Brevet FR2771929A1 — publié le 19990611

UTILISATION DANS UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR L'ADMINISTRATION PAR VOIE NASALE DE PARTICULES HYDROPHILES POUR LA DÉLIVRANCE D'AGENTS ACTIFS AU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL. La présente invention concerne le domaine du traitement et du diagnostic des maladies du système nerveux centrai, et s'intéresse plus particulièrement au passage et à la délivrance d'agents actifs thérapeutiques ou de diagnostic au niveau du système nerveux central. Alors que le cancer et les problèmes cardiovasculaires sont les principales causes de mortalité dans les pays développés, les maladies liées au système nerveux sont parmi les premiers facteurs qui exposent les populations à des problèmes de santé (morbidité). Les progrès en biologie et en neurologie ont toutefois des difficultés à se concrétiser sous forme de nouveaux outils de diagnostic et de thérapeutique du système nerveux central (SNC), notamment parce qu'il sont particulièrement difficiles à administrer de manière efficace. I1 n'y a en effet pas de diffusion des substances et des nutriments depuis les capillaires sanguins au niveau de la moelle épinière et du cerveau comme au niveau des autres organes. Les échanges sont limités au niveau de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et du plexus choroïde, où se forme le liquide céphalo rachidien (LCR). Celui-ci apporte les nutriments, les hormones et les leucocytes aux cellules du SNC. La BHE contrôle strictement la composition du milieu extracellulaire des neurones en limitant l'entrée de la plupart des substances présentes dans le sang et en en rejetant d'autres. La délivrance de substances exogènes au SNC ne peut se faire par les voies systémiques conventionnelles de la thérapeutique, à l'exception des composés extrêmement lipophiles de faible poids moléculaire ou de composés susceptibles d'un transport sélectif lié à la présence d'un transporteur ou à des phénomènes d'endocytose (Ikumi Tamai et al. Drug Delivery through the BBB, (1996) Advanced Drug Delivery Reviews 19:401-424). La plupart des médicaments utilisés en neuropsychiatrie à l'heure actuelle comme par exemple la codéine, les benzodiazepines, la phenytoine, etc.. sont des produits pharmaceutiques liposolubles qui traversent la BHE après administration orale (Oldendorf, W.H. Lipid solubility and drug penetration of the Blood Brain-barrier (1974) Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 147:813- 816). L'entrée du glucose et de l'acide lactique, qui sont des substances polaires, ou de la L-Dopa (Nutt,J.G. et al. The"on-off"phenomenon in parkinson's disease. Relation to levodopa absorption and transport. (1984) N. Engl. J. Med. 310:483-488), aminoacide neutre servant au traitement de la maladie de Parkinson, sont liées à des transporteurs spécifiques. Certains transporteurs, comme la glycoprotéine-P, sont bidirectionnels (Knudsen, G.M. et al. Kinetic analysis of the human BBB transport of lactate and its influence by hypercapnia. (1991) Cerebral Blood Flow Metab. 11:581-586) et limitent l'entrée de drogues vers le cerveau. La BHE exclut en particulier l'entrée des protéines et d'un grand nombre de peptides du plasma, à tel point que le fluide interstitiel du cerveau contient moins de 0,5% des protéines plasmatiques. Ainsi, les travaux réalisés en neurobiotechnologie sur de nombreux composés hydrophiles et/ou à haut poids moléculaire ayant un très fort potentiel en thérapeutique comme les peptides, les canaux ioniques, les récepteurs neuronaux, les facteurs neurotrophiques et les déterminants génétiques sont à ce jour limités dans leurs applications médicales du fait de leur difficulté d'administration au SNC comme xénobiotiques Pour pallier ces inconvénients, il a été proposé de rendre liposoluble une molécule donnée par transformation chimique (lipidisation) . La lipidisation est utilisée pour la fabrication de pro-drogues, analogues liposolubles de composés pharmacologiques hydrophiles capables de traverser les membranes biologiques. Toutefois, la EHE refoule vers le sang ce type de composé et leur demi-vie est extrêmement courte. Pour cela, on développe en parallèle de systèmes de séquestration tissulaires, voire d'inhibition de la glycoprotéine-P (Ikumi Tamai et al. Drug Delivery through the BBB, (1996) Advanced Drug Delivery Reviews 19:401-424). Les modifications chimiques apportées à la molécule sont