Brevet FR2771103A1 — publié le 19990521

Séquence d'ADN codant pour une protéine de canal sodique, sa production et son utilisation La présente invention concerne d'une façon générale des protéines de canaux sodiques et plus particulièrement une nouvelle séquence d'acide nucléique codant pour une sous-unité a mammalienne d'une protéine de canal sodique de tissu nerveux, dépendant du potentiel, de préférence résistante à la tétrodotoxine. La présente invention concerne en outre sa production par la technique de recombinaison. L'unité de base d'information transmise d'une partie du système nerveux à une autre est un seul potentiel d'action ou influx nerveux. La ligne de transmission" pour ces influx est l'axone ou fibre nerveuse. L'excitabilité électrique de la membrane du nerf s'est avérée dépendre du système de perméabilité ionique sensible à la tension de la membrane, qui lui permet d'utiliser l'énergie emmagasinée dans des gradients de concentration ionique. L'activité électrique du nerf est déclenchée par une dépolarisation de la membrane, qui ouvre à travers la membrane des canaux qui sont hautement sélectifs pour les ions sodium, qui sont ensuite entraînés vers l'intérieur par le gradient électrochimique. Parmi les nombreux canaux ioniques, le canal sodique dépendant du potentiel ou sensiblO au potentiel est l'un des plus étudiés. Il s'agit d'une protéine transmembranaire qui est essentielle pour la production de potentiels d'action dans des cellules excitables. Un excellent article de synthèse sur les canaux ioniques est donné par Catterall, TINS 16(12), 500506 (1993). Les ADNc pour plusieurs canaux de Na ont été clonés et séquencés. Numa et coll., Annals of the New York Academy of Sciences 479, 338-355 (1986), décrivent un ADNc provenant de l'organe électrique de l'anguille et deux ADNc différents provenant du cerveau de rat. Rogart, US-A-5 380 836, décrit un ADNc provenant de tissu cardiaque de rat; voir également Rogart et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. 86, 8170-8174 (1989). Les séquences de PN1 et de ses orthologues chez l'homme (hNE) et le lapin (Na+) ont été publiées [voir par exemple Klugbauer et coll., EMBO J. 14, 1084-1090 (1995) et Belcher et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 923, 11034-11038 (1995)]. La séquence de PN1 de rat cloné à partir de ganglions de la racine dorsale (GRD) et son expression de fonction ont été décrites [voir par exemple Sangameswaran et coll., J. Biol. Chem. 272, 14805-14809 (1997)]. D'autres canaux sodiques clonés comprennent les types I et II [Noda et coll., Nature 320, 188-192 (1986)], IIa [Auld et coll., Neuron 1, 449-461 (1988)] et III [Kayano et coll., FEBS Lett. 228, 187-194 (1988)] de cerveau de rat, les canaux sodiques de muscle squelettique (SkM1) [Trimmer et coll., Neuron 3, 33-49 (1989)], NaCh6 de rat [Schaller et coll., J. Neurosci. 15, 3231-3242 (1995)], le canal sodique type III de nerf périphérique (rPN3) [Sangameswaran et coll., J. Biol. Chem. 271, 5953-5956 (1996), également dénommé SNS, Akopian et coll., Nature 379, 257-262 (1996)], le canal atypique de rat [Felipe et coll., J. Biol. Chers. 269, 30125-30131 (1994)] et le canal sodique glial de rat [Akopian et coll., FEBS Lett. 400, 183-187 (1997)]. Ces études ont montré que la séquence d'aminoacides du canal sodique avait été conservée pendant une longue période d'évolution. Ces études ont également révélé que le canal était un seul polypeptide contenant quatre séquences répétées internes, ou domaines homologues (domaines I-IV) ayant des séquences d'aminoacides similaires. Chaque domaine se replie en six segments transmembranaires hélicoïdaux et prédits: cinq sont des segments hydrophobes et un est un segment hautement chargé, comportant de nombreux résidus lysine et arginine chargés positivement. Ce segment hautement chargé est le quatrième segment transmembranaire dans chaque domaine (le segment S4) et est susceptible d'être impliqué dans l'activation par le potentiel. Les chaines latérales chargées positivement sur le segment S4 sont susceptibles de s'apparier avec les chaînes latérales chargées négativement sur les cinq autres segments, de sorte que la dépolarisation de la membrane peut déplacer la position d'une hélice par rapport à l'autre, ce qui ouvre le canal. Des sousunités accessoires peuvent modifier la fonction du canal. On a découvert l'utilité thérapeutique de matériels recombinants issus de l'ADN des nombreux canaux sodiques. Par exemple, US-A-5 132 296 (Cherksey) décrit des canaux sodiques purifiés qui se sont révélés utiles en tant qu'outils diagnostiques et thérapeutiques. Des isoformes de canaux sodiques sont divisées en sous-familles. On utilise le terme "isoforme pour désigner des protéines de canaux sodiques distinctes mais étroitement apparentées, c'est-à-dire celles ayant une homologie d'aminoacides d'environ 60-80 %. Ces dernières manifestent également une forte homologie de fonctions. On utilise le terme "sous-familles" pour désigner des canaux sodiques distincts qui ont une homologie d'aminoacides d'environ 80-95 %. On utilise des combinaisons de plusieurs facteurs pour déterminer les distinctions au sein d'une sous-famille, par exemple, la rapidité d'un canal, la localisation chromosomique, les données d'expression, l'homologie avec d'autres canaux au sein d'une même espèce, et l'homologie avec un canal de la même sousfamille entre des espèces différentes. Une autre considération est une affinité pour la tétrodotoxine ("TTX"). La TTX est une toxine très puissante provenant du tétrodon, ou poisson-globe, qui bloque la transmission des influx nerveux le long des axones et dans les membranes excitables des fibres nerveuses. La TTX se fixe au canal sodique et arrête le flux des ions sodium. Des études utilisant la TTX comme sonde ont éclairé beaucoup le mécanisme et la structure des canaux sodiques. il existe trois sous-types de canaux sodiques qui sont définis par l'affinité pour la TTX, qui peut être mesurée par les valeurs de la CI50: canaux sodiques sensibles à la TTX (CI50 = 1-30 nM), canaux sodiques insensibles à la TTX (CI50 = 1-5 zM) et canaux sodiques résistants à la TTX (CISO > 50 MM) Les potentiels d'action insensibles à la TTX ont été étudiés d'abord dans le muscle squelettique de rat (Redfern et coll., Acta Physiol. Scand. 82, 70-78 (1971)]. Ces potentiels d'action ont été ensuite décrits dans d'autres tissus mammaliens, y compris le muscle squelettique mammalien de nouveau-né, le muscle cardiaque mammalien, des cellules de ganglions de la racine dorsale de souris in vitro et en culture, des cellules L6 et de muscle squelettique mammalien en culture [voir Rogart, Ann. Rev. Physiol. 43, 711-725 (1980)] Les neurones des ganglions de la racine dorsale de rat possèdent à la fois des courants de canaux sodiques sensibles à la TTX (CI50 ~ 0,3 nM) et des courants de canaux sodiques résistants à la TTX (CI50 - 100 M), comme décrit par Roy et coll. dans J. Neurosci. 12, 2104-2111 (1992)]. On a également mesuré des courants sodiques résistants à la TTX dans des ganglions pétreux et des ganglions plexiformes de rat [voir Ikeda et coll., J. Neurophysiol. 55, 527-539 (1986) et Stea et coll., Neurosci. 47, 727-736 (1992). Les électrophysiologistes pensent qu'un autre canal sodique résistant à la TTX reste à découvrir. Bien que l'on connaisse des ADNc provenant de cerveau, de coeur et de muscle squelettique de rat, l'identification et l'isolement d'ADNc à partir de tissu nerveux sensitif périphérique, tel que des ganglions de la racine dorsale, ont été gênés par la difficulté du travail avec un tel tissu. La présente invention fournit de nouvelles séquences purifiées et isolées d'acide nucléique, codant pour des protéines de canaux sodiques de tissu nerveux, de préférence résistantes à la TTX, qui sont fortement exprimées dans des ganglions plexiformes et des ganglions de la racine dorsale de l'adulte, moins fortement exprimées dans le cerveau, la moelle épinière et les ganglions cervicaux supérieurs, et ne sont pas exprimées dans le nerf sciatique, le coeur ou le muscle squelettique. Sous des formes actuellement préférées, les nouvelles séquences d'ADN comprennent des séquences d'ADNc codant pour la protéine de canal sodique de tissu nerveux de rat. Un aspect de la présente invention est la sous-unité a de cette protéine de canal sodique. L'invention a également pour objet l'ADN, l'ADNc et 1'ARNm issus des séquences d'acide nucléique de l'inven- tion, et l'ARNc issu de l'kNm. En particulier, deux séquences d'ADNc ensemble codent pour le canal sodique entier de tissu nerveux de rat. La présente invention englobe également d'autres formes d'ADN, telles que de l'ADN génomique, de 1'ADN préparé par synthèse chimique partielle ou totale à partir de nucléotides, et de 1'ADN comportant des délétions ou des mutations. Encore un autre aspect de l'invention est la nouvelle protéine de canal sodique de rat, résistante à la TTX, et des fragments de celle-ci, codés par 1'ADN de la présente invention. Un autre aspect de la présente invention consiste en des polynucléotides et oligonucléotides recombinants comprenant une séquence d'acide nucléique issue de la séquence d'ADN de la présente invention. Un autre aspect de l'invention est un procédé de stabilisation de l'ADNc entier qui code pour la séquence de la protéine de l'invention. Un autre aspect de l'invention comprend des vecteurs d'expression comprenant l'ADN de l'invention, des cellules hôtes transformées ou transfectées par ces vecteurs et une banque d'ADNc de ces cellules hôtes. La présente invention englobe également un essai pour la détection d'inhibiteurs de la protéine de canal potassique, comprenant la mise en contact d'un composé, soupçonné être un inhibiteur, avec un canal sodique exprimé, et la mesure de l'activité du canal sodique. On fournit en outre un procédé d'inhibition de l'activité du canal sodique résistant à la TTX, comprenant l'administration d'une quantité efficace d'un composé ayant une valeur CI50 de 10 ssM ou moins. De plus, on fournit des procédés d'utilisation de 1'ADN pour la production d'anticorps monoclonaux et d'anticorps polyclonaux, destinés à être utilisés en tant que cibles moléculaires pour la découverte de médicaments, en tant que marqueurs hautement spécifiques d'antigènes spécifiques, comme molécules détectrices, dans des essais diagnostiques, et pour des utilisations thérapeutiques, tel les que le