Brevet FR2768737A1 — publié le 19990326

La présente invention a pour objet des dérivés de thiazole agonistes de la cholécystokinine (CCK) et plus particulièrement agonistes des récepteurs de type A de la cholécystokinine (CCK-A), leur procédé de préparation et les médicaments les contentant. La CCK est un peptide qui, en réponse à une ingestion d'aliment. est sécrétée au niveau périphérique et participe à la régulation de nombreux processus digestifs (Crawley JN. cet aI., Peptides, 1994, 15 (4), 731-735). La CCK a été identifiée également dans le cerveau, et pourrait être le neuropeptide le plus abondant agissant comme neuromodulateur des sanctions cérébrales par stimulation des récepteurs. de type CCK-B (Crawley J.N. et ai. Peptides, 1994, 15 (4), 731-735). Dans le système nerveux central, la CCK interagit avec la transmission neuronale médiée par la dopamine (Crawley J.N. et al., ISIS Atlas of Sci., Pharmac, 19X8. X4-')()). Elle intervient également dans des mécanismes impliquant l'acétylcholine, le GABA (acide y-aminobutyn.que), la sérotonine, les opit)ïdes, la somatostatine, la substance P et dans les canaux ioniques. Son administration provoque des modifications physiologiques : ptose palpébrale, hypothermie, hyperglycémie, catalepsie; et des modifications comportementales hypolocomotricité, diminution de l'exploration, analgésie, modification de la faculté d'apprentissage, modification du comportement sexuel et satiété. La CCK exerce son activité biologique par l'intermédiaire d'au moins deux types de récepteurs : les récepteurs CCK-A localisés principalement en périphérie, et les récepteurs CCK-B présents essentiellement dans le cortex cérébral. Les récepteurs CCK-A de type périphérique sont aussi présents dans certaines zones du système nerveux central incluant l'area postreme, le noyau du tractus solitaire et le noyau interpédonculaire (Moran T.H. et al., Brain Research, 1986, 362, 175-179 ; Hili D.R. et al., J. Neurosci, 1990, 10, 1070-1081); avec cependant des différences d'espèce (Hill D.R. et al., J. Neurosci, 1990, 10, 1070-1081; Mailleux P. et ai., Neurosci Lett., 1990, 117, 243-247 ; Barrett R.W. et al., Me Pharmacol., 1989, 36, 285-29() ; Mercer J.G. et al., Neurosci Lett., 1992, 137, 229-231; Moran T.H. et ul., Trends in Pharmacol. Sci., 1991, 12, 232-236). A la périphérie, par l'intermédiaire des récepteurs CCK-A (Moran T.H. et al., Brain Research, 1986, 362, 175-179), la CCK retarde la vidange gastrique, module la motilité intestinale, stimule la contraction vésiculaire, augmente la sécrétion biliaire, contrôle la sécrétion pancréatique (McHugh P.R. et al., Fed. Proc., 1986, 45, 1384-1390 Pendleton R.G. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 241, 110-116). Le rôle de la CCK dans le signal de satiété est supporté par le hit que les concentrations plasmatiques de CCK, dépendantes de la composition des repas (fortes concentrations de protéines ou de lipides) sont, après les repas. supérieures à celles observees avant les repas (Izzo R.S. et ai. Regul. Pept., 1984, 9, 21-34 ; Pfeiffer A. et al., Eur. 1. Clin. Invest., 1993. 23. 57-62 ; Lieverse R.J., Gut, 1994, 35, 501). Chez les boulimiques, il y a une diminution de la sécrétion de la CCK induite par un repas, (Geraciotti T.D. Jr. et al., N. Engl. J. Med., 1988, 319, 683-688 , Devlin M.J. et al., Arn. J. Clin. Nutr., 1997 65, 114-120) et une baisse des concentrations de CCK dans le liquide cérèbrospinal (Lydiard R.B. et al., Arn. J. Psychiatry, 1993, 150, 1099-1101). Dans les lymphocytes T, un compartiment cellulaire pouvant refléter les sécrétions neuronales centrales, les concentrations basales de CCK sont significativement inférieures chez les patients atteints de Bulimia nervosa (Brambilla F. et ai., Psychiatry Research, 1995, 37, 51-56). Les traitements (par exemple par la L-phénylalanine, ou les inhibiteurs de trypsine) qui augmentent la sécrétion de la CCK endogène provoquent une réduction de la prise alimentaire dans plusieurs espèces dont l'homme (Hill A.J. et al., Physiol Behav., 1990, 48, 241-246 ; Ballinger A.B. et al., Metabolism, 1994, 13, 735-738). De même, l'administration de CCK exogène réduit la prise de nourriture dans de nombreuses espèces dont l'homme (Crawley J.N. et al.. Peptides, 1994, 15, 731-755). L'inhibition de la prise de nourriture par la CCK est médiée par le récepteur CCK-A. En effet le devazepide, un antagoniste sélectif des récepteurs CCK-A, inhibe L'effet anorexigène de la CCK alors que les agonistes sélectifs de ces récepteurs inhibent la prise de nourriture. (Asin K.E. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42, 699-7()4 ; Elliott R.L. et aI., J. Med. Chem., 1994, 37, 309-313 ; Elliott R.L. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 1562-1568). De plus, les rats OLEFT, n'exprimant pas le récepteur CCK-A sont insensibles à l'effet anorexigène de la CCK (Miyasaka K. et al., 1994 180, 143-146). Basée sur ces évidences du rôle clé de la CCK dans le signal de satiété périphérique, I'utilité des agonistes et des antagonistes de la CCK comme médicaments dans le traitement de certains troubles du comportement alimentaire, de l'obésité et du diabète est indiscutable. Un agoniste des récepteurs de la CCK peut aussi être utilisé en thérapeutique dans le traitement des troubles du comportement émotionnel, sexuel et mnésique (Itoh S. et al., Drug. Develop. Res., 1990, 21, 257-276), de la schizophrénie, des psychoses (Crawley J.N. et al., Isis Atlas of Sci., Pharmac.. 1998, 84-90 et Crawley J.N., Trends in Pharmacol. Sci.. 1991, 12, 232-265), de la maladie de Parkinson (Bednar I. et al., Biogenic amine, 1996, 12 (4), 275-284). des dyskinésies tardives (Nishikawa T. et al., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psych., 1998, 12, 803-812 ; Kampen J.V. et al., Eur. 1. Pharmacol., 1996, 298, 7-15) et de divers troubles de la sphère gastrointestinale (Drugs of the Future, 1992, 17 (3), 197-206). Des agonistes des récepteurs CCK-A de la CCK sont décrits dans la littérature. Par exemple, certains produits ayant de telles propriétés sont décrits dans EP-383690 et WO90/06937, W095/28419, W096/11701 ou encore WO96/11940 La plupart des agonistes des récepteurs CCK-A décrits à ce jour sont de nature peptidique. Ainsi, le FPL 14294 dérivé de la CCK-7 est un puissant agoniste des récepteurs CCK-A non sélectif vis-â-vis des récepteurs CCK-B. Il possède une puissante activité inhibitrice de la prise de nourriture chez le rat et chez le chien après administration intranasale (Simmons R.D. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1994, 47 (3), 7()1708 ; ; Kaiser E.F. et al., Faseb, 1991, 5, A864). De même, il a été montré que le A-71623, un tétrapeptide agoniste sélectif des récepteurs CCK-A, est efficace dans des modèles d'anorexie sur une période de 11 jours et entraîne une réduction significative de la prise de poids par rapport au contrôle, chez les rongeurs et les singes cynomologues (Asin K.E. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42, 699-704). De la même façon, des analogues structuraux du A 71623, possédant une bonne efficacité et une sélectivité pour les récepteurs CCK-A sont dotés d'une puissante activité anorexigène chez le rat (Elliott R.L. et al., J. Med Chem. , 1994, 37, 3()9313 ; Elliott R.L. et ai., J. Med. Chem., 1994, 37, 1562-1568). Le GW 5823 (Henke B.R. et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 2655-2658 ; Henke B.R. et al., J. Med Chem., 1997, 40, 2706-2725) une benzodiazépine-1,5, est un agoniste des récepteurs CCK-A in vitro. Cette molécule est également active par voie orale sur la contraction de la vésicule biliaire chez la souris et sur la prise de nourriture chez le rat. Des dérivés du thiazole antagonistes dc la cholécystokinine sont décrits dans le brevet européen EP-432040 et la demande de brevet européen EP518731. La demande de brevet européen EP-518731 décrit des composés qui interagissent avec les récepteurs de la gastrite et de la cholécystokinine de formule: dans laquelle Z1 peut notamment représenter un groupe indolyle de formule dans laquelle Xi a différentes significations et Rz peut représenter l'hydrogène ; un un groupe (Cl-C4)alkyle ; un groupe carboxyalkylène eventuellement estérifié de formule Z2COOR dans laquelle Z2 représente un (Cl-C4)alkylène et R représente H, un benzyle, un (C1-C6)alkyle ; un groupe carbamoylalkylène de formule Z2CONRIVRV dans laquelle Riv et RV représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un (C1-C6)alkyle ou forment avec l'azote un hétérocycle saturé ; un groupe acyle de formule CORVI dans laquelle RVl représente un (C1-C4)alkyle ou un phényle ; un groupe alcoxycarbonyle de formule COORVII dans laquelle RVII représente un tert-butyle ou un benzyle. Toutefois, parmi les composés de formule 1 décrits dans cette demande, aucun ne comporte un groupement indolyle comportant simultanément des groupements Xi et Rz, différents de l'hydrogène. Les composés de formule 1 et leurs sels sont décrits dans EP 518 731 comme inhibant la fixation de la cholécystokinine à ses récepteurs. Ils sont plus ou moins sélectifs des récepteurs de type A et B et des antagonistes de la gastrine plus ou moins puissants. A titre représentatif de ces composés, on peut notamment citer, le sel de potassium de l'acide 2-[4-(2-chlorophényl)thiaz-2-ylcarbamoyl]indole-1- acétique ou SR 27897 B connu comme un antagoniste puissant des récepteurs CCK-A (Eur. J. Pharmacol. 1993, 1, 13-19). Dans la demande de brevet européen EP-6ll766, sont décrits des agonistes des récepteurs de la cholécystokine sur le test de l'amylase pancréatique. Ces composés répondent à la formule: dans laquelle : RVIII est un radical (hétéro)aryle choisi parmi les groupes 4-chloro-2,6- diméthoxyphényle, 2,6-diméthoxy-4-méthylphényle, 2,4,5 triméthoxyphényle, 4-méthyl-2.3,6-triméthoxyphényle, 2,6-diméthoxy 4-éthylphényle, 2,4,6-triméthoxy-5-chloro-phényle, 2,4,6-triméthoxy-3 pyridinyle, 2,4-diméthoxy-6-méthyl-3-pyridinyle, 6-chloro-2,4 diméthoxy-5-pyrimidinyle, 2,4,6-triméthoxy-5-pyrimidinyle, 5-chloro 2,4-diméthoxyphényle, 5-chloro-2-méthoxy-4-méthyl phényle, 2,5 diméthoxy-4-méthylphényle, 4-trifluorométhyl-2, 6-diméthoxy phényle. 2,4-diméthoxy-5-méthylphényle, 5-éthyl-2,4-diméthoxyphényle, 2,4 dimétoxyphényle ; RIx représente un hydrogène, un (Cl-C4)alkyle ou un benzyle ; avec la limitation que RIX est obligatoirement l'hydrogène lorsque RVIII est un phényle substitué simultanément aux positions 2 et 6 ou lorsque RVIII est un radical 3-pyridinyle substitué simultanément aux positions 2 et 1 ou RVIII est un radical 5-pyrimidinyle substitué simultanément aux positions 4 et 6 - Z3 représente un groupe 3-quinoléinyle ou un groupe 2-indolyle de formule : dans laquelle R est l'hydrogène un groupe acétyle ou un groupe CH2COOR', R' étant l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a précisément pciur objet de proposer une nouvelle famille de dérivés de thiazole particulièrement intéressants pc,ur leur activité agoniste des récepteurs CCK-A. Les composés selon l'invention ont taist l'objet d'études systématiques pour caracter0ser - leur potentialité à déplacer la [125I]-CCK de ses sites de liaison présents sur des membranes pancréatiques de rat (récepteurs CCK-A) ou de cellules 3T3 exprimant le récepteur recombinant CCK-A humain - leur propriété agoniste des récepteurs CCK-A à travers leur capacité à induire in vitro une mobilisation du calcium intracellulaire dans les cellules 3T3 exprimant le récepteur CCK-A humain. Avantageusement, les dérivés du thiazole, selon la présente invention manifestent une capacité à se lier aux récepteurs CCK-A et à stimuler comme la CCK, la mobilisation du calcium intracellulaire dans une lignée cellulaire exprimant le récepteur recombinant CCK-A humain. Ils s'avèrent être des agonistes des récepteurs CCK-A. Les composés de la présente invention ont en outre été étudiés in vivo, en évaluant leur capacité à bloquer la vidange gastrique chez la souris. Comme la CCK, ces composés bloquent chez la souris la vidange gastrique et se comportent donc in vivo comme des agonistes des récepteurs CCK-A. De manière surprenante, ils s'avèrent des agonistes plus puissants que les dérivés du thiazole décrits dans la demande de brevet EP-611766. Ces meilleures performances ont été appréciées d'une part in vîtro sur la mobilisation du calcium intracellulaire, et d'autre part, in vivo, via leur administration par la voie intrapéritonéale, par leur capacité à bloquer la vidange gastrique chez la souris. En Conséquence, la présente invention a pour premier objet des composés de formule (1): dans laquelle : - R1 représente un groupement phényle substitué de formule : - R2 représente un groupement choisi parmi . CH2-R7, . (CH2)2-R7, . S-CH2-R7, . CH2-S-R7, . (C5-C8)alkyle ; - R3 représente : i) un indol-2-yle de formule ou ii) un pyrrolo-pyridyle de formule dans laquelle l'un des. X1, X2, X3, X4.est N, les autres représentent CR14; - R4 représente l'hydrogène ou un groupement méthoxy ; - R5 représente l'hydrogène, ou un groupement méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy ou un halogène ; Re, représente l'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle, méthoxy ou un halogène; - ou R5 et R" considérés ensemble, représentent un groupe méthylènedioxy ; à la condition que les substituants R4, R5, R6 ne soient pas simultanément l'hydrogène - R7 représente un groupement (C5-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou deux méthyles - R8 représente un groupe (CHo)nRls ou un groupe: - R9 représente l'hydrogène ou un groupement méthyle - R1(), R11 R12 R13 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle, méthoxy, éthexy. méthylthio. tritluorométhyle, amino ou un halogène; - R14 représente l'hydrogène ou un groupement méthoxy; - R15 représente un groupement COOH ou un groupement COOR16 ; - R16 représente un groupement (C1-C4)alkyle - n = 1. 2, 3, 4 ou 5 - m = (), 1; ainsi que leurs sels ou leurs solvates. Par (C1-C4)alkyle, on entend désigner un groupement alkyle linéaire ou ramifié et plus particulièrement les groupements méthyle, éthyle, isopropyle. isobutyle et tert-butyle. Par (C5-C8)alkyle, on entend désigner un alkyle linéaire ou ramifié et plus particulièrement les groupements n-pentyle, n-hexyle, n-octyle et 5,5diméthylhexyle. Par halogène, on entend un atome de chlore, de fluor ou de brome, le chlore étant préféré. Les sels d'addition de ces composés sont ceux obtenus avec des bases minérales ou organiques : les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables sont préférés mais d'autres sels utilisables pour isoler ou purifier les composés de formule (I) sont aussi un objet de l'invention. Les sels des composés de formule (I) comprennent les sels avec des bases organiques ou minérales, par exemple les sels des métaux alcalins ou alcalino-terreux, comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, les sels de sodium et de potassium étant préférés, ou avec une amine, telle que le trométamol, ou bien les sels d'arginine, de lysine, de N-méthyl-Dglucamine ou de toute amine physiologiquement acceptable. La présente invention s'étend également aux solvates formés par les composés de formule I avec l'eau ou des acides minéraux ou organiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide trifluoroacétique, l'acide sulfurique, l'acide sulfonique, l'acide phosphorique i? acide naphtalène-2-sulfonique, l'acide p-toluènesulfl'nique. La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule (1) dans laquelle R2 représente un groupe choisi parmi (CH2)2-R7 et - S-CHa-R7; avec R1, R3 et R7 étant tels que définis ci-dessus pour (I), ainsi que leurs sels et solvates. De préférence, R7 représente un cyclopentyle, un cyclohexyle, un 1.4- diméthylcyclohexyle ou un cycloheptyle. Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle R2 est un cyclohexyléthylène et les substituants R1 et R3 ont les valeurs définies ci-dessus pour (I), ainsi que leurs sels ou solvates. Les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un 4-méthyl2,5-diméthoxyphényle ou un 4-chloro-2,5-diméthoxyphényle et les substituants R2 et R3 ont les valeurs définies ci-dessus pour (I) ainsi que leurs sels et solvates sont également des composés préférés ; la valeur R1 = 4-chloro-2,5-diméthoxyphényle étant particulièrement préférée. Un groupe particulier de composés est constitué par les comp dans laquelle Xl, X2, X3, X4 et R8 sont tels que définis ci-dessus pour (I), ainsi que leurs sels et solvates. Un autre groupe particulier de composés est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe indol-2-yle de formule avec R8, Rss, Rto, Rti, R12, R13 étant tels que définis pour (I), ainsi que ses sels et solvates. On préfère aussi les composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus pour (I) et R3 est un groupe indol-2-yle dans lequel l'un des substituants R10, Rt i, R1 ou R13, est différent de l'hydorgène. Particulièrement, lorsque R3 est un groupe indol-2-yle, on préfère les composés dans lesquels R8 représente un groupe carboxyalkylène de formule (CH2)n-COOH, plus particulièrement, un groupe carboxyméthylène. On préfère de manière plus particulière encore les composés de formule (I) dans laquelle un ou deux des substituants R10, R11, R13 représentent un groupement méthyle, méthoxy ou un chlore, le troisième ainsi que R12 et Rg représentant l'hydrogène, ainsi que leurs sels et solvates. Ainsi les groupes de composés particulièrement préférés selon l'invention sont représentés par - les composés de formule dans laquelle - R2a représente un groupe choisi parmi . (CH2)2R7 . S-CH2R7 ; - Ra représente un chlore ou un méthyle - R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 étant tels que définis ci-dessus pour (I) avec la limitation qu'au moins un des substituants R10, R11, R12, R13 soit différent de l'hydrogène ; ainsi que leurs sels et solvates. - les composés de formule: dans laquelle : - R6a est tel que défini ci-dessus pour (I)a - R10, R1 R13 sont tels que définis ci-dessus pour (I) avec la limitation qu'un l'hydrogène ; ainsi que leurs sels et solvates. - les composés de formule dans laquelle - un ou deux des substituants Rloa, R1 la Rî3a représentent un méthyle, un méthoxy ou un chlore, les autres ou l'autre représentant l'hydrogène. ainsi que leurs sels et solvates. Tout particulièrement, les composés suivants sont préféres : . