Brevet FR2774909A1 — publié le 19990820

Composés organiques Cette Invention a trait à des formulations pharmaceutiques d'épothilones, et en particulier à des formulations pharmaceutiques que l'on peut administrer par voie parentérale, par exemple par voie intraveineuse. Les épothilones représentent une classe d'agents cytotoxiques stabilisant les microtubules (voir Gerth, K. et al., J. Antibiot. , 560-3 (1966); ou Hoefle et al., DE 41 38 042) de formule I. Les représentants typiques incluent l'épothilone A, dans laquelle R est un atome d'hydrogène et l'épothilone B dans laquelle R est un groupe méthyle. Ce sont des macrolides à 16 éléments contenant sept centres chiraux et que l'on peut également caractériser par diverses fonctionnalités. Par exemple, ils peuvent inclure d'autres systèmes cycliques, tel qu'un cycle époxyde et/ou thiazole. Ils peuvent posséder deux groupes hydroxyle libres pouvant donner des dérivés et le macrolide lui-même peut comprendre une liaison ester. On décrit par exemple les épothilones et leurs synthèses dans la demande publiée PCT nO WO 93/10121 et dans DE 41 38 042 A2, dont le contenu est incorporé dans l'invention par référence. On décrit les dérivés d'épothilone et leurs synthèses dans la demande publiée PCT nO WO 97/19086 et WO 98/25929, dont les contenus sont incorporés dans l'invention par référence. Par référence aux épothilones, on signifie de préférence l'épothilone A ou l'épothilone B ou leurs sels et dérivés ou leurs mélanges, sl approprié. On peut utiliser l'épothllone A ou B seules ou bien on peut les utiliser sous forme de mélange de A et B, toutefois, de préférence, on les utilise uniquement en tant que A, ou uniquement en tant que B, de manière tout particulièrement préférée uniquement en tant que B. Les agents cytotoxiques sont bien connus pour tralter les tumeurs. L'activité anti-tumorale de beaucoup de ces composés repose sur l'inhibition de la prolifération cellulaire et une Induction conséquente d'apoptose et de mort cellulaire. La majorité des agents cytotoxiques exercent leurs effets en interférant avec les synthèses d'ADN et/ou ARN. Toutefois, pour certains agents cytotoxiques, par exemple les membres de la famille des taxanes, par exemple, paclitaxel, et les épothilones, leur activité dépend de leur interférence avec la dynamique des microtubules. Les microtubules constituent une cible importante et intéressante pour le développement de nouvelles formulations anti-cancer. Toutefois, on a peu publié sur les formulations adaptées aux épothilones. Nous avons trouvé que le système de macrolide à 16 éléments est particulièrement labile quant à une dégradation. De plus, la solubilité médiocre de ces composés fait qu'il est très difficile de former des formulations pharmaceutiques en vue d'une administration par voie parentérale. Classiquement, on peut amener en solution des composés médiocrement solubles en chauffant le solvant pendant le processus de dissolution. Toutefois, étant donné la réactivité élevée de ces composés, ils peuvent être enclins à se dégrader aux températures élevées. De plus, ces composés très réactifs peuvent se dégrader pendant des durées prolongées d'entreposage sous forme de solutions aqueuses. On a décrit des solutions concentrées de l'agent Taxol pour microtubules que l'on peut diluer dans un milieu aqueux avant de l'administrer par voie intraveineuse. Toutefois, de telles solutions emploient classiquement un tensio-actif tel que Cremophor(E) (huile de ricin polyéthoxylée). Il est bien connu que les tensio-a*ifs tels que Crémophor peuvent provoquer des réactions allergiques chez les patients. Ainsi, il existe un besoin de formulations commerciales acceptables sur le plan pharmaceutique adaptées aux épothilones, par exemple des formulations pharmaceutiques qui permettent un entreposage, par exemple dans un réfrigérateur, par exemple entre 2 et 80C. A présent, nous avons trouvé de façon étonnante un moyen pour améliorer la solubilité d'une épothilone, par exemple l'épothilone A ou l'épothilone B et/ou pour les rendre plus rapidement solubles sans l'utilisation d'un tensio-actif, par exemple, un tenslo-actif ayant une valeur de bilan hydrophile/llpophile (HLB) de 10 ou plus, par exemple Cremophor, et sans affecter de manière défavorable leur activité. En conséquence, l'invention fournit dans un de ses aspects une formulation pharmaceutique comprenant une épothilone, par exemple l'épothllone A ou l'épothilone B, à laquelle on peut se référer dans la suite comme une formulation de la présente invention. Dans une forme de réalisation préférée, l'invention fournit une formulation pharmaceutique sous forme d'un concentré pour perfusion qui comprend une épothilone et un solvant organique acceptable sur le plan pharmaceutique, par exemple en l'absence d'un tensio-actif ayant une valeur HLB de 10 ou plus, par exemple Cremophor(;). Le concentré pour perfusion ne nécessite pas l'utilisation d'un tensio-actif pour améliorer la solubilité d'une épothilone, par exemple l'épothilone A et B et/ou pour la rendre plus rapidement soluble. Comme exposé ci-dessus, les tensio-actifs tels qu'une huile de ricin polyhydrogénée naturelle ou hydrogénée, par exemple d'une valeur HLB supérieure à 10, par exemple Cremophor(E), peuvent provoquer des réactions allergiques et ils peuvent également lessiver les plastifiants de récipients, tuyauteries et analogues classiques en PVC. Par conséquent, lorsqu'on les emploie, il se peut qu'il faille utiliser un appareil spécial pour perfusion, par exemple une tuyauterie de nitro-glycérine et des récipients non plastifiés, tels que tuyauterie de verre et analogue. On peut choisir le solvant organique susmentionné acceptable sur le plan pharmaceutique parmi tout solvant organique de ce type connu dans la technique. On peut utiliser ledit solvant Individuellement ou sous forme