Brevet FR2781223A1 — publié le 20000121

La présente invention concerne de nouveaux composés qui sont des inhibiteurs de la fixation du fibrinogène sur les récepteurs plaquettaires Gp IIb/IIIa, et qui sont utilisables en thérapeutique comme antithrombotiques. Au cours des processus pathologiques qui conduisent à la constitution du thrombus (caillot) puis de son extension, l'agrégation plaquettaire représente une étape-clé parce qu'elle est à l'origine de la gravité du phénomène. En effet, dès l'initiation du thrombus, en particulier dans la circulation sanguine artérielle, la mise en jeu de plusieurs réactions biochimiques interdépendantes induit l'agrégation d'un nombre de plus en plus grand de plaquettes par l'intermédiaire de la transformation du fibrinogène soluble en filaments de fibrine insolubles qui augmentent la taille de l'amas de plaquettes, d'abord au siège même de la lésion vasculaire artérielle, puis de plus en plus dans la lumière du vaisseau. Dans ce mécanisme d'agrégation plaquettaire, l'activation des récepteurs Gp IIb/IIIa est à l'origine de l'amplification de l'agrégation plaquettaire. Le fibrinogène, qui peut se lier par ses deux dimères à ces récepteurs, amplifie la liaison des plaquettes entre elles et induit ainsi la formation d'une masse plaquettaire formant un thrombus au site de rupture de la plaque d'athérome. Ce mécanisme d'agrégation plaquettaire est particulièrement actif dans toutes les thromboses artérielles qu'elles apparaissent au cours de pratiques de cardiologie interventionnelle (angioplastie percutanée transluminale; pose de "stents"), de chirurgie cardiaque (pontage aortocoronarien ; chirurgie valvulaire), au cours de maladies cardiaques aiguës (infarctus du myocarde, angor instable, syndromes coronariens aigus, ..) ou au cours de certaines ischémies cérébrales, ou enfin au cours des ischémies myocardiques qui peuvent venir compliquer les suites d'un traitement antithrombotique. Réduire ou empêcher l'activation des plaquettes au contact d'une plaque athérosclérotique rompue représente donc une approche thérapeutique originale et efficace du traitement des thromboses, en particulier des thromboses artérielles et donc un moyen de prévention efficace des syndromes coronariens aigus, dont l'angor instable et l'infarctus du myocarde. La présente invention vise à fournir de nouveaux inhibiteurs compétitifs de la fixation du fibrinogène sur les récepteurs Gpllb/Illa. La présente invention vise en outre à fournir des composés qui puissent être administrés par voie orale, qui permettent l'obtention d'une durée d'action prolongée et qui évitent les nsques de saignement. La présente invention a pour objet des composés de formule générale (I) : dans laquelle . - ou bien R1 est choisi parmi - les groupes alkyle en C1-C4, cycloalkyle mono ou bicyclique en C3-C12, alkényle en C2-C4 ou alkynyle en C2-C4, ces groupes étant éventuellement substitués par des groupes choisis parmi les halogènes et le groupe hydroxy ; - les groupes aryle mono, bi ou tricycliques en C6-C14, - les groupes hétéroaryle choisis parmi les groupes pyridyle, thiényle, furannyle, quinolyle, benzodioxannyle, benzodioxolyle, benzothiényle, benzofurannyle et pyrazinyle ; - les groupes phénylalkyle(Ci-C4), naphtylalkyle(Ci-C4) éventuellement substitués sur le noyau aryle, et pipéronyle, les groupes aryle et hétéroaryle pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les halogènes, les groupes alkyle en C1-C4, trifluorométhyle, alkyl(CI-C4)thio, alkyl(C,-C4)sulfonyle, alkyl(Ci- C4) oxy, nitro, les groupes-COOR, -CH2COOR ou -O-CH2-COOR, R étant un groupe alkyle en C1-C4, - les groupes de formule : où R4 et R'4 sont choisis parmi les groupes alkyle en Ci-C8, cycloalkyle mono ou polycyclique en C3-C12, ces groupes étant éventuellement substitués par des groupes choisis parmi les halogènes et le groupe hydroxy, R'4 pouvant en outre être l'hydrogène ou bien R4 et R'4 forment ensemble un groupe tétraméthylène ou pentaméthylène, ces deux derniers groupes pouvant être eux-mêmes substitués notamment par un reste aryle en C6-Ci4 ou aryle (C6-C14)alkyle(C1-C4), - les groupes de formule : où m = 1 à 4 et R5 est choisi parmi les groupes phényle, méthoxyphényle, indolyle, benzodioxolyle, benzodioxannyle, benzothiényle et benzofurannyle, et R2 est l'hydrogène, - ou bien R1 est l'hydrogène et R2 est choisi parmi les groupes de formule : -NH-CO-R6, R6 étant choisi parmi les groupes alkoxy en C1-C4, cycloalkoxy en C3-C7, benzyloxy, méthoxyphényle, diméthoxyphényle, benzodioxolyle et benzodioxannyle, et les groupes de formule : -NH-S02-R7, R7 étant choisi parmi : - les groupes alkyle en C1-C5 éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les halogènes, les groupes hydroxy et le groupe trifluorométhyle ; - les groupes cycloalkyle mono ou bicycliques en C3-C12 ; - les groupes aryle mono, bi ou tricycliques en C6-C14 ; - les groupes hétéroaryle choisis parmi les groupes pyridyle, thiényle, quinolyle, benzodioxannyle, benzodioxolyle et isoxazolyle ; - les groupes phénylalkyle (C1-C4) et naphtylalkyle (C1-C4) ; - et les groupes de formule : avec n = 1, 2 ou 3 ; les groupes aryle ou hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les halogènes, les groupes alkyle en C1-C4, tnfluorométhyle, alkyl (C1-C4)thio, alkyl(C1-C4)oxy, alkyl(Ci-C4)SUIfonyle, nitro, di(alkylCI-C4)amino, les groupes -COOR, -CH2- COOR, ou -0-CH2COOR, R étant un groupe alkyle en Ci-C4; - R3 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), - et Z1 et Z2 représentent l'hydrogène ou un groupe protecteur d'amine, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Comme exemple de groupe aryle on peut citer les groupes phényle, a-naphtyle, ss-naphtyle, fluorényle. Les groupes alcoyle en C1-C5 peuvent être linéaires ou ramifiés. Comme exemples on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle. Les groupes cycloalkyle monocycliques peuvent être par exemple des groupes cyclopentyle ou cyclohexyle. Les groupes cycloalkyle polycycliques peuvent être par exemple des groupes adamantyle, norbornyle et camphoryle. Les groupes alkynyle peuvent être par exemple les groupes éthynyle, propargyle, butynyle. Les groupes alkényle peuvent être par exemple les groupes vinyle et allyle. Les groupes alcoxy en C1-C4 peuvent de même être linéaires ou ramifiés. Comme exemples on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy. Les halogènes peuvent être choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Comme groupes protecteurs d'amine, on peut citer les groupes éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle et tbutoxycarbonyle Les "sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables" désignent les sels qui donnent les propriétés biologiques des bases libres, sans avoir d'effet indésirable. Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique ; des sels métalliques acides, tels que l'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique, et des acides organiques. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par : a) réaction d'un acide de formule : où R8 et R9 sont des groupes protecteurs, avec une amine de formule pour obtenir des composés de formule (III) b) éventuellement conversion d'un groupe R2 en un autre groupe R2, c) et éventuellement élimination des groupes protecteurs. Les composés de formule (II) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant (dans le cas où R8 et R9 = Boc) . Les sels d'addition s'obtiennent de façon classique par réaction du composé de formule 1 avec un acide pharmaceutiquement acceptable dans un solvant approprié. Inversement, les bases peuvent être obtenues à partir des sels d'addition par traitement par une base forte. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule 1 A - Préparation des composés de formule n Synthèse de l'acide 4-[N-tert-butoxycarbonyl-4-pipéridinyl)]-2-{2-[N-tert- butoxycarbonyl-4-pipéridinyl]éthyl} butanoyl)amino]acétique (4) (schéma 1) 1a) Synthèse du dichlorhydrate de l'acide 4-(4-pyridinyl)-2-[2-(4- pyridinyl)éthyl] butanoique (1) A une solution de la 4-vinylpyridine (165 g, 1,49 M) et du malonate de diéthyle (120 g, 0,75 M) dans 400 ml d'éthanol, est ajouté du sodium (3,5 g, 0,15 M); ensuite, le mélange est chauffé à reflux pendant 18 heures. On évapore la plupart d'éthanol et le reste est repris dans de l'éther (-300 ml), puis lavé à la saumure ; on évapore le solvant pour obtenir une huile qui est chauffée à reflux dans 400 ml d'acide chlorhydrique à 12N pendant 12 heures. On évapore à sec pour obtenir une huile rouge-brune qui est reprise dans #1L d'isopropanol et laissée reposer à température ambiante. On filtre et rince à l'isopropanol et l'acétone, sèche sous vide pour obtenir 190 g d'un solide beige. Rendement = 74% P F. = 172 C 1 H-RMN (400MHz, CD30D) # 2,1 (m, 4H), 2,5 (m, 1 H), 3,0 (t, 4H), 8,0 (d, 4H), 8,7 (d, 4H). 1b) Synthèse du dichlorhydrate de l'acide 4-(4-pipéridinyl)-2-[2-(4- pipéridinyl)éthyl] butanoique (2) Un mélange du dichlorhydrate de l'acide 4-(4-pyridinyl)-2-[2-(4pyridinyl)éthyl] butanoique (118 g, 0,344 M) dans 1,5 L d'acide acétique est hydrogéné en présence du 10% palladium sur charbon (10 g) sous 100 psi à 60 C pendant 24 heures. On filtre et évapore pour obtenir une huile qui est triturée dans de l'éther pour donner une suspension. On filtre et rince à l'éther, sèche pour obtenir 126 g d'un solide beige. Rendement = 104% (contenant de l'acide acétique) P. F. = 180 C 1 H-RMN (400MHz, CD30D) # 1,35 (m, 8H), 1,6 (m, 6H), 2,0 (bd, 4H), 2,3 (m, 1 H), 3,0 (bt, 4H), 3,4 (bd, 4H) 1c) Synthèse de l'acide 4-[N-tert-butoxycarbonyl-4-pipéridinyl]-2-{2-((N-tert- butoxycarbonyl-4-pipéridinyl]éthyl} butanoique (3) A une solution du dichlorhydrate de l'acide 4-(4-pipéndinyl)-2-[2-(4pipéridinyl)éthyl] butanoique (71,5 g, 0,203M) dans 300 ml, (1,2M) de 4M NaOH et 300 ml de tert-butanol, est ajouté du dicarbonate de di-tert-butyle (90 g, 0,413M) à température ambiante. L'agitation est maintenue pendant 4 heures La phase organique est séparée, puis lavée avec 1 N HCI et de l'eau, séchée sur sulfate de sodium, évaporée pour donner le produit brut. On ajoute du cyclohexane et laisse cristalliser à #0 C. On filtre et rince avec du cyclohexane, sèche sous vide pour obtenir 71 g d'un solide blanc. Rendement =73% P.F. = 162 C 1H-RMN (400MHz, CDC13) 8 1,05 (m, 4H), 1,25 (m, 4H), 1,35 (m, 3H), 1,45 (s, 19H), 1,6 (bd, 6H), 2,25 (m, 1H), 2,88 (bt, 4H), 4,05 (bs, 4H). 1d) Synthèse de l'acide 4-[N-tert-butoxycarbonyl-4-pipéridinyl]-2-{2-[(N-tert- butoxycarbonyl-4-pipéridinyl]éthyl} butanoyl)amino]acétique (4) A une solution de l'acide 4-[1-(tert-butoxycarbonyl)-(4-pipéridinylj-2-{2- [(1-tert-butoxycarbonyl)-4-pipéridinyl]éthyl} butanoique dans 150 ml de dichlorométhane et de la pyridine (3,1 g, 39,2 mmole) on ajoute du 2,4,6trifluoro-1,3,5-triazine (3,6 g, 26,7 mmole) à température ambiante. Après 3 heures d'agitation, on ajoute de l'eau et la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis filtrée. Le filtrat est utilisé directement dans l'étape suivante . La solution est additionnée à un mélange du chlorhydrate du glycinate de méthyle (4,9 g, 39 mmole), de la diisopropyléthylamine (11 g, 85,3 mmole) dans 50 ml de dichlorométhane. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant une heure, puis de l'acide chlorhydrique 1 N est ajouté. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, évaporée pour donner une huile qui est hydrolysée directement. Une solution du produit obtenu ci-dessus dans 80 ml de tétrahydrofurane, 80 ml de méthanol, 30 ml d'eau, et du lithium hydroxyde monohydrate (4,2 g, 100mmole) est agitée à température ambiante pendant 30 minutes. On évapore le solvant organique sous vide et le résidu est repris dans de l'eau puis extrait par de l'éther. La phase aqueuse est acidifée à pH2 et extraite à l'éther, les extraits sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium, évaporés pour donner 18,2 g d'un solide blanc. Rendement = 88% (pour les trois étapes) 1 H-RMN (400MHz, CDCI3) # 0,95-1,65 (m, 36H), 2,04 (m, 1 H), 2,65 (bt, 4H), 4,0 (bd, 6H), 6,39 (bs, 1 H). B - Préparation des composés de formule III 1) 4-{3-{[1-( 1 ,3-benzodioxol-5-yl)-3-éthoxy-3-oxopropyl]amino}-2oxoéthyl)amino]carbonyl}-5-[N-tert-butoxycarbonyl-4-pipéridinyl]pentyl} tétrahydro-1(2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 5) A une solution de l'acide 4-[N-terf-butoxycarbonyl-4-pipéndinyl]-2-{2-[N- tert-butoxycarbonyl-4-pipéridinyl]éthyl}butanoyl)amino]acétique (composé 4) (5,4 g, 10 mmole) dans 50 ml d'acétate d'éthyle et de la N-méthylmorpholine (2,2g, 22 mmole), on ajoute du chloroformiate d'isobutyle (1,5 g, 11 mmole) à température ambiante. Après 10 minutes d'agitation, le chlorhydrate du 3- amino-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propionate d'éthyle (2,8 g, 10 mmole) est additionné. L'agitation est maintenue à 50 C pendant 2 heures, puis de l'acide chlorhydrique à 2N est ajouté La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, évaporée et purifiée par chromatographie flash (dichlorométhane/méthanol, 20/1) pour donner 6,7g d'un solide blanc. Rendement = 88% 1 H-RMN (400MHz, CDC13) 8 0,9-1,7 (m, 39H), 2,05 (m, 1 H), 2,6 (bs, 4H), 2,8 (dq, 2H), 4,0 (m, 8H), 5,3 (q, 1 H), 6,55 (t, 1 H), 6,75 (m, 3H), 7,55 (d, 1 H). La méthode décrite ci-dessus a été utilisée pour préparer les composés suivants . 2) 4-(5-[N -tert-butoxycarbonyl -4-pi péri di nyl] -3-{[(2-{[3-éthoxy-1 -(4- isopropylphényl)-3-oxopropyl]amino}-2-oxoéthyl)amino]carbonyl}pentyl) tétrahydro-1(2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 6) Produit de départ: le chlorhydrate du 3-amino-3-(4-isopropylphényl)propionate d'éthyle Rendement = 82% 1 H-RMN (400MHz, CDC13) 8 0,9-1,7 (m, 45H), 2,05 (m, 1 H), 2,6 (bs, 4H), 2,8 (m, 3H), 4,0 (m, 8H), 5,4 (q, 1H), 6,5 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,45 (d, 1H). 