Brevet FR2778663A1 — publié le 19991119

L'invention concerne essentiellement de nouveaux esters de flavonoïdes, leur utilisation en cosmétique, dermo-pharmacie, pharmacie, diététique et agro- alimentaire, ainsi que des compositions cosmétiques, dermopharmaceutiques, pharmaceutiques, diététiques et agro-alimentaires en comportant application. Dans le cadre de l'invention, il a été découvert de manière surprenante et inattendue que des esters particuliers de flavonoides pouvaient être stabilisés tout en conservant leur propriété initiale, en particulier anti-radicalaire et inhibiteurs d'enzymes, et pour les applications associées à ces propriétés: - veinotonoque, augmentation de la résistance des capillaires sanguins, anti-couperose, inhibiteurs d'érythèmes chimiques, physiques ou actiniques, peaux sensibles, décongestionnant, drainant, amincissant, antirides, stimulateurs de la synthèse des éléments de la matrice extracellulaire, tonifiant, rendant la peau plus élastique, anti-âge. Etat de l'art antérieur: Les flavonoïdes sont des pigments quasiment universels des végétaux. Ils sont responsables de la coloration des fleurs, des fruits et parfois des feuilles. C'est le cas des flavonoides jaunes (chalcones, aurones, certains flavonols), des anthocyanosides rouges, bleus ou violets. Ils peuvent également contribuer à la coloration par leur rôle de co-pigments: ainsi les flavones et les flavonols incolores co-pigmentent et protègent les anthocyanosides. Les flavonoïdes absorbent dans l'UV et leur présence universelle dans la cuticule foliaire et dans les cellules épidermiques des feuilles, leur permet de protéger les tissus végétaux contre les effets nocifs du rayonnement UV. Les environs 3000 flavonoides connus ont une origine biosynthétique commune et de ce fait, possèdent le même élément structural de base, à savoir l'enchaînement 2-phénylchromane. Ils peuvent être regroupés en différentes classes selon le degré d'oxydation du noyau pyranique central: on distingue ainsi les anthocyanes, les 2-phénylchromones (flavones, flavonols et leurs dimères; flavanones et dihydroflavonols), les 3-phénylchromanes (isoflavones et 2 2778663 isoflavanones...), les 2-phénylchromanes (flavanes, flavan-3-ols, flavan3,4-diols), les chalcones, les dihydrochalcones, les aurones. Ces flavonoïdes peuvent être glycosylés; ils sont alors appelés hétérosides. La partie osidique peut être mono-, di- ou trisaccharidique. Les monosides sont formés avec le D-glucose, mais aussi avec le D- galactose ou le D-allose, avec des pentoses (D-apiose, L-arabinose, L-rhamnose, D-xylose) ou avec les acides D- glucuronique et D-galacturonique. La variabilité structurale augmente avec les hétérosides dont la partie osidique est un disaccharide ou un trisaccharide qui peut être linéaire ou ramifié. Deux types d'hétérosides ont été décrits, les O-glycosides et les C- glycosides. Pour les O-glycosides, la liaison entre la génine et l'ose peut se faire par l'un quelconque des hydroxyles phénoliques de la génine mais en règle générale, ce sont surtout l'hydroxyle en 7 des flavones et l'hydroxyle en 3 des flavonols qui sont impliqués. Pour les C-glycosides, la liaison s'établit entre le carbone anomérique du sucre et le carbone en 6 ou en 8 de la génine. Les propriétés biolo2iques connues des flavonoides Potentiellement veinoactifs, les flavonoides diminuent la perméabilité des capillaires sanguins et renforcent leur résistance. Cette propriété "vitaminique P" est liée historiquement à l'observation que certaines manifestations du scorbut, guéries par l'administration de jus de citron, ne le sont pas par l'administration de la vitamine C seule. Il a donc été postulé que l'acide ascorbique ne pouvait agir qu'en association avec un facteur "P", identifié aux flavonoïdes. Souvent anti- inflammatoires (apigénol, chrysine, taxifoline, 8-glycosyl- hypolaetine, gossypine...), les flavonoïdes peuvent être anti- allergiques, hépatoprotecteurs (isobutrine, hispiduline, flavanolignanes. .), antispasmodiques (flavonoïdes du thym....), hypocholestéromiants, diurétiques, antibactériens, antiviraux et cytostatiques...DTD: 3 2778663 Ils agissent sur la régénération de l'acide ascorbique in vivo via le gluthation. Plus généralement, les flavonoides sont des piégeurs de radicaux libres formés dans diverses circonstances: - anoxie, qui bloque le flux d'électrons en amont des cytochromes oxydases et engendre la production de l'anion radical superoxyde; - inflammation, qui correspond, entre autres, à la production d'anions superoxydes par la NADPH-oxydase membranaire des leucocytes, mais aussi à celle (par dismutation et en présence d'ions ferreux) du radical hydroxyle et d'autres espèces réactives normalement mises enjeu au cours du phénomène de la phagocytose; - autoxydation lipidique, en général amorcée par un radical hydroxyle et qui produit - via les hydroperoxydes - des radicaux alkoxyle lipophiles. De nombreux flavonoïdes réagissent avec les radicaux libres, empêchant ainsi les dégradations liées à leur intense réactivité au niveau des phospholipides membranaires. Flavonoïdes: inhibiteurs enzymatiques En règle générale, les flavonoides sont in vitro des inhibiteurs enzymatiques: - inhibition de l'histidine décarboxylase; - inhibition des protéines kinases; -inhibition de l'élastase; - inhibition de la hyaluronidase, ce qui permettrait de conserver l'intégrité de la substance fondamentale de la gaine vasculaire; - inhibition non spécifique de la catéchol-O-méthyltransférase, ce qui augmenterait la quantité de catécholamines disponible et donc provoquerait une élévation de la résistance vasculaire; - inhibition de la phosphodiestérase de l'AMPc ce qui pourrait expliquer, entre autres, leur activité anti- agrégante plaquettaire; - inhibition de l'aldose réductase; 4 2778663 - plusieurs flavono'des, flavonols monomères et biflavonoïdes, sont de puissants inhibiteurs de la lipoxygénase et/ou de la cyclo-oxygénase, ce qui pour de nombreux auteurs - et au moins pour ce qui concerne l'inhibition de la cyclo- oxygénase - est en relation directe avec leur capacité à piéger les radicaux libres. Ces propriétés démontrées in vitro pourraient expliquer, dans la plupart des cas, les activités anti-inflammatoires et anti-allergiques reconnues par de nombreux auteurs à plusieurs drogues connues pour renfermer des flavonoides. Cependant un certain nombre de problèmes majeurs ne permnettent pas d'utiliser les flavonoïdes dans un grand nombre d'applications cosmétiques ou pharmaceutiques, diététiques voire agro-alimentaires: ò La mise en solution des flavonoïdes et des hétérosides est extrêmement difficile: ainsi par exemple, les hétérosides sont plutôt hydrosolubles mais cette solubilité est très faible (rutoside, hespéridoside...). Les génines sont plutôt solubles dans les solvants organiques apolaires mais ici encore, cette solubilité est généralement très faible. Ces problèmes de solubilité peuvent parfois être résolus par l'utilisation d'excipients extrêmement sophistiqués, qui ne répondent néanmoins pas à une large utilisation des flavonoides, Ces flavonoïdes peuvent être colorés ou non, mais dans tous les cas, leur caractère antioxydant et leur très grande réactivité vis-à-vis de l'oxygène ou de la lumière les rend particulièrement instables, et des préparations, solutions, gels ou émulsions, qui en contiennent se colorent au cours du temps de façon spectaculaire (émulsions blanches qui deviennent marron au cours du temps). * La concentration de ces molécules dans les extraits de plantes est en général faible et les activités énoncées ne sont pas systématiquement retrouvées dans les extraits végétaux. I1 a été proposé diverses solutions pour tenter de stabiliser les flavonoides. Par exemple, le document WO95/21018 CNRS a décrit la préparation de microcapsules ayant des parois réticulées de polyphénols de plantes, en vue de stabiliser les polyphénols, les polyphénols stabilisés par la réticulation préservant leur activité initiale. 