Brevet FR2766819A1 — publié le 19990205

La présente invention a pour objet de nouvelles sulfonamides dérivées d'anilines substituées, leur procédé de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments. Les oncogènes Ras sont les oncogènes les plus fréquemment rencontrés dans les tumeurs humaines et jouent vraisemblablement un rôle important dans la prolifération de ces tumeurs. En particulier, il a été montré que les oncogènes Ras mutés sont présents dans 50 % des tumeurs du colon et dans plus de 90 % des cancers du pancréas (Barbacid, M. Ann. Rev. Biochem. 1987 ; 56 : 779-827 ; Bos, J.L. Cancer. Res. 1989 49 : 46824689). Les protéines Ras transformées qui sont des produits de ces oncogènes, sont donc impliquées dans les processus de prolifération et de différentiation de cellules cancéreuses. En conséquence, bloquer la fonction des protéines Ras doit résulter en l'inhibition de la croissance des cellules tumorales qui dépendent de l'activation de Ras ou qui expriment des protéines Ras mutées (Perrin, D. , Halazy, S. and Hill, B.T. J. Enzyme Inhi. 1996; 11: 77-95. Levy, R. Presse Med. 1995; 24 : 725-729. Sebolt-Leopold, J., S. Emerging Drugs 1996 ; 1 : 219-239. Hamilton, A.D. and Sebti, S.M. Drug News Perspect. 1995 ; 8 :138-145 ; Der, C.J.; Cox, A.D., Sebti, S.M. and Hamilton, A.D. Anti-Cancer Drugs 1996; 7:165-172 and Halazy, S. et Coll. Drugs ofthe Future, sous presse). Les protéines Ras, pour être actives, doivent être associées à la membrane cellulaire. Ce processus, qui dépend de modifications post-transcriptionnelles du produit des gênes Ras, implique notamment l'addition d'un groupe farnésyl sur un résidu cystéine du tétrapeptide C-terminal de la protéine Ras. La farnésylation des protéines Ras dans laquelle le farnésylpyrophosphate intervient comme co-substrat, est catalysée par l'enzyme Protéine-Farnésyl-Transférase (PFTase). L'inhibition de la PFTase et donc de la farnésylation de la protéine Ras permet de contrôler la prolifération de cellules cancéreuses Ras-mutées. Ceci a été démontré à l'aide d'inhibiteurs de PFTase tels que le BZA-SB (James, G.L. , Goldstein, J.L. ; Brown, M.S. et al. Science 1993 ; 260[5116] :1937-1942) ou le dérivé L-731,734 (Kohl, N.E. Mosser, S.D. , DeSolms, S.J. et al Science 1993 ; 260[5116] :1934-1937) au niveau de la prolifération cellulaire mais également, plus récemment, au niveau de tumeurs greffées chez la souris (Kohl, N.E.; Wilson, F.R.; Mosser, S.D. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994 ; 91: 9141-9145. Kohl, N.E. ; Omer, C.A. , Conner, M.W. et al. Nature Med. 1995 ; 1: 792-797). La farnésylation des protéines catalysée par l'enzyme PFTase n'est pas limitée aux protéines Ras et joue un rôle important dans la fonction d'autres protéines, impliquées elles-aussi dans la prolifération cellulaire, telles que par exemple la protéine Rho B ou encore la protéine tyrosine phosphatase PTPcaax (C.A. Cates et Coll., Cancer. Lett. 1997 ; 110 : 49-55). En conséquence, les inhibiteurs de PFTase trouvent leur utilité comme agents anticancéreux, capables de contrôler la prolifération cellulaire au sein de tumeurs dans lesquelles la farnésylation de protéines joue un rôle déterminant. Par ailleurs, il a également été démontré que l'inhibition de la géranylgéranylation de certaines protéines Ras qui est catalysée par l'enzyme géranylgéranyltransférase I pouvait également résulter en le contrôle de la fonction des protéines Ras et, dès lors, dans le contrôle de leur influence sur la différentiation et la prolifération cellulaire (Lerner, E.C. ; Hamilton, A.D. and Sebti, S.M. Anti-Cancer Drug Design 1997 , 12 229-238 ; Lerner, E.C.; Qian, Y. ; Hamilton, A.D. and Sebti, S.M. J. Biol. Chem. 1995 270 : 26770-26773 ; Yokoyama, K. ; Zimmerman, K., Scholten, J. and Gelb, M.H. J. Biol. Chem. 1997 , 272 : 3944-3952 , Osman, H., Mazet, J.L. Maume, G. and Maume, B.F. Biophys. Res. Commun. 1997 , 231 : 789-792 , Zhang, F.L. , Kirschmeier, P. Carr, D. et al. J. Biol. Chem. 1997 , 272 10232-10239). En conséquence, des composés capables d'inhiber la géranylgéranyltransférase sont également utilisés pour contrôler la prolifération cellulaire et, dès lors, comme agents anticancéreux. Le contrôle de la prénylation (farnésylation et/ou géranylgéranylation) des protéines Ras par des inhibiteurs de PFTase ou GGTase I trouve également une utilité dans le traitement d'infections virales telles que des infections dues au virus de l'hépatite delta (J.C. Otto et P.J. Casey, J. Biol. Chem. 1996 , 271: 4569-4572). Par ailleurs, le rôle joué par Ras dans le processus de prolifération cellulaire des cellules musculaires lisses à la suite d'une lésion vasculaire (Indolfi et Coll., Nature Med. 1995 ; 1(6): 541545) suggère que les inhibiteurs de prénylation de Ras sont potentiellement utiles pour le traitement ou la prévention de l'athérosclérose et de la resténose. La présente invention a pour objet une nouvelle classe d'inhibiteurs de prénylation des protéines, et plus particulièrement d'inhibiteurs de PFTase et de GGTase, qui se distinguent de tous les dérivés les plus proches de l'art antérieur par leur structure chimique différente, dont l'originalité est essentiellement due à la présence d'une fonction sulfonamide judicieusement substituée qui, de façon inattendue, confère à ces molécules des propriétés biologiques remarquables, comme par exemple le potentiel d'inhiber la prénylation de protéines, comme les protéines Ras, au niveau enzymatique mais aussi au niveau cellulaire. La présente invention a pour objet des sulfonamides dérivées d'anilines substituées qui se distinguent sans ambiguïté des inhibiteurs de prénylation des protéines de l'art antérieur par leur structure chimique originale et par leur profil biologique. L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par: . les dérivés FTI-276, FTI-277 décrits comme inhibiteurs de PFTase (J. Biol. Chem. 1995 ; 270 : 26802-26806); . les dérivés GGTI-286, GGTI-287 décrits comme inhibiteurs de GGTase (J. Biol. Chem. 1995 ; 270 : 26770-26773); Ia demande de brevet WO 96/30015 qui décrit des dérivés peptidomimétiques de type aminoalkylbenzamide ou aminobenzamide comme inhibiteurs de PFTase; . la demande de brevet WO 96/34851 qui décrit des dérivés de benzène, pyridine, naphtalène ou benzophénone comme inhibiteurs de squalène synthase et de PFTase, . la demande de brevet WO 97/17070 qui décrit des benzamides comme inhibiteurs de la protéine isoprényl et de la protéine-farnésyl-transférase. La présente invention concerne des composés de formule générale (I) dans laquelle X représente (CH2)n, CO, (CH2)nCO, CO(CH2)n, où n représente un nombre entier compris entre 1 et 5, R1 représente un reste choisi parmi dans lesquels, Z représente CH ou N; Y représente O, S ou NRs; R6 représente un hydrogène, R'6 ou S02R'6; R7, R8 et R'8, identiques ou différents, représentent un hydrogène, un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un reste phényle, thiényle, benzyle ou phénéthyle dans lesquels le noyau aromatique peut éventuellement être substitué par un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou encore par Cl, Br, F, CF3, OCH3, CN, NO2; R'6 représente un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un reste phényle, thiényle, benzyle ou phénéthyle dans lesquels le noyau aromatique peut éventuellement être substitué par un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou encore par Cl, Br, F, CF3, OCH3, CN, NO2; R2 représente un reste alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, un reste aryle, alkylaryle, hétéroaryle ou alkylhétéroaryle, pouvant être diversement substitués par un ou plusieurs résidus choisis parmi R9, OH, OR9, SH, SR9, NHR9Rlo, COR9, CONR9Rlo, COOR9, NHCOR9, CF3, NO2, CN, Cl, F, Br, OCF3 dans lesquels R9 et Rlo, identiques ou différents, représentent un reste alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un reste aryle ou hétéroaryle; R3, pouvant être en l'une ou l'autre des positions libres du cycle aromatique auquel il est attaché, représente H, Cl, CF3, Br, I, F, SiMe ou un reste aryle ou hétéroaryle; R4 représente CH2CH2SCH3, CH2CH2S(O)CH3, CH2CH2SO2CH3, (CH2)mNHCOCH3, CH20H, CH2CH2OH, CH2CH(CH3)2, (CH2),CONH2, (CH2)mCONHCH3 (CH2)mCONMe2, CH2CH2CH2CH3, CH20CH3, CH2CH20CH3, CH2CH=CH2, CH2SH, CH2SCH3, CH2SCH2C6H5, CH2CH2SC6H5, CH2CH2S(2-thiényl) et