Brevet FR2769911A1 — publié le 19990423

PROCEDE POUR PREPARER DES DERIVES DE 5-PERFLUOROALKYLURACILE La présente invention concerne un procédé pour préparer un 5perfluoroalkyluracile (ci-après dénommé RfU) qui est utile comme intermédiaire de médicament. Plus particulièrement, la présente invention concerne un procédé amélioré pour préparer un 5- perfluoroalkyluracile comprenant une première étape de préparation consistant à faire réagir un acide a-perfluoroalkylacrylique (ci-après dénommé RfAA) avec un dérivé d'urée pour obtenir un 5-perfluoroalkyl-5,6- dihydrouracile (ci-après dénommé RfDHU) et une seconde étape de préparation consistant à faire réagir le RfDHU avec du brome pour préparer un 5-perfluoroalkyl-5-bromo-6- hydrouracile (ci-après dénommé RfBrU). Le RfBrU est susceptible de se décomposer rapidement et quantitativement en RfU sous l'effet de la chaleur. Le RfU est le produit de départ principal pour les 5perfluoroalkyluridines et les dérivés de celles-ci qui sont importants en tant que médicaments tels que médicaments anticancéreux, médicaments antiviraux et médicaments anti-herpès. On connaît un procédé pour préparer un RfDHU qui utilise une perfluoroalkylméthylcétone (C. Heiderberger, D.G. Parrsons et D.C. Remy: J.Med.Chem. 7, 1 (1964)). Cependant, ce procédé comprend un grand nombre d'étapes de préparation, et il produit le produit avec un rendement global aussi faible que 7 à 16 %. JP-A-58-174371 décrit un procédé pour préparer un -trifluorométhyl-5,6dihydrouracile (ci-après dénommé TFMDHU) en partant d'un 2-halo-3,3,3trifluoropropène. Ce procédé produit le TFMDHU avec un faible rendement, ce qui n'est pas approprié pour une production industrielle. JP-B-61-48830 décrit un procédé pour préparer des RfDHUs en partant d'un RfAA et d'un dérivé d'urée. Ce procédé nécessite un agent de condensation coûteux comme le dicyclohexylcarbodiimide, et une opération de séparation compliquée après la réaction, ce qui n'est pas approprié pour une production industrielle. JP-A-60-19771 et JP-A-8-2699020 décrivent un procédé pour préparer des RfDHUs en faisant réagir un RfAA avec un dérivé d'urée en présence d'anhydride acétique ou d'un anhydride d'acide carboxylique similaire avec un rendement relativement élevé allant de 65 à 70 %. Les inventeurs de la présente invention ont refait soigneusement les procédés décrits pour obtenir un produit solide, dénommé TFMDHU, à un rendement d'environ 75 %. Cependant, le produit solide obtenu de TFMDHU contenait une grande quantité d'acétylurée en tant que produit secondaire par suite d'une analyse précise par les inventeurs de la présente invention, et le rendement réel de TFMDHU a été déterminé comme étant aussi faible que 56 %. JP-A-8-269020 décrit un procédé pour purifier le TFMDHU produit dans lequel le rendement de TFMDHU est amélioré jusqu'à 70 % avec un rapport molaire entre le RfAA et le dérivé d'urée allant de 1,0 à 1,5. JP-A-61-254538 décrit un procédé de réaction de l'acide 2-hydroxyméthyl3,3,3-trifluoropropionique avec de l'urée en présence d'anhydride acétique. Ce procédé implique une étape de réaction plus longue, ce qui n'est pas nécessairement avantageux du point de vue du coût de la production et du rendement global. D'autre part, en tant que seconde étape, le RfBrU peut être préparé par réaction d'un RfDHU avec du brome. Par exemple, dans un procédé connu, le TFMDHU est mis à réagir avec du brome dans de l'acide acétique comme solvant (C.Heiderberger, et al.: J.Med.Chem. 7, 1 (1964)). Ce procédé nécessite une quantité de brome en plus grand excès, allant de deux moles ou plus par mole de TFMDHU, et produit des acides bromoacétiques irritants comme produits secondaires pendant le procédé de réaction par bromation de l'acide acétique présent en tant que solvant. JP-A-60-94971 décrit un procédé de bromation d'un RfDHU avec du bromure cuprique dans un solvant contenant un amide d'acide dialkylcarboxylique. Ce procédé donne une grande quantité de liquides usés après la réaction, et implique des problèmes de manipulation et de traitement ultérieur. JP-A-7-33750 décrit un procédé pour préparer un -trifluorométhyluracile (dénommé ci-après TFMU) en faisant réagir un RfDHU avec un halogène dans un alkylsulfoxyde en présence d'un catalyseur acide dans un alkylsulfoxyde pour produire un 5-trifluorométhyl-5-halogéno-6-hydrouracile en- tant qu'intermédiaire, et en déshydrohalogénant l'intermédiaire sans l'isoler. Ce procédé nécessite du iode coûteux comme produit de départ, et donne une grande quantité de liquides usés composés du solvant organique contenant l'acide inorganique. Dans l'un ou l'autre de JP-A-60-94971 ou JP-A-7-33750, un procédé de purification pour le RfBrU formé est nécessaire: par exemple une recristallisation dans de l'éthanol ou de l'eau, ou une