Brevet FR2778184A1 — publié le 19991105

La présente invention a pour objet des agents antibactériens nouveaux. La présente invention concerne plus particulièrement des agents antibactériens nouveaux qui jouent le râle d'agents à liaisons multiples. Les agents à liaisons multiples de la présente invention comprennent 2 à ligands connectés de manière covalente par un ou plusieurs groupes de liaison, chacun desdits ligands à l'état monova- lent (c'est-à-dire non liés) ayant l'aptitude à se lier à la surface d'une cellule ou à un précurseur utilisé dans la synthèse de la paroi des cellules bactériennes et interférer ainsi avec la synthèse du précurseur et de la paroi cellu- laire. La manière dont se lient les ligands est telle que les agents à liaisons multiples ainsi construits présentent un effet biologique et/ou thérapeutique accru comparativement au même nombre de ligands non liés disponibles pour la liaison au site de liaison de ligand. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant un excipient pharma- ceutiquement acceptable et une quantité efficace d'un composé de la présente invention, et des méthodes d'utilisation de ces composés et de compositions pharmaceutiques les contenant comme agents antibactériens. En outre, la présente invention concerne égale- ment des procédés pour la préparation de ces composés. Une paroi de cellule bactérienne consiste en chaînes polysaccharidiques linéaires qui sont réticulées par des peptides courts. Cette configuration confère un support mécanique à la paroi cellulaire et empêche les bactéries d'éclater sous l'action de la forte pression osmotique interne. La réticulation s'effectue après incorporation de produits d'assemblage disaccharide-pentapeptide liés à des lipides (intermédiaire lipidique II) aux chaînes polysaccha- ridiques linéaires par une enzyme consistant en une transgly- colase. La réaction de réticulation est la dernière étape de la synthèse de la paroi cellulaire et est catalysée par une enzyme connue sous le nom de peptidoglycane-transpeptidase. Un procédé par lequel les agents antibactériens exercent leur activité antibactérienne consiste en l'inhibi- tion de l'enzyme consistant en transglycosylase, en interfé- rant ainsi avec l'avant-dernière étape de la synthèse de la paroi des cellules bactériennes. Sans souhaiter être lié à une théorie, il est considéré qu'un glycopeptide, par exemple la vancomycine, se lie avec une forte affinité et une grande spécificité aux séquences N- terminales (L-lysyl-D-alanyl-D-10 alanine dans les organismes sensibles à la vancomycine) de précurseurs de peptidoglycanes connus sous le nom d'intermé- diaire lipidique II. Par liaison à et séquestration de ces précurseurs, la vancomycine empêche leur utilisation par la machinerie de biosynthèse des parois cellulaires. En consé- quence, de manière formelle, la vancomycine inhibe la transglycosylase bactérienne qui est responsable de l'addi- tion de sous-unités d'intermédiaire lipidique II aux chaînes de peptidoglycane en croissance. Cette étape précède l'étape de transpeptidation par réticulation qui est inhibée par les antibiotiques consistant en bêta-lactames. Il est vraisem- blable que la vancomycine inhibe également la transpeptida- tion qui implique les extrémités D-alanyl-D-alanine; cependant, cette étape se produisant après la transglycosyla- tion, l'inhibition de la transpeptidation n'est pas directe- ment observée. Des agents antibactériens se sont révélés être des armes importantes dans le combat contre les bactéries pathogènes. Cependant, un problème de plus en plus grave en ce qui concerne l'efficacité des agents antibactériens concerne l'apparition de souches d'entérocoques qui sont extrêmement résistantes à ces agents; par exemple, des entérocoques résistant à la vancomycine (VRE), qui résistent également à des médicaments multiples. En conséquence, il serait hautement souhaitable de trouver des agents antibacté- riens qui soient actifs contre un large spectre de bactéries, en particulier contre des souches résistantes telles que des VRE. Il serait également avantageux de découvrir des agents antibactériens qui présentent une forte activité et une grande sélectivité vis-à-vis de leurs cibles et qui aient une5 faible toxicité. La Demanderesse a trouvé que la connexion covalente de deux ou plus de deux ligands (agents antibacté- riens) par un ou plusieurs groupes de liaison donne un agent à liaisons multiples qui présente un effet biologique amélioré comparativement à la même concentration de ligand non lié (c'est-à-dire à l'état de monomère), ou comparative- ment à un ligand sous forme de monomère couplé au groupe de liaison seulement. Cela signifie qu'un effet biologique et/ou thérapeutique amélioré de l'agent à liaisons multiples est obtenu, par rapport à celui obtenu par le même nombre de ligands non liés disponibles pour la liaison au site de liaison de ligand du peptidoglycane servant de substrat de l'enzyme consistant en transglycosylase. Un ligand apprécié est la vancomycine. Des composés particulièrement appréciés sont des composés divalents du type de la vancomycine, qui présentent un effet biologique fortement accru comparativement au monomère vancomycine, ou à un monomère vancomycine auquel est fixée la structure de liaison. Ces composés sont également extrêmement efficaces lorsqu'ils sont testés contre des souches de VRE. Sans souhaiter être lié à une quelconque théorie particulière ou un quelconque mécanisme d'action proposé, il est considéré que l'activité inattendue des composés de la présente invention provient de leur aptitude à se lier de manière multivalente à leur cible et, ainsi, à diminuer les coûts énergétiques de la liaison (c'est-à-dire le phénomène de liaison à couplage énergétique), qui est engendrée par le positionnement optimal de deux ou plus de deux molécules d'un ligand par rapport à son site de liaison, c'est-à-dire par une interaction multivalente. Cela signifie que les composés jouent le rôle d'agents à liaisons multiples, dans lesquels des ligands qui sont fixés par covalence par un ou plusieurs groupes de liaison se lient simultanément (ou en même temps) à des sites de liaison multiples sur un autre constituant, tel qu'un substrat d'enzyme. Des dérivés de vancomycine sont décrits dans les demandes de brevets EP 0 802 199, EP 0 801 075, EP 0 667 353, WO 97/28812, WO 97/38702 et dans JACS 118, pages 13107-13108 (1996), JACS 119, pages 12041-12047 (1997) et JACS 116, pages 4573-4590 (1994). Les descriptions de ces documents ainsi que d'autres documents mentionnés tout au long de la présente demande (par exemple dans le paragraphe Pharmacologie de la Description détaillée de l'invention) sont citées à titre de référence dans le présent mémoire. La présente invention répond aux besoins précités en proposant des agents nouveaux à liaisons multiples. En conséquence, dans un aspect, la présente invention a pour objet des agents nouveaux à liaisons multiples; un agent à liaisons multiples comprenant 2 à 10 ligands, qui peuvent être identiques ou différents, connectés de manière covalente par un ou plusieurs groupes de liaison, qui peuvent être identiques ou différents, chacun desdits ligands comprenant un domaine de ligand capable de se lier à un substrat d'enzyme consistant en transglycosylase. Les agents à liaisons multiples préférés sont représentés par la formule I: (L)p(X)q Formule I dans laquelle les symboles L représentent des ligands qui peuvent être identiques ou différents les uns des autres; les groupes X représentent des groupes de liaison qui peuvent être identiques ou différents les uns des autres; p représente un nombre entier de 2 à 10; et q représente un nombre entier de 1 à 20; ou leurs sels; dans lesquels chacun desdits ligands comprend un domaine de ligand capable de se lier à un substrat d'enzyme consistant en transglycosylase, en modulant ainsi l'activité5 du substrat d'enzyme. Avantageusement, q est inférieur à p. De préférence, p est égal à 2 et q est égal à 1. Un composé particulièrement apprécié est le composé de formule I dans laquelle L, chaque fois qu'il apparaît, représente une vancomycine facultativement substituée; et X représente un10 groupe de liaison entre n'importe quel groupe hydroxyle, groupe carboxyle, groupe amino de la première vancomycine et n'importe quel groupe hydroxyle, groupe carboxyle ou groupe amino de la seconde vancomycine. Dans le deuxième aspect, la présente invention concerne une méthode de traitement de mammifère présentant un état pathologique qui peut être traité par un agent antibac- térien, comprenant l'administration d'une quantité thérapeu- tiquement efficace d'un agent nouveau à liaisons multiples à un tel mammifère; dans laquelle un agent à liaisons multiples comprend 2 à 10 ligands, qui peuvent être identiques ou différents, connectés de manière covalente par un ou plu- sieurs groupes de liaison, qui peuvent être identiques ou différents, chacun desdits ligands comprenant un domaine de ligand capable de se lier à un substrat d'enzyme consistant en transglycosylase. L'agent à liaisons multiples préféré est un composé de formule I ou un mélange de composés de formule I. Dans un troisième aspect, la présente invention concerne une méthode pour le traitement de mammifères souffrant d'une maladie bactérienne caractérisée par la résistance à la vancomycine, comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un agent à liaisons multiples répondant à la définition précitée, de préférence d'un composé de formule I, à un tel mammifère, ou bien d'un mélange d'agents à liaisons multiples. Dans un quatrième aspect, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un ou plusieurs agents à liaisons multiples, ou d'un de leurs sels pharmaceutique- ment acceptables, ledit agent à liaisons multiples comprenant 2 à 10 ligands, qui peuvent être identiques ou différents, connectés par covalence par un ou plusieurs groupes de liaison, qui peuvent être identiques ou différents, chacun10 desdits ligands comprenant un domaine de ligand capable de se lier à un substrat d'enzyme consistant en transglycosylase, en mélange avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, l'agent à liaisons multiples étant de préférence un composé de formule I. Dans un cinquième aspect, la présente invention concerne des procédés pour la préparation des agents à liaisons multiples de la présente invention. Définitions Tels qu'ils sont utilisés dans le présent mémoire: le terme "alkyle" désigne une chaîne hydrocarbo- née saturée, ramifiée ou non ramifiée consistant en un monoradical, ayant avantageusement 1 à 40 atomes de carbone, mieux encore 1 à 10 atomes de carbone, de préférence 1 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec.- butyle, tertio-butyle, n-hexyle, n-octyle, n-décyle, n-dodécyle, 2- éthyldodécyle, tétradécyle, etc., sauf indication contraire. L'expression "alkyle substitué" désigne un groupe alkyle répondant à la définition précitée, ayant 1 à 5 substituants choisis dans le groupe consistant en substi- tuants alkoxy, alkoxy substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, cycloalcényle, cycloalcényle substitué, acyle, acylamino, acyloxy, amino, aminoacyle, aminoacyloxy, oxy- aminoacyle, azido, cyano, halogéno, hydroxyle, céto, thio- céto, carboxyle, carboxylalkyle, thioaryloxy, thiohétéro- aryloxy, thiohétérocyclooxy, thiol, thioalkoxy, thioalkoxy substitué, aryle, aryloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy, hétérocyclique, hétérocyclooxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -SO-alkyle, -SO-aryle, -SO-hétéroaryle, -SO2-alkyle, -S02-aryle, -S02-hétéroaryle et -NRaRb dans lesquels Ra et Rb peuvent être identiques ou différents et sont choisis entre l'hydrogène et des groupes, facultativement substitués, alkyle, cycloalkyle, alcényle, cycloalcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle et hétérocycliques. Le terme "alkylène" désigne un diradical consti- tué d'une chaîne hydrocarbonée saturée ramifiée ou non ramifiée, ayant avantageusement 1 à 40 atomes de carbone, mieux encore 1 à 10 atomes de carbone, de préférence 1 à 6 atomes de carbone. Ce terme est illustré par des groupes tels que les groupes méthylène (-CH2-), éthylène (- CH2CH2-), les isomères de propylène (par exemple -CH2CH2CH2- et -CH(CH3)CH2-), etc. L'expression "alkylène substitué" désigne: (a) un groupe alkylène répondant à la définition précitée, ayant 1 à 5 substituants choisis dans le groupe consistant en substituants alkoxy, alkoxy substitué, cyclo- alkyle, cycloalkyle substitué, cycloalcényle, cycloalcényle substitué, acyle, acylamino (y compris, par exemple, N-gluco- saminecarbonyle, benzoylamino, biphénylcarbonylamino, etc.), acyloxy, amino, aminoacyle, aminoacyloxy, oxyacylamino, azido, cyano, halogéno, hydroxyle, céto, thiocéto, carboxyle, carboxylalkyle, thiol, thioalkoxy, thioalkoxy substitué, aryle, aryloxy, thioaryloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy, thiohétéroaryloxy, hétérocyclique, hétérocyclooxy, thio- hétérocyclooxy, nitro, et -NRaRb, dans lesquels Ra et Rb peuvent être identiques ou différents et sont choisis entre l'hydrogène et des groupes, facultativement substitués, alkyle, cycloalkyle, alcényle, cycloalcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle et hétérocycliques. En outre, ces groupes alkylène substitués comprennent ceux dans lesquels deux substituants sur le groupe alkylène sont fusionnés en formant un ou plusieurs groupes cycloalkyle, cycloalkyle substitué, cycloalcényle, cycloalcényle substitué, aryle, hétérocycli-5 ques ou hétéroaryle fusionnés au groupe alkylène; (b) un groupe alkylène répondant à la définition précitée qui est interrompu par 1 à 20 atomes ou substituants choisis indépendamment entre l'oxygène, le soufre et un groupe NRa-, dans lequel Rs est choisi entre l'hydrogène et des groupes, facultativement substitués, alkyle, cycloalkyle, alcényle, cycloalcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle et hétérocycliques; ou (c) un groupe alkylène répondant à la définition précitée qui a 1 à 5 substituants répondant à la définition précitée et qui est également interrompu par 1 à 20 atomes répondant à la définition précitée. Des exemples de groupes alkylène substitués sont les groupes chlorométhylène (-CH(Cl)-), aminoéthylène (-CH (NH2)CH2-), 1-(dodécanoylamino)propylène (-CH[NHC(O)- (CH2)1 -CH3]CH2-), 1-(4-phénylbenzoylamino)pentylène (-CH[NHC(O)-Z] (CH2)4), les isomères de 2-carboxypropylène (-CH2CH (CO2H) CH2-), éthoxyéthyle (-CH2CH2O-CH2CH2-), éthyl- méthylaminoéthyle ( - CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1-éthoxy-2-(2- éthoxy-éthoxy) éthane (-CH2CH2 O-CH2CH2-O-CH2CH2 OCH2CH2-), etc. - Le terme "alkaryle" ou "aralkyle" désigne les groupes -alkylène-aryle et -alkylène substitué-aryle dans lesquels les groupes alkylène et aryle répondent aux défini- tions figurant dans le présent mémoire. Ces groupes alkaryle sont illustrés par les groupes benzyle, phénéthyle, etc. Le terme "alkoxy" désigne les groupes alkyl-O-, alcényl-O-, cycloalkyl-O-, cycloalcényl-Oet alcynyl-O-, dans lesquels les groupes alkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalcényle et alcynyle répondent aux définitions figurant dans le présent mémoire. Les groupes alkoxy appréciés sont des groupes alkyl-O- et comprennent, à titre d'exemple, les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, tertio- butoxy, sec.-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy, 1,2- diméthylbutoxy, etc. L'expression "alkoxy substitué" désigne les groupes alkyle substitué-O-, alcényle substitué-O-, cyclo- alkyle substitué-O-, cycloalcényle substitué-O- et alcynyle substitué-O dans lesquels les groupes alkyle substitué, alcényle substitué, cycloalkyle substitué, cycloalcényle substitué et alcynyle substitué répondent aux définitions figurant dans le présent mémoire. Le terme "alkylalkoxy" désigne les groupes alkylène-O-alkyle, alkylène-O-alkyle substitué, alkylène substitué-O-alkyle et alkylène substitué-O-alkyle substitué dans lesquels les groupes alkyle, alkyle substitué, alkylène et alkylène substitué répondent aux définitions figurant dans le présent mémoire. Des exemples de ces groupes sont les groupes méthylèneméthoxy (-CH2OCH3), éthylèneméthoxy (-CH2CH20CH3), n-propylène-iso-propoxy (-CH2CH2CH2OCH(CH3) 2) méthylène-tertio-butoxy (-CH2-O-C(CH)3)3), etc. Le terme "alkylthioalkoxy" désigne des groupes alkylène-S-alkyle, alkylène-S-alkyle substitué, alkylène substitué-S-alkyle et alkylène substitué-S-alkyle substitué dans lesquels les groupes alkyle, alkyle substitué, alkylène et alkylène substitué répondent aux définitions figurant dans le présent mémoire. Les groupes alkylthioalkoxy préférés sont les groupes alkylène-S-alkyle et comprennent, à titre d'exemple, les groupes méthylènethiométhoxy (-CH2SCH3), éthylènethiométhoxy (-CH2CH2SCH3), n-propylène-isothiopropoxy (-CH2CH2CH2SCH(CH3) 2), méthylène-tertio-thiobutoxy (CH2SC(CH)3), etc. Le terme "alcényle" désigne un monoradical constitué d'une chaîne hydrocarbonée insaturée ramifiée ou non ramifiée ayant avantageusement 2 à 40 atomes de carbone, mieux encore 2 à 10 atomes de carbone, de préférence 2 à 6 atomes de carbone et de préférence 1 à 6 doubles liaisons. Ce terme est illustré en outre par des radicaux tels que les radicaux vinyle, prop-2-ényle, pent-3-ényle, hex-5-ényle, -éthyldodéc-3,6-diényle, etc. L'expression "alcényle substitué" désigne un groupe alcényle répondant à la définition précitée, compre- nant 1 à 5 substituants choisis dans le groupe consistant en substituants alkoxy, alkoxy substitué, acyle, acylamino, acyloxy, amino, aminoacyle, aminoacyloxy, oxyaminoacyle, azido, cyano, halogéno, hydroxyle, céto, thiocéto, carboxyle, carboxylalkyle, thiol, thioalkoxy, thioalkoxy substitué, aryle, hétéroaryle, hétérocycliques, aryloxy, thioaryloxy, hétéroaryloxy, thiohétéroaryloxy, hétérocyclooxy, thiohétéro- cyclooxy, nitro, -SO-alkyle, -SO-alkyle substitué, -SO-aryle, -SO-hétéroaryle, -S02-alkyle, -S02-alkyle substitué, -SO2- aryle, -S02-hétéroaryle, et -NRaRb, dans lesquels Ra et Rb peuvent être identiques ou différents et sont choisis entre l'hydrogène et des groupes, facultativement substitués, alkyle, cycloalkyle, alcényle, cycloalcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle et hétérocycliques. Le terme "alcénylène" désigne un diradical d'une chaîne hydrocarbonée insaturée, ayant avantageusement 2 à 40 atomes de carbone, mieux encore 2 à 10 atomes de carbone, de préférence 2 à 6 atomes de carbone et de préférence 1 à 6 doubles liaisons. Ce terme est illustré en outre par des radicaux tels que les radicaux 1,2-éthényle, 1,3-prop-2- ényle, 1,5-pent-3-ényle, 1,4-hex-5-ényle, 5-éthyl-1,12-dodéc- 3,6-diényle, etc. L'expression "alcénylène substitué" désigne un groupe alcénylène répondant à la définition précitée compre- nant 1 à 5 substituants, choisis dans le groupe consistant en substituants alkoxy, alkoxy substitué, acyle, acylamino, acyloxy, amino, aminoacyle, aminoacyloxy, oxyacylamino, azido, cyano, halogéno, hydroxyle, céto, thiocéto, carboxyle, carboxylalkyle, thiol, thioalkoxy, thioalkoxy substitué, aryle, aryloxy, thioaryloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy, thiohétéroaryloxy, hétérocycliques, hétérocyclooxy, thio- hétérocyclooxy, nitro, et NRaRb, dans lesquels R' et Rb peuvent être identiques ou différents et sont choisis entre l'hydrogène et des groupes, facultativement substitués,5 alkyle, cycloalkyle, alcényle, cycloalcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle et hétérocycliques. En outre, ces groupes alcénylène substitués comprennent ceux dans lesquels deux substituants sur le groupe alcénylène sont fusionnés pour former un ou plusieurs groupes cycloalkyle, cycloalkyle substitué, cycloalcényle, cycloalcényle substitué, aryle, hétérocycliques ou hétéroaryle fusionnés au groupe alcé- nylène. Le terme "alcynyle" désigne un monoradical d'une chaîne hydrocarbonée insaturée, ayant avantageusement 2 à 40 atomes de carbone, mieux encore 2 à 10 atomes de carbone, de préférence 2 à 6 atomes de carbone et de préférence 1 à 6 triples liaisons. Ce terme est illustré en outre par des radicaux tels que les radicaux acétylényle, prop-2-ynyle, pent-3-ynyle, hex-5-ynyle, 5-éthyldodéc-3,6-diynyle, etc. L'expression "alcynyle substitué" désigne un groupe alcynyle répondant à la définition précitée comprenant 1 à 5 substituants, choisis dans le groupe consistant en substituants alkoxy, alkoxy substitué, acyle, acylamino, acyloxy, amino, aminoacyle, aminoacyloxy, oxyacylamino, azido, cyano, halogéno, hydroxyle, céto, thiocéto, carboxyle, carboxylalkyle, thiol, thioalkoxy, thioalkoxy substitué, aryle, aryloxy, thioaryloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy, thiohétéroaryloxy, hétérocycliques, hétérocyclooxy, thio- hétérocycloxy, nitro, -SO-alkyle, -SO-alkyle substitué, -SO-aryle, -SO-hétéroaryle, -SO2-alkyle, -SO2-alkyle substi- tué, -SO2-aryle, -SO2-hétéroaryle, S02-hétérocycliques, et NRaRb, dans lesquels R' et Rb peuvent être identiques ou différents et sont choisis entre l'hydrogène et des groupes, facultativement substitués, alkyle, cycloalkyle, alcényle, cycloalcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle et hétéro-cycliques. Le terme "alcynylène" désigne un diradical d'un radical hydrocarboné insaturé, ayant avantageusement 2 à 40 atomes de carbone, mieux encore 2 à 10 atomes de carbone, de préférence 2 à 6 atomes de carbone et de préférence 1 à 6 triples liaisons. Ce terme est illustré en outre par des radicaux tels que les radicaux 1,3-prop-2-ynyle, 1,5-pent-3- ynyle, 1,4-hex-5-ynyle, 5-éthyl-l,12-dodéc-3,6-diynyle, etc. Le terme "acyle" désigne les groupes -CHO, alkyl-C(O)-, alkyle substitué-C(O)- , cycloalkyl-C(O)-, cycloalkyle substitué-C(O)-, cycloalcényl-C(O)-, cyclo- alcényle substitué-C(O)-, aryl-C(O)-, hétéroaryl-C(O)- et hétérocycliqueC(O)- dans lesquels les groupes alkyle, alkyle substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, cycloalcényle, cycloalcényle substitué, aryle, hétéroaryle et hétérocycli- ques répondent aux définitions figurant dans le présent mémoire. Le terme "acylamino" désigne le groupe -C(O)NRR dans lequel chaque groupe R représente indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle, alkyle substitué, aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique, ou dans lequel les deux groupes R sont joints en formant un groupe hétérocyclique (par exemple morpholino) dans lequel les groupes alkyle, alkyle substitué, aryle, hétéroaryle et hétérocyclique répondent aux définitions figurant dans le présent mémoire. Le terme "aminoacyle" désigne le groupe -NRC(O)R dans lequel chaque groupe R représente indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle, alkyle substitué, aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique, les groupes alkyle, alkyle substitué, aryle, hétéroaryle et hétérocyclique répondant aux définitions figurant dans le présent mémoire. Le terme "aminoacyloxy" désigne le groupe -NRC(O)OR dans lequel chaque groupe R représente indépendam- ment l'hydrogène, un groupe alkyle, alkyle substitué, aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique, les groupes alkyle, alkyle substitué, aryle, hétéroaryle et hétérocyclique répondant aux définitions figurant dans le présent mémoire. Le terme "acyloxy" désigne les groupes alkyl- C(O)O-, alkyle substitué-C(O)O-, cycloalkyl-C(O)O-, cyclo- alkyle substitué-C(O)O-, aryl-C(O)O-, hétéroaryl-C(O)O-, et hétérocyclique-C(O)O- dans lesquels les groupes alkyle, alkyle substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, aryle, hétéroaryle et hétérocyclique répondent aux définitions figurant dans le présent mémoire. Le terme "alkylamino" désigne les groupes -NHRa, dans lequel Ra représente un groupe alkyle répondant à la définition précitée. Le terme "alkylaminoalkyle" désigne le groupe -Rb-NHRa, dans lequel Ra représente un groupe alkyle répondant à la définition précitée et Rb représente un groupe alkylène répondant à la définition précitée. Des exemples de groupe alkylaminoalkyle sont les groupes n-décylaminoéthyle, 3-(diméthylamino)propyle, etc. Le terme "aryle" désigne un groupe carbocyclique aromatique insaturé de 6 à 20 atomes de carbone comprenant un seul noyau (par exemple phényle) ou des noyaux multiples condensés (fusionnés) (par exemple naphtyle ou anthryle). Sauf spécification contraire par la définition du substituant aryle, ces groupes aryle peuvent être facultati- vement substitués avec 1 à 5 substituants choisis dans le groupe consistant en substituants acyloxy, hydroxy, thiol, acyle, alkyle, alkoxy, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, alkyle substitué, alkoxy substitué, alcényle substitué, alcynyle substitué, cycloalkyle substitué, cycloalcényle substitué, amino, aminoacyle, acylamino, alkaryle, aryle, aryloxy, azido, carboxyle, carboxylalkyle, cyano, halogéno, nitro, hétéroaryle, hétéroaryloxy, hétéro- cyclique, hétérocyclooxy, aminoacyloxy, oxyacylamino, thioalkoxy, thioalkoxy substitué, thioaryloxy, thiohétéro- aryloxy, -SO-alkyle, -SO-alkyle substitué, -SO-aryle, -SO-hétéroaryle, -S02-alkyle, -S02-alkyle substitué, -SO2- aryle, -SO2-hétéroaryle, trihalogénométhyle et NRaRb dans lesquels Ra et Rb peuvent être identiques ou différents et sont choisis entre l'hydrogène et des groupes, facultative- ment substitués, alkyle, cycloalkyle, alcényle, cyclo- alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle et hétérocycliques. Les substituants aryle préférés comprennent les substituants alkyle, alkoxy, halogéno, cyano, nitro, trihalogénométhyle et thioalkoxy. Le terme "aryloxy" désigne le groupe aryl-O- dans lequel le groupe aryle répond à la définition précitée, y compris des groupes aryle facultativement substitués répon- dant également à la définition précitée. Le terme "arylène" désigne un diradical dérivé d'un groupe aryle ou aryle substitué répondant à la défini- tion précitée et est illustré par les radicaux 1,2-phénylène, 1,3phénylène, 1,4-phénylène, 1,2-naphtylène etc. Le terme "carboxyalkyl" désigne le groupe "-C(O)O-alkyle" dans lequel le groupe alkyle répond à la définition précitée. Le terme "cycloalkyle" désigne des groupes alkyle cycliques de 3 à 20 atomes de carbone ayant un seul noyau cyclique ou des noyaux multiples condensés. Ces groupes cycloalkyle comprennent, à titre d'exemple, des structures à noyau unique telles que les groupes cyclopropyle, cyclo- butyle, cyclopentyle, cyclooctyle, etc., ou des structures à noyaux multiples telles que le groupe adamantanyle, etc. L'expression "cycloalkyle substitué" désigne des groupes cycloalkyle ayant 1 à 5 substituants choisis dans le groupe consistant en substituants alkoxy,alkoxy substitué, cycloalkyle, cycloalcényle, cycloalcényle substitué, acyle, acylamino, acyloxy, amino, aminoacyle, aminoacyloxy, oxy- aminoacyle, azido, cyano, halogéno, hydroxyle, céto, thio- céto, carboxyle, carboxylalkyle, thioaryloxy, thiohétéro- aryloxy, thiohétérocyclooxy, thiol, thioalkoxy, thioalkoxy substitué, aryle, aryloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy, hétérocyclique, hétérocyclooxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -SO-alkyle, -SO-alkyle substitué, -SO-aryle, -SO- hétéroaryle, -SO2-alkyle, -SO2-alkyle substitué, -SO2-aryle, -SO2hétéroaryle et NRaRb dans lesquels Ra et Rb peuvent être identiques ou différents et sont choisis entre l'hydrogène et des groupes, facultativement substitués, alkyle, cycloalkyle, alcényle, cycloalcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle et hétérocycliques. Le terme "cycloalcényle" désigne des groupes alcényle cycliques de 4 à 20 atomes de carbone comportant un seul noyau cyclique ou des noyaux fusionnés et au moins un point d'insaturation interne. Des exemples de groupes cycloalcényle convenables comprennent par exemple, les groupes cyclobut-2-ényle, cyclopent-3-ényle, cyclooct-3- ényle, etc. L'expression "cycloalcényle substitué" désigne des groupes cycloalcényle ayant 1 à 5 substituants choisis dans le groupe consistant en substituants alkoxy, alkoxy substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, cycloalcényle, cycloalcényle substitué, acyle, acylamino, acyloxy, amino, aminoacyle, aminoacyloxy, oxyaminoacyle, azido, cyano, halogéno, hydroxyle, céto, thiocéto, carboxyle, carboxyl- alkyle, thioaryloxy, thiohétéroaryloxy, thiohétérocyclooxy, thiol, thioalkoxy, thioalkoxy substitué, aryle, aryloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy, hétérocyclique, hétérocyclooxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -SO-alkyle, -SO-alkyle substitué, -SO-aryle, -SO-hétéroaryle, -S02-alkyle, -SO2- alkyle substitué, -S02-aryle, -S02-hétéroaryle et NRaRb dans lesquels Ra et Rb peuvent être identiques ou différents et sont choisis entre l'hydrogène et des groupes, facultative- ment substitués, alkyle, cycloalkyle, alcényle, cyclo- alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle et hétérocycliques. Le terme "halogéno" ou "halogène" désigne les groupes fluoro, chloro, bromo et iodo. Le terme "halogénalkyle" désigne un groupe alkyle répondant à la définition précitée substitué avec 1 à 4 groupes halogéno répondant à la définition précitée, qui peuvent être identiques ou différents, par exemple les groupes 3-fluorododécyle, 12,12,12-trifluorododécyle, 2- bromooctyle, 3-bromo-6-chloroheptyle, etc. Le terme "hétéroaryle" désigne un groupe aroma- tique ayant 1 à 15 atomes de carbone et 1 à 4 hétéroatomes choisis entre l'oxygène, l'azote et le soufre dans au moins un noyau (s'il existe plus d'un noyau). Sauf spécification contraire par la définition du substituant hétéroaryle, ces groupes hétéroaryle peuvent être facultativement substitués avec 1 à 5 substituants choisis dans le groupe consistant en substituants acyloxy, hydroxy, thiol, acyle, alkyle, alkoxy, alcényle, alcynyle, cyclo- alkyle, cycloalcényle, alkyle substitué, alkoxy substitué, alcényle substitué, alcynyle substitué, cycloalkyle substi- tué, cycloalcényle substitué, amino, aminoacyle, acylamino, alkaryle, aryle, aryloxy, azido, carboxyle, carboxylalkyle, cyano, halogéno, nitro, hétéroaryle, hétéroaryloxy, hétéro- cyclique, hétérocyclooxy, aminoacyloxy, oxyacylamino, thioalkoxy, thioalkoxy substitué, thioaryloxy, thiohétéro- aryloxy, -SO-alkyle, -SO-alkyle substitué, -SO-aryle, -SO- hétéroaryle, -SO2-alkyle, -SO2-alkyle substitué, -SO2-aryle, -SO2hétéroaryle, trihalogénométhyle, mono- et dialkylamino et NRaRb dans lesquels Ra et Rb peuvent être identiques ou différents et sont choisis entre l'hydrogène et des groupes, facultativement substitués, alkyle, cycloalkyle, alcényle, cycloalcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle et hétéro- cycliques. Les groupes hétéroaryle préférés comprennent les groupes pyridyle, pyrrolyle et furyle. Le terme "hétéroaryloxy" désigne le groupe hétéroaryl-O-. Le terme "hétéroarylène" désigne le groupe consistant en le diradical dérivé d'un groupe hétéroaryle ou hétéroaryle substitué répondant à la définition précitée et est illustré par les groupes 2,6- pyridylène, 2,4-pyridylène, 1,2-quinolinylène, 1,8-quinolinylène, 1,4benzofurannylène, 2,5-pyridinylène, 1,3-morpholinylène, 2,5-indolényle, etc. Le terme "hétérocycle" ou "hétérocyclique" désigne un groupe saturé ou insaturé consistant en un monoradical comprenant un seul noyau ou des noyaux multiples condensés, de 1 à 40 atomes de carbone et 1 à 10 hétéroatomes, de préférence 1 à 4 hétéroatomes, choisis entre l'azote, le soufre, le phosphore et/ou l'oxygène dans le noyau. Sauf spécification contraire par la définition du substituant hétérocyclique, ces groupes hétérocycliques peuvent être facultativement substitués avec 1 à 5, et de préférence 1 à 3 substituants, choisis dans le groupe consistant en des substituants alkoxy, alkoxy substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, cycloalcényle, cyclo- alcényle substitué, acyle, acylamino, acyloxy, amino, aminoacyle, aminoacyloxy, oxyaminoacyle, cyano, halogéno, hydroxyle, céto, thiocéto, carboxyle, carboxylalkyle, thioaryloxy, thiohétéroaryloxy, thiohétérocyclooxy, thiol, thioalkoxy, thioalkoxy substitué, aryle, aryloxy, hétéro- aryle, hétéroaryloxy, hétérocyclique, hétérocyclooxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -SO-alkyle, -SO-alkyle substitué, -SO-aryle, -SO-hétéroaryle, -SO2-alkyle, -SO2- alkyle substitué, -SO2-aryle, -SO2-hétéroaryle et NRaRb dans lesquels Ra et Rb peuvent être identiques ou différents et sont choisis entre l'hydrogène et des groupes, facultative- ment substitués, alkyle, cycloalkyle, alcényle, cyclo- alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle et hétérocycliques. Ces groupes hétérocycliques peuvent comporter un seul noyau ou des noyaux multiples condensés. Des exemples d'hétérocycles et groupes hétéro- aryle azotés comprennent, mais à titre non limitatif, les groupes pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indolizine, isoindole, indole, indazole, purine, quinolizine, isoquinoléine, quinoléine, phtalazine, naphtylpyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, ptéridine, carbazole, carboline, phénanthridine, acridine, phénanthroline, isothiazole, phénazine, isoxazole, phénoxazine, phénothiazine, imidazolidine, imidazoline, pipéridine, pipérazine, indoline, morpholino, pipéridinyle, tétrahydrofurannyle, etc., ainsi que des hétérocycles à fonction n-alkoxy-azote. Le terme "hétérocycliques" comprend des "composés en couronne", expression qui désigne une catégorie spécifique de composés hétérocycliques comprenant un ou plusieurs motifs répétés de formule [- (CH2-)mY-] dans laquelle m est égal ou supérieur à 2 et Y, chaque fois qu'il apparaît de manière distincte, peut consister en O, N, S ou P. Des exemples de composés en couronne comprennent [-(CH2)3-NH-]3, [-((CH2)2-O)4- ((CH2)2-NH)2], etc. Habituellement, ces composés en couronne peuvent avoir 4 à 10 hétéroatomes et 8 à 40 atomes de carbone. Le terme "hétérocyclooxy" désigne le groupe hétérocyclique-O-. Le terme "thiohétérocyclooxy" désigne le groupe hétérocyclique-S-. Le terme "hétérocyclène" désigne le groupe consistant en le diradical dérivé d'un hétérocycle répondant à la définition figurant dans le présent mémoire et est illustré par les groupes 2,6-morpholino, 2,5-morpholino, etc. Le