Brevet FR2763072A1 — publié le 19981113

- 1 - La présente invention concerne le domaine de la transplantation. Plus particulièrement, la présente invention est relative à l'utilisation d'un anticorps monoclonal contre la molécule LFA 1 humaine chez un patient receveur d'une greffe rénale. On connaît déjà dans l'état antérieur, et notamment dans la demande de brevet WO 94/16728 l'utilisation d'un anticorps monoclonal dirigé contre la molécule LFA 1 humaine pour la préparation d'un immunosuppresseur destiné à prévenir le rejet chez un patient receveur d'une greffe rénale. Le succès d'une greffe rénale est bien sûr lié à l'absence de rejet de l'organe par le receveur, mais tient également à la reprise plus ou moins rapide de la fonction du greffon chez son nouvel hôte. Or, cette reprise de fonction est plus ou moins satisfaisante et plus ou moins rapide suivant les conditions dans lesquelles s'effectue la transplantation. On sait notamment qu'une part importante du succès d'une greffe rénale tient à la qualité de l'organe greffé. Parmi les paramètres intervenant sur cette qualité, on peut citer l'âge du donneur de l'organe ainsi que la durée de l'ischémie froide et tiède subie par l'organe entre l'explantation du donneur et l'implantation chez le receveur, les conditions les plus favorables étant celles o le donneur est jeune et o l'ischémie froide et tiède a été courte. En effet, les études statistiques réalisées sur les transplantations effectuées (Cf. notamment chapitre 1 "The Unos Scientific Renal Transplant Registry, Clinical Transplants 1995, Cecka and Terasaki, Eds. UCLA Tissue Typing Laboratory, Los Angeles, California) ont montré que parmi les patients receveurs de reins provenant de donneurs âgés ou de reins ayant été soumis à une ischémie de durée assez longue, la fréquence de survenue d'un phénomène appelé "fonction retardée du greffon" (ou DGF pour delayed-graft function) et appréciée par la nécessité de dialyser le patient pendant la première semaine après la transplantation, était nettement augmentée. Or, il est connu que plus ce phénomène de fonction retardée du greffon apparaît, moins l'issue à long terme de la greffe est favorable; ceci est encore plus net si ce phénomène de fonction retardée du greffon est associé à un épisode de rejet aigu de la greffe. Ainsi, pour obtenir le maximum de chances de réussite à long terme d'une greffe rénale, il ne faudrait transplanter que des organes considérés comme ne risquant pas de conduire à une fonction retardée du greffon. -2- Cependant, étant donné le nombre de patients en attente d'une transplantation et le faible nombre d'organes disponibles satisfaisant à tous les critères permettant d'assurer le succès à long terme d'une greffe, il est souhaitable de pouvoir disposer de moyens permettant de réduire ou de faire disparaître le risque introduit lorsqu'on utilise des organes considérés comme non préférentiels. C'est le but de l'invention qui, à cette fin, a pour objet l'utilisation d'un anticorps monoclonal dirigé contre la molécule LFA 1 humaine pour la fabrication d'un médicament destiné à réduire l'altération initiale de la fonction rénale de patients receveurs d'un organe à risque accru. Ainsi, le handicap apporté par ces organes "marginaux" est annihilé, ce qui permet, en augmentant le nombre de reins disponibles à la greffe, d'accroître d'une part le nombre total de transplantations possibles et d'autre part d'augmenter les chances de compatibilité tissulaire entre le receveur et l'organe greffé. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui va suivre en référence aux figures. La figure 1 illustre le pourcentage de patients ayant une fonction retardée du greffon, en fonction de l'âge du donneur en années. La figure 2 illustre le pourcentage de patients ayant une fonction retardée du greffon en fonction de la durée, en heures, de l'ischémie froide et tiède. La figure 3 illustre la cinétique du pourcentage de patients atteignant, sans recours à la dialyse, un seuil de créatinine sérique de 250 Fimol/l. Selon l'invention, l'anticorps monoclonal utilisé est un anticorps dirigé contre la molécule LFA 1 humaine (LFA 1: lymphocyte function associated antigen type 1) qui fait partie des intégrines leucocytaires. Ces intégrines interviennent dans les mécanismes d'adhésion intercellulaire entre les