Brevet FR2766841A1 — publié le 19990205

La mucoviscidose, aussi parfois dénommée fibrose kystique, est réputée causée par des mutations dans le gène codant pour la protéine dite CFTR, selon l'abréviation de l'expression anglaise Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (Régulateur de la conductance transmembra-naire de la Fibrose Kystique). La séquence nucléique codant pour cette protéine CFTR qui comporte 1480 résidus d'acides aminés, a été clonée et identifiée par Riordan J.R. et al., Identification of the Cystic Fibrosis Gene: Cloning and Characterization of Complementary DNA (1989) Science 245:1066-1072. La séquence codante pour la protéine CFTR est également reproduite dans la figure 1 de la demande PCT WO/9102796 rendue publique le 7 mars 1981 et dont Riordan lui-même est aussi l'un des co-inventeurs. Cette demande PCT -et d'autres qui ont suivi- décrivent effectivement le clonage de la séquence codante et son expression dans un certain nombre d'organismes. Selon une hypothése récurrente dans la littérature scientifique, la protéine CFTR normale posséderait une fonction dite canal chlore ou canal à ions chlorure , en d'autres termes réglerait des transferts d'anions, plus particulièrement d'ions chlorure (Cl-), hors des cellules épithéliales, vers l'extérieur, sous l'effet de sa phosphorylation par une protéine kinase dépendant de L'VAMP cyclique (cAMP) ou protéine-kinase C (Riordan, J.R. et al. (1989) Science 245:1066-1073; Frizzell, R.A. et al. (1986) Science 233:558-560; Welsh, M.J. and Liedtke, C.M. (1986) Nature 322:467; Li, M. et ai. (1988) Nature 331:358-360; Hwang, T-C. et al. (1989) Science 244:1351-1353). A 37"C, la protéine CFTR passerait aussi du réticulum endoplasmique à l'appareil de Golgi, et de là dans 12 membrane plasmique comme rappelé par Ko et al., (1997) Biochemistry 36:5053-5064, qui renvoient eux-mêmes à des auteurs antérieurs. De nombreuses mutations de la CFTR ont été observées chez des patients atteints de mucoviscidose. Des études épidémiologiques effectuées dans des populations atteintes ont révélé dans approximativement 70% des cas une mutation CF (abréviation de l'expression anglaise Cystic Fibrosis ) ou délétion des 3 nucléotides codant pour le résidu phénylalanine à la position 508 de la séquence en acides aminés de la CFTR. Le site de cette mutation se trouverait localisé plus particulièrement dans la région dite NBF1 (abréviation de l'expression anglaise Nucleotide Binding Fold I (ou Région repliée de nucléotides)) qui contiendrait le premier domaine de fixation de l'ATP dans CFTR et qui, selon Ko et al. déjà cité s'étendrait du résidu Phénylalamine 433 (P433) au résidu Sérine 589 (S589). Cette mutation est souvent tenue pour responsable d'un défaut de repliement du domaine NBF1 dans les cellules alors CF-défectives des patients, défaut qui entraînerait un blocage de la CFTR ainsi mutée (dénommée AF508) dans les organelles intracellulaires (golgi, reticulum endoplasmique), puis sa destruction avant qu'elle ait pu achever sa maturation posttraductionnelle. Et c'est bien la déficience de la fonction canal à ions chlorure que vise à détecter le test dit de la sueur , qui mesure la sécrétion du chlore dans un liquide biologique issu du patient concerné, à l'appui d'un diagnostic de la mucoviscidose. La corrélation souvent faite entre des phénomènes cliniques observés chez nombres de malades et les mutations observées dans le gène codant pour la CFTR, est à l'origine de l'une des voies déjà proposées pour le traitement de la mucoviscidose, en l'occurrence la voie fondée sur la thérapie génique, aux fins de transférer un ADN codant pour une CFTR intacte dans les cellules sous une forme permettant alors son expression même dans des cellules CF-défectives, en particulier dans les cellules épithéliales des voies respiratoires des patients. Ainsi des essais mettant en oeuvre un complexe d'ADN codant pour la CFTR et de lipides cationiques ont-ils été administrés à des souris par voie intra-trachéale aux fins d'obtenir leur admission directe dans les poumons (Yoshimura et al. Nucleic Acid Research, 20:3233-3240,1992) ou encore par aérosol, Stribling et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 89:1127711281, 1992). On a également constaté que l'administration du gène codant pour la CFTR complexé avec des lipides cationiques à une souris modèle souffrant de mucoviscidose, avait pour effet la correction du défaut de la fonction du canal à ions chlorure (Hyde et al., Nature 362:250-255, 1993). II a aussi été proposé, par exemple dans les demandes internationales WO 95113365 et WO 96/13598 d'induire l'expression dans les cellules CF des patients à traiter, d'un gène CFTR entier apporté de l'extérieur, ce gène ayant au préalable été incorporé sous le contrôle d'éléments de régulation appropriés dans des vecteurs, par exemple des adénovirus ou rétrovirus génétiquement modifiés, de préférence défectifs mais encore capables d'infecter ces cellules, d'y transférer le gène CFTR, celui-ci étant alors apte à s'y exprimer sous le contrôle des susdits éléments de régulation. Ces méthodes se révèlent en général sinon inefficaces, à tout le moins insuffisantes. Mais comme le remarquent les auteurs de la demande PCT WO 95/25796, les vecteurs viraux de ce type ne peuvent héberger ou empaqueter que des gènes étrangers ou exogènes de tailles restreintes, au plus 4,5 Kb. Or l'ADN codant pour la CFTR naturelle atteint cette taille limite, ce qui en rend l'expression aléatoire dans les cellules infectées, sous le contrôle des promoteurs viraux correspondants. A cette difficulté s'en ajoute une autre apparemment majeure, à savoir la faible solubilité du produit d'expression dans le milieu cytoplasmique des cellules en cause. S'y ajoute enfin le caractère vraisemblablement immunogénique des produits d'expression à hauts poids moléculaires éventuellement formés. Aussi, les auteurs de la demande WO 95/25796 ont-ils proposé de remplacer le gène entier par un gène tronqué d'une partie significative de la région C-terminale de la CFTR, sous réserve cependant, que la suppression de cette région C-terminale ne s'accompagne pas de la perte des propriétés biologiques du type canal à ions chlorure, caractéristiques de la CFTR humaine naturelle, ou encore des propriétés fonctionnellement analogues de la CFTR entière recombinante. Selon les auteurs de la demande, une protéine tronquée recombinante encore susceptible d'exercer ses fonctions doit normalement comprendre: - la séquence MSD (abréviation de l'expression anglaise Membrane Spanning Domain ou Domaine s'étendant à travers la membrane ) qui s'étend approximativement entre les résidus acides aminés 76 à 360 (à compter du résidu N-terminal de la protéine CFTR), - le domaine MBD1 (abréviation anglaise de l'expression Nucleotide Binding Domain-1 ou domaine nucléotidique de fixation-l) qui s'étend approximativement du résidu 360 au résidu 708 de la CFTR entière, et enfin - le domaine régulateur R qui s'étend approximativement des résidus aminoacides 590 à 830 de la CFTR, ce domaine