Brevet FR2780892A1 — publié le 20000114

Utilisation d'inhibiteurs de prényltransférases pour préparer un médicament destiné à traiter les pathologies qui résultent de la fixation membranaire de la protéine G hétérotrimérique La présente invention concerne l'utilisation d'inhibiteurs de prényltransférases pour préparer un médicament destiné à traiter les pathologies qui résultent de la fixation membranaire de la protéine G hétérotrimérique. Ces maladies comprennent en particulier des maladies liées aux fonctions biologiques ou désordres suivants : odorat, goût, perception de la lumière, neurotransmission, neurodégénérescence, fonctionnement des glandes endocrines et exocrines, régulation autocrine et paracrine, tension artérielle, embryogénèse, prolifération cellulaire bénigne, oncogénèse, infection virale, fonctions immunologiques, diabète et obésité. La protéine G hétérotrimérique couplée aux récepteurs à 7 domaines trans-membranaires est un médiateur de l'information extracellulaire vers l'intérieur de la cellule. Plusieurs effecteurs intracellulaires de la protéine G sont identifiées comme l'adénylate cyclase , la phospholipase C ou encore des canaux ioniques (cf. Gilman, A.G. Biosci.Rep. 15, 65-97 (1995)). L'activité de l'adénylate cyclase est modulée par les différentes protéines G (Gs, Gi, Gq, Go) qui régulent ainsi la biosynthèse de l'AMP cyclique (AMPc). Ainsi, on sait que pour moduler l'adénylate cyclase, il est nécessaire que la protéine G soit transitoirement dans une forme hétérotrimérique, forme dans laquelle le monomère constitué par une sous-unité [alpha] est associé au dimère constitué par les sous-unités (3 et y. On sait encore que pour que la protéine G soit fonctionnelle, il faut qu'elle soit fixée par sa sous-unité y à la membrane, cette fixation étant possible lorsque la sous-unité y est prénylée. C'est uniquement dans cette situation que le ligand, à l'extérieur de la cellule, peut, via les récepteurs à sept domaines transmembranaires, activer la sous-unité a de la protéine G. La sous-unité a pourra après dissociation moduler l'adénylate cyclase et moduler la production d'AMPc. Les effets néfastes d'un taux anormal d'AMPc sont également connus et ont notamment lieu au niveau des fonctions biologiques suivantes : odorat, goût, perception de la lumière, neurotransmission, neurodégénérescence, fonctionnement des glandes endocrines et exocrines, régulation autocrine et paracrine, tension artérielle, embryogénèse, prolifération cellulaire bénigne, oncogénèse, infection virale, fonctions immunologiques, diabète et obésité. Des inhibiteurs de prényltransférases sont déjà utilisés dans le domaine du traitement du cancer (cf. Sebti et coll., Pharmacol. Ther. 74, 103-114 (1997) ; Sepp-Lorenzino et coll., Cancer Res. 55, 5302-5309 (1997)). L'utilité des inhibiteurs de prényltransférases dans ce type de traitement proviendrait de leur action qui empêcherait la prénylation au niveau du substrat Ras. Cependant, la prénylation de certaines formes de Ras n'est pas modifiée par les inhibiteurs de prénylation (Lerner et coll., Oncogene, 15,1283-1288, 1997). La demanderesse a maintenant découvert que les inhibiteurs de prényltransférases peuvent être également utilisés pour moduler l'action de la protéine G hétérotrimérique, et ainsi traiter toutes sortes de maladies liées à celle-ci. L'invention concerne donc tout d'abord l'utilisation d'inhibiteurs de prényltransférases pour préparer un médicament destiné à traiter les pathologies qui résultent de la fixation membranaire de la protéine G hétérotrimérique. En particulier, elle concerne l'utilisation desdits inhibiteurs pour préparer des médicaments destinés à traiter des maladies liées aux fonctions biologiques ou désordres suivants : odorat, goût, perception de la lumière, neurotransmission, neurodégénérescence, fonctionnement des glandes endocrines et exocrines, régulation autocrine et paracrine, tension artérielle, embryogénèse, prolifération cellulaire bénigne, oncogénèse, infection virale, fonctions immunologiques, diabète et obésité. De façon plus particulière, l'invention