Brevet FR2767526A1 — publié le 19990226

- 1 - 2767526 L'invention concerne, à titre de produits industriels nou- veaux et utiles, des composés bi-aromatiques dont les noyaux aroma- tiques sont reliés par un radical divalent hétéroéthynylène. Elle concerne également l'utilisation de ces nouveaux composés dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine hu- maine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosméti- ques. Les composés selon l'invention ont une activité marquée dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cel- lulaire et trouvent des applications plus particulièrement dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation, des affections dermatolo- giques (ou autres) à composante inflammatoire et/ou immunoallergi- que, et des proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes. Ces composés peuvent en outre être utilisés dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, pour lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique, et traiter les troubles de la cicatrisation. Ils trouvent par ailleurs une application dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopa- thies. On peut également utiliser les composés selon l'invention dans des compositions cosmétiques pour l'hygiène corporelle et ca- pillaire. Il a déjà été décrit dans l'EP-661 258 des composés bi- aromatiques dont les noyaux aromatiques sont reliés par une liaison divalente propynylène, en tant que substances actives dans des com- positions pharmaceutiques ou cosmétiques. Les composés selon l'EP-661 258 répondent à la formule gé- nérale suivante: R R 3 xzA R //''SB/CW" Ri 9/S4 //J Ar "- -R2 v. - Ar AAIBSB/CW- br.94340 - 2 - 2767526 dans laquelle: Ar est un radical divalent aromatique éventuellement subs- titué par un radical R5 ou hétéroaromatique éventuellement substitué par un radical R6 lorsque l'hétéroatome est l'azote, R1 représente H, -CH3, -CH2OR6, -OR6, -COR7 ou -S(O) tR9, t étant 0, 1 ou 2, R2 et R3 représentent H, alkyle en C1-C20, -OR6 ou -SR6, ou R2 et R3 pris ensemble forment un cycle à 5 ou 6 chaî- nons éventuellement substitué par des groupes méthyles et/ou éven- tuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, R4 et Rs représentent H. un halogène, alkyle inférieur ou - OR6, R6 représente H, alkyle inférieur ou -COR9, jR R7 représente H, alkyle inférieur, -N ou -OR8, R8 représente H, alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C20, alkényle, mono- ou polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle éventuelle- ment substitué ou un reste de sucre ou d'aminoacide ou de peptide, R9 représente alkyle inférieur, R et R' représentent H, alkyle inférieur, mono ou polyhy- droxyalkyle, aryle éventuellement substitué ou un reste de sucre, d'aminoacide ou de peptide ou R et R' pris ensemble forment un hé- térocycle, et X représente un radical divalent qui, de droite à gauche ou inversement, a pour formule: R10 R1l dans laquelle: Rj0 représente H, alkyle inférieur ou -OR6, Rl1 représentant -OR6, ou Ro10 et Rl1 pris ensemble forment un radical oxo (=O), AA/BSB/CW- Dr.94340 -3 - 2767526 et les sels desdits composés de formule ci-dessus lorsque R1 représente une fonction acide carboxylique et les isomères opti- ques et géométriques de ces dits composés. Les composés selon la présente invention, par rapport à S ceux de l'EP661 258, se distinguent essentiellement par le fait que le radical X ou radical divalent propynylène a été remplacé par un radical divalent hétéroéthynylène. On a en effet constaté de façon inattendue et surprenante que cette modification de structure permettait d'en augmenter de façon significative les propriétés pharmaceutiques et cosmétiques et en outre d'en diminuer certains effets secondaires. La présente invention a donc pour objet de nouveaux compo- sés qui peuvent être représentés par la formule générale suivante: R 2 Ar -,- 3 dans laquelle: Ar représente un radical choisi parmi les formules (a) à (c) suivantes: R6 R R1 R (a) (b) (c) Z étant O ou S, ou N- R6, R1 représente -CH3, -CH2-OR7, -OR7 ou -COR8, R2 et R3, identiques ou différents, représentent H, alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C20, -OR7 ou -SR7, l'un au moins de R2 et R3 étant alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C20, ou R2 et R3, pris ensemble forment un cycle à 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué par au moins un méthyle et/ou éventuelle- ment interrompu par un hétéroatome choisi parmi O ou S, R4 et Rs représente H, un halogène, alkyle, linéaire ou ra- mifié, en C1-C20 ou -OR7, AAtBSB/CW- br.94340 - 4 - 2767526 R6 représente H, alkyle, linéaire ou ramifié en CI-C10 