étant réputé assurer au repos, la fermeture du canal à ions chlorure et son ouverture sous l'effet d'une phosphorylation par la protéine kinase cAMP-dépendante ou protéine kinase C. En particulier une protéine recombinante comportant les 884 aminoacides N-terminaux de la CFTR exercerait encore les fonctions requises de canal à ions chlorure et de régulateur de l'ouverture et de la fermeture de ce canal. Mais à supposer que l'on puisse effectivement obtenir une meilleure expression avec de telles CFTR amputées de leurs régions C terminales, on ne peut manquer de constater la taille encore importante des produits d'expression susceptibles d'être obtenus, et par conséquent d'anticiper la persistance d'un caractère immunogène rendant son utilisation plus qu'aléatoire dans des essais de thérapie génique. On remarquera aussi que cette proposition de thérapie génique, qui ne mettrait en oeuvre que le gène tronqué de la CFTR répondant aux conditions décrites dans le brevet WO 95/25796, lie encore l'efficacité du traitement au rétablissement de la seule fonction de canal à ions chlorure exercée chez des sujets sains par une protéine CFTR fonctionnelle. C'était cependant omettre que si le défaut de transport des ions chlorure constitue effectivement une manifestation clinique souvent observée chez des patients atteints de mucoviscidose, d'autres manifestations également observées restent à ce jour inexpliquées. L'invention découle précisément de la constatation que le traitement de la mucoviscidose passerait en grande partie par une approche thérapeutique différente, car, comme cela a été mis en évidence par les inventeurs, la CFTR jouerait aussi un rôle particulièrement important dans le transport actif du glutathion (GSH), de sorte que la mucoviscidose pourrait aussi être liée de façon importante à des mutations ou autres causes qui perturberaient la capacité de la CFTR à exercer une fonction de transporteur du glutathion. L'invention concerne donc des fragments d'ADN dont les séquences, incluant des séquences issues du gène codant pour la CFTR, sont choisies parmi celles qui codent pour une fonction de transport actif de glutathion. Et l'invention s'intéresse tout particulièrement à des fragments de tailles plus réduites que celles des fragments d'ADN dont l'utilisation en thérapie génique pour le traitement de la mucoviscidose a déjà été évoquée dans la littérature technique ou scientifique. C'est en effet à la faveur: - d'une part, de la découverte de propriétés particulières d'un polypeptide de fusion contenant une partie de la séquence de la CFTR, qui avait été produit dans le cadre d'études visant à l'étude de la structure tridimensionnelle de la séquence codant pour le domaine NBF-1, et - d'autre part, d'observations relatives à une amélioration clinique durable des symptômes liés à la mucoviscidose chez un patient également cancéreux traité par une chimiothérapie, qui s'était accompagnée d'une surexpression de la protéine dite MRP (abréviation anglaise de Multidrug Resistance Associated Protein (Protéine associée à une résistance aux drogues multiples)), que les inventeurs ont été conduits à la découverte, qui est à la base même de l'invention. L'étude de la structure tridimensionnelle de la séquence codant pour le domaine NBF1 -en particulier aux fins d'étudier l'effet de la mutation aF5o8 présumée responsable du défaut de repliement de la CFTR dans le domaine NBF1- impliquait l'obtention préalable de quantités importantes de protéine pure, soluble et stable (quelques dizaines de mg). De telles quantités n'étant pas accessibles par purification de la protéine naturelle, les inventeurs avaient donc entrepris de produire NBF1 (dans sa définition initiale) par clonage dans un système d'expression vivant (E-colt), sous forme d'une protéine de fusion avec la GST (Glutathion-S-Transférase). Ce choix avait initialement pour but d'utiliser la capacité de reconnaissance spécifique de glutathion S-transférase par le glutathion pour purifier la protéine recherchée (GST-NBF1) de l'ensemble des protéines bactériennes. A cette fin, une séquence issue du gène de la CFTR (séquence R450-1586) et contenant la séquence de nucléotides codant pour la séquence NBF1 a été insérée dans un plasmide permettant la transformation de bactéries E.coli et l'expression dans celles-ci de la séquence d'insertion dans les bactéries transformées, par exemple un plasmide du type pGEX-KT. La mise en culture de la souche de E.coli ainsi transformée a effectivement conduit à une surproduction d'une protéine de fusion de la NBF1 et de la glutathion-S-transférase (GST). Les rendements obtenus étaient de 5 mg/l de culture. La protéine soluble obtenue a été séquencée. Elle a été reconnue par les anticorps anti-NBF1 et fixait également l'ATP. Une coupure à la thrombine a permis de préparer les domaines NBF1 libres qui présentaient les mêmes caractéristiques. Cependant, il n'est pas possible de séparer la GST et le domaine NBF1 sur colonne d'affinité greffée avec du glutathion (GSH): bien que parfaitement séparées sur gel d'électrophorèse, les deux protéines NBF1 et GST co-éluaient sur colonne de GSH immobilisée. L'activité de la protéine de fusion a été vérifiée par fluorescence: une affinité pour un dérivé fluorescent de l'ATP (le TNP ATP) a en effet été observée. Cependant, de multiples essais de purification du domaine NBF1, isolé de la GST, par clivage à la thrombine sont restés infructueux. Par ailleurs, la protéine GST-NBF1 a pu être clivée sélectivement et quantitativement, triais le domaine NBF1 seul s'est alors révélé être instable. Il avait une forte tendance à former des agrégats. Ces résultats ont conduit les inventeurs à reconsidérer ou réévaluer la définition du domaine NBF1, tel qu'il avait été décrit par Riordan. En effet, la définition d'un domaine doit correspondre à une entité stable, caractérisée par un repliement propre codant pour sa fonction, et dont la stabilité est indépendante de la protéine complète (ici CFTR) à laquelle ce domaine appartient. Pour assurer ce repliement, les limites choisies pour NBF1 doivent contenir l'ensemble des éléments de structure secondaire (hélices et feuillets) nécessaires à la stabilisation du domaine dans sa conformation native. Or, la CFTR appartient à la famille des transporteurs ABC (ATP Binding Cassette) qui forment l'une des plus grandes familles de protéines membranaires (AI 1.96), retrouvées tant chez les eucaryotes que chez les procaryotes. Ces protéines sont en général des transporteurs actifs qui hydrolysent I'ATP pour fournir le potentiel chimique nécessaire au transport. Chez les eucaryotes elle transportent des molécules (ions, vitamines, peptides, sucres, drogues, etc...) à travers toutes les membranes. Leur organisation globale présente des caractères communs: régions (TM) qui participent à la sélection de l'entité chimique à transporter, et domaines de fixation des nucléotides. Ces gènes sont souvent issus de la fusion entre deux demi gènes . La topologie globale est alors: (TM1)-(NBF1)-(TM2)-NBF2). Et de fait la CFTR