Brevet FR2781153A1 — publié le 20000121

La présente invention concerne l'utilisation de composés de type flavonoïde dans le traitement des cancers par des agents cytotoxiques. Un cancer est un désordre des gènes somatiques au cours duquel des dysfonctionnements génétiques s'amplifient au fur et à mesure que le processus tumoral progresse de l'état de lésion précancéreuse à celui de transformation maligne, la tumeur cancéreuse devenant métastasique et souvent résistante aux médicaments cytotoxiques. En dépit des efforts très importants conduits dans tous les pays développés, en particulier à travers des programmes de recherche expérimentale et clinique, la mortalité due aux différents cancers (tumeurs solides et néoplasies hématologiques) demeure inacceptablement élevée. Dans de nombreux pays, la mortalité par cancer est au second rang, juste après les maladies cardio-vasculaires. En termes de cancers nouvellement diagnostiqués, la répartition entre tumeurs solides et néoplasies hématologiques (moelle osseuse, sang, système lymphatique) montre que 9 cancers sur 10 sont des tumeurs solides. Au contraire de ce qui est observé en oncologie hématologique (succès thérapeutiques dans 40 à 90 % des cancers des cellules du sang), seulement un petit nombre de tumeurs solides avancées ou disséminées répondent aux seuls traitements chimiothérapeutiques. C'est en partie pour cette raison que la mortalité globale par cancer a cru aux U. S.A. entre 1973 et 1992. Il n'est malheureusement pas sûr que cette tendance pourra s'inverser seulement par l'apparition, à côté de l'arsenal chimiothérapeutique établi, de nouveaux médicaments antitumoraux tels que les taxanes (paclitaxel et docetaxel) qui interfèrent avec la formation des microtubules (W. P. Mc Guire et al., Am. Intern. Med., 1989), les inhibiteurs de topoisomérases # dérivés de la camptothécine (topotecan et irinotecan), la vironelbine (nouvel alcaloïde issu de la pervenche), la gemcitabine (nouvel antimétabolique cytotoxique), le raltitrexed (inhibiteur de la thymidylate synthétase) et la miltefosine (premier représentant de la famille des alkyphosphocholines). Ces traitements s'ajoutent, soit en première intention, soit en seconde intention, aux médicaments dont l'activité spécifique est maintenant bien reconnue comme la doxorubicine, le cisplatine, la vincristine, le méthotréxate, le 5-fluorouracile. Un des plus difficiles problèmes actuels de la chimiothérapie anticancéreuse est dû au fait que de nombreuses populations de cellules malignes présentent une résistance importante aux substances cytotoxiques établies. Le plus souvent cette situation résulte de l'existence de gènes de multi-résistance ou de la fréquence de mutations génétiques chez certains types de tumeurs. Ainsi, le traitement des cancers nécessite de nouvelles approches, complémentaires de celles actuellement mises en oeuvre, et destinées à mieux lutter contre l'extension et l'hétérogénéité de la charge tumorale et l'acquisition de la résistance "multi-drogues cytotoxiques". Parmi ces nouvelles approches, certaines sont déjà prometteuses. C'est le cas de l'induction de l'apoptose, l'inhibition de l'angiogénèse tumorale et des processus métastasiques sans parler de la thérapie génique ou de l'immunothérapie. Les inventeurs se sont intéressés à une approche différente. L'objectif recherché était de rendre la population de cellules tumorales plus sensible aux traitements anticancéreux de référence afin d'atteindre un double bénéfice : 1) augmenter l'activité cytotoxique donc l'efficacité et 2) diminuer la fréquence et la sévérité de certains effets secondaires grâce à la réduction de posologie qui pourrait suivre l'induction de l'augmentation de l'efficacité anti-tumorale. C'est cette stratégie qui est à l'origine de la découverte d'un mécanisme original provoqué par des substances - à faible pouvoir antitumoral ou dépourvues de ce pouvoir - mais capables d'induire une augmentation très significative de l'activité cytotoxique de médicaments anticancéreux éprouvés. Ce mécanisme original relève de la possibilité pour ces substances soit de stimuler le recrutement de cellules clonogènes au sein de la tumeur rendant celle-ci plus sensible au traitement conventionnel par des agents cytotoxiques, soit d'inhiber la prolifération de cellules clonogènes, contribuant ainsi à la régression de la tumeur. La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation dans le traitement des cancers avec au moins un antitumoral choisi parmi les agents cytotoxiques, d'un composé ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes, choisi parmi les flavonoïdes et notamment les composés de formule : formule dans laquelle : - Ri, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, au moins l'un des substituants Ri, R2, R3 ou R4 étant autre que H et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, - R5 est choisi parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, et un groupe O-glycosyle, - R6 est choisi parmi un groupe cyclohexyle, un groupe phényle et un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH et un groupe alkoxy en C1-C4, - et désigne soit une double liaison, soit une simple liaison. Les agents cytotoxiques peuvent être utilisés à leur dose habituelle et dans ce cas, leur efficacité est améliorée, ou à des doses plus faibles compte tenu de l'augmentation de leur efficacité antitumorale. La présente invention a également pour objet une composition ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes en interférant sur la génération de cellules clonogènes, soit par stimulation de la prolifération et recrutement, soit par inhibition de la prolifération, comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un flavonoïde et notamment d'une composé de formule I choisie parmi les composés de formule : formule dans laquelle : - R1, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4 étant autre que H et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, - R5 est choisi parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4 et un groupe O-glycosyle, - R6 est choisi parmi un groupe cyclohexyle, un groupe phényle et un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH et un groupe alkoxy en C1-C4, - et .777777. désigne soit une double liaison, soit une simple liaison. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un flavonoïde et notamment d'un composé de formule 1 telle que définie ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament destiné à interférer (par induction ou inhibition) avec la génération de cellules clonogènes dans les tumeurs lors d'un traitement par au moins un agent cytotoxique. Dans le traitement chimiothérapeutique des cancers par des agents cytotoxiques, les flavonoïdes et en particulier les composés de formule I peuvent être administrés au début des traitements chimiothérapeutiques soit en une fois, soit plusieurs jours au début de ces traitements (par exemple pendant 5 à 7 jours) et, en fonction du protocole chimiothérapeutique, au début de chaque cycle de traitement (par exemple pendant 2 à 5 jours) au cours de chaque cure. Les composés de formule I sont avantageusement administrés par perfusion (généralement en 1 à 3 heures) à des doses de 5 à 50 mg/kg/jour ou 200 à 2000 mg/m2/jour. Afin d'obtenir un effet maximal sur la production de cellules clonogènes, les flavonoïdes doivent être administrés de telle manière que les concentrations tissulaires obtenues soient les plus élevées qu'il est possible d'envisager. Pour les protocoles de traitement dans les phases aiguës des cures, la voie intraveineuse est à privilégier en utilisant : - des solutés de perfusion prêts à l'emploi (poches, flacons ...) destinés à être administrés tels quels par perfusion intraveineuse à l'aide d'une ligne de perfusion et selon le débit recommandé : - des lyophilisats à remettre en solution pour la perfusion intraveineuse à l'aide des solutés pharmaceutiques connus de l'homme de l'art ; - pour les traitements d'entretien, il est également possible d'envisager la voie orale lorsque le traitement de la chimiothérapie privilégie l'administration de cytostatiques par voie orale. A cette fin, pourront être utilisés des lyocs (pour absorption per-linguale), des comprimés à libération instantanée ou retardée, les solutions orales, les suspensions, les granulés, les gélules Les composés de formule (1) sont pour leur majorité des composés d'origine naturelle ou sont des dérivés de composés d'origine naturelle. Comme exemples on peut citer : 1) des flavones telles que : - la quercetine, - la 4-hydroxyflavone, - la 6-hydroxyflavone, - la 7-hydroxyflavone, - la 5-méthoxyflavone, - la 6-méthoxyflavone, - la 7-méthoxyflavone, - la 2-cyclohexyl-5-hydroxy-chromone, - la 2-cyclohexyl-6-hydroxy-chromone, - la 2-cyclohexyl-7-hydroxy-chromone, - la wogonine ou 5,7-dihydroxy 8-méthoxyflavone, - l'acacetine ou 5,7-dihydroxy 4'-méthoxyflavone, - la pédalitine ou 5,6,3',4'-tétrahydroxy 7-méthoxyflavone, - l'apigenine ou 5,7,4'-trihydroxyflavone, - la lutéoline ou 5,7,3',4'-tétrahydroxyflavone, - la baicaleine ou 5,6,7-trihydroxyflavone, - la scutellareine ou 5,6,7,4'-tétrahydroxyflavone, - la fisetine ou 7,3',4'-trihydroxy-flavonol, - la robinetine ou 7,3',4',5'-tétrahydroxy-flavonol, - le kaempferol ou 5,7,4'-trihydroxy-flavonol, - le kaempferide ou 5,7-dihydroxy 4'-méthoxy-flavonol, - le morin ou 5,7,2',4'-tétrahydroxy-flavonol, - la myricetine ou 5,7,3',4',5'-pentahydroxy-flavonol, 2) des flavanolols tels que : - l'aromadendrine ou 5,7,4'-trihydroxy-flavanolol, - la fustine ou 7,3',4'-trihydroxy-flavanolol, - l'hydroxyrobinetine ou 7,3',4',5'-tétrahydroxy-flavanolol, - la