Brevet FR2780402A1 — publié le 19991231

La présente invention concerne de nouveaux composés acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de métalloprotéases, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. A l'état physiologique, la synthèse des tissus connectifs est en équilibre dynamique avec la dégradation de la matrice extracellulaire. Cette dégradation est due à des protéases à zinc (métalloprotéases) secrétées par les cellules de la matrice existante: ce sont de façon non limitative les collagénases (MMP-I, MIMP-8, MMP-13) ou les gélatinases (MMP-2, MMP-9), la Matrilysine (MMP-7) et les stromélysines (MMP-3, MMP-10, MMP- 1 1). A l'état normal, ces enzymes cataboliques sont régulées au niveau de leur synthèse et de leur sécrétion, ainsi qu'au niveau de leur activité enzymatique extracellulaire par des inhibiteurs naturels, comme l'a:macroglobuline ou les TIMP (Tissue Inhibitor of MetalloProteinase) qui forment des complexes inactifs avec les métalloprotéases. Le point commun aux pathologies impliquant ces enzymes est un déséquilibre entre l'activité des enzymes activées et celle de leurs inhibiteurs naturels, avec pour conséquence une dégradation excessive des tissus. La dégradation incontrôlée et accélérée des tissus par la résorption de la matrice extracellulaire catalysée par les métalloprotéases est un paramètre commun à plusieurs conditions pathologiques comme l'arthrite rhumatoïde, l'arthrose, l'invasion et la croissance tumorale, y compris la dissémination maligne et la formation de métastases, les ulcérations, l'athérosclérose, etc... Plus récemment il a été montré que chacune de ces pathologies peut-être associée à l'activité prépondérante d'une ou plusieurs métalloprotéases. Ainsi des expériences menées chez le rat Wistar ont montré une relation entre le développement de 1' ostéoarthrite et une augmentation de la production de stromélysine (MMP-3) (Pathol. Res. Pract. 1998, 194, 41). D'autre part l'apparition de l'arthrite rhumatoïde a pu être corrélée à une expression plus importante de certaines collagénases (MMP- 8) responsables, aux cotés des -2 - neutrophiles polymorphonucléaires, de la dégradation du cartilage (J. Biol. Chem., 1997, 272, 31504). Les gélatinases, quant à elles, semblent jouer un rôle important dans l'invasion tumorale. En effet des taux élevés de ces enzymes ont été mis en évidence, in vivo, dans plusieurs types de tumeurs, et un phénomène de d'activation dans les cellules cancéreuses confère des propriétés invasives à des tissus non métastasiques (J. of Immunology, 1998, 160, 2967). Dernièrement, le BB94, inhibiteur de métalloprotéases a montré une activité antitumorale en clinique o il s'est révélé actif sur les cancers de l'ovaire (Becket et al., DDT 1996, 1, 16). I( On peut donc attendre d'un inhibiteur de métalloprotéases qu'il restaure l'équilibre entre protéase et inhibiteur et de ce fait modifie de façon favorable l'évolution de ces pathologies. Une sélectivité vis à vis de l'un des différents type d'enzyme permettrait d'augmenter l'efficacité d'un tel composé. Les inhibiteurs de métalloprotéases sont également capables d'inhiber la libération des TNFcc (Tumor Necrosis Factor o) des cellules. Le TNF c est un puissant médiateur de l'inflammation impliqué dans de nombreuses pathologies inflammatoires telle que l'arthrite rhumatoïde, l'asthme, etc... La conception de composés capables de s'opposer à la libération des TNF cc est donc d'un intérêt tout particulier dans le traitement des pathologies mentionnées plus haut. Un certain nombre d'inhibiteurs de métalloprotéases ont été décrits dans la littérature. C'est le cas, plus particulièrement, des composés décrits dans les brevets WO 97/24117, WO 96/35711, EP 803505. Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, se sont révélés être des inhibiteurs de métalloprotéases et/ou de la libération des TNF ct plus puissants que ceux décrits dans la littérature ce qui les rend donc potentiellement utiles pour le traitement 3 - des cancers, des maladies rhumatismales comme l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, des ulcères, de l'athérosclérose, de l'asthme, etc... La présente invention concerne les composés de formule (I): R R2 R3 R Rz-Z-N-(O)--T- C-CH-C-X-T--W (I) R5 C-Y dans laquelle ò nest égal à 0 ou l, R, R2, R3, R4, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, ou bien R, et R3 forment ensemble avec les atomes de carbones qui les portent un 1 R4 sont différents d'un groupement alkyle, ou bien X représente un groupement -CO-O- et dans ce cas R1 et R3 forment ensemble un groupement cycloalkyle (C,-C, ), ou bien X représente un atome d'oxygène, 15. W représente un groupement W,-(A)p ou un groupement W';-B-W:-(A)p dans lesquels W1 et W2 représentent indépendamment un groupement aryle ou hétéroaryle, A, substituant du cycle aromatique, est relié a l'une quelconque des positions de ce cycle et représente un atome d'halogène ou un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy, mercapto, cyano, amino, nitro, cyanoalkyle ou thioalkyle, B représente une liaison ou un groupement alkylène, alkénylène, ou alkynylène (étant entendu que l'un quelconque des atomes de carbone des groupements alkylène, alkénylène ou alkynylène peut être remplacé par un atome d'oxygène), et p représente un entier compris inclusivement entre 0 et 5, * T, et T2 représentent indépendamment une liaison ou un groupement alkylène, alkénylène, ou alkynylène, - leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Dans les composés de formule (I), À le terme alkyle désigne une chaîne linéaire ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone, e le terme alkényle désigne une chaîne linéaire ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone, contenant de 1 à 3 doubles liaisons, le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ò le terme alkénylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de I à 6 lo atomes de carbone, et de 1 à 3 doubles liaisons, le terme alkynylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de I à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 triples liaisons, le terme aryle désigne un groupement phényle ou naphtyle, À le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique aromatique de 5 à 11 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre, par exemple un groupement furyle, pyridyle, thiényle, indolyle, quinolyle,... l'expression éventuellement substitué affectée au termes aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, signifie que la partie aromatique de ces groupements peut être substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle, alkoxy, hydroxy, mercapto, cyano, amino, nitro, cyanoalkyle, thioalkyle, aryloxy ou arylalkyloxy. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... -6- L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) pour lesquels n est égal à O. Préférentiellement les groupements R2 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène. De façon préférentielle, dans les composés de formule (I), les groupements R5 et R6 forment avec l'atome d'azote et le groupement Z qui les portent un groupement mono ou bicyclique saturé ou insaturé de 5 à 11 chaînons, contenant de I à 5 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre et/ou un groupement sulfoxyde ou sulfone, ledit groupement cyclique étant éventuellement substitué par I à 7 substituants identiques ou différents choisis parmi halogène, alkyle, amino, hydroxy, mercapto, alkoxy, nitro, alkylthio, cyano, oxo, imino ou thioxo. De façon plus spécifique, on peut citer les groupements 1,3-dioxo-2,3-dihydro- I H-2-isoindolyl, 4-amino- 1,3-dioxo2,3-dihydro- 1H- 2-isoindolyl, 5-amino- 1,3-dioxo-2,3-dihydro- I H-2-isoindolyl, 1,3dioxo-2,3 -dihydro- I H- pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl, 1-oxo-2,3-dihydro- 1 H-2-isoindolyl, 1, 1,3 trioxo-2,3-dihydro- I H- 1 X6-benzo[d]isothiazol-2-yl, 1 -oxo- I,2-dihydro-2-phtalazinyl, 4-oxo-3,4-dihydro- 1,2,3-benzotriazin-3-yl, 2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl, 2, 4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydro-3-quinazolinyl, 5,5-diméthyl-2,4-dioxo- 1,3-oxazolan-3-yl, 4, 4-diméthyl-2,5- dioxo- I -imidazolidinyl, 2,4-dioxo- 1,3-thiazolan-3 -yl, 3,4,4triméthyl-2,5-dioxo- 1 - imidazolidinyl. Le groupement W. préféré de l'invention est le groupement phényle. Le groupement W2 préféré de l'invention est le groupement phényle. De façon plus préférentielle, le groupement W présent dans les composés de formule (I) est le groupement 4-biphényle éventuellement substitué. Préférentiellement dans les composés de formule (I) Y représente un groupement hydroxy ou un groupement -NH-OR, R étant préférentiellement un atome d'hydrogène. La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I). -7- Le procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente un atome de soufre ou un groupement -SO- ou -SO2- est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IIa): R R2 R3 HO-(CH2) --C-IC--C-R4 (II/a) c o// s- dans laquelle R1, R2, R3, R4 ont la même signification que dans la formule (I), P représente un groupement alkoxy, alkényloxy ou benzyloxy, et m est un entier égal à Oou 1, qui peut subir une suite de réactions classiques de la chimie organique dans le but d'homologuer la chaîne carbonée portant la fonction hydroxy, pour conduire au composé I( de formule (II/b) R R2 R3 "é ' (II/b) Q-T'li-.-'C=C-R4 o/C\p dans laquelle R1 R2,, R R4, et P sont tels que définis précédemment, T,', différent d'une liaison et d'un groupement méthvlène. a la même signification que T, dans la formule (I), et Q représente un groupement hvdroxv ou amino en fonction de la séquence d'homologation utilisée, les composés de formule (I/a) et (II/b) formant la totalité des composés de formule (II): Ri R2 R3 Q-Ti éC-IC=C-R4 (II) o/Cxp/ dans laquelle R1, R2, R3, R4, Q et P sont tels que définis précédemment et T, a la même signification que dans la formule (I), qui sont soumis à l'action, en milieu basique, d'un composé de formule (III): -8- HS-T2-W,- (A)p (III) dans laquelle T2 WI, A et p sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (IV/a): R1,R2 R3 /:4 Q-T1 -C-CuH-C-S-T I-W i-- (A)p (IV/a) ô//NSp oCp dans laquelle R1, R2, R3, R4, TI, T2, Wl, A, p et P sont tels que définis précédemment, qui peut être traité lorsqu'un des substituants A représente un atome d'halogène par un dérivé organométallique tel qu'un derive vinylique, un dérivé de l'étain ou un dérivé de l'acide boronique, en presence ou non d'un catalyseur palladié, pour conduire à un dérivé de formule (IV/b) Rl R2 R3 R4 Q-T -C-CH-C--S-T--W-B-W-(A) (IV/b) I ( dans laquelle R1, R2, R3, R4, T, T2, W1, A, p, P et Q sont tels que définis précédemment et B et W2 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (IV/a) et (IV/b) formant la totalité des composés de formule (IV): Ri R R3 R4 Q-Tl -C-CH-C-S-T-W (IV) C.p dans laquelle R1, R2, R3, R4, T, T2, Q, P et W sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV) qui sont soumis: soit, lorsque Q représente un groupement hydroxy, à une réaction de type Mitsunobu en utilisant comme réactif un composé de formule (V): -9- g6R. Z-N-(O)"H (V) R5 dans laquelle Rs, R6, Z et n sont tels que définis dans la formule (I), ou bien, après transformation de l'hydroxyle en groupe partant, à l'action en milieu basique d'un sel du composé de formule (V) telle que précédemment définie, 5. soit, lorsque Q représente un groupement amino, à l'action, en milieu basique, d'un composé de formule (VI): R6 Z-N-COOAIk (VI) R5 dans laquelle Rs, R6 et Z sont tels que définis dans la formule (I), et Alk représente un groupement alkyle (C,- C6) linéaire ou ramifié, o pour conduire à un composé de formule (I/a): R R 2 R 4 \ R 2 3\ 4 R6- Z-N-(O)z.