appartient plus particulièrement à la sous famille CFTR/MRP, et possède une similarité de séquence d'environ 50 % avec la protéine MRP humaine (Multi-drug Resistance associated Protein). Elle est également très proche de la protéine YCFî (Yeast Cadmium resistance Factor 1) qui confère à la levure Saccharomyces cerevisiae la résistance aux ions cadmium (Tom.96). Dans une moins grande mesure elle est également proche de STE6 (de la sous famille MDR/TAP) et qui transporte la phéromone facteur a chez la levure Saccharomyces cerevisiae (Tom.93), et de MDR humain (Multi-drug Resistance protein), ou encore l'ATPase-F1 de boeuf, seule protéine de structure connue dans la famille des ABC protéines (Abr.94). Et c'est parce que la structure de l'ATPase de boeuf est connue que les inventeurs ont choisi ses domaines NBF en tant que structure de référence pour la réévaluation également du domaine de la NBF1 de la CFTR. II est découlé de ce choix, discuté dans deux publications récentes (Ann.97a, Ann.97b), un modèle de structure 3D pour NBF1, construit par homologie avec la structure de l'ATPase-F1 de boeuf, méthode développée dans (Pat.96), permettant entre autre: 1. de rendre compte du phénotype lié à la mutation Au508, contrairement aux modèles précédents (Hyd.90, Mim.91); 2. de rendre compte du rôle clé de la séquence consensus LSGGQ, très conservée dans les protéines ABC; 3. de redéfinir les limites du domaine NBF1 -ci-après NBF1 revisité qui est désormais considéré comme s'étendant approximativement du 430e résidu d'acide aminé jusqu'à approximativement le résidu 650 (empiétant d'environ 70 résidus sur le domaine R, dans sa définition initiale) de la séquence de la CFTR. Ce dernier point découle directement de l'hypothèse d'un repliement comparable pour les régions NBF de l'ATPase-F1 de boeuf et de la CFTR. L'argument principal est que la famille des transporteurs ABC forme un groupe homogène bien distinct des autres protéines liant l'ATP, dont les membres sont issus d'une évolution divergente. Dans ce cadre, ces protéines doivent présenter un repliement comparable dans leurs régions conservées (typiquement, dans les briques élémentaires NBF). II est alors licite de modéliser la structure d'une de ces protéines à partir de la structure connue d'une autre. Le modèle de structure ainsi construit pour le domaine NBF1 de CFTR, par homologie avec la structure connu des domaines de fixation des nucléotides de l'ATPase-F1 de boeuf (Abrahams J.P., Jeslie A.G.W., Lutter R., Walker J.F. (1994) Nature 370:621-628), selon la méthode décrite par Annereau et al. (FEBS Letters, (1997) 407:303-308), comprend un coeur hydrophobe constitué d'un feuillet ss à 6 brins parallèles, respectivement: L453-S456, N505-S511, N538-G542, D567-D572, R600-V603) Ces feuillets alternent avec 6 hélices a s'organisent de part et d'autre du plan moyen du feuillet ss central, comme montré dans l'article de FEBS Letters, Vol. 407, pp.:303-308, 1997. Des boucles situées en surface du domaine relient les hélices aux feuillets. Et de fait le produit d'expression du fragment correspondant au gène codant pour la CFTR (fragment qui fait lui-même partie de l'invention) s'est avéré stable, ce qu'accrédite les résultats du clonage dans E.coli du nouveau domaine NBF1 (ou domaine NBF1 revisité), dans E.coli en système polyhistidine, c'est-à-dire d'un ADN de fusion codant pour le domaine NBF1 revisité (c'est du fragment codant pour le polypeptide s'étendant de 448e au 650e résidus d'acides aminés de la CFTR) et une queue ne comportant que 6 résidus histidine (on peut considérer alors qu'il est produit seul ). Les taux de production obtenus sont notoirement plus grands que sur le fragment précédent, atteignant pour le système polyhistidine environ 200 mg par litre de culture (dès le premier essai, avant toute optimisation). Ce fragment purifié NBF1 revisité a été purifié en quantités massives, sous forme d'une protéine soluble et stable. L'existence potentielle d'un site de fixation du glutathion dans NBF1 de CFTR pratiquement superposable au site de fixation du glutathion dans la GST est mise en évidence par comparaison de ce modèle avec la structure connue de la GST (Glutathion-S-Transférase), protéine qui présente un site de fixation du glutathion et qui catalyse les réactions d'attaques nucléophiles du glutathion. Les résidus de NBF1 potentiellement impliqués dans la fixation du glutathion se situent dans une région formant une crevasse aux extrémités de brins impliqués dans un feuillet Q (voir l'article de FEBS letter). Ces résidus sont situés plus précisément dans des boucles, aux extrémités N-terminales des feuillets 1 à 4 de la structure de NBF1. Ces boucles contiennent les résidus 1448 Q452 (IERGQ), S478-K481 (SEGK), M498-l506 (MPGTIKENI), A566-L568 (ADLVL), A596-T599 (ANKT). La nouvelle définition de NBF1 et le modèle de structure 3D construit, ont permis aux inventeurs de proposer une nouvelle fonction pour CFTR, suggérée par le fait inattendu que NBF1 est retenu sur colonne de glutathion, même après clivage de la protéine de fusion GSTNF1. En effet, la comparaison de ce modèle avec la structure 3D connue de la GST, protéine qui présente un site de fixation du glutathion et qui catalyse les réactions d'attaques nucléophiles du glutathion (Lim.94), met en évidence la présence d'un site de fixation potentiel du glutathion. Des informations fonctionnelles portant sur les deux protéines ABC les plus proches de CFTR (MRP humaine et YCF1 de la levure) semblent conforter cette hypothèse. En effet, il est maintenant établi que MRP exporte les drogues par l'intermédiaire du glutathion, soit sous forme d'adduits directs glutathion-drogue , soit par fixation simultanée ou séquentielle du glutathion et de la drogue (Zarn.95). De même, YCF1 transporte les ions cadmium sous la forme de doubles adduits du glutathion. Ainsi, il semble que CFTR puisse être une pompe à glutathion , comme MRP et YCF1. Or les protéines MRP et MDR humaines sont impliquées dans les phénomènes de multi-résistance aux drogues anti-tumorales (Dea.95). Ces protéines sont capables de transporter activement ces drogues, participant ainsi aux mécanismes de détoxification de la cellule. Leur surexpression est induite par les drogues elles-mêmes, ce qui constitue la principale cause d'échec des traitements des cancers par chimiothérapie. Or il a été montré récemment que la surexpression de CFTR pouvait également être déclenchée par des drogues anti-tumorales, et qu'elle conférait le phénotype de multi-résistance (Ll.95). De là découle aussi l'hypothèse formulée par les inventeurs que la fonction de transporteur du glutathion pourrait être importante et que des mutations susceptibles de la perturber expliqueraient également nombre de symptômes de la mucoviscidose. Le rôle de CFTR comme pompe à glutathion (en plus de son rôle connu de canal chlore) permet aussi une compréhension plus globale de la mucoviscidose (Sto.97). Un déficit de la fonction de transport du glutathion rendrait aussi mieux compte des réactions inflammatoires chroniques