taxifoline ou 5,7,3',4'-tétrahydroxy-flavanolol, 3) des flavanones tels que : - la naringénine ou 5,6,4'-trihydroxy-flavanone, - la 7,4'-dihydroxy-flavanone, - l'ériodictyol ou 5,7,3',4'-tétrahydroxy-flavanone, - l'hesperetine ou 5,7-3'-trihydroxy-flavanone. Les agents cytotoxiques peuvent être choisis parmi : i) des agents intercalants, notamment la daunorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la zorubicine, l'aclarubicine, la pirarubicine, l'acridine, la mitoxanthrone, l'actinomycine D, l'acétate d'eptilinium ; ii) des agents alkylants choisis parmi les dérivés du platine (carboplatine, oxaliplatine) ; iii) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents alkylants : - cyclophosphamide, ifosfamide, chlormétrine, melphalan, chlorambucil, estramustine, - busulfan, mitomycine C, - nitrosourées : BCNU (carmustine), CCNU (lomustine), fotémustine, streptozotocine, - triazènes ou dérivés : procarbazine, dacarbazine, - pipobroman, -éthylène-imines : altretamine, triéthylène-thiophosphoramide, iv) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents anti-métaboliques : - antifoliques : méthotrexate, raltitrexed, - antipyrimidiques : 5-fluorouracil (5-FU), cytarabine (Ara-C), - hydroxyurée - antipuriques : purinéthol, thioguanine, pentostatine, cladnbine - inducteurs de la synthèse de nucléosides cytotoxiques : gemcitabine, v) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents tubulo-affins : - vinca-alcaloïdes désorganisant le fuseau mitotique : vincristine, vinblastine, vindésine, navelbine - agents bloquant la dépolymérisation du fuseau mitotique : paclitaxel, docetaxel - agents induisant des cassures de l'ADN par inhibition de la topoisomérase II : étoposide, téniposide - inhibiteurs de la topoisomérase I induisant des coupures de l'ADN : topotécan, irinotécan, vi) un agent scindant, fragmentant l'ADN, telle la bléomycine, vii) un des composés suivants ; plicamycine, L asparaginase, mitoguazone, dacarbazine, viii) un stéroïde progestatif anticancéreux : médroxy-progestérone, mégestrol, ix) un stéroïde oestrogénique anticancéreux : diéthylstilbestrol ; fosfestrol tétrasodique, x) un anti-oestrogène : tamoxifène,droloxifène, raloxifène, amino-gluthétimide, xi) un anti-androgène stéroïdien (ex cyprotérone) ou un anti-androgène non stéroïdien (flutamide, nilutamide). En particulier, les composés de formule I peuvent être associés -à tous les traitements par les agents cytotoxiques majeurs utilisés dans les polychimiothérapies des tumeurs solides tels : - les agents alkylants : oxazophorines (cyclophosphamide, ifosfamide, chlorambucil, melphalan) - les nitrosourées - la mitomycine C - les anti-métabolites comme le méthotrexate, le 5-FU, l'Ara-C - les agents interférant avec la tubuline : vinca-alcaloïdes (vincristine, vinblastine, vindésine, navelbine), les taxoïdes (paclitaxel, docétaxel), les dérivés des-épipodophyllotoxines (étoposide, téniposide) - la bléomycine - les inhibiteurs de la topoisomérase I: topotécan, irinotécan. De même, les composés de formule1 peuvent être associés aux traitements par les agents cytotoxiques majeurs utilisés en oncohématologie pour le traitement des cancers du sang : - maladie de Hodgkin : cyclophosphamide, mechloréthamine, chlorambucil, melphalan, ifosfamide, étoposide, doxorubicine, daunorubicine ; - leucémies aiguës : méthotrexate, 6-mercaptopurine, cytarabine, vinblastine, vincristine, doxorubicine, daunorubicine, L-asparaginase ; - lymphomes malins non hodgkiniens : mechloréthamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, methotrexate, cytarabine, vinblastine, vincristine, étoposide, doxorubicine, daunorubicine, carmustine, lomustine, cisplatine ; - leucémies lymphoïdes chroniques méchlorétamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide. On donnera ci-après des exemples de modalité d'utilisation des composés de formule I dans des protocoles de mono ou polychimiothérapie par des agents cytotoxiques. A. Tumeurs solides 1 / Cancers du poumon 1. 1. non à petites cellules (stade avancé) : au protocole recommandé (T. Le Chevalier et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 360- 367) sont ajoutées les perfusions intraveineuses d'un composé de formule 1 : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J1, J8, J15, J22, J29, et J36 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . navelbine 30 mg /m2/jour i.v. J1, J8t J15, J22, J29, et J36 . cisplatine 120 mg/m2 i.v. J, et Jzs Cette cure est à répéter 8 fois. 1. 2. à petites cellules (stade avancé) : - au protocole recommandé CAV ou VAC (B.J. Roth et al., J. Clin. Oncol. 1992 , 10 : 282-291) sont ajoutées les perfusions de flavonoïde . dose voie jours flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour I.V. J1 perfusion de 1 h cyclosphophamide 1000 mg /m2 I.V J1 bolus doxorubicine 40 à 50 mg/m2 i.v. J1 bolus . vincristine 1 à 1,4 mg/m2 i.v. J1 bolus (max 2 mg) Cette cure est à répéter 6 fois tous les 21 jours. - au protocole recommandé Pt-E (B.J. Roth et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 282-291) sont ajoutées les perfusions de flavonoïde dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1- J5 perfusion de 1 h . cisplatine 20 mg mg /m2/jour i.v. J1- J5 perfusion de 20 à 60 minutes . étoposide 80 mg/m2/jour i.v. J1- J5 perfusion de 60 minutes chaque cycle est répété tous les 21 jours et la cure comprend 6 cycles. 1. 3. cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique : # monochimiothérapie : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour Ji, Js, J15 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. puis 1 semaine/repos perfusion de 1 h . gemcitabine 1000 mg/m2/jour i v. J1, j8e J15 perfusion de 0,5 heure puis 1 semaine/repos la cure pouvant comporter la répétition de ce cycle de 4 semaines. # association gemcitabine/cisplatine : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. Ji - J5, J8 - Jais perfusion de 1 h . gemcitabine 1000 mg/m2/jour i.v. J1, Ja. J15 perfusion de 0,5 heure . cisplatine 20 mg/nrVjour i.v. Il perfusion de 20-60 minutes la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 jours. 2 / Cancers du sein - protocole CMF en traitement adjuvant du cancer du sein opérable (G. Bonnadonna et al., N. Engl. J. Med.;1976 ; 294 : 405-410) : dose voie jours flavonoide 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1 àJ14 perfusion de 1 h cyclophosphamide 100 mg /m2/jour orale J1 à J14 méthotrexate 40 mg/m2 i v. J1 etJs bolus . 5-FU 600 mg/m2 i.v. J1 etJs chaque cycle est répété tous les 28 jours et la cure comporte 6 cycles. - protocole AC (B. Fisher et al., J. Clin. Oncol. ; 1990 ; 8 : 1483 - 1496) en traitement adjuvant : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. il perfusion de 1 h . doxorubicine 60 mg /m2 i.v. J1 bolus . cyclophosphamide 600 mg/m2 i.v. J1 bolus chaque cycle est répété tous les 21 jours et la cure comporte 4 cycles. - cancers du sein avec métastases : - dans le protocole FAC (A. U. Buzdar et al., Cancer 1981 ; 2537 - 2542) et ses différentes adaptations, les perfusions de flavonoïde sont ajoutées selon le schéma (non limitatif) suivant : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J1 -J5 et J8 - J12 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. ou J1-J5 perfusion de 1 h 5-FU 500 mg /m2/jour i.v. J1 etJa ou J1-J2 bolus . doxorubicine 50 mg/m2 i.v. J, ou bolus J1 et J2 cyclophosphamide 500 mg/m2 bolus i.v. J1 ou orale J1 chaque cycle est répété toutes les 3 semaines jusqu'au diagnostic d'une nouvelle progression de la maladie. - dans le protocole CAF (G. Falkson et al., Cancer 1985 ; 56 : 219 - 224) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-J14 perfusion de 1 h . cyclophosphamide 100 mg /m2/jour orale J1-J14 . doxorubicine 30 mg/m2 i.v. J1 et J8 bolus . 5-FU 500 mg/m2 i.v. JietJ8 bolus chaque cycle est répété tous les 28 jours jusqu'au diagnostic d'une nouvelle progression de la maladie. - dans le protocole CMF : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-J5etJs-J12 perfusion de 1 h . cyclophosphamide 600 mg /m2/jour I.v. il et J8 bolus . méthotrexate 40 mg/m2/jour i.v. J1 et J8 bolus . 5-FU 600 mg/m2/jour i.v. J1 et J8 bolus ce cycle est à répéter toutes les 3 à 5 semaines et la cure comporte 6 cycles. - dans le protocole CMF-VP : dose voie jours J1-JS . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J8- J12 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. jl5-jl9 perfusion de 1 h J22 - J26 . cyclophosphamide 2 à 2,5 mg /kg/jour orale chaque jour . méthotrexate 25 à 50 mg/m2/jour i.v. Jas J8,Jl5t J22 . 5-FU 300 à 500 mg/m2/jour i.v. J1, JaJ15, J22 . vincristine 0,6 à 1,2 mg/m2/jour i.v. J1. J8.JI5, J22 . prednisone 30 mg/m2/jour orale de J1 à J10 cette cure est à répéter toutes les 4 semaines. - dans le protocole FEC : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. et J8 - J12 perfusion de 1 h . 5-FU 600 mg /m2/jour i.v J 1 et Ja . épirubicine 50 mg/m2 i.v. il . cyclophosphamide 600 mg/m2 i.v. J1 cette cure est à répéter toutes les 3 semaines. - dans le protocole MMC-VBC (C. Brambilla et al., Tumori, 1989 ; 75 : 141- 144) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/kg/jour J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. et J15 - Jie perfusion de 1 heure . mitomycine C 10 mg /m2 i.v J1 bolus . vinblastine 50 mg/m2/jour i.v. J1 et J15 bolus cette cure est à répéter tous les 28 jours jusqu'au diagnostic de progression de la maladie. - dans le protocole NFL (S. E. Jones et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 1736 - 1739) : dose voie jours flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J1 - J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . mitoxantrone 10 mg /m2 I.V J1 bolus . 