Brevet FR2778564A1 — publié le 19991119

La présente invention concerne l'utilisation de certains composés et de leurs sels et solvats pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments aptes à réduire la mort cellulaire programmée ou apoptose. Par le terme apoptose, on indique l'ensemble des processus physiologiques liés à la mort cellulaire. Dans sa phase terminale, l'apoptose est caractérisée par une activation des endonucléases qui clivent l'ADN double brin dans des régions intemucléosomales générant ainsi des mono et oligonucléosomes qui se complexent à des histones. On observe alors dans le cytoplasme des cellules apoptotiques un enrichissement en oligo et mononucléosomes liés à des histones. Bien que ce phénomène, au contraire de la nécrose, soit physiologique, il peut être aussi provoqué par des stimulations pathologiques. D.A. Carson rapporte (The Lancet 1993, 341, 1251-1254) le rôle de l'apoptose dans certaines pathologies telles que l'immunodépression, les déficits immunitaires chez les patients atteints du SIDA, le viellissement cellulaire, les troubles dégénératifs. Mathieu. J. et ai. (Ann. pharmaceutiques françaises 1996, 54, 5, 193- 201) ont montré que les effets pathologiques provoqués par des agents chimiques et physiques, comme les radicaux libres et les radiations ionisantes sont entraînés par les effets pro- apoptotiques de ces agents. La demande de brevet WO 93/11771 revendique une méthode de traitement des dommages causés au système nerveux central par un traumatisme cranien ou par une ischémie cérébrale à l'aide d'un inhibiteur agoniste du récepteur périphérique des benzodiazépines. Des produits régulateurs de l'apoptose ont été décrits dans la demande de brevet WO 96/21449. La formule générale inclut tant des inhibiteurs que des stimulateurs de l'apoptose, sans qu'il soit donné le moyen de distinguer les uns des autres. Il a été maintenant trouvé selon la présente invention, que des composés possédant une affinité pour le récepteur périphérique des benzodiazépines (PBR) possèdent également une activité anti-apoptotique. C'est de manière tout-à-fait inattendue que des récepteurs pour les benzodiazépines furent découverts sur le rein (Braestrup. C. et al., Proc. Natl. Aca. Sci. USA 1977, 74, 3805-3809) et ensuite sur beaucoup d'autres tissus "périphériques" tels que coeur, poumon, glandes surrénales, d'o leur nom de récepteurs périphériques des benzodiazépines (PBR). Cette classe de sites de liaison est physiquement et pharmacologiquement distincte des récepteurs "centraux" des benzodiazépines (CBR). En effet, les benzodiazépines les plus puissantes sur le plan thérapeutique ont une faible affinité pour le site périphérique. A l'inverse, I'affinité de certaines benzodiazépines dénuees d'effet anxiolytique est 100 a 1000 fois plus forte pour le récepteur périphérique que pour le récepteur central. C'est sur cette propriété que repose la distinction pharmacologique des deux classes de récepteurs. Ainsi, les études d'interaction ligand-récepteur (binding assay) montrent que le PBR fixe spécifiquement le PK 11195 tritié ou le Ro 5-4864 tritié avec une constante de disssociation de l'ordre du nanomolaire. La liaison de ces deux radioligands est déplacée par les ligands suivants, classés selon un ordre de puissance de déplacement décroissant: PK 11195 > Ro 5-4864 > diazepam = flunitrazepam >> clonazépam (Le Fur. G. et ai., Life Sci. 1983, 32, 1839-1847 et 1849-1856; Wang. J. K. T. et ai., Mol. Pharmacol. 1984, 25, 349-351). Le clonazepam n'est pas reconnu par le PBR, c'est un ligand sélectif du récepteur central. Diazepam et flunitrazepam ont une affinité équivalente pour les deux types de récepteurs, ils sont dits "mixtes". Le PK 11195 et le Ro 5-4864 ne se lient qu'aux récepteurs de type périphérique; le Ro 5- 4864 présentant les caractéristiques thermodynamiques d'un agoniste et le PK 11195 celles d'un antagoniste (Le Fur. G. et al., Life. Sci. 1983, 33, 449-457). Il convient de préciser que ces ligands sont classés en deux groupes stucturaux. Le premier comprend les benzodiazépines proprement dites: Ro 5-4864; diazepam, flunitrazepam, clonazepam tandis que le second est formé de dérivés d'isoquinolines carboxamides: PK 11195, PK 14105, SR 26276 (figure 1). Enfin, le PK 14105 et le flunitrazepam ont une propriété particulière: sous irradiation ultraviolette, leur substitution nitro est activée et forme une liaison covalente avec un acide aminé proche. Cette propriété a été utilisée pour la caractérisation des deux récepteurs. Si la caractérisation pharmacologique permet de distinguer les deux types de récepteurs, centraux et périphériques, d'autres propriétés y contribuent également. En dépit de leur dénomination, les sites périphériques existent aussi dans le système nerveux central, mais leur répartition est différente de celle des sites centraux; ils sont préférentiellement localisés sur les cellules gliales plutôt que sur les neurones. A l'inverse, le CBR est pratiquement absent des tissus périphériques, tandis que le PBR est largement distribué dans tout l'organisme. Ce dernier est détecté en grande quantité dans les tissus a fonction endocrine (glandes surrénales, testicules et hypophyse) ainsi que dans les tissus présentant un renouvellement cellulaire rapide (peau, épithélium lingual et nasal). Sa présence devient plus faible dans les muscles lisses et les tissus du tube digestif. Une