soulagement de la douleur, en tant que sonde du canal PN5 dans un autre tissu mammalien, dans la conception d'agents thérapeutiques et dans le criblage de thérapies. La présente invention est illustrée à l'aide des dessins ci-annexés. Sur ces dessins: Les figures 1A-E représentent la séquence native d'ADNc de 5 908 nucléotides codant pour le canal sodique type 5 ("PN5") de rat (SEQ ID nO 1), issu de deux clones d'ADNc chevauchants, désignés par 26.2 et 1.18. Les figures 2A-F représentent la séquence d'aminoacides déduite de PNS (SEQ ID n 2, représentée dans le code d'aminoacides à trois lettres) . Les figures 2G-H, représentant la séquence d'aminoacides déduite de PN5 dans le code d'aminoacides à une seule lettre, montrent également les domaines homologues (I-IV); les segments transmembranaires (S1-S6) supposés; l'aminoacide conférant la résistance à TTX (+); les sites de N-glycosylation (e); le site de phosphorylation à la protéine kinase A La figure 3A représente une séquence de 856 paires de bases pour le PN5 humain (SEQ ID n 3). La figure 3B représente la comparaison de séquence d'aminoacides du fragment hPN5 avec le PN5 de rat. La figure 4 représente la séquence de la nouvelle sonde de domaine IV de canal sodique (SEQ ID n 4). Les figures SA-E représentent la séquence de 5 334 nucléotides modifiée pour la stabilité et l'expres- sion (SEQ ID n S) . Les nucléotides 24 à 5 518 constituent la région de 5 295 pb codant pour une protéine à 1 765 aminoacides. La figure 6 représente la carte de clonage de PN5. La présente invention concerne une séquence d'acide nucléique purifiée et isolée codant pour une nouvelle protéine de canal sodique mammalienne, de préférence résistante à la TTX. L'expression "ADN purifié et isolé" signifie de .l'ADN qui est essentiellement exempt, c'est-à-dire contient moins d'environ 30 , de préférence moins d'envi ron 10 %, et encore mieux de préférence moins d'environ 1 , de l'ADN auquel est associé à l'état naturel 1'ADN d'intérêt. Les techniques pour déterminer la pureté sont bien connues dans le domaine et comprennent, par exemple, la cartographie de restriction, l'électrophorèse en gel d'agarose et la centrifugation en gradient de CsCl. Le terme "ADN" est destiné à comprendre l'ADNc, ou ADN complémentaire, qui consiste en séquences d'ADN simple brin ou double brin, produites par transcription inverse d'ARNm isolé à partir d'une cellule donneuse ou par synthèse chimique. Par exemple, le traitement d'ARNm par une transcriptase inverse, telle que la transcriptase inverse d'AMV ou la transcriptase inverse de M-MuLV, en présence d'une amorce oligonucléotidique, donnera un duplex ARN-ADN pouvant être traité par de la RNase H, de l'ADN polymérase et de 1'ADN ligase, pour donner de l'ADNc double brin. Si on le désire, 1'ADNc double brin peut être dénaturé par des techniques classiques, telles qu'un chauffage, pour donner de l'ADNc simple brin. Le terme "ADNc" comprend de l'ADN qui est une copie complémentaire de l'ARNm existant dans la nature, ainsi que des copies complémentaires de variants de l'ARNm existant dans la nature, qui ont la même activité biologique. Les variants comprennent, par exemple, des insertions, des délétions, des séquences à codons dégénérés et des allèles. Un "ARNc correspondant à l'ARNm transcrit à partir d'une séquence d'ADN codant pour la sous-unité a d'une nouvelle protéine de canal sodique, de préférence résistante à la TTX, est envisagé par la présente invention. Le terme "ARNc" désigne un ARIEN qui est une copie de l'tm trancrit par une cellule. En particulier, l'invention englobe de L'SON comportant les versions natives des séquences nucléotidiques indiquées sur les figures 1A-E (SEQ ID nO 1) désigné ici par canal sodique type 5 (PN5). Les figures 1A-E repré sentent le produit de construction d'ADNc à 5 908 nucléotides, comprenant un cadre de lecture ouvert de 5 298 bases (y compris le codon d'arrêt) (SEQ ID n 1). Le résidu nucléotidique 79 représente le site d'initiation et de traduction, et le résidu 5367 représente la fin du codon d'arrêt. L'invention englobe également des versions modifiées de PNS, et en particulier la version représentée sur les figures 5A-E (SEQ ID n 5). Le clone SalI-XbaI de 5 334 nucléotides est dépourvu de la plupart des séquences non traduites, du cadre de lecture ouvert de 5 298 nucléotides partant du nucléotide 24 et se terminant au nucléotide 5321. Les codons d'initiation et d'arrêt sont soulignés, comme le sont les mutations traductionnellement silencieuses au niveau des nucléotides 3932, 3935, 3941, 3944 et 3947,.qui ont été introduites pour bloquer un réarrangement dans cette région pendant la croissance dans E. coli. La séquence nucléotidique de SEQ ID n 1 (figures 1A-E) correspond aux ADNc de rat. Une recherche d'homologie a montré que le canal sodique le plus étroitement apparenté se trouvait dans le canal cardiaque de rat, avec une homologie de 72,5 %. Les canaux les plus étroitement apparentés qui viennent ensuite sont rPN1, avec 72 Oo, et les types I et III de cerveau de rat, avec 71,8 a et 71,3 *, respectivement. Les homologies avec rPN3a, hPN3, rPN4, rPN4a, le type II de cerveau de rat et le muscle squelettique de rat vont chacune environ de 70 à 71 h. En outre, un clone de 856 paires de bases (SEQ ID n 3), tel que représenté sur la figure 3A, a été isolé à partir d'une banque d'ADNc de ganglions de la racine dorsale (GRD) humains, et est étroitement apparenté à la séquence d'aminoacides de PN5 de rat, avec une identité de 79 W et une homologie de 86 > . La séquence de PN5 humain couvre la région entre IIIS1 et l'interdomaine III/IV, qui inclut la vanne d'inactivation rapide Le terme "banque d'ADNc" désigne une collection de clones, habituellement dans un bactériophage ou, moins communément, dans des plasmides bactériens, contenant des copies d'ADNc de séquences d'ARNm issues d'une cellule donneuse ou d'un tissu donneur. On pense que les homologues supplémentaires du nouveau canal sodique de rat, résistant à la TTX, décrit ici, sont également exprimés dans un autre tissu mammalien. L'analyse northern blot (exemple 5) indique que PN5 est codé par un transcrit de - 6,5 kb. La séquence d'aminoacides déduite de PN5, représentée sur les figures 2A-F (SEQ ID nO 2), manifeste les caractéristiques structurales primaires d'une sous-unité a d'un canal sodique dépendant du potentiel, résistant à la TTX. Les figures 2G-H représentent les domaines hoinologues (I-IV); les segments transmembranaires (S1-S6) supposés; l'aminoacide conférant la résistance à la TTX (t); les sites de N-glycosylation (e) ; et les sites de phosphorylation à la PKA cAMP-dépendants (o). Des séquences d'ADN codant pour les polypeptides de protéine de canal sodique identiques, analogues ou variants allèles du système nerveux, par utilisation, au moins en partie, de codons dégénérés, sont également envisagées par la présente invention Une caractéristique intéressante de cette séquence d'aminoacides déduite est que l'aminoacide qui est le plus responsable de la sensibilité à la TTX est localisé à la position 355 et n'est pas aromatique. Dans les canaux sodiques de type du cerveau humain et de rat, dans le canal du muscle squelettique et dans PN1 et PN4, cet aminoacide est la tyrosine ou la phénylalanine, et ces canaux sont tous sensibles à la TTX. Dans PN3 et PN5, l'aminoacide est la sérine. Etant donné que PN3 est très résistant à la TTX, l'implication est que PN5 est égale ment un canal résistant à la TTX. Le canal cardiaque comporte un résidu cystéine à cette position et est "insen- sible" à la TTX. Bien que PN5 contienne toutes les caractéristiques distinctives d'un canal sodique dépendant du potentiel, il a des caractéristiques structurales spécifiques qui le distinguent des autres canaux sodiques. Par exemple, DIIS4 comporte 5 aminoacides basiques conservés dans tous les canaux sodiques qui pourraient jouer un rôle significatif dans les aspects de détection de potentiel de la fonction de canal. Dans PN5, le premier aminoacide basique est remplacé par un résidu alanine. De même, dans DIIIS4, PN5 comporte 5 aminoacides basiques au lieu des six qui sont présents dans d'autres séquences de canaux sodiques, le dernier résidu arginine étant remplacé par un résidu glutamine. Dans DIIIS3, le segment transmembranaire ne contient que 18 aminoacides, par opposition à 22 aminoacides dans les autres canaux. En outre, la courte boucle de liaison (4 aminoacides) entre S3 et S4 dans DIII est même plus courte, en raison d'une délétion de 3 aminoacides. Ce raccourcissement de S3 et de la boucle de liaison a été confirmé par la conception d'amorces dans la région appropriée de la séquence pour un essai de RT-PCR (réaction d'amplification en chaîne par polymérase-transcription inverse) à partir de GRD de rat, et séquençage du fragment d'ADN amplifié. Un tel essai a été effectué pour confirmer la séquence d'une autre région de PN5, dans la boucle DIVSS-S6, où il y avait une délétion d'un peptide de 8 aminoacides. On a effectué une analyse de distribution tissulaire d'ARN, par une réaction d'amplification en chaîne par polymérase-transcription inverse (RT-PCR amorcée par oligonucléotide), à partir des systèmes nerveux périphérique et central de rat, en particulier à partir de GRD de rat. On a étudié huit types de tissus principaux quant à l'expression des gènes PN5 spécifiques correspondants aux positions 5651-5903 de SEQ ID nO 1 (figures 1A-E). L'ARNm de PNS était présent dans cinq des tissus étudiés: le cerveau, la moelle épinière, GRD, les ganglions plexiformes et les ganglions cervicaux supérieurs. PNS n'était pas présent dans les tissus restants étudiés: le tissu de nerf sciatique, le tissu de muscle squelettique ou cardiaque. PN5 s'est révélé être le plus fort dans GRD et les ganglions plexiformes, ce qui a conduit les demandeurs à penser que le GRD était enrichi en PN5. PNS présente des différences considérables d'abondance parmi un ensemble de tissus. PN5 a un gradient d'expression avec une forte expression dans les GRD. PN5 a un gradient d'expression comme les autres canaux, mais une distribution plus limitée. L'invention comprend non seulement la protéine entière exprimée par les séquences d'ADNc de SEQ ID nO 1, 2 et 3, mais comprend également des fragments de protéines. Ces fragments peuvent être obtenus par coupure des protéines entières ou par l'utilisation de plus courtes séquences d'ADN ou de plus courts