Brevet FR2763337A1 — publié le 19981120

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du triazole, un procédé pour leur préparation et les médicaments les contenant. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet de nouveaux composés non peptidiques affins pour les récepteurs de la cholecystokinine (CCK). La CCK est un peptide qui, en réponse a une ingestion d'aliment, est sécrétée au niveau périphérique et participe à la régulation de nombreux processus digestifs (Crawley JN. et ai., Peptides, 1994, 15 (4), 731-735). La CCK a été identifiée par la suite dans le cerveau, et pourrait être le neuropeptide le plus abondant agissant comme neuromodulateur des fonctions cérébrales par stimulation des récepteurs de type CCK-B (Crawley J.N. et a/., Peptides, 1994, 15 (4), 731-735). Dans le système nerveux central, la CCK interagit avec la transmission neuronale médiée par la dopamine (Crawley J.N. et al., ISIS Atlas of Sci., Pharmac, 1988, 84-90). Elle intervient également dans des mécanismes impliquant l'acétylcholine, le gaba (acide 4-aminobutyrique), la sérotonine, les opioïdes, la somatostatine, la substance P et dans les canaux ioniques. Son administration provoque des modifications physiologiques: ptose palpébrale, hypothermie, hyperglycémie, catalepsie; et des modifications comportementales: hypolocomotricité, diminution de l'exploration, analgésie, modification de la faculté d'apprentissage, modification du comportement sexuel et satiété. Le CCK exerce son activité biologique par l'intermédiaire d'au moins deux types de récepteurs: les récepteurs CCK-A localisés principalement en périphérie, et les récepteurs CCK-B présents essentiellement dans le cortex cérébral. Les récepteurs CCK-A de type périphérique sont aussi présents dans certaines zones du système nerveux central incluant l'area postrema, le noyau de tractus solitaire et le noyau interpédonculaire (Moran T.H. etal., Brain Research, 1986, 362, 175-179; Hill D.R. et ai., J. Neurosci, 1990, 10, 1070-1081; avec cependant des différences d'espèce (Hill D.R. et ai., J. Neurosci, 1990, 10, 1070-1081); Mailleux P. et ai., Neurosci Lett., 1990, 117, 243-247; Barrett R.W. et ai., Mol. Pharmacol., 1989, 36, 285-290; MercerJ.G. et ai., Neurosci Lett., 1992, 137, 229-231; Moran T.H. et ai., TIPS, 1991, 12, 232-236). A la périphérie, par l'intermédiaire des récepteurs CCK-A (Moran T.H. et a/., Brain Research, 1986, 362, 175-179), la CCK retarde la vidange gastrique, module la motilité intestinale, stimule la contraction vésiculaire, augmente la sécrétion biliaire, contrôle la sécrétion pancréatique (McHugh P.R. et ai., Fed. Proc., 1986, 45, 1384- 1390; Pendleton R.G. et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 241, 110116). La CCK pourrait agir dans certains cas sur la pression artérielle et influencer les sytèmes immunitaires. Le rôle de la CCK dans le signal de satiété est supporté par le fait que les concentrations plasmatiques de CCK, dépendantes de la composition des repas (fortes concentrations de protéines ou de lipides) sont, après les repas, supérieures à celles observées avant les repas (Izzo R.S. et ai., Regul. Pept., 1984, 9, 21-34; Pfeiffer A. et al., Eur. J. Clin. Invest., 1993, 23, 57-62; Lieverse R.J. Gut, 1994, 35, 501). Des taux plasmatiques de CCK significativement élevés ont été décrits chez les patients anorexiques et/ou boulimiques (Philipp E. et ai., Life Sci., 1991, 48, 2442-2450; Geraciotti T.D. Jr. et ai., N. Engl. J. Med., 1988, 319, 683-688). Chez les boulimiques, il y a une diminution de la sécrétion de la CCK induite par un repas, et une baisse des concentrations de CCK dans le liquide cérébrospinal (Geraciotti T.D. Jr. et ai., N. Engl. J. Med., 1988, 319, 683-688). Dans les lymphocytes T, un compartiment cellulaire pouvant refléter les sécrétions neuronales centrales, les concentrations basales de CCK sont significativement inférieures chez les patients atteints de Bulimia nervosa (Brambilla F. et al., Psychiatry Research, 1995, 37, 51-56). Basé sur ces évidences du rôle clé de la CCK dans le signal de satiété périphérique, l'utilité d'agonistes et d'antagonistes de la CCK comme médicament dans le traitement de certains troubles du comportement alimentaire, de l'obésité et du diabète est indiscutable. Un agoniste des récepteurs de la CCK peut aussi être utilisé en thérapeutique dans le traitement des troubles du comportement émotionnel, sexuel et mnésique (Itoh S. et ai., Drug. Develop. Res., 1990, 21, 257- 276), de la schizophrénie, des psychoses (Crawley J.N. et ai., Isis Atlas of Sci., Pharmac., 1988, 84-90 et Crawley J.N., TIPS, 1991, 12, 232-265), de la maladie de Parkinson (Bednar I. et a/., Biogenic amine, 1996, 12 (4), 275-284), des dyskinésies tardives et de divers troubles de la sphère gastrointestinale (Drugs of the Future, 1992, 17 (3), 197-206). Des agonistes du récepteur CCK-A de la CCK sont décrits dans la littérature. Par exemple, certains produits ayant de telles propriétés sont décrits dans EP383690 et W090/06937, WO95/28419, WO96/11701 ou encore WO96/11940 La plupart des agonistes CCK-A décrits à ce jour sont de nature peptidique. Ainsi, le FPL 14294 dérivé de la CCK-7 est un puissant agoniste CCK-A non sélectif vis- à-vis des récepteurs CCK-B. II possède une puissante activité inhibitrice de la prise de nourriture chez le rat et chez le chien après administration intranasale (Simmons R.D. et ai., Pharmacol. Biochem. Behav., 1994, 47 (3), 701-708; Kaiser E.F. et ai., Faseb, 1991, 5, A864). De même, il a été montré que le A-71623, un tétrapeptide agoniste sélectif des récepteurs CCK-A, est efficace dans des modèles d'anorexie sur une période de 11 jours et entraîne une réduction significative de la prise de poids par rapport au contrôle chez les rongeurs et les singes cynomologues (Asin K.E. et ai., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42, 699-704). De la même façon, des analogues structuraux du A 71623, possédant une bonne efficacité et sélectivité pour les récepteurs CCK-A sont dotés d'une puissante activité anorexigène chez le rat (Elliott R.L. etal., J. Med. Chem., 1994, 37, 309-313; Elliott R.L. etal., J. Med. Chem., 1994, 37, 1562-1568). On a maintenant trouvé, de façon surprenante, qu'une série de dérivés de triazole possède une activité agoniste partielle ou totale des récepteurs CCK-A. Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'études systématiques pour caractériser: - leur potentialité pour déplacer [1251]-CCK de ses sites de liaison présents sur des membranes pancréatiques de rat (récepteur CCK-A) ou de cellules 3T3 exprimant le récepteur recombinant CCK-A humain; - leur sélectivité vis-à-vis du récepteur CCK-B présent sur des membranes de cortex de cobaye, certains des composés étant des ligands sélectifs ou non des récepteurs CCK-A; - leur propriété agoniste des récepteurs CCK-A a travers leur capacité à induire in vitro une mobilisation du calcium intracellulaire dans les cellules 3T3 exprimant le récepteur CCK-A humain. Les dérivés du triazole, selon la présente invention, sont des agonistes CCK-A puisqu'ils sont capables de stimuler partiellement, ou totalement comme la CCK, la mobilisation du calcium intracellulaire dans une lignée cellulaire exprimant le récepteur recombinant CCK-A humain. Ils sont, de manière surprenante, beaucoup plus puissants que les dérivés: du thiazole décrits dans les demandes de brevets EP518731, EP611766, du thiadiazole décrits dans la demande de brevet EP620221, des benzodiazépines décrits dans le brevet EP667344. En effet, ces dérivés thiazole, thiadazole et benzodiazépine sont incapables d'induire cette mobilisation du calcium intracellulaire médiée par le récepteur CCK- A. Les dérivés du triazole selon l'invention sont également beaucoup plus puissants que ces dérivés thiazole, thiadiazole ou benzodiazepine par leur capacité à bloquer in vivo, par la voie intrapéritonéale, la vidange gastrique chez la souris. Ainsi, les propriétés agonistes CCK-A ont été étudiées in vivo, en évaluant leur capacité à bloquer la vidange gastrique chez la souris ou à provoquer, toujours in vivo, la vidange de la vésicule biliaire chez la souris. Certains dérivés possèdent également une activité antagoniste des récepteurs CCK-B. Ainsi, la présente invention concerne des composés de formule: Y1 Ri N NHy 2 xiN N R4 X2__ -N X3 X4 (1) dans laquelle: - Ri représente un (C2-Ce)alkyle; un groupe -(CH2).