Brevet FR2775967A1 — publié le 19990917

Le but de la présente invention concerne un mélange gazeux conditionné contenant du dioxyde de carbone (CO2), du monoxyde d'azote (NO) et éventuellement au moins un gaz neutre, tel l'azote (N2), un procédé de préparation d'un tel mélange sous forme conditionnée à une pression supérieure à 30.105 Pa, de préférence supérieure à 70.105 Pa. La coelioscopie, encore appelée laparoscopie, est une technique médicale utilisée non seulement à des fins de diagnostic, mais aussi à des fins de traitement thérapeutique ou chirurgicale. Ainsi, cette technique est de plus en plus utilisée lors d'intervention chirurgicale gynécologique, notamment lors d'une opération de ponction d'un kyste de l'ovaire ou d'une opération de ligature des trompes. En outre, cette technique est aussi utilisée en chirurgie digestive. L'essor croissant et constant de cette technique de coelioscopie est lié notamment aux progrès techniques réalisées dans le domaine de l'imagerie médicale et, en parallèle, dans le domaine du matériel médical associé, tels les bistouris, les pinces... Habituellement, une opération de coelioscopie met en oeuvre un insufflateur destiné à gonfler la paroi abdominale du patient par injection d'un gaz ou d'un mélange gazeux à travers ladite paroi et à maintenir ensuite la pression intra-abdominale par injection à débit rapide et pression faible dudit gaz ou mélange gazeux, pendant le temps nécessaire à la conduite de l'acte médical. La quantité ou le volume de gaz ou de mélange gazeux injecté dans le corps du patient dépend notamment des fuites de gaz par l'orifice à travers lequel opère le chirurgien ou analogue, de la pression intra-abdominale et de la durée de l'intervention médicale. En général, le gaz utilisé à cette fin est le dioxyde de carbone (C02). Cependant, il a été observé que l'insufflation de C02 à l'intérieur du corps du patient, étant donné qu'elle augmente la pression intra-abdominale, provoque une diminution des débits sanguins des organes abdominaux, tels notamment les reins et les intestins, c'est-à-dire une hypoperfusion de ces organes. Toutefois, cette hypoperfusion peut être attenuée, voire éliminée, par adjonction dans le CO2 d'une faible quantité de monoxyde d'azote (NO), ainsi que décrit dans le document WO-A-9715312. En outre, les documents US-A-5670177 et WO-A-9715311 décrivent l'utilisation de mélange gazeux contenant du dioxyde de carbone et du monoxyde d'azote pour fabriquer un médicament gazeux permettant de lutter contre l'ischémie. Actuellement, les mélanges gazeux contenant du NO et du C02, utilisables à des fins médicales, contiennent également de l'azote (N2)à l'état de traces. Par exemple, de tels mélanges NO/N2/C02 peuvent être réalisés par prémélange d'environ 4% de NO dans de l'azote, puis addition de la quantité adéquate de CO2, de manière à obtenir un mélange final contenant environ 20 ppm de NO (partie par million en volume), moins de 1% d'azote et le reste étant du C02; ce mélange final étant généralement conditionné dans des bouteilles de gaz ou analogues. Cependant, les mélanges connus du type NO/C02, contenant éventuellement de l'azote à l'état de traces, présentent un inconvénient majeur à savoir qu'ils ne permettent pas leur conditionnement en récipient, par exemple en bouteille, à une pression supérieure à 30.105 Pa. En effet, lorsqu'on augmente la pression de tels mélanges NO/CO2 au-delà de 30.105 Pa, le CO2 se trouve en équilibre diphasique liquide/vapeur et la répartition du NO dans les deux phases dépend alors de sa solubilité, laquelle varie en fonction des conditions de pression et de température du mélange. Il s'ensuit qu'au cours de la vidange du récipient pressurisé contenant le mélange NO/C02, par exemple une bouteille de gaz, la concentration des constituants des phases liquide et gazeuse tend à fluctuer. Ainsi, des mesures de la solubilité du NO dans le CO2 donnent des variations de la teneur en NO en phase gazeuse à l'équilibre de 4% à 150C et 54.105 Pa et de 14% à 150C et à 66.105 Pa. De là, la quantité de mélange NO/C02 pouvant être introduite au sein d'une bouteille est limitée, ce qui présente un danger potentiel pour un patient subissant une intervention chirurgicale nécessitant l'utilisation d'un tel mélange NO/CO2 et un inconfort notable pour l'équipe chirurgicale pratiquant l'intervention, étant donné que pendant ladite opération, il est nécessaire d'avoir recours à plusieurs bouteilles, ce qui peut entraîner un arrêt