Brevet FR2770131A1 — publié le 19990430

La présente invention a pour objet une nouvelle association pharmaceutique trouvant notamment application dans le traitement de la douleur et des phénomènes inflammatoires. Plus précisément, I'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, une association d'un inhibiteur de cyclooxygénase-2 et d'un composé choisi parmi l'acétaminophène et les opiacés. Les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (COX-2) constituent une nouvelle classe d'agents antalgiques et anti-inflammatoires non stéroïdiens. De tels composés ont par exemple été décrits dans les documents WO 94/15932, WO 96/03388 par la société GD Searle, WO 95/00501 par la société Merck & Frosst Canada Inc., WO 95/18799, WO 96/08482 par la société Merck & Co. ou encore FR 2747123, FR 2747124 par la société demanderesse. Parmi les composés particulièrement préférés qui ont été décrits dans l'état de la technique, on peut citer notamment: - le 5-bromo-2- [4-fluoropbényl]-3 [4-méthanesulfonylphényl]- thiophène connu sous le nom de code DuP 697; - le 4-[5-(4-méthylphényl)-3-(trifluorométhyl)pyrazol-1-yl]benzènesulfonamide connu sous la de nomination Celecoxib; - la (Z)-3- [1-(4-chlorophényl)-1-(4-mcthancsulfonylphényl)méthylène]- dihydrofuran-2-one connu sous le nom de code UP 454-21. D'une façon générale, ces composés présentent également des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques, ces dernières miscs en évidence dans différents modèles expérimentaux de douleurs inflammatoires. Cependant, on sait que les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 sont inactifs ou très peu actifs dans les tests de douleurs aiguës non inflammatoires. Ainsi, Gans et al. J. Pharm. Exp. Ther. 1990 ; (254): 180-187 ont montré que le produit DuP 697 précité est inactif dans le test à la phénylbenzoquinone chez la souris. L'acétaminophène ou paracétamol ou N-(4-hydroxyphényl) acétamide ; 4'hydroxyacétanilide est un médicament bien toléré, doté d'une activité analgésique et antipyrétique couramment utilisé dans le traitement symptomatique des affections douloureuses et fébriles à des doses quotidiennes de l'ordre de 500 à 3.000 mg. Les composés opiacés ou morphiniques sont de puissants analgésiques d'action centrale, indiqués dans le traitement des douleurs moyennes à sévères et pouvant induire dans certaines circonstances accoutumance et dépendance. n a été découvert, et ceci constitue le fondement de la présente invention, que l'association d'un inhibiteur de la cyclooxygénase-2 et d'un composé choisi parmi le paracétamol et les opiacés présente un effet analgésique significatif, à des doses où chacun des produits constitutifs de cette association est inactif ou très peu actif. L'effet bénéfique de l'association conforme à la présente invention a été démontré aussi bien pour les modèles de douleur inflammatoire que pour les modèles de douleur aiguë, et en particulier dans le test à la phénylbenzoquinone (PBQ) et le test de la plaque chauffante chez la souris. Les résultats obtenus ont montré que cette association présente une activité analgésique supérieure à celle de chacun de ces produits constitutifs utilisés seuls à la même dose. L'effet de potentialisation ainsi démontré rend possible l'utilisation de faibles doses de chacun des produits constitutifs de l'association, en limitant ainsi leurs possibles effets secondaires. De plus cette association permet le traitement de douleurs d'origines très variées chez un plus grand nombre de patients. Avantageusement, I'association pharmaceutique conforme à la présente invention se présentera sous une forme appropriée pour une administration: - par voie orale, comme par exemple, sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules ou de granulés - par voie rectale, comme par exemple, sous forme de suppositoires; - par voie parentérale, comme par exemple, sous forme de préparations