Brevet FR2781225A1 — publié le 20000121

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 1,4dihydropyridine. Différents dérivés de 1,4-dihydropyridine ont déjà été décrits. Ainsi, notamment, dans FR 2 218 107, on a déjà décrit différents esters de l'acide 2,6diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3carboxylique et notamment l'ester 2[méthyl(phényl-méthyl) amino]éthylique connu sous le nom de nicardipine. On a par ailleurs décrit dans EP-A-0494 816 d'autres dérivés de 1,4dihydropyridine présentant en position 3 une chaîne du type : dans laquelle : A représente un groupe choisi parmi les groupes de formule et R2 représente un groupe choisi parmi les groupes 2,4,6-triméthoxyphényle, 2thiényle et phényle. La présente invention vise à fournir de nouveaux dérivés de 1,4dihydropyridine qui sont des inhibiteurs calciques et qui présentent des propriétés améliorées par rapport à celles de composés répondant à la formule décrite dans EP-A-0 494 816. La présente invention a ainsi pour objet des composés de formule : dans laquelle: n = 1 ou 2 m = 3 ou 4 et R est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en C1-C4, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables désignent les sels qui donnent les propriétés biologiques des bases libres, sans avoir d'effet indésirable. Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique ; des sels métalliques acides, tels que l'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique, et des acides organiques. Les composés de formule # peuvent être obtenus par la réaction de l'acide de formule : avec un alcool de formule dans laquelle n, m et R ont la signification donnée précédemment. Les sels d'addition s'obtiennent de façon classique par réaction du composé de formule1 avec un acide pharmaceutiquement acceptable dans un solvant approprié. Inversement, les bases peuvent être obtenues à partir des sels d'addition par traitement par une base forte. L'acide de formule Il peut être préparé comme décrit dans EP-A-0 494 816 ou comme décrit dans EP-A-0 680 952. Les alcools de formule III peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule : avec un dérivé chloré de formule Les exemples suivants illustrent la préparation des composés selon l'invention. Exemple 1 : Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4oxo-4-pyridine-3-yl-butyl)-pipéridine-3'-yle (CRL 42343) a) Synthèse de la 4-chloro-1-(3-pyridinyl)-1-butanone Au sein d'une solution de 61,65g (0,450 mole) de nicotinate de méthyle et de 58,1g (0,675 mole) de y-butyrolactone dans 150 ml de dioxanne on ajoute en agitant : 94,5g (1,350 mole) de méthylate de potassium et on chauffe vers 110 pendant 1 h. On reprend le milieu réactionnel par 750 ml d'acide chlorhydrique concentré, on porte au reflux 24 h et on alcalinise en refroidissant par du carbonate de potassium. Le précipité huileux est extrait par du benzène, lavé par de l'eau, séché sur sulfate de sodium sec et le solvant évaporé pour donner une huile brune. On purifie ce produit par chromatographie flash sur gel de silice en éluant par le mélange : benzène-50 / hexane-50 et on obtient : g d'une huile légèrement jaune. Rendement= 85% b) Synthèse de la 4-(3-hydroxy pipéridino)-1-(3-pyridinyl)-1-butanone, dichlorhydrate On mélange 25g (0,1362 mole)de 4-chloro-1-(3-pyridinyl)1-butanone, 41,3g (0,4086 mole) de 3-hydroxy pipéridine et 4. 5g (0.0272 mole) d'iodure de potassium puis on chauffe vers 120 pendant 2h30mn. On reprend le milieu réactionnel par de la soude 4N, on extrait par du chlorure de méthylène que l'on lave par de l'eau et après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium sec, on amène à siccité sous pression réduite. Le résidu est traité dans l'isopropanol par de l'isopropanol chlorhydrique et le précipité purifié par une cristallisation dans le mélange: isopropanol-3 /méthanol- 8 pour donner 19g d'une poudre blanche, soluble dans l'eau. F (inst)Kofler#200 C Rendement= 43,5% c) Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo- 4-pyridine-3-yl-butyl)-pipéridine-3-yle Au sein d'une suspension de 14,7g (0,0444 mole) de 4- (R)-(-)acide 5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3- carboxylique, et de 11 g (0,0444 mole) de 4-(3-hydroxy pipéridino)-1-(3-pyridinyl) 1-butanone, en présence de 2,7g (0,0222 mole) de diméthyl aminopyridine dans 240 ml de toluène, on coule une solution de 18,3 g (0,0888 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 110 ml de toluène. On agite 5 jours à la température ambiante, on élimine le précipité par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par du chlorure de méthylène que