polynucléotides, pour exprimer le fragment recherché. Tel qu'utilisé ici, le terme "polynucléotide désigne une forme polymère de nucléotides de longueur quelconque, qu'il s'agisse de ribonucléotides ou de désoxyribonucléotides. Ce terme désigne seulement la structure primaire de la molécule. Ainsi, ce terme comprend de 1'ADN simple brin et de l'ADN double brin, ainsi que de l'ARN double brin et de l'SPi simple brin. Il comprend également des formes modifiées, par exemple par méthylation et/ou par coiffage, et des formes non modifiées du polynucléotide. En outre, le terme "polynucléotide" et destiné à comprendre un polynucléotide recombinant qui est d'origine génomique, d'ADNc, semi-synthétioue ou synthétique, qui, en vertu de son origine ou d'une manipulation, n'est pas associé à la totalité ou une partie du polynucléotide auquel il est associé dans la nature et/ou est lié à un polynucléotide autre que celui auquel il est lié dans la nature. En conséquence, l'invention comprend également des polynucléotides qui peuvent être utilisés pour produire des polypeptides ayant une longueur d'environ 10 à 1 500, de préférence de 10 à 100 aminoacides. L'isolement et la purification de tels polypeptides recombinants peuvent être effectués par des techniques qui sont bien connues dans le domaine, par exemple des séparations chromatographiques préparatives ou la chromatographie d'affinité. En outre, des polypeptides peuvent également être produits par des moyens synthétiques qui sont bien connus dans la technique. L'invention permet la manipulation de matériels génétiques par des techniques de recombinaison, pour produire des polypeptides qui possèdent les caractéristiques structurales et fonctionnelles de la nouvelle sous-unité a de canal sodique dépendant du potentiel, résistante à la TTX, rencontrée dans des nerf sensitifs. On peut utiliser la mutagénèse dirigée sur site pour obtenir de tels polypeptides recombinants. Par exemple, on peut insérer spécifiquement des oligonucléotides synthétiques, ou les mettre spécifiquement à la place d'oligonucléotides existants, dans le segment du gène d'intérêt, pour produire des gènes codant pour et exprimant un mutant spécifique. On peut également insérer des oligonucléotides dégénérés au hasard et on peut utiliser des techniques de visualisation de phages pour identifier et isoler des polypeptides ayant une propriété fonctionnelle d'intérêt. En outre, la présente invention envisage des polynucléotides recombinants ayant une longueur d'environ 15 à 20 kb, de préférence de 10 à 15 kb, comprenant une séquence d'acide nucléique issue de 1'ADN de l'invention. Le terme "issu" d'une séquence désignée se réfère à une séquence d'acide nucléique qui est composée d'une séquence d'environ au moins 6 à 8 nucléotides, de préférence d'au moins 10 à 12 nucléotides et en particulier d'au moins 15 à 20 nucléotides qui correspondent à une région de la séquence désignée, c'est-à-dire sont homologues ou complémentaires de celle-ci. La séquence dérivée n'est pas nécessairement dérivée physiquement de la séquence nucléotidique indiquée, mais peut être issue d'une autre manière, y compris, par exemple, la synthèse chimique ou la réplication d'ADN ou la transcription inverse, techniques qui sont basées sur l'information fournie par les séquences de base dans la ou les régions desquelles est issu le polynucléotide. Un test d'expression néonatal a été effectué avec F11, une lignée de cellules de fusion conçue à partir de GRD de rat nouveau-né, soudée à une lignée cellulaire de souris, N18TG, provenant de Massachusetts General Hospital. F11 répond à des agents trophiques, tels que le NGF (facteur de croissance des neurones), par extension de dendrites. On a constaté que PN5 était présent à la fois dans F11 native et F11 traitée par NGF, ce qui a conduit les demandeurs à penser que le canal sodique était exprimé à l'état natif dans F11. Une hybridation in situ d'ARNm de PNS avec un tissu de GRD de rat donne une localisation principalement dans les petits neurones et les neurones moyens, avec une absence dans les neurones de grande taille. On a également cartographié PN5 jusqu'à sa localisation cytogénétique sur des préparations de chromosomes de souris. PN5 est localisé sur le même chromosome que le canal cardiaque et PN3. En général, les canaux sodiques comprennent une sous-unité a et deux sous-unités B. Les sous-unités ss peuvent moduler la fonction du canal. Toutefois, étant donné que la sous-unité a est tout ce qui est requis pour que le canal soit totalement fonctionnel, l'expression de l'ADNc dans SEQ ID nO 1 (figures 1A-E) donnera une protéine totalement fonctionnelle. Le gène codant pour la sous-unité ssl dans le tissu de nerf périphérique s'est révélé être identique à celui rencontré dans le coeur, le cerveau et le muscle squelettique de rat. L'ADNc de la sous-unité ssl n'est pas décrit ici, puisqu'il est bien connu dans la technique [voir Isom et coll., Neuron 12, 1183-1194 (1994)]. Toutefois, il doit être entendu qu'en combinant la séquence connue codant pour la sous-unité avec la séquence de la sous-unité a décrite ici, il est possible d'obtenir un canal sodique PN5 complet, dépendant du potentiel, de préférence résistant à la TTX. La présente invention comprend également des vecteurs d'expression comprenant l'ADN ou 1'ADNc décrit plus haut, des cellules hôtes transformées par ces vecteurs d'expression, capables de produire le canal sodique de l'invention, ainsi que des banques d'ADNc comprenant de telles cellules hôtes. Le terme "vecteur d'expression" signifie tout élément génétique, par exemple un plasmide, un chromosome, un virus, se comportant comme une unité autonome d'expression de polynucléotide dans une cellule ou étant rendu capable de réplication par insertion dans un chromosome d'une cellule hôte, et auquel est attaché un autre segment polynucléotidique, de manière à provoquer la réplication et/ou l'expression du segment attaché. Des vecteurs appropriés comprennent, mais sans se limiter à ceux-ci, des plasmides, des bactériophages et des cosmides. Les vecteurs contiend fèrent en fonction de l'organisme hôte ou comprendront des séquences de promoteurs pour effectuer la transcription, des séquences d'activateurs pour accroître la transcription, des séquences de sites de liaison au ribosome et des séquences de terminaison de transcription et de traduction. L'expression "cellule hôte se réfère en général à des organismes procaryotes ou eucaryotes et comprend tout organisme apte à la transformation ou à la transfection, qui est capable d'exprimer une protéine et peut être, ou a été, utilisé en tant que receveur de vecteurs d'expression ou d'autre ADN transféré. On peut également contraindre des cellules hôtes à exprimer une protéine par injection directe d'ARNc exogène, pouvant être traduit en la protéine d'intérêt. Une cellule hôte préférée est l'ovocyte de Xenopus. Le terme "transformé" se réfère à toute méthode connue pour l'insertion de séquences d'ADN ou d'ARN étranger dans une cellule hôte procaryote. Le terme "transfecté" se réfère à toute méthode connue pour l'insertion de séquences d'ADN ou d'ARN étranger dans une cellule hôte eucaryote. De telles cellules transformées ou transfectées comprennent des cellules transformées ou transfectées de façon stable, dans lesquelles 1'ADN inséré est rendu capable de réplication dans la cellule hôte. Elles comprennent également des cellules exprimant temporairement, qui expriment pendant des durées limitées 1'ADN ou 1'ARN inséré. La technique de transformation ou de transfection dépend de la cellule hôte qui est transformée. Elle peut comprendre l'encapsidation du polynucléotide dans un virus ainsi que l'introduction directe du polynucléotide, comme par exemple par lipofection ou micro-injection. La transformation ou la transfection peut entraîner l'incorporation de 1'ADN inséré dans le génome de la cellule hôte ou le maintien de l'ADN inséré dans la cellule hôte, sous forme de plasmide. Des méthodes de transformation sont bien connues dans la technique et comprennent, mais sans se limiter à celles-ci, l'infection virale, 1'électropora- tion, la lipofection et l'introduction directe provoquée par le phosphate de calcium. Il doit être entendu que la présente invention est destinée à inclure d'autres formes de vecteurs d'expression, de cellules hôtes et de techniques de transformation servant à des fonctions équivalentes et bien connues dans la technique. L'invention concerne également un essai d'inhibiteurs de la nouvelle protéine de canal sodique résistante à la TTX, comprenant la mise en contact d'un composé, soupçonné être un inhibiteur, avec un canal sodique exprimé, et la mesure de l'activité du canal sodique. Le composé -peut être un composé pratiquement pur d'origine synthétique, mis en contact dans un milieu aqueux, ou le composé peut être une substance existant dans la nature, de sorte que le milieu d'essai est un extrait d'origine biologique, comme par exemple un extrait de cellules végétales, animales ou microbiennes. L'activité PN5 peut être mesurée par des méthodes telles que l'électrophysiologie (mise sous tension à l'aide de deux électrodes ou mise sous tension par patch clamp de cellules entières à l'aide d'une seule électrode), essais de flux d'ions guanidinium et essais de liaison à des toxines. Un "inhibiteur" est défini en général par la quantité entraînant une diminution de plus de 50 Oo de l'activité PN5, de préférence une diminution de plus de 70 Co de l'activité PN5, encore mieux une diminution de plus de 90 Co de l'activité PN5. il existe de nombreuses utilisations de l'invention, dont quelques unes sont décrites ci-dessous: 1. Sonde pour canaux mammaliens Comme mentionné plus haut, on pense que des homologues supplémentaires du nouveau canal sodique de rat résistant à la TTX, décrit ici, sont également exprimés dans un tissu mammalien, en particulier dans un tissu humain. On peut utiliser comme sonde les ADNc entiers de canaux sodiques PN5 de rat de la présente invention pour découvrir s'il existe dans le tissu humain de nouveaux canaux sodiques supplémentaires, dépendants du potentiel, de préférence résistants à la TTX, et, s'ils existent, pour faciliter l'isolement des ADNc codant pour la protéine humaine. Les homologues humains des canaux PNS de rat, résistants à la TTX, peuvent être clonés à l'aide d'une banque d'ADNc de GRD humain. Les GRD humains sont obtenus lors d'une