Brevet FR2763069A1 — publié le 19981113

La présente invention a pour objet des dérivés de 1,3,4-oxa- diazol-2(3H)-one, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (i) x3 X X (CH2)/ (I) OR1 {2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1C4)alkyle ou (C3-C7)cycloalkylméthyle, X1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)- alcoxy, ou bien OR, et X1 représentent ensemble un groupe de formule OCH2O-, -O(CH2)2-, -O(CH2)3-,-O(CH2)20- ou -O(CH2)30-, X2 représente un atome d'hydrogène, un groupe amino ou un groupe de formule générale NHCO2R dans laquelle R représente un groupe (Cl-C4)alkyle ou phényl(C1C2)alkyle, X3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, n représente le nombre 1 ou 2, et Het représente soit un groupe pyrrolidin-l-yle, soit un groupe pipéridin-l1-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe hydroxy, amino, diméthylamino, acétylamino, méthylsulfonylamino, carbamoyle, phényle, phénylméthyle ou 1H-imidazol-4-yle, soit un groupe lH-hexahydroazépin-1-yle, soit un groupe 8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yle, soit un groupe 4-(phénylméthyl)pipérazin-l-yle, soit un groupe 4-méthyl- hexahydro-1,4-diazépin-l-yle, soit un groupe 1,2,3,4-tétra- hydroisoquinoléin-2-yle. Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. On peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma qui suit. On fait réagir un ester de formule générale (II), dans laquelle R1, X1, X2 et X3 sont tels que définis ci-dessus et R3 représente un groupe méthyle ou éthyle, avec l'hydrate d'hydrazine, en l'absence de solvant ou dans un solvant 5 polaire protique, par exemple l'éthanol, pour obtenir un hydrazide de formule générale (III) dont on obtient la cycli- sation en oxadiazole de formule générale (IV) soit au moyen de phosgène, dans un solvant aprotique, par exemple le dioxane, soit au moyen de chloroformiate de phényle, dans un solvant aprotique, par exemple le toluène. Lorsque, dans la formule générale (II), X2 représente un groupe amino, ce dernier réagit avec le phosgène, et on estérifie le produit obtenu avec un alcool de formule générale ROH, dans laquelle R est défini comme ci-dessus, le groupe amino étant ainsi protégé par un groupe -CO2R. Selon une première variante on fait ensuite réagir l'oxadiazole de formule générale (IV) soit avec un composé de formule générale Y-CH2- (CH2)n-Z, dans laquelle n est tel que défini ci-dessus et Y et Z représentent chacun un atome d'halogène, par exemple de brome, en présence de soude, dans un solvant tel que l'éthanol ou le N,N- diméthylformamide, ou bien Y représente un groupe hydroxy et Z représente un atome d'halogène, par exemple de brome, en présence de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate d'éthyle, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, et finalement on fait réagir le dérivé halogéné ainsi obtenu avec une amine de formule générale H-Het, dans laquelle Het est tel que défini ci-dessus, dans un solvant tel que le dioxane, l'acétonitrile ou la butan-2-one. Selon une seconde variante on fait ensuite réagir l'oxadiazole de formule générale (IV) avec un alcool de formule générale HO-CH2-(CH2)n- Het dans laquelle n et Het sont tels que définis ci-dessus, en présence de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate d'éthyle, dans un solvant aprotique, par exemple le tétrahydrofurane. Finalement, lorsque X2 est un groupe -NHCO2R, on peut, si on le désire, éliminer le groupe protecteur en milieu acide. Schéma x3 X2X OR3 X3 l OR 0 x3 x2 xIII) OR O x XNH (IV) xi -- x3 x2 N1 Het X X (CH,) (I) x I) OR1 2 Un composé de formule générale (I) dans laquelle Het repré- sente un groupe pipéridin-l-yle substitué ou non peut, bien entendu, être transformé selon toutes méthodes connues en un autre composé de formule générale (I), dans laquelle Het représente un groupe pipéridin-l-yle substitué différemment. Les esters de départ de formule générale (II) et/ou les acides correspondants sont décrits notamment dans les demandes de brevets EP0231139, EP-0234872, WO-8403281, WO-9316072 et WO-9419344. Les alcools de formule générale HO-CH2-(CH2)n-Het sont disponibles dans le commerce ou sont décrits dans la littérature. Les amines de formule générale H-Het disponibles dans le commerce ou sont décrites dans la littérature, par exemple dans J. Med. Chem. (1995) 38 3342-3350. Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la coupure en fin de ligne; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (Composé N 22). Chlorhydrate de [2-chloro-4-[2-(pipéridin-l-yl)éthyl]-5-oxo- 4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-méthoxyphényl]carbamate de phénylméthyle. 1.1. Hydrazide de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxyben zoique. Dans un réacteur de 1 1 on introduit 51,5 g (0,239 mole) de 4-amino-5-chloro-2méthoxybenzoate de méthyle en suspension dans 460 ml d'éthanol. On ajoute, en 15 min, 119 g (2,39 moles) d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange au reflux pendant 15h. On refroidit le mélange à l'aide d'un bain de glace, on filtre le précipité, on le rince à l'éthanol et on le sèche sous pression réduite à 80 C pendant 2h30. On obtient ainsi 47,5 g de produit. Point de fusion: 211 C. 1.2. [2-Chloro-5-méthoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4- oxadiazol-2-yl)phényl]carbamate de phénylméthyle. Dans un réacteur de 3 1 on ajoute, goutte à goutte, en l'espace d'une heure, à température ambiante et sous agi- tation magnétique, 461 ml (0,875 mole) d'une solution de phosgène 1,93M dans le toluène, à une suspension de 37,7 g (0,175 mole) d'hydrazide de l'acide 4-amino-5-chloro-2- méthoxybenzoique dans 1200 ml de dioxanne. On agite le mélange à température ambiante pendant une nuit, puis on le chauffe à 80 C pendant lh. On chasse l'excès de phosgène par passage d'un courant d'argon à cette température pendant 2h. On ajoute alors 72 ml (0,7 mole) d'alcool benzylique et on continue à chauffer pendant lh à 100 C. On refroidit, on concentre sous pression réduite et on triture le résidu dans l'éther isopropylique. On collecte le solide par filtration et on le sèche. On obtient ainsi 60,3 g de produit. Point de fusion: 214 C. 1.3. Chlorhydrate de [2-chloro-4- [2-(pipéridin-l-yl)éthyl] - -oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-méthoxy_ phényl]carbamate de phénylméthyle. Dans un ballon tricol de 250 ml on place 3,54 g (9,42 mmoles) de [2-chloro-5-méthoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol- 2-yl)phényl]carbamate de phénylméthyle, 1,3 g (12,3 mmoles) de triphénylphosphine et 1,22 g (9,42 mmoles) de pipéridine- 1-éthanol en solution dans 106 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 2,3 ml (13,2 mmoles) d'azodicarboxylate d'éthyle tout en agitant le mélange à 10 C, on poursuit l'agitation à -10 C pendant 1 h, puis à température ambiante pendant 18 h. On concentre le mélange sous pression réduite, on reprend le résidu avec 50 ml d'eau, on y ajoute 11 ml d'acide chlor hydrique aqueux pour obtenir le produit brut sous forme pâteuse; on triture cette dernière dans l'acétone et on obtient 2,64 g de solide. Point de fusion: 150-170. Exemple I (Composé N 1). - (4-Amino-5-chloro-2-méthoxyphényl) -3- [2- (pipéridin-1- yl)éthyl] 1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one. Dans un ballon de 50 ml on introduit 2,64 g (5,0 mmoles) de chlorhydrate de [2-chloro-4-[2-(pipéridin-1yl)éthyl]-5-oxo- 4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-5méthoxyphényl]carbamate de phénylméthyle et 14 ml d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique, et on agite la solution obtenue à température ambiante pendant 6 h. On reprend le mélange avec 20 ml d'eau, on lave la solution aqueuse avec de l'éther diisopropylique, on ajoute 1,8 ml de soude concentrée et on extrait au chloroforme. On évapore les extraits sous pression réduite, pour obtenir 2 g de produit15 brut qu'on recristallise dans 20 ml d'acétate d'éthyle; on obtient 1,2 g de composé solide. Point de fusion: 151 C. Exemple 3 (Composé N 23). [6-Chloro-8-[4-[2-[4-[ (5H)-imidazol-4-yl]pipéridin-1- yl]éthyl]-5-oxo4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3- dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]carbamate de phénylméthyle. 