injectables; - par voie oculaire, comme par exemple, sous la forme de collyres ou de solutions ophtalmiques; - par voie transdermique; - par voie nasale, comme par exemple sous forme d'aérosols et sprays; - par voie auriculaire, comme par exemple sous forme de gouttes. Une telle composition peut être préparée, selon des méthodes connues en soi, en incorporant le principe actif, constitué par l'association précitée, à des excipients habituellement utilisés tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols, les agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de silicone, certains polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants. D'une façon générale, tout composé présentant une activité inhibitrice de la cyclooxygénase-2 peut être utilisé dans le cadre de la présente invention, de préférence, on utilisera des dérivés de diaryl méthylidène tétrahydrofurane tels que ceux décrits dans les demandes FR 2747123 et FR 2747124 de la société demanderesse incorporées ici par référence. Un composé particulièrement préféré est la (Z)-3-[1-(4-chlorophényl)-1 (4-méthanesulfonylphényl)méthylène] -dihydrofuran-2-one connu sous le nom de code UP 454-21. Les opiacés susceptibles d'être utilisés dans le cadre de la présente invention peuvent être de nature variée : opiacés puissants dont le chef de file est la morphine, susceptibles de traiter les douleurs sévères comme la morphine ellemême ou l'oxycodone, opiacés faibles susceptibles de traiter des douleurs d'intensité moyenne comme la codéine ou le dextropropoxyphène. On préférera plus particulièrement des dérivés présentant un effet analgésique central puissant et en particulier l'oxycodone, mais également des agonistes morphiniques faibles comme en particulier la codéine et le dextropropoxyphène. Avantageusement, les compositions pharmaceutiques selon l'invention se présenteront sous forme de dose unitaire. Dans l'association pharmaceutique conforme à la présente invention, le rapport pondéral du composé inhibiteur de la cyclooxygénase-2 au composé choisi parmi l'acétaminophène et les opiacés sera celui présentant la meilleure synergie entre les deux composés associés, il sera compris pour la majorité des exemples entre 0,01 et 10 et sera de préférence de 0,1 à 3,5. La dose journalière utilisable des différents composés constituant l'association pharmaceutique conforme à l'invention dépendra bien entendu, de l'état du patient à traiter. Une dose journalière appropriée d'inhibiteur de cyclooxygénase-2 sera généralement comprise entre environ 50 mg et environ 800 mg. Les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention conviennent au traitement des phénomènes inflammatoires ainsi qu'au traitement de la douleur. On peut citer par exemple leur utilisation dans le traitement de l'arthrite, notamment l'arthrite rhumatoïde, la spondylarthrite, l'arthrite de la goutte, l'osthéoarthrite, l'arthrite juvénile, les maladies auto immunes, le lupus érythémateux. Ces compositions peuvent également être utilisées dans le cadre du traitement de l'asthme bronchique, des dysménorrhées, des tendinites, des bursites, des inflammations dermatologiques telles que le psoriasis, I'cczéma, les brûlures, les dermatites. Ces compositions peuvent également être utilisées dans le cadre du traitement des inflammations gastro-intestinales, de la maladie de Crohn, des gastrites, des colites ulcératives, la prévention du cancer, notamment l'adénocarcinome du colon, la prévention des maladies neurodégénératives, particulièrement la maladie d'Alzheimer, la prévention du stroke, I'épilepsie et la prévention du travail utérin prématuré. Ces compositions peuvent enfin être utilisées dans le cadre du traitement des symptômes doulourcux et en particulier des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des zonas, des migraines, des affections rhumatismales, des douleurs d'origine cancéreuses, ainsi