leucocytes et d'autres cellules de façon non spécifique; ce sont des hétérodimères formés tous d'une chaîne 13 de kDa qui leur est commune (CD 18) et d'une chaîne a propre à chacune d'entre elles: CD I 1 a pour la molécule LFA 1, CD 11 b pour la molécule Mac CD 11 c pour la molécule Gp 150,95. -3- Selon un mode de réalisation particulier, l'anticorps utilisé aux fins de l'invention est un anticorps dirigé contre la chaîne a de 180 kDa qui est un antigène présent à la surface des cellules de la moelle osseuse de la lignée non-érythrocytaire, des lymphocytes T, des cellules NK (ou Natural Killer), des leucocytes polynucléaires et des monocytes/macrophages. Un tel anticorps interfere dans l'interaction cellules-cellules et inhibe in-vitro l'activation des lymphocytes T, l'activité NK, la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant d'anticorps ainsi que la réaction mixte lymphocytaire. Il inhibe également l'adhésion des polynucléaires aux cellules endothéliales humaines en culture. Selon une caractéristique particulière, un anticorps monoclonal convenant particulièrement aux fins de l'invention est un anticorps monoclonal de souris (IgG 1) composé de deux chaînes lourdes de 50 + 5 kDa chacune et de deux chaînes légères de 25 - 5 kDa chacune. Un tel anticorps peut être obtenu par immunisation de souris BALB/c grâce à des cellules provenant d'un clone de lymphocytes T (Tm 20) qui sont des cellules T DR2 spécifiques cytotoxiques en présence de molécules humaines spécifiques HLA de classe II. On récupère ensuite les splénocytes des souris immunisées que l'on fusionne avec des cellules de myélome murin ATCC CRL 1580-P3X63-Ag8.653. L'hybridome obtenu peut ensuite être clone. Un anticorps monoclonal convenant particulièrement bien aux fins de l'invention est l'anticorps monoclonal obtenu à partir de l'hybridome 25.3.1.19.3B7 déposé à la collection ECACC sous la référence 92 120 309 en date du 3 décembre 1992. Tout autre anticorps monoclonal possédant les mêmes caractéristiques est également susceptible de convenir aux fins de l'invention. L'anticorps monoclonal selon l'invention peut être conditionné sous forme injectable et être présenté dans ce cas en solution aqueuse comprenant également du chlorure de sodium, un agent surfactant tel que le polysorbate 80 sous forme notamment de Tweenm80, ainsi qu'un tampon tel que le tris(hydroxyméthyl)aminométhane. Un conditionnement particulièrement approprié est constitué par des ampoules de 5 ml contenant 5 mg d'anticorps monoclonal. L'administration de l'anticorps monoclonal est effectuée le plus tôt possible lors de l'opération de transplantation, de préférence au moins trente minutes avant la reprise -4- de la circulation sanguine dans le greffon transplanté chez le receveur. Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, la première administration de l'anticorps monoclonal est effectuée chez le receveur, le jour de la transplantation aussitôt que possible après que le rein d'un donneur lui ait été assigné. La dose d'anticorps administrée lors de cette première injection est choisie pour obtenir précocement une saturation des sites récepteurs de la molécule LFA 1. On a remarqué qu'une dose comprise entre 10 et 50 mg, et plus particulièrement environ mg, convenait à cet effet. L'administration de l'anticorps est ensuite poursuivie afin de maintenir sensiblement cette saturation; cependant les doses administrées conséquemment à cette première dose de charge peuvent être réduites, notamment de moitié dans le cas o l'administration se poursuit de façon quotidienne. De préférence, on administre la seconde dose entre 8 et 24 heures après la première dose puis, les doses suivantes sont administrées toutes les 24 heures. Le traitement peut être poursuivi pendant une durée allant jusqu'à 30 jours. Cependant, on a obtenu déjà de très bons résultats en poursuivant le traitement uniquement jusqu'au dixième jour après la transplantation. Selon un mode de réalisation de l'invention, l'anticorps monoclonal est administré en une seule fois par voie intraveineuse périphérique. A cette fin, l'anticorps est dilué dans une solution saline aqueuse ou dans une solution de dextrose. Le débit d'administration est calculé pour que la durée de l'injection soit d'environ 30 minutes. L'administration de l'anticorps monoclonal selon l'invention