Brevet FR2763334A1 — publié le 19981120

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acide o-(1- pipérazinyl)acétamidoarylcarboxylique qui sont utiles dans le traitement du diabète. La présente invention a ainsi pour objet des composés de formule générale (I): COOH R1 R2 R3 Ar RseCYFR Ar dans laquelle: Ar est choisi parmi - un groupe aryle mono, bi ou tricyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone, - un groupe hétéroaromatique choisi parmi les groupes pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle, thiényle, quinolyle, indolyle, benzothiényle, benzofuryle, benzopyrranyle, benzothiopyrannyle, dibenzofuryle, carbazolyle et benzothiazinyle, le groupe Ar pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en C1-C8, cycloalcoyl.(C3-C8)alcoyle(C1-C6) alcoxy en C1-C8; cycloalcoyl(C3-C8)oxyalcoyle(C1-C6), cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(C1- C6)alcoyle(C,-C6), cycloalcoyl(C3-C8)oxy, cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(ClC6), alcoxy (Cl-C6)alcoyle (C1-C6), aryle en C6-C14; hétéroaryle en C6-C14; hétéroaryl(C6-C14)alcoyle(C1-C6), aryl(C6-C14)alcoyle(C1-C6) aryl(C6- C14)alcoyl(Cl-C6)aryle(C6-C14), aryl(C6-Cl4)oxy, aryl(C6C14)oxyalcoyle(C1- C6), aryl(C6-C,4)alcoyl(C1-C6)oxy, aryl(C6-C14)alcoyl(C1-C6)oxyalcoyle(C1- 06), un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, hydroxy, nitro, amino, carboxy, alcoxy(C1-C6)carbonyle, carbamoyle, alcoyl(C1-C8)thio, alcoyl(C1-C8)sulfinyle, alcoyl(C1-C8)sulfonyle, sulfoamino, alcoyl(Cl-C8)sulfonylamino, sulfamoyle, alcoyl(C1- C8)carbonylamino, ou deux de ces substituants formant un groupe méthylènedioxy, les groupes 4-carboxyphényle et 4-carboxyphényle substitué étant exclus de la définition de Ar. R1, R2 et R3 sont choisis indépendamment les uns des autres lO parmi: - un atome d'hydrogène, - un groupe alcoyle en C1-C8;, alcoxy(C1C6)alcoyle(C1-C6), - un groupe cycloalcoyle comportant de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyl(C3-C8)alcoyle(C1-C6), un groupe cycloalcoyl(C3-C8)oxyalcoyle(C1-Ce) ou cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(C1- C6)alcoyle(C1-C6), - un groupe aryle en C6-C14, hétéroaryle en C6-C14, hétéroaryl(C6-C14)alcoyle(C1-Ce), aryl(C6-C14)alcoyle(C1-C6), aryl(C6- C14)alcoyl(C1-Ce)aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)alcoxy(C1-C6)alcoyle(C1-C6), aryl(C6-C14)oxy-alcoyle(C1-C6), A, B, C, D sont des groupes =CH-, un ou deux d'entre eux pouvant être également un atome d'azote, R4, Rs, R8 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi: - un atome d'hydrogène, - un groupe alcoyle en C1-C8; cycloalcoyl(C3-C8)alcoyle(C1- C6), alcoxy en C1-C8; cycloalcoyl(C3-C8)oxyalcoyle(C1-C6), cycloalcoyl(C3- C8)oxy, cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(C1-C6), cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(C1- C6)alcoyle(C1-C6), alcoxy(C1-C6)alcoyle(C1-C6), aryle en C6-C14, aryl(C6- C14)alcoyle(C1-C6), aryl(C6-C14)alcoyl(C1-C6)aryle(C6-Cl4), aryl(C6C14)oxy, aryl(C6-C14)oxyalcoyle(C1-C6), aryl(C1-C14)alcoxy(C1-C6), aryl(C6- C14)alcoyl(C1-C6)oxy-alcoyle(C1-C6), un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, amino, alcoxy(C1-C6)carbonyle, carbamoyle, alcoyl(C1-C6)thio, alcoyl(C1- C8)sulfinyle, alcoyl(C1-Cs)sulfonyle, sulfoamino, alcoyl(C1-C8)- sulfonylamino, sulfamoyle, alcoyl(Cl-C8)carbonylamino; deux de ces o0 groupes pouvant former un groupe méthylènedioxy ou un noyau phényle condensé avec le noyau sur lequel ils sont fixés, les différents groupes aryle pouvant eux-mêmes être substitués par 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en C1-C8, alcoxy en C1-C8, un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxy, nitro