concerne l'utilisation d'inhibiteurs de prényltransférases pour préparer un médicament destiné à traiter le choléra, le sarcome de Kaposi, le Syndrome Immuno-Déficitaire Acquis (SIDA), la diarrhée du voyageur, les adénomes hyperfonctionnels de la thyroïde, la puberté précoce familiale masculine. Parmi les inhibiteurs de prényltransférases utilisables pour l'invention, on pourra citer notamment ceux choisis parmi un groupe constitué des composés suivants : des dérivés de thiazoles tels ceux décrits dans la demande de brevet WO 98/00409 (par exemple le composé de formule (I) définie ci-après), des dérivés peptidomimétiques de l'acide 4-aminobenzoïque (par exemple les composés de formules (II) et (II)bis définies ci-après) ou encore des analogues peptidomimétiques tels ceux décrits dans la demande de brevet WO 96/21456 (par exemple le composé de formule (III) définie ci-après), des dérivés de quinolinone tels ceux décrits dans les demandes de brevet WO 97/16443 (par exemple le composé de formule (VI) définie ci-après) et WO 97/21701 (par exemple le composé de formule (IV) définie ci-après), des amides tricycliques tels ceux décrits dans la demande de brevet WO 97/24378 (par exemple le composé de formule (V) définie ci-après), des polyacides tels ceux décrits dans la demande de brevet WO 97/17321 (par exemple le composé de formule (VII) définie ci-après), des dérivés peptidomimétiques de pipéridines tels ceux décrits dans la demande de brevet WO 97/18813 (par exemple le composé de formule (VIII) définie ci-après), des dérivés peptidomimétiques de benzodiazépines tels ceux décrits dans le brevet US 5,532,359 (par exemple les composés de formules (IX) et (IX)bis définies ci-après), des dérivés tripeptidiques d'acides phosphoniques ou phosphiniques tels ceux décrits dans les brevets US 5,523,430 et 5,510,510 (par exemple les composés de formules (X) et (X)bis définies ci-après), des pseudodipeptides basés sur une structure N-carbonylpyrazine tels ceux décrits dans la demande de brevet WO 95/00497 (par exemple le composé de formule (XI) définie ci-après), et des analogues tétrapeptidiques du type Cys-Al-A2-A3 où Cys est une Cystéine, Al et A2 sont des acides aminés aliphatiques et A3 un acide aminé quelconque (de tels analogues étant décrits par exemple dans le brevet US 5,627,202). De préférence, les inhibiteurs de prényltransférases pourront être choisis dans le groupe constitué des composés correspondant à l'une des formules suivantes : (II) : R = CH3 (II)bis : R = H (IX) R = CH2SCH3 (IX)bis : R = iPr (X) X = CH2 (X)bis : X = 0 Plus préférentiellement, les inhibiteurs de prényltransférases seront choisis parmi les composés de formule (I), (II), (II)bis ou (III) : (II) : R = CH3 (II)bis : R = H De façon encore plus préférentielle, on choisira d'utiliser comme inhibiteur de prényltransférases l'un des inhibiteurs de farnésyltransférases de formule (I), (II) ou (II)bis : (II) R = CH3 (II)bis : R = H D'autres inhibiteurs de prényltransférases pourront bien entendu être utilisés, puisque leur seule fonction suffit à empêcher la fixation de la protéine G hétérotrimérique à la membrane. Par ailleurs, on préférera d'une façon générale utiliser des inhibiteurs de farnésyltransférases. Les compositions pharmaceutiques comprenant un composé de l'invention peuvent être sous forme de solides, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les compositions pharmaceutiques comprenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection (intramusculaire, sous-cutanée, intraveineuse,etc.), etc. La voie d'administration dépendra bien entendu du type de maladie à traiter. La dose d'administration envisagée pour un médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg et 10 g suivant le type de pathologie à traiter. A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence. Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. EXEMPLES A titre d'exemple, on étudiera l'effet d'un traitement d'une lignée de cellules humaines MCF-7 par les composés de formules (I) et (II) décrits précédemment. On procèdera également à une électrophorèse de cellules de cancer du pancréas traitées par les composés de formules (I) et (III). Procédures Lignée cellulaire Les lignées cellulaires MCF-7 (cellules pleurales humaines, cancer du sein) et Mia-PaCa2 (cancer du pancréas) ont été acquises auprès de American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA). Mesure de la quantité intracellulaire d'AMP cyclique pour les cellules MCF-7 Des cellules MCF-7 (2.10 ensemencées sur une plaque de 24 puits sont mises en culture durant 5 jours dans le milieu Eagle modifié de Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) complété avec 10% de sérum foetal de veau inactivé par chauffage (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France ), 50000 unités/1 de pénicilline et 50 mg/1 streptomycine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), et 2 mM de glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France). Le milieu de culture est remplacé après deux lavages avec un milieu sans sérum complété ou non avec les agents spécifiés pour un temps indiqué dans les différentes figures. Des agents activant la production de AMPc sont ensuite ajoutés à 37 C. La réaction est stoppée au bout de 30 minutes par suppression du milieu et addition rapide de 200 l de solution HC1 0,1N. Ces extraits sont congelés à-80 C jusqu'à ce qu'ils soient utilisés. La concentration de AMPc est mesurée en utilisant un kit commercial de mesure (référence NEK033 from NEN, Les Ulis, France) en suivant les instructions du fabricant. La radioactivité est déterminée par un compteur Gamma (Gamma Master-1277, LKB, Turku, Finland). Tests de prolifération cellulaire 3000 cellules MCF-7 placées dans 80 fil de milieu Eagle modifié de Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) complété avec 10% de sérum foetal de veau inactivé par chauffage (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France ), 50000 unités/1 de pénicilline et 50 mg/1 streptomycine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), et 2 mM de glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) ont été ensemencées sur une plaque de 96 puits au jour 0. Les cellules ont été traitées au jour 1 pendant 96 heures avec des concentrations croissantes allant jusqu'à 50 M de chacun des composés à tester. A la fin de cette période, la quantification de la prolifération cellulaire est évaluée par test colorimétrique en se basant sur le clivage du sel de tétrazolium WST1 par les déhydrogénases mitochondriales dans les cellules viables conduisant à la formation de formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France). Ces tests sont effectués en double avec 8 déterminations par concentration testée. Pour chaque composé à tester, les valeurs incluses dans la partie linéaire de la sigmoïde ont été retenues pour une analyse en régression linéaire et utilisées pour estimer la concentration inhibitrice CI50- Analyse de la localisation subcellulaire du complexe ss[gamma]par la méthode de western-blot Les cellules Mia-PaCa2 (400.000) sont ensemencées en boîtes de Pétri (diamètre 10 cm) dans le milieu Eagle modifié de Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) complété avec 10% de sérum foetal de veau inactivé par chauffage (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), 50000 unités/1 de pénicilline et 50 mg/1 streptomycine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), et 2 mM de glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France). Les composés sont ajoutés au jour 1 à la concentration de 30 M. Les cellules sont récoltées par grattage au jour 3 après deux lavages avec le tampon phosphate (PBS, Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) à 4 C. Les cellules sont culottées par centrifugation à basse vitesse (800g, 5 minutes). Les cellules sont resuspendues dans un tampon A contenant Hepes 50mM pH 7,5 , MgCl2 5mM, EDTA 1mM, Inhibiteurs de protéases (Cocktail tablets, n 1836-170, Boehringer Mannheim, Meylan, France). Les cellules sont lysées par trois cycles de " congélation dans l'azote liquide - décongélation à 4 C ". Le lysat est centrifugé une première fois à basse vitesse (1200g, 5 minutes, 