Brevet FR2777566A1 — publié le 19991022

La présente invention a pour objet des dérivés d'azacycloalcanes, leur préparation et leurs application en thérapeutique, notamment dans le traitement du diabète, de l'obésité et de l'hyperglycémie. Les dérivés d'azacycloalcanes de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle: R1, R2, R3 et , qui peuvent être égaux ou différents, représentent indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié, un groupe C4j cycloalkyle, un groupe hydroxyle, un groupe aminocarbonyle ou un groupe hétéroaryle comprenant de 4 à 5 atomes de carbone et un hétéroatome tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène, le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu'un groupe hydroxyle, un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié, ou un halogène, tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode; ou R1 et R2 forment ensemble un groupe oxo, un groupe C3 6 alkylène, un groupe éthylènedioxy ou éthylènedithio; ou R2 et R3 forment ensemble un groupe propylène ou butylène, un groupe méthylènedioxy, éthylènedioxy ou isopropylydènedioxy, un groupe carbonyldioxy ou un 2-buténylène; ou R2 et R3 forment ensemble avec les atomes les portant un norbornane ou un 5-norbomène, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié R6 représente un groupe indanyle; ou un groupe benzyle lorsque R2 et R3 forment ensemble un groupe méthylènedioxy, éthylènedioxy, isopropylydènedioxy ou carbonyldioxy, ou lorsque R1 et R2 forment ensemble un groupe oxo; R6 étant éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu'un halogène, tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ou un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié; X représente un atome de carbone, d'oxygène ou de soufre, n est égal à 1 ou 2 et m est égal à O lorsque X représente un atome de soufre ou d'oxygène et à 1 lorsque X représente un atome de carbone. Les composés de formule (I) peuvent se présenter sous forme d'acide libre et/ou de base libre, ou de sels d'addition avec des acides et des bases pharmaceutiquement acceptables qui font partie de l'invention. Selon la présente invention, les sels préférés sont les sels de sodium et les sels de calcium, qui sont tels que R5 représente un atome de sodium ou de calcium. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétrique, et ils peuvent se présenter sous forme d'énantiomères, diastréréoisomères ou de mélanges, y compris de mélanges racémiques; tous font partie de l'invention Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans le schéma 1. Schéma 1 (I), R5 = C1-4 alkyle linéaire ou ramifié Selon ce procédé, on prépare les composés de formule (I), dans laquelle R5 représente un groupe C14 alkyle, linéaire ou ramifié, en faisant réagir un composé de formule générale (II) dans laquelle R1, R2, R3, R4 X, m et n sont définis comme dans la formule (I), avec un composé de formule générale (III) dans laquelle R5 représente un groupe C14 alkyle, linéaire ou ramifié, R6 est défini comme dans la formule (I) et R7 représente un atome d'halogène, tel que par exemple un chlore ou un brome, ou un groupe hydroxyle, selon les méthodes bien connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celle de Schotten-Bauman ou bien dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane, en présence de triéthylamine et/ou d'une agent activateur de la fonction acide comme le chloroformiate d'isobutyle ou le carbonyldiimidazole. Les composés de l'invention de formule (I), pour lesquels R5 est un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par hydrolyse des composés (I), dans laquelle R5 représente un groupe C14 alkyle, linéaire ou ramifié, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple de soude ou d'acide chlorhydrique. Les composés de formule (II) peuvent être préparés selon des procédés bien connus de l'homme du métier, ou par des méthodes décrites dans la littérature, comme par exemple dans Boll. Chim. Farm., 121(1), 16-26(1982) ou dans J. Med. Chem., 33, 6269 (1990). Les composés de fomule (III) peuvent être préparés selon des procédés décrits dans la littérature, comme par exemple dans J. Am. Chem. Soc., 90, 3495-3502 (1968) ou dans J. Med. Chem., 36, 2788-2797 (1993). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les analyses confirment la structure des composés. Exemple i Acide [R-(R*,S*)]-&alpha;-(2,3-dihydro-1H-indén)-y-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8- butanoique. 1.1.- [R-(R*,S*)]-2-(2,3-Dihydro-1H-indén-1-yl)butanedioate de 1-éthyle et de 4-(1,1- diméthyléthyle). À une solution de 49,5 ml (0,353 mole) de diisopropylamine dans 400 ml de tétrahydrofurane sec, on ajoute à -70 C, 141,5 ml (0,353 mole) d'une solution 2,5 M de n-butyllithium dans de l'hexane; après 30 min, on ajoute une solution de 60 g (0,294 mole) de (S)-2,3-dihydro-1H-indène-1-acétate d'éthyle dans 200 ml de tétrahydrofurane sec; on agite à -5 pendant 2,5 h, on refroidit à -70 C puis on ajoute 60,8 ml (0,411 mole) de bromoacétate de tertbutyle et on agite à température ambiante pendant 16 h; on ajoute à 0 C 400 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, on agite pendant 15 min puis on extrait avec 2 fois 200 ml d'acétate éthyle; les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de sodium et évaporées à siccité. Après purification par distillation sous vide (155-1600C à 0,2 mm Hg), on obtient 76,4 g de [R-(R*,S*)]-2-(2,3-dihydro-1H-indén-1-yl)butanedioate de 1éthyle et de 4-(1,1-diméthyléthyle) sous forme d'une huile jaunâtre; rapport diastéréoisomèrique (R*,S*) = 1 9. Rendement 82 %. Une solution de 54,3 g (0,17 mole) du produit précédent dans 450 ml de tétrahydrofurane est refroidie à -70 C; on ajoute 420 ml (0,42 mole) d'une solution de sel de sodium de 1,1,1,3,3,3hexaméthyldisilazane 1 M dans du tétrahydrofurane. On agite à température ambiante pendant 16 h, on refroidit à -70 C, on ajoute 500 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium, on agite pendant 15 min puis on extrait avec 2 fois 150 ml d'acétate d'éthyle; les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de sodium et évaporées à siccité. Après purification par distillation sous vide (145-155 C à 0,2 mm Hg), on obtient 39 g de [R-(R*,S*)]-2-(2,3-dihydro-1H-indén-1- yl)butanedioate de 1 éthyle et de 4-(1,1-diméthyléthyle) sous forme d'une huile jaunâtre; rapport diastéréoisomérique (R*,S*) = 6/4. Rendement 72 %. 1.2.- [R-(R*,S*)]-2-(2,3-Dihydro-1H-indén-1-yl)butanedioate de 1 éthyle. À une solution de 39 g (0,122 mole) de [R-(R*,S*)]-2-(2,3-dihydro-1H-indén-1- yl)butanedioate de 1-éthyle et de 4-(1,1-diméthyléthyle) dans 600 ml de dichlorométhane on ajoute à 00C, 111 ml (1,44 mole) d'acide trifluoroacétique; on agite à température ambiante pendant 16 h puis on évapore à sec; on obtient 32,47 g de [R (R*,S*)]-2-(2,3-dihydro-1H-indén-1-yl)butanedioate de 1 éthyle sous forme d'une huile rougeâtre. Rapport diastéréoisomèrique (R*,S) = 6 /4. Rendement quantitatif. 1.3.