Brevet FR2775973A1 — publié le 19990917

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'histidine et leur procédé de préparation. Elle a également pour objet des compositions cosmétiques ou dermatologiques comprenant ces composés. Elle a encore plus particulièrement pour objet l'utilisation de ces composés comme agents anti-radicaux libres. Le rayonnement solaire, la chaleur, la pollution atmosphérique et notamment les fumées et le tabac sont connus pour entraîner la formation des radicaux libres. Ils proviennent en grande partie de l'oxygène moléculaire. On peut citer les radicaux libres suivants: - I'oxygène singulet, très oxydant, très toxique et d'une durée de vie très courte, produit de l'excitation de l'oxygène moléculaire par les photons de la lumière; - le radical anion su peroxyde, produit de l'addition d'un électron sur l'oxygène et pouvant donner lieu à la production des radicaux hydroxyles très réactifs; - le radical hydroxyle, très oxydant et le plus toxique pour les cellules. La formation de ces espèces radicalaires conduisent notamment à l'oxydation des lipides cutanés. Les cellules vivantes, notamment celles de la peau, du cuir chevelu et de certaines muqueuses, sont particulièrement sensibles à ces radicaux libres, ce qui se traduit par un vieillissement accéléré de la peau, avec un teint manquant d'éclat et une formation précoce de rides ou de ridules, et aussi par une diminution de la vigueur et un aspect terne des cheveux. II est donc paru particulièrement important de protéger la peau, les cheveux et les muqueuses de ces radicaux libres. II est connu que certains anti-oxydants sont susceptibles d'inhiber la formation de radicaux libres. Ainsi, la carnosine, ou N-ss-alanyl-L-histidine, qui est un dipeptide naturel se trouvant dans les muscles de nombreux vertébrés, est connue pour son activité antiradicaux libres, en particulier anti oxygène singulet. (E. Decker et H. Faraji, JAOCS, vol 67, n" 10, 650-652, 1990). Son utilisation comme agent-antioxydant ou comme agent anti-radicaux libre en cosmétique est aussi connue par la demande WO-A-92/09298. Cependant, la carnosine présente au contact de la peau des problèmes de dégradation causés par les enzymes présentes dans la peau et notamment les protéases, ce qui conduit à une perte sensible de son activité. Des dérivés d'histidine sont aussi connus, comme par exemple les dérivés N-(4 amino-1 -oxobutyl)-L-histidine, N-(5-amino-1 -oxopentyl)-L-histidine, N-(6-amino-1 - oxohexyl)-L-histidine décrits dans RU2084457. Toutefois, du fait de leur nature physico-chimique, de tels dérivés d'histidine ne sont pas satisfaisants pour protéger de l'oxydation des composés apolaires. La demanderesse a découvert de façon inattendue de nouveaux dérivés d'histidine présentant une meilleure activité anti-radicaux libre vis-à-vis des composés apolaires oxydables et notamment ayant une bonne propriété d'efficacité dans la désactivation de l'oxygène singulet. Ils peuvent donc être utilisés en cosmétique et en pharmacie: ils sont facilement applicables sur la peau. La demanderesse a constaté que de tels résultats pouvaient être obtenus avec des dérivés dipeptidiques de l'histidine comportant un chaînon gras interne. L'invention a donc pour objet de nouveaux dérivés d'histidine répondant à la formule générale (I) suivante: dans laquelle: n est un entier allant de 7 à 15, Q+ représente H+ ou un cation organique ou minéral, ainsi que les sels d'addition d'un composé de formule (I) avec un acide organique ou minéral. Le cation organique (Q+) peut être choisi parmi les ammoniums comportant un reste choisi parmi les aminoacides basiques tels que la lysine, l'arginine, ou bien encore parmi les amino-alcools tels que la glucamine, la N-méthyl glucamine, I'amino-3 propanediol-1,2. Le cation minéral (Q+) peut être choisi parmi les sels alcalins ou alcalino-terreux tels que Na+, K+, ou peut être l'ion NH4+ Les sels d'addition avec un acide sont choisis par exemple parmi les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les tartrates et les acétates. Les composés de formule (I) comportent dans leur structure chimique un carbone asymétrique: I'invention concerne aussi bien les composés à configuration D, à configuration L que leurs mélanges, en particulier le mélange racémique des composés D et L. Parmi les composés préférés correspondant à la formule générale (I), on peut notamment