Brevet FR2766180A1 — publié le 19990122

La présente invention concerne les médicaments contenant en tant que principe actif au moins un dérivé de 2-(1,2,3,4-tétrahydroxybutyl)pyrazine de formule ou un de ses stéréoisomères ou un de ses sels avec un acide minéral ou organique, les nouveaux composés de formule (I), leurs stéréoisomères et leurs sels avec un acide minéral ou organique et leur préparation. Dans la formule (I), R1 et R2, identiques ou différents, représentent (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle, (c) un radical phényle, (d) un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi hydroxy, alcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, amino, monoalkylamino et dialkylamino, (e) un radical phénylalkyle ou (f) un radical phénylalkyle dont le phényle est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi hydroxy, alcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, amino, monoalkylamino et dialkylamino. Dans les définitions qui précédent et celles qui suivent, les radicaux et portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Les composés préférés de formule (I) servant d'ingrédient actif dans les médicaments selon l'invention sont les suivants - (1 ,2,3 ,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-2,3-diméthylpyrazin-5-yle, - (1,2,3 ,4-tétrahydroxy-butyl)-2-méthylpyrazi n -5-yle, - (1 ,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-3-méthylpyrazin-5-yle, - (1,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-2,3-diphénylpyrazin-5-yle, - (1 ,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-2-phénylpyrazin-5-yle1 - (1 ,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-3-phénylpyrazin-5-yle, - (1 ,2,3,4-tétrahydrnxy-butyl)-2,3-dibenzylpyrazin-5-yle, - (1 ,2,3 ,4-tétrahydroxy-butyl)-2-benzylpyrazin-5-yle, - (1 ,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-3-benzylpyrazin-5-yle, - (1,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-2-méthyl-3-phénylpyrazin-5-yle, - (1,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-3-méthyl-2-phénylpyrazin-5-yle, - (1,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-2-méthyl-3-benzylpyrazin-5-yle, -(1,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-3-méthyl-2-benzylpyrazin-5-yle, leurs stéréoisomères et leurs sels avec un acide minéral ou organique. Plus particulièrement préférés, les composés de formule (I) servant d'ingrédient actif dans les médicaments selon l'invention sont les suivants - (1 R ,2R,3R ,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 R,2R,3S,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, (1 R,2S,3R ,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, -(1R,2S,3S,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 S ,2R,3R,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 S,2R,3S ,4-tétrahyd roxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 S ,2S,3 R ,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 S,2S,3S,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle et leurs sels avec un acide minéral ou organique. Les composés de formule (I) pour lesquels R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien R1 représente un radical méthyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou bien R2 représente un radical méthyle et R1 représente un atome d'hydrogène sont connus (J. Org. Chem., 34, 3842 (1969); J. Org. Chem., 37, 2635 (1972); Nippon Shokuhin Kogyo Gakkaishi, 37, 154-161 (1990)) mais aucune propriété pharmacologique n'est décrite pour ceux-ci. Les composés de formule (I) pour lesquels R1 et R2, identiques ou différents, représentent (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle, (c) un radical phényle, (d) un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi hydroxy, alcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, amino, monoalkylamino et dialkylamino, (e) un radical phénylalkyle ou (f) un radical phénylalkyle dont le phényle est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi hydroxy, alcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, amino, monoalkylamino et dialkylamino, à l'exception de ceux pour lesquels R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien R1 représente un radical méthyle et R2 représente un atome ou bien R2 représente un radical méthyle et R1 représente un atome d'hydrogène, leurs stéréoisomères et leurs sels avec un acide minéral ou organique sont nouveaux et font partie de l'invention en tant que tels. Les composés de formule (I) comportent des atomes de carbone asymétriques et présentent des formes stéréo isomères. Ceux-ci font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par réduction d'un dérivé de formule ou un de ses stéréoisomères dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que précédemment. Cette réduction s'effectue généralement au moyen d'hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation (charbon palladié par exemple), au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique (méthanol