terme "oxyacylamino" désigne le groupe -OC(O)NRR dans lequel chaque groupe R représente indépendam- ment l'hydrogène, un groupe alkyle, alkyle substitué, aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique, les groupes alkyle, alkyle substitué, aryle, hétéroaryle et hétérocyclique répondant à la définition figurant dans le présent mémoire. Le terme "thiol" désigne le groupe -SH. Le terme "thioalkoxy" désigne le groupe -S-alkyle. L'expression "thioalkoxy substitué" désigne le groupe -S-alkyle substitué. Le terme "thioaryloxy" désigne le groupe aryl-S- dans lequel le groupe aryle répond à la définition précitée, y compris des groupes aryle facultativement substitués répondant également à la définition précitée.5 Le terme "thiohétéroaryloxy" désigne le groupe hétéroaryl-S- dans lequel le groupe hétéroaryle répond à la définition précitée, y compris des groupes aryle facultative- ment substitués répondant également à la définition précitée. En ce qui concerne n'importe lesquels des groupes précités qui contiennent un ou plusieurs substituants, il est entendu, bien sûr, que ces groupes ne contiennent aucune substitution ni aucun motif de substitution qui soient inutilisables du point de vue stérique et/ou irréalisables par synthèse. En outre, les composés de la présente invention comprennent tous les isomères stéréochimiques provenant de la substitution de ces composés. L'expression "alkyle facultativement interrompu par 1 à 5 atomes choisis entre O, S et N", désigne un groupe alkyle répondant à la définition précitée dans lequel la chaîne carbonée est interrompue par O, S ou un groupe NRa dans lequel Ra représente l'hydrogène, un groupe alkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces groupes pouvant être faculta- tivement substitués. Le cadre de cette définition comprend des éthers, des sulfures et des amines, par exemple les groupes 1-méthoxydécyle, 1-pentyloxynonane, 1-(2-isopropoxy- éthoxy)-4-méthylnonane, 1-(2-éthoxyéthoxy)dodécyle, 2- (tertio-butoxy)heptyle, l-pentylsulfanylnonane, nonyl- pentylamine, etc. Le terme "hétéroarylalkyle" désigne un groupe hétéroaryle répondant à la définition précitée lié à un groupe alkyle répondant à la définition précitée, par exemple les groupes pyrid-2ylméthyle, 8-quinolinylpropyle, etc. Le terme "ligand", tel qu'il est utilisé dans le présent mémoire, désigne un composé antibiotique qui est un partenaire de liaison pour un substrat d'enzyme consistant en transglycosylase et qui y est lié par complémentarité. La ou les régions spécifiques du ligand qui est ou sont reconnues par le substrat d'enzyme est ou sont désignées sous le nom de "domaine de ligand". En raison de la présence du domaine de ligand, un ligand peut être capable de se lier de lui-même à un substrat d'enzyme consistant en transglycosylase, ou bien peut nécessiter la présence d'un ou plusieurs constituants non ligands pour la liaison (par exemple Ca2, Mg2' ou une molécule d'eau est requise pour la liaison d'un domaine de ligand). L'homme de l'art notera que des parties de la structure de ligand qui ne sont pas essentielles à la reconnaissance moléculaire et l'activité de liaison (c'est-à- dire qui ne font pas partie du domaine de ligand) peuvent être modifiées notablement, remplacées ou substituées par des structures non apparentées (par exemple avec des groupes auxiliaires répondant à la définition indiquée ci-dessous) et, dans certains cas, omises totalement sans affecter l'interaction de liaison. En conséquence, il doit être entendu que le terme "ligands" n'est pas destiné à être limité à des composés connus pour leur utilité en tant que composés antibiotiques (par exemple des médicaments connus). L'homme de l'art comprendra que le terme "ligand" peut s'appliquer de la même manière à une molécule qui n'est normalement pas reconnue en tant que molécule ayant des propriétés antibactériennes utiles, en raison du fait que des ligands qui présentent des propriétés utiles de manière minimale comme monomères peuvent être extrêmement actifs comme agents à liaisons multiples, en raison de l'avantage biologique (effet biologique accru) conféré par la multi- * valence. L'impératif primordial d'un ligand tel qu'il est défini dans le présent mémoire est la présence dans ce ligand d'un domaine de ligand répondant à la définition précitée. Une catégorie appréciée de ligands comprend des heptapeptides, connus sous le nom d'antibiotiques glycopepti- diques, caractérisés par un noyau peptidique à cycles multiples et au moins un sucre fixé à divers sites, parmi lesquels la vancomycine est un exemple important. Des exemples de la catégorie de ligands consistant en glycopep- tides inclus dans cette définition peuvent être trouvés dans "Glycopeptides Classification, Occurrence, and Discovery", par Raymond C. Rao et Louise W. Crandall, ("Drugs and the Pharmaceutical Sciences" volume 63, édité par Ramakrishnan Nagarajan, publié par Marcel Dekker, Inc.), document qui est cité ainsi à titre de référence dans le présent mémoire. Des composés décrits sont des glycopeptides désignés par la référence A477, A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850, A84575, A84428, AB65, l'actaplanine, l'actinoidine, l'ardacine, l'avoparcine, l'azuréomycine, la balhimycine, la chloroérémomycine, la chloroorientiéine, la chloropolysporine, la décaplanine, la N-desméthylvancomycine, l' érémomycine, la galacardine, l'helvécardine, l'izupeptine, la kibdéline, le LL-AM374, la mannopeptine, MM45289, MM47756, MM47761, MM49721, MM47766, MM55260, MM55266, MM55270, MM56597, MM56598, OA-7653, l'orenticine, la parvodicine, la ristocétine, la ristomycine, la synmonicine, la téicoplanine, UK-68597, UK-69542, UK72051, la vancomycine, etc. Une autre catégorie appréciée de ligands est la catégorie générale de glycopeptides décrits ci-dessus sur lesquels le groupement glucidique est absent, c'est-à-dire la série d'aglycones d'heptapeptides. Par exemple, l'élimination du groupement disaccharidique appendue au noyau phénolique sur la vancomy- cine (de la manière représentée ci-dessous par la formule II) par une hydrolyse douce donne l'aglycone de vancomycine. Une autre catégorie appréciée de ligands comprend des glycopep- tides qui ont été en outre munis de résidus saccharidiques supplémentaires appendus, notamment d'aminoglycosides, d'une manière similaire à celle de la vancosamine. Le terme "vancomycine" désigne le composé antibactérien dont la structure est reproduite ci-dessous en tant que formule II. OH H3C CH3 H OH NH2 [V] H0 HOO H CI O H Ci 'OH H O HH H,, O HN N.%N- N O H\\\NHCH3 [NI [CI HH0 H o 'H H2N OH HO OH [R] Formule II Le terme "facultatif" ou "facultativement" signifie que l'événement ou la circonstance qui est décrit en association avec ce terme peut ou non se produire, et que la description comprend des cas dans lesquels cet événement ou cette circonstance se produit et des cas dans lesquels il ne se produit pas. Par exemple, l'expression "g9lycopeptide facultativement substitué" en rapport avec un composé de formule I désigne un ligand répondant à la définition précitée dans lequel les positions qui ne sont pas liées à X peuvent ou non être substituées avec divers groupes répondant à la définition indiquée ci-dessous. Cette expression comprend également les cas dans lesquels un amino-acîde de la structure centrale basique est remplacée par un autre amino- acide, par exemple de la manière décrite dans "Preparation and conformational analysis of vancomycin hexapeptide and aglucovancomycin hexapeptide", par Booth, Paul M.; Williams, Dudley H., Univ. Chem. Lab., Cambridge, UK., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1989), (12), 2335-9, et "The Edman degrada- tion of vancomycin: preparation of vancomycin hexapeptide",. Booth, Paul M.; Stone, David J. M.; Williams, Dudley H., Univ. Chem. Lab. , Cambridge, UK., J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1987), (22), 1694-5. L'expression "vancomycine facultativement substituée" en rapport avec les agents à liaisons multiples de la présente invention désigne la vancomycine dans laquelle le groupe hydroxy à n'importe quelle position, la position [R], les groupes carboxyle en position [C] ou les groupes amine en position [V] ou [N] qui ne sont pas fixés au groupe de liaison X peuvent ou non être substitués avec divers groupes. Ces groupes comprennent: des groupes Ra, le groupe Rs chaque fois qu'il apparaît étant choisi entre des groupes alkyle, alkyle facultativement interrompu par 1 à 5 atomes choisis entre O, S et NRb-, dans lequel Rb représente un groupe alkyle, aryle, ou hétéroaryle, tous ces groupes étant des groupes, faculta- tivement substitués, halogénalkyle, alcényle, alcynyle, alkylamino, alkylaminoalkyle, cycloalkyle, alcanoyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycliques, des résidus saccharidiques supplémentaires, notamment des aminoglycosides, tous étant facultativement substitués de la manière définie ci-dessus; et des groupes NRCRd, dans lesquels Rc et Rd repré- sentent indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, alcanoyle, aryle, hétéro- aryle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, ou bien Rc et Rd, lorsqu'ils sont pris conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, représentent un groupe hétérocyclo, des composés d'alkyl- et arylammonium quaternaire, des ions pyridinium, des ions sulfonium, etc., tous étant facultative- ment substitués de la manière définie ci-dessus. Un exemple d'une substitution en position [C] appréciée est une substi- tution avec un groupe diméthylaminopropylamino et un groupe glucosamino; un exemple d'une substitution en position [V] appréciée est une substitution avec un groupe alkyle, par exemple n-décyle, ou alkylaminoalkyle, par exemple n-décyl- aminoéthyle. L'expression "aglycone de vancomycine facultati- vement substituée" en rapport avec les agents à liaisons multiples de la présente invention désigne une aglycone de vancomycine dans laquelle le groupe hydroxy à n'importe quelle position, en particulier le groupe hydroxy en position [O], en position [R], les groupes carboxyle en position [C] ou le groupe amine en position [N], qui ne sont pas fixés au groupe de liaison X, peuvent ou non être substitués avec divers groupes -Ra répondant à la définition précitée. L'expression "substrat d'enzyme consistant en transglycosylase", telle qu'elle est utilisée dans le présent mémoire, désigne la cible moléculaire de l'enzyme consistant en transpeptidase. Le substrat se lie à l'enzyme et a finalement pour résultat la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne. L'action de cette enzyme est inhibée par un domaine de ligand qui se lie au substrat d'enzyme. Un ligand tel que la vancomycine se lie à ce substrat et "séquestre" de manière effective le substrat en empêchant sa reconnaissance par l'enzyme et l'utilisation ultérieure de la construction de la paroi cellulaire bactérienne. L'expression "agent à liaisons multiples" ou "composé à liaisons multiples", telle qu'elle est utilisée dans le présent mémoire, désigne un composé qui est capable de présenter une multivalence de la manière définie ci- dessous et qui comprend 2 à 10 ligands, qui peuvent être identiques ou différents, connectés par un ou plusieurs groupes de liaison covalents, qui peuvent être identiques ou différents, de préférence 1 à 20 groupes de liaison. Un agent à liaisons multiples a un effet biologique et/ou thérapeu- tique supérieur à celui de l'agrégat des ligands non liés équivalents à cet agent. Cela signifie qu'un effet biologique et/ou thérapeutique amélioré de l'agent à liaisons multiples est obtenu par rapport à celui obtenu par le même nombre de ligands non liés disponibles pour la liaison au site de liaison de ligand du substrat d'enzyme consistant en trans- glycosylase. Des exemples d'effet biologique et/ou thérapeu- tique accru par rapport à la cible comprennent, par exemple, une spécificité accrue, une affinité accrue, une sélectivité accrue, une activité accrue, une efficacité accrue, un indice thérapeutique accru, une variation de la durée d'action, une toxicité réduite, des effets secondaires réduits, une biodisponibilité améliorée, une pharmacocinétique améliorée, un spectre d'activité amélioré, une aptitude améliorée à tuer des bactéries, etc. Les composés à liaisons multiples de la présente invention ont un ou plusieurs des effets précités. L'expression "activité", telle qu'elle est utilisée dans le présent mémoire, désigne la concentration minimale à laquelle un ligand est capable d'avoir un effet biologique ou thérapeutique avantageux. L'activité d'un ligand est habituellement proportionnelle à son affinité pour son site de liaison de ligand. Dans certains cas, l'activité peut être corrélée de manière non linéaire avec son affinité. Lors de la comparaison de l'activité de deux médicaments, par exemple d'un agent à liaisons multiples et de l'agrégat de son ligand non lié, la courbe dose-réponse de chaque médica- ment est déterminée dans des conditions d'essai identiques (par exemple dans un essai in vitro ou in vivo ou chez un modèle animal approprié, tel qu'un patient humain). La découverte qu'un agent à liaisons multiples a un effet biologique ou thérapeutique équivalent à une plus faible concentration que l'agrégat de ligands non liés (par exemple sur une base exprimée en poids, en moles ou en ligands) est une indication d'une activité accrue. Le terme "univalence", tel qu'il est utilisé dans le présent mémoire, désigne une interaction de liaison unique entre le domaine de ligand d'un ligand, tel que défini dans le présent mémoire, avec le site de reconnaissance de ligand d'un substrat d'enzyme consistant en transglycosylase, répondant à la définition figurant dans le présent mémoire. Il faut noter qu'un composé comprenant des copies multiples d'un ligand (ou de plusieurs ligands) est doué d'univalence lorsqu'un seul ligand de ce composé interagit avec un site de liaison de ligand. Des exemples d'interactions univalentes sont représentés ci-dessous. la flèche représentant un domaine de ligand et l'empreinte représentant le site de liaison de ligand d'un substrat d'enzyme consistant en transglycosylase. L'expression "multivalence", telle qu'elle est utilisée dans le présent mémoire, désigne la liaison con- jointe de 2 à 10 ligands liés (qui peuvent être identiques ou différents) et de deux ou plus de deux sites de liaison de ligand correspondants. En conséquence, il est considéré que deux ligands connectés par un groupe de liaison se liant conjointement à deux sites de liaison de ligand représentent un composé bivalent; de manière similaire, trois ligands connectés de cette manière donnent un composé trivalent. Il doit être entendu que tous les composés qui contiennent des copies multiples d'un ligand fixé à un groupe de liaison (ou des groupes de liaison) ne présentent pas obligatoirement le phénomène de multivalence, c'est-à-dire qu'un effet biologique et/ou thérapeutique amélioré de l'agent à liaisons multiples est obtenu par rapport à celui5 produit par le même nombre de ligands non liés disponibles pour la liaison à un site de liaison de ligand. Pour qu'une multivalence existe, les domaines de ligand des ligands qui sont connectés par un groupe de liaison doivent être présen- tés à leurs "récepteurs" (c'est-à-dire les sites de liaison10 de ligand) par le groupe de liaison d'une manière spécifique afin de donner les résultats d'orientation de ligand désirée et de produire ainsi un événement de liaisons multiples. Le terme "sélectivité" ou "spécificité" désigne en général une mesure des préférences de liaison d'un ligand pour des récepteurs différents et/ou de ligands différents pour le même récepteur. La sélectivité d'un ligand pour son récepteur cible par rapport à un autre récepteur est fournie par le rapport des valeurs respectives de Kd (c'est-à-dire les constantes de dissociation pour chaque complexe ligand- récepteur) ou, dans les cas o un effet biologique est observé à une valeur inférieure à la valeur de Kd, la sélectivité est fournie par le rapport des valeurs de CEs0 respectives (c'est-à-dire les concentrations qui provoquent % de la réponse maximale pour l'interaction du ligand avec les deux récepteurs distincts). L'expression "site de reconnaissance de ligand" ou "site de liaison de ligand", telle qu'elle est utilisée dans le présent mémoire, désigne le site sur un substrat d'enzyme consistant en transglycosylase qui reconnaît un domaine de ligand et fournit un partenaire de liaison. Le site de liaison de ligand peut être défini par des structures monomériques ou multimériques. Telles qu'elles sont utilisées dans le présent mémoire, les expressions "solvant organique inerte" et "solvant inerte" désignent un solvant inerte dans les conditions de la réaction décrite conjointement avec ces solvants [solvants qui comprennent, par exemple, le benzène, le toluène, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne ("THF"), le diméthylformamide ("DMF"), le chloroforme ("CHCl3"), le chlorure de méthylène (ou dichlorométhane ou "CH2C12"), l'éther diéthylique, l'acétate d'éthyle, l'acétone, la méthyléthyl-cétone, le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertio-butanol, le dioxanne, la pyridine, etc.]. Sauf spécification contraire, les solvants utilisés dans les réactions de la présente invention sont des solvants inertes. L'expression "sels pharmaceutiquement accep- tables" désigne les sels qui conservent l'efficacité biolo- gique et les propriétés des composés de formule I et qui ne sont pas indésirables du point de vue biologique ou d'une autre manière. Les composés de formule I sont capables de former des sels d'acides et de sels de bases en raison de la présence, respectivement, de groupes amino et de groupes carboxyle. 1. Les sels d'addition de bases pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés à partir de bases inorgani- ques et de bases organiques. Les sels dérivés de bases inorganiques comprennent, mais à titre non limitatif, les sels de sodium, de potassium, de lithium, d'ammonium, de calcium et de magnésium. Les sels dérivés de bases organiques comprennent, mais à titre non limitatif, les sels d'amines primaires, secondaires et tertiaires, d'amines substituées comprenant des amines substituées naturelles, et d'amines cycliques, comprenant l'isopropylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la tripropylamine, l'éthanol- amine, le 2-diméthylaminoéthanol, la trométhamine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la caféine, la procaine, l'hydraba- mine, la choline, la bétaine, l'éthylènediamine, la glucosa- mine, des N-alkylglucamines, la théobromine, des purines, la pipérazine, la pipéridine et la N-éthylpipéridine. Il doit être également entendu que d'autres dérivés d'acides carboxy- liques sont utiles dans la mise en pratique de la présente invention, par exemple des amides d'acides carboxyliques, y compris des carboxamides, des (alkyle inférieur)-carboxa- mides, des di(alkyle inférieur)-carboxamides, etc. 2. Des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés à partir d'acides inorga- niques et d'acides organiques. Les sels dérivés d'acides inorganiques comprennent des sels dérivés de l'acide chlorhy- drique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, etc. Les sels dérivés d'acides organiques comprennent les sels dérivés de l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide pyruvique, l'acide oxalique, l'acide malique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, l'acide cinnamique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide p- toluènesulfonique, l'acide salicylique, etc. Il doit être entendu que les composés de la présente invention comprennent des ligands racémiques ainsi que les stéréoisomères distincts des ligands, y compris les énantiomères et leurs mélanges non racémiques. Le cadre de la présente invention tel qu'il est décrit et revendiqué comprend les formes racémiques des ligands ainsi que les énantiomères distincts et leurs mélanges non racémiques. Le terme "traitement", tel qu'il est utilisé dans le présent mémoire, désigne n'importe quel traitement d'une affection ou maladie chez un animal, en particulier un mammifère, plus particulièrement l'homme, comprenant: (i) la prévention de l'apparition de la maladie ou de l'affection chez un sujet qui peut être prédisposé à la maladie mais chez lequel cette maladie n'a pas été encore diagnostiquée; (ii) l'inhibition de la maladie ou de l'affection, c'est-à-dire l'interruption de son développe- ment; (iii) le soulagement de la maladie ou de l'affection, c'est- à-dire un effet de régression de cette affection; ou (iv) le soulagement des états provoqués par la mala- die, c'est-à-dire des symptômes de la maladie. L'expression "état pathologique qui est soulagé par un traitement avec un agent antibactérien", telle qu'elle est utilisée dans le présent mémoire, est destinée à couvrir tous les états pathologiques dont on sait dans ce domaine qu'ils peuvent être traités utilement avec un agent antibac- térien en général, et les états pathologiques qui se sont révélés être traités utilement par les agents antibactériens spécifiques de la présente invention, comprenant les composés de formule I. Ces états pathologiques comprennent, mais à titre non limitatif, le traitement d'un mammifère infecté par la bactérie pathogène, en particulier des staphylocoques (sensibles et résistants à la méthicilline), des strepto- coques (sensibles et résistants à la pénicilline), des entérocoques (sensibles et résistants à la vancomycine) et Clostridium difficile. L'expression "quantité thérapeutiquement effi- cace" désigne la quantité qui est suffisante pour effectuer le traitement, de la manière définie ci-dessus, lors de l'administration à un mammifère nécessitant un tel traite- ment. La quantité thérapeutiquement efficace varie en fonction du sujet et de l'état pathologique traité, de la gravité de l'affection et du type d'administration, et peut être déterminée de manière usuelle par l'homme de l'art. L'expression "groupe protecteur" ou "groupe bloquant" désigne n'importe quel groupe qui, lorsqu'il est lié à un ou plusieurs groupes hydroxyle, thiol, amino ou carboxyle des composés, empêche des réactions de se produire au niveau de tels groupes, ce groupe protecteur pouvant être éliminé par des étapes chimiques ou enzymatiques classiques afin de réétablir le groupe hydroxyle, thio, amino ou carboxyle. Le groupe bloquant particulier pouvant être éliminé qui est utilisé n'est pas déterminant et des groupes appréciés de blocage de la fonction hydroxyle qui peuvent être éliminés comprennent des substituants classiques tels que les groupes allyle, benzyle, acétyle, chloracétyle, thiobenzyle, benzylidine, phénacyle, tertio-butyl-diphényl- silyle et n'importe quel autre groupe qui peut être introduit chimiquement sur une fonctionnalité hydroxyle et éliminé plus tard sélectivement par des procédés chimiques ou enzymatiques dans des conditions douces compatibles avec la nature du produit. Les groupes protecteurs sont décrits plus en détail par T.W. Green et P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 2ème édition, 1991, John Wiley and Sons, N.Y. Des groupes préférés de blocage de la fonction amino pouvant être éliminés comprennent des substituants classiques tels que les groupes tertio-butoxycarbonyle (t-BOC), benzyloxycarbonyle (CBZ), fluorénylméthoxycarbonyle (FMOC), allyloxycarbonyle (ALOC), etc., qui peuvent être éliminés dans des conditions classiques et compatibles avec la nature du produit. Les groupes préférés protecteurs de la fonction carboxyle comprennent des esters tels que les esters méthy- lique, éthylique, propylique, tertio-butylique, etc., qui peuvent être éliminés dans des conditions douces compatibles avec la nature du produit. L'expression "groupe de liaison" et "groupes de liaison", telle qu'elle est utilisée dans le présent mémoire, identifiée lorsque cela est approprié par le symbole X, désigne un ou plusieurs groupes qui fixent par covalence 2 à ligands (de la manière définie dans le présent mémoire) d'une manière donnant un agent à liaisons multiples pouvant présenter une multivalence. Le groupe de liaison est une entité d'orientation de domaine de ligand qui permet la fixation de copies multiples de ligands (qui peuvent être identiques ou différents) à cette entité. Le degré auquel la liaison multivalente est réalisée dépend de l'efficacité avec laquelle le groupe de liaison qui joint le ligand permet aux domaines de ligand d'être représentés aux sites de reconnais- sance de ligand (sur les enzymes et les substrats d'enzymes). Outre le fait de présenter des domaines de ligands pour des interactions multivalentes avec des récepteurs multivalents (enzymes ou substrats d'enzymes), le groupe de liaison contraint spatialement ces interactions à se produire dans des dimensions définies par le groupe de liaison. Ainsi, les caractéristiques structurales du groupe de liaison (valence, géométrie, capacités d'orientation, dimensions, flexibilité, composition chimique) sont des caractéristiques d'agents à liaisons multiples qui jouent un rôle important dans la détermination de leurs activités. Cependant, l'expression "groupe de liaison" ne comprend pas des supports inertes solides tels que des billes, des résines, des particules de verre, des tiges, des fibres, etc., mais il doit être entendu que les composés à liaisons multiples de la présente inven- tion peuvent être fixés à un support solide si cela est désiré pour produire, par exemple, une matière utile pour des procédés de séparation et de purification (par exemple la chromatographie d'affinité). Les ligands sont fixés par covalence à un ou plusieurs groupes de liaison en utilisant des techniques chimiques classiques, par exemple une réaction entre un acide carboxylique et une amine pour former un amide, une amine et un halogénure de sulfonyle pour former un sulfonamide, un alcool ou phénol avec un halogénure d'alkyle ou d'aryle pour former un éther, etc. Le ou les groupes de liaison sont fixés au ligand à une position telle que le domaine de ligand puisse s'orien- ter de lui-même de manière appropriée afin de se lier au site de liaison de ligand. L'expression "groupe de liaison" comprend toute entité qui n'est pas considérée faire partie du ligand. L'orientation relative suivant laquelle les domaines de ligand sont présentés dérive du ou des points particuliers de fixation des ligands au groupe de liaison, et de la géométrie du réseau. La détermination de l'endroit o des substitutions acceptables peuvent être effectuées sur un ligand est basée classiquement sur la connaissance antérieure des relations structure-activité du ligand et/ou de congé-10 nères et/ou sur l'information structurale concernant les complexes ligand-récepteur (par exemple par cristallographie aux rayons X, RMN). Ces positions et les procédés de synthèse pour la fixation covalente sont bien connus dans ce domaine. Des groupes de liaison convenables sont décrits ci-dessous. Actuellement, il est préféré que l'agent à liaisons multiples soit un composé bivalent, dans lequel deux ligands sont liés par covalence. Par exemple, un composé bivalent glycopeptidique peut être construit en liant n'importe quel groupe hydroxyle, groupe carboxyle, groupe "résorcinol" [R] ou groupe amino d'un premier ligand glyco- peptidique à n'importe quel groupe hydroxyle, groupe car- boxyle, groupe "résorcinol" [R] ou groupe amino d'un second glycopeptide. Il faut noter que l'expression "groupe hydroxyle" comprend un groupe hydroxyle obtenu en réduisant le groupe carboxylique en position [C] en un groupe hydroxy- méthyle, ainsi que les groupes hydroxyle sur les sucres et sur la structure centrale peptidique. L'expression "effet biologique accru", telle qu'elle est utilisée dans le présent mémoire, comprend, mais à titre non limitatif, une affinité accrue, une sélectivité accrue, une activité accrue, une efficacité accrue, une durée d'action accrue, une toxicité réduite, etc. La présente invention concerne des composés multivalents répondant à la définition précitée, comprenant des ligands qui sont des partenaires de liaison pour un substrat d'enzyme consistant en transglycosylase. Les ligands préférés sont des glycopeptides facultativement substitués, ou leurs aglycones correspondantes.5 Sur les schémas réactionnels suivants, les glycopeptides sont représentés sous une forme simplifiée consistant en un cadre ombré qui présente seulement l'extré- mité carboxyle, désignée par [C], l'extrémité amine du sucre (par exemple, vancosamine), désignée par [vI], et l'extrémité amino "non glucidique", désignée par [N], de la manière suivante: H 0 RN NI OH ICI NH2 formule dans laquelle R représente l'hydrogène (comme dans la Ndesméthylvancomycine) ou un groupe méthyle (comme dans la vancomycine). En conséquence, on peut constater à titre d'exemple qu'une catégorie générale de composés multivalents entrant dans le cadre de la définition de la formule I comprend des composés dans lesquels les ligands, y compris des ligands facultativement substitués, sont connectés par un ou plusieurs groupes de liaison X aux extrémités [C-C], [V-V], [N-N], [C-V], [C-N] et [V-N]. En outre, dans le cadre de la présente invention se trouvent les dérivés consistant en aglycones de glyco- peptides. Sur les schémas réactionnels, ils sont représentés sous forme d'un triangle ombré qui présente seulement l'extrémité carboxyle, désignée par [C], l'extrémité hydroxy de l'aglycone, désignée par [O], et l'extrémité amino "non glucidique", désignée par [N], de la manière suivante: O RN OH [o] OH formule dans laquelle R représente l'hydrogène (comme dans l'aglycone de N-desméthylvancomycine) ou un groupe méthyle (comme dans l'aglycone de vancomycine). En conséquence, on peut constater à titre d'exemple qu'une autre catégorie générale de composés multivalents entrant dans le cadre de la définition de la formule I comprend les composés dans lesquels 2 à 10 ligands sont connectés par un ou plusieurs groupes de liaison X aux extrémités [C-C], [O-O], [N-N], [C-O], [C-N] et [O-N]. Le cadre de la présente invention comprend également des glycopeptides liés par leurs extrémités [C], [VI ou [N] à des dérivés consistant en aglycones de glyco- peptides liés par leurs extrémités [C], [O] ou [N]. Une troisième catégorie de composés entrant dans le cadre de la présente invention comprend ceux dans lesquels les glycopeptides, ou leurs dérivés consistant en aglycones, sont liés par la position [R]. Les schémas réactionnels qui illustrent cette stratégie de liaison représentent les ligands sous une forme simplifiée telle que définie ci- dessus, c'est-à-dire sous forme d'un cadre ombré dans lequel l'extrémité carboxyle est désignée par [C], l'extrémité amino de la vancosamine est désignée par [V] et l'extrémité amino "non glucidique" est désignée par [N], avec addition de la position [R] sous forme d'un dérivé de résorcinol, de la manière suivante: H O RN NI OH X VI NH2 HO R OH [RI formule dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle. De la manière décrite précédemment, les glyco- peptides sont représentés de manière générale sous une forme simplifiée consistant en un cadre ombré qui présente seule- ment l'extrémité carboxyle du glycopeptide, désignée par [C], l'extrémité amine du sucre (vancosamine dans la vancomy- cine), désignée par [V], et l'extrémité amino "non gluci- dique", désignée par [N]. H 0 R,,, Ni' OH NH2 Les composés préférés de la présente invention sont ceux représentés par les composés de formule I, (L)pXqt dans laquelle p est égal à 2 et q est égal à 1. Le système de nomenclature suivant sera utilisé pour désigner les composés de la présente invention et les ligands substitués utilisés dans leur préparation, en utilisant la vancomycine à titre d'exemple (formule II), mais il doit être entendu que tous les composés de la présente invention peuvent être nommés en suivant ces principes. Les glycopeptides substitués entrent dans le cadre de la définition du terme "ligand", et le point de substitution est indiqué de la manière suivante. Par exemple, la vancomycine substituée à l'extrémité [C], qui répond à la formule: H O RN NH2 dans laquelle R représente un groupe méthyle; est appelée [C]-3-(diméthylamino)propylamino- (vancomycine). Il faut noter que, bien que la liaison à l'extré- mité [C] du glycopeptide soit une liaison amide, la dénomina- tion est destinée à indiquer le groupe de liaison seulement, ce qui signifie que le composé est désigné sous le nom d'amine et non d'amide. De cette manière, une confusion est évitée si le groupe terminal du glycopeptide (dans ce cas [C]) fait partie du groupe de liaison indiqué. Pour les composés bivalents, les positions auxquelles le groupe de liaison se connecte à deux extrémités de vancomycine sont indiquées par [C-C] lorsque les chaînons sont joints aux extrémités carboxyle des deux molécules de vancomycine. Ainsi, un composé de formule structurale: H o H-O H NH H2N H2 H2N dans laquelle R représente un groupe méthyle, représente deux glycopeptides (vancomycine dans cet exemple) liés par un groupe 1,8diaminooctane aux positions [C] du glycopeptide. Ce composé sera appelé:5 [C-C]-octane-1,8-diamino-bis(vancomycine) indiquant que deux molécules de vancomycine non substituées sont liées par un groupe -NH-(CH2)8-NH-, chaque groupe NH étant fixé aux extrémités carboxy de chaque vancomycine. De la manière précitée, bien que la liaison à l'extrémité [C] des glycopeptides soit un amide, la dénomination indique le groupe de liaison seulement, ce qui signifie que ce composé est désigné sous le nom d'une diamine et non d'un diamide. De manière similaire, la dénomination "[V-V]- heptane-l,7-dioyl-bis-(vancomycine) indique que deux molé- cules de vancomycine non substituées sont liées par un groupe -C(O)(CH2)5-C(O)-, les deux groupes C(O) étant fixés aux extrémités de vancosamine (V) de chaque vancomycine, c'est-à- dire désigne un composé de formule structurale: H O O H dans laquelle R représente un groupe méthyle. Dans le cas o deux molécules de vancomycine non substituées sont liées à deux extrémités différentes, par exemple une extrémité [C] d'une première vancomycine à une extrémité [V] d'une