Brevet FR2764191A1 — publié le 19981211

PREPARATION POUR LE TRAITEMENT DE L'OSTEOPOROSE ET POUR FAVORISER LA REPARATION DES FRACTURES OSSEUSES La présente invention concerne une préparation pour le traitement de l'ostéoporose et pour favoriser la réparation des fractures osseuses. Afin de bien situer le contexte de cette invention, il est nécessaire de rappeler que les os ont principalement deux constituants: a) I'hydroxyapatite constituée par des sels de calcium et des phosphates; b) la matrice organique : constituée en grande partie par des fibres de collagéne qui est une substance complexe ayant dans sa structure des aminoacides et des sucres. Les propriétés mécaniques typiques de l'os, dépendent solidairement des deux constituants ci-dessus, qui peuvent être comparés respectivement à la "pâte de ciment" et au fer qui constituent le béton armé. La matrice organique joue en outre, un second rôle basique lié à sa capacité de favoriser la précipitation et la cristallisation des sels de calcium et des phosphates, qui, autrement, demeureraient en solution, comme c'est le cas pour d'autres parties de l'organisme. II faut, en outre, prendre en considération que l'os, tout au long de son existence, est soumis à un incessant processus de néoformation et d'érosion, sous l'action respective des ostéoblastes et des ostéoclastes. Les ostéoblastes sont présents dans presque toutes les surfaces et les cavités de l'os et sécrètent les fibres collagènes. De cette manière, ils favorisent la formation de l'hydroxyapatite. Les ostéoclastes, qui sont situées surtout dans les cavités osseuses1 réabsorbent tant la composante organique que la composante minérale de l'os. De cette dernière composante minérale de l'os se libèrent du calcium et du phosphate qui peuvent être en partie recyclés pour la néoformation de l'hydroxyapatite. L'érosion de la matière organique, au contraire, ne libère pas de sucres et d'aminoacides qui sont les composants élémentaires du collagène, mais les produits terminaux de leur métabolisme. Pour la néoformation du collagène, il est donc indispensable d'assurer un nouvel apport de sucres et d'aminoacides. Les sucres sont largement disponibles dans les liquides interstitiels et dans le sang; tandis que les aminoacides sont sensiblement moins disponibles et doivent, par conséquent, provenir de l'extérieur, notamment de l'alimentation ou être administrés par d'autres moyens. Durant la période de croissance, la néoformation de l'os prévaut sur son érosion. Par la suite, les deux processus doivent rester en équilibre. Avec la sénescence, L'érosion de l'os tend à prendre le dessus par rapport à sa néoformation. Ce phénomène se manifeste d'une manière particulièrement élevée en cas d'ostéoporose, qui est le trouble osseux le plus commun de l'âge adulte, surtout chez la femme après la ménopause, et la cause la plus fréquente des fractures osseuses chez les personnes âgées. La réparation des fractures osseuses communes, ainsi que celles associées à l'ostéoporose, requiert que la néoformation de l'os soit prépondérante comme celle qui caractérise la période de la croissance. Si ce processus n'a pas lieu, on constate un retard ou un empêchement de la réparation appelée "durillon osseux". A la lumière de ces brèves données, on peut affirmer qu'une intervention thérapeutique correcte dans le traitement de l'ostéoporose et dans le retard de la soudure osseuse qui se manifeste par le "durillon osseux", devrait d'une part, prendre en considération la composante minérale de l'os, mais, d'autre part, principalement sa composante organique. Cette dernière, qui est apte à développer sa propre fonction mécanique, conditionne en outre la formation de l'hydroxyapatite. Un tel traitement devrait consister à apporter des aminoacides indispensables pour la formation de la matrice organique de l'os, et spécialement des fibres collagènes. Un régime hyper-protéique semblerait la meilleure précaution appropriée pour satisfaire cette dernière exigence, mais malheureusement, il ne provoque pas l'effet désiré. Bien au contraire, il provoque une déminéralisation de l'os due à une excrétion urinaire accrue de calcium comme le précisent les auteurs ci-après dans leurs publications. (Allen, 1982, Hergsted 1986, Hergsted et Linkswillwer, 1981). En conséquence, les moyens de traitement de l'ostéoporose connus à ce jour ont eu jusqu'ici comme principal but la reconstitution de la composante minérale de l'os. Malheureusement, les résultats ainsi obtenus ne sont pas satisfaisants. Par exemple, le calcium et la vitamine D se sont démontrés utiles, mais leur activité est rarement décisive. Le fluorure de sodium réduit la résorption de la partie minérale de l'os, mais exerce des effets collatéraux pour un pourcentage sensible de patients. La calcitonine est active et relativement bien tolérée, surtout lorsque son administration est effectuée par voie intra-nasale, mais son efficacité s'étend rarement avec le temps. Les analogues des pyro-phosphates sont des agents prometteurs, mais aussi dans ce cas, le prolongement dans le temps de leur