Brevet FR2761989A1 — publié le 19981016

La présente invention a pour objet des dérivés de a- azacyclométhyl benzothiophène, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés répondent à la formule générale I: R1 A R2 R4 R5 I dans laquelle: A représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe hydroxyle, R1, R2, R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe cyano, un groupe Cl_6 alkyle, un groupe C26 alkényle, un groupe C3-6 cycloalkyle, un groupe C3-6 cycloalkényle, un aryle en C614 un groupe Cl_6 alcoxycarbonyle, un groupe Cl6 hydroxyalkyle, un groupe C16 alcoxy, un groupe Cl6 alcoxyalkyle, un groupe C16 fluoroalkyle, un groupe C12 perfluoroalkyle ou R1 et R2 ensembles forment une chaîne C16 alkylène, une chaîne C36 alkénylène, ou R1 et R2 ensembles forment, avec les carbones du benzothiophène portant R1 et R2, un phényle, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe C16 alkyle, un groupe C26 alkényle, un groupe C_6 fluoroalkyle, un groupe C1_2 perfluoroalkyle, C36 cycloalkyle, C36 cycloalkényle, un phényle ou un benzyle, un groupe Cl6 alcoxycarbonyle, Rs représente un atome d'hydrogène ou un halogène tel que le fluor, chlore ou le brome, et n définit la taille du cycle et peut être compris entre 1 et 6. Ce cycle consiste en un hétérocycle azoté, saturé ou insaturé ou aromatique, comprenant 2 à 7 atomes de carbone, et, en tant qu'hétéroatome, l'atome d'azote portant, tel que par exemple un groupe pipéridyle, pyrrolidyle, azétidyle ou pyridinyle. Dans le cadre de la présente invention, on entend par le terme alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme alkényle désigne un groupe aliphatique mono ou poly- insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. Un groupe alkényle selon l'invention comprend, de préférence, 1 ou 2 insaturations éthyléniques. Les termes alcoxy, C16 alcoxycarbonyle, hydroxyalkyle et alcoxyalkyle désignent, respectivement, des groupes alcoxy, C16 alcoxycarbonyle, hydroxyalkyle et alcoxyalkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme fluoroalkyle désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, substitué par au moins un atome de fluor, étant entendu que tous les atomes d'hydrogène ne sont pas substitués par des atomes de fluor. Le terme perfluoroalkyle désigne un groupe alkyle tel que défini cidessus, dont tous les atomes d'hydrogène sont substitués par un atome de fluor. Le terme aryle désigne un groupe aryle comprenant de 6 à 14 atomes de carbone, tels que par exemple les groupes phényle et naphtyle. Les composés de formule générale I peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces enantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. Les composés de formule générale I peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sel d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de l'invention. Les composés dérivés d'a-azacyclométhyl benzothiophène de formule I selon l'invention, peuvent être préparés selon différents procédés. Ces procédés sont décrits dans le schéma 1. Les composés de formule I, en particulier ceux pour lesquels A représente un groupe hydroxyle, peuvent être préparés selon ce schéma. Selon ce procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus par la réaction d'un aldéhyde de formule II, dans laquelle Pg représente un groupe protecteur, connu de l'homme du métier, avec un dérivé III' obtenu par métallation du dérivé bromé de formule III. Les significations de R1, R2, R3, R4, Rs et n des composés de formule II et III, sont celles indiquées dans la formule I. La réaction de métallation peut être réalisée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane par formation du réactif de Grignard du dérivé bromé de formule III, ou plus avantageusement par réaction du dérivé bromé de formule III en présence de n- butyl lithium. Par exemple, les composés de formule I pour lesquels R3 représente un groupe C16 alcoxycarbonyle peuvent être obtenus par la réaction d'un aldéhyde de formule