5-FU 1000 mg /m2 i.v J,-J3 en perfusion de 24 heures . leucovorine 100 mg/m2 i.v. J1 bolus la cure comporte deux cycles espacés de 21 jours puis nécessite une évaluation. Les perfusions de flavonoïde peuvent également être associées au traitement des cancers du sein avec métastases lorsque un taxoïde est utilisé, par exemple: - avec paclitaxel (F. A. Holmes et al., J. Natl Cancer Inst. 1991 ; 83 : 1797 - 1805) dans le traitement des formes avec métastases éventuellement résistantes aux anthracyclines : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. Je - jas perfusion de 1 h . paclitaxel 175 mg /m2 i.v Ji en perfusion de 3 à 24 heures Ce cycle est répété tous les 21 jours jusqu'à ce qu'une nouvelle progression de la maladie soit diagnostiquée. - avec docetaxel (C. A. Hudis et al., J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 58 -65), dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique, résistant ou en rechute après chimiothérapie cytoxique (ayant comporté une anthracycline) ou en rechute au cours d'un traitement adjuvant : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. Je - jas perfusion de 1 h . docetaxel 100 mg 1m2 i.v J1 ou 60-100 mg/m2 en perfusion de 1 heure (ou de 24 heures) Ce cycle est répété tous les 21 jours pour une cure de 2 cycles ou jusqu'à apparition d'une progression de la maladie. - dans les protocoles d'intensification de dose, associant une transplantation de cellules médullaires autologues et de cellules-souches du sang périphérique, en consolidation du traitement de première intention, par exemple : - protocole CPB (W. P. Peters et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 132 - 1143), dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches a lieu les jours J-1, Jo et J1 : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 Mg/M2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J à J-1 perfusion de 1 h . cyclophosphamide 1875 mg /m2 i.v J-6 à J-4 en perfusion de 1 heure . cisplatine 55 mg/m2/jour i.v. J-6 à J-4 en perfusion continue de 24 heures . carmustine 600 mg/m2/jour i.v. J-3 (BCNU) en perfusion de 2 heures - protocole CTCb (K. Antman et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 102 - 110), dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches a lieu le jour Jo: dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J.7 à J-1 perfusion de 1 h . cyclophosphamide 1500 mg /m2 i.v J-7 à J-3 en perfusion continue de 24 heures (4 doses) . thiotepa 125 mg/m2 i.v. J-7 à J-3 en perfusion continue de 24 heures(4 doses) . carboplatine 200 mg/m2 i.v. J-7 à J-3 en perfusion continue de 24 heures(4 doses) - protocole CTM (L.E. Damon et al., J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 560-571 et I.C. Henderson et al., J. Cellular Biochem. 1994 (Suppl 18B) : 95) dans lequel la perfusion i. v. de cellules-souches hématopoïetiques a lieu le jour dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J-6 à J~, perfusion de 1 h . cyclophosphamide 1500 mg /m2/jour i.v J-6 à J-3 en perfusion de 1 heure . thiotepa 150 mg/m2/jour i.v. J-6 à J-3 en perfusion de 2 heures . mitoxantrone 10 - 15 mg/m2 i.v. J-6 à J-3 en perfusion de 1 heure 3 / Cancers gynécologiques 3. 1 Cancer de l'ovaire : - pour le traitement des carcinomes ovariens, en particulier métastatiques : i) protocole PAC (G. A. Omura et al. J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 457 - 465) : les perfusions de flavonoïdes sont administrées selon le schéma suivant : dose voie jours flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-JS perfusion de 1 h . cisplatine 50 mg /m2 J1 (ou 40 -90 mg/m2) i.v. perfusion de 1 à 2 heures doxorubicine 50 mg/m2 bolus i.v. J1 (ou 30 à 50 mg/m2) cyclosphosphamide 1000 mg/m2 i.v. J1 perfusion de 1 à 2 heures (ou 200 à 600 mg/m2) ce cycle est répété tous les 21 à 28 jours et la cure comporte 8 cycles. ii) protocole altretamine, d'après A. Marietta et al. (Gynecol. Oncol. 1990 ; 36 : 93-96) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. Ja-J12 perfusion de 1 h . altretamine 200 mg /m2/jour J1-J15 divisés en 4 doses orale la cure comportant deux cycles, espacés de 28 jours. ii) protocole paclitaxel : les flavonoïdes peuvent être ajoutés au protocole de paclitaxel tel qu'il a été décrit par W.P. Mc Guire et al. (Ann. Intern. Med. 1989 ; 111 . 273 - 279) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-J3 perfusion de 1 h . paclitaxel 135 mg /m2 perfusion de 3 heures ou de i.v. il 24 heures la cure comportant deux de ces cycles, espacés de 28 jours (avec évaluation à l'issue). - pour le traitement des carcinomes ovariens métastatiques et réfractaires, les flavonoïdes peuvent être ajoutés au protocole de seconde intention, à base de topotécan : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. Ji - Js perfusion de 1 h . topotecan 1,5 mg /m2/jour perfusion de 0,5 heure i.v. J1-J5 la cure comportant deux cycles, espacés de 21 jours (avec évaluation à l'issue) d'après A. P. Kudelka et al. (J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 1552 - 1557). 3. 2 Tumeurs trophoblastiques : - chez les patientes à faible risque, les flavonoïdes pourront être associés au protocole décrit par H. Takamizawa et al. (Semin. Surg. Oncol. 1987 ; 3 : 36 - 44) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. il -j5 perfusion de 1 h . methotrexate (MTX) 20 mg /jour i.m. il-j5 . dactinomycine 0,5 mg /jour en bolus i.v. Jl-J5 (DACT) (protocole MTX-DATC). 3. 3 Cancers de l'utérus : - les flavonoïdes peuvent également être associés au protocole CAV (ou VAC) selon le schéma ci-après : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-J3 perfusion de 1 h . cyclophosphamide 750 - 1200 mg/m2 i.v. J1 en perfusion . doxorubicine 45 -50 mg/m2 i.v. J1 en perfusion . vincristine 1,4 mg/m2 i.v. J1 la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 jours. - dans le protocole FAP : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i v. J1- Js perfusion de 1 h . fluorouracile (5-FU) 600 mg/m2/jour i.v. il, is . doxorubicine 30 mg/m2 i.v. il . cisplatine 75 mg/m2 i.v. J1 la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 ou 28 jours. 4 / Cancers du testicule et de la prostate - les flavonoïdes peuvent également être associés aux protocoles du cancer des testicules : protocole BEP : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-J5 perfusion de 1 h . bléomycine 30 mg/m2 i.v. J1 en perfusion . étoposide 100 mg/m2/jour i.v. J1-J5 en perfusion . cisplatine 20 mg/m2/jour i.v. J1-J5 la cure comportant 3 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours. 5 / Cancers de la vessie - les flavonoïdes peuvent être associés au protocole CISCA2 (aussi appelé PAC) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-JS perfusion de 1 h cisplatine 50 mg/m2 i.v. J1 cyclophosphamide 600 mg/m2 i.v. J1 en perfusion . doxorubicine 75 mg/m2 i.v. J1 en perfusion le cycle étant à répéter toutes les 3 semaines. - dans le protocole MVAC (d'après CN Sternberg et L, J. Urol. 1988 ; 139 : 461 - 469) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J1-J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J15-J18 perfusion de 1 h J22 - J25 . méthotrexate 30 mg/m2 bolus i.v. J1.J15.J22 . vinblastine 3 mg/m2 i.v. J2 ou J2, J151 J22 . doxorubicine 30 mg/m2 bolus i.v. J2 . cisplatine 70-100 mg/m2 i.v J1 ou J2 perfusion de 1 h ce cycle étant répété toutes les 4 à 5 semaines, au minimum pour 2 cycles. 6 / Carcinomes naso-pharyngés / Cancers de la tête et du cou - Les flavonoïdes peuvent être valablement associés aux protocoles de polychimiothérapie utilisés dans le traitement de ces cancers : 6. 1 Cancers naso-pharyngés : - protocole ABVD : dose voie jours flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J1-J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J8-jlo perfusion de 1 h ou J15-J17 doxorubicine 30 mg/m2/jour i.v. J, etJsou J,5 . bléomycine 10 mg/m2/jour i.v. J1 et Js ou J15 . vinblastine 6 mg/m2/jour i.v. J1 et Js ou J15 dacarbazine 200 mg/m2/jour i.v. J1 etJsou J15 la cure comportant 1 à 6 cycles répétés à raison de 1 cycle toutes les 4 semaines. 6. 2 Cancers de la tête et du cou avec métastases : - dans le protocole Pt-FU (ex : pour les cancers du pharynx) : d'aprèsle DVAL Study Group (New Engl. J. M. 1991 ; 324 : 1685 - 1690) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. il-j5 perfusion de 1 h . cisplatine 100 mg/m2 i.v. J1 perfusion de 1 heure . fluorouracile (5-FU) 1000 mg/m2/jour i.v. il -j5 perfusion continue la cure comportant deux cycles, à raison de 1 cycle toutes les 3 semaines. 7 / Sarcomes des tissus mous - Les flavonoïdes peuvent être introduits dans un protocole tel que le protocole CYVADIC : - d'après H.M. Pinedo et al. (Cancer 1984 ; 1825) : dose voie jours J 1-J5 . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour Js-Jio ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J15-J17 perfusion de 1 h . cyclophosphamide (Cy) 500 mg/m2 bolus i.v. J2 . vincristine (V) 1,5 mg/m2/jour bolus i.v. J1,Ja,J15 . doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i.v. J2 . dacarbazine (DIC) 250 mg/m2/jour i.v. J1 -J5 perfusion de 15 minutes la cure comportant la répétition de ce cycle toutes .les 4 semaines, d'abord pour 2 cycles. 8 / Cancer de la prostate hormono-refractaire, avec métastases - dans le protocole VBL-estramustine, d'après G. R. Hudis et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10: 1754: 1761) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J , -J3, JS-J1o ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J15-Jl7, J22-J24 perfusion de 1 h J29 - J31, J36-J38 . vinblastine 4 mg/m2/jour bolus i.v. J, JB,J,s, Jzz, Jz9, J36 . estramustine 200 mg/m2 tid orale chaque jour pendant 6 (600 mg/m2/jour) semaines un cycle de traitement durant 6 semaines et étant suivi de 2 semaines d'intervalle libre. 