Brevet FR2772272A1 — publié le 19990618

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES A BASE DE DALFOPRISTINE ET DE QUINUPRISTINE ET LEUR PREPARATION La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques injectables destinées à l'administration parentérale de quinupristine et de dalfopristine, sans entraîner d'effets secondaires d'intolérance au niveau de la zone d'injection. Dans la demande de brevet EP 248 703 ont été décrits les dérivés de prisfinamycine I de formule générale: ainsi que leurs associations avec des dérivés de pristinamycine II de structure La quinupristine, dérivé de prisdnamycine I, et la dalfopristine, dérivé de pristinamycine II, sont les composantes du Synercid#: dalfopristine quinupristine Le SynercidX (quinupristine/dalfopristine) est une combinaison 30/70, injectable, dont l'activité antibactérienne, notamment sur les germes résistants à la vancomycine, est citée dans de nombreuses publications [The Annals of Pharmacotherapy, 29, 10221026 (1995) ; Microbial Drug resistance, 1, 223-234 (1995)]. La solubilisation des composantes isolées quinupristine ou dalfopristine peut être obtenue à l'état de sel. La préparation de compositions pharmaceutiques stabilisées comprenant l'association quinupristine I dalfopristine s'est avérée très difficile et a pu être finalement réalisée par addition de quantités au moins stoechiométriques d'acide méthanesulfonique ou d'acide chlorhydrique, et à un pH compris dans l'intervalle [3,5; 5]. Lesdites compositions contiennent éventuellement, en outre, un agent isotonisant et/ou d'autres adjuvants pharmaceutiquement acceptables. Les tentatives de préparation de compositions pharmaceutiques comprenant la dalfopristine et la quinupristine sous forme d'autres sels s'est avérée être un échec du fait que l'une ou l'autre des molécules était instable soit en solution, soit sous forme lyophilisée. L'injection (notamment l'injection par perfusion) des compositions pharmaceutiques comprenant l'association quinupristine I dalfopristine telles que décrites ci-dessus entraîne des effets d'intolérance veineuse localisée au voisinage du point d'injection qui se manifestent par des phénomènes inflammatoires, des phlébites, des réactions allergiques ou des formations d'oedèmes pouvant aller jusqu'à l'interruption totale du traitement. Une telle situation est extrèmement préoccupante du fait que le Synercid (quinupristine/dalfopristine) s'avère être actuellement parmi les seuls traitements connus en clinique pour traiter les infections très graves occasionnées par des germes résistants à la vancomycine. H. Yalkowsky et coll., PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology, 50(2), 123-128 (1996) a décrit l'étude et l'amélioration des phlébites occasionnées par l'administration d'un agent cardiovasculaire : le dexverapamil. Cependant cet agent thérapeutique possède une structure chimique très différente par comparaison aux structures de la famille des streptogramines et ne présente pas non plus de lien dans ses caractères physico-chimiques. S.L. Gupta et coll., Journal of Phannaceutical Science & Technology, 48(2), 86-91 (1994) a décrit les effets de différents systèmes en vue de pallier la douleur et l'irritation à l'injection provoquées par l'antihypertenseur Abbott 72517, parmi lesquels l'usage d'un tampon. Les formulations pharmaceutiques incluant le tampon sont également décrites. Cependant il s'agit non seulement d'un produit isolé et non de 2 molécules associées ayant chacune leur particularité, mais de plus il ne s'agit pas d'une structure chimiquement voisine permettant une transposition avec quelque chances de succès. De plus il n'a pas été possible de préparer des compositions pharmaceutiques stables de l'association quinupristine / dalfopristine avec l'acide citrique ou l'acide acétique. Il a maintenant été trouvé et c'est ce qui fait l'objet de l'invention, que l'usage d'un additif, associé à l'injection de la composition pharmaceutique comprenant l'association quinupristine / dalfopristine, pouvait diminuer, voire supprimer complètement les effets secondaires localisés entraînés par cette association de principes actifs ; et ceci de manière surprenante, compte tenu de la nature très différente de chacune de molécules associées et malgré les difficultés liées à l'instabilité de certains sels de l'une ou l'autre de ces molécules (apparition de nombreuses impuretés de dégradation) et aussi à la mauvaise solubilité et à l'instabilité de ces principes actifs à certains pH. Ainsi, ledit additif joue un rôle protecteur vis-à-vis des effets d'intolérance veineuse entraînés par l'injection de l'association quinupristine I dalfopristine Les formulations de l'association quinupristine I dalfopristine sont présentées à l'état liquide, lyophilisé ou congelé. Les solutions lyophilisées peuvent être reprises, au moment de l'emploi, par de l'eau pour préparations injectables (eau ppi) ou par tout milieu injectable compatible, notamment par des milieux tels que des solutions glucosées (solution aqueuse de glucose à 5 % par exemple), ou à titre non limitatif, par des solutions de dextrane, de polyvinylpyrrolidone ou de polysorbate 80. Selon un mode préféré la remise en solution est effectuée en passant par l'intermédiaire d'une solution concentrée (de 50 à 250 mg/ml, de préférence environ 100 mg/ml) appelée ci-après concentrat ; cette solution est diluée au moment de l'emploi dans un milieu injectable tel que décrit ci-dessus pour une administration par perfusion ; il est également possible de remettre en solution le lyophilisat dans de l'eau ppi puis de diluer le concentrat ainsi obtenu dans le milieu injectable souhaité. Les formulations congelées peuvent être congelées à partir de solutions initialement préparées (5 à 250 mg/ml) ou à partir de solutions diluées (pour la préparation de poches congelées par exemple). Elles sont décongelées au moment de l'emploi, puis le cas échéant diluées. Les solutions présentées à l'état liquide contiennent 5 à 250 mg/ml de principe actif. Elles sont diluées au moment de l'emploi à des concentrations comprises entre 0,5 et 10 mg/ml. On entend ci-dessus par additif une solution tampon choisie parmi toute solution aqueuse pharmaceutiquement acceptable tamponnée à pH acide, capable de fixer le pH du milieu à une valeur inférieure au pH du plasma sanguin, et notamment à des valeurs ou la stabilité de l'association quinupristine I dalfopristine n'est pas affectée, c' est-à-dire à des valeurs qui n'entraînent pas de dégradation immédiate ou rapide de l'un et/ou l'autre des principes actifs. De préférence on entend par additif toute solution pharmaceutiquement acceptable tamponnée à pH compris entre 3 et 6. A titre préférentiel peut être citée toute solution pharmaceutiquement acceptable formée par un système acide/base dont l'un au moins des constituants est un acide faible ou une base faible, pharmaceutiquement acceptable, dont le pKa est compris dans l'intervalle [3 ; 6], et dont le pH résultant du système est voisin ou inférieur au pKa ci-dessus. A titre encore plus préférentiel, le système peut être constitué d'un ou plusieurs acides faibles organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables dont le pKa est compris dans l'intervalle [3 ; 6], associés à leur base conjuguée, à une base forte ou à une base faible, ou bien le système peut être constitué d'un ou plusieurs acides forts organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables, associés à au moins une base faible appartenant à un couple acidelbase dont le pKa est compris dans l'intervalle [3 ; 6]. A titre d'exemple, peuvent entrer dans la composition du système, les acides donnés ci-après (ou leur base conjuguée) : acide citrique, acide acétique, acide lactique, acides aminés, acide malique, acide ascorbique, acide glutamique, acide benzoïque, histidine, acide glutarique, acide propionique, acide succinique, acide formique, acide maléique, acide aspartique, acide malonique, acide gluconique, acide glucoheptonique, acide phosphorique. Ces acides peuvent être associés à leur base conjuguée, à la base conjuguée d'un autre acide faible ou à de la soude ; les bases conjuguées des acides mentionnés ci-dessus peuvent aussi être le cas échéant associées à l'acide méthanesulfonique, L'acide chlorhydrique, L'acide phosphorique