l'on lave par de la soude 2N, de l'acide chlorhydrique 2N et une solution de bicarbonate de potassium à 5%. Après séchage sur sulfate de sodium sec et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice par le mélange : chlorure de méthylène-95 / isopropanol-5, pour donner : d'une poudre "mennguée" jaune, insoluble dans l'eau. Rendement = 40,1 % [[alpha]]D+12 (c= 1,244, MeOH) Exemple 2 : Synthèse du 4-(S)-3'-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4pyridine-3-yl-butyl)-pipéridine-3-yle (CRL 42496) a) Synthèse du (S)-4-(3-hydroxy pipéridino)-1-(3-pyridinyl)-1butanone, dichlorhydrate En suivant la méthode décrite à l'exemple 1 b à partir du (S), 3-hydroxy pipéridine préparé selon H. Siertsson et al. (J. Med. Chem. 15,1085, (1972). F (inst)Kofler#200 Rendement= 33,9% b) Synthèse du 4-(S)-3'-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4pyridine-3-yl-butyl)-pipéridine-3-yle En suivant la méthode décrite à l'exemple 1 c à partir de l'intermédiaire décrit en 2a. Rendement =72,4% [[alpha]]D+59,9 (c= 1,452, MeOH) Exemple 3 : Synthèse du 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5- méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4pyridine-3-yl-butyl)-pipéridine-3-yle (CRL 42482) a) Synthèse du (R)-4-(3-hydroxy pipéridino)-1-(3-pyridinyl)-1butanone, dichlorhydrate En suivant la méthode décnte à l'exemple 1 b à partir du (R), 3-hydroxy piperidine préparé selon H. Siertsson et al. (J. Med. Chem. 15,1085, (1972). F (inst)Kofler#200 Rendement= 49% b) Synthèse du 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-6méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4- pyridine-3-yl-butyl)-pipéridine-3-yle En suivant la méthode décrite à l'exemple 1c à partir de l'intermédiaire décrit en 3a Rendement = 23% [[alpha]]D-26,15 (c= 1,3, MeOH) Exemple 4 : Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl)-5-méthoxy-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4pyridine-4-yl-butyl)-pipéridine-3-yle (CRL 42371) a) Synthèse de la 4-chloro-1-(4-pyridinyl)-1-butanone Au sein d'une solution de 45g (0,3285 mole) d'isonicotinate de méthyle et de 42,4g (0,4927 mole) de y-butyrolactone dans 120 ml de dioxanne on ajoute en agitant : (0,9854 mole) de méthylate de sodium et on chauffe vers 110 pendant 30 mn. On reprend le milieu réactionnel par 550 ml d'acide chlorhydrique concentré, on porte au reflux 24 h et on alcalinise en refroidissant par du carbonate de potassium. Le précipité huileux est extrait par du benzène, lavé par de l'eau, séché sur sulfate de sodium sec et le solvant évaporé pour donner une huile brune. On purifie ce produit par chromatographie flash sur gel de silice en éluant par le mélange: benzene-50 / hexane-50 et on obtient : g d'une huile orangée. Rendement= 57,2% b) Synthèse de la 4-(3-hydroxy pipéridino)-1-(4-pyridinyl)-1- butanone, dichlorhydrate. On mélange 32,5g (0,177 mole) de 4-chloro-1-(4-pyridinyl)-1-butanone, 53,6g (0,531 mole) de 3-hydroxy pipéridine et 5,9g (0,035 mole) d'iodure de potassium puis on chauffe vers 120 pendant 2h30mn. On reprend le milieu réactionnel par de l'acétate d'éthyle que l'on lave par de la soude 3N et après séchage sur sulfate de sodium sec, on amène à siccité sous pression réduite. Le résidu huileux est traité dans l'isopropanol par de l'isopropanol chlorhydrique et le précipité purifié par un lavage à chaud dans l'isopropanol pour donner : d'une poudre beige, soluble dans l'eau. F (inst)Kofler#160 C Rendement= 40,1 % c) Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo- 4-pyridine-4-yl-butyl) -pipéridine-3-yle Au sein d'une suspension de 14,5g (0,0436 mole) de 4-(R)-(-),acide 5- méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3- carboxylique, et de 10. 8 g (0,0436 mole) de 4-(3-hydroxy pipéridino)-1-(4pyridinyl)-1-butanone, en présence de 2. 6g (0.0218 mole) de diméthyl aminopyridine dans 240 ml de toluène, on coule une solution de 18 g (0,0872 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 110 ml de toluène. On agite 7 jours à la température ambiante, on élimine le précipité par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par du chlorure de méthylène que l'on lave par de la soude 2N et de l'eau. On extrait par une solution d'acide chlorhydrique 2N qui après alcalinisation par de la soude concentrée libère une huile orangée. Ce produit est purifié par 2 chromatographies flash sur colonne de silice par les mélange: chlorure de méthylène-95 / isopropanol-5,puis acétone-60 / toluène-40 pour donner : d'une poudre "meringuée" jaune, insoluble dans l'eau. Rendement = 32,65% [[alpha]]D +10,8 (c= 1,25, MeOH) Exemple 5 : Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4oxo-4-pyridine-2-yl-butyl)-pipéridine-3-yle (CRL42506) a) Synthèse de la 4-chloro-1-(2-pyridinyl)-1-butanone Au sein d'une solution de 48,9g (0,323 mole) de picolinate d'éthyle et de 41,7g (0,484 mole) de y-butyrolactone dans 110 ml de dioxanne on ajoute en agitant : 67,8g (0,969 mole) de méthylate de potassium et on chauffe vers 120 pendant 1 h. On reprend le milieu réactionnel par 540 ml d'acide chlorhydrique concentré, on porte au reflux 24 h et on alcalinise en refroidissant par du carbonate de potassium. Le précipité huileux est extrait par du benzène, lavé par de l'eau, séché sur sulfate de sodium sec et le solvant évaporé pour donner une huile brune. On purifie ce produit par chromatographie flash sur gel de silice en éluant par le mélange: benzène-50 / éther de petrole-50 et on obtient: 27 g d'une huile orangée. Rendement= 45,55% b) Synthèse de la 4-(3-hydroxy pipéridino)-1-(2-pyridinyl)-1-butanone, dichlorhydrate On mélange 25g (0,1362 mole) de 4-chloro-1-(2-pyridinyl)-1-butanone, 27,5g (0,2725 mole) de 3-hydroxy pipéndine et 4,5g (0,0273 mole) d'iodure de potassium puis on chauffe vers 150 pendant 45mn. On reprend le milieu réactionnel par de la soude 4N, on extrait par du chlorure de méthylène que l'on lave par de l'eau salée et après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium sec, on amène à siccité sous pression réduite Le résidu est traité dans l'isopropanol par de l'isopropanol chlorhydrique et le précipité purifié par 2 lavages à chaud dans l'isopropanol pour donner: 15,1 g d'une poudre grise, soluble dans l'eau Rendement= 34,5% c) Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo- 4-pyridine-2-yl-butyl)-pipéridine-3-yle Au sein d'une suspension de 12g (0,0363 mole) de 4-(R)-(-),acide 5méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3carboxylique et de 9 g (0,0363 mole) de 4-(3-hydroxy pipéridino)-1-(2-pyridinyl)- 1-butanone, en présence de 2,2g (0,0181 mole) de diméthyl aminopyridine dans 230 ml de toluène, on coule une solution de 15 g (0,0726 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 115 ml de toluène. On agite 7 jours à la température ambiante, on élimine le précipité par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par du chlorure de méthylène que l'on lave par de la soude 2N et de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium sec et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice par le mélange: chlorure de méthylène-97.5 / isopropanol-2.5, pour donner : g d'une poudre "meringuée" jaune, insoluble dans l'eau. Rendement =49% [a]D +17,3 (c= 1,300, MeOH) Exemple 6 : Synthèse du 4-(S)-3'-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5- méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4pyridine-2-yl-butyl)-pipéridine-3-yl ester (CRL 42572) a) Synthèse de la (S) -4-(3-hydroxy pipéridino)-1-(2-pyridinyl)-1butanone, dichlorhydrate En suivant la méthode décrite à l'exemple 5b à partir du (S), 3-hydroxy piperidine préparé selon H. Siertsson et al. (J. Med. Chem. 15,1085, (1972) Rendement= 16,1% b) Synthèse du 4-(S)-3'-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5- méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4- pyridine-2-yl-butyl)-pipéridine-3-yle En suivant la méthode décrite à l'exemple 5c à partir de l'intermédiaire décrit en 6a. Rendement =46,8% [[alpha]]D+60 (c= 1,292, MeOH) Exemple 7 : Synthèse du 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4pyridine-2-yl-butyl)-pipéridine-3-yle (CRL 42565) a) Synthèse de la (R) -4-(3-hydroxy pipéridino)-1-(2-pyridinyl)-1butanone, dichlorhydrate En suivant la méthode décrite à l'exemple 5b à partir du (R), 3-hydroxy piperidine préparé selon H. Siertsson et al. (J. Med. Chem. 15,1085, (1972). Rendement= 27% b) Synthèse du 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-5- méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4- pyridine-2-yl-butyl)-pipéridine-3-yle En suivant la méthode décrite à l'exemple 5c à partir de l'intermédiaire décrit en 7a Rendement =66,7% [[alpha]]D-25,8 (c= 1,280, MeOH) Exemple 8 : Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4oxo-4-pyridine-3-yl-butyl)-pyrrolidine-3-yle (CRL 42556) a) Synthèse de la 4-(3-hydroxy pyrrolidino)-1-(3-pyridinyl)-1butanone, dichlorhydrate On mélange 18,4g (0,100 mole) de 4-chloro-1-(3-pyridinyl)-1-butanone, 17,4g (0,200 mole) de 3-hydroxy pyrrolidine et 3,3g (0,0200 mole) d'iodure de potassium puis on chauffe vers 120 pendant 2h. On reprend le milieu réactionnel par de la soude 6N, on extrait par du chlorure de méthylène que l'on lave par de l'eau et