de combinaison avec d'autres solvants. De préférence, ledit solvant est liquide à la température ambiante. De préférence, on choisit le solvant (i) parmi les alcools ayant une longueur de chaîne carbonée d'au moins 2, par exemple en C2 à C5, par exemple en C2 ou en C3 ou en 4, ou (ii) parmi les Nalkylpyrrolidones, par exemple en C1 à 4, par exemple la Nméthylpyrrolidone. Des exemples typiques d'alcools sont par exemple un alcool miscible à l'eau, par exemple l'éthanol absolu ou le glycérol. D'autres alcools Incluent les glycols, par exemple tout glycol pouvant être obtenu à partir d'un oxyde tel que l'oxyde d'éthylène, par exemple le propylèneglycol. D'autres exemples sont les polyols, par exemple un polyalkylèneglycol, par exemple le poly(alkylène en C2 à C3)-glycol. Un exemple typlque est un polyéthylèneglycol, par exemple d'une masse moléculalre préférée de 200 à 600 daltons, de manière particulièrement préférée de 200 à 400 daltons, en particulier de 300 daltons. On peut utiliser les polyéthylèneglycols sous forme distillée et on peut les caractériser par exemple par l'une ou plusieurs des particularités suivantes: (i) une teneur en oxyde d'éthylène au maximum de 20 ppm, typiquement Inférieure à 1 ppm, par exemple de 0,1 à 0,5 ppm, (il) une valeur de pH comprise entre 4,0 et 7,0 et (iii) I'absence de substance réductrice et d'aldéhyde (tel que déterminé au moyen d'un examen du degré de coloration du liquide à examiner en comparaison d'une solution de référence comprenant les sels de chlorure ferrique (solution jaune) ou de chlorure de cobalt (solution rouge), selon les procédés expérimentaux décrits dans European Pharmacopia, troisième édition, 1997, Conseil de l'Europe, Strasbourg, chapitre 2.2.2., Degré de coloration des liquides, pages 15 à 17, incorporé dans l'invention par référence. Un homme de métier s'apercevrait que l'on peut utiliser des polyéthylèneglycols de diverses masses moléculaires tant qu'ils sont acceptables sur le plan physiologique. Bien sûr, les solvants susmentionnés peuvent contenir de l'eau résiduelle provenant de leur production ou absorbée de l'atmosphère, par exemple jusqu a une saturation, par exemple jusqu'à 2%, par exemple jusqu'à 0,5%, par exemple typiquement inférieur à 0,1%, par exemple de 0,01 à 0,05%. Si souhaité, on peut mélanger le solvant acceptable sur le plan pharmaceutique avec de l'eau ("eau ajoutée"), par exemple jusqu a environ 45% d'eau, par exemple jusqu'à 30%, par exemple 20%, par exemple 5%. Des exemples typiques comprennent les mélanges éthanol/eau, par exemple 70% d'éthanol en poids/volume (p/v), ou les mélanges polyéthylèneglycol/eau, par exemple 90% de polyéthylèneglycol p/v. Les épothilones, par exemple ltépothilone A ou l'épothilone B, peuvent être présentes dans un concentré pour perfusion en une concentration de 0,1 à 100 mg/ml, par exemple de 1 à 100 mg/ml, de manière particulièrement préférée de 0,5 à 50 mg/ml, de manière plus particulièrement préférée de 0,5 à 10 mg/ml, de manière tout particulièrement préférée 1 mg/ml. On peut utiliser une épothilone, par exemple l'épothîlone A ou l'épothilone B Individuellement ou sous forme de mélange d'épothilones, par exemple un mélange de l'épothilone A et de l'épothllone B. Etant donné l'activité antl-tumorale plus forte de l'épothllone B, on peut l'employer à une concentration plus faible que l'épothilone A dans la formulation. Lorsqu'on l'utilise seule, il est préférable d'employer une concentration en l'épothllone A de 0,1 à 100 mg/ml, par exemple 10 à 100 mg/ml, de préférence 0,1 à 50 mg/ml, par exemple de 20 à 50 mg/ml et en particulier 1 mg/ml. On emploie de préférence l'épothilone B, si on l'utilise seule, en une concentration de 0,1 à 50 mg/ml, par exemple 10 à 50 mg/ml, par exemple 1 à 50 mg/ml, et en particulier 1 mg/ml. On peut produire une formulation pharmaceutique de la présente invention sous forme d'un concentré pour perfusion en agitant, par exemple en dissolvant, une épothilone dans un solvant acceptable sur le plan pharmaceutique de l'invention, éventuellement avec d'autres excipients. De préférence, aucun autre excipient n'est présent. S'ils sont présents, ils sont présents de préférence en une quantité inférieure à 5%, par exemple inférieure à 2%, par exemple comprise entre 0,1 à 1,5%. On stocke de manière commode les concentrés de perfusion de la présente invention dans des récipients appropriés, par exemple des fioles, des systèmes de fiole à double chambre, ou des ampoules. Typiquement, les fioles ou ampoules sont constituées de verre, par exemple de verre au borosilicate ou sodo-calcique. Les fioles ou ampoules peuvent être de tout volume classique dans la technique, de préférence ils ont une taille suffisante pour loger 1 à 5 ml, de manière particulièrement préférée 2 ml, d'un concentré pour perfusion. Les récipients peuvent de préférence loger un bouchon qui peut être percé, par exemple un bouchon de caoutchouc stérile, qui peut constituer un joint hermétique approprié avec le récipient afin de permettre un transfert d'un liquide à partir du ou vers le récipient. Les concentrés pour perfusion de la présente invention peuvent être stables pendant une durée prolongée, par exemple de 12 jusqu'à 36, par exemple 24 mois, à des températures d'au moins 2 à 8"C, tel qu'indiqué dans les essais de stabilité classiques, par exemple tel que décrit dans les exemples. De plus, les concentrés de perfusion présentent peu d'évaporatlon, on peut les produire en utilisant un équlpement classique, par exemple aucun équlpement à l'épreuve des exploslons n'est nécessaire, et Ils peuvent tolérer des bouchons de caoutchouc lorsqu'on les stocke dans des récipients, par exemple sans provoquer une dégradation des bouchons. On peut diluer les concentrés pour perfusion dans un solvant organique acceptable sur le plan pharmaceutique, par exemple un