Brevet FR2763846A1 — publié le 19981204

PILULES DE FLUOXETINE ENTERIQUES Cette invention relève du domaine des sciences pharmaceutiques, et propose une excellente formulation entérique du médicament antidépresseur, la fluoxétine. La fluoxétine [N-méthyl-3-(p-trifluorométhylphénoxy)-3- phénylpropylamine] est un antidépresseur qui est décrit, par exemple, dans les brevets U.S. n 4 314 081 et 4 626 549. L'action de la fluoxétine est basée sur sa capacité d'inhiber sélectivement la captation de la sérotonine par les neurones dans le système nerveux central. La fluoxétine est indiquée aux Etats Unis et dans beaucoup d'autres pays dans le traitement de la dépression et des troubles de compulsion obsessionnelle. Aux Etats Unis, les formes pharmaceutiques actuellement disponibles pour la fluoxétine, sous forme du sel chlorhydrate, comprennent les capsules et une solution. Une formulation en comprimé pour des composés du type fluoxétine est également prévue dans le brevet U.S. n 4 314 081 (colonne 16, lignes 52-55). Plus récemment, un comprimé dispersable a été décrit (voir publication de la demande de brevet OEB 693 281). Une formulation à libération prolongée de fluoxétine est revendiquée dans le brevet U.S. n 4 847 092. Des comprimés d'inhibiteurs de la captation de sérotonine qui sont enrobés de façon à différer l'absorption et la désintégration pour " permettre une action prolongée sur une durée plus longue " sont visés d'une manière générale dans le brevet U.S. n 4 444 778 (colonne 6, ligne 10 et suiv.). Des formulations de R-fluoxétine sont visées d'une manière générale dans WO 92/13452 (libération contrôlée et libération prolongée page 19) et le brevet U.S. n 5 356 934 (colonne 4). Des enseignements similaires pour la S- fluoxétine se trouvent dans le brevet U.S. n0 5 104 899. Les formulations pharmaceutiques entériques sont fabriquées d'une façon telle que le produit passe sous forme non modifiée à travers l'estomac du patient, et se dissout et libère l'ingrédient actif rapidement quand il quitte l'estomac et pénètre dans l'intestin grêle. De telles formulations sont utilisées depuis longtemps, et se présentent classiquement sous forme de comprimé ou de pilule, o l'ingrédient actif se trouve dans la partie interne du comprimé ou de la pilule et est enfermé dans un film ou une enveloppe, r " enrobage entérique ", qui est insoluble dans les environnements acides, tels que l'estomac, mais qui est soluble dans les environnements quasi-neutres, comme l'intestin grêle. Certaines difficultés ont été soulevées dans la préparation de formulations entériques classiques de fluoxétine. En particulier, on a trouvé que la fluoxétine réagissait avec bon nombre d'enrobages entériques en formant un enrobage lentement soluble ou même insoluble. Des réactions similaires avec des enrobages entériques ont été observées avec d'autres médicaments - duloxétine, nortriptyline, désipramine, sertraline et paroxétine. La duloxétine, en évaluation clinique à titre de candidat antidépresseur, est la (+)-N-méthyl-3-(1-naphtalényloxy)-2- thiophènepropanamine, et est couramment utilisée sous forme de son sel chlorhydrate. Une formulation de duloxétine à enrobage entérique est revendiquée dans le brevet U.S. no 5 508 276, pour éviter la dégradation du composé par les acides, dans l'estomac. Il a été observé qu'en raison de la longue demi-vie de la fluoxétine, des schémas posologiques autres qu'une posologie journalière sont efficaces, notamment pour une posologie d'entretien. Par exemple, Burke, et al., Psychopharmacol. Bull., 31(3), 524 (1995) ont indiqué que 60 mg de chlorhydrate de fluoxétine donnés une fois par semaine était aussi efficace que mg par jour pendant un traitement d'entretien (c'est-à- dire après huit semaines d'administration quotidienne). Montgomery, et al., Eur. Arch. Psvchiatrv Clin. Neuroscience, 244(4), 211 (1994) ont rapporté que 120 mg de fluoxétine administrés toutes les deux semaines était inefficace pour traiter une dépression brève récidivante. Vingt milligrammes par semaine de fluoxétine ont été préconisés par Benazzi, et al., Pharmacopsvchiatrv, 27(6), 246 (1994), pour réduire les effets secondaires de dysfonctions sexuelles. Tandis que les études ci-dessus emploient une seule ou plusieurs capsules de 20 mg pour assurer le traitement indiqué, des capsules de 60 mg de chlorhydrate de fluoxétine sont disponibles, par exemple en Afrique du Sud pour traiter la boulimie. En raison de la longue demi-vie de la fluoxétine, on n'a pas vraiment éprouvé le besoin de réellement préparer une formulation de fluoxétine permettant une présence plus longue. Bien que l'on ait montré que ces doses supérieures de fluoxétine étaient efficaces, il pouvait y avoir des effets secondaires associés, tels que les nausées, probablement dus à une irritation locale ou l'augmentation des taux plasmatiques juste après l'administration de la dose. Par conséquent, on se rend compte maintenant qu'une formulation renfermant des doses plus élevées de fluoxétine (par exemple 60 à 120 mg) qui amortirait la libération initiale de fluoxétine, aurait des avantages en clinique, à savoir que non seulement ces formulations permettraient une administration pratique et efficace d'une dose une fois par semaine, mais elles auraient aussi l'avantage d'induire moins d'effets secondaires. Il est par conséquent souhaitable de disposer d'une formulation qui pourrait être utilisée pour fournir une dose unique pratique pour un traitement d'entretien, suggéré par les articles ci-dessus, sans entraîner une augmentation des effets secondaires indésirables. La présente invention a été produite grâce à des efforts pour résoudre les problème ci-dessus et d'autres, et met à disposition une excellente formulation entérique de fluoxétine. La présente invention fournit une pilule entérique de fluoxétine, comprenant a) un noyau constitué de fluoxétine et d'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables; b) une couche séparatrice optionnelle; c) une couche entérique contenant de l'acétosuccinate d'hydroxypropylméthylcellulose (HPMCAS) et un excipient pharmaceutiquement acceptable; d) une couche de finition optionnelle. L'invention fournit également un procédé de fabrication d'une pilule entérique de fluoxétine, consistant a) à fournir un noyau constitué de fluoxétine et d'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables; b) éventuellement, à déposer sur le noyau une couche séparatrice comprenant un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables; c) à