après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium sec, on amène à siccité sous pression réduite. Le résidu est traité dans l'isopropanol par de l'isopropanol chlorhydrique et le précipité purifié par un lavage dans l'isopropanol pour donner : d'une poudre beige, soluble dans l'eau. Rendement= 32,6% b) Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo- 4-pyridine-3-yl-butyl)-pyrrolidine-3-yle Au sein d'une suspension de 10,5g (0,0316 mole) de 4-(R)-(-),acide 5- méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3- carboxylique, et de 7,4 g (0,0316 mole) de 4-(3-hydroxy pyrrolidino)-1-(3pyridinyl)-1-butanone, en présence de 1,9g (0,0158 mole) de diméthyl aminopyridine dans 200 ml de toluène, on coule une solution de 13 g (0,0632 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml de toluène. On agite 8 jours à la température ambiante, on élimine le précipité par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par du chlorure de méthylène que l'on lave par de la soude 2N, de l'acide chlorhydrique 2N et une solution de bicarbonate de potassium à 5%. Après séchage sur sulfate de sodium sec et évaporation du solvant, le résidu est purifié par 2 chromatographies flash sur colonne de silice par le mélange: chlorure de méthylène-90 / isopropanol-10, pour donner : d'une poudre "meringuée" jaune, insoluble dans l'eau. Rendement = 39,7% [a]D +30,7 (c= 1,336, MeOH) Exemple 9 : Synthèse du 4-(S)-3'-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4pyridine-3-yl-butyl)-pyrrolidine-3-yle (CRL-42588) a) Synthèse de la (S) -4-(3-hydroxy pyrrolidino)-1-(3-pyridinyl)-1butanone, dichlorhydrate En suivant la méthode décrite à l'exemple 8a à partir du (S), 3-hydroxy pyrrolidine. Rendement= 52,8% b) Synthèse du 4-(S)-3'-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5- méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4pyridine-3-yl-butyl)-pyrrolidine-3-yle En suivant la méthode décrite à l'exemple 8b à partir de l'intermédiaire décrit en 9a. Rendement = 8,9% [[alpha]]D+50,5 (c= 1,248, MeOH) Exemple 10 : Synthèse du 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4pyridine-3-yl-butyl)-pyrrolidine-3-yle (CRL-42616) a) Synthèse de la (R) -4-(3-hydroxy pyrrolidino)-1-(3-pyridinyl)-1butanone, dichlorhydrate En suivant la méthode décrite à l'exemple 8a à partir du (R), 3-hydroxy pyrrolidine. Rendement= 60,3% b) Synthèse du 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-5méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4pyridine-3-yl-butyl)-pyrrolidine-3-yle En suivant la méthode décrite à l'exemple 8b à partir de l'intermédiaire décrit en 10a. Rendement = 17,4% [[alpha]]D +4,7 (c= 1,280, MeOH) Exemple 11 : Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(5oxo-5-pyridine-3-yl-pentyl)-pipéridine-3-yle (CRL-42623) a) Synthèse de la 5-chloro-1-(3-pyridinyl)-1-pentanone Au sein d'une solution de 68,5g (0,500 mole) de nicotinate de méthyle et de 75g (0,750 mole) de y-valérolactone dans 170 ml de dioxanne on ajoute en agitant- 105g (1,500 mole) de méthylate de potassium et on chauffe vers 110 pendant 1 h. On reprend le milieu réactionnel par 850 ml d'acide chlorhydrique concentré, on porte au reflux une nuit et on alcalinise en refroidissant par du carbonate de potassium. Le précipité huileux est extrait par du benzène, lavé par de l'eau, séché sur sulfate de sodium sec et le solvant évaporé pour donner une huile brune. On purifie ce produit par chromatographie flash sur gel de silice en éluant par le mélange: benzène-50 / hexane-50 puis par le mélange benzène-90 / acétone-10 et on obtient : g d'une huile orangée. Rendement= 54,1 % b) Synthèse de la 5-(3-hydroxy pipéridino)-1-(3-pyridinyl)-1- pentanone, dichlorhydrate. On mélange 15g (0,0759 mole) de 5-chloro, 1-(3-pyridinyl), 1-pentanone, 15,4 g (0,1519 mole) de 3-hydroxy pipéridine et 2,5g (0,0152 mole) d'iodure de potassium puis on chauffe vers 130 pendant 1 h. On reprend le milieu réactionnel par de la soude 4N, on extrait par du chlorure de méthylène que l'on lave par de l'eau et après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium sec, on amène à siccité sous pression réduite. Le résidu est traité dans l'isopropanol par de l'isopropanol chlorhydrique pour donner : d'une poudre beige, soluble dans l'eau. F (inst)Kofler#150 Rendement= 51,9% c) Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3, carboxylate de N-(5- oxo-5-pyridine-3-yl-pentyl)-pipéridine-3-yle Au sein d'une suspension de 11,2g (0,0337 mole) de 4- (R)-(-),acide, 5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3- carboxylique et de 8,8 g (0,0337 mole) de 5-(3-hydroxy pipéridino)-1-(3- pyridinyl)-1-pentanone, en