3.1. 8-Amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylate d'éthyle. Dans un ballon tricol de 2 1 contenant 772 ml d'éthanol refroidi à -40 C, sous agitation, on introduit lentement 23,5 g (0,198 mole) de chlorure de thionyle, on maintient l'agitation à cette température pendant lh, on ajoute lente- ment, en 15 min, 38,6 g (0,198 mole) d'acide 8-amino-2,3- dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylique en solution dans ml d'éthanol, et on laisse le mélange revenir à tempé- rature ambiante pendant une nuit. On le chauffe au reflux pendant 4h, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du carbonate de sodium et on l'extrait avec du chloroforme. Après lavage, séchage et évaporation de la phase organique on obtient 34,06 g d'ester sous forme de solide blanc. Point de fusion: 112 C. 3.2. 8-Amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-car boxylate d'éthyle. Dans un ballon de 1 1 on introduit 37 g (0,165 mole) de 8amino-2,3-dihydro-l,4-benzodioxine-5-carboxylate d'éthyle en solution dans 370 ml de dioxane, on ajoute, à température ambiante et sous agitation magnétique, 23,2 g (0,174 mole) de N-chlorosuccinimide et on maintient l'agitation pendant une nuit. On dilue le mélange à l'eau, on l'extrait à l'acétate d'éthyle et, après traitement habituel de la phase organique, on obtient 42 g de composé qu'on recristallise dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther diisopropylique. Point de fusion: 105-106 C. 3.3. Hydrazide de l'acide 8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4- benzodioxine-5-carboxylique. Dans un réacteur de 1 1 on introduit 38,4 g (0,149 mole) de 8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5carboxylate d'éthyle en suspension dans 150 ml d'éthanol, on ajoute, en 15 min, 149 g (2,98 moles) d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange au reflux pendant lh. On le refroidit à l'aide d'un bain de glace,, on recueille le précipité par filtration, on le lave à l'éthanol et on le sèche sous pression réduite. On obtient 33 g de composé. Point de fusion: 227-231 C. 3.4. [6-Chloro-8-(5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl)- 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]carbamate de phényl_ méthyle. Dans un réacteur de 1 1, à température ambiante et sous agi- tation magnétique, on introduit 32,6 g d'hydrazide de l'acide 8-amino-7chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylique et 330 ml de dioxane, on ajoute à cette suspension, goutte à goutte, et en l'espace d'une heure et demie, 310 ml (0,4 mole) d'une solution de phosgène 0,193M dans le toluène, on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit et on le chauffe au reflux pendant 5h. On chasse l'excès de phosgène à cette température par passage d'un courant d'argon pendant 2 h, on refroidit le mélange, on le concentre sous pression réduite, on reprend le résidu avec 200 ml d'alcool benzylique, on le chauffe à 100 C pendant une nuit, on refroidit le mélange, on le concentre sous pression réduite et on triture le résidu dans l'éther diisopropylique. Après filtration et séchage on obtient 52,6 g de composé. Point de fusion: 230 C. 3.5. [6-Chloro-8-[4-(2-bromoéthyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4- oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5- yl]carbamate de phénylméthyle. Dans un ballon tricol de 1 1 on met en suspension 25 g (66,5 mmoles) de [6-chloro-8-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4oxadiazol-2- yl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]carbamate de phényl15 méthyle, 24,4 g (93 mmoles) de triphénylphosphine et 8,31 g (66, 5 mmoles) de 2-bromoéthanol dans 500 ml de