momentané, non acceptable du point de vue de la sécurité du patient, de l'alimentation de celui-ci en ledit mélange gazeux ou nécessiter des systèmes de mise en oeuvre plus complexes et des manipulations plus nombreuses, ce qui augmente d'autant les risques pour le patient et les coûts globaux de l'opération. Le but de la présente invention est donc de proposer un mélange gazeux conditionné contenant au moins du CO2 et du NO à une pression supérieure à 30.105 Pa, de préférence supérieure à 70.105 Pa, ce qui permet d'augmenter considérablement la quantité de mélange gazeux pouvant être conditionnée au sein d'une même bouteille et permet de pallier les problèmes et inconvénients précités. En particulier, le mélange gazeux NO/C02 selon l'invention présente la particularité de garantir une concentration constante en NO du mélange NO/CO2, tout au long de la durée de vidange du récipient pressurisé le contenant. L'invention concerne alors un mélange NO/C02 conditionné contenant au moins du monoxyde d'azote (NO) et du dioxyde de carbone (CO2), caractérisé en ce qu'il est à l'état supercritique. Le point critique d'un composé, communément appelé point C, est le point où se termine la courbe d'équilibre liquide-vapeur dudit composé. Au point C, on a donc un état intermédiaire monophasique entre l'état liquide et l'état gazeux dudit composé que l'on appelle état critique ou si l'on s'éloigne notablement du point C, l'état supercritique, lequel correspond à des températures et des pressions supérieures à celles de C. Selon le cas, le procédé de l'invention comprend l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: - sa pression est supérieure à environ 73.105 pa à 304,21 K, de préférence supérieure ou égale à 80.10 Pa; 5 - sa pression est d'au plus 200.105 Pa à 293 K, de préférence d'au plus 150.105 Pa; - il comprend, en outre, au moins un constituant choisi parmi l'azote, l'argon, le xénon, le krypton et l'hélium; - la concentration en NO est comprise entre 10 ppb et 200 ppm, de préférence entre 500 ppb et 100 ppm; - il contient au moins 30% de CO2, de préférence de 40% à 80% de C02. L'invention concerne également un récipient sous pression contenant un mélange NO/C02 supercritique. De préférence, le recipient est choisi parmi les bouteilles de gaz ayant une contenance de 1 à 50 1, de préférence de 5 à 20 1. Selon un autre aspect, l'invention concerne un procédé de détente d'un mélange NO/CO2 conditionné selon l'invention, contenu dans un récipient pressurisé, dans lequel on opère une détente dudit mélange contenant au moins du NO et du CO2 par vidange dudit récipient et en contrôlant au moins l'un des paramètres choisi par la pression, la température et de débit du mélange NO/CO2, de manière à obtenir un mélange gazeux contenant du NO et du C02 substantiellement sans formation de phase liquide. De préférence, on récupère un mélange NO/CO2 contenant au moins du NO et du C02, ledit mélange NO/C02 ayant une concentration en NO constante au cours du temps de vidange dudit récipient. Avantageusement, le débit du mélange NO/C02 est compris entre 0 et 25 l.min l, de préférence entre 1 et 10 l.min1. Par ailleurs, l'invention concerne aussi l'utilisation d'un mélange NO/CO2 supercritique selon l'une des revendications 1 à 6 pour la fabrication d'un médicament gazeux destiné à être mis en oeuvre en coelioscopie et/ou pour lutter contre l'hypoperfusion régionale ou les modifications hémodynamiques systémiques. L'invention concerne, en outre, une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal ou une méthode de diagnostic du corps humain ou animal mettant en oeuvre un mélange gazeux contenant du monoxyde d'azote, du dioxyde de carbone, éventuellement un gaz neutre, tel l'azote ou l'hélium obtenu par détente d'un mélange NO/CO2 supercritique selon l'invention. L'invention va maintenant être décrite plus en détail à l'aide d'exemples donnés à titre illustratif mais non limitatif de l'invention. Afin de tester la validité du procédé de préparation selon l'invention, on a réalisé dans des bouteilles de 5 et 20 litres, un mélange supercritique contenant du C02, du NO et un gaz neutre, ici de l'argon. Le mélange ternaire NO/C02/Ar obtenu est à une pression d'environ s 130.10- Pa à 200C. Les teneurs en NO, C02 et argon dudit mélange sont indiquées dans le tableau ci-après. Ensuite, les bouteilles ont été vidées pendant une durée de vidange de 2 heures 30 minutes (essai 1) et de environ 10 heures (essai 2). Lors de la vidange