ou l'acide sulfurique. Et parmi ces exemples, donnés à titre non limitatif, tout particulièrement intéressants sont les acides citrique, acétique, lactique, acides aminés et/ou leur base conjuguée. Selon l'invention les formulations de l'association quinupnstine! dalfopristine éventuellement reconstituées à l'état de solution concentrée (concentrat) ou diluées, peuvent être associées à une solution tampon au moment de l'injection. L'association peut être effectuée indifféremment entre le concentrat et la solution tampon (le cas échéant diluée préalablement), avant l'introduction dans la poche de perfusion. L'association peut être aussi effectuée directement dans la poche de perfusion, dans laquelle la solution tampon aura été préalablement introduite pour former tout d'abord une solution tampon diluée, puis par introduction du concentrat. Selon un autre alternative, la solution tampon peut également être introduite dans la poche contenant déjà la formulation du principe actif. L'association peut être aussi effectuée au moyen de 2 poches de perfusion contenant l'une le principe actif dans le milieu injectable et l'autre la solution tampon dissoute elle aussi dans le milieu injectable, les 2 poches étant reliées ensemble par un cathéter en Y. Selon encore une autre alternative, le lyophilisat peut être remis en solution directement par une solution tampon diluée, puis le mélange dilué à nouveau dans tout milieu injectable compatible et pharmaceutiquement acceptable, par exemple directement dans la poche de perfusion, ou bien encore le lyophilisat peut être remis en solution par dilution directe dans un milieu injectable compatible contenant déjà la solution tampon (par exemple directement dans une poche de perfusion contenant la solution tampon dissoute dans le milieu injectable). Dans le cas de l'emploi de poches congelées contenant déjà la solution diluée de principe actif, I'association sera formée par introduction de la solution tampon directement dans la poche. Les doses de principe actif (association quinupristine + dalfopristine) administrées aux patients sont habituellement comprises entre S et 15 mg/kg et de préférence 5 à 7,5 mg/kg. Il conviendra d'associer des concentrations de solution tampon convenables pour exercer l'effet tampon et dans une limite et dans un volume tels que le seuil de tolérance du point de vue thérapeutique ne soit pas dépassés. Selon un aspect préféré de l'invention, les concentrations molaires en acide+base peuvent varier de 0,005 à à 2 molli dans un volume de I à 500 ml, le pH étant fixé entre 3 et 6 et plus spécialement entre 3,5 et 5. De préférence le pH est fixé entre 4 et 5 et plus particulièrement à environ 4. Dans certains cas il peut être éventuellement nécessaire de diluer ces solutions, de manière à administrer au patient une dose comprise entre 1 et 15 mmol. Les solutions associées de principe actif et de solution tampon présentent une stabilité suffisante pour une administration extemporanée par perfusion. Notamment elles sont stables, sans dégradation notable pendant une durée de 6 heures à une température de 200C ou pendant une durée de 24 heures à 4"C. Plus particulièrement, on entend par solution stable, une solution ne présentant pas d'apparition d'opalescence ou de particules (estimation visuelle ou mesure de la densité optique) après au moins 6 heures entre 25 et 30"C. Les compositions pharmaceutiques stabilisées comprenant l'association quinupristine /dalfopristine sont préparées par mise en solution simultanée ou successive de la quinupristine, la dalfopristine, L'acide méthanesulfonique ou l'acide chlorhydrique dans de l'eau, puis ajustement du pH dans l'intervalle [3,5 ; 5] et/ou addition d'un agent isotonisant et/ou addition d'autres adjuvants pharmaceutiquement acceptables et le cas échéant lyophilisation et/ou congélation. Lesdites compositions sont plus particulièrement préparées par dissolution de la composante quinupristine puis de la composante dalfopristine dans de l'eau acidifiée par l'acide méthanesulfonique ou l'acide chlorhydrique, suivie le cas échéant de l'ajustement du pH dans l'intervalle [3,5 ; 5] et/ou de l'addition d'un agent