-G avec n variant de 0 a 5 et G représentant un groupe hydrocarboné mono- ou polycyclique non aromatique en C3-Cl3 éventuellement substitué par un ou plusieurs (C1-C3)alkyle; un phényl(C,- C3)alkyle dans lequel le groupe phényle est éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un halogène, par un (C1-C3)alkyle ou par un (ClC3)alcoxy; un groupe -(CH2).NR2R3 dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 6 et R2 et R3 identiques ou différents représentent un (ClC3)alkyle ou constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe morpholino, pipéridino, pyrolidinyle ou pipérazinyle; - X1,X2, X3 ou X4 représentent chacun indépendamment un atome d'halogène, un (C,C6)alkyle, un (CI-C3)alcoxy ou un trifluorométhyle; étant entendu qu'un seul parmi XI, X2, X3 et X4représente un atome d'hydrogène; - R4 représente l'hydrogène, un groupe -(CH2).COOR5 dans lequel n est tel que défini précédemment et R5 représente un atome d'hydrogène, un (C1C5)alkyle ou un (Ce-Clo)aryl-(C0-C6)alkyle; un (C1-C6)alkyle; un groupe (CH2).ORs ou un groupe -(CH2)nNR2R3 dans lesquels n, R2, R3 et R5 sont tels que définis précédemment; un groupe -(CH2)n- tétrazolyle dans lequel n est tel que défini précédemment, ou R4 représente l'un de ces groupes sous la forme de sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreux; - Y1, Y2 et Y3 représentent indépendamment un hydrogène, un halogène, un (Ci- C3)alkyle, un (C1-C3)alcoxy, un nitro, cyano, (C1-C6)acylamino, carbamoyle, trifluorométhyle, un groupe COOR6 dans lequel R6 représente l'hydrogène, ou (Cl- C3)alkyle; ou un de leurs sels ou solvates. Selon la présente invention, par "(Cl-C6)alkyle" ou "(C2-C6)alkyle", on entend un alkyle droit ou ramifié ayant 1 à 6 atomes de carbone ou respectivement 2 a 6 atomes de carbone. Le radical alkoxy déigne un radical alkyloxy dans lequel alkyle est tel que défini ci- dessus. Le radical acyle désigne un radical alkylcarbonyle dans lequel alkyle est tel que défini ci-dessus. (C1-C6)acylamino est un radical alkylcarbonylamino en Cl-C6. Les groupes hydrocarbonés non aromatiques en C3-C13 comprennent les radicaux mono- ou poly-cycliques, condensés ou pontés, saturés ou insaturés, éventuellement terpéniques. Ces radicaux sont éventuellement mono- ou poly- substitués par un (Cl-C3)alkyle. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple les cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclododécyle. Les radicaux polycycliques incluent par exemple le norbomrnane, l'adamantane, I'hexahydroindane, le norbornèmne, le dihydrophénalène, le bicyclo [2.2.1]heptane, le bicyclo [3.3.1]nonane; le tricyclo [5.2.1.02,6]décane. Selon la présente invention, par halogène on entend un atome choisi parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore. Des exemples de groupes aryle sont phényle et naphtyle. Les cations de métaux alcalins ou alcalino-terreux sont de préférence choisis parmi sodium, potassium ou calcium. Lorsqu'un composé selon l'invention présente un ou des carbones asymétriques, les isomères optiques de ce composé font partie intégrante de l'invention. Lorsqu'un composé selon l'invention présente une stéréoisomérie par exemple de type axial-équatorial, l'invention comprend tous les stéréoisomères de ce composé. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, I'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate. Les sels des composés de formule (I) comprennent également des sels avec des bases organiques ou minérales, par exemple les sels des métaux alcalins ou alcalino-terreux, comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, les sels de sodium et de potassium étant préférés, ou avec une amine, telle que le trométamol, ou bien les sels d'arginine, de lysine, ou de toute amine physiologiquement acceptable. Les groupes fonctionnels éventuellement présents dans la molécule des composés de formule (I) et dans les intermédiaires réactionnels peuvent être protégés, soit sous forme permanente soit sous forme temporaire, par des groupes protecteurs qui assurent une synthèse univoque des composés attendus. Par groupe protecteur temporaire des amines, alcools ou des acides carboxyliques on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. et Wuts P.G. M., ed. John Wiley et Sons, 1991 et dans Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Les composés (I) peuvent comporter des groupes précurseurs d'autres fonctions qui sont générées ultérieurement en une ou plusieurs autres étapes. Les composés de formule (I) dans lesquels R1 représente un cyclohexyl(C1. C3)- alkyle sont des composés préférés. Egalement préférés sont les composés de formule (I), dans lesquels le phényle en position 5 du triazole est trisubstitué de préférence par un méthoxy en position 2 et 6, et par un méthyle en position 4. De façon particulière, on préfère les composés de formule: R 1..N, N.NH-CO N M4 x2 x4 X2- UN-v4 (1.1) dans laquelle R1, R4, Xi, X2, X3 et X4 sont tels que définis pour (I); un de leurs sels ou solvates. Plus particulièrement préférés sont les composés de formule: Ri N NH-C O OCHN r '- N N È4 H3C OCH3 (1.2) dans laquelle RI et R4 sont tels que définis pour (I); un de leurs sels ou solvates. On préfère tout particulièrement les composés de formule: Y1 3 uN NH-CO Y2 OGH 3. N. N_.N C N K4 -N I H3C OCH3 (1.3) dans laquelle R1, R4, Y1, Y2 et Y3 sont tels que définis pour (I), un de leurs sels ou solvates. La présente invention a également pour objet un procédé pour la préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir un aminotriazole de formule: R1,N NH2 x N X2+ X3 X4 7 dans lequel R1, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis pour (I) avec un dérivé acide indole carboxylique de formule20 Y Y2 HO-C N Il 0 R4 Y3 8 dans laquelle R4, Y1, Y2 et Y3 sont tels que définis ci-dessus pour (I); pour obtenir les composés de formule (I), un de leurs sels ou solvates. Les aminotriazoles de formule 7 constituent des intermédiaires clés, nouveaux, utiles pour la préparation des composés (I) et forment un objet de l'invention.30 Les produits de départ sont disponibles commercialement ou préparés selon les méthodes ci-après. Le schéma 1 suivant illustre une voie de synthèse des composés de formule 7. Le schéma 2 suivant illustre la préparation des composés de formule (I) à partir des aminotriazoles de formule 7. SCHEMA 1: PREPARATION DES 3-AMINOTRIAZOLES SUBSTITUES DE FORMULE 7 O NH X1 xi il 11 ÀCOOH C- NH-NH-C-NH2 X2 > 1) ClCOCOCI/toluèneX2 2 X3 X4 2) H2N-NH-iC-NH2,H2CO3/pyridne X3 X4 ilX NH 3) NaOH aq(C6H5)20/A 1 0 / C6H5H20/-H NC6Hs \ / \H * N'"5 N/ 3 1 5 X3 X4 toluène RX 1*BAB I NaOH 6M transfert de phase Ri _1 C6Hs x N N C6H5 X2 X3 X4 )Sx4 6 très minoritaire zC6H5Ri NH2 NX N X X2,HCI X3X4 5 H30+ X3 X4 7 SCHEMA 2: PREPARATION DES 3-AMIDOTRIAZOLES (I) R'1 I N NFNH2 y, N +IN + X2 HO -C N Il I X3 X4 x4 o R4 Y3 7 SOCI2 8 Pyridine Y1 X "N NN NH -C xiNi N N 0 Y3 R4 x2 x3 x4 Lorsque R4 = -(CH2)nCOOH, les composés (I) sont obtenus à partir des esters correspondant, eux-mêmes obtenus à partir du SCHEMA 2. Les acides benzoïques substitués 1 sont disponibles commercialement ou préparés selon une adaptation des procédés décrits dans la littérature, par exemple:25 1) par lithiation régiosélective de benzènes substitués, suivie de carboxylation du dérivé lithié avec CO2 selon le SCHEMA 3: SCHEMA 3 Xl Xl Xl Z1 BuLi Li C2 COOH X2 I-- - X2 I-- X2 X3 X4 X3 X4 X X4 avec Z. = Br ou H suivant la nature et/ou la position des substituants X, , X2, X3, X4 selon: N.S. Narasimhan et aL., Indian J. Chem., 1973, 11, 1192; R.C. Cambie et ai., Austr. J. Chem., 1991, 44, 1465; T. de Paulis et aL., J. Med. Chem., 1986, 29, 61; ou bien 2) par formylation régiosélective de benzènes substitués, suivie de l'oxydation du benzaldéhyde substitué par KMnO4, selon le SCHEMA 4: SCHEMA 4 xi xi xi CHO COOH X1 X1 X, POCI3 KMoO4 X2 X-2 DMF 1 X3 X4 x3 X4 X3 X4 selon la méthode décrite par S.B. Matin etal., J. Med. Chem., 1974, 17, 877; ou bien 3) par oxydation haloforme selon R. Levine et al., J. Am. Chem. Soc., 1959, 72, 1642 de méthylcétones aromatiques, obtenues par acylation de Friedel-Crafts, de benzènes substitués (C.A. Bartram et ai., J. Chem. Soc., 1963, 4691) ou par réarrangement de Fries d'acyloxybenzènes substitués selon S.E. Cremer et ai., J. Org. Chem., 1961, 26, 3653, selon les SCHEMAS 5 et 6 ci-après: SCHEMA 5 x, Friedel-Crafts i NaOH xi X2 > (CH3CO)20 COCH3 Br2 cOOH X2, X2 - J X ou CH3COCI Réaction Acide de lewis haloforme 3 X4 (AICI3, SnCI4) X3 X4 X3 X4 Les acides substitués en position 2 par un méthoxy peuvent être préparés à partir d'un dérivé phénol substitué par réaction de l'anhydride acétique dans la pyridine, suivie d'une réaction de Fries en présence de chlorure d'aluminium pour conduire a l'hydroxy acétophénone, sur laquelle on fait réagir l'iodure de méthyle en milieu alcalin pour obtenir finalement, par une réaction haloforme, l'acide 1' attendu selon le SCHEMA 6 ci-apres:30 SCHEMA 6 X1 X1 xi OH OCOCH3 COCH3 Ac20 Fries ( x29 Pyridine X2 AICI3 X2 OH X3 X3 X3 CH31/OH- X COOH Réaction COCH X2o thaloforme x X2_ COOH4 NaOH ou KOH/Br2 2 OCH3 4 OCH3 X3 X3 1' La benzamidoguanidine 2 est obtenue par acylation d'hydrogénocarbonate d'aminoguanidine par le chlorure de l'acide benzoïque obtenu à partir de l'acide benzoïque 1 par des procédés classiques (SOCI2, chlorure d'oxalyle dans un solvant inerte), selon une adaptation du procédé décrit par E. Hoggarth, J. Chem. Soc., 1950,20 612. Elle peut également être obtenue selon la variante décrite dans cette même publication selon le SCHEMA 7 suivant: SCHEMA 7 xl O COOH N2H4 Xi il X2 C NHNH2 x2 x X3 4 x3 NH i | H3S-C-NH2 O H H NH X1 1111 11 X2 X3 X4c'N-N-C-NH2 X3 X4 12 La cyclisation thermique de la benzamidoguanidine 2 dans un solvant a haut point d'ébullition, tel que le diphényléther, conduit à l'aryl-5-amino-3triazole 3 selon une adaptation du procédé décrit par E. Hoggarth, J. Chem. Soc., 1950, 612. La protection de la fonction amino primaire du triazole 3 sous forme de