ou -OCOR9, R7 représente H, alkyle, linéaire ou ramifié en C1-Cl0 ou -CORg, R8 représente H, alkyle, linéaire ou ramifié en Cl-Cl0, -OR10 ou - N r" R9 représente alkyle, linéaire ou ramifié en Cl-Cl0, RI0 représente H, alkyle, linéaire ou ramifié en CI-C20, mo- no- ou polyhydroxyalkyle, allyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué ou un reste de sucre, r' et r", identiques ou différents, représentent H, alkyle en Cl-C10, mono- ou polyhydroxyalkyle, aryle éventuellement substi- tué, un reste d'aminoacide ou de peptide, ou pris ensemble avec l'atome d'azote, forment un hétérocycle, X représente un radical divalent qui de droite à gauche ou inversement a pour formule: /./ -y dans laquelle: Y représente O, S(O)n ou Se(O)n, n étant 0, 1 ou 2, et les sels des composés de formule (I) lorsque RI repré- sente une fonction acide carboxylique ainsi que les isomères opti- ques desdits composés de formule (I). Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme d'un sel, il s'agit de préférence d'un sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore de zinc ou d'une amine organique. Selon la présente invention, on entend par alkyle en Cl-Cl0, de préférence les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, bu- tyle, tertiobutyle, hexyle, 2-éthyl-hexyle ou octyle. Par alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C20, on entend no- tamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, 2-éthyl-hexyle, Oc- AABSB/CW- br.94340 - 5 - 2767526 tyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle. Par monohydroxyalkyle, on entend un radical ayant de préfé- rence 2 ou 3 atomes de carbone, notamment un radical 2- hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle. Par polyhydroxyalkyle, on entend un radical ayant de préfé- rence 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol. Par aryle, on entend de préférence un radical phényle éven- tuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro. Par aralkyle, on entend de préférence le radical benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halo- gène, un hydroxyle ou une fonction nitro. Par reste de sucre, on entend un reste dérivant notamment du glucose, du galactose ou du mannose, ou bien encore de l'acide glucuronique. Par reste d'aminoacide, on entend notamment un reste déri- vant de la lysine, de la glycine ou de l'acide aspartique, et par reste de peptide on entend plus particulièrement un reste de dipep- tides ou de tripeptides résultant de la combinaison d'acides ami- nés. Par hétérocycle, on entend de préférence un radical pipéri- dino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substi- tué en position 4 par un alkyle inférieur en C1-C6 ou un mono- ou polyhydroxyalkyle tels que définis ci-dessus. Lorsque R4 et R5 représente un halogène, celui-ci est de préférence un atome de fluor, de chlore et de brome. Selon une forme de réalisation préférée, les composés selon l'invention répondent à la formule générale suivante: AA/BSB/CW- br. 94340 6.2767526 Ri X (CH) X v (II) 13 14 dans laquelle: R1 représente -COR8, R8 et X étant tels que définis cidessus pour la formule (I), Rll, R12, R13 et R14, identiques ou différents représentent H ou -CH3, et n est 1 ou 2. Parmi les composés des formules (I) et (II) ci-dessus selon la présente invention, on peut notamment citer les suivants: - 4-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2- ylsulfanyléthynyl)benzoate de méthyle, - acide 4-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphta- len-2-ylsulfanyléthynyl)benzoique, - 4-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2- ylsulfonyléthynyl)benzoate de méthyle. La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I) ci-dessus selon les schémas réactionnels donnés aux Tableaux A et B. En se référant au Tableau A, les composés de formule (I), dans lesquels X représente le radical divalent Y, à savoir les composés de formule (Ia), peuvent être obtenus selon deux voies de synthèse différentes selon que Y = oxygène ou Y É oxygène. Lorsque X = oxygène, le produit de départ est le composé de formule (1) qui en présence d'une base telle que l'hydrure de po- tassium ou de sodium, est ensuite couplé avec du trichloroéthylène. Le produit dichloroéthylénique obtenu de formule (2) est ensuite soumis à l'action d'une base lithiée telle que le butyllithium dans - 7 - 2767526 un solvant tel que le THF pour conduire au composé acétylénique de formule (3). Ce dernier est alors couplé avec un halogénure d'aryle ou un halogénure d'hétéroaryle de préférence un dérivé iodé, en présence d'un catalyseur au palladium pour conduire aux composés de formule (IIa) avec Y = oxygène. Lorsque Y É oxygène, on prépare tout d'abord l'acétylure de lithium de formule (5) à partir du composé acétylénique aromatique ou hétéroaromatique (4), en présence d'un dérivé lithié tel que le butyllithium dans un solvant tel le THF. A partir de l'acétylure de lithium (5) qui n'est pas isolé, on réalise un couplage avec le composé de formule (6) dans un solvant tel que le THF et l'on ob- tient les composés de formule (Ia) avec Y É oxygène. A partir de ces derniers composés de formule (Ia) dans les- quels Y = S ou Se, il est possible d'accéder aux dérivés oxydés par oxydation à l'aide d'un agent oxydant tel que l'acide métachloro- perbenzoique (AmCPB) ou le periodate de sodium. En se référant maintenant au Tableau B, les composés de formule (I) dans lesquels X représente un radical divalent , a savoir les composés de formule (Ic), peuvent être également obtenus selon deux voies de synthèse différentes selon que Y = oxygène ou Y # oxygène. Lorsque Y = oxygène, le produit de départ est un composé aromatique ou hétéroaromatique de formule (7), qui en présence d'une base telle que l'hydrure de potassium ou de sodium dans un solvant tel que le THF est ensuite couplé avec le trichloroéthy- lène. Le produit obtenu dichloroéthylénique (8) est ensuite soumis à l'action d'une base lithiée telle que le butyllithium dans le THF pour conduire au composé oxoacétylénique de formule (9). Ce dernier est alors couplé avec un halogénure d'aryle (10), de préférence un dérivé iodé, en présence d'un catalyseur au palladium pour conduire aux composés de formule (Ic) avec Y = oxygène. AAIBSB/CW- br.94340 - 8 - 2767526 Lorsque Y X oxygène, le produit de départ est un composé acétylénique aromatique de formule (11) qui est transformé en déri- vé lithié en présence de butyllithium par exemple dans un solvant tel que le THF. Le dérivé lithié acétylénique (12) qui n'est pas isolé, est alors couplé avec un composé aromatique ou hétéroaroma- tique de formule (13), la réaction de couplage étant effectuée dans un solvant tel que le THF. On obtient ainsi par cette voie de syn- thèse les composés de formule (Ic) avec Y É oxygène. A partir de ces derniers composés de formule (Ic) dans les- quels Y = S ou Se, il est également possible d'obtenir les dérivés oxydés par oxydation à l'aide d'un agent oxydant tel que l'acide métachloroperbenzoique (AmCPB) ou le periodate de sodium. Lorsque dans les composés selon l'invention le radical R1 représente COOH, ceux-ci sont préparés en protégeant la fonction acide carboxylique par un groupe protecteur du type alkyle. Par saponification de la fonction ester en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium ou de lithium dans un solvant alcoolique ou dans le THF, on obtient alors les acides libres cor- respondants. Lorsque R1 est -OH, les composés peuvent être obtenus à partir de l'acide correspondant par réduction en présence d'hydrure tel que l'hydrure de bore. Lorsque R1 est -CH=O, les composés peuvent être obtenus par oxydation des alcools correspondants à l'aide d'oxyde de manganèse ou de dichromate de pyridinium. r' Lorsque R1 est -CON les composés peuvent être obtenus r" par transformation de l'acide correspondant en chlorure d'acide par exemple avec du chlorure de thionyle puis réaction avec l'ammonia- que ou une amine appropriée. La présente invention a également pour objet à titre de mé- dicament les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus. Ces composés présentent une activité dans le test de différencia- AA/BSB/CW- br.94340 - 9 - 2767526 tion des cellules (F9) de tératocarcinome embryonnaire de souris (Cancer Research 43, p.5268, 1983) et/ou dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction par le TPA chez la souris (Cancer Research 38, p.793-801, 1978). Ces tests montrent les activités des composés respectivement dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire. Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines des traitements suivants: 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnés vulgaires, comé- doniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, con- globata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kérati- nisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la ma- ladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou mu- queux (buccal), 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et notamment toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme pso- riatique, ou encore l'atopie cutanée telle que l'eczéma, ou l'ato- pie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflamma- toires ne présentant pas de trouble de la kératinisation, 