et/ou le nombre très élevé de polynucléaires que l'on rencontre souvent dans les voies respiratoires des patients atteints de mucoviscidose, puisque l'on sait que le glutathion joue un rôle central dans le contrôle de la réaction inflammatoire en protégeant les cellules de l'agression des radicaux libres par les polynucléaires neutrophiles et, en outre, qu'il intervient dans la protection vis-à-vis des oxydants tels que les radicaux libres ou les hyperoxydes. De la même façon, ce sont les organes dans lesquels le glutathion est normalement sécrété et dans lesquels il exerce une fonction de détoxification (poumons, intestins, colon) qui sont en général gravement affectés par la mucoviscidose. Un certain nombre d'observations cliniques concordent avec l'hypothèse qui est à la base de l'invention. Le taux de GSH est en effet abaissé dans le sérum et le mucus bronchique des sujets atteints de mucoviscidose. Les organes où CFTR est exprimée le mieux sont ceux où la GSH joue un rôle important et est transportée activement: pancréas, poumon, foie, rein. La fonction hépatique détoxifiante apparaît altérée, fonction dans laquelle la GSH pourrait jouer un rôle central. Ceci se traduit par exemple par une sensibilité particulière des malades à un métal lourd comme le mercure. Des phénomènes de stress oxydatif sont également observés depuis longtemps au niveau pulmonaire. La N-acétyl cystéine, médicament utilisé avec profit pour les patients, est désacétylée en pénétrant dans la cellule, fournissant la cystéine (acide aminé semiindispensable chez l'homme). Et de fait la validité de l'hypothèse trouve d'ores et déjà une confirmation dans l'amélioration durable qui a été constatée au plan de la mucoviscidose chez un malade, âgé de 29 ans, porteur de mucoviscidose (avec signes cliniques depuis la naissance). Le malade traité présentait l'exon 12 de CFTR sur un allèle et, G673X, située dans l'exon 13 sur l'autre allèle. Ce malade présentait, depuis sa naissance en 1968, tous les signes cliniques associés à la maladie: tests de la sueur positifs, sinusites répétées, bronchites répétées, polypes de la fosse nasale etc... En 1989 il a présenté une infection à Pseudomonas aeruginosa, classique dans la mucoviscidose et habituellement pratiquement définitive chez ces malades. En outre, en avril 1993, un fibrosarcome de la cuisse gauche a été diagnostiqué. Le malade a subi un traitement chirurgical et radiothérapique puis une chimiothérapie de juillet à octobre 1993, suivis d'un nouveau traitement en janvier 1994. Plus particulièrement le traitement anti-tumoral a été le suivant: - épirubicine, 110 mg pendant deux jours (J1 et J2) - ifosfamide, 3,3 g pendant cinq jours (J1 à J5); - Filgrastime, 300,ug par jour pendant huit jours (J8 à Jais); sous couvert de: - granisétron, pour la prévention des nausées; - Méthylprednisolone; - Mesna. Trois mois plus tard, le malade a reçu à nouveau six cycles épirubicine et ifosfamide. Le traitement anticancéreux a été efficace. Concernant aussi le tableau clinique de la mucoviscidose, à la suite du traitement chimiothérapique, on a observé les améliorations suivantes: - I'état respiratoire du malade s'est amélioré considérable ment; - son infection par Pseudomonas aeruginosa a disparu: - ses paramètres respiratoires atteignent environ 75 % des valeurs théoriques, - il a recouvré un état respiratoire à peu près équivalent à celui qu'il présentait au début de son adolescence, - il se déclare lui-même guéri de la mucoviscidose. Un test de sueur effectué chez lui au début de l'année 1997 s'est révélé toujours très positif, ce qui signifie que la fonction de canal à ions chlorure n'a pas été rétablie chez ce patient. Cette constatation, liée au fait que le malade se déclare lui-même guéri de la mucoviscidose permet de conclure qu'une autre fonction essentielle a été rétablie par le traitement chimiothérapique. On peut présumer au vu de ce qui précède, que c'est en l'occurrence la fonction de transport du glutathion qui a été considérablement accrue. Comme cela a déjà été indiqué, I'invention vise donc plus particulièrement des fragments d'ADN correspondant à des parties du gène codant pour la CFTR, ces parties codant aussi pour un polypeptide possédant une fonction de transport actif de glutathion. Dans ce qui suit, les séquences d'ADN sont en général définies par référence aux séquences peptidiques qui leurs correspondent, ces séquences peptidiques étant chaque fois, pour la commodité du langage, généralement désignées par l'expression produit d'expression des séquences d'ADN de l'invention. Ces séquences d'ADN peuvent naturellement être reconstituées par le lecteur, notamment en se fondant sur la figure 1 qui, pour l'essentiel, est une reproduction de la séquence du gène codant pour la CFTR qui a été publiée dans l'article de Riordan et al. déjà mentionné ou encore dans la demande PCT WO 91/02796. Dans les définitions des séquences d'ADN -ou de leur produit d'expression- qui suivent, il sera fréquemment fait référence à des régions en aval ou en amont de la séquence d'ADN ou de son produit d'expression auquel l'invention se rapporte. II apparaîtra de façon immédiate qu'une région en amont d'une séquence d'ADN donnée au sein du gène codant pour la CFTR représentée à la figure 1 ou du produit d'expression correspondant est située en amont de l'extrémité 5' de cette séquence d'ADN ou de l'extrémité N-terminale de la séquence en acides aminés du produit d'expression correspondant. A l'inverse, les régions en aval sont celles qui sont situées au-delà de l'extrémité 3' de cette séquence d'ADN ou de l'extrémité C'-terminale de la séquence en acides aminés du produit d'expression correspondant. Egalement de toute évidence, I'indication d'une lettre (dans le système d'identification symbolique des acides aminés mettant en oeuvre une lettre unique pour chacun d'entre eux) suivie d'un indice n fait référence au nième acide aminé qui découle de l'examen de la figure 1 jointe, à compter du premier résidu d'acide aminé de la CFTR. D'une façon générale, la molécule d'ADN conforme à l'invention la plus longue contient une séquence d'ADN dont le produit d'expression a une séquence peptidique en commun avec une partie de celle de la CFTR, cette partie étant essentiellement exempte au moins de la région Nterminale de la CFTR qui s'étend normalement en amont de la région MSD de cette dernière et qui comprend, en particulier, les 360 acides aminés Nterminaux de la CFTR, ou, en variante, toute séquence d'ADN résultant de la modification de la précédente par délétion, substitution ou addition de nucléotides, sous réserve que soit conservée au moins en partie la capacité du produit d'expression correspondant à exercer une fonction de transporteur de glutathion. Par composé transporteur de glutathion , intracellulaire et confère un phénotype de résistance à des médicaments multiples); Biophysical Journal (1995) 69:883-895. On peut aussi avoir recours à la mesure des proportions d'ARNm correspondant à la CFTR dans les cellules épithéliales préalablement prélevées