Brevet FR2782006A1 — publié le 20000211

COMPOSITION A LIBERATION PROLONGEE APTE A FORMER UNE MICRO-EMULSION L'invention concerne une composition administrable notamment par voie orale, à usage pharmaceutique ou cosmétique, apte à former une microémulsion avec une phase hydrophile externe, par exemple le liquide biologique de l'organisme, tout en libérant progressivement l'actif qu'elle contient in situ. Elle se rapporte également au procédé de fabrication de ladite composition. Comme on le sait, une micro-émulsion est une solution homogène, fluide et stable, constituée de quatre constituants majeurs respectivement une phase hydrophile, une phase lipophile, au moins un agent tensio-actif (TA) et au moins un agent cotensio-actif. Les micro-émulsions se distinguent des émulsions et des solutions micellaires notamment de par la taille des gouttelettes dont elles sont15 constituées. En effet, la taille des gouttelettes d'une micro-émulsion est comprise entre 10 et 200 nanomètres (nm) alors qu'elle est inférieure à 10 nm pour une solution micellaire et supérieure à 200 nm pour une émulsion. De plus, on caractérise une micro-émulsion de par sa transparence plus ou moins accentuée due à la proportion de lumière réfléchie transmise par un faisceau lumineux, l'intensité du faisceau lumineux ayant traversé étant inférieure à celle du faisceau incident. La lumière réfléchie étant plus riche en radiations bleues et violettes, les micro- émulsion finement dispersées prennent un aspect bleuté. C'est l'effet dit -TYNDALL décrit notamment dans l'ouvrage " Emulsions, micro- émulsions, émulsions multiples " de Jean Poré. Le Demandeur a décrit dans le document EP-A-0 670 715 une composition formée d'un système vecteur d'actif auto-micro-émulsionable connu sous l'expression britannique SMEDDS , marque déposée par le Demandeur signifiant Self Micro Emulsifying Drug Delivery System. Ces systèmes sont longuement30 décrits dans le document précité et comprennent pour l'essentiel: * un actif, * une phase lipophile constituée d'un mélange de mono-, di- et triglycérides et des acides gras en C8-Ci8 et de mono- et diesters de polyéthylène glycol présentant une balance hydrophile/lipophile (HLB) inférieure à 16; * un agent tensio- actif (TA) à base de glycérides présentant une HLB inférieure à 16 choisi dans le groupe comprenant les glycérides polyglycolysés saturés en C8-C10 et les esters oléïques du polyglycérol; * un agent cotensio- actif (CoTA) choisi dans le groupe comprenant les esters lauriques du propylène glycol, les esters oléiques du polyglycérol, l'éthyl diglycol et le polyéthylène glycol. Certains produits commercialisés par le Demandeur, constitués d'acides gras saturés et/ou insaturés et d'esters de ces acides gras, peuvent être utilisés en tant que phase lipophile, agent tensioactif et agent co-tensioactif, telle que par exemple l'association respectivement de GELUCIRE 44/14, LABRAFAC CMO10 et LAUROGLYCOL décrits dans les exemples 1 et 2 du document suscité. Toutefois, le GELUCIRE 44/14, dont la balance hydrophile/lipophile est égale à 14, remplit à lui seul l'ensemble des caractéristiques d'un SMEDDS lorsqu'il est mis au contact d'une phase hydrophile. En effet, il est constitué d'un mélange de mono- et diesters d'acide gras en C8- C18 et de PEG constituant la phase lipophile, un mélange de mono-, di- et triglycérides constituant l'agent tensio-actif, et du PEG libre constituant l'agent cotensio-actif.20 En pratique, mais de façon non limitative, les SMEDDS sont incorporés dans des gélules à l'état liquide, puis en fonction de la nature de leurs constituants, restent liquides ou deviennent semi-solides à température ambiante. De par la formation de la micro-émulsion in situ, les SMEDDS permettent d'augmenter de façon très importante la biodisponibilité du ou des actifs qu'ils véhiculent. Toutefois, la formation de la micro-émulsion confere à la composition des caractéristiques de libération immédiate d'actif. En d'autres termes, le problème que se propose de résoudre l'invention est de fournir une composition du type SMEDDS apte à libérer progressivement le ou les actifs qu'elle véhicule. Pour résoudre ce problème, l'invention propose une composition à usage pharmaceutique ou cosmétique destinée à être ingérée comprenant un système auto-micro-émulsionable au contact d'une phase hydrophile apportée, après 3 ingestion, par le liquide physiologique, ledit système auto-micro-émulsionable comprenant: * au moins un actif, * une