isotonisant et/ou d'autres adjuvants pharmaceutiquement acceptables. Elles sont le cas échéant lyophilisées et/ou congelées. La préparation et la répartition de la solution sont effectuées généralement de 00C à la température ambiante, de préférence à basse température, cette température étant fonction de la durée de la préparation et du pH. On opère de préférence à une température inférieure à 10"C. Ces compositions pharmaceutiques stabilisées sont éventuellement stérilisées, notamment par filtration stérilisante. Lorsque les compositions pharmaceutiques stabilisées contiennent un adjuvant pharmaceutiquement acceptable, ce dernier est choisi parmi les cosolvants, des stabilisants, des agents cryoprotecteurs, des agents dessicants, des charges et des agents isotonisants. A titre non limitatif les cosolvants et les agents solubilisants sont choisis parmi les polyéthylèneglycols (polyéthylèneglycols 300 et 400), le propylèneglycol, l'méthanol et les agents tensioactifs comme par exemple le polysorbate 80 ou les dérivés polyoxyéthylénés (crémophors) ; les charges et les agents cryoprotecteurs sont notamment choisis parmi les sucres simples (par exemple le glucose, le mannitol, le fructose, le sorbitol), les disaccharides (par exemple le saccharose, le lactose, le tréhalose, le maltose) ou les polymères hydrosolubles (par exemple les dextrans, la carboxyméthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone ou la gélatine); les agents stabilisants sont notamment choisis parmi les agents antioxydants... ; les agents isotonisants sont notamment choisis parmi le glucose, le chlorure de sodium, le glycérol, le sorbitol, le mannitol, le fructose, ou les dextrans 40 et 70. Selon l'invention, les solutions tampon peuvent être préparées selon les méthodes connues, habituellement utilisées. Notamment par addition de soude sur la quantité prédéterminée d'acide, jusqu'au pH désiré compris entre 3,5 et 5, puis addition d'eau ppi jusqu'au volume souhaité. Il est entendu que les kits de présentation de la formulation de l'association quinupristine/ dalfopnstine et de l'additif entrent également dans le cadre de la présente invention. Toute forme de kits de présentation peuvent convenir, notamment, à titre d'exemple des présentations sous forme de double flaconnage, des présentations sous forme de poche de perfusion contenant l'additif et de flacon(s) contenant le lyophilisat, des présentations sous forme de poche de perfusion contenant le principe actif et d'un flacon ou d'une ampoule contenant l'additif, des présentations dans lesquelles intervient un ou plusieurs flacons comprenant le lyophilisat et un flacon ou une ampoule de l'additif. Des dispositifs du type seringue à double compartiment, peuvent aussi s'avérer particulièrement adaptés. Il est entendu que la présente invention peut s'appliquer également aux autres dérivés solubles de la pristinamycine, particulièrement aux dérivés à chaîne aminée. Par exemple elle peut aussi s'appliquer à des dérivés tels que décrits dans les brevets européens EP 133097, EP 135410, EP 191662, EP 248703. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Essai 1 Une solution tampon est préparée à partir de 2,55 g d'acide citrique monohydraté et 2,59 g de citrate trisodique dihydraté, complétés à 100 ml par de l'eau ppi. La solution ainsi préparée a un pH de 4,0 et une molarité en acide citrique d'environ 210 mmolll. Un flacon de Synercid (association 70/30 dalfopristine / quinupristine) est reconstitué à partir de 550 mg de lyophilisat de l'association 70/30 dalfopristine / quinupristine, par addition de 5 ml d'eau ppi. imi de cette solution est introduit dans 24 ml de la solution tampon préparée précédemment. Après homogénéisation manuelle, la solution est soumise à une filtration stérilisante sur filtre de porosité 0,22 m (filtre Millipore Millex SLGV). La stabilité chimique de la solution est acceptable. Description du test - modèle de la queue de rat: Le Synercid injecté par voie intradermale dans la veine de la queue de rats observés pendant 10 jours, provoque à une concentration de 4 mg/ml, une rougeur puis une nécrose. La rougeur apparaît au dessus du point