milieu aqueux, convenant à une administration par voie intraveineuse, en vue de former une solution de perfusion, avant d'administrer par vole parentérale l'épothilone, par exemple par voie intraveineuse, chez un patient. II est sousentendu que l'administration par voie parentérale inclut l'administration par perfusion ou injection. En conséquence, I'invention foumit dans un autre de ses aspects une solution de perfusion comprenant en mélange un concentré pour perfusion tel que défini cl-dessus et un diluant choisi parmi les solvants organiques acceptables sur le plan pharmaceutique, qui constituent de préférence un milieu aqueux. Le solvant organique acceptable sur le plan pharmaceutique utilisé comme diluant peut âtre l'un quelconque des solvants ou combinaisons de solvants utilisés dans les concentrés de perfusion. De préférence, il se compose d'eau, à savoir de l'eau pour injection. La solution de perfusion possède de préférence la même ou essentiellement la même pression osmotique que le fluide corporel. En conséquence, le diluant contient de préférence un agent ou des agents isotoniques qui ont l'effet de rendre la pression osmotique de la solution de perfusion identique ou essentiellement identique à celle du fluide corporel. On peut choisir l'agent ou les agents isotoniques parmi tous ceux connus dans la technique, par exemple le mannitol, le dextrose, le glucose et le chlorure de sodium. De préférence, I'agent isotonique est le glucose ou le chlorure de sodium. On peut utiliser l'agent ou des agents isotoniques en des quantités qui confèrent à la solution de perfusion la même ou essentiellement la même pression osmotique que celle du fluide corporel. On peut déterminer les quantités précises nécessaires au moyen d'une expérimentation systématique et elles peuvent dépendre de la composition de solution de perfusion et de la nature de l'agent ou des agents Isotoniques. On peut falre le cholx d'un agent ou d'agents Isotoniques particuliers en tenant compte des propriétés de l'épothilone, par exemple l'épothllone A ou l'épothilone B. Par exemple, lorsqu'on emploie seule l'épothilone B ou en combinaison avec l'épothilone A, l'utilisation d'un certain ou de certalns agents Isotoniques peut rendre la solution de perfusion trouble. On peut attribuer la turbidité à la dissolution de l'épothilone, par exemple l'épothilone B. Etonnamment, nous avons trouvé que si l'on emploie le glucose comme agent Isotonique, alors la turbidité n'apparaît pas pendant de longues durées, par exemple dépassant 24 heures, sinon du tout. La concentration de l'agent ou des agents isotoniques dans le milieu aqueux dépendra de la nature de l'agent ou des agents Isotoniques particuliers utilisés, de préférence la concentration est de 5% ou moins. Lorsqu'on utilise le glucose, on l'utilise de préférence à une concentration de 1 à 5% p/v, de manière plus particulière 5% p/v. Lorsque l'agent Isotonique est le chlorure de sodium, on l'utilise de préférence en des quantités allant jusqu'à 1% p/v, en particulier 0,9% p/v. Des solutions de perfusion selon l'invention peuvent comprendre d'autres excipients que l'on emploie couramment dans les formulations à administrer par voie intraveineuse. Les excipients incluent les antioxydants. On peut employer des antioxydants afin de protéger l'épothilone, par exemple ltépothilone B, contre une dégradation par oxydation. On peut choisir les antioxydants parmi tous les antioxydants connus dans la technique et convenant à des formulations Injectées par voie intraveineuse. On peut déterminer la quantité d'antioxydant au moyen d'une expérimentation systématique. En variante de l'ajout d'un antioxydant, en plus de celui-ci, on peut réaliser l'effet de l'antioxydant en déplaçant l'oxygène (air) d'un contact avec la solution de perfusion. On peut réaliser ceci de manière commode en purgeant le récipient contenant ladite solution de perfusion avec un gaz inerte, par exemple de l'azote. On peut choisir la quantité de diluant utilisé en mélange avec le concentré de perfusion afin de former une solution de perfusion, en fonction de la concentration souhaitée d'épothllone, par exemple l'épothllone B, dans la solution de perfusion. De préférence, on prépare la solution de perfusion en mélangeant une fiole ou une ampoule de concentré de perfusion susmentionné avec un diluant, par exemple une solution de glucose à 5% p/v dans de l'eau pour Injection dans un récipient approprié, par exemple une poche ou une bouteille de perfusion, en complétant le volume entre 50 ml et 1 000 ml, par exemple 200 ml et 1 000 ml ou de préférence 50 à 100 ml, avec le diluant. En particulier, on peut utiliser la solution de perfusion, immédiatement ou peu de temps après sa formation, par exemple dans les 6 heures. En variante, on peut charger le concentré de perfusion et une quantité prédéterminée de diluant, chacune dans des chambres séparées d'un système de fiole à double chambre et ne les mélanger qu'immédiatement avant l'administration par voie Intraveineuse chez un patient. Dans une varlante de réalisation, une formulation pharmaceutiques de la présente invention peut se trouver sous la forme d'une composition lyophilisée comprenant une épothilone, par exemple l'épothllone A ou l'épothilone B. Etant donné la solubilité médiocre de l'épothilone A et de l'épothilone B, une masse de lyophilisat se composant uniquement d'une épothilone, par exemple l'épothilone A ou l'épothllone B, peut être très petite de sorte qu'elle ne fournit pas une composition lyophilisée d'une masse appropriée à manipuler de manière commode, par exemple offrant une uniformité de contenu acceptable, ou même dans la mesure où elle peut être même difficile à détecter visuellement. En conséquence, on peut utiliser des excipients dans une composition lyophilisée selon l'invention qui agissent pour augmenter la teneur