Brevet FR2778558A1 — publié le 19991119

La présente invention concerne l'utilisation dans/ou pour la préparation d'une composition, à titre de principe actif dans un milieu physiologiquement acceptable, d'une quantité efficace d'au moins un inhibiteur de métalloprotéinase, ou de tout équivalent biologique fonctionnel, destinée à induire et/ou stimuler la croissance des cheveux ou des poils et/ou freiner leur chute. Chez l'être humain, la croissance des cheveux et leur renouvellement sont principalement déterminés par l'activité des follicules pileux et de leur environnement dermo-épidermique. Leur activité est cyclique et comporte essentiellement trois phases, à savoir la phase anagène, la phase catagène et la phase télogène. A la phase anagène active ou phase de croissance, qui dure plusieurs années et au cours de laquelle les cheveux s'allongent, succède une phase catagène très courte et transitoire qui dure quelques semaines, puis une phase de repos, appelée phase télogène, qui dure quelques mois. A la fin de la période de repos, les cheveux tombent et un autre cycle recommence. La chevelure se renouvelle donc en permanence, et sur les 150000 cheveux environ que comporte une chevelure, à chaque instant, 10% d'entre eux environ sont au repos et seront donc remplacés en quelques mois. Dans un nombre important de cas, la chute précoce des cheveux survient chez des sujets prédisposés génétiquement et elle atteint notamment les hommes. Il s'agit plus particulièrement de l'alopécie androgénétique ou androgénique ou encore androgéno-génétique. Cette alopécie est essentiellement due à une perturbation du renouvellement capillaire qui entraîne, dans un premier temps, I'accélération de la fréquence des cycles aux dépens de la qualité des cheveux puis de leur quantité. Il se produit un appauvrissement progressif de la chevelure par régression des cheveux dits "terminaux" au stade de duvets. Des zones sont touchées préférentiellement, notamment chez l'homme les golfes temporaux ou frontaux ainsi que l'occiput, tandis que chez les femmes on constate plutôt une alopécie diffuse du vertex. On recherche depuis de nombreuses années, dans l'industrie cosmétique ou pharmaceutique, des substances permettant de supprimer ou de réduire l'effet de l'alopécie, et notamment d'induire ou de stimuler la croissance des cheveux ou des poils ou de diminuer leur chute. 2 2778558 Dans cette optique, on a certes déjà proposé un grand nombre de composés actifs très divers, comme par exemple le 2,4-diamino 6piperidinopyrimidine 3- oxyde ou "Minoxidil" décrit dans US 4 596 812 ou encore ses nombreux dérivés comme ceux décrits par exemple dans les demandes de brevet EP 353123, EP 356271, EP 408442, EP 522964, EP 420707, EP 459890, EP 519819. On peut encore citer le 6-amino 1,2-dihydro 1-hydroxy 2-imino 4pipéridino pyrimidine et ses dérivés, qui sont décrits plus particulièrement dans le brevet US- A- 4 139 619. o10 Il reste, d'une manière générale, qu'il serait intéressant et utile de pouvoir disposer de composés actifs autres que ceux déjà connus. Or, la demanderesse vient maintenant de découvrir, après d'importantes recherches menées sur la question, qu'un inhibiteur de métalloprotéinases, ou tout équivalent biologique fonctionnel, permet d'induire et/ou de stimuler la croissance des cheveux ou des poils, et/ou de diminuer leur chute, de manière efficace. Les métalloprotéinases (MMPs) sont les membres d'une famille d'enzymes protéolytiques (endoprotéases) qui possèdent un atome de zinc coordonné à 3 résidus cystéine et une méthionine dans leur site actif et qui dégradent les composants macromoléculaires de la matrice extracellulaire et des lames basales à pH neutre (collagène, élastine, etc...). Très largement répandues dans le monde vivant, ces enzymes sont présentes, mais faiblement exprimées, dans des situations physiologiques normales comme la croissance des organes et le renouvellement des tissus. Leur surexpression chez l'homme et leur