Brevet FR2778336A1 — publié le 19991112

La présente invention concerne un implant injectable en sous-cutané et en sous-gingival résorbable en un temps déterminé. Le domaine d'utilisation de cet implant est la dermatologie et la chirurgie réparatrices et plus particulièrement le traitement par comblement des rides, ridules, dépressions cutanées, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices. Cet implant injectable vise également - après chirurgie et curetage - les soins dentaires et parodontaux et le comblement des poches parodontales (pyorées alvéo-dentaires). L'implant injectable est constitué de microsphères bio- résorbables en une période de 1 à 2 ans et en suspension dans un gel également bio-résorbable en 3 mois. La dégradation des microsphères de maltodextrine enrobées en milieu biologique se fait par un mécanisme chimique d'hydrolyse non spécifique. les produits de cette hydrolyse sont ensuite métabolisés puis catabolisés par le corps humain. l'hydrolyse chimique de la maltodextrine est complète. Les matières premières entrant dans la préparation de cet implant, appartiennent à la famille des bio-matériaux d'origine végétale, minérale ou bio-génétique. Les microsphères sont réalisées à partir de maltodextrine micronisée et encapsulée. La maltodextrine retenue pour la réalisation des micro- particules est de type glucidex 2 à 30% (P/P), couramment utilisée dans l'industrie pharmaceutique et réputée pour ses propriétés adsorbantes et bio-résorbables. Les microparticules doivent présenter un diamètre inférieur à 80gm et de préférence de 30gm à 50gm. L'encapsulation des micro-particules de maltodextrine a pour but de retarder leur délitement sous la peau ou dans la poche sous-gingivale. Les caractéristiques et les avantages du produit sont la facilité d'utilisation; la seringuabilité du produit; la bio- disponibilité et résorbabilité contrôlées des microsphères de maltodextrine comme celle du gel vecteur; l'efficacité renforcée des microparticules de maltodextrine à libération contrôlée quant à leur effet fibrosant sous la peau (derme et gencives); le concept naturel du produit par sa formulation d'origine - 2 - végétale, minérale et bio-génétique excluant tout test d'allergénicité préalable. Les microsphères de maltodextrine à libération prolongée incorporées dans un gel de hyaluronates proposent une alternative naturelle aux traitements des rides et des poches parodontales par rapport aux produits d'origine animale ou de synthèse actuellement sur le marché: collagène, vinyl, gortex, vicryl, silicone etc... Trois techniques d'encapsulation des micro-particules de maltodextrine ont été évaluées. Seules les techniques d'émulsion- évaporation et de coacervation simple ont été retenues dans le présent brevet. La méthode d'émulsion-évaporation consiste à disperser les particules de maltodextrine dans une solution organique d'acétophtalate de cellulose et de silice coloïdale. Cette suspension est ensuite émulsifiée dans une phase aqueuse contenant un tensio-actif (alcool polyvinylique). le solvant organique est évaporé à travers la phase aqueuse externe. Ce processus continue jusqu'à l'élimination totale du solvant organique. la pellicule d'enrobage a alors précipité autour des particules micronisées de maltodextrine. Les microsphères sont récupérées par filtration après séchage. Elles sont ensuite micronisées par cryobroyage et tamisage (diamètre des particules inférieur à 100m et de préférence entre 50m et 80m). La méthode de coacervation simple consiste à disperser les particules de maltodextrine dans une solution organique de polymère. L'introduction d'un second polymère de type huile de silicone fait coacerver le polymère autour des particules micronisées de maltodextrine. Cette dispersion de coacervat est ensuite versée dans un bain d'heptane afin de durcir les microsphères par extraction du solvant organique et solubilisation de l'huile de silicone. L'introduction de 20% à % de maltodextrine dans la formulation ne pose pas de problème et permet d'obtenir des microsphères bien individualisées. Lorsque l'on passe à un taux de 40%, on constate une aglomération des particules de coacervat formées après l'introduction de l'huile de silicone. Ce problème est résolu par le doublement du volume de solvant et d'huile de silicone. L'augmentation du volume de la phase de coacervation, tout en conservant le rapport solvant/huile de silicone 50/50, permet -3- d'obtenir une dispersion stable de billes de coacervat bien individualisées de taille comprise entre 20 et 100lm, avec une valeur moyenne de 50gm. Les microsphères de maltodextrine enrobées sont incluses dans un gel physiologique stérile et apyrogène dosé à 0,8% d'acide hyaluronique de haut poids moléculaire (sel de sodium). La teneur en hyaluronate de sodium est (2.5.22). Ce gel est utilisé uniquement comme vecteur afin de maintenir les microsphères en suspension. Il est résorbable en 3 mois environ, ce qui permet aux microsphères de maltodextrine à libération prolongée de réaliser lentement leur effet fibrosant à leur périphérie. Les différents essais de seringuabilité du produit fini (microsphères de maltodextrine enrobées dans un gel physiologique d'acide hyaluronique à 0,8%) ont déterminé une viscosité suffisante du gel lui permettant de passer dans une aiguille de taille gauge 26 à gauge 30 et de préférence gauge 28. Le gel gardera sa bonne viscosité si le pourcentage de microsphères de maltodextrine dans le gel est de 5% à 40% et de préférence de 7% à 25%. Le produit fini a été testé sur le lapin et le rat afin de s'assurer de la non toxicité du produit et également afin de vérifier les périodes de resorbabilité du gel (3 mois) et des microsphères (1 à 2 ans). -4- REVENDICATIONS 1) Implant injectable constitué de microsphères bio- résorbables en suspension dans un gel physiologique à 0,8% d'acide hyaluronique et destiné à traiter par comblement les rides, les dépressions cutanées et les poches parodontales. 2) Implant selon la revendication 1 en ce que les microsphères sont constituées de maltodextrine de type glucidex 2% à 30% (P/P) enrobées d'acétophtalate de cellulose et de silice coloïdale ou de polymère coacervé. 3) Implant selon la revendication 1 caractérisées selon la proportion de microsphères dans le gel est de 5% à 40% et de préférence de 7% à 25%. 4) Implants selon la revendication i caractérisées en ce que les microsphères sont bio-résorbables en une période de 1 à 2 ans. 5) Implants selon la revendication 1 caractérisées en ce que le gel vecteur inclut principalement comme agent de gélification le hyaluronate de sodium titré à 0,8% et présentant une viscosité dynamique égale à 800 centipoises. 6) Implants selon la revendication 1 en ce que la taille des microsphères soit comprise entre 20gm et 100gm avec une valeur moyenne de 50m permettant une bonne seringuabilité du produit fini et un passage dans une aiguille de taille gauge 26 à gauge 30 et de préférence gauge 28.