extraction. Même avec une telle étape de purification, un produit de pureté élevée ne peut pas être préparé facilement. Les inventeurs de la présente invention ont étudié le procédé pour préparer un RfDHU en tant que première étape en faisant réagir un RfAA avec un dérivé d'urée en présence d'anhydride acétique. Suite à cela, ils ont trouvé que la réaction génère une grande quantité de chaleur réactionnelle, lorsque les produits de départ sont chargés ensemble en une fois, pour rendre la température de réaction incontrôlable au niveau industriel, ce qui résulte désavantageusement en un rendement faible, comme décrit dans JP-A-60-19771 et JP-A-8-269020. La chaleur de formation du produit de réaction est estimée comme étant d'environ 30 kcal/mole à partir des données dans MOPAC (Ver.6)PM3, et Kagaku Binran [Kisohen II] (Chemical Handbook [Basic Data Collection II]). De plus, les inventeurs de la présente invention ont étudié la seconde étape du procédé pour préparer un RfBrU de pureté élevée à un faible coût. Un objet de la présente invention consiste à fournir un procédé industriel sans risque pour préparer un RfDHU en tant que première étape qui donne le produit que l'on vise avec un rendement élevé avec une génération de chaleur contrôlée. Un autre objet de la présente invention consiste à fournir un procédé amélioré pour préparer un RfBrU en tant. que deuxième étape qui donne le produit que l'on vise avec une pureté élevée sans risque et simplement à un faible coût sans formation de liquides usés ou de résidu qui n'est pas facilement susceptible d'être éliminé. Le procédé de la présente invention pour préparer un RfDHU représenté par la Formule Générale (1): on RN Rf oA l (1) R2 (o Rf est un perfluoroalkyle de 1 à 10 carbones) comprend le fait de faire réagir un RfAA représenté par la Formule Générale (2): CH2=C(Rf)-COOH (2) avec un dérivé d'urée représenté par la Formule Générale (3): R1NHCONHR2 (3) (o R1 et R2 sont indépendamment un hydrogène, un méthyle ou un éthyle) en présence d'anhydride acétique avec l'acide acétique formé qui est enlevé du système réactionnel. Le RfAA peut être ajouté successivement, et l'acide acétique formé peut être enlevé du système réactionnel pendant la réaction. Le rapport molaire entre la quantité totale de dérivé d'urée et le RfAA se situe de préférence dans la gamme de 1,5 à 4,0. Le procédé de la présente invention pour préparer un RfBrU représenté par la Formule Générale (4): O R > Rf I XBr (4) R2 (o Rz et R2 sont tels que définis ci- dessus) comprend le fait de faire réagir le RfDHU produit ci-dessus et représenté par la Formule Générale (1) avec du brome dans de l'eau comme solvant. Rf peut être un trifluorométhyle, et Rz et R2 peuvent être respectivement un hydrogène dans les Formules Générales (3) et (4). Les produits de départ utilisés dans la présente invention sont un RfAA, un dérivé d'urée, l'anhydride acétique, le brome et l'eau. Dans la présente invention, un RfAA est un acide acrylique substitué en position a ayant un groupe perfluoroalkyle sur un carbone a comme montré par la Formule Générale (2). Le groupe perfluoroalkyle est un groupe alkyle perfluoré de 1 à 10 carbones. Le RfAA inclut spécifiquement l'acide a-trifluorométhylacrylique (ci-après dénommé TFMAA) et l'acide a-pentafluoroéthylacrylique. Le RfAA a de préférence une pureté qui n'est pas inférieure à 95 %, mais il n'est pas limité à cela. Les RfAAs sont habituellement solides, et ils peuvent être manipulés à l'état de poudre, mais ils sont de préférence manipulés à l'état liquide en solution dans l'anhydride acétique. Dans la présente invention, le dérivé d'urée est un composé représenté par la Formule Générale (3), incluant spécifiquement l'urée, la méthylurée, l'éthylurée, la diméthylurée, et la diéthylurée. Parmi celles-ci, l'urée et la méthylurée sont les préférées. La pureté de celui-ci est de préférence pas inférieure à 95 %, mais elle n'est pas limitée à cela. Le dérivé d'urée est habituellement solide, et il peut être ajouté au système réactionnel à l'état de poudre, mais il est de préférence ajouté à l'état liquide en solution en en bouillie dans l'anhydride acétique. Le RfDHU dans la présente invention est un composé représenté par la Formule Générale (1), incluant spécifiquement le TFMDHU (Formule 1-1), le 1-méthyl-5- trifluorométhyl-5,6-dihydrouracile (Formule 1-2) et le 3-méthyl-5trifluorométhyl-5,6-dihydrouracile (Formule 1-3) 2 0 0 HN CF3 HN CF3 MeN CF3 0 ON N N H Me H (1-1) (1-2) (1-3) Le RfDHU contient fréquemment de l'acétylurée. Bien que l'acétylurée contenue ne provoque aucune difficulté, il est souhaitable que la pureté du RfDHU ne soit pas inférieure à % en poids, puisque l'acétylurée augmente la consommation de brome dans le déroulement de la réaction. Les teneurs en