Brevet FR2776658A1 — publié le 19991001

La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à un nouveau dérivé de méthyl-biphényle, à son procédé. de préparation et à son utilisation comme intermédiaire de synthèse. Plus précisément, I'invention a pour objet l'o-tolyl-benzaldoxime de formule: ce composé étant considéré sous la forme de ses isomères individuels ou de mélanges de ceux-ci. Le dérivé oxime de formule I, ci-après désigné par OTBO, s'est révélé particulièrement utile comme produit intermédiaire notamment pour la préparation du o-(p-tolyl)-benzonitrile, ci-après dénommé OTBN. Ce dernier peut être lui-même largement utilisé comme intermédiaire particulièrement intéressant puisqu'il constitue l'intermédiaire clé dans la synthèse de nombreux principes actifs de médicaments agissant notamment contre l'hypertension par un mécanisme d'inhibition de l'angiotensine Il. L'OTBN a été décrit pour la première fois dans le brevet EP 253310 et un certain nombre de procédés pour sa synthèse ont été proposés récemment. Un des procédés qui semble le plus approprié pour la préparation de l'OTBN a été décrit dans le brevet EP 566488. Il consiste en la réaction entre un ohalobenzonitrile avec un halogénure de p-tolylmagnésium en présence d'un sel manganeux, de préférence MnCl2. Cependant, cette méthode fournit comme sous-produit de réaction de 6,5 à 10% en poids de 4,4'-diméthylbiphényle, ciaprès dénommé bis-tolyle, résultant de la condensation de l'halogénure de ptolylmagnésium sur lui-même. Dans le cadre de l'invention, on a recherché, en vue de résoudre le problème ci-dessus, la possibilité de préparer l'OTBN par l'intermédiaire d'un de ses précurseurs potentiels en l'occurrence l'o-(p-tolyl)-benzaldoxime. A cet effet, on a tenté d'appliquer un procédé analogue à celui du brevet EP 253310 en mettant également en oeuvre le bromure de p-tolylmagnésium. Toutefois, des essais pratiqués au départ de 2-chlorobenzaldoxime et de 3,5 équivalents de bromure de p-tolylmagnésium, la réaction se déroulant en présence de 0,36 équivalent de MnCl2 dans le tétrahydrofuranne à 90"C et durant 8 heures, n'a pas permis d'observer la réaction de couplage attendue mais la production massive de bis-tolyle. La recherche d'un procédé de préparation de l'OTBN au départ par exemple de l'oxime correspondante elle-même obtenue de manière avantageuse et exempte des inconvénients cités ci-dessus, reste d'un intérêt incontestable. Or, on a découvert de manière surprenante que l'o-(p-tolyl)-benzaldoxime peut être obtenue avec excellents rendements et moins de 6% de sous-produit bis-tolyle par réaction de couplage mettant en oeuvre le bromure de ptolylmagnésium et non pas le 2-chlorobenzaldoxime mais une 2halogénobenzaldimine N-substituée de manière à former une o-(p-tolyl)benzaldimine N-substituée aisément transformable en l'oxime souhaitée. Selon l'invention, on obtient cette oxime de formule I par réaction d'un sel d'hydroxylamine, avec un dérivé benzaldimine de formule générale: dans laquelle R représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C3-C7 ou cycloalkyle en C3-C7, ce composé de formule Il étant considéré sous forme d'isomères individuels ou de mélange de ceux-ci, ce qui fournit les composés désirés. Cette réaction se déroule habituellement à une température comprise entre O"C et 10"C, de préférence entre 0 C et 5"C et dans un solvant aprotique. Par "solvant aprotique" on entend, dans le cadre de la présente invention, un solvant tel qu'un éther généralement un éther aliphatique ou alicyclique par exemple le tétrahydrofuranne, le méthyl-tertiobutyléther, le dibutyléther ou le dioxane, un hydrocarbure aliphatique ou aromatique tel que le benzène, le toluène ou un xylène ou un hydrocarbure halogéné tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme ou le tétrachloroéthane. On préfère toutefois utiliser un éther, comme solvant par exemple le tétrahydrofuranne. Par ailleurs, le sel