3) 4-(5-[N-tert-butoxycarbonyl-4-pipéridinyl]-3-{[(2-{[3-éthoxy-1-(4- méthoxyphényl)-3-oxopropyl]amino}-2-oxoéthyl)amino]carbonyl}pentyl) tétrahydro-1(2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 7) Produit de départ . le chlorhydrate du 3-amino-3-(4-méthoxyphényl)propionate d'éthyle Rendement = 59% 1 H-RMN (400MHz, CDC13) # 0,9-1,7 (m, 39H), 2,05 (m, 1 H), 2,6 (bs, 4H), 2,8 (dq, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,0 (m, 8H), 5,38 (q, 1 H), 6,55 (t, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,45 (d, 1 H). 4) 4-(5-[N-tert-butoxycarbonyl-4-pipéridinyl]-3-[(2-{[3-éthoxy-1-(3,4- diméthoxyphényl)-3-oxopropyl]amino}-2-oxoéthyl)amino]carbonyl} pentyl)tétrahydro-1(2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 8) Produit de départ le chlorhydrate du 3-amino-3-(3,4-diméthoxy- phényl)propionate d'éthyle Rendement = 82% 5) 4-[S-[N -tert-butoxycarbonyl-4-pi péridi nyl] -3-( {[2-{ {3-éthoxy-1-[3-( 2-éthoxy- 2-oxoéthoxy)phényl]-3-oxopropyl}amino)-2-oxoéthyl]amino} carbonyl)pentyl]tétrahydro-1(2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 9) Produit de départ le chlorhydrate du 3-amino-3-(3-(2-éthoxy-2- oxoéthoxy)phényl)propionate d'éthyle Rendement = 61 % 1 H-RMN (400MHz, CDCI3) # 0,9-1,7 (m, 42H), 2,05 (m, 1 H), 2,6 (bs, 4H), 2,8 (dq, 2H), 4,0 (m, 8H), 4,28 (q, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,4 (q, 1 H), 6,5 (t, 1 H), 6,8 (dd, 1 H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H) 6) 4-(5-[N-tert-butoxycarbonyl-4-pipéridinyl]-3-{[(2-{[3-éthoxy-1-(3- méthoxyphényl)-3-oxopropyl]amino}-2-oxoéthyl)amino]carbonyl} pentyl)tétrahydro-1(2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 10) Produit de départ: le chlorhydrate du 3-amino-3-(3-méthoxyphényl)propionate d'éthyle Rendement = 78% 1 H-RMN (400MHz, CDC13) # 0,9-1,7 (m, 39H), 2,05 (m, 1 H), 2,6 (bs, 4H), 2,83 (dq, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (m, 8H), 5,4 (q, 1 H), 6,5 (t, 1 H), 6,8 (dd, 1 H), 6,85 (m, 2H), 7,2 (t, 1 H), 7,45 (d, 1 H) 7) 4-{3-{[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-3-éthoxy-3-oxopropyl]amino}- 2-oxoéthyl)amino]carbonyl}-5-[N-tert-butoxycarbonyl-4-pipéridinyl]pentyl} tétrahydro-1 (2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 11) Produit de départ' le chlorhydrate du 3-amino-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6yl) propionate d'éthyle Rendement = 83% 1 H-RMN (400MHz, CDC13) # 0,9-1,7 (m, 39H), 2,05 (m, 1 H), 2,65 (bs, 4H), 2,8 (dq, 2H), 4,0 (m, 8H), 4,25 (s, 4H), 5,3 (m, 1 H), 6,55 (t, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,81 (d, 2H), 7,5 (d, 1 H) 8) 4-(5-[N-tert-butoxycarbonyl-4-pipéridinyl]-3-{[(2-{[3-éthoxy-1-(3- pyridinyl)-3-oxopropyl]amino}-2-oxoéthyl)amino]carbonyl}pentyl) tétrahydro-1 (2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 12) Produit de départ- le dichlorhydrate du 3-amino-3-(3-pyridinyl)propionate d'éthyle Rendement = 69% EXEMPLE 1 : Dichlorhydrate du 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[2-({4-(4-pipéridinyl)-2-[2-(4- pipéridinyl)éthyl]butanoyl}amino)acétyl]amino}propanoate d'éthyle (CRL42725) Le 4-{3-{[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-éthoxy-3-oxopropyl]amino}-2oxoéthyl)amino]carbonyl}-5-[N-tert-butoxycarbonyl-4-pipéridinyl]pentyl} tétrahydro-1 (2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 5) (3,3 g, 4,35 mmole) est solubilisé dans 5 ml de dioxane, ensuite une solution de dioxane chlorhydrique à 4 M (10 ml) est ajoutée. On maintient l'agitation à température ambiante pendant 20 minutes puis décante le dioxane ; on rajoute de l'éther et décante à nouveau puis évapore à sec pour obtenir une poudre blanche qui est solubilisée dans -150 ml d'eau et filtré, le filtrat est lyophilisé pour donner 2,4 g de solides blancs. Rendement = 87% 1 H-RMN (400MHz, CD30D) 8 1,1 (m, 7H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (m, 6H), 3,2 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 4,0 (q, 2H), 5,12 (q, 1 H), 6,0 (s, 2H), 6,8 (dd, 2H), 6,95 (s, 1 H), 8,1 (t, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 8,8 (bs, 2H), 9,1 (bs, 2H) La méthode décrite dans l'exemple 1 a été utilisée pour préparer les composés suivants : EXEMPLE 2 : Dichlorhydrate du 3-[3-(2-éthoxy-2-oxoéthoxy)phényl]-3-{[2-({4-(4pipéridinyl)-2-[2-(4-pipéridinyl)éthyl]butanoyl}amino) acétyl]amino} propanoate d'éthyle (CRL42640) Produit de départ : 9 Rendement = 92% 1 H-RMN (400MHz, CD30D) # 1,3 (t, 3H), 1,45 (m, 13H), 1,7 (m, 4H), 1,95 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 3,0 (m, 6H), 3,4 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 4,18 (q, 2H), 4,35 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 5,42 (t, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 7,05 (m, 2H), 7,35 (t, 1 H). EXEMPLE 3 : Dichlorhydrate du 3-[3-(3-méthoxyphényl)]-3-{[2-({4-(4-pipéridinyl)-2-[2-(4pipéridinyl)éthyl]butanoyl}ami no )acétyl]amino }propanoate d'éthyle (CRL42661) Produit de départ : composé 10 Rendement = 93% 1 H-RMN (400MHz, CD30D) # 1,3 (t, 3H), 1,5 (m, 17H), 2,0 (m, 4H), 2,33 (m, 1 H), 3,0 (m, 6H), 3,4 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,2 (m, 2H), 5,42 (t, 1 H), 6,95 (m, 2H), 7,05 (bs, 2H), 7,32 (t, 1 H). C - PREPARATION D'AUTRES COMPOSES INTERMEDIAIRES DE FORMULE III 1) Synthèse du 4-{3-({[2-({1-[(1-adamantylamino)carbonyl]-(1S)-3- benzyloxy-3-oxopropyl}amino)-2-oxoéthyl]amino}carbonyl)-5-[N-tertbutoxycarbonyl-4-pi péridinyl] pentyl}tétrahydro-1 (2H )-pyridine carboxylate de tert-butyle (composé 13) A une solution de l'acide 2-[(4-[N-tert-butoxycarbonyl-4-pipéndmyl]-2- {2-[(1-tert-butoxycarbonyl)-4-pipéridmyl]éthyl}butanoyl)ammo]acétique (composé 4) (6,9 g, 11 mmole) dans 150 ml d'acétate d'éthyl et du Nméthylmorpholine (5g, 49,5 mmole), on ajoute du chloroformiate d'isobutyle (1,7 g, 12,4 mmole) à température ambiante et obtient une suspension blanche. Après 10 minutes d'agitation, le tnfluoroacétate du (3S)-3-amino-4- (1-adamantylamino)-4-oxobutanoate de benzyle (6,9g, 11,2 mmole) dans 20 ml d'acétate d'éthyl est additionné. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 18 heures, puis de l'acide chlorhydrique à 2N est ajouté. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, évaporée pour donner le produit brut qui est purifié par chromatographie flash (dichlorométhane/méthanol, 20/1) pour donner 6,6g d'un solide beige. Rendement = 68% La méthode décrite ci-dessus a été utilisée pour préparer les composés suivants : 2) 4-{3-({[2-({1-[[2-(1H-indol-4-yl)éthyl]amino]carbonyl]-(1S)-3-benzyloxy-3- oxopropyl}amino)-2-oxoéthyl]amino}carbonyl)-5-[N-tert-butoxycarbonyl-4pipéridinyl]pentyl}tétrahydro-1 (2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 14) Produit de départ le tnfluoroacétate du (3S)-3-amino-4-[2-(1H-indol-4yl)éthylamino]-4-oxobutanoate de benzyle Rendement = 49% 1H-RMN (400MHz, CDC13) 8 1,05 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1 H), 2,65 (m, 5H), 2,95 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,78 (dq, 2H), 4,05 (bs, 4H), 4,8 (m, 1 H), 5,05 (s, 2H), 6,3 (t, 1 H), 6,8 (t, 1 H), 7,0 (d, 1 H), 7,1 (t, 1 H), 7,2 (m, 2H), 7,35 (m, 6H), 7,6 (d, 1 H), 8,2 (s, 1 H). 