2778663 D'autre part, il est aussi décrit dans le document W094/29404 des composition de dérivés de polyphénols constituées par des dérivés de flavane et spécialement de flavan-3-ol, pour les stabiliser. En pratique, ce document vise essentiellement à utiliser des oligomères flavanoliques ou encore oligomères procyanolidiques, dénommés en abrégé OPC, sous forme de dérivés stabilisés. Tous ces flavanes ou flavanols sont non-substitués en position 4 de l'hétérocycle flavanoide. Buts de l'invention: Comme il est déjà décrit dans les documents antérieurs ci-dessus énoncés, c'est-à-dire W095/21018 et W094/29404, les flavonoides sont des composés phénoliques qui présentent des propriétés antioxydantes intéressantes. L'utilisation de ces composés se heurte au problème de leur instabilité due à la présence de ces groupements phénoliques libres qui s'oxydent facilement au contact de l'oxygène ou de la lumière pour donner des composés de condensation radicalaire responsables de l'apparition de coloration qui rend leur utilisation impropre pour une application cosmétique. La présente invention a pour but principal de résoudre le nouveau problème technique consistant en la foumrniture d'une solution qui permette d'utiliser un groupe particulier de flavonoïdes, à savoir les flavonoiïdes ayant une fonction cétone en position 4, aussi appelés les phényl chromones ou 3 pyrones, sous une forme suffisamment stable pour être utilisable en particulier dans le domaine cosmétique, dermo-pharmaceutique, pharmaceutique, diététique et agro- alimentaire, tout en conservant les propriétés initiales de ces flavonoides. L'invention a également pour but de fournir une solution qui permet d'utiliser les flavonoïdes ayant une fonction cétone en position 4, ainsi que leurs sels, esters ou éthers, ou dérivés osidiques comportant au moins une ou plusieurs liaisons C-hétéroside et/ou 0-hétéroside sous des formes stabilisées, pour être utilisées notamment dans des compositions cosmétiques, dermo-pharmaceutiques, 6 2778663 pharmaceutiques, diététiques ou agro-alimentaires, sans perdre les propriétés initiales de ces composés. L'invention a encore pour but non seulement de stabiliser lesdits flavonoides, ainsi que leur dérivés précités mais aussi de fournir une forme lipophile conférant à ces composés des propriétés liposolubles, et en leur conférant aussi notamment une affinité plus grande avec la membrane cellulaire et notamment les couches cutanées. Tous ces objectifs sont atteints pour la première fois par la présente invention d'une manière simple, fiable et reproductible, utilisable à l'échelle l0 industrielle, cosmétique, pharmaceutique, diététique ou agroalimentaire. Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention fournit des esters de flavonoides, caractérisés en ce qu'il s'agit des esters de flavonoïdes résultant du produit de réaction d'au moins un flavonoide choisi parmi le groupe consistant d'un flavonoïde ayant une fonction cétone en position 4, d'un sel, ester ou éther d'un tel flavonoïde, d'un tel flavonoïde comportant au moins une ou plusieurs liaisons C- héréroside et/ou O-hétéroside, à condition que ce flavonoïde comprenne au moins une fonction alcool libre, avec un monoacide organique ayant de 3 à 30 atomes de carbone. Ce monoacide peut présenter une chaîne linéaire, ramifiée ou cyclique, saturée ou insaturée. Le monoacide organique précité peut être naturellement choisi parmi tout monoacide organique à radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 3 à 30 atomes de carbone, de préférence de 4 à 22 atomes de carbone. Selon un mode avantageux de l'invention, le monoacide organique précité est choisi parmi le groupe consistant de l'acide butyrique (C4:0), de l'acide valérique (C5:0), de l'acide hexanoique (C6:0), de l'acide sorbique (C6:2); de l'acide ascorbique, de l'acide laurique (C12:0), de l'acide palmitique (C16:0), de l'acide stéarique (C18:0), de l'acide oléique (C18:1), de l'acide linoléique (C18:2), de l'acide linolénique (C18:3); de l'acide undécylénique (Cll:l), de l'acide heptanoique (C7), de l'acide arachidonique (C20:4), de l'acide éicosa pentanoïque (C20:5), de l'acide docosahexanoique (C22:6 et C24:1). 7 2778663 Selon encore un autre mode avantageux de l'invention, le flavonoïde précité ayant une fonction cétone en position 4 présente les formules chimiques développée (I) ou (II) suivantes (RO) a 8 2778663 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, un ose simple ou complexe comportant ou non des fonctions alkyles ou acyles avec des chaînes hydrocarbonées ayant de 1 à 30 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés ou cycliques, saturées ou insaturées, à condition qu'au moins un des substituants R soit un atome d'hydrogène définissant ainsi au moins une fonction hydroxyle libre; - et les isomères de ces motifs. Selon encore un mode avantageux de l'invention, le flavonoïde précité de départ est une flavone en particulier de la formule (II) précitée, nonglycosylée, par exemple l'apigénol (ou apigénine) ou le lutéolol ou une flavone glycosylée, par exemple la diosmine, l'orientine, la saponarine, le shaftoside. Selon encore un mode avantageux de l'invention, le flavonoide de départ est un flavonol en particulier de la formule (II) précitée, nonglycosylé, par exemple le kaempférol, le quercétol (ou quercétine) ou un flavonol glycosylé, par exemple la rutine, le quercitroside, l'hypéroside, l'isoquercitroside, le tiliroside. Selon encore un mode avantageux de l'invention, le flavonoïde de départ est un dihydroflavonol en particulier de la formule (Il) précitée, nonglycosylé ou glycosylé, par exemple le dihydrokaempférol et le dihydroquercétol. Selon encore un mode avantageux de l'invention, le flavonoïde de départ est une flavanone en particulier de la formule (I) précitée, nonglycosylée, par exemple le naringétol (ou naringénine) l'ériodictyol, l'hespéritine, l'eucalyptine, la cirsimaritine, la cajaflavanone, l'hinokiklavone, l'amentaflavone, le bilobétol, ou une flavanone glycosylée, par exemple hespéridine et naringine. Selon encore un autre mode de réalisation avantageuse de l'invention, l'ose ou oside substituant le flavonoïde précité est choisi parmi rhamnose, galactose, glucose, arabinose non substitué ou substitué, l'hétéroside étant de préférence chosi parmi