diphénylimine 5 conduit au triazole N-protégé 4, selon une adaptation d'un procédé décrit par M.J. O'Donnell et ai., J. Org. Chem., 1982, 47, 2663. On peut également obtenir le composé 4 selon une variante qui consiste à traiter le triazole 3, préalablement transformé en chlorhydrate 3' par la diphénylimine, selon le SCHEMA 8 ci-après:10 SCHEMA 8 xl Nô2 x, /N-N Nv2 CH H N NH-..N NH2, N x_- I - > X2 N 6 2HCI 1 X3 X4 3 3' 4 La N-alkylation du diphényliminotriazole 4, par un halogènure d'alkyle RX, sous des conditions de transfert de phase (base forte en solution aqueuse concentrée, en présence d'un cosolvant organique non miscible et d'un catalyseur ammonium quaternaire) conduit très majoritairement au triazole 5, accompagné du triazole très25 minoritaire 6. Les bases fortes utilisées peuvent être des solutions aqueuses de NaOH ou KOH à des concentrations de 6 M à 12 M. Le cosolvant peut être le toluène, le benzène et l'ammonium quaternaire choisi parmi tous les sels d'ammonium quaternaires et, plus particulièrement, le TBAB (bromure de tétrabutylammonium). a) La N-alkylation du diphényliminotriazole 4 peut s'opérer dans un milieu non aqueux30 (diméthylformamide, tétrahydrofurane par exemple) en présence d'une base forte telle que K2CO3ou NaH. b) On peut également utiliser une variante telle que celle décrite par E. Akerblom, Acta Chem. Scand., 1965, 19, 1142, laquelle met en oeuvre un agent alkylant dans un alcool tel que l'éthanol en présence d'une base forte solide telle que KOH ou NaOH. 13 Le triazole 5 est très facilement séparé de son isomère 6 par chromatographie sur colonne de silice ou flash-chromatographie, selon la nature du groupement R1. Le clivage du produit 5, obtenu après séparation de son isomère minoritaire, s'opère en milieu aqueux acide tel que HCI 1N, suivant une adaptation du procédé décrit par 5 J. Yaozhong et ai., Tetrahedron, 1988, 44, 5343 ou M.J. O'Donnell et a/., J. Org. Chem., 1982, 47, 2663. Il permet d'obtenir les amino-3-triazole N-alkylés en position 1 de formule 7. Les indoles carboxyliques de formule 8 ont été préparés selon des procédés décrits0 dans le brevet n EP 611766 selon le SCHEMA 9 ci-après: SCHEMA 9 Y. Y1 HOOC Y' N 1 Y I 1NaH/R4X Yi Yi il Y2 I I HO-C N C6H5CH2O-C N il OY3i R4 4 Les indoles 11 sont commerciaux ou préparés selon une adaptation des procédés décrits dans la littérature, par exemple selon L. Henn et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 3, 1984, 2189 selon le SCHEMA 10 ci-après I, 1984, 2189 selon le SCHEMA 10 ci-après:À SCHEMA 10 EtOH Y3 $ + EtO2C-CH2N3 EtONa Y3 CO2CH5 Y3 Y3 / OCH CHO CH Y2 Y2 N3 toluène/A y 2 Y3 2 Saponification N COOH yN COOC2H5 H H ou encore, par exemple, selon la synthèse de Fischer (V. Prelog et al., Helv. Chim. Acta., 1948, 31, 1178) selon le SCHEMA 11 ci-après: SCHEMA 11 Yi 1) NaNO2 HCI Y2 2) SnCI2 Y2 Y3 NH2 HI Y3 NHNH2,HCI Y3 EtOH reflux CH3COCOOC2H5 y1 Y1 Y2; ;acide Y = cooc2H5 paratoluèneNH N / Y3 I OOC2H5 sulfonique Y3 ' CH3 H( H N COOH H ou encore selon la synthèse de Japp-Klingemann (H. Ishii et ai., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 1989, 2407) selon le SCHEMA 12 ci-après: SCHEMA 12 Yii Y2 W 1) NaNO21HClaq y CH3 NH2 2) KOH/CH3COCH(CH3)-CO2C2H5 CoCH Y'3 Y3 "N CCH5 H ZnCI2/AcOH Y Y1 Saponification N OOH N| COOC2H5 Y3 I I I H H Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone ou d'halogène, notamment de chlore ou de fluor ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium ou le carbone-14. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de35 métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques en tant que ligand de récepteurs. Les composés de formule (I) ont fait l'objet d'études de liaison in vitro aux récepteurs CCK-A et CCK-B, en utilisant la méthode décrite dans Europ. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19. L'activité agoniste des composés vis-à-vis des récepteurs CCK-A a été évaluée in vitro dans les cellules 3T3 exprimant le récepteur CCK-A humain, par la mesure de la mobilisation du calcium intracellulaire ([Ca+ +]j), selon une technique dérivée de celle de Lignon MF et ai., Eur. J. Pharmacol., 1993, 245, 241-245. La concentration en calcium [Ca*+]i est évaluée avec le Fura-2 par la méthode de la double longueur d'onde d'excitation. Le rapport de la fluorescence émise à deux longueurs d'onde donne la concentration en [Ca++]i après un étalonnage (Grynkiewiez G. et ai., J. Biol. Chem., 1985, 260, 3440-3450). Les composés selon l'invention stimulent le [Ca++] partiellement, ou totalement comme la CCK, et se comportent donc comme des agonistes du récepteur CCK-A. Une étude de l'effet agoniste des composés sur la vidange gastrique a été réalisée comme suit. Les souris femelles Swiss albino CD1 (20-25g) sont mises à jeun solide pendant 18 heures. Le jour de l'expérience, les produits (en suspension dans une solution de carboxyméthylcellulose à 1 % ou de méthylcellulose à 0,6 %) ou le véhicule correspondant sont administrés par voie intrapéritonéale, 30 minutes avant l'administration d'un repas de charbon (0,3 ml par souris d'une suspension dans l'eau20 de 10 % de poudre de charbon, 5 % de gomme arabique et 1 % de carboxyméthylcellulose). Les souris sont sacrifiées 5 minutes plus tard par dislocation cervicale, et la vidange gastrique est définie comme la présence de charbon dans l'intestin au-delà du sphincter pylorique (Europ. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19). Les composés de formule (I) bloquent la vidange gastrique partiellement ou25 complètement comme la CCK elle-même, et se comportent donc comme des agonistes des récepteurs CCK. Certains d'entre eux ont des DEo (dose efficace induisant 50 % de l'effet de la CCK) inférieures à 0,1 mg/kg par la voie intrapéritonéale. Une étude de l'effet agoniste des composés sur la contraction de la vésicule biliaire a été réalisée comme suit. Les souris femelles Swiss albino CD1 (20-25 g) sont mises à jeun solide pendant 24 heures. Le jour de l'expérience, les produits (en suspension dans une solution de carboxyméthylcellulose à 1 % ou de méthylcellulose à 0,6 %) ou le véhicule correspodant sont administrés par voie orale. Les souris sont sacrifiées par dislocation cervicale une heure après l'administration des produits, et les vésicules biliaires sont prélevées et pesées. Les résultats sont exprimés en mg/kg de poids35 corporel (Europ. J. Pharmacol., 1993, 232,13-19). Les composés de formule (I) contractent la vésicule biliaire partiellement ou totalement comme la CCK elle-même, et se comportent donc comme des agonistes des récepteurs CCK. Certains d'entre eux ont des DEs50 (dose efficace induisant 50 % de la diminution du poids des vésicules observées avec la CCK) inférieures à 0,1 mg/kg par la voie orale. Par conséquent, les composés de formule (I) sont utilisés, en tant qu'agonistes des récepteurs de la CCK, pour la préparation de médicaments destinés à combattre les maladies dont le traitement nécessite une stimulation par agonisme total ou partiel des récepteurs de la cholécystokinine. Plus particulièrement, les composés de formule (I) sont utilisés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement de certains troubles de la sphère gastrointestinale (prévention des calculs biliaires....) du comportement alimentaire, de l'obésité, et des pathologies associées telles que le diabète et l'hypertension. Les composés (I) induisent un état de satiété, et sont ainsi utilisés pour réguler l'appétit et réduire la prise alimentaire, traiter l'obésité etprovoquer une perte de poids. Les composés (I) sont également utiles dans des troubles du comportement émotionnel, sexuel et mnésique, des psychoses et, notamment, la schizophrénie, de la maladie de Parkinson, de la dyskinésie tardive et de divers * troubles de la sphère gastrointestinale. Les composés de formule (I) sont peu toxiques; leur toxicité est compatible avec leur utilisation comme médicament pour le traitement des troubles et des maladies ci- dessus. Aucun signe de toxicité n'est observé avec ces composés aux doses pharmacologiquement actives, et leur toxicité est donc compatible avec leur utilisation médicale comme médicaments. La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale ou intraocculaire, les principes actifs de formule (I) ci- dessus, ou leurs sels éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent35 les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous- cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades, lotions ou collyres. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,01 et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.35 Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec des matrices telles qu'un polymère ou une cyclodextrine (patch, formes à libération prolongée). Les compositions selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention de différentes affections o la CCK est d'un intérêt thérapeutique. Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule (I) ci-dessus ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus. De façon avantageuse les compositions de la présente invention contiennent un produit de formule (1.1), (1.2) ou (1.3) ci-dessus ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables. PREPARATION DES INTERMEDIAIRES DE SYNTHESE A. PREPARATION DES ACIDES 1 (VARIANTES) Acide 2,5-diméthoxy-4-méthylbenzoïque (Composé A. 1) a) 2,5-Diméthoxy4-méthylbenzaldéhyde Après 40 minutes d'agitation à température ambiante d'un mélange de 8,5 ml de N- méthylformanilide (0,068 mole), et de 6,3 ml de trichlorure d'oxyde de phosphore (0,068 mole), on introduit 17,8 g de 2,5-diméthoxytoluène (0, 117 mole). On chauffe le mélange réactionnel pendant 6 heures à 50 C puis, après avoir ramené la température à 20 C, on hydrolyse par 100 ml de solution aqueuse à 10 % d'acétate de sodium, on extrait deux fois à l'éther diéthylique et on concentre. Le résidu est repris par une solution aqueuse d'hydrogénosulfite de sodium, et extrait deux fois à l'éther diéthylique. La phase aqueuse est alcalinisée (pH = 12) pour foumir des cristaux blancs; F = 83 C; Rendement = 67 %. b) Acide 2,5-diméthoxy-4-méthylbenzoique On chauffe à 75 C 23,86 g (0, 132 mole) de 2,5-diméthoxy-4-méthylbenzaldéhyde en solution dans 500 ml d'eau, et on introduit 29,3 g (0,185 mole) de permanganate de potassium en solution dans 500 mi d'eau. On abandonne le mélange réactionnel pendant 2 heures à 75 C, puis on filtre à chaud l'insoluble après avoir ajusté le pH à 10 avec une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium, et on le rince trois fois avec 80 ml d'eau chaude. Le filtrat est refroidi, le précipité formé est filtré, séché sous vide à 40 C pour foumrnir des cristaux blancs; F = 120 C Rendement = 71 %. Acide 2,5-diméthoxy-4-chlorobenzoi'que (Composé A.2) a) (2,5-Diméthoxy4-chlorophényl)méthylcétone A 2 litres de tétrachlorure de carbone, on additionne à température ambiante, 162,5 g de trichlorure d'aluminium (1, 2 mole) puis à 0 C, goutte à goutte, 82 ml de chlorure d'acétyle (1,2 mole), puis 200 g de 1,4-diméthoxy-2-chlorobenzène (1,2 mole). On abandonne le mélange réactionnel pendant 3 heures et demie à 0 C, puis on l'hydrolyse par 700 ml d'eau. La phase organique est lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium 2 M, séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu semi-cristallin est repris à l'éther de pétrole, filtre, séché, pour foumrnir des cristaux blancs; F = 96 C; Rendement = 70 %. b) Acide 2,5-diméthoxy-4-chlorobenzoiïque A 800 ml d'eau, on additionne 278 g d'hydroxyde de potassium (4,96 moles), puis, à 5 C, 84 ml de brome (1,6 mole) goutte à goutte. On laisse le mélange réactionnel pendant une heure à température ambiante. La solution aqueuse d'hypobromite de sodium obtenue est additionnée à 107 g de (2,5-diméthoxy-4- chlorophényl)méthylcétone (0,494 mole) en solution dans 1,5 litre de 1,4dioxane. Après une heure à 20 C, on chauffe le mélange réactionnel pendant une heure à reflux. Lorsque la réaction est terminée, on introduit 100 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénosulfite de sodium, puis on évapore le solvant. Le résidu est acidifié par une solution d'acide chlorhydrique 6 N, puis on extrait deux fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, et concentrée. Le résidu est concrété dans l'éther diisopropylique, pour foumrnir des cristaux blancs F = 160 C; Rendement = 91 %. Acide 2,6-diméthoxy-4-méthylphénylbenzoique (Composé A.3) On dissout.231, 6 g (1,5 moles) de 3,5-diméthoxytoluène dans 1 litre d'éther diéthylique, puis on ajoute goutte à goutte sous azote à température ambiante, 1 litre d'une solution 1,6 N de butyllithium (1,6 mole) dans l'hexane. On abandonne le mélange réactionnel pendant 18 heures a température ambiante puis, après refroidissement à -30 C, on ajoute 1 litre d'éther diéthylique et on fait barboter du gaz carbonique pendant une heure, tout en maintenant la température à -30 C. On reprend le mélange réactionnel par 6 litres d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 M, on décante la phase aqueuse, et on l'acidifie avec une solution d'acide chlorhydrique 6 N. On filtre le précipité formé, le rince à l'eau et sèche sous vide à C pour obtenir des cristaux blancs; F = 187 C; Rendement = 88 %. B. PREPARATION DES INDOLES SUBSTITUES ET LEURS VARIANTES Préparation du 5-méthyl-1-H-2 indole carboxylate d'éthyle (Composé B.1) 1ère méthode: (méthode de Japp-Klingemann): A -5 C on additionne 7,2 g (0,104 mole) de nitrite de sodium en solution dans 40 ml d'eau, sur un mélange de 10,7 g (0,1 mole) de 4-méthylaniline, 74 ml d'acide chlorhydrique 12 N et de 140 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes à -5 C, et on neutralise par addition de 8,1 g d'acétate de sodium. Dans un tricol, on introduit 12,33 g (0,085 mole) d'a-méthylacétoacétate d'éthyle, 80 ml d'éthanol, puis à 0 C 4,8 g (0,085 mole) d'hydroxyde de potassium en solution dans 20 ml d'eau et 100 g de glace. A ce mélange réactionnel, on ajoute goutte à goutte à 0 C la solution de diazonium préparée précédemment, et on abandonne pendant 18 heures à 0 C. La phase aqueuse est extraite 4 fois par 50 ml d'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées et séchées sur sulfate de sodium anhydre. Le résidu est repris par 100 ml de toluène et 16,3 g (0,085 mole) d'acide paratoluènesulfonique monohydraté. On chauffe alors lentement à 110 C et maintient cette température pendant 5 heures. Après refroidissement, puis addition d'une solution saturée de carbonate de sodium, I'insoluble est écarté par filtration, la phase organique est décantée, séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice, éluant dichlorométhane/cyclohexane 30/70 (v/v) pour fournir des cristaux beiges; F = 94 C; Rendement = 25%. Préparation du 4-méthyl-lH-2-indolecarboxylate d'éthyle (Composé B2) 2ème méthode: - Etape 1: préparation de l'azide 9,3 g (0,405 mole) de sodium sont additionnés, par portions, à 200 ml d'éthanol. A cette solution d'éthylate dans l'éthanol, on introduit goutte à goutte à -20 C, 16,2 g (0,135 mole) d'ortho-tolualdéhyde en solution, dans 52,2 g (0, 405 mole) d'azidoacétate d'éthyle. Après 2 heures à -10 C, on verse le mélange réactionnel sur 400 ml d'eau, et filtre le précipité formé. On sèche 18 heures à 40 C sous vide pour obtenir des cristaux blancs; F = 55 C; Rendement = 78 %. - Etape 2: cyclisation de l'azide 19,5 g (0,0844 mole) de l'azide préparé selon l'étape 1 sont additionnés, par portions, à 100 ml de xylène chauffés à 140 C. L'addition terminée, on abandonne le mélange réactionnel pendant 1 heure à 140 C. On concentre le xylène et le résidu est repris par de l'éther isopropylique, filtré, séché 18 heures sous vide à C, pour fournir des cristaux blancs; F = 141 C; Rendement = 62 %. Préparation de l'acide 5-éthyl-lH-2-indolcarboxylique (selon la méthode de Fischer) - (Composé B.3) 3ème méthode: - Etape 1: Chlorhydrate de 4-éthylphénylhydrazine A 24,2 g (0,2 mole) de 4-éthylaniline, on additionne 150 ml d'eau et 160 ml d'acide chlorhydrique 12 N. On refroidit le mélange à 0 C, puis on introduit goutte à goutte 14 g (0,2 mole) de nitrite de sodium en solution dans 140 ml d'eau. Après 1 heure à 0 C, on ajoute au mélange réactionnel à -10 C, 112 g (0,496 mole) de dihydrate de chlorure stanneux en solution dans 90 ml d'acide chlorhydrique 12 N. Après 1 heure 30 à -10 C, on filtre le mélange réactionnel pour obtenir un solide brun; F = 198 C; Rendement = 95 %. - Etape 2: 2-[2-(4-Ethylphényl)hydrazono]propanoate d'éthyle A 34,5 g (0, 2 mole) de chlorhydrate de 4-éthylphénylhydrazine préparé précédemment en suspension dans 500 ml d'éthanol, on additionne 23 ml (0, 2 mole) de pyruvate d'éthyle, et on chauffe le mélange réactionnel durant 3 heures à reflux. On ramène ensuite la température à 20 C, et évapore l'éthanol. Le résidu solide est lavé au pentane, séché à 40 C sous vide pour obtenir un liquide incolore; Rendement = 94 %. - Etape 3. 5-Ethyl-1H-2-indolecarboxylate d'éthyle A 44 g (0,188 mole) d'hydrazone préparée précédemment en suspension dans 300 ml de toluène, on additionne durant 7 heures, par portions, à reflux, 19 g (0, 1 mole) d'acide paratoluènesulfonique monohydraté. On ramène la température à 20 C, on sépare un insoluble par filtration et le rince au toluène. Le filtrat est lavé avec une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium; on décante, sèche sur sulfate de sodium anhydre et concentre. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, éluant: dichlorométhane/cyclohexane 5/5 (v/v) pour obtenir des cristaux beiges; F = 94 C; Rendement = 51 %. - Etape 4: Acide 5-éthyl-1H-2-indolecarboxylique A 150 ml de 1,4-dioxanne, on additionne 15,8 g (0,073 mole) de 5-éthyl-2- indolecarboxylate d'éthyle préparé selon l'étape 3, puis 45 ml d'une solution 2 M d'hydroxyde de sodium (0,09 mole). On abandonne le mélange réactionnel pendant 48 heures à température ambiante. Après évaporation du 1,4-dioxanne, le résidu est repris par une solution d'acide chlorhydrique 6 N, le précipité formé est filtré, séché sous vide à 60 C pour fournir l'acide 5-éthyl-1H-2-indolcarboxylique sous forme de cristaux blancs; F = 184 C; Rendement = 92 %. PREPARATION DES ACIDES 1H-2-INDOLECARBOXYLIQUES N-ALKYLES Acide 5-éthyl-1-(méthoxycarbonylméthyl)-lH-2-indolecarboxylique - (Composé B.4) Etape 1: 5-Ethyl-1H-2-indolecarboxylate de benzyle A 70 ml de diméthylformamide, on additionne successivement 12,7 g (0,067 mole) d'acide 5-éthyl-1H-2-indolecarboxylique, 10 ml de 1,8-diazabicyclo[5.4. 