Brevet FR2768625A1 — publié le 19990326

UTILISATION D'EXTRAITS ALLERGENIQUES DE CANDIDA ALBICANS EN THERAPEUTIQUE. La présente invention a pour objet une nouvelle utilisation d'extraits allergéniques de Candida albicans en thérapeutique. Dans un article de 1928, Ravaut et Rabeau relient certaines dermatoses à une allergie au Candida albicans (CA). D'autres auteurs ont par la suite mis en relation l'allergide au CA avec d'autres pathologies. On désigne par allergie au CA, toute manifestation locale ou générale, muqueuse ou viscérale secondaire à un foyer mycosique habité par la levure, ou à un portage saprophyte, caractérisé par leur stérilité. Du fait de la complexité antigénique du CA, et de l'existence de lésions en relation à la fois avec une infection mycosique ou un portage sain, et une allergie, la pathogénie et en particulier les mécanismes immunitaires sont difficiles à élucider. Ils relèvent à la fois d'une hypersensibilité immédiate, semi-retardée et retardée. On conservera donc le terme d'allergie pour désigner la relation pathologique entre l'hôte et le CA non infectieuse et on utilisera le terme d'hypersensibilité pour désigner les mécanismes physiologiques ou pathologiques, soit au cours de l'allergie, soit au cours de l'infection. Aucune étude épidémiologique, ni aucun essai thérapeutique en double aveugle n'a été réalisé dans les indications d'allergies. Le CA est l'espèce type du genre Candida (synonymes: Oidium albicans, Monilia albicans, Syringospora robinii, Endomyces pinoyi, Mycotoruloides triadis, Candida genitalis, Candida intestinalis, Sporotrichum) de la famille Cryptococcoideae (qui comprend également les genres Cryptococcus, Torulopsis et Pytirosporum). Le thalle est constitué par une cellule levurique anascosporée et des pseudofilaments. Les Candida se reproduisent par bourgeonnement, fermentent une série de sucres (glucose, galactose, sucrose +/-, maltose, trehalose +/-) et assimilent l'azote. Quatre-vingt-une espéces ont été décrites, sept au moins peuvent être pathogènes pour l'homme: C. albicans, C. tropicalis, C. stelldoidea, C. pseudotropicalis, C. parapsilosis, C. guilliermondi et C. kruséi. Le Candida est un champignon opportuniste, habituellement saprophyte qui peut devenir pathogène dans des conditions particulières lorsque l'hôte présente des troubles préalables que l'affection soit locale ou générale, spontanée ou iatrogène. Le CA est un champignon endogène, hôte banal du tube digestif, des voies respiratoires, urinaires et génitales. D'après Sclafer, l'origine mycosique d'une lésion allergique peut être soupçonnée lorsque le patient est porteur du champignon responsable, s'il existe un état d'hypersensibilité à l'égard de ce champignon et que celle-ci est à l'origine des symptômes. En dehors de l'existence de CA à l'état saprophyte, on recherche des foyers mycosiques primaires. On ne retrouve le CA que sur peau lésée tantôt comme agent pathogène tantôt comme agent surinfectant. Sur les muqueuses (digestive, oropharyngée, respiratoire, génitale) le CA se rencontre fréquemment à l'état saprophyte. En période postprandiale, le nombre de germes dans l'estomac peut doubler de façon transitoire. La dissémination du CA par voie hématogène vers différents organes (endocarde, rein, poumon, cerveau, méninges) se produit sur un terrain de déficit irnmunitaire sévère. Son développement sur les muqueuses reste donc limité mais le simple portage saprophyte du CA suffit à générer une hypersensibilité. La recherche des foyers mycosiques permet de détecter: "des localisations cutanées : lésions interdigitales, dysidrose des paumes ou des plantes, périonyxis, dermite du conduit auditif externe et de l'ombilic, intertrigos, dermite perianale ou du cuir chevelu. "des localisations muqueuses : buccale ou pharyngée, intestinale, génitale, respiratoire, dentaire. Le diagnostic est apporté par le prélèvement et la mise en culture ou bien l'efficacité du traitement antifungique. Diverses manifestations cliniques en relation avec une allergie au CA peuvent être rapportées - eczéma fissuraire, pulpites, hyperkératose folliculaire, psoriasis, dermographisme; - trachéite, otite séreuse, polypose naso-sinusienne; - orgelets, chalazions, blépharite, toutes les atteintes des tuniques de l'oeil, baisse de l'acuité visuelle, - colopathie fonctionnelle, maladie de Crohn, gastrite, ulcères gastro-duodénaux, polypes intestinaux - arthrose, polyarthrite rhumatoïde; - endométrite, fausses couches à répétition, stérilité, endométriose; - migraine ophtalmique, algie vasculaire de la face - oedème aigu du poumon, péricardite idiopathique; - spasmophilie; - troubles de la thermorégulation : frilosité, syndrome de Reynaud des pieds ou des mains, accès brutal de sommeil ou augmentation de la durée du sommeil, syndrome dépressif, - les infections virales ou bactériennes, fungiques ou