et amino, leurs solvates et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Comme exemple de groupe aryle on peut citer les groupes phényle, a(-naphtyle, P-naphtyle, fluorényle. Les groupes alcoyle en C1-C8 peuvent être linéaires ou ramifiés. Comme exemples on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle. Les groupes alcoxy en Cl-C8 peuvent de même être linéaires ou ramifiés. Comme exemples on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy. Les halogènes peuvent être choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode. L'invention se rapporte également aux formes tautomères, aux énantiomères, diastéréoisomères et épimères des composés de formule générale (1). Les composés de formule générale (I) possèdent une fonction acide carboxylique et peuvent être salifiés, se présentant alors sous la forme de sels avec des bases. Des exemples de sels avec des bases des composés de formule générale (I) incluent les sels pharmacologiquement acceptables tels que les sels de sodium, sels de potassium, sels de calcium et autres sels du même type. Les composés de formule générale (I) peuvent également être salifiés avec des amines afin de former des sels pharmaceutiquement acceptables. A titre d'exemple, les composés de formule générale (I) pourront être salifiés avec la glucamine, la N-méthylglucamine, la N,N- diméthylglucamine, I'éthanolamine, la morpholine, la N-méthylmorpholine ou la lysine. Les composés de formule générale (I) possèdent des atomes d'azote basiques et peuvent être monosalifiés ou disalifiés par des acides minéraux ou organiques. Des exemples de sels avec des acides, des composés de formule générale (1) incluent les sels pharmaceutiquement acceptables tels que, et ceci de façon non exhaustive, le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le succinate, maléate, fumarate, malate, tartrate et les sulfonates comme le méthane sulfonate, le benzènesulfonate, le toluènesulfonate. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale (1). Un procédé de préparation selon l'invention comprend la réaction d'une amine aromatique de formule générale (Il): COOR7xR N>sD A R44 DR1 dans laquelle A, B, C, D, R1, R4, R5, R6 sont tels que définis précédemment et R7 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C,- C6 ou un groupe benzyle. avec un halogénure d'halogénoacyle de formule générale (111): R2 R3 H al Hal (I) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, Hal représente un atome de chlore ou de brome, pour former un composé de formule générale (IV) COOR7 R R2 R3 R A Hal ( V) 4,rtz dans laquelle A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R7 et Hal sont tels que définis précédemment, et la réaction du composé de formule générale (IV) avec un composé de formule générale (V): H N M Ar dans laquelle Ar est tel que défini précédemment, en présence d'un agent basique comme la triéthylamine pour former le composé de formule générale (Vl): COOR7 I l,1 R2. R3 R 4tt -le N l (VI) R5 Ar dans laquelle Ar, A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, Rs, R6 et R7 sont tels que définis précédemment. Dans le cas o R7 est un groupe alcoyle, le composé de formule générale (VI) peut être hydrolysé par les moyens conventionnels, acide ou basique, pour donner le composé de formule générale (I). Dans le cas o R7 est un groupe benzyle, le composé de formule générale (Vl) peut subir une hydrogénolyse en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, pour donner le composé de formule générale (I). 