4 C) pour éliminer les cellules non lysées. Le surnageant est centrifugé à grande vitesse (200.000g, 50 minutes, 4 C) pour séparer la fraction cytosolique et la fraction membranaire (culot). Cette dernière est resuspendue dans le tampon A. La concentration de protéines dans chaque fraction est déterminée par dosage colorimétrique de Bradford (Bio-Rad protein assay, Ivry, France). Les protéines (20 g) sont séparées par électrophorèse en gel de polyacrylamide dénaturant (Gel-tricine 16%, Novex, Prolabo, Fontenay sous Bois) suivant les recommendations du fabricant. Les protéines ainsi séparées sont transferrées sur une membrane de nitrocellulose (C-hybond, RPN 2020C, Amersham, Les Ulis , France) en transfert semi-sec. La protéine 5 est détectée par l'anticorps T20, sc378, Santa-Cruz, TEBU, Le Perray en Yvelines, France ), lui-même reconnu par le second anticorps couplé à l'enzyme peroxydase. La chimioluminescence est obtenue avec le système de ECL-Plus (RPN2132, Amersham, Les Ulis, France). Le signal est révélé sur des films autoradiographiques BioMax-light Kodak, Z37358, Sigma, St Quentin, France). La quantité de chimioluminescence est proportionnelle à la quantité de protéines présentes. Matériel Le peptide vaso-intestinal (VIP) et la mévastatine ont été acquis chez Bachem (Voisins le Bretonneux, France) et TEBU (Le Perray en Yvelines, France) respectivement. Les composés de formules (I), (II) et (III) ont été fournis par Biomeasure Inc. (Milford, MA, USA). Tous ces composés ont été utilisés en suivant les recommandations de leurs fabricants. Résultats Le VIP a été présenté comme un ligand extracellulaire d'un récepteur couplé à la protéine G qui stimule la synthèse d'AMPc dans des cellules humaines de cancer du sein. La figure 1 montre que le traitement par le VIP de cellules humaines de cancer du sein MCF-7 augmente la quantité intracellulaire d'AMPc de façon concentrationdépendante. La concentration de VIP de 10 nM qui offre une production d'AMPc quasioptimale sera utilisée pour les tests suivants. Cette concentration est en accord avec les données déjà publiées concernant la lignée de cellules humaines de cancer du sein T47D. Si la prénylation post-transcriptionnelle de protéines G est une étape nécessaire pour permettre sa fonction, l'addition d'inhibiteurs de prényltransférases devrait l'altérer de façon sensible. Le composé de formule (I) est connu pour être un puissant inhibiteur spécifique de farnésyltransférases, capable d'inhiber la farnésylation de ras à des concentrations de l'ordre de la nanomole. La figure 2 montre qu'un pré-traitement de 24 heures de cellules MCF-7 issues de cultures in vitro par le composé de formule (I) a inhibé, de façon dépendante de la concentration, l'accumulation d'AMPc stimulée par le VIP. Une inhibition presque complète a été obtenue à une concentration de 30 M du composé de formule (I). Ces résultats montrent clairement qu'un traitement par un inhibiteur spécifique de farnésyltransférases est suffisant pour bloquer la transduction du signal dont la voie utilise les protéines G hétérotrimériques comme médiateurs. La figure 3 montre qu'un traitement d'1 heure par le composé de formule (I) n'est pas suffisant pour modifier la réponse au VIP. Malgré un effet faible mais reproductible après un traitement de 8 heures, c'est seulement un traitement de 24 heures qui donne une inhibition claire de la stimulation du VIP. La cinétique d'action que l'on observe est en accord avec celle qui était attendue pour un inhibiteur de prényltransférases permettant l'apparition de formes non-prénylées de sous-unités de la protéine G. L'inhibition de la stimulation par le VIP n'est pas restreinte à des composés de structure analogue à celle du composé de formule (I) mais peut être étendue à d'autres inhibiteurs de prényltransférases, comme le montrent les résultats obtenus pour le composé de formule (II) qui est également un inhibiteur puissant de farnésyltransférases capable d'inhiber la farnésylation de H-ras de tumeurs humaines à des concentrations de l'ordre de la nanomole (figure 4). Par ailleurs, la figure 5 