citer: - la N-(1 2-amino-1-oxododécyl)-L-histidine La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I). Ce procédé consiste à faire réagir avec l'histidine dans un solvant inerte, un composé de formule (II) RNH-(CH2)n-COOH (II) dans laquelle n a la même signification que dans la formule (I) ci-dessus, R représente un groupe protecteur de la fonction amine, la fonction acide du composé (II) étant activée, par exemple en présence d'un agent de couplage. Parmi les groupes protecteurs des amines on peut citer par exemple les carbamates tels que le terbutyloxycarbonyl, le fluorenylméthoxycarbonyl, le benzyloxycarbonyl, les phtalimides. Les réactions d'activation des groupements acides -COOH sont bien connues de l'homme du métier. On peut par exemple se reporter à "Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 3*me édition, 1985, p.370-377". On entend par agent de couplage tout composé susceptible de substituer le groupe OH du composé de formule (IV), puis d'être substitué ensuite par l'acide aminé que l'on souhaite greffer, par exemple l'histidine. Des agents de couplage sont cités dans "Advanced organic chemistry, J March, 3*me édition, 1985, page 372. On peut notamment utiliser comme agent de couplage le 2-(5-norbornène-2,3-dicarboximido)-1 ,1,3,3 tétraméthyluronium tétrafluoroborate. L'histidine de départ comportant un carbone asymétrique, est utilisée dans la forme optique, pure ou en mélange (D; L; D,L) selon la forme optique désirée du composé de formule (I). Comme solvant, on peut utiliser le dichlorométhane, le dichloro-1,2 éthane, le trichloro-1,1,1 éthane, le chloroforme, l'acétonitrile, le toluène, le dioxane, le tétrahydrofurane, le diméthoxy-1 ,2 éthane, le cyclohexane, le diméthylformamide, l'eau ou un mélange de ces solvants. La réaction est effectuée à une température comprise de préférence entre -10 C et + 40"C, et plus préférentiellement entre 20"C et 30"C. La réaction peut être effectuée en présence d'une base. Celle-ci peut être choisie parmi les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux, I'hydrogénocarbonate de sodium, les alcoolates de métaux alcalins, les hydrures alcalins, les amines tertiaires telles que la pyridine, la di-isopropyl éthylamine ou la triéthylamine. On utilise de préférence l'hydrogénocarbonate de sodium. A l'issue de cette réaction le groupe protecteur R est coupé par des méthodes bien connues de l'homme du métier pour libérer la fonction amine H2N- du composé de formule (I). La présente invention a également pour objet une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. La composition comprenant ledit composé peut se présenter notamment sous forme d'une composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant respectivement un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable. Dans les compositions selon l'invention, les composés de formule (I) sont en général présents à une concentration de 0,001% à 15% en poids et de préférence de 0,01% à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Ces compositions peuvent être préparées selon les méthodes usuelles connues de l'homme de l'art. Elles peuvent être sous forme de lotion, de gel, d'émulsion eau-dans-huile ou huile-dans-eau, de microémulsion, de lait ou de crème, de poudre, de pâtes, de stick solide, de spray ou de mousse aérosol. L'invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) comme agent anti-radicaux libres, et notamment comme agent anti-radicaux libres désactivant l'oxygène singulet, et notamment dans une composition cosmétique ou pharmaceutique. L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I) dans une composition cosmétique ou pharmaceutique pour le traitement des matières kératiniques contre les effets du vieillissement. Par matières kératiniques, on entend la peau, les cheveux, les ongles, les poils, les muqueuses et les semi-muqueuses telles que les lèvres. Les composés de formule (I) constituent des lipides amphiphiles anioniques susceptibles d'être inclus dans un système vésiculaire. Les compositions contenant les composés selon l'invention peuvent également comporter, de façon connue, un ou plusieurs composés actifs ayant une activité cosmétique et/ou pharmaceutique qui, selon leurs caractéristiques de solubilité, peuvent avoir différentes localisations. Par exemple, dans le cas des dispersions de vésicules contenant une phase aqueuse encapsulée, si