certaine hétérogénélté est retrouvée dans les organes lymphoides étudiés par la technique d'autoradiographie sur coupes avec le ligand PK 11195 tritié: la plus forte densité de sites est détectée dans les ganglions lymphatiques suivis des plaques de Peyer intestinales, de la rate et du thymus. A l'intérieur de chaque organe, le marquage suggère une distribution préférentielle au niveau des lymphocytes T et des macrophages. Les zones particulièrement riches sont la zone marginale de la pulpe blanche pour la rate, la médulla pour le thymus, le paracortex des ganglions lymphatiques et la périphérie des follicules pour les plaques de Peyer. Au niveau subcellulaire, le récepteur périphérique semblerait principalement associé aux mitochondries comme l'indiquent plusieurs corrélations obtenues entre l'activité de liaison de ligands spécifiques du PBR et l'activité enzymatique spécifique de la mitochondrie, après fractionnements subcellualires. Plus précisément, il s'agirait d'une protéine de 17-18 kd de masse moléculaire, localisée dans la membrane externe des mitochondries (Anholt. R; R; H. et aI,J. Biol. Chem. 1986, 261, 576-583; Doble. A. et ai, Mol. Pharmacol.1987,31, 42-49; Antkiewicz-Michaluk. L. et al, Mol. Pharmacol.1988, 34, 272-278; Hirsch. J. D. et al, Mol. Pharmacol.1988, 34, 164-172). Toutefois, une localisation membranaire du PBR a été détectée dans la fraction nucléaire ( Marangos. P. J. et al, Mol. Pharmacol. 1982, 22, 2633; Anholt. R. R. H. et al, J. Biol. Chem. 1986, 261, 576-583) ou sur des sructures membranaires (Doble. A. et al, Eur. J. Pharmacol. 1985, 119, 153-167; Antkiewicz-Michaluk et al, Mol. Pharmacol.,1988, 34, 272-278 1988). Au niveau nucléique, l'ADNc codant pour le PBR a été clone et séquence. Cet ADNc code pour une protéine de 169 acides aminés, dépourvue de résidu cystéine, ayant une prédominance d'acides aminés basiques et présentant 5 régions hydrophobes transmembranaires. La conformation et l'orientation la plus probable de la protéine serait donnée par ces domaines hydrophobes rapprochés et logés dans la membrane. Au niveau de l'expression, les analyses de Northern blots démontrent que les différences quantitatives majeures des taux de l'ARNm spécifique du PBR dans différents tissus sont comparables aux différences de densité du PBR lui-même, trouvées dans ces mêmes tissus. Ceci suggère que la quantité cellulaire de PBR est régulée au niveau de l'expression des gènes. L'utilisation de l'ADNc du PBR humain comme sonde à permis de localiser le gène du PBR dans la bande 22q13.3 du génome humain. L'absence d'homologie entre la séquence du PBR et celle des différentes sous-unités composant le CBR confirme une distinction établie sur la pharmacologie et la localisation tissulaire. Enfin, contrairement aux benzodiazépines centrales pour lesquelles la mise en évidence d'un rôle pharmacologique a précédé la caractérisation d'un récepteur, le site périphérique a été détecté en l'absence d'effets notoires de ces mêmes benzodiazépines à la périphérie, d'o une première qualification "d'accepteur". Mais actuellement, le terme de "récepteur" semble se justifier en raison de nombreux effets biologiques induits par la fixation d'un ligand. La fonction exacte du récepteur PBR reste à ce jour inconnue mais une surexpression de ce récepteur a été retrouvée lors de beaucoup de phénomènes consécutifs a une ischémie (cérébrale en particulier), d'origine traumatique ou lors de processus de dégénérescence (neuronales types Alzheimer, sclérose latérele amyotrophique ou SLA...). La plupart du temps, cette surexpression du PBR, mesurée par binding du 3H- PK 14105, a été considérée comme un facteur d'activation cellulaire (liée à la présence de macrophages). Les ligands naturels du PBR sont mal connus. Les protoporphyrines (la IX en particulier) semblent être des candidats raisonnables mais il n'a jamais été mis en évidence un quelconque effet pharmacologique de ces produits. La localisation intracellulaire, au niveau mitochondrial du PBR est bien connue et pourrait être responsable de la relation avec les processus d'apoptose précoces au niveau de la régulation du métabolisme oxydatif mitochondrial. A cet égard, on peut se référer à la publication de Carayon. P. et ai., Blood 1996, 87, 3170-3178, qui suggérait que certaines cellules du système hématopoïétique puissent être résistantes à un stress oxydatif par une surexpression de bcl2 (une protéine anti-apoptotique bien connue), en relation étroite avec le niveau d'expression du PBR. Il n'a à ce jour, jamais été démontré que des ligands PBR puissent avoir un effet pro- ou anti-apoptotique dans un quelconque système ayant un quelconque effet pharmacologique dans les pathologies liées à un dérèglement de l'apoptose. Ces dérèglements sont par ailleurs très nombreux. Ainsi, la présente invention concerne l'utilisation de ligands PBR comme composés anti-apoptotiques ainsi que les compositions pharmaceutiques les contenant. L'activité anti-apoptotique de ces composés a été mesurée sur de cellules musculaires lisses aortiques humaines sur une lignée de cellules lymphoblastoides (U937) vis-à- vis de l'activité pro-apoptotique d'une déprivation en sérum ou après l'ajout de composés toxiques tels que le tumor necrosis factor a (TNFa) ou l'eau oxygénée (H202) à l'aide d'une trousse de dosage ELISA (de l'anglais "enzyme-linked immunosorbent assay) spécifique détectant