présence de 2g (0,0169 mole) de diméthyl aminopyridine dans 210 ml de toluène, on coule une solution de 13,9 g (0,0674 mole) de dicyclohexylcarbodnmide dans 105 ml de toluène. On agite 7 jours à la température ambiante, on élimine le précipité par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par du chlorure de méthylène que l'on lave par de la soude 2N et de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium sec et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice par le mélange: chlorure de méthylène-95 / isopropanol-5, pour donner : g d'une poudre "meringuée" jaune, insoluble dans l'eau. Rendement = 18 % [a]D +13,4 (c= 1,308, MeOH) Exemple 12 : Synthèse du 4-(S)-3'-(S),2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)- 5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(5-oxo-5pyridine-3-yl-pentyl)-pipéridine-3-yle (CRL-42755) a) Synthèse du (S)-5-(3-hydroxy pipéridino)-1-(3-pyridinyl)-1pentanone En suivant la méthode décrite à l'exemple 11 b à partir du (S), 3-hydroxy piperidine préparé selon H. Siertsson et al (J Med Chem 15, 1085, (1972) Rendement= 77,6% b) Synthèse du 4-(S)-3'-(S),2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-5méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(5-oxo-5pyridine-3-yl-pentyl)-pipéridine-3-yle En suivant la méthode décrite à l'exemple 11 c à partir de l'intermédiaire décrit en 12a. Rendement = 48 % [[alpha]]D +60 (c= 1,256, MeOH) Exemple 13 : Synthèse du 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(5-oxo-5pyridine-3-yl-pentyl)-piperidine-3-yle (CRL-42676) a) Synthèse de la (R) -5-(3-hydroxy pipéridino)-1-(3-pyridinyl)-1pentanone En suivant la méthode décrite à l'exemple 11 b à partir du (R), 3-hydroxy pipéridine préparé selon H. Siertsson et al. (J. Med. Chem. 15,1085, (1972). Rendement= 80,5% b) Synthèse du 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(5-oxo-5pyridine-3-yl-pentyl)-pipéridine-3-yle En suivant la méthode décrite à l'exemple 11 c à partir de l'intermédiaire décrit en 13a. Rendement = 33,1 % [a]D -24,4 (c= 1,300, MeOH) Exemple 14 : Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(5- oxo-5-pyridine-3-yl-pentyl)-pyrrolidine-3-yle (CRL-42627) a) Synthèse de la 5-(3-hydroxy pyrrolidino)-1-(3-pyridinyl)-1pentanone, dichlorhydrate On mélange 15g (0,0759 mole) de 5-chloro-1-(3-pyridinyl)-1-pentanone, 13. 2 g (0,1519 mole) de 3-hydroxy pyrrolidine et 2,5g (0,0152 mole) d'iodure de potassium puis on chauffe vers 1300 pendant 30 mn. On reprend le milieu réactionnel par de la soude 4N, on extrait par du chlorure de méthylène que l'on lave par de l'eau et après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium sec, on amène à siccité sous pression réduite. Le résidu est traité dans l'isopropanol par de l'isopropanol chlorhydrique pour donner : 14g d'une poudre ocre jaune, soluble dans l'eau. Rendement= 57,5% b) Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(5-oxo- 5-pyridine-3-yl-pentyl)-pyrrolidine-3-yle Au sein d'une suspension de 12g (0,0363 mole) de 4-(R)-(-),acide, 5méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3carboxylique et de 9 g (0,0363 mole) du produit précédent sous forme de base, en présence de 2. 2g (0,0182 mole) de diméthyl aminopyridine dans 200 ml de toluène, on coule une solution de 15 g (0,0726 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml de toluène. On agite 5 jours à la température ambiante, on élimine le précipité par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite Le résidu est repris par du chlorure de méthylène que l'on lave par de la soude 2N et de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium sec et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice par le mélange. acétate d'éthyle-80 / méthanol-20, pour donner: 3.7 g d'une poudre "meringuée" jaune, insoluble dans l'eau. Rendement = 18,2 % [[alpha]]D +22,3 (c= 1,280, MeOH) Exemple 15 : Synthèse du 4-(S)-3'-(S),2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)- 5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(5-oxo-5pyridine-3-yl-pentyl)-pyrrolidine-3-yle (CRL-42781 ) a) Synthèse de la (S) -5-(3-hydroxy pyrrolidino)-1-(3-pyridinyl)-1pentanone, dichlorhydrate En suivant la méthode décrite à l'exemple 14a à partir du (S), 3-hydroxy pyrrolidine. Rendement= 49% b) Synthèse du 4-(S)-3'-(S),2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-5méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(5-oxo-5pyridine-3-yl-pentyl)-pyrrolidine-3-yle En suivant la méthode décrite à l'exemple 14b à partir de l'intermédiaire décrit en 15a. Rendement = 18,8 % [[alpha]]D+49,3 (c= 1,28, MeOH) Exemple 