montre que le prétraitement des cellules pendant 24 heures par le composé de formule (I) ne modifie pas la production d'AMPc induite par l'activateur direct de l'adénylate cyclase, la forskoline. Ceci montre que l'adénylate cyclase elle-même n'est pas modifiée par un traitement par le composé de formule (I). La figure 6 montre que le pré-traitement des cellules pendant 24 heures par le composé de formule (I) diminue la production d'AMPc induite par l'activateur direct de la sous-unité [alpha], la toxine cholérique. Or cette dernière ne peut se fixer que sur le complexe hétérotrimérique (Warner et coll., Cell Signal, 8,43-53 (1996)). Ceci suggère donc que le prétraitement par le composé de formule (I) prévient la formation du complexe héterotrimérique. Le complexe dimérique ss[gamma]est très stable et peut être identifié dans un extrait protéique par un anticorps dirigé contre la sous-unité ss. La figure 7 montre les résultats d'un westernblot réalisé sur des cellules non traitées, des cellules traitées durant 48 heures par de la mévastatine (un inhibiteur de la synthèse du mévalonate), par un inhibiteur de géranylgéranyl transférase, le composé de formule (III), ou par un inhibiteur pur de famésyltransférase, le composé de formule (I). Les protéines des fractions cytosoliques et membranaires des cellules contrôle ou traitées sont séparées par électrophorèse dénaturante en gel de polyacrylamide avant d'être transférées sur une membrane semisolide permettant l'identification avec un anticorps (western-blot) dirigé contre toutes les formes de protéines ss. La quantité du complexe ss[gamma] détectée sur la membrane cellulaire des cellules non traitées (contrôle) diminue fortement dans les cellules traitées durant 48 heures par de la mévastatine, par un inhibiteur de géranyl-géranyl transférase (composé de formule (III)) ou encore par un inhibiteur pur de farnésyl-transférase (composé de formule (I)). On peut donc en conclure qu'après traitement par un inhibiteur de prényltransférase, la sousunité y n'assure donc plus son rôle pour ancrer le complexe ss[gamma] à la membrane. Enfin, on trouvera dans le tableau 1 les valeurs in vitro des activités d'inhibition proliférative des composés de formules (I) et (II) par rapport à des cellules tumorales humaines MCF-7 ne portant pas d'oncogène Ras ayant subi une mutation. 30- 25 -#### f 20- / CL T! / .2 E 15 / c / 0 / CL 5 / 0 -11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 [VI P] (log M) Figure 1 Effet de concentrations croissantes de VIP sur la production d'AMP cyclique dans les cellules MCF7. Les cellules sont stimulées pendant 30 minutes par le VIP aux concentrations indiquées. La quantification d'AMP cyclique est déterminée par dosage radio-immunologique. 1400 - 1200 -## [ *## composél 1200 - f ~[ Figure 2 Effet de différentes concentrations de VIP sur la production d'AMP cyclique stimulée par le VIP dans les cellules MCF7. Les cellules sont incubées pendant 24 heures en présence de concentrations croissantes du composé 1 et stimulées ensuite pendant 30 minutes par 10-8M de VIP. La quantification d'AMP cyclique est déterminée par dosage radio-immunologique. Les données représentent la moyenne! EMS (n=3). O témoin 1400- composé I seul 1400 !2QSI VIP seul composé I + VIP 1200 N 1000 fXEH 800 ô c CL a 400 - 200 1 heure 8 heures 24 heures Figure 3 Effet du temps d'incubation des cellules MCF7 en présence du composé (I) sur la production d'AMP cyclique stimulée par le VIP. Les cellules sont incubées pendant 1, 8 ou 24 heures en présence ou non du composé (I) (10 M) et stimulées ensuite par 10-8 M de VIP. La quantification d'AMP cyclique est déterminée par dosage radio-immunologique. Les données représentent la moyenne~+ EMS (n=3). 2500- 2000- R53 O témoins = composé fA 0. 1500- 1000- ñus u 1000- sS sono contrôles composé 1 composé Il Figure 4 Effets des composés (I) et (II) incubés pendant 24 heures sur la production d'AMP cyclique stimulée par le VIP dans les cellules MCF7. Les cellules sont incubées pendant 24 heures en présence ou non des composés (I) (10 M) et (II) (30 M) et stimulées ensuite par 10-8M de VIP. La quantification d'AMP cyclique est déterminée par dosage radio-immunologique. Le composé (II) a une valeur nulle d'AMP cyclique. Les données représentent la moyenne EMS (n=3 pour le composé (I) et n=l pour le composé (II)). 