seconde vancomycine avec un groupe de liaison de formule -NH-(CH2)6-CO-, c'est-à-dire dans le cas d'un composé de formule structurale: o H HOAN. R H O H NH2 dans laquelle R représente un groupe méthyle; le composé est appelé [C-V]-l-aminoheptane-7-oyl- bis-(vancomycine). Lorsqu'une molécule de vancomycine non substituée est liée à une molécule de vancomycine qui est substituée en position [CI, au moyen d'un groupe de liaison de formule -NH-(CH2)2-CO-, c'est-à-dire dans le cas d'un composé de formule structurale: N H O RH NH2 dans laquelle R représente un groupe méthyle et R1 représente un groupe 3-(diméthylamino)propylamino, ce composé est appelé (vancomycine)-[C-V]-heptane-l-amino-7-oyl-([C]-3-(diméthyl- amino)propylamino-vancomycine). De manière similaire, [N-N] indique la liaison de deux molécules de vancomycine par les extrémités méthylamino, [R-R] indique la liaison de deux molécules de vancomycine par les extrémités "résorcinol". [0-01] indique que deux molécules d'aglycone sont liées par le groupe hydroxy phénolique qui persiste après hydrolyse du sucre. [C-V] indique que l'extré- mité [C] d'une première vancomycine est liée à l'extrémité [V] d'une seconde vancomycine. Une nomenclature similaire s'applique aux molécules de vancomycine à liaisons [N-V], [C-O], [O-V], [C-R], etc. Lorsque deux vancomycines sont non substituées ou portent des substituants identiques, la nomenclature est celle indiquée ci-dessus, ce qui signifie qu'un composé appelé [V-V]-décane-l,10-dioyl-bis-([C]-butylamino-vancomy- cine) consiste en un composé dans lequel deux molécules de vancomycine, qui sont toutes deux substituées en position [C] par un groupe CH3(CH2)3NH-, sont liées par un groupe -C(O)-(CH2)8-C(O)-, les deux extrémités C(O) étant fixées aux extrémités de vancosamine (V) de chaque vancomycine. Cepen- dant, lorsque deux vancomycines ne sont pas substituées de 5 manière identique, par exemple dans le cas d'un composé dans lequel le premier ligand consiste en [C]-diméthylamino- vancomycine, et un second ligand consiste en [C]-butylamino- vancomycine, liés par un groupe -C(O)-(CH2)8-C(O)-, les deux extrémités C(O) étant fixées aux extrémités de vancosamine (V) de chaque vancomycine, le composé est appelé: ([C]-diméthylamino-vancomycine)[V-V]-décane-l,10- dioyl-([C]-butylamino-vancomycine). De manière similaire, un composé dans lequel le premier ligand consiste en [V]-octylvancomycine et un second ligand consiste en [C]-N-glucosamino-vancomycine, liés par un groupe -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2- en position [C] du premier ligand à la position [V] du second ligand, est appelé: ([V]-octylvancomycine)-[C-V]-butane-l,4- dioique acide (2-aminoéthyl)-amide-(2-éthyl)-amide-([C]-N- glucosamino-vancomycine). En conséquence, un composé de formule I dans laquelle p est égal à 2 et q est égal à 1 et les ligands L consistent en deux molécules de vancomycine liées par leurs extrémités carbonées [C] par un groupe: -NH-(CH2)2 NHC(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)2-NH- est appelé: [C-C]-pentane-1,5-dioique acide bis-[(2-amino- éthyl)-amide]-bis-(vancomycine). Un composé de formule I dans laquelle p est égal à 2 et q est égal à 1, et un premier ligand consiste en [V]-n-décylaminoéthylvancomycine, et un second ligand consiste en vancomycine, les ligands étant liés par leurs extrémités carbonées [C] par un groupe: -NH-(CH2)2 NHC(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)2-NH- est appelé: ([V]-n-décylaminoéthylvancomycine)- [C-C] - pentane-l,5-dioique acide bis-[(2-aminoéthyl)amide]- (vanco- mycine).10 Un composé de formule I dans laquelle p est égal à 2 et les ligands L consistent en deux molécules de [V]-3diméthylaminopropyl-vancomycine liées par leurs extrémités carbonées [C] par un groupe: -NH-(CH2)2 NHC(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)2-NH- est appelé: [C-C]-pentane-l,5-dioïque acide bis-[(2-amino- éthyl)-amide]-bis-([V]-3-(diméthylamino)propyl- vancomycine). Un composé de formule I dans laquelle p est égal * à 2 et les ligands L consistent en deux molécules de vancomy- cine liées par leurs extrémités vancosamine [V] par un groupe: -(CH2)2 NHC(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)2- est appelé: [V-V]-pentane-l,5-dioique acide bis-[(2-éthyl)- amide]-bis-(vancomycine). Un composé de formule I dans laquelle p est égal à 2 et un ligand L consiste en une molécule de vancomycine liée par son extrémité carbonée [C] et le second ligand L consiste en une molécule de vancomycine liée par son extré- mité vancosamine [V] par un groupe: -NH-(CH2)2 NHC(O)(CH2)3C(O)NH-(CH2)2- est appelé [C-V]-pentane-l,5-dioique acide [(2-aminoéthyl)- amide]-[(2-éthyl)-amide]-bis-(vancomycine).5 Un composé de formule I dans laquelle p est égal à 2 et les ligands L consistent en deux molécules de vancomy- cine liées par leurs extrémités méthylamino [N] par un groupe: -(CH2)2 NHC(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)2- est appelé: [N-N]-pentane-l,5-dioique acide bis-[(2-éthyl)- amide]-bis-(vancomycine). Un composé de formule I dans laquelle p est égal à 2 et le premier ligand L consiste en une molécule de vancomycine liée par son extrémité carbonée [C] et le second ligand L consiste en une molécule de vancomycine liée par son extrémité méthylamino [N] par un groupe: -NH-(CH2)2 NHC(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)2- est appelé: [C-N]-pentane-l,5-dioique acide[(2-aminoéthyl)- amide]-[(2-éthyl)-amide]-bis-(vancomycine). UTILITE Les agents à liaisons multiples de la présente invention, comprenant les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont utiles dans des traite- ments médicaux et présentent une activité biologique, en particulier une activité antibactérienne, qui peut être démontrée dans les essais décrits dans les exemples. Ces essais sont bien connus de l'homme de l'art et sont mention- nés et décrits dans la quatrième édition de "Antibiotics in Laboratory Medicine", par Victor Lorian, M.D., publiée par Williams et Wilkins, qui est citée ainsi à titre de réfé- rence.5 COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES Les composés de la présente invention, comprenant les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables qui sont actifs lorsqu'ils sont administrés par voie orale, peuvent être formulés à l'état de liquides, par exemple des sirops, des suspensions ou des émulsions, de comprimés, de capsules et de tablettes. Une composition liquide consiste généralement en une suspension ou une solution du composé ou de son sel pharmaceutiquement acceptable dans un ou plusieurs véhicules liquides convenables, par exemple l'éthanol, le glycérol, le sorbitol, un solvant non aqueux tel que le polyéthylène- glycol, des huiles ou l'eau, avec un agent de mise en suspension, un conservateur, un surfactant, un agent mouil- lant, un agent aromatisant ou un colorant. En variante, une formulation liquide peut être préparée à partir d'une poudre reconstituable. Par exemple, une poudre contenant le composé actif, un agent de mise en suspension, du saccharose et un édulcorant peut être reconstituée avec de l'eau pour former une suspension; et un sirop peut être préparé à partir d'une poudre contenant l'ingrédient actif, du saccharose et un édulcorant. Une composition sous forme de comprimé peut être préparée en utilisant un ou plusieurs supports pharmaceu- tiques convenables quelconques utilisés classiquement pour la préparation de compositions solides. Des exemples de tels supports comprennent le stéarate de magnésium, l'amidon, le lactose, le saccharose, la cellulose microcristalline et des liants, par exemple la polyvinylpyrrolidone. Le comprimé peut également être muni d'un enrobage sous forme d'un film coloré, ou bien un colorant peut être inclus en tant qu'une partie du ou des supports. En outre, le composé actif peut être formulé dans une forme posologique à libération contrô- lée consistant en un comprimé comprenant une matrice hydro- phile ou hydrophobe. Une composition sous forme d'une capsule peut être préparée en utilisant des modes opératoires usuels d'encapsulation, par exemple en incorporant le composé actif et des excipients à une capsule de gélatine dure. En variante, une matrice semi-solide de composé actif et d'un polyéthylèneglycol de haut poids moléculaire peut être préparée et conditionnée dans une capsule de gélatine dure; ou bien une solution de composé actif dans du polyéthylène- glycol ou une suspension dans une huile comestible, par exemple la paraffine liquide ou l'huile de coprah fraction- née, peut être préparée et conditionnée dans une capsule de gélatine molle. Les composés de la présente invention, comprenant les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables qui sont actifs lorsqu'ils sont administrés par voie parentérale, peuvent être formulés pour l'administration intramusculaire, intrathécale ou intraveineuse. Une composition classique pour l'administration intramusculaire ou intrathécale consiste en une suspension ou solution de l'ingrédient actif dans une huile, par exemple l'huile d'arachide ou l'huile de sésame. Une composition classique pour l'administration intraveineuse ou intrathécale consiste en une solution aqueuse isotonique stérile contenant par exemple l'ingrédient actif et du dextrose ou chlorure de sodium, ou bien un mélange de dextrose et de chlorure de sodium. D'autres exemples sont la solution de Ringer au lactate pour injection, la solution de Ringer au lactate plus dextrose pour injection, le Normosol-M avec du dextrose, l'Isolyte E, la solution de Ringer acylée pour injection, etc. Facultativement, un cosolvant, par exemple le poly- éthylèneglycol, un agent chélatant, par exemple l'acide éthylènediaminetétracétique, et un anti-oxydant, par exemple le métabisulfite de sodium, peuvent être incorporés à la formulation. En variante, la solution peut être lyophilisée et ensuite reconstituée avec un solvant convenable juste avant administration. Les composés de la présente invention, comprenant les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables qui sont actifs par administration rectale, peuvent être formulés à l'état de suppositoires. Une formula- tion classique de suppositoires consiste généralement en ingrédient actif avec un liant et/ou agent lubrifiant tel que la gélatine ou le beurre de cacao ou une autre cire ou graisse végétale ou synthétique à bas point de fusion. Les composés de formule I et leurs sels pharma- ceutiquement acceptables qui sont actifs par administration topique peuvent être formulés à l'état de compositions transcutanées. Ces compositions comprennent, par exemple, une feuille de base, un réservoir de composé actif, une membrane de commande, un revêtement et un adhésif de contact. La dose journalière classique d'un composé de formule I varie en fonction des besoins individuels, de l'état à traiter et de la voie d'administration. Les doses convenables sont com- prises dans l'intervalle général de 0,01 à 100 mg/kg/jour, de préférence de 0,1 à 50 mg/kg/jour. Pour un patient humain moyen de 70 kg, cela correspond à une quantité de 0,7 mg à 7 g par jour, de préférence de 7 mg à 3,5 g par jour. Le spécialiste du traitement de telles maladies pourra, sans une expérimentation excessive et en se basant sur ses connaissances personnelles et la description de la présente demande, déterminer une quantité thérapeutiquement efficace des composés de la présente invention, comprenant les composés de formule I, pour une maladie donnée. PROCEDES DE PREPARATION Groupe de liaison Le ou les groupes de liaison, lorsqu'ils sont fixés de manière covalente à des copies multiples des ligands, donnent un agent à liaisons multiples biocompatible, pratiquement non immunogène. Les effets biologiques de l'agent à liaisons multiples sont extrêmement sensibles à la valence, la géométrie, la composition, les dimensions, la flexibilité ou la rigidité, la présence ou l'absence d'une10 charge anionique ou cationique, et des considérations similaires (comprenant le pouvoir hydrophile et le pouvoir hydrophobe de la manière décrite ci-dessous) concernant le groupe de liaison. En conséquence, le groupe de liaison est de préférence choisi pour obtenir un effet biologique désiré qui soit maximal. Le groupe de liaison peut être biologique- ment "neutre", c'est-à-dire ne pas contribuer lui-même à une quelconque activité biologique du composé de formule I, ou bien il peut être choisi pour accroître l'effet biologique de la molécule. En général, le groupe de liaison peut être choisi parmi n'importe quelles molécules organiques qui orientent deux ou plus de deux ligands aux récepteurs (enzymes ou substrats d'enzymes) et qui permettent d'obtenir une multivalence. A cet égard, il est possible de considérer que le groupe de liaison est une "ossature" sur laquelle les ligands sont disposés afin d'engendrer le résultat d'orienta- tion de ligand désirée et produire ainsi un agent à liaisons multiples. Par exemple, des orientations différentes peuvent être obtenues en incorporant à l'ossature des groupes contenant des groupes monocycliques ou polycycliques, comprenant des groupes aryle et hétéroaryle, ou des struc- tures renfermant une ou plusieurs liaisons multiples carbone- carbone (c'est-à-dire alcènes et alcynes). D'autres groupes peuvent également comprendre des oligomères et polymères qui sont des entités à chaîne ramifiée ou à chaîne droite. Dans des formes de réalisation préférées, une rigidité est conférée par la présence de groupes cycliques (par exemple aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycles, etc). Dans d'autres formes de réalisation préférées, le noyau est un noyau hexa- ou décagonal. Dans des formes de réalisation préférées supplémentaires, le noyau est un groupe aromatique tel que, par exemple, un groupe phényle ou naphtyle. Des ossatures différentes peuvent être conçues pour engendrer des orientations préférées des ligands. Ces ossatures peuvent être représentées en utilisant un réseau de points (représenté ci-dessous) dans lequel chaque point peut représenter potentiellement un atome, tel que C, O, N, S, P. H, F, Cl, Br et F. ou, en variante, le point peut indiquer l'absence d'un atome à cette position. Pour faciliter la compréhension de la structure d'ossature, l'ossature est représentée sous forme d'un réseau bidimensionnel sur le diagramme suivant bien que, manifestement, l'ossature consiste dans la pratique en un réseau tridimensionnel: 0 * 2 * * * * * *..... oD * * * * * * * * *..... 0. 1 2 3 e e e e? ue * * * * e*. e * e e..... a * e e * * * * e 1 2 3 4 5 6 7 8 Chaque point représente un atome, choisi entre des atomes de carbone, d'hydrogène, d'oxygène, d'azote, de soufre, de phosphore ou d'halogènes, ou bien le point représente un point dans l'espace (c'est-à-dire une absence d'atome). Seuls certains atomes sur la grille ont l'aptitude à jouer le rôle de point de fixation pour les ligands, à savoir C, O, N, S et P. Les atomes peuvent être connectés les uns aux autres par des liaisons (simples, doubles ou triples avec des formes de résonance et formes tautomères acceptables), en rapport avec les contraintes usuelles de la liaison chimique. Les ligands peuvent être fixés à l'ossature par des liaisons simples, doubles ou triples (avec des formes tautomères et de résonance chimiquement acceptables). Des groupes de liaisons multiples (2 à 10) peuvent être fixés à l'ossature de telle sorte que le trajet minimal, le plus court, entre des groupes de ligands adjacents n'excède pas 100 atomes ou 40 ang- stroems. L'intersection de l'ossature (groupe de liaison) et du groupe servant de ligand et, de manière effective, l'ossature (le groupe de liaison) proprement dite peuvent comporter de nombreux motifs de liaison différents. Des exemples de motifs acceptables de dispositions de trois atomes contigus à l'intérieur du groupe de liaison et à l'interface groupe de liaison-ligand sont présentés sur le diagramme suivant. Ccc NCC 000 SC Pçç C C N N C N OCN S C N P C N 000 NCO 0CO SCO PO OC NC NN C OO SN C P NC CNN NNN ONN SNN PNN CNO NNO ONO SIM PNO ON S N NCS SNS PNS CNP NP ONP SNP PNP 000 NOC 000 SO0C POC COO NON SON PON 0C00 mo OM NSOO POO ONS N SNC OS O PSC CSN NSN OSN SS N PSN CSO NSO OSO SSO Ps- c SS NSS OSS s-s-s, 1Ps- CSP NSP OSP S-S-e OPO NPO ONP SNPOP c NPC CO NPN OPC SPC PPC CO NPO OPN S P CP NPS OPO SPO PO0 CPP PSC OSC PFS NPN OPP SSN L'homme de l'art sera capable d'identifier les motifs de liaison produisant des composés multivalents. Des procédés pour la production de ces configurations de liaison sont décrits dans "Advanced Organic Chemistry", 4ème édition par March (Wiley-Interscience (New York), 1992). Ces configu- rations sont décrites dans la grille de points représentée sur le schéma ci-dessus. Toutes les configurations possibles pour les cinq atomes préférés sont représentées. Chaque atome présente divers états d'oxydation acceptables. Les configura- tions de liaison soulignées sont moins acceptables et ne sont pas appréciées. Des exemples de structures moléculaires dans lesquelles les motifs de liaison précitées pourraient être utilisées comme constituants du groupe de liaison sont présentés ci-dessous. O.C cC -c, c - O'-c cN. C ôrc- oNN o N o N uC O-.- 0,CI I., 1c-C-c- N;o...c C',N oC C C'o 'oC_ H O 0 0 0 N kN' 0 No N6C OO OO O O le I il i l C'NcIlN C'c cIIl NcçS-cZ Nc-O- ZNjZ No..[ N/5cS-c s-C.o0s.C.s- N-C-0o O ? o o N./ N C'. N' C'i c0 C/ N" II.I(- H.'> N' N 0,0N'à-CZ * -O-Oà- H L'identification d'une géométrie d'ossature appropriée pour la présentation du domaine de ligand est une première étape importante dans la construction d'un agent de liaison multivalent présentant une activité accrue. Des5 stratégies de recherche spatiale systématique peuvent être utilisées pour faciliter l'identification des ossatures préférées par un procédé itératif. Diverses stratégies sont connues du spécialiste de la conception moléculaire et peuvent être utilisées pour la préparation des composés de la10 présente invention. Par exemple, un composé bivalent peut comprendre des ligands (représentés par L) fixés à des structures de noyau centrales, dont des exemples sont présentés ci-dessous. L L L L L Lx Lt L L,^>5*>,L LA LL L N H H L N-LO NL U, N LL O OH Il faut noter que des structures centrales autres que celles représentées dans ce cas peuvent être utilisées pour déterminer l'orientation de présentation d'ossature optimale des ligands. Le procédé peut nécessiter l'utilisa- tion de copies multiples de la même structure de noyau centrale ou des associations de types différents de noyaux de présentation.5 La technique décrite ci-dessus peut être étendue à des composés trivalents, de la manière illustrée par les structures représentées ci-dessous. L L L L L L L L- LL L L L L L LL k UI otN H De la même manière, des structures tétravalentesL et des structures d'ordre supérieur peuvent être préparées. En conséquence, on peut constater qu'il existe une pléthore de possibilités pour la composition d'un groupe de liaison. Des exemples de groupes de liaison comprennent des groupements aliphatiques, des groupements aromatiques, des groupements stéroïdiens, des peptides, etc. Des exemples spécifiques sont des peptides ou polyamides, des hydrocar- bures, des groupes aromatiques, des éthers, des lipides, des groupes cationiques ou anioniques ou une de leurs associa- tions, et de nombreux exemples spécifiques de groupes de liaison sont présentés ci-dessous. Cependant, il doit être entendu que diverses modifications peuvent être apportées et des équivalents peuvent être utilisés en remplacement sans s'écarter de l'esprit et du cadre véritables de la présente invention. Par exemple, les propriétés du groupe de liaison peuvent être modifiées par addition ou insertion de groupes auxiliaires dans le groupe de liaison, par exemple pour5 modifier la solubilité de l'agent à liaisons multiples (dans l'eau, des matières grasses, des lipides, des liquides biologiques, etc.), le pouvoir hydrophobe, le pouvoir hydrophile, la flexibilité du groupe de liaison, l'antigéni- cité, les dimensions moléculaires, le poids moléculaire, la demi-vie in vivo, la distribution in vivo, la biocompatibi- lité, l'immunogénicité, la stabilité, etc. Par exemple, l'introduction d'un ou plusieurs groupes poly- ou de préfé- rence oligo(éthylèneglycol) (PEG) sur le groupe de liaison accroît le pouvoir hydrophile et l'hydrosolubilité de l'agent à liaisons multiples, augmente à la fois le poids moléculaire et les dimensions moléculaires et, en fonction de la nature du groupe de liaison non-PeGylé, peut accroître le temps de rétention in vivo. En outre, le PEG peut diminuer l'antigé- nicité et accroître potentiellement la rigidité totale du groupe de liaison. Des groupes auxiliaires qui accroissent l'hydro- solubilité/le pouvoir hydrophile du groupe de liaison sont utiles dans la mise en pratique de la présente invention. Ainsi, le cadre de la présente invention comprend l'utilisa- tion de groupes auxiliaires tels que, par exemple, le poly(éthylèneglycol), des alcools, des polyols (par exemple le glycérol, le propoxylate de glycérol, des saccharides, y compris des mono-, oligoet polysaccharides, etc.), des carboxylates, des polycarboxylates (par exemple polymère d'acide glutamique, polymère d'acide acrylique, etc.), des amines, des polyamines (par exemple polylysine, poly(éthylèneimine), etc.) pour accroître l'hydrosolubilité et/ou le pouvoir hydrophile des composés de formule I. Dans des formes de réalisation préférées, le groupe auxiliaire utilisé pour améliorer l'hydrosolubilité/le pouvoir hydrophile consiste en un polyéther. Dans des formes de réalisation particulièrement appréciées, le groupe auxiliaire est un poly(éthylène- glycol). L'incorporation de groupes auxiliaires lipophiles dans la structure du groupe de liaison pour accroître le pouvoir lipophile et/ou le pouvoir hydrophobe des composés de formule I entre dans le cadre de la présente invention. Les groupes lipophiles utiles dans la mise en pratique de la présente invention comprennent, mais à titre non limitatif,10 des groupes aryle et hétéroaryle. Les groupes aromatiques peuvent être non substitués ou substitués avec d'autres groupes, mais sont au moins substitués avec un groupe qui permet leur fixation covalente au groupe de liaison. D'autres groupes lipophiles utiles dans la mise en pratique de la présente invention comprennent des dérivés d'acides gras qui ne forment pas de doubles couches dans un milieu aqueux jusqu'à ce que des concentrations plus élevées soient atteintes. Le cadre de la présente invention comprend également l'utilisation de groupes auxiliaires ayant pour résultat l'incorporation du composé de formule I à une vésicule telle qu'un liposome ou une micelle. Le terme "lipide" désigne n'importe quel dérivé d'acide gras qui est capable de former une double couche ou micelle de telle sorte qu'une partie hydrophobe de la matière lipidique s'oriente vers la double couche, tandis qu'une partie hydrophile s'oriente vers la phase aqueuse. Les caractéristiques hydrophiles proviennent de la présence de groupes phosphato, carboxylique, sulfato, amino, sulfhydryle, nitro et d'autres groupes similaires. Le pouvoir hydrophobe peut être conféré par incorporation de groupes qui comprennent, mais à titre non limitatif, des groupes hydrocarbonés aliphatiques saturés et insaturés à chaîne longue ayant jusqu'à 20 atomes de carbone et de tels groupes substitués avec un ou plusieurs groupes aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et/ou hétérocycli- ques. Les lipides appréciés sont des phosphoglycérides et sphingolipides, dont des exemples représentatifs comprennent la phosphatidylcholine, la phosphatidyléthanolamine, la phosphatidylsérine, le phosphatidylinositol, l'acide phospha- tidique, lapalmitoyloléoyl-phosphatidylcholine, lalysophosphatidylcholine, la lysophosphatidyl-éthanolamine, la dipalmitoyl-phosphatidylcholine, la dioléoyl-phosphatidyl- choline, la distéaroyl-phosphatidylcholine ou la dilinoléoyl- phosphatidylcholine. D'autres composés dépourvus de phos- phore, tels que ceux faisant partie des catégories des sphingolipides et des glycosphingolipides, font également partie du groupe de composés désignés sous le nom de lipides. En outre, les lipides amphipathiques décrits ci-dessus peuvent être mélangés à d'autres lipides, comprenant des triglycérides et des stérols. La flexibilité du groupe de liaison peut être réduite par incorporation de groupes auxiliaires qui sont volumineux et/ou rigides. La présence de groupes volumineux ou rigides peut entraver la rotation libre autour des liaisons dans le groupe de liaison ou des liaisons entre le groupe de liaison et le ou les groupes auxiliaires ou bien des liaisons entre le groupe de liaison et les groupes fonctionnels. Les groupes rigides peuvent comprendre, par exemple, les groupes dont la labilité conformationnelle est restreinte par la présence de noyaux et/ou de liaisons multiples, par exemple des groupes aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et/ou hétérocycliques. D'autres groupes qui peuvent conférer une rigidité comprennent des groupes polymériques tels que des chaînes oligo- ou polyproline. La rigidité peut également être conférée de manière électrostatique. Ainsi, si les groupes auxiliaires sont chargés négativement ou positivement, les groupes auxiliaires chargés de manière similaire contraignent le groupe de liaison de présentation à acquérir une configura- tion offrant la distance maximale entre les différentes charges identiques. Le coût énergétique pour amener les groupes à charges identiques plus près les uns des autres tend à maintenir le groupe de liaison dans une configuration qui maintient la séparation entre les groupes auxiliaires de charges identiques. En outre, des groupes auxiliaires portant des charges opposées tendent à être attirés vers leurs analogues de charge opposée et peuvent participer potentiel- lement à des liaisons ioniques inter- et intramoléculaires. Ce mécanisme de liaison non covalente tend à maintenir le groupe de liaison dans une conformation qui permet la liaison entre les groupes de charges opposées. L'addition de groupes auxiliaires qui sont chargés ou, en variante, qui portent une charge latente qui est non masquée, après addition au groupe de liaison, par suppression de protection, variation de pH, oxydation, réduction ou d'autres mécanismes connus de l'homme de l'art, entre dans le cadre de la présente invention. Une rigidité peut également être conférée par une liaison hydrogène interne ou par affaissement hydrophobe. Les groupes volumineux peuvent comprendre, par exemple, des atomes et/ou ions volumineux (par exemple iode, soufre, des ions métalliques, etc.), des groupes contenant des atomes volumineux, des groupes polycycliques, comprenant des groupes aromatiques, des groupes non aromatiques et des structures renfermant une ou plusieurs liaisons multiples carbone-carbone (c'est-à-dire alcènes et alcynes). Les groupes volumineux peuvent comprendre également des oligo- mères et polymères qui sont des entités à chaîne ramifiée ou droite. Il est prévu que des entités qui sont ramifiées provoquent une augmentation de la rigidité de la structure par gain de poids moléculaire unitaire supérieure à celle provoquée par les entités à chaîne droite. La suppression ou la réduction de l'antigénicité des composés de formule I par un choix judicieux d'un ou plusieurs groupes auxiliaires entre dans le cadre de la présente invention. Dans certaines applications, l'antigénicité d'un composé de formule I peut être réduite ou supprimée en utilisant des groupes tels que, par exemple, poly(éthylèneglycol). De la manière expliquée ci-dessus, les agents à liaisons multiples de la présente invention comprennent 2 à ligands fixés à un groupe de liaison qui connecte les ligands de telle sorte que ces ligands soient présentés aux récepteurs multivalents d'enzymes pour des interactions multivalentes avec les récepteurs appropriés (site de liaison de ligand). Le groupe de liaison impose une contrainte spatiale à ces interactions pour qu'elles se produisent dans les dimensions définies par le groupe de liaison, ce qui accroît l'effet biologique de l'agent à liaisons multiples, comparativement au même nombre d'unités distinctes du ligand. Les composés multivalents de la présente inven- tion, consistant en les composés de formule I, sont représen- tés par la formule empirique (L)p(X)q. Cette formule est destinée à désigner les différentes manières suivant les- quelles les ligands peuvent être liés ensemble afin d'obtenir l'objectif de multivalence recherché, et une explication plus détaillée est présentée ci-dessous. Cependant, de la manière précitée, il est possible de considérer que le groupe de liaison est une ossature, et il doit être entendu que les ligands peuvent être fixés à cette ossature à n'importe quel point intermédiaire sur l'ossature, et/ou sur les extrémités de l'ossature. Par exemple, si le groupe de liaison consiste en une chaîne linéaire, un composé bivalent peut être construit en fixant deux ligands aux deux extrémités de la chaîne linéaire ou, en variante, en fixant deux ligands à un certain atome intermédiaire le long de la chaîne. La même considération s'applique aux composés de la présente inven- tion contenant plus de deux ligands. L'agent à liaisons multiples le plus simple (et préféré) est un composé bivalent, qui peut être représenté par la formule L-X-L, dans laquelle L représente un ligand, les ligands L étant identiques ou différents, et X représente le groupe de liaison. Il faut noter que le groupe de liaison X peut être linéaire ou cyclique, ou consister en une association de produits d'assemblage linéaire et cyclique, et que les deux ligands peuvent être situés aux extrémités du groupe de liaison ou bien peuvent être fixés à un certain point de fixation intermédiaire. Cela s'applique également à un composé trivalent, qui peut également être représenté de manière linéaire, c'est-à-dire sous forme d'une séquence de10 motifs répétés L-X-L-X-L, dans laquelle L représente un ligand, les ligands L étant identiques ou différents, tout comme X, ou à un composé comprenant trois ligands fixés à un noyau central et représenté ainsi par la formule (L)3X, dans laquelle le groupe de liaison X pourrait comprendre, par exemple, un groupe aryle ou cycloalkyle. Les mêmes considérations de géométrie s'appli- quent aux composés de la présente invention contenant 4 à 10 ligands. Par exemple, un composé tétravalent pourrait être représenté par la formule L-X-L-X-L-X-L ou L-X-L-X-L L c'est-à-dire un produit d'assemblage ramifié analogue aux isomères de butane (n-butyle, sec.-butyle, tertio-butyle). En variante, il pourrait être représenté sous forme d'un dérivé arylique ou cycloalkylique de la manière précitée avec quatre ligands fixés au groupe de liaison central. Le même principe s'applique aux agents à liaisons multiples supérieures, par exemple aux composés pentavalents à décavalents. Cependant, pour des agents à liaisons multiples fixés à un groupe de liaison central tel qu'un noyau benzénique, il existe la contrainte évidente de la nécessité d'un nombre de sites de fixation sur le groupement de liaison suffisant pour recevoir le nombre de ligands présents; par exemple, un noyau benzé- nique ne pourrait recevoir plus de six ligands, tandis qu'un groupe de liaison saturé et/ou multicyclique (cyclohexyle, cyclooctyle, biphényle, etc.) pourrait recevoir un plus grand nombre de ligands. La formule (L)p(X)q est également destinée à représenter un composé cyclique de formule L XL/X (-L-X-)n, dans laquelle n a une valeur de 2 à 10, par exemple dans laquelle n est égal à 3. Toutes les variantes précitées sont destinées à entrer dans le cadre de la présente invention de la manière définie par la formule I (L)p(X)q. La longueur préférée du groupe de liaison varie en fonction de la distance entre les sites de reconnaissance de ligand adjacents et la géométrie, la flexibilité et la composition du groupe de liaison. La longueur du groupe de liaison est comprise avantageusement dans l'intervalle d'environ 2 à 100 angstroems, mieux encore d'environ 2 à 50 angstroems et de préférence d'environ 5 à 20 angstroems. En ayant ce qui précède à l'esprit, les groupes de liaison appréciés peuvent être représentés par la formule suivante: -X' -Z- (Y'-Z)m-Y"-Z-X' - dans laquelle: m représente un nombre entier de 0 à 20; X', chaque fois qu'il apparaît séparément, représente un groupe -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR- (dans lequel R répond à la définition ci- dessous, -C(O)- ou une liaison covalente; Z, chaque fois qu'il apparaît séparément, représente un groupe alkylène, cycloalkylène, alcénylène, alcynylène, arylène, hétéroarylène ou une liaison covalente; Y' et Y", chaque fois qu'ils apparaissent séparément, représentent un groupe o o o N N È\ N N IRI I I R', R' ' R' R' /R' / N N -P(O)2(OR)-O- R', R' N ' N N -S(O).-CPR"-, -S(O).