autopsie. On homogénéise le tissu congelé et on extrait l'ARN avec de l'isothiocyanate de guanidine [Chirgwin et coll., Biochemistry 18, 5294-5299 (1979)]. L'ARN est fractionné en fonction de la taille sur un gradient de saccharose, pour l'enrichissement en ARNm de grande taille, car les sous-unités a du canal sodique sont codées par des transcrits de grande taille (7-11 kb). On prépare de l'ADNc double brin en utilisant le nécessaire d'ADNc SuperScript Choice (GIBCO BRL) avec de l'oligo(dT) ou des amorces hexamères au hasard. On ligature les segments de liaison EcoRI sur l'ADNc double brin, qui est ensuite phosphorylé. On construit la banque d'ADNc par ligature de 1'ADNc double brin dans le vecteur bactériophage X ZAP II (Stratagene), suivie d'encapsidation dans des particules phagiques. On étale les phages sur des plaques de 150 mm, sur un tapis de bactéries XLI-Blue MRF' (Stratagene) et on fait des répliques des plages sur des membranes en Nylon Hybond N (Amersham). Les filtres sont hybridés avec des sondes d'ADNc de PN5 de rat, par des techniques classiques, et détectés par autoradiographie ou chimiluminescence. Le signal produit par les sondes PLi5 de rat shy- bridant avec des clones humains positifs, à une forte stringence, devrait être plus fort que ceux obtenus avec des sondes de canal sodique de cerveau de rat s'hybridant avec ces clones. Les plages positives sont purifiées davantage par dilution limitante et criblées à nouveau par hybridation ou PCR. La cartographie de restriction et la réaction d'amplification en chaîne par polymérase identifieront des clones chevauchants qui peuvent être assemblés par des techniques classiques en l'homologue humain complet de PN5 de rat. Le clone humain peut être exprimé par injection d'ARNc trancrit in vitro à partir du clone d'ADNc complet dans des ovocytes de Xenopus, ou par transfection d'une lignée cellulaire mammalienne avec un vecteur contenant 1'ADNc lié à un promoteur approprié. 2. Anticorps contre PN5 Les polypeptides de l'invention sont très utiles pour la production d'anticorps dirigés contre PNS r Ces anticorps peuvent être utilisés dans une chromatographie d'affinité pour purifier des protéines recombinantes ou des polypeptides recombinants de canaux sodiques, ou ils peuvent être utilisés en tant qu'outil de recherche. Par exemple, des anticorps fixés à une molécule rapporteuse peuvent être utilisés dans des techniques de coloration histochimique, pour identifier d'autres tissus et d'autres types cellulaires dans lesquels les PN5 sont présents, ou ils peuvent être utilisés pour identifier des régions fonctionnelles ou d'épitopes de la protéine de canal sodique de l'invention. Les anticorps peuvent être monoclonaux ou polyclonaux et peuvent être produits par des techniques qui sont bien connues dans le domaine. Des anticorps polyclonaux sont produits comme suit: on utilise un conjugué immunogène, comprenant PN5 ou un fragment de celui-ci, éventuellement lié à une protéine porteuse, pour immuniser un mammifère choisi, tel que la souris, le rat, la chèvre, etc. On recueille et traite selon des techniques connues du sérum provenant du mammifère immunisé, pour séparer la fraction d' immunoglobuline. Des anticorps monoclpnaux sont produits par la technique classique d'hybridomes, basée sur celle rapportée par Kohler et Milstein dans Nature 256, 495-497 (1975). Des cellules spléniques sont obtenues à partir d'un animal hôte immunisé avec la protéine PN5 ou un fragment de celle-ci, éventuellement liées à une substance porteuse. Des cellules hybrides sont formées par fusion de ces cellules spléniques avec une lignée de myélome appropriée, et cultivées. Les anticorps produits par les cellules hybrides sont criblés en fonction de leur aptitude à se lier à des protéines PN5 exprimées. On peut utiliser un certain nombre de techniques de criblage bien connues dans le domaine, comme par exemple des méthodes de criblage par essai immunoenzymatique direct ou indirect utilisant un corps adsorbé. On soumet ensuite les cellules hybrides produisant de tels anticorps à un reclonage ou à des conditions de forte dilution, afin de sélectionner une cellule hybride secrétant une population homogène d'anticorps spécifiques de l'une ou l'autre protéine de PNS. En outre, des anticorps peuvent être suscités par clonage et expression de séquences nucléotidiques ou de versions mutées de celles-ci, codant au moins pour les séquences d'aminoacides requises pour la fixation spécifique d'anticorps naturels, et ces protéines exprimées peuvent être utilisées en tant qu'immunogènes. Les anticorps peuvent comprendre l'immunoglobuline complète ou un fragment de celle-ci. Les anticorps peuvent etre liés à un groupe rapporteur, comme décrit plus haut à propos des polynucléotides. L'exemple 10 illustre la mise en pratique de la production d'un anticorps. 3. Cibles thérapeutiques pour des composés pour le traite ment de troubles et essais de ceux-ci La présente invention englobe également l'utilisation de la nouvelle sous-unité a de canal sodique dépendant du potentiel, de préférence résistante à la TTX, en tant que cible thérapeutique pour des composés destinés au traitement de troubles du système nerneux, sur la base des données de localisation de RT-PCR. Les troubles comprennent, mais sans se limiter à ceux-ci, l'épilepsie, une lésion due à une attaque cérébrale, une lésion cérébrale, la neuropathie diabétique, une lésion traumatique, la douleur neuropathique chronique et la neuropathie associée au SIDA. 4. Conception d'agents thérapeutiques à base de PN5 inhi biteur et essais de ceux-ci La.présente invention est également orientée vers l'inhibition de l'activité de PN5 dans des tissus du cerveau, de la moelle épinière, de ganglions de la racine dorsale, de ganglions plexiformes et de ganglions cervicaux supérieurs. Toutefois, il doit être entendu que des études ultérieures peuvent révéler que PN5 est présent dans d'autres tissus, et, en tant que tels, ces tissus peuvent également être des zones cibles. Par exemple, la détection d'ARNm de PN5 dans des ganglions plexiformes suggère que PN5 peut conduire des courants de sodium résistants à la TTX dans ces ganglions et d'autres ganglions sensitifs du système nerveux. En outre, il s'est avéré que des protéines qui ne sont pas normalement exprimées dans certains tissus sont exprimées dans un état pathologique. En conséquence, la présente invention est destinée à englober l'inhibition de PN5 dans des tissus et des types cellulaires dans lesquels la protéine est normalement exprimée, et dans des tissus et des types cellulaires dans lesquels la protéine n'est exprimée qu'au cours d'un état pathologique. Par exemple, on pense que des canaux sodiques résistants à la TTX jouent un rôle clé dans la transmission d'influx nerveux en relation avec des signaux sensoriels tels que la douleur et la pression. Cette information facilitera la conception d'agents thérapeutiques qui peuvent être ciblés vers une zone déterminée, telle qu'un tissu nerveux périphérique. La protéine recombinante de la présente invention peut être utilisée pour l'essai d'agents thérapeutiques potentiels ayant l'aptitude à inhiber le canal sodique d'intérêt. En particulier, elle serait utile pour inhiber sélectivement la fonction de canaux sodiques dans des tissus nerveux périphériques responsables de la transmission de signaux de douleur et de pression sans affecter en même temps la fonction de canaux sodiques dans d'autres tissus, tels que le coeur et le muscle. Une telle sélectivité permettrait le traitement de la douleur sans provoquer d'effets secondaires dus à des complications cardiaques ou neuromusculaires. En conséquence, il serait utile d'avoir des séquences d'ADN codant pour des canaux sodiques exprimées sélectivement dans un tissu nerveux périphérique. 5. Analgésique Les canaux sodiques dans le tissu nerveux périphérique jouent un rôle important dans la transmission d'influx nerveux, et sont par conséquent un outil pour comprendre la transmission de la douleur neuropathique. La douleur neuropathique se répartit en deux composantes: l'allodynie, dans laquelle un stimulus normalement non douloureux le devient, et l'hyperalgésie, dans laquelle un stimulus habituellement normalement douloureux devient extrêmement douloureux. Dans des études de localisation tissulaire, l'ARO;m de PN5 se trouve dans les petits neurones et les neurones moyens de GRD. L'ARNm de PN5 est également présent dans le cerveau et la moelle épinière. L'inhibition de ses activi tés peut faciliter la prévention de troubles tels que les maux de tête et les migraines. La possibilité d'inhiber l'activité de ces canaux sodiques, c'est-à-dire de réduire la conduction d'influx nerveux, affectera l'aptitude du nerf à transmettre les influx douloureux. L'inhibition sélective des canaux sodiques dans des neurones sensitifs tels que GRD permettra l'arrêt d'influx douloureux sans effets secondaires indésirables provoqués par l'inhibition des canaux sodiques dans d'autres tissus tels que le cerveau et le coeur. En outre, certaines maladies sont provoquées par des canaux sodiques qui produisent des influx à une fréquence extrêmement élevée. La possibilité de réduire l'activité du canal peut alors éliminer ou atténuer la maladie. En conséquence, on peut cribler des composés thérapeutiques potentiels par des méthodes bien connues dans la technique, pour découvrir s'ils peuvent inhiber l'activité du canal sodique recombinant de l'invention [Barram M. et coll., Naun-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 347, 125-132 (1993), et McNeal E.T. et coll., J. Med. Chem. 28, 381-388 (1985)]. Pour des études similaires avec le récepteur d'acétylcholine, voir Claudio et coll., Science 238, 1688-1694 (1987). Par exemple, on peut soulager la douleur par inhibition de l'activité du nouveau canal sodique, de préférence résistant à la TTX, par administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé ayant une CI50 d'environ 10 ssM ou moins, de préférence 5 1 pM. Des composés thérapeutiques potentiels sont identifiés sur la base de leur aptitude à inhiber l'activité de PN5. En conséquence, l'essai mentionné plus haut peut être utilisé pour identifier des composés ayant une CI50 thérapeutiquement efficace. Le terme "CI50" désigne la concentration d'un composé qui est requise pour inhiber à 50 g l'activité de PN5 exprimée, lorsque l'activité est mesurée par électro physiologie, essais de flux et essais de liaison à des toxines, comme mentionné plus haut. 6. Essais de diagnostic Les techniques de biologie moléculaire de base utilisées dans la mise en oeuvre de la présente invention, telles que l'isolement d'ARN, d'ADN et de plasmides, la digestion par des enzymes de restriction, la construction et le sondage d'une banque d'ADNc, le séquençage de clones, la construction de vecteurs d'expression, la transformation de cellules, le maintien et le développement de cultures cellulaires et d'autres techniques générales, sont bien connues dans le domaine, et on peut trouver les descriptions de ces techniques dans des manuels généraux de laboratoire, tels que Molecular Cloning: A Laboratory Manual par Sambrook et coll. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2e édition, 1989). Par exemple, les polynucléotides de l'invention peuvent être liés à une "molécule rapporteuse", pour la formation d'une sonde polynucléotidique utile pour des analyses northern et Southern blot et des hybridations in situ. L'expression "molécule rapporteuse" désigne une entité chimique pouvant être détectée par un moyen de détection approprié, comprenant, mais sans se limiter à ceux-ci, des moyens spectrophotométriques, chimiluminescents, immunochimiques ou radiochimiques. Les polynucléotides de la présente invention peuvent être conjugués à une molécule rapporteuse par des techniques bien connues dans le domaine. Normalement, la molécule rapporteuse contient un groupe fonctionnel approprié à l'attachement au polynucléotide ou à l'incorporation dans celui-ci. Les groupes fonctionnels appropriés à l'attachement du groupe rapporteur sont habituellement des esters activés ou des agents d'alkylation. Des détails techniques pour latta- chement de groupes rapporteurs sont bien connus dans le domaine; voir par exemple Matthews J.A., Batki A., Hynds C. et Kricka L.J., Anal. Biochem. 151, 205-209 (1985) et Engelhardt et coll., EP-A-0 302 175. La présente invention est illustrée par les exemples descriptifs et non limitatifs ci-après. Abréviations Les abréviations suivantes sont utilisées dans les exemples et ont les significations données ci-dessous. ASB : albumine de sérum bovin EDTA: acide éthylènediaminetétraacétique, sel tétra sodique GRD : ganglions de la racine dorsale MEN : MOPS 20 mM, EDTA 1 mM, acétate de sodium 5 mM, pH 7,0 MOPS: acide 3- 3-(N-morpholino)propanesulfonique (Sigma Chemical Company) PN5 : canal sodique 5 de nerf périphérique SDS : dodécylsulfate de sodium SNP : système nerveux périphérique Solution de Denhardt: 0,02 k d'ASB, 0,02 a de polyvinyl pyrrolidone, 0,02 a de Ficoll (0,1 g d'ASB, 0,1 g de Ficoll, 0,1 g de polyvinylpyrrolidone pour 500 ml) SSC : NaCl 150 mM, citrate de sodium 15 mM, pH 7,0 SSPE: NaCl 80 mM, phosphate de sodium 10 mM, éthylènediaminetétraacétate 1 mM, pH 8,0 TEV : pince de tension à deux électrodes TTX : tétrodotoxine (Sigma Chemical Company). EXEMPLES Les exemples ci-après illustrent la mise en pratique de l'invention. Matériels Le plasmide pBK-CMV a été obtenu auprès de Stratagene (La Jolla, CA, USA); le plasmide pBSTA est décrit par Goldin et coll. dans ethos in Enzymology (Rudy & Iverson éditeurs) 207, 279-297; le plasmide pCInéo a été obtenu auprès de Promega (Madison, WI, USA); et le plasmide pCRIl a été obtenu auprès d'Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). Le plasmide vecteur d'expression dans des ovocytes pBSTAcIIr a été construit à partir de pBSTA par insertion d'un lieur oligonucléotidique synthétique; le plasmide pKK232-8 a été obtenu auprès de Pharmacia Biotech (Piscataway, NJ, USA); le plasmide pCRII a été obtenu auprès d'Invitrogen (San Diego, CA, USA). Les lignées cellulaires de E. coli compétentes STBL2tX et SURE ont été obtenues auprès de Gibco/BRL et Stratagene, respectivement. EXEMPLE 1 Obtention d'ARN à partir de GRD, de cerveau et de moelle épinière de rat Sous un microscope à dissection, on a prélevé les GRD lombaires n 4 et n S (L4 et L5), le cerveau et la moelle épinière de rats Sprague-Dawley mâles adultes anesthésiés. Les tissus ont été congelés dans de la glace carbonique et homogénéisés à l'aide d'un homogénéisateur Polytron; on a extrait l'ARN par la méthode à l'isothiocyanate de guanidine [voir Chomczynksi et coll., Anal. Biochemistry 162, 156-159 (1987)]. On a dissous l'ARN total (5 ug de chaque échantillon) dans du tampon MEN contenant 50 a de formamide, 6,6 W de formaldéhyde et dénaturé à 650C pendant 5-10 minutes. On a soumis l'ARN à une électrophorèse sur un gel d'agarose à 0,8 a contenant 8,3 Co de formaldéhyde, dans du tampon MEN. Le tampon d'électrode était du tampon MEN contenant 3,7 Co de formaldéhyde; on a fait fonctionner le gel à 50 V pendant 1218 heures. On a soumis à l'électrophorèse dans des colonnes parallèles du gel des marqueurs de taille moléculaire, comprenant les AWN ribosomiques 18S et 28S et des marqueurs d'ARN (GIBCO BRL). Leurs positions ont été détermi nées par coloration au bromure d'éthidium (0,5 ssg/ml) de la colonne excisée, suivie d'une photographie sous lumière UV. Après l'électrophorêse, on a rincé le gel dans SSC 2x et on a transféré 1'ARN sur une membrane de Duralose (Stratagene) avec SSC 20x, par action capillaire; la membrane a été chauffée sous vide pendant 1 heure à 80 C. EXEMPLE 2 Sonde provenant de IIA de cerveau de rat On a synthétisé in vitro une sonde d'ARNc marquée au 32p, complémentaire des nucléotides 4637-5868 de la séquence de sous-unité a de canal sodique IIA de cerveau de rat, avec de l'ARN polymérase de T7 (Pharmacia), en utilisant de l'ADN matrice de pEAF8 (Noda et coll., Nature 320, 188-192 (1986)] qui avait été linéarisé à l'aide de BstEII. On peut trouver des protocoles pour chaque technique mentionnée ci-dessus dans Molecular Cloning: A Laboratory Manual par Sambrook et coll. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2e édition, 1989). EXEMPLE 3 Hybridation d'ARN avec la sonde provenant de IIA de cerveau de rat La membrane de l'exemple 1 a été préhybridée pendant 16 heures à 420C dans 50 Co de formamide, SSC 5x, phosphate de sodium 50 mM, pH 7,1, solution de Denhardt 1x, 0,5 Oo de SDS et 1 mg/ml d'ADN de spermatozoides de saumon cisaillé, dénaturé par la chaleur. La membrane a été hybridée pendant 18 heures à 420C dans 50 a de formamide, SSC 5x, phosphate de sodium 50 mM, pH 7,1, solution de Denhardt lx, 0,5 Co de SDS et 200 ssg/ml d'ADN de spermatozoîdes de saumon cisaillé, dénaturé par la chaleur, avec la sonde d'ARNc marquée au 32P (environ 1-3x10 6 cpm/ml) décrite dans l'exemple 2. On a rincé la membrane pendant 20 minutes avec SSC 2x, 0,1 Co de SDS, à la température ambiante, et on l'a ensuite lavée successivement avec SSC 2x, 0,1 a de SDS à 55 C pendant 30 minutes; SSC 0,2x, 0,1 a de SDS à 65 C pendant 30 minutes; SSC 0,2x, 0,1 Oo de SDS à 700C pendant 30 minutes et SSC 0,2x, 0,1 k de SDS, 0,1 k de pyrophosphate de sodium à 700C pendant 20 minutes. Le filtre a été exposé contre un film Kodak X-omat AR à -800C, avec des écrans amplificateurs, pendant jusqu'à 2 semaines. La sonde de pEAF8 s'est hybridée avec les ARNm dans l'échantillon de GRD, avec des tailles de 11 kb, 9,5 kb, 7,3 kb et 6,5 kb, estimées sur la base de leurs positions par rapport aux étalons. EXEMPLE 4 Nouvelle sonde de domaine IV de canal sodique La sonde a été obtenue comme suit: on a effectué une RT-PCR sur de 1'ARN isolé à partir de GRD de rat, en utilisant des amorces oligonucléotides dégénérées qui étaient conçues sur la base des homologies entre les canaux sodiques connus dans le domaine IV. Les produits de domaine IV ont été clonés dans un vecteur plasmidique, transformés dans E. coli, et on a isolé des colonies individuelles. Les produits de PCR spécifiques du domaine IV, obtenus à partir de plusieurs de ces colonies, ont été séquencés individuellement. La nouvelle séquence de domaine IV clonée était la suivante (SEQ ID n 4): 1 CTCAACATGG TTACGATGAT GGTGGAGACC GACGAGCAGG GCGAGGAGAA 51 GACGAAGGTT CTGGGCAGAA TCAACCAGTT CTTTGTGGCC GTCTTCACGG 101 GCGAGTGTGT GATGAAGATG TTCGCCCTGC GACAGTACTA TTTCACCAAC 151 GGCTGGAACG TGTTCGACTT CATAGTGGTG ATCCTGTCCA TTGGGAGTCT 201 GCTGTTTCT GCAATCCTTA AGTCACTGGA AAACTACTTC TCCCCGACGC 251 TCTTCCGGGT CATCCGTCTG GCCAGGATCG GCCGCATCCT CAGGCTGATC 301 CGAGCAGCCA AGGGGATTCG CACGCTGCTC TTCGCCCTCA TGATGTCCCT 351 GCCCGCCCTC TTCAACATCG GCCTCCTCCT CTTCCTCGTC ATGTTCATCT 401 ACTCCATCTT CGGCATGGCC AGCTTCGCTA ACGTCGTGGA CGAGGCCGGC 451 ATCGACGACA TGTTCAACTT CAAGACCTTT GGCAACAGCA TGCTGTGCCT 501 GTTCCAGATC ACCACCTCGG CCGGCTGGGA CGGCCTCCTC AGCCCCATCC 551 TCAACACGGG GCCTCCCTAC TGCGACCCCA ACCTGCCCAA CAGCAACGGC 601 TCCCGGGGGA ACTGCGGGAG CCCGGCGGTG GGCATCATCT TCTTCACCAC 651 CTACATCATC ATCTCCTTCC TCATCGTGGT CAACATGTAT ATCGCAGTCA 701 TC Cette séquence a été marquée au 32p pr amorçage au hasard. EXEMPLE 5 Hybridation d'ARN avec la nouvelle sonde 3'-UTR de canal sodique On a préparé une empreinte northern blot avec 10 ssg d'ARN total provenant de cerveau, de moelle épinière et de GRD de rats. L'empreinte a été hybridée avec une sonde d'ARNc provenant de la région non traduite en 3' (3'-UTR). La 3'-UTR a été clonée dans le vecteur pSP73, et 1'ARNc a été transcrit à l'aide d'un nécessaire Trans Probe T (Pharmacia Biotech) et de [32p]-UTP L'empreinte a été préhybridée pendant 2 heures à 65 C dans une solution contenant SSC 5x, solution de Denhardt lx, 0,5 k de SDS, phosphate de sodium 50 mM, pH 7,1, 1 mg/ml d'ADN de spermatozoîdes de saumon et 50 k de formamide. L'hybridation a été effectuée à 450C pendant 18 heures dans la solution ci-dessus, mis à part que 1'ADN de spermatozoides de saumon a été inclus à une concentration de 200 Mg/ml et qu'on a ajouté la sonde marquée au 32P à raison de 7,5x105 cpm/ml de solution. L'empreinte a été ensuite lavée trois fois avec SSC 2x et 0,1 Co de SDS à la température ambiante, une fois avec SCC 0,2x et 0,1 Co de SDS à 650C pendant 20 minutes, et une fois avec SSC 0,2x, 0,1 Co de SDS et 0,1 W de pyrophosphate de sodium à 65 C pendant 20 minutes. L'empreinte a été analysée sur un appareil PhosphoImager (BioRad), après une exposition de 2 jours. Les résultats ont indiqué qu'il y avait un signal de bande de - 6,5 kb, présent dans le cerveau, seulement dans la colonne contenant de l'ARN provenant de GRD. En raison de la faible abondance d'ARN de PNS, comme l'a montré l'essai de RT-PCR, la bande de 6,5 kb n'était pas décelable dans le cerveau ni la moelle épinière. EXEMPLE 6 Construction et