dans un mammifère d'épreuve souffrant de mucoviscidose, telle que la souris, à laquelle avait au préalable été administrée la molécule d'ADN conforme à l'invention à tester, sous le contrôle d'éléments de régulation autorisant la transcription et la traduction de sa séquence d'ADN dans les cellules épithéliales, en particulier dans les conditions décrites par Yoshimura et al., dans l'article identifié plus haut. La mise en évidence d'une expression de la fonction de transporteur de glutathion est alors appréciée par l'accroissement des quantités d'ARNm induites dans les souris traitées par rapport à ce qui est observé dans des souris mucoviscidosiques témoins non traitées, par exemple après quantification des ARNm par rapport à une référence interne de RT PCR mettant en jeu le taux d'ARNm de la ss2-microglobuline, selon la méthode de Lechapt-Zalcman E. et al. décrite dans Resp. J. 1997, M. MDR1-PgP 170 expression in human Bronchus (L'expression de F.MDR1-PgP 170 dans l'appareil bronchique humain ). En variante, on peut également avoir recours pour définir les molécules d'ADN de l'invention au test dont il a déjà été question plus haut. Entre dans le cadre de l'invention, toute molécule d'ADN répondant aux conditions sus-indiquées et qui se caractérise par une conservation de l'affinité du produit d'expression correspondant pour le glutathion, cette affinité pouvant être mise en évidence par la mise en oeuvre du test consistant à cliver le produit d'expression de la molécule d'ADN en cause à I'aide de thrombine en un fragment C-terminal et en un fragment Nterminal, à recueillir le fragment N-terminal et à le mettre en contact avec une colonne d'affinité sur laquelle est greffée du glutathion, l'affinité dudit produit d'expression pour le glutathion découlant alors de ses capacités, analogues à celles de la glutathion-S-transférase, à être fixée sur cette colonne d'activité et à en être éluée. Cependant de préférence, cette molécule d'ADN est plus courte, en particulier caractérisée en ce que son produit d'expression est également essentiellement exempt du côté de son extrémité C-terminale de la séquence en acides aminés de la région de la CFTR qui s'étend normalement en aval de la région R de cette dernière. II suffit même que la séquence en acides aminés du produit d'expression de la susdite séquence d'ADN comprenne elle-même, d'une part et du côté de son extrémité C-terminale, la sous-séquence d'approximativement 80 résidus d'acides aminés (qui étaient auparavant considérés comme appartenant à la région R et qui désormais font partie de la région NBF1 revisitée ) qui, dans la CFTR, s'étend en aval de son 570e résidu d'acide aminé et, d'autre part et dans la direction de son extrémité N-terminale, la région NBF1 de la CFTR, voire seulement d'une partie de celle-ci, pour que soit retenue la capacité du produit d'expression de la susdite séquence d'ADN à exercer ladite fonction de transporteur de glutathion. D'une façon générale, la séquence d'ADN selon l'invention comprend donc pour l'essentiel la région de la séquence codant pour tout ou partie de la région NBF1 revisitée de la CFTR qui s'étend de son extrémité C-terminale jusqu'au delà du site de fixation présumé du glutathion (naturellement dans la direction de lecture inverse de la séquence en acides aminés de cette NBF1 revisitée , c'est-à-dire de son extrémité C-terminale vers son extrémité N-terminale. Une molécule d'ADN préférée est celle dont le produit d'expression possède lui-même une séquence en acides aminés qui s'étend entre approximativement le 430e et le 660e résidu d'acide aminé de la CFTR. Parmi les molécules d'ADN préférées selon l'invention, on citera celles qui sont caractérisées en ce que les séquences en acides aminés de leur produits d'expression respectifs contiennent eux-mêmes, d'une part et du côté de leur extrémité C-terminale, la séquence NLQPDFSSKLMGCDS (N635 à S649) de la CFTR et, d'autre part et dans la direction de leur extrémité N-terminale, un ou plusieurs des sites peptidiques suivants: - ANKT(A596àT599), - ADLVL (A566 à L570), - MPGTIKENI (M498 à 1506), - SEGK (S478 à K481), - IERGQ (1448 à Q4s2), de la CFTR. En particulier, la molécule d'ADN selon l'invention peut être choisie parmi celles possédant une séquence d'ADN caractérisée en ce que la séquence en acides aminés de son produit d'expression inclut, d'une part et à proximité de son extrémité C-terminale, la séquence NLQPDFSSKLMGCDS (N635 à S649) et, d'autre part et à proximité de son extrémité N-terminale: - soit le site peptidique ANKT (A596 à T599), - soit le site peptidique ADLVL (A566 à L570), - soit le site peptidique MPGTIKENI (M498 à 1506), - soit le site peptidique SEGK (S478 à K481), - soit le site peptidique IERGQ (1448 à Q452), de la CFTR. Cela étant, la séquence en acides aminés du produit d'expression de la susdite séquence d'ADN peut encore inclure, en aval du site NLQPDFSSKLMGCDS (N635 à S649) un segment de 10 à 20 résidus d'acides aminés dont la séquence correspond à celle qui suit ce même site aussi dans la CFTR ou encore, à l'amont du susdit site à proximité de son extrémité N-terminale, un segment de 10 à 20 résidus d'acides aminés qui précède ce même site aussi dans la CFTR, ou les deux segments à la fois. Ces segments peuvent aussi être remplacés par des oligonucléotides de liaison (linkers) contenant des sites de restriction facilitant leur incorporation dans un vecteur destiné à les transférer dans des cellules compétentes appropriées. D'une façon générale les ADNs préférés de l'invention sont ceux dont les produits d'expression sont solubles dans l'eau ou dans un sérum physiologique, en particulier à raison d'au moins 0,5, de préférence d'au moins 1 mg/ml d'eau, notamment sous forme de soluté physiologique. L'invention concerne naturellement aussi toute molécule d'ADN de recombinaison, dans laquelle la séquence d'ADN telle qu'elle a été définie ci-dessus se trouve recombinée avec des éléments d'acides nucléiques exogénes, en particulier des molécules recombinantes codant pour une protéine de fusion présentant néanmoins les propriétés biologiques essentielles, telles qu'elles ont été définies plus haut, du produit d'expression de la séquence d'ADN caractéristique des molécules selon l'invention. Une autre catégorie de molécules d'ADN conformes à l'invention sont celles dans lesquelles les éléments d'acide nucléique exogènes sont constitutifs d'un vecteur d'expression, comprenant des éléments de régulations appropriés, ladite séquence d'acide nucléique s'y trouvant à l'état de séquence d'insertion placée sous le contrôle de ces éléments de régulation, ceux-ci autorisant alors l'expression de ladite séquence d'acide nucléique dans un organisme cellulaire compétent. II s'agit en particulier de vecteurs d'expression aptes à transformer des organismes cellulaires compétents aux fins d'assurer l'expression de la séquence d'ADN caractéristique de l'invention, le produit d'expression pouvant ensuite, la cas échéant, être récupéré à partir des cellules en culture, voire même à partir du milieu