délicates et peuvent compromettre l'affinité au récepteur responsable de l'activité biologique. La lipidisation n'est utilisable que pour les molécules de poids moléculaire relativement faible (inférieur à 1.000, voire 600-800) soit au mieux les tetra- peptides et penta-peptides (Pardridge, W.M. Peptide lipidization and liposomes. In Peptide Drug Delivery to the Brain pp 129-140 (1991) Raven Press, New York). Les liposomes de petite taille (25-50 nm) pourraient présenter un intérêt pour la délivrance de produits biologiquement actifs au niveau central. Mais les liposomes de taille plus élevée (0,3-2 um) sont piégés dans l'espace vasculaire cérébral et présentent donc des risques d'embolie. Toutefois, les liposomes sont instables dans le cerveau, notamment à cause de la présence de l'enzyme lecithine-transférase au niveau des membranes neuronales et des cellules gliales (Pardridge, W.M. Peptide lipidization and liposomes. In Peptide Drug Delivery to the Brain pp 140-148 (1991) Raven Press, New York. Par ailleurs, des implants intracérebroventriculaires de plusieurs types sont en cours d'expérimentation comme - un implant de cellules génétiquement modifiées pour l'expression de facteurs protéiques, encapsulées dans une fibre creuse (BioWorld Today,American Health Consultants Vol 8 35 : 1,4, 1997), - une micro-pompe chargée de drogue pour quelques mois (Winn, S.R. et al. Polymer-encapsulated cells genetically modified to secrete human nerve growth factor promote the survival of axotomized septal cholinergic functions. PNAS (1994) Vol 19:2324-2328), ou - des formulations à relargage contrôlé utilisant des lipides, où les drogues sont encapsulées dans des microvésicules structurées en éponge (Chatelut E. et al Sustained-release methotrexate for intracavitary chemotherapy. J. Pharm. Sc (1994) Vol 83, 3: 429-432). Mais ce type d'administration est extrêmement lourd d'application car il implique une intervention chirurgicale. Des formulations de substances actives qui pénétreraient le SNC sans avoir à être implantées sont recherchées, notamment en exploitant les transporteurs endogènes de la BHE. Ces transporteurs comportent des récepteurs membranaires qui, en présence de leur ligand, sont internalisés par la cellule endotheliale. Les vésicules contenant le ligand migrent vers la paroi abluminale et sont relarguées vers le tissu nerveux. Ceci peut être obtenu, par exemple, par fusion de la protéine active avec une protéine ayant un récepteur cellulaire au niveau central, comme décrit dans la demande de brevet internationale PCT publiée sous le numéro W09502421. D'autres études récentes ont montré le passage d'un hexapeptide, la dalargine, à travers la BHE de souris, après administration intraveineuse d'une formulation dans des nanoparticules (230 nm) de butylcyanoacrylate, pourvu que ces particules soient recouvertes de surfactant, le polysorbate 80. Ces particules chargées de peptide pénétreraient par phagocytose ou endocytose. Dans cette expérience, le peptide doit être associé aux nanoparticules, l'injection d'un simple mélange contenant la drogue, les microparticules et le surfactant ne provoque aucun effet biologique (Kreuter, J. et al Passage of peptides through the BBB with colloidal polymer particles Brain Research (1995) 674: 171-174). La première administration d'un peptide recombinant au niveau du SNC a été réalisée par infusion intra-cérébroventriculaire, directement dans le LCR. Cette méthode permet une délivrance à des concentrations thérapeutiques et à proximité des parois ventriculaires, le LCR ne pénétrant pas dans le parenchyme cérébral (Pardridge, W.M. Transnasal and ventricular delivery of drugs. In Peptide Drug Delivery to the Brain pp 109-122 (1991) Raven Press, New York). Ce type d'administration, invasif et extrêmement délicat d'utilisation, a été utilisé pour administrer par exemple du methotrexate pour traiter la leucémie méningeoïde, de la pénicilline pour la méningite bactérienne, des immunoglobulines pour la méningite virale et la morphine contre la douleur chronique. Les fosses nasales représentent une voie naturelle d'administration de substances actives qui offre de nombreux avantages potentiels dont la surface relative de la muqueuse nasale, l'épithélium richement vascularisé, la perméabilité aux substances lipophiles et la relative perméabilité aux hydrophiles. De plus, l'irrigation sanguine de cette muqueuse, liée à la circulation