Brevet FR2778404A1 — publié le 19991112

La présente invention a pour objet des dérivés du dihydro ou tétrahydronaphtalène, leurs procédés et intermé- diaires de préparation, leur application thérapeutique et les compositions pharmaceutiques les renfermant. 5 L'ostéoporose est une pathologie qui se caractérise par une réduction quantitative et qualitative du tissu osseux, suffisante pour entraîner des fractures vertébrales ou périphériques, ce de façon spontanée ou à l'occasion de traumatisme minime. Bien que cette affection soit d'origine10 multifactorielle, c'est la ménopause qui, chez la femme, constitue le facteur prépondérant de la perte osseuse ou ostéopénie. Cette ostéopénie se manifeste par une raréfaction et une modification de l'architecture de l'os spongieux qui a pour conséquence d'accentuer la fragilité squelettique et le risque fracturaire. La perte osseuse s'accentue fortement après la ménopause en raison de la suppression de la fonction ovarienne et atteint 3 à 5 % par an pour se ralentir après 65 ans. Dans un but thérapeutique, la carence hormonale post ménopausique peut être compensée par une hormonothérapie substitutive o l'oestrogène joue un rôle majeur en préser- vant le capital osseux. Mais l'estrogénothérapie au long cours s'accompagne parfois d'effet indésirable sur l'appareil25 génital (hyperplasie endométriale, tumeur mammaire...), ce qui constitue un inconvénient majeur et limite son applica- tion. Il convient donc de trouver d'autres composés que l'oestradiol ayant une activité oestrogène dissociée, à savoir une activité oestrogène au niveau osseux, tout en n'ayant pas ou peu d'activité d'hyperplasie endométriale, ni d'activité de prolifération de tumeur mammaire. L'invention a donc pour objet les composés de formule générale (I): o y -x o (I) R4 R2 R10 X R3 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical acyle, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, ou forment ensemble un cyclo20 alkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, R4 représente un radical aryle ou hétéroaryle, X représente O ou CH2, Y représente un radical hydroxy, alkyloxy ou un groupement NRaRb dans lequel:25 soit Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, soit Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle mono ou polycyclique de 3 à 15 chaînons renfermant éventuellement un hétéroatome additionnel30 choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, lesdits alkyle, alkyloxy et acyle renferment de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits alkyle, acyle, aryle et hétérocycle sont substitués ou non substitués, le trait en pointillé représente éventuellement une double liaison,35 les composés de formule (I) pouvant être sous toutes leurs formes stéréoisomères possibles, isolés ou en mélanges, ainsi que les sels d'additions avec les acides ou les bases. Par alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, on désigne les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-méthyl pentyle, 2,3-diméthylbutyle. Par acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone on désigne notamment les radicaux acétyle, propionyle et butyryle. Par radical aryle on entend de préférence le groupement phényle ou naphtyle. Par radical hétéroaryle (ou hétérocycle aromatique), on entend de préférence les groupements thiényle, furyle, isothiényle, isofuryle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, thiadiazolyle, pyridinyle. Par radical alkyloxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend de préférence les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy et butyloxy. Lorsque Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé, il s'agit notamment des hétérocycles mono ou bicycliques suivants: N -Nj, -N O -N NH et \ / Lorsque les radicaux alkyle, acyle, aryle ou hétéro- cycle (aromatique ou non) sont substitués, ils peuvent l'être notamment par les radicaux suivants: - halogène, à savoir fluor, chlore, brome ou iode, alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, alkylthio tel que méthylthio, éthylthio, propylthio, isopro- pylthio, butylthio, amino, alkylamino tel que méthylamino ou éthylamino, dialkylamino tel que diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino, chacun de ces radicaux dialkylamino