déposer une couche entérique comprenant du HPMCAS et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, le HPMCAS étant déposé sous forme de solution ou suspension aqueuse et le dépôt ayant lieu dans un appareil du type à lit fluidisé; d) éventuellement, à déposer une couche de finition. D'un bout à l'autre du présent document, toutes les expressions de pourcentages, rapports, proportions et analogues seront en unités de poids, sauf indication contraire. Les expressions de proportions du produit entérique se rapporteront au produit sous forme séchée, après l'élimination de l'eau dans laquelle de nombreux ingrédients sont dissous ou dispersés. Cette invention vise les formulations contenant de la fluoxétine de préférence sous forme du sel chlorhydrate - néanmoins, ainsi que l'homme de l'art s'en rendra compte, d'autres formes de sels ou la forme base libre pourront être utilisées pour obtenir le même effet bénéfique prévu par cette invention. Qui plus est, les produits de solvatation de la fluoxétine ou ses sels ainsi que la base libre, les sels et/ou les produits de solvatation des isomères individuels de la fluoxétine, à savoir la R-fluoxétine et la S-fluoxétine, sont visés par cette invention [voir, par exemple, Robertson, et al.,. Med. Chem., 31, 1412 (1998)]. Tout au long de cette description, à moins d'indications contraires, le terme " fluoxétine " vise toutes ces formes, bien que le chlorhydrate de fluoxétine soit clairement le mode de réalisation de cette invention que l'on préfère le plus. Quand il est utilisé dans cette description, le terme " sucre " fait allusion à un sucre différent d'un sucre réducteur. Un sucre réducteur est un hydrate de carbone qui réduit la liqueur de Fehling (ou la solution de Benedict) ou le réactif de Tollen. Tous les monosaccharides sont des sucres réducteurs comme le sont aussi la plupart des disacharides à l'exception du saccharose. Un sucre classique fréquemment utilisé comme agent liant ou diluant est le lactose. Cet excipient est particulièrement utile pour les comprimés étant donné qu'il se comprime bien, que c'est à la fois un liant et un diluant, et qu'il est bon marché. Cependant, c'est un sucre réducteur et on a découvert qu'au cours du temps, la fluoxétine interagit avec le lactose à la fois à température ambiante et dans des conditions de stabilité accélérée (chaleur). Pour cette raison, l'éviction du lactose et d'autres sucres réducteurs des formulations comprenant de la fluoxétine est critique pour cette invention. Ainsi qu'il va en être discuté ci-dessous, le saccharose est un sucre que l'on préfère. Les différents composants et les différentes couches de la pilule seront examinées séparément de la façon qui va suivre, avec les procédés d'addition des différents ingrédients permettant d'élaborer la pilule de fluoxétine. Un noyau préféré pour la pilule se prépare en appliquant une couche contenant de la fluoxétine sur un noyau inerte. De tels noyaux inertes sont couramment utilisés en sciences pharmaceutiques, et s'achètent facilement dans tous les pays industrialisés. Le noyau que l'on préfère le plus est un noyau préparé à partir d'amidon et de saccharose, destiné à être utilisé en confiserie ainsi qu'en production pharmaceutique. Néanmoins, des noyaux composés de n'importe quel excipient pharmaceutiquement acceptable peuvent être employés, parmi lesquels, par exemple, la cellulose microcristalline, les gommes végétales, les cires, et analogues. La principale caractéristique du noyau inerte est d'être inerte, aussi bien en ce qui concerne la fluoxétine que les autres excipients dans la pilule, et en ce qui concerne le patient qui va, en bout de ligne, ingérer la pilule. La taille des noyaux dépend, bien sûr, de la taille souhaitée pour la pilule à fabriquer. En général, les pilules peuvent être aussi petites que 0,1 mm, ou aussi grandes que 2 mm. Des noyaux préférés font d'environ 0,3 à environ 0,8 mm, afin de donner des pilules finies ayant des dimensions souhaitées préférées d'environ 0,5 à environ 1,5 mm de diamètre. On préfère toujours que les noyaux aient une distribution granulométrique raisonnablement étroite, afin d'améliorer l'uniformité des différents enrobages à ajouter et l'homogénéité du produit final. Par exemple, on peut spécifier que les noyaux aient des dimensions de particules comprises par exemple entre 18 et 20 mesh U.S., entre 20 et 25 mesh U.S., entre 25 et mesh U.S., ou entre 30 et 35 mesh U.S. pour obtenir des distributions en dimension acceptables de différentes dimensions absolues. La quantité de noyaux à utiliser dépend évidemment des poids et des épaisseurs des couches ajoutées; en général, les noyaux constituent environ 10 à environ 70o/o du produit. Plus préférablement, la charge des noyaux représente environ 15 à environ 45% du produit. Quand la fabrication de la pilule démarre avec des noyaux inertes, la fluoxétine est déposée sur les noyaux pour donner une concentration finale de médicament d'environ 10 à environ 25% du produit, en général. La quantité de fluoxétine, bien sûr, dépend de la dose souhaitée du médicament et de la quantité de pilules que l'on souhaite administrer. La dose de fluoxétine est comprise entre 20 et 100 mg (en équivalent base), plus habituellement entre et 90 mg, et la quantité habituelle de pilules est la quantité qui est retenue sans inconvénient dans des capsules de gélatine. La comparaison entre le volume de capsules de gélatine et les doses désirées, dirige le pharmacien vers la plage de concentrations allant d'environ 15% à environ 25% de fluoxétine dans le présent produit. Il faut absolument prêter attention à la dimension des particules de fluoxétine. Le composé peut précipiter en cristaux ressemblant à des aiguilles qui peuvent être assez grands. L'enrobage de noyaux avec de la fluoxétine sous forme de grandes aiguilles ou une forme approchante peut être difficile, et il est conseillé de broyer ou sinon de réduire la dimension des particules de fluoxétine à moins de 50 pm environ avant de l'utiliser dans les présents produit et procédé. Une manière commode d'enrober les noyaux avec de la fluoxétine est le procédé d' " enrobage par poudrage " o les noyaux sont mouillés avec un liquide collant ou un liant, la fluoxétine est ajoutée sous forme de poudre, et le mélange est séché. Un tel procédé est régulièrement mis en oeuvre dans l'exercice de la pharmacie industrielle, et le matériel approprié est utilisé de façon quotidienne. Un tel matériel est, en fait, utilisé dans