Brevet FR2781228A1 — publié le 20000121

La présente invention a pour objet des phosphonates insaturés dérivés d'indole, leur procédé de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments. Les oncogènes Ras sont les oncogènes les plus fréquemment rencontrés dans les tumeurs humaines et jouent vraisemblablement un rôle important dans la prolifération de ces tumeurs. En particulier, il a été montré que les oncogènes Ras mutés sont présents dans 50 % des tumeurs du colon et dans plus de 90 % des cancers du pancréas (Barbacid, M. Ann Rev Biochem 1987; 56: 779-827 ; Bos, J.L. Cancer Res 1989 ; 4682-4689). Les protéines Ras transformées, produits de ces oncogènes, sont donc impliquées dans les processus de prolifération et de différentiation de cellules cancéreuses. En conséquence, bloquer la fonction des protéines Ras doit résulter en l'inhibition de la croissance de cellules tumorales dépendantes de l'activation de Ras et/ou celles qui expriment des protéines Ras mutées (Perrin, D , Halazy, S. and Hill, B T J Enzyme Inhi 1996; 11: 77-95 Levy, R Presse Med 1995, 24. 725-729 Sebolt-Leopold, J., S. Emerging Drugs 1996 ; 219-239 Hamilton, A.D. and Sebti, S M. Drug News Perspect 1995 ; 8 : 138-145 ; Der, C.J , Cox, A.D.; Sebti, S. M. and Hamilton, A.D Anti-Cancer Drugs 1996; 7. 165-172 and Halazy, S. et Coll Drugs of the Future, 1997, 22: 1133-1146). Les protéines Ras, pour être actives, doivent être associées à la membrane cellulaire, selon un processus qui dépend de modifications post-transcriptionnelles du produit des gènes Ras impliquant notamment l'addition d'un groupe famésyle sur un résidu cystéine du tétrapeptide C-terminal de la protéine Ras. La farnésylation des protéines Ras dans laquelle le farnésylpyrophosphate intervient comme co-substrat, est catalysée par l'enzyme Protéine-FarnésylTransférase (PFTase). L'inhibition de la PFTase et donc de la farnésylation de la protéine Ras permet de contrôler la prolifération de cellules cancéreuses Ras mutées. Ceci a été démontré à l'aide d'inhibiteurs de PFTase tels que le BZA-5B (James, G.L.; Goldstein, J.L.; Brown, M. S. et al. Science 1993; 260[5116]: 1937- 1942) ou le dérivé L-731,734 (Kohl, N.E.; Mosser, S.D. ; DeSolms,S.J. et al Science 1993 ; 1934-1937) au niveau de la prolifération cellulaire mais également plus récemment au niveau de tumeurs greffées chez la souris (Kohl, N.E.; Wilson, F.R. ; S. D. et al. Proc Natl Acad Sci USA 1994 ; 9141-9145. Kohl, N.E.; Orner, C.A.; Conner, M. W. et al. Nature Med 1995 ; 792-797). La farnésylation des protéines catalysée par l'enzyme PFTase n'est pas limitée aux protéines Ras et joue un rôle important dans la fonction d'autres protéines impliquées elles aussi dans la prolifération cellulaire telles que par exemple la protéine Rho B ou encore la protéine tyrosine phosphatase PTPcaax (C.A. Cates et Coll., Cancer Lett 1997,110: 49-55). En conséquence, les inhibiteurs de PFTase trouvent leur utilité comme agents anticancéreux, capables de contrôler la prolifération cellulaire au sein de tumeurs dans lesquelles la farnésylation de protéines joue un rôle déterminant. Par ailleurs, il a également été démontré que l'inhibition de la géranylgéranylation de certaines protéines Ras, processus qui est catalysé par l'enzyme géranylgéranyltransférase I (GG Tase I) pouvait également résulter dans le contrôle de la fonction des protéines Ras et dès lors dans le contrôle de leur influence sur la différentiation et la prolifération cellulaire (Lerner, E.C.; Hamilton, A.D. and Sebti, S. M. Anti-Cancer Drug Design 1997 ; 12:229-238; Lerner, E.C.; Qian, Y.; Hamilton, A.D. and Sebti, S. M. J Biol Chem 1995; 270: 26770-26773 ; Yokoyama, K.; Zimmerman, K.; Scholten, J. and Gelb, M.H. J Biol Chem 1997; 272 : 3944-3952 ; Osman, H.; Mazet, J.L.; Maume, G. and Maume, B. F. Biophys Res Commun 1997 ; 789-792 ; Zhang,F.L.; Kirschmeier, P.; Carr, D. et al. J Biol Chem 1997 ; 10232-10239). En conséquence, des composés capables d'inhiber la géranylgéranyltransférase trouvent également leur utilité pour contrôler la prolifération cellulaire et dès lors comme agents anticancéreux. Le contrôle de la prénylation (farnésylation et/ou géranylgéranylation) des protéines Ras par des inhibiteurs de PFTase ou GGTase I trouve également une utilité dans le traitement d'infections virales telles que des infections dues au virus de l'hépatite delta (8) (J.C. Otto et P.J. Casey, J Biol Chem 1996; 271 : 4569-4572). Par ailleurs, le rôle joué par les protéines Ras dans le processus de prolifération cellulaire des cellules musculaires lisses à la suite d'une lésion vasculaire (Indolfi et Coll., Nature Med 1995 ; 541-545) suggère que les inhibiteurs de prénylation des protéines Ras sont potentiellement utiles pour le traitement ou la prévention de l'athérosclérose et de la resténose. La présente invention a pour objet une nouvelle classe d'inhibiteurs de prénylation