étant éventuellement sous forme oxydée, aminoalkyle tel que amino- méthyle ou aminoéthyle, dialkylaminoalkyle tel que diméthyl- amino méthyle ou éthyle, dialkylaminoalkyloxy tel que diméthylamino éthyloxy, hydroxyle éventuellement acylé, acyle tel que acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, carboxy libre, estérifié tel que alkoxy carbonyle par exemple méthoxy carbonyle ou éthoxy carbonyle, cyano, trifluorométhyle, aryle tel que phényle, aralkyle tel que benzyle, alkyle, alkényle5 ou alkynyle ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par les radicaux halogène, alkyle, alkoxy, alkyl- thio, amino, alkylamino ou dialkylamino indiqués ci-dessus. Bien entendu, l'expression "substitué" indique qu'un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, peuvent être présents. A titre d'exemple, lorsque le groupement alkyl est un radical méthyl substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, il peut s'agir notamment de CH2Cl, CH2F, CHF2 et CF3. L'invention s'étend naturellement aux sels des composés de formule (I), comme par exemple les sels formés avec des acides minéraux ou organiques sur l'amine. Il peut alors s'agir des acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citri-20 que, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfo- niques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoni- ques et arylcarboxyliques. Lorsque les composés de formule (I) comportent une fonction acide, l'invention s'étend aux sels des métaux alcalins, alcalino terreux ou d'ammonium éventuellement substitués. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) telle que définie plus haut dans laquelle:30 R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène, R4 est un phényle substitué ou non substitué et Y représente un radical hydroxy, alkyloxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou NRaRb, Ra et Rb représentant chacun un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone.35 L'invention a également plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) telle que définie précédemment dans laquelle les groupements R4 et Ph-CH=CH-COY sont en position cis. L'invention a tout particulièrement pour objet les composés suivants: acide 3-[4-(3,4-dihydro-6-hydroxy-2-phényl-l-naphtalényl) phényl]-2propénoïque, - acide 3-[4-(6-hydroxy-2-phényl-1,2,3,4-tétrahydro-1naphtalényl)phényl]-2-propénoïque, - N,N-diéthyl-3-[4-(6-hydroxy-2-phényl-l,2,3,4-tétrahydro-1naphtalényl)phényl]-2-propénamide. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): OH | (II) R10X R2 à l'action d'un agent activant du phénol, puis à l'action d'un composé de formule: COY dans laquelle M est un dérivé organométallique, de préférence organostannique, et Y est tel que défini précédemment, afin d'obtenir le composé de formule (I) qui le cas échéant, si35 désiré ou si nécessaire et dans un ordre approprié est mis en oeuvre dans l'une ou plusieurs des réactions suivantes: - alkylation/déalkylation en position 6, acylation/clivage de l'acyloxy en position 6, estérification/saponification de l'acide ou de l'ester que représente COY, - amidification de l'acide ou de l'ester que représente COY, - salification. Par agent activant du phénol, on entend notamment un agent permettant la formation du triflate ou du mésylate, par action de l'anhydride correspondant en milieu basique. L'action du composé de formule (III) sur le phénol (II) activé s'effectue selon les conditions décrites par M.R. PEFA et J.K. STILLE, J. Am. Chem. Soc., 111, (1989), 5417-5424. Le composé de formule (III) est de préférence un stannane et la réaction s'effectue en présence d'un cataly- seur tel que le tétrakis triphényl phosphine palladium. Les réactions d'alkylation, de déalkylation en position 3, d'acylation, de clivage de l'acyloxy en position 3, d'estérification, de saponification, d'acidification et de salification s'effectuent selon les méthodes connues de l'homme du métier. