présence de 4 équivalents d'isopropoxytriméthylsilane à des températures de l'ordre de - 20 C et en présence de 0,01 équivalent de triméthylsilyl tnfluorométhanesulfonate. La durée de la réaction est typiquement de l'ordre de 3 heures. Les composés de formule III, IV et V sont commercialisés ou facilement préparés à partir de composés actifs par mise en oeuvre de méthodes classiques de la chimie organique. Pour la synthèse des acétals de formule V, l'homme du métier pourra en outre se rapporter à Synthesis 1983,203. Certains diols de formule Il sont décrits dans la littérature. Les diols de formule Il peuvent être obtenus par mise en oeuvre de l'un quelconque des procédés a), b) ou c) suivants. Procédé a): Le schéma réactionnel est représenté ci-dessous Schéma 4 Dans ce schéma, A1, A2, R12 et R13 sont tels que définis pour la formule # et Alk représente (C1-C6)alkyle. Pour synthétiser l'époxyde VII à partir de la cétone VIII l'homme du métier pourra s'inspirer des travaux décrits dans : J. Am. Chem. Soc. 1958,80, 6389 ou J. Am. Chem. Soc. 1931,53,205 On pourra par exemple faire réagir la cétone de formule VIII sur un composé de formule IX dans laquelle Grp représente un groupe partant (tel qu'un atome de chlore) et Alk représente (C1-C6)alkyle en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin ou un alcoolate de métal alcalin. La réaction est de préférence mise en oeuvre dans un solvant aprotique polaire, tel qu'un éther à une température n'excédant pas 45 C. La réaction étant exothermique dans certains cas, il conviendra de refroidir le milieu réactionnel en cours de réaction. On utilisera avantageusement un excès du composé IX par rapport au composé VIII. Un rapport molaire du composé IX au composé VIII compris entre 1,2 et 2 est approprié. A titre d'exemple, on fera réagir le composé VIII avec 1,5 équivalents de chloroacétate d'éthyle en présence d'hydrure de sodium ou d'éthylate de sodium dans du tétrahydrofurane en maintenant la température du milieu réactionnel audessous de 45 C. L'aldéhyde de formule VI est obtenu à partir de l'époxyde VII de façon conventionnelle. On pourra par exemple faire référence à J. Med. Chem. 1968, 11, 380. De façon générale on traite, à l'étape 2, l'époxyde de formule VII avec une base telle que la potasse à une température comprise entre 15 et 120 C. Par exemple, lorsque Alk représente éthyle, on chauffe à reflux l'époxyde VII en présence de KOH pendant 8 heures. Pour effectuer la transformation de l'aldéhyde obtenu de formule VI en diol de formule II, on procédera ainsi qu'indiqué dans J. Med. 1969,12, 462 et J. Am Chem. Soc. 1949, 2031. A titre d'exemple le diol Il est obtenu par traitement de l'aldéhyde VI avec de l'aldéhyde formique en solution aqueuse (de 1,2 à 2 équivalents d'aldéhyde formique) en présence d'un base telle que le carbonate de potassium (de 1 à 2 équivalents). La température réactionnelle est avantageusement comprise entre 15 et 130 C, de préférence entre 80 et 120 C. Les cétones de formule VIII sont disponibles dans le commerce ou facilement préparées à partir de composés commerciaux Procédé b) : Une autre façon de procéder est illustrée dans le schéma 5 ci-dessous. schéma 5 En partant de la cétone VIII, on prépare l'aldéhyde VI par passage à l'époxyde intermédiaire X par mise en oeuvre d'un procédé analogue à celui illustré dans J. Org. Chem 1972,35, 25, 4075. Pour transformer l'aldéhyde VI en diol de formule II, on procède comme décrit ci-dessus pour le procédé a). De façon typique, on fait réagir l'aldéhyde VI dans l'éthanol avec par exemple 0,2 mole d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37 % en présence d'une base qui peut être le carbonate de potassium (0,05 mole) à reflux pendant 20 heures. On ajoutera avantageusement au milieu une quantité d'eau représentant environ 1/5 de celle d'éthanol. Procédé c) : Selon une troisième variante, le diol de formule Il peut être obtenu en suivant le schéma réactionnel 6 suivant dans lequel Alk représente (C1-C6)alkyle et A1, A2, R12 et R13 sont tels que définis ci-dessus pour la formule # . schéma 6 La métallation de l'ester XI peut être réalisée par action de butyllithium dans le tétrahydrofurane à une température comprise entre-70 et -30 C. On traite ensuite le mélange réactionnel par du formaldéhyde gazeux à une température de 0 à 25 C, ce qui conduit au dérivé a-hydroxyméthylé La réduction de ce composé est effectuée par action d'un agent réducteur approprié de façon conventionnelle. Comme agent réducteur, on peut citer l'hydrure de lithium et aluminium. La réduction est en ce cas complète après deux heures, la température du milieu réactionnel étant maintenue au-dessous de 10 C. Certains composés de formule Il sont nouveaux. Selon un de ses aspects, l'invention concerne les diols de formule Il choisis parmi : - le 2,2-bis (4-fluorophényl)-propane-1,3-diol; - le 2,2-bis (3-trifluorométhylphényl)-propane-1,3-diol; - le 5-hydroxyméthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl-méthanol; et - le (9-hydroxyméthyl-9H-xanthèn-9-yl)-méthanol lesquels sont nouveaux. Les esters de formule XI sont des produits commerciaux ou facilement préparés à partir de produits commerciaux. Le procédé E suivant permet la formation des composés de formule # dans laquelle X représente 0 et Y représente S. Procédé E Selon ce procédé, on fait réagir un composé de formule XII dans laquelle R2 à R7 sont tels que définis pour la formule 1, avec la cétone de formule III Cette réaction pourra être mise en oeuvre par analogie avec les procédés décrits dans les publications suivantes, lesquelles illustrent également la préparation des composés de formule XII : E.L. Eliel et al, J. Am. Chem. Soc., 1962,84, 2377 A. J. Liepa et al, Aust. J. Chem., 1986, 39, 1747 R. Caputo et al, Synthesis, 1987,386 B. Burczyk et ai, Synthesis, 1982,831 F. E. Ziegler et al, Tetrahedron Lett., 1978,31, 2767 Une technique basée sur celle décrite dans Caputo et al., Synthesis, 1987,386, consiste à faire réagir la cétone III sur le composé XII en présence d'iodure de polystyryldiphényliodophosphonium dans un solvant aprotique polaire du type de l'acétonitrile, à une température comprise entre 10 et 40 C, de préférence à température ambiante (environ 20 C). En utilisant de l'acétonitrile anhydre à 20 C, la réaction est complète au bout de 30 minutes à 2 heures. Pour la synthèse des composés de formule # dans laquelle X et Y sont un groupe -NRa-, on pourra utiliser le procédé F suivant. Procédé F Selon ce procédé, on fait réagir la diamine XIII dans laquelle R2 à R7 sont tels que définis pour la formule # et R18 et R19 ont indépendamment l'une des significations données pour Ra à la formule 1 ou représentent un radical précurseur conduisant à l'une quelconque de ces significations, avec la cétone de formule III : RCO-R, III Les conditions opératoires permettant la mise en oeuvre de cette réaction seront facilement déterminées par l'homme du métier qui pourra procéder par exemple tel qu'enseigné dans : P.M. Hardy et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1977, 1954 T. Araki étal, Macromolecules, 1995, 21 (7), 1988 Carpentier et al, Tetrahedron, 1985, 41(18), 3803 R. Gosmini et al, Synlett, 1991, 111 A. Alexakis et al, Synlett, 1991, 625 M. Gray et al, Synlett, 1991,729 T. Okawara et al, J. Chem. Soc , Chem. Commun., 1990, 20, 1385 De façon typique, la réaction de XIII sur III est effectuée dans un solvant aprotique tel qu'un hydrocarbure aromatique à une température de 80 à 150 C, de préférence de 90 à 120 C Le rapport molaire de III à XIII pourra être compris entre 1 et 5, mieux encore entre 1 et 3. De façon à augmenter la cinétique de réaction et le rendement, on peut avantageusement réaliser cette réaction en présence d'un catalyseur acide, tel que l'acide paratoluènesulfonique. A titre d'exemple, on fait réagir un équivalent de XIII avec 1 à 3 équivalents de la cétone III dans du toluène au reflux en présence de 0,2 à 2,2 équivalents d'acide paratoluènesulfonique dans un appareil de Dean Stark pendant 6 à 24 heures. Lorsque R18 ou R19 représente un radical précurseur de Ra la réaction de XIII sur III sera suivi d'une étape de transformation du composé résultant en composé de formule I. Les