de culture. II va de soi que l'invention ne saurait être limitée à des vecteurs modifiés par la séquence d'ADN selon l'invention qui ne seraient utilisables qu'à des fins de thérapie génique. Elle étend également ses effets à tout autre forme de vecteurs susceptibles d'être utilisés pour la production du produit d'expression correspondant dans des cellules en culture, en particulier aux fins de produire le produit d'expression recombinant qui pourrait lui-même être directement utilisé, comme cela est envisagé plus loin. II est renvoyé aux descriptions des demandes internationales WO 91/02796 déjà citée, WO 91/10374, WO 92/05273 et WO 93/17040 pour ce qui est d'exemples de vecteurs d'expression qui ont déjà été décrits pour l'expression gène CFTR entier, et à la demande WO 95/25796 déjà mentionnée dans laquelle sont décrits des vecteurs utilisables pour l'expression d'une CFTR dont la région C-terminale avait été tronquée. Ces différents vecteurs sont naturellement également utilisables pour l'expression des séquences d'ADN conformes à la présente invention. Les descriptions de ces demandes de brevet doivent être considérées comme faisant partie de la description de la présente demande pour ce qui est des variantes de vecteurs d'expression utilisables pour la production des produits d'expression des molécules d'ADN conformes à l'invention. Sont d'un intérêt particulier, les vecteurs permettant la transformation de cellules humaines, en particulier de cellules épithéliales. Des vecteurs d'expression particulièrement préférés sont des vecteurs dérivés de virus du type adénovirus ou rétrovirus ou encore de virus apparentés à ceux-ci (virus AAV), dont l'utilisation a déjà été envisagée pour la réalisation de thérapies géniques appliquées au traitement de la mucoviscidose. On mentionnera aussi les demandes internationales WO 95/13365 et WO 96/13598 qui décrivent des vecteurs et plus généralement des techniques applicables à l'expression du gène codant pour la CFTR, à des fins d'application en thérapie génique sous forme de cassettes de transcription et d'expression comprenant la séquence codant pour la CFTR, recombinées avec des séquences régulatrices fonctionnelles in-vivo dans des cellules de mammifères. A nouveau ces techniques sont applicables à l'expression des séquences d'ADN conformes à l'invention (en lieu et place des séquences d'ADN codant pour la CFTR entière) de sorte que les descriptions de ces demandes doivent aussi être considérées comme faisant partie de la description de la présente demande, pour ce qui est de la description de techniques et de vecteurs utilisables à cet effet. Tout indique que l'expression induite in-vivo des molécules d'ADN selon l'invention, qui ont toutes vocation à coder pour un polypeptide ayant une fonction de transporteur de glutathion, peut remédier à une insuffisance à cet égard d'une CFTR endogène en raison des mutations qu'elle porterait et auxquelles semblent devoir être imputés au moins une partie des signes cliniques de la mucoviscidose et, plus généralement, de stimuler une expression endogène de CFTR et, ce faisant, même de rétablir en partie la fonction de canal à ions chlorure, dès lors que celle-ci ne serait pas totaiement annihilée par d'autres mutations affectant cette CFTR endogène. L'effet thérapeutique attendu d'une thérapie génique mettant en oeuvre des séquences d'ADN répondant aux définitions sus-indiquées, peut être d'autant plus grand que les produits d'expression de ces séquences d'ADN sont plus petits, solubles, stables, et d'une immunogénicité propre réduite, voire inexistante dans la pratique. D'une façon générale l'invention concerne aussi toute composition pharmaceutique associant les molécules d'ADN conformes à l'invention, le cas échéant déjà sous forme vectorisée avec des véhicules pharmaceutiques favorisant leur pénétration au sein de cellules humaines et leur expression dans celles-ci. II s'agit de tous types de cellules susceptibles d'être ciblées par des molécules mises en oeuvre directement ou indirectement (par exemple lorsqu'il s'agit de polypeptides générés in situ comme dans le cas de la thérapie génique) dans une thérapie anti-mucoviscidose. II s'agit par exemple des cellules épithéliales, en particulier dans les traitements locaux, par exemple au plan pulmonaire, ou de toutes autres cellules, par exemple les cellules hépatiques, qui sont susceptibles d'intervenir dans l'effet bénéfique du traitement, en particulier lorsqu'il résulte d'un traitement par la voie générale. Celui-ci revêt un intérêt tout particulier dans le cadre de l'invention, compte tenu du mode d'action préféré dont elle tire profit, à savoir l'amélioration de la fonction de transporteur de glutathion. L'invention concerne donc aussi toutes formes de compositions pharmaceutiques appropriées au traitement de la mucoviscidose, permettant le ciblage des cellules choisies et contenant, associée à un véhicule pharmaceutiquement acceptable approprié, une cassette d'ADN comprenant la molécule d'ADN selon l'invention, sous le contrôle d'éléments de régulation aptes à contrôler la transcription et la traduction de sa séquence codante dans des cellules de mammifères, de préférence humaines. Un premier type de compositions préférées sont des compositions pharmaceutiques adaptées à l'administration par voie générale pour les raisons évoquées ci-dessus. D'autres formes de compositions sont adaptées à l'administration par l'intermédiaire des voies respiratoires, des compositions préférées selon l'invention étant alors celles qui peuvent être mises sous forme d'aérosols, nébulisats ou analogues autorisant l'absorption de la composition notamment par inhalation, et l'amenée de ces compositions au contact direct des cellules pulmonaires ciblées. Des exemples de véhicules pharmaceutiques, notamment du type lipides cationiques, particulièrement appropriés à ce mode d'administration et à des fins semblables (en rapport avec des thérapies géniques mettant en oeuvre la CFTR entière) ont déjà été décrits, par exemple dans les demandes internationales WO 93/12240, WO 93/12756 ou WO 93/24640. Il va sans dire qu'ils sont également applicables à la constitution de compositions pharmaceutiques mettant en oeuvre la molécule d'ADN selon l'invention. L'invention concerne enfin aussi les polypeptides eux-mêmes qui sont caractérisés par des séquences en acides aminés telles qu'elles ont été définies plus haut en rapport avec les séquences d'ADN caractéristiques des molécules d'ADN selon l'invention. Ces polypeptides sont en particulier ceux qui ont été produits dans des cellules en culture, après transformation de celles-ci par des vecteurs appropriés contenant des séquences d'ADN codant pour ces polypeptides sous le contrôle d'éléments de régulation appropriés, et récupération des polypeptides d'expression obtenus à partir de ces cultures cellulaires. II a déjà été fait référence plus haut et à titre d'exemples à un certain nombre de demandes de brevet déjà publiées relatives à des systèmes de culture dont l'utilisation a déjà été