plusieurs étapes du présent procédé, et il va, par conséquent, être examiné ici en détail. Historiquement, ce procédé a été effectué dans des cuves d'enrobage classiques similaires à celles employées dans les procédés de dragéification. Cette technique peut être utilisée pour préparer des pilules, mais ce matériel a des capacités de circulation d'air et de séchage moins efficaces qui limitent les vitesses de dépôt et peuvent aboutir à des temps de traitement plus longs afin de minimiser les agglomérations. En remplacement, le présent produit a pu être préparé dans une installation à lit fluidisé (utilisant une machine rotative), ou dans une installation à plaques tournantes telle que le granulateur Freund CF- Granulator (Vector Corporation, Marion, lowa). L'installation à plaques tournantes est typiquement constituée d'un cylindre, dont le fond est une plaque capable de tourner. Le mouvement de la masse de particules à enrober est assuré par le frottement de la masse entre la paroi immobile du cylindre et le fond tournant de celui-ci. Des moyens peuvent être prévus pour appliquer de l'air chaud pour sécher la masse, et des liquides peuvent être pulvérisés sur la masse et mis en équilibre contre la vitesse de séchage comme dans le cas du lit fluidisé. Quand un revêtement poudreux est à appliquer, la masse de pilules, dans le cas présent, est maintenue dans un état collant, et la poudre qui doit être collée sur celles-ci, la fluoxétine dans ce cas, est ajoutée continûment ou périodiquement et adhère aux pilules collantes. Quand toute la fluoxétine a été appliquée, on arrête la pulvérisation et on laisse sécher la masse dans le flux d'air. Il peut s'avérer approprié ou pratique d'ajouter quelques poudres inertes à la fluoxétine. Des solides additionnels peuvent être ajoutés à la couche avec la fluoxétine. Ces solides peuvent être ajoutés pour faciliter le processus d'enrobage chaque fois que nécessaire pour aider l'écoulement, réduire la charge d'électricité statique, aider l'accumulation en masse et former une surface lisse. Des substances inertes telles que le talc, le kaolin, et le dioxyde de titane, des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le dioxyde de silicium finement divisé, la crospovidone, et des sucres non réducteurs, par exemple le saccharose, peuvent être utilisés. Les quantités de ces substances sont comprises dans la fourchette allant de quelques dixièmes de 1% du produit, jusqu'à environ 20% du produit. Ces solides doivent avoir des dimensions de particules fines, inférieures à 50 pm, pour produire une surface lisse. On fait adhérer la fluoxétine aux noyaux en pulvérisant un excipient pharmaceutique qui est collant et adhérent quand il est mouillé, et qui sèche en donnant un film cohésif résistant. Les scientifiques du domaine pharmaceutique en ont connaissance et utilisent classiquement bon nombre de ces substances, la plupart d'entre elles des polymères. Ces polymères préférés comprennent l'hydroxypropylméthylcellulose, I'hydroxypropylcellulose et la polyvinylpyrrolidone. D'autres substances de ce type comprennent la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, la gomme acacia et la gélatine, par exemple. La quantité de l'excipient adhésif constitue d'environ 4% à environ 12% du produit, et dépend en grande partie de la quantité de fluoxétine à faire adhérer au noyau. On peut également accumuler la fluoxétine sur les noyaux en pulvérisant une pâte fluide comprenant de la fluoxé.tine mise en suspension dans une solution des excipients de la couche de fluoxétine, dissoute ou mise en suspension dans suffisamment d'eau pour rendre la pâte fluide apte à être pulvérisée. Une telle pâte fluide peut être broyée par une machine conçue pour le broyage de suspensions dans le but de réduire la taille de particules de la fluoxétine. Le broyage sous forme de suspension est recommandé parce qu'il évite la production de poussières et les problèmes de confinement qui surgissent dans le broyage de médicaments sous forme de poudre sèche. Un procédé préféré pour appliquer cette suspension est de le faire dans le dispositif pharmaceutique classique d'enrobage à lit fluidisé, tel que la colonne Wurster, qui est simplement constituée d'un cylindre vertical avec un fond perméable à l'air et une buse de pulvérisation vers le haut située à proximité au-dessus du fond, ou une buse de pulvérisation vers le bas montée au- dessus de la masse du produit. Le cylindre est chargé de particules à enrober, un volume d'air suffisant est entraîné à travers le fond du cylindre pour mettre la masse de particules en suspension, et le liquide à déposer est pulvérisé sur la masse. La température de l'air de fluidisation est équilibrée contre la vitesse de pulvérisation pour maintenir la masse de pilules ou de comprimés au niveau désiré d'humidité et d'adhésivité à mesure que l'enrobage s'accumule. D'un autre côté, le noyau peut comprendre une particule monolithique dans laquelle la fluoxétine est incorporée. Les noyaux de ce type peuvent être préparés par les techniques de granulation qui sont largement répandues dans les sciences pharmaceutiques, notamment dans la préparation de matière granulaire pour tablettes comprimées. La taille de particules des noyaux est trop petite pour une préparation par des techniques de compression, mais les noyaux peuvent être préparés par mélange de la fluoxétine dans une masse d'excipients pharmaceutiques, humidification de la masse avec de l'eau ou un solvant, séchage, et fragmentation de la masse en particules calibrées dans la même plage de dimensions que celle décrite ci-dessus pour les noyaux inertes. Ceci peut se faire par le procédé d'extrusion et de " marumérisation - (" sphérification "). Le noyau pour la pilule peut également être préparé par mélange de fluoxétine avec des ingrédients pharmaceutiques classiques pour obtenir la concentration souhaitée et par façonnage du mélange en noyaux ayant les dimensions souhaitées à l'aide de techniques classiques ou par le procédé de R. E. Sparks, e al., brevets U.S. 5 019 302 et 5 100 592, incorporés ici par référence. La couche séparatrice entre le noyau contenant la fluoxétine et la couche entérique n'est pas obligatoire, mais représente une caractéristique préférée de la formulation. Les fonctions de la couche séparatrice, si besoin est, sont d'offrir une base lisse pour l'application de la couche entérique, de prolonger la résistance de la pilule aux conditions acides, et d'améliorer sa stabilité en inhibant toute interaction