impuretés autres que l'acétylurée sont de préférence aussi faibles que possible. Si nécessaire, le RfDHU est purifié par recristallisation dans l'éthanol, ou par une méthode de purification similaire. L'anhydride acétique et le brome en tant que produits de départ peuvent être des produits commerciaux. L'eau en tant que solvant dans la présente invention est de préférence de l'eau déminéralisée, mais elle n'est pas limitée à cela. Le RfBrU, le produit que l'on souhaite obtenir dans la présente invention, est un composé représenté par la Formule Générale (4) montrée ci-dessus, incluant spécifiquement le -trifluorométhyl-5-bromo-6- hydrouracile (Formule 4-1, ci-après dénommé TFMBrU), le l-méthyl-5-trifluorométhyl-5- bromo-6-hydrouracile (Formule 4-2) et le 3-méthyl-5- trifluorométhyl-5-bromo-6-hydrouracile (Formule 4-3): O OO CF CF- CF, H15 S rH H ? HNCFN- cF Br.,., jBr N Br (4-1) (4-2) (4-3) La réaction est effectuée avec ces produits de départ. La réaction de la première étape est effectuée, par exemple, dans un réacteur muni d'un agitateur, d'un dispositif d'addition de liquide, d'un thermomètre, et d'un dispositif de refroidissement. Le procédé de la présente invention est caractérisé par le fait que la réaction est effectuée avec l'enlèvement de l'acide acétique formé du système pendant la réaction, et en ce que les produits de départ sont ajoutés successivement au système réactionnel selon un procédé spécifique pour contrôler la chaleur de formation du produit. De manière générale, la réaction peut être effectuée par n'importe quels types de réaction cidessous. (1) Une solution de RfAA dans de l'anhydride acétique et une solution d'un dérivé d'urée dans de l'anhydride acétique sont ajoutées en une fois dans un solvant tel que l'anhydride acétique. (2) Une solution de RfAA dans de l'anhydride acétique et une solution d'un dérivé d'urée dans de l'anhydride acétique sont ajoutées en même temps goutte à goutte dans un solvant tel que l'anhydride acétique. (3) Une solution de RfAA dans de l'anhydride acétique est ajoutée successivement dans une solution d'un dérivé d'urée dans de l'anhydride acétique. (4) Une solution d'un dérivé d'urée dans de l'anhydride acétique est ajoutée successivement dans une solution de RfAA dans de l'anhydride acétique. La réaction de Type (1) peut être effectuée à une petite échelle, mais elle n'est pas appropriée pour une production industrielle puisque l'augmentation de la température du système réactionnel par la chaleur de réaction est excessivement grande. La réaction de Type (4) n'est pas préférée puisque le rendement du produit est plus faible à cause du fait qu'il se produit une polymérisation du RfAA et un polyaddition du RfAA avec l'urée. La méthode spécifique de réaction successive des produits de départ dans la présente invention signifie les procédés de Type (2) et de Type (3) qui permettent à la réaction de se dérouler à un rendement élevé avec le contrôle de la chaleur de la réaction de formation du produit. Parmi les deux types de procédé, le procédé de Type (3) est préféré du point de vue des solubilités et des quantités des produits de départ, et de la facilité de l'opération. La réaction par addition successive de la présente invention est habituellement effectuée en une à trois heures en contrôlant la génération de la chaleur de réaction et la vitesse de refroidissement de celle-ci, et le mélange réactionnel est laissé de manière à ce qu'il vieillisse de préférence pendant 30 minutes à une heures. La vitesse d'agitation pendant la réaction n'est pas limitée, et elle est choisie en fonction de la forme du réacteur et de la forme des pales d'agitation, et elle se situe habituellement dans la gamme de 200 à 1600 tours par minutes (tpm). L'atmosphère pour la réaction dans la présente invention n'est pas limitée. Cependant, une atmosphère de gaz inerte comme l'azote et l'argon est préférée. Dans la réaction, l'acide acétique est formé avec le déroulement de la réaction dans le système réactionnel: 2 moles d'acide acétique sont formées pour la formation d'une mole de RfDHU (1). L'acide acétique formé abaisse la réactivité du système de la réaction instantanée, provoquant la formation d'un produit d'addition avec le dérivé d'urée ou une réaction compétitive avec le RfAA pour abaisser le rendement du produit que l'on souhaite obtenir. Selon la présente invention, la réaction est effectuée efficacement en enlevant l'acide acétique formé du système réactionnel pendant la réaction, par exemple sous une pression réduite se situant dans la gamme de 50 à 500 mmHg. Par cette opération, l'excès de dérivé d'urée est gardé, et le RfDHU que l'on souhaite obtenir est obtenu avec un rendement élevé. Le rapport molaire du dérivé d'urée se situe habituellement dans la gamme de 1,1 à 