en solide et donc la masse de la composition lyophilisée. Des excipients appropriés peuvent être tous les excipients qui, utilisés seuls ou en combinaison, augmenteront la masse de la composition lyophilisée sans interagir de manière défavorable avec l'épothilone de manière à déstabiliser l'épothilone ou réduire sinon son activité. En outre, les excipients doivent convenir à une utilisation dans des formulations pharmaceutiques, par exemple des formulations pharmaceutiques pour administration parentérale, par exemple intraveineuse. En conséquence, lorsqu'on choisit un excipient ou des excipients, on doit prendre en considération non seulement la nature de la composition lyophilisée, mais également la nature de la forme pharmaceutique finale. Des exemples d'excipients appropriés Incluent les phosphates de sodium ou de potassium, l'acide citrique, l'acide tartrique, la gélatine, le lactose et d'autres sucres tels que le dextrose, le mannitol et le dextran et toutes les cyclodextrines qui conviennent à une utilisation Intravelneuse, par exemple une bétacyclodextrine. Les béta-cyclodextrlnes typiques Incluent également les dérivés de béta-cyclodextrlne, par exemple les dérivés alkyle ou allyle, ou les dérivés hydroxyalkyle, que l'on forme par exemple à l'aide d'une réaction de condensatlon d'une béta-cyclodextrine avec un oxyde, par exemple l'oxyde de propylène. Dans une forme de réalisation particulièrement préférée, le dérivé de béta-cyclodextrine peut être une hydroxypropyl-bétacyclodextrine. De préférence, l'hydroxypropyl-béta-cyclodextrine peut être l'une parmi celles cités par Roger A. Rajewski et al. dans Journal of Pharmaceutical Sciences, volume 85, nO 11, novembre 1996, pages 1142 à 1169, lequel article est incorporé dans l'invention par référence. Par un choix judicieux des excipients, le demandeur a trouvé que l'on peut former une composition lyophilisée volumineuse et appropriée comprenant une épothilone, par exemple l'épothilone A ou l'épothilone B, qui présente des caractéristiques de solubilité améliorées d'une épothilone, par exemple l'épothilone A ou l'épothilone B, ou qui rend l'épothilone plus rapidement soluble mais qui n'affecte pas de manière défavorable l'activité de l'épothilone. Les excipients ou leurs mélanges peuvent contribuer à raison de 50 à 99,9% à la teneur totale en solides de la composition lyophilisée, de manière particulièrement préférée de 90 à 99%, par exemple 95% de la teneur totale en solides de ladite composition. L'épothilone peut contribuer à la teneur totale en solides à raison de 100% de la composition lyophilisée, bien que de préférence elle peut contribuer à raison de 0,1 à 10%, de manière particulièrement préféré de 0,1 à 1,5%, par exemple à 1,2% de la teneur totale en solides. Dans la mesure où ltépothilone et la cyclodextrine ou mannitol ne constituent pas 100% de la teneur totale en solides de la composition lyophilisée, le complément en solides peut être obtenu par tout excipient utilisé couramment dans le domaine des lyophilisats que l'on doit reconstituer en vue d'une utilisation pharmaceutique, ou par exemple l'un quelconque des autres excipients désignés ci-dessus. On peut former les compositlons lyophilisées selon l'invention à partir de solutions (désignées dans la suite par "solutions d'origine") contenant une épothilone, par exemple ltépothilone A ou l'épothllone B, et des excipients appropriés tels que définis cl-dessus. Les solvants appropriés pour de telles solutions d'origine peuvent être uniquement de l'eau ou des solvants à base aqueuse contenant des solvants organiques miscibles à l'eau acceptables sur le plan pharmaceutique, par exemple les alcools, plus particulièrement l'éthanol ou le polyéthylèneglycol. Les solutions d'origine peuvent contenir de 0,01% à 0,5% (p/v) d'épothilone, par exemple d'épothilone A ou d'épothilone B. On peut préparer les solutions d'origine en dissolvant l'épothilone, par exemple l'épothllone A ou l'épothilone B, et les excipients dans un solvant approprié et ensuite en filtrant la solution à travers un filtre, par exemple un filtre stérile de 0,22 pm. On peut remplir avec la solution d'origine ainsi formée, des fioles d'un volume approprié, de préférence ayant un volume de 30 ml et un volume de remplissage de 4,2 ml. Dans encore un autre aspect, la présente Invention fournit un procédé de production d'une composition lyophilisée qui comprend les étapes consistant: (i) à mélanger une épothilone, par exemple l'épothilone A ou l'épothilone B, avec un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique, par exemple le mannitol ou une cyclodextrine, par exemple une hydroxypropyl-béta-cyclodextrine dans un solvant approprié en vue de former une solution d'origine et (ii) à déshydrater la solution d'origine. On peut réaliser la lyophilisation selon des techniques connues. Dans un procédé préféré, on peut congeler les fioles remplies susmentionnées dans une chambre de lyophilisation pendant environ 3 heures à une température inférieure au point eutectique, de préférence environ -400C. Ensuite, on peut faire le vide dans la chambre de lyophilisation jusqu'à environ 0,1 à 0,2 millitorr. On peut ensuite augmenter la température de la chambre pour réaliser la sublimation des liquides congelés. De préférence, on augmente la température jusqu'à environ OOC et on peut maintenir cette température pendant une durée de 8 à 15 heures pour réaliser la lyophilisation. On peut utiliser la composition lyophilisée dans la production de formulation pour administratlon parentérale et ainsi on effectue de préférence le procédé de lyophillsation dans des conditlons stériles, par exemple en utilisant des procédés de production aseptiques ou à l'aide d'une Irradlatlon. La formation aseptique de solutions contenant des composés pharmaceutiquement actifs, le remplissage aseptique de