la présence d'oligonucléosomes dont l'existence à l'intérieur des cellules est un marqueur spécifique de la mort cellulaire programmée (apoptose), selon la méthode décrite par Del Bino G. et ai., Experimental Cell Research 1991, 27, 193 et 1991, 195, 485 ou Darzynkiewicz A et ai., Cytometry 1992, 13, 795. Des ligands avantageux du PBR utilisés dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention sont ceux des formules (1) à (XIII) ci-après: I - les composés de formule générale (1): R Ci/ABy CONjR(I Ai Ar, dans laquelle: - R11 et R22 représentent indépendamment un groupe alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle comprenant 3 à 7 atomes de carbone, un groupe phénylalkyle ou cycloalkylalkyle, dont la partie alkyle comprend 1 à 3 atomes de carbone, - R11 et R21 peuvent représenter également un groupe alcényle ou alcynyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone, à condition que la double ou la triple liaison ne soit pas située en position 1-2 par rapport à l'atome d'azote, - R.' et R21 peuvent représenter encore un groupe de formule -R31-Z1-R41 dans laquelle R31 représente un groupe alkylène linéaire ou ramifié de 2 à 6 atomes de carbone, à condition qu'au moins 2 atomes de carbone séparent l'atome d'azote du groupe Zl, - R41 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et Z1 l'atome d'oxygène, de soufre ou le groupe >N-R51, Rs1 représentant l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, - R11 et R21 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle; comprenant éventuellement un second hétéroatome, - Ar, représente un groupe phényle, pyridyle ou thiényle ou un groupe phényle substitué par un ou deux substituants pris parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe trifluorométhyle et le groupe nitro; - A1 et B, représente indépendamment N ou -CH CLv représente l'enchainement ou lorsque A1représente N et Yi B1 représente CH, l'un des enchaînements suivants: I s- - XI et Y1 représentant indépendamment l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ou alkoxy comprenant 1 à 3 atomes de carbone, le groupe nitro ou trifluorométhyle décrit dans EP 94 271; II - les composés de formule générale (II): V2 X-X(CH2)r-- (C H)m-2 CO-N\ /A Rj2 2 W 2 Z2 dans laquelle: - A2 représente un atome d'azote ou un groupe CH, - B2 représente un atome d'azote ou un groupe CH, - V2 et W2 identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène, des groupes alkyle ou alcoxy comportant 1 à 3 atomes de carbone, des groupes nitro ou trifluorométhyle, - Z2 est fixé en position ortho ou para par rapport à B2 et représente un radical phényle, thiényle, pyridyle ou phényle substitué par un ou deux substituants pris parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle et alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes trifluorométhyle ou nitro, - la chaine X2-(CH2)n2 - (CHR2)m2 -CO-NR,2R22 est fixée en position ortho ou para par rapport à B2, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, - R12 et R22, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle lineaire ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle comportant 3 à 6 atomes de carbone, phényle, phénylalkyle ou cycloalkylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 à 3 atomes de carbone et la partie cycloalkyle comporte 3 à 6 atomes de carbone, alcényle comportant 3 à 6 atomes de carbone à condition que la double liaison ne soit pas située en position 1,2 par rapport à l'atome d'azote, - R12 et R22 peuvent également former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou thiomorpholine, - X2 représente un groupe CH- R32, N-R42, SO, SO2 ou un atome d'oxygène ou de soufre, - R32 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, - R42 représente un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, - m2 est égal à 0 ou 1 - n2 est égal à 0, 1 ou 2, étant entendu que lorsque X2 représente un groupe SO, SO2 ou N-R42 la somme m2 + n2 est au moins égale à 1, étant entendu que lorsque A2 et B2 représentent chacun un atome d'azote et Z2 est en position para par rapport à B2, X2 ne peut pas représenter le groupe CH-R32, étant entendu que lorsque A2 représente un groupe CH, B2 représente un atome d'azote, Z2 est en position ortho par rapport à B2, X2 représente un atome d'oxygène et R2 représente un atome d'hydrogène, la somme m2 + n2 est différente de 1 et à l'exception du N,N-diméthylcarbamate de phényl-2-quinolyle-4, ses diastéréoisomères, racémiques et énantiomères et lorsqu'il peut exister, son sel d'addition avec un acide décrit dans EP 210 084; III - les composés de formule générale (III): R CO-N X R3 2C (111) Ar3 dans laquelle: - Ri3 et R23, identiques ou différents, représentent des groupes alkyle à chaine droite ou ramifiée comportant 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 à 3 atomes de carbone et la partie cycloalkyle comporte 3 à 6 atomes de carbone ou phényle, - R13 et R23 peuvent également former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pipéridine, - Ar3 représente un radical phényle, thiényle ou phényle substitué par un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle ou alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, nitro ou trifluorométhyle et, - X3 us o- 1tL.s, [XX, et lorsque le groupe NR13R23 comporte au moins un atome de carbone asymétrique, leurs racémiques et stéréoisomères décrit dans EP 248 734; IV - les