conditions opératoires de cette transformation seront facilement déterminées par l'homme du métier à l'aide de ses connaissances générales. Les composés de type XIII peuvent être synthétisés par exemple selon les schémas décrits dans H.P. Kaufmann et ail, Chem. Ber., 1959, 2810. Pour la synthèse des composés de formule # dans laquelle X représente 0 et Y représente -NRa-, le procédé G suivant pourra être mis en oeuvre. Procédé G On fait réagir le composé XIV suivant dans laquelle R2 a R7 sont tels que définis pour # et R2o à l'une des significations données pour R17 ci-dessus, avec la cétone de formule III RCO-R1 où R et Ri sont tels que définis pour la formule I. Les composés de formule # dans lesquels Ra est distinct de H peuvent être obtenus à partir des composés correspondants de formule1 dans lesquels Ra est H par N-alkylation. La N-alkylation sera réalisée de façon connue en soi par l'homme du métier par exemple par action d'un iodure d'alkyle ou d'un sulfate de dialkyle. Les conditions opératoires pour la réaction du composé XIV sur la cétone III sont celles classiquement mises en oeuvre dans la technique pour ce genre de réaction Elles pourront être dérivées de l'une quelconque des publications suivantes . W. Schneider et al, Arch Pharm. Ber Dtsch Pharm Ges , 1966,299, 997 G Bernath et al, Pharmazie, 1983,38, 2,89 E.D. Bergmann et al, J. Chem Soc , 1963, 3736 E. Biekert et al, Chem. Ber., 1961,1664 De façon générale, les conditions opératoires prescrites dans le cas du procédé F pourront convenir. A titre d'exemple, on peut faire réagir l'aminoalcool XIV sur 1 à 3 équivalents de la cétone III dans du toluène au reflux en présence de 0,2 à 1,2 équivalents d'acide paratoluènesulfonique dans un appareil de Dean-Stark pendant 4 à 10 heures. Les aminoalcools XIV peuvent être préparés par exemple selon les schémas décrits dans C. A. Grob et al, Helv. Chem. Acta, 1972,501. Les publications citées ci-dessus illustrent également la préparation des aminoalcools de formule XIV. Les composés de formule # dans laquelle X et Y représentent S pourront être préparés par mise en oeuvre du procédé H suivant. Procédé H . Selon ce procédé, on fait réagir le dithiol de formule XV dans laquelle R2 à R7 sont tels que définis pour la formule I, sur la cétone de formule III . RCO-R, où R et R1 sont tels que définis ci-dessus pour # On procédera de préférence dans un solvant aprotique polaire tel qu'un éther à une température de 15 à 30 C, mieux encore de 18 à 25 C en présence d'un léger excès de la cétone III De façon habituelle, le rapport molaire du composé XV au composé III est compris entre 1 et 2, de préférence entre 1,3 et 1,7. Plus généralement, on se réfèrera à I. Shahak et al, J Chem. Soc 1966,1005 G. A Olah et al, Synthesis, 1981,282 pour la mise en oeuvre de cette réaction A titre d'exemple, on fait réagir le composé XV avec 1,2 équivalents de la cétone III dans du dioxane à 20 C jusqu'à réaction complète (de 5 minutes à 2 heures sont généralement suffisantes) La préparation des dithiols de formule XV est réalisée de façon connue en soi et notamment exemplifiée dans J. Houk et al., J. Amer. Chem. Soc. 1987, 6825-6836 et E.L. Eliet et al., J. Amer. Chem. Soc., 1976,3583-3590. L'activité hypolipidémique et hypoglycémique des composés de l'invention résulte de leur capacité à activer les récepteurs de type PPARa et PPARy. L'activation des PPARa a été illustrée à partir d'hépatocytes primaires de rat dans le cas du composé de l'exemple 4. Plus précisément, les effets des composés de l'invention sur l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme (Acyl CoA oxydase) ou le transport (apo A-I, apo C-III) des lipides ont été étudiés dans le modèle d'hépatocytes de rats en culture primaire obtenus selon une modification du protocole initial de Berry et Friend (Berry M, Friend D. 1969. J. Cell Biol. 43 : 506-520) décrite précédemment (Berthou L, Saladin R, YaQoob P, Branellec D, Calder P, Fruchart JC, Denèfle P, Auwerx J, Staels B. 1995 Eur. J. Biochem. :232,179- 187) Ces gènes sont modulés de manière coordonnée par PPAR et représentent donc de bons marqueurs de l'activation du PPARa exprimé majoritairement dans le tissu hépatique (Braissant 0, Foufelle F, Scotto C, Dauca M, Wahli W ; 1995. Endocrinology : 137,354-366). Les hépatocytes étaient isolés par perfusion hépatique " in situ " de collagénase (rats Wistar dont le poids varie entre 200 et 250 g), homogénéisation du tissu, filtration sur nylon, centnfugation à basse vitesse et ensemencés à raison de 107 cellules par boîtes (si la viabilité estimée au test Bleu Trypan excède 90 %). Les cellules étaient stimulées dès l'ensemencement (composés dissous dans du DMSO) dans du milieu de culture L15 complété de 10 % de sérum de veau foetal, de 0 2% (masse/volume) d'albumine de sérum bovin (BSA), de glucose 3 g/l et de bicarbonate 26 mM, de glutamine 2 mM et d'antibiotiques. Après 24 heures d'incubation à 37 C dans une atmosphère humide de 5% C02/95% air, les cellules étaient lysées dans une solution de thiocyanate de guanidine, les ARNs extraits au phénol (pH4)/Chloroforme, dosés au spectrophotomètre, transférés sur membrane (Dot blot, Northern blot) et hybridés avec des sondes moléculaires spécifiques selon les protocoles décrits précédemment (Staels B, Van Toi A, Andreu T, Auwerx J ; 1992.Atherioscler. Thromb. 12 . 286-294). L' ADNc du clone 36B4 codant pour la phosphoprotéine ribosomale acide PO humaine (Masiakowski P, Breathnach R, Bloch J, Gannon F, Krust A, Chambon P ; 1982. Nucl. Acids Res. 10 : 7895-7903) dont l'expression tissulaire est stable a été utilisé comme sonde témoin. Les sondes ADNc ont été marquées au 32P en utilisant des amorces aléatoires grâce au kit distribué par Boehringer Mannheim. Les membranes ont été hybridées avec 1.5x10 cpm/ml de chaque sonde selon le protocole décrit précédemment (Staels B, Van Toi A, Andreu T, Auwerx J ; 1992. Atherioscler. Thromb. 12 ' 286-294). Elles ont été lavées une fois dans un tampon 0. 5x SSC et 0.1% SDS à température ambiante pour 10 min et deux fois dans le même tampon à 65 C pendant 30 min et ensuite autoradiographiées (film X-OMAT-AR, Kodak). Les autoradiographies ont été analysées par densitométrie (Densitomètre Biorad GS670). Les effets du composé de l'exemple 4 sur l'expression génique hépatique ont été étudiés L'expression hépatique du gène de l'ACO est accrue par un traitement de 24 heures avec le composé de l'exemple 4 (25 M). Cette réponse est typique des effets observés précédemment (Berthou L, Saladin R, YaQoob P, Branellec D, Calder P, Fruchart JC, Denèfle P, Auwerx J, Staels B. 1995. Eur J Biochem, : 232,179-187) (Staels B, Vu-Dac N, Kosykh V.A., Saladin R, Fruchart J.C., Dallongeville J., Auwerx J. , 1995 J. Clin. Invest. 95 : 705-712) lorsque les hépatocytes sont traités avec des fibrates qui sont des ligands et des activateurs de ARa (Devchand P, Keller H, Peters J, Vasquez M, Gonzales F, Wahli W , 1996. Nature , 384 39-43). Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention agissent par l'intermédiaire de PPARa. Des résultats similaires ont été reproduits dans deux expériences indépendantes. Expression des AKNms coaant pour les genes ae l'ACO dans des hépatocytes de rat en culture primaire traités pendant 24 heures avec le composé de l'exemple 4 (25 M). Les valeurs sont exprimées relativement à la valeur de base (%). ACO Témoin 100 0 Composé 427 63 de l'exemple 4 L'activation des PPARy a de même été mise en évidence dans le cas du composé de l'exemple 4. L'analyse de l'activation de PPARy repose sur la transfection d'un ADN permettant l'expression d'un gène rapporteur (CAT(chloramphénicol acetyltransférase)) sous le contrôle de PPAR dans des cellules qui expriment PPARy Le plasmide rapporteur J3TkCAT décrit précédemment (Fajas L, Auboeuf D, Raspé E, Schoonjans K, Lefebvre A.M., Saladin R, Najib J, Laville M, Fruchart J. C., Deeb S, Vidal-Puig-A, Flier J, Briggs M, Staels B, Vidal H, Auwerx J. ; J Biol Chem. 272 : comprend trois copies de l'élément de réponse à PPAR du gène de l'apo A-II humain clonés en amont du promoteur du gène de la thymidine kinase du virus de l'Herpès Simplex dans le plasmide pBLCAT4 (Staels B, Vu-Dac N, Kosykh V.A., Saladin R, Fruchart J.C., Dallongeville J, Auwerx J. ; J. Clin. Invest. 