Brevet FR2779428A1 — publié le 19991210

La présente invention a pour objet des dérivés d'azacycloalcanes, leurs préparations et leurs applications en thérapeutique, notamment dans le traitement du diabète, de l'obésité et de l'hyperglycémie. Les dérivés d'oxo-azacycloalcanes de l'invention répondent à la formule générale (I) Ri O R4 N OR8 N A R3 () (CH2)n R2 dans laquelle: R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou sont liés pour former un groupe éthylène, R3 représente un atome d'hydrogène ou forme un groupe méthylène lié à R4, R4 est un groupe aromatique choisi parmi les groupes suivants: R5 v X _ xN\ NI ou R3 et R4, lorsque R3 représente un groupe méthylène, forment ensemble un groupe: [ "ouz X représente un groupe C2.5 alkylène, linéaire ou ramifié, un groupe C24 alkenylène, un groupe -CHR6-, un groupe -NR7- ou un groupe méthylène lorsque R1 et R2 forment ensemble un groupe éthylène, R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe méthylènedioxy lié à deux carbones du groupe phényle, R6 représente un groupe hydroxy ou un phényle, R7 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un phényle ou un groupe phénoxycarbonyle, R8 représente un hydrogène, un groupe C14 alkyle, linéaire ou ramifié, ou un cation métallique, A est un cycle aromatique tel que le benzène, le thiophène ou le furane, éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu' un groupe C14 alkyle, linéaire ou ramifié, ou un halogène, tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, et n est égal à 0 ou 1. Les composés de formule (I) forment avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables des sels qui font partie de l'invention. Selon la présente invention, les sels de base préférés sont les sels de sodium et les sels de calcium, qui sont tels que R8 représente un atome de sodium ou de calcium. Les composés de formule (I) possèdent un ou plusieurs atomes de carbone asymétrique, ils peuvent se présenter sous forme d'énantiomères, de diastréréoisomères ou de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques qui font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans le schéma 1. Schéma 1 R1 O R4 A+ R9 + OR8 (CH2)n R2 O (Il) (11) R1 O R4 N OR8 A R3 (CH2)n R2 (1), R8 = C14 alkyle R1 O R4 C-I "r OH A R3 O (CH2) R2 (1), R8 = H ou un cation métallique Les composés de formule (I) pour lesquels R8 est un groupe C1_4 alkyle, linéaire ou ramifié, peuvent être obtenus en faisant réagir un composé de formule (Il) R1 N A (l (CH2)n R2 dans laquelle R1, R2, A et n sont définis comme dans la formule (I) avec un composé de formule (Il11) O R4 (I) OR8 R9 8 O dans laquelle R3 et R4 sont définis comme dans la formule (I), R8 représente un groupe C1.4 alkyle, linéaire ou ramifié, et R9 représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle, dans un solvant tel que le dichlorométhane, en présence de triéthylamine et / ou d'un agent activateur de la fonction acide comme le chloroformiate d'isobutyle ou le carbonyldiimidazole. On prépare ainsi des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4, A et n ont les significations mentionnées plus haut et R8 représente un groupe C1.4 alkyle, linéaire ou ramifié. Les composés de l'invention de formule (I), pour lesquels R8 est un atome d'hydrogène ou un cation métallique, peuvent être obtenus par hydrolyse ou saponification des composés de formule (I) dans laquelle R8 est un groupe C14 alkyle, linéaire ou ramifié, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique ou de soude. Les composés de formule (Il) peuvent être préparés selon des procédés bien connus de l'homme du métier, notamment selon les procédés décrits dans les demandes de brevet français n 93 07538 et n 95.05226, ou par des méthodes décrites dans la littérature, comme par exemple dans Tetrahedron Letters, 36, 5877-5880 (1995). Les composés de formule (Ill) peuvent être préparés selon des procédés décrits dans la littérature, comme par exemple dans J. Am. Chem. Soc., 90, 3495-3502 (1968) ou dans J. Med. Chem., 36, 2788-2797 (1993). Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses confirment la structure des composés. Exemple 1 (R*,S*)-a(2,3-Dihydro-1 H-indén-1 -yl)-y-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindole-2- butanoate de sodium. 1.1.- (R*,S*)-2-(2,3-Dihydro-1 H-indén-1-yl)butanedioate de 1-éthyle et de 4-(1,1- diméthyléthyle). À une solution de 6,9 ml (0,049 mole) de diisopropylamine dans 80 ml de tétrahydrofurane sec, on ajoute, à -70 C, 19,8 ml (0,049 mole) d'une solution 2,5 M de n-butyllithium dans de l'hexane. Après 30 min, on ajoute une solution de 8,4 g (0,041 mole) de 2,3-dihydro-1 H-indène-1 -acétate d'éthyle dans 80 ml de tétrahydrofurane sec. On agite à -5 pendant 30 min, on refroidit à - 70 C puis on ajoute 8,5 ml (0,058 mole) de bromoacétate de tertbutyle et on agite à température ambiante pendant 1 h. On ajoute 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammnonium, on agite pendant 15 min puis on extrait avec 3 fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de sodium et évaporées à siccité. Après purification sur colonne de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle / hexane 2 / 98, on obtient 8,3 g de (R*,S*)-2-(2,3-dihydro-lH-indén-1-yl)butanedioate de 1-éthyle et de 4-(1, 1-diméthyléthyle) sous forme d'une huile jaunâtre; rapport diastéréoisomèrique (R*,S*) = 1 / 9. Rendement 63 %. Une solution de 4 g (0,0125 mole) du mélange précédent dans 130 ml de tétrahydrofurane est refroidie à -70 C. On ajoute 25 ml (0,025 mole) d'une solution de sel de sodium de 1,1,1,3,3,3-hexaméthyldisylazane 1 M dans du tétrahydrofurane. On agite à température ambiante pendant 16 h, on refroidit à -70 C, on ajoute 100 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium, on agite pendant 15 min puis on extrait avec 3 fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de sodium et évaporées à siccité. Après purification sur colonne de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle / hexane 2/ 98, on obtient 3 g de (R*,S*2-(2,3-dihydro-1 H-indén-1- yl)butanedioate de 1-ethyle et de 4-(1,1-diméthyléthyle) sous forme d'une huile jaunâtre; rapport diastéréoisomèrique (R*,S*) = 6 / 4. 1.2.- (R*,S*)-2-(2,3-Dihydro-lH-indén-1-yl)butanedioate de 1-éthyle. À une solution de 6 g (0,018 mole) de (R*,S*)-2-(2,3-dihydro-1H-indén-1- yl)butanedioate de 1-éthyle et de 4-(1,1-diméthyléthyle) dans 120 ml de dichlorométhane on ajoute à 0 C, 29 ml (0,377 mole) d'acide trifluoroacétique. On agite à température ambiante pendant 16 h puis on évapore à sec. Le brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice, à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle / hexane 1 / 9. On obtient 5 g de (R*,S*)-2-(2,3dihydro-1 H-indén- 1-yl)butanedioate de 1-éthyle sous forme d'une huile légèrement jaune. Rapport diastéréoisomèrique (R*,S*) = 6 / 4. Rendement 94 %. 1.3.- (R*,S*)-a-2,3-Dihydro-1 H-indén-1 -yl)-y-oxo-1,3-dihydro-2Hisoindole-2- butanoate d'éthyle. ÀA une solution de 4,6 g (0,018 mole) de (R*,S*)2-(2,3-dihydro-lH-indén1- yl)butanedioate de 1-éthyle dans 80 ml de dichlorométhane on ajoute à 0 C, 3,13 g (0,019 mole) de carbonyldiimidazole. On agite à température ambiante pendant I h puis on ajoute une suspension de 3,86 g (0,019 mole) de bromohydrate de 1H-perhydroisoindole et de 1,96 g (0,019 mole) de triéthylamine dans 60 ml de dichlorométhane. On agite 1,5 h à température ambiante, on ajoute 100 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium, on agite pendant 15 min puis on extrait avec 3 fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de sodium et évaporées à siccité. Après purification sur colonne de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle / hexane 1 / 9, le solide obtenu est cristallisé dans de l'hexane pour foumir 1,2 g de (R*,S*)-a-(2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-yoxo-1,3-dihydro-2H-isoindole-2-butanoate d'éthyle; rapport diastéréoisomèrique (R*,S*) > 95 / 5. 