phase lipophile constituée d'un mélange de mono-, di- et triglycérides et des acides gras en C8-C,8 et de mono- et diesters de polyéthylène glycol présentant une balance hydrophile/lipophile (HLB) inférieure à 16; * un agent tensio-actif (TA) à base de glycérides présentant une HLB inférieure à 16 choisi dans le groupe comprenant les glycérides polyglycolysés saturés en C8- CIO et les esters oléiques du polyglycérol; * un agent cotensio-actif (CoTA) choisi dans le groupe comprenant les esters lauriques du propylène glycol, les esters oléiques du polyglycérol, l'éthyl diglycol et le polyéthylène glycol; * le rapport TA-CoTA étant compris entre 0,5 et 6. La composition de l'invention se caractérise en ce qu'elle comprend en outre une matrice polymérique inerte non ionisable à pH physiologique, dispersée dans le système auto-micro-émulsionable avant ingestion, ladite matrice polymérique étant apte, après ingestion, à former, au contact du liquide20 physiologique, une matrice polymérique gélifiée permettant de libérer par diffusion, de façon continue et prolongée, l'actif présent dans la micro-émulsion alors formée. Par l'expression " liquide physiologique", on désigne: o le milieu physiologique in vivo, tel qu'il se présente après ingestion de la composition et dont le pH variera en fonction de l'état du tractus gastro- intestinal, ò le milieu physiologique in vitro reconstitué, * et l'eau. Dans la suite de la description et dans les revendications, par l'expression "glycérides polyglycolysés", on désigne un mélange de mono-, di- et triglycérides et de mono- et diesters de polyéthylène glycol (PEG) de poids moléculaire compris de préférence entre 200 et 600, éventuellement de glycérol et de PEG libre, dont on règle la valeur HLB par longueur de la chaîne du PEG et dont on règle le point de fusion par la longueur des chaines des acides gras, du PEG et des degrés de saturation des chaînes grasses, donc de l'huile de départ. De même, par l'expression "acides gras en C8 à C18", que l'on écrit aussi C8-CI8, on désigne des mélanges en proportions significatives et variables des acides capryliques (C8), capriques (CI0), lauriques (C12), myristiques (Cl4), palmitiques (CI6) et stéariques (C18), lorsque ces acides sont saturés et les acides 5 insaturés correspondants en C8-C18. Il est rappelé que les proportions de ces acides gras peuvent varier en fonction des huiles de départ. En d'autres termes, l'invention consiste à incorporer un système automicro-émulsionable au sein d'une matrice polymérique inerte, le système auto- micro-émulsionable formant effectivement une micro-émulsion après ingestion, et ce au contact du liquide physiologique, permettant ainsi par diffusion à travers la matrice de libérer progressivement de façon continue et régulière le ou les actifs15 alors sous forme de micelles. Il s'ensuit qu'en augmentant la quantité plasmatique d'actifs, on augmente ainsi la biodisponibilité. Par ailleurs, c'est de façon tout-à-fait surprenante que la matrice polymérique est gelifiée seulement après ingestion, c'est-à-dire au contact du liquide physiologique, alors qu'on aurait pu s'attendre à ce que la gélification intervienne avant l'ingestion au seul contact des constituants du SMEDDS , dont la valeur HLB très élevée (> 10) avait pu entraîner la solvatation du polymère, et ainsi conduire à la formation d'un gel. De plus, il n'était pas évident que le taux de libération d'actif ne fluctue pas en fonction des conditions hydrodynamiques, c'est-à-dire en fonction de la motilité intestinale, notamment par érosion de la matrice, comme cela se produit pour les systèmes monolithiques. Au contraire, la composition selon l'invention présente l'avantage d'être indépendante des conditions hydrodynamiques, puisque la matrice30 au contact du liquide physiologique gonfle et forme un réseau continu, permettant de libérer les micelles constituant la micro-émulsion. Pour que la matrice polymérique forme un réseau hydraté et donc un gel au contact du liquide physiologique, la matrice polymérique est du type cellulosique. Selon une première caractéristique de l'invention, la matrice polymérique a un poids moléculaire inférieur à un million. Pour un poids moléculaire supérieur à un million, la viscosité de la composition est trop élevée et la libération du SMEDDS est améliorée Avantageusement, le poids moléculaire de la matrice polymérique est compris entre 80 000 et 800 000. Lorsque l'on désire incorporer dans le SMEDDS un actif hydrophobe, on