0]undéc-7- ène (0,067 mole). On laisse le mélange réactionnel pendant 40 minutes à 0 C, puis on introduit goutte à goutte 10,6 ml de bromure de benzyle (0, 089 mole). Après 18 heures de réaction à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 300 ml d'eau, le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, puis séché pendant 18 heures à 50 C sous vide pour fournir des cristaux jaunes; F = 99 C; Rendement = %. Etape 2: 5Ethyl-1-(méthoxycarbonylméthyl)-1H-2-indolecarboxylate de benzyle A 1,5 g (0,031 mole) d'hydrure de sodium à 50 % en suspension dans l'huile, on additionne 75 ml de diméthylformamide puis, par portions, 7,9 g (0,0283 mole) de -éthyl-1 H-2-indolecarboxylate de benzyle préparé selon l'étape 1. Après 40 minutes à 0 C, on introduit goutte à goutte 3,5 ml (0,0315 mole) de bromoacétate de méthyle, et abandonne le mélange réactionnel pendant 2 heures a 20 C. On additionne 300 mi d'acétate d'éthyle, et lave avec 2x300 ml d'eau puis on décante, sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et concentre. On obtient 9,5 g d'huile incolore; Rendement = 95 %. Etape 3: Acide 5-éthyl-1-(méthoxycarbonylméthyl)-1H-2-indolecarboxylique A 9,5 g (0,0269 mole) de 5-éthyl-1-(méthoxycarbonylméthyl)-1H- 2- indolecarboxylate de benzyle préparé selon l'étape 2 en solution dans 150 ml d'éthanol, on additionne 2,5 g de Pd/C à 10 %, puis 40 ml de cyclohexène (0,395 mole). On chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures à 70 C, puis ramène la température à 20 C. Le mélange réactionnel est filtré sur talc et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est séché pendant 18 heures à 40 C sous vide, pour fournir des cristaux beiges; F = 181 C; Rendement = 90 %. En procédant selon les PREPARATIONS ci-dessus à partir des intermédiaires de synthèse appropriés, on synthétise les Composés B5 à B51 décrits dans le TABLEAU I ci-après. TABLEAU I Y1 Y2 I N COOH Y ' I Y3 R4 COMPOSE Y, Y2 Y3 R4 F; C No B5 5-C2H5 H H -CH2CO2CH3 181 B6 5-C2H5 H H -(CH2)2CO2CH3 128 B7 5-C2H5 H H -(CH2)3CO2C2H5 94 B8 5-C2H5 H H -(CH2)4CO2C2H5 huile TABLEAU I (suite 1) COMPOSE Y, Y2 Y3 R4 F; oC No B5 4-CH3 5-CH3 H -CH2CO2CH3 208 89 4-CH3 5-CH3 H -CH2CO2CH3 208 BO 4-CH3 5-CH3 H -(CH2)2CO2CH3 170 B 11 4-CH3 5-CH3 H -(CH2)3CO2C2H5 163 B12 5-C2H5 H H -(CH2)sCO2C2H5 huile B13 5-CI H H -CH2CO2CH3 207 B14 5-CI H H -(CH2)2CO2CH3 175 B 15 5-CI H H -(CH2)3CO2C2H5 152 B16 5-CI H H -(CH2)4CO2C2H5 99 B17 5-CI H H -(CH2)sCO2C2H5 93 B18 5-CH3 H H -CH2CO2CH3 211 B 19 5-CH3 H H -(CH2)2CO2CH3 174 TABLEAU I (suite 2) COMPOSE N Y, Y2 Y3 R4 F; C B20 5-CH3 H H -(CH2)3CO2C2H5 146 B21 5-CH3 H H -(CH2)4C02C2H5 186 B22 5-CH3 H H -(CH2)5CO2C2H5 91 B23 4-OCH3 5-CH3 6-OCH3 -CH2CO2CH3 220 B24 4-OCH3 5-CH3 6-OCH3 -CH2CH2CO2CH3 200 134 B25 4-OCH3 5-CH3 6-OCH3 -(CH2)3CO2C2H5 B26 5-OCH3 H H -CH2CO2CH3 195 B27 5-OCH3 H H -(CH2)2CO2CH3 157 B28 5-OCH3 H H -(CH2)3CO2C2H5 119 B29 5-OCH3 H H -(CH2)4CO2C2H5 87 B30 5-OCH3 H H -(CH2)5CO2C2H5 70 TABLEAU I (suite 3) COMPOSE NO Y1 Y2 Y3 R4 F; C B31 5-CH3 H H -CH3 230 B32 5-CH3 H H -CH2CH3 206 B33 5-CH3 H H -CH2CH2OCH3 158 B34 5-OCH3 H H -CH2CH2OCH3 170 B35 4-CH3 H H -CH2CO2CH3 206 B36 4-CH3 H H -(CH2)2CO2CH3 118 B37 5-OC2H5 H H -CH2CO2CH3 186 B38 5-OC2H5 H H -(CH2)2CO2CH3 158 B39 5-OC2H5 H H -(CH2)3CO2C2H5 131 B40 4-OCH3 6-OCH3 H -CH2COOCH3 195 841 4-OCH3 6-OCH3 H -(CH2)2COOCH3 191 TABLEAU I (suite 4) COMPOSE N Yi Y2 Y3 R4 F; C B42 4- OCH3 6-OCH3 H -(CH2)3COOC2Hs 154 B43 4-CH3 H H -(CH2)3CO2C2H5 125 B44 4-OCH3 5-CH3 6-OCH3 -CH2CO2CH3 220 B45 4-OCH3 5-CH3 6-OCH3 -(CH2)2CO2CH3 199 B46 4-OCH3 5-CH3 6-OCH3 -(CH2)3CO2C2H5 132 B47 5-CI H H -CH3 248 TABLEAU I (suite 5) COMPOSE Yi Y2 Y3 Rs F; C NB B48 5-CH3 H 7-CH3 -CH2CO2CH3 209 849 5-CH3 H 7-CH3 -(CH2)2CO2CH3 -- B50 5-CH3 H 7-CH3 -(CH2)3CO2C2H5 183 351 -CI H H -(CH2)2CH3 162 B51 5-Cl H H -(CH2)2OCH3 162 C. PREPARATION DES DERIVES BENZAMIDOGUANIDINE Préparation de la 2,6-diméthoxy4-méthylbenzamidoguanidine (Composé C. 1) A 353 g (1,8 mole) d'acide 2,6-diméthoxy-4-méthylbenzoïque en suspension dans 1,5 litre de toluène, on additionne 1 ml de diméthylformamide puis, goutte à goutte, 190 ml de chlorure d'oxalyle (2,16 moles). Le mélange réactionnel est abandonné pendant deux heures à température ambiante, puis évaporé à sec. Le résidu cristallin est ajouté par portions à une suspension de 293,8 g d'hydrogénocarbonate d'aminoguanidine (2,16 moles) dans 2,5 litres de pyridine à + 5 C, et abandonné pendant 18 heures à 20 C. Le mélange réactionnel est évaporé à sec, puis le résidu est repris par 1 litre d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 M. On filtre le précipité et on le rince avec un minimum d'eau, puis on sèche sous vide à 600C pour obtenir un résidu cristallin; F = 222 C; Rendement = 81 %. D. PREPARATION DES DERIVES 3-AMINOTRIAZOLES 3-Amino-5-(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)-1,2,4-triazole (Composé D.1) A 230 g (0,91 mole) de 2,6-diméthoxy-4-méthylbenzamidoguanidine, on additionne 2 litres de diphényléther, puis on chauffe le mélange réactionnel pendant 5 minutes à 220 C. On ramène la température à 80 C, puis on filtre le précipité, le rince à l'éther diisopropylique, et sèche sous vide à 60 C pour obtenir des cristaux; F = 286 C; Rendement = 93 %. En procédant selon cette PREPARATION, et en utilisant les produits de départ appropriés, on synthétise de la même façon les Composés D2 à D8 décrits dans le TABLEAU II ci-après. TABLEAU II H AN Y NH2 N X352 COMPOSE N ;0 COMPOSE W XI X 2 X3 X4 F; C D2 2-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H 297 D3 2-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 H 240 D4 2-OCH3 4-CH3 5-OCH3 H 248 D5 2-OCH3 4-CI 5-OCH3 H 262 D6 2-OCH3 4-CH3 6-CH3 H 266 D7 2-OCH3 4-OCH3 5-CH3 H 248 D8 2-OCH3 4-CH3 5-CH3 H 286 31 E. PREPARATION DES DERIVES DIPHENYLIMINO Préparation de la N-[3-(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)- 1H-1,2,4-triazol5-yI]-N- diphénylméthylèneamine (Composé E. 1) On chauffe à 140 C, 105 g (0,45 mole) de 3-amino-5-(2,6-diméthoxy-4méthylphényl)- 1,2,4-triazole en suspension dans 200 ml de xylène et 150 g (0,9 mole) de benzophénoneimine, pendant 48 heures, sous courant d'argon. On ramène la température à 80 C, puis on verse le mélange réactionnel dans 4 litres d'éther isopropylique, on filtre le précipité formé, le rince a l'éther diisopropylique, et le sèche pendant 18 heures à 50 C; F = 126 C; Rendement = 90 %. TABLEAU III H C6H5 i _ N N -- X CN=\ N 6 x2 COMPOSE N .F0 COMPOSEN N Xi X2 X3 X4 F; C E2 2-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H 143 E3 2-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 H 235 E4 2-OCH3 4-CH3 5-OCH3 H 228 E5 2-OCH3 4-Cl 5-OCH3 H 236 E6 2-OCH3 4-CH3 6-CH3 H 171 E7 2-OCH3 4-CH3 5-CH3 H 240 F. PREPARATION DES 3-AMINO TRIAZOLE-1- SUBSTITUES Préparation de 1-(2-cyclohexyléthyl)-5-(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)-1 H-1,2,4- triazol-3-amine (Composé F.1) a) N-alkylation du triazole A 400 ml de toluène, on additionne successivement 300 ml d'une solution aqueuse 6 N d'hydroxyde de sodium, 24 g (0,06 mole) de N-[3-(2,6-diméthoxy-4- méthylphényl)-lH-1,2,4-tnazol-5-yl]-N-diphénylméthylèneamine et 2,7 g de bromure de tétrabutylammonium. Au mélange réactionnel chauffé à 70 C, on ajoute goutte à goutte 17 g (0,09 mole) de 2- bromoéthylcyclohexane. On maintient la réaction pendant deux heures à 80 C. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de sodium anhydre, et évapore à sec. Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice, éluant: toluène/acétate d'éthyl 90/10 (v/v). On obtient 21,4 g d'huile incolore; Rendement = 70%. b) Hydrolyse de la fonction diphénylimine A 10,3 g (0,02 mole) de N-[1-(2-cyclohexyléthyl)-5-(2,6-diméthoxy-4méthylphényl)- 1H-1,2,4-triazol-3-yl]-N-diphénylméthylèneamine en solution dans 200 ml de méthanol, on additionne 100 ml d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique. On abandonne le mélange réactionnel pendant 18 heures à température ambiante, puis on évapore à sec. Le résidu huileux est concrétisé dans l'éther diiéthylique, le précipité obtenu est filtré et séché sous vide à 40 C; F = 136 C (chlorhydrate) Rendement = 90 %. TABLEAU IV R. N NH2 X N 2 N X2 + ll(avec X4=H) X3 X4 TABLEAU IV (suite 1) COMPOSE X, X2 X3 R1 F; C No (chlorhydrate) F2 2-OCH3 4-CH3 6-OCH3 -C H2 { 135 F3 2-OCH3 4-CH3 6-OCH3 -CH2-C6H5 215 F4 2-OCH3 4-CH3 6-OCH3 -(CH2)4-CH3 143 F5 2-OCH3 4-CH3 6-OCH3 CH2- l 236 F6 2-OCH3 4-CH3 6-OCH3 -CH2CH2-C6H5 200 F7 2-OCH3 4-CH3 6-OCH3 -(CH2)2-CH-(CH3)2 172 F8 2-OCH3 4-CH3 6-OCH3 CH2CH2 N 187 F9 2-OCH3 4-CH3 6-OCH3 CH2CH2 -N O 160 F10 2-OCH3 4-CH3 6-OCH3 -(CH2)2-N(CH3)2 148 F11l 2-OCH3 4-CH3 6-OCH3 (CH2)3 190 F12 2-OCH3 4-CH3 6-OCH3 -(CH2)3-CH3 212 - 3 - - 5 - - - TABLEAU IV (suite 2) COMPOSE Xi X2 X3 R1 F; C N (chlorhydrate) F13 2-OCH3 4-CH3 6-OCH3 -(CH2)3-N 198 F14 2-OCH3 4-CH3 6-OCH3 219 F15 2-OCH3 4-CH3 6-OCH3 -CH2-CH-(C2H5)2 132 F16 2-OCH3 4-CH3 6-OCH3 CH 197 -(CH2)219 OCH3 F17 2-OCH3 4-CH3 6-OCH3 2 217 F18 2-OCH3 4-CH3 6-OCH3 CH2 { 208 -CH2 - 2-OCH3 4-CH3 6-OCH3 CH2 136 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ C I F20 2-OCH3 