des protéines, et plus particulièrement d'inhibiteurs de l'enzyme Protéine-Farnésyle-Transférase (PFTase) et de l'enzyme Protéine Géranyl Géranyl Transférase I (GGTase I), qui se distinguent de tous les dérivés les plus proches de l'art antérieur par une structure chimique différente. Leur originalité est essentiellement due à la présence simultanée d'un reste tryptophane, d'une chaîne insaturée et d'un reste phosphonate qui, de façon inattendue, confère à ces molécules des propriétés biologiques remarquables, comme par exemple le potentiel d'inhiber sélectivement la prénylation de protéines, comme les protéines Ras, au niveau enzymatique mais aussi au niveau cellulaire. La présente invention a pour objet des phosphonates insaturés dérivés d'indole qui se distinguent sans ambiguïté des inhibiteurs de prénylation des protéines de l'art antérieur par leur structure chimique originale et par leur profil biologique. L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par : # La demande de brevet US 329587 et la publication J. Biol. Chem. 268, 7617 (1993) qui décrivent l'acide a-hydroxyfarnesylphosphonique comme inhibiteur de PFTase. . Les demandes de brevet EP 534546, US 5523430, US 5510510, WO 9419357, EP 570706 qui revendiquent des phosphonates dérivés de farnésyle comme inhibiteurs de PFTase et/ou de squalène synthase. # La demande de brevet WO 9719091 qui revendique des phosphonates dérivés de géranylgéranyle comme inhibiteurs de GGTase. # La demande de brevet FR 9415237 (W09619484) qui revendique des phosphonates dérivés de carboxamides. # La demande de brevet EP 618224 qui revendique des phosphonates dérivés de dipeptides comme inhibiteurs "d'endothéline converting enzyme". La présente invention concerne des composés de formule générale (I) dans laquelle, n représente un nombre entier égal à 1, 2 ou 3; R représente un hydrogène, R', COR' ou S02R', dans lesquels R' représente un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, bornes incluses, un phényle, benzyle ou phénéthyle; R1 représente un hydrogène, une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone bornes incluses, un résidu acyloxyalkyle (-CHR4OCOR5), acylthioéthyle (-CH2CH2SCOR5) ou encore un phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs résidus alkyle (R5) ou alcoxy (ORs) dans lesquels R4 et R5, identiques ou différents représentent un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone bornes incluses ou encore, R4 représente un hydrogène. R2 représente un hydrogène, un reste alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, bornes incluses, un phényle, un benzyle, ou un phénéthyle, pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs résidus choisis parmi OR", SiMe3, SR", CN, CF3, dans lesquels R" représente un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, bornes incluses, un phényle, benzyle ou phénéthyle. Les composés de formule générale (I) contenant 2 centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques, énantiomères puis, diastéréoisomères de ces composés et leurs mélanges en toutes proportions font également partie de la présente invention. En particulier, la présente invention comprend les dérivés de formule générale (I) dans laquelle l'atome de carbone asymétrique portant le substituant C02R2 est de configuration (R). La présente invention comprend également les composés de formule générale (I) dans laquelle l'atome de carbone asymétrique portant le substituant C02R2 est de configuration (S). L'invention comprend également les sels, solvates (par exemple les hydrates) de ces composés acceptables pour l'usage pharmaceutique. Parmi les composés de formule générale (I) faisant partie de la présente invention, une classe de composés particulièrement appréciée correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle n = 2. Une autre classe de composés faisant partie de la présente invention elle aussi particulièrement appréciée correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle Ri et R2 représentent simultanément un hydrogène. Une troisième classe de composés faisant partie de la présente invention et plus particulièrement appréciée correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle Ri représente CH2OCOtBu ou CH2CH2SCOtBu. Une quatrième classe de composés faisant partie de la présente invention et plus particulièrement appréciée correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un radical méthyle ou isopropyle. Enfin, une cinquième classe de composés faisant partie de la présente invention et plus particulièrement appréciée correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle R est un hydrogène. La présente invention concerne également le procédé général de préparation des dérivés de formule générale (I), et plus particulièrement des dérivés de formule générale (I) dans laquelle RI et R2 sont différents d'un hydrogène, qui comprend la formation d'une