composés, sous forme d'énantiomères purs ou de mélange d'énantiomères, répondant à la formule générale (IV): N N / X4 R1N/ ofeS4 dans laquelle, - X4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoxy en C1-C4 ou un groupe alkyle en C1-C6, - Y4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, - R,4 représente un groupe alkyle en C1-C4, et - R24 représente un groupe alkyle en C1-C6, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie décrit dans EP 295 161 V - les dérivés d'imidazo[1,2-c]quinazoline de formule générale (V): X5 R3N N N (V) R5 dans laquelle: -Y5 représente un atome d'oxygène ou de soufre; -R15 représente: a) un radical ayant 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un radical phényle lui-même éventuellement mono- ou di- substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée; b) un radical cycloalkyle mono, bi ou tricyclique renfermant de 1 à 3 atomes de carbone; c) un groupe aromatique choisi parmi le groupe formé de: - un radical phényle non substitué et les radicaux phényle mono- et di- substitués par un substituant choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et alkoxy ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite et ramifiée, et - un radical furyle et un radical thiényle, ou d) un radical acyle, tel que par exemple un radical alkoxycarbonyle, aminocarbonyle, N,N-dialkylaminocarbonyle dans lequel le groupe alkyle renferme de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou un radical benzoyle éventuellement mono- ou di-substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée; - R25 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical amino alkylamino ou dialkyl amino dans lequel la partie alkyle renferme de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée; - R3s représente: a) un atome d'hydrogène, b) un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un radical aryle tel que par exemple un radical phényle, lui même éventuellement mono- ou poly-substitué par un radical alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou; c) un radical de formule: R5-CO-A5- dans laquelle: - A5 est un radical alkylène en chaine droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et - R5 est un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical amino de formule: -N R"' dans laquelle R'5 et R"5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée éventuellement substitué par un radical hydroxy ou alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R'5 et R"s forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique penta ou hexagonal renfermant éventuellement un second hétéroatome et éventuellement substitué tel que par exemple un radical morpholino ou N-méthylpipérazinyle, d) un radical aryle tel que par exemple un radical phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alcoxy ayant chacun de 1 a 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, - X5 représente un atome d'hydrogène, décrit dans EP 446 141 VIles composés de formule générale (VI): R6 z6 6 X6 I I 11 N-C-N_ (vI) R 6 dans laquelle, - X6 et X'6 représentent un hydrogène ou un halogène, X'6 pouvant être en position ortho, méta ou para. - R6 est l'hydrogène ou un alkyel en CI à C3 - Z. est un atome d'oxygène ou de soufre R16 est un alkyle en Cl à C5 et R26 est un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe nitro ou un halogène, ou bien R16 et R26 forment ensemble un hétérocycloalkyle avec au moins un hétéroatome constitué par l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés décrits dans FR 2 669 926 VII - les composé, sous forme d'isomère optique pur ou de mélange de deux énantiomères, répondant à la formule générale (VII): 7\ OH A / y7 ó( M A I N (VII) N dans laquelle: - R17 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle, - R27 représente un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes (C1-4) alkyle, hydroxy, (C1-4) alcoxy, trifluorométhyle, acétylamino et méthylsulfonylamino, et soit X7 représente un groupe CH2 et Y7 représente un groupe CH2; (CH2)2 ou CO, soit X7 représente un groupe CO et Y7 représente un groupe CH2, étant exclu le composé dans la formule duquel R17et R27 représentent chacun un atome d'hydrogène et X7 et Y7 représentent chacun un groupe CH2, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable décrits dans EP 524 846; VIII - les dérivés d'acétamide de formule générale (VIII): 8 R3 R 8 R7, /R1 xi N" R8 N 0 R2 8a> \/N- NR (Viii) dans laquelle: - X8 représente un atome d'oxygène ou un groupe NR4, - R38 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou hydroxylalkyle, - R48 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, ou - R38 + R48 représente une pyrrolidine complète, pipéridine ou un groupe 2,3-dihydro- 1 H-indole, - R58 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (éventuellement substitué par un hydroxyl, un amino éventuellement lui même protégé par un carboxyle pouvant être substitué, benzyloxy, acyloxy ou alcoxy), alcényle, CF3, halo, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, nitro, carbamoyle, mono(alkyl)carbamoyle, di(alkyl)carbamoyle ou éventuellement carboxyl protégé, - R68 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, trifluorométhyle ou phényle éventuellement substitué, ou - R38 + R68 représente un groupe (CH2)., n8= 3 à 6, - R78 représente un hydrogène, un halogène, un groupe alkyle ou alkoxy, CF3, hydroxy, cyano, nitro, amino, monoalkylamino