par exemple), à une température comprise entre 0 C et 80"C. Les dérivés de formule (II) pour lesquels R1 et R2, identiques ou différents, représentent (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle, (c) un radical phényle, (d) un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi hydroxy, alcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, amino, monoalkylamino et dialkylamino, (e) un radical phénylalkyle ou (f) un radical phénylalkyle dont le phényle est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi hydroxy, alcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, amino, monoalkylamino et dialkylamino, à l'exception de ceux pour lesquels R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien R1 représente un radical méthyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou bien R2 représente un radical méthyle et R1 représente un atome d'hydrogène et leurs stéréoisomères sont nouveaux et en tant que tels font partie de l'invention. Les dérivés de formule (II) et leurs stéréoisomères peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule HON=CH-CH(NH2)-(CHOH)3-CH20H ou un de ses stéréoisomères sur un dérivé R1-CO-CO-R2 pour lequel R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que l'eau, ou un alcool aliphatique (le méthanol par exemple) ou un mélange des deux, à une température comprise entre 5"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés de formule R1CO-CO-R2 sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par F. Weygand et al., Chem. Ber., 90, 1230 (1957); H. Gopal et al., Tetrahedron Lett., 2941(1971); H. Môhrle et al., Chem. Ber., 104, 2475 (1971), E. Biehl et al., J. Org. Chem., 37, 135N (1972); Nudelman et al., J. Org. Chem., 47, 4347 (1982); Leyendecker et al., Tetrahedron Lett., 24, 2375 (1983); J. Souppe et al., Tetrahedron Lett., 25, 2869 (1984); M.C. Carre et al., Tetrahedron Lett., 26, 3103 (1985); K. Shudo et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 1862 (1988); R. Zibuck et al., Helv. Chim. Acta, 71, 237P (1988); Bulman Page et al., Tetrahedron Lett., 48, 7265 (1992). De préférence, ils sont obtenus par oxydation de l'alcyne correspondant, au moyen d'oxyde de ruthénium, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrachlorure de carbone, ou bien par oxydation de cétones méthylées telles des alkylméthylcétones et des arylméthylcétones au moyen de dioxyde de sélénium, au sein d'un solvant inerte tel que le dioxanne, ou bien par condensation d'arylaldéhydes en présence de cyanure alcalin, au sein d'un solvant tel que le diméthylformamide puis action d'un acide suivie d'une réaction d'oxydation par exemple par le nitrate de thallium ou bien par alkylation de l'an ion dérivant d'un dithiane par exemple un 2-alkyl-1 ,3-dithiane ou un 2-ary-1,3dithiane par un alkyl- ou aryl-aldéhyde puis traitement par la N-bromosuccinimide en solution dans l'acétone aqueuse. Le dérivé de formule HON=CH-CH(NH2)-(CHOH)3-CH20H et ses stéréoisomères peuvent être obtenus par action d'hydroxylamine sur un dérivé de formule O=CH-CH(NH2)-(CHOH)3-CH20H ou un de ses stéréoisomères. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que l'eau, un alcool (le méthanol par exemple), la pyridine ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'amino-aldose O=CH-CH(NH2)-(CHOH)3-CH20H et ses stéréoisomères sont commercialisés ou peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par exemple dans: (a) Methods Carbohydr. Chem., 7, 29 (1976) qui consistent à transformer la fonction aldéhyde de l'aldose correspondant en un groupement nitroéthylénique à l'aide du nitrométhane en milieu basique (éthylate de sodium par exemple) puis à traiter le produit obtenu successivement par une solution saturée d'ammoniaque, à une température comprise entre 20"C et 30"C, par du Ba(OH)2 en solution aqueuse, à une température comprise entre 20"C et 30"C et enfin de l'acide sulfurique dilué (10 à 15%), à une température comprise entre 20"C et 30"C, (b) The Amino Sugar , éditeur: R. W. Jeanloz, Academic Press, New-York, 1969, page 1 ou The Carbohydrates , éditeurs: W. Pigman et D. Horton, Academic Press, New-York, Volume IB, 1980, page 664 qui consistent à transformer la fonction aldéhyde de l'aldose correspondant en un groupement imino à partir d'une amine primaire aromatique (aniline par exemple), de faire ensuite successivement réagir l'acide cyanhydrique, à une température comprise entre 0 C et 20"C et de l'hydrogène en présence de palladium dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofuranne par exemple) ou un alcool aliphatique (I'éthanol ou le méthanol par exemple), à une température comprise entre 20"C et 50"C. Parmi les stéréoisomères du dérivé O=CH-CH(NH2)-(CHOH)3-CH20H on utilise, de préférence, la allosamine, la D-altrosamine, la Hglucosamine, la D-mannosamine, la Ngulosamine et la idosamine, la galactosamine et la D-talosamine. Les aldoses O=CH-CHOH-(CHOH)3-CH20H et leurs stéréoisomères peuvent être obtenus à partir: a) d'aldoses