Brevet FR2770133A1 — publié le 19990430

PHYTOMEDICAMENT POUR LE TRAITEMENT ET LA MAîTRISE DE L'ANEMIE A HEMATIES FALCIFORMES ET PROCEDES DE PREPARATION DE CELUI-CI HISTORIQUE DE L'INVENTION Domaine de l'invention La présente invention est relative au domaine des phytomédicaments et en particulier, I'invention est relative à des phytomédi- caments pour le traitement et la maîtrise de la maladie à hématies falciformes, et à des procédés de préparation et d'utilisation de ces phytomédicaments Activités et problèmes antérieurs dans ce domaine La maladie à hématies falciformes (SCD) est un trouble génétique qui, en particulier, montre ses manifestations cliniques chez la race noire. Actuellement nulle part au monde il n'existe de médicament connu et sûr pour la maîtrise de cette maladie. Le Nigéria étant la nation de race noire la plus peuplée du monde, c'est lui qui connaît l'incidence de SCD la plus élevée. Au bas mot, on estime que plus de 2 millions de Nigérians souffrent de la SCD, tandis que 25 millions d'autres Nigérians en sont porteurs. Environ 100.000 bébés naissent chaque année avec la SCD et cette dernière est chaque année, la cause de 8 % des décès dus aux maladies infantiles dans leur ensemble. Les facteurs de morbidité et de mortalité associés à la maladie à hématies falciformes sont bien connus. Les traumatismes aigus et chroniques de la crise douloureuse sont indescriptibles. Au vu de ces réalités, il y a un besoin permanent de médicaments qui pourraient atténuer les effets de cette terrible maladie, et la recherche de tels médicaments constitue la plus grande priorité. Le premier cas connu de SCD concernant un étudiant de 20 ans originaire des Indes Occidentales et étudiant en Amérique, a été décrit par Herrick en 1910. Cependant, des siècles avant qu'Herrick ait rapporté ce cas, la SCD était connue des peuples d'Afrique Occidentale. En effet, lors de recherches archéologiques au Nigéria, il a été exhumé des os humains vieux de 700 ans, présentant des preuves d'infarctus d'hématies falciformes. La SCD est une maladie héréditaire des globules rouges du sang caractérisée par la présence d'un gène anormal qui est la cause de la production d'une hémoglobine anormale de la variété La relation entre le gène d'hématie falciforme et la malaria du P. falciparum est devenue un exemple classique de sélection naturelle chez l'homme. La forte mortalité des enfants due à la malaria dans les contrées endémiques fait qu'elle a une puissante influence sélective pour des facteurs qui confèrent de la résistance. II est généralement admis que le système d'hémoglobine AS représente un polymorphisme de nature équilibrée et que la force entretenant la fréquence élevée de HbS est la malaria endémique, et en particulier la malaria due au P. falciparum. On pense que les populations humaines dans ces zones à malaria fortement endémique, produisent une fréquence élevée de gènes, qui, chez les hétérozygotes n'est la cause que de peu de maladies per se, et laisse un avantage sélectif à la population concernée, c'est-a-dire que l'état hétérozygote falciforme (AS) confère un avantage de survie par rapport à l'individu normal AA. Il est postulé que le gène S exerce un effet protecteur relatif contre certaines formes graves de la malaria due au P. falciparum de sorte qu un enfant comportant un caractère d'hématie falciforme (AS) a de meilleures chances de survie à l'âge adulte, que celui qui en est dépourvu. Cependant le (ou les) mécanisme(s) par lequel (ou lesquels) la HBs protège contre la malaria grave, reste(nt) encore obscurs. Il a été postulé une transformation falciforme accélérée et une destruction préférentielle des globules rouges sanguins parasités, par rapport aux globules rouges sanguins non parasités, en particulier dans un micro-environnement hypoxique. De même, le polymère HbS peut inhiber la croissance de parasite ou interférer avec certaines autres fonctions critiques du parasite. Il faut mettre l'accent sur le fait que ces postulats ne suggère pas que les individus comportant un caractère d'hématie falciforme sont résistants à l'infection par le P. falciparum mais plutôt qu'ils sont moins susceptibles de mourir de l'infection, que les individus à Hb normale. En revanche, chez le patient à hématies falciformes, la malaria aiguë constitue un événement mettent la vie en danger du fait de sa propension à amorcer des crises vaso-occlusives et anémiques. Les complications aiguës qui ont constitué des causes majeures de mortalité par la SCD comprennent ce qui suit (a) infection bactérienne envahissante (méningite et septicémie dues au Strep. Pneumonia ou infection par H. influenzae), et de ce du