d'hydroxylamine tel que le chlorhydrate ou de préférence le sulfate, intervient à raison de 1,5 à 2,5 équivalents molaires par équivalent molaire de dérivé de benzaldimine de formule Il. Selon cette méthode, I'OTBO peut être obtenu avec des rendements de l'ordre de 90 à 93% en poids. Les dérivés de méthyl-biphényle de formule l! sont nouveaux et, à ce titre, constituent un autre objet de l'invention qu'ils soient sous forme d'isomères individuels ou de mélange de ceux-ci. En conséquence, I'invention se rapporte également, en tant que produits intermédiaires nouveaux, aux dérivés de benzaldimine de formule Il dans laquelle R représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C3-C7 ou un groupement cycloalkyle en C3-C7, ces dérivés de benzaldimine étant sous forme d'isomères individuels ou de mélanges de ceux-ci. Parmi ces composés de formule Il, ceux dans lesquels R représente un groupement tertiobutyle ou mieux un groupement cyclohexyle constituent des composés préférés. Les composés de formule Il peuvent être préparés en faisant réagir, en présence d'un dérivé minéral du manganèse, un dérivé benzaldimine de formule générale: dans laquelle R a la même signification que précédemment et Hal représente un atome d'halogène tel que chlore ou brome, ce composé étant sous forme d'isomères individuels ou de mélanges de ceux-ci, avec un halogénure de ptolylmagnésium tel que le chlorure ou le bromure de p-tolylmagnésium, ce qui fournit les composés désirés. Généralement, cette réaction de couplage s'effectue dans un solvant approprié et à une température comprise entre -10 C et la température de reflux, de préférence à la température de reflux du milieu réactionnel. Comme solvant, on envisage habituellement un composé de type éther tel qu'un éther aliphatique ou alicyclique par exemple le tétrahydrofuranne, le méthyl-tertiobutyléther, le dibutyléther ou le dioxane. Toutefois, le tétrahydrofuranne constitue un solvant préféré. En outre, on utilise généralement l'halogénure de p-tolylmagnésium en excès en particulier à raison de 1 à 2 équivalents molaires par équivalent molaire de composé de formule Il, habituellement à raison d'environ 1,5 équivalent. Le dérivé minéral du manganèse intervient dans la réaction à raison de 0,1 à 0,5 équivalent molaire par équivalent molaire de dérivé de benzaldimine de formule Il, de préférence de 0,15 à 0,30 équivalent molaire. II s'agit généralement d'un sel ou d'un oxyde de manganèse mais plus particulièrement d'un sel manganeux ou de l'oxyde manganeux. Toutefois le sel manganeux correspond de préférence à MnCl2 ou à MnCI4Li2, ce dernier pouvant être formé in situ par addition de deux équivalents molaires de LiCI et d'un équivalent molaire de MnCl2. De cette manière, les composés de formule Il peuvent être obtenus avec des rendements d'au moins 85% et avec moins de 6% de dérivé bis-tolyle. Par exemple, la préparation de l'o-(p-tolyl)-N-cyclohexyl-benzaldimine à partir de 0,4 mole de 2-chloro-N-cyclohexyl-benzaldimine, 0,15 équivalent molaire de MnCl2 et 1,5 équivalent molaire de chlorure de p-tolylmagnésium dans le tétrahydrofuranne durant 1 heure n'a produit, à côté d'un excellent rendement en OTBN, que 5,5% de bis-tolyle par rapport à 'imine de départ. Quant aux dérivés benzaldimine de formule Il, ceux-ci peuvent être préparés par réaction à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux et dans un solvant aprotique, de préférence un éther entre un 2-chloro- ou 2-bromo-benzaldéhyde et une amine de formule générale: R-NH2 lv dans laquelle R a la même signification que précédemment, ce qui permet d'obtenir les composés désirés. Cette réaction se déroulant avec formation d'eau, il peut être avantageux de l'entreprendre en présence d'un agent de déshydratation du milieu réactionnel tel que le sulfate de magnésium anhydre. Comme indiqué précédemment, le dérivé oxime de formule I peut être utilisé pour la préparation de l'OTBN. En