4-CH3 6-OCH3 CH2 204 F23_ _ ________ 4-I 5-C 3 H O 4CI_ F21 2-OCH3 4-CH3 6-OCH3 ci 202 -CH2- ' 202 F22 2-OCH3 4-CI 5-OCH3 -CH2CH2 196 F23 2-OCH3 4-CI 5-OCH3 CH2-- - 148 TABLEAU IV (suite 3) COMPOSE Xi X2 X3 R1 F; C N (chlorhydrate) F24 2-OCH3 4-CH3 5-OCH3 (CH23 192 F25 2-OCH3 4-CH3 5-OCH3 CH2 188 F26 2-OCH3 4-CH3 5-OCH3 CH2CH2 166 F27 2-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 CH2CH2 189 F28 2-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 - CH2 180 F29 2-OCH3 4-CH3 6-CH3 CH2 168 CH2'CH F30 2-OCH3 4-CH3 6-CH3 CH2CH2 188 F31 2-OCH3 4-CH3 5-CH3 CH2 200 *F32 2-OCH3 4-CH3 5-CH3 CH2CH2 206 F33 2-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 -CH2CH2CN 244 F34 2-OCH3 4-CH3 5-OCH3 CH CH N218 G. PREPARATION DES DERIVES AMIDOTRIAZOLES AVEC INDOLES NON N-SUBSTITUES Synthèse du N-[1 -(2-chlorobenzyl)-5-(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)-1 H1,2,4- 5 triazol-3-yl]-5-chloro-1H-2-indolecarboxamide (Composé G.1) A une solution de 1 ml de pyridine (0,013 mole) dans 30 ml de chlorure de méthylène, on additionne à 0 C 0,2 ml de chlorure de thionyle (0,0028 mole). Après 15 minutes à 0 C, on introduit 500 mg (0,0025 mole) d'acide 5-chloroindole carboxylique, et on abandonne le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 0 C. Au chlorure d'acyle formé, on additionne 0,91 g (0,0028 mole) de chlorhydrate de 1-[(2chlorophényl)méthyl]-5-(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)-1 H-1,2,4-triazol3-amine, et laisse pendant 18 heures à 20 C. Le mélange réactionnel est lavé avec une solution 1M d'hydroxyde de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Le15 résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant: dichlorométhane/méthanol 95/5 (v/v) pour fournir 0,980 g de cristaux; F = 262 C; Rendement = 73 %. TABLEAU V Y1 R XN NH-C -Y2 xx3 xi Y1 COMPOSE R12IRi Y2 F;0C N0 H 34 OCH3 CH2- OCH3 G2 c2 - I N H H3C OCH3 OCH3 CH2- OC G3 I I301 G3 - H H3C OCH3 OCH3 CH2- N H G4 I I 251 X N H H3C OCH3 OCH3 CH2- CH3 G5 -I N H H3C OCH3 OCH3 CH2 - OC3 G6 I I 283 H H3C OCH3 OCH3 CH2- C2H5 I 23 G7 G7 253 H H3C OCH3 OCH3 CH2- CH 3 5 G8 ci I 229 I N H H3C OCH3 - ----C--H- xi Yi COMPOSEX H 3 OCH3 CH2- ci Gg ci 262 N H H3C OCH3 OCH3, CH - G10I 270 H H3C OCH3 H. PREPARATION DES DERIVES AMINOTRIAZOLES AVEC INDOLES N-SUBSTITUES EXEMPLE 1 2-12-("[1-(2-cyclohexyléthyl)-5-(2, 6-diméthoxy-4-méthylphényl)-lH-1, 2, 4- triazol-3-yl]amino)carbonyl)-5-éthyl- IH-indol-1-yl]acétate de méthyle A 15 ml de dichlorométhane, on additionne successivement 1 ml de pyridine (0,013 mole) et 0,21 ml de chlorure de thionyle (0,00029 mole). Après 15 minutes à 0 C, on introduit 0,627 g de l'acide 5-ethyl-1méthoxycarbonylméthyl-1lH-2-indolecarboxylique (0,0024 mole), puis 0,9 g de chlorhydrate de 1-(2-cyclohexyléthyl)-5-(2, 6-diméthoxy- 4-méthylphényl)-1H-1,2,4-triazol-3-amine. On abandonne le mélange réactionnel pendant 18 heures à température ambiante, puis on fait un lavage acide, puis un lavage basique. La phase organique est séchée sursulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu huileux est chromatographié sur gel de silice, éluant dichlorométhane/méthanol 98, 5/1,5 (v/v) pour fournir une poudre blanche; F = 191 C Rendement = 87 %. EXEMPLE 2 Acide 2-[2(-"[I1-(2-cyclohexyléthyl)-5-(2, 6-diméthoxy-4-méthylphényl)IH-1, 2,4. triazol-3-yl]amlno)carbonyi)-5-éthyl-IH-lndol-1-yl]acétique A 530 mg (0,0009 mole) de 2-[2-({[1-(2-cyclohexyléthyl)-5-(2,6diméthoxy-4- méthylphényl)-1 H-1,2,4-tnazol-3-yl]amino}carbonyl)-5-éthyl- 1 H-indol1-yl]acétate de méthyle préparé selon l'EXEMPLE 1 en solution dans 50 ml de méthanol, on additionne 1,8 ml (0,0018 mole) d'une solution 1N d'hydroxyde de sodium. Après 18 heures à température ambiante, on évapore le mélange réactionnel à sec. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, et une solution d'acide chlorhydrique 0,5 N. On décante et sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et concentre. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, éluant dichlorométhane/méthanol 92/8 (v/v) pour foumrnir des cristaux blancs; F = 198 C; Rendement = 91 %. En procédant selon les EXEMPLES 1 et 2 ci-dessus, on prépare de la même façon, à partir des intermédiaires appropriés, les EXEMPLES 3 à 314 décrits dans les TABLEAUX VI et VII ci-après. TABLEAU VI X N.NH CO È = N R4 X2 X4 (1.1) N X3 Xl EXEMPLE R R FC Ne RiR4 F;À C OCH3 CH2- XX 3 -CH2CO2CH3 185 4 -CH2CO2H 226 H3C OCH3 TABLEAU VI (suite 1) xi EXEMPLE R R4 F;'C No OCH3 OCH3 OCH3 7H 6 -CH2CO2H 230 H3C OCH3 OCH3 CH2 7XO 3 -CH2CH2CO2CH3 101 H3C OCH3 OCH3 8 -(CH2)4CH3 -CH2CO2CH3 192 325 0 H3C OCH3 OCH3 CH24C -CH2CH2CO2H 210 H3C OCH3 OCH3 1 0 -(CH2>4CH3 -CH2CO2H 205 H3C OCH3 TABLEAU VI (suite 2) 1)5 1 9s d xi EXEMPLEX2 Ri R4 F; 0C x3 X C 03CH3 H2- il -CH2CO2CH3 189 H3C OCH3 OCH3 152C2 12 -CH2CO2H 218 H3C OCH3 OCH3 13 -CH2CO2CH3 138 H3 v OCl 3 OCH3 14 -CH2--1 -CH2CO2CH3 115 H3C 0CH3 OCH3 CH2- 15 -CH2CO2CH3 167 H3C CH3 OCH3 H2CH2 1 6 -CH2CO2CH3 180 z[ H3C 0CH3 ------- TABLEAU VI (suite 3) EXEMPLE 2 No Ri R4 F; C (sel) OCH3 CH2CH2- 1 0 17 -CH2CO2CH3 203 H3C COCH3 OCH3 CH2- 18YHCJOCHO-HC2 HI 18 2 t -CH2CO2CH3 158 H3C CH3 OCH3 202Hi 19 NC2 -CH2CO2H 217 (HCI) H Ci OCH3 OCH3 CH2 - 20 -CH2CO2H 169 H3C CH3 OCH3 --H2--- 21 -CH2CO2H 271 H3C OCH3 OCH3 CH2 22 -CH2CO2H 181 H3C CH3 TABLEAU VI (suite 4) X1 EXEMPLE X2 R1 R4 F;C N' (sel) OCH3 1 0 23 -(CH2)3CH3 -CH2CO2CH3 220 H3C OCH3 OCH3 O C H3 CH2CH2- 24 1 -CH2CO2H 220 N (HCI) H3C OCH3 OCH 3 CH3 -CH2CO2CH3 166 I l l l -(CH2)2N-CH3 H3C OCH3 CH3 OCH3 CH2- 26 -CH2CO2H 198 H3C CH3 OCH3 CH2- 27 -CH2CO2CH3 132 H3C CH3 OCHl3 28 -(CH2)3CH3 -CH2CQ2H 220 H3C OCH3 TABLEAU VI (suite 5} xi EXEMPLE Ri R4 F;0C s 0 CH2CH2- |29 -CH2CO2CH3 144 H3C CH3 OCH3 CH2CH2- -5 30 -CH2CO2H 169 H3C CH3 OCH3 3CH3 31 CH3 -CH2CO2H 203 -(CH2)2N (HCI) CH3 H3C OCH3 OCH3 CH2C2- 32 -CH2CO2H 180 H3c OCH3 OCH3 33 CH2CHH2-CH2CO2CH3 172 H3C OCH3 OCH3 CH2CH2f H2 34 -CH2CO2H 216 H3C OCH3 TABLEAU VI (suite 6) xi EXEMPLE 2 Ri R4 F;0C No X OCH3 CH2CH2- 35 -CH2CO2CH3 126 H3C OCH3 OCH3 CH^2CH2- 36 158 -CH2CO2CH3 H3C CH3 OC H3 -(CHZ)2CH(CH3)2 37 -CH2CO2H272 H3C OCH3 OC H3 38 -CH2CH(CH3)2 -CH2C2CH3 206 H3C OCH3 OCH3 -CH2CH(CH3h -CH2CO2H 189 H3C OCH3 OCH3 CH 2CH2- 40. -CH2CO2H 175 H3C OCH3 TABLEAU VI (suite 7) xi EXEMPLE 2 R1 R4 F; C No X3 OCH3 CH2CH2- 41 x -CH2CO2H 156 H3C CH3 OCH3 CH2- 42 -CH2CO2CH3 160 H3C OCH3 OCH3 CXt2CH2 H2 45 o ?1 f - CH2CO2CH3 161 43 N H3C OCH3 OCH3 4 Xt-CH2C02CH3 210 H3C OCH3 OCHl3 H2CH2- 45 -CH2CO2CH3 191 H3CO OCH3 OCH3 CH2 3546 -CH2CO2H 182 H3CO OCH3 TABLEAU VI (suite 8) X1 EXEMPLE, R4FC Noe Ri R4 F; C X 4 OCH3 H2CH2- 47 -CH2CO2H 195 H3CO CH3 OCH3 CH2 48 c -CH2CO2CH3 201 ci OCH3 OCH3 L H 3 OCH3 OCH3 CH2 50 -CH2CO2H 204 H3C OCH3 OCH3 CH2- 51 -CH2CO2CH3 129 H3C - OCH3 OCH3 OCH3 CH2- 52 -CH2CO2H 213 H3c OCH3 OCH3 TABLEAU VI (suite 9) xi EXEMPLE R R4 F;C No X 43 OCH3 I 2S S > OCH3> -CH2CCH17 530 57H N -CH2CO2H 182 CH2 H3C OCH3 OCH3 CH2CH3 *54 I -CH2CO2H 151 I---2CH H3C OCH3 I CH2CH3 OCH3 CH2-- 55 CI -CH2COOCH3 192 H3C OCH3 OCH3 CH2- 2556 -CH2CO2CH3 173 H3C OCH3 ci OCH3 CH2- 57 -CH2CO2H 229 H3C OCH3 CI OCH3 CH2- 58 CI -CH2CO2H 195 H3C OCH3 TABLEAU VI (suite 10) xi EXEMPLE X2 R R F;C No 153 OCH3 CH2 5925 LI XOH/Cl -CH2CO2CH3 133 H3C OCH3 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _C I OCi3 OCH3 CH2- | 60 CI -CH2CO2H 175 H3C OCH3 OCH3 CH 61 CI -CH2CH2CO2CH3 178 H3C OCH3 OCH3 CH 62 Ci -CH2CH2CO2H 235 H3C OCH3 OCH3 CH 63 CI -(CH2)3CO2C2H5 144 H3C OCH3 OCH 3 CH- 64 ci -(CH2)3C02H 141 H3C OCH3 N TABLEAU VI (suite 11) xi EXEMPLE X2 R R4 F C No x34 OCH 3 CH2- CI -(CH2)4CO2C2H5 95 H3C OCH3 OCH3 CH 2 66L C3|-(CH2)4CO2C2H5 101 H3C CH3 3 OCH3 CH2- 67 Ci -(CH2)4CO2H 266 N H3C OCH3 OCHl3 CH2 68 -(CH2)4CO2H 157 H3C OCH3 OCH 3 CH2- 69 -(CH2)3002C2H5 114 H3C OCH3 OCHl3 CH2- ci -(CH2)5CO2C2H5 76 H3C OCH3 TABLEAU VI (suite 12) x1 x EXEMPLE X2 R R4 F;C No X3 4 OCH3 CH2 71 HC X OH -(CH2)5CO2C2H5 85 H3C CH3 OCH3 CH2- 72 ci -(CH2)5CO2H 243 H3C OCH3 OCH3 CH2- 73 HC H3C OCH3 OCH3 CH2- 74 -(CH2)3CO2H 150 1 H3C CH3 OCH3 CH2 -CH2CO2CH3 201 CH2 H3C a CH3 OCH3 C2H5 76 CH2 ?H -CH2CO2CH3 162 C2H5 H3C OCH3 TABLEAU VI (suite 13) xi EXEMPLE 2 R R4 F;C N0 (sel) OCH3 77 -CH2COOH 200 H3C OCH3 8OCH3 (CXH2)C--' 78 -CH2COOH 168 (HCI) H3C OCH3 OCH3 CH2 - 79 -CH2C00H 211 OCH3 OCH3 (CH2)3 N -CH2COOH 243 (HCI) H3C OCH3 OCH3 81 -CH2COOH 188 (2HCI) H3C OCH3 TABLEAU VI (suite 14) xi EXEMPLE Ri R4 F;oC No x X4 OCH3 (CH2)3 82 CCb-CH2COOCH3 200 H3C OCH3 OCH3 2 83 C -CH2COOCH3 170 H3C OCH3 OCH3 H2CH2- 8Ii | b -CH2COOH 166 84 -CH2COOCH3 137 CI OCH3 OCH3 H2CH2- -CH2COOH 166 OCH3 OCH3 CH3 86 -CH2CH2CH -CH2COOCH3 156 (H3 H3C OCH3 TABLEAU VII Y. R1 NH-CO Y2 Xl ' N N NH-C N R4 X K4 xx xl Y1 EXEMPLE RX2R I2 F;0C NO (sel) 4 R4 I OCH3 CH2- CI 87 ciI 145 I H3C OCH3 O(H3 CH)- ci 88 c 147 I N (CH2)4CO2C2H5 H3C OCH3 [2Cl iCI OCH3 CH - ci' 89 ci N 156 I I H3C OCH3 (CH2)3C02C2H5 OCH3 CH2- CH3 ci'221 H H2CO2CH3 H3C OCH3 TABLEAU VII (suite 1) xi Y1 EXEMPLE R [sYFlC No Ri Y2 F' C N(sel) R4 OCH3 CH2- 91 CI 243 H3C CH3 (CH2)5Co2H HC OCH3 CH2- I-I 92 N 207 i CHCO 2CH3 H3C OCH3 OCH3 CH2- CHO3 93 X I 196 H3C OCH3 CH2CO2CH3 OCH3 CH2 CH3 94 CI 310 N (sel de Na) I H3C QCH3 CH2COO- Na+ OCH3 CH2-c ci 221 N II H3C OCH3 l (CH2)3CO2H H3C CH3 TABLEAU VII (suite 2) Xi Yi ;EXEMPLE R Ri;2 F; C XN X (sel) R4 96 OCH CH- I 1539 / SS CC 214 IC H3C OCH3 CH2CO2CH3 97 Ct ci20 2.