Brevet FR2774987A1 — publié le 19990820

NOUVEAUX DERIVES DE SYSTEMES HETEROCYCLIOUES CONDENSES, LEUR PREPARATION, LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT ET LEUR UTILISATION POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 4-amino-8-carboxy- (thio)chromanes de formule générale (I) -N l 4 6x 3 R X x o,R6 R4 Rs R4 R (I) leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la préparation de médicaments. La protéine farnésyle transférase est une enzyme qui catalyse le transfert du groupement farnésyle du pyrophosphate de farnésyle (FPP) au résidue cystéine terminal de la séquence tétrapeptidique CAAX d'un certain nombre de protéines et en particulier de la protéine p2 1 Ras, exprimant l'oncogène ras. L'oncogène ras (H-, N- ou K-ras) est connu pour jouer un rôle clé dans les voies de signalisation cellulaire et les processus de division cellulaire. La mutation de l'oncogène ras ou sa surexpression est souvent associée aux cancers humains: la protéine p2 1 Ras mutée se retrouve dans de nombreux cancers humains et notamment dans plus de 50% des cancers du colon et 90% des cancers du pancréas (Kohl et al., Science, 260, 1834-1837, 1993). L'inhibition de la farnésyle transférase et par conséquent de la farnésylation de la protéine p21Ras bloque la capacité de la protéine p21Ras mutée à induire une prolifération cellulaire et à transformer les cellules normales en cellules cancéreuses. D'autre part, il a été démontré que les inhibiteurs de farnésyle transférase sont également actifs sur des lignées cellulaires tumorales n'exprimant pas de ras muté ou surexprimé, mais présentant la mutation d'un oncogène ou la surexpression d'une oncoprotéine dont la voie de signalisation utilise la farnésylation d'une protéine, telle qu'une protéine p21Ras normale (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314, 1995; Sepp-Lorenzino et al., Cancer Research 55, 5302-5309, 1995). Les inhibiteurs de la farnésyle transférase peuvent donc être des inhibiteurs de la prolifération cellulaire et par conséquent des agents anti-tumoraux et anti- leucémiques. Des dérivés de tétrahydronaphtyles 1,5-disubstitués ont été décrits dans la demande WO 96/22278 comme présentant une activité in vitro enzymatique inhibitrice de la famésyle transférase à des concentrations supérieures à I OnM, tout comme des dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléines, décrits dans la demande WO 96/24612. D'autres inhibiteurs de farnésyle transférase présentant une structure isoquinoléine ont également été décrits dans la demande EP 0618221. Ces demandes antérieures présentaient donc un répartiteur hydrocarboné ou azoté; on entend par répartiteur le système condensé sur lequel sont greffées les chaînes fonctionnelles. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les composés de formule générale (I), possédant comme répartiteur un système hétérocyclique oxygéné ou soufré, distinct de celui des composés de l'art antérieur précédemment cité, manifestent leur activité inhibitrice tant au niveau enzymatique (de l'ordre de 10- 9M) qu'au niveau cellulaire, et ceci à des concentrations tout à fait significatives. Du fait de cette activité, les composés de formule générale (I) sont donc des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques remarquables. Rien dans l'art antérieur ne suggérait d'apporter une telle modification au niveau de la structure chimique et ne laissait prévoir les propriétés anticancéreuses avantageuses manifestées par les présents composés. En outre, selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I), inhibiteurs de la farnésyle transférase, peuvent être compétitifs vis à vis d'un substrat de la Famésyle Transférase, tel que ceux décrits par A.D.Cox et C.J.Der, Biochimica et Biophysica acta, 1333 (1997), f 51- f 71 et notamment la protéine p21, Rho, H-Ras, Ki-Ras, N-Ras; cette particularité leur permettant d'agir spécifiquement au niveau du substrat. La présente invention concerne les nouveaux dérivés de formule générale (I) 4 O N/R6 -C* R4 R5 (I) sous forme racémique, ou de leurs stéréoisomères ainsi que sous forme de sels. Les produits de formule générale (I) possèdent au moins un carbone asymétrique: ce carbone asymétrique peut présenter les configurations (R) ou (S); notamment, les produits de formule générale (I) peuvent avoir 2 carbones asymétriques, et peuvent donc se présenter sous forme de 4 stéréoisomères: 2 diastéréoisomères, et 2 énantiomères, les énantiomères pouvant éventuellement être sous forme de mélange racémique. Toutes les formes stéréoisomères des composés de formule générale (I) font également partie de l'invention. De façon particulièrement avantageuse, C* présente la configuration (S). Dans ce qui précède et ce qui suit, l'expression "stéréoisomère", définit la forme pure dudit stéréoisomére ou éventuellement le mélange des stéréoisomeres "enrichi", c'est- à-dire contenant majoritairement ledit stéréoisomère ou ladite forme. Dans les définitions qui précèdent et celles qui suivent, et sauf mention particulière: - les radicaux et portions alkyles contiennent I à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et comprennent notamment les radicaux et portions méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle ainsi que leurs isomères iso, sec., tert, - le terme halogène définit les atomes de fluor, chlore, brome et iode, - le terme aryle définit un système aromatique de 6 à 10 chaînons, et dans les définitions de Rl, R2, R3, R5 et R6,et sauf mention contraire, les radicaux aryle, et portions aryles, notamment dans aralkyle, tel que benzyle, peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkyle, alkoxy, cyano, nitro, amino, alkylthio, alkylsulfonyle, polyfluoroalkyle, tel que trifluoroalkyle, comme trifluorométhyle, polyfluoroalkoxy, tel que trifluoroalkoxy, comme trifluorométhoxyv préférentiellement aryle représente le radical phényle le terme BOC définit le radical tert.butoxycarbonyle, - le terme Ph définit le radical phényle, - le terme Hal définit un atome d'halogène tel que Fluor, Chlore, Brome, Iode, Dans la formule générale (I): RI représente un radical choisi parmi les radicaux -CO-CH(NH2)-CH2SH, ou -CH2-CH(NH2)-CH2SH, éventuellement de configuration racémique ou celle de leurs stéréoisomeres, et plus particulièrement de la configuration des aminoacides naturels, ou les radicaux de formule Ril Ri, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle, aryle, alkylcarbonyle, aralkylcarbonyle, arylcarbonyle, hétérocyclylalkyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle; R4 représente un radical Ri3 CH Ri4 R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(O)-Ris, ou un radical -NH-CH(CO2Ri6)(CH2)2-S-CH3, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle; R7, R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle; X représente un atome d'oxygène ou un radical -S(O)1, pour lequel I est égal à 0, 1 ou 2; Ri, représente un radical hétérocyclyle éventuellement substitué, le terme hétérocyclyle définissant ici un radical cyclique, saturé ou non saturé, de 5 à chaînons et contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène ou de soufre; Ledit radical peut être notamment choisi parmi les radicaux pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle, indolizinyle, isoindolyle, indazolyle, purinyle, quinolizinyle, isoquinolyle, quinolyle, phtalazinyle, naphtyridinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, ptéridinyle, pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, pipérazinyle, indolinyle, isoindolinyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiazolidinyle, oxazolyle, oxazolinyle, isothiazolyle, isoxazolyle, chaque hétérocycle pouvant être éventuellement substitué, sur l'un ou plusieurs quelconques des atomes ou hétéroatomes qui le constituent, par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkoxy, alkyle, aralkyle, ou aryle, dont les portions ou radicaux aryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, choisis parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux alkyle, alkoxy, cyano, nitro, amino, alkylthio, alkylsulfonyle, polyfluoroalkyle, tel que polyfluoroalkyle, comme trifluorométhyle, polyfluoroalkoxy, tel que trifluoroalkoxy, comme trifluorométhoxy, polyfluorothioalkyle; de préférence, Ri, représente un radical hétérocyclyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux alkoxy, alkyle, aralkyle, avantageusement substitué par aralkyle, tel que benzyle; Ri2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi alkyle, aryle ou aralkyle, Ri3, Ri4 identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical aryle, avec pour ces radicaux, aryle définissant un système aromatique de 6 à 10 chaînons, éventuellement constitué d'un seul cycle ou de 2 cycles condensés, ledit système pouvant être éventuellement hétéroaromatique et contenir dans ce cas un ou plusieurs hétéroatomes, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre. De préférence, ledit radical aryle pourra être choisi parmi les radicaux naphtyle, tel que 2-naphtyle, indolyle, tel que 3-indolyle, ou phényle; il pourra éventuellement être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, ou aralkoxy, étant entendu que Ri3 et Ri4 ne représentent pas chacun simultanément un atome d'hydrogène, Ri5 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino; ou un radical -NH-CH(CO2Ri6)-(CH,)2-S-CH3 Ri6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. Parmi les produits de formule générale (I), on préfère ceux pour lesquels Ri représente un radical -CO-CH(NH2)-CH2SH,ou -CH2-CH(NH2)- CH2SH, préférentiellement de configuration de l'aminoacide naturel, ou un radical hétrocyclylalkyle, éventuellement substitué; tout particulièrement, RI représente un radical 4(5)-inmidazolylméthyle, éventuellement substitué par un radical aralkyle; parmi les radicaux R2, on préfère choisir un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou alkyle;et tout particulièrement, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; de préférence, R3 représente un atome d'hydrogène ou de fluor, et en particulier avantageusement substitué sur le noyau benzo en position 6; avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène; de préférence, R4 peut représenter un radical choisi parmi les radicaux suivants - CH2-(2-naphtyle), -CH2-(3-indolyle), -CH-(phényle)2, -CH2(phényle) avec le noyau phényle pouvant être éventuellement substitué, préférentiellement en position 3 et/ou 4, par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, ou par les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, ou aralkoxy; avantageusement, R4 représente un radical -CH2(phényle), avec phényle substitué par halogène ou alkoxy en position 4; de préférence, Rs représente un radical -C(O)-Ris pour lequel Ris représente un radical hydroxy, méthoxy, éthoxy, ou amino, ou un radical -NH-CH(CORi6)(CH,)2- S-CH3, pour lequel Ri6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; avantageusement, R5 représente un radical -C(O)NH2; préférentiellement, R6 représente un atome d'hydrogène; de préférence, R7 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène; de préférence, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou -SO2; avantageusement, X représente un atome d'oxygène. A titre de composés préférés selon l'invention, on citera tout particulièrement ceux représentés en formule générale (I) dans laquelle: Rl représente un radical -CO-CH(NH2)-CH2SH,ou -CH2-CH(NH2)-CH2SH, préférentiellement de configuration de l'aminoacide naturel, ou un radical 4(5)-imidazolylméthyle, dont le radical 4-imidazolyle est éventuellement substitué R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou de fluor, R4 représente un radical choisi parmi les radicaux suivants: -CH2-(2naphtyle), -CH2- (3-indolyle), -CH-(phényle)2, -CH2(phényle) avec le noyau phényle pouvant être éventuellement substitué, préférentiellement en position 3 et/ou 4, par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, ou par les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, ou aralkoxy, R5 représente un radical -C(O)-Ris pour lequel Ri5 représente un radical hydroxy, alkoxy, ou amino, ou un radical -NHCH(CO2Ri6)-(CH2)2-S-CH3, pour lequel Ri6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R6 représente un atome d'hydrogène, R7 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou -SO, sous forme racémique ou leurs stéréoisomeres ainsi que leurs sels. A titre illustratif et non limitatif des composés revendiqués, on peut particulièrement citer tout composé de formule générale (I), sélectionné individuellement parmi: N-( 1 -(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercaptopropylamino)- chroman-8-carboxamide ester éthylique de l'acide N-( i -(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)amino-3- mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxylique N-( 1 (S)-carboxy-2-phenyl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3 -mercapto-propylamino)chroman- 8-carboxamide N-(2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)chroman-8-carboxamide [4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chromane]-8-carbonyl-Lphénylalanyl-L- méthionine N-( I (S)-benzylcarbamoyl-2-phényl-ethyl)-4-(2(R)-amino-3 -mercaptopropylamino)- chroman-8-carboxamide N-( 1 (S)-n-butylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercaptopropylamino)- chroman-8-carboxamide N-( 1 (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercaptopropylamino)-6- fluoro-chroman-8-carboxamide N-( (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)6- fluoro-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ I (S)-carbamoyl-2-(4-fluorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3 -mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-nitrophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ I (S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3 mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (R)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[2-(4-aminophenyl)- 1 (S)-carbamoyl-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- I H-imidazol-4- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ I (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-( 1-méthyl- I H-imidazol5- yl)méthylamnno-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- I H-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4- {N-acétyl-[ I -(4cyanobenzyl)- 1 H- imidazol-5-yl-méthyl]amino} -chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)imidazol- 5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-( I -(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercaptopropionylamino)- chroman-8-carboxamide N-( I -(S)-carbamoyl-2-(indol-3-yl)éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto- propionylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ I -(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto- propionylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ 1 -(S)-carbamoyl-2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto- propionylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ 1 -(R)-carbamoyl-2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto- propionylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-methoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4cyanobenzyl)- I H- imidazol-5-yl]methylamino-thiochroman-8-carboxamide N-[ I (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- 1 H-imidazol-5 - yl]méthylamino-thiochroman-8-carboxamide (N-[ I (S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4cyanobenzyl)- 1 H- imidazol-5-yl]méthylamino- 1,1 -dioxo-thiochroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- 1 H-imidazol-5- yl]methylamino- 1,1 -dioxo-thiochroman-8-carboxamide 1l N-[ I (S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- 1 Himidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-fluorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- I H-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- I H-imidazol-5- yl]méthylanino-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- I H-imidazol- -yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4- {N-[ I -(4-cyanobenzyl)I H-imidazol- -yl-méthyl]-éthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ I (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- I H-imidazol-5- yi]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ I (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-nitrobenzyl)- 1 H-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4trifluorométhoxybenzyl)- I H- imidazol-5-yl]methylamino-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4trifluorométhylbenzyl)- I H- imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -benzyl- I Himidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ 1I (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-méthoxybenzyl)- 1 H-imidazol- -yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N- [I (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-fluorobenzyl)- I H-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4méthanesulfonylbenzvl)- 1 H- imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide ou leurs autres stéreoisomères, ou sous forme racémique ainsi que leurs sels. Plus préférentiellement, on peut encore citer selon l'invention, tout composé de formule générale (I) sélectionné individuellement parmi: N-[ I (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-armino-3 -mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl] -4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- 1 H-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- I Himidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ I (S)-carbamoyl-2-(4-fluorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- I H-imidazol-5- yl]methylamino-chroman-8-carboxamide N-[ I (S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- I H-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ I (S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4-[ I -(4-cyanobenzyl)- I H-imidazol- -yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ I (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4- {N-[ 1I -(4cyanobenzyl)- I H-imidazol- -yl-méthyl]-éthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ I (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4trifluorométhoxybenzyl)- 1H- imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide ou leurs autres stéréoisomères, ou sous forme racémique ainsi que leurs sels. La présente invention concerne également la préparation des nouveaux produits de formule générale (I). Divers protocoles opératoires ainsi que des intermédiaires réactionnels susceptibles d'être mis en oeuvre pour préparer les composés de formule générale (I) sont proposés. Bien entendu, sont inclus dans la présente invention les procédés analogues en vue de conduire à ces mêmes composés. Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et X sont tels que définis en formule générale (I), peuvent être obtenus à partir du produit de formule générale (Ila) HN-G1 R3 /R7 R 7s X8 O N6 I* R4 R5 (IIa) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, X sont tels que définis en formule générale (I) et G1 représente un atome d'hydrogène, soit, lorsque Ri représente le radical -CO-CH(NH2)- CH2SH, par action d'un acide aminé protégé de formule générale HO2C-CH(NHG2)-CH2SG3 (III) dans laquelle G2 représente un groupement protecteur d'une fonction amino tel qu'un radical benzyloxycarbonyle, tert.butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle, et G3 représente un groupement protecteur de fonction mercapto tel que par exemple triphénylméthyle. Avantageusement, selon l'invention, G2 représente un radical BOC et G3 représente un radical triphénylméthyle (-CPh3). Généralement, cette réaction est effectuée par couplage de l'acide aminé convenablement protégé, en présence de 2-(1 H-benzotriazole- l-yl)-, 1,3,3- tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HBTU), de N-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de diisopropyléthylamine dans un solvant organique par exemple constitué d'un mélange de N-méthylpyrrolidone (NMP) et diméthylformamide (DMF), suivie d'une réaction de déprotection des groupes protecteurs des groupes amino et mercapto, décrite ci-après. Notamment, cette réaction peut être effectuée par synthèse en phase solide, selon laquelle les produits sont synthétisés dans les conditions décrites plus haut, mais en opérant à partir d'acides aminés protégés, avantageusement par le groupement 9- fluorénylméthoxycarbonyl (Fmoc) et greffés sur résine, puis finalement clivés de la résine en milieu acide, tel que l'acide trifluoroacétique, après la réaction de couplage. soit lorsque Ri représente le radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH, par action d' un réactif de formule générale H O '"SG3 NHG, NHG, (IV), dans laquelle G2 et G3 sont définis comme précédemment, suivie d'une réaction de déprotection des radicaux amino et mercapto par clivage des groupes protecteurs G, et G3, décrite ci-après. Généralement, la réaction du produit de formule générale (IV) sur le produit de formule générale (II) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice, notamment en opérant par exemple dans un solvant organique tel que l'acétonitrile ou le méthanol, en présence d'acide tel que l'acide acétique, sur tamis moléculaire 3 A, puis par action d'un composé réducteur, tel que notamment le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxyborohydrure de sodium ( NaBH(OCOCH3)3) ou le complexe BH3.pyridine, en opérant dans un solvant organique tel que]'éthanol, à une température de préférence comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant. Le produit de formule générale (IV) peut être obtenu à partir du produit de formule genérale Me-N fOMe O' /\SG3 NHG, dans laquelle G2 et G3 sont définis comme précédemment, selon la méthode décrite dans la demande de brevet EP O 618 221. Généralement, la réaction de déprotection des radicaux amino et thiols par clivage des groupes G2 et G3 s'effectue selon les méthodes de déprotection connues décrites par T.W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991); on préférera notamment opérer dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane, en présence d'acide trifluoroacetique (TFA) et éventuellement de triéthylsilane et à température de préférence ambiante, soit, lorsque RI représente un radical de formule Ri2 R i pour lequel Ril et Ri2 sont tels que définis en formule générale (I), par action d'un réactif de formule générale Ri] 0=C Ri, (V) pour lequel Ril et Ri, sont définis comme précédemment. La réaction du produit de formule générale (V) sur le produit de formule générale (IIa) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice: notamment, en opérant dans un solvant organique tel que l'acétonitrile ou le méthanol, en présence d'acidetel que l'acide acétique, sur tamis moléculaire 3 A, puis par action d'un composé réducteur, tel que le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxyborohydrure de sodium ( NaBH(OCOCH3)3) ou le complexe BH3.pyridine, en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant. Le produit de formule générale (V) peut être obtenu commercialement ou par fonctionnalisation de carboxaldéhydes disponibles commercialement selon les méthodes décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989. Et événtuellement, dans le cas o: a) Rs représente un radical -CORis, o Ris représente un radical amino, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) pour lesquels Ris représente un radical alkoxy par action d'ammoniac dans un solvant organique tel que le toluène ou le méthanol; b) Ri5 représente un radical hydroxy, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par saponification des composés de formule (I) pour lesquels Rs=- CORi5 et Ri5 représente un radical alkoxy. c) R2 représente un radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, les produits de formule générale (I) dans laquelle Ri, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et X sont tels que définis en formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'acide correspondant de formule R2OH, dans lequel R2 représente un radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, ou d'une forme activée de cet acide telle qu'un halogénure d'acyle, ou de l'anhydride de cet acide, éventuellement en présence d'une base organique, telle qu'une triéthylamine, ou une base minérale telle que le carbonate de potassium, dans un solvant organique comme le dichlorométhane. d) R2 représente un radical alkyle, aryle, aralkyle, hétérocyclylalkyle,les produits de formule générale (I) dans laquelle Ri, R3, R4 Rs, R6, R7, Rs et X sont tels que définis en formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (1) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'aldéhyde correspondant en opérant généralement par amination réductrice dans les conditions telles que décrites plus haut. Les produits de formule générale (I) obtenus à l'issue du procéde selon l'invention peuvent présenter différentes formes stéréoisomères, énantiomères et/ou diastéréoisomères, qui peuvent être séparées par les méthodes de séparation classique, telles que la chromatographie ou la cristallisation. Pour les diastéréoisomères, on emploiera de préférence la chromatographie liquide à haute performance sur colonne de silice: phase normale, phase inverse Cis ou phase chirale, et pour les énantiomères la chromatographie sur colonne chirale, telle que celle de type Pirkle (Pirkle et coil., Asymetric Synthesis, vol. 1, Academic Press (1983)), ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux. Font également partie de la présente invention les composés de formule générale (IIa) dans laquelle R3, R4, Rs, R6, R7, R., X sont tels que définis en formule générale (I) et G1 représente un atome d'hydrogène. Les produits de formule générale (IIa) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8 sont définis comme précédemment, X représente un atome d'oxygène, et G1 représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (lIb) HN-Gl R R7 R31 X R8 4 5 (Ilb) dans laquelle R3, R4, Rs, R6, R7, R8 sont définis comme précédemment, X représente un atome d'oxygène et Gl représente un groupe protecteur d'une fonction amino choisi parmi les radicaux benzyloxycarbonyle, tert.butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle, par application ou adaptation des méthodes de déprotection classiques décrites par T;W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wileyinterscience (1991), et plus particulièrement par hydrogènolyse en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, lorsque Gl représente un radical benzyloxycarbonyle, ou par hydrolyse en milieu acide lorsque G1 représente un radical tert.butoxycarbonyle, vinyloxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle; préférentiellement selon l'invention, G1 représente un radical tert.butoxycarbonyle (BOC) qui pourra être déprotégé notamment en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane, en présence d'acide trifluoroacétique (TFA) ou encore en présence d'acide chlorhydrique, en opérant dans un alcool, tel que méthanol ou éthanol, ou un éther, tel que l'éther de diéthyle ou de diisopropyle, à une température de préférence voisine de 20 C. Les produits de formule générale (IIb) dans laquelle R3, R4, Rs, R6, R7, R8 sont définis comme précédemment, X représente un atome d'oxygène et Gj représente un groupement protecteur défini tel que précédemment peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (VI) HN-G R é.'R7 Ri i CO,H (VI) dans laquelle R3, R7, R8 et Gi sont définis comme précédemment et X représente un atome d'oxygène, par action d'un composé de formule générale (VII) correspondant HN R6 R' R. 4 5 (VII), dans laquelle R4 R5, R6 sont tels que définis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification. Notamment, cette réaction peut être effectuée avantageusement en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane en présence d'un agent de condensation tel que le chlorhydrate de l- éthyl-3-[3- (diméthylamino)propyl]carbodiimide, le 1,1 -dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol- I -oxy tris(diméthylamino)phosphonium, éventuellement en présence d'un agent d'activation tel que l'hydroxybenzotriazole, à une température de préférence comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant. Le composé de formule générale (VII) peut être obtenu commercialement ou par fonctionnalisation d'acides aminés disponibles commercialement selon les méthodes décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989. De préférence, lorsque R5 représente un radical - C(O)-Ri5 pour lequel Ri5 est tel que défmii dans la formule générale (I), on préfèere utiliser un acide aminé (ou un dérivé de cet acide aminé) de série naturelle, étant entendu que la configuration de l'acide aminé peut être modifiée au cours de la réaction d'amidification et que plusieurs stéréoisomères peuvent être alors obtenus à l'issue de cette réaction. Eventuellement, lorsque R5 représente le radical -CORi5 pour lequel Ri5 représente un radical amino, alkylamino, aralkylamino comme définis dans la formule générale (I), ou -NHCH(CO2Ri6)-(CH2)2-S-CH3 pour lequel Ri6 est défini comme en formule générale (I), les produits de formule générale (IIb) peuvent être également obtenus à partir des composés de formule générale (VI) par action d'un composé de formule générale (VII) HNR6 4 5 (VII), dans laquelle R4 et R6 sont tels que définis en formule générale (I) et R5 représente le radical -CORi5 pour lequel Ri5 représente un radical alkoxy, dans les mêmes conditions que celles utilisées pour l'amidification précédente, puis soit suivie de l'action de l'ammoniac, dans un solvant organique tel qu'un alcool, le méthanol de préférence, éventuellement en présence de quantités catalytiques de cyanure de sodium, à une température de préférence comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant, en opérant éventuellement en autoclave, ou soit suivie,après hydrolyse du radical -CORi5 en radical carboxy, de l'action d'une alkylamine, d'une aralkylamine (avec le radical alkyle correspondant au radical Ris désiré) ou de la méthionine, dans les conditions de couplage décrites ciavant. Les composés de formule générale (VI) dans laquelle R3, R7, R8 et G, sont définis comme précédemment et X représente un atome d'oxygène peuvent être notamment obtenus à partir des composés de formule générale (VIII): HN-G1 R3- R7 R3 NR8 (VIII) dans laquelle R3, R7, R8 et G, sont définis comme précédemment, et X représente un atome d'oxygène par action d'une base telle qu'un sel de métal alcalin, comme un alkyllithien, * éventuellement en présence de diamine complexante telle que la N,N,N',N'- tetraméthyléthylènediamine, en opérant notamment dans un solvant organique tel qu'un éther comme le diéthyléther, à une température de préférence comprise entre - 78 C et la température de préférence ambiante, suivie d'une carboxylation effectuée par exemple au moyen de dioxyde de carbone, par exemple sous forme de carboglace ou de CO2 gazeux. Les composés de formule générale (VIII) dans laquelle R3, R7, R8 et G, sont définis comme précédemment et X représente un atome d'oxygène peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (IX): o R3 R7 R (IX) dans laquelle R3, R7, R8 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'oxygène, par action d'un sel d'ammoniac tel que l'acétate d'ammonium, en présence de cyanoborohydrure de sodium, en opérant notamment dans un solvant organique, tel qu'un alcool, comme le méthanol, à des températures de préférence comprises entre 0 C et la température d'ébullition du solvant, suivie de la protection du groupe amino par application ou adaptation des méthodes de protection classiques décrites par T;W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wileyinterscience (1991), et plus particulièrement par réaction avec le chloroformiate ou l'anhydride de terbutoxycarbonyle, en présence d'une base par exemple telle que la triéthylamine ou l'hydrogénocarbonate de sodium dans un solvant organique tel qu'un alcool, comme l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 0 C et la température d'ébullition du solvant. Les produits de formule générale (IX) sont commerciaux ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par I.M. LOCKHART, The chemistry of heterocyclic compounds, chromenes, chromanones and chromones, 5, 207-428, 1977. Selon un autre mode de mise en oeuvre, les produits de formule générale (IIa) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7 et R8 sont définis comme précédenmmnent, X représente un radical S(O)I avec I défini comme en formule générale (I) et Gi représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (X) o R3XR7 O NR6 R4 R (X) dans laquelle R3, R4, Rs, R6, R7, R8 sont tels que définis en formule générale (I), X représente un radical S(O), avec 1 défini comme en formule générale (I), en procédant comme décrit ci-dessus pour l'obtention des produits de formule générale (VIII) à partir des produits de formule générale (IX). Les produits de formule générale (X) dans laquelle R3, R4, Rs, R6, R7, R8 sont tels que définis en formule générale (I), et X représente un radical S(O)I avec 1 défini comme en formule générale (I), peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (XI) O x R3 R7 XRg COOH (XI) dans laquelle R3, R7 et R8 sont tels que définis précédemment et X représente un radical S(O)I avec I défini comme en formule générale (I), par action des composés de formule générale (VII), en opérant selon les conditions d'amidification correspondantes décrites plus haut. Les composés de formule générale (XI) dans laquelle R3, R7 et R8 sont tels que définis précédemment et X représente un radical S(O)I avec 1 = I ou 2, peuvent être obtenus par oxydation des composés de formule générale (XI) dans laquelle X représente un atome de soufre, par oxydation, notamment par action d'eau oxygénée dans un acide organique, tel que l'acide acétique, à une température de préférence comprise entre 0 C et la température d'ébullition de l'acide, ou par action d'un peracide, tel que l'acide m-chloroperbenzoïque, dans un solvant organique, tel que le chloroforme, à une température de préférence comprise entre 0 C et la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule générale (XI) dans laquelle R3, R7 et R8 sont tels que définis précédemment et X représente un atome de soufre, peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (XII) O R 3 7 eXX COOH (XII) dans laquelle R3, R7 et R8 sont tels que définis précédemment et X représente un atome de soufre par action d'un acide, tel que l'acide sulfurique, à une température de préférence comprise entre 0 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les composés de formule générale (XII) peuvent être obtenus aà partir des composés de formule générale (XIII) R 3 R3-SH COOH (xm) par action de l'acide (Hal)-C2H4(R7)(Rs)-COOH correspondants, pour lesquels R7, Rs sont définis tels que précédemment et Hal représente préférentiellement un atome de brome. Cette réaction peut être effectuée en opérant en milieu aqueux, en présence d'une base minérale, telle que le carbonate de sodium, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. En outre, selon un autre mode de mise en oeuvre selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I), dans laquelle RI, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, R8 et X sont définis comme précédemment, peuvent être obtenus à partir du produit de formule générale (XIV) R-N/R R2,N,RI R3z R7 X R8 O OH (XIV), dans laquelle Ri, Ri, R3, R., R8 et X sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (VII) HNR6 R41 R. R R (VII), dans laquelle R4 Rs, R6 sont tels que définis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification. Notamment, cette réaction peut être effectuée en opérant selon les conditions d'amidification correspondantes décrites plus haut, et en tenant compte des mêmes considérations stéréochimiques. Font également partie de la présente invention, les composés de formule générale (XIV) dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et X sont définis comme en formule générale (I). Généralement, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Ri, R2, R3, R4, Rs. R6, R7, R8 et X sont définis comme précédemment peuvent être obtenus après une réaction de déprotection ultérieure, de préférence en fin de procédé. Généralement, les acides de formule générale (XIV) dans laquelle Ri, R2, R3, R7, Rs, X sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir des esters correspondants de formule générale (XV): R2.N/Ri R,,R1 -N R3 IR7 XRs O OR (XV) dans laquelle R1, R2, R3, R7, R8, X sont définis comme précédemment et R représente un radical alkyle, le méthyle de préférence, par application ou adaptation des méthodes de saponification connues, décrites notamment par J.March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience (1992); avantageusement, la saponification de l'ester de formule générale (XV) peut être effectuée dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol ou l'éthanol, éventuellement aqueux, au moyen d'une base minérale telle que la soude ou la potasse ou le carbonate de sodium. Généralement, les composés de formule générale (XV) dans laquelle R, RI, R, R3, R?, R8 et X sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (XVI): NH2 R3 R7 O OR (XVI) dans laquelle R, R3, R7, R8 et X sont définis comme précédemment, * soit, lorsque R1 représente le radical -CO-CH(NH2)-CH2SH, par action d'un réactif de formule générale HO2C-CH(NHG2)-CH2SG3 (IID, * soit lorsque Ri représente le radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH, par action d' un réactif de formule générale H O SG3 NHG, NHG2 (IV), * soit, lorsque Ri représente un radical de formule Ri, Ri par action d'un réactif de formule générale Ri, 0C Ril (V) pour lequel Ril et Ri2 sont définis comme precédemment. Ces réactions au moyen des composés de formule générale (III), (IV) et (V) peuvent être effectuées dans les mêmes conditions expérimentales correspondantes, se rapportant aux composés de formules générales (III), (IV), (V) et décrites précédemment pour la préparation des composés de formule générale (I). Généralement, les esters de formule générale (XVI) peuvent être obtenus à partir des acides correspondants de formule générale (VI): HN-Gl R3 R7 TX R8 CO2H (VI) dans laquelle R3, R7, R8 et X sont définis comme précédemment et G, représente un groupe protecteur défini comme plus haut, par estérification et déprotection du groupement amino; l'estérification peut être affectuée selon toute méthode d'estérification connue, choisie notamment parmi celles décrites par J.March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience (1992); la déprotection du groupe amino peut être effectuée par application ou adaptation des méthodes de déprotection classiques décrites par T;W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), et plus particulièrement par hydrolyse en milieu acide lorsque G1 représente un radical tert. butoxycarbonyle; avantageusement selon l'invention, ces réactions peuvent être effectuées simultanément, en opérant en milieu acide, de préférence en présence d'acide chlorhydrique, en utilisant comme solvant l'alcool de formule générale R-OH dans laquelle R est défini comme précédemment, et à une température de préférence comprise entre 20 C et le reflux du solvant. Pour X=O, les composés de formule générale (VI) peuvent être préparés comme décrit plus haut. Pour X=S(O)i avec I défini comme en formule générale (I), les composés de formule générale (VI) peuvent être préparés a partir des composés de formule générale (XI) dans laquelle R3, R7 et R8 sont tels que définis précédemment et X représente un radical S(O)I avec I défini comme en formule générale (I), selon le même procédé que celui utilisé pour préparer les composés de formule générale (VIII) à partir des composés de formule générale (IX). Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation par exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple). Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Ces sels font également partie de l'invention; notamment, les produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de ditrifluoroacetate. La présente invention a également pour objet toute composition pharmaceutique contenant au moins un produit de formule générale en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Comme exemple de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis- b-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. La présente invention concerne l'tilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associées à la farnésyle transférase, ou à leurs conséquences ou symptômes. La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la farnésyle transférase, et plus particulièrement pour inhiber la farnésylation de l'oncogène ras. Notamment, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires par inhibition de la farnésyle transférase et en particulier pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, surexprimant l'une quelconque des oncoprotéines H-Ras, N-Ras ou K-Ras, ou présentant une mutation de l'un quelconque des oncogènes ras correspondants. L'invention concerne en particulier l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, malignes ou bénignes. des cellules de divers tissus et/ou organes, comprenant les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le colon, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales, et incluant les pathologies suivantes: le psoriasis, la resténose, les tumeurs solides, le sarcome de Kaposi, les carcinomes, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les tératocarcinomes, les gliomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques, et les cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules. L'invention concerne tout particulièrement l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention, pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules, et plus avantageusement le cancer du colon et du pancréas, en particulier du colon. Le dit traitement peut être notamment effectué par inhibition de la croissance tumorale, notamment par inhibition de la farnésyle transférase, ou encore par inhibition de la croissance de tumeurs exprimant l'oncogène ras activé. Le traitement thérapeutique peut aussi être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antineoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (ct, 3 ou 6) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L- asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées telles que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroides comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgenes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone. Un autre objet de la présente invention est toute association d'un produit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique afin d'obtenir un effet thérapeutique synergique, lesdits composés étant préférentiellement des principes actifs connus pour leur activité inhibitrice de la prolifération cellulaire et particulièrement pour leur activité dans le traitement du cancer; ils peuvent être préférentiellement des composés antiprolifératifs agissant à l'un quelconque des stades de la voie de signalisation de l'oncogene ras comme un inhibiteur de protéine tyrosine kinase, ou un autre inhibiteur de farnésyle transférase, ou un inhibiteur de HMG-Co- réductase, ou les composés cytotoxiques utilisés habituellement dans le traitement du cancer. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques. Les produits selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou ou intrapéritonéale ou rectale, de préférence par voie orale. Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao. Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale, et notamment un traitement cytostatique. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent et aussi longtemps que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Généralement, les doses sont comprises, chez l'homme, entre 0,1 et 10000 mg/kg par jour, préférentiellement comprises entre 100 et 2000 mg/kg par jour, de préférence par voie orale. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple 36 illustre des compositions selon l'invention. Les exemples suivants sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. Exemple 1: préparation des diastéréoisomères de N-(1-(S)-carbamoyl-2phényl- éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide 262 g(3,4 moles) d'acétate d'ammonium sont ajoutés à 550 ml d'une solution méthanolique de 4-chromanone (50 g, 0,337 moles) à une température voisine de C. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à la même température puis traité par addition progressive de cyanoborohydrure de sodium (15,1 g. 0,24 mole). La réaction est poursuivie 15 heures à 20 C, puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite (20 mmHg, 2,6 kPa) à 50 C. Le produit brut est repris dans I I d'eau distillée amenée à pH =10 par addition de soude O10N et la phase organique extraite par 3 fois 300 ml de dichlorométhane, puis lavée à l'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mmHg, 2,6 kPa) à C. Le produit brut (46 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 25,3 g (50,4%) de 4-amino-chromane sous forme d'huile brune. A 25 g (0,17 mole) de 4-amino-chromane en solution dans 450 ml d'éthanol, on ajoute 35,3 g (0,42 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 41,5 g (0,19 mole) de di-tert-butyledicarbonate. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 20 C, puis ajouté à 1,5 I d'un mélange d'eau distillée et de glace. Le précipité formé est filtré, puis lavé à l'eau et séché sous pression réduite à C. On obtient 40,3 g (95,3%) de 4-tert-butoxycarbonylamino-chromane sous forme de poudre beige fondant à 113-114 C. Une solution constituée de 12,45 g (0,05 mole) de 4-tert- butoxycarbonylamino-chromane et 10,45 g (0,09 mole) de N,N'-tétraméthyl- éthylènediamine dans 250 ml d'éther diéthylique anhydre refroidi à -63 C est traitée goutte à goutte par 85 ml d'une solution 1,3 M dans le cyclohexane de sec-butyl- lithium (0,11 mole). La réaction est poursuivie 1 heure à la même température, puis à la suspension brun-orangée sont ajoutés quelques bâtonnets de carboglace (préalablement lavés dans l'éther diéthylique et essuyés). La suspension devenue rapidement beige est ramenée à une température voisine de 20 C puis le milieu réactionnel est acidifié (pH= 1) à l'aide d'acide chlorhydrique 4N. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite à 50 C. On obtient 7,8 g (53,2%) d' acide 4-tert-butoxycarbonylarmino-chroman-8-carboxylique sous forme de poudre beige fondant à 185-187 C. A une solution composée de 3 g (10,2 mmoles) d' acide 4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique, 1,85 g (11,3 mmoles) de (S)- phénylalanine-carboxamide, 1,52 g (11,3 mmoles) de 1 -hydroxybenzotriazole et 1,5 ml (10,2 mmoles) de triéthylamine dans 100 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,16 g (11,3 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiirmide à une température voisine de 20 C. La réaction est poursuivie heures à la même température. Le milieu réactionnel est alors lavé avec 2 fois ml d'eau distillée, puis 40 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et enfin 50 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution organique est filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite pour conduire à 4,2 g (93%) de N-(I (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tertbutoxycarbonylamino- chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche. Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50: 1,43 (s, 9H: COOC(CH3)3); de 1,85 à 2,15 (mt, 2H: CH2 du chromanyle) 2,98 et 3,13 (2 dd, respectivement J = 13,5 et 9 Hz et J = 13,5 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2) 4,30 (mt, 2H: CH2O du chromanyle); de 4,60 à 4,80 (mt, 2H NCHCON et CHN du chromanyle); 6,96 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle); 7,15 et 7,55 (2 s larges, 1H chacun: CONH,); de 7,15 à 7,35 (mt, 6H: H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle); 7,45 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH) 7,67 (mt, 1H: H7 du chromanyle); 8,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H: ArCONH). On ajoute goutte à goutte 40 ml d'acide trifluoroacétique à une solution de 4,2 g (9,57 mmoles) de N-( I(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tertbutoxycarbonylamino- chroman-8-carboxamide dans 40 ml de chloroforme refroidis à 0 C. Le mélange réactionnel est agité 1,5 heures à une température voisine de 20 C puis dilué avec 100 ml d'une solution saturée en bisulfite de sodium. La phase organique est décantée, lavée à l'eau puis écartée. La phase aqueuse est alcalinisée jusqu'à pH=14 et la phase organique extraite avec 3 fois 50 ml de dichlorométhane, puis séchée sur sulfate de magnésium, filtréee et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 0,91 g (28%) de N-(1 (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino- chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche. Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le melange des deux diastéréoisomeres 50-50: 1,80 et de 1, 95 à 2,20 (2 mts, 1H chacun: CH2 du chromanyle); de 1,95 à 2,20 (mt, 2H: NH2) 2,99 et 3,12 (2 dd, respectivement J = 14 et 7,5 Hz et J = 14 et 4, 5 Hz, IH chacun: ArCH,); 3,93 (t, J = 6 Hz, 1H: CHN du chromanyle); de 4, 20 à 4,45 (mt, 2H: CH2O du chromanyle); 4,68 (mt, 1H: NCHCON); 6,95 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle); 7,16 (s large, 1H: 1H du CONH2); de 7, 20 à 7,40 (mt, 5H: H aromatiques du phényle); de 7,50 à 7,60 (mt, 1H: l'autre H du CONH2); de 7,50 à 7,60 et 7,67 (2 mts, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H: ArCONH).) Un mélange de N-( l (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8- carboxamide (0,91 g, 2,68 mmoles) et de S-triphénylméthyl-N-tertbutoxycarbonyl-L- cystéinal (2,52 g, 5,64 mmoles, préparé selon le procédé décrit dans le brevet EP 0618221) en solution dans l'acétonitrile (45 ml) en présence d'acide acétique (0,5 mi) et de tamis 3A est agité pendant 5 heures à une température voisine de 20 C. On ajoute alors le cyanoborohydrure de sodium (0,51 g, 8,05 mmoles) et on poursuit l'agitation pendant 15 heures à la même température. Le précipité formé est filtré, lavé avec du dichlorométhane puis le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu sous forme de meringue brune est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichloromethane et de méthanol (95/5 puis 90/10 en volumes). On obtient 1,84 g (87%) de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tertbutoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de meringue creme. Spectre de R.M.N. JH (250 MHz, (CD3)2SO à une température de 383 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomeres 50-50: 1,41 (s, 9H: COOC(CH3)3); de 1,75 à 2,00 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); 2,39 (mt, 2H: CH2S); 2,61 (d large, J = 6 Hz, 2H: CH2N); 3,03 et 3,17 (2 dd, respectivement J = 14 et 7,5 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); 3,53 (mt, 1H: CHN de la propylamine); 3,67 (mt, 1H: CHN du chromanyle); de 4,10 à 4,35 (mt, 2H: CHO du chromanyle); 4,75 (mt, 1H: NCHCON); 6,24 (mt, 1H: échangeable); de 6,80 à 7,10 (mf, 2H: CONH2); 6,89 (mt, 1H: H6 du chromanyle); de 7,10 à 7,45 (mt, 21H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle); 7,68 (mt, 1H: H7 du chromanyle); 8,14 (d, J = 7,5 Hz, I H ArCONH). A une solution jaune pâle de N-(1 (S)-carbamoy]l-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)tert- butoxycarbonylamino-3 -triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8carboxamide (1,84 g, 2,39 mmoles) et de triéthylsilane (0,5 ml, 3,11 mmoles) dans 13 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte 9,1 ml (0,119 mole) d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant I heure à une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré 3 fois avec ml de pentane, puis 3 fois avec 15 ml d'éther diisopropylique. Apres séchage à sec, le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07% d'acide trifluoroacétique. On obtient: - 0,26 g du diastéréoisomère A de N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): de 2,20 à 2,40 (mf, 2H CH2 du chromanyle); 2,84 (mt, 2H: CH2S); 2,99 et 3,13 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); de 3,30 à 4,00 (mt: les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamrnine); de 4,25 à 4,50 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); 4,68 (mt, 1H NCHCON); 7,07 (t large, J = 7,5 Hz, 1H H6 du chromanyle); 7,17 et 7,62 (2 s larges, 1H chacun: CONH2); de 7,20 à 7,35 (mt, 5H: H aromatiques du phényle); de 7,55 à 7,70 et 7, 81 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle) 8,23 (d, J = 6,5 Hz, 1H: ArCONH). Spectre de masse: DCI (NH3), rm/z=429, (M+H)+ analyse élémentaire. C22H28N403S, 2CF3CO2,H, 1, 6Hf0', Calculé(%o) À:C=45,56, H = 4,88 F = 16,63;N= 8,17 S = 4,68 Trouvé (%)): C =45,13; H=4,45; F= 16,88, N = 8, 21' S= 4,39 pouvoir rotatoire. 'D 0= +40,8 0,6 (CH30OH, c=1) - 0,19 g du diastéréoisomère B de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4(2(R)- amino-3-mercapto-propylamrnino)-2,3-dihydro-4H-chroman-8-yl-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=429, (M+H)+ analyse élémentaire:: C2211H28N4035, 2CF3CO2H, 1,5H20: Calculé (%): C =45,68; H = 4,87: F = 16,67; N = 8,20; S =4,69 Trouvé (%): C =45,61, H= 4,54. F = 16,91; N= 8.04, S= 4,61 pouvoir rotatoire: ctD0 = -43.3 + 0,7 (CH30 H, c=1) Exemple 2: préparation des diastéréoisomères de l'ester éthylique de l'acide N- (1-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- chroman-8-carboxylique A une solution constituée de 4,1 g (0,014 mole) d' acide 4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique, 3,54 g (0,015 mole) de chlorhydrate de 1' ester éthylique de L-phénylalanine, 2,08 g (0,015 mole) d' 1hydroxy- benzotriazole, 4 ml (0,028 mole) de triéthylamine dans 140 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,95 g (0,015 mole) de chlorhydrate de l-(3diméthylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimnide. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 20 C, puis lavé avec 50 ml d'eau, puis successivement, avec 2 fois 50 ml d'acide chorhydrique N, 2 fois 50 ml d'hydrogénocarbonate de sodium, et enfin 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite pour conduire à 6,55 g de N-(l(S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche utilisée sans purification supplémentaire dans les étapes ultérieures. Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50: 1,20 (t, J = 7, 5 Hz, 3H: CH3 de l'éthyle); 1,44 (s, 9H: COOC(CH3)3); de 1,85 à 2,15 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); 3,14 (AB limite, 2H: ArCH); 4,14 (q, J = 7,5 Hz, 2H: COOCH2 de l'éthyle); 4,31 (mt, 2H: CH2O du chromanyle); de 4,65 à 4, 85 (mt, 2H: NCHCOO et CHN du chromanyle); 7,00 (t, J = 7,5 Hz, I H: H6 du chromanyle); de 7,20 à 7,40 (mt, 6H: H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle); 7,46 (d, J = 9 Hz, I H: CONH); 7,69 (d large, J = 7,5 Hz, 1H: H7 du chromanyle); 8,38 (mt, 1H: ArCONH). 6,5 g (0,0139 mole) de N-(l(S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide en solution dans 30 ml dc dichlorométhane sont agités pendant 15 heures à une température voisine de 20 C après addition de 17,4 ml d'isopropanol chlorhydrique 4N (0,069 mole). Le milieu réactionnel est alors concentré sous pression réduite, puis lavé avec de la soude IN et la phase organique concentrée à sec. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane puis un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) comme éluant. On obtient 4,8 g (94,1%) de N-( I(S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-aminochroman- 8-carboxamide sous forme d' une huile jaune. Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diasteréoisomères 50-50: 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH3 de l'éthyle); 1,80 et 2,05 (2 mts, 1H chacun CH2 du chromanyle); 2,16 (mf, 2H: NH2); 3,14 (AB limite, 2H: ArCH2); 3,94 (t, J = 5 Hz, 1H: CHN du chromanyle); 4,14 (q, J = 7,5 Hz, 2H: COOCH2 de l'éthyle); de 4,15 à 4,45 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); 4,70 (q, J = 7 Hz, 1H: NCHCOO); 6,96 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle); de 7,20 à 7, 40 (mt, 5H: H aromatiques du phényle); 7,55 et 7,68 (2 d larges, J = 7,5 Hz, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,40 (d, J = 7 Hz, 1H: ArCONH). On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(I(S)-carbamovl- 2-phényl-éthyl)-4-[(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio)- propylamino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-(l(S)éthoxycarbonyl-2- phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide (4,8 g, 0,0131 mole). Le produit brut est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes). On obtient 5,9 g (56,4%) de N-( I (S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tertbutoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de meringue blanche. Spectre de R.M.N. IH (250 MHz, (CD3)2SO à une température de 393 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50: 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH3 de l'éthyle); 1,42 (s, 9H: COOC(CH3)3) de 1,80 à 2,00 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); 2,42 (mt, 2H: CH2S); 2,64 (d large, J = 6 Hz, 2H: CH2N) de 3,10 à 3,25 (mt, 2H: ArCH2); 3,56 (mt, IH CHN de la propylamine); 3,71 (mt, 1H: CHN du chromanyle); 4,17 (q. J = 7,5 Hz, 2H: COOCH2 de l'éthyle) de 4,20 à 4,40 (mt, 2H: CH20 du chromanyle) 4,83 (mt, 1H: NCHCOO); 6,10 (mt, 1H: échangeable); 6,92 (t large, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle) de 7,15 à 7,45 (mt, 21H: H aromatiques du I ' i. r LI l, ' triphénylméthyle - H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle); 7,73 (d large, J = 7,5 Hz, 1H: H7 du chromanyle); 8,17 (d, J = 7 Hz, 1H: ArCONH). On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8carboxamide, mais à partir de N-( I (S)-éthoxycarbonyl-2phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8carboxamide (0,72 g, 0,9 mmole), de triéthylsilane (0,2 ml, 1,17 mmole), d'acide trifluoroacetique (3,45 ml, 45 mmoles) et de dichlorométhane (12 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C1 8) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07% d'acide trifluoroacétique. On obtient: - 0,13 g du diastéréoisomere A de N-(l (S)éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4- (2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH3 de l'éthyle); de 1,90 à 2,30 (mf étalé, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,70 à 2,90 (mt, 2H: CH2S); de 2,80 à 3,90 (mt: les 4H correspondant aux CH2N -CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) 3,10 et 3,17 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun ArCH,); 4,13 (mt, 2H: COOCH2 de l'éthyle); 4,34 (mt, 2H: CH-,O du chromanyle); 4,69 (mt, 1H: NCHCOO); 7,05 (mt, 1H: H6 du chromanyle); de 7,20 à 7,40 (mt, 5H: H aromatiques du phényle); 7, 60 et 7,76 (2 d larges, J = 7,5 Hz, IH chacun: H5 et H7 du chromanyle) 8, 36 (d, J = 7 Hz, 1H: ArCONH). Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=458, (M+ H)+ analvse élémentaire: C,4H31N304S, 2CF3CO:H, O,2H:O: Calculé (%): C = 48,79, H = 4,89; N = 6,10, S = 4,65 Trouvé (%,: C =48,71; H=4,57; N = 6, 11; S = 4,24 pouvoir rotatoire: _2x0 = +41,3 + 0,8 (CH30H, c=0.5) mIIIm' ',.... - 0,09 g du diastéréoisomere B de N-(1 (S)-éthoxycarbonyl-2-phényléthyl)-4- (2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacetate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH3 de l'éthyle); de 1,85 à 2,10 (mf, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,70 à 2,85 (mrt, 2H: CH2S); de 2, 80 à 3,60 (mt: les 3H correspondant aux CH2N et CHN de la propylamrnine); 3,15 (AB limite, 2H: ArCH2); 3,79 (mt, 1H: CHN du chromanyle); 4,13 (mt, 2H: COOCH2 de l'éthyle); 4,28 et 4,39 (2 mts, 1H chacun: CH20 du chromanyle); 4,74 (mt, 1H: NCHCOO); 7,01 (mt, IH: H6 du chromanyle); de 7,20 à 7,40 (mt, 5H: H aromatiques du phenyle); 7,58 et 7,75 (2 mts, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,35 (d, J = 7 Hz, 1H: ArCONH). Spectre de masse. IE, m/z=457 (M+), m/z=381 (M-C2H6NS)+', m/z=353 (M- C3H8N2S), m/z=176 (m/z=353-CIIHI302)+, m/z=159 (CIoH702), m/z=132 (m/z=159-CO+H), m/z=69 (CF3+), m/z=45 (CO2H+) pic de base analyse élémentaire.' C24H31N304S, 2CF3C021H, I. 6,%,0: Calculé (%): C 48,29, H =4,95; N = 6,03; S = 4,60 Trouvé (%o):C= 48,78, H=4,52; N = 6,11: S = 4. 34 pouvoir rotatoire: 2 = -40,8 + 0,9 (CHiOH. c=0.5) Exemple 3: préparation des diastéréoisomères de N-(I(S)-carboxy-2-phényl- ethyl)4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide Le N-(1 (S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)- tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8carboxamide (5,9 g, 7,38 mmoles) en solution dans un mélange de méthanol (120 ml) et d'eau distillée (40 ml) est agité en présence de potasse (0, 5 g, 8,86 mmoles) à une température voisine de 20 C pendant 15 heures. Le méthanol est alors distillé sous pression réduite et la phase aqueuse lavée avec 50 ml d'éther diéthylique, puis acidifiée jusqu'à pH=l à l'aide d 'acide chlorhydrique 6N. L'extraction de la phase organique par 3 fois 150 ml d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes), séchage sur sulfate de magnésium et concentration à sec sous presion réduite conduit à 5,3 g de N-(1 (S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylrnéthylthio-propylamnino)-chroman-8carboxamide sous forme de meringue blanche. Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=772 (M+H), m/z=672 (m/z=772-C5H802), m/z=530 (m/z=772-CioHis+H)+, m/z-=430 (mn/z-530-CsH80s2)+, m/z=262 (C9Hi16+NH4)+ pic de base, m/z=243 C19Hi5+ On opère comme dans l'exemple I pour la préparation du N-(l (S)carbamovl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8carboxamide, mais à partir de N-( i(S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-[(2(R)-tertbutoxycarbonylamino- 3-triphénylméthylthio)-propylamino]-chroman-8-carboxamide (0,87 g, I1,13 mmoles), de triéthylsilane (0,32 ml, 1,47 mmoles), d'acide trifluoroacétique (4,3 ml, 56,4 mmoles) et de dichlorométhane (15 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C1 8) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0, 1 % d'acide trifluoroacetique. On obtient: - 0,16 g du diastéréoisomère A de N-(l(S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): de 2,00 à 2,30 (mf étalé, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,75 à 2,90 (mt, 2H: CH2S); de 2,80 à 4,10 (mt: les 3H correspondant aux CH2N et CHN de la propylamine); 3,10 et 3,20 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2) de 3,60 à 4,10 (mf étalé: I'H correspondant au CHN du chromanyle); 4,33 (mt, 2H: CH2O du chromanyle); 4,67 (mt, I H: NCHCOO); 7,06 (t large, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle); de 7,20 à 7,40 (mt, 5H: H aromatiques du phényle); 7,60 et 7,80 (2 d larges, J = 7,5 Hz, I H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,28 (d, J = 7 Hz, 1H: ArCONH). pouvoir rotatoire: (lD20 = +52,9 + 1,0 (CH30H, c=0,5) - 0,10 g du diastéréoisomère B de N-(l(S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. tH (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): de 2,00 à 2,30 (mf, 2H CH2 du chromanyle); de 2,70 à 2,90 (mt, 2H: CH2S); de 2,80 à 3,60 (mt: les 3H correspondant aux CH2N et CHN de la propylamine); 3,12 et 3,19 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); de 3,60 à 4,45 (mf étalé: I'H correspondant au CHN du chromanyle); de 4,25 à 4,45 (mt, 2H: CH2O du chromanyle); 4,72 (mt, I H: NCHCOO); 7,05 (mt, 1H: H6 du chromanyle); de 7,20 à 7,40 (mt, 5H: H aromatiques du phényle); 7,60 et 7,81 (2 d larges, J = 7,5 Hz, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,27 (d, J = 7 Hz, 1H: ArCONH). pouvoir rotatoire: CD 1o = -36.4 + 0,8 (CI-H30H, c=0,5) Exemple 4: préparation des diastéréoisomères de N-(2-phényl-éthyl)-4(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide On opère comme dans l'exemple 2 pour la préparation de N-( l(S)- éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8- carboxamide, mais à partir de 4,0 g (0,0136 mole) d' acide 4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique, 1,9 ml (0,015 mole) de 2phényl- éthylamine, 2,02 g (0,015 mole) de 1-hydroxy-benzotriazole, 2,1 ml (0, 015 mole) de triéthylamine, 2,88 g (0,015 mole) de chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et 120 ml de dichlorométhane. On obtient 5,49 g de N(2-phényl- éthyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de solide blanc utilisé sans purification supplémentaire dans les étapes ultérieures. * Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): 1,45 (s, 9H COOC(CH3)3); de 1,85 à 2,15 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); 2,85 (t, J = 7, 5 Hz 2H: ArCH2); 3,54 (mt, 1H: CH2N); 4,28 (mt, 2H: CH2O du chromanyle); 4,77 (mt, 1H: CHN du chromanyle); 6,97 (t, J = 7,5 Hz, I H: H6 du chromanyle) de 7,20 à 7,40 (mt, 6H: H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle); 7,44 (d large, J = 9 Hz, 1H: CONH); 7,66 (d large, J = 7,5 Hz, 1IH: H7 du chromanyle); 8,16 (t, J = 6,5 Hz, 1H: ArCONH). On opère comme dans l'exemple 2 pour la préparation de N-( I(S)- éthoxycarbonyl-2-phényl-ethyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de ,2 g (0,0136 mole) de N-(2-phényl-éthyl)-4-tertbutoxycarbonylamino-chroman-8- carboxamide, 17,1 ml d'isopropanol chlorhydrique 4N (0,068 mole) et 25 ml de dichlorométhane. Après concentration à sec du milieu réactionnel, le résidu est repris dans le diisopropyléther, filtré sur verre fritté puis séché sous pression réduite pour conduire à 4,4 g (97,1%) de chlorhydrate de N-(2-phényl-éthyl)-4-aminochroman-8- carboxamide sous forme de solide blanc. (IR 378291, FGU 1302) On opère comme dans l'exemple I pour la préparation du N-( I (S)carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais a partir de chlorhydrate de N(2-phényl- éthyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide (4,4 g, 0,0132 moles. Le produit brut est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes). On obtient 2,2 g (22,9%) de N- (2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de meringue blanche. Spectre de R.M.N. 'H (250 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50: de 1,30 à 1,50 (mt, 9H: COOC(CH3)3); de 1,70 à 1,90 (mt, 2H: CH2 du chromanyle) de 2,20 à 2,35 (mt, 2H: CH2S); de 2,40 à 2,60 (mt: les 2H correspondant au CH2N de la propylamine); 2,83 (t, J = 7 Hz, 2H: ArCH2); de 3,45 à 3,65 (mt, 2H: CHN de la propylamine et CHN du chromanyle); 3,51 (q. J = 7 Hz, 2H: CH2NCO) de 4,10 à 4,30 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); 6,80 (mt, 1H: échangeable); 6,90 (mt, 1H H6 du chromanyle); de 7,15 à 7,40 (mt, 21H: H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle); 7,65 (mt, 1H: H7 du chromanyle); 8,14 (mt, 1H: ArCONH). On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8carboxamide, mais à partir de N-(2-pbényl-éthyl)-4-(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide (2,2 g, 3,03 mmoles), de triéthylsilane (0,62 ml, 3,93 mmoles), d'acide trifluoroacétique (11,6 ml, 15,1 mmoles) et de dichlorométhane (45 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C1 8) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,1% d'acide trifluoroacétique. On obtient: - 0,16 g du diastéréoisomère A de N-(2-phenyl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3- mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacetate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. IH (250 MHz, (CD3)2SO avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD à une température de 373 K, d en ppm): de 1,90 à 2,20 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,80 à 3,20 (mt, 4H: CH2S et CH2N de la propylamine); 2,88 (t, J = 7 Hz, 2H: ArCH2); 3,46 (mt, 1H: CI-HN de la propylamine); 3,59 (t, J = 7 Hz, 2H: CH2NCO); 3,88 (t, J = 5 Hz, 1H: CHN du chromanyle); de 4,20 à 4,40 (mt, 2H CH20 du chromanyle) 6,96 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle); de 7, 15 à 7,40 (mt, 5H: H aromatiques du phényle); 7,50 et 7,75 (2 d larges, J = 7,5 Hz, 1H chacun : H5 et H7 du chromanyle). Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=386 (M+H)+ analyse élémentaire. C21H2,7N302S, 2CF3C02H. Calculé (%)o. C 48,93; H= 4,76: F = 18,58, N= 6,85; S = 5.23 Trouvé (%o):C=48,9;: H=4,3,' F=18,2,' N=6,9; S=4,8 pouvoir rotatoire: otoD20 O (CH30H, c=0, 5) - 0,18 g du diastéréoisomère B de N-(2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3- mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD à une température de 373 K, d en ppm): 2,05 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,80 à 3,20 (mt, 4H: CH2S et CH2N de la propylamine); 2,89 (t, J = 7 Hz, 2H: ArCH2); 3,52 (mt, 1H: CHN de la propylamine); 3,60 (t, J = 7 Hz, 2H: CH2NCO); 3,94 (t, J = 5 Hz, 1H: CHN du chromanyle); de 4,20 à 4,45 (mt, 2H CH2O du chromanyle); 6,97 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle): de 7,15 à 7,40 (mt, 5H: H aromatiques du phényle); 7,52 et 7,76 (2 d larges, J = 7,5 Hz, 1H chacun : H5 et H7 du chromanyle). Spectre de masse. DCI (NH3), m/z=386 (M+H)+ analvse élémentaire: C21H127N30,S, 2CF3COeH: Calculé (%).C = 48,93; HI = 4, 76 F = 18,58, N =6,85: S = 5, '23 Trouvé (0o):C=48,6; H=4,4; F=],1: N=6,9: S=4,9 pouvoir rotatoire: cD- -1 + 0,4 (CH.OH, c=0,5) Exemple 5: préparation des diastéréoisomères de 14-(2(R)-amino-3mercapto- propvlamino)-chromanl-8-carbonvl-L-phénylalanyl-L-méthionine 1,5 g (1,95 mmole) de N-(l(S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-[(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio)-propylamino]-chroman-8carboxamide, 0,43 g (2,14 mmoles) de chlorhydrate d'ester méthylique de L-méthionine, 0,29 g (2,14 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,6 ml (4, 28 mnoles) de triéthylamine, 0,41 g (2,14 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylarninopropyl)-3- éthylcarbodiimide en solution dans 20 ml de dichlorométhane sont agités à une température voisine de 20 C pendant 15 heures. Après dilution du milieu réactionnel avec 80 ml supplémentaires de dichlorométhane, la phase organique est lavée avec 25 ml d'eau distillée, puis successivement avec 2 fois 25 ml de soude IN, 25 ml d'eau, 2 fois 25 ml d'acide chlorhydrique 1N et enfin 25 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On obtient alors, après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration à sec sous pression réduite, 1,75 g (98%) d'ester méthylique de [4- (2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)chroman] -8- carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionine sous forme de meringue jaune pâle. Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD à une température de 343 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50: 1,42 (s, 9H: COOC(CH3)3); de 1,85 à 2,10 (mt, 2H: CH2 du méthyl-thio-éthyle) 2,06 (s, 3H: SCH3 du méthyl-thio-éthyle); 2,23 (mt, 2H: CH2S de la propylamine); de 2,25 à 2,60 (mt: les 4H correspondant aux CH2 du chromanyle et CH2S du méthyl- thio-éthyle); de 2,85 à 3,00 (mt, 2H: CH2N de la propylamine); 3,02 et 3, 17 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); 3,69 (mt. 3H: COOCH3); 3,81 (mt, 1H: CHN de la propylamine); de 4,20 à 4,55 (mt, 4H: CHO du chromanyle - CHN du chromanyle et CHN du méthyl-thio-éthyle); 4,86 (mt, 1H: NCHCON); 7,03 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle); de 7,15 à 7,40 (mt, 20H H aromatiques du triphénylméthyle et H aromatiques du phényle); 7,63 et 7,80 (2 mts, 1 H chacun: H5 et H7 du chromanyle). A une solution constituée de 1,75 g (1,91 mmole) d'ester méthylique de [4- (2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)chroman]-8- carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionine dans un mélange de tétrahydrofuranne (40 ml) et d'eau distillée (4 ml), on ajoute 0,1 g (2, 29 mmoles) d' hydrate d'hydroxyde de lithium. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 20 C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu (1,9 g) sous forme de meringue jaune pâle est solubilisé dans le dichlorométhane (35 ml), traité par 0,39 ml (2,48 mmoles) de triéthylsilane puis par 7,3 ml (9,53 mmoles) d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20 C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est lavé par 3 fois 30 ml de pentane, puis 3 fois 30 ml d'éther de pétrole avant d'être purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07% d'acide trifluoroacétique. On obtient: - 0,20 g du diastéréoisomere A de [4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- chroman]-8-carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionine a l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): de 1,85 à 2,10 (mt, 2H CH2 du méthyl-thio-éthyle); 2,07 (s, 3H: SCH3); de 2,05 à 2,25 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,40 à 2,60 (mt, 2H: SCH2 du méthyl-thio-éthyle); 2,84 (mt, 2H: CH2S); de 2, 85 à 3,35 (mt, 2H: CH2N); 3,00 et 3,18 (2 dd, respectivement J = 14 et 8, 5 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun: ArCH2); 3,47 (mt, 1H: CHN de la propylamine); de 3,70 à 4,50 (mt: 1'H correspondant au CHN du chromanyle); de 4,25 à 4,50 (mt, 3H: CH2O du chromanyle et CH du méthyl- thio-éthyle); 4,81 (mt, 1H: NCHCON); 7,04 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle); de 7,15 à 7,40 (mt, H H aromatiques du phényle); 7,60 et 7, 78 (2 d larges, J = 7,5 Hz, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,23 et 8,42 (2 d, respectivement J = 7,5 Hz et J = 8 Hz, I H chacun: 2 CONH). Spectre de masse: LSIMS, m/z=561 (M+H)+ analvse élémentaire: C27H3iV40525, 2CF3CO7H, 1,3H,0: Calculé (0) C = 45,84: H = 5,04: F 14, 03: N = 6,90' S= 7.90 Trouvé (%0): C 46,28: H = 5.12; F 13,50 N 7.01 S = 7,63 pouvoir rotatoire.' cD20 = +37,0 + 0,7 (CH30H. c=0,5) - 0,24 g du diastéréoisomère B de [4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- chroman]-8-carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionine à l'état de trifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N.1 H (250 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): de 1,85 à 2,10 (mt, 2H: CH2 du méthyl-thio-éthyle) 2,07 (s, 3H: SCH3); de 2,00 à 2,25 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,45 à 2,60 (mt, 2H: SCH2 du méthyl-thio-éthyle) 2,82 (mt, 2H: CH2S) 2,99 et 3,17 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2); de 2,95 à 3,75 (mt: les 4H correspondant aux CH2N - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle); de 4,20 à 4,50 (mt, 3H: CH,O du chromanyle et CH du méthyl-thio-éthyle); 4,83 (mt, 1H: NCHCON); 7,03 (t, J = 7,5 Hz, 1H H6 du chromanyle); de 7,15 à 7,35 (mt, 5H: H aromatiques du phényle); 7,59 et 7,76 (2 d larges, J = 7,5 Hz, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,23 et 8,51 (2 d, J = 8 Hz, 1H chacun: les 2 CONH). Spectre de masse: LSIMS, m/z=561 (M+H)+ analyse élémentaire:. C27H36N405S2, 1, 7CF3CO2H1, 1, OH20: Calculé(%O). C=47,26; H = 5,18;F= 12,54 N = 7,25; S 8,30 Trouvé (%0): C = 47,07; H = 4,92; F = 12,35; N = 7,19,' S = 7,93 pouvoir rotatoire: aD' = -40,3 + 1,2 (CH30H, c=0,5) Exemple 6: préparation des diastéréoisomères de N-(l(S)-benzylcarbamoyl2- phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamide En opérant comme dans l'exemple 5 pour la préparation de l'ester methylique de [4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio- propylamino)- chroman]-8-carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionine, mais à partir de 1,8 g (2,33 mmoles) de N-( I (S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tertbutoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide, 0,18 ml (2,57 mmoles), de benzylamine, 0,35 g (2,57 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,36 ml (2,57 mmoles) de triéthylamine, 0,49 g (2,57 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 25 ml de dichlorométhane, on obtient 2,1 g de N-( I (S)-benzylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4- (2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8carboxamide sous forme de meringue jaune. Spectre de R.M.N. IH (250 MHz, (CD3)2SO avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD à une température de 343 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50: 1,40 (s, 9H: COOC(CH3)3); 2,24 (mt, 2H: CH2S); de 2,25 à 2,50 (mt, 2H: CH, du chromanyle); de 2,90 à 3,00 (mt, 2H: CH2N de la propylamine); 3,03 et 3, 15 (respectivement mt et dd, J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); 3,81 (mt, 1H: CHN de la propylamine); de 4,20 à 4,40 (mt, 4H: CH20 du chromanyle et ArCH2NCO); 4,48 (mt, 1H: CHN du chromanyle); 4,84 (mt, 1H: NCHCON); 7, 03 (t, J = 8 Hz, 1H: H6 du chromanyle); de 7,15 à 7,40 (mt, 25H: H aromatiques du triphénylméthyle- H aromatiques des deux phenyles); 7,53 et 7,82 (2 mts, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle). On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8carboxamide, mais à partir de N-(l (S)-benzylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4- (2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8carboxamide (2,0 g, 2,32 mmoles), de triéthylsilane (0,5 ml, 3,02 mmoles), d'acide trifluoroacétique (8,9 ml, 0,116 moles) et de dichlorométhane (40 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C1 8) en eluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07% d'acide trifluoroacétique. On obtient: 1,05 g du mélange 50/50 des 2 diastéréoisomères de N- (1 (S)-benzylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercaptopropylamino)- chroman-8-carboxamide à l'état de trifluoroacétate sous forme de Iyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50: 2,26 (mf. 2H: CH2 du chromanyle); 2,85 (mt, 2H: CH:S); 3,03 et 3,13 (respectivement mt et dd, J = 13,5 et 7 Hz, 1 H chacun: ArCH2); de 3,00 à 4,00 (mt les 4H correspondant aux CH2N - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) de 4,25 à 4,50 (mt, H: NCH2 du benzyle et CH20 du chromanyle); 4,80 (mt, 1H: NCHCON); 7,07 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle) de 7,15 à 7,40 (mt, 10H H aromatiques des 2 phényles); 7,64 et 7,81 (respectivement d large, J = 7,5 Hz et mt, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,33 et 8, 67 (2 mts, 1H chacun: les 2 CONH). Spectre de masse:. DCI (NH3), m/z=519 (M+H)+ analyse élémentaire.: C9H3. V403S, 1, 9CF3COH, 1. OH-0: III'111 111 -, Calculé (0%): C = 52,29; H = 5,07; F = 14,37; N = 7,44; S =4,26 Trouvé (%): C = 52,29; H = 5,05; F = 14,32: N = 7,54, S = 4,25 pouvoir rotatoire: cÀt2d = +3,8 + 0,4 (CH30H, c=0,5) Exemple 7: préparation des diastéréoisomères de N-(l(S)-n-butylcarbamoyl2- phényi-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamide En opérant comme dans l'exemple 5 pour la préparation de l'ester méthylique de [4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio- propylamino)- chroman]-8-carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionine, mais à partir de 1,8 g (2,33 mmoles) d'acide N-(1 (S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tertbutoxycarbonylamino- 3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide, 0,25 ml (2,57 mmoles), de n-butylamine, 0,35 g (2,57 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole, 0,36 ml (2,57 mmoles) de triéthylamine, 0,49 g (2,57 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3- (diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 25 ml de dichlorométhane, on obtient 1,97 g de N-( l (S)-n-butylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4- (2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3 -triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8carboxamide sous forme de meringue jaune. Spectre de R.M.N. IH (250 MHz, (CD3)2SO avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD à une température de 343 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50: 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H CH3 du butyle); de 1,15 à 1,50 (mt, 4H: les 2 CH2 centraux du butyle); 1,41 (s, 9H: COOC(CH3)3); de 2,15 à 2,35 (mt, 2H: CH2S); de 2, 30 à 2,55 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,90 à 3,20 (mt, 6H: CH2N de la propylamine - CH2N du butyle et ArCH2); 3,83 (mt, 1H: CHN de la propylamine); de 4,25 à 4,45 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); 4,51 (mt, 1H: CHN du chromanyle); 4, 76 (mt, 1H : NCHCON); 7,04 (t, J = 7,5 Hz, 1H: CH en 6); de 7,15 à 7,40 (mt, 20H: H aromatiques du triphénylméthyle et H aromatiques du phényle); 7,56 et 7,83 (2 mts, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle). On opere comme dans l'exemple I pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8carboxamide, mais à partir de N-(l (S)-n-butylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4- (2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3 -triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8carboxamide (1,96 g, 2,34 mmoles), de triéthylsilane (0,47 ml, 2,99 mmoles), d'acide trifluoroacétique (8,8 ml, 0,115 moles) et de dichlorométhane (40 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07% d'acide trifluoroacétique. On obtient: 1,12 g du mélange 50/50 des 2 diastéréoisomeres de N- (1 (S)-n-butylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercaptopropylamino)- chroman-8-carboxamide à l'état de trifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50: 0,87 (t, J = 7, 5 Hz, 3H: CH3 du butyle); de 1,15 à 1,45 (mt, 4H: les 2 CH2 centraux du butyle); de 2,10 à 2,35 (mf, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,75 à 2,90 (mrt, 2H: CH2,S); de 2,90 à 3,20 (mt, 2H: ArCH2); de 2,90 à 3,90 (mt: les 6H correspondant aux CH2N - CH2N du butyle - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle); de 4,25 à 4,50 (mt, 2H: CH2O du chromanyle); 4,71 (mt, 1H: NCHCON); 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle); de 7,15 à 7,35 (mt, 5H: H aromatiques du phényle) 7,62 et 7,79 (respectivement d large, J = 7,5 Hz et mt, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,08 et 8,29 (2 mts, 1H chacun: les 2 CONH). Spectre de masse: DCI (NI-IH3), m/z=485 (M+H)+ analyse élémentaire: C-6H3I3,N403S, 1,7CF3CO:H, 1,4I-1,0. Calculé (%): C = 50,18;, H= 5,80; F = 13,77: N = 7,96; S =4,56 Trouvé (%): C = 50,18, H 5,64; F = 13,81, N= 7,92, S = 4,28 pouvoir rotatoire: aD = +4, 0,4 (CH30H, c=0,5) Exemple 8: préparation des diastéréoisomères de N-(l1(S)-carbamoyl-2phényl- éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-6-fluoro-chroman-8- carboxamide En opérant conmme dans l'exemple 1 pour la préparation de 4-amino- chromane, mais à partir de 77 g (1 mole) d'acétate d'ammonium, 16,6 g (0, 1 mole) de 6-fluoro-chroman-4-one, 5,7 g (0,09 mole) de cyanoborohydrure de sodium et 300 ml de méthanol, on obtient 11 g (55%) de 4-amino-6fluoro-chromane sous forme d'huile jaune pâle. En opérant comme dans l'exemple I pour la préparation de 4-tert- butoxycarbonylamino-chromane, mais à partir de 11 g (0,066 mole) de 4amino-6- fluoro-chromane, 8,3 g (0,099 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium, 16,6 g (0,076 mole) de di-tert-butyledicarbonate et 130 ml d'éthanol, on obtient 18,3 g (100%) de 4- tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chromane sous forme de poudre blanche fondant à 123-125 C. En opérant comme dans l'exemple I pour la préparation de 1' acide 4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique, mais à partir de 18 g (0,066 mole) de 4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chromane, 13,8 g (0,12 mole) de N,N'- tétraméthyl-éthylènediamine, 112 ml d'une solution 1,3 M dans le cyclohexane de sec-butyl-lithium (0,146 mole) et 350 ml d'éther diéthylique anhydre, on obtient 17,3 g (84,4%) d' acide 4-tertbutoxycarbonylamino-6-fluoro-chroman-8-carboxylique sous forme de poudre blanche fondant à 182-185 C. En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de N-(1I(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8carboxamide, mais à partir de 4,7 g (0,015 mole) d' acide 4-tert-butoxycarbonylamino6-fluoro- chroman-8-carboxylique, 2,7 g (0,0165 mole) de (S)-phénylalaninecarboxamide, 2,25 g (0,0165 mole) de l-hydroxy-benzotriazole. 