II, dans laquelle Pg représente un groupe C16 alcoxycarbonyle avec un dérivé de formule III' Schéma 1 R1 SH >J R2 R1 K2003, KI, Q Br PPA / DMF -R2 Br pBr;i O V R2. R R5 R55I VI CI Métallation RI Vlil Vll IIIi HOIL Protection de N Réduction HOâ-- B H R O- "4 N -R4 -N H/N ()5 P gI H N n Activation de l'acide Pg n VIII VII Il RI A Ri S A -R R R2.NIM 4____ R2 N- R3)n / 1n Pg R5 R5 Les composés de formule I pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène sont obtenus par déprotection du groupe protecteur (Pg) de l'azote du composé de formule I, selon des méthodes connues de l'homme du métier. Un tel groupe protecteur peut être par exemple un groupe Ci6 alcoxycarbonyle tel que le tert-butyloxycarbonyle (t-Boc). L'amine secondaire ainsi obtenue peut alors être fonctionnalisée, selon des procédés connus de l'homme du métier, par exemple par amination réductrice pour donner un composé de formule I dans laquelle R3 n'est pas un hydrogène. Les aldéhydes de formule II peuvent être obtenus par réduction, par exemple selon la méthode décrite par Jurczack J. et Golebiowski A. dans Chem. Rev 1989, 89, 149, à partir des dérivés d'a-aminoacides N-protégés correspondants de formule VII provenant eux-mêmes des a-aminoacides de formule VIII. Les composés de formule III peuvent être eux-mêmes préparés à partir de 3-thiophènoxycétones de formule IV que l'on fait réagir avec un acide, de préférence un acide minéral, comme l'acide sulfurique ou, avantageusement l'acide polyphosphorique (PPA). Les significations de Rj, R2 et R5 pour les composés de formules III et IV sont celles indiquées dans la formule I. Les composés de formule IV peuvent être obtenus directement à partir des thio-phénols correspondants de formule V que l'on fait réagir avec une a-halocétone de formule VI. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique, tel que le N,N-diméthylformamide, en présence de carbonate de potassium et d'un iodure tel que l'iodure de potassium. La dite a-halocétone est habituellement une a-chlorocétone. Les significations de Rj, R2 et R5 pour les composés de formules V et VI, sont celles indiquées dans la formule I. Les composés de formule I selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent encore être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule I correspondant, o A est un groupe hydroxyle. La réaction de déshydroxylation peut être effectuée, de manière connue de l'homme du métier, par réaction avec du triéthylsilane et de l'acide trifluroacétique. Les exemples qui suivent illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les analyses élémentaires et les spectres RMN et IR confirment les structures des composés. Exemple 1: (R.R)-2-f (2.3-diméthylbenzofblthién-7- vl)hydroxyméthyllpyrrolidine-l-carboxylate de 1.1- diméthyléthyle et (R.S)-2-r (2.3-diméthylbenzo[blthién-7- yl)hydroxyméthyllpyrrolidine-l-carboxylate de 1.1- diméthyléthyle (1) 1-[(2-Bromophényl)thio]propan-2-one. Dans un tricol de 500 ml, on introduit 20 g (105,7 mmoles) de 2bromothiophénol, 19 g (137,5 mmoles) de carbonate de potassium, 27,8 g (165,5 mmoles) d'iodure de potassium, 200 ml de diméthylformamide et 14, 68 g (158,6 mmoles) de chloroacétone. Le mélange est agité 2 heures à température ambiante puis est versé dans 800 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 400 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution molaire de soude (2 x 400 ml), séchées sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution 10 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane). On obtient 24,1 g (rendement: 93 %) de 1-[(2-bromophényl)thio]propan-2-one (huile jaune). (2) 7-Bromo-3-méthylbenzo[b]thiophène. Dans un tricol de 500 ml, on place 140 g d'acide polyphosphoric et 14,4 g (58,7 mmoles) de 1-[(2-bromophényl) thio]propan-2-one. Le mélange est chauffé à 100 C pendant 40 minutes puis refroidit dans un bain de glace. On y ajoute alors de la glace pilée et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 300 