conséquence, I'invention se rapporte à l'o-(p-tolyl)-benzaldoxime en tant qu'intermédiaire pour la synthèse finale de l'OTBN. Ainsi, on peut obtenir l'OTBN au départ du dérivé oxime de formule I, par exemple en le soumettant à l'action d'un agent déshydratant. La réaction qui en découle s'effectue habituellement à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du milieu, et dans un solvant aprotique de préférence un éther tel que le tétrahydrofuranne. Par "agent déshydratant", on entend dans le cadre de l'invention, un agent capable de transformer la fonction oxime en fonction nitrile tel que par exemple l'acide formique, I'anhydride phosphorique, 'oxychlorure de phosphore, la pyridine ou le dicyclohexylcarbodiimide. En outre, la réaction de déshydratation se déroule habituellement dans un solvant aprotique de préférence et avantageusement dans un éther tel que par exemple le tétrahydrofuranne et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux, de préférence à la température de reflux du milieu réactionnel. Toutefois, cette réaction de déshydratation peut être entreprise en l'absence de solvant, I'agent déshydratant remplissant lui-même la fonction de solvant. Tel est le cas notamment de l'acide formique qui peut être utilisé à la fois comme agent déshydratant et comme solvant dans le cadre de l'invention. Selon la méthode ci-dessus, on obtient l'OTBN avec des rendements en produit purifié et cristallisé supérieurs à 85%, en général de l'ordre de 90 à 95% à partir de l'OTBO. L'oxime de formule I et les dérivés de benzaldimine de formule Il intervenant dans la synthèse finale de l'OTBN peuvent être utilisés après isolement du milieu réactionnel où ils sont formés. D'une manière avantageuse et préférée, on prépare cependant l'OTBN dans le milieu même où l'on forme l'OTBO sans isolement de ce dernier. En conséquence, I'invention se rapporte également à la préparation de l'OTBN à partir d'un dérivé benzaldimine de formule Il soit: (a) par réaction de cette imine dans un solvant aprotique, avec un sel d'hydroxylamine à une température comprise entre 0 C et 10 C, de manière à former transitoirement et sans isolement l'oxime de formule I que l'on traite au moyen d'un agent déshydratant à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux ce qui fournit le composé désiré. soit: (b) par réaction de cette imine avec l'acide hydroxylamine-O-sulfonique (H2N-O SO3H) dans un milieu biphasique formé d'eau et d'un solvant aprotique et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux, pour obtenir transitoirement et sans isolement l'oxime de formule I en mélange avec l'OTBN, mélange que l'on traite au moyen d'un agent déshydratant à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux, ce qui fournit le composé désiré. Cette méthode, qui se déroule habituellement dans un solvant aprotique, fournit d'abord un mélange transitoire d'OTBN/OTBO, généralement un mélange de 55 à 75% en poids d'OTBN/45 à 25% en poids d'OTBO, ensuite I'OTBN lui-même avec un rendement global supérieur à 90% et moins de 6% de composé bis-tolyle. soit; (c) par hydrolyse de cette mine, dans un solvant aprotique, pour obtenir I' o-(p tolyl)-benzaldéhyde que l'on fait réagir avec un sel d'hydroxylamine à une température comprise entre 0 C et 10 C, ce qui fournit transitoirement et sans isolement l'oxime de formule I que l'on traite, avec un agent déshydratant à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du milieu, ce qui foumit le composé désiré. Suivant des mises en oeuvre alternatives, on peut préparer l'OTBO et par la suite l'OTBN au départ des dérivés imine de formule III sans isolement des produits intermédiaires formés. Par exemple, on fait réagir, dans un éther tel que le tétrahydrofuranne, un dérivé imine de formule III en question avec un halogénure de p tolylmagnésium en présence d'un dérivé minéral du manganèse et, généralement, à une température comprise entre -10 C et la