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle le trait en pointillé représente une double liaison, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IV): o R2 (IV) R2 R10 R3 R1, R2, R3 et X étant tels que définis précédemment à l'action d'un organo-métallique (magnésium, lithium) dérivé du 4-halogéno benzaldéhyde protégé, de préférence en présence de chlorure de cérium, afin d'obtenir, après traitement35 acide, le composé de formule (V): CHO (V) R10 X R3 composé de formule (V) que l'on soumet à l'action d'un réactif d'halogénation afin d'obtenir un composé de formule (VI): Clo CHO (VI) Br R2 Rio X - R3 R10 v composé de formule (VI) que l'on soumet à l'action d'un réactif d'arylation, afin d'obtenir un composé de formule (VII): CHO (VII) R4 R2 R10 R3 composé de formule (VII) que l'on soumet à l'action d'un réactif de wittig de formule: 03P=CH-COY dans laquelle Y est tel que défini précédemment afin d'obtenir le composé de formule (I) qui, le cas échéant, si désiré et si nécessaire et dans un ordre approprié est mis en oeuvre dans l'une ou plusieurs des réactions suivantes:10 - alkylation/déalkylation en position 6, - acylation/clivage de l'acyloxy en position 6, - estérification/saponification de l'acide ou de l'ester que représente COY, - amidification de l'acide ou de l'ester que représente COY, - salification. L'action du 4-halogéno benzaldéhyde protégé, sur le composé de formule (IV) s'effectue selon les conditions décrites par T. IMAMOTO et coll., J. Am. Chem. Soc., 111, (1989), 4392. L'introduction d'un halogène, notamment un brome en position 2 afin d'obtenir le composé de formule (VI) s'effec- tue selon la méthode décrite dans le brevet WO 96/21656. Une méthode préférée est l'action du perbromure de pyridinium dans le tétrahydrofuranne.25 La réaction de substitution d'un halogène vinylique par un aryle ou un hétéroaryle afin d'obtenir le composé de formule (VII) s'effectue selon la méthode décrite par T.M. WILSON et Coll., J. Med. Chem., 37, (1994), 1550. Une méthode préférée pour l'introduction d'un phényle consiste en l'action d'acide phénylboronique en présence de palladium tétrakis triphényl phosphine et de bicarbonate de sodium en milieu tétrahydrofuranne/eau. La réaction de Wittig s'effectue selon les méthodes classiques connues de l'homme du métier. On utilise de préférence un réactif dans lequel Y est un groupement alkyloxy tel que le carboéthoxyméthylènetriphénylphosphorane. Les composés de formule générale (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accepta- bles possèdent notamment des activités oestrogène, anti- oestrogène et antiproliférative. A ce titre, les composés de formule (I) peuvent être utilisés dans le traitement des troubles liés à une hypo- folliculinie, par exemple les aménorrhées, les dysménorrhées, les avortements répétés, les troubles prémenstruels, dans le traitement de certaines pathologies estrogèno-dépendantes telles que les adénomes ou les carcinomes prostatiques, les carcinomes mammaires et ses métastases ou le traitement des10 tumeurs bénignes du sein, en tant qu'anti-utérotrophique ainsi que dans le traitement substitutif de la ménopause ou de la périménopause. Parmi les symptômes et les conséquences liées à la ménopause, on entend plus précisément les bouffées de cha- leur, les sueurs, l'atrophie et la sécheresse vaginale, les symptômes urinaires et à long terme la diminution de la masse osseuse et l'augmentation du risque de fracture, ainsi que la perte de la protection cardio-vasculaire offerte par les oestrogènes.20 En particulier, les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables, peuvent ainsi être utilisés dans la prévention ou le traitement de l'ostéoporose. Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addi- tion avec les acides ou les bases pharmaceutiquement accepta- bles, peuvent également être utilisés dans la prévention ou le traitement de l'ostéoporose chez l'homme. Ils peuvent également être utilisés dans la prévention ou le traitement des ostéoporoses secondaires (par exemple cortisoniques ou liées à une immobilisation). Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addi- tion avec les acides ou les bases pharmaceutiquement accepta- bles possèdent notamment une activité estrogénique dissociée. Par activité estrogénique dissociée, on entend une activité estrogénique au niveau osseux tout en ne manifestant qu'une activité minimale au niveau utérin entrainant ainsi l'absence de prolifération endométriale (activité bien infé- rieure à celle de l'oestradiol). Par ailleurs, les composés selon l'invention présentent les avantages suivants: - Ils présentent une activité anti-oestrogène et/ou antiproliférative au niveau du sein. A l'opposé de l'oestradiol ils ne stimulent pas la croissance de cellules tumorales mammaires humaines et même peuvent inhiber leur croissance. Les composés selon l'invention sont donc particu- lièrement avantageux pour le traitement de la ménopause en ce qui concerne les femmes à risque de cancer mammaire (antécé-10 dents familiaux) qui sont donc exclues d'un traitement subs- titutif par l'oestradiol. Ils peuvent être également utilisables dans le traite- ment des cancers mammaires. - Ils entraînent un abaissement du taux de cholestérol sérique à un niveau équivalent à celui induit par l'estra- diol. Ils renforcent ainsi la protection cardiovasculaire. - Enfin les composés selon l'invention ne présentant aucune activité oestrogène au niveau utérin, ne nécessitent pas d'être administrés en association avec un composé proges-20 tomimétique. L'invention a donc pour objet les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) telle que définie précédemment ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de l'ostéoporose. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins l'un des médicaments tels que définis ci-dessus. Les composés de formule (I) sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale, par exemple par voie percutanée. Ils peuvent être prescrits sous forme de compri-35 més simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, d'ovules, de préparation injectables, de pommades, de crèmes, de gels, de microsphères, d'implants, d'anneaux intravaginal, de patchs, lesquels sont préparés il selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le5 lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.10 La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par exemple de 1 à 1000 mg par jour chez l'adulte par voie orale. Les composés de formule (II) avec X = CH2 sont décrits dans le brevet US 3947520. Les composés de formule (II) avec X = O sont aisément accessibles par la méthode décrite dans ce brevet. Les composés de formule (IV) sont pour la plupart commerciaux ou aisément accessibles par l'homme du métier. L'invention a également pour objet à titre de produits intermédiaires, les composés de formules (V), (VI) et (VII) tels que définis précédemment. Les exemples ci-dessous illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Solvants décrits dans les exemples: AcOEt (acétate d'éthyle), TEA (triéthylamine), CH2Cl2 (dichlorométhane), CHCl3 (chloroforme), MeOH (méthanol), NH4OH (hydroxyde d'ammonium), iPrOH (alcool isopropylique), EP (éther de pétrole). EXEMPLE i: 3-[4-(3,4-dihydro-6-méthoxy-2- phényl-1-30 naphtalényl)phényl]-2-propénoate d'éthyle Stade A: Introduction du benzaldéhyde en position 1: 4-(3,4-dihydro-6-méthoxy-1naphtalényl)-benzaldéhyde 1) Déshydratation de CeCl3 On chauffe pendant 2 heures à 140 C sous 10-2 mbar, 7,44 g de CeC13,7H20 finement broyé, ramène à température ambiante sous argon puis introduit 40 ml de THF/siliporite et agite la suspension 2 heures à température ambiante. 2) Préparation du lithien On dissout à température ambiante sous azote 3, 66 g de 2-(4-bromophényl)-1,3-dioxolane, dans 36 ml de THF/siliporite, puis ajoute en 20 minutes à -73 C + 10 C, ml de n-butyllithium, 1,6M et agite cette suspension pendant 3 h 30 à -750C. 3) Organo-cérien On mélange la suspension de CeCl3 à la suspension de lithien et agite la suspension obtenue pendant 35 mn à -70 C. 4) Addition nucléophile puis traitement acide Une solution de 1, 408 g de 3,4-dihydro-6-méthoxy-1(2H)- naphtalénone dans 20 ml de THF est ajoutée à la suspension précédente, on agite 1 heure à -70 C, on ajoute 8 ml d'HCl et agite 1 h 30. Après filtration, lavage, extraction à l'acétate d'éthyle, on évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 3,15 g de produit brut attendu que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange EP/AcOEt (9/1). On obtient 1,78 g de produit pur attendu. Rf EP/AcOEt (9/1) = 0,2220 F = 100 C IR (CHC13) C=O 1700 cm-1; C=C + aromatique 1604, 1566, 1499 cm-1. Stade B: Bromation: 4-(2-bromo-3,4-dihydro-6-méthoxy-1- naphtalényl)-benzaldéhyde25 A une solution de 1,78 g du produit obtenu au stade précédent, dans 18 ml de THF, sous azote et à température