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par de l'eau (200 ml) puis par une solution molaire de soude (200 ml), séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées. Le résidu est purifié sur une colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution: cyclohexane). On obtient 11,86 g (rendement: 89 %) de 7- bromo-3-méthylbenzo[b]thiophène sous forme d'une huile. (3) 1-(7-Bromo-3-méthylbenzo[b]thién-2-yl)éthanone. Dans un tricol de 250 ml, muni d'un thermomètre, on place 7,6 g (39,46 mmoles) de 7-bromo-3-méthylbenzo[b]thiophène (préalablement séché sous vide sur anhydride phosphorique) et ml de dichlorométhane. Le mélange est refroidit à 0 C par un bain de glace, on ajoute 2,89 g (36,8 mmoles) de chlorure d'acétyle puis on agite pendant 5 minutes à 0oC. On ajoute ensuite 5g de chlorure d'aluminium par petites fractions en controlant que la température ne dépasse pas 7 C et on poursuit l'agitation à 0 C pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace pilée et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x150 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de bicarbonate de sodium (200 ml) et de l'eau (200 ml), séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution 5% d'acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole). On obtient 8,55 g (rendement: 95 %) de 1-(7bromo-3-méthyl benzo[b]thién-2-yl)éthanone sous forme d'un solide blanc. F: -1070C. (4) 7-Bromo-2-éthyl-3-méthylbenzo[b]thiophène. Dans un tricol de 500 ml, muni d'un système de distillation, on place 8,6 g (32 mmoles) de 1-(7-bromo-3- méthylbenzo[b]thién-2-yl)éthanone et 175 ml de diéthylène glycol. Le mélange est agité à 30 C pendant 5 minutes et on ajoute, goutte à goutte, 4,2 ml (56 mmoles) d'hydrazine monohydrate. Le mélange est chauffé à 40 C pendant 5 minutes et on ajoute 4,3 g (76,6 mmoles) de potasse en poudre. La température est amenée à 110 C pendant 40 minutes puis à C pendant 100 minutes pour permettre à l'eau présente dans le mélange réactionnel de distiller. Le mélange, une fois refroidi, est ensuite versé sur de la glace pilée et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 200 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 x 200 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane). On obtient 7,62 g (Rendement : 84%) de 7-bromo-2-éthyl-3- méthylbenzo[b]thiophène sous forme d'une huile jaune. (5) (R)-2-[(Méthoxyméthylamino)carbonyl]pyrrolidine-1- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle. Dans un tricol de 500 ml, muni d'un thermomètre et d'une ampoule d'addition de 250 ml, on place 13,0 g (56,8 mmoles) de (R)-2-carboxypyrrolidine-1-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle et 190 ml de dichlorométhane. Le mélange est refroidi à 20 C par un bain de carboglace, et on ajoute 7,91 ml (57 mmoles) de triéthylamine suivi de 7,01 ml (56,8 mmoles) de chlorure de pivaloyle. Le mélange est agité vigoureusement pendant 15 minutes à -10 C, puis on laisse la température remonter à 0 C, et on ajoute, goutte à goutte, une solution de 11,07 g (113 mmoles) de chlorhydrate de N,O- diméthylhydroxamine et de 17,4 ml (125 mmoles) de triéthylamine dans 160 ml de dichlorométhane. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante en 120 minutes puis on le refroidit à 0 C par un bain de glace et on ajoute 100 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique. La phase organique est lavée succesivement par 100 ml d'une solution de soude 0,2 M, et par 200 ml de saumure, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution: 50% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane). On obtient 14,26 g (Rendement: 92 %) de (R)-2- [(méthoxyméthylamino)carbonyl]pyrrolidine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle sous forme d'une huile incolore. (6) (R)-2-Formylpyrrolidine-l-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle. Dans un ballon de 125 ml, on place 0,80 g (21 mmoles) d'hydrure d'aluminium lithium et 25 ml d'éther