température de reflux, pour former un dérivé benzaldimine de formule Il que l'on transforme alors, sans isolement, de son milieu réactionnel en OTBO de formule I puis, en OTBN selon l'une des méthodes (a), (b) ou (c) ci-dessus. Les Exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Dans ces Exemples, les abréviations suivantes ont été utilisées: CG: chromatographie gazeuse SM: spectre de masse IR: spectre infra-rouge RMN : résonance magnétique nucléaire OTBCI: o-tolyl-N-cyclohexyl-benzaldimine OTBO: o-(p-tolyl)-benzaldoxime OTBA: o-(p-tolyl)-benzaldéhyde OTBTBI: o-(p-tolyl)-tertiobutyl-benzaldimine t: temps de rétention. PREPARATIONS A) 2-Chloro-N-cvclohexyl-benzaldimine Dans un ballon bicol de 50ml, muni d'un agitateur magnétique et surmonté d'un réfrigérant ascendant, on charge 9,70g (0,0806mole; 1,132 équivalent) de sulfate de magnésium anhydre. On passe un courant d'azote pendant 10 minutes dans le ballon, puis on ajoute 8ml (10,Olg; 0,0712 mole; 1 équivalent) de 2-chloro-benzaldéhyde dilués dans 20ml de tétrahydrofuranne. Sous agitation, on porte le mélange au reflux pendant 10 minutes (température du bain = 90 C). On introduit ensuite 8,15ml (7,079; 0,0713 mole; 1 équivalent) de cyclohexylamine, goutte à goutte, en 5 minutes de manière à ne pas rompre le reflux que l'on poursuit encore pendant 2 heures. De cette manière, on obtient une solution de 2-chloro-N-cyclohexylbenzaldimine CG/SM . t (2-chloro-N-cyclohexyl-benzaldimine) = 9,92min; m/z(ion ,%) = 223 (M+/CI 37,10); 222 (M±H/CI 37,10); 221 (M+/CI 35,30); 221 (M±H/Cl 35,30) IR (CCl4) : v (cm1) : 3071 (faible, élongation CH aromatique) ; 2931 et 2856 (fortes, élongation CH alkyle); 1636 (forte, élongation CN); 1592, 1568, 1470, 1450 et 1440 (médium à fortes, élongation CC aromatique) 1383,1346, 1274 (médium à fortes, déformation dans le plan CH aromatique). B) 2-Chloro-N-cvclohexvI-benzaldimine On dilue Il mI (1 3,728g ; 0,0977 mole) de 2-chlorobenzaldéhyde dans 50ml de toluène puis on ajoute en une fois 12ml (10,404g ; 0,105 mole ; 1,07 équivalent) de cyclohexylamine, ce qui provoque une réaction exothermique. La température monte de 18 C jusqu'à 38 C. On porte alors le mélange réactionnel au reflux (température du bain = 1 24 C). La solution devient trouble. On élimine l'eau formée avec un système Dean-Stark puis après 3 heures de reflux on arrête la réaction. On refroidit le mélange réactionnel à température ambiante et on évapore le toluène à l'aide d'un évaporateur rotatif, ce qui donne 20,22g d'un liquide visqueux brunâtre (0,091 mole soit un rendement de 93,3%) qui cristallise doucement avec le temps. De cette manière, on obtient le 2-chloro-N-cyclohexyl-benzaldimine. C) 2-Chloro-N-tertiobutvl-benzaldimine Dans un ballon bicol de 50ml, muni d'un agitateur magnétique et d'un réfrigérant ascendant, on ajoute, sous agitation, Il mi (1 3,728g ; 0,0977 mole) de 2-chlorobenzaldéhyde à 16ml (11,136g ; 0,152 mole ; 1,56 équivalent) de tertiobutylamine, ce qui donne lieu à une réaction exothermique. La température s'élève de 16 C jusqu'à 37 C. Un voile rouge apparaît alors dans la solution jaunâtre. On ajoute ensuite 15ml de toluène, ce qui trouble la solution. On porte alors le mélange final à 50 C pendant 2 heures puis à 127 C pendant 1 heure dans un montage de type Dean & Stark de manière à éliminer l'eau et après 30 minutes de reflux on arrête la réaction. On refroidit la solution à température ambiante et on évapore le toluène à l'évaporateur rotatif. De cette manière, on obtient 17,99g (0,092 mole) de 2-chloro-N-tertiobutylbenzaldimine sous forme d'un liquide visqueux jaunâtre qui cristallise lentement. Rendement: 94% GC/MS : t = 5,85min; m/z (ion,%) = 197 (M+/CI 37,1); 196 (M±H/CI 37,1); 195 (M+/CI 35,5) ; 194 (M±H/CI 35,5) I.R. (CCl4) : v (cm') : 3080, 2940 (faibles, élongation CH aromatique) ; 2970 (forte, élongation CH alkyle); 1636 (forte, élongation CN) ; 1593, 1568, 1471 et 1441 (médium à