-T -C CH-C-S--T-W (Ia) R5 o/ p cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R., R., R., R4, Rs5, R6, T2,, W, Z, P et n sont tels que définis précédemment, dont la fonction ester peut être hydrolysée en milieu acide ou basique, pour conduire à un composé de formule (I/b): Rl/R2 R3\ R4 R6.--N-(O)-- T--C--CH-C--S-Ts-W (1/b) R5 R, _c &I OH cas particulier des composés de formule (I) pour lequel RI, R2, R3, R4, R5, R6, T, T2, W, Z et n sont tels que définis précédemment, - 10 - dont la fonction acide carboxylique peut-être transformée en hydroxamate ou en acide hydroxamique, pour conduire à un composé de formule (I/c): R1 R2 R3\ R4 R- Z-N-(O);--T -C-CH-C-S-TT-W (I/c) R5 /CNH-OR dans laquelle R1, R2, R3, R4, R, R1, TI, T2, W, Z et n sont tels que définis précédemment et R a la même signification que dans la formule (I), composé de formule (I/a), (I/b) et (I/c): - que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification, - dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, - et que l'on transforme, le cas écheant, en sels d'addition à un acide ou à une base I() pharmaceutiquement acceptable, - dont l'atome de soufre, peut être oxydé en sulfone ou en sulfoxyde par des méthodes classiques d'oxydation, à tout moment de la synthèse, étant entendu que le groupement P présent dans les différentes formules décrites précédemment doit être choisi de façon à résister aux différents réactifs utilisés, et dans ce but peut être modifié à tout moment de la synthèse, et que l'ordre des réactions présentées dans le procédé ci-dessus peut être modifié dans le but de simplifier ce procédé, ou en cas d'incompatibilité entre certaines réactions et les substituants présents sur la molécule. Le procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente un atome d'oxygène est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un compose de formule (VII/a): R\ /12 R3\/R4 HO-(CI-H2) ---C-CH C-O-T-Wi--(A)p (VI/a) HCI(2 - 11 - dans laquelle R1, R2, R3, R4, T2, W1, A et p sont tels que définis dans la formule (I), et m est un entier égal à 0 ou 1, qui peut subir une suite de réactions classiques de la chimie organique dans le but d'homologuer la chaîne carbonée portant la fonction hydroxyle, pour conduire à un composé de formule (VII/b): Ri\ R2 R3 R4 Q-Ti-C-CH- C-O-T Wi- (A)p (VII/b) kCH2 dans laquelle R, R2, R3, R4, T2, W, A et p sont tels que définis précédemment, T1', différent d'une liaison et d'un groupement méthylène, a la même signification que T, dans la formule (I), et Q représente un groupement hydroxy ou amino en fonction de la séquence d'homologation choisie, composés de formule (VII/a) et (VII/b) qui sont soumis, lorsqu'un des substituants A représente un atome d'halogène, à l'action d'un dérivé organométallique tel qu'un dérivé vinylique, d'un dérivé de l'étain ou d'un dérivé de l'acide boronique convenablement choisi, en présence ou non d'un catalyseur palladié ou en milieu basique, pour conduire à un dérivé de formule (VII/c) Rl /R2 R3 R4 Q-T-C-CH-C-0-TI-W-B-W - (A)p (VII/c) HCc ^^CH2^ dans laquelle Ri, R2, R3, R4, T2, W1, A, p et Q sont tels que définis précédemment et TI, B et W2 ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (VIV/a), (VII/b) et (VII/c) formant la totalité des composés de formule (VII) -12- R R2 R3\ R4 Q--Ti-C--CH--C-O-TT--W (Vil) HC\c \C2 dans laquelle RI, R2, R3, R4, TI, T2 et Q sont tels que définis précédemment et W a la même signification que dans la formule (I), composé (VII) qui est soumis: 5. soit, lorsque Q représente un groupement hydroxy à une réaction de type Mitsunobu en utilisant comme réactif un composé de formule (V) R6 Z - (O)n --H (V) R5 dans laquelle Rs, R6, Z et n sont tels que définis dans la formule (I), ou bien, après transformation de l'hydroxyle en groupe partant, à l'action en milieu 1I basique d'un sel du composé de formule (V) telle que définie précédemment, soit, lorsque Q représente un groupement amino, à l'action d'un composé de formule (VI): R6- Z-N-COOAlk (VI) R5 dans laquelle R5, R6 et Z sont tels que définis dans la formule (I), et Alk représente un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire à un composé de formule (VIII) RI R3 R RI\/2 R3\ R4 R--Z-N-(O)-Ti-\C/-CH-C-O-TI-W (VIII) k5 HCU CH2 -13 - dans laquelle R1, R2, R3, R4, Rs Rt, TI, T2, W, Z et n sont tels que définis précédemment, qui subit une réaction de coupure oxydative pour conduire au composé de formule (I/d) R6 -Z Ri/R2 R3 R4 N- ()n -T-C-CH-C-OR-T2-W (Id) R?/ COOH cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R1, R2, R3, R4, R5, Re, Z, TI, T2, W et n sont tels que définis précédemment, et dont la fonction acide carboxylique peut être transformée en ester, en hydroxamate, ou en acide hydroxamique pour conduire au composé de formule (I/e): R -Z z Ri)R2 R3 R4 N- (O)n -T -C-CH-C - O-T 2 -W (/e) R5/ C xx5C //\ O Ye I( cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R1, R2, R3, R4, R5, Re, Z, T, T2, W et n sont tels que définis précédemment, et Yc différent d'un groupement hydroxy a la même signification que Y dans la formule (I), composés de formule (I/d) et (Ie): - que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification, - dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, - et que l'on transforme, le cas échéant, en sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que la coupure oxydative de la double liaison peut être effectuée à un autre stade du procédé présenté ci-dessus, et que l'ordre des réactions de ce procédé peut être modifié dans le but de le simplifier, ou en cas d'incompatibilité entre certaines réactions et les substituants présents sur la molécule. - 14- Le procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente un groupement -CO-O- est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IX): R1 2 PR3R HO-(CH2)-T,-C-CH-C-CH2-OH (IX) 0/ \P c O P dans laquelle R1, R2, R3, R4 sont tels que définis dans la formule (I), P représente un groupement alkoxy, alkényloxy ou benzyloxy, et m est un entier égal à 0 ou 1, qui, après protection de l'une des deux fonctions hydroxyle, subit une réaction d'oxydation en présence d'un alcool approprié de formule P'-OH, pour conduire à un composé de formule (X/a): R1 R R \/ 2 3\/ 4 HO-(CH2)---C--H-C-COO--P' (X/a) 1 0 /\P i () O P dans laquelle R, R2, R3, R4, m et P sont tels que définis précédemment et P' représente un groupement alkyle, alkényle ou benzyle (choisi de telle manière à ce que les deux fonctions esters présentes soient différentes) qui peut subir une suite de réactions classiques de la chimie organique dans le but d'homologuer la chaîne carbonée portant la fonction hydroxy, pour conduire à un composé de formule (X/b): RR2 R3 R4 HO-T' -\C--CH--C--CO-O-P' (X/b) 0 P dans laquelle R, R2, R3, R4, P et P' sont tels que définis précédemment et T,', différent d'une liaison et d'un groupement méthylène, a la même signification que T, dans la formule (I), composés (X/a) et (X/b) qui sont soumis -15- e soit à une réaction de type Mitsunobu en utilisant comme réactif un composé de formule (V): R6- Z- -N -()n -H (V) I R5 dans laquelle Rs, R6, Z et n sont tels que définis dans la formule (I), soit après transformation de l'hydroxyle en groupe partant, à l'action d'un sel des composés de formule (V) telle que définie précédemment pour conduire à un composé de formule (XI): Rl\R2 R3R4 R-Z-N-(O)-T-C-CH-C -CO--P' (XI) R5 o p dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, K, P, P', Z et n sont tels que définis précédemment, et T1 a la même signification que dans la formule (I), qui après hydrolyse sélective de l'une des deux fonctions ester, est soumis à l'action d'un composé de formule (XII/a) HO-T2-W (XII/a) dans laquelle T2 et W sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (XIII/a): R R2 R R R -Z-N-()-T2-W(XIII/a) R5 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, TI, T2, W, Z, n et p sont tels que définis précédemment, le composé de formule (XII/a) pouvant être remplacé lorsque cela est avantageux par un composé de formule (XII/b): -16- HO-T2-W,-(A)p (XII/b) dans laquelle T2, Wl, A et p ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (XIIIb) Rl\R2 R3R4 R--Z-N--(O)--T -C--CH-C--CO-0-TsWi-(A)p (XIII/b) R5 o, \P dans laquelle R, R2, R3, R4, Rs, R1, TI, T2, W1, A, p, P, Z et n sont tels que définis précédemment, qui peut être traité, lorsqu'un des substituants A représente un atome d'halogène par un dérivé organométallique tel qu'un dérivé vinylique, un dérivé de l'étain, ou un dérivé de l'acide boronique convenablement choisi, en milieu basique ou éventuellement en présence d'un catalyseur palladié, pour conduire à un composé de formule (XIII/c): R1 R2 R3 R4 RE--Z-N-(O)-TC-CH-C-CO-O-T Wi-B-W-(A) (XIII/c) 6 n I P R5 dans laquelle R1, R2, R5, R4, R5 R, TI, T2, W1, A, P, Z et p sont tels que définis précédemment, et B et W2 ont la même signification que dans la formule (I), les composés de formule (XIII/a), (XIII/b) et (XIII/c) formant la totalité des composés de formule (I/f): R R R R 1\/ 2 \/4 Rr-Z-N-(O)--T-C -CH-C-CO-TO-T-W I I 2(1) R5 o p cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R, R2, R3, R4, Rs, R4, T, T2, W, P, Z et n sont tels que définis précédemment, dont la fonction ester peut être transformée sélectivement en acide carboxylique pour conduire à un composé de formule (I/g): -17- RiR R R \R2 3\/4 Rj-Z-N-(O)-Tp-C-CH-C--CO-O-T-W (I/g) R5 O" OH cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R1, R2, R3, R4, R5, R, T1, T2, W, Z et n sont tels que définis précédemment, et dont la fonction acide peut être transformée en hydroxamate ou en acide hydroxamique, pour conduire au composé de formule (I/h): R1 R R R i\/ 2 \ /4 R-Z-N-(O)-T-C-CH-C-CO-O-T-W (1h) O NH-OR cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R1, R2, R, R4, Rs, R, T, T2, Z, W et n sont tels que définis