Brevet FR2772762A1 — publié le 19990625

La présente invention concerne un procédé de préparation d'un dérivé d'hydantoïne substituée en position 5, à partir d'un composé carbonylé choisi parmi les aldéhydes et les cétones, ainsi que le dérivé d'hydantoïne obtenu par ce procédé. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un sel alcalin d'acide a-aminé à partir de ce dérivé d'hydantoïne substituée en position 5, le sel alcalin d'acide a-aminé obtenu par ce procécé ainsi que de nouveaux acides a-amines obtenus à partir d'un dérivé d'hydantoïne substituée en position 5. Enfin, la présente invention a pour objet un procédé d'estérification d'un acide a-aminé cyclique. Un premier objet de la présente invention concerne donc un procédé de préparation d'un dérivé d'hydantoïne substituée en position 5, à partir d'un composé carbonylé choisi parmi les aldéhydes et les cétones. La synthèse des dérivés d'hydantoïne, substances de grand intérêt thérapeutique et intermédiaires pour la préparation d'acides aminés, est bien connue. La principale méthode utilisée est celle de la réaction de Bücherer-Bergs. On peut lire à ce sujet l'article de Bücherer HT et Steiner W "Über Reaktion der a-oxy-p-u-aminonitrile Synthese von Hydantoïnen", J. Prakt. Chem. 1934 ; 141 : 5-43. Selon cette méthode, un composé carbonylé doit réagir simultanément avec un cyanure alcalin et le carbonate d'ammonium, en milieu hydroalcoolique, pour former l'hydantoïne dans des conditions de pression et de températures assez sévères, dans la mesure où cette synthèse s' accompagne toujours d'un important dégagement gazeux provenant entre autre du carbonate d'ammonium transforme en COs et NH3 gazeux. Le schéma réactionnel de la méthode selon Bücherer-Bergs a été largement étudié et il est connu que la formation d'un dérivé d'hydantoïne passe par plusieurs étapes, comme l'indique le schéma ci dessous pour la préparation d'un dérivé d'hydantoïne à partir de cyclohexanone. On peut lire par exemple à ce sujet les articles de LOPEZ CA et TRIGO CG "The chemistry of hydantoïns"; Advances in heterocyclic chemistry, 1985, 38-199 et de Dion EG "lCinetic reaction of cyanates and compounds in the chemistry of cyanates and their thio derivatives - part 2"; New-York : John Wiley & Sons, 1977: 437. Comme on peut le constater d'après le schéma ci-dessus, le dioxyde de carbone gazeux joue un rôle particulièrement important dans la transformation de l'aminonitrile (i) en intermédiaire (ii) ce qui explique en particulier l'importance de mettre en oeuvre cette méthode dans un système fermé selon l'enseignement de l'état de la technique. Cette nécessité de travailler en système fermé présente par conséquent tous les inconvénients et dangers inhérents aux conditions opératoires sous pression élevée. On a maintenant trouvé de manière tout à fait surprenante et inattendue que l'on peut préparer des dérivés d'hydantoïnc substituée en position 5, à partir de dérivés carbonylés choisis parmi les aldéhydes et les cétones, dans des conditions de pression nettement moins importantes, en extrayant de manière contrôlée le dioxyde de carbone formé au cours de la réaction. Dans ce qui suit, l'expression "extraction du dioxyde de carbone de manière contrôlée" doit être comprise comme signifiant une extraction séquencée ou, en d'autres termes, une extraction régulière mais non continue, dans le but de perturber dans une certaine mesure, mais en aucun cas totalement, les équilibres réactionnels qui sont supposés avoir lieu dans le cadre du mécanisme général de synthèse du dérivé d'hydantoïne selon l'invention non encore clairement élucidé. En outre, par l'expression "extraction du dioxyde de carbone de manière contrôlée", il faut egalement comprendre qu'il s'agit d'une extraction sélective du gaz CO2 par rapport aux autres gaz, à l'aide de moyens et de conditions opératoires qui sont à la portée de l'homme du métier. Il s'agit par exemple d'adapter un système de réfrigération au dessus du milieu réactionnel afin de gérer, en adaptant la capacité de réfrigération à la température du milieu réactionnel, le maintien dans ce dernier des composants volatils autres que le C02. Le procédé selon l'invention présente donc l'avantage essentiel de pouvoir travailler en système non fermé, c'est-à-dire dans des conditions moindres de pression, proches de la pression atmosphérique. Par ailleurs, on a constaté que le procédé selon l'invention permet d'obtenir des temps de-réaction plus rapides, à partir d'un même compose carbonylé de départ, par rapport à la méthode connue selon Bücherer-Bergs. La figure 1 décrit de manière schématique un dispositif approprié pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention. La présente invention a ainsi pour objet un procédé de préparation d'un dérivé d'hydantoïne substituée en position 5, à partir d'un composé carbonylé choisi parmi les aldéhydes et les cétones, caractérisé par le fait qu'il comprend l'étape consistant à faire réagir le composé carbonylé, dans un solvant approprié pour une phase liquide réactionnelle pratiquement homogène, sous agitation, avec un composé cyanure approprié et un composé ammonium approprié, en extrayant de manière contrôlée le dioxyde de carbone forme lors de la