7 2763334 Les composés de formules (Il) et (V) sont des composés connus ou peuvent être préparés selon les procédés connus. Ainsi, des composés de formule (Il) sont décrits dans Organic Preparation and Procedures International, 13, 189, 1981. Les composés de formule V peuvent être préparés comme décrit par R. Ratouis et al. (J. Med. Chem. 8, 104, 1965) ou par Prelog et al. (Collection Czechoslov. Chem. Communications 6, 211, 1934). A titre d'exemple le composé (Vl), dans lequel R7 est un groupe alcoyle, peut être hydrolyse en présence d'un agent basique tel que la soude diluée. La séparation des énantiomères des composés de formule (I) peut être effectuée par recristallisation successive du sel de l'acide (I) avec une base optiquement active dans des solvants tels que l'acétone, l'acétate d'éthyle, I'isopropanol, puis déplacement du sel en acide optiquement actif par un acide minéral ou organique, selon une méthode classique. Les composés selon la présente invention peuvent être utilisés dans le traitement du diabète, notamment du diabète non insulino- dépendant en raison de leur effet hypoglycémiant et de leur absence de toxicité aux doses actives. La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, un composé selon l'invention. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée. Elles seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux. io Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou la cellulose microcristalline, les carbonates alcalino-terreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides. Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés. Pour l'usage parentéral, I'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés. La posologie peut varier dans les limites importantes en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du poids du sujet. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule (I) et des intermédiaires de formules (Il) et (IV). A - Exemple de préparation de composé de formule (11l). Préparation du 2-cvclohexvlméthylamino-5-méthoxy- benzoate de méthyle Dans un appareil à hydrogéner de 1 litre, on charge 17,6 g de 5-méthoxy-anthranilate de méthyle, 11,8 ml de cyclohexanecarboxaldéhyde et 2 g de palladium sur charbon à 10 % (humide à 50 %) dans 200 ml de méthanol. On place sous atmosphère d'hydrogène et on agite à température ambiante pendant 3 heures. On additionne 300 ml de dichlorométhane, on sépare le palladium sur charbon par filtration et on concentre le filtrat obtenu sous vide. L'huile obtenue cristallise dans un mélange éthanol (200 ml) et eau (50 ml) pour donner 25,4 g d'un solide jaune qui fond à 58-60 C. IR: (Kbr) 1683 cm' C=O), 1528 cm-' (C=O) RMN 'H: (CDC13 200 Mhz) âppm 1,06-1,64 (11H, m, cyclohexyle), 2,93 (2H, t, CH2), 3,68 (3H, s, OCH3), 3,78 (3H, s, OCH3), 6,56 (1H, d, proton phényle), 6,96 (1H, dd, proton phényle), 7,34 (2H, d + s, proton phényle + NH). On a rassemblé dans le Tableau I les formules et caractéristiques des composés de formule Il. TABLEAU I Compose Structure Pf en C (Kofler) 58-60 -i Co 2CH 3N-: N11 H H3CO RMN 1H (200 MHz) CDCI3 5 ppm 1CO2CH3 CH3 N 1.28(t,3H) o 2X FH 3.20(q,2H) H GO 3.77(s,3H) H. 3CO Huile 3.88(s,3H) 6.71((d,1 H) 7.09(dd,1 H) 7.28(s,1 H) i 7.50(d,1 H) Pf en C COOH (Kofler) _,5 N NH2 147-149 o B - Exemple de préparation de composé de formule (IV). Préparation de l'acide 4-chloro-2(chloroacétamido)- benzodfque A 50 g d'acide 2-amino-4-chloro-benzoïque, dans 600 ml de dioxane on ajoute, goutte à goutte sous agitation, 25,5 ml de chlorure de chloroacétyle en maintenant le milieu réactionnel à 20 C. Il On maintient ensuite l'agitation pendant 2 heures à température ambiante, puis on ajoute 1200 ml d'eau. Le produit désiré précipite, on agite une heure puis on filtre et on lave le solide obtenu à l'eau. Après séchage on obtient 60,7 g d'acide 4-chloro-2- chloracétamido)benzoïque dont le point de fusion est 194-196 C. IR: 1676 cm' (C=O) RMN1H: (DMSO/d6 200 MHz) âppm 4,30 (2H, s, CH2), 7,1 (1H, d, proton phényle), 7,7 (1H, d, proton phényle), 8,5 (1H, s, proton phényle), 11,75 (1H, s, NH), 13,90 (1H, s large, COOH). On a rassemblé dans le Tableau II les formules et caractéristiques des composés de formule (IV). TABLEAU 11 Compose Structure PfcnC (Kofre COOH 51NH(f C 194-196 *0 ct COOH N O o2 H. CU C 182-184 fiCo HsCO- COOH 3.