Brevet FR2779438A1 — publié le 19991210

l La présente invention concerne un gel stable sous forme d'un mélange de gel huileux et de gel aqueux, un procédé de préparation de ce gel stable, une composition pharmaceutique comprenant ce gel, l'utilisation de cette dernière comme réservoir de principe actif dans un système de libération par voie transdermique et, enfin, une composition cosmétique comprenant ce gel. Il est connu de réaliser des oléogels, notamment en gélifiant une huile de synthèse, d'hémi-synthèse ou naturelle, en vue d'allier la consistance plus ou moins solide d'un gel à la parfaite transparence d'une huile. Toutefois, les oléogels présentent l'inconvénient d'un toucher gras désagréable, du fait de la présence du composé huileux, le plus souvent rédhibitoire pour l'utilisateur, en particulier dans le cas d'applications dermatologiques et cosmétiques. Il est ainsi par exemple souhaitable de pouvoir conférer une consistance plus ou moins solide à une huile de soins corporels, tout en conservant l'aspect d'origine de cette dernière, mais avec un toucher non gras, c'est à dire frais et agréable. En effet, l'utilisation d'huiles classiques, c'est à dire excessivement fluides, est difficile à maitriser par l'utilisateur. En particulier, l'utilisation d'huiles de bain rend glissante la baignoire et provoque ainsi encore de nos jours près de 3 % des accidents graves en salles de bain. On a maintenant trouvé de manière tout à fait surprenante et inattendue que le mélange d'un certain type de gel huileux avec un gel aqueux permet d'obtenir un gel, d'aspect pratiquement homogène, ayant une stabilité remarquable et un toucher frais et agréable. La présente invention a ainsi pour objet un gel stable, caractérisé par le fait qu'il comprend un mélange d'aspect pratiquement homogène d'au moins un gel huileux et d'au moins un gel aqueux, le gel huileux comprenant au moins un agent huileux gélifié par au moins un polymère cellulosique. Par "mélange d'aspect pratiquement homogène", on entend selon l'invention un mélange intime (et non une émulsion) des gels huileux et aqueux, en d'autres termes une dispersion homogène de l'un dans l'autre, de telle sorte que soit un contrôle visuel ne permette de distinguer qu'un seul gel, soit une application cutanée ne mette pas en évidence une séparation des deux phases gel aqueux et gel huileux. On peut par exemple contrôler le caractère intime du mélange des deux types de gels en introduisant une substance colorante dans le gel huileux ou aqueux, avant formation du mélange, pour ensuite constater visuellement la dispersion homogène de cette substance colorante après formation du mélange, alors qu'elle n'est pourtant présente que dans l'un des deux types de gel, huileux ou aqueux, du gel stable formé. Par "gel stable", on entend selon l'invention la stabilité de ce mélange d'aspect pratiquement homogène de deux types de gels huileux et aqueux, c'est à dire l'absence de tout démélange au stockage. En particulier, le polymère cellulosique est choisi parmi l'éthylcellulose, la carboxyméthylcellulose non sodique et les mélanges de ces derniers. L'agent huileux est notamment choisi parmi les mono-, di- et tri- glycérides synthétiques, hémi-synthétiques, d'origine naturelle, et les mélanges de ces derniers. Comme mono-, di- ou tri-glycérides synthétiques, on entend en particulier les Miglyol 810 et 812 tels que commercialisés par la société Dynamit Nobel. Comme mono-, di- ou tri-glycérides hémi-synthétiques, on entend notamment l'isostéarate de propylène glycol, tel que celui commercialisé sous la dénomination 4 hydrophilol isostéarique " par la société Gatefossé, et le glycéride polyglycolysé " Labrafil M 1944 CS), tel que commercialisé par la société Gatefosse. Le Labrafil M 1944 CS est un mélange de glycérides oléiques polyoxyéthylénés obtenus par alcoolyse d'huile végétale naturelle (pharmacopée française, 8eme édition). Il s'agit d'un liquide huileux dont les caractéristiques sont représentées dans le tableau 1 suivant. Tableau 1 Nom chimique Glycéride oléique polyglycolisé (noyaux) Dénomination commerciale LABRAFIL M 1944 CS Point de goutte C Liq. Indice de saponification 145/175 Indice d'acide 20ml/kg IcP..o_..... ._ ICP- 0 HLB 3/4 Enfin, comme mono-, di- ou tri-glycérides d'origine naturelle, on entend en particulier les huiles d'origine végétale, telles que l'huile d'amandes douces, l'huile d'argan et l'huile de palme. Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, le polymère cellulosique est l'éthylcellulose, présent en une proportion comprise entre environ 1 et environ 10 % en poids, et l'agent huileux comprend le Labrafil M1944 CS, présent en une proportion comprise entre environ 5 et environ 90 % en poids, par rapport au poids total du gel huileux, le rapport en poids de gel huileux au poids de gel aqueux étant compris entre environ 10:90 et environ 90:10. De préférence, 20. l'agent huileux comprend en outre de l'isostéarate de propylène glycol, en une proportion comprise entre environ 5 et environ 90 % en poids, par rapport au poids total du gel huileux. Le gel aqueux présent dans le gel selon l'invention comprend au moins un agent gélifiant de préférence choisi parmi les carbomers, les poloxamers, la carboxyméthylcellulose sodique et les mélanges de ces derniers, l'agent gélifiant étant présent en une proportion comprise entre environ 0,1 et environ 10 % en poids, par rapport au poids total du gel aqueux, le rapport en poids de gel huileux au poids de gel aqueux formé étant compris entre environ 10:90 et environ 90: 10. io Plus particulièrement, l'agent gélifiant du gel aqueux est le carbomer CARBOPOL 974, présent en une proportion comprise entre environ 0,1 et environ 5 % en poids, par rapport au poids total du gel aqueux. Bien entendu, le gel huileux et le gel aqueux peuvent !5 respectivement comprendre en outre des ingrédients classiques d'un gel, tels que des agents de texture, des antioxydants comme par exemple l'hydroxy anisole butylé (BHA) ou l'hydroxy toluène butylé (BHT), des colorants ou encore des parfums. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation du gel tel que défini ci-dessus, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant: a) à former séparément le gel huileux et le gel aqueux, la viscosité du gel huileux formé étant réglée, le cas échéant par chauffage de préférence à une température inférieure ou égale à 50 C, à une valeur comprise entre environ 20 et environ 40 Pa.s, et la viscosité du gel aqueux formé étant réglée, le cas échéant par chauffage de préférence à une température inférieure ou égale à 50 C, à une valeur comprise entre environ 10 et environ 30 Pa.s; b) à incorporer le gel huileux au gel aqueux ou, inversement, à incorporer le gel aqueux au gel huileux, sous agitation non cisaillante, jusqu'à obtenir un mélange d'aspect pratiquement homogène, tel que déjà défini ci-dessus. Les formations respectives du gel huileux et du gel aqueux dans l'étape a) sont effectuées selon des conditions opératoires connues de l'homme du métier. On se référera en particulier aux exemples ci-après. Par "agitation non cisaillante", pour l'incorporation du gel huileux au gel aqueux, ou inversement, conformément à l'étape b) du présent procédé, on entend en particulier selon l'invention une agitation non destructrice des gels respectifs de types huileux et aqueux, pour la formation du mélange d'aspect pratiquement homogène. De préférence, on utilise un mélangeur planétaire, tel que ceux commercialisés par les sociétés Hobart ou Kenwood, réglé à une vitesse maximum de l'ordre de 5 tours/minutes pendant environ 10 à 20 minutes. D'une manière générale, les réglages des autres conditions opératoires pour mettre en oeuvre le présent procédé sont à la portée de l'homme du métier. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique stable, administrable par voie topique, orale ou parentérale, caractérisée par le fait qu'elle comprend un gel tel que défini ci-dessus, au moins un parmi le gel huileux et le gel aqueux comprenant en outre au moins un principe actif. Bien entendu, selon la voie d'administration envisagée, on règle la viscosité de la composition à une valeur appropriée, notamment en adaptant les proportions en agents gélifiants de la phase gel aqueux et/ou de la phase gel huileux. En particulier, compte tenu de son caractère biodégradable, la composition selon l'invention peut être administrée par voie injectable. Il est ainsi possible d'injecter des allergènes ou des vaccins connus pour être administrés dans des conditions difficiles, tels que "l'adjuvant incomplet de FREUND" (un mélange d'une phase interne aqueuse dispersée dans une phase externe huileuse constituée de monooléate de mannide (Arlacel A) qui provoque des réactions inflammatoires quelquefois très intenses). Quelle que soit la voie d'administration envisagée, le principe actif de la composition pharmaceutique selon l"invention peut être tout principe pharmaceutiquement actif, tels que les allergènes et vaccins précités, des substances telles que des hormones nécessitant une libération prolongée tout en maintenant une bonne tolérance, ou encore des principes dermatologiquement actifs. En outre, la composition pharmaceutique selon l'invention peut