à microorganismes, aiguë ou chronique quelle que soit la localisation (respiratoire haute ou basse, digestive, urinaire, cutanée ou génitale). D'autres pathologies peuvent aussi être reliées à une allergie au CA bien qu'aucun traitement n'ait été réalisé jusque là dans ces indications - spondylarthrite ankylosante, - Syndrome de Guillain Barré, sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, maladie de Alzheimer, épilepsie, - rectocolite hémorragique, - les tumeurs malignes viro-induites, - les infections à rétrovirus, - artériosclérose, - les allergies médicamenteuses, - les maladies auto-immunes, - les tumeurs malignes. La présente invention a donc pour objet une nouvelle utilisation d'extraits allergéniques de Candida albicans pour le traitement des maladies allergiques du type trachéite, polypose naso-sinusienne et otite séreuse ainsi que de l'asthme, de l'hypercholestérolémie, des infections virales, des maladies métastatiques, des mycoses et des maladies des glandes endocrines. L'invention est également remarquable par les points suivants - L'extrait allergénique est choisi parmi ceux commercialisés par les laboratoires Stallergènes, Allerbio et Dome Hollister Stier. - I'utilisation d'un extrait allergénique, tel que défini ci-dessus se fait à raison de doses immunothérapeutiques. - I'utilisation d'un extrait allergénique tel que spécifié ci-dessus se fait à raison de doses homéopathiques. - I'utilisation des extraits allergéniques tels que définis ci-dessus est plus particulièrement destinée à combattre le virus du SIDA (VIH) - I'utilisation des extraits allergéniques tels que spécifiés ci-dessus, est destinée aux traitements en cancérologie. - I'utilisation des extraits allergéniques tels que définis ci-dessus est destinée à combattre les virus à l'origine des hépatites. - I'utilisation des extraits allergéniques tels que spécifiés ci-dessus est destinée au traitement des maladies affectant la thyroïde. - I'utilisation des extraits allergéniques tels que définis ci-dessus est destinée au traitement de l'anémie de Biermer. - l'utilisation des extraits allergéniques tels que spécifiés ci-dessus est destinée au traitement de l'artériosclérose. L'invention sera mieux comprise à la lecture des modes d'expérimentation et de mise en oeuvre suivants: DIAGNOSTIC DE LTIYPERSErNSIBILITE CANDIDO SIQUE A - Tests cutanés : le diagnostic comprend dans un premier temps l'identification des foyers mycosiques primaires. II est nécessaire dans un second temps d'évaluer l'hypersensibilité (HS) du patient. Les tests cutanés utilisent soit la candidine, soit le CA. Dans la présente expérimentation, il s'agit du CA et les tests sont effectués par voie intradermique. On observe plusieurs types de réactions - réaction uticarienne précoce qui se développe en 5 à 20 minutes, pour s'effacer rapidement ou bien se prolonger jusqu'à la - réaction papuleuse indurée avec une zone centrale rouge sombre, une auréole rosée, parfois des vésicules centrales ou une phlyctène, des ganglions satellites sensibles, différée dont le maximum se situe entre 48 et 72 H. - réaction tardive de ce type eczématide entre le 5ème et le 7ème jour, laissant une tache pigmentée et desquammative pendant une à trois semaines. Les trois types de réaction peuvent être mises en évidence ensemble ou séparément suivant les patients allergiques au CA. Dans l'expérimentation selon l'invention, les dilutions utilisées pour les tests intradermiques sont 1/10 000, 1/1000, 1/100 en P/V (ou bien 1,10 et 100 en IC) avec l'extrait CA Stallergènes. Sclafer insiste particulièrement sur la valeur des réactions focales qui correspond à une exacerbation ou une amélioration des lésions secondes associée à une réaction syndromique (fièvre, asthénie, douleurs articulaires ou musculaires). On peut observer une réaction focale d'amélioration immédiate ou suivant la réaction d'aggravation. L'absence de réaction focale doit faire répéter le test à une concentration supérieure jusqu'au seuil de réactivité. Elle culmine avec le maximum de la réaction différée du test intradermique. Les résultats des tests cutanés et la mise en évidence des réactions focales dépendent pour chaque patient de son seuil de réactivité et par conséquent des dilutions utilisées, aussi des organes cibles de l'allergie et de leur seuil de sensibilité. Ainsi, on peut souligner l'existence de mycose superficielle ou profonde à intradermoréaction négative. De même l'apparition d'une réaction focale sans réaction locale rend la répétition des tests inutile voire dangereuse. La réaction focale peut également être mise en évidence par différents tests de provocation: - soit orale conduit en double aveugle, - soit respiratoire ou nasale, - soit sous-cutanée menés à deux reprises voire en double aveugle. B - Bioloie Les IgA et les IgG sont dirigées surtout contre les manannes et de