-Coo 236-238 HsCO OCHs COOH 4- H. N If A180-182 " H CS H3 Cs6OF NH0À q 155-157 coopi, H, 3C.,,.O o COOiP* 26| -Dhc'" ftCI 83-85 6 ooe HC COOlII oCl 217-219 13 2763334 TABLEAU II (suite) RMN If (200 M^Hz Compose Structure cocI 3 s Pp0M CH'c HI 99(t.3H) CO>CH (C3 35(m.1H) N 3 63(d.2H) 8 c 4 3 N Huile3.89(s*m,7H) H C O 7. 12((m,2H) 7 40(d.1H) 1.05(m.SH> 1.57(m,6H) CO CH3 ?J3 2. 81(dd,1H) 9 C SANCHC Huile 3.66(s,.2H 9 3.81(s,6.> ci 3.88(dd,lH) H,CO O 7.13(m,2H 7. 38d,1 H) C - Exemple de préparation de composé de formule (I) Préparation de l'acide 4-chloro-2f14-(2-méthoxypvDhénvl).- 1 -piDérazinyllacétamidolbenzoique A 11,6 g de 1-(2méthoxyphényl)pipérazine et 17 ml de triéthylamine dans 120 ml de DMF, on ajoute sous agitation et à température ambiante 15 g d'acide 4-chloro-2-chloroacétylamido- benzoïque. On maintient le milieu réactionnel sous agitation pendant 48 heures à température ambiante, puis on ajoute 500 ml d'eau. On extrait avec 3 x 300 ml de dichlorométhane. On évapore le solvant sous vide et le solide ainsi obtenu est repris dans 300 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. On lave avec 3 x 200 ml d'oxyde de diéthyle puis on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide acétique. Un solide cristallise pour donner, après filtration, 22,5 g de produit brut. Après recristallisation dans le dioxane, on obtient 21,1 g d'acide 4-chloro-2-{[4-(2-méthoxyphényl)-1 -pipérazinyl]acétamido}- benzoïque sous forme d'un solide blanc qui fond à 218-220 C. IR: 1699 cm' (C=O), 1673 cm-' (C=O) RMN'H: (CF3COOD) ôppm 4,25 (3H, s, OCH3) 4,65 (8H, s large, 4 CH2), 4,95 (2H, s, CH2), 7,5 (2H, m, protons phényle), 7, 6 (1H, d, ]0 proton phényle), 7,90 (2H, m, protons phényle), 8,50 (1H, d, proton phényle), 8,75 (1H, s, proton phényle). D - Variante de préparation de composé de formule (I) Préparation de l'acide 24[4-(4-fluorophénvl)-1- pipérazinvllacétamidol-4.5-méthylènedioxv-benzoique A 10,5 g de 1-(4fluorophényl)pipérazine et 16,2 ml de triéthylamine dans 150 ml de DMF, on ajoute, sous agitation et à température ambiante, 15 g d'acide 2-(chloroacétamido)-4,5- méthylènedioxy-benzoïque. On maintient le milieu réactionnel sous agitation pendant 48 heures à température ambiante. On additionne 3,5 ml d'acide acétique et on ajoute lentement ml d'eau. L'acide cristallise et on dilue avec 300 ml d'eau. On agite 30 minutes, on filtre et on lave le solide obtenu avec de l'eau. Après recristallisation dans un mélange dioxane/DMF, on obtient 14,9 g d'acide 2-{[4-(4-fluorophényl)-1l-pipérazinyl)acétamido}4,5- méthylènedioxy-benzoïque qui fond à 254-256 C. IR (Kbr): 1654 cm' (C=O) RMN 'H: (CF3 COOD, 200 Mhz) ôppm 4,40 (8H, s, pipérazinyle), 4,67 (2H, s, CH2), 6,05 (2H, s, O-CH2-O), 7,30 (2H, t, proton phényle), 7,65 (3H, m, proton phényle), 7,90 (1H, s, proton phényle). On a rassemblé dans le Tableau III les formules et caractéristiques de composés de formule (I). TABLEAU III Pf en CRMN 1H Composé Structure f efl C RMN 1H (Kôfier) (200 MHz 8 ppm DMBO-d6 2.60 (8,4H) COOH, 3.10 ( NH 3.20(a,2H) 1N 3. 70(s,3H> 1 H CF3COO COOH 4.26(I,8H 7.30(t,1H 2 [ ON233-236 7.65is,SH 7.70(t, 1H 8.26(m2H) CF3COOD 4.t8(seSH COOH 4.65,IH AoNHzN T7.10(dH 3 ( CN 248-260 7.60d,H 8. 