tiliroside, orientine, shaftoside, saponarine, rutine, hespéridine, diosmine. Les esters de flavonoïdes selon l'invention ont pu être préparés malgré la réactivité beaucoup plus faible des dérivés qui présentent une fonction cétone en 9 2778663 position 4, par rapport à ceux qui ne présentent pas cette fonction cétone, décrits dans l'art antérieur; de plus les produits de l'invention présentent une stabilité particulièrement élevée, tout en maintenant leur propriété initiale, ce qui est tout à fait inattendu et non évident pour un homme de l'art. En outre, les composés de l'invention présentent une activité lipophile qui leur confère un caractère liposoluble, ainsi que, notamment, une affinité pour les membranes cellulaires et en particulier les tissus de l'épiderme, ce qui est encore tout à fait surprenant.. Selon un deuxième aspect, la présente invention couvre aussi l'utilisation des esters de flavonoïdes selon l'invention comme agent cosmétique, comme principe actif pour la fabrication de compositions cosmétiques, dermo- pharmaceutiques, de compositions phanrmaceutiques, de compositions diététiques ou de compositions agro-alimentaires. Selon un troisième aspect, la présente invention couvre aussi unecomposition, notamment choisie parmi le groupe consistant d'une composition cosmétique, d'une composition dermo-pharmaceutique, d'une composition pharmaceutique, d'une composition diététique et d'une composition agro- alimentaire, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme l'un de ses agents actifs, au moins un ester de flavonoïde tel que précédemment défini. Ces compositions sont avantageusement des compositions anti- radicalaires, inhibitrices d'enzymes, et d'autre part, et notamment dans le cadre d'une application cosmétique, pharmaceutique, ou agro- alimentaire, ces compositions peuvent être utilisées, selon le cas et selon les personnes, pour réaliser un traitement veinotonique, d'augmentation de la résistance des capillaires sanguins, un effet anti- couperose, un effet inhibiteur d'érythèmes chimique, physique ou actinique, un traitement des peaux sensibles, un effet décongestionnant, un effet drainant, un effet amincissant, un effet antirides, un effet stimulateur de la synthèse des éléments de la matrice extra-cellulaire de l'épiderme, un effet tonifiant de l'épiderme, un effet d'amélioration de l'élasticité de la peau, un effet anti-âge de la peau. 2778663 Les compositions selon l'invention peuvent être appliquées par voie topique en utilisant avantageusement aussi un véhicule, excipient ou support approprié, en particulier cosmétiquement, dermopharmaceutiquement ou pharmaceutiquement acceptable, ou un véhicule, excipient ou support approprié pour une utilisation diététique ou agro-alimentaire. De tels véhicules, excipients ou supports sont bien connus à l'homme de l'art et résultent aussi des exemples de formulation discutés plus loin. On pourra également se reporter aux excipients cités dans le document WO 95/21018, exemples 38-40 ou le document WO 94/29404, exemples 19-23 qui sont incorporés ici par référence. Dans le cadre de l'invention, toutes les propriétés biologiques initiales des flavonoiïdes étant préservées, l'ensemble des propriétés biologiques précédemment énoncées sont revendiquées comme faisant partie de la présente invention dans le cadre des esters de flavonoïdes de l'invention. L'invention couvre encore un procédé de synthèse des esters de flavonoïdes précités caractérisé en ce qu'il comprend l'acylation d'au moins un flavonoïde choisi parmi le groupe consistant d'un flavonoïde ayant une fonction cétone en position 4, d'un sel, ester ou éther d'un tel flavonoïde, et d'un tel flavonoïde comportant au moins une ou plusieurs liaisons C-hétéroside et/ou O-hétéroside, avec un monoacide organique ayant de 3 à 30 atomes de carbone. Les conditions de réalisation de telles acylations sont bien connues à l'homme de l'art; elles peuvent être réalisées par voie chimique (solvants) ou enzymatique (lipase(s) en milieu anhydre). Dans une autre réalisation de l'invention, cette acylation peut être réalisée sur une ou plusieurs ou même toutes les fonctions alcools du flavonoïde. Cette acylation peut être réalisée par diverses méthodes de synthèse chimiques bien connues à l'homme de l'art. Une première méthode consiste à réaliser une réaction chimique permettant la substitution d'au moins un groupe -OH libre par un radical acyle de type -OCOR. L'agent d'acylation peut être avantageusement choisi parmi les acides de formule RCOOH. Les dérivés de tels acides, en particulier les halogénures d'acide de formule RCOHal, les anhydrides de formule RCOOCR ou les esters de formule RCOOR', R représentant par exemple un radical alkyle en C1-C30, et R' représentant de préférence un radical alkyle en CI-C6. Lorsqu'on utilise de l'acide comme agent d'acylation, on peut réaliser la réaction en présence d'un agent d'activation de ce dernier qui peut être habituellement choisi parmi le dicyclohexylcarbodiimide ou le ter- butylchloroformiate qui permet de former un anhydride mixte. La réaction d'acylation peut être réalisée classiquement en présence d'un solvant permettant une solubilisation partielle des composés polyphénoliques de départ. Des solvants appropriés sont par exemple choisis parmi des solvants aromatiques tels que le toluène, une amine comme la pyridine, un dérivé halogéné tel que le chloroforme, un solvant oxygéné tel que l'acétone. La réaction est réalisée de préférence à une température au moins égale à C, ou de préférence à la température de reflux du solvant pendant une période de temps suffisante pour obtenir l'acylation. Dans le cadre de l'invention, la réaction d'acylation est beaucoup plus difficile à obtenir que pour les flavanoïdes qui n'ont pas de substitution cétone en position 4 de l'hétérocycle, de sorte que l'homme de l'art ne s'attendait pas à pouvoir préparer de tels esters, qu'ils soient stables et qu'ils préservent l'activité initiale des flavonoides, sans dégradation de ces flavonoïdes, malgré les conditions de réaction défavorables. Les flavonoïdes de départ sont dans le cadre de l'invention de préférence mis à réagir en étant solubilisés dans un solvant organique précité, tel que toluène, chloroforme, pyridine, acétone, l'agent acylant étant lui-même dissous dans cette phase organique. On peut avantageusement utiliser des agents de transferts de phase qui permettent de faciliter la réaction comme des halogénures ou des hydroxydes 12 2778663 comme par exemple les halogéno sulfates par exemple le tetrabutylammonium, ou encore le chlorure de benzyltriéthylammonium. La réaction est réalisée en présence d'une base pour activer les fonctions hydroxy. Des bases sont choisies par exemple parmi des bases organiques telles que la pyridine, ou des bases inorganiques telles que carbonate de sodium ou de potassium en particulier sous forme de solution aqueuse saturée. Il est ensuite aisé de recueillir le dérivé acylé obtenu constituant l'ester de flavonoide selon l'invention du mélange réactionnel par décantation des phases et traitement de chacune des phases pour recueillir la totalité de l'ester de