commercialement disponibles: -par des réactions d'épimérisation par application ou adaptation des méthodes décrites dans Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958) notamment en milieu basique au moyen d'une solution aqueuse diluée de soude (0,03 à 0.05%), à une température comprise entre 20 et 40"C, -par des réactions d'allongement de chaîne par application ou adaptation des méthodes décrites dans The Carbohydrates , éditeurs: W. Pigman et D. Horton, Academic Press, New-York, Volume IA, 133 (1972) et notamment en formant la cyanhydrine de l'aldose de départ (par exemple par action du cyanure de sodium en solution aqueuse, à une température comprise entre 10 et 30"C et en présence de soude, à un pH voisin de 9) puis hydrolyse de la fonction nitrile ainsi formée en acide correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans Organic Synthesis volume I page 436 et volume III page 85 (par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique ou d'acide sulfurique concentré, en solution aqueuse, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel), puis réduction de la fonction acide carboxylique en aldéhyde correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans J. Am. Chem. Soc. 71, 122 (1949) notamment à l'aide d'un borohydrure d'un métal alcalin (le borohydrure de sodium par exemple), en solution aqueuse à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, - par des réactions de racourcissement de chaînes par application ou adaptation des méthodes décrites dans The Carbohydrates , éditeurs: W. Pigman et D. Horton, Academic Press, New-York, Volume IB, 1980, page 929 ou Chem. Ber., 83, 559 (1950) et notamment en transformant la fonction aldéhyde de l'aldose en hydroxylamine correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans Organic Synthesis volume Il page 314 (par exemple à l'aide de chlorhydrate d'hydroxylamine, en solution aqueuse et en présence d'une base telle que le carbonate de sodium à une température comprise entre 20 et 50"C), puis action du 3,4-dinitrofluorobenzène en présence de dioxyde de carbone et d'une base telle le d'hydrogénocarbonate de sodium en solution aqueuse et d'un alcool aliphatique (alcool isopropylique par exemple), à une température comprise entre 50 et 80"C, b) d'alcools allyliques correspondants par application ou adaptation des méthodes décrites dans Science, 220, 949 (1983) et notamment à l'aide d'hydroperoxyde de terbutyle en présence d'un complexe de titane (IV) tel que le complexe isopropylate de titane (IV) et tartrate de dialkyle optiquement pur (le tartrate de diéthyle par exemple), suivi de l'action successive de thiophénolate de sodium, d'acide para-chloroperbenzoïque dans l'anhydride acétique et d'hydrure de diisopropylaluminium. Les stéréoisomères des composés de formule (I) sont préparés à partir des stéréoisomères correspondants des intermédiaires. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation par exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple). Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Ces sels font également partie de l'invention. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-ss- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. Les composés préférés de formule (I) sont les suivants - (1 ,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-2,3-diméthylpyrazin-5-yle, - (1 ,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-2,3-diphénylpyrazin-5-yle, - (1 ,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-2-phénylpyrazin-5-yle, - (1 ,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-3-phénylpyrazin-5-yle, - (1 ,2,3,4-tétrahyd roxy-butyl)-2,3-dibenzylpyrazin-5-yle, - (1 ,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-2-benzylpyrazin-5-yle, - (1 ,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-3-benzylpyrazin-5-yle, leurs stéréoisomères et leurs sels avec un acide minéral ou organique. Plus particulièrement préférés, les composés de formule (I) sont les suivants - (1 R ,2 R,3R,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 R,2R,3S,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 R ,2S ,3R,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 R,2S,3S,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 S,2R,3R,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, (1 S,2R,3S,4-tétrahyd roxy-butyl)-pyrazi n-2-yle, - (1 S,2S,3R,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 S,2S,3S ,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle et leurs sels avec un acide minéral ou organique. Les exemples suivants illustrent l'invention Exemple 1: A une suspension de 700 mg de palladium sur charbon à 10% dans 30 cm3 de méthanol, on ajoute de 2,7 g de (1 R,2S,3R,4-tétrahydroxy-butyl)-4oxidopyrazin-2-yle. Le mélange réactionnel est placé sous atmosphère d'hydrogène (190 kPa) et agité durant 60 heures, à une température voisine de 20"C. Le milieu réactionnel est filtré, puis le filtrat est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000. Le