Brevet FR2771928A1 — publié le 19990611

La présente invention concerne une nouvelle composition, et son utilisation comme agent conservateur d'un produit alimentaire, ou d'un produit pharmaceutique topique, par exemple dermatologique, ou d'un produit cosmétique, ou de soins corporels, ce produit étant notamment sous forme diphasique homogène, par exemple sous forme d'émulsion. Par "agent conservateur" (en anglais "preserver"), on entend tout composé ou composition susceptible de limiter, voire de supprimer les effets de toute contamination par un microorganisme (bactéries, levures, etc...) du produit à conserver, notamment par métabolisation d'un ou plusieurs ingrédients dudit produit. Un agent conservateur ne s'identifie pas à un agent germicide, notamment bactéricide, car en particulier beaucoup d'agents bactéricides sont toxiques. S'agissant plus particulièrement d'un agent conservateur pour produits pharmaceutiques topiques ou produits cosmétiques, il doit plus précisément répondre aux exigences suivantes: a) il doit être germicide ou germistatique, pour un large spectre de microorganismes, mais il ne doit exercer aucune action nuisible, vis-à-vis des cellules et tissus épidermiques ; notamment il doit présenter une bonne tolérance cutanée; et au-delà il ne doit avoir pratiquement aucun effet biologique systémique nuisible; b) il doit préserver les propriétés, actions et bénéfices biologiques des principaux ingrédients, et principes actifs du produit pharmaceutique ou cosmétique; c) il doit aussi préserver la forme physique ou physico-chimique du produit pharmaceutique, ou cosmétique, par exemple ne pas déstabiliser l'émulsion si le produit précité est sous forme diphasique; d) il doit être chimiquement inerte vis-à-vis des ingrédients ou produits actifs dudit produit, c'est-à-dire ne pas être susceptible de réagir partiellement ou en totalité avec eux. Aujourd'hui très peu de produits, composés ou compositions repondent à l'ensemble de ces exigences, cf. "Cosmetic and drug preservation Principles and practice; Ed Marcel Dekker Inc; JKABARA vol 1, 1984". Tel est l'objet de la présente invention, à savoir un produit répondant aux exigences précédentes, plus particulièrement pour les produits dermo-pharmaceutiques ou cosmétiques. L'invention a découvert qu'une composition comprenant plusieurs composés dérivés de taurine, chacun sous forme cyclisée, et chacun étant susceptible d'être métabolisé chez l'homme en taurine, peut être utilisée en alimentation, cosmétique et en pharmacie topique, comme agent conservateur. Préférentiellement, chaque composé dérivé de taurine répond à la formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, possédant de 1 à 6 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkylol possédant de 1 à 3 atomes de carbones, ou un radical de formule (II) dans laquelle R1 a les mêmes significations que celles précédemment attribuées, et R3 représe un atome d'hydrogène, ou un radical alkylol possédant de 1 à 3 atomes de carbone. Par différents protocoles expérimentaux, le Demandeur a également établi, plus particulièrement dans le domaine dermo-pharmaceutique ou cosmétique, qu'un tel agent conservateur: - n'induit aucune résistance microbienne, in vivo, même après 50 sous-cultures successives - demeure stable dans les conditions opératoires (notamment température et pression) pour formuler ou obtenir des émulsions; il peut être introduit dans la phase aqueuse des émulsions, à froid ou à chaud, en début ou en cours du procédé de fabrication - garde son activité dans un large éventail de pH, de 3 à 9, et de préférence de 4 à 6 - a une activité, exprimée en concentration minimale inhibitrice (CMI), bien supérieure à pH5 qu'à pH8, par exemple huit fois supérieure à pH5 qu'à pH8 - est stérilisable par la chaleur, sans perte d'activité, de préférence par autoclavage, 15 minutes à 12l0C - s'avère plus particulièrement bactéricide vis-à-vis des microorganismes les plus souvent retrouvés dans les produits cosmétiques ou pharmaceutiques topiques, notamment et à titre d'exemple Micrococcus luteus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis, Corynebacterium et ses différentes espèces, Candida albicans ; peut être utilisé seul ou en combinaison avec d'autres agents conservateurs traditionnels - garde une activité constante, lorsque la taille de l'inocolum contaminant varie de 1 à 10000. Les composés selon formule (I) sont