Brevet FR2776535A1 — publié le 19991001

PROCEDE DE FABRICATION EN CONTINU DE MICROSPHERES ET APPAREIL UTILISANT CE PROCEDE La présente invention est relative à un procédé de fabrication de microsphères utilisées, en particulier, dans l'industrie alimentaire, et pour la fabrication de médicaments et de cosmétiques. Elle concerne aussi un appareil pour la mise en oeuvre de ce procédé. Les microsphères sont notamment celles qu'on trouve dans des émulsions et sous forme de particules fines en suspen- sion dans des liquides. On connaît des techniques dans lesquelles on forme un système biphase pour lequel un état séparé est thermodynamique- ment stable. Un tel système biphase est par exemple celui com- posé d'une phase d'eau et d'une phase organique qui sont émulsi- fiées pour obtenir une émulsion semi-stable. Les méthodes connues d'émulsification sont par exemple décrites dans la publication japonaise "Science des émulsions" (Asakura-shoten, 1971). Ces méthodes font appel à l'utilisation d'un mélangeur, d'un broyeur de colloide, d'un dispositif d'homogénéisation, etc. On connaît aussi une méthode de dispersion à l'aide d'ondes acoustiques. Les procédés connus mentionnés ci-dessus présentent l'inconvénient que les diamètres des particules dispersées dans une phase continue présentent des valeurs distribuées sur une large gamme. On a donc proposé un procédé de filtration au moyen d'une membrane comprenant du polycarbonate (Biochemica et Biophysica Acta, 557, 1979, North Holland Biochemical Press), et un procédé faisant appel à des filtrations répétées à travers une membrane PTFE (polytétrafluoroéthylène) comme décrit dans les comptes-rendus de la 26ème rencontre d'automne de la société des Ingénieurs Chimistes, Japon, 1993. On a aussi proposé un procédé de fabrication d'émulsions homogènes par transfert d'une phase dispersée dans une phase continue à travers une membrane de verre poreux ayant des pores uniformes (demandes de brevet japonais publiées sous les N 2-95433, 5-220382 et 6-315617). En outre, on connaît un procédé de fabrication d'émul- sions à travers des pores fins formés dans un filtre à membrane réalisé par une méthode d'attaque chimique à sec ou en solution (demande de brevet japonais publiée sous le N 6-71150), un pro- cédé de fabrication d'émulsions par transfert d'une phase dis- persée dans une phase continue à travers un ajutage (demande de brevet japonais publiée sous le N 60-5223), et un procédé de production d'émulsions faisant appel à une plaque poreuse (demande de brevet japonais publiée sous le N 54-116389). En outre, on connaît aussi un procédé de d'écoulement à flux lami- naire (KAGAKU KOOGAKU, Vol.21, N 4, 1957). On a aussi proposé un procédé de production d'émul- sions par transfert d'une phase dispersée dans une phase conti- nue à travers des microcanaux qui ont une largeur prédéterminée (JAOCS, 74, 1997, pages 317 à 321). Le procédé utilisant la filtration à travers une mem- brane comprenant du polycarbonate et le procédé utilisant des filtrations répétées à travers une membrane de PTFE ne peuvent, en théorie, permettre la fabrication d'émulsions comprenant des particules plus grandes que les pores de la membrane et ne peu- vent séparer des particules plus petites que les pores de la membrane. Ces procédés ne peuvent donc pas convenir pour pro- duire des émulsions comprenant de grandes particules. Dans le procédé utilisant une membrane de verre poreuse ayant des pores uniformes, quand le diamètre moyen des pores de la membrane est petit, les diamètres des particules sont distribués dans une gamme étroite et on peut ainsi obtenir des émulsions homogènes. Quand le diamètre moyen des pores de la membrane augmente, les diamètres des particules se distribuent, cependant, sur une large gamme de sorte qu'on ne peut obtenir des émulsions homogènes. En plus, dans le procédé d'écoulement à flux laminaire faisant appel à un ajutage ou à une plaque poreuse, les tailles de particules atteignent 1000 tm ou plus et sont distribuées sur une large gamme de sorte qu'on ne peut obtenir d'émulsions homogènes. Dans le procédé faisant appel à des microcanaux ayant une largeur prédéterminée, décrit dans le document JAOCS, 74, 1997, pages 317 à 321, on peut obtenir des émulsions homogènes. Cependant, comme ce procédé est du type par lots, on ne peut produire des émulsions de façon continue. Quand le diamètre des canaux augmente, la taille des émulsions produites est grande et les émulsions ne peuvent se déplacer et se réunir, de sorte que, là également, on ne peut obtenir d'émulsions homogènes. Les inventeurs de l'invention faisant