Brevet FR2783518A1 — publié le 20000324

La présente invention concerne des composés tels que définis ciaprès, constituant une classe de médicaments présentant principalement une activité anti-inflammatoire et/ou agissant par inhibition de la LTA4 (leucotriène A4) hydrolase, enzyme responsable de la biosynthèse du leucotriène LTB4, un médiateur pro-inflammatoire important. Elle concerne encore de tels composés utiles sous forme de prodrogues. Elle concerne également des procédés de préparation de ces composés. La LTA4 hydrolase (EC 3. 3.2.6.) est une enzyme notamment présente dans les neutrophiles dont on a récemment montré que la séquence (Funck et coll., P. N.A.S., 1987,89: 6677) s'apparentait à celle d'une métallopeptidase à zinc, l'aminopeptidase M (Malfroy et al., B.B.R.C., 1989, 161: 236). En accord avec la suggestion de Malfroy et coll., la LTA4 hydrolase a été reconnue posséder un atome de zinc essentiel à son activité catalytique, une activité de type aminopeptidasique et une sensibilité à l'action de certains inhibiteurs de métallopeptidases (Heggstrom et coll., B.B.R.C , 1990, 173 431 ; Minami et coll., B.B.R.C., 1990, 173: 620). L'inhibition de la LTA4 hydrolase est de nature à prévenir la formation de LTB4, un médiateur responsable de l'adhésion des neutrophiles aux cellules endothéliales et de leur chimiotactisme. Il paraît impliqué dans l'étiologie ou la symptomatologie d'une variété d'états inflammatoires et d'affections telles qu'arthrite rhumatoïde, inflammations chroniques de l'intestin, sclérose en plaques, goutte, psoriasis. Dans ces processus, le LTB4 pourrait agir en synergie avec d'autres métabolites de l'acide arachidonique produits par la 5-lipoxygénase ou les cyclo-oxygénases dont l'inhibition est bien connue pour produire des effets antiinflammatoires. Certains composés inhibiteurs de la LTA4 hydrolase ont été décrits, notamment dans les demandes de brevet WO 94/00420, WO 96/11192, WO 96/10999 et WO 96/27585. L'objectif de la présente invention est de fournir de nouveaux composés susceptibles d'inhiber la LTA4 hydrolase. L'objectif de la présente invention est également de fournir des composés pouvant être utilisés comme médicaments. A cette fin, l'invention a pour objet des composés de formule (I) telle que définie ci-après. Elle a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant au moins un tel composé. Elle a encore pour objet l'utilisation de composés de formule (I) telle que définie ci-dessus en tant que médicaments agissant comme inhibiteur de l'activité de la LTA4 hydrolase, notamment comme anti-inflammatoires. L'invention a aussi pour objet l'utilisation de composés de formule (I) sous forme de prodrogues. Les inventeurs ont mis en évidence que les composés de formule (I), ou leurs sels obtenus avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables ou leurs stéréoisomères, possédaient une activité inhibitrice de la LTA4 hydrolase. Les composés (I) selon l'invention présentent par ailleurs une bonne biodisponibilité. La présente invention décrit une série de composés capables d'inhiber puissamment la LTA4 hydrolase. Ces composés présentent en outre une activité biologique telle qu'indiquée ci-après qui leur confère un intérêt thérapeutique. Les composés selon l'invention répondent à la formule (I) suivante : dans laquelle : # X est choisi parmi les groupes suivants : i) -NH2 # R1 et R2 sont indépendamment choisis parmi les groupes suivants : i) un atome d'hydrogène ii) un groupe alkyle inférieur iii) un groupe alkyle inférieur substitué par un atome d'halogène iv) CF3 v) un atome d'halogène ; # ni varie de 1 à 4 # n2 varie de 0 à 10 # R3est choisi parmi les groupes suivants : i) un atome d'hydrogène # Y est choisi parmi les groupes suivants : # Ar est choisi parmi les groupes suivants i) un groupe phényle, non substitué, ou mono ou polysubstitué avec des substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes CF3, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, NH2, NO2, CN, OH, CO2H, OPh, OCH2Ph, SMe, SEt, Ph, CH2Ph et NHCOR'où R'est un groupe alkyle inférieur, # R4et R5 sont indépendamment choisis parmi les groupes suivants : un groupe phényle non substitué, un groupe phényle mono ou polysubstitué avec des substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes CF3, N02, CN, OH, alkyle inférieur et alcoxy inférieur ; # R6 représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle. Par groupe alkyle inférieur, on entend un groupe alkyle à chaîne linéraire ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle et leurs isomères ramifiés. Par groupe alcoxy inférieur, on entend un groupe alcoxy contenant une chaîne linéaire ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone tels que méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy et leurs isomères ramifiés. Les atomes d'halogène sont de préférence choisis parmi le chlore et le fluor. Lorsque l'on dessine une liaison à travers une liaison de cycle, cela indique que la liaison peut être reliée à tout atome disponible de ce cycle. L'invention comprend également les isomères des composés de formule (I) incluant les formes diastéréoisomères et énantiomères. L'invention s'étend aussi aux sels thérapeutiquement acceptables de ces composés ainsi qu'aux sels de leurs isomères incluant les formes diastéréoisomères et énantiomères. Par sels thérapeutiquement acceptables, on entend un sel n'altérant ni la structure chimique, ni les propriétés pharmacologiques des composés de la présente invention. De tels sels incluent les anions minéraux et organiques tels que le chlorhydrate, bromhydrate, acétate, trifluoroacétate, maléate, fumarate, oxalate, etc., bien connus dans la technique. Ces sels sont préparés de manière conventionnelle par neutralisation des composés de formule (I) avec l'acide désiré. Parmi les composés de formule (I) précitée, ceux pour lesquels X représente NH2 et/ou R3 représente un atome d'hydrogène sont préférés. Dans ce groupe, les composés de formule (I) dans laquelle X est NH2 et R3 est un atome d'hydrogène, sont plus particulièrement préférés. Les composés de formule (I) pour lesquels R' représente un atome d'hydrogène constituent également un sous-groupe particulièrement préféré selon l'invention. Les composés de formule (I) avec R' différent de l'hydrogène représentent un autre sous-groupe selon l'invention. Une sous-famille parmi les composés précités est formée par les composés pour lesquels ni est égal à 1. Une autre sous-famille est constituée par les composés pour lesquels ni est différent de 1. Conformément à l'invention, R2 représente de préférence un atome d'hydrogène. Un autre sous-groupe de composés selon l'invention, est formé par les composés où R2est différent d'un atome d'hydrogène. Dans ce cas, R2 représente de préférence un groupe méthyle. Une sous-classe de composés selon l'invention est encore constituée par ceux pour lesquels n2 est égal à zéro. Parmi ces composés, Y représente de préférence -O-, -S-, -OCH2-, -SCH2- ou -NH-. Une autre sous-classe est formée par les composés pour lesquels n2 varie de 1 à 4, de préférence de 2 à 4 et de manière plus particulièrement préférée, par les composés où n2 est égal à 3. Une autre classe de composés selon l'invention est définie par ceux où n2 est supérieur à 4. Du point de vue du symbole Y, les composés pour lesquels celui-ci représente un atome d'oxygène sont particulièrement préférés selon l'invention. D'autres sous-familles peuvent être définies selon que Y représente -CH2-, un atome de soufre, un groupe -OCH2-- ou -SCH2- ou encore un motif -NH-. Ar est choisi de préférence parmi un groupe phényle non substitué ou substitué, plus préférentiellement mono-substitué, par un des substituants précités. Lorsque Ar symbolise un groupe phényle substitué, le ou les substituants sont de préférence choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes CF3, alkyle inférieur, O(alkyle inférieur), NO2, CN, CO2H, OPh, OCH2Ph, Ph et CH2Ph, les atomes d'halogène ainsi que les groupes alkyle inférieur et O(alkyle inférieur) étant plus particulièrement préférés. Les composés pour lesquels Ar est un groupe phényle mono ou polysubstitué par -OPh, -OCH2Ph, -Ph ou -CH2Ph constituent une autre sous-famille selon l'invention. D'autres sous-classes sont encore définies selon que Ar représente un groupe naphtyle, pyridinyle ou benzodioxazole. Pour toutes les sous-familles mentionnées ci-dessus, les substituants non précisés peuvent varier selon leurs définitions générales respectives. Un groupe particulièrement préféré de composés selon l'invention est constituté des composés répondant à la formule (II) suivante : dans laquelle X, R2, R3,Y, Ar et n2 ont la signification précédente. Les préférences indiquées précédemment pour les composés de formule (I) s'appliquent également à ceux de formule (II). Un groupe encore plus particulièrement préféré comprend les composés répondant à la formule (III) suivante : dans laquelle Y, Ar et n2 ont la signification précédemment indiquée. Les choix particuliers mentionnés pour les composés de formule (I) du point de vue des symboles Y et Ar, s'appliquent également aux composés de formule (III). Parmi les composés de formule (II) ou (III), ceux pour lesquels n2 est égal à 3, Y représente un atome d'oxygène et Ar représente un groupe phényle non substitué ou substitué comme indiqué précédemment, le cas échéant R2 représentant un groupe méthyle et R3 représentant le motif iv) précité, sont particulièrement préférés selon l'invention. Des exemples de composés de la présente invention, sont les : - chlorhydrate du (S) 2-amino 3-phénoxy I-propanethiol - chlorhydrate du (S) 2-amino 3-benzyloxy 1-propanethiol - chlorhydrate du (R) 2-amino 3-benzyloxy 1-propanethiol - chlorhydrate du (2S, 3R) 2-amino 3-méthyl 3-benzyloxy 1-propanethiol - chlorhydrate du (2R,3S) 2-amino 3-méthyl 3-benzyloxy I-propanethiol - chlorhydrate du (S) 2-amino 3-benzylthio 1-propanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 7-phényl 1 -heptanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 2-méthyl 6-phénoxy 1-hexanethiol - chlorhydrate du (S) 2-amino 3-(4-benzylphenoxy)-1-propanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 4-phényl 1 -butanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-phénoxy 1 -hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 7-phénoxy 1-heptanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 7-(4-méthoxy phénoxy) 1 -heptanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-méthoxy phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-méthyl phénoxy)-1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(3-méthyl phénoxy) 1 -hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(3-méthoxy phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-chloro phénoxy)-1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-bromo phénoxy)-1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-fluoro phénoxy)-1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(2-méthoxy phénoxy) 1 -hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-phénylthio 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(3,4-dioxyméthylène phénoxy)-1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-éthoxy phénoxy)-1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-éthyl phénoxy)-1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 5-phényl 1-pentanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 4-phénoxy 1-butanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-phényl 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 4-phénylthio 1 -butanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(2,6-diméthyl phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 4-benzylthio 1 -butanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 5-phénoxy 1-pentanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(2-méthylphénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-phénoxyphénoxy) I-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-carboxyphénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-cyano phénoxy) 1 -hexanethiol - chlorhydrate du [2(R,S)-3(R,S)] 2-amino 3-méthyl 6-phénoxy 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-phényl phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-benzyloxy phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(2-naphtyloxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(1-naphtyloxy) I-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 8-phénoxy 1-octanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 9-phénoxy 1-nonanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(3-trifluoro méthyl phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(3-fluoro phénoxy) 