avantageusement comprendre au moins un principe actif dans le gel huileux et au moins un principe actif dans le gel aqueux, au moins un principe actif du gel huileux pouvant être incompatible avec au moins un principe actif du gel aqueux. Par "principe actif incompatible", on entend selon l'invention des principes actifs susceptibles de réagir entre eux de manière indésirable sur le plan chimique ou thérapeutique. Dans la mesure o les principes actifs incompatibles sont principalement solubles respectivement dans le gel huileux et le gel aqueux de la composition selon l'invention on a constaté que l'on peut ainsi éviter tout contact et donc toute réaction indésirable entre les pricipes actifs avant leur administration. En particulier, la composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre du 3-oestradiol dans le gel huileux, en une proportion comprise entre 0,1 et environ 5% en poids, par rapport au poids total du gel huileux, et de la progestérone dans le gel aqueux, en une proportion comprise entre environ 1 et environ 6% en poids, par rapport au poids total du gel aqueux, le rapport en poids de gel huileux au poids de gel aqueux étant compris entre environ 10: 90 et environ 90: et de préférence entre 30: 70 et 70: 30. Dans certains cas, notamment en vue d'une administration par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre un même principe actif dans le gel huileux et le gel aqueux. En effet, dans le cas d'une administration par voie topique, on a constaté un profil de libération du principe actif dans la peau nettement amélioré par rapport à celui obtenu avec une composition à base d'un seul type de gel, huileux ou aqueux, pour un volume de composition appliquée donné et une concentration en principe actif donnée par rapport au poids total de la composition. Ce résultat est particulièrement intéressant lorsqu'une telle composition est utilisée en tant que réservoir à principe actif dans un système de libération par voie transdermique comme mentionnée ci- après. En effet, au niveau de la peau, la quantité de principe actif en solution dans la phase gel aqueux est rapidement captée par les couches épidermiques ce qui permet un démarrage rapide du passage t5 percutané. La quantité de principe actif solubilisé dans la phase gel huileux doit d'abord, en fonction de son coefficient de partage huile/eau, passer en phase gel aqueux pour passer dans les couches épidermiques: cette fraction sera donc libérée plus tardivement et prendra le relais du principe actif dissous dans la phase gel aqueux. En particulier, la composition pharmaceutique selon l'invention peut avantageusement comprendre de la testostérone dans le gel huileux et le gel aqueux, la proportion en testostérone dans le gel huileux étant comprise entre 0,1 et 6 % en poids, par rapport au poids total du gel huileux, et la proportion en testostérone dans le gel aqueux étant comprise entre environ 1 et 10 % en poids, par rapport au poids total du gel aqueux, et le rapport en poids du gel huileux au poids du gel aqueux étant compris entre environ 10: 90 et environ 90: 10 et de préférence entre 30: 70 et 70: 30. On a également constaté de manière surprenante que le gel selon l'invention est particulièrement adapté pour contenir un principe actif soufré, dont l'odeur désagréable caractéristique s'avère être avantageusement maintenue dans le gel et ne peut donc être perçue par l'utilisateur. Ainsi, le principe actif de la composition pharmaceutique selon l'invention peut être un principe actif soufre, contenu dans le gel aqueux ou huileux. Par principe actif soufré, on entend notamment ceux dont la liaison avec l'atome de soufre est labile, tels que les acides aminés soufrés et la spironolactone. En particulier, le principe actif soufré est la spironolactone, présente dans le gel huileux en une proportion comprise entre environ io 0,5 et environ 10% en poids, par rapport au poids total du gel huileux, le rapport en poids du gel huileux au poids du gel aqueux étant compris entre environ 10: 90 et environ 90: 10 et de préférence entre 40: 60 et : 40. La composition selon l'invention, telle que décrite ci-dessus, peut être préparée en ajoutant simplement le principe actif lors du procédé de préparation du gel tel que déjà décrit ci-dessus. En particulier, selon la composition pharmaceutique envisagée, le principe actif peut être ajouté au gel huileux et/ou au gel aqueux avant la réalisation du mélange d'aspect pratiquement homogène gel huileux-gel aqueux. Tel est le cas notamment lorsqu'on utilise au moins deux principes actifs incompatibles entre eux, comme défini ci-dessus, chacun des