95 : 705-712). Les cellules utilisées sont les cellules COS, cellules CV1 de singe vert transformées par le virus SV40 et qui expriment PPARy (Forman B, Tontonoz P, Chen J, Brun R, Spiegelman B, Evans R. ; 1995Cell. 83 : 803-812). Ces cellules ont été ensemencées à raison de 300 000 cellules par boîte (boîtes de 5 cm de diamètre) et transfectées avec 500 ng d'ADN rapporteur selon un protocole décrit précédemment (Fajas L, Auboeuf D, Raspé E, Schoonjans K, Lefebvre A M., Saladin R, Najib J, Laville M, Fruchard J.C , Deeb S, Vidal-Puig A, Flier J, Briaas M Staels R Virial 1-1 1l11\A/crv 1 ' '1QQ7 ) 1 Ri,,1 rhom l)-7") - H Q7TO 18789) Après 5 à 6 heures, les cellules étaient lavées deux fois au PBS et incubées pendant 36 heures dans du milieu de culture frais (DMEM) contenant 10% de sérum de veau foetal. Après la transfection, les cellules étaient lysées et l'activité CAT étaient mesurée selon le protocole décrit précédemment (Fajas L, Auboeuf D, Raspé E, Schoonjans K, Lefebvre A.M., Saladin R, Najib J, Laville M, Fruchard J. C , Deeb S, Vidal-Puig A, Flier J, Briggs M, Staels B, Vidal H, Auwerx J. ; 1997. J. Biol. Chem. 272 : 18779-18789).Elle est exprimée relativement à la valeur contrôle. Les effets du composé de l'exemple 4 sont rapportés à la Figure 1. L'activité du gène rapporteur CAT de cellules Cos transfectées avec la construction J3TkCAT est accrue lorsque ces cellules sont incubées en présence du composé de l'exemple 4. Par contre lorsque les cellules Cos sont transfectées avec le plasmide pBLCAT4 dépourvu d'élément de réponse à PPAR, le composé de l'exemple 4 est inactif. A la figure 1, T représente la valeur contrôle pour chaque rapporteur (TkCAT ou J3TkCAT). Dans un dernier test l'activité hypolipidémique et hypoglycémique du composé de l'exemple 4 a été évaluée chez la souris db/db. Des souris db/db de 2 mois d'âge sont traitées per os pendant 15 jours par le composé de l'exemple 4 (100 mg/kg/jour). Chaque groupe étudié comprend sept animaux. Après trois (J3) et quinze jours (J15) de traitement des prélèvements en rétro-orbitaire sont effectués après une anesthésie légère et sans mise à jeun Les mesures suivantes sont été réalisées : dosage de la glycémie (glucose oxydase) à J3 et J15 et des paramètres lipidiques sur les sérums à J15 (COBAS) : triglycérides, cholestérol total (CHOL), HDL cholestérol (HDL-C) et acides gras libres (AGI) (kit de dosages BioMérieux et Wako Chemicals). Les résultats obtenus ont été rapportés dans le tableau suivant Les mesures figurant dans ce tableau sont des valeurs moyennes erreur standard. Témoin Exemple 4 % variation par rapport au témoin Glycémie J3 (mM) 33,19 6,33 21,35 5,67* - 36 Glycémie J15 (mM) 39,199,21 29,90 f 10,22* -24 Triglycérides J15 (mM) 1,78 ~ 0,54 1,07 ~ 0,74* - 40 CHOL J15 (mM) 2,69 0,36 2,60 t 0,13 - 3 HDL-C J15 (mM) 1,65 0,32 1,64 ~ 0,19 - 1 AGI J15 (mM) 0,72 0,20 0,52 0,17 - 27 * : p L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'au moins un pnncipe actif choisi parmi un composé de formule # tel que décrit ci-dessus, un composé de formule XVI dans laquelle R et R1 forment ensemble l'un des radicaux : R2, R3, R5 et R7 représentent un atome d'hydrogène; X et Y représentent un atome d'oxygène; R4 représente un méthyle; et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés, en association avec au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions peuvent être administrées par voie orale sous forme de comprimés, de gélules ou de granules à libération immédiate ou à libération contrôlée, par voie intraveineuse sous forme de solution injectable, par voie transdermique sous forme de dispositif transdermique adhésif, par voie locale sous forme de solution, crème ou gel. Une composition solide pour une administration orale est préparée par addition au principe actif d'une charge et, le cas échéant, d'un liant, d'un agent délitant, d'un lubrifiant, d'un colorant ou d'un correcteur de goût, et par mise en forme du mélange en un comprimé, un comprimé enrobé, un granulé, une poudre ou une capsule Des exemples de charges englobent le lactose, l'amidon de mais, le saccharose, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et le dioxyde de silicium, et des exemples de liants englobent le poly(alcool vinylique), le poly(éther vinylique), l'éthylcellulose, la méthycellulose, l'acacia, la gomme adragante, la gélatine, le Shellac, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthycellulose, le citrate de calcium, la dextrine et la pectine. Des exemples de lubrifiants englobent le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice et les huiles végétales durcies. Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation dans les médicaments. Des exemples de correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe sous forme d'herbe, la poudre aromatique, la menthe sous forme d'huile, le bornéol et la cannelle en poudre. Bien sûr, le comprimé ou le granulé peut être convenablement enrobé de sucre, de gélatine ou analogue. Une forme injectable contenant le composé de la présente invention en tant que principe actif est préparée, le cas échéant, par mélange dudit composé avec un régulateur de pH, un agent tampon, un agent de mise en suspension, un agent de solubilisation, un stabilisant, un agent de tonicité et/ou un conservateur, et par transformation du mélange en une forme injectable par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, selon un procédé classique. Le cas échéant, la forme injectable obtenue peut être lyophilisée par un procédé classique. Des exemples d'agents de mise en suspension englobent la méthycellulose, le polysorbate 80, l'hydroxyéthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante en poudre, la carboxyméthylcellulose sodique et le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé. Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxyéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide, le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé et l'ester éthylique d'acide gras d'huile de ricin. En outre, le stabilisant englobe le sulfite de sodium, le métasulfite de sodium et l'éther, tandis que le conservateur englobe le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'éthyle, l'acide sorbique, le phényl, le crésol et le chlorocrésol L'invention vise en outre l'utilisation d'un principe actif choisi parmi un composé de formule # tel que défini ci-dessus, un composé de formule XVI tel que défini ci-dessus, un composé de formule XVII : dans laquelle X et Y représentent un atome d'oxygène; R4, R5, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène; R représente pyridyle, pipéridinyle; pyridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un radical Z tel que défini ci-dessus pour la formule 1 et une chaîne (C1-C7)alkylène; et pipéridinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un radical Z tel que défini cidessus et une chaîne (C1-C7)alkylène; et R1 représente phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux W tel que défini ci-dessus pour a formule I; et un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les dyslipidémies, l'arthérosclérose et le diabète. Les exemples suivants illustrent l'invention à titre non limitatif. Dans les données de résonnance magnétique nucléaire (RMN) du proton, les abréviations suivantes ont été utilisées : s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, o pour octuplet et m pour massif complexe. Les déplacements chimiques # sont exprimés en ppm ; représente le point de fusion et Eb le point d'ébullition. Exemple 1 : 2-méthyl-5,5-diphényl-(1 3jdioxane-2-carboxylate de méthyle Dans un ballon de 500 ml sous atmosphère d'azote, on porte à 70 C un mélange de 22,8 g (0,1M) de 2,2-diphényl-1,3-propanediol et 100 g (0,98 M) de pyruvate de méthyle. On ajoute par portions 22,4 g (0,156 M) de P2O5. Il se produit une réaction exothermique, la température monte à 98 C. On laisse revenir à température ambiante et on verse lentement dans de l'eau glacée. On extrait au chlorure de méthylène, lave à la soude et à l'eau. On concentre et le résidu est chromatographié en flash chromatographie (éluant CH2CI2 70 / cyclohexane 50). Le produit