1.4.- (R*,S*)-ax-2,3-Dihydro- 1H-indén-1-yl)-y-oxo-1,3-dihydro-2Hisoindole-2- butanoate de sodium. A une solution de 1,2 g (0,0033 mole) de (R*,S*)a-(2,3-dihydro-lH-indén1-yl)-y- oxo-1,3-dihydro-2H-isoindole-2-butanoate d'éthyle dissout dans un mélange de 14 ml de tétrahydrofurane et 14 ml d'éthanol est ajouté une solution de 0,4 g (0,010 mole) d'hydroxyde de sodium dans 14 ml d'eau et on agite pendant 16 h. Le solide obtenu est filtré, lavé successivement avec de l'eau froide et avec de l'éthanol, puis séché. On obtient 0,88 g de (R*,S*)-a-(2,3-dihydro-lHindén-1-yl)- y-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindole-2-butanoate de sodium sous forme d'un solide blanc. Rendement 75 %; rapport diastéréoisomèrique (R*,S*) > 95 / 5. Point de fusion >250 C. Exemple 2 Acide a-(2,3-dihydro-1H-indén-1 -yl)-y-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindole-2butanofque. 2.1.- (R*,R*)-2-(2,3-Dihydro-1 H-indén-1 -yl)butanedioate de 1 -éthyle. Ce composé est obtenu, à partir du (R*,S*2-(2,3-dihydro-lH-indén-1- yl)butanedioate de 1-éthyle et de 4-(1,1-diméthyléthyle) de rapport diastéréoisomèrique (R*,S*) = 1 / 9, selon le procédé décrit dans l'exemple 1.2, sous forme d'une huile jaunâtre. Rapport diastéréoisomèrique (R*,R*) = 9 / 1. 2.2.- (R*,R*)-a-(2,3-Dihydro-1 H-indén-1 -yl)-y-oxo-1,3-dihydro-2Hisoindole-2- butanoate d'éthyle. Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1.3 sous forme d'une huile jaunâtre; rapport diastéréoisomèrique (R*,R*) = 9 /1. 2.3.- Acide (R*,R*)-a-(2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-y-oxo-1,3-dihydro-2Hisoindole- 2-butanoïque. Ce composé est obtenu par saponification selon le procédé décrit dans l'exemple 1.4. On dissout le sel de sodium obtenu dans l'eau. On refroidit la solution à 0 C puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2. On extrait avec de l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium puis on évapore à sec. Le résidu est cristallisé dans de l'hexane. On obtient l'acide (R*,R*)c(-(2,3- dihydro-1 H-indén-1 -yl)-y-oxo-1,3-dihydro 2H-isoindole-2-butanoïque sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 154-156 C; rapport diastéréoisomèrique (R*,R*) > 95 / 5. Exemple 3 [R(R*,S*)-a-(2,3-Dihydro-1 H-indén-1 -yl)-y-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindole2- butanoate de sodium. À une solution de 3,6 g (0,0107 mole) d'acide (R*,S*)a-(2,3-dihydro-lHind6n-1- yl-y-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindole-2-butanoïque dans 120 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute une solution de 1,3 g (0,0107 mole) de R-(+)-améthylbenzylamine dans ml d'acétate d'éthyle. Après 16 h, on filtre le précipité formé puis on recristallise dans 20 ml d'acétate d'éthyle. Après filtration, on obtient 0,6 g d'un solide blanc ayant un point de fusion de 164-168 C [les eaux mères seront utilisées ultérieurement pour préparer l'acide [S-(S*,R*a-(2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-y- oxo-1, 3-dihydro-2H-isoindole-2-butanoïque, voir exemple 4]. On ajoute 10 ml d'eau et 20 ml d'éther diéthylique à 0,58 g (0,00127 mole) de ce solide blanc, on refroidit à 0 C puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2. On décante la phase organique, on lave avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. Le résidu est dissout dans 2 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 2 ml d'éthanol et une solution de 0,049 g (0,0012 mole) d'hydroxyde de sodium dans 2 ml d'eau. On agite 30 min puis on évapore à sec. Le résidu est trituré avec de l'éthanol, filtré et séché. On obtient 0,3 g de [R-(R*, S*)-a-(2,3- dihydro-1 H-indén-1 -yl)-y-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindole-2-butanoate de sodium sous forme d'un solide blanc. Point de fusion > 250 C. [aID = + 8 (c = 5 g/100, méthanol). Exemple 4 Acide [S(S*,R*) isoindole-2-butano'que. Les eaux mères de l'exemple 3 sont évaporées à sec. On ajoute 20 ml d'eau et ml d'éther