entre le médicament et le polymère entérique dans la couche entérique. La fonction de lissage de la couche séparatrice est purement mécanique, son objectif est d'améliorer la couverture de la couche entérique et d'éviter la présence de taches ténues dans celle-ci, causées par des bosses et des irrégularités sur le noyau. Par conséquent, plus la couche peut être rendue lisse et dépourvue d'aspérités, moins il y a besoin de matière dans la couche séparatrice, et le besoin de la caractéristique de lissage de la couche séparatrice peut être complètement évité quand la fluoxétine est constituée de particules de dimensions extrêmement fines et quand le noyau est fabriqué avec une forme la plus proche possible d'une forme vraiment sphérique. On a découvert que, quand un sucre non réducteur pharmaceutiquement acceptable est ajouté à la couche séparatrice, la résistance de la pilule aux conditions acides est manifestement et curieusement augmentée. Par conséquent, un tel sucre peut être inclus dans la couche séparatrice déposée sur les noyaux, soit sous forme de mélange en poudre, soit dissous en faisant partie du liquide pulvérisé dessus. Une couche séparatrice contenant un sucre peut réduire la quantité de polymère entérique nécessaire à l'obtention d'un niveau donné de résistance aux acides. Cela réduit par conséquent considérablement le coût du présent produit formulé. L'utilisation d'une quantité moindre de polymère entérique réduit à la fois le coût des matières et le temps de traitement, et réduit également la quantité de polymère disponible pour réagir avec la fluoxétine. L'inhibition de toute interaction noyau/couche entérique est mécanique. La couche séparatrice empêche de façon physique les composants du noyau et de la couche entérique d'entrer en contact direct les uns avec les autres. Dans certains cas, la couche séparatrice peut également agir comme une barrière diffusionnelle empêchant la migration des composants du noyau ou de la couche entérique qui sont dissous dans l'eau du produit. On peut également utiliser la couche séparatrice comme barrière à la lumière, en l'opacifiant avec des agents tels que le dioxyde de titane, des oxydes de fer, et analogues. En général, la couche séparatrice est composée de substances cohésives ou polymères, et d'excipients finement divisés qui constituent des charges. Quand un sucre est utilisé dans la couche séparatrice, il est appliqué sous forme de solution aqueuse et constitue une partie ou la totalité de la substance cohésive qui adhère à la couche séparatrice. En plus de ou à la place du sucre, on peut aussi utiliser dans la couche séparatrice une substance polymère. Par exemple, des substances telles que l'hydroxypropylméthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, I'hydroxypropylcellulose et analogues peuvent être utilisées en petites quantités pour accroître l'adhérence et la cohésion de la couche séparatrice. Il est en outre conseillé d'utiliser un excipient de charge dans la couche séparatrice pour augmenter le lissé et la solidité de la couche. Des substances telles que le talc finement réduit en poudre, le dioxyde de silicium et analogues sont universellement acceptées comme excipients pharmaceutiques et peuvent être ajoutées autant que cela s'avère commode dans une situation donnée pour remplir et lisser la couche séparatrice. En général, la quantité de sucre dans la couche séparatrice peut constituer d'environ 2% à environ 10% du produit, quand on utilise un sucre en tout, et la quantité de substance polymère ou d'une autre substance collante peut être comprise entre environ 0,1% et environ 5%. La quantité de charge, comme le talc, doit être comprise entre environ 5% et environ 15%, rapporté au poids du produit final. La couche séparatrice peut être déposée par pulvérisation de solutions aqueuses du sucre ou de la substance polymère, et par poudrage dans le véhicule comme cela a été décrit dans la préparation d'une couche de fluoxétine. Le lissé et l'homogénéité de la couche séparatrice peuvent cependant être améliorés si le véhicule est soigneusement dispersé sous forme de suspension dans la solution de sucre et/ou de substance polymère, et si la suspension est pulvérisée sur le noyau et séchée, en utilisant une installation telle que décrite ci-dessus dans la préparation de noyaux avec des couches de fluoxétine. La couche entérique est constituée d'un polymère entérique, qui doit absolument être choisi pour sa compatibilité avec la fluoxétine, comme expliqué ci-dessus. Le polymère doit absolument être un polymère ne comportant qu'un petit nombre de groupes acides carboxyliques par poids unitaire ou unité répétitive du polymère. Le polymère entérique préféré est l'acétosuccinate d'hydroxypropylméthylcellulose (HPMCAS), cedit produit étant défini comme ne contenant pas moins de 4% et pas plus de 28%/ de groupes succinoyles, qui sont les seuls groupes carboxyliques libres dans le composé. Voir le recueil de normes japonaises sur les ingrédients pharmaceutiques " Japanese Standards of Pharmaceutical Ingredients ", 1991, page 1216-21, norme n 19026. Le HPMCAS est disponible chez Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokyo, Japon, sous la marque déposée AQOAT. Il est disponible en deux qualités de dimension de particules, et trois intervalles de poids moléculaire. La qualité L, ayant un poids moléculaire moyen en nombre de 93000, est utilisée dans les présents exemples, mais d'autres qualités sont censées être utilisables. Les polymères entériques peuvent être déposés sous forme d'enrobages à partir de suspensions aqueuses, de solutions dans des solvants aqueux ou organiques, ou sous forme de poudre. Le dépôt à partir de solvants organiques n'a. actuellement pas du tout la faveur de l'industrie pharmaceutique, en raison du coût du solvant et de la difficulté soit d'éliminer les vapeurs de solvant soit de récupérer le solvant évaporé. Par conséquent, aucune explication détaillée sur l'application de la couche entérique à partir de solvants organiques ne sera donnée ici, mais le scientifique pharmaceutique constatera que cette application est entièrement possible si les circonstances s'avèrent en sa faveur. Le polymère entérique peut également être déposé suivant un procédé décrit par Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Obara, et ai., Poster PT6115, " AAPS Annual Meeting " (Rencontres annuelles AAPS), Seattle, WA, 27-31 octobre 1996). Quand le polymère entérique est déposé sous forme de poudre, le polymère