Brevet FR2759907A1 — publié le 19980828

La présente invention a pour objet une nouvelle composition pharmaceutique, sa préparation et son utilisation. Des médicaments puissants destinés à l'administration par inhalation sont généralement formulés en association avec des véhicules tels que le lactose en raison du problème lié à la préparation de doses précises. Lorsque de tels médicaments sont dilués, des variations dans le poids de la composition se traduisent par une variation plus faible du dosage des médicaments, que lorsque ces médicaments ne sont pas dilués. Ces compositions sont généralement constituées de particules grossières de véhicule, associées à des 0o particules fines de médicament, dont l'association est généralement connue sous forme d'un mélange ordonné. L'invention a pour objet une composition améliorée qui, dans des systèmes adaptés à l'inhalation, s'est révélée produire une meilleure dispersion du médicament. Conformément à l'invention, il est fourni une composition de poudre sèche comprenant une substance active qui est le formotérol, un de ses sels ou solvates acceptables d'un point de vue pharmaceutique, ou un solvate d'un tel sel, et une substance véhicule, lesquels étant sous forme finement divisée, possédant une densité apparente non tassée de 0, 28 à 0,38 g/ml, de préférence de 0,30 à 0,36 g/ml. La densité apparente non tassée selon la présente invention est mesurée en utilisant des techniques connues, par exemple, celles décrites dans "Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of Bulk powders" L. Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, pages 84-86. Les sels de formotérol appropriés, acceptables d'un point de vue physiologique, englobent les sels d'addition d'acide dérivés d'acides inorganiques et organiques, par exemple, les sels chlorure, bromure, sulfate, phosphate, maléate, fumarate, tartrate, citrate, benzoate, 4méthoxybenzoate, 2- ou 4-hydroxybenzoate, 4-chlorobenzoate, ptoluènesulfonate, méthanesulfonate, ascorbate, acétate, succinate, lactate, glutarate, gluconate, tricarballylate, hydroxynaphtalènecarboxylate ou oléate ou leurs solvates. La substance active est, de préférence, le fumarate de formotérol, en particulier, sous forme de dihydrate. La substance véhicule est de préférence un mono-, di- ou polysaccharide, un alcool de sucre ou un autre polyol. Les véhicules appropriés sont, par exemple, le lactose, le glucose, le raffinose, le mélézitose, le lactitol, le maltitol, le tréhalose, le saccharose, le mannitol et l'amidon. Le lactose est particulièrement préféré, en particulier sous forme de monohydrate. Les ingrédients de la composition selon l'invention doivent être tous deux sous forme finement divisée, c'est à dire que leur diamètre massique moyen doit être généralement inférieur à 10 ktm, de préférence, de 1 à 7 Im, tel que mesuré à l'aide d'un appareil de diffraction au laser ou d'un compteur Coulter. On peut produire les ingrédients dans la granulométrie désirée en utilisant des méthodes connues de l'homme du métier, comme par exemple, le o0 broyage, la micronisation ou la précipitation directe. La composition selon l'invention est, de préférence, préparée de manière à comprendre, à titre de dose journalière, de 5 à 250 nmoles, mieux encore, de à 120 nmoles de la substance active. Lorsque la substance active est un fumarate de formotérol dihydraté, la composition est de préférence préparée de manière à procurer une dose journalière de fumarate de formotérol dihydraté de 3 à 96 pg, mieux encore, de 3 à 48 jig, et tout particulièrement, de 3 à 24 pg. Mieux encore, la composition est préparée de manière à procurer des doses unitaires de fumarate de formotérol dihydraté de 3, 4,5, 6, 9 ou 12 gg. La composition est, de préférence, préparée de manière à renfermer, dans chaque dose unitaire, de 50 [tg à 25 mg de substance véhicule, mieux encore, de 50 [tg à 10 mg, et tout particulièrement, de 100 à 4000 jig. Conformément à l'invention, il est fourni en outre un procédé pour préparer une composition selon l'invention qui comprend: (a) la micronisation de la substance active et de la substance véhicule; (b) éventuellement le conditionnement du produit; et (c) la sphéronisation jusqu'à l'obtention de la densité apparente désirée. De préférence, le procédé comprend en outre, après l'étape (b), une étape de remicronisation à faible énergie. La composition selon l'invention peut être préparée à l'aide de techniques classiques connues en soi. De tels procédés de production comprennent généralement la micronisation des ingrédients à la taille requise, l'élimination de toute surface amorphe sur les particules obtenues, par exemple, par les procédés décrits dans WO 92/18110 ou dans WO 95/05805 et ensuite, l'agglomération, la sphéronisation et le tamisage de la poudre obtenue. La taille des agglomérats obtenus est, de préférence, comprise dans la gamme de 100 à 2000 pim, mieux encore, de 100 à 800 pim. On peut ajuster la densité apparente de la composition produite en faisant varier, de manière empirique, les