-NR'-, -S-S-, ou une liaison covalente; formules dans lesquelles: n est égal à 0, 1 ou 2; et R, R' et R", chaque fois qu'ils apparaissent séparément, sont choisis entre l'hydrogène et des groupes alkyle, cycloalkyle, alcényle, cycloalcényle, alcynyle,10 aryle, hétéroaryle et hétérocyclo. En outre, le groupement de liaison peut être facultativement substitué au niveau de n'importe quel atome dans la chaîne avec un substituant alkyle, cycloalkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, halogéno, nitro, aryle, hétéro- aryle ou hétérocyclo. Préparation des composés de formule I Les composés appréciés de la présente invention sont ceux dans lesquels p est égal à 2 et q est égal à 1 et, pour des raisons de simplicité, la description suivante concerne la préparation de tels composés. Cependant, il doit être entendu que les mêmes principes de synthèse peuvent être appliqués à tous les composés entrant dans le cadre de la présente invention. Il existe de nombreuses manières de préparer les composés de la présente invention. Cependant, il existe trois thèmes fondamentaux communs à leur préparation: 1) Préparation d'un ligand substitué (répondant à la définition précitée) au niveau de l'extrémité [C], l'extrémité [V], l'extrémité [N], l'extrémité [O] et/ou l'extrémité [R] pour une utilisation dans des réactions de couplage; 2) Préparation d'un composé bivalent de la présente invention par couplage de deux ligands (identiques ou différents, non substitués ou substitués) avec un groupe de liaison approprié aux extrémités précitées; 3) Préparation d'un intermédiaire d'un ligand ayant un groupe fonctionnel qui peut être ensuite soumis à une réaction supplémentaire avec un groupe de liaison ou intermédiaire de ligand approprié pour former un composé de la présente invention. Des exemples de ces réactions sont présentés ci- dessous. Etant donné qu'il existe une extrémité acide carboxylique [C], une extrémité amine primaire [V], et une extrémité amine secondaire [NI] disponibles sur les ligands glycopeptidiques pour des réactions de liaison, une des réactions les plus générales utilisées à cette fin est la réaction entre un acide carboxylique et une amine pour former un amide. Par exemple, de la manière représentée sur la figure 1, dans les réactions A et B, un acide carboxylique, par exemple celui qui est disponible au niveau de l'extrémité [C], peut être amené à réagir directement avec une amine pour former un monoamide, ou avec une diamine pour former un composé de la présente invention. Cependant, il est également possible de faire réagir l'acide carboxylique d'une manière produisant un intermédiaire capable de subir une réaction supplémentaire, par exemple un groupe fonctionnel amino ou carboxy (réactions C et D), un groupe hydroxy, etc., qui peut être utilisé pour une réaction supplémentaire avec un groupe de liaison approprié, par exemple un acide dicarboxylique ou une diamine, afin de former un composé conforme à la présente invention.5 D'autres réactions possibles comprennent la modification de l'extrémité amine par une alkylation réduc- trice, la formation d'une liaison amidine, etc. Il doit être entendu que le cercle ombré sur les figures et les schémas réactionnels suivants représentent, pour des raisons de simplicité, le "noyau" d'un groupe de liaison. Cela signifie qu'un cercle ombré représentant deux groupes amino fixés (formule 2) représente n'importe quel composé à fonction diamino qui peut être utilisé dans une réaction de couplage, par exemple le 1,6-diaminohexane, le 1,2-bis(aminométhyl)phényle, le 1,4-bis-(aminométhyl)cyclo- hexane, etc. Une liste complète de diamines disponibles dans le commerce est disponible sur le catalogue de ACD. HN-R' () FIGURE 1 H2N-RI (!) O A N AOH A H O H2N--,---NH2 (2) 0 0 O l HA o N% -H A$OH - A-- {NI-1-NH AA AS -i' -NH, *B H Formule I PG Suppression O H3C-_,.N' (3) PG de protection A>$OH C A N-tdK-H A H-NH2 O OPG O Suppresnion o >0H OPG A -GO de protection_ H >-OH A,- N_O\HA N__ OA H PG A NH-e|oHOPG formules dans lesquelles A représente un ligand ou ligand substitué auquel un acide carboxylique est fixé, PG repré- sente un groupe protecteur et le cercle ombré représente un "noyaut"eegO de groupe de liaison. Il sera manifeste pour l'homme de l'art que des amines secondaires peuvent également être utilisées à la place des groupes primaires -NH2 ou -NHPG représentés ci-dessus. De manière similaire, la figure 2 représente la réaction d'une amine, par exemple de l'extrémité [V] ou [N], avec un acide carboxylique ou acide dicarboxylique pour former un amide ou diamide. L'amine peut également être soumise à une réaction pour produire un intermédiaire protégé avec un second groupe amino ou groupe fonctionnel carboxy, qui peut être soumis à une réaction supplémentaire avec un acide dicarboxylique ou une diamine afin de produire un composé de la présente invention. Il faut noter que, dans les réactions o un acide carboxylique esreprésenté comme corps réactionnel, le chlorure d'acide équivalent peut être utilisé à la place de cet acide carboxylique. FIGURE 2 A-NHi Ho 5 A-NH A-N E H HO -!!NHPG (7).3uppres3in HO O de protection O A-NH2 -NHPG A-N AN C il HO OH 6 A-NHaHO OPO A-N OPG - A-N OH FHH H H formules dans lesquelles A représente un ligand ou ligand substitué auquel un groupe amino est fixé, PG représente un groupe protecteur et le cercle ombré représente un "noyau" de groupe de liaisprotection. Sur la figure 3, une amine, par exemple l'extré- A-N O-H mité [V] ou uNi, peut être transformée en dérivé par une G H l réaction d'alkylation réductrice avec un aldéhyde pour former deormuled s aes u e carboxylies es rprotégés de mu lianière substappropriée donne un intermédiairoe avec un groupe fonctionnel un gramino ou carboxy (réactions Lteur et M),le cercle ombr reprsdont les produits" de roupeuvent être utilisés pour une réaction supplémentaire avec, Srespectivement, un acide carboxyliqu re,ou une amine poul'extr- formei r un amide. réaction d'alkylation réductrice avec un aldéhyde pour former un substituant alkyle, ou peut être amenée à réagir avec un dialdéhyde dans des conditions d'alkylation réductrice pour obtenir un composé de la présente invention. La réaction avec des aldéhydes ou acides carboxyliques protégés de manière appropriée donne un intermédiaire avec un groupe fonctionnel amino, ou carboxy (réactions L et M), dont les produits peuvent être utilisés pour une réaction supplémentaire avec, respectivement, un acide carboxylique ou une amine pour former un amide. FIGURE 3 -R9 (9) 1H A-NH2 A-N' R9 J H -k--- (10) A-NH2 H H A-NH HN-A A-NH H A-N2 A--NH H K Formule I o.,PG Suppre 5ion (H I),p de protection A-NH, Hf-NH2 A-NH, A-NH A-NH L o o (12) o Suppression o H 0OPG 0 de protection A-NH O-PG A-NH OH M formules dans lesquelles A représente un ligand ou li9and substitué auquel un groupe amino est fixé, PG représente un groupe protecteur et le cercle ombré représente un "noyau" de groupe de liaison. La figure 4 représente de manière similaire la transformation en dérivé d'un groupe hydroxy, par exemple le groupe hydroxy d'aglycone désigné par [O]. FIGURE 4 Br-R13 (13) A-OH A-OR13 N Br O A-OH (14) A""[O'A A r O Formule I Br,PG Suppression A -0- HN (15) A-O PG de protection A- P A-OHI -- - -NH2 Or O G A-OHr\_!-6 Suppression A-OH A- Ouje de protectionA-0O A Q O-PG formules dans lesquelles A représente un ligand ou ligand substitué auquel un groupe hydroxy est fixé, PG représente un groupe protecteur et le cercle ombré représente un "noyau" de groupe de liaison. La figure 5 représente la préparation de composes asymétriques de la présente invention, par réaction des produits décrits ci-dessus ayant des groupes fonctionnels amino et carboxyle. FIGURE 5 A-NH, + -A' A' HO zA-N Préparation des matières de départ Les diamines de formule (2) utilisées comme réactifs de couplage sur la figure 1 sont disponibles dans le commerce ou sont préparées par des procédés bien connus dans ce domaine. Un exemple d'une telle préparation est représenté ci-dessous sur le Schéma Réactionnel I. Il faut noter que les schémas réactionnels suivants sont présentés à des fins d'illustration et, en conséquence, sont représentés sous forme simplifiée. En conséquence, des diamines de formule (19) peuvent être préparées de la manière représentée ci-dessous sur le Schéma Réactionnel 1. SCHEMA REACTIONNEL 1 0 Suppression Cl (3) 2,-1)3) P N "de protection ci ci ( H PGNH-_,__-N N-NHPG 0 0I (18) HN-*,-N Hil -H H (19) formules dans lesquelles PG représente un groupe protecteur, de préférence tertio-butyl-carbamate, et le cercle ombré représente un noyau de groupe de liaison. Préparation de composés de formule (18) De la manière représentée dans l'étape 1 du Schéma Réactionnel 1, approximativement deux équivalents molaires d'un ester d'acide oméga-amino-carbamique [formule (3)] sont amenés à réagir avec approximativement un équiva- lent molaire d'un halogénure d'acide dicarboxylique, de préférence un chlorure d'acide dicarboxylique, de formule (17). La réaction est conduite en présence d'une base à encombrement stérique, consistant de préférence en diisopro- pyléthylamine, dans un solvant inerte, consistant de préfé- rence en chlorure de méthylène, à une température comprise dans l'intervalle d'environ 0 à 5 C. Puis on laisse le mélange se réchauffer à température ambiante. Une fois la réaction pratiquement parvenue à son terme, le composé de formule (18) est isolé et purifié par des moyens classiques. Préparation de composés de formule (19) De la manière représentée dans l'étape 2 du Schéma Réactionnel 1, le groupe protecteur carbamate est hydrolysé en milieu acide. En général, un acide apprécié est l'acide trifluoracétique. La réaction est conduite dans un solvant inerte, consistant de préférence en chlorure de méthylène, approximativement à température ambiante. Une fois la réaction pratiquement parvenue à son terme, le composé de formule (19), qui est un composé de formule (2), est isolé et purifié par des moyens classiques. Les groupes de liaison utilisés comme réactifs de couplage sur les figures ci-dessus sont disponibles dans le commerce ou bien sont préparés par des procédés bien connus dans ce domaine. Plusieurs exemples d'une telle préparation sont représentés ci-dessous sur les Schémas Réactionnels 2 et 3. Le Schéma Réactionnel 2 représente la préparation d'un amino-aldéhyde à partir de l'amino-alcool correspondant. SCHEMA REACTIONNEL 2 protectionH PG OxydationO,PG -- |, H H (20) (21) (7) formules dans lesquelles PG représente un groupe protecteur, consistant de préférence en un groupe 9-fluorénylméthoxy- carbonyle. Préparation d'un composé de formule (7) Le Schéma Réactionnel 2 représente un procédé pour la préparation d'un amino- aldéhyde protégé (7) à partir de l'amino-alcool correspondant (20). L'amino-alcool est protégé par une technique classique, par exemple par traite- ment avec du chloroformiate de 9-fluorénylméthyle en présence qTnpo-id uuielaeBa Ise ( z) lnwao] ap DI;mwouow un [D-D] zuGIeATq asoduoo un icledexd ap auemwad 51 9p9ood un auasoadex it lauuoiDea eaMqDS @qI *'aIXIeIXIeomagaq no aiXigÀliX ' alXle adnoz6 un aquas sdai de a 'úe 4o;q no aiXXTeTLxe ' a -oI,.,q 'aIIaeL 'sIjÀe adno.i un 'GuG6oppAq,l aquasgxdGa i 2naq;Daqoid ednoiE un aquessids- d saianbsaI suep sinucao; o0 (66) (86) Nd - Od OH N N--i',i N----{ o %1--/ o uoT:p xo OZOd O N-- _OH (L6) (96) (96) H OH O UOTonpgs O (5)S D o1 O Dd'u -OIpixo (46(56) Dd' N O uo pXxO 0,(t(66) (6)(06) N OH-O'ii HN-4T---\W Od'' --OtO--.,aloffd OH (f1)8-ú 1OH E qENNOIIDV2{ VfEHDS *sapXatpje,p SGAIaGp sap ieiedgld ap que waemad sgpgDold saixne,p aquesildea IeUUOTDl.G UemD I 'TwiTTDS Z I.UeUlelJr as S *(L) ainwioi ap GpÀqaple un auuop (auTpTiAd/a;nos ap apÀxoT-i aideaxa led) auiTLwop aD suep sGnuuoD uGTq sanbiuqIaD sap -ed uoIi;pAxo aul (I) DOw-a UOiqD9;ood IoODoi-ouTie,l auuop inb aD 'Gseq aun,p SCHEMA REACTIONNEL 4 t N RR R' OH H2N--NH, (2) R' H -H R R' -N2 B NH2 NH2 H2N NH2 Formule I (22) (C-Cl formules dans lesquels R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, et le cercle ombré est un "noyau" de groupe de liaison. Préparation d'un composé à liaison [C-Cl, de formule 1 En général, une quantité d'environ deux équiva- lents molaires d'un glycopeptide, consistant par exemple en vancomycine, est amenée à réagir avec approximativement un équivalent molaire de la diamine de formule générale (2) (par exemple une diamine de formule (19)), dans des conditions classiques de couplage d'amides. De préférence, on utilise une base à encombrement stérique, consistant de préférence en diisopropyléthylamine, en présence d'hexafluorophosphate de benzotriazole-l-yloxytripyrrolidinophosphonium (PyBOP) et de lhydroxybenzotriazole. La réaction est conduite dans un solvant polaire inerte, de préférence le N,N-diméthyl- formamide (DMF) ou le diméthylsulfoxyde (DMSO), ou bien de préférence un mélange de ces deux solvants, approximativement à température ambiante. Une fois la réaction pratiquement parvenue à son terme, le composé de formule I est isolé et purifié par des moyens classiques, de préférence purifié par CLHP à phase inversée. Le produit de mono-addition, consis- tant en un composé de formule (22), est également isolé. En variante, un intermédiaire de formule (22) peut être préparé de la manière représentée ci-dessous sur le Schéma Réactionnel 5 et utilisé pour préparer un composé [C-C] de formule I. SCHEMA REACTIONNEL 5 Préparation d'un composé à liaison [C-C], de formule I H H NH, H.N Fo Su ppression [C-C] formules dans lesquelles R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle et PG représente un groupe protecteur, consistant de préférence en un groupe 9-fluorénylméthoxy- carbonyle. NH2 NH2 NH2 Préparation d'un composé de for(2) (22) Qo H H NH2 H2N porrule [c-c] formules dans lesquelles R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle et PG représente un groupe protecteur, consistant de préférence en un groupe 9-f luorénylméthoxy- carbonyle. Préparation d'un composé de formula (21) De la manière représentée dans l'étape 1 du Schéma Réactionnel 5, un glycopeptide, consistant par exemple en vancomycine, est amené à réagir avec approximativement 1,1 équivalent molaire d'un ester carbamique terminé avec un groupe alkylamino [formule (3)]. Le groupement ester est choisi pour des raisons de facilité d'élimination dans des conditions douces dans les réactions suivantes et est de préférence un ester de 9fluorénylméthyle. Des conditions classiques de couplage d'amides sont utilisées, de préférence avec du PyBOP et du 1-hydroxybenzotriazole. En général, la réaction est conduite en présence d'une base à encombrement stérique, consistant de préférence en diisopropyléthylamine, dans un solvant polaire inerte, consistant de préférence en DMF ou DMSO, de préférence un mélange de ces deux solvants, approximativement à température ambiante. Une fois la réaction parvenue pratiquement à son terme, le composé de formule (21) est isolé et purifié par des moyens classiques.5 Préparation de composés de formule (22) De la manière représentée dans l'étape 2 du Schéma Réactionnel 5, le composé de formule (21) est amené à réagir avec une base douce pour éliminer le groupe ester protecteur, ce qui provoque également une décarboxylation. En général, la base consiste de préférence en pipéridine, et la réaction est conduite dans un solvant polaire inerte, de préférence le diméthylformamide, approximativement à tempéra- ture ambiante pendant un temps d'environ 10 minutes à une heure. Une fois la réaction pratiquement parvenue à son terme, le composé de formule (22) est isolé et purifié par des moyens classiques, de préférence en utilisant une CLHP à phase inversée. L'intermédiaire de formule (22) peut être ensuite converti en un composé bivalent glycopeptidique [C-C]. Préparation d'un composé de formule I De la manière représentée dans l'étape 3 du schéma réactionnel 5, le composé de formule (22) est amené à réagir avec un acide dicarboxylique. En général, une quantité d'environ 3 équivalents molaires du composé de formule (22) est amenée à réagir avec approximativement 1 équivalent molaire de l'acide dicarboxylique de formule (6) dans des conditions classiques de couplage d'amides. De préférence, on utilise une base à encombrement stérique, consistant de préférence en diisopropyléthylamine, en présence de PyBOP et de 1-hydroxybenzotriazole. La réaction est conduite dans un solvant polaire inerte, consistant de préférence en DMF, approximativement à température ambiante pendant un temps d'environ 1 à 3 heures. Une fois la réaction pratiquement parvenue à son terme, le composé de formule I est isolé et purifié par des moyens classiques, de préférence par une CLHP à phase inversée. En plus du couplage de deux ligands de formule (22) avec un acide dicarboxylique, les composés [C-C] de la présente invention peuvent également être préparés par bis- alkylation réductrice du ligand de formule (22) avec un dialdéhyde. Il doit être également entendu que, bien que le Schéma Réactionnel 5 représente des glycopeptides non substitués comme ligands pour la réaction, la même réaction est possible en partant d'un glycopeptide substitué (ou protégé) en position [V]. Le groupe amino [V] peut être ensuite soumis à une modification supplémentaire dans des étapes ultérieures si cela est désiré. Les composés de formule I dans laquelle la liaison [C-C] dans laquelle la position [V] est substituée peuvent être préparés à partir d'intermédiaires de formule (25), dont la préparation est représentée ci-dessous sur le schéma réactionnel 6. SCHEMA REACTIONNEL 6 Préparation d'un composé à liaison [C-Cl, de formule I H H RN " NH2 RN OH w -HG7N OH H X.-NHPG (7) R NOH H \NH2 (22) L NH2 NZ NHPG (25) H O 0 H N X_ M.SuppressionNN R.N@ NH-A- R de protectionR. N R NH-A H2N NH\ H2N HHlC NHPG NH2 (26) (27) HO H H R N-\ H2N il R' Formule 1 [C-C] formules dans lesquelles R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, PG représente un groupe protecteur, consis- tant de préférence en un groupe 9-fluorénylméthoxycarbonyle, et Rs représente un groupe alkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, tous ces groupes pouvant être facultativement substitués. Préparation d'un composé de formule (25) De la manière représentée dans l'étape 1 du Schéma Réactionnel 6, le groupement amino-sucre du glycopep- tide, par exemple la portion vancosamine de la vancomycine, est amené à réagir avec un amino-aldéhyde protégé de formule (7) pour former une base de Schiff. Le groupement ester et choisi pour des raisons de facilité d'élimination dans des conditions douces dans des réactions ultérieures et consiste de préférence en un groupement 9- fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc). En général, la réaction est conduite dans un solvant polaire inerte, consistant de préférence en N,N-diméthyl- formamide, en présence d'une base à encombrement stérique, consistant de préférence en diisopropyléthylamine, à une température comprise dans l'intervalle d'environ 0 à 50 C, de préférence d'environ 25 C, pendant un temps d'environ 1 à 5 heures, de préférence d'environ 2 heures. La base de Schiff est soumise à une réaction supplémentaire avec un agent réducteur doux. En général, on ajoute un solvant protique, de préférence le méthanol, avec ensuite l'agent réducteur, consistant de préférence en cyanoborohydrure de sodium, puis de l'acide trifluoracétique. La réaction est conduite à une température comprise dans l'intervalle d'environ 0 à 50 C, de préférence d'environ 25 C, pendant un temps d'environ une heure. Une fois la réaction pratiquement parvenue à son terme, le composé de formule (25) est isolé et purifié par des moyens classiques, de préférence purifié par CLHP à phase inversée. Il faut noter que d'autres intermédiaires peuvent être utilisés à la place du composé de formule (7); par exemple, un acide protégé (pour obtenir un amide) ou un groupe alkyle ou aryle peut être appendu sur l'amine [V]. L'intermédiaire de formule (25) peut être ensuite transformé en un composé bivalent dérivé de vancomycine [C-C), dans lequel la position [V] est également substituée. Préparation d'un composé de formule (26) De la manière représentée dans l'étape 2 du Schéma Réactionnel 6, le composé de formule (25) est amené à réagir avec un composé de formule (22), qui peut être préparé de la manière représentée sur le Schéma Réactionnel 4. En général, des conditions classiques de couplage d'amides sont utilisées. De préférence, on utilise une base à encombrement stérique, consistant de préférence en diisopropyléthylamine, en présence de PyBOP et de l- hydroxybenzotriazole. La réaction est conduite dans un solvant polaire inerte, consistant de préférence en DMF, approximativement à tempéra- ture ambiante pendant un temps d'environ 1 à 3 heures. Une fois la réaction pratiquement parvenue à son terme, le composé de formule (26) est isolé et purifié par des moyens classiques, de préférence purifié par CLHP à phase inversée. Préparation d'un composé de formule (27) De la manière représentée dans l'étape 3 du Schéma Réactionnel 6, le composé de formule (26) est débar- rassé classiquement de sa protection de la manière représen- tée ci-dessus, par exemple dans l'étape 2 du Schéma Réaction- nel 5, pour former un composé de formule (27). Préparation de composés de formule I De la manière représentée dans l'étape 4 du Schéma Réactionnel 6, le composé de formule (27) est amené à réagir avec un composé de formule R5-CO2H ou Rs-COCl, dans laquelle Rs représente un groupe alkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, hétéroarylalkyle, tous ces groupes pouvant être facultativement substitués. En général, des conditions classiques de couplage d'amides sont utilisées. De préfé- rence, on utilise une base à encombrement stérique, consis- tant de préférence en diisopropyléthylamine, en presence de PyBOP et de 1hydroxybenzotriazole. La réaction est conduite dans un solvant polaire inerte, consistant de préférence en DMF, approximativement à température ambiante pendant un10 temps d'environ 1 à 3 heures. Une fois la réaction pratique- ment parvenue à son terme, le composé de formule I est isolé et purifié par des moyens classiques, de préférence purifié par CLHIP à phase inversée. Il faut noter qu'il est possible également de considérer que les composés de formule (26) et (27) sont des composés de formule I. En outre, l'étape 4 peut consister en n'importe quelle réaction qui donne un dérivé substitué du groupe amine, par exemple une alkylation réductrice, une alkylation, etc. SCHEMA REACTIONNEL 7 Préparation d'un composé à liaison [C-C], de formule I Q!I:(. l 00 R'N N_*_NH, Dru "5>ZBr (14)R N* -3-NH R NH NH2 NH2 H2N (22) Formule I [C-C] formules dans lesquelles R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle. Préparation d'un comDosé de formule I En général, une quantité d'approximativement deux équivalents molaires d'un composé de formule (22) est amenée à réagir avec approximativement un équivalent molaire de l'halogénure de dialkyle de formule générale (14) dans des conditions classiques d'alkylation, en présence d'une base à encombrement stérique, consistant de préférence en diiso- propyléthylamine. La réaction est conduite dans un solvant polaire inerte, consistant par exemple en N,N-diméthyl- formamide (DMF), à une température ambiante comprise dans l'intervalle d'environ 40 à 100 C pendant un temps d'environ 1 à 24 heures, de préférence d'environ 8 heures. Une fois la réaction pratiquement parvenue à son terme, le composé de formule I est isolé et purifié par des moyens classiques, de préférence purifié par CLHP à phase inversée. La présente invention est bien entendu applicable largement à n'importe quel ligand qui contient un groupe amine libre. SCHEMA REACTIONNEL 8 Préparation d'un composé à liaison [V-V], de formule I H O H O il It O R Ns2OHH2N-Kl {1)R.N> R Suppreson R I'N OH pAproteN ion N OH * H H N2-- R A I lm Hdprtcin-R' A NHPG NHPG NH2 (3 1) (25) 0 0 R'N N N-k O H o o HO OH F HN-\ 0S) NH N H H l Formule I [V-V] formules dans lesquelles R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, PG représente un groupe protecteur, consis- tant de préférence en un groupe 9-fluorénylméthoxycarbonyle, et R' représente un groupe alkyle, aminoalkyle, alkylamino- alkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, hétéroarylalkyle ou 5 un dérivé consistant en un sel quaternaire. Préparation d'un composé de formule (31) De la manière représentée dans l'étape 1 du Schéma Réactionnel 8, la fonction carboxyle du composé de formule (25) est amenée à réagir avec une amine de formule (1). En général, une quantité d'environ 1 équivalent molaire du composé de formule (25) est amenée à réagir avec approxi- mativement 1,5 équivalent molaire du composé de formule (1) dans des conditions classiques de couplage d'amides. De préférence, on utilise une base à encombrement stérique, consistant de préférence en diisopropyléthylamine, en présence de PyBOP et de 1-hydroxybenzotriazole. La réaction est conduite dans un solvant polaire inerte, consistant de préférence en DMF, approximativement à température ambiante pendant un temps d'environ 10 minutes à 2 heures. Une fois la réaction pratiquement parvenue à son terme, le composé de formule (31) est isolé et purifié par des moyens classiques, de préférence par CLHP à phase inversée. Préparation d'un composé de formule (32) De la manière représentée dans l'étape 2 du Schéma Réactionnel 8, le composé de formule (31) est débar- rassé classiquement de sa protection de la manière représen- tée ci-dessus, par exemple dans l'étape 2 du Schéma Réaction- nel 5, pour former un composé de formule (32). L'intermédiaire de formule (32) est ensuite transformé en un composé bivalent glycopeptidique [V-V), dans lequel la position [C] est également substituée, de la manière représentée ci-dessous. Préparation de composés de formule I De la manière représentée dans l'étape 3 du Schéma Réactionnel 8, le composé de formule (32) est amené à réagir avec un acide dicarboxylique (6). En général, une quantité d'environ 3 équivalents molaires du composé de formule (32) est amené à réagir avec approximativement 1 équivalent molaire de l'acide dicarboxylique de formule (6), dans des conditions classiques de couplage d'amides. De préférence, on utilise une base à encombrement stérique, consistant de préférence en diisopropyléthylamine, en présence de PyBOP et de 1-hydroxybenzotriazole. La réaction est conduite dans un solvant polaire inerte, consistant de10 préférence en DMF, approximativement à température ambiante pendant un temps d'environ 1 à 3 heures. Une fois la réaction pratiquement parvenue à son terme, le composé de formule I est isolé et purifié par des moyens classiques, de préférence purifié par CLHP à phase inversée. Si, au lieu de préparer un dérivé [C] substitué de formule (32), il est désiré de préparer un dérivé sous forme d'acide libre, le composé de formule (25) peut être amené à réagir directement avec un acide dicarboxylique "préactivé" de formule (6), de la manière décrite ci-dessous. Un autre procédé pour la préparation de composés de formule I dans laquelle la liaison est une liaison [V-V] et la position [C] est substituée sur les deux motifs glycopeptidiques consiste en la réaction d'un intermédiaire de formule (36), la préparation de tels intermédiaires étant représentée ci-dessous sur le schéma 9. SCHEMA REACTIONNEL 9 Préparation d'un composé à liaison [V-V], de formule I g'NNl gl H (8 e 0eto H)sNH, N)+> Nocep(,( H O Ri tl O i N /Z s1S2 RN,R RR R' N' NN H H R (32') Nil2 N-\, 0 N' z N N Formule I Iv-v] formules dans lesquelles R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, PG représente un groupe protecteur, consis- tant de préférence en un groupe 9-fluorénylméthyle, et R' et Rl' représentent indépendamment des groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, tous ces groupes pouvant être facultativement substitués. Préparation de composés de formule (36) De la manière représentée sur le Schéma Réaction- nel 9, le composé de formule (32) est amené à réagir avec un monoester d'un acide dicarboxylique (8); de préférence le monoester est un monoester aisément hydrolysé dans des conditions douces, par exemple un ester de 9-fluorényl- méthyle. En général, une quantité d'approximativement 1 équivalent molaire du composé de formule (32) est amenée à réagir avec 1 équivalent molaire du composé de formule (8). La réaction est conduite dans des conditions classiques de couplage d'amides. De préférence, on utilise une base à encombrement stérique, consistant de préférence en diiso- propyléthylamine, en présence de PyBOP et de 1-hydroxy- benzotriazole. La réaction est conduite dans un solvant polaire inerte, consistant de préférence en DMF, approximati- vement à température ambiante pendant un temps d'environ 1 à 3 heures, de préférence d'environ 80 minutes. Une fois la réaction pratiquement parvenue à son terme, le produit désiré (35) est isolé par des moyens classiques et amené à réagir avec une base douce, consistant de préférence en pipéridine, pour éliminer le groupe protecteur. La réaction est conduite dans un solvant polaire inerte, consistant de préférence en DMF, approximativement à température ambiante pendant un temps d'environ 1 à 3 heures, de préférence d'environ 15 heure. Une fois la réaction pratiquement parvenue à son terme, le composé de formule (36) est isolé et purifié par des moyens classiques, de préférence purifié par CLHP à phase inversée. L'intermédiaire de formule (36) est ensuite transformé en un composé bivalent I[V-V), dans lequel la position [C] est substituée sur les deux sous-unités vancomy- cine par réaction avec un composé de formule (32') [non obligatoirement identique à la matière de départ (32)]. Préparation de composés de formule I De la manière représentée dans l'étape 3 du Schéma Réactionnel 9, le composé de formule (36) est amené à réagir avec un composé de formule (32'). En général, approxi- * mativement des équivalents molaires des composés de formule (36) et (32') sont amenés à réagir dans des conditions classiques de couplage d'amides. De préférence, on utilise une base à encombrement stérique, consistant de préférence en diisopropyléthylamine, en présence de PyBOP et de l-hydroxy- benzotriazole. La réaction est conduite dans un solvant polaire inerte, consistant de préférence en DMF, approximati- vement à température ambiante pendant un temps d'environ 30 minutes à 3 heures, de préférence d'environ une heure. Une fois la réaction pratiquement parvenue à son terme, le composé de formule I est isolé et purifié par des moyens classiques, de préférence purifié par CLHP à phase inversée. Il faut souligner que les deux glycopeptides (représentés par des cadres ombrés) peuvent être identiques ou différents (ou bien identiques mais substitués différem- ment) et que les groupes de liaison, bien qu'ils soient toujours représentés par un cercle ombré, peuvent être identiques ou différents chaque fois qu'ils sont présents. SCHEMA REACTIONNEL 10 Préparation d'un composé à liaison [N-N], de formule I H 0 R N O N, R'N ó OH O -/-NHPG (11) PGHN-t H2N-R (1) H2N-Rt (I) G N., H L A NH2 NH2 H2NH (43) (42) R 0 OR H2N NH Suppres.ionH2N-l- N re--1 ( Ne de protPection HO- F NH, (43) Ri O R R O Ri HN H2 Formule I (N-NI formules dans lesquelles R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, PG représente un groupe protecteur, consis- tant de préférence en un groupe 9-fluorénylméthoxycarbonyle, et R' représente un groupe alkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, hétéroarylalkyle ou un dérivé consistant en un sel quaternaire. Préparation de composés de formule (41) De la manière représentée dans l'étape 1 du Schéma Réactionnel 10, un glycopeptide, consistant par exemple en vancomycine, est amené à réagir avec un amino- aldéhyde protégé dans des conditions suffisantes pour diriger l'aldéhyde à la position [N]. La base de Schiff ainsi formée est réduite de la manière représentée dans l'étape 1 du Schéma Réactionnel 6, pour former un composé de formule (41) Préparation de composés de formule (42) De la manière représentée dans l'étape 2 du Schéma Réactionnel 10, le composé de formule (41) est amené à réagir avec une amine (1) dans une réaction de couplage de la manière indiquée ci-dessus, par exemple dans l'étape 1 du Schéma Réactionnel 8, pour former un amide de formule (42). Préparation de composés de formule (43) De la manière représentée dans l'étape 3 du Schéma Réactionnel 10, le composé de formule (42) est débarrassé classiquement de sa protection de la manière représentée ci-dessus, par exemple dans l'étape 2 du Schéma Réactionnel 5, pour former un composé de formule (43). Préparation de composés de formule I De la manière représentée dans l'étape 4 du Schéma Réactionnel 10, le composé de formule (43) est amené à réagir avec un acide dicarboxylique de la manière indiquée ci-dessus, par exemple dans l'étape 3 du Schéma Réactionnel 8, ce qui donne un composé de formule I qui est isolé et purifié par des moyens classiques, de préférence par CLHP à phase inversée. AGLYCONES De la manière décrite ci-dessus, la présente invention comprend également des dérivés consistant en aglycones de glycopeptides, par exemple la vancomycine dépourvue du groupement amino-sucre. Un tel composé possède un groupe hydroxy comme point de fixation à la place du groupe amino [V] de l'amino-sucre. Sur les schémas réaction- nels suivants, les aglycones sont représentées de la manière décrite cidessus, ce qui signifie qu'elles sont représentées sous forme d'un triangle ombré qui présente seulement l'extrémité carboxyle, l'extrémité hydroxy de l'aglycone et l'extrémité amino. Le Schéma Réactionnel 10 représente la prépara- tion d'un composé bivalent consistant en aglycone d'un glycopeptide. Le glycopeptide est substitué initialement en position [C] avec un amide, puis l'amino-sucre est hydrolysé, et finalement, le couplage du phénol ainsi produit est5 réalisé. SCHEMA REACTIONNEL 11 Préparation d'un composé à liaison [O-O], de formule I R O H2N-R'(1) O HN OH U2 R(IHN R Acide R NH ' R! A NH, NH2 (46) (47) RINH NHRI Br BI 1_ __*__Br (0) R.NH H N R Formule I [o-o] formules dans lesquelles R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle et R' représente un groupe alkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, hétéroarylalkyle, tous ces groupes pouvant être facultativement substitués. Préparation de composés de formule (46) De la manière représentée dans l'étape 1 du Schéma Réactionnel 11, un glycopeptide, par exemple la vancomycine, est amené à réagir avec un amine (1) dans une réaction de couplage de la manière indiquée ci-dessus, par exemple dans l'étape 1 du Schéma Réactionnel 8, pour former un amide de formule (46), qui est isolé et purifié par des moyens classiques. Préparation de composés de formule (47) De la manière représentée dans l'étape 2 du Schéma Réactionnel 11, le glycopeptide de formule (46) est hydrolysé avec un acide fort, de préférence à une température5 d'environ 50 C, pour produire une aglycone de formule (47) qui est isolée et purifiée par des moyens classiques. Préparation de composés de formule I De la manière représentée dans l'étape 3 du Schéma Réactionnel 11, deux équivalents du composé de formule (47) sont amenés à réagir avec un composé à fonction dihalo- géno de formule (10), ce qui donne un composé de formule I [O- O]. La réaction est conduite dans un solvant polaire, consistant de préférence en DMF, en présence d'une base, consistant de préférence en carbonate de potassium, pendant15 environ 30 heures. Le composé de formule I est isolé et purifié par des moyens classiques. En variante, de la manière représentée sur le Schéma Réactionnel 12, le composé de formule (47) peut être amené tout d'abord à réagir avec une halogénamine protégée, consistant par exemple en N-(2bromoéthyl)carbamate de tertio-butyle, ce qui donne un aminoéther de formule (51), qui est ensuite débarrassé de sa protection et soumis à une réaction supplémentaire avec un acide dicarboxylique, ce qui donne un composé de formule I. SCHEMA REACTIONNEL 12 Préparation d'un composé à liaison [O-Ol, de formule I Br R HN0NR R -X-NHPG 15)W RI Suppression fHNNr \f 1 de protection rl OH "-Ae-NHPG-NH (47) (51) (52) R 0 R' Rl 0 R HN N' 'N-, NH >^-^-^(6) H HO OH FOO Formule I {o-o1 formules dans lesquelles R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle et PG représente un groupe protecteur, de préférence un groupe BOC, et R' représente un groupe alkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, tous ces groupes pouvant être facultativement substitués. Préparation d'un composé de formule (51)10 De la manière représentée dans l'étape 1 du Schéma Réactionnel 12, une aglycone de formule (47) est amenée à réagir avec une halogénamine protégée, par exemple le N-(2bromoéthyl)carbamate de tertio-butyle, dans des conditions classiques de couplage, de préférence en utilisant15 du carbonate de potassium comme base dans un solvant polaire inerte, consistant de préférence en DMF ou DMSO, approximati- vement à température ambiante. Une fois la réaction pratique- ment parvenue à son terme, le composé de formule (51) est isolé et purifié par des moyens classiques.20 Préparation d'un composé de formule (52) De la manière représentée dans l'étape 2 du Schéma Réactionnel 12, le groupe protecteur (carbamate) est hydrolysé dans des conditions acides. En général, un acide apprécié est l'acide trifluoracétique et la réaction est conduite dans un solvant inerte approximativement à tempéra-5 ture ambiante. Une fois la réaction pratiquement parvenue à son terme, le composé de formule (52) est isolé et purifié par des moyens classiques. Préparation de composés de formule I De la manière représentée dans l'étape 3 du Schéma Réactionnel 12, deux équivalents du composé de formule (52) sont amenés à réagir avec un acide dicarboxylique de formule (6), ce qui donne un composé de formule I [O-O]. La réaction est conduite dans des conditions classiques de couplage d'amides décrites en détail ci-dessus, par exemple dans l'étape 3 du Schéma Réactionnel 8, ce qui donne un composé de formule I. En variante, de la manière représentée sur le Schéma Réactionnel 13, le composé de formule (47) peut être amené tout d'abord à réagir avec un halogénoester, par exemple le bromoacétate de tertio-butyle, ce qui donne un éther carboxy- substitué, qui est ensuite débarrassé de sa protection, puis soumis à une réaction supplémentaire avec une diamine, donnant un composé de formule I. SCHEMA REACTIONNEL 13 Préparation d'un composé à liaison [O-0], de formule I R HN R d o ( 6 HR'Q R' SuppreasionH + NR (47) (56> (57) R 0 RR 0 H?42N-.