30(s,1H) CI CF3COOD 4(s,$H) COOH 4.SisSH) N H N 4.B(s.2H) 7.2(d,2H 4 - N241-243 7.4(d,1IH 7.65(d.2H) ci 8. 2 (d,IH) COCH3 8.60(s,1H) CFSCOOD COOH 4.20(s,8H) 4.62(s,2H) NH 266 7.65(s,4H) io Nssv, 81.0(d,1H) Cl C I8.36(s, 1H) ciC (HZ't").9Z S (H)oz9 LN H (H8 9Sk t HOOO (H-'si)g9g' (H L'P)9-' (Hi'W>6L 10 (H LP)S 1Z-1 L) OA0 (Hr'e)9.'; 'HOO J'LH N Hg'9)99't ' HC'UG S)9fH OHOOO G OODúI aooocio _. {HJ'P10L'81Nl 0 (H I')9' 1B (HL'P)OT9 OOOOSAO [H I'P)98' [HZ'8)9' H [H'iP)ST'lP HOO 300cot-4 H S'S)99'8 lo CI'P)9C, -"9 1l 1 [H9P)gZ't HOOO GOOD:-13 (HI,'*)0$'g HI'P)901. l H'lw)grL Hl'W)9I 'Z wt, w)ozz tO-6[H:Do-N) o à HZ'[)09t NP H'p)sgjt, N-J H N t')8c' HOOO wdd 9 tzmw OOZ) (Pel)Q)eJlo^Saodwoo 'P)9C'fl9fJ 9od (Hg UJ)ge'Z L EE9LC8ú 1 Pf en C RMN 1 COMPOS6 Structure Compos6Structure (KOfler) (2zoo0 MHz) S ppm COOH CF3COOD NH 4.2(s,CH) - N H _s-N- 4.6{s,2H 7.2(mSH) 12 U ô N 249- 251 7.B(m,3H) 1 2 7. S(m,sN) 8. 16(m,2H F CDCI3 OOH L2.656(s,4H) NH N 3.10(s,2H) 13 o I N\ CF 174-176 73.20(s,4H) 13 o LI'I orS 74-7 7,00(m,7H) 8.66(d,1H) ,00(s,1H) 11.8(s,1 HJ COOH CF3COOD NH NH 4.30(s.,6H 14 O. N OCH 190-192 i. 6(m6H 7.6(m,$H 111.1 8.16(t,2H CDCI! COOHNZ2.74{",3H COOH H F$3.20(s,1H (6 0 N 169-171 6.0(,IH) |I 1 7.?t(d,1 H) 8.80(d.1 H) 11.45(s,IH) 1 2.00(s,1 H) CDC13 COOH CI COOH 3.6(s,3H) NH N 76OCHS.T6(sSH) j-'4N OCH 4.29(8, 2H) 16 o N 217-219 6.66(d,2H) O L.... N. 6,85(t, RH) 7.10(m,3H) 7.76(t,2H) CF3COOD COOH 3.75(s,8H) NH N4.15(s,2H) 17 O0l N C o 190-192. 700(m,6H) LD nf7.60(m,2H) Compos6Structure "Ptf en CRMN 1H Compos Structure (Kôfier) (200 MHz) 8 ppm COOH CF3COOD COOH.66(s,6H) NH-, 4.16(s,8H) Il 0 N >266 4.6(>,ZH) 18 N.o é >266 ?.66(s,6H) H CO H,coff i 7.86(s,1 H) CF3COOD COOH 3.16(8,s6H 4.1 6 2B65 4.60(s,2H 19 CoN>2 7.06(t. 2H) HC TC 7.42(m,2H OCH, F 7.65(s,1H) HH3C3 7OT.60(I,1H CFJC0OOD 00H3 i7.90(14IH 3.80(s,6H O[4 N H-.f" iNt -"6.1(" 4.16C(,,8 20.co. o>, ,, OCH, 7 r. 60(sIH À COOHCFJCOO COOH 3$.(rs,9H NH 4.25(s,8H) 21 I 1 I N 24-246 4.60(,.H HCO Cz 83t.90(d.2H OCHS OCH 7.40(do2H H oc H. s OCH I 7.60($,1 H 7.96(s,IH CF3COOD COOH S.80(s,9H) 4.26(s,8H) NH N OCH 4.60(s,2H) O N 23..... N 244-246 7, 00(d7H) Haco 7.40{d,2H) OCH3 7.60(s,1H) CH, 7.16(s,1H) _ CH3CF3COOD 3.$0(s,6H) 4.20 +4.36(2s,8H) _/N H -NF 4.60(s,2H) 23 N llllI l l 245-247 7.20(q,2H) HSCO i L.N 7.60(mSH) Pf en oC RMN 1H composé Structure (Kôfler)(200 MHz) 8 ppm COOH CF3COO 0 N H N3.76(8,6H> 4.10+4.20(28,8H 24 c N CF,255-267 4.60(,26H) H3co 3 7.6o(m.EH) "sCO " OCH, 7.88(s,1 H) 00011H CFSCOOD NCOOH il $ 3.8o(8,6H) NH2N8 4.16(s,8H) N. o. ci >264.60(,,2H) 2HSCO CF3COO 3.T70(s,SH COOH 3.8s6H 4.22(sOH) 26 N OCH 266-267. H CH,8 L) rliC(17.U(t.IH T.;6(s,IH ! J T. 8(s, IH ! CFSCOOD COOH 4.16+4.17(2,SH Nil 4.50(s,2J'1 N, NH IrTN 7.1 O(d,1 H 27 N 1 N ci 267-269 7.40(m,4H LD f O N u CI NC 8.26(8,1H) CF3COOD COOH 3.70(.,$H) NH 4.10(9,8H> I>NHrt-Nl 4.60(s,2H) o28 cm I N 239-241 6. 90(d,2H) ci O T.30(d,2H) 7T.40(d,1H) OCH, 8.00(s,lH) 8.1 0(d,1 H) CF3COOD COOH 4.16(s,BH) 4.66(s,2H) 7.40(8+d,6H) 29 N. O N >265 S.00(s dH) 29 ci cI Cl -gnl B.1 6(d,1H) CI Composé Structure Pf en C RMN 'H (Kôfler) (200 MHz) 6 ppm c o o1 H CF$SCOOD N H 4.$O(e,OH N OCH 199-201 7.16(m,3JH Cl ' ?.$$(m, 2H 6.16(s,1H 8.30(d,1 Hi COOH CF3COO I 4.3O+4.50 COOH CF.0 32 c, o 246-247.0t ci 7..N. ..40(d, $H 7.0O F -8.06(d,1 H CF3COOD COOH 4.254.40(b,SH N H 4.7TO(.,n 7.66(d,1H) 33 NH' ' " L N CF3 213-2156 7.0(m. 4H) UTJ'iIV 86.26{d,1 H CFSCOOD COOH 3.80(s,3H) NH H-.4.20(o,8H. * 0011 NOCH 3 4.45(s,2H> 34c0$J IN s203-206 6.96(d,2H Cl1 7.42(q,3H] 8.06(s$d,2H CF3COOD COOH 4.10(s,8H) NH 4.46(s,2H) 7.40(m,6H) l 224-226 7.96(s,1H) c!i.H O.N 8.10(d. 1H Pf on C ConmposStructuro (K6flor) (200 Mr,>l) e, ppm COOH 4F3OOH 36 N N 238-240 CF3COOD COOH 4.40(s,8H) 3>N7Il 6 4.67(s,2H 36 O 2438-256 6.06(s,2H 7.66(m,3t- CF3COOP OOH 01 4.22(s,6H 4.67(s,2f 3> O O264-256 N6.30(t,2H 38O LI'-IN >266 -.66(m,$H \ O 0' F 7.90(s,1 H CFSCOO COH 3.83 39VOOH g o 4.22(s,6H 4.69(seH 9 NH-N L'"N 436-386. 