de la bouteille de l'essai 1, le débit de vidange est variable et se fait avec des arrêts, alors que dans l'essai 2, le débit de vidange est sensiblement constant. Durant les essais 1 et 2, la teneur en monoxyde d'azote (NO) est mesurée, en permanence, par des analyseurs à chimiluminescence de type COSMA ou, selon le cas, de type ECO PHYSICS. TABLEAU Mélange NO/CO2/AR Durée Débit Variation de la Essai NO C02 Argon de de teneur en NO (ppm) (%) (%) vidange vidange pendant vidange 1 22 50,2 # 49,8 2 h 30 variable NON 2 21 50,2 # 49,8 10 h 6 1/min NON Comme il apparaît dans le tableau précédent, les deux essais effectués montrent la stabilité de la valeur de teneur en NO du mélange réalisé par le procédé de l'invention, durant toute l'opération de vidange des bouteilles. En effet, durant tout ce temps aucune variation de la teneur en NO n'a été constatée. Plus précisément, la teneur en CO2 en début et en fin de vidange au cours de l'essai n"2 n'a pas évolué et est restée sensiblement constante à 50%. En outre, une analyse chromatographique en phase gazeuse (MTI) réalisée en fin de vidange ne révèle la présence d'aucune impureté particulière, tels CO, N20 ou CnHm, dans les limites de détection de l'analyseur ( Il s'ensuit que le mélange gazeux ternaire NO/C02/gaz neutre selon l'invention est applicable au domaine médical. La figure unique représente, à titre d'exemple, la courbe liquide/vapeur d'un mélange ternaire NO/CO2/N2 contenant environ 70% de CO2, environ 30% de N2 et 20 ppm de NO, en fonction de la température et de la pression du mélange. Sur cette courbe, la température (en K) est représentée en abscisses et la pression (en bars) est donnée en ordonnées. Pour un tel mélange, le point critique ou point C correspond à une pression d'environ 110.105 Pa et à une température d'environ 287 K. Les mélanges supercritiques N0/70% C02/30% N2 selon l'invention sont donc définis par une pression et une température supérieure ou égale à celles du point C. REVENDICATIONS 1. Mélange NO/CO2 conditionné contenant au moins du monoxyde d'azote (NO) et du dioxyde de carbone (CO2), caractérisé en ce qu'il est à l'état supercritique. 2. Mélange NO/CO2 selon la revendication 1, caractérisé en ce que sa pression est supérieure à environ 73.10 Pa à 304,21 K, de préférence supérieure ou égale à 80.105 Pa. 3. Mélange NO/CO2 selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que sa pression est d'au plus 200.10 Pa à 293 K, de préférence d'au plus 150.10 Pa. 4. Mélange NO/C02 selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il comprend, en outre, au moins un constituant choisi parmi l'azote, l'argon, le xénon, le krypton et l'hélium. 5. Mélange NO/C02 selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la concentration en NO est comprise entre 10 ppb et 200 ppm, de préférence entre 500 ppb et 100 ppm. 6. Mélange NO/CO2 selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il contient au moins 30% de CO2, de préférence de 40% à 80% de CO2. 7. Récipient sous pression contenant un mélange NO/C02 supercritique selon l'une des revendications 1 à 6. 8. Récipient sous pression selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les bouteilles de gaz ayant une contenance de 1 à 50 1, de préférence de 5 à 20 1. 9. Procédé de détente d'un mélange NO/CO2 à l'état supercritique selon l'une des revendications 1 à 6, contenu dans un récipient pressurisé selon l'une des revendications 7 ou 8, dans lequel on opère une détente dudit mélange contenant au moins du NO et du C02 par vidange dudit récipient et en contrôlant au moins l'un des paramètres choisi par la pression, la température et le débit du mélange NO/C02, de manière à obtenir un mélange gazeux contenant du NO et du CO2 substantiellement sans formation de phase liquide. 10. Procédé de détente selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on récupère un mélange NO/C02 contenant au moins du NO et du CO2, ledit mélange NO/CO2 ayant une concentration en NO constante au cours du temps de vidange dudit récipient. 11. Procédé de détente selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisé en ce que le débit du mélange NO/C02 est compris entre 0 et 25 1.min 1, de préférence entre 1 et 10 l.min 1 12. Utilisation d'un mélange NO/CO2 supercritique selon l'une des revendications 1 à 6 pour la fabrication d'un médicament gazeux destiné à être mis en oeuvre en coelioscopie et/ou pour lutter contre l'hypoperfusion régionale ou les modifications hémodynamiques systémiques.