- H3C OCH3 (CH2)2CO2CH3 H3 9OCH 3 CH32 ci 98 1 0 ai 13 | 3_ / H3C OOCH3 (CH2)2CO 2CH3 OCH 3 CH- ci 99 CiI 2 H3C OCH3 (CH2)4CO2H OCH3 CH2- ci 100 - 194 (sel de Na) H3C OCH3 (CH2)2CQOONa+ OCH 3 CH2 ci 101 132 H3c OCHl3 (CH2)3CO2C2H5 TABLEAU VII (suite 3) Xl Y1 EXEMPLE 2 R1 Y2 F; 'C NoN (sel) x3 41 OCH 3 CH2- 102 277 xN (sel de I Na) HÀC. OCH3 (2)5COO-Na+ H3C. OCH3 CI OCH3 CH2- 103 195 z N H3C OC(CH3 (C2)4CO2H OCi3 20104 OCH 3 CH2-I I 104 ci 26 CI 264 z - N H3C OCH3 (L CH2)2CO2H OCH3 CH - 105 c O 266 (sel de Na) H3C OCH3 CH2COO'Na+ OCH 3 CH2-H 106 ci 161 z z N HO( OCH (CH2)3CO2C2H5 TABLEAU VII (suite 4) xi YI EXEMPLE R1 2IY,;0 No Ri Yo F; C N (sel) x3 Y3 R4 OCH 3 CH-II OCH 3 10107 CI 196 II C HaO 2C H3 H3C OCH3 OH H-I I 2H C2H5 OCHl3 CH2-- 109 ci 194 CH2CO2CH3 H3c OCH3 109 N190 I OCHC3 CH- c i /CI OCH32 N83O242 HC OCH 3 (C2)4C02C2H5 (CH 2)4CO2C2H5 H3C OCH 3 TABLEAU VII (suite 5) xi Y1 EXEMPLE R F No FÀ C R104I 0 C(sel) X 4 R4 ci OCH3 CH2 - 112 N 223 3 H3C OCH3 CH3COCH I11 H3Ci OCHl3 CH2 I 113 N 205 I CH2CO2H H3C OCH3 : cl OCH3 CH2-I 114 N 191 H3( OCH3 (CH2)3CO2H OCH3 CH -I I C2H 5 2CH C i 154 H OCH3 N I 3-J2- 3 (C H2)3CO2C2H5 OCH3 CH-N C2H5 116 ci 233 H3C CH3 NH2002H OCH CH- --I 117 N -82 *N H3C OCH3 (CH2)3CO2C2H5 TABLEAU VII (suite 6) xi Yi EXEMPLE Ri | 2 F;C N N3 xN4 HC(sel) Xx3 3X4 R4 20 fC 2H5 OCH3 CH- 2 _ 21011 |ON 3 |/ /H257 C H2CO2H H3C OCH3 m2o2 OCH 3 CH- 2CH 119 N 181 H3C OCH3 (CH2)3CO2H OCH3 CH2--C 120 cil 275 I I (CH2)3CO2H H3C OCH3 OCH CH IC2H5 121 N13 I H3C OCH3 (CH2)2CO2CH3 CH OCH 3 CH2- I 1 122 ci N 135 I I (CH2)2CO2CH3 H3C OCH3 CH OCH3 CH2- - I 123 N 263 H 3C OCH 3 (CH2)2CO2H ------- TABLEAU VII (suite 7) xi Y1 EXEMPLE R1 IRi Y2 F; 0C No (sel) X3 4R4 10124 OCH3 CH2-H I 1 124 X 3CI 250 (CH2)2CO2H H3C OCH3 OCH3 CH2 -CH3 Cl 154 NH3CCH3 (CH2)3C02H [ H3C OCH3 OCl3 CH2 '- 126 NC 184 -z I I CH2CO2H H3C OCH3 OCH3 CH2i 127 N 207 (C H2)2C OC H3 H3C OCH3 OCH3 CH2 - ocH 3 128 Ci l 179 N (CH2)3C02C2H5 H3C OCH3 TABLEAU VII (suite 8) xi Yi EXEMPLE 2 Ri Y2 F;0C N ' "N (sel) I y3 R4 OCH3 CH- II OCH3 129 CI 175 I (C H2)4C O 2C2H5 H3C OCH3 OCH 3 CH - IIOCH3 130 c i188 J I (sel de H3COCH3N(CH2)3COO-Na+ Na) 2 13 H3CCX OCH tcY>, 3 OCH 3 CH- I IH 3 3XOCH CH2- OCH3 132 N 177 (CH2)2002CH3 H3C OCH3 OCH3 CH2- CH3 133 I I141 N (CH2)3C02C2H5 H3C OCH3 TABLEAU VII (suite 9) xi Yi EXEMPLE i I7Ri Y2 F;0C No N I y (sel) X3 4 R4 OCH 3 CH- t CH 3 H3C O OCH 3 CH-2 /' 144 1 (CH2)4CO2C2H5 H3C OCH3 OCH3 CH CH3 16 196 N.,. HO OCH 3CH OCH 3 CH-N CH3 137 I I 17N 249 1 (sel de (CH2)4COOCNa Na) H3C OCH3 CH 3 CH2- CH3 13817 N (sel de Na> H3C OCH (CH2)3COONa+ TABLEAU VII (suite 10) xi Y1 EXEMPLE Ri y 2 F;oC No NS OCH 3 CH- OCHI 139 Ci 198 (CH2)2COo-Na+ H3C OCH3 OCH3 CH- CH3. 140 ci 212 X N H3C 00H3 CH2CO2C2H5 OCH3 CH - I,,,C 3 141 140 N (CH2)4CO2C2H5 H3C OCH3 OCH3 OCH 3 CH CH3 142 159 CH2CO2C2H5 H3C CH3 TABLEAU VII (suite 11) Xl Y1 EXEMPLE R, Ri Y2 F 'C N*N (sel) I y3 3 4 R4 OCH3 2CH2- C CH3 143 - 121 N CH2CO2CH3 H3C OCH3 OCH3 CH'- I 144 ci 158 (CH2)4CO2C2H5 H3C OCH3 TABLEAU VII (suite 12) X, Y. EXEMPLE R1I 2 y F0 0 5No Ri X2 F; C N (sel) R4 OCH3 CH2- CH3 2O CI 220 N H3C OCH3 OCH3 CH2- CH3 146 ci x 266 N (sel de Na) H3C OCH3 (CH2)4COO-Na+ OCH3 CH- 2 I OCH3 147 1206 20...N (sel de Na) CH2COO'Na+ H3C OCH3 3 147-X NOCH33 CH CH3 H3C2/ OCH3 (CH2)4Co20 148 N210 N (sel de Na) H 3C OCH (CH2)2COO-Na+ OCH3 CH2- CH3 149 I 213 x N H3C OCH3 OCH3 CH2- CH3 150 N247 N (CH2>4CO-Na H3C OCH3 TABLEAU VII (suite 13) Xi Yi N0 X2R Y,; No (sel) x I y3 X 4 R4 OCH3 CH- I I N 151 CI 163 f I H3CN./ OCH(CH2)5C02C2H5 H3C CH3 OCH3 CH CH- - CH3 152 230 N20 | 5 Ck3(sel de Na) N H3C OCH3 CH2COO-Na+ OCH3 CH î N CH3 2O 153 252 (sel de Na) H3C QOCH H2COO-Na+ N.s OCH3 4 (CH2)5C02C2H5 H3C CH3 OCH3 CH- CH H3 c -132 13 N. O(CH2)5CO2C2H5 H3C / V ' OCH3 OCH3 CH2- 156 N 138 18 (CH2)2OCH3 H3C OCH3 OCH[C C TABLEAU VII (suite 14) Xi Yi XR EXEMPLE Ri I IY2 F;0C N0 R| 1 9 FC 4C;I C H NoN (sel) x3 4 I R4 OCH3 CH2 CH3 157 I X 1 96 H3C OCH3 (H2)2CH3 0 H3 2CH2- CI2H 158 182 H3C OCH3 (CH2)3CO2C2H5 3512IH3CX OCH3 OCH3 H2CH2- C2H5 215 I H C OCH3 (CH2)3u200C OCH3 CH2- CH3 16 c N17 i (CH2)3CO2H i H3C CH3 OCH3 CH- CH3 162 ICI 173 N N H3C OCH 3 (CH2)2CO2CH3 TABLEAU VII (suite 15) X 1 Y1 EXEMPLE Ri I F; C NeN (sel) 4 R4 OCH3 CH2- CH3 163 c O[241 1 I I H3C - /NU X OCH3(CH2)2C02H H3C OCH3 OCH3 CH2 CH3 164 120 (CH2)25C02C2H5 H3C OCH3 OCH3 1 H2CH2- OCH3 1 165 IO 145 iN. H N OC 3) (CH2)3C02C2H5 H3C CH3 OCH 3 CH2- N.OCH3 166 CI 144 X N (sel de I Na) (CH2)5COO'Na+ H3C OCH3 OCH3 rH2CH2 N CH3 167 N N114 H3C OCH3 OCH3 H 2CH 2- CH3 1672 I I'CH 168 N N 148 (N)CH2)CO2C2H5 H3C OCH3 O TABLEAU VII (suite 16) X1 Y1 EXEMPLE R1'(2;0 No Ri Y 2 F; C N 0= 1OCH3 fH2CH2-- 169 "N 202 CH2CO2CH3 H3C OCH3 0 OCH3 H2CH2- CH3 170 N 231 N (HCI> I N[ CH2CO2H H 3C OCH3 O IC OCH 3 H2CH-2O ci NN - 237 171, (2HCI) 11H3C/ OC (CH3 2COu2H OCH3 fH2CH2- OCH *172 (ND N 208 3H3C f CH223 CH3 351i 4 aCJf OH3 4;t nin2 OO ag a H3COOCH3 3OCH3 pH2CH2- 173 N N -H 231 I 1 (2HCI) H3C CH3 CH2CO2H OC H3 OCH23 CH2- N 174 N 268 [ (sel de (CH2)2COO.Na+ Na) H3C OCH3 TABLEAU VII (suite 17) Xi Y, EXEMPLE Ri N 2 F;0C No N x3 y (sel) y;; X 4 R,3V|CHC2H OCH3 H2CH2- c i 195 N CH2CO2CH3 H3C CH3 OCH3 OCH3 CH 2CH2- I 176 N 164 CH 2002C H3 H3C OCH3 OCH3 2CH2-c 177 O}215 1 CH2CO2-Na+ H3C OCH3 OCH 3 2CH2- 22 I 232 7 CH2CO2H H3C OCH3 OCH3 CH2 OCH3 179 N 200 J (sel de (CH2)5COONa'Na) H3C OCH3 OCH33 CH OCH 180 ci 199 H 3C OCH3 (CH2)20C3I (CH2)20CH3 H3C / OCH3 TABLEAU VII (suite 18) xi Yi No R1 F; l CHC2 OH 23, S CHC2 OCH3 CHCH- OCH3 181 N N X 233 (HCI) H3C C H3(CH2)3CO2H OCH CH CH - ci 182 N N,c, H C OCH3 (CH2)2CO2CH3 OCH CHCH- H3 183 ' 2O 20183 2 N 246 NCH2)2CN2H (HCI) H3C OCH3 (CH2)2C02H OCH3 CH2 CH- 184 N 217 N H$C OCH3 (CH2)5CO2H OCH3 CH2 CH3 N108 -C2H5 H3C OCH3 oc 18CH3 CH- CH3 186 Ni 219 C2H5 H3C OCH3 TABLEAU VII (suite 19) xi Y1 EXEMPLE Ri 2 F 'C (sel) 3 R4 D;X OCH3C C H - ci 5 187 N 87 1 IH3C/ OCH3 (CH2)3CO2C2H5 H3C CH3 OCH 3 CH2CH2 I / NC 188 N 263 1 (CH2)2CO2H H3C OCH3 CI OCH3 H2CH2- C 189 N 184 I (sel de (CH2)3COO'Na+ Na) H3C OCH3 OCH3 H2CH2- N. 190 N 140 (CH 2)30O2C2H5 H3C OCH3 191 187 (CH2)2CO2CH3 H3C OCH3 O CH3 OCH2CH_,c 192 N 208 KiI (HCI) Il (CH2)2CO2H H3C OCH3 O TABLEAU VII (suite 20) xi Y, EXEMPLE XRi N F OC No x 193X N CH2CH2-,C ( (sel) 3 4 OCH3 H2CH 2- Ci 193 N 200 N 194Il OCH H2CH32- CH5 196 HCJ O 3 N (H)C225 197 OXOCH3 4 (CH2)3CO2CH OCH3 CH CH2- CH3 194 312 2 I N 1987 (2HCI) N H3C OCH3 ( CH2)2CO2H OCH3 CHCH 2- N H 3 f 112 18 N 18 I( (2HCI) N Il (CH2)2C02H HC ç -OCH3 O H3C OCH32C2H5 OCH CH- N CH3 197 N 136 N H3C OCH3 (CH2)3CO2C2H5 OCH CH - I I 198 N 170 1 7 (CH2)3COO'Na+ H3C CH3 TABLEAU VII (suite 21) Xl YY EXEMPLE R1 2 F;C N' YN (sel) Y 4 R4 K4 OCH3 CH 2- C25 199 ci 13 - 130 I (CH2)4C02C2H5 1 20 1 3.C I H3C OCH3 OCH3 CH2 -- 2 i200 N 282 1.5 J ( sel de Na N!/ C O(CH2)4COO-Na+ H3C OCH3 OCli OCH3 H C -C2H5 2O 2 201 N/O (CH2)2CO2CH3 H3C OCH3 OCH3 H2CH2- C2H5 202 273 N 02 'O (sel de Na) Fi C N OCH3 (CH2)2COO-Na+ OCH3 CH-2 C_ 203 O 231 N CH3 N H3C OCH3 OCH 3 DH2CH2- CH3 204 N N225 (sel de Na (CH2)3COO'Na+ H 3C CH3 TABLEAU VII (suite 22) Xl Y, N5r E y 1 EXEMPLE 2 R1 F; 1C No (sel) x i y 3 R4 ci OCH3 CH2- I I ( CH 2)20 LC H3 H3C OCH3 OCH3 H2CH2- 2 C5 206 /H N 108 H3C OCH3 CH2uCO2H3 OCH3 CH2- __OCH 207 122 HC cOCH3 (CH2)2OCH3 OCH 3 H2CH2- 3 208 N 155 (CH2)2CO2H H3C OCH3 0CH3 CH2CH2- -OC 3 209 N 162 J I (sel de (CH2)3COO'Na* Na) H3C OCH3 OCH3 CH- II C2H5 210 cN 225 (sel de N. (CH2)4COO-Na+ Na) H3C OCH3 TABLEAU VII (suite 23) Xi Y1 EXEMPLE R1I, Y,' F;0C N o RiY F; C No'X A R3(sel) X 4' R4 OCH3 CH2- 211 c/ I I130 dN X CH m2C02CH3 H3C OCH3 OCH3 CH2- CH3 212 141 N H3C OCH3 CH2CO2CH3 2O00CH CH CH3 OCH3 2 2 213 I 177 - NN H3C OCH3 22COH 353 C2OCH3 OCH3 CH CH C 214 126 H3C OCH3 cH22CO2C3 cOCH3 CHC- CH3 215 CI 213 N 3 CH2CO2H H3C OCH3 TABLEAU VII (suite 24) Xi Y1 EXEMPLE Ri Y2 3F;oc NoR1F' (sel) 0X4H t R4 OCH3 CH2 3 216 I241 H3C OCH3 H2C2 OCH3 2CH 2- C H 217 257 I N H3C OCH3 CH2CO2H 218 CH3 OCH3H2CH2- CH3 218 N 221 (2HCI) H3C OCH 3 2U P OCH3 CH3 CH3 219 Cl 219 ci 152 H3C OCH3 3CH2)3CO2C2H5 OCH3 CH2 CH3 22087 - I I H3C OCH3 (CH2)3C02C2H5 TABLEAU VII (suite 25) x1 Y, EXEMPLE YR, XF. C NO Ri F F; C N (sel) I y3 4 R4 R4 OCH3 CH2CH2- CH3 221 CN I182 (2HCI) N H3C OCH3 O (CH2)2C2H OCH3 CH2- CH3 222 CI 168 N H3C v OCH3 (CH2)2CO 2H OCH3 OCH3 CH2CH2- C2H5 j223 'IIO 224 N N 2C H56 I CH2COOCH3 N H3C CH3 OCH3 CH2CH2- C2H5 225 N N 198 CH2COOCH3 C I OCH3 TABLEAU VII (suite 26) xi Yi EXEMPLEX2 Ri y2 C No N F0C v / l(sel) R4 *OCH3 CH CH - I NC2H5 I4 CH2ClCoeCH3 Na Cl 2 226 95 1-Cl-2CHOCCH3 OCH3 OCH3 H2CH2- - 227 N198 (sel de CH2COO-Na+Na) ic OCH3 3 OCH3 H CH2- C2H5 228N 200 X (sel de CH2CH2COO-Na+ Na) ci OCH3 OCH3 H C2- CH3 H 229 I i C3 145 - N Hi3C OCH3 OCH3 H2H2- CH3 C11 230 I C 256 I H3C OCH3 CcH2CO2 TABLEAU VII (suite 27) xl YI EXEMPLE, F; S 0 N 1",0 NoIN (sel) 4 R3 x3H OCH3CH CH3 {CH3 231 157 N 2 1 5 | CH2CO2CH3 H3C OCH3 CH2CO2CH3 353 CH3 OCH3 232 265 I i 265 H3C OCH3 CH2CO2H OCH3 CH2 C2H5 233N 157 CH2CO2CH3 CI OCH3 OCH3 H2CH2- C H 234 I O N34NN 211 t (HCI) (CH2)2CO2CH3 H3C OCH3 OCH3 H2CH2- C 235 N 209 (HCI) NCH2CO2CH3 H3C OCH3 TABLEAU VII (suite 28) Xi Y, 0 EXEMPLE N0 R NC2 H C OCH 3(C25oc R, (sel) X3 OCli3 CH3 OCH 3 