largement connus, en particulier la taurolidine, le taurultam, et le taurultam méthylol; en tant que de besoin, on peut se référer en particulier à - HT Hood et al, Talanta, Vol 41, No 1, pages 107-113, 1994, Pergamon Press Ltd - document DE-A-19515976. Le document BE-A-8328111 décrit ces mêmes composés comme médicaments pour combattre des peptides ou des protéines toxiques dans la circulation du sang. A partir de cet art antérieur, rien ne laissait prévoir que la composition précédemment définie puisse avoir un pouvoir conservateur vis-à-vis d'un produit alimentaire, cosmétique ou pharmaceutique topique. La présente invention concerne encore les modalités suivantes, considérées seules ou en combinaison: - la composition comprend trois composés dérivés de taurine, respectivement (a) un premier composé selon la formule (I), dans laquelle R1 = H, et R2 = un radical selon la formule (II) dans laquelle R1 = H et R3 = H, soit la taurolidine (b) un deuxième composé selon la formule (I) dans laquelle R1 = H, et R2 = -CH20H, soit le taurultam méthylol (c) et un troisième composé selon la formule (I) dans laquelle R1 = H, et R2 = H, soit le taurultam - au moins un composé dérivé de taurine est sous forme monocyclique, ou bicyclique - les composés (a) à (c) définis précédemment sont présents dans la composition, respectivement dans les rapports pondéraux 99:0,5:0,5 à 1:49,5:49,5 et de préférence 43:3:3 à 75:12,5:12,5. L'invention concerne également un agent conservateur d'un produit alimentaire, pharmaceutique ou cosmétique, tel que défini précédemment. A ce titre, au moins un composé dérivé de taurine, compris dans ledit agent conservateur, comporte un substituant alkylol, notamment méthylol, susceptible de former un complexe avec un peptidoglycane et/ou un lipopolysaccharide bactérien ou fongique. Pour terminer, l'invention concerne également un produit alimentaire, ou un produit pharmaceutique topique, ou un produit cosmétique, notamment sous forme diphasique homogène, par exemple sous forme d'émulsion, comprenant un agent conservateur, tel que défini précédemment, par exemple présent dans ledit produit dans une proportion pondérale comprise entre 0,0025% et 2%, et de préférence entre 0,05 et 1,5%. Un mécanisme putatif de l'action des composes précités, expliquant leur action conservatrice, pourrait être le suivant: - ces composés forment des complexes spécifiques avec les peptidoglycanes et les liposaccharides des parois ou membranes de bactéries ou levures susceptibles de contaminer le produit à conserver, de telle sorte qu'en l'absence de germe, l'activité de ces composés ne s'exprime pas vis-à-vis des cellules épithéliales de l'organisme - en présence d'eau et d'un peptidoglycane bactérien ou fongique, la taurolidine se dissocie en taurultam, lequel se transforme de manière ouverte en méthylol taurinamide; ce dernier composé et le méthylol taurultam transfèrent leurs groupements respectifs méthylol sur la paroi du microorganisme, ce qui provoque d'une part la mort de ce dernier par rupture de la paroi cytoplasmique, et d'autre part la transformation des composés précités en taurine, un acide aminé physiologique et atoxique. Mais le Demandeur n'entend pas être limité à ce mécanisme biochimique susceptible d'expliquer l'action des composés selon l'invention. Différents produits cosmétiques, incorporant un agent conservateur selon la présente invention, sont exemplifiés ci-après. Cet agent conservateur est désigné par les lettres TTMT, désignant respectivement et ensemble la taurolidine, le taurultam-méthylol, et le taurultam; les chiffres entre parenthèses désignent les compositions pondérales relatives des différents composés respectivement, au sein du conservateur. EXEMPLE 1: Crème de jour, Type Huile dans Eau % P/P Action Steareth-2 1 3,00 Emulsionant Stéarate de glycérol 2,00 Emulsionant Acide cétostéarylique 4,00 Viscosant Alcool cétylique 1,00 Viscosant Triglycérides d'acides caprylique et caprique 6,00 Emoliant Cyclométhicone 0,30 Emoliant Acétate de tocophérol 2,50 Actif Sorbeth-30 1,25 Solubilisant Propylène glycol 1,25 Humectant Carbomer 0,30 Gélifiant Panthénol 2,00 Actifs Eau 72,40 Solvant Triéthanolamine 0,30 Neutralisant TTMT (95:2.5:2.5) 1,00 Conservateur Parfum qs EXEMPLE 2: Crème cosmétique, Type Eau dans Huile % P/P Action Esters de cire d'abeille et de PEG-6 (et) Isostéarate de polyglycérol (et) stéarate de PEC-6 12, 00 