16 : Synthèse du 4-(S)-3'-(R),2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)- 5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(5-oxo-5pyridine-3-yl-pentyl)-pyrrolidine-3-yle (CRL-42776) a) Synthèse de la (R) -5-(3-hydroxy pyrrolidino)-1-(3-pyridinyl)-1- pentanone, dichlorhydrate En suivant la méthode décrite à l'exemple 14a à partir du (R), 3-hydroxy pyrrolidine. Rendement= 55,1 % b) Synthèse du 4-(S)-3'-(R),2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-5-méthoxy- 1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(5-oxo-5-pyridine-3-yl-pentyl)pyrrolidine-3-yle En suivant la méthode décrite à l'exemple 14b à partir de l'intermédiaire décrit en 16a. Rendement = 18,2 % [[alpha]]D+5,4 (c= 1,30, MeOH) Exemple 17 : Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-[4- oxo-4-( 6-methyl-pyri di ne-3-yl )-butyl] -pi peri di ne-3-yle (CRL-42558) a) Synthèse de la 4-chloro-1-[3-(6-méthylpyridinyl)]-1-butanone Au sein d'une solution de 50g (0,330 mole) de 6-méthyl,nicotinate de méthyle et de 42,6g (0,495 mole) de y-butyrolactone dans 100 ml de dioxanne on ajoute en agitant : (0,990 mole) de méthylate de potassium et on chauffe vers 110 pendant 1 h. On reprend le milieu réactionnel par 560 ml d'acide chlorhydrique concentré, on porte au reflux 24 h et on alcalinise en refroidissant par du carbonate de potassium Le précipité huileux est extrait par du benzène, lavé par de l'eau, séché sur sulfate de sodium sec et le solvant évaporé pour donner une huile brune. On purifie ce produit par chromatographie flash sur gel de silice en éluant par le mélange: benzène-50 / hexane-50 et on obtient : g d'une huile légèrement jaune qui cristallise. Rendement= 52,8% b) Synthèse de la 4-(3-hydroxy pipéridino)-1-[3-(6-methylpyridinyl)]- 1-butanone, dichlorhydrate On mélange 16,8g (0,085 mole) de 4-chloro-1-[3-(6-méthylpyndinyl)]-1butanone, 17,2g (0,170 mole) de 3-hydroxy pipéridine et 2,8g (0,017 mole) d'iodure de potassium puis on chauffe vers 120 pendant 2h. On reprend le milieu réactionnel par de la soude 4N, on extrait par du chlorure de méthylène que l'on lave par de l'eau et après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium sec, on amène à siccité sous pression réduite. Le résidu est traité dans l'isopropanol par de l'isopropanol chlorhydrique et le précipité purifié par un lavage dans l'isopropanol pour donner : d'une poudre beige, soluble dans l'eau. Rendement= 35,1 % c) Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-[4-oxo- 4-(6-méthyl-pyridine-3-yl)-butyl]-pipéridine-3-yle Au sein d'une suspension de 9,25g (0,0279 mole) de 4-(R)-(-),acide 5méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3carboxylique et de 7. 3 g (0.0279 mole) de 4-(3-hydroxy pipéridino)-1-[3-(6méthylpyndinyl)]-1-butanone, en présence de 1,7g (0,0140 mole) de diméthyl aminopyridine dans 185 ml de toluène, on coule une solution de 11,5 g (0,0558 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 92 ml de toluène. On agite 6 jours à la température ambiante, on élimine le précipité par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite Le résidu est repris par du chlorure de méthylène que l'on lave par de la soude 2N, de l'acide chlorhydrique 2N et une solution de bicarbonate de potassium à 5%. Après séchage sur sulfate de sodium sec et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice par le mélange : chlorure de méthylène-95 / isopropanol-5, pour donner: 9,1 g d'une poudre "meringuée" jaune, insoluble dans l'eau. Rendement = 56,6% [[alpha]]D +14,6 (c= 1,300, MeOH) Exemple 18 : Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-[4- oxo-4-(2-méthyl-pyridine-3-yl)-butyl]-pipéridine-3-yle (CRL-42654) a) Synthèse de la 4-chloro-1-[3-(2-méthylpyridinyl)]-1-butanone Au sein d'une solution de 50g (0,300 mole) de 2-méthyl,nicotinate d'éthyle et de 38,7g (0,450 mole) de y-butyrolactone dans 100 ml de dioxanne on ajoute en agitant : (0,900 mole) de méthylate de potassium et on chauffe vers 110 pendant 1 h. On reprend le milieu réactionnel par 510 ml d'acide chlorhydrique concentré, on porte au reflux 24 h et on alcalinise en refroidissant par du carbonate de potassium. Le précipité huileux est extrait par du benzène, lavé par de l'eau, séché sur sulfate de sodium sec et le solvant évaporé pour donner une huile brune On purifie ce produit par chromatographie flash sur gel de silice en éluant par le mélange: benzène-90 / acétone-10 et on obtient : g d'une huile brune orangée. Rendement= 58,2% b) Synthèse de la 4-(3-hydroxy pipéridino)-1-[3-(2-methylpyridinyl)]- 1-butanone, dichlorhydrate On mélange 15 g (0,0759 mole) de 