flavonoide formé. Dans le cadre de l'invention, on obtient généralement de très bons rendements qui peuvent être de l'ordre ou supérieur à 50%, sauf quelques exceptions lorsque l'on recherche à réaliser des dérivés monoacylés. Les flavonoides de départ sont généralement des produits disponibles dans le commerce. Cependant, l'extraction de ces substances peut être réalisée de manière connue par l'homme de l'art à partir de plantes. Il s'agit de préférence des fractions purifiées dont l'extraction des flavonoïdes ayant une fonction cétone en position 4 a été recherchée. Dans le cadre de l'invention, les flavonoïdes comportant au moins une ou plusieurs liaisons C-hétéroside et/ou O-hétéroside sont avantageusement utilisés. Les oses sont par exemple rhamnose, galactose, glucose, arabinose non substitué ou substitué, l'hétéroside étant de préférence chosi parmi tiliroside, orientine, shaftoside, saponarine, rutine, hespéridine, diosmine, sans limitation. Les esters de l'invention permettent de protéger efficacement les fonctions hydroxyle des flavonoides de départ tout en permettant de favoriser le transport de ces esters au travers des membranes biologiques. Dans le cadre de l'invention, il a pu être découvert de manière totalement inattendue que les estérases présentes dans les tissus cellulaires, en particulier dans l'épiderme, sont capables de couper une ou plusieurs fonctions ester ainsi formées 13 2778663 dans les esters de flavonoïdes de l'invention et de régénérer les flavonoïdes de départ ainsi que le monoacide organique utilisé. De ce fait, l'invention permnet d'utiliser en combinaison les flavonoïdes ainsi libérés ayant leur(s) propre(s) activité(s) qui ont été préservées, ainsi que les monoacides organiques qui peuvent ainsi agir d'une manière synergique. Dans la mesure o ce monoacide organique présente une activité propre comme par exemple l'acide sorbique ou l'acide ascorbique, l'invention permet de combiner l'activité de cet acide avec l'activité du flavonoide. Les esters de flavonoides selon l'invention peuvent être utilisés comme agent cosmétique. Dans ce cadre, les esters de flavonoides selon l'invention sont généralement mélangés avec un excipient, véhicule ou support cosmétiquement acceptable. Une quantité efficace pour une activité cosmétique des esters de flavonoïdes selon l'invention est généralement comprise entre 0,0001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 5% en poids par rapport au poids final de la composition cosmétique. L'activité cosmétique avantageuse des esters de flavonoïdes selon l'invention réside dans une activité anti-radicalaire, une activité anti- oxydante, une activité anti-couperose, un effet inhibiteur d'érythèmes chimiques, physiques ou actiniques, un traitement des peaux sensibles, un traitement drainant, un traitement amincissant, à un traitement antirides, un effet stimulateurs de la synthèse des éléments de la matrice extra-cellulaire, en particulier de l'élastine, un effet tonifiant, un effet d'amélioration de l'élasticité de la peau ou de l'épiderme, un effet anti-âge. Grâce à la propriété liposoluble des esters de flavonoides selon l'invention, ces esters de flavonoïdes peuvent être aisément incorporés dans des formulations cosmétiques classiques, notamment sous forme de crèmes, pommades, émulsions, gel ou lotions. Les esters de flavonoïdes peuvent être utilisés à l'état libre, ou à l'état encapsulé, en particulier en étant au moins en partie incorporés dans de liposomes. Selon l'invention, les esters de flavonoides précités peuvent être aussi utilisés en diététique ou dans des compositions agro-alimentaires. 14 2778663 Les esters de flavonoïdes selon l'invention permettent d'assurer une meilleure stabilité des aliments grâce à leur activité antiradicalaire et antioxydante. Comme compositions agro-alimentaires, on peut citer des boissons, des jus de fruits, des boissons toniques, des produits laitiers. L'invention permet aussi de préparer des compositions pharmaceutiques. Dans ce cadre, la posologie utilisée est celle qui est habituellement prévue pour les flavonoïdes pour leurs activités comnnues. Dans le cadre d'une application sur l'épiderme, on préférera utiliser des compositions pharmaceutiques topiques, dans lesquelles les esters deflavonoides selon l'invention seront mélangés à un excipient pharmaceutiquement acceptable compatible avec l'épiderme. Ces compositions pharmaceutiques peuvent ainsi être formulées pour avoir un effet veinotonique, par exemple sous forme de pommade, pour augmenter la résistance des capillaires sanguins, pour obtenir un effet anti- couperose, un effet inhibiteur d'érythèmes chimiques, physiques ou actiniques. L'invention concerne aussi un procédé de traitement cosmétique ou pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il comprend l'application à tout mammifère, de préférence un être humain en ayant besoin, d'une quantité cosmétiquement ou thérapeutiquement efficace d'au moins un ester de flavonoïde précité, en particulier par vole topique. Selon un mode de réalisation avantageux, on réalise un traitement cosmétique. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, en réalisant un traitement thérapeutique. D'autre buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront clairement à la lumière des exemples de réalisation suivants donnés à titre d'illustration et qui ne sauraient donc en aucune façon limiter la portée de l'invention. Dans les exemples, tous les pourcentages sont donnés en poids sauf indication contraire, la température est donnée en C ou est la température ambiante, la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire. 2778663 Les produits les plus testés sont l'hespéritine, la quercétine et l'hesperidine, lipophilisés par l'acide palmitique (C16), l'acide laurique (C12) et l'acide butyrique (C4). Exemple 1: Quercétine (famille des flavonols) pentaacylée par C12 Dans un ballon sec de 1 I on place 5 g de flavonoïde (16,55 mmoles) et on ajoute ml de toluène. Le chlorure d'acide laurique (165,5 mmoles) puis une solution saturée de K2CO3 sont ajoutés. La solution est portée à reflux pendant 1 h. La phase du toluène est séparée et la phase aqueuse est extraite par le chloroforme. Les deux phases toluène et chloroforme sont lavées par une solution aqueuse saturée de NaCI puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées. Le brut obtenu (13 g) est purifié sur gel de silice (700 g) élué par chloroforme/hexane 50/50 puis chloroforme. Les fractions contenant le produit sont combinées, concentrées et séchées sur pompe à vide pendant 24 h pour obtenir 10,83 g de quercétine pentaacylée par C12 (poudre jaune). Rendement 54 %. Exemple 2: Quercétine pentaacylée par C12 A 5 g de quercétine (16,55 mmoles) dans 100 ml de pyridine est ajoutée 165,5 mmoles de chlorure d'acide laurique. Le mélange est chauffé à 100 C pendant 6 heures. La solution est concentrée sous vide et le brut est dissout dans 200 ml de dichlorométhane. Après lavages avec des solutions aqueuses de CuSO4, puis de NaCI, la solution est séchée sur Na2SO4 puis concentrée. Le brut (16 g) est purifié sur colonne de silice (800 g) élué par le