Brevet FR2762598A1 — publié le 19981030

L'invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Ces nouveaux composés s'avèrent être de puissants ligands des récepteurs mélatoninergiques. On connaît dans l'art antérieur (WO 9603378) des rétroamides 2,3-dihydro- benzodioxiniques à chaîne ramifiée inhibiteurs d'Acyl CoA transférase utiles dans le traitement de l'arthériosclérose. On connaît également de nombreux carbamates 2,3-dihydro-benzodioxiniques (EP 38945, FR 1494650) ou benzodithiiniques (US 3636047) utiles en tant qu'herbicides, insecticides ou acaricides. Des composés benzodioxiniques, chromanes ou thiochromanes directement benzo substitués par des amides ou rétroamides sont décrits en tant qu'intermédiaires de synthèse (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1973, 10(4), pp. 623-9; EP 79683) ou utiles en tant qu'agents anxiolytiques et antidépresseurs (FR 2360305), en tant qu'agents neuroleptiques (DE 3702005) ou antagonistes dopaminergiques (WO 8403281). De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années, le rôle capital de la mélatonine (5-méthoxy N-acétyl tryptamine) dans le contrôle du rythme circadien et des fonctions endocrines. De surcroît, les récepteurs de la mélatonine ont été caractérisés et localisés. Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg. 1985, 63. pp 321-341) et du sommeil (Psvchopharmacology, 1990, 100, pp 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4). pp 264-272) et analgésiques (Pharmacopsychiat., 1987, , pp 222-223) ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press. 1988. pp 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp 714-720), sur le diabète (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp 359-364), et sur le traitement de l'obésité (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp 443-446). -2- Des composés permettant d'agir sur le système mélatoninergique sont donc pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies liées au système mélatoninergique et notamment celles mentionnées précédemment. L'invention concerne plus spécifiquement les composés de formule (I) (CH2)- A Y dans laquelle * X et Y, identiques ou différents, représentent un atome de soufre, un atome d'oxygène, un groupement CH2, SO ou S02, étant entendu que X et Y ne peuvent représenter simultanément un groupement CH2, + Z représente un atome d'oxygène ou un groupement CH2, n estégal à0, 1, 2, 3 ou 4, - A représente R *:. un groupement -N dans lequel %R2 Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et R2 représente un groupement C-R' dans lequel T représente un atome II T de soufre ou un atome d'oxygène et R3 représente - un groupement R'l représentant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci- C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement alcényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement alcynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyle (C3-C^) substitué, cycloalkylalkyle, cycloalkylalkyle substitué, aryle, arylalkyle, R4 - ou un groupement -N dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène R -3 - ou un groupement alkyle (C -C6) linéaire ou ramifié et R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement R'5 représentant un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement alcényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement alcynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyle (C3-C8) substitué, cycloalkylalkyle, cycloalkylalkyle substitué, aryle, ou arylalkyle, R6 ou un groupement -C- N dans lequel Il ' 7 T' R T' représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié et R7 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement alcényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement alcynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyle (C3-Cs) substitué, cycloalkylalkyle. cycloalkylalkyle substitué, aryle, ou arylalkyle, * R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement aryle ou arylalkyle, * la représentation signifie que ces liaisons peuvent être simples ou doubles, étant entendu que deux liaisons adjacentes ne peuvent être doubles simultanément et que la valence des atomes est respectée, étant entendu que: - le terme "aryle" désigne un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupements OH, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, amino, trihalogénoalkyle, -4le terme "arylalkyle" désigne un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement aryle tel que défini ci-dessus, le terme "cycloalkylalkyle" désigne un alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs groupements cycloalkyle (C3-C8), - le terme substitué affecté aux termes "alkyle", "alcényle" et "alcynyle" signifie que ce groupement est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupements OH, ou alkoxy, - le terme substitué affecté aux termes "cycloalkyle" et "cycloalkylalkyle" signifie que la partie cyclique est substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou un ou plusieurs o groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou rarmifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, phényle, hydroxy ou oxo, étant entendu que lorsque Z représente un atome d'oxygène, alors n est différent de zéro et l orsque Z représente un atome d'oxygène et n vaut un, alors A ne peut représenter un groupement CONEt2, lorsque Z représente un groupement CH2, n vaut I et A représente un groupement - NR'CSNR4R5, alors R5 ne peut représenter un groupement aryle, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique. sulfurique. phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique. succinique. glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... -5- Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels: - X et Y représentent simultanément un atome d'oxygène, - X représente un atome de soufre et Y représente un atome d'oxygène, - X représente un atome de soufre ou d'oxygène et Y représente un groupement CH2. Les substituants A préférés de l'invention sont: - le groupement - NR'COR3 dans lequel R' et R3 sont tels que définis précédemment, - et le groupement -CONR6R7 dans lequel R6 et R7 sont tels que définis précédemment. Plus particulièrement, l'invention concerne les dérivés benzodioxiniques, dihydrobenzo- dioxiniques, benzoxathiiniques, dihydrobenzoxathiiniques, benzopyraniques, dihydrobenzo- pyraniques, benzothiopyraniques, dihydrobenzothiopyraniques. L'invention s'étend également au procédé de préparation du composé de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II): Z, (CH2)- Br x dans laquelle X, Y, Z. R et n sont tels que définis précédemment, que l'on soumet successivement à l'action d'un phtalimidure puis à une hydrazinolyse pour conduire au composé de formule (III): / (CH2)- NH2 f kR dans laquelle X, Y, Z. n et R sont tels que définis précédemment, composé (III) pouvant être par ailleurs obtenu à partir du composé (II) par action d'un sel de cyanure ou un azoture suivi d'une réduction, -6sur lequel on condense: - un chlorure d'acyle de formule (IV) CI-C-R'3 II (IV) dans laquelle R'3 est tel que défini précédemment, ou avec l'anhydride d'acide (mixte ou symétrique) correspondant, pour obtenir le composé de formule (L/a), cas particulier des composés de formule (1): Z (CH2)' NHC- R'3 x (I/a) N y dans laquelle X, Y, Z, n, R et R'3 sont tels que définis précédemment, qui peut être sounmis à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour obtenir l o le composé de formule (I/b), cas particuliers des composés de formule (I): (CH2)n- NHC- R'3 x R (I/b) dans laquelle X, Y, Z, n. R et R'3 sont tels que définis précédemment, ou un composé de formule (V) T=C=N-R5 (V) 1 5 dans laquelle T et R5 sont définis comme précédemment, afin d'obtenir le composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (1): (CH2)n-NH-C-NH-R5 z (CH2)/ Il T (I/c) v; -7 - dans laquelle X, Y, Z, n, R, T et R5 sont définis comme précédemment, l'ensemble des composés (I/a), (I/b) et (I/c) formant le composé de formule (i/d), cas particulier des composés de formule (I): (CH2)- NHR'2 (I/d) Y dans laquelle X, Y, Z, n et R sont tels que définis précédemment et R'2 représente un groupement C-R'3 o T et R'3 sont définis comme précédemment il T ou un groupement C-NHR' o T et R5 sont définis comme précédemment, il T composé (I/d) que l'on peut alkyler selon une technique classique d'alkylation grâce à un composé de formule (VI): Alk-W (VI) dans laquelle Alk représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et W représente un groupe partant comme un atome d'halogène ou un groupement tosyle, ou grâce à un dialkylsulfate, pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (1): R' Z/ (CH2)" N. R (I/e) dans laquelle X, Y, Z, n, R et R2 sont tels que définis précédemment, et R" représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou que l'on soumet successivement à l'action d'un sel d'acide carboxylique puis à une saponification pour conduire au composé de formule (VII): -8- z (CH2)n-OH C W R (VI) y dans laquelle X, Y, Z, n et R sont tels que définis précédemment, qui est: - soit oxydé en aldéhyde correspondant pour obtenir le composé de formule (VIII): z (CH2)n,- CHO (VIII) N Y dans laquelle X, Y, Z, et R sont définis comme précédemment, et n' vaut 0, 1, 2 ou 3, qui est oxydé en acide correspondant puis soumis à l'action d'une amine H2NR7 o R7 est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (if), cas particulier des composés de formule (I): _ (CH2)nCNHR7 z x N I IR (I/f) dans laquelle X, Y, Z, n', R et R7 sont tels que définis précédemment, qui peut être soumis à un agent de thionation. comme le réactif de Lawesson pour obtenir le composé (I/g), cas particulier des composés de formule (I): (CH2)nC-NHR z il R (I/g) dans laquelle X, Y, Z, n', R et R7 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés (1/f) et (1/g) formant le composé de formule (1/h): -9- Z(CH2)n- C-NHR7 z il xT' y,'R (I/h) dans laquelle X, Y, Z, T', n', R et R7sont tels que définis précédemment, composé (I/h) qui peut être alkylé selon une technique classique d'alkylation pour conduire au composé de formule (I/i), cas particulier des composés de formule (I): R7 I (CH2)-C-N Z Il %,6 !4T