ambiante, on ajoute 2,15 g de perbromure de pyridinium à 95 %, agite cette suspension pendant 2 heures 30 à tempéra- ture ambiante, ajoute du bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 3,18 g de produit attendu. Rf EP/AcOEt (9/1) = 0,22 IR (CHC13) C=O 1703 cm-1, C=C + aromatique 1604 (F), 1569, 1468 cm-1.35 Stade C: Arylation: 4-(3,4-dihydro-6méthoxy-2-phényl-1- naphtalényl)-benzaldéhyde On porte au reflux pendant 1 heure, le mélange constitué de 3,18 g dérivé bromé obtenu au stade précédent contenant 3/4 de mole de HO-(CH2)3-Br, - 1,07 g d'acide phénylboronique, 230 mg de palladium tétrakis triphényl phosphine, 40 ml de THF, 20 ml d'eau et 1,82 g de bicarbonate de sodium, décante, lave, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 3,2 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange EP/AcOEt (9/1) pour obtenir 1,92 g de produit brut attendu. Rf EP/AcOEt (9/1) = 0,2310 F = 153 C IR (CHC13) C=O 1699 cm1; C=C + aromatique 1603, 1567, 1496 cm-1. Stade D: Réaction de wittig A une solution de 1,02 g d'aldéhyde préparé au stade précédent dans 10 ml de THF, on ajoute à température ambiante et sous azote 1,15 g de carboéthoxyméthylène triphényl- phosphorane et agite cette solution pendant 5 heures à température ambiante puis 17 heures au reflux. Après évaporation sous pression réduite on obtient 2,2 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange EP/AcOEt (8/2). On obtient 1,21 g de produit pur attendu. Rf EP/AcOEt (8/2) = 0,07 F = 154 C.25 IR (CHC13) C=O 1705 cm-1; C=C 1636 cm-1; C=C + aromatique 1605 (max), 1567 (max), 1494 (max); absorption région H-C=C-H trans 1984 cm-1. RMN CDCl3 300 MHz 6 en ppm 2,80 (m) et 2,96 (m): H3 et H4; 1,33 (t) et 4,26 (q): CO2-CH2-CH3; 3, 81 (s): OCH3; 7,64 (d,J=16) et 6,39 (d,J=16): Ph-CH=CH-CO2Et; 6,68 (d, J=8,5) H1; 6,59 (dd,J=2,5 et 8,5) H7; 6,79 (d,J=2,5) H3; 6,98 à 7,11 (m): phényle en 2; 7,09 et 7,38: phényle en 1. EXEMPLE 2: 3-[4-(3,4-dihydro-6-hydroxy-2-phény1-1- naphtalényl)phényl]2-propénoate d'éthyle A une solution de 776 mg du composé de l'exemple 1 dans ml de dichlorométhane, on ajoute 4 fois 1,5 ml de BF3,Me2S en maintenant à température ambiante, verse sur de l'eau salée, extrait, lave, sèche et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 800 mg de produit attendu. Rf EP/AcOEt (8/2) = 0,155 EXEMPLE 3: Acide 3-[4(3,4-dihydro-6-hydroxy-2-phényl-1- naphtalényl)ph&nyl]-propénoïque A une solution de 800 mg d'ester (exemple 2) dans 8 ml de méthanol, on ajoute 4 ml de soude 2N, chauffe pendant 15 mn à 50 C, ramène à température ambiante, acidifie avec HCl10 2N, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 799 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange CH2C12/ MeOH (9/1) puis par recristallisation dans de l'éther isopropylique. On obtient 320 mg de produit pur15 attendu. Rf CH2C12/MeOH (90/10) = 0,28 EXEMPLE 4: 3-[4- (6-méthoxy-2-phényl-1,2,3,4-tétrahydro-1naphtalényl)phényl]-2- propénoate d'éthyle Stade A: hydrogénation: 4-(6-méthoxy-2-phényl-l,2, 3,4-20 tétrahydro-1-naphtalényl)-phénol A une solution de 268 mg de 4-(3, 4-dihydro-6-méthoxy-2phényl-l-naphtalényl)-phénol (préparé selon US 3947520) dans 2 ml d'éthanol et 2 ml d'acide acétique, on ajoute 30 mg de palladium sur charbon à 9,5 %, puis hydrogène à une tempéra- ture de 55 C, pendant 24 heures (3,5 bars). Après traitement, on obtient 235 mg de produit attendu. Rf MeOH/H20 (9/1) = 0,25 (Whatman KC18) F = 187 C. Stade B: Activation du phénol: trifluorométhane sulfonate30 de 4-(6-méthoxy-2phényl-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényl)- phényle A une solution de 1, 77 g du produit obtenu au stade précédent dans 30 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte au bain de glace, 1,35 ml d'anhydride triflique et agite35 pendant 50 mn en laissant revenir à température ambiante. Après dilution avec de l'acétate d'éthyle, lavage à l'acide chlorhydrique 2N, au bicarbonate de sodium puis à l'eau, et séchage, on évapore sous pression réduite pour obtenir 2,53 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange EP/AcOEt (95/5). Rf EP/AcOEt (95/5) = 0,26 F = 130 C 5 IR (CHCl3) Absence d'OH Aromatique 1610-1499 cm-1. Stade C: Couplage avec le stannane On chauffe sous azote pendant 15 mn à 100 C le mélange constitué