principes actifs étant ajouté l'un au gel huileux et l'autre au gel aqueux. Il est également possible d'ajouter le principe actif au gel selon l'invention déjà formé, sous agitation, le principe actif étant ainsi réparti dans le gel huileux et le gel aqueux. Bien entendu, l'homme du métier saura tenir compte des caractéristiques du ou des principe(s) actif(s) utilisé(s) en adaptant en conséquence les conditions opératoires du procédé, en particulier la température, pour ne pas éventuellement altérer les propriétés du ou des principe(s) actif(s). La présente invention a également pour objet l'utilisation de la composition pharmaceutique, telle que décrite ci-dessus, en tant que réservoir à principe actif dans un système de libération par voie transdermique. Enfin, la présente invention a également pour objet une composition cosmétique stable, caractérisée par le fait qu'elle comprend un gel tel que défini ci-dessus, au moins un parmi le gel huileux et le gel aqueux comprenant au moins un ingrédient cosmétiquement actif. L'ingrédient cosmétiquement actif peut être tout ingrédient 0o conférant un effet cosmétique, c'est à dire un ingrédient qui, lorsqu'il est mis en contact avec les diverses parties externes du corps humain (épiderme, système pileux et capillaire, ongles, lèvres et organes génitaux externes) ou avec les dents ou les muqueuses buccales, par le biais de la composition, permet, exclusivement ou principalement, de les nettoyer, de les parfumer, d'en modifier l'aspect et/ou de corriger les odeurs corporelles et/ou de les protéger ou de les maintenir en bon état. L'ingrédient cosmétiquement actif peut ainsi être notamment des substances hydratantes, des filtres solaires, des anti-radicaux libres, ou des régénérateurs cutanés solubles dans l'une des deux phases gel huileux et gel aqueux. De manière avantageuse, compte tenu des problèmes posés par les huiles de soins corporels en cosmétique, telles que les huiles de bains, comme expliqué au début de la présente description, l'ingrédient cosmétiquement actif est avantageusement choisi parmi les huiles de soins corporels, et plus particulièrement parmi les huiles de bains telles que l'huile de palme, l'huile de sésame ou encore l'huile d'argan. On comprendra ainsi en particulier que l'agent huileux, tel que défini précédemment, peut avantageusement constituer un ingrédient cosmétiquement actif au sens de l'invention. Selon le type d'ingrédient cosmétiquement actif utilisé, l'homme du métier saura en déterminer la proportion en poids appropriée, par rapport au poids total de la composition cosmétique selon l'invention. La présente invention va maintenant être illustrée à l'aide d'exemples qui ne doivent toutefois en aucun cas être interprétés de manière limitative quant à la portée de l'invention. Dans ce qui suit, sauf stipulation contraire, les pourcentages indiqués sont des pourcentages en poids. Exemple 1: préparation d'un gel éthylcellulose + Labrafil M 1944 CS + isostéarate de propylène glycol + Carbopol 974. 1.1. Préparation du gel huileux. Dans un mélangeur chauffant, de type Rayneri, pour une température de mélange de 140 C, l'agitation étant réglée à 30 Tours/minute, on introduit les ingrédients suivants - Labrafil M 1944 CS 82,5 isostéarate de propylène glycol 8,5 - ethylcellulose HERCULES N 50 NF 6 huile de sésame 1 - ethanol 0,5 -BHA 0,5 -BHT 0,5 - parfum 0,5 % On maintient l'agitation et la température jusqu'à obtention d'un gel huileux homogène. On coupe ensuite l'agitation et on laisse refroidir It jusqu'à température ambiante. Le gel huileux ainsi obtenu présente une viscosité d'environ 60 Pa.s à température ambiante. 1.2. Préparation du gel aqueux. Dans un autre mélangeur chauffant pour une température de mélange de 30 C, sous agitation à 30 tours/minute, on introduit - Carbopol 974 0,3 0o mélange eau: éthanol (rapport pondérai 6:5) 99,7 % On maintient l'agitation et la température jusqu'à obtention d'un gel aqueux homogène. On coupe ensuite l'agitation et on laisse refroidir le gel aqueux jusqu'à température ambiante. 