entérique est ajouté directement à l'état solide dans les comprimés ou pilules tandis qu'un plastifiant est pulvérisé sur les comprimés ou pilules, simultanément. Le dépôt de particules entériques solides est ensuite transformé en film par durcissement. Le durcissement est réalisé en pulvérisant les comprimés ou pilules enrobés, avec une petite quantité d'eau, puis en chauffant les comprimés ou pilules pendant un temps court. Ce procédé de dépôt d'un enrobage entérique peut être effectué en employant le même type d'installation que celui décrit ci-dessus dans la préparation de noyaux avec des couches de fluoxétine. Quand le polymère entérique est déposé sous forme de suspension, survient souvent un problème pour obtenir un film uniforme et cohésif. Il est par conséquent très recommandé d'acheter une qualité de particules fines ou de broyer les particules de polymère jusqu'à l'obtention de dimensions extrêmement petites avant le dépôt. Il est possible soit de broyer lepolymère sec, par exemple dans un broyeur à impact d'air, soit de préparer la suspension et de broyer le polymère sous forme de pâte fluide. Le broyage de pâte fluide est généralement préférable, notamment parce qu'il peut être utilisé également pour broyer la partie véhicule de la couche entérique dans la même étape. Il est conseillé de réduire la dimension moyenne des particules du polymère entérique jusqu'à une fourchette d'environ 1 pm à environ 5 pm, de préférence ne dépassant pas 3 pm. Quand le polymère entérique est déposé sous forme de suspension, il est important de s'assurer que la suspension reste homogène, et que les conditions qui favorisent l'agglomération du polymère ne se produisent pas. Ces précautions consistent par exemple à maintenir la suspension dans un état doucement agité, mais pas une agitation si forte qu'elle entraîne la formation de mousse, et à s'assurer que la suspension ne stagne pas, toutefois, dans des remous dans les corps de buses, par exemple dans des tubulures d'alimentation trop grandes. Fréquemment, les polymères sous forme de suspension vont s'agglomérer si la suspension se réchauffe trop, et la température critique peut être aussi basse que 30 C dans certains cas isolés. Puisque les buses et tubulures de pulvérisation sont exposées à de l'air chaud dans l'installation classique du type à lit fluidisé, on doit absolument faire attention à ce que la suspension conserve une vive allure de mouvement à travers l'installation afin de refroidir les tubulures et les buses. Quand on utilise du HPMCAS, en particulier, il est conseillé de refroidir la suspension en dessous de 20 C avant son application, de refroidir les tubulures et les buses en amenant un peu d'eau froide dans celles-ci par pompage avant de commencer à pomper la suspension, et d'utiliser une tubulure d'alimentation ayant un diamètre aussi petit que l'autorisera la vitesse de pulvérisation pour que la suspension puisse conserver un mouvement rapide dans la tubulure. On préfère néanmoins dans la présente invention déposer le polymère entérique sous forme de solution aqueuse chaque fois qu'il sera possible de le faire. Dans le cas du HPMCAS, la dissolution du polymère peut être obtenue en neutralisant le polymère, de préférence avec de l'ammoniaque. La neutralisation du polymère peut être obtenue simplement en ajoutant de I'ammoniaque, de préférence sous forme d'hydroxyde d'ammonium aqueux, dans une suspension du polymère dans l'eau; la neutralisation complète aboutit à la dissolution complète du polymère à un pH d'environ 5,7-5,9. On obtient aussi de bons résultats quand le polymère est partiellement neutralisé, en ajoutant moins que la quantité équivalente d'ammoniaque. Dans un cas pareil, le polymère qui n'a pas été neutralisé reste sous forme de suspension, en suspension dans une solution de polymère neutralisé. Ainsi qu'on l'a remarqué plus haut, il est bien évidemment important d'ajuster la taille de particules du polymère quand un procédé de cette sorte doit être utilisé. L'utilisation d'un polymère neutralisé fournit plus facilement une couche entérique cohésive et lisse que lorsqu'on utilise un polymère en suspension, et l'utilisation d'un polymère partiellement neutralisé fournit des degrés intermédiaires de lissé et de cohésion. Notamment dans le cas o la couche entérique est déposée sur une couche séparatrice très lisse, d'excellents résultats peuvent être obtenus à partir d'un polymère entérique partiellement neutralisé. On peut faire varier l'étendue de la neutralisation sur tout un domaine sans nuire aux résultats ou à la facilité de mise en oeuvre. Par exemple, on préfère opérer avec d'environ 25% à environ 100% de neutralisation dans la présente invention. Une autre condition préférée va d'environ 45% à environ 100% de neutralisation, et une autre condition préférée va d'environ 65%/ à environ 100%. Encore une autre manière préférée de neutralisation va d'environ 25% à environ 65% de neutralisé. On trouve, cependant, que le polymère entérique dans le produit résultant, après séchage, est neutralisé à un degré moindre que quand on l'a déposé. Quand du HPMCAS neutralisé ou partiellement neutralisé est déposé, le HPMCAS dans le produit final est neutralisé d'environ 0/o à environ 25%, plus préférablement neutralisé d'environ 0% à environ 15%. La plupart des polymères entériques ont besoin de l'ajout d'un plastifiant pour de meilleurs résultats. Dans le cas du HPMCAS, le plastifiant préféré est le citrate de triéthyle, utilisé en une quantité pouvant atteindre environ 15 à 30%/ de la quantité de polymère entérique dans un dépôt en suspension aqueuse. Quand un HPMCAS neutralisé est employé, des taux plus faibles ou pas de plastifiant du tout peuvent être requis. Des ingrédients minoritaires, tels que des anti-mousses, des agents de mise en suspension quand le polymère se trouve sous forme de suspension, et des tensio-actifs pour faciliter le lissage du film sont également couramment utilisés. Par exemple, des anti-mousses à base de silicone, des tensio-actifs tels que le polysorbate 80, le laurylsulfate de sodium et analogues, et des agents de mise en suspension tels que la carboxyméthylcellulose, les gommes végétales et analogues peuvent couramment être employés en des quantités pouvant généralement constituer jusqu'à 1% du produit. Habituellement, on remplit une couche entérique avec un excipient en poudre tel que le talc, le monostéarate de glycéryle ou le dioxyde de silicium hydraté pour édifier l'épaisseur de la couche, pour la