point de vue, il a été montré que la combinaison de la prophylaxie par la pénicilline et de la vaccination pneumococcique multivalente diminue l'incidence et la mortalité aux Etats-Unis, et elle est couramment introduite dans certains pays de l'Afrique occidentale, (b) syndrome thoracique aigu, (c) séquestration splénique aiguë; (d) accident cérébrovasculaire aigu (C.VA), et (e) crise aplastique. Cependant les épisodes douloureux sont, de loin, les complications les plus courantes de la SCD. Environ 70 % des patients souffrant d'épisodes douloureux ne cherchent même pas une assistance médicale professionnelle. Mais un des objectifs essentiels de la maîtrise des épisodes douloureux est l'atténuation de la douleur et de la souffrance. Et du fait que les épisodes douloureux ne mettent jamais la vie en danger, il est important aussi de réduire le niveau d'anxiété chez le patient et sa famille. Les placebos n'ont pas leur place dans la maîtrise de la douleur. RESUME DE L'INVENTION C'est un objectif essentiel de la présente invention, de prévoir un phytomédicament qui est utile dans le traitement et la maîtrise de la maladie à hématies falciformes chez les personnes affligées d'une telle maladie. C'est également un objectif de la présente invention, de prévoir des procédés de préparation d'un phytomédicament utile, et des procédés de traitement des personnes affectés de la maladie à hématies falciformes. En considérant ce qui précède, la présente invention prévoit une composition pour le traitement de la maladie à hématies falciformes comprenant un produit d'extraction à l'eau d'une mixture contenant des graines de Piper guineenses, des tiges de Pterocarpus osum, des fruits de l'Eugenia caryophvllum, et des feuilles de Sorghum bicolor (caudatum). Le mélange peut contenir aussi du carbonate de potassium. Dans une configuration préférée de l'invention, la mixture peut contenir environ 12 à environ 17 parties en poids, desdites graines de Piper guineenses, environ 15 à environ 19 parties en poids, de tiges de Pterocarpus osum, environ 12 à environ 18 parties en poids. desdits fruits de 1 'Eugenia caryophyllum, environ 25 à environ 32 parties en poids desdites feuilles de Sorghum hicolor et environ 15 à environ 22 parties en poids, dudit carbonate de potassium. Dans sa forme actuellement la plus préférée, la mixture peut contenir environ 15,8 pour cent en poids, desdites graines de Piper guineenses, environ 18,4 pour cent en poids, desdites tiges de Pterocarpus osum, environ 13,2 pour cent en poids, desdits fruits de l'Eugenia caryophyllum, environ 31,6 pour cent en poids, desdites feuilles de Sorghum bicolor, et environ 21,0 pour cent en poids, dudit carbonate de potassium. L'invention prévoit aussi une composition pour la préparation d'un médicament efficace dans le traitement de la maladie à hématies falciformes, qui comprend une mixture contenant des graines de Piper guineenses, des tiges de Pterocarpus osum, des fruits de 1'Eugenia caryophyllum, et des feuilles de Sorghum bicolor. La mixture peut contenir aussi du carbonate de potassium. Dans un autre aspect, l'invention prévoit un procédé de préparation d'une composition pour le traitement de la maladie à hématies falciformes. Le procédé comprend les étapes de formation d'une mixture contenant des graines de Piper guineenses, des tiges de Pterocarpus osum, des fruits de l'Eugenia caryophyllum, et des feuilles de Sorghum bicolor, et la soumission dudit mélange à une extraction par l'eau froide pour former de cette façon, un extrait contenant un produit médicamenteux efficace dans le traitement de ladite maladie à hématies falciformes. Le mélange peut contenir aussi du carbonate de potassium. L'invention prévoit également un procédé de traitement d'un patient humain affligé de la maladie à hématies falciformes. Dans cet aspect de l'invention, le procédé comprend la formation d'une mixture contenant des graines de Piper guineenses, des tiges de Pterocarpus osum, des fruits de l'Eugenia caryophyllum, et des feuilles de Sorghum bicolor, la soumission dudit mélange à une extraction par l'eau froide pour former de cette façon, un extrait contenant un produit médica-menteux efficace dans le traitement de ladite maladie à hématies falciformes, et le traitement d'un patient humain affligé de la maladie à hématies falciformes, avec ledit produit médicamenteux. Dans cet aspect de l'invention aussi, le mélange peut contenir du carbonate de potassium. Conformément à cette invention, une dose d 'environ 166,7 mg dudit produit médicamenteux peut etre administrée oralement à une personne affligée de la maladie à hématies falciformes. DESCRIPTION DES CONFIGURATIONS