pulmonaire, évite le foie (Harris, A.S. Review : Clinical opportunities provided by the nasal administration of peptides. Journal of Drug targetting Vol.l, pp 101-116 (1993)). Aussi, l'administration nasale a été largement testée pour ses capacités à délivrer des substances au sang, et notamment des polypeptides comme l'insuline, le GnRH (gonadotrophin releasing hormone) et le GHRH (growth hormone releasing hormone), la vasopressine et ses analogues, etc. I1 existe sur le marché des formulations, sous forme de spray nasal, de calcitonine, d'ocytocine, de desmopressine ainsi que d'analogues de GnRH (gonadotropin-releasing hormone). Le plus souvent, des agents perméabilisants doivent être utilisés dans les formulations. Ces substances, comme les sels biliaires, dont le deoxycholate de sodium, la saponine, des agents tensio actifs non ioniques, augmentent l'absorption et la biodisponibilité du produit actif en altérant le film muqueux voire la structure de l'épithélium de la muqueuse. Dès lors, leur utilisation dans des formulations pharmaceutiques pose des problèmes de tolérance et de sécurité, notamment pour des applications chroniques (Bjork E., Edman P., Microspheres as a nasal drug delivery system. Pharmaceutical particulate carriers. Therapeutic applications, Edited by A. Rolland, Marcel Dekker Inc. (1993) pp 21-31). Des microsphères de diverses tailles (45-200 pm) et de divers polymères (dérivés de l'amidon, du dextran, de la cellulose...) administrées sous forme de poudre ont la capacité d'augmenter la durée du contact avec la muqueuse et probablement aussi de déshydrater le mucus. Elles ont démontré leur capacité d'augmenter l'absorption de drogues et leur passage dans le sang, notamment l'insuline, avec peu d'effets secondaires au niveau nasal (WO 9107947). Les cellules constituant l'épithélium de la muqueuse nasale sont jointes par des jonctions serrées (tight junctions), qui limitent le passage de molécules entre la lumière de la cavité et les vaisseaux sanguins. Par contre, le pôle basal des cellules neurosensorielles olfactives de l'épithélium nasal s'allonge en un axone qui se termine dans le bulbe olfactif du cerveau. Cet axone traverse la membrane basale de la muqueuse et l'espace submucosal. La voie neuronale olfactive pourrait ainsi constituer une porte d'entrée vers le cerveau. De plus, l'espace sous-arachnoïdien se prolonge au niveau des axones des cellules neurosensorielles en des digitations qui viennent au contact de la sous-muqueuse nasale. Il y a donc un flux de LCR provenant du lobe olfactif vers l'espace sous mucosal. L'anatomie particulière de la muqueuse nasale confère donc un voisinage inhabituel avec le LCR. Par ailleurs, dès la fin du 19ème siècle, des chercheurs avaient postulé que le nerf olfactif pouvait permettre le transport de substances traçantes et d'organismes divers de la muqueuse nasale au bulbe olfactif et au CNS. En 1970 De Lorenzo (De Lorenzo Taste and Smell in vertebrates J & A Churchill ltd (1970), 151176) a administré par voie intranasale des particules d'or chez le singe et estimé la vitesse de progression entre le nez et le bulbe olfactif à 2,5mm/h. En 1971, Kristensson & Al (Kristensson & Al Acta Neuropathol. (1971),19,145-154 ) ont démontré que si des méthodes sensibles sont utilisées pour tracer des substances macromoléculaires comme la peroxydase de raifort et l'albumine , on observait un mouvement de la muqueuse nasale vers l'espace subarachnoïde. Plus tard Pardridge (Partridge Peptide drug delivery to the brain Raven Press (1991), 101), dans son livre sur la délivrance des peptides au cerveau énonce que l'administration nasale de substances hautement liposolubles,telle la progestérone permet d'atteindre directement le fluide cérébrospinal sans entrer dans le compartiment sanguin périphérique. La biodisponibilité de la progesterone étant plus grande après insufflation nasale qu'après infusion intraveineuse. Les peptides, substances hautement hydrophiles pénétrent les barrières de diffusion membranaires entre le nez et l'espace subarachnoïde olfactif à des vitesses considérablement plus faibles que la progestérone. La demande de brevet PCT publiée sous le numéro WO9107947 décrit des compositions pharmaceutiques pour l'administration nasale de substances actives qui empruntent cette voie neuronale. Les compositions associent le produit biologiquement actif à un transporteur capable d'induire l'absorption, la drogue subirait