fortes, élongation CC aromatique) ; 1372 à 1274 (médium à fortes, déformation dans le plan CH aromatique). EXEMPLE 1 o-(p-Tolyl)-N-cyclohexyl-benzaldimine Dans un ballon tricol de 250ml contenant 1,34g (0,0106 mole; 0,15 équivalent) de chlorure de manganèse, on filtre sous azote, la solution de 1 équivalent de 2-chloro-N-cyclohexyl-benzaldimine obtenue à la Préparation A et on lave le sulfate de magnésium avec 58,85ml de tétrahydrofuranne anhydre et sous azote. On ajoute alors le filtrat obtenu au filtrat précédent. Sous agitation magnétique, on porte ensuite pendant 10 minutes au reflux (température du bain = 90 C), la suspension finale ainsi obtenue contenant 0,75 mole de 2-chloro-N-cyclohexyl-benzaldimine et on y ajoute, goutte à goutte, au reflux et en 30 minutes, 1,52 équivalent de chlorure de p-tolylmagnésium. La suspension devient foncée, passe par une couleur verte éphémère, devient rouge-sang puis termine par le brun foncé. Après coulée du dérivé magnésien, on maintient le reflux pendant 1 heure puis on prélève un échantillon que l'on traite par un mélange eau/glace et extrait à l'éther diéthylique. On analyse alors la phase organique en chromatographie gazeuse, ce qui permet d'observer le composé désiré ainsi que la présence de bis-tolyle, de traces de pcrésol et éventuellement d'OTBA. De cette manière, on obtient une solution de o-(p-tolyl)-N-cyclohexyl- benzaldimine. CG/SM : t (OTBCI) 13,47 min ; m/z (ion,%) = 277 (M+, 20); 276 (M±H, 100); 194 (M±cyclohexyle, 70). En suivant le même procédé que précédemment toutefois au départ de la 2chloro-N-tertiobutyl-benzaldimine, on a préparé la o-(p-tolyl)-N-tertiobutylbenzaldimine (Exemple 2) CG/SM : t (OTBTBI) : 10,87 min; m/z (ion, %) = ?51. (M+,5); 250 (M±H,10); 236 (M±CH3, 70); 194 (M±tertiobutyle, 100); 179 (M±tertiobutyl-CH3, 100). EXEMPLE 3 o-(p-Tolyl)-benzaldoxime On refroidit le mélange réactionnel obtenu à l'Exemple 1 à température ambiante et sans agitation de façon à décanter les espèces inorganiques qui précipitent (poudre brune), puis on le coule lentement sous agitation dans 150ml d'une solution glacée (0 C à 5 C) de 23,37g (0,1424 mole; 2 équivalents) de sulfate d'hydroxylamine. On agite alors vigoureusement le mélange biphasique pendant une heure et on laisse revenir à température ambiante. Sous agitation, on ajoute alors au mélange 3ml (2,65g ; 0,0226 mole ; 2 équivalents par rapport au chlorure de manganèse) de N,N-diéthyléthanolamine. Après 10 minutes, on arrête l'agitation et on laisse décanter les phases. On récupère la phase organique supérieure et on extrait la phase aqueuse avec 3 fois 100ml de dichlorométhane (pH de la phase aqueuse = 4). On sèche la phase organique totale sur sulfate de magnésium, filtre puis évapore sous vide à l'aide d'un évaporateur rotatif, ce qui foumit 11,00g de flocons blancs (rendement chimique global: 73% à partir du 2-chlorobenzaldéhyde, la quantité massique de bis-tolyle dans le mélange étant de 4%). Au solide ainsi obtenu, on ajoute 50ml d'éther de pétrole (fraction 30-40 C) et on agite durant 15 minutes. On filtre le solide blanc formé et on le rince à froid avec 10ml d'éther de pétrole. De cette manière, on recueille 10,62g de o-(p-tolyl)-benzaldoxime sous forme de flocons blancs ne contenant plus de traces de bis-tolyle. Rendement global brut: 67,5% à partir du 2-chlorobenzaldéhyde. L'oxime ainsi obtenue peut être recristallisée (dichlorométhane / éther de pétrole) pour donner des paillettes blanches. Pureté: 100%. CG/SM : t (OTBO) 10,97 min ; m/z (ion, %) = 211 (M+, 25); 210 (M±H, 100); 194 (M±OH, 60). IR (CCl4) : v (cm-1) : 3596 (forte, élongation OH libre, solution diluée) ; 3312 (faible, élongation OH associé) ; 3061, 3026 et 2924 (faibles, élongation CH aromatique) ; 1516, 1480, 1447 et 1397 (faibles à médium, élongation CC aromatique) ; 1260, 1200 et 1112 (faibles à médium, déformation dans le plan CH aromatique) ; 952 (forte, élongation NO). 