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses ora- les ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spino- cellulaires, AABSB/CW- br.94340 - 10 - 2767526 ) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène, 6) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, no- tamment les cornéopathies, 7) pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, 8) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroides locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée, 9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisa- tion ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple, 11) pour traiter ou prévenir des états cancéreux ou pré- cancéreux, 12) pour traiter les affections inflammatoires telles que l'arthrite, 13) pour traiter toute affection d'origine virale au ni- veau cutané ou général, 14) pour prévenir ou traiter l'alopécie, ) pour traiter les affections dermatologiques ou généra- les à composante immunologique, et 16) pour traiter les affections du système cardiovascu- laire telles que l'artériosclérose. Dans les domaines thérapeutiques mentionnés ci-dessus, les composés selon l'invention peuvent être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoide, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroides, avec des anti- radicaux libres, des x-hydroxy ou a-cétoacides ou leurs dérivés ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques. Par vitamines D ou leurs dérivés, on entend par exemple les dérivés AA/BSB/CW- br.94340 - il - 2767526 de la vitamine D2 ou D3 et en particulier la 1,25-dihydroxyvitamine D3. Par anti-radicaux libres, on entend par exemple l'c-tocophérol, la Super Oxyde Dismutase ou SOD, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux. Par a-hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, on en- tend par exemple l'acide lactique, l'acide malique, l'acide citri- que, l'acide glycolique, l'acide mandélique, l'acide tartrique, l'acide glycérique ou l'acide ascorbique ou leurs sels, amides ou esters. Enfin, par bloqueurs de canaux ioniques, on entend par exemple le Minoxidil (2, 4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés. La présente invention a également pour objet des composi- tions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, l'un de ses isomères optiques ou géo- métriques ou un de ses sels. Les compositions pharmaceutiques sont destinées notamment au traitement des affections susmentionnées, et sont caractérisées par le fait qu'elles contiennent un support pharmaceutiquement ac- ceptable et compatible avec le mode d'administration retenu, au moins un composé de formule (I), l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels. L'administration des composés selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie entérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de sus- pensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou de nanosphères ou de vésicules lipidiques ou poly- mériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés selon l'invention sont généralement adminis- trés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg en poids corporel, et ceci à raison de 1 à 3 prises. Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base AA/BSB/CW- br. 94340 - 12 - 2767526 des composés selon l'invention sont plus particulièrement destinées au traitement de la peau et des muqueuses et peuvent alors se pre- senter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permet- tant une libération contrôlée du principe actif. Ces compositions par voie topique peuvent par ailleurs se présenter soit sous forme anhydre, soit sous une forme aqueuse, selon l'indication clinique. Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres. Ces compositions à usage topique ou oculaire contiennent au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou encore l'un de ses sels, à une concentration de préférence comprise entre 0,001 % et % en poids par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent éga- lement une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le trai- tement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour pré- venir et/ou pour lutter contre le vieillissement photoinduit ou chronologique. Dans le domaine cosmétique, les composés selon l'invention peuvent par ailleurs être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoîde, avec les vita- mines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroïdes, avec des anti- radicaux libres, des a-hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques tous ces der- niers composés étant tels que définis ci-dessus. La présente invention a donc également pour objet