est ensuite recristallisé dans 40 ml d'éther diisopropylique. On obtient 7 g d'un produit de PF 116 C. Exemple 2 : Acide 2-méthyl-5,5-diphénylf1,3dioxane-2-carboxylique 7 g de 2-méthyl-5,5-diphényl[1,3]dioxane-2-carboxylate de méthyle sont portés à reflux en présence de 2,6 g de NaoH dans un mélange de 120 ml de méthanol et 30 ml d'eau. En fin de réaction, le milieu est concentré et le solide obtenu est dissout dans 300 ml d'eau. Après acidification par HCI, on essore le solide blanc qui s'est formé. On recristallise dans un mélange de 50 ml de cyclohexane et 50 ml d'éther diisopropylique. On obtient 4,1 g de produit de PF 148-150 C. Exemple 3 2-(4-chlorophényl)-5,5-diphényl-f 1 31-dioxane-2-carboxylate d'éthyle Dans un réacteur de 500 ml on place 42,5 g (0,2 M) de 2-oxo-2-(4chlorophényl)acétate d'éthyle dans 400 ml de CH2CI2 On ajoute 22,8 g (0,1 M) de 2,2-diphényl-propane-1,3-diol puis 14,2 g (0,1 M) de BF3.Et20. On laisse réagir sous agitation 72 h à la température de la pièce On reprend le mélange réactionnel par une solution de NaHCO3. Lavage de la phase organique par une solution saturée de NaCI. Séchage sur Na2S04, concentration, on obtient alors une huile très épaisse On ajoute 150 ml d'éther isopropylique, un précipité blanc se forme. Après essorage on obtient 30 g de produit fondant à 156-158 C (rendement : 71 %). Exemples R R1 PF C RMN 1 CH3 COOCH3 116 CDC13 : 1,37 (3H, s) ; 3,72 (3H, s); 4,14 (2H, d, J = 11,8 Hz); 4,49 (2H, d, J = 11,8 Hz); 6,88 à 7,35 (10H, m) 2 CH3 COOH 148-150 CDC13 : 1,78 (3H, s) ; 4,55 (2H, d, J = 11,8 Hz) ; 4,87 (2H, d, J = 11,8 Hz) ; 7,25 à 7,67 (10H, m) 3 L COOCZHS 156-158 CDC13 : 1,09 (3H, t, J = 7,1 " Hz) , 4,1 (2H, q ,J = 7,1 Hz) , 4,35 (2H, d, J = 11,8 Hz) , 4,53 (2H, d, J = 11,8Hz); de 7 à 7,2 (12H, m) ; de 7,38 à 7,41 (2H, m). 4 ci COOH 244-246 DMSO d6. 3,33 (1 H ' échangeable par CF3COOD) ; 4,35 (2H, d, J L = 11,9 Hz): 4,13 (2H, d, J =11,9Hz);7,1 à 7.5 (14H, m) 5 LH3 COOC2H5 163 CDC13 1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz) ; 3,64 w (3H, s) ; 4,08 (2H, q, J = 1 7,1 Hz) ; 4,35 (2H, d, J = 11,8 Hz) ; 4,5 (2H, d, J = 11,8 Hz) ; de 6,7 à 6,75 (2H, m) ; de 7 à 7,2 (10H, m) ; de 7,35 à 7,38 (2H, m) 6 OCH3 COOH 225 DMSO ds : 3,73 (3H, s) ; 4,33 (2H, d, J = 11,92 Hz) ; 4,88 (2H, d, J = 11,9 Hz) ; de 6,88 à 6,91 (2H, m) ; de 7,13 à 7,45 (12H, m) 7 CH3 COOC2H5 151 CDCI3: 1,36 (3H, t, J = 7,1 , Hz) ; 2,47 Li (3H, s) ; 4,37 (2H, q, J = 1 7,1 Hz) ; 4,64 (2H, d, J = 11,8 Hz) ; 4,8 (2H, d, J = 11,8 Hz) ; de 7,28 à 7,48 (12H, m) ; de 7,6 à 7,63 (2H, m) 8 CH3 COOH 193 DMSO d6: 2,02 (3H, s) ; /\ 4,10 (2H, d, J = 11,8 Hz); 4,64 (2H, d, CL J = 11,8 Hz); de 6,89 à 7,2 (14H, m) 9 n COOC2H5 190-191 CDC13 : 1,3 (3H, t, J = 7,1 S Hz) , 4,32 (2H, q, = 7,1 Hz) ; 4,5 (2H, d, J = 11,8 Hz); 4,71 (2H, d, J = 11,8 Hz) ; de 6,96 à 7 (1 H, m) ; de 7,2 à 7,4 (12H, m) 10 n COOH 193 DMSO d6: 4,16 (2H, d, J = S 12Hz);4,72(2H,d, J= 12,0 Hz) ; de 6,82 à 7,36 (13H, m) 11 H COOC2H5 60 CDC13 : 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz) ; 4,18 à 4,37 (4H, m) ; 4,87 (2H, d, J = 11,6 Hz) ; 5,21 (1H, s) , 7,18 à 7,55 (10H, m) 12 H COOH 158-160 CDC13 : 4,25 (2H, d, J = 11,6 Hz) ; 4,78 (2H, d, J = 11,6 Hz) ; 5,13 (1H, s) ; 7,04 à 7,42 (10H, m) 13 g COOC2H5 182 CDC13 1,17 (3H, t, J = 7,1 L J) Hz) ; 4,26 (2H, q, J = 7,1 1 Hz) , 4,55 (2H, d, J = 11,8 Hz) , 4,71 (2H, d, J = 11,8 Hz) , 7,29 à 7,70 (15H, m) 14 n COOH 211-213 CDC13 4,56 à 4,65 (4H, Li m) , 7,22 à 7,62 (15H, m) 15 F COOC2H5 152 CDC13 1,08 (3H, t, J = 12 i Hz) ; 4,09 (2H, q, J = 7,1 w Hz) ; de 4,32 à 4,36 (2H, T" m) , 4,53 (2H, d, J = 11,9 Hz) ; de 6,84 à 6,9 (2H, m) ; de 7,08 à 7,2 (10H, m) ; de 7,4 à 7,43 (2H, m) 16 r COOH 234-235 DMSO d6: 4,42 (2H, d, J = 19 ci COOC2H5 145-150 CDCI3. 1,43 (3H, t, J = 7,1 jj Hz); 4,44 (2H, q, J = 7,1 (T Hz) ; 4,7 (2H, d, J = 11,8 Hz) ; 4,9 (2H, d, J = 11,8 Hz) ; de 7,4 à 7,55 (12H, m) ; 7,65 à 7,7 (1 H, m) ; de 7,8 à 7,83 (1 H, m) 20 ci COOH 252 DMSO d6 : 3,3 (1 H,s) ; 4,3 [.jj (2H, d, J = 11,9 Hz); 4,9 (2H, d, J 11,9 Hz) ; de 7,1 à 7,46 (14H, m) 21 h, 3 COOC2H5 103 CDC13 : 0,98 (6H, d, J = 6,9Hz); 1,52 (3H, t, J H3 7,1 Hz) ; 2,17 (1 H, sept, J 6,9 Hz) ; de 4,43 à 4,5 (4H, m) ; 4,85 (2H, d, J = 11,9 Hz) ; de 7,17 à 7,2 (2H, m) ; de 7,37 à 7,52 (6H, m) ; de 7,62 à 7,65 (2H, m) 22 C\ COOC2H5 102 CDCI3: 1,25 (3H, t, J = 7,1 L il Hz) ; 1,93 à 1,99 (2H, m) ; I 2,48 à 2,54 (2H, m) ; 4,17 CH2~ à 4,27 (4H, m) , 4,62 (2H, d,J= 11,8 Hz); 6,93 à 7,43 (15H, m) 23 O COOH 197-198 CDC13 2,03 à 2,09 (2H, [1 j! m) ; 2,46 à 2,60 (2H, m) , 4,33 (2H, d, J = 11,8 Hz) ; CH 2- 4,69 (2H, d, J = 11,8 Hz) , 6,87 à 7,57 (15H, m) 24 COOC2H5 209 CDCI3: 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz) ; 4,32 (2H, q, J = 7,1 l" Hz) 4,6 (2H, d, J = 11,7 i Hz) 4,8 (2H, d, J = 11,7 L'J Hz) ; de 7,05 à 7,75 (19H, Hp7 m) 25 COOC2H5 108 CDC13 : 1,45 (3H, t, J = 7,1 CI Hz) ; 4,45 (2H, q, J = 7,1 Hz) ; 4,69 (2H, d, J = vTy 11,8 Hz) ; 4,89 (2H, d, J = 11,8 Hz) , 7,20 à 7,65 (12H, m) ; 7,92 (1 H, d, J = 1,7 Hz) 26 COOH 217-219 DMSO d6 4,26 (2H, d, J = CI 11,8 Hz) , 4,83 (2H, d, J = 11,8 Hz) , de 7,1 à 7,54 (19H, m) , 13,4 (1 H, s, échangeable par CF3COOD) 27 COOH 261 DMSO d6 : 4,26 (2H, d, J = 11,8 Hz); 4,83 (2H, d, J= 11,8 Hz); de 7,1 à 7,54 i (19H, m) ; 13,4 (1 H, s, LJ échangeable par CF3COOD) 28 L CHr Point CDC13 : 0,82 (3H, t, J = 7,1 COOC2H5 ébullition : Hz) ;2,54 (2H, s) ; 3,64 j Ebo,s = (2H, q, J = 7,1 Hz) ; 3,95 à 120,90 4,02 (2H, m) ; 4,4 (2H, d, J = 11,6 Hz) ; de 6,7 à 6,75 (2H, m) ; de 6,96 à 7,34 (12H, m) 29 ci CH2COOH 227 DMSO d6 : 2,76 (2H, s) ; - 4,11 (2H,d,J=11,5Hz); 4,85 (2H, d, J = 11,57 Hz) CT ; de 6,96 à 7,16 (14H, m) ; 12,1 (1 H, s, échangeable par CF3COOD) 30 COOC2H5 170 CDC13 1,1 à 1,3 (5H, m) ; 1,47 (3H, t, J = 7,1 Hz) ; 1 de 1,67 à 1,9 (6H, m) ; de 4,3 à 4,5 (4H, m) ; 4,78 (2H, d, J = 11,8 Hz) ; de 7,1 à 7,15 (2H, m) ; de 7,29 à 7,47 (6H, m) ; de 7,56 à 7,59 (2H, m) 31 n H 102 CDC13 1,25 (3H, t, J = 7,1 COOEt Hz) ; 4,2 (2H, q, J = 7,1 Hz) ; 4,33 (2H, d, J = 11,4 Hz) ; 4,71 (2H, d, J = 11,4 Hz) ; 6,35 (1 H, s) ; 6,96 à 7,70 (14H, m) 32 H 174-176 CDC13 : 4,46 (2H, d, J COOH 11,4 Hz): 4,85 (2H, d, J = 11,4 Hz); 6,51 (1H, s) ; 7,07 à 7,53 (12H, m) ; 7,74 (1 H, d, J = 7,8 Hz) ; 7,97 (1 H, d, J = 7,8 Hz) 33 COOH 216-217 DMSO d6: 1,34 (6H, s) ; rr 1,37 (6H, s) ; 1,8 (4H) ; 4,5 /\ (2H, d, J = 11,8 Hz); 5,1 (2H, d, J = 11,8 Hz) ; de 7,33 à 7,7 (13H, m) 34 COOH 187 CDC13 : 4,75 (2H, d, J 0 11,6 Hz) ; 4,82 (2H, d, J = 11,6 Hz) , 6,6 (1H, m) ; 6,8 (1 H, m) , de 7,3 à 7,5 (10H, m) , 7,66 (1 H, m) ; 8,5 (1 H échangeable par CF3COOD) 35 CQ/" COOC2HS 172 CDC13 .1,01 (3H, t, J = 7,1 LjLjJ Hz) , 4,07 (2H, q, J = 7,1 Hz) , 4,57 (2H, d, J = 11,6 Hz) , 4,65 (2H, d, J = 11,6 Hz) , 7,03 à 7,46 (13H, m) ; 7,76 (2H, m) ; 7,87 (1 H, d, J = 7,4 Hz) , 8,59 (1 H, m) 36 cg/" COOH 248 DMSO d6 : 4,8 (2H, d, J = LJLJ) 11,8 Hz) ; 5,11 (2H, d, J = 11,8 Hz); 7,2 à 7,7 (13H, m) ; 8,01 (3H, m) ; 8,75 (1 H, d, J = 8,3 Hz) ; 13,6 (1 H, échangeable avec CF3COOD) 37 H3 COOH 137 CDC13 : 1 (6H, d, J = 6,9 Hz) ; 2,2 (1 H, m) ; 4,5 (2H, H3 d, J = 11,9 Hz); 4,9 (2H, d, J = 11,9 Hz) ; de 7,2 à 7,22 (2H, m) ; de 7,4 à 7,5 (6H, m) ; de 7,6 à 7,65 (2H, m) 38 CH20H 120-122 DMSO d6: de 3,3 à 3,4 \ (2H, m) ; 4 (2H, d, J = 11,4 L Hz); 4,8 (2H, d, J = 11,4 1 Hz) ; de 4,9 à 4,92 (1 H,m, échangeable par D2O) ; de 7 à 7,6 (1 H, m) 39 COOH 240 DMSO ds : de 1,03 à 1,24 (5H, m) ; de 1,6 à 1,7 (6H, m) ; 4,21 (2H, d, J = 11,6 Hz); 4,9 (2H, d, J = 11,8 Hz) , de 7,2 à 7,7 (10H, m) 40 ci 230-232 DMSO d6: 1,0 (2H, m); ri N 'D 1,4 (4H, m) ; 3,3 (2H, m) ; y S 3,5 (2H, m) ; 4,4 (2H, d, J =11,4 Hz); 4,9(2H,d, J = 11,4 Hz) , 7,32-7,2 (10H, m) ; 7,4-7,5 (4H, m) 41 0 CH3 145 CDC13 1,6 (3H, s) ; 4,0 1 N-CH2 (2H, s) ; 4,5 (2H, d, J = 0 11,8 Hz) ;4,7 (2H, d, J = 11,8 Hz) ; 6,3-6,8 (10H, m) ; 7,0-7,8 (4H, m) 42 V0 Fi 115-117 CDC13 : 1,2 (3H, m) ; 2,0 ' (3H(Z), s) ; 2,3 (3H(E), s) ; 4,1 (2H, m); 4,3 (2H, d, J = r" 10,7 Hz), 4,8 (2H, d, J = 10,7 Hz) ; 5,6 (1 H, s) ; 5,7 (1 H(Z), s) ; 5,8 (1 H(E), s) ; 6,7-6,8 (2H, m) ; 7,0-7,5 (14H, m) 43 0 OH H 220-222 DMSO d6: 1,4 (3H, s, T forme Z) ; 2,3 (3H, s, forme E) ; 4,4 (2H, d, J = (j 11 Hz) ; 5,0 (2H, d, J = 11 Hz) ; 5,7 (1 H, s) ; 6,0 (1 H, s) , 7,0-7,6 (16 H, m) ; 8,3 (1 H, d, forme Z, J = 16 Hz) 44 CONH-CH2- 195-197 CDC13 : 1,15 (3H, t, J = 7,1 QI COOC2H5 Hz) , 3,9 (2H, d, J = 5,4 Lil Hz) 4,1 (2H, q, J = 7,1 - Hz) , 4,4 (2H, d, J = 11,6 Hz) , 4,5 (2H, d, J = 11,6 Hz) ; 6,9 (1 H, m) ; 7,3-7,1 (12H, m) , 7,5 (2H, d, J = 8,7 Hz) 45 CO(NH)- 258-260 DMSO d6: 4,0 (2H, d, J = i CH2COOH 6,02 Hz) ; 4,8 (2H, d, J = LJ 11,7 Hz) ; 5,0 (2H, d, J = 11,7 Hz) ; 7,4-7,7 (14H, m) ; 8,9 (1 H échangeable, t, J = 6,0 Hz) 46 F F COOC2H5 145 CDC13 . 