ou dialkylamino, - R88 représente un hydrogène, un halogène, un groupe alkyel ou alkoxy, - RI8 représente un hydrogène, un alkyle, alcényle ou cycloalkylalkyle, - R28 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, un phényle éventuellement substitué ou phénylalkyle éventuellement substitué ou, -NR18R28 représente un groupe de formule: --N A8 R" dans laquelle: - A8 correspond une à une liaison, un méthyle, un oxygène ou HN, R'8, R"8 représente un hydrogène ou un alkyle, et si A8 représente une liaison, et R'8 et R"8 sont en position 2 et 3 sur le cycle, alors R'8 et R"8 peuvent fusionner et former un cycle benzène décrits dans la demande de brevet WO 96/32383; IX- les dérivés d'isoquinolinecarboxamide de formule générale (IX): R C-N R2 C N R N (IX) j-- X9 dans laquelle: - R91 et R92 représentent un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone cycloalkyle comportant de 3 à 7 atomes de carbone phénylalkyle avec 1 à 3 atomes de carbone ou (C3C7)cycloalkyl (C1-C3)alkyle, et - X9 représente une iode ou un brome décrit dans JP 07165721 X - les dérivés N-phénylthiourée de formule générale (X): 1o N--C--N.p, 0( x;0 RR x'0 dans laquelle: - X10et X'10 représente un hydrogène ou un halogène, - R représente un hydrogène ou un groupe (Cl-C3) alkyle, - Zl0 représente un atome d'oxygène ou de soufre, R 10 represente un groupe alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 10 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d' halogène ou un groupe nitro, - NR1t R2' comporte au moins un hétéroatome constitué par l'atome d'azote décrit dans FR 2 669 926; XI les composés de formule générale (XI): il P v N Xi 1 "-N (X1) Y il dans laquelle: - R.1" représente un groupe (Có-C3) alkyle, (C2- C3)alkényle ou (C2-C3) alkynyle, - Y,, représente un halogène, hydroxy ou alcoxy, - X,, représente halogène ou un hydrogène et, - Zl représente un atome d'hydrogène ou un halogène décrits dans US 4,898,861 A XII - les composés de formule générale (XII): 12 /R I'4-N-(CH2)n,2 CO-N\ 12 12 212 A'12 CO2R3 R 12 B (XII) d1 t>D A N dans laquelle: - R,'2 et R22, indépendamment l'un de l'autre, représentent l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl à Cs, un groupe phényle ou benzyle, ou R1'2 et R2'2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé en C4 à C8, - R312 et R412, indépendamment l'un et l'autre, représentent l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl à C6, -R512 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle en C, à C4, alkoxy en Ci à C4, nitro ou trifluorométhyle, étant entendu que les groupes alkyles peuvent être linéaires, ramifiés ou cycliques, et que les groupes phényle ou benzyle peuvent être éventuellement substitués par les groupes alkyles en C1 à C6, alcoxy en C1 à C6, trifluorométhyle ou nitro, ou par les atomes d'halogène, -nl2 est 1,2 ou 3 et - l'un des symboles A12,B12, C12 ou D12 représente N et les autres représentent CH, - ainsi que les N-oxydes des azotes hétérocycliques et leurs sels d'addition avec des acides et les bases pharmaceutiquement acceptables décrits dans le brevet EP 346 207B; XIII - les composés de formule générale (XIII): R13 13 I 13 13 13 R4-N-CH-(CH2)n-CONR1R2 R,d Lc1o z y3 (II _13 1\A13 C0Z13 1 >k3 (XIII) R C.Z_ N R13 (à)P dans laquelle: - R113 et R213 identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl à C6ou alkényle en C2à C6, un groupe phényle ou benzyle, ou R113 et R213 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé choisi parmi pipéridine, pyrrolidine, morpholine et pipérazine, - R313 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl à C6, phénylalkyle en C7 à Cg, ou phényle - R413 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4 - Rs513et R613 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alkoxy en C1 à C3, un groupe nitro, trifluorométhyle, ou ensemble forment un groupe méthylènedioxy, - Z13 représente OR13 dans lequel R713 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl à C6; NR8 13R9 13 dans lequel R813 et R913 représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4, un groupe phényle ou benzyle; un groupe alkyle en Cl à C4; un groupe benzyle; un groupe aryle choisi parmi les groupes phényle, pyridyle, pyrrolyle, furyle, thiényle et imidazole, - R1013 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl à C4 ou un groupe phényle, étant entendu que lorsque Z13 n'est pas un groupe benzyle ou aryle, R313 ne représente pas H, les groupes phényle et benzyle pouvant être substituéspar les atomes d'halogène, les groupes alcoxy, alkyles et thioalkyles en C1 à C3, les groupes nitro, trifluorométhyle et hydroxy, les groupes alkyle et alcoxy pouvant être linéaires, ramifiés ou cycliques, -n13 représente 0,1 ou 2, représente 0 ou 1 et - I'un des symboles A13, B13, C13 D13 représente N et les autres CH ou A13, B13, C13, D13 représente chacun CH, sous forme d'un racémique ou des énantiomères, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables décrit dans le brevet EP 346 208; Un composé avantageux pour l'utilisation selon l'invention est le SR 26276 et ses sels et solvats décrits dans EP 346 208, exemple numéro 84. Des composés représentatifs de l'invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, inhibent, en fonction du temps et de la dose, l'effet pro-apoptotique induit par la déprivation en sérum ou bien par l'ajout de TNFa ou de H202. Ainsi, selon un aspect ultérieur, la