W R (Il) X Y dans laquelle X, Y, Z, T', n', R et R7 sont tels que définis précédemment, et R'6 représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, -soit transformé en groupe partant comme un tosylate puis substitué I(o. par un cyanure pour conduire au composé de formule (IX): (CH2)n;- CN X (Ix) }N ' R dans laquelle X, Y, Z. R et n sont tels que définis précédemment, qui est successivement soumis à une hydrolyse et à la condensation d'une amine H2NR7 pour conduire au composé de formule (I/j) cas particulier des composés de formule (I): (CH2),-C -NHR7 z xô O R Offl Y dans laquelle X, Y, Z, n, R et R7 sont tels que définis précédemment, 10- qui peut être soumis à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour obtenir le composé (I/k), cas particulier des composés de formule (I): dans laquelle X, Y, Z, n, R et R7 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés (I/j) et (I/k) formant le composé de formule (I/l), cas particulier des composés de formule (1): (CH2) -C -NHR7 z n i X T' y dans laquelle X, Y. Z, n, T', R et R7 sont tels que définis précédemment, qui peut être alkylé selon une technique classique d'alkylation pour conduire au composé de I formule (I/m), cas particulier des composés de formule (I): R7 7(CH2)- C - NR x T' a,W R (I/m) dans laquelle X, Y, Z, n. T'. R et R7 sont tels que définis précédemment, et R' représente un groupement alkyle (CI- C(,) linéaire ou ramifié, ou par un azoture suivi d'une réduction pour conduire au composé de formule (III), 'ensemble des composés (I/a) à (/m) formant les composés de formule générale (I) qui peuvent être purifiés selon une technique classique de purification, dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. -lIl - Les composés de formule (II) sont obtenus à partir de composés de formule (X): B X'H (X) Y'H dans laquelle B représente un groupement méthyle, CHO, COOH, ou méthoxy, et X', Y', identiques ou différents représentent un atome d'oxygène ou de soufre, sur lequel on condense le dibromoéthane pour conduire au composé de formule (XI): B $XI DJ (XI) Y. dans laquelle B, X' et Y' sont tels que définis précédemment, composé (XI) que l'on soumet: 0 a) quand B représente un groupement méthyle à un agent de bromation comme le N- bromosuccinimide pour conduire au composé de formule (XII): CH.-Br D (XII) Y, dans laquelle X' et Y' sont tels que définis précédemment, b) quand B représente un groupement CHO à un ylure au phosphore de formule (XIII) (Ph3)P = CH-(CH2)p-COOEt (XIII) dans laquelle p vaut 0, I ou 2, puis à une réduction, pour conduire au composé de formule (XIV): - 12- CH2)p"--OH Is I (XIV) Y, dans laquelle p' vaut 3, 4 ou 5 et X' et Y' sont tels que définis précédemment, qui est substitué par un brome pour conduire au composé de formule (XV), cas particulier des composés de formule (II): Br cI-[à/ x8 (XV) dans laquelle p', X' et Y' sont tels que définis précédemment, c) quand B représente un groupement COOH, successivement à une estérification, une oxydation du noyau dihydrodioxinique, et une réduction de la fonction ester pour conduire au composé de formule (XVI): OH Di (XVI) I O Y, dans laquelle X' et Y' sont tels que définis précédemment, qui est soit substitué par un brome, soit oxydé en aldéhyde correspondant afin d'obtenir les homologues à chaîne plus longue, d) quand B représente un groupement méthoxy, à une déméthylation suivi de la condensation Vs d'un composé dihalogéné de formule (XVII): Hal-(CH2,)n-Hal' (XVII) dans laquelle n est tel que défini précédemment, et Hal et Hal' représentent un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (XVIII), cas particulier des composés de formule (II): - 13 - o/ (CH2),-Hal >XI s WI I (XVIII) Y' dans laquelle n. X', Y' et Hal sont tels que définis précédemment. Les composés de formule (II) sont par ailleurs obtenus - à partir du composé de formule (XIX): OH K' v) (XIX) Y. dans laquelle X" représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène et Y" représente un groupement CH2, ou X" représente un groupement CH2, et Y" représente un atome de soufre ou d'oxygène, sur lequel on condense un dérivé dihalogéné de formule (XVII) pour conduire au composé de formule (XX), cas particulier des composés de formule (II): 0 / (CH2)n'Hal J X", " y,) (XX) Y dans laquelle n. X", Y" et Hal sont tels que définis précédemment, - ou à partir du composé de formule (XXI): CHO X"I I 2)(XXI) Y dans laquelle X" et Y" sont tels que définis précédemment, - 14- qui est successivement soumis à une réaction de Wittig, une réduction puis à une substitution par un brome pour conduire au composé de formule (XXII), cas particulier des composés de formule (II): CH2)p'-Br I (XXII) Y" dans laquelle p', X" et Y" sont tels que définis précédemment, la substitution sur le noyau dioxine étant obtenue par des méthodes classiques sur le composé de formule (II) de départ ou sur le composé de formule (I). Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes pour le clinicien. i0 Les composés de l'invention et les compositions pharmaceutiques les contenant s'avèrent être utiles pour le traitement des troubles du système mélatoninergique. L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils n'étaient pas toxiques, doués d'une très haute affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la 2) mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que dans le traitement, les produits de l'invention possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immnunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des cancers. Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité. - 15 - Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharrnaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale. oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les Io glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en I ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. Préparation I: 5-Bromométhyl-2,3-dihydro-l1,4-benzodioxine Stade A: 5Méthyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine A une solution d'orthométhyl catéchol (10 g) dissous dans 150 ml d'acétone sous atmosphère d'argon, est additionné le carbonate de potassium sec (0,93 éq.); le milieu réactionnel étant porté à un léger reflux, le dibromoéthane (0,4 éq.) est alors ajouté. Ces opérations sont renouvelées à deux reprises à 15 minutes d'intervalle et dans des proportions identiques (soit au total 2, 8 éq. de KCO, et 1.2 éq. de dibromoéthane). Après 12 heures de reflux ce dernier est de nouveau introduit dans la réaction en quantité globalement identique (soit 1,2 éq.). Le chauffage est maintenu ainsi durant 72 heures. La solution obtenue étant refroidie, les sels sont filtrés sur célite, le filtrat quant à lui est concentré, hydrolysé par 60 ml d'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique récupérée est lavée avec une solution de soude à 5%, séchée sur sulfate de magnésium, évaporée. Le produit cyclisé est purifié sur colonne de silice flash éluée par un mélange AcOEt/EP (2:8). Huile jaune. -16- Stade B: 5-Bromométhyl-2,3-dihydro- 1,4-benzodioxine La bromation du 5-méthyl-2,3-dihydro- 1,4-benzodioxine (4 g; 27 mmol) est effectuée au sein du tétrachlorure de carbone anhydre (100 ml) sous atmosphère d'argon, le N- bromosuccinimide (4,98 g; 28 mmol; 1,05 éq.) ainsi qu'une pointe de spatule de 29,2'- azabisisobutyronitrile étant successivement introduits dans le milieu réactionnel. Ce dernier est porté à reflux durant 6 heures à l'aide d'une lampe (60 Watts). A température ambiante le succimide formé est filtré, le filtrat concentré est purifié sur une colonne de silice flash éluée à l'éther de pétrole puis à l'aide d'un mélange AcOEt/EP (1:9). Point de fusion = 69 C îo Préparation 2: 3-(2,3-Dihydro-l,4benzodioxin-5-yl)-propionate d'éthyle Stade A: 5-Formyl-2,3-dihydro-1,4benzodioxine On procède comme pour le Stade A de la Préparation 1. Le produit cyclisé est purifié sur colonne de silice éluée par un mélange AcOEt/EP (3:7). Point de fusion: 61 C i 5 Stade B ' 5-(2-Carbéthoxyéthylène)-2,3- dihydro1,4-benzodioxine Le 5-formyl-2,3-dihydro-l 4-benzodioxine est mis en solution dans le toluène, et le carbéthoxyméthylènetriphénylphosphorane (2,2 éq.) est introduit. Le milieu réactionnel est porté à reflux durant 4 heures. L'oxyde de triphénylphosphine formé est alors précipité à froid en présence d'hexane. Le filtrat concentré est directement purifié sur une colonne de silice AcOEt/EP (1:9). Stade C: 3-(2,3-Dihydro- 1,4-benzodioxin-5-yl)-propionate d'éthyle Le 5(2-carbéthoxyéthylène)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxine est solubilisé dans l'éthanol (20 ml) puis introduit dans le réacteur de l'appareil de Paar. Le palladium sur charbon à 10% (en masse) est alors additionné. La double liaison est hydrogénée sous pression de 45 psi durant 12 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration puis le solvant est évaporé. L'huile résiduelle -17- est purifiée sur une colonne de silice éluée au moyen d'un mélange AcOEt/EP (3:7). Huile incolore. Préparation 3: 3-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)propyl]-4-méthyl-1-benzène sulfonate Stade A: 3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxine-5-yl)-propanol Une solution du composé obtenu dans la Préparation 2 (2,5 g; 10,6 mmol) au sein de l'éther anhydre (20 ml) est injectée goutte à goutte sur l'hydrure de lithium et d'aluminium (401 mg; ,6 mmol; 1 éq.) à 0 C. L'agitation est alors maintenue durant 1 heure à température ambiante. A 0 C le complexe formé est hydrolysé par des ajouts successifs de 0,32 ml d'eau, 0,32 ml d'une solution de soude à 15 %, 0,96 ml d'eau. Le mélange hétérogène est agité vivement durant 1 heure. Les sels ayant précipités, l'excès d'eau est éliminé à l'aide de sulfate de magnésium. Les résidus solides sont filtrés; le produit pur après concentration a l'aspect d'une huile incolore. Stade B: 3-[( 2,3-Dihydro- I,4-benzodioxin-5-yl)propyl]-4-méthyl- 1benzène sulfonate L'alcool obtenu au Stade A (800 mg; 4,12 mmol) étant solubilisé dans un mélange dichlorométhane/triéthylamine (20 ml/1,15 ml; 8,24 mmol; 2 éq.), le chlorure de tosyle (1,57 g: 8,24 mmol; 2 éq.) est alors ajouté. La tosylation est totale