Brevet FR2772271A1 — publié le 19990618

La présente invention a pour objet une nouvelle association pharmaceutique trouvant notamment application dans le traitement de divers types de douleur pouvant être d'origine inflammatoire ou d'origine neuropathique. Plus précisément, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, une association d'un agoniste adénosinergique et d'un composé choisi parmi les opiacés, les benzodiazépines et les antagonistes NMDA. On sait que l'adénosine est une molécule endogène qui participe à la régulation de nombreuses fonctions, au niveau du système nerveux central et périphérique, via l'activation de récepteurs spécifiques (Daly, J.W. In: T.W. Stone (Ed.) Purines : Pharmacological and Physiological Roles, Macmillan, London. 1985: pp 5-15.). Le rôle inhibiteur de l'adénosine dans la modulation de la transmission du message douloureux est maintenant bien établi (Sawynok, J., M.I. Sweeney. Neurosci. 1989;(32):557-569.). De nombreuses études pharmocologiques ont mis en évidence l'activité analgésique de l'adénosine et de ses analogues (M., Holmgren, J. Hedner, T. Mellstrand, G. Nordberg, Th. Hedner. Naunym-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1986; (334):290-293 ; et K., Herrick-Davis, S. Chippari, D. Luttinger, S.J. Ward. Eur. J. Pharmacol. 1989;(1 62):365-369.). Cependant, pour la plupart, ces composés, induisent aux doses actives, des effets secondaires non négligeables, en particulier cardio-vasculaires, qui en ont, jusqu'à présent, limité l'utilisation. Des recherches ont permis de développer des composés agonistes adénosinergiques actifs dans des modèles animaux de douleurs aiguës ou chroniques et dépourvus d'effets secondaires majeurs aux doses actives. De tels composés ont par exemple été décrits dans le document EP 623138 par la société demanderesse. On sait par ailleurs que les composés opiacés ou morphiniques sont de puissants analgésiques d'action centrale, indiqués dans le traitement des douleurs moyennes à sévères. Cependant ces composés peuvent induire dans certaines circonstances accoutumance et dépendance. On sait encore que les benzodiazépines présentent des propriétés anxiolytiques, myorelaxantes, anti-convulsivantes et hypnotiques. On sait enfin que l'activation des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) par les acides aminés neuro-excitateurs (aspartate, glutamate) est impliquée dans certains processus douloureux. Des antagonistes NMDA possèdent ainsi une activité antalgique, mise en évidence sur de nombreux tests, y compris des tests de douleur chronique. Il a été découvert, et ceci constitue le fondement de la présente invention, que l'association d'un agoniste adénosinergique et d'un composé choisi parmi les opiacés, les benzodiazépines et les antagonistes NMDA, présente un effet analgésique puissant, à des doses où chacun des produits constitutifs de cette association est inactif ou très peu actif. L'effet bénéfique de l'association conforme à la présente invention a été démontré aussi bien pour les modèles de douleur inflammatoire que pour les modèles de douleur aiguë non inflammatoire. Les résultats obtenus ont montré que cette association présente une activité analgésique très supérieure à celle de chacun de ses produits constitutifs utilisés seuls à la même dose. L'effet de potentialisation ainsi démontré rend possible l'utilisation de faibles doses de chacun des produits constitutifs de l'association, en limitant ainsi leurs possibles effets secondaires, et en augmentant leur index thérapeutique. De plus cette association permet le traitement de douleurs d'origines très variées chez un plus grand nombre de patients. Avantageusement, l'association pharmaceutique conforme à la présente invention se présentera sous une forme appropriée pour une administration : - par voie orale, comme par exemple, sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules ou de granulés; - par voie rectale, comme par exemple, sous forme de suppositoires ; - par voie parentérale, comme par exemple, sous forme de préparations injectables ; - par voie oculaire, comme par exemple, sous la forme de collyres ou de solutions ophtalmiques ; - par voie transdermique, comme par exemple, sous la forme de patch, de pommade ou de gel; - par voie nasale, comme par exemple sous forme d'aérosols et sprays; - par voie auriculaire, comme par exemple sous forme de gouttes. Une telle composition peut être préparée, selon des méthodes connues en soi, en incorporant le principe actif, constitué par l'association précitée, à des excipients