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-méthylindole-1-acétique ; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole-1-acétique ; l'acide 2-(4-(4-ch]oro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cycloheXyléthyl)- thiazol-2-ylcarbamoyl)-4-méthoxyindole-1-acétique ; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2 ,5-dimèthoxyphényl)-5-(2-cyclohexylèthyl)- thiazol-2-ylcarbamoyl)-4-méthylindole- 1 -acétique; l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-4,5-diméthylindole-1-acétique ; . l'acide 2-(4-(4-choro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-méthoxylidole -1-acétique ; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-chloroindole-1-acétique ; l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-4,5-dichloroindole- 1-acéti4ue; l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cycloheXyléthyl)- thiazol-2-ylcarbamoyl)-4 7-diméthylindole- 1-acétique l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cycloheXyléthyl)- thiazol-2-ylcarbamoyl)-4,5-diméthoxylindole-1-acétique ; l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)thia;ol-2-ylcarbamoyl)-7-méthoxyindole- 1 -acétique; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-7-méthylindole- 1 - acétique . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-7-chloroindole- 1 -acétique . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-5 7-dichioroindole- 1 -acétique; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-4,7-diméthoxyindole- 1 -acétique; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)thiazol-2-ylcarbamoyi)-5-méthoxy-7-méthylindole-1-acétique . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-mêthyl-7-chloroindole- 1-acétique l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)thîazol-2-ylcarbamoyl)-5-chloro-7-méthylindole- 1-acétique l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cycloheXyléthyl)- thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-chloro-7-fluoroindole-1-acétique ; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-4-méthyl-7-chloroindole-1-acétique ; l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cycloheXyléthyl)- thiazol-2-ylcarbamoyl)-4-méthyl-5 -chioroindole- 1-acétique l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-chloro-7-trifluorométhylindole-1-acétique ainsi que leurs sels et solvates. Sont plus particulièrement préférés l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cycloheXyléthyl)- thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-mêthylindole- 1-acétique; l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dimêthoxyphényl)-5-(2-cyclohexylêthyl)- thiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole-1-acétique ; ainsi que leurs sels et solvates notamment les sels de sodium et de potassium et leurs solvates. La présente invention a pour second objet un procédé de préparation des composés (I) selon l'invention. Ce procédé est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à a) condenser un dérivé 2-aminothiazole de formule dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus pour (I), sur un acide de formule R'3COOH (III) ou bien sur un dérivé fonctionnel dudit acide, dans laquelle R'3 représente R3 ou un dérivé de R3 tel que défini ci-dessus pour (I), et dans lequel la fonction acide de R9 est protégée b) le cas échéant, transformer le composé obtenu de formule (1'): en un composé de formule (I) par la déprotection de la fonction acide protégée du substituant de R'3 et c) isoler le composé de formule (I) ainsi obtenu, tel quel ou sous forme d'un de ses sels ou solvates. L'étape a) du procédé est généralement effectuée en milieu basique. Comme dérivé fonctionnel de l'acide (III) on peut utiliser un acide activé, un anhydride, un anhydride mixte ou un ester activé dudit acide carboxylique. Comme groupe protecteur de la fonction acide on utilise un ester tel que par exemple un ester de (C1-C4)alkyle. Lcs anhydrides mixtes peuvent être préparés par action d'un chloroformiate d'alkyle sur l'acide, en présence d'une base, généralement une amine tertiaire telle que la triéthylamine ; cette réaction est le plus souvent effectuée dans un solvant tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane ou le chloroforme. La condensation de l'aminothiazole (II) avec l'acide (III) sous forme d'ester activé, préparé par exemple par action du 1-hydroxybenzotriazole sur l'acide en présence de dicyclohexylcarbodiimide selon le mode: opératoire décrit dans J. Arn. Chem. Soc. 1971, 93, 6318-6319, ou par action de l'hexafluorophosphate de lbenzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP) selon le mode opératoire décrit dans Synthesis, 1976, 751-752, peut être effectuée dans un solvant dont la nature est choisie selon la solubilité des composés et le type d'activation de la fonction acide, de préférence en présence d'une base, par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine ; l PTT : Phényltriméthylammonium tribromure TMEDA : Tétraméthyléthylènediamine NBS : N-bromosuccinimide CDI : carbonyldiimidazole Triton B: N-benzyltriméthylammonium hydroxyde AcOH : acide acétique TFA : acide trifluoroacétique Pd11C : palladium sur charbon Ms : mésyle Ts : tosyle Acide triflique : acide trifluorométhanesulfonique Boc : tert-butoxycarbonyle Me, MeO: méthyle, méthoxy Et : éthyle Pr, iPr : propyle, isopropyle Bu, iBu, tBu : butyle, isobutyle, tert-butyle Bz : benzyle NEt3 : triéthylamine BOP : hexatluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino) phosphonium DCI: dicyclohexylcarbodiimide tampon pH2 : tampon sulfate Silice H gel de silice 60 H commercialisé par E. Merck (DARMSTAD) F : point de fusion TA : température ambiante Les aminothiazoles de formule (II) sont préparés par des méthodes connues telles que celles décrites dans le brevet EP-518731 et la demande de brevet EP-611766. De façon générale, on fait réagir la thiourée avec une cétone halogénée de formule (IV) selon le schéma réactionnel suivant Schéma l Les substituants R1, R2, du composé (IV) ont les mêmes significations que pour le composé (I), Hal représente un halogène, de préférence le brome ou le chlore. Les cétones halogénées de formule (IV) peuvent être préparées par des procédés dont les principes sont décrits dans des ouvrages généraux. Par exemple les bromocétones peuvent être obtenues par action du brome en milieu acide, du bromure cuivrique ou du phényltriméthylammoniumtribromure (PTT) sur un composé de formule R2CH2COR1 (V) dans laquelle R1, R2, ont les significations indiquées ci-dessus pour (I). dans un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle, un solvant chloré ou leur mélange. Les cétones (V) sont préparées en général par réaction de Friedel et Crafts en présence d'un acide de Lewis tel que AlCl3 ou TiC14 par exemple. On peut également préparer des halogénocétones de formule (IV) par réaction de Friedel et Crafts avec un halogénure d'acide convenable HalCOCHHalR2 (VI) sur un benzène convenablement substitué (R1H = C6H2(OMe)R4R5R6), par exemple selon Chem. Pharm. Bull., 1991, 39 (9), 2400-2407. Un aminothiazole de formule (II) peut également être préparé en une seule étape à partir d'une acétophénone substituée de formule (V) en faisant agir successivement le brome ou le PTT dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrachlorure de carbone, puis la thiourée, dans un alcool tel que l'éthanol ou le méthanol par exemple. On peut également préparer les aminothiazoles de formule (II) en utilisant la réaction de Hoesch, (selon Dutis, is, Organic Rections. 1945, ~, 387 ou selon Satchell et al., The Chemistry of the Carbonyl Group, ed. S. Patai, Interscience, 1966, l (5), 233-302) suivie de la condensation avec la thiourée. Les halogénures d'acide de formule (VI) sont préparés à partir de l'acide correspondant de formule R2CH2COOH (VII) par des méthodes classiques, par exemple par action du chlorure de thionyle ou ctu chlorure d 'oxalyle . Les acides de formule (VII) sont connus ou préparés par des méthodes connues. De tacon particulière on peut utiliser le triéthylphosphonocrot > nate et procéder selon le schéma réactionnel ci-dessous pour préparer des composés de formule R2'-(CH2)3-CO2H dans laquelle R'2 représente un (C5-C7)cycloalkyle Schéma 2 p = 1, 2 ou 3. On peut préparer un acide de formule R2'-S-(CH2)2-COOH (VIII) dans laquelle R'2 représente un (C5-C7)cycloalkyle à partir d'un composé de formule R2'SH par action de l'hydroxyde de césium puis d'un ester d'acide halogénoalcanoïque selon le schéma réactionnel ci-après Schéma 3 avec R = (C1-C4)alkyle. Dans certains cas, par exemple pour préparer un aminothiazole de formule (II) dans laquelle R2 représente un groupe -S-CH2R'2 on peut utiliser la méthode citée dans S.P. Bruekelman et coll., J. Chem. S Perkin Trans I, 1984, 2801-2807, décrite dans le schéma ci-après Schéma 4 avec X y représentant un halogène, un méthanesulfonate, un benzènesulfonate, un p-toluènesulfonate ou un trifluorométhanesulfonate. Les composés de formule dans laquelle R9, R10, R11, R12 et R13 sont tels que définis ci-dessus pour (I), et R8' représente R8 tel que défini pour (I) ou un précurseur dt: R8 dans lequel la fonction acide carboxylique est estérifiée, sont connus ou préparés selon les méthodes décrites dans EP-518731 ou EP-611766 selon le schéma ci-après Schéma 5 avec Hal y représentant un halogène. A la dernière étape pour débenzyler, on utilise soit l'hydrogènation catalytique lorsque aucun des substituants R10, R1l, R1o, R13 n'est un halogène, soit une solution saturée d'acide bromhydrique dans l'acide acétique lorsque R'x est protégé par un alkyle autre que tert-butyle. Plus particulièrement, les composés de formule dans laquelle m, Rg, R10, R11, R12, R13, et R15 sont tels que définis cidessus pour (I) sont obtenus à partir d'un ester, par exemple l'ester benzylique d'acide indole-2-carboxylique substitué selon le schéma suivant Schéma 6 R' 15 représente R15 (!u un groupe dont la fonction acide carboxylique est estérifiée. On fait agir l'hydrure de sodium pour obtenir un composé de formule (III)2' dans lequel m = 1, ou le cuivre pour obtenir un composé de formule (III)2' dans lequel m = () ; puis un ester d'acide halogénobenzoïque (ou un ester d'acide halogénométhylbenzoïque) et enfin on effectue une hydrogénation catalytique. Les indoles de départ sont commerciaux ou préparés selon une adaptation des procédés décrits dans la littérature, par exemple selon L. Henn et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1984, 2189 selon le Schéma 7 cI-apres: Schéma 7 R R 13 R1 3 O EtOH R12 CH EtONa I CO R11CHO :C:H,. R1) R1() N3 toluèneI Rl Saponificanon l lX R N COOH R t CC)OCzH5 13 H 13 H (X'R9=H) ou encore, par exemple, selon la synthèse de Fischer (V. Prelog et al., Helv. Chim. Acta, 1948, 31, 1178) selon le Schéma 8 ci-après Schéma 8 Rl laNO Roll; HCl R12R 7)SnC1, HCl 2) HCI SnCl2 Rl t RIX 13 EtOH reflux R',COCOOCH, R, R10 R11 R9 R11 R,, \NH-N==cp R Pulfonique sulfonique Rl NCX R toluène 13 H toluène Rl3 R9 NaOH NaOH2N EtOH R R11 h R9 avec Il R's, = CH3 lorsqueR,=H N R,z CH ou R'9 = CH2CH3 lorsque R9 = CH3 13 H ou encore selon la synthèse de Japp-Klingemann (H. Ishii et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 1989, 24()7) selon le Schéma 9 ci-après : Schéma ') R, R1,,,,, I) NaNO,/HCI aqueux R11 N R 2) KOEVCH3CO('C,' 4CO2C,H, Ranz N SC R. R,3 H C02C2Hg 1.9 znC/AcOH R R,1 R11 ponifcatîon R11 R9 il R N COOH R N COOC2Hs 13 H 13 H Selon la présente invention, on a trouvé un nouveau procédé utile pour la préparation des acides indole-2-carb Ainsi la présente invention a également pour objet un procédé de synthèse des composés de formule XIII: dans laquelle X'1, X'2, X'3 et X'4 représentent un groupement CH éventuellement substitué par un groupement méthyle ou l'un des X'1, X', X'3, X'4 est N, et les autres représentent CR14 avec R14 représentant l'hydrogène ou un méthoxy, utiles comme intermédiaires pour Ja préparation de composés de formule (I). Ce procédé est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à: a) protéger la fonction amine d'un composé de formule XI: en traitant par le ditert-butyldicarbonate ((Boc)2O) b) traiter le composé ainsi obtenu de formule XII: par un alkyllithium tel que n-BuLi ou sec-BuLi c) condenser le dérivé lithié ainsi forme avec un ester oxalique tel que l'oxalate d'éthyle ou l'oxalate de benzyle d) cycliser en milieu acide e) saponifier l'ester ainsi obtenu de formule XIIa: dans laquelle A représente un éthyle ou hydrogénolyser l'ester ainsi obtenu de formule (XIIa) dans laquelle A représente un benzyle. A l'étape b), la lithiation est effectuée selon D. Hands et coll., Synthesis, 1996, 877-882 ou R.D. Clark et coll., Synthesis, 1991, X71- X78. La variante consistant à utiliser à l'étape c) l'oxalate de benzyle au lieu de l'oxalate d'éthyle, évite les étapes intermédiaires de saponification et d' estérification L'étape d) peut être effectuée en présence d'acide trifluoroacétique ou, en chauffant en présence d'HCl 6N. Le procédé revendiqué peut être appliqué efficacement à la préparation des acides indoles-2-carboxyliques de formule Xb. dans laquelle R10b, R11b, R12b, R13b représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou le méthyle, à partir d'une ortho-méthylaniline. Dans ce cas particulier, le procédé revendiqué comprend les étapes consistant à a) protéger la fonction amine d'une ortho-méthylaniline de formule en traitant pr le ditert-butyldicarbonate (Boc)2O ; b) traiter le composé ainsi obtenu de formule par un alkyllithium tel que n-BuLi ou sec-BuLi ; c) condenser le dérivé lithié ainsi formé avec un ester oxalique tel que l'oxalate d'éthyle ou l'oxalate de benzyle d) cycliser en milieu acide e) saponifier l'ester ainsi obtenu de formule dans laquelle A représente un éthyle ou hydrogénolyser l'ester ainsi obtenu de formule (XIII)b dans laquelle A représente un benzoyle. Dans les cas particuliers où . soit R13b = R12b = CH3 et R10b = R11b = H, . soit R13b = R10b = CH3 et Rllb = R12b = H, on obtient à l'étape e) 2 esters de formule Ces composés peuvent être séparés par des méthodes connues de la chimie organique, par exemple par chromatographie. Le procédé revendiqué est également particulièrement avantageux pour obtenir les composés de formule et les dérivés d'acides pyrrolopyridine-2-carboxylique de formule (III), dans lesquelles X1, X2, X3, X4 ont les définitions données ci-dessus pour (I) et R'8 représente R8 tel que défini ci-dessus pour (I) ou un précurseur de R8, à partir d'une ortho-méthylaminopyridine. Par exemple, on peut préparer un dérivé d'acide l-H-pyrrol Schéma 10 Schéma 11 Lorsque les pyridines de départ possèdent un ou plusieurs substituants méthoxy, les réactivons décrites dans les schémas 10 et 11 permettent d'obtenir des composés de formule (III)3 substitués sur le noyau pyridine par un ou plusieurs groupes méthoxy. Les dérivés d'acides pyrrolopyridine carboxyliques de formule dans laquelle X1, X2, X3, X4 ont les définitions données ci-dessus pour (I) et R' représente R8 tel que défini ci-dessus pour (I) ou un précurseur de R8 cinns lequel la fonction acide carboxylique cst estérifiée peuvent egalement être préparés par des méthodes connues. Les dérivés d'acides 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxyliques. et d acides 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-2-carboxyliques peuvent être prépares à partir des méthylpyridines nitrées en position rtho du méthyle correspondantes, selon une modification de la méthode de Reissert, comme décrit par exemple dans B. Frydman et coll., J. Org. Chem. 168, 37623766 ou M.H. Fisher et coll., J. Het. Chem., 1969, 775-776. Par exemple, on peut préparer un dérivé d'acide 1H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-carboxylique en procédant selon le Schéma réactionnel ciaprès Schéma 12 Selon l'invention, les composés de formule (I) comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes. d'hydrogène, de carbone ou d'halogène, notamment de chlore ou de fluor ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium ou le carbone-14. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques en tant que ligands marqués de récepteurs. Les composés de formule (I) ont fait l'objet d'études de liaison in vitro aux récepteurs CCK-A et CCK-B, en utilisant la méthode décrite dans Eur. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19. Ils présentent une forte affinité pour les récepteurs CCK-A (Ki de l'ordre de 10-9M) et une affinité nettement plus faible sur les récepteurs CCK-B. avec parfois un rapport au moins égal à 100 entre les 2 affinités. L'activité agoniste des composés vis-à-vis des récepteurs CCK-A a été évaluée in vitro dans les cellules 3T3 exprimant le récepteur CCK-A humain, par la mesure de la mobilisation du calcium intracellulaire ([Ca++]i), selon une technique dérivée de celle de Lignon MF et al., Eur. J. Pharmacol., 1993, 245, 241-245. La concentration en calcium [Ca++]i est évaluée avec le Fura-9 comme sonie fluoroescente, par la méthode de la double longueur d'onde d'excitation. Le rapport de la tluorescence émise à deux longueurs d'onde donne la concentration en [Ca++]1 après un etalonnage (Grynkiewiez G. et ai., J. Biol. Chem., 1985, 260, 344()3450). Comme la CCK, les composés selon l'invention stimulent la concentration en calcium intracellulaire ([Ca++]) avec une DE50 (concentration efficace induisant 5 Une étude de l'effet agoniste des composés sur la vidange gastrique a été réalisée comme suit. Les souris femelles Swiss albino CD1 (20-25g) sont mises à jeun solide pendant 18 heures. Le jour de l'expérience, les produits (en suspension dans une solution de carboxyméthylcellulose à 1 % ou de méthylcelluîose à 0,6 %) ) ou le véhicule correspondant sont administrés par voie intrapéritonéale, 30 minutes avant l'administration d'un repas de charbon (0,3 ml par souris d'une suspension dans l'eau de 10 % de poudre de charbon, 5 % de gomme arabique et 1 % de carboxyméthylcellulose ou 0,6 % de méthylcellulose). Les souris sont sacrifiées 5 minutes plus tard par dislocation cervicale, et la vidange gastrique est définie comme la présence de charbon dans l'intestin au-(ieià du sphincter pylorique (Eur. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19). Les composés de formule (I) bloquent la vidange gastrique comme la CCK elle-même, et se comportent donc comme des agonistes des récepteurs CCK-A. Certains composés selon l'invention présentent des DE5, (dose efficace induisant 5() % de l'effet de la CCK) inférieures ou egales à (),l mg/kg par la voie intrapéritonéale. Dans ces memes conditions, les composés décrits dans EP-6l l76 ne montrent pas de propriété agoniste significative vis-à-vis de la vidange gastrique à la dose de t),1 mg/kg et ont des DE50 supérieures à 1 mg/kg par la voie intrapéritonéale. Par conséquent, les composés de formule (I) sont particulièrement performants, en tant qu'agonistes des récepteurs CCK-A de la CCK, pour la préparation de médicaments destinés à combattre les maladies dont le traitement nécessite une stimulation des récepteurs CCK-A de la cholécystokinine. Plus particulièrement, les composes de formule (t) sont utilisés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement de certains troubles de la sphère gastrointestinale (prévention des calculs biliaires...), du comportement alimentaire, de l'obésité, ou des pathologies associées telles que le diabète et l'hypertension. Les composés de formule (I) induisent un état de satiété, et peuvent ainsi être utilisés pour réduire la prise alimentaire, traiter la boulimie, l'obésité et provoquer une perte de poids.. Les composés (I) sont également utiles dans le traitement des troubles du comportement émotionnel, sexuel et mnésique, des psychoses et, notamment, la schizophrénie, la maladie de Parkinson, la dyskinésie tardive. Ils peuvent également être mis en oeuvre pour traiter des troubles de l'appétence, c'est à dire pour réguler les désires de consommation, en particulier la consommation de sucres, de graisse, d'alcool ou de drogues et plus généralement d'ingrédients appétissants, Aucun signe de toxicité n'est observé avec ces composés aux doses pharmacologiquement actives, et leur innocuité est donc compatible avec leur utilisation comme médicaments pour le traitement des troubles et des maladies énoncés ci-dessus. La présente invention a également pour objet des compositions. pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention ou d'un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celuici, et en mélange le cas échéant avec des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour 1' administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra veine use, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale ou intraocculaire, les principes actifs de formule (I) ci-dessus, ou leurs sels eventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administrati en mélange avec: des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies évoqués ci-dessus. Les ormes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades, lotions ou collyres. Affin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,01 et 50 mg par kg de poids corporel et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 1000 mg, de préférence de à à 500 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2501) mg. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on os mélange l'ingrédient actif principal avec - un véhicule pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc. la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une formulation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une composition sous t'orme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement à un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrnlidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppcsitoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous torme de microcapsules. éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec des matrices telles qu'un polymère ou une cyclodextrine (patch, formes à libération prolongée). Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées dans le traitement ou la prévention de différentes affections où la CCK est d'un intérêt thérapeutique. Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule (I) ci-dessus ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus. De façon avantageuse, les compositions pharmaceutiques de la présente invention contiennent à titre de principe actif au moins un composé de formule (I) ci-dessus ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables. Les exemples figurant ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention A - PREPARATION DES 2-AMINOTHIAZOLES DE FORMULE: dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus pour (I). PREPARATION 1.1. 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole. A) Chlorure de 4-cyclohexylbutyryle. On chauffe à retlux pendant 4 heures, 50 g d'acide 4cyclohexanebutyrique dans 160 ml de chlorure de thionyle. Après évaporation du chlorure de thionyle en excès, on distille le produit attendu. Eb = 7()-8() C sous 400 Pa. B) 4-Cyclohexyl- 1-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)butan- 1 -one. On mélange 9,4 g du composé obtenu à l'étape précédente et 6,66 g de AlCl3 dans 150 ml de CC14 et l'on ajoute goutte à goutte à 4 C 7,6 g de 2,5-diméthoxy-4-méthylbenzène puis on maintient la température entre 5 C et 1()OC pendant 3 heures. On hydrolyse le milieu réactionnel par une solution diluée et glacée d'HCl puis on décante la phase organique et on sèche sur MgSO. On évapore le solvant pour obtenir le produit attendu, F = 53,5-54,5 C. C) 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole. On brome la totalité du composé obtenu à l'étape précédente par 2,5 ml de brome dans CC14 à TA. On lave à l'eau, sèche sur MgSO4, évapore le solvant puis on reprend par 100 ml d'éthanol et 8 g de thiourée. Après 3 heures à reflux, on évapore puis on reprend le milieu réactionnel par une solution saturée de Na2CO3. On extrait par AcOEt, sèche sur MgSO4. évapore le solvant puis on chromatographie sur colonne de Silice en éluant par DCM/AcOEt (70/30 ; v/v), pour obtenir- 9,3 g du composé attendu F = 112 C. PREPARATION l.9. 2-Amino-4-(5-chloro-2,4-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyléthylthiazole. A) A-Cyclohexyl- 1-(5-chloro-2,4-diméthoxyphényl)butan- 1-one. On mélange 1() g de 2,4-diméthoxychlorobenzène et 1(),93 5 de chlorure d'acide 4-cyclohexanebutyrique obtenu à l'étape 1 de la PREPARATION 1.1 dans 100 ml de CC14 à 0 C et l'on ajoute 6,35 ml de TiCl4. Après 2 heures sous agitation à 0 C, on verse sur une solution d'HCl 1N glacée puis on sépare la phase organique par décantation et on lave par NaOH 0,5N. Après séchage sur MgSO4, et évaporation du solvant, on obtient 20 g du produit attendu. B) 2-Amono-4-(5-chloro-2,4-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyléthylthiazole. 20 g dans 200 ml de CCl4 du composé obtenu à l'étape précédente sont traités par 3,15 g de brome dans 20 ml de CCl4, on lave à l'eau et sépare la phase organique que l'on sèche sur MgSO4, puis évapore. On reprend par de l'éthanol puis on chauffe à retlux pendant 3 heures en présence de 7 g de thiourée. Après évaporation du solvant, on reprend par AcOEt puis lave par une solution saturée de Na2C03 et sèche sur MgSO4. Après évaporation du solvant et trituration dans un mélange heptane-éther (50/50 ; v/v), on obtient 12,55 g du composé attendu : F = 113 C. PREPARATION 1.3 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,4-diméthoxyphényl)thiazole. A) 4-Cyclohexyl-1-(2,4-diméthoxyphényl)butan-1-one. On mélangé 3,53 g d'AlCl3 et 5 g de chlorure d'acide 4cyclohexanebutyrique dans 100 ml de CCl4 et l'on ajoute goutte à goutte à () C 5 g de 1,3-diméthoxybenzène. Après 3 heures sous agitation à () C, on verse l'ensemble sur une solution d'HCl diluée glacée. On sépare la phase organique par décantation puis on lave par NaOH 0,5N. Après séchage sur MgS04 et évaporation du solvant, on chromatographie sur une colonne de silice H en éluant par du toluène pour obtenir 4,5 g du composé attendu sous forme d'huile. B) 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,4-diméthoxyphényl)thiazole. 4,44 g du produit obtenu à l'étampe précédente sont places dans 5() ml de THF et I'on ajoute goutte à goutte une solution de 5,75 g de phényltriméthyl ammoniumtribromure (PTT) dans 5() ml de THF. Après 15 minutes sous agitation à 0 C, on verse sur un mélange d'eau et de DCM puis on extrait au DCM. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est évaporée, le résidu est repris par 100 ml d'éthanol puis chauffe. à retlux pendant 1 heures en présence de 6 g de thiourée. Après évaporation du solvant, on reprend par AcOEt et lave successivement par une solution de NasCO3 puis à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée. Le résidu est trituré avec un mélange éther-heptane (50/50 ; ; v/v) pour obtenir 4,18 g du composé attendu : F = 122 C. PREPARATION 1.4 2-Amino-4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyléthylthiazole. A) 4-Cyclohexyl-1-(2,5-diméthoxy-4-chlorophényl)butan-1-one. A une suspension de 2,8 g d'AIC13 dans 2 On obtient 3,37 g du composé attendu, F = 80-81 C. B) 2-Amino-4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyléthylthiazole. La totalité du produit obtenu à l'étape précédente est solubilisée dans 50 ml de DCM. On ajoute à TA 1,66 g de brome en solution dans 10 ml de DCM puis la phase organique est lavée à l'eau et séchée sur MgSO4. Après évaporation, le résidu est repris dans 30 ml d'éthanol et on ajoute 1,6 g de thiourée puis on chauffe une nuit à retlux. On évapore l'éthanol puis le résidu est repris par une solution aqueuse de NaC03 à 50 % et du DCM. Après 1 heure sous agitation, on décante, extrait au DCM puis on sèche les phases organiques réunies sur Na2SO4 et évapore le solvant. On additionne de l'heptane, le produit cristallise par trituration. On filtre et sèche pour obtenir 3,42 g du composé attendu, F = 110-1110C. PREPARATION 1.5. 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(5-éthoxy-2-méthoxy-4méthylphényl)thiazole. A) l-cyclohexyl- 1-(2,5-diéthoxy-4-méthylphényl)-butan- 1-one. A une suspension de 2,9 g d'A1C13 dans 40 ml de CC14 à +4 C; on ajoute 4 g de chlorure de l'acide 4-cyclohexylbutyrique en solution dans 10 ml de CCl4. On ajoute goutte à goutte 4,2 g de 2,5-diéthoxytoluène dans 9() ml de CCl4. Après 4 heures à +4 C; le milieu réactionnel est versé dans une solution glacée d'HCl dilué. On ajoute du DCM, décante puis sèche la phase organique sur MgS04. Après évaporation du solvant le produit est purifié par chromatographie sur silice H en éluant au toluène. On obtient 5,33 g du composé attendu, F = 49-50 C. B) 4-Cyclohexyl- 1-(5-éthoxy-2-hydroxy-4-méthylphényl)butan- 1-one. Une solution de 5,33 g du produit de l'étape précédente dans 8() mi de DCM anhydre refroidie à -5 C est traitée par 16 ml d'une solution 1M de trichlorure de bore. On agite 5 minutes à -5 C et le milieu réactionnel est versé sur une solution glacée d'HCI dilué. Après 30 minutes sous agitation, on décante. La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée. Le produit est purifié par chromatographie sur silice en éluant par DCMheptane (50/50 ; v/v). On obtient 3,88 g du composé attendu sous forme d'un solide jaune pâle, F = 48-490C. C) 4-Cyclohexyl-1-(5-éthoxy-9-méthoxy-4-méthylphényl)butan- 1-one. On mélange dans 50 ml de MeOH, 2 g du produit de l'étape prédédente et 2 g d'une solution à 50 % dans l'eau d'hydroxyde de césium. Après évaporation le résidu est repris dans de l'isopropanol et évaporé à siccité. Le solide jaune obtenu est solubilisé dans 10 ml de DMF et 5 ml d'iodure de méthyle sont ajoutés. Après chauffage 2 heures à 80 C. le DMF est évaporé et le résidu est repris par de l'eau. Le composé est extrait au DCM. La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au DCM; on obtient 2,12 g du composé attendu, F = 37-38 C. D) 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-5-(5-éthoxy-2-méthoxy-4méthylphényl)thiazole. A une solution refroidie à +4 C de 2,12 g du produit de étape précédente dans 30 ml de THF on ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 g de PTT dans 2() ml de THF. On agite un quart d'heure à +4 C puis le milieu réactionnel est versé sur de l'eau glacée. La phase aqueuse est cxtraite 3 fois par 10() ml de DCM. Les phases organiques sont réunies et séchées sur MgSO4 puis évaporées. Le résidu est repris par 3() ml d'éthanol et on ajoute 1,1 g de thiourée. Après 3 heures de chauffage à retlux et refroidissement l'éthanol est évaporé et l'huile obtenu est repris par une solution à 5 % de Na2C03. On extrait deux fois par du DCM. Les phases de DCM sont séchées sur MgSO4 et évaporées. Le résidu cristallise par trituration dans l'heptane. Après filtration et séchage on obtient 2,19 g du composé attendu, F = 96-97 C. PREPARATION 1.6 2-Amino-5-cyclohexylthiométhyl-4-(2,5-diméthoxy-4méthylphényl)thiazole. A) 3-cyclohexylthiopropionate d'éthyle. 25 g de cyclohexylmercaptan et 64,66 g d'hydroxyde de césium à 50 % dans I'eau sont solubilisés dans 200 ml de méthanol. Après évaporation à sec, on effectue 2 distillations azéotropiques avec iPrOH puis on reprend le produit sec dans 100 ml de DMF, on ajoute 40 g de 3bromopropionate d'éthyle et on chauffe 2 heures à 80 C. Après refroidissement, le solide formé est filtré puis lavé avec le minimum de DMF. On évapore le DMF, reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, avec une solution de NaC03 à 5 %, puis à l'eau. On sèche sur Na2SO4 puis évapore. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange DCM-heptane (50/50 ; v/v) pour obtenir 38,86 g du composé attendu sous t'orme liquide. B) Acide 3-cyclohexylthiopropionique. La totalité du produit de l'étape précédente est placé dans 200 ml de méthanol et l'on ajoute une solution de 17 g de NaOH dans 50 ml d'eau. Après une nuit à TA on évapore le méthanol, reprend par de l'eau, puis extrait la phase aqueuse à l'éther. Les phases éthérées sont éliminées, la phase aqueuse est acidifiée à pH2 par addition d'HCI concentré puis on extrait 3 fois au DCM, sèche sur NlgSOA et évapore pour obtenir 31.1 g du produit attendu sous forme huileuse. C) Chlorure de l'acide 3-cyclohexylthiopropionique. 4 g du composé de l'étape précédente sont mis en solution dans l() ml de DCM et traités par 3,5 g de chlorure d'oxalyle ; on ajoute 3 gouttes de DMF puis on laisse sous agitation 3() minutes et on évapore à sec. Le produit est utilisé tel quel à l'étape suivante. D) 2-Amino-5-cyclohexylthiométhyl-4-(2,5-diméthoxy-4 méthylphényl)thiazole. On procède ensuite selon les modes opératoires décrits précédemment: on traite par le 2,5-diméthoxy luène en présence de TiC14, puis on effectue la bromation de la cétone par action du P1T et t'on fait agir la thiourée pour obtenir 4,13 g du produit attendu : F = 143-144 C. PREPARATION 1.7 2-Amino-5-cyclohexylméthylthio-4-(2,5-diméthoxy-4méthylphényl)thiazole. A) l -(2,5-Diméthoxy-4-méthylphényl)éthan- 1-one. Une suspension de 17,52 g de chlorure d'aluminium dans un mélange de 100 ml de CC14 et 100 mi de DCM est refroidie à +4 C sous azote, on ajoute goutte à goutte 10,4 g de chlorure d'acétyle puis une solution de 20 g de 2,5-diméthoxytoluène dans 20 ml de DCM. Après 4 heures d'agitation à +4 C; le milieu réactionnel est versé sur de la glace additionnée de quelques mi d'HCl concentré et on laisse sous agitation 30 minutes. On décante, extrait au DCM, les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse à 5 % de NaCO3, on sèche sur MgSO4 et évapore. Le produit cristallise, on triture dans 150 ml d'heptane, filtre puis lave à l'heptane pour obtenir 21,03 g du composé attendu, F = 75-77 C. B) 2-Amino-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole. Une solution de 21,03 g du composé de l'étape précédente dans 300 ml de DCM est traitée goutte à goutte par une solution de 17,35 g de brome dans 70 ml de DCM. Après décantation, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 puis évaporée. On reprend par 200 ml d'éthanol absolu puis ajoute 15,2 g de thiourée et chauffe une nuit à retlux. On refroidit au bain de glace, filtre les cristaux formés, puis on reprend les cristaux par une solution aqueuse de Na2CO3 à 5 % puis on extrait à AcOEt. On décante, sèche la phase organique sur Na2SO4 puis on cvap()re. On triture le résidu dans l'heptane puis on filtre pour obtenir 17.74 g du composé attendu sous forme cristalline, F = 191-192 C. C) 4-(2,5-Diméthoxy-4-méthylphényl)-2-(2,5-diméthylpyrrol-1 yl)thiazole. Dans 300 ml de benzène, on solubilise 17,74 g du composé de l'étape précédente, 2(),3 g de 2,5-hexanedione et 8,51 g d'acide acétique. Après 24 heures de distillation azéotropique, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau puis on neutralise par une solution aqueuse de Na2CO3 à 5 ';S. On décante puis on extrait par AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 puis évaporées. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant au DCM pour donner 19,46 g du composé attendu qui cristallise dans l'heptane, F = 92-93 C. D) 5-(Cyclohexylméthylthio)-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)-2-(2,5 diméthylpyrrol- 1-yl)thiazole. Une solution de 3,28 g du composé de l'étape précédente dans 80 ml de THF anhydre est refroidie à -30 C puis traitée par 8 ml de nbutyllithium 1,6 M dans l'hexane. Après 30 minutes à -30 C, on ajoute 650 mg de soufre en fleur. On laisse revenir à TA puis on ajoute 3,4 g de tosylate de cyclohexylméthanol en solution dans 10 ml de THF anhydre, on laisse sous agitation 2 heures à TA. Le milieu réactionnel est versé sur de l'eau puis on extrait à l'éther, sèche sur Na2SO4 et évapore. Le résidu est chromatographié sur silice H en éluant au toluène. On obtient 1,1 g du composé attendu, F = 117-1180C. E) 2-Amino-5-cyclohexylméthylthio-4-(2,5-diméthoxy-4 méthylphényl)thiazole. On chauffe pendant 36 heures à retlux un mélange contenant 1,1 g du composé de l'étape précédente, 30 ml d'éthanol, 4,5 ml d'eau et 3,7 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. Après évaporation, on reprend le milieu par une solution aqueuse de Na2CO3 à S % puis on extrait au DCM, sèche sur MgSO4, et évapore puis le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/AcOlEt (70/30 ; v/v). On obtient 0,78 g du composé attendu, F = 111-112 C. PREPARATION -1.8 2-Amino-5-cycloheptyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4méthylphényl)thiazole. A) Ester éthylique de l'acide 4-cycloheptylidènebut-2-énoique. On solubilise 6,7 ml d'ester éthylique d'acide A- (diéthoxyphosphoryl)but-2-énoique dans 7 ml de diméthoxyéthane puis on verse sur 1,3 5 d'hydrure de sodium à 60 % dans 10 ml de diméthoxyéthane. Après 45 minutes sous agitation, on refroidit à 1() C puis on ajoute goutte à goutte 3,2 ml de cycloheptanone et on laisse revenir à TA. Après 4 heures sous agitation, on verse sur de l'eau froide puis extrait à l'éther, sèche et évapore. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant au DCM. On obtient 1,9 g du composé attendu. B) Ester éthylique de l'acide 4-cycloheptylbutanoïque. La totalité du composé de l'étape précédente est hydrogéné à température ambiante et à pression atmosphérique dans 20 ml d'EtOH, en présence de 19() mg de Pd/C à 10 %. On obtient 1,9 g du composé attendu. C) Acide 4-cycloheptylbutanoïque. Dans 20 mi de MeOH et 5 ml d'eau, on place 1,9 g du composé de l'étape précédente et 755 mg de soude et on laisse sous agitation à TA pendant 24 heures. On sèche sous vide pour obtenir 1,5 g du composé attendu. D) 4-Cycloheptyl-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)butan-1-one. On refroidit à 0 C 1,5 g du composé de l'étape précédente et une goutte de DMF dans 20 ml de DCM, on ajoute 0,71 ml de chlorure d'oxalyle puis on laisse revenir à TA. Après 3 heures sous agitation, on ajoute 1,2 g de 2,5-diméthoxytoluène refroidi à 4 C puis on ajoute par portions 1,2 g de AIC13. On laisse sous agitation 1 heure et demie à +4 C puis 2 heures à TA. Le milieu réactionnel est versé sur une solution d'HCl dilué puis on décante et extrait à l'éther. Les phases organiques sont réunies, lavées par NaOH LN puis concentrées. On purif'- - par chromatographie sur silice en éluant par AcOEt/pentane (30/70 ; v/v) et on obtient 2,19 g du composé attendu. E) 2-Amino-5-cycloheptyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4 méthylphényl)thiazole. On solubilise 2,1 g du composé de l'étape précédente dans 25 ml de THF et on ajoute 2,47 g de PTT en 5 minutes. Après 5 heures sous agitation, on filtre le précipité, on lave au THF puis on concentre la phase organique, reprend par 30 ml d'EtOH puis ajoute 0,5 g de thiourée et chautfe AS heures à reflux. On concentre le milieu réactionnel, reprend par une solution à 10 de Na2CO3, extrait à l'éther, puis on lave la phase organique, sèche et concentre. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par AcOEt/pentane (70/3 PREPARATION 1.9 2-Amino-5-((4,4-diméthylcyclohexyl)éthyl)-4-(2,5-diméthoxy-4 méthylphényl)thiazole. A) 4.4-Dimethylcyclohexanone. Dans 65 ml d'AcOEt, un additionne h,7 g de 4,4-diméthylcyclohex-2- cn-1-one et 2 g de Pd/C à 10 % et on hydrogène à TA sous pression atmosphérique jusqu'à absorption du volume théorique d'hydrogène. On filtre le catalyseur puis concentre pour obtenir 6,3 g du produit attendu. B) 2-Amino-5-[(4,4-diméthylcyclohexyl)éthyl]-4-(2,5-diméthoxy-4 méthylphényl) thiazole. On procéde ensuite selon le mode opératoire décrit à la PREPARATION précédente en effectuant successivement les étapes A), B), C), D) et E) pour obtenir le produit attendu : F = 136-138 C. PREPARATION 1.10 2-Amino-5-cyclopentyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4méthylphényl)thiazole. On procède selon le mode opératoire décrit dans les deux PREPARATIONS précédentes pour obtenir le composé attendu : F = 80 C. PREPARATION 1.11 2-Amino-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-éthylphényl)thiazole. A) I-(2,5-Diméthoxyphényl)éthan- 1-one. On place 19,3 g d'AIC13 dans 200 ml de CCl4 à + 5 C sous azote et l'on ajoute 11,36 g de chlorure d'acétyle puis 20 g de 1,4diméthoxybenzène par petites fractions. Après 3 heures sous agitation à + 5 C. on verse sur une solution d'HCl diluée, glacée. On sépare la phase organique que l'on sèche sur MgSO4. évapore puis on chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM-heptane (50/50 ; v/v) pour obtenir 24,71 g du produit attendu. B) I ,4-Diméthoxy-2-éthylbenzène. * On prépare un mélange de 300 g de zinc en poudre et 4() g de chlorure mercurique que l'on ajoute à une solution de 24 g du composé de l'étape précédente dans 4()() ml de benzène et 1()() ml d'HCl concentré à 8()-C. Après 2 heures sous agitation à 80 C. on filtre puis on sépare la phase organique que l'on sèche sur MgSO4 et évapore, puis on chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM-heptane (50/50 ; v/v) pour obtenir X,6 g du produit attendu. C) 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-éthylphényl)thiazole. On procède ensuite selon le mode opératoire décrit à la PREPARATION 1.3 pour obtenir le produit attendu : F = 88 C. PREPARATION 1.12 2-Amino-5-cyclopentylméthylthio-4-(2,5-diméthoxy-4méthylphényl)thiazole. A) 5-(Cyclopentylméthylthio)-2-(2,5-diméthylpyrrol-1-yl)-4-(2,5 diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole. On prépare une solution de 3,28 g du 4-(2,5-diméthoxy-4méthylphényl)-2-(2,5-diméthylpyrrol-1-yl)thiazole tel qu'obtenu à l'étape C de la PREPARATION 1.7 dans X0 ml de THF, et on refroidit cette solution à -30 C ; on ajoute goutte à goutte 8 ml de n-butyllithium 1,6 M dans l'hexane, dans 10 mi de THF et on laisse sous agitation 30 minutes en laissant la température revenir à 0 C. On refroidit à -30C et ajoute 0,65 g de soufre en fileur. On laisse la température revenir à 0 C et ajoute 3,5 g de p-toluènesulfonate de cyclopentylméthyle dans 3 mol de THF. Après 2 heures sous agitation à TA, on verse sur de l'eau glacée, extrait à l'éther puis l'on sèche sur Na2SO4 et évapore. Le résidu est chromatographié sur silice H en éluant au toluène pour obtenir 0,47- g du produit attendu : : F = 107,5-108,5- C. B) 2-Amino-5-cyclopentylméthylthio-4-(2 ,5-diméthoxy-4 méthylphényl)thiazole . On mélange (),47 g du composé de l'étape précédente et 2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 20 ml d'éthanol et 3 ml d'eau et on porte à reflux pendant 48 heures. Après évaporation du solvant, on reprend par une solution à 5 % de Na2CO3 puis on extrait au DCM, sèche sur MgSO4 et évapore. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM-AcOEt (80/20 : v/v). On obtient 0,32 g du composé attendu : F = 88-89 C. PREPARATION 1.13 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole A) 5-Cyclohexyléthyl-2-(2,5-diméthylpyrrol-1-yl)-4-(2,6-diméthoxy-4 méthylphényl)thiazole. A 4,27 g de 2-(2,5-diméthylpyrrol-1-yl)-4-(2,6-diméthoxy-4- méthylphényl) thiazole, on ajoute à -30 C 10 ml de n-butyllithium 1,6M dans l'hexane et on laisse 30 minutes sous agitation à -30 C. On ajoute 4,2 g de triflate de cyclohexyléthanol à -45 C puis on revient à 0 C, ajoute de l'eau, extrait par Et2O, sèche et évapore. La gomme formée est chromatographiée sur silice en éluant par cyclohexane/AcOEt (1/1 ; v/v). On obtient 0,52 g du composé attendu sous forme d'une gomme incolore. B) 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole. On chauffe à reflux pendant une nuit 0,4 g du composé de l'étape précédente dans 5 ml d'EtOH et 2 ml d'eau en présence de 0,93 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On verse sur une solution aqueuse saturée de Na2CO3, extrait par AcOEt, sèche puis évapore. La gomme formée est chromatographiée sur silice en éluant par DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On obtient 0,25 g du composé attendu sous forme d'une huile brun clair. PREPARATION 1.14 2-Amino-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)-5-(5,5diméthylhexyl)thiazole. A) (2,5-Diméthoxy-4-méthylphényl)-7,7-diméthyloctan-1-one. On solubilise 1 g d'acide 7,7-diméthyloctanoïque dans 20 ml de DCM refroidi à 0 C, on ajoute 0,57 ml de chlorure d'oxalyle puis on laisse sous agitation 1 heure à 0 C et 2 heures à TA. On ajoute 0,93 ml de 2,5diméthoxytoluène et une goutte de DMF, on refroidit à 0 C puis on ajoute 940 mg d'AIC13 et on laisse sous agitation 1 heure à 0 C et une nuit à TA. On verse sur une solution d'HCl à 10 ' , extrait à l'éther, puis on lave les phases organiques réunies par de la soude 2N. sèche et concentre. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/pentane (85/15 : v/v) pour obtenir i 1,()5 g du composé attendu. B) 2-Amino-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)-5-(5,5 diméthylhexyl)thiazole. Dans 15 ml de THF, on solubilise 1,()5 g du composé de l'étape précédente puis on ajoute 1,29 g de PTT et laisse sous agitation 4 heures à TA. Le précipité formé est éliminé et le filtrat est concentré. Le résidu est repris par 15 ml d'éthanol puis on ajoute 260 mg de thiourée et chauffe une nuit à reflux. Le lendemain on extrait à l'éther, lave à l'eau, par une solution de NaOH 1N, sèche sur Na2SO4 et concentre. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par AcOEt/pentane (75/25 ; v/v). On obtient 1,12 g du composé attendu. En opérant selon les modes opératoires décrits dans les PREPARATIONS 1.1 et 1.2 on prépare les composés décrits dans le tableau 1 ci-après. TABLEAU 1 PREPARATIONS R R I F0C 1 R? F"C 1.15 Me ÈOMe -(CHz 12() OMe OMe 1.16 tOMe -CH2 z ! 136 MeO C1 1.17 n-hexyle 115 1.17 n-hexyle 115 MeO Me -s-cr H 1.18 -s-CH 133 MeO Cl 1.19 /OMe 15L 1.19 MeO 1.20 Io L27 MeO 1.21 Nie 133 I MeO OMe 1.22 121 MeO""' -(CH2 bH Br 1.23 BP (CH2){g OMe OMe 1.24 -(CH2) l 25 MX /OMe (CH2)4-CH(CH3)2 14(1 Me 1.27 pXf -(CH2)2{i3 89 B - PREPARATION DES DERIVES D'ACIDE INDOLE-2 CARBOXYLIQUE DE FORMULE R'3COOH: dans laquelle R8 est le précurseur de R8 et R9, R10, R11, R12 et R13 sent tels que définis ci-dessus pour (I). PREPARATION 2.1 Acide 1-(méthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique. A) Ester benzylique de l'acide indole-2-carboxylique. On place dans un tricol, à TA, 10,32 g d'acide indole-2-carboxylique dans 7() ml de THF et on ajoute 10,38 g de carbonyldiimidazole puis, à la fin du dégagement gazeux, on ajoute 7,62 g d'alcool benzylique. Après 5 heures de chauffage à reflux, on verse sur de l'eau, extrait au DCM, sèche et évapore. Les cristaux formés sont lavés par iPrOH pour obtenir 13,62 g du composé attendu : F = 136 C. B) Ester benzylique de l'acide 1-(méthoxycarbonylméthyl)indole-2 carboxylique. On place dans un tricol 2,85 g d'hydrure de sodium à 50 7 dans l'huile et 1() ml de DMF et on fait barboter de l'azote. On ajoute 13,58 g du composé de l'étape précédente dissous dans 50 ml de DMF puis on additionne lentement '9,09 g de bromoacétate de méthyle. Après une nuit sous agitation à TA, on verse sur de la glace, extrait par ACOEt, sèche sur Na2SO4 et évapore ; le résidu est chromatographié sur silice en éluant par le mélange toluène-AcOEt (95/5 ; v/v). On obtient 6,84 g du composé attendu qui cristallise dans le mélange EtOH/pentane : F = 94 C. C) Acide 1-(méthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique. On mélange 6,84 g du produit de l'étape précédente avec 80 ml de DMF, 80 ml d'EtOH et 1()0 mg de Pd/C à 5 % et on hydrogène sous forte agitation pendant 8 heures. On filtre le catalyseur, évapore à sec puis on cristallise le produit dans un mélange EtOH/éther de pétrole. On obtient ainsi 4,30 g du composé attendu, F = 1900C. PREPARATION 2.2 Acide 1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique. A) Ester benzylique de l'acide 1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2 carboxylique. On solubilise 50,25 g d'ester benzylique de l'acide indole-- carboxylique (PREPARATION 2.1, étape A) dans 140 ml de DMF anhydride, puis on ajoute sous courant d'azote sec, en 3() minutes, une solution de 6,6 g de NaH à X() % dans l'huile dans 100 ml de DMF. Le milieu réactionnel est agité ')() minutes à TA puis il est refroidi dans un hain de glace et on ajoute goutte à goutte 42,91 ml de bromoacétate de tert- butyle. Après une nuit sous agitation à TA, on évapore le DMF et on reprend le résidu au DCM puis à l'eau. Après agitation, on décante puis la phase aqueuse est extraite 2 fois au DCM ; les phases organiques réunies sont lavées par une solution saturée de NaCl, puis séchées sur MgSO4. Après filtration et évaporation, le résidu est repris par un mélange de 1()() ml d'éther éthylique et 100 ml d'heptane. Après 2 heures d'agitation, les cristaux formé sont filtrés puis lavés par 50 ml d'un mélange heptane/éther éthylique (70/3 B) Acide 1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique. 58 g de l'ester benzylique de l'étape précédente sont solubilisés dans 150 ml d'éthanol et 150 ml de DMF ; on ajoute 3 g de Pd/C à 5 %. sous un courant d'azote et on hydrogène le milieu réactionnel à pression atmosphérique. On filtre sur CéliteR puis on évapore les solvants et reprend le résidu par de l'eau. Après trituration, on lave le solide formé à l'eau puis on le dissout dans 1 litre d'AcOEt. Cette phase organique est lavée 2 fois à l'eau puis séchée sur Na2SO4. On filtre et évapore ; le solide formé est trituré en présence de 100 ml d'un mélange heptane/éther ethylique (50/50 ; v/v). On filtre à nouveau et sèche à l'étuve pour obtenir 39,6 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc, F = 156-157 C. PREPARATION 2.3 Acide 5-méthyl-1-(tert-butyloxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique. A) Ester benzylique de l'acide 5-méthylindole-2-carboxylique. On dissout 2,43 g d'acide 5-méthylindole-2-carboxylique dans 15 ml de DMF; on ajoute 2,11 g de DBU puis on laisse 1 heure sous agitation à TA. On ajoute goutte à goutte 2,61 g de bromure de benzyle puis on laisse ( heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de Na2CO3, au tampon sulfate puis à l'eau saturée en NaCl. On sèche sur Na2S04 puis on concentre. Le résidu cristallise au pentane, on obtient 3,3 g du composé attendu. F = 150-152 C. B) Ester benzylique de l'acide 5-méthyl-1-(tert butyloxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique. On dissout 3,26 g du composé de l'étape précédente dans 30 mi de DMF et l'on ajoute par portions, sous azote, 0,65 g de NaH à 50 'S, dans l'huile. Après 2 heures et demie sous agitation à TA, on ajoute goutte à goutte, à 80 C. 2,64 g de bromoacétate de tert butyle et laisse sous agitation 4 heures à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par 15() ml de tampon sulfate puis on extrait par AcOEt, sèche sur Na2S04 et concentre. On obtient 3,53 g du composé attendu qui cristallise dans le pentane, F = 80-82 C. C) Acide 5-méthyl- 1-(tert-butyloxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique. 3,47 g du composé de l'étape précédente sont dissous dans 3() ml d'éthanol absolu et 15 ml de DMF et on ajoute sous azote 0,3 g de Pd/C à 10 % puis on hydrogène à TA sous pression atmosphérique. On filtre le catalyseur puis on concentre sous vide pour obtenir 2,86 g du composé attendu qui cristallise dans le pentane, F = 174-176 C. PREPARATION 2.4 Acide 4-méthoxy- 1-(tert butyloxycarbonylméthyl)indole-2- carboxylique. A) Ester benzylique de l'acide 4-méthoxyindole-2-carboxylique. On dissout 2,65 g d'acide 4-méthoxyindole-2-carboxylique dans 15 ml de DMF et on ajoute 2,11 g de DBU puis on agite 1 heure à TA. On additionne goutte à goutte à TA 2,61 g de bromure de benzyle et on agite 5 heures à TA. On concentre sous vide reprend le résidu par AcOEt. lave ( I'eau, par une solution saturée de Na2CO3. au tampon sulfate puis à I'eau saturée en NaCl. On sèche sur Na2SO4 et concentre. On obtient 3,57 g du composé attendu qui cristallise dans le pentane, F = 162-154 C. B) Ester benzylique de l'acide 4-méthoxy-l-(tcrt butyloxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique. On dissout 3,3 g du composé de l'étape précédente dans ;0 ml de DMF, on ajoute par portions, sous azote, (),62 g de NaH à 50 % dans l'huile et on laisse sous agitation 9 heures et demie à TA. On ajoute goutte à goutte à TA 2,52 g de bromoacétate de tert butyle et agite 5 heures à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par 150 ml de tampon sulfate puis extrait par AcOEt, sèche sur Na2SO4 et concentre. On obtient 4,2 5 du composé attendu qui cristallise dans le pentane, F = 96-98 C. C) Acide 4-méthoxy- 1-(tert butyloxycarbonylméthyl)indole-2- carboxylique. On dissout 4,13 g du composé de l'étape précédente dans 3() ml d'éthanol absolu et 30 ml de DMF et on ajoute 0,4 gde Pd/C à 10 % puis on hydrogène à TA sous pression atmosphérique. On filtre le catalyseur et concentre pour obtenir 2,36 g du composé attendu qui cristallise dans le mélange DCM/pentane, F = 222-224 C. PREPARATION 2.5 Acide 5-chloro-1-(éthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique. A) Ester tert-butylique de l'acide 5-chloroindole-2-carboxylique . On dissout 5,52 g d'acide 5-chloroindole--carboxylique dans 40 ml de DMF, on ajoute 4,57 g de carbonyldiimidazole sous azote à TA puis on chauffe à 40 C et additionne 4,3 g de DBU et 4,17 g de tert-butanol. On maintient le chauffage à 40 C pendant 3 heures puis on filtre le précipité formé et concentre sous vide. On reprend le résidu par AcOEt, lave par une solution de NaaCO3 à 10 %, de l'eau saturée en NaCl, un tampon sulfate puis on sèche sur Na2SO4 et concentre. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant au DCM pour obtenir 0,45 g du composé attendu, F = 140-142 C. B) Ester tert-butylique de l'acide 5-chloro-1- (éthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique. On dissout (1,45 g du composé de l'étape précédente dans 15 ml dc DMF puis on ajoute par portions, à TA, sous azote, 94 mg de NaH à 50 % dans l'huile. Après 4 heures sous agitation à TA, on additionne goutte à goutte à TA 0,33 t de bromoacétate d'éthyle et on laisse sous agitation 4 heures à TA. On concentre sous vide, rcprend le résidu par AcOEt, lave ïu tampon sulfate, sèche sur Na2SO4 et concentre pour obtenir 0,6 g du composé attendu sous forme d'huile. C) Acide 5-chloro-1-(éthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique. On dissout 0,6 g du composé de l'étape précédente dans 10 ml de DCM, on place dans un bain de glace et on ajoute 10 mi de TFA puis t)n agite pendant 4 heures dans le bain de glace. Après une nuit à 4 C. on concentre sous vide. Le résidu cristallise dans le pentane. Après séchage on obtient PREPARATION 2.6 Acide 1-(2-éthoxycarbonylbenzyl)indole-2-carboxylique. A) Ester benzylique de l'acide indole-2-carboxylique. Cet ester peut être préparé selon un procédé alternatif à celui décrit à la PREPARATION 2.1. 1()0 g d'acide indole-2-carboxylique sont solubilisés dans 500 ml de DMF, on ajoute goutte à goutte 93 ml de DBU puis 89,7 ml de bromure de benzyle. Après une nuit sous agitation à TA, on évapore le DMF puis on verse sur de l'eau. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau. repris par AcOEt. La phase organique est lavée par une solution à 5 % de Na2CO3. au tampon sulfate, puis séchée sur Na2SO4. Après filtration, on évapore les solvants, triture dans l'éther, filtre et sèche. On obtient 133 g du composé attendu, F = 136 C. B) 2-Bromométhylbenzoate d'éthyle. On chauffe à reflux dans 50 mi de CCl4 un mélange contenant 8,2 g de 2-méthylbenzoate d'éthyle, 10,7 g de NBS et 0,2 g de péroxyde de benzoyle, sous irradiation. Après 45 minutes, la solution est refroidie et le succinimide formé est filtré. La phase organique est lavée par une solution à 5 ' de NaHCO3 puis séchée sur MgSO4 et évaporée. Le produit est utilisé tel quel à l'étape suivante. C) Ester benzylique de l'acide 1-(2-éthoxycarbonylbenzyl)indole-2- carboxylique. On solubilise sous azote. dans 5() ml de DMF, 12,56 g du composé prépare à l'étape A: on ajoute par petites tractions 1,8 I g de NaH à 80 'S dans l'huile en maintenant la température intérieure à 20 C par un bain de glace. Après I heure sous agitation à TA, on refroidit à + 4 C par un bain de glace et ajoute goutte à goutte le produit obtenu à l'étape précédente en solution dans 2() ml de DMF puis on laisse une nuit sous agitation à TA. On évapore le DMF, reprend par un mélange eau-glace. extrait 3 fois à l'éther puis on réunit les phases organiques. lave par une solution saturée de NaCl. sèche sur Na2SO4 et évapore. On dissout le produit dans le toluène, on filtre et chromatographie le filtrat sur silice H en éluant par du toluène. On obtient 9 g du composé attendu sous forme d'huile. D) Acide 1-(2-éthoxycarbonylbenzyl)indole-2-carboxylique. La totalité du produit obtenu à l'étape précédente est hydrogénée en présence de Pd/C selon la technique habituelle. On obtient 6,13 g du composé attendu, F = 191-192 C. PREPARATION 2.7 Acide 1-(méthoxycarbonyléthyl)indole-2-carboxylique. A) Ester benzylique de l'acide 1-(2-cyanoéthyl)indole-2-carboxylique. Dans 40 ml de dioxane, on mélange 1,6 ml de Triton B à 40 % dans l'eau et 4 ml d'acrylonitrile puis on ajoute sous agitation 9,44 g d'ester benzylique de l'acide indole-2-carboxylique. On chauffe à 80 C pendant 24 heures puis on verse dans 500 ml d'eau glacée. Le précipité formé est filtré, repris par AcOEt puis on sèche sur Na2S04 et concentre pour obtenir 10,1 g du composé attendu qui cristallise, F = 98-100 C. B) Ester benzylique de l'acide 1-(méthoxycarbonyléthyl)indOIe-2- carboxylique. On dissout 10,1 g du composé de l'étape précédente dans 60 ml de DCM et on ajoute 12 ml de MeOH et 120 ml d'éther chlorhydrique. Après 72 heures à 0 C, on filtre l'imidate formé puis on reprend le précipité par 30 ml d'eau et d'acide acétique. La solution formée est agitée 2 heures à TA puis on ajoute 50 ml d'HCl N et on extrait par AcOEt, sèche sur Na2SO4 et concentre pour obtenir 9 g du composé attendu sous forme d'huile. C) Acide 1-(méthoxycarbonyléthyl)indole-2-carboxylique. Lcs 9 g du composé de l'étape précédente sont hydrogénés dans l'éthanol en présence de Pd/C pour donner 3,95 g du composé attendu, F = 118-120 C. PREPARATION 2.8 Acide 1-(tert-butoxycarbonylméthyl)-5-éthylindole-2-carboxylique. A) Acide 2-[(4-éthylphényl)hydrazono]propionique. Ce composé est préparé selon V. Prelog et al., Helv. Chem. Acta, 1948, 31, 1178 On solubilise 13,2 g de 4-éthylaniline dans 150 ml d'HCI concentré. On refroidit à () C puis on ajoute à une température intërieure ou egale à 5 C 1(),6 g de NaNO2 en solution dans 40 ml d'eau. Après 5 minutes, on ajoute une solution à 50C de SnCl2, 2H2O dans 75 ml d'HCl concentré puis on laisse 2 heures et demie à 0 C. On filtre, lave le précipité formé avec le mininum d'eau à 5 C. puis on le solubilise dans 5()0 ml d'eau à 5 C. On ajoute à 10 C, 9,5 ml d'acide pyruvique.dans 50 ml d'eau. Après une nuit au réfrigérateur, le précipité formé est filtré puis repris dans 12() ml de benzène. On sèche sur Na2SO4 puis concentre pour obtenir 11 g de composé attendu. B) Ester éthylique de l'acide 2-[(4-éthylphényl)hydrazono]propionique. On chauffe à reflux pendant 2 heures 11 g du composé de l'étape précédente, dans 100 ml d'éthanol absolu et 6 ml d'H2SO4. On concentre au tiers, puis on verse sur de l'eau glacée, extrait à l'éther, lave par Na2CO3. sèche sur Na2SO4 et concentre. Le précipité formé est repris au pentane puis filtré pour donner 7,9 g du composé attendu. C) Ester éthylique de l'acide 5-éthylindole-2-carboxylique. On chauffe 9,6 g d'acide p-toluènesulfonique dans 100 ml de benzène au retlux puis on ajoute avec précaution 7,9 g du composé de l'étape précédente et on chauffe une heure et demie à reflux. On filtre l'insoluble, puis la solution benzènique est lavée par NaHCO3 en solution saturée; séchée puis concentrée. Le résidu précipite dans le pentane. On obtient 5,4 g du produit attendu. D) Acide 5-éthylindole-2-carboxylique. On chauffe pendant 3 heures à retlux 5,4 g du composé de l'étape précédente dans 50 ml d'éthanol et 4 ml d'eau contenant 3,4 g de KOH. On concentre le milieu, reprend le résidu à l'eau, lave à l'éther, acidifie la phase aqueuse par addition d'HCI concentre puis on filtre le précipité formé pour obtenir 3,95 g du composé attendu. E) Ester benzylique de l'acide 5-éthylindole-2-carboxylique. Dans 3() ml de DMF on mélange 4 g du composé de l'étape précédente, 3.14 ml de DBU et 2,75 ml de bromure de benzyle et on laisse 48 heures sous agitation à TA. On verse le milieu sur 300 ml d'eau à 5 C: filtre le précipité formé puis on le lave à l'eau à 5 C puis au pentane. On reprend ce précipité par 300 ml d'acétate d'éthyle, sèche sur Na2SO4 et concentre pour obtenir 4,93 g du composé attendu. F) Ester henzylique de l'acide (5-éthyl-1-tert- butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique. On dissout 4,93 g du composé de l'étape précédente dans 40 ml de DMF, on ajoute par portions 0,78 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile puis on chauffe 30 minutes à 60 C. On laisse refroidir et l'on ajoute goutte à goutte 3,1 ml d'ester tert-butylique d'acide bromoacétique. Après une nuit à TA, on évapore le DMF, on extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, puis on chromatographie le résidu sur silice en éluant par DCM/pentane (6()/40 ; v/v) pour obtenir 5,2 g du composé attendu. G) Acide 5-éthyl-1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique. On hydrogène à température et pression ambiantes 5,2 g du composé de l'étape précédente dans 100 ml d'éthanol et 120 ml d'acétate d'éthyle en présence de 520 mg de Pd/C à 10 %. On filtre le catalyseur. lave à l'acétate d'éthyle puis concentre à sec pour obtenir 4 g du composé attendu. PREPARATION 2.9 Acide 1 - efl-butoxycarbonylméthyl)-5-trifl uorométhyli ndole-2- carboxylique. A) Ester éthylique de l'acide trifluorométhyl)phénylhydrazono]propionique. On ajoute goutte à goutte 19,3 g de 4-trifluornméthylaniline sur un mélange de 200 ml d'eau et 32 ml d'HCI concentré, on refroidit à -5 C et on ajoute 8,3 g de NaNO2 dans 20 ml d'eau. Par ailleurs, on prépare une solution de 98 g d'acétate de sodium hydraté (CH3CO2Na, 3H20) et 29 mi d'ester éthylique d'acide 2-méthyl-3-oxobutyrique dans 125 ml d'éthanol et 90 g de glace pilée ; on refroidit à -10 C, on ajoute le mélange réactionnel préparé ci-dessus et on maintient S minutes à -1() C puis on laisse revenir à TA. On tiltre le précipité que l'on lave à l'eau puis nu pentane pour obtenir 22,5 g du composé attendu. B) Acide 1-(tert-butoxycarbonylméthyl)-5-trifluorométhylindole-2 carboxylique. On procède ensuite selon le mode opératoire décrit dans les étapes C à G dc la PREPARATION précédente pour obtenir le produit attendu. PREPARATION 2.10 Acide 1-(tert-butoxycarbonylméthyl)-4-trifluorométhylindole-2carboxylique. Ce composé est préparé à partir de la 3-trifluorométhylaniline en utilisant le mode opératoire décrit à la PREPARATION précédente. PREPARATION 2.11 Acide 5-méthyl- 1-(éthoxycarbonylpropyl)indole-2-carboxylique. A) Ester éthylique de l'acide 5-méthylindole-2-carboxylique. A 23,57 g de p-toluidine dans 5() ml d'HCl et 10Oml d'eau, on ajoute à ()"C, 15,4 g de NaNO2 dans l ml d'eau ; après 20 minutes sous agitation, on additionne 18,2 g d'acétate de sodium. Par ailleurs, on prépare à 0 C un mélange de 28,8 g d'ester éthylique d'acide 2-méthyl-3oxo butyrique dans 100 ml d'éthanol que l'on traite par 11,22 g de potasse dans 20 ml d'eau et 200 g de glace pilée. On ajoute la solution du sel de diazonium préparée ci-dessus et on laisse 3 heures sous agitation à () C. Après une nuit au réfrigérateur, on verse sur une solution saturée de NaCi puis on extrait par AcOEt et sèche sur MgSO4 et concentre. Le résidu est repris dans du toluène, on ajoute 16 g d'acide para-toluènesulfonique et on chauffe à reflux pendant une nuit en éliminant l'eau à l'aide d'un appareil de Dean Stark. On chromatographie le milieu réactionnel sur silice en éluant par du toluène pour obtenir 12 g du produit attendu, F = 133 C. B) Acide 5-méthylindole-2-carboxylique. 12 g de l'ester obtenu à l'étape précédente sont placés dans 50 ml d'ethanol et on ajoute une solution de 3 g de soude dans 3() ml d'eau. Après 30 minutes sous agitation, on évapore le solvant, reprend par de l'eau, lave par AcOEt puis acidifie les phases aqueuses à pH = 2 par addition d'HCl concentré, on extrait par AcOEt, sèche sur MgSO4 et concentre pour obtenir 8,83 g du compose attendu, F = 218 C. C) Ester benzylique de l'acide 5-méthylindole-2-carboxylique. Cet ester est préparé par action du bromure de benzyle en présence de DBU. selon les méthodes habituelles, F = 1410C. D) Ester benzylique de l'acide 5-méthyl-1-(éthoxycarbonylpropyl)indole- 2-carboxylique. On place (),6 g d'hydrure de sodium à 6() 6 dans l'huile dans 5 ml dc DMF sous azote, on ajoute 3 g du composé de l'étape précédente et on laisse 2 heures sous agitation. On ajoute au milieu réactionnel 3,8 g d'iodobutyrate d'éthyle à 0 C dans 1() ml de DMF. Après 30 minutes d'agitation. on évapore le solvant puis on reprend le résidu par AcOEt. On lave par une solution de Na2CO3, puis on sèche sur MgSO4 et concentre pour obtenir 2,75 g du composé attendu sous forme d'huile. E) Acide 5-methyl- 1 -(éthoxycarbonylpropyl)indole-2-carboxylique. La totalité du composé obtenu à l'étape précédente est hydrogéné pendant 2 heures à température et pression ambiantes en présence de 1 g de Pd/C à 10 % dans 80 ml de MeOH et 20 ml de DMF. On filtre le catalyseur sur Célite. Après évaporation des solvants, on triture le produit obtenu dans de l'heptane et obtient 1,54 g du composé attendu, F = 142 C. PREPARATION 2.12 Acide 1-(éthoxycarbonylpentyl)indole-2-carboxylique. A) Ester benzylique de l'acide 1-(éthoxycarbonylpentyl)indole-2- carboxylique. On laisse sous agitation sous atmosphère d'azote une heure un mélange contenant 3 g d'ester benzylique d'acide indole-2-carboxylique dans 3() ml de DMF anhydre et 500 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile. A () C, on ajoute 3 g de 6-bromohexanoate d'éthyle dans 10 mi de DMF et on laisse sous agitation une nuit à TA. On évapore les solvants, reprend par AcOEt, lave à l'eau, sèche sur MgSO4 et concentre. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice H en éluant par un mélange heptane/toluène (5()/50 ; v/v), on obtient 4,17 g du composé attendu. B) Acide 1-(éthoxycarbonylpentyl)indole-2-carboxylique. La totalité du composé de étape précédente est hydrogéné pendant 2 heures à température et pression ambiantes en présence de 1 g de Pd/C à 5 %. On filtre le catalyseur sur CéliteR puis on chromatographie sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3; v/v). On obtient 2.14 g du composé attendu, F = 62 C. PREPARATION 2.13 Acide 5,7-diméthyl-1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2carboxylique. A) Ester éthylique de l'acide 5,7-diméthylindole-2-carboxylique. Cet ester peut être préparé par 3 voies différentes. Voie I a) Ester éthylique de l'acide 2-[2,4diméthylphényl)hydrazono]propionique. On dissout 17,11 g de 9,4-dimethylaniline dans 36 ml d'HCl concentré dilué avec 280 ml d'eau. On additionne à 0 C une solution de 10,13 g de nitrite de sodium dans 30 ml d'eau. On agite 15 minutes à On additionne à -10 C sous azote sec un mélange de 5 g de 3.5- diméthylbenzaldehyde et de 19,3 g d'azidoacétate d'éthyle à un mélange de 25 ml d'éthanol et de 5() ml d'une solution à 21 % d'éthylate de sodium dans l'éthanol. On laisse sous agitation 1 heure à -10 C et 14 heures ct demie à +5OC. On verse sur 100 ml d'eau, filtre le précipité formé et le lave à l'eau. On dissout le précipité dans l'éther, sèche sur MgSO4 puis evapore pour utiliser le produit tel quel à l'étape ultérieure. h) Ester éthylique de l'acide 5,7-diméthylindole-2-carboxylique Dans 1()() ml de xylène chauffés à retlux, on additionne goutte à goutte une solution du produit de l'étape précédente dans 10() ml de xylène. Après deux heures, on évapore le milieu réactionnel et lave le résidu cristallisé au pentane pour obtenir 4,2 g du composé attendu, F = 146 C. Voie 3 a) N-(Boc)-2,4,6-triméthylaniline. On chauffe à reflux une solution de 36 g de Boc2O dans 60 ml d'heptane. On additionne goutte à goutte 20,28 g de 2,4,6-triméthylaniline et chauffe 3 heures à reflux. On refroidit et filtre sur silice en éluant au DCM. On évapore pour obtenir 33,5 g du composé attendu sous forme d'un produit blanc cristallisé; F = 73-73,5 C: b) Ester éthylique de l'acide 5,7-diméthylindole-2-carboxylique. On refroidit à -40 C sous azote sec une solution de 4,7 g du produit de l'étape précédente dans 70 ml de THF anhydre. On additionne goutte à goutte 34 ml d'une solution 1,3M de sec-BuLi dans le cyclohexane. On laisse revenir à -20 C en 30 minutes. On refroidit à -40 C et ajoute rapidement cette solution jaune à une solution de 5,9 g d'oxalate d'éthyle dans 70 ml de THF anhydre puis laisse revenir à TA sous azote. Deux heures après, on refroidit à +4 C et additionne lentement 200 ml de tampon pH = 2. On extrait deux fois à l'éther; sèche sur MgSO4 et évapore. On reprend le résidu huileux dans 100 ml de THF et - 160 ml d'HCI 6N. On chauffe à 60 C