présente invention concerne l'utilisation de composés de formule (I) à (XàI), d'un des composés avantageux ou préférés cités ci- dessus, ou de leurs sels et solvats pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies pouvant être soignées par une diminution de l'apoptose. De telles pathologies sont par exemple les maladies liées à une activité apoptotique anormale, les affections occulaires telles que cataracte ou glaucome, I'ostéoporose, les fractures osseuses, les lésions épidermiques, la resténose, les conditions liées à une prolifération ou migration incorrecte des cellules musculaires lisses, les inflammations du système respiratoire, l'asbestose, la silicose, le lupus érythémateux, la granulomatose, la granulomatose éosinophilique, les ulcères gastriques et duodénaux, les oesophagites, les entérites, les gastrites, la septicémie, les dysfonctionnements de l'hématopoïèse et/ou lymphopoïèse, la fibrose cystique, le psoriasis, les neuropathies périphériques, les lésions cérébrales causées par une attaque, les maladies entrainant une démyélinisation en général comme la sclérose en plaque, les maladies qui impliquent une dégénérescence neuronale comme démence vasculaire, troubles post-apoplectiques, syndromes post-traumatiques dus à un traumatisme crânien, troubles dérivant d'anoxies cérébrales, maladie d'Alzheimer, démence sénile, démence subcorticale, telle que la chorée de Huntington et la maladie de Parkinson, démence provoquée par le SIDA, neuropathies dérivées de morbidité ou dommage des nerfs sympatiques ou sensoriels, et maladies cérébrales, telles que l'oedème cérébral, et les dégénérescences spinocérébelleuses, la sclérose latérale amyotrophique, ou encore les maladies nécessitant une cardioprotection comme I'infarctus du myocarde, les ischémies cardiaques, les insuffisances cardiaques, le vasospasme coronarien, l'angine de poitrine, maladies du coeur et valvulopathies, les maladies cardiaques inflammatoires, les effets secondaires dûs à des médicaments cardiotoxiques ou encore chez des patients soumis à une chirurgie cardiaque. Selon un aspect particulièrement avantageux, la présente invention concerne I'utilisation des composés de formule (1) à (XIII) d'un des composés avantageux ou préférés cités ci-dessus, ou de leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments aptes à inhiber l'apoptose. C'est grâce à cette activité anti-apoptotique que les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments destinés à des infections par antivirus telles que HIV et HTLV 1 et 2 (de l'anglais human immunodeficiency virus et human T lymphocyte virus) et de leurs conséquences comme les leucémies, des myélopathies et arthropathies, des hépatites (C, A, B, F), du SIDA, des déficits immunitaires, du vieillissement cellulaire, des phénomènes de dégénérescence tissulaire, de l'inflammation, de la prolifération cellulaire, des maladies infectieuses, du rejet de greffes, de la polyarthrite rhumatoïde aiguë ou chronique, de la colite ulcéreuse, de la purpura thrombocytopénique, de l'anémie hémolytique autoimmune, du diabète de type I (insulino-dépendant), du syndrome myélodysplasique, des maladies à prions, du syndrome de détresse respiratoire, de l'hypertrophie prostatique, de l'asthme, de l'athérosclérose et de ses complications thrombo-emboliques, des maladies rénales et des glomérulonéphrites, les maladies liées à une activité apoptotique anormale, les affections occulaires telles que cataracte ou glaucome, I'ostéoporose, les fractures osseuses, les lésions épidermiques, la resténose, les conditions liées à une prolifération ou migration incorrecte des cellules musculaires lisses, les inflammations du système respiratoire, l'asbestose, la silicose, le lupus érythémateux, la granulomatose, la granulomatose éosinophilique, les ulcères gastriques et duodénaux, les oesophagites, les entérites, les gastrites, la septicémie, les dysfonctionnements de l'hématopoïèse et/ou lymphopoïèse, la fibrose cystique, le psoriasis, les neuropathies périphériques, les lésions cérébrales causées par une attaque, les maladies entrainant une démyélinisation en général comme la sclérose en plaque, les maladies qui impliquent une dégénérescence neuronale comme démence vasculaire, troubles post- apoplectiques, syndromes post-traumatiques dus à un traumatisme crânien, troubles dérivant d'anoxies cérébrales, maladie d'Alzheimer, démence sénile, démence subcorticale, telle que la chorée de Huntington et la maladie de Parkinson, démence provoquée par le SIDA, neuropathies dérivées de morbidité ou dommage des nerfs sympatiques ou sensoriels, et maladies cérébrales, telles que l'oedème cérébral, et les dégénérescences spinocérébelleuses, la sclérose latérale amyotrophique, ou encore les maladies nécessitant une cardioprotection comme l'infarctus du myocarde, les ischémies cardiaques, les insuffisances cardiaques, le vasospasme coronarien, l'angine de poitrine, les maladies du coeur et valvulopathies, les maladies cardiaques inflammatoires, les effets secondaires dûs à des médicaments cardiotoxiques ou encore chez des patients soumis à une chirurgie cardiaque. Selon le but de la présente invention, par l'expression "traitement des maladies" on entend aussi bien les soins des maladies que la prévention, lorsque cela est possible. Ainsi, par exemple, lorsque l'on considère le rejet de greffes, les compositions pharmaceutiques peuvent être utilisées dans un but de prévention. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une méthode pour inhiber l'apoptose, qui comprend l'administration à un mammifère en ayant besoin d'une dose efficace d'un composé de formule (I) à (XII), d'un des composés avantageux ou préférés cités ci- dessus, ou d'un de leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables. Selon un aspect préféré, le SR 26276 et ses sels et solvats pharmaceutiquement acceptables sont administrés sous forme microparticulaire. Les composés de formule (I) à (XmI), l'un des composés avantageux ou préférés cités ci-dessus ou leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables sont de préférence administrés par voie orale. La quantité de principe actif à administrer dépend du degré d'avancement de la maladie ainsi que de l'âge et du poids du patient. Néanmoins, les doses unitaires comprennent généralement de 0,25 à 700 mg, avantageusement de 0,5 à 300 mg, de préférence de 1 à 150 mg, par exemple entre 2 et 50 mg de principe actif. Ces doses unitaires sont administrées normalement une ou plusieurs fois par jour, de préférence une à trois fois par jour, la dose globale chez l'homme étant variable entre 0,5 et 1400 mg par jour, par exemple de 1 à 900 mg par jour, avantageusement de 2 à 500 mg par jour, plus convenablement de 2 à 200 mg par jour. Lorsque le principe actif administré est par exemple le SR 26276, la dose unitaire comprend généralement de 0,5 à 10 mg, avantageusement de 1 à 5, de préférence de 1 à 3 mg, par exemple 1 1,5 - 2 - 2,5 - 3 mg de principe actif. Ces doses unitaires sont administrées normalement une ou plusieurs fois par jour, de préférence une à trois fois par jour, la dose globale chez l'homme étant variable entre 0,5 et 50 mg par jour, par exemple de 1 à 20 mg par jour, avantageusement de 2 à 10 mg par jour. Les doses et quantités ci-dessus se réfèrent aux composés de formule (I) à (XIII) ou à l'un des composés avantageux ou préférés cités ci-dessus, sous forme nonsalifiée. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, le principe actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux mammifères, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des affections susmentionnées. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent par exemple les comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif peut être aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters. Les PREPARATIONS et les EXEMPLES ci-dessous illustrent mieux l'invention. PREPARATION 1 000 cellules musculaires lisses isolées de l'aorte humaine (fournisseur CLONETICS) sont placées dans une boîte de 35 mm dans un milieu contenant 2 ml de DMEM ( Milieu de Eagle modifié par Dulbecco contenant 4,5 g/I de glucose, 3,7 g/I de NaHCO3 et ne contenant pas de L-glutamine ni de Na-pyruvate). On ajoute 20% v/v de sérum de veau foetal décomplémenté 30 minutes a 80 C, de la L-glutamine 4 mM, U/ml de pénicilline et 50 pg/ml de streptomycine. On laisse les cellules dans ce milieu pendant une période de croissance de trois jours avant de les soumettre aux expérimentations selon les exemples rapportés plus loin. PREPARATION 2 000 cellules de la lignée lymphoblastoide U937 (fournisseur: ATCC) sont placées dans une boîte de 35 mm dans un milieu contenant 2 ml de RPMI 1640( contenant 2 g/I de glucose, et ne contenant pas de L- glutamine). On ajoute 20% v/v de sérum de veau foetal décomplémenté 30 minutes à 80 C, de la L-glutamine 4 mM, 50 U/ml de pénicilline et 50 pg/ml de streptomycine. On laisse les cellules dans ce milieu pendant une période de croissance de trois jours avant de les soumettre aux expérimentations selon les exemples rapportés plus loin. PREPARATION 3 Les boîtes contenant les cellules sont préparées comme dans la PREPARATION 1 ou la préparation 2. On induit l'apoptose par trois méthodes différentes: a) en remplaçant le milieu de la PREPARATION 1 par le même milieu ne contenant que 0,2% de sérum de veau foetal. b) en ajoutant au milieu décrit dans la PREPARATION 1 des doses croissantes de TNFa (0,01 ng/ml à 100 ng/ml) c) en ajoutant au milieu décrit dans la PREPARATION 1 ou la PREPARATION 2 des doses croissantes de H202 (0,11PM à 100PM) Par un test ELISA de dosage des mono- et oligonucléosomes associés aux histones cytoplasmiques après lavage et lyse cellulaire, les effets des composés de l'invention sur l'apoptose sont mesurés après 24 heures de contact avec les cellules en comparaison avec les taux d'apoptose obtenus en absence de produits (taux maximum d'apoptose) ou en présence de 20% de sérum de veau foetal (taux minimum d'apoptose). EXEMPLE 1 Des boîtes contenant des cellules sont préparées comme dans les PREPARATIONS 1 ou 2. On prépare des boîtes contenant des cellules comme dans la PREPARATION 1 ou 2 et on induit l'apoptose comme dans la PREPARATION 3 selon la méthode a). On mesure les effets anti- apoptotiques du SR 26276 et du composé Ro5-4864 après 24 heures de contact avec les cellules en comparaison avec les témoins (0,2 % de sérum foetal de veau et 20% de sérum foetal de veau b) par la méthode décrite dans la PREPARATION 3. Les composés testés inhibent de manière significative l'apoptose induite par déprivation de sérum dès 24 heures de contact avec les cellules et pendant 7 jours au moins. EXEMPLE 2 Des boîtes contenant des cellules sont préparées comme dans la PREPARATION 1 ou 2. On induit l'apoptose selon