- [R-(R*,S*)]-&alpha;-(2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl)-y-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8- butanoate d'éthyle. À une solution de 23,4 g (0,0735 mole) de [R-(R*,S)]-2-(2,3-dihydro-1H-indén-1- yl)butanedioate de 1-éthyle dans 280 ml de dichlorométhane on ajoute à 0 C, 13 g (0,08 mole) de carbonyldiimidazole; on agite à température ambiante pendant 1 h puis on ajoute une solution de 14,2 g (0,08 mole) de chlorhydrate de 8-azaspiro[4.5]décane et de 10,2 g (0,1 mole) de triéthylamine dans 340 ml de dichlorométhane. On agite 16 h à température ambiante, on verse sur 400 ml d'eau froide; on agite pendant 15 min puis on extrait avec 3 fois 150 ml d'acétate d'éthyle; les phases organiques réunies sont lavées successivement avec 150 ml de solution saturée de hydrogénecarbonate de sodium, avec 150 ml d'une solution aqueuse à 5% d'acide citrique, puis avec de la saumure, séchées avec du sulfate de sodium et évaporées à siccité. Après purification sur colonne de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle / hexane 1 / 9, on obtient 24,57 g de [R-(R*,S*)]-&alpha;-(2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-v-oxo8- azaspiro[4.5]décane-8-butanoate d'éthyle sous forme d'une huile légèrement jaune; rapport diastéréoisomèrique (R*,S*) = 6 /4. Rendement 87 %. 1.4.- Acide [R-(R*,S*)]-&alpha;-(2- ,3-dihyd ro-1 H-indén-1 -yl)-y-oxo-8-azaspiro[4.5]décane4- butanoïque. À une solution de 20 g (0,0522 mole) de [R-(R*,S*)]-&alpha;-(2,3-dihydro-1H-indén-1-yl)-y- oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8-butanoate d'éthyle dans un mélange de 150 ml de tétrahydrofurane et 150 ml de méthanol, on ajoute une solution de 6,8 g (0,17 mole) d'hydroxyde de sodium dans 60 ml d'eau et on agite pendant 3 h à 60 C. Le mélange est concentré, on ajoute 200 ml d'eau, on lave la solution obtenue avec 2 fois 150 ml d'éther diéthylique, puis on acidifie à 0 C avec de l'acide chlorhydrique 6 M jusqu'à pH 2 et l'on extrait avec 2 fois 250 ml de dichlorométhane; les phases organiques sont lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de sodium et évaporées à sec. On obtient 16 g d'acide [R-(R*,S*)]-&alpha;-(2,3-dihydro-1H-indén-1-yl)-y-oxo-8- azaspiro[4.5]décane-8-butanoïque sous forme d'une huile incolore; rapport diastéréoisomérique (R*,S) = 6 /4. Rendement 86 %; on dissout 14 g (0,0295 mole) de cet acide dans 320 ml d'acétate d'éthyle, on refroidit à 0 C, puis on ajoute une solution de 3,57 g (0,0295 mole) de (R)(+)-a-méthylbenzylamine dans 25 ml d'acétate d'éthyle; on agite à température ambiante pendant 16 h, on filtre le précipité formé, on l'agite dans 30 ml d'acétate d'éthyle, on le filtre puis on le sèche; on obtient 7 g d'un solide blanc de point de fusion 155-156 C; à une suspension de 7 g du solide précédent on ajoute 75 ml d'eau, on refroidit à 0 C et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6 M jusqu'à pH 2; on agite pendant 15 min avec 170 ml d'éther diisopropylique, on décante la phase organique et l'on extrait la phase aqueuse avec 170 ml d'éther diisopropylique; les phases organiques sont lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de sodium puis évaporées à sec. On obtient 4,9 g d'acide [R(R*,S*)]-&alpha;-(2,3-dihydro-1H-indén-1-yl)-y-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8-butanoïque sous forme d'un solide blanc; rapport diastéréoisomèrique (R*,S) > 99% Le produit fond à I 370C avec décomposition. [a]D = -26" (c = 5%, éthanol) Exemple 2 [R-(R*,S*)]-&alpha;-(2,3-Dihydro-1H-indén-1-yl)-y-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8-butanoate de calcium. A une suspension de 4,5 g (0,0126 mole) d'acide [R-(R*,S*)]-&alpha;-(2,3-dihydro-1 H-indén-1 yl)-y-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8-butanoïque dans 225 ml d'eau, on ajoute 3 ml (0,04 mole) de solution d'hydroxyde d'ammonium à 25 %, on agite pendant 20 min puis on ajoute goutte à goutte, une solution de 1 g (0,009 mole) de chlorure de calcium dans 25 ml d'eau; on agite pendant 1,5 h, on filtre le précipité formé, on le lave avec de l'eau froide puis on le sèche sous vide. On obtient 4,2 g de [R-(R*,S*)]-a-(2,3-dihydro-1 H- indén-1-ylfy-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8-butanoate de calcium sous forme d'un solide blanc; rapport diastéréoisomèrique (R*,S*) > 99% Rendement 89 %. Point de fusion 231233 C. [a]D = -8 (c = 2,5%, diméthylsulfoxide) Exemple 3 Acide [S-(S*,S*)]-&alpha;-(2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-y-oxo8-azaspiro[4.5]décane-8- butanolque. Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1, en utilisant la (S) (-)-a-méthylbenzylamine comme réactif de dédoublement. L'acide [S-(S,S)]-a-(2,3- dihydro-1H-indén-1-ylfy-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8-butanoïque se présente comme un solide blanc qui fond à 144-146"C avec décomposition. [a]D = +22 (c = 5%, éthanol). Exemple 4 Acide [R-(R*,R*)]-&alpha;-(2,3-dihydro-1H-indén-1-yl)-y-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8- butanoïque. Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1, en utilisant le (R)2,3-dihydro-1 H-indène-1 -acétate d'éthyle comme produit de départ. L'acide [R-(R*,R*)]- &alpha;-(2,3-dihydro-1H-indén-1-yl)-y-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8-butanoïque se présente comme un solide blanc qui fond à 139-141 C. [a]D = -19,2 (c = 5%, Éthanol). Exemple 5 Acide [S-(S*,R*)]-&alpha;-(2,3-dihydro-1H-indén-1-yl)-y-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8- butanoique. Ce composé a été préparé selon le procédé de l'exemple 4, en utilisant la (S)(-)-&alpha;- méthylbenzylamine comme réactif de dédoublement. L'acide [S-(S*,R*)]-&alpha;-(2,3-dihydro- 1 H-indén-1-yl)-y-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8-butanoïque se présente comme un solide blanc qui fond à 78-84 C. [a]D = +28 (c = 5%, éthanol). Exemple 6 Chlorhydrate de 1,4-dithia-8-azaspiro[4.5]décane. 6.1.-8-(Phénylméthyl)-1,4-dithia-8-azaspiro[4.5]décane. A une solution de 28,35 g (0,150 mole) de 1-benzyl4-pipéridinone dans 600 ml de toluène, on ajoute 31,5 g (0,165 mole) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté et 16,9 g (0,18 mole) d'éthanedithiol; on chauffe au reflux dans un système Dean-Stark pendant 6 h, on évapore le solvant, on ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement avec 2 fois 100 ml de solution saturée de carbonate de sodium, avec de l'eau et avec de la saumure; on sèche avec du sulfate de sodium puis on évapore à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/ hexane : 3 / 97. On obtient 17,1 g de 8-(phénylméthyl)-I ,4-dithia-8- azaspiro[4.5]décane sous forme d'un solide blanc. Rendement 42 %. Point de fusion 51 -530C. 6.2.- Chlorhydrate de 1 ,4-dithia-8-azaspiro[4.5]décane. A une solution de 1,6 g (0,006 mole) de 8-(phénylméthyl)-I ,4-dithia-8- azaspiro[4.5]décane dans 20 ml de dichloroéthane, on ajoute 0,74 ml (0,007 mole) de chloroformiate de l-chloroéthyle; on chauffe au reflux pendant 1,5 h, on refroidit à température ambiante, on ajoute 8 ml de soude 1 M, on décante la phase organique, on lave la phase aqueuse avec 25 ml de dichlorométhane, on sèche les phases organiques avec du sulfate de sodium puis on évapore à sec; on dissout le résidu dans 35 ml de méthanol et l'on chauffe à 60"C pendant 40 min; on évapore le solvant et le solide obtenu est trituré avec de l'éther diisopropylique; on obtient ainsi 0,993 g de chlorhydrate de 1,4-dithia-8-azaspiro[4.5]decane sous forme d'un solide blanc. Rendement 78 %. Point de fusion > 250 C. Les composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant avec leurs caractéristiques physiques. Ils ont pu être préparés selon les procédés décrits cidessus. Tableau ô CV cu cu C N0 X Ri R2 R3 R4 Rs R6 m n F(0C) Conflg. cu I C -(CH2)4- H H H 