1,1 (3H, t, J = 7,1 1 Hz); 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,38 (2H, d, = 11,9 Y Hz) ; 4,57 (2H, d, J = 11,9 Hz) ; 7 à 7,23 (10H, m) , 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz) ; 7,6 (2H, d, J = 8,4 Hz) 47 H O OH 168-170 CDCI3 1,58 (6H, s) ; 4,42 H3C (2H, d, J = 11,5 Hz); 4,88 CH3 (2H, d, J = 11,5 Hz) ; 5,63 / (1 H, s) ; 6,91 à 7,57 (14H, ') m) 48 F F COOH 210 DMSO d6 : 4,37 (2H, d, J = F 11,9 Hz); 4,96(2H,d,J= r!l 11,9 Hz) ; 7,09 à 7,45 . (10H, m) ; 7,65 à 7,5 (4H, m) ; 13,7 (1 H, s, échangeable TFA) Exemple 42 : 5-(4-(5,5-diphényl-(1 31-dioxan-2-yl)-phényl 1-3-méthyl-penta-2,4-diènoate d'éthyle On place dans un réacteur de 250 ml muni d'un appareil de Dean Stark 70 ml de toluène, 3,5 g (0,011 M) de 5-(4-diéthoxyméthylphényl)-3-méthyl-penta- 2,4-diènoate d'éthyle, 5,0 g (0,011 M) de 2,2-diphényl propanediol et enfin 0,5 g d'acide paratoluène sulfonique. On porte 1 h à reflux en éliminant les premières fractions distillées. Après retour à la température de la pièce, on effectue un lavage avec une solution de NaHCO3 à 5 %. Décantation et séchage de la phase organique sur Na2S04. On concentre à sec et on obtient une huile épaisse. Le produit est purifié par passage en flash-chromatographie avec un mélange de cyclohexane 95, acétate d'éthyle 5 comme éluant On obtient ainsi 3,5 g de produit sous forme de meringue que l'on recristallise dans le diisopropyléther pour donner 2,3 g de produit fondant à 115- 117 C. Exemple 52 : 3,3'-bis-(4-fluorophényl)-oxirane-2-carboxylate d'éthyle Dans un ballon de 500 ml sous atmosphère d'azote, on introduit 23,6 ml (0,220 M) de chloroacétate d'éthyle et 30 g (0,137 M) de 4,4'difluorobenzophénone dans 80 ml de tétrahydrofurane. A ce milieu on ajoute par portions toutes les 30 minutes un total de 8,8 g d'hydrure de sodium à 60 %. En fin d'addition a lieu une réaction exothermique pendant laquelle la réaction est contrôlée à 40-45 C par un bain de glace. Après une nuit à température ambiante le milieu est hydrolysé par addition d'acide chlorhydnque dilué, puis extrait à l'éther. On obtient par concentration 62 g d'une huile orangée qui est purifiée en flash chromatographie (éluant cyclohexane 70/CH2CI2 30). On obtient ainsi 34,7 g d'un produit qui cristallise lentement, et que l'on tnture finalement dans 40 ml de pentane. Une nouvelle flash chromatographie (éluant cyclohexane 95, éther diisopropylique 5) donne 27,5 g d'ester pur. RMN (CDC13): 0,88 (3H, t, J = 7,1 Hz) ; 3,81(1 H, s) ; 3,83 à 3,93 (2H, m) ; 6,85 à 6,95 (4H, m) ; 7,11à 7,16 (2H, m) ; 7,25 à 7,30 (2H, m) 2-bis-(4-fluorophényl)-éthanal Dans un ballon de 500 ml, on porte à reflux 8 heures 27,5 g de 3,3'-bis-(4fluorophényl)-oxirane-2-carboxylate d'éthyle dans 210 ml d'éthanol en présence de 55 ml de KOH (à 20 % dans l'eau). On concentre et on reprend par 600 ml d'eau. On élimine un insoluble par filtration, on acidifie par l'acide chlorhydrique, on extrait à l'éther. L'huile obtenue après concentration est traitée (bain d'huile) à 150 C pendant une heure On obtient ainsi 17,5 g de 2-bis-(4-fluorophényl)- éthanal. RMN (CDC13) 4,88 à 4,89 (1 H, m) ; 7,04 à 7,20 (8H, m) ; 9,89 à 9,90 (1 H, m) 2, 2'-bis-(4-fluorophényl )-1, 3-propanediol Dans un ballon de 250 ml on porte à reflux pendant 7 heures un mélange de 17,5 g de 2-bis-(4-fluorophényl)-éthanol, 16,1 ml (0,153 M) d'aldéhyde formique à 37 %, de 7,6 g de carbonate de potassium, de 18 ml d'eau et de 70 ml d'éthanol. Après concentration du milieu on reprend par 200 ml d'eau et on extrait au chlorure de méthylène que l'on concentre. On obtient 21,1 g d'une huile que l'on purifie par flash chromatographie (éluant : chlorure de méthylène 98, méthanol 2). On obtient ainsi 17,8 g de 2,2'(4-fluorophényl)-1,3-propanediol (PF = 74 C). RMN (CDC13) : 2,16 à 2,18 (2H, m, échangeable à D20) ; 4,11 à 4,21 (4H, m) ; 6,91 à 7,18 (8H, m). 2-(4-chlorophénvl)-5,5-bis-(4-fluorophénvl)-f1,31dioxane-2-carboxvlate d'éthyle (exemple 51) Dans un ballon de 250 ml équipé d'un montage de Dean Stark, on porte à reflux 30 minutes 1,7 g d'acide paratoluenesulfonique dans 120 ml de toluène. On ajoute 8 g (0,0302 M) de 2,2'-bis-(4-fluorophényl)-1,3-propanediol et 7 g (0,0332 M) d'ester éthylique de l'acide (4-chlorophényl)-oxo-acétique et on porte à reflux 8 heures. On refroidit, dilue par 200 ml d'éther éthylique, lave à la soude normale, décante, sèche, concentre. Le résidu est lavé dans l'isooctane, puis recristallise dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi un solide blanc de PF 150 C. Acide 2-(4-chlorophényl)-5,5-bis-(4-fluorophényl)-(1,3ldioxane-2-carboxy- ligue (exemple 52) 2,8 g de 2-(4-chlorophényl)-5,5-bis-(4-fluorophényl)-[1,3]dioxane-2carboxylate d'éthyle sont portés au reflux 7 heures dans 60 ml de méthanol et 15 ml d'eau contenant 0,7 g de NaOH. Après avoir concentré, on dilue à l'eau et on agite jusqu'à obtention d'une solution. On lave à l'éther, et acidifie la phase aqueuse par HCI. On essore le solide qui s'est formé et on le lave à l'eau et au pentane. Le produit est recnstallisé dans 100 ml de toluène. (PF = 228-30 C , poids obtenu 1,9 g). Exemple 54 3,3'-bis-(3-tnfluorométhylphényl)-oxirane-2-carboxylate d'éthyle Dans un ballon de 500 ml sous atmosphère d'azote et contenant 16,2 ml (0,15 M) de chloroacétate d'éthyle, 29,9 g (0,0938 M) de 3,3'-bistnfluorométhylbenzophénone et 80 ml de tétrahydrofurane, on introduit à 40 C, 5,9 g d'hydrure de sodium à 60 % en 3 portions toutes les 30 minutes On laisse encore 2 heures sous agitation à 40 C, puis une nuit à température ambiante. Le milieu est hydrolysé par 50 ml de HCI puis extrait à l'éther. On lave à l'eau, sèche et concentre. L'huile obtenue est purifiée par flash chromatographie (éluant cyclohexane 95/ éther isopropylique 5). On obtient 31 g d'ester éthylique. RMN (CDCI3) . 0,89 à 0,93 (3H, m) ; à 3,98 (3H, m) ; à 7,66 (8H, m) 2-bis-(3-tnffuorométhylphényl)-éthanal On porte à reflux pendant 8 heures un mélange de 31 g d'ester éthylique de l'acide 3,3'-bis-(3-trifluorométhylphényl)-oxirane-2-carboxylique et 56,7 ml d'une solution aqueuse de KOH à 20 % dans 210 ml d'éthanol. On concentre, reprend à l'eau, lave à l'éther. On acidifie et on extrait à l'éther. Le résidu est chauffé par un bain d'huile à 150 C pendant une heure. Le produit brut est purifié par flash chromatographie (éluant CH2CI2 70/ heptane 30) pour donner 15,5 g de 2-bis-(3-trifluorométhylphényl)-éthanal RMN (CDC13) : 4,86 à 4,89 (1 H, m) ; 7,06 à 7,88 (8H, m) , 9,77 à 9,78 (1 H, m). 2-bis-(3-trifluorométhylphényl)-propanediol-1, 3 Dans un ballon de 500 ml on chauffe à reflux pendant 6 heures un mélange de 12,2 g de 2-bis-(3-tnfluorométhylphényl)-éthanal, de 7,7 ml d'aldéhyde formique à 37 %, de 3,5 g de carbonate de potassium, de 8,8 ml d'eau et de 35 ml d'éthanol. On concentre, dilue à l'eau et extrait à l'éther. Le résidu après concentration est purifié par flash chromatographie (éluant CH2CI2 98 / MeOH 2). Par trituration dans 20 ml de pentane, on obtient 5 g de 2-bis-(3- trifluorométhylphényl)-propanediol-1,3 (PF = 70 C) RMN (CDC13) :2,35 (2H, m, échangeable à D2O), 4,26 (4H, m) ; 7,18 à 7,48 (8H, m) 2-(4-chlorophényl)-5,5'-bs-(3-trifluorométhylphényl)-(1,3ldioxane-2- carboxylate d'éthyle (exemple 53) Dans un ballon de 250 ml équipé d'un appareillage de Dean Stark, on porte à reflux 1,2 g d'acide paratoluènesulfonique dans 90 ml de toluène. On ajoute 4,9 g d'ester éthylique de l'acide (4-chlorophényl)-oxo-acétique et 7,1 g de 2-bis-(3-trifluorométhylphényl)-propanediol-1,3. On poursuit le reflux pendant 8 heures. On refroidit, dilue par 150 ml d'éther diéthylique, lave à la soude N, sèche. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie (éluant CH2CI2 95 / heptane 5). On obtient 2,8 g de produit (PF = 110 C). Acide 2-(4-chlorophényl)-5,5'-bis-(3-trifluorométhylphënyl)-f 1,3ldioxane-2- carboxylique (exemple 54) 2,8 g de l'ester précédent sont traités 5 heures à reflux dans 60 ml de méthanol, 15 ml d'eau et 0,6 g de NaOH. On concentre et reprend par 100 ml d'eau. Après un lavage à l'éther on acidifie par l'acide chlorhydrique. On extrait à l'éther, concentre, recristallise dans le toluène. On obtient 1,4 g de produit de PF = 197-199 C. Exemple 55 : 2-(9H-fluoren-9-yl)-malonate de diéthyle Dans un réacteur de 500 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 16,3 g (0,051 M) de malonate d'éthyle dans 300 ml de toluène. A température ambiante on ajoute par portion 4,6 g (0,056 M) HNa à 60 % dans l'huile. La température s'élève jusqu'à 32 C. On porte alors le milieu réactionnel à 80 pendant 15 minutes. Il se forme une bouillie blanche. A cette température on coule une solution de 25 g (0,051 M) de 9-bromofluorène dans 60 ml de toluène On laisse réagir 8 h à 80 C. A une température inférieure à 20 C on coule 100 ml d'eau glacée. Décantation et lavage à l'eau de la phase organique. Séchage sur Na2S04 et concentration à sec On obtient une huile (31 g) qui cristallise. La recristallisation s'effectue dans 160 ml d'éther diisopropylique et on obtient 23,7 g d'un produit fondant à 71 C (Rendement 70 %) RMN(CDCl3). 1,0 (3H, t, J = 7,1 Hz) , 3,9 (1 H, d, J = 5,5 Hz) , 4,0 (2H, q, J = 7,1 Hz) ; 4,6 (1 H, d, J = 5,5 Hz) ; 7,1-7,3 (4H, m) , 7,5 (2H, d, J = 7,4 Hz) ; 7,7 (2H, d, J = 7,4 Hz). 2-(9H-fluoren-9-yl)-propane-1,3-diol Dans un réacteur de 500 ml sous atmosphère d'azote, on place 200 ml d'éther anesthésique puis 4,5 g (0,118 M) LiAIH4. A une température inférieure à 20 C on coule une solution de 9,6 g (0,0296 M) de 2-(9H-fluoren-9-yl) malonate de diéthyle dans 100 ml d'éther anesthésique. On laisse réagir 2 h à la température de la pièce, puis on porte 2 h à reflux. On refroidit à 0 et on ajoute avec précaution 100 ml d'eau. On acidifie par H2S04 dilué. On extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à l'eau puis concentré à sec après séchage sur sulfate de sodium. On obtient une huile que l'on recristallise dans 130 ml d'éther isopropylique. On obtient 6,3 g d'un solide blanc fondant à 101 C (Rendement 88 %). RMN (CDC13) :2,2 (2H, s, échangeable D20) ; 2,9 (1 H, m) ; 3,8-4,0 (4H, m) ; 4,3 (1 H, d, J = 2,7 Hz) ; (4H, m) ; 7,7(2H, d, J = 7,4 Hz) , 7,9 (2H, d, J = 7,4 Hz). 2-(4-chlorophényl)-5-(9H-fluoren-9-yl)-(1,3jdioxane-2-carboxylate d'éthyle (exemple 55) Le produit est obtenu par réactions au diol précédent sur le 2-(4chlorophényl)-2-oxo-acétate d'éthyle selon la méthode déjà décrite par reflux dans le toluène en présence d'acide paratoluène sulfonique. Exemples R2 R3 R1 PFO C RMN 49 ci ci COOC2H5 170 CDC13:1,14 " fN (3H, t, J = L J 7,1 Hz); 4,1 (2H, 1 Y q,J=7,1 Hz); 4,32 à 4,50 (4H, m) ; 6,98 à 7,46 (12H, m) 50 ci ci COOH 259-261 DMSO ds : 4,54 , 52 COOH 228-230 CDC13 : 4,39 à r\ r\ 4,42 (4H, m) ; LjJ jj 6,84 à 7,49 1 (12H, m) 53 L'3 L'3 COOC2H5 110 CDCI3: 1,16 0... L jl (3H, t, J = Vjp 7,1 Hz); 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz) ; 4,42 (2H, d, J=11,8Hz); 4,56 (2H, d, J = 11,8 Hz); 7,18 à 7,54 (12H, m) 54 g 3 g 3 COOH 197-199 CDC13:4,69 jj 0... jj (2H, d, J = 11,6 T Hz) ; 4,75 (2H, d, J = 11,6 Hz) ; 7,47 à 7,79 (12H, m) 55 oÙ) H COOC2H5 151 CDCI3: 1,07 0 oh. t, J = 7,1 Hz) ; de 2,84 à 2,95 (1 H, m) ; de 3,82 à 3,95 (5H, m) ; 4,07 (2H, q, J =7,1 Hz) ; de 7,2 à 7,5 (10H, m) ; 7,7 (2H, d, J = 7,3 Hz) 56 UAU COOC2H5 117 CDC13 . 1,14 C3 (3H, t, J = 7,1 Hz) ; de 1,64 à 1,7 (2H, m); de 1,8 à 1,92 (4H, m) ; 3,74 (2H, d, J = 11,6 Hz) ; 3,87 (2H, d, J = 11,6 Hz) ; 4,13 (2H, q, J=7,1 Hz);de 7,2 à 7,28 (2H, m) ; de 7,47 à 7,5 (2H, m) 57 WXÂ3 COOH 171 CDC13 : 1,7 à 1,9 LJ} (6H, m) ; 3,84 (2H, d, J = 3 Hz) ; 3,76 (2H, d, J = 11,3 Hz) , 7,28 (2H, d, J = 7,6 Hz); 7,49 (2H, d, J = 6,93 Hz) , ~~~~~~~~~~~~~ 8,5 (1 H, s) 58 COOH 198-200 DMSO : 2,32 V V (2H, s) , 2,72 (2H, s) , 3,53 (4H, s) , 6,88- ~~~ 7,40 (14H, m) Exemples R R1 PF ( C) RMN 59 -CH3 -COOCH3 110 CDC13 : 1,8 (3H, s) , 3,65 (2H, d, J = 10 Hz) ; 3,95 (3H, s) ; 4,45(2H,d,J=10Hz);7,2à 8,4 (m) 60 -CH3 -COOH 199-202 DMSO dr,: 1,7 (3H, s) ; 3,5 (2H, d, J = 12 Hz) ; 4,4 (2H, d, J = 12 Hz) , 7,2 à 8,4 (8H, m) 61 -CH3 -GHz- Eb/0,2 mm CC14 . 1,3 (3H, t) ; 1,9 (3H, s) ; COOC2H5 Hg = 180- 3,15 (2H, s) , 3,8 à 4,9 (6H, m) 190 , 7,0 à 8,0 (8H, m) 62 -CH3 -CHr 106-110 CDC13 : 1,9 (3H, s) ; 3,2 (2H, s) COOH , 4,1 (4H, s) ; 7,1 à 8 (8H, m) ; 10,0 (1 H, échangeable avec ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ D20) 63 -CH2-CH2- COOCH5 120 CDC13 . 2,3 à 2,95 (4H, m) ; 3,7 COOCH3 (2H, d, J = 10 Hz) ; 3,8 (3H, s) ; 4,0 (3H, s) , 4,45 (2H, d, J = 10 Hz) ; 7,2 à 8,4 (8H, m) 64 -CH2-CH2- -COOH 226-228 CDC13 : 2,2 à 3,0 (4H, m) ; 3,65 COOH (hemihydra (2H, d, J = 11 Hz) , 4,6 (2H, d, te) J = 11 Hz) , 7,0 à 8,4 (8H, m) ; 10,9 (2H, échangeable avec D20) 65 COOCH3 CH3 132-134 CDC13 . 1,85 (3H, s) ; 3,6 (2H, d, L JJ J = 12 Hz), 4,05 (3H, s); 4,35 (f (2H, d, J 12 Hz) ; 6,8 à 8,5 (12H, m) 66 H -COO- Eb/0,2 mm CC14 : 0,8 à 2,1 (7H, m) ; 3,8 à nbutyl Hg 4,16 (6H, m) ; 5,25 (1 H, s) ; 7 à 170-195 8,5 (8H, m) PF = 80 C 67 H -COOH 158-160 CDC13 : 4,0 (2H, d, J 10 Hz); 4,45 (2H, d, J = 10 Hz) ; 5,5 (1 H, s) ; 6,9 à 8,4 (8H, m) ; 10,4 (1 H, échangeable avec D20) 68 -COOCH3 204 CDC13 : 3,85 (3H, s) , 3,95 (2H, d, J=12Hz);4,4(2H,d,J=12 Hz) ; 6,8 à 8,2 (13H, m) 69 Q -COOH 193-195 CDC13 : 4,05 (2H, d, J = 12 Hz) LJJ ; 4,4 (2H, d, J = 12 Hz) , 7,0 à 8,2 (13H, m) , 9,2 (1 H, échangeable avec D20) 70 CH3 -COOC2H5 152-154 CDC13 : 1,1 à 1,6 (3H, m) , 2,4 (3H, s) ; 3,7 à 4,7 (6H, m) ; 7,1 à 8,1 (12H, m) 71 OCH3 -COOC2H5 200 CDC13 1,3 (3H, t) ; 3,8 à /\ 4,6 (9H, m) ; 6,8 à 8,0 (12H, I m) 72 3 -COOH 208 CDC!3:3,85(2H. d.J=12 Hz) ; 3,85 (3H, s) , 4,45 (2H, d, J = 12 Hz); 6,6 à 8,0 (13H, 1H échangeable par D20) 73 -COOC2Hs 178 OMSO d6 . 1,1 (3H, t, J = 7 Hz) ; 3,6 à 4,8 (6H, m); 7,0 à 8,2 (12H, m) 74 -COOH 240-242 OMSO dg : 3,75 (2H, d, J . 12Hz};4,55(2H,d,J=12 L Hz); 7,0 à 8,4 (12H, m) 75 n \ -COOC2Hs 130 CDCI3: 1,45 (3H, t, J = 7 CS 1): Hz) ; 3,8 à 4,8 (6H, m) ; 7,0 à 8,2 (11 H, m) 76 COOH 185-6 DMSO d6: 3,85 (2H, d, J s0 12 Hz); 4,45 (2H, d, J = 12 Hz); 7,0 à 8,0 (11 H, m) ; 10,0 (1H, échangeable par D20) Exemple 77 : 9-hydroxyméthyl-9H-xanthène-9-carboxylate d'éthyle Un mélange de 1,5 g (5,9 mmole) de 9H-xanthène-9-carboxylate d'éthyle dans 20 ml de THF et 1,6 ml de DMPU sous atmosphère inerte est refroidi à -50 C. On ajoute à ce milieu sous agitation 4 ml (6,4 mmole) de Buli (1,6 M dans l'hexane) goutte à goutte, puis on laisse agiter 10 minutes à -40 C. Après avoir laissé le milieu réactionnel remonter jusqu'à 10 C on fait barboter un flux de formaldéhyde généré à partir de 5,4 g (0,18 mole) de paraformaldéhyde sublimé et entraîné par un courant d'azote. Après 2 heures d'agitation à température ambiante la suspension est dispersée dans 50 ml d'eau. On extrait alors le milieu réactionnel 2 fois par 100 ml d'éther. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04. Après évaporation, l'huile résiduelle est chromatographiée sur silice. Eluant : CH2CI2. On obtient 1,1 g d'huile jaune (Rendement : 68 %). RMN (CDC13) :1,07 (3H,t,J=7,1 Hz) ;2,38 (1 H,t,J=7,4 Hz) ; 3,9 (2H,d,J=7,5 Hz) ; 4,1 (2H, q,J=7,1 Hz) ; 6,9-7,26(8H,m). 9-hydroxyméthyl-9H-xanthen-9-yf )-méthanol A un mélange de 0,18 g (4,7 mmole) de LiAIH4 dispersé dans 30 ml de THF et refroidi par un bain de carboglace, on ajoute goutte à goutte 1,1 g (3,8 mmole) d'ester préparé précédemment dans 10 ml de THF. Après 2 heures d'agitation à température ambiante on ajoute doucement 20 ml d'eau au milieu réactionnel. On extrait ensuite 2 fois par 100 ml d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04. Après évaporation à sec on obtient 0,7 g d'huile jaune (Rendement - 75 %). RMN (CDC13) : 1,36 (2H, m) ; 3,83 (4H,d,J=6,0 Hz) ; 6,95 (2H,t,J=7,9 Hz) ; 6,96 (2H, d,J=7,9 Hz) , 7,11(2H,t,J=7,9 Hz) ; 7,32 (2H, d,J=7,9 Hz). 