une com- AA/BSB/CW- Dr.94340 - 13 - 2767526 position cosmétique qui est caractérisée par le fait qu'elle con- tient dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un compo- sé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou l'un de ses * isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, ladite com- position cosmétique pouvant notamment se présenter sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou de na- nosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing. La concentration en composé de formule (I) dans les compo- sitions cosmétiques selon l'invention est avantageusement comprise entre 0,001 % et 3 % en poids par rapport au poids total de la com- position. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques selon l'in- vention peuvent en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs et notamment: des agents mouillants, des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaique, l'acide caféique ou l'acide kojique; des émollients; des agents hydra- tants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone et ses dé- rivés ou bien encore l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl- cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de ben- zoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamysine et ses esters, les tétracyclines; des agents antifongiques tels que le kétokonazole ou les polyméthy- lène-4,5 isothiazolidones-3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine- 3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoin (5,4-diphényl- imidazolidine 2,4-dione); des agents anti-inflammatoires non sté- roidiens; des caroténoïdes et, notamment le P-carotène; des agents antipsoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; et enfin les acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoique et eicosa-5,8,11- AAIBSB/CW- br.94340 - 14 - 2767526 trynoïque, leurs esters et amides. Les compositions selon l'invention peuvent également conte- nir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conserva- teurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxy- dants tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butyl- hydroxytoluène. On va maintenant donner à titre d'illustration et sans au- cun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des com- posés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que diverses formulations pharmaceutiques et cosmétiques à base de ces composés. EXEMPLES EXEMPLE 1: 4-(5,5,8,8-têtraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène- 2- lsulfanyléthynyl)benzoate de méthyle (a) 4triméthylsilyléthynylbenzoate de méthyle Dans on tricol, on introduit 21,5 g (0,1 mole) de 4-bromoben- zoate de méthyle, 300 ml de triéthylamine et un mélange de 200 mg d'acétate de palladium et de 400 mg de triphénylphos- phine. On ajoute ensuite 20 g (0,204 mole) de triméthylsilyl- acétylène, puis chauffe progressivement à 90 C durant 1 heure et laisse à cette température pendant 5 heures. On refroidit alors le milieu réactionnel, filtre le sel et évapore. On re- prend le résidu avec 200 ml d'acide chlorhydrique (5 %) et 400 ml d'éther éthylique. On décante la phase éthérée, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, AA/BSB/CW- br.94340 - 15 - 2767526 par élution avec du dichlorométhane. Après évaporation des sol- vants, on recueille 23 g (100 %) du dérivé attendu sous forme d'une huile incolore. (b) 4-éthynylbenzoate de méthyle Dans un tricol, on introduit 38,33 g (226 mmoles) du produit précédemment obtenu dans 300 ml de méthanol. On ajoute ensuite g de carbonate de potassium et le milieu est agité durant 48 heures à température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, par élution avec du dichlorométhane. Après évaporation des solvants, on reprend le résidu dans l'heptane, et re- cueille, après filtration, 32 g (100 %) du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune paille. (c) 4-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène- 2-ylsufanyléthynyl)benzoate de méthyle Une solution de butyllithium 2,5 M dans l'hexane (20 mmoles, 8,1 ml) est ajoutée à une solution de 4-éthynylbenzoate de mé- thyle (3 g, 18,7 mmoles) dans le THF (300 ml) à -78 C. La tem- pérature est maintenue 45 minutes, puis remontée à -40 C. On ajoute alors à cette température une solution de 5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthylnaphtalène-2-disulfure (J. Med. Chem. 1995, 38, 3171) (16,5 g, 37,4 mmoles) dans du THF (60 ml). Le mélange réactionnel est ensuite agité 1 heure à 0 C, puis versé sur un mélange d'éther éthylique et d'une solu- tion saturée en chlorure d'ammonium. La phase organique est la- vée 2 fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40 C. Après chromatographie sur colonne de silice à l'aide d'un mélange d'heptane-chlorure de méthylène (60/40) on obtient, après éva- poration, 1,9 g d'un solide blanc (27 %). AA/BSB/CW- br,94340 - 16 - 2767526 1H (CDCl3): 1,28 (6H, s), 1,30 (6H, s), 1,69 (4H, s), 3,92 (3H, s), 7,25 à 7,31 (2H Ar, m), 7,42 (1H Ar, d, J=2Hz), 7,50 (1H Ar, d, J=7,5Hz), 8,00 (1H Ar, d, J=7,5Hz). 