3,2 g (0, 0165 mole) de chlorhydrate de I -(3-(diméthylaminopropyl)-3éthylcarbodiimide, 2,1 ml (0,015 mole) de triéthylamine et 150 ml de dichlorométhane, on obtient 6,4 g (93,3%) de N- (1 (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluorochroman-8- carboxamide sous forme de meringue beige. Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50: 1,46 (s, 9H: COOC(CH3)3); de 1,95 à 2,20 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); 3,02 et 3,15 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); de 4,15 à 4,40 (mt, 2H: CH2O du chromanyle); de 4,65 à 4,85 (mt, 2H: NCHCON et CHN du chromanyle); 7,13 et 7,44 (2 mts, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); de 7,15 à 7,40 (mt, 6H: 1H du CONH2 et H aromatiques du phényle); 7,55 (d large. J = 8 Hz, 1H: CONH); 7,64 (s large, 1H: l'autre H du CONH2); 8,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H : ArCONH). A 6,3 g (0,0137 mole) de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tert- butoxycarbonylamino-6-fluoro-chroman-8-carboxamide en solution dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute 17 ml d'une solution 4N de chlorure d'hydrogène dans le 2-propanol. La réaction est poursuivie pendant 5 heures à une température voisine de C, puis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite à 50 C, le résidu repris dans 100 ml d'éther diéthylique et l'insoluble filtré et séché sous pression réduite à 40 C. Le produit brut ainsi obtenu (4,8 g) est repris dans 300 ml d'eau distillée, cette phase aqueuse lavée à l'éther diéthylique puis alcalinisée à l'aide de soude IN. L'extraction de la phase organique par 2 fois 150 ml de dichlorométhane conduit à la formation de 0,42 g d'un insoluble se révélant être le diastéréoisomère A de N-( I (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-6fluoro- chroman-8-carboxamide sous forme de poudre beige fondant à 110-113 C. La phase chlorométhylènique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite à 50 C pour conduire à 2,9 g de produit brut purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (94/6 en volumes) commrnre éluant. On obtient 0,45 g du diastéréoisomere A de N-( I (S)carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-6-fluoro-chroman-8-carboxamide sous forme de solide blanc amorphe: Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): 1,78 et 2,07 (2 mts, 1H chacun: CH2 du chromanyle); 2,14 (mf, 2H: NH2); 2,99 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 14 et 9 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); 3,92 (t, J = 6 Hz, 1H: CHN du chromanyle); 4,27 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); 4,66 (mt, 1H: NCHCON); 7,19 et 7,62 (2 s larges, 1H chacun: CONH2); de 7,20 à 7,50 (mt, 7H: H aromatiques du phényle - H5 et H7 du chromanyle); 8,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H: ArCONH). et 0,90 g du diastéreoisomère B de N-(1-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4amrnino-6- fluoro-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige Spectre de R.M. N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): 1,77 et 2,03 (2 mts, IH chacun: CH2 du chromanyle); 2,12 (mf, 2H: NH2); 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 13,5 et 8,5 Hz et J = 13,5 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH); 3,90 (t, J = 6 Hz, 1H: CHN du chromanyle); de 4,10 à 4,40 (mt, 2H: CH2O du chromanyle); 4,66 (mt, 1H: NCHCON); 7,18 et 7,59 (2 s larges, 1H chacun: CONH2); de 7, 20 à 7,35 (mt, 5H: H aromatiques du phényle); 7,37 et 7,43 (2 dd, J = 9, 5 et 3 Hz, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,37 (d, J = 8 Hz, 1H: ArCONH). En opérant comme dans l'exemple I pour la préparation de N-( I(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-[(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio)-propylamino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,85 g (2,4 mmoles) de diastéreoisomere A de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)4-amino- 6-fluoro-chroman-8-carboxamide, 1,18 g (2,65 mmoles) de Striphénylméthyl-N-tert- butoxycarbonyl-L-cystéinal, 0,45 g (7,2 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium, de tamis 3A, de 0,5 ml d'acide acétique et 50 ml d'acétonitrile, on obtient 0,87 g (46,3%) de diastéréoisomère A de N-( l (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-6-fluoro-chroman8- carboxamide à l'état de meringue blanche. Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO à une température de 373 K, d en ppm) 1,43 (s, 9H: COOC(CH3)3); 1,82 et 1,98 (2 mts, 1H chacun: CH2 du chromanyle) de 2,35 à 2,50 (mt, 2H: CH2S); de 2,55 à 2,70 (mt, 2H: CH2N); 3,05 et 3,18 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); 3,55 (mt, 1H CHN de la propylamine); 3,71 (mt, 1H: CHN du chromanyle); de 4,15 à 4,30 (mt, 2H: CH2O du chromanyle); 4,75 (mt, 1H: NCHCON); 6,15 (mt, 1H: échangeable) 6,90 (mf, 2H: CONH2); de 7,15 à 7,45 (mt, 22H: H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle H5 et H7 du chromanyle); 8,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H: ArCONH). On opère comme dans l'exemple I pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)4-(2(R)- tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-6-fluorochroman-8- carboxamide (0,83 g, I mmole), de triéthylsilane (0,2 ml, 1,25 mmoles), d'acide tnrifluoroacétique (1,9 ml, 25 mmoles) et de dichlorométhane (15 ml). Le produit brut est repris dans 30 ml d'un mélange d'éther diisopropylique et de dichlorométhane (2/1 en volumes), le précipité filtré sur verre fritté et séché. On obtient 0,48 g (68,6%) de ditrifluoroacétate du diastéréoisomère A de N-( i(S)carbamoyl-2-phényl- éthyl)-4-[(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino]-6-fluoro-chroman-8carboxamide sous forme de solide blanc fondant à 125-130 C et dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO à une température de 373 K, d en ppm) 2,00 et 2,13 (2 mts, 1H chacun: CH2 du chromanyle); de 2,75 à 3,15 (mt, 4H: CH,S et CH2N); 3,05 et 3,18 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, I H chacun: ArCH2); 3,34 (mt, 1H: CHN de la propylamine); 3,92 (t, J = 5 Hz, IH: CHN du chromanyle); de 4,20 à 4,40 (mt, 2H: CHO du chromanyle); 4,76 (mt, 1H : NCHCON); de 6,80 à 7,05 (mf, 2H: CONH,); de 7,15 à 7,50 (mt, 7H: H5 et H7 du chromanyle et H aromatiques du phényle) 8,19 (d, J = 7 Hz, 1H: ArCONH). Spectre de masse: DCI (NfH3), m/z=447 (M+H)+ analyse élémentaire: C22H27FN403S, 2CF3CO2H. 2H-20, 0,2iPrO Calculé (%)J C =44,69; H =4,94,' F = 18,19, N = 7,66; S = 4,39 Trouvé (0). C =44,64, H 4,51; F =18,14; N = 8,08; S = 4,08 pouvoirrotatoire - +19,9 0,7 CH30H, c=, pouvoir rotatoire.' ctD = +19.9 + 0, 7 (CH3OH-. c=0.5) Exemple 9: préparation des diastéréoisomères de N-(l(S)-carbamoyl-2phényl- éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-6-fluoro-chroman-8- carboxamide En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de N-(I1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3 triphenylméthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,85 g (2,4 mmoles) de diastéréoisomère B de N-(l (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-6fiuoro- chroman-8-carboxamide, 1,18 g (2,65 mmoles) de S-triphénylméthyl-N-tert- butoxycarbonyl-L-cystéinal, 0,45 g (7,2 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium, de tamis 3A, de 0,5 ml d'acide acétique et 50 ml d'acétonitrile, on obtient 0,85 g (45%) de diastéréoisomère B de N-( (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)- tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio)-propylamino)-6-fluoro-chroman8- carboxamide à l'état de meringue blanche. Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO à une température de 373 K, d en ppm): 1,42 (s, 9H: COOC(CH3)3); 1,82 et 1,98 (2 mts, 1H chacun: CH2 du chromanyle) de 2,30 à 2,45 (mt, 2H: CH:S); de 2,50 à 2,70 (mt, 2H: CH2N); 3,05 et 3,18 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J= 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH.); 3,55 (mt, IH: CHN de la propylamine); 3,70 (mt, 1H: CHN du chromanyle); 4,17 et 4,27 (2 mts, 1H chacun: CH20 du chromanyle); 4, 75 (mt, 1H: NCHCON); 6,14 (mt, 1H: échangeable); de 6,80 à 7,00 (mf, 2H: CONH2); de 7,15 à 7,45 (mt, 22H: H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle - H5 et H7 du chromanyle); 8,19 (d, J = 6 Hz, 1H: ArCONH). On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l (S)carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto)-propylamino)-chroman-8carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère B de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)4-(2(R)- tert-butoxycarbonylanmino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-6-fluorochroman-8- carboxamide (0,82 g, I mmole), de triéthylsilane (0,2 ml, 1,25 mmoles), d'acide trifluoroacétique (1,9 ml, 25 mmoles) et de dichlorométhane (15 ml). Le produit brut est repris dans 35 ml d'un mélange d'éther diisopropylique et de dichlorométhane (2/1 en volumes), le précipité filtré sur verre fritté et séché. On obtient 0,62 g (88,6%) de ditrifluoroacétate du diastéréoisomère B de N-( i(S)carbamoyl-2-phényl- éthyl)4-(2(R)-arnino-3-mercapto-propylamino)-6-fluoro-chroman-8carboxamide sous forme de solide blanc fondant à 110-1 15 C et dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO à une température de 373 K, d en ppm) : 2,01 et 2,13 (2 mts, 1H chacun: CH2 du chromanyle); de 2,75 à 3,10 (mt, 4H: les 4H correspondant aux CH2N et CH2S); 3,05 et 3,18 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5,5 Hz, 1H chacun: ArCH2); 3,33 (mnt, 1H: CHN); 3,83 (t, J = 5 Hz, 1H: CHN du chromanyle); de 4,15 à 4,45 (mt, 2H: CHO du chromanyle); 4,78 (tnt, 1H: NCHCON); 6,96 (mf, 2H: CONH2); de 7.10 à 7,50 (mt, 7H: H5 et H7 du chromanyle et H aromatiques du phényle); 8,19 (d, J = 7 Hz, 1H: ArCONH). Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=447 (M+H)+ pouvoir rotatoire: aD_ = 20;7 + 0,6 (CH30H. c=0,5) Exemple 10: préparation des diastéréoisomères de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chlorophenyl)-éthyl-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamide 6 g (0,02 mole) d' acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman8-carboxylique en solution dans 70 ml de méthanol saturé en chlorure d'hydrogène sont chauffés au reflux pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est alors concentre à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'éther de pétrole. L'insoluble est filtré sur verre fritté, lavé avec le même solvant puis séché. On obtient 5 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-amino-chroman-8-carboxylique sous forme de solide creme. Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): 2, 14 et 2,28 (2 mts, 1H chacun: CH2 du chromanyle); 3,79 (s, 3H: COOCH3); 4,33 (t, J = 6 Hz, 2H: CH20 du chromanyle); 4,55 (t, J = 5,5 Hz, 1H: CHN du chromanyle); 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle); 7,63 et 7,71 (2 d larges, J = 7,5 Hz, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,62 (massif, 3H: NH3+). On opère comme dans l'exemple I pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-amino-chroman-8-carboxylique (5 g, 0,021 mole), S- triphénylméthyl-N-tert-butoxycarbonyl-L-cystéinal (10,10 g, 0,023 mole), de cyanoborohydrure de sodium (3,84 g, 0,062 mole), d'acide acétique (3, 5 ml), de tamis 3A et d'acétonitrile (350 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes). On obtient 8,45 g (64,5%) d'ester méthylique de l'acide 4(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8carboxylique à l'état de meringue jaune. Spectre de R.M.N. 'H (250 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomeres 50-50: 1,40 (s, 9H: COOC(CH3)3); de 1,70 à 1,95 (mf, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,20 à 2, 60 (mt: les 4H correspondant aux CHS et CH2N); de 3,30 à 3,65 (mt, 2H: CHN dela propylamine et CHN du chromanyle); 3,78 (s, 3H: COOCH3); de 4, 10 à 4,30 (mt, 2H: CHO20 du chromanyle); 6,80 (mt, I H: échangeable); 6, 90 (mt, I H: H6 du chromanyle); de 7,15 à 7,45 (mt, 16H: H aromatiques du triphénylméthyle et H5 du chromanyle); 7,51 (d large, J = 7,5 Hz, 1H: H7 du chromanyle). A 8,45 g (0,013 mole) d'ester méthylique de l'acide 4-(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8carboxylique en solution dans un mélange constitué de 175 ml de méthanol et de 40 ml d'eau distillée, on ajoute 1,11 g (0,020 mole) de potasse et on poursuit l'agitation pendant 48 heures à une température voisine de 20 C. Le milieu reactionnel est alors concentré à sec et le résidu repris dans 200 ml d'eau distillée, puis la solution acidifiée jusqu'à pH=l à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité formé est filtré sur verre fritté, lavé à l'eau puis au pentane. La purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) comme éluant conduit à l'obtention de 6,16 g (74,2%) d'acide 4-(2(R)- tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylmnéthylthio-propylamino)-chroman-8- carboxylique sous forme de meringue jaune pâle. Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO à une température de 373 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50: 1,41 (s, 9H: COOC(CH3)3); de 1,70 à 2,00 (mt, 2H: CH, du chromanyle); de 2,30 à 2,50 (mt, 2H: CH2S); de 2,55 à 2,65 (mt, 2H: CH2N); de 3,40 à 3,60 (mt, 1H: CHN de la propylamine); de 3,60 à 3,75 (mt, 1H: CHN du chromanyle); de 4,10 à 4,35 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); 6,31 (mf, 1H: échangeable); 6,85 (mt, 1H: H6 du chromanyle); de 7,15 à 7,45 (mt, 16H: H aromatiques du triphénylméthyle et H5 du chromanyle); 7,48 (d large, J = 7,5 Hz, 1H H7 du chromanyle). Spectre de masse LSIMS, m/z=625 (M+H), m/z=581 (m/z=625-CO2), m/z=381 (m/z=625-Cj9Hi6)+, m/z=243 (C19H15+) pic de base 1,25 g (5 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-4- chlorophénylalanine sont chauffés à 40 C dans un mélange de toluène (30 ml) et d'ammoniaque à 30% (15 ml). La réaction est pousuivie une nuit à la même température, puis après refroidissement le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, le résidu repris dans l'acétate d'éthyle, filtré sur verre fritté puis séché. On obtient 1 g (85%) de chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalanine- carboxamide sous forme de solide crème. Spectre de masse DCI (NH3), m/z=216 (M+NH4), m/z=199 (M+H)+ pic de base III - - - - -. A une solution composee de 1,2 g (2 mmoles) d'acide 4-(2(R)-(tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8- carboxylique, 0,52 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4- chlorophénylalanine-carboxamide, 0,30 g (2,2 mmoles) de 1-hydroxy- benzotriazole et 0,62 ml (4,4 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,42 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide à une température voisine de 20 C. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température. Après dilution avec ml de dichlorométhane, le milieu réactionnel est lavé 3 fois avec 20 ml d'acide chlorhydrique 0,1N, puis 2 fois avec une solution de soude 0,1N et enfin avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution organique est filtrée puis concentrée à sec. Le produit brut (1,5 g) est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour conduire à 0,95 g (59,4%) de N-[l(S)- carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème. Spectre de R.M.N. lH (250 MHz, (CD3)2SO à une température de 383 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50: 1,41 (s, 9H: COOC(CH3)3); de 1,75 à 2,05 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); 2,40 (mt, 2H: CH2S); 2,62 (d large, J = 6 Hz, 2H: CH2N); 3,03 et 3,16 (2 dd, respectivement J =14 et 7,5 Hz et J = 14 et 5,5 Hz, IH chacun: ArCH,); 3,55 (mt, 1H: CHN de la propylamine); 3,68 (mt, 1H: CHN du chromanyle); de 4,10 à 4,35 (mt, 2H: CH2O du chromanyle); 4,75 (mrt, 1H: NCHCON); 6,18 (mt, I H: échangeable); de 6,80 à 7,05 (mf, 2H: CONH2); 6,89 (mt, 1H: H6 du chromanyle); de 7,10 à 7,45 (mt, 20H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du 4-chloro-phényle et H5 du chromanyle) 7,67 (mt, 1H: H7 du chromanyle) 8,12 (d large, J = 8 Hz, 1H: ArCONH). On opère comme dans l'exemple I pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3 -mercapto-propylamino)-chroman-8carboxamide, mais à partir de N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8carboxamide (0,95 g, 1,18 mmole), de triethylsilane (0,24 ml, 1,53 mmole), d'acide trifluoroacétique (4,51 ml, 59 mmoles) et de dichlorométhane (60 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07% d'acide trifluoroacétique. On obtient: * - 0,21 g du mélange 50/50 des 2 diastéréoisomères A et B de N-[I(S)- carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercaptopropylamino)- chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 de 2,05 à 2,35 (mf, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,75 à 2,95 (mt, 2H: CH2S); 2,99 et 3,16 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun: ArCH2); de 3,00 à 3,90 (mt: les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) de 4,25 à 4,50 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); de 4,60 à 4,80 (mt, 1H: NCHCON); 7,07 (t large, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle); de 7,15 à 7,40 (mt, 5H: 1H du CONH2 et H aromatiques du 4-chloro-phényle); de 7,55 à 7,70 et 7,78 (2 mts, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); de 7,55 à 7,70 (mt, 1H: l'autre H du CONH2); 8,25 (mrt, 1H: ArCONH). Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=463 (M+H)+ pouvoir rotatoire: cD2 = -3, 4 + 0,4 (CH30H. c=0,5) - 0,09 g du diastéréoisomere B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): de 2,10 à 2,35 (mf, 2H CH2 du chromanyle); de 2,75 à 2,90 (mt, 2H: CH2S); 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); de 3,00 à 3,95 (mt: les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine); 4, 38 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); 4,71 (mt, 1H: NCHCON); 7,06 (t large, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle); 7,21 et 7,63 (2 s larges, 1H chacun : CONH2); 7,26 et 7,36 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun: H aromatiques du 4chloro- phényle); 7,60 et 7,77 (respectivement d, J = 7,5 Hz et mt, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,23 (d, J = 7,5 Hz, 1 H: ArCONH). Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=463 (M+H)+ pouvoir rotatoire: COD20 = 40,4 + 0,8 (CHI OH. c=0,5) Exemple 11: préparation des diastéréoisomeres de N-Il(S)-carbamoyl-2-(4- méthoxyphényl)-éthyll-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamide On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 1,17 g (4,7 mmoles) du chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-4méthoxyphénylalanine. On obtient 1,05 g (95%) de chlorhydrate de (S)-4méthoxyphénylalanine-carboxamide sous forme de solide brique clair. Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=212 (M+NH4)+, m/z=195 (M+H)+ pic de base On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N- [1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tertbutoxycarbonylamino- 3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 1,25 g (2 mmoles) d'acide 4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxylique, 0,51 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4-méthoxyphénylalanine-carboxamide, 0,30 g 6 3 2774987 (2,2 mmoles) de 1 -hydroxy-benzotriazole, 0,62 ml (4,4 mmoles) de triéthylamine, 0,42 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 20 ml de dichloromethane. Le produit brut (1,39 g) est purifie par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour conduire à 0,9 g (56,2%) de N-[ l (S)-carbamoyl-2-(4- méthoxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème. Spectre de R.M.N. 'H (250 MHz, (CD3)2SO à une température de 383 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50: 1,41 (s, 9H: COOC(CH3)3); de 1,80 à 2,05 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); 2,39 (mt, 2H: CH2S); 2,61 (d large, J = 6 Hz, 2H: CH,N); 2,97 et 3,09 (2 dd, respectivement J = 14 et 7 Hz et J = 14 et 5,5 Hz, 1H chacun: ArCH2); 3,54 (mt, 1H: CHN de la propylamine); 3,68 (mt, 1H: CHN du chromanyle); 3,74 et 3,75 (2 s, 3H en totalité ArOCH3); de 4,15 à 4,35 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); 4,69 (mt, IH NCHCON); 6,20 (mt, IH: échangeable); de 6,75 à 7,00 (mf, 2H: CONH2); 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H: H3 et H5 du 4-méthoxy-phényle); 6,89 (mt, IH: H6 du chromanyle); de 7,10 à 7,45 (mt, 18H: H aromatiques du triphénylméthyle - H3 et H5 du 4- méthoxy-phényle et H5 du chromanyle) 7,69 (d large, J = 7,5 Hz, I H: H7 du chromanyle); 8,10 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H: ArCONH). On opère comme dans l'exemple I pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2 -phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3 -mercapto-propylamino)-chroman-8carboxamide, mais à partir de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)-éthyl]-4(2(R)-tert- butoxycarbonylanmino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8carboxamide (0,9 g, 1,12 mmoles), de triéthylsilane (0,23 ml, 1,46 mmoles), d'acide trifluoroacétique (4,3 ml, 56 mmoles) et de dichlorométhane (50 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07% d'acide trifluoroacétique. On obtient: - 0,25 g du diasteréoisomere A de N-[i(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)- éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de Iyophilisat crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): de 2,00 à 2,35 (mf, 2H CH2 du chromanyle); de 2,75 à 2,90 (mt, 2H: CH2S) 2,93 et 3,06 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); de 3,00 à 4,00 (mt: les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine); 3, 73 (s, 3H: ArOCH3) de 4,25 à 4,50 (mt, 2H: CH2O du chromanyle); 4,62 (mt, 1H: NCHCON); 6,87 et 7,20 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun: H aromatiques du 4-méthoxy-phényle); 7,06 (t large, J = 7,5 Hz, I H: H6 du chromanyle); 7,14 et 7,57 (2 s larges, 1H chacun: CONH,); 7,60 et 7,82 (2 d larges, J = 7,5 Hz, 1 H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,20 (mt, 1H: ArCONH). Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=459 (M+H)+ analyse élémentaire: C, 3HioN4O04S, 2,2CF.COH., 1, OHIO.: Calculé(%). C=45,24; H = 4.74; F=17,24 N= 7,70: S = 4.41 Trouvé (%): C = 45,37; H = 4,10. F = 17,41; N = 7,64; S = 3,97 pouvoir rotatoire.' aD2 = +48,0 + 0,9 (CHI OH, c=0,5) - 0,23 g du diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)- éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamrnide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): de 2,10 à 2,35 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,75 à 2,90 (mt, 2H: CH2S); 2,93 et 3,06 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); de 3,00 à 4,00 (mt: les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) 3, 73 (s, 3H: ArOCH3) de 4,30 à 4,50 (mt, 2H: CH20 du 2774987 chromanyle); 4,67 (mt, 1H: NCHCON); 6,87 et de 7,10 à 7,20 (respectivement d, J = 8 Hz et mt, 2H chacun: H aromatiques du 4-methoxy- phényle); 7,07 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle); de 7,10 à 7,20 et de 7,55 à 7.65 (2 mts, 1H chacun: CONH2); de 7,55 à 7,65 et 7,81 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz, 1H chacun : H5 et H7 du chromanyle); 8,21 (d. J = 7 Hz, 1H: ArCONH). Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=459 (M+H)+ analyse élémentaire: C2JH3oN404S, 2,2CF3CO2H1, 1,4H,0: Calculé (%): C 44,80; H =4,80; F = 17, 07; N = 7,63;S =4.36 Trouvé(0o)2: C 44,78, H = 3,78; F =17,17; N = 7,44; S 3,83 pouvoir rotatoire: oD2 = -45,0 + 0,8 (CH30H, c=0,5) Exemple 12: préparation des diastéréoisomères de N-[JI(S)-carbamoyl-2-(4- fluorophényl)-éthyll-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamide On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalanine-carboxanmide, mais à partir de 1,26 g (5,4 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-4fluorophénylalanine. On obtient 1,22 g (1 00%) de chlorhydrate de (S)-4fluorophénylalanine-carboxamide sous forme de solide brun rose. Spectre de masse: DCI (NH), m/z=200 (M+NH4)+, m/z=183 (M+H)+ pic de base On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3 - triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 1,25 g (2 mmoles) d'acide 4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxylique, 0,48 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4- fluorophenylalanine-carboxamide, 0,30 g (2,2 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole, 0,62 ml (4,4 mmoles) de triéthylamine, 0,42 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3- -. -- --I> 66 2774987 diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 20 ml de dichlorométhane. Le produit brut est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (99/1 en volumes) pour conduire à 0,82 g (51,9%) de N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-fluorophényl)-éthyl]-4- (2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3 -triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8carboxamrnide sous forme de meringue crème. Spectre de R.M.N. 'H (250 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50: 1,40 (s large, 9H: COOC(CH3)3); de 1,70 à 1,95 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,20 à 2,40 (mt, 2H: CH2S); de 2,70 à 3,70 (mt: les 6H correspondant aux CH2N - ArCH2 - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle); de 4,10 à 4,40 (mt, 2H CH20 du chromanyle); de 4,40 à 4,75 (mt, 1H: NCHCON); de 6,75 à 6,95 (mt, 2H: NHCOO et H6 du chromanyle); de 6,95 à 7,40 (mt, 21H: H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du 4-fluoro-phényle - H5 du chromanyle et IH du CONH2); de 7,40 à 7,75 (mt, 2H: H7 du chromanyle et l'autre H du CONH2); de 8,20 à 8,35 (mt, 1H: ArCONH). On opère comme dans l'exemple I pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8carboxamide, mais à partir de N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-fluorophényl)-éthyl]-4(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8carboxamide (0,8 g, 1,01 mmoles), de triéthylsilane (0,21 ml, 1,32 mmoles), d'acide trifluoroacétique (3,88 ml, 50,7 mmnoles) et de dichlorométhane (50 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,1% d'acide trifluoroacétique. On obtient: - 0,11 g du diastéréoisomere A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-fluorophényl)- éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): de 2,10 à 2,35 (mf, 2H CH2 du chromanyle); de 2,75 à 2,95 (mt, 2H: CH2S); de 2,90 à 3,90 (mt: les 4H correspondant aux CH2N CHN du chromanyle et CHN de la propylamine); 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); de 4, 30 à 4,45 (mt, 2H: CH2O du chromanyle); 4,66 (mt, 1H: NCHCON); 7,06 (t large, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle); 7,13 et 7,31 (2 dd, respectivement J = 9 et 8 Hz et J = 8 et 6 Hz, 2H chacun: H aromatiques du 4-fluoro-phényle); 7,18 et 7,61 (2 s larges, 1H chacun: CONH2); de 7, 55 à 7,65 et 7,78 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,22 (mt, 1H: ArCONH). Spectre de masse: IS, m/z=447 (M+H)+pic de base, m/z=341 (M-C3H9N2S)+ pouvoir rotatoire: aD20 = +43,1 + 0,9 (CHI30H, c=0,5) - 0,14 g du diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-fluorophényl)- éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): de 2,10 à 2,35 (mf, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,75 à 2,95 (mt, 2H: CH2S); de 2,95 à 3,90 (mt: les 4H correspondant aux CH2N CHN du chromanyle et CHN de la propylamine); 2,98 et 3,12 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); de 4, 30 à 4,50 (mt, 2H: CH2O du chromanyle); 4,71 (mt, 1H: NCHCON); 7,06 (t large, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle); 7,13 et 7,27 (respectivement t, J = 8 Hz et dd, J = 8 et 6 Hz, 2H chacun: H aromatiques du 4- fluoro-phenyle); 7,20 et 7,62 (2 s larges, 1H chacun: CONH2); de 7,55 à 7,65 et 7,77 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,23 (d, J = 8 Hz, 1H: ArCONH). Spectre de masse IS, m/z=447 (M+H)+ pic de base, m/z=341 (M-C3H9N2S)+ pouvoir rotatoire: loD20 = -41,2 + 0,8 (CH30H, c=0,5) 68 2774987 Exemple 13: préparation des diastéréoisomeres de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- nitrophényl)-éthyll-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamide On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 1,29 g (4,95 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-4nitrophénylalanine. On obtient 1,05 g (86%) de chlorhydrate de (S)-4nitrophénylalanine-carboxamide sous forme de solide brique. Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=227 (M+NH4)+ pic de base, m/z-210(M+H)+ On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[l(S)- carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylmethylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 1,25 g (2 mmoles) d'acide 4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxylique, 0,54 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4- nitrophénylalanine-carboxamide, 0,30 g (2,2 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole, 0,62 ml (4,4 mmoles) de triéthylamine, 0,42 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3- (diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 20 ml de dichlorométhane. Le produit brut est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour conduire à 0,75 g (46%) de N-[ I (S)-carbamoyl-2-(4-nitrophényl)-éthyl]-4- (2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylanmino)-chroman-8carboxamide sous forme de meringue crème. Spectre de R.M.N. IH (250 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomeres 50- 50: 1,40 (s large, 9H: COOC(CH3)3); de 1,70 à 1,95 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,20 à 2,40 (mt, 2H: CH2S); de 2,95 à 3,70 (mt: les 6H correspondant aux CH2N - ArCH2 - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle); de 4,10 à 4,35 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); de 4,50 à 4,85 69 2774987 (mt, I H: NCHCON); de 6,75 à 7,00 (mt, 2H: NHCOO et H6 du chromanyle) de 7,15 à 7,40 (mt, 17H: H aromatiques du triphénylméthyle - H5 du chromanyle et 1H du CONH2); de 7,50 à 7,75 (mt, 4H: H2 et H6 du 4-nitro- phenyle - H7 du chromanyle et l'autre H du CONH2); de 8,05 à 8,45 (mt, 1H: ArCONH); 8,18 (mt, 2H: H3 et H5 du 4-nitro-phényle). On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-( 1 (S)carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8carboxamide, mais à partir de N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-nitrophényl)-éthyl]-4(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8carboxamide (0,75 g, 0,92 mmole), de triéthylsilane (0,19 ml, 1,19 mmoles), d'acide trifluoroacétique (3,52 ml, 46 mmoles) et de dichlorométhane (50 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C1 8) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07% d'acide trifluoroacétique. On obtient: - 0,18 g du diastéréoisomère A de N-[ (S)-carbamoyl-2-(4-nitrophényl)- éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): de 2,10 à 2,35 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,75 à 2,95 (mrt, 2H: CH2S); de 2,95 à 3,90 (mt: les 4H correspondant aux CH2N CHN du chromanyle et CHN de la propylamine); 3,14 et 3,28 (2 dd, respectivement J = 14 et 9 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH,); de 4, 25 à 4,50 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); 4,77 (mt, 1H: NCHCON); 7,05 (t large, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle); 7,25 et 7,67 (2 s larges, 1H chacun: CONH2); 7,58 et 8,19 (2 dd, J = 8 Hz, 2H chacun: H aromatiques du 4-nitro-phényle); de 7,50 à 7,65 et 7,74 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,29 (mt, 1H ArCONH). Spectre de masse: IS, m/z=474 (M+H)+ 2774987 analyse élémentaire: C22H27N505S, 2,5CF3CO2H, 1,5H20' Calculé (%):C=41, 28À H 4,17; F=18,14, N= 8,91 S =4,08 Trouvé (%): C 41,58; H =3,84; F = 17,81 N = 8,77' S = 3,65 pouvoir rotatoire: oD 20 = +25,7 + O, 7 (CH30H, c=0,5) - 0,15 g du diastéréoisomère B de N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-nitrophényl)éthyl]- 4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacetate sous forme de lyophilisat jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): de 2,10 à 2,35 (mf, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,75 à 2,95 (mt, 2H: CH2S) de 2,95 à 3,90 (mt: les 4H correspondant aux CH2N CHN du chromanyle et CHN de la propylamine); 3,13 et 3,28 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2) 4,39 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); 4,81 (mt, 1H: NCHCON); 7,05 (t large, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle); 7,28 et 7,69 (2 s larges, 1H chacun: CONH, ); 7,53 et 8,18 (2 dd, J = 8 Hz, 2H chacun: H aromatiques du 4-nitrophényle); 7,61 et 7,74 (2 d larges, J = 7,5 Hz, 1H chacun H5 et H7 du chromanyle); 8,31 (mt, 1H: ArCONH). Spectre de masse: IS, m/z=474 (M+H)+ analyse élémentaire: C2,H27NO55S, 2, 5CF3CO2I-I,H 1.5H,0.' Calculé (1o.'; C =41,28; H = 4,17.'F = 18,14; N = 8,91; S = 408 Trouvé (%o)' C 41,55;H =3,58, F = 17,60, N =8,93' S =3,62 pouvoir rotatoire. O(D0 = -54,7 1.0 (CH30H, c=0,5) Exemple 14: préparation des diastéréoisomères de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- hydroxyphényl)-éthyl-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamide On opère conmme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 2 g (8,6 mmoles) du chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-4hydroxyphénylalanine. On obtient 1,9 g 71 2774987 (100%) de chlorhydrate de (S)-4-hydroxyphénylalanine-carboxamide sous forme de solide blanc. Spectre de masse: DCI (NH3), m/z= 198 (M+NH4)+, m/z= 181 (M+H)+ pic de base On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[ I(S)- carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl] -4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphenylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 1,0 g (1,6 mmoles) d'acide 4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3triphénylméthylthio- propylamino-chroman-8-carboxylique, 0,38 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4- hydroxyphénylalanine-carboxamide, 0,24 g (1,76 mmoles) de l-hydroxy- benzotriazole, 0,50 ml (3,53 mmoles) de triéthylamine, 0,34 g (1,76 mmoles) de chlorhydrate de I -(3-(diméthylaminopropyl)-3éthylcarbodiimide et 15 ml de dichlorométhane. Le produit brut est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) pour conduire à 0,46 g (36,5%) de N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4hydroxyphényl)- éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthiopropylamino)- chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème. Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, CDCI3 à une température de 333 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50: 1,44 (s, 9H: COOC(CH3)3); de 1,80 à 2,00 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); 2,37 et 2,47 (2 dd, J = 12 et 5,5 Hz, 2H: CH2S); de 2,60 à 2,85 (mt, 2H: CH2N); 3,09 et 3,25 (2 mts, 2H: ArCH2); de 3,60 à 3,75 (mt, 2H CHN de la propylamine et CHN du chromanyle); de 4,05 à 4, 35 (mt, 2H CH2O du chromanyle); de 4,50 à 4,70 (mt, 1H: NHCOO); 4,85 (mt, 1H: NCHCON); de 5,00 à 5,50 et de 5,80 à 6,30 (2 mfs étalés, 1H chacun CONH2); 6,76 (mt, 2H: H3 et H5 du 4-hydroxy-phényle); 7,04 (mt, 1H: H6 du chromanyle); de 7,10 à 7,50 (mt, 18H: H aromatiques du triphénylméthyle - H2 et H6 du 4-hydroxy-phényle et H5 du chromanyle); 8,05 (mt, 1H: H7 du chromanyle); de 8,10 à 8,25 (mt, 1H: ArCONH). 72 2774987 On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(I (S)carbamrnoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8carboxamide, mais à partir de N-[ l (S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)-éthyl]-4(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8carboxamide (0,46 g, 0,59 mmole), de triéthylsilane (0,12 ml, 0,76 mmole), d'acide trifluoroacetique (2,24 ml, 29 mmoles) et de dichloromethane (30 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C1 8) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07% d'acide trifluoroacétique. On obtient: - 0,13 g du diastéréoisomère A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)- éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): de 2,00 à 2,30 (mf, 2H: CH2 du chromanyle); 2,80 (mt, 2H: CH2S); 2,87 et 3,00 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et5 Hz, 1H chacun: ArCH,); de 3,00 à 4,00 (mt: les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine); 4,37 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); 4,58 (mt, 1H: NCHCON); 6,68 et 7,06 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun: H aromatiques du 4-hydroxy-phényle); de 7,00 à 7,10 (mt, 1H: H6 du chromanyle); 7,12 et 7,54 (2 s larges, 1H chacun: CONH2); 7,58 et 7,80 (respectivement d, J = 7,5 Hz et mt, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,19 (mt, 1H: ArCONH); 9,23 (mf, 1H: ArOH). Spectre de masse.: DCI (NH3), m/z=445 (M+H)+ analyse élémentaire: C22H28N40S, 2CF3CO2H, 2H2O: Calculé (Io) C = 44,06; H = 4,84;, F = 16,09; N = 7,91: S = 4,52 Trouvé (%o): C =44,13; H =4,35; F =16,05; N = 7,78; S =4,56 pouvoir rotatoire.' D2 = +51,2 + 0,9 (CH30H, c=0,5) - 0,12 g du diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)- éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: 73 2774987 Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): de 1,95 à 2,30 (mf étalé, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,70 à 2,85 (mt, 2H: CH2S); 2,87 et 3, 00 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun ArCH2); de 3,00 à 4,00 (mt: les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine); de 4,25 à 4,50 (mt, 2H: CH2O du chromanyle); 4,62 (mt, 1 H : NCHCON); 6,67 et 7,03 (2 d, J = 8,5 Hz, 2H chacun: H aromatiques du 4- hydroxy-phenyle); de 7,00 à 7,10 (mt, 1H: H6 du chromanyle); 7,13 et 7, 55 (2 s larges, 1H chacun CONH2); 7,58 et 7,78 (respectivement d, J = 7, 5 Hz et mt, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,20 (mt, 1H: ArCONH); 9, 22 (massif, I H ArOH). Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=445 (M+H)+ analyse élémentaire. C22H28N40.S, 2,5CF.COH, 2,41,0:. Calculé (%0) C =41,96; H = 4,60; F = 18,44; N = 7,25 S =4,15 Trouvé (%o): C = 41,84; H = 4,07; F = 18,42; N = 6,92; S = 3.92 pouvoir rotatoire: o.D2 = -41,7 + 0,8 (CH301-1, c=0,5)J Exemple 15: préparation des diastéréoisomères de N-[l(S)-carbamoyl-2-(3, 4- dichlorophényl)-ethyll-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamide On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de I g (3,5 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-3,4dichlorophénylalanine. On obtient 0,7 g (74%) de chlorhydrate de (S)-3,4dichlorophénylalanine-carboxamide sous forme de solide ocre jaune. Spectre de masse. DCI (NH3), m/z=250 (M+NH4)+ pic de base, m/z=233 (M+H)+ On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[ 1(S)- carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-ethyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamrnino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,7 g 74 2774987 (1,12 mmoles) d'acide 4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3triphénylméthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxylique, 0,33 g (1,23 mmoles) de chlorhydrate de (S)- 3,4-dichlorophénylalanine-carboxamide, 0,16 g (1,23 mmoles) de 1-hydroxy- benzotriazole, 0,35 ml (2,47 nimmoles) de triéthylamine, 0,24 g (1,23 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-(diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et 15 ml de dichlorométhane. On obtient 1,0 g de N-[l(S)-carbamoyl-2-(3,4dichlorophényl)- éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3 -triphénylméthylthiopropylamino)- chroman-8-carboxamide sous forme de meringue jaune pâle utilisée sans purification supplémentaire dans les étapes ultérieures. Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, CDCI3, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50: 1,43 (s, 9H: COOC(CH3)3) de 1,75 à 2,10 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,25 à 2,85 (mt, 4H: CH2S et CH2N); de 3,00 à 3,30 (mt, 2H : ArCH2); de 3,60 à 3,80 (mt, 2H: CHN de la propylamine et CHN du chromanyle); de 4,15 à 4,40 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); de 4,55 à 4,70 (mt, 1H: NHCOO) 4,91 (mt, I H: NCHCON); 5,31 et 6,26 (2 mfs, 1H chacun :CONH2) 6,97 (mt, 1H: H6 du chromanyle); de 7,10 à 7,50 (mt, 19H: H aromatiques du triphénylméthyle H aromatiques du 3-4-chloro-phényle et H5 du chromanyle); 8,05 (mt, 1H: H7 du chromanyle); 8,30 (mt, 1H: ArCONH). On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl -éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8carboxamide, mais à partir de N-[ l (S)-carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-éthyl]-4(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3 -triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8carboxamide (0,5 g, 0,60 mmole), de triéthylsilane (0,12 ml, 0,77 mmole), d'acide trifluoroacétique (2,28 ml, 30 mmoles) et de dichlorométhane (30 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase CI 8) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07% d'acide trifluoroacétique. On obtient: - 0,03 g du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(3,4dichlorophényl)- éthyl]-4-(2(R)-arnino-3-mercapto-propylamrnino)-chroman-8-carboxamide à l'etat de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: 2774987 Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): de 1,90 à 2,20 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,70 à 2,90 (mt, 2H: CH2S); 3,00 et 3,13 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH); de 3,15 à 4,00 (mt: les 4H correspondant aux CH2N - CI-HN de la propylamine et CHN du chromanyle); 4,36 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); 4, 70 (mrt, 1H: NCHCON); 7,01 (mf, 1H: H6 du chromanyle); 7,21 (s large, 1H: 1H du CONH2) 7,28 (d large, J = 8 Hz, 1H: IH du 3,4-dichloro- phényle); de 7,50 à 7,65 (mt, 3H: l'autre H du CONH2 et 2H du 3,4- dichloro-phényle); de 7,50 à 7,65 et 7,71 (respectivement mt et d large, J = 8 Hz, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle) 8,25 (d large, J = 7,5 Hz, 1H: ArCONH). Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=497 (M+H)+ analysve élémentaire: CeH., 6ClN403S, 2,5CF3CO:H: Calculé (%):C=41,44; H =3,67:;N= 7,16, S=4,10 Trouvé (%): C =41,41; H =3,35; N = 7,25; S = 4,07 pouvoir rotatoire: aD = +26,0 0,9 (CH301-H, c=0,5J - 0,04 g du mélange 65/35 des 2 diastéréoisomeres A et B de N-[l(S)- carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercaptopropylamino)- chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 65-35: de 1,90 à 2,25 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,70 à 2,90 (mt, 2H CH2S); 2,99 et 3,05 à 3,20 (respectivement dd, J = 14 et 8 Hz et mt, 1H chacun ArCH2); de 3, 15 a 4,10 (mt: les 4H correspondant aux CH2N - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) de 4,25 à 4,50 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); de 4, 65 à 4,80 (mt, 1H: NCHCON); 7,02 (mt, 1H: H6 du chromanyle); de 7,20 à 7,75 (mt, 7H: H aromatiques du 3,4-dichlorophényle - H5 et H7 du chromanyle et CONH2); 8,26 et 8,31 (2 d, J = 7 Hz, 1H: ArCONH). Spectre de masse: DCI (NH), m/z=497 (M+H)+ pouvoir rotatoire: ctD' = 16,2 + 0,7 (CH30H, c=0,5) 76 2774987 Exemple 16: préparation des diastéréoisomères de N-il(S)-carbamoyl-2-(4- méthylphényl)-éthyll-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamide On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[l(S)- carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,54 g (0,87 mmole) d'acide 4-(2-(R)-tert-butoxycarbonylamino-3triphénylméthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxylique, 0,20 g (0,87 mmole) de chlorhydrate de l'ester méthylique de (S)-4-méthylphénylalanine, 0,12 g (0,87 mmole) de 1-hydroxy- benzotriazole, 0,25 ml (1,74 mmoles) de triéthylamine, 0,17 g (0,87 mmole) de chlorhydrate de I -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 10 ml de dichlorométhane. Le produit brut (0,68 g) est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane pour conduire à 0,58 g (84%) de N-[ 1 (S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3 -triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8carboxamide sous forme de meringue. Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, CDCI3, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50: 1,44 (s, 9H: COOC(CH3)3); 1,84 et 1,96 (2 mts, 1H chacun: CH2 du chromanyle); de 2,30 à 2,85 (mt, 4H: CH2S et CH2N); 2,32 (s, 3H: CH3 du tolyle); 3,18 (d, J = 6 Hz, ArCH2); de 3,60 à 3,80 (mt, 2H: CHN de la propylamine et CHN du chromanyle); 3,74 (mt, 3H: COOCH3); de 4,10 à 4,30 (mrt, 2H: CH20 du chromanyle); 4,64 (mt, 1H: NHCOO); 5,05 (mt, 1H: NCHCOO); 6,95 (mt, 1H: H6 du chromanyle); de 7,00 à 7,50 (mt, 20H: H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du tolyle et H5 du chromanyle); 8,08 (mt, 1H: H7 du chromanyle); 8,37 (d large, J = 7 Hz, 1H ArCONH). 77 2774987 0,58 g (0,73 mmole) de N-[1(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]- 4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)chroman-8- carboxamide en solution dans 1,2 ml de méthanol ammoniacal 6N sont chauffés en autoclave à 50 C pendant 48 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 0,17 g (30%) de N-[I (S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8carboxamide sous forme de meringue jaune. Spectre de masse: LSIMS, m/z=785 (M+H)+, m/z=541 (M-Cj9HI6)+, m/z=243 (Cl0Hl5+) pic de base On opère comme dans l'exemple I pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8carboxamide, mais à partir de N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3 -triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8carboxamide (0,17 g, 0,22 mmole), de triéthylsilane (0,05 ml, 0,28 mmo]e), d'acide trifluoroacétique (0,83 ml, 10,8 mmoles) et de dichlorométhane (10 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07% d'acide trifluoroacétique. On obtient: - 0,03 g du diastéréoisomère A de N-[I-(S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)- éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): de 2,00 à 2,35 (mf, 2H: CH2 du chromanyle); 2,28 (s, 3H: ArCH3); de 2,70 à 2,90 (mt, 2H: CH2S); 2,95 et 3,07 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); de 3, 10 à 4,00 (mt: les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine); 4,37 (mt, 2H: CH2O du chromanyle); 78 2774987 4,64 (mt, IH: NCHCON); 7,06 (t large, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle); 7,11 et 7,17 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun: H aromatiques du tolyle); 7,15 et 7,59 (2 s larges, 1H chacun: CONH2); 7,60 et 7,81 (respectivement mt et d large. J = 7,5 Hz, 1 H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,21 (mt, 1H: ArCONH). Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=443 (M+H)+ pouvoir rotatoire. cD 2 = + 14,8 + 0,8 (CH30H, c=0,5) - 0,03 g du diasteréoisomere B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)- éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): de 1,95 à 2,35 (mf, 2H: CH2 du chromanyle); 2,27 (s, 3H: ArCH3); de 2,70 à 2,90 (mt, 2H: CH2S); 2,94 et 3,07 (2 dd, respectivement J = 13,5 et 7,5 Hz et J = 13,5 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); de 3,10 à 4,00 (mt: les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine); de 4,25 à 4,50 (mt, 2H: CH2O du chromanyle); 4,68 (mt, 1H: NCHCON); 7,05 (mf, 1H: H6 du chromanyle); de 7,05 à 7,20 (mt, 5H: 1H du CONH2 et H aromatiques du tolyle); de 7,55 à 7,65 et 7,78 (2 mts, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 7,59 (s large, 1H: l'autre H du CONH2); 8,22 (d, J = 7 Hz, 1H: ArCONH). Spectre de masse DCI (NHq), m/z=443 (M+H)+ pouvoir rotatoire' ctD = -34, 9 + 0,9 (CH3OH, c=0,5) Exemple 17: préparation des diastéréoisomères de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- bromophényl)-éthyl] -4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamide On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 0,78 g (2,65 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-4bromophénylalanine. On obtient 0,72 g 79 2774987 (97%) de chlorhydrate de (S)-4-bromophenylalanine-carboxamide sous forme de solide jaune. Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=260 (M+NH4)+ pic de base, mn/z=243 (M+ H)+ On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[l(S)- * carbamoyl-2-(4-chlorophenyl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,9 g (1,44 mmoles) d'acide 4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3triphénylméthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxylique, 0,44 g (1,59 mmoles) de chlorhydrate de (S)- 4-bromophénylalanine-carboxamide, 0,21 g (1,59 mmoles) de 1 - hydroxy- benzotriazole, 0,45 ml (3,17 mmoles) de triéthylamine, 0,30 g (1,59 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 15 ml de dichlorométhane. On obtient 1,04 g de N-[ l (S)-carbamoyl-2-(4bromophényl)-éthyl]- 4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)chroman-8- carboxamide sous forme de meringue crème utilisée sans purification supplémentaire dans les étapes ultérieures. Spectre de R.M.N. 'H (250 MHz, (CD3)2 SO d6 à une température de 383 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50: 1,42 (s. 9H: COOC(CH3)3); de 1,80 à 2,00 (mt, 2H: CH2 du chromanyle) 2,40 (mt, 2H: CHS); 2,63 (d large, J = 6 Hz, 2H: CH2N de la propylamine); 3,02 et 3,16 (2 dd, respectivement J = 4 et 7,5 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun ArCH2); 3,56 (mt, 1H: CHN de la propylamine); 3,69 (mt, 1H: CHN du chromanyle); de 4,10 à 4,35 (mrt, 2H: CH20 du chromanyle); 4,76 (mt, 1H: NCHCON); 6,21 (mt, 1H: échangeable); de 6,80 à 7,05 (mf, 2H: CONH2); 6,90 (mt, 1H: H6 du chromanyle); de 7,10 à 7,50 (mt, 21H: H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle); 7,68 (d large, J = 7,5 Hz, 1H: H7 du chromanyle); 8,13 (d large, J = 7,5 Hz, 1H: ArCONH). 2774987 On opère comme dans l'exemple I pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8carboxamide, mais à partir de N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)-éthyl]-4(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8carboxamide (1,04 g. 1,2 mmoles), de triéthylsilane (0,25 ml, 1,59 mmoles), d'acide trifluoroacétique (4,68 ml, 61,2 mmoles) et de dichlorométhane (50 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07% d'acide trifluoroacétique. On obtient: - 0,05 g du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)- éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de Iyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): de 1,85 à 2,15 (mf, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,70 à 2,90 (mt, 2H: CH2S); 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); de 3,10 à 4,00 (mt: les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine); 4, 35 (mt, 2H: CHO du chromanyle); 4,68 (rnt, 1H: NCHCON); 7,02 (massif, 1H: H6 du chromanyle); 7,19 et 7,62 (2 s larges, 1H chacun CONH2); 7,24 et 7,50 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun: H aromatiques du 4-bromo- phényle); 7,58 et 7,74 (respectivement d, J = 7,5 Hz et mt, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,25 (mt, 1HH: ArCONH). Spectre de masse. DCI (NH3), m/z=296 (M+H)+ analyse élémentaire. C22H27BrN403S, 2,4CF3CO2H, 0,8H20: Calculé (%o): C = 40,46; H = 3,93; F 17,20, N= 7.04, S = 4,03 Trouvé (%): C = 40,42; H = 3,72; F 17,20; N = 7,01: S 3,83 pouvoir rotatoire: iD)2 = +36,7 + 0,7 (CH30H, c=0,5) - 0,06 g du diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)- éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacetate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: 81 2774987 Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): de 1,90 à 2,20 (mf, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,70 à 2,90 (mt, 2H: CH2S); 2,97 et 3,10 (2 dd, respectivement J = 13 et 8 Hz et J = 13 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); de 3,10 à 4,00 (rmt: les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine); de 4,25 à 4,45 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); 4,71 (mt, 1H: NCHCON); 7,01 (mf, 1H: H6 du chromanyle); 7,20 et 7,49 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun: H aromatiques du 4-bromo-phenyle); 7,21 et 7,62 (2 s larges, 1H chacun : CONH2); 7,58 et 7,74 (respectivement d, J = 7,5 Hz et mt, 1 H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,25 (d large, J = 7,5 Hz, 1H: ArCONH). Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=296 (M+H)+ analyse élémentaire: C22H, 7BrN403S, 2,3CF3C02H, 0,61-20: Calculé (%): C =40,93, H = 3,94; F =16, 80: N 7.18; S 4,11 Trouvé(%): C 40,90; H=3,56; F = 16,61;N= 7,14. S 3.96 pouvoir rotatoire: cD20 = -42,0 + 0,9 (CH30OH, c=0,5) Exemple 18: préparation des diastéréoisomères de N-[l(R)-carbamoyl-2-(4- chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamide On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 1,03 g (4,12 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (R)-4chlorophénylalanine. On obtient 0,97 g (100%) de chlorhydrate de (R)-4chlorophénylalanine-carboxamide sous forme de solide blanc. Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=216 (M+NH4)+ pic de base, m/z= 199 (M+ H)+ On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,7 g (1,12 mmoles) d'acide 4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3triphénylméthylthio- 82 2774987 propylamino)-chroman-8-carboxylique, 0,29 g (1,23 mmoles) de chlorhydrate de (R)- 4-chlorophénylalanine-carboxamide, 0,16 g (1,23 mmoles) de I -hydroxy- benzotriazole, 0,35 ml (2,47 mmoles) de triéthylamine, 0,24 g (1,23 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 15 ml de dichloromethane. On obtient 0,76 g de N-[l(R)-carbamoyl-2-(4chlorophényl)-éthyl]- 4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3 -triphénylméthylthio-propylamino)chroman-8- carboxamide sous forme de meringue jaune pâle utilisée sans purification supplémentaire dans les étapes ultérieures. Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, CDCI3, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50: 1,46 (s, 9H: COOC(CH3)3); de 1,80 à 2,05 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,30 à 2,85 (mt, 4H: CH2S et CH2N); 3,15 et 3,26 (respectivement dd, J = 14 et 7 Hz et mt, 1H chacun: ArCH2); de 3,60 à 3,80 (mt, 2H: CHN de la propylamine et CHN du chromanyle); de 4,05 à 4,35 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); de 4, 55 à 4,70 (mt, 1H: NHCOO); 4,92 (mt, 1H: NCHCON); de 5,25 à 5,35 et 6,18 (2 mfs, 1H chacun: CONH2); 6,88 (mt, 1H : H6 du chromanyle); de 7,10 à 7, 50 (mt, 20H: H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du 4chloro-phényle et H5 du chromanyle); 8,06 (mt, 1H: H7 du chromanyle); 8,31 (mt, 1H: ArCONH). On opère comme dans l'exemple I pour la préparation du N-(1 (S)carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8carboxamide, mais à partir de N-[l (R)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylmethylthio-propylamino)-chroman-8carboxamide (0,76 g, 0,94 mmole), de triéthylsilane (0,19 ml, 1,23 mmoles), d'acide trifluoroacétique (3,61 ml, 47,2 mmoles) et de dichlorométhane (35 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07% d'acide trifluoroacétique. On obtient: - 0,03 g du diastéréoisomere A de N-[l(R)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de 83 2774987 ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): de 1,95 à 2,10 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); 2,78 (mt, 2H: CH2S); 3,00 et 3,13 (2 dd, respectivement J = 13,5 et 8 Hz et J = 13,5 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH.); de 3,15 à 3,90 (mt: les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine); 4, 36 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); 4,69 (mt, 1 H: NCHCON); 7,01 (mf, 1H: H6 du chromanyle); 7,18 et 7,60 (2 s larges, 1H chacun: CONH2) 7,29 et 7, 37 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun: H aromatiques du 4-chloro-phényle) 7,57 et 7,74 (2 d larges, J = 7,5 Hz, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,25 (d, J = 8 Hz, 1H: ArCONH). Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=463 (M+H)+ analvse élémentaire: C22H27ClN403S, 2,2CF3CO2H: Calculé (%)o: C = 44,42 H =4,12; N = 7,85. S =4,49 Trouvé (% ) C = 44,55; H = 3, 73, N = 8,24; S = 4,09 pouvoir rotatoire: OtD = -39,2 + 1,2 (CH30H, c=0,5) - 0,05 g du diastéréoisomère B de N-[l(R)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): de 1,90 à 2,20 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,70 à 2,85 (mt, 2H: CH2S); 2,99 et 3,12 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); de 3,15 à 4,00 (mt: les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine); 4, 43 et 4,52 (2 mts, 1H chacun: CH20 du chromanyle); 4,73 (mt, 1H: NCHCON); 7,02 (mf, 1H: H6 du chromanyle); 7,19 et 7,61 (2 s larges, 1H chacun: CONH2); 7,27 et 7,36 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun: H aromatiques du 4- chloro-phényle); 7,59 et 7,74 (respectivement d large, J = 7,5 Hz et mt, IH chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H: ArCONH). Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=463 (M+H)+ analyse élémentaire: C22H17CIN403S, 2, 2CF3CO2H, O,2H2O.0 84 2774987 Calculé (%). C = 44,20; H= 4,16; CI = 4,94; N = 7,81, S 4,47 Trouvé (%): C = 44,00; H = 3,71;Cl =5,28; N = 7,90; S = 4,83 pouvoir rotatoire: cD 2 = +35,8 + 1,0 (CH30 H, c=0,5) Exemple 19: préparation des diastéréoisomères de N-[2-(4-aminophényl)1(S)- carbamoyl-éthyll-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamide 0,5 g (2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4-nitrophénylalaninecarboxamrnide en solution dans l'éthanol à une température voisine de 20 C sont hydrogénés en présence de palladium sur charbon à 10%. Après consommation de la quantité théorique d'hydrogène, le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré à sec sous pression réduite pour conduire à 0,36 g (82%) de chlorhydrate de (S)-4- aminophénylalanine-carboxamide sous forme de solide caramel. Spectre de masse:. IE, m/z=179 M+', m/z=162 (M-NH3)+, mnz=135 (M-CONH2)+ pic de base, m/z=106 (m/z=135-CH3N)+, m/z=36 HICI+ On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[l(S)- carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,95 g (1,52 mmrnoles) d'acide 4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3triphénylméthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxylique, 0,36 g (1,67 mmoles) de chlorhydrate de (S)- 4-aminophénylalanine-carboxamide, 0,23 g (1,67 mmoles) de I -hydroxy- benzotriazole, 0,47 ml (3,34 mmoles) de triéthylamine, 0,32 g (1,67 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 20 ml de dichloromethane. Le produit brut (0,75 g) est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes) pour conduire à 0,46 g (38,3%) de N-[2-(4aminophényl)-1(S)- carbamoyl-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylméthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide. 2774987 Spectre de R.M.N. 'H (250 MHz, (CD3)2SO à une température de 383 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50: 1,42 (s, 9H: COOC(CH3)3); de 1,75 à 2,05 (mt, 2H: CH, du chromanyle) 2,41 (mt, 2H: CH2S); 2,63 (mt, 2H: CH2N) de 2,80 à 3,05 (mt: les 2H correspondant au ArCH2); 3,55 (mt, 1H: CHN de la propylamine); 3,69 (mt, 1H: CHN du chromanyle) de 4,15 à 4,40 (mt, 2H: CH2O du chromanyle); de 4,40 à 4,70 (mt, 1H: NCHCON); 6,14 (mt, 1H: échangeable); 6,54 (d, J = 8 Hz, 2H: H3 et H5 du 4-amino-phényle); de 6, 70 à 6,85 (mf, 2H: CONH2) 6,90 (mt, 1H: H6 du chromanyle); 6,90 (d large, J = 8 Hz, 2H: H2 et H6 du 4- amino-phényle); de 7,15 à 7,45 (mt, 16H: H aromatiques du triphénylméthyle et H5 du chromanyle); 7,70 (d large, J = 7,5 Hz, 1H: H7 du chromanyle); 8,04 (d large, J = 7 Hz, 1H: ArCONH). On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8carboxamide, mais à partir de N-[2-(4-aminophényl)- 1 (S)-carbamoyl-éthyl]-4(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8carboxamide (0,46 g, 0,57 mmole), de triéthylsilane (0,12 ml, 0,77 mmole), d'acide trifluoroacétique (2,24 ml, 29,3 mmoles) et de dichlorométhane (30 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07% d'acide trifluoroacétique. On obtient: - 0,03 g de mélange des diastéréoisomères A et B (dia A/dia B = 70/30) de N- [2-(4-aminophényl)- 1 (S)-carbamoyl-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercaptopropylamino)- chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 70-30: de 2,00 à 2,25 (mf, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,75 à 2,85 (mt, 2H CH2S); 2,88 et 3,03 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H 86 2774987 chacun: ArCH2); de 3,00 à 4,00 (mt: les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamrnine); de 4,25 à 4,50 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); 4,65 (mt, 1H: NCHCON); 6,85 et 7,10 (respectivement mf et dlarge, J = 7,5 Hz, 2H chacun: H aromatiques du 4-amino-phényle); 7, 03 (mt, 1H: H6 du chromanyle); 7,15 et 7,58 (2 s larges, 1H chacun: CONH2); 7,58 et 7,77 (2 mts, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,24 (mt, 1H: ArCONH). Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=444 (M+H)* - 0,04 g de mélange des diastéréoisomères A et B (dia A/dia B = 30/70) de N- [2-(4-aminophényl)-1 (S)-carbamoyl-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercaptopropylamino)- chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 30-70: de 2,00 à 2,30 (mf, 2H: CH2 du chromanyle); de 2,75 à 2,85 (mt, 2H CH2S); 2,90 et 3,05 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); de 3,00 à 4,00 (mt: les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine); de 4,30 à 4,50 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); 4,67 (mt, 1H: NCHCON) 6,89 et 7,13 (respectivement mf et d large, J = 7,5 Hz, 2H chacun: H aromatiques du 4-amino-phényle); 7,04 (t large, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle); 7,16 et 7,59 (2 s larges, 1H chacun: CONH2); 7,60 et 7,77 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,25 (mt, 1H: ArCONH). Spectre de masse. DCI (NH3), m/z=444 (M+H)[ Exemple 20: préparation du N-[li(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyll4-11- (4-cyanobenzyl)-I H-imidazol-4-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide A une solution de 5 g de 1 H-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde et de 11,17 g de 4- bromométhyl-benzonitrile dans 500 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 14,37 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures au reflux 87 2774987 de l'acétonitrile, filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par cm3 d'acétate d'éthyle, lavé deux fois par 30 cm3 d'eau, puis 30 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La solution est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant 2,5 % de méthanol. On obtient 4,15 g (27 %) de 1-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde et 5,6g (35%) de 1-(4cyano- benzyl)- 1 H-imnidazol-4-yl-carboxaldéhyde sous forme de solides jaunes. Le I -(4-cyanobenzyl)- 1 H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde présente les caractéristiques suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 5,62 (s, 2H: CHAr); 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H: H2 et H6 du 4cyano- phényle); 7,83 (d, J = 8 Hz, 2H: H3 et H5 du 4-cyano-phényle); 7,99 et 8, 30 (2 s, IH chacun: H aromatiques de l'imidazolyle); 9,71 (s, 1H: CHO). Le I -(4-cyanobenzyl)- 1 H-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde présente les caractéristiques suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 5,43 (s, 2H: CH2Ar); 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H: H2 et H6 du 4cyano- phényle); 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H: H3 et H5 du 4-cyano-phényle); 8,03 et 8, 16 (2 s. 1H chacun: H aromatiques de l'imidazolyle); 9,73 (s, 1H: CHO). En opérant comme dans l'exemple I pour la préparation du N-(I(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-[(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio)-propylamino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[ I(S)- carbamoyl-2-(4-chlorophényl-éthyl)]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,43 g, 1,10 mmoles), de 1-(4-cyanobenzyl)- I H-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde (0,268 g, 1,27 mmoles), de cyanoborohydrure de sodium (0,216 g, 3,45 mmoles), d'acide acétique (0,5 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4À, on obtient après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane: - 0,15 g d'un diastereoisomère de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl)]-4-[ i -(4-cyanobenzyl)- 1 H-imidazol-4-yl]méthylamino-chroman-8carboxamide sous forme de meringue crème dont les caracteéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) de 1, 85 à 2,05 (mt, 2H CH2 du chromanyle); 2,97 et 3,09 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); 3,66 (AB, J = 14 Hz, 2H: CH2N); 3,77 (mt, 1H: CHN du chromanyle); de 4,20 à 4, 40 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); 4,66 (mt, 1H: NCHCON); 5,28 (s, 2H: ArCH2N); 6,92 (t, J = 8 Hz, IH: H6 du chromanyle); 7,08 et 7,74 (2 s larges, IH chacun: H aromatiques de l'imidazolyle); 7,17 et 7,57 (2 s larges, 1H chacun: CONH2); 7,26 et 7,36 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun: H aromatiques du 4-chloro-phényle) de 7,30 à 7,40 (mt, 1H: H5 du chromanyle); 7,41 (d, J = 8 Hz, 2H: H2 et H6 du 4-cyano-phényle); 7,65 (dd, J = 8 et 2 Hz, 1H: H7 du chromanyle); 7,84 (d, J = 8 Hz, 2H: H3 et H5 du 4-cyano-phényle) 8,28 (d, J = 8 Hz, 1H ArCONH). Spectre de masse' DCI (NH3), m/z=569 (M+H)+ analyse élémentaire. C31HR:CIN60., 1,31-1,0. Calculé %). C =62,85 H = 538; N = 14,18 Trouvé (%: C = 62,81 H = 4,97, N = 13,76 pouvoir rotatoire: CLD20 = +29,.2 + 0,6 (CH30H, c=0 5) Exemple 21: préparation des diastéréoisomères de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chlorophényl)-éthyl]-4-(1-methyvl-lH-imidazol-5-yl)méthylamino-chroman-8- carboxamide En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de N-(I1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8carboxamide, mais à partir de 5,87 g (0,020 mole) d' acide 4-tert-butoxycarbonylaminochroman-8- carboxylique, 5,5 g (0,022 mole) de chlorhydrate de l'ester méthylique de (S)-4- chlorophénylalanine, 2,97 g (0,022 mole) de 1-hydroxy-benzotriazole, 4, 22 g (0,022 mole) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylamninopropyl)-3éthylcarbodiimide, 4,55 g (0,045 mole) de triéthylamine et 200 ml de dichlorométhane, on obtient après chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), 8,35 g (87,6%) de N-[1(S)méthoxycarbonyl-2-(4- chlorophényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxarmide sous forme de laque jaune pâle. Spectre de masse: IE, mrn/z-=488 (M+), m/z=415 (M-C4H9O)+, m/z=372 (mrn/z=415- CHON)+, m/z=292 (M-CioH9O0CI)+', m/z=276 (M-C10HllO2NCl)+' pic de base, m/z=236(m/z=292-C4Hs)+, m/z=220 (m/z=276-C4Hs)+, m/z=175 (m/z=220- CO2H)+, m/z=148 (m/z=175-CO+H)+', m/z=57 (C4H9+) En opérant comme dans l'exemple 16 pour la préparation de N-[l(S)- carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4-[(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio)-propylamino]-chroman-carboxamide, mais à partir de 8,0 g (0,016 moles) de N-[ I(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide et de 30 ml de méthanol arnmmoniacal 6N, on obtient 6,8 g (90%) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de poudre blanche fondant à 187-190 C. Spectre de masse: IE, m/z=473 (M+'), m/z=429 (M-CH2ON)+, m/z=292 (M- C9H8ONCI)+, m/z=276 (M-C9HIoON2Cl)+ pic de base, m/z=236 (m/z=292-C4Hs8)+ , m/z=220 (m/z=276-C4Hg)+, m/z=175 (m/z=220-CO2H)+, m/z=148 (m/z=175- CO+H)+, m/z=57 (C4H9+) Une suspension de N-[I-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4- tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide (6,4 g, 0,0135 mole) dans une solution IN de chlorure d'hydrogène dans l'éther diéthylique (300 ml) est agitée pendant 48 heures à une température voisine de 20 C. A cette suspension sont alors ajoutés 20 ml de méthanol et la phase éthérée écartée. Le résidu méthanolique est repris dans un mélange de soude aqueuse IN (150 ml), d'eau distillée (250 ml) et de dichlorométhane (200 ml), puis la phase organique décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite à 50 C. On obtient ainsi 5,2 g de produit brut, purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes) comme éluant pour conduire à 2,9 g (58%) de N-[ l (S)-carbamoyl-2-(4chlorophényl)- éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue jaune pàle. Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50: 1,81 et 2,06 (2 mts, 1H chacun: CH2 du chromanyle) 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 13,5 et 8 Hz et J = 13,5 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); 3,94 (t, J = 5 Hz, 1H: CHN du chromanyle); de 4,15 à 4,40 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); 4,69 (mt, 1H: NCHCON): 6,95 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle); 7,18 et 7,58 (2 s larges, 1H chacun: CONH2); de 7,20 à 7,45 (mt, 4H: H aromatiques du 4-chloro-phényle); 7,54 et 7,66 (2 mts, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H: ArCONH). En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation des 1-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde et 1-(4-cyano-benzyl)- iHimidazol-4-yl- carboxaldéhyde, mais à partir de 3,6 g (0,037 mole) de IH-imidazol-4-yl- carboxaldéhyde et 2,56 ml (0,041 mole) d'iodure de méthyle, on obtient 0, 81 g (19%) de 1-méthyl-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R. M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 3,87 (s, 3H NCH3); 7,88 (s, 1H: N=CH-N); 8,01 (s, 1H: N-CH=); 9,75 (s, 1H: CHO). Après agitation pendant 4 heures à une température voisine de 20 C d'un mélange constitué de N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]4-amino- chroman-8-carboxamide (0,4 g, 1,07 mmoles), de 1-méthyl-IH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde (0,115 g, 1,18 mmoles) et d'acide acétique (0,5 ml) dans l'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4À, on ajoute du cyanoborohydrure de sodium (0,2 g, 3,21 mmoles) et on poursuit l'agitation pendant la nuit. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 1 00 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec ml d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis avec 2 fois 20 ml d'eau distillée, 20 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec. Après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (100/0 a 90/10 en volumes), on obtient: - 0,11 g de diastéréoisomere A de N-[l(S)-carbamrnoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4-( 1 -méthyl- I H-imidazol- 5-yl)méthylamino-chroman- 8carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): 2,02 (mt, 2H : CH2 du chromanyle); 2,29 (mf, 1H: NH); 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); 3, 66 (s, 3H: NCH3): de 3,70 à 3,90 (mt, 3H: CHN du chromanyle et CH2N); de 4,25 à 4,40 (mt, 2H: CH2O du chromanyle); 4,68 (mt, 1H: NCHCON); 6,81 et 7,54 (2 s, 1H chacun: H aromatiques de l'imidazolyle); 6,94 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle); 7,16 et 7,57 (2 s larges, 1H chacun: CONH2); 7,27 et 7,36 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun: H aromatiques du 4-chloro- phényle); 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H: H5 du chromanyle); 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H: H7 du chromanyle); 8,28 (d, J = 8 Hz, 1H: ArCONH). Spectre de masse. DCI (NH3), m/z=468 (M+H)+ analvse élémentaire. C,4H26ClNI03, 1,3H20,O Calculé (%o): C= 58,66; H = 5,87;, Cl = 7,22 N = 14, 25 Trouvé (%2: C = 58,43; H = 5,25; Cl = 7,49; N = 14,34 pouvoir rotatoire: aD 2 = +36, 7 + 0,9 (CH30H, c=0,5) - 0,19 g du diastéreoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4-(1 -méthyl- I H-imidazol-5-yl)méthylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): 2,02 (mt, 2H : CH2 du chromanyle); 2,27 (mf, 1H: NH); 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2) 3,66 (s, 3H: NCH3); de 3,70 à 3,90 (mt, 3H: CHN du chromanyle et CH2N); 4,26 et 4,40 (2 mts, 1H 92;12774987 chacun: CH2O du chromanyle); 4,68 (mt, 1H NCHCON); 6,82 et 7,54 (2 s, 1H chacun: H aromatiques de l'imidazolyle); 6,95 (t, J = 7,5 Hz, IH: H6 du chromanyle); 7,16 et 7,56 (2 s larges, IH chacun: CONH2); 7,27 et 7, 36 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun: H aromatiques du 4-chloro-phényle); 7,44 (dd, J = 7,5 et 2 Hz, 1H: H5 du chromanyle); 7,66 (dd, J = 7,5 et 2 Hz, 1H: H7 du chromanyle); 8,29 (d, J = 8 Hz, 1H: ArCONH). Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=468 (M+H)+ pouvoir rotatoire: ÀED20 = 56,4 + 1,1 (CH3OHI-I, c=0.5) Exemple 22: préparation des diastéreoisomères de N-fl(S)-carbamoyl-2-(4- chlorophényl)-éthyll-4-[l -(4-cyanobenzyl)-1 H-imidazol-5-yllméthylamino- chroman-8-carboxamide En opérant commne dans l'exemple 21 pour la préparation de N-[I(S)- carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(1 -méthyl- 1 H-imidazol-5yl)méthylamino- chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[](S)-carbamoyl-2-(4chlorophényl)- éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,43 g, 1,10 mmoles), de I - (4- cyanobenzyl)-IH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,268 g, 1,27 ummoles), de cyanoborohydrure de sodium (0,216 g, 3,45 mmoles), d'acide acétique (0,5 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4A, on obtient après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (100/0 à 95/5 en volumes): - 0,22 g de diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- 1 H-inmidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8yl- carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): de 1, 80 à 2,00 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); 2,28 (mt, 1H: NH); 2,98 et 3,12 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); 3,55 et de 3,60 à 3,75 (respectivement dd, J = 14 et 6,5 Hz et mt, 1H chacun: CH2N); de 93 2774987 3,60 à 3,75 (mt, 1H: CHN du chromanyle); de 4,20 à 4,40 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); 4,69 (mt, 1H: NCHCON); 5,43 (s, 2H: ArCH2N); 6,85 (t, J = 7, 5 Hz, 1H: H6 du chromanyle); 6,91 (s, 1H: 1H aromatique de l'imidazolyle) de 7,15 à 7,40 (mt, 7H: H aromatiques du 4-chloro-phenyle - H2 et H6 du 4- cyano-phenyle et H5 du chromanyle); 7,16 et 7,56 (2 s larges, 1H chacun CONH2); 7,67 (dd, J = 7,5 et 2 Hz, 1H: H7 du chromanyle); de 7,70 à 7,85 (mt, 3H: H3 et H5 du 4-cyano-phényle et l'autre H aromatique de l'imidazolyle); 8,26 (d, J = 8 Hz, 1H: ArCONH). Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=569 (M+H)+ analyse élémentaire: C31H29ClN603, 0,66H20: Calculé(%).: C=64,22; H 5,25: Cl = 6,11 'N= 14, 49 Trouvé (%). C = 64,03; H 4,78, Cl = 5,61: N = 14,73 pouvoir rotatoire:.CD' = +26,8 + 0,9 (CH30H, c=O,5) - 0,16 g de diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamnoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): de 1, 80 à 2,00 (mt, 2H: CH2 du chromanyle); 2,25 (mt, 1H: NH); 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); 3,56 et de 3,60 à 3,75 (respectivement dd, J = 14 et 6 Hz et mt, 1H chacun: CH2N); de 3,60 à 3,75 (mt, 1H: CHN du chromanyle); 4,21 et 4, 33 (2 mts, 1H chacun CH20 du chromanyle); 4,69 (mt, 1H: NCHCON); 5,43 (s, 2H: ArCH2N) 6,85 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du chromanyle); 6,91 et 7,76 (2 s, 1H chacun: H aromatiques de l'imidazolyle); 7,17 et 7,56 (2 s larges, IH chacun: CONH2); 7,20 (dd, J = 7,5 et 2 Hz, 1H: H5 du chromanyle); de 7,20 à 7,40 (mt, 6H: H aromatiques du 4-chloro-phényle - H2 et H6 du 4cyano-phényle); 7,64 (dd, J = 7,5 et 2 Hz, 1H: H7 du chromanyle); 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H: H3 et H5 du 4- cyano-phényle); 8,27 (d, J = 8 Hz, IH: ArCONH). Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=569 (M+H)+ analyse élémentaire. C31H29CIN603, 0, 9H20, 0,1 CH2CI2: Calculé (%). C = 62,91; H = 5,26; Cl = 7,16, N = 14,15 Trouvé (%,): C = 62,95; H = 4,82; Cl = 7,12: N = 13,94 pouvoir rotatoire: CXD20 = -48,5 + 1,0 (CH30H, c=0,5) Exemple 23: préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyll-4{N- acétyl-[1-(4-cyanobenzyl)-1 H-imidazol-5-yl-méthyll]amino}-chroman-8- carboxamide 0,20 g (0,35 mmole) de diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chlorophényl)-éthyl]-4- [1 -(4-cyanobenzyl)- 1 H-imidazol-5yl]méthylamino-chroman- 8-carboxamide en solution dans 15 ml de dichlorométhane sont traités par 0,03 ml (0,38 mmole) de chlorure d'acétyle puis par 0,05 ml (0,38 nmmole) de triéthylamine. La réaction est poursuivie pendant une nuit à une température voisine de 20 C, puis 24 heures supplémentaires après addition d'un nouvel équivalent de chlorure d'acétyle et de triéthylamine. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le produit brut purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes). On obtient 0,04 g (19%) de N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4{N-acetyl-[ 1 - (4-cyanobenzyl)- 1 H-imidazol-5-yl-méthyl]amino} -chroman-8-carboxamide sous forme de solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO, à une température de 403 K, d en ppm): 2,07 (s, 3H: CH3CO); 2,12 (mt, 2H: CH2 du chromanyle) 3,08 et 3, 20 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 6 Hz, 1H chacun ArCH2); 4,09 et 4,44 (2 d, J = 17 Hz, 1H chacun CH2N); 4,26 (mt, 2H CH20 du chromanyle); 4,78 (mt, 1H: NCHCON); 5,21 (s, 2H: ArCH2N)) ,45 (t, J = 8 Hz, 1H: CHN du chromanyle); 6,72 (mf, 2H: CONH2); 6,83 et 7,59 (2 s larges, 1H chacun: H aromatiques de l'imidazolyle); 6,91 (t, J = 8 Hz, 1H: H6 du chromanyle); 7,06 (d large, J = 8 Hz, 1H: H5 du chromanyle); 7, 22 (d, J = 8 Hz, 2H: H2 et H6 du 4-cyano-phényle); 7,30 (AB limite, 4H: H aromatiques du 4-chloro-phényle); de 7,65 à 7,75 (mt, 1H: H7 du chromanyle) 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H: H3 et H5 du 4-cyano-phényle); 7,95 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H: ArCONH). Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=61 1 (M+H)+ analyse élémentaire: C33H31ClN604, 3,6H20, 0, 1CH2Cl2: Calculé (o). C 58,08 H = 5,66; Cl= 6. 22; N = 12,28 Trouvé (): C = 58,13 H = 5, 30; Cl = 6,19; N = 11,88 IO0 pouvoir rotatoire: ctD = +19,1 + 0,7 (DMSO, c=0,5) Exemple 24: préparation des diastéréoisomères de N-il(S)-carbamoyl-2-(4- benzyloxyphényl)-éthyl]-4-11-(4-cyanobenzyl)-imidazol-5-yl] méthylamino- chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple I pour la préparation de N-(I(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8carboxamide, mais à partir de 2,2 g (7,5 mmoles) d' acide 4-tert-butoxycarbonylaminochroman-8- carboxylique, 2,41 g (7,5 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de (S)-4- benzyloxyphénylalanine, 1,01 g (7,5 mmoles) de 1 -hydroxy-benzotriazole, 1,44 g (7,5 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3éthylcarbodiimide, 1,67 g (16,5 mmoles) de triéthylamine et 200 ml de dichlorométhane, on obtient après chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 3,85 g (91,7%) de N-[l(S)méthoxycarbonyl-2-(4- benzyloxyphényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50: 1,45 (s, 9H: OC(CH3)3); 1,95 et 2,07 (2 mts, 1H chacun: CH2 du chromanyle); 3,07 (mt, 2H: ArCH2); 3,68 (s, 3H: COOCH3); 4,27 (mt, 2H: CH2O du chromanyle); 4, 68 (mt, 1H: NCHCON); 4,77 (mt, 1H: CHN du chromanyle); 5,10 (s, 2H: OCH2 du benzyloxy); de 6,95 à 7,05 (mt, 3H: H3 et H5 du phénoxy et H6 du chromanyle); de 7,15 à 7,25 (mt, 2H: H2 et H6 du phenoxy); de 7,25 à 7, 50 (mt, 6H: H aromatiques du benzyloxy et H5 du chromanyle); 7,70 (mt, 1H: H7 du chromanyle); 8,32 et 8,34 (2 d, J = 8 Hz, 1H en totalité: ArCONH). En opérant comme dans l'exemple 16 pour la préparation de N-[ I(S)- carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio)-propylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 3,8 g (6,8 mmoles) de N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide et de 20 ml de méthanol ammoniacal 6N, on obtient 3,5 g (94,6%) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)éthyl]-4- * tert-butoxycarbonylamrnino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige. Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50: 1,45 (s, 9H: OC(CH3)3); 1,95 et 2,08 (2 mts, 1H chacun: CH, du chromanyle); 2,93 et 3, 05 (respectivement mt et dd, J = 14 et 4 Hz, 1H chacun: ArCH2); 4,28 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); 4,63 (mt, IH: NCHCON); 4,78 (mt, 1H: CHN du chromanyle); 5,08 (s, 2H: OCH2 du benzyloxy); de 6,90 à 7,05 (mt, 3H: H3 et H5 du phénoxy et H6 du chromanyle); de 7,10 à 7,20 (mt, 3H: H2 et H6 du phénoxy et H5 du chromanyle); de 7,25 à 7,50 (mt, 6H: H aromatiques du benzyloxy et 1H du CONH2); 7,58 (s large, 1H: l'autre H du CONH2); 7, 70 (mt, I H: H7 du chromanyle); 8,24 (d large, J 8 Hz, 1H ArCONH). En opérant comme dans l'exemple 21 pour la préparation de N-[ l(S)- carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 3,5 g (6,4 mmoles) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl-éthyl)]4-tert- butoxycarbonylammino-chroman-8-carboxamide, on obtient 2,25 g (78,9%) de N- [ I (S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl-éthyl)]-4-amino-chroman-8carboxamide sous forme de meringue beige. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomeres 50-50: 1,79 et 2,03 (2 mts, 1H chacun: CH2 du chromanyle); de 1,95 à 2,35 (mf étalé: les 2H correspondant au NH2); 2,92 et 3,04 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun: ArCH2); 3,93 (mt, 1H: CHN du chromanyle) de 4,15 à 4,40 (mt, 2H: CH20 du chromanyle); 4,62 (mt, 1H: NCHCON); 5,07 (s, 2H: OCH2 du benzyloxy); de 6,90 à 7,00 (mt, 3H: H3 et H5 du phénoxy et H6 du chromanyle); 7,10 et 7,51 (2 s larges, 1H chacun: CONH2); de 7, 10 à 7,20 (mt, 2H: H2 et H6 du phénoxy); de 7,30 à 7,50 (mt, 5H: H aromatiques du benzyloxy); de 7,50 à 7,60 et 7,67 (2 mts, 1H chacun: H5 et H7 du chromanyle); 8,26 (d, J = 8 Hz, 1H: ArCONH). En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[l(S)- carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1 -(4-cyanobenzyl)- I H-imidazol4- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl2-(4- benzyloxyphényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (1,56 g, 3,5 mmoles), de I -(4-cyanobenzyl)- I H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,813 g, 3,85 mmoles), de cyanoborohydrure de sodium (0,44 g, 7 mmoles), d'acide acétique (1,3 ml) et d'acétonitrile (50 ml) en présence de tamis moléculaire 4A, on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes): - 0,25 g de diastéréoisomère A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4benzyloxyphényl)- éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- 1 H-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de masse.DCI: m/z=641 (M+H)+ analyse élémentaire. C38H36N604, 0.2H20. 