peut être réalisée en association avec les immunosuppresseurs utilisés de façon classique dans le cadre d'une greffe rénale, et notamment en association avec la cyclosporine, l'azathioprine, la prednisone, le tacrolimus, le mycophenolate mofetil ou toute association habituelle de certains d'entre eux. Cependant, de façon particulièrement avantageuse, l'anticorps monoclonal selon l'invention ayant lui-même la propriété de prévenir le rejet, il est possible de réduire notablement le nombre ou la quantité administrée des immunosuppresseurs habituellement prescrits. On a pu ainsi, avec succès, reculer l'administration de la cyclosporine au dixième jour après la transplantation. Les traitements antifongiques, antibiotiques et antiviraux habituellement prescrits sont tout à fait compatibles avec l'administration de l'anticorps monoclonal selon l'invention. -5- Selon l'invention, l'anticorps monoclonal dirigé contre la molécule LFA 1 humaine est indiqué pour réduire l'altération initiale de la fonction rénale. Par réduction de l'altération initiale de la fonction rénale, on entend notamment une diminution de l'incidence et/ou de la sévérité de la fonction retardée du greffon, encore appelée DGF pour "delayed-graft function", ou une durée plus courte pour que le taux de créatinine sérique du receveur du greffon atteigne une valeur seuil traduisant une reprise satisfaisante de la fonction rénale, sans avoir recours à la dialyse. Tout autre critère reconnu comme permettant d'apprécier réellement la fonction rénale peut également être utilisé aux fins de la présente invention. La fonction retardée du greffon ou DGF est appréciée de différentes façons dans la littérature: volume d'urine, besoin en dialyse durant la première ou les deux premières semaine(s) après la transplantation. Une définition de la fonction retardée du greffon utilisée pour définir la présente invention est le besoin en dialyse durant la première semaine succédant à la transplantation à l'exception du besoin en une seule dialyse dans les premières 24 heures; la nécessité d'effectuer une dialyse dans les 24 heures postopératoires peut en effet résulter du statut pré ou péri-opératoire du patient et ne pas être un bon indicateur de l'état de l'organe greffé. La fonction rénale est également appréciée par le taux de créatinine sérique (ou par la clairance calculée de créatinine) du patient dans les jours et même les mois qui suivent la transplantation. Aux fins de l'invention, on peut considérer que l'altération initiale de la fonction rénale est réduite lorsqu'on augmente le nombre de patients atteignant rapidement, sans recours à la dialyse, un taux de créatinine sérique préalablement fixé, par exemple 300 limol/l, ou 250 itmol/l, ou 180 ptmol/l. Il est possible également d'apprécier cette réduction par des calculs différents; on peut, notamment, considérer que l'altération initiale est réduite lorsque, en moyenne, pour un patient, le temps nécessaire pour atteindre après la transplantation, et sans recours à la dialyse, un seuil de créatinine sérique préalablement fixé, est réduit. Selon une caractéristique de l'invention, l'anticorps monoclonal dirigé contre la molécule LFA I humaine est notamment apte à réduire l'altération initiale de la fonction rénale de patients receveurs d'un organe considéré "à risque accru". Par organe à "risque accru", on considère pour les besoins de définition de l'invention un organe ayant une assez grande probabilité de conduire au phénomène de fonction retardée du greffon. On a pu identifier que des organes répondant à cette définition sont ceux provenant de donneurs âgés ou ceux ayant subi une ischémie prolongée. -6- Les courbes des figures 1 et 2 illustrent les résultats obtenus comparativement, avec ou sans utilisation de l'anticorps monoclonal, et indiquent le pourcentage de patients ayant été sujets au phénomène de fonction retardée du greffon (défini comme le besoin de dialyse durant la première semaine après la transplantation) en fonction de l'âge du donneur (exprimé en années) pour la figure 1, et en fonction du temps d'ischémie (exprimé en heures) pour la figure 2. Les résultats obtenus montrent que l'utilisation de l'anticorps monoclonal selon l'invention permet de réduire notablement l'incidence de la fonction retardée du greffon lorsque le donneur est âgé ou lorsque