d'injection pendant 2 à 3 jours, elle est suivie d'une nécrose aux jours 4 à 6. On évalue l'hématome, l'érythème, l'oedème et la nécrose sur une échelle de 1 à 4 [1 = minimum ; 2 = léger; 3 = modéré ; 4 = sévère]. La sévérité globale est appréciée au regard du score le plus élevé observé parmi les 4 observations. L'appréciation de la tolérance s'exprime par la moyenne des scores obtenus pour tous les animaux ayant reçu un traitememt identique. Mise en oeuvre du test et résultats La solution constituée comme décrit ci-dessus est administrée chez le rat dans le modèle décrit. Les résultats de l'étude montrent que toutes les réactions secondaires (rougeurs, nécroses et perte de la queue) ont été supprimées par rapport aux rats témoins ayant reçu la même dose de Synercid dans une solution de glucose à 5 %. Traitement Jour 1 Jour 2 Jour 3 Jour 4 Jour S Jour 6 Jour 7 Jour 8 Synercid#/Glucose à 5% 0,0 (6) 2,0 (5) 2,5 (4) 3,7 (4) 3,7 (4) 3,7 (4) 3,7 (4) 3,7 (3) Synercid#/tampon citrate 0,0 (6) 0,0 (5) 0,0 (5) 2,0 (5) 2,0 (5) 0,0 (5) 0,0 (5) 0,0 (5) 210 mmol/l () nombre d'animaux survivants Le lyophilisat de dalfopristine / quinupristine peut être préparé de la manière suivante: On prépare un litre d'une solution à 125 mg/ml de quinupristinel dalfopristine (30/70), salifiée par de l'acide méthanesulfonique (# 16,7 mg/ml) à un pH de 4,75 en introduisant 810 g d'eau pour préparation injectable dans une cuve de dissolution équipée d'une station de réfrigération. La solution est réfrigérée à une température comprise entre 0 et 60C tout au long de la fabrication. On ajoute 16,4 g d'acide méthanesulfonique, puis on introduit successivement 37,5 g de quinupristine qui sont dissous par agitation mécanique et 87,5 g de dalfopristine qui sont également dissous par agitation mécanique. Le pH de la solution est ajusté à 4,75 par une solution 1N d'acide méthanesulfonique. La solution est complétée à 1 litre (1030 g) avec de l'eau pour préparation injectable. Cette solution est stérilisée par filtration stérilisante (filtre 0,22 m) et répartie dans des flacons [500 mg de quinupristine/ dalfopristine (30/70) par flacon] puis lyophilisée. [congélation : température -30 C à -50 C ; vitesse de congélation environ 0,5 /min. Sublimation : pression 0,5 mbar. Dessiccation secondaire : pression (# 30 bars) température 40 C]. Essais 2 à 5 En opérant comme pour l'essai I et en diluant la solution tampon par une solution de glucose à 5 %, on obtient les résultats suivants Traitement Jour i Jour 2 Jour 3 Jour 4 Jour 5 Jour 6 Jour 7 Jour 8 Synercid@/Glucose à 5% 0,5(6) 1,8(5) 2,4(5) 2,8(5) 2,6(5) 2,6(5) 2,6(5) 2,4(5) Synercid@/tampon citrate 0,2 (6) 0,5 (6) 0,3 (6) 0,5 (6) 0,3 (6) 2,0(6) 0,0 (6) 0,0 (6) 50 mmol/l Synercid#/tampon citrate 0,2(6) 0,8 (6) 0,5 (6) 0,3 (6) 0,3(6) 0,2 (6) 0,2 (6) 0,0 (6) 25 mmol/l Synercid#/tampon citrate 0,5 (6) 0,8 (6) 0,5 (6) 0,5(6) 0,3(6) 0,2(6) 0,2(6) 0,2(6) 12,5 mmol/l Synercid#/tampon citrate 0,2(6) 0,2(6) 0,3(6) 0,3(6) 0,3(6) 0,2(6) 0,0(6) 0,0(6) 6,25 mmol/l ()nombre d'animaux survivants Les résultats de l'étude montrent que toutes les réactions secondaires (rougeurs, nécroses et perte de la queue) ont été supprimées ou fortement diminuées par rapport aux rats témoins ayant reçu la même dose de Synercid dans une solution de glucose à 5 %. Essai 6 Un essai identique à l'essai 1 décrit ci-dessus est mis en oeuvre en préparant une solution tampon contenant 0,35 ml d'acide acétique à 99%, 1,92 g d'acétate de sodium trihydraté, 0,19 g de chlorure de sodium, complétés à 100 ml par de l'eau ppi. La solution ainsi préparée a un pH de 5,02. Après filtration stérilisante de la solution comme décrit ci-dessus, la stabilité chimique de la solution est acceptable. Essai 7 : étude clinique La dose de 7,5 mg/kg de Synercid (association 70/30 dalfopristine I quinupristine) reprise pendant I heure dans un volume de 250 ml de solution aqueuse de glucose à 5% correspond à la dose unitaire utilisée en clinique par voie i.v. Une solution de tampon citrate acide à 20 mM/l est préparée (5 mM dans une solution de 250 ml contenant 1051 mg d'acide citrique monohydraté). Un traitement de 48 heures est habituellement suffisant pour voir apparaître les réactions d'intolérance veineuse. 