Brevet FR2766181A1 — publié le 19990122

DERIVES DE POLYHYDROXYALKYLPYRAZINES, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT La présente invention concerne les composés de formule leurs stéréoisomères, leurs sels avec un acide minéral ou organique, leur préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I), soit R1 représente une chaîne -CH(Ra)-CHOH-CHOH-CH20H et R2 représente une chaîne -CH2-CHOH-CHOH-CH20H, soit R1 représente une chaîne -CHOH-CHF-CHOH-CH20H et R2 représente une chaîne -CH2-CHF-CHOH-CH20H, soit R1 représente une chaîne -CHOH-CHOH-CHOH-Rb et R2 représente une chaîne -CH2-CHOH-CHOH-Rb, soit R1 représente une chaîne -CH2-CHOH-CHOH-CH20H et R2 représente une chaîne -CH2-CHOH-CHOH-CH20H, Ra représente un radical alcoxy (1-6 C en chaîne droite ou ramifiée) ou un atome de fluor, Rb représente un radical carboxy, -CO-NH2 ou -CH2-NH2. Les composés de formule (I) comportant plusieurs carbones asymétriques, présentent des formes stéréoisomères. Ces différents stéréoisomères font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par action de formiate d'ammonium sur un dérivé de formule OHC-CHOH-Rc (II) dans laquelle Rc représente une chaîne -CH(Ra)-CHOH-CHOH-CH20H, -CHOH-CHF-CHOH-CH20H, -CHOH-CHOH-CHOH-Rb ou CH2-CHOH-CHOH-CH20H, Ra représente un radical alcoxy (1-6 C en chaîne droite ou ramifiée) ou un atome de fluor et Rb représente un radical carboxy, -CO-NH2 ou -CH2-NH2 ou un de ses stéréoisomères. Cette réaction s'effectue généralement en milieu aqueux, à une température comprise entre 20"C et 1 00 C. Les dérivés de formule (II) et leurs stéréoisomères sont commercialisés ou peuvent être obtenus à partir: a) d'aldoses commercialement disponibles: -par des réactions d'épimérisation par application ou adaptation des méthodes décrites dans Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958) notamment en milieu basique au moyen d'une solution aqueuse diluée de soude (0,03 à 0.05%), à une température comprise entre 20 et 40"C, -par des réactions d'allongement de chaîne par application ou adaptation des méthodes décrites dans The Carbohydrates , éditeurs: W. Pigman et D. Horton, Academic Press, New-York, Volume IA, 133 (1972) et notamment en formant la cyanhydrine de l'aldose de départ (par exemple par action du cyanure de sodium en solution aqueuse, à une température comprise entre 10 et 30"C et en présence de soude, à un pH voisin de 9) puis hydrolyse de la fonction nitrile ainsi formée en acide correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans Organic Synthesis volume I page 436 et volume III page 85 (par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique ou d'acide sulfurique concentré, en solution aqueuse, à une température comprise entre 20"C et la température de reflux du milieu réactionnel), puis réduction de la fonction acide carboxylique en aldéhyde correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans J. Am. Chem. Soc. 71, 122 (1949) notamment à l'aide d'un borohydrure d'un métal alcalin (le borohydrure de sodium par exemple), en solution aqueuse à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, - par des réactions de racourcissement de chaînes par application ou adaptation des méthodes décrites dans The Carbohydrates , éditeurs: W. Pigman et D. Horton, Academic Press, New-York, Volume lB, 1980, page 929 ou Chem. Ber., 83, 559 (1950) et notamment en transformant la fonction aldéhyde de l'aldose en hydroxylamine correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans Organic Synthesis volume Il page 314 (par exemple à l'aide de chlorhydrate d'hydroxylamine, en solution aqueuse et en présence d'une base telle que le carbonate de sodium à une température comprise entre 20 et 50"C), puis action du 3,4-dinitrofluorobenzène en présence de dioxyde de carbone et d'une base telle le d'hydrogénocarbonate de