2,0, de préférence de 1,1 à 1,5, par rapport au RfAA, en fonction de la vitesse d'enlèvement de l'acide acétique. Dans le cas o l'acide acétique formé n'est pas enlevé du système réactionnel dans la présente invention, le dérivé d'urée devrait être ajouté dans un grand excès pour obtenir le produit que l'on souhaite obtenir avec un rendement élevé. Dans ce cas, la quantité se situe dans la gamme de 1,5 à 4,0 moles, de préférence de 1,5 à 3,0 moles par mole de RfAA. Avec une quantité de moins que 1,5 moles, le rendement du produit diminue de manière remarquable, alors qu'avec une quantité de plus que 4, 0 moles, le dérivé d'urée en excès rend difficile l'agitation ou la purification du produit de manière à rendre le procédé non économique au niveau industriel. Le procédé de la présente invention est réalisé en pratique à une température se situant dans la gamme de 70 à C, de préférence de 80 à 100 C. A une température de réaction plus basse que 70 C, la vitesse de réaction est faible, ce qui résulte en un rendement du produit faible, alors qu'à une température de réaction plus élevée que 110 C, la sélectivité du RfDHU est plus faible et une décomposition peut se produire de manière désavantageuse. La quantité d'anhydride acétique se situe dans la gamme de 3 à 10 fois, de préférence de 3 à 6 fois celle du RfAA en poids. Avec une quantité d'anhydride acétique plus grande que six fois celle du RfAA, un réacteur plus grand est nécessaire de manière non économique. Après la réaction, le mélange réactionnel est distillé sous vide pour enlever l'anhydride acétique et l'acide acétique pour obtenir une solution de RfDHU concentrée. L'anhydride acétique séparé peut être réutilisé après purification si nécessaire. La solution de RfDHU concentrée est chauffée avec une grande quantité d'éthanol ajoutée sur celle-ci, et refroidie à température ambiante, grâce à quoi le RfDHU que l'on souhaite obtenir se sépare en cristaux. L'éthanol est utilisé habituellement dans une quantité pour obtenir une solution ayant une concentration en RfDHU se situant dans la gamme de 15 % à 35 % en poids. A une concentration plus faible que 15 % en poids, le rendement du cristal est plus faible en raison de la dissolution dans la liqueur mère, alors qu'à une concentration plus élevée que % en poids, la qualité des cristaux obtenus est moins bonne en raison de la dissolution incomplète du cristal. Le RfDHU cristallisé est récupéré par filtration, et il est séché pour obtenir le RfDHU que l'on souhaite obtenir (cristaux primaires). La liqueur mère est concentrée, par exemple au moyen d'un évaporateur rotatif pour encore se séparer en cristaux de RfDHU (cristaux secondaires). Ainsi, le RfDHU peut être obtenu avec un rendement élevé en combinant les cristaux primaires et les cristaux secondaires. Dans la seconde étape de la réaction, le RfDHU obtenu dans le procédé ci-dessus est mis à réagir avec du brome. La réaction est effectuée, par exemple en préparant une solution homogène de RfDHU dans l'eau en mélangeant l'eau et le RfDHU en chauffant et en agitant dans un réacteur muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un dispositif d'addition de liquide, et en ajoutant successivement le brome. Dans la présente invention, l'eau est utilisée dans une quantité nécessaire pour dissoudre complètement le RfDHU. Habituellement, l'eau est utilisée dans une quantité de 10 à fois, de préférence 14 à 20 fois celle du RfDHU en poids. Avec une quantité d'eau inférieure à celle du RfDHU, le produit de départ n'est pas complètement dissous, alors qu'avec une quantité d'eau plus grande que celle-ci, le rendement est plus faible. Dans la présente invention, la température de la réaction de bromation se situe dans la gamme de 60 à 110 C, de préférence de 80 à 100 C. A une température plus basse que cela, la vitesse de réaction est plus faible et n'est pas efficace, alors qu'à une température plus élevée que 110 C, le produit de départ peut être décomposé ou le rendement du produit est plus faible de manière indésirable. Dans le procédé de la présente invention, le brome en tant que produit de départ est ajouté successivement sous agitation dans un système réactionnel. Le brome est ajouté de préférence à une vitesse telle que la couleur rouge brun du brome ne devienne pas trop forte pendant la réaction. La quantité de brome se situe de préférence dans la gamme de 1, 01 à 3 moles par mole de RfDHU. Lorsque la pureté du RfDHU est faible, le brome devrait être ajouté dans une quantité augmentée de manière appropriée. L'addition de brome dure de 3 à 8 heures. Le point final de la bromation peut être facilement reconnu par l'arrêt de la disparition de la couleur du brome pendant la réaction. Après la réaction, le mélange réactionnel est laissé pour qu'il vieillisse