constituants et le procédé, par exemple, on peut augmenter la densité apparente en augmentant le temps de passage des particules dans le tambour d'un dispositif de sphéronisation. Dans le cas d'un mélange solide-solide, l'un des éléments les plus importants est de faire en sorte que le contenu soit uniforme. Le problème majeur que l'on rencontre lors du mélange des poudres fines est l'incapacité des mélangeurs à désagréger les agglomérats de poudre. Il s'est avéré qu'il est l0 avantageux d'ajouter une étape de remicronisation, avec un faible apport d'énergie, après l'étape de conditionnement de la poudre fine. Ceci doit être généralement effectué en utilisant suffisamment d'énergie pour désagréger les agglomérats de poudre mais pas trop d'énergie qui affecterait la taille des particules proprement dites. Une telle étape donne lieu à une composition dans laquelle la substance active et la substance véhicule sont distribuées de manière sensiblement uniforme en ayant, par exemple, un écart type relatif inférieur à 3% (de préférence, inférieur à 1%) sans perturber la cristallinité des particules fines. La composition selon l'invention peut être administrée à l'aide de n'importe quel inhalateur de poudre sèche connu, par exemple, l'inhalateur peut être un inhalateur à dose unique ou à dose multiple, et peut être un inhalateur de poudre sèche commandé par la respiration, par exemple, un Turbuhaler (marque). L'invention a en outre pour objet l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à être utilisé en thérapie. La composition selon l'invention est utile dans le traitement des troubles respiratoires, en particulier, l'asthme. L'invention fournit également une méthode de traitement d'un patient souffrant d'un trouble respiratoire, qui comprend l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'une composition selon l'invention au patient. L'invention est illustrée par référence aux exemples qui suivent, mais sans y être limitée. Exemple 1 0,0315 partie de fumarate de formotérol dihydraté et 2,969 parties de monohydrate de lactose sont mélangées dans un tambour mélangeur (Turbula) jusqu'à l'obtention d'un mélange uniformément réparti, ensuite le mélange est micronisé dans un moulin à jet spiral en utilisant une pression et une vitesse d'alimentation convenables en vue d'obtenir une granulométrie inférieure à 3 lam (diamètre massique moyen mesuré à l'aide d'un compteur Coulter). Les particules micronisées sont ensuite traitées en utilisant le procédé décrit dans le document WO 95/05805 en vue d'éliminer les régions amorphes présentes dans leur structure cristalline. La poudre est ensuite agglomérée en l'introduisant dans un dispositif d'alimentation à deux vis (K-Tron), en la tamisant dans un tamis oscillant (mailles de 0,5 mm), en la sphéronisant dans un bac rotatif ayant une vitesse périphérique de 0,5 m/s pendant 4 minutes et o0 ensuite en la tamisant à nouveau à l'aide du même tamis, puis en la sphéronisant encore une fois pendant 6 minutes avant un tamisage final (mailles de 1,0 mm) pour donner une poudre ayant une densité apparente de 0,32 g/ml. Exemple 2 On reprend l'exemple 1 mais la poudre est remicronisée dans un moulin à jet spiral à une pression plus faible (environ 1 bar) après la micronisation et le conditionnement, de manière à ce que l'étape qui consiste à traiter les particules de la manière décrite dans le document WO 95/05805 ne soit plus nécessaire, pour donner une poudre ayant une densité apparente de 0,32 g/ml. REVENDICATIONS 1. Composition de poudre sèche comprenant une substance active qui est le formotérol, un de ses sels ou solvates acceptables d'un point de vue pharmaceutique, ou un solvate d'un tel sel, et une substance véhicule, tous deux étant sous forme finement divisée, dans laquelle la composition possède une densité apparente non tassée de 0,28 à 0,38 g/ml. 2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle la substance active est le fumarate de formotérol dihydraté. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle la densité apparente est de 0,30 à 0,36 g/ml. 4. Composition selon la revendication 1, 2 ou 3, dans laquelle la substance active et la substance véhicule sont distribuées de manière sensiblement uniforme. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, destinée à être utilisée dans le traitement d'un trouble respiratoire. 6. Procédé de préparation d'une composition selon la revendication 1, qui comprend (a) la micronisation de la substance active et de la substance véhicule; (b) éventuellement, le conditionnement du produit; et (c) la sphéronisation jusqu'à l'obtention de la densité apparente désirée. 7. Procédé selon la revendication 6, qui comprend une étape de remicronisation à faible énergie après l'étape (b). 8. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la fabrication d'un médicament destiné à être utilisé en thérapie. 9. Méthode de traitement d'un patient souffrant d'un trouble respiratoire, qui comprend l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 au patient.