fioles et les procédés de lyophilisatlon dans des conditions aseptiques sont bien connus de l'homme de métier. La teneur en humidité de la composition lyophilisée ainsi formée doit être de 3% ou moins du poids total de la composition lyophilisée. Toutefois, on peut employer éventuellement une étape d'humidification faisant suite à la lyophllisatlon dans laquelle on peut introduire de la vapeur d'eau stérile dans la chambre de lyophillsation à la pression atmosphérique ou à une pression réduite telle que susmentionnée. Bien sûr, si l'on réalise l'étape d'humidification sous pression réduite, la pression peut varier par l'introduction de la vapeur d'eau et on peut contrôler les vanations de pression et ajuster sl nécessaire la pression en utilisant des techniques bien connues dans la technique. On peut achever l'étape d'humidification en une durée de 4 à 8 heures selon qu'on la réalise à la pression atmosphérique ou à une pression réduite. On désigne dans la suite les compositions lyophilisées obtenues en utilisant une étape d'humidification par lyophilisat hydraté. Lesdits lyophilisats hydratés peuvent contenir 0,1 à 5% en poids d'eau. On peut fournir les compositions lyophilisées selon la présente invention dans des formes de récipient de dosage individuel. Les formes de récipient de dosage individuel peuvent être de toute taille appropriée. On entend par "taille appropriée" une taille appropriée en ce qui conceme le volume de la solution dont on aura besoin pour reconstituer la composition lyophilisée. On peut utiliser tous récipients appropriés pour fournir ces formes de dosage. On entend par "approprié" tout récipient que l'on peut utiliser dans des procédés de remplissage aseptique et qui est capable de maintenir un environnement stérile et qui est non réactif envers la composition lyophilisée. Les récipients préférés peuvent être formés de verre, par exemple d'un verre de type I et ils peuvent posséder des moyens pour recevoir un bouchon, par exemple un bouchon de caoutchouc stérile, qui peut coopérer avec les parols du récipient en vue d'offrIr un joint hermétique. Les bouchons préférés peuvent permettre également un accès au contenu du récipient dans le but d'introduIre un solvant, par exemple de l'eau pour une Injectlon, pour la composition lyophilisée. La composition lyophilisée selon l'invention peut être stable à l'entreposage allant de 24 jusqu'à 36 mois à une température de 2 à 300C. Les compositions lyophilisées entreposées pendant ces pérlodes ne présentent aucun signe de dégradation et les caractéristiques de solubilité ne sont pas affectées. Lorsqu'on souhaite fournir une forme parentérale, par exemple intraveineuse, d'une épothilone, on peut reconstituer la composition lyophilisée, de préférence juste avant administration. La reconstitution peut consister à dissoudre la composition lyophilisée dans de l'eau ou quelque autre solvant acceptable sur le plan pharmaceutique tel que décrit cl-dessus, par exemple du sérum physiologique, une solution aqueuse d'un alcool acceptable sur le plan pharmaceutique, par exemple 'méthanol, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, par exemple le polyéthylèneglycol 300 et analogues, et quelque autre solution injectable stérile dans des conditions aseptiques. La forme individuelle de récipient de dosage peut être remplie d'une quantité appropriée de solvant en tenant compte de la concentration souhaitée en épothilone, par exemple l'épothilone A ou l'épothilone B, nécessaire pour une administration par voie parentérale. De préférence, on peut utiliser une telle composition lyophilisée reconstituée immédiatement ou peu de temp que l'on préfère utiliser des récipients de matière plastique, par exemple des poches de perfusion de matière plastique. Les récipients de matière plastique peuvent être principalement ceux composés de polymères thermoplastiques. Les matières plastiques peuvent comprendre de plus des additifs, par exemple des plastifiants, des charges, des antioxydants, des agents antistatiques et d'autres additifs classiques dans la technique. Des matlères plastiques approprlées aux formulations diluées de la présente Invention dolvent être résIstantes aux températures élevées nécessaires à la stérilisation thermique. Les poches de perfusion de matière plastique préférées sont celles fabriquées à partir de matières plastIques de PVC connues dans la technique. On peut employer une large gamme de tailles de récipients. Lorsqu'on choisit une taille de récipient, on doit prendre en considération la solubilité de l'épothilone dans le solvant particulier et la facilité de manipulatlon et, si approprié, I'entreposage du récipient. On préfère utiliser des récipients qui peuvent loger entre environ 200 et 1000 ml, par exemple 250 à 1000 ml d'une formulation diluée de la présente Invention. Une formulation diluée de la présente invention peut être de préférence stérile. On peut facilement réaliser ceci, par exemple au moyen d'une irradiation ou d'une filtration de ladite formulation diluée à travers des membranes de filtration stériles. La formation aseptique de toute composition sous forme liquide, le remplissage aseptique de fioles et/ou la combinaison de liquides en vue d'une utilisation parentérale avec un diluant approprié dans des conditions aseptiques sont bien connues de l'homme de métier. Une formulation diluée de la présente invention est utile au traitement et à la prévention de troubles de prolifération maligne, par exemple les indications et les états décrits dans WO 93/10121 et DE 41 38 042 A2, dont les contenus sont incorporés dans l'invention par référence. De manière plus spécifique, elle peut être utile pour le traitement d'une maladie tumorale, par exemple un mélanome, un cancer des ovaires, un cancer du pancréas, un neuroblastome, un cancer au niveau de la tête et du cou, un cancer