Emulsionant Cire d'abeille 1,00 Epaississant Huile de vaseline 10,00 Huile Myristate d'octyl-dodécyle 6,00 Huile Huile de vaseline (et) Huile de noyau d'abricot (et) extrait de calendula 5,00 Actifs Antioxydant qs Methyl paraben 0,10 Conservateur Glycérine 5,00 Humectant Eau 59,50 Solvant Carbomer 0,30 Gélifiant TTMT (75:10:15) 0,50 Conservateur Triéthanolamine 99 % 0,30 Neutralisant Parfum 0,30 EXEMPLE 3: Crème de protection solaire pour peau sensible % P/P Action Eau 73,37 Solvant Glycérine 2,50 Humectant EDTA disodique 0,03 Séquestrant Octyl-méthoxy cinnamate 7,50 Filtre solaire Salicylate d'octyle 5,00 Filtre solaire Oxybenzone 5,00 Filtre solaire Benzoate d'alcools gras C12-C15 4,00 Viscosant Oléate de sorbitan 0,30 Emulsionant Polymère d'acrylate C10-C-30 et d'acrylates 0,30 Gélifiant Carbomer 0,50 Gélifiant TTMT (80:10:10) 0,80 Conservateur Triéthanolamine 99 0,70 Neutralisant EXEMPLE 4: Lotion apaisante hydratante % P/P Action Sesquistéarate de méthyl glucose 1,00 Emulsionant Sesquistéarate de méthyl glucose PEG-20 3, 00 Emulsionant Alcool cétylique 2,80 Viscosant Erucate d'oleyle 2,00 Emoliant Stéarate d'octyle 3,00 Emoliant Diméthicone 0,50 Emoliant Acétate de tocophérol 1,00 Actif Vitamine A 2,00 Actif EDTA tétrasodique 0,10 Séquestrant Gomme de xanthane 0,60 Gélifiant Glycérine 3,00 Humectant PPG-25-laureth-25 1,00 Solubilisant Facteurs naturels d'hydratation 2,00 Actif Bisabolol 0,10 Actif TTMT (99:0.5:0.5) 1,00 Conservateur Eau qs 100 Solvant REVENDICATIONS 1/ Utilisation d'une composition comprenant plusieurs composés dérivés de taurine sous forme cyclisée, susceptibles d'être métabolisés chez l'homme en taurine, à titre de conservateur d'un produit alimentaire, ou pharmaceutique, topique, ou cosmétique, notamment sous forme diphasique homogène, par exemple sous forme d'émulsion. 2/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition comprend trois composés dérivés de taurine. 3/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'au moins un composé dérivé de taurine est sous forme monocyclique, ou bicyclique. 4/Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit composé dérivé de taurine répond à la formule (I): dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, possédant de 1 à 6 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkylol possédant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un radical de formule (II) dans laquelle R1 a les mêmes significations que celles précédemment attribuées, et R3 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkylol possédant de 1 à 3 atomes de carbone. 5/ Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que la composition comprend trois composés dérivés de taurine, respectivement (a) un premier composé selon la formule (I), dans laquelle R1 = H, et R2 = un radical selon la formule (II) dans laquelle R1 = H et R3 = H, soit la taurolidine (b) un deuxième composé selon la formule (I) dans laquelle R1 = H, et R2 = -CH2OH, soit le taurultam méthylol (c) et un troisième composé selon la formule (I) dans laquelle R1 = H, et R2 = H, soit le taurultam. 6/ Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que les composés (a) à (c) sont présents dans la composition, respectivement dans les rapports pondéraux 99:0,5:0,5 à 1:49,5:49,5, et de préférence 43:3:3 à 75:12,5:12,5. 7/ Agent conservateur d'un produit alimentaire, ou pharmaceutique, ou cosmétique, caractérisé en ce qu'il comprend en mélange plusieurs composés dérivés de taurine sous forme cyclisée, susceptibles d'être métabolisés chez l'homme en taurine. 8/ Agent conservateur, selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'au moins un composé dérivé de taurine comporte un substituant alkylol, notamment méthylol, susceptible de former un complexe avec un peptidoglycane et/ou un lipopolysaccharide bactérien ou fongique. 9/ Produit pharmaceutique topique, ou produit cosmétique, notamment sous forme diphasique homogène, par exemple sous forme d'émulsion, caractérisé en ce qu'il comprend un agent conservateur selon la revendication 7. 10/ Produit selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'agent conservateur est présent dans une proportion pondérale comprise entre 0,0025% et 2% et de préférence entre 0,05 et 1,5%. 11/ Produit alimentaire, notamment sous forme diphasique homogène, par exemple sous forme d'émulsion, caractérisé en ce qu'il comprend un agent conservateur selon la revendication 7.