qu'à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. L'invention couvre encore un procédé dc traitement thérapeutique des mammifères, caractérisée en ce qu'il consiste à administrcr à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'une association d'un inhibiteur de cyclooxygénase-2 et d'un composé choisi parmi l'acétaminophène et les opiacés telle que définie précédemmcnt. Ce procédé permet notamment de traiter les phénomènes inflammatoires et la douleur. Mise en évidence des propriétés analgésiques de l'association pharmaceutique conforme à l'invention Pour mettre en évidence les propriétés analgésiques spécifiques de l'association pharmaceutique conforme à la présente invention, on a réalisé plusieurs essais pharmacologiques dont les protocoles expérimentaux et les résultats obtenus seront donnés ci-après. Dans ces essais, le composé utilisé comme exemple d'inhibiteur sélectif de la cyclooxygénase-2 est le composé connu sous le nom de code UP 454-21 répondant à la formule générale suivante: Les résultats obtenus pour les quatre premiers essais ont été exprimés en pourcentage d'inhibition de la réaction douloureuse par rapport à un groupe témoin. Essai n" 1: test à la phénylbenzoquinone chez la souris Ce test a été réalisé selon la méthode décrite par Siegmung, E, R.Cadmus., G. Lu. A method for evaluating both non-narcotic and narcotic analgesics. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957 ; (95): 729-731. Une heure après l'administration par voie orale du composé ou de l'association étudiée, une solution de phénylbenzoquinone (PBQ) à 0,02 % est administrée par voie intra-péritonéalc chez la souris. Le nombre de réactions doulourcuscs (torsions et étirements abdominaux) est alors compté entre la cinquième ct la dixième minute suivant l'injection de phénylbenzoquinone. Les résultats obtenus ont été représentés aux figures 1 et 2 qui montrent l'effet de potentialisation exercé par la codéine (FIG. 1) et par le paracétamol (FIG. 2) sur le composé inhibiteur de la cyclooxygénase-2 (UP 454-21). Essai n" 2: test de la plaque chauffante Le test est réalisé en suivant le protocole expérimental décrit par Eddy, N.B., C.F. Toucheberry, J.E. Lieberman. Synthetic analgesics. 1 - Methadone isomers and derivatives. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1950 ; (98): 121-137. La souris déposée sur une plaque chauffée à 520C i 0,05 manifeste sa douleur par le léchage des pattes antérieures, ou plus rarement par un saut. Le temps de réaction est alors noté, le temps maximum étant de 30 secondes. Les composés ou associations étudiés sont administrés par voie orale, une heure avant le test. Les résultats obtenus sont représentés aux figures 3 à 5 qui montrent clairement l'effet de potentialisation exercé par le paracétamol (FIG. 3), le dextropropoxyphène (FIG. 4) et l'oxycodone (FIG. 5) sur l'inhibiteur de la cyclooxygénase-2 (UP 454-21). Essai n" 3 : test plantaire Le test est réalisé chez le rat en suivant le protocole expérimental décrit par Hargreaves, R. F. Brown, C. Flores, J. Joris. A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgcsia. Pain. 1988 ; (32): 7788. Une inflammation est induite par administration plantaire d'une suspension de Mycobacterium butyricum à 0,05 %. Six hcures après cette injection, un stimulus thermique (rayon infrarouge) est appliqué sur la face plantaire de la patte postérieure du rat. La réaction nociceptive de l'animal se manifcste par le rctrait ou le léchage de la patte. Le temps de l'apparition de la réaction doulourcuse est alors noté. Les composés et l'association étudiés sont administrés par voie orale une heure avant le test plantaire. Les résultats obtenus ont été représentés sur la figure 6 qui montre l'effet de potentialisation exercé par le paracétamol sur le composé inhibiteur de la cyclooxygénase-2 (UP 454-21). Essai n" 4: test de l'arthrite au kaolin chez le rat