activation sont cependant liées à de nombreux processus pathologiques qui impliquent la destruction et le remodelage de la matrice. Cela entraîne soit une résorption non contrôlée de la matrice extracellulaire, soit inversement l'installation d'un état de fibrose. Les métalloprotéinases sont produites et sécrétées sous une forme zymogène inactive (pro-enzyme). Ces formes zymogènes sont ensuite activées dans l'environnement extracellulaire par l'élimination d'une région propeptidique. Les membres de cette famille peuvent s'activer les uns les autres. La régulation de l'activité des MMPs se produit ainsi au niveau de l'expression des gènes (transcription et traduction), au niveau de l'activation de la forme zymogène, ou au niveau du contrôle local des formes actives. 3 2778558 Les principaux régulateurs de l'activité des MMPs sont les inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases ou TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteinases). Cependant, I'expression des MMPs est également modulée par les facteurs de croissance, les cytokines, les produits oncogènes (ras, jun), ou encore les constituants matriciels. La famille des métalloprotéinases est constituée de plusieurs groupes bien définis basés sur leurs ressemblances en terme de structure et de spécificité de substrat (voir Woessner J. F., Faseb Journal, vol. 5, 1991, 2145). Parmi ces groupes, on o peut citer les collagénases destinees à dégrader les collagènes fibrillaires (MMP-1 ou collagénase interstitielle, MMP-8 ou collagénase de neutrophile, MMP-13 ou collagénase 3), les gélatinases qui dégrade le collagène de type IV ou toute forme de collagène dénaturé (MMP-2 ou gélatinase A (72 kDa), MMP-9 ou gélatinase B (92 kDa)), les stromyélysines dont le large spectre d'activité s'adresse aux protéines de la matrice extracellulaire telles que les glycoprotéines (fibronectine, laminine), les protéoglycannes, etc., ou encore les métalloprotéinases membranaires. La demanderesse a maintenant découvert que les métalloprotéinases sont présentes dans les structures internes des follicules pileux, à savoir dans la gaine épithéliale interne (IRS). Particulièrement, on retrouve la MMP-9 au niveau de IRS. Or, on sait qu'au cours du cycle pilaire le follicule pileux passe d'une localisation basse dans le derme dans la phase anagène a une localisation haute dans le derme lors de la phase télogène. Ce mouvement doit être accompagné d'une modification de la matrice extracellulaire qui permet la migration du follicule, modification qui pourrait être due à une expression des MMPs, entrainant une dégradation contrôlée de ladite matrice extracellulaire. C'est à la fin de la phase télogène qu'intervient la chute du cheveu. Mais on sait aussi que les cytokines et les facteurs de croissance influent sur le cycle pilaire. Par exemple le facteur de croissance épidermique (EGF: epidermal graowth factor) favorise in vitro la transition depuis la phase anagène vers la phase catagène (formation d'une structure en " club " caractéristique de la phase catagène), phase qui précède la chute des cheveux ou des poils. On sait aussi, comme l'a démontré la demanderesse qu'il existe dans l'alopécie une phase inflammatoire. 4 2778558 La demanderesse a montré que les MMPs et particulièrement la MMP-9, peuvent être induites par l'interleukine-1 et/ou l'EGF en particulier dans les fibroblastes de la papilles dermiques. On comprend donc l'intérêt de diminuer au niveau du cuir de chevelu, I'expression des MMPs pour ralentir voir inhiber la dégradation de la matrice périfolliculaire et ainsi ralentir voir stopper la chute des cheveux. La demanderesse propose donc l'utilisation d'inhibiteurs de métalloprotéinases pour induire et/ou stimuler la croissance des cheveux ou des poils et/ou freiner leur chute. Ainsi, I'invention concerne l'utilisation dans/ou pour la préparation d'une composition, d'une quantité efficace d'au moins un inhibiteur de métalloprotéinase ou de tout équivalent biologique