Brevet FR2779347A1 — publié le 19991203

1- La présente invention a pour objet un procédé de micronisation de substances médicamenteuses afin de réaliser un médicament dont l'homogénéité est satisfaisante et conforme à une composition thérapeutique assurant une biodisponibilité améliorée. sç Actuellement, on recherche dans la fabrication des substances médicamenteuses une forme galénique suffisamment homogène, dépouvue d'adjuvant, afin d'augmenter l'effet du principe actif. La micronisation d'un principe actif permet d'améliorer in vivo la b dissolution de ce dernier et la biodisponibilité du dit principe actif. Pour améliorer la dissolution du principe actif, il est courant d'ajouter un excipient tensio actif que l'on co-micronise simultanément avec la substance. Par exemple, pour préparer des gélules de fénofibrate À5 ( dénomination commune internationale) qui répond à la nomenclature de 2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)-2-méthyl- propionate d'isopropyle, pratiquement insoluble dans l'eau, on micronise simultanément un sulfate alcalin d'alcool laurylique (tensio actif) et du fénofibrate, au moyen d'un broyeur à jet d'air b jusqu'à l'obtention d'une poudre telle que la moyenne des particules soit inférieure à 15. Le procédé revendiqué dans le Brevet français 2 627 696 prévoit - une co-micronisation du fénofibrate et d'un agent tensio actif 7 ç - une addition de lactose et d'amidon à cette poudre - un granulage de l'ensemble en présence d'eau - un séchage, puis un calibrage de ces granulés - une adjonction de stéarate de magnésium et de polyvinyl pyrolidonne - un remplissage des gélules avec le mélange. - 2 - D'autres substances médicamenteuses semblables à la préparation des gélules de fénofibrate se présentent sous forme d'émulsion, de gel ou de pommade, applicables au procédé. D'autre part, il a été mis au point une technique de cavitation ultrasonore qui, en milieux liquide et/ou solide en poudre crée des bulles, appelée germes de cavitation. Ce procédé permet la préparation d'une émulsion à partir de constituants non miscibles dans un milieu liquide., pâteux, gazeux et/ou liquide, et crée des ondes de choc avec des bulles générant une pression instantanée atteignant plusieurs centaines d'atmosphères. Cette cavitation ultrasonore dépend de la densité du mélange (liquide, solide), de la viscosité, de la température. Cette cavitation ultrasonore a été améliorée par un procédé d'excitation par résonnance de constituants non miscibles se trouvant dans un fS milieu liquide ou pâteux. Ce nouveau procédé a fait l'objet du dépôt du Brevet français n 96 02080. La présente invention a pour but d'utiliser la technique développée dans le Brevet, n 96 02080 dénommé " Procédé et dispositif de préparation d'une émulsion à partir de constituants non miscibles " afin d'obtenir directement soit le constituant actif que l'on introduit dans une gélule, soit des gels ou des émulsions médicamenteuses, ou encore des pommades, selon la forme galénique choisie. L'invention sera mieux comprise grâce au dessin annexé f qui n'est présenté qu'à titre d'exemple préférentiel. La figure 1 représente le schéma de principe utilisé pour préparer une gélule de finofibrate. 3- Le moyen d'action périodique est constitué par un système oscillant passif, par exemple un vibrateur mécanique (5) comprenant au moins un réflecteur parabolique (10) monté dans le réservoir (1) par l'intermédiaire d'un ressort (11).La fréquence propre d'un tel vibrateur est déterminée par sa masse et par le module d'élasticité du ressort (11).Les oscillations du vibrateur (5) à sa fréquence propre au cours du fonctionnement du dispositif. Elles seront mises en résonnance et excitées au moyen de l'action des germes de cavitation créés par les bulles de gaz engendrées dans le mélange o (12) au cours du fonctionnement du dispositif: l'action de l'émetteur périodique (9) disposé face au réflecteur parabolique (10) est maintenue en marche au moyen de générateurs (8) et (6). On place dans le réservoir (1) une suspension air/fénofibrate ou alcool/fénofibrate que l'on micronise au moyen du dispositif d'excitation par résonnance afin d'obtenir des particules de fénofibrate inférieures à 1, [. On additionne à cette poudre 1% de lactose monohydraté et 0,3% d'amidon. On granule l'ensemble dans le dispositif d'excitation par résonnance en présence de 8,9% d'eau. On sèche le mélange, on calibre les granules. Ces dernières, de taille inférieure à 1000 /, seront additionnées de polyvinylpyrolidonne et de stéarate de magnésium. La poudre obtenue, homogénéisée. issue de la canalisation(7)est directement mise en gélules après séchage. -4- Revendication 1 Procédé de micronisation de substances médicamenteuses caractérisé en ce qu'il comporte un réservoir (1) contenant le fénofibrate soumis à l'action de la résonnance au moyen d'un système oscillant passif du type vibrateur mécaniquey (5), un réflecteur parabolique (10) monté sur un ressort (11), un émetteur périodique (9) maintenu en fonctionnement au moyen de générateurs (8) et (6). Revendication 2 Procédé de micronisation de substances médicamenteuses selon la revendication 1 caractérisé en ce que le réservoir (1) reçoit, au moyen des canalisations (2) (3) et (4), du fénofibrate qui sera micronisé au moyen du dispositif à système oscillant passif (3), du réflecteur parabolique (10) et de l'émetteur périodique (9), afin d'obtenir des particules de fénofibrate inférieures à 1> Revendication 3 Procédé de micronisation de substances médicamenteuses selon la revendication 1 caractérisé en ce que le fénofibrate micronisé est additionné de 1% de lactose monohydraté et de 0,3% d'amidon, que l'on granule avec de l'eau dans le réservoir (1) sous l'action de la résonnance du vibrateur mécanique (5). Revendication 4 Procédé de micronisation de substances médicamenteuses selon la revendication 1 caractérisé en ce que le mélange issu de la canalisation (7) est directement mis en gélules après séchage.