l'objet de la présente demande ont déjà proposé dans la demande PCT WO 97/30783 un appareil qui peut produire, de façon continue, des émulsions homogènes. La structure de cet appareil est montrée sur la figure 14. Dans cet appareil, pour produire des émulsions, on prévoit une ouverture d'entrée 101 pour une phase continue W, cette ouverture étant formée dans une paroi latérale du corps 100 de l'appareil. On prévoit aussi une entrée d'alimentation 103 pour une phase dispersée O; cette entrée est formée au centre d'un couvercle 102 qui ferme une ouverture supérieure du corps 100, et une, ou plusieurs, sortie(s) 104 d'extraction (ou d'évacua- tion) pour des émulsions E sont formées en un emplacement séparé du centre. Un élément de cloison 106 formé entre le couvercle 102 et une base 105 sépare l'entrée d'alimentation 103 pour la phase dispersée O de la sortie d'extraction 104 pour des émul- sions E. En outre, une entrée d'alimentation 107 pour la phase dispersée O est formée dans la partie centrale de la base 105 et un intervalle 109 est ménagé entre la base 105 et une plaque 108 disposée à l'opposé de la base 105. On sépare la phase dispersée O et la phase continue W dans une zone 110 de séparation formée dans la base 105, et, on mélange la phase dispersée O et la phase continue W dans au moins un microcanal 111 formé dans la zone de séparation 110. La phase dispersée O, délivrée à l'intérieur de l'élé- ment de cloison 106 par l'intermédiaire de l'entrée d'alimenta- tion 103, pénètre dans l'intervalle entre la plaque 108 et la base 105 par l'intermédiaire de l'entrée d'alimentation 107 et cette phase dispersée O pénètre, pour former des émulsions, dans la phase continue w par l'intermédiaire de la zone de séparation 110. On peut obtenir de façon continue des émulsions homo- gènes avec l'appareil mentionné ci-dessus. Cependant, il est nécessaire de fournir de l'énergie afin d'extraire (ou évacuer) les émulsions. L'invention vise à diminuer le coût d'un appareil de ce type. A cet effet, selon la présente invention, le procédé de fabrication continue de microsphères est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à transférer à force une phase dispersée sous pression dans une phase continue à travers une pluralité de microcanaux ayant une largeur prédéterminée et à extraire les microsphères sous la forme des émulsions pro- duites, de fines particules suspendues dans le liquide, ou ana- logue, les microsphères flottant et/ou coulant selon leur poids spécifique. L'invention prévoit aussi un appareil pour la fabrica- tion continue de microsphères qui est caractérisé en ce qu'il comprend: une base, orientée en direction verticale ou incli- née, une plaque disposée à l'opposé de la base, une entrée d'alimentation pour une phase dispersée formée dans la base et une zone de séparation formée sur le côté opposé de la plaque de base pour séparer l'espace d'alimentation de la phase dispersée de l'espace par lequel est introduit la phase continue. Une plu- ralité de microcanaux, ayant une largeur prédéterminée, sont formés en une position à partir de laquelle les microsphères peuvent être extraites par flottaison ou chute selon leur poids spécifique, la phase dispersée entrant, en outre, en contact avec la phase continue par l'intermédiaire des microcanaux. Il est possible de réaliser sous forme transparente la plaque disposée à l'opposé de la base. En conséquence, il est possible d'observer visuellement, de façon directe, le mouvement de la phase dispersée dans les microcanaux et la condition de contact de la phase dispersée avec la phase continue, et de contrôler la production des microsphères. Il est aussi possible de produire de façon efficace des microsphères en prévoyant une zone de séparation dans laquelle sont formés une pluralité de microcanaux pour entourer l'entrée d'alimentation de la phase dispersée. Il est possible de former, dans la base, une pluralité de microcanaux ayant une forme arbitraire et une largeur prédé- terminée en adoptant un procédé d'attaque chimique du type de celui utilisé pour former des circuits intégrés à semi- conducteur. En général, comme décrit dans la demande internatio- nale WO 97/30783, les microcanaux peuvent être formés en soumet- tant la base à un traitement par attaque chimique, à une expo- sition à un rayonnement d'électrons, ou à une technique de trai- tement de précision tel qu'un procédé CVD (dépôt par traitement chimique en phase vapeur) ou analogue. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront avec la description de certains de ses modes de réalisation, celle-ci étant effectuée en se référant aux dessins ciannexés sur lesquels: La figure 1 est une vue d'ensemble d'un système dans lequel est installé un appareil de fabrication de microsphères selon l'invention, La figure 2 est une coupe verticale de l'appareil de fabrication pour microsphères selon un premier mode de réalisa- tion de la présente invention, La figure 3 est une coupe verticale d'un appareil de fabrication de microsphères selon un autre mode de réalisation, La figure 4 est une vue de face d'une base installée dans un appareil de fabrication de microsphères, La figure 5 est une vue en perspective de la base, La figure 6 est une vue en perspective à plus grande échelle de microcanaux formés dans une base, La figure 7 est une vue en perspective correspondant à la fabrication de microsphères à partir de microcanaux, La figure 8(a) est une photomicrographie de microca- naux dans le cas o une pression d'entraînement est fixée à 1,08 kPa et la figure 8(b) est basée sur la figure 8(a), La figure 9(a) est une photomicrographie de microca- naux dans le cas o la pression d'entraînement est fixée à 1,26 kPa et la figure 9(b) est basée sur la figure 9(a), La figure 10(a) est une photomicrographie de microca- naux dans le cas o la pression d'entraînement est fixée à 1,35 kPa et la figure 10(b) est basée sur la figure 10(a), La figure 11(a) est une photomicrographie de microca- naux dans le cas o la pression d'entraînement est fixée à 2,44 kPa et la figure 11(b) est basée sur la figure 11(a), La figure 12(a) est une photomicrographie qui montre des microsphères se déplaçant dans une phase continue selon leur poids spécifique et la figure 12(b) est basée sur la figure 12(a), La figure 13(a) est une photomicrographie de micro- sphères obtenues à l'aide de la présente invention et la figure 13(b) est basée sur la figure 13(a), et La figure 14 est une vue en coupe de l'appareil pro- posé antérieurement par les inventeurs. On décrit ci-après des modes de réalisation préférés en liaison avec les figures ci-annexées. Comme montré sur la figure 1, une phase dispersée O est délivrée par un réservoir 2 de phase dispersée à un appareil 1 de fabrication de microsphères par l'intermédiaire d'une pompe 3 et d'un conduit 4, et une phase continue w est délivrée, à partir d'un réservoir 5 de phase continue, à un appareil 1 de fabrication de microsphères par l'intermédiaire d'une pompe 6 et d'un conduit 7. Les microsphères MS fabriquées dans l'appareil 1 sont retenues temporairement dans un premier réservoir 9 par l'intermédiaire d'un conduit 8 et ensuite, elles sont retenues dans un réservoir 12 de microsphères MS par l'intermédiaire d'un conduit 11 équipé d'une vanne 10. Dans cette réalisation, on utilise une pompe comme moyen de pressurisation ou mise sous pression. Cependant, il est aussi possible d'utiliser d'autres moyens tels que des diffé- rences entre niveaux d'eau. On va maintenant expliquer en se référant aux figures 2 à 7, la structure de l'appareil de fabrication 1 de micro- sphères. Dans cet appareil 1 de fabrication de microsphères, une ouverture d'un corps 20 qui a, en direction transversale, une forme cylindrique, est fermée par un couvercle 21 et l'autre ouverture de ce corps est fermée par une plaque 22. Une entrée 23 d'alimentation pour une phase dispersée, à laquelle est connecté le conduit 4, est formée dans le couvercle 21 et une entrée 24 d'alimentation pour une phase continue, à laquelle est connecté le conduit 7, est aussi formée dans le couvercle 21. En rendant la plaque 22 transparente, c'est-à-dire en utilisant une plaque de verre ou analogue, il est possible d'observer la pro- duction de microsphères à l'oeil nu, ou à l'aide d'un appareil photographique ou analogue, comme décrit plus loin. Une base 25 est placée dans l'espace à l'intérieur du corps 20 qui est formé entre le couvercle 21 et la plaque 22. La base 25 est orientée en direction verticale et est poussée du côté de la plaque 22 par l'intermédiaire d'un élément de cloison 26 (utilisant un joint torique approprié ou analogue), qui est disposé entre le couvercle 21 et la base 25. L'élément de cloison 26 délimite une chambre 27 pour la phase dispersée qui est reliée à l'entrée d'alimentation 23 pour la phase dispersée, et une chambre 28 pour la phase conti- nue qui est connectée à l'entrée d'alimentation 24 pour la phase continue; cet élément de cloison empêche le liquide de s'échap- per. Une entrée d'alimentation 29 pour la phase dispersée, qui est reliée à la chambre 27, est formée dans la partie centrale de la base 25. Une zone de séparation 30 en forme de saillie ou d'arête est formée sur