'Éi I 2 125-129 (R*,R*) 2 C -(CH2)4- H H H ÇQ' 1 2 120-I 24 (R*,S*) 3 C -(CH2 > 4- H H CH3CH2 1I 1 2 90-92 (R*,S* > TGïI I 2 231-233 8* 4 C -(CH2)4- H H (Ca)112 d [R(R*,S*)] (c=2,5%) Oti N0 X Ri R2 R3 R4 R5 R6 m n F(0C) Conflg. Ethanol s' 137 5 C -(CH2)4- H H H I 2 d [R(R*,S*)] -26 144-146 oit H H H I 2 d [S(S*,S*)] +22 7 C -(CH2)4- H H H À' 1 2 139-141 [R(R*,R*)] -19,2 8 C -(CH2)4- H H H À) I 2 78-84 [S(S*,R*)] +28 9 C CH3 CH3 H H H I 2 154-160 (R*,R*) 10 C CH3 CH3 H H H À" 1 2 120-125 (R*,S*) [a]0 N0 X Ri R2 R3 R4 R5 R6 m n F(0C) Config. Éthanol Il C CH3 H H H H À) I 2 145-148 (R*,R*) 12 C CH3 H H H (Ca)112 À" 1 2 177-191 (R*,S*) 13 C CONH2 H H H H À) I 2 159-165 (R*,R*) 14 C H H H H À) I 2 133-137 (R*,R*) 15 C H H H & À" I 2 208 (R*,S*) 16 O - - H H Na À'1 0 2 205-210 (R*,S*) II C N0 X Ri R2 R3 R4 R5 R6 m n F(0C > Config. Ethanol 17 C H H H À) 1 I 158-160 (R*,R*) 18 C H H (Ca)112 À' I 1 C3 (R*,S*) 19 C H H H I I 184-186 (R*,R*) 20 C H H H ÇQ..si I I 102-108 (R*,S*) 21 C H H H H Na wÉ' I I 232-236 (R*,S*) 22 C H - - H H 1 I 135-138 (R*,S*) 23 C H HO H Na s' I I > 250 (R*,S*) HO I I I I I I N0 X Ri R2 R3 R4 R5 R6 m n F(0C) Config. * * f 24 C -(CH2)5- H H H FJD.s I 2 132-134 v, 25 C -(CH2)5- H H H FjQ.s 1 1 110-113 26 C -(CH2)4- H H H CV I 1 142-144 (R*,R*) 27 C -O(CH2)2O- H H H À) I 2 156-158 (R*,R*) 28 C -O(CH2)2O- H H Na ÀiDI 1 2 > 250 (R*,S*) 29 C -S(CH2)2S- H H H [Q.s 1 2 121 (R*,S*) 30 C H H Na À" I 1 2d11 (R*,S*) [)D0 N0 X Ri R2 R3 R4 R5 R6 m n F(0C) Conflg. Ethanol 31 C H H H À' 1 1 171-174 (R*,S*) 32 C H H Na À" I I 193-198 (S) +16 V 33 C H H H ÇDs I I 142-145 (S) 18* 34 C H H H ÇC's I I 107 (R,S) 35 C =0 H H H 1 2 124-126 (R,S) Dans ce tableau: -d = décomposition -le symbole " # " représente la position d'une liaison carbone-carbone * effectué dans du diméthylsulfoxide Les composés de l'invention ont été testés dans différents essais biologiques. Ils ont en particulier été soumis à un test d'activité hypoglycémiante chez le rat. Cet essai est effectué sur des rats maintenus à jeun pendant 20 h. Les produits à tester sont administrés par voie orale; des prélèvements de sang sont effectués à la queue 0,5; 1, 2, 3, 5 et 7 h après administration du produit , selon la méthode décrite par H. OH NOTA dans The Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 269, n0 2, 489-495 (1994). Les composés de l'invention réduisent de 30 à 40 % la glycémie basale à des doses comprises entre 0,1 et 10 mg/kg. Ils ont également été soumis à un test d'activité antihyperglycémiante chez la souris, selon la méthode décrite par R.S. HO et al. dans Arch. Int. Pharmacodyn. 237, 98 (1979). Cet essai est effectué sur des souris maintenues à jeun pendant 20 h. Les produits à tester sont administrés par voie orale 30 min avant l'administration d'une surcharge de glucose (1.5 g/kg). Les animaux sont sacrifiés par décapitation 30 min. après la surcharge de glucose et leur glycémie est déterminée comme précédemment. Les Doses Effectives 50 (DE50) des composés de l'invention sont comprises entre 0.1 et 10 mg/kg. Dans cet essai le composé de référence KAD1229 possède une Dose Effective 50 de 1,5 mg/kg. Les résultats montrent que les composés de l'invention présentent "in vivo" des propriétés hypo et antihyperglycémiantes. Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement de l'hyperglycémie, du diabète et de l'obésité. Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec tout excipient approprié, sous toute forme convenant à une administration par voie orale ou parentérale, par exemple, sous forme de comprimés, des gélules, des dragées, ou des solutions buvables ou injectables. Les composés de l'invention peuvent être administrés à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et 100 mg chez l'adulte par voie orale, ou entre environ 0,1 et 100 mg par voie parentérale. REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (I) dans laquelle: R1, R2, R3 et R4 , qui peuvent être égaux ou différents, représentent indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié, un groupe C4j cycloalkyle, un groupe hydroxyle, un groupe aminocarbonyle ou un groupe hétéroaryle comprenant de 4 à 5 atomes de carbone et un hétéroatome tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène, le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu'un groupe hydroxyle, un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié, ou un halogène, tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode; ou R1 et R2 forment ensemble un groupe oxo, un groupe C3 6 alkylène, un groupe éthylénedioxy ou éthylènedithio; ou R2 et R3 forment ensemble un groupe propylène ou butylène, un groupe méthylènedioxy, éthylènedioxy ou isopropylydènedioxy, un groupe carbonyldioxy ou un 2-buténylène; ou R2 et R3 forment ensemble avec les atomes les portant un norbornane ou un 5-norbomène, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié R6 représente un groupe indanyle; ou un groupe benzyle lorsque R2 et R 3forment ensemble un groupe méthylènedioxy, éthylènedioxy, isopropylydènedioxy ou carbonyldioxy, ou lorsque R1 et R2 forment ensemble un groupe oxo; R6 étant éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu'un halogène, tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ou un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié; X représente un atome de carbone, d'oxygène ou de soufre, n est égal à 1 ou 2 et m est égal à 0 lorsque X représente un atome de soufre ou d'oxygène et à 1 lorsque X représente un atome de carbone, sous forme d'énantiomère de diastéréoisomère ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique ainsi que de leurs sels d'addition à des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n est égal à 2 et R5 est un atome d'hydrogène. 3. Composé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme d'un sel de sodium ou de calcium, de sorte que R5 représente un atome de sodium ou de calcium. 4. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide [R(R*,S*)]-&alpha;-(2,3-dihydro-1H-indén-1-yl)-y-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8-butanoïque. 5. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide [S(S*,R*)-&alpha;-(2,3-dihydro-1H-indén-1-yl)-y-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8-butanoïque. 6. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en le [R-(R*,R*fa- (2,3-dihydro-1H-indén-1-yl)-y-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8-butanoïque. 7. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide [S(S*,S*)-&alpha;-(2,3-dihydro-1H-indén-1-yl)-y-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8-butanoïque. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle R1, R2, R3, R4 , X, m, et n sont définis comme dans la formule (I), avec un composé de formule générale (III) dans laquelle R5 représente un groupe C14 alkyle, linéaire ou ramifié, R6 est défini comme dans la formule (I) et R7 représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle pour donner les composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, Rg, X, m et n sont tels que définis ci-dessus, suivi éventuellement d'une hydrolyse pour donner les composés de formule (I), dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène. 9. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon l'une des revendications 1 à 7. 10. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 7 et un ou plusieurs excipients appropriés.