Brevet FR2762214A1 — publié le 19981023

La présente invention a pour objet l'utilisation de la mizolastine, 2-[[1-[1-[(4-fluorophényl)méthyl]-lH- benzimidazol-2-yl]pipéridin-4-yl]méthylamino]pyrimidin-4-ol ou 2-[[1-[1-[(4-f luorophényl) méthyl]-1H-benz imidazol- 2-yl]pipéridin-4-yl]méthylamino] pyrimidin-4 (1H) -one, et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'inflammation. La mizolastine et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans le brevet européen EP 0 217 700. La mizolastine est connue comme antagoniste des récepteurs de l'histamine (H1) et peut être utilisée dans le traitement de manifestations allergiques diverses. La cascade d'oxydation de l'acide arachidonique (AA) joue un rôle important dans la majorité des mécanismes inflammatoires. Une des voies dans le métabolisme de 1'AA conduit à la formation de leukotriènes. Ces derniers sont des médiateurs reconnus comme impliqués dans les phases aigues et retardées de l'inflammation dans diverses pathologies, notamment la détresse respiratoire aigue de l'adulte, l'arthrite rhumatoide, la fibrose cystique, le'psoriasis, le syndrome de l'intestin inflammatoire, la gastrite, la maladie de Crohn, liléocolite, l'entérocolite, de la colite ulcérative et la colite inflammatoire. Les leukotriènes dérivent en fait d'un précusseur commun le leukotriène A4 (LTA4). Celui-ci n'est formé qu'après une étape intermédiaire dans laquelle l'acide hydroxyperoxyéicosatrénique (5-HPETE) est synthétisé par action de la 5-lypoxygénase(5-LO) sur 1'AA. Ainsi, l'inhibition de la 5-LO est un site d'action potentiel dans les maladies inflammatoires (Bell et al., Journal of Lipid Mediators, 6, 259-264, 1993; R.M. McMillan et E. R. H. Wlaker, Trends Pharmacol. Sci., 13, 323-330, 1992). La mizolastine utilisable selon l'invention a été testée in vitro sur la 5-LO et in vivo dans des modèles d'inflammation chez le rat. L'activité in vitro de la mizolastine a été étudiée sur la 5-LO de rat et humaine. Exemple 1 : Inhibition de la 5-LO de rat Les essais sont réalisés selon le protocole décrit par R.W. Egan et P.H. Gale dans J. Biol. Chem., 260, 1154-1159, 1985, avec de la 5-LO de rat issue d'une préparation de cellules basophiles leucémiques de rat (RBL-1). La mizolastine est incubée avec l'enzyme pendant 5 minutes à température ambiante et la réaction est initiée par addition d'acide linoléique. Après 8 minutes d'incubation à température ambiante, la réaction est terminée par addition de soude et l'absorption est lue à 234 nm pour déterminer le taux de 5-HETE. La mizolastine a permis l'obtention d'un IC50 de 3yM. Exemple 2 : Inhibition de la 5-LO humaine La mizolastine a été testée sur la 5-LO humaine isolée à partir de cellules HL60 commerciales. La mizolastine est incubée pendant 10 minutes à température ambiante en présence d'acide arachidoniqe (0,4 yM) et de 5-LO humaine. L'expérience est réalisée simultanément en présence d'acide nordihydrogualarétique comme produit de référence. La quantité de 5-HETE formée est déterminée par RIA (Coffrey et al., J. Biol. Chem., 267-270, 1992). La mizolastine a permis l'obtention d'un IC50 de 16 zM. L'activité in vivo de la mizolastine a été étudiée dans un modèle d'inflammation de la patte et de la colite de rat. Exemple 3 : Activité in vivo de la mizolastine dans un modèle d'inflammation de la patte de rat a) Oedème par injection d'AA L'oedème inflammatoire de la patte de rat induit par l'injection d'AA est réalisé et évalué selon la méthode de DiMartino et al. (Agents and actions, 21, 303-305, 1987) à l'exception près que la concentration d'AA utilisé est de 0,3% (v/v). La mizolastine (0,1 à 10 mg/kg) est donnée oralement 2 heures avant l'injection d'AA. Une solution tampon (0,1 ml; carbonate 0,2 M; pH = 11,2)fraîchement préparée d'AA est injectée dans la partie subplantaire de la patte postérieure droite de rat. Le volume de l'oedème est mesuré par plethysmographie après 1, 2, 3 et 4 heures. A titre d'exemple, la mizolastine (0,3 mg/kg) présente une inhibition durable de 55%, par rapport au contrôle, de l'inflammation induite, après 4 heures. Exemple 4 : Activité in vivo de la mizolastine dans un modèle d'inflammation de la colite de rat La mizolastine a été étudiée dans un modèle de colite de rat induite par l'acide sulfonique de trinitrobenzène (TNBS) selon la méthode décrite par Morris et al. (Gastroenterology, 96, 795-803, 1989). La mizolastine est donnée oralement (0,03, 0,3 et 3 mg/kg) une heure avant et un jour après l'instillation de T & BS (40 mg/kg dans l'éthanol à 50%) dans la partie distale du colon. Après 3 jours, la mesure de l'index macroscopique des dommages, de l'oedème (poids de tissus) et de l'activité myeloperoxydase comme mesure de l'infiltration des neutrophiles est effectuée. La mizolastine présente une réduction significative des dommages, de l'oedème (poids de tissus) et de l'activité myeloperoxydase respectivement de 67%, 57 % et 66% à 3 mg/kg. Les résultats de ces essais montrent que la mizolastine et ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilsés dans les pathologies, qui impliquent l'utilisation d'un agent anti-inflammatoire, telles que la détresse respiratoire aigue de l'adulte, l'arthrite rhumatoide, la fibrose cystique, le psoriasis, le syndrome de l'intestin inflammatoire, la gastrite, la maladie de Crohn, l'iléocolite, l'entérocolite, de la colite ulcérative et la colite inflammatoire. A cet effet, les composés peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration orale et l'application topique, en association avec des excipients des pour permettre une administration journalière de 10 à 210 mg. Revendications 1. Utilisation de la mizolastine et de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'inflammation. 2. Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'inflammation résulte de l'action de la 5-lypoxygénase sur l'acide arachidonique. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement d'une au moins des pathologies choisie dans le groupe constitué par la détresse respiratoire aigue de l'adulte, l'arthrite rhumatoide, la fibrose cystique, le psoriasis, le syndrome de l'intestin inflammatoire, la gastrite, la maladie de Crohn, l'iléocolite, l'entérocolite, de la colite ulcérative et la colite inflammatoire. 4. Utilisation de la mizolastine pour inhiber la 5-lypoxygénase.