PREFEREES DE L'INVENTION Conformément à l'invention, il est prévu une composition pour le traitement de la maladie à hématies falciformes. La composition consiste en un produit d'extraction à l'eau froide, d'une mixture comprenant des graines de Piper guineenses, des tiges de Pterocarpus osum, des fruits de l'Eugenia caryophyllum, et des feuilles de Sorghum bicolor. De préférence, la mixture initiale peut contenir aussi du carbonate de potassium. Généralement, la mixture initiale à partir de laquelle est préparé le produit d'extraction, comprendra environ 12 à environ 17 parties en poids, de graines de Piper guineenses, environ 15 à environ 19 parties en poids, de tiges de Pterocarpus osum, environ 12 à environ 18 parties en poids, de fruits de l'Eugenia caryophyllum, environ 25 à environ 32 parties en poids, de feuilles de Sorghum bicolor, et environ 15 à environ 22 parties en poids, dudit carbonate de potassium. Le criblage phytochimique indique que le produit d'extraction contient des flavonoldes, des alcaloïdes, des saponines, des glycosides, et des traces d'anthraquinones. Cependant, le produit d'extraction ne contient pas de stéroïdes ou d'acides gras. De ce du point de vue, il est postulé que le contribuant majeur aux propriétés antifalciformes des produits médicamenteux selon l'invention, peut être la teneur en tannin du fruit de 1'Eugenia caryophyllum. En outre, on pense également que les autres ingrédients des produits médicamenteux extraits peuvent avoir un effet synergique qui renforce l'effet bénéfique de l'ensemble des produit médicamenteux lors de l'utilisation en liaison avec le traitement et la maîtrise de la maladie à hématies falciformes. Conformément à la configuration préférée de l'invention, la mixture initiale à partir de laquelle le produit d'extraction est préparé comprend environ 15,8 pour cent en poids, de graines de Piper guineenses, environ 18,4 pour cent en poids, de tiges de Pterocarpus osum, environ 13,2 pour cent en poids, de fruits de 1'Eugenia caryop-llum, environ 31 ,6 pour cent en poids, de feuilles de Sorghum bicolor, et environ 21,0 pour cent en poids, de carbonate de potassium. Les diverses matières premières décrites ci-dessus sont pesées, mélangées les unes aux autres, puis soumises à une extraction par l'eau froide pendant 24 heures. Le liquide contenant l'extrait est ensuite décanté et filtré, et le résidu est jeté. Le filtrat est lyophilisé pendant 48 heures en utilisant un lyophilisateur Finn-Aqua Lyovac GT3, pour donner une poudre sèche contenant les produits médicamenteux actifs extraits de la mixture initiale. La poudre contenant les produits médicamenteux actifs peut ensuite être formulée en forme pharmaceutique gélule. Chaque gélule peut de préférence, contenir 166,7 mg de poudre lyophilisée et d'additifs inertes en quantités suffisantes pour donner un poids de 300 mg par gélule. Il a été déterminé que la posologie journalière la plus efficace comprend quatre gélules pour les adultes et deux gélules pour les enfants. Les posologies journalières doivent être administrées en deux dose séparées comprenant chacune la moitié de la posologie journalière, en deux prises par jour. De préférence, les doses séparées seront prises le matin, et de nouveau le soir. Conformément à la présente invention, il a été initialement observé que les produits médicamenteux extraits décrits plus haut, protégeaient de la maladie à hématies falciformes, les globules rouges du sang obtenus à partir de patient souffrant de la maladie à hématies falciformes lorsque ces hématies étaient exposées à une faible tension d'oxygène. Cet effet durait pendant 48 heures, tandis que la protection était de 91 %. De plus, des données de laboratoire indiquaient clairement un rétablissement lié à la dose, des globules rouges sanguins déjà altérés par la maladie à hématies falciformes, lors de l'utilisation des extraits de plantes décrits. Ce renversement durait également 48 heures, et l'effet était de 100 %. Ces tests ont indiqué que l'extrait apportait une justification scientifique des effets bénéfiques éventuels chez les patients souffrant de la maladie à hématies falciformes. Des tests d'évaluation de l'innocuité ont donc été menés. Les informations obtenues à partir de ces tests d'évaluation montrent que le produit est très sûr. L'évaluation de carcinogénicité et de la mutagénicité a été conduite également, et les résultats obtenus montrent que les produits médicamenteux obtenus sont dépourvus de tels effets indésirables. L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a des politiques en matière de développement de la médecine par les plantes. L'OMS conseille clairement