réaction. S'il est possible d'utiliser du carbonate d'ammonium comme composé ammonium dans le présent procédé, on a constaté de manière surprenante que l'on obtient un rendement nettement amelioré, à partir d'un composé carbonylé donné, en utilisant comme composé ammonium un mélange de carbamate d'ammonium et d'un composé choisi dans le groupe constitue par l'urée, le bicarbonate d'ammonium, l'ammoniaque et les mélanges de ceux-ci. De préférence, la température du milieu réactionnel est comprise entre environ 50 C et environ 80" C et est plus particulièrement d'environ 60 C. Le composé cyanure peut être tout composé pouvant fournir un cyanure tel que le cyanure de potassium ou le cyanure de sodium. D'une manière générale, le choix du composé cyanure peut être guidé en fonction de la réactivité du composé carbonylé cétone ou aldéhyde utilisé. Le composé carbonylé utilisé dans le procédé selon l'invention a notamment la formule générale suivante dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl à CG, linéaire ou ramifié, insaturé ou non, un cycle ou un hétérocycle ayant de 3 à 7 chaînons, aromatique ou non, éventuellement substitué, éventuellement condensé avec un ou plusieurs cycles ou hétérocycles aromatiques ou non, éventuellement substitués, R2 représente un groupe alkyle en Cl à Co, linéaire ou ramifié, insaturé ou non, un cycle ou un hétérocycle ayant de 3 à 7 chaînons, aromatique ou non, éventuellement substitué, éventuellement condensé avec un ou plusieurs cycles ou hétérocycles aromatiques ou non, éventuellement substitues, ou dans laquelle R, et R2 représentent ensemble, avec l'atome dc carbone sur lequel ils sont fixés, un groupe alicyclique ou un hétérocycle non aromatique, ayant de 3 à 7 chaînons, éventuellement susbtitué, éventuellement condensé avec un ou plusieurs cycles ou hétérocycles aromatiques ou non, éventuellement substitués. Plus particulièrement, le composé carbonylé utilisé dans le procédé selon l'invention a la formule générale suivante dans laquelle X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou de soufre, un atome de carbone ou d'azote éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1 à C3, par un groupe phényle, par un groupe benzyle ou par un radical de formule CGH5-(CH2)"-ou n est un nombre entier de 2 à 5. Le solvant utilisé pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention peut être tout solvant approprié permettant d'obtenir une phase liquide réactionnelle pratiquement homogène. En particulier, on peut utiliser un solvant hydro-alcoolique du type de ceux utilisés pour la méthode selon Bücherer-Bergs telle que decrite dans l'état de la technique. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un sel alcalin d'acide a-aminé à partir d'un dérivé d'hydantoïne substituée en position 5. Il est connu d'hydroyser le noyau hydantoïne de dérivés d'hydantoïne substituée en position 5 afin d'obtenir les sels d'acide aaminé correspondants. Toutefois, les procédés connus a ce jour ont lieu en milieu homogène monophasique ce qui impose des opérations de séparation lourdes, d'un coût rédhibitoire du point de vue industriel. On a maintenant trouve de manière surprenante et inattendue que l'utilisation de certains solvants pour réaliser cette hydrolyse permet d'obtenir, au cours de la réaction, un milieu réactionnel biphasique constitué d'une phase aqueuse et d'une phase majoritairement organique dans laquelle on peut récupérer les sels d'acide a-aminé préparés, la phase aqueuse contenant de manière avantageuse les produits indésirables de la réaction ce qui permet d'éviter les opérations de séparation nécessaires des procédés connus en milieu monophasique. Par ailleurs, il est pour le moins surprenant de récupérer des sels d'acide dans la phase majoritairement organique et non dans la phase aqueuse, et il est encore difficile à ce jour de fournir une explication claire de ce phénomène. La présente invention a ainsi pour objet un procédé de préparation d'un sel alcalin d'acide a-aminé, à partir d'un dérivé d'hydantoïne substituée en position 5, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant - à former un milieu réactionnel liquide, en plaçant le dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 dans un mélange homogène d'une solution aqueuse alcaline et d'un composé éthéré ou d'un composé alcool à atome d'azote donneur d'électrons, de faible masse molaire, à une température suffisante et pendant un temps suffisant pour obtenir la formation de deux phases liquides non miscibles respectivement aqueuse et organique - à maintenir la température du milieu réactionnel ainsi obtenu pendant un temps suffisant pour obtenir l'hydrolyse complète du noyau hydantoïne dudit dérivé ; puis - a récupérer la phase organique dans laquelle se trouve le sel alcalin d'acide a-aminé ainsi prépare. L'expression "faible masse molaire" est utilisée pour définir les composés se distinguant des polymeres, sans exclure toutefois les composés comportant quelques motifs répétés dans leur structures, tels que les oligomères. D'une manière générale, on entend par "faible masse molaire", une masse molaire inférieure à environ 1000 g. Le composé éthéré de faible masse molaire est notamment choisi parmi les éthers et les