0(s, 0 7.1e(ed.2H \XOCHI CFSCOOD _cOOH.... 3.82(sa1H) NWJOH 34.29(s,SH) -s N HwN OCHs 4. 69(6,2H 340 W0 N 267-269 6.0o8(c,2H) 7.16(d,2H O/ i | l 7.66(s,3H) \'OCHs0 7.82(9s,lH CF3COOD COH 4.23±4.38T2s($,8H NC H 4.62 (s,2H) CF3COOD COOH 4.06+4.1 6(2s,BH) NH 4.35(9,2H) N-f'N 6.76(s,2H) 42 | O N CF 228-230 7.30(s,lH) O..CF3 7.60(m,6H) \o CF3COOD COOH 4.600(s,SH N H-/'". i.O1( -S N HifN 4.37(s.2H) 44> 0 N. HC-O 7.26,H COOH CF3COOD 3.6O(s,3H COONH SA4.oo(s,8H) 46' NSo4.188-190 60(s,2H> CO NT.48 COH CFSCOOD COOH 3.TB(sSH) 4.06(s,3H) NHN 4A2(.,$H) 46 0 N 188-199 4.7e(s,2H) 47, / o N 218-223 7. 14(6(d,1H H 3Co 7.40(S,4H 3C0 i> J7.93(t,1H) 8.30(d,lH> CF3COOD COOH 3.76($,3H) NH 4.20($,$H> jf"/N 4.650(,2H] 46 O N 127-199 7.10(m,3H> H Co 7.60(t,2H) 7.70( 8.0$(d,lH) CF3COOD COOH 3.80(8,3H) 4.65>(s,2H) 47 o L.jN 221-223 ?.16(d,1lH) H 3 Co 7.40(8,4H) (Hk'w)0Z-lzr (FFZ8 s)-LZ Zr [Hg'S)tú't H HOOO (HS'S)96' (HC'9)gg'S O OOOOJ aoosss0 1H 'P)O9'A (HS'C)91. JIo'Z (HZ's)O9't. N n H N (Hg'P)9Z@:"I (Hs'S)ZZ'ú HC 0, aoosgs mo GOOOg:!O (HI.'P)OO'8 [HVas)glS'Z [HIP)0 1' -O"O OOSH iH9')TI.'IP N H a Ht'o)OZ'e HOOO (Ht'f)g'e wddo o Huyooz [HN'O)90'9.e 'OOH (HZ'8)09 t ls,'.4o)H N O (H'S)Og't, (Hó'e)gZ'ó HOOS [H I.'S)0Z-'9 (H'8)Z8-'HSO (HZ'S)gg'ZZ-6[vnN oot:H [HZ'9)9gz'I HN X (HO'O)gZ't HsFp)sB-t S looo uudd 9 (zHW OOZ) (JeugN) H t N W 8na ue lXeIjrlnJ::ru'99oduJoO Composé Pf en C N1 compose Structure (KOfl C RMN 1H (Kt$f1er) (200 MHz) à ppm CF3COOD 00H s3.96(, 3H> NH. 4.40(s,8H) 4.70(8,2H 53 H N ci 182-184 7.30(d,H H 3CO.60(m,3H) H3 ' T7. 86(s,1 H 8.256(d,lH DM80-d 2.42(d,4H COOH CH. 2.90(s,2H lI 3.10(s, 4H rv K NNI 3.18(s,3H 54I 6.$0(t,1 tH 54 W 0 N 210-212 6.0(d,1H) 6.g(d,2 T.25(t,2H 7.60tm.2H /.70(tH 8.00(d,1H DM80 Z. 34(d,4H COOH (He L1O(s,ZH) "-- j'N 3.00+3.10(23,TH7 22s-227 z.93(d,2H 7.4/(m,RH] s-... 7. 70(d,IH T.96(d,IH DMO8-d6 CoOH ? 2.65(d,4H) COOH{ Ha S.03(s,2H) N N 3.25(d,TH) 56 3-CCf 193-195 S.26(m,3H) 0 o '....v..N CF, 7.60(m,3H) 7.82(t,lH) 8.12(d,lH) DMSO-d6G _..OOH CH, 2.66(s,4H) COOH (CH3 3.00(d,6H) N N.26(s,IH> 57I( 9o N 208-210 T3.80(s,3H) OCH 208-210,87.00(9,411) T.66(m,2H) 7.82(d,IH) 8.10(d,IH) Pfen C RMN 1H Composé Structure (Kflern (0 MH) ppm (Kôfier) (0 H P DM8BO-d6 16(s,4H) cooi CH 2.65($,2H) COO H C:H. 3 C H N 2.90(8,3H) ( 2.6$(,4H COOH H1 2.96(s,6H) I S.20(s,SH) N N OCH 3.90(s,3H "59 ' N 144-146 7.00(d,4H vvLO,N T.60{m,2H) 7. 80{d,t H) 8.10(d.1H CF3COOD L3;(s,3H] COOH 3.T 6 -0N1 4.0O(,2) | 3 NG N 189-191 ?.0{d,3H] I T.60(d,3H) 8.07(s,IH) OCHs B.16(d, tH) DM8O-d 2.60(s,3H) 2.83(s,4H] COOH S3.39(2,6H) NH 7.05(d2H} - fN 7.43(d,2H) 61 O 4 N 214-216 7.66(dd,IH) H cS 7. 96(s,1H) ci 2L J 8.T9(d,2H) cI 12.20(s,1H) 1 3. 80(slH) Composé Structure Keln C RMN 1H (Kôf{er) (200 MHz) 8 ppm DMB-0 6 0.76(t,3H) 1.24(m,2HI 1.68(q,2H) COOH NH 2.62(6,4H) COOH 2.94(s,6H) NH 29(.H 1 H 3.60(s,3H) 4.60(s,1 H) -o, 171-173 4 60(q,1H) 6.98(dd,llH) OCH, 7.28(s,l I) 8.46(d,l H) 11i.77(,1tl) ________________________ _________ I 3.4 3.s,1 1.) Pf en C R MN t H Composé Structure Ptfl eC RMN 6p (Kôfier) (200 MHfi) f ppm DMBQOd6 1.36(m,1 1 H 2.66(s,4H COOH 2.64(m,3H) 3.12(s,4H) 66 N 1236-238 4.90(s+m,4H) 8.92(d,2H) 66CO H o I N 7.28(m,4H 7.46(d,l H) ci DMSO-6 1.00(m,SH) 1.66(m,6H) COOH 2.49(,4H N 2.0 -.'= COON 8.96(s,IH) 4 2.0067(m,1H 68 0N218-220 7.36(d,3H) 8.e$(d,l H) 12.00(st H) DM$O-d6 1.20(d,6H) 2.70(s,4H) 3. 