m représente un nombre entier compris entre 1 et 4; R5 représente un hydrogène ou une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un benzyle; leurs sels, hydrates et solvates physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique; dans les définitions qui précèdent, aryle représente un phényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, indanyle, et hétéroaryle représente un reste choisi parmi un furane, pyrrole, thiophène, thiazole, isothiazole, oxadiazole, imidazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrimidine, quinazoline, quinoline, quinoxaline, tétrahydroquinoline, benzofurane, benzothiophène, indole, indoline, benzothiazole, benzopyranne, benzoxazole, benzoisoxazole, benzimidazole, chromane. Tous les stéréoisomères y compris tous les isomères optiques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange sous forme racémique. En particulier, la présente invention comprend les dérivés de formule générale (I) dans laquelle l'atome de carbone asymétrique portant le substituant R4 est de configuration (R). La présente invention comprend également les composés de formule générale (I) dans laquelle l'atome de carbone asymétrique portant le substituant R4 est de configuration (S). La présente invention comprend également les mélanges racémiques des composés de formule générale (I) dans laquelle l'atome de carbone portant le substituant R4 est asymétrique. Les termes configuration (S) et (R) utilisés ici sont définis par les règles IUPAC (Pure and Applied Chemistry, 45, 13-30, 1976). Parmi les dérivés de formule générale (I) faisant partie de la présente invention, une classe de composés particulièrement appréciée correspond aux composés de formule générale (I), dans laquelle R3 représente un reste phényle. Une autre classe de composés faisant partie de la présente invention elle-aussi particulièrement appréciée correspond aux composés de formule générale (I), dans laquelle R1 représente un reste pyridyle ou imidazolyle. Une troisième classe de composés faisant partie de la présente invention et plus particulièrement appréciée correspond aux composés de formule générale (I), dans laquelle R4 représente CH2CH2CH3, CH2CH2SCH3, CH2CH2S02CH3, CH2CH2CONH2 ou CH2CH2CON(CH3)2. Une quatrième classe de composés faisant partie de la présente invention et plus particulièrement appréciée correspond aux composés de formule générale (I), dans laquelle R4 représente CH2CH(CH3)2 ou (CH2)3 CH3 Une cinquième classe de composés faisant partie de la présente invention et plus particulièrement appréciée correspond aux composés de formule générale (I), dans laquelle R5 représente un méthyle ou un isopropyle. Une sixième classe de composés faisant partie de la présente invention et plus particulièrement appréciée correspond aux composés de formule générale (I), dans laquelle R1 représente CH(NE6) CH2SH. Enfin, une septième classe de composés faisant partie de la présente invention et plus particulièrement appréciée correspond aux composés de formule générale (I), dans laquelle R5 est un hydrogène. La présente invention concerne également le procédé de préparation des dérivés de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, X, R3 et R4 sont définis comme précédemment et R5 représente un reste alkyle ou benzyle. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (II) dans laquelle R1, R2, X et R3 sont définis comme précédemment et L représente OH, Cl, imidazole, ou encore, le groupe C(=O)L représente la forme activée d'un acide carboxylique, qui est propice à la formation d'une amide après réaction avec une amine, avec une amine ou le dérivé chlorhydraté d'une amine de formule générale (III) dans laquelle R5 représente un reste alkyle ou benzyle et R4 est défini comme dans la formule générale (I). La condensation de l'intermédiaire de formule générale (II) avec l'amide de formule générale (III) peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour préparer une amide à partir d'une amine et d'un acide carboxylique ou d'un dérivé de cet acide carboxylique. C'est ainsi que, une méthode particulièrement appréciée de préparation de composés de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, X, R3 et R4 sont définis comme précédemment et R5 représente un reste alkyle ou benzoyle, consiste à condenser un acide carboxylique de formule générale (II) avec une amine de formule générale (III) en utilisant la 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide (EDC) et le 3-hydroxy1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one, en présence d'une amine tertiaire telle que la diisopropyléthylamine, dans un solvant anhydre aprotique polaire tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre - 1 50C et 400C, ou encore, à titre d'exemple, en utilisant le benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate en présence d'une amine tertiaire (N-méthyl morpholine) dans un solvant polaire (DMF ou DMSO) à une température comprise entre - 10 et 350C. Il est bien entendu que la condensation des intermédiaires (II) et (III) pour préparer les composés de formule générale (I) se fera dans les conditions appropriées qui, entre autre, peuvent mettre en oeuvre l'utilisation de groupes protecteurs adéquats au niveau des groupes fonctionnels des intermédiaires (II) ou (III). Lorsque l'on désire préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle le carbone asymétrique substitué par R4 est de configuration (R), la condensation d'un acide carboxylique de formule générale (II) sera réalisée, selon les méthodes et techniques décrites précédemment, avec une amine asymétrique de formule générale (III) de configuration (R). Il est bien entendu que, de la même façon, un composé de formule générale (I) dans laquelle ce même carbone asymétrique est de configuration (S) sera préparé, par les mêmes méthodes à partir d'un dérivé d'acide aminé de formule générale (III) dans laquelle le carbone asymétrique est de configuration (S). Les acides carboxyliques aromatiques de formule générale (II) dans laquelle L représente OH et R1, R2, X et R3 sont définis comme dans la formule générale (I) sont préparés en 3 étapes à partir des dérivés d'aniline de formule générale (IV) dans laquelle R3 et R5 sont définis comme précédemment selon la méthode décrite dans le schéma suivant H HI 7R3 N N 1)01S02R2 (1V > R1-X-L' x Base (Il) ou ou 5 R1-X-L ll 2) LiOH (V) o Les intermédiaires de formule générale (V), dans laquelle R1, X, R3 et R5 sont décrits comme précédemment, sont obtenus par condensation d'une aniline substituée de formule générale (IV), avec un électrophile R1-X-L' dans laquelle R1 et X sont définis comme précédemment et L' représente un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou OTosyle. Cette réaction sera réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple NaH, tBuOK, Cs2CO3, une amine tertiaire, dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO à une température comprise entre - 20 et 80"C. Lorsque X représente CO ou (CH2)nCO, la synthèse des intermédiaires de formule générale (V) par condensation des dérivés d'aniline de formule (IV) avec Rl-X-L représente la formation d'une amide par condensation d'une amine avec un dérivé d'acide carboxylique, L étant défini comme précédemment, les méthodes et techniques employées étant similaires à celles précédemment décrites pour ce type de transformation. Dans le cas particulier des intermédiaires de formule (II) dans laquelle X représente (CH2)n une méthode de préparation des intermédiaires de formule générale (V) consiste à réaliser une amination réductrice à l'aide d'un aldéhyde de formule R1(CH2)n-CHO, dans laquelle R1 est déféni comme précédemment, d'une amine de formule générale (IV) et d'un agent réducteur tel que NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le MeOH, à un pH donné qui peut être contrôlé par l'addition d'un acide, comme l'acide acétique, à une température comprise entre - 200 et 800C. La transformation des intermédiaires de formule générale (V) en sulfonamides de formule générale (II) est réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour préparer une sulfonamide à partir d'une amine, telles que par exemple la condensation d'une amine avec un chlorure de sulfonyle réalisée en présence d'une base organique ou inorganique, telle que par exemple