criblage d'une banque d'ADNc provenant de GRD de rat On a préparé une banque d'ADNc adaptée à EcoRI à partir d'ARN poly(A)+ de GRD de rat Sprague-Dawley mâle adulte normal, en utilisant le système SuperScript Choice (GIBCO BRL). L'ADNc ( > 4 @ kb) a été sélectionné par fractionnement en gradient de saccharose, comme décrit par Kief fer, Gene 109, 115-119 (1991). L'ADNc a été ensuite ligaturé dans le vecteur Zap Express (Stratagene) et encapsidé à l'aide de l'extrait d'encapsidation dans @ Gigapack II XL (Stratagene). De même, on a synthétisé une banque d'ADNc de GRD de > 2 kb. Les phages (3,5x105) ont été criblés par hybridation sur filtre avec une sonde marquée au P [rBIIa, bases 4637-5868 comme suit, d'Auld et coll., Neuron 1, 449-461 (1988)]. Les filtres ont été hybridés dans 50 a de formamid EXEMPLE 7 Clones et analyse des nucléotides On a isolé des clones d'ADNc, 26.2 et 25.1, à partir de la banque d'ADNc, et on a isolé le clone 1.18 à partir de la banque d'ADNc de GRD de > 2 kb. Par analyse de la séquence, 26.2 est apparu comme étant un ADNc complet codant pour un nouveau canal sodique, et 25.1 s'étendait du domaine II à la 3'-UTR. Toutefois, chacun comportait une délétion qui tronquait la région codante. Le clone 1.18 comportait la région non traduite en 3', en plus de l'extrémité C-terminale de la séquence d'aminoacides déduite de PN5. Le produit de construction dans le vecteur d'expression pBSTACIIr consistait en séquences provenant de 26.2 et 1.18. On a obtenu I'homologie de PN5 avec les autres canaux sodiques connus en utilisant le programme GAP/Best Fit (GCG): Canal % de similarité a d'identité PN3a 71 54 hPN3 71 55 PN4 71 53 PN4a 71 53 PN1 72 55 Type I de cerveau de rat 72 55 Type II de cerveau de rat 71 54 Type III de cerveau de rat 71 54 Canal cardiaque de rat 73 56 Canal de muscle squelettique de rat 71 53 Stabilisation de 1ADN complet de PN5 A. Milieux, lignées cellulaires de E. coli et conditions de culture La culture de fragments de PN5 a pu etre réalisée dans des conditions classiques, mais la culture de plasmides contenant des produits de construction complets de PNS (dans pCInéo, pBSTAcIIr et d'autres vecteurs) ne pouvait pas être effectuée sans utilisation de milieux de culture spéciaux, de conditions particulières et de souches spéciales de E. coli. Les conditions suivantes se sont révélées être optimales: (1) utilisation de E. coli STBL2 pour la transformation primaire après des réactions de ligature et pour une culture à grande échelle; (2) le milieu solide était FM 0,5x (voir ci-dessous) + LB lx (1 % de tryptone, 0,5 % d'extrait de levure, 0,5 Co de NaCl) + 15 g/l de gélose, ou FM lx + LB 0,5x; (3) le milieu liquide était de façon optimale FM lx + LB 0,5x; (4) on a utilisé 100 ssg/ml de carbénicilline pour tous les milieux, étant donné qu'elle était moins rapidement métabolisée que l'ampicilline; (5) la température pour la croissance ne devait pas être supérieure à 30 C, normalement de 24-260C; cela demandait de plus longues durées de culture que celles normalement utilisées, allant de 24 à 72 heures. Milieu de congélation 2x (FM 2x): K2HPO4 12,6 g Citrate trisodique 0,9 g MgSO4.7H2O 0,18 g (NH4)2S04 1,8 g KH2PO4 3,6 g Glycérol 88 g H 20 complément à 1 1 FM 2x et les composants restants du milieu sont préparés séparément, stérilisés par passage à l'autoclave, refroidis jusqu'à au moins 60 C, et ajoutés ensemble pour la formation du milieu final. La carbénicilline est préparée à raison de 25 mg/ml de H20 et stérilisée par filtration. FN 2x a été décrit en premier lieu pour la préparation de suspensions. de base congelées de cellules bactériennes [Practical Methods in Molecular Biology, Schleif R.F.et Wensing P.C., Springer-Verlag, No York (1981), p. 201202] B. Vecteurs d'expression Afin d'obtenir une stabilité accrue de l'ADNc complet, on a modifié le vecteur d'expression pBSTAcIIr d'ovocytes pour réduire le nombre de copies de plasmides lors de la culture dans E. coli et pour réduire la poursuite de la transcription à partir de séquences du vecteur, qui pourrait conduire à une expression cryptique toxique de la protéine PNS [Brosius J., Gene 27, 151-160 (1984)]. On a fait digérer pBSTAcIIr par PvuII. Le fragment de 755 pb, contenant le promoteur de T7, la 5'-UTR de ss-globine, le site de clonage multiple, la 3'-UTR de ss-globine et le promoteur de T3, a été ligaturé avec le fragment de 3,6 kb contenant l'origine de réplication, le gène de résistance à l'ampicilline, les terminateurs de transcription rrnBT1 et rrnBT1T2 de pKK232-8, qui avait été digéré complètement par SmaI et digéré partiellement par PvuII et traité par de la phosphatase intestinale de crevette pour empêcher l'autoligature. Le plasmide résultant, dans lequel l'orientation du fragment pBSTA était telle que le promoteur de T7 était le plus rapproché du terminateur rrnBT1, a été identifié par cartographie de restriction, est dénommé pHQ8. Comme dans le cas de pBSTA, le sens de la transcription du gène de résistance à l'ampicilline et de l'origine de réplication de pHQ8 est opposé à celui de la cassette d'expression du gène, et la présence du terminateur rrnBT1 devrait réduire toute poursuite de lecture restante à partir du vecteur, dans la cassette d'expression conduite par le promoteur de T7. C. Assemblage d'ADNc complet pour l'expression Etant donné que pBK-CMV.26.2 comporte une délétion de 58 pb (correspondant aux pb 4346 à 4403 de SEQ ID nO 1) et que la séquence de pBK-CMV.1.18 commence au niveau de la pb 4180 de SEQ ID nO 1, pBK-CMV.1.18 pouvait être utilisé pour "réparer" pBK-CMV.26.2. On a mis au point une stratégie pour assembler un ADNc complet provenant des clones pBK-CMV.26.2 et pBK-CMV.1.18 en trois segments, en tronquant la 5'-UTR et la 3'-UTR et en introduisant des sites de restriction uniques aux extrémités 5' et 3' dans le processus. L'extrémité 5' a été engendrée par PCR à partir de 26.2, en tronquant la 5'-UTR, par incorporation d'un site SalI juste en amont du codon d'initiation. Le segment central était un fragment de restriction provenant de 26.2. L'extrémité 3' a été préparée par PCR de chevauchement à partir de 26.2 et 1.18, et incorporation d'un site XbaI juste en aval du codon d'arrêt. On a fait digérer ces segments au niveau de sites uniques de restriction, et on les a assemblés dans pBSTAcIIr. Ce produit de construction semblait avoir une séquence correcte, mais, après reclonage en tant que fragment SalI-XbaI dans pCInéo, on a trouvé deux types d'isolats, un comportant une délétion et un comportant une insertion de 8 pb. Un nouvel examen du clone pBSTAcIIr a montré que la séquence était "mixte" dans cette région, de sorte que le clone devait avoir été réarrangé. On a découvert que l'insertion de 8 pb était une répétition de l'un des membres d'une duplication de 8 pb dans la séquence native, formant une triple répétition de 8 pb dans 1'isolat réarrangé. De nombreuses tentatives de clonage ont inévitablement donné naissance à ce réarrangement. On a utilisé la PCR de chevauchement pour introduire des mutations silencieuses dans l'une des répétitions de 8 pb, et un fragment contenant cette région a été inclus lorsque la région codant pour PNS a été assemblée dans HQ8, la version à faible nombre de copies de pBSTAcIIr, pour donner le plasmide HR-1. Cette séquence s'est avérée être stable (voir figures 5A-E, SEQ ID nO 5). On a préparé le fragment de l'extrémité 5' par PCR, en utilisant comme matrice 1'ADN de pBK-CMV.26.2 et les amorces 4999 (CTTGGTCGACTCTAGATCAGGGTGAAGATGGAGGAG; site SalI souligné, homologie avec PN5 en italiques, correscon- dant aux pb 58-77 de SEQ ID nO 1; codon d'initiation en gras) et 4927 (GTCTTCTAGATGAGGGTTCAGTCATTGTG, correspondant aux pb 1067 à 1047 de SEQ ID N"1), suivie de purificationen gel, digestion par SalI et KpnI (site KpnI au niveau des pb 1003-1008, SEQ ID nO 1) et purification en gel. Le fragment central de 3,1 kb a été préparé par digestion de 1'ADN de pBK-CMV.26.2 par KpnI et AatII (site AatII à 4133-4138), suivie d'une purification en gel. Le fragment de l'extrémité 3' a été préparé comme suit: la PCR à l'aide des amorces 4837 (TCTGGGAAGTTTGGAAG, correspondant aux pb 3613 à 3629 de SEQ ID nO 1) et 4931 (GACCACGAAGGCTATGTTGAGG, correspondant aux pb 4239 à 4218 de SEQ ID nO 1) sur l'ADN de pBE-CNS.26.2 en tant que matrice a donné un fragment de 0,6 kb. La PCR, à l'aide des amorces 4930 (CCTCAACATAGCCTTCGTGGTC, correspondant aux pb 4218 à 4239 de SEQ ID nO 1) et 4929 (GTCTTCTAGATGAGGGTTCAGTCATTGTG, site XbaI souligné, homologie avec PNR en italiques, correspondant aux pb 5386 à 5365 de SEQ ID nO 1, codon d'arrêt en gras) sur l'ADN de pBK-CMV.1.18 en tant que matrice, a donné un fragment de 1,2 kb, introduisant un site XbaI à 7 pb du codon d'arrêt. L'extrémité 3' du fragment 4837-4931 complète donc exactement l'extrémité 5' du fragment 4930-4929. Ces deux fragments ont été purifiés en gel, et une fraction de chaque a été réunie en tant que matrice dans une réaction PCR, à l'aide des amorces 4928 (CAAGCCTTTGTGTTCGAC, correspondant aux pb 4084 à 4101 de SEQ ID n 1) et 4929, pour donner un fragment de 1,3 kb. Ce fragment a été purifié en gel, digéré par AatII et XbaI, et le fragment de 1,2 kb a été purifié en gel. Le fragment de l'extrémité 3' a été cloné dans pBSTAcIIr digéré par AatII et XbaI. Un isolat a été digéré par SalI et KpnI et ligaturé avec le fragment de l'extrémité 5'. Le plasmide résultant, après vérification de la séquence, a été digéré par KpnI et AatII et ligaturé avec le fragment central de 3,1 kb, pour donner pBSTAcIIr.PNS (clone 21). pBSTAcIIr.PNS (clone 21) a été digéré par SalI et XbaI, pour libérer le fragment PN5 de 5,3 kb, qui a été cloné dans pCInéoII digéré par SalI et XbaI. On a trouvé de multiples isolats, dont GPII-1, qui a été séquencé complètement, était caractéristique et contenait un insert de 8 pb. Cet insert CAGAAGAA, après la pb 3994 de SEQ ID nO 1, convertissait la répétition directe de cette séquence en cet emplacement en une triple répétition directe, provoquant un déplacement dans le cadre de lecture. Dans une tentative pour réparer ce défaut, on a fait digérer pBSTAcIIr.PNS (clone 21) par NheI (pb 2538-2543, SEQ ID nO 1) et XhoI (pb 4828-4833, SEQ ID n 1), pour obtenir un fragment de 6,2 kb, et avec AatII et XhoI, pour obtenir un fragment de 0,7 kb qui a été ligaturé avec le fragment de 1,6 kb résultant de la digestion de pBK-CMV.26.2 par AatII et NheI. Bien qu'on n'ait