3) 4-{3-({[2-({1-[{(4-méthoxyphénéthyl)amino}carbonyl]-(1S)-3-benzyloxy-3oxopropyl}amino)-2-oxoéthyl]amino}carbonyl)-5-[N-tert-butoxycarbonyl-4- pipéridinyl]pentyl}tétrahydro-1(2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 15) Produit de départ le trifluoroacétate du (3S)-3-amino-4-[(4méthoxyphénéthyl)amino]-4-oxobutanoate de benzyle Rendement = 59% 1 H-RMN (400MHz, CDC13) 8 1,05 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1 H), 2,65 (m, 7H), 3,05 (dd, 1 H), 3,4 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 4,05 (bs, 4H), 4,78 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,4 (t, 1H), 6,8 (m, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (d, 1 H), 7,4 (m, 5H). 4) 4-{3-( {[2-({1-[{(3-phénylpropyl)amino}carbonyl]-( S)-3-benzyloxy-3oxopropyl}amino)-2-oxoéthyl]amino}carbonyl)-5-[N-tert-butoxycarbonyl-4- pipéridinyl]pentyl}tétrahydro-1 (2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 16) Produit de départ : le tnfluoroacétate du (3S)-3-amino-4-[(3-phénylpropyl)amino]- 4-oxobutanoate de benzyle Rendement = 79% 5) 4-{3-({[2-({1-[{(1 ,3-benzodioxol-5ylméthyl)amino}carbonyl]-(1 S)-3benzyloxy-3-oxopropyl}amino)-2-oxoéthyl]amino}carbonyl)-5-[N-terfbutoxycarbonyl-4-pipéridinyl]pentyl}tétrahydro-1 (2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 17) Produit de départ le tnfluoroacétate du (3S)-3-ammo-4-[(1,3-benzodioxol- 5ylméthyl)amino]-4-oxobutanoate de benzyle Rendement = 54% 6) 4-{3-({[2-({1-[(3-méthoxyphénéthyl)amino}carbonyl]-(1S)-3-benzyloxy-3oxopropyl}amino)-2-oxoéthyl]amino}carbonyl)-5-[N-tert-butoxycarbonyl-4- pipéridinyl]pentyl}tétrahydro-1(2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 18) Produit de départ le trifluoroacétate du (3S)-3-amino-4-[(3- méthoxyphénéthyl)amino]-4-oxobutanoate de benzyle Rendement = 65% 1 H-RMN (400MHz, CDC13) # 0,95-1,25 (m, 7H), 1,25-1,5 (m, 23H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1 H), 2,65 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,05 (dd, 1 H), 3,45 (q, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 4,05 (bs, 4H), 4,78 (m, 1 H), 5,1 (s, 2H), 6,48 (t, 1 H), 6,75 (m, 3H), 6,9 (t, 1 H), 7,4 (m, 6H) 7) 4-{3-({[2-({1-[{(2-hydroxy-1, -diméthyléthyl)amino)carbonyl]-(l S)-3benzyloxy-3-oxopropyl}amino)-2-oxoéthyl]amino}carbonyl)-5-[N-tertbutoxycarbonyl-4-pipéridinyl]pentyl}tétrahydro-1 (2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 19) Produit de départ: le tnfluoroacétate du (3S)-3-amino-4-[(2-hydroxy-1,1- diméthyléthyl)amino] -4-oxobutanoate de benzyle Rendement = 34% 1 H-RMN (400MHz, CDC13) 8 1,05 (m, 5H), 1,15-1,35 (m, 12H), 1,45 (s, 20H), 1,65 (m, 7H), 2,1 (m, 1 H), 2,62 (m, 6H), 3,08 (dd, 1 H), 3,5 (q, 2H), 3,8 (dd, 2H), 4,0 (bs, 4H), 4,8 (m, 1 H), 5,1 (s, 2H), 6,8 (s, 1 H), 6,9 (t, 1 H), 7,8 (m, 6H). 8) 4-{3-({[2-({1-[{(1-isopropyl-2-méthylpropyl)amino}carbonyl]-(1S)-3- benzyloxy-3-oxopropyl}amino)-2-oxoéthyl]amino}carbonyl)-5-[N-tertbutoxycarbonyl-4-pipéridinyl]pentyl}tétrahydro-1(2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 20) Produit de départ: le trifluoroacétate du (3S)-3-amino-4-[1-isopropyl-2- méthylpropyl)amino]-4-oxobutanoate de benzyle Rendement = 59% 1 H-RMN (400MHz, CDC13) 8 0,9 (m, 9H), 1,0-1,35 (m, 11H), 1,4 (s, 20H), 1,6 (bs, 6H), 1,79 (m, 2H), 2,05 (m, 1 H), 2,65 (m, 6H), 3,1 (dd, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,9 (d, 2H), 4,05 (bs, 5H), 4,82 (m, 1 H), 5,15 (dd, 2H), 6,3 (t, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 7,3 (m, 6H). 9) 4-{3-({[2-({(1S)-3-(benzyloxy)-3-oxo-1-[(4-benzylpipéridino)carbonyl]- propyl}amino)-2-oxoéthyl]amino}carbonyl)-5-[1-(tert-butoxycarbonyl)-4- pipéridinyl]pentyl}tétrahydro-1 (2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 27) Produit de départ tnfluoroacétate du (3S)-3-amino-4-oxo-4-(4benzylpipéridino)butanoate de benzyle Rendement = 55% D - PREPARATION DE COMPOSES DE FORMULE III OU R2 # H 1) Synthèse du 4-[(10S)-3-{2-[N-tert-butoxycarbonyl-4-pipéridinyl] éthyl}- 10-( éthoxycarbonyl)-4, 7, 12-trioxo-14-phényl-13-oxa-5,8, 11-triazatétradec-1- yl]tétrahydro-1(2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 21) A une solution de l'acide 2-[(4-[1-(tert-butoxycarbonyl)-(4-pipéridinyl]-2- {2-[N-tert-butoxycarbonyl-4-pipéridinyl]éthyl}butanoyl)amino]acétique (composé 4) (10 g, 18,5 mmole) dans 100 ml d'acétate d'éthyl et du Nméthylmorpholine (4 g, 39,6 mmole), on ajoute du chloroformiate d'isobutyle (2,7 g, 19,8 mmole) à température ambiante et obtient une suspension Après 20 minutes d'agitation, le chlorhydrate du (2S)-3-amino-2- {[(benzyloxy)carbonyl]amino}propanoate d'éthyle (5,6 g, 18,5 mmole) est additionné L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 18 heures, puis le milieu réactionel est lavé à l'eau, à l'acide chlohydrique 1 N, à l'eau, séché sur sulfate de sodium, évaporé pour donner le produit brut qui est purifié par chromatographie flash (dichlorométhane/méthanol, 20/1) pour donner 11,4 g d'un solide blanc. Rendement = 78 % 1 H-RMN (400MHz, CDC13) # 0,9-1,7 (m, 39H), 2,0 (m, 1 H), 2,62 (bt, 4H), 3,62 (bs, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,05 (bs, 4H), 4,2 (bt, 2H), 4,4 (bd, 1 H), 5,08 (s, 2H), 5,95 (d, 1 H), 6,4 (bs, 1 H), 6,9 (bs, 1 H), 7,4 (bs, 5H). 2) Synthèse du 4-{3-{[(2-{[(2S)-2-amino-3-éthoxy-3-oxopropyl]amino}- 2-oxoéthyl)amino]carbonyl}-5-[N-tert-butoxycarbonyl-4-pipéridinyl] pentyl}tétrahydro-1(2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 22) Un mélange du 4-[(10S)-3-{2-[1-(tert-butoxycarbonyl)-4- pipéridinyl]éthyl}-1 0-( éthoxycarbonyl)-4, 7, 12-trioxo-14-phényl-13-oxa-S,8, 11- triazatétradec-1-yl]tétrahydro-1 (2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 21) (7,7 g, 9,77 mmole) , du charbon palladié à 10% (1 g) dans 100 ml de méthanol est hydrogéné à température ambiante sous -25 psi pendant 30 minutes. On filtre et évapore pour obtenir 6,17 g d'un solide blanc. Rendement = 97% 1H-RMN (400MHz, CDC13) # 1,0 (m, 4H), 1,18 (m, 4H), 1,27 (t, 4H), 1,42 (s, 18H), 1,58 (m, 6H), 2,0 (m, 1 H), 2,07 (s, 2H), 2,62 (bt, 4H), 3,35 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,9 (bd, 2H), 4,02 (bs, 4H), 4,18 (q, 2H), 6,38 (bt, 1 H), 6,72 (bt, 1 H). 