1 -hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(2,4-difluoro phénoxy) 1 -hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(2-fluoro phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-pentafluoro phénoxy 1 -hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-nitro phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 8-phényl 1-octanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(3,5-diméthoxy phénoxy) 1 -hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-butoxy phénoxy) 1 -hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4,5-dichloro phénoxy)l-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(2-pyridoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(3-cyano phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 5-(4-benzyl phénoxy) 1 -pentanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(3-chloro phénoxy) 1 -hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 7-(4-cyano phénoxy) 1 -heptanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 5-(4-cyano phénoxy) 1-pentanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(3-éthyl phénoxy) 1 -hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-trifluorométhyl phénoxy) 1 -hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 7-(4-benzylphénoxy) 1-heptanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-benzylphénoxy) 1 -hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 5-(3-éthyl phénoxy) I-pentanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 5-(4-méthyl phénoxy) 1-pentanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-acétamido phénoxy) 1 -hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-iodo phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-propoxy phénoxy) 1 -hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 5-(4-benzoyl phénoxy) 1-pentanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 5-(4-éthoxy phénoxy) 1-pentanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 7-(4-éthoxy phénoxy) 1 -heptanethiol - chlorhydrate du (+) 2-amino 6-(4-éthoxy phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (-) 2-amino 6-(4-éthoxy phénoxy) 1 -hexanethiol - chlorhydrate du (+) 2-amino 6-phénoxy1 -hexanethiol - chlorhydrate du (-) 2-amino 6-phénoxy 1-hexanethiol. Les composés de formule (I) ou (II) telles que précédemment définies avec -N= (R4 R5 et/ou R3 différent d'un atome d'hydrogène c'est-à-dire choisi parmi les groupes constituent des prodrogues. Parmi ces composés, ceux de type disulfure en particulier avec R3 représentant le groupe iv) ci-dessus, sont des prodrogues préférées. Des exemples de prodrogues selon l'invention sont les : - dichlorhydrate du 1,1-dithio bis (2-(R,S)-amino 6-phénoxy hexane) - bromhydrate du (R,S) 2-amino 6-phénoxy 1-S-acétylthio hexane - dichlorhydrate du 1,1-dithiobis (2-(+)-amino-6-phénoxy-hexane) (isomère A) - dichlorhydrate du 1,1-dithiobis (2-(-)-amino-6-phénoxy-hexane) (isomère B) - dichlorhydrate du 1,1-dithiobis (2-(R,S)-amino 6-(4-éthoxyphénoxy)-l hexane) - dichlorhydrate du 1,1-dithiobis (2-(+)-amino-6-(4-éthoxyphénoxy)-l hexane) (isomère A) - dichlorhydrate du 1,1-dithiobis (2-(-)-amino-6-(4-éthoxyphénoxy)-l hexane) (isomère B) - dichlorhydrate du 1,1-dithiobis (2-(R,S)-amino-6-(4-acétamidophénoxyl)-1 hexane - dichlorhydrate du 1,1-dithiobis (2-(R,S)-amino-6-(4-cyanophénoxy)-1 hexane. Les composés de la présente invention sont préparés à partir de matières premières facilement disponibles, selon l'un des procédés indiqués ci-après: Les schémas réactionnels donnés ci-après décrivent des procédés qui peuvent être employés pour la préparation des composés de formule (I), en indiquant les produits de départ, les intermédiaires ainsi que les conditions de synthèse. Les abréviations utilisées dans la présente description correspondent aux définitions ci-dessous : Ac : acétyle Bn : benzyle DCC : dicyclohexylcarbodiimide DEAD : azodicarboxylate de diéthyle DIAD : azodicarboxylate de diisopropyle DMF : diméthylformamide DPPA : diphénylphosphorylazide Et . éthyle EtOH : alcool éthylique Et2O : éther éthylique HOBT : hydroxybenzotriazole LAH : aluminohydrure de lithium Me : méthyle Ms : méthanesulfonyle n. Bu . n-butyle NBu4F : fluorure de tétrabutylammonium NEt3 : triéthylamine n. Pr : n-propyle Pd/C : palladium sur carbone Ph : phényle tBu : tertiobutyle TFA : acide trifluoroacétique THF : tétrahydrofuranne Ts : paratoluènesulfonyle Les schémas 1 à 3 décrivent la préparation d'amino-alcools substitués. Schéma 1 R = H, Me A=O, S a) SOCI2, EtOH, reflux b) NEt3, Et2O, CHCl3 c) LAH, Et2O Le schéma 1 décrit une méthode de préparation des composés de formule 3 à partir d'aminoacides commerciaux. Les composés 2 sont facilement obtenus par estérification, en présence de chlorure de thionyle et d'EtOH, de l'aminoacide 1 L'aminoalcool 3 est obtenu en 2 étapes après libération de l'amine par NEt3 puis réduction par LAH dans Et20 à température ambiante. Schéma 2 R1, n2, Y et Ar sont tels que définis dans la formule (I). a) KOH, EtOH, 0 C b) DPPA, NEt3, toluène, alcool benzylique, 80 C c) H2, Pd/C, EtOH d) HCl 3N f) NEt3, Et20, CHC13 g) LAH, Et20 Les malonates de formule 4 sont obtenus par alkylation d'un malonate avec les dérivés bromés ou chlorés correspondant en présence d'éthylate de sodium dans l'éthanol au reflux. Une monosaponification à l'aide d'une solution de KOH dans l'EtOH conduit aux composés 5 à qui l'on fait subir une réaction de Curtius en présence de DPPA, de NEt3 et d'alcool benzylique dans le toluène à 80 C pendant une nuit. La fonction benzyloxycarbonyle est déprotégée par hydrogénation catalytique dans l'éthanol à l'aide de Pd/C pour conduire aux aminoesters 7. Les aminoalcools 8 sont obtenus comme décrit dans le schéma 1. Schéma 3 a) SOCI2, EtOH, reflux b) NEt3, Et20, CHCl3 c) Me3SiCI, NEt3 d) MeOH e) Et3N/(Ph)3CCI f) NBu4F 1 M/'THF g)PPh3,DEADouDIAD, B # \(~j) # OH g) PPh3, DEAD ou DIAD, B- O OH h) HC02H i) NaHC03 aq. j) LAH, Et2O La sérine ou la thréonine est estérifiée en présence de chlorure de thionyle et d'EtOH. Le chlorhydrate d'aminoester 9 obtenu est traité par la triéthylamine puis par le chlorure de triméthylsilyle en présence de NEt3 pour conduire au composé 10. La fonction amino est déprotégée à l'aide de MeOH anhydre puis reprotégée par réaction avec le chlorure de trityle. La fonction hydroxy est ensuite libérée à l'aide du fluorure de tétrabutylammonium pour conduire au composé il. La fonction hydroxy du composé 11 est substituée selon une réaction de type Mitsunobu par un dérivé phénolique de formule pour conduire au composé 12. Les composés 14 sont obtenus par déprotection par l'acide formique suivie d'une réduction à l'aide de l'aluminohydrure de lithium. Le schéma 4 décrit une méthode de préparation des composés 17 répondant à la formule (I). Schéma 4 Composes 3 ou 8 ou 14 a) trifluoroacétylimidazole, pyridine, 0 C b) PPh3, DEAD ou DIAD, CH3COSH, THF c) NaOH, EtOH, H20, 50 C d) HCI 3N La fonction amino des composés 3, 8 ou 14 est protégée à l'aide du trifluoroacétylimidazole dans la pyridine à 0 C On effectue ensuite sur les composés 15 une réaction de type Mitsunobu en présence de PPh3, DEAD (ou DIAD) et d'acide thioacétique pour conduire aux composés 16. Enfin, les composés 17 sont obtenus par déprotection à 50 C en milieu basique sous atmosphère inerte suivi d'une acidification par une solution aqueuse d'acide chlrorhydrique. Pour la synthèse des composés 30 de formule (I), on peut utiliser un procédé via des dérivés mercaptoacide 28. Ces dérivés mercaptoacide 28 sont préparés à partir de malonates 23 mono-substitués obtenus soit à partir des halogénures commerciaux, soit à partir des halogénures 18, soit à partir des alcools activés 22 (mésylate, tosylate, etc. ). Les schémas 5 et 6 décrivent la préparation des halogénures non commerciaux 18 et des alcools activés 22. Schéma 5 W = CI, Br n varie de 3 à 11 Y=O, S Ar est tel que défini dans la formule (I) a) NaOH 9N, THF reflux b) K2CO3, DMF, température ambiante Les composés 18 peuvent être obtenus selon deux voies : par traitement dans la soude 9N au reflux en présence de THF ou par l'utilisation de K2CO3 en poudre dans le DMF à température ambiante Schéma 6 Pour la synthèse des alcools activés 22 de formule R2-CH(OZ)- (CH2)n2-Y-Ar (Z = Ms, Ts) dans laquelle R2, n2, Y et Ar ont les définitions précitées dans la formule (I), on utilise le procédé suivant : a) MsCl ou TsCl, CH2CI2, température ambiante Le schéma 7 décrit la synthèse des malonates mono-substitués 23 obtenus par réaction d'un halogénure commercial, d'un halogénure 18 ou d'un alcool activé 22 sur le diéthyle malonate. Schéma 7 R2, n2, Y et Ar ont les définitions précitées dans la formule (I). a) NaOEt 1,7 M dans EtOH, reflux b) CsF, DMF, 60 C Les malonates 23 sont obtenus soit à partir des halogénures commerciaux, soit à partir des halogénures 18 par réaction avec le diéthylmalonate en présence d'éthylate de sodium dans l'éthanol au reflux soit à partir des alcools activés 22 par réaction avec le diéthyl malonate en présence du fluorure de césium dans le DMF à 60 C Les malonates 23 sont transformés en dérivés mercaptoacides 28 selon le schéma 8 Schéma 8 R2, n2, Y et Ar ont les définitions précitées dans la formule (I) a) NaOH 6N, reflux b) Paraformaldéhyde, HNEt2, AcOEt c) KOH, EtOH 0 C d) formol 37 %, HNEt2 e) NaOH 2N, acétone, H2O f) CH3COSH, 70 C Les acides acryliques 25 sont obtenus selon deux voies - - une voie en deux étapes via les diacides 24 obtenus par saponification dans la soude 6N au reflux, puis une réaction de Mannich en présence de paraformaldéhyde, de diéthylamine dans l'acétate d'éthyle au reflux ; - une voie en trois étapes via un monoacide 26 obtenu par monosaponification dans la potasse éthanolique à 0 C suivie d'une réaction de Mannich conduisant aux ester acryliques 27 puis d'une saponification par de la soude 2N dans un mélange acétone-eau. Les dérivés 28 sont obtenus par addition de Michael de l'acide thioacétique sur les acides acryliques 25 à 70 C. Les dérivés 28 sont transformés en dérivés mercaptoamines 30 selon le schéma 9. Schéma 9 a) DPPA, NEt3, toluène, ROH, 80 C R = Et, Bn b) DPPA, NEt3, tBuOH, reflux c) NaOH 2N, MeOH, atmosphère inerte d) NaOH ION, EtOH, reflux, atmosphère inerte e) HCl 3N f) HCI gaz, MeOH, -10 C Les aminothiols de formule 30 sont obtenus selon deux voies : - une voie en deux étapes qui consiste à effectuer une réaction de Curtius sur les acides 28 à l'aide de DPPA, NEt3 dans le toluène et d'un alcool tel que l'éthanol ou l'alcool benzylique à 80 C pendant une nuit. Les carbonates 29 sont ensuite déprotégés par une solution de soude ION en présence d'éthanol, à reflux pendant 2 heures sous atmosphère inerte Après acidification par HCl 3N, on obtient les aminothiols 30 ; - une voie en trois étapes où la réaction de Curtius est effectuée dans le tBuOH au reflux pour conduire au carbamate terbutylique 31. La fonction thioester est ensuite saponifiée par une solution aqueuse de soude en présence de MeOH pour conduire aux dérivés 32. Le groupe terbutoxycarbonyle est ensuite déprotégé par une solution d'HCl gazeux dans le MeOH à -10 C. On obtient ainsi les aminothiols 30. Schéma 10 Le schéma 10 montre la préparation de disulfures 34 répondant à la formule (I) à partir des carbonates 31décrits dans le schéma 9. R2, n2, Y et Ar ont les définitions précitées dans la formule (I) a) NaOH N, EtOH b) I2, EtOH c) HCl gaz, MeOH, -10 C Les carbamates 31 sont soumis à l'action de soude N dans l'éthanol puis à l'action d'une solution 0,3 M d'iode dans l'éthanol pour conduire aux disulfures N-protégés 33. Le groupe terbutoxycarbonyle est ensuite déprotégé par une solution d'HCI gazeux dans le MeOH à -10 C et on obtient ainsi les disulfures 34. Schéma 11 Le schéma 11 montre la préparation des composés S-acétylés 35 répondant à la formule (I) à partir des carbamates 29 décrits dans le schéma 9. R2, n2, Y et Ar ont les définitions précitées dans la formule (I) a) HBr 30 %/ AcOH Le groupe benzyloxycarbonyle est déprotégé par une solution d'HBr gazeux à 30 % dans l'acide acétique à température ambiante, pour conduire aux dérivés 35. Les inventeurs ont montré que les composés (I) selon l'invention présentent des propriétés inhibitrices de la LTA4 hydrolase. Ils possèdent une intéressante activité thérapeutique en particulier dans le domaine des traitements anti-inflammatoires. Ils possèdent également une intéressante activité anti-arthritique. Les composés de l'invention présentent aussi des propriétés antipsoriasiques. Par ailleurs, les inventeurs ont montré que les composés de l'invention préviennent l'augmentation des taux tissulaires de LTB4 induite par les inhibiteurs de cyclooxygénase. Ils sont ainsi utiles pour