1H RMN : (CDCl3) # (ppm) : 2,45 (large s, 3H, CH3); 7,28 (large m, 4H, H8-H9 H11-H12) ; 7,43 (large m, 3H, H4-H5 et CHN) ; 7,95 (large m, 1H, H3) ; 8,22 (large s, 1H, H2) et 9,27 (large, 1H, OH). 13C RMN : (CDCl3) 8 (ppm) : 21,22(CH3) ; 126,20 ; 127,53 ; 129, 15 ; 129,59 129,69 ; 129,84 et 130,37 (CH aromatiques) ; 136,56 ; 137,42 et 142,36 (C aromatique) et 149, 85 (CH = NOH). EXEMPLE 4 o-(p-Tolyl)-benzaldéhyde Dans un ballon tricol de 250ml contenant 1,34g (0,0106 mole ; 0,15 équivalent) de chlorure de manganèse, on filtre sous azote, la solution de 1 équivalent de 2-chloro-N-cyclohexyl-benzaldimine obtenue à la Préparation A et on poursuit l'opération comme décrit à l'Exemple 1 notamment par ajout de 1,52 équivalent de chlorure de p-tolylmagnésium. On stoppe alors la réaction par introduction dans un mélange de 200ml d'eau/glace et on extrait avec 3 fois 100ml de dichlorométhane après filtration sur papier d'un dépôt brun très visqueux. On sèche la phase organique totale sur sulfate de mangésium, filtre puis évapore sous vide, ce qui fournit 16,29g d'un liquide visqueux brunâtre. On absorbe sur silice le liquide obtenu et on place le solide formé en tête d'une colonne de silice préparée avec de l'éther de pétrole (fraction 30-40 C). On élue avec ce solvant jusqu'à ce que la totalité du bis-tolyle soit collectée. On récupère ainsi 0,79g (4,34 mmoles) d'un solide sous forme cristalline. On élue alors avec un mélange dichlorométhane / éther de pétrole 5/95 v/v. De cette manière, on collecte 1 0,05g (51,26 mmoles) de o-(p-tolyl)benzaldéhyde sous forme d'un liquide jaunâtre visqueux. Rendement: 72% CG/SM : t (OTBA): 8,78 min ; m/z (ion, %) = 196 (M+, 75); 195 (M±H, 50); 181 (M±CH3, 100); 167 (M±CHO, 40). IR (CCl4) : 6 (cm-1) : 3066, 3028, 2924, 2848 et 2751 (faibles, élongation CH aromatique) 1598, 1517, 1476, 1445 et 1392 (faibles à médium, élongation CC aromatique) ; 1256 et 1194 (faibles à médium, déformation dans le plan CH aromatqiue). 1H RMN : (CDCl3) 3 (ppm) : 2,44 (s, 3H, CH3); 7,26-7,28 (m, 4H, H8-H9-H11- H12); 7,42-7,52 (m, 2H, H4-H5) ; 7,59-7,64 (m, 1H, H3) ; 8,00-8,05 (m, 1H, H2) et 10,00 (s, 1H, CHO). '3C RMN : (CDCl3) 8 (ppm) : 21,21 (CH,) ; 127,56; 128,95 ; 129,19 ; 129,87 130,06 130,81 et 133,53 (CH aromatiques); 133,80; 134,84; 138,04 et 146,01 (C aromatique et 192,51 (CHO). EXEMPLE 5 o-(o-Tolyl)-benzaldoxime A température ambiante, on met en solution, dans 50ml de tétrahydrofuranne les 10,059 de o-(p-tolyl)-benzaldéhyde obtenus à l'Exemple 4 puis on ajoute une solution aqueuse de 16,83g (0,1025 mole ; 2 équivalents) de sulfate d'hydroxylamine. On agite violemment le mélange biphasique à température ambiante pendant 1 heure. Une analyse en chromatographie gazeuse indique le disparition de I'OTBA. On récupère la phase organique supérieure et on extrait la phase aqueuse avec 3 fois 50ml de dichlorométhane (pH de la phase aqueuse = 1). On réunit les phases organiques, sèche sur sulfate de magnésium, filtre sur verre fritté et évapore sous vide. De cette manière, on obtient 10,07g (0,0477 mole) de o-(p-tolyl)benzaldoxime. Rendement: 93%. EXEMPLE 6 o-(n-Tolyl)-benzonitrile A 0,54g (2,56 mmoles) d'o-(p-tolyl)-benzaldoxime, on ajoute 5ml d'acide formique. On porte la suspension obtenue au reflux pendant une heure et on maintient à cette température durant une heure supplémentaire (température du bain : 126 C). A la température interne de 54"C, I'ensemble est dissout. On refroidit la solution à température ambiante, on la coule dans de l'eau et on extrait avec de l'éther diéthylique. On lave la phase éthérée avec une solution d'hydroxyde de sodium 0,5N jusqu'à basicité des eaux de lavage (pH environ 9) puis avec de l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage (pH environ 7). On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, filtre et évapore sous vide pour donner 0,45g (2,33 mmoles) d'huile qui durcit avec le temps. De cette manière, on obtient