résidu solide jaune (1,2 g) est chromatographié sur une colonne de silice (0,020,045 mm), de 3,5 cm de diamètre, éluée avec un mélange chloroformeméthanol-ammoniaque à 20 % (24:6:1 en volumes) en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000. On obtient ainsi 120 mg de (1 R,2S,3R,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle sous la forme d'un solide blanc fondant à une température 168"C [Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO d6, 6 en ppm) : de 3,30 à 3,55 (mt, 1 H du CH2 36); 3,63 (mt, 3H : I'autre H du CH2 36 - CH 3ss et CH 3y); 4,45 (t large, J = 6 Hz, 1H OH en 36); 4,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H : OH); 4,78 (d large, J = 3,5 Hz, 1H : OH); 5,00 (d, J = 6 Hz, 1H : CH 3a); 5,48 (d, J = 6 Hz, 1H : OH); 8,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H =CH en 5); 8,55 (mt, 1H :=CH en 6); 8,76 (s large, 1H : =CH en 2). La (1 R,2S,3R ,4-tétrahydroxy-butyl)-4-oxidopyrazin-2-yle peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 11 g de 2-amino-2-déoxy-Dglucose oxime dans 21 cm3 d'eau distillée, on ajoute en approximativement 15 minutes, 6,40 cm3 d'une solution aqueuse de glyoxal à 40 % dans l'eau. Le mélange réactionnel est agité durant 20 h à une température voisine de 5"C. Le solide formé est filtré puis séché sous pression atmosphérique à une température voisine de 30"C. On obtient ainsi 2,7 g de (1 R,2S,3R,4 tétrahydroxy-butyl)-4-oxidopyrazin-2-yle sous la forme d'un solide orange [Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, 6 en ppm) : 3,45 (mt, 1 H: 1 H du CH2 38); de 3,50 à 3,70 (mt, 3H : I'autre H du CH2 36 - CH 3ss et CH 3y); 4,40 (t large, 1H : OH en 36); 4,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H : OH); 4,70 (s large, 1H OH); 4,92 (d, J = 4 Hz, 1H : CH 3a); 5,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H : OH); 8,20 (mt, 2H : CH en 6 et =CH en2); 8,46 (d, J = 4 Hz, 1H : =CH en 5). La 2-amino-2-déoxy-D-glucose oxime peut être préparée comme décrit par S. Fujii et al., J. Org. Chem.34, 3842 (1969). Exemple 2 En opérant comme à l'exemple 1, mais en remplacant le glyoxal par 4,80 g de 2,3-butanedione, on obtient la (1 R,2S,3R,4-tétrahydroxy-butyl)-2,3diméthylpyrazin-5-yle. Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ce sont des hypoglycémiants. L'activité hypoglycémiante des composés de formule (I) a été déterminée sur la réponse hyperglycémique à l'administration de glucose par la voie orale chez la souris normoglycémique, selon le protocole suivant Des souris Swiss albinos pesant entre 22 et 26 g sont laissées à jeun pendant 2 heures. A la fin de cette période, la glycémie est mesurée et, immédiatement après, une dose de glucose (2 g/kg) est administrée par voie orale. Trente minutes plus tard, la glycémie est mesurée encore une fois. Les souris qui répondent par une hyperglycémie supérieure à 170 mg/dl sont sélectionnées et utilisées pour détecter l'activité hypoglycémiante des composés selon l'invention. Les souris ainsi choisies sont réparties en groupes d'au moins 10 animaux. Des groupes distincts reçoivent un volume de 0,4 ml de produit ou de son véhicule une fois par jour par tubage gastrique. Le traitement dure 4 jours. Au 4 ème jour, après le dernier traitement, les animaux reçoivent une dose de glucose (2 g/kg) et la glycémie est mesurée 20 à 40 minutes plus tard. Le pourcentage d'inhibition de la réponse hyperglycémique à l'administration de glucose est calculée par rapport à la réponse mesurée dans le groupe traité par le véhicule. Dans ce test, les composés selon l'invention présentent un pourcentage d'inhibition de la glycémie supérieur ou égal à 10%. Les composés de formule générale (I) selon l'invention présentent une faible toxicité. Leur DL50 est supérieure à 2000 mg/kg par voie orale chez la souris. En thérapeutique humaine, ces produits sont utiles dans la prévention et le traitement du diabète et notamment du diabète de type Il (NID diabète), du diabète de l'obèse, du diabète de la cinquantaine, du diabète métapléthorique, du diabète du sujet âgé et du diabète léger. Ils peuvent être utilisés en complément de l'insulinothérapie dans le diabète insulino dépendant où ils permettent de diminuer progressivement la dose d'insuline, le diabète instable, le diabète insulinorésistant, en complément des sulfamides hypoglycémiants quand ceux-ci ne déterminent pas de baisse suffisante de la glycémie. Ces produits peuvent être utilisés également dans les complications du diabète telles que les hyperlipémies, les troubles du métabolisme lipidique, les dyslipémies, l'obésité. Ils sont aussi utiles dans la prévention et le traitement des lésions d'athérosclérose et leurs complications (coronopathies, infarctus du myocarde, cardiomyopathies, évolution de ces trois complications vers l'insuffisance ventriculaire gauche, artériopathies diverses, artérites des membres inférieurs avec claudication et évolution vers les ulcères et la gangrène, insuffisance vasculaire