prévenir certains effets secondaires proinflammatoires paradoxaux des inhibiteurs de cyclooxygénase. Enfin, le LTB4 étant le ligand endogène du récepteur induisant une prolifération des peroxisomes, les composés de l'invention trouvent aussi des applications dans les domaines de l'hépatoprotection et de l'action antimitotique. La présente invention a ainsi également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) en tant que médicaments agissant comme inhibiteurs de l'activité de la LTA4 hydrolase, en particulier pour un traitement anti-inflammatoire, ou anti-arthritique. Elle a aussi pour objet l'utilisation des composés de l'invention en tant que médicaments anti-psoriasiques. Elle a encore pour objet leur utilisation en tant que médicaments hépato-protecteurs ou antimitotiques. Elle a encore pour objet l'utilisation de tels composés en tant que médicaments destinés au traitement d'une surproduction de LTB4, induite notamment par des inhibiteurs de cyclooxygénase. Elle a encore pour objet l'utilisation de tels composés (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de la LTA4 hydrolase. Elle a en particulier pour objet leur utilisation pour la préparation de médicaments destinés aux traitements pré-cités. Les composés de formule (I) peuvent être administrés dans un véhicule ou excipient physiologiquement acceptable. Aussi, la présente invention a encore pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) en combinaison avec un véhicule ou excipient physiologiquement acceptable. Les composés (I) de l'invention peuvent aussi être utilisés en combinaison avec des inhibiteurs de cyclooxygénase. L'invention concerne ainsi des médicaments ou compositions pharmaceutiques contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé (I) et une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé inhibiteur de cyclooxygénase, éventuellement en combinaison avec un véhicule ou excipient physiologiquement acceptable. Des exemples d'inhibiteurs de cyclooxygénase utiles selon l'invention sont l'aspirine (acide acétylsalicylique), l'ibuprofène, le dichlofénac. Les médicaments ou compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent avantageusement être administrés par voies locales cutanées ou occulaires, par voie parentérale ou par voie orale, cette dernière étant préférée. L'invention a également pour objet un procédé de traitement pour inhiber l'activité de la LTA4 hydrolase chez l'homme. Elle a encore pour objet un tel procédé pour les traitements indiqués précédemment. Elle a aussi pour objet un procédé de traitement d'une surproduction de LTB4, notamment induite par des inhibiteurs de cyclooxygénase. D'autres avantages et caractéristiques de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples de préparation de composés de formule (I) donnés à titre illustratif et non limitatif, ainsi que des résultats biologiques donnés ci-après. EXEMPLES Un tableau récapitulatif des exemples de composés de formule (I) est donné ci-dessous Tableau Récapitulatif des exemples de composés de formule (I) Ex Confisroration X R' n, RZ ni Y Ar R3 22 (S) -NH2 -H 1 -H 0 -0- -Ph -H 23 (S) -NHz -H 1 -H 0 -SCH2 -Ph -H 24 -rlHz -H 1 -H 0 -oCH2- -Ph -H 25 ) -NH2 -H 1 -H 0 -OCHr -Ph -H 26 (2S,3R) -NHz -H 1 -CHj 0 ---OCH2- -Ph -H 27 (2R,3S -NH2 -H 1 -CH3 0 -OCH2- -Ph -H 28 RS -NH2 -H 1 -H 3 -CH2- -Ph -H 29 (RS) 2 -éH3 -H 3 -Q.- ----@ -H 30 (S) -NHZ -H 1 -H 0 Ô H2Ph 155 (R,S) -NE2 -H -H 0 -CH2- ---:J>h -H 156 (RS) -NH2 -H 1 -H 3 -0- -ph ~H 157 S -NH2 -H 1 -H 4 -0- -ph -H 158 (RS) -NH2 -H -H 4 Ô -H 158 (RS) -NH2 C H3 159 (RS) -NH2 -H 1 -H 3 Ô -H 159 -nu2 --H ---:-H- CH3 160 (RS) -NH2 --- --oH3 Ex Configuration X R' n, R2 n2 Y Ar R5 161 (RS) -NH2 -H 1 -H 3 0:###########CHg################# 162 (RS) -NH2 -H 1 -H 3 -0- -H OCH3 163 vs) -NH2 -H 1 -H 3 -0- ################################## 164 (RS) -NH2 -H 1 -H 3 :0:#########,#..'#############4 Ex Conriguration X RI n1 Rz n Y Âï I R1 168 (RS) -NH2 -H 1 -H 3 -0- -I-I ~~~~~~~~ > 169 (RS) m2 -H -H 3####################################### 169 (RS) -NH2 CH2CH3 (RS) -NH2 -H -H 3 -0- O H2C H3 -H 171 (RS) -NH2 -H 1 -H 1 -CH2- -Ph -H 172 (RS) -NH2 -H 1 -H 1 -0- -Ph -H 173 ) -NH2 -H -H 2 -CHr -Ph -H 174 (RS) -NH2 -H 1 -H 1 -S- -P~h -H 175 (RS) -NH2 -H 1 -H 3 -0- CH3 -H 176 S -NHz -H 1 -H 1 -SCH2- C H3 -ph 177 ) -NHz -H 1 -H 2 -0- -Ph -H 178 (RS) -NH2 -H 1 -H 3 -0- C H3 -H M 1 I 1-1 Ex Configuration X RI ni R1 n2 Y Ar 1 R1 179 (RS) -NH2 -H 1 -H 3 -0- ---@---oPh -H 180 (RS) ~M..12 -H 1 -H 3 -0- -0-COOH -H 180 (RS) -NH2 -----I(5\--r, #(CJ)"0 H 183 (RS) -NH2 -H 1 -H 3 -0- -H -0-CN 184 (RS) -NH2 -H 1 -CH3 3 -0- -Ph -H 185 (RS) -NH2 -H 1 -H 3 -0- ######;Z-.################[######## h 186 (RS) -NH2 -H -H 3 ##########################H######## 186 (RS) -NH2 ----(Q)-cc H2Ph 187 (! Ex ~ Configuration X R' I n, I R2 I n, Y Ar R3 189 (RS) -NHZ -H 1 -H 5 -0- -Ph -H #L90 (RS) -NH2 -H 1 -H 6 -0- -Ph -H 191 (RS) -NH2 -H 1 -H 3 -0- CF3 -H III 192 (RS) -NH2 -H -H ###loi#############################H######## 193 (RS) -NH2 -H 1 -H 3 -0- F -H 193 (RS) -NH2 -H -H lo###########################:H####### ~L~LJ O F 194 (RS) -NH -H -H ###Lo:############~###############H######## 195 (RS) -NH2 -H 1 -H 3 -0- #########################H####### 4- F 11111 F Ex Confi2Uratioo X RI n, R2 n2 y Ar Ra 196 (RS) -NH2 -H 1 -H 3 -0- ~l..l -0-N02 197 (RS) -NH2 -H 1 -H 4 -CH2- -Ph -H 198 (RS) -NH2 -H 1 -H 3 -0- -H OCH3 OCH3 199 (RS) -NH2 -H 1 -H 3 -0- -O-O(CH2)3CH3 (CH2hCH3 200 (RS) -NH2 -H 1 -H 3 -0- CI ci 201 (RS) -NH2 -H 1 -H 3 -0- '0 -H Ex Configuration X R' nI R2 n y Ar R 3 202 (R.S) -NH2 -H -H 3 -0III wn 203(PS)-H1-H2#############,######################## 203 (RS) -NH2 -H -H 2 H2Ph 204 (RS) -NH2 -H -H 3 -0- -H 205 (RS) -NH2 -H -H 4 -0- -H -0--C N 206 (RS) -NH2 -H -H 2 -0- -0--C N -H 7S)H,-H1-H3#################################H######## 207 (RS) -nu2 --ecH 2CH3 Ea Cenfisuration X Il n, R1 n2 y Ar Ra 208 (RS) -NH2 -H 'r'#####:###"###############'############### 208 (RS) -NH2 -H 1 Fs 209 (RS) -NH2 -H -H 4 -0- -H H2Ph 210 (RS) -NH2 -H 1 -H 3 -0- -H 210 (RS) -NH2 -H -H 3 -0- -CH2Ph 211 (RS) -NH2 -H -H 2 -0- - Ex Configuration X R' n R2 nz Y Ar RI 215 (RS) -NH2 -H 1 -H 3 -0- -H (CH2)2CH3 216 (RS) -NHz -H 1 -H 2 -0- ~H -P h 217 (RS) -NH2 -H 1 -H 2 -0- -H C2H5 218 (RS) -NH2 -H 1 -H 4 -0- -H ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ C2Hs 223 (+) -NH2 -H 1 -H 3 -0- -H C2Hs 224 (-) -NHz -H 1 -H 3 -H -(Q)-oC2Hs 225 (+) -NH2 -H 1 -H 3 -0- -Ph -H 226 (-) -NH -H 1 -H 3 -0- -Ph -H El Configuration X Rl o Ri n Y Ar R3 229 (RS, RS) -NH2 -H 1 -H 3 -0- -Ph J:(CH2b-o-Ph (CH2-Ph -S ~~~~~~~~~~~~~~~ NH2 230 isomère A Hz1i13ot.######################## 231 (-) isomère B -NH2 -Ph -S 231 (-) Isomère B ~~~~~ VNH, 232 (RS, RS) ############################################## 233 (+) isomère A -z -H 1 -H 3 -0- t 4 (CH2)g-O 233 isomère /fl\ nrt S fVl 234 (-) isomère B \y/~utzl V NH2 O 235 (RS, RS) -NH2 -H 1 -H 3 -O- s 4 (CH2-0 ' 235 (RS, RS) -nu2 S (ni Or-t NH-Ç-CH3 V NH2 f(j) HN CH3 I I I 0 Ex Configuration X RI n, R2 n###Y############Ar################.3########. 236 (RS, RS) -NH2 -H 1 -H 3 -0O N -S ' 4(CH2)3-0 -- 1 s" NH2 ü 238 (RS) -NH2 -H- 1 -H 3 -0- -Ph - -C-CH3 CN #C# CH3 !t -CH3 ~~~j L~~L~~~L~~~L~ Dans les exemples donnés ci-après, les abréviations suivantes ont été utilisées pour les données RMN : = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, m = multiplet. Exemple 1 A une suspension de 5 g (23,6 mmol) de (S)-S benzyl cystéine dans 50 ml d'EtOH refroidie à 0 C, on ajoute 4,7 g de chlorure de thionyle. On chauffe ensuite au reflux pendant 3 heures, on concentre le milieu à l'évaporateur rotatif et on reprend le résidu avec 50 ml Et2O. On filtre, on lave le précipité avec de l'EtzO et on sèche sous vide On obtient 6,37 g de solide blanc (98 %). La RMN 'H à 200 MHz est en accord avec la structure. Exemple 2 A une suspension de 5,6 g (20,25 mmol) de produit de l'exemple 1, on ajoute à 0 C, une solution de 2,45 g (24,2 mmol) de NEt3 dans 75 ml d'Et2O. On agite pendant 2 heures à 0 C, on filtre et on évapore le filtrat à sec. On obtient 2,7 g (11,3 mmol) d'amino-ester libre que l'on reprend avec 7 ml d'Et20 anhydre et que l'on ajoute à 0 C sur une suspension de 0,52 g (13,7 mmol) de LAH dans 36 ml d'Et20 anhydre. On agite une nuit à température ambiante puis on hydrolyse successivement par 0,5 ml d'eau, 0,5 ml de soude à 15 % et 1,5 ml d'eau. On agite 2 heures à température ambiante, on filtre, on rince le précipité à l'Et20 et on concentre le filtrat sous vide. On obtient ainsi 1,64 g (8,3 mmol) d'aminoalcool huileux. Les exemples 3 à 6 sont préparés selon la même suite réactionnelle. Tableau 1 Ex n' produit configuration absolue * r-ph H2N OH z H2N-C'OH (R) CH3 (R) 0Ph H2N:c OH (S) H2N OH C H3 (S 0P 1 h (R) H2N OH Exemple 7 Une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 12 g (300 mmol) de sodium dans 306 ml d'EtOH est ajoutée à un mélange de 141 g (881,15 mmol) de malonate de diéthyle et de 38,4 g (210 mmol) de 5-phényl 1chloropentane On porte au reflux pendant 4 heures On concentre sous vide, on reprend le résidu avec de l'eau et on extrait avec de l'Et20. La phase éthérée est lavée 3 fois avec de l'eau, séchée sur MgS04, filtrée puis concentrée. L'excès de diéthylmalonate est éliminé par distillation sous vide On obtient 57,2 g (Rendement 89 %) d'huile jaune. Exemple 8 A une solution de 12,25 g (40 mmol) de diester de l'exemple 7 dans 21 ml d'EtOH, on ajoute à 0 C une solution de 2,7 g (40,9 mmol) de potasse dans 58 ml d'EtOH. On agite pendant une nuit à 0 C. Le milieu est ensuite concentré Le résidu est repris avec 100 ml d'eau et lavé à l'Et20 (2 fois 30 ml). La phase aqueuse est refroidie puis acidifiée par une solution d'acide chlorhydrique concentré. La phase aqueuse est extraite avec de l'éther (2 fois 40 ml). Les phases éthérées sont réunies, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées. On obtient ainsi 9,8 g (Rendement 88 %) d'huile jaune très visqueuse Exemple 9 A une solution de 9,8 g du mono-acide de l'exemple 8 dans 36 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte 10,34 g (37,53 mmol) de DPPA puis 3,77 g (37,32 mmol) de NEt3. On chauffe à 80 C pendant 1 heure On revient à température ambiante et on ajoute 4,75 g (43,98 mmol) d'alcool benzylique et on chauffe à 80 C pendant une nuit. La phase toluènique est successivement lavée à l'eau (1 fois 10 ml), par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (1 fois 10 ml) et à l'eau (1 fois 5 ml). On sèche la phase organique sur MgS04, on la filtre et on la concentre sous vide. On obtient ainsi 13,1 g de produit brut. Celui-ci est purifié par chromatographie éclair sur silice avec le mélange éther éthylique - éther de pétrole (3/7) comme éluant. 8,1 g de carbamate sont obtenus (21 mmol ; = 61 %). Exemple 10 On met en solution 8,1 g (21 mmol) du carbamate de l'exemple 9 dans 60 ml d'EtOH. On ajoute ensuite 200 mg de Pd/C à 10 % puis on hydrogène à une pression d'environ 1 bar pendant une nuit à température ambiante La suspension est filtrée sur célite puis évaporée à sec. Le résidu huileux est repris par une solution aqueuse d'HCl concentré. La phase aqueuse acide est lavée à l'Et2O (2 fois 20 ml). La phase aqueuse est évaporée à sec et le résidu est séché sous vide sur P2O5 jusqu'à masse constante. On obtient ainsi 5,4 g (Rendement 90 %) de solide blanc. Exemple 11 Le produit de l'exemple 10 est réduit en aminoalcool 11 selon le procédé décrit à l'exemple 2. Rendement = 84 %. Exemple 12 L'exemple 12 est préparé selon la même suite réactionnelle que celle décrite pour l'exemple 11. Tableau 2 Ex n produit de départ Amino alcool préparé Ph0KBr H3COPh H2N"OH ex. 31 Exemple 13 Une solution de 16,9 g (100 mmol) de chlorhydrate de sérinate d'éthyle obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 1 mais en partant de la sérine, dans 150 ml de chloroforme est refroidie à 0-5 C. On ajoute 500 ml d'Et20 et 10,12g (100 mmol) de triéthylamine. On agite pendant 2 heures à 0 C. On filtre et évapore à sec On obtient 11,98 g d'huile incolore (90 %) Exemple 14 Les 11,98 g (90 mmol) du produit de l'exemple 13 sont mis en solution dans 155 ml de CH2CI2. On ajoute sous atmosphère inerte 22,78 g (209,68 mmol) de chlorure de triméthylsilyle. On porte au reflux pendant 20 minutes puis revient à température ambiante. On ajoute alors 21,2 g (209,90 mmol) de triéthylamine dans 60 ml de CH2Cl2 puis on porte au reflux pendant 45 minutes. On refroidit ensuite à 0 C et on ajoute une solution de 5,4 ml (135 mmol) de méthanol anhydre dans 22 ml de CH2Cl2 On laisse remonter le milieu à température ambiante puis on ajoute successivement 9,1 g (90 mmol) de NEt3 et 25 g (90 mmol) de chlorure de trityle et on agite pendant une nuit à température ambiante. On concentre sous vide, on reprend avec 200 ml d'Et20 On lave à l'eau (une fois 30 ml). On sèche sur MgS04, on filtre et on concentre sous vide. On obtient 38,8 g du composé désiré. Exemple 15 A une solution de 38,8 g de produit de l'exemple 14 dans 53 ml de THF, on ajoute à température ambiante 50 ml d'une solution molaire de fluorure de tétrabutylammonium (NBu4F) dans le THF. On agite pendant 10 minutes à température ambiante. On ajoute ensuite 500 ml d'Et20 et on lave la phase organique successivement avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (2 fois 60 ml) puis une solution aqueuse saturée de thiosulfate de sodium (2 fois 60 ml). La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie éclair en utilisant le mélange éther de pétrole/Et2O (1/1) puis Et2O comme éluants. On obtient 29,31g (78 mmol) du composé désiré. Exemple 16 A une solution de 19,85 g (52,59 mmol) d'aminoester de l'exemple 15 dans 300 ml de toluène, on ajoute successivement 14,75 g (56,23 mmol) de triphénylphosphine et 7,2 g (76,5 mmol) de phénol. Le milieu réactionnel est agité vivement durant 5 minutes, puis on ajoute 11,37 g (56,2 mmol) d'azodicarboxylate de diisopropyle. On agite une nuit à température ambiante, on filtre le milieu réactionnel et on évapore à sec. Le résidu huileux est purifié par chromatographie éclair en utilisant le mélange éther-éther de pétrole (5/95) comme éluant. On obtient ainsi 15,43 g (34 mmol) du composé désiré. Exemple 17 7,6 g (16,7 mmol) d'aminoester de l'exemple 16 sont agités vivement durant 5 heures à température ambiante en présence de 104 ml d'acide formique. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec, et l'on obtient un solide blanc que l'on reprend avec 100 ml d'eau. La phase aqueuse est lavée avec Et20 (3 fois 20 ml) puis est basifiée à l'aide d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse basique est ensuite extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 fois 20 ml). La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide On obtient 2,1 g (10,1mmol) du composé désiré. Exemple 18 Les 2,1g (10,1mmol) d'aminoester de l'exemple 17 sont repris avec 4 ml d'Et20 anhydre et ajoutés à 0 C sur une suspension de 0,46 g (12,1 mmol) de LAH dans 30 ml d'Et2O anhydre. On agite une nuit à température ambiante puis on hydrolyse successivement par 0,3 ml d'eau, 0,3 ml de soude à 15 % et 0,9 ml d'eau. On agite 2 heures à température ambiante, on filtre, on rince le précipité à l'Et20 et on concentre le filtrat sous vide. On obtient ainsi 1,35 g (8,1 mmol) d'aminoalcool huileux Exemple 19 L'exemple 19 est préparé selon la même suite réactionnelle que celle décrite pour l'exemple 18. Tableau 3 Ex n Phénol de départ Amino alcool préparé HO-0 Ph ( 1t)1 H2NO Exemple 20 A une solution de 2,65 g (15,85 mmol) de l'aminoalcool 18 dans 10 ml de pyridine, on ajoute à 0 C, 2,6 g (15,85 mmol) de trifluoroacétylimidazole Après 30 minutes d'agitation à 0 C, on acidifie le milieu réactionnel avec de l'acide phosphonique 10 % aqueux, et on extrait la phase aqueuse avec de l'Et2O (2 fois 15 ml). Les phases éthérées réunies sont lavées avec H3P04 10 % (1 fois 10 ml) puis séchées sur MgS04. On filtre et on concentre sous vide. Le produit brut est purifiée par chromatographie éclair en utilisant le mélange Et20/éther de pétrole (1/1) comme éluant. On obtient ainsi 2,31 g (8,77 mmol) de produit attendu. Exemple 21 A 3,45 g (13,15 mmol) de triphénylphosphine en solution dans 32 ml de THF, on ajoute à 0 C 2,3 g (13,2 mmol) de DEAD. On agite 30 minutes à 0 C (apparition d'un précipité blanc). On ajoute alors à cette température une solution de 1 g (13,14 mmol) d'acide thioacétique et de 2,31 g (8,77 mmol) d'alcool obtenu à l'exemple 20 dans 16 ml de THF. On agite 2 heures à 0 C puis on laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante. Après une nuit d'agitation, on évapore à sec. Le résidu est repris par 100 ml d'Et20 et la phase organique est ensuite lavée par une solution aqueuse saturée de NaHC03 (3 fois 15ml). On sèche la phase éthérée sur MgS04, on filtre et on concentre sous vide. Le résidu est repris par 60 ml d'un mélange AcOEt - éther de pétrole (1/1) et agité 1 heure à 0 C. On filtre et on évapore le filtrat sous vide. On obtient 4,92 g de produit brut qui est purifié par chromatographie éclair en utilisant le mélange éther-éther de pétrole (2/8) comme éluant. On récupère ainsi 1,6 g (4,95 mmol) de produit attendu. Exemple 22 A 1,6 g (4,95 mmol) de produit obtenu à l'exemple 21, on ajoute sous argon 35 ml d'une solution de soude 2N (eau-éthanol 1/1). On porte le milieu réactionnel 2 heures à 50 C, on revient à température ambiante et on élimine l'EtOH sous vide. On refroidit le milieu réactionnel à 5 C et on acidifie sous argon à l'aide d'HCI 6N. La phase aqueuse acide est lavée avec Et20 (2 fois 10 ml) puis concentrée sous vide. Le résidu solide est extrait par du chloroforme au reflux. Après filtration, les phases chloroforme sont évaporées à sec. On obtient un solide blanc qui est purifié par trituration dans 10 ml d'Et20 anhydre. Après filtration, le solide est séché au dessicateur sur P2O5 On obtient 0,73 g (3,3 mmol) de chlorhydrate d'aminothiol. RMN 1H (200 MHz, D20) : 7,35à 7,15 (m, 2H) ; 7,0 à 6,8 (m, 3H) , 4,60 (s, 4H) ; 4,3 à 4,0 (m, 2H) ; 3,75 à 3,55(m, 1H); 3,0 à 2,7 (m, 2H). F = 150 C Les exemples 23 à 30 sont préparés à partir des aminoalcools correspondants selon la même suite réactionnelle que celle décrite pour l'exemple 22 : Tableau 4. Ex No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) SPh RMN 'H (200 MHz, CDC13) . 8,45 (m, 3H) , 7,4 23 Ex. 2 à 7,1 (m, 5H) , 3,65 (s, 2H) , 3,5 à 3,3 (m, 1H) , (S) HCI, H2N SH 3,05 à 2,65 (m, 4H) , 0,95 (t, 1H, J = 7,4 Hz) 0 \/ Ph RMN 'H (200 MHz, CDC13) 8,45 (m, 3H) , 7,4 24 ("V Ex 3 à 7,15 (m, 5H) , 4,65 à 4,45 (m, 2H) , 3,8 à 3,65 (S) HCI, H2N SH (m, 2H) , 3,6 à 3,4 (m, 1H) , 3,05 à 2,7 (m, 2H) , 1,9 (t, 1H, J = 7,4 Hz) o Ph RMN 'H (200 MHz, CDC13) . 8,45 (m, 3H) , 7,4 25 ("V Ex. 4 à 7,15 (ni, 5H) , 4,65 à 4,45 (m, 2H) , 3,8 à 3,65 (R) HCI, H:2NSH (m, 2H) ; 3,6 à 3,4 (m, 1H) , 3,05 à 2,7 (m, 2H) , 1,9 (t, In J = 7,4 Hz) Ex. No Composé Produit de départ Analyses (conf.) RMN 'H (200 MHz, D20) : 7,25 (s, 5H) ; 4,6 (s, 26 H C~0 Ph Ex. 5 4H) ; 4,55 et 4,35 (AB, 2H, Japp. = 7,5 Hz) , 3,8 (2S, 3R) H3CX=V à 3,6 (m, 1H) , 3,25 à 3,1 (m, 1H) , 2,9 à 2,55 HCI, H2N SH (m, 2H) ; 1,1 (d, 3H, J = 6,7 Hz). ~~~~~~~ [a]D = -32,7 (c = 1,17, MeOH, 26 C) RMN 'H (200 MHz, D20) . 7,25 (s, 5H) , 4,6 (s, 27 H3C v/Ph Ex. 6 4H) ; 4,55 et 4,35 (AB, 2H, Japp. = 7,5 Hz) , 3,8 (2S, 3R) à 3,6 (m, 1H) , 3,25 à 3,1 (m, 1H) , 2,9 à 2,55 HCI, H2N:c SH (m, 2H) ; 1,1 (d, 3H, J = 6,7 Hz). ~~~~~~~ Mo = +33,2 (c = 1,26, MeOH, 26 C) Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) ph RMN'H (200 MHz, CDC13) - 8,4 (m, 3H) , 7,35 28 P5 Ex. 11 à 7,05 (m, 5H) , 3,45 à 3,2 (m, 1H) , 3,0 à 2,7 (RS) HCI, H2N SH (m, 2H) ; 2,55 (t, 2J, J = 7,3 Hz) , 1,95 (t, 1H, J = 7,4 Hz) ; 1,9 à 1,2 (m, 8H) RMN l3C (50 MHz, D20) : 145,6 ; 131,2 , 131,1 , 128,4 ; 55,6 ; 37,9 ; 33,4 ; 30,9 ; 28,5 ; ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 27,1 RMN 'H (200 MHz, CDC13) - 8,45 (s large, 3H) ; 29 H3C 4Ph Ex. 12 7,3 à 7,15 (m, 3H) ; 7,0 à 6,75 (m, 2H) , 3,9 (t, (RS) HCI, H2N SH 2H, J = 6,7 flz) , 2,95 à 3,7 (m, 2H) , 2,0 à 1,65 ~~~~~~~ (m, 5H) ; 1,65 à 1,3 (m, ZI- ; 1,45 (s, 3H) Ex No, Composé Produit de départ Analyses (conf) rA1 A RMN 'H (200 MHz, DMSO) 8,6 (s large, 3H), 30 0-(a Ex. 19 7,35 à bzz (m, 2H), 7,0 à 6,8 (m, 2H) , 4, ! 5 (t, (S) HO. H2w-l:: SH 2H, J = 6,7 Hz) ; 3,85 (s, 2H) ; 3,6 à 3,4 (m, HCI, 1H) ; 3,15 (t, la J = 7,4 Hz) , 3,0 à 2,75 (m, 2H) Exemple 31(Méthode a) Dans un ballon, on introduit 17,41 g (185,25 mmol) de phénol, 14,5 ml de THF et 62 ml de NaOH 9N. On ajoute goutte à goutte, 40 g (185,25 mmol) de 1,4-dibromobutane. On agite et on porte au reflux pendant 45 minutes Après refroidissement, on dilue avec 50 ml d'eau puis on extrait avec 100 ml d'Et20. La phase organique est lavée avec 30 ml d'eau, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée. Le résidu huileux est distillé à la pompe à palette. On récupère la fraction distillant à 80 - 105 C sous 1 mm de Hg. On obtient 15,96 g (37 %) d'huile incolore. Exemple 32 (Méthode b) Dans un ballon, on introduit successivement 5 g (41,97 mmol) de 4-cyanophénol, 45,3 g (209,87 mmol) de 1,4-dibrobutane, 28,96 g (209,85 mmol) de carbonate de potassium en poudre et 50 ml de DMF anhydre. On agite à température ambiante pendant 20 heures. On filtre et on reprend le filtrat avec 300 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de NaCI (3 fois 100 ml), séchée sur Mg S04 filtrée et concentrée. On obtient 54,4 g d'huile que l'on distille sous le vide d'une pompe à palettes. On récupère la fraction distillant à 100-110 C sous 1 mm de Hg. On obtient 9,6 g (90 %) d'huile incolore Les exemples 33 à 81 sont préparés selon une des méthodes (a ou b) précédemment décrite. W = CI, Br ; n varie de 3 à 11 ; Y = 0, S , Ar est tel que défini dans la formule (I) Ex. No Produit de départ Méthode Produit final 33 Br *y4 5 Br Br Y4 OPh Br MBr Br O--lQ\ a \4'5 -OMe 3 5 Br 4 Br Y4'4 0-, 36 Br Br 4 a BrO 4 n v Oh Ex No Produit de départ Méthode Produit final 37 * # "vT0 38 BrBr 4 fjj Br V4 0-~ Br U Br /* Br Y43 Br Y43 O,eEl Ex No Produit de départ Méthode Produit final 40 Br >44 Br a Br '140 4 --OMe Br ),.lr 6 Br Y4 0-- 0 4 Br *14 4 O, 44 Br 'M'.,Br a Br Y44 0---â Ex No Produit de départ Méthode Produit final BrWBr #" ,OMe 4 O ORME BrwBr sQ-sï M4 a M4 f(j 1 CI Br 48 Br Br a Br O if Ex No Produit de départ Méthode Produit final Br. Br /-#\######## Br),,(Br 7 a Br Y47 0-- 0 Br 13r )V(0ome 4 6 BrMBr BrM:S'Ô Y44 BrMBr Br)4: îÔl ">t449 0 CIA Ex No Produit de départ Méthode Produit final Br 44 Br Br Y4 4 0 F BrHo(0f BrWBr 4 "t44 BrBr Br Y4 4 O, 4 Br Br (ûr Br *'44 Br 4 O Br Br F Ber Ex No Produit de départ Méthode Produit final 57 Br >44 Br b Br "lé4 4 0 ---Q Br V4 Br Br ' "' y 4 0 ---(Q"Et Br Br 1 59 Br Y44 b F F F# F F '' Br 0.. 4 f(,,)) 60 1-- (OLN02 Ex No. Produit de départ Méthode Produit final 61 Br "y44 b Br CH3 H3C 62 Br Me B\.0'Br Y4. 4 Br 4 f(")) 'CI CI Br Br BrO, Br'M:, 'l)1 --zon 'On Bu Ex No Produit de départ Méthode Produit final Br. Br y4 4 0 'M:. Q Br. Br O---rAYCN 4 Br b Br *y44 0 67 Br MaC 1 b c 0-., Bruir Br V4 CI Ex No Produit de départ Méthode Produit final Br Br Y4, 5 0 70 Br V3 Br b Br )-'(3 0--(CC B r Y44 B B r %t44 0 --or E BrVBr Brv 0.. . )1 Y44 CF3 Ex No. Produit de départ Méthode Produit final ber Rr n Br 5 Br Br 5 0 --ol, 5 Ph 74 Br â Br Br O Ck.Br 3 (0) CH3 76 BrBr 4 Br O---rQl NH-C-CH3 û-CH3 Ex No Produit de départ Méthode Produit final 77 Br >44 b Br).,(o-.. 4 tus 78 Br M4 Br ***b40 4-'[On.Pr Ck.Br 3 0. ., 3 V3 Ql JO 0 V '"[8l B 3 M3 OEt Ex No Produit de départ Méthode Produit final "L ">bu0 5 OEt Br '44 Br Br ***e44 0 -'[OPh Exemple 83 A une solution de 4-phénoxy 2-butanol 4,57 g (25,35 mmol) dans 30 ml de CH2CI2, on ajoute à 0 C 3,07 g (30,29 mmol) de triéthylamine On additionne goutte à goutte 3,47 g (30,29 mmol) de chlorure de mésyle et on agite 4 heures à température ambiante. La phase organique est lavée par 10 ml de HCl 1,2N, séchée sur MgS04, filtrée puis concentrée sous vide. On obtient 6,5 g (Rendement 99 %) de résidu huileux. Exemple 84 On ajoute successivement dans un ballon sous atmosphère inerte 12,1 g (75,48 mmol) de malonate de diéthyle, 11,46 g (75,48 mmol) de fluorure de césium et 100 ml de DMF anhydre. On agite pendant 1 heure à température ambiante. On ajoute une solution de 6,5 g (25,16 mmol) du mésylate préparé à l'exemple 83 dans 25 ml de DMF anhydre. On chauffe à 60 C pendant 24 heures. On dilue avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave avec de l'eau (3 fois avec 30 ml), avec une solution aqueuse saturée de NaHC03. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée. On obtient 21,4 g de résidu que l'on distille à la pompe à palettes afin d'éliminer l'excès de DMF et de malonate de diéthyle. Le résidu (6,4 g) est chromatographié sur silice (éluant - éther - éther de pétrole 10/90). On obtient 2,82 g (Rendement 35 %) du malonate attendu. Exemple 85 Le produit de l'exemple 85 est préparé à partir de diéthylmalonate et du 2bromo-éthylphényle selon le même procédé que celui décrit pour l'exemple 7. Rendement = 85 %, huile jaune. Exemple 86 6,02 g (22,78 mmol) du diester malonique de l'exemple 84 sont dilués avec 26 ml d'eau. On ajoute 2,25 g (56,2 mmol) de pastilles de soude. On agite et on porte au reflux pendant 1 h 30. On dilue avec de l'eau et on lave avec de l'Et20 (1 fois 15 ml). La phase aqueuse est refroidie et acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH = 1. On extrait à l'Et2O (2 fois 25 ml). Les phases éthérées sont réunies, séchées sur Mg S04, filtrées et concentrées. On obtient 4,1 g (86 %) de solide blanc. Exemple 87 A une solution de 4,1 g (19,7 mmol) du diacide malonique de l'exemple 86 dans 20 ml d'AcOEt, on ajoute 1,44 g (19,7 mmol) de diéthylamine puis 0,99 g (33 mmol) de paraformaldéhyde. On porte au reflux pendant 30 minutes. La solution est ensuite refroidie à l'aide d'un bain de glace et d'eau, diluée avec 10 ml d'eau puis acidifiée avec une solution d'HCI 3N jusqu'à pH = 1. La phase aqueuse est éliminée La phase organique est lavée avec de l'eau (une fois 10 ml), séchée sur Mg SO4, filtrée et concentrée On obtient 3,23 g (93 %) de solide blanc. Exemple 88 L'acide acrylique de l'exemple 87 est chauffé à 70 C pendant une nuit avec 2,23 g (29,34 mmol) d'acide thioacétique La solution est diluée avec 10 ml d'Et2O puis concentrée sous vide On obtient ainsi 4,6 g (99 %) d'acide désiré. Les exemples 89 à 145 sont préparés selon la même suite réactionnelle que celle décrite pour l'exemple 88 : Ex No Produit de départ Acide préparé cr"'"" H3CYsv>y0H ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~0~~~~~0~~~~~~~~~~~~ on ex. 84 H3Cv OPh H3C /S OH ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~0~~~~~~~~~~~~Q~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ OPh 91 ex 33 t)5 H3CYSnt oh ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~0 92 ex 34 f''1"")l. H3Yn-V h 0Me ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~0 Ex. No. Produit de départ Acide préparé 93 ex 35 ""[Ol H3CySOPh ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~0 0 94 ex.36 (rT # kjI HoCySVyOH O""'Ph ~~~~~~~~ 95 ex.37 H3CySVyOH 0 0 Ex No Produit de départ Acide préparé 96 ex 38 fry! H3C S OH ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~0 97 ex.39 (rr30~twl CySOHEt 9S ex 40 'f K-)1 H3C S OH OMe 0 0 Ex No Produit de départ Acide préparé ex. 41 Ji" <>--r0 ~~~~ 0 0 100 ex 42 c 0- 100 II' H3Cys OH CH3 H3CySVyOH 101 ex 43 CH3 101 If: CH3 0 H3CySvyOH 0 0 Ex No Produit de départ Acide préparé 102 ex 44 préparé C H3 c 0 H H3C S OH 0 OH 103 '0] H3C SJi4 o---rôl H3CySOH ome ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 0 0 ORME 104 H3C S OH CI 0 0 Ex No Produit de départ Acide préparé 105 ex 47 H3C JY4 OH H3C y S OHaBr - 0 0 106 ffl 106 H3C y s ( 4 o--rt)1 H3C y S OHF 107 ex 49 H:,C'(S (r0""!? Ex No Produit de départ Acide préparé 108 ex 50 OMe H3C S OH - H3C s 00" H 109 ex.51 '4 S H3C S OH ~~~~~~~~ 110 ex. 52 H3C S OH 0 O Ex No Produit de départ Acide préparé III ex.53 H3CySVyOH 0 0 112 ex 54 F H3C S OH F ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 0 113 ex 55 113 H3C S OH II Ex. No Produit de départ Acide préparé F 114 ex 56 J) If 0 H3C S OH 0 115 H3C S OH OEt ~~~ o o 116 ex. 58 116 H3CySVyOH Ir Et Ex No Produit de départ Acide préparé F 117 ex 59 F 4 0 HsC FYp H3C y S FOH OH 118 ex. 60 118 H3C S OH NOZ o 119 A S^Ph 119 \ IS""'-""'Ph 119 W2 S H3Cy s-,ç OH s lez 'in 0 Ex No Produit de départ Acide préparé 120 Br SPh spi 120 4 H3CySOH 0 PhO OPh 121 \/Br 121 PhO \è4 H3CySOH 0 0 MOT 122 H3CyS '4 -- 0 H3CYS\-0rT OH OMe 0 0 Ex. No Produit de départ Acide préparé 123 ex 63 0-, ci H3C S OH CI ~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~ 0 124 ex 64 H3C ( 14 0-, ieOn.Bu H3C 'S OH On.Bu 125 125 H3C Ex No Produit de départ Acide préparé 126 bzz 0 127 " 127 H3CyS Jt. 0-1[ci OH h3CYs>vir0H 128 0--, Et 128 "[)1 128 H3C s-1-- oh 0 Ex No Produit de départ Acide préparé 129 ex 72 /""f1 H3CS OH CF3 ~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 130 ex 73 H3C SJyl5 0 "3CSk ]) .'un 131 ex 0 131 0i 131 H3C s,, c 4 0\./ H3C 'S OH Ex. No Produit de départ Acide préparé 132 ex. 39 0-1 Et H3C /S OH 0 u 133 ex.75 c ' H3C /S OH CH3 0 134 ex 76 i i4 O O -JL H3C S OH NH' CH3 Ex. No. Produit de départ Acide préparé 135 ex 77 /f1 H3C 4 4 H3C /S OH 136 exn 0 Ô 136 ex 78 or H3C SI H3C /S OH On.Pr 13 7 ex 79 H3CyS '00-0 0 0 137 H3C 011-- Cr (0 H3C lf 'S OH Ex No Produit de départ Acide préparé 138 ex 80 /O*"T1 138 H3CyS I OEt ~~~~ H3C 'S OH 139 ex 81 f()1 H3C /S OH 0Et 0 C H3 140 ex 61 . JQJ H3CS H3C Ex No. Produit de départ Acide préparé 141 Br Ph Ph H3CySroH ~~~~ OPh 142 CL OPh fi 142 M2 H3C 1f 'S OH 143 CL Oh Ph 143 C?h H3C1S OH ~~~~~-~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~0 Ex No Produit de départ Acide préparé 144 C Ph Ph '4 i i4 H3C y s 0 H ~~~~ ~~~~~~~~~~~~~ 0 145 ex. 82 H3C S 1 145 H3C S OH 'OPh 1 o Exemple 146 Le diester malonique de l'exemple 146 est préparé à partir de diéthylmalonate et du dérivé bromé de l'exemple 32 selon le même procédé que celui décrit pour l'exemple 7. Rendement . 81 %, solide jaune. Exemple 147 Le diester de l'exemple 146 est monosaponifié selon le même procédé que celui décrit pour l'exemple 8. Rendement : 90 %, huile visqueuse jaune Exemple 148 On introduit dans un ballon 8,45 g (27,70 mmol) d'acide de l'exemple 147 en solution dans 50 ml de CH2CI2 que l'on refroidit à l'aide d'un bain de glace-eau. On ajoute 2,02 g (27,67 mmol) de diéthylamine et 2,8 ml d'une solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde. On laisse la température remonter à l'ambiante puis on agite pendant une nuit. La phase organique est lavée par une solution d'HCl N (2 fois 20 ml), séchée sur MgS04, filtrée et concentrée. On obtient 7,26 (76 %) de solide jaune. Exemple 149 7,2 g (26,37 mmol) de l'ester de l'exemple 148 sont dilués avec 29 ml d'acétone et 9 ml d'eau. On refroidit à environ 5 C et ajoute 32 ml de NaOH N. On laisse revenir à température ambiante puis on porte au reflux pendant 6 heures. On concentre sous vide et on lave la phase aqueuse résiduelle à l'éther éthylique (2 fois 20 ml). La phase aqueuse est refroidie puis acidifiée jusqu'à pH = 1 avec une solution d'HCl 3N. Le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (1 fois 20 ml) et séché sous vide sur P2O5 jusqu'à une masse constante. On obtient 4,05 g (63 %) de solide blanc. Exemple 150 On chauffe à 70 C pendant une nuit 4,05 g (16,59 mmol) de l'acide de l'exemple 149 et 2,02 g (26,55 mmol) d'acide thioacétique. On dilue avec 20 ml d'éther éthylique puis on concentre sous vide Le résidu est chromatographié sur silice (éluant 60/40 éther éthylique/éther de pétrole). On obtient 2,04 g (38 %) du produit désiré. Les exemples 151 à 153 sont préparés selon la même suite réactionnelle que celle décrite pour l'exemple 150. Ex No Produit de départ Acide préparé 151 ex 66 C N H3CySvyOH 0 152 152 H3C /S OH CN 0 0 153 H3C 'S OH CN 0 0 Exemple 154 A 2,5 g (10 mmol) de l'acide de l'exemple 88 en solution dans 10 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte 2,9 g (10,53 mmol) de DPPA et 1,06 g (10,47 mmol) de triéthylamine. On porte le mélange à 80 C pendant 1 heure. Après retour à température ambiante, on ajoute 0,73 ml (12,5 mmol) d'éthanol et on chauffe à 80 C pendant une nuit. On dilue avec 20 ml de toluène et on lave successivement avec de l'eau (1 fois 10 ml), une solution aqueuse saturée de NaHC03 (1 fois 10 ml) et à l'eau (1 fois 10 ml). La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée. On obtient 3,1 g de résidu huileux que l'on chromatographie sur silice (éluant Ether - éther de pétrole 3/7). On obtient 1,5 g (Rendement 50 %) d'un solide blanc. Exemple 155 A 0,92 g (3,1 mmol) du produit de l'exemple 154 sous atmosphère inerte, on ajoute 3 ml d'une solution aqueuse de soude ION et 0,3 ml d'EtOH On porte au reflux pendant 1 heure 30 minutes. On refroidit à 0 C et acidifie goutte à goutte jusqu'à pH = 1 avec une solution d'HCl IN. On lave à l'éther (2 fois 10 ml) et on évapore à sec la phase aqueuse. Le résidu solide est séché sous vide sur P2O5 puis extrait par du CHCl3 au reflux (2 fois 20 ml). Les phases organiques sont réunies puis concentrées sous vide Le résidu est ensuite trituré avec 10 ml d'éther anhydre. On filtre, on lave le précipité à l'éther (10 ml). Après séchage sous vide, on obtient 0,37 g (Rendement . 50 %) du produit désiré. RMN 1H (200 MHz, D2O) : 7,4 à 7,0 (m, 5H), 4,65 (s, 4H) ; 3,4 à 3,15 (m, 1H), 3,0 à 2,5 (m, 4H) ; 2,05 à 1,7 (m, 2H). Les exemples 156 à 180 sont préparés selon le même procédé que celui décrit pour l'exemple 155. Ex. No Composé Produit de départ Analyses (conf) RMN 'H (200 MHz, CDC13) . 8,5 (s, 3H) ; 7,4 à 156 c 4 OPh 89 7,15 (m, 2H) ; 7,0 à 6,75 (m, 3H) , 3,95 (t, 2H, ) HCI, SH J = 6 Hz) , 3,5 à 3,25 (m, 1H) ; 3,05 à 2,7 (m, HCI, H2N 2H) ; 2,0 (t, 1H, J = 9 Hz) , 2,05 à 1,4 (m, 6H). RMN 1H (200 MHz, CDC13) 8,5 (s, 3H) , 7,35 à 157 c 5 OPh 91 7,15 (m, 2H) , 7,0 à 6,75 (m, 3H) ; 3,9 (t, 2H, J = ) HCI, HZN SH 6 ho) ; 3,5 à 3,25 (m, 1H) ; 3,05 à 2,7 (m, 2H) , ~~~ 2,0 (t, 1H, J = 9 Hz) ; 2,1 à 1,3 (m, 8H) q RMN'H (200 MHz, CDC13) : 8,5 (s, 3H) , 6,95 à 158 5 SH 92 6,75 (m, 4H) , 3,9 (t, 2H, J = 6 Hz) , 3,75 (s, 3H) (RS) HCI, H2N OMe ; 3,5 à 3,2 (m, 1H) ; 3,05 à 2,75 (m, 2H) ; 2,0 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 2 à 1,3 (m, 8H) Ef -ed -, r s: s- 3 s ! = c & - - xi v cd r N N ''& v1 Oy C - a te -" - g s N 00 zur. ;Li C II ~ Û T ^ 8iS3 8?&3 Er N '' ,cc3 ~ II x ,-- x 1-11 f- ' " 'CeD g - k," 'etf Ex No Composé Produit de départ Analyses (conf ) l6? OMe RMN 'H (200 MHz, CDC13) - 8,5 (s, 3H) , 7,3 à 162 -- 0 103 7,0 (m, 1H) , 6,65 à 6,25 (m, 3H) , 3,9 (t, 2H, J = crus) HCI, H2N S H O 6 Hz), 3,75 (s, 3H) , 3,55 à 3,25 (m, 1H) , 3,1 2,65 (m, 2H) ; 2,0 (t, 1H, J = 8 Hz) ; 2,05 à 1,35 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ (m, 6H) 0 RMN 'H (200 MHz, CDC13) - 8,5 (m, 3H) , ,7,15 163 4 O 104 et 6,65 (AB, 4H, J = 7,2 Hz) , 3,8 (m, 2H) , 3,5 à S) HCI, HZN SH CI 3,2 (m, 1H) , 3,1 à 2,6 (m, 2H) , 2,1 à 1,15 (m, ~~~~~~~~~ 7H) RMN 'H (200 MHz, DMSO-d6) : 8,25 (m, 3H) , 164 J:J4 <>-rl)1 105 7,4 et 6,85 (AB, 4H, J = 8 Hz) , 3,85 (t, 2H, J = (RS) HCI, H2N S H J Br 6 4 Hz ) , 3,3 à 3,05 (m, 1H) , 3,0 à 2,85 (m, HCI, 1H) , 2,85 à 2,65 (m, 2H) , 1,85 à 1,3 (m, 6H) Ex. No Composé Produit de départ Analyses (conf.) RMN 'H (200 MHz, CDC13): 8,4 (m, 3H) , 7,1 à 165 'r Ex. No Composé Produit de départ Analyses (conf) O RMN 'H (200 MHz, CDC13) 8,4 (m, 3H) , 6,65 168 j4-L 113 (d, IH, J 8 Hz) , 6,45 (s, IH), 6,25 (d, IH, J (RS) '4 O 8 Hz) , 5,8 (s, 2H) , 3,9 à 3,75 (m, 2H) , 3,5 à 3,3 HCI, SH (m, 1H) , 3,05 à 2,7 (m,2H) , 2,05 à 1,35 (m, 7H) HCI, H2N\/ RMN'H (200 MHz, CDC13) 8,45 (s, 3H) , 6,9 à 169 40w 115 6,65 (m, 4H) , 3,95 (q, 2H, J = 7 Hz) , 3,85 (t, (RS) HF. H2NCSH OEt 2H, J = 6 Hz) , 3,5 à 3,3 (m, 1H), 3,05 à 2,7 (m, HCI, HZN SH OEt 2H) ; 2,0 (t, 1H, J = 8 Hz) , 2,0 à 1,45 (m, 6H) , ~~~ 1,35 (t, 2H, J = 7 Hz) RMN 'H (200 MHz, CDC13) - 8,5 (s, 3H) , 7,1 et 170 40 116 6,8 (AB, 4H, J = 8 Hz) , 3,9 (t, 2H, J = 7 Hz) , S) un... c 3,55 à 3,25 1 3,05 à 2,7 m 2 2,6 (q, HCI, H2NCSH Et 2H, J = 7 Hz) ; 2,0 (t, lu J = 8 Hz), 2,0 à 1,4 (m, 6I- , 1,2 (t, 3H, J = 7 Hz) Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf) Ph RMN 'H (200 MHz, CDC13) : 8,45 (m, 3H) ; 171 3 141 7,35 à 7,05 (m, 5H) , 3,45 à 3,25 (m, 1H) , 3,0 à (RS) HCI, H2N SH 2,5 (m, 4H) ; 1,9 (t, 1H, J = 8Hz), 2,0 à 1,55 (m, ~~~~~~ 4H). OPh RMN 'H (200 MHz, D20) : 7,45 à 7,2 (m, 2H) ; 172 2 142 7,0 à 6,85 (m, 3H) ; 4,6 (s, 4H) ; 4,05 (t, 2H, J = (RS) HCI, H2N SH 6 Hz) ; 3,65 à 3,5 (m, 1H) , 3,0 à 2,65 (m, 2H) , ~~~~~~ 2,2 à 2,0 (m, 2H) Ph RMN 'H (D20, 200 MHz) 7,2 à 7,0 (m, 5H) , 173 Y4 144 4,6 (s, 2H) ; 3,2 (q, 2H, J = 4,6 Hz) ; 2,75 à 2,65 (RS) HCI, H2N SH (m, 1H) ; 2,6 à 2,5 (m, 1H) , 2,5 (t, 2H, J = 7,5 ~~~~~~~~~~~~ Hz) ; 1,6 à 1,4 (m, 4H) , 1,25 à 1,2 (m, 2H). Ex. No Composé Produit de départ Analyses (conf.) 174 SPh RMN 'H (200 MHz, D20) : 7,35 à 7,0 (m, 5H) ' 174 HCnAsh 120 4,6 (s, 4H) ; 3,45 à 3,3 (m, 1H) , 2,8 (t, 2H, J = (RS) 1 ~~~~~~~ 6,5 Hz) , 2,75 à 2,45 (m, 2H) ; 1,9 à 1,7 (m, 2H) 175 CH3 RMN 'H (200 MHz, CDCl3) : 8,55 (s, 3H) ; 7 à 175 r \i 140 6,8 (m, 3H) ; 3,8 à 2,65 (m, 2H); 3,45 à 3,25 (m, (RS) Jwsh O 11 , 3,0 à 2,75 (m. 2H) ; 2,2 (s, 6H) ; 1,95 (t, HCI.H2N H3C 1H, J = 8,0 Hz) ; 2,0 à 1,5 (m, 6H) ............... RMN'H(200MHz,CDCl3) 8,4 (s, 3H) , 7,35 à 176 ) r " 119 7,1 (m, 5H) , 3,65 (s, 2H) , 3,65 à 3,55 (m, 1H) (RS) HCI, H2N SH 2,95 à 2,4 (m, 4H) ; 2,25 à 2 (m, 2H) ; 1,95 (t, 1 H, J = 7, 5 Hz) Ex No. Composé Produit de départ Analyses (conf ) OPh RMN 'H (200 MHz, D20) 7,3 à 7,1 (m, 2H) , 177 ( OPh 121 7,0 à 6,75 (m, 3H) , 4,65 (s, 4H) , 3,8 (t, 2H, J = (RS) HCI, H2N SH 4 ho) , 3,4 à 3,2 (m, IH) ; 2,9 à 2,5 (m, 2H) ; ~~~~~~ 1,85 à 1,6 (m, 4H) H 3 C RMN 'H (200 MHz, CDC13) 8,5 (s, 3H) , 7,2 à 178 iO] 102 7,0 (m, 2H) ; 6,9 à 6,7 (m, 2H) ; 3,95 (t, 2H, J = (RS) O 6 Hz), 2,5 à 3,25 (ni, 1H) , 3,1 à 2,7 (m, 2H) , HCI, P4 2,2 (s, 3H) , 2,0 (t, 1H, J = 8 Hz) , 2,0 à 1,4 (m, ~~~~ HCI, H2N SH 6 OPh RMN 'H (200 MHz, CDC13) 8,5 (s, 3H) , 7,5 à 179 JOj 145 6,5 (11\ 9H) ; 3,9 (t, 2H, J = 6 Hz) , 3,55 à 3,25 bzz 0 (m, 1H) , 3,15 à 2,65 (m, 2H) , 2,0 (t, 1H, J = 8 HCI H2N F4 Hz) , 2,05 à 1,3 (m, 6H) HCI, H2N SH Ex. No Composé Produit de départ Analyses (conf ) COOH RMN 'H (200 MHz, DMSO-d6) . 