trouvé aucun isolat totalement correct, un isolat, HA-4, comportait seulement un seul changement de base, une délétion de la C à la pb 4827 (SEQ ID n 1), adjacente au site XhoI. Afin d'éviter que se produise le réarrangement par insertion de 8 pb, on a introduit trois mutations silencieuses dans la répétition en 5', et deux mutations supplémentaires dans une série de T seraient également introduites, comme indiqué ci-dessous (pb 3982 à 4014, SEQ ID n 1; sites de mutation soulignés, répétitions de 8 pb dans la séquence native en italiques) : séquence native GAC ATT TTT ATG ACA GAA GAA CAG AAG AAA TAT Asp Ile Phe Met Thr Glu Glu Gln Lys Lys Tyr séquence mutante GAC ATC TTC ATG ACT GAG GAG CAG AAG A TAT Etant donné que 1'isolat HA-4 comportait la séquence répétée directe native [par opposition à, par exemple, pBSTAcIIr.PN5 (clone 21)] et que la région voisine du défaut du site XhoI n'était pas impliquée, on l'a utilisé coe ADN matrice pour les réactions PCR sui vantes. L'amorce P5-3716S (CCGAAGCCAATGTAACATTAGTAATTACTCGTG, correspondant aux pb 3684 à 3716, SEQ ID nO 1) a été appariée avec l'amorce P5-3969AS L'amorce P5-4017S (GGCCAAGACATCTTCATGACTGAGGAGCAGAAGAAATATTAC, correspondant aux pb 3976 à 4017, SEQ ID nO 1; les bases mutées sont soulignées) a été appariée avec l'amorce P5-4247AS (CTCAAAGCAAAGACTTTGATGAGACACTCTATGG, correspondant aux pb 4280 à 4247, SEQ ID nO 1), pour donner un produit de 305 pb. L'extrémité 3' du fragment de 320 pb avait donc un segment de 28 pb correspondant exactement à l'extrémité 5' du fragment de 305 pb. Les deux bandes ont été purifiées en gel, et une fraction de chaque a été réunie, dans une nouvelle réaction PCR, avec les amorces P5-3716S et P5-4247AS, pour donner un produit de 597 pb, qui a été cloné T/A dans le vecteur pCRII. On a trouvé l'isolat HO-7, qui avait la séquence recherchée. On a effectué une quadruple ligature pour assembler le PN5 modifié complet: On a fait digérer par SalI et XbaI le vecteur d'expression HQ-8 dans des ovocytes, pour obtenir un fragment vecteur de 4,4 kb, GPII-1; on a fait digérer GPII-1 par SalI et MluI, pour obtenir un fragment de 3,8 kb contenant la moitié 5' de PN5; on a fait digérer HO-7 par BluI (pb 3866 à 3871, SEQ ID n 1) et AatII, pour obtenir un fragment de 0,3 kb contenant la région répétée de 8 pb mutante de PN5; on a fait digérer GPII-1 par AatII et XbaI, pour obtenir le segment 3' restant de 1,3 kb de PN5. Une partie du mélange réactionnel de ligature a été transformé dans des cellules Stable 2 de E coli. Parmi les isolats de 9,6 kb contenant tous les quatre fragments, HR-1 a été séquence et s'est révélé comporter la séquence de 5,4 kb recherchée. Ces isolats se développaient bien et ne mani festaient pas de tendance au réarrangement. La séquence de cette version construite de PN5 est représentée sur les figures SA-E (SEQ ID nO 5). EXEMPLE 8 PNR humain On a isolé un clone de 856 pb (figure 3A, SEQ ID nO 3) à partir d'une banque d'ADNc de ganglions de la racine dorsale (GRD) humains, qui est très étroitement apparenté à PN5 de rat, avec une identité de 79 a en ce qui concerne la séquence d'aminoacides. La séquence de PN5 humain couvre la région entre IIIS1 et l'interdomaine III/IV, qui comprend la vanne d'inactivation rapide (à savoir IFM), qui est localisée dans l'interdomaine III/IV. On a construit la banque d'ADNc de GRD à partir d'ARN total de GRD 4 et 5 lombaires qui était amorcé au hasard. L'ADNc du premier brin a été synthétisé à l'aide de transcriptase inverse SuperScript II (GIBCO BRL), et la synthèse du second brin a été effectuée à l'aide d'ADN polymérase de T4. Des segments de raccord EcoRI ont été ligaturés avec les extrémités des ADNc double brin, et les fragments ont été clonés dans le vecteur ZAP II (Stratagene). La banque a été criblée à l'aide de PN3 de rat marqué à la digoxigénine, PN1 de rat et des sondes hHl de coeur humain. Les clones positifs ont été séquencés et comparés à des séquences connues de canaux sodiques humains et de rat. Seul le clone précité a été identifié en tant que séquence de PN5 humain. Canal Oo de similarité a d'identité Cerveau humain (HBA) 76 69 Coeur humain (hH1) 81 74 Coeur atypique humain 60 52 Muscle squelettique humain 80 71 Neuroendocrine humaine 78 71 PN3 humain 77 70 PN1 d rat 79 72 Canal W de similarité k d'identité PN3 de rat 78 71 PN4 de rat 78 70 PNS de rat 86 79 La figure 3B compare la séquence d'aminoacides du fragment hPN5 avec la séquence d'aminoacides de PNS de rat, dans la région appropriée. EXEMPLE 9 Distribution tissulaire par RT-PCR On a isolé à partir de rats Sprague-Dawley mâles adultes normaux, anesthésiés, des tissus de cerveau, de moelle épinière, de GRD, de ganglions plexiformes, de ganglions cervicaux supérieurs, de nerf sciatique, de coeur et de muscle squelettique, et on les a conservés à -800C. On a isolé l'ARN de chaque tissu à l'aide de RNAzol (Tel Test Inc.). L'ADNc amorcé au hasard a été transcrit par transcription inverse à partir de 500 mg d'ARN provenant de chaque tissu. L'amorce directe (CAGATTGTGTTCTCAGTACATTCC) et l'amorce inverse (CCAGGTGTCTAACGAATAAATAGG) ont été conçues à partir de la région non traduite en 3', pour donner un fragment de 252 paires de bases. Les paramètres de cycle étaient 940C/2 minutes (dénaturation), 940C/30 s, 650C/30 s et 720C/1 min (35 cycles) et 720C/4 min. Les produits de réaction ont été analysés sur un gel d'agarose à 4 W. Un témoin positif et un témoin sans matrice ont été également inclus. On a également amplifié par pCR de l'ADNc provenant de chaque tissu, en utilisant des amorces spécifiques de la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase, pour montrer la viabilité de la matrice, comme décrit par Tso et coll., Nucleic. Acid Res. 13, 2485-2502 (1985). Le profil de distribution tissulaire de rPN5 par analyse par RT-PCR d'ARN provenant de tissus choisis de rat, était le suivant: Tissu RT-PCR (35 cycles) Cerveau + Moelle épinière + GRD Ganglions plexiformes Ganglions cervicaux supérieurs + Nerf sciatique Coeur Muscle squelettique F11 non traité + F11 traité + PN5 a été également détecté après seulement 25 cycles (24 + 1) dans les mêmes cinq tissus que cidessus, en la même abondance relative. EXEMPLE 10 Anticorps Un peptide synthétique (26 aminoacides dans les interdomaines II et III - résidus 977 à 1002) a été conjugué avec KLH et l'anticorps a été suscité chez des lapins. L'antisérum a été ensuite purifié par affinité. PN5 constitue une sous-famille de nouveaux gènes de canaux sodiques; ces gènes sont différents de ceux détectables avec d'autres sondes (par exemple les sondes PEAF8 et PN3). Il doit être bien entendu que la description qui précède n'a été donnée qu'à titre illustratif et non limitatif et que toutes variantes ou modifications peuvent y être apportées sans sortir pour autant du cadre général de présente invention, tel que défini dans les revendications ci-annexées. LISTE DES SEQUENCES (1) INFORMATIONS GENERALES: (I) DEMANDERESSE: (A) NOM: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG (B) RUE: Grenzacherstrasse 124 (C) VILLE: Bâle (D) ETAT: BS (E) PAYS: Suisse (F) CODE POSTAL: CH-4010 (G) TELEPHONE: 061-6884256 (I) TELEX: 962292/965542 hlr ch (II) TITRE DE L'INVENTION: Séquence d'ADN codant pour une protéine de canal sodique, sa production et son utilisation (III) NOMBRE DES SEQUENCES: 5 (IV) FORME LISIBLE PAR ORDINATEUR: (A) TYPE DE SUPPORT: disque souple (B) ORDINATEUR: IBM PC compatible (C) SYSTEME D'EXPLOITATION: PC-DOS/MS-DOS (D) LOGICIEL: PatentIn Release n" 1.0, version 1.30 (2) INFORMATIONS POUR SEQ ID nO 1: (I) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 5 908 paires de bases (B) TYPE: acide nucléique (C) TYPE DE BRIN: simple (D) TOPOLOGIE: linéaire (II) TYPE DE MOLECULE: ADNc (III) HYPOTHETIQUE: non (IV) ANTISENS: non (VI) SOURCE D'ORIGINE: (A) ORGANISME: rat (B) TYPE DE TISSU: ganglions de la racine dor sale (C) TYPE DE CELLULE: nerf périphérique (XI) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID n 1: 1 GAAGTCACAG GAGTGTCTGT CAGCGAGAGG AAGAAGGGAG AGTTTACTGA 51 GTGTCTTCTG CCCCTCCTCA GGGTGAAGAT GGAGGAGAGG TACTACCCGG 101 TGATCTTCCC GGACGAGCGG AATTTCCGCC CCTTCACTTC CGACTCTCTG 151 GCTGCCATAG AGAAGCGGAT TGCTATCCAA AAGGAGAGGA AGAAGTCCAA 201 AGACAAGGCG GCAGCTGAGC CCCAGCCTCG GCCTCAGCTT GACCTAAAGG 251 CCTCCAGGAA GTTACCTAAG CTTTATGGTG ACATTCCCCC TGAGCTTGTA 301 GCGAAGCCTC TGGAAGACCT GGACCCATTC TACAAAGACC ATAAGACATT 351 CATGGTGTTG AACAAGAAGA GAACAATTTA TCGCTTCAGC GCCAAGCGGG 401 CCTTGTTCAT TCTGGGGCCT TTTAATCCCC TCAGAAGCTT AATGATTCGT 451 ATCTCTGTCC ATTCAGTCTT TAGCATGTTC ATCATCTGCA CGGTGATCAT 501 CAACTGTATG TTCATGGCGA ATTCTATGGA GAGAAGTTTC GACAACGACA 551 TTCCCGAATA CGTCTTCATT GGGATTTATA TTTTAGAAGC TGTGATTAAA 601 ATATTGGCAA GAGGCTTCAT TGTGGATGAG TTTTCCTTCC TCCGAGATCC 651 GTGGAACTGG CTGGACTTCA TTGTCATTGG AACAGCGATC GCAACTTGTT 701 TTCCGGGCAG CCAAGTCAAT CTTTCAGCTC TTCGTACCTT CCGAGTGTTC 751 AGAGCTCTGA AGGCGATTTC AGTTATCTCA GGTCTGAAGG TCATCGTAGG 801 TGCCCTGCTG CGCTCGGTGA AGAAGCTGGT AGACGTGATG GTCCTCACTC 851 TCTTCTGCCT CAGCATCTTT GCCCTGGTCG GTCAGCAGCT GTTCATGGGA 901 ATTCTGAACC AGAAGTGTAT TAAGCACAAC TGTGGCCCCA ACCCTGCATC 951 CAACAAGGAT TGCTTTGAAA AGGAAAAAGA TAGCGAAGAC TTCATAATGT 1001 GTGGTACCTG GCTCGGCAGC AGACCCTGTC CCAATGGTTC TACGTGCGAT 1051 AAAACCACAT TGAACCCAGA CAATAATTAT ACAAAGTTTG ACAACTTTGG 1101 CTGGTCCTTT CTCGCCATGT TCCGGGTTAT GACTCAAGAC TCCTGGGGA 1151 GGCTTTACCG ACAGATCCTG CGGACCTCTG GGATCTACTT TGTCTTCTTC 1201 TTCGTGGTGG TCATCTTCCT GGGCTCCTTC TACCTGCTTA ACCTAACCCT 1251 GGCTGTTGTC ACCATGGCTT ATGAAGAACA GAACAGAAAT GTAGCTGCTG 1301 AGACAGAGGC CAAGGAGAAA ATGTTTCAGG AAGCCCAGCA GCTGTTAAGG 1351 GAGGAGAAGG AGGCTCTGGT TGCCATGGGA ATTGACAGAA GTTCCCTTAA 1401 TTCCCTTCAA GCTTCATCCT TTTCCCCGAA GAAGAGGAAG TTTTTCGGTA 1451 GTAAGACAAG AAAGTCCTTC TTTATGAGAG GGTCCAAGAC GGCCCAAGCC 1501 TCAGCGTCTG ATTCAGAGGA CGATGCCTCT AAÀAATCCAC AGCTCCTTGA 1551 GCAGACCAAA CGACTGTCCC AGAACTTGCC AGTGGATCTC TTTGATGAGC 1601 ACGTGGACCC CCTCCACAGG CAGAGAGCGC TGAGCGCTGT CAGTATCTTA 1651 ACCATCACCA TGCAGGAACA AGAAAAATTC CAGGAGCCTT GTTTCCCATG 1701 TGGGAAAAAT TTGGCCTCTA AGTACCTGGT GTGGGACTGT AGCCCTCAGT 1751 GGCTGTGCAT AAAGAAGGTC CTGCGGACCA TCATGACGGA TCCCTTTACT 1801 GAGCTGGCCA TCACCATCTG CATCATCATC AATACCGTTT TCTTAGCCGT 1851 GGAGCACCAC AACATGGATG ACAACTTAAA GACCATACTG AAAATAGGAA 1901 ACTGGGTTTT CACGGGAATT TTCATAGCGG AAATGTGTCT CAAGATCATC 1951 GCGCTCGACC CTTACCACTA CTTCCGGCAC GGCTGGAATG TTTTTGACAG 2001 CATCGTGGCC CTCCTGAGTC TCGCTGATGT GCTCTACAAC ACACTGTCTG 2051 ATAACAATAG