Brevet FR2764514A1 — publié le 19981218

La présente invention concerne un implant injectable en sous cutané, résorbable en un temps déterminé, destiné à être utilisé en chirurgie réparatrice ou plastique et la dermatologie esthétique, pour le comblement de rides, ridules, dépressions cutanées, cicatrices d'acné et autres cicatrices. Les caractéristiques du produit sont la commodité d'emploi sans manipulations préalables, la seringuabilité du produit, I'efficacité des microsphères qui favorisent la fibrose, la résorbabilité en un temps contrôlé des microsphères comme du gel vecteur, I'absence d'allergénicité du produit, qui rend tout test préalable inutile. Jusqu'à ce jour, un certain nombre de produits ont été utilisés. Chaque produit présente des avantages et des inconvénients Le gel de silicone (ou huile de silicone) est facile à utiliser. Cependant, on a constaté, après injection, la migration de gouttelettes de silicone dans les tissus situés en dessous du point d'injection, par simple gravité. La silicone est fréquemment la cause d'inflammation chronique, de formation de granulomes, et même de réactions allergiques tardives. La silicone n'est pas biodégradable, et on la retrouve souvent dans le foie. Une suspension de particules de polytetrafluoréthylène (diamètre 10 à 100 p) dans de la glycérine. Ce produit, dans de nombreux cas, a provoqué des infections séreuses sévères et chroniques, et a dû être retiré au bout de quelques mois des tissus dermiques et sous dermiques pour la piupart des patients. II a été également prouvé que des petites particules de polytetrafluoréthylène ont été retrouvées dans le foie. Les suspensions de collagène ont été très largement utilisées dans les dix dernières années. Les résultats ont pourtant été assez décevants dans la mesure où le collagène est résorbé en 1 à 3 mois. On note également des réactions allergiques chez environ 2% des patients. II est enfin à noter que le collagène est d'origine bovine. Les prélèvements biologiques du patient lui-même : I'idée était certes intéressante, mais l'expérience clinique a montré l'échec de la réimplantation des cellules graisseuses, qui sont absorbées et disparaissent en quelques semaines. Un autre système consistait à ajouter du plasma du patient dans une gélatine de collagène d'origines bovine et porcine. Les résultats sont encore plus décevants, et le produit est d'origine animale. Les gels de hyaluronate présentaient une bonne alternative de par leur bio-compatibilité et leur absence de toxicité. Ils sont par ailleurs largement utilisés en chirurgie oculaire. Cependant leur bio-résorbabilité rapide (maximum 2 mois) les rend inefficaces pour une utilisation en chirurgie plastique. Les bioplastiques sont des particules de silicone polymérisées (diamètre 70 à 140 Il) dispersées dans du polyvinylpyrrolidone. Le produit a dû être retiré compte tenu de l'inflammation chronique et des réactions de rejet qu'il provoquait. Les microsphères de polyméthylméthacrylate (PMMA) de diamètre 20 à 40 p en suspension soit dans une solution de gélatine, soit dans une solution de collagène. Le PMMA n'est pas biodégradable, mais on manque de recul pour savoir ce que cet implant donne après 5 ou 6 ans. Par ailleurs le vecteur reste une solution de collagène d'origine bovine, avec les problèmes d'allergie qu'on lui connaît. Le produit selon l'invention est un implant: résorbable de façon contrôlée. L'idée est de disposer d'abord d'un implant résorbé après 1 an, afin de permettre d'éventuelles corrections esthétiques. En un second temps, L'implant ne sera résorbé qu'au bout de 3 ans. En aucun cas un implant non résorbable ne paraît souhaitable. II s'agit toujours d'un corps étranger placé dans un tissu vivant. fondé sur le principe de microsphères en suspension dans un gel. Ces microsphères doivent avoir un diamètre supérieur à 5 , et de préférence supérieur à 20 , afin de ne pas être absorbées par les macrophages. Elles devront avoir un diamètre inférieur à 150 Il, et de préférence inférieur à 40 , de façon d'une part à pouvoir être injectées par une aiguille fine et d'autre part de ne pas créer d'amas "granuleux sous le doigt. ces microsphères sont constituées d'un polymère neutre choisi pour son innocuité et déjà utilisé largement par l'industrie pharmaceutique que ce soit par voie orale ou parentérale. Ces microsphères doivent avoir une biorésorbabilité contrôlée, pour être adaptée aux deux types de produits décrits plus haut, soit en première intention avec un temps de résorbabilité allant jusqu'à 1 an, soit en deuxième intention avec un temps de résorbabilité compris entre 1 et 3 ans. Cela signifie que le polymère se dégradera après injection in situ en composés de bas poids moléculaire qui seront éliminés de l'organisme par les processus naturels. Deux familles de polymères répondent essentiellement à la définition précédente : les polycaprolactones (et en particulier les poly-g-caprolactones), les lactides (acides poly-lactiques ou P.L.A.) et glycosides (acides poly-glycoliques ou P.L.A.G.A.). Compte tenu des nombreuses études déjà réalisées et de la bonne connaissance des produits, en particulier en matière de fabrication de microsphères et de résorbabilité, il paraît préférable d'utiliser un mélange d'acide polylactique (PLA) et d'acide polylactique-coglycollique (PLAGA). Les proportions de chacun de ces deux acides permettent de déterminer la rémanence du produit. Les polymères synthétiques bio-résorbables ont été étudiés depuis une quinzaine d'années sous la direction de Michel VERT, directeur de recherches au C.N.R.S. Les premières utilisations cliniques des P.L.A. ont débuté en 1981 pour diverses indications en traumatologie faciale. Les polymères d'acide