3) Synthèse du 4-[5-[N-tert-butoxycarbonyl-4-pipéridinyl-3-([2-({(2S)-3- éthoxy-3-oxo-2-[(phénylsulfonyl )amino ]propyl}amino )-2-oxoéthyl]amino} carbonyl)pentyl]tétrahydro-1 (2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 23) Le 4-{3-{[(2-{[(2S)-2-ammo-3-éthoxy-3-oxopropyl]ammo}-2-oxoéthyl) ammo]carbonyl}-5-[1-(tert-butoxycarbonyl)-4-pipéridinyl]pentyl}tétrahydro- 1(2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 22) (3,15 g, 4,8 mmole) est solubilisé dans 30 ml de dichlorométhane, et de la triéthylamine (0,52 g , 5 mmole) puis le chlorure de benzènesulfonyle (0,9 g, 5 mmole) est ajouté à #5 C. Après 2 heures à température ambiante, on ajoute de l'eau et la phase organique est lavée à 1 N HCI et à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, évaporée pour donner 3,72 g d'un solide blanc Rendement = 97% 1 H-RMN (400MHz, CDC13) # 1,05 (m, 7H), 1,25 (m, 7H), 1,45 (s, 18H), 1,6 (m, 7H), 2,08 (m, 1 H), 2,6 (bs, 4H), 3,5 (m, 1 H), 3,67 (m, 1 H), 4,0 (m, 9H), 6,28 (t, 1 H), 6,62 (t, 1 H), 7,1 (t, 1 H), 7,5 (m, 3H), 7,82 (d, 2H). La méthode décrite ci-dessus est utilisée pour préparer les composés suivants : 4) 4-[5-[N-tert-butoxycarbonyl-4-pipéridinyl]-3-([2-((2S)-3-éthoxy-3-oxo-2- [( 1 ,3-benzodioxol-5-ylcarbonyl)amino]propyl}amino )-2-oxoéthyl]amino} carbonyl) pentyl]tétrahydro-1(2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 24) Produit de départ: le chlorure de l'acide pipéronylique Rendement = 74% 5) 4-[5-[N-tert-butoxycarbonyl-4-pipéridinyl]-3-({[2-({(2S)-3-éthoxy-3-oxo-2- [(2-naphthylsulfonyl)amino]propyl}amino)-2-oxoéthyl]amino}carbonyl) pentyl]tétrahydro-1(2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 25) Produit de départ: le chlorure de 2-naphthylsulfonyle Rendement = 98% 1H-RMN (400MHz, CDCI3) # 0,95 (t, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 3H), 1,45 (s, 18H), 1,6 (m, 7H), 2,15 (m, 1H), 2,63 (bt, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,7 (m, 1 H), 3,9 (q, 2H), 4,0 (m, 8H), 6,3 (bs, 1 H), 6,55 (t, 1 H), 7,05 (t, 1 H), 7,65 (m, 2H), 7,8 (d, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 7,95 (d, 2H), 8,4 (s, 1 H). 6) 4-[5-[N-tert-butoxycarbonyl-4-pipéridinyl]-3-({[2-({(2S)-3-éthoxy-3-oxo-2- [(4-propylphénylsulfonyl)amino]propyl}amino)-2-oxoéthyl]amino}carbonyl) pentyl]tétrahydro-1(2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 26) Produit de départ: le chlorure de 4-propylphénylsulfonyle Rendement = 78% 1 H-RMN (400MHz, CDC13) # 0,95 (t, 3H), 1,05-1,4 (m, 15H), 1,5 (s, 18H), 1,65 (m, 8H), 2,15 (m, 1 H), 2,65 (bt, 6H), 3,45 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 4,0 (m, 9H), 6,0 (d, 1 H), 6,55 (t, 1 H), 6,9 (t, 1 H), 7,35 (d, 2H), 7,75 (d, 2H). EXEMPLE 4 Dichlorhydrate de l'acide 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[2-({4-(4-pipéridinyl)-2- [2-(4-pipéridinyl)éthyl]butanoyl}amino)acétyl]amino}propanoique (CRL42630) A une solution du 4-{3-{[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-éthoxy-3- oxopropyl]amino}-2-oxoéthyl)amino]carbonyl}-5-[N-tert-butoxycarbonyl-4- pipéridinyl]pentyl}tétrahydro-1 (2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle (composé 5) (7,6g, 10 mmole) dans 40 ml de tétrahydrofuranne, 40 ml de méthanol et 20 ml d'eau, on ajoute 1 g, (23,8 mmole) de lithium hydroxyde monohydrate. Après 60 minutes à température ambiante, le solvant organique est évaporé pour donner une gomme. On ajoute de l'eau, et lave avec de l'éther diisopropylique puis acidifie à PH 2, on extrait avec de l'éther éthylique. Les extraits sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium, le filtrat est évaporé pour donner 6,3 g d'acide. L'acide ainsi obtenu est solubilisé dans 30 ml de dioxane, ensuite une solution de dioxane chlorhydrique à 4 M (20 ml) est ajoutée. On maintient l'agitation à température ambiante pendant 30 minutes puis décante le dioxane, on ajoute de l'eau (-200 ml) et lyophilise pour obtenir 4,7g de solides blancs Rendement = 78% 1H-RMN (400MHz, CD30D) # 1,5 (m, 12H), 1,95 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,75 (bs, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 5,29 (bs, 1 H), 5,95 (s, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,85 (m, 3H) La méthode décrite dans l'exemple 4 a été utilisée pour préparer les composés suivants EXEMPLE 5 : Dichlorhydrate de l'acide 3-(4-isopropylphényl)-3-{[2-({4-(4-pipéridinyl)-2-[2- (4-pipéridinyl)éthyl]butanoyl}amino)acétyl]amino}propanoique (CRL42548) Produit de départ : composé 6 Rendement = 98% MS-IC m/z: 529 (M+1)+ 1 H-RMN (400MHz, CD30D) # 1,5 (m, 16H), 1,65 (m, 4H), 1,95 (m, 5H), 2,35 (m, 1 H), 3,0 (m, 6H), 3,4 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 5,4 (t, 1 H), 7,25 (d, 2H), 7,38 (d, 2H). EXEMPLE 6 : Dichlorhydrate de l'acide 3-(4-méthoxyphényl)-3-{[2-({4-(4-pipéridinyl)-2-[2- (4-pipéridinyl)éthyl]butanoyl}amino)acétyl]amino}propanoique (CRL42549) Produit de départ : composé 7 Rendement = 98% MS-IC m/z : 517 (M+1)+ 1 H-RMN (400MHz, CD30D) 8 1,5 (m, 14H), 1,95 (m, 4H), 2,16 (m, 1 H), 2,9 (dq, 2H), 3,0 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 5,35 (t, 1 H), 6,92( d, 2H), 7,35 (d, 2H). EXEMPLE 7 : Dichlorhydrate de l'acide 3-(3,4-diméthoxyphényl)-3-{[2-({4-(4-pipéridinyl)-2- [2-(4-pipéridinyl)éthyl]butanoyl}amino)acétyl]amino}propanoique (CRL42590) Produit de départ composé 8 Rendement = 80% MS-IC m/z 547 (M+1)+ 1 H-RMN (400MHz, CD30D) # 1,15#1,65 (m, 14H), 1,8 (m, 4H), 2,25 (m, 1 H), 2,85 (m, 6H), 3,3 (bs, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 5,25 (t, 1 H), 6,85 (d, 2H), 6,95 (d, 1 H). EXEMPLE 8 : Dichlorhydrate de l'acide 3-[(3-carboxyméthoxy)phényl]-3-{[2-({4-(4- pipéridinyl)-2-[2-(4-pipéridinyl)éthyl]butanoyl}amino)acétyl]amino} propanoique (CRL42639) Produit de départ : composé 9 Rendement = 79% 1 H-RMN (400MHz, CD30D) 8 1,2-1,65 (m, 14H), 1,85 (m, 4H), 2,25 (m, 1 H), 2,7-3,0 (m, 6H), 3,3 (bs, 4H), 3,78 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,3 (t, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 6,95 (m, 2H), 7,25 (t, 1 H). EXEMPLE 9 : Dichlorhydrate de l'acide 3-(3-méthoxyphényl)-3-{[2-({4-(4-pipéridinyl)-2-[2- (4-pipéridinyl)éthyl]butanoyl}amino)acétyl]amino}propanoique (CRL42660) Produit de départ composé 10 Rendement = 81 % 1H-RMN (400MHz, CD30D) # 1,4 (m, 8H), 1,55 (m, 2H), 1,68 (m, 4H), 1,95 (bs, 4H), 2,3 (m, 1 H), 2,9 (dd, 2H), 3,0 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 5,4 (m, 1 H), 6,9 (m, 1 H), 7,0 (m, 2H), 7,3 (t, 1 H). EXEMPLE 10 : Dichlorhydrate de l'acide 3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-3-{[2-({4-(4- pipéridinyl)-2-[2-(4-pipéridinyl)éthyl]butanoyl}amino)acétyl]amino} propanoique (CRL42718) Produit de départ . composé 11 Rendement = 84% 1 H-RMN (400MHz, DMSO + D2O) # 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 2,75 (m, 4H), 3,15 (bd, 4H), 3,7 (s, 2H), 4,05 (s, 4H), 5,05 (m, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,78 (d, 2H). EXEMPLE 11 : Trichlorhydrate de l'acide 3-(3-pyridinyl)-3-{[2-({4-(4-pipéridinyl)-2-[2-(4- pi péridinyl)éthyl]butanoyl}amino )acétyl]amino }propanoique (CRL42722) Produit