Une inflammation est induite par l'administration d'une suspension aqueuse de kaolin à 10 % dans l'articulation tibio-fémorale du rat. Les composés et associations étudiés sont administrés par voie orale 30 minutes après l'injection de kaolin. Le comportement douloureux spontané (gêne à la démarche) est alors coté 5 et 6 heures après l'injection dc kaolin. Les résultats obtenus ont été représentés à la figure 7 qui montre l'effet de potentialisation exercé par l'oxycodone sur le composé inhibiteur de la cyclooxygénase- (UP 454-21). Essai nO 5: test de pression de la patte dans le modèle d'hyperalgésie à la carragénine L'inflammation est induite chez le rat par administration plantaire d'une suspension de carragénine à 2 %. 3 heurcs après cette injection, une prcssion croissante est exercée sur la patte de l'animal. Le seuil doulourcux, exprimé en grammes, est alors noté. Les composés et associations étudiés sont administrés par voie orale une heure avant le test de pression de la patte. Les résultats obtenus ont été représentés aux figures 8 à 1 1 qui montrent respectivement l'effet de potentialisation exercé par le paracétamol (FIG. 8), l'oxycodone (FIG. 9), le dextropropoxyphène (FIG. 10) ct la codéine (FIG. 11) sur le composé inhibiteur de cyclooxygénase-2 (UP 454-21). On donncra maintenant plusieurs exemples dc compositions pharmaceutiques selon l'invention: EXEMPLE 1: ASSOCIATIONS UP 454-21/ACÉTAMINOPHÈNE Exemple 1A : Gélule (taille n 0) UP 454-21... . . ... ...50 mg Acétaminophène.... . 300 mg Cellulose microcristalline... . . .....80mg Hydroxypropylméthylcellulose 10 mg Stéarate de magnésium............. .....20 mg pour une gélule Exemple 1B : Comprimé UP 454-21... . . . ...50 mg Acétaminophène.... ......300 mg Cellulose microcristalline 40 mg Lactose ....... ..................... 40 mg Hydroxypropylméthylcellulose 10 mg Stéarate de magnésium.... .. .....20 mg Hydroxypropylcellulose..... .....50 mg pour un comprimé ExemplelC: Suppositoire UP 454-21... .....100 mg Acétaminophène.... . ....600 mg Glycéride semi-synthétique (suppocire)..1.140 mg pour un suppositoire Exemple 1D : Solution ophtalmique UP 454-21... . .. .....0,1 % Acétaminophène.... .. . ...1 % Huile de ricin (Cremophor EL) .... 5 % Polysorbatc 80 . ... 5 % Eau ppi..... .....q.s.p. 100 % Exemple lE Préparation injectable UP 454-21... . ...... 0,1 % Acétaminophène . ..1 % PEG 400... . ...... 30 % Alcool éthylique...... . . ...20 % Eau ppi..... ........... .......q.s.p. 100 % EXEMPLE 2: ASSOCIATIONS UP 454-21/DEXTROPROPOXYPHÈNE Exemple2A: Gélule (taille n 1) UP 454-21..... . ......50 mg Dextropropoxyphène.... . .. ....20 mg Cellulose microcristalline... . . .....100 mg Hydroxypropylméthylcellulose ..... 10 mg Stéarate de magnésium ...... 5 mg pour une gélule Exemple 2B : Comprimé UP 454-21..... . . .....50 mg Dextropropoxyphène.... . . ... ....20 mg Cellulose microcristalline .... 100 mg Lactose.... . . . ....100 mg Hydroxypropylméthylcellulose..... ..... 10 mg Stéarate de magnésium ...5 mg Hydroxypropylcellulose.... . .....50 mg pour un comprimé Exemple 2C: Suppositoire UP 454-21..... . . .....100 mg Dextropropoxyphène.... . . . ....40 mg Glycéride scmi-synthétique (suppocire)..1.880 mg pour un suppositoire Exemple 2D : Solution ophtalmique UP 454-21............................... ...............0,1 % Dextropropoxyphène .. ..... 0,1 % Huile de ricin (Cremophor EL).................5 % Polysorbate 80...... ........................... ........ 1 % Eau ppi..........................................q.s.p. 100 % Exemple 2E : Préparation injectable UP 454-21..................................................0,1 % Dextropropoxyphène..... ............ ..........0,1 % PEG 400..... ........ . ........30 % Alcool éthylique.... . ...10 % Eau ppi..... ......................... ......q.s.p. 100 % EXEMPLE 3: ASSOCIATIONS UP 454-21/CODÉINE Exemple3A: Gélule (taille n 1) UP 454-21 ....50 mg Codéine.... . . . . ...20 mg Cellulose microcristalline... . ..... 