1.3. Préparation du gel selon l'invention. Dans un mélangeur chauffant planétaire commercialisé par la société Kenwood, réglé à une vitesse de 5 Tours/minutes et à une température de chauffage de 50 C, on introduit successivement le gel aqueux puis le gel huileux préparés comme décrit aux paragraphes 1.1 et 1.2 ci-dessus, le rapport en poids du gel huileux au gel aqueux du mélange ainsi formé étant de 10: 90. On maintient l'agitation et la température jusqu'à obtention d'un gel sous forme d'un mélange d'aspect pratiquement homogène. On coupe ensuite l'agitation et on laisse refroidir jusqu'à température ambiante. Le gel selon l'invention ainsi préparé présente à la fois une consistance épaisse, un toucher frais et agréable et une stabilité surprenante dans la mesure o aucun démélange entre le gel huileux et le gel aqueux n'a été constaté lors du stockage du gel pendant une période de plus de cinq ans. Par ailleurs, ce gel présente une très bonne adhésivité in vitro, qui est un paramètre indiquant l'adhérence du gel à la peau dans le cas d'une application cutanée. La mesure de l'adhésivité in vitro a été effectuée avec un io texturométre " TEC " tel que commercialisé par la société ETIA. Les résultats obtenus en cycles sont les suivants Adhésivité in vitro (mJ) 0,608 Force min (N) -0,076 Temps (s) 15,8 Le gel ainsi obtenu, du fait de son excellente adhésivité in vitro, peut être avantageusement utilisé, en lui incorporant un principe pharmaceutiquement actif, comme couche réservoir d'un système de libération du principe actif par voie transdermique. Exemple 2: Composition pharmaceutique comprenant du 3- oestradiol et de la progestérone On opère comme au paragraphe 1.1 de l'exemple 1 puis on ajoute au gel huileux formé, sous agitation et à une température réglée à 50 C, une quantité de 1 % en poids de P-oestradiol, par rapport au poids total du gel huileux, jusqu'à dispersion homogène du 0-oestradiol dans le gel huileux. On opère par ailleurs comme au paragraphe 1.2. de l'exemple 1 puis on ajoute au gel aqueux formé, sous agitation et à une température réglée à 50 C, une quantité de 5 % en poids de progestérone, par rapport au poids total du gel aqueux, jusqu'à dispersion homogène de la progestérone dans le gel aqueux. On forme ensuite la composition pharmaceutique selon l'invention en incorporant le gel huileux (contenant le 03-oestradiol) au gel aqueux (contenant la progestérone) comme au paragraphe 1.3. de l'exemple 1, le rapport en poids du gel huileux au gel aqueux étant de :90. Exemple 3: Composition pharmaceutique comprenant de la testostérone On opère comme à l'exemple 2, en utilisant la testostérone comme principe actif à la place tant du 3-oestradiol que de la progestérone. On introduit pour cela dans le gel huileux une proportion de 5 % en poids de testostérone, par rapport au poids total du gel huileux et, par ailleurs, dans le gel aqueux, une proportion de 5 % en poids de testostérone par rapport au poids total du gel aqueux. On utilise un rapport en poids de gel huileux au gel aqueux de 90: 10. La composition pharmaceutique à base de testostérone ainsi réalisée peut être avantageusement utilisée comme couche réservoir à testostérone sous forme d'un gel dans un système de libération par voie transdermique. Exemple 4: Composition pharmaceutique comprenant de la spironolactone On opère comme au paragraphe 1.1 de l'exemple 1 puis on ajoute au gel huileux formé, sous agitation et à une température réglée à 50 C, une quantité de 5 % en poids de spironolactone, par rapport au poids total du gel huileux, jusqu'à dispersion homogène de la spironolactone dans le gel huileux. On opère par ailleurs comme au paragraphe 1.2 de l'exemple 1 pour former le gel aqueux. On réalise ainsi la composition pharmaceutique selon l'invention en incorporant le gel huileux (contenant la spironolactone) au gel aqueux comme au paragraphe 1.3 de l'exemple 1, le rapport en poids du gel huileux au gel aqueux étant de 60: 40. La composition pharmaceutique selon l'invention à base de spironolactone ainsi obtenue est de manière surprenante pratiquement exempte d'odeur désagréable caractéristique de la présence de spironolactone, ce qui représente un avantage déterminant pour l'utilisateur, en comparaison aux compositions pharmaceutiques à base de spironolactone connues. REVENDICATIONS 1. Gel stable, caractérisé par le fait qu'il comprend un mélange d'aspect pratiquement homogène d'au moins un gel huileux et d'au moins un gel aqueux, le gel huileux comprenant au moins un agent huileux gélifié par au moins un polymère cellulosique. 2. Gel selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le polymère cellulosique est choisi parmi l'éthylcellulose, la carboxyméthylcellulose non sodique et les mélanges de ces derniers. 3. Gel selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'agent huileux est choisi parmi les mono-, di- et tri-glycérides synthétiques, hémi-synthétiques, d'origine naturelle, et les mélanges de ces derniers. 4. Gel selon la revendication 3, caractérisé par le fait que l'agent huileux est choisi parmi le Miglyol 810, le Migliol 812, l'isostearate de propylène glycol, le Labrafil M 1944CS et les huiles d'origine végétale. 