habituellement utilisés tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols, les agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de silicone, certains polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants. D'une façon générale, tout composé agoniste adénosinergique peut être utilisé dans le cadre de la présente invention. De préférence, on utilisera des dérivés de l'adénosine tels que ceux décrits dans le document EP 623138 correspondant aux brevets US 5229505 et US 5480983 de la société demanderesse incorporés ici par référence. Un composé particulièrement préféré est le ss-D-Ribofuranuronamide, Ncyclopropyl-l-deoxy-l-[6- [[2- [1 - [(2,5-diméthylphényl)méthylj-5-méthyl- 1H-indol-3-yl]éthyl]amino]-9H-purin-9-yl] connu sous le nom de code UP 202-56. Un autre composé particulièrement préféré est le-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-l-déoxy-1-[6-[[2-[1-[2-(1-pipéridinyl) 1H-indol-3- yl] éthyl] amino]-9H-purin-9-yl] connu sous le nom de code UP 202-39. Les opiacés susceptibles d'être utilisés dans le cadre de la présente invention peuvent être de nature variée : opiacés puissants dont le chef de file est la morphine, susceptibles de traiter les douleurs sévères comme la morphine ellemême ou l'oxycodone ou l'hydromorphonc ou l'hydrocodone, opiacés faibles susceptibles de traiter des douleurs d'intensité moyenne comme la codéine ou le dextropropoxyphène. On préférera plus particulièrement des dérivés présentant un effet analgésique central puissant et en particulier la morphine elle-même. Les benzodiazopines susceptibles d'être utilisées dans le cadre de la présente invention peuvent être de nature variée comme le prazépam, le bromazépam, le chlordiazepoxide, le lorazépam ou le clobazam. On préférera plus particulièrement le diazépam. Parmi les antagonistes NMDA susceptibles d'être utilisés dans le cadre de la présente invention, on citera en particulier la kétamine, la dizocilpine ou la phencyclidine. On préférera plus particulièrement le dextrométhorphane. Avantageusement, les compositions pharmaceutiques selon l'invention se présenteront sous forme de dose unitaire. Dans l'association pharmaceutique conforme à la présente invention, le rapport pondéral du composé agoniste adénosinergique au composé choisi parmi les opiacés, les benzodiazépines et les antogonistes NMDA sera celui présentant la meilleure synergie entre les deux composés associés. Il sera compris pour la majorité des exemples entre 0,01 et 10 et sera de préférence de 0,1 à 1. La dose journalière utilisable des différents composés constituant l'association pharmaceutique conforme à l'invention dépendra bien entendu, de l'état du patient à traiter. Une dose journalière appropriée de composé agoniste adénosinergique sera généralement comprise entre environ 10 mg et environ 500 mg. Selon une caractéristique particulière, une composition pharmaceutique selon l'invention se présentera sous forme d'une dose unitaire contenant de 5 mg à 200 mg de composé agoniste adénosinergique. Les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention conviennent au traitement de douleur d'origine inflammatoire ou d'origine neuropathique. On peut citer par exemple leur utilisation dans le traitement de l'arthrite, notamment l'arthrite rhumatoïde, la spondylarthrite, l'arthrite de la goutte, I'osthéoarthrite, l'arthrite juvénile, les maladies auto immunes, le lupus érythémateux. Ces compositions peuvent également être utilisées dans le cadre du traitement de l'asthme bronchique des dysménorrhées, des tendinites, des bursites, des inflammations dermatologiques telles que le psoriasis, I'eczéma, les brulures, les dermatites. Ces compositions peuvent également être utilisées dans le cadre du traitement des inflammations gastro-intestinales, de la maladie de Crohn, des gastrites, des colites ulcératives, la prévention du cancer, notamment l'adénocarcinome du colon, la prévention des maladies neurodégénératives, particulièrement la maladie d'Alzheimer, la prévention du stroke, l'épilepsie et la prévention du travail utérin prématuré. Ces compositions peuvent être utilisées dans le cadre du traitement des symptômes douloureux et en particulier des algies musculaires ou articulaires, des douleurs dentaires, des migraines, des affections rhumatismales, des douleurs d'origine cancéreuse, ainsi qu'à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. Ces compositions peuvent enfin être utilisées dans le cadre du traitement des douleurs neuropathiques et en particulier des algies nerveuses, des zonas, des douleurs