NaH, tBuOK, Cs2CO3, une amine tertiaire, dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO, le CH2Cl2 à une température comprise entre - 20 et 800C. Les intermédiaires de formule générale (II) peuvent également être préparés à partir des dérivés d'aniline de formule générale (IV) par une méthode alternative mettant en oeuvre tout d'abord la sulfonylation de l'amine selon le schéma suivant H R3 1) CISO2R2 R2N N s Base Base N1 OR5 1) X R (II) o O o 11 2) LiOH 1) o Les sulfonamides intermédiaires de formule générale (VI) sont préparés par réaction d'une aniline de formule générale (IV) avec un chlorure de sulfonyle de formule R2SO2Cl dans laquelle R2 est défini comme précédemment en présence d'une base telle qu une amine tertiaire. La condensation des sulfonamides (VI) intermédiaires ainsi formées avec un électrophile de formule L'-X-Rl dans laquelle L' représente un groupe partant et X est défini comme précédemment permet la préparation des intermédiaires de formule générale (II), en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple NaH, tBuOK, Cs2CO3. Il est bien entendu que les deux méthodes de préparation des acides carboxyliques de formule générale (II), que ce soit par l'intermédiaire des anilines (V) ou des sulfonamides (VI) mettront en oeuvre, comme étape ultime, l'hydrolyse de la fonction ester des dérivés ainsi formés, hydrolyse qui sera réalisée en milieu acide ou en milieu basique, une méthode particulièrement appréciée mettant en oeuvre l'utilisation de LiOH dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le MeOH à une température comprise entre 0 C et 800C. Les composés de formule générale (I) peuvent également être préparés par condensation d'un intermédiaire de formule générale (VII) dans laquelle R3, Rq et R5 sont définis comme précédemment, avec successivement deux électrophiles qui sont L'-X-Rl, et ClSO2R2 dans lesquels X, R2 et R1 sont définis comme précédemment, et L' représente un groupe partant, comme Br, Cl, I, OMes, OTos, OTf ou un précurseur d'un groupe partant nécessitant une activation lors de la condensation, par les méthodes et techniques décrites ci-dessus pour la préparation de l'intermédiaire (II) à partir de l'aniline de formule (IV). L'ordre d'introduction des électrophiles, les conditions expérimentales, le choix de la nature des bases employées et de la nature de L' dépendront de la structure chimique de l'intermédiaire (VII) mais surtout de la nature de X et seront déterminés en conséquence. C'est ainsi que lorsque X représente CH2, une méthode particulièrement appréciée consiste tout d'abord à condenser l'aniline de formule générale (VII) avec un aldéhyde de formule RICHE dans laquelle R1 est défini comme précédemment, en présence d'un agent réducteur, par les techniques bien connues de l'homme de l'art, sous le nom d'amination réductrice, et qui mettent en oeuvre un agent réducteur tel que NaBH4, NaBH3CN ou encore NaBH(OAc)3 dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le MeOH, le EtOH à une température comprise entre - 20 et 800C. Cette condensation sera suivie d'une sulfonylation mettant en oeuvre la réaction de l'intermédiaire ainsi formé avec un chlorure de sulfonyle de formule ClSO2R2 dans laquelle R2 est défini comme précédemment, en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple NaH, tBuOK, Cs2CO3, une amine tertiaire, dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO, le CH2Cl2 à une température comprise entre - 20 et 80"C. Les intermédiaires de formule générale (VII) sont obtenus en deux étapes à partir d'un dérivé de formule générale (VIII) dans laquelle R3 est défini comme précédemment. La préparation des intermédiaires de formule (VII) à partir des précurseurs de formule (VIII) met en oeuvre dans un premier temps la condensation de ce précurseur avec une amine de formule (III), selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour préparer une amide par condensation d'un acide carboxylique avec une amine et plus particulièrement celles qui ont été décrites précédemment pour la préparation des composés de formule (I) à partir des amines (III) et des dérivés de formule (II). Cette condensation sera suivie de la réduction de la fonction nitro en amine qui sera réalisée en utilisant l'hydrogénation catalytique selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour réduire un nitro aromatique en aniline. Une autre méthode qui sera utilisée de préférence met en oeuvre la réduction par les sels d'étain, comme SnCI2-2H20, et les sels ferriques, comme Sel3, dans un solvent de type EtOH ou AcOEt à une température comprise entre OOC et 800C. Les dérivés de formule générale (I) dans laquelle R5=H sont préparés par hydrolyse en milieu basique ou acide, selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour hydrolyser un ester en acide carboxylique, d'un dérivé de formule générale (I) dans laquelle Rs représente un reste alkyle ou benzyle, notamment par utilisation d'un hydroxyde de lithium, de potassium ou de sodium. Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention toutes les méthodes de préparation d'un composé de formule générale (I) à partir d'un autre dérivé de formule générale (I) dans laquelle au moins un des substituants R1, R2, X, R3, R4 ou R5 est différent. C'est ainsi que, à titre d'exemple, un composé de formule générale (I) dans laquelle R3 représente Br peut être transformé en un composé de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un reste aryle ou hétéroaryle tel que défini précédemment, par réaction avec un acide boronique correspondant, comme aryl B(OH)2 ou hétéroaryl-B(OH)2, en présence de palladium, selon une méthode bien connue de l'homme de l'art sous le nom de "couplage de Suzuki" De même, les dérivés de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un reste aryle ou hétéroaryl substitué par un brome peuvent être transformés, selon la même méthode, en dérivés de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un reste aryle ou hétéroaryle substitué par un résidu aryle ou hétéroaryle. A titre d'exemple complémentaire, les dérivés de formule (I), dans laquelle R6 représente un hydrogène peuvent être transformés en dérivés de formule générale (I) dans laquelle R6 représente SO2R'6 après réaction avec un chlorure de sulfonyle de formule ClSO2R'6 en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple NaH, tBuOK, Cs2CO3. On comprendra que, dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I), il est nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment. Lorsque l'on désire isoler un composé à l'état de sel de formule générale (I) dans laquelle R5 représente un hydrogène, on peut y parvenir en traitant l'acide libre de formule générale (I) dans laquelle Rs = H par une base appropriée, de préférence en quantité équivalente. De tels sels acceptables pour l'usage pharmaceutique comprennent les sels de cations comme le lithium, le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'aluminium, I'ammonium, les ammoniums quaternaires et les sels formés après réaction d'un acide carboxylique de formule générale (I) dans laquelle R5 = H avec une amine organique non-toxique. Lorsque l'on désire isoler un composé à l'état de sel de formule générale (I) contenant au moins une fonction basique, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) dans laquelle existe au moins une fonction basique, par un acide approprié, de préférence en quantité équivalente. Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) sont inclus les sels obtenus par addition d'acides organiques ou inorganiques tels que les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, benzoates, acétates, naphtoates, ptoluènesulfonates, méthanesulfonates, sulphamates, ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maléates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates. Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de diastéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative. Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution. La présente invention a pour objet l'utilisation des composés décrits précédemment en tant que substances thérapeutîquement actives. Les composés de la présente invention sont des inhibiteurs puissants de la prénylation des protéines, plus particulièrement de la farnésylation ou de la géranylgéranylation des oncoprotéines par leur capacité à inhiber la Protéine Farnésyl Transférase et/ou la géranylgéranyl transférase. Les composés de la présente invention sont utiles, seuls ou en association avec d'autres produits, pour le traitement des cancers en général et plus particulièrement de cancers tels que, par exemple, les carcinomes colorectaux, pulmonaires ou pancréatiques ou encore les leucémies myéloïdes. Les composés de la présente invention, étant donné leur capacité à inhiber la prénylation des protéines et plus particulièrement les enzymes PFTase et/ou GGTase sont également utile pour la prévention des cancers (cf. G.J. Kelloff et Coll., Cancer Epidemiol. Biomarkers & Prev. 1997 ; 6 : 267-282). Un autre aspect d à titre d'ingrédient actif, un composé de formule générale (I) éventuellement associé à un ou plusieurs agents thérapeutiques, tels que par exemple des agents anticancéreux comme par exemple des anticancéreux cytotoxiques tels que la navelbine, la vinflunine, le taxol, la taxotêre, le 5-fluorouracile, le méthotréxate, la doxorabicine, la camptothécine, l'étoposide, le cis-platine ou le BCNU, et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g, de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g, par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 N-[3-phényl-4-[(L-méthionine)carbonyl] phénylj-N-[î H-imidazol-5-ylméthyll benzènesulfonamide EXEMPLE 1A 2-phényl-4-nitrobenzoate de méthyle Une solution de 2-chloro-4-nitrobenzoate de méthyle (50 g , 0,23 mol), d'acide phénylboronique (31,1 g ; 0,26 mmol), de sodium carbonate (2,0 M aqueux, 140 mL) et du dichlorobis(triphénylphosphine) palladium (3,3 g; 4,6 mol) dans le dioxane (350 mL) est chauffée au reflux pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans l'éther éthylique (500 mL) et l'acétate d'éthyle (500 mL), lavé avec de l'eau (2 x 200 mL) et une solution de chlorure de sodium (NaCI) saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgS04), filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par cristallisation dans un mélange hexane/AcOEt (1/1) pour conduire à un solide blanc. 'H RMN (400MHz, CDCl3) 8,25 (d, J = 2,3Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 11,9, 2,3Hz, 1H), 7,94 (d, J = 11,9Hz, 1H), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,35-7,30 (m, 2H), 3,68 (s, 3H). EXEMPLE 1B 2-phényl-4-aminobenzoate de méthyle Une solution du composé 1A (10 g, 38,9 mmol), de palladium sur charbon (10 ; 0,4 g) et du formate d'ammonium (12,3 g; 0,19 mol) dans le méthanol (150 mL) est portée au reflux pendant 3 heures. Le solvant est ensuite évaporé puis le résidu est dissout dans un minimum d'AcOEt et purifié par une filtration sur silice (200 g; 75/25 Ether de Pétrole/AcOEt) pour conduire à un solide blanc (8,7 g , 98 %). 'H RMN (400MHz, CD30D) 7,80 (d, J = 12,4Hz, 1H), 7,40-7,25 (m, 5H), 6,65 (dd, J = 12,4, 2,4Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,4Hz, 1H), 3,60 (s, 3H). EXEMPLE 1C 4- [(1 H-triphénylméthylimidazol-4-ylméthyl)amino]-2-phényl-henzoate de méthyle A une solution du composé 1B (3 g , 13,2 mmol) dans le dichloroéthane (66 mL) est ajoutée la lH-triphénylméthylimidazol-4-carboxaldéhyde (4,4 g , 13,2 mmol) (préparée selon Hunt, J.T. et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 353-358) et de l'acide acétique (4,1 mL ; 79,2 mmol). Après avoir agité 15 minutes, NaBH(OAc)3 (3,1 g , 14,5 mmol) est additionné par portion puis le milieu résultant est agité pendant 3 heures à température ambiante. A ce moment, 0,2 eq d'aldéhyde et 0,2 eq de NaBH(OAc)3 sont rajoutés pour terminer la réaction. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans AcOEt puis lavé avec une solution saturée de NaHCO3. La phase aqueuse est extraite deux fois avec AcOEt et les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de NaCI, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie "éclair" sur silice pour conduire à une mousse blanche dont le spectre RMN correspond à la structure attendue. EXEMPLE 1D N.(lH-triphéiiylméthylimidazol-4-ylméthyl)-N- [(3-phényl-4-carboxy)phényl] benzênesulfonamide Une solution du composé 1C (2 g , 3,64 mmol) et de chlorure de benzènesulfonyle (835 mu; 4,73 mmol) dans la pyridine (40 mL) est agitée pendant 6 heures à température ambiante. La pyridine est ensuite co-évaporée avec du toluène et le résidu dilué dans le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution HCl 1N puis une solution saturée de NaCI, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le solide ainsi obtenu est engagé tel quel dans la réaction suivante. Une solution du composé 1D (2 g) dans un mélange d'hydroxyde de lithium aqueux saturé (2,9 mL) et de méthanol (10 mL) est chauffée à 60"C pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est ensuite acidifié à pH environ égal à 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution saturée de NaCl, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le produit brut est suffisamment pur pour être engagé dans la réaction suivante sans purification. EXEMPLE 1E N-(îH-triphénylméthylimidazol-4-ylméthyl)- N- [3-phényl-4- [(Uméthionine méthyl ester)carbonyl] phényl] benzènesulfonamide Une solution du composé 1D (1g ; 1,5 mmol), EDC (284 mg , 1,5 mmol), HOOBt (241 mg ; 1,48 mmol) dans le dichlorométhane (30 mL) est agitée pendant 1 heure puis une solution d'ester méthylique de la L-méthionine chlorhydratée (326 mg; 1,6 mmol) dans la diisopropylamine (290 cul ; 1,6 mmol) et le dichlorométhane (20 mL) sont additionnés au milieu réactionnel. La réaction est laissée sous agitation pendant 16 heures puis diluée dans le dichlorométhane. La phase organique est lavée sucessivement avec HC1 1N, une solution de NaHCO3 saturée et une solution de NaC1 saturée puis séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice pour fournir le produit désiré (800 mg; 66 %). 'H RMN (400MHz, CDCl3) 6 7,67 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,37-7,12 (m, 18H), 7,05-6,91 (m, 8H), 6,58 (s, 1H), 5,85 (d, J = 7,6Hz, 1H), 4,76 (AB, 2H), 4,664,62 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,11-2,07 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,701,61 (m, 1H). Préparation de N-[3-phényl-4- [(L=méthionine)carbonyl] phényl]-N- [1H-imidazol-5- ylméthyl] benzènesulfonamide A une solution du composé 1E (0,29 mmol) dans le THF (2 mL) est additionné du LiOH (1 M dans H2O, 587 Cil) et la solution résultante est agitée 3 heures à température ambiante. Le milieu est ensuite dilué dans CH2C12 puis acidifié à pH = 2 avec HCI 1N puis la phase aqueuse est extraite trois fois avec un mélange CH2Cl2/MeOH (75/25). Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées pour conduire à une mousse blanche (235 mg) suffisamment pure pour etre engagée dans la réaction suivante. A une solution d'acide dans CHOC12 (3 mL) est ajoutée goutte à goutte l'acide trifluoroacétique (1,5 mL) puis le milieu est agité 2 heures à température ambiante. Du triéthylsilane est ensuite additionné jusqu'à disparition complète de la coloration jaune intense. La solution résultante est co-évaporée avec du toluène et le résidu solide obtenu est filtré ou trituré avec Et2O pour éliminer le triphénylméthane résiduel. Le produit obtenu est purifié par HPLC préparative en phase inverse sur une colonne C-18 dans les conditions suivantes : 220 nM, détecteur UV, débit 50 mL/m, gradient de 10 % acétonitrile et 90 % eau (0,1 % TFA) à 70 % acétonitrile (0,1 % TFA) (0,1 % TFA) en 40 minutes. Les fractions d'une pureté > 98 % sont rassemblées et lyophilisées pour conduire au produit désiré. aD = - 32,4 (c = 0,13, MeOH) ;'H RMN (400MHz, CD30D) 6 8,80 (s, 1H), 7,76-7,58 (m, 6H), 7,45 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,387,25 (m, 6H), 7,14 (dd, J= 8,2, 1,8Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,8Hz, 1H), 4,99 (AB, 2H), 4,46 (dd, J = 9,6, 4Hz, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, îH);MSm/e565(100,MH+),239(11,3), 207(14,0), 115(16,8). EXEMPLE 2 N-[3-phényl-4-[(Lméthionine)carbonyl]-phénylJ-N-l H-imidazol-5-ylméthyl] méthylsnlfonam ide EXEMPLE 2A 4-nitro-2-phényltoluêne A une solution d'acétone (240 mL) et d'eau (210 mL) est additionnée l'acide phénylboronique (12,4 g ; 0,24 mol), le 2-bromo-4-nitrotoluène (21,0 g ; 0,24 mol), le carbonate de potassium (33,6 g ; 0,24 mol) et le palladium acétate (0,87 g ; 3,9 mmol). L'addition de Pd(OAc)2 est exothermique. Le milieu noir résultant est chauffé au reflux pendant 10 heures puis filtré sur Célite. Après décantation, la phase aqueuse est extraite deux fois avec de l'éther puis séchée sur MgS04, filtrée et évaporée pour conduire à un solide jaunatre. Ce dernier est lavé avec successivement avec 50 mL et 20 mL de méthanol pour fournir un solide beige (18,5 g , 89 %). 