met en oeuvre une matrice polymérique hydrophile choisie dans le groupe comprenant l'hydroxypropyl cellulose, l'hydroxypropylméthyl cellulose, la méthylcellulose seuls ou en mélange. De même, lorsque l'on désire incorporer un actif hydrophile dans le SMEDDS), on met en oeuvre une matrice polymérique hydrophobe du type éthyl cellulose. La composition de l'invention permet ainsi de mettre en oeuvre des actifs hydrophiles indépendamment de leur hydrosolubilité, puisque la libération de l'actif n'est pas réalisé en fonction de son hydrosolubilité, mais par diffusion de micelles, l'actif étant préalablement présenté sous la forme de SMEDDS . Pour provoquer la gélification de la matrice polymérique au contact du liquide physiologique, tout en assurant la formation de la microémulsion, la matrice polymérique inerte représente de 0,5 à 40 % en poids de la composition totale. Pour une concentration inférieure à 0,5 %, on n'observe pas de gélification de la matrice au contact du liquide physiologique. Au contraire, pour une concentration en matrice supérieure à 40 %, la solution devient trop visqueuse. Avantageusement, la concentration en matrice polymérique est comprise entre 5 et 25 % en poids de la composition totale. L'invention se rapporte également au procédé pour la fabrication de la composition. Selon ce procédé: * on prépare tout d'abord un système automicro-émulsionable en mélangeant, sous agitation, l'actif, la phase lipophile, l'agent tensio-actif et l'agent cotensio-actif; puis, toujours sous agitation, on disperse progressivement la matrice polymérique sous forme de poudre au sein dudit système auto-micro- émulsionable. Suivant l'état sous lequel se présente la composition de l'invention à température ambiante, liquide ou semi-solide, elle pourra être formulée en gélule, sachet, poudre pour solution buvable etc....15 Dans le cas des gélules, celle-ci seront remplis de la composition de l'invention à l'état liquide, éventuellement préalablement chauffée, laquelle lors du refroidissement et en fonction de la composition du SMEDDS pourra se solidifier à température ambiante. L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux de l'exemple de réalisation suivant à l'appui des figures annexées. La figure 1 est une représentation schématique du système de libération de l'actif à partir de la composition de l'invention. La figure 2 est une représentation des courbes de dissolution d'indometacine à pH 1,2 pour l'indometacine seule, l'indometacine formulée sous forme de SMEDDS tel que décrit dans le document EP-A-0 670 715 et l'indometacine formulée sous forme de SMEDDS à libération prolongée tel que30 décrit dans la présente invention. Exemple 1 Comme déjà dit, la figure 1 montre le fonctionnement de la matrice polymérique dispersée dans une formule de type SMEDDS , la composition obtenue se présentant sous forme de gélule. Sur la figure la, on a représenté une gélule (1) renfermant une matrice polymérique (2) répartie de façon homogène et à l'état sec dans la masse et un système auto-micro émulsionnable (3) ou SMEDDS . Comme le montre la figure 2a, au contact de la phase hydrophile, c'est-àdire du liquide physiologique, la gélule (1) est dissoute, ce qui permet au liquide physiologique de s'introduire au sein du mélange de polymère et de SMEDDS . Au contact de l'eau, la matrice polymérique forme progressivement en se structurant une barrière gélifiée (4). Comme le montre la figure l c, la matrice polymérique se déstructure progressivement permettant ainsi de libérer lentement le SMEDDS . Exemp2le 2 - Fabrication de la composition de l'invention sous forme de gélule Dans cet exemple, on prépare un SMEDDS dont la composition est la suivante: tensioactif LABRASOL 43, 40 % cotensioactif PLUROLOLEIQUE 14,40 % - phase lipophile LABRAFIL WL2609BS 38,40 % principe actif INDOMETACINE 4 %. De façon connue, les constituants du SMEDDS sont mélangés à température ambiante sous agitation comprise entre 60 et 100 tours par minute. On disperse ensuite progressivement toujours sous agitation la matrice polymérique constituée d'Hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) représentant % de la composition finale. On obtient une préparation liquide qui est ensuite formulée en gélules. -Courbes de dissolution Sur la figure 2, on a représenté les courbes de dissolution de l'indometacine lorsque l'actif est seul (courbe 1), se présente sous forme de SMEDDS à libération immédiate (courbe 2), ou se présente sous forme de5 