-NH 2 HN FieHR [O-O]O formules dans lesquelles R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle et PG représente un groupe protecteur, et R1 représente un groupe alkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, tous ces groupes pouvant être facultati- vement substitués. Préparation de composés de formule (56) De la manière représentée dans l'étape 1 du Schéma Réactionnel 13, une aglycone de formule (47) est amenée à réagir avec un halogénoester dans des conditions classiques de couplage, de préférence en utilisant du carbonate de potassium comme base dans un solvant polaire inerte, consistant de préférence en DMF ou DMSO, approximati- vement à température ambiante. Une fois la réaction pratique- ment parvenue à son terme, le composé de formule (56) est isolé et purifié par des moyens classiques. Préparation d'un composé de formule (57) De la manière représentée dans l'étape 2 du Schéma Réactionnel 13, le groupe protecteur (carbamate) est hydrolysé dans des conditions acides. En général, un acide apprécié est l'acide trifluoracétique et la réaction est conduite dans un solvant inerte, approximativement à tempéra- ture ambiante. Une fois la réaction pratiquement parvenue à son terme, le composé de formule (57) est isolé et purifié par des moyens classiques. Préparation de composés de formule I De la manière représentée dans l'étape 3 du Schéma Réactionnel 13, deux équivalents du composé de formule (57) sont amenés à réagir avec un composé à fonction diamino de formule (2), ce qui donne un composé de formule I [O-01. La réaction est conduite dans des conditions classiques de couplage d'amides de la manière décrite en détail ci-dessus, De préférence, on utilise une base à encombrement stérique, consistant de préférence en diisopropyléthylamine, en présence de PyBOP et de 1-hydroxybenzotriazole. La réaction est conduite dans un solvant polaire inerte, consistant de préférence en DMF, approximativement à température ambiante pendant un temps d'environ 30 minutes à 5 heures, de préfé- rence d'environ 2 heures. Une fois la réaction pratiquement parvenue à son terme, le composé de formule I est isolé et5 purifié par des moyens classiques, de préférence purifié par CLHP à phase inversée. Un type nouveau de modification chimique de glycopeptides est décrit dans une publication récente du The Institute of New Antibiotics, Russian Academy of Medical10 Sciences, B. Pirogovskaya 11, 119867 Moscou, Russie. La réaction décrite dans cette publication utilise la réaction de Mannich pour transformer en dérivé le glycopeptide à la position entre les deux groupes hydroxy méta sur le groupe "résorcinol" (identifiée ci-dessus dans la structure II en tant que position [R]). Ce type de réaction peut être utilisé pour préparer des composés de la présente invention, de la manière représentée ci-dessous sur le schéma réactionnel 14. SCHEMA REACTIONNEL 14 Préparation d'un composé à liaison [R-R], de formule I R o R R o OH NH OH H2N--&--NH2 (2) H ' t s OH HO NH, HN I N1i2 OH OH OH Formule I [ -R] formules dans lesquelles R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle. Préparation d'un composé de formule I De la manière représentée sur le Schéma Réaction- nel 14, un glycopeptide, consistant par exemple en vancomy- cine, est lié en position [R]. En général, une quantité5 d'approximativement deux équivalents molaires d'un glycopep- tide, consistant par exemple en vancomycine, est amenée à réagir avec approximativement deux équivalents molaires de formaldéhyde et un équivalent molaire de diamine (2). La réaction est conduite dans un solvant polaire inerte, consistant de préférence en une solution aqueuse d'acétoni- trile, pendant un temps d'environ 18 heures. Une fois la réaction pratiquement parvenue à son terme, le composé *de formule I est isolé et purifié par des moyens classiques, de préférence purifié par CLHP à phase inversée. Des amines secondaires peuvent être utilisées à la place des amines primaires du groupe de liaison de formule (2) si cela est désiré, et la position [C] peut être substi- tuée, par exemple par un groupe NHR1, de la manière représen- tée précédemment, si cela est préféré. En variante, la réaction de Mannich peut être utilisée pour introduire une chaîne latérale amino ou une chaîne latérale acide en position [R] (par exemple de la manière représentée pour le composé de formule (82), qui peut être ensuite soumise à une réaction supplémentaire avec un groupe de liaison approprié (un diacide, un dialdéhyde ou un composé à fonction dihalogéno) de la manière représentée ci- dessus pour produire un composé de formule I. Des composés de formule I dans laquelle la liaison est une liaison [C-V] peuvent être préparés de la manière représentée ci-dessous sur les Schémas Réactionnels à 20. SCHEMA REACTIONNEL 15 Préparation d'un composé à liaison [C-VI, de formule I [! O R'N X O WOH NlYO OH NHPG (25) (60)NH2 O H PréactivationHe;l,H2RN NI HH(60O NHPGH O H O HH O H HO XN R HO N 'R NR supprensionHO? R R94 (9)H O &/ iN de protectionRN-N HP a N R'!0 R' H NH2 N"'HR9 NHPG (62) Formule I Formule I [C-V] ([C-V] formules dans lesquelles R représenite l'hydrogène ou un groupe méthyle, PG représente un groupe protecteur, consis- tant de préférence en un groupe 9-fluorénylméthoxycarbonyle, et R9 représente un groupe alkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, ou un dérivé consistant en un sel quaternaire. Préparation d'un composé [C-V], de formule I En général, les composés [CV] de formule I sont préparés par des modes opératoires du Schéma Réactionnel 15 en utilisant des réactions décrites précédemment. Cependant, une différence importante consiste en le fait que le groupe carboxy [C] du composé de formule (25) est de préférence "préactivé" avant réaction avec le composé de formule (60), car le composé (60) contient également un groupe carboxy libre. SCHEMA REACTIONNEL 16 Préparation d'un composé à liaison [C-V], de formule I H O R' 0 N IR R'N WHO H de protection R NWH >-*-HA G R EN SiuppreaailonR, N- N (32) NH2 11N N N (65) (66) H O RI R. N \1OH H NH2 HNR H z H2N PorC-V I [c-vj formules dans lesquelles R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, PG représente un groupe protecteur, consis- tant de préférence en un groupe 9-fluorénylméthoxycarbonyle, et R' représente un groupe alkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, ou un dérivé consistant en un sel quaternaire. Préparation d'un composé de formule (66) De la manière représentée sur le Schéma Réaction- nel 16, le composé de formule (32) est amené à réagir avec un aminoacide N-protégé (7) de la manière indiquée ci-dessus, par exemple dans l'étape 1 du Schéma Réactionnel 9, pour former un amide protégé, qui est ensuite débarrassé classi- quement de sa protection, par exemple de la manière indiquée dans l'étape 2 du Schéma Réactionnel 5, pour former un composé de formule (66). Le composé de formule (66) est ensuite transformé en un composé bivalent [C-V], de formule I par réaction avec un glycopeptide, par exemple la vancomycine. Préparation de composés de formule I De la manière représentée dans l'étape 3 du Schéma Réactionnel 16, le composé de formule (66) est amené à réagir avec un glycopeptide dans une réaction classique de couplage, de la manière représentée ci-dessus, ce qui donne un composé de formule I [C-V]. Le Schéma Réactionnel 17 représente la prépara- tion de composés [C-V] de formule I au moyen des techniques décrites cidessus, c'est-à-dire d'une alkylation réductrice pour produire un "manche" à fonction amino protégée, avec ensuite le couplage de la position [C] en un composé à substituant amino [V] et une suppression de protection. SCHEMA REACTIONNEL 17 Préparation d'un composé à liaison [C-V], de formule I H'O R' NH2 L (66) Ht (6) N-R2 z o,, oup-* N\*G-H2 2 R' R R' OR N'N O N' H PN L NHN (NH, NR2N (69))Forule I (C-V] formules dans lesquelles R représente l'hydrogène ou un H H O'F0 R groupeméthyle,PGrep S upprét n, des préférence un groupe 9- f luorénylméthoxycarbonyle, et R et R2 représentent indépendamment un groupe aikyle, aryle, hétéro- aryle, arylaîkyle ou hétéroarylaîkyle, ou bien un dérivé consistant en un sel quaternaire. Des composésde formule I dans laquellela liaison est une liaison [C-y] peuvent être préparés à partir d'intermédiaires de formule (72), dont la préparation est représentée ci-dessous sur le Schéma Réactionnel 18. H0 groupeéthyle,Preprésene un groue protecteurod préférenceN- ungOuploéymtoyabn,e R' e reréenet ndpedmmntu goue lyl,;rye htéo d'intermédiaires(69 de ormul e X7)otl rprto s ruemtye Greprésentée c-esus suroupe Scéaroéctinelr de SCHEMA REACTIONNEL 18 Préparation d'un composé à liaison [C-V1, de formule I Hi O o 0. Suppreueion R7N NH2 H2 (22) (7 1> H O I N N N RH R' N N / " rN-- %--N H NOH ( O O NH2 (72) R'O H N *NR HR R' N-'-NH 4HN bai 00 NH2 Formule I [c-VI formules dans lesquelles R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, PG représente un groupe protecteur, par exemple un groupe 9-fluorénylméthyle, et R' représente un groupe alkyle, alkylamino, alkylaminoalkyle, aryle, hétéro- aryle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, ou un dérivé consis- tant en un sel quaternaire. Préparation d'un composé de formule (72) De la manière représentée dans l'étape 1 du Schéma Réactionnel 18, le composé de formule (22) est amené à réagir avec un acide de la manière indiquée ci-dessus, par exemple dans l'étape 1 du Schéma Réactionnel 9, pour former un amide protégé, qui est ensuite débarrassé classiquement de sa protection, par exemple de la manière indiquée dans l'étape 2 du Schéma Réactionnel 9, pour former un composé de formule (72). Puis le composé de formule (72) est converti en un composé bivalent [CV], de formule I par réaction avec un composé de formule (32), préparé de la manière décrite précédemment, de la manière indiquée sur le Schéma Réaction- nel 6. Préparation de composés de formule I De la manière représentée dans l'étape 3 du Schéma Réactionnel 18, le composé de formule (72) est amené à réagir avec un composé de formule (32) dans une réaction classique de couplage, de la manière représentée ci-dessus, ce qui donne un composé de formule I [C-V]. Le composé de formule I [C-V] ainsi préparé est substitué au niveau de la seconde extrémité [C] (par un groupe R1NH). L'acide libre (c'est-à- dire avec l'extrémité [C] non substituée) peut être obtenu, si cela est désiré, en remplaçant le composé de formule (32) par le composé de formule (60) et en préactivant le composé de formule (72) de la manière expliquée ci-dessus. Des composés de formule I, dans laquelle la liaison est une liaison [C- V] et l'extrémité [C] d'une vancomycine et l'extrémité [V] d'une seconde vancomycine sont l'une et l'autre substituées, peuvent être préparés à partir d'intermédiaires de formule (77), dont la préparation est représentée ci-dessous sur le Schéma Réactionnel 19. SCHEMA REACTIONNEL 19 Préparation d'un composé à liaison [C-V], de formule I H O RN OH H(9) R NO H2N--NH2 (2) H R-NO B NH, N R9 R9 H (76) (77) H Ri R R.N NR H Formule I [CV H H OH-' H--H H z x^ }J Fomule formules dans lesquelles R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, PG représente un groupe protecteur, de préférence un groupe 9-fluorénylméthoxycarbonyle, et R1 et R9 sont choisis indépendamment entre l'hydrogène et des groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle et hétéroarylalkyle, et un dérivé consistant en un sel quaternaire. Préparation d'un composé de formule (76) De la manière représentée dans l'étape 1 du Schéma Réactionnel 19, un glycopeptide, consistant par exemple en vancomycine, est amené à réagir avec un aldéhyde de formule R9CHO, en utilisant un excès d'une base afin de diriger l'alkylation à la position [V]. La base de Schiff ainsi formée est réduite de la manière indiquée dans l'étape 1 du Schéma Réactionnel 6, pour former un composé de formule (76). Préparation de composés de formule (77) De la manière représentée dans l'étape 2 du Schéma Réactionnel 19, le composé de formule (76) est amené à réagir avec une diamine (2) pour former un amide de formule (77). Le composé de formule (77) est ensuite transformé en un composé bivalent [C-V] de formule I (dans laquelle l'extrémité [C] d'un glycopeptide et l'extrémité [V] d'un second glycopeptide sont l'une et l'autre substituées) par réaction avec un composé de formule (36), préparé de la manière représentée sur le Schéma Réactionnel 9. Préparation de composés de formule I De la manière représentée dans l'étape 3 du Schéma Réactionnel 19, le composé de formule (77) est amené à réagir avec un composé de formule (36) dans une réaction classique de couplage représentée ci-dessus, ce qui donne un composé de formule I [CV] dans laquelle l'extrémité [C] d'un glycopeptide et l'extrémité [V] d'un second glycopeptide sont en outre substituées. Des composés de formule I, dans laquelle la liaison est une liaison [C- V] et l'extrémité [C] d'une vancomycine et l'extrémité [V] d'une seconde vancomycine sont l'une et l'autre substituées, peuvent également être préparés à partir d'intermédiaires de formule (32), dont la prépara- tion est représentée ci-dessous sur le Schéma Réactionnel 20. SCHEMA REACTIONNEL 20 Préparation d'un composé à liaison [C-V], de formule I H O l R 0 R'N NHN N H R' - -H N N NHzo NH, NH2 (32) (22) (22) H 0 DI N N" R N | N N9NH: /I H2N Fo'mule I [C-V] formules dans lesquelles R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, et RI représente un groupe alkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, tous ces groupes * pouvant être facultativement substitués. Préparation d'un composé de formule I En général, un équivalent molaire d'un composé de formule (32) et un équivalent molaire d'un composé de formule (22) sont amenés à réagir avec un équivalent molaire d'un bisimidate de formule (38) dans des conditions classiques de couplage. De préférence, on utilise une base à encombrement stérique, consistant de préférence en diisopropyléthylamine. La réaction est conduite dans un solvant polaire inerte, consistant par exemple en N,N-diméthylformamide (DMF), pendant un temps d'environ une heure. Une fois la réaction pratiquement parvenue à son terme, le composé de formule I (avec un groupe de liaison bis-amidine) est isolé et purifié par des moyens classiques, de préférence purifié par CLHP à phase inversée. Il faut noter que cette réaction, qui donne un groupe de liaison bis(amidine), peut être utilisée de la même manière sur n'importe quelle amine représentée dans les exemples précédents pour obtenir des groupes de liaison amidine entre toutes les extrémités d'un glycopeptide ([C-C], [IV-V], etc.). Des composés de formule I dans laquelle la liaison est une liaison [C-N] peuvent être préparés à partir d'intermédiaires de formule (43), dont la préparation a été représentée sur le schéma réactionnel 9. SCHEMA REACTIONNEL 21 Hf 0 R 0 Ri R' NH OH H2N, N NH tfH + 'yH î: z NH2 NH2 (72) (43) H O0 R 0 R R' N-s --NH IIN N H H NH2 NH2 Formule I [C-N] formules dans lesquelles R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle et R' représente un groupe alkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, tous ces groupes pouvant être facultativement substitués. Préparation d'un composé à liaison [C-NI de formule I De la manière représentée sur le Schéma Réaction- nel 21, le composé de formule (72) est amené à réagir avec un composé de formule (43) dans une réaction classique de couplage représentée ci-dessus, ce qui donne un composé de formule I [C-N]. Des composés de formule I dans laquelle la liaison est une liaison [N-V] peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (36) avec un composé de formule (43), de la manière représentée sur le Schéma Réactionnel 22. SCHEMA REACTIONNEL 22 I t0 RI R' N N' R O I1 R + H2N-,+N ON I NH2 H OH (43) (36) H O R 0 R' N RW N H N __I R 0 H HN-.q" N V H Formnule I NH [N-V] formules dans lesquelles R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, et R' et Rl' représentent des groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, tous ces groupes pouvant être facultativement substitués. Préparation d'un composé à liaison [N-V] de formule I De la manière représentée sur le Schéma Réaction- nel 22, le composé de formule (36) est amené à réagir avec un composé de formule (43), dont la préparation est décrite en détail ci-dessous, dans une réaction classique de couplage représentée ci-dessus, ce qui donne un composé de formule (I) [N-V]. SCHEMA REACTIONNEL 23 Préparation d'un composé à liaison [C-R], de formule I H O H O R' N NHR' R' N NHRI H2N-i-NH2 (2) CHO H2 CHO ' NH2 HH2 OH OH (81) (82) 11 0 NHI O H O OH N R'N NHIR' N o HO R' N- NH2f \N- H R9 Formule I IC-Rf Préparation d'un composé à liaison [C-R], de formule I De la manière représentée sur le Schéma Réaction- nel 23, le composé de formule (81) est amené à réagir avec une diamine et le formaldéhyde, en utilisant des conditions réactionnelles classiques pour la réaction de Mannich, ce qui donne un composé de formule (82). Puis ce dérivé à fonction amino est couplé avec un glycopeptide, dans une réaction classique de couplage représentée ci-dessus, ce qui donne un composé de formule I [C-R]. Isolement et purification des composés L'isolement et la purification des composés et des intermédiaires décrits dans le présent mémoire peuvent être effectués, si cela est désiré, par n'importe quel mode opératoire de séparation et de purification convenable tel que, par exemple, une filtration, une extraction, une cristallisation, une chromatographie sur colonne, une chromatographie sur couche mince, une chromatographie sur couche épaisse, une chromatographie préparative en phase liquide basse ou haute pression ou une association de ces modes opératoires. Des illustrations spécifiques de modes opératoires de séparation et d'isolement convenables peuvent être obtenus par référence aux exemples ci-dessous. Cepen- dant, d'autres modes opératoires de séparation et d'isolement équivalents pourraient bien entendu être utilisés également. EXEMPLE 1 Préparation d'une diamine de formule (2) (1) Préparation d'un composé de formule (18) Du dichlorure de glutaryle (17) (0,6 ml, 4,7 mmoles) dans 15 ml de chlorure de méthylène a été ajouté goutte à goutte à une solution de N-(2-aminoéthyl)carbamate de tertio-butyle (3) (2,3 g, 14,4 mmoles) et de N,N- diisopropyl-éthylamine (2,5 ml, 14,3 mmoles) dans 15 ml de chlorure de méthylène à 0 C. On a laissé le mélange résultant se réchauffer à température ambiante sous agitation, avec addition simultanée d'eau (15 ml). Le chlorure de méthylène a été éliminé sous pression réduite et une quantité d'eau supplémentaire (30 ml) a été ajoutée. La suspension résul- tante a été filtrée et lavée successivement avec une solution à 10 % de sulfate acide de potassium, de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium saturée et de l'eau. La substance solide a été séchée sous vide, donnant 1,3 g (3,1 mmoles, 66 %) de bis-[(2-tertiobutoxycarbonylaminoéthyl)amide] d'acide pentanedioique, consistant en un composé de formule (18). (2) Préparation d'un composé de formule (19) Le composé de formule (18) préparé ci-dessus (1,3 g, 3,1 mmoles) a été mis en suspension dans 15 ml de chlorure de méthylène. 15 ml d'acide trifluoracétique ont été ajoutés à température ambiante, ce qui a donné (avec effer- vescence) une solution qui a été agitée pendant 40 minutes, puis évaporée sous vide. Le résidu a été dissous dans du méthanol et traité avec 3 ml d'une solution de chlorure d'hydrogène 4N dans le dioxanne, puis avec de l'éther diéthylique, ce qui a donné une gomme. Les liquides ont été décantés et la gomme a été séchée sous vide, ce qui a donné5 1,0 g (3,4 mmoles, 110 %) de bis-[(2-aminoéthyl)amide] d'acide pentanedioïque, consistant en un composé de formule (19). EXEMPLE 2 Préparation d'un aminoaldéhyde protégé de formule (7) (1) Préparation d'un composé de formule (21) Le N-(2-aminoéthyl)carbamate de 9-fluorényl- méthyle (Fmoc-2-aminoéthanol), consistant en un composé de formule (21), a été préparé à partir de l'aminoéthanol, consistant en un composé de formule (20), par des techniques classiques (voir l'étape 2 de l'exemple 3). (2) Préparation d'un composé de formule (7) Du NaOCl (0,35 M, tamponné à pH 8,6 par NaHCO3, 760 ml, 266 mmoles, 2,0 équiv.) a été ajouté à un mélange de Fmoc-aminoéthanol, consistant en un composé de formule (21) (37,64 g, 133 mmoles, 1,0 équiv.), de TEMPO [2,2,6,6- tétraméthyl-l-pipéridinyloxy, radical libre] (0,008 M dans CH2C12, 332 ml, 2,66 mmoles, 0,02 équiv.), de KBr (0,5 M dans l'eau, 53 ml, 26,6 mmoles, 0,2 équiv.) et d'acétate d'éthyle (1500 ml), à 0 C. Un agitateur mécanique a été utilisé pour garantir une agitation efficace et la réaction a été contrô- lée par CCM. Au bout de 20 minutes, les deux phases ont été séparées. La phase aqueuse a été soumise à une extraction avec de l'acétate d'éthyle (2 x 250 ml), les phases orga- niques réunies ont été lavées avec une solution de Na2S203 saturée, de l'eau et de la saumure, déshydratées sur Na2SO4, filtrées et concentrées à environ 400 ml. De l'hexane (1600 ml) a été ajouté, ce qui a donné un précipité blanc. Après filtration, du F-moc-aminoacétaldéhyde (25,2 g, 67 %), consistant en un composé de formule (7), a été recueilli sous forme d'une poudre blanche. EXEMPLE 3A Préparation d'un aminoaldéhyde protégé de formule (95) Préparation d'un composé de formule (93) Une solution d'aminoéthanol (90) (30,5 g, 500 mmoles, 30,1 ml) et de 1-bromodécane (13) (27,65 g, 125 mmoles, 26 ml) dans de l'éthanol a été agitée à 65 C pendant 4 heures. Le solvant a été éliminé sous pression réduite. Le résidu a été dilué avec EtOAc (800 ml) et la solution organique a été lavée avec H20 (2 x 200 ml), une solution aqueuse de HC1 (2 x 200 ml, 1,0 M), une solution aqueuse de NaHCO3 saturée (200 ml) et de la saumure saturée (200 ml). La phase organique a été déshydratée sur du Na2SO4 anhydre et concentrée sous pression réduite. Le produit brut résultant, consistant en 2-(n- décylamino)éthanol (93), a été utilisé dans la réaction suivante sans autre purification. Préparation d'un composé de formule (94) Une solution de 2-(ndécylamino)éthanol (93) (20,1 g, 100 mmoles) dans CH2C12 a été traitée avec de la DIPEA (diisopropyléthylamine, base de Hunig) (15,1 g, 120 mmoles, 20,9 ml) à 0 C, puis avec du FmocCl (28,5 g, 110 mmoles). Le mélange réactionnel résultant a été agité à 0 C pendant une heure et a été versé dans CH2Cl2 (400 ml). Le mélange a été lavé avec H20 (3 x 200 ml), une solution aqueuse de HCl (1 x 200 ml, 1 N), une solution aqueuse de NaHCO3 saturée (200 ml) et de la saumure (200 ml). La phase organique a été déshydratée sur du Na2SO4 anhydre et concen- trée sous pression réduite. La substance solide blanche résultante, consistant enN,N-n-décyl-Fmoc-aminoéthanol (94), a été utilisée pour la réaction suivante sans autre purifica- tion. Préparation d'un composé de formule (95) Une solution de N,N-n-décylFmoc-aminoéthanol (94) (12,7 g, 30 mmoles) et de DIPEA (15,48 g, 120 mmoles, ,9 ml) dans CH2Cl2 a été traitée avec une solution d'un complexe trioxyde de soufre-pyridine dans du DMSO (85 ml) goutte à goutte en un temps de 20 minutes à 0 C. Le mélange réactionnel résultant a été agité à 0 C pendant un temps supplémentaire de 20 minutes avant d'être désactivé avec de l'eau. Le mélange a été soumis à une extraction avec CH2Cl25 (5 x 100 ml) et les solutions organiques réunies ont été concentrées sous pression réduite. Le résidu a été dilué avec EtOAc (500 ml). La solution organique a été lavée avec H20 (3 x 200 ml), une solution aqueuse de HCl (200 ml, 1N), une solution aqueuse de NaHCO3 saturée (200 ml) et de la saumure saturée (200 ml). La phase organique a été déshydratée sur du Na2SO4 anhydre et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne (25 % de EtOAc/hexanes), ce qui a donné le n-décyl-Fmoc-aminoaldéhyde (95). SM (MH+) calculé 422,2, trouvé 422,2. EXEMPLE 3B Préparation d'un aminoaldéhyde protégé de formule (99) Préparation d'un composé de formule (96) Un mélange de chlorhydrate d'ester méthylique de glycine (91) (2,0 g, 16 mmoles, 1,2 équiv.) et de DIPEA (5,1 ml, 29 mmoles, 2,2 équiv.) dans du chlorure de méthylène (20 ml) a été ajouté goutte à goutte à une solution de chlorure de décanoyle (5) (2,7 ml, 13 mmoles, 1,0 équiv.) dans du chlorure de méthylène (20 ml) dans un bain de glace/acétone. Le mélange réactionnel a été agité pendant un temps supplémentaire de 60 minutes après avoir achevé l'addition, puis a été lavé avec de l'acide chlorhydrique 3N (50 ml) deux fois et ensuite avec une solution de bicarbonate de sodium saturée (50 ml). Les phases organiques ont été déshydratées sur du sulfate de magnésium et les solvants ont été éliminés sous pression réduite. De la n- décylglycine, consistant en un composé de formule (96) (3,0 g, 12 mmoles, %) a été obtenue et utilisée dans l'étape suivante sans autre purification. Préparation d'un composé de formule (97) Sous atmosphère d'azote, l'amide (96) (3,0 g, 12 mmoles, 1,0 équiv.) a été dissous dans du tétrahydrofuranne anhydre (25 ml) et la solution a été refroidie dans un bain de glace. Une solution d'hydrure de lithium-aluminium (iN, 25 ml, 25 mmoles, 2,0 équiv.) a été ajoutée avec précaution. La solution résultante a été chauffée au reflux sous atmosphère d'azote pendant une nuit, puis refroidie dans un bain de glace. Une volume supplémentaire de 50 ml de tétra- hydrofuranne a été ajouté, puis du sulfate de sodium déca- hydraté a été ajouté lentement jusqu'à cessation de l'effer- vescence. On a laissé le mélange se réchauffer à température ambiante et on l'a filtré, puis concentré sous vide. Du 2-(n-décylamino)éthanol, consistant en un composé de formule (97) (2,3 g, 11 mmoles, 93 %) a été obtenu et utilisé sans autre purification. Préparation d'un composé de formule (98) Du 2-(n-décylamino)éthanol (97) (2,3 g, 11 mmoles, 1,1 équiv.) et de la DIPEA (2,0 ml, 11 mmoles, 1,1 équiv.) ont été dissous dans du chlorure de méthylène (15 ml) et refroidis dans un bain de glace. Du chloroformiate de 9- fluorénylméthyle (2,6 g, 10 mmoles, 1,0 équiv.) dans du chlorure de méthylène (15 ml) a été ajouté, le mélange a été agité pendant 30 minutes, puis lavé avec de l'acide chlorhy- drique 3N (50 ml) deux fois et une solution de bicarbonate de sodium saturée (50 ml). Les phases organiques ont été déshydratées sur du sulfate de magnésium et les solvants ont été éliminés sous pression réduite. Du F-moc-2-(n-décyl- amino)éthanol, consistant en un composé de formule (98), (4,6 g, 11 mmoles, 108 %) a été utilisé sans autre purification. Préparation d'un composé de formule (99) Du F-moc-2-(n- décylamino)éthanol (98) (4,6 g, 11 mmoles, 1,0 équiv.) et de la DIPEA (7, 6 ml, 44 mmoles, 4,0 équiv.) ont été dissous dans du chlorure de méthylène (30 ml) et la solution a été refroidie dans un bain de glace/acétone. Une solution de complexe trioxyde de soufre-pyridine (6,9 g, 43 mmoles, 4,0 équiv.) dans du diméthylsulfoxyde (30 ml) a été ajoutée et la solution a été agitée pendant 20 minutes. De la glace pilée a été ajoutée et le mélange a été partagé. Les phases organiques ont été lavées deux fois avec de5 l'acide chlorhydrique 3N, une solution de bicarbonate de sodium saturée et une solution de chlorure de sodium saturée, déshydratées sur du chlorure de magnésium et concentrées sous vide. Du F-moc-2-(ndécylamino)acétaldéhyde, consistant en un composé de formule (99) (3,4 g, 8 mmoles, 74 %) a été utilisé sans autre purification. EXEMPLE 4 Préparation d'un composé [C-C] de formule I (1) Préparation d'un composé de formule I A température ambiante, du chlorhydrate de vancomycine (3,6 g, 2,3 mmoles) a été dissous dans 36 ml de diméthylsulfoxyde. Du bis-(2-aminoéthyl)amide d'acide pentanedioïque, consistant en un composé de formule (2) (1,0 g, 3,4 mmoles, en suspension dans 27 ml de N,N-diméthyl- formamide) puis de la N,N-diisopropyléthylamine (2,4 ml, 13,8 mmoles) ont été ajoutés à cette solution. La suspension résultante a été agitée à température ambiante pendant plusieurs heures jusqu'à ce qu'elle soit pratiquement homogène. Puis une solution de PyBOP (1,3 g, 2,5 mmoles) et de 1-hydroxybenzotriazole (310 mg, 2,3 mmoles) dans 9 ml de N,Ndiméthylformamide a été ajoutée rapidement goutte à goutte. Le mélange a été agité à température ambiante pendant une heure, puis a été ajouté goutte à goutte à 600 ml d'acétonitrile, ce qui a donné un précipité qui a été filtré, lavé avec de l'acétonitrile puis de l'éther diéthylique et séché sous vide. Le produit brut a été purifié par CLHP à phase inversée (50 minutes, 2-30 % d'acétonitrile dans de l'eau contenant 0,1 % d'acide trifluoracétique), ce qui a donné la [C]-N-N'-aminoéthylglutarique-amide-(vancomycine) (un composé de formule (22) contaminé avec du 1-hydroxybenzo- triazole, subissant une élution à 29 minutes) et du [C-C]- pentane-1,5-dioique acide bis-[(2-aminoéthyl)amide]-bis- (vancomycine), consistant en un composé de formule I (subis- sant une élution à 36 minutes) sous forme de leurs sels d'acide trifluoracétique respectifs. EXEMPLE 5 Préparation d'un composé [C-CI, de formule I (1) Préparation d'un composé de formule (21) A température ambiante, du chlorhydrate de vancomycine (7,3 g, 4,7 mmoles) a été dissous dans 75 ml de diméthylsulfoxyde. De la N,N-diisopropyléthylamine (4,1 ml, 23,5 mmoles) puis du chlorhydrate de 9-fluorénylméthyl- N-(2-aminoéthyl)carbamate (1,8 g, 5,6 mmoles) ont été ajoutés à cette solution. Une solution de PyBOP (2,7 g, 5,2 mmoles) et de 1hydroxybenzotriazole (630 mg, 4,7 mmoles) dans 75 ml del,3-diméthyl-3, 4,5,6-tétrahydro-2(1H)-pyrimidinoneontété ajoutés rapidement goutte à goutte à la solution résultante. La solution obtenue a été agitée à température ambiante pendant 2 heures, puis versée dans 800 ml d'éther diéthy- lique, ce qui a donné une gomme. L'éther diéthylique a été décanté et la gomme a été lavée avec une quantité supplémen- taire d'éther diéthylique, ce qui a donné la [C]-[2-Fmoc- aminoéthyl]-vancomycine, consistant en un composé de formule (21). (2) Préparation d'un composé de formule (22) Le composé de formule (21) préparé ci-dessus, sous forme d'une gomme, a été ensuite repris dans 40 ml de N,N-diméthylformamide, auquel 10 ml de pipéridine avaient été ajoutés, et la solution a été laissée au repos à température ambiante pendant 20 minutes. Puis la solution a été ajoutée goutte à goutte à 450 ml d'acétonitrile, ce qui a donné un précipité. Une centrifugation a été suivie par une décanta- tion de l'acétonitrile et le résidu a été lavé deux fois avec 450 ml d'acétonitrile et une fois avec 450 ml d'éther diéthylique, puis a été séché à l'air. Le résidu a été repris dans de l'eau, acidifié à un pH inférieur à 5 avec une petite quantité d'acide chlorhydrique 3N et purifié par CLHP à phase inversée en utilisant un gradient de 2-30 % d'acétonitrile dans de l'eau contenant 0,1 % d'acide trifluoracétique, ce qui a donné la [C](2-aminoéthyl)-vancomycine, consistant en5 un composé de formule (22). (3) Préparation d'un composé à liaison [C-C], de formule I Le composé de formule (22) (400 mg, 220 Mmoles) et de l'acide glutarique (6) (10 mg, 76 4moles) ont été dissous dans 5 ml de N,N-diméthylformamide et de la N,N- diisopropyléthylamine (140 1l, 800 lmoles) puis du PyBOP (83 mg, 160 pmoles) et du 1-hydroxybenzotriazole (10 mg, 74 jmoles) dans 500 1l de N,N-diméthylformamide. Le mélange réactionnel a été agité pendant 75 minutes à température ambiante, puis une quantité supplémentaire de 20 mg de PyBOP a été ajoutée. 