Brevet FR2770132A1 — publié le 19990430

La présente invention concerne une composition pharmaceutique permettant d'améliorer le périmètre de marche de patients atteints d'artériopathie des membres inférieurs, particulièrement au stade II (et plus) de la classification de Leriche et Fontaine. Le circuit de distribution du sang, ou macrocirculation, se fait des artères de gros calibres vers des axes artériels de plus en plus fins, de l'ordre de 100 micromètres. Puis, l'irrigation est effectuée par microcirculation jusqu'aulx capillaires, de façon autonome et autorégulée. Dans le cas d'une artériopathie des membres inférieurs, les sténoses et les plaques athéromateuses provoquent une chute de débit en aval, qui est aggravée par le spasme dû au tabac, au stress adrénalinique et au froid. Cette chute de débit entraîne de graves perturbations au niveau microcirculatoire. Afin d'assurer un retour veineux correct au niveau des organes indispensables, la chute de pression provoque rapidement un spasme des sphincters précapillaires avec ouverture des anastomoses artérioveineuses responsables d'un encombrement des circuits veinulaires, entraînant une stase veineuse très gênante pour les patients. Ce spasme et cet effet de dérivation impliquent très rapidement une perturbation de la vasomotion avec une atonie globale de la microcirculation. La vitesse circulatoire des hématies se réduit, leur paroi devient rigide et leur déformabilité diminue. Les perturbations capillaires et rhéologiques sont responsables des signes cliniques présentés par le patient atteint d'une artériopathie des membres inférieurs : douleur ischémique d'effort (claudication intermittente), douleur de décubitus ou de repos, puis nécrose ischémique. La chute de débit de perfusion entraîne, comme déjà indiqué, des perturbations au niveau microcirculatoire avec l'apparition d'une stase veineuse gênante pour le patient et des perturbations rhéologiques. Par ailleurs, différentes études montrent que, lors des phénomènes de stase, l'hémoconcentration associée au déséquilibre protéique conduit à une augmentation de la viscosité sanguine et à une accentuation de l'agrégation érythrocytaire. On connaît déjà différents produits vasoactifs dont l'action, même à forte dose, ne présente cependant pas une efficacité toujours suffisante, et qui sont parfois susceptibles d'entraîner des effets secondaires néfastes chez certains patients. La présente invention a pour but d'éviter ces inconvénients. A cet effet, la composition pharmaceutique pour le traitement de l'artériopathie des membres inférieurs, est remarquable, selon l'invention, en ce qu'elle comprend, comme ingrédients actifs, la combinaison des produits suivants - buflomédil, - troxérutine, - magnésium, ainsi qu'un excipient pharmaceutiquement acceptable. Il apparaît en fait, comme on le verra plus en détail par la suite, que cette triple association moléculaire agit sur plusieurs paramètres (dépendant les uns des autres) qui interviennent lors de la marche et limitent le périmètre de marche. Avantageusement, la posologie du buflomédil varie dans une plage de 400 à 600 mg, tandis que la posologie de la troxérutine peut varier dans une plage de 4000 à 7000 mg, et celle du magnésium dans une plage de 200 à 300 mg. Pour mémoire, on rappelle tout d'abord que la formule chimique du buflomédil peut s'exprimer de la façon suivante (pyrrolidinyl-1)-4(triméthoxy-2,4,6,phényl)-1 butanone-l et celle de la troxérutine tri-(hydroxy-2-éthyl)-3',4',7 rutoside. I1 apparaît ainsi qu'il existe une spécificité d'action pharmacologique du buflomédil au niveau de l'unité microcirculatoire par levée du spasme des sphincters précapillaires. Par ailleurs, le buflomédil possède une action adrénolytique alpha non spécifique sur les spasmes et une action spasmolytique myocytaire. En résumé, le buflomédil lève le spasme des sphincters précapillaires, réduit l'agrégation plaquettaire induite, diminue la viscosité sanguine et l'agrégabilité des globules rouges. La troxérutine agit, d'une part, sur la paroi vasculaire et, d'autre part, sur les effets rhéologiques. Sur la paroi vasculaire - la troxérutine améliore la circulation veineuse (débit veineux), la microcirculation (en améliorant la résis tance capillaire) et diminue les agrégats au niveau de l'unité microcirculatoire ; puissant flavonoïde, elle présente une action sur le conjonctif et sur le tonus veineux. Action hémorhéologique - elle permet une diminution de la vitesse de sédimenta tion en postopératoire et une action sur la filtrabili té sanguine ; ainsi qu'une nette amélioration de la viscosité sanguine. L'hyperagrégation des hématies entraîne des désordres multiples avec, au niveau capillaire, une augmentation du gradient de pression entraînant un abaissement de la pression d'oxygène et une fuite de liquide. il convient de lutter contre la perméabilité élevée au niveau des parois, l'inflammation locale, les altérations cellulaires et surtout l'agrégation plaquettaire. La troxérutine apparaît comme un produit actif sur les phénomènes thixotropes du sang et les interactions cellulaires. Par ailleurs, le magnésium possède de nombreuses propriétés, bien connues en soi, avec en particulier une action régulatrice sur l'excitabilité neuromusculaire. Il possède des propriétés anticalciques physiologiques tant au niveau membranaire qu'intracellulaire, en entrant en compétition avec le calcium sur des sites de fixation. Le magnésium se comporte comme un ion sédatif tant sur les structures nerveuses que sur les muscles, comme un ganglioplégique et un myorelaxant. En revanche, un déficit magnésique provoque une hyperexcitabilité