précédemment, et R a la même signification que dans la formule (I), composés de formule (I/f), (I/g) et (I/h): - que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification, - dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, - et que l'on transforme, le cas échéant, en sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que le groupement P présent dans les différentes formules décrites précédemment doit être choisi de façon à résister aux différents réactifs utilisés, et dans ce but peut être modifié à tout moment de la synthèse, et que l'ordre des réactions présentées dans le procédé ci-dessus peut être modifié dans le but de simplifier ce procédé, ou en cas d'incompatibilité entre certaines réactions et les substituants présents sur la molécule. Parmi les séquences classiques d'homologation utilisées dans les procédés ci-dessus, on peut citer par exemple: -18- - transformation de la fonction hydroxy en groupe partant ou activation de cette même fonction par un mécanisme de type Mitsunobu, substitution par un cyanure, et réduction de la fonction cyano en amine ou en hydroxyle, - oxydation de la fonction hydroxy en aldéhyde et allongement de la chaîne carbonée par une réaction de Wittig ou apparentée. L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle- ci peut être nasale, rectale, parentérale ou orale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre I et 500 mg pour un traitement en I à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles. Les préparations décrites ci-dessous conduisent à des produits de départ utilisés lors de la synthèse des composés de l'invention. Préparation A: R,S-5-(Hydroxyméthyl)-l-cyclopentène-l-carboxylate de tert-butyle Un mélange de (26,4 g; 0,204 mole) de 2,5diméthoxytétrahydrofurane et de 200 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,5 M est agité pendant 2 heures 30 minutres à 80 C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est neutralisé avec une solutionaqueuse saturée de 19- KHCO3. Une solution aqueuse de 0,05 équivalents molaires de K2CO3 (15 ml), puis goutte à goutte l'acide (diméthoxyphosphoryl)acétique tert-butyl ester (40,4 ml; 0,204 mole) sont ajoutés. Enfin 2 équivalents molaires de K2CO3 (56,39 g; 0,408 mole) en solution aqueuse (100 ml) sont additionnés. L'ensemble est agité à température ambiante durant une nuit. Le résidu est extrait à l'éther, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, et séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration, le filtrat est concentré pour conduire au composé attendu. Préparation B: (1R, 2R, 3S) et (1S, 2S, 3R) 2,5-bis- (hydroxyméthyl)-1- cyclopentane-carboxylate de benzyle I i Stade a: exo-2- Oxobicylo[2, 2, I]heptane- 7-carhoxylate de henzyle A une solution de 0, 23 mol (35 g) de l'acide exo-2-oxobicylo[2,2, 1]heptane-7-carboxylique (préparé selon la méthode décrite dans Tetrahedron, 1981, 37, Suppl., 411) dans 400 ml de dichlorométhane placée à 0 C, est ajoutée 0,25 mol (48 g) d'EDC. Lorsque la solution est devenue homogène 0,25 mol (26 ml) d'alcool benzylique est ajoutée goutte à goutte puis 0,022 mol (2,7 g) de DMPA. Le milieu réactionnel est ensuite agité 2 heures à température ambiante, hydrolysé à froid avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 % et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité et séchée sur sulfate de magnésium. Après concentration, le produit attendu est isolé à la suite d'une purification par chromatographie 2() sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane / acétate d'éthyle; 8 / 2. Stade h. 2- Trifuorométhanesulfonyloxy-bicyclo[2, 2, I]jhept-2-ène- 7carboxylate de benzyle A une solution de 137 mmol (33,5 g) du dérivé obtenu au stade précédent dans 1 litre de dichlorométhane sont ajoutées 150 mmol (31 g) de 2,6-di-tert-butyl-4-méthylpyridine, puis goutte à goutte 150 mmol (25,38 ml) d'anhydride triflique. Après addition le mélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux 18 heures. Une solution aqueuse saturée de chlorure -20 - d'ammonium est ensuite ajoutée (200 ml) et le produit est extrait plusieurs fois par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, et séchée sur sulfate de magnésium. Le produit attendu est obtenu, après évaporation du solvant, et purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane / acétate d'éthyle, 95 / 5. Stade c: Bicyclo[2,2,1]hept-2-ène-7-carboxylate de benzyle A une solution de 0, 133 mol (50 g) du composé obtenu au stade précédent dans 650 ml de diméthylformamide anhydre, sont ajoutées successivement 0,4 mol (95 mi) de tributylamine, 2,65 mmol (2 g) de Pd(OAc),(PPh3)2 et goutte à goutte 0,265 mol (10 ml) I( d'acide formique. Une fois l'addition terminée, le milieu réactionnel est chauffé à 60 C pendant 2 heures. Après concentration, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, et lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, et séché sur sulfate de magnésium. Le produit attendu est obtenu, après évaporation du solvant et purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane / éther; 95 / 5. Stade d (IR, 2R, 3S) et (IS, 2S, 3R) 2,5-di-(FornTvl)-Icyclo/pentanecarboxv/ale de henzyle Une solution de 0,175 mol (40 g) du dérivé obtenu au stade précédent dans 700 ml de dichlorométhane refroidie à -78 C, est traitée directement avec l'ozone pendant 2 heures à cette température. Après disparition complète du produit de départ, le milieu réactionnel est purgé avec de l'oxygène puis de l'azote, jusqu'à disparition complète de la couleur bleue et 0,88 mol (64,3 ml) de diméthylsulfure est ajoutée. Le mélange est agité durant 24 heures en laissant revenir progressivement la température à l'ambiante. Après concentration, le produit attendu est isolé et peut être utilisé directement au stade suivant. Stade e: (IR, 2R, 3S) et (IS, 2S, 3R) 2,5-bis-(Hydroxyméthyl)-lcyclopentane- carboxylate de benzyle -21 - A une suspension de 0,35 mol (13,3 g) d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 450 ml de tétrahydrofurane anhydre, placée sous argon, 1,05 mol (148 ml) de 3-éthyl-3- pentanol est ajoutée goutte à goutte, puis l'ensemble est porté à léger reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à l'ambiante, le mélange réactionnel est transféré sur une solution de 0,175 mol (45,5 g) du dérivé obtenu au stade précédent dans 350 ml de tétrahydrofurane anhydre placée à -78 C sous argon, et l'agitation du mélange est continuée pendant 4 heures à cette température. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé en ajoutant 1 1 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 M, sous agitation durant 1 heure et en laissant revenir progressivement la température à l'ambiante. Après extraction par l'acétate I o d'éthyle, lavage de la phase organique jusqu'à neutralité avec une solution aqueuse saturee de chlorure de sodium, séchage sur sulfate de magnésium, la phase aqueuse est concentree. Le produit attendu est isolé après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane / acétate d'éthyle, 75 / 25. Préparation C: 3- [(4-Bromophénoxy)méthyl 1-4-pentèn- 1 -ol Stade a: trans-1-Bromo-4-[4-chloro-2-butényl)oxvJhenzène A une solution 80 mmol (10 g) de trans-l,4-dichloro-2-butene et de 53,3 mmol (9,23 g) de parabromophénol dans 500 ml d'acétonitrile refroidie a 0 C sont ajoutées 80 mmol (17,4 g) de carbonate de césium puis le mélange est agité a temperature ambiante pendant 4jours. Le milieu est hydrolysé par 250 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis extrait par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation, le produit attendu est obtenu à la suite d'une purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole / acétate d'éthyle; 98 / 2. Stade b: Acétate de 4-(4-bromophénoxy)-2-butényle -22 - Le dérivé obtenu au stade précédent (11,5 mmol, 3 g) est mis en solution dans 150 ml d'acétone. Après addition de 13,8 mmol (4,15 g) d'acétate de tetrabutylammonium, le milieu est porté à reflux pendant 5 heures. Le solvant est évaporé puis le résidu est redissous dans 250 ml de dichlorométhane. Cette solution est lavée par de l'eau (3 x 100 ml), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole / acétate d'éthyle; 97 / 3, pour conduire au composé attendu. Stade c: 4-(4-Bromophénoxy)-2-butén-1-ol A une solution de 10,9 mmol (3.1 g) du composé obtenu au stade précédent dans 50 ml de I() méthanol sont ajoutes 54 ml d'une solution aqueuse de soude 2 M. Le milieu est agité pendant 16 heures a temperature ambiante puis neutralisé par une solution aqueuse I M d'acide chlorhydrique. Cette phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane (3 x 100 ml). Les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole / acétate d'éthyle; 8 / 2 pour conduire au produit attendu. Stade d.: 3-[(4-Bromophénoxy)méthylJ-4-pentènoate d' éthyle Un mélange de 61,7 mmol (11,3 ml) d'orthoacétate de triéthyle, de 0,05 mmol (4 li) d'acide propionique et de 10,3 mmol (2,5 g) du composé décrit au stade précédent est chauffé à 125 C tout en distillant l'éthanol formé pendant 1 journée. La température est ensuite portée à 135 C pendant 1 nuit puis l'orthoacétate de triéthyle est distillé sous vide. Le produit désiré est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole / acétate d'éthyle; 98 / 2. Stade e: 3-[(4-Bromophénoxy)méthyl]-4-pentèn-1-ol -23 - A une solution de 6,64 mmol (2,1 g) du composé obtenu au stade précédent dans 25 ml d'éther éthylique anhydre refroidie à -78 C sont ajoutées lentement 5,32 mmol (0,2 g) d'hydrure double d'aluminium et de lithium en suspension dans 10 ml d'éther éthylique puis le mélange est laissé sous agitation pendant 24 heures à -78 C. La réaction est hydrolysée par de l'eau, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par 3 fois 30 ml d'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, le produit attendu est obtenu. Préparation D: 4-Hydroxy-2-méthylènebutyrate de tert butyle Stade a: Acide 2-[2-(méthoxycarbonyl)éthylyacrylique A une solution d'acide itaconique 0,76 mole (100 g) dans 1,5 litre de méthanol anhydre sont ajoutés 120 g de résine Amberlyst-15. L'ensemble est agité lentement durant 48 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite filtré. Le mono ester méthylique est ainsi obtenu par simple concentration du filtrat. Stade b: 3-tert-Butyloxycarbonyl-3-butènoate de méthyle A une solution de monoester méthylique obtenu dans le stade a 0,18 mole (26 g) dans ml de CHC12 anhydre, refroidie à 0 C est ajouté durant I heure 1' isobutylène, puis 1,3 ml d'acide sulfurique concentré. L'ensemble fermé hermétiquement est agité à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est ensuite neutralisé à froid avec une solution de NaHCO3 saturée, puis extrait avec CH2CI2. La phase organique est ensuite lavée avec une solution de NaCI saturée jusqu'à neutralité puis séchée sur MgSO4. Le diester est obtenu après concentration à sec du solvant sous la forme d'une huile incolore. Stade c: Acide 3-tert-butoxycarbonyl-3- butènoique -24 - Au dérivé diester obtenu au stade b 0,17 mole (34,3 g) solubilisé dans 100 ml de dioxane, on ajoute une solution d'hydroxyde de lithium 0,26 mole (10,78 g) dans 100 ml d'H2,O. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 24 heures. On ajoute ensuite 100 ml d'H2O et la phase aqueuse est lavée avec 2 x 100 ml d'Et2O puis acidifiée avec HCI diluée et enfin extraite avec AcOEt. La phase organique est ensuite lavée avec une solution de NaCl saturée puis séchée sur MgSO4. Le produit est obtenu par concentration à sec du solvant, sous la forme d'une huile incolore. Stade d: 4-Hydroxy-2-méthylènebutyrate de tert butyle A une suspension 5,82 mmol (0,22 g) de NaBH4 dans 20 ml de THF anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution du dérivé décrit au stade précédent (4,85 mmol, 0, 9 g) dans ml de TI-IF, et l'ensemble est agité à température ambiante I heure. On se place à 0 C et on ajoute ensuite une solution de 12 (2,42 mmol, 0,615 g) dans 20 ml de THF puis on laisse agiter le milieu réactionnel à température ambiante durant 24 heures. On hydrolyse avec une solution de chlorure d'ammonium saturée et on extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec une solution de chlorure de sodium saturée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée pour conduire au composé attendu. Préparation E: 2-(4-Bromophényl)-1-éthanethiol Stade a. Thioacétate de 4-bromophénéthyle A une solution 5 mmol (1,32 g) de triphénylphosphine dans 16 ml de tétrahydrofurane refroidie à 0 C sont ajoutées 5 mmol (1 ml) de DIAD. Après 15 minutes d'agitation à froid est ajouté goutte à goutte un mélange de 2,5 mmol (0,5 g) de 2-(4-bromophényl)-1-éthanol et de 5 mmol (0,83 ml) d'acide thioacétique diluées dans 5 ml de tétrahydrofurane. Le milieu est agité à froid pendant encore 10 minutes puis la température est ramenée à l'ambiante pendant 18 heures. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris par de l'éther isopropylique et le précipité apparu est filtré. Le filtrat est concentré puis purifié par -25 - chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant l'éther de pétrole pour conduire au produit attendu. Stade b: 2-(4-Bromophényl)-l-éthanethiol A une solution de 1,87 mmol (0, 48 g) du composé décrit au stade précédent dans 13 ml d'éther éthylique refroidie à 00C par un bain de glace sont ajoutées goutte à goutte 7,48 mmol (0,284 mg) d'hydrure double d'aluminium et de lithium en solution dans 21 ml d'éther éthylique. Après 2 heures d'agitation à froid, le milieu est hydrolysé par une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique (13 ml). Le mélange est extrait par de l'éther éthylique (2 fois 250 ml). Les phases éthérées sont lavées par de l'eau (2 fois 100 ml) puis séchées sur sulfate de magnésium avant d'être concentrées. Une purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole / éther éthylique; 95 / 5 conduit au produit attendu. Préparation F: (4-Bromophényl)méthanethiol Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation E en remplaçant, au stade a, le 2-(4-bromophényl)-1-éthanol par le (4bromophényl)méthanol. EXEMPLE I: Acide (IR, 2S, 5R) et (IS, 2R, 5S) 2-I(4biphényl)sulfanyll-5-I(1,3- dioxo-2,3-dihydro- 1H-2-isoindolyl)méthyl-l--cyclopentane- carboxylique Stade a: R,S-(5-Acétoxy)-l-cyclopentène-1-carboxylate de tert-butyle Le composé décrit dans la préparation A (37 g; 0,201 mole) est solubilisé dans 200 ml de dichlorométhane à 00C, 0,603 mol (48, 6 ml) de pyridine est ajoutée goutte à goutte, puis 0,402 mol (38 ml;) d'anhydride acétique. L'ensemble est ensuite agité à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite concentré, et le résidu est -26 repris dans l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique à %, avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgSO4 et concentrée. Le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane / acétate d'éthyle; 95 / 5. Stade b: R, S-5-(Méthanesulfinylméthylsulfanylméthyl)- -cyclopentène-l - carboxylate de tert-hutyle A une solution de 532 mmol (6,2 ml) de méthanesulfinyl-méthyl-sulfanyl-méthane dans ml de tétrahydrofurane anhydre placée sous argon à -78 C, est ajoutée une solution de 1() nbuthyllithium 1,6 M dans l'hexane et l'ensemble est agité à cette température pendant minutes. Le mélange est transféré sur un mélange du composé obtenu au stade précédent (38 mmol, 8,6 g) et d'iodure de cuivre (38 mmol, 7,24 g) dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre placé à -78 C et sous argon. L'ensemble est ensuite agité à -50 C pendant 2 heures, puis à -30 C pendant 2 heures. Après disparition complète du produit de départ, la réaction est hydrolysée avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'amonium, en laissant revenir la température progressivement à l'ambiante. Le milieu est extrait à l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, séchée sur MgSO4 et concentrée. Le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane / acétate d'éthyle; 4 / 6. Stade c: R,S-5-Formyl-l-cyclopentène-I-carboxylate de tert-hutyle A une solution de 125 mmol (3,65 g) du dérivé obtenu au stade précédent dans 150 ml d'éther éthylique à 0 C sont ajoutés lentement 2 ml d'une solution aqueuse diluée de HCIO4 à 70 %, et l'ensemble est agité en maintenant la température à une valeur inférieure à 10 C. Après 2 heures, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3, en laissant revenir progressivement la température à l'ambiante, puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de -27 - chlorure de sodium jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée. Le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane / acétate d'éthyle; 95 / 5. Stade d:. R,S-5-(Hydroxyméthyl)-l-cyclopentène-1-carboxylate de tertbutyle A une suspension de 2,5 mmol (95 mg) d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans ml de tétrahydrofurane anhydre placée sous argon sont ajoutées goutte à goutte 7,5 mmol (1,06 ml) de 3-éthyl-3- pentanol puis l'ensemble est porté à un léger reflux pendant I heure. Après refroidissement, cette solution est transférée, sur le dérivé obtenu au stade précédent (2,09 mmol, 410 mg) en solution dans 25 ml de tétrahydrofurane 1o anhydre, sous argon et à -78 C. Le mélange est agité à cette température pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolyse par 25 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, puis extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité et séchée sur sulfate de magnésium. Le produit attendu est isolé après concentration et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole / acétate d'éthyle; 9/ 1. Stade e (IR, 2S, 5R) et (IS, 2R, 5S) 2-(4-Bromophény/sulfanyl)-5- (hydroxyméthy/)-l-cyclopentanecarboxylate de tert-hutyle A une solution de 0,5 mmol (0,1 g) du composé obtenu au stade précédent dans 15 ml de pipéridine, 0,75 mmol (0,14 g) de 4-bromothiophénol est ajoutée, puis l'ensemble est porté à reflux pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est ensuite concentré, et repris dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 %, avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane / acétate d'éthyle; 8 / 2. -28 - Stade. (iR, 2S, 5R) et (IS, 2R, 5S) 2-[(4-Biphényl)sulfanyl]-5- (hydroxyméthyl)-l-cyclopentanecarboxylate de tert butyle A une solution 0,33 mmol (102 mg) du dérivé obtenu au stade précédent dans 10 ml de toluène sont ajoutés le palladium tetrakis (63 mg; 0,054 mmol), et l'acide phénylboronique (49 mg; 0,4 mmol) en solution dans 10 ml d'éthanol, puis 10 ml d'une solution de carbonate de sodium (98 mg; 0,73 mmol) L'ensemble est porté à reflux pendant 5 heures. Le milieu est alors refroidi et concentré puis repris dans l'acétate d'éthyle. Après plusieurs lavages avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée. Le produit désiré est I( obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane / acétate d'éthyle; 8 / 2. Stade g: (IR 2S, 5R) et (IS, 2R, 5S) 2-[(4-Biphényl)sulfanyl]-5(tosyloxyméthyl) -1-cyclopentanecarboxylate de tert-butyle A une solution de 0,176 mmol (70 mg) de l'alcool obtenu au stade précédent dans 5 ml de dichlorométhane, la pyridine (42 gll; 0,53 mmol) et le chlorure de para-toluènesulfonyle (69 mg; 0,36 mmol) sont ajoutés et l'ensemble est agité à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite concentré puis repris dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 %, avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration le produit attendu est isolé à la suite d'une purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane / acétate d'éthyle; 9/ 1. Stade h. (IR, 2S, 5R) et (IS, 2R, 5S) 2-[(4-Biphényl)sulfanyl]-5-[(1,3dioxo-2,3- dihydro-IlH-2-isoindolyl)méthyl]-1-cyclopentanecarboxylate de tert- butyle -29 - A une solution de 0,104 mmol (56 mg) du dérivé obtenu au stade précédent dans 5 ml de diméthylformnnamide anhydre, le phtalimidate de potassium (58 mg; 0,312 mmol) puis l'éther couronne (18- crown-6) (82 mg; 0,312mmol) sont ajoutés. L'ensemble devenu homogène est chauffé à 50 C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite concentré. Le produit attendu est isolé après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange heptane / acétate d'éthyle; 9 / 1. Stade i: Acide (IR, 2S, 5S) et (IS, 2R, 5S) 2-[(4-biphényl)sulfanyl]-5[(1,3- dioxo-2, 3-dihydro- I H-2-isoindolyl) méthyl]- l-cyclopentane carhoxylique 1 5 mmol (30) in) du dérivé obtenu au stade précédent dans 5 ml de dichlorométhane à 0 C sous argon. est ajouté 0,5 ml d'acide trifluoroacétique et l'ensemble est agité en laissant revenir progressivement la température à l'ambiante pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est ensuite concentré pour conduire au composé attendu. Point de fusion: 146-148 C. Microanalyse élémentaire: C H N S % calculé 70,88 5,07 3,06 7,01 %trouvé 70,48 5,14 3,09 6, 76 EXEMPLE 2: Acide (IR, 2S, 5R) et (IS, 2R, 5S) 2-[(4biphényl)sulfanylméthyll-5- [(1,3- dioxo-2,3-dihydro- IH-2-isoindolyl)méthyl]-1-cyclopentane- carboxylique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade e, le 4-bromothiophénol par le composé décrit dans la préparation F. Microanalyse élémentaire: *C H N S %calculé 71,32 5,34 2,97 6,80 %trouvé 71,11 5,36 3,09 6,85 -30 - EXEMPLE 3: Acide (iR, 2S, 5R) et (IS, 2R, 5S) 2-{2-[(4biphényl)sulfanyl]éthyl}- -[(1,3-dioxo-2,3-dihydro- 1H-2-isoindolyl)méthyll- 1-cyclopentanecarboxylique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple I en remplaçant, au stade e, le 4-bromothiophénol par le composé décrit dans la préparation E. Microanalyse élémentaire: C H N S % calculé 71,73 5,60 2,88 6,60 %trouvé 