8 sujets par groupe sont sélectionnés. Les critéres d'interruption du traitement sont définis préalablement, basés sur une douleur importante, une induration de la veine ou la décision du patient ou de l'investigateur d'interrompre le traitement. Après 2 jours de traitement des douleurs ont été observées ainsi que de érythèmes au niveau du site d'injection, mais aucun phénomène de thrombose veineuse n'est apparu et aucune interruption de traitement n'a dû être décidée. La conclusion de l'essai, en accord avec le protocole défini, est une nette amélioration de la tolérance générale à cette concentration de tampon citrate. REVENDICATIONS i - Compositions injectables contenant l'association dalfopristine I quinupristine caractérisées en ce qu'elles comprennent une solution aqueuse contenant l'association dalfopristine I quinupristine et un additif destiné à éviter ou réduire les effets d'intolérance dans la zone de l'injection. 2- Compositions injectables selon la revendication 1, caractérisées en ce que l'additif est une solution tampon. 3 - Compositions injectables selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisées en ce que l'additif est choisi parmi toute solution aqueuse pharmaceutiquement acceptable tamponnée à pH acide, capable de fixer le pH du milieu à une valeur inférieure au pH du plasma sanguin, et à des valeurs où la stabilité de l'association dalfopristine I quinupristine n'est pas affectée. 4- Compositions injectables selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que l'additif est choisi parmi toute solution pharmaceutiquement acceptable tamponnée à pH compris entre 3 et 6. 5 Compositions injectables selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que l'additif est choisi parmi toute solution pharmaceutiquement acceptable, formée par un système acide/base dont l'un au moins des constituants est un acide faible ou une base faible pharmaceutiquement acceptable, dont le pKa est compns dans l'intervalle [3 ; 6], et dont le pH résultant du système est voisin ou inférieur audit pKa. 6- Compositions injectables selon l'une des revendications 2 à 5, caractérisées en ce que le pH de la solution tampon est fixé entre 3,5 et 5. Compositions injectables selon la revendication 6, caractérisées en ce que le pH de la solution tampon est fixé entre 4 et 5. 8- Compositions injectables selon l'une des revendications 6 ou 7, caractérisées en ce que le pH de la solution tampon est fixé à environ 4. 9- Compositions injectables selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisées en ce que l'additif est choisi parmi toute solution pharmaceutiquement acceptable, formée par un système acide/base constitué d'un ou plusieurs acides faibles organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables dont le pKa est compris dans l'intervalle [3 ; 6], associés à leur base conjuguée, à une base forte ou à une base faible, ou formée par un système acide/base constitué d'un ou plusieurs acides forts organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables, associés à au moins une base faible appartenant à un couple acide/base dont le pKa est compris dans l'intervalle [3 ; 6]. 10 Compositions injectables selon la revendication 9, caractérisées en ce que le système comprend des acides, ou leur base conjuguée, choisis parmi l'acide citrique, L'acide acétique, L'acide lactique, les acides aminés, L'acide malique, L'acide ascorbique, L'acide glutamique, L'acide benzoïque, I'histidine, L'acide glutarique, L'acide propionique, L'acide succinique, L'acide formique, L'acide maléique, L'acide aspartique, L'acide malonique, L'acide gluconique, L'acide glucoheptonique, L'acide phosphorique, associés à leur base conjuguée, à la base conjuguée d'un autre acide faible ou à de la soude lorsqu'il s'agit des acides ou associés à l'acide méthanesulfonique, L'acide chlorhydrique, L'acide phosphorique ou l'acide sulfurique lorsqu'il s'agit de la base conjuguée des acides précédemment énumérés. il - Compositions injectables selon la revendication 10, caractérisées en ce que le système comprend les acides citrique, acétique, lactique, les acides aminés et/ou leur base conjuguée. 