Brevet FR2782453A1 — publié le 20000225

L'invention concerne des émulsions stables eau dans huile à haut pourcentage en phase interne utilisables dans le domaine cosmétique et pharmaceutique pour l'administration de manière contrôlée à travers la peau d'un principe actif. L'utilisation d'émulsions stables eau dans huile, également désignées par W/O concentrées à haut pourcentage en phase interne, a été préconisée dans les domaines pharmaceutiques et cosmétiques, pour des compositions à usage topique. Il s'agit d'émulsions pour lesquelles la phase interne aqueuse io représente plus de 74 % en volume du volume total de l'émulsion. Elles présentent un certain nombre d'avantages qui sont: - I'absence d'adhérence aux parois du récipient ou système qui les contient; - une viscosité élevée (supérieure à 1000 mPa.s, généralement supérieure à 10. 000 mPa.s) au repos, en l'absence de forces de cisaillement et une viscosité proche de celle d'une phase liquide lorsqu'est appliqué un taux de cisaillement relativement faible. En outre, lorsque la contrainte de cisaillement disparaît, le retour à la viscosité apparente initiale au repos est quasi instantané; - elles sont stables à la chaleur; - elles sont stables au cisaillement. On peut soumettre les émulsions W/O concentrées à des contraintes de cisaillement répétées sans les dégrader, tant que le point de cisaillement critique n'est pas atteint, celui-ci étant cependant suffisamment élevé pour permettre des pompages et des traitements tout à fait normaux; - leur qualité est reproductible; - elles permettent une concentration élevée en principe actif contenu dans la phase interne. FR-2 258 165 décrit des émulsions à haut pourcentage en phase interne, de type eau dans huile ou huile dans eau, ayant comme propriété de former des pellicules adhérentes à la surface de la peau ou du cheveu. Ce document préconise leur utilisation en cosmétique, en particulier dans des lotions solaires, crèmes hydratantes, émulsions capillaires, crèmes solaires. Dans le domaine pharmaceutique sont décrites notamment des crèmes à I'hydrocortisone, pour traiter les infections de l'oreille chez l'animal ou encore à base de peroxyde de benzoyle et de soufre colloïdal pour le traitement de l'acné. Cependant, jusqu'à ce jour, I'emploi d'émulsions stables W/O concentrées n'a jamais été préconisé pour permettre la libération prolongée d'un principe actif à travers la peau, en particulier à travers une peau saine (ne comportant pas de lésions). Les travaux des inventeurs ayant abouti à la présente invention ont maintenant démontré que de telles émulsions constituaient une forme galénique particulièrement appropriée à la libération percutanée continue et constante d'un o principe actif pendant une période prolongée d'au moins environ 12 heures, avantageusement d'au moins environ 24 heures, après application unique d'une dose de principe actif contenu dans une formulation constituée d'une émulsion de ce type. L'invention a ainsi pour objet l'utilisation d'une émulsion stable eau dans huile, dans laquelle la phase dispersée constitue plus de 74 %, avantageusement au moins environ 80 %, de préférence environ 90 % en volume par rapport au volume total de l'émulsion en tant que véhicule pour la libération percutanée prolongée d'un principe actif. La phase huileuse comprend l'huile à proprement parler ainsi que lI'agent émulsifiant. Les émulsions concentrées W/O de l'invention sont particulièrement utiles pour la libération à travers la peau d'un principe actif soluble ou faiblement soluble dans la phase aqueuse. En effet, même lorsque le principe actif n'est que faiblement hydrosoluble, il est possible, grâce à la formulation de l'invention, de l'administrer à des doses efficaces compte tenu de la forte proportion de phase aqueuse dans l'émulsion eau dans huile de l'invention. Ce principe actif peut être de nature cosmétique, un principe actif particulièrement préféré étant la caféine. Ce principe actif peut également être de nature pharmaceutique. On peut citer notamment l'oestradiol et l'hydrocortisone. Les émulsions selon l'invention sont préparées de manière connue en soi par mélange de la phase aqueuse dans la phase huileuse. Il est possible d'utiliser une quelconque des substances huileuses compatible avec la peau connues de l'état de la technique. La phase huileuse peut ainsi consister en une huile minérale, telle qu'une huile de paraffine, une huile végétale telle qu'une huile de jojoba, ou une huile de silicone. De manière avantageuse, I'émulsion est réalisée par addition lente de la phase interne dans la phase externe sous agitation continue, à