liaison amide par réaction (condensation) entre un acide carboxylique ou un dérivé d'acide carboxylique de formule générale (II), dans laquelle n est défini comme dans la formule générale (I), Ri représente un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone bornes incluses et L représente OH, Cl, imidazole, ou encore le groupe "COL" représente un acide carboxyligne ou la forme activée d'un acide carboxylique propice à la formation d'une amide après réaction avec une amine, et un dérivé d'un acide aminé (dérivé de tryptophane) de formule générale (III) dans laquelle R est défini comme dans la formule générale (I) et R2 est différent d'un hydrogène. La condensation d'un acide carboxylique ou un de ses dérivés de formule générale (II) (dont la préparation est décrite dans le brevet WO 9619484) avec une amine de formule générale (III) peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour préparer une amide à partir d'une amine et d'un acide carboxylique. C'est ainsi qu'une méthode particulièrement appréciée de préparation de composés de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 sont différents d'un hydrogène comprend la condensation d'un acide carboxylique de formule générale (II) dans laquelle L = OH avec une amine de formule générale (III) en utilisant le 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide (EDC) et le 3-hydroxy-1,2,3benzotriazin-4 (3H)-one, en présence d'une amine tertiaire telle que la diisopropyléthylamine, dans un solvant anhydre aprotique polaire tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre -15 C et 40 C, ou encore, à titre d'exemple, en utilisant le benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphate en présence d'une amine tertiaire (N-méthylmorpholine) dans un solvant polaire (DMF ou DMSO) à une température comprise entre -10 et 35 C. Il est bien entendu que la condensation des intermédiaires (II) et (III) pour préparer les composés de formule générale (I) se fera dans les conditions appropriées qui, entre autre, peuvent mettre en oeuvre l'utilisation de groupes protecteurs adéquats au niveau des groupes fonctionnels des intermédiaires (II) ou (III). Lorsque l'on désire préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle le carbone asymétrique du reste acide aminé de formule (III) est de configuration (R), la condensation d'un acide carboxylique de formule générale (II) sera réalisée, selon les méthodes et techniques décrites précédemment, avec une amine asymétrique de formule générale (III) de configuration (R). Il est bien entendu, que, de la même façon, un composé de formule générale (I) dans laquelle ce même carbone asymétrique est de configuration (S) sera préparé, par les mêmes méthodes à partir d'un dérivé d'acide aminé de formule générale (III) dans laquelle le carbone asymétrique est de configuration (S). Les dérivés de formule générale (I) dans laquelle n, R et R1 sont définis comme dans la formule générale (I) et R2 représente un hydrogène sont obtenus par hydrolyse d'un ester carboxylique de formule générale (I) dans laquelle n, R, Ri et R2 sont définis comme dans la formule générale (I), par les méthodes bien connues de l'homme de l'art pour préparer un acide carboxylique à partir d'un ester telle que par exemple l'utilisation d'un hydroxyde de sodium, potassium ou lithium dans un solvant polaire tel que le tétrahydrofuranne en présence d'eau à une température comprise entre 0 C et 40 C. Les dérivés de formule générale (I) dans laquelle n, R et R2 sont définis comme dans la formule générale (I) et Ri représente un hydrogène sont préparés à partir de dérivés de formule générale (I) dans laquelle n, R et R2 sont définis comme dans la formule générale (I) et Ri représente un reste alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone (de préférence un reste éthyle) par réaction avec le bromotriméthylsilane, dans un solvant polaire tel que le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane, l'acétonitrile, à une température comprise entre -10 C et 60 C, en présence éventuelle d'une base telle qu'une amine, par exemple la diisopropyléthylamine, la Nmethylmorpholine, la 2,4,6-collidine ou la pyridine. Un procédé de préparation des composés selon la formule 1 dans laquelle RI et R2 représentent un hydrogène comprend le traitement d'un dérivé de formule générale (I) dans laquelle RI représente un éthyle et R2 représente un méthyle ou un éthyle avec successivement le bromotriméthylsilane et un hydroxyde de sodium, lithium ou potassium. Un procédé de préparation des composés selon la formule 1 dans laquelle RI représente CHR40COR5 ou CH2CH2SCOR5 comprend la condensation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle RI représente H avec XCHR4OCOR5 ou XCH2CH2SCOR5 dans lesquels X représente un groupe partant tel que CI, Br, I, O-tosyle ou O-mésyle. Les composés de formule générale (I) dans laquelle Ri représente