CH2CH2-- (2HCI) CH2CO2H H3C OCH3 237 N 240 N (HCI) (CH2)3CC2C2H5 H3C OCH3 //OCH OCH3 CH2- CH II 238 217 Ài CH2CO2H ci OCH3 C2H5 OCH 3 CH2-N 2 239 129 (CH2)5CO2C2H5 H3C OCH3 OCH3 CH2 N 25 240 N 138 (CH2)5CO2H H3C OCH3 TABLEAU VII (suite 29) X10:1H.C Hn, Yi EXEMPLE R, oC No Ri - F; 'C N0 x4 N (sel) R4 OCH3 CH CH C2H5 241 N N215 x j (2HCI) CH2CO2H H3CCH H cOCH 0CH OCH 3 CH 2CH2-I H 242 N N 83 (CH2)3CO2C2H5 H3C OCH3 0 OCH 3 H2CH 2-IIC2H5 243 N N 205 I(2HCI) (CH2)3CO2H H3c/ v OCH 3 O OCH 3 H2CH2- CH3 244 CN D125 H3C OCH3 O (CH2)3CO2C2H5 OCH 3 H 2CH2- CH 3 245 94I N H3C CH3 (CH2)3CO2C2H5 TABLEAU VII (suite 30) xi Y, EXEMPLE R1X Ri 2 F;.C No (sel) Y3 OCH3 CFCH3 246 ci I 234 H3C OCH3 (CH2)3Co2H QCH3 CH2- CH3 1547 A i (CH2)3 2 247 / I 70 H3C OCH3 OCH3CH- CH3 248 c i I 143 -- IN 1 7 H3C OCH3(CH2)2C02CH3 OCH3 CH2- CH3 249 I I107 N N 3 LH3C OCH3 (CH2)3CO2H3 OCH3 CHCH- CH3 250 N II206 I N N H3C OCH3 H (3H2)2CO2H 2917 - ---- ------ TABLEAU VII (suite 31) xi Y EXEMPLE RRi Y, F; C No N (sel) X y x3 4 OCH3 CHCH2- OCH3 251 240 J I (sel de (CH2)2COO-Na+ Na) H3C CH3 3 OCH3 CH2CH2- CH3 L 3 2O2 252 I I 184 H3C CH3 3 r1C2)3CO2H OCH3 2H H 253 238 (sel de Na) H 3C OCH3 (CH2)2COO-Na+ OCH 3 H 2CHO- CH3 254 10 H3C OCH3 (CH2)2C02CH3 OCH 3 pH2CH 2-CH 255 N N 121 Il z H3C OCH3 (CH2)2CO2CH3 TABLEAU VII (suite 32) xi Yi EXEMPLE2R F; C NoN (sel) 10256 /tt, 251 (sel de N56 /OCH3, Na) H3C OCH (CH2)2COO- Na+ OCH3 CH2CH2- C2H5 257 I200 N , N | 7 dCH2CO2CH3 H3C OCH3 H2CH2- N C2H5 258 I"N 151 X I (2HCI) |2584 H3C/9t t CH2CO2H H 3C OCH3 OCH3 CH- 20H3 259 241 CH2CO2H3 NHC ! OCH3 N OCH3H2CH2- 3 260 157 259 --CI OCH3 H3C OCH3 CH2CO2CH3 TABLEAU VII (suite 33) xi Yi EXEMPLE 12 Ri' '2 F;0C NoIN (sel) R4 X 4 1 0 X C3 COOCH Cf CH H3 OCR3 2CH23- 261 170 N OCH3 I OCH3 CH2CH2 OCH3 > HC CH3 262 I IC3 191 N OC H3 H3C OCH 3 C MC 2CH3 À 2 263 OCH 3 H2CH 2-II CH 263 N N193 1 9 CH2CO2CHONa' H3C CH3 OCH3 CH2CH2. C2H5 22I IHCH- 264 N 198 (CH2)3C02H H C OCH3 OCH3 H2CH- oc2H5 265 N 163 CH2CO2CH3 H3C OCH3 TABLEAU VII (suite 34) xi Yi EXEMPLE R1IR Y2 F; C No N 3 (sel) 0 1 25OY3 - o R4 OCH3 CH2- OC2H5 266 N 205 CH2CO2CH3 H3C OCH3 OCH3 CH3- CH3 IH2C CH3 267 N 114 H3C 300X t (CH2)CO2CzH3 OCH3 OCHl3 CH2CH2 CH 32CH3 268 N 223 (HCI) N H3C CH2CO2H OCH3 OCH3 HH2- IN C2H5 269 N 159 (CH2)3CO2C2H5 H3C OCH3 OCH3 CH2 N 270 295 -N (sel de Na) H3C 2COO'Na+ OCH3 TABLEAU VII (suite 35) 50.K xi X 3 CH 2 271 I 227 53 OCH3 H3C OCH3 3200H H 3C OCH 3OCH OCH3 CH2 C-2C 3 272 162 NOCH3 H3C OCH3 (CH2)3U02C2H5 OCH3 OCH3 CH2 CH2- 273 240 102 N C OCH3 N H3COCH3 (CH2)3CO2C2H5 OCH3 CH3 02H I I 274 240 (sel de Na) H 3C OCH3 ICH2COO'Na+ 305OCH3C I v- OCH3 275 250l N (sel de Na) H3C /v'OCH3CHONa TABLEAU VII (suite 36) xi Yi EXEMPLE X2 Ri Y2 F; 'C NÀ N (sel) I y3 R4 oCH CH2 OC2H5 276 Ne 161 N (CH2)3'002C2HS H3C 0CM3 277 N 177 (CH2)3CO2C:Hs H3C 0CH3 278 297CH3C 2C7 (sel de NH3COHC CH3 Na) H C 0CM3 uH2COO-Na OCH3 CH2- CH3 279 N CH3 127 NN CH3 H3C OCM3 N'2CH2CO2CH3 0CH3 CM2 OCH3 N O CH3 H3C OCH3 CH2CH2002H 350XOC H CH TABLEAU VII (suite 37) OCH3 CH2CH2- CH3CH 2813 Xt Yi N (sel) Y4 N4 H3C OCH3 cHC H2C32CH3 OCH3 *281 111 H3C CH3U" UF2cu2H2 215E v OCH3 CH22CH3 2OCH3 C H3 282 191 H3C OCH3 CH2CH2002C 230 OCH3 CH2CHO- CH3 3 2 2 (C)CH3 283 289 H3C OCH3 CH23H2002H OCH3 CH CH3 284 I-'"2CH3 284 273 N H3C CH3 6 --CH=CH2CO2H OCH 3 H2H2- C3H5 N85 131 (HCI) (CH2)3C02H H3C OCH3 TABLEAU VII (suite 38) Xi Yi No RX y2 F; C EXEMPLE Ri ';0 N o N0 X >,X R. t, C ( s e l) 3X4 R4 OCH3 CH2CH2- C2H5 286 AN 156 i 2836.J JCH2CH2CO2CH3 H3C OCH3 OCH3 CH2 C2H5 287 160 OC 2H H3C OCH3 CH2CH2CO2CH3 OCH3 CH CH- Oc2H5 H3C OCH3 CHCHCOCH OCH3 CH2- OC2H5 289 N/157 X N C,45,Q I H3Cr OCH3 (CH2)3CO-2H OCH3 2HCH2- NC2H5 290 I X 140 N (seldeNa) N (CH2)3COO-Na+ H3C OCH3 OCH3 CH2 0C2HS 291 I174 (sel de Na) NOCH CHL;2uH2COcTNa+ H3C OCH3 - TABLEAU VII (suite 39) Xi Y1 EXEMPLE XR Y2 F; C NoN (sel) I y3 X3 4 R4 OCH3 H2CH2- I r2H5 292 170 29H2CH 0Na- (sel de Na) H3C JàOCH3\J 1H2CH2COONa+ H3C CH3 OCH3 CH2- OCH3 293 v t 247 (sel de Na) OCH3 N H3C OCH3 (H2)COONa OCH3 H2CH2- OCH3 OCH 294 CH3 220 (sel de Na) N OCH3..DTD: N H3C OCH3 (CH2)COO-Na+ OCH3 CH2- CH3 2 IOCH3 295 151 N OCH3 N H3C OCH3 (CH2)3COO02H5 C OCH3 CH CH - C2H5 2 1 296 216 296 N (sel de Na) N (CH2)2COONa+ H3C OCH3 TABLEAU VII (suite 40) Xi XY1 EXEMPLE2 Ri Y2 F; IC R4 /O CH3 OCH3 CH2CH2- C3 CH3 0 CH3(C,3OCH 297 i I 104 N H3C OCH3 (CH2)3COOC2H5 OCH3 CH2 - CH3 298 3 I 111 H3C 3CH3 C OCH3 (CH,),COOCH,X OCH3 H2CH 2- CH3 29CH3 15 299 I I159 (sel de Na) N H3C OCH3 ONa+ OCH3 CH- CH3 3 2 CH3 300 218 H C OCH3 (CH2)3COOH OCH3 H2CH2- 0CH3 301 N C142 OCH3 H3C OCH3 (CH2)3COO C2H5 TABLEAU VII (suite 41) x, Y, EXEMPLE X2R1 Y2 FC I (sel) x3 4 R4 OCH3 CH2 OCH3 ION CH3 302 JX t / r4 CH3 254 H3C OCH3 (CH2)3COOH [--CH OCH3 H2CH2- C2H 303 240 I N--N !à C (CH2)3' - H3C OCH3 K±N- /Il H3C N OCH3 (CH2)3COONa CH OCH3 H2CH2- C2H5 304 204 j N - N (sel de K) /cl- N. (CH 2)3 1 H3C / OCH3 K±N- 53 OHOCH3 CH2CH2- OCH3 325 o 2 305 262 (sel de Na) CH3 H3C OCH3 (CH2)3COO'Na OCH3 H2CH2- OCH3 3/0 306 169 OCH3 H3C OCH3 (CH2)2COOCH3 TABLEAU VII (suite 42) xi Yi EXEMPLE R, Ri 2 F;0C N N (sel) I y3 X3 4 R4, OCH3 CH2CH2- OCH O0 CH3 10307 103 -OCH3 H3C O H3 CH H3C OCH3 (CH2)2COOCH3 H3C OCH3 OCH 3 CH2CH2- OCH3 OCH3(H)CO3 N OCH33 N H3C ON v CH3 2)300 OCH3C H2CH2- 23COOH 3C5 H3C (CH2)2COOCH3 OCH3 OH OCH3 H2CH2-H3 310 235 N OCH 3 (HCI) H3C OCH 3 CH2u00H OCH3 c. v - OCHl3 CH2- O O H 311 196 N- OCH3 H3COCH3 (CH2)2COOCH3 H3c OCH3 TABLEAU VII (suite 43) xI Yi EXEMPLE 2 Ri,2 F; C NoN (sel) 1 y3 4 R4 OCH3 HCH2- OCH3 312 259 t | 1CCt(sel de Na) N OCH3 N H3C OCH3 C (CH2)2COO-Na+ OCH3 2 2 313 N N 130 I H3C OCH3 (CH2)3CO2C2H5 LOCH3 2CH2- _ô9 314 N - 92 N (CHU2)2C;02C H3 H3C OCH3 REVENDICATIONS 1. Composé de formule: Y1 Ri.N. NH- - Y2 N R4 X2 X3 X4 (1) dans laquelle: - R1 représente un (C2-C6)alkyle; un groupe -(CH2)n- G avec n variant de O à 5 et G représentant un groupe hydrocarboné mono- ou polycyclique non aromatique en C3-C13 éventuellement substitué par un ou plusieurs (C1-C3)alkyle; un phényl(C1- C3)alkyle dans lequel le groupe phényle est éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un halogène, par un (Cl-C3)alkyle ou par un (ClC3)alcoxy; un groupe -(CH2)nNR2R3 dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 6 et R2 et R3 identiques ou différents représentent un (C1-C3)alkyle ou constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe morpholino, pipéridino, pyrolidinyle ou pipérazinyle; - X1,X2,X3 ou X4 représentent chacun indépendamment un atome d'halogène, un (C1-C6)alkyle, un (C1-C3)alcoxy ou un trifluorométhyle; étant entendu qu'un seul parmi X,, X2, X3 et X4 représente un atome d'hydrogène; - R4 représente l'hydrogène, un groupe -(CH2)nCOOR5 dans lequel n est tel que défini précédemment et R5 représente un atome d'hydrogène, un (C-C6)alkyle ou un (C6-Cio)aryl-(C1-Ce)alkyle; un (Cl- C6)alkyle; un groupe -(CH2)nORs Ou un groupe -(CH2)nNR2R3 dans lesquels n, R2, R3 et Rs sont tels que définis précédemment; un groupe - (CH2)-n tétrazolyle dans lequel n est tel que défini précédemment, ou R4 représente l'un de ces groupes sous la forme de sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreux; - Yi, Y2 et Y3, représentent indépendamment un hydrogène, un halogène, un (C,- C3)alkyle, un (C1-C3)alcoxy, un nitro, cyano, (Cl-C6)acylamino, carbamoyle, trifluorométhyle, un groupe COOR6 dans lequel R6 représente l'hydrogène, ou (Cl-C3)alkyle; ou un de ses sels ou solvates. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R1, R4, X,, X2, X3 et X4 sont tels que définis a la revendication 1 et Y1, Y2 et Y3 représentent l'hydrogène; un de ses sels ou solvates. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R1 et R4 sont tels que définis a la revendication 1, Y1, Y2 et Y3 représentent l'hydrogène; et x3 X2 X4 X3 représente 2,6-diméthoxy-4-méthylphényle; un de ses sels ou solvates. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R1, R4, Y1, Y2 et Y3 sont tels que définis à la revendication 1 et X2 4 X3 représente 2,6-diméthoxy-4-méthylphényle; un de ses sels ou solvates. 5. Composédeformule: R. X1, N. NH2 N x2 X3 X4 7 dans lequel R1, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis pour (I) à la revendication 1. 6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 comprenant l'étape consistant à faire réagir un aminotriazole de formule: Ri 1 N. N/NH2 N X2 X3 4 7 dans laquelle R1, X", X2, X3 et X4 sont tels que définis pour (I) à la revendication 1, avec un dérivé acide indole carboxylique de formule 8: Y1 HO -C Il O R4 Y3 dans laquelle R4, Y1, Y2 et Y3 sont tels que définis pour (I) à la revendication 1, pour obtenir les composés de formule (I), un de leurs sels ou solvates. 7. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif, un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 8. Composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, un composé selon la revendication 2 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 9. Composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, un composé selon la revendication 3 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 10. Composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, un composé selon la revendication 4 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.