sodium en solution aqueuse et d'un alcool aliphatique (alcool isopropylique par exemple), à une température comprise entre 50 et 80"C, b) d'alcools allyliques correspondants par application ou adaptation des méthodes décrites dans Science, 220, 949 (1983) et notamment à l'aide d'hydroperoxyde de terbutyle en présence d'un complexe de titane (IV) tel que le complexe isopropylate de titane (IV) et tartrate de dialkyle optiquement pur (le tartrate de diéthyle par exemple), suivi de l'action successive de thiophénolate de sodium, d'acide para-chloroperbenzoïque dans l'anhydride acétique et d'hydrure de diisopropylaluminium. Les dérivés de formule (II) peuvent également être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans J. Am. Chem. Soc., 113(21), 8137 (1991), Chem. Pharm. Bull., 35(7), 2894 (1987), Carbohydr. Res., 154,127 (1986), Sen'i Gakkaihi, 35(12) 525 (1979), Chem. Ber., 101(7), 2294 (1968), J. Carbohydr. Chem., 3(2) 219 (1984) et Tetrahedron, 40(12) 2233 (1984) et les brevets WO 9310137 et WO 89-US51089029. Les différents stéréoisomères des composés de formule (I) sont obtenus à partir des stéréoisomères correspondants des intermédiaires (II). Parmi ces stéréoisomères, on utilise de préférence le 3-méthoxy-D-glucopyranose, le 3fluoro-3-déoxy-D-glucose, le 4-fluoro-4-déoxy-D-glucose, le 6-amino-6-déoxy D-glucose, I'acide D-glucuronique, I'acide D-galacturonique, le Dglucuronamide et le 3-déoxy-D-glucose. II est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupes protecteurs des fonctions amino, hydroxy et carboxy afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amino on peut citer les carbamates de tert-butyle ou de méthyle qui peuvent être régénérées au moyen d'iodotriméthylsilane. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction hydroxy, on peut citer les trialkylsilyle (triéthylsilyle par exemple), benzyle. Comme groupes protecteurs des fonctions carboxy, on peut citer les esters (méthoxyméthylester, tétrahydropyranylester, benzylester par exemple), les oxazoles et les 2-alkyl-1 3-oxazolines. D'autres groupes protecteurs utilisables dans ces procédés sont également décrits par W. GREENE et coll., Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, Jonh Wiley & Sons et P.J. KOCIENSKI, Protecting groups, éditeur Thieme Verlag (1994). Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation par exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple). Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Ces sels font également partie de l'invention. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-ss- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate Les composés de formule (I) préférés sont les suivants - 4-[6-(2,3,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4-méthoxy-butane-1 ,2,3-triol, - 4-[6-(2,3,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4-fluoro-butane-1,2,3-triol, - 1-16-(2-fluoro-3,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2-fluoro-butane-1,3,4-triol, - 1 -[6.(2,3-dihydroxy-4-amino-butyl)-pyrazin-2-yl]-4-amino-butane-1 ,2 3-4- triol, -Acide 4-[6-(2,3-dihydroxy-4-carboxy)-pyrazin-2-yl]-2,3,4-trihydroxy- butanoïque, - 4-[6-(2,3-dihydroxy-4-carbamoyl)-pyrazin-2-yl]-2,3,4-trihydroxy-butanamide, - 4-[6-(2,3,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 ,2,3-triol, leurs stéréoisomères et leurs sels avec un acide minéral ou organique. Plus particulièrement, les composés de formule (I) préférés sont les suivants: - 4-[6-(2S,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4R-méthoxy-butane-1,2R,3S- triol, - 4-[6-(2R,3 R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4S-méthoxy-butane-1 ,2R,3R- triol, 4-[6-(2S,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4S-méthoxy-butane- 1 ,2R,3S- triol, - 4-[6-(2S,3R,4-tri hydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl-4R-fluoro-butane-1 ,2R ,3R-triol, - 1 -[6-(2S-fluoro-3R ,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S-fluoro-butane- 1 R,3R,4-triol, - 4-[6-(2R,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4S-fluoro-butane-1,2R,3R-triol, - 1 [6-(2S,3R-dihydroxy-4-amino-butyl)-pyrazin-2-yl]-4-amino-butane- 1 R,2R,3R-4-triol, - 1 -[6-(2S,3S-dihydroxy-4-amino-butyl)-pyrazin-2-ylj-4-amino-butane- 1 R,2R,3S-4-triol, - Acide 4-[6-(2S,3S-dihydroxy-4-carboxy)-pyrazin-2-yl]-2S,3S,4R-trihydroxy- butanoique, - Acide 4-[6-(2R,3S-dihydroxy-4-carboxy)-pyrazin-2-yl]-2S,3R,4R-trihydroxy- butanoïque, - 4-[6-(2S,3S-dihydroxy-4-carbamoyl)-pyrazin-2-yl]-2S,3S,4R-trihydroxy- butanamide, - 4-[6-(2S,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 ,2R,3S-triol, - 4-[6-(2R,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 ,2R,3R-triol, et leurs sels avec un acide minéral ou organique. Les exemples suivants illustrent l'invention EXEMPLE 1 A une solution de 2 g de 3-méthoxy-D-glucopyranose dans 3,4 cm3 d'eau distillée on ajoute 3,2 g de formiate d'ammonium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux sous agitation à une température d'environ 100 C pendant 2 h. Après refroidissement à une température d'environ 25"C, le mélange est dilué avec 25 cm3 d' acétate d'éthyle et décanté. La phase aqueuse est lavée avec 25 cm3 d'acétate d'éthyle, puis concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 70"C. Le résidu est repris dans 100 cm3 d'méthanol absolu puis agité pendant 24 h. Le précipité ainsi obtenu est filtré sur verre fritté, lavé plusieurs fois avec de l'méthanol absolu et le filtrat est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 45"C (opération répétée une fois). L'huile résiduelle est chromatographiée sur une colonne de 160 g de silice (0,02-0,05 mm) éluée avec un mélange eau/éthanol 1:199 en volumes à pression atmosphérique et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 55"C. On obtient ainsi le 4-6-(2S,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2- yl]-4R-méthoxy-butane- ,2R,3S-triol. Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ce sont des hypoglycémiants. L'activité hypoglycémiante des composés de formule (I) a été déterminée sur la réponse hyperglycémique à l'administration de glucose par la voie orale chez la souris normoglycémique, selon le protocole suivant Des souris Swiss albinos pesant entre 22 et 26 g sont laissées à jeûn pendant 2 heures. A la fin de cette période, la glycémie est mesurée et, immédiatement après, une dose de glucose (2 g/kg) est administrée par voie orale. Trente minutes plus tard, la glycémie est mesurée encore une fois. Les souris qui répondent par une hyperglycémie supérieure à 170 mg/dl sont sélectionnées et utilisées pour détecter l'activité hypoglycémiante des composés selon l'invention. Les souris ainsi choisies sont réparties en groupes d'au moins 10 animaux. Des groupes distincts reçoivent un volume de 0,4 ml de produit ou de son véhicule une fois par jour par tubage gastrique. Le traitement dure 4 jours. Au 4 éme jour, après le dernier traitement, les animaux reçoivent une dose de glucose (2 g/kg) et la glycémie est mesurée 20 à 40 minutes plus tard. Le pourcentage d'inhibition de la réponse hyperglycémique à l'administration de glucose est calculée par rapport à la réponse mesurée dans le groupe traité par le véhicule. Dans ce test, les composés selon l'invention présentent un pourcentage d'inhibition de la glycémie supérieur ou égal à 10%. Les composés de formule générale (I) selon l'invention présentent une faible toxicité. Leur DL50 est supérieure à 2000 mg/kg par voie orale chez la souris. En thérapeutique humaine, ces produits sont utiles dans la prévention et le traitement du diabète et notamment du diabète de type Il (NID diabète), du diabète de l'obèse, du diabète de la cinquantaine, du