froid. On peut utiliser tout type d'agent émulsifiant approprié. On peut citer notamment les tensioactifs non ioniques tels que les esters de sorbitanne et d'acide gras, en particulier le sesquioléate de sorbitanne, et les silicones, en particulier le cétyl diméthicone copolyol. La quantité d'agent émulsifiant est avantageusement d'au moins 0,5 %, avantageusement au moins 2 %, de préférence au moins 3 %, en poids par rapport au poids total de l'émulsion. La quantité de principe actif contenue dans la phase aqueuse est d'au moins 0,001 %, avantageusement au moins 0,01 %, de préférence au moins 0, 1 % et de manière plus préférée au moins 2 % et jusqu'à 20 % ou plus en poids, par rapport au poids total de l'émulsion. Outre le principe actif, les émulsions stables W/O concentrées de l'invention peuvent contenir d'autres ingrédients autorisés par la législation, notamment des conservateurs, électrolytes, adaptateurs de pH, tampons, anti- oxydants, parfums, agents humectants et autres. Les émulsions stables W/O concentrées de l'invention conviennent pour la libération prolongée et continue à travers la peau d'un principe actif pendant une durée d'au moins 12 heures, avantageusement au moins 24 heures. Lorsque le principe actif est la caféine elles permettent une libération constante et continue pendant une durée de 24 heures au moins, avec une cinétique d'ordre 0, après application unique. L'invention a également pour objet une composition amincissante comprenant en tant que principe actif de la caféine dans une émulsion eau dans huile stable concentrée telle que définie ci-dessus. La caféine est avantageusement comprise en une concentration d'au moins 1%, de préférence d'au moins 3 % en poids, plus particulièrement d'environ 5 % en poids par rapport au poids total de l'émulsion. L'invention a également pour objet un procédé pour l'administration continue et prolongée d'un principe actif, notamment un principe actif hydrosoluble à travers la peau, en particulier la peau humaine, consistant à: - incorporer ledit principe actif dans la phase interne d'une émulsion eau dans huile stable ayant une phase dispersée (interne) constituée de plus de 74%, avantageusement au moins 80%, de préférence environ 90% en io volume par rapport au volume total de l'émulsion; - appliquer ladite émulsion contenant le principe actif sur la peau. Avantageusement, la quantité de composition à appliquer sur la peau est d'au moins 2 mg/cm2, avantageusement 2,5 mg/cm2, de préférence 3,0 mg/cm2 de peau. La composition selon l'invention est appliquée de façon classique en massant pour faciliter la pénétration. Une composition préférée contient de la caféine en tant que principe actif et est destinée au traitement de la cellulite. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1: Emulsion stable W/O concentrée contenant 5 % (p/p) de caféine On prépare une émulsion ayant une phase interne aqueuse de 90 % (p/p) dont la phase continue est une huile de paraffine. La composition de l'émulsion est la suivante: % p/p Glycérine 3,00 Sulfate de magnésium 1,25 Acide salicylique 1,67 Hydroxyde de sodium 0,51 Caféine 5,00 Sesquioléate de sorbitanne 3,00 Isohexadécane 7,00 Méthylparaben 0,20 Acide sorbique 0,05 Eau 78,32. A cet effet, on mélange la glycérine, le sulfate de magnésium, le méthylparaben, l'acide sorbique et l'eau et on chauffe à 80 C jusqu'à dissolution des composés. Lorsque la température atteint 60 C, on ajoute l'acide salicylique et l'hydroxyde de sodium. Lorsque la solution est devenue limpide, on ajoute la o10 caféine. On ajuste le pH à 7,5. Parallèlement, on mélange le sesquioléate de sorbitanne et l'isohexadécane (phase huileuse) dans le récipient contenant la phase huileuse. On ajoute goutte à goutte la phase aqueuse dans la phase huileuse sous agitation. EXEMPLE 2: Emulsion stable W/O concentrée contenant 5 % (p/p) de caféine De la même manière qu'à l'exemple 1, en substituant le sesquioléate de sorbitanne par du cétyl diméthicone polyol, on prépare une émulsion contenant 5 % (p/p) de caféine ayant la composition suivante: % p/p Glycérine 3,00 Sulfate de magnésium 1,25 Acide salicylique 1,67 Hydroxyde de sodium 0,51 Caféine 5,00 Cétyl diméthicone copolyol 3,00 Isohexadécane 7,00 Méthylparaben 0, 20 Acide sorbique 0,05 Eau 78,32. EXEMPLE 3 Caractéristiques physico-chimiques des émulsions Les émulsions des exemples 1 et 2 ont été testées pour leur stabilité à la température au cours du temps. Quatre températures ont été utilisées: -20 C, 4 C, 42 C et 50 C. On a laissé les émulsions revenir à température ambiante à des intervalles de temps définis (1, 8, 15 jours et 1, 2, 3 et 6 