façon moindre contre les protéines et les polysaccharides, et inversement pour les IgE. Chez les patients atopiques (rhinite, asthme, eczéma), une réponse IgG, IgA et IgE semble être liée à une colonisation intestinale importante contrairement aux patients présentant une réaction différée aux tests cutanés. Au cours de la dermatite atopique, IgA et IgG ont été retrouvées dans tous les cas mais les IgE seulement au cours des poussées sévères. Chez des patients porteurs d'urticaire chronique, le taux d'IgE n'est pas élevé. Des IgG3 ont été mises en évidence dans le sérum de patients asthmatiques allergiques au CA et on note dans ce cas des tests de provocation bronchique (mannanes et protéines) positifs avec réaction immédiate, semiretardée et retardée, de même pour les tests cutanés. D'autres auteurs révèlent des IgG4 significativement plus élevées pour les tests sans réaction retardée chez des patients asthmatiques. Les IgE de patients allergiques au Candida albicans et souffrant uniquement d'affections respiratoires reconnaissent plus intensément les allergènes de surface du Candida, alors que les IgE de patients atteints d'une mycose cutanée ou digestive ou de candidose vaginale reconnaissent surtout les antigènes cytoplasmiques. Résultats du traitement antifungique et de la désensibilisation: A - Traitement antifungique Les médicaments antifungiques sont utilisés soit en première intention, soit comme préalable à l'immunothérapie. Un régime alimentaire pauvre en levures peut également apporter une amélioration plus ou moins importante selon les cas. B - Immunothérapie spécifique Elle se fait de façon isolée ou en association avec d'autres allergènes. Les extraits allergéniques utilisés sont des extraits de Candida albicans commercialisés en France par trois laboratoires : Stallergènes (unités IC), Allerbio (unités P/V) et Dome Hollister Stier (unités PNU/ml). Les résultats sont plus rapides lorsque la réactivité cutanée est plus élevée. La première dilution positive en test cutané intradermique permet d'évaluer la concentration de départ d'autant plus faible que la réaction focale d'aggravation est importante. Elle permet de débuter le traitement sans déclencher une réaction focale d'aggravation. On peut en général adopter la progression suivante : 0,05-0,10-0,1 5-0,20-0,40-0,60-0,80 ml. Elle est poursuivie à raison d'une injection par semaine en tenant compte des réactions observées. Une réaction de J1 à J3 est le témoin d'une accélération trop rapide du traitement et doit faire ralentir la progression. Au contraire, une réaction focale au-delà de J3 doit faire accélérer la progression en doublant la dose voire en passant au flacon suivant. Par contre une réaction focale lors d'une incubation (virale, bactérienne ou fungique) ou au cours d'une infection déclarée doit faire augmenter les doses quel que soit le délai de la réaction après la dernière injection, en multipliant la concentration jusqu'à 100 fois. Tout se passe comme si les Ig mobilisées pour lutter contre l'infection n'étaient plus disponibles pour bloquer l'allergie. La phase du traitement en rythme hebdomadaire s'étale de 12 à 24 mois. Elle nécessite de contrôler totalement des symptômes de l'allergide dans l'intervalle des injections et de lutter en même temps contre n'importe quelle infection. Les injections sont ensuite espacées selon un rythme qui dépend de la protection conférée par chaque injection, en général 4 semaines. La fin du traitement correspond à une régression permanente des symptômes même lors d'épidémies et un retour de toutes les muqueuses à leur état normal. Ainsi se trouve résolu, selon la présente invention, grâce à l'utilisation des extraits allergéniques de Candida albicans, tels que spécifiés ci-dessus, le problème du traitement d'un certain nombre de maladies virales et non-virales, telles que spécifiées ci-dessus, et ce sans qu'interviennent de réactions focales d'aggravation. REVENDICATIONS 1.- Utilisation d'extraits allergéniques de Candida albicans, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des maladies allergiques du type trachéite, polypose nasosinusienne et otite séreuse, de l'asthme, de l'hypercholestérolémie, des infections virales, des maladies métastasiques, des mycoses, des maladies des glandes endocrines, en particulier la thyroïde, de l'anémie de Biermer, de l'artériosclérose, contre les virus à l'origine des hépatites, pour combattre le virus du SIDA (vit) et en cancérologie. 2.- Utilisation d'un extrait allergénique selon la revendication 1, caractérisée en ce que cet extrait allergénique est choisi parmi ceux commercialisés par les laboratoires Stallergènes, Allerbio et Dome Hollister Stier. 3.- Utilisation d'un extrait allergénique selon les revendications 1 et 2, à raison de doses irnmuno-thérapeutiques, selon la progression 0,05-0,10-0,15-0,20-0,40-0,60-0,80 ml.