éthers-alcools. De préférence, ce compose est choisi parmi les composés de formules générales R-O-(CH2CH2-O)rn-R' R-(OCH2CH2) ll,-OH dans lesquelles R et R', identiques ou différents, représentent un groupe alkyle en Cl-C3 et m représente un nombre entier compris entre 1 et 3. Plus particulièrement, le composé éthéré de faible masse molaire est choisi parmi le 2-méthoxyéthylether, le di(éthylèneglycol)éthyléther et le 2-éthoxyéthanol. Lorsque l'on utilise un composé alcool à atome d'azote donneur d'électrons, de faible masse molaire, ce dernier est de préférence choisi parmi la triéthanolamine, la diméthyléthanolamine et l'éthyldiéthanolamine. La solution aqueuse alcaline est de préférence une solution aqueuse contenant de 10 à 40 % en poids de soude, de potasse ou d'un mélange de ces dernières, par rapport au poids total de la solution. On utilise de préférence la solution aqueuse alcaline de telle sorte que le rapport du volume de solution aqueuse alcaline au volume du composé éthéré de faible masse molaire ou au volume du composé alcool à atome d'azote donneur d'électrons de faible masse molaire soit compris entre 0,5 et 1,5. De préférence, la température du milieu réactionnel est comprise entre environ 130 et environ 1500 C et est plus particulièrement d'environ 135 C. Le dérivé d'hydantoïne substituée en position 5, utilisé au départ de ce procédé, a notamment la formule générale suivante dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à CG, linéaire ou ramifié, insaturé ou non, un cycle ou un hétérocycle ayant de 3 à 7 chaînons, aromatique ou non, éventuellement substitué, éventuellement condensé avec un ou plusieurs cycles ou hétérocycles aromatiques ou non, éventuellement substitués, R2 représente un groupe alkyle en Cl à CG, linéaire ou ramifié, insaturé ou non, un cycle ou un hétérocycle ayant de 3 à 7 chaînons, aromatique ou non, éventuellement substitué, éventuellement condensé avec un ou plusieurs cycles ou hétérocycles aromatiques ou non, éventuellement substitués, ou dans laquelle R1 et R2 représentent ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés, un groupe alicyclique ou un hétérocycle non aromatique, ayant de 3 à 7 chaînons, éventuellement subtitué, éventuellement condensé avec un ou plusieurs cycles ou hétérocycles, aromatiques ou non, éventuellement substitués. Plus particulièrement, ce dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 a la formule dans laquelle X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou de soufre, un atome de carbone ou d'azote éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1 à C3, par un groupe phényle, par un groupe benzyle ou par un radical de formule C6Hs-(CH2) où n est un nombre entier de 2 à 5. La concentration du dérivé d'hydantoïne substituée en position 5, par rapport au poids total du milieu réactionnel de départ, est de préférence comprise entre 10 et 30 % en poids. La présente invention a également pour objet le sel alcalin d'acide a-aminé obtenu par le procédé décrit ci-dessus ainsi que l'isomère optique L ou D d'un tel sel alcalin d'acide a-aminé. En outre, la présente invention concerne l'acide a-aminé obtenu par neutralisation d'un tel sel alcalin ainsi que l'isomère optique L ou D de cet acide. Plus particulièrement, la présente invention concerne un acide aaminé obtenu par neutralisation d'un sel alcalin d'acide a-aminé préparé selon le procédé décrit ci-dessus à partir d'un dérivé d'hydantoïne substituée en position 5, cet acide a-aminé ayant la formule générale suivante dans laquelle R, et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus, et l'isomère optique L ou D de cet acide a-aminé. Enfin, l'invention concerne tout particulièrement un acide aaminé nouveau choisi dans le groupe constitué par: a) l'acide cis/ trans 1-amino-4-méthylcyclohexane-1-carboxylique b)l'acide 4-amino-1-benzylpipéridine-4-carboxylique c) l'acide 4-amino- i -phénéthylpipéridine-4-carboxylique, et d) l'acide l-amino-l, 2, 3, 4- tétrahydronaphtalène- l-carboxylique, et son isomère optique L ou D. Enfin, la présente invention a également pour objet un procédé d'estérification d'un acide a-aminé cyclique ainsi que l'ester d'acide aaminé cyclique obtenu par ce procédé. Il est connu d'estérifier les aminoacides dans de l'alcool en présence de chlorure de thionyle. Cette méthode est en particulier recommandé dans l'article de Brenner M. et Hubert W. "a-amino-acid ester by alcoholysis of methyl ester", Helv. Chim. Acta 1953 ; 36 : 1109. Selon cette méthode, on estérifie des aminoacides à une température d'environ 60 C dans un bain acétone-eau. L'avantage de cette méthode permet de conduire au chlorhydrate de l'aminoester, en évitant la formation d'eau en cours de réaction. Toutefois, lorsque l'on applique la méthode de Brenner et Hubert à certains aminoacides notamment de type alicyclique ou pipéridinique, en particulier à ceux obtenus par le procédé décrit ci-dessus, on obtient des rendements de l'ordre de 15 à 50%, c'est-à-dire des rendements somme toute insatisfaisants, et l'on constate même le plus souvent des problèmes de séparation de l'ester. On a maintenant trouvé de manière tout à fait surprenante et inattendue qu'il est possible de préparer des esters d'acide a-aminé cyclique