l'o-(p-tolyl)-benzonitrile avec un rendement de 91%. Pureté : > 95%. EXEMPLES 7 à 9 o-(p-Tolyl)-benzonitrile On dissout 1 équivalent molaire de o-(p-tolyl)-N-cyclohexyl-benzaldimine dans un mélange 1/1 de tétrahydrofuranne / eau et on ajoute X équivalents molaires d'acide aminohydroxysulfonique. On maintient ce mélange à une température T durant 1 heure, ce qui fournit un mélange d'OTBO / OTBN. On dilue ce mélange dans le tétrahydrofuranne, puis on ajoute 10 équivalents molaires d'anhydride phosphorique et on laisse réagir durant 1 heure supplémentaire à température ambiante. La couche d'agent déshydratant devient rose et on récupère l'OTBO en mélange avec du bis-tolyle ( Selon les quantiés de départ d'acide aminohydroxysulfonique et la température réactionnelle utilisées, on obtient l'o-(p-tolyl)-benzonitrile avec les rendements suivants: EX. X T( C) Mélange d'OTBO/OTBN Rendement en OTBN (% en poids) 7 1,9 20 55/45 environ 92% 8 2,2 65 55/45 9 3,1 90 75/25 EXEMPLES 10 à 12 o- ( D-Tolvl )-benzonitrile On dissout 1 équivalent molaire d'o-(p-tolyl)-benzaldoxime dans le solvant choisi et on ajoute l'agent déshydratant. On maintient le milieu à une température T durant H heures. On filtre éventuellement le milieu puis on le coule dans de l'eau et on extrait à l'éther diéthylique. On lave la phase éthérée avec une solution d'hydroxyde de sodium 0,5N puis avec de l'eau jusqu'à neutralité. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore sous vide. Selon les solvants, agent déshydratant, température et durée de réaction utilisés, on obtient l'o-(p-tolyl)-benzonitrile avec les rendements suivants: EX. Agent Solvant T( C) H % d'OTBN déshydratant (heure) Brut Purifié (cristallisé) 10 Anhydride 20 1 100 92 phosphorique (10 équivalents molaires) 11 DCC * (équivalent Chlorure de 20 24 100 86 molaire) méthylène 12 DCC (1 équivalent THF ** 90 4 100 90 molaire) * dicyclohexylcarbodiimide ** tetrahydrofuranne REVENDICATIONS 1. Dérivés de méthyl-biphényle de formule générale: dans laquelle R représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié en C3-C7 ou un groupement cycloalkyle en C3-C7 ces composés étant considérés sous forme de leurs isomères individuels ou de mélanges de ceux-ci. 2. Dérivé de méthyl-biphényle de formule: ce composé étant considéré sous la forme de ses isomères individuels ou de mélanges de ceux-ci. 3. Dérivé de méthyl-biphényle selon la Revendication 1, caractérisé en ce que R représente cyclohexyle. 4. Dérivé de méthyl-biphényle selon la Revendication 1, caractérisé en ce que R représente tertiobutyle. 5. Procédé de préparation du dérivé de méthyl-biphényle selon la Revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel d'hydroxylamine avec un dérivé benzaldimine selon une des Revendications 1, 3 ou 4, ce qui fournit le composé désiré. 6. Procédé selon la Revendication 5, caractérisé en ce que la réaction a lieu à une température comprise entre 0 C et 10 C. 7. Procédé selon la Revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que la réaction s'effectue dans un solvant aprotique. 8. Procédé selon la Revendication 7, caractérisé en ce que le solvant aprotique est un éther aliphatique ou alicyclique, un hydrocarbure aliphatique ou aromatique ou un hydrocarbure halogéné. 9. Procédé selon la Revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que le solvant aprotique est le tétrahydrofuranne, le méthyl-tertiobutyléther, le dibutyléther ou le dioxane. 10.Procédé de préparation de dérivés de méthyl-biphényle selon une des Revendications 1, 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence d'un dérivé minéral du manganèse, un dérivé benzaldimine de formule générale: dans laquelle R représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C3-C7 ou cycloalkyle en C3-C7et Hal représente un atome d'halogène, ce composé étant sous forme d'isomères individuels ou de mélanges de ceux-ci, avec un halogénure de p tolylmagnésium, ce qui fournit les composés désirés. 