CHR4OCOR5 alors que n, R sont définis comme dans la formule générale (I) et R2 est différent d'un hydrogène sont obtenus à partir des composés correspondants de formule générale (I) dans laquelle Ri représente H par réaction avec XCHR4OCOR5 (dans lequel X représente un groupe partant tel que Cl, Br, I, O-tosyle, O-mésyle) en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, par exemple le DBU, d'un catalyseur par exemple le tetrabutylammonium d'hydrogenosulfate, éventuellement d'un sel activateur par exemple Nal ou KI dans un mélange de solvants polaires tels que le THF, l'acétonitrile ou le DMF à une température comprise entre 25 C et 150 C. Les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente CH2CH2SCOR5 alors que n et R sont définis comme dans la formule générale (I) et R2 est différent d'un hydrogène sont obtenus à partir des composés correspondants de formule générale (I) dans laquelle Ri représente H par réaction avec HOCH2CH2SCOR5 en présence du chlorure de 2,4,6-triisopropylbenzene sulfonyle, d'une base aminée telle que la pyridine à une température comprise entre 0 C et 100 C. Une méthode alternative comprend le traitement d'un acide phosphonique de formule générale (I) dans laquelle Ri représente H avec XCH2CH2SCOR5 dans lequel X est défini comme précédemment par les méthodes et techniques décrites cidessus pour la préparation des produits de formule (I) Ri = CHR40COR5. Les composés de formule générale (I) dans laquelle Ri représente un reste phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs résidus alkyle ou alcoxy sont préparés par réaction d'un dérivé de formule générale (I) dans laquelle R1 = H avec successivement soit SOC12 ou le chlorure d'oxallyle en présence de DMF, soit PCl5 ou OPC13 en présence éventuelle d'une base aminée (par exemple pyridine, 2,4,6collidine ou triéthylamine) dans un solvant polaire tel que le THF ou le dichlorométhane à une température comprise entre -80 C et 60 C puis d'un phénol éventuellement substitué par un ou plusieurs résidus alkyle ou alcoxy en présence d'une amine telle que la toludine, la DIPEA, la 2,4,6-collidine ou le DBU dans un solvant polaire tel que le DMF, le THF. Lorsque l'on désire isoler un composé de formule générale (I) dans laquelle Ri et/ou R2 représente un hydrogène, à l'état de sel par exemple, par addition avec une base, on peut y parvenir en traitant l'acide libre de formule générale (I) dans laquelle Ri et/ou R2 représente un hydrogène par une base appropriée, de préférence en quantité équivalente. De tels sels acceptables pour l'usage pharmaceutique comprennent les sels de cations comme le lithium, le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'aluminium, l'ammonium, les ammoniums quaternaires et les sels formés après réaction avec une amine organique non-toxique, tel que par exemple la lysine. Les composés selon la présente invention peuvent exister sous forme de racémiques, énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges en toutes proportions. Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de diastéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative. Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantiosélective ou par résolution. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 L'acide (2S) 3-(1H-indol-3-yl)-2-[(4E,8E) 2-(dihydroxyphosphoryl)-5,9,13- triméthyltétradéca-4,8,12-triénoylamino]propionique (1) 1 La préparation du composé 1 est effectuée comme suit : Préparation du composé lA: Le (2S) 3-(lH-indol-3-yl)-2-[(4E,8E) 2-(diéthoxyphosphoryl)-5,9,13-triméthyltétradéca-4,8,12- triénoylamino]propionate de méthyle L'acide (4E,8E) 2-(diéthoxyphosphoryl)-5,9,13-triméthyltétradéca-4,8,12-triénoique (brevet WO 9619484 A) (4,14 g, 10,3 mmol) est dissous dans un mélange d'acétate d'éthyle (100 ml) et de chloroforme (100 ml) à température ambiante et sous atmosphère d'azote. Le chlorhydrate du 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI; 2,18 g, 11,4 mmol) et le 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin- 4 (3H)-one ( HOOBT; 1,86 g, 11,4 mmol) sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes puis le chlorhydrate du L-tryptophane méthylester (3,16 g, 12,4 mmol) et la diisopropyléthylamine (5,4 ml; 31 mmol) sont introduits. Le milieu réactionnel est agité durant 15 h à 20 C puis dilué dans de l'acétate d'éthyle (300 ml) et de l'eau (300 ml). La phase organique est lavée une fois avec 200 ml d'une solution aqueuse saturée en NaCl et lavée une fois avec 200 ml d'une solution aqueuse saturée en NH4C1. Elle set ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient (0 à 2 %) de méthanol dans le dichlorométhane. Masse obtenue : 4,92 g (79 %) 1H-RMN (400 MHz ;DMSO-d6), mélange de deux diastéréoisomères. 