13(s,4H) COOH 3.20(s,2H) COON H S.62(s,3H) CHS Nf N 4.37(m,IH) 69 OH N 132-134 4.94(s,1 H) H3C o 6.60(d,2H) Ht3C O T {6.789(d,2H) OCH, 7.00(dd,1 H) 7.43 (.1 1H) 8.66(d,1 H) 11.S8(.1U H Pfeon C RMN 1H Composé Structure Pt en C RMN 1H (K6fler) (200 MHz) 6 ppm DM80-6 1.05(t,3H) C H$ s 2.60(s,4H) OOH r 3.00(s,2H) -Ir'1 N --'-l 3.20(s,6H) j I N 161-163 3.92(m*s,4H O L....N 6.94(d,2H) HC 3Co 7.28(m,4H ccl 7T.47(s, 1H) 13.62(s large,1H CFSCOOD CH$ 3.68., COOH 3/, 18H 3.92 m,1 CFSCOOD 4.40(s,8H) 4.77(8,2H) NH -N. 7.67(s+m,6H) 73I3ô I >28 78.96Z(m,ZH) 73 0 N >266 8.68(sIH) 8.92(,.1 H) c On donnera ci-après des résultats des études pharmacologiques. Etude de l'activité antidiabétique chez le rat NOSTZ On a déterminé l'activité antidiabétique des composés de formule I par voie orale sur un modèle expérimental de diabète non insulinodépendant, induit chez le rat par la Streptozotocine. Le modèle de diabète, non insulinodépendant, est obtenu chez le rat par une injection néonatale (le jour de la naissance) de Streptozotozine. Les rats diabétiques utilisés sont âgés de 8 semaines. La stabulation des animaux est réalisée, du jour de leur naissance au jour de l'expérimentation, dans une animalerie à température régulée de 21 à 22 C, et soumise à un cycle fixe de lumière (de 7 h à 19 h) et d'obscurité (de 19 h à 7 h). Leur alimentation a consisté en un régime d'entretien, eau et nourriture ont été fournies " ad libitum ", à l'exception du jeûne de 2 heures précédant les tests o la nourriture est retirée (état postabsorptif). Les rats sont traités par voie orale pendant le jour avec le produit à tester. Deux heures après la dernière administration du produit et 30 minutes après anesthésie des animaux au Pentobarbital sodique (Nembutal ),un prélèvement sanguin de 300 pl est effectué à l'extrémité de la queue. Le Tableau IV rassemble les principaux résultats obtenus. Ces résultats montrent l'efficacité des composés de formule I pour faire diminuer la glycémie chez les animaux diabétiques. 31 2763334 Ces résultats sont exprimés en pourcentage d'évolution de la glycémie à J4 (4 jours de traitement) par rapport à J0 (avant traitement). TABLEAU IV Composé 20 mglkg/j 200 mg/kg/j % % o0 ____________Glycémie à J4 Glycémie à J4 -12 -16 38 -6 -27 39 -15 -14 -9 -18 47 -16 -32 48 -20 -31 50 -17 7 52 -14 -21 REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I): COOH R1 R2 R3 B D O FeR LC.,.,N,Ar dans laquelle: Ar est choisi parmi - un groupe aryle mono, bi ou tricyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone, - un groupe hétéroaromatique choisi parmi les groupes pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle, thiényle, quinolyle, indolyle, benzothiényle, benzofuryle, benzopyrranyle, benzothiopyrannyle, dibenzofuryle, carbazolyle et benzothiazinyle, le groupe Ar pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en C1-C8, cycloalcoyl.(C3-C8)alcoyle(C1-C6) alcoxy en C1-C8; cycloalcoyl(C3-C8)oxyalcoyle(C1-C6), cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(C1- C6)alcoyle(C1-C6), cycloalcoyl(C3-C8)oxy, cycloalcoyl(C3-C6)alcoxy(C1C6), alcoxy (C1-C6)alcoyle (C1-C6), aryle en C6-C14; hétéroaryle en C6C14; hétéroaryl(C6-C14)alcoyle(C1-C6), aryl(C6-C14)alcoyle(C1-C6) aryl(C6- C14)alcoyl(C1-C6)aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy, aryl(C6C14)oxyalcoyle(C1- C6), aryl(C6-C14)alcoyl(C1-C6)oxy, aryl(C6-C14)alcoyl(C1-C6)oxyalcoyle(C1- C6), un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, hydroxy, nitro, amino, carboxy, alcoxy(C1-C6)carbonyle, carbamoyle, alcoyl(C1-C8)thio, alcoyl(C1-C8)sulfinyle, alcoyl(C1-C8)sulfonyle, sulfoamino, alcoyl(Cî-C8)sulfonylamino, sulfamoyle, alcoyl(Cl- C8)carbonylamino, ou deux de ces substituants formant un groupe méthylènedioxy, les groupes 4-carboxyphényle et 4-carboxyphényle substitué étant exclus de la définition