2500 = témoins 2000 - Z2D composé 7*7 1500 9) E r-i c v o 1000- CL 500 controles VIP forskoline Figure 5 Effet du composé (I) sur la production d'AMP cyclique stimulée par le VIP ou la forskoline dans les cellules MCF7 Les cellules sont incubées pendant 24 heures en présence ou non du composé (1) (10 M) et stimulées ensuite soit par le VIP (10-8 M) soit par la forskoline (10-5 M). La quantification d'AMP cyclique est déterminée par dosage radio-immunologique. Les données représentent la moyenne EMS (n=4). 2500-, 2000 rr- dei Témoins //y r7~~7\ Tox.cho Figure 6 Effet du composé (I) sur la production d'AMP cyclique stimulée par la toxine cholérique dans les cellules MCF7 Les cellules sont incubées pendant 24 heures en présence ou non de différentes concentrations de composé (I) et stimulées ensuite pendant 90 minutes par 200 ng/ml de toxine cholérique. La quantification d'AMP cyclique est déterminée par dosage radioimmunologique (n=l). C : fraction cytosolique, M : fraction membranaire. Figure 7 Changement de localisation subcellulaire de la sous-unité ss dans les cellules de cancer du pancréas traitées par les inhibiteurs de prényltransférases. Composés Clso ( M) Composé (I) 19. 4 Composé (II) 35. 8 Tableau 1 Inhibition proliférative des composés de formules (I) et (II) par rapport à des cellules tumorales humaines MCF-7 ne portant pas d'oncogène Ras ayant subi une mutation. 1. Utilisation d'inhibiteurs de prényltransférases pour préparer un médicament destiné à traiter les pathologies qui résultent de la fixation membranaire de la protéine G hétérotrimérique. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les inhibiteurs de prényltransférases sont des inhibiteurs de farnésyltransférases. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que les inhibiteurs de prényltransférases sont choisis parmi un groupe constitué des composés suivants : des dérivés de thiazoles, des dérivés peptidomimétiques de l'acide 4-aminobenzoïque, des dérivés de quinolinone, des amides tricycliques, des polyacides, des dérivés peptidomimétiques de pipéridines, des dérivés peptidomimétiques de benzodiazépines, des dérivés tripeptidiques d'acides phosphoniques ou phosphiniques, des pseudodipeptides basés sur une structure N-carbonylpyrazine, et des analogues tétrapeptidiques du type Cys-Al-A2-A3 où Cys est une Cystéine, Al et A2 sont des acides aminés aliphatiques et A3 un acide aminé quelconque. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que les inhibiteurs de prényltransférases sont choisis parmi un groupe constitué des composés correspondant à l'une des formules suivantes : 5. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que les inhibiteurs de prényltransférases sont choisis parmi un groupe constitué des composés correspondant à l'une des formules suivantes : (II) : R = CH3 (II)bis : R = H 6. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que les inhibiteurs de prényltransférases sont choisis parmi un groupe constitué des composés correspondant à l'une des formules suivantes : (II) : R = CH3 (II)bis : R = H 7. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la pathologie à traiter est choisie parmi des pathologies liées aux fonctions biologiques ou désordres suivants : odorat, goût, perception de la lumière, neurotransmission, neurodégénérescence, fonctionnement des glandes endocrines et exocrines, régulation autocrine et paracrine, tension artérielle, embryogénèse, prolifération cellulaire bénigne, oncogénèse, infection virale, fonctions immunologiques, diabète et obésité. 8. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la pathologie à traiter est choisie parmi les pathologies suivantes : le choléra, le sarcome de Kaposi, le Syndrome Immuno-Déficitaire Acquis (SIDA), la diarrhée du voyageur, les adénomes hyperfonctionnels de la thyroïde, et la puberté précoce familiale masculine.