décrite en rapport avec la production de CFTR recombinante. Les mêmes systèmes peuvent être utilisés avec avantage pour la production des polypeptides définis dans la présente demande. De la même façon, I'invention concerne des compositions pharmaceutiques associant aux susdits polypeptides des véhicules pharmaceutiques appropriés, en particulier du même type que ceux envisagés ci-dessus pour les compositions pharmaceutiques à base de molécules d'ADN. L'invention ne se limite pas à la seule utilisation d'une molécule d'ADN telle qu'elle a été définie ci-dessus, en particulier pour ce qui est de la séquence peptidique qu'elle possède en commun avec le gène de la CFTR. Elle concerne aussi des compositions dans lesquelles à cette molécule d'ADN serait substituée -ou aussi ajoutée-une molécule d'ADN distincte dont le produit d'expression, structurellement différent de celui de la molécule d'ADN, telle qu'elle a été définie plus haut, présenterait lui aussi une fonction de transporteur de glutathion. En particulier seraient utilisables à cet effet des ADNs contenant une région NBF-1 de protéines du type protéine MRP humaine, qui porte aussi une telle information génétique. A titre d'exemple, on mentionnera la séquence d'ADN codant pour la MRP-I humaine décrite par Cole S.P.C. et al., Science 258: 16501654 (1992). De la même façon la protéine MRP humaine ou la région utile à cette fin peut-elle être substituée -ou aussi ajoutée- au produit d'expression de la molécule d'ADN conforme à l'invention, telle qu'elle a été définie plus haut. L'invention n'est finalement limitée, ni à des compositions dont le principe actif serait constitué seulement par une molécule d'ADN conforme à l'invention ou plus généralement par une molécule d'ADN codant pour un polypeptide doté d'une activité de transporteur d'ions glutathion, ou encore des produits d'expression correspondants. Elle concerne aussi des compositions dans lesquelles ce principe actif serait également associé à d'autres, par exemple à une molécule d'ADN distincte ou, selon le cas, à son produit d'expression. Il s'agit, par exemple, de l'ADN entier codant pour la CFTR ou l'ADN tronqué de la demande internationale WO 95/25796, ou le produit d'expression correspondant, aux fins de restaurer une fonction canal à ions chlorure déficiente chez le patient traité de façon peut-être plus marquée que ne l'autoriserait la seule molécule d'ADN selon l'invention. On peut alors de cette façon assurer dans les conditions les plus favorables les restaurations simultanées de la fonction transporteur de glutathion et de la fonction canal à ions chlorure chez les patients concernés. De la même façon l'invention concerne des compositions du type sus-indiqué, par exemple celles dans lesquelles la molécule d'ADN selon l'invention, en particulier celle dérivée du gène codant pour la CFTR serait associée à une séquence d'ADN codant pour la glutathion-Stransférase, tel que celle portée par le gène GSTM1 humain (Zhong S. et al., Biochem. J. 291:41-50 (1993)), en particulier aux fins de potentialiser la fonction transporteur de glutathion de la composition selon l'invention. S'agissant des compositions à base de peptides, I'invention étend donc aussi ses effets à celles qui contiendraient, aux mêmes fins, de la glutathion-S-transférase. Enfin les indications cliniques de l'invention ne sont pas limitées au traitement de la mucoviscidose. Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont également applicables à d'autres affections fréquemment observées chez des patients CF-hétérozygotes, par exemple de l'asthme et des polyarthrites et, plus généralement encore au traitement d'affections attribuables à un déficit de la fonction de transporteur de glutathion. Enfin les molécules d'ADN selon l'invention sont utilisables pour induire une fonction de transporteur de glutathion chez l'animal, par exemple la souris, aux fins de créer des modèles animaux exprimant cette fonction et pour étudier l'effet de composés tiers administrés à ces modèles animaux, que ce soit pour stimuler davantage encore cette fonction de transporteur de glutathion de leurs produits d'expression ou, au contraire, pour apprécier dans quelle mesure ces composés interfèrent avec les fonctions de transporteur de glutathion de ces produits d'expression. REVENDICATIONS 1. Molécule d'ADN contenant: - soit une séquence d'ADN dont le produit d'expression a une séquence peptidique en commun avec une partie de celle de la CFTR, cette partie étant essentiellement exempte au moins de la région N-terminale de la CFTR qui s'étend normalement en amont de la région MSD de cette dernière et qui comprend, en particulier les 360 acides aminés N terminaux de la CFTR, ce produit d'expression étant doté d'une fonction de transporteur de glutathion, - soit une séquence d'ADN résultant de la modification de la précédente par délétion, substitution ou addition de nucléotides, sous réserve que soit conservée au moins en partie la capacité du produit d'expression correspondant à exercer une fonction de transporteur de glutathion. 2. Molécule d'ADN selon la revendication 1, caractérisée en ce que le produit d'expression de la susdite séquence d'ADN est également essentiellement exempt du côté de son extrémité C-terminale, de la région en acides aminés de la région de la CFTR qui s'étend normalement en aval de la région R de cette dernière, et qui comprend en particulier les 650 acides aminés C-terminaux de la CFTR. 3. Molécule d'ADN selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que la séquence en acides aminés du produit d'expression de la susdite séquence d'ADN comprend elle-même, d'une part et du côté de son extrémité C-terminale, la sous-séquence d'approximativement 80 résidus d'acides aminés ou plus qui, dans la CFTR, s'étend en aval de son 570e résidu d'acide aminé et, d'autre part et du côté de son extrémité N-terminale, une partie suffisante de la région NBF1 de la CFTR, voire d'une partie en amont de celle-ci, pour que soit retenue la capacité du produit d'expression de la susdite séquence d'ADN à exercer ladite fonction de transporteur de glutathion. 4. Molécule d'ADN contenant: - soit une séquence d'ADN dont le produit d'expression a une séquence peptidique en commun avec une partie de celle de la CFTR, cette partie étant essentiellement exempte au moins de la région N-terminale de la CFTR qui s'étend normalement en amont de la région MSD de cette dernière et qui comprend, en particulier les 360 acides aminés N terminaux de la CFTR, ce produit d'expression présentant une affinité pour le glutathion - soit une séquence d'ADN résultant de la modification de la précédente par délétion, substitution ou addition de nucléotides, sous réserve que soit conservée au moins en partie l'affinité du produit d'expression correspondant pour le glutathion. 