lorsque 12 heures d'agitation à température ambiante se sont écoulées. Après hydrolyse, les excès de réactif et de base sont éliminés par une extraction au dichlorométhane. La phase organique purifiée est concentrée par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluant binaire AcOEt/EP (3:7). Le produit ) tosylé a l'aspect d'unc huile incolore. Préparation 4: 3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cyanopropane Le déplacement du groupe tosyle du dérivé obtenu dans la Préparation 3 (2 g; 5,74 mmol) s'effectue au sein du diméthylformamide à une température de 100 C durant 5 heures 30 en présence de cyanure de potassium (448 mg; 6, 89 mmol; 1,2 éq.). Après une légère hydrolyse à température ambiante le solvant est éliminé sous pression réduite puis le produit est extrait - 18 - au dichlorométhane. La purification sur colonne de silice AcOEt/EP (3:7) de la phase organique concentrée permet l'obtention du composé du titre sous forme d'une huile jaune. Préparation 5: 3-(1,4-Benzodioxin-5-yl)propylamine Stade A: 5-Carboxy-2, 3-dihydro-1,4-benzodioxine Un mélange de 10,8 g (70 mmol) d'acide 2,3dihydroxybenzoïque, 38,6 g (280 mmol) de carbonate de potassium sec et de 24 ml (278 mmol) de 1,2-dibromoéthane dans 40 ml de N,N- diméthylformamide est chauffé à 65 C pendant 24 heures sous atmosphère inerte. Après refroidissement, le milieu réactionnel est dilué avec de l'eau puis extrait à l'éther. La phase aqueuse est ensuite acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique 3N puis extraite au o dichlorométhane. Après évaporation du solvant sous vide, le résidu obtenu est recristallisé dans du toluène pour conduire à l'acide du titre sous forme d'un solide blanc. Point de fusion: 193-194 C Stade B: 5-Carbométhoxy-2,3-dihydro-1,4benzodioxine 3,46 g (19,2 mmol) de l'acide obtenu au Stade A sont ajoutés à un mélange de 9,62 g (114,6 i5 mmol) d'hydrogénocarbonate de sodium et 3,57 ml (57,6 mmol) d'iodométhane dans 40 ml de N,N- diméthylacétamide. Après 24 heures d'agitation sous argon et à l'abri de la lumière, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est ensuite repris avec un mélange eau/acétate d'éthyle 1/1 puis la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite. L'ester du titre est obtenu pur sous forme d'un solide blanc après une chromatographie sur gel de silice (éluant AcOEt/EP: 25/75). Point de fusion: 59 C Stade C: 5-Carbométhoxy- 1,4-benzodioxine 2,58 g (13,3 mmol) d'ester obtenu au Stade B et 5,90 g (33,8 mmol) de Nbromosuccinimide en solution dans 40 ml de tétrachlorure de carbone anhydre sont portés à reflux après avoir ajouté une pointe de spatule d'AIBN. Après 9 heures, le mélange est laissé refroidir puis le succinimide formé est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite pour conduire - 19- quantitativement à l'ester dibromé. Cet esterest ensuite repris dans 40 ml d'acétone anhydre puis 7 g d'iodure de sodium (46,5 mmol) sont ensuite ajoutés à la solution. Après 4 jours d'agitation à température ambiante et sous atmosphère inerte, le solvant est évaporé sous vide puis le résidu obtenu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle 1/1. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont décolorées à l'aide d'une solution de thiosulfate de sodium saturée puis séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant sous pression réduite, l'ester du titre est obtenu pur sous forme d'un sirop brun après passage sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 15/85) avec un rendement global de 77%. Stade D: 5-Hydroxyméthyl- 1,4-benzodioxine 1,62 g (8,44 mmol) de l'ester insaturé obtenu au Stade C sont ajoutés à une suspension de 0,64 g (16,84 mmol) d'hydrure de lithium aluminium dans 40 ml d'éther anhydre. le milieu est ensuite porté à reflux pendant 30 minutes sous atmosphère inerte puis laissé refroidir. La solution est hydrolysée avec, successivement, 0,64 ml d'eau, 0,64 ml d'une solution de soude à % et enfin 1,92 ml d'eau. Après 30 minutes d'agitation, les sels sont filtrés puis le filtrat est concentré sous pression réduite. L'alcool du titre est obtenu pur sous forme d'un solide blanc après une chromatographie sur gel de silice (éluant: AcOEt/EP: 40/60). Point de fusion: 57 C Stade E: 5-Formyl- 1,4-benzodioxine Une solution de 1,27 g (10,05 mmol) de chlorure d'oxalyle dans 30 ml de dichlorométhane anhydre est refroidie à -60 C puis 1,57 g (20,1 mmol) de diméthylsulfoxyde sont ajoutés au milieu. Après 5 minutes d'agitation sous atmosphère inerte, 1,1 g de 5hydroxyméthyl-l,4- benzodioxine (6,7 mmol) en solution dans 15 ml de dichlorométhane sont lentement additionnés au milieu puis le mélange est agité pendant 15 minutes supplémentaires. 4,66 ml (33,5 mmol) de triéthylamine sont alors ajoutés au milieu qui est laissé, ensuite, revenir à température ambiante. La solution est alors acidifiée à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique (IN) puis la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique, séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée, est concentrée sous pression réduite. L'aldéhyde du titre est obtenu pur sous forme d'un solide jaune après passage sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 10/90). Point de fusion: 54 C - 20 - Stade F: (E+Z)-3-(1,4-Benzodioxin-5-yl)acrylonitrile 1,11 ml (6,87 mmol) de cyanométhylphosphonate de diéthyle sont ajoutés à une suspension de 0, 28 g (6,9 mmol à 60%) d'hydrure de sodium dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre préalablement refroidie à 0 C. Après 10 minutes d'agitation sous argon, la température est abaissée à -78 C puis 0,97 g (6 mmol) de 5formyl-1,4-benzodioxine en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre est lentement additionné au milieu réactionnel. Après 90 minutes à -78 C, le mélange est laissé revenir à température ambiante puis hydrolysé avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est ensuite évaporé sous Io pression réduite puis le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP /70) pour conduire au nitrile du titre sous forme d'un solide jaune. Point de fusion: 102-103 C Stade G: 3-(1,4-Benzodioxin-5-yl)propylamine 0,925 g (5 mmol) du nitrile obtenu au Stade F est dissous dans 40 ml d'éther anhydre puis 0,76 g (20 mmol) d'hydrure de lithium aluminium sont ajoutés en plusieurs portions au milieu réactionnel. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 5 heures sous argon puis laissé revenir à température ambiante. L'hydrolyse est ensuite effectuée selon la procédure habituelle. Après filtration des sels et évaporation du solvant sous vide, l'amine du titre est obtenue pure sous forme d'une huile jaune. Préparation 6 5-Hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Stade A: 5-Méthoxy2,3-dihydro-1,4-benzodioxine On procède comme pour le Stade A de la préparation 1. Le dérivé cyclisé est purifié par une colonne de silice flash éluée par un mélange AcOEt/EP (2:8). Huile jaune. Stade B: 5-Hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine - 21 - A une température de -10 C, le tribromure de bore (11,34 ml; 120 mmol; 2éq.) est injecté lentement dans un mélange anhydre du composé obtenu dans le Stade A (10 g; 60 mol) dans le dichlorométhane (100 ml). Le milieu est agité ainsi durant 2 heures 30. L'hydrolyse est effectuée à 0 C à l'aide d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium; le produit est extrait à un pH égal à 8. La phase organique séchée sur sulfate de magnésium est concentrée puis purifiée par flash chromatographie, l'éluant binaire étant composé d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole en proportions 3:7. Huile jaune. Préparation 7 N-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)]-éthylamine Stade A 5-(2-Bromoéthoxy)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine io Le carbonate de potassium sec (10 éq.) est ajouté à une solution du dérivé phénolique obtenu dans la Préparation 6 (2 g) dans le toluène (100 ml). Lorsque 30 minutes de chauffage à reflux se sont écoulées, le dibromoéthane (5 éq.) ainsi que l'agent de transfert de phase, le bromure de tétrabutylammonium (0,2 éq.) sont additionnés. Après 24 heures de reflux, les sels sont filtrés sur célite et le toluène éliminé sous pression réduite. Le dérivé obtenu est extrait au dichlorométhane en milieu légèrement basique (solution de soude à 5%). La phase organique concentrée est purifiée sur colonne de silice normale éluée par un mélange AcOEt / EP (3:7). Point de fusion: 85 C Stade B: 2-[2-(2,3-Dihydro- I.4-benzodioxin-5-yl)éthoxy]-isoindole- 1,3-dione La substitution du brome du composé obtenu au Stade A s'effectue dans le diméthylformamide (10 ml) sous atmosphère d'argon en présence de phthalimidure de potassium (1,5 éq.) et ce, sous catalyse par l'iodure de potassium (0,07 éq.). Le milieu réactionnel est agité et porté à reflux durant 3 heures. Les sels restants et résultants sont éliminés par filtration; le produit est alors précipité à froid par addition d'eau dans le filtrat. Le solide formé est filtré puis séché sous vide en présence de pentoxyde de phosphore. Point de fusion: 156 C Stade C: N-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5yloxy)]-éthylamine -22 - La coupure du groupement phtalimide du composé obtenu au Stade B s'effectue dans l'éthanol en présence d'hydrate d'hydrazine en solution aqueuse à 98% (2 éq. pour 1,5 g de produit). Il est préférable d'additionner cette dernière après 10 minutes de reflux. Lorsque la réaction est terminée, l'alcool est éliminé sous pression réduite. Le résidu sec est repris dans le dichlorométhane à froid afin de faire précipiter le phtalhydrazide formé. Ce dernier peut alors être éliminé par filtration, le filtrat récupéré et concentré est lavé ainsi à plusieurs reprises jusqu'à l'obtention du produit pur en chromatographie sur couche mince. Point de fusion: 65 C Préparation 8 8-(2-Bromoéthoxy)-3,4-dihydro-2H-1benzothiopyrane IO Le bromure de tétrabutylammonium (1,94 g; 6 mmol; 0, 2 éq.), agent de transfert de phase, est ajouté à un mélange hétérogène composé du 8-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzothiopyrane (5 g; 30 mmol), d'acétonitrile (30 ml) et d'une solution de soude 