consolider, pour réduire la charge d'électricité statique, et pour réduire la cohésion des particules. Des quantités de telles matières solides constituant environ 1% à environ 10%o du produit final peuvent être ajoutées au mélange de polymère entérique, tandis que la quantité de polymère entérique lui-même est habituellement comprise entre environ 5% et environ 25%, plus préférablement entre environ 10% et environ 20%. La dépôt de la couche entérique sur les pilules suit la même procédure générale précédemment expliquée, au moyen d'une installation du type à lit fluidisé avec une pulvérisation simultanée de solution ou suspension de polymère entérique et un séchage à l'air chaud. La température de l'air de séchage et la température de la masse circulante de pilules doivent être maintenues dans les plages conseillées par le fabricant du polymère entérique. Une couche de finition par dessus la couche entérique n'est pas obligatoire dans tous les cas, mais elle améliore souvent l'élégance du produit et sa manipulation, son stockage et son usinabilité, et elle peut aussi procurer d'autres bénéfices. La couche de finition la plus simple consiste simplement en une petite quantité, moins de 1% environ d'un ingrédient antistatique comme le talc ou le dioxyde de silicium, simplement poudrée sur la surface des pilules. Une autre couche de finition qui est simple consiste en une petite quantité, 1% environ, d'une cire telle que la cire d'abeilles, fondue sur la masse circulante de pilules pour rendre les pilules encore plus lisses, réduire la charge d'électricité statique, prévenir toute propension des pilules à coller les unes aux autres, et augmenter l'hydrophobie de la surface. Des couches de finition plus complexes peuvent constituer une couche finale pulvérisée d'ingrédients. Par exemple, une mince couche de substance polymère telle que l'hydroxypropylméthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone et analogues, en une quantité par exemple d'environ 2% jusqu'à environ 10/o, peut être déposée. La substance polymère peut également contenir une suspension d'un opacifiant, d'un agent diluant comme le talc, ou une matière colorante, en particulier un agent coloré opaque finement divisé tel que l'oxyde rouge ou jaune de fer. Une telle couche se dissout rapidement dans l'estomac, en laissant la couche entérique protéger la fluoxétine, mais représente une mesure supplémentaire d'élégance pharmaceutique et de protection contre d'éventuels dégâts mécaniques causés au produit. Les couches de finition à déposer sur le présent produit sont essentiellement des mêmes types que ceux couramment utilisés dans les sciences pharmaceutiques pour lisser, sceller et colorer les produits entériques, et peuvent être formulées et déposées suivant les différentes façons habituelles. Les exemples qui suivent présentent la préparation d'un certain nombre de différents granules entériques compris dans la définition de la présente invention. Les exemples ont en outre pour objet d'éclairer le lecteur sur les présentes pilules entériques et leurs procédés de fabrication; d'autres variations au sein de la définition de l'invention apparaîtront évidentes au scientifique pharmaceutique et leur préparation relèvera de la compétence du scientifique. Pour chaque exemple, on donnera d'abord une liste de substances, qui sera exprimée en termes de la quantité de chaque ingrédient utilisé pour préparer une seule dose unitaire des granules. A la suite de la liste des substances, on décrira le procédé, en donnant le matériel et la taille de lot utilisés dans les diverses étapes de fabrication. EXEMPLE 1 Capsule à 90 mg de fluoxétine base Liste des substances Noyaux Vermicelles de saccharose - amidon, 30-35 mesh 134,15 mg Couche de fluoxétine Fluoxétine 100,58 mg Saccharose 25,72 mg Hydroxypropylméthylcellulose 12,89 mg Couche séparatrice Hydroxypropylméthylcellulose 9,45 mg Saccharose 28,24 mg Talc, 500 mesh 50,21 mg Couche entérique HPMCAS-LF 65,66 mg Citrate de triéthyle 13,14 mg Talc, 500 mesh 19,66 mg Couche de finition Mélange coloré blanc (HPMC + dioxyde de titane) 43,02 mg HPMC 10,78 mg Talc traces 513,50 mg La couche de fluoxétine est élaborée en mettant du chlorhydrate de fluoxétine à 25% m/m en suspension dans une solution de liant constituée de 6,4% m/m de saccharose et de 3,2% m/m d'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC). On fait ensuite passer la suspension résultante à travers un broyeur Coball (Fryma Mashinen AG, Rheinfelden, Suisse) modèle MS-12 pour réduire la taille de particules du médicament en vrac. La suspension broyée est déposée sur 1,5 kg de vermicelles de saccharose amidon dans un séchoir à lit fluidisé qui a été équipé d'une colonne Wurster. Dès la fin du dépôt de la quantité souhaitée de suspension de chlorhydrate de fluoxétine, les pilules à noyaux de fluoxétine sont complètement séchées dans le séchoir à lit fluidisé. La couche séparatrice qui est constituée de 12%o m/m de talc, de 6,75% m/m de saccharose et de 2,25% m/m d'hydroxypropylméthylcellulose est ensuite déposée sous forme de suspension aqueuse sur les pilules à noyaux de fluoxétine. Dès la fin du dépôt de la quantité souhaitée de suspension, les pilules sont complètement séchées dans le séchoir à lit fluidisé. La suspension aqueuse d'enrobage entérique est constituée de 6% m/m d'acétosuccinate d'hydroxypropylméthylcellulose de type LF, de 1, 8% m/m de talc, de 1,2% m/m de citrate de triéthyle, qui a été complètement neutralisée par ajout de 0,47% m/m d'hydroxyde d'ammonium. Cette suspension d'enrobage entérique est déposée sur les pilules de fluoxétine revêtues d'une couche séparatrice. Dès la fin du dépôt de la quantité souhaitée de suspension d'enrobage entérique, les pilules sont complètement séchées dans le séchoir à lit fluidisé et une petite quantité de talc est ajoutée pour réduire la charge d'électricité statique. Une couche de finition est ensuite déposée, qui est constituée de 8% m/m d'un mélange coloré blanc (comprenant du dioxyde de titane et de l'hydroxypropylméthylcellulose) et de 2%/ m/m d'hydroxypropylméthylcellulose. Dès la fin du dépôt de la quantité souhaitée de suspension d'enrobage coloré, les pilules sont complètement séchées dans le séchoir à lit fluidisé et une petite quantité de talc est ajoutée pour réduire la charge d'électricité statique. La teneur en fluoxétine des pilules résultantes est dosée, et les pilules sont garnies dans des capsules pour fournir 90 mg de fluoxétine base. EXEMPLE 2 Capsule à 90 mg de