pendant 1 heure et demie puis on refroidit. On extrait à l'éther, sèche sur MgSO4 et évapore. On filtre le produit sur silice en éluant par du toluène pour obtenir 1,6 g du composé attendu, F = 140-141 C. B) Acide 5,7-diméthylindole-2-carboxylique. On agite 8,7 g du produit de l'étape précédente dans 100 ml d'éthanol absolu avec 100 ml de soude 2N pendant 6 jours, puis on chauffe à reflux pendant 1 heure. On refroidit à TA et on additionne 20 ml d' HCl concentré. On filtre le précipité formé. le lave à l'eau. On dissout le précipité dans AcOEt, sèche sur Na2SO4 et concentre pour obtenir 7.15 g ctu composé attendu, F = 254-256 C. C) Ester benzylique de l'acide 5,7-diméthylindole-2-carboxylique. Cet cster peut être préparé par deux voies différentes. . V(lic 1 On dissout 8,3 g du produit de l'étape précédente dans 60 ml de DMF. On additionne 6,68 g du DBU et agite 15 minutes à TA puis on additionne 8,25 g de bromure de benzyle et agite AS heures à TA. On concentre sous vide puis reprend le résidu par 5()() ml d'eau. On filtre le précipité formé, dissout le précipité dans l'AcOEt puis on lave la solution organique avec de l'eau saturée de Na2CO3, du tampon sulfate, de l'eau saturée de NaCI. On seche sur Na2SO4, concentre puis lave le résidu qui cristallise à l'heptane. On obtient 11,15 g du composé attendu, F = 130-131 C. . Voie 2 On refroidit à -40 C sous azote sec une solution de 4,7 g de N-Boc 2,4,6-triméthylaniline obtenu à l'étape a) de la Voie 3 ci-dessus dans 7() ml de THF. On additionne goutte à goutte 34 ml d'une solution 1,3 M de sec BuLi dans le cyclohexane et laisse revenir à -20 C en 30 minutes. On refroidit à -40 C et on ajoute rapidement cette solution jaune à une solution de '),53 g d'oxalate de benzyle dans 70 ml de THF anhydre. On laisse revenir à TA sous azote. Deux heures après, on refroidit à +4 C et additionne 200 ml de tampon pH = 2. On extrait 2 fois à l'éther, sèche sur MgSO4 et évapore. On refroidit le résidu à +4 C et ajoute un mélange de - 5 ml d'anisole, 20 ml de DCM et 20 ml de TFA. On laisse revenir à TA. Après 3 heures, on évapore et reprend le résidu à l'eau. On extrait à l'AcOEt, décante et lave la phase organique par une solution de Na2CO3 à 5 %. On sèche sur MgSO4, évapore puis filtre sur silice en éluant au toluène. On obtient 1,24 g du composé attendu,. F = 132,5-133,5 C. D) Ester benzylique de l'acide 5,7-diméthyl-1-(tert- butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique. Sous azote, on place 167 mg-de NaH -à 60 % dans l'huile dans 10 ml de DMF et on ajoute par portions 1 g du composé de l'étape précédente. Après 3 heures sous agitation à TA, on ajoute (),7 ml de bromoacétate de tert-butyle en solution dans 1 ml de DMF et laisse sous agitation pendant 12 heures. On hydrolyse l'hydrure de sodium en excès puis on concentre le milieu réactionnel, reprend par AcOEt, lave à l'eau puis par une solution dc Na2CO3. On évapore puis sèche sur Na2SO4 et on chromatographie le résidu sur silice en éluant par pentane/DCM (60/40 ; v/v). On obtient 940 mg du composé attendu, F = 115 C. E) Acide 5,7-diméthyl-1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2 carboxylique. La totalité du composé de l'étape précédente est hydrogéné à température et pression ambiantes en présence de 10() mg de Pd/C à 5 %. dans 5 ml d'éthanol et 2() ml d'AcOEt. On filtre le catalyseur sur CéliteR puis on evapore pour obtenir 596 mg du composé attendu, F = 210 C. PREPARATION 2.13 bis Acide 5,7-diméthyl-1-(méthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique. A) Ester benzylique de l'acide 5,7-diméthyl-1- (méthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique. On dissout 11,03 g du produit de l'étape C de la PREPARATION 2,13 dans 5() ml de CH3CN. On additionne 1,35 g de chlorure de benzyltriéthylammonium, 12,39 g de carbonate de potassium et 7,55 g de bromoacétate de méthyle. On chauffe 3 heures à retlux puis on rajoute 1.64 g de carbonate de potassium et 1,81 g de bromoacétate de méthyle. On chauffe à nouveau 3 heures à retlux puis on filtre les minéraux. On concentre le filtrat puis on chromatographie le résidu sur silice H en éluant par du toluène. On obtient 9,7 g du composé attendu, F = 91-93 C. B) Acide 5,7-diméthyl-1-(méthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique. On dissout 9,6 g du produit de l'étape précédente dans 100 ml de DMF et 100 ml d'éthanol absolu. On additionne 900 mg de Pd/C à 1() % et hydrogène à température ambiante et à pression atmosphérique. On filtre sur hyflo, concentre sous vide puis on reprend le résidu par 30() ml d'eau. On filtre le précipité puis on dissout le précipité dans AcOEt. On sèche sur Na2SO4, concentre puis lave le résidu qui cristallise avec l'éther isopropylique. On obtient 6,11 g du composé attendu, F = 221-223 C. PREPARATION 2.14 Acide 5,6-diméthyl-1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2 carboxylique. A) 2,4,5-triméthylaniline. On dissout 19,70 g de 2,4,5-triméthylnitrobenzène dans 5()() ml d'éthanol puis on hydrogène à température et pression ambiantes en présence de 1 g de Pd/C à 5 %. . On filtre le catalyseur sur CéliteR puis on évapore le milieu pour obtenir 15,67 g du composé attendu. B) (N-Boc)-2,4,5-triméthylaniline. On porte à reflux 41 g de (Boc)2O en solution dans 60 ml d'heptane puis on ajoute goutte à goutte 15,67 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 7() ml d'AcOEt et on maintient le reflux pendant 3 heures. Après refroidissement le produit cristallise, on filtre les cristaux formés pour obtenir 13,68 g du composé attendu. On évapore le filtrat, reprend dans l'heptane et agite ; on filtre à nouveau 8,35 g de cristaux du produit attendu. On a ainsi obtenu 22,03 g, F = 109-110 C. C) Ester éthylique de l'acide 5,6-diméthylindole-2-carboxylique. On refroidit à -40 C sous azote 4,70 g du composé de l'étape précédente en solution dans 70 ml de THF et on ajoute goutte à goutte 34 ml de sec-butyllithium 1 ,3M dans le cyclohexane puis on laisse sous agitation 30 minutes à 40 C. On verse le milieu réactionnel dans une solution agitée à -40 C de 5,9 g d'oxalate d'éthyle dans 70 ml de THF et on laisse revenir à TA. On refroidit à () C puis on ajoute 100 ml d'eau. On extrait par Et2O (3 fois), sèche sur Na2SO4 et évapore puis on chromatographie sur silice en éluant au DCM. Le solide obtenu est repris par un mélange de 60 ml d'eau, 60 ml d'HCI 12N et 60 ml de THF puis on chauffe 3 heures à 60 C. Après refroidissement, on extrait par Et2Q (3 fois), sèche sur Na2SO4 et évapore puis on chromatographie le résidu sur silice H en éluant par du toluène. On obtient 1,37. g du composé attendu, F = 163,5-164,5 C. D) Acide 5 ,6-diméthylindole-2-carboxylique. L'ester obtenu à l'étape précédente est hydrolysé par action de la soude dans le méthanol puis acidification par HCl concentré, F = 266-266,5 C. E) Ester benzylique-de l'acide 5,6-diméthylindole-2-carboxylique. Cet ester est préparé par action du bromure de benzyle en présence de DBU selon les méthodes habituelles, F = 172,5-173,5 C. F) Ester benzylique de l'acide 5,6-diméthyl-1-(tert- butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique. 1,67 g du composé de l'étape précédente sont refroidis à +4 C sous azote et on ajoute par portions 15() mg de NaH à 60 % dans I'huile. Après 30 minutes sous agitation à +4 C. on ajoute goutte à goutte (),7 g de bromoacétate de tert-butyle en solution dans 5 ml de DMF. On laisse revenir à TA, et, après une nuit. on évapore le DMF, reprend par de l'eau. filtre le solide, lave à l'eau, puis reprend par AcOEt. On lave la phase organique par H20 (2 fois), sèche sur Na2SO4 et évapore puis on triture dans 7() ml d'heptane/éther (50/20 ; v/v), filtre et sèche pour obtenir 2 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc, F = 133-134 C: G) Acide 5 6-diméthyl- 1 -(tert-butoxycarbonyl méthyl)indole-2- carboxylique. Le produit attendu est obtenu par hydrogénation catalytique en présence de Pd/C à 5 '7" F = 240-241 C. PREPARATION 2.15 Acide 4,5-diméthoxy-1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2carboxylique. A) Ester éthylique de l'acide 2-azido-3-(2,3-diméthoxyphényl)-acrylique. On refroidit à -30 C, sous azote, une solution d'éthylate- de sodium préparée à partir de 80 ml d'éthanol absolu et 2,76 g de sodium. On ajoute 4,99 g de 2,3-diméthoxybenzaldehyde et 15, g d'azidoacétate- d'éthyle puis on laisse sous agitation entre -20 C et -100C pendant 2 heures. On verse le milieu réactionnel dans 250 mi d'eau contenant 25 ml d'HCI concentré. On filtre le précipité formé, on le lave à l'eau puis on dissout ce précipité dans l'éther. On sèche sur Na2SO4 et concentre pour obtenir 5,86 g du composé attendu, F B) Ester éthylique de l'acide 4,5-diméthoxyindole-2-carboxylique. i On dissout 5,85 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de toluène et on chauffe à reflux pendant 7 heures On abandonne 2 jours à TA puis on concentre sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice H en éluant par DCM/MeOH (100/0,6 ; v/v). Après cristallisation dans le pentane on obtient 2,32 g du composé attendu, F = 129-131 C. On procède ensuite selon les étapes habituelles pour préparer les composés suivants C) Acide 4,5-diméthoxyindole-2-carboxylique. F = 258-260 C. D) Ester benzylique de l'acide 4,5-diméthoxyindole-2-carboxylique, F = I()9-1110C. E) Ester benzylique de l'acide 4,5-diméthoxy-1-(tert- butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique, F = 70-72 C. F) Acide 4,5-diméthoxy-1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2 carboxylique, F = 206-208 C. PREPARATION 2,16 Acide 4,5-dichloro-1-(éthoxycarbonylméthyl)indole-2-acétique. Ce composé est préparé à partir du 2,3-dichlorobenzaldehyde en procédant selon la Préparation décrite ci-dessus, F = 2()5-2()70C. PREPARATION 2.17 Acide 3,5-diméthyl-1-(méthoxycarbonyléthyl)indole-2-carboxylique. A) Ester éthylique de l'acide 3,5-diméthylindole-2-carboxylique. Dans un mélange de 120 ml d'eau et 5() mi d'HCl concentré, on place 23,57 g de p-toluidine puis on ajoute goutte à goutte à 0 C 15,4 g de NaNO2 dans 40 ml d'eau et on laisse sous agitation 20 minutes à 0 C. A la solution de chlorure de p-toluènediazonium ainsi formée, on ajoute à 10 C une solution de 32 g d'ester éthylique de l'acide 2-éthyl-3- oxobutyrique dans 150 ml d'EtOH et 150 ml de solution de NaOH à 20 '4. Après 30 minutes sous agitation -5 C, on acidifie à pH = 4 par addition d'HCl dilué et d'un litre d'eau. Par trituration, se forme un solide rouge que l'on filtre puis sèche à l'étuve à 40 C. Ce solide est repris dans 20() ml d'EtOH absolu et 20 ml d'H2SO4. concentré puis on chauffe à reflux pendant 45 minutes. On verse le milieu réactionnel sur un mélange eauglace, filtre puis reprend le précipité par AcOEt, lave à l'eau et sèche sur MgS04. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange DCM/heptane, F = 118 C. B) Acide 3 ,5-diméthylindole-2-Ç(zrboxylique . Ce composé est obtenu par hydrolyse de l'ester précédent, F = 177 C. C) Ester benzylique de l'acide 3,5-diméthylindole-2-carboxylique. Ce composé est obtenu à partir de l'acide précédent par action du bromure: de henzyle en présence de DBU, F = 91 C. D) Ester benzylique de l'acide 3,5-diméthyl-1-(2-cyanoéthyl)indole-2 carboxylique. La réaction est effectuée selon un mode opératoire analogue à celui décrit dans J. Chem. Soc. (C), 1967, 2599-2601 pour la N-cyanoéthylation d'indoles. Dans 2() ml de dioxane, on place (),5 ml de triton B en solution aqueuse à 40 % et 2,2 ml d'acrylonitrile puis on ajoute à la spatule 3 g du composé de l'étape précédente et, après solubilisation totale, on chauffe à 8() C pendant 24 heures. On évapore le milieu réactionnel, reprend par AcOEt puis lave par une solution de Na2CO3 et sèche sur MgSO4. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par heptane/toluène (50/50; v/v). On obtient 3,2 g du composé attendu, F = 71 C: E) Ester benzylique de l'acide 3,5-diméthyl-1 (méthoxycarbonyléthyl)indole-2-carboxylique. On place 3,2 g du composé de l'étape précédente dans 30 ml de DCM et 3,8 ml de MeOH et l'on ajoute 45 ml d'éther chlorhydrique. Après 2 jours à +4 C, on filtre le solide blanc formé, le lave par un mélange EtnO/heptane (50/50 ; v/v) puis reprend par 15 ml d'eau et 15 ml d'acide acétique et chauffe à 100 C pendant 30 minutes. On ajoute 50 ml d'eau, extrait au DCM puis sèche sur MgSO4 pour obtenir 1,72 g du composé attendu sous forme d'huile. F) Acide 3,5-diméthyl-1-(méthoxycarbonyléthyl)indole-2-carboxylique. La totalité du composé obtenu à l'étape précédente est hydrogéné à température ambiante et à pression atmosphérique dans 200 ml d'EtOH à 90 % en présence de 300 mg de Pd/C à 5 % On filtre le catalyseur sur CéliteR puis on triture le filtrat avec de I'heptane contenant un peu d'Et2O. On obtient 0,8 g du composé attendu, F = 169 C. PREPARATION 2.18 Acide 5-(N-tert-butoxycarbonylamino)-1-(tertbutoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique. A) Acide 5-nitroindole-2-carboxylique. On place 13 g d'ester éthylique d'acide 5-nitroindole-2-carboxylique dans 2()() ml d'EtOH et on traite pendant 12 heures par 15 g d'une solution ale NaOH à 3 concentre puis on filtre pour obtenir 10,8 g du composé attendu. B) Ester benzylique de l'acide 5-nitroindole-2-carboxylique. Ce composé cst préparé par action du bromure de benzyle en présence de DBU, F = 192 C. C) Ester benzylique de l'acide 5-nitro-1-(tert- butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique. Ce composé est obtenu par action de NaH puis du bromoacétate de tert-butyle, F = 112 C. D) Acide 5-amino- 1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique. On hydrogène 16 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de DMF, à pression et température ambiantes en présence de 200 mg de Pd/C à 5 (/.,. On filtre le catalyseur sur CéliteR, évapore le solvant puis on triture dans le minimum de DCM pour obtenir 1O,1 g du composé attendu, F = 128 C. E) Acide 5-(N-tert-butoxycarbonylamino)- l-(tert- butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique. On place 2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans une solution contenant 3() ml de dioxane, 30 ml d'eau et I ml de NEt3 et on ajoute goutte à goutte à 80 C, 2 g de Boc2O dans 1() ml de dioxane. Après la fin du dégagement de gaz carbonique, on évapore le solvant puis on reprend par AcOEt. On lave par une solution tampon à pH 2 puis on sèche sur - - MgSO4 pour obtenir 2,44 g du composé attendu F > 300 C. En procédant selon les modes opératoires décrits ci-dessus, on prépare les dérivés d'acide indole-2-carboxylique décrits dans le tableau ci-dessous. TABLEAU 2 RI1 R13 R13 Rq) R' F"C 2.19 H H -OMe H H -CH7COOtBu 203 7. l9 H H -OMe H H -CH2COOtBu 703 H H H H H ~ \z 172 tBuOCO 2.31 I" H H H H -(CH)3COOEt 152 3.23 H H H H H OCOMe I 206 2.23 H H H H H - 206 l l I EtOCO | -2.24 H Cl H H H -C 199-2()() COEt 2.25 I 203-2()4 -CH, 2.26 -OMe H | -OMe H H -CH2COZtBu 210 I l 2.27 Me H H H H t -(CH7)4CO2Et 108 9.2X | Me H t H l H I H | -CH2CO2tBu 178-18() S L &verbar; 2.29 H OMe OMe H H -CH2CO2tBu 209-211 2.30 H H H H H -(CH2)4CO2Et 79 2.31 Me H H H H -(CH2)5CO2Et 85 2.32 Me Me H H H -CH2CO2tBu 198 2.33 H Cl H H H -(CH2)2CO2Me 171 2.34 H Cl H H H -(CH2)3CO2Et 152 2.35 H Cl H H H -(CH2)4CO2Et 99 2.36 H Me H H H -(CH2)2CO2Me 166 2.37 OMe Me OMe H H -CH2CO2Bu 228 2.38 H OMe H H H -CH2CO2tBu 170 2.39 H OMe H H H -(CH2)2CO2Me 157 2.40 Me H H H H -(CH2)2CO2Me 131 2.41 Me H H H H -(CH2)3CO2Et 132 2.42 H Me H H H -(CH2)4CO2Et 96 2.43 Me H Me H H -CH2CO2tBu 189 2.44 H Br H H H -CH2CO2Et 190 2.45 H OMe OMe OMe H -CH2CO2tBu 170 2.46 Me H H Me H -CH2CO2tBu 191 2.47 Cl H H H H -CH2CO2tBu 165 2.48 H Me H H H -(CH2)5CO2Et 88 2.49 OMe H H H H (CH2)2CO2Me 172 2.50 H F H Me H -CH2CO2tBu 251 2.51 H H H F H -CH2CO2tBu 186 2.52 H Cl H Me H -CH2CO2Et 215 2.53 H Me H Cl H -CH2CO2Et 191 2.54 H OMe H Me H -CH2CO2tBu 192 2.55 OMe H H OMe H -CH2CO2tBu 207 2.56 H H H Me H -CH2CO2tBu 176 2.57 F H H H H -CH2CO2tBu 172 2.58 H Me H H Me -CH2CO2tBu 190 2.59 H Me H H Me (CH2)3CO2Et 159 2.60 H H -SMe H H -CH2CO2Et gomme 2.61 H Cl H Cl H -CH2CO2Et 181 2.62 H Cl H H Me -CH2CO2Me 216 2.63 Me H Me H H -(CH2)3CO2Et gomme 2.64 H H H OMe H -(CH2)3CO2Et 115 2.65 H H H OMe H -CH2CO2tBu 192 2.66 H H H H Me -CH2CO2tBu 175 2.67 H F H H H -CH2CO2tBu 173 2.68 H Me H H H -CH2CO2Et 197 C - PREPARATION DES DERIVES D'ACIDE PYRROLO PYRIDINES CARBOXYLIQUE DE FORMULE R'3COOH: dans laquelle R'x est le précurseur de R8 et les groupes X1,X2, X3, X4 sont tels que définis ci-dessus pour (I). PREPARATION 3.1 Acide 1-tert-butoxycarbonylméthyl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-2carboxylique. A) Ester benzylique de l'acide 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-2-carboxylique. A 5 g de 4-(N-Boc-amino)-3-méthylpyridine, on ajoute à -4() C, sous azote, 4() ml de tert-butyllithium 1,7M dans le pentane. Après une heure sous agitation à -40 C, on ajoute le dérivé lithié ainsi formé à 12,9 g d'ester benzylique d'acide oxalique dans 100 ml de THF à -40 C. Laissant la température revenir à 0 C, on laisse sous agitation pendant 2 heures puis on ajoute 25 ml d'HCl 6N et on chauffe 1 heure et demie à 50 C. On porte à pH = 9 par addition de NaOH 1N puis on extrait par AcOEt, sèche et évapore. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/MeOH (10()/3 ; v/v) pour donner 2,7 g du composé attendu. B) Ester benzylique de l'acide 1-tert-butoxycarbonylméthyl-1H- pyrrolo[3,2-c]pyridine-2-carboxylique. Sous azote, on ajoute 0,29 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 20 ml de DMF puis on ajoute à 10 C 1,7 g'du composé obtenu à l'étape précédente. Après 45 minutes d'agitation, on additionne 1,43 g d'ester tert-butylique d'acide bromoacétique. On laisse revenir à TA, agite pendant 5 heures puis on verse le milieu réactionnel sur de l'eau, extrait à l'éther, sèche puis évapore. L'huile jaune obtenue est chromatographiée sur silice en éluant par DCM/MeOH (100/3 ; v/v) puis on réunit les fractions contenant le produit et chromatographie à nouveau sur silice en éluant par cyclohexane/AcOEt (1/1 ; v/v). On obtient 1 g de cristaux jaunes, F = 94 C. * C) Acide 1-tert-butoxycarbonylméthyl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-2 carboxylique. On effectue une hydrogénation catalytique en présence de 17() mg de Pd/C 10 %. à pression et température ambiantes pendant 4 heures, de 1 g du composé obtenu à l'étape précédente. Le précipité formé est dissous dans du DMF puis on filtre le Pd/C sur CéliteOR, on évapore à sec puis lave les cristaux par Et2O pour obtenir (),39 g du composé attendu, F = 265 C. PREPARATION 3.2 Acide l-tUrt-butoxycarbonylméthyl-5-méthoxy-1H-pyrrolo[9,3- c]pyridine-2-carboxylique. A) 5-(N-Boc-amino)-2-méthoxy-4-méthylpyridine. A 5 g de 5-(N-Boc-amino)-2-méthoxypyridine on ajoute sous azote, 11,7 ml de n-butyllithium 1,6M dans l'hexane et 7,7 g de TMEDA à 60 C. Le milieu se colore en jaune. On laisse sous agitation pendant 4 heures, en laissant la température atteindre -10 C, il se forme un précipité jaune clair. On refroidit à -40 C puis on ajoute 4,7 g d'iodure de méthyle. On laisse revenir à TA puis on verse le milieu sur de l'eau, extrait par AcOEt, sèche et évapore. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par cyclohexane/AcOEt (85/15 ; v/v). B) Ester benzylique de l'acide 5-méthoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2 carboxylique. A A -60 C, on ajoute sous azote, 13,8 ml de n-butyllithium 1,6M dans l'hexane sur 2,4 g du composé de l'étape précédente. On laisse revenir à 20 C et agite pendant 30 minutes. On additionne le dérivé lithié ainsi formé sur 5,4 g ci'oxalate de benzyle et on laisse sous agitation 2 heures à TA. On verse sur de l'eau, extrait par AcOEt, sèche puis évapore. On reprend par 1(N) ml de THF puis on ajoute 30 ml d'HCI 6N et on chauffe à 50 C pendant 1 heure et demie. On porte à pH = 6 par addition de HCI 1N, extrait au DCM, sèche puis évapore. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/MeOH (100/2,5; v/v). On obtient 0,9 g du composé attendu, F = 182 C. C) Ester benzylique de l'acide 1-tert-butoxycarbonylméthyl-5-méthoxy- lH-pyrrolo [2,3-c]pyridine-2-carboxylique A 0,14 g de NaH à 60 '/ @gitation puis on ajoute à TA (),6X g d'ester tert-hutylique de l'acide bromoacétique. Après 5 heures sous agitation à TA, on verse sur de l'eau, extrait par Et2O, sèche puis évapore. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/AcOEt ( (100/1 , v/v). On obtient 1,2 g du composé attendu, F = 110 C. D) Acide 1-tert-butoxycarbonylméthyl-5-méthoxy-1H-pyrrolo[2,3 c ipyridine-2-carboxylique. On hydrogène pendant 3 heures, à pression et température ambiantes, en présence de 120 mg de Pd/C à lO %, 1,2 g du composé de l'étape précédente, dissout dans un mélange EtOH/DMF. On filtre le Pd/C sur CéliteR, évapore à sec, puis le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On obtient 0,41 g du composé attendu sous forme d'une mousse blanche. PREPARATION 3.3 Acide 1-tert-butoxycarbonylméthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyrridine-2carboxylique. A) Ester éthylique de l'acide 1-H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylique. A une température inférieure à 5 C. sous azote, on ajoute 3() ml de nbutyllithium à 5 g de 2-(N-Boc)amino-3-méthylpyridine dans 100 ml de THF. Après 1 heure sous agitation à 0 C, on ajoute le dérivé lithié ainsi formé à une solution de 7 g d'oxalate d'éthyle dans 50 ml de THF à -3 C. On laisse revenir à TA puis on verse lentement le milieu réactionnel sur 25 ml d'HCl 6N à 0 C, en maintenant la température inférieure à 10 C. On chauffe 2 heures à 50 C puis on amène à pH = 3 par addition de NaOH 1N. On extrait par Et2O, reprend la phase organique par une solution de K2C03 puis on sèche et évapore pour obtenir 1,8 g du composé attendu sous forme de cristaux blancs, F = 162 C. B) Acide 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylique. On laisse sous agitation pendant 3 heures un mélange contenant 2,4 g du composé obtenu à l'étape précédente et 2,5 g de soude dans un mélange éthanol-eau (20/20 ; v/v). Le précipité formé est filtré puis dissous dans l'eau. En acidifiant à pH = 4 par AcOH. il se forme un précipité blanc qui est lavé à l'eau puis séché pour obtenir 1,3 g du composé attendu, F > 260 C. C) Ester benzylique de l'acide 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylique. On laisse sous agitation à TA pendant 2 heures un mélange contenant 1,3 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,22 g de DBU et 1,37 g de bromure de benzyle dans 3() ml de DMF. Après évaporation du solvant, on reprend par DCM et de l'eau puis on extrait par une solution tampon à pH = 2. On sèche puis évapore, les cristaux formés sont lavés à l'heptane pour donner 1,5 g du composé attendu, F = 176 C. D) Ester benzylique de l'acide 1-tert-butoxycarbonylméthyl-1H pyrrolo[9,3-b ] pyridine-2-carboxylique. Ce composé est obtenu en procédant comme à l'étape C de la Préparation précédente. E) Acide 1-tert-butoxycarbonylméthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2 carboxylique. Ce composé est obtenu par hydrogénation en présence de Pd/C, F = 104 C. EXEMPLE 1 Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2 , 5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazol2-ylcarbamoyl)-5-méthylindole-1-acétique, acide trifluoroacétique. A) Ester tert-butylique de l'acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy- 4-méthyl phényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-méthylindole-1-acétique Dans 2 ml de DMF, on mélange 0,505 g du composé de la PREPARATION 1.1 0,45 g du composé de la PREPARATION 2.3, 0,75 g de BOP et 0,17 g de triéthylamine. Après 11 jours sous agitation à TA, on verse sur 150 ml de tampon sulfate.Le précipité formé est filtré puis lavé à l'eau, puis on le dissout dans DCM, sèche sur Na2S04 et concentre. Le résidu est chromatographié sur silice H en éluant par un mélange DCM/AcOEt (100/1 ; v/v) pour donner (),41 g du composé attendu. B) Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2 ,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thîazol- 2-ylcarbamoyl)-5-méthylindole- 1-acétique, acide trifluoroacétique. On dissout 0,41 g du composé de l'étape précédente dans 15 ml de TFA. Après 1 heures sous agitation à 10 C. on concentre sous vide. Le résidu est repris par 95() ml d'eau, puis on laisse sous agitation I heure à TA. Le précipité blanc formé est filtré puis séché pour donner 0,37 g du produit attendu, F = 14() C. EXEMPLE 1 bis Sel de sodium de l'acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4- méthyl phényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-méthylindole-1-acétique. trifluoroacétate de sodium. On chauffe à rellux une suspension de (),47 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 1 dans 200 ml d'EtOH absolu, ajoute 0,68 ml d'une solution de NaOH 2N et laisse 10 minutes sous agitation à reflux. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'éther, essore le produit cristallisé formé et le lave à l'éther. On obtient 0,36 g du produit attendu, F = 170 C. EXEMPLE 2 Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2 ,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazol- 2-ylcarbamoyl)-4-méthoxyindole- 1-acétique, acide chlorhydrique. A) Ester tert-butylique de l'acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy- 4-méthylphényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-4-méthoxyindole-1-acétique. Dans 2 ml de DMF on mélange 0,505 g du composé de la PREPARATION 1.1, 0,47 g du composé de la PREPARATION 2.4, 0,75 g de BOP et 0,17 g de triéthylamine. Après 5 jours sous agitation à TA, on ajoute 5() ml de tampon sulfate. Le précipité formé est dissout dans DCM puis on sèche sur Na2S04 et concentre. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/AcOEt (100/2 ; v/v), on obtient 0,9 g du produit attendu sous forme d'huile. b) Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazol 2-ylcarbamoyl)-4-méthoxyindole- 1-acétique, acide chlorhydrique. On dissout (),9 g du composé de l'étape précédente dans 10 ml de DCM puis on ajoute 1 EXEMPLE 3 Acide 2-((5-cyclohexyléthyl)-4-(2,5-diméthoxy-4méthylphényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)indole-1-acétique, sel de sodium. A) Ester méthylique de l'acide 2-((5-cyclohexyléthyl)-4-(2,5-diméthoxy-4 méthyl phényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)indole- 1-acétique. Dans 30 ml de DCM, on mélange 0,976 g du composé de la PREPARATION 1.1, (),7 g d'acide 1-méthoxycarbonylméthylindole-2- carboxylique (PREPARATION 2.1), 1,44 g de BOP et 0,33 g de triéthylamine. Après 3 jours sous agitation à TA, on ajoute 30 ml de tampon sulfate, on décante, sèche la phase organique sur Na2SO4 puis concentre. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/MeOH (100/0,2 ; v/v). On obtient 1,52 g du composé attendu, F = 144-146 C. B) Acide 2-((5-cyclohexyléthyl)-4-(2,5-diméthoxy-4 méthylphényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)indole- 1-acétique, sel de sodium. On dissout 0,5 g du composé de l'étape précédente dans 30 ml de dioxane et on ajoute 10 ml de propan-2-ol et 0,9 g de soude à 30 %. Après 15 heures sous agitation à TA, le solvant est évaporé. On reprend par du iPrOH ; les cristaux formés sont filtrés ; lavés par du iPrOH, de l'éther éthylique puis séchés à l'étuve. On obtient 0,46 g du composé attendu. F > 350 C. Le sel de sodium cristallise avec une molécule de NaOH. EXEMPLE 4 Acide 2-((5-cyclohexyléthyl)-4-(2,5-diméthoxy-4méthylphényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)indole-1-acétique Dans 3 ml de DMF, on mélange 0,7 g du composé de la PREPARATION 1.1, (),53 g d'acide l -rert-butoxycarbonylméthylindole-2- carboxylique (PREPARATION 2.2), (),t45 g de BOP et 0,25 ml de triéthylamine. Après une nuit sous agitation à TA, on ajoute du tampon sulfate. Les cristaux formés sont filtrés, repris au DCM. La phase organique est lavée au tampon sulfate puis par une solution de Na2CO3 et séchée MgSO4 . On chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM/AcOEt (100/1; v/v). Le pro(luit pur obtenu est repris dans LO ml de TFA et agité pendant 3 heures. Après évaporation, on reprend par de l'eau, une solution de Na2CO3 puis on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH = 5. On extrait au DCM puis sèche sur MgSO4 pour obtenir (),42 g du composé attendu, F = 198 C. EXEMPLE 5 Acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5 -cyclohexyléthylthiazol- 2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole-1-acétique, acide trifluoroacétique. A) Ester tert-butylique de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5 cyclohexyléthyl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-5 ,7-diméthylindole- 1-acétique. On mélange 250 mg du composé de la PREPARATION 2.13, 314 mg du composé de la PREPARATION 1.4, 0,34 mg de triéthylamine et 365 mg de BOP dans 10 ml de DCM et on laisse 3 jours sous agitation à TA. On extrait à l'éther, lave à l'eau, par une solution saturée de KHSO4 puis évapore les solvants et sèche sur Na2SO4. Lé résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/AcOEt (30/20 ; v/v). On obtient 21X mg du composé attendu. B) Acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyléthylthiazol 2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole-1-acétique, acide trifluoroacétique. On mélange 218 mg du composé de l'étape précédente avec 2,5 ml de TFA dans 6 ml de DCM et on laisse 3 heures sous agitation à TA. On concentre le milieu réactionnel, reprend à l'éther et filtre le précipité obtenu pour obtenir 160 mg du composé attendu, F = 130C. EXEMPLE 5 bis Sel de potassium de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5- cyclohexyl éthylthiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole-1-acétique, trihydrate. A) Ester méthylique de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5- cyclohexyl éthylthiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole-1-acétique. On mélange 5,9 g du composé de la PREPARATION 2.13 bis, 7,82 g du composé de la PREPARATION 1.4, 2,5 g de triéthylamine et 1O,9 g de BOP dans 35 ml de DMF, et on laisse sous agitation 48 heures à TA. On verse sur 2 litres de tampon sulfate, filtre le précipité formé, le lave à l'eau. Le précipité est dissout dans 400 ml d'AcOEt, lavé successivement 2 fois par 250 ml d'une solution saturée de Na2CO3, 150 ml d'une solution de tampon sulfate et 150 ml d'une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et évaporée. Le résidu est chromatographié sur silice. en élant par un. mélange chlorure de methylène, acétate d'éthyle (98/2 ; v/v). Les cristaux obtenus sont lavés à l'éther isopropylique. On obtient 11,6 g du produit attendu, F = 202 C. B) Sel de potassium de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5- cyclohexyl éthylthiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole-1-acétique, trihydrate. Un mélange de 2 g du produit obtenu à l'étape A, 1,33 g de K2CO3 dans 4,6 ml d'eau et 8 ml de n-butanol est chauffé à 90 C pendant 9 heures. Après refroidissement à TA, on ajoute de l'eau et le précipité formé est filtré, lavé à l'eau (3 X 50 ml) puis à I'éther éthylique (3 X ()() ml) ct séché sous vide. On obtient 1,2 g du produit attendu, F = 250 C. EXEMPLE 5 tcr Acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyléthylthiazol2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole-1-acétique. Un mélange de 4 g du composé obtenu à l'étape A de l'Exemple Si bis. 2,65 g de K2CO3 dans 9,2 ml d'eau et 16 ml dc n-butanol est chauffé à 90 C pendant 12 heures. Après refroidissement à TA, on ajoute 19,2 ml d'HCl 2N Le précipité blanc formé est lavé par 3 fois 200 ml d'eau puis 3 fois 200 ml d'éther éthylique. On obtient 3,1 g du produit attendu, F = 241 C. EXEMPLE 5 quater Sel de sodium de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5- cyclohexyléthyl thiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole-1-acétique EXEMPLES 6 et 7 Acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyléthylthiazol2-ylcarbamoyl)indole-1-acétique, sel de sodium et acide 2-(4-(4-chloro-2,5diméthoxy phényl)-5-cyclohexyléthylthiazol-2-ylcarbamoyl)indole-1acétique. On procède selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3, étape A à partir des composés des PREPARATIONS 1,4 et 2.1 pour préparer l'ester méthylique de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5 (cyclohexyléthyl)thiazol-2-yl carbamoyl)indol-1-ylacétique, F = 145 C (étape A). En procédant comme à l'étape B, on prépare le sel de sodium du composé attendu (Exemple 6) qui cristallise avec une molécule de NaOH. F = 252 C. A une suspension de 0,7 g de l'ester obtenu à l'étape A dans 3() ml de méthanol, on ajoute 2 mI de NaOH 2N. La solution formée est laissée au repos pendant 18 heures puis on évapore le méthanol. Le résidu est repris par de l'eau puis acidifié par addition d'HCI concentré jusqu'à pH2. Après 1 heure sous agitation, on filtre le précipité formé, lave à l'eau et sèche à l'étuve. On obtient 0,63 g de l'acide attendu, (Exemple 7), F = 213 C. EXEMPLE 8 Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2 ,5-diméthoxy-4-chlorophényl )thiazol- 2-ylcarbamoyl)indole-1-hexanoïque. On place sous agitation pendant une nuit 0,88 g du composé de la PREPARATION 1.4, 0,7 g du composé de la PREPARATION 2.12. 1,2 g de BOP et 0,32 ml de triéthylamine dans 3 ml de DMF. On ajoute du tampon sulfate ; le précipité formé est filtré et repris par AcOEt. On lave au tampon sulfate, par une solution de Na2CO3 puis on sèche sur MgSO. On chromatographie sur silice H en éluant par un mélange DCM/AcOEt (100/2 ; v/v). Le produit obtenu est saponifié dans 10 ml d'éthanol et 2 ml de NaOH 4N. On évapore le solvant, reprend par de l'eau puis on acidifie à pH = 2 par addition d'HCl concentré. On filtre le précipité formé pour obtenir 1,21 g du composé attendu, F = 121 C. EXEMPLE 9 Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazol2-ylcarbamoyl)indole-1-butyrique. On laisse sous agitation pendant 4 heures un mélange de ('),6 g du composé de la PREPARATION 2.21, 0,75 g du composé de la PREPARATION 1.1, 1 g de BOP et (),3 ml de triéthylamine dans 3 ml de DMF. On ajoute du tampon sulfate et filtre le précipité formé. Celui-ci est repris par AcOEt, lavé au tampon sulfate, par une solution de Na2CO3 puis on sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On chromatographie sur silice H en éluant par un mélange DCM/AcOEt (100/1; v/v). Le produit obtenu est saponifié dans 10 ml d'éthanol et 2 ml de NaOH 4N. On évapore le solvant puis on triture le résidu dans de l'eau et quelques gouttes d' HCl concentré, on filtre et sèche le précipité obtenu. On obtient 0,82 g du composé attendu, F = 223 C. En procédant selon les modes opératoires décrits dans les exemples cidessus, on prépare les composés selon l'invention rassemblés dans le tableau 3, à partir des composés obtenus dans les PREPARATIONS. TABLEAU 3 Exem- R1 R2 Rx R9, F"C ples Rl(). Sel ou R1 j R12, R -,' I -CH2 CH2CO2H H 223 c' Il -CH2CO2H H 211) Me h/ -(CHz CO H I'X) 13 Mt -OMe -(CH2)2 -(CHo)2C02H H 150 McC) Me r 14 Me -(CH2)2 11 -(CH)IhI 15 Mt: ,AOMe COONa. -(CH ~ H 1XO 16 Mc('1( > aoMU { ) -CH2Co2H H 184 17 Mel -(CH2)iQ OMe -(CH2)2 CH2CO2H H 17 OMe 18 1 -(CH2)2 -CH2CO2H H 215 Br 19 OMe CH2)5CH3 -(CH5CH3 CH2CO2H H 242 2 ()Me (CH2)2 -CH2C02H H 25() 21 OMe -(CH2)2 02tI: H l0 22 > -CH2COZNa H OMe Me()$e -(CH2)2 -CH2CO2Na H 242 23 )M -CHZCOZH 236 24 V(MC Mci SJ ~ (C H,) ,{9 C H 2 Et I- ()Me -(CH2)2 -CH2CO2H H 197 26 -(CH,).IQ -(CH2)2C02H H 2x3 F c:'! 