les actifs sont liposolubles, ils peuvent être présents dans la phase lipidique constituant le(s) feuillet(s) des vésicules ou dans les gouttelettes de liquide non miscible à l'eau stabilisées par les vésicules. Si les actifs sont hydrosolubles, ils peuvent être présents dans la phase aqueuse encapsulée des vésicules ou dans la phase aqueuse continue de la dispersion. Si les actifs sont amphiphiles, ils se répartissent entre la phase lipidique et la phase aqueuse encapsulée avec un coefficient de partage, qui varie selon la nature de l'actif amphiphile et les compositions respectives de la phase lipidique et de la phase aqueuse encapsulée. De façon générale, les actifs sont mis en place dans la phase lipidique des feuillets et/ou dans la phase encapsulée par les feuillets. Les compositions selon l'invention peuvent également comprendre, de façon connue, des additifs de formulation n'ayant ni activité cosmétique, ni activité pharmaceutique propre, mais utiles pour la formulation des compositions. Parmi ces additifs, on peut citer par exemple les gélifiants, les polymères, les conservateurs, les colorants, les opacifiants et les parfums. Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter notamment sous forme de shampooings ou d'après shampooing, de compositions nettoyantes, de crèmes pour le soin de la peau ou des cheveux, de compositions anti-solaires, de crèmes ou de mousse après-rasage, de déodorants corporels, de composition à usage bucco-dentaire, de compositions tinctoriales capillaires, ou encore de composition de maquillage par exemple. Les exemples donnés ci-après, à titre illustratif et nullement limitatif, permettront de mieux comprendre l'invention. Exemple 1: : Préparation de la N-(12-amino-1-oxododécyl)-L-histidine a) Préparation de la N-fluorenylméthoxycarbonyl-1 2-amino-1 -oxododécyl-Lhistidine: Dans un tricol de 250ml muni d'un thermomètre et d'une ampoule à introduction de 25ml, 5g d'acide NQ-fluorenylméthoxycarbonyl-12-amino-dodecanoïque sont dissous dans 50ml de diméthylformamide et 1 équivalent molaire de diisopropyléthylamine. Puis un équivalent (4,2g) de 2-(5-norbornène-2,3-dicarboximido)1,1,3,3 tétraméthyluronium tétrafluoroborate sont introduits. Le mélange est ensuite agité pendant I heure à la température de 25"C. Une solution contenant 1 équivalent d'histidine et 1 équivalent molaire de soude dans 1 5mol d'eau est préparée puis coulée goutte à goutte dans le mélange réactionnel en maintenant une température inférieure à 30"C. Après 24 heures sous agitation à température ambiante, le mélange est acidifié par 1 équivalent molaire d'une solution d'acide chlorhydrique 1N. Après 30 minutes sous agitation le mélange formant un gel fluide mais non filtrable est versé dans 500ml d'acétone. Le précipité blanc est filtré, lavé à l'acétone puis séché sous vide à 40"C. Le produit brut est recristallisé dans un mélange éthanol-eau. Le précipité séparé est lavé dans de l'acétone puis séché sous vide à 40 C. On obtient 3,4 g d'un produit blanc cristallin (rendement de 51 %). Point de fusion 144-146 C Analyse élémentaire: C23 H42 N4 Os, 2/3H2O PM = 574,7 C H | N O Calculé 67,49 7,38 9,54 15,45 Trouvé 67,38 7,49 9,44 15,35 b) Préparation de la N-(12-amino-1-oxododécyl)-L-histidine : Dans un erlenmeyer de 250ml surmonté d'une garde à chlorure de calcium, 3g (5,22mmoles) de N&alpha;-fluorenylméthoxycarbonyl-12-amino-1-oxododécyl-L-histidine sont mis en suspension dans 10ml de diméthylformamide en présence de 5ml de diéthylamine à la température ambiante. Après dissolution du mélange réactionnel puis précipitation, le produit brut séparé est recristallisé dans un mélange éthanoleau. On obtient 1,4g d'un composé cristallin blanc soit un rendement final de 76% Point de fusion : 222-224 C Analyse élémentaire: C18 H32 N4 O3; PM = 352,5 C H N o Calculé 61,34 9,15 15,89 13,62 Trouvé 60,53 9,25 15,84 14,75 Exemple 2 On a préparé une émulsion huile-dans-eau ayant la composition suivante - composé de l'exemple 1 0,5 g - néopentanoate d'isostéaryle 10 g - triglycérides d'acide caprylique et d'acide caprique 8 g - huile de paraffine 5 g - stéarate de poléthylène glycol polyglycérolé à 4 moles d'éthylène glycol et 2 moles de glycérol sous la dénomination "Hostacerin DGS" par la société HOECHST 2g - mélange d'ester de l'acide phosphorique et de l'éther d'alcool oléique et de polyéthylèneglycol vendu sous la dénomination "Crofados N.10 acid" par la société CRODA 4 g - glycérine 4g - stéarate de glycéryle 1,3 g - agent épaississant 0,25 g - eau qsp 100g On a ainsi obtenu une crème qui convient parfaitement pour le soin quotidien du visage. Exemple 3 On a préparé une émulsion huile-dans-eau ayant la composition suivante: - composé de l'exemple 1 1 g - palmitate d'octyle 12 g - stéarate de polyéthylène glycol à 100 mole d'éthylène glycol 1,3 g - sorbitane de glycéryle 0,4 g - acide stéarique lg - agent épaississant 0,4 g - eau qsp 100 g On a ainsi obtenu une crème pour peau normale à tendance grasse qui s'applique facilement sur le visage. Exemple 4 On a préparé une émulsion huile-dans-eau ayant la composition suivante - composé de l'exemple 1 îg - octanoate d'octyle 10 g - citrate de dicapryle 8g - stéarate de glycéryle 0,7 g - éther de polyéthylèneglycol (2 moles d'éthylène glycol) et d'alcool stéarylique (Brij 72 de ICI) 0,4 g - éther de polyéthylèneglycol (21 moles d'éthylène glycol) et d'alcool stéarylique (Brij 721 cie ICI) 0,8 g - stéarate de polyéthylèneglycol à 40 moles d'éthyléneglycol (Myrj 52 de ICI) 1,5 g - hydrolysat de protéine de blé 0,3 g - agent épaississant 0,28 g - glycérine 5g - eau qsp 100 g On a ainsi obtenu une crème qui peut être utilisée pour le soin quotidien du visage Exemple 4 On a préparé une émulsion huile-dans-eau ayant la composition suivante: - composé de l'exemple 1 0,5 g - cyclométhicone 2g - isostéarate d'isostéaryle 4 g - diméthicone copoiyol 2 g - acide stéarique 0,5 g - eau qsp 100 g On a ainsi obtenu un fluide blanc qui s'applique facilement sur le visage. REVENDICATIONS 1. Dérivé d'histidine de formule générale (I) suivante dans laquelle: n est un entier allant de 7 à 15, Q+ représente H ou un cation organique ou minéral, ainsi que les sels d'addition d'un composé de formule (I) avec un acide organique ou minéral. 2. Dérivé d'histidine selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le cation organique est choisi parmi les ammoniums comportant un reste choisi parmi les aminoacides basiques ou les amino-alcools. 3. Dérivé d'histidine selon la revendication 1, dans lequel le cation minéral est choisi parmi le groupe formé par les sels alcalins, les sels alcalino-terreux, l'ion NH4+ 4. Dérivé d'histidine selon la revendication 1, dans lequel les sels d'addition avec un acide sont choisis parmi les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les tartrates et les acétates. 5. Dérivé d'histidine selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est la N-(12-amino-1-oxododécyl)-L-histidine. 6. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) suivante: dans laquelle n est un entier allant de 7 à 15, Q+ représente H ou un cation organique ou minéral, ainsi que les sels d'addition d'un composé de formule (I) avec un acide organique ou minéral, ce procédé étant caractérisé par le fait que l'on fait réagir avec l'histidine dans un solvant inerte, un composé de formule (II) RNH-(CH2)n-COOH (II) dans laquelle n a la même signification que dans la formule (I) ci-dessus, R représente un groupe protecteur de la fonction amine, la fonction acide du composé (II) étant activée, puis que l'on coupe le groupe protecteur R. 7. Composition caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 5. 8. Composition selon la revendication 7 caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme d'une composition cosmétique ou pharmaceutique. 9. Composition selon l'une des revendications 7 ou 8, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme de lotion, de gel, d'émulsion, de microémulsion, de lait ou de crème, de poudre, de pâte, de stick solide, de spray ou de mousse aérosol. 10. Composition selon l'une des revendications 7 à 9, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent à une concentration de 0,001% à 15% en poids, de préférence 0,01% à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition. 11. Utilisation des composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5 comme agent anti-radicaux libres. 12. Utilisation des composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5 comme agent anti-radicaux libres désactivant l'oxygène singulet. 13. Utilisation des composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5 pour la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique destinée au traitement des matières kératiniques contre les effets du vieillissement.