0,2CH2Cl. Calculé (%): C = 69,38; H = 5,61; N = 12, 71 Trouvé (%): C = 69,03; H = 5,61; N = 12,88 pouvoir rotatoire: aD20 = +17,2 + 0,7 (CH30H, c0,5) - 0,16 g de diastéréoisomère B de N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4benzyloxyphenyl)- ethyl]-4- [1 -(4-cyanobenzyl)-imidazol-5-yl]méthylamino-2,3-dihydro-4Hchroman-8- I' MTIlI, i. ' yl-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de masse: DCI mi/z=641 (M+ H)+ analyse élémentaire: C38H36N604, 0,2H,0, 0,3CH2CI:: Calculé (%): C = 68,68 H = 5.57; N = 12,55 Trouvé (%):C=68,87;H= 5,40: N 12,43 pouvoir rotatoire: ÀtD2 = -39,3 + 0,8 (CH30H, c=0,5) Exemples 25 à 29 Les composés sont synthétisés en phase solide à partir d'acides aminés protégés par le groupement Fmoc (9-fluorénylmethoxycarbonyl-). Les synthèses sont conduites dans des seringues de polypropylène de 3 cm3 équipées d'un fritté en teflon, d'une vanne 2 voies et fermées par un bouchon à ailette. L'agitation des seringues est réalisée au moyen d'un agitateur pour tube à hémolyse (seringues bouchées, vannes fermées). L'élimination des phases liquides des seringues est réalisée au moyen d'une enceinte à vide équipée d'embouts luer (bouchons enlevés, vannes ouvertes). Toutes les opérations sont conduites à température ambiante. Les synthèses sont réalisées sur 50 gimoles de résine de Rink (substitution 0.48 mmol/g Novabiochem). Le couplage des acides aminés protégés par le groupe Fmoc est réalisé en traitant pendant I heure la résine par 250 pmoles de l'acide aminé en présence de 250 Mmoles de 2(IH-benzotriazole-l-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium, hexafluorophosphate (HBTU), 250 gmoles de N-hydoxybenzotriazole et 750 pgmoles de diisopropyléthylamine dans 1,075 cm d'un mélange N-méthylpyrrolidone-2 (NMP)/diméthylformamide (DMF) (52.5/55 en volume). Pour le couplage de 1' acide 4-(9-fluorenylméthoxycarbonylamino)- chroman-8-carboxylique, 200 imoles sont utilisées les autres réactifs sont ajoutés en proportion. La déprotection du groupement FMOC est réalisée par 3 traitements successifs de la résine pendant, I min., I min. et 20 min. respectivement, par 2 cm de pipéridine à % dans la NMP (en volumes). Les composés sont clivés de la résine par un traitement de I h. 30 min. par 0.5 cm3 d'un mélange d'acide trifluoroacétique / phénol / éthanedithiol / thioanisole / eau (40/3/1/2/2 v/p/v/v/v) sous agitation à température ambiante. La résine est ensuite éliminée par filtration et le filtrat est condensé pendant 1 heure au moyen d'un évaporateur centrifuge Jouan RC-10-10 équipé d'un piège froid à -90 C et d'une pompe à palettes (vide environ 100 gim de Hg). La température de la cuve d'évaporation est réglée à 40 C. Les concentrats sont ensuite précipité par addition de 8 cm3 d'un mélange de méthyl-tert-butyléther et d'éther de pétrole (6/2). Les produits sont recueillis par centrifugation, resolubilisés dans 0.5 cm3 d'acide trifluoroacétique précipités à nouveau par addition de 6 ml d'un mélange de méthyl-tert-butyléther et d'éther de pétrole (6/2). Les précipités sont collectés à nouveau par centrifugation puis lavés par 6 ml d'un mélange de méthyl-tert-butyléther et d'éther de pétrole (6/2). Les produits sont ensuite séchés sous vide (26 mm Hg). Exemple 25: préparation des diastéreoisomères de N-(1-(S)-carbamoyl-2- phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8- carboxamide L'assemblage est réalisé comme suit: - départ 50 pmol de résine de Rink - déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - couplage de la Fmoc-L-phénylalanine - lavage de la résinepar 4 x 2 cm3 de NMP - déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - couplage de 1' acide 4-(9-fluorenylméthoxycarbonylamino)-chroman-8- carboxylique - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - déprotection du groupe Fmoc -lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - couplage de la (S-trityl)-Fmoc-L-cystéine - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP déprotection du groupe Fmoc -lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP -clivage de la résine et précipitation du produit final. Le brut est solubilisé dans 4.5 cm3 d'un mélange acétonitrile / acide acétique / eau 0.5/1/3 et injecté sur une colonne Cl8 RSL BioRad 100 À (10 x 250 mm) éluée par un gradient linéaire de eau / acide trifluoroacétique (100/0.07) à eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique (75/25/0.07) en 30 min.à un débit de 6 cm3/min. La présence des produits est détectée par leur absorbance à 235 nm. On isole 2 fractions: - 2.9 mg (rendement 10%); Diastéréoisomère A de N-(l-(S)-carbamoyl-2- phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8carboxamide. - 3.6 mg (rendement 13%); spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex API-III; [M+H]+ = 443.1 (théorique: 443). Diastéréoisomère B de N-(1-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercaptopropionylamino)- chroman-8-carboxamide Exemple 26: préparation des diastéréoisomères de N-(1-(S)-carbamoyl-2(indol- 3-yl)éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8- carboxamide L'assemblage est réalisé comme suit: - départ 50 pmol de résine de Rink - déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - couplage de la Fmoc-L-tryptophane - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - couplage de 1' acide 4-(9-fiuorenylméthoxycarbonylamino)-chroman-8- carboxylique - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - couplage de la (S-trityl)-Fmoc-L-cystéine - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP -clivage de la résine et précipitation du produit final. Le brut est solubilisé dans 4.5 cm3 d'un mélange acétonitrile / acide acétique / eau 0.5/1/3 et injecté sur une colonne C18 RSL BioRad 100 A (10 x 250 mm) éluée par un gradient linéaire de eau / acide trifluoroacétique (100/0.07) à eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique (75/25/0.07) en 30 min.à un débit de 6 cm3/min. La présence des produits est détectée par leur absorbance à 280 nm. On isole 2 fractions - 2.7 mg (rendement 9%); spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex API-III; [M+H]+ = 482.1 (théorique: 482). Diastéréoisomere A de N-( I -(S)-carbamoyl-2-(indol-3 -yl)éthyl)-4-(2-(R)-amino- 3-mercapto- propionylamino)-chroman-8-carboxamide - 1.2 mg (rendement 4%); spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex APIIII; [M+H]+ = 482.1 (théorique: 482). Diastéreoisomère B de N-(l -(S)-carbamoyl-2-(indol-3-yl)éthyl)-4-(2-(R)-amino-3- mercapto- propionylamino)-chroman-8-carboxamide Exemple 27: préparation des diastéréoisomères de N-1l-(S)-carbamoyl-2-(4- hydroxyphényl)éthyll-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8- carboxamide L'assemblage est réalisé comme suit: - départ 50 pmol de résine de Rink - déprotection du groupe Fmoc 102;2774987 - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - couplage de la (O-tertbutyl)-Fmoc-L-tyrosine - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - couplage de 1' acide 4-(9-fluorenylméthoxycarbonylamino)-chroman-8- carboxylique - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - couplage de la (S-trityl)-Fmoc-L-cystéine - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP -clivage de la résine et précipitation du produit final. Le brut est solubilisé dans 4.5 cm3 d'un mélange acétonitrile / acide acétique / eau 0.5/1/3 et injecté sur une colonne C1s RSL BioRad 100 A (10 x 250 mm) éluée par un gradient linéaire de eau / acide trifluoroacétique (100/0.07) à eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique (75/25/0.07) en 30 min.à un debit de 6 cm3/min. La présence des produits est détectée par leur absorbance à 280 nm. On isole 2 fractions: - 2 mg (rendement 7%); spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex API-III; [M+H]+ = 459.1 (théorique: 459). Diastéréoisomere A de N-[ 1 -(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3mercapto- propionylamino)-chroman-8-carboxamide - 4.1 mg (rendement 14%); spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex APIiI; [M+H]+ = 459.2 (théorique: 459). Diastéréoisomère B de N-[ 1 -(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3mercapto- propionylamino)-chroman-8-carboxamide 103 -2774987 Exemple 28: préparation des diastéréoisomères de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(2- naphtyl)éthyll-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8- carboxamide L'assemblage est réalisé comme suit: - départ 50 pmol de résine de Rink - déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - couplage de la Fmoc-L-3-(2-naphtyl)-alanine - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - couplage de 1' acide 4-(9-fluorenylméthoxycarbonylamino)-chroman-8- carboxylique -lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - couplage de la (S-trityl)-Fmoc-L-cystéine - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP -clivage de la résine et précipitation du produit final. Le brut est solubilisé dans 4.5 cm3 d'un mélange acétonitrile / acide acétique / eau 0.5/1/3 et injecté sur une colonne C18 RSL BioRad 100 A (10 x 250 mm) éluée par un gradient linéaire de eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique (95/5/0.07) à eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique (70/30/0.07) en 30 min.à un débit de 6 cm3/min. La présence des produits est détectée par leur absorbance à 235 nm. On isole 2 fractions: - 5.9 mg (rendement 19%); spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex API-III; [M+H]+ = 493.1 (théorique: 493). Diastéréoisomere A de N-[ 1 -(S)-carbamoyl-2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3- mercapto- propionylamrnino)-chroman-8-carboxamide - 3.9 mg (rendement 13%); spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex APIIfI; [M+H]+ = 493.1 (théorique: 493). Diastéréoisomere B de N-[ I -(S)-carbamoyl-2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3- mercapto- propionylamino)-chroman-8-carboxamide Exemple 29: préparation des diastéréoisomères de N-[1-(R)-carbamoyl-2-(2- naphtyl)éthyl]4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionvlamino)-chroman-8- carboxamide L'assemblage est réalisé comme suit: - départ 50 grmol de résine de Rink - déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - couplage de la Fmoc-D-3-(2-naphtyl)-alanine - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - couplage de 1' acide 4-(9-fluorenylméthoxycarbonylamino)-chroman-8- carboxylique - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - couplage de la (S-trityl)-Fmoc-L-cystéine - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP déprotection du groupe Fmoc -lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP -clivage de la résine et précipitation du produit final. Le brut est solubilisé dans 4.5 cm3 d'un mélange acétonitrile / acide acétique / eau 0.5/1/3 et injecté sur une colonne C18 RSL BioRad 100 (10 x 250 mm) éluée par un gradient linéaire de eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique (95/5/0.07) à eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique (70/30/0.07) en 30 min.à un débit de 6 cm3/min. La présence des produits est détectée par leur absorbance a 235 nm. On isole 2 fractions: - 3.1 mg (rendement 10%); pas de données analytiques. Diastéréoisomere A de N- [1 -(R)-carbamoyl-2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-amrnino-3-mercapto- propionylamino)-chroman-8-carboxamide - 5.3 mg (rendement 13%); pas de données analytiques. Diastéréoisomère B de N-[ 1 -(R)-carbamoyl-2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto- propionylamino)-chroman-8-carboxamide Exemple 30: préparation du N-[i(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophénvl)- éthyll-4-11-(4-cyanobenzyl)-l H-imidazol-5-yll méthylamino-thiochroman-8- carboxamide 42 g (0,4 mole) de carbonate de sodium sont ajoutés par petites portions sur un mélange de 14,5 g (0,094 mole) d'acide 2thiosalicylique, 14,5 g (0,094 mole) d'acide 3-bromo-1-propionique et 300 ml d'eau. Après la fin de l'addition, le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est acidifié à PH=2-3 avec l'acide chlorhydrique 4N. Le solide formé est filtré, séché, puis repris dans 350 ml d'acétate d'éthyle à 60 C. Après refroidissement, le solide est filtré, puis séché. On obtient 17 g (80%) d'acide 2-(2-carboxyéthylthio) benzoïque sous forme de solide jaune fondant à 194 C. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): 2,60 (t, J = 7 Hz, 2H: CH2CO); 3,13 (t, J = 7 Hz, 2H: SCH2); 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H5); 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H: H3); 7, 55 (td, J = 7,5 et 1,5 Hz, IH: H4); 7,89 (dt, J = 7,5 et 1,5 Hz, 1H: H6); de 12,20 à 13,20 (mf étalé, 2H: les 2 COOH). Un mélange de 20 g (0,088 mole) d'acide 2-(2-carboxyéthylthio) benzoïque dans 500 ml d'acide sulfurique est laissé sous agitation à 20 C, pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est versé sur de la glace, le solide formé est filtré, lavé à l'eau, puis séché sous vide, pour donner 13,7 g (74,4%) d'acide 4-oxothiochroman-8- carboxylique sous forme de solide jaune fondant à 220 C. Spectre de R.M. N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): 2,92 (t, J = 6,5 Hz, 2H: CH2CO): 3, 20 (t, J = 6,5 Hz, 2H: SCH2): 7,34 (t, J = 7,5 Hz, IH: H6 du benzothiopyranyle); 8,10 et 8,23 (2 dd, J = 7,5 et 2 Hz, 1H chacun: H5 et H7 du benzothiopyranyle). 2,76 g (144 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide sont ajoutés à une solution composée de 3 g (144 mmoles) d'acide 4-oxo-2,3-dihydro-4H-thiochroman-8-yl carboxylique, 3,08 g (144 mmoles) de l'ester méthylique de la (S)-4-chlorophénylalanine, 1, 94 g (144 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole et 2,2 ml de triéthylamine dans 30 ml de chloroforme. La réaction est laissée sous agitation à 20 C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est lave par deux fois 20 ml d'eau, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée, concentrée sous vide, puis purifiée par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volume). On obtient 5,55 g (95,4 %) de N-[ 1 -(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-oxo-thiochroman-8- carboxamide sous forme de solide beige fondant à 174 C. Spectre de R.M. N. I H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm): 2,91 (mt, 2H: CH2CO); 3,03 et de 3, 1 0 à 3,25 (respectivement dd, J = 14 et 10 Hz, et mt, 1H chacun: ArCH2); de 3,10 à 3,25 (mt, 2H: SCH2); 3,69 (s, 3H: COOCH3); 4,67 (mt, I H: NCHCON); 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H6 du benzothiopyranyle); 7,36 (AB, J = 8,5 Hz, 4H: H aromatiques du 4-chloro-phényle); 7,49 et 8,09 (2 dd, J = 7,5 et 2,5 Hz, 1H chacun: H5 et H7 du benzothiopyranyle); 9,00 (d, J = 7,5 Hz, I H: ArCONH). mg (0,95 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés sur une solution composée de 0,5 g (1,24 mmoles) de N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2(4- chlorophényl)-éthyl]-4-oxo-thiochroman-8-carboxamide et de 0,95 g (12,3 mmoles) d'acétate d'ammonium dans 30 ml de méthanol. La réaction est laissée sous agitation à 20 C. La réaction est contrôlée par chromatographie sur couche mince. Après 24 heures à 20 C, la réaction n'ayant pas évoluée, on ajoute 0,1 ml d'acide acétique, du tamis moléculaire 3 A, et on chauffe au reflux pendant 48 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré sur célite, concentré sous vide, repris dans 30 ml d'eau distillée amenée à PH= 10 par addition de soude 2N, et extrait par deux fois 30 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée, concentrée sous vide, puis purifiée par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volume). On obtient 250 mg (50 %) de N-[l-(S)- méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino-thiochroman- 8carboxamide sous forme de meringue beige. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50: de 1,90 à 2,25 (mf étalé, 2H: NH2); 1,95 (mt, 2H: CH, du benzothiopyranyle) 2,79 et de 3,00 à 3,10 (2 mts, 1H chacun: SCH2 du benzothiopyranyle); 3,02 et 3,15 (2 dd, respectivement J = 14 et 10 Hz et J = 14 et Hz, 1H chacun: ArCH2); 3,67 (s, 3H: COOCH3); 3,91 (mt, 1H: CHN du benzothiopyranyle); 4,63 (mt, I H: NCHCON); 7,08 (mt, 2H: H2 et H6 du 4- chloro-phényle); de 7,30 à 7,40 (mt, 2H: H3 et H5 du 4-chloro-phényle); de 7,30 à 7,40 et 7,47 (2 mts, respectivement 2H et 1H: H5 - H6 et H7 du benzothiopyranyle); 8,66 et 8,68 (2 d, J = 7,5 Hz, 1H en totalité: ArCONH). Un mélange de 220 mg (0,54 mmoles) de N-[1-(S)- méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino-thiochroman-8- carboxamide, 138 mg (0,65 mmoles) de 1-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde, de 0,3 ml d'acide acétique, dans 10 ml de méthanol, en présence de tamis moléculaire 3 , est laissé sous agitation à 20 C pendant deux heures. 51 mg (0,81 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés. Après 24 heures d'agitation à 20 C, le milieu réactionnel est filtré sur célite, concentré sous vide, repris avec une solution saturée de NaHCO3 et extrait par deux fois avec 20 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée, concentrée sous vide, puis purifiée par chromatographie-flash sur colonne de silice en eluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96,5/3,5 en volume). On obtient 290 mg (88,8 %) de N-[1-(S)- méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- 1 Himidazol- -yl]méthylamino-thiochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige. Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50: 1,73 et de 2,00 à 2,20 (2 mts: les 2H correspondant au CH2 du benzothiopyranyle) 2,73 et de 2,95 à 3,10 (2 mts, 1H chacun: CH2S du benzothiopyranyle); de 2,95 à 3,10 et 3,16 (2 mts, 1H chacun: ArCH2); 3,42 et de 3,55 à 3,75 (2 mts, 1H chacun: CH2N); de 3,55 à 3,75 (mt, 1H: CHN du benzothiopyranyle); 3, 67 (s, 3H: COOCH3); 4,64 (mt, 1H: NCHCON); 5,39 et 5,40 (2 s, 2H en totalité: ArCHN); 6,89 (s, 1H: H aromatique de l'imidazolyle); 6,98 (2 t, J = 7,5 Hz, 1H en totalité: H6 du benzothiopyranyle); de 7,05 à 7,20 (mt, 4H: H2 et H6 du 4-cyano-phényle - H5 et H7 du benzothiopyranyle); 7, 34 et 7,37 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun: H aromatiques du 4-chloro-phényle); de 7,70 à 7,80 (mt, 2H: H3 et H5 du 4-cyano-phényle); 7,76 (s, 1 H: H aromatique de l'imidazolyle) 8,69 et 8,71 (2 d, J = 8 Hz, I H en totalité: ArCONH). Exemple 31: préparation du N-[l(S)-carbamoyl-2-{4-chlorophenyl)- éthyl]-4-[1i-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yil méthylamino-thiochroman-8- carboxamide Dans un autoclave, un mélange de 180 mg (0,3 mmoles) de N-[ l - (S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- 1 H- imidazol-5-yl]méthylamino-thiochroman-8-carboxamide et 30 ml du méthanol ammnnoniacal 6N, est porté à 60 C pendant 4 heures. Après refroidissement, le milieu reactionnel est concentré sous vide pour donner 172 mg (98 %) de N- [ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- I Himidazol- -yl]methylamino-thiochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige. Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50: 1,74 et 2,08 (2 mts, 1H chacun: CH2 du benzothiopyranyle); 2,72 et 3,03 (2 mts, 1H chacun: CH2S du benzothiopyranyle); 2,90 et 3,10 (2 mts, 1H chacun: ArCH, ); 3,43 et 3,60 (2 mts, 1H chacun: CH2N); 3,64 (mt, 1H: CHN du benzothiopyranyle) 4,61 (mt, 1H: NCHCON); 5,38 et 5,40 (2 s, 2H en totalité: ArCH2N); 6,88 (s, 1H: H aromatique de l'imidazolyle); 6,96 (2 t, J = 7,5 Hz, I H en totalité: H6 du benzothiopyranyle); de 7,05 à 7,20 (mt, 5H: 1H du CONH, H2 et H6 du 4-cyano-phényle - H5 et H7 du benzothiopyranyle); 7,34 (AB limite, 4H: H aromatiques du 4-chloro- phényle); de 7,35 à 7,45 (mt, 1H: l'autre H du CONH2); de 7,70 à 7,80 (mt, 2H: H3 et H5 du 4-cyano- phényle); 7,75 (s, 1H: H aromatique de l'imidazolyle); 8,24 et 8,26 (2 d, J = 8 Hz, 1H en totalité: ArCONH). Exemple 32: préparation du N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4- chlorophényl)-éthyll-4-l-(4-cyanobenzvl)-l H-imidazol-5-yl] méthylamino1,1- dioxo-thiochroman-8-carboxamide Un mélange de 5 g (0,024 mole) d'acide 4-oxo-2,3-dihydro-4H-thiochroman- 8-yl carboxylique, 100 ml de chloroforme, 50 ml d'acide acétique, et 10 g (0,058 mole) d'acide 3-chloroperbenzoique, est laissé sous agitation à 20 C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec, repris avec 100 ml de dichlorométhane, puis filtré, pour donner 4,2 g (72,8 %) d'acide 4-oxo-1, l1-dioxo- thiochroman-8-carboxylique sous forme de solide jaune fondant à 207 C. Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) 3,28 (t large, J = 6,5 Hz, 2H: CH2CO); 3,98 (t large, J = 6,5 Hz, 2H: SO2CH2); 7,90 (t, J = 8 Hz, 1H: H6 du benzodioxothiopyranyle); 7,98 et 8,14 (2 dd, J = 8 et 2 Hz, 1H chacun: H5 et H7 du benzodioxothiopyranyle); de 13,20 à 14,20 (mf très étalé, I H: COOH). En opérant comme dans l'exemple 30 pour la préparation du N-[I-(S)- méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-oxo-thiochroman-8carboxamide, mais à partir de l'acide 4-oxo-1,1-dioxo-thiochroman-8carboxylique (3 g, 12,5 mmoles), de l'ester méthylique de la (S)- 4chlorophénylalanine (2,65 g, 12,5 mmoles), de l-hydroxy-benzotriazole (1, 68 g, 12,5 mmoles), de triéthylamine (1,9 ml), de chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de chloroforme (1 00 ml), on obtient apres purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volume), 4,1 g (75 %) de N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4chlorophényl)- éthyl]-4-oxo- 1,1 -dioxo-thiochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) 3,07 et 3,13 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5,5 Hz, 1H chacun ArCH,); 3,26 (t, J = 6,5 Hz, 2H: CH2CO); 3,66 (s, 3H: COOCH3); 3, 91 (t, J = 6,5 Hz, 2H: SO2CH2); 4,68 (mrt, 1H: NCHCON); 7,35 (AB, J = 8 Hz, 4H: H aromatiques du 4-chloro-phényle); 7,63 et 8,10 (2 dd, J = 8 et 1,5 Hz, IH chacun: H5 et H7 du benzodioxothiopyranyle); 7,87 (t, J = 8 Hz, 1H: H6 du benzodioxothiopyranyle) 9,09 (d, J = 8 Hz, 1H: ArCONH). Un mélange de 1 g (2,29 mmoles) de N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4- chlorophényl)-éthyl]-4-oxo- 1,1 -dioxo-thiochroman-8-carboxamide, 2 g (26,6 mmoles) d'acétate d'ammonium, 110 mg (1,70 mmoles) cyanoborohydrure de sodium, 1 ml d'acide acétique, dans 50 ml de méthanol, en présence de tamis moléculaire 3 A, est laissé sous agitation à 20 C pendant 3 heures, puis à reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré sur célite, concentré sous vide, repris dans 30 ml d'eau distillée amenée a PH=10 par addition de soude 2N, et extrait par deux fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée, concentrée sous vide, puis purifiée par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (94/6 en volume). On obtient 420 mg (42 %) de N-[1 -(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino- 1,1 -dioxo- thiochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige. Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, CDCI3, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50: 2,40 et 2,76 (2 mts, 1H chacun: CH2 du benzodioxothiopyranyle); de 3,20 à 3,40 et de 3,65 à 3,85 (2 mts, respectivement 3H et 1H: SO2CH2 du benzodioxothiopyranyle et ArCH2); 3, 71 et 3,73 (2 s, 3H en totalité: COOCH3): 4,27 (mt, IH: CHN du benzodioxothiopyranyle); 5,10 (mt, 1H: NCHCON); 6,87 (mt, 1H: ArCONH); de 7,15 à 7,35 (mt, 4H: H aromatiques du 4-chloro-phényle): de 7,45 à 7,70 (mt, 3H en totalité: H5 - H6 et H7 du benzodioxothiopyranyle). En opérant comme dans l'exemple 30 pour la préparation du N- [ 1 -(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4cyanobenzyl)- 1 H- imidazol-5-yl]méthylamino-thiochroman-8-carboxamide, mais à partir de N[1 - (S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino- 1,1 -dioxo- thiochroman-8-carboxamide (0,40 g, 0,9 mmoles), de 1-(4-cyanobenzyl)-lH- imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,232 g, 1,1 mmoles), de cyanoborohydrure de sodium (0,086 g, 1,36 mmoles), d'acide acétique (0,5 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 3A, on obtient après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volume), 0,515 g (89 %) de N[l(S)- méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[f1 -(4-cyanobenzyl)- 1 Himidazol- -yl]méthylamino- 1,1 -dioxo-thiochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige. Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50: 2,32 et 2,43 (2 mts: les 2H correspondant au CH, du benzodioxothiopyranyle); 2,61 (mt, 1H: NH); 3,07 (mt, 2H: ArCH,) de 3,25 à 3,40 et de 3,45 à 3,70 (2 mts: les 4H correspondant au SO2CH2 du benzodioxothiopyranyle et au CH2N); 3,64 (s, 3H COOCH3); 3,88 (mt, 1H: CHN du benzodioxothiopyranyle); 4,63 (mt, 1H: NCHCON); 5,42 (s, 2H ArCH2N); 6,91 (s, 1H: H aromatique de l'imidazolyle); de 7,20 à 7,30 et 7,44 (respectivement mt et d, J = 8 Hz, 1H chacun: H5 et H7 du benzodioxothiopyranyle); 7,22 (d, J = 8 Hz, 2H: H2 et H6 du 4-cyanophényle) 7,30 et 7,35 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun: H aromatiques du 4chloro-phenyle); 7,52 (t, J = 8 Hz, IH: H6 du benzodioxothiopyranyle); 7, 76 (s, 1H: H aromatique de l'imidazolyle); 7,80 (d large, J = 8 Hz, 2H: H3 et H5 du 4- cyano-phényle); 8,66 (d, J = 8 Hz, 1H: ArCONH). Exemple 33: préparation du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyll-4-[1-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthylamino-1,1-dioxo- thiochroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 31 pour la préparation du N- [ 1 -(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl] -4- [ 1 -(4-cyanobenzyl)- I H-imidazol- -yl]méthylamino-thiochroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[ l(S)- méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1 -(4-cyanobenzyl)- 1 Himidazol- -yl]méthylamino- 1,1 -dioxo-thiochroman-8-carboxamide (0,40 g, 0,63 mmoles), et de méthanol ammoniacal 6N (20 ml). On obtient 0,37 g (94,7 %) de N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1 -(4-cyanobenzyl)-1 H- imidazol-5-yl]méthylamino- 1,1 -dioxo-thiochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige. Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50: de 2,25 à 2,50 (mt, 2H: CH2 du benzodioxothiopyranyle); 2,57 et 2,71 (2 mts, 1H en totalité: NH); 2,85 et de 3,15 à 3,40 (2 mts, 1H chacun: ArCH, ) de 3,20 à 3,75 (mt: les 4H correspondant au SO2CH2 du benzodioxothiopyranyle et au CH2N); 3,89 (mrt, 1H: CHN du benzodioxothiopyranyle); 4,59 (mt, 1H: NCHCON); 5,41 et 5,43 (2 s, 2H en totalité: ArCH2N); de 6,85 à 7,00 (mt, 2H: H aromatique de l'imidazolyle et H5 du benzodioxothiopyranyle); de 7,15 à 7,45 (mt, 9H: H7 du benzodioxothiopyranyle - H2 et H6 du 4-cyano-phényle - H aromatiques du 4- chloro-phényle et CONH2); 7,52 (mt, 1H: H6 du benzodioxothiopyranyle); de 7,75 à 7,90 (mt, 2H: H3 et H5 du 4-cyano-phényle); 7,77 (s, 1H: H aromatique de l'imidazolyle); 8,51 et 8,57 (2 d, J = 9 Hz, 1H en totalité ArCONH). EXEMPLE 34 Evaluation de l'activité farnésyle transférase de composés selon l'invention L'activité farnésyle transférase est mesurée par la quantité farnésylée de substrat K-ras ou de substrat dérivé du peptide correspondant à sa partie C-terminale, le groupement farnésyl étant apporté par le pyrophosphate de farnésyle (FPP). Précisément, le substrat biotinylé utilisé, représentatif de K-ras: BIOT(13A)3 -S-K-D-G-(K)6 -S-K-T-K-C-V-I-M, est [3H] famésylé sur sa cystéine C. par la farnésyl transférase en présence de [3H]FPP. I1 est ensuite mis en contact de billes PVT*-streptavidine (AMERSHAM) , et est quantifié par scintillation de proximité (dosage SPA) entre le tritium et les billes PVT, grâce à l'interaction streptavidine/biotine. Expérimentalement, la farnésyl transférase purifiée selon le protocole ci-joint, est diluée pour ce dosage à une concentration telle qu'on obtienne une consommation en substrats inférieure à 30 %. Les concentrations molaires finales de chaque substrat sont ajustées à leur Km respectif: 50 nM pour le peptide K ras biotinylé et 120 nM pour le FPP, amenés sous 20 [Il dans un volume final de 100 gl du mélange réactionnel à base de tampon HEPES 50 mM pH 7.5, MgCI2 5 mM, KCI 40 mM, dithiothréitol 5 mM, Triton X100 0.01 %. Les inhibiteurs à tester, dissous initialement à 1 mM dans un solvant adéquat (DMF ou DMSO) sont dilués dans le tampon de dosage et sont ajoutés sous forme de gl, en triplicate, dans le mélange réactionnel à une concentration 10 fois supérieure à leur concentration finale. La réaction, effectuée dans des plaques de microtitrations OPTIPLATES 96 , est initiée par l'enzyme et dure soixante minutes à 37 C. Elle est stoppée par addition de 150 il de mélange d'un tampon d'arrêt à pH 4 constitué de H3PO4 0,2 M, MgCIl 1.5 mM, BSA 0.5 % (p/v), azoture de sodium 0,05 % (p/v) contenant 200 gig de billes PVT-streptavidine. Après agitation lente de trente minutes (pour éliminer de la chemiluminescence), les plaques sont lues en [3H]CPM dans un compteur à scintillation pour microplaques TOP COUNT (PACKARD) o elles sont transformées en [3H]DPM à partir d'une gamme d'agent coloré atténuant la scintillation (" quenching >>). Les pourcentages d'inhibition sont calculés par rapport à un témoin sans inhibiteur après soustraction de toutes les valeurs de celle d'un blanc ne contenant que les substrats et le tampon. Les CI50 sont calculées ou mesurées à partir des inhibitions obtenues à neuf concentrations différentes avec les logiciels Enzfitter ou Grafit . Les produits selon l'invention présentent des CI50o comprises entre 0,1 nM et 100 gM. EXEMPLE 35 L'activité des composés selon l'invention peut également être évaluée par la capacité desdits composés à inhiber la croissance en agar de clones issus de lignées tumorales humaines. Par exemple des cellules de la lignée de carcinome colique humain HCTI 16, fournies par l'ATCC, sont mises à pousser en monocouche dans un milieu de culture, Dubelcco modifié Eagle, contenant 2 mM de L-glutamine, 200 U/ml de pénicilline, 200 gg/ml de streptomycine complémenté par 10% en volumes de sérum de veau foetal inactive à la chaleur. Les cellules en croissance exponentielle sont trypsinisées, lavées au PBS et diluées à une concentration finale de 5000 cellules/ml dans du milieu de culture complet. Les inhibiteurs à tester, ou le solvant de contrôle sont alors ajoutés, sous un volume de 50 jil, à 2,5 ml de suspension de cellules, préparée précédemment, on ajoute ensuite 0,4 ml d'une solution d'agar, Noble Difco, maintenue à 45 C puis on mélange. Le milieu ainsi obtenu est immédiatement jeté dans des boites de Pétri, maintenu cinq minutes à 4 C puis mis à incuber à 37 C sous une atmosphère de 5% de CO2. Les nombre de clones cellulaires (> 50 cellules) est compté après douze jours d'incubation à 37 C sous une atmosphère de 5% de CO2. Chaque inhibiteur est testé en duplicate aux concentrations finales en agar de 10, 1, 0,1 0,01 et 0,001 glg/mi. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de clonogénicité par rapport aux contrôles non traités. Les doses inhibitrices IC50 sont déterminées graphiquement à partir des moyennes semi-logarithmiques des valeurs obtenues pour chaque concentration. Les produits selon l'invention inhibent de 50% la formation de clones à des concentrations comprises entre 0,1 nM et 100 tM. EXEMPLE 36 EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Produit actif............. ........................................................ 50 mg Cellulose................................................................. .DTD: ......... 18 mg Lactose............................................... DTD: ............................... 55 mg - Silice colloïdale............... DTD: ....................................................... Img Carboxyméthylamidon sodique............................................. 10 mg - Talc.............................................................. DTD: ......................... 10 mg - Stéarate de magnésium................. DTD: ....................................... I mg..DTD: EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Produit actif............. ........................................................ 50 mg Lactose................................................................... .DTD: ............. 104 mg Cellulose....................................... DTD: ....................................... 40 mg - Polyvidone.............. DTD: .............................................................. 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique........................................... 22 mg - Talc.......................................................... DTD: .......................... 10 mg - Stearate de magnésium................ DTD: ........................................ 2mg - Silice colloïdale....... DTD: ............................................................... 2mg Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24, 5) q.s.p. I comprimé pellicule terminé à 245 mg..DTD: EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Produit actif........................... ......................................... 50 mg - Acide benzoïque...... DTD: ............................................................. 80 mg Alcool benzylique......................................................... .DTD: ..... 0,06 ml - Benzoate de sodium...................................... DTD: ...................... 80 mg - Ethanol à 95 %........................... DTD: ........................................... 0,4 ml - Hydroxyde de sodium........................................................... 24 mg Propylène glycol........................................................ .DTD: .......... 1,6 ml Eau................................................ DTD: ......................... q.s.p. 4 ml..DTD: REVENDICATIONS 1 - Composés de formule générale (I) C* R", R 4 O N R4 R5 (I) dans laquelle: Ri représente un radical choisi parmi les radicaux -COCH(NH2)-CH2SH, ou -CH2-CH(NH2)-CH2SH, ou les radicaux de formule Ri, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle. aryle. alkvlcarbonylc, aralkylcarbonyle, arylcarbonyle, hétérocyclylalkyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle; R4 représente un radical /Ri3 -CH Ri4 R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(O)-Ris, ou un radical -NHCH(CO2Ri6)- (CH2)2-S-CH3, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle; R7, R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle; X représente un atome d'oxygène ou un radical S(O)I, pour lequel 1 est égal à 0, 1 ou 2; Ri, représente un radical hétérocyclyle éventuellement substitué, Ri2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi alkyle, aryle ou aralkyle, Ri3, Ri4 identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogene, ou un radical aryle, étant entendu que Ri3 et Ri4 ne représentent pas chacun simultanément un atome d'hydrogène, Ris représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkoxy, amino. araikylamino, alkylamino; ou un radical -NH-CH(CO2Ri6)-(CH2)2-S-CH3 Ri6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. sous forme racémique, ou de leurs stéréoisomères ainsi que sous forme de sels. 2 - Composés selon la revendication I pour lesquels RI représente un radical -CO-CH(NH2)-CH2SH,ou -CH2-CH(NH,)-CH2SH, ou un radical hétérocyclylalkyle, éventuellement substitué. 3 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels R. représente un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou alkyle 4 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels Ril représente un radical hétérocyclyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux alkoxy, alkyle, aralkyle - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène ou de fluor 6 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels R4 représente un radical choisi parmi les radicaux suivants: -CH2-(2naphtyle), -CH2- (3-indolyle), -CH-(phényle)2, -CH2(phényle) avec le noyau phényle pouvant être éventuellement substitué 7 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels R5 représente un radical -C(O)-Ris pour lequel Ri5 représente un radical hydroxy, méthoxy, éthoxy, ou amino, ou un radical -NH-CH(CO2Ri6)-(CH,)2S-CH3, pour lequel Ri6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle 8 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels R6 représente un atome d'hydrogène 9 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels R7 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène; - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou -SO, 1 l - Composé de formule générale (I) caractérisé en ce qu'il s'agit d'un compose sélectionné individuellement parmi: N-( I -(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercaptopropylamino)- chroman-8-carboxamide ester éthylique de l'acide N-(i-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)amino-3- mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxylique N-( 1 (S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)chroman- 8-carboxamide N-(2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)chroman-8-carboxamide [4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chromane]-8-carbonyl-Lphénylalanyl-L- méthionine N-( 1 (S)-benzylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl)-4-(2(R)-amino-3-mercaptopropylamino)- chroman-8-carboxamide N-( i (S)-n-butylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercaptopropylamino)- chroman-8-carboxamide N-( I (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercaptopropylamino)-6- fluoro-chroman-8-carboxamide N-( I (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercaptopropylamino)-6- fluoro-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-fluorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-nitrophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ I (S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ I (S)-carbamoyl-2-(3,4-dichlorophenyl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3 mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ I (R)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2 (R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[2-(4-aminophényl)- 1 (S)-carbamoyl-éthyl]-4-(2 (R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- 1 H-imidazol-4- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ I (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-( 1 -méthyl- I Himidazol-5- yl)méthylamnino-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- 1 H-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4- {N-acétyl-[ I -(4cyanobenzyl)- 1 H- imidazol-5-yl-méthyl]amino} -chroman-8-carboxamide N-[ I (S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-( 1-(S)-carbamrnoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercaptopropionylamino)- chroman-8-carboxamide N-(I -(S)-carbamoyl-2-(indol-3-yl)éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto- propionylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ I -(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto- propionylamino)-chroman-8-carboxamide N- [1 -(S)-carbamoyl-2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto- propionylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ 1 -(R)-carbamoyl-2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto- propionylamino)-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4cyanobenzyl)- I H- imidazol-5-yl]méthylamino-thiochroman-8-carboxamide N-[ I (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- I H-imidazol-5- yl]méthylamino-thiochroman-8-carboxamide (N-[ 1I (S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4cyanobenzyl)- 1 H- imidazol-5-yl]méthylamino- 1,1 -dioxo-thiochroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4- [ 1 -(4-cyanobenzyl)- 1 H-imidazol-5- yl]méthylamino- 1,1 -dioxo-thiochroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- 1 Himidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ I (S)-carbamoyl-2-(4-fluorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- 1 H-imrnidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ l (S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- 1 H-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ I (S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- 1 H-imidazol- -yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4- {N-[ 1 -(4-cyanobenzyl)I H-imidazol- -yl-méthyl]-éthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-imidazol-5 - yl]méthylamino-chroman-8-carboxamnide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ I -(4-nitrobenzyl)- 1 H-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4trifluorométhoxybenzyl)- I H- imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4trifluorométhylbenzyl)- 1 H- imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -benzyl- 1 Himidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4-méthoxybenzyl)- 1 H-imidazol- -yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N- [ 1l (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl] -4-[1 -(4-fluorobenzyl)- I H-imidazol -5 - yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[ 1 -(4méthanesulfonylbenzyl)- I H- imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide ou leurs autres stéréoisomeres, ou sous forme racémique ainsi que leurs sels. 12 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour lesquels R2, R3, R4, Rs, R6, R7, R8 et X sont tels que définis en formule générale (I) et Ri représente le radical -CO-CH(NH2)-CH2SH caractérisé en ce que on condense le produit de formule générale (IIa) HN-G 3 R 7 R3 A8 O * 4 R5 (IIa) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, Rs, X sont tels que définis en formule générale (I) et G1 représente un atome d'hydrogène, avec un acide aminé protégé de formule générale HO2C- CH(NHG2)-CH2SG3 (Ia) dans laquelle G2 représente un groupement protecteur d'une fonction amino et G3 représente un groupement protecteur de fonction mercapto, puis on élimine les groupes protecteurs des groupes amino et mercapto, 13 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour lesquels R2, R3, R4, Rs, R6, R7, R8 et X sont tels que définis en formule générale (I) et Rl représente le radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH caractérisé en ce que on condense le produit de formule générale (IIa) dans laquelle R3, R., R5. R6. R7, Rs, X sont tels que définis en formule générale (I) et G1 représente un atome d'hydrogène, avec un réactif de formule générale H O '"SG3 NHG. NH- (IV), dans laquelle G: et G3 sont définis comme précédemment, puis on élimine les radicaux amino et mercapto par clivage des groupes protecteurs G2 et G3, 14 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendicationsl à 11, pour lesquels R2, R3, R4. R5, R6, R7, R8 et X sont tels que définis en formule générale (I) et RI représente le radical Ri Ri, pour lequel Ril et Ri2 sont tels que définis en formule générale (I), caractérisé en ce que on condense le produit de formule générale (IIa) dans laquelle R3, R4, Rs, R6, R7, Rs, X sont tels que définis en formule générale (I) et Gl représente un atome d'hydrogène, avec un réactif de formule générale o__R Ri, (V) pour lequel Ril et Ri2 sont définis comme précédemment. - Procédé de préparation des composés de formule générale (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour lesquels R, R2, R3, R4, R6, R7, Rs et X sont tels que définis en formule générale (I) et R5 représente un radical -CORi5, o Ris représente un radical amino, caractérisé en ce qu'on procède à partir des produits de formule générale (I) pour lesquels Ris représente un radical alkoxy par action d'ammoniac 16 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 1 1, pour lesquels Rl, R2, R3, R Re, R6, 7, R8 et X sont tels que définis en formule générale (I) et R5 représente un radical -CORi5, o Ri5 représente un radical hydroxy, caractérisé en ce qu'on procède par saponification des composés de formule (I) pour lesquels R5=-CORi5 et Ris représente un radical alkoxv. 17 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendicationsl à 11, pour lesquels RI, R3, R4, R, R6, R7, Rs et X sont tels que définis en formule générale (I) et R2 représente un radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, caractérisé en ce qu'on procède à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'acide correspondant de formule R2OH, dans lequel R2 représente un radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, ou d'une forme activée de cet acide 18 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications I à 11, pour lesquels Ri, R3, R4, Rs, R6, R7, R8 et X sont tels que défminis en formule générale (I) et R2 représente un radical alkyle, aryle, aralkyle, hétérocyclylalkyle, caractérisé en ce qu'on procède à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'aldéhyde correspondant 19 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 12 à 13 caractérisé en ce que G2 représente un radical benzyloxycarbonyle, tert.butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle, et G3 représente un radical triphénylméthyle. - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 12 caractérisé en ce que la réaction du composé de formule générale (III) sur le composé de formule générale (IIa) est effectuée en présence de 2-( H- benzotriazole-l-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HBTU), de N- hydroxybenzotriazole (HOBT) et de diisopropyléthylamrnine dans un solvant organique. 21 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 13 ou 14, caractérisé en ce que la réaction du produit de formule générale (1V) sur le produit de formule générale (IIa) ou la réaction du produit de formule générale (V) sur le produit de formule générale (IIa) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice 22 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 21 caractérisé en ce que la réaction du produit de formule générale (IV) sur le produit de formule générale (IIa) ou la réaction du produit de formule générale (V) sur le produit de formule générale (IIa) est effectuée en opérant dans un solvant organique en présence d'acide puis par action d'un composé réducteur 23 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 22 caractérisé en ce que le composé réducteur est le le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxyborohydrure de sodium ( NaBH(OCOCH3)3 ou le complexe BH3.pyridine 24 - Composés de formule générale (IIa) HN-G O /NR6 J&,R R4 R5 (IIa) dans laquelle R3, R4, Ri, R6, R7, Rs, X sont tels que définis en formule générale (I) et G1 représente un atome d'hydrogène. - Procédé de préparation des composés de formule générale (IIa) selon la revendication 24 pour lesquels R3, R4, Ri, R6, R7, R8 sont tels que définis en formule générale (Ha), X représente un atome d'oxygène et G, représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que on déprotege les composés de formule générale (IIb) HN-GI R7 R3 XR8 O NR6 R4 5 (IIb) dans laquelle X, R3, R4, Rs, R6, R7, R8 sont définis comme précédemment, et Gi représente un groupe protecteur d'une fonction amino, les composés de formule générale (lIb) étant obtenus à partir de composés de formule générale (VI) HN-Gl Ra CO,H (VI) dans laquelle X, R3, R7, R8 et G, sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (VII) correspondant R R I* R4 R5 (VII), dans laquelle R4 R5, R6 sont tels que définis précédemment, dans les conditions d'amidification 26 - Procédé de préparation des composés de formule générale (IIb) selon la revendication 25 pour lesquels R3, R4, R6, R7, R8 sont tels que définis en formule générale (IIa), X représente un atome d'oxygène, Gl représente un groupe protecteur d'une fonction amino et Rs représente le radical -CORis pour lequel Ris représente un radical amino, alkylamino. aralkylamino comme définis dans la formule générale (1), ou -NHCH(CO2Ri6)-(CH2)r-S-CH3 pour lequel Ri6 est défini comme en formule générale (I), caractérisé en ce que les produits de formule générale (lib) sont obtenus à partir des composés de formule générale (VI) par action d'un composé de formule générale (VII) HNR6 R4 R5 (VII), dans laquelle R4 et R6 sont tels que définis en formule générale (I) et R5 représente le radical -CORi5 pour lequel Ri5 représente un radical alkoxy, dans les conditions d'amidification précédente, puis soit suivie de l'action de l'ammoniac, ou soit suivie,après hydrolyse du radical - CORi5 en radical carboxy, de l'action d'une alkylamine, d'une aralkylamine (avec le radical alkyle correspondant au radical Ris désiré) ou de la méthionine, dans les conditions de couplage décrites ciavant. 27 - Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 25 ou 26, caractérisé en ce que G. représente un groupement protecteur d'une fonction amino choisi parmi les radicaux benzyloxycarbonyle, tert. butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle. 28 - Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 25 ou 26, caractérisé en ce que la réaction des produits (VII) sur les composés de formule générale (IIb) est effectuée en opérant en présence d'un agent de condensation, et éventuellement en présence d'un agent d'activation 29 Procédé de préparation selon la revendication 28, caractérisé en ce que l'agent de condensation est choisi parmi le chlorhydrate de l-éthyl-3-[3- (diméthylamino)propyl]carbodiimide, le I, 1 -dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol- 1 -oxy tris(diméthylamino)phosphonium, - Procédé de préparation selon la revendication 28, caractérisé en ce que l'agent d'activation est l'hydroxybenzotriazole 31 - Procédé de préparation selon selon l'une quelconque des revendications 25 ou 26, caractérisé en ce que les composés de formule générale (VI) mis en oeuvre dans laquelle R3, R7, R8 et G1 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'oxygene sont obtenus à partir des composés de formule générale (VIII): HN-Gl R3 R7 X R8 (VIII) dans laquelle R3, R7, R8, X et G, sont définis comme précédemment, par action d'une base, suivie d'une carboxylation, les composés de formule générale (VIII) dans laquelle R3, R7, R8, X et G, sont définis comme précédemment pouvant être obtenus à partir de composés de formule générale (IX): o R R 7 XR(LX) dans laquelle R3, R7, R8, X sont définis comme précédemment, par action d'un sel d'ammoniac, en présence de cyanoborohydrure de sodium, suivie de la protection du groupe amino 32 - Procédé de préparation selon la revendication 31, caractérisé en ce que la base utilisée est un sel de métal alcalin. 33 - Procédé de préparation des composés de formule générale (IIa) selon la revendication 24 pour lesquels R3, RF, Rs, R6, R7, R8 sont tels que définis en formule générale (fia), X représente un radical S(O)I avec 1 défini comme en formule générale (I), et G1 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que on procède à partir de composés de formule générale (X) R3 I R7 R RX) O 0 N,R R4- R "RI (X) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, X sont tels que définis précédemment, par action d'un sel d'ammoniac, en présence de cyanoborohydrure de sodium, les produits de formule générale (X) pouvant être obtenus à partir des composés de formule générale (XI) o R3, R7 } XR8 COOH (XI) dans laquelle R3, R7, R8, X sont tels que définis précédemment, par action des composés de formule générale (VII), en opérant selon les conditions d'amidification. 34 - Procédé de préparation selon la revendication 33 caractérisé en ce que les conditions d'amidification sont telles que selon l'une quelconque des revendications 28, 29 ou 30. - Procédé de préparation selon la revendication 33, caractérisé en ce que les composés de formule générale (XI) mis en oeuvre dans laquelle R3, R,, RN sont définis comrme précédemment, X représente un radical S(O)I avec I = 1 ou 2 sont obtenus à partir de composés de formule générale (XI) dans laquelle X représente un atome de soufre, par oxydation, les composés de formule générale (XI) dans laquelle R3, R7 et R8 sont tels que définis précédemment et X représente un atome de soufre, pouvant être obtenus à partir des composés de formule générale (XII) ROH R37 XX COOH dans laquelle R3, R7 et R8 sont tels que définis précédemment et X représente un atome de soufre par action d'un acide, et les composés de formule générale (XII) pouvant être obtenus à partir des composés de formule générale (XIII) R3 SH COOH (XIII) par action de l'acide (Hal)-C2H4(R7)(Rs)-COOH correspondants, pour lesquels R7, Rs sont définis tels que précédemment 36 - Procédé de préparation selon la revendication 35 caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée par action d'eau oxygénée dans un acide organique, ou par action d'un peracide, tel que l'acide m-chloroperbenzoïque, dans un solvant organique 37 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour lesquels RI, R2, R3, R4 Ri, R6, R7, R8 et X sont tels que définis en formule générale (I), caractérisé en ce que on procède à partir du produit de formule générale (XIV) - tR Ri R7 XR8 O OH (XIV), dans laquelle RI, R,, R3, R7, R8 et X sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (VII) HN/R6 R4 R5 (VII), dans laquelle R4, R5, R6 sont tels que définis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification, les acides de formule générale (XIV) dans laquelle R1, R2, R3, R7, R8, X sont définis comme précédemment pouvant être obtenus à partir des esters correspondants de formule générale (XV): R2.N/RI R3 R7 XR8 O OR (XV) dans laquelle Ri, R2, R3, R7, Rg, X sont définis comme précédemment et R représente un radical alkyle, le méthyle de préférence, par saponification 38 - Procédé de préparation selon la revendication 37, caractérisé en ce que les conditions d'amidification sont telles que selon l'une quelconque des revendications 28, 29 ou 30. 39 - Composés de formule générale (XIV) R2N CRI R3 R? X R8 O OH (XIV) dans laquelle R1, R2, R3, R4 Rs, R6, R7, R8 et X sont définis comme en formule générale (I) - Procédé de préparation des composés de formule générale (XV) selon la revendication 37 dans laquelle R2, R3, R7, Rs, X, R sont définis comme en formule générale (XV) et Rl représente le radical -CO-CH(NH2)-CH2SH, caractérisé en ce que on procède à partir de composés de formule générale (XVI) NH, -xvi I R, R34XR8 O OR (XVI) dans laquelle R, R3, R7, R8 et X sont définis comme précédemment, par action d'un réactif de formule générale HO2C-CH(NHG2)-CH2SG3 (III), dans laquelle G. et G3 sont définis comme en revendication 19, dans les conditions de la revendication 12. 41- Procédé de préparation des composés de formule générale (XV) selon la revendication 37 dans laquelle R,, R3, R7, R8, X, R sont définis comme en formule générale (XV) et Rl représente le radical -CH2-CH(NH,)- CH2SH, caractérisé en ce que on procède à partir de composés de formule générale (XVI) dans laquelle R, R3. R-, R8 et X sont définis comme précédemment par action d' un réactif de formule générale H O SG3 NHG. 1). dans laquelle G2 et G3 sont définis comme en revendication 19. dans les conditions dz la revendication 1'3. 1 34 42 - Procédé de préparation des composés de formule générale (XV) selon la revendication 37 dans laquelle R2, R3, R7, R8, X, R sont définis comme en formule générale (XV) et RI représente un radical de formule Ri, Ril caractérisé en ce qu'on procède à partir de composés de formule générale (XVI) dans laquelle R, R3, R7, R8 et X sont définis comme précédemment par action d'un réactif de formule générale Ri o- - Ri (V) pour lequel Ril et Ri2 sont définis comme en formule générale (I), dans les conditions *de la revendication 14. 43 - Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 40 à 42 des composés de formule générale (XV) dans laquelle R2, R3, R7, Rg, X, R sont définis comme en revendication 37, caractérisé en ce que les esters de formule générale (XVI) mis en oeuvre sont obtenus à partir des acides correspondants de formule genérale (VI): HN-Gl R R- R CO,H VI) dans laquelle R3. R-. R, et X sont définis comme précédemment et G représente un groupe protecteur de la fonction amino. par esterification et deprotection du groupement ammo. 44 - Composition pharmaceutique contenant au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs. - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associées à la farnésyle transférase, ou à leurs conséquences ou symptômes. 46 - Utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la famrésvle transférase. 47 - Utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires. 48 - Utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers. 49 - Association d'un produit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composes compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique afin d'obtenir un effet thérapeutique synergique.