tétrahydrofurane. On ajoute, à 0 C, goutte à goutte, 19,7 g (113 mmoles) d'azodicarboxylate d'éthyle et on agite le mélange à température ambiante pendant 24 h. On évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 26,15 g de composé pur solide. Point de fusion: 149 C. 3.6. [6-Chloro-8-[4-[2-[4-[(SH)-imidazol-4-yl]pipéridin-1- ylléthyl]-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3- dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]carbamate de phényl méthyle. Dans un ballon tricol de 100 ml on introduit 2,0 g (3,9 mmoles) de [6-chloro-8-[4-(2-bromoéthyl)-5-oxo-4,5-dihydro- 1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5- yl]carbamate de phénylméthyle et 1,89 g (8,44 mmoles) de 4-[(5H)imidazol4-yl]pipéridine en solution dans 50 ml d'acétonitrile, et on chauffe le mélange à 60 C pendant 24 h. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on élimine un résidu par filtration et on extrait au chloroforme. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 95/5/0,5 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On obtient 0,69 g de composé pur. Point de fusion: 128 C. Exemple 4 (Composé N 18). Chlorhydrate de 5-(8-amino-7-chloro-2,3dihydro-l,4- benzodioxin-5-yl)-3-[2-[4-[(5H)imidazol-4-yl]pipéridin-1- yl]éthyl]-1, 3,4-oxadiazol-2(3H)-one. Dans un ballon de 50 ml on place 0,69 g (1,18 mmole) de [6-chloro-8-[4-[2-[4-[(5H)-imidazol-4-yl]pipéridin-1- yl]éthyl]-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3- dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]carbamate de phénylméthyle et ml (0,056 mmole) d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique, et on agite le mélange à température ambiante pendant 15 min. On ajoute de l'éther diéthylique, on recueille le précipité par filtration, on le reprend avec de l'eau, et on ajoute du carbonate de potassium jusqu'à pH=10. On reprend la base ainsi obtenue dans l'éthanol, on la traite avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol, et on obtient finalement 0,57 g de chlorhydrate. Point de fusion: 212-215 C. Exemple 5 (Composé N 24). [4-[4-[2-(4-Acétylaminopipéridin-1-yl)éthyl]-5-oxo-4,5- dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-chloro-5- méthoxyphényl]carbamate de phénylméthyle. 5.1. [4-[4-(2-Bromoéthyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol- 2-yl]-2-chloro-5-méthoxyphényl]carbamate de phénylméthyle. A parir de [2-chloro-5-méthoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4- oxadiazol-2-yl)phényl]carbamate de phénylméthyle, et en opérant selon l'exemple 3.5, on obtient le composé sous forme de solide. Point de fusion: 149 C. 5.2. [4-[4-[2-(4-Acétylaminopipéridin-l-yl)éthyl]-5-oxo-4,5- dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-chloro-5- méthoxyphényl]carbamate de phénylméthyle. A partir de [4-[4-(2bromoéthyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4- oxadiazol-2-yl]-2-chloro-5-méthoxyphényl]carbamate de phénylméthyle et de 4-acétylaminopipéridine, et en opérant selon l'exemple 3.6, on obtient le composé sous forme de solide. Point de fusion: 132 C.10 Exemple 6 (Composé N 15). -(4-Amino-5-chloro-2-méthoxyphényl)-3-[2-(4-acétylamino_ pipéridin-lyl)éthyl]-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-one. A partir de [4-[4-[2-(4-acétylaminopipéridin-l-yl)éthyl]-5- oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-chloro-5- méthoxyphényl]carbamate de phénylméthyle, et en opérant selon l'exemple 4, on obtient le composé sous forme de base. Point de fusion: 204 C. Exemple 7 (Composé N 16). Chlorhydrate de 5-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphényl) -3-[2-(4- aminopipéridin-l-yl)éthyl]-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-one. Dans un ballon de 250 ml on introduit 3,0 g (4,1 mmoles) de -(4-amino-5-chloro-2méthoxyphényl)-3-[2-(4-acétylamino pipéridin-l-yl)éthyl]-l,3,4-oxadiazol2(3H)-one et 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 M, et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 