Brevet FR2769629A1 — publié le 19990416

Dérivés de 8-azabicyclo[3.2.l]octane-3-méthanamine, leur préparation et leur application en thérapeutique. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C3)alkyle, V représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe (Cl-C3)alkyle ou (C1-C3)alcoxy, W et X représentent chacun, respectivement, soit deux atomes d'oxygène, soit un atome d'oxygène et un groupe CH2, soit un groupe CH2 et un atome d'oxygène, soit un atome d'oxygène et un groupe CO, Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe (C1-C3)alkyle ou (C1-C3)alcoxy, Z représente deux atome d'hydrogène ou un atome d'oxygène, et n représente le nombre 0 ou 1. Les composés de l'invention peuvent exister sous deux formes d'isomères géométriques, à savoir la forme isomère a, ou endo, dans laquelle le groupe CH2 en position 3 du cycle tropane (azabicyclooctane) est en position axiale, et la forme isomère p, ou exo, dans laquelle ledit groupe CH2 est en position équatoriale, dans la conformation dite "chaise" du motif pipéridine du cycle tropane. Les composés de l'invention peuvent aussi exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) par divers procédés illustrés par les schémas qui suivent. Schéma la Selon les schémas la, lb et lc, on prépare les composés de formule générale (I) dans laquelle W et X représentent chacun un atome d'oxygène et n représente le nombre 1 en faisant réagir le 8- (phénylméthyl) -8-azabicyclo[3.2.l]octane-3- carboxylate d'éthyle de formule (III) avec un amidure de diméthylaluminium, préalablement préparé à partir de triméthylaluminium et d'un dérivé de 2,3-dihydro-l,4-benzodioxane- 2-méthanamine de formule générale (I I), dans laquelle V est tel que défini ci-dessus, dans un solvant inerte tel que le toluène, à une température de 0 à 1000C, pour obtenir un composé de formule générale (IV), qu'on réduit par action d'un hydrure alcalin mixte, par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane, à une température de O à 60 C. On obtient un composé de formule générale (Ia) qui correspond à la formule générale (I) où R et Y représentent chacun un atome d'hydrogène et Z représente deux atomes d'hydrogène. Schéma lb Selon que l'on désire un composé final dans la formule générale duquel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, on traite ensuite le composé de formule générale (Ia) par l'un des procédés illustrés par les schémas lb ou lc. Selon le schéma lb on commence par protéger la fonction amine secondaire du composé de formule générale (Ia) par action du dicarbonate de bis(l,l-diméthyléthyle), dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane, pour obtenir un composé de formule générale (V), dans laquelle Boc représente un groupe 1, l-diméthyléthoxycarbonyle, qu'on débenzyle par hydrogénation catalytique, puis on fait réagir le composé ainsi obtenu, de formule générale (VI), avec avec un chlorure d'acide de formule générale (VII) dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus et Hal représente un atome de chlore, dans un solvant chloré, par exemple le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la triéthylamine, à une température de 20 à 400C. On obtient un composé de formule générale (VIII) dont on déprotège la fonction amine secondaire au moyen d'acide trifluoroacétique, pour obtenir un composé de formule générale (lob). Finalement, et si on le désire, on réduit ce composé par action d'un hydrure alcalin mixte, par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane. Selon le schéma lc on soumet un composé de formule générale (Ia) à une acylation au moyen d'anhydride mixte acétiqueformique ou d'un chlorure d'acide en C2-C3, dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane, à une température de 0 à 400C, pour obtenir un composé de formule générale (IX), dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, puis on réduit ce dernier au moyen d'un hydrure alcalin mixte, par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane, pour obtenir un composé de formule générale (Id), dans laquelle R" représente un groupe (C1-C3)alkyle. On traite ensuite ce composé comme indiqué à propos du Schéma lc composé de formule générale (V), à l'exception, bien entendu, de l'étape de déprotection de l'amine. Selon le schéma 2, on prépare les composés de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène, W représente un atome d'oxygène ou un groupe CH2, R représente un atome