la méthode b) de la PREPARATION 3. Les taux d'apoptose sont mesurés après 24 heures de contact avec les cellules par la méthode décrite dans la PREPARATION 3; en comparaison avec les témoins (20 % de sérum foetal de veau et 20% de sérum de veau foetal + TNF alpha) par la méthode décrite dans la PREPARATION 3. Le SR 26276 et le composés Ro 5-4864 inhibent de façon significative l'effet pro-apoptotique du TNFo. EXEMPLE 3 Des boîtes contenant des cellules sont préparées comme dans la PREPARATION 1 ou 2. On induit l'apoptose selon la méthode c) de la PREPARATION 3. Les taux d'apoptose sont mesurés après 24 heures de contact avec les cellules par la méthode décrite dans la PREPARATION 3 en comparaison avec les témoins (20 % de sérum de veau foetal et 20% de sérum de veau foetal + H202) par la méthode décrite dans la PREPARATION 3. Le SR 26276 et le composés Ro5-4864 inhibent de façon significative l'effet pro-apoptotique de H202. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un ligand du récepteur périphérique des benzodiazépines pour la préparation de compositions pharmaceutiques capable d'inhiber l'apoptose. 2. Utilisation selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit ligand est un ligand du récepteur benzodiazépine périphérique. 3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les compositions pharmaceutiques sont indiquées pour le traitement des infections par antivirus telles que HIV et HTLV 1 et 2 (de l'anglais human immunodeficiency virus et human T lymphocyte virus) et de leurs conséquences comme des leucémies, des myélopathies et arthropathies, des hépatites (C, A, B, F), du SIDA, des déficits immunitaires, du vieillissement cellulaire, des phénomènes de dégénérescence tissulaire, de I'inflammation, de la prolifération cellulaire, des maladies infectieuses, du rejet de greffes, de la polyarthrite rhumatoïde aiguë ou chronique, de la colite ulcéreuse, de la purpura thrombocytopénique, de l'anémie hémolytique autoimmune, du diabète de type I (insulino- dépendant), du syndrome myélodysplasique, des maladies à prions, du syndrome de détresse respiratoire, de l'hypertrophie prostatique, de l'asthme, de I'athérosclérose et de ses complications thrombo- emboliques, des maladies rénales et des glomérulonéphrites, les maladies liées à une activité apoptotique anormale, les affections occulaires telles que cataracte ou glaucome, I'ostéoporose, les fractures osseuses, les lésions épidermiques, la resténose, les conditions liées à une prolifération ou migration incorrecte des cellules musculaires lisses, les inflammations du système respiratoire, l'asbestose, la silicose, le lupus érythémateux, la granulomatose, la granulomatose éosinophilique, les ulcères gastriques et duodénaux, les oesophagites, les entérites, les gastrites, la septicémie, les dysfonctionnements de I'hématopoïèse et/ou lymphopoïèse, la fibrose cystique, le psoriasis, les neuropathies périphériques, les lésions cérébrales causées par une attaque, les maladies entrainant une démyélinisation en général comme la sclérose en plaque, les maladies qui impliquent une dégénérescence neuronale comme démence vasculaire, troubles post- apoplectiques, syndromes post-traumatiques dus à un traumatisme crânien, troubles dérivant d'anoxies cérébrales, maladie d'Alzheimer, démence sénile, démence subcorticale, telle que la chorée de Huntington et la maladie de Parkinson, démence provoquée par le SIDA, neuropathies dérivées de morbidité ou dommage des nerfs sympatiques ou sensoriels, et maladies cérébrales, telles que l'oedème cérébral, et les dégénérescences spinocérébelleuses, la sclérose latérale amyotrophique, ou encore les maladies nécessitant une cardioprotection comme l'infarctus du myocarde, les ischémies cardiaques, les insuffisances cardiaques, le vasospasme coronarien, l'angine de poitrine, les maladies du coeur et valvulopathies, les maladies cardiaques inflammatoires, les effets secondaires dûs à des médicaments cardiotoxiques ou encore chez des patients soumis à une chirurgie cardiaque. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que les compositions pharmaceutiques sont indiquées pour le traitement des pathologies liées à une activité apoptotique anormale. 5. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que les compositions pharmaceutiques sont indiquées pour le traitement d'une maladie choisie parmi le cancer et ses métastases; les infections par antivirus telles que HIV et HITV 1 et 2 et leurs conséquences comme les leucémies; les myélopathies et arthropathies; les hépatites (C, A, B, F); le SIDA; les déficits immunitaires; le vieillissement cellulaire; les phénomènes de dégénérescence tissulaire; I'inflammation; la prolifération cellulaire; les maladies infectieuses; le rejet de greffes; la polyarthrite rhumatoïde aiguë ou chronique; la colite ulcéreuse; la purpura thrombocytopénique; I'anémie hémolytique autoimmune; le diabète de type I (insulino-dépendant); le syndrome myélodysplasique; la maladie de Huntington; les maladies à prions; Le syndrome de détresse respiratoire; l'hypertrophie prostatique; I'asthme; I'athérosclérose et ses complications thrombo- emboliques; les maladies rénales et les glomérulonéphrites. 6. Utilisation selon la revendation 5, caractérisée en ce que les compositions pharmaceutiques sont indiquées pour le traitement du rejet de greffes ou de la polyarthrite rhumatoïde aiguë ou chronique.