action thérapeutique est douteuse. La présente invention se propose de pallier les inconvénients et les déficiences des méthodes de traitement antérieurs en offrant une préparation qui permet d'assurer une reconstitution rapide et durable du tissu osseux après une fracture ou suite aux atteintes de l'ostéoporose. Ce but est atteint par la préparation selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle contient des aminoacides en rapport égal avec ceux relevés dans la matrice organique du tissu osseux d'un humain. Selon un mode de réalisation préféré, la préparation, est associée à du calcium et à de la vitamine D à des doses prédéterminées. D'une manière particulièrement avantageuse, la préparation est conditionnée en vue d'une administration par voie orale, à l'état de solution, de capsules, de granules, de poudres, de gélules ou similaires. L'invention sera mieux comprise en référence à la description de son application pour le traitement de l'ostéoporose et de fractures osseuses. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la préparation se présente sous la forme d'une solution et est administrée par voie orale, à des doses de 40 à 50mg/kg de poids corporel. On constate qu'elle manifeste l'effet désiré, sans produire la déminéralisation que l'on observe habituellement quand les aminoacides nécessaires pour la néoformation osseuse sont introduits dans l'organisme à travers des régimes hyperprotéiques. II a été observé que le recours à une préparation ayant une composition en aminoacides égale à celle de la matrice organique de l'os, avec l'association, préférentielle de calcium et vitamine D, a pour effet surprenant d'influencer favorablement le décours de l'ostéoporose et la réparation des fractures osseuses, tout en évitant les inconvénients spécifiés ci-dessus. La préparation peut avantageusement être présentée sous forme de solution contenue dans des flacons de 10 ml. contenant en outre un aromatisant et un agent conservateur. Sa composition est de préférence la suivante: - aminoacides en quantité égale à celle de la matrice organique de l'os humain 1,5g - 29 - Calcium Gluconate 0,6g - Calcium Heptagluconate 0,745 g - Vitamine D 3 0,005mg Les premières recherches ont été conduites sur un modèle commun d'ostéoporose, réalisé comme il est décrit par divers auteurs et plus récemment, par Shen et Al. (1995). Après quelques essais préliminaires ayant pour but d'établir l'ordre de grandeur des doses actives, il a été procédé à une expérimentation sur cinq groupes homogènes de rats: premier groupe : contrôles : sans aucun traitement deuxième groupe: ovariectomisé : avec un régime alimentaire en carence de calcium troisième groupe: ovariectomisé : avec un supplément de calcium et de vitamine D quatrième groupe: ovariectomisé : comme le troisième groupe en ajoutant aussi la composition en aminoacides égale à l'os humain. Les traitements ont été effectués chaque jour, par voie orale. Les animaux ont été sacrifiés après un mois et examinés pour la densité et la composition osseuse, selon les procédures d'usage. En résumé, L'étude du deuxième groupe a permis de constater en comparaison avec le premier groupe, un tableau de déminéralisation tel que reporté par d'autres auteurs, L'étude du troisième groupe et celle du quatrième groupe ont montré que le traitement ne comportant que le calcium et la vitamine D, ainsi que celui comportant en outre la composition en aminoacides de la préparation, ont exercé un effet protecteur significatif sur le tableau précité de déminéralisation. Certes, un effet protecteur plus intense et plus significatif a été obtenu avec la préparation selon l'invention, qui a été administrée au quatrième groupe. L'expérimentation a démontré que la composition en aminoacides contenus dans cette préparation exerce soit à elle seule, soit sous la forme combinée, c'est-à-dire en association au calcium et à la vitamine D, une évidente action protectrice sur un modèle expérimental d'ostéoporose. La préparation peut être définie comme une préparation naturelle, à classer comme dans la catégorie des intégrateurs alimentaires diététiques, au même titre que les aminoacides, dont elle est composée et qui sont présents dans les protéines alimentaires, desquelles ils sont libérés au cours de la digestion intestinale. La différence fondamentale provient de ce que les aminoacides sont employés en quantité prédéterminée et selon un rapport précis, qui sont liés à la composition du tissu osseux et des besoins alimentaires physiologiques. De ce fait, I'innocuité de la préparation est assurée, sachant que des solutions contenant des aminoacides sont communément administrées par voie parentérale à d'autres fins, sans que soient rapportés des inconvénients liés à leurs propriétés. En outre, les doses de calcium et de vitamine D sont du même ordre que celles employées dans plusieurs intégrateurs alimentaires présents sur le marché. De ce fait également, la préparation est parfaitement tolérée par les patients. Ces faits ont été confirmés par des expérimentations conduites sur des animaux de laboratoire. La