9 / Cancers des cellules germinales i) pour les tumeurs de pronostic favorable : - protocole Pt-E, d'après G.J. Bosl et al. (J. Clin. Oncol. 1988 ; 6 : 1231 - 1238) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J 1-JS perfusion de 1 h . cisplatin (Pt) 20 mg/m2/jour i.v. J 1-jus perfusion de 20 à 60 minutes . étoposide (E) 100 mg/m2 /jour I.V. J 1-JS perfusion de 1 heure la cure comportant 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 ou 28 jours. ii) pour les tumeurs avec métastases : - protocole PEB, d'après S.D. Williams et al. (N. Eng. J. Med. 1987 ; 1435-1440): dose voie jours flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J 1 - Js ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J g-J11 perfusion de 1 h J16- J18 cisplatine (P) 20 mg/m2/jour i.v. J,-J5 perfusion de 20 à 60 minutes étoposide (E) 100 mg/m2/jour i.v. J2j J9j J16 perfusion de 1 heure bléomycine (B) 30U (ou mg)/jour i.v. J 1-jus bolus la cure comportant 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours. 10 / Cancers du rein - carcinome rénal métastatique : les flavonoïdes peuvent être introduits dans le protocole décrit par M. J. Wilkinson et al. (Cancer 1993 ; 3601- 3604) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J8-jis perfusion de 1 h . floxuridine 0,075 mg/kg/jour i.v. J1-J14 perfusion continue la cure comportant deux cycles espacés de 28 jours. - néphroblastome : les flavonoïdes peuvent être introduits dans le protocole DAVE : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J -J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J8-jlo perfusion de 1 h . dactinomycine 0,6 mg/m2/jour i.v. J1, Ja . doxorubicine 30 mg/m2/jour i.v. J1, Ja . cyclophosphamide 200 mg/m2 /jour i.v. J1, Ja ~~~~~~~~~~~~~perfusion de 1 heure à raison d'un cycle toutes les 3 à 4 semaines. 11 / Cancers du tube digestif 11. 1 Cancers de l'oesophage: - les flavonoïdes peuvent être introduits dans le protocole FAP selon : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J1-J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. Ja-J1o perfusion de 1 h . 5-fluorouracile (5-FU) 600 mg/m2 i.v. il, J8 . doxorubicine 30 mg/m2 i.v. J . cisplatine 75 mg/m2 i.v. J 1 ce cycle étant répété toutes les 3 à 4 semaines. 11. 2 Cancers de l'estomac - dans les carcinomes gastriques avancés et/ou avec métastases : - protocole EAP (d'après P. Preusser et al. , J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 1310) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-J5, J8-JlO perfusion de 1 h . étoposide 120 mg/m2/jour i.v. J3, J4, J5 ou perfusion de 1 heure J4-J6 . doxorubicine 20 mg/m2/jour bolus i.v. J1, J7 . cisplatine 40 mg/m2/jour i.v. J2, J8 perfusion de 1 heure à raison de 1 cycle tous les 28 jours. - protocole FAMtx : d'après J.A. Wils et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 89 : 827): dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-J3 perfusion de 1 h . fluorouracile (5-FU) (F) 1500 mg/m2 bolus i.v. J1 1 heure près le méthotrexate . doxorubicine (A) 30 mg/m2 bolus i.v. J15 . méthotrexate (Mtx) 1500 mg/m2 i.v. J1 perfusion de 30 minutes la cure comportant d'abord deux cycles, espacés de 28 jours. - chez certains malades, ce protocole ou sa variante (l'épirubicine remplaçant la doxorubicine) pourront être utilisés selon le schéma suivant : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J, -J3 perfusion de 1 h . fluorouracile (5-FU) 1500 mg/m2 i.v. J1 . doxorubicine (A) 30 mg/m2 bolus i.v. Ji = FAMTx ou . épirubicine (A) 60 mg/m2 bolus i.v. Ji = FEMTx . méthotrexate 1500 mg/m2 i.v. Ji (à perfuser avant le 5-FU) . leucovorine 15 mg/mz/jour orale J2-J4 12 / Cancers colo-rectaux - les flavonoïdes peuvent être introduits dans le protocole de traitement adjuvant FU-Levamizole du cancer colo-rectal (d'après C.G. Moertel et al. , N. Eng. J. Med. 1990 ; 322 : 352) : dose voie jours flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour Ji-j5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J29-J31 perfusion de 1 h 5-fluorouracile 450 mg/m2/jour bolus i.v. J1-JS . 5-fluorouracile 450 mg/m2 bolus i.v. J29 lévamisole 50 mg tid orale 3 jours/semaine une semaine sur deux le traitement en bolus par le 5-FU étant répété chaque semaine après la phase d'induction J1- J5, pendant.52 semaines ; celui par un flavonoïde étant répété sur le même rythme, le jour du bolus de 5-FU puis les 2 jours suivants. - pour le traitement du cancer colo-rectal, refractaire au traitement par 5-fluorouracile (5-FU) et avec métastases : - d'après M.L Rothenberg et al. (J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 1128-1135) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J,-J3, J8-J,o, J,5-J", ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J22-J24 perfusion de 1 h irinotecan 125 mg/m2/jour i.v. J1, J8, J15, J22 la cure comportant deux cycles, espacés de 42 jours. 13 / Sarcomes de Kaposi - les flavonoïdes peuvent être associés aux deux protocoles utlisant des antracyclines formulées en liposomes : i) protocole décnt par P.S. Gill et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 996-1003) et C. A. Presant et al. (Lancet 1993 ; 341 : 1242-1243) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J1-J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. et J15-J17 perfusion de 1 h . daunorubicine liposomale 20 mg/m2/jour i.v. J1, J1s perfusion de 1 heure la cure comportant deux cycles répétés à 28 jours d'intervalle avant d'évaluer les effets. il) protocole de M. Harrison et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 :914-920) : dose voie jours . flavonoide 200-2000 mg/m2/jour J 1 - J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . doxorubicine 20 mg/m2 i.v. il liposomale perfusion de 30 minutes la cure comportant deux cycles répétés à 28 jours d'intervalle avant d'évaluer les effets. 14 / Mélanomes métastatiques - les flavonoïdes peuvent également être incorporés aux protocoles combinés de traitement des mélanomes malins métastatiques : - protocole DTIC/TAM : d'après G. Cocconi et al. (N. Eng. J. Med. 1992 ; 327 : 516), la cure comprenant la répétition de 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours, selon le schéma ci-après : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J1-Js ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . dacarbazine 250 mg/m2/jour i.v. Jl-J5 (DTIC) perfusion [15 à 30 min. si cathéter central] ou [30 min. si perfusion périphérique dans 250 ml 1 . tamoxifen 20 mg/m2/jour orale J1-Js (TAM) la cure comportant 4 cycles à raison de 1 cycle tous les 21 jours. 15 / Carcinome neuroendocrine - les flavonoïdes peuvent être associés au protocole décrit par C.G. Moertel et al. (Cancer 1991 ; 68 : 227) : - protocole Pt-E : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J 1 - J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . étoposide 130 mg/m2/jour i.v. J1-J3 perfusion de 1 heure . cisplatine 45 mg/m2/jour i.v. J2, J3 perfusion de 1 heure la cure comportant deux cycles répétés tous les 28 jours. 16 / Cancer du pancréas - adéno-carcinome pancréatique de stade avancé : les flavonoïdes peuvent être associés au traitement par gemcitabine, selon le protocle de M. Moore et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995 ; 14 : 473) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J1-J3, JS-J1o, J15, ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J22J29, J36, J43, J57 perfusion de 1 h gemcitabine 1000 mg/m2 i.v. J1, J8, J15, J22, J29, perfusion de 0,5 heure J36,J43, puis J57 puis une fois/semaine pendant 3 semaines puis 1 semaine repos et évaluation B. Onco-hématologie 1 / Leucémies aiguës de l'adulte 1. 1. Leucémie lymphoblastique aigue : 1.1.1. Protocole de Linker Les flavonoïdes peuvent être ajoutés aux protocoles de Linker - Chimiothérapie d'induction et chimiothérapie de consolidation . (voir C.A. Linker et al. Blood 1987 ; 69 : 1242-1248 et C. A. Linker et al. Blood 1991 ; 78 : 2814-2822) selon les schémas suivants : i) chimiothérapie d'induction : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J1-J5, J8-J12, J15ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J19 perfusion de 1 h . daunorubicine 50 mg/m2 bolus i.v. J1, J2, J3 toutes les 24 heures (30 mg/m2 chez les patients de + de 50 ans) . vincristine 2 mg bolus i.v. J1, J8, J15, J22 . prednisone 60 mg/m2/jour orale J1-J28 . L-asparaginase 6000 U/m2 i.m. J17-J28 ii) chimiothérapie de consolidation (régime A) : dose voie jours flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J1-J5, J8-Jl2 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h daunorubicine 50 mg/m2 bolus i.v. J1, J2 toutes les 24 heures . vincristine 2 mg bolus i.v. J1, J8 . prednisone 60 mg/m2/jour orale J1-J14 divisés en 3 doses . L-asparaginase 12000 U/m2 i m. J2, J4, J 7, Jg et J 14 la cure de consolidation A comprend 4 cycles consécutifs tels que celui décrit ci-dessus = Cycles 1,3, 5 et 7. iii) chimiothérapie de consolidation (régimes B et C) : Les régimes décrits ci-dessous correspondent aux cycles de consolidation 2, 4,6 et 8 (régime B) et 9 (régime C), décrits par C. A. Linker et al. : régime B : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J1-J5. Ja-J12 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . Ara-C 300 mg/m2 i.v. J1, J4, J8i J11 perfusion de 2 heures . téniposide 165 mg/m2 i.v. J1, J4, J81 J11 perfusion de 2 heures (4 cycles) régime C : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . méthotrexate 690 mg/m2 i.v. J1-J2 perfusion continue de 42 heures . leucovorin 