Brevet FR2778847A1 — publié le 19991126

La présente invention concerne un implant injectable en sous gingival résorbable en un temps déterminé. Le domaine d 'utilisation de cet implant est la parodontologie et plus généralement tous les soins de chirurgie dentaire et le comblement des poches parodontales ou pyorées alvéo-dentaires L ' implant doit permettre la restructuration et la reconstruction du sillon gingival et de I 'at- tache épithéliale et. par son effet fibrosant, la mise en place d ' un faisceau de fibres secondaires en soutien du ligament parodontal et de la ligne amélo-cémentaire L 'implant pourra également colmater voire remplacer le cément. L' implant injectable est constitué de microsphères bio-résorbables en une période de 6 mois à 1 an et en suspension dans un gel également bio-résorbable en 3 mois. Les microsphères contiennent un ou plusieurs principes actifs de type antiseptique: hexétidine acide propionique, chlorhexidine, hexamidine ou de type antibiotique: macrolides, spiramicine cycline, métronidazole. Le rôle des principes actifs de type antiseptique ou antibiotique est, en se libérant lentement au fur et à mesure de la bio-dégradation des microsphères, de stopper toute prolifération bactérienne et partant, de maintenir un environnement parodontal sain. La dégradation des microsphères de polymères biodégradables de type copolymére d ' acide lactique - co-glycolique ( PLGA) en milieu biologique se fait par un mécanisme chimique d ' hydrolyse non spécifique. Les produits de cette hydrolyse sont ensuite métabolisés puis catabolisés par le corps humain. L' hydrolyse chimique du PLGA est complète. Les matières premières entrant dans la préparation de cet implant appartiennent à la famille des bio-matériaux d ' origine végétale, minérale ou bio-génétique Les microsphères sont réalisees à partir de deux copolymères d ' acide lactique -co-glycolique (PLGA): Poly (D.L-Lactide-co glycolide) 50:50 Resomer' RG 502 et Poly (DL-Lactide- co-glycolide) 75:25 Resomer' RG756. Le PLA cristallin peut également être utilisé. Les caractéristiques et les avantages du produit sont la facilité d' utilisation la seringuabilité du produit; la bio-disponibilité et résorbabilité contrôlée des microsphères de PLGA comme celle du gel vecteur; I' efficacité renforcée des microparticules de PLGA à libération contrôlée quant à leur effet désinfectant comblant, fibrosant etrestructurant au niveau de la ligne amélo-céméntaire le concept naturel du produit par sa formulation d ' origine végétale, minérale et bio - génétique excluant tout test d' allergénicité préalable. Les microsphères de PLGA à libération prolongée incorporées dans un gel de hyaluronates ou de silice colloldale proposent une alternative naturelle aux traitement des parodontopathies avec -2- déchaussement des dents par rapport aux traitements classiques: extraction dentaire, corail, goretex, implant suédois etc... souvent decevants. Une technique de fabrication des micro-particules à libération prolongée incorporées dans un gel de hyaluronates ou de silice colloïdale a été retenue. Il s ' agit de la technique de coacervation simple par ajout d ' un second polymère au PLGA. Cette méthode consiste à disperser le principe actif retenu: antiseptique ou antibiotique dans une solution de polymère de type PLGA préalablement dissout dans une solution d' acétate d ' éthyle et à introduire un second polymère de type huile de silicone qui fait coacerver le polymère autour du principe actif sous forme d' un enrobage continu jusqu ' à la formation de microsphères. Le coacervat est ensuite dispersé dans un bain d 'heptane afin de durcir les microsphères par extraction du solvant organique et solubilisation de I' huile de silicone. Une filtration permet de récupérer les microsphères. La méthode de coacervation simple permet d ' obtenir des micro- sphères bien individualisées de taille comprise entre 20 et 10qum, avec une valeur moyenne de 50um. Les microsphères de PLGA sont incluses dans un gel physiologique stérile et apyrogène dosé a 0,8% d ' acide hyaluronique de haut poids moléculaire ( sel de sodium). La teneur en hyaluronate de sodium est (2.5.22) ou de silice colloïdale à 5 %. Ce gel est utilisé uniquement comme vecteur afin de maintenir les microsphères en suspension. Il est résorbable en 3 mois environ, ce qui permet aux micospheres de PLGA à libération prolongée de réaliser lentement leur effet restructurant et fibrosant Les différents essais de seringuabilité du produit fini une aiguille de taille gauge 26 à gauge 30 et de préférence gauge 28. Les microsphères de PLGA peuvent également être incluses dans un gel physiologique stérile et apyrogène dosé à 