13C (CDC13): 32,25 (CH3), 34,60 (C), 35,02 (C), 35,36 (CH2), 52,68 (OCH3), 81,26 (C), 96,96 (C), 124,82 (CH Ar), 125,56 (CH Ar), 128,29 (C Ar), 128,37 (CH Ar), 128,85 (C Ar), 129,88 (C Ar), 130, 04 (2 CH Ar), 131,29 (2 CH Ar), 144,66 (C Ar), 146,88 (C Ar), 166,95 (COO). EXEMPLE 2: acide 4-(5,5,8,8-tétraméthy1-5,6,7,8-tétrahydro- naphtalène-2-ylsulfanyléthynyl)benzoïcrue Une solution de 4-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro- naphtalène-2-ylsulfanyléthynyl) benzoate de méthyle (590 mg, 1,6 mmoles) et d'hydroxyde de lithium (383 mg, 9,3 mmoles) dans du THF est chauffée à reflux 24 heures. Le mélange réactionnel est versé sur un mélange Et2O/eau, acidifié à pH 1 par une so- lution d'acide chlorhydrique concentré, et extrait une fois à l'éther éthylique. Après décantation, la phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40 C. Le solide obtenu est cristallisé dans l'heptane et l'on obtient 440 mg (77 %) d'un solide blanc. PF: 193,5 C. RMN 6 ppm: 1H (CDCl3) 1,28 (6H, s), 1,30 (6H, s), 1,69 (4H, s), 7, 29 à 7,32 (2H Ar, m), 7,42 (1H Ar, d, J=2Hz), 7,53 (1H Ar, d, J=8,5Hz), 8,08 (1H Ar, d, J=8,5Hz). 13C (CDCl3): 31,44 (CH3), 33,80 (C), 34,22 (C), 34,54 (CH2), 81, 30 (C), 100,01 (C), 124,06 (CH Ar), 124,81 (CH Ar), 127,59 (CH Ar), 127, 94 (C Ar), 128,46 (C Ar), 129,87 (2 CH Ar), 130,49 (2 CH Ar), 143,93 (C Ar), 146,12 (C Ar), 171,06 (COO). AA/BSB/CW- br.94340 4 - 2767526 - 17 -' EXEMPLE 3:4-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2- ylsulfonyléthynyl) benzoate de mé thyle Une solution d'acide méta perbenzoïque (700 mg) dans du CHCl3 (12 ml) est additionnée goutte à goutte, à 0 C sur une solution du produit de l'exemple 1 (500 mg, 1,3 mmoles) dans 6 ml de CHCl3. Après 1 heure d'agitation, le mélange est concentré à l'évaporateur rotatif sous vide. Après chromatographie sur co- lonne de silice avec un mélange heptane-chlorure de méthylène (30/70) on obtient 280 mg d'un solide blanc (52 %). 1H (CDC13): 1,32 (6H, s), 1,34 (6H, s), 1,73 (4H, s), 3,93 (3H, s), 7,51 (2H Ar, d, J=8,3Hz), 7,60 (2H Ar, d, J=8,5Hz), 7,78 (1H Ar, dd, J1=8,5Hz, J2=2Hz), 7,98 à 8,05 (3H Ar, m). 13C (CDCl3): 31,63 (CH3), 31,73 (CH3), 34,58 (CH2), 34,64 (CH2), 34,85 (C), 34,98 (C), 52,52 (CH3), 87,77 (C), 90,99 (C), 122,61 (C Ar), 124,35 (CH Ar), 125,99 (CH Ar), 128,04 (CH Ar), 129,68 (CH Ar), 132,44 (C Ar), 132,69 (CH Ar), 138,37 (C Ar), 146,89 (C Ar), 152,50 (C Ar), 165,83 (COO). EXEM24PLE 4: Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations pharmaceuti- ques et cosmétiques à base des composés selon l'invention. - 18 - 2767526 A - VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 g - Composé de l'exemple 1........................... ......10,001 g - Amidon.......................................DTD: ............... 0,114 g - Phosphate bicalcique........................... DTD: .....0,....... 020 g Silice............................................ DTD: ........... 0,020 g - Lactose...............0............................ DTD: ..... 0,030 g - Talc................................................... 0,010 g Stéarate de magnésium...............................DTD: ....... 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé de l'exemple 3...................................20,001 g - Glycérine..... .DTD: ............................................. 0,500 g - Sorbitol à 70 %..............................................0,500 g - Saccharinate de sodium....................................0,010 g - p- hydroxybenzoate de méthyle............................0,040 g - Arôme qs - Eau purifiée q.s.p........................................5 ml (c) Comprimé de 0,8 g Composé de l'exemple 2................................ .DTD: ...0,500 g Amidon prégélatinisé...................................... .0,100 g Cellulose microcristalline..........................DTD: ..... 0,115 g Lactose.................................................. DTD: . 0,075 g - Stéarate de magnésium...................................... 0,010 g (d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml - Composé de l'exemple 3....................................0,200 g Glycérine..................................................... 