5. Molécule d'ADN selon la revendication 4, caractérisée en ce que le produit d'expression de la susdite séquence d'ADN est également essentiellement exempt du côté de son extrémité C-terminale, de la région en acides aminés de la région de la CFTR qui s'étend en aval de la région R de cette dernière, et qui comprend en particulier les 650 acides aminés C-terminaux de la CFTR. 6. Molécule d'ADN selon la revendication 4 ou la revendication 5, caractérisée en ce que la séquence en acides aminés du produit d'expression de la susdite séquence d'ADN, comprend elle-même, d'une part et du côté de son extrémité C-terminale, la sous-séquence d'approximativement 80 résidus d'acides aminés ou plus qui, dans la CFTR, s'étend en aval de son 570e résidu d'acide aminé et, d'autre part et du côté de son extrémité N-terminale, une partie suffisante de la région NBF1 de la CFTR, pour que soit conservée l'affinité dudit produit d'expression pour le glutathion. 7. Molécule d'ADN selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la séquence en acides aminés du polypeptide d'expression de la susdite séquence d'ADN contient elle-même, d'une part et du côté de son extrémité C-terminale, la séquence NLQPDFSSKLMGCDS (N635 à S649) de la CFTR et, d'autre part et dans la direction de son extrémité N-terminale, un ou plusieurs des sites peptidiques suivants: - ANKT (A596 à T599), - ADLVL (A566 à Lus70), - MPGTIKENI (M498 à 1506), - SEGK (S478 à K481), - IERGQ (1448 à Q452), de la CFTR. 8. Molécule d'ADN selon la revendication 7, caractérisée en ce que la séquence en acides aminés du polypeptide d'expression de la susdite séquence inclut, d'une part et à proximité de son extrémité Cterminale, la séquence NLQPDFSSKLMGCDS (N635 à S649) et, d'autre part et à proximité de son extrémité N-terminale: - soit le site peptidique ANKT (A596 à T599), - soit le site peptidique ADLVL (A566 à L570), - soit le site peptidique MPGTIKENI (M498 à 1506), - soit le site peptidique SEGK (S478 à K481), - soit le site peptidique IERGQ (1448 à Q452), de la CFTR. 9. Molécule d'ADN selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que l'essentiel de la séquence est essentiellement délimitée par les codons de nucléotides qui codent respectivement pour le 430e et le 660e résidus d'acides aminés de la CFTR. 10. Molécule d'ADN selon la revendication 8 ou la revendication 9, caractérisée en ce que la séquence en acides aminés du produit d'expression de la susdite séquence d'ADN inclut encore en aval du site NLQPDFSSKLMGCDS (N635 à S649) un segment de 10 à 20 résidus d'acides aminés dont la séquence correspond à celle qui suit ce même site aussi dans la CFTR ou encore à l'amont du susdit site à proximité de son extrémité N-terminale, un segment de 10 à 20 résidus d'acides aminés qui précède ce même site aussi dans la CFTR, ou les deux segments à la fois. 11. Molécule d'ADN dont la séquence nucléotidique coïncide avec la séquence d'ADN, telle qu'elle a été définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 10. 12. Molécule d'ADN selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que son produit d'expression est soluble, notamment à raison d'au moins 0,5 mg/ml d'eau, par exemple de soluté physiologique, de préférence d'au moins 1 mg/ml de soluté physiologique. 13. Molécule d'ADN selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle est formée d'un ADN de recombinaison entre la susdite séquence d'ADN et une séquence distincte, I'ensemble codant pour une molécule de fusion conservant les propriétés biologiques du produit d'expression de la première. 14. Molécule d'ADN selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle consiste en un vecteur d'expression comprenant des éléments de régulations appropriés, ladite séquence d'acide nucléique s'y trouvant à l'état de séquence d'insertion placée sous le contrôle de ces éléments de régulation, ceux-ci autorisant alors l'expression de ladite séquence d'acide nucléique dans un organisme cellulaire compétent. 15. Molécule d'ADN selon la revendication 14, caractérisée en ce que l'organisme cellulaire compétent comprend des cellules humaines, en particulier des cellules épithéliales ou hépatiques. 16. Molécule d'ADN selon la revendication 14 ou la revendication 15, caractérisée en ce que le vecteur d'expression est un vecteur du type adénovirus, ou rétrovirus, ou de virus qui leur sont apparentés et fonctionnellement analogues à ceux-ci. 17. Molécule d'ADN selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 pour l'application en thérapie génique. 18. Hôte cellulaire, caractérisé en ce qu'il contient la molécule d'ADN selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 sous une forme autorisant son expression au sein de cet hôte cellulaire. 19. Composition contenant la molécule d'ADN selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, associée à un véhicule autorisant sa pénétration au sein de cellules humaines et son expression dans cellesci. 20. Composition selon la revendication 19, caractérisée en ce que la molécule d'ADN est associée avec un véhicule lipidique cationique favorisant cette expression. 21. Composition selon la revendication 19 ou la revendication 20, caractérisée en ce qu'à la susdite molécule d'ADN est associé un véhicule pharmaceutiquement acceptable autorisant son administration in vivo par la voie générale. 22. Composition selon la revendication 19 ou la revendication 20, caractérisée en ce qu'à la susdite molécule d'ADN est associé un véhicule pharmaceutiquement acceptable autorisant son administration in vivo par la voie générale par l'intermédiaire de voies respiratoires. 23. Composition selon l'une quelconque des revendications 19 à 22, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une molécule d'ADN codant pour la glutathion-S-transférase, et ce sous une forme autorisant son expression in vivo. 24. Utilisation de la molécule d'ADN selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 ou de la composition selon l'une quelconque des revendications 19 à 23, pour la production d'une composition pharmaceutique appropriée au traitement de la mucoviscidose. 25. Polypeptide dont la séquence coïncide avec celle du produit d'expression de la séquence d'ADN telle qu'elle a été définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 14. 26. Composition contenant le polypeptide de la revendication 25 en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 27. Composition selon la revendication 26, caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutiquement acceptable qui permet l'administration par la voie générale. 28. Composition selon la revendication 26, caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutiquement acceptable est d'un type qui permet l'administration par l'intermédiaire des voies respiratoires. 29. Composition selon la revendication 28, caractérisée en ce qu'elle est libérable sous la forme d'aérosols ou autre forme de produit administrable par inhalation. 30. Composition selon l'une quelconque des revendications 26 à 29, caractérisée en ce qu'elle contient aussi de la giutathion-S-transférase. 31. Utilisation de la composition du polypeptide selon la revendication 25 ou selon l'une quelconque des revendications 26 à 29 pour la production de médicaments pour le traitement de la mucoviscidose.