dichlorométhane/hexane (2:3) pour obtenir 12,23 g de quercétine pentaacylée par C12. Rendement: 61%. Exemple 3: Quercétine pentaacylée par C16 Dans un ballon sec de 1 I on place 5 g de flavonoïde (16,55 mmoles) et on ajoute ml de toluène. Le chlorure d'acide palmitique (165,5 mmoles) puis une solution saturée de K2CO3 (100 ml) sont ajoutés. La solution est portée à reflux pendant 1 h. La phase du toluène est séparée et la phase aqueuse est extraite par le 16 2778663 chloroforme. Les deux phases toluène et chloroforme sont lavées par une solution aqueuse saturée de NaCI puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées. Le brut obtenu (19,3 g) est purifié sur gel de silice (500 g) élué par chloroforme/hexane 50/50 puis chloroforme. Les fractions contenant le produit sont combinées, concentrées et séchées sur pompe à vide pendant 24 h pour obtenir 12,84 de quercétine pentaacylée par C16 (poudre blanche). Rendement 52 %. Exemple 4: Quercétine pentaacylée par C16 A 5 g de quercétine (16,55 mmoles) dans 100 ml de pyridine est ajoutée 165,5 mmoles de chorure d'acide palmitique. Le mélange est chauffé à 100 C pendant 6 heures. La solution est concentrée sous vide et le brut est dissout dans 200 ml de dichlorométhane. Après lavages avec des solutions de CuSO4, puis de NaC1, la solution est séchée sur Na2SO4 puis concentrée. Le brut (17,6 g) est purifié sur colonne de silice (800 g) élué par le diichlorométhane/hexane (1:3) pour obtenir 14,3 g de quercétine pentaacylée par C 16. Rendement: 58 %. Exemple 5: Quercétine pentaacylée par C4 En suivant le protocole de l'exemple 2 avec 5g de quercétine et 165,5 mmoles d'anhydride d'acide butyrique, le produit brut (8,34 g) est purifié sur colonne de silice (700 g) éluée par le CHC13:hexane 2:3 pour obtenir 5,18 g de quercétine pentaacylée par C4 (rendement 48 %). Exemple 6: Hespéritine (famille des flavanones) diacylée par C12 Dans un ballon sec de 1 1 on place 5 g de flavonoïde (16,55 mmoles) et on ajoute ml de toluène. Le chlorure d'acide laurique (26,5 mmoles) puis une solution aqueuse saturée de K2CO3 (100 ml) sont ajoutés. La solution est portée à reflux pendant 1 h. La phase du toluène est séparée et la phase aqueuse est extraite par le chloroforme. Les deux phases toluène et chloroforme sont lavées par une solution aqueuse saturée de NaCl puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées. Le 17 2778663 brut obtenu (10,8 g) est purifié sur gel de silice (500 g) élué par dichlorométhane/hexane 1/4 puis chloroforme. Les fractions contenant le produit sont combinées, concentrées et séchées sur pompe à vide pendant 24 h pour obtenir 7,1 g d'hespéritine diacylée par C12 (huile). Rendement 64 %. Exemple 7: Hespéritine monoacylée par C12 Dans un ballon sec de 1 1 on place 5 g de flavonoide (16,55 mmoles) et 70 mL de chloroforme. Le chlorure d'acide laurique (3,85 ml, 16,55 mmoles) puis la pyridine (1,88 ml, 16,55 mmoles) sont ajoutés puis la réaction est chauffée à reflux pendant 15 h. Après dilution avec 150 mL de chloroforme, la phase organique est séparée, lavée par une solution aqueuse de NaCI, séchée sur Na2SO4 et concentrée pour obtenir 11,28 g d'une huile rouge. La purification du produit brut sur colonne de silice (400 g) élué par le dichlorométhane donne 1,98 g d'hespéritine diacylée en C12 (rendement 18%) et 0,81 g d'hespéritine monoacylée en C 12 (rendement 10%). Exemple 8: Hespéritine monoacylée par C12 Dans un ballon sec de 1 1 on place 5 g de flavonoïde (16,55 mmoles) et 100 ml de pyridine puis 16,55 mmoles de chlorure d'acide laurique. La solution est agitée à température ordinaire pendant 1 heure et évaporée à sec. Le brut est dissout dans ml de chloroforme, lavé par une solution de CuSO4 puis par une solution aqueuse de NaCl, séché sur Na2SO4 et concentré pour obtenir 8,92 g de produit brut qui est chromatographié sur colonne de silice (400 g) élué par le dichlorométhane pour obtenir 2,74 g d'hespéritine diacylée en C12 (rendement 25%) et 0,96 g d'hespéritine monoacylée en C12 (rendement 12%). Ces produits peuvent être utilisés sous la forme du produit brut, du produit purifié en mélange, ou sous la forme de produits purifiés de façon indépendante. 18 2778663 Exemple 9: Hespéritine mono- et di-acylée par C12 En suivant le protocole de l'exemple 2 avec 5g d'hespéritine et 16,55 mmoles de chlorure d'acide laurique, le produit brut (8,92 g) n'est pas purifié; il contient l'hespéritine monoacylée et diacylée en C12 (rendement 37%) et est utilisé tel quel. Exemple 10: Hespéritine mono- et di-acylée par C16 En suivant le protocole de l'exemple 2 avec 5g d'hespéritine et 16,55 mmoles de chlorure d'acide palmitique, le produit brut (10,3g) est purifié sur colonne de silice (600 g) élué par le CH2CI2/Hexane 1/let CH2C12 permet d'obtenir 2,7 g d'hespéritine diacylée en C16 (rendement 21%) et 0,89 g d'hespéritine monoacylée en C16 (rendement 10%) qui peuvent être utilisés sous la forme du produit brut, du produit purifié en mélange, ou sous la forme de produits purifiés de façon indépendante. Exemple 11: Hespéritine triacylée par C16 En suivant le protocole de l'exemple 2 avec 5g d'hespéritine et 99,3 mmoles de chlorure d'acide palmitique, le produit brut est purifié sur colonne de silice (500 g) éluée par le CH2CI2:Hexane 1:1 pour obtenir 10 g d'hespéritine triacylée par C16 (rendement 59,4 %). Exemple 12: Hespéritine triacylée par C4 En suivant le protocole de l'exemple 2 avec 5g d'hespéritine et 99,3 mmoles d'anhydride d'acide butyrique, le produit brut (13g) est purifié sur colonne de silice (700 g) éluée par le CHCI3:hexane 2:3 pour obtenir 4,61 g d'hespéritine triacylée par C4 (rendement 55 %). 19 2778663 Exemple 13: Hespéritine triacylée par C18:0 En suivant le protocole de l'exemple 2 avec 5g d'hespéritine et 99,3 mmoles de chlorure d'acide stéarique, le produit brut peut être utilié tel quel ou purifié sur colonne de silice pour obtenir l'hespéritine triacylée par C 18:0. Exemple 14: Hespéritine triacylée par C18:1 En suivant le protocole de l'exemple 2 avec 5g d'hespéritine et 99,3 mmoles de chlorure d'acide oléique, le produit brut peut être utilié tel quel ou purifié sur colonne de silice pour obtenir l'hespéritine triacylée par C18:1. Exemple 15: Hespéritine triacylée par C18:2 En suivant le protocole de l'exemple 2 avec 5g d'hespéritine et 99,3 mmoles de chlorure d'acide linoléique, le produit brut peut être utilié tel quel ou purifié sur colonne de silice pour obtenir l'hespéritine triacylée par C 18:2. Exemple 16: Hespéritine triacylée par C18:3 En suivant le protocole de l'exemple 2 avec 5g d'hespéritine et 99,3 mmoles de chlorure d'acide linolénique, le produit brut peut être utilié tel quel ou purifié sur colonne de silice pour obtenir l'hespéritine triacylée par C18:3. Exemple 17: Hespéritine triacylée par Cll:l En suivant le protocole de l'exemple 2 avec 5g d'hespéritine et 99,3 mmoles de chlorure d'acide undécylénique, le produit brut peut être utilié tel quel ou purifié sur colonne de silice pour obtenir l'hespéritine triacylée par C 11: 1. Exemple 18: Hespéritine triacylée par C7 En suivant le protocole de l'exemple 2 avec 5g d'hespéritine et 99,3 mmoles de chlorure d'acide heptanoique, le produit brut peut être utilié tel quel ou purifié sur colonne de silice pour obtenir l'hespéritine triacylée par C7. 