Brevet FR2766822A1 — publié le 19990205

-1 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Ces composés, outre le fait qu'ils soient nouveaux, sont de puissants inhibiteurs de l'interleukine 13 (ILl3). L'ILI3 est produite par les macrophages et possède une grande variété d'activités biologiques reliées à des pathologies inflammatoires comme l'arthrite rhumatoïde ou l'arthrose. L'ILI3 stimule les cellules présentes dans l'articulation qui synthétisent et expriment alors la cyclooxygénase inductible (COX2), ainsi que la NO synthase inductible, pour fournir les prostaglandines et le NO, qui sont des médiateurs importants de la douleur et de l'inflammation. L'ILIB active également l'expression et la synthèse de protéases qui participent à la dégradation de la matrice extracellulaire des chondrocytes et à la suppression de la synthèse des composants de la matrice du cartilage. De plus, l'IL1I intervient dans l'activation des cellules endothéliales qui expriment alors différents facteurs d'adhésion, ainsi que dans l'induction d'autres cytokines pro- inflammatoires comme le TNF ou les chémokines (l'IL6). Enfin, l'ILl3 joue un rôle dans la régulation de la résorption osseuse ainsi que dans la différentiation et la prolifération lymphocytaire. On peut donc attendre d'un inhibiteur de l'ILlD qu'il agisse contre les phénomènes inflammatoires et modifie de façon favorable l'évolution de pathologies comme l'arthrite rhumatoïde ou l'arthrose. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I): N R2 "-C-R, (I) Ra Rb dans laquelle: Rl représente un atome d'halogène, un groupement hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement aryle), trihalogénométhyle, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aryle éventuellement substitué, acyle, - 2 - -2- 2766822 arylsulfonyle ou alkylsulfonyle), mercapto, alkylthio (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trialkylammonium (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylthio, arylsulfonyle, arylsulfonyloxy, cycloalkyl (C3-C7) oxy, cycloalkyl (C3-C7) thio, bicycloalkyle (C6- C8) oxy substitué éventuellement par un groupement aryle, bicycloalkyl (C6-C8) thio éventuellement substitué par un groupement aryle, Ra, Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C i-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement aryle), X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement NR (dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), R2 représente un groupement aryle éventuellement substitué, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Par groupement aryle éventuellement substitué, on entend un groupement aromatique, mono ou bicyclique, contenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, soufre ou oxygène, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, nitro, cyano, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle, alkylsulfonyle ou arylsulfonyle), phényle substitué ou bicycloalkyle substitué. Dans la définition de R2, on peut citer, à titre non limitatif, les groupements aryles choisis parmi les groupements: imidazolyle, benzimidazolyle, phényle, naphtyle, pyridyle, thiazolyle, benzothiazolyle, pyrrolyle, furyle, thiényle, imidazopyridinyle, triazolyle, tétrazolyle, ces - 3- 2766822 groupements étant éventuellement substitués. Un groupement préféré est le groupement imidazolyle. Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) dans lesquels X représente un groupement -NR (dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C -C6) linéaire ou ramifié). La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I). Lorsque les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir sont tels que X = NR, le procédé est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) NH2 R2 (1) NH2 dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I), que l'on fait réagir, en milieu acide, avec un composé de formule (III) Ri - CO C02H () Ra Rb dans laquelle Ra, Rb et Rt ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I): N R, -C-R, (la) -' %- N / \ / I Ra Rb H dans laquelle Ri, Ra,, Rb et R2 sont tels que définis dans la formule (I), qui subit, éventuellement lorsque Ri représente un groupement hydroxy, l'action du chlorure de thionyle, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I): /% N R2 >-tC-Cl (I/b) 2 N I Ra Rb H dans laquelle R2, Ra et Rb ont la même signification que dans la formule (I), qui peut alors subir les réactions classiques que l'on peut mettre en oeuvre sur des dérivés chlorés, pour obtenir les substitutions correspondantes, - 4- 2766822 composé de formule (I/a) ou (I/b): - dont la fonction NH peut être éventuellement substituée par un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. Lorsque les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir sont tels que X= X' = O ou S, le procédé est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule NH2 R2 N ' (IV) X'-H que l'on fait réagir, en milieu acide, avec un composé de formule (III) RI [- -CO2H () Ra Rb dans laquelle Ra, Rb et RI ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I): N 2 C-R (I/c) R240X, / \ (Uc Ra Rb dans laquelle R2, X', Ra, Rb et R sont tels que définis précédemment, qui subit, éventuellement lorsque Ri représente un groupement hydroxy, l'action du chlorure de thionyle, pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I): NN R2 \>-C-C1 (/d) Ra Rb dans laquelle R2, Ra et Rb ont la même signification que précédemment, qui peut alors subir les réactions classiques que l'on peut mettre en oeuvre sur des dérivés chlorés, pour obtenir les substitutions correspondantes, - 5- 2766822 composé de formule (I/c) ou (I/d): - qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formules (II) ou (IV) sont, quant à eux, obtenus selon des méthodes classiques de la littérature adaptées à la nature et à la position du substituant R2 sur le noyau phényle. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, patentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les ponmmnades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc... La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,1 à 100 mg par jour en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés décrits dans les exemples et les préparations ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse,. ). EXEMPLE 1: 2-Phénoxyméthyl-5-(imidazol-1-yl)benzimidazole, dichlorhydrate Stade A: 1-(3-Amino-4-nitrophényl)imidazole..DTD: - 62766822 Dans un ballon de un litre, sont agitées 240 mmoles d'imidazole, 240 mmoles de 2-amino-4- chloronitrobenzène et 240 mmoles de carbonate de potassium dans 450 ml de diméthylformamide (DMF). L'ensemble est maintenu 48 heures à 130 C sous agitation. Après évaporation du DMF, le résidu est repris par de l'eau. Le précipité qui se forme est filtré, puis lavé à l'eau. Il est ensuite dissous dans 550 ml d'acide chlorhydrique IN. Après filtration de l'insoluble, le filtrat est alcalinisé et le précipité formé est filtré et lavé à l'eau. Après séchage, le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5). Point de fusion: 189 C Stade B: 1-(3,4-Diaminophényl)imidazole 93 mmoles du composé obtenu au stade précédent sont hydrogénées, à pression atmosphérique, dans 400 ml d'un mélange éthanol/dioxane (50/50) en présence d'l g de catalyseur Pd/C. Après 18 heures d'hydrogénation, le milieu est filtré, le filtrat évaporé et on obtient le produit attendu. Point de fusion: 172 C Stade C: 2-Phénoxyméthyl-5-(imidazol-1yl)benzimidazole, dichlorhydrate 34,4 mmoles du produit obtenu au stade précédent et 51 mmoles d'acide phénoxyacétique sont portées 18 h à reflux dans 120 ml d'acide chlorhydrique 4N. Après refroidissement, le milieu est alcalinisé à l'aide de carbonate de potassium. Le