1,000 g Sorbitol à 70 %..............................................1,000 g Saccharinate de sodium.................................... 0,010 g AAJBSB/CW- br.94340..DTD: - 19 - 2767526 - p-hydroxybenzoate de méthyle............................0,080 g - Arôme qs - Eau purifiée q.s.p...................................... 10 ml B - VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé de l'exemple 2................................... 20,020 g - Myristate d'isopropyle............................. ....81,700 g - Huile de vaseline fluide.................................. DTD: 9,100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue par Degussa)...........9,180 g (b) Onguent - Composé de l'exemple 1............................DTD: ........ 0,300 g - Vaseline blanche codex................................ DTD: 100 g (c) Crème eau-dans-l'huile non ionique - Composé de l'exemple 1.... DTD: ................................ 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucérine anhydre" vendu par BDF)........................................... 39,900 g - phydroxybenzoate de méthyle............................0,075 g - phydroxybenzoate de propyle............................ 0,075 g - Eau déminéralisée stérile q.s.p....................100 g (d) Lotion - Composé de l'exemple 3....................................0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400)..........................69,900 g - Ethanol à 95 %............................................. 30,000 g AA/ESB/CWbr.94340..DTD: - 20 - 2767526 (e) Onguent hydrophobe - Composé de l'exemple 1.......................... ........0,300 g - Myristate d'isopropyle................................. DTD: ..36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47V300" vendu par Rhône-Poulenc).................................36,400 g - Cire d'abeille.. .DTD: ...........................................13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 cst" vendu par Goldschmidt)....................... .DTD: ........ 100 g (f) Crème huile-dans-l'eau non ionique - Composé de l'exemple 2...................................1,000 g - Alcool cétylique...........................................4,000 g - Monostéarate de glycérol..................................2,500 g - Stéarate de PEG........................................... 502,500 g - Beurre de karité.......................................9,200 g - Propylène glyco........................................12,000 g - p- hydroxybenzoate de méthyle.....................0,075 g - p- hydroxybenzoate de propyle...................0,075 g - Eau déminéralisée stérile................... 100 g AA/BSB/CW- br.94340..DTD: - 21 - TABLEAU A -R R4 CR R4,,23 j 4 ci I BuLi -2 R C1 ', /C1 Cl / C1 c R3 H KH, THF R THF R3 (1)(2) ci (3) CuC1, Et2 NH Pd (II) I -ArX (4) (5) (6) (la) -R R2 RR4RR4 I Q=Cl, CN ouI ou N3 NaIO4 I /--R22 v, 'R R BuLi R THF Li3 -Q -R (4)(5)(b) (6) (Ia) AmCPB Q=cl n=O si Y est oxygène CIiristel - r9g4340 v - NalO4 l-R 2.,"R4 n 4 cn (Ib) P n=0 si Y est oxygène Christel r- r94340 - 22 - TABLEAU B l ci ci 1-R R 4 ci, 2 _,Ar C1 BuLi A HY / Ar- a rN HY KH, THF THF + -R I (7) (8) (9) (10) CuCl, Et2 NH d (II) -BuL/ 2 Q-Y-Ar Q=Cl, CN ou -YAr AmCPB ou NaIO 4t R >> R4 k -R '" Rn (Id) n=O si Y est oxygène Christel - br94340 - 23 - 2767526 REVENDICATIONS 1. Composés bi-aromatiques reliés par une liaison hété- roéthynylène, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule gé- nérale (I) suivante: /-R2 'T'"'"/ h/Ar R2 et R3, identiques ou différents, représentent H, al- kyle, linéaire ou ramifié, en C1-C20, -OR7 ou -SR7, l'un au moins de R2 et R3 étant alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C20, ou R2 et R3, pris ensemble forment un cycle à 5 ou 6 chaî- nons, éventuellement substitué par au moins un méthyle et/ou éven- tuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi O ou S, R4 et R5 représentent H, un halogène, alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C20 ou -OR7, R6 représente H, alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C10 ou - OCORg, R7 représente H, alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C10 ou -CORg, R8 représente H, alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C10, r' -OR10 ou -N r" R9 représente alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C10, AA/BSB/CW- tbr.94340 - 24 - 2767526 R10l représente H, alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C20, mono- ou polyhydroxyalkyle, allyle, aryle ou aralkyle éventuelle- ment substitué ou un reste de sucre, r' et r", identiques ou différents, représentent H, alkyle en C1-Cl0, mono- ou polyhydroxyalkyle, aryle éventuellement substitué, un reste d'aminoacide ou de peptide, ou pris ensemble avec l'atome d'azote, forment un hétérocycle, X représente un radical divalent qui de droite à gau- che ou inversement a pour formule: /// dans laquelle: Y représente O, S(O)n ou Se(O)n, n étant 0, 1 ou 2, et les sels des composés de formule (I) lorsque R1 re- présente une fonction acide carboxylique ainsi que les isomères op- tiques desdits composés de formule (I). 