diabète métapléthorique, du diabète du sujet âgé et du diabète léger. Ils peuvent être utilisés en complément de l'insulinothérapie dans le diabète insulino dépendant où ils permettent de diminuer progressivement la dose d'insuline, le dia bète instable, le diabète insulinorésistant, en complément des sulfamides hypoglycémiants quand ceux-ci ne déterminent pas de baisse suffisante de la glycémie. Ces produits peuvent être utilisés également dans les complications du diabète telles que les hyperlipémies, les troubles du métabolisme lipidique, les dyslipémies, l'obésité. Ils sont aussi utiles dans la prévention et le traitement des lésions d'athérosclérose et leurs complications (coronopathies, infarctus du myocarde, cardiomyopathies, évolution de ces trois complications vers l'insuffisance ventriculaire gauche, artériopathies diverses, artérites des membres inférieurs avec claudication et évolution vers les ulcères et la gangrène, insuffisance vasculaire cérébrale et ses complications, impuissance sexuelle d'origine vasculaire), la rétinopathie diabétique et de toutes ses manifestations (augmentation de la perméabilité capillaire, dilatation et thrombose capillaire, microanévrismes, shunt artérioveineux, dilatation veineuse, hémorragies ponctiformes et maculaires, exudats, oedèmes maculaires, manifestations de la rétinopathie proliférante néovaisseaux, cicatrices de rétinite proliférante, hémorragies du vitrée, décollement de la rétine), la cataracte diabétique, la neuropathie diabétique dans ses diverses formes (polyneuropathies périphériques et ses manifestations telles que paresthésies, hyperesthésies et douleurs, mononeuropathies, radiculopathies, neuropathies autonomes, amyotrophies diabétiques), les manifestations du pied diabétique (ulcéres des extrémités inférieures et du pied), la néphropathie diabétique dans ses deux formes diffuse et nodulaire, I'athéromatose (élévation des HDL lipoproteïnes favorisant l'élimination du cholestrérol à partir des plaques d'athérome, baisse des LDL lipoproteines, baisse du rapport LDUHDL, inhibition de l'oxydation des LDL, diminution de l'adhésivité plaquettaire), des hyperlipémies et des dyslipémies (hypercholestérolémies, hypertriglycéridémies, normalisation du taux des acides gras, normalisation de l'uricémie, normalisation des apoprotéïnes A et B), de la cataracte, de l'hypertension artérielle et ses conséquences. Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé selon l'invention ou une combinaison de ces produits, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylènegiycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple 'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 150 mg et 600 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 50 mg à 200 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Produit actif.... 50 mg - Cellulose .. 18 mg - Lactose ... 55 mg - Silice colloïdale... . . 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique.... . 10 mg -Talc... . . mg - Stéarate de magnésium.... 1 mg EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Produit actif . 50 mg - Lactose.... . ....104 mg - Cellulose . . 40 mg -Polyvidone... . .. 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique . 22 mg -Talc... .. 10 mg - Stéarate de magnésium 2 mg - Silice colloïdale... . . . . 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Produit actif 50 mg - Acide benzoïque 80 mg - Alcool benzylique . .. 0,06 ml - Benzoate de sodium .. 80 mg - Ethanol à 95 %.. . .. 0,4 ml - Hydroxyde de sodium... 24 mg - Propylène glycol..... .. . 