'H RMN (400MHz, CDCl3) 6 8,11-8,09 (m, 2H), 7,48-7,39 (m, 4H), 7,32-7,30 (m, 2H), 2,36 (s, 3H). EXEMPLE 2B Acide 4-nitro-2-benzoique Le dérivé 2A (16 g ; 75 mmol) est mis en solution dans la pyridine (83 mL) et l'eau (152 mL). Le milieu est amené à une température d'environ 100"C puis on réalise l'addition portion par portion de KMnO4 (83,0 g; 0,52 mol). La solution noire résultante est chauffée au reflux pendant encore 2 heures puis filtrée à chaud sur Célite. Le gâteau de filtration est lavé avec de l'eau chaude (70"C). Le filtrat est lavé avec de l'acétate d'éthyle (250 mL) puis la phase aqueuse est diluée dans le dichlorométhane (500 mL) et amenée à un pH d'environ 2 avec de l'HCl 6N. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée pour conduire à l'acide désiré (15,5 g , 85 %). 1H RMN (400MHz, CECI3) 6 8,26 (dd, J = 8,4, 2,2Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 5H). EXEMPLE 2C 4-nitro-2-phénylbenzoyl-(L)-méthionine méthyl ester Ce composé est préparé à partir du composé 2B selon le même mode opératoire que dans l'exemple 1E. Il est purifié par lavage avec un minimum d'éthanol pour conduire à un solide blanc floconneux, le rendement est de 72 %. tH RMN (400MHz, CECI3) 6 8,27-8,22 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,53-7,43 (m, 5H), 6,08 (d, J = 7,6Hz, 1H), 4,67 (dd, J = 9,6, 4,0Hz, 1H), 2,08-1,91 (m, 6H), 1,82-1,73 (m, 1H). EXEMPLE 2D 4-amino-2-phénylbenzoyl-(L)-méthionine méthyl ester Le dérivé 2C (16 g , 41,2 mmol) est dissout dans l'acétate d'éthyle (500 mL) et SnC12. 2H2O (46,5 g ; 0,21 mmol) est ajouté d'un trait. Le milieu trouble résultant est chauffé au reflux pendant 2 heures puis dissout dans de la glace pilée et amenée à un pH d'environ 8 à l'aide d'une solution saturée de NaHCO3. La phase aqueuse est extraite deux fois avec 250 mL d'AcOEt puis séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée pour fournir une mousse blanchâtre. Cette mousse est dissoute dans CH2C12 puis traitée par une solution d'HCl dans l'éther. Il se forme un gel qui est filtré sous vide puis séché à 40"C pendant 12 heures pour donner un solide beige (15,6 g ; 96 %). aD = - 40,7 (c = 0,58, MeOH). 'H RMN (400MHz, DMSO-d6) 6 8,68 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,43-7,14 (m, 6H), 4,39-4,33 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,28-2,14 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,88-1,75 (m, 2H). EXEMPLE 2E 4- [(1 H-triphénylméthylimidazol-4-ylméthyl)aminoj-2-phénylbenzoyl- (L)-méthionine méthyl ester Ce composé est préparé à partir du composé 2D selon le même mode opératoire que dans l'exemple 1C. Une purification par chromatographie "éclair" sur silice en utilisant CH2Cl2/Acétone dans les proportions 80/20 permet d'obtenir une mousse beige (74 %). 1H RMN (400MHz, CDC13) 6 7,67 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,42-7,28 (m, 15H), 7,12-7,09 (m, 6H), 6,73 (s, 1H), 6,62 (dd, J = 8,2, 2,0Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,0Hz, 1H), 5,68 (d, J = 7,6Hz, 1H), 4,64-4,60 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,11-2,07 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,70-1,61 (m, 1H). EXEMPLE 2F N- 3-phényl-4- [(Lméthionine méthyl ester)carbonyl] phényl] N- [1 ll-triphénylméthyl-imidazol-4-ylméthyl] méthylsulfonamide Ce composé est synthétisé à partir de l'intermédiaire 2E selon un mode opératoire analogue à l'exemple 1D excepté que le chlorure de benzènesulfonyle est remplacé par le chlorure de mésyle. Le composé obtenu est engagé directement dans la réaction suivante après avoir réalisé les traitements habituels. N- [3-phényl-4- [(L-méthionine)carbonylj-phénylj-N- [Ill-imidazol-S-ylméthyl] méthylsulfonamide Ce composé est obtenu à partir de l'intermédiaire 2F selon la méthode utilisée dans l'exemple 1. Ifi RMN (400MHz, CDCl3) 6 8,81 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,08Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 6H), 5,10 (AB, 2H), 4,49 (dd, J = 9,6, 4,0Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,202,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, 1H); MS m/e 503 (100, MH+), 354 (7,2), 274 (6,9), 206 (6,8). Les composés qui suivent ont été synthétisés soit en utilisant la suite de réaction décrite dans l'exemple 1 soit celle décrite pour l'exemple 2. EXEMPLE 3 N- [3-phényl-4- [(bméthionine)carbonyl] phényl]-N- [1 H-imidazol-5-ylméthyl] benzylsulfonamide aD= - 15,9 (c = 0,11, MeOH), lHRMN (400MHz, CD30D) 8,17 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,48-7,35 (m, 12H), 7,23 (d, J = 1,8Hz, 1H), 4,97 (AB, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,49 (dd, J = 9,6, 4Hz, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, 1H) , MS m/e 579 (100, Mi+), 288 (14,6), 258 (17,4), 165 (16,8). EXEMPLE 4 N-[3-phényl-4-[(L-méthionine)carbonyl)phényl]-N-[1H-imidazol-5-ylméthyl]-(Z)- styrènesulfonamide 'H RMN (400MHz, CD30D) 6 8,80 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,51-7,25 (m, 15H), 5,08 (AB, 2H), 4,46 (dd, J = 9,6, 4,0Hz, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, 1H) , MS m/e 591 (100, MH+), 442 (23,4), 362 (10,7). EXEMPLE 5 N-[3-phényl-4-[(Lméthionine)carbonyl]phényl]-N-[1H-imidazol-5-ylméthyl]- 4-fluorobenzènesulfonamide &alpha;D=-31,6 (c = 0,14, MeOH) , 'H RMN (400MHz, CD3OD) 6 8,65 (s, 1H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 9H), 7,16 (dd, J = 8,2, 1,6Hz, 1H), 4,98 (AB, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, 1H) , MS m/e 583 (100, MH+), 354 (14,4), 267 (6,1), 207 (10,7), 115 (5,4). EXEMPLE 6 N-[3-phényl-4-[(Lméthionine)carbonyl] phényll-N-[1H-imidazol-5-ylméthyi]- 4-chlorobenzênesulfonamide 'H RMN (400MHz, CD30D) 6 8,57 (s, 1H), 7,65 (A2B2, 4H), 7,46 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 3H), 7,30-7,26 (m, 3H), 7,16 (dd, J = 8,2, 2,0Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0Hz, 1H), 4,98 (AB, 2H), 4,46 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + 5H), 1,78-1,75 (m,. H); MS m/e 599 (31,5, M+), 251 (33,0), 235 (100), 207 (84,1), 114 (73,3). EXEMPLE 7 N-[3-phényl-4-[L-méthionine)carbonyl]phényl]-N- [lH-imidazol-5-ylméthyl]- 4-bromobenzènesulfonamide &alpha;D=-29.5 (c = 0.20, MeOH) , 'H RMN (400MHz, CD30D) 6 8,78 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,40-7,25 (m, 6H), 7,17 (dd, J = 7,4, 1,4Hz, 1H), 7,07 (se, 1H), 5,03 (AB, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + m, H), 1,78-1,75 (m, 1H) , MS m/e 645 (100), 644 (25, Mit), 267 (65,9), 107 (46,3). EXEMPLE 8 N-[3-phényl-4-[(L-méthionine)carbonyl]phényl]-N-[1H-imidazol-S-ylméthyl) 2-bromobenzênesulfonamide 1H RMN (400MHz, CD30D) 6 8,71 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 7,0, 1,6Hz, 0,33H), 7,92 (dd, J = 7,0, 1,6Hz, 0,76H), 7,87 (d, J = 7,0Hz, 0,76H), 7,65 (d, J = 7,0Hz, 0,33H), 7,517,42 (m, 3H), 7,37-7,34 (m, 4H), 7,30-7,10 (m, 4H), 5,29 (AB, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,OH 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, 1H). EXEMPLE 9 N- [3-phényl-4-[(L-méthionine)carbonyl]phényl]-N-[1H-imidazoI-S-yIméthyl] 4-méthoxybenzènesulfonamide &alpha;D=-33,0 (c = 0,22, MeOH); 'H RMN (400MHz, CD30D) 6 8,74 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,37-7,24 (m, 6H), 7,15 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,8Hz, 2H), 7,09 (se, 1H), 4,95 (AB, 2H), 3,89, (s, 3H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08-1,97 + m, 5H), 1,78-1,75 (m, 1H) , MS m/e 595 (100, MH+), 235 (17,1), 207 (26,6), 115(5,2). EXEMPLE 10 N-[3-phényl-4-[(L-méthionine)carbonyl]phényl]N-[1H-imidazol-5-ylméthyl]- 4-cyanobenzènesulfonamide aD = - 35,1 (c = 0,17, MeOH) ; 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 8,83 (s, 1H), 8,00 (AB, 2H), 7,83 (AB, 2H), 7,47 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,40-7,85 (m, 6H), 7,17 (dd, J = 8,2, 2,0Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,0Hz, 1H), 5,06 (AB, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, 1H), 