Brevet FR2763953A1 — publié le 19981204

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de '-désoxy-cytidine, des compositions pharmaceutiques, une trousse les contenant pour faciliter l'administration de -fluoro-uracile sélectivement à des tissus tumoraux, et à un procédé pour préparer les nouveaux dérivés de 5'- désoxy-cytidine. Plus particulièrement, la présente invention concerne de nouveaux dérivés de 5'-désoxy-cytidine de formule générale (I): /R2 HN R3 ON H3C R1O OR1 o R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe facilement hydrolysable dans les conditions physiologiques; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe -CO-OR4 (o R4 est un groupe hydrocarboné saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, ou un groupe de formule -(CH2)n-Y (dans laquelle Y est le groupe cyclohexyle ou phényle, lesdits groupes cyclohexyle et phényle pouvant être mono- ou disubstitués par un groupe alkyle en C1.4 ou par un groupe alcoxy en C1-4; n est un entier de 0 à 4)]; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe bromo, iodo, cyano, alkyle en C1.4 [qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène], un groupe vinyle ou éthynyle [qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe alkyle en C1.4, cycloalkyle, aralkyle, ou un noyau aromatique pouvant avoir un ou plusieurs hétéroatomes], ou un groupe aralkyle pouvant être substitué; à la condition que R2 et R3 ne représentent pas simultanément des atomes d'hydrogène. Bien que le 5-fluoro-uracile (5-FU) ou ses dérivés soient des agents antitumoraux utilisables en clinique pour le traitement de différentes tumeurs solides, ils ne sont généralement pas encore satisfaisants pour ce qui est de leur efficacité et de leur innocuité. Ces inconvé- nients sont dus principalement à la rapide inactivation du 5-FU par la dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD) et/ou à la libération peu satisfaisante du 5-FU dans les tissus tumoraux, pour ce qui concerne la sélectivité vis-à-vis des tumeurs. Les tentatives pour améliorer l'activité antitumorale du 5-FU ou de ses dérivés par inhibition du DPD ont déjà été mentionnées: la co-administration du 5- FU ou de ses dérivés, avec un inhibiteur du DPD tel que l'uracile (brevet US N 4 328 229), le 5-éthynyluracile (demande WO92/04901), la 5chloro-2,4-dihydroxypyridine (brevet US N 5 525 603), etc. Cette administration simul- tanée conduit au renforcement de l'activité antitumorale du 5-FU ou de ses dérivés, mais le profil d'innocuité n'est pas aussi bien amélioré en raison de la sélectivité insuffisante de la libération de l'inhibiteur du DPD vers les tissus tumoraux (en conséquence, le niveau du 5-FU augmente tant dans la tumeur que dans le plasma). Par contraste, selon la présente invention, il a été trouvé que l'administration simultanée d'un nouveau dérivé de la 5'-désoxy-cytidine, représenté par la formule géné- rale (I), et de 5-FU ou de ses dérivés, conduit à une libération du 5-FU, sélectivement vers les tissus tumo- raux, qui est significativement meilleure qu'avec la com- binaison du 5-FU ou de ses dérivés avec un inhibiteur connu du DPD tel que le 5-éthynyluracile, et conduit à une activité antitumorale nettement renforcée sur les modèles des xénogreffes du cancer humain. Les différents groupes de formule générale (I) sont expliqués en détail ci-après. ExDlication du radical R1 R est un atome d'hydrogène ou un groupe facilement hydrolysable dans les conditions physiologiques. On entend alors par "groupe facilement hydrolysable dans les conditions physiologiques" de préférence les groupes acétyle, propionyle, benzoyle, toluoyle, glycyle, alanyle, P-alanyle, valyle, lysyle et analogues. ExDlication du radical R2 R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe -COOR4 [o R4est un groupe hydrocarboné saturé ou insaturé, à chatne droite ou ramifiée, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, ou un groupe de formule -(CH2)n-Y (dans laquelle Y est le groupe cyclohexyle ou phényle; n est un entier de O à 4)]. Dans le groupe R4 ci-dessus, l'expression "groupe hydrocarboné saturé ou insaturé, à chaîne droite ou rami- fiée, ayant de 1 à 15 atomes de carbone" représente de pré- férence le groupe méthyle, éthyle, n-propyle, 1-iso-propyl- 2-méthylpropyle, 1,1,2-triméthylpropyle, n-butyle, iso- butyle, 2-éthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, n-pentyle, iso- pentyle, néopentyle, 2-propylpentyle, n-hexyle, 2-éthyl- hexyle, n-heptyle, n-octyle, allyle, 2-butène-1-yle, 3- butène-l-yle, 3-pentène-1-yle, 4-pentène-1-yle, 3-hexène-1- yle, 4-hexène-1-yle, 5-hexène-1-yle, n-tridécyle ou analogues. L'expression "groupe de formule -(CH2)n-Y (dans la- quelle Y est le groupe cyclohexyle ou phényle, lesdits groupes cyclohexyle et phényle pouvant être mono- ou di- substitués par un groupe alkyle en C1.4 ou par un groupe, alcoxy en C1.4; n est un entier de O à 4)" désigne de pré- férence le groupe cyclo-hexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclo- hexyléthyle, 3-cyclo-hexylpropyle, 4-cyclohexylbutyle, phé- nyle, benzyle, phénéthyle, 3-phénylpropyle, 4-phénylbutyle, 2,6-diméthyl-cyclohexyle, 3-méthoxybenzyle ou analogues. Dans la forme de réalisation tout spécialement préférée des composés selon la présente invention, R4 est le groupe n- propyle, n-butyle, n-pentyle, isopentyle, néopentyle, n- hexyle, 3,3-diméthylbutyle, 2-éthylbutyle, phényléthyle et cyclohexylméthyle. Explication du radical R3 R3est un atome d'hydrogène, un groupe bromo, iodo, cyano, un groupe alkyle en C14 [qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène], un groupe vinyle ou éthynyle [qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe alkyle en C1.4, cycloalkyle, aralkyle, ou un noyau aromatique pouvant avoir un ou plu- sieurs hétéroatomes], ou un groupe aralkyle pouvant être substitué; à la condition que R2 et R3 ne représentent pas simultanément des atomes d'hydrogène. Ci-dessus, l'expression "groupe alkyle en C1_4 pou- vant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène" désigne de préférence le groupe méthyle, trifluorométhyle, éthyle, propyle ou analogues. L'expression "groupe vinyle ou éthynyle [qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe alkyle en C1_4, cycloalkyle, aralkyle, ou un noyau aromatique pouvant avoir un ou plusieurs hétéroatomes]" désigne de préférence le groupe vinyle, l- chlorovinyle, 2-bromovinyle, 2-bromo-1-chlorovinyle, éthynyle, prop-l- ynyle, but-l-ynyle, pent-l-ynyle, hex-l-ynyle, 3,3- diméthyl-but-l-ynyle, cyclopentyléthynyle, cyclohexyl- éthynyle, phényléthynyle, 3-phénylprop-l-ynyle, pyrid-2- yléthynyle, imidazole-2-yléthynyle ou analogues. Le groupe tout spécialement préféré est le groupe éthynyle et le groupe iodo. L'expression "groupe aralkyle pouvant être substitué" désigne de préférence le groupe 3-(benzyloxy)benzyle, 3- méthoxybenzyle, 3-bromobenzyle, 3-méthylbenzyle, 3- hydroxybenzyle ou analogues. Les dérivés préférés de la 5'-désoxy-cytidine de la présente invention sont les suivants: '-désoxy-5-éthynylcytidine, 5'-désoxy-5-prop1-ynylcytidine, -but-1-ynyl-5'-désoxy-cytidine, '-désoxy-5-pent-1ynylcytidine, '-désoxy-5-hex-1-ynylcytidine, '-désoxy-5-iodocytidine, 5-bromo-5'-désoxy-cytidine, -(1-chlorovinyl)-5'-désoxy-cytidine, 'désoxy-5-vinylcytidine, '-désoxy-5-trifluorométhylcytidine, -(3benzyloxybenzyl)-5'-désoxy-cytidine, 5-cyano-5'-désoxy-cytidine, '-désoxy-N4-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, '-désoxy-N4-(npentyloxycarbonyl)-5-prop-1-ynyl- cytidine, -but-1-ynyl-5'-désoxy-N4-(npentyloxycarbonyl)- cytidine, '-désoxy-5-pent-1-ynyl-N4 -(npentyloxycarbonyl)- cytidine, '-désoxy-5-hex-1-ynyl-N4-(npentyloxycarbonyl)- cytidine, 5'-désoxy-5-iodo-N4-(npentyloxycarbonyl)-cytidine, -bromo-5'-désoxy-N4-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, -(1-chlorovinyl)-5'-désoxy-N4-(n-pentyloxycarbonyl)- cytidine, N4-(éthoxycarbonyl)-5'-désoxy-5-vinylcytidine, 5'-désoxy-N4-(npropoxycarbonyl)-5-vinylcytidine, N4-(n-butoxycarbonyl)-5'-désoxy-5vinylcytidine, '-désoxy-N4-(n-pentyloxycarbonyl)-5-vinylcytidine, N4(benzyloxycarbonyl)-5'-désoxy-5-vinylcytidine, '-désoxy-N4-(npentyloxycarbonyl)-5-trifluorométhyl- cytidine, -(3-benzyloxybenzyl)5'-désoxy-N4-(n-pentyloxy- carbonyl)-cytidine, -cyano-5'-désoxy-N -(npentyloxycarbonyl)-cytidine, '-désoxy-5-éthynyl-N4-(méthoxycarbonyl)cytidine, 5'-désoxy-N 4-(éthoxycarbonyl)-5-éthynylcytidine, 'désoxy-5-éthynyl-N4-(n-propoxycarbonyl)-cytidine, '-désoxy-5-éthynyl-N4(isopropoxycarbonyl)-cytidine, N4-(n-butoxycarbonyl)-5'-désoxy-5éthynylcytidine, '-désoxy-5-éthynyl-N4- (isobutoxycarbonyl)-cytidine, 5'-désoxy-5-éthynyl-N4-(n-pentyloxycarbonyl)-cytidine, '-désoxy-5éthynyl-N 4- [(2-propylpentyloxy)carbonyl]- cytidine, '-désoxy-5-éthynylN4-(isopentyloxycarbonyl)cytidine, '-désoxy-5-éthynyl-N4-[(2méthylpentyloxy)carbonyl]- cytidine, '-désoxy-5-éthynyl-N4-[(3méthylpentyloxy)carbonyl]- cytidine, '-désoxy-5-éthynyl-N4-(nhexyloxycarbonyl)cytidine, '-désoxy-N4- [(2-éthylbutyl)oxycarbonyl]-5éthynyl- cytidine, '-désoxy-N4 -[(2-éthylhexyl)oxycarbonyl]-5- éthynylcytidine, '-désoxy-5-éthynyl-N4- [(2-phényléthoxy)carbonyl]- cytidine, N4-(cyclohexyloxycarbonyl)-5'-désoxy-5-éthynyl- cytidine, N4-[(cyclohexylméthoxy)carbonyl]-5'-désoxy-5-éthynyl- cytidine, '-désoxy-5-éthynyl-N4-(néopentyloxycarbonyl)cytidine, 5'-désoxy-N4-[(3,3-diméthylbutoxy)carbonyl]-5-éthynyl- cytidine, 2',3'-di-0-acétyl-5'-désoxy-5-éthynyl-N4-(n-propoxy- carbonyl)cytidine, 2',3'-di-0-acétyl-5'-désoxy-5-éthynyl-N4-(n-pentyloxy- carbonyl)cytidine, 2',3'-di-0-acétyl-5'-désoxy-5-vinylcytidine, 2',3'-di-0-acétyl-N4-(éthoxycarbonyl)-5'-désoxy-5- vinylcytidine, 2',3'-di-O-acétyl-5'-désoxy-N4-(n-propoxycarbonyl)-5- vinylcytidine, 2',3'-di-O-acétyl-N4-(n-butoxycarbonyl)-5'-désoxy-5- vinylcytidine, 2',3'-di-O-acétyl-5'-désoxy-N4-(n-pentyloxycarbonyl)- -vinylcytidine, 2',3'-di-O-acétyl-N4-(n-benzyloxycarbonyl)-5'- désoxy-vinylcytidine, '-désoxy-5-éthynyl-N4-(n- décyloxycarbonyl)cytidine, '-désoxy-5-éthynyl-N4-[(2,6- diméthylcyclohexyloxy)- carbonyl]cytidine, 5'-désoxy-5-éthynyl- N4-(benzyloxycarbonyl)cytidine, '-désoxy-5-éthynyl-N4-[(1-isopropyl-2- méthyl- propoxy)carbonyl]cytidine, '-désoxy-5-éthynyl-N4-[(3- méthoxybenzyloxy)- carbonyl]cytidine. Les nouveaux dérivés de 5'-désoxy-cytidine représen- tés par la formule (I) peuvent être obtenus par les pro- cédés ci-après. Dans les procédés A-F ci-après, Pl repré- sente un groupe hydroxy-protecteur tel qu'un groupe acétyle, benzoyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthyl- silyle