pendant un temps de 8 à 12 heures pour terminer la réaction du RfDHU. Avec un temps de vieillissement plus court, un produit de départ non bromé peut rester, alors qu'avec un temps de vieillissement plus long, l'efficacité de la réaction est plus faible de manière indésirable. La vitesse d'agitation se situe habituellement dans la gamme de 400 à 1500 tpm, mais elle n'est pas limitée à cela. La pression réactionnelle n'est pas limitée: la pression atmosphérique est acceptable, mais elle peut être mise sous pression si nécessaire. L'atmosphère de la réaction peut être de l'air, mais de préférence une atmosphère inerte comme l'azote et l'argon. Le produit final, le RfBrU représenté par la Formule Générale (4), se sépare partiellement en cristaux pendant la réaction. Le mélange réactionnel liquide est refroidi jusqu'à température ambiante pour augmenter la récupération du produit. Le refroidissement est effectué pour 3 à 5 heures, plus préférentiellement une nuit pour la croissance des cristaux pour faciliter la séparation par filtration. Avant la filtration, le brome en excès restant peut être enlevé par un soufflage avec de l'azote, ou par l'addition d'hydrazine. Autrement, l'excès de brome et de bromure d'hydrogène peuvent être enlevés par neutralisation avec un produit alcalin. La matière cristallise sous forme d'aiguilles séparée de l'eau par filtration, centrifugation ou par une méthode similaire est un RfBrU ayant une pureté qui n'est pas inférieure à 98 %. Elle peut être purifiée par recristallisation dans l'eau si nécessaire. Le RfBrU ainsi obtenu peut être facilement transformé en RfU par une décomposition à la chaleur dans de la N-méthylpyrrolidone comme solvant. La présente invention est décrite ci-dessous de manière plus spécifique en référence aux exemples sans limiter l'invention à ceux-ci. Exemple 1 Dans un ballon à 4 cols de 300 ml muni d'un agitateur, d'une ampoule à addition, d'un thermomètre et d'un dispositif de refroidissement, il a été placé 72,0 g (0,71 mole) d'anhydride acétique (produit commercial, produit par The Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), et 17,4 g (0,29 mole) d'urée (produit commercial, produit par Mitsui Toatsu Chemicals, Inc.). Le mélange a été chauffé jusqu'à C sous agitation à 800 tpm dans une atmosphère d'azote. Le mélange contenant de l'urée était dans un état de bouillie. A cela, il a été ajouté goutte à goutte une solution de 20,0 g (0,14 mole) de TFMAA (pureté: 95,3 %, produit par F-Tech Inc.) dans 28,0 g (0,27 mole) d'anhydride acétique pendant deux heures en maintenant la température de réaction dans la gamme de 90 à 95 C. Immédiatement après le début de la réaction, le vide a été fait dans le système de réaction et la pression interne a été maintenue à 150 mmHg. Grâce à cela, l'acide acétique formé dans le système a été récupéré dans une quantité de 14,0 g (83,3 % de la quantité calculée). Après la fin de l'addition de TFMAA, le mélange réactionnel a été laissé pour qu'il vieillisse pendant 45 minutes. Après le vieillissement, le mélange réactionnel a été mis sous vide au moyen d'une pompe à vide, et l'anhydride acétique et l'acide acétique ont été séparés par distillation sous vide pour obtenir une liqueur mère de réaction concentrée. A celle-ci, il a été ajouté 125 ml d'éthanol. Le mélange a été chauffé, et ensuite refroidi jusqu'à température ambiante pour que les cristaux de TFMDHU se séparent. La matière cristalline a été récupérée par filtration à partir de la liqueur mère. Le TFMDHU cristallin obtenu a été séché pour obtenir 20,5 g de cristaux primaires (estimés par chromatographie liquide à haute vitesse selon la méthode du standard interne). De plus, la liqueur mère a été concentrée sous une pression réduite pour obtenir des cristaux secondaires de TFMDHU. Grâce à cela, il a été obtenu 0,6 g de cristaux secondaires de TFMDHU. Le rendement total des cristaux primaires et secondaires était de 82,8 % sur la base du TFMAA. L'acétylurée a été formée comme produit secondaire dans une quantité de 3,6 g. TFMDHU pf: 203 - 205 C (décomposé) (valeur de la littérature: 203 - 205 C (décomposé)) IR (KBr): 3500-2750 cm-1 (VN-H) 1725, 1750 cm-l (vc=o) 1H-RMN (DMSO-d6,TMS): a 3,4-4,0 (m, 3H), 7,8 (s large, 1H), 10,5 (s large, 1H) 19F-RMN (DMSO-d6, CFC13): -65,6 (d) Exem-ple 2 Dans le même réacteur que celui utilisé dans l'Exemple 1, il a été placé 48,0 g (0,47 mole) d'anhydride acétique et 17,1 g (0,29 mole) d'urée. A cela, il a été ajouté goutte à goutte une solution de 20,0 g (0,14 mole) de TFMAA dans 28,0 g (0,27 mole) d'anhydride acétique pendant deux heures dans les mêmes conditions réactionnelles que dans l'Exemple 1 sans application de vide. Après la fin de l'addition, le mélange réactionnel a été laissé pour qu'il vieillisse pendant 45 