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme d'un sel d'un métal alcalin ou al- calino-terreux, ou encore de zinc ou d'une amine organique. 3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, carac- térisés en ce que le radical alkyle en Cl-Cl0 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, bu- tyle, tertiobutyle, hexyle, 2-éthyl-hexyle ou octyle. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C20, est choisi dans le groupe constitué par les ra- dicaux méthyle, éthyle, propyle, 2-éthyl-hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical monohydroxyalkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle. AA/BSB/CW- br.94340 - 25 - 2767526 6. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical polyhydroxyalkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux 2,3- dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxy- pentyle ou le reste du pentaérythritol. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical aryle est un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro. 8. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical aralkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hy- droxyle ou une fonction nitro. 9. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le reste de sucre est choisi dans le groupe constitué par les restes de glucose, de galactose, de mannose ou d'acide glucuronique. 10. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le reste d'aminoacide est choi- si dans le groupe constitué par les restes dérivant de la lysine, de la glycine ou de l'acide aspartique. 11. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical hétérocyclique est choisi dans le groupe constitué par les radicaux pipéridino, mor- pholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en po- sition 4 par un alkyle en C1-C6 ou un mono- ou polyhydroxyalkyle. 12. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que l'halogène est choisi dans le groupe constitué par le fluor, le chlore et le brome. 13. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale suivante: AA/BSB/CW.- br.94340 - 26 - Rl R12 R (CH,)r,(II) x R13 R14 dans laquelle: RI représente -COR8, R8 et X étant tels que définis cidessus pour la formule (I), Rll, R12, R13 et R14, identiques ou différents repré- sentent H ou -CH3, et n est 1 ou 2. 14. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: - 4-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphta- lène-2-ylsulfanyléthynyl)benzoate de méthyle, - acide 4-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro- naphtalène-2-ylsulfanyléthynyl)benzoïque, - 4-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphta- lène-2-ylsulfonyléthynyl)benzoate de méthyle. 15. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour une utilisation comme médicament. 16. Composés selon la revendication 15 pour une utili- sation comme médicament destiné au traitement des affections dermatologiques, des affections dermatologiques à composante in- flammatoire et/ou immuno-allergique du type rhumatismale ou res- piratoire, des affections cardio-vasculaires et des troubles ophtalmologiques. 17. Utilisation de l'un au moins des composés tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des affections dermatologiques, des affections dermatologiques à composante in- flammatoire et/ou immuno-allergique du type rhumatismale ou res- piratoire, des affections cardio-vasculaires et des troubles ophtalmologiques. - 27 - 2767526 18. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 14. 19. Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que la concentration en au moins un composé selon l'une des re- vendications 1 à 14 est comprise entre 0,001 % et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. 20. Composition cosmétique, caractérisée en ce qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 14. 21. Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que la concentration en au moins un composé selon l'une quelcon- que des revendications 1 à 14 est comprise entre 0,001 et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition. 22. Utilisation d'une composition cosmétique telle que dé- finie selon l'une quelconque des revendications 20 ou 21 pour l'hy- giène corporelle ou capillaire. AA/BSB/CW- br.94340