de - 2,15 g de (E) 3-(tributylstannyl)-2-propénoate d'éthyle (préparé selon J.A.C.S. (1987) 109 815) - 1262 mg de triflate préparé au stade précédent - 12 ml de DMF 164 mg de Pd(Pó3)4 - 349 mg de chlorure de lithium, verse sur de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 3,7 g de produit brut. Après redissolution dans l'acétate d'éthyle,20 on ajoute du fluorure de potassium, sèche, évapore sous pression réduite et purifie par chromatographie en éluant avec le mélange EP/AcOEt (9/1) puis avec le mélange CH3CN/H20 (9/1) (Lichrosort RP18). On obtient 613 mg de produit pur attendu. Rf CH3CNH2O (9/1) = 0,3 RMN: CDCl3, 300 MHz, 6 en ppm 1,31 (t) et 4,23 (q): C02-CH2-CH3; 1,86 (dm) et 2,18 (m): H3; 3,00 à 3,20 (m): H4; 3,43 (ddd,J=3,5 et 13): H2; 4,31 (d,J=5): H1; 3,82 (s): OCH3; 7,56 (d,J=16) et 6,30 (d,J=16): Ph-CH=CH-CO2Et; 6,44 et 7,15: phényle en 1; 6,68 (dd): H7; 6,78 (d): H5; 6,84 (d): H8; 6,80 (m) et 7,15 (m): phényle en 2. EXEMPLE 5: 3-[4-(6-hydroxy-2-phényl-1,2,3,4tétrahydro-1- naphtalényl)phényl]-2-propénoate d'éthyle35 On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 300 mg du produit de l'exemple 4. On obtient 300 mg de produit démé- thoxylé attendu. Rf EP/AcOEt (80/20) = 0,15 EXEMPLE 6: Acide 3-[4- tétrahydro-1-naphtalényl)phényl]-propénoïque On opère comme à l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de produit de l'exemple 5. On obtient 235 mg de produit saponifié attendu. Rf CH2C12/MeOH (9/1) = 0,3. RMN CDC13 + C5D5N - 300 MHz, 6 en ppm 1,75 et 2,11: H3; 2,99 (m): H4; 3,38 (dm): H2; 4,30 (d,J=5): H1; 7,40 (d,J=16) et 6,36 (d,J=16): Ph-CH=CH- CO2Et; 6,41 et 7,26: phényle en 1; 6,50 (dd): H7; 6,65: H5 et H8; 6,86 et 7,13: phényle en 2. EXEMPLE 7: N,N-diéthyl-3-[4-(6-hydroxy-2-phényl-1,2,3,4- t6trahydro-1naphtalényl)phényl]-2-propénamide Stade A: acide 3-[4-(6-méthoxy-2phényl-l,2,3,4-tétrahydro-15 1-naphtalényl)phényl]-2-propénoïque On opère comme à l'exemple 3, mais à partir de 304 mg d'ester de l'exemple 4. On obtient 300 mg du produit attendu. Rf CH2C12/MeOH (90/10) = 0,4. RMN (DMSO), 300 MHz, 6 en ppm20 1,78 (m) et 2,13 (m): H3; 2,90 à 3,15 (m): H4; 3,40 (m): H2; 4,35 (d,J=5): H1; 7,42 (d,J=16) et 6,36 (d,J=16): Ph-CH=CH-COO; 6,42 et 7,29: phényle en 1; 6,66 (dd): H7; 6,77 (d): H8; 6,82 (d): H5; 6,87 (m) et 7,15 (m): phényle en 2. Stade B: N,N-diéthyl-3-[4-(6-méthoxy-2-phényl-1,2,3,4- tétrahydro-1naphtalényl)phényl]-2-propénamide A une solution de 269 mg de l'acide obtenu au stade précédent dans 5 ml de dichlorométhane, on ajoute, à tempéra- ture ambiante et sous azote, 180 gl de méthylmorpholine,30 puis, à environ -10 C, 150 gl de chloroformiate d'isobutyle puis 320 g1 de diéthylamine. Après agitation 30 mn à -10 C, on rajoute de l'acétate d'éthyle, lave avec de l'acide chlorhydrique 2N, au bicarbonate de sodium et à l'eau salée, sèche et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de35 380 mg de produit attendu. Rf EP/acétone (50/50) = 0,6. EXEMPLE 8: N,N-diéthyl-3-[4-(6-hydroxy-2-phényl-1,2,3,4- tétrahydro-1naphtalényl)phényl]-2-propénamide On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 380 mg d'amide préparée selon l'exemple 7. On obtient 240 mg de produit pur attendu. Rf EP/acétone (6/4) = 0,355 F = 222 C. IR (Nujol) Absorption région OH/NH C=O 1637 cm-1; système conjugué + aromatique 1574, 1505, 1499 cm-1. RMN (DMSO) 300 MHz 1,04 (t) et 1,10 (t); 3,30 à 3,50 (m): CONEt2; 1,75 (dm) et 2,11 (m) H6; 2,88 à 3,10 (m) H3; 3,40 masqué H2; 4,29 (d,J=5, 5) H1; 7,33 (d,J=15,5), 6,92 (d,J= 15,5): Ph-CH=CH-CO; 6,40 à 7,30 phényl en 1; 6,50 (dd) 1H, 6,65 (m) 2H, 6,87 (m) 2H, 7,14 (m) 3H aromatiques. Tests pharmacoloqicrues 1 - Effet sur la prolifération de cellules mammaires L'activité proliférative des molécules est étudiée comparativement à celle de l'oestradiol sur les cellules mammaires humaines MCF-7 en culture. Pour mettre en évidence un effet agoniste de l'oestra- diol et/ou des molécules testées, le milieu de culture d'entretien des cellules (riche en facteurs de croissance et en stéroïdes) est remplacé par un milieu appauvri, entre25 autres dépourvu de stéroïdes (DMEM supplémenté par 5 %de sérum déstéroïdé et sans rouge de phénol). Les cellules subissent ce sevrage deux jours avant le début de l'essai. Après 7 jours de culture en présence