100 mg Hydroxypropylméthylcellulose..... ..... 10 mg Stéarate de magnésium................................5 mg pour une gélule Exemple 3B : Comprimé UP 454-21..... ............ .....50 mg Codéine....... . . .. .. ...20 mg Cellulose microcristalline..... ........... ....100 mg Lactose............................ . ....100 mg Hydroxypropylméthylcellulose..... .....10 mg Stéarate de magnésium....................... . ....5 mg Hydroxypropylcellulose ...... 50 mg pour un comprimé Exemple : Suppositoire UP 454-21...............................................100 mg Codéine 40 mg Glycéride semi-synthctique (suppocire)..1.880 mg pour un suppositoire Exemple3D: Solution ophtalmique UP 454-21..................................................0,1 % Codéine 0,1 % Huile de ricin (Cremophor EL).................5 % Polysorbate 80............................................1 % Eau ppi..........................................q.s.p. 100 % Exemple 3E : Préparation injcctable UP 454-21..................................................0,1 % Codéine 0,1 % PEG 400.......................................... .........30 % Alcool éthylique....................................... 10 % Eau ppi................................ .....q.s.p. 100 % EXEMPLE 4: ASSOCIATIONS UP 454-21/OXYCODONE Exemple 4A 4A: Gélule (taillc n 1) UP 454-21.............................. ........... .....50 mg Oxycodone.................... . .......... ...15 mg Cellulose microcristalline . 100 mg Hydroxypropylméthylcellulose..... ..... 10 mg Stéarate de magnésium.......... .....................5 mg pour une gélule Exemple 4B : Comprimé UP 454-21.............. ............ ............ mg Oxycodone............ . .............. ..............15 mg Cellulose microcristalline 100 mg Lactose ................................. 100 mg Hydroxypropylméthylcellulose................10 mg Stéarate de magnésium................................5 mg Hydroxypropylcellulose ...... 50 mg pour un comprimé Exemple 4C : Suppositoire UP 454-21...............................................100 mg Oxycodone.... ............................. ......... ...30 mg Glycéride semi-synthétique (suppocire)..1.900 mg pour un suppositoire Exemple 4D : Solution ophtalmique UP 454-21..... ............ .. ...0,1 % Oxycodone.. . . .....................0,06 % Huile de ricin (Cremophor EL).................5 % Polysorbate 80...... .....................................1 % Eau ppi.... .....q.s.p. 100 % Exemple 4E : Préparation injectable UP 454-21.... ...... 0,1 % Oxycodone..... ............ . ....0,06 % PEG 400... . . .....30 % Alcool éthylique . ... 10 % Eau ppi..... . ................q.s.p. 100 % REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif, une association d'un inhibiteur de la cyclooxygénase-2 et d'un composé choisi parmi l'acétaminophêne et les opiacés. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé inhibiteur de la cyclooxygénase-2 est la (Z)-3-[1-(4 chlorophényl)-1-(4-méthanesulfonylphényl)methylène] -dihydrofuran-2-one. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé opiacé précité est choisi parmi l'oxycodone, la codéine et le dextropropoxyphène. 4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une administration par voie orale, par voie parentérale, par voie rectale, par voie oculaire, par voie transdermique, par voie nasale, par voie auriculaire. 5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le rapport pondéral du composé inhibiteur de la cyclooxygénase-2 au composé choisi parmi l'acetaminophène et les opiacés est choisi pour conduire à la mcillcurc syncrgie entre les deux composés associés et est compris de préférence entre environ 0,01 et environ 10 et sera de préférence de 0,1 à3,5. 6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une dose unitaire contenant de 50 mg à 200 mg de composé inhibiteur dc la cyclooxygénase-2.