12- Compositions injectables à double compartiment destinées à la préparation d'une solution pour perfusion contenant l'association dalfopristine / quinupristine caractérisées en ce qu'elles comprennent d'une part une solution aqueuse contenant l'association dalfopristine / quinupristine et d'autre part un additif destiné à éviter ou réduire les effets d'intolérance dans la zone de l'injection. 13 - Compositions injectables selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisées en ce que l'association dalfopristine / quinupristine est constituée de la dalfopristine et de la quinupristine additionées de quantités au moins stoechio métriques d'acide méthanesulfonique ou d'acide chlorhydrique, et à un pH compris dans l'intervalle [3,5 ; 5]. 14- Une solution tampon choisie parmi toute solution aqueuse pharmaceutiquement acceptable tamponnée à pH acide, capable de fixer le pH du milieu à une valeur inférieure au pH du plasma sanguin, et à des valeurs où la stabilité de I'association dalfopristine I quinupristine n'est pas affectée, pour son utilisation comme agent protecteur vis à vis des effets d'intolérance veineuse entraînés par l'injection de l'association quinupristine / dalfopristine 15- Utilisation d'une solution tampon choisie parmi toute solution aqueuse pharmaceutiquement acceptable tamponnée à pH acide, capable de fixer le pH du milieu à une valeur inférieure au pH du plasma sanguin, et à des valeurs où la stabilité de l'association dalfopristine I quinupristine n'est pas affectée, pour la préparation d'un médicament destiné à protéger vis à vis des effets d'intolérance veineuse entraînés par l'injection de l'association quinupnstine / dalfopristine. 16 - Une solution tampon selon la revendication 14, choisie parmi toute solution pharmaceutiquement acceptable tamponnée à pH compris entre 3 et 6, pour son utilisation comme agent protecteur vis à vis des effets d'intolérance veineuse entraînés par l'injection de l'association quinupristine / dalfopristine. 17- - Utilisation selon la revendication 15, d'une solution tampon choisie parmi toute solution pharmaceutiquement acceptable tamponnée à pH compris entre 3 et 6, pour la préparation d'un médicament destiné à protéger vis à vis des effets d'intolérance veineuse entraînés par l'injection de l'association quinupris tine/ dalfopnstine. 18 - Une solution tampon selon la revendication 14 ou 16, choisie parmi les solutions formées par un système acide/base dont l'un au moins des constituants est un acide faible ou une base faible pharmaceutiquement acceptable, dont le pKa est compris dans l'intervalle [3 ; 6], et dont le pH résultant du système est voisin ou inférieur audit pKa, pour son utilisation comme agent protecteur vis à vis des effets d'intolérance veineuse entraînés par l'injection de l'association quinupris tille I dalfopristine. 19 - Utilisation selon l'une des revendications 15 ou 17, d'une solution tampon choisie parmi les solutions formées par un système acide/base dont l'un au moins des constituants est un acide faible ou une base faible, pharmaceutiquement acceptable, dont le pKa est compris dans l'intervalle [3 ; 6], et dont le pH résultant du système est voisin ou inférieur audit pKa, pour la préparation d'un médicament destiné à protéger vis à vis des effets d'intolérance veineuse entraînés par l'injection de l'association quinupnstine / dalfopristine. 20- Une solution tampon selon l'une des revendications 14, 16 ou 18, choisie parmi les solutions formées par un système acide/base constitué d'un ou plusieurs acides faibles organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables dont le pKa est compris dans l'intervalle [3 ; 6], associés à leur base conjuguée, à une base forte ou à une base faible, ou formées par un système acide/base constitué d'un ou plusieurs acides forts organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables, associés à au moins une base faible appartenant à un couple acide/base dont le pKa est compris dans l'intervalle [3 ; 6], pour son utilisation comme agent protecteur vis à vis des effets d'intolérance veineuse entraînés par l'injection de l'association quinupristine / dalfopristine. 