GTCTTTCTTG GCTTCCCTCA GAGTGCTGAG GGTCTTCAAG 2101 TTAGCCAAAT CCTGGCCCAC GTTAAACACT CTCATTAAGA TCATCGGCCA 2151 CTCCGTGGGC GCGCTTGGAA ACCTGACTGT GGTCCTGACT ATCGTGGTCT 2201 TCATCTTTTC TGTGGTGGGC ATGCGGCTCT TCGGCACCAA GTTTAACAAG 2251 ACCGCCTACG CCACCCAGGA GCGGCCCAGG CGGCGCTGGC ACATGGATAA 2301 TTTCTACCAC TCCTTCCTGG TGGTGTTCCG CATCCTCTGT GGGGAATGGA 2351 TCGAGAACAT GTGGGGCTGC ATGCAGGATA TGGACGGCTC CCCGTTGTGC 2401 ATCATTGTCT TTGTCCTGAT AATGGTGATC GGGAAGCTTG TGGTGCTTAA 2451 CCTCTTCATT GCCTTGCTGC TCAATTCCTT CAGCAATGAG GAGAAGGATG 2501 GGAGCCTGGA AGGAGAGACC AGGAAAACCA AAGTGCAGCT AGCCCTGGAT 2551 CGGTTCCGCC GGGCCTTCTC CTTCATGCTG CACGCTCTTC AGAGTTTTTG 2601 TTGCAAGAAA TGCAGGAGGA AAAACTCGCC AAAGCCAAAA GAGACAACAG 2651 AAAGCTTTGC TGGTGAGAAT AAAGACTCAA TCCTCCCGGA TGCGAGGCCC 2701 TGGAAGGAGT ATGATACAGA CATGGCTTTG TACACTGGAC AGGCCGGGGC 2751 TCCGCTGGCC CCACTCGCAG AGGTAGAGGA CGATGTGGAA TATTGTGGTG 2801 AAGGCGGTGC CCTACCCACC TCACAACATA GTGCTGGAGT TCAGGCCGGT 2851 GACCTCCCTC CAGAGACCAA GCAGCTCACT AGCCCGGATG ACCAAGGGGT 2901 TGAAATGGAA GTATTTTCTG AAGAAGATCT GCATTTAAGC ATACAGAGTC 2951 CTCGAAAGAA GTCTGACGCA GTGAGCATGC TCTCGGAATG CAGCACAATT 3001 GACCTGAATG ATATCTTTAG AAATTTACAG AAAACAGTTT CCCCCAAAAA 3051 GCAGCCAGAT AGATGCTTTC CCAAGGGCCT TAGTTGTCAC TTTCTATGCC 3101 ACAAAACAGA CAAGAGAAAG TCCCCCTGGG TCCTGTGGTG GAACATTCGG 3151 AAAACCTGCT ACCAAATCGT GAAGCACAGC TGGTTTGAGA GTTTCATAAT 3201 CTTTGTTATT CTGCTGAGCA GTGGAGCGCT GATATTTGAA GATGTCAATC 3251 TCCCCAGCCG GCCCCAAGTT GAGAAATTAC TAAGGTGTAC CGATAATATT 3301 TTCACATTTA TTTTCCTCCT GGAAATGATC CTGAAGTGGG TGGCCTTTGG 3351 ATTCCGGAGG TATTTCACCA GTGCCTGGTG CTGGCTTGAT TTCCTCATTG 3401 TGGTGGTGTC TGTGCTCAGT CTCATGAATC TACCAAGCTT GAAGTCCTTC 3451 CGGACTCTGC GGGCCCTGAG ACCTCTGCGG GCGCTGTCCC AGTTTGAAGG 3501 AATGAAGGTT GTCGTCTACG CCCTGATCAG CGCCATACCT GCCATTCTCA 3551 ATGTCTTGCT GGTCTGCCTC ATTTTCTGGC TCGTATTTTG TATCTTGGGA 3601 GTAAATTTAT TTTCTGGGAA GTTTGGAAGG TGCATTAACG GGACAGACAT 3651 AAATATGTAT TTGGATTTTA CCGAAGTTCC GAACCGAAGC CAATGTAACA 3701 TTAGTAATTA CTCGTGGAAG GTCCCGCAGG TCAACTTTGA CAACGTGGGG 3751 AATGCCTATC TCGCCCTGCT GCAAGTGGCA ACCTATAAGG GCTGGCTGGA 3801 AATCATGAAT GCTGCTGTCG ATTCCAGAGA GAAAGACGAG CAGCCGGACT 3851 TTGAGGCGAA CCTCTACGCG TATCTCTACT TTGTGGTTTT TATCATCTTC 3901 GGCTCCTTCT TTACCCTGAA CCTCTTTATC GGTGTTATTA TTGACAACTT 3951 CAATCAGCAG CAGAAAAAGT TAGGTGGCCA AGACATTTTT ATGACAGAAG 4001 AACAGAAGAA ATATTACAAT GCAATGAAAA AGTTAGGAAC CAAGAAACCT 4051 CAAAAGCCCA TCCCAAGGCC CCTGAACAAA TGTCAAGCCT TTGTGTTCGA 4101 CCTGGTCACA AGCCAGGTCT TTGACGTCAT CATTCTGGGT CTTATTGTCT 4151 TAAATATGAT TATCATGATG GCTGAATCTG CCGACCAGCC CAAAGATGTG 4201 AAGAAAACCT TTGATATCCT CAACATAGCC TTCGTGGTCA TCTTTACCAT 4251 AGAGTGTCTC ATCAAAGTCT TTGCTTTGAG GCAACACTAC TTCACCAATG 4301 GCTGGAACTT ATTTGATTGT GTGGTCGTGG TTCTTTCTAT CATTAGTACC 4351 CTGGTTTCCC GCTTGGAGGA CAGTGACATT TCTTTCCCGC CCACGCTCTT 4401 CAGAGTCGTC CGCTTGGCTC GGATTGGTCG AATCCTCAGG CTGGTCCGGG 4451 CTGCCCGGGG AATCAGGACC CTCCTCTTTG CTTTGATGAT GTCTCTCCCC 4501 TCTCTCTTCA ACATCGGTCT GCTGCTCTTC CTGGTGATGT TCATTTACGC 4551 CATCTTTGGG ATGAGCTGGT TTTCCAAAGT GAAGAAGGGC TCCGGGATCG 4601 ACGACATCTT CAACTTCGAG ACCTTTACGG GCAGCATGCT GTGCCTCTTC 4651 CAGATAACCA CTTCGGCTGG CTGGGATACC CTCCTCAACC CCATGCTGGA 4701 GGCAAAAGAA CACTGCAACT CCTCCTCCCA AGACAGCTGT CAGCAGCCGC 4751 AGATAGCCGT CGTCTACTTC GTCAGTTACA TCATCATCTC CTTCCTCATC 4801 GTGGTCAACA TGTACATCGC TGTGATCCTC GAGAACTTCA ACACAGCCAC 4851 GGAGGAGAGC GAGGACCCTC TGGGAGAGGA CGACTTTGAA ATCTTCTATG 4901 AGGTCTGGGA GAAGTTTGAC CCCGAGGCGT CGCAGTTCAT CCAGTATTCG 4951 GCCCTCTCTG ACTTTGCGGA CGCCCTGCCG GAGCCGTTGC GTGTGGCCAA 5001 GCCGAATAAG TTTCAGTTTC TAGTGATGGA CTTGCCCATG GTGATGGGCG 5051 ACCGCCTCCA TTGCATGGAT GTTCTCTTTG CTTTCACTAC CAGGGTCCTC 5101 GGGGACTCCA GCGGCTTGGA TACCATGAAA ACCATGATGG AGGAGAAGTT 5151 TATGGAGGCC AACCCTTTTA AGAAGCTCTA CGAGCCCATA GTCACCACCA 5201 CCAAGAGGAA GGAGGAGGAG CAAGGCGCCG CCGTCATCCA GAGGGCCTAC 5251 CGGAAACACA TGGAGAAGAT GGTCAAACTG AGGCTGAAGG ACAGGTCAAG 5301 TTCATCGCAC CAGGTGTTTT GCAATGGAGA CTTGTCCAGC TTGGATGTGG 5351 CCAAGGTCAA GGTTCACAAT GACTGAACCC TCATCTCCAC CCCTACCTCA 5401 CTGCCTCACA GCTTAGCCTC CAGCCTCTGG CGAGCAGGCG GCAGACTCAC 5451 TGAACACAGG CCGTTCGATC TGTGTTTTTG GCTGAACGAG GTGACAGGTT 5501 GGCGTCCATT TTTAAATGAC TCTTGGAAAG ATTTCATGTA GAGAGATGTT 5551 AGAAGGGACT GCAAAGGACA CCGACCATAA CGGAAGGCCT GGAGGACAGT 5601 CCAACTTACA TAAAGATGAG AAACAAGAAG GAAAGATCCC AGGAAAACTT 5651 CAGATTGTGT TCTCAGTACA TCCCCCAATG TGTCTGTTCG GTGTTTTGAG 5701 TATGTGACCT GCCACATGTA GCTCTTTTTT GCATGTACGT CAAAACCCTG 5751 CAGTAAGTTG ATAGCTTGCT ACGGGTGTTC CTACCAGCAT CACAGAATTG 5801 GGTGTATGAC TCAAACCTkX AAGCATGACT CTGACTTGTC AGTCAGCACC 5851 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AGTTTCCCCC AAAAAGCAGC 3001 CAGATAGATG CTTTCCCAAG GGCCTTAGTT GTCACTTTCT ATGCCACAAA 3051 ACAGACAAGA GAAAGTCCCC CTGGGTCCTG TGGTGGAACA TTCGGAAAAC 3101 CTGCTACCAA ATCGTGAAGC ACAGCTGGTT TGAGAGTTTC ATAATCTTTG 3151 TTATTCTGCT GAGCAGTGGA GCGCTGATAT TTGAAGATGT CAATCTCCCC 3201 AGCCGGCCCC AAGTTGAGAA ATTACTAAGG TGTACCGATA ATATTTTCAC 3251 ATTTATTTTC CTCCTGGAAA TGATCCTGAA GTGGGTGGCC TTTGGATTCC 3301 GGAGGTATTT CACCAGTGCC TGGTGCTGGC TTGATTTCCT CATTGTGGTG 2251 GTGTCTGTGC TCAGTCTCAT GAATCTACCA AGCTTGAAGT CCTTCCGGAC 3401 TCTGCGGGCC CTGAGACCTC TGCGGGCGCT GTCCCAGTTT GAAGGAATGA 3451 AGGTTGTCGT CTACGCCCTG ATCAGCGCCA TACCTGCCAT TCTCAATGTC 3501 TTGCTGGTCT GCCTCATTTT CTGGCTCGTA TTTTGTATCT TGGGAGTAAA 3551 TTTATTTTCT GGGAAGTTTG GAAGGTGCAT TAACGGGACA GACATAAATA 3601 TGTATTTGGA TTTTACCGAA GTTCCGAACC GAAGCCAATG TAACATTAGT 3651 AATTACTCGT GGAAGGTCCC GCAGGTCAAC TTTGACAACG TGGGGAATGC 3701 CTATCTCGCC CTGCTGCAAG TGGCAACCTA TAAGGGCTGG CTGGAAATCA 3751 TGAATGCTGC TGTCGATTCC AGAGAGAAAG ACGAGCAGCC GGACTTTGAG 3801 GCGAACCTCT ACGCGTATCT CTACTTTGTG GTTTTTATCA TCTTCGGCTC 3851 CTTCTTTACC CTGAACCTCT TTATCGGTGT TATTATTGAC AACTTCAATC 3901 AGCAGCAGAA AAAGTTAGGT GGCCAAGACA TCTT:ATGAC TGAGGAGCAG 3951 AAGAAATATT ACAATGCAAT GAAAAAGTTA GGAACCAAGA AACCTCAAAA 4001 GCCCATCCCA AGGCCCCTGA ACAAATGTCA AGCCTTTGTG TTCGACCTGG 4051 TCACAAGCCA GGTCTTTGAC GTCATCATTC TGGGTCTTAT TGTCTTAAAT 4101 ATGATTATCA TGATGGCTGA ATCTGCCGAC CAGCCCAAAG ATGTGAAGAA 4151 AACCTTTGAT ATCCTCAACA TAGCCTTCGT GGTCATCTTT ACCATAGAGT 4201 GTCTCATCAA AGTCTTTGCT TTGAGGCAAC ACTACTTCAC CAATGGCTGG 4251 AACTTATTTG ATTGTGTGGT CGTGGTTCTT TCTATCATTA GTACCCTGGT 4301 TTCCCGCTTG GAGGACAGTG ACATTTCTTT CCCGCCCACG CTCTTCAGAG 4351 TCGTCCGCTT GGCTCGGATT GGTCGAATCC TCAGGCTGGT CCGGGCTGCC 4401 CGGGGAATCA GGACCCTCCT CTTTGCTTTG ATGATGTCTC TCCCCTCTCT 4451 CTTCAACATC GGTCTGCTGC TCTTCCTGGT GATGTTCATT TACGCCATCT 4501 TTGGGATGAG CTGGTTTTCC AAAGTGAAGA AGGGCTCCGG GATCGACGAC 4551 ATCTTCAACT TCGAGACCTT TACGGGCAGC ATGCTGTGCC TCTTCCAGAT 4601 AACCACTTCG GCTGGCTGGG ATACCCTCCT CAACCCCATG CTGGAGGCAA 4651 AAGAACACTG CAACTCCTCC TCCCAAGACA GCTGTCAGCA GCCGCAGATA 4701 GCCGTCGTCT ACTTCGTCAG TTACATCATC ATCTCCTTCC TCATCGTGGT 4751 CAACATGTAC ATCGCTGTGA TCCTCGAGAA CTTCAACACA GCCACGGAGG 4801 AGAGCGAGGA CCCTCTGGGA GAGGACGACT TTGAAATCTT CTATGAGGTC 4851 TGGGAGAAGT TTGACCCCGA GGCGTCGCAG TTCATCCAGT ATTCGGCCCT 4901 CTCTGACTTT GCGGACGCCC TGCCGGAGCC GTTGCGTGTG GCCAAGCCGA 4951 ATAAGTTTCA GTTTCTAGTG ATGGACTTGC CCATGGTGAT GGGCGACCGC 5001 CTCCATTGCA TGGATGTTCT CTTTGCTTTC ACTACCAGGG TCCTCGGGGA 5051 CTCCAGCGGC TTGGATACCA TGAAAACCAT GATGGAGGAG AAGTTTATGG 5101 AGGCCAACCC TTTTAAGAAG CTCTACGAGC CCATAGTCAC CACCACCARG 5151 AGGAAGGAGG AGGAGCAAGG CGCCGCCGTC ATCCAGAGGG CCTACCGGAA 5201 ACACATGGAG AAGATGGTCA AACTGAGGCT GAAGGACAGG TCAAGTTCAT 5251 CGCACCAGGT GTTTTGCAAT GGAGACTTGT CCAGCTTGGA TGTGGCCAAG 5301 GTCAAGGTTC ACAATGACIg AACCCTCATC TAGA REVENDICATIONS 1. Séquence d'ADN isolée, caractérisée en ce qu'elle comprend la séquence nucléotidique indiquée dans SEQ ID nO 1 et SEQ ID nO 3. 2. ADN selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite séquence d'ADN code pour une protéine de canal sodique ou un fragment de celle-ci. 3. ADN selon la revendication 2, caractérisé en ce que ladite protéine de canal sodique est la sous-unité a ou un fragment de celle-ci. 4. ADN selon la revendication 3, caractérisé en ce que ladite protéine de canal sodique est résistante à la tétrodotoxine. 5. ADN selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que ladite protéine de canal sodique se rencontre chez des mammifères. 6. ADN selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que ladite protéine de canal sodique se rencontre chez le rat. 7. ADN selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que ladite protéine de canal sodique se rencontre chez l'homme. 8. ADN selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit ADN est de 1'ADNc. 9. ADN selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit ADN est de 1'ADN synthétique. 10. Vecteurs d'expression, caractérisés en ce qu'ils comprennent l'ADN de la revendication 8. 11. Vecteurs d'expression, caractérisés en ce qu'ils comprennent l'ADN synthétique de la revendication 9. 12. Cellules hôtes transformées par les vecteurs d'expression de la revendication 10. 13. Cellules hôtes transformées par les vecteurs d'expression de la revendication 11. 14. Polynucléotide recombinant, caractérisé en ce qu'il comprend une séquence d'acide nucléique provenant de la séquence d'ADN de la revendication 1. 15. Protéine de canal sodique codée par un ADN selon les revendications 1 à 9 ou des variants allèles de celui-ci. 16. Protéine de canal sodique résistante à la tétrodotoxine, codée par un ADN selon les revendications 1 à 9 ou des variants allèles de celui-ci. 17. Protéine selon la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle comprend la séquence d'aminoacides indiquée dans SEQ ID nO 2. 18. Procédé d'identification d'inhibiteurs de la protéine de canal sodique résistante à la tétrodotoxine, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en contact d'un composé, soupçonné être un tel inhibiteur, avec la protéine de canal sodique de la revendication 16, et la mesure de l'activité de ladite protéine de canal sodique exprimée. 19. Anticorps poly- et/ou monoclonaux, suscités contre une protéine de canal sodique résistante à la tétrodotoxine, codée par un ADN des revendications 1 à 9 ou des variants allèles de celui-ci. 20. Nécessaire de diagnostic, caractérisé en ce qu'il comprend un polynucléotide selon la revendication 14, capable de s'hybrider spécifiquement avec une protéine de canal sodique résistante à la tétrodotoxine ou un fragment d'une telle protéine. 21. Utilisation d'une séquence d'ADN isolée selon les revendications 1 à 9, pour l'identification d'un composé soupçonné être un inhibiteur de protéine de canal sodique résistante à la tétrodotoxine.