lactique ont vu leur utilisation se systématiser dans le cadre des implants chirurgicaux biorésorbables. Les applications médicales des P.L.A. sont aujourd'hui diversifiées et étendues (chirurgie osseuse, chirurgie maxillo-faciale, formulations pharmacologiques à libération contrôlée : implants, microsphères, nanosphères, vaccins). La dégradation des polymères d'acide lactique en milieu biologique se fait exclusivement par un mécanisme chimique d'hydrolyse non spécifique. Les produits de cette hydrolyse sont ensuite métabolisés puis éliminés par le corps humain. L'hydrolyse chimique du polymère est complète; elle intervient d'autant plus rapidement que son caractère amorphe est prononcé et que sa masse moléculaire est faible. La biocompatibilité des polymères PLA et PLAGA en fait d'excellents supports pour la croissance cellulaire et la régénération tissulaire. Les I es microsphères sont incluses dans un gel. Ce gel, utilisé comme vecteur pour maintenir les microsphères en suspension homogène, est résorbable en 2 mois environ, ce qui correspond au temps nécessaire à la création de fibroses autour des microsphéres. II est principalement constitué d'eau ppi et d'un agent de gellification autorisé en injection : dérivés de la cellulose, et plus particulièrement carboxyméthylcellulose (CMC) dosée de 0,1 à 7,5%, et de préférence de 0,1 à 5,0%. On peut également avoir recours à l'hydrnxypropylméthylcellulose (HPMC) qui est couramment utilisée en injection intra-oculaire dans le cadre des opérations de la cataracte. On peut également employer un acide hyaluronique de synthèse, utilisé pour les injections intra-oculaires et les injections sous-cutanées. II est également possible d'utiliser des esters d'acide lactique, esters d'acide caproïque etc. La bonne dispersion des microsphères et l'homogénéité du gel seront assurées par l'utilisation d'un tensio-actif, choisi pour son innocuité et son emploi autorisé en sous-cutané et intra-dermique. On utilisera du polyoxyéthylène sorbitan monooléate ou de l'acide pluronique. le produit est présenté en seringues stériles préremplies prêtes à l'emploi, et munies d'une aiguille, ou en flacons de suspension stérile. I'implant ne nécessite pas d'essai d'allergénicité. II ne contient aucun produit d'origine animale. Le protocole de fabrication de l'invention est le suivant: préparation de microsphères de polymère d'acide lactique. On utilise la technique classique par évaporation de solvant, ou la technique dite par précipitation contrôlée, ou toute autre technique permettant d'obtenir des microsphères de calibre voulu. préparation d'un gel de viscosité suffisante pour maintenir les microsphères en suspension. Cette viscosité sera adaptée en fonction de la granulométrie des microsphéres et de la proportion de microsphères dispersées dans le gel. Cette proportion sera de 5 à 30% (masse/volume), et de préférence de 10 à 20%. répartition du gel dans les seringues ou dans les flacons, en atmosphère contrôlée (classe 104). stérilisation des flacons ou des seringues, ou utilisation d'un procédé rendant le produit fini apte à être injecté en sous-cutané. Exemples de produits finis réalisés selon l'invention EXEMPLE A: 29 de PLA sont dissous dans 20ml d'un solvant organique (acétate d'éthyle). Cette solution est dispersée dans 100 ml d'eau contenant 5g de polyoxyéthylène sorbitan monooléate . Une agitation modérée au vortex est maintenue jusqu'à évaporation du solvant et formation de microsphères de diamètre moyen 40Ci. Les microsphères formées sont récupérées par sédimentation, filtration et séchage. Elles sont alors incluses dans un gel constitué d'eau et de CMC (0,5%). Après agitation modérée, on procède à la répartition. EXEMPLE B: 2g de PLA sont dissous dans 20ml d'un solvant organique (chlorure de méthylène). Cette solution est dispersée dans 100 ml d'eau contenant 5g de polyoxyéthylène sorbitan monooléate. Une agitation modérée au vortex est maintenue jusqu'à évaporation du solvant et formation de microsphères de diamètre moyen 80Ci. Les microsphères formées sont récupérées par sédimentation, filtration et séchage. Elies sont alors incluses dans un gel constitué d'eau et de CMC (0,5%). Après agitation modérée, on procède à la répartition. EXEMPLE C: 29 de PLA sont dissous dans 20ml d'un solvant organique (chloroforme). Cette solution est dispersée dans 100 ml d'eau contenant 5g de polyoxyéthylène sorbitan monooléate. Une agitation modérée au vortex est maintenue jusqu'à évaporation du solvant et formation de microsphères de diamètre moyen 50il. Les microsphères formées sont récupérées par sédimentation, filtration et séchage. Elles sont alors incluses dans un gel constitué d'eau et de HPMC (1%). Après agitation modérée, on procède à la répartition. REVENDICATIONS 1. implants injectables constitués de microsphères bio-résorbables en suspension dans un gel. 2. implants selon revendication 1. caractérisés en ce que les microsphères sont constituées de poly-E-caprolactone, de polymères d'acide lactique, de polymères d'acide lactique coglycolique, lactides, glycosides, ou d'un mélange de ces composants. 3. implants selon revendication 1. caractérisés en ce que la proportion de microsphères dans le gel est de 5 à 30%, et de préférence de 10 à 20%. 4. implants selon revendication 1. caractérisés en ce que les microsphères ont un diamètre moyen de 5 à 1 50Wu, et de préférence de 20 à 40Ci. 5. implants selon revendication 1. caractérisés en ce que les microsphères sont biorésorbables en une période de 1 an à 3 ans. 6. implants selon revendication 1. caractérisés en ce que le gel vecteur inclut principalement comme agent de gellification la carboxyméthylcellulose (CMC) dosée de 0,1 à 7,5%, et de préférence de 0,1 à 5,0%.