15 mg/m2 orale J2-J5 toutes les 6 heures 1.1.2. Protocole de Hoelzer Les flavonoïdes pourront être ajoutés aux cytotoxiques de ce protocole de polychimiothérapie (D. Hoelzer et al., Blood 1984 ; 64 : 38-47, D. Hoelzer et al. , Blood 1988 ; 71 : 123-131) selon le schéma suivant : i) chimiothérapie d'induction / Phase 1 : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J1-J5, Ja-J12, J15-J19 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . daunorubicine 25 mg/m2 i.v. Ji.Js,Ji5,J22 . vincristine 1,5 mg/m2 i.v. J1, J8, J15, J22 (maximum 2 m . prednisone 60 mg/m2 orale Ji-Jsa . L-asparaginase 5000 U/m2 i.m. J, -J,4 maximum 2 mg) ii) chimiothérapie d'induction / Phase 2 : La phase 2 de l'induction pourra être réalisée comme suit : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J29 - J33, J3s-Jao, ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J43-J47 perfusion de 1 h . cyclosphosphamide 650 mg/m2 i.v. J29, J43, J57 (maximum 1000 mg) . cytarabine 75 mg/m2/jour i.v. J3,-J34, J38 - J41 perfusion de 1 heure J45-J48, J52-J55 . mercaptopurine 60 mg/m2 orale J29-J57 . methotrexate 10 mg/m2/jour i.v. J31, J38, J45 J52 (maximum 15 mg) iii) chimiothérapie de ré-induction / Phase 1 : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J1-J5, Ja# J12, ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J15-J19, J22-J26 perfusion de 1 h . doxorubicine 25 mg/m2/jour i.v. J J8, J15l J22 dexamethasone 10 mg/m2/jour orale J, -J28 . vincristine 1,5 mg/m2/jour orale J1, Je, J15 et J22 (maximum 2 m iv) chimiothérapie de ré-induction/ Phase 2 : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J3, -J35, J38-J42 perfusion de 1 h . cyclophosphamide 650 mg/m2 i.v. J29 (maximum: 1000 m . cytarabine 75 mg/m2 i.v. J31-J34, J38-J41 . thioguanine 60 mg/m2 orale J29-J42 1. 2. Leucémies myéloïdes aiguës : 1. 2.1. Traitement de l'adulte de tout âge Les flavonoïdes peuvent être ajoutés, selon le schéma ci-dessous, au traitement incorporant la dose standard de cytarabine antérieurement décrit par R.O. Dilleman et al. (Blood, 1991 ; 78 : 2520-2526), Z.A. Arlin et al. (Leukemia 1990 ; 177-183) et P. H. Wiernik et al. (Blood 1992 ; 79 : 313- 319) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J1-J12 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . cytarabine 100-200 mg/m2/jour i.v. J1-J7 en perfusion continue . daunorubicine 45 mg/m2/jour en bolus i.v. J1-J3, ou (30 mg/m2/jour si âge J8 - J10 bzz 60 ans) ou . mitoxantrone 12 mg/m2 i.v. J1-J3 en bolus quotidien ou idarubicine 13 mg/m2 i.v. Ji-J3 en bolus quotidien 1.2.2. Traitement de l'adulte d'âge inférieur à 60 ans i) chimiothérapie d'induction : Ce cycle d'induction incorpore l'administration de cytarabine à forte dose selon le schéma suivant : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J1 -JlO ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . Ara-C (cytarabine) 2000 mg/m2ljour i.v. J1-J6 en perfusion de 2 heures, toutes les 12 heures . daunorubicine 60 mg/m2/jour i.v. J4-J6 en perfusion continue de 24 heures ou . cytarabine 3000 mg/m2/jour i.v. J1-J6 en perfusion de 1 heure, toutes les 12 heures . daunorubicine 45 mg/m2 bolus i.v. J7-J9 toutes les 24 heures (afin de réduire le risque de toxicité S. N.C., en cas d'insuffisance rénale, ajuster la posologie de cytarabine à la clairance de la créatinine) d'après L.E. Damon et al. (Leukemia 1994 ; 535-541), G.L. Phillips et al. (Blood 1991 ; 77 : 1429-1435) et G. Smith et al. (J. Clin. Oncol. 1997 ; 15 : 833-839). ii) chimiothérapie de consolidation : Le cycle, décrit ci-après, sera répété 8 fois, à raison de 1 cycle toutes les 4 à 6 semaines (d'après R.J. Mayer et al., N. Engl J. Med. 1994 ; 331 : 896-903) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. Ji-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cytarabine 3000 mg/m2 i.v. J1, J3, J5 en perfusion de 3 heures toutes les 12 heures (4 cycles) puis 100 mg/m2/jour . cytarabine toues les 12 heures s.c. J1-JS . daunorubicine 45 mg/m2 bolus i.v. Ji (4 cycles) iii) chimiothérapie de consolidation (avec forte dose de cytarabine) : Le cycle, décrit ci-après, devra être répété 2 fois et est adapté d'après G.L. Phillips et al. (Blood 1991 ; 77 : 1429-1435) ; S. N. Wolff et al. (J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 1260-1267) ; R. J. Mayer et al. (N. Engl J. Med. 1994 ; 896- 903) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J1Q ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cytarabine 3000 mg/m2 i.v. J1-J6 1 heure toutes les 12 heures . daunorubicine 30-45 mg/m2/jour bolus i.v. J,-J9 1 fois/jour 1.2.3. Traitement de l'adulte d'âge égal ou supérieur à 60 ans Les flavonoïdes pourront être ajoutés aux protocoles de chimiothérapies de consolidation ci-après : i) selon R. O. Dilman et al. (Blood 1991 ; 78 ; 2520-2526), Z.A. Arlin et al. (Leukemia 1990 ; 4 : 177-183), P.H. Wiernik et al. (Blood 1992 ; 79 : 313-319) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J, -J6 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cytarabine (Ara-C) 100-200 mg/m2 i.v. J, -jus perfusion continue de 24 heures . daunorubicine 30-45 mg/m2/jour i.v. J,, J2 bolus ou mitoxantrone 12 mg/m2/jour i.v. J1, J2 bolus ou idarubicine 13 mg/m2/jour i.v. J1, J2 bolus Il) selon R. J. Mayer et al. (N. Engl. J. Med. 194 ; 331 : 896-903) : dose voie jours flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J, -J6 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cytarabine 100 mg/m2 i.v. J, -J5 perfusion continue de 24 heures (4 cycles) puis . cytarabine 100 mg/m2 s.c. il, J5 toutes les 12 heures . daunorubicine 45 mg/m2/jour i.v. J1 bolus (4 cycles) iii) selon C. A. Linker et al. (Blood 1993 ; 81 : 311-318), N. Chao et al. (Blood 1993 ; 81 : 319-323) et A.M. Yeager at al. (N. Eng. J. Med. 1986 ; 145- 147) : Ce protocole comprend une transplantation de moëlle osseuse autologue (pratiquée le jour Jo) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J-7-J-2 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . busulfan 1 mg/kg qid orale J-7 à J-4 (au total 16 doses) . étoposide 60 mg/kg/jour i.v. J.3 perfusion de 10 heures ou dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J.9-J-1 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . busulfan 1 mg/kg qid orale J.9 à J-6 . cyclophosphamide 50 mg/kg/jour i.v. J.5 à J.2 ~~~~~~~~~~~~~perfusion de 1 heure iv) en cas de transplantation de moëlle osseuse allogène HLA-compatible selon: P. J. Tutscha et al. Blood 1987 ; 70 : 1382-1388, F. R. Applebaum et al., Ann. Int. Med. 1984 ; 101 : 581-588 : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J-?-J-1 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . busulfan 1 mg/kg qid orale J-7 à J-4 (au total 16 doses) . cyclophosphamide 60 mg/kg/jour i.v. J.3 à J-2 perfusion de 1 heure 2 / Leucémies chroniques de l'adulte 2. 1 Leucémie myéloïde chronique En phase myéloblastique, les flavonoïdes peuvent être ajoutés au traitement HU-Mith, décrit par C.A. Koller et al. (N. Engl. J. med. 1986 ; 315 : 1433-1438) : dose voie jours Ji-Js . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J8-Jl2 ou 5 - 50 mg/kg/jour J,5-J,9 perfusion de 1 h J22 - J26 . hydroxyurée 500 mg/jour orale tous les jours quotidien pendant . mithramycine 25ug/kg/jour i.v. 3 semaines puis perfusion de 2-4 heures 3 fois/semaine 2. 2 Leucémie lymphocytaire chronique 2. 2.1 Protocole FCG-CLL Les flavonoïdes peuvent être ajoutés aux combinaisons "chlorambucil pulsé" telles que décrites par E. Kimby et al. (Leuk. Lymphoma 1991 ; 5(Suppl.) 93-96) et par le FCGCLL (Blood 1990 ; 75 : 1422-1425) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-JS, J~8-J,2, J15 - J22 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . chlorambucil 0,1 mg/kg/jour orale 1 fois/jour ou . chlorambucil 0,4 mg/kg/jour orale J1 tous les 14 jours el . prednisone 75 mg/jour orale J1-J3 2. 2.2 Protocole fludarabine-CdA d'après H. G. Chun et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 175-188), M. J. Keating et al. (Blood 1989 ; 74 : 19-25 / J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 44-49) et A. Saven et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 570-574) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J, -J8 ou 5 - 50 mg/kg/jour (1 fois/mois pour 6 à perfusion de 1 h 12 cycles) . fludarabine 25-30 mg/m2/jour i.v. J,-J5 perfusion de 30 minutes [toutes les 4 semaines pour 6 à 12 cycles) ou . cladibrine 0,09 mg/kg/jour i.v. Jl-J7 en perfusion continue [1 cycle tous les 28 à 35 jours pour 1 à 9 cycles médiane : 4 cycles)] 3 / Maladies Ivmphoprolifératives 3. 1 Maladie de Hodgkin Les flavonoïdes peuvent être incorporés aux protocoles de polychimiothérapie utilisés classiquement pour le traitement du lymphome de Hodgkin : 3. 1.1 Protocole AVDB d'après G. Bonnadonna et al. (Cancer Clin. Trials 1979 ; 2 : 217-226) et G.P. Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993 ; 327 : 1478-1484) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J3, J15-J18 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . doxorubicine (A) 25 mg/m2 bolus i.v. J1, J15 . bléomycine (B) 10 U/m2 bolus i.v. Jl, J15 . vinblastine (V) 6 mg/m2 bolus i v. il, J15 . dacarbazine (D) 375 mg/m2 bolus i.v. J1. J15 la cure comportant 6 à 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours. 3.1.2 Protocole MOPP/ABVD d'après G. Bonnadonna et al. (Ann. Intern. Med. 1986 ; 739-746) et G. P. Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993 ; 327 '1478-1484) : Le protocole MOPP doit être alterné avec le protocole ABVD (cf. ≈3. 