d'hydrogène et n représente le nombre 1 en faisant réagir un composé de formule générale (XI), dans laquelle V est tel que défini ci-dessus et G représente un groupe partant tel qu'un atome d'halogène ou un groupe méthanesulfonyloxy ou 4-méthylbenzènesulfonyloxy, avec une 8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-amine de formule générale (XII), dans laquelle Y, Z et R sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant tel que l'acétonitrile, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. Schéma 2 Selon le schéma 3, on prépare les composés de formule générale (I) dans laquelle X représente un groupe CO, W représente un atome d'oxygène, R représente un atome d'hydrogène et n représente le nombre 1, en faisant réagir un composé de formule générale (XIII), dans laquelle V est tel que défini ci-dessus, avec le paraformaldéhyde et une 8-azabicyclo [3.2.l]octane-3-amine de formule générale (XII), dans laquelle Y, Z et R sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant tel que le propan-2-ol, en présence d'une quantité catalytique d'acide chlorhydrique. Schéma 3 Les composés de départ à utiliser dans les procédés de l'invention sont disponibles dans le commerce ou bien peuvent être préparés selon des méthodes identiques ou analogues à des méthodes décrites dans la littérature, notamment dans les demandes de brevets EP-0 193 400 et EP-0 013 138 et dans J. Med. Chem. (1983) 26 823, J. Med. Chem. (1989) 32 1402, J. Med. Chem. (1994) 37 2831. Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau 1 donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret " " ne sert que pour la coupure en fin de ligne il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (Composé N01). (E)-But-2-ènedioate de exo-N- [ (2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2- yl)méthyl]-8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3méthanamine (2:1). 1.1. exo-N-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl]-8- (phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxamide. Dans un ballon tricol de 500 ml on introduit, sous atmosphère d'azote, 20 ml de triméthylaluminium en solution 2 M dans le toluène, on refroidit le mélange à OOC, on ajoute, goutte à goutte, 7,75 g (39,7 mmoles) de 2,3-dihydro-1,4-dioxane-2méthanamine en solution dans 150 ml de toluène, on chauffe le mélange à 500C puis, à cette température, on ajoute 6,9 g (25,1 mmoles) de 8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane- 3-carboxylate d'éthyle en solution dans 35 ml de toluène et on chauffe le mélange au reflux pendant 8 h. On le refroidit à OOC, on l'hydrolyse en ajoutant 50 ml d'eau, on le filtre sur terre d'infusoires, on sèche le filtrat sur sulfate de sodium, on le filtre et on évapore les solvants sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 8,4 g de composé sous forme d'huile. 1.2. (E)-But-2-ènedioate de exo-N-[(2,3-dihydro-1,4 benzodioxan-2-yl) méthyl] -8- (phénylméthyl) -8- azabicyclo[3.2.l]octane-3-méthanamine (2:1). Dans un ballon tricol de 1 1, sous atmosphère d'azote, on introduit 5 g (131 mmoles) d'hydrure d'aluminium et de lithium en suspension dans 50 ml de tétrahydrofurane, on refroidit le mélange à OOC, on ajoute 8,4 g (21,4 mmoles) de exo-N[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl]-8-(phényl~ méthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxamide en solution dans 420 ml de tétrahydrofurane et on chauffe le mélange au reflux pendant 15 h. On le refroidit à OOC, on hydrolyse l'excès d'hydrure avec de la soude aqueuse 1 N, on élimine l'insoluble par filtration, on sèche le filtrat sur sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite. On obtient 7,3 g de base sous forme huileuse. On en prélève 2,9 g (7,66 mmoles), on ajoute 1,8 g (15,5 mmoles) d'acide fumarique en solution dans l'éthanol, on évapore le solvant et on recristallise le résidu dans le propan-2-ol puis dans l'éthanol. On obtient 1,3 g de solide blanc. Point de fusion : 105-1070C. Exemple 2 (Composé N015). Chlorhydrate de exo-N-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2yl)méthyl]-8-(4-méthoxybenzoyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3méthanamine (1:1). 