71,64 5,59 3,00 6,41 I() Les produits des exemples 4 à 15 sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1 et en remplaçant, au stade h, le phtalimidate de potassium par le sel du dérivé approprié. EXEMPLE 4: Acide (IS, 2R, 5S) et (1R, 2S, 5R) 2-[(4-amino-1,3-dioxo- 2,3- dihydro- lH-2-isoindolyl}méthyl}-5-1(4-Biphényl)sulfanyll- 1- cyclopentane-carboxylique EXEMPLE 5: Acide (IS, 2R, 5S) et (IR, 2S, 5R) 2-[(5-amino-1,3-dioxo- 2,3- dihydro- 1H-2-isoindolyl)méthyll-5-1(4-biphényl)sulfanyll- 1- cyclopentane-carboxylique EXEMPLE 6: Acide (1S, 2R, 5S) et (IR, 2S, 5R) 2-[(4biphényl)sulfanyll-5-1(1,3- dioxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,4-clpyridin-2-yl)méthyl-l-- cyclopentane-carboxylique EXEMPLE 7: Acide (IS, 2R, 5S) et (IR, 2S, 5R) 2-[(4biphényl)sulfanyl]-5-l(1- oxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-1- cyclopentanecarboxylique -31 - EXEMPLE 8: Acide (1S, 2R, 5S) et (1R, 2S,5R) 2-[(4biphényl)sulfanyll-5-[(1,1,3- trioxo-2,3-dihydro- 1H-1 X6-benzo[d]isothiazol-2-yl)méthyll-1- cyclopentanecarboxylique EXEMPLE9: Acide (1S, 2R, 5S) et (1R, 2S, 5R) 2-[(4biphényl)sulfanyll-5-[(1- oxo-l,2-dihydro-2-phtalazinyl)méthyl]- 1-cyclopentanecarboxylique EXEMPLE 10: Acide (1S, 2R, 5S) et (1R, 2S, 5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyl]5-[(4- oxo-3,4-dihydro- 1,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyll- 1- cyclopentanecarboxylique EXEMPLE I: Acide (IS, 2R, 5S) et (IR, 2S, 5R) 2-1(4-biphényl)sulfanyll-5[(2,4- I () dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)méthyl l- -cyclopentane- carboxylique EXEMPLE 12: Acide (1S, 2R, 5S) et (IR, 2S, 5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyl_5-_(2,4- dioxo-1,2,3,4-tétrahydro-3-quinazolinyl)méthyll-1- cyclopentanecarboxylique EXEMPLE 13: Acide (1S, 2R, 5S) et (1R, 2S, 5R) 2-l(4-biphényl)sulfanyl_5-_(5,5- diméthyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolan-3-yl)méthyll-1-cyclopentane- carboxylique EXEMPLE 14: Acide (1S, 2R, 5S) et (1R, 2S, 5R) 2-1(4-biphényl)sulfanyll5-[(4,4- diméthyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)méthyll- 1-cyclopentane- carboxylique EXEMPLE 15: Acide (1S, 2R, 5S) et (1R, 2S, 5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyll5-[(2,4- dioxo-1,3-thiazolan-3-yl)méthyll- 1-cyclopentanecarboxylique -32 - EXEMPLE 16: (IS, 2R, 5S) et (1R, 2S, 5R) 2-[(4-Biphényl)sulfanyl]-5-I(1, 3-dioxo- 2,3-dihydro- 1H-2-isoindolyl)méthyl]-N-hydroxy-1- cyclopentanecarboxamide Stade a: (IS, 2R, 5S) et (1R, 2S, 5R) N-Allyloxy-2-[(4biphényl)sufanyl]-5-[(1,3- s5 dioxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-1-cyclopentanecarboxamide A une solution du composé obtenu dans l'exemple I (1,08 mmol, 0,5 g) dans 50 ml de dichlorométhane placé à 0 C, sont ajoutés successivement la diisopropyléthylamine (10,8 mmol, 1,4 g), I'EDC (1,3 mmol, 0,25 g) et l'HOBT (1,3 mmol, 0,18 g), puis le chlorhydrate de O-allyl-hydroxylamine (2,17 mmol, 0,24 g). L'ensemble est agité durant l0 24 heures en laissant revenir progressivement la température à l'ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolyse avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1M, et extrait plusieurs fois par le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane / acétate d'éthyle, pour conduire au composé attendu. Stade b: (IS, 21, 5S) et (JR, 2S, SR) 2-/(4-, ln dihydro-lH-2-isoindol,yl)nmethvl/-N-h. drox!-I- -cyclopentane- carbohydroxyamique A une solution de 0,85 mmol (424 mg) du composé décrit au stade précédent dans 25 ml de dichlorométhane, sont ajoutés successivement le catalyseur (Pd(PPh3)2CI2 (0,03 mmol, 21,5 mg), l'acide acétique (1,91 mmol, 0,11 ml) puis l'hydrure de tributylétain (1,53 mmol, 0,4 ml). Dès la fin de l'addition, le milieu réactionnel devenu homogène est agité à température ambiante durant 1 heure. Après disparition complète du produit de départ, le milieu réactionnel est concentré, le résidu est repris dans l'acétonitrile et lavé avec du cyclohexane. L'acétonitrile est ensuite évaporé et le produit attendu est obtenu après -33 - purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane / acétate d'éthyle; 98 / 2. Les composés décrits dans les exemples 17 à 19 sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme produit de départ les acides correspondants décrits dans les exemples précédents. EXEMPLE 17: Acide (IS, 2R, 5S) et (iR, 2S, 5R) 2-[(4-biphényl)sulfanylj5-[(1,3- dioxo-2,3-dihydro-lH-2-pyrrol [3,4-clpyridin-2-yl)méthyll- 1- cyclopentane-carbohydroxamique EXEMPLE 18: Acide (IS, 2R, 5S) et (IR, 2S,5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyll-5[(1,1,3- 1 otrioxo-2,3-dihydro- IH-X6-benzo Id lisothiazol-2-yl)méthyll-1- cyclopentane-carbohydroxamique EXEMPLE 19: Acide (IS, 2R, 5S) et (IR, 2S, 5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyll5-[(4,4- diméthyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)méthyll- l-cyclopentane- carbohydroxamique EXEMPLE 20: Acide (IR, 2R, 3S) et (IS, 2S, 3R) 2[(4-biphényl) méthyloxycarbonyll-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro- IH-2isoindolyl) méthyl]-l-cyclopentane-carboxylique Stade a: (1R, 2R, 3S) et (IS, 2S, 3R) 2-(Hydroxyméthyl)-5(tosyloxyméthyl)-1- cyclopentanecarboxylate de benzyle A une solution de 19,5 mmol (5, 15 g) du composé décrit dans la préparation B dans 500 ml de dichlorométhane placée à 0 C sont ajoutées successivement 97,8 mmol (7, 87 ml) de pyridine, 1,95 mmol (0,238 g) de diméthylaminopyridine et, goutte à goutte, une solution de 19,5 mmol (3,72 g) de chlorure paratoluènesulfonyle dans 500 ml de dichlorométhane et l'ensemble est agité pendant 5 jours en maintenant la température à 5 C. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 %, -34 - et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium. Le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole / acétate d'éthyle; 5 / 1. Stade b: (IR, 2R, 3S) et (IS, 2S, 3R) 2-tert-Butyloxycarbonyl-5Tosyloxyméthy/-1 -cyclopentanecarboxylate de 1-benzyle Une solution de 36,3 mmol (3,63 g) d'anhydride chromique et de 72,5 mmol (5,85 ml) de pyridine dans un mélange de 110 ml de dichlorométhane et 30 ml de diméthylformamide anhydre est agitée pendant 30 minutes à température ambiante. Une solution de 9,1 mmol (3,8g) du composé décrit au stade précédent dans un mélange de 110ml de dichlorométhane et 30 ml de diméthylformamide anhydre est additionnée lentement. Enfin 72,6 mmol (6, 86 ml) d'anhydre acétique et 363 mmol (34,2 ml) d'alcool tert-butylique sont ajoutées et l'ensemble est agité durant 5 jours. Après hydrolyse dans 200 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 %, le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes. Le milieu est extrait plusieurs fois au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, et séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, le produit attendu est obtenu à la suite d'une purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane / acetate d'éthyle; 95 / 5. 2(0 Stade c. (IR, 2R, 3S) et (IS, 2S, 3R) 2-tertButyloxycarbonyl-5-[(1,3-dioxo-2,3- dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-l-cyclopentanecarboxylate de benzyle Le produit attendu est obtenu en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 1, stade h, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. Stade d: Acide (1R, 2R, 3S) et (IS, 2S, 3R) 2-tert-butoxycarbonyl-5[(1,3-dioxo- 2, 3-dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-l-cyclopentanecarboxylique - 35 - A une solution de 3,02 mmol (1,5 g) du dérivé décrit au stade précédent dans 75 ml d'éthanol, sont ajoutés 1,4 g de palladium sur charbon à 10 %, puis l'ensemble est agité à température ambiante sous une pression de 0, 4 Bar d'hydrogène, pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite filtré et concentré pour conduire au composé attendu. Stade e: (IR, 2R, 3S) et (IS, 2S, 3R) 2-tert-Butyloxycarbonyl-5-[(1,3dioxo-2,3- dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-1-cyclopentanecarboxylate d'allyle A une solution de 2,8 mmol (1,04 g) du composé décrit au stade précédent dans 100 ml de dichlorométhane placée à 0 C, sot ajoutées 3 mmol (0,6 g) d'EDC. Lorsque la solution est devenue homogène 3,35 mmol (0,23 ml) d'alcool allylique sont ajoutées goutte à goutte I( puis 0, 27 mmol (33 mg) de DMAP. Le milieu réactionnel est ensuite agité 2 heures à température ambiante, hydrolyseé à froid avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à % et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité et séchée sur sulfate de magnésium. Après concentration, le produit attendu est isolé à la suite d'une purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane/ acétate d'éthyle; 8 / 2. Stadef. Acide (IR, 2R, 3S) et (1S, 2S. 31R) /-al//l/ovcarhonyl-5-[(1,3dioxo-2,3- dihydro-JH-2-isoindolyl)meéthvl/-2-c'cl/opoenlctanecarhoxylique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade i, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. Stade g: (IR, 2R, 3S) et (IS, 2S, 3R) 2-[(4Biphényl)méthyloxycarbonyl]-5-[(1,3- dioxo-1, 3-dihydro-2-isoindolyl)méthyl]-1-cyclopentanecarboxylate d'allyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade e, en utilisant comme substrat le composé décrit au stade précédent et en remplaçant l'alcool allylique par le 4-biphénylméthanol. -36 - Stade h: Acide (JR, 2R, 3S) et (IS, 2S, 3R) 2-[(4biphényl)méthyloxycarbonylJ-5- [(1, 3-dioxo-1, 3-dihydro-2-isoindolyl)méthyl]-l-cyclopentane- carboxylique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, stade b, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. Microanalyse élémentaire C H N % calculé 72,04 5,21 2,90 % trouvé 72,79 5,51 2,77 lO EXEMPLE 21: Acide (IR. 2R. 3S) et (IS, 2S, 3R) 2-[(4'-cyano-4- biphényl)méthyloxy-carbonyll-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro- IH-2- isoindolyl)méthyl l- 1 -cyclopentanecarboxylique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 20 en remplaçant, au stade g, le 4-biphénylméthanol par le 4'-cyano-4-biphénylméthanol. Microanalyse élémentaire C H N % calculé 70,86 4,76 5,51 % trouvé 70,40 5,03 5,38 EXEMPLE 22: Acide (IR, 2R, 3S) et (IS, 2S, 3R) 2- [(4'-cyano-4- biphényl)oxycarbonyll-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl) méthylll-cyclopentane-carboxylique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 20 en remplaçant, au stade g, le 4-biphénylméthanol par le 4'-cyano-4-hydroxybiphényle. Microanalyse élémentaire C H N % calculé 70,44 4,48 5,66 % trouvé 70,75 4,64 5,40 -37- EXEMPLE 23: Acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyl]-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-lH2- isoindolyl)butyrique Stade a: 3-[(4-Biphényl)oxyméthyl]-4-pentèn-1-ol Le composé décrit dans la préparation C (1,5 g; 5,53 mmol) est mis en solution dans 40 ml de toluène. Le catalyseur Pd(PPh3)4 (128 mg; 0, 11 mmol) ainsi que le phényltributylétain (3,05 g; 8,3 mmol) et le chlorure de lithium (704 mg; 16,6 mmol) sont ensuite ajoutés. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement, les sels sont filtrés et le filtrat est concentré. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole / acétate d'éthyle; 8 / 2. Le solide W obtenu est repris par 60 ml d'acétonitrile et lavé 3 fois par 40 ml de cyclohexane. Le produit attendu est obtenu après évaporation de l'acétonitrile. Stade b: 2- '3 -[(4-Biphényl)oxyméthyl]-4-pentényl]- 1, 3isoindolinedione Une solution de 2,48 mmol (0,65 g) de triphénylphosphine et de 2,48 mmol (0,43 g) de DEAD dans 10 ml de tétrahydrofurane est agitée à 0 C pendant 30 minutes. A celle-ci est ajouté ensuite goutte à goutte pendant 10 min un mélange de 1,65 mmol (0, 24 g) de phtalimide et de 1,65 mmol (0,47 g) du composé décrit au stade précédent dissous dans ml de tétrahydrofurane. Le mélange est agité I heure à 0 C puis I heure à température ambiante. Les solvants sont évaporés avant de purifier le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole / acétate d'éthyle; 9/ 1, pour conduire au composé attendu. Stade c: Acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyl]-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2- isoindolyl)butyrique A un mélange de trois solvants: tétrachlorure de carbone (2 ml), acétonitrile (2 ml), eau (3 ml) sont ajoutées 0,64 mmol (256 mg) du produit décrit au stade précédent et 2,64 mmol (565 mg) de NaIO4. Le milieu biphasique est vigoureusement agité puis 0,014 mmol - 38 - (3 mg) de RuCl3, H20 est ajoutée. Après 18 h de réaction, le milieu est dilué par 10 ml de dichlorométhane et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 5 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est repris dans 20 ml de dichlorométhane, filtré à travers un lit de célite puis les solvants sont évaporés. Le composé attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane / acétate d'éthyle / acide acétique; 80 / 20 /1. Microanalyse élémentaire C H N % calculé 72,28 5,09 3,37 %trouvé 71,63 5,30 3,41 EXEMPLE 24: 2-1I(4-Biphényl)oxyméthyll-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2- isoindolyl)-N-hydroxybutyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 23. Point de fusion: 163 C. EXEMPLE 25: Acide 2-[(4-biphényl)oxméthyll-4-(3,4,4-triméthyl-2, 5-dioxo1 - imidazolidinyl)butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23 en remplaçant, au stade b, le phtalimide par la 1,5,5-triméthyl-imidazolidine-2,4-dione Microanalyse élémentaire C H N % calculé 67,30 6,30 6,82 % trouvé 67,15 6,44 6,75 EXEMPLE 26: 2-[(4-Biphényl)oxyméthyll-N-hydroxy-4-(3,4,4-triméthyl-2,5dioxo- 1-imidazolidinyl)butyramide - 39 - Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 25. Microanalyse élémentaire C H N % calculé 64,93 6,40 9,88 % trouvé 64,94 6,46 9,82 EXEMPLE 27: Acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydrol1,2,3- benzotriazin-3-yl)butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23 en remplaçant, au I( stade b, le phtalimide par la 3H-benzo[l,2,3]triazin-4-one. EXEMPLE 28: 2-[(4-Biphényl)oxyméthyll-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro- 1, 2,3- benzotriazin-3-yl)butyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 27. Microanalyse élémentaire C H N % calculé 66,97 5,15 13,02 % trouvé 66,76 5,27 12,85 EXEMPLE 29: Acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyli]-4-(1-oxo-1,2-dihydro-2- phtalazinyi)-butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23 en remplaçant, au stade b, le phtalimide par la 2H-phtalazin-1-one Microanalyse élémentaire C H N % calculé 72,45 5,35 6,76 %trouvé 72,19 5,76 6,48 - 40 - EXEMPLE 30: 2-[(4-Biphényl)oxyméthyll-N-hydroxy-4-(1-oxo-1,2-dihydro-2- phtalazinyl)butyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 29. Microanalyse élémentaire C H N % calculé 69,92 5,40 9,78 % trouvé 69,07 5,42 8,95 EXEMPLE 31: Acide 2-[(4-biphényl)oxyméhyll-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydro- 1H- 1( C H N % calculé 69,22 4,84 6,73 % trouvé 68,54 5,04 6,48 EXEMPLE 32: 2-[(4-Biphényl)oxyméthyll-N-hydroxy-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydrolH- pyrrolo[3,4-clpyridin-2-yl)butyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 31. EXEMPLE 33: Acide 4-(benzoylamino)-2-[(4-biphényl)oxyméthyllbutyrique Stade a. 3-[(4-Biphényl)oxyméthyl]-4-penténylamine, chlorhydrate -41 - Une solution de 7,55 mmol (3 g) du produit décrit dans l'exemple 23, stade b, dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane est traitée avec 8,34 mmol (0, 44 ml) de N-méthylhydrazine puis portée à reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu est filtré. Le solide est lavé avec du dichlorométhane (2 x 5 ml). Les phases organiques sont rassemblées et concentrées. Le résidu est redissous dans de l'éther éthylique, puis le chlorhydrate est précipité par ajout d'une solution d'éther chlorhydrique. Le produit attendu est obtenu après filtration et séchage. Stade b: N-(3-[(4-Biphényl)oxyméthyl]-4-pentényl}benzamide Un mélange de 2,63 mmol (0,8 g) du produit obtenu au stade précédent et de 5,58 mmol 1o (0,52 g) de pyridine dans 20 ml de dichlorométhane est refroidi à 0 C avant d'être traité par 2,90 mmol (0,41 g) de chlorure de benzoyle. La réaction est agitée encore 1 heure à 0 C, puis I heure à température ambiante. Le milieu est dilué par 10 ml de dichlorométhane avant d'être lavé successivement par de l'eau, par une solution aqueuse molaire d'acide chlorhydrique, par une solution aqueuse molaire de soude puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous vide, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice pour conduire au composé attendu. Stade c. Acide 4-(benzoylamino)-2-[(4-biphényl)oxyméthyl]butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade c, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. EXEMPLE 34: Acide 4-(benzoylamino)-2-[(4-biphényl)oxyméthyl]-Nhydroxybutyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 33. -42 - EXEMPLE 35: Acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyll-4-{[(4méthoxyphényl)sulfonylJ amino}butyrique Le produit attendu est obtenu en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 33, en remplaçant au stade b, le chlorure de benzoyle par le chlorure de 4-méthoxybenzene sulfonyle. EXEMPLE 36: 2-[(4-Biphényl)oxyméthyll-N-hydroxy-4-{1(4-méthoxyphényl) sulfonyll-amino}butyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 35. EXEMPLE 37: Acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyll-5-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-lH2- lo isoindolyl)pentanoique Stade a. 4-[(4Biphényl)oxyméthyl]-5-hexènenitrile Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade b, en remplaçant le phtalimide par l'acétone cyanhydrine. Stade b.: 4-[(4-Biphényl)oxyméthyl]-5-hexénylamine, chlorhydrate Une solution de 2,24 mmol (0,62 g) du composé décrit au stade précédent dans 15 ml d'éther éthylique est refroidie à 0 C par un bain de glace. Une suspension de 2,24 mmol (84 mg) d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 5 ml d'éther éthylique est ajoutée lentement puis la réaction est agitée pendant 2 heures à 0 C, puis 1 heure 30 minutes à température ambiante. Le milieu est ensuite hydrolysé avec de l'eau, extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est repris -43 - par de l'éther éthylique, puis le chlorhydrate est précipité par ajout d'éther chlorhydrique avant d'être filtré, pour conduire au composé attendu. Stade c: 2-{4-[(4-Biphényl)oxyméthyl]-5-hexényl}-1, 3-isoindolinedione Une solution 1,25 mmol (0,4 g) du composé décrit au stade précédent dans 15 ml de tétrahydrofurane en présence 3,15 mmol (0,32 g) de triéthylamine et de 1,38 mmol (0,3 g) de N-(ethoxycarbonyl)-phtalimide est portee à reflux sous agitation vigoureuse pendant une journée. Après refroidissement, le milieu est filtré et le filtrat est concentré. Le résidu est repris par du dichlorométhane, lavé par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M, par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séché sur sulfate de l( magnésium et concentre Le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/ acétate d'éthyle; 97/ 3. Stade d. Acide 2-[(4-hiphényl)oxyméthyl]-5-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2- isoindolyl)pentanoilque Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade c, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. EXEMPLE 38: 2-[(4-Biphényl)oxyméthyll-5-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2- isoindolyl)-N-hydroxypentanamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 37. EXEMPLE 39: Acide 2-[(4-biphényl)sulfanylméthyl)-4-(1,3-dioxo-2,3dihydro-lH- 2-isoindolyl)butyrique Stade a: 4-Hydroxy-2-[(4bromophényl)sulfanylméthyl]butyrate de tert butyle -44 - A une solution de para-bromothiophénol (45,1 mmol, 34,3 g) dans 30 ml de méthanol anhydre à 0 C, on ajoute une solution de méthylate de sodium (55,35 mmol, 3 g) dans ml de méthanol. L'ensemble est agité à température ambiante durant 1 heure. Puis une solution du composé décrit dans la préparation D (37,59 mmol, 6,5 g) dans 70 ml de méthanol est ajoutée et l'ensemble est chauffé à 60 C pendant I heure. Le milieu réactionnel est ensuite concentré a sec et repris dans l'eau, puis lavé à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée par une solution d'acide chlorhydrique diluée, et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée pour conduire au composé attendu. Io Stade b: 2-[(4-Bromophényl)sulfanylméthyl]-4-(1,3-dioxo-2, 3-dihydro-IH-2- isoindolyl)butyrate de méthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade b, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. Stade c.: 2-[(4-Biphényl)sulfanylméthyl]-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-IH-2- isoindolyl)butyrate de méthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade a, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. Stade d: Acide 2-[(4-biphényl)sulfanylméthyl]-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydrolH-2- isoindolyl)butyrique Le composé attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade i, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. Point de fusion: 144 C. Microanalyse élémentaire C H N S % calculé 69,59 4,91 3,25 7,43 % trouvé 69,08 4,91 3,25 7,43 -45 - EXEMPLE 40: 2-[(4-Biphényl)sulfanylméthyll-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-2- isoindolyl)-N-hydroxybutyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 39. Spectre de masse (IE): m/z = 446, 1281 (masse théorique: 446, 1300) EXEMPLE 41: Acide 2-[(4-biphényl)sulfanylméthyll-4-(3,4,4-triméthyl-2,5Dioxo- 1-imidazolidinyl)butyrique Stade a: 2-f(4-Bromophényl)sMlfanylméthyl]-4-(3,4, 4-triméthyl-2,5dioxo-1- imidazo/idinvl)-huy'rale de méthyle 1) Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39,stade a et stade b, en remplaçant, au stade b, le phtalimide par la 1,5,5triméthylimidazolidine-2,4-dione. Stade h.b Acide 2-[(4-biphényl)sulfanylméthyl]-4-(3, 4, 4-triméthyl-2, 5-dioxo-I- imidazolidinyl) butyrique Une solution de 0,63 mmol (0,28 g) du dérivé décrit au stade précédent dans 2 ml de dioxane est traitée par 3 ml d'une solution aqueuse de soude 0,5 M. Après 20 minutes d'agitation, le milieu est acidifié par une solution aqueuse molaire d'acide chlorhydrique puis extrait par de l'éther éthylique. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/ méthanol/ acide acétique; 90/ 10 / 0,1 pour conduire au composé attendu. Point de fusion: 163 OC. Microanalyse élémentaire C H N S %calculé 64,77 6,14 6,57 7,52 %trouvé 64,02 6,14 6,42 7,85 -46 - EXEMPLE 42: 2-1(4-Biphényl)sulfanylméthyll-N-hydroxy-4-(3,4,4-triméthyl2,5- dioxo-1-imidazolidinyl)butyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 41. EXEMPLE 43: Acide 2-[(4-biphényl)sulfonylméthyll-4-(1,3-dioxo-2,3dihydro-lH- 2-isoindolyl)butyrique Stade a: 2-[(4-Biphényl)sulfonylméthyl]-4-(1, 3-dioxo-2, 3-dihydro-lH- 2- isoindolyl)hutyrate de méthyle Une solution de 2,2 mmol (1 g) du composé décrit dans l'exemple 39 stade b dans 25 ml de I() dichlorométhane est traitée par 4,96 mmol (1,76 g) de tétrabutylammonium d'oxone. La réaction est agitée pendant 3 jours à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole / acétate d'éthyle; 8 / 2 pour conduire au composé attendu. Stade b: Acide 2-f(4-biphényl)su.lfoi méIh thyl/-4-(l. 3-dioxo-2,3dihydro-1IH-2- isoindolyl)ibutyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39, stade c, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. Point de fusion: 180 C. Microanalyse élémentaire C H N S %calculé 64,78 4,57 3,02 6,92 % trouvé 64,92 4,76 3,06 7, 05 EXEMPLE 44: 2-1(4-Biphényl)sulfonylméthyl]-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2- isoindolyl)-N-hydroxybutyramide -47 - Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 43. EXEMPLE 45: Acide 2-{2-[(4-biphényl)éthyl]sulfanylméthyl}-4-(1,3-dioxo-2, 3- Dihydro-lH-2-isoindolyl)butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation E. EXEMPLE 46: 2-{2-[(4-Biphényl)éthyl]sulfanyiméthyl}-4-(1,3-dioxo-2,3dihydro- IH-2-isoindolyl)-N-hydroxybutyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 45 EXEMPLE 47: Acide 2-[(4-biphényl)méthylsulfanyl méthyl -4-( 1,3-dioxo-2, 3- dihydro- 1H-2-isoindolyl)butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation F. Point de fusion: 119 OC. Microanalyse élémentaire C H N S % calculé 70,09 5,20 3,14 7,20 %trouvé 70,21 5,35 3,19 7, 13 EXEMPLE 48: 2-[(4-Biphényl)méthylsulfanylméthyl]-4-(1,3-dioxo-2,3dihydro-lH- 2-isoindolyl)-N-hydroxybutyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 47. -48 - ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE 49: Inhibition enzymatique des métalloprotéases Les quatre enzymes humaines recombinantes utilisées, a savoir MMP- I (collagénase interstitielle), MMP-2 (gélatinase A), MMP-3 (stromélysine 1), et MMP-9 (gélatinase B), sont activées à l'aide d'APMA, 2mM (4AminoPhénylMercuriqueAcétate), à 37 C pendant * minutes pour les MMP-2 et MMP-9, et 1 heure pour les MMP-1 et MMP-3. Les tests enzymatiques sont conduits dans un tampon 50 mM Tris, 200 mM NaCI, 5 mM CaCI, 0,1 % Brij 35 à pH 7,7. Deux types de substrats peptidomimétiques sont utilisés 1( * DmpPro-(j3-cyclohexyl)Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(N-Me)Abz-NH2 pour les enzymes MMP-1, MMP-2 et MMP-9; ce substrat étant clivé entre la glycine et la cystéine, pour conduire à un dérivé fluorescent (Anal. Biochem., 1993, 212, 58). (7-méthoxycoumarine-4-yl)-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-met-Lys-(Dmp)- NHi pour l'enzyme MMP-3; ce substrat étant clivé entre l'alanine et la norvaline pour conduire à un dérivé fluorescent (Biochemistry, 1992, 31, 12618). Les réactions sont conduites dans le tampon contenant l'enzyme activée à une concentration finale de 1,25 gg/ml pour MMP-1, 2 gg/ml pour MMP-2, 1, 25 pg/ml pour MMP-3 et 1 gig/ml pour MMIP-9, en l'absence et en présence du composé à tester à 5 concentrations différentes entre 1 mM et 40 mM. Les réactions sont initiées par 20,M du substrat dans un volume total de 100 tl et incubées à 37 C pendant 6 heures. La fluorescence induite après clivage est alors mesurée à l'aide d'un cytofluoromètre équipé avec une combinaison de filtres de 340 nm et 440 nm pour l'excitation et l'émission. -49 - Résultats La plupart des composés de l'invention possèdent une IC50 comprise entre 10 et 500 nM pour l'enzyme MMP-1 et entre 0, 1 et 300 nM pour les enzymes MMP-2, MMP3, MMP-9. - 50 - REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) R1R2 R3 R R-Z-N-(O)- T- C-CH-C-X-T--W (I) R5 C-Y O dans laquelle * nest égal à 0 ou 1, R,, R2, R., R4, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, ou bien R. et R3 forment ensemble avec les atomes de carbones qui les portent un groupement cycloalkyle (Cs-C,) et dans ce cas R2 et R4 représentent chacun un atome I() d'hydrogène, * R, représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyle (C3-C)-alkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, ou un groupement -CO-R6, R6 représente un groupement R., OR, ou NR7Rs, dans lesquels R7 représente un groupement aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué, et R8 représente un groupement alkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué, ou bien, - 51 - R5 et R6 forment, avec l'atome d'azote et le groupement Z qui les portent, un groupement mono ou bicyclique saturé ou insaturé, de 5 à 11 chaînons, contenant de I à 5 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre et/ou un groupement sulfoxyde ou sulfone, ledit groupement cyclique étant éventuellement substitué par 1 à 7 substituants identiques ou différents choisis parmi halogène, alkyle, amino, hydroxy, alkoxy, nitro, mercapto, alkylthio, cyano, oxo, imino ou thioxo, À Z représente un groupement -COou un groupement -SO2-, Y représente un groupement hydroxy, alkoxy, alkényloxy, benzyloxy ou un groupement -NH- OR dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, Mb alkényle, ou benzyle, X représente: un atome de soufre, ou un groupement -SO- ou -SO2- et dans ces cas R3 et R4 sont différents d'un groupement alkyle, ou bien X représente un groupement -CO-O- et dans ce cas R1 et R3 forment ensemble un groupement cycloalkyle (C5Cj), ou bien X représente un atome d'oxygène, 15. W représente un groupement W,-(A)" ou un groupement W,-B-W.-(A)p dans lesquels W. et W, représentent indépendamment un groupement aryle ou hétéroaryle, A, substituant du cycle aromatique, est relié à l'une quelconque des positions de ce cycle et représente un atome d'halogène ou un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy, mercapto, cyano, amino, nitro, cyanoalkyle ou thioalkyle, B représente une liaison ou un groupement alkylène, alkénylène, ou alkynylène (étant entendu que l'un quelconque des atomes de carbone des groupements alkylène, alkénylène ou alkynylène peut être remplacé par un atome d'oxygène), et p représente un entier compris inclusivement entre 0 et5, a T, et T: représentent indépendamment une liaison ou un groupement alkylène, alkénylène, ou alkynylène, -52 - leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que n est égal à 0, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R, et R3 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement cycloalkyle (C5-C8) tandis que R2 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base 1) pharmaceutiquement acceptable. 4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R. et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. S. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R5 et R6 forment avec l'atome d'azote et le groupement Z qui les portent un groupement mono ou bicyclique saturé ou insaturé de 5 à 1l 1 chaînon, contenant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre et/ou un groupement sulfoxyde ou sulfone, ledit groupement cyclique étant éventuellement substitué par 1 à 7 substituants identiques ou différents choisis parmi halogène, alkyle, amino, hydroxy, mercapto, alkoxy, nitro, cyano, oxo, imino ou thioxo, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que W représente un groupement biphényle éventuellement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. -53 - 7. Procédé de préparation des composés de formule (I), pour lesquels X représente un atome de soufre ou un groupement -SO- ou -SO2-, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II/a) R. R2 R3 HO (CH2)m. =C--R4 (IVa) P s dans laquelle R, R2, R3, R4 ont la même signification que dans la formule (I), P représente un groupement alkoxy, alkényloxy ou benzyloxy, et m est un entier égal à 0 ou 1, qui peut subir une suite de réactions classiques de la chimie organique dans le but d'homologuer la chaîne carbonée portant la fonction hydroxy, pour conduire au compose Io de formule (II/b) R. R2 /R3 Q-T', -C--=C-R4 (II/b) dans laquelle R, R2, R3, R4 et P sont tels que définis précédemment, T,', différent d'une liaison et d'un groupement méthylène, a la même signification que TI dans la formule (I), et Q représente un groupement hydroxy ou amino en fonction de la séquence d'homologation utilisée, les composés de formule (II/a) et (II/b) formant la totalité des composés de formule (II) R R2 /R3 Q--T---C=C-R4 (II) oCp dans laquelle R1, R2, R3, R4, Q et P sont tels que définis précédemment et T, a la même signification que dans la formule (I), qui sont soumis à l'action, en milieu basique, d'un composé de formule (III) -54 - HS-T2-W,-(A)p (II) dans laquelle T2, W, A et p sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (IV/a): Rl\2 R3 4 Q-Tl C-CH-C-S-Ti-W--(A)p (IV/a) c O' P dans laquelle R,, R2, R3, R4, T,, T2, W1, A, p et P sont tels que définis précédemment, qui peut être traité lorsqu'un des substituants A représente un atome d'halogène par un dérivé organométallique en présence ou non d'un catalyseur palladié, pour conduire à un dérivé de formule (IV/b): R1,R2 R3 R4 Q-T1 -C-C H-- S-T-2 W1 -B-W- (A)p (IV/b) c 0//" CN p 0z, lO dans laquelle R", R2, R3, R4, T, T2, W1, A, p. P et Q sont tels que définis précédemment et B et W2 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (IV/a) et (IV/b) formant la totalité des composés de formule (IV): Rl R2 R R4 //\p Q--T -C-CCH--C--S--T-W (IV) o P dans laquelle R,, R2, R3, R4, T1, T2, Q, P et W sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV) qui sont soumis: * soit, lorsque Q représente un groupement hydroxy, à une réaction de type Mitsunobu en utilisant comme réactif un composé de formule (V): -55 - R6 Z-N-(O)--H (V) R5 dans laquelle