fluoxétine base Liste des substances Noyaux Vermicelles de saccharose - amidon, 30-35 mesh 134,19 mg Couche de fluoxétine Chlorhydrate de fluoxétine 100,62 mg Saccharose 25,77 mg Hydroxypropylméthylcellulose 12,89 mg Couche séparatrice Hydroxypropylméthylcellulose 6,12 mg Saccharose 18,27 mg Talc, 500 mesh 32,49 mg Couche entérique HPMCAS-LF 74,89 mg Citrate de triéthyle 14,96 mg Talc, 500 mesh 21,77 mg Couche de finition Mélange coloré blanc (HPMC + dioxyde de titane) 43,02 mg HPMC 10,78 mg Talc traces 493,65 mg Le produit est préparé en suivant dans une large mesure le procédé utilisé dans l'exemple 1. EXEMPLE 3 Capsule à 90 mg de fluoxétine base Liste des substances Noyaux Vermicelles de saccharose - amidon, 30-35 mesh 121,01 mg Couche de fluoxétine Chlorhydrate de fluoxétine 100,60 mg Saccharose 25,75 mg Hydroxypropylméthylcellulose 12,85 mg Couche séparatrice Hydroxypropylméthylcellulose 9,48 mg Saccharose 28,38 mg Talc, 500 mesh 50,45 mg Couche entérique HPMCAS-LF 66,78 mg Citrate de triéthyle 13,36 mg Talc, 500 mesh 20,01 mg Couche de finition Mélange coloré blanc (HPMC + dioxyde de titane) 44,30 mg HPMC 11, 09 mg Talc traces 504,06 mg Le produit est préparé en suivant dans une large mesure le procédé utilisé dans l'exemple 1, sauf que le procédé est réalisé à plus grande échelle et mis en route avec 25 kg de vermicelles de saccharose amidon. En termes plus généraux, cette invention fournit une formulation telle que ce qui suit: Capsule à 90 mg de fluoxétine base Liste des substances Noyaux Vermicelles de saccharose - amidon, 30-35 mesh 100-150 mg Couche de fluoxétine Chlorhydrate de fluoxétine 100,5- 100,8 mg Saccharose 20-30 mg Hydroxypropylméthylcellulose 10-15 mg Couche séparatrice Hydroxypropylméthylcellulose 4-12 mg Saccharose 15-35 mg Talc, 500 mesh 25-60 mg Couche entérique HPMCAS-LF 60-90 mg Citrate de triéthyle 10-20 mg Talc, 500 mesh 15-25 mg Couche de finition Mélange coloré blanc (HPMC + dioxyde de titane) 35- 55 mg HPMC 5-15 mg Talc traces Les pilules préparées selon les exemples ci-dessus, et les capsules de gélatine remplies avec différents lots de ces pilules, ont été soigneusement testées suivant les différentes façons habituelles dans les sciences pharmaceutiques. Les résultats des études de stabilité montrent que les pilules et capsules ont une stabilité au stockage suffisante pour être distribuées, mises sur le marché et utilisées de la manière pharmaceutique habituelle. D'autres analyses montrent en outre que les pilules et capsules réussissent les tests classiques de protection entérique dans les conditions régnant dans l'estomac. On a aussi montré que les pilules libèrent leur charge de fluoxétine d'une façon acceptablement rapide quand elles sont exposées aux conditions régnant dans l'intestin grêle. Par conséquent, la présente invention a apporté la preuve qu'elle résolvait les problèmes qui étaient auparavant rencontrés dans la formulation d'autres pilules de fluoxétine. La formulation de cette invention peut être utilisée pour traiter des individus souffrant de dépression [y-compris la dépression majeure (à épisodes isolés sans caractéristiques psychotiques, récidivante, mélancolique), atypique, névrotique, sous-syndromale, agitante, retardée, comorbide avec un cancer, du diabète, ou un syndrome post-infarctus, la dépression d'involution, le trouble bipolaire, la dépression psychotique, endogène, et réactionnelle], les troubles de compulsion obsessionnelle, ou la boulimie. De plus, la formulation peut être utilisée pour traiter des individus souffrant d'algies (donnée seule ou en combinaison avec de la morphine, de la codéine ou du dextropropoxyphène), de troubles de compulsion obsessionnelle de la personnalité, d'un syndrome de stress post-traumatique, d'hypertension, d'athérosclérose, d'anxiété, d'anorexie nerveuse, de peur panique, de timidité, de bégaiement, de troubles du sommeil, de fatigue chronique, de la maladie d'Alzheimer, d'abus d'alcool, de troubles de l'appétit, d'amaigrissement, d'agarophobie, pour améliorer la mémoire, traiter l'amnésie, la désaccoutumance au tabac, les symptômes du syndrome de sevrage à la nicotine, les troubles de l'humeur et/ou de l'appétit associés au syndrome prémenstruel, I'humeur déprimée et/ou l'envie immodérée de sucres associées au syndrome prémenstruel, les troubles de l'humeur, les troubles de l'appétit ou les troubles qui contribuent à la récidive en rapport avec le sevrage à la nicotine, les troubles du rythme nycthéméral, les troubles de la personnalité limite, I'hypochondrie, le syndrome prémenstruel (SPM), le trouble dysphorique de la phase lutéale tardive, le trouble dysphorique prémenstruel, la trichotillomanie, les symptômes consécutifs à l'interruption d'autres antidépresseurs, le trouble explosif intermittent/agressif, la compulsion pour les jeux d'argent, la compulsion pour les dépenses, la compulsion pour le sexe, le trouble lié à l'utilisation de substances psycho-actives, les troubles sexuels, la schizophrénie, l'éjaculation précoce, ou les symptômes psychiatriques sélectionnés parmi le stress, le tracas, la colère, la vulnérabilité aux rejets, et le manque d'énergie mentale ou physique. Bien qu'il soit bien sûr facile à comprendre que la quantité de la fluoxétine à administrer réellement va être déterminée par un médecin, au vu de toutes les circonstances pertinentes parmi lesquelles l'affection à traiter, et le sexe, le poids, I'âge, et d'autres caractéristiques physiques du patient, un grand nombre de régimes préférés préconisés pour les affections ci-dessus comportent l'utilisation d'une dose de 60 à 120 mg de fluoxétine. Par exemple, il n'est pas rare pour un patient de commencer un traitement à 20 mgfJour pendant environ 2 mois, puis de passer à une posologie d'entretien, par exemple à 60-120 mg (notamment 90 mg) une fois par semaine. De même, pour traiter, par exemple, la boulimie, un patient peut démarrer une posologie à 60 mg/jour, puis plus tard être maintenu à 90-120 mg/semaine. La formulation de cette invention permet au médecin de prescrire, au pharmacien de fournir, et au patient d'obtenir une seule formulation capable d'être utilisée avec des doses différentes, soit pendant l'établissement initial de la posologie (par exemple l'augmentation de la dose qui passe de 20 mg par jour à 60 ou 90 mg par jour, ou la diminution de la dose qui passe de 60 mg à 20 mg) soit pour changer plus tard de schéma posologique, par exemple le passage d'une thérapie initiale à une thérapie d'entretien. En plus des capsules ci-dessus qui ne contiennent que de la fluoxétine comme ingrédient actif, un produit d'association de la fluoxétine, notamment sous forme du sel chlorhydrate, peut être préparé avec du pindolol, comme décrit dans la publication de la demande de brevet européen 687 472. Ces ingrédients actifs sont généralement présents à raison d'environ 60 à 120 mg de chlorhydrate de fluoxétine et 1 à 60 mg de pindolol. REVENDICATIONS 1. Pilule de fluoxétine entérique, comprenant a) un noyau constitué de fluoxétine et d'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables; b) une couche séparatrice optionnelle; c) une couche entérique contenant de l'acétosuccinate d'hydroxypropylméthylcellulose (HPMCAS) et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables; et d) une couche de finition optionnelle. 