1,6 N (28,3 ml; 45 mmol; 1,5 éq.). Le dibromoéthane (10ml; 60 mmol; 1,5 éq.) est additionné après 30 minutes d'agitation. Cette dernière est maintenue durant 24 heures à 30 C. La concentration des diverses phases sous pression réduite à 25 C précède l'extraction des produits au dichlorométhane. Un lavage à l'aide d'une solution de soude à 5% permet une première purification qui, poursuivie par une colonne de silice éluée par un mélange AcOEt/EP (3:7), conduit au dérivé brome du titre. Point de fusion: 62 C 2() Préparation 9 5-(3-Bromopropyl)-2,3-dihydro-1, 4-benzoxathiine Une solution décimolaire du 8-( 2-hromoéthoxy)-3,4dihydro-2H- I-benzothiopyrane obtenu dans la Préparation 8 (546 mg) dans 20 ml d'acétonitrile est portée à reflux durant 48 heures. Le solvant étant éliminé. le brut réactionnel est purifié par une colonne de silice éluée par un gradient EP / CH2CI2 allant progressivement jusqu'à un mélange 2:1. Le produit du titre est obtenu pur sous forme d'une huile incolore. - 23 - Préparation 10: 5-(3-Cyanopropyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxathiine La substitution du brome du composé de la Préparation 9 (200 mg) par le cyanure de potassium (1,1 éq. dans un premier temps) s'effectue à température ambiante au sein de diméthylformamide (5 ml) sous atmosphère inerte. Après 12 heures d'agitation un ajout similaire de réactif (1, 1 éq.) permet de relancer la substitution. Après hydrolyse, le solvant est éliminé sous pression réduite. L'extraction du produit se fait au dichlorométhane: le concentrat résultant des phases organiques est purifié sur gel de silice élué par un mélange AcOEt / EP (3:7). Huile incolore. Préparation 11: Acide 4-(2,3-dihydro-1,4-benzoxathiin-5-yl)-butanoïque Io Le dérivé cyané obtenu dans la Préparation 10 en solution dans l'éthanol (10 ml) est alcalinisé à l'aide d'une solution de soude à 10% (5 éq.) et ce, durant 24 heures à 60 C. L'alcool est éliminé sous vide en totalité, les traces résiduelles de substrats étant quant à elles extraites à l'acétate d'éthyle. L'acide est précipité par acidification (solution d'acide chlorhydrique 2N) de la phase aqueuse, la filtration de cette dernière donne le produit pur, l'eau disparaissant par séchage sous vide en présence de pentoxyde de phosphore. Point de fusion: 93 C Préparation 12: 3-(2,3-Dihydro-1,4-benzoxathiin-5yi)-propanal Stade A: 5-(3-Acétoxypropyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxathiine L'acétate mercurique (1,17 g; 3.66 mmnol; 1 éq.) est introduit dans une solution du dérivé bromé obtenu dans la Préparation 9 ( I g; 3,66 mmol) dans l'acide acétique glacial (20 ml). Le solvant étant à reflux, le chauffage est maintenu durant 4 heures. Le milieu réactionnel concentré est repris dans l'acétate d'éthyle afin d'effectuer une filtration permettant l'élimination des sels. Le filtrat peut alors être extrait puis lavé avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique concentrée est purifié sur une colonne de silice AcOEt/EP (1:3). Les dernières traces de réactif sont éliminées par un lavage à l'aide d'un mélange binaire dichlorométhane/cyclohexane (1:1); l'ester pur est une huile jaune. -24- Stade B: 3-(2,3-Dihydro- 1,4-benzoxathiin-5-yl)-propanol La coupure de l'ester obtenu au Stade A (1,2 g; 4,75 mmol) est réalisée par le carbonate de potassium (986 mg; 7,13 mmol; 1,5 éq.) au sein d'un mélange MeOH/H2O (48 ml; 12 ml). Le groupement acétate est clivé après 2 heures 30 minutes d'agitation à température ambiante. Les sels étant filtrés, les solvants concentrés, le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. Une filtration sur colonne de silice flash (CH2CI2 100%) de l'huile résiduelle permet d'isoler le composé sous forme d'une huile de couleur jaune. Stade C: 3-(2,3-Dihydro-1,4-benzoxathiin-5-yl)-propanal Une solution de chlorure d'oxalyle (0,68 ml; 7,85 mmol; 1,1 éq.) dans le dichlorométhane anhydre (18,8 ml) est préparée sous argon. A cette dernière est ajouté le diméthylsulfoxyde distillé dans 3,7 ml de dichlorométhane à -50 C. Le milieu réactionnel est laissé ainsi 2 minutes puis l'alcool obtenu au Stade B (1,5 g; 7,13 mmol) en solution dans 7,5 ml de dichlorométhane est lentement transféré. Après 30 minutes, est additionnée à froid de la triéthylamine distillée (4,97 ml; 35,7 mmol; 5 éq.). La température est remontée doucement après 10 minutes, l'agitation étant alors maintenue 2 heures. Le produit est extrait au dichlorométhane, lavé abondamment à l'eau puis à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium. L'huile brute purifiée sur une colonne de silice AcOEt/EP (3:7) présente à l'état pur une couleur jaune. EXEMPLE 1: N-[(2,3-Dihydro- 1,4-benzodioxin-5-yl)-méthyl]-acétamide Stade A: 2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-méthyl]-isoindole-1,3- dione On procède comme dans le Stade B de la Préparation 7 à partir du produit de la Préparation 1. Point de fusion 204 C Stade B: N-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin5-yl)-méthyl]-méthanamine -25 - On procède comme dans le Stade C de la Préparation 7 à partir du composé obtenu dans le Stade A. Huile jaune. Stade C: N-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-méthyl]-acétamide L'amine obtenue au Stade B est solubilisée dans la pyridine (5 ml) sous atmosphère d'argon, et l'anhydride acétique (1,2 éq.) est additionné à 0 C. L'agitation est poursuivie à température ambiante durant 2 heures, l'acétylation est alors totale. Le solvant étant éliminé sous pression réduite, le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée. Le produit ainsi obtenu est séché sous vide afin d'éliminer les traces résiduelles de pyridine avant la purification: cette dernière o s'effectue par flash chromatographie à l'aide d'un éluant composé d'un mélange CHCI3/AcOEt (7:3). Point de fusion: 1 18 C EXEMPLE 2 N-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)méthyl]-N-méthyl acétamide Le composé du titre est obtenu par alkylation classique du composé obtenu dans l'Exemple 1 en milieu basique à l'aide de diméthylsulfate. EXEMPLE 3: N-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-éthyl]-acétamide Stade A: 5-Cyanométhyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine On procède comme pour la Préparation 10, à partir du composé de la Préparation 1. La purification est effectuée au moyen d'un mélange AcOEt / EP (1:9). Point de fusion: 47 C Stade B N-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)]éthanamine - 26 - Une solution du dérivé cyané obtenu au Stade A (1,5 g; 8,37 mmol) dans l'éther anhydre (25 ml) est ajoutée à l'hydrure de lithium et d'aluminium (635 mg; 16,7 mmol; 2 éq.) à 0 C. Le tout est ensuite porté à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le complexe est hydrolysé successivement par 0,63 ml d'eau, 0,63 ml de solution de soude à 15% et 1,89 ml d'eau. Les sels d'alumine précipitent finalement au bout d'une heure d'agitation. Les traces aqueuses sont éliminées à l'aide de sulfate de magnésium ajouté au milieu réactionnel. Le filtrat obtenu par filtration est alors concentré donnant ainsi l'amine pure sous forme d'une huile jaune. Stade C: N-[2-(2,3-Dihydro- 1,4-benzodioxin-5-yl)-éthyl]-acétamide On procède comme dans le Stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au Stade B. Point de fusion: 57 C EXEMPLE 4: N-Méthyl-[3-(2,3-dihydro-1, 4-benzodioxin-5-yl)]-propanamide Stade A: Acide -3-(2,3-dihydro-1,4benzodioxin-5-yl)-propanoique Une solution de soude à 10% (2 éq.) est introduite sous atmosphère d'argon dans un milieu I5 réactionnel comportant l'ester obtenu dans la Préparation 2 solubilisé dans l'éthanol (10 à 15 ml). Après deux heures de chauffage à reflux, on extrait à l'acétate d'éthyle. L'acidification à froid de la phase aqueuse par une solution d'acide chlorhydrique 2N puis 3N entraîne la précipitation du produit attendu. Ce dernier est filtré puis séché sous vide en présence de pentoxyde de phosphore. Point de fusion: 73 C Stade B: N-Méthyl-[3-(2,3-dihydro- 1,4-benzodioxin5-yl)]-propanamide Les agents de couplage tels que l'hydroxybenzotriazole (1,1 éq.) et le chlorhydrate du 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (1,1 éq.) sont introduits à 0 C dans un milieu réactionnel comprenant l'acide obtenu au Stade A en solution dans le diméthylformamide anhydre (10 ml) sous atmosphère inerte. La circulation d'argon étant interrompue la méthylamine en solution à 10% dans le benzène (1,5 éq.) peut alors être additionnée. La -27 température est ramenée très lentement à 20 C, l'agitation est maintenue ainsi durant 18 heures. L'évaporation du solvant permet l'extraction du produit par le dichlorométhane, un lavage à l'eau éliminant les excès de réactifs. La phase organique séchée, concentrée est purifiée par flash chromatographie éluée à l'aide d'un mélange CHC13/AcOEt (7:3). Point de fusion 99 C EXEMPLE 5 N-Méthyl-[3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin5-yl)]-propanethioamide Le composé du titre est obtenu par action du réactif de Lawesson sur le composé obtenu dans l'Exemple 4. EXEMPLE 6: N-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-butyl]-acétamide Stade A: N-[4-(2,3-Dihydro- 1,4-benzodioxin-5-yl)]-butanamine On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 3 à partir du composé de la Préparation 4. Stade B: N-[4-( 2,3-Dihydro- 1,4-benzodioxin-5-yl)-butyl]-acétamide On procède comme dans le Stade C de l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans le Stade A. Gomme jaune. EXEMPLE 7: N-[4-(2,3-Dihydro- 1,4-benzodioxin-5-yl)butyl]-3-butènamide En procédant comme dans l'Exemple 6 en utilisant l'anhydride approprié dans le Stade B, on obtient le composé de l'Exemple 7. EXEMPLE 8: N-[3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-propyl]-acétamide Stade A: 5-(3-Azidopropyl)-2,3-dihydro- 1,4-benzodioxine -28 - La substitution du groupement tosyle du dérivé obtenu dans la Préparation 3 (1 g; 2,87 mmol) est effectuée au sein du diméthylformamide (30 ml) en présence d'azoture de sodium (560 mg; 8,61 mmol; 3 éq.). La réaction est totale après 12 heures d'agitation à température ambiante. Le solvant étant éliminé, le produit est extrait au dichlorométhane, lavé à l'eau puis purifié sur