diéthylique, on refroidit à 0=C puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2. On décante la phase organique, on lave avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On obtient 1,43 g d'acide (S*,R*)-a-(2,3-dihydro-lH-indén-1-yl)-y-oxo-1,3-dihydro2H- isoindole-2-butanoïque. A une suspension de 1,3 g (0,0038 mole) de cet acide dans 40 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute une solution de 0,329 g (0,027 mole) de S-(-)-a-méthylbenzylamine dans 20 ml d'acétate d'éthyle, et l'on procède comme dans l'exemple 3, en omettant l'étape de salification. On obtient 0,290 g d'un solide blanc qui est recristallisé dans de l'hexane pour foumir 0,177 g d'acide [S- (S*,R*)-a-(2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-y-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindole-2- butanoique sous forme d'un solide blanc. Point de fusion 118-123 C. [a]D = +36 (c = 5 g/100, éthanol). Exemple 5 [R-(R*,R*)-a-(2,3-Dihydro.1 H-indén-1 -yl)-y-oxo-1,3-dihydro-2Hisoindole-2- butanoate de sodium. Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple l'exemple 3, à partir de l'acide (R*,R*)-a-(2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-y-oxo-1,3dihydro-2H- isoindole-2-butanoïfque et de la R-(+)-a-méthylbenzylamine. On obtient l'acide [R- (R*,R*)-a-(2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-y-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindole-2- butanoïque sous forme d'un solide blanc. Point de fusion > 250 C. [a]D = -18 (c = g/100, éthanol). Exemple 6 Acide [S(SS*)-(2,3-dihydro-l H-indén-1 -yl)-y-oxo-1,3-dihydro-2H- isoindole-2-butanolfque. Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple l'exemple 4, à partir de l'acide (R*,S*)-a-(2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)y-oxo-1,3dihydro-2H- isoindole-2-butanoïfque et de la S-(-)-a-méthylbenzylamine. On obtient l'acide [S- (S*,S*)-a-(2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-y-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindole-2- butanodque sous forme d'un solide blanc. Point de fusion 149-154 C. [a]D = +19,2 (c = 5 g/100, éthanol). Exemple 7 2-(1-Méthyl-1-phényléthyl)butanedioate de 1-éthyle. 7.1.- 2-(1-Méthyl-1-phényléthyl)propanedioate de diéthyle. ÀA une solution de 7,81 g (0,039 mole) de 2-(1méthyléthylidène)propanedioate de diéthyle dans 50 ml d'éther diéthylique on ajoute 8,9 g (0,043 mole) du complexe bromure de cuivre- sulfure de diméthyle. On refroidit à 0 C puis on ajoute 14,33 ml (0,043 mole) d'une solution 1M de bromure de phénylmagnésium dans de l'éther diéthylique. On agite à température ambiante pendant 1 h, on ajoute 150 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium et l'on extrait avec 4 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de sodium et évaporées à siccité. On obtient 10,2 g de 2-(1- méthyl-1-phényléthyl)propanedioate de diéthyle sous forme d'un composé huileux qui est utilisé tel quel pour l'étape suivante. Rendement 94 %. 7.2.- P,P3-Diméthylbenzènepropanoate d'éthyle. A une solution de 7,3 g (0,026 mole) de 2-(1-méthyl-1phényléthyl)propanedioate de diéthyle dans 25 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 1,73 g (0,026 mole) d'hydroxyde de potassium dans 25 ml d'éthanol. On agite pendant 16 h, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6 N jusqu'à pH 3 puis on extrait avec 2 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de sodium et évaporées à siccité. Le résidu huileux obtenu est chauffé à 180 C jusqu'à cessation du dégagement gazeux. Après purification sur colonne de silice, à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle / hexane 5 / 95, on obtient 4,6 g de 3,P3diméthylbenzènepropanoate d'éthyle sous forme d'une huile jaunâtre. Rendement 76 %. 7.3.- 2-(1-Méthyl-1-phényléthyl)butanedioate de 1-éthyle et de 4-(1,1- diméthyléthyle). Ce composé est obtenu par alkylation du P,3diméthylbenzènepropanoate d'éthyle avec le bromoacétate de tertbutyle, selon le procédé décrit dans l'exemple 1.1. Produit huileux. Rendement 65 %. 