précipité qui se forme est dissous dans du méthanol. La solution méthanolique est décolorée sur charbon puis évaporée. Le résidu est alors purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (95/5/0,5). Le produit purifié est alors transformé en dichlorhydrate correspondant par dissolution dans de l'acide chlorhydrique IN, évaporation et séchage. Point de fusion: 186 C Microanalvse élémentaire C % H % N% Cl % calculé 56,21 4,44 15,42 19,52 troul'é 56,60 4,96 15,50 19,36 -7- 2766822 Les produits des exemples suivants ont été obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1, en utilisant les produits de départ correspondants: EXEMPLE 2: 2-Hydroxyméthyl-5-(imidazolyl-1- yl)benzimidazole, dichlorhydrate Point de fusion: 235 C Microanalyse élémentaire C% H% N% CI % calculé 46,01 4,21 19,51 24,69 trouvé 45,64 4,24 19,04 24,94 EXEMPLE 3: 2-(4-Méthoxyphénoxy)méthyl-5-(imidazol-l- yl)benzimidazole, dichlorhydrate Point de fusion: 190-192 C (déc.) Microanalvse élémentaire: C% H% N% Cl % calculé 54,97 4,61 14,25 18,03 trouvé 54,66 5,10 14,02 18,03 EXEMPLE 4: 2-(4-Fluorophénoxy)méthyl-5- (imidazol-1-yl)benzimidazole, dichlorhydrate Point de fusion: 216-218 C Microanalyse élémentaire: C% H% N% Cl% calculé 53,56 3,97 14,70 18,60 trouvé 53,47 4,41 14, 57 18,67 EXEMPLE 5: 2-(2,4-Dichlorophénoxy)méthyl-5-(iminidazol-1- yl)benzimidazole, dichlorhydrate Point de fusion: 255-260 C - 8 - 2766822 Microanalyse élémentaire: C% H% N% Cl % calculé 47,25 3,27 12,97 32,82 trouvé 46.56 3,69 12,54 32,71 EXEMPLE 6: 2-(4-Chlorophénoxy)méthyl-5-(imidazol-1- yl)benzimidazole, dichlorhydrate Point de fusion: 255 C Microanalvse élémentaire: C% H% N% Cl % calculé 51,34 3,80 14,09 26,74 trouvé 51,91 3,74 14,05 26,23 EXEMPLE 7: 2-Phénylthiométhyl-5-(imidazol-l-yl)benzimidazole, dichlorhydrate Point de fusion: 189 C Microanalvse élémentaire: C% H% N% Cl% S% calculé 53,83 4,25 14. 77 18,69 8,45 trouvé 54,07 4,23 14,60 19,19 8,36 EXEMPLE 8: 2-Phénylsulfonylméthyl-5-(imidazol-l-yl)benzimidazole Microanalyse élémentaire: C% H% N% Cl% S% calculé 49.64 3,92 13,62 17,24 7,80 trouvé 49., 95 3,83 13,38 17,62 7,76 EXEMPLE 9: 2-Hydroxyméthyl-5(benzimidazol-l-yl)benzimidazole, dichlorhydrate Point de fitsiont: > 2600C Microanlalvse élémentaire: C % H % N% Cl % calculé 53,43 4,18 16,61 21,03 trouvé 53,34 3,99 16.35 21,30 - 9- 2766822 EXEMPLE 10: 2-Phénoxyméthyl-5-(benzimidazol-1-yl)benzimidazole, dichlorhydrate Point de fusion: 210 C (déc.) Microanalvse élénmentaire:' C% H% N% Cl % calculé 61,03 4,39 13, 56 17,16 trouvé 60,77 4,48 13,13 17,01 EXEMPLE 11: 2- Phénoxyméthyl-5-(4-phénylimidazol-1-yl)benzimidazole Point de f[sion 240 C Microanalvse élémentaire: o10 C% H% N% calculé 75,39 4,95 15,29 trouvé 74,59 5,03 15,20 EXEMPLE 12: 2-Hydroxyméthyl-5-(4-phénylimidazol-1-yl)benzimidazole, dichlorhydrate Point de fision: > 260 C Microanalvse élémentaire: C% H% N% Cl % calculé 56,21 4,44 15,42 19,52 trouvé 56,21 4,37 15,44 19,35 EXEMPLE 13: 2Phénoxyméthyl-5-(1,2,4-triazol-4-yl)benzimidazole, dichlorhydrate Point de fusion: 220 C Microanalvse élémentaire: C % H% N% Cl % calculé 52,76 4,15 19,29 19,47 trouvé 52,54 4,67 19,05 21,09 -10- 2766822 EXEMPLE 14: 2-Phénoxyméthyl-5-(pyrrol-l-yl)benzimidazole Point de f[lsion: 120-122 C Microanalvse élémentaire: 74,72 5,23 14,52 trouvé 74,65 5,52 14,02 EXEMPLE 15: 2-Hydroxyméthyl-5phénylbenzimidazole, chlorhydrate Stade A: 2-Amino-4-phénylaniline mmoles de 2-nitro-4-phénylaniline, 15 g de fer et 2,5 g de chlorure d'ammonium sont portées à reflux pendant 90 minutes dans un mélange contenant 450 ml d'éthanol et 120 ml d'eau. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est repris par de l'eau. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et conduit au produit attendu. Stade B: 2-Hydroxyméthyl-5-phénylbenzimidazole, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade C de l'exemple 1 en utilisant le produit décrit au stade précédent et de l'acide hydroxyacétique. Point de fusion: 250 C Microanalvse élénmentaire: C %/0 H %' N % CI% calculé 64,50 5,03 10,74 13,60 trouvé 64,24 5, 09 10,70 13,82 EXEMPLE 16: 2-Phénoxyméthyl-5-(benzothiazol- 2-yl)benzimidazole, chlorhydrate Stade A: 2-(3,4- Diaminophényl)benzothiazole Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'exemple 15 à partir du 2- (3,4-dinitrophényl)benzothiazole. Stade B: 2-Phénoxyméthyl-5(benzothiazol-2-yl)benzimidazole, chlorhydrate - 1 1 - 2766822 Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade C de l'exemple I à partir du composé obtenu au stade précédent. Point de fusion: 222 C Microanalyse élémentaire: C% H% N% Cl% S% calculé 64.03 4,10 10, 67 9,00 8,14 trouvé 63,60 4,19 10,56 9,43 8,06 EXEMPLE 17: 2-Phénoxyméthyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-2- yl)benzimnidazole Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant les 0 produits de départ correspondants. Microcanalyse élémnentaire: C% H% N%, calculé 74,10 4,74 16,46 trouvé 73,92 4,69 16, 27 EXEMPLE 18: 2-Phénoxyméthyl-5-(2-méthylthiazol-4-yl)benzimidazole Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant les produits de départ correspondants. Microanalvse élémentaire: C % H% N % S% calculé 67,27 4,70 13,07 9,98 trouvé 67,64 4, 62 13,01 10,16 Les exemples suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant les produits de départ correspondants. EXEMPLE 19: 2-Cyclohexyloxyméthyl-5-(imidazol-1-yl)benzimidazole Microanalvxe élémentaire: C% H% N% calculé 68,90 6,80 18,90 trouvé 69,02 6,70 18, 99 -12- 2766822 EXEMPLE 20: 2-Biphényloxyméthyl-5-(imidazol-1-yl)benzimidazole, dichlorhydrate Microanalyse élémentaire: C% H% N% Cl % calculé 62,88 4,59 12.75 16,14 trouvé 62, 95 4,88 12,81 16,49 EXEMPLE 21: 2-(3,5Ditrifluorométhyl)phénoxyméthyl-5-(imidazol-1-yl)benzimidazole Microanalyse élémentaire: C% H% N% calculé 53,53 2,84 13,14 trouvé 53,65 3,04 13,48 EXEMPLE 22: Etude pharmacologique des dérivés de l'invention Les composés ont été étudiés sur la lignée cellulaire humaine THP1 de type monocyte/macrophage. La production d'IL 113 par ces cellules a été obtenue après stimulation avec du lipopolysaccharide bactérien (M. Turner et coll., Biochem. Biophys. Res. Comm., 1988, 256(2), 830- 839) et dosée par la méthode EIA (kit Cayman) selon les instructions fournies par le fabricant. Sur le test du choc endotoxique provoqué chez la souris par injection intraveineuse de lipopolysaccharide, les composés de l'invention ont diminué d'environ 50 % les taux circulants de TNFcL pour une dose orale de 100 mg/kg. EXEMPLE 23: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 1...................... .............................................................10 g Hydroxypropylcellulose.................................................... .DTD: ...................................2 g Amidon de blé.................... DTD: ......................................................................... DTD: ........10 g Lactose..................................................... DTD: ......................................................... 100g Stéarate de magnésium..................................................... .DTD: ...................................3 g Talc.... .. ... .. ... ........... DTD: ......................................................................... DTD: .....................3 g..DTD: -13- 2766822 REVENDICATIONS 1- Composés de formule (I) N R2 J '- C-R, M(I) Ra Rb dans laquelle Ri représente un atome d'halogène, un groupement hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement aryle), trihalogénométhyle, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aryle éventuellement substitué, acyle, arylsulfonyle ou alkylsulfonyle), mercapto, alkylthio (CI-C6) linéaire ou ramifié, trialkylammonium (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylthio, arylsulfonyle, arylsulfonyloxy, cycloalkyl (C3-C7) oxy, cycloalkyl (C3-C7) thio, bicycloalkyle (C6- C8) oxy substitué éventuellement par un groupement aryle, bicycloalkyl (C6-C8) thio éventuellement substitué par un groupement aryle, Ra, Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement aryle), X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement NR (dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), R2 représente un groupement aryle éventuellement substitué, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que X représente un groupement NR. 3- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que Rl représente un groupement hydroxy. -14- 2766822 4- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que Ri représente un groupement arylthio ou aryloxy éventuellement substitué. - Composés de formule (I) selon la revendication 6 tel que Ri représente un groupement phénoxy ou phénylthio éventuellement substitué. 6- Composés de formule (I) selon la revendication I tels que R2 représente un groupement imidazolyle éventuellement substitué. 7- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 2phénoxyméthyl-5-(imidazol- 1- yl)benzimidazole, ainsi que ses sels d'addition. 8- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 2phénylthiométhyl-5-(imidazol- l-yl)benzimidazole, ainsi que ses sels d'addition. 9- Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé lorsque les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir sont tels que X = NR, le procédé est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II): N,,NH2 R2 (I) NH2 dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I), que l'on fait réagir, en milieu acide, avec un composé de formule (III) Rl - C - CO2H (III) Ra Rb dans laquelle Ra,, Rb et Rl ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I): N N R2 >-C-R, (I/a) t Ra Rb H dans laquelle RI, Ra, Rb et R2 sont tels que définis dans la formule (I), qui subit, éventuellement lorsque Ri représente un groupement hydroxy, l'action du chlorure de thionyle, -15- 2766822 pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I): N R2 \""'C-cl (I/b) I Ra Rb H dans laquelle R2, Ra et Rb ont la même signification que dans la formule (I), qui peut alors subir les réactions classiques que l'on peut mettre en oeuvre sur des dérivés chlorés, pour obtenir les substitutions correspondantes, composé de formule (I/a) ou (I/b): - dont la fonction NH peut être éventuellement substituée par un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, - qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. - Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé lorsque les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir sont tels que X= X' = O ou S, le procédé est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IV): NNH2 R2-. (IV) X'- H que l'on fait réagir, en milieu acide, avec un composé de formule (III) R 1/\- CO2H () Ra Rb dans laquelle Ra, Rb et RI ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) N R2 X IX (I/c) Ra Rb dans laquelle R2, X', Ra, Rb et R sont tels que définis précédemment, qui subit, éventuellement lorsque RI représente un groupement hydroxy, l'action du chlorure de thionyle, -16- 2766822 pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) N RX / c-ci (Id) Ra Rb dans laquelle R2, Ra et Rb ont la même signification que précédemment, qui peut alors subir les réactions classiques que l'on peut mettre en oeuvre sur des dérivés chlorés, pour obtenir les substitutions correspondantes, composé de formule (i/c) ou (I/d): - qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 11- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 12- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 1 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 utiles comme inhibiteurs d'interleukine 1P.