colonne de silice éluée par un mélange AcOEt/EP (3:7). L'azoture recherché se présente sous forme d'une huile incolore. Stade B: N-[3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-propyl]-acétamide L'amine est tout d'abord synthétisée par hydrogénation catalytique du composé obtenu au Stade A. Ce dernier (900 mg; 4,1 mmol) est solubilisé à l'aide d'éthanol (15 ml) dans le réacteur de l'appareil de Paar. Après l'ajout du catalyseur en l'occurrence le palladium sur charbon à 10% (90 mg; 10% en masse), l'agitation est maintenue durant 4 heures à température ambiante à une pression d'hydrogène de 45 psi. Le milieu réactionnel étant filtré puis concentré sous pression réduite, l'amine est récupérée sous forme d'une huile incolore. Cette dernière représente une pureté correcte en chromatographie sur couche mince et sera donc acétylée directement dans les conditions du Stade C de l'Exemple 1. Huile jaune pale. EXEMPLE 9: N-[3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)propyl]-benzamide On procède comme dans l'Exemple 8 en remplaçant l'anhydride acétique par l'anhydride benzoique. De même en rempaçant l'anhydride acétique par l'anhydride cyclohexane carboxylique, on obtient le composé de l'exemple 10: EXEMPLE 10: N-[3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5- yl)propyllcyclohexane carboxamide EXEMPLE 11: N-Méthyl-[4-(2,3-dihydro-1, 4-benzodioxin-5yl)]-butanamide Stade A: Acide-4-(2,3-dihydro- 1,4benzodioxin-5-yl)-butanofque -29 - On procède de la même façon que dans la Préparation 11, à partir du composé obtenu dans la Préparation 4. Point de fusion 54 C Stade B N-Méthyl-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5yl)]-butanamide On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 4 à partir de l'acide-4-(2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-5-yl)-butanoique. Point de fusion: 79 C Microanalyse Elémentaire: C H N % Calculé 66,36 7,28 5,95 % Trouvé 66,31 7,21 5,95 EXEMPLE 12: N-Cyclobutyl-4-(2,3Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)butanamide On procède comme dans l'Exemple 11 en remplaçant la méthylamine par la cyclobutylamine. EXEMPLE 13: N-Méthyl-[5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)]-pentanamide Stade A: 3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-propanal L'hydrure de diisobutylaluminium (IM) (3,43 ml; 3,43 mmol; 0,9 éq.) est injecté lentement à -78 C dans une solution de l'ester obtenu dans la Préparation 2 dissous dans le toluène. Après mn d'agitation à une température identique, l'hydrolyse est effectuée à l'aide d'acide chlorhydrique 2N. A 20-25 C, les produits sont extraits à l'AcOEt puis purifiés sur colonne de silice éluée avec un mélange AcOEt/EP (2:8). Le composé recueilli sous forme d'une huile incolore correspond à l'aldéhyde. Stade B: 5-(4-Carbéthoxy-but-3êne)-2,3-dihydro- 1,4-benzodioxine -30- On procède comme dans le Stade B de la Préparation 2 à partir du composé obtenu au Stade A. Huile incolore. Stade C: 5-(2,3-Dihydro- 1,4-benzodioxin-5-yl)-pentanoate d'éthyle L'hydrogénation catalytique de l'insaturation de l'ester obtenu au Stade B (600 mg; 2,29 mmol) aboutit à une huile incolore présentant l'enchaînement butyle caractéristique du dérivé souhaité. Stade D: Acide5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-pentanoïque On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 4, à partir de l'ester obtenu au Stade C. Point de fusion 56 C Stade E N-Méthyl-[5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin5-yl)]-pentanamide On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 4, à partir de l'acide obtenu au Stade D. Point de fusion: 79 C Microanalyse Elémentaire: C H N % Calculé 67,45 7, 68 5,62 % Trouvé 67,50 7,70 5, 41 EXEMPLE 14: N-Benzyl-5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)pentanamide On procède comme dans l'Exemple 13 en remplaçant la N-méthyl amine par la N- Benzylamine. EXEMPLE 15: N-[3-(1,4-Benzodioxin-5-yl)-propyl]-acétamide Une solution de 0,885 g (4,63 mmol) de l'amine obtenue dans la Préparation 5 dans 10 ml de pyridine anhydre est refroidie à 0 C puis 0, 53 ml (5,56 mmol) d'anhydride acétique sont ajoutés au milieu. Après une heure d'agitation à 0 C et sous atmosphère inerte, le milieu est - 31 - dilué par de l'acétate d'éthyle puis la phase organique est acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique (IN). Après extraction de la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: méthanol/dichlorométhane 3:97) pour conduire à l'amide du titre sous forme d'un sirop clair. EXEMPLE 16: N-[3-(3-Méthyl-1,4-benzodioxin-5- yl)propyl]acétamide EXEMPLE 17: N-[3-(3-Benzyl-1,4-benzodioxin-5- yl)propyl]acétamide Les exemples 16 et 17 sont obtenus comme suit: Après protection de l'amine obtenue dans la Préparation 5 sous forme de dibenzylamine, on procède à une lithation grâce au disopropyl amidure de Lithium puis à la condensation de l'électrophile désiré. Après débenzylation par hydrogénation catalytique et acétylation selon la * procédure utilisée dans le Stade C de l'Exemple 1, on obtient les composés du titre. EXEMPLE 18: N-[3-(3-Méthyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5yl)propyl]acétamide On procède comme pour l'Exemple 16 en utilisant des conditions de température et de pression plus fortes lors de l'hydrogénation catalytique. EXEMPLE 19: N-[3-(1,4-Benzodioxin-5-yl)-propyl]-butanamide Une solution de 1 g (5,23 mmol) de l'amine obtenue dans la Préparation 5 dans 20 ml de dichlorométhane anhydre est refroidie à 0 C puis 0,78 g (7,32 mmol) de chlorure de butyryle ainsi que 1,58 g (15,7 mmol) de triéthylamine sont successivement additionnés au milieu. Après 30 minutes d'agitation, le mélange réactionnel est acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique (IN). Après extraction à l'aide du dichlorométhane, les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous vide. Le résidu obtenu est purifié sur - 32 - colonne de silice (éluant: éther de pétrole/acétate d'éthyle 50:50) pour aboutir à l'amide du titre sous forme d'une huile dense. EXEMPLE 20: N-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)-éthyl]-acétamide On utilise la même procédure que dans le Stade C de l'Exemple 1 à partir du composé de la Préparation 7. EXEMPLE 21: N-[2-(2,3-Dihydro-1,4benzodioxin-5-yloxy)éthyl]-2-phényl acétamide On procède comme dans l'Exemple 20 en remplaçant l'anhydride acétique par l'anhydride phénylacétique. EXEMPLE 22: N-[2.(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)éthyl]-cyclopropanecarboxamide Le chlorure de cyclopropanoyle (0,74 ml; 8,2 mmol; 1,6 éq.) est introduit lentement à un milieu réactionnel comprenant l'amine obtenue dans la Préparation 7 (1 g; 5,1 mmol) en solution dans un mélange dichlorométhane/triéthylamine (20 ml; 9,28 ml; 67 mmol; 13 éq.). Cette opération s'effectuant à 0 C, la réaction est ramenée doucement à température ambiante durant 2 heures d'agitation. Les excès de réactif et de base sont éliminés par des lavages à l'eau lors de l'extraction au dichlorométhane. La phase organique séchée, concentrée conduit à un solide orange qui est purifié sur colonne de silice ( CH2CI2/MeOH: 2%) puis recristallisé dans un mélange binaire éther diéthylique/acétonitrile. Point de fusion: 137 C EXEMPLE 23: N-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5yloxy)éthyl]-N'-propylurée Après dissolution de l'amine obtenue dans la Préparation 7 (800 mg; 4,1 mmol) dans le toluène sous atmosphère d'argon, le n-propyl isocyanate (0,58 ml; 6,15 mmol; 1,5 éq.) est ajouté à 0 C. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante durant 2 - 33 - heures. L'excès de réactif est alors neutralisé par hydrolyse, l'élimination du solvant sous pression réduite conduit à un mélange qui est extrait au dichlorométhane. La purification fait appel d'une part à une colonne sur silice éluée par un mélange CH2CI2/MeOH 2% et d'autre part à un lavage à l'éther diéthylique. Point de fusion: 164 C EXEMPLE 24: N-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5yl)éthyl]-N'-propylurée On procède comme dans l'Exemple 23 à partir de l'amine obtenue dans le Stade B de l'Exemple 3. EXEMPLE 25: N-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)-butyl]-acétamide 1 OStade A: 5-(4-Bromobutoxy)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine On utilise la même procédure que dans le Stade A de la Préparation 7 à partir du composé de la Préparation 6. Point de fusion: 42 C Stade B: 2-[4-(2.3-Dihydro- 1.4-benzodioxin-5-yl)butoxy]-isoindole- 1,3-dione On utilise le même procédé que dans le Stade B de la Préparation 7 à partir du composé obtenu au Stade A. Point de fusion: 1 12' C Stade C: N-[4-(2.3-Dihydro- 1.4-benzodioxin-5-yloxy)]butanamine On utilise le même procédé que dans le Stade C de la Préparation 7 à partir du composé obtenu au Stade B. Huile jaune. Stade D: N-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)-butyl]-acétamide -34 On utilise le même procédé que dans le Stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au Stade C. Point de fusion: 91 C Microanalyse Elémentaire: C H N % Calculé 63,38 7,22 5,28 % Trouvé 63,20 7,22 5,30 De façon analogue à l'Exemple 25, on obtient le composé de l'Exemple 26. EXEMPLE 26: N-[3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)-propyl]-acétamide Stade A: 5-(3-Bromopropoxy)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Point de fusion: 54 C Stade B: 2-[3-(2.3-Dihydro- I,4-benzodioxin-5-yl)-propoxy]isoindole- 1,3-dione Point de fusion: 128 C Stade C N-[3-(2.3-Dihydro- 1, 4-benzodioxin-5-yloxy)]-propanamine Point de fusion: 134 C 1 5 Stade D: N-[3-(2.3-Dihydro- 1,4-henzodioxin-5-yloxy)-propyl]-acétamide Point de fusion: 96 C EXEMPLE 27: Nl-[3-(2,3-Dihydro- 1,4-benzodioxin-5yloxy)-propyl]-éthanethioamide Le produit du titre est obtenu en traitant le composé obtenu dans l'Exemple 26 par le réactif de Lawesson. - EXEMPLE 28: N-Méthyl-[3-(4,4-dioxo-2,3-dihydro-1,4-benzoxath'in-5-yl)]-propanamide Stade A: Acide 3-(4,4-dioxo-2,3-dihydro-1,4benzoxathiin-5-yl)-propanoique mg du composé obtenu dans la Préparation 12 sont dissous dans le tertbutanol (5 ml) et une solution molaire de permanganate de potassium (4,32 ml; 4,32 mmol; 6 éq.) ainsi qu'une solution