le côté de la base 25 qui fait face à la plaque 22 afin d'entourer de façon rectangulaire l'entrée d'ali- mentation 29 pour la phase dispersée. Un intervalle 31 est ménagé entre la base 25 et la plaque 22, cet intervalle 31 étant égal à la hauteur de la zone de séparation 30 dans le cas o la base 25 est poussée vers la plaque 22. L'appareil 1 de fabrication de microsphères montré sur la figure 2 est utilisé dans le cas o le poids spécifique des microsphères produites est plus petit que celui de la phase continue. Dans cet appareil 1, on prévoit une sortie 32 d'ex- traction pour les microsphères, qui est reliée au conduit 8 et est formée à la partie supérieure du corps 20, et au moins un microcanal 33 est formé dans la surface de la zone de séparation qui se trouve dans la partie supérieure de cette zone 30, comme représenté aussi sur la figure 6. Pour former la zone de séparation 30 avec le micro- canal ou les microcanaux 33, on utilise un procédé d'attaque chimique à sec ou en solution. Dans l'exemple décrit ci-dessus, une phase dispersée O est fournie à la chambre 27 de phase dispersée, à l'intérieur de l'élément de cloison 26, par l'intermédiaire de l'entrée 23 d'alimentation et, ensuite, la phase dispersée pénètre dans l'intervalle 31 entre la plaque 22 et la base 25 par l'intermé- diaire de l'entrée d'alimentation 29 dans la base 25. La phase dispersée, qui pénètre dans l'intervalle 31, fait croître des particules ayant un certain diamètre lorsqu'elles passent à tra- vers le microcanal 33 en raison de la pression appliquée par un moyen de pressurisation (par exemple une pompe), et elle est mélangée avec une phase continue de sorte que l'on produit des microsphères. Les microsphères ainsi produites flottent ou sont sus- pendues dans la phase continue, sans qu'il soit nécessaire d'exercer une quelconque force externe, en raison de leur poids spécifique, c'est-à-dire que dans le cas o leur poids spéci- fique est plus petit que celui de la phase continue - comme montré dans le cas de la figure 2 - les microsphères peuvent être extraites à partir de la sortie d'extraction 32. Il est possible d'observer cette situation avec un appareil photogra- phique 34 ou une caméra (voir figure 7) ou analogue. Par ailleurs, dans le cas o le poids spécifique des microsphères produites est plus grand que celui de la phase continue, comme montré sur la figure 3, les microsphères coulent et sont extraites par l'intermédiaire du microcanal ou de micro- canaux 33 formé(s) du côté inférieur de la zone de séparation 30 et par l'intermédiaire de la sortie d'extraction 32 formée au bas du corps. Dans le mode de réalisation montré sur les figures, la base est orientée en direction verticale. Cependant, la base peut être inclinée. En d'autres termes, dans ce cas, on prévoit une structure pour laquelle les microsphères se déplacent par elles-mêmes du fait de leur poids spécifique. On peut faire appel, pour la base, à une plaque de verre poreuse avec une certaine orientation pour utiliser la flottaison ou la chute autonome des microsphères. Des modes de réalisation de la présente invention sont décrits ci-dessous. Pour la phase dispersée, on a fait appel à de la trio- léine comprenant 0,3% en poids de monolaurate de sorbitanne, pour la phase continue, on a utilisé de l'eau, la pression d'en- traînement a été fixée à 1,08 kPa, 1,26 kPa, 1,35 kPa ou 2,44 kPa et on a procédé à des essais de fabrication de microsphères. Les résultats sont montrés sur les figures 8 à 11. Comme montré sur les figures 8 à 10, si la pression d'entraînement est fixée à une faible valeur (1,08 à 1,35 kPa), la phase dispersée ne peut pas être pompée dans la phase conti- nue et, de ce fait, on ne peut pas obtenir des microsphères. Cependant, comme montré sur la figure 11, si la pression d'en- traînement est élevée à 2,44 kPa, la phase dispersée peut être pompée dans la phase continue à travers les microcanaux. Dans l'appareil que les inventeurs ont proposé précé- demment (décrit dans la demande PCT WO 97/30783) des micro- sphères (émulsions) ne peuvent pas être obtenues avant que la pression d'entraînement s'élève à 8,38 kPa. L'appareil selon la présente invention constitue donc un net perfectionnement par rapport à cet appareil. En plus, comme montré sur la figure 12(a) et la figure 12(b), les particules de phase dispersée pompées dans la phase continue à travers les microcanaux flottent (ou coulent) en fonction de leur poids spécifique tout en formant une ligne et, ainsi, comme montré sur les figures 13(a) et 13(b), on peut extraire des microsphères homogènes ayant un certain diamètre. Comme