mois) et on a analysé leur stabilité par observation à l'oeil nu de la io séparation de phase de l'émulsion. Avec des intervalles de temps identiques, on a mesuré la viscosité apparente (Brookfield, U.S.A.) à température ambiante. La distribution de la taille des gouttelettes a été déterminée par diffractométrie par rayons laser à l'aide d'un appareil Malvern Mastersizer p plus (Malvern Instruments, England). On a également utilisé un microscope électronique par cryobalayage à haute résolution (VG Polaron LT7 400 SEM, XL.40 FEG) pour obtenir des images des émulsions. Les échantillons ont été congelés dans de l'azote liquide, cassés à 100 K, recouverts de 4 nm de platine et observés à 1000 K. Les émulsions des exemples 1 et 2 présentent une bonne stabilité dans les différentes conditions de stockage et ne montrent pas de signes d'instabilité, sauf à 50 C pour l'émulsion de l'exemple 1, après 15 jours de stockage. Toutefois, cette émulsion est restée stable après un stockage à 42 C pendant 3 mois, ce qui est la preuve d'une bonne stabilité en conditions normales de conservation. Ces résultats permettent de prédire une bonne stabilité des émulsions pour des périodes de stockage de 36 mois au moins. Les analyses par microscopie électronique ont montré que les émulsions étaient constituées de domaines polyédriques d'eau entourés par de fines enveloppes d'agent tensioactif et d'huile. Les deux émulsions sont hautement polydispersées, l'émulsion de l'exemple 2 étant plus polydispersée que celle de l'exemple 1. Le tableau 1 ci-après représente le pourcentage de distribution de la taille des gouttelettes deux jours après leur fabrication. TABLEAU 1 Pourcentage de distribution du diamètre des gouttelettes (pm) % 20 % 50 % 80 % 90 % Diamètre modal Exemple 1 0,76 0,90 1,22 1,63 1,91 1,28 Exemple 2 0,97 1,18 1,77 2,65 3,32 1,96 EXEMPLE 4: Propriétés biologiques des émulsions de caféine MATERIELS ET METHODES L'absorption percutanée a été mesurée sur de la peau humaine obtenue après une opération de réduction mammaire. Après l'opération, la peau a été soigneusement lavée dans de l'eau et la graisse sous-cutanée a été éliminée. Avant utilisation, la peau a été coupée à une épaisseur de 350 pm à l'aide d'un dermatome. La pénétration à travers la peau a été mesurée en utilisant des cellules de Franz à diffusion statique (surface donneuse 1,76 cm2, volume récepteur 6,5 ml). Les préparations ont été appliquées à des doses de 2,31 + 0,19 mg/cm2 pour l'émulsion de l'exemple 1, 2,06 + 0,32 mg/cm2 pour I'émulsion de l'exemple 2 et 2,40 + 0,12 mg/cm2 pour une préparation du commerce contenant 5 % en poids de caféine dont le véhicule est un gel hydroalcoolique. Le liquide récepteur était un tampon phosphate isotonique pH 7,4 agité de manière constante (300 rpm) et maintenu à 32 C. Le segment de peau a été laissé retourner à l'équilibre avec la phase réceptrice pendant 2 heures avant chargement de chaque compartiment donneur avec les formulations. Six intervalles de temps suivant l'application ont été étudiés (0,25 heure, 3 heures, 6 heures, 9 heures, 12 heures et 24 heures). 1,2 ml des échantillons de la phase réceptrice ont été retirés et chaque exemple retiré a été remplacé par un volume égal de phase réceptrice fraîche à l'aide d'un système automatisé (Microette, Hansen Research Corporation, U.S.A.). Après 24 heures, la surface de la peau a été lavée avec 1 ml d'un mélange MeOH/H20 50/50 et le liquide en excès a été absorbé sur des cotons tige. La peau a été retirée de la cellule et l'épiderme et le derme ont été séparés par chauffage avec un sèche- cheveux pendant 30 secondes. La caféine a été extraite par lavage de chaque compartiment de peau avec MeOH/H20 50/50 pendant 24 heures. Les solutions ont été filtrées sur un filtre de 0,45 pm et injectées dans un appareil HPLC. L'expérience de diffusion a été réalisée en triple exemplaire pour chaque véhicule. Une courbe standard linéaire a été construite en utilisant différentes concentrations de caféine dans la gamme de 2,0 à 50 mg/litre, et les concentrations inconnues ont été déterminées en utilisant la courbe étalon comme référence. Les analyses ont été réalisées sur un système HPLC équipé d'une pompe (Beckman 110B), d'un détecteur à U.V. (Jasco UV-975) à 273 nm, d'un intégrateur (Merck D-2500), d'un injecteur (Merck AS-200A), d'une colonne RP-18 et d'une colonne de garde (colonne Lichrosorb 5 pm 250 x 4 mm, colonne de garde Lichrospher RP-18E, Merck). La séparation a été effectuée à température ambiante à l'aide d'un mélange 34/66 méthanol/solution aqueuse d'acide heptanesulfonique 7,5 mM contenant 1 % d'acide acétique glacial. Le