tampon d'hydrogénophosphate 0,16 M (0,9 ml; 0,144 mmol; 0,2 éq. ) sont introduites. Apres 40 minutes d'agitation à température ambiante, l'excès de permanganate de potassium est traité par une solution saturée au sulfite de sodium. L'oxyde de manganèse formé étant filtré, le filtrat concentré est extrait au dichlorométhane. La précipitation de la phase aqueuse en milieu acide permet d'accéder à l'acide. Stade B: N-Méthyl-[3-(4,4-dioxo-2,3-dihydro- 1,4-benzoxathiin-5-yl)]propanamide On utilise le même procédé que dans le Stade B de l'Exemple 4 à partir de l'acide obtenu dans le Stade A. Point de fusion: 157 C Microanalyse Elémentaire: C H N S % Calculé 53,52 5,61 5,20 11,91 % Trouvé 53,56 5,57 5,27 11,91 EXEMPLE 29: N-[5-(2,3-dihydro-1,4-benzoxathiin-5-yl)-pentyl]-acétamide Stade A: 5-(4-Cyano-but-3-ène)-2,3-dihydro-1,4-benzoxathiine On procède comme au Stade F de la Préparation 5 à partir du composé obtenu dans la Préparation 12. Huilejaune. Stade B: 5-(4-Cyano-butyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxathiine Le composé obtenu au Stade A est réduit selon le procédé du Stade C de la Préparation 2. Huile incolore. -36 - Stade C: N-[5-(2,3-dihydro- 1,4-benzoxathiin-5-yl)-pentyl]acétamide Le dérivé cyané saturé obtenu au Stade B (400 mg; 1,71 mmol) est solubilisé dans le réacteur de l'appareil de Paar à l'aide d'anhydride acétique. L'acétate de sodium (211 mg; 2,57 mmol; 1,5 éq.) ainsi que le nickel de Raney (48 mg) sont alors introduits dans le milieu réactionnel. Le tout est chauffé à 50 C sous une pression initiale d'hydrogène de 40 psi durant 12 heures. Le solvant étant éliminé après retour à des conditions normales de température et de pression, l'extraction du produit est effectuée à l'acétate d'éthyle. Une purification par flash chromatographie CHCI3/AcOEt (7:3) de la phase organique concentrée aboutit à l'amide du titre. Ce dernier précipitant à froid est lavé à l'éther diéthylique. Point de fusion: 93 C Microanalyse Elémentaire: C H N S % Calculé 64,48 7,58 5,01 11,48 % Trouvé 64,62 7,67 5,09 11, 19 EXEMPLE 30: N-[3-(2,3-Dihydro-1,4-benzoxathiin-5-yl)-propyl]- acétamide Stade A: 2-[3-(2,3-Dihydro- 1,4-benzoxathiin-5-yl)- propyl]-isoindole- 1,3-dione On procède comme dans le Stade B de la Préparation 7 à partir du composé de la Préparation 9. Point de fusion: 132 C Stade B: N-[3-(2,3-Dihydro- 1,4-benzoxathiin-5yl)]-propanamine On procède comme dans le Stade C de la Préparation 7 à partir du composé obtenu au Stade A. Huile jaune. Stade C: N-[3-(2,3-Dihydro- 1,4-benzoxathiin-5-yl)-propyl]-acétamide On procède comme dans le Stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au Stade B. Gomme jaune. -37 - EXEMPLE 31: N-[3-(2,3-Dihydro-1,4-benzoxathiin-5-yl)propyl]cyclopropane carboxamide On procède comme dans l'Exemple 30 en remplaçant dans le Stade C l'anhydride acétique par l'anhydride cyclopropanecarboxylique. EXEMPLE 32: N-[3-(2,3-Dihydro-1,4-benzoxathiin-5-yl)propyl]-N'- propylurée On procède comme dans l'Exemple 23 à partir de l'amine obtenue au Stade B de l'Exemple 30. EXEMPLE 33: N-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzoxathiin-5-yl)-butyl]-acétamide Stade A: N-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzoxathiin-5-yl)]butanamine On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans la Préparation 10. Huile jaune. Stade B: N-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzoxathiin-5-yl)-butyl]-acétamide On procède comme dans le Stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans le Stade A. Gomme jaune. EXEMPLE 34: N-[2-(3,4-Dihydro-2H-I-benzothiopyran-8-yloxy)-éthyl]acétamide X 5 Stade A: 2-[2-(2H- 1 -Benzothiopyran-8-yl)-éthoxy]isoindole- 1,3-dione On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 à partir du composé de la Préparation 8. Point de fusion: 154 C Stade B: N-[2-(3,4-Dihydro-2H-1I-benzothiopyran-8yloxy)]-éthanamine -38- On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au Stade A. Point de fusion: 45 C Stade C: N[2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzothiopyran-8-yloxy)-éthyl)-acétamide On procède comme dans le Stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au Stade B. Point de fusion: 117 C EXEMPLE 35: N-Méthyl-[4-(2,3-dihydro-1,4benzoxathiin-5-yl)]-butanamide On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 4 à partir du composé de la Préparation 11. Point de fusion: 94 C Les Exemples 36, 37 et 38 sont obtenus de la même façon que l'Exemple 35 en condensant l'amine appropriée. EXEMPLE 36: N-Allyl-4-(2,3-dihydro-1,4-benzoxathiin-5-yl)butanamide EXEMPLE 37: N-Propyl-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzoxathiin-5-yl)]-butanamide Point de fusion: 93 C Microanalyse Elémentaire: C H N S % Calculé 64,48 7,58 5,01 11,48 % Trouvé 64,79 7,59 5,08 11,39 EXEMPLE 38: N-Ethyl-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzoxathiin-5-yl)]-butanamide Point de fusion: 86 C Microanalyse Elémentaire: C H N S - 39 - % Calculé 63,37 7,22 5,28 12,08 % Trouvé 63,77 7,27 5,36 11,98 EXEMPLE 39: N-[2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-8-yloxy)-éthyl]-acétamide Stade A: 1-(3-Méthoxyphényl-l-yloxy)-2,3-propyne La condensation du bromure de propargyle (en solution à 10 % dans le toluène) (8,97 ml; ,7 mmol; 1 éq.) sur le gaïacol (10 g; 80,5 mmol) s'effectue sous atmosphère d'argon au sein de l'acétone (150 ml) en présence de carbonate de potassium (13,36 g; 96,7 mmol; 1,2 éq.). Lorsque 20 heures de reflux se sont écoulées, le solvant est éliminé sous pression réduite après filtration des sels sur célite. Lors de l'extraction du concentrat au dichlorométhane la I( phase organique est lavée successivement avec une solution de soude à 5 % puis à 10 %. Cette dernière séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée est purifiée sur gel de silice à l'aide d'un mélange AcOEt/EP (3:7). L'acétylénique se présente alors sous la forme d'une huile jaune. Stade B: 8-Méthoxy-2H- 1 -benzopyrane La cyclisation de l'acétylénique obtenu dans le Stade A (3 g; 18,5 mmol) nécessite un chauffage avoisinant 240 C durant 5 heures 30. Pour ce faire le choix d'un solvant tel que le triéthylène glycol (74 ml: 555 mmol; 30 éq.) s'avère indispensable, de plus il est souhaitable d'opérer en milieu anhydre. La réaction étant refroidie à température ambiante, 50 ml d'éther diéthylique sont introduits pour extraire le produit. Après 4 lavages successifs de la phase organique avec une solution saturée au chlorure de sodium, le concentrat est purifié sur colonne de silice. Une élution à l'éther de pétrole puis par un mélange AcOEt/EP (1:9) fournit le chromène sous l'aspect d'une huile jaune. Stade C: 8-Méthoxy-3,4-dihydro-2H- 1 -benzopyrane Le composé obtenu au Stade B (I g: 6,84 mmol) en solution dans l'acide acétique glacial (10 ml) est versé dans le réacteur de l'appareil de Paar. Le palladium sur charbon à 10% (10% en masse; 100 mg) faisant office de catalyseur est additionné: le tout est alors soumis à une -40 - pression d'hydrogène de 45 psi durant 12 heures à température ambiante. Après filtration, le solvant est éliminé sous pression réduite puis on procède à une extraction au dichlorométhane. La phase organique récupérée, séchée sur sulfate de magnésium est déposée après concentration sur une colonne de silice éluée au dichlorométhane pur. Le produit du titre est obtenu pur sous forme d'une huile de couleur jaune. Stade D: 8-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-1- benzopyrane Le composé obtenu au Stade C (1 g; 6,09 mmol) étant en solution dans l'acide acétique glacial (10,2 ml), l'acide bromhydrique (en solution à 48% dans l'eau) (3,7 éq.; 47 mmol; 2,54 ml) est ajouté goutte à goutte. Le phénol est totalement déprotégé après 5 heures de to reflux. Après élimination du solvant sous pression réduite, le résidu sec est repris en milieu aqueux puis neutralisé par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium jusqu'à un pH de 8. Une extraction à l'acétate d'éthyle fournit après séchage et concentration une huile orange. Cette dernière purifiée par une colonne de silice AcOEt/EP (3:7) est de couleur jaune. Stade E: 8-(2-Bromoéthoxy)-3,4-dihydro-2H- 1 -benzopyrane On procède de la même façon que dans le Stade A de la Préparation 7 à partir du composé obtenu au Stade D. Point de fusion: 70 C Stade F: 2-[2-(2H- I Benzopyran-8-yl)-éthoxy]-isoindole- 1,3-dione On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au Stade E. 2() Point de fusion: 104 C Stade G: N-[2-(3,4-Dihydro-2H- I -benzopyran-8-yloxy)]éthanamrnine On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au Stade F. Stade H: N-[2-(3,4-Dihydro-2H- -benzopyran-8yloxy)-éthyl]-acétamide On procède comme dans le Stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au Stade G. -41 - Point de fusion: i 11 C EXEMPLE 40: N-Méthyl-4-(1,4-benzodioxin-5-yl)butanamide Stade A: Ethyl-3( 1,4-benzodioxin-5-yl)-2-propenoate 4,13 g (12 mmol) de carbéthoxyméthylènetriphénylphosphorane sont ajoutés à une solution de 1,3 g (8 mmol) de l'aldéhyde obtenu au Stade E de la Préparation 5 dans 20 ml de toluène puis le milieu est agité sous argon et à température ambiante pendant 2 heures. Le solvant est évaporé sous vide puis le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP /15) pour aboutir à l'ester du titre de configuration E sous forme d'un solide jaune. Point de fusion: 58 C Stade B: Ethyl-3-(1,4-benzodioxin-5-yl)2-propanoate 4,2 g (172 mmol) de magnésium sont ajoutés à une solution de 1 g (4,3 mmol) de l'ester obtenu au Stade A dans 30 ml de méthanol anhydre. Après refroidissement du milieu, le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures puis les sels sont dissous à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 6 N. La phase aqueuse est extraite à l'aide de dichlorométhane puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant sous vide, le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 10/90) pour conduire à l'ester du titre sous forme d'une huile claire. Stade C: 3-( 1.4-benzodioxin-5-yl)- I -propanol 0,233 g (6,14 mmol) d'hydrure de lithium et d'aluminium sont ajoutés à une solution de 0,9 g (4,09 mmol) de l'ester obtenu au Stade B dans 30 ml d'éther anhydre puis le milieu