Brevet FR2771007A1 — publié le 19990521

La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant une nouvelle association de principes actifs, pour le traitement de la démence sénile du type Alzheimer, constituée de la 1-(2-napht-2yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-l 12,3,6-tétrahydropyridine éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et d'un composé actif dans le traitement symptomatique de la démence sénile du type Alzheimer éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et son utilisation pour la préparation de médicaments destinés au traitement de la démence sénile du type Alzheimer. La démence sénile du type Alzheimer ci-après dénommée DAT (de l'anglais "dementia of Alzheimer's type") est une maladie neurodégénérative caractérisée cliniquement par la déchéance progressive des fonctions cognitives se présentant chez les personnes agées avec une incidence qui augmente en relation avec l'âge. Compte tenu des tendances démographiques, la DAT va devenir une maladie de plus en plus répandue. Chez les patients atteints par la DAT, une réduction des taux de plusieurs neurotransmetteurs a été constatée, notamment de l'acétylchol ne. Le seul traitement de la DAT actuellement disponible sur le marché consiste à administrer des inhibiteurs de i'acétylcholinestérase qui en réduisant l'hydrolyse de l'acétylcholine en augmentent ainsi la biodisponibilité. II s'agit donc d'un traitement symptomatique. La tacrine, commercialisée sous la marque COGNEZ et le donepezil, commercialisé sous la marque ARlCEPT, sont des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase indiqués pour le traitement symptomatique des formes faibles à modérées de DAT. D'autres produits pour le traitement symptomatique de la DAT sont à l'étude. Certains d'entre eux agissent également sur la disponibilité de l'acétylcholine, d'autres améliorent le cadre symptomatique des patients atteints par la DAT par d'autres mécanismes. Jusqu'à présent, aucun médicament disponible sur le marché n'est en mesure de ralentir la progression de la maladie. EP-458696 décrit l'utilisation de la 1 -(2-napht-2-yléthyl )-4-(3- trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine, désigné SR 57746, pour la préparation de médicaments destinés à combattre les états neurodégénératifs, y compris la démence sénile et la maladie d'Alzheimer. L'action neurotrophique du SR 57746 sur le système nerveux est semblable à celle de certaines neurotrophines endogènes, telles que par exemple le facteur de croissance nerveux (NGF). L'activité du SR57746 dans le traitement des pathologies nerveuses telles que la DAT ne vise pas à traiter les symptômes mais, en protégeant les neurones, à modifier l'avance de la maladie et en réduire la progression. II a été maintenant trouvé que l'association du SR 57746 éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec un composé capable d'améliorer la symptomatologie des patients atteints par la DAT éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables permet un traitement complet et très efficace de la DAT, I'association exerçant un effet rapide et complémentaire. Ainsi, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant, en tant que principes actifs, la 1-(2-napht-2- yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-I ,2,3, 6-tétrahydropyridine éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un composé actif dans le traitement symptomatique de la DAT éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Parmi les sels pharmaceutiquement acceptables du SR 57746, le chlorhydrate ci-après dénommé SR 57746A est un sel particulièrement préféré. Le SR 57746 a été décrit dans EP 101 381. Une méthode avantageuse pour la préparation du SR 57746A prévoit la réaction entre le 2-(2-bromoéthyl)naphtalène et la 4-(3trifluorométhylphényl)-1 ,2, 3,6-tétrahydropyridine et l'isolement du chlorhydrate de I -(2-napht-2-yléthyl )-4-(3-trifl uorométhylphényl )-1 2,3,6- tétrahydropyridine qui est par la suite cristallisé dans un mélange éthanol/eau par chauffage et refroidissement à 5 "C avec une vitesse de refroidissement de 10 C/heure et une vitesse d'agitation de 400 tours/minute, de façon à obtenir un mélange de deux formes cristallines dans un rapport d'environ 66/34. Le SR 57746A est utilisé de préférence sous forme microparticulaire, par exemple sous une forme essentiellement amorphe obtenue par atomisation ou sous une forme microcristalline obtenue par micronisation. Dans la présente description, I'expression "composé actif dans le traitement symptomatique de la DAT" désigne un produit qui est capable d'améliorer le cadre symptomatologique des patients atteints par la DAT sans intervenir sur les causes de la maladie. De tels composés sont par exemple les inhibiteurs de I'acçtylcholinestérase, les agonistes muscariniques M1, les agonistes nicotiniques, les antagonistes des récepteurs du N-méthyl-D-aspartate (NMDA), ou les agents nootropiques. Selon un aspect préféré, l'invention concerne une composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif, la 1-(2-napht-2 yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-1 ,2, 