2-(4-chlorophényl)-spirof1,3-dioxane-5,9'-xanthenl-2-carboxylate d'éthyle (exemple 77) A un mélange de 1 g (4,7 mmole) de parachlorophényl-oxo-acétate d'éthyle, 0,7 g de diol préparé précédemment dans 20 ml de CH2CI2 agité à température ambiante on ajoute goutte à goutte 0,3 ml de BF3-OEt2 Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé 2 fois par 20 ml de NaHC03 saturé. La phase organique est séchée sur Na2S04 puis évaporée. L'huile résiduelle est chromatographiée sur colonne de silice, et éluée par un mélange AcOEt/ cyclohexane (1:9). On obtient 0,4 g de cristaux blanchâtres que l'on recristallise dans l'acétone. On recueille 0,32 g de cristaux blancs (Rendement : 25 %) F=131-132 C Exemple 78 Acide 2-(4-chlorophénvn-spirof1.3-dioxane-5.9'-xanthen1-2-carboxvlique Un mélange de 0,09 g (0,2 mmole) de l'ester préparé à l'exemple 77, exemple, 0,5 g (9 mmole) de KOH, 20 ml d'éthanol et 10 ml d'eau sont agités au reflux pendant 3 h. Après refroidissement le milieu réactionnel est acidifié par une solution d'HCI concentré jusqu'à pH = 5, et on extrait par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04 puis évaporées. L'huile résiduelle est cristallisée dans le solvant apropné. On isole 0,06 g de solide blanc (Rendement = 64 %). F = 244-246 C Exemple 79 : (5-hydroxyméthyl-5H-dibenzofa,dl-cycloheptène-5-yl)méthanol Un mélange de 11 g (0,05 mole) de 5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5carboxaldéhyde (préparé selon L. SALISBURY, J. Org. Chem., 1972,37, 4075), 66 ml d'éthanol, 16,2 ml (0,2 mole) d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37 %, 11 ml d'eau et 6,6 g (0,05 mole) de K2C03 est porté à reflux pendant 20 heures. On verse ensuite le milieu réactionnel dans 1 litre d'eau sous agitation, et on extrait le mélange par CH2CI2. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et évaporées. La masse résiduelle est triturée dans 60 ml d'éthanol absolu et se disperse en un solide beige, qui est essoré et séché. On obtient 5 g de produit (Rendement : 40 %). F = 162-163 C. RMN (DMSO d6) : 3,9-5 (4H, m) ; 7 (2H, s) ; 7,2-7,5 (8H,m). 4-chlorophényl)-spirof1,3-dioxane-5 5'-5'H-dibenzo(a,d1-cycloheptenl-2- carboxylate d'éthyle (exemple 79) Un mélange de 2,9 g (15 mmole) d'acide para-toluènesulfonique monohydraté et de 500 ml de toluène dans un réacteur muni d'un Dean Stark est porté à reflux jusqu'à élimination complète de l'eau. On ajoute ensuite 12,6 g (0,05 mole) de diol préparé précédemment et 16 g (75 mmole) de parachlorophényl-oxo-acétate d'éthyle. Le mélange est porté au reflux pendant 8 heures. Après refroidissement le milieu réactionnel est lavé par 300 ml de solution aqueuse de NaHC03 saturée puis par 300 ml d'eau. La phase organique est séchée sur Na2S04 puis évaporée L'huile résiduelle est chromatographiée sur colonne de silice et éluée par un mélange AcOEt/cyclohexane 5/95. Le produit est ensuite lavé à l'éther isopropylique et séché On obtient 3 g de solide blanc (Rendement. 14 %). F = 206-208 C Exemple 80 . Acide 2-(4-chlorophényl)-spiro(1,3-dioxane-5,5'-5'H-dibenzo(a,d cyclohep- tenl-2-carboxylique 5 Un mélange de 0,6 g (8 mmole) de potasse, 17 ml d'eau, 70 ml d'éthanol et 1,8 g (4 mmole) d'ester préparé selon l'exemple 12 est porté au reflux 5 heures. Le solvant est ensuite évaporé. La gomme résultante est dissoute dans 50 ml d'eau, et cette phase aqueuse est lavée à l'éther puis acidifiée On extrait par CH2CI2. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, puis 10 évaporées. Le résidu est recristallisé dans le solvant aproprié. On obtient 1,1 g d'un solide blanc (Rendement :65 %). F > 260 C Exemples R2 R3 R1 PF C RMN 77 COOEt 131-132 CDC13 1,2 (3H, t, 1 1 j 7,1 Hz); 4,18 (2H, "0' 7,1 Hz) ; 4,18 (2H, d, J = 12,1 Hz) ; 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz) ; 4,35 (2H, d,J=12,1 Hz); 6,88-7,09 (4H, m) ; 7,13-7,25 (2H, m) ; 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 7,53- 7,63 (3H, m) ; 7,74 (1 H, d, J = 7,9 Hz) 78 . COOH 244-246 DMSO d6 4,28 1 1 (2H, d, -""0 # ""X J = 12,1 Hz) ; 4,47 (2H, d, J = 12,1 Hz) ; 7,07-7,47 (3H, m) ; 7,78 (6H, m) ; 7,91-8,05 (3H, m) 79 T COOC2H5 206-208 CDC13 : 1,1 (3H, t, /'" 1 /'" j 7 Hz) ; 3,8 / 7 Hz) ; 3,8 (1 H, d, J= 11,5 Hz) ; 4,1 (2H, q, J = 7 Hz) ; 4,7 (1H, d, J = 11,5 Hz) ; 4,8 (1 H, d, J = 11,5 Hz); 5,2 (1H, d, J = 11,5 Hz) ; 7 (2H, s) ; 7,2-7,5 (12H, m) 80 COOH > 260 DMSO d6 . 3,5 1 1 (1 H, d, - J=12Hz);4,6 (1H,d,J=12 Hz) ; 4, 7 ( 1 H, d, J=12Hz);5,5 (1H,d,J=12 Hz); 7,1 (2H, s); 7,2-7,65 (12H, m) ; 13,5 (1 H, s, échangeable par CF3COOD) Exemple 81 : 2-(4-chlorophényl)-5,5-diphényl-[1,31-oxazinane Ce produit est obtenu par réaction au 3-amino-2,2-diphényl-propan-1-ol avec le 4-chlorobenzaldéhyde par reflux dans le toluène en présence d'acide ptoluènesulfonique pendant 5 heures. Le traitement habituel permet d'obtenir le produit : PF = 169-170 C RMN (CDC13) : 1,72 (1 H, échangeable par D20) ; 3,69 à 4,25 (3H, m) ; 4,9 à 4,96 (1H, m) ; 5,31 (1H, s) ; 7,19 à 7,6 (14H, m). REVENDICATIONS 1 Composé de formule # : dans laquelle X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe méthylène ; un atome d'oxygène ou de soufre ; ou -NRa- où Ra représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C7)alkyle, (C6-C10)aryle ou un hétérocycle de 3 à 10 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes endocycliques choisis parmi 0, S et N; ledit groupe aryle et ledit hétérocycle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z tels que définis ci-dessous ; R représente un atome d'hydrogène ; un groupe (C1-C7)alkyle , un groupe phtalamido-(Ci-C7)alkyle ; (C3-C2)cycloalkyle ; un groupe -(CH2)p-COORb où p est un entier de 0 à 6 et Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci- C7)alkyle ; un groupe (C6-C10)aryle ; un hétérocycle de 3 à 10 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes endocycliques choisis parmi 0, S et N ; groupe (C6-Clo)aryl-(Cl-C7)alkyle ; étant entendu que les groupes aryle présents dans R et ledit hétérocycle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un radical Z tel que défini ci-dessous et une chaîne (C1-C7)alkylène ; R1 représente un atome d'hydrogène; un groupe (Cl-C7)alkyle ; (c C7)hydroxyalkyle ; un groupe (C6-C10) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux W tel que définis ci-dessous; un groupe -P(0)(OR8)(OR9) dans lequel R8 et Rg sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C7)alkyle , un groupe -(CH2)t-COOR où t est un entier de 0 à 6 et R, représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C7)alkyle, un groupe CONR10R11 où R10 et R11 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C7)alkyle, un groupe RdO-CO-(C1-C7)alkyle où Rd représente H ou (C1-C7)alkyle, ou bien encore R10 et R11 forment ensemble une chaîne -(CH2)roù r est en entier égal à 4,5 ou 6 ; R2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ; un groupe (Ci- C7)alkyle ; (C3-C12)cycloalkyle ; (C6-C10)aryle ; (C6-ClO)aryl-(C1-C7)alkyle ; un hétérocycle de 3 à 10 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes endocycliques choisis parmi 0, N et S ; un groupe fluorényle ; lesdits groupes aryle présents dans R2 ou R3, ledit hétérocycle et ledit fluorényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z tels que définis ci-dessous ; ou bien R2 et R3 forment ensemble une chaîne -(CH2)r1- où r1 est un entier égal à 2, 3, 4 ou 5 ; ou bien encore R2 et R3 forment ensemble le groupe (a) dans lequel A1 et A2 représentent indépendamment (C6-C10)aryle ou un hétérocycle aromatique de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes endocycliques choisis parmi N, 0 et S, ledit groupe aryle et ledit hétérocycle portant éventuellement, en plus des substituants R12 et R13, un ou plusieurs autres substituants choisis parmi les radicaux Z tels que définis ci-dessous, et dans lequel R12 et R13 forment ensemble une chaîne -(CH2)m-E-(CH2)n- ou -CHR14=CHR15dans laquelle m et n sont indépendamment un entier de 0 à 6 ;E représente une liaison, 0, S, -NRe- où Re représente un atome d'hydrogène ou (C1-C7)alkyle, ou bien E représente une chaîne (C1-C7)alkylène, (C6-C10)arylène ou un radical bivalent hétérocyclique de 3 à 10 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes endocycliques choisis parmi 0, N et S ; et R14 et R15 sont indépendamment, choisis parmi un atome d'hydrogène, (CI- C7)alkyle et (C6-C10)aryle, R4, R5, R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ; (C1C7)alkyle , (C6-C10)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z tels que définis ci-dessous , ou un hétérocycle de 3 à 10 