7.4.- 2-(1-Méthyl-1-phényléthyl)butanedioate de 1 -éthyle. Ce composé est obtenu par réaction du 2-(1-méthyl-1phényléthyl)butanedioate de 1-éthyle et de 4-(1,1-diméthyléthyle) avec l'acide trifluoroacétique, comme décrit dans l'exemple 1.2. Produit huileux. Rendement 87 %. Exemple 8 241 H-Indol-3-yl)butanedioate de 1 -éthyle. 8.1.- 2-(I1H-lndol-3-yl)butanedioate de 1-éthyle et de 4-(1,1diméthyléthyle). Ce composé est obtenu par alkylation du 1 H-indole-3-acétate d'éthyle avec le bromoacétate de tertbutyle selon le procédé décrit dans l'exemple 1.1, en utilisant 2,2 équivalents de diisopropylamidure de lithium. Produit huileux. Rendement 95 8.2.- 2-(1 H-lndol-3-yl)butanedioate de 1 -éthyle. Ce composé est obtenu par réaction du 2-(1 H-indol-3-yl)butanedioate de 1 -éthyle et de 4-(1,1-diméthyléthyle) avec l'acide trifluoroacétique, comme décrit dans l'exemple 1.2. Produit huileux. Rendement 92 %. Exemple 9 Acide 2-méthoxycarbonyl)-2,3-dihydro-1 H-indène-2-acétique. 9.1.- 2,3-Dihydro-1H-indène-2-carboxylate de méthyle. On chauffe un mélange de 1,9 ml (0,025 mole) d'acide trifluoroacétique, de 2,4 ml (0,015 mole) de triéthylsilane et de 0,95 g (0,005 mole) de 1-oxo-2,3dihydro-1 H- indène-2-carboxylate de méthyle au reflux pendant 4 h. Après évaporation à sec, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle / hexane 1 /30. On obtient 0,338 g de 2, 3- dihydro-1 H-indène-2-carboxylate de méthyle, sous forme d'une huile jaunâtre. Rendement 38 %. 9.2.- 2-(Méthoxycarbonyl)-2,3-dihydro-1 H-indène-2-acétate de 1,1 diméthyléthyle. Ce composé est obtenu par alkylation du 2,3-dihydro-1 H-indène-2carboxylate de méthyle avec le bromoacétate de tertbutyle selon le procédé décrit dans l'exemple 1.1. Produit huileux. Rendement 82 %. 9.3.- Acide 2-(méthoxycarbonyl)-2,3-dihydro-1 H-indène-2-acétique. Ce composé est obtenu par réaction du 2-(méthoxycarbonyl)-2,3-dihydro-1 H- indène-2-acétate de 1,1-diméthyléthyle avec l'acide trifluoroacétique, comme décrit dans l'exemple 1.2. Solide beige. Rendement 87 %. Point de fusion 88- 91 C. Exemple 10 Acide (R*,R*)-a-(hydroxyphénylméthyl)-y-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindole-2- butanoique. 10.1.- 2-Benzoylbutanedioate de 1-éthyle et de 4-(1,1-diméthyléthyle). Ce composé est obtenu par alkylation du P-oxobenzènepropanoate d'éthyle avec le bromoacétate de tertbutyle selon le procédé décrit dans l'exemple 1.1. Produit huileux. Rendement 98 %. 10.2.-2-Benzoylbutanedioate de 1 -éthyle. Ce composé est obtenu par réaction du 2-benzoylbutanedioate de 1-éthyle et de 4-(1,1-diméthyléthyle) avec l'acide trifluoroacétique, comme décrit dans l'exemple 1.2. Produit huileux. Rendement 100 %. 10.3.- a-Benzoyl-y-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindole-2-butanoate d'éthyle. Ce composé est obtenu par réaction du 2-benzoylbutanedioate de 1-éthyle avec le bromohydrate de 1 H-perhydroisoindole selon le procédé décrit dans l'exemple 1.3. Rendement 55 %. Solide blanc. Point de fusion: 123-125 C. 10.4.- (R*,R*)-a-(Hydroxyphénylméthyl)-y-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindole-2- butanoate d'éthyle. ÀA une suspension de 4,77 g (0,0136 mole) de a-benzoyl-y-oxo-1,3-dihydro2H- isoindole-2-butanoate d'éthyle dans 150 ml d'éthanol, on ajoute par portions, à 0 C, 0,8 g (0,02 mole) de borohydrure de sodium, puis on agite à température ambiante pendant 3 h. On élimine le solvant puis on ajoute 100 ml de dichlorométhane et 100 ml d'eau. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite avec deux fois 50 ml de dichlorométhane. Les phases aqueuses réunies sont lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de sodium et évaporées à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle / hexane: I / 1. On obtient 2,26 g de (R*,R*)-a(hydroxyphénylméthyl)-y-oxo-1,3-dihydro-2H- isoindole-2-butanoate d'éthyle sous forme d'un solide blanc. Point de fusion: 120- 1260C. Rendement 47 %. 