éthylique. La suspension est refroidie à -10 C par un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte, une solution de 4,57 g (16,8 mmoles) de (R)-2-[(méthoxyméthylamino)carbonyl]pyrrolidine-1- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 25 ml d'éther éthylique. Le mélange réactionnel est agité pendant 45 minutes à -10 C, puis on ajoute une solution de 3,43 g (25,2 mmoles) de bisulfate de potassium dans 50 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 80 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 120 ml20 d'une solution d'acide chlorhydrique molaire, 120 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 120 ml d'eau, 120 ml de saumure, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 3,03 g (Rendement: 84,5 %) de (R)-2- formylpyrrolidine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle sous forme d'une huile incolore. (7) (R,R)-2-[(2,3-Diméthylbenzo[b] thién-7-yl)hydroxyméthyl] pyrrolidine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle et (R,S)-2- [(2,3-diméthylbenzo[b]thién-7-yl)hydroxyméthyl]pyrrolidine-1- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle. Dans un tricol de 150 ml, on place 5,76 g (22,6 mmoles) de 7- bromo-2-éthyl-3-méthylbenzo[b] thiophène et 45 ml de tétrahydrofurane anhydre. La solution est refroidie à -78 C par un bain de carboglace dans l'acétone, et on ajoute, goutte à goutte, 9,7 ml (24,1 mmoles) d'une solution de n- butyle lithium 2,5 M dans l'hexane. Le mélange réactionnel est agité pendant 25 minutes à -78 C puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 3,0 g (15,1 mmoles) de (R)-2- formylpyrrolidine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 15 ml de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à -78 C puis on le laisse revenir à température ambiante et on ajoute 100 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 80 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 120 ml d'eau, 120 ml de saumure, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution: 20% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane) pour donner 2, 03 g de (R,R)-2-[(2,3-diméthyl benzo[b]thién-7yl)hydroxyméthyl]pyrrolidine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle ([a]2 D=-62,8 (CH2C12)) (rendement: 36%) sous forme d'un solide blanc - F: 55 C - et 2,32 g de (R,S)- 2-[(2,3-diméthylbenzo[b]thién-7-yl)hydroxyméthyl]pyrrolidine- 1-carboxylate de 1,l-diméthyléthyle([a]2% =+53,9 (CH2Cl2)) (rendement: 41%) sous forme d'une cire incolore. Exemple 2:Chlorhydrate de (R. S) -a-(2, 3-diméthylbenzo lb] thién- 7-yl) Dpyrrolidine-2-méthanol Dans un ballon de 250 ml, on place 2,18 g (5,82 mmoles) de (R,S)-2-[(2,3-diméthylbenzo[b]thién-7-yl)hydroxyméthyl] pyrrolidine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle, 27 ml de dichlorométhane et 3 ml d'une solution d'acide chlorhydrique M dans l'isopropanol. Le mélange est agité pendant 16 heures à température ambiante puis concentré sous vide. Le résidu est dissout dans 100 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther éthylique (3 x 50 ml). On ajoute à la phase organique 30 ml d'une solution molaire de soude et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 80 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et on ajoute 2 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5 M dans l'isopropanol. Le mélange est concentré sous vide et le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour fournir 1,31 g de chlorhydrate de (R,S)-2-[hydroxy(2,3-diméthylbenzo thiophène-7- yl)méthyl] pyrrolidine ([a]20D =+47,9 (méthanol)) (rendement: 72%) sous la forme d'un solide blanc -F: 176 C. Exemple 3: Chlorhvdrate de (R.S)-a-(2,3- diméthylbenzo[blthién-7-yl)-l-éthylpyrrolidine-2-méthanol Dans un ballon de 100 ml, on place 1,07 g (3,43 mmoles) de chlorhydrate de (R,S)-2[hydroxy(2,3-diméthylbenzothiophène - 7-yl)méthyl]pyrrolidine, 35 ml de méthanol, 0,91 g (20,6 mmoles)d'acétaldéhyde et 0,43 g (6,87 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures puis on ajoute 10 ml d'une solution molaire de soude. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 10 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées pour donner 1,03 g de (R,S)-2-[hydroxy(2,3- diméthylbenzothiophène-7-yl)méthyl]-1-éthylpyrrolidine ([a]2 D =+92, 9 (dichlorométhane)) (rendement: 98%) sous la forme d'une huile. Une solution de 0,95 g (3,13 mmoles) (R,S)-2-[hydroxy(2,3-diméthylbenzothiophène-7-yl)méthyl]-1- éthylpyrrolidine dans 27 ml de dichlorométhane et 3 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5 M dans l'isopropanol est agité à température ambiante pendant 30 min. Le mélange est concentré sous vide et le résidu est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle pour fournir 0,595 g de chlorhydrate de chlorhydrate de (R,S)-a-(2,3-diméthylbenzo [b]thién-7- yl)pyrrolidine-2-méthanol ([a]2% =-57O (dichlorométhane)) (rendement: 56%) sous la forme d'un solide blanc - F: C. Exemple 4: En reproduisant essentiellement le même procédé des exemples 1, 2, et 3 avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de formule I conforme à l'invention. Ces composés sont ceux du tableau ci-après. RI sl A R2 R4 R3 n R5 TABLEAU n stéréo R1 R2 R3 R4 R5 A n Sel [a]2 20D F C chimie 1 (R,R) C2Hs CH3 t- H H OH 3 - -62,8 55 Boc (CH2C1,2) 2 (R,S) C2Hs CH3 t- H H OH 3 - +53,9 cire Boc (CH2C12) 3 (R,R) C2H5 CH3 H H H OH 3 -54,5 huile (CHC12 4 (R,R) C2Hs CH3 H H H OH 3 HC1 -63,2 153 (MeOH) (R,S) C2H5 CH3 H H H OH 3 huile 6 (R, S) C2Hs CH3 H H H OH 3 HC1 +47,9 176 (MeOH) 7 (R, R) C2Hs CH3 C2Hs H H OH 3 -24,5 huile (CH2Cl2) 8 (R,R) C2Hs CH3 C2H5 H H OH 3 HC1 -55 177 (CH2C12) 9 (R,S) C2H5 CH3 C2H5 H H OH 3 - +92,9 huile (CH2C12) (R,S) C2Hs CH3 C2H5 H H OH 3 HC1 -57 140 L_1 1 1 1 1 (CH2C12) Dans ce tableau: - HC1 représente un chlorhydrate - t-Boc représente un N-tert-Butoxycarbonyle Par ailleurs, la stéréochimie est précisée dans l'ordre ou elle apparait dans la nomenclature des composés. Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractile sur les muscles lisses urétraux et artériels. 1. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo-zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de 02 et 5 % de CO2. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximum obtenue avec la phényléphrine (% Ea). Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent: * un pD2 urètre, habituellement compris entre 4 et 8 * un pD2 artère habituellement inférieur à 3, * un %Emx urètre supérieur à 30, habituellement compris entre et 90, * un %E, artère habituellement égal à zéro. 2. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucatan. Le tissu est découpé en hélice et est monté dans un cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée par un mélange de 95% 02 et 5% C02 maintenue à 37 C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de 1 g et est connecté à un polygraphe permettant l'enregistrement des variations tensionnelles. La viabilité de chaque préparation est testée par pré-stimulation avec la noradrénaline 3gM. Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentration-réponse construite de façon cumulative jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale. L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CE50 (concentration produisant 50% de la réponse maximale). Les composés de l'invention ont permis l'obtention d'une activité veinoconstrictrice avec une valeur de CEs50 habituellement comprise entre 1 gM et 100 gM. Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcère veineux. 3. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le rat amyélé et le lapin, selon les protocoles suivants: * Rats démédulés Les rats Wistar sont anesthésiés et démédulés (suivant la technique décrite par Gillespie, MacLaren A. and Polock D., A method of stimulating different segments of the autonomic outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat; Br. J. Pharmacol., 1970, 40: 257-267). Les cathéters sont introduits par l'aorte et une veine jugulaire. Un autre cathéter est introduit dans l'urètre par une incision exécutée dans la vessie. Les composés à tester sont administrés à des doses croissantes par infusion intraveineuse. Les résultats sont exprimés en doses (gg/kg) nécessaires pour augmenter la pression urétrale de 10 cm d'eau (PU10) ou la pression artérielle de 10 mm de Hg (PA10) ou de 50 mm de Hg (PA50so). Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis l'obtention: - d'une PU10 avec des doses inférieures à 500 gg/kg, habituellement comprises entre 50 et 200 Mg/kg, - d'une PA,0 avec des doses supérieures à 600 Mg/kg, habituellement comprises entre 600 et 2000 gg/kg, - la PAso n'a pu être atteinte. * Lapins conscients viailes Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néo- zélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés au pentobarbital. Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie). Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration intra-veineuse (i.v.) en 5 minutes, et en une seule dose (100 gg/kg). On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA), par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses à 5 minutes après dosage. Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 70%, habituellement comprise entre 90 et 25 %. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle était de 0%. L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action contractile urétrale et une faible action contractile artérielle. Il a pu être déterminé que les composés de l'invention sont des ligands des récepteurs a-adrénergiques. Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant le système cardio-vasculaire, en particulier les lits artériels. Les composés selon l'invention peuvent aussi être mis en oeuvre pour le traitement des insuffisances veineuses, de la migraine, des troubles gastro-intestinaux et en tant que vaso-constricteur de la muqueuse nasale. Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous différentes formes pharmaceutiques appropriées à l'administration par voie digestive ou parentérale, le cas échéant en associant avec au moins un excipient pharmaceutique. Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple les comprimés, les gélules, les dragées, les capsules, les solutions buvables ou injectables, les sirops, les suppositoires. Ces formes pharmaceutiques peuvent être dosées pour permettre une dose journalière de 0,1 Mg/kg à 50 mg/kg. REVENDICATIONS 1. Un composé de formule I Rli A s A 3 R R2 N alcoxycarbonyle, un groupe C_6 hydroxyalkyle, un groupe C1- alcoxy, un groupe Cl6 alcoxyalkyle, un groupe C1.6 fluoroalkyle, un groupe C12 perfluoroalkyle ou R1 et R2 ensembles forment une chaîne C16 alkylène, une chaîne C3.- alkénylène, ou R1 et R2 ensembles forment, avec les carbones du benzothiophène portant R1 et R2, un phényle, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1- alkyle, un groupe C26 alkényle, un groupe C16 fluoroalkyle, un groupe C1_2 perfluoroalkyle, C3-6 cycloalkyle, C3-6 cycloalkényle, un phényle ou un benzyle, un groupe C1_6 alcoxycarbonyle, Rs représente un atome d'hydrogène ou un halogène tel que le fluor, chlore ou le brome, et n définit la taille du cycle et peut être compris entre 1 et 6, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, ou de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques ainsi que de leur sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un aldéhyde de formule II o0 H NR4 ,N( pg avec un dérivé organométallique de benzothiophéne de formule III' R1 R2 Metal II' 5 dans lesquelles les significations de R1, R2, R4, Rs et n de l'aldéhyde de formule II et du dérivé benzofurane de formule III' sont celles définies pour le composé de formule I selon la revendication 1 et Pg représente un groupe protecteur ou une groupe Cl6 alcoxycarbonyle. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé de la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon de la revendications 1 et un ou plusieurs excipients appropriés.