minutes. Après le vieillissement, les cristaux primaires et secondaires de FMDHU ont été récupérés de la même manière que dans l'Exemple 1. Le rendement total du TFMDHU cristallin était de 19,4 g (76,1 % sur la base du TFMAA). L'acétylurée s'était formée dans une quantité de 9,6 g. Exemple 3 Dans le même réacteur que celui utilisé dans l'Exemple 1, il a été placé 72,0 g (0,71 mole) d'anhydride acétique et 12,6 g (0,21 mole) d'urée. A cela, il a été ajouté goutte à goutte une solution de 20,0 g (0,14 mole) de TFMAA dans 28,0 g (0,27 mole) d'anhydride acétique pendant deux heures dans les mêmes conditions réactionnelles que dans l'Exemple 1. Immédiatement après le début de la réaction, le vide a été fait dans le système et maintenu à 150 mmHg pour récupérer 11,9 g (70,8 % de la quantité calculée) d'acide acétique formé dans le système réactionnel. Après avoir fini l'addition, le mélange réactionnel a été laissé pour qu'il vieillisse pendant 45 minutes. Après le vieillissement, les cristaux primaires de TFMDHU et les cristaux secondaires de TFMDHU ont été récupérés de la même manière que dans l'Exemple 1. Le rendement total du TFMDHU cristallin était de 17,5 g (68,6 % sur la base du TFMAA). L'acétylurée s'était formée comme produit secondaire dans une quantité de 6,3 g. Exemple Comparatif 1 Dans le même réacteur que celui utilisé dans l'Exemple 1, il a été placé 48,0 g (0,47 mole) d'anhydride acétique et 9, 2 g (0,15 mole) d'urée. A cela, il a été ajouté goutte à goutte une solution de 20,0 g (0,14 mole) de TFMAA dans 28,0 g (0,27 mole) d'anhydride acétique pendant deux heures dans les mêmes conditions réactionnelles que dans l'Exemple 1. Après avoir fini l'addition, le mélange réactionnel a été laissé pour qu'il vieillisse pendant 45 minutes. Après le vieillissement, les cristaux primaires de TFMDHU et les cristaux secondaires de TFMDHU ont été récupérés de la même manière que dans l'Exemple 1. Le rendement total du TFMDHU cristallin était de 6,4 g (25,1 % sur la base du TFMAA). L'acétylurée s'était formée dans une quantité de 11,2 g. Exemple Comparatif 2 Dans le même réacteur que celui utilisé dans l'Exemple 1, il a été placé 48,0 g (0,47 mole) d'anhydride acétique et , 0 g (0,14 mole) de TFMAA. A cela, il a été ajouté goutte à goutte une solution de 9,2 g (0,15 mole) d'urée dans 28,0 g (0,27 mole) d'anhydride acétique pendant deux heures dans les mêmes conditions réactionnelles que dans l'Exemple 1. Après avoir fini l'addition, le mélange réactionnel a été laissé pour qu'il vieillisse pendant 45 minutes. Après le vieillissement, les cristaux primaires de TFMDHU et les cristauxsecondaires de TFMDHU ont été récupérés de la même manière que dans l'Exemple 1. Le rendement total du TFMDHU cristallin était de 4,5 g (17,6 % sur la base du TFMAA). L'acétylurée s'était formée dans une quantité de 5,4 g. Exemple 4 Dans le même réacteur que celui utilisé dans l'Exemple 1, il a été placé 40,0 g (0,39 mole) d'anhydride acétique. A cela, il a été ajouté en même temps goutte à goutte une solution de 20,0 g (0,14 mole) de TFMAA dans 28,0 g (0,27 mole) d'anhydride acétique et une solution de 25,2 g (0, 42 mole) d'urée dans 32,0 g (0,31 mole) d'anhydride acétique pendant deux heures dans les mêmes conditions réactionnelles que dans l'Exemple 1. Immédiatement après le début de la réaction, le vide a été fait dans le système et maintenu à 150 mmHg pour récupérer 10,5 g (62,5 % de la quantité calculée) d'acide acétique formé dans le système réactionnel. Après avoir fini l'addition, le mélange réactionnel a été laissé pour qu'il vieillisse pendant minutes. Après le vieillissement, les cristaux primaires et secondaires de TFMDHU ont été récupérés de la même manière que dans l'Exemple 1. Le rendement total du TFMDHU cristallin était de 16,1 g (63,1 % sur la base du TFMAA). L'acétylurée s'était formée dans une quantité de 8,1 g. Exemple 5 Dans le même réacteur que celui utilisé dans l'Exemple 1, il a été placé 40,0 g (0,39 mole) d'anhydride acétique. A cela, il a été ajouté en même temps goutte à goutte une solution de 20,0 g (0,14 mole) de TFMAA dans 28,0 g (0,27 mole) d'anhydride acétique et une solution de 24,6 g (0, 41 mole) d'urée dans 32,0 g (0,31 mole) d'anhydride acétique pendant deux heures dans les mêmes conditions réactionnelles que dans l'Exemple 1. Après avoir fini l'addition, le mélange réactionnel a été laissé pour qu'il vieillisse pendant 45 minutes. Après le vieillissement, les cristaux primaires et secondaires de TFMDHU ont été récupérés de la même manière que dans l'Exemple 1. Le rendement total du TFMDHU cristallin était de 13,8 g (54,1 % sur la base du TFMAA). L'acétylurée s'était formée dans une quantité de 9,8 g. Exemple Comparatif 3 Dans le même réacteur que celui utilisé dans l'Exemple 1, il a été placé 40,0 g (0,39 mole) d'anhydride acétique. A cela, il a été ajouté en même temps goutte à goutte une solution de 20, 0 g (0,14 mole) de TFMAA dans 28,0 g (0,27 mole) d'anhydride acétique et une solution de 9,0 g (0,15 mole) d'urée dans 32,0 g (0,31 mole) d'anhydride acétique pendant deux heures dans les mêmes conditions réactionnelles que dans l'Exemple 1. Après avoir fini l'addition, le mélange réactionnel a été laissé pour qu'il vieillisse pendant 45 minutes. Après le vieillissement, les cristaux primaires de TFMDHU et les cristaux secondaires de TFMDHU ont été récupérés de la même manière que dans l'Exemple 1. Le rendement total du TFMDHU cristallin était de 6, 1 g (23,9 % sur la base du TFMAA). L'acétylurée s'était formée dans une quantité de 10,5 g. Exemple 6 Dans le même réacteur que celui utilisé dans l'Exemple 1, il a été placé 62,2 g (0,61 mole) d'anhydride acétique, 9,0 g (0,15 mole) d'urée, et 20, 0 g (0,14 mole) de TFMAA. Le chauffage a commencé à partir de la température ambiante avec une agitation à 800 tpm, sous une atmosphère d'azote. La température de réaction montait spontanément jusqu'à 118 C. Immédiatement après le début de la réaction, le vide a été fait dans le système et maintenu à 150 mmHg pour récupérer. 11,6 g (69,0 % de la quantité calculée) d'acide acétique formé. Après avoir atteint la température maximum, le mélange réactionnel a été laissé pour qu'il vieillisse pendant minutes. Après le vieillissement, les cristaux primaires de TFMDHU et les cristaux secondaires de TFMDHU ont été récupérés de la même manière que dans l'Exemple 1. Le rendement total du TFMDHU cristallin était de 12,3 g (48,2 % sur la base du TFMAA). L'acétylurée s'était formée dans une quantité de 8,5 g. Exemple Comparatif 4 Dans le même réacteur que celui utilisé dans l'Exemple 1, il a été placé 62,2 g (0,61 mole) d'anhydride acétique, 9, 0 g (0,15 mole) d'urée, et 20,0 g (0,14 mole) de TFMAA. Le chauffage a commencé à partir de la température ambiante avec une agitation à 800 tpm, sous une atmosphère d'azote. La température de réaction montait spontanément jusqu'à 120 C. Après avoir atteint la température maximum, le mélange réactionnel a été laissé pour qu'il vieillisse pendant minutes. Après le vieillissement, les cristaux primaires de TFMDHU et les cristaux secondaires de TFMDHU ont été récupérés de la même manière que dans l'Exemple 1. Le rendement total du TFMDHU cristallin était de 10,9 g (42,7 % sur la base du TFMAA). L'acétylurée s'était formée dans une quantité de 9,9 g. Exemple 7 A 146 ml d'eau, il a été ajouté 10,0 g (54,9 mmoles) de TFMDHU (pur à 98, 3 %, produit par F tech Co.) (rapport pondérai de 14,6: 1). Le mélange a été chauffé jusqu'à 90 C pour obtenir une solution homogène. A celle-ci, il a été ajouté goutte à goutte sous agitation 9,7 g (1,1 équivalents) de brome (produit commercial, produit par Tosoh Corp.) pendant 6 heures tout en maintenant la température pas plus bas que 85 C. Après l'addition de brome, le mélange réactionnel a été laissé pour qu'il vieillisse à 90 C sous agitation pendant 11 heures. Le mélange réactionnel a ensuite été refroidi à 20 C pour qu'une matière cristalline se dépose. Le TFMBrU cristallin sous forme d'aiguilles blanches déposé a été récupéré par filtration pour obtenir 12,6 g (88,0 % sur la base du TFMDHU) de TFMBrU ayant une pureté de 99,2 %. TFMBrU pf: 224 - 228 C (décomposé) (valeur de la littérature: 224 - 228 C (décomposé)) 1H-RMN (DMSO-d6,TMS): a 3,4-4,0 (m, 2H), 8,3 (d, 1H), 11,0 (s large, 1H) 19F-RMN (DMSO-d6, CFC13): -69,3 (d). Exemiple 8 Du TFMBrU a été préparé de la même manière que dans l'Exemple 7, sauf que la quantité de brome a été modifiée en 11,4 g (1,3 équivalents). En conséquence, du TFMBrU ayant une pureté de 98,3 % a été obtenu dans un rendement de 12,3 g (85,8 % sur la base du TFMDHU). Exemple 9 Du TFMBrU a été préparé de la même manière que dans l'Exemple 7, sauf que la quantité d'eau a été modifiée en ml (rapport pondérai de 17,5: 1). En conséquence, du TFMBrU ayant une pureté de 98,4 % a été obtenu dans un rendement de 11,7 g (81,7 % sur la base du TFMDHU). Exemple 10 Du TFMBrU a été préparé de la même manière que dans l'Exemple 7, sauf que la quantité d'eau a été modifiée en 521 ml (rapport pondérai de 52, 1: 1). En conséquence, du TFMBrU ayant une pureté de 98,1 % a été obtenu dans un- rendement de 9,9 g (69,1 % sur la base du TFMDHU). Exemple 11 Dans 120 ml d'eau, il a été ajouté 10 g de TFMDHU 73,5 % (7,4 g, 40,6 mmoles de TFMDHU pur) préparé dans l'Exemple 3 contenant de l'acétylurée à une teneur de 26,5 % en tant qu'impureté. Le mélange a été chauffé jusqu'à 90 C pour dissoudre le TFMDHU. A celui-ci, il a été ajouté goutte à goutte pendant 4 heures 9,7 g (1,5 équivalents) de brome. Après la fin de l'addition, le mélange a été agité tout