5% de silice colloïdale Partiellement résorbable à 3 mois la silice colloïdale possède la remarquable propriété - en se déshydratant - de former autour de la ligne amélo- cémentaire un véritable ciment protecteur et. partant, de bloquer toutes migrations bactériennes au niveau du sillon gingival dont elle assure la reconstruction. Les deux gels décrits plus haut garderont leur bonne viscosité si le pourcentage de microsphères de PLGA dans les gels est de 5% à 40% et de préférence de 7% à 25% Le produit fini a été testé sur le lapin et le rat afin de s ' assurer de la non toxicité du produit et également afin de vérifier les périodes de résorbabilité du gel ( 3 mois) et des microsphères ( 6 mois à 1 an) -3- le PLGA dans une solution d ' acétate d' éthyle et à introduire un second polymère de type huile de silicone fait coacerver le polymère sous forme de micosphères. Le coacervat est ensuite dipersé dans un bain d 'heptane afin de durcir les microsphères par extraction du solvant organique et solubilisation de I ' huile de silicone. Une filtration permet de récupérer les microsphères La méthode de coacervation simple permet d ' obtenir des micro- sphères bien individualisées de taille comprise entre 20 et 100jum. avec une valeur moyenne de 50um - Les microsphères de PLGA sont incluses dans un gel physiologique stérile et apyrogène dosé a 0,8% d ' acide hyaluronique de haut poids moléculaire ( sel de sodium). La teneur en hyaluronate de sodium est (2.5.22) - Ce gel est utilisé uniquement comme vecteur afin de maintenir les microsphères en suspension. Il est résorbable en 3 mois environ. ce qui permet aux micosphères de PLGA à libération prolongée de réaliser lentement leur effet restructurant et fibrosant. Les différents essais de seringuabilité du produit fini ( microsphères de PLGA dans un gel physiologique d'acide hyaluronique à 0.8%) ont déterminé une viscosité suffisante du gel lui permettant de passer dans une aiguille de taille gauge 26 à gauge 30 et de préférence gauge 28. Les microsphères de PLGA peuvent également être incluses dans un gel physiologique sterile et apyrogène dosé à 5% de silice cololdale. Partiellement résorbable à 3 mois la silice cololdale possède la remarquable propriété - en se déshydratant - de former autour de la ligne amélo- cémentaire un véritable ciment protecteur et, partant, de bloquer toutes migrations bactériennes au niveau du sillon gingival dont elle assure la reconstruction Les deux gels decrits plus haut garderont leur bonne viscosité si le pourcentage de microsphères de PLGA dans les gels est de 5% à 40% et de préférence de 7% à 25%. Le produit fini a été testé sur le lapin et le rat afin de s 'assurer de la non toxicité du produit et également afin de vérifier les périodes de résorbabilité du gel - 4 - REVENDICATIONS 1) Implant injectable destiné à traiter les parodontopathies ponctuelles ou chroniques: poches parodontales ou pyorées alvéo-dentaires notamment, permettant la reconstruction du sillon gingival et de l'attache épithéliale et5 la mise en place - par son effet fibrosant - d'un faisceau de fibres secondaires en soutien du ligament parodontal et de la ligne amélo- cémentaire, caractérisé en ce qu'il est constitué de microsphères bio- résorbables de polymères de type copolymère d'acide lactique-coglycolique (PGLA): Poly (D,L - Lactide- coglycolide) Resomer RG 502 et RG 756 en suspension dans un gel physiologique à 0,8% d'acide hyaluronique ou dans un gel physiologique à 5% de silice colloïdale. 2) Implant selon la revendication 1 caractérisé en ce que les microsphères sont constituées de polymères biodégradables de type copolymère d'acide lactique-coglycolique (PGLA) coacervé. 3) Implant selon la revendication 1 caractérisé en ce que la proportion de microsphères dans le gel est de 5% à 40% et de préférence de 7% à 25%. 4) Implant selon la revendication 1 caractérisé en ce que les microsphères sont bio-résorbables en une période de 6 mois à 1 an. ) Implant selon la revendication 1 caractérisé en ce que le gel vecteur inclut principalement comme agent de gélification le hyaluronate de sodium titré à 0,8%. 6) Implant selon la revendication 1 caractérisé en ce que la taille des microsphères soit comprise entre 20mm et 100im avec une valeur moyenne de 50m permettant une bonne seringuabilité du produit fini et un passage dans une aiguille de taille gauge 26 à gauge 30 et de préférence gauge 28. 7) Implant selon la revendication 1 caractérisé en ce que les microsphères contiennent un ou plusieurs principes actifs de type antiseptique: hexetidine, acide propionique, chlorhexidine, hexamidine ou de type antibiotique: macrolides, spiramicine, cycline, metronidazole.