fonctionnel, destinée à induire et/ou stimuler la croissance des cheveux ou des poils et/ou freiner leur chute Par équivalent biologique fonctionnel, on entend toute molécule fonctionnellement équivalente en terme de fonction biologique dont l'un au moins des éléments peut avoir été changé pour un élément équivalent. A titre d'exemple on peut citer les peptides dont un équivalent biologique peut être un peptide dans lequel au moins un résidu d'acide aminé a été remplacé par un autre acide aminé ayant un index hydropathique similaire. Par inhibiteur de métalloprotéinase, on entend toute molécule capable de réguler l'activité des MMPs soit au niveau de l'expression des gènes (transcription et traduction), soit au niveau de l'activation de la forme zymogène des MMPs, soit encore au niveau du contrôle local des formes actives. Les principaux régulateurs de l'activité des MMPs sont des molécules naturelles présentes dans les tissus appelées inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases ou TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteinases). Mais ces inhibiteurs peuvent également être des molécules chimiques connues comme par exemple les dérivés de l'acide hydroxamique, les chélateurs de cations, les facteurs de croissance, les cytokines, les produits oncogènes (ras, jun), ou encore les constituants matriciels. Préférentiellement selon l'invention, on utilise des inhibiteurs tissulaires de métalloprotéinases (TIMP) comme par exemple les peptides connus dans l'art antérieur sous les appellations TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 et TIMP-4 (Woessner J. F., Faseb Journal, 1991). 2778558 Ainsi, I'invention concerne plus particulièrement l'utilisation dans/ou pour la préparation d'une composition, d'une quantité efficace d'au moins un inhibiteur tissulaire de métalloprotéinases (TIMP) ou de tout équivalent biologique fonctionnel, I'inhibiteur ou la composition étant destinés à induire et/ou stimuler la croissance des cheveux ou des poils et/ou freiner leur chute. Particulièrement selon l'invention, on utilise comme inhibiteurs tissulaires de métalloprotéinases les peptides connus dans l'art antérieur sous les appellations TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 et TIMP-4. Bien entendu selon l'invention, les inhibiteurs de métalloprotéinases peuvent être utilisés seuls ou en mélange. Il se peut que pour des questions de résistance à la dégradation il soit nécessaire d'utiliser selon l'invention une forme protégée de l'inhibiteur de métalloprotéinases. La forme de la protection doit évidemment être une forme biologiquement compatible. De nombreuses formes de protections biologiquement compatibles peuvent être envisagées comme par exemple l'acylation ou l'acétylation de lI'extrémité amino-terminale ou l'amidation de l'extrémité carboxyterminale. Ainsi, I'invention concerne une utilisation telle que précédemment définie, caractérisée par le fait que l'inhibiteur de métalloprotéinases est sous une forme protégée ou non. De préférence, on utilise selon l'invention une protection basée soit sur l'acylation ou l'acétylation de l'extrémité amino-terminale, soit sur l'amidation de l'extrémité carboxy-terminale soit encore sur les deux. Parmi les inhibiteurs chimiques, on peut citer les thiols ou les hydroxamates. La quantité d'inhibiteur de métalloprotéinases utilisable selon l'invention dépend bien évidemment de l'effet recherché et doit être en une quantité efficace pour induire et/ou stimuler la croissance des cheveux ou des poils et/ou freiner leur chute. 