des produits à étudier, la prolifération cellulaire est évaluée par dosage du DNA. Dans chaque essai, l'effet de l'oestradiol a 10-10M (croissance cellulaire en présence d'oestradiol moins croissance cellulaire en présence du solvant) détermine le % de l'activité agoniste. L'activité des molécules est évaluée en comparaison à ce témoin interne. Les molécules induisant une croissance cellulaire identique à celle observée avec le solvant seul sont classées "inactives", celles induisant une croissance cellulaire inférieure à celle observée avec le solvant sont classées "inhibiteur". ACTIVITE Estradiol Exemple 3 Inhibiteur Exemple 6 Inhibiteur Exemple 8 Inhibiteur Conclusion: Les produits testés ne sont pas agonistes de la croissance des cellules MCF-7, certains sont même inhibiteurs de10 celle-ci. 2 - Affinité au récepteur estrogène humain (REH) Un extrait cytosolique de cellules SF9 contenant le récepteur oestrogène humain recombinant est obtenu par surexpression dans un système cellules d'insectes-Baculovirus, selon la méthodologie générale décrite par N.R. WEBB et al. (Journal of Methods in Cell and Molecular Biology, (1990) vol 2 n 4, 173-188) et dont l'application est décrite pour l'expression des récepteurs hormonaux humains, par exem- ple le récepteur glucocorticoïde humain (G. SRINIVASAN et al. Molecular Endocrinology (1990) vol 4 n 2 209-216). On utilise le kit BaculoGold Transfection Kit (PharMingen, référence 21000K) pour générer le baculovirus recombinant contenant le fragment d'ADNc décrit dans le vecteur d'expression HEGO par L. TORA et al. (The EMBO Journal (1989) vol 8 n 7 1981-1986), comprenant la région codante pour le récepteur estrogène humain de type sauvage avec une glycine en position 400. Le virus recombinant ainsi obtenu est utilisé pour exprimer le récepteur progestogène dans les cellules d'insectes SF9 (ATCC CRL1711), selon la méthodologie connue citée précédemment. 2 x 107 cellules SF9 sont cultivées dans un flacon "Falcon" de 175 cm2 dans le milieu TNM-FH "SIGMA" supplémenté avec 10 % de sérum de veau foetal (SVF) et avec 50 microgrammes/ml de gentamycine. Après infection puis incubation a 27 C pendant 40 à 42 heures, les cellules sont lysées dans 1 ml de tampon de lyse (Tris 20 mM- HCl pH8, EDTA 0,5 mM, DTT 2 mM, Glycérol 20 %, KC1 400 mM) par un cycle de congélationdécongélation que l'on répète encore deux fois. Le surna- geant, contenant le récepteur estrogène humain recombinant5 est conservé dans l'azote liquide par dose de 0,5 ml. Le surnageant est incubé à 0 C pendant 24 heures avec une concentration constante (T) d'oestradiol tritié en pré- sence de concentrations croissantes soit d'estradiol froid (0-1000 x 10-9M), soit du produit froid à tester (0 - 25000 x 10-9M). La concentration d'estradiol tritié liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon dextran. 3 - Calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) On trace les 2 courbes suivantes: le pourcentage de l'hormone tritiée liée 100xB/BO en fonction du logarithme de la concentration de l'hormone de référence froide ou en fonction du logarithme de la concentration du produit froid testé.20 On détermine la droite d'équation suivante: I50 = 100 (B0/Bo+Bmin/B0)/2 = 100 (l+Bmin/B0)=50(1+Bmin/B0) B0 = Concentration de l'hormone tritiée liée en l'absence de tout produit froid, B = Concentration de l'hormone tritiée liée en présence d'une concentration X de produit froid, Bmin = Concentration de l'hormone tritiée liée pour une incubation de cette hormone tritiée à la concentration (T) en30 présence d'un grand excès d'hormone froide de référence (1000x10-9M) pour récepteur humain. Les intersections de la droite I50 et des courbes, per- mettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de réfé- rence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent35 de 50 % la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminé par l'équation: ARL = 100 (CH)/(CX) Les résultats obtenus sont les suivants: EXEMPLES EH estradiol = 100 24 H 3 72 6 39 8 5 Conclusion: Les produits testés présentent une bonne affinité pour le récepteur estrogène humain. REVENDICATIONS 1) Composés de formule générale (I): O y / (I) R4 Q O I X R2 R10 X R3 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un20 radical