de départ composé 12 Rendement = 95% 1 H-RMN (400MHz, DMSO) # 1,1(m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,65 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,85 (m, 4H), 2,9 (bd, 2H), 3,15 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 5,25 (m, 1 H), 8,1 (bs, 1 H), 8,25 (bs, 2H), 8,65 (d, 1 H), 8,85 (bs, 1 H), 8,95 (m, 4H), 9,2 (bs, 2H) EXEMPLE 12 : Dichlorhydrate de l'acide (3S)-4-(1-adamantylamino)-4-oxo-3-[2-({4-(4- pipéridinyl)-2-[2-(4-pipéridinyl)éthyl]butanoyl}amino)acétyl]amino} butanoique (CRL42592) Produit de départ composé 13 Rendement = 94% 1H-RMN (400MHz, CD30D) # 1,25 (m, 10H), 1,5 (m, 4H), 1,6 (s, 6H), 1,82 (bd, 4H), 1,9 (bs, 9H), 2,2 (m, 1 H), 2,6 (m, 2H), 2,86 (bt, 4H), 3,25 (bd, 4H), 3,7 (d, 2H), 4,5 (t, 1 H). EXEMPLE 13 : Dichlorhydrate de l'acide (3S)-4-{[2-(1 H-indol-4-yl)éthyl]amino}-4-oxo-3-[2- ({ 4-( 4-pi péridinyl )-2-[2-( 4-pi péridinyl )éthyl]butanoyl}ami no )acétyl]ami no} butanoique (CRL42678) Produit de départ composé 14 Rendement = 100% 1 H-RMN (400MHz, DMSO) ô 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 2,2 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,75 (m, 6H), 3,15 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,75 (bs, 2H), 4,6 (m, 1 H), 6,98 (t, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 8,1 (d, 1 H), 8,2 (bs, 2H), 8,9 (bs, 2H), 9,2 (bs, 2H), 10,9 (bs, 1 H). EXEMPLE 14 : Dichlorhydrate de l'acide (3S)-4-[(4-méthoxyphényl)éthylamino]-4-oxo-3-{[2- ({ 4-( 4-pi péridinyl )-2-[2-( 4-pipéridi nyl )éthyl] butanoyl}ami no )acétyl]amino} butanoique (CRL42694) Produit de départ : composé 15 Rendement = 97% 1H-RMN (400MHz, DMSO) 8 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,8 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,75 (bd, 4H), 3,15 (bd, 6H), 3,7 (s, 5H), 4,55 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,95 (bd, 2H), 9,2 (bd, 2H). EXEMPLE 15 : Dichlorhydrate de l'acide (3S)-4-(3-phényl propyl ami no)-4-oxo-3-{[2-({4-(4- pipéridinyl)-2-[2-(4-pipéridinyl)éthyl]butanoyl}amino)acétyl]amino} butanoique (CRL42719) Produit de départ composé 16 Rendement = 100% 1H-RMN (400MHz, DMSO) 8 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 2,55 (m, 4H), 2,75 (bd, 4H), 3,05 (m, 2H), 3,2 (bd, 4H), 3,7 (d, 2H), 4,55 (m, 1H), 7,2 (m, 5H), 8,15 (m, 3H), 8,9 (bs, 2H), 9,15 (bs, 2H). EXEMPLE 16 : Dichlorhydrate de l'acide (3S)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)amino]-4-oxo- 3-[2-({4-(4-pipéridinyl)-2-[2-(4-pipéridinyl)éthyl]butanoyl}amino)acétyl] amino}butanoique (CRL42720) Produit de départ composé 17 Rendement = 90% 1 H-RMN (400MHz, DMSO) # 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,55 (bs, 2H), 2,75 (bd, 4H), 3,15 (d, 4H), 3,7 (d, 2H), 4,15 (d, 2H), 4,6 (m, 1 H), 5,95 (s, 2H), 6,7 (d, 1 H), 6,8 (s, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 8,2 (m, 2H), 8,55 (t, 1H), 8,9 (bs, 2H), 9,15 (bs, 2H) EXEMPLE 17 : Dichlorhydrate de l'acide (3S)-4-[(3-méthoxyphényl)amino]-4-oxo-3-{[2-({4- (4-pipéridinyl)-2-[2-(4-pipéridinyl)éthyl]butanoyl}amino)acétyl]amino} butanoique (CRL42721) Produit de départ : composé 18 Rendement = 100% 1 H-RMN (400MHz, DMSO) 8 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,5 (m, 4H), 2,7 (m, 6H), 3,15 (m, 6H), 3,7 (s, 5H), 4,55 (m, 1H), 6,75 (s, 3H), 7,15 (t, 1 H), 8,1 (d, 1 H), 8,2 (bs, 2H), 8,9 (bs, 2H), 9,15 (bs, 2H). EXEMPLE 18 : Dichlorhydrate de l'acide (3S)-4-[(2-hydroxy-1,1-diméthyléthyl)amino]-4- oxo-3-{[2-({4-(4-pipéridinyl)-2-[2-(4-pipéridinyl)éthyl]butanoyl}amino)acétyl] amino}butanoique (CRL42726) Produit de départ : composé 19 Rendement = 100% 1 H-RMN (400MHz, DMSO) # 1,1(m, 7H), 1,25 (m, 7H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 1 H), 2,5 (m, 2H), 2,6 (m, 1 H), 2,7 (bd, 4H), 3,1 (bd, 4H), 3,3 (q, 1 H), 3,7 (bs, 2H), 4,05 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 8,05-8,5 (m, 3H), 8,9 (bs, 2H), 9,15 (bs, 2H) EXEMPLE 19 : Dichlorhydrate de l'acide (3S)-4-[(1-isopropyl-2-méthylpropyl)amino]-4-oxo- 3-{[2-({4-(4-pipéridinyl)-2-[2-(4-pipéridinyl)éthyl]butanoyl}amino)acétyl] amino}butanoique (CRL42727) Produit de départ composé 20 Rendement = 89% 1 H-RMN (400MHz, DMSO) # 0,8 (m, 9H), 1,15 (m, 11 H), 1,25 (m, 4H), 1,85 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,75 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 4,55 (m, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 8,3 (m, 2H), 8,95 (bs, 2H), 9,2 (bs, 2H). EXEMPLE 20 : Dichlorhydrate de l'acide (2S)-2-{[(benzyloxy)carboyl]amino}-3-{[2-({4-(4- pipéridinyl)-2-[2-(4-pipéridinyl)éthyl]butanoyl}amino)acétyl]amino} propanoique (CRL42717) Produit de départ : composé 21 Rendement = 97% 1H-RMN (400MHz, DMSO) 8 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 2,15 (m, 1 H), 2,8 (bd, 4H), 3,2 (, bd, 4H), 3,3 (m, 1 H), 3,5 (m, 1 H), 3,7 (m, 2H), 4,1 (q, 1 H), 5,05 ((s, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,55 (d, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,9 (bs, 2H), 9,2 (bs, 2H). EXEMPLE 21 : Dichlorhydrate de l'acide 2-[(1,3-benzodioxol-5-ylcarbonyl)amino]-3-{[2-({4- (4-pipéridinyl)-2-[2-(4-pipéridinyl)éthyl]butanoyl}amino)acétyl]amino} propanoique (CRL42731) Produit de départ : composé 24 Rendement = 100% 1 H-RMN (400MHz, DMSO) 8 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 2,2 (m, 1 H), 2,75 (m, 4H), 3,2 (bd, 4H), 3,48 (m, 1 H), 3,65 (m, 3H), 4,45 (m, 1 H), 6,1 (s, 1 H), 7,0 (d, 1 H), 7,5 (s, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 8,25 (bd, 2H), 8,65 (d, 1 H), 8,95 (bs, 2H), 9,2 (bs, 2H) EXEMPLE 22 : Dichlorhydrate de l'acide 2-[( phénylsulfonyl )ami no] -3-{[2-( {4-( 4-pipéridi nyl)- 2-[2-(4-pipéridinyl)éthyl]butanoyl}amino)acétyl]amino}propanoique (CRL42724) Produit de départ composé 23 Rendement = 95% MS-CI, m/z: 566 (M)+ 1 H-RMN (400MHz, DMSO) # 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 2,2 (m, 1 H), 2,75 (m, 4H), 3,15 (bd, 4H), 3,25 (m, 1 H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (m, 1 H), 7,6 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,05 (bd, 2H), 8,25 (d, 1 H), 9,0 (bd, 2H), 9,25 (bd, 2H). EXEMPLE 23 : Dichlorhydrate de l'acide 2-[(2-naphthylsulfonyl)amino]-3-{[2-({4-(4- pipéridinyl)-2-[2-(4-pipéridinyl)éthyl]butanoyl}amino)acétyl]amino} propanoique (CRL42796) Produit de départ : composé 25 Rendement = 91 % 1 H-RMN (400MHz, DMSO) # 1,08 (m, 4H), 1,33 (m, 6H), 1,43 (m, 4H), 1,73 (m, 4H), 2,13 (m, 1 H), 2,78 (bd, 4H), 3,18 (bd, 5H), 3,35 (m, 1 H), 3,5 (dq, 2H), 3,95 (q, 1 H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (d, 1 H), 8,05 (m, 3H), 8,1 (dd, 2H), 8,35 (d, 1 H), 8,45 (s, 1H), 8,9 (bs, 2H), 9,15 (bd, 2H). EXEMPLE 24 : Dichlorhydrate de l'acide 2-{[( 4-propylphényl )sulfonyl]amino }-3-{[2-( {4-( 4- pipéridinyl)-2-[2-(4-pipéridinyl)éthyl]butanoyl}amino)acétyl]amino} propanoique (CRL42811) Produit de départ . composé 26 Rendement = 94% 1 H-RMN (400MHz, DMSO) # 0,85 (t, 3H), 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,35 (m, 4H), 1,6 (q, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 2,75 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,25 (m,1 H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (m, 1 H), 7,35 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,0 (t, 1 H), 8,05 (m, 1 H), 8,1 (d, 1 H), 8,8 (bd, 2H), 9,05 (bd, 2H). EXEMPLE 25 : Dichlorhydrate de l'acide (3S)-4-oxo-4-(4-benzyl pi péri di no)-3-{[2-({4-(4- pipéridinyl)-2-[2-(4-pipéridinyl)éthyl]butanoyl}amino)acétyl]amino}- butanoique (CRL42591) Produit de départ : composé 27 Rendement = 89% 1 H-RMN( 400mhz, CD30D) # 1,3-1,6 (m, 12H), 1,9 (m, 6H), 2,26 (m, 1 H), 2,55 (m, 4H), 2,92 (m, 6H), 3,45 (m, 6H), 3,85 (, bd, 2H), 4 (bt, 1 H), 4,4 (bd, 1 H), 5,2 (bs, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,25 ((t, 2H). L'étude de l'activité inhibitrice de l'agrégation plaquettaire des composés de formule I a été réalisée in vitro, c'est-à-dire par contact direct de solution de concentrations variables des composés avec des plaquettes fraîchement séparées d'un échantillon de sang total, prélevé dans des conditions standardisées, chez des animaux de laboratoire (cobaye) et chez des sujets humains en bonne santé n'ayant pas reçu de substances ou de médicaments pouvant interférer avec la coagulation du sang. L'activité anti-agrégante plaquettaire a été également étudiée ex vivo/vitro, c'est-à-dire après administration des substances revendiquées au cobaye pour mesurer l'intensité et la durée de l'action anti-agrégante induite par la fraction absorbée et circulant dans le sang du produit étudié. 1. Etudes pharmacologiques in vitro 1. 1. Etudes sur plaquettes de cobaye Du sang est prélevé par ponction intracardiaque sur des cobayes Dunkin-Hartley de sexe mâle (poids 330 g environ), à raison de 4,5 ml pour 0,5 ml de citrate trisodique (concentration de la solution aqueuse : 1,55 %) afin de prévenir toute trace de coagulation Le plasma riche en plaquettes (PRP) est obtenu par centrifugation des tubes de sang total 15 minutes à 150 g. Les PRP sont rassemblés en "pools". Une numération des plaquettes contenues dans ces pools est pratiquée à l'aide d'un automate d'hématologie de type Coulter ZM : si nécessaire, une dilution est réalisée afin que la concentration du plasma en plaquettes soit comprise entre 200 000 et 400 000 plaquettes/mm3. Simultanément, d'autres échantillons de ces pools servent à préparer du plasma pauvre en plaquettes (PPP) par centrifugation à 1 500 g pendant 15 minutes. L'étude cinétique de l'agrégation plaquettaire est réalisée par addition d'une solution de collagène ( 1 g/ml) à un volume de PRP, à l'aide d'un agrégomètre de type Chrono-log Corporation (490- Di ou 560 VS) qui utilise une détection optique de l'apparition du thrombus. La détermination de la concentration inhibitnce 50 % (Clso) est réalisée en additionnant à des échantillons des pools de PRP, un volume déterminé de solvant (référence contrôle) et des concentrations croissantes des composés : 1,5 x10-$ M, 7 x10-8 M, 1,5 x10-' M, 3 x10-' M, 7 x 10' M, 1,5 x 10-6 M et 7 x 10-5 M. Les mesures de l'inhibition de l'agrégation sont faites après 3 minutes de contact à 37 C sous agitation. 1 2 Etude sur plaquettes humaines Chez un groupe d'une dizaine de sujets humains, d'âge homogène et en bonne santé, du sang veineux est prélevé par ponction dans une veine du pli du coude pour être recueilli dans un tube de verre contenant une solution aqueuse de citrate de sodium 0,129 M (1 volume de solution citratée pour 9 volumes de sang). Chaque tube est ensuite centrifugé une première fois à 20 C et 100 g pendant 15 minutes pour obtenir le plasma riche en plaquettes (PRP) ; après prélèvement de ce PRP, le tube est à nouveau centrifugé à 2 000 g pendant 15 minutes pour prélever cette fois le plasma pauvre en plaquettes (PPP). Pour chaque échantillon identifié de PRP, une numération plaquettaire est réalisée à l'aide du compteur Coulter ZM. Chaque échantillon est alors utilisé pour étudier la variation de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire déclenchée par l'addition d'une solution glucose de collagène Chromo-par-Reagent de Coultronics (utilisé à la concentration de 5 g/ml) en fonction de l'addition de concentrations croissantes de chaque composé dans une gamme couvrant l'intervalle 10-8 M#10-5 M (exemple de concentrations - 10-8 M, 5 x 10-' M, 3 x10-' M, 10-7M@ 8 x10-6 M, 4 x10-6M, 4 x 10-6 M, 2 x10'6M, 1 0'6M, 5 x 10-5M, 10-5M). Au préalable, pour chaque composé, une solution aqueuse à 10' 3M est préparée. Dans chaque série de mesure, est introduit un essai contrôle destiné à vérifier l'effet éventuel des solvants (valeur référence) sur l'agrégation plaquettaire qui est mesurée après 3 minutes de contact à 37 C sous agitation. A partir des pourcentages d'inhibition de l'agrégation plaquettaire mesurés pour chaque concentration de chaque composé, est calculée la concentration inhibitrice 50 % (Clso). 2. Etude Pharmacologique ex vivolvitro chez le cobaye L'évaluation de l'activité anti-agrégante plaquettaire des composés est réalisée chez les mêmes cobayes que ceux évoqués ci-dessus (souche Dunkin-Hartley). L'administration de chaque produit dans une gamme de doses qui va de 150 à 10 mg/kg et de chaque véhicule (5 ml/kg) est faite par voie gastrique (ig) 1 h ou 2h ou 4h ou 6h ou 8h ou 12h avant le prélèvement de sang chez les cobayes mis à jeun la veille. L'allocation des traitements aux animaux est aléatoire. Le sang est prélevé puis traité dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour les études in vitro. Les résultats de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire obtenus pour chaque concentration essayée, permettent de calculer la concentration Cl50 de chaque produit essayé et la cinétique de l'effet inhibiteur, leur durée d'action. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant . Composé Cl50 (M) in vitro % d'inhibition v. g. cobaye ex vivo Exemples CRL Cobaye Homme d = 150 d = 10 mg/kg mg/kg 1h 2h 1h 2h 5 42548 1,4 x 10-5 2,7 x 10-6 -9 -4 6 42549 10-5 -39 0 7 42590 3,5 x 10-5 1,6 x 10-6 -10 -31 - - 12 42592 3,5 x 10-6 8,5 x 10-5 -54 -47 -5 - 4 42630 2,0 x 10-6 2,8 x 10-' -63 -66 -15 8 42639 5,0 x 10-6 -53-5 - 9 42660 1,3 x 10-5 9,2 x 10-' -14 -18 13 42678 7,4 x 10 6,0 x 10-6 -19 - 11 42722 9,8 x 10-7 1,5 x 10 -74 -68 - 22 42724 4,4 x 10' 5,3x10" -77 -68 -41 -19 21 42731 2,9 x 10 -33 -48 - - 23 42796 5,3 x 10-8 2,3 x 10-' -71 -74 -70 -75 24 42811 1,5 x 10-6 1,1 x 10-6 -73 -75 -18 - Les composés de formule 1 peuvent être utilisés, notamment dans les domaines suivants . i) Prévention aiguë du risque thrombotique artériel au cours de la chirurgie cardiaque (pontage coronarien) ou de la cardiologie interventionnelle (angioplastie percutanée transluminale, endartectomie, pose de "stent") : - dans ces situations, les composés sont ajoutés au traitement préventif reconnu du risque thrombotique artériel ; administration orale d'acide acétylsalicylique démarrant avant l'intervention (150 à 500 mg/j per os) puis se poursuivant ensuite ; perfusion intraveineuse d'héparine non fractionnée démarrée pendant l'intervention puis se poursuivant pendant 48 à 96 heures. L'administration du composé de formule 1 peut alors se faire soit par voie orale (0,5 à 1,5 mg/kg) en même temps que l'administration d'aspinne, soit par perfusion intraveineuse (0,25 à 1 mg/kg/24 h) associée ou non à un bolus. Après la 48ème heure, si le traitement a été administré par voie intraveineuse, il sera relayé par l'administration orale (0,25 à 10 mg/kg en deux prises espacées de 12 heures) afin de faciliter les soins en hospitalisation puis en traitement ambulatoire. ii) Prophylaxie secondaire du risque thrombotique artériel chez les patients pouvant présenter des épisodes d'angor instable ou un infarctus du myocarde : dans ces situations, la biodisponibilité importante des composés revendiqués, c'est-à-dire la possibilité d'obtenir rapidement des concentrations circulantes efficaces car capables d'inhiber la fixation du fibrinogène sur les plaquettes permet d'utiliser les médicaments revendiqués par la voie orale pendant la période où les patients présentent ce risque de thrombose artérielle. Dans ces situations, ces composés pourront être administrés avantageusement à raison de 1 à 3 prises orales par jour, grâce à leur biodisponibilité élevée et leur longue durée d'action, la dose étant choisie dans la gamme 0,5-10 mg/kg. Les compositions pharmaceutiques qui comprennent l'un des principes actifs décnts dans la présente demande incorporent la substance active soit sous forme de base, soit sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, soit encore sous la forme d'une pro-drogue comprenant une fonction ester, fonction qui est ensuite libérée in vivo après administration orale. Ces compositions pharmaceutiques incorporent les adjuvants de fabrication, les véhicules qui sont connus de l'homme de l'art. Ceux-ci sont choisis parmi la panoplie des outils galéniques reconnus par les Pharmacopées. Comme exemples, peuvent être mentionnés pour la préparation des formes galéniques destinées à la voie orale : amidon, stéarate de magnésium, talc, gélatine, agar, pectine, lactose, polyéthylène-glycols, etc ... Les formes galéniques utilisables seront choisies parmi les propositions suivantes : comprimés sécables ou non, gélules, lyocs, granulés, poudres. Selon les caractéristiques de la pathologie à traiter et la morphologie de chaque patient, la posologie orale quotidienne sera comprise entre 0,02 et 50 mg/kg/jour en 1 à 3 prises régulièrement espacées afin de maintenir un taux d'occupation efficace des récepteurs Gpllb/llla plaquettaires. Pour la voie intraveineuse, les formes pharmaceutiques destinées à la phase aiguë du traitement sont conçues de manière à permettre une adaptation posologique individuelle sur la base de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire la plus efficace en fonction de l'évolution immédiate des suites opératoires. Dans ce cadre, le lyophilisât, le soluté pour perfusion prêt à l'emploi, permettent de moduler individuellement la posologie dans l'intervalle de dose 0,01 mg/kg/jour - -20 mg/kg/jour. REVENDICATIONS 1. Composés de formule : dans laquelle . - ou bien R1 est choisi parmi : - les groupes alkyle en C1-C4, cycloalkyle mono ou bicyclique en C3-C12, alkényle en C2-C4 ou alkynyle en C2-C4, ces groupes étant éventuellement substitués par des groupes choisis parmi les halogènes et le groupe hydroxy ; - les groupes aryle mono, bi ou tricycliques en C6-C14, - les groupes hétéroaryle choisis parmi les groupes pyndyle, thiényle, furannyle, quinolyle, benzodioxannyle, benzodioxolyle, benzothiényle, benzofurannyle et pyrazinyle ; - les groupes phénylalkyle(C1-C4), naphtylalkyle(Ci-C4) éventuellement substitués sur le noyau aryle et pipéronyle, les groupes aryle et hétéroaryle pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les halogènes, les groupes alkyle en Ci-C4, trifluorométhyle, alkyl(Cl-C4)thio, alkyl(Ci-C4)SUIfonyle, alkyl(Ci- C4)oxy, nitro, les groupes-COOR, -CH2COOR ou -O-CH2-COOR, R étant un groupe alkyle en Ci-C4, - les groupes de formule : où R4 et R'4 sont choisis parmi les groupes alkyle en C1-C8, cycloalkyle mono ou polycyclique en C3-C12, ces groupes étant éventuellement substitués par des groupes choisis parmi les halogènes et le groupe hydroxy, R'4 pouvant en outre être l'hydrogène ou bien R4 et R'4 forment ensemble un groupe tétraméthylène ou pentaméthylène, ces deux derniers groupes pouvant être eux-mêmes substitués notamment par un reste aryle en C6-C14 ou aryle(C6-C14) alkyle(C1-C4); - les groupes de formule : où m = 1 à 4 et R5 est choisi parmi les groupes phényle, méthoxyphényle, indolyle, benzodioxolyle, benzodioxannyle, benzothiényle et benzofurannyle, et R2 est l'hydrogène, - ou bien R1 est l'hydrogène et R2 est choisi parmi les groupes de formule : -NH-CO-Re, R6 étant choisi parmi les groupes alkoxy en C1-C4, cycloalkoxy en C3-C7, benzyloxy, méthoxyphényle, diméthoxyphényle, benzodioxolyle et benzodioxannyle, et les groupes de formule : -NH-S02-R7, R7 étant choisi parmi : - les groupes alkyle en C1-C5 éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les halogènes, les groupes hydroxy et le groupe trifluorométhyle ; - les groupes cycloalkyle mono ou bicycliques en C3-C12 ; - les groupes aryle mono, bi ou tricycliques en C6-C14 ; - les groupes hétéroaryle choisis parmi les groupes pyridyle, thiényle, quinolyle, benzodioxannyle, benzodioxolyle et isoxazolyle ; - les groupes phénylalkyle (C1-C4) et naphtylalkyle (C1-C4) ; - et les groupes de formule : avec n = 1, 2 ou 3 ; les groupes aryle ou hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les halogènes, les groupes alkyle en C1-C4, trifluorométhyle, alkyl (C1-C4)thio, alkyl(Ci-C4)oxy, alkyl(C1C4)sulfonyle, nitro, di(alkylCi-C4)amino, les groupes-COOR, -CH2-COOR, ou -0CH2COOR, R étant un groupe alkyle en C1-C4; - R3 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en Ci-C4), - et Z1 et Z2 représentent l'hydrogène ou un groupe protecteur d'amine, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation de composés de formule (I) par a) réaction d'un acide de formule . où R8 et Rg sont des groupes protecteurs, avec une amine de formule b) éventuellement conversion d'un groupe R2 en un autre groupe R2, c) et éventuellement élimination des groupes protecteurs. 3. Composition thérapeutique qui comprend à titre de principe actif un composé tel que défini à la revendication 1. 4. Utilisation d'un composé tel que défini à la revendication 1 pour la fabrication d'un médicament antithrombotique.