est porté à reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement, la solution est hydrolysée selon la procédure habituelle puis les sels sont filtrés. Le filtrat est ensuite concentré sous vide puis le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 40:60) pour conduire à l'alcool du titre sous forme d'une huile claire. Stade D: 3-( I,4-benzodioxin-5-yl)propyl-4-méthyl- 1-benzènesulfonate - 42 - 1,28 g (6,72 mmol) de chlorure de tosyle sont ajoutés à une solution de 0,86 g (4,448 mmol) de l'alcool obtenu au Stade C et de 1,9 ml (13,44 mmol) de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane anhydre. Le milieu est agité pendant 24 heures à température ambiante puis le solvant est évaporé sous vide. Le produit brut est purifié sur colonne de silice (éluant AcOEt/EP: 5/95 puis 10/90) pour aboutir au tosylate du titre sous forme d'un sirop clair. Stade E: 4-(1,4-benzodioxin-5- yl)butanenitrile Une solution de 1,065g (3,07mol) du tosylate obtenu au stade D ainsi que 0,5 g (7,7 mmol) de cyanure de potassium est chauffée à reflux au sein de 15 ml de DMF, sous argon, pendant 4 heures. Le milieu est laissé refroidir puis le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est repris dans de l'eau puis la phase aqueuse est extraite à l'aide de dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (éluant: EP/AcOEt: 90/10) permet d'obtenir le nitrile du titre sous forme d'une huile claire. Stade F: Acide 4-(1,4-benzodioxin-5-yl)butanoique 0,58 g (2,90 mmol) du nitrile obtenu au stade E dans 20 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10 % est chauffé à reflux pendant 20 heures. Après évaporation du solvant sous vide, les sels sont dissous dans 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N. La phase aqueuse est extraite à l'aide d'acétate d'éthyle puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant sous pression réduite conduit à l'acide du titre sous 2) forme d'un solide blanc avec un rendement quantitatif. Point de fusion 75-76 C. Stade G N-méthyl-4-( 1,4-benzodioxin-5-yl)butanamide 0,1 g (0,75 mmol) d'hydroxybenzotriazole (HOBt) et 0,14 g (0,75 mmol) de chlorhydrate du 1(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) sont introduits à 0 C dans un milieu réactionnel comprenant 0,15 g (0,68 mmol) de l'acide obtenu au stade F en solution dans 3 ml de DMF anhydre. Après addition de 1,02 mmol de méthylamine en solution à 10 % dans le benzène, l'agitation est maintenue pendant 24 heures puis le solvant est évaporé sous vide. Le -43 - résidu obtenu est repris dans du dichlorométhane puis lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous vide. Une chromatographie sur gel de silice (éluant: AcOEt/EP: 70/30) permet d'isoler l'amide du titre sous forme d'une huile claire. Exemple 41: N-Propyl-4-(1,4-benzodioxin-5- yl)butanamide Une suspension de 0,29 g (2,6 mmol) de chlorhydrate de n-propylamine dans 7 ml de N,N- diméthylformamide anhydre est refroidie à 0 C puis 0,33 g (3,54 mmol) de N,N- diméthylaminopyridine sont ajoutés au milieu. Après addition de 0,41 g (2,36 mmol) de l'acide obtenu dans le stade F de l'Exemple 40, 0,5 g (2,6 mmol) d'EDCI est ajouté au milieu. i0 La solution est agitée pendant 12 heures sous argon et à température ambiante puis le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle (1/1) puis la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (éluant: AcOEt/EP: 70/30) permet de conduire à l'amide du titre sous forme d'un sirop clair. ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A: Etude de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité de la plupart des composés de l'invention. EXEMPLE B: Etude de liaison aux récepteurs de la mélatonine 1) Etude sur des cellules de la pars tuberalis de mouton -44- Les études de liaison aux récepteurs de la mélatonine des composés de l'invention ont été réalisées selon les techniques classiques sur les cellules de la pars tuberalis de mouton. La pars tuberalis de l'adénohypophyse est en effet caractérisée, chez les mammifèeres, par une haute densité en récepteurs de la mélatonine (Journal of Neuroendocrinology, 1, pp 1-4, 1989). Protocole 1) Les membranes de pars tuberalis de mouton sont préparées et utilisées comme tissu cible dans des expériences de saturation pour déterminer les capacités et affinités de liaison pour la [ 1251i] - iodomélatonine. 2) Les membranes de pars tuberalis de mouton sont utilisées comme tissu cible, avec les I( différents composés à tester, dans des expériences de liaison compétitive par rapport à la mélatonine. Chaque expérience est réalisée en triple et une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer, après traitement statistique, les affinités de liaison du composé testé. Résultats Il apparaît que les composés de l'invention possèdent une puissante affinité pour les récepteurs de la mélatonine. 2) Etude sur des membranes d'homogénat de cerveau de poulet (Gallus Domesticus) Les animaux utilisés sont des poulets (Gallus domesticus) âgés de 12 jours. Ils sont sacrifiés ) entre 13 et 17 heures le jour de leur arrivée. Les cerveaux sont rapidement prélevés et congelés à - 200 C puis conservés à - 80 C. Les membranes sont préparées selon la méthode décrite par Yuan et Pang (Journal of Endocrinology, 128, pp 475- 482, 1991). La [125I] mélatonine est incubée en présence des membranes dans une solution tamponnée à pH 7,4 pendant 60 min à 25 C. A l'issue de cette période, la suspension membranaire est filtrée (Whatman GF/C). La radioactivité retenue sur le filtre est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide Beckman LS 6000. Les produits utilisés sont - 2[ 1251] mélatonine - mélatonine - produits courants - molécules originales - 45 - En screening primaire, les molécules sont testées à 2 concentrations (107 et 10-5 M). Chaque résultat est la moyenne de 3 mesures indépendantes. Les molécules actives retenues d'après les résultats du screening primaire ont fait l'objet d'une détermination quantitative de leur efficacité (IC50). Elles sont utilisées à 10 concentrations différentes. Ainsi les valeurs d'IC50 trouvées pour les composés préférés de l'invention, qui correspondent aux valeurs de l'affinité montrent que la liaison des composés testés est très puissante. EXEMPLE C: Test des quatre plaques Les produits de l'invention sont administrés par voie oesophagienne à des lots de dix souris. Un lot reçoit du sirop de gomme. Trente minutes après l'administration des produits à étudier, il les animaux sont placés dans des habitacles dont le plancher comprend quatre plaques métalliques. Chaque fois que l'animal passe d'une plaque à l'autre, il reçoit une légère décharge électrique (0,35 mA). Le nombre de passages est enregistré pendant une minute. Après administration, les composés de l'invention augmentent de façon significative le nombre de passages ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention. EXEMPLE D: Action des composés de l'invention sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice du rat L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques. biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques. ) Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en particulier, sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité de l'horloge circadienne endogène. Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente). Protocole expérimental Des rats mâles Long Evans âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à un cycle lumineux de 12h de lumière par 24h (LD 12: 12). -46 - Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD). Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux LD 12: 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD). Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester. Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité - entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux, disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente, - entraînement par l'administration quotidienne de la molécule; effet transitoire ou durable. Un logiciel permet: - de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement, - de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de composants circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple). Résultats: Il apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique. EXEMPLE E: Activité Antiarythmique Protocole (Ref: LAWSON J.W. et al. J. Pharmacol. Expert. Therap., 1968, 160, pp 22-31) La substance testée est administrée en intrapéritonéal à un groupe de 3 souris 30 min avant l'exposition à une anesthésie par le chloroforme. Les animaux sont ensuite observés pendant min. L'absence d'enregistrement d'arythmies et de fréquences cardiaques supérieures à 200 battements / min (témoin: 400- 480 battements / min) chez deux animaux au moins indique une protection significative. -47 - EXEMPLE F: Composition pharmaceutique: Comprimés 1000 comprimés dosés à 5 mg de N-Méthyl-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzoxathiin5-yl)]- butanamide (Exemple 35).................................................. .............................. 5 g Amidon de blé............DTD: ......................................................................... DTD: ............. 20 g Amidon de maïs.............................DTD: .................................................................. 20 g Lactose............................................................ DTD: ................................................. 30 g Stéarate de magnésium................................................................. .DTD: .................. 2 g Silice........................................... DTD: ..................................................................... l g Hydroxypropylcellulose................................................ DTD: ................................... 