Brevet FR2769839A1 — publié le 19990423

La lactulose est un laxatif reconnu, agissant par son pouvoir osmotique au niveau de l'intestin. s Galéniquement, le lactulose se présente habituellement: - soit sous forme de solution à 50% - soit sous forme pure en poudre, mais il est, dans ce dernier cas, ingéré par les patients avec de l'eau. Sous ces présentations, les doses orales actives de lactulose sont élevées, allant de 10 à 30 grammes/jour (pour un adulte) en valeur poudre pure (ce qui oblige souvent à plusieurs prises dans la journée). L'administration par voie orale ne va pas sans problèmes relatifs à la tolérance du produit par l'organisme. Elle est susceptible d'entraîner des effets secondaires indésirables, tels que ballonnements ou flatulences. L'invention a pour but de fournir une composition galénique permettant de remédier en grande partie à l'inconvénient sus-indiqué, c'est-à-dire de permettre l'administration quotidienne de doses plus faibles de lactulose, tout en conservant une activité laxative équivalente. La composition ou forme galénique décrite dans le brevet français n 9013619/2688706 caractérisée par l'incorporation de lactulose anhydre dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable par voie orale, également anhydre, ayant notamment un point de fusion entre 45 C et C et consistant en un mélange d'hydrocarbures paraffiniques purifiées, remédiait déjà en grande partie aux inconvénients précités. En effet outre que ces compositions pharmaceutiques à base de lactulose peuvent être ingérées sans eau, donc comme telles par les patients, les dosages quotidiens cliniquement utiles avaient pu être abaissés à de 5 à 10 grammes de lactulose par jour pour un adulte. La présente invention est un perfectionnement de la composition décrite dans le brevet français identifié ci-dessus. Elle résulte de la double découverte que: - I'efficacité due à la pression osmotique mise en oeuvre lors de l'absorption du médicament du brevet précédent n'était pas affectée par l'utilisation pour le véhicule d'enrobage d'un mélange d'hydrocarbures paraffiniques, le plus souvent de distillats de carbures paraffiniques contenant de l'huile de paraffine, mais ayant une température de fusion plus basse, notamment de l'ordre de 37 C, au lieu de 45 à 60 C, et - que le dosage cliniquement utile de lactulose administrable quotidiennement dans ces conditions pouvait encore être réduit io davantage, entraînant une réduction encore plus forte des effets secondaires (ballonnements ou flatulences) du lactulose lorsqu'il est utilisé à hautes doses. La composition selon l'invention qui contient du lactulose anhydre enrobé dans un véhicule également anhydre consistant en un mélange d'hydrocarbures purifiés pharmaceutiquement acceptables, est donc caractérisée en ce que le véhicule présente un point de fusion de l'ordre de 37 C + 4 C, donc égale ou en tous les cas proche de la température corporelle. Il est à remarquer que la température de fusion sus-indiquée, d'ordre de 37 C, correspond à un point de fusion capillaire mesurable avec une variabilité de + 5% par la mise en oeuvre de la technique décrite dans la Pharmacopée Française, 10e édition, 1983, V.611. Selon une caractéristique supplémentaire préférée de l'invention, le lactulose anhydre mis en oeuvre dans ces compositions est micronisé, les tailles de particules étant avantageusement comprises entre et 150 pm. L'incorporation du lactulose anhydre ainsi micronisé au véhicule, en particulier l'enrobage de ses particules dans le véhicule, entraîne une plus grande dispersion du lactulose au sein de la composition et un accroissement supplémentaire de sa pression osmotique. Il en résulte que les dosages cliniquement utiles de lactulose administrable à un adulte sous cette nouvelle forme peuvent être abaissés davantage encore, notamment être réduits à de 3,5 à 5 grammes par jour, en lieu et place des dosages quotidiens que requérait encore la mise en oeuvre des compositions du brevet précédent: 5 à 10 grammes de lactulose par jour pour un adulte. s Il va sans dire que la composition ainsi obtenue ne représente pas nécessairement la présentation pharmaceutique finale, telle qu'elle sera destinée aux patients. Celle-ci peut en outre contenir d'autres excipients, à condition que soit respecté le caractère anhydre du lactulose, base de sa pression osmotique, et dès lors que la composition finale comporte bien les doses utiles sus-indiquées de lactulose. Comme dans le cas du précédent brevet, le véhicule à base d'hydrocarbures est avantageusement constitué de distillats anhydres de carbures paraffiniques, affinés à un niveau leur assurant une complète innocuité et, en tant que besoin, sélectionner pour que ce mélange ait une température de fusion de l'ordre de 37 C, par adjonction éventuelle et complémentaire d'huile de paraffine de qualité Pharmacopée. Le véhicule préféré est donc constitué par un mélange de distillats de carbures paraffiniques, contenant l'huile de paraffine, étant entendu que