que lorsqu'un produit à base de plantes (par exemple, un remède à base de plantes) est sûr et qu'il démontre de l'efficacité, il peut par la suite être normalisé et formulé en forme pharmaceutique adaptée aux essais cliniques. Conformément à la présente invention, on a suivi les procédures et politiques recommandées par l'OMS pour développer et tester l'efficacité des produits médicamenteux de la présente invention. Ainsi, les produits médicamenteux de la présente invention ont été normalisés et formulés en forme pharmaceutique gélule comme décrit plus haut. Les essais cliniques de Phase I ont été conduits en faisant appel au personnel du Nigerian National Institute for Pharmaceutical Research and Development (NIPRD) en tant que volontaires. Les paramètres cliniques de chimie sanguine, I'état fonctionnel du foie ainsi que l'état fonctionnel du rein, ont été établis. Il a ainsi été déterminé que les produits médicamenteux selon l'invention, n'avaient pas d'effets indésirables sur les volontaires pour ce qui était de tous les paramètres étudiés. Au début, au cours des essais cliniques de Phase II, le personnel du NIPRD s'est rendu régulièrement aux domiciles des patients de façon à faire les observations vitales concernant la réponse desdits patients aux nouveaux produits médicamenteux selon l'invention. Ultérieurement en raison des résultats encourageants obtenus, les visites ont été réduites à une par mois. Au bout de un an et demi les patients n'ont été vus qu'une fois tous les deux mois dans des cliniques installées par le NTPRD. L'état clinique de chaque patient a été établi par des docteurs en médecine de ces cliniques. Des tests de laboratoire ont été conduits pour évaluer l'état fonctionnel du foie et des reins, et la chimie du sang. Approximativement 500 patients provenant de différentes régions du Nigéria ont été impliqués dans les opérations de test. Etant donné le grand nombre de patients concernés, trois cliniques en tout, ont été installées par le NIPRD pour assister les patients impliqués dans les essais cliniques. A partir des informations obtenues, il a été déterminé que les nouveaux produits médicamenteux de l'invention n'ont pas d'effet indésirables détectables sur le rein, le foie, et la chimie du sang. Les valeurs enregistrées pour ces paramètres se situent dans les intervalles normaux. En moyenne, environ 90 % des patients impliqués dans les essais cliniques n'ont pas souffert de crise majeure due à la maladie à hématies falciformes depuis leur entrée dans le programme d'essais cliniques. Même les quelques patients ( 10 %) qui avaient subi des crises, ont signalé que ces crises avaient été moins fréquentes et moins graves, comparé aux expériences qui avaient été les leurs, avant leur intégration au programme d'essais cliniques. Les patients impliqués dans le programme d'essais cliniques avaient un appétit amélioré, s'accompagnant d'un gain de poids appréciable. Il y a eu moins d'incidences d'anémies et de jaunisses, plus probablement en raison de la réduction de la vitesse de destruction des globules rouges sanguins. II a été observé également qu'avec des patients impliqués dans le programme d'essais cliniques et dont les tests au métabisulfite indiquaient 60 à 90 % de falciformes au début de l'étude, de telles tendances aux falciformes avaient complètement disparu au bout d'environ 8 mois d'utilisation des produits médicamenteux apportés par la présente invention. Ces résultats sont clairement très encourageants et ils prouvent l'efficacité des produits médicamenteux suivant la présente invention. REVENDICATIONS 1.- Composition pour le traitement de la maladie à hématies falciformes comprenant un produit d'extraction à l'eau froide d'une mixture contenant des graines de Piper guineenses, des tiges de Pterocarpus osum, des fruits d'Eugenia caryophyllum, et des feuilles de Sorghum bicolor. 2.- Composition selon la revendication 1, dans laquelle ladite mixture contient du carbonate de potassium. 3.- Composition selon la revendication 1, dans laquelle ladite mixture comprend environ 12 à environ 17 parties en poids, desdites graines de Piper guineenses, environ 15 à environ 19 parties en poids, desdites tiges de Pterocarpus osum, environ 12 à environ 18 parties en poids, desdits fruits de l'Eugenia caryophytium, et environ 25 à environ 32 parties en poids, desdites feuilles de Sorghum bicolor. 4.- Composition selon la revendication 2, dans laquelle ladite mixture comprend environ 12 à environ 17 parties en poids, desdites graines de Piper guineenses, environ 15 à environ 19 parties en poids, desdites tiges de Pterocarpus osum, environ 12 à environ 18 parties en poids, desdits fruits de 1'Eugenia caryophyllum, et environ 25 à environ 32 parties en poids, desdites feuilles de Sorghum bicolor, et environ 15 à environ 22 parties en poids, dudit carbonate de potassium. 