neuromusculaire. Le transport du magnésium est lié à diverses régulations hormonales dont l'insuline pour sa captation cellulaire et les cathécholamines pour sa sortie cellulaire. il existe un fort gradient entre le magnésium intra- et extra-cellulaire. Les mouvements transmembranaires et intracellulaires du magnésium jouent un rôle primordial dans le fonctionnement des cellules et leur altération serait impliquée dans la genèse de troubles variés comme l'ischémie myocardique et l'athérosclérose. De plus, une stimulation anormale de la sortie du magnésium, par exemple liée au stress ou à l'effort et sous l'effet de la noradrénaline entraînerait une entrée inappropriée de calcium dans la cellule, déclenchant une vasoconstriction. Par ailleurs, certaines pathologies souvent associées ou secondaires à l'athérosclérose et à l'artériopathie, comme le diabète, l'obésité, les hyperlipoprotéinémies, l'alcoolisme, les traitements digitalodiurétiques, présentent un déficit en magnésium. L'association des trois principes actifs précités, à savoir buflomédil, troxérutine et magnésium, permet d'agir à différents niveaux, favorisant ainsi l'efficacité de chacun desdits principes actifs sur son site d'action, avec potentialisation de leurs effets, comme les exemples de traitement suivants réalisés sur un groupe de patients ont pu le montrer. La résultante en est, par leur action synergique, une diminution plus rapide des signes cliniques et de la symptomatologie avec, en particulier, une augmentation significative du périmètre de marche, par rapport à un groupe similaire de patients traités, par exemple, par un vasoactif seul même à forte dose, une recoloration des téguments, un réchauffement des extrémités, et une diminution de l'oedème. Sur le plan biologique, on constate une amélioration de la glycémie chez les patients atteints d'artériopathie diabétique, une diminution de la viscosité sanguine et une correction des facteurs rhéologiques. Comme déjà indiqué, il apparaît que les différents principes actifs cités ont des sites d'action différents sur les phénomènes pathologiques ischémiques engendrés par une artériopathie et que leur absorption simultanée provoque une potentialisation et une synergie des principes actifs. Cet effet en chaîne permet de diminuer la posologie tout en ayant un meilleur résultat global et une amélioration significative de la symptomatologie et de la clinique. Un premier groupe de patients, atteints d'une artériopathie de stade II, a été traité, dans un premier temps, par du buflomédil seul (600 mg). On a noté une amélioration du périmètre de marche de 20 à 30%, et de la chaleur cutanée des extrémités (+20C). A ces mêmes patients, l'adjonction de troxérutine (7000 mg) n'a pas modifié le périmètre de marche, mais l'oedème vespéral a disparu, et on a noté une modification de la couleur des téguments avec une raréfaction des phénomènes vasomoteurs persistants. La prescription de magnésium, en association avec les deux premières molécules, a permis alors d'améliorer le périmètre de marche de 10% environ, alors que, pour un groupe témoin traité par du magnésium seul, ni le périmètre de marche, ni la coloration des téguments, ni la chaleur cutanée n'étaient modifiés. En revanche, la contracture musculaire du mollet, qui existe lors de l'épisode de claudication intermittente, régresse plus rapidement chez le patient traité par du magnésium que chez le même patient non traité. On constate donc qu'il existe une synergie et une potentialisation dans l'association des trois produits précités. En particulier, chez certains patients, on peut diminuer la posologie du buflomédil à 400 mg, de la troxérutine à 4000 mg et du magnésium à 200 mg tout en obtenant des résultats similaires, la posologie se comprenant ici comme dose journalière. Pour encore mieux mettre en évidence l'effet synergique de l'association des trois ingrédients actifs cités, on a prescrit d'emblée la triple association : buflomédil (400 mg) + troxérutine (7000 mg) + magnésium (300 mg), à un second groupe de patients symptomatiques, atteints d'une artériopathie des membres inférieurs évolutive, stade II fort et au-delà. Après trente jours de traitement, on constate une amélioration très significative de la symptomatologie qui survient généralement entre le 8ème et le 15ème jour de traitement. Le périmètre de marche s'améliore de 20 à 30%. De plus, on note une augmentation de la chaleur cutanée, ainsi qu'une amélioration de la couleur des tégu ments avec disparition de la pâleur des extrémités et des phénomènes vasomoteurs. Dans les cas où la claudication intermittente persiste, le patient note une augmentation du périmètre de marche, mais aussi une très rapide récupération et disparition de la douleur et des contractures musculaires. L'oedème disparalt. Sur le plan biologique, on note une diminution ou une régularisation de la glycémie, une diminution de la viscosité sanguine, sans modification de la créatininémie, de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour le traitement de l'artériopathie des membres inférieurs, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme ingrédients actifs, la combinaison des produits suivants - buflomédil, - troxérutine, - magnésium, ainsi qu'un excipient pharmaceutiquement acceptable. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la posologie du buflomédil varie dans une plage de 400 à 600 mg. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la posologie de la troxérutine varie dans une plage de 4000 à 7000 mg. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la posologie du magnésium varie dans une plage de 200 à 300 mg.