1,6 ml - Eau.... .....q.s.p. 4 ml L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement ou la prévention du diabète et des complications du diabète. REVENDICATIONS 1 - Composés de formule: dans laquelle soit R1 représente une chaîne -CH(Ra)-CHOH-CHOH-CH2OH et R2 représente une chaîne -CH2-CHOH-CHOH-CH20H, soit R1 représente une chaîne -CHOH-CHF-CHOH-CH20H et R2 représente une chaîne -CH2-CHF-CHOH-CH20H, soit R1 représente une chaîne -CHOH-CHOH-CHOH-Rb et R2 représente une chaîne -CH2-CHOH-CHOH-Rb, soit R1 représente une chaîne -CH2-CHOH-CHOH-CH2OH et R2 représente une chaîne -CH2-CHOH-CHOH-CH2OH, Ra représente un radical alcoxy (1-6 C en chaîne droite ou ramifiée) ou un atome de fluor, Rb représente un radical carboxy, -CO-NH2 ou -CH2-NH2. leurs stéréoisomères et leurs sels avec un acide minéral ou organique. 2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 choisis parmi les composés suivants: - 4-[6-(2, 3,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-ylj-4-méthoxy-butane-1 ,2,3-triol, - 4-[6-(2,3,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4-fl uoro-butane-1 ,2,3-triol, 1 -[6-(2-fluoro-3,4-di hydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-24îuoro-butane-1 3,4-triol, - 1-[6-(2,3-dihydroxy-4-amino-butyl)-pyrazin-2-yl]-4-amino-butane-1,2,3-4- triol, - Acide 4-[6-(2, 3-dihydroxy-4-carboxy)-pyrazin-2-yl]-2,3 ,4-tri hydroxy- butanoïque, - 4-[6-(2,3-dihydroxy-4-carbamoyl)-pyrazin-2-yl]-2,3,4-trihydroxy-butanamide, - 4-[6-(2,3,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1,2,3-triol, leurs stéréoisomères et leurs sels avec un acide minéral ou organique. 3 - Composés selon la revendication 1 choisis parmi les composés suivants - 4-[6-(2S,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4R-méthoxy-butane- 1 ,2R,3S- triol, - 4-[6-(2R,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4S-méthoxy-butane-1 ,2R,3R- triol, - 4-[6-(2S,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4S-méthoxy-butane-1,2R,3S- triol, - 4-[6-(2S,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4R-fluoro-butane-1 ,2R,3R-triol, - 1 -[6-(2S-fluoro-3R ,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S-fluoro-butane- 1 R,3R,4-triol, - 4-[6-(2R,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4S-fluoro-butane-1 ,2R ,3R-triol, - 1 -[6-(2S,3R-dihydroxy-4-amino-butyl)-pyrazin-2-yl]-4-amino-butane- 1 R,2R,3R-4-triol, - 1 -[6-(2S,3S-dihydroxy-4-amino-butyl)-pyrazin-2-yl]-4-amino-butane- 1 R,2R,3S-4-triol, - Acide 4-[6-(2S,3S-dihydroxy-4-carboxy)-pyrazin-2-yl]-2S,3S,4R-trihydroxy- butanoique, - Acide 4-[6-(2R ,3S-dihydroxy4-carboxy)-pyrazin-2-ylj-25,3R,4R-trihydroxy- butanoique, 4-[6-(2S, 3S-dihydroxy-4-carbamoyl)-pyrazin-2-yl]-2S,3S,4R-trihydroxy- butanamide, - 4-6-(2S,3R,4-trihydrnxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 ,2R ,3S-triol, - 4-[6-(2R, 3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 ,2R ,3R-triol, et leurs sels avec un acide minéral ou organique 4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir le formiate d'ammonium sur un dérivé de formule OHC-CHOH-Rc (Il) dans laquelle Rc représente une chaîne -CH(Ra)-CHOH-CHOH-CH2OH, -CHOH-CHF-CHOH-CH2OH, -CHOH-CHOH-CHOH-Rb ou CH2-CHOH-CHOH-CH2OH, Ra représente un radical alcoxy (1-6 C en chaîne droite ou ramifiée) ou un atome de fluor et Rb représente un radical carboxy, -CO-NH2 ou -CH2-NH2 ou un de ses stéréoisomères, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. 5 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou un de ses stéréoisomères ou un de ses sels avec un acide minéral ou organique. 6 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 2 ou un de ses stéréoisomères ou un de ses sels avec un acide minéral ou organique. 7 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 3 ou un de ses stéréoisomères ou un de ses sels avec un acide minéral ou organique. 8 - Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3 ou un de ses stéréoisomères ou un de ses sels avec un acide minéral ou organique pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement ou la prévention du diabète et des complications du diabète.