de la vessie, un cancer rénal, cervical, gastrique ou de préférence colorectal, de la prostate, du sein, du poumon, (en particulier un cancer pulmonaire sans petite cellule) ou un cancer épithélial, en particulier épidermolde, par exemple cervical. De plus, une formulation diluée de la présente invention est bénéfique pour le traitement d'états pour lesquels on l'utilise de la même manière que Paclitaxel( ). Pour certaines tumeurs, les épothilones offrent des effets bénéfiques améliorés par rapport au Paclitaxel(D. Pour certaines tumeurs, par exemple pour certalns types de tumeurs pulmonaires, par exemple pulmonaire A549, I'épothilone 8 offre des effets bénéfiques améllorés par rapport à Paclitaxel . Généralement, on peut administrer une formulation diluée de la présente invention en une quantité qui est thérapeutiquement efficace contre une maladie à prolifération que l'on peut traiter en administrant une épothilone, par exemple l'épothilone A et/ou l'épothllone B, en particulier l'épothilone B. De telles maladies à prolifération incluent toute maladie à prolifération susmentionnée, en particulier une maladie tumorale, une réponse à une quantité efficace sur le plan thérapeutique se manifestant de préférence par une prolifération diminuée, par exemple un développement diminué de tumeurs, ou même (de manière particulièrement préférée) une régression tumorale ou (de manière tout particulièrement préférée) une disparition des tumeurs. La quantité exacte et la durée de l'administration peuvent dépendre de la nature de l'épothilone, par exemple l'épothilone A, I'épothilone B ou un mélange des deux, du type particulier des cellules à prolifération maligne caractéristiques de la tumeur particulière, la gravité de l'état, le taux d'administration, ainsi que la santé ou la réponse au traitement du patient. De même, on peut combiner une formulation pharmaceutique de la présente invention sous une forme appropriée à une administration parentérale, par exemple une solution de perfusion préparée en diluant un concentré de perfusion ou une composition lyophilisée reconstituée, avec d'autres traitements de tumeur connus de l'homme de métier, par exemple une Irradiation, ou administrer en tant que partie d'une thérapie combinée comprenant au moins un autre agent chimiothérapeutique. L'administration d'une combinaison d'agent actif peut être simultanée ou consécutive, I'un ou l'autre des agents actifs étant administré le premier. Le dosage des agents actifs d'un traitement combiné peut dépendre de l'efficacité et du site d'action de chaque agent actif ainsi que des effets synergistes des effets entre les agents utilisés pour la thérapie combinée. D'autres agents chimiothérapeutiques peuvent Inclure en particulier tout agent chimiothérapeutique que l'on utilise ou que l'on peut utiliser dans le traitement de maladles tumorales, tels que des agents chimlothérapeutiques dérivés des classes suivantes (A) les agents d'alkylatlon, en particulier les agents chimlothérapeutiques de réticulation, de préférence les agents de bis-alkylatlon, (B) les antibiotiques antitumoraux, en particulier la doxorubicine (AdriamycinQ, Rubex); (C) les antimétabolltes; (D) les alcaloïdes végétaux; (E) les agents et antagonistes hormonaux; (F) les agents modifiant la réponse biologique, en particulier les lymphokines ou les Interférons; (G) les Inhibiteurs de protéine tyrosine kinases et/ou sérine/thréonine kinases; (H) les oligonucléotides antisens ou les dérivés d'oligonucléotides; ou (I) divers agents ou des agents ayant un mécanisme d'action autre ou inconnu, de préférence de la classe des Taxane, en particulier Taxotere ou de manière toute particulière, paclitaxel (Taxol()). Une formulation diluée de la présente invention peut donc être utile en tant que formulation individuelle anti-cancer ou en tant que partie d'un régime combiné pour le traitement de diverses tumeurs. On peut observer l'utilité de toutes les formulations diluées de la présente invention dans des essais cliniques classiques, par exemple dans les indications connues des dosages d'épothilone donnant des taux sanguins équivalents en épothilone; par exemple en utilisant des dosages dans la gamme d'environ 0,1 à 6 mg/m2 d'épothilone pour un traitement de une semaine et environ 0,3 à 18 mg/m2 d'épothilone pour un traitement de trois semaines d'un mammifère de 75 kg, par exemple un adulte humain de 1,73 m2, et dans les modèles d'animaux classiques. Par exemple, on étudie l'effet anti-tumoral de régimes à dose individuelle dans un modèle du cancer des ovaires humain SKOV3 ainsi qu'un modèle de gliome U373. On peut observer la biodisponibilité accrue d'une épothilone administrée sous forme d'une formulation diluée de la présente Invention dans des essais classiques sur animaux et dans des essais cliniques, par exemple tel que décrit cl-dessus. Naturellement, les quantités précises d'épothllone et de la formulation pharmaceutique à administrer dépendront d'un certain nombre de facteurs, par exemple de l'état à traiter, de l'épothilone précise, de la durée souhaltée du traitement et du taux d'administration de l'épothllone. Par exemple, on peut déterminer la quantité d'épothllone nécessaire et son taux d'administration sur la base de techniques in vivo et In vitro connues, par exemple tel que décrit ci-dessus, en déterminant la durée pendant laquelle une concentration en une épothilone particulière dans le plasma sanguin reste à une valeur acceptable en vue d'un effet thérapeutique. On peut administrer de manière commode par vole Intraveineuse les formulations diluées de la présente Invention dans un dosage allant d'environ 0,1 à 100 mg/m2, par exemple 0,2 0 100 mg/m2 d'épothilone A et environ 0,1 à 50 mg/m2, par exemple 0,2 à 50 mg/m2 d'épothilone B. De préférence, pour un traitement de une semaine, la dose est comprise entre 0,1 