la durée de l'ischémie est allongée. Bien évidemment, dans le cas o un organe cumulerait les deux facteurs de risque, c'est à dire provenir d'un donneur âgé et avoir en outre subi une ischémie prolongée, l'utilisation de l'anticorps monoclonal selon l'invention serait également intéressante. Ainsi, grâce à cette nouvelle utilisation de l'anticorps selon l'invention, il est possible de compenser, en ce qui concerne le phénomène de l'altération initiale de la fonction rénale du greffon, le risque encouru par le fait de transplanter un organe de "moindre qualité". Les exemples qui suivent illustrent, de façon non limitative, des modes de réalisation de la présente invention. Exemple On réalise une étude clinique ouverte randomisée, multicentrique, sur deux groupes de patients, l'un des groupes de patients recevant à titre d'immunosuppresseur principal, durant les 10jours qui suivent la transplantation, l'anticorps monoclonal selon l'invention, l'introduction de la cyclosporine étant retardée au neuvième jour, et l'autre groupe recevant de la cyclosporine dès le jour de la transplantation. Les patients étudiés sont des receveurs d'une première greffe de rein de cadavre. L'âge des patients est compris entre 18 et 65 ans; l'âge des donneurs est compris entre 10 et 65 ans. La durée de l'ischémie est dans tous les cas inférieure à 48 heures. -7- Le groupe contrôle est constitué de 153 patients à qui on administre: - de la cyclosporine A à raison de 8 mg/kg le jour de la transplantation (D) par voie orale, en préopératoire. Après cette première dose de 8 mg/kg, la dose administrée est ajustée en fonction des critères habituels du centre de transplantation. L'administration est effectuée 1 ou 2 fois par jour. Dans le cas de patients ne supportant pas l'administration orale, la cyclosporine est injectée les 3 premiers jours par voie intraveineuse, à raison de 3 mg/kg/jour; elle est dans ce cas diluée dans 20 à 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou dans une solution de dextrose à 5 %, et injectée très lentement pendant environ 24 heures, le traitement démarrant 4 à 8 heures avant la transplantation. Aussitôt que possible, un transfert vers la voie orale est effectué, la dose administrée étant alors ajustée selon les critères habituels du centre. - de l'azathioprine à raison de 1,5 à 2 mg/kg/jour, en commençant le jour de la transplantation (D,). L'administration d'azathioprine est effectuée par voie orale, 1 fois par jour, ou si cela est nécessaire, par voie intraveineuse. - des stéroides administrés aux doses et selon les techniques utilisées habituellement. Le groupe test est constitué par 148 patients à qui on administre - de l'azathioprine de la même façon que dans le groupe contrôle, - des stéroïdes de la même façon que dans le groupe contrôle, un anticorps monoclonal anti-chaîne a de la molécule LFA 1 humaine produit par l'hybridome 25.3.1.19.3B7, à raison d'une dose de charge de 30 mg le jour de la transplantation (D,) puis des doses d'entretien quotidiennes de 15 mg pendant les 9 jours suivants, soit jusqu'à D10. L'anticorps monoclonal est conditionné en ampoule de 5 ml contenant: anticorps anti-LFA 1 5 mg * tris(hydroxyméthyl)aminométhane 12,1 mg * chlorure de sodium 43,5 mg * TweenTM 80 1 mg * eau pour préparation injectable qsp 5 ml La dose d'anticorps à administrer est diluée dans 50 à 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou d'une solution de dextrose à 5 %, et injectée dans une veine périphérique durant 30 minutes. -8- La première dose d'anticorps est administrée au moment ou dans les deux heures précédant l'anesthésie, et en tous cas au moins une demiheure avant de rétablir la circulation sanguine dans le rein. Les doses suivantes sont administrées à 1 jour d'intervalle (entre 8 et 28 heures après l'injection précédente). - à partir du neuvième jour (D9), de la cyclosporine par voie orale, à raison de 8 mg/kg/jour, ou si le patient ne supporte pas la voie orale, par intraveineuse à raison cette fois de 3 mg/kg/jour; la fréquence d'administration et le choix des doses subséquentes sont déterminés ainsi que cela a été mentionné pour les patients du groupe contrôle. Dans chacun des groupes, à partir du trentièmejour (D30), le traitement immunosuppresseur mis en place est celui habituellement utilisé dans le centre de transplantation