75 minutes plus tard, on a fait couler la solution dans 45 ml d'acétonitrile. Le précipité résultant a été séparé par centrifugation, lavé à l'éther, séché à l'air et purifié par CLHP à phase inversée (50 minutes, 2-30 % d'acétonitrile dans de l'eau contenant 0,1 % d'acide trifluoracétique, élution à 33 minutes), ce qui a donné la [C-C] -pentane-1,5-dioique acide bis-[(2-aminoéthyl)amide]- bis-(vancomycine), consistant en un composé de formule I, sous forme de son trifluoracétate. EXEMPLE 6 Préparation d'un composé [C-C], de formule I (1) Préparation d'un composé de formule (25) Du chlorhydrate de vancomycine (34,1 g, 23 mmoles, 1 équiv.), du N-Fmoc-aminoacétaldéhyde (7) (6,5 g, 23 mmoles, 1 équiv.), de la DIPEA (8,5 ml, 46 mmoles, 2 équiv.) et du DMF (340 ml) ont été introduits dans un ballon de 1000 ml à fond rond, séché à l'étuve, équipé d'un barreau d'agitation magnétique. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 2 heures et contrôlé par CLHP. Le mélange réactionnel est devenu homogène et une conversion d'approxi- mativement 90 % en l'imine a été constatée. Du méthanol (340 ml) et du NaCNBH3 (4,3 g, 69 mmoles, 3 équiv.) ont été ajoutés à la solution et ont été suivis par du TFA (5,2 ml, 69 mmoles, 3 équiv.). L'agitation a été continuée pendant un temps supplémentaire d'une heure à température ambiante. Une fois la réaction parvenue à son terme, le méthanol a été éliminé sous vide. Le résidu contenant le produit brut et du DMF a été versé lentement dans un ballon de 5 1 et agité avec de l'acétonitrile (3, 5 litres). Un précipité blanc s'est formé. On a laissé la suspension se déposer à température ambiante et on a décanté le surnageant. La substance solide blanche a été filtrée et triturée avec de l'éther (2 litres). Après filtration, le produit brut (25) a été séché sous vide poussé pendant une nuit. Une colonne de 8 x 26 cm était garnie avec du gel de silice à liaison octadécyle. La colonne a été lavée avec 800 ml de solution à 90 % de Solvant B [acétonitrile dans de l'eau, avec 0,1 % de TFA] et a été équilibrée avec 800 ml de solution à 10 % de Solvant B. La fraction brute A (10 g) a été dissoute dans une solution à 30 % de Solvant B (150 ml, contenant 2 ml de HC1 3N) et chargée sur la colonne. Puis elle a été soumise à un entraînement éclair avec des solu- tions à 10 % de B (800 ml x 2), 40 % de B (800 ml x 3) et % de B (800 ml). Les fractions ont été contrôlées par CLHP analytique. Après lyophilisation, la V-[Fmoc-2-aminoéthyl]- vancomycine (25) a été obtenue sous forme de son sel de TFA. (2) Préparation d'un composé de formule (26) A température ambiante, le composé de formule (25) préparé ci-dessus (205 mg, 0,10 mmole) et de la [C]- [glutaryl-bis-[(2-aminoéthyl)amide]-(vancomycine), consistant en un composé de formule (22), préparé de la manière précitée (200 mg, 0,10 mmole), ont été dissous dans 2 ml de N,N- diméthylformamide. De la N,N-diisopropyléthylamine (126 pl, 0,72 mmole), du l-hydroxybenzotriazole (14 mg, 0,10 mmole) et du PyBOP (59 mg, 0,11 mmole) ont été ajoutés à cette solu- tion. La solution a été agitée pendant 2 heures, puis ajoutée goutte à goutte à 45 ml d'acétonitrile, ce qui a donné un précipité qui a été séparé par centrifugation. Le précipité a été purifié par CLHP à phase inversée (50 minutes, 10-70 %5 d'acétonitrile dans de l'eau contenant 0, 1 % d'acide trifluoracétique, élution à 24 minutes), ce qui a donné la [V]-[2-Fmoc-aminoéthyl]-[C-C]-pentane-l,5-dioïque acide bis-[(2aminoéthyl)amide]-bis-(vancomycine), consistantenun composé de formule (26), sous forme de son sel d'acide trifluoracétique. (3) Préparation d'un composé de formule (27) 0,5 ml de pipéridine a été ajouté à une solution du composé de formule (26) préparé ci-dessus dans 5 ml de N,N-diméthylformamide. La solution résultante a été laissée à température ambiante pendant 30 minutes, puis ajoutée goutte à goutte à de l'acétonitrile, ce qui a donné un précipité qui a été séparé par centrifugation, lavé à l'éther et séché à l'air. Une purification par CLHP à phase inversée (50 minutes, 2-50 % d'acétonitrile dans de l'eau contenant 0,1 % d'acide trifluoracétique, élution à 24 minutes) a donné la ([V]-[2-aminoéthyl])-[C-C]-pentane-l, 5-dioïque acide bis-[(2-aminoéthyl)amide]-bis-(vancomycine), consistantenun composé de formule (27), sous forme de son sel d'acide trifluoracétique. (4) Préparation d'un composé C-C de formule I dans laquelle V est substitué avec un substituant n-décylamido- éthyle Le composé de formule (27) préparé ci-dessus (10 mg, 2,8 Mmoles), de l'acide décanoique (0,5 mg, 2,9 gmoles) et de la N,Ndiisopropyléthylamine (2,9 4l, 16,6 gmoles) ont été dissous dans 200 Ml de N,N-diméthylformamide. Du PyBOP (1,5 mg, 2,9 Mmoles) et du 1-hydroxybenzotriazole (0,4 mg, 3,0 imoles) dans 20 Al de N,N-diméthylformamide ont été ajoutés, la solution a été laissée à température ambiante pendant 30 minutes et ensuite ajoutée goutte à goutte à 1,5 ml d'acétonitrile, ce qui a donné un précipité. Le précipité a été séparé par centrifugation, lavé à l'éther et séché à l'air. Une purification par CLHP à phase inversée (60 minutes 10-50 % d'acétonitrile dans de l'eau contenant 0,1 % d'acide trifluoracétique, élution à 42 minutes) a donné la ([V]-(2-décylamido) éthyl)-vancomycine- [C-C]-pentane-1,5- dioïque acide bis-[(2-aminoéthyl)amidel-(vancomycine), consistant en un composé de formule I, sous forme de son sel d'acide trifluoracétique. EXEMPLE 7 Préparation d'un composé [C-C] de formule I par alkylation Unmélange de [C]-[2-aminoéthyl]-vancomycine (22) (50 mg, 0,027 mmole), d'a,a'-dibromom-xylène (3,4 mg, 0,013 mmole) et de N,N-diisopropyléthylamine (6,5 mg, 0,050 mmole) dans du diméthylformamide (0,15 ml) a été chauffé à 60 C pendant 8 heures, refroidi à température ambiante pendant 18 heures et ensuite chauffé à 60 C pendant 8 heures. Une fois refroidi, le produit a été précipité par addition d'acétoni- trile (15 ml) et isolé par centrifugation. Le produit solide a été lavé avec de l'éther (15 ml) et séché sous vide. Une CLHP préparative à phase inversée (5-40 % d'acétonitrile dans de l'eau contenant 0,1 % d'acide trifluoracétique en 90 minutes) a donné la [C-C]-m-phényl-bis[méthylaminoéthyl- amino]-bis-vancomycine sous forme de son trifluoracétate. SM calculé (MH+) 3082, 3084; trouvé 3084. Préparation d'autres composés [C-Cl de formule I En conséquence, les composés [C-C] suivants de formule I ont été préparés en suivant les modes opératoires des exemples 1 à 7 ci-dessus. Il faut noter que le terme "catégorie" désigne le point de fixation du groupe de liaison; V1, Ni et R1 représentent le point de fixation en ce qui concerne le premier glycopeptide; V2, N2 et R2 représentent le point de fixation en ce qui concerne le second glycopeptide. Ni N 1 O O 2 R' N XN.R NH HN I I VI V2 COMPOSES C-C No. Caté- Groupe de liaison Vl V2 NI N2 RI R2 gorie I C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)3-C(O)-NH-(CH2)2-NH-H H H H 2 C-C -NH-(CH)2-NH-C(O)-(CH:)2-CH(NH-C(O)-Ph)-C(O)-NH-H H H H (CH2)2-NH- 3 C-C -NH-(CH2):-NH-C(O)-CH2-N((CH2,)9-CH3)(CH2-C(O)-NH-l H H H. (CH2)2-NH2)-CH2-C(O)-NH-(CH2)2-NH- 4 C-C -NH-(CH:):-NH-C(O)-CH2-N((CH,)l-CH)-CH2-C(O)-NH-H H H H. (CH2)2-NH- C-C -NH-(CH2),-C(O)-NH-(CH2)4-CH(NH-C(O)-CH3)-C(O)-NH-H H H H CH(COOH)-(CH2)4-NH-C(O)-(CH2)5-NH- 6 C-C -NH-(CH2)1-NH-C(O)-(CH2):-NH-C(O)-(CH2)2-NH-C(O)-H H H HH (CH2)>-C(O)-NH-(CH2)r2-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2- NH- 7 C-C -NH-(CH2):-NH-C(O)-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)3-C(O)-NH-H H H H (CH:)2-C(O)-NH-(CH2)2-NH- 8 C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-Z-C(O)-NH-(CH2)2-NH-H H H H oC Z=5-hydroxy-,3-phenyl 9 C-C -NIl-4CH2)h-NH-C(O)-Z-C(O)-NH-(CH2)2- NH-H H Il H C Z= I,4- phcnyl C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-Z-C(O)-NH-(CH2)2-NH-FH Il Il H C. Z=l,2-phényl 11 C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)3-C(O)-NH-(CH2)2-NH--(CH2)2-NH-C(O)-H H H (CH2),-C H 12 C-C -N H-(CH:)2-NH-C(O)-(CH2)1-C(O)-NH-(CH2)2-NH--(CH2)2-NH-C(O)-ZH H H Z=biphényl 13 C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)3-C(O)-NH-(CH2)2-NH-H H -(CH2)2-NH-C(O)- H (CH2)r-CHi 14 C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)>-C(O)-NH-(CH:)2-NH-H H -(CH2)2-NH-C(O)-Z H CL Z=biphényl C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)4-C(O)-NH-(CH2)2-NH-H H H H 16 C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)h-NH-i1 I 1 Il 17 C-C -NH-(C H2)2-NH-C(O)-CH2-C(O)-NH-(CH2)2-NH-H H H H 18 C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)4-C(O)-NH-(CH2)2-NH-H H H H 19 C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)1o-C(O)-NH-(CH2)2-NH-H H iH HI C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)2-CH(NH- C(O)-(CH2)s-CH,)-H H H H C(O)-NH-(CH2)-NH- 21 C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O-Z-C(O)-NH-(CH2)2-NH-H H H H Ci Z=5-(n-octadecyloxy)-1,3-phenyi 22 C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)7-C(O)-NH-(CH2)2-NH-H H H H1 23 C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)2-CH(NH-C(O)-Z)-C(O)-NH-H H H H ' (CH),-NH- cW Z=4-(n-octyloxy)phényl CO --M 24 C-C -NH-(CH2)2rNH-C(O)-(CH2)3-C(O)-NH-(CH2)-NH--(CH2)2-NH-C(O)-H H H ' (CH2),-CH3 C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)3-C(O)-NH-(CH2)2-NH--(CH2)2-NH-C(O)-H H H (CH2),2-C H 26 C-C -NH -(CH2)2-NH-C(O)-(ClH2)3-C(o)-NH-(CH2),-NH--(CH2)2-NH-C(O)- H H H CH2-N+(CH3)] 27 C-C -NIt-(CH2),-NH-C(O)-(CH2)3-C(O)-NH-(CHI2)2-NH-I I H -(CHi2)2-NH-C(O)- H CH2-N'(CH3)3 28 C-C -NH-(C H2)2-NH-C(O)-(CH2)3-C(O)-NH-(CH2),-NH--(CH2)2-NH-C(O)-H -(CH2)2-NH2 H (CH2),-CH3 29 C-C -NH-(CH2)2-NHI-C(O)-(CH2),-C(O)-NH-(CH2),-NH--(CH,)2-NH-C(O)-(CH2)2-NH-C(O)-H H (CH2)&-CH3 (CH2)S-CH3 C-C -N H-(C IH2)-N H-C(O)-(CH2)3-C(O)-N H-(CH2)2-NH--(CH2)2-N H-C(O)-v H H (CH2)s-CH, 31 C-C -NH-(CH:)2- NH-C(O)-(CH2)l-C(O)-NH-(CH2)2-NH--(CH2,-CH3 H Il H 32 C-C -NH-(CH,)2-NH-C(O)-(CH2)-C(O)-NH-(CH2)z- NHI-H H -(Ci,)9-CH, H 33 C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)3-C(O)-NH-(CH2)X-NH-H H -(Clt2)2-NH-C(O)H (CH2)3-COOH * 34 C-C -NH-(CH2),-NH-C(O)-(CH,),-C(O)-NH-(CH,)2-NH--(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)2-NH-C(O)-H H (CH2)4-CHi (CH2)4-CH3 C-C -NH-(CH,)Ä-NH-C(O)-(CH:),-C(O)-NH(CH2),-NH--(CH2)2-NH-C(O)-H -(CH2)2-NH-C(O)- H (CH2),-CH3 (Cl-2),-CH3 36 C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)3-C(O)-NH-(CH2),-NH--(CH:)2-NH-C(O)-H -(CH2)2-NH, H (CH,),-CH3 37 C-C -NH-(CH,),-NH-C(O)-(CH2),-C(O)-NH-(CH2),-NH--(CH2)2-NH2 H -(CH,)2-NH-C(O)- H (CH2),-CH3 38 C-C -N H-(C H2)2-NH-C(O)-(CH,)3-C(O)-N H-(CH2)2-NH--(CH2)2-NH-C(O)- H H H _4 (CH2)3-COOH 00 39 C-C -NH-(CH2),-NH-C(O)-(CH,),-C(O)-NH-(CH)r-NH--(CH,)2-NH-C(O)-H -(CH2)2-NH-C(O)-H. (CH2)r-CH, (CH,),-COOH C-C -NH-(CH2)2-NH C(O)(CH:)j-C(O)-NH-(CH2)2-NH--(CH2)2-NH-C(O)--(CI2)2-NH-C(O)- H H (CH2)-COOH (CHli2)-CH3 4 1 C-C -N H-(C H2)-NII-C(O)- (CH2h)-C(O)-NH-(CH2):-N- i t H -(CI ll).-NII-C(O)- H (CH2)3-C(O)-NH- (CH2)3-NI[-(CI I2)r NH-(CI2),-NI12 42 C-C -NH-(CH2)2-N H-C(O)-(CH2)b-C(O)-NH-(CH2)2-N I-H H -(C12)2-NH-C(O)H (CH2)3-C(O)-NH- CH2-(CH(OHI))-H 43 C-C -NH-(C H2)2-NH-C(O)-(CH2)i-C(O)-NH-(CH2)2-NH--CH2-Z-O-(CH2)3- H H H CH3 OC Z=1,4-phenyl 44 C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)3-C(O)-NH-(CH2)2-NH-H H -CH2-Z-O-(CH2)3- H CH3 CU Z=I,4-phényl C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)2-CH(NH-C(O)-Z)-C(O)-NH-11 H H H (CH2)2-NH- Cu Z=4-(n-octoxy)phenyl 46 C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)-C(O)-NH-(CH2)2-NH-- (CH2):-NH-C(O)- H H H (CHI2)3-C(O)-NI- - CH2-(CH(OH))3-H 47 C-C -NH-(CH2)r-NH-C(O)-(CH2)r-C(O)-NH-(CH2)-N H--CH2-Z - C1[2-Z Il H CU Z=biphenyl C. Z=biphenyl 48 C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)3-C(O)-NH-(CH)2-NH-HI 1 -C112-Z -CH2-Z __.Z=biphenyl oỈ Z=biphenyl 49 C-C -NH-(C H2)2-NH-C(O)-CH2-O-CH2- C(O)-N H-(CHD)2-N H--CH2-Z -CiH2-Z H H ci Z=biphinyl cA Z=biphenyl C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-CH2-O-CH2-C(O)-NH-(CH2)2-NH-H H -CH2-Z, -CH2-Z ' _O Z=biphenyl cZh O Z=biphenyl OO 51 C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH),-C(O)-NH-(CH2)2-NH--(CH2)2-NH-(CH2)-H H H CH3 52 C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)rC(O)-NH-(CH)2-NH-H H H H 53 C-C -N H-(CH2)2-NH- C(O)-CFH2-O-CH2-C(O)-NH-(CH2)2rNIl--CH2-Z-O-(CH2)3-H H H CH3, OU Z=1,4-phenyl 54 C-C -NH-(CH.)2-NH-C(O)-(CH2)2-CH(NH-C(O)-Z)-C(O)-NH-H H H H (CH2)2-NH- Cỉ Z=(biphényl) C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-CH2-O-CH2-C(O)-NH-(CH2)2-NH-H H H H 56 C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-CH2-O-CH2-C(O)-NH-(CHf)2-NH--CH2-Z, H H H W Z=biphenyl 57 C-C -NH-(CIH2)2-NH-C(O)-(CH2)3-C(O)-NH-(CH2):-NH--CH2-Z, H H H C Z=biphenyl 58 C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)>-C(O)-NH-(CH2)2-NH--CH--Z H H H CL1 Z=4-(f4'- chloro) biphenyl 59 C-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)3-C(O)-NH-(CH2)2-NH--(CH2)2-NH-(CH2)5- H H H CH, -' C-C -NH-(CH2)-N H-C(O)-(C H2)3-C(O)-NH-(CH2)2-NH--(CH2)2-NH-CH2-ZHl H H -C Z=biphényl 61 C-C -NH-(CH2)2-NH-C(NH)-(CH2)6-C(NH)-NH-(CH2)2-NH-H H H H 62 C-C -NH-(CH2)2-NH-C(NH)-CH2-C(NH)-NH-(CH2)2-NH-H H H H 63 C-C -NH-(CH2)2-NH- -(CH2)2-NH-(CH2),- H H H CH3 64 C-C -NH-(CH2)2-NH- -(CH2)2-NH2 H H H C-C -NH-(CH2)r-NH-CHr2-Z-CH2-NH-(CH:)2-NH- H H H H CA Z=1,3 phenyl 00 indique que le substituant est une aglycone. Préparation d'autres composés [C-C] de formule I De manière similaire,d'autres composés [C-C] de formule I sont préparés en suivant les modes opératoires des exemples 1 à 7 ci-dessus, ces composés comprenant ceux dans lesquels le ligand consiste en vancomycine facultativement substituée, N-desméthylvancomycinefacultativement substituée ou chlorérémomycine facultativement substituée. EXEMPLE 8 Préparation de composés [V-V] de formule I dans laquelle la position C est substituée (1) Préparation d'un composé de formule (31) De la V-[Fmoc-2-aminoéthyl]-vancomycine (le composé de formule (25) préparé ci-dessus) (300 mg, 150 Mmoles) a été dissoute dans du N,Ndiméthylformamide. De la N,N-diisopropyléthylamine (65 pl, 370 Jmoles) a été ajoutée et a été suivie par du 1-hydroxybenzotriazole (20 mg, 150 jimoles), de la 3-(diméthylamino)propylamine (30 pl, 240 gmoles) et du PyBOP (90 mg, 170 Mmoles). La solution a été maintenue à température ambiante pendant 30 minutes, puis versée dans de l'acétonitrile, ce qui a donné un précipité blanc. Le précipité a été séparé par centrifugation et purifié par CLHP à phase inversée (50 minutes, 10-50 % d'acétonitrile dans de l'eau contenant 0,1 % d'acide trifluoracétique, élution à 35 minutes), ce qui a donné la [C]-[3-diméthylamino)propylamino]- [V]- [Fmoc-2-aminoéthyl]- vancomycine, consistant en un composé de formule (31), sous forme de son sel d'acide trifluoracétique. (2) Préparation d'un composé de formule (32) Un volume de 0,5 ml de pipéridine a été ajouté à une solution du composé de formule (31) préparé dans l'étape 1 dans 2 ml de N,N-diméthylformamide. La solution a été laissée à température ambiante pendant 10 minutes, puis ajoutée goutte à goutte à 15 ml d'acétonitrile, ce qui a donné un précipité blanc. Le précipité a été séparé par centrifugation, lavé à l'éther, séché à l'air et purifié par CLHP à phase inversée (50 minutes, 2-50 % d'acétonitrile dans de l'eau contenant 0,1 % d'acide trifluoracétique, élution à 21 minutes), ce qui a donné la [C]-[3-(diméthylamino)propyl- amino] -[V]-[2-aminoéthyl]-vancomycine, consistant en un composé de formule (32), sous forme de son sel d'acide trifluoracétique (177 mg, 92 gmoles, 61 %). (3) Préparation d'un composé de formule I L'acide glutarique (6) (0,7 mg, 5 gmoles) dans pl de N,N-diméthylformamide puis 150 pl de N,N-diméthyl- formamide ont été ajoutés au composé de formule (32) préparé ci-dessus (20 mg, 10 pmoles). Du PyBOP (5,4 mg, 10 imoles) et du 1- hydroxybenzotriazole (1,4 mg, 10 Mmoles) dans 50 1l de N,N-diméthylformamide ont été ajoutés à la solution résul- tante et ont été suivis par de la N,N-diisopropyléthylamine (8,2 il, 47 imoles). La solution a été laissée à température ambiante pendant une nuit, puis versée dans 15 ml d'acétoni- trile. Le précipité résultant a été séparé par centrifuga- tion, lavé à l'éther, séché à l'air et purifié par CLHP à phase inversée (50 minutes, 2-30 % d'acétonitrile dans de l'eau contenant 0,1 % d'acide trifluoracétique, élution à 26 minutes), ce qui a donné la [V-V]pentane-l,5-dioïque acide bis- [(2-éthyl)amide] -bis-( [C] -3-diméthylaminopropylamino- (vancomycine)), consistant en un composé [v-V] de formule I sous forme de son sel d'acide trifluoracétique. EXEMPLE 9 Préparation d'un composé [V-V] de formule I dans laquelle la position C est substituée (1) Préparation d'un composé de formule (36) De la N,N-diisopropyléthylamine (9,1 pl, 52 iMmoles) puis de PyBOP (5,4 mg, 10 pmoles) et du 1-hydroxy- benzotriazole (1,4 mg, 10 gmoles) dans 50 p1 de N,N-diméthyl- formamide ont été ajoutés à une solution de [C] -(3-diméthyl- aminopropylamino)- [V]-(2-aminoéthyl)-vancomycine,consistant en le composé de formule (32) préparé de la manière précitée (20 mg, 10 imoles) et d'ester mono-9-fluorénylméthylique d'acide glutarique (15) (3, 2 mg, 10 pmoles) dans 200 pl de N,N-diméthylformamide. La solution résultante a été maintenue à température ambiante pendant 80 minutes, puis ajoutée goutte à goutte à 15 ml d'acétonitrile. Elle a été ensuite dissoute dans 500 Ml de N,N-diméthylformamide, traitée avec il de pipéridine pendant une heure à température ambiante et ajoutée goutte à goutte à 15 ml d'acétonitrile. Le précipité résultant a été séparé par centrifugation, lavé à l'éther, séché à l'air et purifié par CLHP à phase inversée (2-30 % d'acétonitrile dans de l'eau contenant 0,1 % d'acide trifluoracétique), ce qui a donné la [C]-[(3-(diméthylamino)- propylamino]-[V]-pentane-1,5-dioique acide (2-aminoéthyl)- amide)-(vancomycine), consistant en un composé de formule (36), sous forme de son sel d'acide trifluoracétique (13,1 mg, 6,4 pmoles, 64 %). (2) Préparation d'un composé de formule (32') De la dodécylamine (4,3 mg, 23 Mmoles) dans 20 pl de N,N-diméthylformamide puis de la N,Ndiisopropyléthylamine (67 pl, 38 pmoles) et ensuite du 1hydroxybenzotriazole (20 mg, 150 Mmoles) et du PyBOP (90 mg, 170 pmoles) dans pl de N,N-diméthylformamide ont été ajoutés à une solution du composé de formule (25) préparé de la manière décrite dans l'exemple 6 (30 mg, 15 Mmoles) dans 300 pl de N,N-diméthyl- formamide. La solution a été maintenue à température ambiante pendant une heure, puis versée dans 15 ml d'acétonitrile. Le précipité résultant a été séparé par centrifugation, lavé à l'éther et séché à l'air. Puis il a été dissous dans 1 ml de N,N-diméthylformamide, traité avec 200 pl de pipéridine pendant 10 minutes, puis versé dans 15 ml d'acétonitrile. Le précipité résultant a été séparé par centrifugation, lavé à l'éther, séché à l'air et purifié par CLHP à phase inversée (50 minutes, 10-70 % d'acétonitrile dans de l'eau contenant 0,1 % d'acide trifluoracétique, élution à 38 minutes), ce qui a donné la (C)-n-dodécylamino-[V]-pentane1,5-dioique acide (2-aminoéthyl)amide)-vancomycine, consistant en un composé de formule (32'), sous forme de son sel d'acide trifluoracétique (22,5 mg, 12 Mmoles, 77 %). (3) Préparation d'un composé de formule I Le composé de formule (36) (10,8 mg, 5,3 gmoles) et le composé de formule (32') (10,0 mg, 5,3 pmoles) et de la N,N-diisopropyléthylamine (6,5 pl, 37 imoles), préparés de la manière précitée, ont été dissous dans 200 pl de N,N- diméthylformamide. Une solution de PyBOP (2,8 mg, 5,4 Mmoles) et de 1- hydroxybenzotriazole (0,7 mg, 5,2 pmoles) dans 20 p110 de N,N- diméthylformamide a été ajoutée et la solution résultante a été abandonnée pendant une heure à température ambiante. Du PyBOP (0,7 mg, 1,3 Mmole) et du 1-hydroxybenzo- triazole (0,2 mg, 1,3 imole) dans 5 il de N,N-diméthyl- formamide ont été ajoutés. La solution a été abandonnée pendant une heure et versée dans 15 ml d'acétonitrile. Le précipité résultant a été séparé par centrifugation, lavé à l'éther, séché à l'air et purifié par CLHP à phase inversée (10-50 % d'acétonitrile dans de l'eau contenant 0, 1 % d'acide trifluoracétique), ce qui a donné la [C]-(3-diméthylamino- propylamino)-[V-VI -pentane-l,5-dioïque acide bis-[(2-amino- éthyl)amide]- [C']-(n-dodécylamino)-bis-(vancomycine), consistant en un composé de formule I, sous forme de son sel d'acide trifluoracétique. Préparation d'autres composés [V-V] de formule I En suivant les modes opératoires des exemples 8 et 9, les composés [V-V] suivants de formule I ont été préparés. Il faut noter que le terme "catégorie" désigne le point de fixation du groupe de liaison; C1, Ni et Ri représentent le point de fixation en ce qui concerne le premier glycopeptide; C2, N2 et R2 représentent le point de fixation en ce qui concerne le second glycopeptide. I,éuaeqdq=Z M Z-(O))-HN-'('HD)-HN- '('HD)N-'('HD)-HN-H l -H)-HN-(O)D HD)-(O)HNID)- A-A 6 O0 oD00 lxAuaDqd!q=z: ro, lXuy4qd!q=Z n. 0-. Z-(O)D-AN-f(rHD)-N- Z-(O)D-HN-((H D)-HN-H H HHN(O)Df(H)(O)HN(HD) A-A 8 1- __. __ - -'HD-"('HD)-HN- fHD-"(HD)-HN- H H '(HD)-HN-(O)D-(HD)-(O)D-HN'(HD)A-A L Cq Iuaqd-t:" I =z .- Z(cHD)N-('HD)-HN- '(HD)N-'('HD)-HN-H H -'('HD)HN-(O)D-Z-O'Z' O)D-HN-'(HD)-A-A 9 Z(CHD)N-C('HD)-HN- z(VHD)N-'(rHD)-HN- H H -('HD)-H N-(O)D-'('HD)-(O)D-HN-'(HD)-A-A 5 [,uaqd-, ' [=Z D. e([HD)N-q HD)-HN- r((HD)N-c(tI-D)-HN-H H 'r(HD)'HN'(O)D-Z'(O)D'HN-'(tHD)-A-A p l'uJDd-t'i=7.rD (CHD)N-'('HD)'HN- ('HD)N-'('HD)-IIN-H H H -'(rHD)-HN-(O)D-Z-(O)D-HN- '('HD)-A-A f HO HO H H (HD)-HN-(O)D-( HD)- (O)DHN(D) A-A 7 r(CHD)N-'(ZHD)-HN- Z(HD)N-'(1HD)-HN-H H (HD)-HN-(O)D(HD)-(O)D-HN-(HD)-A-A 1 Z'd M ZD ID z KI1 %l UoE;TTI:p adnozD A-A SN NOOD H Il N --X--N Us ZD 10D,N iu3qd-úf.-( _ 'r('HD)N-'('HD)'HN-'('HD)N-'('HD)-HN-H H -'(tHD)HN-(O)D-Z-(O)D-HN-'(tHDJ-A-A 8Z CX 'HD- '(tHD)-HN- 'HD-5('HD)-HN-H H ('H D)-HN-(O)D- ('HD)- (O)D-HN-'('HD)-A-A Lú CX 00. HD- (H D)'HN' CHD-(ZHHD)-HN- H H -'('HD)-HN-(O)D- ('HHD)-(O)D-HN-'('HD)-A-A 9z r"- C, ,I ssq 1xUD4d-ú' I=zno *. 'HD-'(tHD3)-HN- 'HD-'(tHD)-HN-H H -t('HD)-HN-(O)D-Z-(O)D-HN-'(tHD)-A- A Z IXU?4d-ú'[=Z -. HD-HY'('HD)-HN'HD-'('HD)-HN-H H -'('HD)-HN-(O)D-Z-(O)D-HN-'('HD)-A-A tZ i '('HD)N-'(tHD)- HN-'('HD)N-'('HD)-HN-H H -'(H D)-H N-(O)D-'('H D)-(O)DHN- '('HD)-A-A z ('HD)N-'('HD)-HN-'(CHD)N-'('HD)-HN-H H '('HD)-HN-(O)D-'I('HD)-(O)D-HN-'('HD)-A-A Ic I(u:qdiq=z QD -' ('HD)N'('HD)-HN- ' ('HD)N-'('HD)-HN-H H -'(zHD)-HN-(O)D-(Z-(O)DHN)HD-'('HD)-(O)D-HN-'(HD)-A-A 0oz ('HD)N-'('HD)-HN-(HD)N'(tH,))-IIN-11 Ht -(tH D)-H N-(O)D-;(tiID)-(O)D-H N'-t H HD)- A-A61 ('fHD)N'('HD)-HN-t(fHD)N-'(ID)-IIN-t1 H '('HD)-HN-(O)D-Z-(O)D HN-'('ID)-A-A 81 ('HD)N-'('HD)-HN-('IHD)N- ('HD)-HN-H H -'('HD)-HN-(O)D-'HD-O'H]D-(O)D-HN-'('HD)-A-A L1 Ip u)-dç'l=Z DO ('HD)N'('HD)'HN' '('llD)N'('HD)'iN-H H -'('HD)-HN-(O)D-Z-tO)D-HN-'('HD)-A-A 91 HD-(tHD)-HN- (HD)N(HD)-HN- H H -'(HD)-HN-(O)D-(HD)-(O)DN'('(HD)-A-A 51 -t(tHD)-HN ('HD)N-'('HD)-HN-'('HD)N-'('HD)-iJN-H H -(O)D-('HD-' ('HD)-(O)DHN)HD-'('HD)-(O)D-HN-'('HD)-A-A_ 1 ('HD)N-'('HD)-HN-'('HD)N-'('HD)-HN-H H -'Z('HD)-HN-(O)D- ('HD)-(O)D-HN-'('HD)-A-A 9i (CHD)N'('HD)-HN-'('HD)N-'('HD)-HN-H H ( HD)-HN-(O)D-(tD)- (O)D'HN-'(ItD)'A-A Z_ ('HD)N-'('H.D)-HN-'('HD)N-'('HD)-HN-H H '('HD)-HN-(O)D'('HD)-(O)D-HN'("HD)-A-A I l t(HD)N-'(tHD)-HN- '('HD)N'('HD)-HN-H H '(tHD)-HN(O)D'HD'(O)DHN-t(HD)A-A 01 *(CHD)N-t(rHD)-HN-('HD)N-t(HD)-HN-H H (HD)-HN-(HN)D-HD-(HN)D- HN-(HDA-A9t - H H9)N(rHD)'HN' N)D'H 'H N) AA2'HN'qH) -t zt(CHD)N-'C(HD)-HN-(tHD)N-'('HD)-HN-H H -t( HD)-HN-(HN)D-9('HD)-(HN)D-HN-'( HD)-A-AEt 00- lXuaqd-'ú'I=A a IXuad-l'l=Z t- O0 '('HD)N-'(tHD)-HN-'( HD)N-'(tHD)-HN-H H ZHD-Z-'HD-HN-(O)D-'(tHD)-(O)D-HN-'HD-Z-'HD-A-A fb Cq- lXuqa4d- f'1=A, Auuq4d-t,'l=ZDo * (CHD)N't(rHD)'HN- r(HD)N-'(zHD)-HN- H H -'HD-Z-'HD-HN-(O)D-A-tO)D-HN-'HD-Z-'HD- A-A zt 1,(uQqd-t" I=Z io. (CHD)N-(rHD)-HN-q(HD)N-q(HD)-HN-H H -rHD-Z-O-9(tHD)-O- Z-HD-A-A.' ( HD-O-D(OHD)-HN- -HD-O-(HD)-HN-H H -q(HD)- HN(O)D-((HD)-(O)DHN-t(HD)-A-AOt [tuaqd!q=z no (rHD)N-C(fHD)-HN- ( H3)N-(qHD)'-HN- H H -(rHD)'HN-(O)D-(Z-(O)D-HN)HD-(HD)'(O)D-HN-(rHD)- A-A 6E IKuaqd-t'I=Z rD n HO HO H H - HD-Z-0:( HD)-O-Z- HD-A-A 8s -t(HD)- HN-(O)D t( HD)N-C(rHD)-HNHOOD-'(rHD)-HN- H H -(HD)-HN-(O)D- (HD)-(O)D-HN-( HD)-(O)D-HN- (1HD)- A-A LE -( HD)N-( HD)-HN- 'HD- "('tHD)-HN-H H -'( HD)-HN-(O)D-t(tHD)-(O)D-HN-r(rHD)-A-A9E - ( HD)N-C(rHD)-HN-'HD-a(rHD)-HN-H H -'( HD)-HN-(O)D-.(tHD)- (O)D-HN-'(tHD)-A-A E (tHD)N-.(tHD)-HN-Z(CHD)N-q(HD)-HN-H H - '( HD)-HN-(O)D-(HD)-(O)D-HN-'(tHD)-A-Abf I, ou chlorérémomycine facultativement substituée. EXEMPLE 10 Préparation d'un composé [N-N] de formule I (1) Préparation d'un composé de formule (41) Du chlorhydrate de vancomycine (4,00 g, 2, 60 mmoles) a été mis en suspension dans 40 ml de 1,3-diméthyl- 3,4,5,6-tétrahydro-2-(1H)-pyrimidinone et la suspension a été chauffée à 70 C pendant 15 minutes. Du N-(9-fluorénylméthoxy- carbonyl)-aminoacétaldéhyde (7) (720 mg, 2,6 mmoles) a été ajouté et le mélange a été chauffé à 70 C pendant une heure. Du cyanoborohydrure de sodium (160 mg, 2,5 mmoles) dans 2 ml de méthanol a été ajouté et le mélange a été chauffé à 70 C pendant 2 heures, puis refroidi à température ambiante. La solution réactionnelle a été ajoutée goutte à goutte à 20 ml d'acétonitrile, ce qui a donné un précipité qui a été séparé par centrifugation. Le précipité a été purifié par CLHP à phase inversée sur une colonne Ranin C18 Dynamax (2,5 cm x cm, diamètre de particule 8 gm) à un débit de 10 ml/minute en utilisant 0,045 % de TFA dans de l'eau comme tampon A et 0,045 % de TFA dans de l'acétonitrile comme tampon B (gra- dient de CLHP de 10-70 % de B en un temps de 90 minutes), ce qui a donné la [N]- [Fmoc]-2-aminoéthylvancomycine, consistant en un composé de formule (41), sous forme de son trifluor- acétate. SM calculé: MH+, 1715; trouvé 1715. (2) Préparation d'un composé de formule (42) Le composé de formule (41) obtenu ci-dessus (291 mg, 150 imoles) a été dissous dans 3 ml de DMF. De la 3-(diméthylamino)propylamine (1) (28,3 Ml, 225 pmoles) a été ajoutée, puis du PyBOP (85,8 mg, 165 pmoles), de la HOBt (20,3 mg, 150 mmoles) et de la base de Hunig (65,0 pi, 375 pmoles) ont été ajoutés. Puis la solution réactionnelle a été agitée pendant une heure et ajoutée ensuite goutte à goutte à 20 ml d'acétonitrile, ce qui a donné un précipité qui a été séparé par centrifugation, donnant le composé de formule [C] -3-(diméthylamino)propylamino) - [N]-[Fmoc]-2-aminoéthyl- vancomycine (42) sous forme d'une substance solide blanche. SM calculé: MH+, 1800; trouvé 1800. (3) Préparation d'un composé de formule (43) Le composé de formule (42) obtenu ci-dessus a été dissous dans 1 ml de DMF et 100 pl de pipéridine ont été ajoutés à la solution. La solution a été laissée au repos à température ambiante pendant 30 minutes et l'évolution de la réaction a été suivie par spectroscopie de masse. La solution réactionnelle a été ajoutée goutte à goutte à 20 ml d'acéto- nitrile, ce qui a donné un précipité qui a été séparé par centrifugation. Le précipité a été purifié par CLHP à phase inversée sur une colonne Ranin C18 Dynamax (2,5 cm x 25 cm, diamètre de particule 8 gm) à un débit de 10 ml/minute en utilisant 0,045 % de TFA dans de l'eau comme tampon A et 0,045 % de TFA dans de l'acétonitrile comme tampon B (gra- dient de CLHP de 2-50 % de B en un temps de 90 minutes), ce qui a donné la [C]-3-(diméthylamino)propylamino) - [N]-2-amino- éthylvancomycine, consistant en un composé de formule (43), sous forme de son trifluoracétate. SM calculé: MHW, 1578; trouvé: 1578. Préparation d'un composé de formule I Le composé de formule (43) préparé ci-dessus (20,0 mg, 12,7 Mmoles) a été dissous dans 500 pl de DMF. Du HO2C- (CH2)2-NH-C(O)- (CH2)2-NH-C(O)- (CH2) 3-C (O) -NH- (CH2) 2- C(O)-NH-(CH2)2-CO2H (6) (2,64 mg, 6,34 pmoles) a été ajouté et a été suivi par du PyBOP (8,24 mg, 15,8 Mmoles), de la HOBt (2,13 mg, 15,8 gmoles) et de la base de Hunig (8,8 pl, 51,0 mmoles). La solution réactionnelle a été ajoutée goutte à goutte à 20 ml d'acétonitrile, ce qui a donné un précipité qui a été séparé par centrifugation. Le précipité a été purifié par CLHP à phase inversée sur une colonne Ranin C18 Dynamax (2,5 cm x 25 cm, diamètre de particule 8.m) à un débit de 10 ml/minute en utilisant 0,045 % de TFA dans de5 l'eau comme tampon A et 0,045 % de TFA dans de l'acétonitrile comme tampon B (gradient de CLHP de 2-50 % de B en un temps de 90 minutes), ce qui a donné un composé à liaison [N-N] de formule I sous forme de son trifluoracétate. SM calculé: MH+, 3533; trouvé 3533. Préparation d'autres composés [N-NI de formule I En suivant les modes opératoires de l'exemple 10, les composés [N-N] suivants de formule I ont été préparés. Il faut noter que le terme "catégorie" désigne le point de fixation du groupe de liaison; Cl, V1 et R1 représentent le point de fixation en ce qui concerne le premier glycopep- tide; C2, V2 et R2 représentent le point de fixation en ce qui concerne le second glycopeptide. 0 R R o C 1 N-X--N Ac2 c \ HN NH t I Vl V2 COMPOSES N-N Cat&- Caté-Groupe de liaison Cl C2 Vi V2 R2 gorie N-N -CH2-Z-O-(CH2)6-O-ZCHr2- OH OH H H i Z=1,4 phényl U0 Préparation d'autres composés [N-NI de formule I En suivant les modes opératoires de l'exemple 10, on a préparé d'autres composés [N- N] de formule I, comprenant ceux dans lesquels le ligand consiste en vancomycine faculta- tivement substituée, N-desméthylvancomycine facultativement substituée ou chloroérémomycine facultativement substituée. EXEMPLE 11 Préparation d'une aglycone consistant en un composé [O-01 de formule I (1) Préparation d'un composé de formule (47) De l'hydrate de chlorhydrate de vancomycine (10 g, 6,4 mmoles) a été dissous dans 100 ml de diméthyl- sulfoxyde (DMSO) et de la 3-(diméthylamino)propylamine (3,2 ml, 26 mmoles) a été ajoutée. Du PyBOP (3,3 g, 6,4 mmoles) et du 1- hydroxybenzotriazole (HOBT, 0,9 g, 6,4 mmoles) dissous dans 100 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) ont été ajoutés goutte à goutte à température ambiante. Le mélange réactionnel a été agité pendant une heure et versé dans de l'acétonitrile, ce qui a donné un précipité blanc qui a été filtré et lavé avec de l'acétonitrile et de l'éther et séché sous vide, donnant un sirop de [C]-3-(diméthylamino)- propylamino-vancomycine brut (46). Une partie de ce sirop a été dissoute dans 100 ml d'acide trifluoracétique (TFA), chauffée à 323 K pendant 2 heures, refroidie à température ambiante et ajoutée goutte à goutte à de l'éther, ce qui a donné un précipité vert. Le précipité a été séparé par filtration, séché sous vide et purifié par CLHP à phase inversée (2-50 % d'acétonitrile dans de l'eau contenant 0,1 % de TFA), ce qui a donné l'aglycone de [C]-3-(diméthylamino)propylamino-vancomycine, consistant en un composé de formule (47), sous forme de son sel de TFA. (2) Préparation d'un composé [O-0] de formule I Le trifluoracétate d'aglycone de [C]-3-(diméthyl- amino)propylamino-vancomycine (32 mg, 22 Mmoles) a été dissous dans 320 l de DMF et du carbonate de potassium (35 mg, 250 imoles) a été ajouté. La suspension a été agitée pendant 30 minutes à température ambiante, puis du 1,3- dibromopropane (0,9 pl, 9 lmoles) a été ajouté dans 20 pl de DMF. La suspension a été agitée pendant 36 heures et diluée avec 1 ml de solution aqueuse à 10 % d'acide acétique. Une purification par CLHP à phase inversée a donné la [O-O]-l,3- propane-bis- ( [C]-3-(diméthylamino)propylamino-vancomycine) (sous forme de son trifluoracétate). EXEMPLE 12 Préparation d'une aqlycone consistant en composé [O-Ol de formule I (1) Préparation d'un composé de formule (52) L'aglycone de [C]-3-(diméthylamino)propylamino- vancomycine (47), sous forme de son trifluoracétate (500 mg, 340 pmoles), a été dissoute dans 5 ml de DMF et du carbonate de potassium (500 mg, 3,6 mmoles) a été ajouté. Le mélange a été agité pendant 15 minutes à température ambiante, puis du N-(2-bromoéthyl)carbamate de tertio-butyle (77 mg, 340 Mmoles) a été ajouté. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 24 heures, puis du N-(2- bromoéthyl)carbamate de tertio-butyle (70 mg, 310 Mmoles) a été ajouté. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 7 heures, puis versé dans de l'éther, ce qui a donné un précipité qui a été séparé par centrifugation, lavé avec de l'acétonitrile et dissous dans un mélange eau/acide acétique/acétonitrile dans le rapport 5:1:2. Cette solution a été purifiée par CLHP à phase inversée, ce qui a donné la vancomycine [C]-diméthyl- aminopropylamide-[O]-2-(N-tertio-BOC-amino) éthoxy-aglycone sous forme du trifluoracétate, qui a été traitée avec 1 ml de TFA pendant 30 minutes à température ambiante. Une purifica- tion par CLHP à phase inversée a donné la [C]-3-(diméthyl- amino)propylamino-[0]-(2-aminoéthyl)-vancomycine-aglycone (52) sous forme du trifluoracétate. (2) Préparation d'un composé de formule I De l'acide succinique (0,18 mg, 1,5 jmole), du HATU (1,2 mg, 3 Mmoles) et du HOAT (0,4 mg, 3 Mmoles) ont été dissous dans 40 gl de DMF à température ambiante. De la N,N-diisopropyléthylamine (0,5 pl, 3 Mmoles) a été ajoutée, la solution a été abandonnée pendant 10 minutes, puis ajoutée à un mélange de vancomycine [C]-diméthylaminopropylamide- [O]-(2-aminoéthoxy)-aglycone (52) sous forme de son trifluor- acétate (5 mg, 3 pmoles) et de N,N-diisopropyléthylamine (2,2 pil, 12 pmoles) dans 100 pl de DMF. Ce mélange a été laissé à température ambiante pendant un temps supplémentaire de 20 minutes, puis versé dans de l'acétonitrile, ce qui a donné un précipité blanc qui a été séparé par centrifugation. Une CLHP à phase inversée a donné la [O-O]-butane-l,4-dioïque bis-[(2-éthyl)amide]-[C,C'])-bis-([C]-3-(diméthylamino)- propylamino)-bis-(vancomycine-aglycone), consistant en un composé de formule I, sous forme de son trifluoracétate. EXEMPLE 13 Préparation d'une aglycone consistant en composé [O-O] de formule I (1) Préparation d'un composé de formule (57) Un composé de formule (47) préparé de la manière représentée dans l'exemple (12) ci- dessus (500 mg, 340 gmoles) a été dissous dans 5 ml de DMF et du carbonate de potassium (500 mg, 3,6 mmoles) a été ajouté. Le mélange a été agité pendant 15 minutes à température ambiante, puis du bromoacétate de tertio-butyle (12) (46 il, 310 pmoles) a été ajouté. Le mélange a été agité à température ambiante pendant une heure, puis versé dans de l'éther, ce qui a donné un précipité qui a été séparé par centrifugation, lavé avec de l'acétonitrile et dissous dans un mélange eau/acide acétique dans le rapport 10:1. Cette solution a été purifiée par CLHP à phase inversée, ce qui a donné (dans l'ordre d'élution) une quantité de matière de départ récupérée, un produit formé par alkylation sur le groupe diméthylamino, puis le produit désiré (c'est-à-dire le composé de formule (56), son dérivé de BOC), qui a été traité avec 1 ml de TFA pendant 20 minutes à température ambiante. Une purification par CLHP à phase inversée a donné l'aglycone de [C]-3-(diméthylamino)propyl- amino-[O]-(2-carboxyméthyl)-vancomycine, consistant en un composé de formule (57), sous forme de son trifluoracétate. (2) Préparation d'un composé de formule I A température ambiante, le composé de formule (57), préparé de la manière indiquée ci-dessus (7 mg, 5 gmoles) a été dissous dans 160 M1 de DMF, de la N,N-diiso- propyléthylamine (3,5 il, 20 gmoles) et du 1,3-diaminopropane (2) (0,2 1l, 2,5 pmoles) ont été ajoutés et ont été suivis par du PyBOP (2,6 mg, 5 gmoles) et du HOBT (0,7 mg, 5 gmoles) dans 20 Ml de DMF. Le mélange a été abandonné pendant 110 minutes, puis a été versé dans de l'acétonitrile, ce qui a donné un précipité blanc. Le précipité a été séparé par centrifugation et purifié par CLHP à phase inversée, ce qui a donné la [O-O]-1,3-bis-(2-acétylamino)propane-bis-([C]-3- (diméthylamino)propylamino)-(vancomycine-aglycone), consis- tant en un composé de formule I, sous forme de son trifluor- acétate. (4) Préparation d'autres composés de formule I En conséquence, en suivant les modes opératoires des exemples 11 à 13, d'autres aglycones consistant en composés [O-O] de formule I ont été préparées. CI o-X-0 S-C2 CI R NNI NiNR COMPOSES 0-0 No. C1 C2 Nl N2 RI R2 gorie | gorieGroupe de liaisonCCHN. ! O-O -CH-C(O)-NH-(CH2)3-NH-C(O)-CH2 -NH-(CH2)3-N(CH)2-NH-(CH2)3- N(CH3)2H H 2 0-0 -CH2-C(O)-NH-(CH2)6-NH-C(O)-CH2 -NH-(CH2)3-N(CH,)2-NH-(CH2)3N(CH3)2H H 3 O-O -CH2-C(O)-NH-(CH2}9-NH-C(O)-CH2 -NH-(CH2)3-N(CH2)2-NH-(CH2)3N(CH3)2H H w 4 O-O -(CH2)r- -NH-(CH2)3-N(CH3)2-NH-(CH2)3-N(CHj)2H H 0-0 (C H2)-NH-C(O)-(CH2):-C(O)-NH-(C H2)2- -NH-(CH2)3-N(CH3)2 -NlH(CH2)3-N(CH3)i H H 6 O-O -(CH2)2-NH-C(O)-(CH2),-C(O)-NH-(CH2)2--NH-(CH2)3-N(CH3):-NH(CH2)3-N(CH3)2H H 8 O-O -(CH2)6- -NH-(CHI)3-N(CH3)2-NH-(CH2)3- N(CH)2H H 9 0-O -(CH2)10o- -NH-(CH2)r3N(CH3)2-NH-(CH2)- N(CH)2H - H O-O -(CH:)îr -NH-(CH2)rN(CH>)2-NH- (CH2)3-N(CH3)2H H N) I I 0-0 -CH2-Z-CH2- NH C Z= 1,2 phenyl 00 __ _._ OD 12 0-0 -CHr-Z-CHI- -NH-(CH2)rN(CH3)2-NH-(CH2),- N(CH3)2H H C Z= 1,3 phenyl -rHD H H '(CHD)N-'('HD)'HN- '('HD)N-q(:HD)-HN-(O)D-HN-'(tHD)-('HD-'('HD)-HN-(O)D)HD-HN-(O)D-'HD- 0-0 Of 00 -HD 00"'HD- - '('HD) N-'('HD)-HN:(CHJ)N'(tH)HN(O)HN'(HD)-('HD-'('HD)-HN-(O)D)HD-HN-(O)D-'HD- 0-06z r- 1r- - H H '('HD)N-'(tHD)HN (HD)N-(HD)-HN--H- (O)D -'('HD)-(HOOD)HD-HN-(O)D-'HD-0-0 sz iXqwl4tCuauonU-6=Z n. H H '(CHD)N-'(tHD)HN-:('HD)N-'(tHD)-HN- -'HD-(O)D-HN-'('HD)-(Z-O(O)D)HD'-H N(O)D-'D' 0-0 L IXuaqd t,'[=Z rM. H H '(CHD)N-'('HD)-HN-t('HD)N-C('HD)-HN- -(OHD)-HN-(O)D-Z(O)D-HN-'(OqD)0-09Z 1,(uqdI'i=Z In H H t('HD)N-'(HD)-HN-'('HD)N-'(:HD)-HN- -:('HD)-HN-(O)D-Z(O)D-HN-'('H'D)-0-0s- o'3 r') _i uDtd 'i=z no À - - HH '('HD)N-'('HD)-HN-'('HD)N-'('HD)-HN-:('HD)-HN- (O)D-Z-(O)D-HN-'('HD)-0-0 t'Z H H '('HD)N-'(HD)-HN-'('HD)N-'(:HD)- HN- -'('HD)-0-0 f H H '('HD)N-'('HD)-HNH(FID)N-'(tHD)-HN- '('HD)-('HD)N-('HD)-0-0 Zz H H t(HID)N-'(tHD)-HN-t((lD)N-'qHD)'HN' 't('HD)-O-t(ZHD)- 0-O __ H H '('HD)N-'('HD)-HN-t('HD)N-'('HD)-HN- -'(ZHD)- 0-0 0o H H '('HD)N-'('HD)-HN-'('HD)N-'C('HD)-HN- t(HD)-0-0 61 H H t(CHD)N-'(:HD)-HN-t('HD)N-(tHD)-HN- --HD-(O)D-HN-t('HD)-0-0 81 H H 'HD-O-'('HD)-HN-CHD-O't('HD)- HN- 'rHD-(O)D-HN-('HD)-HN-(O)D-'HD-0-0 Li H H 'HD-O- '('HD)-HN-CHD-O-'t('HD)-HN- 'HD-(O)D-HN'(HD)HN(O)D-HD0-O 91 H H 'HD-O-t(tHD)-HN-CHD-O-'(HD)-HN -'HD-(O)D-HN-'('HD)-HN-(O)D- 'HD-o-o H H '('HD)N-'('HD)-HN-'('HD)N-'('FIHD)-HN- '(HD)O'(HD)- O'(HD)- 1 I'uz4d " I=Z Q H H '('HD)N-'('HD)-HN-'('HD)N-.(:HD)-HN- -'HD-Z- 'HD- O0-0 r- a HH _ - - H H r ('HD)N'c(lHD)-HN- 1(CHD)N-'t(HD)-HN' -(O)DHN-'('HD)-('HN-'(rHD)-HN-(O)D)HD-H N-(O)D-'HD- 0-0 9 -'HD-(O)D-HN-'('HD)-(H N -H H '(HD)N-'(tHD)-HN- '('HD)N-'('HD)-HN- -_('HD)-HN ''('HD)HN-'('HD)-HN-(O)D)HD-HN-(O)D-'HD- 0-0 sú IjuDqd=-z [,'1 H H '('HD)N-'(rHD)-HN- ('HD)N-'('HD)-HN- -(O)D-HN-'('HD)-(Z-'('HD)-HN(O)D)HD-HN-(O)D-'HD- 0-0 tV ou!loq4dow-N=Z r'HD - - H H z(fHD)N-C(:HD)-HN-t(HD)N-C(ZHJ)-HN- OO E H H '('HD)N-'('HD)-HN- '('HD)N-'('HD)-HN- -(O)D-HN-'('HD)-(Z'('HD)-HN-(O)D)HD-HN-(O)D-'HD- 0-0 S HO'HD-'"((HO)HD)-'HD- =Z - H H '('HD)N-'(rHD)-HN- '('HD)N-'('HD)-HN- -'HD-(O)D-HN-'('HD)-(Z-HN-(O)D)HD-HN-(O)D-'I{D3- 0-0 Zf - - H H '('HD)N-'('HD)-HIN'('HD)N-'('HD)-HN- (O)DHN ' HD)(CHD'"(:HD)HN-(O)D)HD-HN'(O)D-' O-O If Préparation d'autres composés [O-01 de formule I En suivant les modes opératoires des exemples 11 à 13, on a préparé d'autres composés [0-0] de formule I comprenant ceux dans lesquels le ligand consiste en vancomy- cine facultativement substituée, N-desméthylvancomycine facultativement substituée ou chloroérémomycine facultative- ment substituée. EXEMPLE 14 Préparation d'un composé [R-R] de formule I par le Schéma 13 Préparation d'un composé de formule I Du formaldéhyde à 37 % (15 i1, 0,20 mmoles), du 1,4-diaminobutane (8,8 mg, 0,10 mmole), de la N,N- diisopropyl-éthylamine (174 pl, 1,0 mmole) et du chlorhydrate de vancomycine (300 mg, 0,20 mmole) ont été ajoutés à une solution aqueuse à 50 % d'acétonitrile (4,0 ml). Après agitation pendant 18 heures, le produit a été précipité par addition d'acétonitrile (45 ml). La substance solide a été isolée par centrifugation, séchée sous vide et purifiée par CLHP à phase inversée (5-20 % de B en un temps de 45 minutes à un débit de 50 ml/minute). Les fractions contenant le produit désiré ont été identifiées par spectrométrie de masse, réunies et lyophilisées, ce qui a donné la [R-R]-1,4-bis-(méthylamino)-butane-bis- (vancomycine), sous forme d'une poudre blanche. SM calculé: (MH), 3008; trouvé *3008). cO r- nn H H H H HO HO -tHD-HN- '(tHD)-HN-HD-I-Id H H H H "('HD)N-'(HD)HN-r('HD)N-'('HD)-HN--'HD-HN-'( HD)-HN-(O) D-'(HD)-(O)D-HN-'('HD)-HN- rHD{ '_ H H H H HO HO 'DH'(HD'ND %{-%{ H H H H HO HO -'HD-HN- (tHD)-HN-'HD- '%- ZlhJ IN tA [A 31 rA HO Hi A Hi o N-X-N n NH HN I H H I. NH OH HO D NN N-N OD HN '_H H' N Préparation d'autres composés [R-RI de formule I En suivant les modes opératoires de l'exemple 14, on a préparé d'autres composés [R-R] de formule I, comprenant ceux dans lesquels le ligand consiste en vancomycine faculta- tivement substituée, N-desméthylvancomycine facultativement substituée ou chloroérémomycine facultativement substituée. EXEMPLE 15 Préparation d'un composé [C-V] de formule I Préparation d'un composé de formule (60) De la [V]-2-[Fmoc-aminoéthyl]- vancomycine (composé de formule (25)) (263 mg, 0,135 mmole) a été dissoute dans un mélange de DMF (2,0 ml) et de pipéridine (1,0 ml). Au bout de 45 minutes, le produit a été isolé par addition d'acétonitrile (45 ml), puis a été centrifugé. La substance solide résultante a été lavée avec de l'éther (45 ml), puis centrifugée. Le produit brut a été séché sous vide et purifié par CLHP préparative à phase inversée (5-15 % d'acétonitrile dans de l'eau contenant 0,1 % d'acide trifluoracétique en 30 minutes). Les fractions appropriées ont été réunies et lyophilisées, ce qui a donné la [V]-2- (aminoéthyl)-vancomycine (un composé de formule (60)) (200 mg) sous forme de son trifluoracétate. SM calculé: (MH+) 1493; trouvé 1494. Préparation d'un composé de formule (62) Une solution 0, 010 M de PyBOP et de HOBt dans du DMF (9,05 ml, 0,0905 mmole chacun) a été ajoutée à de la [V]-2-[Fmoc-aminoéthyl]-vancomycine (un composé de formule (25')) (176 mg, 0,0905 mmole) puis de la diisopropyléthyl- amine (12,8 mg, 0,10 mmole) a été ajoutée. Après agitation pendant 15 minutes, une autre portion de diisopropyléthyl- amine (12,8 mg, 0,10 mmole) a été ajoutée. Après un temps supplémentaire de 5 minutes, le composé de formule (60) obtenu ci-dessus (166 mg, 0,0905 mmole) et de la diisopropyl- éthylamine (35 mg, 0,27 mmole) dans du DMF (1,5 ml) ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été agité pendant 30 minutes, temps au bout duquel le produit de formule (61) a été isolé par addition d'acétonitrile (905 ml), puis centri- fugation. La substance solide résultante a été séchée sous vide, puis dissoute dans du DMF (4 ml) et de la pipéridine (1,0 ml). Au bout de 10 minutes, le produit a été isolé par addition d'acétonitrile (90 ml) et a été ensuite centrifugé. La substance solide résultante a été lavée à l'éther (90 ml), puis centrifugée. La substance solide a été séchée sous vide et purifiée par CLHP préparative à phase inversée (5-15 % d'acétonitrile dans de l'eau contenant 0,1 % d'acide trifluoracétique en un temps de 20 minutes). Les fractions appropriées ont été réunies et lyophilisées, ce qui a donné la ([V]-aminoéthyl-vancomycine) - [C-V]-N-(2-aminoéthyl)- (vancomycine), à savoir le produit de formule (62) (173 mg sous forme de son trifluoracétate. SM calculé: (MH+) 2966; trouvé 2966. Préparation d'un composé de formule I [C-V] Le composé de formule (62) obtenu ci-dessus (300 mg, 0,085 mmole) a été dissous dans du DMF (3,0 ml), puis du décanal a été ajouté (13,3 mg, 0,085 mmole). Après agitation pendant 30 minutes, du méthanol (3,0 ml) a été ajouté et a été suivi par du cyanoborohydrure de sodium 1,0 M dans le méthanol (0,085 ml, 0,085 mmole). Au bout d'une heure, le produit a été précipité par addition d'éther (45 ml), puis a été centrifugé. La substance solide résul- tante a été séchée sous vide et purifiée par CLHP préparative à phase inversée (15-35 % d'acétonitrile dans de l'eau contenant 0,1 % d'acide trifluoracétique en un temps de 35 minutes). Les fractions appropriées ont été réunies et lyophilisées, ce qui a donné la ([V]-n-décylaminoéthyl- vancomycine) - [C-V]-N-(2-aminoéthyl) - (vancomycine), consistant en un composé de formule I (126 mg) sous forme de son trifluoracétate. SM calculé (MH+) 3106; trouvé 3107. EXEMPLE 16 Préparation d'un composé [C-V] de formule I Préparation d'un composé de formule (65) Du PyBOP (151 mg, 0,29 mmole), du HOBT (35 mg, 0,26 mmole) et, finalement, de la diisopropyléthylamine (120 microlitres, 0,65 mmole, 2,5 équiv.) ont été ajoutés à une solution sous agitation de [C]-(3-(diméthylamino)propyl- amine)-[V]-2-[Fmoc-aminoéthyl]-vancomycine (500 mg, 0,26 mmole, 1,0 équiv.) et de mono-(2-aminoéthylamide) d'acide succinique (109 mg, 0,29 mmole, 1,1 équiv.) dans 6 ml de DMF. Ce mélange a été laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 minutes, temps au bout duquel le spectrogramme de masse avec électropulvérisation du mélange réactionnel brut a indiqué la transformation totale en le produit (M+ = 1940). Ce mélange réactionnel a été versé dans 60 ml d'acétoni- trile; le précipité résultant a été séparé par centrifuga- tion, redissous dans 6 ml de DMF et traité avec 1 ml de pipéridine. Ce mélange réactionnel a été agité pendant 20 minutes, puis contrôlé par CLHP et SM, ce qui a montré la transformation totale en le produit désiré (M+ = 1718) 6. Le mélange réactionnel a été versé dans 60 ml d'acétonitrile et le précipité résultant a été séparé par centrifugation. Le produit a été purifié par CLHP à phase inversée, ce qui a donné la substance brute sous forme du sel de TFA. Préparation d'un composé de formule I [C-V] 104 mg (0,070 mmole) de vancomycine ont été ajoutés à une solution sous agitation de 100 mg du composé obtenu ci-dessus (0,058 mmole) dans 1,0 ml de DMSO. La suspension résultante a été agitée jusqu'à obtention d'une solution limpide. Puis 1,0 ml de DMF, 37 mg (0,070 mmole) de PyBOP, 8 mg (0,058 mmole) de HOBT et de la diisopropyléthyl- amine (27 microlitres, 0,145 mmole) ont été ajoutés à cette solution. Le mélange réactionnel a été agité pendant une heure, puis ajouté à 15 ml d'acétonitrile. Le précipité résultant a été séparé par centrifugation, puis purifié par CLHP à phase inversée, ce qui a donné la (vancomycine) - [C-V]- butane-l,4-dioique acide (2-aminoéthyl)-amide-(2-éthyl)- amide-([C]-3-(diméthylamino)propylamino-vancomycine), (M+ = 3150). EXEMPLE 17 Préparation d'un composé de formule I (C-V) Le composé de formule (68) (61 mg, 30 Mmoles), du PyBOP (16 mg, 31 Mmoles) et du HOBt (5 mg, 31 Mmoles) ont été dissous dans 1 ml de DMF. Le composé (66) (60 mg, 28 Mmoles) dans 1 ml de DMF et de la base de Hunig (15 ml, 86 lmoles) ont été ajoutés à la solution. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant une heure. De la pipéridine (0,5 ml) a été ajoutée à la solution et la réaction a été continuée pendant un temps supplémentaire de 15 minutes. La solution réactionnelle a été ajoutée à 45 ml d'éther, ce qui a donné un précipité qui a été séparé par centrifugation. Le précipité a été séché sous vide et purifié par CLHP à phase inversée (80 minutes, 5-45 % d'acétonitrile dans de l'eau contenant 0,1 % d'acide trifluoracétique, composé élué à 50 minutes), donnant la ([V]-décylaminoéthyl- vancomycine)-[C-V]-butane-l,4-dioïque acide (2-aminoéthyl)- amide-(2-éthyl)-amide-([C]-N-glucosamino-vancomycine), consistant en un composé de formule I (61 mg, 55 %) sous forme de son trifluoracétate. SM calculé, MH* 3409; trouvé 3409. (Dans ce cas, R1 = glucosamine, R2 = décyle) EXEMPLE 18 Préparation d'un composé [C-V] de formule I dans laquelle la position [C] est substituée (1) Préparation d'un composé de formule (72) Un composé de formule: HO2C- CH2CH2NHOCCH2CH2NHOCCH2CH2CH2CONHCH2CH2CONHCH2CH2CO2Fm (15) (Fm désigne un groupe fluorénylméthyle) (20,0 mg, 26,8 gmoles), puis du PyBOP (20,9 mg, 40,2 Omoles), du HOBt (5,40 mg, 40,2 pmoles) et de la base de Hunig (23,3 11, 134 Mmoles) ont été ajoutés à une solution de [C]-2-aminoéthyl- vancomycine (22) (40,0 mg, 26,8 Mmoles) dans du DMF (2,0 ml). La solution réactionnelle a été agitée pendant une heure, puis ajoutée goutte à goutte à 20 ml d'acétonitrile, ce qui a donné un précipité qui a été séparé par centrifugation. Le précipité brut a été séché à l'air, donnant un composé ayant une valeur de SM: calculé MH+, 2068; trouvé, 2068. Le composé (71) a été utilisé dans l'étape suivante sans autre purification en le dissolvant dans 1 ml de DMF, et 100 p1 de pipéridine ont été ajoutés à la solution. La solution a été laissée au repos à température ambiante pendant 30 minutes, en suivant l'évolution de la réaction par spectroscopie de masse. La solution réactionnelle a été ajoutée goutte à goutte à 20 ml d'acétonitrile, ce qui a donné un précipité qui a été séparé par centrifugation. Le précipité a été purifié par CLHP à phase inversée sur une colonne Ranin C18 Dynamax (2,5 cm x 25 cm, diamètre de particule 8 pm) à un débit de 10 ml/minute en utilisant 0,045 % de TFA dans de l'eau comme tampon A, et 0,045 % de TFA dans de l'acétoni- trile comme tampon B (gradient de CLHP de 2-50 % de B en un temps de 90 minutes). Le produit désiré a été identifié par spectroscopie de masse en utilisant un spectromètre de masse à électropulvérisation API 300, puis a été lyophilisé en une poudre blanche, donnant le composé (72) sous forme d'une poudre blanche. SM calculé: MH', 1890; trouvé, 1890. (3) Préparation d'un composé de formule I Le composé de formule (72) préparé ci-dessus (10,0 mg, 4,80 gmoles) a été dissous dans 500 pl de DMF. De la [C]-(3-diméthylaminopropylamino)-[V]-2-(aminoéthyl)- vancomycine, consistant en un composé de formule (32) (7,20 mg, 4, 80 pmoles) a été ajoutée à la solution et a été suivie par du PyBOP (2, 50 mg, 4,8 Mmoles), du HOBt (0,65 mg, 4,80 Mmoles) et de la base de Hunig (6,70 pl, 38,4 gmoles). La solution réactionnelle a été ajoutée goutte à goutte à 20 ml d'acétonitrile, ce qui a donné un précipité qui a été séparé par centrifugation. Le précipité a été purifié par CLHP à phase inversée sur une colonne Ranin C18 Dynamax (2,5 cm x 25 cm, diamètre de particule 8 Mm) à un débit de ml/minute en utilisant 0,045 % de TFA dans de l'eau comme tampon A et 0,045 % de TFA dans de l'acétonitrile comme tampon B (gradient de CLHP de 2-50 % de B en un temps de 90 minutes). Le produit désiré a été identifié par spectroscopie de masse en utilisant un spectromètre de masse à électro- pulvérisation API 300. Le composé de formule I a été obtenu sous forme d'une poudre blanche. SM calculé: MH*, 3448; trouvé, 3448. EXEMPLE 19 Préparation d'un composé [C-V] de formule I (1) Préparation d'un composé de formule (76) Du chlorhydrate de vancomycine (5,0 g, 3,2 mmoles) a été mis en suspension dans 40 ml de 1,3-diméthyl- 3,4,5,6-tétrahydro-2-(1H)-pyrimidinone et la suspension a été chauffée à 70 C pendant 15 minutes. Du 4-butoxybenzaldéhyde (9) (570 mg, 3,2 mmoles) a été ajouté et le mélange a été chauffé à 70 C pendant une heure. Du cyanoborohydrure de sodium (241 mg, 3,8 mmoles) dans 2 ml de méthanol a été ajouté et le mélange a été chauffé à 70 C pendant 2 heures, puis refroidi à température ambiante. La solution réaction- nelle a été ajoutée goutte à goutte à 20 ml d'acétonitrile, ce qui a donné un précipité qui a été séparé par centrifuga- tion. Le précipité a été purifié par CLHP à phase inversée sur une colonne Ranin C 18 Dynamax (2,5 cm x 25 cm, diamètre de particule 8 pm) à un débit de 10 ml/minute en utilisant 0,045 % de TFA dans de l'eau comme tampon A et 0,045 % de TFA dans de l'acétonitrile comme tampon B (gradient de CLHP de -70 % de B en un temps de 90 minutes), ce qui a donné un composé de formule (76) sous forme de son trifluoracétate. SM calculé: MH+, 1610; trouvé, 1610. (2) Préparation d'un composé de formule (77) Le composé de formule (76) préparé ci-dessus (82 mg, 45,0 pmoles) a été dissous dans 2 ml de DMF. De l'éthylènediamine (2) (13,4 mg, 22,3 Mmoles) a été ajoutée et a été suivie par du PyBOP (28,0 mg, 54,0 Mmoles), du HOBt (7,2 mg, 54,0 pmoles) et de la base de Hunig (63,0 pl, 360 pmoles). La solution réactionnelle a été ajoutée goutte à goutte à 20 ml d'acétonitrile, ce qui a donné un précipité qui a été séparé par centrifugation. Le précipité a été purifié par CLHP à phase inversée sur une colonne Ranin C18 Dynamax (2,5 cm x 25 cm, diamètre de particule 8 pm) à un débit de 10 ml/minute en utilisant 0,045 % de TFA dans de l'eau comme tampon A et 0,045 % de TFA dans de l'acétonitrile comme tampon B (gradient de CLHP de 2-50 % de B en un temps de 90 minutes), ce qui a donné un composé de formule (77) sous forme de son trifluoracétate. SM calculé: MH*, 1654; trouvé, 1654. (3) Préparation d'un composé C-V de formule I dans laquelle une position V est substituée Le composé de formule (77) préparé ci-dessus (9,7 mg, 4,9 Mmoles) a été dissous dans 500 Ml de DMF. Le composé de formule (36) (10,0 mg, 4,9 pmoles) a été ajouté à la solution et a été suivi par du PyBOP (3,06 mg, 5,9 gmoles), du HOBt (0,80 mg, 5,9 gmoles) et de la base de Hunig (6,7 g1, 38,4 imoles). La solution réactionnelle a été ajoutée goutte à goutte à 20 ml d'acétonitrile, ce qui a donné un précipité qui a été séparé par centrifugation. Le précipité a été purifié par CLHP à phase inversée sur une colonne Ranin C18 Dynamax (2,5 cm x 25 cm, diamètre de particule 8 pm) à un débit de 10 ml/minute en utilisant 0,045 % de TFA dans de l'eau comme tampon A et 0,045 % de TFA dans de l'acétonitrile comme tampon B (gradient de CLHP de 2- % de B en un temps de 90 minutes), ce qui a donné un composé de formule I sous forme de son trifluoracétate. SM calculé: MH+, 3312; trouvé, 3312. EXEMPLE 20 Préparation d'un composé [C-VI de formule I Une solution de dichlorhydrate de subérimidate de diméthyle (4,1 mg, 0,015 mmole) et de diisopropyléthylamine (3,9 mg, volume 0,030 mmole) dans du DMF (0,41 ml) a été ajoutée à une solution de tétratrifluoracétate de [C]-3- (diméthylaminopropylamido) - [V]-(2-aminoéthyl)-vancomycine (32) (30 mg, 0,015 mmole) et de ditrifluoracétate de [C]-(2-amino-éthylamido)vancomycine (27 mg, 0,015 mmole) dans du DMF (0,20 ml). Au bout d'une heure, il a été déter- miné par spectrométrie de masse que la réaction était parvenue à son terme. La solution a été ajoutée à de l'acéto- nitrile (14 ml) et le précipité résultant a été isolé par centrifugation, remis en suspension dans de l'éther (14 ml) et isolé de nouveau par centrifugation. Après séchage sous vide, le précipité a été purifié par CLHP à phase inversée sur une colonne Ranin C18 Dynamax (2,5 cm x 25 cm, diamètre de particule 8 pm) à un débit de 16 ml/minute en utilisant 0, 045 % de TFA dans de l'eau comme tampon A et 0,045 % de TFA dans de l'acétonitrile comme tampon B (gradient de CLHP de 5- % de B en 60 minutes). Les fractions ont été analysées par spectrométrie de masse et CLHP analytique et celles contenant le produit indiqué dans le titre ont été réunies et lyophili- sées, ce qui a donné un composé à liaison [C-V] de formule I sous forme d'une poudre blanche (9 mg, 15 %). MH' calculé: 3205,2, trouvé: 3205,5. (4) Préparation d'autres composés de formule I En conséquence, en suivant les modes opératoires des exemples 15 à 20, d'autres composés [C-V] de formule I ont été préparés (voir le tableau ci-dessous). N2 NI o VI COMPOSES C-V No.Caté- NI N2 VI C2 RI R2 gorie Groupe de liaison I C-V -NH-(C H2)2-NHC(O)-(CH),-C(O)-NH-(CH2)r-H H H NH-(CH2),-N(CH)2 2 C-V -NH-(CH,)2-NH-C(O)-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2),-C(O)-NH-H H H -NH-(CH2),-N(CH,)2 (C H2)2-C(O)-NH-(CH2)2- 3 C-V -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)-C(O)-NH-(CH2)2-H H -(CH2)-CH) -NH-(CH2)r3-N(CH,)2 4 C-V -NH-(CH2)i-NH-C(O)-(CH2)r-C(O)-NH-(CH2)2-H H -(CH2)9-CH3 -NH-(CH2)3-N(CH,)2 C-V -NH-(CH2)r-NH-C(O)(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)r2H H -CH-Z-O-(CH2)rCH,-NH-(CH:)3-N(CH,): Du Z=1,4-phenyl 6 C-V -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH,)C(O)-NH(CH)rH H -CH-Z -NH-(CH2)r3-N(CH,)2) cit Z=biphenyl -j ",1 7 C-V -NH-(CH2)2-NH-C(O)-CH2-O-CH2-C(O)-NH-(CH)r-NH-H H H -NH-(CH2)1-CH. _ C-V -N H-(CH,),-N H-C(O>-CH,-O-CH,-C(O)-NH-(CH,),-NH- H H H -NH(CH,)11-C10 8 C-V -N H-(C H):-N H-C(O)-CH2-O-CH:-C(O)-NH-(C H:)2-NH-H H H -NH-(CH:).-CH ' 9 C-V -Nll-(CH2)2-NH-C(O)-CH2-O-CH-C(O)-NH-(CH)2-NH-H H -CH-Z-O-(CH2)-CHi -NH-(CH2)r-N(CH3) O Z=1,4-phenyl C-V -Nll(Cl}2),-NH-C(O)-CH2-O-CH2-C(O)-NH-(CH2)2-NH-H H -CH2-Z -NH-(CH2)3-N(CH3h U Z=blphenyl [I C-V -NH-(CH)2-r H H -(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)-OH CH3 12 C-V -N H-(C H2)-rNH-C(O)-(CH2)-C(O)-N H-(CH2)2-H H -CU-Z -NH-(CH2)-N(CH3)2 O. Z=4-(4-chloro). biphenyl 13 C-V -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2- H H -CH,-Z-O-Ph NH-(CH2),-N(CH), C: Z=1,4 phenyl 14 C-V -N H-(CH2)2-NH-C(O)-(CHI)2-C(O)-N H-(CH2)r2-H H -CH2-Z -NH-(CH2)3-N(CH3)2 : Z=2,4- dichlorophe'nyl C-V -N I-(C H2)2-NH-C(O)-(C H2)2-C(O)-NH-(C H)2-H H -CH2-Z-Z' -NH-(CH2)y-N(CH3)2 oc Z=1,2-phenyl, Z'=glucoside 16 C-V -NH-(C H,)2-NH-C(O)-(CH2),-C(O)-N H-(CHI)2--CH2-Z-Z H H -NH-(CH2)3-N(CH3) CO C, Z-1,2- phenyl, Z'=glucoside 17 C-V -N H-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2),-C(O)-NH- (CH2)r- H H -CH2-Z-CF3 -NH-(CH2)>-N(CHi)2 --: Z=4,4'-biphenyl 18 C-V -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2- H H - CH2-Z-CH(CH3)2, -NH-(CH2)>-N(CH)2 ci Z= 1,4=phenyl 19 C-V -NH-CH2-Z-CH2- H H H -NH-(CH2),-N(CH,)2 Z=1,4-ph nyl C-V -NH-CH-rZ-CHr2- H H -CH2-Z -NH-(C H2)-N(CH)2 _ Z=1,4-phenyl : Z=biphenyl.C 21 C-V -NH-(CH2)2- H H - (CH2),-CH3 OH tHD :('HD)N-'('HD)-HN--'('HD)-(O)D-HN-'('HD)-H H -t(rHD)-HN-A-D Lú HD 00 HO -''(HD)-(O)D-HN-r('HD)-H H '('H)-HN- A-D 9 00 [Kuu4diq=z rD 1i- HO ' Z-'HD- H H -(HD)-HN-(O)D-('HD)-(O)D-HN-(HD)- HN-A-D E Cq ('HD)N-'('HD)-HN-'HD-6('HD)-HN-'('HD)-H H -'('HD)-HN-A-D P[ HO 'HD-J(HD)-HN-('HD)-H H -'('HD)- HN-A-D f IKuq4d!q=z ro ('HD)N-'('HD)-HN-Z-(O)D-HN-'('HD)-H H -"(HD)-HN-A-D Zf [Kul4dlq=z r0. 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(H) HHZJ. 4.AJ I Ir- _ (CHD)N-'(HD)-HN- 'HN-( HD)-H H - (HD)-HN- A-D OL t(CHD)N-'C(HD)-HN-rHD'{HD)'HN-'(rH D)-H H -('HD)-HN-A-D 69 (CHD)N-'(tHD)-HN- tHN-r(HD)' H H -(HD)-HN- A-D 89 (CHD)N-'t('HD)-HN-'HD'(tHD)- HNz(rHD)H H -9(UHD)-HN-A-D L9 (CHD)NH'(rHD)-HN- 'HN-r(zHD)-H H '9(HD)-HN-A-D 99 -(CHD)N-'(rHD)-HN- H H H -9( HD)-HN-A-D g9 (HD)N-'(qHD)'HN- H H H -'(HD)-HN-A-D 19 Ln HO DH -(H)N-'H)-H H H -'( HD)-HN- A-D 09 -(O)D-HN-O(H')-HN- H H H '-(HD)-HN- A-D 69 HN-'('HD)-HN' H H H - '(HD)-HN-A-D 19 HD--'(HD)-HN- ' rN H H H - '(HD)-HN-A-D 09 HO H H - '(rHD)-HN-A-D 69 HD'O.'('HD)'HN'(HJ-6(rHJ)HN't(lHJ)'H H (tHJ)HN A-D 8 HD-O-t('HD)-HN'}IN- '(zHD)-H H 'cH{)HN A-D LS luqdiq=z no Z'(O)D'HN't(HD)' H H H (H)H'AD 9s HD-"'('HD)-HN- H H H -;(HD)-HN-A-D 5g HD-('HD)-HN- H H H '(HHJ)-HN-A-J P' luDtd-,' I =Z.T le '(UHD)N-'(tHD)-HN-'tHN-'HD-Z- 'HD-H H r'(:HD)-HN-A-D06 00 t('HD)N-'C(HD)-HN ''HN'(lHD)-H H 'qtHD)-HN-(O)D-'HD- (HOOD)H D-HN-A-D68 r-. 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Z- z -HN-(O)D-'HD-(tHD)N -'('HD)-(HD)N- H H H -'HD)-HN-(O)D-'(JHD)-(O)D-HN(HD)HN-A-DzIl HD-O-'HD-(O)D-HN -'('HD)-O-'('HD)-O -'(HD)-O-'(HD)-HN-'HD-6(HD)-HN-(HD)-H H ('HD)-HN-A-D i CD Z-rHD-HN- H H IHH A-D oIz ou!p upidid- td=Z ' O Z'-HD-HN ' H H H - - q(tHO)-H N'(O)D-(HD)-(O)D-HN'qHD)-H N'A-D01 - _ulp!u3dld -(ou!p!Jd!d-N)t17 H H H -1('HD)- HN-(O)D-J(HD)-(O)D-HN-q(HD)-HN-A-D60O *CHD-('HD) -HN-'('HD)-HN- H H H -'('HD)-HN-(O)D-'(HD)-(O)D- HN-'(HD)-HN-A-DsO IXI-IOZep!wl=Z Z-C(rHD)-HN H H lH -'(HD)-HN-(O)D-(HD)-(O)D-HN-'(HD)-HN-A-JL0O . [(CHD_ -C('HD))N-('HD)-HN- H H H -(HD)-HN-(O)D-'t('HD)- (O)D-HN-'('HD)-HN-A-D90' ('HD)N-'('HD)-HN- H H H - '('HD)-HN-(O)D-'(HD)-(O)D-HN-'('HD)-HN-A-D 0o ('HD)N-'C('HD)-HN- H H H -'HD)-HN-(O)D-('HN)HD-'( ID)-HN-A-Dtz (;HD)N-'(ZHD)'HN- H H H A úO iuip!fld.id t,'Nt=Z . 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Z=N- méthyl-D- glucamine 222 C-V -N H -(C H2)2-NH-C(O)-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-H H -(CH2)5-CHi -N-glucosamine 223 C-V -N H-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2- H H -(CH2)7-CHI -N- glucosamine 224 C-V -NH-(CHI),-NH-C(O)-(CH>h-C(O}-N H-(CH2)2- H H -(CHz),-CH> -N.glucosamine 224 C-V -NH-(CH>):-NH- C(O)-(CH:):-C(O)-NH-(CH2)2- H H -CH)9-CH -Nglucosamine _.... 225 C-V -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2- H H -CH2-ZPh -N-glucosamine C: Z=biphenyl 227 C-V -NH-(C H2)2-NH-C(O)-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2- H H (CH2),-NH-(CH2)5-CH3-N-glucosamine 228 C-V -NH-(CH2):-NH-C(O)-(CH2):C(O)-NH-(CH2)2- H H -(CH2)2-NH-(CH:),-CH3-N-glucosamine 229 C-V -NH-(CH2),-NH-C(O)-(CH:)2-C(O)-NH-(CH2)r H H -(CH2):-NH-(CH:)9-CHi-N-glucosamine _. 22930 C-V -NH-(CHI2h-NH-C(O)-(CH>2-C(O)-NH-(CH>- H H -(CH>)>-NH- (CHrHj -*-,N-glucosamine 230 C-V -NH-(CH:):-NH-C(O)-(CH2)2-C(O)-NH- (CH:)2- H H -(CH2)2-NH-CH2-Ph -N-glucosamine GO 231 C-V -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)2C(O)-NH-(CH2)2- H H -(CIH2)2-NH-Z, -N-glucosamine. 00 Ol Z=biphenyl 232 C-V -NH-CH(COOH)-CH2-C(O)-NH-(CH:)2- H H -(CH2)2-NH-(CH2)9-CHjOH u!weDnIS -a-l4; le Z-ZHD- HO 'HD-6('HD)-HN-'('HD)-H H -('HD)-HN-A-D LZ c00 _ _ou!lo4dow I'- '-N=Z.D;u!we5sO-i.=zflD -N ='z Du!wuso:)ni?-N=Z.FO Z-'('HD)-HN-'HD-6('HD)- HN-t(HD)-H H -'Z('HD)-HN-(O)D-HD-(Z-(O)D)HD-HN-A-D9tz - ou!lodJouow -N ='Z' Y), COu;O4dj0w-N=Z Z-'('HD)-HN-'HD-6('H D)-HN- '('HD)-H H N-(O)D-HD-(Z-(HD)-HN-(O)D)HA-D H t u!uippd!d f'N=Z i- tHD-J(rHJ)-HN- H H H -f('HD)- HN-(O)D-Z-A-D z OuIo14dJOW-N=Z Q. 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Z-tHD- ulwuesOInlZ-N-HD-S6(ZHD)-HN-t(tHD)-H H -'('HD)-HN-A-D 95 ( HD)N(tHD)-HN- rHD-t('HD)-HN-.(rHD)- H H t(tHD)'HN(O)D't(rHD)'(O)D'HN-t(rHD)'HN- A'D SZ ('HD)N-'('HD)-HN- 'HD('HD)-HN- (tHD)- H H -'(zHD)-HN-(O)D-t(tHD)-(O)D-HN- t(fHD)-HN- A-D tS2 iu!weDnl2 -,-N=Z rF Z-.HID- HO HDS-6(HD)-HN-'t(tHD)H H 'Z(HD)-HN A- D ú ('HD)N -C('HD) HN'-HD-:('HD)N- (rHD)-HN' DHS-6(eHD)-HN- (HD)- HH -'t(HD)-HN-A-D 25 iu!iwDnl2 -G-l,(qlaw -N=Z r.o Z-'tHD'(HD)N-'('HD)-HN-'HD-S('HD)-HN-'(HD)-H H - '( HD)-liN-A-D tf(HD)N :fHD) -HN-'tHD- ip!weSO3nlf-OCHD'S6(HD)'HN't(tHD))H H -'(HD)-iN0 A-D 0 àuiwe:nlZ -q-IKu,)w Z-'HD- Dp!wuso3nlU- GHD-6(zHD)-HN.r(zliD)-H -l -ilD)-IIN- A-D6tZ ( HD)N -HN-'HD- HO PHD-s6(HD)-)HN-'t(HD)-H H -'(lID)-HN-A-D) t 259 C-V -NH-(CH2)H H -(CH2)2-N H-(C H2)9-C H-N- glucosamine -CH2-Z -CH2-Z c6 Z=N- O: Z=N- méthyI-D- méthyl-D- glucamine glucamine 260 C-V -NH-(C H2)2-NH-C(O)-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2- H H H -NH-(CH2)2-N((CH2)2- OH)2 261 C-V -NH-(CH)2-NH-C(O)-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2- H H H -NH-(CH2)2-NH2 262 C-V -NH-(CH2)- H H -(CH2)2-NH-(CH2)9-CH3-NH-CH(C(O)-Z)(CHr (O)-Z) Cu Z=N- glucosamine 263 C-V -NH-(CH2)2- H H -NH-(CH2)3-N(CH3)2 264 C-V -NH-(CH,)- H * -(CH2)2-NH-(CH2),-CHjOH 265 C-V -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)2-C(O)-NH- (CH2)2- r H H -NH-(CH2)3-N(CH3)2 266 C-V -NH-(CH2),- H H -(Cl2)2-NH-(Ct12)9-CH3OH -CH2-NH- (CH2),-OH 267 C-V -N H-(CH2)r-NH-C(O)-(CH2h-C(O)-N H-(CH2)2- H H -(CH2)2-NH-(CH2)9-CHl-NH-(CH2)j-N(CH)2 268 C-V -NH-(CH2)2-NH-C(O)(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2- i H -(CH2)2-NH CH2-Ph -NH- (CH2)3-N(CH")2 269 C-V -NH-(CH2)r H H -(CH2)2-N((CH2)9-CH)-ZOH a Z = 9-fluroényl- mthoxycarbonyl 270 C-V -NH-(CH2)2- H H -C12-Z OH Z=4-(4'-chloro)- biphényl 271 C-V -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2- H H -CH2-Z OH, CU Z=4-(4'-chloro)- j biph4nyl 00 _ 00 272 C-V -NH-CH(C(O)-Z)-CHrC(O)-NH-(CH2)r2- H H -(CH2)2-NH-CH2)9-CH3 OH -j óX Z=N-glucosamine U!IWesO nl$-NCHD-I(/HD)HN(rHD)-H H -:(:HD)-HN-(O)D-(:HD)-(O)D- HN'(HD)-HNA-Dú6Z 00 HO tHD-L('HD)-H H '('HD)-HN-(O)D-'(HD)-(O)D-HN-f('HD)-HN-A-DZ6Z Ir- 00 _ -HO 'HD-6('HD)-H H -A('HD)-HN-(O)D-'(-HD)-(O)D-HN-'(JHD)- HN-A-D16Z ('q Du!iwtenlg -G't Z-'HD- HO H H H -'('HD)-HN-(O)D- '('HD)-(O)D-HN-'('HD)-HN-A-D06Z HO 'HD-'6(rHD)-HN-z(HD)-H H -'r(tHD)-HN-(O)D-z(HD)-(O)D-HN'(rHD)-HN-A-D08o u' HO úHJ'L(rHJ)'HN'rUHJ)'H H AJ 6 mL= HO 'HD-'('IID)-HN-'('HD)- f H iH i -'('HD)-HN -(O)D-'('HD-(O)D-HN'('HD)-HN-A-D6LZ L.O --t auiwtnli -N=Z T. Z-'HD- iU!wcsoDn IS-N'HD-6(UHD)'HN-'(HD)-H H H -'(HD)HN-(O)D-'('HD)-(O)D-HN-I(IHD)-HN-A-D8LS iu!weDnlI Z-'HD- HO cHD-6('HD)-HN-'('HD)-H H '(HD)-H N(O)D-Z(rHD)- (O)DJH N'(HD)-HN-A-DLLú iuiwu3nlS -O-lXqeLm N=Z Z'tHJ' *u!Wms *nl-NfHJ- 6(tHJ)'HN'Z(rH J)-H H 'r(rHJ)'HN-OtD'O)-NfD'NA-J 9/U -N=Z rl Z- 'HD- uws HO 'HD-J6('HD)-HN-r(zHD)-H H -'('HD)-HN-(O)D- '('HD)-(O)D-HN- '(HD)-HN-A-DML Iudq-,t,'=Z' I Z-'HnDO HO 'HD- (Z'HD)-HN-'('HD)'H '(tHD)-HN'(O)D(tHD)'(O)D'HN '('HD)'}N'A- D LZ jAua4diq-,t=z =D HO ID-Z-HJD- HN-r('[jD)-_ i I A-D VL2 O IUJHd!q-,tHl=Z HHtHtfo HO ID-Z-zHD HN-z(zHD)-H H -'('HD)-IIN-A-'DúLZ o00 co rl- rl- C,4 (H=dS UI.t3 ODUAT q4ag8ap-N tu aloTGUOD ureniTiqns eI enb nbTput HO 'HD- '('HD)-HN-(ZHD)- HL H -Z(HD)-HN-(O)D-r(HD)-(O)D-HN- '(rHD) HN- | A-Dt6 Préparation d'autres composés rC-Vi de formule I En suivant les modes opératoires des exemples 14 à 20, on a préparé d'autres composés [C-V] de formule I, comprenant ceux dans lesquels le ligand consiste en vancomy- cine facultativement substituée, N-desméthylvancomycine facultativement substituée ou chloroérémomycine facultative- ment substituée. EXEMPLE 21 Préparation d'un composé [C-Nl de formule I Préparation d'un composé de formule I Le composé de formule (43) préparé dans l'exemple 9 (6,20 mg, 3,14 Mmoles) a été dissous dans 500 pl de DMF. Le composé de formule (72) préparé dans l'exemple 14 (4,15 mg, 3,14 pmoles) a été ajouté à la solution et a été suivi par du PyBOP (2,44 mg, 4,8 gmoles), du HOBt (0, 65 mg, 4,8 pmoles) et de la base de Hunig (6,7 pl, 38,4 pmoles). La solution réactionnelle a été ajoutée goutte à goutte à 20 ml d'acéto- nitrile, ce qui a donné un précipité qui a été séparé par centrifugation. Le précipité a été purifié par CLHP à phase inversée sur une colonne Ranin C18 Dynamax (2,5 cm x 25 cm, diamètre de particule 8 Jm) à un débit de 10 ml/minute en utilisant 0,045 % de TFA dans de l'eau comme tampon A, et 0,045 % de TFA dans de l'acétonitrile comme tampon B (gra- dient de CLHP de 2-50 % de B en un temps de 90 minutes), ce qui a donné un composé de formule I sous forme de son trifluoracétate. SM calculé: MH', 3533; trouvé, 3533. EXEMPLE 23 Préparation d'un composé [C-R] de formule I (1) Du diaminoéthane (120 mg, 2,0 mmoles), une solution à 37 % de formaldéhyde (32 pl, 0,42 mmole) et de la [C]-diméthylaminopropylamide-vancomycine (744 mg, 0,40 mmole) ont été ajoutés à une solution aqueuse à 50 % d'acétonitrile (5,0 ml). Après agitation pendant 4 heures, le produit a été précipité par addition d'acétonitrile (40 ml). La substance solide a été isolée par centrifugation, puis lavée avec de l'éther (40 ml). La substance solide résultante a été séchée sous vide et purifiée par CLHP à phase inversée (5-30 % d'acétonitrile dans de l'eau contenant 0,1 % d'acide trifluoracétique en un temps de 40 minutes à un débit de 50 ml/minute). Les fractions contenant le produit désiré ont été identifiées par spectrométrie de masse, réunies et lyophilisées, ce qui a donné la [R]-N-(aminoéthyl)amino- méthyl-[C]-diméthylaminopropylamide-vancomycine (448 mg) sous forme d'une poudre blanche. SM calculé: (MH+), 1604; trouvé, 1604. (2) De la N,N-diisopropyléthylamine (14 jl, 0,078 mmole) et des solutions de PyBOP et HOBt dans du DMF (0,26 ml d'une solution 0,1 M pour chacune, 0,026 mmole chacune) ont été ajoutées à une solution de chlorhydrate de vancomycine (34 mg, 0,023 mmole) et de [R]-(N-aminoéthyl)aminométhyl- vancomycine-[C]-diméthylaminopropylamide dans du diméthyl- formamide (1,0 ml) et du diméthylsulfoxyde (1,0 ml). Au bout de deux heures, le produit a été précipité par addition d'acétonitrile (40 ml) et isolé par centrifugation. Le produit solide a été lavé avec de l'éther (40 ml) et séché sous vide. Une CLHP préparative à phase inversée (2-20 % d'acétonitrile dans de l'eau contenant 0,1 % d'acide trifluoracétique en un temps de 90 minutes) a donné le produit indiqué dans le titre, sous forme de son trifluor- acétate. SM calculé: (MH+) 3036; trouvé, 3036. r- -- l ZUI |u N |IN | D|I uose. z.I ap adlno=s|_oe r- I H H H('HD)N-'('HD)-HN-.