12,6 (s large, 180 0-- 150 1H) , 8,4 (s large, 3H) ; 7,9 et 7,0 (AB, 4H, (RS) O Japp 9 Hz) , 4,0 (t, 2H, J = 6,7 Hz) , 3,55 à HCI , H 2 N SH 2,5 (m, 4H) , 2,0 à 1,2 (m, 6H). Exemple 181 A 2,04 g (6,35 mmol) d'acide de l'exemple 150 en solution dans 16 ml de tBuOH, on ajoute successivement 1,74 g (6,35 mmol) de DPPA puis 0,64 g (6,35 mmol) de triéthylamine. On chauffe au reflux pendant une nuit puis on concentre le milieu réactionnel sous vide. Le résidu est repris par 40 ml d'acétate d'éthyle puis est successivement lavé avec de l'eau (1 fois 10 ml), une solution aqueuse saturée de NaHC03 (2 fois 10 ml), puis à l'eau (1 fois 10 ml). La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis concentrée sous vide. On obtient un résidu huileux que l'on purifie par chromatographie éclair sur silice en utilisant le mélange éther - éther de pétrole (4/7) puis l'éther comme éluants. On obtient 1,6 g (Rendement 64 %) d'un résidu huileux. Exemple 182 A 1,6 g (4,08 mmol) du thioester de l'exemple 181 sous atmosphère inerte en solution dans 10 ml de MeOH, on ajoute 4,9 ml d'une solution aqueuse de soude IN. On agite 45 minutes à température ambiante puis on concentre le milieu réactionnel sous vide. On reprend le résidu avec de l'éther (30 ml) et on lave successivement avec de l'eau (1fois 8 ml) puis avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN (1 fois 8 ml). La phase éthérée est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec. Le résidu huileux est purifié par chromatographie éclair sur silice en utilisant le mélange éther - éther de pétrole (1/1) comme éluant. On obtient 0,87 g (Rendement 60,8 %) du composé désiré sous forme d'une huile jaune. Exemple 183 Une solution de 0,87 g (2,48 mmol) du composé de l'exemple 182 dans 9 ml de MeOH est refroidie à -50 C à l'aide d'un bain acétone/carboglace. On ajoute ensuite du HC1 gazeux à la surface du milieu réactionnel de façon à ce que la température ne dépasse pas -10 C. Une fois que cette addition n'est plus exothermique, on revient à température ambiante et on concentre le milieu réactionnel sous vide. On obtient 0,66 g de solide blanc que l'on sèche sous vide sur P2O5. Le solide est ensuite trituré dans 10 ml d'Et2O anhydre. On filtre, on lave le solide avec 10 ml d'Et20 et on sèche au dessicateur. On obtient 0,58 g (Rendement 81,5 %) de produit attendu. RMN 'H (200 MHz, CDC13) : 8,5 (s, 3H) ; 7,5 et 6,85 (AB, 4H, Japp. = 8 Hz) ; 3,95 (t, 2H, J = 6,5 Hz) ; à 3,35 (m, 1H) ; 3,05 à 2,7 (m, 2H) , 2,1 à 1,4 (m, 6H) ; 1,9 (t, 1H, J = 8 Hz). Les exemples 184 à 218 sont préparés selon le même procédé que celui décrit pour l'exemple 183. R2 r n2yeAr R2 Y Ar n2 y,Ar :2 y* bzz H3C /S OH H3C Nu HS O 0 0 H OtB H Offiu R2 Ar y HS NH3CI Ex No. Composé Produit de départ Analyses (conf ) H3C RMN'H (200 MHz, CDC13) 8,5 (m, 3H) , 7,4 à 184 3 OPh ex 90 7,15 (m, 2H) , 7,0 à 6,75 (m, 3H) , 4,05 à 3,8 (m, (RS) rs 2H) , 3,35 à 3,10 (m, 1H) , 3,0 à 2,7 (m, 2H) , HCI, H2N SH 2,25 à 1,3 (m, 7H); 1,2 à 0,9 (m, 3H) 0 RMN'H (200 MHz, CDC13) 8,5 (s, 3H) , 7,55 à 185 {4 ex. 93 7,2 (m, 7H) ; 7,0 à 6,85 (m, 2H) ; 4,05 à 3,9 (m, (RS) HCI, N \# SHPh 2H) ; 3,5 à 3,3 (ni, IH) , 3,05 à 2,75 (m, 2H) , ~~~ HCI, H2N 2,05 à 1,5 (m, 7H) 0- RMN 'H (200 MHz, CDC13) 8,5 (s, 3H) , 7,45 à 186 {4 ex 94 7,2 (m, 5H) , 6,95 à 6,7 (m, 4H) , 4,95 (s, 2H) , ) HCI, H2N SH C Ph 3,85 (t, 2H, J = 4 Hz) , 3,5 à 3,25 (m, 1H) ; 3,0 à ~~~~~~~ ~~~~~ 2,7 (m, 2H) , 2,05 à 1,4 (m, 7H) Bzz Composé Produit de départ Analyses (conf.) RMN 'H (200 MHz, CDC13) : 8,5 (s, 3H), 7,8 à 187 (p4 [ OTO ex 95 7' (ni, 3H) , 7,5 à 7,0 (m, 4H) , 3>9 (t, 2H, J = (RS) HCI, H2N'VSHX 4 Hz) 3,5 à 3,25 (m, IH), 3,0 à 2,7 (m, 2H), HC l, H2N S H 2,1 à 1,4 (m, 7H) . RMN 'H (200 MHz, CDC13) : 8,5 (s, 3H) ; 8,3 à 188 Iwj ex. 96 8,15 (m, 1H), 7,8 à 7,65 (m, 1H); 7,6 à 7,2 (m, (RS) (rC (QJ 4H) ; 6,7 (d, IR, J = 6,6 Hz) ; 4 (t, 2H, = HCi H.N\-SH 4Hz) ' 3,45 à 3,2 (m, IH) ; 3,0 à ' (m, 2H) , '~~ 2,1 à 1,5 (m, 7H) 189 ope RMN 'H (200 MHz, CDC13) - 8,5 (s, 3H) ; 7,4 à 189 {P6 ex 99 7,1 (m, 2H) , 7,05 à 6,7 (m, 3H) , 3,9 (t, 2H, J = (rus) HCI, H2NtSH 6 Hz), 3,5 à - 3,2 z IH) ; 3,05 a 2,5 (m, 2H) , ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 2,0 (t, lH,J = 8Hz);2,0àl,l(m, 10H) Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) 190 OPh RMN 'H (200 MHz, CDC13) . 8,5 (s, 3H), 7,35 à 190 7 ex. 107 7,15 (m, 2H), 7,0 à 6,75 (m, 3H); 3,9 (t, 2H, J = (RS) HCI, FH2N SH 6 H) ; 3,45 à 3,2 (m, 1H) ' 3,05 à 2,7 (m, 2H) , HCI, noN v'on 2,0 Hz); 1,95 1,15 12H) 2,0 (t, la = 8Hz);l,95àl,15(m,12H) 0 caf3 RMN 'H (200 MHz, CDC13) : 8,5 (s, 3H), 7,5 à 191 {{ïCC ex. 110 6,85 (m, 4H) ; 3,9 (t, 2H, J = 6 Hz) , 3,55 a 3,25 (RS) \X (m, IH) ; 3,15 à 2,7 (m, 2H) ; 2,0 (t, IH, J = 8 HCIH2N OH Hz), 2,0 à 1,4 (m, 6H) F RMN 'H (200 MHz, CDC13) 8,5 (s, 3H), 7,4 à 192 (f4 "TOIT ex. III 7 (in'1H).6.8à6.4(m.3H);3,8(t>2H,J = 6 (RS) HCI, Hz), 3,55 à 3,2 (m, in) , 3,1 à 2,65 (m, 2H), HCI, HN OH 2,1 1,2 ~~~~~~~~~~~ 2,1 à 1,2 7H) Ex No Composé Produit de départ Analyses (conf ) F RMN 'H (200 MHz, CDC13) . 8,5 (s, 3H) , 6,95 193 O ex 112 à 6,65 (ni, 3H) , 3,9 (t, 2H, J = 6,5 Hz) , 3,5 à (RS) 4 !)1 3,35 (m, 1H) , 3,0 à 2,75 (m, 2H) , 2,05 à 1,5 (m, HCI, H2N SH F 7M F RMN 'H (200 MHz, CDC13): 8,5 (s, 3H) , 7,1 à 194 , Ex. No Composé Produit de départ Analyses (conf ) OX. RMN 'H (200 MHz, CDC13) : 8,5 (s, 3H) ; 8,1 196 ( 4 n ex. 118 et 6,85 (AB, 4H, J = 8,8 Hz) , 3,95 (t, 2H, J = 6 (RS) HCI, H2N SH N02 Hz) ; 3,5 à 3,35 (m, IH) ; 3,05 à 2,7 (m, 2H) ; ~~~~~~~ 2,05 à 1,45 (m, 7H) Ph RMN'H (200 MHz, CDC13) : 8,4 (s large, 3H) ; 197 V6 ex 143 7,35 à 7,05 (m, 5H) ; 3,45 à 3,2 (m, IH) , 3,05 à (rus) HCI, H2N SH 2,7 (m, 2H) , 2,55 (t, 2H, J = 7,4 Hz) , 1,95 (t, 1H, J = 8 Hz) , 1,95 à 1,15 (m, 1 OH) O OMe RMN 'H (200 MHz, CDC13): 8,5 (s large, 3H) , 198 f4 0 ex. 122 6,05 (s, 3H) , 3,9 (t, 2H, J = 7,4 Hz) ; 3,7 (s, (RS) HCI, H2N SH Me 6H) ; 3,5 à 3,3 (m, 1H) , 3,05 à 2,75 (m, 2H) , ~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~ 2,05 à 1,5 (m, 7H). *O RMN 'H (200 MHz, CDC13) : 8,5 (s large, 3H) , 199 ( )/\1 124 6,8 4H) , 3,85 6,7 Hz) , 3,45 3,25 199 t4 -\ ex 124 6,8 (s' 4H), bzz (l, 4H, J = 6,7 Hz) , 3,45 à 3,25 (RS) HCI, H2N SH On.Bu ( 1 , 3,05 à 2,7 (m, 2H) , 2,05 à 1,3 (m, 1 1 L 11 H) , 0,9 (t, 3H, J = 7 Hz). Ex No Composé Produit de départ Analyses (conf) 0 CI RMN 'H (CDCI3, 200 MHz) : 8,45 (s large, 3H) , 200 f/t 123 7,35 7,2 1H) , 7,0 6,9 IH) , 6,8 200 j f Ci 4 lJJs. 1 1 1 1 CX 123 7'35 à 7'2 C"1- 1 If) , 7,0 à 6,9 (m, 1H) , 6,8 à 6,6 (RS) HCI, H2N SH CI (m, II- , 3,85 (t, 2H, J = 6,7 Hz) , 3,5 à 3,25 (m, ~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~ 1H) ; 3,05 à 2,75 (m, 2H) , 2,05 à 1,4 (m, 7H). o N RMN 'H (D20, 200 MHz) : 7,8 à 7,45 (m, 2H) , 201 ( 4 |QJ ex. 125 6,75 à 6,45 (m, 2I ; 3,9 (t, 2H, J = 6,7 Hz) ; 3,3 (RS) 2HCI H2N SH à 3,05 (m, 1H) , 2,8 à 2,35 (m, 2H) , L8 à 1,05 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ (m,6H) CN RMN 'H (CDCl3, 200 MHz) : 8,5 (s large, 3H) , 202 4 0 ex 151 7,4 à 7,0 (m, 4H) , 3,95 (t, 2H, J = 6,7 Hz) , 3,65 (RS) à 3,3 (m, 1H) , 3,1 à 2,75 (m, 2H) , 2,05 (t, 1H, ~~~~~~HC'.H2N SH J = 7,4 Hz) , 2,15 à 1,4 (m, 6H) Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf) O RMN'H (CDC13, 200 MHz) . 8,55 (s large, 3H) , 203 ( 3 0 ex. 126 7,4 à 7,1 (m, 5H) ; 7,05 et 6,8 (AB, 4H, J = (RS) HCI, H2N SH Ph 8,4 Hz) , 4,05 à 3,8 (m, 2H) ; 3,6 à 3,35 (ni, 1H) ; 3,1 à 2,6 (m, 2H) ; 2, 15 à l,55 (m, 5H) 0 ci RMN 1H (CDC13, 200 MHz) : 8,5 (s large, 3H) ; 204 {14 ex. 127 7,3 à 7,05 (m, 1H) , 7,0 et 6,65 (m, 3H) ; 3,9 (t, (RS) f 4 -e 2H, J = 6,7 Hz) ; 3,55 à 3,25 (m, IH) , 3,1 à 2,6 HCI, Fun (m, 2H) , 2,0 (t, 1H, J = 8,4 Hz) , 2,0 à 1,4 (m, 6H). 4 RMN'H (CDC13, 200 MHz) : 8,5 (s large, 3H) , 205 r5 ex. 152 7,55 et 6,9 (AB, 4H, Japp = 9,6 Hz) ; 3,95 (t, (RS) HCI, H2N SH CN 2H, J = 6 Hz) ; 3,5 à 3,25 (m, IH) , 3,05 à 2,7 (m, 2H) , 2,0 (t, 1H, J = 7,4 Hz) , 1,95 à 1,3 (m, 8H) Ex No. Composé Produit de départ Analyses (conf ) 0 RMN 'H (CDCl3, 200 MHz) : 8,55 (s large, 3H) ; 206 {13 ex. 153 7,5 et 6,85 (AB, 4H, Japp = 7,4 Hz) , 4,15 à 3,8 (RS) HCI, H2N SH CN (m, 2H) , 3,7 à 3,35 (m, IH) ; 3,15 à 2,7 (m, 2H) ; 2,2 à 1,75 (m, 5H). Et RMN 'H (CDC13, 200 MHz) : 8,5 (s large, 3H) ; 207 4 ex.'128 7,25 à 7,1 (m, 1H) ; 6,8 à 6,6 (m, 3H) ; 3,9 (t, (RS) t4 2H, J = 6,7 1-1z) ; 3,5 à 3,25 (ni, 1H) , 3,05 à 2,7 HCI, H2N SH (m, 2H) ; 2,6 (q, 2H, J = 7,4 Hz) , 2,05 à I,5 (m, 7H) ; 1,2 (t, 3H, J = 6,7 Hz). RMN 'H (CDC13, 200 MHz) : 8,5 (s large, 3H) , 208 ?4 O ex. 129 7,5 et 6,9 (AB, 4H, Japp = 7,4 Hz) ; 3,95 (t, 2H, (RS) up.ukA CF3 J = 6,7 Hz) , 3,5 à 3,25 (m, 1H) ; 3,1 à 2,7 (m, HCI, H2N SH 2H) , 2,1 à 1,5 (m, 7I-n. Ex No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) O RMN IH (CDC13, 200 MHz) . 8,5 (s, large 3H) , 209 o 0 ex 130 7,3 à 7,0 (m, 7H) , 6,85 à 6,7 (m, 2H) , 3,95 à (RS) HCI, H2N SH 3,75 (m, 4H) , 3,5 à 3,3 (m, lI-17 ; 3,0 à 2,75 (m, Ph 2H) ; 2,05 à 1,35 (m, 9H). 0 RMN 1H (CDC13, 200 MHz) 8,45 (s large, 3H) , 210 {J4 ex 131 7,3 à 7,0 (m, 7H) ; 6,85 à 6,71 (m, 2H) , 4,0 à (RS) Ph 3,75 (m, 4H), 3,45 à 3,25 (m, 1H) , 3,0 à 2,7 (m, HCI, H2N SH 2H) , 2,05 à 1,40 (m, 7H). 211 Et RMN 'H (CDCl3, 200 MHz) . 8,45 (s large, 3H) , 211 ex 132 7,2 à 7,1 (m, 1H) , 6,8 à 6,65 (m, 3H) , 3,9 (t, (RS) \xyz 2H, J = 6,7 Hz) ; 3,5 à 2,25 (m, 1H) , 3,1 à 2,7 HCI, H2N SH (m, 2H) , 2,55 (q, 2H, J = 7,4 Hz) , 2,05 à 1,5 (m, 9H) , 1,15 (t, 3 H, J = 6,7 Hz) Ex. No Composé Produit de départ Analyses (conf.) p (CDC13, 200 MHz) : 8,5 (s, 3H) , 7,05 et 6,75 212 ( j3 lC~2i ex. 133 (AB, 4H, Japp = 7,4 Hz) , 4,05 à 3,8 (m, 2H) ; (RS) HCI, H2N SH CH3 3,65 à 3,35 (m, 1H) ; 3,1 à 2,75 (m, 2H) , 2,2 (s, ~~~~~~~ ~~~~' F12N 3H) ; 2,15 à 1,75 (m, 5H) 0 (DMSO-d6, 200 MHz) : 9,9 (s, 1H) , 8,45 à 7,75 213 f4 O ex. 134 (m, 4H) , 7,45 et 6,85 (AB, 4H, Japp = 8,4 Hz) ; (RS) HCI, H2N SH H N CH3 3,9 (t, 2H, J = 6,7 Hz) , 3,3 à 3,0 (m, 1H) , 3,0 à ~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~ 2,65 (m, 2H) , 1,95 (s, 3H) , 1,8 à 1,3 (m, 6H) 0 RMN 'H (DMSO-d6, 200 MHz) . 8,1 (s, 3H) , 214 {14 O ex. 135 7,5 et 6,65 (AB, 4H, Japp = 8,4 Hz) , 3,9 (t, 2H, (RS) HCI, H2N SH 1 J = 6,7 Hz) , 3,3 à 3,1 (m, 1H) ; 2,9 à 2,65 (m, ~~~~~~~~~~~~~ 3H) ; 1,8 à 1,3 (m, 6H). Ex No Composé Produit de départ Analyses (conf ) O RMN'H (CDC13, 200 MHz) . 8,5 (s large, 3H) , 215 ( 4 O ex. 136 6,8 (s, 4H) , 3,95 à 3,75 (rn, 4H) , 3,5 à 3,3 (m, (RS) un H2N SH On.Pr 1H) , 3,0 à 2,75 (m, 2H) , 2,05 à 1,5 (m, 9H) ; nU), H2N SH 0,9 7,4 Hz). ~~~~~~~ 0,9 (t, 3H, J = 7,4 Hz). 0 RMN'H (CDC13, 200 MHz) : 8,5 (s large, 3H) ; 216 fft 0 ex. 137 7,85 à 7,25 (m, 7H) , 7,0 à 6,65 (m, 2H) , 4,15 à (RS) HCI, H2N SH Ph 3,9 (m, 2H) , 3,6 à 3,4 (m, 1H) , 3,1 à 2,5 (m, ~~~~~~~~~~~~ O 2H) , 2,2 à 1,7 (m, si). 0 RMN 'H (CDC13, 200 MHz) : 8,5 (s large, 3H) , 217 tO ex. 138 6,75 (s, 4H) , 3,95 (q, 2H, J = 6,7 Hz) , 4,0 à 3,8 (RS) HC) A OEt (m, 2H), 3,6 à 3,35 (m, 1H) , 3,05 à 2,75 (m, HCI, H2N SH ucl 2H) , 2,05 (t, 1H, J = 8,2 Hz) , 2,1 à 1,75 (m, ~~~~~~~ 4H) , 1,35 (t, 3H, J = 6,7 Hz). Ex. No Composé Produit de départ Analyses (conf) 0 RMN 'H (CDCl3, 200 MHz) . 