2.1. exo[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl] [[8 (phénylméhyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]méthyl]~ carbamate de 1,1-diméthyléthyle. Dans un ballon tricol, sous atmosphère d'azote, on introduit 7,3 g (193 mmoles) de exo-N-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2- ylméthyl]-8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3méthanamine en solution dans 18 ml de dichlorométhane, on ajoute, goutte à goutte, 4,6 g (21 mmoles) de dicarbonate de bis(l,l-diméthyléthyle) en solution dans 18 ml de dichloro méthane, et on agite le mélange à température ambiante pendant 24 h. On évapore le solvant sous pression réduite, on dissout le résidu dans 100 ml d'éther diéthylique, on lave la solution à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 8,8 g de produit brut qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 92,5/7,5 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 7,7 g de composé sous forme d'huile. 2.2. exo-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl] (8 azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylméthyl)carbamate de 1,1-di méthyléthyle. On prépare une solution de 7,4 g (15,45 mmoles) de exo-[(2,3- dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl][[8-(phénylméthyl)-8- azabicyclo[3.2.l]oct-3-yl]méthyl]carbamate de 1,1-diméthyl éthyle dans 240 ml d'éthanol, on ajoute 3,5 g de charbon palladié à 10% et on effectue une hydrogénation dans un appareil de Parr à 350C sous une pression de 0,30 MPa. Après refroidissement à la température ambiante on sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 5,23 g de résidu huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.3. exo-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl] [[8-(4 méthoxybenzoyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]méthyl]~ carbamate de 1,1-diméthyléthyle. Dans un ballon tricol de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 2 g (5,15 mmoles) de exo- [ (2,3-dihydro-1,4-benzo dîoxan-2-yl)méthyl] (8-azabicyclo[3.2.l]oct-3-ylméthyl)carba mate de 1,1-diméthyléthyle, 52 ml de N,N-diméthylformamide et 0,71 g (5,15 mmoles) de carbonate de potassium, on chauffe le mélange à 500C, on ajoute 1 g (5,66 mmoles) de chlorure de 4-méthoxybenzoyle et on agite le mélange à 500C pendant 10 h. On évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute au résidu 50 ml d'eau et 300 ml d'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 92/8 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 2,5 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.4. Chlorhydrate de exo-N- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2- yl)méthyl]-8-(4-méthoxybenzoyl)-8-azabicyclo[3.2.1] octane-3-méthanamine (1:1). Dans un ballon de 100 mî on introduit 2,5 g (48 mmoles) de exo-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl [[8-(4 méthoxybenzoyl) -8-azabicyclo[3 .2.l]oct-3-yl]méthyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle, 25 ml de dichlorométhane et 25 ml d'acide trifluoroacétique et on chauffe le mélange au reflux pendant 8 h. On le refroidit, on ajoute, goutte à goutte, 30 ml de solution aqueuse de soude 10 N, on sépare la phase aqueuse, on l'extrait au dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 96/4 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,85 g de base qu'on transforme en chlorhydrate par addition d'éther diéthylique saturé d'acide chlorhydrique gazeux. On obtient 0,45 g de solide blanc. Point de fusion : 93-1100C. Exemple 3 (Composé N012). Chlorhydrate de exo-N- [(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2- yl)méthyl]-8-(3-fluorobenzoyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3méthanamine (1:1). 3.1. exo-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl] [[8-(3 fluorobenzoyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl] méthyl] car bamate de 1,1-diméthyléthyle. En utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 2.3, à partir de 3,5 g (9 mmoles) de exo-[(2,3-dihydro-1,4-benzo dioxan-2-yî)méthyl] (8-azabicyclo[3 .2.l]oct-3-ylméthyî)carba mate de 1,1-diméthyléthyle et 1,57 g (99 mmoles) de chlorure de 3-fluorobenzoyle, en présence d'une quantité catalytique d'iodure de potassium, on obtient 2,7 g de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 3.2. Chlorhydrate de exo-N-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2- yl)méthyl]-8-(3-fluorobenzoyl)-8-azabicyclo[3.2.1]~ octane-3-méthanamine (1:1). En utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 2.4, à partir de 2,7 g (5,28 mmoles) de exo-[(2,3-dihydro-l,4benzodioxan-2-yl)méthyl] [[8-(3-fluorobenzoyl0-8-azabicyclo~ [3.2.l]oct-3-yl]méthyl]carbamate de 1, 1-diméthyléthyle, on