6 2778558 A titre d'exemple la quantité d'inhibiteur de métalloprotéinases utilisable selon l'invention peut aller par exemple de 0,01% à 5% et de préférence de 0,05% à 2% du poids total de la composition. La composition de l'invention peut être une composition cosmétique ou pharmaceutique. La composition selon l'invention peut être administrée par voie entérale ou parentérale. De préférence, par la voie parentérale la composition est administrée par voie topique. Le milieu physiologiquement acceptable dans lequel le peptide est utilisé selon l'invention peut être anhydre ou aqueux. On entend par milieu anhydre, un milieu solvant contenant moins de 1% d'eau. Ce milieu peut être constitué d'un solvant ou d'un mélange de solvants choisi plus particulièrement parmi les alcools inférieurs en C2-C4 comme l'alcool éthylique, les alkylèneglycols comme le propylèneglycol, et les alkyléthers d'alkylèneglycols ou de dialkylèneglycols, dont les radicaux alkyle ou alkylène contiennent de 1 à 4 atomes de carbone. On entend par milieu aqueux, un milieu constitué par de l'eau ou un mélange d'eau et d'un autre solvant physiologiquement acceptable, choisi notamment parmi les solvants organiques cités ci-dessus. Dans ce dernier cas, ces autres solvants, lorsqu'ils sont présents, représentent environ 5 à 95% en poids de la composition. Il est possible que le milieu physiologiquement acceptable puisse contenir d'autres adjuvants habituellement utilisés dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, tels que des agents tensioactifs, des agents épaississants ou gélifiants, des agents cosmétiques, des agents conservateurs, des agents alcalinisants ou acidifiants bien connus dans l'état de la technique, et en quantités suffisantes pour obtenir la forme de présentation désirée, notamment de lotion plus ou moins épaissie, de gel, d'émulsion, ou de crème. L'utilisation peut éventuellement se faire sous une forme pressurisée en aérosol ou vaporisée à partir d'un flacon pompe. Il est possible aussi d'utiliser en association avec le peptide, des composés améliorant encore l'activité sur la repousse et/ou sur le freinage de la chute des cheveux ou des poils, et ayant déjà été décrits pour cette activité. 7 2778558 Parmi ces derniers composés, on peut plus particulièrement citer à titre non limitatif: - les esters d'acide nicotinique, dont notamment le nicotinate de tocophérol, le nicotinate de benzyle et les nicotinates d'alkyles en C1-C6 comme les nicotinates de méthyle ou d'hexyle; - les agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens, en particulier, I'hydrocortisone, ses sels et ses dérivés, I'acide niflumique, et autres; - les agonistes des récepteurs de RXR des rétinoides et les antagonistes des rétinoïdes; - les dérivés de pyrimidine, comme le 6-amino 1,2-dihydro 1-hydroxy 2- imino 4-pipéridino pyrimidine encore connu sous le nom de Minoxidil, et tels que décrits dans le brevet US 4 139 619; - les agents antibactériens tels que les macrolides, les pyranosides et les tétracyclines, et notamment l'Erythromycine; - les agents antagonistes de calcium, comme la Cinnarizine et le Diltiazem - des hormones, telles que l'estriol ou des analogues, ou la thyroxine et ses sels; -des agents antiandrogènes, tels que l'oxendolone, la spironolactone, le diéthylstilbestrol; - des inhibiteurs des 5-a- réductases - des capteurs de radicaux OH, tels que le diméthylsulfoxyde; - des peptides comme par exemple le tripeptide Lys-Pro-Val. A la liste ci-dessus, d'autres composés peuvent également être rajoutés, à savoir par exemple le Diazoxyde, la Spiroxazone, des phospholipides comme la lécithine, les acides linoléique et linolénique, I'acide salicylique et ses dérivés décrits dans le brevet français FR 2 581 542, comme les dérivés de l'acide salicylique porteurs d'un groupement alcanoyle ayant de 2 à 12 atomes de carbone en position 5 du cycle benzénique, des acides hydroxycarboxyliques ou cétocarboxyliques et leurs esters, des lactones et leurs sels correspondants, l'anthraline, des caroténoides, les acides eicosatétraénoïque et eicosatriénoïque ou leurs esters et amides, la vitamine D et ses dérivés. La composition cosmétique selon l'invention est à appliquer sur les zones alopéciques du cuir chevelu et des cheveux ou des poils d'un individu, et est éventuellement laissée en contact plusieurs heures et est éventuellement à rincer. On peut, par exemple, appliquer