par réaction du chlorure de thionyle dans de l'alcool, en obtenant des rendements supérieurs à 50%, voire nettement supérieurs à 70%, par la mise en oeuvre d'un traitement préalable d'un sel alcalin de l'acide a-aminé cyclique par de l'acide chlorhydrique gazeux. La présente invention a ainsi également pour objet un procédé d'estérification d'un acide a-aminé cyclique par réaction avec du chlorure de thionyle dans de l'alcool, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant - à traiter un sel alcalin de l'acide a-aminé cyclique par de l'acide chlorhydrique gazeux, dans de l'alcool anhydre, à une température comprise entre 5 et 20 C ; puis - a régler la température du milieu réactionnel a une valeur comprise entre -10" C et 5 C pour ensuite ajouter du chlorure de thionyle en une quantité suffisante pour une réaction complète avec l'acide amine. De préférence, l'alcool anhydre utilisé est de préférence choisi parmi le méthanol, méthanol, le propanol et le butanol. Le sel alcalin d'acide a-aminé cyclique est notamment un sel de sodium ou de potassium d'un acide a-aminé ayant la formule dans laquelle R3 et Rq forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés, un groupe alicyclique ou un hétérocycle non aromatique ayant de 3 à 7 chaînons, éventuellement subtitué, éventuellement condensé avec un ou plusieurs cycles ou hétérocycles aromatiques ou non, éventuellement susbtitués. Plus particulièrement, le sel alcalin d'acide a-aminé cyclique est un sel de sodium ou de potassium d'un acide a-aminé ayant la formule: dans laquelle X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou de soufre, un atome de carbone ou d'azote éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1 à C3, par un groupe phényle, par un groupe benzyle ou par un radical de formule CGHS-(CH2)n- où n est un nombre entier de 2 à 5. Enfin, la présente invention concerne l'ester d'acide a-aminé cyclique obtenu par le procédé tel que décrit ci-dessus. Les différents objets de la présente invention vont maintenant être illustrés par les exemples suivants mais en aucun cas restreints à ces derniers. A- Préparation de dérivés d'hydantoïne substituée en position 5. Exemple 1 : Préparation du dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 de formule: On utilise le dispositif tel que decrit de manière schématique à la figure 1. Le dispositif décrit à la figure 1 comprend des robinets 1, 2, 3 et 4, les robinets 2 et 4 étant en permanence en position ouverte. Ce dispositif comporte également des modules 5, 6, 7 et 8 reliés entre eux par des conduits 9 de diametre approprié. L'ouverture du dispositif decrit à la figure 1 au milieu extérieur se fait par l'intermédiaire du conduit 10 d'evacuation. Le module 5 comprend un réacteur de 500 ml surmonté d'une colonne de réfrigération. Le module 6 de régulation de pression est vide et permet d'obtenir un equilibre entre les pressions internes et externes du dispositif. Le module 7 contient une quantité suffisante d'eau (environ 200 ml) dans laquelle viennent buller les composés gazeux provenant du réacteur du module 5 via le module 6. Ce module 7 permet à la fois un lavage des composés gazeux et le maintien d'une pression constante au sein du réacteur du module 5. Le module 8 contient une quantité suffisante d'eau dans laquelle viennent buller les composés gazeux en provenance du module (7), ce module 8 permettant de suivre l'évolution du milieu réactionnel d'après le bullage observé à chaque ouverture du robinet 1. En utilisant ce dispositif décrit à la figure 1, on opère de la manière suivante. Dans le réacteur du module 5, on ajoute 100 ml d'un mélange d'éthanol-eau (rapport des volumes 50/50) en tant que solvant, 0,8 mole de carbonate de sodium, 0,2 mole de cyanure de potassium et 0,2 mole de N-méthylpipèridone, et enfin un barreau aimanté pour l'agitation. Les robinets 1 et 3 du dispositif sont maintenus en position fermée et on porte la température du milieu réactionnel dans le réacteur du module 5 à environ 55 , sous agitation, pendant environ 30 mn à l'aide d'un bain d'huile. La colonne de réfrigération surmontant le réacteur du module 5 est alimentée par de l'eau courante à un débit réglé de telle sorte que la température de l'eau à la sortie ne dépasse pas 20 C. Le robinet 3 est ensuite réglé en position ouverte et le robinet l est régulièrement ouvert puis fermé de façon à obtenir un bullage séquencé, c'est-à-dire, une alternance de période de bullage et de période de non bullage dans le module 8. En d'autres termes, on extrait du dioxyde de carbone de maniere contrôlée selon l'invention. Lorsque le bullage en CO2 observé à l'ouverture du robinet l diminue et que l'on observe un précipité, correspondant au dérivé d'hydantoïne que l'on entend synthétiser, on maintient le robinet l en position ouverte, en portant la température du milieu réactionnel à environ 60 , en maintenant l'agitation, pendant encore environ 1 heure. Après un temps total de synthèse d'environ 4 heures, le dérivé d'hydantoïne synthétisé est filtré, lavé à l'alcool puis à l'eau et enfin séché. On obtient un point de fusion de 310 C et un rendement de 40 %, en ayant donc utilisé du carbonate d'ammonium comme composé ammonium, c'est-à-dire le réactif