27 ( > Me Mr( MeO~ jgOMe 29 -(CH2)2 CH2C02H 6-OMe 140 Me Me MCÉÉ""' ()Me S-C:H? -CH2CO2H H 216 Me ---: )Me IeÉÉÉ) -(cN2)4cï(cH3)2 -CH2CO2Na H 21() Me 32 33r"M' -CHZCOH Me -CH2CO2H H 16(1 Mt: -- e 33 ()Me 3 (CH2),CH3 | -CH2Co2H H | 206 Mee ) Me HCI M1: j4 Ma;l rCH2-S -CH2CO2H H 213 | ss L(CH2) cl ()Me (CH) (CH,)2 H -CH2CO2H 4-CH3 14() 22 7 (chiez CF3CO2H 37 (CH2), -CH7CONa 4-CH3 -CH2C 24() I Me (CHbH -(CH2)5CO2H H l1 Me() Me() 9sOM (CH2)2 -CHoCOrH 4-CF3 C1 4 M F Mt: I MOM diOMe 41 -(CH2)2{9 -CH2COH 5-Et 22() Me | CF3CO2HF c'l (CH,), -CHCOîH Ixo 42 Me(%(?,MC ) -CH2CO2H diOMe CF3C02H Mc i I 43 JÉOMe -CH2C02Na 5-Me 22 Mce ) CF3CO, t'1 44 rÉ/()Me CH2CO2N(t 4-OMe 16 (CH2)2 H CF3CO2Nt i") CF3C02N;I c.I ,,,,-ll -(CH,). -CH2CO2H 4-CF3 21() 1 1t -(CH2)r{i) -CHoC02H A-CF3 21() CF3CO2H I I (CH )1 H -CH2CO2H 5-CF3 150 2 ) w 3CF3CO2H Me( j Me 47 ,gz )Me (CEF -CH2COH 5-Et Me( ) T CF3Co2H 48 1 OMe -CH2CO2H 5,6- IXO JiOMe iliOMe CF3C02H MeC$J -(CH2)2{) -(CH2)3Co2H 5 -Me 2()7 '1 50 OMe I 3 -(CH2)2f ) -CH2Co2H 4Me 185 Md > T CF3C02H 51 ,t' -(CH2) H -OMe (CH H 226 (CH H Me(ÉÉ HCI Me 52 ()Me I 1 (CH-,) H CHoCOnH 5-CF3 19(J 2 2CF3CO2H cl Mye( -SCH2{g -SCH2 -CH2CO2H H 213 Me 54 ()Me (CH2)2 -CH2CO2H 5-Cl I7() Me C (CH) -(CH2)2{i3 CF3CO2H 55 diOMe. 22 -CH2CO2H 4,6- 16 5-Me | M í 0(CH2) (CH2)3COH | 5-Cl 193 (C)H -(CH2)3CQH 5-C1 188 2 HCl 58 MeÉÉci1 ()Me II -(CH?)i -(CH2)3C02H ; 4-.Nle 163 1 SiJ ",filX( lMe s\4c( -(CH2)2C02H -(cH9)9cos H 5-Cl 275 Me 6 M > )11 (CH2)2 -(CH2 CO2H 4-Me 29K C1 hi (CH2)2 -CH2COH 4.5-ciiMe lrC5 CF3C02H Me 6 , ( 3 -CH2Co2H 4,5-diMe 195 Mc() CF3COH & 3 -(CH2)2{9 -CH2Co2H 5-OMe 160 Me() T CF3CO2H 1s j -(CH2)243 -CH2Co2H 5,7XiMe 160 MLt } CF3C02H 65 -SCH2H -(CH2)3C02H 4-Me 14 R HCI (CH2): 1Q Me [(CH2)2 -(CH2)2C02H 3,5-diM ffC3l Me 67 Me 1 -CH2CO2Na (.)Me 230 -""' -CHîCONa 5-C1 2j0 61 MeO (CH2)2 -CH2CO2H .6-diM1 200 69 -"'I z ~ (CH) 3 -CH2CONa 4.5-diC1 185 M () NaOH Me otK 3 (CH2)2 -CH2C02Na 4,5XiCI 190 Me NaOH 71 zS iC]1z)z{9 -CH2Co2H 4,7 diMe ! MeX ) CF3C02H 72 (Me (cl1) H ); -CH2CO2H 4,7-JiM 1X4 sIce ) CF3COrH M 7j 1 c,MI: Mes ) Me Me 75 OMe 4,3-- (CH2)2e diode rl diOMe CF3C02H 76 -(CH3ldtBu -CH2CO2Na H 228 Me( L(CHZ)2 CHCOîH 4,6- 175 MeO Mc( > 11 OMe (C)2 -CH2CQ diOMe CF3COsH C 7X Y Q -CHsCOrH 4-C1 278 Me() r j \ CF3C02H Me 79 ~ )Me ()Me (CH) H -CH2CO2H 4-Cl 180 Me() 22 CF3CO2H Cl (CH ), H -CH2CO2H 4.6- 165 M,N 2 JiOMe, CF3CO2H Ct ) z ~ ' \/ 5-Me 81 - 164 ""1 (CH) H -CWQH 3-Me CF3CO2H 22 HCI X2 ,0- f -(CH2)2 -(CH2)4C02H 5-Me 24X 2 HCl 83 \,OMe (Me -(CH2)4CQH S-Me 245 -(CHZ)COH 5-Me 245 C1 so (CH2)gCOH -Me 139 (CH) M -(CH2)5CQH 5-Me 139 Me( ) 22 HCl 85 (CH2( -(C H2)sC*-H OMe McO (CH)2 -(CHZ)2 ~ 86 ()Me 170 (CH2)2 H CF3COrH CI 87 (CH,-)2 -(CH2)4C02H S-Cl 213 88 (CH) H -(CH2)4C02H S-Cl 215 Mezzo ) HCI 89 OM 9() -(CH2)3Ç02H H 130 ()Mt: chez (cl28 -(CH2)3 Co2H H 131 Miv -(CH2)2{9 -(cH2)3cow H 4-Me 270 92 MeO 5 9 OMe i(CH2) -(CH2)5 OMe CI 93 (ÉÊ M (CH,)2{9 -(CH2)2Co,H i H 155 MeM 94 ÉÀ ((CH2)2 -(CH2)2C02H S-Cl 278 MÈ,1 3 (CH2)2{i3 -(cH2)2Co2H S-Me 270 Mc C,M2 C f oMc -(CH2)2C02H S-Me ss 273 97 ,ouc cc > 2 (CH2)4C02H 4-Me 265 Me K CM' ONt: (CH2)4C02H 1Me 26CL Ms9)M, AC%)IE ç ~. OMe 1()(1 ()IMt: (CH2)2 -(CH2)2C02H 4-Me 285 1()1 $s > /( )Me , ~ Il (CH)H -CH2CO2H S-F 178 22 j CF3CO9H Me 102 1 & j (CH2)2e -CH7CO2H S-F 1Xss MeO ;,l CF3CO7H 1 Mu( ) T 104 Ç/()Me (.)Me -(CH)2C02H 4-OMe 298 (CH)2 103 OMe 1 j (CH2)2e -CH2CO9H 5,6.7- 16S MeO r I -CH2CQH triOMe 165 C1 t (.)Me 176 Me HO | H20 H20 1 (CH) H (CH2):iQ -CH2CO2H 0 - - 7-OMe7-OMe 182 McO j CF3C02H C1 -CH2CO2H 6-SMe 181 (CH2)2 Me I()9 ()Me " v -(CH2)2e) -CH7CO9H 6-SMe 1 ) C1 . Me NS (CE 3 -CH2CQH S-Br 220 C1 111 XzC)Me OMe Mef ) Me 112 ;b (IM (C)H -CH2CO2H 7-Me 150 M 2 HCl 113 oye (C)H X 3 (CH2)2 -CWCQH 7-Me 147 2 HCl t ( )Me (CE -CHoC 4-F t97 c,Mt: Mc (CH2).Q) -CH2( o2H 4-F 194 116 ' 1 OMc7-OMe . Mc( -(CH2)2{i3 -(CH9)3CO9H 7-OMe 17 Ct I 17 M(ss3 -(CH2)243 -(CH2)3C02H 7-OMe 175 L11 I Y""Q- CH2C02H 3,S-diMe 122 1 W -(CH2)2e -CHaC02H 3,5XiMe 128 (C)H -CH2CO2H ,5M 128 2 CF3CO2H 120 (C)H -(CH2)3CQH p,54iM 138 2 HCl Me 121WIIMo -CH2 5-hAe 200 vit: (CHI):iQ CO,H CF3COH 122 C (CH S-Me 217 MeO C02H CF3CO9 H 123 ()Me (C)H -C S-Cl 187 2 ) CO2H HCl Me 124 ()Mt: -CI S-Cl 197 h/lzC= C02H HCi 125 Mc -(C%)2 -(CH2)2C02H 3,5-diMe 142 12'6 OMe (C)H -(CH2)3CQH ,SJiM 134 Me,Ok -(CH2)2{D -(CH9)3Co9H 3,54iMe 2 HCl 127 Me OMe ( (CH2)2 | -CH2C 02H 4-64i 160 ss CH2): -(CH2)3C02H 4,6-diM 17() SfÓI 199 ( lMe l 129 129 -(CH2)3C02H 4,6-diMe Me 130 (CH) H -CH2CO2H 3-Me, 157 22 ) té - U 5-C1 HCI 131 ;;S"" /-7 -CHîCOIH 3-Me. 172 131 GMt: (C)H -CH2CO2H 3-Me, 172 Met))1 2 S-CI HCl 132 t: ,,,, OMe JX -(CH2)2{i3 -CHoCOsH 5-NH2 177 C1 CF3COrH S-N H2 177 f33 Met.))11 (CF)2 -CH2CQH ,6-:1iM 212 I 134 (CHz)2 -CH2( OMe Metî'$ (C)2 -CH2CO2H S,7-diCl 204 Lj3 ( > Me ()Md -(CH,) -CHCOH 5,7-diCi 174 Mr:1 êI 1 205 1()Mc -CH2CO2H 4.7- gomme Dvlct (CH2)2 H diOMe CF3CO2H 137 OMe ! j -(CH2)2e -CH9COwH 5-F. 181 Me(t 22 7-Me CF3CO2H 138 OMe ""I j -(CH2)24 -CHoCOaH 5-OMe, 194 2 W \/ 7-Me CF3CQH 139 I H OMe [(C) H -CH2CO2H H 164 2 CF3CQH OMc: 14() OMe (CH) 3 '(CH,)i -CH2CQH S-Me, 17s172 22 r \ / 7-CI 141 OMe (CH) H -CH2CQH 5-Cl 222 W, T ~~ 7-Me 142 I )Me (CH,) -CH2CO2H 7-F 163 MeÉÉ1 H CF3CO2H (:1 143 ' ()Me J (CH) CcH,), -CH7CO9H 4.7-diMe 206 22 T U CF3CO9H 144 l (CH) H -CH2CO2H S-Me 204 22 HCl ('M 145 (CH) H -CH2CO2H S-Cl 201 Me 22 HCl C)Mt: 146 OMe -CHCOH 4.7-Me 162 Et1e 3 -(CH2)2 -CHoC02H 4,7-diMe CF3CO2H t47' JEtn (Cg CHS H 5-Me 167 148 OMe (C)H -CHCQH S-Cl 188 2 -(CH, HCl OMe l HCI 149 Me(OMC (CH2)2 -CH2CO9H 5-Me 216 15 () Me (CH2)2 -CH2CO2H CH 1C or 5-Me 252 -- ISi ()Me (CH2)2 -CH2CO2H 5-Me 15 1--- 1 152 OMe (CH2)2 -CH2C02H 5 H 181 OMc 153 v 9,M (t H/le CH; H 175 Me C02H 5 154 ( Me (CH2)2 H CH H 174 XM R/ COnH ML' Me EXEMPLE 155 Acide 5-amino-2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4méthylphényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-indole-1-carboxylique, acide trifluoroacétique. Dans 2 ml de DMF, on mélange 0,6 g du composé de la PREPARATION 2.18 avec O,6 g du composé de la PREPARATION 1.1, (),7 g de BOP et 0,21 ml de NEt3 et on laisse sous agitation pendant une nuit. On ajoute 5 ml de solution tampon pH 2, filtre puis reprend le précipité par AcOEt. On lave par une solution tampon pH 2, par une solution de Na2C03 puis sèche sur MgS04. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/AcOEt (100/3 ; v/v). Les fractions contenant le produit sont réunies puis reprises dans 10 ml de TFA et laissées deux heures sous agitation. On évapore les solvants puis triture dans de l'eau à pH 4 pour obtenir 740 mg du composé attendu, F = 183 C. En procédant selon les méthodes habituelles à partir des composés des PREPARATIONS 3.1, 3.2 et 3.3 du composé de la PREPARATION 1.4 on prépare les composés selon l'invention décrits dans le Tableau ci-après. TABLEAU 4 Cxemples R1 R1. R3 F"C Sel ou solvate 156 $ Me (ClIkf MeO 2 CHCQH I Me 157 t OMe '' (CH),H N1NN 212 .91c0 l l CF3CO2H 158 > 1OMe / ÉTÉN Cl CH2CO2H REVENDICATIONS I. Composé de formule dans laquelle: - R1 représente un groupement phényle substitué de formule R7 représente un groupement choisi parmi . CH2-R7, (CH2)2-R7, . S-CH2-R7, . CH2-S-R7, . (C5-C8)alkyle ; R3 représente : i) un indole-2-yle de formule ou ii) un pyrrolo-pyridyle de formule dans laquelle l'un des X1, X2, X3, X4 est N, les autres représentent CR14; - R4 représente l'hydrogène ou un groupement méthoxy - R5 représente l'hydrogène, ou un groupement méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy ou un halogène; - R6 représente l'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle, méthoxy ou un halogène; - ou R5 et R6, considérés ensemble, représentent un groupe méthylènedioxy à la condition que les substituants R4, R5, R6 ne soient pas simultanément l'hydrogène - R7 représente un groupement (C5-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou deux méthyles - R8 représente un groupe (CH2)nR15 ou un groupe - R9 représente l'hydrogène ou un groupement méthyle - R10, R11, R12, R13 représentent chacun indépendamment l'un' de l'autre l'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, méthylthio, trifluorométhyle, amino ou un halogène - R14 représente l'hydrogène ou un groupement méthoxy - R15 représente un groupement COOH ou un groupement COOR16; - R16 représente un groupement (C1-C4)alkyle ; - n = 1, 2, 3, 4 ou 5 - m = 0, 1; ainsi que leurs sels ou leurs solvates. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R2 représente un groupe choisi parmi (CH2 --R7; . S-CH2-R7 ; R7 étant tel que défini pour (I) dans la revendication 1 ainsi que ses sels et solvates. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2 dans laquelle R2 représente un cyclohexyléthylène, ainsi que ses sels et solvates. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1, 2 ou 3, dans laquelle R1 représente un 4-méthyl-2,5-diméthoxyphényle ou un 4-chloro-2,5 diméthoxyphényle ainsi que ses sels et solvates. 5. Composé de formule (I) selon la revendication 4 dans laquelle R1 est un 4-chloro-2,5-diméthoxyphényle, ainsi que ses sels et solvates. 6. Composé cte formule (I) selon l'une quelconque des revendications I 5 dans laquelle R3 représente un pyrrolo-pyridyle de t'formule avec X1, Xî, X3, X4 et R8 étant tels que définis pour (I) dans la revendication I ainsi que ses sels et solvates. 7. Compose de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans laquelle R3 représente un indol-2-yle de formule avec R8, R9, R10, R11, R12, R13 étant tels que définis pour (I) à la revendication 1, ainsi que ses sels et solvates. 8. Composé de formule (I) selon la revendication 7 dans laquelle l'un des substituants R10, R11, R12 ou R13 est différent de l'hydrogène, ainsi que ses sels et solvates. 9. Composé de formule (I) selon la revendication 7 ou 8, dans laquelle R8 représente un groupe carboxyalkylène de formule (CH2)n-COOH, ainsi que ses sels et solvates. 10. Composé de formule (I) selon la revendication 9 dans laquelle R8 représente un groupe carboxyméthylène, ainsi que ses sels et solvates. I1. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 7 à 1(), dans laquelle un ou deux des substituants R10, R11, R13 représentent un groupement méthyle, un méthoxy ou un chlore, le troisième ainsi que R12 et R9 représentant l'hydrogène, ainsi que ses sels et solvates. 12. Composé selon la revendication 1 de formule : dans laquelle : - R2a représente un groupe choisi parmi . (CH2)2R7 . S-CH2R7 ; - R6a représente un chlore ou un méthyle - R7, RX, R9, R10, R11, R12, R13 étant tels que définis pur (I), avec la limitation qu'au moins un des substituants R10, R11, R12, R13 soit différent de l'hydrogène; ainsi que ses sels et solvates. 13. Composé selon la revendication 12 de formule dans laquelle - R6a est tel que défini pour (I)a à la revendication 12 - R10, R11. R13 sont tels que définis pour (I) à la revendication 1. avec la limitation qu'un ou deux des substituants R10, R11, R13 soient différents de l'hydrogène ; ainsi que ses sels et solvates. 14. Composé selon la revendication 13 de formule: dans laquelle - un ou deux des substituants Rî0a, R11a, R13a représentent un méthyle, un méthoxy ou un chlore, les autres ou l'autre représentant l'hydrogène, ainsi que ses sels et solvates. 15. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl) thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-méthylindole-1-acétique ; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl) thiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole-1-acétique ; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-(iiméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)- thiazol-2-ylcarbamoyl)-4-méthoxyindole-1-acétique ; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl) thiazol-2-ylcarbamoyl)-4-méthylindole-1-acétique ; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl) thiazol-2-lcarbamoyl)-4,5-diméthylindole-1-acétique ; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl) thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-méthoxylindole-1-acétique ; l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)- thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-chloroindole-1-acétique ; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl) thiazol-2-ylcarbamoyl)-4,5-dichloroindole-1-acétique ; l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl) thiazol-2-ylcarbamoyl)-4,7-diméthylindole-1-acétique; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl) thiazol-2-ylcarbamoyl)-4,5-diméthoxylindole-1-acétique; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl) thiazol-2-ylcarbamoyl)-7-méthoxylindole-1-acétique; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl) thiazol-2-ylcarbamoyl)-7-méthylindole-1-acétique; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl) thiazol-2-ylcarbamoyl)-7-chloroindole-1-acétique; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl) thiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-dichloroindole-1-acétique; . I ' aci(le 2-(4-(4-chloro-2 ,5-diméthoxyphényî )-5-(2-cyclohexyléthyl )- thiazol-2-ylcarbamoyl)-4,7-diméthoxylindole- l-acétique; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl) thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-méthoxy-7-méthylindole- l-acétique; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl) thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-méthyl-7-chloroindole-1-acétique; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl) thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-chloro-7-méthylindole-1-acétique; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl) thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-chloro-7-fluoroindole-1-acétique; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl) thiazol-2-ylcarbamoyl)-4-méthyl-7-chloroindole- l-acétique; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl) thiazol-2-ylcarbamoyl)-4-méthyl-5-chloroindole- l-acétique; . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl) thiazoi-2-ylcarbamoyl)-5-chloro-7-trilluorométhylindole- 1 -acétique; ainsi que ses sels et solvates. 16. Compose selon la revendication 15 caractérisé en ce qu il s'agit de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl) thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-méthylindole-1-acétique, ainsi que ses sels et solvates. 17. Composé selon la revendication 15 caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cycloheXyléthyl)- thiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole-1-acétique, ainsi que ses sels et solvates. 1X. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, de ses sels et solvates, caractérisé en ce qu'il comprend les retapes suivantes a) condenser un 2-aminothiazole de formule dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus pour (I), sur un acide de formule R3'COOH (III). ou bien sur un dérivé fonctionnel dudit acide, dans laquelle R'3 représente R3 ou un dérivé de R3 tel que défini ci-dessus pour (I) et dans lequel la fonction acide de R3 est protégée b) le cas échéant, transformer le composé obtenu de formule (1'): en un composé de t'formule (I) par la déprotection de la fonction acide protégée du substituant de R'3 et c) isoler le composé de formule (I) ainsi obtenu, tel quel ou sous forme d'un dc ses sels ou solvates. 19. Procédé de préparation d'un composé de formule XIII. dans laquelle X'1, X'2, X'3 et X'4 représentent un groupement CH éventuellement substitué par un groupement méthyle ou I'un des X' 1. X'9, de composés de t'formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à a) protéger la fonction amine d'un composé de formule XI: en traitant par le ditevrt-butyldicarbonate ((Boc)2O); b) traiter le composé ainsi obtenu de formule XII: par un alkyllithium tel que n-BuLi ou sec-BuLi c) condenser le dérivé lithié ainsi formé avec un ester oxalique tel que l'oxalate d'éthyle ou l'oxalate de benzyle d) cycliser en milieu acide e) saponifier l'ester ainsi obtenu de formule XIIa: dans laquelle A représente un éthyle ou hydrogénolyser l'ester ainsi obtenu de formule (XIIa) dans laquelle A représente un benzyle. 2(). Procédé selon la revendication 19 pour la préparation d'un acide pyrrolopyridine-2-carboxylique de formule dans laquelle l'un des X1, X2, X3, X4 est N, les autres représentant CR14 avec R14 représentant l'hydrogène ou un méthoxy, à partir d'une ortho-méthylaminopyridine. 21. Procédé selon la revendication 19 pour la préparation d'un acide indole-2-carboxylique de formule Xb. dans laquelle R10b, R11b, R12b, R13b représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou le méthyle, à partir d'une orrho-méthylaniline. 22. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif un composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables. 23. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 pour la préparation de médicaments destinés à combattre les maladies dont le traitement nécessite une stimulation des récepteurs CCK-A de la cholecystokinine. 24. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement de I' obésité.