acyle, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, ou forment ensemble un cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, R4 représente un radical aryle ou hétéroaryle,25 X représente 0 ou CH2, Y représente un radical hydroxy, alkyloxy ou un groupement NRaRb dans lequel: soit Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,30 soit Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle mono ou polycyclique de 3 à 15 chaînons renfermant éventuellement un hétéroatome additionnel choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, lesdits alkyle, alkyloxy et acyle renferment de 1 à 6 atomes de carbone,35 lesdits alkyle, acyle, aryle et hétérocycle sont substitués ou non substitués, le trait en pointillé représente éventuellement une double liaison, les composés de formule (I) pouvant être sous toutes leurs formes stéréoisomères possibles, isolés ou en mélanges, ainsi que les sels d'additions avec les acides ou les bases. 2) Composés de formule (I) selon la revendication l, dans laquelle: R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène, R4 est un phényle substitué ou non substitué et Y représente un radical hydroxy, alkyloxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou NRaRb, Ra et Rb représentant chacun un radical alkyle10 renfermant de 1 à 6 atomes de carbone. 3) Composés de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle les groupements R4 et Ph-CH=CH-COY sont en position cis. 4) Composés de formule (I) selon la revendication 1, suivants: - acide 3[4-(3,4-dihydro-6-hydroxy-2-phényl-l-naphtalényl) phényl]-2- propénoïque, - acide 3-[4-(6-hydroxy-2-phényl-l,2,3,4-tétrahydro-1naphtalényl)phényl]-2-propénoïque, - N,N-diéthyl-3-[4-(6-hydroxy-2-phényl-l,2,3,4-tétrahydro-1naphtalényl)phényl]-2-propénamide. ) Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II):25 OH (II) R4 R2 R10 R3 dans laquelle R1, R2, R3, R4 et X sont tels que définis à la revendication 1, à l'action d'un agent activant du phénol, puis à l'action d'un composé de formule: COY dans laquelle M est un dérivé organométallique, de préférence organostannique, et Y est tel que défini à la revendication 1, afin d'obtenir le composé de formule (I) qui le cas échéant, si désiré ou si nécessaire et dans un ordre approprié est mis en oeuvre dans l'une ou plusieurs des réactions suivantes: - alkylation/déalkylation en position 6, - acylation/clivage de l'acyloxy en position 6, estérification/saponification de l'acide ou de l'ester que représente COY, - amidification de l'acide ou de l'ester que représente COY, - salification. 6) Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle le trait en pointillé représente une double liaison, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IV): o0 R (IV) R2 R10 R3 R1, R2, R3 et X étant tels que définis à la revendication 1, à l'action d'un organo-métallique (magnésium, lithium) dérivé du 4-halogéno benzaldéhyde protégé, de préférence en présence de chlorure de cérium, afin d'obtenir, après traitement35 acide, le composé de formule (V): CHO o (V) R2 R10 R3 composé de formule (V) que l'on soumet à l'action d'un réactif d'halogénation afin d'obtenir un composé de formule (VI):15 CHO (VI) Br R10 X R2 composé de formule (VI) que l'on soumet à l'action d'un réactif d'arylation, afin d'obtenir un composé de formule (VII): CHO (VII) R R2 R10 R3 composé de formule (VII) que l'on soumet à l'action d'un réactif de wittig de formule: 03P=CH-COY dans laquelle Y est tel que défini à la revendication 1, afin d'obtenir le composé de formule (I) qui, le cas échéant, si désiré et si nécessaire et dans un ordre approprié est mis en oeuvre dans l'une ou plusieurs des réactions suivantes:10 - alkylation/déalkylation en position 6, acylation/clivage de l'acyloxy en position 6, estérification/saponification de l'acide ou de l'ester que représente COY, - amidification de l'acide ou de l'ester que représente COY, - salification. 7) Composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 3, à titre de médicaments. 8) Composés tels que définis à la revendication 4, à titre de médicaments. 9) Compositions pharmaceutiques renfermant au moins un médicament tel que défini à la revendication 7 ou 8. ) Composés de formules (V), (VI) ou (VII) telles que définies à la revendication 6.