utilisé dans la méthode selon Bücherer-Bergs. Exemple 2 On synthétise le même dérivé d'hydantoïne qu'à l'exemple 1 en opérant de la même manière, excepté que l'on utilisé un mélange de 0,3 mole de carbamate d'ammonium et de 0,2. mole de bicarbonate d'ammonium à la place du carbonate d'ammonium. On obtient ainsi un point de fusion de 310 C et un rendement amélioré, à savoir de 68%. Exemple 3 : Préparation du dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 de formule: On procède comme à l'exemple 1 ou 2 excepté que l'on utilise comme solvant 60 ml d'un mélange éthanol-eau (rapport des volumes 40/20), un composé ammonium sous forme d'un mélange de 0,3 mole de carbamate d'ammonium et 20 ml d'ammoniaque a 25 % ainsi que 0,2 mole de p-méthylcyclohe. xanone à la place de la Nméthylpipéridone. On obtient un point de fusion de 284 C et un rendement de 76%. Exemple 4 : Préparation du dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 de formule: On procède comme à l'exemple 3 excepté que l'on utilise le benzaldéhyde comme composé carbonylé. On obtient un point de fusion de 230 C et un rendement de 75 %. Exemple 5 : Préparation du dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 de formule: On procède comme à l'exemple 3 excepté que l'on utilise l'acétone comme composé carbonylé. On obtient un point de fusion de 212 C et un rendement de 70 %. Exemple 6 : Préparation du dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 de formule: On procède comme à l'exemple 3 excepté que l'on utilise la Nbenzylpipéridone comme composé carbonylé et un composé ammonium sous la forme d'un mélange de 0,3 mole de carbamate d'ammonium, 10 ml d'ammoniaque à 25% et 0,2 mole d'urée. On obtient un point de fusion de 260 C et un rendement de 87%. Exemple 7 : Préparation du dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 de formule: On procède comme à l'exemple 6 excepté que l'on utilise la N-phénéthylpipéridone comme composé carbonylé. On obtient un point de fusion de 235 C et un rendement de 80%. Exemple 8 : Préparation du dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 de formule: On procède comme à l'exemple 6 excepté que l'on utilisé la tétralone-l comme composé carbonylé. On obtient un point de fusion de 275 C et un rendement de 78 %. Exemple 9 : Préparation du dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 de formule: On procède comme à l'exemple 6 excepté que l'on utilise la cyclopentanone comme composé carbonylé. On obtient un point de fusion de 208 C et un rendement de 82%. Exemple 10 : Préparation d'un dérivé d'hydantoïne substitué en position 5 de formule: On procède comme à l'exemple 6 excepté que l'on utilise de la pphénylcyclohexanone comme composé carbonylé. On obtient un point de fusion de 290 C et un rendement de 87%. B- Préparation d'un sel alcalin d'acide a-aminé a partir d'un dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 Exemple 11 : Sel de sodium de l'acide l-aminocyclopentane-1- carboxylique (de formule C6H11NO2Na) Dans un ballon de 250 ml, on introduit 80 mmole du dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 préparé à l'exemple 9, 280 mmole de soude, 30 ml d' éthoxyéthanol et 50 ml d'eau, sous agitation à l'aide d'un barreau magnétique. Après 43 heures de reflux à 135 à l'aide d'un bain d'huile, on récupère la phase organique pour l'évaporer à sec sous pression réduite. Le composé obtenu est ensuite traité par un mélange d'alcool et d'éther (rapport des volumes 20/80), on filtre et on sèche à l'étuve à 55-60 C. On obtient un point de fusion d'environ 300 C et un rendement de 82%. Exemple 12 : Sel de potasse de l'acide cis/trans l-amino-4- méthylcyclohexane-l -carboxylique (de formule C8H14NO2K) On procède comme à l'exemple 11 excepté que l'on utilise le dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 préparé à l'exemple 3 et que l'on utilise de la potasse à la place de la soude. On obtient un point de fusion supérieur d'environ 310 C et un rendement de 83 %. Exemple 13 : Préparation du sel de potassium de l'acide 4-amino-1méthylpipéridine-4-carboxylique (de formule C7H13N202K) Dans un ballon de 250 mi, on ajoute successivement, sous agitation à l'aide d'un barreau magnétique, 80 mmole de dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 préparé à l'exemple 2, 280 mmole de potasse, 20 ml d'éthoxyéthanol et 40 ml d'eau. Après 44 heures de reflux à 135 à l'aide d'un bain d'huile, on récupère la phase organique et on l'évapore à sec sous pression réduite. Le composé obtenu est traité par un mélange d'alcool et d'éther (rapport des volumes 20/80), on filtre et on sèche ensuite à l'étuve à 55-60 C. On obtient un point de fusion supérieur d'environ 300 "C et un rendement de 82%. Exemple 14 : Préparation du sel de sodium de l'acide 4-amino-1benzylpipéridine-4-carboxylique (de formule C 13H l7N202Na) On procède comme à l'exemple 13 excepté que l'on utilise de la soude à la place de la potasse et le dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 préparé à l'exemple 6. On obtient un point de fusion (décomposition) d'environ 240 C et un rendement de 91%. Exemple 15 : Préparation du sel de Exemple 16 : Préparation de l'acide 4-amino-1-phénéthylpipéridine- 4-carboxylique (de formule C 14H20N202) Dans