11.Procédé selon la Revendication 10, caractérisé en ce que la réaction a lieu à une température comprise entre -10 C et la température de reflux. 12.Procédé selon une des Revendications 10 ou 11, caractérisé en ce que la réaction s'effectue dans un éther aliphatique ou alicyclique. 13.Procédé selon une des Revendications 10 ou 11, caractérisé en ce que l'éther est le tétrahydrofuranne, le méthyl-tertiobutyléther, le dibutyléther ou le dioxane. 14.Procédé selon une des Revendications 10 à 13, caractérisé en ce que l'on utilise de 1 à 2 équivalents molaires de chlorure ou de bromure de p-tolylmagnésium par équivalent molaire de dérivé de benzaldimine de formule III. 15.Procédé selon une des Revendications 10 à 14, caractérisé en ce que le dérivé minéral du manganèse est un sel de manganèse ou un oxyde de manganèse. 16.Procédé selon la Revendication 15, caractérisé en ce que le sel de manganèse est un sel manganeux et l'oxyde de manganèse est l'oxyde manganeux. 17.Procédé selon la Revendication 16, caractérisé en ce que le sel manganeux est MnCl2 ou MnCl4 Li2. 18.Procédé selon une des Revendications 10 à 17, caractérisé en ce que le dérivé minéral du manganèse intervient à raison de 0,1 à 0,5 équivalent molaire par équivalent molaire de dérivé de benzaldimine de formule III. 19.Procédé de préparation du o-(p-tolyl)-benzonitrile, caractérisé en ce que l'on soumet le dérivé de méthyl-biphényle selon la Revendication 2 à l'action d'un agent déshydratant. 20.Procédé selon la Revendication 19, caractérisé en ce que la réaction produite s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du milieu. 21.Procédé selon la Revendication 19 ou 20, caractérisé en ce que la réaction se déroule dans un solvant aprotique. 22.Procédé selon la Revendication 21 caractérisé en ce que le solvant aprotique est un éther. 23.Procédé selon une des Revendications 19 à 22, caractérisé en ce que l'agent déshydratant est l'acide formique, I'anhydride phosphorique, I'oxychlorure de phosphore, la pyridine ou le dicyclohexylcarbodiimide. 24.Procédé de préparation du o-(p-tolyl)-benzonitrile selon la Revendication 19, caractérisé en ce que l'on transfome un dérivé benzaldimine de formule Il selon la Revendication 1 soit: (a) par réaction avec un sel d'hydroxylamine, dans un solvant aprotique et à une température comprise entre 0 C et 10 C, de manière à former transitoirement et sans isolement l'o-(p-tolyl)-benzaldoxime que l'on traite au moyen d'un agent déshydratant à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux, ce qui fournit le composé désiré, soit: (b) par réaction avec l'acide hydroxylamine-O-sulfonique dans un milieu biphasique formé d'eau et d'un solvant aprotique et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux, pour obtenir transitoirement et sans isolement l'o-(p-tolyl)-benzaldoxime en mélange avec l'o-(p-tolyl) benzonitrile, mélange que l'on traite au moyen d'un agent déshydratant à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux, ce qui fournit le composé désiré, soit: (c) par hydrolyse dans un solvant aprotique, pour obtenir l'o-(p-tolyl)-benzaldéhyde que l'on fait réagir avec un sel d'hydroxylamine à une température comprise entre 0 C et 10 C, ce qui fournit transitoirement et sans isolement l'o-(p-tolyl) benzaldoxime que l'on traite avec un agent déshydratant à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du milieu, ce qui fournit le composé désiré. 25.Procédé selon la Revendication 24, caractérisé en ce que le dérivé benzaldimine de formule Il est obtenu par réaction entre un dérivé benzaldimine de formule générale: dans laquelle R représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C3-C7 ou cycloalkyle en C3-C7, ce composé étant sous forme d'isomères individuels ou de mélanges de ceux-ci, avec un halogénure de p-tolylmagnésium en présence d'un dérivé minéral du manganèse, puis transformé sans isolement de son milieu réactionnel.