1.1) tous les 28 jours et la cure comporte 6 cycles : Protocole MOPP : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J3, J8-J" ou 5 - 50 mg/kg/jour et J14-J17 perfusion de 1 h . mechlorethamine 6 mg/m2 bolus i.v. J1, J (M) . vincristine (0) 1,4 mg/m2 bolus i.v. Ji, J8 (pas de maximum) . procarbazine 100 mg/m2/jour orale J1-J14 (P) prednisone (P) 40 mg/m2/jour orale J1,-J14 3.1.3 Protocole Stanford V d'après N.L. Bartlett et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 1080-1088) : dose voie jours Jl#Jg flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J8# J12 ou 5 - 50 mg/kg/jour J15-J19 perfusion de 1 h J22-J26 . doxorubicine 25 mg/m2 i.v. J1, J15 . vinblastine 6 mg/m2 bolus i.v. Jli J15 (4mg/m2 au cours du cycle 3 si âge z: 50 ans) . mechlorethamine 6 mg/m2 bolus i.v. Ji (M) vincristine 1,4 mg/m2 bolus i.v. J1, J22 (dose max : 2 mg) [1 mg/m2 au cours du cycle 3 si âge bzz 50 ans) . bléomycine 5 U/m2 i.v. J8i J22 . étoposide 60 mg/m2 orale J,5, J,6 . prednisone 40 mg/m2/jour orale 1/fois semaine (semaines 1~9) la cure comportant 3 cycles à raison de 1 cycle tous les 28 jours. 3. 1.4 Protocole EVA d'après G.P. Canellos et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1991 ; 10 : 273) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . étoposide (E) 100 mg/m2 orale J,, Jz, J3 perfusion de 2 heures . vinblastine (V) 6 mg/m2 bolus i.v. J1 . doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i.v. J1 la cure comportant 6 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours. 3.1.5 Protocole B-CAVe d'après W.G. Harker et al. (Ann. Intern. Med. 1984 ; 101 : 440-446) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . bléomycine (B) 5 U/m2 bolus i.v. J1 . lomustine (CCNU) 100 mg/m2 orale il . doxorubicine (A) 60 mg/m2 bolus i.v. Il . vinblastine (Ve) 5 mg/m2 bolus i.v. il la cure comportant 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours. 3. 2. Lymphomes non hodgkiniens. 3. 2.1. de bas grade de malignité i)- protocole CVP - d'après C.M. Bagley et al. (Ann. Intern. Med. 1972 ; 76 : 227 - 234) et C.S. Portlock et al. (Blood 1976 ; 47 : 747 - 756) dose voie jours . flavonoide 200-2000 mg/m2/jour J1 - J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . cyclophosphamide (c) 300-400 mg/m2/jour orale il, J5 . vincristine (V) 1.4 mg/ m2 bolus i.v. J1 (max : 2 mg) . prednisone (P) 100 mg/m2/jour orale J 1 - J5 Ce cycle est répété tous les 21 jours jusqu'à réponse maximale ii)- protocole I-COPA - d'après RV Smalley étal. (N. Eng. J. Med. 1992 ; 327 : 1336 - 1341) dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . cyclophosphamide 600 mg/m2 jour i.v. Ji (C) . vincristine (0) 1.2 mg/m2 bolus i.v. J-i (maux : 2 ma) . prednisone (P) 100 mg/m2/jour i.v. J1-J5 . doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i.v. J1 . interféron-alpha (1) 6 MU/m2 i.m. J22-J26 La cure comprend 8 à 10 cycles, à raison d'un cycle tous les 28 jours. iii)- protocole fludarabine-CdA - d'après P. Solol-Celigny et al. (Blood 1994 ; 84 (Supp. 1) : H. Hoeschster et al. ; (Blood 1994 , 84 (Suppl. 1) : 564a et A.C. Kay (J. Clin. Oncol. 1992; 10 : 371 - 377) dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J1-J7 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . fludarabine 25 mg/mz jour i.v. il-j5 perfusion de 0.5 heure ou . fludarabine 20 mg/m2/jour i.v. il-j5 et cyclophosphamide 600 - 1000 mg/m2/jour i.v. J1 ou cladribine 0.1 mg/m2/jour i.v. J1 - J7 perfusion de 24 heures Pour la fludaribine, chaque cycle est répété tous les 28 jours ; pour la cladribine, chaque cycle est répété tous les 35 jours. 3. 2.2. de grade de malignité intermédiaire i) - protocole CHOP ou CNOP - d'après EM McKelvey et al. (Cancer 1976 ; 1484 - 1493), J.O Armitage et al. (J. Clin. Oncol. 1984 ; 2 : 898 - 902) , S. Paulovsky et al. (Ann. Oncol. 1992 ; 3 : 205 - 209) dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cyclophosphamide (c) 750 mg/m2 jour i.v. J1 . doxorubicine (H) 50 mg/ m2 bolus i.v. Ji . vincristine (0) 1.4 mg/ m2 bolus i.v. J1 (max : 2 mg) . prednisone (P) 100 mg/m2/jour orale J1 - J5 ~~~~~~~~~~~~~ (en 1 dose/jour) pour le protocole CHOP La mitoxantrone (N) peut être utilisée pour remplacer (protocole CNOP) la doxorubicine chez les patients de plus de 60 ans (dose : 12 mg/m2 en bolus i ;v. au jour J1 de chaque cycle). La cure par le protocole CHOP ou CNOP comprend 6 à 8 cycles à raison de 1 cycle tous les 21 jours. ii)- protocole MACOP-B - d'après P. Klimo et al. (Ann. Intem. Med. 1985 ; 102 : 596 - 602) et I.A. Cooper et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 769 - 778) dose voie jours J, -J5, Ja-Jl2 . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour J15-J22 J29-J33 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J43-J47 J57-J61 perfusion de 1 h J71 - J75 . methotrexate (M) 100 mg/m2 bolus i.v. J8, J36, J64 puis 300 mg/m2 perfusion de 4 heures . leucovorin 15 mg qid orale Js, J3,, Js$ . doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i.v J1,J15, J29, J43 J57, J71 . cyclophosphamide 350 mg/m2 bolus i.v J1, Js, J29 (C) J43, JS7, J71 . vincnstine (0) 1.4 mg/ m2 bolus i.v. J8 J22 J36 (max : 2 mg) J5o. J64 J78 Chaque jour . prednisone (P) 75 mg/jour orale pendant 12 semaines . bléomycine (B) 10 U/ m2 bolus i.v. J22, J50 J7s Ce protocole de traitement s'étale sur 12 semaines et correspond à 1 cycle. iii)- protocole VACOP-B - d'après J. M. Connors et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1990 ; 9 : 254) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J, -J5, Ja-J,2 ou 5 - 50 mg/kg/jour J,5-Jzz, J29-J34 perfusion de 1 h J43 - J47, J57 - J61 J71 - J75 . etoposide (V) 50 mg/m2 i.v. J15, J43J71 . etoposide 100 mg/m2 orale J,s, J" J4a, J4s ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~J/2. J73 . doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i.v J1, J15 J29, J43 J57 J71 . cyclophosphamide 350 mg/m2 jour bolus i.v J8i J22, J36 (c) J50, J64e J78 . vincristine (0) 1.2 mg/ m2 bolus i.v. JS.J22.J36 J50, J64, J78 1/jour . prednisone (P) 45 mg/m2/jour orale pendant 1 semaine, puis 4/jour les 11 semaines suivantes Chaque cycle durant 12 semaines. iv) - protocole m-BACOD / M-BACOD - d'après M. A. Shipp et al. (Ann. Int. Med. 1986 ; 757 - 765) et A.T. Skarin et al. (J. Clin. Oncol. 1983 ; 1 : 91 - 98) dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J, -J5, J8-J,z ou 5 - 50 mg/kg/jour J15-J19 perfusion de 1 h . methotrexate (m) 200 mg/m2 i.v. J8, J15 perfusion de 4 heures ou ou (M) 3000 mg/m2 i.v. J15 perfusion de 4 heures . leucovorin 10 mg/m2 qid orale J9 J16 (6 doses au total)) ou J16 . bléomycine (B) 4 U/m2 bolus i.v J1 . doxorubicine (A) 45 mg/m2 bolus i.v J1 . cyclophosphamide 600 mg/m2 bolus i.v J1 (C) . vincristine (0) 1.mg/ m2 bolus i.v. J1 . dexaméthasone 6 mg/m2/jour orale J3 - J5 (D) La cure comportant 10 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours. v) - protocole ProMACE/CytaBOM - d'après D.L. Longo et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 25 - 38) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. Jl-J5 Ja-J12 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cyclophosphamide 650 mg/m2 i.v J1 (C) perfusion de 0.5 heure . doxorubicine (A) 25 mg/m2 bolus i.v J1 . étoposide 120 mg/m2 i.v J1 perfusion de 1 heure . prednisone (P) 60 mg/jour orale J1 - J14 . cytarabine 300 mg/m2 bolus i.v Je . bléomycine (B) 5 U/m2 bolus i.v Ja . vincristine (0) 1,4 mg/ m2 bolus i.v 8 . methotrexate 120 mg/m2bolus i.v Je . leucovorin 25 mg/m2 qid orale J9 (4 doses au total) La cure comportant 6 à 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 14 jours. 3. 2.3. de grade de malignité bas ou intermédiaire i) - protocole de sauvetage ESHAP - en cas de récidive ou en cas d'échec du traitement de première ligne, d'après W.S. Velasquez et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 1169 -1176) dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . etoposide (E) 40 mg/m2 i.v J1-J4 perfusion de 2 heures . méthylprednisolone (S) 500 mg/jour i.v Jl, J4 perfusion de 15 minutes . cytarabine (HA) 2000 mg/m2 i.v J5 perfusion de 3 heures . cisplatine (P) 25 mg/ m2/jour bolus i.v. J1- J4 perfusion continue de 24 heures La cure comportant 6 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours. ii)- protocole de sauvetage MINE - en cas de récidive ou en cas d'échec du traitement de première ligne, d'après F. Cabanillas et al. (Semin. Oncol. 1990 ; 17 (Suppl. 10) : 28 - 33) dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . ifosfamide (I) 1330 mg/ m2 i.v. J1-J3 perfusion de 1 heure . mesna (M) 1330 mg/ m2 i.v. J1-J3 dans la perfusion de ifosfamide puis 266 mg/ m2 bolus 4 et 8 heures après chaque dose de ifosfamide . mitoxantrone (M) 8 mg/ m2 i.v. J, perfusion de 15 minutes . étoposide (E) 65 mg/m2/jour i.v J1-J3 perfusion de 1 heure Ce cycle étant à répéter tous les 21 jours. 3. 3. Lymphomes non hodgkiniens : lymphome de Burkitt, lymphome à petites cellules, lymphome lymphoblastique. 3.3.1. Protocole de Magrath - Les flavonoïdes pourront être associés aux protocoles de Magrath selon les schémas suivants : i) - cycle 1 - d'après I.T. Magrath et al. ( Blood 1984 ; 63 : 1102 - 1111) dose voie jours flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. il -j5 ou 5 - 50 mg/kg/jour J8-J,2 perfusion de 1 h . cytarabine 30 mg/m2 intra- Ji, J2.J3.J7 thécale . cyclophosphamide 1200 mg/ m2 bolus i.v. J1 . methotrexate 12.5 mg/m2 Intra- J10 max : 12.5 mg) thécale . methotrexate 300 mg/m2/jour i.v Jio-Jn perfusion de 1 heure puis 60 mg/m2/h perfusion de 41 heures . leucovorin 15 mg/m2 bolus qid i.v A commencer 42 (8 doses successives) heures après le début de l'administration de méthotrexate ii)- cycles 2 à 15 - d'après I.T. Magrath et al. (1984) également dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour J10-J11 perfusion de 1 h . cytarabine 45 mg/m2 Intra- J1, J2 thécale (cycles 2 et 3) J1 (cycles 4 et 6) . Cyclophosphamide (C) 1200 mg/m2 bolus i.v. J1 . doxorubicine 40 mg/m2 bolus i.v. J1 . vincristine 1.4 mg/m2 bolus i.v. J1 (max : 2 mg) . méthotrexate 12.5 mg/m2 Intra- J3 J10 (max : 12.5 mg) thécale (cycles 2 et 3) J, (cycles 4, 5, 6) méthotrexate 300 mg/m2 i.v. J10, Jn perfusion de 1 heure (cycles 2 et 6 puis J14 J15 60 mg/m2 (cycles 7 -15) perfusion continue de 41 heures . leucovorin 15 mg/m2 bolus qid i.v. Commencer à la 42e (8 doses heure du traitement consécutives) par méthotrexate la cure comportant 14 cycles, à raison d'un cycle tous les 28 jours. 