h. On le refroidit, on le concentre à sec, on reprend le résidu avec de l'eau, on ajoute du carbonate de potassium jusqu'à pH=10, et on extrait au chloroforme. On obtient 1,65 g de base dont on dissout 0,75 g dans l'éthanol et, après traitement avec de l'éthanol chlorhydrique, on isole 0,59 g de chlorhydrate. Point de fusion: 245 C. Exemple 8 (Composé N 17). -(4-Amino-5-chloro-2-méthoxyphényl)-3-[2-(4- méthylsulfonylaminopipéridin-1-yl) éthyl] -1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-one. Dans un ballon tricol de 100 ml on dissout 0,9 g (2,4 mmoles) de 5-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphényl)-3-[2-(4-aminopipé_ ridin-lyl)éthyl]-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-one et 0,25 g (2,43 mmoles) de triéthylamine en solution dans 15 ml de dichloro_ méthane, on ajoute, à 0 C, 0,28 g (2,43 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle et on agite le mélange pendant 30 min. On ajoute 20 ml d'eau, on extrait au dichlorométhane, on évapore le solvant sous pression réduite, et on recristallise le résidu dans le propan-2-ol puis dans un mélange de propan- 2-ol et d'eau. On obtient 0,45 g de solide blanc. Point de fusion: 112 C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention. Dans la colonne "Het", "NC4H8"1 représente un groupe pyrrolidin-l-yle, "'NC5H10o' représente un groupe pipéridin-l- yle, "'NC5H9-4-Y" représente un groupe pipéridin-l-yle substitué en position 4 par un groupe Y, "NC6H121' représente un groupe lHhexahydroazépin-1-yle, "NC7H121' représente un groupe 8-azabicyclo[3.2. 1]octan-8-yle, "C6H5" représente un groupe phényle, "'NC5H9-4-N2C3H3" représente un groupe 4- (1H-imidazol-4-yl)pipéridin-1-yle, "N2C4H8-4CH2C6H51' représente un groupe 4-(phénylméthyl)pipérazin-1-yle, "N2C5H10-4-CH31' représente un groupe 4-méthyl-hexahydro-1,4- diazépin-l-yle, et "NC9H1o01' représente un groupe 1,2,3,4tétrahydroisoquinoléin-2-yle. Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "HCl" désigne un chlorhydrate, "HBr" désigne un bromhydrate et ox. désigne un oxalate. Dans la colonne "F ( C)", "(d)" désigne un point de fusion avec décomposition. |SZZ alH (úHD)N-> 6H5DN 1 ID HN H EHDO 11 91Z _ HNOD- - 6HSDN I ID EHN H úHDO 01 ZEi Zú _OHSDN Z ID ZHN H EHDO 6 OOz- 661 _ EHEDeN- 1-6H5DN I ID EHN H EHDO 8 8úZ-5úZ IDH 'H"DN I ID ZHN H EHDO L 511-011 _ Z[H9DN ID FmHN H EHDO 9 OiZ IDH OTHGDN I ID EHN H úHDO 5 ú9ZZ9Z IDH OTHSDN I ID H r( 27 OCH3 H NH2 C 1 NC9H10 HC1 218,5 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Les composés de l'invention ont été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatum de cobaye selon la méthode décrite par Grossman et coll. dans Br. J. Pharmacol. (1993) 109 618-624. On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River, France) de 300 à 400 g, on prélève les cerveaux, on excise les striata et on les congèle à -80 C. Le jour de l'expérience on décongèle le tissu à +4 C dans 33 volumes de tampon HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4 à 20 C), on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur PolytronM, on centrifuge l'homogénat à 48000 g pendant 10 min, on récupère le culot, on le remet en suspension, on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions et on remet le culot final en suspension dans du tampon HEPES-NaOH, à raison de 30 mg de tissu par ml. On fait incuber 100 Ml de cette suspension membranaire à 0 C pendant 120 min en présence de [3H]GR113808 (ligand décrit dans l'article cité, activité spécifique 80-85 Ci/mmole) dans un volume final de 1 ml de tampon HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en presence ou en absence de composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtre Whatman GF/B préalablement traité avec de la polyéthylèneimine à 0,1%, on rince chaque tube avec 4 ml de tampon à 0 C, on filtre de nouveau et on mesure la radioactivité retenue sur le filtre par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de séro- tonine 30 MM. La liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR113808 puis la CI50, concentration du composé testé qui inhibe 50% de la liaison spécifique. Les CI50 des composés les plus actifs sont de l'ordre de nM. Les composés de l'invention ont aussi été étudiés quant à leurs effets agonistes ou antagonistes vis-à-vis des récep- teurs 5- HT4 dans l'oesophage de rat selon la méthode décrite par Baxter et coll. dans Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol.5 (1991) 343 439. On utilise des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 300 à 450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de l'oesophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32 C oxygénée par un courant carbogène (95% 02 et 5% CO2), et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g. On induit une contraction du tissu par l'addition de 05 AM de carbachol, on attend que la contraction se stabilise (15 min), puis on expose la préparation à la sérotonine (1 MM) afin de quantifier la relaxation maximale. On lave le tissu et, après une période de 20 min, on ajoute à nouveau 0,5 AM de carbachol, et on expose la préparation au composé à étudier, en concentrations cumulées croissantes de 0,1 à 1 pM. Les composés qui induisent une relaxation sont caractérisés comme des agonistes 5-HT4. Pour les composés qui n'induisent pas de relaxation, la préparation est exposée à la sérotonine en concentrations cumulées croissantes, de 0,1 nM jusqu'à une concentration induisant une relaxation maximale, et la courbe de relaxation due à la sérotonine, en présence du composé à étudier, est alors comparée à une courbe témoin établie en l'absence dudit composé. Si sa présence induit un déplacement de la courbe vers la droite, le composé étudié est caractérisé comme un antagoniste 5-HT4. Les résultats des essais biologiques effectués sur les compo- sés de l'invention montrent qu'ils sont des ligands des récepteurs sérotoninergiques de types 5-HT4, et qu'ils agissent comme des agonistes ou antagonistes. Les composés peuvent donc être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres dans lesquels les récepteurs -HT4 sont impliqués, que ce soit au niveau du système nerveux central, du système gastro-intestinal, du système cardio-vasculaire ou du système urinaire. Au niveau du système nerveux central, ces désordres et troubles comprennent notamment les troubles neurologiques et psychiatriques tels que les troubles cognitifs, les psy- choses, les comportements compulsifs et obsessionnels et les10 états de dépression et d'anxiété. Les troubles cognitifs comprennent, par exemple, les déficits de mémoire et d'attention, les états de démence (démences séniles du type de la maladie d'Alzheimer ou démences liées à l'âge), les déficiences cérébrales vasculaires, la maladie de Parkinson.15 Les psychoses comprennent, par exemple, la paranoïa, la schizophrénie, la manie et l'autisme. Les comportements compulsifs et obsessionnels comprennent, par exemple, les troubles alimentaires du type de la boulimie ou de la perte d'appétit. Les états de dépression et d'anxiété comprennent, par exemple, les anxiétés de type anticipatoire (avant intervention chirurgicale, avant traitement dentaire, etc), l'anxiété causée par la dépendance ou le sevrage d'alcool, de drogue, la manie, les désordres affectifs saisonniers, les migraines, les nausées. Au niveau du système gastro-intestinal, ces désordres et troubles comprennent notamment les vomissements induits par un traitement médical, les troubles directs ou indirects de la gastromotilité de l'oesophage, de l'estomac ou des30 intestins, les maladies spécifiques comme la dyspepsie, l'ulcère, le reflux gastro-oesophagien, la flatulence, le syndrome du côlon irritable, les troubles de la sécrétion intestinale, les diarrhées, par exemple celles induites par le choléra ou par le syndrome carcinoide. Au niveau du système cardio-vasculaire, ces désordres et troubles comprennent notamment les pathologies