2778663 Exemple 19: Hespéritine triacylée par l'acide succinique En suivant le protocole de l'exemple 2 avec 5g d'hespéritine et 99,3 mmoles d'anhydride d'acide succinique, le produit brut peut être utilié tel quel ou purifié sur colonne de silice pour obtenir l'hespéritine triacylée par l'acide succinique. Exemple 20: Ester acvlé de l'apigénine de la famille des flavones Dans cet exemple, on précède comme décrit à l'exemple 6, si ce n'est que l'on utilise l'apigénine en lieu et place de l'hespéritine. l0 On obtient de l'apigénine triacylé. Il est à noter que l'apigénine est un composé de la formule (II) comportant 3 fonctions OH. On peut réaliser des variantes de fabrication en utilisant des conditions réactionnelles différentes, ou en changeant la nature de l'acide utilisé, et conformément aux exemples 7 à 19. Exemple 21: Ester acylé de la narin2énine de la famille des flavanones, comme l'hespéritine On peut préparer un ester acylé de la naringénine en utilisant les conditions de réaction d'un quelconque des exemples 6 à 19, mais en remplaçant l'hespéritine par la naringénine. On obtient un dérivé triacylé ? Exemple 22: Hespéridine (famille des flavanones glycosylées) octaacylée par C12 En suivant le protocole de l'exemple 2 avec 5g d'hespéridine et 131,02 mmoles de chlorure d'acide laurique, le produit brut (15 g) peut être purifié sur colonne de silice pour obtenir de l'hespéridine octaacylée par C12. 21 2778663 Exemple 23: Ester d'acide palmitique de l'hespéridine de la famille des flavanones 2lvcosvlées On procédant comme décrit à l'exemple 22 mais en utilisant le chlorure de l'acide palmitique en lieu et place du chlorure de l'acide laurique, on obtient l'ester palmitate du titre de cet exemple. Exemple 24: Ester de flavonoide de la naringine de la famille des flavanones 2lycosvlées, comme l'hespéridine On prépare un ester acylé de naringine en utilisant les conditions de réaction de l'exemple 22 mais en utilisant la naringine en lieu et place de l'hespéridine. Exemple 25: Ester acylé de la diosmine de la famille des flavones glvcosvlées On peut préparer un ester acylé de la diosmine, par exemple acylé avec l'acide laurique en utilisant les conditions réactionnelles de l'exemple 6 avec l'emploi de diosmine en lieu et place d'hespéritine. Exemple 26: Ester acvylé de la rutine de la famille des flavonols!lvcosvlés On peut préparer un ester laurique de la rutine en utilisant les conditions réactionnelles de l'exemple 6. Dans le cas des exemples 23 à 26, on peut aussi changer l'acide d'estérification, ou les conditions réactionnelles, selon les variantes de réalisation objet des exemples 7 à 19. 22,, 2778663 Exemple 27: Test de stabilité des flavonoides vis-à-vis de l'oxydation dans des préparations simples Une solution d'hespéritine à 31,1 g/l (soit 0.103M) est réalisée dans l'éthoxydiglycol. Le pH est ajusté à 5 ou 6 puis lOg/1 d'un conservateur à base de parabènes est rajouté au mélange de façon à éviter la pollution bactérienne. Par ailleurs, le produit de l'invention issu de l'exemple 9 est mis également en solution à 0,103M dans l'éthoxydiglycol, le pH est ajusté à 5 ou 6 puis lOg/l d'un conservateur à base de parabènes est également rajouté au mélange. A concentration molaire identique, les deux produits sont donc comparés pour leur stabilité à l'oxydation, les paramètres de couleurs servant d'indicateurs de stabilité. Les références de couleur données dans les exemples qui suivent se réfèrent aux couleurs Pantones telles qu'utilisées dans tous les nuanciers de peintures bien connus par l'homme de l'art. TABLEAU I * Couleur des solutions 1 iour après fabrication: Hespéritine Hespéritine acylée selon l'exemple 9 de l'invention C 4 C 45 C 20 C 40C 450C pH5 157C 157C 157C 1205C 120C 120C orange à orange à orange à jaune très marron marron marron clair pH6 157C 157C 157C 1215C 120C 113C orange à orange à orange à jaune marron marron marron clair 23 2778663 TABLEAU II Couleur des solutions 21 jour après fabrication: Hespéritine Hespéritine acylée selon l'exemple 9 de l'invention C 40C 45 C 20 C 4 C 45 C pH5 noir + noir + noir + 1205C 1205C 120C précipité précipité précipité Jaune très clair pH6 noir + noir + noir + 1215C 1205C 121C précipité précipité précipité jaune clair La lipophilisation ici par acylation des flavonoïdes peut donc être un moyen pour stabiliser ces substances vi-à-vis de l'oxydation. 24 2778663 Exemple 28: Essai de stabilité des flavonoides vis-à-vis de l'oxydation dans des préparations complexes (émulsions) Composition de la formulation: Phase INCI Dénomination g/100g A Eau qsp lOO B PEG2 Stéarate SE, 16,0 Ceteareth 25 , Huile de noix de coco hydrogénée, Huile minérale C Eau 3,0 Polyacrylamide, Isoparaffine, Laureth-7 1,0 D Phénoxyéthanol, Méthylparabène, 1,0 Ethylparabène, Propylparabène, Butylparabène Butylène glycol 1,0 E Ethoxydiglycol avec ou sans flavonoïde libre, 0,01-40 avec ou sans Produit de l'invention TABLEAU III Essai de stabilité Crèmes Témoin Produit de Produit de Hespéritine l'invention selon Hespéritine l'invention selon 520 1iM l'exemple 9 1043 gM l'exemple 9 520 gM 1043 pM pH 6,94 6,76 6,97 6,9 6,9 2,5 2778663 T 1 jour Blanche Beige clair Blanche Beige plus Blanche prononcé T 7 jours Blanche Jaune Reflets jaunes très Très jaune Reflets jaunes i 1 6ilégers +++++ T 25 jours Blanche Jaune Reflets jaunes très Très jaune Reflets jaunes légers T 35 jours Blanche Jaune Reflets jaunes très Très jaune Reflets jaunes légers Après étude des stabilité sur 1 mois environ, on peut dire que les formulations contenant des flavonoïdes utilisés sous forme non lipophilisées voient leur couleur évoluer de façon extrêmement défavorable à 45 C. La formulation dont la stabilité vis-à-vis de la couleur est la plus proche de celle du témoin, concerne la formulation contenant 520 I.M de flavonoïde lipophilisé. A molarités constantes, les crèmes contenant les flavonoides lipophilisés sont plus stables que celles contenant les flavonoïdes, phénomène accentué quand le flavonoïde est introduit en excès dans la crème. La lipophilisation des flavonoides stabilise donc la couleur dans les émulsions. Exemple 29: Dosage de l'activité anti-élastase Le substrat enzymatique élastine-rhodamine, est placé en solution en tampon TrisHCl (31,52 g de TrisHCl qsp 1000lml d'eau) à pH 8,8, à raison de 15mg/ml. 1 mg d'élastase leucocytaire humaine est mis en solution dans 20 ml de tampon TrisHCl. Les produits de l'invention sont évalués pour leur capacité à inhiber la dégradation de l'élastine, dégradation qu'il est possible de suivre par fluorescence (excitation à 530 nm; émission à 590 nm) après incubation pendant 20 min., à 37 C d'un 26 2778663 mélange comprenant le substrat, l'enzyme et l'inhibiteur à tester. Les résultats sont donnés en % d'inhibition, par rapport au témoin sans inhibiteur. Les produits de l'invention de l'exemple 7 et de l'exemple 9 ainsi que le flavonoïde non modifié sont solubilisés dans l'éthoxydiglycol: TABLEAU IV Essai anti-élastase Concentration du Hespéritine Produit de Produit de test (mol/1) l'invention (ex 7) l'invention (ex 9) 0,103 100 100 100 1,03 - 20 50 44 1,03 4 24 36 38 1,03 0 34 34 Les produits de l'invention de l'exemple 6 ainsi que le flavonoïde non modifié sont solubilisés dans l'éthoxydiglycol: TABLEAU V Essai anti-élastase Concentration du Hespéritine Produit de test (mol/l) l'invention (ex 6) 0,103 100 100 1,03 -3 20 65 1,03 0 29 L'activité anti-élastase est plus forte pour les flavonoides lipophilisés que pour les flavonoïdes avant lipophilisation. 