3. 4 Macroglobulinémie de Waldenström 3. 4.1 Protocole CVP d'après le protocole CVP décrit par M.A. Dimopoulous et al. (Blood 1994 ; 83 : 1452-1459) et C.S. Portlock et al. (Blood 1976 ; 47 : 747-756) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cyclophosphamide (C) 300-400 mg/m2/jour orale il-j5 . vincristine (V) 1,4 mg/m2/jour bolus i.v. il (max: 2 mg) . prednisone (P) 100 mg/m2/jour orale J1 - Js la cure étant à poursuivre indéfiniment (1 cycle tous les 21 jours). 3. 4.2 Protocole Fludarabine-CdA d'après H.M. Kantarjian et al. (Blood 1990 ; 75 : 1928-1931) et M.A. Dinopoulous et al. (Ann. Intern. Med. 1993 ; 118 : 195-198) - dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . fludarabine 25-30 mg/m2 i.v. J1-J5 perfusion de 0,5 heure ou dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J7 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cladribine (CdA) 0,09 mg/m2/jour i.v. J1-J7 perfusion continue la cure comportant 6 à 12 cycles espacés de 28 jours dans le cas de la fludarabine et 2 cycles espacés de 28 jours également dans le cas de la cladribine. 3. 5 Myélome multiple 3. 5.1 Protocole MP d'après R. Alexanian et al. (JAMA 1969 ; 1680-1685), A. Belch et al. (Br. J. Cancer 1988 ; 57 : 94-99) et F. Mandelli et al. (N. Engl. J. med. 1990 ; 322 : 1430-1434) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . melphalan (M) 0,25 mg/kg/jour orale J1-J4 . prednisone (P) 100 mg/jour orale J1-J4 ou dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . melphalan (M) 9 mg/m2/jour orale J1-J4 . prednisone (P) 100 mg/jour orale J 1 - J4 la cure comportant au moins 12 cycles, à raison de 1 cycle toutes les 4 à 6 semaines. 3. 5.2 Protocole VAD d'après B. Barlogie et al. (N. Engl. J. Med. 1984 ; 310 : 1353-1356) : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J, -JS ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . vincristine (V) 0,4 mg/jour i.v. J1-J4 perfusion continue de 24 heures . doxorubicine (A) 9 mg/m2/jour i.v. J1 -J4 perfusion continue de 24 heures . dexaméthasone 40 mg/jour i.v. J1-J4, J9-J12, (D) J17-J20 3. 5.3 Protocole MP-interferon a d'après O. Osterborg et al. (Blood 1993 ; 81 : 1428-1434) : dose voie jours flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour ~~~~~~~~~~~~~~~perfusion de 1 h melphalan (M) 0,25 mg/kg/jour orale Ji-J4 prednisone (P) 2 mg/kg/jour orale J1 -J4 interféron-alpha 7 MU/m2/jour s.c. J1-J5, et J22-J26 la cure comportant la répétion indéfinie de ce cycle, à raison de 1 cycle tous les 42 jours. 3. 5.4 Protocole VCAP ou VBAP d'après S.E. Salmon et al. (J. Clin. Oncol. 1983 ; 1 : 453-461) : protocole VCAP : dose voie jours . flavonoïde 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . vincristine (V) 1 mg/m2 bolus i.v. J1 (max : 1,5 mg) . doxorubicine (A) 30 mg/m2 bolus i.v. J1 prednisone (P) 60 mg/m2/jour orale J1-J4 . cyclophosphamide 125 mg/m2 orale J1-J4 (C) protocole VBAP : le cyclophosphamide est remplacé par la carmustine (BCNU), le reste étant identique : dose voie jours . carmustine 30 mg/m2 i.v. J1 perfusion de 1 heure C. TUMEURS DE L'ENFANT - Oncologie pédiatrique Les flavonoïdes peuvent également être incorporés aux protocoles polychimiothérapeutiques de traitement des tumeurs pédiatriques afin d'améliorer l'efficacité antitumorale tout en réduisant la sévérité des effets secondaires grâce à l'action sur le recrutement et la mobilisation des cellules clonogènes et à la possibilité de réduire les doses actives. 1 / Sarcome d'Ewing / Tumeur neuroectodermale primitive Les flavonoïdes peuvent être introduits dans le protocole VCR-Doxo-CY-Ifos- Mesna-E (E. D. Bergert et al., J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 1514 - 1524 ; Meyer et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1737 - 1742) : dose voie jours . flavonoïde 100-200 mg/m2/jour Ji-J5et ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. J22 - J27 et perfusion de 1 heure J43 - J48 et J63 - J68 . vincristine 2 mg/m2 bolus i.v J1, J8, J15e J43 (dose maximale = 2 mg) . doxorubicine 30 mg/m2/jour i.v. J1 - J3, en perfusion de 24 heures J43 - J45 . cyclophos- 2,2 g/m2 i.v. Je J43 phamide en perfusion de 0,5 heure . ifosfamide 1800 mg/m2/jour i.v. J22 - J26 en perfusion de 1 heure J63 - J67 . mesna 360 mg/m2 i.v. administré avec en perfusion de 15 minutes à cyclophosphamide et raison de 5 doses toutes les 3 ifosfamide heures . étoposide 100 mg/m2 i.v. J22-J26 en perfusion de 1 heure J63 - J67 la cure comprend 6 à 10 de ces cycles en fonction de la sévérité initiale du sarcome et de l'amplitude de la réponse. 2 / Leucémie lymphoblastique aiguë de l'enfant 2. 1. Chimiothérapie d'induction (jours J1 - J.3o) Les flavonoïdes peuvent être ajoutés aux protocoles recommandés (P.S. Gaynon et al., J. Clin. Oncol., 1993, 11,2234-2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 2234 -2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 839 -849 ; V. J. Land et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 1939 -1945) : dose voie jours . flavonoïde 100-200 mg/m2/jour J1 - J5 , ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. JS-J11, J15-Jl81 perfusion de 1 heure J22 - J27 . vincristine 1,5 mg/m2 bolus i.v J1, J8, J15, J22 (dose maximale - 2 mg) . L-asparaginase 6000 IU/m2 i.m. 3 fois/semaine pendant 3 semaines . prednisone 60 mg/m2 orale J1 à J28 en 3 doses/jour . daunorubicine 25 mg/m2/jour i.v. J1, J8, J,5 et J22 en perfusion de 15 minutes . méthotrexate fonction de l'âge intrathécale J15, J28 . cytarabine fonction de l'âge intrathécale J1 en fonction du résultat de l'examen de la moëlle osseuse, le passage à la phase de consolidation se fait le jour J2s du protocole de traitement. 2. 2. Chimiothérapie de consolidation/ maintenance Les flavonoïdes peuvent être introduits dans le protocole de maintenance (P. S. Gaynon et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 2234-2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 839 -849 ; V. J. Land et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 1939 -1945) selon le schéma suivant : dose voie jours #flavonoïde 100-200 mg/m2/jour J1 - J5, J15 - J2oet ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. J94 - J99, J101 - J106 perfusion de 1 heure Jios - Je J122 - J127 . cyclophosphamide 1000 mg/m2 i.v Jl, J15, J122 en perfusion de 0,5 heure . L-asparaginase 6000 U/m2 i.m. 3 fois/semaine entre J97 et J122 . cytarabine 75 mg/m2/jour i.v./s.c. une séquence de 4 en perfusion de 15 jours démarrant minutes J2, J9, J16 J23, J123, J130 . doxorubicine 25 mg/m2/jour i.v. J94, J101, Jios en perfusion de 15 minutes z mercaptopurine 60 mg/m2/jour orale J1-J93, J143 à fin de traitement . méthotrexate 20 mg/m2/jour orale 1 fois/semaine entre J36 et J72 et entre J 143 et la fin du traitement . prednisone 40 mg/m2/jour orale 5 jours consécutifs (divisés en 3 doses/jour) par mois entre J143 et la fin du traitement . thioguanine 60 mg/m2/jour orale J122 - J 135 . vincristine 1,5 mg/m2 bolus i.v J94, J101, J108, ensuite (dose maximale = 2 mg) 1 fois/mois entre J143 et la fin du traitement . méthotrexate fonction de l'âge intra- J1, Js, J15 J22, J123, J130 thécale puis 1 fois/3mois entre J143 et la fin du traitement 3 / Leucémie myéloïde aiguë de l'enfant Les flavonoïdes sont ajoutés aux protocoles d'induction et de consolidation/ maintenance selon les schémas suivants : 3. 1. Chimiothérapie d'induction D'après Y. Ravindranath et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 572-580 ; M. E. Nesbit et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 127 - 135 ; RJWells et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 2367 - 2377) : dose voie jours . flavonoïde 100-200 mg/m2/jour J1 - J5, JIO - J13 ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 heure . cytarabine selon l'âge intrathécale J1 . daunorubicine 20 mg/m2/jour i.v. J1 - J4 , J10 - J13 ~~~~~ en perfusion de 24 heures . cytarabine 200 mg/m2/jour i v. J1 - J4, J10 - J13 ~~~~~~~~~~~~ en perfusion de 24 heures . thioguanine 100 mg/m2/jour orale J1 - J4, J10 - J13 ~~~~~~~~~ divisés en 2 doses/jour . étoposide 100 mg/m2/jour i.v. J1 - J4 , J1Q - J13 ~~~~~~~~~~~~ en perfusion de 24 heures . déxaméthasone 6 mg/m2 i.v./orale J1 - J4 , s J10 - J13 ~~~~~~~~~~~ divisés en 3 doses/jour ce cycle étant répété à partir de J28 3. 