la composition cosmétique contenant une quantité efficace d'au moins un inhibiteur de métalloprotéinases sur les cheveux et 8 2778558 le cuir chevelu, le soir, garder celle-ci au contact toute la nuit et éventuellement effectuer un shampooing le matin. Ces applications peuvent être renouvelées quotidiennement pendant un ou plusieurs mois suivant les individus. Ainsi, la présente invention à également pour objet un procédé de traitement cosmétique des cheveux ou des poils et/ou du cuir chevelu, caractérisé par le fait qu'il consiste à appliquer sur les cheveux et/ou le cuir chevelu, une composition cosmétique contenant une quantité efficace d'au moins un inhibiteur de métalloprotéinases, à laisser celleci en contact avec les cheveux et/ou le cuir chevelu et/ou les poils, et éventuellement à rincer. Le procédé de traitement présente les caractéristiques d'un procédé cosmétique dans la mesure o il permet d'améliorer l'esthétique des cheveux ou des poils en leur donnant une plus grande vigueur et un aspect amélioré. On va maintenant donner à titre d'illustration des exemples qui ne sauraient limiter en aucune façon la portée de l'invention. Exemple 1 Lotion quotidienne: TIMP-1 0,01 g TIMP-2 0,01 g 2,4 diaminopyrimidine-3-oxyde 0,75 9 Ethanol à 95 30 g Parfum qs Colorants qs Eau déminéralisée qsp 100 g Exemple 2: Gel Liposomé: Natipide Il (soit 2 g en phospholipides) 10 g TIMP-2 0,025 g Carbomer 0,25 g Triéthanolamine qs pH = 7 Conservateurs qs Eau déminéralisée qsp 100 g Mélange Eau/Alcool/Lécithine de la Société Nattermann 9 2778558 REVENDICATIONS 1- Utilisation dans/ou pour la préparation d'une composition, d'une quantité efficace d'au moins un inhibiteur de métalloproteinases ou de tout équivalent biologique fonctionnel, I'inhibiteur ou la composition étant destinés à induire et/ou stimuler la croissance des cheveux ou des poils et/ou freiner leur chute. 2. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée par le fait que l'inhibiteur des métalloprotéinases est choisi parmi les inhibiteurs tissulaires, les inhibiteurs chimiques, les facteurs de croissance, les cytokines, les produits oncogènes, ou encore les constituants matriciels. 3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédente, caractérisée par le fait que l'inhibiteur est un inhibiteur tissulaire ou chimique de 1 5 métalloprotéinases. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que l'inhibiteur tissulaire de métalloprotéinases est un peptide d'origine naturelle ou synthétique. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que l'inhibiteur tissulaire de métalloprotéinases est sous une forme protégée ou non. 6. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée par le fait que la protection consiste en une protection basée soit sur l'acylation ou l'acétylation de l'extrémité amino-terminale, soit sur l'amidation de l'extrémité carboxy-terminale soit encore sur les deux. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que l'inhibiteur tissulaire de métalloprotéinases est choisi parmi le TIMP- 1, le TIMP2, le TIMP-3 ou le TIMP-4. 8. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée par le fait que l'inhibiteur tissulaire de métalloprotéinases est le TIMP-1 ou le TIMP-2. 9. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée par la fait que l'inhibiteur chimique de métalloprotéinases est choisi parmi les thiols ou les hydroxamates. 2778558 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que l'inhibiteur de métalloprotéinases est utilisé en une quantité comprise entre 0,01% à 5% et de préférence de 0, 05% à 2% du poids total de la composition. 11. Procédé de traitement cosmétique des cheveux ou des poils et/ou du cuir chevelu, caractérisé par le fait qu'il consiste à appliquer sur les cheveux et/ou le cuir chevelu, une composition contenant une quantité efficace d'au moins un iO inhibiteur de métalloprotéinases, à laisser celle-ci en contact avec les cheveux et/ou le cuir chevelu, et éventuellement à rincer.