de désafférentation, des neuropathies diabétiques. L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisée en ce qu'il consiste à administrer à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'une association d'un composé agoniste adénosinergique et d'un composé choisi parmi les opiacés, les benzodiazépines et les antagonistes NMDA telle que définie précédemment. Ce procédé permet notamment de traiter les douleurs d'origine inflammatoire ou neuropathique. Mise en évidence des propriétés analgésiques de l'association pharmaceutique conforme à l'invention Pour mettre en évidence les propriétés analgésiques spécifiques de l'association pharmaceutique conforme à la présente invention, on a réalisé plusieurs essais pharmacologiques dont les protocoles expérimentaux et les résultats obtenus seront donnés ci-après. Dans ces essais, les composés utilisés comme exemples d'agoniste adénosinergique sont les composés connus - sous le nom de code UP 202-39 repondant a la formule generale suivante. - sous le nom de code UP 202-56 repondant a la formule generale suivante Essai utilisé: test de la plaque chauffante Le test est réalisé en suivant le protocole expérimental décrit par Eddy, N.B., C.F. Toucheberry, J.E. Lieberman. Synthetic analgesics. 1 - Methadone isomers and derivatives. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1950 ; (98) : 121-137. La souris déposée sur une plaque chauffée à 56 C i 0,05 manifeste sa douleur par le léchage des pattes antérieures, ou plus rarement par un saut. Le temps de réaction est alors noté, le temps maximum étant de 30 secondes. Les composés ou associations étudiés sont administrés par voie orale ou par voie intrapéritonéale respectivement une heure ou trente minutes avant le test. Les résultats obtenus sont représentés aux figures 1 à 5 qui montrent clairement l'effet de potentialisation exercé par la morphine (FIG. 1 et 2), le diazépam (FIG. 3 et 4) sur les composés agonistes adénosinergiques UP 202-39 et UP 202-56 ainsi que par le dextrométorphane sur le composé UP 202-39. On donnera maintenant plusieurs exemples de compositions pharmaceutiques selon l'invention: EXEMPLE 1 : ASSOCIATIONS UP 202-56/DEXTROMETORPHANE Exemple 1A : Gélule (taille n 1) UP 202-56.... . . ..... 10 mg Dextrométorphane... . .. .. .. 20 mg Cellulose microcristalline... . . ...... 100 mg Hydroxypropylméthylcellulose...... 10 mg Stéarate de magnésium..... 5 mg pour une gélule Exemple 1B : Comprimé UP 202-56... 10 mu Dextrométorphane... .. .. ... .. 20 mg Cellulose microcristalline ..... 100 mg Lactose.... . . . . ..... 100 mg Hydroxypropylméthylcellulose..... ..... 10 mg Stéarate de magnésium.... .. ... ....5 mg Hydroxypropylcellulose..... 50 mg pour un comprimé Exemple 1C : Suppositoire UP 202-56... . . .. ..... 20 mg Dextrométorphane... . . .. 40 mg Glycéride semi-synthétique (suppocire).. 1. 900 mg pour un suppositoire Exemple 1D : Solution ophtalmique UP 202-56... . . . . .......0,03 % Dextrométorphane... ... .... 0,06 % Huile de ricin (Cremophor EL)...... ..... 5 % Polysorbate 80....... . . ...1 % Eau ppi...... ......q.s.p. 100 % Exemple 1E: Préparation injectable UP 202-56.... . . . . ......0,03 % Dextrométrorphane...... ......0,06 % PEG400... . .. 40 % Alcool éthylique . ... 10 % Eau ppi....... .......q.s.p. 100 % EXEMPLE 2 : ASSOCIATIONS UP 202-56/DIAZÉPAM Exemple 2A : Gélue (taille n 1) UP 202-56..... . . ..... 10 mg Diazépam.... . . .. .. ...10 mg Cellulose microcristalline 100 mg Hydroxypropylméthylcellulose...... ..... 10 mg Stéarate de magnésium....... 5 mg pour une gélule Exemple 2B : Comprimé UP 202-56....... . ........... 10 mg Diazépam................... ............ .. ... 10 mg Cellulose microcristalline 100 mg Lactose.... . . . ......... . . ........... 100 mg Hydroxypropylméthylcellulose...... ..... 10 mg Stéarate de magnésium.... .. ... ...5 mg Hydroxypropylcellulose...... 50 mg pour un comprimé Exemple 2C : Suppositoire UP 202-56..... . . ..... 20 mg Diazépam.... . . . . ...20 mg Glycéride semi-synthétique (suppocire)..1.920 mg pour un suppositoire Exemple 2D : Solution ophtalmique UP 202-56..... . ......0,03 % Diazépam...... . . ... ..... 0,03 % Huile de ricin (Cremophor EL)...... ..... 5 % Polysorbate 80....... . . . ... 1 % Eau ppi...... ......q.s.p. 100 % Exemple 2E : Préparation injectable UP 202-56...... . . ......0,03 % Diazépam.......... ......... 0,03 % PEG400... 40 .....40 % Alcool éthylique . ... 10 % Eau ppi...... ......q.s.p. 100 % EXEMPLE 3@ ASSOCIATIONS UP 202-56!MORPHINE SULFATE Exemple 3A : Gélule (taille n 1) UP 202-56... . . . . .... 