8 : 10,91 et 10,87 (s, 1H, NH) ; 8,55-8,40 (m, 1H, NH) ; 7,46 (d, 1H, 7,7Hz) ; 7,35-7,30 (m, 1H) ; 7,24 et 7,12 (brs, 1H) ; 7,09-7,00 (m, 1H) ; 7,00-6,95 (m, 1H) ; 5,12-4,90 (m, 3H) ; 4,59 et 4,52 (q, 1H, 6,4Hz) , 4,10-3,75 (m, 4H) ; (s, 3H) ; (m, 3H) ; 2,60-2,40 (m, 1H) ; 2,40-2,20 (m, 1H) ; 2,10-1,75 (m, 8H) ; 1,65-1,45 (m, 12H) , 1,25-1,00 (m, 6H) Préparation du composé 1B: L'acide (2S) 3-(1H-indol-3-yl)-2-[(4E,8E) 2- (diéthoxyphosphoryl)-5,9,13-triméthyltétradéca-4,8,12- triénoylamino]propionique Le dérivé 1A (943 mg ; 1,57 mmol) est traité avec l'hydroxyde de lithium (1M dans l'eau , 1,57 ml ; 1,57 mmol) dans le tétrahydrofurane (2 ml) à température ambiante. La solution est agitée 1 heure puis versée dans de l'acétate d'éthyle (30 ml) et ramenée à pH = 3 par ajout d'acide chlorhydrique (1 N dans l'eau). La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le produit 1B est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient (1 à 5 %) de méthanol dans le dichlorométhane. Masse obtenue : 695 mg (75 %) 1H-RMN (400 MHz ;DMSO-d6), mélange deux diastéréoisomères. # : 12,27 (m, 1H, OH) ; 10,85 et 10,80 (s, 1H, NH) ; 8,18 (m, 1H, NH) ; 7,55-7,48 (m, 1H) ; 7,35-7,27 (m, 1H) ; 7,23 et 7,09 (brs, 1H) ; 7,05-6,98 (m, 1H) ; 6,98-6,90 (m, 1H) ; 5,10-4,90 (m, 3H) ; (m, 1H) ; 4,10-3,75 (m, 4H) ; 3,25-2,90 (m, 3H) ; 2,55-2,35 (m, 1H) ; 2,35-2,15 (m, 1H) ; 2,10-1,75 (m, 8H) ; 1,70-1,45 (m, 12H) ; 1,30-1,00 (m, 6H). 1 : Le diester 1B (590 mg ; 1,0 mmol) est placé en solution dans le dichlorométhane sec (15 ml). La 2,4,6-collidine (665 l ; 5,0 mmol) puis le bromotriméthylsilane (TMSBr ; 665 l ; 5,0 mmol) sont ajoutés à 0 C. La réaction est ramenée lentement à température ambiante puis agitée pendant 20 heures. Le mélange réactionnel est co-évaporé deux fois avec du toluène. Le produit brut est repris dans l'acétate d'éthyle (50 ml) et acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (IN) jusqu'à pH # 2. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée L'huile résiduelle est dissoute dans du dichlorométhane et filtrée sur laine de verre. Le filtrat est concentré pour donner le dérivé 1 sous forme d'une huile dure, limpide et légèrement colorée. Masse obtenue : 473 mg (88 %) IH-RMN (400 MHz ;DMSO-d6), mélange deux diastéréoisomères. #. 12,5-11,0 (brs, 1H, OH); 10,72 (s, 1H, NH) ; 8,01 (brs, 1H, NH) ; 7,50 (brd, 1H) ; 7,29 (brd, 1H) ; 7,25 et 7,12 (brs, 1H) ; 7,03 (brt, 1H) ; 6,94 (brt, 1H) ; 5,15-4,95 (m, 3H) ; 4,60-4,40 (m, 1H) ;3,25-2,95 (m, 2H) ; 2,80-2,55 (m, 1H) ; 2,55-2,20 (m, 2H) ; 2,10-1,75 (m, 8H) ; 1,70-1,45 (m, 12H). Le dérivé 1 est dissous dans du méthanol (3 ml) puis une solution aqueuse (50%) de lysine est ajoutée (294 l, 1,25 eq). Le sel précipite. Il est filtré, rincé avec un minimum d'un mélange ether de pétrole - méthanol (50 - 50). Masse obtenue : 470 mg (solide blanc) Analyse élémentaire pour- C28H39N206P, 1,8 C6H14N202 ; 0,8 H20 Calculée C : 57,67 ; H : 8,21 ; N : 9,71 Trouvée C : 57,65 ; H : 8,29 ; N : 9,65. Masse (ESI-) 429 (M-H)+ ;551 (M-2H+Na) +. EXEMPLE 1' L'acide (2R,2S) 3-(1H-indol-3-yl)-2-[(4E,8E) 2-(dihydroxyphosphoryl)-5,9,13- triméthyltétradéca-4,8,12-triénoylamino]propionique (l') 1' Le dérivé 1' est préparé à partir du D, L tryptophane suivant les mêmes procédures utilisées dans la synthèse de 1. Masse obtenue : 212 mg IH-RMN (400 MHz ,DMSO-d6), mélange de diastéréoisomères. # : 12,5-10,5 (brs, 1H, OH); 10,80 (s, 1H, NH) ; 8,00 (m, 1H, NH) ; 7,50 (brd, 1H) ; 7,29 (brd, 1H) ; 7,25 et 7,12 (brs, 1H) ; 7,03 (brt, 1H) ; 6,94 (brt, 1H) ; 5,15-4,95 (m, 3H) ; 4,60- 4,40 (m, 1H) ; 3,25-2,90 (m, 2H) ;2,75-2,60 (m, 1H) ; 2,55-2,20 (m, 2H) , 2,10- 1,75 (m, 8H) ; 1,70-1,45 (m, 12H). Le dérivé 1' est dissous dans du méthanol (3 ml), une solution aqueuse (50%) de lysine est ajoutée (97 l, 1,0 eq) suivit par 50 ml d'eau. Le mélange blanc opalescent est concentré sous pression réduite puis lyophilisé. Masse obtenue : 200 mg (solide blanc-cassé) Analyse élémentaire pour: C28H39N206P1,3 C6H14N202 ; 2,5 H2O Calculée C : 56,16 ; H : 8,19 ; N : 8,41 Trouvée C : 56,20 , H : 7,87 ; N : 8,41 Masse (ESI+) 431 (M+H)+ EXEMPLE 2 Le (2S) 3-(1H-indol-3-yl)-2-[(4E,8E) 2-(dihydroxyphosphoryl)-5,9,13- triméthyltétradéca-4,8,12-triénoylamino]propionate de méthyle (2) 2 Le composé 2 est obtenu par hydrolyse du dérivé 1A suivant la procédure utilisée pour la préparation de 1 à partir des réactifs suivants : 1A (3,85 g ; 6,4 mmol) ; TMSBr (4,2 ml ; 32 mmol) ; 2,4,6-collidine (4,2 ml ; mmol) dans le dichlorométhane (90 ml). Masse obtenue : 3,90 g (98 %, huile) IH-RMN (400 MHz ;DMSO-d6), mélange de deux diastéréoisomères. # : 10,91 et 10,87 (s, 1H, NH) , 8,10-8,40 (m, 1H, NH) ; 7,50-7. 