27 2778663 Exemple 30: Dosage de l'activité anti-radicalaire in vitro Une solution à 60i.M de 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl dans l'éthanol est placée pendant 30 minutes à température ambiante en contact avec un échantillon issu des produits de l'invention, dont on veut déterminer le pouvoir anti-radicalaire. La chute l'absorbance est alors mesurée à 520nm et les résultats sont donnés en pourcentage de diminution de DO provoqué par le composé testé par rapport au solvant utilisé. Plus le pourcentage de diminution sera élevé, plus l'actif testé possédera une activité anti-radicalaire forte. Les produits de l'invention sont mis en solution dans le DMSO; les résultats (témoin DMSO déduit) sont donnés en % d'activité antiradicalaire tel que décrit ci-dessus TABLEAU VI Composé à 25 mM Activité anti-radicalaire Hespéritine 42% Produit de l'exemple 6 67% Les produits de l'invention sont mis en solution dans l'éthoxydiglycol; les résultats (témoin éthoxydiglycol déduit) sont donnés en % d'activité anti- radicalaire tel que décrit ci-dessus: TABLEAU VII concentration en Hespéritine Produit de l'invention IProduit de l'invention 28 2778663 (mol/l) selon l'exemple 8 selon l'exemple 9 0,103 94 93 95 I1,03 28 10 17 1,03 ' 8 6 12 L'activité anti-radicalaire est conservée après lipophilisation des flavonoides, ce qui est totalement inattendu par l'homme de l'art Exemple 31: Utilisation des produits de l'invention dans des formulations cosmétiques ou pharmaceutiques de type émulsion huile dans eau Formulation 31a A.Eau qsp 100 Butylène Glycol 2 Glycérine 3 Sodium Dihydroxycétyl Phosphate, 2 Isopropyl Hydroxycétyl Ether Butylène Glycol, Méthylparabène, 2 Ethylparabène, Propylparabène, Produits de l'invention 0,0001 - 5 % B. Glycol Stéarate SE 14 Triisononanoine 5 Cocoate d'octyle 6 Formulation 31b | Eau qsp 100 | Butylène Glycol 2 29 2778663 Glycérine 3 Polyacrylamide, Isoparafine Laureth- 7 2,8 Butylène Glycol, Méthylparabène, 2 Ethylparabène, Propylparabène Phénoxyéthanol, Méthylparabène, 2 Propylparabène, Butylparabène, Ethylparabène Butylène Glycol 0, 5 Produits de l'invention 0,0001 - 5 % Formulation 31c A. Carbomer 0,50 Propylène Glycol 3 Glycérol 5 Eau qsp 100 B. Cocoate d'octyle 5 Bisabolol 0,30 Diméthicone 0,30 C.Hydroxyde de sodium 1,60 D Phénoxyéthanol, Méthylparabène, 0,50 Propylparabène, Butylparabène, Ethylparabène E ' Parfum 0,3 F Produits de l'invention 0,0001 - 5% 2778663 Exemple 32 de l'invention: Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de type eau dans huile A. PEG 30 - dipolyhydroxystéarate 3 Triglycérides Capriques 3 Octanoate de stéaryle 4 Adipate de dibutyle 3 Huile de grains de raisins 1,5 Huile de jojoba 1,5 Phéenoxyéthanol, Méthylparabène, 0,5 Propylparabène, Butylparabène, Ethylparabène B. Glycérine 3 Butylène Glycol 3 Sulfate de magnésium 0,5 EDTA 0,05 Eau qsp 100 C. Cyclométhicone 1 Diméthicone 1 D. Parfum 0,3 E Produit de l'invention 0,0001 - 5 Exemple 33 de l'invention: Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de type shampooing ou gel douche 31 2778663 A. Gomme de Xanthane 0,8 Eau qsp 100 B Butylène Glycol, Méthylparabène, 0,5 Ethylparabène, Propylparabène Phénoxyéthanol, Méthylparabène, 0,5 Propylparabène, Butylparabène, Ethylparabène C Acide Citrique 0,8 D Sodium Lauryl Sulfate 40,0 E Produit de l'invention 0,0001 - 1 % Exemple 34 de l'invention: Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de type rouge à lèvres et autres produits anhydres A Cire Minérale 17,0 Isostéaryl Isostéarate 31,5 Propylène Glycol Dipelargonate 2,6 Propylène Glycol Isostéarate 1,7 PEG 8 cire d'abeille 3,0 Huile de noyau de Palme et de Palmiste, 3,4 Glycéride de palmier hydrogéné Huile de Lanoline 3,4 Huile de Sesame 1,7 Tribéhénine 1,7 Lactate de Cétyle 1,7 32 2778663 Huile minérale, alcool de lanoline 3,0 B. Huile de ricin qsp 100 Dioxyde de Titane 3,9 Rouge Covanor W360A (Wackherr) 0,616 (CI 15850:1) Bromo de Phloxine 27 (Wackherr 0,256 (CI 45410:1) Rouge Covalac W 1501 (Wackherr 0,048 (CI 19140:1) Oxydes de fer 2,048 (CI 77491) C. Produit de l'invention 0,0001 - 5 Exemple 35 de l'invention: Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de gels aqueux (contours de l'oeil, amincissants, etc...) Eau qsp 100 Carbomer 0,5 Butylène Glycol 15 Phénoxyéthanol, Méthylparabène, 0,5 Propylparabène, Butylparabène, Ethylparabène Produit de l'invention 0, 0001 - 5 Exemple 36: Etudes toxicologiques réalisées avec le produit de l'invention de l'exemple 9 Le produit de l'exemple 9 (6 g) est mis en solution dans l'éthoxydiglycol (93 g) et 1 g d'un mélange contenant différents parabènes utilisés en tant qu'agents de conservation bactérienne est ajouté au mélange. Cette préparation est utilisée pour les études de toxicité suivantes: 33 2778663 a) Toxicité orale Les tests ont été effectués en suivant le protocole en accord avec la ligne directrice de l'OCDE concernant l'étude de la toxicité orale aiguë (n 401 du 24 février 1987) à des doses maximales de 5 g/kg de poids corporel et n'ont provoqué aucune lésion macroscopique pouvant être rapportée à un effet toxique du produit. La préparation ci-dessus, fabriquée à partir des produits de l'invention, utilisée oralement en dose inférieure à 5 g/kg présente donc une toxicité nulle. b) Irritation oculaire Les tests ont été effectués selon la méthode officielle par l'arrêté du 3 mai 1990 (Journal Officiel de la République Française du 14 novembre 1990) avec la préparation décrite ci-dessus n'ont provoqué aucune lésion de l'iris ou de la cornée. La préparation ci-dessus, fabriquée à partir des produits de l'invention, instillée pure est apparue non irritante et la tolérance oculaire peut être considérée comme très bonne. c) Irritation cutanée Les tests ont été effectués selon la méthode officielle par l'arrêté du 1er février 1982 (Journal Officiel de la République Française du 21 février 1982) avec les produits de l'invention (exemples I2 et I5) et n'ont provoqué aucun phénomène irritatif. La préparation ci-dessus, fabriquée à partir des produits de l'invention, instillée pure est apparue non irritante et la tolérance cutanée peut être considérée comme excellente. d) Recherche du pouvoir sensibilisant Des tests de maximisation ont été réalisés selon un protocole adapté de la méthode décrite par Magnusson et Kligman (J. INVEST. DERM 1969, 52, 268-276). La préparation ci-dessus, fabriquée à partir des produits de l'invention, instillée pure n'a provoquée aucune réaction macroscopique significative d'une réaction de 34 2778663 sensibilisation. Les produits de l'invention peuvent donc être considérés comme hypo-allergéniques (classe I). 