2,202,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + m, H), 1,78-1,75 (m, 1H), MS m/e 590 (100, Mit), 441 (5,6), 361(4,5). EXEMPLE 11 N-[3-phényl-4-[(L-méthionine)carbonyl]phényll-N-[1 H-imidazol-5-ylméthyl] 4-trifluorométhylbenzènesulfonamide oLD = - 20,2 (c = 0,24, MeOH), 1H RMN (400MHz, CD30D) 6 8,58 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 3H), 7,277,24 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 8,2, 2,1Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,1Hz, 1H), 5,01 (AB, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, 1H) , MS m/e 633 (100, Mit), 235 (45,2), 207 (43,2). EXEMPLE 12 N- [3-phényl-4- [(L-méthionine)carbonylj phényll-N-[1H-imidazol-5-ylméthyl]- 4-tert-butylbenzènesulfonamide = = - 37,8 (0 ,13, MeOH) ; 'H RMN (400MHz, CD3OD) 6 8,80 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,36-7,20 (m, 8H), 6,91 (d, J = 2,1Hz, 1H), 5,01 (AB, 2H), 4,48 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, 1H), 1,35 (s, 9H); MS m/e 621 (100, MH+), 392 (17,2), 267 (16,3), 143 (15,5), 115(13,6). EXEMPLE 13 N- [3-phényl-4-[(L-méthionine)carbonyl]phénylj-N- tî H-imidazol-5-ylméthyll 4-nitrobenzènesulfonamide &alpha;D=-35,8 (c = 0,157, MeOH); 'H RMN (400MHz, CD30D) 6 8,83 (s, 1H), 8,46 (AB, 2H), 7,91 (AB, 2H), 7,47 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,41-7.35 (m, 4H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 8,2, 2,0Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,0Hz, 1H), 5,05 (AB, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS m/e 610 (100, Mit), 381(4,1), 181 (3,4). EXEMPLE 14 N-[3-phényl-4-[(L-méthionine)carbonyl]phényl]-N-[1H-imidazol-5-ylméthyl]- 2-méthylbenzènesulfonamide IH RMN (400MHz, CD30D) 6 8,80 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,9Hz, 0,5H), 7,54 (d, J = 7,9Hz, 1,5H), 7,48-7,10 (m, 10H), 7,03 (sel, 1H), 5,10 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, 1H), MS m/e 579 (100, MH+), 499 (14,0), 430 (21,4), 350 (44,08). EXEMPLE 15 N- [3-phényl-4-[(L-méthionine)carbonyl]phényl]-N- [lH-imidazol-5-ylméthyl]- 2-naphtalènesulfonamide = = - 37,3 (0,104, MeOH) ; 1H RMN (400MHz, CD30D) 6 8,83 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,6Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,77-7,65 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,28-7,12 (m, 8H), 7,00 (s, 1H), 5,04 (AB, 2H), 4,47 (dd, J= 9,2, 4,0Hz, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, 1H); MS m/e 615 (100, Mit), 386 (7,7), 267 (11,5), 207 (15,2), 115(11,8). EXEMPLE 16 N- [3-phényl-4- [(L-méthionine)carbonyll phénylj-N-[1H-imidazol-5-ylméthyl]- l-naphtalènesulfonamide &alpha;D = - 21,8 (0,114, MeOH) ; 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 8,81 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,6Hz, 1H), 8,24 (t, J = 7,7Hz, 2H), 8,02 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 4H), 7,18 (dd, J = 8,2, 2,0Hz, 1H), 7,10-7,07 (m, 2H), 6,90 (d, J = 2,0Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, 1H). EXEMPLE 17 N- [3-phényl-4- [(L-méthionîne)carbonylj phénylj-N-[1H-imidazol-5-ylméthyl]- 2-thiophènesulfonamide aD = - 28,1(0,128, MeOH) , 'H RMN (400MHz, CD3OD) 6 8,75 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 5,0, 1,1Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 3,8, 1,1Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,38-7,28 (m, 5H), 7.24 (dd, J = 5,0, 3,8Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,2, 2,0Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,0Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + 5H), 1,78-1,75 (m, 1H); MS m/e 571 (100, MH+), 422 (5,8), 342 (8,0). EXEMPLE 18 N- [3-phényl-4- [(Lméthionine)carbonylj phényl]-N- lll-imidazol-S-ylméthylj- 3-thiophènesulfonamide oc = - 23,5 (0,110, MeOH) , 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 8,79 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 6H), 7,22 (d, J = 3,4Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,2, 2,0Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0Hz, 1H), 5,00 (AB, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, 1H) MS m/e 571 (100, Mit), 251 (13,9), 115 (15,9). EXEMPLE 19 N- [3-phényl-4-[(L-méthionine)carbonyl] phényl]-N- [1 H-imidazol-S-ylméthylj- 5-chloro-2-thiophènesulfonamide 1H RMN (400MHz, CD30D) 6 8,81 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 7H), 7,24 (dd, J = 8,2, 2,0Hz, 1H), 7,21-7,19 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, 1H). EXEMPLE 20 N-[3-phényl-4-[(L-méthionine)carbonyl]phényl]-N-[1H-imidazol-5-ylméthyl]- 5-bromo-2-thiophênesulfonamide aD = - 32,3 (c = 0,3, MeOH) , 1H RMN (400MHz, CD30D) 6 8,81 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,39-7,32 (m, 8H), 7,25 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,02 (AB, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, 1H), MS m/e 651 (100, Mit), 650 (42,3, Mit), 207 (15,7), 177 (42,6), 115 (19,2). EXEMPLE 21 N- [3-phényl-4-[(L-méthionine)carbonyl]phényl]-N-[1H-imidazol-5-ylméthyl]- 1-méthyl-4-imidazolesulfonamide 'H RMN (400MHz, CD30D) 6 8,83 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,39-7,30 (m, 6H), 7,18 (dd, J = 8,2, 2,0Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,0Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,46 (dd, J = 9,2, 4.0Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, 1H) , MS m/e 569 (100, MH+), 340 (61,1), 223 (30,4), 191 (40,1). EXEMPLE 22 N- [3-phényl-4- [(Irméthionine)carbonyl] phényl]-N- [1 H-imidazol-5-ylméthyl]- 3,5-dimethyl-4-isoxazolinesulfonamide = = - 25,6 (c = 0,288, MeOH) ; 1H RMN (400MHz, CD30D) 6 8,83 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 9H), 5,11 (AB, 2H), 4,49 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,08-2,00 (s + m, 5H), 1,84-1,75 (m, 1H); MS m/e 584 (100, Mit), 435 (11,4), 355(12,1), 230 (31,0), 207 (43,2). EXEMPLE 23 N-[3-phényl-4- [(L-méthionine)carbonyl] phényl]-N-[1H-imidazol- 2,0Hz, 1H), 5,05 (AB, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, 1H); MS m/e 566 (100, MH+), 417 (47,6), 337 (20,1), 223 (10,2), 191 (51,5). EXEMPLE 24 N-[3-phényl-4- [(L-méthionine méthyl ester)carbonyl]phényl]-N- [1H-imîdazol-S- ylméthyl]benzènesulfonamide A une solution du composé 1F (238 mg ; 0,35 mmol) dans CH2Cl2 (3 mL) est ajoutée goutte à goutte de l'acide trifluoroacétique (0,8 mL) puis le milieu est agité 1 heure à température ambiante. Du triéthylsilane est ensuite additionné jusqu'à disparition complète de la coloration jaune intense. La solution résultante est co-évaporée avec du toluène et le résidu solide obtenu est filtré ou trituré avec Et2O pour éliminer le triphénylméthane résiduel. Le produit obtenu est purifié par HPLC préparative en phase inverse dans les conditions suivantes: colonne C-18 > 220 nM, détecteur UV, débit 50 mL/m , gradient de 10 % acétonitrile et 90 % eau (0,1 % TFA) à 70 % acétonitrile (0,1 % TFA) en 40 minutes. Les fractions d'une pureté > 98 % sont rassemblées et lyophilisées pour conduire au produit désiré (145 mg). an = - 28,4 (c = 0,23, MeOH). 'H RMN (400MHz, CD3OD) 6 8,82 (s, 1H), 7,74 (t, J = 7,4Hz, 1H), 7,69 (d + s, J = 7,4Hz, 2H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,38-7,35 (m, 3H), 7,28-7,26 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 8,2, 2,0Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,2Hz, 1H), 5,00 (AB, 2H), 4,50 (dd, J = 9,6, 4,0Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,18-2,11 (m, 1H), 2,05-1,93 (s + m, 4H), 1,77-1,73 (m, 1H). EXEMPLE 25 N- [3-phényl-4-[(D-méthionine) carbonyll-phényl] N-[1H-imidazol-5-ylméthyl] benzènesulfonamide Ce composé a été préparé en suivant la suite de réactions décrites pour l'exemple 2, la L-méthionine étant remplacée par la D-méthionine. aD = + 22,9 (0,16, MeOH). EXEMPLE 26 N-[(3-pyridyl)méthyl]-N- [3-phényl-4 [(L-méthionine)carbonyl] phényl] benzènesulfonamide EXEMPLE 26A 4-[(3-pyridyl)méthyl]amino-2-phénylbenzoyl-L-méthionine méthyl ester A une solution du composé 2D désalifiée (500 mg ; 1,4 mmol) dans le dichlorométhane est ajoutée la 3-pyridine-carbaldéhyde (132 l , 1,4 mmol) et de l'acide acétique (437 cul , 8,4 mmol). Après 15 minutes, NaBH(OAc)3 est additionné puis le milieu résultant est agité 2 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué dans l'AcOEt et lavé avec une solution saturée de NaHCO3. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées puis le résidu obtenu est purifié par chromatographie "éclair" sur colonne de silice avec un mélange CH2Cl2/MeOH/NH4OH dans les proportions 95/4.5/0,5 pour conduire à une solide jaunatre (524 mg ; 84 %). 'H RMN (400MHz, CDCl3) 6 8,62 (d, J = 1,8Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,7, 1,8Hz, 1H), 7,717,67 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 4H), 7,30-7,28 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 8,2, 2,0Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,0Hz, 1H), 5,68 (d, J = 7,6Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 9,4, 4,0Hz, 1H), 4,44-4,37 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,11-2,07 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,70-1,61 (m, 1H). EXEMPLE 26B N-[(3-pyridyl)méthyl]-N-[3-phényl-4-[(L-méthionine méthyl ester)carbonyl]phényl]-benzènesulfonamide Ce composé est préparé à partir du dérivé 26A en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1D. Le résidu est purifié par chromatographie "éclair" sur colonne de silice avec un mélange CH2Cl2/MeOH/NH4OH dans les proportions 90/9/1 pour conduire au produit attendu (163 mg). 1H RMN (400MHz, CDCl3) 6 8,48 (dd, J = 4,7, 1,8Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,72-7,63 (m, 4H), 7,57-7,48 (m, 3H), 7,39-7,37 (m, 3H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 2H), 5,85 (d, J = 7,6Hz, 1H), 4,77 (AB, 2H), 4,62 (dd, J = 9,4, 4,0Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,11-2,07 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,70-1,61 (m, 1H). EXEMPLE 26 Une solution du composé 26B (160 mg , 0,44 mmol) et de LiOH (1 M dans H2O ; 880 l, 0,88 mmol) dans le THF (2 mL) est agitée 2 heures à température ambiante puis la solution résultante est concentrée. Le résidu est purifié par une filtration rapide sur une fine couche de silice avec le mélange CH2Cl2/MeOH dans les proportions 90/10. Le produit obtenu est purifié par HPLC préparative en phase inverse colonne C18, 220 nM, détecteur UV, débit 50 mL/m ; gradient de 10 % acétonitrile et 90 % eau (0,1 % TFA) à 70 % acétonitrile (0,1 % TFA) en 40 minutes. Les fractions d'une pureté > 98 % sont rassemblées et lyophilisées pour conduire au produit désiré. 1H RMN (400MHz, CD30D) 6 8,72 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,3Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,80 (dd, J= 8,1, 5,3Hz, 1H), 7,74-7,70 (m, 3H), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,37-7,20 (m, 5H), 7,18 (dd, J= 8,2, 2,0Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + m, H), 1,78-1,75 (m, 1H). EXEMPLE 27 N-[2-(R)-amino-3-mercaptopropyl]-N-[3-phényl-4-[(L-méthionine)carbonyl]- phényl]benzènesulfonamide EXEMPLE 27A A une solution de 4-[2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3 -triphénylméthyl- thiopropyl]amino-2-phénylbenzoyl-(S)-méthionine méthyl ester (250 mg ; 0,32 mmol), préparé par amination réductrice du composé 2D avec le N-BOC-S-tritryl-(R)-cysteinal en présence d'acide acétique et de NaBH3CN, dans la pyridine (3 mL) est ajoutée le chlorure de phénylsulfonyle (100 l, 0,075 mmol). La solution jaune résultante est agitée 24 heures à température ambiante puis la pyridine est co-évaporée avec du toluène et le résidu est dilué dans le dichlorométhane et lavé avec une solution saturée de NaCI jusqu'à neutralité. La phase organique est séchée sur MgSO4 > filtrée, évaporée et le produit brut obtenu est engagé tel que dans la réaction suivante. EXEMPLE 27 Ce composé est obtenu en utilisant la même suite de réactions utilisées dans l'exemple 1 pour la synthèse de l'exemple 1. an = - 17,8 (c = 0,22, MeOH) ; 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 7,77-7,70 (m, 1H), 7,66-7,58 (m, 4H), 7,55 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,40-7,34 (m, 5H), 7,26 (dd, J = 8,2, 2,0Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,0Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, 1H), 4,00-3,88 (m, 2H), 3,39-3,35 (m, 1H), 2,81-2,78 (m, 2H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, 1H). Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention. Dans ces exemples, le terme "composant actif' désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention. Comprimés On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif. A - Par compression directe mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B P. C 89,5 stéarate de magnésium 0 5 100,0 On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 llm de côté, on le mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression et en utilisant des poinçons appropriés. B - Par gram(lation humide mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0 5 Poids à la compression 100,0 On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 llm et on le mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées avec de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou lthydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre. Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0 amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0.5 Poids de remplissage 100,0 L'amidon utilisé est une forme d'amidon directement compressible provenant de la société Colorcon Ltd., Orpington, Kent, Royaume Uni. On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 ,um et on le mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure N" 2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule. Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme colorant ) q.s. préservateur ) eau distillée 5,0 On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80"C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration. Suppositoires Composant actif 10,0 mg Witepsol H15 (E) complément à 1,0 g Witepsol H15 (g) est une marque commercialisée par Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne. On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 8 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g. Liquide pour administration par injection intraveineuse g/l composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0 On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse. Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0 Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure N" 3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre. Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15"C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension , le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves. Les dérivés de la présente invention sont des inhibiteurs de la prénylation des protéines et plus particulièrement de la farnésylation des protéines Ras comme le montrent les études d'inhibition de la protéine farnésyl transférase et de la géranylgéranyl protéine transférase. A) Evaluation de l'inhibition de la Protéine Farnésyl Transférase Principe La farnésylation du peptide dansylé GCVLS, catalysée par l'enzyme Protéine Farnésyl Transférase, entraîne un changement de spectre d'émission du groupe dansyl, et notamment une augmentation de l'émission à 505 nm quand la molécule est excitée à 340 nm. Mesurée au spectrofluoromètre, cette émission est proportionnelle à l'activité de l'enzyme (Pompliano et al., J. Am. Chem. Soc. 1992; 114 : 7945-7946). Matériel Tampon de réaction: 55 mM TRIS/HCI Ph 7,5 ; 5,5 mM DTT ; 5,5 mM MgCl2; 110 ',1M ZnCl2, 0,22 % N octyl-ss-D-glucopyrannoside. Substrats Farnésyl pyrophosphate (FPP) fourni par la société Sigma. Peptide dansylé GCVLS fourni par la société Neosystem, Strasbourg, France. Enzyme : La Protéine Farnésyl Transférase est partiellement purifiée à partir de cerveau de boeuf par chromatographie d'échange d'ion sur Q-sépharose, fourni par la société Pharmacia, en suivant le protocole décrit par Moores et al., J. Biol. Chem. 1991, 266 14603-14610, Reiss et al., Cell 1990, 62 : 81-88). Méthode On prépare sur la glace le mélange réactionnel contenant 2,2 1M de FPP et 2,2 p1M de dansyl-GCVLS avec ou sans la quantité d'enzyme donnant une intensité de 100 au spectrofluorimêtre après incubation de 10 minutes à 37"C. Dans un tube Eppendorf, 360 CIL de mélange réactionnel sont mélangés à 40 ,ul d'un composé selon l'invention concentré dix fois, ou à 40 ,ul d'un solvant. Le tout est incubé 10 minutes à 37"C. La réaction est stoppée sur la glace et l'intensité de la fluorescence est mesurée dans les conditions suivantes : excitation 340 nm, slit 4 nm, émission 505 nm, slit 10 nm. Les essais sont effectués en duplicat. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition. Dans ces conditions, les dérivés de la présente invention ont été identifiés comme des inhibiteurs puissants de la Protéine Farnésyl Transférase. On trouve en effet IC50 B) Evaluation de l'inhibition de la Géranslgéranyl Protéine Transférase I Matériel Tampon de réaction: 55 mM TRIS/HCI Ph 7,5 ; 5,5 mM DTT ; 5,5 mM MgCl2, 110 zM ZnCl2, 0,22 % N octyl-ss-D-glucopyrannoside. Substrats 3H-géranylgéranyl pyrophosphate (GGPP), 66 ,uM, 15 C1/mmol fourni par la société Isotopchim. Protéine Rho-GST recombinante Enzyme : La GGTase est partiellement purifiée à partir de cerveau de boeuf par chromatographie d'échange d'ion sur Q-sépharose fourni par la société Pharmacia puis élution à 0,23 et 0,4 M NaCI en suivant le protocole décrit par Moores et al., J. Biol. Chem. 1991, 266:14603-14610 ; Reiss et al., Cell 1990, 62: 81-88). Méthode Le mélange réactionnel contenant 220 nM de 3H-GGPP, 0,5 ilM de Rho-GST avec ou sans 5 ,ul de GGTase par essai, est préparé sur la glace. Dans un tube Eppendorf, 45 ,ul de mélange réactionnel sont mélangés à 5 pl d'un composé de l'invention concentré dix fois ou à 5 ,ul de solvant. Le tout est incubé 45 min à 37"C. Un alîquot de 45 Ill est déposé sur un filtre de phosphocellulose P81 numéroté, lavé dans un mélange d' éthanol à 95 % et d'acide phosphorique à 75 mM dans les proportions 1/1 en volume. L'aliquot est compté par scintillation. Les essais sont effectués en duplicat. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition. A titre illustratif, le composé de l'exemple 15 de la présente invention inhibe 50 % de l'activité de la GGTase à 10J M. Les dérivés de la présente invention sont des inhibiteurs des enzymes qui catalysent la prénylation des protéines et plus particulièrement des enzymes PFTase et GGTase. Ils se distinguent des dérivés les plus proches de l'art antérieur, non seulement par leur structure chimique originale mais également par leur activité biologique et plus particulièrement par leur efficacité à inhiber les enzymes de prénylation comme la PFTase. C'est ainsi que, à titre d'exemple illustratif, le composé de l'exemple 17 de la présente invention de formule VIII dans laquelle A est le résidu SO2(2-thiényl) s'avère être, de façon tout à fait inattendue, un bien meilleur inhibiteur de la PFTase que les dérivés les plus proches de l'art antérieur de formule (VIII) dans laquelle A est l'hydrogène ou le résidu CO(2-thiényl) comme l'indiquent les résultats rassemblés dans le tableau suivant. A Référence 1C50 (PFTase, nM) H Demande de brevet WO 97/17070 1500 CO(2-thiényl) Demande de brevet WO 96/30015 500 SO2(2-thiényl) Exemple 17 de la présente invention 29 REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente (CH2)n, CO, (CH2)nCO, CO(CH2)n, où n représente un nombre entier compris entre 1 et 5, R1 représente un reste choisi parmi dans lesquels, Z représente CH ou N; Y représente O, S ou NR6; R6 représente un hydrogène, R'6 ou S02R'6; R7 , Rg et R'8, identiques ou différents, représentent un hydrogène, un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un reste phényle, thiényle, benzyle ou phénéthyle dans lesquels le noyau aromatique peut éventuellement être substitué par un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou encore par Cl, Br, F, CF3, OCH3, CN, NO2; R'6 représente un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un reste phényle, thiényle, benzyle ou phénéthyle dans lesquels le noyau aromatique peut éventuellement être substitué par un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou encore par Cl, Br, F, CF3, OCH3, CN, NO2; R2 représente un reste alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, un reste aryle, alkylaryle, hétéroaryle ou alkylhétéroaryle, pouvant être diversement substitués par un ou plusieurs résidus choisis parmi Rg, OH, OR9, SH, SRs, NHR9Rlo, CORs, CONR9Rlo, COOLS, NHCOR9, CF3, NO2, CN, Cl, F, Br, OCF3 dans lesquels Rg et Rlo, identiques ou différents, représentent un reste alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un reste aryle ou hétéroaryle; R3, pouvant être en l'une ou l'autre des positions libres du cycle aromatique auquel il est attaché, représente H, Cl, CF3, Br, I, F, SiMe3 ou un reste aryle ou hétéroaryle; RI représente CH2CH2SCH3, CH2CH2S(O)CH3, CH2CH2SO2CH3, (CH2)mNHCOCH3, CH20H, CH2CH20H, CH2CH(CH3)2, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONHCH3, (CH2)mCONMe2, (CH2)3 CH3, CH20CH3, CH2CH20CH3, CH2CH=CH2, CH2SH, CH2SCH3, CH2SCH2C6H5, CH2CH2SC6H5, CH2CH2S(2thiényl) et m représente un nombre entier compris entre 1 et 4 Rs représente un hydrogène ou une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un benzyle, leurs sels, hydrates et solvates physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique, dans les définitions qui précèdent, aryle représente un phényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, indanyle, et hétéroaryle représente un reste choisi parmi un furane, pyrrole, thiophène, thiazole, isothiazole, oxadiazole, imidazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrimidine, quinazoline, quinoline, quinoxaline, tétraphydroquinoline, benzofurane, benzothiophène, indole, indoline, benzothiazole, benzopyranne, benzoxazole, benzoisoxazole, benzimidazole, chromane. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le carbone asymétrique portant le substituant R4 est de configuration (R). 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le carbone asymétrique portant le substituant R4 est de configuration (S). 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 représente un reste phényle. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un reste pyridyle ou imidazolyle. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R4 représente CH2CH2CH3 , CH2CH2SCH3, CH2CH2SO2CH3 , CH2CH2CONH2 ou CH2CH2 CON(CH3)2. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R4 représente CH2CH(CH3)2 ou (CH2)3CH3. 8. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R5 représente un méthyle ou un isopropyle. 9. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente CH(NE6)CH2SH. 10. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R5 représente un hydrogène. 11. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une des revendication 1 et dans laquelle R5 représente un reste alkyle ou benzyle, caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (II) dans laquelle R1, R2, X et R3 sont définis comme précédemment et L représente OH, Cl, imîdazole, ou encore, le groupe C(=O)L représente la forme activée d'un acide carboxylique, qui est propice à la formation d'une amide après réaction avec une amine, avec une amine ou le dérivé chlorhydraté d'une amine de formule générale (III) dans laquelle R5 représente un reste alkyle ou benzyle et R4 est défini comme dans la formule générale (I). 12. Procédé de prépraration des composés selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule générale (I) dans laquelle R5 représente un reste alkyle ou benzyle avec de l'hydroxyde de lithium, de potassium ou de sodium. 13. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (VII) dans laquelle R;, R4 et R5 sont définis comme précédemment, avec successivement deux électrophiles qui sont L'-X-R1 et ClSO2R2 dans lesquels R1, R2 et X sont définis comme précédemment et L' représente un groupe partant comme Br, Cl, I, OMes, OTos, OTf ou un précurseur d'un groupe partant nécessitant une activation lors de la condensation. 14. Composés selon l'une des revendications 1 à 10 pour leur application en tant que substances thérapeutiquement actives. 15. Composés selon la revendication 14 pour le traitement ou la prévention des cancers. 16. Composés selon la revendication 14 pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à la farnésylation et à la géranylgéranylation des protéines. 17. Composés selon la revendication 14 pour le traitement ou la prévention de la resténose ou de l'athérosclérose. 18. Composés selon la revendication 14 pour le traitement ou la prévention des infections virales dues au virus hépatique delta. 19. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif un composé selon l'une des revendications 1 à 18 ou un de ses sels et un excipient pharmaceutiquement acceptable.