toxicité aiguë a été déterminée sur des souris et des rats, maintenus durant deux semaines après le traitement et soumis à autopsie par la suite. A la dose maximum qu'il a été possible d'administrer, correspondant à des doses de 40 ml/kg de préparation en solution, les animaux n'ont présenté aucun signe de toxicité aiguë et chronique, ni à l'inspection, ni à l'autopsie. La dose susdite correspond à 18g d'aminoacides par kg p.o. Les effets généraux ont été étudiés sur des souris des deux sexes, employant la méthode d'lrwin (x) qui consent le relevé qualitatif et quantitatif des altérations à la charge de diverses fonctions, comme le diamètre de la pupille, les sécrétions salivaires et lacrymales, le tonus et la coordination motrice, la réactivité aux stimulus externes. Dans ce cas également, à la hauteur de la dose susmentionnée, la préparation n'a généré aucune variation dans les fonctions considérées. Des études cliniques ont été menées par la suite. La première a été conduite sur vingt femmes, âgées entre 60 et 70 ans, souffrant d'ostéoporose diagnostiquée sur la base de symptômes cliniques et de données de laboratoire, et non encore traitées par d'autres médicaments. Les patientes ont été divisées en deux groupes homogènes qui ont été traités respectivement avec la préparation selon l'invention pour ce qui est du premier groupe et avec du calcium et de la vitamine D aux mêmes doses pour ce qui est du second groupe. Les préparations ont été administrées par voie orale, deux fois par jour avant les repas. Les patientes ont été tenues sous observation durant six mois et soumises chaque mois à un contrôle des manifestations cliniques telles que douleurs aux articulations, difficulté dans la déambulation, etc., et également soumises à l'examen standard de détermination de la densité osseuse et à la détermination de l'excrétion urinaire de calcium. Toutes les patientes ont supporté à terme le traitement, les signalisations d'effets collatéraux étant minimes et également distribués dans les deux groupes. Une deuxième étude a été effectuée sur vingt sujets, en majorité mâles, âgés de 45 à 60 ans, qui avaient subi une fracture radio-ulnaire. Les sujets ont été divisés en deux groupes homogènes, dont l'un a été traité avec la préparation à raison d'une administration deux fois par jour, et l'autre par une préparation contenant seulement du calcium et de la vitamine D, dans les mêmes quantités que celles contenues dans la préparation. Le traitement a été poursuivi durant trois mois avec une consultation régulière de l'orthopédiste qui supervisait le traitement et mandaté pour formuler un jugement global chaque mois qui tient compte soit des données radiologiques soit de l'état subjectif des patients. Dans ce but, I'on a attribué des coefficients selon la gravité des troubles. Les résultats obtenus ont démontré une tendance marquée et évidente en faveur du traitement à l'aide de la solution, statistiquement significative à partir du premier mois. Dans leur ensemble, ces résultats ont démontré que la solution, quand elle est administrée à l'homme à une dose journalière (en deux prises) correspondant à l'ingestion de 3,5 à 49 d'aminoacides présents dans la matrice organique de l'os humain, manifeste un effet favorable tant pour le traitement de l'ostéoporose que pour favoriser la soudure des fractures osseuses courantes. Les données obtenues chez l'animal démontrent que la présence de calcium et de vitamine D dans la préparation est utile pour atteindre l'effet désiré. Cette découverte est inespérée à la lumière des connaissances antérieures, étant donné que des régimes hyper-protéiniques fournissant des quantités élevées d'aminoacides, manifestent un effet négatif, résultant en une déminéralisation due à une élimination accrue de calcium par la voie urinaire. REVENDICATIONS 1. Composition pour la préparation d'un médicament pour le traitement de l'ostéoporose et pour favoriser la réparation des fractures osseuses, caractérisée en ce qu'elle contient des aminoacides en rapport égal à ceux relevés dans la matrice organique du tissu osseux humain. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est intégrée à du calcium et de la vitamine D à des doses prédéterminées. 3. Composition selon les revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée en vue d'une administration par voie orale, à l'état de solution, de capsules, de granules, de poudres, de gélules ou similaires. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comporte les composants suivants: - des aminoacides - du gluconate de calcium - de l'heptagluconate de calcium - de la vitamine D3 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que la quantité d'aminoacides d'une dose est de 1 ,5g à 29. 6. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que la quantité de gluconate de calcium est de 0.69 7. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que la quantité d'heptagluconate de calcium d'une dose est de 0,745g. 8. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que la quantité de vitamine D3 d'une dose est de 0,005 mg.