2 g -48 -..DTD: REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I): z (CH2)n-A x dans laquelle * X et Y, identiques ou différents, représentent un atome de soufre, un atome d'oxygène, un groupement CH2, SO ou SO2, étant entendu que X et Y ne peuvent représenter simultanément un groupement CH2, * Z représente un atome d'oxygène ou un groupement CH2, nestégalàO,1,2,3ou4, * A représente R ! :. un groupement -N dans lequel \'j R- R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl -C6) linéaire ou ramifié, et R2 représente un groupement C-R dans lequel T représente un atome Il T de soufre ou un atome d'oxygène et R3 représente - un groupement R'3 représentant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C,- C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement alcényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement alcynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyle (C3-C8) substitué, cycloalkylalkyle, cycloalkylalkyle substitué, aryle, arylalkyle, R4 ! - ou un groupement -N dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène R5 ou un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié et Rs représente un atome d'hydrogène, un groupement R's représentant un groupement alkyle (C1-C6) linéaire -49 - ou ramifié éventuellement substitué, un groupement alcényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement alcynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement cycloalkyle (C3-Cs), cycloalkyle (C3-C8) substitué, cycloalkylalkyle, cycloalkylalkyle substitué, aryle, ou arylalkyle, R6 ou un groupement -C-N dans lequel Il ' 7 T' R T' représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié et R7 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement alcényle (C2- C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement alcynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyle (C3-C8) substitué, cycloalkylalkyle, cycloalkylalkyle substitué, aryle, ou arylalkyle, * R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement aryle ou arylalkyle, l la représentation, signifie que ces liaisons peuvent être simples ou doubles, étant entendu que deux liaisons adjacentes ne peuvent être doubles simultanément et que la valence des atomes est respectée, étant entendu que: - le terme "aryle" désigne un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupements OH, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, amino, trihalogénoalkyle, - 50 - le terme "arylalkyle" désigne un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement aryle tel que défini ci-dessus, le terme "cycloalkylalkyle" désigne un alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs groupements cycloalkyle (C3-C8), - le terme substitué affecté aux termes "alkyle", "alcényle" et "alcynyle" signifie que ce groupement est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupements OH, ou alkoxy, - le terme substitué affecté aux termes "cycloalkyle" et "cycloalkylalkyle" signifie que la partie cyclique est substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou un ou plusieurs groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, phényle, hydroxy ou oxo, étant entendu que lorsque Z représente un atome d'oxygène, alors n est différent de zéro et lorsque Z représente un atome d'oxygène et n vaut un, alors A ne peut représenter un groupement CONEt2, lorsque Z représente un groupement CH2, n vaut 1 et A représente un groupement -NR'CSNR4R5, alors R5 ne peut représenter un groupement aryle, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. 3. Composés de formule (I) selon la revendication I dans laquelle X et Y représentent simultanément un atome d'oxygène. 4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle X représente un atome de soufre et Y représente un atome d'oxygène. -51 o 5. Composés de formule (I) selon la revendication I dans laquelle X représente un atome de soufre ou d'oxygène et Y représente un groupement CH2. 6. Composés de formule (I) selon la revendication I dans laquelle Z représente un atome d'oxygène. 7. Composés de formule (I) selon la revendication I dans laquelle Z représente un groupement CH2. 8. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle A représente un groupement NR'COR3. 9. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle A représente un groupement CONR6R7. 10. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-Méthyl[4-(2,3-dihydro-1,4- benzoxathiin-5-yl)]-butanamide. 11. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-Ethyl[4-(2,3-dihydro-l,4- benzoxathiin-5-yl)]-butanamide. 12. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-[3-(1,4Benzodioxin-5-yl)- propyl]-n-butanamide. 13. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-Méthyl[4-(2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-5yl)]-butanamide. 14. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication I caractérisé en ce que l'on prend comme produit de départ un composé de formule (II): z (CH2)n Br dans laquelle X, Y, Z, R et n sont tels que définis précédemment, -52 - que l'on soumet successivement à l'action d'un phtalimidure puis à une hydrazinolyse pour conduire au composé de formule (III): / (CH2)n- NH2 dans laquelle X, Y, Z, n et R sont tels que définis précédemment, composé (III) pouvant être par ailleurs obtenu à partir du composé (II) par action d'un sel de cyanure ou un azoture suivi d'une réduction, sur lequel on condense: - un chlorure d'acyle de formule (IV) CI-C-R'3 il (IV) o 1o dans laquelle R'* est tel que défini précédemment, ou avec l'anhydride d'acide (mixte ou symétrique) correspondant. pour obtenir le composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) (CH2)- NHC- R'3 x X (I/a) dans laquelle X. Y. Z. n. R et R' sont tels que définis précédemment, qui peut être soumis à un agent de thionation pour obtenir le composé de formule (I/b), cas particuliers des composés de formule (1): Z, (CH2) NHC - R'3 iR (I/b) - 53 - dans laquelle X, Y, Z, n, R et R'3 sont tels que définis précédemment, ou un composé de formule (V) T=C=N-R5 (V) dans laquelle T et R5 sont définis comme précédemment, afin d'obtenir le composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (1): CH2-NH-C-NH-R5 z I(CH2) I x T fi R (I/c) dans laquelle X, Y, Z. n. R. T et R5 sont définis comme précédemment, l'ensemble des composés (I/a), (I/b) et (I/c) formant le composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (1): Z, (CH2)- NHR'2 RR (I/d) I () Y dans laquelle X. Y, Z. n et R sont tels que définis précédemment et R'2 représente un groupement C-R'3 o T et R'3 sont définis comme précédemment T ou un groupement C-NHR o T et R5 sont définis comme précédemment, T composé (I/d) que l'on peut alkvler selon une technique classique d'alkylation grâce à un composé de formule (VI): Alk- W (VI) dans laquelle Alk représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié et W représente un groupe partant comme un atome d'halogène ou un groupement tosyle, ( ou grâce à un dialkylsulfate, - 54 - pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) R'1 z (CH2)n-N\ R2 R (1/e) dans laquelle X, Y, Z, n, R et R2 sont tels que définis précédemment, et R' représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, * ou que l'on soumet successivement à l'action d'un sel d'acide carboxylique puis à une saponification pour conduire au composé de formule (VII): z (CH2)n- OH d kR (Vil) -)-R dans laquelle X, Y, Z, n et R sont tels que définis précédemment, qui est l soit oxydé en aldéhyde correspondant pour obtenir le composé de formule (VIII): Z/ (CH2)n- CHO X WR (VIII) y dans laquelle X, Y, Z, et R sont définis comme précédemment, et n' vaut 0, 1, 2 ou 3, qui est oxydé en acide correspondant puis soumis à l'action d'une amine H2NR7 o R7 est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (1/f), cas particulier des composés de formule (I): Z (CH2)n- CNHR7 Y> R (I/f) - 55 - dans laquelle X, Y, Z, n', R et R7 sont tels que définis précédemment, qui peut être soumis à un agent de thionation pour obtenir le composé (I/g), cas particulier des composés de formule (I): (CH2)n'C-NHR z i s | R (I/g) y dans laquelle X, Y, Z, n', R et R7 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés (I/f) et (I/g) formant le composé de formule (I/h): (CH2)nC-NHR7 z i I T' DA.]- R (I/h) dans laquelle X, Y, Z, T', n', R et R7 sont tels que définis précédemment, () composé (I/h) qui peut être alkylé selon une technique classique d'alkylation pour conduire au composé de formule (I/i), cas particulier des composés de formule (I) R7 CH)-C-N x T' R' R Xô,W R (I/i) dans laquelle X, Y, Z, T', n', R et R7 sont tels que définis précédemment, et R'6 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - soit transformé en groupe partant comme un tosylate puis substitué par un cyanure pour conduire au composé de formule (IX): -56 - (CH2)nCN I W R (IX) dans laquelle X, Y, Z, R et n sont tels que définis précédemment, qui est successivement soumis à une hydrolyse et à la condensation d'une amine H2NR7 pour conduire au composé de formule (I/j) cas particulier des composés de formule (I): CH,)-C -NHR' z (c2n 1 1 H x O Y dans laquelle X, Y, Z, n, R et R7 sont tels que définis précédemment, qui peut être soumis à un agent de thionation pour obtenir le composé (I/k), cas particulier des composés de formule (I): (CH2)n- C NHR' x S y1 (I/k) NF Y I()u dans laquelle X, Y, Z, n, R et R7 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés (I/j) et (I/k) formant le composé de formule (I/1), cas particulier des composés de formule (1) (CH2)- C-NHR il X T' dans laquelle X, Y, Z, n, T', R et R7 sont tels que définis précédemment, qui peut être alkylé selon une technique classique d'alkylation pour conduire au composé de formule (I/m), cas particulier des composés de formule (I): -57 - R7 / R'6 CH)-C -N z I(CH2)n lN 6 X T' [ y,3 R (I/m) dans laquelle X, Y, Z. n. T', R et R7 sont tels que définis précédemment, et R'6 représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou par un azoture suivi d'une réduction pour conduire au composé de formule (III), l'ensemble des composés (I/a) à (I/rn) formant les composés de formule générale (I) qui peuvent être purifiés selon une technique classique de purification, dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 15. Compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) selon la revendication I ou un de leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 16. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 15 utiles pour le traitement des troubles liés au svstème mélatoninergique.