un ballon de 100 ml, on dissout 40 mM de sel d'acide, préparé à l'exemple 16, dans 30 ml d'eau, sous agitation. On ajoute de l'acide acétique dilué à 2,5 Njusqu'à obtenir un pH entre 8,5 et 9. On observe la précipitation de l'acide a-aminé. On filtre, on lave plusieurs fois à l'eau jusqu'à neutralité et on sèche à l'étuve à 55-60 C. On obtient un point de fusion (décomposition) d'environ 1600 C. On peut procéder de la même manière pour neutraliser l'un quelconque des autres sels d'acide a-aminé préparés aux exemples 11 à 14. Exemple 17 : Préparation de l'acide l-amino-l, 2, 3, 4tétrahydronaphtalène-1-carboxylique Dans un ballon de 100 ml, on ajoute successivement, sous agitation à l'aide d'un barreau magnétique, 80 mmole dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 préparé à l'exemple 8, 280 mmole de soude, 15 ml de di(éthylèneglycol)éthyléther et 30 ml d'eau. Après 42 heures de reflux à 140 C à l'aide d'un bain d'huile, on récupère la phase organique pour la traiter avec une solution de carbonate d'ammonium puis on filtre. La solution récupérée est neutralisée à l'aide d'une solution d'acide acétique diluée à 2,5 N jusqu'à obtenir un pH compris entre 8,5 et 9. On observe la precipitation de l'acide a-aminé, On filtre et on sèche à l'étuve à 55-60 C. On obtient un point de fusion d'environ 300 C et un rendement de 80 %. C-Estérification d 'acides a-aminés cycliques Exemple 18 : l-aminocyclopentane-l-carboxylate de méthyle (de formule C7H13NO2) Dans un ballon de 250 ml, on introduit 10 mmole de sel alcalin d'acide &alpha;-aminé prépararé à l'exemple 11 dans 100 ml de méthanol anhydre, sous agitation à l'aide d'un barreau magnétique. La suspension ainsi constituée est traitée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux, pendant 1 heure, à température d'ébullition. On refroidit ensuite le milieu réactionnel à l'aide d'un bain de glace. On ajoute ensuite, goutte à goutte, une quantité de 10 ml de chlorure de thionyle. Après 16 heures de chauffage sous agitation, l'excès d'alcool est évaporé sous pression réduite ; le chrorhydrate formé est repris par du chloroforme et transformé en base avec une solution d'ammoniac 1N. Après décantation et séchage sur sulfate de sodium, on évapore le chloroforme sous pression réduite et on récupère l'aminoester sous forme d'une huile. On obtient un rendement d'environ 86%. Exemple 19 : Préparation du l-aminocyclopentane-l-carboxylate d'éthyle (de formule C8H15NO2) On procède comme à l'exemple 18, excepte que l'on utilise de méthanol anhydre à la place du méthanol anhydre. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement d'environ 86%. Exemple 20 : Préparation du l-aminocyclopentane-l-carboxylate de propanyle (de formule C9H17NO2) On procède comme à l'exemple 18 excepté que l'on utilise du propanol anhydre à la place du méthanol anhydre. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 75%. Exemple 21 : Préparation du cis/trans l-amino-4méthylcyclohexane-1-carboxylate de méthyle (de formule CgH 17NO2) On procède comme à l'exemple 18, excepté que l'on utilise le sel alcalin d'acide aminé préparé à l'exemple 12. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 89%. Exemple 22 : Préparation du cis/trans l-amino-4- méthylcyclohexane-1-carboxylate d'éthyle (de formule C10H10NO2) On procède comme à l'exemple 21 excepté que l'on utilise de l'éthanol anhydre à la place du méthanol anhydre. On obtient un ester sous forme d'une huile avec un rendement de 85%. Exemple 23 : Préparation du cis/trans l-amino-4méthylcyclohexane-1-carboxylate de propyle (de formule C1 1H21NO2) On procède comme à l'exemple 21 excepté que l'on utilise du propanol anhydre à la place du méthanol anhydre. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 85%. Exemple 24 : Préparation du 4-amino-1-méthylpipéridine-4- carboxylate de méthyle (de formule CsHl6N202) On procède comme a l'exemple 18 excepté que l'on utilise le sel alcalin d'acide aminé préparé à l'exemple 13. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 57%. Exemple 25 : Préparation du 4-amino-1-méthylpipéridine-4carboxylate d'éthyle (de formule C9H18N2O2) On procède comme à l'exemple 24 excepté que l'on utilise de l'éthanol anhydre à la place du méthanol anhydre. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 52%. Exemple 26 : Préparation du 4-amino-1-méthylpipéridine-4carboxylate de propyle (de formule C10H20N202) On procède comme à l'exemple 24 excepté que l'on utilise du propanol anhydre à la place du méthanol anhydre. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 52%. Exemple 27 : Préparation du 4-amino-1-benzylpipéridine-4carboxylate de méthyle (de formule C14H20N202) On procède comme à l'exemple 18 excepté que l'on utilise le sel alcalin d'acide aminé préparé à l'exemple 14. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 92%. Exemple 28 Préparation du 4-amino- 1 -benzylpipéridine-4- carboxylate d'éthyle (de formule C15H22N202) On procède comme a l'exemple 27 excepté que l'on utilise de l'éthanol anhydre à la place du méthanol anhydre. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 87%. Exemple 29 : Préparation du 4-amino-1-benzylpipéridine-4carboxylate de propyle (de formule C16H24N202) On procède comme à l'exemple 27 excepté que l'on utilise du propanol anhydre à la place du méthanol anhydre. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 74%. Exemple 30 : Préparation du 4-amino-1-phénéthylpipéridine-4- carboxylate de méthyle (de formule C7H13NO2) On procède comme à l'exemple 18 excepté que l'on utilise le sel alcalin d'acide aminé préparé à l'exemple 15. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 87%. Exemple 31 : Préparation du 4-amino-1-phénéthylpipéridine-4- carboxylate d'éthyle (de formule C8H15NO2) On procede comme à l'exemple 30 excepté que l'on utilise de l'éthanol anhydre à la place du méthanol anhydre. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 88%. Exemple 32 : Préparation du 4-amino-1-phénéthylpipéridine-4- carboxylate de propyle (de formule C9H17NO2) On procède comme à l'exemple 30 excepté que l'on utilise du propanol anhydre à la place du méthanol anhydre. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 85%. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un dérivé d'hydantoïne substituée en position 5, à partir d'un composé carbonylé choisi parmi les aldéhydes et les cétones, caractérisé par le fait qu'il comprend l'étape consistant à faire réagir le composé carbonylé, dans un solvant approprié pour une phase liquide réactionnelle pratiquement homogène, sous agitation, avec un composé cyanure approprié et un composé ammonium approprié, en extrayant de manière contrôlée le dioxyde de carbone formé lors de la réaction. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé ammonium est du carbamate d'ammonium sous forme d'un melange avec un composé choisi dans le groupe constitué par l'urée le bicarbonate d'ammonium, l'ammoniaque et un mélange de ceux-ci. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que la température du milieu réactionnel est comprise entre environ 50 et environ 80" C. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que la température du milieu réactionnel est d'environ 60 C. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le composé carbonylé a la formule suivante dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe allyle en Cl à C6, linéaire ou ramifie, insaturé ou non, un cycle ou un hétérocycle ayant de 3 a 7 chaînons, aromatique ou non, éventuellement substitué, éventuellement condensé avec un ou plusieurs cycles ou hétérocycles aromatiques ou non, éventuellement substitués, R2 représente un groupe alkyle en C1 à C6, linéaire ou ramifié, insaturé ou non, un cycle ou un hétérocycle ayant de 3 à 7 chaînons, aromatique ou non, éventuellement substitué, éventuellement condensé avec un ou plusieurs cycles ou hétérocycles aromatiques ou non, éventuellement substitués, ou dans laquelle R1 et R2 représentent ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés, un groupe alicyclique ou un hétérocycle non aromatique, ayant de 3 à 7 chaînons, éventuellement substitué, éventuellement condensé avec un ou plusieurs cycles ou hétérocycles aromatiques ou non, éventuellement substitués. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications precedentes, caractérisé par le fait que le composé carbonylé a la formule suivante dans laquelle X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou de soufre, un atome de carbone ou d'azote éventuellement substitué par un groupe alkyle en Cl à C3, par un groupe phényle, par un groupe benzyle ou par un radical de formule CoH5-(CH2)"-où n est un nombre entier de 2 à 5. 7. Dérivé d'hydantoïne substituée en position 5, obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes. 8. Procédé de préparation d'un sel alcalin d'acide a-aminé, à partir d'un dérivé d'hydantoïne substituée en position 5, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant - à former un milieu réactionnel liquide, en plaçant le dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 dans un mélange homogène d'une solution aqueuse alcaline et d'un composé éthéré ou d'un composé alcool à atome d'azote donneur d'électron, de faible masse molaire, à une température suffisante et pendant un temps suffisant pour obtenir la formation de deux phases liquides non miscibles respectivement aqueuse et organique - à maintenir la température du milieu réactionnel ainsi obtenu pendant un temps suffisant pour obtenir l'hydrolyse complète du noyau hydantoïne dudit dérivé ; puis - a récupérer la phase organique dans laquelle se trouve le sel alcalin d'acide a-aminé ainsi préparé. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que le composé éthéré de faible masse molaire est choisi parmi les éthers et les éthers-alcools. 10. Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé par le fait que le composé éthéré de faible masse molaire est choisi parmi les composés de formules R-O-(CH2CH2-O)111-R' R-(OCH2CH2) 111-OH R-O-(CH2)3-OH dans lesquelles R et R', identiques ou différents, représentent un groupe alkyle en C1-C3 et m représente un nombre entier compris entre 1 et 3. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé par le fait que le composé éthéré de faible masse molaire est choisi parmi le 2-méthoxyéthyléther > le di(éthylèneglycol)éthyléther et le 2-éthoxyéthanol. 12. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que le composé alcool à atome d'azote donneur d'electron, de faible masse molaire, est choisi parmi la triéthanolamine, la diméthyléthanolamine et l'éthyldiéthanolamine. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 12, caractérisé par le fait que la solution aqueuse alcaline est une solution aqueuse contenant de 10 à 40 % en poids de soude, de potasse ou d'un mélange de ces dernières, par rapport au poids total de la solution.. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 13, caractérisé par le fait que l'on utilise un mélange de solution aqueuse alcaline et de composé éthéré ou de composé alcool à atome d'azote donneur d'électrons tel que le rapport du volume de solution aqueuse alcaline au volume de composé éthéré ou au volume du composé alcool à atome d'azote donneur d'électrons soit compris entre 0,5 et 1,5. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 14, caractérisé par le fait que la température du milieu réactionnel est comprise entre environ 130 et environ 1500 C. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 15, caractérisé par le fait que le dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 a la formule dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl à C6, linéaire ou ramifié, insaturé ou non, un cycle ou un hétérocycle ayant de 3 à 7 chaînons, aromatique ou non, éventuellement substitué, éventuellement condensé avec un ou plusieurs cycles ou hétérocycles aromatiques ou non, éventuellement substitués, R2 représente un groupe alkyle en C1 à C6, linéaire ou ramifié, insaturé ou non, un cycle ou un hétérocycle ayant de 3 à 7 chaînons, aromatique ou non, éventuellement substitué, éventuellement condensé avec un ou plusieurs cycles ou hétérocycles aromatiques ou non, éventuellement substitués, ou dans laquelle Rt et R2 représentent ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés, un groupe alicyclique ou un hétérocycle non aromatique, ayant de 3 à 7 chaînons, éventuellement subtitué, éventuellement condensé avec un ou plusieurs cycles ou heterocycles, aromatiques ou non, éventuellement substitués. 17. Procédé selon l'une quelconque des 8 à 16, caractérisé par le fait que le dérivé d'hydantoïne substituee en position 5 a la formule dans laquelle X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou de soufre, un atome de carbone ou d'azote éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1 à C3, par un groupe phényle, par un groupe benzyle ou par un radical de formule C6H5-(CH2)n- ou n est un nombre entier de 2 à 5. 18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 a 17, caractérisé par le fait que l'on utilise une concentration de 10 à 30 % en poids du dérivé d'hydantoïne substituée en position 5, par rapport au poids total du milieu réactionnel de départ. 19. Sel alcalin d'acide aminé obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 18, et son isomère optique L ou D. 20. Acide a-aminé obtenu par neutralisation d'un sel alcalin selon la revendication 19 et ayant la formule: dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations qu'à la revendication 18 ou 19 et son isomère optique L ou D. 21. Acide a-aminé cyclique choisi dans le groupe constitué par a) l'acide cis/trans 1-amino-4-méthylcyclohexane- 1-carboxylique b) l'acide 4-amino- 1 -benzylpipéridine-4-carboxylique c) l'acide 4-amino- 1 -phénéthylpipéridine-4-carboxylique, et d) l'acide 1-amino-1, 2, 3, 4-tétrahydronaphtalène-1-carboxylique, et son isomère optique L ou D. 22. Procédé d'estérification d'un acide a-aminé cyclique par réaction avec du chlorure de thionyle dans de l'alcool, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant - a traiter un sel alcalin de l'acide a-aminé cyclique par de l'acide chlorhydrique gazeux, dans de l'alcool anhydre, a une température comprise entre 5 et 20 C ; puis - à régler la température du milieu réactionnel a une valeur comprise entre -10" C et 5 C pour ensuite ajouter du chlorure de thionyle en une quantité suffisante pour une réaction complète avec l'acide aminé. 23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé par le fait que l'alcool anhydre est choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le propanol et le butanol. 24. Procédé selon la revendication 22 ou 23, caractérisé par le fait que le sel alcalin d'acide a-aminé cyclique est un sel de sodium ou de potassium d'un acide a-aminé ayant la formule dans laquelle R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés, un groupe alicyclique ou un hétérocycle non aromatique ayant de 3 a 7 chaînons, éventuellement subtitué, éventuellement condensé avec un ou plusieurs cycles ou hétérocycles aromatiques ou non, éventuellement substitués. 25. Procédé selon l'une quelconque des revendications 22 à 24, caractérisé par le fait que le sel alcalin d'acide a-aminé cyclique est un sel de sodium ou de potassium d'un acide a-aminé ayant la formule dans laquelle X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou de soufre, un atome de carbone ou d'azote éventuellement substitué par un groupe alkyle en Cl à C3, par un groupe phenyle, par un groupe benzyle ou par un radical de formule C6H5-(CH2)n OÙ n est un nombre entier de 2 à 5. 26. Ester d'acide a-aminé cyclique obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 22 a 25, et son isomère optique L ou D.