et analogues. Procédé A On peut préparer les composés représentés par la formule (I) dans laquelle R', R2 et R ont les mêmes significations que ci-dessus, en faisant réagir un composé représenté la formule (II): NH2 NJ, R3 ON H3C (Il Pl Pl Pl OOpi 0 3 dans laquelle pl est un groupe hydroxy-protecteur, et R3 a les mêmes significations que ci-dessus, avec un composé de formule générale (III): R4OCOX (III) dans laquelle R4 a les mêmes définitions que ci-dessus, et X est le groupe chloro ou bromo, en présence d'un accepteur d'acides, puis si néces- saire en éliminant le ou les groupes protecteurs. Procédé B On peut aussi préparer les composés de formule (I) dans laquelle R et R ont les mêmes significations que ci-dessus, et R3 est un groupe éthynyle ou vinyle [qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe alkyle en Cl4, cycloalkyle, aralkyle, ou un noyau aromatique pouvant avoir un ou plusieurs hétéro- atomes], en faisant réagir un composé de formule (IV): R2 HN a.j (zv N. ON (IV) PHO OP1 i 2 dans laquelle Pl et p2 ont les mêmes significations que ci- dessus, avec un dérivé de l'acétylène ou un groupe vinylique, en présence d'un catalyseur au palladium, puis si néces- saire en éliminant le ou les groupes protecteurs. Procédé C On peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle R' et R2 ont les mêmes significations que ci- dessus et R3 est un groupe cyano, en faisant réagir un composé de formule (IV): /R2 HN H30O(I N V) O N (IV) H %,o J p10 Op1 dans laquelle Pl et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus, avec le cyanure d'un métal alcalin, puis si néces- saire en éliminant le ou les groupes protecteurs. Procédé D On peut aussi préparer les composés de formule (I) dans laquelle R et R ont les mêmes significations que ci-dessus et R2 est un atome d'hydrogène, en faisant réagir un composé de formule (V): HN R3 4J_ \3Cw: T(V) ok plo!p1 0 OP dans laquelle Pl et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus, avec du chlorure de phosphoryle en présence d'un accepteur d'acides, puis en procédant à un traitement avec de l'ammoniac, éventuellement suivi une élimination du ou des groupes protecteurs. Procédé E On peut aussi préparer les composés de formule (I) dans laquelle R1, R2 et R3ont les mêmes significations que ci-dessus, en couplant un composé de formule (VI): HN R2 HN R3 (VI) oJ. NH H dans laquelle R et R ont les mêmes significations que ci-dessus, avec un composé de formule (VII): H3C O \ -,-Op1 dû HN N R3 HOCLN (VIII) plo Op, dans laquelle Pl est un radical hydroxy-protecteur, R3 est un radical éthynyle (qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe alkyle en CI-4, cycloalkyle, aralkyle, ou un noyau aromatique pouvant avoir un ou plusieurs hétéroatomes), et R2 a les mêmes significations que ci-dessus, à l'aide d'un catalyseur de Lindlar, puis si néces- saire en éliminant le ou les groupes protecteurs. On va expliquer plus en détail ci-après les procédés permettant de produire les nouveaux dérivés de 5'-désoxy- cytidine de formule (I) selon la présente invention. Procédé A On peut citer à titre d'exemples spécifiques des composés de formule (II) les composés suivants: 2',3'-di-O-acétyl-5'-désoxy5-éthynylcytidine, 2',3'-di-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- éthynylcytidine, 2',3'-di-O-acétyl-5'-désoxy-5-prop-1-ynylcytidine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- prop-l-ynylcytidine, 2',3'-di-O-acétyl-5-but-1-ynyl-5'-désoxy-cytidine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5-but-1-ynyl- '-désoxy-cytidine, 2',3'-di-O-acétyl-5'-désoxy-5-pent-1-ynylcytidine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- pent-l-ynylcytidine, 2',3'-di-O-acétyl-5'-désoxy-5-hex-1-ynylcytidine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- hex-l-ynylcytidine, 2',3'-di-O-acétyl-5'-désoxy-5-iodocytidine, 2', 3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- iodocytidine, 2',3'-di-O-acétyl-5-bromo-5'-désoxy-cytidine, 2' 3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5-bromo-5'- désoxy-cytidine, 2',3'-di-O-acétyl-5-(1-chlorovinyl)-5'-désoxy- cytidine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5-(1-chloro- vinyl)-5'-désoxy-cytidine, 2',3'-di-O-acétyl-5'-désoxy-5- vinylcytidine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- vinylcytidine, 2',3'-di-O-acétyl-5'-désoxy-5-trifluorométhyl- cytidine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-dêsoxy-5- trifluorométhylcytidine, 2',3'-di-0-acétyl-5-(3-benzyloxybenzyl)-5'-désoxy- cytidine, -(3-benzyloxybenzyl)-2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-cytidine, 2',3'-di-O-acétyl-5-cyano-5'-désoxycytidine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5-cyano-5'- désoxy-cytidine, et analogues. La réaction du composé ayant la formule générale (II) ci-dessus avec le composé ayant la formule générale (III) ci-dessus peut être mise en oeuvre dans un solvant tel que la pyridine, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, le chloroforme, le dichlorométhane et analogues, en présence d'un accepteur d'acides tel que la triéthylamine, la pyridine, la picoline, la 4-(N,N- diméthylamino)pyridine, la lutidine et analogues. La réac- tion peut être mise en oeuvre à une température comprise entre 0 et 30 C. Si nécessaire, le ou les groupes protecteurs peuvent être éliminés après la réaction par des techniques connues de l'homme de métier, par exemple par hydrolyse basique ou acide ou par traitement avec l'anion fluorure. Procédé B On peut citer à titre d'exemples spécifiques du composé de formule générale (IV) les composés suivants: 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- iodo-N 4-(méthoxycarbonyl)cytidine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-N4- (éthoxycarbonyl)-5-iodocytidine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- iodo-N4-(n-propoxycarbonyl)cytidine, N4-(n-butoxycarbonyl)-2',3'-bis-O-(tert-butyl- diméthylsilyl)-5'-désoxy-5-iodocytidine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- iodo-N4-(n-pentyloxy-carbonyl)cytidine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- iodo-N4- (isopentyloxycarbonyl)cytidine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- iodo-N4-(n-hexyloxy-carbonyl)cytidine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-N4- [(2-éthylbutyl)oxycarbonyl]-5-iodocytidine, 2',3' -bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- iodo-N4- [(2-phényléthoxy)carbonyl]cytidine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-N4-[(cyclo- hexylméthoxy)carbonyl]-5'-désoxy-5-iodocytidine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- iodo-N4-(néopentyloxy-carbonyl)cytidine, 2',3' -bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-N4- [(3,3-diméthylbutoxy)carbonyl]-5-iodocytidine, 2',3' -di-O-acétyl-5'-désoxy-5-iodo-N4-(éthoxy- carbonyl)cytidine, 2',3' -di-O-acétyl-5'-désoxy-5-iodo-N4-(n-propoxy- carbonyl)cytidine, 2',3' -di-O-acétyl-N4-(n-butoxycarbonyl)-5'-désoxy-5- iodo-cytidine, 2',3' -di-O-acétyl-5'-désoxy-5-iodo-N4-(n-pentyloxy- carbonyl)cytidine, et analogues. On peut citer à titre d'exemples spécifiques des dérivés acétyléniques ou vinyliques utilisés pour cette réaction de couplage le triméthylsilylacétylène, le tert- butyldiméthylsilylacétylène, le 1-butyne, le 1-pentyne, le 1-heptyne, le 1-hexyne, le 3-méthyl-1-butyne, le 3,3- diméthyl-l-butyne, le cyclohexylacétylène, le phényl- acétylène, le 3-phényl-1-propyne, le tri-n-butyl(vinyl)- stannane, et analogues. La réaction de couplage d'un composé de formule (IV) avec un dérivé de l'acétylène peut être mise en oeuvre en présence d'un catalyseur au palladium, tel que le chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II)-iodure de cuivre- (I), l'acétate de bis(triphénylphosphine)palladium(II)- iodure de cuivre(I), et analogues. La réaction de cou- plage d'un composé de formule (IV) avec un dérivé viny- lique peut être mise en oeuvre en présence d'un catal- yseur au palladium tel que le tris(dibenzylidène-acétone)- dipalladium, le tétrakis(triphénylphosphine)palladium, le chlorure de bis(acétonitrile)palladium(II) en présence de tri-2-furylphosphine, la triphénylphosphine, et analogues. Cette réaction peut être mise en oeuvre dans un sol- vant tel que le chloroforme, le dichlorométhane, le tétra- hydrofuranne, la N-méthylpyrrolidone, le N,N-diméthyl- formamide, et analogues. La réaction peut être mise en oeuvre à une température comprise entre 0 et 80 C, de préférence entre 10 et 60 C. Procédé C La réaction du composé ayant la formule générale (IV) ci-dessus avec le cyanure d'un métal alcalin tel que le cyanure de sodium, le cyanure de potassium, etc., peut être mise en oeuvre dans un solvant tel que le N,N- diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'acétonitrile et analogues. La réaction peut être mise en oeuvre à une température comprise entre 0 et 100 C, de préférence entre et 30 C. Procédé D On peut citer à titre d'exemples spécifiques des composés de formule générale (V) les composés suivants: 2',3' -bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- éthynyluridine, 2',3' -bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- prop-l-ynyluridine, 2',3' -bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5-but-1l-ynyl- '-désoxy-uridine, 2',3' -bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- pent-l-ynyluridine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- hex-l-ynyluridine, 2',3' -bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- * iodouridine, -bromo-2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'- désoxyuridine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5-(1-chloro- vinyl)-5'-désoxy-uridine, 2',3'-bis-0-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- vinyluridine, 2',3'-bis-0-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- trifluorométhyluridine, -(3-benzyloxybenzyl)-2',3'-bis-O0-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-uridine, 2',3'-bis-0-(tert-butyldiméthylsilyl)-5-cyano-5'- désoxy-uridine, et analogues. Les matières de départ mentionnées ci-dessus peuvent être préparées à partir des dérivés connus de l'uracile -substitués, par un procédé analogue au procédé E, o on utilise un dérivé 5-substitué de l'uracile au lieu du dérivé 5-substitué de la cytosine. La réaction du composé ayant la formule générale (V) ci-dessus avec le chlorure de phosphoryle peut être mise en oeuvre dans un solvant tel que la pyridine, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, le chloroforme, le