SMEDDS à libération prolongée selon l'invention (courbe 3). Comme le montre cette figure, l'indometacine dont on sait qu'elle est insoluble à pH acide (courbe 3), peut être rendue parfaitement disponible lorsqu'elle est incorporée dans un SMEDDS (courbe 1 et 2).10 Comme le montre la courbe 2, la composition de l'invention présente des caractéristiques de libération prolongée et ce malgré le fait que le SMEDDS se présente à l'état liquide à température ambiante. - caractérisation de la micro-émulsion formée par la composition de l'invention Effet TYNDALL La microémulsion obtenue in vitro présente un aspect bleuté qui correspond à l'effet TYNDALL. Taille des gouttelettes formant la micro-émulsion On a mesuré par spectroscopie à corrélation de photons la taille des gouttelettes de la micro-émulsion obtenue in vitro lorsque la composition de l'invention est mise au contact d'une phase aqueuse. La taille moyenne des gouttelettes obtenue est de 25 nanomètres. Les avantages de l'invention ressortent bien de la description ci-avant. On notera en particulier la possibilité d'incorporer des SMEDDS au sein de formes à libération prolongée permettant d'augmenter la biodisponibilité de l'actif. On note également que de façon tout à fait surprenante, la composition de l'invention présente une structure telle qu'elle permet de libérer progressivement le principe actif in vivo et ce même si le SMEDDS se présente sous forme de liquide. Bien entendu, la composition de l'invention peut être non seulement incorporée dans des gélules, mais peut également se présenter sous forme de sachet ou de poudre pour solution buvable. REVENDICATIONS 1/ Composition destinée à être ingérée comprenant un système auto-micro- émulsionable au contact d'une phase hydrophile apportée, après ingestion, par le liquide physiologique, ledit système auto-micro-émulsionable comprenant: ò au moins un actif; * une phase lipophile constituée d'un mélange de mono-, di- et triglycérides avec des acides gras en C8-C,8 et de mono- et diesters de polyéthylène glycol présentant une balance hydrophile/lipophile (HLB) inférieure à 16; * un agent tensio- actif (TA) à base de glycérides présentant une HLB inférieure à 16 choisi dans le groupe comprenant les glycérides polyglycolysés saturés en C8-CI0 et les esters oléiques du polyglycérol; e un agent cotensio-actif (CoTA) choisi dans le groupe comprenant les esters lauriques du propylène glycol, les esters oléiques du polyglycérol, l'éthyl diglycol et le polyéthylène glycol; * le rapport TA-CoTA étant compris entre 0,5 et 6; caractérise en ce que ladite composition comprend en outre une matrice polymérique inerte non ionisable à pH physiologique, dispersée dans le système auto-micro-émulsionable avant ingestion, ladite matrice polymérique étant apte, après ingestion, à former, au contact du liquide physiologique, une matrice polymérique gélifiée permettant de libérer par diffusion, de façon continue et prolongée, l'actif présent dans la micro-émulsion alors formée.25 2/ Composition selon la revendication 1, caractérisée ce que la matrice polymérique est du type cellulosique. 3/ Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le poids moléculaire de la matrice polymérique est inférieur à un million. 4/ Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le poids moléculaire de la matrice polymérique est compris entre 80 000 et 800 000. / Composition selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisée en ce que la matrice polymériquc est choisie dans le groupc comprenant l'hydroxypropyl cellulose, I'hydroxypropylméthyl cellulose, le méthyl cellulose seuls ou en mélange.5 6/ Composition selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisée en ce que la matrice polymérique est de l'éthyl cellulose. 7/ Composition selon l'une des revendications I à 6, caractérisée en ce que la matrice polymérique inerte représente de 0,5 à 40 % en poids de la composition totale. 8/ Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que la matrice polymérique inerte représente de 5 à 25 % en poids de la composition totale. 9/ Procédé pour la fabrication de la composition objet des revendications 1 à 8, dans lequel: * on prépare tout d'abord un système auto-microémulsionable en mélangeant sous agitation une phase lipophile, un agent tensio-actif et un agent cotensio-actif; * puis, toujours sous agitation, on disperse progressivement la matrice polyrnérique sous forme de poudre au sein dudit système auto-micro- émulsionable.