5. Gel selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le polymère cellulosique est l'éthylcellulose, présent en une proportion comprise entre environ 1 et environ 10 % en poids, et l'agent huileux comprend le Labrafil M 1944CS, présent en une proportion comprise entre environ 5 et environ 90 % en poids, par rapport au poids total du gel huileux, le rapport en poids de gel huileux au poids de gel aqueux étant compris entre environ 10: 90 et environ :10. 6. Gel selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'agent huileux comprend en outre de l'isostéarate de propylène glycol, en une proportion comprise entre environ 5 et environ 90 % en poids, par rapport au poids total du gel huileux. 7. Gel selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le gel aqueux comprend au moins un agent gélifiant choisi parmi les carbomers, les poloxamers, la carboxyméthylcellulose sodique et les mélanges de ces derniers, l'agent gélifiant étant présent en une proportion comprise entre environ 0,1 et environ 10 % en poids, par rapport au poids total du gel aqueux, le rapport en poids de gel huileux au poids de gel aqueux étant compris entre environ 10: 90 et environ 90: 10. 8. Gel selon la revendication 7, caractérisée par le fait que l'agent gélifiant est le carbomer Carbopol 974, présent en une proportion comprise entre environ 0,1 et environ 5 % en poids, par rapport au poids total du gel aqueux. 9. Procédé de préparation du gel selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant: a) à former séparément le gel huileux et le gel aqueux, la viscosité du gel huileux formé étant réglée, le cas échéant par chauffage, à une valeur comprise entre environ 20 et environ 40 Pa. s, et la viscosité du gel aqueux formé étant réglée, le cas échéant par chauffage, à une valeur comprise entre environ 10 et environ 30 Pa.s.; b) à incorporer le gel huileux formé au gel aqueux ou inversement, sous agitation non cisaillante, jusqu'à obtenir un mélange d'aspect pratiquement homogène. 10. Composition pharmaceutique stable, administrable par voie topique, orale ou parentérale, caractérisée par le fait qu'elle comprend un gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, au moins un parmi le gel huileux et le gel aqueux comprenant en outre au moins un25 principe actif. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée par le fait que le gel huileux comprend au moins un principe actif et le gel aqueux comprend au moins un principe actif, au moins un principe actif du gel huileux pouvant être incompatible avec au moins un principe actif du gel aqueux. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 ou 11, caractérisée par le fait que le gel huileux comprend du 3-oestradiol, en une proportion comprise entre 0,1 et environ 5 % en poids, par rapport au poids total du gel huileux, et le gel aqueux comprend de la D progestérone, en une proportion comprise entre environ 1 et environ 6 % en poids, par rapport au poids total du gel aqueux, le rapport en poids de gel huileux au poids de gel aqueux étant compris entre environ : 90 et environ 90: 10. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, 0o caractérisée par le fait le gel huileux comprend de la testostérone, en une proportion comprise entre 0,1 et 6 % en poids, par rapport au poids total du gel huileux, et le gel aqueux comprend de la testostérone, en une proportion comprise entre environ 1 et environ 10 % en poids, par rapport au poids total du gel aqueux, le rapport en poids de gel huileux )5 au poids de gel aqueux étant compris entre environ 10: 90 et environ :10. 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée par le fait que le principe actif est un principe actif soufré. 15. Composition selon la revendication 14, caractérisée par le fait que le principe actif soufré est la spironolactone, présente dans le gel huileux en une proportion comprise entre environ 0,5 et environ 10 % en poids, par rapport au poids total du gel huileux, le rapport en poids de gel huileux au poids de gel aqueux étant compris entre environlO et environ 90: 10. 16. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 10 à 15, comme réservoir à principe actif dans un système de libération par voie transdermique. 17. Composition cosmétique stable, caractérisée par le fait qu'elle comprend un gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, au moins un parmi le gel huileux et le gel aqueux comprenant au moins un ingrédient cosmétiquement actif. 18. Composition cosmétique selon la revendication 17, caractérisée par le fait que l'ingrédient cosmétiquement actif est choisi parmi les huiles de soins corporels.