dichlorométhane et analogues, en présence d'un accepteur d'acides tel que la triéthylamine, la pyridine, la picoline, la 4-(N,N-diméthylamino)pyridine, la lutidine, l'imidazole, le N-méthylimidazole, le tri- azole et analogues, à une température comprise entre O et C, l'opération étant suivie d'un traitement avec de l'ammoniaque ou de l'ammoniac gazeux dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, l'acétonitrile, le N,N- diméthylformamide et analogues, à une température comprise entre O et 30 C. Procédé E On peut citer à titre d'exemples spécifiques des composés de formule générale (VI) les composés suivants: - éthynylcytosine, 5-prop-1-ynylcytosine, 5-but-1-ynyl- '-désoxycytosine, 5-pent-1-ynylcytosine, 5-hex-1-ynyl- cytosine, 5-iodocytosine, 5-bromocytosine, 5-(1-chloro- vinyl)-cytosine, 5-vinylcytosine, 5-trifluorométhyl- cytosine, 5-(3-benzyloxy-benzyl)cytosine, 5-cyanocytosine, -éthynyl-N4(n-pentyloxycarbonyl)cytosine, et analogues. On peut citer à titre d'exemples spécifiques du com- posé de formule générale (VII) le 5-désoxy-1,2,3-O-tri- acétyl-D-ribofurannoside, le 5-désoxy-l,2,3-O-tribenzyl- D-ribofurannoside, et analogues. Un composé de formule (VI) peut être d'abord converti en le dérivé triméthylsilylé à l'aide d'un réactif de silylation tel que l'hexaméthyldisilazane, puis on le soumet à une réaction de couplage avec un composé de formule (VII) en présence d'un catalyseur à base d'un acide de Lewis tel que le chlorure d'étain(IV), le chlo- rure de titane(IV), et analogues. Cette réaction de cou- plage a lieu dans un solvant tel que l'acétonitrile, le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, le nitrométhane, le toluène et analogues, à une tempéra- ture de O à 30 C, de préférence de O à 10 C. Procédé F On peut citer à titre d'exemples spécifiques des com- posés de formule générale (VIII) les composés suivants: '-désoxy-5éthynylcytidine, '-désoxy-N4-(éthoxycarbonyl)-5-éthynylcytidine, 'désoxy-5-éthynyl-N4-(n-propoxycarbonyl)-cytidine, N4-(n-butoxycarbonyl)5'-désoxy-5-éthynylcytidine, 5'-désoxy-5-éthynyl-N4-(n-pentyloxycarbonyl)- cytidine, N4- (benzyloxycarbonyl)-5'-désoxy-5-éthynylcytidine, 2',3'-diO-acétyl-5'-désoxy-5-éthynylcytidine, 4 - 2',3'-di-O-acétyl-5'-désoxy-5-éthynyl-N4-(éthoxy- carbonyl)cytidine, 2',3'-di-O-acétyl-5'-désoxy-5-éthynyl-N4-(n-propoxy- carbonyl)cytidine, 2',3'-di-O-acétyl-5'-désoxy-5-éthynyl-N4-(n-pentyl- oxycarbonyl)cytidine, et analogues. L'hydrogénation catalytique du groupe éthynyle du composé de formule (VIII) peut être réalisée à l'aide d'un catalyseur de Lindlar par le procédé connu de l'homme de métier [cf. Synthetic Methods, 1952, volume 7, page 38 (Interscience Publishers, Inc., New York)]. Les nouveaux dérivés de 5'-désoxy-cytidine de la présente invention peuvent être utilisés en tant qu'agents antitumoraux en même temps que d'autres excipients phar- maceutiques acceptables d'un point de vue physiologique. La présente invention met aussi à disposition une composition pharmaceutique comprenant un dérivé de 5'- désoxy-cytidine de formule générale (I) et du 5-fluoro- uracile (5-FU) ou l'un de ses dérivés. Avec cette compo- sition, le dérivé de 5'-désoxy-cytidine renforce l'effet antitumoral du 5-fluoro-uracile ou de ses dérivés en libérant sélectivement vers les tissus tumoraux une quantité significativement plus grande de 5-FU, sans augmentation significative du taux plasmatique du 5-FU. Pour la combinaison d'un dérivé de 5'-désoxy-cytidine de formule générale (I) et de 5-FU ou d'un de ses dérivés, pour le traitement du cancer avec un profil amélioré d'efficacité et d'innocuité, le dérivé de 5-FU est de préférence choisi dans le groupe comprenant les composés suivants: -fluoro-1-(2-tétrahydrofuryl)uracile, 1-(nhexyloxycarbonyl)-5-fluoro-uracile, '-désoxy-5-fluoro-uridine, '-désoxy5-fluoro-N4-(n-propoxycarbonyl)cytidine, N'-(n-butoxycarbonyl)-5'-désoxy5-fluorocytidine, '-désoxy-5-fluoro-N4-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, 5'-désoxy-5-fluoro-N4-(isopentyloxycarbonyl)cytidine, '-désoxy-5fluoro-N4-(n-hexyloxycarbonyl)cytidine, '-désoxy-N4-[(2éthylbutyl)oxycarbonyl]-5-fluoro- cytidine, '-désoxy-5-fluoro-N4-[(2phényléthoxy)carbonyl]- cytidine, N4-[(cyclohexylméthoxy)carbonyl]-5'-désoxy-5-fluoro- cytidine, '-désoxy-5-fluoro-N4-(néopentyloxycarbonyl)cytidine, '-désoxyN4-[(3,3-diméthylbutoxy)carbonyl]-5-fluoro- cytidine, '-désoxy-5fluoro-N4-(3,5-diméthylbenzoyl)cytidine, '-désoxy-5-fluoro-N -(3,5diméthylbenzoyl)cytidine, 2',3'-di-0-acétyl-5'-désoxy-5-fluoro-N4-(n-pentyloxy- carbonyl)cytidine, et analogues. Un composé de formule (I) peut être administré seul ou simultanément au 5-FU ou à l'un de ses dérivés. En conséquence, la composition pharmaceutique de la présente invention peut être obtenue par formulation d'un composé de formule (I) et de 5-FU ou d'un de ses dérivés, pour donner une préparation unique, ou encore elle peut être présentée sous forme de deux préparations individuel- les distinctes. Une composition pharmaceutique de formule (I) peut être administrée avant l'administration du 5-FU ou d'un de ses dérivés, ou simultanément à cette administration; de préférence, elle peut être administrée dans les trois heures qui précèdent l'administration du 5-FU ou d'un de ses dérivés, ou simultanément à cette administration. Dans la composition pharmaceutique de la présente invention, qui comprend du 5-FU ou l'un de ses dérivés et un dérivé de 5-désoxycytidine de formule générale (I), le rapport en moles approprié entre les deux composants est d'environ 0,001-10 moles, de préférence de 0,002-0,5 mole d'un composé de formule (I) par mole de 5-FU ou de son dérivé. La présente invention met aussi à disposition une trousse comprenant une composition pharmaceutique (compo- sant A) contenant un composé de formule (I) et une compo- sition pharmaceutique (composant B) contenant du 5-FU ou l'un de ses dérivés. Ainsi, la présente invention concerne aussi des com- positions pharmaceutiques d'un composé de formule (I) et éventuellement de FU ou d'un de ses dérivés, et une trousse correspondante, pour le traitement du cancer du côlo-rectum, du cancer du sein, du cancer de l'estomac, du cancer des poumons, du cancer du col de l'utérus, du cancer de la vessie et d'autres pathologies malignes, et analogues. Les compositions pharmaceutiques et les composants A et B de la trousse de la présente invention peuvent être administrés sous une forme quelconque, par exemple sous forme de comprimés, de pilules, de suppositoires, de gélules, de granules, de poudres, ou d'émulsions, etc. Les supports et excipients acceptables d'un point de vue pharmaceutique, utilisables pour formuler la composition pharmaceutique de la présente invention, sont ceux qui sont habituellement utilisés. Les excipients acceptables d'un point de vue pharmaceutique peuvent être des exci- pients inertes, organiques ou minéraux convenant à une administration entérale, percutanée ou parentérale, par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalkylèneglycols et la vaseline. La composition pharmaceutique mise à disposition par la pré- sente invention peut être administrée par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, de gélules, de pilules, de poudres, de granules, de solutés, de sirops, de suspen- sions ou d'élixirs. L'administration peut aussi se faire par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions, suspensions ou émulsions stériles; ou par voie locale, par exemple sous forme de solutions, de suspensions, de pommades, de poudres ou d'aérosols. La composition phar- maceutique peut être stérilisée et/ou peut contenir d'autres adjuvants tels que des conservateurs, des stabi- lisants, des fixateurs, des émulsifiants, des exhausteurs d'arômes, des sels pour réguler la pression osmotique, ou des substances jouant le rôle de tampons. La composition pharmaceutique peut être préparée par un procédé classique. Les intervalles posologiques concernant la composi- tion pharmaceutique de la présente invention dépendent de la voie d'administration, de l'âge, du poids et de l'état du patient, et de la maladie particulière traitée. Dans le cas d'une administration orale, rectale ou parentérale chez l'adulte, une posologie journalière approximative est comprise dans l'intervalle d'environ 1 mg à environ 2000 mg d'un composé de formule (I) et d'environ 10 mg à envi- ron 4000 mg de 5-FU ou de son dérivé, selon la nature du dérivé de 5-FU utilisé. L'administration orale représente une voie d'administration préférée de la composition pharmaceutique de la présente invention. La libération sélective de tumeur du 5-FU, par l'intermédiaire de l'inhibition sélective du DPD tumoral par un composé de formule (I), ressort de l'essai décrit ci-après. 1. Inhibition sélective du DPD tumoral par le composé A de l'Exemple 6 On compare l'activité du composé A de l'Exemple 6 pour ce qui est d'inhiber l'activité du DPD à celle de l'inhibiteur du DPD connu 5éthynyluracile (5-EU) sur des souris nues BALB/c portant la xénogreffe PC-3 du cancer de la prostate humaine. On résèque les tissus hépatiques et tumoraux à partir de chaque groupe de trois souris, 2 heures et 8 heures après administration du composé A (0,5 mmol/kg) et de 5-EU (0,05 pmol/kg). Puis on mesure l'acti- vité de DPD dans ces tissus comme décrit par ailleurs (Naguib et al., Cancer Research 45, 5405-5412, 1985). Le -EU inhibe l'activité du DPD tant dans les tissus hépa- tiques que dans les tissus tumoraux, tandis que le composé A inhibe fortement l'activité uniquement dans les tissus tumoraux (Tableau 1). Ces résultats donnent à penser que le composé A de l'Exemple 6 inhibe sélectivement l'acti- vité du DPD dans les tissus tumoraux. Tableau 1: Inhibition de l'activité du DPD par le composé A de l'Exemple 6 Tissu Activité de DPD (pmol/mg de protéine.min) Témoin 5-EU Composé A 2h 8h 2h 8h 2h 8h Foie 288 162 46 83 177 326 Tumeur 31 29 17 13 9 9 2. Augmentation sélective du taux de 5-FU dans les tumeurs par le composé A de l'Exemple 6 chez des souris traitées par des fluoropyrimidines L'expérience présentée dans le Tableau 2 montre que le composé A de l'Exemple 6 augmente sélectivement la SSC (surface sous courbe) du 5-FU dans les tumeurs des souris traitées par des fluoropyrimidines. Dans cette étude, des fluoropyrimidines telles que le 5-FU, la doxifluridine [5'-désoxy-5-fluoro-uridine] et la capécitabine [5'- désoxy-5-fluoro-N4-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine], sont administrées à des souris nues