(HD)N-'(UHD)-H N-'Z(HD)H N(O)D(HD))(O)DN(HD)- A-N lUZIA Z D 1 uos eTI@pGdnoa S- 'ED Z:}.Il ZN IA ZD I cî> H H H i t(1)N-tH3)- IIN- -ZHD-HN-'('IID)-HN-I-d _ uos:e:t *p oclno.s _ ZN I NZA IA ZD ud @p@dn O13- @t D-os: = = H HH '(HD)N-'(rHD)-HN-'HD-'('HD)-H N-'(HD)-Z(HJD)-IHN-N-D l uadiq=Z. Tr *-HH '(tHD)N-(UHD)-HN- - - H H N-N-J -- H H '(tHD)N-'t(lHD)-IHN-z NNz''Hr)- {zD)-IINN-D NI [h_ IN ZA IN Z1 t A IN.tuio p5nx ae | tHDltAIN ZJ lA uo9TpTu3d!q=Z.rt I O-V -CH2-C(O)-NII-(CH2)2- -NH-(CH2),-N(CHl3)2 -NII-(CH2)i-N(CH1)2 H H 2 O-V -C H2-C(O)-NIH-(CH2)2-NIH-C(O)-(CH2)2-C(O)-NHi-CI 12--NH-(CH2),- N(CH)2| -Ntl-(CH2)r-N(CH3)2I11 H No. Caté- NI N2 Vl C2 RI R2 gorie Groupe de liaison 7 C-O -NI -(CI 12)2-NH-C(O)-(CH12)- C(O)-Nlt-(CH2)z-{ -NI 1-(CI 12)-N(CI 102 Dérivés de teicoplanine -J o No. Caté- Groupe de liaison VI1 V2 NI N2 RI R2 gorie CT-C -NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)3-C(O)-NH-(CH2)2-NH--C(O)-(CH2),-CH3 i H H 61 CT-C -N H-(C H2)2-NH-C(O)-(CH2),-C(O)-NH-(CH2)2-NH- -C(O)-(CH2)I'CH(CH)2HI H 1 -l ___ _ CN) -j "- ________________________ OD_à NO. j Caté-Groupe de liaison NI N2 VI C2 RI R2 Co orie Ct-V -NII-(C2)2- Il Il -C(O)-(C12).-CIh -NHI-(CH2),-N(CH*)2 76 CT-V -N}{- (C12)2- I il -C(O)-(Cl12)7- CH(C H)2-NH-(CH2)-N(CH1)1 | _a --. --.I OO OO Préparation d'autres composés de formule I En suivant les modes opératoires des exemples 21 à 22, on a préparé d'autres composés [C-N], [C-R] et [N-V] de formule I, comprenant ceux dans lesquels le ligand consiste en vancomycine facultativement substituée, N-desméthyl- vancomycine facultativement substituée ou chloroérémomycine facultativement substituée. EXEMPLE 24 Cet exemple illustre la préparation d'une formulation pharmaceutique représentative contenant un composé de formule I, par exemple [C-C]pentanedioïque acide bis-[(2-aminoéthyl)amide]-bis-(vancomycine). Une suspension orale ayant la composition suivante est préparée. Ingrédients Composé actif 1,0 g Acide fumarique 0,5 g Chlorure de sodium 2,0 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,1 g Sucre granulé 25,5 g Sorbitol (solution à 70 %) 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g Agent aromatisant 0,035 ml Agents colorants 0,5 mg Eau distillée, q.s. pour 100 ml D'autres composés de formule I peuvent être utilisés comme composé actif dans la préparation de formula- tions administrables par voie orale de cet exemple. EXEMPLE 25 Cet exemple illustre la préparation d'une formulation pharmaceutique représentative contenant un composé actif de formule I, par exemple la [C-C]-pentane- dioique acide bis-[(2-aminoéthyl)amide]-bis-(vancomycine). Une préparation injectable tamponnée à pH 4, ayant la composition suivante est préparée. Ingrédients Composé actif 0,2 g Solution tampon à l'acétate de sodium (0,4 M) 2,0 ml HC1 (iN) q.s. pour pH 4 Eau (distillée, stérile) q.s. pour 20 ml ______....._ _ _ _ _ _ _ _... D'autres composés de formule I peuvent être utilisés comme composé actif dans la préparation des formula- tions injectables de cet exemple. EXEMPLE 26 Cet exemple illustre la préparation d'une formulation pharmaceutique représentative pour injection, contenant un composé actif de formule I, consistant par exemple en [C-C]-pentanedioïque acide bis-[(2-aminoéthyl)- amide]-bis-(vancomycine). Une solution reconstituée est préparée en ajoutant 20 ml d'eau stérile à 1 g du composé de formule I. Avant utilisation, la solution est diluée avec 200 ml d'un liquide pour injection intraveineuse qui est compatible avec le composé de formule I. De tels liquides sont choisis entre une solution à 5 % de dextrose ou une solution à 0,9 % de chlorure de sodium et une solution d'un mélange de 5 % de dextrose et 0,9 % de chlorure de sodium. D'autres exemples sont la solution de Ringer au lactate pour préparations injectables, la solution de Ringer au lactate plus 5 % de dextrose pour préparations injectables, le Normosol-M et une solution à 5 % de dextrose, Isolyte E, et des solutions de Ringer acylées pour préparations injectables. D'autres composés de formule I peuvent être utilisés comme composé actif dans la préparation des formula- tions injectables de cet exemple. EXEMPLE 27 Cet exemple illustre la préparation d'une formulation pharmaceutique représentative pour application topique, contenant un composé de formule I, consistant par exemple en [C-C]-pentanedioique acide bis-[(2aminoéthyl)- amide]-bis-(vancomycine). Ingrédients grammes Composé actif 0,2-10 Span 60 2 Tween 60 2 Huile minérale 5 Vaseline 10 Parahydroxybenzoate de méthyle 0,15 Parahydroxybenzoate de propyle 0,05 BHA (butylhydroxyanisole) 0,01 Eau q.s. pour 100 ml Tous les ingrédients précités, à l'exception de l'eau, sont mélangés et chauffés à 60 C sous agitation. On ajoute ensuite sous agitation énergique une quantité d'eau à C suffisante pour émulsionner les ingrédients, puis on ajoute de l'eau q.s. pour 100 g. D'autres composés de formule I peuvent être utilisés comme composé actif dans la préparation de formula- tions topiques de cet exemple. EXEMPLE 28 Cet exemple illustre la préparation d'une formulation pharmaceutique représentative contenant un composé de formule I, consistant par exemple en [C-C]- pentanedioique acide bis-[(2-aminoéthyl)amide]-bis-(vancomy- cine). Un suppositoire en un poids total de 2,5 g, ayant la composition suivante, est préparé: Ingrédients Composé actif 500 mg Witepsol H-15* le reste (* triglycérides d'un acide gras végétal saturé; un produit de Riches-Nelson, Inc., New York, N.Y.). D'autres composés de formule I peuvent être utilisés comme composé actif dans la préparation des formula- tions de suppositoires de cet exemple. EXEMPLE 29 DETERMINATION DE L'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE Détermination in vitro de l'activité antibactérienne Des souches bactériennes ont été obtenues auprès de l'American Type Tissue Culture Collection (ATCC), Stanford University Hospital (SU), Kaiser Permanente Regional Labora- tory in Berkeley (KPB), Massachusetts General Hospital (MGH), the Centers for Disease Control (CDC), the San Francisco Veterans' Administration Hospital (SFVA) ou de la University of California San Francisco Hospital (UCSF). Des entérocoques résistant à la vancomycine ont été soumis à une détermination du phénotype, ce qui a donné le phénotype Van A ou Van B sur la base de leur sensibilité à la teicoplanine. Certains entérocoques résistant à la vancomycine qui avaient été soumis à une détermination de génotype, donnant le génotype Van A, Van B, Van C1 ou Van C2, ont été obtenus auprès de la clinique Mayo. Les concentrations inhibitrices minimales (CIM) ont été mesurées par un mode opératoire de microdilution en bouillon suivant les règles du NCCLS. De manière usuelle, les composés ont été dilués en série dans du bouillon de Mueller- Hinton dans des plaques de microtitrage à 96 puits. Des cultures d'une nuit de souches bactériennes ont été diluées sur la base de l'absorbance à 600 nm de telle sorte que la concentration finale dans chaque puits soit égale à 5 x 105 ufc/ml. Les plaques ont été replacées dans un incubateur à C. Le jour suivant (ou 24 heures dans le cas des souches d'entérocoques), les CIM ont été déterminées par examen visuel des plaques. Les souches testées de manière usuelle5 dans l'essai initial comprenaient une souche de Staphylo- coccus aureus sensible à la méthicilline (MSSA), une souche de Staphylococcus aureus résistante à la méthicilline, une souche de Staphylococcus epidermidis sensible à la méthicil- line (MSSE), une souche de Staphylococcus epidermidis résistante à la méthicilline (MRSE), une souche d'Entero- coccus faecium sensible à la vancomycine (VSE Fm), une souche d'Enterococcus faecalis sensible à la vancomycine (VSE Fs), une souche d'Enterococcus faecium résistante à la vancomycine et résistante également à la teicoplanine (VRE Fm Van A), une souche d'Enterococcus faecium résistante à la vancomycine et sensible à la teicoplanine (VRE Fm Van B), une souche d'Enterococcus faecalis résistante à la vancomycine et résistante également à la teicoplanine (VRE Fs Van A), une souche d'Enterococcus faecalis résistante à la vancomycine et sensible à la teicoplanine (VRE Fs Van B), une souche d'Enterococcus gallinarium du génotype Van A (VRE Gm Van A), une souche d'Enterococcus gallinarium du génotype Van C-1 (VRE Gm Van C-1), une souche d'Enterococcus casseliflavus du génotype Van C-2 (VRE Cs Van C-2), une souche d'Enterococcus flavescens du génotype Van C-2 (VRE Fv Van C-2), une souche de Streptococcus pneumoniae sensible à la pénicilline (PSSP) et une souche de Streptococcus pneumoniae résistante à la pénicilline (PSRP). En raison de l'inaptitude des souches PSSP et PSRP à se développer convenablement dans du bouillon de Mueller-Hinton, les CIM obtenues avec ces souches ont été déterminées en utilisant du bouillon TSA supplémenté avec du sang défibriné ou des plaques de gélose au sang. Les composés présentant une activité importante contre les souches mentionnées ci-dessus ont été ensuite testées pour déterminer les valeurs de CIM dans une gamme plus étendue d'isolats cliniques comprenant les espèces précitées ainsi que des souches de Staphylococcus coagulase-négatives d'espèce indéterminée sensibles et résistantes à la méthicilline (MS-CNS et MR-CNS). En outre, les CIM de ces composés ont été testées contre des micro-organismes Gram-négatifs, tels que Escherichia coli et Pseudomonas aeruginosa. Détermination du temps de destruction Des expériences pour déterminer le temps requis pour détruire les bactéries ont été effectuées de la manière décrite par Lorian. Ces expériences ont été effectuées de manière usuelle avec des souches de Staphylococcus et des souches d'Enterococcus. En résumé, plusieurs colonies ont été choisies sur une plaque de gélose et cultivées à 35 C sous agitation constante jusqu'à obtention d'une turbidité d'approximative- ment 1,5 et obtention de 108 UFC/ml. Puis l'échantillon a été dilué à environ 6 x 106 UFC/ml et l'incubation à 35 C sous agitation constante a été continuée. A diverses périodes de temps, des portions aliquotes ont été prélevées et cinq dilutions en série de dix en dix ont été effectuées. Le procédé d'étalement sur plaque a été utilisé pour déterminer le nombre d'unités formant des colonies (UFC). Les composés de formule I étaient actifs dans les essais précités. Détermination in vivo de l'activité antibactérienne 1) Etudes de capacité de tolérance aiquë chez la souris Dans ces études, les composés de formule I ont été administrés par voie intraveineuse ou par voie sous- cutanée et ont été observés pendant 5 à 15 minutes. S'il ne s'est produit aucun effet néfaste, la dose a été augmentée dans un second groupe de souris. Ces augmentations successi- ves de doses ont été continuées jusqu'à ce qu'une mortalité apparaisse, ou bien la dose a été portée à une valeur maximale. En général, l'administration a commencé à 20 mg/kg et a été augmentée de 20 mg/kg à chaque fois jusqu'à obten- tion de la dose tolérée maximale (DTM). 2) Etudes de biodisponibilité chez la souris Le composé de formule I a été administré à des souris par voie intraveineuse ou sous- cutanée à une dose thérapeutique (en général d'approximativement 50 mg/kg). Des groupes d'animaux ont été placés dans des cages métaboliques de telle sorte que l'urine et les fèces puissent être collectées pour l'analyse. Des groupes d'animaux (n = 3) ont été sacrifiés à diverses périodes de temps (10 minutes, une heure et 4 heures). Du sang a été prélevé par ponction cardiaque et les organes suivants ont été prélevés - poumon, foie, coeur, cerveau, rein et rate. Les tissus ont été pesés et préparés pour l'analyse par CLHP. L'analyse par CLHP sur les homogénats de tissu et les fluides a été utilisée pour déterminer la concentration du composé de formule I présente. Les produits métaboliques résultant de modifications appor- tées au composé de formule I ont été également déterminés à ce moment. 3) Modèle de septicémie chez la souris Dans ce modèle, une souche de virulence appro- priée de bactéries (le plus souvent S. aureus, ou E. Faecalis ou E. Faecium) a été administrée à des souris (N = 5 à 10 souris par groupe) par voie intrapéritonéale. Les bactéries ont été associées à de la mucine gastrique de porc pour accroitre la virulence. La dose de bactéries (habituellement - 107) était celle suffisante pour induire une mortalité chez toutes les souris en un temps de trois jours. Une heure après l'administration des bactéries, le composé de formule I a été administré sous forme d'une dose unique par voie IV ou sous-cutanée. Chaque dose a été administrée à des groupes de 5 à 10 souris, à des doses qui allaient habituellement d'un maximum d'environ 20 mg/kg à un minimum inférieur à 1 mg/kg. Un témoin positif (habituellement vancomycine avec les souches sensibles à la vancomycine) a été administré dans chaque expérience. La dose à laquelle approximativement 50 % des animaux sont sauvés a été calculée d'après les résultats. 4) Modèle neutropénique par infection au niveau de la cuisse Dans ce modèle, l'activité antibactérienne du composé de formule I a été évaluée contre une souche de virulence appropriée de bactéries (le plus couramment S. aureus, ou E. faecalis ou E. faecium, sensible ou résistante à la vancomycine). Les souris ont été rendues initialement neutropéniques par administration de cyclophosphamide à mg/kg au jour 0 et au jour 2. Au jour 4, elles ont été infectées dans la cuisse antérieure gauche par une injection IM d'une dose unique de bactéries. Puis les souris ont reçu le composé de formule I une heure après les bactéries et, à divers points de temps ultérieurs (habituellement 1, 2,5, 4 et 24 heures), les souris ont été sacrifiées (3 par point de temps) et la cuisse a été prélevée, homogénéisée et le nombre de UFC (unités formant des colonies) a été déterminé par étalement. Du sang a été également étalé pour déterminer les UFC dans le sang. ) Etudes pharmacocinétiques La vitesse à laquelle le composé de formule I a été éliminé du sang peut être déterminée chez le rat ou la souris. Chez le rat, les animaux d'essai ont été munis d'une canule dans la veine jugulaire. Le composé de formule I a été administré par injection par la veine de la queue et, à divers points de temps (habituellement 5, 15, 30, 60 minutes et 2, 4, 6 et 24 heures), du sang a été prélevé par la canule. Chez la souris, le composé de formule I a été également administré par injection par la veine de la queue et, à divers points de temps, du sang a été obtenu de manière usuelle par ponction cardiaque. La concentration du composé restant de formule I a été déterminée par CLHP. Les composés de formule I étaient actifs dans les essais précités et ont présenté un large spectre d'activité. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Composé à liaisons multiples, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: (L)p(X)q Formule I dans laquelle L représente un ligand, les ligands L pouvant être identiques ou différents; X représente un groupe de liaison, les groupes X pouvant être identiques ou différents; p représente un nombre entier de 2 à 10; et q représente un nombre entier de 1 à 20, chacun desdits ligands comprenant un domaine de ligand capable de se lier à un substrat d'enzyme consistant en transglycosylase; ou un de ses sels pharmaceutiquement accep- tables; sous réserve que, lorsque L représente la vancomycine p est égal à 2 et q est égal à 1 et la liaison est une liaison [C-C], X ne représente pas un groupe -NH-Q-20 NH-, dans lequel Q représente un groupe (CH2)m, (CH2)2-NH- (CH2)n-NH-(CH2)2- ou -(CH2)n-S-S-(CH2)n-, dans lequel m repré- sente un nombre entier de 2 à 12 et n représente un nombre entier de 1 à 3; également sous réserve que, lorsque L représente la vancomycine, p est égal à 2 et q est égal à 1 et la liaison est une liaison [V-V]; X ne représente pas un groupe alkylène, alkylène interrompu par un atome d'oxygène, ou alkylène interrompu par un groupe phénylène ou 1,4-dioxy- phénylène. 2. Composé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce que pest égal à 2 et q est égal à 1. 3. Composé suivant la revendication 2, caracté- risé en ce que L représente un glycopeptide facultativement substitué. 4. Composé suivant la revendication 3, caracté- risé en ce que les premier et second glycopeptides sont choisis dans le groupe consistant en vancomycine facultative- ment substituée, Ndesméthylvancomycine facultativement substituée et chloroérémomycine facultativement substituée,5 et X connecte l'extrémité [C] du premier glycopeptide à l'extrémité [C] du second glycopeptide. 5. Composé suivant la revendication 4, caracté- risé en ce que X représente un groupe: -NH-R6-NH-C(O)-R7-C(O)-NH-R8-NH- dans lequel R6, R7 et R8 représentent un groupe alkylène facultativement substitué. 6. Composé suivant la revendication 5, caracté- risé en ce que les deux glycopeptides consistent en vancomy- cine, R6 et R8 représentent des groupes -CH2-CH2- et R7 représente un groupe -CH2-CH2-CH2-, à savoir la [C-C]- pentane-l,5-dioique acide bis-[(2-aminoéthyl)-amide]-bis- (vancomycine). 7. Composé suivant la revendication 5, caracté- risé en ce que R6 et R8 représentent des groupes -CH2-CH2- et R7 représente un groupe -CH2-CH2-CH2-, le premier glycopeptide consiste en vancomycine non substituée et le second glycopep- tide consiste en vancomycine substituée en position [V] avec un substituant alkyle, alkylamino ou alkylaminoalkyle. 8. Composé suivant la revendication 7, caracté- risé en ce que le substituant en position [V] consiste en un substituant n-décylaminoéthyle, à savoir la [V]-n-décyl- aminoéthyl-(vancomycine)-[C-C]-pentane-l,5-dioique acide bis-[(2aminoéthyl)-amide]-(vancomycine). 9. Composé suivant la revendication 3, caracté- risé en ce que le glycopeptide est choisi entre la vancomy- cine facultativement substituée, la N-desméthylvancomycine facultativement substituée et la chloroérémomycine facultati- vement substituée, et X connecte l'extrémité [V] du premier glycopeptide à l'extrémité [V] du second glycopeptide. 10. Composé suivant la revendication 9, caracté- risé en ce que X représente un groupe: -R6-NH- C(O)-R7-C-(O)-NH-R8- dans lequel R6, R7 et R8 représentent des groupes alkylène facultativement substitués. 11. Composé suivant la revendication 10, caracté- risé en ce que les premier et second glycopeptides consistent l'un et l'autre en vancomycine, R6 et R8 représentent des groupes -CH2-CH2- et R7 représente un groupe -CH2-CH2-CH2-, à savoir la [V-V]-pentane-l,5-dioïque acide bis-[(2-éthyl)- amide]-bis-(vancomycine). 12. Composé suivant la revendication 10, caracté- risé en ce que les glycopeptides consistent en [C]-3- (diméthylamino)propylamino-vancomycine, R6 et R8 représentent des groupes -CH2-CH2- et R7 représente un groupe -CH2CH2-CH(NH- C(O)-Z)-CH2-CH2-, dans lequel Z représente un groupe 4- biphényle, à savoir la [V-V]-4-(4-phénylbenzamido)-heptane- 1,7-dioïque acide bis-[(2-éthyl)amide]-bis-([C]-3-(diméthyl- amino)propylamino-vancomycine). 13. Composé suivant la revendication 10, caracté- risé en ce que le glycopeptide consiste en [C]-3-(diméthyl- amino)propylamino-vancomycine, R6 et R8 représentent des groupes -CH2-CH2- et R7 représente un groupe -CH2CH2-CH(NH- C(O)-Z)-, dans lequel Z représente un groupe n-tétra- décanoyle, à savoir la [V-V]-4-(4-(tétradécanoylamido))- heptane-1,7-dioique acide bis-[(2-éthyl)amide]-bis-([C]-3- (diméthylamino)propylamino-vancomycine). 14. Composé suivant la revendication 10, caracté- risé en ce que le glycopeptide consiste en [C]-3-(diméthyl- amino)propylamino-vancomycine, R6 et R8 représentent des groupes -CH2-CH2- et R7 représente un groupe 1,3-[5- (benzyloxy)phényle], à savoir la [V-V]-(5-benzyloxy- isophtalique acide)bis-[(2-éthyl)amide]-bis-([C]-3- (di- méthylamino)propylamino-vancomycine). 15. Composé suivant la revendication 3, caracté- risé en ce que le glycopeptide est choisi entre la vancomy- cine facultativement substituée, la N-desméthylvancomycine facultativement substituée et la chloroérémomycine facultati- vement substituée, et X connecte l'extrémité [C] du premier glycopeptide à l'extrémité [V] du second glycopeptide. 16. Composé suivant la revendication 15, caracté- risé en ce que X représente un groupe: -NH-R6-NH-C(O)-R7-C(CO) -NH-R8- dans lequel R6, R7 et R8 représentent des groupes alkylène facultativement substitués. 17. Composé suivant la revendication 16, caracté- risé en ce que les premier et second glycopeptides consistent l'un et l'autre en vancomycine, R6, R7 et R8 représentent tous des groupes CH2-CH2-, à savoir la [C-V]-butane-l,4-dioique acide (2-aminoéthyl) -amide- (2-éthyl) -amide-bis- (vancomycine). 18. Composé suivant la revendication 16, caracté- risé en ce que le premier glycopeptide consiste en [V]-n- octylaminoéthyl-vancomycine, le second glycopeptide consiste en [CI -Nglucosamine-vancomycine et R6, R7 et R8 représentent tous des groupes -CH2-CH2-, à savoir la ([V] n-octylamino- vancomycine-[C-V] -butane-l,4-dioique acide (2-aminoéthyl)- amide-(2-éthyl)-amide([C]-N-glucosamine-vancomycine). 19. Composé suivant la revendication 16, caracté- risé en ce que le premier glycopeptide consiste en [V]-n- décylaminoéthyl-vancomycine, le second glycopeptide consiste en [C]-Nglucosaminevancomycine, et R6, R7 et R8 représentent tous des groupes -CH2-CH2-, à savoir la ([V]n-décylamino- vancomycine)-[C-V] -butane-l,4-dioique acide (2-aminoéthyl)- amide-(2-éthyl)-amide) - ([C] -N-glucosamine-vancomycine). 20. Composé suivant la revendication 16, caracté- risé en ce que le premier glycopeptide consiste en vancomy- cine, le second glycopeptide consiste en [C]-3-(diméthyl- amino)propylamino-vancomycine, R6, R7 et R8 représentent tous des groupes -CH2-CH2-, à savoir la (vancomycine) - [C-V]- butane-1,4-dioique acide (2-aminoéthyl)-amide-(2-éthyl)- amide-([C]-3-(diméthylamino)propylamino-vancomycine). 21. Composé suivant la revendication 15, caracté- risé en ce que X représente un groupe: -NH-R6-C(O)-NH-R7- dans lequel R6 et R7 représentent des groupes alkylène facultativement substitués. 22. Composé suivant la revendication 21, caracté- risé en ce que le premier glycopeptide consiste en [V]-décyl- aminoéthyl-vancomycine, le second glycopeptide consiste en [C]-Nglucosamine-vancomycine, R6 représente un groupe -CH(NH-C(O)-Z)-CH2, dans lequel Z représente un groupe N-glucosamine, et R7 représente un groupe -CH2-CH2-, à savoir la ([V]-n-décylamino-vancomycine)-[C-V]-3-amino-2-(N- glucosamino-carbonylamino)-N-(2-éthyl)-propionamide-([C]-N- glucosamine-vancomycine). 23. Composé suivant la revendication 15, caracté- risé en ce que X représente un groupe: -NH-R6- dans lequel R6 représente un groupe alkylène facultativement substitué. 24. Composé suivant la revendication 23, caracté- risé en ce que le premier glycopeptide consiste en [V]-n- décylaminoéthyl-vancomycine, le second glycopeptide consiste en vancomycine, et R6 représente un groupe -CH2-CH2-, à savoir la ([V]-n-décylaminoéthylvancomycine)-[C-V]-N-(2-aminoéthyl)- vancomycine. 25. Composé suivant la revendication 23, caracté- risé en ce que le premier glycopeptide consiste en [V]-n- décylaminoéthyl-vancomycine, le second glycopeptide consiste en vancomycine et R6 représente un groupe -CH2-CH2-, à savoir la ([V]-n-décylaminoéthyl-vancomycine) - [C-V]-N-(2-amino- éthyl)-(vancomycine). 26. Composé suivant la revendication 23, caracté- risé en ce que le premier glycopeptide consiste en EV]-n- décylaminoéthyl-vancomycine, le second glycopeptide consiste en [R]-N-méthyl-D-glucamine-vancomycine, et R6 représente un groupe CH2-CH2-, à savoir la ([V]-n-décylaminoéthyl-vancomy- cine)- [C-V]-N(2-aminoéthyl)-([R]-N-méthyl-D-glucamine-5 vancomycine). 27. Composé suivant la revendication 23, caracté- risé en ce que le premier glycopeptide consiste en [V]-n- décylaminoéthyl-vancomycine, le second glycopeptide consiste en [C]-Dglucosamine-[R]-N-méthyl-D-glucamine-vancomycine et R6 représente un groupe -CH2-CH2-, à savoir la ([V]-n-décyl- aminoéthyl-vancomycine)-[C-V]-N-(2-aminoéthyl)-([C]-D- glucosamine-[R]-N-méthyl-D-glucamine-vancomycine). 28. Composé suivant la revendication 23, caracté- risé en ce que le premier glycopeptide consiste en [V]-n- décylaminoéthyl-vancomycine, le second glycopeptide consiste en [C]-Dglucosamine-vancomycine, et R6 représente un groupe -CH2-CH2-, à savoir la ([V]-n-décylaminoéthyl-vancomycine)- [C-V]-N-(2-aminoéthyl)-([C]-D-glucosamine-vancomycine). 29. Composé suivant la revendication 3, caracté- risé en ce que le glycopeptide est choisi entre la vancomy- cine facultativement substituée, la N-desméthylvancomycine facultativement substituée et la chloroérémomycine facultati- vement substituée, et X connecte l'extrémité [C] du premier glycopeptide à l'extrémité [N] du second glycopeptide. 30. Composé suivant la revendication 29, caracté- risé en ce que X représente un groupe: -NH-R6- dans lequel R6 représente un groupe alkylène facultativement substitué. 31. Composé suivant la revendication 30, caracté- risé en ce que le premier glycopeptide consiste en [V]-n- hexylaminoéthyl-vancomycine, le second glycopeptide consiste en [C]-3(diméthylamino)propylamino-vancomycine, et R6 représente un groupe -CH2-CH2-, à savoir la ([V]-n-hexylamino- éthyl-vancomycine)-[C-N]-N-(2-aminoéthyl)-([C]-3-(diméthyl- amino)propylamino-vancomycine). 32. Composé suivant la revendication 3, caracté- risé en ce que le glycopeptide est choisi entre la vancomy- cine facultativement substituée, la N-desméthylvancomycine facultativement substituée et la chloroérémomycine facultati- vement substituée, et X connecte l'extrémité [N] du premier glycopeptide à l'extrémité [N] du second glycopeptide. 33. Composé suivant la revendication 32, caracté- risé en ce que X représente un groupe aralkyle facultative- ment substitué. 34. Composé suivant la revendication 33, caracté- risé en ce que les deux glycopeptides consistent en vancomy- cine et X représente un groupe: -CH2-Z-O- (CH2) 6-O-Z-CH2- dans lequel Z représente un groupe 1,4-phénylène, à savoir la [N-N]hexane-l,6-bis-(phénoxy-4-méthyl)-bis(vancomycine). 35. Composé suivant la revendication 3, caracté- risé en ce que le glycopeptide est choisi entre la vancomy- cine facultativement substituée, la N-desméthylvancomycine facultativement substituée et la chloroérémomycine facultati- vement substituée, et X connecte l'extrémité [R] du premier glycopeptide à l'extrémité [R] du second glycopeptide. 36. Composé suivant la revendication 35, caracté- risé en ce que X représente un groupe alkylène facultative- ment substitué. 37. Composé suivant la revendication 36, caracté- risé en ce que les deux glycopeptides consistent en vancomy- cine et R6 représente un groupe -(CH2)4-, à savoir la [R-R]-n- butylène-bis(vancomycine). 38. Composé suivant la revendication 3, caracté- risé en ce que le glycopeptide est choisi entre la vancomy- cine facultativement substituée, la N-desméthylvancomycine facultativement substituée et la chloroérémomycine facultati- vement substituée, et X connecte l'extrémité [N] du premier glycopeptide à l'extrémité [V] du second glycopeptide. 39. Composé suivant la revendication 38, caracté- risé en ce que X représente un groupe: -NH-R6-NH-C (0) -R7-C (0) -NH-R8- dans lequel R6, R7 et R8 représentent des groupes alkylène facultativement substitués. 40. Composé suivant la revendication 39, caracté- risé en ce que les premier et second glycopeptides consistent l'un et l'autre en [C]-3-(diméthylamino)propylamino-vancomy- cine, R6 et R8 représentent l'un et l'autre un groupe -CH2- CH2-, et R7 représente un groupe -CH2-CH2-CH2-, à savoir la [N-V]-pentane-l,5-dioique acide bis-[(2-aminoéthyl)-amide]- bis-([C]-3-(diméthylamino)propyl-vancomycine). 41. Composé suivant la revendication 2, caracté- risé en ce que L représente une aglycone. 42. Composé suivant la revendication 41, caracté- risé en ce que les première et seconde aglycones consistent l'une et l'autre en aglycone de vancomycine facultativement substituée et X connecte l'extrémité [O] de la première aglycone à l'extrémité [0] de la seconde aglycone. 43. Composé suivant la revendication 42, caracté- risé en ce que les première et seconde aglycones consistent l'une et l'autre en aglycone de [C]-3-(diméthylamino)propyl- amino-vancomycine. 44. Composé suivant la revendication 42, caracté- risé en ce que X représente un groupe: -NH-R6-NH-C (0) -R7-C (0) -NH-R8-NH- dans lequel R6, R7 et R8 représentent des groupes alkylène facultativement substitués. 45. Composé suivant la revendication 44, caracté- risé en ce que R6 et R8 représentent des groupes -CH2-CH2- et R7 représente un groupe -CH2-CH2-CH2-, à savoir l'aglycone de [O-O]-pentane-l,5-dioique acide bis-[(2-aminoéthyl)amide]- bis-([C]-3-(diméthylamino)propylamino-vancomycine. 46. Composé suivant la revendication 42, caracté- risé en ce que X représente un groupe alkylène facultative- ment substitué. 47. Composé suivant la revendication 46, caracté- risé en ce que X représente un groupe -CH2-CH2-CH2-, à savoir l'aglycone de [O-O]-n-propylène-bis-([C]-3-(diméthylamino)- propylamino-vancomycine. 48. Utilisation d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé suivant la revendication 1 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisée en ce qu'elle est destinée à la préparation d'un médicament pour le traitement de mammifères présentant un état pathologique et qui est soulagé par un traitement avec un agent antibacté- rien. 49. Utilisation suivant la revendication 48, caractérisée en ce que l'état pathologique est caractérisé par une résistance à la vancomycine. 50. Utilisation suivant la revendication 48, caractérisée en ce que le composé à liaisons multiples suivant la revendication 1 est un composé de formule: (L)pXq dans laquelle L représente un glycopeptide facultativement substitué et X connecte l'extrémité [C] du premier glycopep- tide à l'extrémité [V] du second glycopeptide. 51. Utilisation suivant la revendication 48, caractérisée en ce que le composé de formule I est choisi parmi les suivants: [V]-n-décylaminoéthyl- (vancomycine)- [C-C]- [pentane-l,5-dioique acide bis-[(2-aminoéthyl)amide]- (vancomycine); [V-V]-4-(4-phénylbenzamido)-heptane-l,7-dioïque acide bis-[(2-éthyl)amide]-bis-([C]-3-(diméthylamino)propyl- amino-vancomycine); [V-V]-4-(4-(tétradécanoylamido)-heptane-1,7- dioïque acide bis[(2-éthyl)amide]-bis-([C]-3-(diméthyl- amino)propylamino-vancomycine); [V-V]-(5-benzyloxy- isophthalique acide) bis (2-éthyl)amide]-bis- ([C] -3- (diméthylamino)propylamino- vancomycine); [C-V]-butane-1,4-dioique acide (2-aminoéthyl)- amide-(2éthyl)-amide-bis-(vancomycine); [V]-n-octylamino- vancomycine- [C-V] -butane- * 1,4-dioïque acide (2-aminoéthyl)-amide-(2-éthyl)-amide). ([C] -N-glucosamine-vancomycine); [V] -n-décylamino-vancomycine- [C-V] -butane- 1,4-dioïque acide (2-aminoéthyl)-amide- (,2-éthyl)-amide)- ([C] -N-glucosamine-vancomycine); (vancomycine) - [C-V] -butane-1,4dioique acide (2-aminoéthyl) -amide- (2-éthyl) -amide- ([C] -3- (diméthylamino) - propylamino-vancomycine); [V]-n-décylamino-vancomycine-[C-V] -3-amino- 2-(N-glucosaminocarbonylamino)-N-(2-éthyl)-propionamide-([C] - Nglucosamine-vancomycine); [V] -n-décylaminoéthyl-vancomycine-[C-V]-N-(2aminoéthyl) - (vancomycine); [V]-n-décylaminoéthyl-vancomycine- [C-V] -N- (2-aminoéthyl)-(vancomycine); [V] -n-décylaminoéthyl-vancomycine- [C-V] -N- (2-aminoéthyl) - ([R] -N-méthyl-D-glucamine-vancomycine); [V] -n-décylaminoéthyl-vancomycine-[C-V] -N-(2- aminoéthyl) - ([C] -D-glucosamine- [R] -N-méthyl-D-glucamine- vancomycine); [V]-n-décylaminoéthyl-vancomycine- [C-V] -N- (2-aminoéthyl) - ([C] -D-glucosamine-vancomycine); ([V] -n-hexylaminoéthyl-vancomycine) - [C-NI -N- (2- aminoéthyl) - ([C] -3-(diméthylamino)propylamino-vancomycine); [N-N]-hexane-1,6-bis-(phénoxy-4-méthyl)-bis- (vancomycine); [R-R] -n-butylène-bis(vancomycine); [N-V]-pentane-l,5-dioïque acide bis-[(2-amino- éthyl)-amide] -bis-([C] -3-(diméthylamino)propyl-vancomycine); aglycone de [O-O] -n-propylène-bis-([C] -3- (diméthylamino)propylamino-vancomycine; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 52. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé suivant la revendication 1, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en mélange avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 53. Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'il com- prend: a) la mise en contact d'un composé de formule: H O R H - (a) _N NHR10 dans laquelle le carré ombré représente un glycopeptide, le cercle ombré représente un groupe de liaison, R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle et Rz représente l'hydro- gène, un groupe protecteur, un groupe alkyle, alkylamino, aryle, hétéroaryle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle; avec un composé de formule: R' N A RI I H A NH2 dans laquelle le carré ombré, le cercle ombré et R répondent aux définitions précitées, et R11 représente un groupe hydroxy ou -NHR12 dans lequel R12 représente un groupe alkyle, alkylamino, aryle, hétéroaryle, arylalkyle ou hétéroaryl- alkyle. 54. Procédé suivant la revendication 53, caracté- risé en ce que R représente un groupe méthyle, R'0 représente un groupe n-octylaminoéthyle, R" représente un groupe hydroxy, le carré ombré représente la vancomycine, le cercle ombré dans le composé (a) représente un groupe: - (CH2)2NHOC(CH2)2NHOC(CH2)3CONH(CH2)2CONH(CH2)2CO2Fm dans lequel Fm représente un groupe 9-fluorénylméthyle, et le cercle ombré dans le composé (b) représente un groupe (CH2)2. 55. Procédé suivant la revendication 54, caracté- risé en ce que la réaction est conduite en présence d'une base tertiaire, de PyBOP et de HOBT dans un solvant polaire, à une température comprise dans l'intervalle de 0 à 100 C. 56. Procédé suivant la revendication 55, caracté- risé en ce que la base tertiaire consiste en diisopropyl- éthylamine, le solvant polaire consiste en N,N-diméthyl- formamide, et la température est égale à 25 C. 57. Composé suivant la revendication 16, caracté- risé en ce que le premier glycopeptide consiste en N- desméthylvancomycine, le second glycopeptide consiste en [C]-3(diméthylamino)propylamino-N-desméthylvancomycine, et R6, R7 et R8 représentent tous des groupes -CH2-CH2-, à savoir la (Ndesméthylvancomycine)-[C-V]-butane-l,4-dioique acide (2-aminoéthyl)-amide-(2-éthyl)-amide-([C]-3-(diméthylamino)- propylamino-N-desméthylvancomycine).