et 6 mg/m2, de préférence entre 0,1 et 5, de manière particulièrement préférée entre 0,1 et 3, de manière plus particulièrement préférée entre 0,1 et 1,7 mg/m2, de manière tout particulièrement préférée entre 0,1 et 1 mg/m2; pour un traitement de trois semaines, la dose est comprise entre 0,3 et 18 mg/m2, de préférence entre 0, et 15, de manière particulièrement préférée entre 0,3 et 12, de manière plus particulièrement préférée entre 0,3 et 7,5 mg/m2, de manière tout particulièrement préférée entre 3,0 et 3 mg/m2. On administre de préférence cette dose à un humain au moyen d'une administration intraveineuse pendant 2 à 180 minutes, de préférence pendant 2 à 120 minutes, de manière particulièrement préférée pendant 5 à 30 minutes, de manière tout particulièrement préférée pendant 10 à 30 minutes, par exemple pendant 30 minutes. De préférence, la valeur de la concentration et du dosage doit être de façon telle à obtenir une valeur de dose efficace d'environ 0,5 à 15 mg/jour, de manière particulièrement préférée de 1 à 10 mg/jour, de manière plus particulièrement préférée de 2 à 8 mg/jour. On peut déterminer précisément la dose reçue par administration Intraveineuse et la concentration dans le sang en se basant sur des techniques connues in vive et in vitro. Dans encore un autre aspect de l'invention, l'invention fournit un procédé d'administration d'une épothilone à un patient ayant besoin d'un traitement par épothilone qui consiste à administrer par vole parentérale une formulation diluée de la présente invention chez un patient ayant besoin d'un tel traltement. De manière plus spécifique, un tel procédé d'adminIstration d'une épothilone consiste (a) à dlluer une formulation pharmaceutique selon l'invention, par exemple sous la forme d'un concentré de perfusion ou une composition lyophilisée, avec un milieu aqueux, afin de former une solution adaptée à une administration parentérale, par exemple intravelneuse, et (b) à administrer une telle solution au patient. Dans encore un autre aspect, l'invention prévoit l'utilisation d'une épothilone dans la fabrication d'un médicament adapté à une administration parentérale. On illustre l'invention au moyen des exemples suivants qui ne sont pas prévus pour limiter le champ de la présente invention. Tous les pourcentages sont en poids/poids sauf indication contraire. On décrit de plus des composants des formulation pharmaceutiques dans Fiedler, H.P., "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", édition Cantor, D-7960 Aulendorf, 4ème édition révisée et augmentée (1996), dont le contenu est incorporé ainsi par référence. Exemples Exemple 1 On dissout de l'épothilone (15 mg de B ou 50 mg de A) dans 1,0 ml de propylèneglycol à 98-100%. On filtre de manière stérile la solution à travers un filtre d'une taille de pores de 0,22 pm et on la charge dans des ampoules de 1 ml. On utilise les ampoules remplies pour l'entreposage et l'expédition. Les ampoules remplies sont stables pendant une durée d'au moins 12 mois à une température de 2 à 80C. Avant administration par voie intraveineuse, on ajoute le contenu de l'ampoule dans 250 à 1 000 ml d'une solution de glucose à 5% dans de l'eau pour injection. La solution intraveineuse ainsi formée est stable pendant une durée de 8 heures à la température ambiante. ExemDIes2à7 On répète l'expérimentation de l'exemple 1 en utilisant les systèmes de solvant d'éthanol absolu et aqueux et divers systèmes de solvant au polyéthylèneglycol (tableau 1). Exemple Système de solvants 2 Ethanol absolu 3 Polyéthylèneglycol 300 4 Polyéthylèneglycol 400 5 50 à 100% d'éthanol 6 Polyéthylèneglycol 300: 90 à 100% 7 Polyéthylèneglycol 400: 90 à 100% Les solutions de perfusion obtenues dans les exemples 2 à 7 sont toutes stables pendant une durée de 8 heure à la température amblante. Exemple 8 On résume les solubilités dans les divers systèmes de solvants dans le tableau 2. Sauf indication contraire, toutes les données de solubilité se réfèrent à T = 220C. Tableau 2 Solubilité de l'épothilone B dans divers systèmes de solvants Système solvant'solvant Solubilité [g/l] # 10% H2O (pH 6,0) 0,16(0,19, 40C) Tampon phosphate pH 7,4 0,16(0,19, 4 C) H20, 0.9% de glucose 0,16 H20, 0,5% de glucose 0,16 H20, 15% de glycérine 0,19 H20, 5% de poloxamère 188 0,23 EtOH/H20 (v/v) 100/0 > 50 50/50 27 30/70 4,1 20/80 1,3 10/90 1,1 PEG 300/H20 (v/v) 100/0 12 50/50 l 10 70/30 2,5 PEG 400/H20 (v/v) 100/0 30 50/50 11 70/30 2,3 Propylèneglycol/H2O 100/0 26 (v/v) 70/30 10,4 50/50 1,6 La solubilité de l'épothilone B dans de l'eau à pH neutre est d'environ 160 mg/l, et on obtient une solubilité significativement plus élevée dans des mélanges PEG/eau, propylèneglycol/eau ou EtOH/eau. En comparalson, la solubilité dans l'eau de l'épothilone A, rapportée précédemment, est de 940 mg/l et elle est de 700 mg/l pour des mélanges d'épothilones A et B. Exemple9 On détermine la stabilité des concentrés de perfusion de polyéthylèneglycol aqueux par rapport à ceux non aqueux comprenant de l'épothilone B, à différentes concentrations et à diverses températures. Typiquement, on dissout une quantité connue d'épothilone B dans 1,0 ml de chacun des divers systèmes de solvants et on filtre de façon stérile chaque solution et on la charge dans des fioles en verre blanc de 1 ml avec des bouchons de caoutchouc gris et des capuchons détachables gris. Le tableau 3 décrit la quantité de produit de dégradation formée pendant une durée allant jusqu'à 7 mois. On analyse la stabilité en déterminant la formation de produits de dégradation dans chacun des concentrés de perfusion en fonction du temps et de la température. On analyse chaque échantillon par CLHP, on prépare l'échantillon en diluant le concentré avec un milieu aqueux. La stabilité de tous les concentrés de perfusion après 3 mois entre 2 et 8"C est comparable. Aux températures plus