5.- Composition selon la revendication 4, dans laquelle ladite mixture comprend environ 15,8 pour cent en poids, desdites graines de Piper guineenses, environ 18,4 pour cent en poids, desdites tiges de Pterocarpus osum, environ 13,2 pour cent en poids, desdits fruits de 1'Eugenia caryophyllum, environ 31,6 pour cent en poids, desdites feuilles de Sorghum bicolor, et environ 21,0 pour cent en poids, dudit carbonate de potassium. 6.- Composition destinée à préparer un médicament efficace dans le traitement de la maladie à hématies falciformes comprenant une mixture contenant des graines de Piper guineenses, des tiges de Pterocarpus osum, des fruits de l'Eugenia caryophyllum, et des feuilles de Sorghum bicolor. 7.- Composition selon la revendication 6, dans laquelle ladite mixture contient du carbonate de potassium. 8.- Composition selon la revendication 6, dans laquelle ladite mixture contient environ 12 à environ 17 parties en poids, desdites graines de Piper guineenses, environ 15 à environ 19 parties en poids, de tiges de Pterocarpus osum, environ 12 à environ 18 parties en poids, desdits fruits de l'Eugenia caryophyllum, et environ 25 à environ 32 parties en poids, desdites feuilles de Sorghum bicolor. 9.- Composition selon la revendication 7 dans laquelle ladite mixture contient environ 12 à environ 17 parties en poids, desdites graines de Piper guineenses, environ 15 à environ 19 parties en poids, desdites tiges de Pterocarpus osum, environ 12 à environ 18 parties en poids, desdits fruits de l'Eugenia caryophyllum, environ 25 à environ 32 parties en poids, desdites feuilles de Sorghum bicolor, et environ 15 à environ 22 parties en poids, dudit carbonate de potassium. 10.- Composition selon la revendication 9, dans laquelle ladite mixture contient environ 15,8 pour cent en poids, desdites graines de Piper guineenses, environ 18,4 pour cent en poids, desdites tiges de Prerocarpus osum, environ 13,2 pour cent en poids, desdits fruits de 1'Eugenia caryophyllum, environ 31,6 pour cent en poids, desdites feuilles de Sorghum bicolor, et environ 21,0 pour cent en poids, dudit carbonate de potassium. 11.- Procédé de préparation d'une composition pour le traitement de la maladie à hématies falciformes, comprenant: - la formation d'une mixture contenant des graines de Piper guineenses, des tiges de Pterocarpus osum, des fruits de l'Eugenia caryophyllum, et des feuilles de Sorghum bicolor; et - la soumission de ladite mixture à une extraction par l'eau froide pour former ainsi un extrait contenant un produit médicamenteux efficace dans le traitement de ladite maladie à hématies falciformes. 12.- Procédé selon la revendication 11, dans lequel ladite mixture contient du carbonate de potassium. 13.- Procédé selon la revendication 11, dans lequel ladite mixture contient environ 12 à environ 17 parties en poids, desdites graines de Piper guineenses, environ 15 à environ 19 parties en poids, desdites tiges de Pterocarpus osum, environ 12 à environ 18 parties en poids, desdits fruits de l'Eugenia caryophyllum, et environ 25 à environ 32 parties en poids desdites feuilles de Sorghum bicolor. 14.- Procédé selon la revendication 12, dans lequel ladite mixture contient environ 12 à environ 17 parties en poids, desdites graines de Piper guineenses, environ 15 à environ 19 parties en poids, desdites tiges de Pterocarpus osum, environ 12 à environ 18 parties en poids, desdits fruits de l'Eugenia ca,yophyllum, environ 25 à environ 32 parties en poids desdites feuilles de SorghLlm bicolor, et environ 15 à environ 22 parties en poids, dudit carbonate de potassium. 15.- Procédé selon la revendication 14, dans lequel ladite mixture contient environ 15,8 pour cent en poids, desdites graines de Piper guineenses, environ 18,4 pour cent en poids, desdites tiges de Pterocarpus osum, environ 13,2 pour cent en poids, desdits fruits de 1'Eugenia caryophyllum, environ 31,6 pour cent en poids, desdites feuilles de Sorghum bicolor, et environ 21,0 pour cent en poids, dudit carbonate de potassium. 16.- Utilisation d'une composition selon les revendications 1 à 10 pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter la maladie à hématies falciformes. 17.- Utilisation selon la revendication 16, dans laquelle ledit médicament est destiné à être administré par voie orale. 18.- Utilisation selon la revendication 16 ou la revendication 17, dans laquelle ledit médicament est destiné à être administré à raison d'une dose d'environ 166,7 mg.