de Ar. R1, R2 et R3 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi: - un atome d'hydrogène, - un groupe alcoyle en C1-C8;, alcoxy(Cî-C6)alcoyle(C1-C6), - un groupe cycloalcoyle comportant de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyl(C3-C8)alcoyle(C1-C6), un groupe cycloalcoyl(C3-C8)oxyalcoyle(Cv-C6) ou cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(Cv- C6)alcoyle(C -Ce), - un groupe aryle en C6-C14, hétéroaryle en C6-C14, hétéroaryl(C6-C14)alcoyle(C1-C6), aryl(C6-C14)alcoyle(C1-C6), aryl(C6- C14)alcoyl(C1-C6)aryle(C6-Cl4), aryl(C6-C14)alcoxy(Cî-C6)alcoyle(C1-C6), aryl(C6-C14)oxy-alcoyle(Cî-C6), A, B, C, D sont des groupes =CH-, un ou deux d'entre eux pouvant être également un atome d'azote, R4, R5, R6 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi: - un atome d'hydrogène, - un groupe alcoyle en C1-C8; cycloalcoyl(C3-C8)alcoyle(C1- C6), alcoxy en Cl-C8; cycloalcoyl(C3-C8)oxyalcoyle(C1-C6), cycloalcoyl(C3- C8)oxy, cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(C1-C6), cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(C1- C6)alcoyle(C1-C6), alcoxy(C1-C6)alcoyle(C0-C6), aryle en C6-C14, aryl(C6- C14)alcoyle(C1-C6), aryl(C6-C14)alcoyl(C1-C6)aryle(C6-C14), aryl(C6C14)oxy, aryl(C6-Cl4)oxyalcoyle(C1-C6), aryl(C1-Cl4)alcoxy(Cl-C6), aryl(C6- C14)alcoyl(C1-C6)oxy-alcoyle(C1-C6), un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, amino, alcoxy(C1-C6)carbonyle, carbamoyle, alcoyl(C1-C6)thio, alcoyl(C1- C8)sulfinyle, alcoyl(C1-C8)sulfonyle, sulfoamino, alcoyl(C1-C8)sulfonylamino, sulfamoyle, alcoyl(C1-C8)carbonylamino; deux de ces groupes pouvant former un groupe méthylènedioxy ou un noyau phényle condensé avec le noyau sur lequel ils sont fixés, les différents groupes aryle pouvant eux-mêmes être substitués par 1 à 3 io substituants choisis parmi un groupe alcoyle en C1-C8, alcoxy en C1-C8, un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxy, nitro et amino, leurs solvates et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés de formule I selon la revendication 1 dans laquelle le noyau de base du cycle A le R44_e",' R"5 R5 est un noyau phényle. 3. Composés selon la revendication 2, dans lesquels au moins l'un des R4, R5 et Re est un groupe alcoxy en C1-C8 ou deux de ces groupes forment un groupe méthylènedioxy. 4. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, comprenant la réaction d'une amine aromatique de formule générale (Il): COOR7,R1 +:N-H R4 B DP rC 6 (I R5 dans laquelle A, B, C, D, R1, R4, R5, R6 sont tels que définis précédemment et R7 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C,- C6e ou un groupe benzyle. avec un halogénure d'halogénoacyle de formule générale (111): R2 R3 Half Hal (Ill) ou dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, Hal représente un atome de chlore ou de brome, pour former un composé de formule générale (IV); OOR7 R1 R2 R3 R44 Hal (IV) B D O R5 R6 dans laquelle A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R7 et Hal sont tels que définis précédemment, et la réaction du composé de formule générale (IV) avec un composé de formule générale (V): H N >(V) Ar dans laquelle Ar est tel que défini précédemment, en présence d'un agent basique comme la triéthylamine pour former le composé de formule générale (Vl): COOR7 ]Rl1 R2 R3 R A (VI) R4- B D O CYR Ar dans laquelle Ar, A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis précédemment, et, dans le cas o R7 est un groupe alcoyle, l'hydrolyse de ce composé pour former un composé de formule 1, et, dans le cas o R7 est un groupe benzyle, I'hydrogénolyse de ce composé pour former un composé de formule I. 5. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.