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes endocycliques choisis parmi 0, N et S, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z tels que définis cidessous ; Z est choisi parmi un atome d'halogène ; un groupe hydroxyle , nitro , cyano ; phényle; phényl-(d-C7)alkyle ; trifluorométhoxy ; (C1-C7)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène , (C1-C7)alcoxy ; (C1- C7)alkylthio; (C2-C7)acylthio ; (C1-C7)alkylsulfonyle , (C1-C7)alkylsulfinyle ; carbamoyle ; N-(Ci-C7)alkyl-carbamoyle; N,N-di(Cl-C7)alkyl-carbamoyle; (CdC7)alkylamino; di(Cl-C7)alkylamino ; un groupe -A-COORf où Rf représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C7)alkyle et A représente (C1- C7)alkylène, (C2-C7)alcénylène, (C1-C7)oxyalkylène dans lequel la chaîne alkylène est reliée au groupe COORf ou bien A ne représente rien , ou un groupe -B-P(O)(ORx)(ORy) où B prend l'une des significations données pour A ci-dessus et Rx et Ry prennent indépendamment une des significations données pour Rf ci-dessus ; W représente -G-COORg où G représente (C1-C7)alkylène, (C2-C7)alcénylène, (C1-C7)oxyalkylène dans lequel la chaîne alkylène est reliée au groupe COORg ou bien G ne représente rien, et, Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C7)alkyle, ou bien W représente -D-P(O)(ORz)(ORt) dans lequel D prend l'une des significations données ci- dessus pour G et Rz et Rt prennent indépendamment l'une des significations données pour Rg ci-dessus ; et ses sels pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que (i) lorsque R2, R3, R5 et R7 représentent un atome d'hydrogène ; et Y représentent un atome d'oxygène ; représente méthyle, et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle alors R1 et R ensemble avec l'atome de carbone qui les porte ne forment aucun des radicaux divalents suivants : et (ii) lorsque R4, Rs, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène; X et Y représentent 0; et R représente pyridyle, pipéridinyle ou pipéridinyle substitué, alors R1 ne représente pas phényle éventuellement substitué. 2 - Composé de formule # selon la revendication 1 dans laquelle X et Y représentent un atome d'oxygène. 3 - Composé de formule1 selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 dans laquelle R4, R5, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène. 4 - Composé de formule1 selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène ; un groupe (C1-C7)alkyle ; un groupe phtalamido-(C1-C7)alkyle ; (C3-C12)cycloalkyle ; un hétérocycle tel que défini à la revendication 1; un groupe (C6-Clo)aryle; ou un groupe (C6-Clo)aryl-(Cl- C7)alkyle; étant entendu que les groupes aryle présents dans R et ledit hétérocycle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi une chaîne (C1-C7)alkylène ; un atome d'halogène; un groupe phényle; (C1-C7)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; (C1-C7)alcoxy, ou un groupe -A-COORf où A et Rf sont tels que définis à la revendication 1, R1 représente un atome d'hydrogène; un groupe (C1-C7)alkyle ; -(CH2)t-COORc où t et Rc sont tels que définis à la revendication 1; R2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ; un groupe (C6- Clo)aryle ou (C6-Clo)aryl-(Cl-C7)alkyle , les groupes aryle présents dans R2 et R3, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C7)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, (C1-C7)alcoxy; N-(Ci-C7)alkyl-carbamoyle; (Ci- C7)alkylamino; nitro, cyano, et -A-COORf où A et Rf sont tels que définis à la revendication 1; ou bien encore R2 et R3 forment ensemble le groupe (a) tel que défini à la revendication 1 dans lequel A1 et A2 représentent un groupe phényle, et R12 et R13 forment ensemble une chaîne -(CH2)m-E-(CH2)n où m, n et E sont tels que définis à la revendication 1 ou bien une chaîne -CHR14=CHR,5- où R14 et R15 sont tels que définis à la revendication 1 ; bien encore R2 et R3 forment ensemble une chaîne -(CH2)ri- où r1 est un entier égal à 2,3, 4 ou 5. 5 - Composé de formule # selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ; groupe (C1-C7)alkyle; (C3- C12)cycloalkyle; -(CH2)p-COORb où p et Rb sont tels que définis à la revendication 1; -(C6-C10)aryle ou un hétérocycle tel que défini à la revendication 1 ; étant entendu que ledit groupe aryle et ledit hétérocycle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène; un groupe (C1-C7)alkyle; (C1-C7)alcoxy; ou -A-COORf où A et Rf sont tels que définis à la revendication 1; R1 représente un groupe (C1-C7)alkyle ou -(CH2)rCOORc où t et Rc sont tels que définis à la revendication 1 ; groupe -CONR10R11 où R10 et R11 sont tels que définis à la revendication 1; R2 et R3 forment ensemble le groupe (a) tel que défini à la revendication 1 dans lequel A1 et A2 représentent phényle; et R12 et R13 forment ensemble une chaîne -(CH2)m-E-(CH2)n- dans laquelle m et n représentent 0 et E représente une liaison. 6 - Composé de formule 1 selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle R représente (C6-C10)aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène; R1 représente -COORc où Rc est tel que défini à la revendication 1, R2 et R3 forment ensemble le groupe (a) tel que défini à la revendication 1 dans lequel A1 et A2 représentent phényle; et R12 et R13 forment ensemble une chaîne -(CH2)m-E-(CH2)n- dans laquelle m et n représentent 0 et E représente une liaison, 0 ou S. 7 - Composé de formule 1 selon l'une quelconque des revendications 1, 2; 3 ou 4, dans laquelle R représente (C6-C,o)aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène; R, représente -COORe où Rc est tel que défini à la revendication 1, R2 et R3 forment ensemble le groupe (a) tel que défini à la revendication 1 dans lequel A1 et A2 représentent phényle; et R12 et R13 forment ensemble une chaîne -CHR14=CHR15- où R14 et R15 sont tels que définis à la revendication 1. 8 - Composé de formule # selon la revendication 1 choisi parmi le 2-(4- chlorophényl)-5,5-diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylate d'éthyle, l'acide 2-(4- chlorophényl)-5,5diphényl-[1,3]dioxane-2-carboxylique, le 2,5,5-tris-(4chlorophényl)-[1,3]dioxane-2-carboxylate d'éthyle, l'acide 2,5,5-tris-(4chlorophényl)-[1,3]dioxane-2-carboxyllique, le 2-(4-chlorophényl)spiro[[1,3]dioxane-5,9'-fluorèn]-2-carboxylate d'éthyle, l'acide 2-(4-chlorophényl)- spiro[[1,3]dioxane-5,9'-fluorèn]-2-carboxylique. 9 - Procédé pour la préparation d'un composé de formule # selon la revendication 1 comprenant la réaction d'un composé de formule - dans laquelle X, Y et R2 à R7 sont tels que définis à la revendication 1, étant entendu que X ou Y peuvent également représenter un atome d'azote substitué par une fonction précurseur de Ra , sur un dérivé carbonylé de formule III RCO-R1 III dans laquelle R et R1 sont tels que définis à la revendication 1 10 - Procédé pour la préparation d'un composé de formule # selon la revendication 1 dans laquelle X et Y représentent un atome d'oxygène comprenant la réaction d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux d'un diol de formule Il dans laquelle R2 à R7 sont tels que définis à la revendication 1 sur un composé dihalogéné de formule IV où R et R1 sont tels que définis à la revendication 1 et X représente un atome d'halogène. 11 - Diol choisi parmi les . 2,2-bis(4-fluorophényl)-propane-1,3-diol; . 2,2-bis (3-trifluorométhylphényl)-propane-1,3-diol; . 5-hydroxyméthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl-méthanol; et . (9-hydroxyméthyl-9H-xanthèn-9-yl)-méthanol. 12 - Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'au moins un principe actif choisi parmi un composé de formule # selon la revendication 1 et un composé de formule # tel que défini en (i) à la revendication 1 en association avec au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 13 - Composition selon la revendication 12 sous la forme d'un comprimé à libération immédiate d'un comprimé à libération contrôlée, de gélule, de soluté injectable, de crème. 14 - Utilisation d'un principe actif choisi parmi un composé de formule # selon la revendication 1, et un composé de formule # tel que défini en (i) ou (ii), à la revendication 1, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les dyslipidémies, l'arthérosclérose et le diabète.