8,5 (s large, 3H) , 218 ( j O ex. 139 6,75 (s, 4H) , 3,9 (q, 2H, J = 6,7 Hz) , 3,85 (t, (RS) HCI, H2N SH OEt 2H, J = 6,7 Hz) , 3,5 à 3,25 (m, 1H) , 3,0 à 2,7 (m, 2H) ; 2,0 (t, 1H, J = 8,2 Hz) , 1,95 à 1,35 (m, ~~~ 8H) , 1,35 (t, 3H, J = 6,7 Hz) Exemple 219 H3C S OH zoet 0 0 isomère (+) A une solution de 20 g (58,82 mmole) de l'acide racémique de l'exemple 115 dans 200 ml d'éther éthylique, on ajoute une solution de 9,70 g (58,82 mmol) de (1R, 2S)- (-)-éphédrine dans 50 ml d'éther éthylique. L'agitation est maintenue pendant 18 heures à température ambiante. On filtre et on lave le sel avec 100 ml d'éther éthylique. Après séchage sous vide, on obtient 15,01 g (50 %) de sel blanc. [a]D20 =-1,3 (c = 1,5 dans CHC13). Ce sel est ensuite recristallisé par dissolution dans 40 ml de dichlorométhane et 300 ml d'éther éthylique à température ambiante. L'agitation est maintenue pendant une nuit à température ambiante On filtre, on lave avec de l'éther éthylique et on sèche sous vide. On obtient 6,84 g (86 %) de sel. [a]D21 = +4,7 (c = 1,2 dans le CHC13). La recristallisation est répétée encore 5 fois afin d'obtenir un pouvoir rotatoire stable. Rendement global des 6 recristallisations : %. Pouvoir rotatoire du sel final . [[alpha]]D21 = +7,8 (c = 1,2 dans le CHCb). A une solution de 5,1 g (10,1mmol) de sel (+) optiquement pur dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute, à environ 5 C, une solution d'HCl N jusqu'à pH = 1. La phase organique est lavée avec 10 ml d'eau, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. On obtient ainsi 3,26 g (95 %) de solide blanc. F = +64 C. [a]D22 = +26,3 (c = 1,4 dans le CHC13). Rendement global du dédoublement : 16 %. Exemple 220 H3C 0 OH OEt 0 o isomère (-) L'acide racémique de l'exemple 115 est dédoublé avec la (1S, 2R) - (+)-éphédrine dans l'éther éthylique comme décrit à l'exemple 119. Rendement : 63 %. [[alpha]]D22 = +1,1 (c = 1,2 dans le CHC13). Le sel est ensuite recristallisé 5 fois dans un mélange de dichlorométhane et d'éther éthylique suivant le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 119. Rendement global des 5 recristallisations : 36 %. Pouvoir rotatoire du sel final : [[alpha]]D21 = -7,8 (c = 1,2 dans le CHCI3). L'acide est ensuite libéré comme décrit à l'exemple 219. Rendement : 97 %. F : + 64 C. [[alpha]]D21 = -26,2 (c = 1,4 dans le CHC13). Rendement global du dédoublement : 22 %. Exemple 221 isomère (+) L'isomère (+) est obtenu selon la même suite réactionnelle que celle décrite à l'exemple 219 mais en partant de l'acide racémique de l'exemple 89 et de la (1R, 2S)-(-)-éphédrine. Pouvoir rotatoire du sel obtenu après l'étape de dédoublement : [a]D21 = -5,6 (c = 1,2 dans le CHC13). Pouvoir rotatoire du sel obtenu après 6 recristallisations [[alpha]]D21 = +6,1 (c = 1,2 dans le CHCl3). Pouvoir rotatoire de l'acide libéré : [a]D21 = +26,4 (c = 1,2 dans le CHCI3). Point de fusion de l'acide (+) : Rendement global du dédoublement : 12 %. Exemple 222 isomère (-) L'isomère (-) est obtenu selon la même suite réactionnelle que celle décrite à l'exemple 220 mais en partant de l'acide racémique de l'exemple 89 et de la (1S, 2R)- (+)-éphédrine. Pouvoir rotatoire du sel obtenu après l'étape de dédoublement [[alpha]]D21 = +6,1 (c = 1,2 dans le CHC13). Pouvoir rotatoire du sel après 8 recristallisations [[alpha]]D21 = -8,3 (c = 1,2 dans le CHC13). Pouvoir rotatoire de l'acide libéré [[alpha]]D21 = -29,6 (c = 1,2 dans le CHCl3). Point de fusion de l'acide (-) Rendement global du dédoublement : 10 %. Les exemples 223 à 226 sont préparés selon le même procédé que celui décrit pour l'exemple 183. X = H, OEt Ex No. Composé produit de [a]D F (signe) départ (OC) 223 c 4 O ex. 219 [a]DZ4 = +4,7 (C = 1 128 (+) HCI, H2N * SH OEt dans le CHCl3) 224 c 4 ex. 220 [a]D24 = -4,5 (C = 1 129 (-) HCI, H2N SH OEt dans le CHC13) 225 {40Ph ex. 221 [a]D22 = +3,g (C = 1,1 98 (+) HCI, H2N S H dans le CHC13) OPh 226 c '4 ex 222 [a]D22 = -4,5 (C = 1,1 100 (-) HCI,H2nA/SH dans le CHCl3) Exemple 227 L'acide de l'exemple 89 est traité par le DPPA, NEt3 et l'alcool terbutylique selon le même procédé que celui décrit à l'exemple 181. Exemple 228 A une solution de 2,05 g (5,58 mmol) du carbamate de l'exemple 227 dans 10 ml d'EtOH, on ajoute à 0 C 11,1ml de NaOH IN. On agite pendant une nuit à température ambiante. On ajoute 10 ml d'une solution 0,3 M d'iode dans l'éthanol. On évapore les solvants et on reprend avec 50 ml d'EtzO. On lave à l'eau (1 fois 20 ml), avec une solution aqueuse saturée de thiosulfate de sodium (2 fois 20 ml) et avec une solution aqueuse saturée de NaCI (1fois 15 ml). On sèche sur MgS04, on filtre et on concentre. On obtient 1,85 g de solide blanc que l'on chromatographie sur silice (éluant . éther-éther de pétrole 2/8). On obtient 1,5 g (Rendement 84 %) de solide blanc. Exemple 229 Le carbamate de l'exemple 228 est traité par HCl gaz dans le MeOH selon le même procédé que celui décrit à l'exemple 183. RMN'H (DMSO-d6,200 MHz) 8,3 (s large, 3H) , 7,35 à 7,1 (m, 2H) , 7,0 à 6,75 (m, 3H) , 3,9 (t, 2H, J = 5 Hz) ; 3,6 à 3,5 (m, 1H) , 3,2 à 2,95 (m, 2H) , 1,95 à 1,35(m, 6H). Les exemples 230 à 236 sont préparés selon le même procédé que celui décrit pour l'exemple 229. ex n conjuration B produit de départ [ex]D 230 (+)-isomère A H ex. 222 +29,8 (c = 0,4 , CHC13) 231 (-)-isomère B H ex 221 -29,5 (c = 0,4 ; CHC13) 232 (RS, RS) OEt ex. 115 / 233 (+)-isomère A OEt ex. 220 +28,4 (c = 0,3 , CHC13) 234 (-)-isomère B OEt ex. 219 -28,9 V-235 (RS, RS) NH-C---CH3 134 (c = 0,4 ; CHC13) 235 (RS, RS) NH-C-CH ex. 134 236 (RS, RS) CN ex. 150 Exemple 237 L'acide de l'exemple 89 est traité par le DPPA, NEt3 et l'alcool benzylique selon le même procédé que celui décrit à l'exemple 9. Exemple 238 0."0 H3C r 501 NH2, HBr On met en solution 0,5 g (1,24 mmol) du carbamate de l'exemple 230 dans 6 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 30 % dans l'acide acétique. On agite pendant 15 minutes à température ambiante puis on évapore à sec. Après trituration dans l'éther éthylique, le résidu huileux est séché sous vide sur P2O5. On obtient 0,3 g (70 %) d'huile. RMN 'H (CDC13, 200 MHz) 8,2 (s large, 3H) ; à 7,15 (m, 2H) ; 6,95 à 6,75 (m, 3H) ; 3,9 (t, 5 Hz, 2H) ; 3,65 à 3,05 (m, 3H) ; (s, 3H) , 2,2 à 1,5 (m, 6H). ACTIVITE BIOLOGIQUE Essais biologiques des composés selon l'invention 1)Inhibition de l'activité aminopeptidase de la LTA4 hydrolase recombinante Les composés ont été testés en utilisant la LTA4 hydrolase humaine recombinante (Minami et coll., FEBS Letters, 1988,229 : 279). La LTA4 hydrolase exprimée par E. Coli JM109 est purifiée principalement selon Minami et coll (J. Biol. Chem., 1987, 262: 13873). L'inhibition de l'activité aminopeptidase de l'enzyme est mesurée au moyen d'une méthode fluorimétrique en microplaques 96 puits L'enzyme recombinante (0,5 g dans 50 (il de Tris-HCl 50 mM pH 7,4) est préincubée 10 minutes à 37 C en présence d'inhibiteur et de dithiothréitol (DTT, 10-5M). Le substrat Alanyl-amido-méthylcoumarine (Ala-AMC, 25 M -Tris HCl 50 mM, pH 7,4) est ajouté et l'incubation poursuivie 15 minutes à 37 C. La libération d'AMC est mesurée par fluorimétrie. Afin d'évaluer la spécificité des composés selon l'invention, certains d'entre eux ont aussi été testés pour leur capacité à inhiber l'activité de l'aminopeptidase M membranaire (EC 3. 4.11.2). Le même test est réalisé avec 0,1 g d'aminopeptidase M (Pierce, USA) Des résultats typiques sont donnés au tableau 1 ci-dessous Tableau 1 INHIBITION DE LA LTA4 HYDROLASE IN VITRO Inhibition de l'activité Composé aminopeptidase de la LTA4 Inhibition de n hydrolase Ki l'aminopeptidase M Ki 23 62 nM - 172 15 nM - 173 33 nM 0,2 M 2) Inhibition de la biosynthèse de LTB4 in vitro La biosynthèse de LTB4 est mesurée dans le sang total humain en présence d'inhibiteurs de la LTA4 hydrolase selon l'invention. Un échantillon de 50 l de sang prélevé sur héparinate de sodium est préincubé 10 minutes à 37 C en présence d'inhibiteur (Tris-HCl 50 mM, NaCl 0,15 M, DTT 10-5M, pH 7,4) Le substrat LTA4 a été préparé extemporanément par hydrolyse alcaline du LTA4 méthyl ester (Cayman Chemical Co., USA) Après 10 minutes d'incubation en présence de LTA4 (1 M dans Tris-HCl 50 mM, NaCl 0,15 M, BSA, 0,5 %, pH 7,4), la réaction est stoppée par dilution au 1/20ème dans du tampon phosphate de potassium 0,1M, NaN2, 1,5 mM, NaCl 0,4 M, EDTA 1 mM, BSA 0,1 %, pH 7,4 -4 C). Le LTB4 est dosé par enzymo-immunodosage (Cayman Chemical Co, USA) Les résultats sont donnés dans le tableau II ci-dessous Tableau II INHIBITION DE LA BIOSYNTHESE DE LTB4 IN VITRO Inhibition de l'activité LTA4 Composé n hydrolase dans le sang total humain Ki 172 190 nM 173 200 nM 3) Inhibition de la biosynthèse de LTB4 ex vivo Les composés inhibiteurs de la LTA4 hydrolase selon l'invention sont mis en suspension dans la méthylcellulose 1,25 % et adminitrés aux souris par voie orale à la dose de 10 mg/kg. Trente minutes après, les souris sont sacrifiées et le sang prélevé sur héparinate de lithium. Le sang est alors comme précédemment incubé 10 minutes à 37 C en présence de LTA4 puis le LTB4 formé, dosé par enzymo-immunodosage Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau III ci-dessous Tableau III INHIBITION DE LA BIOSYNTHESE DE LTB4 EX VIVO Composé n Inhibition (%) 24 28 177 68 4) Activité anti-inflammatoire a) Oedème de la patte induit par le Zymosan chez la souris Le zymosan est un polysaccharide de la membrane cellulaire de levure. Injecté dans la patte des animaux, il provoque une réaction inflammatoire locale sous forme d'un oedème. Une heure après administration de l'inhibiteur testé par voie orale à des souris, à la dose de 30 mg/kg, 25 l de zymosan (0,05 % dans NaCl 0,15M) sont injectés dans la patte arrière gauche et 25 l de sérum physiologique dans la patte droite comme contrôle. L'animal est sacrifié après 4 heures, les pattes coupées à la cheville et pesées afin d'évaluer l'oedème développé. Les résultats sont donnés dans le tableau IV ci-dessous : Tableau IV EFFET INHIBITEUR SUR L'OEDEME DE LA PATTE INDUIT PAR LE ZYMOSAN Composé n Inhibition (%) 156 35 b) Inflammation induite par la carragenine dans le modèle de poche d'air chez la souris Les poches d'air sont formées chez la souris selon Dawson et coll (Int. J. Tiss. React., 1991, XIII: 171). Au jour J, 5 ml d'air sont injectés par voie sous-cutanée dans le dos de la souris. A J + 3, la poche est maintenue en réinjectant 3 ml d'air. A J + 6, soit un inhibiteur de cyclooxygénase (indométhacine 5 mg/kg), soit un inhibiteur de LTA4 hydrolase selon l'invention (25 mg/kg), ou les deux en association sont administrés par voie orale. Après 1 h, 1 ml de carragenine 1% est injecté dans la poche d'air. Les animaux sont sacrifiés 4 h après l'injection de carragenine. La poche d'air est lavée par 1 ml de tampon phosphate de potassium 50 mM, NaCl 0,15 M, pH 7,4. L'exudant est récupéré, centrifugé à 10,000 g, 5 minutes. Le LTB4 est dosé dans le surnageant par enzymoimmunodosage. Les résultats sont indiqués dans le tableau V ci-dessous : Tableau V INHIBITION DE LA BIOSYNTHESE DE LTB4 DANS LE MODELE DE LA POCHE D'AIR CHEZ LA SOURIS (inflammation par la carragénine) Traitement % LTB4 par rapport au témoin non enflammé Carragénine +87% Carragénine + Indométhacine +516% Carragénine + Composé n 156-24% Carragénine + Indométhacine + Composé n 156 -28% c) Effet anti-arthritique L'arthrite au collagène a été induite chez le rat "Dark Aganti" selon le protocole de Kamada et coll. (Jpn J. Pharmacol , 1997, 74- 313). Les inhibiteurs de LTA4hydrolase sont administrés soit de manière "préventive" (à partir d'un jour après le collagène), soit de manière curative (lors des premières manifestations pathologiques soit à partir de 15 jours après le collagène). Les résultats du tableau VI rapportent l'effet du composé n 229 administré 2 fois/jour par voie i p , à la dose de 10 mg/kg sur le score d'arthrite au 23ème jour après collagène. L'effet est comparé à celui de l'indométhacine (1,5 mg/kg, p o ). Les résultats sont idiqués dans le tableau VI ci-dessous : Tableau VI Traitement score Véhicule 3,1 0,90 Composé 229 (curatif) 0,38 0,19 Composé 229 (préventif) 0 Indométhacine (curatif) 1,35 0,61 Par ailleurs, les composé selon l'invention, en particulier les composés de formule (II) ou (III), présentent une bonne biodisponibilité, supérieure à celle des composés connus dans la technique, en particulier du document WO 94/00420. REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule (I) suivante dans laquelle : # X est choisi parmi les groupes suivants : # R1 et R2 sont indépendamment choisis parmi les groupes suivants : i) un atome d'hydrogène ii) un groupe alkyle inférieur iii) un groupe alkyle inférieur substitué par un atome d'halogène iv) CF3 v) un atome d'halogène ; ' ni varie de 1 à 4 # n2 varie de 0 à 10 # R3 est choisi parmi les groupes suivants : i) un atome d'hydrogène # Y est choisi parmi les groupes suivants . i) -O- ii) -CH2- iii) -S- iv) -OCH2- v) -SCH2- vi) -NH- # Ar est choisi parmi les groupes suivants i) un groupe phényle, non substitué, ou mono ou polysubstitué avec des substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes CF3, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, NH2, N02, CN, OH, C02H, OPh, OCH2Ph, SMe, SEt, Ph, CH2Ph et NHCOR' où R7 est un groupe alkyle inférieur, # R4 et R5 sont indépendamment choisis parmi les groupes suivants : un groupe phényle non substitué, un groupe phényle mono ou polysubstitué avec des substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes CF3, N02, CN, OH, alkyle inférieur et alcoxy inférieur ; # R6 représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle ; ainsi que leurs isomères, diastéréoisomères et énantiomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R' représente un atome d'hydrogène. 3 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est différent de l'hydrogène. 4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que ni est égal à 1. 5. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que ni est différent de 1. 6. Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (II) suivante dans laquelle X, R2, R3, Y, Ar et n2 ont la signification donnée à la revendication 1. 7. Composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que X représente NH2. 8. Composés selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que R3représente un atome d'hydrogène. 9. Composés selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que R2est différent d'un atome d'hydrogène et représente de préférence un groupe méthyle. 10. Composés selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que R2 est un atome d'hydrogène. 11 Composés selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (III) suivante : dans laquelle Y, Ar et n2 ont la signification indiquée à la revendication 1. 12. Composés selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisés en ce que n2 est égal à zéro. 13. Composés selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisés en ce que n2 varie de 1 à 4, de préférence de 2 à 4. 14. Composés selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisés en ce que n2 est égal à 3. 15. Composés selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisés en ce que n2 est supérieur à 4. 16. Composés selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisés en ce que Y représente un atome d'oxygène. 17. Composés selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisés en ce que Y représente -CH2-. 18. Composés selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisés en ce que Y représente un atome de soufre. 19. Composés selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisés en ce que Y représente -OCH2-- ou -SCH2- 20. Composés selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisés en ce que Y représente -NH-. 21. Composés selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que n2 est égal à zéro et Y est choisi parmi -O-, -S-, -OCH2-, -SCH2- et -NH-. 22. Composés selon l'une des revendications 1 à 21, caractérisés en ce que Ar représente un groupe phényle non substitué. 23. Composés selon l'une des revendications 1 à 21, caractérisés en ce que Ar représente un groupe phényle substitué, de préférence mono-substitué. 24. Composés selon l'une des revendications 1 à 21, caractérisés en ce que Ar représente un groupe phényle mono- ou polysubstitué par un groupe choisi parmi les atomes d'halogène, CF3, alkyle inférieur, O(alkyle inférieur), NO2, CN, C02H, OPh, OCH2Ph, Ph et CH2Ph. 25. Composés selon l'une des revendications 1 à 21, caractérisés en ce que Ar représente un groupe phényle mono- ou polysubstitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur ou -O(alkyle inférieur). 26. Composés selon l'une des revendications 1 à 21, caractérisés en ce que Ar représente un groupe phényle substitué par un groupe -OPh, -OCH2Ph, -Ph ou -CH2Ph. 27. Composés selon l'une des revendications 1 à 21, caractérisés en ce que Ar représente un groupe naphtyle. 28. Composés selon l'une des revendications 1 à 21, caractérisés en ce que Ar représente le groupe Na- 29. Composés selon l'une des revendications 1 à 21, caractérisés en ce que Ar représente le groupe leC> 30. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les : - chlorhydrate du (S) 2-amino 3-phénoxy 1 -propanethiol - chlorhydrate du (S) 2-amino 3-benzyloxy 1 -propanethiol - chlorhydrate du (R) 2-amino 3-benzyloxy I-propanethiol - chlorhydrate du (2S, 3R) 2-amino 3-méthyl 3-benzyloxy 1-propanethiol - chlorhydrate du (2R,3S) 2-amino 3-méthyl 3-benzyloxy I-propanethiol - chlorhydrate du (S) 2-amino 3-benzylthio 1-propanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 7-phényl 1-heptanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 2-méthyl 6-phénoxy 1-hexanethiol - chlorhydrate du (S) 2-amino 3-(4-benzylphenoxy)-1-propanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 4-phényl 1-butanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-phénoxy 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 7-phénoxy 1-heptanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 7-(4-méthoxy phénoxy) 1-heptanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-méthoxy phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-méthyl phénoxy)-l-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(3-méthyl phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(3-méthoxy phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-chloro phénoxy)-1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-bromo phénoxy)-l-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-fluoro phénoxy)-l-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(2-méthoxy phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-phénylthio 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(3,4-dioxyméthylène phénoxy)-l-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-éthoxy phénoxy)-1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-éthyl phénoxy)-1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 5-phényl 1-pentanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 4-phénoxy 1-butanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-phényl 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 4-phénylthio 1-butanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(2,6-diméthyl phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 4-benzylthio 1-butanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 5-phénoxy 1-pentanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(2-méthylphénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-phénoxyphénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-carboxyphénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-cyano phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du [2(R,S)-3(R,S)] 2-amino 3-méthyl 6-phénoxy 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-phényl phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-benzyloxy phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6- (2-naphtyloxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(1-naphtyloxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 8-phénoxy 1-octanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 9-phénoxy 1-nonanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(3-trifluoro méthyl phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(3-fluoro phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(2,4-difluoro phénoxy) 1 -hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(2-fluoro phénoxy) 1 -hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-pentafluoro phénoxy 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-nitro phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 8-phényl 1-octanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(3,5-diméthoxy phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-butoxy phénoxy) 1 -hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4,5-dichloro phénoxy)1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(2-pyridoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(3-cyano phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 5-(4-benzyl phénoxy) 1-pentanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(3-chloro phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 7-(4-cyano phénoxy) 1-heptanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 5-(4-cyano phénoxy) 1-pentanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(3-éthyl phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-trifluorométhyl phénoxy) 1 -hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 7-(4-benzylphénoxy) 1-heptanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-benzylphénoxy) 1 -hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 5-(3-éthyl phénoxy) 1-pentanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 5-(4-méthyl phénoxy) 1-pentanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-acétamido phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-iodo phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 6-(4-propoxy phénoxy) 1 -hexanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 5-(4-benzoyl phénoxy) 1-pentanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 5-(4-éthoxy phénoxy) 1-pentanethiol - chlorhydrate du (R,S) 2-amino 7-(4-éthoxy phénoxy) 1-heptanethiol - chlorhydrate du (+) 2-amino 6-(4-éthoxy phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (-) 2-amino 6-(4-éthoxy phénoxy) 1-hexanethiol - chlorhydrate du (+) 2-amino 6-phénoxy 1 -hexanethiol - chlorhydrate du (-) 2-amino 6-phénoxy 1-hexanethiol. 31. Composés selon l'une des revendications 1 à 6, 8 à 10 et 12 à 29, caractérisés en ce que X représente le groupe -CR5 , R4 et RS étant tels que définis à la revendication 1. %.. R5 32. Composés selon l'une des revendications 1 à 7, 9, 10, 12 à 29 et 31, caractérisés en ce que R3 représente le groupe -.-NH-R6 , R6 ayant la signification donnée à la revendication 1. 0 33. Composés selon l'une des revendications 1 à 7, 9, 10, 12 à 29 et 31, caractérisés en ce que R3 représente le groupe -C-R6 , R6 ayant la signification donnée à la revendication 1. jL 34. Composés selon l'une des revendications 1 à 7,9, 10,12 à 29 et 31, caractérisés en ce que R3 représente le groupe 35. Composés selon l'une des revendications 1 à 7,9, 10,12 à 29 et 31, caractérisés en ce que R3 représente le groupe 36. Composés selon l'une des revendications 31 à 35, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les : - dichlorhydrate du 1,1-dithio bis (2-(R,S)-amino 6-phénoxy hexane) - bromhydrate du (R,S) 2-amino 6-phénoxy 1-S-acétylthio hexane - dichlorhydrate du 1,1-dithiobis (2-(+)-amino-6-phénoxy-hexane) (isomère A) - dichlorhydrate du 1,1-dithiobis (2-(-)-amino-6-phénoxy-hexane) (isomère B) - dichlorhydrate du 1,1-dithiobis (2-(R,S)-amino 6-(4-éthoxyphénoxy)-1hexane) - dichlorhydrate du 1,1-dithiobis (2-(+)-amino-6-(4-éthoxyphénoxy)-l hexane) (isomère A) - dichlorhydrate du 1,1-dithiobis (2-(-)-amino-6-(4-éthoxyphénoxy)-l hexane) (isomère B) - dichlorhydrate du 1,1-dithiobis (2-(R,S)-amino-6-(4-acétamidophénoxyl)-l hexane - dichlorhydrate du 1,1-dithiobis (2-(R,S)-amino-6-(4-cyanophénoxy)-lhexane. 37. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif, une quantité thérapeutiquement efficace selon l'une des revendications 1 à 36, en combinaison avec un véhicule ou excipient physiologiquemnet acceptable. 38. Médicament agissant comme inhibiteur de l'activité de la LTA4 hydrolase, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un composé selon l'une des revendications 1 à 36. 39. Médicament destiné à un traitement anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un composé selon l'une des revendications 1 à 36. 40. Médicament destiné à un traitement anti-arthritique, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un composé selon l'une des revendictions 1 à 36. 41. Médicament destiné à un traitement anti-psoriasique, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un composé selon l'une des revendictions 1 à 36. 42. Médicament destiné à un traitement hépato-protecteur, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un composé selon l'une des revendictions 1 à 36. 43. Médicament destiné à un traitement antimitotique, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un composé selon l'une des revendictions 1 à 36. 44. Médicament destiné au traitement d'une surproduction de LTB4, induite notamment par des inhibiteurs de cyclooxygénase, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un composé selon l'une des revendications 1 à 36. 45. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 36, pour la fabrication d'un médicament destiné à inhiber l'activité de la LTA4 hydrolase. 46. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 36, pour la fabrication d'un médicament destiné à un traitement anti-inflammatoire. 47. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 36, pour la fabrication d'un médicament destiné à un traitement anti-arthritique. 48. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 36, pour la fabrication d'un médicament destiné à un traitement anti-psoriasique. 49. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 36, pour la fabrication d'un médicament destiné à un traitement hépato-protecteur. 50. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 36, pour la fabrication d'un médicament destiné à un traitement antimitotique. 51. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 36, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une surproduction de LTB4 induite notamment par un inhibiteur de cyclooxygénase. 52. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de principe actif, une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 36 et une quantité thérapeutiquement efficace d'un inhibiteur de cyclooxygénase, éventuellement en combinaison avec un véhicule ou excipient physiologiquement acceptable.