BALB/c portant la xéno- greffe MKN28 du cancer gastrique humain, en combinaison avec le composé A ou avec le 5-EU. Puis on mesure le taux du 5-FU dans le plasma et les tissus tumoraux, 0,25, 0,5, 2, 4 et 7 heures après chaque administration de fluoro- pyrimidine (n = 3 souris), et on calcule la SSC du 5-FU. L'inhibiteur connu du DPD, 5-EU, augmente considérablement la SSC du 5- FU tant dans le plasma que dans les tissus tumoraux chez les souris traitées avec le 5-FU, avec la capécitabine ou avec la doxifluridine. Comme l'augmenta- tion des taux de 5-FU dans le plasma conduit à une toxi- cité systémique du 5-FU, le 5-FU devrait renforcer tant l'efficacité que la toxicité des fluoropyrimidines. Par contraste, le composé A augmente considérablement la SSC du 5-FU, mais seulement dans les tissus tumoraux, probablement en conséquence de l'inhibition sélective de tumeur que présente le composé A vis-à-vis de l'activité de DPD, et qui catabolyse le 5-FU. Le composé A de l'Exem- ple 6 renforce donc l'efficacité des fluoropyrimidines, en augmentant peu leur toxicité. Tableau 2: SSC du 5-FU dans le plasma et les tumeurs de souris traitées par des fluoropyrimidines Composé d'essai Fluoropyrimidine SSC du 5-FU (pmol/kg) (mmol/kg) (nmolohr/ml) Plasma Tumeur Exp. i -_ 5-FU (0,3) 9,3 1,3 Composé A (2) 5-FU (0,3) 9,5 6,0 -EU (1) 5-FU (0,3) 75 48 -_ Capécitabine (1,5) 1,3 30 Composé A (2) Capécitabine (1,5) 3,1 67 -EU (1) Capécitabine (1,5) 53 120 Exp. 2: -_ Doxifluridine (0,75) 2,6 8,0 Composé A (2) Doxifluridine (0,75) 11 30 -EU (1) Doxifluridine (0,75) 86 73 -_ Capécitabine (1,5) 1, 5 30 Composé A (2) Capécitabine (1,5) 3,8 76 -EU (1) Capécitabine (1,5) 54 120 3. Renforcement de l'activité antitumorale de la capécita- bine par le composé A de l'Exemple 6 On examine l'activité du composé A de l'Exemple 6 pour ce qui est de renforcer l'efficacité de la capécita- bine chez des souris nues BALB/c portant la xénogreffe PC-3 du cancer de la prostate humaine. Le composé A et la capécitabine sont administrés par voie orale, simultané- ment ou successivement pendant 5 jours successifs par semaine pendant trois semaines en partant le 53ème jours après l'inoculation de la tumeur, quand la tumeur devient palpable. Le 75ème jour, on calcule le gain de volume de la tumeur et le pourcentage d'inhibition de la croissance tumorale. Comme le montre le Tableau 3, la capécitabine inhibe la croissance de la tumeur dans une mesure plus grande que quand le composé A est administré en combinai- son, simultanément ou successivement. Comme le composé A par lui-même n'est pas cytotoxique (données non représen- tées), il renforce l'efficacité de la capécitabine en inhibant l'activité de DPD. Tableau 3: Renforcement de l'efficacité de la capécitabine par le composé A de l'Exemple 6 Capécitabine Composé Variation de Inhibition de la Variation du Survivants (mmol/kg/d) A volume de la croissance tumo- poids corporel le Jour 75 (pmol/kg/d) tumeur (mm3) rale (%) Jour 75 (g) Jour 75 Jours 53-75 - I981 -3,6 5/5 1,0 - 757 23 -3,4 5/5 1,0 1,0 323* 67 -1,8 5/5 1,0 1,0 201* 80 -0,3 4/5 * p # Le composé A est administré une heure avant la capécitabine. L'invention sera mieux comprise en regard des exem- ples ci-après. Exemple de référence 1 a) Préparation de la 2',3'-di-0-acétyl-5'-désoxy- éthynyluridine On met en suspension 12 g (88,2 mmol) de 5- éthynyluracile dans une solution de 570 mg (4,3 mmol) de sulfate d'ammonium dans 240 ml d'hexaméthyldisilazane. On chauffe la suspension au reflux pendant 6 heures. Après concentration du mélange réactionnel sous pression réduite, on ajoute au résidu une solution de 27,5 g (105,8 mmol) de 5-désoxy-l,2,3-tris-O-acétyl-D-ribofurannoside dans 300 ml d'acétonitrile. Puis on ajoute goutte-à-goutte au mélange en maintenant la température au-dessous de 0 C une solution de 27,6 g (105,8 mmol) de tétrachlorure stan- nique anhydre dans 60 ml de nitrométhane. Après encore 4 heures d'agitation du mélange à 0 C, on ajoute du bicarbo- nate de sodium, puis on ajoute goutte-à-goutte de l'eau. Après deux heures d'agitation du mélange, on filtre le mélange réactionnel pour isoler les matières insolubles, qu'on lave avec de l'acétate d'éthyle. On combine le filtrat et les eaux de lavage, on les sèche sur du MgSO4 et on les filtre. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Une purification du résidu par chromatographie sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 1:2 de n- hexane et d'acétate d'éthyle, donne avec un rendement de 48 % 13,7 g de 2',3'-di-0-acétyl-5'-désoxy-5-éthynyl- uridine. SM-MALDI (ionisation-désorbtion laser assistée par matrice): (m/z) 359 [M+Na]', 375 [M+K]J RMN-1H: (270 MHz; CDC13): 6 1,47 (3H, d, J = 6,6), 2,10 (3H, s), 2,12 (3H, s), 3,23 (1H, s), 4,19-4,28 (1H, m), 5,01-5,05 (1H, m), 5,30-5,34 (1H, m), 5,90 (1H, d, J = 4,95), 7,57 (1H, s), 8,34 (1H, br, s). b) Préparation de la 2',3'-bis-0-(tert-butyldiméthyl- silyl)-5'-désoxy-5-éthynyluridine A une solution de 13,7 g (40,7 mmol) de 2',3'-di-0- acétyl-5'-désoxy-5-éthynyluridine, dissous dans 100 ml de méthanol, on ajoute goutte-à-goutte sous agitation à 0"C une solution de 3,3 g (81,4 mmol) d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau. Après encore 30 minutes d'agitation à 0 C, on ajuste le mélange réactionnel à pH 7 avec une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique. Puis on évapore le mélange sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 250 ml de DMF, et on ajoute à la solution sous agitation 41,6 g (610 mmol) d'imidazole et 30,7 g (203 mmol) de tert-butyldiméthyl- chlorosilane. On poursuit l'agitation du mélange pendant 23 heures. Le mélange réactionnel est partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase aqueuse est extraite en retour avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec une saumure, séchées sur du Na2SO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Une purification du résidu par chromatographie sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 3:1 de n-hexane et d'acétate d'éthyle, donne avec un rendement de 76 % 14,9 g de 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- éthynyluridine. SM-FAB (bombardement par des atomes rapides): (m/z) 481 [M+H] RMN-1H: (270 MHz; CDC13): 6 0,10-0,13 (12H, m), 0,91 (18H, m), 1,40 (3H, d, J = 6,6), 3,21 (1H, s), 3,58 (1H, dd, J = 4,29, 6,6), 4,08-4,17 (2H, m), 5,62 (1H, d, J = 2,64), 7,68 (1H, s), 8,24 (1H, br, s). On prépare les composés ci-après de la même manière que ce qui est décrit ci-dessus, en utilisant les dérivés 5-substitués connus correspondants de l'uracile: 2',3'-Bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- iodouridine SM-FAB: (m/z) 583 [M+H]*, 605 [M+Na] RMN-'H: (270 MHz; DMSOd6): ô -0,09 (3H, s), -0,03 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0, 75 (9H, s), 0,81 (9H, s), 1,24 (3H, d, J = 6,6), 3,75 (1H, dd, J = 4,6, 4,0), 3,86 (1H, m), 4,36 (1H, dd, J = 5,3; 5,0), 5,59 (1H, d, J = 5,6), 7,91 (1H, s), 11,69 (1H, br, s). 2',3'-Bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- trifluorométhyluridine SM-FAB: (m/z) 525 [M+H] RMN-1H: (400 MHz; CDC13): 6 0,00 (6H, s), 0,02 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,83 (9H, s), 0,83 (9H, s), 1,32 (3H, d, J = 5,9), 3,47 (1H, m), 4,05 (1H, m), 4,16 (1H, m), 5, 54 (1H, d, J = 2,2), 7,84 (1H, s), 8,43 (1H, br, s). 2',3'-Bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5-(3-benzyl- oxybenzyl)-5'-désoxy-uridine SM-FAB: (m/z) 653 [M+H] RMN-'H: (270 MHz; CDC13): 6 -0,09-0,01 (12H, m), 0,77-0,82 (18H, m), 0,90 (3H, d, J = 6,3), 3,27 (1H, m), 3,31 (1H, d, J = 16,5), 3,61 (1H, d, J = 16,5), 3,86 (1H, m), 3,95 (1H, m), 4,94 (2H, s), 5,50 (1H, d, J = 2,0), 6,68-6,78 (4H, m), 7,12-7,34 (6H, m), 8,54 (1H, br, s). On peut préparer les composés ci-après de la même manière que ce qui est décrit ci-dessus, en utilisant les dérivés 5-substitués connus correspondants de l'uracile. 2',3'-bis-0-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- prop-l-ynyluridine, 2',3'-bis-0-(tert-butyldiméthylsilyl)-5-but-1-ynyl- '-désoxy-uridine, 2',3'-bis-0-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- pent-l-ynyluridine, 2',3'-bis-0-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- hex-l-ynyluridine, -bromo-2',3'-bis-0-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'désoxy-uridine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5-(1- chlorovinyl)-5'-désoxy-uridine, 2',3'-bis-0-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- vinyluridine. Exemple 1 Préparation de la 2',3'-bis-0-(tert-butyldiméthylsilyl)- '-désoxy-5-éthynylcytidine A une solution de 19,0 g (155,5 mmol) de diméthyl- aminopyridine dans 120 ml d'acétonitrile et 12,6 ml (155,5 mmol) de pyridine, on ajoute goutte-à-goutte 14,4 g (93,8 mmol) dans un bain de glace sous atmosphère d'argon. Après une heure d'agitation du mélange à la température ambiante, on ajoute à 5 C tout en refroidissant dans un bain de glace une solution de 14,9 g (31,1 mmol) de 2',3'-bis-O- (tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5-éthynyluridine dans ml d'acétonitrile. On agite le mélange à la température ambiante pendant deux heures. Puis on ajoute 10 ml d'ammo- niaque à 25 % en une portion au mélange réactionnel tout en maintenant la température en dessous de 10 C. On ajoute au mélange réactionnel tout en maintenant la température en dessous de 10 C une deuxième portion de 65 ml d'ammo- niaque à 25 %. On agite le mélange à la température ambiante pendant 45 minutes. Puis on dilue le mélange réactionnel avec 200 ml d'eau à la température ambiante et on l'extrait à trois reprises avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées successivement avec une solution aqueuse 1N d'acide chlor- hydrique, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une saumure. La phase organique est séchée sur du MgSO4, filtrée et évaporée sous pression réduite. Une purification du résidu par chromatographie sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 2:1 de n-hexane et d'acétate d'éthyle, donne avec un rendement de 99 % 14,8 g de 2',3'-bis-0-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- éthynylcytidine/ SM-MALDI: (m/z) 502 [M+Na]*, 518 [M+K]' RMN- H: (400 MHz; CDCl3): 6 0,05 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,24 (3H, s), 0,89 (9H, s), 0,92 (9H, s), 1,41 (3H, d, J = 6,35), 3,36 (1H, s), 3, 46 (1H, dd, J = 3,91, 7,81), 4,19-4,26 (2H, m), 5,57 (1H, s), ,79 (1H, br, s), 7,57 (1H, br, s), 7,80 (1H, s). On obtient les composés ci-après d'une manière