décrit ci-dessus, selon le procédé de fabrica- tion de microsphères de la présente invention, une phase disper- sée sous pression est transférée à force dans une phase continue par l'intermédiaire d'une pluralité de microcanaux, ayant une largeur prédéterminée, formés dans une base ou analogue et les microsphères ainsi produites sont extraites en raison de leur possibilité de flottaison ou de chute en fonction de leur poids spécifique. En conséquence, des microsphères ayant un certain diamètre peuvent être fabriquées de façon continue, non seule- ment dans le cas o le diamètre des particules de la phase dis- persée est petit mais aussi dans le cas o le diamètre des par- ticules de la phase dispersée est grand. Également, dans l'appareil de fabrication de micro- sphères de la présente invention, on prévoit une base orientée en direction verticale, ou inclinée, qui est formée dans un corps d'appareil, on prévoit une plaque disposée en face de la base, une entrée d'alimentation pour la phase dispersée est for- mée dans la base, et une zone de séparation se trouve sur le côté de la base qui est opposé à la plaque pour diviser le volume en un espace o on introduit la phase dispersée et un espace dans lequel on introduit la phase continue. Une pluralité de microcanaux ayant une largeur prédéterminée sont formés dans une position à partir de laquelle les microsphères peuvent être extraites en raison de leur propre flottaison ou chute en fonc- tion de leur poids spécifique et la phase dispersée entre en contact avec la phase continue par l'intermédiaire des micro- canaux. En conséquence, les diamètres de particules sont distri- bués dans une gamme étroite et des microsphères homogènes peu- vent être fabriquées efficacement de façon continue. En particulier, il est possible d'extraire de façon continue les microsphères ainsi produites sans qu'il soit néces- saire d'appliquer une force externe particulière, en prévoyant une zone de séparation entre la phase dispersée et la phase continue pour entourer une entrée d'alimentation pour la phase dispersée et en formant des microcanaux dans une certaine direc- tion de la zone de séparation qui utilisent la propriété de flottaison ou de chute des microsphères en fonction de leur poids spécifique. Il est possible de produire des microsphères sans aug- menter la pression de pompage de la phase dispersée car la dif- férence de pression entre l'intérieur et l'extérieur des micro- canaux augmente en raison de la flottaison ou de la chute (ou précipitation) des microsphères. REVENDICATIONS 1. Procédé pour fabriquer de façon continue des micro- sphères, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant a: transférer à force une phase dispersée (O) sous pres- sion dans une phase continue (W) par l'intermédiaire d'une plu- ralité de microcanaux (33) ayant une largeur prédéterminée, et extraire des microsphères, par exemple sous la forme d'émulsions ou de fines particules en suspension dans un liquide, par la flottaison ou la chute de ces microsphères en fonction de leur poids spécifique. 2. Appareil pour la fabrication en continu de micro- sphères, caractérisé en ce qu'il comprend: une base (25) orientée en direction verticale ou inclinée, une plaque (22) en face de la base, une entrée (29) d'alimentation pour une phase disper- sée (O) formée dans la base, et une zone de séparation (30) formée sur un côté de la base à l'opposé de la plaque, pour diviser le volume en un espace dans lequel on fournit une phase dispersée (O) et un espace dans lequel on fournit une phase continue (W), une pluralité de microcanaux (33) ayant une largeur prédéterminée étant formés en une position à partir de laquelle les microsphères peuvent être extraites en raison de leur flot- taison ou de leur chute en fonction de leur poids spécifique, la phase dispersée entrant en contact avec la phase continue par l'intermédiaire des microcanaux. 3. Appareil de fabrication de microsphères selon la revendication 2, caractérisé en ce que la plaque (22) disposée en face de la base (25) est une plaque transparente. 4. Appareil de fabrication de microsphères selon la revendication 2, caractérisé en ce que la zone de séparation qui comporte une pluralité de microcanaux entoure l'entrée d'alimen- tation pour la phase dispersée. 5. Appareil de fabrication de microsphères selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que les microcanaux sont formés en soumettant la base à un traitement par attaque chimique, un faisceau de rayonnement électronique, ou à une technique de fabrication de précision, telle qu'un pro- cédé CVD ou analogue.