obtient, après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 96,5/3,5 de dichlorométhane et de méthanol, 1,6 g de composé sous forme de base. On prépare le chlorhydrate en traitant 0,5 g de base avec une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol, on évapore le solvant et on recristallise le résidu dans l'ace tate d'éthyle. On isole finalement 0,4 g de solide blanc. Point de fusion : 206-2090C. Exemple 4 (Composé N0 4). (E)-But-2-ènedioate de exo-N- [ (2, 3-dihydro-1,4-benzodioxan-2- yl)méthyl]-8- (3-fluorophényl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3- méthanamine (1:1). Dans un ballon tricol de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 0,25 g (6,6 mmoles) d'hydrure d'aluminium et de lithium, 10 ml de tétrahydrofurane et 1 g (2,4 mmoles) de exo-N- [(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)méthyl]-8-(3-fluo robenzoyl) -8-azabicyclo[3.2.l]octane-3-méthanamine en solution dans 60 ml de tétrahydrofurane, et on agite le mélange à la température du reflux pendant 2 h, puis à température ambiante pendant 24 h. On le refroidit à OOC, on hydrolyse l'excès d'hydrure avec de la soude aqueuse 1 N, on élimine l'insoluble par filtration, on sèche le filtrat sur sulfate de sodium, on le filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 93/7 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,6 g de base qu'on dissout dans 5 ml d'éthanol, on ajoute 0,35 g (3 mmoles) d'acide fumarique et on laisse cristalliser par refroidissement. On obtient 0,2 g de fumarate. Point de fusion : 132-1340C. Exemple 5 (Composé N0 8). (E)-But-2-ènedioate de exo-N-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2- yl)méthyl] -8- (phénylméthyl) -N-propyl-8-azabicyclo[3.2.l] - octane-3-méthanamine (2:1). 5.1. exo-N- [ (2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl] -N- [[8- (phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]méthyl]~ propanamide. Dans un ballon tricol de 250 ml on introduit 3 g (7,9 mmoles) de exo-N-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl]-8(phénylméthyl) -8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-méthanamine, 100 ml de dichlorométhane, 0,75 g (8,7 mmoles) de chlorure de propanoyle en solution dans 10 ml de dichlorométhane, et on agite le mélange à température ambiante pendant 20 h. On lave le mélange avec trois fois 50 ml d'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 94/6 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 1,6 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 5.2. (E)-But-2-ènedioate de exo-N- [ (2,3-dihydro-1,4-benzo dioxan-2-yl)méthyl]-8-(phénylméthyl)-N-propyl-8-azabi cyclo[3.2.l]octane-3-méthanamine (2:1). Dans un ballon tricol de 100 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 0,3 g (7,4 mmoles)d'hydrure d'aluminium et de lithium et 15 ml de tétrahydrofurane, on refroidit le mélange à OOC, on ajoute 1,6 g (3,7 mmoles) de exo-N-[(2,3-dihydro1,4-benzOdioxan-2-yl)méthyl]-N-[[8-(phénylméthyl)-8-azabi cyclo[3 .2.l]oct-3-yl]méthyl]propanamide en solution dans 32 ml de tétrahydrofurane, et on chauffe le mélange au reflux pendant 7 h. On le refroidit à OOC, on hydrolyse l'excès d'hydrure avec de la soude aqueuse 1 N, on élimine l'insoluble par filtration, on sèche le filtrat sur sulfate de sodium, on le filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. On prépare le fumarate à partir de 1,45 g (3,44 mmoles) de base en solution dans 5 ml d'éthanol et 0,8 g (6,9 mmoles) d'acide fumarique en solution dans 10 ml d'éthanol. On recueille le précipité par filtration et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient 1,1 g de solide blanc. Point de fusion : 190-1910C. Exemple 6 (Composé N021). Chlorhydrate de exo-N- [ ( 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2yl)méthyl]-8-(4-méthylbenzoyl)-N-propyl-8-azabicyclo[3.2.1]~ octane-3-méthanamine (1:1). 