ana- logue à celle de l'Exemple 1. Exemple 2 2',3'-Bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5-iodo- cytidine SM-FAB: (m/z) 582 [M+H] RMN-'H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 0,00 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,82 (9H, s), 0, 88 (9H, s), 1,30 (3H, d, J = 6,6), 3,78 (1H, dd, J = 4,6, 4,3), 3,93 (1H, m), 4,33 (1H, dd, J = 4,9, 4,6), 5,67 (1H, d, J = 5,0), 6,67 (1H, br, s), 7,87 (2H, br, s). Exemple 3 2',3'-Bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- trifluoro-méthylcytidine SM-FAB: (m/z) 524 [M+H] RMN- H: (400 MHz; CDC13): 6 0,00 (6H, s), 0,08 (3H, s), 0,19 (3H, s), 0,84 (9H, s), 0, 87 (9H, s), 1,35 (3H, d, J = 6,6), 3,38 (1H, m), 4,15 (1H, m), 4,21 (1H, m), 5,51 (1H, s), 7,97 (1H, s). Exemple 4 -(3-Benzyloxybenzyl)-2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthyl- silyl)-5'désoxy-cytidine SM-FAB: (m/z) 652 [M+H] RMN-H: (270 MHz; CDC13): 6 -0,01 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,09 (3H, s), 0,22 (3H, s), 0,86 (9H, s), 1,10 (3H, d, J = 6,6), 3,37 (1H, m), 3,57 (2H, s), 4,08-4,18 (2H, m), 5, 03 (2H, s), 5,59 (1H, s), 6,75-6,90 (3H, m), 7,11 (1H, s), 7,26 (1H, m), 7,31-7,44 (5H, m). Exemple 5 2',3'-Bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5-cyano-5'-désoxy- cytidine SM-FAB: (m/z) 481 [M+H]* RMN- H: (270 MHz; DMSO-d6): -0,04 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0,76 (9H, s), 0,82 (9H, s), 1,21 (3H, d, J = 6,3), 3,81 (1H, m), 4,05 (1H, t, J = 5,0), 4,71 (1H, t, J = 5,0), 5,65 (1H, d, J = 5,3), 6,41 (1H, s), 7,69 (1H, br, s), 7,85 (1H, br, s). On peut obtenir les composés ci-après d'une manière analogue à celle de l'Exemple 5: 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- prop-l-ynylcytidine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5-but-1-ynyl- '-désoxy-cytidine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- pent-1-ynylcytidine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- hex-1-ynylcytidine, -bromo-2',3'-bis-0-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'désoxy-cytidine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5-(1-chloro- vinyl)-5'-désoxy-cytidine, 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- vinylcytidine. Exemple 6 Préparation de la 5'-désoxy-5-éthynyl-N!-(n-pentyloxy- carbonyl)cytidine a) On dissout dans 45 mg (0,09 mmol) de 2',3'-bis-O- (tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5-éthynylcytidine dans 1 ml de dichlorométhane et 33 pl (0,42 mmol) de pyridine. Au mélange, on ajoute goutte-à-goutte dans un bain de glace sous atmosphère d'argon 42 mg (0, 28 mmol) de chloroformiate de n-pentyle. On agite le mélange réac- tionnel à la température ambiante pendant deux heures. On ajoute de l'eau et on agite le mélange réactionnel pendant minutes. Le mélange réactionnel est partagé entre du dichlorométhane et de l'eau. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées sont séchées sur du Na2SO4 et filtrées. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. * Une purification du résidu par chromatographie sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 4:1 de n-hexane et d'acétate d'éthyle, donne avec un rendement de 72 % 40 mg de 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5- éthynyl-N4-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, SM-FAB: (m/z) 594 [M+H] RMN- 'H: (270 MHz; CDC13): 6 0,12-0,27 (12H, m), 0,90-0,92 (21H, m), 1,26- 1,42 (7H, m), 1,64-1,74 (2H, m), 3,25-3,51 (2H, m), 4,15-4,23 (4H, m), 5, 55-5,60 (1H, m), 7,62 (0,5H, br, s), 7,73 (0,5H, br, s), 8,00 (0,5H, br, s), 12,3 (0,5H, br, s). b) A une solution de 19 mg (0,03 mmol) de 2',3'-bis- O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5-éthynyl-N4-(n- pentyloxycarbonyl)cytidine dans 500 M1 de tétrahydro- furanne, on ajoute goutte-à-goutte 93 #1 (0,09 mmol) de fluorure de tétrabutylammonium (solution 1,0 M dans le tétrahydrofuranne] à la température ambiante sous atmos- phère d'argon. Après avoir agité le mélange à la tempéra- ture ambiante pendant deux heures, on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite. Le résidu est partagé entre du dichlorométhane et de l'eau. La phase aqueuse est e. xtraite en retour avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées sont séchées sur du Na2SO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Une purification du résidu par chromatographie sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 20:1 de dichlorométhane et de méthanol, donne avec un rendement de 81 % 9 mg de 5'-désoxy-5- éthynyl-N4-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine (composé A). SM-FAB: (m/z) 366 [M+H]+ RMN-1H: (400 MHz; DMSO-d6): 8 0,88 (3H, t, J 6, 84), 1,30-1,32 (7H, m), 1,59-1,63 (2H, m), 3,67-3,71 (1H, m), 3,90-4,46 (5H, m), 5,07 (1H, m), 5,07 (1H, m), 5,42 (1H, m), 5,66 (1H, m), 7, 89 (0,5H, br, s), 9,53 (0,5H, br, s), 11,7 (0,SH, br, s). On obtient les composés ci-après (Exemples 7-41) une manière analogue à celle de l'Exemple 6. Exemple 7 5'-Désoxy-5-éthvl-N4-(n-Dcentvloxvcarbonvl)cvtidine SM-FAB: (m/z) 370 [M+ H]+ RMN-1H: (270 MHz; CDC13): 0,91 (3H, t, J 6,93), 1,16 (3H, t, J - 7, 5), 1,36 (4H, m), 1,41 (3H, d, J - 6,6), 1,72 (2H, m), 2,47 (2H, q, J 7,5), 3,22 (1H, br, s), 3,93 (1H, m), 4,16 (2H, t, J, 6,93), 4,28 (2H, m), 4,49 (1H, br, s), 5,66 (1H, d, J = 3,63), 7,37 (1H, br, s), 12,46 (1H, br, s). Exemple 8 ' -Désoxy-5-iodo-N!-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine SM-FAB: (m/z) 468 [M+H]', 490 [M+Na] RMN-1H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 1,36 (3H, t, J = 7, 0), 1,76-1,78 (7H, m), 2,09 (2H, m), 4,18 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,54 (2H, t, J = 5,9), 5,54 (1H, br, d, J ,0), 5,84 (1H, br, d, J - 5,0), 6, 09 (1H, d, J = 4,3), 8,47 (1H, s), 12,24 (1H, br, s). Exemple 9 '-Désoxy-N!- (n-pentyloxycarbonyl)-5-trifluorométhyl- cytidine SM-FAB: (m/z) 410 [M+H] RMN-1H: (270 MHz; CDC13): 6 0,88-0,94 (3H, m), 1,32-1,39 (4H, m), 1,42 (3H, d, J 6,6), 1,68-1,75 (2H, m); 3,09-3,30 (1H, m), 3,92 (1H, m), 4,15-4,27 (5H, m), ,67 (1H, d, J = 3,3), 8,05-8, 31 (1H, m), 12,6 (1H, br, s). Exemple 10 - ( 3-Benzyloxybenzyl) -5'-désoxy-N- ( n-pentyloxycarbonyl) - cytidine SM-FAB: (m/z) 538 [M+H] RMN- H: (270 MHz; CDC13): 6 0,90 (3H, t, J = 6, 9), 1,04 (3H, d, J = 6,6), 1,26-1,39 (4H, m), 1,72 (2H, m), 3,16 (1H, br, s), 3,67 (1H, d, J - 16,5), 3,71 (1H, m), 3,75 (1H, d, J = 16,5), 4, 10 (2H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,9), 4,40 (1H, br, s), 5,04 (2H, s), 5,62 (1H, d, J = 3,3), 6,79 (1H, d, J = 7,6), 6,84-6,89 (2H, m), 6,97 (1H, br, s), 7,22-7,43 (6H, m), 12,41 (1H, br, s). Exemple 11 -Cyano-5'-désoxy-N4- ( n-pentyloxycarbonyl)cytidine SM-FAB: (m/z) 367 [M+ H] RMN-1H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 0,88 (3H, t, J = 6,9), 1,30 (4H, s), 1,31 (3H, d, J = 6,3), 1,62 (2H, m), 3,81 (1H, quin., J = 6,3), 3,91 (1H, quin., J = 6,3), 4,13 (2H, t, J = 6,6), 4,39 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 6,3), 5,31 (1H, d, J = 5,3), 5,83 (1H, d, J = 4,0), 7,57 (1H, s), 11,23 (1H, br, s). Exemple 12 '-Désoxy- 5-éthynyl-N4- ( n-propoxycarbonyl) cytidine SM-FAB: (m/z) 338 [M+H]' RMN-1H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 0,91 (3H, t, J = 7,3); 1,31 (3H, d, J = 6,3), 1,63 (2H, sextet, J = 7,3), 3,69 (1H, dt, J - 5,9, 5,3), 3, 91 (1H, quin., J = 5,9), 4,03 (2H, t, J = 6,6), 4,13 (1H, dt, J = 5,0, 4, 3), 4,35 (1H, br, s), 5,05 (1H, d, J = 5,9), 5,41 (1H, d, J = ,3), 5,66 (1H, d, J = 4,0), 8,01 (1H, br, s). Exemple 13 5 '-Désoxy-5-éthynyl-Ni- (isopropoxycarbonyl)cytidine SM-FAB: (m/z) 338 [M+H]' RMN-1H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 1,24 (6H, d, J = ,9), 1,31 (3H, d, J = 6,6), 3,68 (1H, dt, J = 5,9, 5,6), 3,90 (1H, quin., J - 5,9), 4,12 (1H, m), 4,30 (1H, s), 4,85 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 5,9), 5,40 (1H, d, J= ,3), 5,66 (1H, d, J = 3,6), 8,02 (1H, br, s). Exemple 14 N--( Isobutoxycarbonyl)-5 ' -désoxy-5-éthynylcytidine SM-FAB: (m/z) 352 [M+H] RMN-1H: (270 MHz; DMS0-d6): 6 0,91 (6H, d, J = 6,6), 1,30 (3H, d, J = 6,3), 1,91 (2H, m), 3,68 (1H, dt, J = 5,9, 5,3), 3,84 (2H, d, J = 6,6), 3,89 (1H, quin., 6,3), 4,11 (1H, m), 4,30 (1H, s), 5,03 (1H, d, J = 5,9), ,38 (1H, d, J = 5,3), 5,66 (1H, d, J = 4,0), 7,96 (1H, s). Exemple 15 '-Désoxy-5-éthynyl-N4- [ ( 2-méthylpentyloxy)carbonyl] - cytidine SM- FAB: (m/z) 380 [M+H]', 402 [M+Na]' RMN-H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 0,85-0,93 (7H, m), 1,31 (3H, d, J = 6,3), 1,28-1,37 (3H, m), 1,77 (1H, m), 3,69 (1H, dt, J = 5,9, 5,6), 3,88 (2H, m), 3,92 (1H, m), 4,13 (1H, dt, J = 4,9, 4,6), 4,37 (1H, br, s), 5,06 (1H, d, J = 5,9), 5,41 (1H, d, J = 5,3), 5,66 (1H, d, J = 4,0), 8,02 (1H, br, s). Exemple 16 '-Désoxy-5-éthynyl-N!-[(3-méthylpentyloxy)carbonyl]- cytidine SM-FAB: (m/z) 380 [M+H]' RMN-'H: (270 MHz; CDCl3): 6 0,86-0,98 (6H, m), 1,15-1,80 (8H, m), 3,25-3,26 (1H, m), 3,53 (1H, brs), 3,90-3,95 (1H, m), 4,25-4,37 (4H, m), 5,33 (1H, brs), ,71 (1H, d, J = 4,28), 7,69 (1H, br, s), 8,13 (1H, br, s). Exemple 17 ' -Désoxy-5-éthynyl-Ni-[(2-propylpentyloxy)carbonyl]- cytidine SM-MALDI: (m/z) 408,5 [M+H]', 430 [M+Na]', 446 [M+K] RMN- H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 0,87 (6H, br, m), 1,29 (11H, br, m), 1,66 (1H, br, m), 3,69 (1H, br, m), 3,94-4,5 (5H, br, m), 5,06 (1H, br, m), 5,42 (1H, br, m), , 66 (1H, br, m), 7,90 (0,5H, br, s), 8,14 (0,5H, br, s), 9,53 (0,5H, br, s). Exemple 18 '-Désoxy-5-éthynyl-N4-(n-octyloxycarbonyl)cytidine SM-FAB: (m/z) 408 [M+ H]', 430 [M+Na] RMN-H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 0,86 (3H, t, J = ,0), 1,26 (10H, m), 1,31 (3H, d, J = 6,0), 1,60 (2H, m), 3,69 (1H, dt, J = 5,9, 5,6), 3,90 (1H, quin., J = 6,3), 4,06 (2H, t, J = 6,3), 4,13 (1H, m), 4, 35 (1H, br, s), ,05 (1H, d, J = 5,9), 5,41 (1H, d, J = 5,3), 5,66 (1H, d, J = 4,0), 8,02 (1H, br, s). Exemple 19 5'-Désoxy-N4-[(2-éthylhexyl)oxycarbonyl]cytidine SM-FAB: (m/z) 408 [M+ H]' RMN-1H: (270 MHz; CDC13): 6 0,88-0,94 (6H, m), 1,30-1,41 (12H, m), 3, 25 (1H, d, J = 3,63), 3,53 (1H, m), 3,92-3,94 (1H, m), 4,15-4,37 (4H, m), 5,32 (1H, m), 5,70 (1H, dt, J = 4,61), 7,86 (1H, br, s), 8,14 (1H, br, s). Exemple 20 '-Désoxy-5-éthynyl-N4-- [ ( 2-phényléthoxy)carbonyl]cytidine SM-FAB: (m/z) 400 [M+H] RMN-H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 1,31 (3H, d, J = 6,3), 2,94 (2H, t, J = 6,9), 3,69 (1H, dt, J = 5,9, 5,6), 3,90 (1H, quin., J = 6,3), 4,14 (1H, m), 4,28 (2H, t, J = 6,9), 4,31 (1H, br, s), 5,05 (1H, d, J = 5,9), 5,41 (1H, d, J = 4,9), 5,66 (1H, d, J = 4,0), 