2778663 Revendications 1. Esters de flavonoïdes, caractérisés en ce qu'il s'agit des esters de flavonoïdes résultant du produit de réaction d'au moins un flavonoïde choisi parmi le groupe consistant d'un flavonoïde ayant une fonction cétone en position 4, d'un sel, ester ou éther d'un tel flavonoïde, ou d'un dérivé C-héréroside et/ou O- hétéroside d'un tel flavonoïde, à condition que ce flavonoïde comprenne au moins une fonction alcool libre, avec un monoacide organique ayant de 3 à 30 atomes de carbone. 2. Ester selon la revendication 1, caractérisé en ce que le monoacide organique précité comprend de 4 à 22 atomes de carbone. 3. Ester selon l'une quelconques des revendications précédentes, caractérisé en ce que le flavonoide précité ayant une fonction cétone en position 4 présente les formules chimiques développées (I) ou (II) suivantes: /1(OR 4)n4 A(OR4)n4 (R2O) (i) (Il) dans laquelle: - les groupements (OR1) à (OR4) sont dans une position quelconque du cycle; - A représente un atome d'hydrogène, un substituant R ou un groupe -OH, ou un groupe -OR, R ayant la même signification que les radicaux R1 à R4; 36 2778663 - nI, nr, identiques ou différents l'un de l'autre, sont des nombres entiers de 0 à 4, le total de ni + n2 ne pouvant être au plus égal à 4, correspondant au nombre de substitution maximum sur le cycle; - n3, n4 identiques ou différents l'un de l'autre, sont des nombres entiers de 0 à 5, le total de n3 + n4 étant au maximum égal à 5, représentant le nombre de substitution maximum sur le cycle; - R1, R2, R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 30 atomes de carbone, en particulier un groupe alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, saturées ou insaturées, un groupe acyle ayant un radical alkyle ayant de 1 à 30 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, un ose simple ou complexe comportant ou non des fonctions alkyles ou acyles avec des chaînes hydrocarbonées ayant de 1 à atomes de carbone, linéaire ou ramifié ou cyclique, saturées ou insaturées, à condition qu'au moins un des substituants R soit un atome d'hydrogène défminissant ainsi au moins une fonction hydroxyle libre; - et les isomères de ces motifs. 4. Ester selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le flavonoide de départ est une flavone en particulier de la formule (II) précitée, non- glycosylée, par exemple l'apigénol (ou apigénine) ou le lutéolol, ou une flavone glycosylée, par exemple la diosmine, l'orientine, la saponarine, le shaftoside. 5. Ester selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le flavonoïde de départ est un flavonol en particulier de la formule (I) précitée, non- glycosylé, par exemple le kaempférol, le quercétol (ou quercétine), ou un flavonol glycosylé, par exemple la rutine, le quercitroside, l'hypéroside, l'isoquercitroside, le tiliroside, ou un dihydroflavonol non-glycosylé ou glycosylé, par exemple le dihydrokaempférol et le dihydroquercétol. 6. Ester selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le flavonoïde de départ est une flavanone en particulier de la formule (I) précitée, non-glycosylée, par exemple le naringétol (ou naringénine), l'ériodictyol, 37 2778663 l'hespéritine, l'eucalyptine, la cirsimaritine, la cajaflavanone, l'hinokiklavone, l'amentaflavone, le bilobétol, ou une flavanone glycosylée, par exemple hespéridine et naringine. 7. Ester selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le monoacide organique précité et choisi parmi le groupe consistant de l'acide butyrique (C4:0), de l'acide valénrique (C5:0), de l'acide hexanoique (C6:0), de l'acide sorbique (C6:2); de l'acide ascorbique, de l'acide laurique (C12), de l'acide palmitique (C16:0), de l'acide stéarique (C18:0), de l'acide oléique (C18:1), de l'acide linoléique (C18:2), de l'acide linolénique (C18:3); de l'acide undécylénique (C11:1), de l'acide heptanoique (C7:0), de l'acide arachidonique (C20:4), de l'acide éicosa pentanoique (C20:5), de l'acide docosahexanoique (C22:6 et C24:1). 8. Ester selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'ose ou oside substituant le flavonoide précité est choisi parmi rhamnose, galactose, glucose, arabinose non substitué ou substitué, l'hétéroside étant de préférence choisi parmi tiliroside, orientine, shaftoside, saponarine, rutine, hespéridine, diosmine. 9. Composition, caractérisée en ce qu'elle comprend comme l'un des principes actifs au moins un ester de flavonoide tel que défini dans une quelconque des revendications précédentes. 10. Composition choisie parmi le groupe consistant d'une composition cosmétique, d'une composition dermo-pharmaceutique, d'une composition pharmaceutique, d'une composition diététique et d'une composition agro- alimentaire, caractérisée en ce qu'elle comprend comme l'un des principes actifs, au moins un ester d'un flavonoïde tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans un véhicule, excipient ou support respectivement cosmétiquement, dermatologiquement, pharmaceutiquement acceptable, ou acceptable dans des applications diététiques et agro-alimentaires. 11. Composition selon la revendications 9 ou 10, caractérisée en ce que la proportion de l'ester de flavonoïde est comprise entre 0,0001% et 10% en poids 38 2778663 par rapport au poids total final de la composition, de préférence entre 0,01% et 5% en poids par rapport au poids final de la composition. 12. Utilisation d'un ester de flavonoïde tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8, comme agent cosmétique ou pour la fabrication d'une composition cosmétique, en particulier ayant une activité antiradicalaire, un effet inhibiteur d'enzyme, une activité anti-couperose, un effet inhibiteur d'érythème chimique, physique ou actinique, permettant de traiter des peaux sensibles, ayant un effet décongestionnant, drainant, amincissant, anti-ride, un effet stimulateur de la synthèse des éléments de la matrice extra-cellulaire, un effet tonifiant, un effet améliorant l'elasticité de la peau, un effet anti-age. 13. Utilisation d'un ester de flavonoïde selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique, diététique ou dermo-pharmaceutique, en particulier ayant une activité anti- radicalaire, un effet inhibiteur d'enzyme, un effet veinotonique, un effet d'augmentation de la résistance des capillaires sanguins, un effet anti-couperose, un effet inhibiteur d'érythème chimique, physique ou actinique. 14. Procédé de traitement cosmétique, caractérisé en ce qu'il comprend l'application topique sur la peau d'une personne en ayant besoin, d'une quantité efficace d'au moins un ester de flavonoide selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 15. Procédé de traitement cosmétique selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un traitement cosmétique anti-couperose, un traitement cosmétique pour inhiber les érythèmes chimiques, physiques ou actiniques, le traitement cosmétique des peaux sensibles, le décongestionnement, le drainage, l'amincissement, un effet anti- ride, un effet stimulateur de la synthèse des éléments de la matrice extra-cellulaire, un effet tonifiant, un effet d'amélioration de l'élasticité de la peau, un effet anti-âge.