2. Pilule selon la revendication 1 dans laquelle la couche séparatrice est présente. 3. Pilule selon la revendication 2 dans laquelle la couche séparatrice contient un sucre pharmaceutiquement acceptable. 4. Pilule selon la revendication 3 dans laquelle le sucre est le saccharose. 5. Pilule selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle la dimension moyenne des particules de fluoxétine est d'environ 50 pm ou moins. 6. Pilule selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle le noyau comprend un noyau inerte sur lequel de la fluoxétine est déposée sous forme de couche comprenant en plus un excipient pharmaceutiquement acceptable. 7. Pilule selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle le HPMCAS est partiellement neutralisé au point o de 0% à environ % des groupes succiniques sont neutralisés. 8. Pilule selon la revendication 7 dans laquelle le HPMCAS est neutralisé avec de l'ammoniaque. 9. Formulation comprenant une pluralité de pilules de fluoxétine entériques selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 10. Formulation selon la revendication 9 contenant 20 à 100 mg de fluoxétine (en équivalent base). 11. Formulation selon la revendication 9 contenant environ 80 à 90 mg de fluoxétine (en équivalent base). 12. Formulation selon la revendication 9 contenant environ 90 mg de fluoxétine (en équivalent base). 13. Formulation selon l'une quelconque des revendications 9 à 12 dans laquelle la fluoxétine est présente sous forme de chlorhydrate de fluoxétine. 14. Formulation selon l'une quelconque des revendications 9 à 13 comprenant en outre du pindolol. 15. Formulation selon la revendication 9 contenant ce qui suit: Noyaux Vermicelles de saccharose - amidon, 30-35 mesh 100-150 mg Couche de fluoxétine Chlorhydrate de fluoxétine 100,5-100, 8 mg Saccharose 20-30 mg Hydroxypropylméthylcellulose 10-15 mg Couche séparatrice Hydroxypropylméthylcellulose 4- 12 mg 27 2763846 Saccharose 15-35 mg Talc, 500 mesh 25-60 mg Couche entérique HPMCAS-LF 60-90 mg Citrate de triéthyle 10-20 mg Talc, 500 mesh 15-25 mg Couche de finition Mélange coloré blanc (HPMC + dioxyde de titane) 35-55 mg HPMC 5-15 mg l 0 Talc traces 16. Capsule de gélatine contenant une formulation selon l'une quelconque des revendications 9 à 15. 17. Utilisation d'une formulation selon l'une quelconque des revendications 9 à 15 pour la fabrication d'un médicament pour traiter les individus souffrant de dépression, de troubles de compulsion obsessionnelle, de boulimie, d'algies (donnée seule ou en combinaison avec de la morphine, de la codéine ou du dextropropoxyphène), de troubles de compulsion obsessionnelle de la personnalité, d'un syndrome de stress post- traumatique, d'hypertension, d'athérosclérose, d'anxiété, d'anorexie nerveuse, de peur panique, de timidité, de bégaiement, de troubles du sommeil, de fatigue chronique, de la maladie d'Alzheimer, d'abus d'alcool, de troubles de l'appétit, d'amaigrissement, d'agarophobie, pour améliorer la mémoire, traiter l'amnésie, la désaccoutumance au tabac, les symptômes du syndrome de sevrage à la nicotine, les troubles de l'humeur et/ou de l'appétit associés au syndrome prémenstruel, I'humeur déprimée et/ou l'envie immodérée de sucres associées au syndrome prémenstruel, les troubles de l'humeur, les troubles de l'appétit ou les troubles qui contribuent à la récidive en rapport avec le sevrage à la nicotine, les troubles du rythme nycthéméral, les troubles de la personnalité limite, I'hypochondrie, le syndrome 28 2763846 prémenstruel (SPM), le trouble dysphorique de la phase lutéale tardive, le trouble dysphorique prémenstruel, la trochotillomanie, les symptômes consécutifs à l'interruption d'autres antidépresseurs, le trouble explosif intermittent/agressif, la compulsion pour les jeux d'argent, la compulsion pour les dépenses, la compulsion pour le sexe, le trouble lié à l'utilisation de substances psycho-actives, les troubles sexuels, la schizophrénie, l'éjaculation précoce, ou les symptômes psychiatriques sélectionnés parmi le stress, le tracas, la colère, la vulnérabilité aux rejets, et le manque d'énergie mentale ou physique. 18. Procédé de préparation d'une pilule entérique de fluoxétine, consistant a) à fournir un noyau constitué de fluoxétine et d'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables; b) éventuellement, à déposer sur le noyau une couche séparatrice comprenant un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables; c) à déposer une couche entérique comprenant du HPMCAS et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, le HPMCAS étant déposé sous forme de solution ou suspension aqueuse et le dépôt ayant lieu dans un appareil du type à lit fluidisé; d) éventuellement, à déposer une couche de finition. 19. Procédé selon la revendication 18, dans lequel le HPMCAS est complètement ou partiellement neutralisé. 20. Procédé selon la revendication 19 dans lequel le HPMCAS est neutralisé au point o d'environ 25% à environ 100% des groupes acides succiniques sont neutralisés. 21. Procédé soit selon la revendication 19 soit selon la revendication 20, dans lequel le HPMCAS est neutralisé avec de l'ammoniaque ou de l'hydroxyde d'ammonium. 22. Procédé selon l'une quelconque des revendications 18 à 21 dans lequel le noyau est préparé par application de fluoxétine et d'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables sur un noyau inerte. 23. Procédé selon l'une quelconque des revendications 18 à 22 dans lequel la couche séparatrice est déposée. 24. Procédé selon la revendication 23 dans lequel la couche séparatrice contient un sucre pharmaceutiquement acceptable. O10 25. Procédé selon la revendication 24 dans lequel le sucre est le saccharose.