7,27 (5H, m), 8, 01 (1H, br, s). Exemple 21 N4- ( Cyclohexyloxycarbonyl) -5'-désoxy-5-éthynylcytidine SM-FAB: (m/z) 387 [M+H] RMN- H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 1,06-1,48 (9H, m), 1,69 (2H, m), 1,86 (2H, m), 3,65-3,72 (1H, m), 3,88-3,93 (1H, m), 4,13-4,61 (3H, m), 5,06 (1H, d, J = 6,27), 5,42 (1H, d, J = 4,95), 5,66 (1H, d, J = 3, 63), 7,9-8,1 (1H, m), 9,4 (0,5H, br, s), 11,8 (0,5H, br, s). Exemple 22 N_- [ (Cyclohexylméthoxy)carbonyl] -5 '-désoxy-5-éthynyl- cytidine SM-FAB: (m/z) 392 [M+H]+, 414 [M+Na] RMN- H: (270 MHz; DMSO- d6): 6 0,86-1,25 (5H, m), 1,31 (3H, d, J = 6,3), 1,61-1,72 (6H, m), 3,69 (1H, dt, J = 5,9, 5,6), 3,89 (2H, d, J = 6,3), 3,90 (1H, m), 4,14 (1H, m), 4,36 (1H, br, s), 5,05 (1H, d, J = 5,9), 5,41 (1H, d, J = 5,3), 5,66 (1H, d, J = 4,0), 8,02 (1H, br, s). Exemple 23 '-Désoxy-5-éthynyl-N-- ( néopentyloxycarbonyl)cytidine SM-FAB: (m/z) 366 [M+H]', 388 [M+Na]+ RMN- 1H: (270 MHz; DMSO-d6): 0,93 (9H, s), 1,30 (3H, br, d), 3,67-4,27 (5,5H, br, m), 4,47 (0,5H, br, s), ,06 (1H, br, m), 5,39 (1H, br, m), 5,43 (1H, br, m), 7,88 (0,5H, br, s), 8,16 (0, 5H, br, s), 9,56 (0,5H, br, s), 11,69 (0,5H, br, s). Exemple 24 ' -Désoxy-N4- [ (3,3-diméthylbutoxy)carbonyl]cytidine SM-FAB: (m/z) 380 [M+H] RMN- 1H: (270 MHz; DMSO-d6): 1,01 (9H, s), 1,39 (3H, br, d), 1,63 (2H, br, t), 3,77 (1H, br, m), 3,98- 4,32 (4,5H, br, m), 4,56 (0,5H, br, s), 5,13 (1H, br, m), ,45-5,51 (1H, br, m), 5,73-5,75 (1H, br, m), 7,96 (0,5H, br, s), 8,23 (0,5H, br, s), 9, 57 (0,5H, br, s), 11,76 (0,5H, br, s). Exemple 25 ' -Désoxy- 5-éthynyl-N4- (tridécyloxycarbonyl)cytidine SM-FAB: (m/z) 478 [M+H]*, 516 [M+K] RMN-'H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 0,85 (3H, d, J = 4,6), 1, 24 (20H, m), 1,30 (3H, d, J = 6,3), 1,60 (2H, m), 3,68 (1H, dt, J = 5,9, 5,6), 3,90 (1H, quin., J = 6,3), 4,05 (2H, t, J = 6,6), 4,13 (1H, dt, J = 5,0, 4,3), 4,34 (1H, br, s), 5,05 (1H, d, J = 5,9), 5,40 (1H, d, J= ,3), 5,65 (1H, d, J = 3,6), 8,00 (1H, br, s). Exemple 26 N4- ( n-butoxycarbonyl)-5 ' -désoxy-5-éthynylcytidine SM-FAB: (m/z) 352 [M+H]f, 374 [M+Na] RMN-H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 0,89 (3H, t, J = 7,2), 1, 28-1,41 (5H, m), 1,53-1,64 (2H, m), 3,64-3,71 (1H, m), 3,85-3,92 (1H, m), 4,03-4,15 (3H, m), 4,34 (1H, s); 5,04 (1H, d, J = 5,9), 5,39 (1H, d, J = 5,3), 5,64 (1H, d, J = 3,6), 8,06 (1H, br, s). Exemple 27 '-Désoxy-5-éthynyl-N4- ( n-hexyloxycarbonyl)cytidine SM-FAB: (m/z) 380 [M+H]', 402 [M+Na] RMN-H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 0,95 (3H, t, J = 6,6), 1,38-1,40 (9H, m), 1,63-1,71 (2H, m), 3,74-3,80 (1H, m), 3,94-4,03 (1H, m), 4,14 (2H, t, J = 6,6), 4,19- 4,24 (1H, m), 4,43 (1H, s), 5,13 (1H, d, J = 5,9), 5,49 (1H, d, J= 5,3), 5,74 (1H, d, J = 4,0), 8,09 (1H, br, s). Exemple 28 '-Désoxy-5-éthynyl-N4-(n-décyloxycarbonyl)cytidine SM: SM-FAB: (m/z) 436 [M+H] RMN-1H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 0,85 (3H, t, J = 6,4), 1,15-1,42 (17H, m), 1,60 (2H, m), 3,69 (1H, m), 3,90 (1H, m), 4,05 (2H, t, J = 6, 6), 4,13 (1H, m), 4,34 (1H, br, s), 5,04 (1H, d, J= 5,6), 5,40 (1H, d, J= 4,9), 5,66 (1H, d, J = 3,6), 8,01 (1H, br, s). Exemple 29 5'-Désoxy-5-éthynyl-N!-[(2,6-diméthylcyclohexyloxy)- carbonyl]cytidine SM: SM-FAB: (m/z) 406 [M+H] RMN-1H: (270 MHz; DMSO- d6): 6 0,83 (36H, d, J = 6,3), 1,20-1,50 (9H, m), 1,55-1,75 (2H, m), 3, 68 (1H, m), 3,93 (1H, m), 4,12-4,20 (2H, m), 4,45 (0,7H, s), 4,86 (0, 3H, s), 5,04 (1H, d, J = 5,6), 5,43 (1H, br, s), 5,67 (1H, br, s), 7,96 (0,3H, br, s), 8,14 (0,7H, br, s), 9,50 (0,7H, br, s), 12,00 (0,3H, br, s). Exemple 30 5'-Désoxy-5-éthynyl-N4-(benzyloxycarbonyl)cytidine SM: SM-FAB: (m/z) 386 [M+H] RMN-'H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 1,30 (3H, d, J = 6,3), 3,69 (1H, m), 3,89 (1H, m), 4,13 (1H, m), 4,35 (1H, br, s), 5,05 (1H, d, J = 5,9), 5, 14 (2H, s), 5,41 (1H, d, J = 5,3), 5,66 (1H, d, J = 3,6), 7,31-7,45 (5H, m), 8,01 (1H, br, s). Exemple 31 '-Désoxy-5-éthynyl-N4-[(1-isopropyl-2-méthylpropoxy)- carbonyl]cytidine SM: SM-FAB: (m/z) 394 [M+H] RMN-1H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 0,93 (12H, d, J - 6,6), 1,40 (3H, d, J - 6,6), 1,97 (2H, m), 3,33 (1H, d, J - 3,6), 3,55 (1H, s), 3,91 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,62 (1H, m), 5,40 (1H, s), 5,72 (1H, d, J - 4,3), 7,69 (1H, s), 8,11 (1H, s). Exemple 32 ' -Désoxv-5-éthvnvl-N4- (3-méthoxvbenzvloxv)-carbonvyll- cvtidine SM: SMFAB: (m/z) 416 [M+H]+ RMN-1H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 1,31 (3H, d, J - 6,0), 3,70 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,90 (1H, m), 4,14 (1H, m), 4,26 (O,SH, br, s), 4,44 (0,5H, br, s), 5,06 (2H, s), ,16 (1H, br, s), 5,41 (1H, br, s), 5,66 (1H, m), 6,91 (1H, d, J - 7,9), 7,00 (2H, m), 7,30 (1H, dd, J7,9, 7,9), 7,89 (O,SH, br, s), 8,14 (0,SH, br, s), 9,72 (0,5H, br, s), 11,7 (0,5H, br, s). ExemDle 33 ' -Désoxy-5-éthvnvl-N4- (méthoxvcarbonvl)cvtidine SM: SM-FAB: (m/z) 310 [M+H]+ RMN-'H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 1,30 (3H, d, J - 6,3), 3,66 (3H, s), 3,70 (1H, m), 3,90 (1H, quin., J- 6,3), 4,13 (1H, m), 4,34 (1H, s), 5,05 (1H, d, J - 5,9), ,40 (1H, d, J 5,3), 5,66 (1H, d, J = 4,0), 8,00 (1H, br, s). ExemDle 34 ' -Désoxv-5-éthvnyvl-N4- (éthvloxvcarbonvl)cytidine SM: SMFAB: (m/z) 324 [M+H]+ RMN-1H: (270 MHz; DMSO-d6): 8 1,23 (3H, t, J = 6, 93), 1,31 (3H, d, J- 6,27), 3,69 (1H, m), 3,90 (1H, m), 4,08-4,14 (3H, m), 4,35 (1H, br, s), 5,05 (1H, d, J = ,94), 5,40 (1H, d, J - 5,27), 5,66 (1H, d, J- 3,63), 8,02 (1H, br, s). Exemple 35 ' -Désoxv-5-éthynyl-N4- (n-pentvloxvcarbonyvl) cytidine SM-FAB: (m/z) 342 [M+H]+ RMN-1H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 0,88 (3H, t, J = 6,9), 1, 31 (4H, m), 1,32 (3H, d, J = 6,3), 1,55-1,63 (2H, m), 3,63 (1H, dt, J = 5,6, 5,6), 3,93 (1H, quin., J = 6,3), 3,98 (1H, m), 4,01 (2H, t, J = 6, 9), 5,04 (1H, d, J = 5,9), 5,42 (1H, d, J = 4,6), 5,73 (1H, d, J = 3, 0), 7,07 (1H, d, J = 7,6), 7,97 (1H, d, J = 7,6), 10,66 (1H, br, s). Exemple 36 '-Désoxy-N4- (n-pentyloxycarbonyl) -5-vinylcytidine SM: SM-CL (chromatographie en phase liquide): (m/z) 368 [M+H] RMN-'H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 0,88 (3H, t, J = 7,1), 1,31 (7H, m), 1,61 (2H, m), 3,74 (1H, m), 3,91 (1H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,4), 4,22 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 5,3), 5,20 (1H, d, J= 11,3), 5,40 (1H, d, J = 4,9), 5,69 (1H, d, J = 4,0), 5,88 (1H, d, J = 17,9), 6,57 (1H, dd, J = 11,3, 17,9), 7,78 (1H, s), 11,88 (1H, s). Exemple 37 ' -Désoxy-N- ( benzyloxycarbonyl) -5-vinylcytidine SM: SM-FAB: (m/z) 388 [M+H] RMN- H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 1,30 (3H, d, J = 6,3), 3, 73 (1H, m), 3,92 (1H, m), 4,23 (1H, m), 5,13 (2H, s), 5,04-5,22 (2H, m), 5,42 (1H, d, J = 5,3), 5,69 (1H, d, J = 4,3), 5,69 (1H, dd, J = 15,8, 2, 0), 6,55 (1H, dd, J = 11,2, 15,8), 7,36-7,42 (5H, m), 7,78 (1H, s), 11,87 (1H, s). Exemple 38 N4- ( éthoxycarbonyl)-5' -désoxy-5-vinylcytidine SM: SM-FAB: (m/z) 326 [M+H]*, 348 [M+Na] RMN- H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 1,23 (3H, t, J = 7,26), 1,32 (3H, d, J = 6,27), 3,70-3,76 (1H, m), 3,89- 3,94 (1H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,26), 4,22 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 5, 61), 5,18-5,22 (1H, m), 5,42 (1H, d, J = ,61), 5,69 (1H, d, J = 3,96), 5, 85-5,92 (1H, m), 6,57 (1H, dd, J = 11,88, 17,82), 7,79 (1H, s), 11, 88 (1H, br, s). Exemple 39 '-Désoxy-5-iodo-N -[ (2-phényléthoxy)carbonyl]cytidine SM: SM-FAB: (m/z) 502 [M+H] RMN-1H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 1,30 (3H, d, J = 6,3), 2,96 (2H, t, J = 7,1), 3,69 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,17 (1H, m), 4,29 (2H, t, J = 7,1), 5,07 (1H, d, J = ,9), 5,38 (1H, d, J = 5,3), 5,62 (1H, d, J = 4,6), 7,19- 7,35 (5H, m), 8,01 (1H, s), 11,70 (1H, br, s). Exemple 40 '-Désoxy-5-iodo-N4-(isopropoxycarbonyl)cytidine SM-MALDI-TOF (MALDI- temps de vol): (m/z) 462,5 [M+Na] RMN-1H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 1,24 (6H, d, J = 6,3), 1,30 (3H, d, J = 6,3), 3,69 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4, 17 (1H, m), 4,87 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 5,6), 5,38 (1H, d, J = 5,3), 5,62 (1H, d, J = 4,3), 8,02 (1H, s), 11,77 (1H, br, s). Exemple 41 N- ( cyclohexyloxycarbonyl)-5'-désoxy-5-iodocytidine SM: SM-CL: (m/z) 479,9 [M+H] RMN-'H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 1,23-1,42 (6H, m), 1,29 (3H, d, J = 6,3), 1,70 (2H, m), 1,89 (2H, m), 3,69 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,16 (1H, m), 4,60 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 5,9), 5,37 (1H, d, J = 5,3), 5,62 (1H, d, J = 4,3), 8,00 (1H, s). On obtient aussi les composés ci-après d'une manière analogue à celle de l'Exemple 6: '-désoxy-N4-(n-pentyloxycarbonyl)-5-prop-l-ynyl- cytidine, -but-l-ynyl-5'-désoxy-N4-(n-pentyloxycarbonyl)- cytidine, 'désoxy-5-pent-l-ynyl-N4-(n-pentyloxycarbonyl)- cytidine, 5'-dsoxy-5-hex--ynyl-N4-(n-pentyloxycarbonyl)- 5' -désoxy-5-hex-1-ynyl-N _( n-pentyloxycarbonyl)- cytidine, '-désoxy-5-bromo-N4-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, '-désoxy-5(l-chlorovinyl)-N4-(n- pentyloxycarbonyl)cytidine, 5'-désoxy-N'(n-pentyloxycarbonyl)-5-vinylcytidine, '-désoxy-5-éthynyl-N4(isopentyloxycarbonyl)- cytidine, et '-désoxy-N4- [ (2éthylbutyl)oxycarbonyl]-5-éthynyl- cytidine. Exemple 42 Préparation de la 2',3'-di-O-acétyl-5'-désoxy-5-iodo- cytidine On met en suspension dans une solution de 10 ml de toluène et de 20 ml d'hexaméthyldisilazane 1,0 g (4,22 mmol) de 5-iodocytosine et une quantité catalytique de (NH4)2S04. On chauffe la suspension à 1100C pendant 18 h pour la transformer en une solution limpide. Après concen- tration de la solution réactionnelle sous pression réduite, on ajoute au résidu 25 ml d'acétonitrile et 1,32 g (5,06 mmol) de 5-désoxy-1,2,3-tri-0-acétyl-D-ribofurannoside. Puis on ajoute goutte-à-goutte au mélange en 5 minutes 0,58 ml (5,06 mmol) de chlorure stannique anhydre dans 5 ml de nitrométhane. Pendant l'addition, on maintient le mélange en dessous de 0 C en refroidissant par de la glace. Après deux heures d'agitation du mélange à une température de 0 à 5 C, on ajoute 2 g de bicarbonate de sodium, puis on ajoute goutte-à-goutte 0,7 ml d'eau. Après l'addition, on agite vigoureusement le mélange à la tem- pérature ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réaction- nel est filtré pour isoler les matières insolubles, qui sont lavées avec du CH2C12. Le filtrat et