4-chloro-1-[3-(2-méthylpyndinyl)]-1- butanone, 15,2g (0,170 mole) de 3-hydroxy pipéridine et 2,5g (0,0152 mole) d'iodure de potassium puis on chauffe vers 120 pendant 2h. On reprend le milieu réactionnel par de la soude 4N, on extrait par du chlorure de méthylène que l'on lave par de l'eau et après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium sec, on amène à siccité sous pression réduite. Le résidu est traité dans l'isopropanol par de l'isopropanol chlorhydrique et le précipité purifié par un lavage dans l'isopropanol pour donner : g d'une poudre beige, soluble dans l'eau. FinstKofler# 145 Rendement= 56,2% c) Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-[4-oxo- 4-(2-méthyl-pyridine-3-yl)-butyl]-pipéridine-3-yle Au sein d'une suspension de 11,15 g (0,0336 mole) de 4-(R)-(-),acide 5méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3carboxylique et de 8,8 g (0,0336 mole) de 4-(3-hydroxy pipéridino)-1-[3-(2méthylpyridinyl)]-1-butanone, en présence de 2,05 g (0,0168 mole) de diméthyl aminopyridine dans 200 ml de toluène, on coule une solution de 13,85 g (0,0672 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml de toluène. On agite 6 jours à la température ambiante, on élimine le précipité par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par du chlorure de méthylène que l'on lave par de la soude 2N et de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium sec et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice par le mélangeacétate d'éthyle-95 / méthanol-5, pour donner- 12 g d'une poudre "meringuée" jaune, insoluble dans l'eau. Rendement = 62% [a]D +12,4 (c= 1,248, MeOH) Exemple 19 : Synthèse du 4-(S)-3'-(R),2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)- 5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-[4-oxo-4-(2méthyl-pyridine-3-yl)-butyl]-piperidine-3-yle (CRL-42792) a) Synthèse de la (R), 4-(3-hydroxy pipéridino)-1-[3-(2- méthylpyridinyl)]-1-butanone, dichlorhydrate. En suivant la méthode décrite à l'exemple 18b à partir du (R), 3-hydroxy pipéndine préparé selon H. Siertsson et al. (J. Med. Chem. 15,1085, (1972). FinstKofler# 160 Rendement= 53,1% b) Synthèse du 4-(S)-3'-(R),2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-5méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-[4-oxo-4-(2- methyl-pyridine-3-yl)-butyl]-piperidine-3-yle En suivant la méthode décrite à l'exemple 18c à partir de l'intermédiaire décrit en 19a Rendement = 60,6% Rendement total = 18,73% [[alpha]]D -30 (c= 1,25, MeOH) Exemple 20 : Synthèse du 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4pyridine-3-yl-butyl)-pipéridine-3-yle, dichlorhydrate (CRL 42533) 6,7 g (0,012 mole) de 4-(S)-3'(R)-(-),2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-5- méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4-pyridine-3-ylbutyl)-pipéridine-3-yle (CRL 42482) sont traités dans 100 ml d'acétate d'éthyle par une solution d'isopropanol chlorhydrique pour donner après filtration du précipité 7,6 g d'une poudre jaune. Rendement 100 % [[alpha]]D+ 34,4 (c=1,26 , MEOH). Exemple 21 : Synthèse du 4-(S)-3'(S)/4-(S)-3'(R),2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de N-(4oxo-pyridine-3-yl-butyl)-pipéridine-3-yle, dichlorhydrate (CRL 42520) En opérant comme à l'exemple 20, on a préparé le dichlorhydrate du composé CRL 42343 décrit dans l'exemple 1. On donnera ci-après des résultats pharmacologiques mettant en évidence les propriétés avantageuses des composés de l'invention. 1) Activité anticalcique par mesure de l'affinité pour les sites DHP des ventricules cardiaques de rat L'affinité des composés pour les sites DHP des ventricules cardiaques est mesurée à partir d'une préparation membranaire des récepteurs, préparation obtenue après dissection des ventricules, homogénéisation puis double centnfugation (48000 g ; 15 mn., 4 C). Ces préparations membranaires sont mises en contact avec le ligand radioactif spécifique (+) [3H]-PN 200-110 et le composé à étudier, à différentes concentrations. La suspension est agitée 30 mn à la température de 30 C La réaction est alors arrêtée par filtration à l'aide d'un système type Harvester. Le filtre est introduit dans une fiole de comptage contenant du liquide scintillant. La radioactivité présente sur chaque filtre est alors mesurée par comptage dans un compteur ss à scintillation liquide. L'intensité de la liaison aux récepteurs membranaires est définie par la concentration (molaire) du composé à tester qui est nécessaire pour déplacer 50 % de la quantité du ligand spécifique (+)[3H]-PN 200-110 préalablement lié aux sites DHP. Cette concentration est la concentration Cl50. Les résultats exprimés en Cl50 sont donnés dans le tableau récapitulatif des résultats pharmacologiques et hémodynamiques. 