21- Utilisation selon l'une des revendications 15, 17 ou 19, d'une solution tampon choisie parmi les solutions formées par un système acide/base constitué d'un ou plusieurs acides faibles organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables dont le pKa est compris dans l'intervalle [3 ; 6], associés à leur base conjuguée, à une base forte ou à une base faible, ou formées par un système acide/base constitué d'un ou plusieurs acides forts organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables, associés à au moins une base faible appartenant à un couple acide/base dont le pKa est compris dans l'intervalle [3 6], pour la préparation d'un médicament destiné à protéger vis à vis des effets d'intolérance veineuse entraînés par l'injection de l'association quinupris tine I dalfopristine. 22 - Une solution tampon selon l'une des revendications 14, 16, 18 ou 20, formée par un système acide/base constitué d'un acide, ou sa base conjuguée, choisi parmi l'acide citrique, l'acide acétique, L'acide lactique, les acides aminés, L'acide malique, L'acide ascorbique, L'acide glutamique, L'acide benzoïque, l'histidine, L'acide glutarique, L'acide propionique, L'acide succinique, L'acide formique, L'acide maléique, L'acide aspartique, L'acide malonique, L'acide gluconique, L'acide glucoheptonique, L'acide phosphorique, associés à sa base conjuguée, à la base conjuguée d'un autre acide faible ou à de la soude lorsqu'il s'agit des acides ou associés à l'acide méthanesulfonique, L'acide chlorhydrique, L'acide phosphorique ou l'acide sulfurique lorsqu'il s'agit de la base conjuguée des acides précédemment énumérés, pour son utilisation comme agent protecteur vis à vis des effets d'intolérance veineuse entraînés par l'injection de l'association quinupristine/dalfopristine. Utilisation selon l'une des revendications 15, 17, 19 ou 21, d'une solution tampon formée par un système acide/base constitué d'un acide, ou sa base conjuguée, choisi parmi l'acide citrique, l'acide acétique, L'acide lactique, les acides aminés, L'acide malique, l'acide ascorbique, L'acide glutamique, l'acide benzoïque, I'histidine, l'acide glutarique, L'acide propionique, l'acide succinique, L'acide formique, L'acide maléique, L'acide aspartique, L'acide malonique, l'acide gluconique, L'acide glucoheptonique, L'acide phosphorique, associés à sa base conjuguée, à la base conjuguée d'un autre acide faible ou à de la soude lorsqu'il s'agit des acides ou associés à l'acide méthanesulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique ou l'acide sulfurique lorsqu'il s'agit de la base conjuguée des acides précédemment énumérés, pour la préparation d'un médicament destiné à protéger vis à vis des effets d'intolérance veineuse entraînés par l'injection de l'association quinupristine I dalfopristine. Kit de présentation de la formulation de l'association quinupristine I dalfopristine et d'un additif. Kit de présentation selon. la revendication 24 caractérisé en ce que l'additif est une solution tampon. Kit de présentation selon la revendication 25 caractérisé en ce que la solution tampon est choisie parmi toute solution pharmaceutiquement acceptable tamponnée à pH acide, capable de fixer le pH du milieu à une valeur inférieure au pH du plasma sanguin, et à des valeurs où la stabilité de l'association dalfopristine t quinupristine n'est pas affectée. Kit de présentation selon la revendication 24 caractérisé en ce que l'association dalfopristine I quinupristine est constituée de la dalfopristine et de la quinupristine additionées de quantités au moins stoechiométriques d'acide méthanesulfonique ou d'acide chlorhydrique, et à un pH compris dans l'intervalle [3,5 5]. Kit de présentation selon la revendication 24 à 27 caractérisé en ce qu'il s'agit d'un double flaconnage, d'une poche de perfusion contenant l'additif et de flacon(s) contenant le lyophilisat, d'une poche de perfusion contenant le principe actif et d'un flacon ou d'une ampoule contenant l'additif, d'un ou plusieurs flacons comprenant le lyophilisat et un flacon ou une ampoule contenant l'additif, d'une seringue à double compartiment.