les eaux de lavage sont combinés, et lavé avec de l'eau et une solu- tion aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis séchés sur du Na2SO4 et filtrés. Le filtrat est évaporé sous pres- sion réduite. Le produit brut est purifié par chromato- graphie éclair sur SiO2, l'éluant étant constitué de 5 % MeOH/CH2Cl2, pour donner avec un rendement de 66 % et sous forme d'un solide incolore 1,22 g de 5'-désoxy-2',3'-di- O-acétyl-5-iodocytidine. SM-FAB: (m/z) 438 [M+H]), 460 [M+Na]' RMN- H: (270 MHz; DMSO-d6): ô 1,32 (3H, d, J = 6,3), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 4,02 (1H, quin., J = 6,3), 5,14 (1H, t, J = 6,6), 5,48 (1H, dd, J = 6,6, 4,3), ,69 (1H, d, J = 4,0), 6,78 (1H, br, s), 8,01 (1H, br, s), 8,11 (1H, s). Exemple 43 Préparation de la 2',3'-bis-0-(tert-butyldiméthylsilyl)- '-désoxy-5-iodo-N4-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine a) On dissout dans 5 ml de méthanol 200 mg (0,46 mmol) de 5'-désoxy-2',3'-di-O-acétyl-5iodocytidine. A cette solution, on ajoute goutte-à-goutte à 0 C une solu- tion d'hydroxyde de sodium à 1 mol/l. Après 10 minutes d'agitation, on ajuste le mélange réactionnel à pH 7 avec une solution iN d'acide chlorhydrique. Le mélange réac- tionnel est évaporé sous pression réduite. On ajoute au résidu un mélange de 467 mg (6,9 mmol) d'imidazole dans 5 ml de DMF. Puis on ajoute au mélange 345 mg (2,29 mmol) de tertbutyldiméthylchlorosilane. Le mélange réactionnel est agité à 500C pendant une heure. Le mélange est extrait avec du dichlorométhane, lavé avec de l'eau, puis séché sur du Na2SO4 et filtré. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur SiO2, l'éluant étant constitué de 70 % d'EtOAc/n-hexane jusqu'à 100 % EtOAc pour donner avec un rendement de 66 % et sous forme d'un solide incolore 176,5 g de 5'-désoxy-2',3'-di-0- tert-butyldiméthylsilyl-5-iodocytidine. SM-FAB: (m/z) 582 [M+H] RMN-1H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 0,00 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,82 (9H, s), 0,88 (9H, s), 1,30 (3H, d, J = 6,6), 3,78 (1H, dd, J = 4,6, 4,3), 3,93 (1H, m), 4,33 (1H, dd, J = 4,9, 4,6), 5,67 (1H, d, J = 5,0), 6,67 (1H, br, s), 7,87 (2H, br, s). b) A une solution sous agitation de 116 mg (0,200 mmol) de 5'-désoxy2',3'-bis-0-(tert-butyldiméthylsilyl)- -iodocytidine dans 2 ml de CH2C12 et 84 pl (1,00 mmol) de pyridine, on ajoute à la température ambiante sous atmos- phère d'argon 6 mg (0,05 mmol) de N,N-diméthylamino- pyridine et 95 p1 (0,600 mmol) de chloroformiate de n- pentyle. Après 30 minutes d'agitation, le mélange réac- tionnel est partagé entre du dichlorométhane et de l'eau, et la phase organique est séparée, et la phase aqueuse est extraite avec 4 x 15 ml de CH2C12. La phase organique combinée est lavée avec de l'eau et une saumure, séchée sur du Na2SO4 et filtrée. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chroma- tographie éclair sur SiO2, l'éluant étant constitué de 20 % EtOAc/nhexane, pour donner avec un rendement de 91 % et sous forme d'un solide amorphe incolore 132,4 mg de 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5-iodo-N4- (n-pentyloxycarbonyl)cytidine. SM-FAB: (m/z) 696 [M+H] RMN-1H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 0,00 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,77 (9H, s), 0,81 (9H, s), 1,20-1,27 (10H, m), 1,46-1,55 (2H, m), 3,74 (1H, dd, J = 4,6, 4,6), 3,89-4,01 (3H, m), 4,37 (1H, dd, J = 4,5, 4,6), 5,55 (1H, d, J = 4,6), 7,92 (1H, s), 11,70 (1H, br, s). Exemple 44 Préparation de la 2',3'-bis-0-(tert-butyldiméthylsilyl)- '-désoxy-5-[(triméthylsilyl)éthynyl]-N4-(n-pentyloxy- carbonyl)cytidine A une solution de 130 mg (0,18 mmol) de 2',3'-bis-0- (tert-butyldiméthylsilyl)-5'-désoxy-5-iodo-N4-(n-pentyl- oxycarbonyl)cytidine dans 2 ml de CH2Cl2 et 2 ml d'Et3N, on ajoute 10,7 mg (0,1056 mmol) de CuI, 2,6 mg (0,0036 mmol) Pd(PPh3)2C12 et 58,6 pl (0,40 mmol) de triméthyl- silylacétylène, et on agite pendant deux heures à la température ambiante à l'obscurité sous atmosphère d'argon. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, et le résidu est dissous dans 3 x 25 ml d'EtOAc, lavé avec 2 x 10 ml d'EDTA.2Na en solution aqueuse à 2 %, de l'eau et une saumure, séché sur du Na2SO4 et filtré. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur SiO2, l'éluant étant constitué de 10 % d'EtOAc/n-hexane, pour donner avec un rendement de 26 % et sous forme d'un solide amorphe incolore 30,2 g de 2',3'-bis-O-(tert-butyl- diméthylsilyl)-5'-désoxy-5-[(triméthylsilyl)éthynyl]-N4- (n-pentyloxycarbonyl)cytidine. SM-FAB: (m/z) 666 [M+H]+, 688 [M+Na] RMN-1H: (270 MHz; DMSO-d6): 5 -0,18 (3H, s), -0,16 (3H, s), -0,14 (3H, s), -0,12 (3H, s), 0,00 (9H, s), 0,64 (9H, s), 0,65 (3H, s), 0,67 (9H, s), 1,01 (4H, m), 1,14 (3H, d, J = 6,6), 1,40 (2H, m), 3,58 (1H, t, J = 4,9), 3,79 (1H, m), 3,87 (2H, m), 4, 20 (1H, m), 5,43 (1H, d, J - 3,6), 7,88 (1H, br, s). Exemple 45 '-Désoxy-2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5-cyano- cytidine A la température ambiante, on ajoute à une solution sous agitation de 153 mg (0,263 mmol) de 5'-désoxy-2',3'- bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5-iodocytidine dans 5 ml de DMF 34,3 mg (0,70 mmol) de NaCN. Après un jour d'agi- tation, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. Le produit brut est dissous dans de l'EtOAc puis lavé avec de l'eau et une saumure. L'extrait est séché sur du Na2SO4 et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chroma- tographie éclair sur SiO2, l'éluant étant constitué d'EtOAc, pour donner avec un rendement de 76 % et sous forme d'un solide jaune pâle 71,1 g de 5'-désoxy-2',3'- bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5-cyanocytidine. SM-FAB: (m/z) 481 [M+H]+ RMN-1H: (270 MHz; DMSO-d6): 6-0,04 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0,76 (9H, s), 0,82 (9H, s), 1,21 (3H, d, J - 6,3), 3,81 (1H, m), 4,05 (1H, t, J w 5,0), 4,71 (1H, t, J - 5,0), 5,65 (1H, d, J - 5,3), 6, 41 (1H, s), 7,69 (1H, br, s), 7,85 (1H, br, s). Exemple 46 Préparation de la 2'.3'-di-O-acétyl-5'-désoxv-5-vinvl- cytidine A une solution de 1,6 g (3,66 mmol) de 2',3'-di-0- acétyl-5'-désoxy-5-iodocytidine, dans 10 ml de DMF, on ajoute sous atmosphère d'argon et à la température ambiante 67 mg (0,073 mmol) de Pd2(dba)3 et 85 mg (0,366 mmol) de tri-2-furylphosphine, ainsi que 2,1 ml (7,318 mmol) de tri-n-butyl(vinyl)stannane. Après 19 heures d'agitation, on ajoute au mélange réactionnel 2,1 ml (7,318 mmol) de tri-n-butyl(vinyl)stannane, puis on réchauffe le mélange réactionnel à 40 C tout en agitant pendant 24 heures. Le solvant est chassé sous vide, et le résidu est purifié sur une colonne de gel de silice, l'éluant étant un mélange 95:5 d'acétate d'éthyle-CH2C12: MeOH, pour donner avec un rendement de 92 % et sous forme d'un solide incolore 1,13 g de 2',3'-di-O-acétyl-5'- désoxy-5-vinylcytidine. SM: SM-FAB: (m/z) 338 [M+H]+ RMN-1H: (270 MHz; DMSO-d6): 8 1,33 (3H, d, J 6,3), 2,05 (3H, s), 2,06 (3H, s), 4,05 (1H, quin., J = 6,3), 5,14 (1H, d, J = 10,8), 5,16 (1H, t, J - 6,6), 5, 54 (1H, d, J = 17,2), 5,53 (1H, dd, J. 6,9, 5,9), 5,73 (1H, d, J = 4,3), 6,55 (1H, dd, J - 17,2, 10,8), 7,20 (1H, br, s), 7,57 (1H, br, s), 7,88 (1H, s). Exemple 47 Préparation de la 5'-désoxy-5-vinylcytidine A une solution de 111 mg (3,29 mmol) de 2',3'-di-O- acétyl-5'-désoxy-5-vinylcytidine dans 5 ml de méthanol, on ajoute à la température ambiante 0,32 ml (0,32 mmol) de NaOH iN. Après une heure d'agitation, on ajoute environ 0,3 ml de HCl iN au mélange réactionnel, puis le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par extraction en phase solide (MEGA Bond Elute LRC, éluant: H20-H20:MeOH = 1:1, gradient étagé) pour donner avec un rendement de 98 % et sous forme d'un liquide incolore 82 mg de 5'-désoxy-5-vinyl- cytidine. SM: SM-LC: (m/z) 253,9 [M+H] RMN-1H: (270 MHz; DMSO-d6): 6 1, 29 (3H, d, J = 6,3), 3,68 (1H, m), 3,86 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,97 (1H, d, J = 5,9), 5,12 (1H, d, J = 11,1), 5,28 (1H, d, J = ,3), 5,50 (1H, d, J 17,2), 5,70 (1H, d, J - 3,6), 6,58 (1H, dd, J = 11,1, 17,2), 7, 10 (1H, br, s), 7,42 (1H, br, s), 7,64 (1H, s). Les exemples ci-après illustrent des préparations pharmaceutiques contenant un composé mis à disposition par la présente invention. Exemple A Des gélules en gélatine à emboîtement, contenant chacune les ingrédients ci-après, sont préparées d'une manière connue en soi: 'Désoxy-5-éthynyl-N4-(n-pentyloxycarbonyl)- 40 mg cytidine Lactose 70 mg Amidon de maïs 25 mg Stéarate de magnésium 1 mg Crospovidone 4 mg mg Exemple B Des gélules en gélatine à emboîtement, contenant chacune les ingrédients ci-après, sont préparées d'une manière connue en soi: '-Désoxy-5-fluoro- N -(n-pentyloxycarbonyl)- 100 mg cytidine 5'-Désoxy-5-éthynyl- N -(n-pentyloxycarbonyl)- 10 mg cytidine Lactose 70 mg Amidon de maïs 25 mg Stéarate de magnésium 1 mg Crospovidone 4 mg 210 mg Exemple C Des comprimés contenant chacun les ingrédients ci- après sont préparés une manière connue en soi: 5'-Désoxy-5-éthynylN4-(n-pentyloxycarbonyl)- 40 mg cytidine Lactose 70 mg Stéarate de magnésium 3 mg Crospovidone 7 mg Povidone 10 mg mg Si nécessaire, le comprimé est enrobé par de l'hydroxypropylméthylcellulose, du talc et un colorant. Exemple D Des comprimés contenant chacun les ingrédients ci- après sont préparés une manière connue en soi: '-Désoxy-5-fluoro-N4-(npentyloxycarbonyl)- 300 mg cytidine '-Désoxy-5-éthynyl-N4-(npentyloxycarbonyl)- 20 mg cytidine Lactose 70 mg Stéarate de magnésium 3 mg Crospovidone 7 mg Povidone 10 mg 186 mg Si nécessaire, le comprimé est enrobé par de l'hydroxypropylméthylcellulose, du talc et un colorant. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et représentés, à partir desquels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de réalisation, sans pour autant sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (I): R2 HN N- R3 N H3C ? (I) RO10 OR1 caractérisé en ce que: R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe facilement hydrolysable dans les conditions physiologiques; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe -CO-OR4 [o R4 est un groupe hydrocarboné saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, ou un groupe de formule -(CH2)n-Y (dans laquelle Y est le groupe cyclo- hexyle ou phényle, lesdits groupes cyclohexyle et phényle pouvant être mono- ou disubstitués par un groupe alkyle en C1.4 ou par un groupe alcoxy en C1-4; n est un entier de 0 à 4)]; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe bromo, iodo, cyano, alkyle en C1-4 [qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène], un groupe vinyle ou éthynyle (qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe alkyle en Cl.4, cycloalkyle, aralkyle, ou un noyau aromatique pouvant avoir un ou plusieurs hétéroatomes], ou un groupe aralkyle pouvant être substitué; à la condition que R2 et R ne représentent pas simultanément des atomes d'hydrogène. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe bromo, iodo, trifluorométhyle, éthyle, propyle, cyano, vinyle, 1- chlorovinyle, éthynyle, prop-l-ynyle, but-1-ynyle, hex-1- ynyle ou brométhynyle. 3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant les composés suivants: '-désoxy-5-éthynylcytidine, '-désoxy-5-prop-l- ynylcytidine, -but-1-ynyl-5'-désoxy-cytidine, 5'-désoxy-5-pent- l-ynylcytidine, '-désoxy-5-hex-l-ynylcytidine, '-désoxy-5-iodocytidine, bromo-5'-désoxy-cytidine, -(1-chlorovinyl)-5'-désoxy-cytidine, 5'-désoxy-5-vinylcytidine, '-désoxy-5-trifluorométhylcytidine, -(3benzyloxybenzyl)-5'-désoxy-cytidine, -cyano-5'-désoxy-cytidine, '-désoxyN4-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, 5'-désoxy-N4-(n-pentyloxycarbonyl)-5-prop-l-ynyl- cytidine, -but-l-ynyl-5'-désoxy-N4-(n-pentyloxycarbonyl)- cytidine, 'désoxy-5-pent-l-ynyl-N_-(n-pentyloxycarbonyl)- cytidine, '-désoxy-5hex-1-ynyl-N4-(n-pentyloxycarbonyl)- cytidine, '-désoxy-5-iodo-N4-(npentyloxycarbonyl)-cytidine, -bromo-5'-désoxy-N4-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, 5-(1-chlorovinyl)-5'-désoxy-N4-(n-pentyloxycarbonyl)- cytidine, N4-(éthoxycarbonyl)-5'-désoxy-5-vinylcytidine, '-désoxy-N4-(npropoxycarbonyl)-5-vinylcytidine, N4-(n-butoxycarbonyl)-5'-désoxy-5vinylcytidine, 5'-désoxy-N4-(n-pentyloxycarbonyl)-5- vinylcytidine, N4-(benzyloxycarbonyl)-5'-désoxy-5-vinylcytidine, 'désoxy-N4-(n-pentyloxycarbonyl)-5-trifluorométhyl- cytidine, -(3benzyloxybenzyl)-5'-désoxy-N4-(n-pentyloxy- carbonyl)-cytidine, cyano-5'-désoxy-N4- (n-pentyloxycarbonyl)-cytidine, '-désoxy-5-éthynylN4-(méthoxycarbonyl)-cytidine, '-désoxy-N4-(éthoxycarbonyl)-5éthynylcytidine, '-désoxy-5-éthynyl-N4-(n-propoxycarbonyl)-cytidine, 5'-désoxy-5-éthynyl-N4-(isopropoxycarbonyl)-cytidine, N4-(nbutoxycarbonyl)-5'-désoxy-5-éthynylcytidine, '-désoxy-5-éthynyl-N4(isobutoxycarbonyl)-cytidine, '-désoxy-5-éthynyl-N4-(npentyloxycarbonyl)cytidine, '-désoxy-5-éthynyl-N4-[(2propylpentyloxy)carbonyl]- cytidine, '-désoxy-5-éthynyl-N4(isopentyloxycarbonyl)cytidine '-désoxy-5-éthynyl-N4-[(2méthylpentyloxy)carbonyl]- cytidine, '-désoxy-5-éthynyl-N4- [(3méthylpentyloxy)carbonyl]- cytidine, '-désoxy-5-éthynyl-N4- (nhexyloxycarbonyl)cytidine, '-désoxy-N4-[(2-éthylbutyl)oxycarbonyl]-5éthynyl- cytidine, '-désoxy-N4-[(2-éthylhexyl)oxycarbonyl]-5-éthynylcytidine, '-désoxy-5-éthynyl-N4-[(2-phényléthoxy)carbonyl]- cytidine, N4-(cyclohexyloxycarbonyl)-5'-désoxy-5-éthynyl- cytidine, N -[(cyclohexylméthoxy)carbonyl]-5'-désoxy-5-éthynyl- cytidine, '-désoxy-5-éthynyl-N -(néopentyloxycarbonyl)- cytidine, 'désoxy-N4-[(3,3-diméthylbutoxy)carbonyl]-5- éthynylcytidine, 2',3'-di-0-acétyl-5'-désoxy-5-éthynyl-N4- (n-propoxy- carbonyl)cytidine, 2',3'-di-0-acétyl-5'-désoxy-5-éthynyl-N4-(n-pentyl- oxycarbonyl)cytidine, 2',3'-di-0-acétyl-5'-désoxy-5- vinylcytidine, 2',3'-di-0-acétyl-N4-(éthoxycarbonyl)-5'-désoxy-5- vinylcytidine, 2',3'-di-0-acétyl-5'-désoxy-N4-(n-propoxycarbonyl)-5- vinylcytidine, 2',3'-di-0-acétyl-N4-(n-butoxycarbonyl)-5'- désoxy-5vinylcytidine, 2',3'-di-0-acétyl-5'-désoxy-N4-(n-pentyloxycarbonyl)- -vinylcytidine, et 2',3'-di-0O-acétyl-N4-(n-benzyloxycarbonyl)-5'-désoxy- 5-vinylcytidine, ' -désoxy-5-éthynyl-N4-(n-décyloxycarbonyl)cytidine, 'désoxy-5-éthynyl-N4-[(2,6-diméthylcyclohexyloxy)- carbonyl]cytidine, 'désoxy-5-éthynyl-N -(benzyloxycarbonyl)cytidine, 5'-désoxy-5-éthynyl-N 4- [(1-isopropyl-2-méthyl- propoxy)carbonyl]cytidine, '-désoxy-5-éthynyl-N4- [(3-méthoxybenzyloxy)carbonyl]cytidine. 4. Composé selon une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est destiné à être utilisé en thérapie médicale. 5. Composé selon une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est destiné à être utilisé dans le traitement des tumeurs. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon une des revendications 1 à 3 en tant que principe actif. 7. Composition pharmaceutique pour le traitement des tumeurs, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon une des revendications 1 à 3 et un principe actif. 8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon une des revendications i à 3 et du 5-fluoro-uracile ou l'un de ses dérivés. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que le 5fluoro-uracile ou son dérivé est choisi dans le groupe comprenant les composés sui- vants: -fluoro-l-(2-tétrahydrofuryl)uracile, 1-(n-hexyloxycarbonyl)-5fluoro-uracile, 5'-désoxy-5-fluoro-uridine, '-désoxy-5-fluoroN4-(n-propoxycarbonyl)cytidine, N4-(n-butoxycarbonyl)-5'-désoxy-5fluorocytidine, '-désoxy-5-fluoro-N4-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, 'désoxy-5-fluoro-N -(isopentyloxycarbonyl)cytidine, 5'-désoxy-5fluoro-N4-(n-hexyloxycarbonyl)cytidine, '-désoxy-N'-[(2éthylbutyl)oxycarbonyl]-5-fluoro- cytidine, '-désoxy-5-fluoro-N4- [(2phényléthoxy)carbonyl]- cytidine, N4- [(cyclohexylméthoxy)carbonyl]-5'-désoxy-5-fluoro- cytidine, '-désoxy-5-fluoro-N4-(néopentyloxycarbonyl)cytidine, '-désoxyN4- [(3,3-diméthylbutoxy)carbonyl]-5-fluoro- cytidine, 5'désoxy-5-fluoro-N4-(3,5-diméthylbenzoyl)cytidine, '-désoxy-5-fluoro-N4(3,5-diméthylbenzoyl)cytidine, et 2',3'-di-0-acétyl-5'-désoxy-5-fluoro-N4-(n-pentyloxy- carbonyl)cytidine. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle est destinée au traitement d'une tumeur. 11. Utilisation d'un composé selon l'une des reven- dications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle s'applique à la fabrication d'un médicament destiné au traitement des tumeurs. 12. Trousse, caractérisée en ce qu'elle comprend une composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une des revendications 1 à 3 en tant que principe actif, et une composition pharmaceutique contenant du 5-fluoro- uracile ou l'un de ses dérivés en tant que principe actif. 13. Procédé de fabrication d'un composé de formule générale (I): /R2 HN IR3 N 0 N H3C, (I) R1O OR1 o R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe facilement hydrolysable dans les conditions physiologiques; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe -CO-0R4 [o R4 est un groupe hydrocarboné saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, ou un groupe de formule -(CH2)n-Y (dans laquelle Y est le groupe cyclohexyle ou phényle; n est un entier de 0 à 4)]; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe bromo, iodo, cyano, alkyle en C1.4 [qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène], un groupe vinyle ou éthynyle [qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe alkyle en Cl-4, cycloalkyle, aralkyle, ou un noyau aromatique pouvant avoir un ou plusieurs hétéroatomes], ou un groupe aralkyle pouvant être substitué; à la con- dition que R2 et R3 ne représentent pas simultanément des atomes d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste: (A) pour un composé de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, et R3 ont les significations données ci- dessus, à faire réagir un composé de formule (II): NH2 NJ R3 ON H3C o I Op 1 \ dans laquelle Pl est un groupe hydroxy- protecteur et R3 a les significations données ci-dessus, avec un composé de formule générale (III) R4OCOX (III) dans laquelle R4 a les significations données ci- dessus, X est le groupe chloro ou bromo, en présence d'un accepteur d'acides, puis si nécessaire en éliminant le ou les groupes protecteurs, (B) pour un composé de formule (I) dans laquelle R et R2 ont les significations données ci-dessus et R est un groupe éthynyle ou vinyle [qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe alkyle en C1.4, cycloalkyle, aralkyle, ou un noyau aromatique pouvant avoir un ou plusieurs hétéroatomes], à faire réagir un composé de formule (IV): R2 HN NI ON N(IV) H oJ p10 Op1 dans laquelle pl et R2 ont les significations données ci- dessus, avec un dérivé acétylénique ou vinylique, en présence d'un catalyseur au palladium, puis si nécessaire en éli- minant le ou les groupes protecteurs, (C) pour un composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 ont les significations données ci-dessus et R est un groupe cyano, à faire réagir un composé de formule (IV): R2 HN oN' O (IV) H3C/OJ plo0 op1 dans laquelle Pl et R2 ont les significations données ci- dessus, avec le cyanure d'un métal alcalin, puis si néces- saire à éliminer le ou les groupes protecteurs, (D) pour un composé de formule (I) dans laquelle R et R ont les significations données ci- dessus et R2 est un atome d'hydrogène, à faire réagir un composé de formule (V): HNJR 0 A H 3\o0 (V) Plo OPl dans laquelle Pl et R3 ont les significations données ci- dessus, avec du chlorure de phosphoryle en présence d'un accepteur d'acides, puis à le soumettre à un traitement avec de l'ammoniac, puis si nécessaire à éliminer le ou les groupes protecteurs, (E) pour un composé de formule (I) dans laquelle R, R2 et R3 ont les significations données ci-dessus, à coupler un composé de formule (VI): R2 HN R3 (VI) 0 H dans laquelle R2 et R3 ont les significations données ci- dessus, avec un composé de formule (VII): l O H3C 0 (VII) Plo Op, dans laquelle Pl a les significations données ci-dessus, en présence d'un catalyseur du type acide de Lewis, puis si nécessaire à éliminer le ou les groupes protec- teurs, (F) pour un composé de formule (I) dans laquelle R3 est un radical vinyle [qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe alkyle en Cl4, cycloalkyle, aralkyle ou un noyau aromatique pouvant avoir un ou plusieurs hétéroatomes], R' et R2 ont les significa- tions données ci-dessus, à soumettre à une hydrogénation catalytique un composé de formule (VIII): R2 HN N& R3 OH3C N O(Viii) p10 OP plo op' dans laquelle Pl est un radical hydroxy-protecteur, R3 est un radical éthynyle (qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe alkyle en CI.4, cycloalkyle, aralkyle ou un noyau aromatique pouvant avoir un ou plusieurs hétéroatomes), et R2 a les signi- fications données ci-dessus, à l'aide d'un catalyseur de Lindlar, puis si néces- saire à éliminer le ou les groupes protecteurs. 14. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est préparé par l'un des procédés selon la reven- dication 13.