2. Chimiothérapie de consolidation / maintenance D'après Y. Ravidranath et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 572-580 ; M. E. Nesbit et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 127 - 135 ; R.J.Wells et al, J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 2367 - 2377) : dose voie jours . cytarabine selon l'âge intrathécale Ji,J28,J56 . flavonoïde 100-200 mg/m2/jour i.v. J, - J5 , Js - J,s ou 2 - 50 mg/kg/jour J28 - J33, J56 - J61 perfusion de 1 heure J89 J94 . cytarabine 3000 mg/m2 i.v. J1 - J2, et J8 - J9 en perfusion de 3heures toutes les 12 heures . L-asparaginase 6000 IU/m2 i.m. J2, Jg 3 heures après la cytarabine . vincristine 1,5 mg/m2 bolus i.v. J28, J56 (dose maximale = 2 mg) . thioguanine 75 mg/m2/jour orale J28 - J84 . cytarabine 75 mg/m2/jour i.v. J28- J31, J56 - J59 bolus . cyclophosphamide 75 mg/m2/jour i.v. J28- J31, J56 - J59 en perfusion de 0,5 heure . cytarabine 25 mg/m2/jour sc/i.v. J89 - J93 ~~~~ bolus . thioguanine 50 mg/m2/jour orale J89 - J93 . étoposide 100 mg/m2/jour i.v. J89, J92 en perfusion de 1 heure . dexaméthasone 2 mg/m2/jour orale J89 - J92 . daunorubicine 30 mg/m2 i.v. J89 ~~~~~~~~~~~~~ en perfusion de 15 minutes 4 / Maladie de Hodgkin de l'enfant Les flavonoïdes peuvent être ajoutés au protocole MOPP-ABVD selon EA Gehan et al. (Cancer 1990 ; 65 : 1429 - 1437), SP Hunger et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12: 2160 - 2166) et MM Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 100- 108) : dose voie jours . flavonoïde 100-200 mg/m2/jour J1 - J5 et J8 - J12 ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 heure . mechloréthamine (M) 6 mg/m2 bolus i.v. J1. J8 . vincristine (0) 1,5 mg/m2 bolus i.v. J1, Js (maximum 2 mg) . procarbazine (P) 100 mg/m2/jour orale J1 - J14 . prednisone (P) 40 mg/m2/jour orale J1 - J14 (divisés en 3 doses/j) . doxorubicine (A) 25 mg/m2/jour i.v. J29, J.43 en perfusion de 15 minutes bléomycine (B) 10 U/m2 i.v. J29, J43 en perfusion de 15 minutes . vinblastine (V) 6 mg/m2 bolus i.v. J29, J43 (maximum 2 mg) . dacarbazine (D) 375 mg/m2 i.v. J29, J43 en perfusion de 15 minutes Ce cycle doit être répété 6 fois à raison de 1 cycle toutes les 8 semaines, la cure comportant 6 cycles. Si une transplantation de moëlle osseuse autologue (autogreffe) est prescrite, le protocole CVB décrit par R. Chopra et al. (Blood 1993 ; 81 : 1137 - 1145), C. Wheeler et al. (J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 648 - 656) et R. J Jones et al. (J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 527-537) pourra être mis en #uvre selon le schéma suivant (l'allogreffe ayant lieu le jour Jo) : dose voie jours . flavonoïde 100-200 mg/m2/jour J-7, J.1 ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 heure . cyclophosphamide 1800 mg/m2/jour i.v. J-7, J-6 en 2 perfusions de 1 heure J-5, J-4 . carmustine (BCNU) 112 mg/m2/jour i.v. J.7, J-6 en perfusion de 0,5 heure J.5, J.4 . étoposide 500 mg/m2/jour i.v. J.7, J-6 en 2 perfusions de 1 heure J-5, J-4 5 / Lymphome lymphoblastique de l'enfant Les flavonoïdes pourront également être associés aux protocoles chimiothérapie d'induction (A.T. Meadows et al., J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 92 99 - C. Patte et al., Med. Ped. Oncol. 1992 ; 20 : 105 - 113 et A. Reiter et al., Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 359 - 372) et de chimiothérapie de maintenance : 5. 1 Chimiothérapie d'induction dose voie jours . flavonoïde 100-200 mg/m2/jour J, - J5 , ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. J17 - J22 , J24 - J29 perfusion de 1 heure . cyclophosphamide 1200 mg/m2 i.v. J1 en perfusion de 0,5 heure . cytarabine selon l'âge intra- J1 thécale . vincristine 1,5 mg/m2 bolus i.v. J3, J1Q, J", J24 (maximum 2 mg) . prednisone 60 mg/m2/jour orale J3 - J28 divisés en 3 doses/jour . daunorubicin 60 mg/m2 i.v. J17 en perfusion de 15 minutes . L-asparaginase 6000 U/m2/jour im J17 - J35 en perfusion de 15 minutes 3 fois/semaine . méthotrexate selon l'âge intra- Jip, J-31 thécale 5. 2 Chimiothérapie de maintenance : selon le schéma suivant : dose voie jours . flavonoïde 100-200 mg/m2/jour J 1 - J5 , ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. J15 - Jzo, J29 - J34 perfusion de 1 heure . cyclophosphamide 1000 mg/m2 i.v. J1 en perfusion de 0,5 heure . vincristine 1,5 mg/m2 bolus orale J1, J5, (maximum 2 mg) (des cycles 2 à 10) . méthotrexate 300 Mg/M2/joUr i.v. J15 (60% en perfusion de 15 minutes et 40% en perfusion de 4 heures) . leucovorin 10 mg/m2/toutes les 4 h orale J16 . daunorubicine 30 mg/m2 i.v. J29 en perfusion de 0,5 heure ~~~~ ~~~~~~~~~~ . methotrexate selon l'âge intra- J1, J8, J15 thécale (cycle 1), puis 1 fois/mois (cycles 2 à 10) la cure comportant 10 cycles 6 / Neuroblastome pédiatrique Le protocole de polychimiothérapie recommandé Doxo-E-Cy-Pt est adapté de R. P. Castleberry et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1299-1304), A. Garaventa et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 1770 - 1779) et D. C. West et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 11 : 84 - 90) : dose voie jours . flavonoïde 100-200 mg/m2/jour J, - J5, ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. J28 - J35, perfusion de 1 heure Jss # J65 . doxorubicine 25 mg/m2/jour i.v. J2, J3o, J58 en perfusion de 15 minutes ~~~~~~~~~~~~~~~ . étoposide 100 mg/mz orale/ J2, J5i J3o, J33s en perfusion de 1 heure naso- J58, J61 gastrique . cyclosphosphamide 1000 mg/m2 i.v. J3, J4, J31, J32, J59, en perfusion de 0,5 heure J60 . cisplatine 60 mg/m2 i.v. J1 , J 28, J56 en perfusion de 6 heures ~~~ L'évaluation de la réponse thérapeutique est faite après 9 semaines afin de décider de l'attitude : résection chirurgicale, radiothérapie ou nouvelle chimiothérapie. 7 / Ostéosarcome pédiatrique Les flavonoïdes peuvent être ajoutés au protocole Doxo-Pt-Mtx-Lcv tel qu'il est décrit par M. Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 1988 - 1997), PA Meyers (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 5 - 15), et V.H.C. Bramwell et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1579-1591) : dose voie jours . flavonoïde 100-200 mg/m2/jour J1 - J5, J21 - J26, ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. J28 - J33 perfusion de 1 heure . doxorubicine 25 mg/m2/jour i.v. J1 - J3 en perfusion de 24 heures . cisplatine 120 mg/m2 i.v. J1 en perfusion de 6 heures . methotrexate 12 mg/m2/jour i.v. J21, J28 en perfusion de 1 heure . leucovorin 100 mg/m2 orale J22, J29 toutes les 6 heures 8 / Rhabdomyosarcome de l'enfant Le protocole Vcr-Dact-CY-Mesna (H. Maurer et al., Cancer 1993 ; 1904 - 1922 et LR Mandell et al., Oncology 1993 ; 7 : 71 - 83) peut inclure la perfusion i.v. des flavonoïdes selon le schéma suivant : dose voie jours flavonoïde 100-200 mg/m2/jour J1 - J5, J8 - J12, ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. J22 - J27, J43 - J47 perfusion de 1 heure . vincristine 1,5 mg/m2/jour J1, J8, J15, J22, J29, bolus maximum 2 mg J36, J43, J50, J57 dactinomycin 0,015 mg/kg bolus i.v. J1 - J5, J22 - J27, (dose journalière max : 0,5 mg) J J47 . cyclophosphamide 2,2 g/m2 i.v. J1, J22, J43 en perfusion de 1 heure . mesna 360 mg/m2 i.v. J1, J22, J43 en perfusion de 1 heure toutes les 3 heures pour 5 doses @ A la fin de la 9ème semaine de traitement, l'efficacité doit être évaluée pour décider des suites (chirurgie, radiothérapie, poursuite de la chimiothérapie). 9 / Tumeur de Wilms chez l'enfant Dans le protocole Vcr - Dact tel qu'il est décrit par GJ D'Angio et al. (Cancer, 1989 ; 64 : 349 - 360) et DM Green et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 91 - 95) : dose voie jours . flavonoïde 100-200 mg/m2/jour J1 - J5, J8 - J12 ou 2 - 50 mg/kg/jour i.V. puis chaque semaine perfusion de 1 heure J7 . vincristine 2 mg/m2 bolus i.v. puis chaque semaine (dose max : 2 mg) . dactinomycine 0,045 mg/kg bolus (Ps 30 kg) i.v. J1, puis toutes les 3 1,35 mg/m2 (P>30 kg) semaines (dose max : 3 m Ce protocole étant démarré après la résection chirurgicale. En cas de transplantation de moëlle osseuse autologue (auto-greffe) selon A. Garaventar et al. (Med. Pediatr. Oncol. 1994 ; 22 : 11 - 14), le protocole EThio-Cy pourra être modifié comme suit dose voie jours . flavonoïde 100-200 mg/m2/jour J.8 - J.1 ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 heure . étoposide 1800 mg/m2 i.v. J.8 perfusion de 24 heures . thiotepa 300 mg/m2/jour i.v. J-7, J.6, J.5 en perfusion de 2 heures . cyclosphophamide 50 mg/kg/jour i.v. J, J-3, J-2, J-1 en perfusion de 1 heure la transplantation de moelle osseuse ayant lieu à Jo. REVENDICATIONS 1. Composition ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs et qui comprend une quantité thérapeutiquement efficace d'un flavonoïde. 2. Composition ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs et qui comprend une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule : formule dans laquelle : - R1, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4 étant autre que H ? etR2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, - R5 est choisi parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4 et un groupe O-glycosyle, - R6 est choisi parmi un groupe cyclohexyle, un groupe phényle et un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH et un groupe alkoxy en C1-C4, - et ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ désigne soit une double liaison, soit une simple liaison. 3. Utilisation d'un flavonoide pour la fabrication d'un médicament destiné à interférer avec la génération de cellules clonogènes dans les tumeurs lors d'un traitement de ces tumeurs par au moins un agent cytotoxique. 4. Utilisation d'un composé choisi parmi les composés de formule : formule dans laquelle : - Ri, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4. au moins l'un des substituants Ri, R2, R3 ou R4 étant autre que H et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, - R5 est choisi parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4 et un groupe O-glycosyle, - R6 est choisi parmi un groupe cyclohexyle, un groupe phényle et un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH et un groupe alkoxy en C1-C4, - et .777777. désigne soit une double liaison, soit une simple liaison, pour la fabrication d'un médicament destiné à interférer avec la génération de cellules clonogènes dans les tumeurs lors d'un traitement de ces tumeurs par au moins un agent cytotoxique.