débit était de 0,9 ml/min et le volume d'injection 20 pI. RESULTATS Les résultats sont représentés aux Figures 1 et 2 annexées sur lesquelles la Figure 1 représente la pénétration cutanée de la caféine à une dose cosmétique sur cellules non occluses et la Figure 2 représente la pénétration de la caféine sur membrane polysulfone à une dose infinie sur cellules occluses. Les résultats montrent une vitesse de pénétration cutanée faible pour les trois véhicules étudiés. Les vitesses de libération pour les émulsions concentrées des exemples 1 et 2 sont quasiment constantes tout au long de l'expérience. Toutefois, l'émulsion de l'exemple 1 a montré une vitesse de libération plus élevée, en particulier pendant les 12 premières heures. En comparaison avec les émulsions de l'invention, le véhicule à base de gel hydroalcoolique ne permet pas d'obtenir une libération constante de caféine en fonction du temps. Il montre au contraire une vitesse élevée pendant les six premières heures qui chute ensuite de manière importante. Ces résultats suggèrent que les émulsions de l'invention sont capables de délivrer de la caféine pendant une période de plus de 24 heures de façon constante. Le tableau 2 ci-après représente les résultats de distribution de la caféine après une étude de perméation de 24 heures. TABLEAU 2 Valeur de pénétration de la caféine (pg/cm2) après 24 heures Moyenne (ET), n = 3 Liquide de Epiderme Derme Fluide lavage récepteur Exemple 1 89,24(11,25) 3,88(1,15) 0, 39(0,17) 1,98(0,04) Exemple 2 94,32(8,37) 9,94(8,68) 0,41(0,20) 1, 54(0,61) Exemple de 99,39(6,15) 2,83(1,62) 0,24(0,05) 1,72(0,41) référence Ces résultats montrent que la quantité la plus élevée de caféine est retrouvée dans les eaux de lavage. La quantité de caféine retrouvée dans l'épiderme et dans le derme à partir des émulsions de l'invention est plus élevée qu'avec le véhicule hydroalcoolique. La quantité totale de caféine qui a été mesurée dans le fluide récepteur est de 2,71 pg, 3,48 pg et 3,03 pg pour l'émulsion de l'exemple 2, exemple 1 et l'exemple de référence de référence respectivement. Ces résultats suggèrent que l'émulsion de l'exemple 1 est la plus efficace pour la pénétration de caféine à travers la peau. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'une émulsion stable eau dans huile, dans laquelle la phase dispersée constitue plus de 74 %, avantageusement au moins environ 80 %, de préférence environ 90 % en volume par rapport au volume total de l'émulsion en tant que véhicule pour la libération percutanée prolongée d'un principe actif. 2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle le principe actif est dissous dans la phase aqueuse. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans laquelle l'émulsion contient un tensioactif de type non ionique ou de type silicone. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la phase huileuse comprend une huile minérale, notamment une huile de paraffine. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le principe actif est un produit à usage cosmétique. 6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que le principe actif est de la caféine. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le principe actif est un produit à usage thérapeutique. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 5 à 7 dans laquelle le principe actif est dissous dans la solution aqueuse en une quantité d'au moins 0,001 %, avantageusement au moins 0,01 %, de préférence au moins 0,1 % et de manière plus préférée au moins 2 % et jusqu'à 20 % ou plus en poids, par rapport au poids total de l'émulsion. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la libération du principe actif est réalisée sur une période d'au moins environ 12 heures, avantageusement d'au moins environ 24 heures. 10. Composition cosmétique comprenant en tant que principe actif de la caféine dans une émulsion stable eau dans huile, dans laquelle la phase dispersée constitue plus de 74 %, avantageusement au moins environ 80 %, de préférence environ 90 % en volume par rapport au volume total de l'émulsion. 11. Méthode cosmétique pour l'administration continue et prolongée d'un principe actif, notamment un principe actif hydrosoluble ou faiblement hydrosoluble à travers la peau, en particulier la peau humaine, consistant à: - incorporer ledit principe actif dans la phase interne d'une io émulsion eau dans huile stable ayant une phase dispersée (interne) constituée de plus de 74%, avantageusement d'au moins 80% de préférence d'environ 90% en volume par rapport au volume total de l'émulsion; - appliquer ladite émulsion contenant le principe actif sur la peau.