cérébrale et ses complications, impuissance sexuelle d'origine vasculaire), la rétinopathie diabétique et de toutes ses manifestations (augmentation de la perméabilité capillaire, dilatation et thrombose capillaire, microanévrismes, shunt artérioveineux, dilatation veineuse, hémorragies ponctiformes et maculaires, exudats, oedèmes maculaires, manifestations de la rétinopathie proliférante néovaisseaux, cicatrices de rétinite proliférante, hémorragies du vitrée, décollement de la rétine), la cataracte diabétique, la neuropathie diabétique dans ses diverses formes (polyneuropathies périphériques et ses manifestations telles que paresthésies, hyperesthésies et douleurs, mononeuropathies, radiculopathies, neuropathies autonomes, amyotrophies diabétiques), les manifestations du pied diabétique (ulcéres des extrémités inférieures et du pied), la néphropathie diabétique dans ses deux formes diffuse et nodulaire, I'athéromatose (élévation des HDL lipoproteines favorisant l'élimination du cholestérol à partir des plaques d'athérome, baisse des LDL lipoproteines, baisse du rapport LDUHDL, inhibition de l'oxydation des LDL, diminution de l'adhésivité plaquettaire), des hyperlipémies et des dyslipémies (hypercholestérolémies, hypertriglycéridémies, normalisation du taux des acides gras, normalisation de l'uricémie, normalisation des apoprotéines A et B), de la cataracte, de l'hypertension artérielle et ses conséquences. Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé selon l'invention ou une combinaison de ces produits, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 150 mg et 600 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 50 mg à 200 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Produit actif 50 mg - Cellulose . mg -Lactose... .. 55 mg - Silice colloïdale... . . .. 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique .. 10 mg -Talc . îOmg - Stéarate de magnésium 1 mg EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Produit actif... 50 mg - Lactose... ....104 mg - Cellulose... . 40 mg -Polyvidone... . .. 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique .. 22 mg - Talc... . 10 mg - Stéarate de magnésium 2 mg - Silice colloïdale... . . . . . ... 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Produit actif... 50 mg - Acide benzoïque. 80 mg - Alcool benzylique . .. 0,06 ml - Benzoate de sodium . 80 mg - Ethanol à 95 % . . 0,4 ml - Hydroxyde de sodium .. 24 mg - Propylène glycol .. . . 1,6 ml - Eau . ....q.s.p. 4 ml L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement ou la prévention du diabète et les complications du diabète. REVENDICATIONS 1 - Médicament contenant en tant que principe actif au moins un dérivé de 2-(1 ,2,3,4-tétrahydrobutyl)pyrazine de formule dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle, (c) un radical phényle, (d) un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi hydroxy, alcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, amino, monoalkylamino et dialkylamino, (e) un radical phénylalkyle ou (f) un radical phénylalkyle dont le phényle est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi hydroxy, alcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, amino, monoalkylamino et dialkylamino étant entendu que les radicaux et portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou un de ses stéréoisomères ou un de ses sels avec un acide minéral ou organique. 2 - Médicaments selon la revendication 1 contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) choisi parmi les composés suivants: - (1 ,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-2,3-diméthylpyrazin-5-yle, - (1 ,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-2-méthylpyrazin-5-yle, - (1 ,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-3-méthylpyrazin-5-yle, - (1 ,2 ,3,4-tétrahydroxy-butyl)-2,3-diphénylpyrazin-5-yle, - (1 ,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-2-phénylpyrazin-5-yle, - (1,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-3-phénylpyrazin-5-yle, - (1 ,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-2,3-dibenzylpyrazin-5-yle, - (1,2 ,3,4-tétrahydroxy-butyl)-2-benzylpyrazin-5-yle, - (1,2,3 ,4-tétrahydroxy-butyl)-3-benzylpyrazin-5-yle, - (1 ,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-2-méthyl-3-phénylpyrazin-5-yle, - (1 ,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-3-méthyl-2-phénylpyrazin-5-yle, - (1 ,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-2-méthyl-3-benzylpyrazin-5-yle, - (1 ,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-3-méthyl-2-benzylpyrazin-5-yle, ou un de ses stéréoisomères ou un de ses sels avec un acide minéral ou organique. 