10 mg Morphine sulfate... 10 mg Cellulose microcristalline... . . ...... 100 mg Hydroxypropylméthylcellulose...... 10 mg Stéarate de magnésium...... 5 mg pour une gélule Exemple 3B : Comprimé UP 202-56.... . . . .... 10 mg Morphine sulfate... . .. 10 mg Cellulose microcristalline...... ...... 100 mg Lactose........... 100 mg Hydroxypropylméthylcellulose...... . .....10 mg Stéarate de magnésium..... .. . ... ...5 mg Hydroxypropylcellulose...... 50 mg pour un comprimé Exemple 3C : Suppositoire UP 202-56... . . . .... 20 mg Morphine sulfate... . . . ...20 mg Glycéride semi-synthétique (suppocire)..1.920 mg pour un suppositoire Exemple 3D : Solution ophtalmique UP 202-56... . . .... 0,03 % Morphine Sulfate.... . ... .... 0,03 % Huile de ricin (Cremophor EL)...... . ..... 5 % Polysorbate 80....... . . . ... 1 % Eau ppi...... ......q.s.p. 100 % Exemple 3E : Préparation injectable UP 202-56... ......... ......0,03 % Morphine sulfate...... ..... 0,03 % PEG400... 40 % Alcool éthylique...... .. . ...10 % Eau ppi........ . .......q.s.p. 100 % Dans les figures annexées la figure 1 représente l'effet analgésique de l'association UP 202-39-morphine dans le test de la plaque chauffante (560C) chez la souris. Dans ce dessin, les signes * et *** indiquent une différence significative par rapport au groupe contrôle pour p ++et +++ indiquent une différence significative entre l'association et le groupe morphine pour p et et indiquent une différence significative entre l'association et le groupe UP 202-39 pour p n = 10 par groupe - la figure 2 représente l'effet analgésique de l'association UP 202-56-morphine dans le test de la plaque chauffante (56 C) chez la souris. Dans ce dessin, les signes *, ** et *** indiquent une différence significative par rapport au groupe contrôle pour p +++ indique une différence significative entre l'association et le groupe morphine pour p et et indiquent une différence significative entre l'association et le groupe UP 202-56 pour p n = 10 par groupe - la figure 3 représente l'effet du diazépam (10 mg/kg i.p) sur l'analgésie induite par le produit UP 202-39 dans le test de la plaque chauffante (560C) chez la souns. Dans ce dessin, les signes * et *** indiquent une différence significative par rapport au groupe contrôle pour p n = 10 par groupe - la figure 4 représente l'effet du diazépam (l0 mg/kg i.p) sur l'analgésie induite par le produit UP 202-56 dans le test de la plaque chauffante (560C) chez la souris. Dans ce dessin, les signes ** et *** indiquent une différence significative par rapport au groupe contrôle pour p n = 10 par groupe - la figure 5 représente l'effet du dextrométorphane (30 mg/kg i.p) sur l'analgésie induite par le produit UP 202-39 dans le test de la plaque chauffante (56"C) chez la souris. Dans ce dessin, les signes *** indique une différence significative par rapport au groupe contrôle pour p n = 10 par groupe REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif, une association d'un agoniste adénosinergique et d'un composé choisi parmi les opiacés, les benzodiazépines et les antagonistes NMDA. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé agoniste adénosinergique précité est choisi parmi le ss-D- Ribofuranuronamide,N-cyclopropyl-l-déoxy 1-[2-(1 -pipéridinyl)éthyl]- lH-indol-3-yl] éthyl] amino]-9H-purin-9-yl] connu sous le nom de code UP 202-39 et le ss-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-l-deoxy-1-[6-[[2-[ 1-[(2,5- diméthylphényl)méthyl]-5-méthyl- 1 H-indol-3 yl]éthyl]amino]-9H-purin-9-yl] connu sous le nom de code UP 202-56. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé opiacé précité est la morphine. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la benzodiazépine précitée est le diazépam. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé antagoniste NMDA est le dextrométorphane. 6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une administration par voie orale, par voie parentérale, par voie rectale, par voie oculaire, par voie transdermique, par voie nasale, par voie auriculaire. 7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le rapport pondéral du composé agoniste adénosinergique au composé choisi parmi les opiacés, les benzodiazépines et les antagonistes NMDA est choisi pour conduire à la meilleure synergie entre les deux composés associés et est compris de préférence entre environ 0,01 et environ 10 et sera de préférence encore compris entre 0,1 et 1. 8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une dose unitaire contenant de 5 mg à 200 mg de composé agoniste adénosinergique.