liées, direc- tement ou indirectement, aux arythmies cardiaques. Au niveau du système urinaire, ces désordres et troubles comprennent notamment les incontinences de toutes sortes, ainsi que leurs causes ou conséquences, par exemples les infections, les calculs ou les dommages rénaux.5 Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toutes formes de compositions appropriées à l'administration entérale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou10 injectables telles que sirops ou ampoules, timbres transdermiques, suppositoires, etc, associés à des excipients convenables, et dosés pour permettre une administration journalière de 0,005 à 20 mg/kg. Revendications 1. Composé répondant à la formule générale (I) X3 x2 N( X >'Nz N (/ Het OR1i-{ (CH 2>n 0 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ou (C3-C7)cycloalkylméthyle, X1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)-15 alcoxy, ou bien OR1 et X1 représentent ensemble un groupe de formule -OCH20-, -O(CH2)2-, -O(CH2)3-, -O(CH2)20- ou -O(CH2)30-, X2 représente un atome d'hydrogène, un groupe amino ou un groupe de formule générale -NHC02R dans laquelle R représente20 un groupe (C1-C4)alkyle ou phényl(C1-C2)alkyle, X3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, n représente le nombre 1 ou 2, et Het représente soit un groupe pyrrolidin-1-yle, soit un groupe pipéridin-l-yle éventuellement substitué en position 425 par un groupe hydroxy, amino, diméthylamino, acétylamino, méthylsulfonylamino, carbamoyle, phényle, phénylméthyle ou lH-imidazol-4-yle, soit un groupe lH-hexahydroazépin-l-yle, soit un groupe 8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yle, soit un groupe 4(phénylméthyl)pipérazin-l-yle, soit un groupe 4-méthyl- hexahydro-l,4-diazépin-l-yle, soit un groupe 1,2,3,4-tétra- hydroisoquinoléin-2-yle, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester de formule générale (II) x3 x2 X t OR3 (II) z- X2 OR 30 dans laquelle R1, X1, X2 et X3 sont tels que définis dans la revendication i et R3 représente un groupe méthyle ou éthyle, avec l'hydrate d'hydrazine, pour obtenir un hydrazide de10 formule générale (III) x3 x2 X1 (ITI) x1 OR dont on obtient la cyclisation en oxadiazole de formule générale (IV) x3 X2e1ég (IV) NH ORi O soit au moyen de phosgène, dans un solvant aprotique, soit au moyen de chloroformiate de phényle, puis, lorsque, dans la formule générale (II), X2 représente un groupe amino, on estérifie le produit obtenu avec un alcool de formule générale ROH, dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1, le groupe amino étant ainsi protégé par un groupe de formule générale CO2R, puis, selon une première variante, on fait réagir l'oxadiazole de formule générale (IV) soit avec un composé de formule générale Y-CH2- (CH2)n-Z, dans laquelle n est tel que défini dans la revendication 1 et Y et Z représentent chacun un atome d'halogène, ou bien Y représente un groupe hydroxy et Z représente un atome d'halogène, en présence de triphénylphosphine et d'azodi- carboxylate d'éthyle, et finalement on fait réagir le dérivé halogéné ainsi obtenu avec une amine de formule générale H-Het, dans laquelle Het est tel que défini dans la revendication 1, ou bien, selon une seconde variante, on fait réagir l'oxadiazole de formule générale (IV) avec un alcool de 5 formule générale HO-CH2-(CH2)n-Het dans laquelle n et Het sont tels que définis dans la revendication 1, en présence de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate d'éthyle, puis, lorsque X2 est un groupe amino protégé par un groupe de formule générale CO2R, et si on le désire, on élimine ce groupe protecteur et finalement, lorsque Het représente un groupe pipéridin-l-yle éventuellement substitué, et si on le désire, on transforme le composé de formule générale (I) ainsi obtenu en un autre composé de formule générale (I), dans laquelle Het représente un groupe pipéridin-l-yle15 substitué différemment. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.