6.1. exo- N- [ ( 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl]- N- propyl-8-azabicyclo[3.2.l]octane-3-méthanamine. Dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 3,45 g (8,2 mmoles) de exo-N-[(2,3-dihydro-1,4-benzo dioxan-2-yl)méthyl] -8- (phénylméthyl) -N-propyl-8-azabicyclo [3.2.l]octane-3-méthanamine, 70 ml de méthanol, 3,4 g de charbon palladié à 10% et 3,4 g de formiate d'ammonium, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h. On le laisse refroidir, on élimine le catalyseur par filtration, on évapore le solvant sous pression réduite, on dissout le résidu dans du dichlorométhane, on lave la solution à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 1,8 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 6.2. Chlorhydrate de exo-N-[ (2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2- yl)méthyl]-8-(4-méthylbenzoyl)-N-propyl-8-azabicyclo [3.2.l]octane-3-méthanamine (1:1). Dans un ballon tricol de 100 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 1 g (3 mmoles) de exo-N-[(2,3-dihydro-1,4-benzo~ dioxan-2-yl)méthyl]-N-propyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3- méthanamine, 10 ml de tétrahydrofurane, 10 ml d'acétate d'éthyle et 0,31 g (3 mmoles) de triéthylamine. On refroidit le mélange à OOC, on ajoute, goutte à goutte, 0,51 g (3,3 mmoles) de chlorure de 4-méthylbenzoyle en solution dans 1 ml d'acétate d'éthyle et on agite le mélange à température ambiante pendant 5 h. On élimine le chlorhydrate de triéthylamine par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite, on dissout le résidu dans du dichlorométhane, on lave la solution à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 1,4 g de base dont on prépare le chlorhydrate par addition de 30 ml d'éther diéthylique saturé d'acide chlorhydrique gazeux. Après recristallisation on obtient 0,65 g de solide blanc. Point de fusion : 95-1120C. Exemple 7 (Composé N022). Chlorhydrate de 8-benzoyl-N- [(3, 4-dihydro-2H-l-benzopyran-2- yl)méthyl] -8-azabicyclo[3.2.l]octane-3-méthanamine. On prépare une suspension de 0,6 g (1,9 mmoles) de 4-méthyl~ benzènesulfonate de (3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2yl)méthyle, 1 g (4,1 mmoles) de 8-benzoyl-8-azabicyclo~ [3.2.1] octane-3-méthanamine et 0,26 g (1,9 mmoles) de cargo nate de potassium dans 11 ml d'acétonitrile, et on la chauffe au reflux pendant 18 h. On ajoute un peu d'iodure de potassium et 0,15 g de carbonate de potassium supplémentaire et on chauffe au reflux pendant encore 8 h. On élimine l'insoluble par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu avec du dichlorométhane, on lave la solution à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 80/20 puis 70/30 d'acétate d'éthyle et de méthanol. On prépare le chlorhydrate au moyen d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. On obtient 0,4 g de solide. Point de fusion : 148,5-151,50C. Exemple 8 (Composé N024). Chlorhydrate de 8-benzoyl-N-[(4-oxo-2,3-dihydro-4H1-benzopyran-3-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3- méthanamine. Dans un ballon tricol on introduit 1,71,g (6,1 mmoles) de chlorhydrate de 8-benzoyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3méthanamine, 0,2 g (6,3 mmoles) de paraformaldéhyde et quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré dans 10 ml de propan-2-ol, on chauffe le mélange au reflux pendant 5 min, on ajoute 0,78 g (5,3 mmoles) de 2,3-dihydro-4H-1benzopyran-4-one en solution dans 10 ml de propan-2-ol et on reprend le chauffage au reflux pendant 18 h. On refroidit le mélange et on recueille directement le chlorhydrate par filtration. On obtient 1,26 g de solide. Point de fusion : 187-1890C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention. Dans la colonne "Isom" est indiquée la forme isomère du composé. Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "HCl" désigne un chlorhydrate et "fum" désigne un (E)-But-2-ènedioate, ou fumarate ; les rapports molaires acide:base sont indiqués. Dans la colonne "F (OC)", "(d)" indique un point de fusion avec décomposition. Tableau N X W n Z V Y R Isom Sel F ( C) 1 O O 1 H,H H H H ss fum 2:1 105-107 2 O O 1 H,H H 3-OCH3 H ss fum 2:1 77-85 3 O O 1 H,H H 3-OCH2CH3 H ss fum 1:1 126-129 4 O O 1 H,H H 3-F H ss fum 1:1 132-134 5 O O 1 H,H H 3-Cl H ss fum 2:1 111-116 6 O O 1 H,H H 3-CH3 H ss fum 2:1 142-146 7 O O 1 H,H H 4-Cl H ss fum 2:1 206-207 8 O O 1 H,H H H (CH2)2CH3 ss fum 2:1 190-191 9 O O 1 O H H H ss HCl 1:1 80-90 10 O O 1 O H 3-OCH3 H ss HCl 1:1 181-183 11 O O 1 O H 3-OCH2CH3 H ss HCl 1:1 192-194 N X W n Z V Y R Isom Sel F ( C) 12 O O 1 O H 3-F H ss HCl 1:1 206-209 13 O O 1 O H 3-Cl H ss HCl 1:1 91-100 14 O O 1 O H 3-CH3 H ss HCl 1:1 213-214 15 O O 1 O H 4-OCH3 H ss HCl 1:1 93-110 16 O O 1 O H 4-Cl H ss - 123-124 17 O O 1 O H 4-CH3 H ss HCl 1:1 217,5-219 18 O O 1 O 7-Cl H H ss HCl 1:1 217,5-219 19 O O 1 O 5-F H H ss HCl 1:1 104-109 20 O O 1 O H H (CH2)2CH3 ss HCl 1:1 80-115 21 O O 1 O H 4-CH3 (CH2)2CH3 ss HCl 1:1 95-112 22 O CH2 1 O H H H ss HCl 1:1 148,5-151,5 23 CH2 O 1 O H H H ss HCl 1:1 84-104 24 CO O 1 O H H H ss HCl 1:1 187-189 (d) 25 CO O 1 O 7-CH3 H H ss HCl 1:1 181-183,5 26 CO O 1 O 5-CH3 H H ss HCl 1:1 189-191 Les composés de l'invention ont été soumis a une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude de l'affinité pour les récepteurs dopaminergiques du type D2 dans le striatum de rat. Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la spipérone (désignée ci-après par "[3H]spipérone" et décrite par Briley et Langer., Eur. J. Pharmacol. (1978) 50 283) sur les récepteurs D2 présents dans le striatum du rat. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 150 à 250 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise le striatum. On broie le tissu à l'aide d'un broyeur Polytronw dans 50 volumes de tampon Tris-HCl 50 mM contenant du chlorure de sodium (120 mM), du chlorure de potassium (5 mM) et dont le pH est ajusté à 7,4 (soit 100 mg de tissu frais par 5 ml). On [3H]spipérone, calculée par une méthode graphique ou mathématique. Pour les composés de l'invention les CI50 se situent entre 0,05 et 2 yM. Etude de l'affinité pour les récepteurs dopaminergiques D3 dans le novau caudé de boeuf. Les composés ont fait l'objet d'une étude in vitro quant à leur affinité pour les récepteurs dopaminergiques D3 obtenus à partir d'une préparation membranaire du noyau caudé de boeuf, essentiellement comme décrit par Schoemaker H. dans Eur. J. Pharmacol. (1993) 242 R1-R2. Le jour de l'expérience, les noyaux caudés de boeuf (Collect Organe, Paris, France), entreposés à -800C, sont décongelés et homogénéisés à 40C dans 10 volumes de tampon (Tris 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7,5 à 250C) à l'aide d'un Polytrona (position 5, 30 s). L'homogénat est centrifugé à 2500 g pendant 1 min (centrifugeue Sorvallw munie d'un rotor SS34). Le surnageant est récupéré et centrifugé à 35000 g pendant 15 min, le culot est lavé par remise en suspension dans 10 volumes de tampon, homogénéisation et centrifugation, et le culot final est mis en suspension dans 10 volumes de tampon et préincubé à 370C pendant 10 min. L'homogénat est centrifugé à 35000 g pendant 15 min, le culot est remis en suspension dans le tampon d'incubation, (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, 8-hydroxyquinoléine 50 M, acide ascorbique 0,005%, pH 7,5 à 250C), à raison de 100 mh de tissu initial par ml. La suspension membranaire (150 l) est incubée à 230C pendant 60 min dans des tubes, en présence de 0,8 nM de [3H]7-OH-DPAT (activité spécifique 120-160 Ci/mmole, Amersham) dans un volume final de 1 ml de tampon d'incubation contenant 0,2 HM de chlorhydrate de zolpidem et 1 mg d'albumine de serum bovin, en présence ou en l'absence de composé à tester. L'incubation est arrêtée par filtration sur Brandel Harvester M-48 > , avec utilisation de filtres Whatman GF/Cw préalablement traités avec de l'albumine de serum bovin (0,1% pendant 30 min. Après prédilution avec 4 ml de tampon (Tris 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, pH 7,4 à 250C) de chaque milieu réactionnel, les tubes sont rincés 2 fois avec 4 ml de ce tampon. Les filtres sont découpés puis séchés dans une étuve à 120 C pendant 10 min et la radioactivité retenue sur les filtres est déterminée par spectrométrie à scintillation liquide. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 HM de dopamine. Pour chaque concentration de composé étudié, le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]7-OH-DPAT est calculée, puis la CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison, est déterminée. Les CI50 des composés de l'invention sont de l'ordre de 0,01 à 2 SM. Etude de l'affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A- Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la [3H]-8-hydroxy-di-n-propylamino-2 tétraline (désignée ci-après par "[3H]-8-OH-DPAT" et décrite par Gozlan et coll., Nature (1983) 305 140) sur les récepteurs 5-HTlA présents dans l'hippocampe du rat. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 160 à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax Polytronw pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml). On lave les tissus homogénéisés deux fois à 4CC, en les centrifugeant à chaque fois pendant 10 mn à 48000xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le tampon pour arriver à une concentration de 50 mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM. On laisse ensuite incuber à 37"C pendant 10 mn. On détermine la liaison avec la [3H]8-OH-DPAT (1 nM) par incubation de 50 zl de suspension de membranes dans un volume final de 250 pl de tampon contenant 10 UM de pargyline et 3 M de paroxétine. Après une incubation de 15 mn à 370C on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/Bw qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide. On définit la liaison spécifique de la [3H]8-OH-DPAT comme la quantité de radioactivité retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation avec de la 5-hydroxytryptamine à 10 AM. A une concentration de 1 nM de [3H]8-OH-DPAT la liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]8-OH-DPAT, puis la concentration CIso, concentration qui inhibe 50% de la liaison. Pour les composés de l'invention les CI50 se situent entre 1 et 500 nM. Etude de l'affinité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT2. Les composés de l'invention ont encore fait l'objet d'un essai in vitro de déplacement de la liaison de la spipérone sur les récepteurs sérotoninergiques (5-HT2) du cortex cérébral du rat. Pour cet essai on prélève les cerveaux de rats, on en dissèque le cortex et on l'homogénéise à 00C dans 10 volumes d'un mélange contenant, par litre, 50 millimoles de tampon Tris/HCl à pH = 7,4, 120 millimoles de chlorure de sodium et 5 millimoles de chlorure de potassium. On centrifuge le mélange homogène à 40000xg pendant 10 min puis, à deux reprises, on récupère le culot, on le lave en le mettant en suspension dans le même mélange tampon, on l'homogénéise de nouveau et on le centrifuge. Pour terminer on dilue le culot final dans le même mélange tampon à raison de 100 mg de tissu humide pour 1 ml de tampon. On soumet alors le tissu à une incubation préalable de 10 min à 37"C en présence de 10 micromoles/l de pargyline, puis à une incubation de 20 min à 370C en présence de [3H]spipérone (activité spécifique : 15 à 30 Ci par millimole) à la concentration de 0,3 nanomole/l et du composé à étudier. On récupère ensuite les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/BT4, qu'on lave deux fois avec 5 ml de tampon froid. La radioactivité retenue par le filtre est mesurée par scintigraphie liquide. Pour évaluer l'activité des composés on établit la courbe du pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de [3H]spipérone en fonction de la concentration en drogue déplaçante. On détermine graphiquement la concentration CI50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison spécifique. La liaison spécifique est définie comme étant la liaison déplacée par 100 micromoles/l de 5-HT. Les concentrations CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,2 et 5 yM. Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention possèdent une forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques de type D2 et D3 et pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A et 5-HT2. Ces résultats suggèrent que les composés peuvent être utilisés pour le traitement des affections et pathologies liées aux dysfonctionnements des transmissions dopaminergique et sérotoninergique, en particulier des récepteurs dopaminergiques D2 et D3 et sérotoninergiques 5-HT1A et 5-HT2. Ainsi on peut les utiliser pour le traitement des psychoses, en particulier de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive) et des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique, pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, et pour le traitement de la migraine. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parentérale, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg. Revendications 1. Composé, sous forme d'isomère géométrique pur ou de mélange de tels isomères, répondant à la formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C3)alkyle, V représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe (C1-C3)aîkyle ou (C1-C3)alcoxy, W et X représentent chacun, respectivement, soit deux atomes d'oxygène, soit un atome d'oxygène et un groupe CH2, soit un groupe CH2 et un atome d'oxygène, soit un atome d'oxygène et un groupe CO, Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe (C1-C3)alkyle ou (C1-C3)alcoxy, Z représente deux atome d'hydrogène ou un atome d'oxygène, et n représente le nombre 0 ou 1, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide. 2. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 3. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.