10.5.- Acide (R*,R*)-a-(hydroxyphénylméthyl)-y-oxo-1,3-dihydro-2Hisoindole-2- butanoïque. Ce composé est obtenu à partir du (R*,R*)-a-(hydroxyphénylméthyl)-y-oxo1,3- dihydro-2H-isoindole-2-butanoate d'éthyle par saponification avec de l'hydroxyde de sodium selon le procédé décrit dans l'exemple 1.4. Rendement 59 %. Solide blanc. Point de fusion 168-173 C. Exemple 11 N-Phényl-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-DL-aspartate de 1 -éthyle. 11.1.- N-Phényl-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-DL-aspartate de 1-éthyle et de 4- (1,1-diméthyléthyle). Ce composé est obtenu par alkylation de la N-phényl-N- [(phénylméthoxy)carbonyl]-DL-glycine avec le bromoacétate de tertbutyle selon le procédé décrit dans l'exemple 1.1. Produit huileux. Rendement 84 %. 11.2.- N-Phényl-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-DL-aspartate de 1 -éthyle. Ce composé est obtenu par réaction du N-phényl-N[(phénylméthoxy)carbonyl]- DL-aspartate de 1-éthyle et de 4-(1,1-diméthyléthyle) avec l'acide trifluoroacétique, comme décrit dans l'exemple 1.2. Produit huileux. Rendement 74%. Les composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant avec leurs caractéristiques physiques. Ils ont pu être préparés selon les procédés décrits ci- dessus. Tableau R1 O R4 A '" N OR8 A R3 (CH2)A R2 No A R1 |R2 R3 R4 R8 n F( C) Config. [a]D H H H H 0 154-156 (R*,R*) - 2 H H H [.E Na 0 >250 (R*,S*) - 3 O H H H Na O >250 [R(R*,S*)] +8* 4_ _ _ 4 H H H H 019-122 [R(R*,S)] -32,8 (d) 3 H H H H O 118-123 [S(S*,R*)] +36 ! _ 6 3 H H H Na O >250 [R(R*,R*)] -18 7 O H H H H O 149-154 [S(S*,S*)] +19,2 8 F1 H H H H 0 101-115 (R*,S*) - 9 (3 H H H H 1160-163 (R*,S*) - Q- H H H H 110-117 (R',S*) - No0 A |R1 R2 R3 R4 R8 n F( C) Config. la]D 11 s H H H H 0 (R*,S*) - (d) 12 o H H H H 0 146-149 (R*,S*) - 13 H H H H 0 -159 (R*,S*) (d) 14 H H H -H 0 174-176 (R*,R*) - H H H H 0 204(d)(R,S) 16OH H H H 0 208-210(R,S) 17 H H H H.N JID H 0 166-169(RS) 18 OH H H wnc zz " OH 0 160 (RS 18 H H H PhCH N O H 0 (R,S) t H H H L Na O >250 (RS) _ (d) 21 tH H H 9H 0 16679-181 (R,S*) - 220 H H H HON H 0 168-173 (R,RS) - 1 9 H H H.NH 0 1981(R,S*)- [ Oi: (d) 22 H H H HO.j H 0 168-173 (R*,R*)- No A R1 R2 R3 R4 R8 n F( C) Config. [a]D 23 H H H (Ca)1u2 0 (d) (R,S) - (d) rO 24 H H H. H 0 162-164 (R,S) - FiH H H H 0 216 H2O (RS) - (d) 26 H H H,- H 0 152-155 (R*,S*) - 27 H H H Na O >250 (R*,R*) - 28 H H H H 0172-174 (R,S) - 29 Q H H H H 0159-161 (R,S) - * L" -CH2-CH2- H (Ca)112 O 200-213 (R,S) - 31 H HF Na 0H>250 32111 H H -Na\. Na (R,S) - 33 1)-H H H CH3CH2 0 75-84 (R*,S*) - 34 T iiItH H H Na 0 179-190 (R-,S*) - Dans ce tableau:d = décomposition; "-position d'une liaison carbonecarbone; * indique que le méthanol a été utilisé comme solvant et pour [ald0, c=5% dans l'éthanol Les composés de l'invention ont été testés dans différents essais biologiques. Ils ont en particulier été soumis à un test d'activité hypoglycémiante chez le rat. Cet essai est effectué sur des rats maintenus à jeun pendant 20 h. Les produits à tester sont administrés par voie orale. Des prélèvements de sang sont effectués à la queue 0,5; 1; 2; 3; 5 et 7 h après administration du produit, selon la méthode décrite par H. OHNOTA dans The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 269, no 2, 489-495 (1994). Les composés de l'invention réduisent de 30 à 40 % la glycémie basale à des doses comprises entre 0,1 et 10 mg/kg. Ils ont également été soumis à un test d'activité antihyperglycémiante chez la souris, selon la méthode décrite par R.S. HO et al. dans Arch. Int. Pharmacodyn. 237, 98 (1979). Cet essai est effectué sur des souris maintenues à jeun pendant 20 h. Les produits à tester sont administrés par voie orale 30 min avant l'administration d'une surcharge de glucose (1,5 g/kg). Les animaux sont sacrifiés par décapitation 30 min. après la surcharge de glucose et leur glycémie est déterminée comme précédemment. Les Doses Effectives 50 (DE50) des composés de l'invention sont comprises entre 0,1 et 10 mg/kg. Dans cet essai le composé de référence KAD1229 possède une Dose Effective 50 de 1.5 mg/kg. Les résultats montrent que les composés de l'invention présentent "in vivo" des propriétés hypo et antihyperglycémiantes. Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement de l'hyperglycémie, du diabète et de l'obésité. Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec tout excipient approprié, sous toute forme convenant à une administration par voie orale ou parentérale, par exemple, sous forme de comprimés, des gélules, des dragées, ou des solutions buvables ou injectables. Les composés de l'invention peuvent être administrés à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et 100 mg chez l'adulte par voie orale, ou entre environ 0,1 et 100 mg par voie parentérale. REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (I) R1 O R4 é 1 o1 N OR8 N A R3 O (CH2)n R2 dans laquelle: R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou sont liés pour former un groupe éthylène, R3 représente un atome d'hydrogène ou forme un groupe méthylène lié à R4, R4 est un groupe aromatique choisi parmi les groupes suivants: R5 a; ou R3 et R4, lorsque R3 représente un groupe méthylène, forment ensemble un groupe: 'N. N\ ou I X représente un groupe C2.5 alkylène, linéaire ou ramifié, un groupe C24 alkenylène, un groupe -CHR6-, un groupe -NR7- ou un groupe méthylène lorsque R1 et R2 forment ensemble un groupe éthylène, R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe méthylènedioxy lié à deux carbones du groupe phényle, R6 représente un groupe hydroxy ou un phényle, R7 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un phényle ou un groupe phénoxycarbonyle, R8 représente un hydrogène, un groupe C1l4 alkyle, linéaire ou ramifié, ou un cation métallique, A est un cycle aromatique tel que le benzène, le thiophène ou le furane, éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu' un groupe C1-4 alkyle, linéaire ou ramifié, ou un halogène, tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, et n est égal à 0 ou 1, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique, et leurs sels d'addition à des acides et à des bases pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est un benzène. 3. Composé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que n est égal à 0. 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que R8 représente un atome d'hydrogène, de sodium ou de calcium. 5. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide [S- (S*,R*)-a-(2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-y-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindole-2- butanoïque. 6. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en le [R- (R*,R*)-a-(2,3-dihydro-1 H-indén-1-yl)-y-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindole-2butanoate de sodium. 7. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide [S- (S*,S*)-a-(2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-y-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindole-2- butanoique. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (Il) R1 A N (Il) (CH2)n R2 dans laquelle R1, R2, A et n sont définis comme dans la formule (I), avec un composé de formule (111) O R4 OR8 (I) R9" O dans laquelle R3 et R4 sont définis comme dans la formule (I), R8 représente un groupe C14 alkyle, linéaire ou ramifié, et R9 représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle, et,éventuellement, on hydrolyse ou saponifie le composé de formule (I) obtenu pour donner les composés de formule (I), dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène ou un cation métallique, et R1, R2, R3, R4, A et n ont les significations définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1. 9. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon l'une des revendications 1 à 7. 10. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 7 et un ou plusieurs excipients appropriés.