et est identique pour les deux groupes. De même, les traitements de prophylaxie des infections sont ceux habituellement utilisés par chacun des centres de transplantation et sont identiques pour les deux groupes. La répartition des patients selon les critères de sexe, d'âge, de poids, de durée d'ischémie, du sexe et de l'âge du donneur est à peu près égale dans chacun des groupes. Durant cette étude, on s'intéresse notamment aux paramètres suivants - épisodes de rejet, - surpie du patient, - survie de la greffe, - fonction de la greffe appréciée notamment par le taux de créatinine sérique, - fonction retardée du greffon appréciée par le besoin ou non de dialyse entre D2 et D7. -9- Les résultats obtenus à trois mois en ce qui concerne la survie du patient et la survie de la greffe sont indiqués dans le tableau 1 ci-après: ____ Groupe Contrôle Groupe Test 149/153 142/148 Survie du patient 149/153 142/148 ____________ (97 %) (96 %) Survie de la greffe Surviede lagreffe 137/153 132/148 _ __ __ ___ __ _ _ (90 %) (89 %) Tableau 1 On voit que l'administration de l'anticorps monoclonal selon l'invention permet d'obtenir, en termes de survie, des résultats aussi bons que l'administration classique de cyclosporine. Le nombre de patients ayant totalement suivi le protocole prévu pour l'étude clinique est de cent cinquante deux pour le groupe de contrôle et de cent trente deux pour le groupe test. Parmi ces patients constituant ce qu'on appellera ci-après la population totale, on définit deux sous-populations: - le sous-groupe considéré comme "à risque" en ce qui concerne l'altération initiale de la fonction rénale, constitué par des patients receveurs d'un organe ayant subi une ischémie d'une durée supérieure à 24 heures ou provenant d'un donneur âgé de plus de 50 ans. - le sous-groupe "standard", constitué par des patients receveurs d'un organe ayant subi une ischémie pendant moins de 24 heures et provenant d'un donneur âgé de moins de 50 ans. - 10 - Les résultats relatifs au phénomène de rejet aigu pour chacune des populations définies ci-dessus sont exprimés dans le tableau 2 ci-après, qui indique à trois mois le nombre de patients ayant eu au moins un rejet aigu. Groupe Contrôle Groupe Test Population totale 56/152 49/132 _____ _____ ___ (37 %) (37 %) Population "à risque" 32/79 22/69 (41%) (32 %) Population "standard" 24/73 27/63 (33 %) (43 %) Tableau 2 Ces résultats montrent que si, globalement, le risque de rejet aigu est à peu près le même quel que soit le mode de traitement utilisé, par contre, si on considère la population "à risque" en ce qui concerne l'altération initiale de la fonction rénale, l'administration d'un anticorps monoclonal selon l'invention permet de diminuer l'incidence du phénomène de rejet aigu. Les résultats relatifs à l'incidence de la fonction retardée du greffon, sont exprimés dans le tableau 3, qui indiquent, pour chaque population le nombre de patients ayant été soumis à une dialyse entre D2 et D7. Groupe Contrôle Groupe Test Population totale 50/152 33/132 (33 %) (25 %) Population "à risque" 34/79 21/69 (43 %) (30 %) Population "standard" 16/73 12/63 t ________________ (22 %) (19%) Tableau 3 - 11 - Ces résultats montrent que l'incidence de la fonction retardée du greffon est réduite chez les patients à qui on administre l'anticorps monoclonal selon l'invention; cette réduction est particulièrement nette chez les patients considérés "à risque" (plus de % en valeur relative), ce qui était totalement inattendu. Les résultats relatifs au nombre de patients qui, à trois mois, ont connu à la fois un phénomène de rejet aigu et un phénomène de fonction retardée du greffon, sont indiqués dans le tableau 4 ci-après: Groupe Contrôle Groupe Test Population totale 19/152 9/132 (13%) (7%) Population "à risque" 14/79 6/69 (18%) (9%) /73 3/63 Population "standard" 3/63 (7 %) (5 %) Tableau 4 Encore une fois, les résultats obtenus ici montrent la même tendance, c'est à dire que l'administration de l'anticorps monoclonal selon l'invention est particulièrement intéressante pour les patients receveurs d'un organe considéré "à risque" qui sont ceux chez qui la fréquence de survenue des deux phénomènes de façon combinée est la plus grande, lorsque le protocole d'immunosuppression utilisé est un protocole de l'art antérieur. Or, l'apparition combinée chez un même