316-tétrahydropyridine éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un inhibiteur de l'acétylcholinestérase éventuellement sous la forme d'un de sels pharmaceutiquement acceptables. Des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase avantageux sont le tacrine et le donepezil. D'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase pouvant être utilisés sont par exemple la rivastigmine (SDZ-ENA-713), la galanthamine, le métrifonate, I'eptastigmine, la velnacrine, la physostigmine (Drugs, 1997, 53(5): 752-768; The Merck Index 12 ed.). D'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase sont encore la 5,7-dihydro 3-[2-[1 -(phénylméthyl)-4-pipéridinyl]éthyl]-6H-pyrrolo[3, 2-fl-i ,2 benzisoxazol-6-one nommée aussi icopezil (J. Med. Chem., 1995, 38: 2802-2808), le MDL-73,745 ou zifrosilone (Eur. J. Pharmacol., 1995, 276: 93-99), le TAK-147 (J. Med. Chem., 1994, 37: 2292-2299). D'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase sont par exemple ceux qui sont décrits dans les demandes de brevet JP 09-095483, WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5,455,245, WO 95-21822, EP 637 586, US 5,401,749, EP 742 207, US 5,547,960, WO 96/20176, WO 96/02524, EP 677 516, JP 07-188177, JP 07-133274, EP 649 846, EP 648 771, JP 07-048370, US 5,391,553, WO 94/29272, EP 627 400. Selon un.autre de ses aspects, la présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant, en tant que principes actifs, la 1(2-napht-2-yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl )-I ,2,3, 6-tétrahydropyridine éventuellement sous la forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un agoniste du récepteur muscarinique Mu ou un seLpharma eutiquement acceptable de celui-ci. Des agonistes du récepteur M1 sont par exemple la milaméline, la bésipiridine, la talsaclidine, la xanoméline, le YM-796 et le YM-954 (Eur. J. Pharmacol., 1990, 187: 479-486), le 1-[N-(5-propyl-6-phényl-pyridazin-3- yl)amino]-2-méthyl-2-diéthylamino-propane, nommée aussi SR-46559 (Biorg. Med. Chem. Let., 1992, 2: 833:838), le AF-I 02, le Cl-979, le L-689, 660, le LU 25-109, le S-99 77-2, le SB 202,026, la thiopilocarpine, le WAL 2014 (Pharmacol. Toxicol., 1996, 78: 59-68). Selon un autre de ses aspects, I'invention concerne une composition pharmaceutique contenant, en tant que principes. actifs, la 1-(2-napht-2- yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-l ,2, 3,6-tétrahydropyridine éventuellement sous la forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un agoniste nicotinique ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Des agonistes nicotiniques avantageux sont par exemple le MKC-231 (Biorg. Med. Chem. Let., 1995 5 (14): 1495-1500), le T-588 (Japan J. Pharmacol., 1993, 62: 81-86), le ABT-418 (Br. J. Pharmacol., 1997,120: 429-438). Selon un autre de ses aspects, I'invention concerne une composition pharmaceutique contenant, en tant que principes actifs, la 1 -(2-napht-2- yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-l ,2,3,6-tétrahydropyridine éventuellement sous la forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un antagoniste des récepteurs du Nméthyl-D-aspartate (NMDA) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Un antagoniste des récepteurs NMDA particulièrement avantageux est par exemple la mémantine (Arzneim. Forsch., 1991 41: 773-780). Selon un autre de ses aspects, I'invention concerne une composition pharmaceutique contenant, en tant que principes actifs, la 1-(2-napht-2yléthyl )-4-(3-trifluorométhylphényl )-I ,2, 3,6-tétrahydropyridîne éventuellement sous la forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un agent nootropique, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Des agents nootropiques qui peuvent être utilisés selon l'invention sont par exemple le netiracetam, le nebracetam (Merck Index, 12th ed.). Selon un aspect ultérieur, la présente invention concerne aussi l'utilisation des compositions de l'invention pour la préparation de médicaments destinés au traitement de la démence sénile du type Alzheimer. Ce traitement implique l'administration à un patient atteint de cette maladie d'une dose efficace de 1-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3- trifluorométhylphényl)-1 ,2,3,6-tétrahydropyridine ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que l'administration d'une dose efficace d'un composé actif dans le traitement symptomatique de la DAT ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, lesdites administrations étant simultanées, séquentielles ou étalées dans le temps et les doses efficaces des principes actifs pouvant être contenues dans des formes d'administration unitaires séparées ou bien, lorsque les principes actifs sont administrés simultanément, les deux principes actifs étant avantageusement contenus dans une forme pharmaceutique unique. Les principes actifs selon la présente invention sont de préférence administrés par voie orale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des affections susdites. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent par exemple les comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, I'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersables dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif peut être aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters. La quantité de principe actif à administrer dépend, comme toujours, du degré de progression de la maladie ainsi que de l'âge et du poids du patient. Les doses des deux principes actifs sont analogues à celles normalement retenues dans la technique pour i'administration isolée de chacun de ces principes actifs. Les compositions selon l'invention contiennent généralement des doses recommandées pour les traitements non combinés, par exemple de 0,5 à 10 mg de SR 57746 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et 0,01 à 300 mg du composé actif dans le traitement symptomatique de la DAT. Des compositions avantageuses comprennent par exemple 0,5 à 5 mg de SR 57746 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et 0,1 à 50 mg d'inhibiteur de l'acétylcholinestérase ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Des compositions préférées comprennent de 0,5 à 5 mg de SR 57746 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables (par exemple le chlorhydrate) et 2 à 10 mg de donezepil ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Les doses indiquées dans la présente description se réfèrent aux principes actifs sous forme non-salifiée. L'activité de la composition selon l'invention a été mise en évidence en utilisant un modèle spécifique pour le système cholinergique septohyppocampique, sur des lésions causées par l'injection de vincristine. Dans ce modèle, on évalue les effets des produits testés sur l'amnésie induite par l'injection de vincristine qui induit des altérations biochimiques similaires aux altérations présentes dans la maladie d'Alzheimer. Les modes opératoires de ce modèle, lésions causées par la vincristine ainsi que l'évaluation de la mémoire sociale, sont décrits dans EP 655247. Dans cet essai, des compositions représentatives de l'invention, notamment les compositions contenant le SR 57746 et le tacrine et les compositions contenant le SR 57746 et le donépézil ont montré une excellente activité. Plus généralement, I'utilisation des compositions de l'invention a été évaluée dans le modèle cité ci-dessus et a conduit à d'excellents résultats. Grâce à l'effet complémentaire des composants de l'association, assurant en même temps la protection voire la guérison des neurones atteints par la maladie ainsi que l'amélioration immédiate des symptômes chez le patient, la composition de l'invention permet un traitement efficace de la DAT dans toutes ses formes. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique contenant en tant que principes actifs la 1 -(2-napht-2-yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-1 ,2,3,6- tétrahydropyridine éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un composé actif dans le traitement symptomatique de la démence sénile du type Alzheimer éventuellement sous la forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que la 1-(2 napht-2-yléthyl)4-(3-trifluorométhylphényl )-1 2, 3,6-tétrahydropyridine est sous forme de chlorhydrate. 3. Composition selon la revendication 1 ou la revendication 2 caractérisée en ce que le composé actif dans le traitement symptomatique de la - démence~sénil?du typ?Alzh?imer est choisi parmi les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, les agonistes muscariniques M1, les agonistes nicotiniques, les antagonistes des récepteurs du N-méthyl-D-aspartate et les agents nootropiques. 4. Composition selon la revendication 3 caractérisée en ce que le composé actif dans le traitement symptomatique de la démence sénile du type Alzheimer est un inhibiteur de l'acétylcholinestérase. 5. Composition selon la revendication 4 caractérisée en ce que l'inhibiteur de l'acétylcholinestérase est choisi entre le donepezil et le tachine. 6. Composition selon la revendication 5 caractérisée en ce que l'inhibiteur de l'acétylcholînestérase est le donepezil. 7. Composition selon la revendication 5 caractérisée en ce que l'inhibiteur de l'acétylcholinestérase est le tacrine. 8. Composition selon la revendication 4 caractérisée en ce que l'inhibiteur de l'acétylcholinestérase est choisi parmi la rivastigmine, la galanthamine, le métrifonate, I'eptastigmine, la velnacrine, la physostigmine, l'icopézil et le zifrosilone. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 contenant 0,5 à 10 mg de 1-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3- trifluorométhylphény1)-i ,2, 3,6-tétrahydropyridine. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 contenant 0,01 à 300 mg du composé actif dans le traitement symptomatique de la démence sénile du type Alzheimer. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 contenant 0,5 à 5 mg de chlorhydrate de 1-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3- trifluorométhylphényl)-1 ,2,3,6-tétrahydropyridine et 2 à 10 mg de donepezil. 12. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications I à 11, pour la préparation de médicaments destinés au traitement de la démence sénile du type Alzheimer.