42 (m, 1H) ; 7,35-7,30 (m, 1H) ; 7,24 et 7,13 (brs, 1H) ;7,05 (brt, 1H) ; 7,00-6,95 (m, 1H) ; 5,12-4,90 (m, 3H) ; 4,57 et 4,51 (brq, 1H) ; 3,51 et 3,49 (s, 3H) ; 3,15-3,00 (m, 2H) ; 2,80-2,60 (m, 1H) ; 2,60-2,40 (m, 1H) ; 2,40-2,20 (m, 1H) ; 2,10-1,75 (m, 8H) ; 1,65-1,45 (m, 12H). EXEMPLE 3 Le (2S) 3-(1H-indol-3-yl)-2-{(4E,8E) 2-[bis(2,2- diméthylpropionyloxyméthoxy )phosphoryl] -5,9,13- triméthyltétradéca-4,8, 12- triénoylamino}propionate de méthyle (3) 3 Le dérivé 2 (2,96 g ; mmol) est dissous dans du THF (23 ml) et de l'acétonitrile (23 ml) en présence de tétrabutylammonium hydrogénosulfate (930 mg ; mmol) de DBU (810 l; 5,43 mmol) de chlorure de pivaoyle (3,15 ml; 21,7 mmol) et d'iodure de sodium (815 mg; 5,43 mmol) sous atmosphère d'azote et à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à 60 C. A la troisième heure de chauffe du chlorure de pivaoyle (3,15 ml; 21,7 mmol) et du DBU (810 l; 5,43 mmol) sont ajoutés. A la septième heure de chauffe du chlorure de pivaoyle (2 ml; 14 mmol) est ajouté. Le mélange réactionnel est chauffé au total pendant 22 heures. Il est ensuite refroidit et concentré Le dérivé 3 est purifié par chromatographie- éclair avec un gradient (0 à 2 %) de méthanol dans le dichlorométhane. Masse obtenue . 1,54 g (36 %, huile dure) 1H-RMN (400 MHz ,DMSO-d6), mélange de deux diastéréoisomères. # 10,89 et 10,88 (s, 1H, NH) , 8,60 (d, 1H, NH, 7,4Hz) , 7,50-7. 40 (m, 1H) ; 7,35-7,30 (m, 1H) ; 7,20 et 7,10 (brs, 1H) ; 7,05 (brt, 1H) ; 7,00-6,93 (m, 1H) , 5,65-5,45 (m, 4H), 5,10-4,90 (m, 3H) ; 4,60-4,50 (m, 1H) ; 3,55 et 3,51 (s, 3H) ; 3,25-3,0 (m, 3H) , 2,55-2,35 (m, 1H) ; 2,35-2,20 (m, 1H) , 2,05-1,75 (m, 8H) ; 1,65-1,45 (m, 12H) , 1,17 (s, 18H) Rf = 0. 35 et 0 39 (5% MeOH dans CH2CI2) Masse obtenue : 227 mg (5 %, huile dure) 1H-RMN (400 MHz ;DMSO-d6), diastéréoisomère le moins polaire. 8 : 10,89 (s, 1H, NH) ; 8,60 (d, 1H, NH, 7,4Hz) ; 7,47 (d, 1H, 7,8Hz) ; 7,32 (d, 1H, 8,OHz) ; 7,20 (d, 1H, l,9Hz) ; 7,06 (t, 1H, 7,5Hz) ; 6,97 (t, 1H, 7,4Hz) ; 5,65-5,45 (m, 4H); 5,10-5,00 (m, 3H) ; 4,55 (q, 1H, 7,lHz) ; 3,51 (s, 3H) ; (m, 3H) ; 2,55- 2,35 (m, 1H) ; 2,35-2,20 (m, 1H) ; 2,05-1,75 (m, 8H) ; (m, 12H) ; (s, 18H) Rf = 0. 39 (5% MeOH dans CH2CI2) EXEMPLE 4 Le (2S) 3-(1H-indol-3-yl)-2-((4E,8E) 2-{bis[2-(2,2- diméthylpropionylsulfanyl)éthoxy] phosphoryl}-5,9,13-triméthyltétradéca- 4,8,12-triénoylamino) propionate de méthyle (4) 4 Le dérivé 2 (841 mg ; mmol) est dissous dans de la pyridine (20 ml) en présence de 2-(2,2-diméthylpropionylsulfanyl)éthanol (1,25 g; 7,72 mmol). La solution est concentrée sous pression réduite, puis à nouveau dissoute dans de la pyridine (20 ml) et concentrée. Le résidu huileux est placé sous atmosphère d'azote et dissous dans de la pyridine (12 ml). Le chlorure de 2,4,6-triisopropylbenzene sulfonyle ( 2,41 g, 7,72 mmol) est ajouté et la réaction est agitée 23 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite dilué dans 180 ml de dichlorométhane, lavé une fois avec 160 ml d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, une fois avec 120 ml d'eau, puis séché sur sulfate de magnésium et concentré. La solution résultante est co-évaporée deux fois au toluène. Le dérivé 4 est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient (0 à 1 %) de méthanol dans le dichlorométhane. Masse obtenue : 234 mg (18 %, huile dure) 1H-RMN (400 MHz ;DMSO-d6), mélange de deux diastéréoisomères. # : 10,90 et 10,88 (s, 1H, NH) ; 8,53(d, 1H, NH, 7,4Hz) ; 7,50-7.40 (m, 1H) ; 7,32 (brd, 1H) ; 7,23 et 7,11 (brs, 1H) ; 7,06 (brt, 1H) ; 7,00-6,93 (m, 1H) ; 5,15-4,90 (m, 3H) ; 4,59 et 4,53 (q, 1H, 6,7Hz) ; 4,15-3,75 (m, 4H) ; et 3,52(s, 3H) ; 3,20-2,95 (m, 7H) ; 2,55-2,35 (m, 1H) ;2,35-2,20 (m, 1H) ;2,10-1,80 (m, 8H) ;1,70-1,45 (m, 12H); 1,20-1,10 (brs, 18H). Rf = 0,15 (5% MeOH dans CH2CI2) Les dérivés de la présente invention sont des inhibiteurs de la prénylation des protéines et plus particulièrement de la farnésylation des protéines Ras comme le montrent les études d'inhibition de la protéine farnésyl transférase et de la protéine géranylgéranyl transférase. A) Evaluation de l'inhibition de la Protéine Farnésyl Transférase : Principe La farnésylation du peptide dansylé GCVLS, catalysée par l'enzyme protéine farnésyl transférase, entraîne un changement de spectre d'émission du groupe dansyl, et notamment une augmentation de l'émission à 505 nm quand la molécule est excitée à 340 nm. Mesurée au spectrofluoromètre, cette émission est proportionnelle à l'activité de l'enzyme (Pompliano et al., J. Am. Chem. Soc. 1992; 114 : 7945-7946). Matériel Tampon de réaction : 55 mM TRIS/HCl Ph = 7,5 ; mM DTT; 5,5 mM MgCl2; 110 M ZnCl2, 0,22 % B-octyl-B D-glucopyrannoside. Substrats : Farnésylpyrophosphate (FPP), (Sigma) Peptide dansylé dansyl-GCVLS (Neosystem/Strasbourg, France) Enzyme : La farnésyl protéine transférase est partiellement purifiée à partir de cerveau de boeuf par chromatographie d'échange d'ion sur Q-sépharose (Pharmacia) (Moores et al., J. Biol. Chem. 1991, 266: 14603-14610, Reiss et al., Cell 1990, 62: 81-88). Méthode Le mélange réactionnel contenant 2,2 M de FPP ; 2,2 M de dansyl GCVLS avec ou sans (zéro) la quantité d'enzyme donnant une intensité de 100 au spectrofluorimètre après incubation de 10 minutes à 37 C, est préparé sur la glace. Dans un tube Eppendorf, 360 L de mélange réactionnel sont mélangés à 40 l de produit à tester 10x concentré ou de solvant, et incubés 10 minutes à 37 C. La réaction est stoppée sur la glace et l'intensité de la fluorescence est mesurée (excitation 340 nm, slit 4 nm, émission 505 nm, slitlO nm). Les tests sont effectués en duplicata. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition. Dans ces conditions, les dérivés de la présente invention ont été identifiés comme des inhibiteurs puissants de la farnésyl protéine transférase (ICso B) Evaluation de l'inhibition de la Géranylgéranyl Protéine Transférase 1 Matériel Tampon de réaction : 55 mM TRIS/HC1 Ph = 7,5; 5,5 mM DTT ; mM MgCl2; 110 M ZnCl2, 0,22 % N-octyl-B D-glucopyrannoside. Substrats : 3H-géranylgéranyl pyrophosphate (GGPP), 66 M, 15 CI/mmol, (Isotopchim) Proteine Rho-GST recombinante Enzyme : La GGPT 1 est partiellement purifiée à partir de cerveau de boeuf par chromatographie d'échange d'ion sur Q-sépharose (Pharmacia) ; élution à 0. 23 et 0.4 M NaCI resp. (Moores et al., J. Biol. Chem. 1991, 266: 14603-14610; Reiss et al., Cell 1990, 62 : 81-88). Méthode Le mélange réactionnel contenant 220 nM de 3H-GGPP, 0.5 M de rho-GST avec ou sans (zéro) 5 (il de GGPT I/ essai, est préparé sur la glace. Dans un tube Eppendorf, 45 l de mélange réactionnel sont mélangés à 5 ul de produit à tester 10 x concentré ou de solvant, et incubés 45 min à 37 C. Un aliquot de 45 l est déposé sur un filtre de phosphocellulose P81 numéroté, lavé dans un mélange 1 / 1 (V / V) de 95 % éthanol et 75 mM d'acide phosphorique et compté par scintillation. Les tests sont effectués en duplicata. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition. Les dérivés de la présente invention sont des inhibiteurs des enzymes qui catalysent la prénylation des protéines et plus particulièrement des enzymes PFTase et GGTase I. Ils se distinguent des dérivés les plus proches de l'art antérieur, non seulement par leur structure chimique originale mais également par leur activité biologique et plus particulièrement par leur efficacité à inhiber les enzymes de prénylation comme la PFTase. C'est ainsi que, à titre d'illustration, le dérivé 1 de la présente invention s'est montré, de façon tout à fait inattendue, bien meilleur inhibiteur de la PFTase et bien plus sélectif que les dérivés les plus proches de l'art antérieur comme l'indiquent les résultats rassemblés dans le tableau suivant. ICso(nM) y PFTase GGTase CH2 //7lf Exemple 1 de la 10 4700 Nb présente invention H CH, \ 1 Brevet WO 9619484 80 560 Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé de formule générale (I) ou un sel physiologiquement acceptable d'un composé de formule (I) associé à un ou plusieurs agents thérapeutiques, tels que par exemple des agents anticancéreux comme par exemples des anticancéreux cytotoxiques tels que la navelbine, la vinflunine, le taxol, le taxotère, le 5-fluorouracile, le méthotréxate, la doxorubicine, la camptothécine, l'étoposide, le cis-platine ou le BCNU La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale (I) ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes. La présente invention concerne aussi les composés de formule générale 1 pour leur application en tant que substances thérapeutiques actives pour le traitement ou la prévention des cancers, le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à la farnésylation et à la géranylgéranylation des protéines, le traitement ou la prévention de la resténose, de l'athérosclérose et des infections virales dues au virus hépatique delta (8). Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention. Dans ces exemples, le terme "composant actif désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention. Comprimés On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif. A - Par compression directe mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B. P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0.5 100,0 On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 m de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés. B - Granulation au mouillé mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0,5 Poids à la compression 100,0 On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 m et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques On peut également revêtir les comprimés de sucre Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0 *amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0,5 Poids de remplissage 100,0 *une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni. On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 m et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n 2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule. Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon) arôme) colorant) q. s. préservateur) eau distillée 5,0 On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80 C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration. Suppositoires Composant actif 10,0 mg *WitepsoIH15 complément à 1,0 g *Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne. On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g. Liquide pour administration par injection intraveineuse g/1 composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0 On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse. Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0 Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n 3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre. Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15 C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves. REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle, n représente un nombre entier égal à 1,2 ou 3; R représente un hydrogène, R', COR' ou SO2R', dans lesquels R' représente un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone bornes incluses, un phényle, benzyle ou phénéthyle; Ri représente un hydrogène, une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone bornes incluses, un résidu acyloxyalkyle (-CHR40COR5), acylthioéthyle (-CH2CH2SCOR5) ou encore un phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs résidus alkyle (R5) ou alcoxy (OR;) dans lesquels R4 et R5, identiques ou différents représentent un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou encore, R4 représente un hydrogène, R2 représente un hydrogène, un reste alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé comprenant de 1 à 15 atomes de carbone bornes incluses, un phényle, un benzyle, ou un phénéthyle, pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs résidus choisis parmi OR", SiMe3, SR", CN, CF3, dans lesquels R" représente un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone bornes incluses, un phényle, benzyle ou phénéthyle, ainsi que leurs sels, solvates acceptables pour un usage pharmaceutique, lesdits composés pouvant exister sous forme de racémiques, énantiomères, diastéroisomères et de leurs mélanges en toutes proportions. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que n = 2. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que R1 et Rz représentent simultanément un hydrogène. 4. Composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que R1 représente CH20CO'Bu ou CH2CH2SCOtBu. 5. Composés selon l'une des revendications 1, 2 ou 4 caractérisés en ce que R2 représente un radical méthyle CH3 ou isopropyle CH(CH3)2. 6 Composés selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que R est un hydrogène 7. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 pour lesquels les groupes RI et R2 dans la formule générale (I) sont différents d'un hydrogène, procédé qui comprend une étape de condensation d'un acide carboxylique ou d'un dérivé de cet acide carboxylique de formule générale (II) dans laquelle Ri représente un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone bornes incluses et le groupe "COL" représente un reste acide carboxylique ou une forme activée de cet acide carboxylique, avec un dérivé d'un acide aminé de formule générale (III) dans laquelle R2 est différent d'un hydrogène par les techniques et méthodes bien connues de l'homme de l'art pour préparer une amide à partir d'un acide carboxylique et d'une amine. 8 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 pour lesquels les groupes R1 et R2 de la formule générale (I) représentent un hydrogène, procédé qui comprend le traitement d'un dérivé de formule générale (I) dans laquelle Ri représente un éthyle et R2 représente un méthyle ou un éthyle avec successivement le bromotriméthylsilane et un hydroxyde de sodium, lithium ou potassium. 9. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 pour lesquels le groupe Ri représente CHR40COR5 ou CH2CH2SCOR5 qui comprend la condensation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle Ri représente H avec XCHR4OCOR5 ou XCH2CH2SCOR5 dans lesquels X représente un groupe partant tel que Cl, Br, I, O-tosyle ou O-mésyle. 10 Composés selon l'une des revendications 1 à 6 ou composés obtenus par le procédé selon l'une des revendications 7 à 9 pour leur application en tant que substances thérapeutiquement actives. 11. Composés selon la revendication 10 pour le traitement ou la prévention des cancers. 12. Composés selon la revendication 10 pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à la farnésylation et à la géranylgéranylation des protéines. 13. Composés selon la revendication 10 pour le traitement ou la prévention de la resténose et de l'athérosclérose. 14. Composés selon la revendication 10 pour le traitement ou la prévention des infections virales dues au virus hépatique delta (#). 15. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une des revendications 1 à 6 ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique mélangé ou associé à un excipient approprié.