R5, R6, Z et n sont tels que définis dans la formule (I), ou bien, après transformation de l'hydroxyle en groupe partant, à l'action en milieu basique d'un sel du composé de formule (V) telle que précédemment définie, * soit, lorsque Q représente un groupement amino, à l'action, en milieu basique, d'un composé de formule (VI): R6- Z-N-COOAlk (VI) R5 dans laquelle Rs, R6 et Z sont tels que définis dans la formule (I), et Alk représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire à un composé de formule (I/a): R3\/R2 R3R R6 Z-N-(O)--T[-C-CH-C--S-T-W (Fa) R5 oCP cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R1, R2, R3, R4, Rs, R6, T1, T2, W, Z, P et n sont tels que définis précédemment, dont la fonction ester peut être hydrolysée en milieu acide ou basique, pour conduire à un composé de formule (1/b): R,\/R2 R3R R--Z-N-(O)E-T, C-CH-C-S-TI-W (/b) R5 c' &/ "OH cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R1, R2, R3, R4, R5, R6, T1, T2, W, Z et n sont tels que définis précédemment, -56 - dont la fonction acide carboxylique peut-être transformée en hydroxamate ou en acide hydroxamique, pour conduire à un composé de formule (I/c): R R2 R3\R4 R-Z-N-(O)-T -C-CH-C-S-T-W (Vc) R5 o// NH-OR o dans laquelle R,, R2, R3, R4, R5, R., TI, T2, W, Z et n sont tels que définis précédemment et R a la même signification que dans la formule (I), composé de formule (I/a), (I/b) et (I/c): - que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification, - dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, - et que l'on transforme, le cas échéant, en sels d'addition à un acide ou à une base 1o pharmaceutiquement acceptable, - dont l'atome de soufre, peut être oxydé en sulfone ou en sulfoxyde par des méthodes classiques d'oxydation, à tout moment de la synthèse, étant entendu que le groupement P présent dans les différentes formules décrites précédemment doit être choisi de façon à résister aux différents réactifs utilisés, et dans ce but peut être modifié à tout moment de la synthèse, et que l'ordre des réactions présentées dans le procédé ci-dessus peut être modifié dans le but de simplifier ce procédé, ou en cas d'incompatibilité entre certaines réactions et les substituants présents sur la molécule. 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente un atome d'oxygène, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (VII/a): R1R2 R3\R HO -(CH)-\C -H-C-O-T--Wi-(A)p (VIVa) H 2 C HC_-'-. ___ - 57 - dans laquelle R1, R2, R3, R4, T2, W1, A et p sont tels que définis dans la formule (I), et m est un entier égal à 0 ou 1, qui peut subir une suite de réactions classiques de la chimie organique dans le but d'homologuer la chaîne carbonée portant la fonction hydroxyle, pour conduire à un s composé de formule (VII/b): RI\/R2 R3 4 Q-T--C-CH--C/-O-T-W-(A) (VII/b) HCU dans laquelle R., R, , R4, 1T, W, A et p sont tels que définis précédemment, T1', différent d'une liaison et d'un groupement méthylène, a la même signification que T, dans la formule (1), et Q représente un groupement hydroxy ou amino en fonction de I( la séquence d'homologation choisie, composés de formule (VII/a) et (VII/b) qui sont soumis, lorsqu'un des substituants A représente un atome d'halogène, à l'action d'un dérivé organométallique convenablement choisi en présence ou non d'un catalyseur palladié ou en milieu basique, pour conduire à un dérivé de formule (VII/c): R 1R2 R34 R OTi_ _ C 4 (Vll/c) Q-Ti-C-C H-C-O-T-W iB-W V_(A)p Ic) HCc dans laquelle R1, R2, R3, R4, T2, W, A, p et Q sont tels que définis précédemment et T, B et W2 ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (VI/a), (VII/b) et (VI/c) formant la totalité des composés de formule (VII): RI \ 2 R3R4 Q-T -C-CH-C-O-TI-W (VII) 1% CH2 -58 - dans laquelle Rl, R2, R3, R4, T, T2 et Q sont tels que définis précédemment et W a la même signification que dans la formule (I), composé (VII) qui est soumis: soit, lorsque Q représente un groupement hydroxy à une réaction de type Mitsunobu en utilisant comme réactif un composé de formule (V): R6- Z - (O)n - H (V) R5 dans laquelle R5, R1, Z et n sont tels que définis dans la formule (I), ou bien, après transformation de l'hydroxyle en groupe partant, à l'action en milieu basique d'un sel du composé de formule (V) telle que définie précédemment, * soit, lorsque Q représente un groupement amino, à l'action d'un composé de formule (VI): R6 Z-N-COOAlk (VI) R5 dans laquelle Rs, R1 et Z sont tels que définis dans la formule (I), et Alk représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire à un composé de formule (VIII): R1 g \2 RR4 Rg-Z-N-(O)-T-C- CH-C-O-T-W (VIII) R5 HC \ HCH2 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R,, T, T2, W, Z et n sont tels que définis précédemment, qui subit une réaction de coupure oxydative pour conduire au composé de formule (I/d): -59 - R6-Z R /R2 R3 R4 N--(O)n- T -T C--CH-C-O-T2-W (Id) R? COOH cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R1, R2, R, R4, Rs R6, Z, T, T2, W et n sont tels que définis précédemment, et dont la fonction acide carboxylique peut être transformée en ester, en hydroxamate, ou en acide hydroxamique pour conduire au composé de formule (I/e) R6-Z Ri R\ 2 R3 R4 N- (O)n -T \-C-CH-C- 0 -T2 -W (/e) R C // \ O Y, cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R,, R:, R3, R4, Rs, R6, Z, TI, T, W et n sont tels que définis précédemment, et Ye différent d'un groupement hydroxy a la même signification que Y dans la formule (I), composés de formule (I/d) et (I/e) - que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification, - dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, - et que l'on transforme, le cas échéant, en sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente un groupement -CO-O-, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IX) Rl R2 3 R4 HO(CHi2)-Ti-C-CH-C-CH2 OH (IX) o p dans laquelle R", R2, R3, R4 sont tels que définis dans la formule (I), P représente un groupement alkoxy, alkényloxy ou benzyloxy, et m est un entier égal à 0 ou 1, -60 - qui, après protection de l'une des deux fonctions hydroxyle, subit une réaction d'oxydation en présence d'un alcool approprié de formule P'-OH, pour conduire à un composé de formule (X/a): R1\R2 R /R4 HO-(CI-H2)-C-C- H-C-CO-O-P' (X/a) c O P dans laquelle R, R2, R3, R4, m et P sont tels que définis précédemment et P' représente un groupement alkyle, alkényle ou benzyle (choisi de telle manière à ce que les deux fonctions esters présentes soient différentes) qui peut subir une suite de réactions classiques de la chimie organique dans le but d'homologuer la chaîne carbonée portant la fonction hydroxy, pour conduire à un compose de formule (X/b): Ri \/R2 R3 /R4 C-CH-C-CO-O-P' (X/b) /c O P dans laquelle R1, R2, R, R4, Pet P' sont tels que définis précédemment et TI', différent d'une liaison et d'un groupement methylene. a la même signification que T, dans la formule (I), composés (X/a) et (X/b) qui sont soumis: * soit à une réaction de type Mitsunobu en utilisant comme réactif un composé de formule (V): R6-Z--(O)n -H (V) R5 dans laquelle R5, R6, Z et n sont tels que définis dans la formule (I), -61 - soit après transformation de l'hydroxyle en groupe partant, à l'action d'un sel des composés de formule (V) telle que définie précédemment pour conduire à un composé de formule (XI): R R R R \/2 \/4, R6 -Z-N-(O)--T i C-ClH -C-CO -O-P (XI) R5 C o p dans laquelle R1, R2, R3, R4, R, R,, P, P', Z et n sont tels que définis précédemment, et T1 a la même signification que dans la formule (I), qui après hydrolyse sélective de l'une des deux fonctions ester, est soumis à l'action d'un composé de formule (XII/a): HO-T2-W (XII/a) dans laquelle T2 et W sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (XIII/a): Rl R2 R3 R4 RF-Z-N-(O)--Ti-C-CH-C-CO-O-Tf-W (XIII/a) R5 1 o p dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, T, T2, W, Z, n et p sont tels que définis précédemment, le composé de formule (XII/a) pouvant être remplacé lorsque cela est avantageux par un composé de formule (XII/b): HO-T2-W,-(A)p (XII/b) dans laquelle T2, Wl, A et p ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (XIII/b): -62 - R R2 R3 R4 3\ x/4 R.-Z-N-(O)--Tj- /'CH-C-CO-O-T--Wi-(A) (XIII/b) I IP R5 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R,, T1, T2, W, A, p, P, Z et n sont tels que définis précédemment, qui peut être traité, lorsqu'un des substituants A représente un atome d'halogène par un dérivé organométallique convenablement choisi, en milieu basique ou éventuellement en présence d'un catalyseur palladié, pour conduire à un composé de formule (XIII/c) R1 R2 R3 R4 Rc-Z-N-(O)-Ti-C-/CH-C--CO-O-T-Wi-B-Wy-(A)_ (XIII/c) i n j 2v R5 0o / P dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, TI, T2, W1, A, P, Z et p sont tels que définis précédemment, et B et W2 ont la même signification que dans la formule (I), les composés de formule (XIII/a), (XIII/b) et (XIII/c) formant la totalité des composés de formule (I/f): R R R R 1\ / 2 3\/4 R-Z-N-(O)-T -C-CH-C-CO-O-T-W (I/f) R5 C O P cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R, R2, R3, R4, R5, R6, Tl, T2, W, P, Z et n sont tels que définis précédemment, dont la fonction ester peut être transformée sélectivement en acide carboxylique pour conduire à un composé de formule (I/g): R1R R3 R4 \1 2 x3/ R-Z-N-(O)-T- C-CH--CO-O-T-W (I/g) R5 // OH 0 OH -63 - cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R1, R2, R3, R4, R5, R, TI, T2, Z, W et n sont tels que définis précédemment, et dont la fonction acide peut être transformée en hydroxamate ou en acide hydroxamique, pour conduire au composé de formule (I/h): RI R 2 R R R--Z-N-(O)-T C-CH----CO-O-T-W (h) R5 c R OC NH-OR cas particulier des composés de formule (I) pour lequel RI, R2, R3, R4, Rs5, R6, TI, T2, Z, W et n sont tels que définis précédemment, et R a la même signification que dans la formule (I), composés de formule (I/f), (I/g) et (I/h): - que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification, - dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, - et que l'on transforme, le cas échéant, en sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que le groupement P présent dans les différentes formules décrites précédemment doit être choisi de façon à résister aux différents réactifs utilisés, et dans ce but peut être modifié à tout moment de la synthèse, et que l'ordre des réactions présentées dans le procédé ci-dessus peut être modifié dans le but de simplifier ce procédé, ou en cas d'incompatibilité entre certaines réactions et les substituants présents sur la molécule. 10. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. - 64 - 11. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 utiles comme inhibiteurs de métalloprotéases de la matrice extracellulaire.