en chauffant pendant 10 heures. Ensuite, le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à température ambiante pour qu'une matière cristalline se dépose. La matière cristalline a été récupérée par filtration pour obtenir 9,0 g de TFMBrU (84,9 % sur la base du TFMDHU) ayant une pureté de 98,2 %. Exemple 12 Dans 160 ml d'eau, il a été ajouté 10 g de TFMDHU 58,5 % (5,9 g, 32,4 mmoles de TFMDHU pur) préparé dans l'Exemple 5 contenant de l'acétylurée à une teneur de 41,5 % en tant qu'impureté. Le mélange a été chauffé jusqu'à 900C pour dissoudre le TFMDHU. A celui-ci, il a été ajouté goutte à goutte sous agitation 25,4 g (4,9 équivalents) de brome pendant 4 heures. Après la fin de l'addition, le mélange a été agité tout en chauffant pendant 10 heures. Ensuite, le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à température ambiante pour qu'une matière cristalline se dépose. La matière cristalline a été récupérée par filtration pour obtenir 5,6 g de TFMBrU (73,3 % sur la base du TFMDHU) ayant une pureté de 99,0 %. Exemple Comparatif 5 Dans 60 ml d'acide acétique, il a été dissous 10 g (54,9 mmoles) de TFMDHU. Le mélange a été chauffé jusqu'à C. A celui-ci, il a été ajouté goutte à goutte sous agitation 17,6 g (2,0 équivalents) de brome pendant 4 heures. Après la fin de l'addition, le mélange a été agité tout en chauffant pendant 10 heures. L'acide acétique a été enlevé par distillation, et de l'éthanol a été ajouté au mélange. Le mélange a été chauffé une fois, et ensuite refroidi pour qu'une matière cristalline se dépose. Pendant la réaction, un produit secondaire irritant, que l'on avait estimé être un dérivé d'acide bromoacétique, s'était formé, de sorte que de grandes précautions ont été prises pour enlever le solvant et récupérer la matière cristalline. La matière cristalline récupérée s'élevait à 9,9 g (rendement de 69,1 %) de TFMBrU ayant une pureté de 94,8 %. Ce TFMBrU cristallin contenait du TFMDHU, le produit de départ, à une teneur de 5,2 %. La pureté du TFMBrU ne pouvait par être augmentée par une recristallisation répétée dans de l'éthanol-eau. Selon la première étape de la présente invention, un RfDHU peut être préparé industriellement sans risque avec un rendement élevé en contrôlant la génération de chaleur. Selon la seconde étape de la présente invention, un TFMBrU de pureté élevée peut être préparé sans risque et de manière simple avec un rendement élevé sans formation d'un liquide usé ou d'un résidu qui ne peut pas être facilement jeté. Selon la présente invention, le produit final du dérivé de RfU peut être synthétisé facilement. REVENDICATIONS 1. Procédé pour préparer un 5-perfluoroalkyl-5,6- dihydrouracile représenté par la Formule Générale (1): o RtN. Rf N oStJ (1) R2 (o R1 et R2 sont indépendamment un hydrogène, un méthyle ou un éthyle, et Rf est un perfluoroalkyle de 1 à 10 carbones), comprenant le fait de faire réagir un acide a-perfluoro- alkylacrylique représenté par la Formule Générale (2): Rf } CH2=C-COOH (2) avec un dérivé d'urée représenté par la Formule Générale (3): R'NHCONHR2 (3) en présence d'anhydride acétique avec l'acide acétique formé qui est enlevé du système réactionnel pendant la réaction. 2. Procédé pour préparer un 5-perfluoroalkyl-5,6- dihydrouracile représenté par la Formule Générale (1), comprenant le fait d'ajouter successivement un acide x-perfluoroalkylacrylique représenté par la Formule Générale (2) à un dérivé d'urée représenté par la Formule Générale (3) en présence d'anhydride acétique pour provoquer la réaction. 3. Procédé pour préparer un 5-perfluoroalkyl-5,6- dihydrouracile selon la revendication 2, dans lequel l'acide acétique formé est enlevé du système pendant la réaction. 4. Procédé pour préparer un 5-perfluoroalkyl-5,6- dihydrouracile selon la revendication 2, dans lequel le rapport molaire entre le total du dérivé d'urée et l'acide a-perfluoroalkylacrylique se situe dans la gamme de 1,5 à 4,0. 5. Procédé pour préparer un 5-perfluoroalkyl-5,6- dihydrouracile selon la revendication 2 ou 3, dans lequel le rapport molaire entre le total du dérivé d'urée et l'acide xperfluoroalkylacrylique se situe dans la gamme de 1,1 à 3,0. 6. Procédé pour préparer un 5-perfluoroalkyl-5-bromo-6- hydrouracile représenté par la Formule Générale (4): o ON Br N R2 (o Rl, R2 et Rf sont tels que définis ci-dessus), par réaction d'un 5perfluoroalkyl-5,6-dihydrouracile représenté par la Formule Générale (1) préparé par un procédé défini par l'une quelconque des revendications 1 à 5, avec du brome dans un solvant, dans lequel le solvant est l'eau. 7. Procédé pour préparer un 5-perfluoroalkyl-5-bromo-6- hydrouracile selon la revendication 6, dans lequel Rf est un trifluorométhyle, et R1 et R2 sont respectivement un hydrogène dans les Formules Générales (1) et (4).