3 - Médicaments selon la revendication 1 contenant en tant que principe actif un composé de formule (I) choisi parmi les composés suivants: - (1 R,2R,3R,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 R ,2R,3S,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 R ,2S ,3R,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 R,2S,3S,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 S,2R,3R,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 S,2R,3S,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 S,2S ,3R ,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 S,2S,3S,4-tétrahydroxy-butyl )-pyrazin-2-yle et un de ses sels avec un acide minéral ou organique. 4 - Composés de formule: dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle, (c) un radical phényle, (d) un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi hydroxy, alcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, amino, monoalkylamino et dialkylamino, (e) un radical phénylalkyle ou (f) un radical phénylalkyle dont le phényle est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi hydroxy, alcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, amino, monoalkylamino et dialkylamino, à l'exception de ceux pour lesquels R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien R1 représente un radical méthyle et R2 représente un atome ou bien R2 représente un radical méthyle et R1 représente un atome d'hydrogène, leurs stéréoisomères et leurs sels avec un acide minéral ou organique. 5 - Composés selon la revendication 4 choisis parmi les composés suivants: - (1,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-2,3-diméthylpyrazin-5-yie, - (1 ,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-2,3-diphénylpyrazin-5-yle, - (1 ,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-2-phénylpyrazin-5-yle, - (1 ,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-3-phénylpyrazin-5-yle, - (1,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-2,3-dibenzylpyrazin-5-yle, - (1,2,3 ,4-tétrahydrnxy-butyl)-2-benzylpyrazin-5-yle, - (1 ,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-3-benzylpyrazin-5-yle, leurs stéréoisomères et leurs sels avec un acide minéral ou organique. 6 - Composés selon la revendication 4 choisis parmi les composés suivants - (1 R ,2R ,3R ,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 R,2R,3S,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 R ,2S,3R ,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 R,2S,3S,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 S,2R,3R ,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 S,2R,3S,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 S,2S,3R,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle, - (1 S,2S,3S,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yle et un de ses sels avec un acide minéral ou organique. 7- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de formule ou un de ses stéréoisomères dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle, (c) un radical phényle, (d) un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi hydroxy, alcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, amino, monoalkylamino et dialkylamino, (e) un radical phénylalkyle ou (f) un radical phénylalkyle dont le phényle est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi hydroxy, alcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, amino, monoalkylamino et dialkylamino, à l'exception de ceux pour lesquels R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien R1 représente un radical méthyle et R2 représente un atome ou bien R2 représente un radical méthyle et R1 représente un atome d'hydrogène, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. 8 - Composés de formule dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle, (c) un radical phényle, (d) un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi hydroxy, alcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, amino, monoalkylamino et dialkylamino, (e) un radical phénylalkyle ou (f) un radical phénylalkyle dont le phényle est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi hydroxy, alcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, amino, monoalkylamino et dialkylamino, à I'exception de ceux pour lesquels R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien R1 représente un radical méthyle et R2 représente un atome ou bien R2 représente un radical méthyle et R1 représente un atome d'hydrogène et leurs stéréoisomères. 9 - Utilisation d'un composé de formule dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle, (c) un radical phényle, (d) un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi hydroxy, alcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, amino, monoalkylamino et dialkylamino, (e) un radical phénylalkyle ou (f) un radical phénylalkyle dont le phényle est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi hydroxy, alcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, amino, monoalkylamino et dialkylamino étant entendu que les radicaux et portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou un de ses stéréoisomères ou un de ses sels avec un acide minéral ou organique, pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement ou la prévention du diabète et les complications du diabète.