élevées, par exemple à 250C, les systèmes de solvants non aqueux comprenant PEG présentent généralement une stabilité plus élevée que celle des systèmes de solvants aqueux comprenant PEG. Tableau 3 Proportlon de produits de dégradation dans des concentrés de perfusion contenant PEG aqueux par rapport à ceux non aqueux Système de solvant ~ Dosage Temps 2 à 80C 25 C PEG 400 1 mg/ml 3 mois 0,1 0,2 PEG 400/eau 90:10 (p/p) 1 mg/ml 3 mois 0,1 0,4 PEG 300 1 mg/ml 3 mois 0,1 PEG 300/eau 90:10 (p/p) 15 mg/ml 7 mois 0,1 1,0 Ethanol/eau 59:41 (p/p) Initialement 0,1 1 mois 0,3 5 mg/ml 5 mois 0,3 Exemple 10 On prépare une solution aqueuse en dissolvant 5,0 mg d'épothilone B et 1 500 mg de mannitol dans de l'eau pour injection afin de constituer une solution de 30 ml. On fait passer la solution à travers une membrane filtrante de taille de pores 0,22 pm pour stérilisation, avant de remplir aseptiquement une fiole de verre avec la solution et ensuite d'adapter aseptiquement un bouchon stérile à la fiole en préparation pour le procédé de séchage. On dispose alors la fiole remplie dans une chambre de lyophilisation et on la refroidit à une température d'environ -400C. On refroidit le réfrigérant du lyophilisateur à environ aOOC et on fait le vide dans la chambre jusqu'à environ 0,1 millitorr. On fixe la température à environ 20"C pour commencer le procédé de séchage. Après environ 20 heures de séchage, on augmente la pression dans la chambre jusqu'à environ 0,2 millitorr et on considère le procédé de séchage achevé. On augmente la pression de la chambre jusqu'à la pression atmosphérique en introduisant aseptiquement de l'air ou de l'azote stérile dans la chambre. Ensuite, on place aseptiquement le bouchon sur la fiole pour offrir un joint stérile hermétique. La fiole scellée constitue un récipient d'une dose individuelle d'épothllone B qu'on reconstitue peu de temps avant l'administration avec 25 ml d'eau pour Injection. On administre la dose par vole IntraveIneuse. Le produit lyophilisé possède les caractérlstiques souhaitées nécessaires des compositions lyophilisées selon l'invention. ExemDles 11 à 14 On exécute la méthodologle de l'exemple 10 en ce qul concerne les composants tabulés présentés cl-dessous afin de former des produits lyophilisés (tableau 4). Tableau 4 Exemple Epothilone B mg Hydroxypropyl-béta- Eau pour cyclodextrine/mg injection/ml 11 5,0 400 jusqu'à 4,2 12 5,0 500 jusqu'à 5,0 13 5,0 420 jusqu'à 4,2 14 5,0 420 ~ jusqu'à 8,5 Les produits lyophilisés formés selon les exemples 11 à 14 possèdent les caractéristiques souhaitées nécessaires des compositions lyophilisées selon l'invention. Revendications 1. Formulation pharmaceutique sous la forme d'un concentré de perfusion comprenant une épothilone et un solvant organique acceptable sur le plan pharmaceutique. 2. Formulation pharmaceutique comprenant une épothilone et un solvant organique acceptable sur le plan pharmaceutique en l'absence d'un tenslo-actif ayant une valeur HLB de 10 ou plus, par exemple Cremophor. 3. Formulation pharmaceutique comprenant une épothilone et un solvant organique acceptable sur le plan pharmaceutique choisl parmi (i) un alcool ou (li) une N-alkylpyrrolidone. 4. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le solvant organique acceptable sur le plan pharmaceutique est un polyéthylèneglycol. 5. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant de plus de l'eau ajoutée. 6. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle de l'eau est présente en une quantité allant jusqu'à 45% p/v. 7. Formulation pharmaceutique selon la revendication 6, dans laquelle de l'eau est présente en une quantité allant jusqu'à 0,5% p/v. 8. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'épothilone est à une concentration de là 5 mg/ml. 9. Solution de perfusion comprenant une formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes et un solvant acceptable sur le plan pharmaceutique. 10. Composition lyophilisée comprenant (i) une épothilone et (ii) du mannitol ou une cyclodextrine. 11. Composition lyophilisée comprenant une épothilone et une hydroxypropyl-béta-cyclodextrine. 12. Composition lyophilisée selon la revendication 10 ou 11, dans laquelle une épothilone représente 0,1 à 1,5% de la teneur totale en solides. 13. Composition lyophilisée selon la revendication 10 ou 11, dans laquelle une épothllone représente 0,1 à 1,5% de la teneur totale en solides et une cyclodextrine représente 90 à 99% de la teneur totale en solides. 14. Composition lyophilisée reconstituée constituant une formulation pharmaceutique tel que décrit dans l'une quelconque des revendications 10 à 13 dans un solvant acceptable sur le plan pharmaceutique. 15. Procédé d'administration d'une épothilone qui consiste: (a) à diluer une formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 avec un milieu aqueux, afin de former une solution de perfusion, et (b) à administrer la solution de perfusion par voie intraveineuse au patient. 16. Procédé d'administration d'une épothilone qui consiste: (a) à reconstituer une composition lyophilisée selon l'une quelconque des revendications 10 à 13 avec un milieu aqueux, afin de former une solution, et (b) à administrer la solution par vole intraveineuse au patient. 17. Procédé d'administration d'une épothilone à un patient ayant besoin d'un traitement à l'épothilone qui consiste à administrer par voie parentérale une solution de perfusion selon la revendication 9 à un patient ayant besoin d'un tel traitement. 18. Procédé d'administration d'une épothilone à un patient ayant besoin d'un traitement à l'épothilone qui consiste à administrer par voie parentérale une composition lyophilisée selon la revendication 14 à un patient ayant besoin d'un tel traitement. 19. Utilisation d'une épothilone dans la fabrication d'un médicament adaptée à une administration par voie parentérale.