patient de ces deux phénomènes a été considérée comme limitant les chances de survie à long terme d'une greffe rénale. Aussi, grâce à l'utilisation de l'anticorps monoclonal selon l'invention, on pense pouvoir augmenter les chances de survie à long terme de l'organe greffé. - 12- Les résultats relatifs à la fonction rénale précoce, exprimés en pourcentage de patients qui, à trois mois, ont atteint, au moins une fois, sans l'aide de dialyse, un taux de créatinine sérique inférieur à 250 rmol/l, sont indiqués dans le tableau 5 ci-après Groupe Contrôle Groupe Test Population totale 88 % 92 % Population "à risque" 82 % 90 % Population "standard" 93 % 95 % Tableau 5 De même, si on apprécie la fonction rénale précoce par le temps moyen (en jours) mis par un patient pour atteindre un taux de créatinine sérique de 250 Fimol/l, on obtient les résultats indiqués dans le tableau 6 ci-après: Groupe Contrôle Groupe Test Population totale 14,7 12,3 Population "à risque" 18,4 13,4 Population "standard" 11,1 11,1 Tableau 6 Ces résultats illustrent la réduction, grâce à l'invention, de l'altération initiale de la fonction rénale chez les patients receveurs d'un rein issu d'un donneur âgé de plus de ans ou ayant subi une ischémie pendant plus de 24 heures. - 13- Les tableaux 7 et 8 illustrent de façon parallèle aux tableaux 5 et 6, les résultats obtenus, lorsque au lieu de considérer une valeur seuil de créatinine sérique de 250 pmol/l, on considère une valeur seuil de 180 pmol/l. Pourcentage de patients ayant atteint seuil à Groupe Contrôle Groupe Test trois mois Population totale 80 % 83 % Population "à risque" 73 % 80 % Population "standard" 86 % 86 % Tableau 7 Durée moyenne en jours Groupe Contrôle Groupe Test pour atteindre seuil Population totale 19,6 15,8 Population "à risque" 26,4 16,4 Population "standard" 13,3 15,1 Tableau 8 Ici encore, on remarque que selon l'invention, l'altération initiale de la fonction rénale est réduite, en particulier, chez les patients receveurs d'un organe considéré "à risque". Lorsqu'on suit, pour les patients receveurs d'un organe considéré "à risque", le taux de créatinine sérique au cours du temps et, qu'on trace pour chacun des deux groupes (contrôle et test), la courbe cinétique du pourcentage de patients ayant atteint un taux de 250 imol/l sans recours à la dialyse, on remarque, ainsi que cela est illustré à la figure 3, que les résultats obtenus sont meilleurs pour les patients appartenant au groupe test. En effet, grâce à l'administration de l'anticorps monoclonal selon l'invention, l'altération initiale de la fonction rénale est réduite, ce qui permet au patient transplanté de recouvrer plus rapidement un organe fonctionnel. - 14- Revendications 1. Utilisation d'un anticorps monoclonal dirigé contre la molécule LFA 1 humaine pour la fabrication d'un médicament destiné à réduire l'altération initiale de la fonction rénale de patients receveurs d'un organe à risque accru. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'organe à risque accru est constitué par un organe prélevé chez un donneur d'âge avancé. 3. Utilisation selon une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que l'organe à risque accru est constitué par un organe prélevé chez un donneur âgé de 50 ans ou plus. 4. Utilisation selon une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'organe à risque accru est constitué par un organe ayant subi une ischémie prolongée. 5. Utilisation selon une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'organe à risque accru est constitué par un organe ayant subi une ischémie d'une durée supérieure à 24 heures. 6. Utilisation selon une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'anticorps monoclonal est dirigé contre la sous-unité ot de la molécule LFA 1 humaine. 7. Utilisation selon une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la réduction de l'altération initiale de la fonction rénale est appréciée par la durée nécessaire aux patients pour atteindre, sans dialyse, un taux de créatinine sérique inférieur ou égal à 250 jimol/l. 8. Utilisation selon une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la réduction de l'altération initiale de la fonction rénale est appréciée par la réduction du nombre de patients ayant recours à la dialyse entre le second et le septième jour après la transplantation.