les proportions relatives de ces constituants sont à choisir par l'homme du métier en fonction de la température de fusion choisie, de l'ordre de 37 C. A titre d'exemple non limitatif on indiquera que la proportion d'huile de paraffine se trouvera, de ce fait, souvent être comprise dans une proportion variant de 1/4 à 3/4 du poids de la composition. Il va sans dire que l'huile de paraffine peut même être omise si le mélange de distillats de carbures paraffiniques présente déjà lui-même une température de fusion de l'ordre de 37 C. Trois compositions satisfaisant aux conditions de l'invention sont présentées ci-après, à titre d'exemples, étant néanmoins entendu qu'ils ne sauraient en aucun cas être considérés comme ayant un caractère limitatif. La proportion de l'enrobage (carbures paraffiniques et huile de paraffine) est d'environ 1 à 2 fois la quantité de lactulose. Ainsi la proportion de lactulose par rapport à l'ensemble de la composition est avantageusement de l'ordre de 30 à 45% en poids de la composition totale, et par exemple de l'ordre de 3,5 g de lactulose pour 6,5 g d'hydrocarbures. L'utilisation de la composition selon l'invention, s'accompagne naturellement des avantages déjà signalés à propos de l'invention décrite dans le précédent brevet, mais à un degré encore plus bénéfique, puisqu'elle permet, à efficacité égale, une réduction supplémentaire de la posologie, en particulier grâce à la réduction supplémentaire des doses efficaces de lactulose, à de 3 à 5 grammes par jour, au lieu des 5 a 10 grammes par jour requis pour la composition du brevet antérieur. Avantageusement, la composition est présentée sous une forme galénique telle qu'elle permet l'administration de doses efficaces quotidiennes d'environ 3,5 à 5 grammes de lactulose par jour, de préférence en une seule prise. A cette dose réduite la tolérance est fortement améliorée. Exemple 1 (pour 100g) Lactulose 40 g Vaseline* 30 g Huile de paraffine 30 g * Les caractéristiques de ce carbure paraffinique entrant dans la pharmacopée française, 10e édition des vaselines étaient les suivantes Point goutte (Méthode Mettler FP5/53) 52 C Indice de pénétration (Cône 25/150, unités 104 m) 120 Densité à 20 C 0,85 Exemple 2 (pour 100g) Lactulose 35 g Vaseline* 21 g Huile de paraffine 42 g Aromatisation 2g * Les caractéristiques de ce carbure paraffinique entrant dans la pharmacopée française, 10 e édition des vaselines étaient les suivantes Point goutte 59 C Indice de pénétration 75 Densité à 20 C 0,86 Exemple 3 (pour 100g) Lactulose 35 g Mélange paraffinique spécifique* 64 g Aromatisation 1 g * Mélange paraffinique correspondant à un distillat fourni à notre demande par la Société CECA, ce produit provenant d'une fraction d'hydrocarbures paraffiniques constitués de cires paraffiniques, vaselines et huile de paraffine, et ayant les caractéristiques suivantes: Point goutte 38 C Indice de pénétration 180 Consistance pâteuse REVENDICATIONS 1. Composition à base de lactulose caractérisée par l'incorporation de lactulose anhydre dans un véhicule d'enrobage également anhydre consistant en un mélange d'hydrocarbures paraffiniques purifiés pharmaceutiquement acceptables, ce véhicule présentant un point de fusion de l'ordre de 37"C + 4 C. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par une micronisation du lactulose en particules de 75 à 150 micromètres (microns). 3. Composition selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que les particules sont dispersées et enrobées dans le véhicule anhydre. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la proportion de lactulose par rapport à l'ensemble de la composition est de l'ordre de 30 à 45% en poids de la composition totale. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée par une teneur en hydrocarbures paraffiniques égale à 1 à 2 fois la teneur en lactulose. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle contient de l'ordre de 3,5 grammes de lactulose pour environ 6,5 grammes d'hydrocarbures paraffiniques pharmaceutiquement acceptables. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle permet l'administration d'une dose efficace de lactulose à raison de 3,5 à 5 grammes par jour, chez l'adulte. 8. Médicament laxatif anhydre, ingérable sans eau, pour l'administration orale, contenant une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 9. Médicament selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme galénique permettant l'administration d'une dose efficace à raison de 3 à 5g de lactulose par jour. 10. Médicament selon la revendication 8, caractérisé en qu'il est sous une forme permettant l'administration à la dose susdite, en une seule prise quotidienne. 11. Procédé de production d'un médicament anhydre laxatif, à base de lactulose, caractérisé par l'association du lactulose sous une forme ingérable sans eau par les patients, avec un mélange d'hydrocarbures paraffiniques purifiés pharmaceutiquement acceptables, notamment tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 7.