2) Activité anticalcique par mesure de l'antagonisme de la contraction de l'aorte isolée de rat par KCI La technique mise en oeuvre utilise un anneau de tissu vasculaire artériel prélevé sur l'aorte thoracique du rat puis maintenu en survie dans du tampon Krebs bicarbonate aéré, et soumis à une tension initiale de 2,0 g. L'introduction de chlorure de potassium KCI (sous un volume de 300 l) à la concentration de 5.10-2 M.I-1 dans le bain de tampon de Krebs génère une contraction soutenue dont l'amplitude (tension isométrique) est antagonisée par l'addition d'une solution du composé étudié de concentrations croissantes, chaque addition étant pratiquée toutes les 5 mn. On calcule ensuite la concentration molaire du composé étudié qui diminue de 50% la contraction maximale observée sous KCI. Cette concentration est la concentration inhibitrice 50% (ou CI ). Les résultats exprimés en Cl50 sont donnés dans le tableau récapitulatif des résultats pharmacologiques et hémodynamiques. 3) Effet sur le débit coronaire du chien anesthésié Les animaux reçoivent par voie IV des doses croissantes de composés toutes les 30 mn. L'effet sur le débit coronaire est évalué par son pourcentage de variation maximum après chaque dose. Les résultats sont présentés dans le tableau récapitulatif des données pharmacologiques et pharmacodynamiques. 4) Marge thérapeutique La marge thérapeutique est définie comme étant le rapport entre la dose minimale arythmogène et la dose qui augmente de 50% le débit coronaire basal (cette dose est appelée "dose minimale active sur le débit coronaire" dans le tableau récapitulatif). On a déterminé pour chaque composé chez le chien anesthésié les doses minimales arythmogènes par voie IV (cf. tableau récapitulatif) et on a déterminé le rapport dose arythmogène/dose active sur le débit coronaire (marge thérapeutique). TABLEAU Profil in vitro Profil in vivo Liaison site Contraction Doses minimales actives chez le Ex. CRL DHP Kcl Aorte chien (ug/kg) Administration i.v. Cl50 (nM) Cl50 (nM) #DC Dose Marge arythmogène thérapeutique 1 42343 20 480 20 1280 64 21 42520 22 120 20 1280 64 2 42496 41 95 40 1280 32 3 42482 28 140 20 1280 64 20 42533 17 140 40 1280 32 4 42371 22- 40 640 16 5 42506 15 - 40 320 8 6 42572 18 100 10 320 32 7 42565 16 120 20 1280 64 8 42556 170 370 20 2560 128 9 42588- 270 80 1280 16 10 42616 80 210 80 1280 16 11 42623 31 110 40 1280 32 12 42755 19 710 40 1280 32 13 42676 27 290 10 320 32 14 42627 70 220 80 2560 32 17 42558- 100 20 640 32 18 42654 11 120 20 640 32 La présente invention a également pour objet des compositions thérapeutiques comprenant à titre de principe actif un composé de formule 1 ou l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être administrées à l'homme ou aux animaux par voie orale ou parentérale. Elles peuvent être sous la forme de préparations solides, semi-solides ou liquides. Comme exemple, on peut citer les comprimés, les gélules, les suppositoires, les solutions ou suspensions injectables, ainsi que les formesretard et les formes implantées à libération lente. Dans ces compositions, le principe actif est généralement mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables habituels bien connus de l'homme de l'art. La quantité de principe actif administrée dépend évidemment du patient qui est traité, de la voie d'administration et de la sévérité de la maladie. Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées notamment pour traiter les manifestations cardio-vasculaires de l'angor stable (médicaments anti-angoreux). REVENDICATIONS 1. Composés de formule : dans laquelle : n = 1 ou 2 m =3 ou 4 et R est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en C1-C4, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1 qui est le 4-(S)-3'-(R)-(-),2,6-diméthyl- 4-(3-nitro-phényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N- (4-oxo-4-pyridine-3-yl-butyl)-pipéridine-3-yle, et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 3. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, comprenant la réaction de l'acide de formule . avec un alcool de formule dans laquelle n, m et R ont la signification donnée précédemment. 4. Composition thérapeutique comprenant, à titre de principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2. 5. Composés de formule dans laquelle n, m et R ont la signification donnée à la revendication 1. 6. Utilisation des composés selon la revendication 1 ou la revendication 2 pour la fabrication d'un médicament antiangoreux.