alors un transport neuronal rétrograde et/ou antérograde. Sakane (Sakane & Al S.T.P.Pharma Sciences (1997),7,(l),98-106) a publié très récemment une étude systématique sur le transport direct de la cavité nasale au fluide cérébrospinal - l'étude de la céphalexine, antibiotique hydrophile, montre clairement un transport direct de la cavité nasale au fluide cérébro-spinal. - l'étude de différents sulfonamides à lipophilie variable montre que le transport est dépendant de la lipophilie et de la fraction non ionisée du principe actif. - l'étude de dextranes de différents poids moléculaires a montré que les principes actifs pouvaient être transportés jusqu'à 20KDa de poids moléculaire. Enfin une étude du transport des peptides a été réalisée. La molécule choisie est un oligopeptide analogue de l'enkephaline: la (D- Ala 2) -Méthionine enképhalinamide, elle est détectée dans le liquide cérébrospinal après administration nasale et sa concentration est augmentée par l'utilisation d'un promoteur d'absorption : le glycocholate de sodium et par des inhibiteurs de protéases la puromycine (inhibiteur de l'aminopeptidase) et le thiorphan (inhibiteur de l'enkephalinase). Cependant, malgré des méthodes d'instillation nasale chez le rat, visant à limiter au maximum la fuite du produit dans le pharynx, les quantités de peptide obtenues dans le fluide cérébrospinal sont très faibles, même en présence d'un promoteur d'absorption ou d'inhibiteurs de protéases (de l'ordre de la centaine de ng/ml), ne permettant pas un effet thérapeutique. La Demanderesse a développé son expertise dans la préparation de vecteurs particulaires synthétiques, désignés sous le terme général de Biovecteurs Supramoléculaires, ci-après désignés "BVSM" ou "Biovecteurs", capables d'associer, et avantageusement de vectoriser, différentes substances ou principes actifs, et donc utiles pour la fabrication de compositions pharmaceutiques. Un premier type de Biovecteurs Supramoléculaires, et son procédé de préparation, a été décrit dans le brevet européen No. 344 040. I1 s'agit de particules comprenant de l'intérieur vers l'extérieur - un noyau central hydrophile non liquide constitué d'une matrice de polysaccharides ou d'oligosaccharides naturellement ou chimiquement réticulés, pouvant être modifiés par des groupements ioniques divers; - un couche d'acides gras greffés par des liaisons covalentes au noyau; - une ou plusieurs couches lipidiques constituées notamment de phospholipides. Les développements de cette première génération de Biovecteurs Supramoléculaires ont conduit la Demanderesse à concevoir et préparer de nouveaux Biovecteurs Supramoléculaires, aux propriétés améliorées notamment en fonction des principes actifs transportés. Les demandes de brevet internationales PCT publiées sous les Numéros WO 94/23701, WO 94/20078 et WO 96/06638 décrivent ces Biovecteurs, leur fabrication, leur association à divers principes actifs et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques. L'enseignement des demandes de brevets cidessus est incorporé dans la présente description par référence. Le savoir faire dont dispose aujourd'hui la Demanderesse sur la préparation des BVSM lui permet de disposer d'une gamme étendue de type de BVSM. Ces BVSM sont formés d'un polymère hydrophile réticulé, préférentiellement des polysaccharides, sous forme de gel nanoparticulaire, ces BVSM sont dits de type PSC (ou NPS en français). Ce polymère peut éventuellement porter des ligands ioniques positifs, BVSM dit cationique, ou négatifs, BVSM dit anionique. Ce polymère chargé ou non est optionellement recouvert d'une couche de composés amphiphiles, préférentiellement des phospholipides, BVSM dit de type Light décrit dans la demande de brevet PCT W09420078. La taille des BVSM est comprise entre 20 et 200 nm, préférentiellement entre 50 et 100 nm et plus préférentiellement entre 60 et 80 nm. Les BVSM sont stérilisables par filtration et leur association aux principes actifs se fait sur les BVSM complètement fabriqués (Major & Al Biochem. & Biophys. Acta (1997),1327,32-40). Ceci permet de travailler les molécules biologiques, particulièrement fragiles, dans des conditions optimales. Les BVSM protègent les molécules biologiques de la dégradation (Prieur R. et al. Vaccins (1996) Vol 14, N06 pp. 511-520 Combination of hCMV recombinant IE1 protein with 80 nm cationic biovectors : protection from proteolysis and potentiation of presentation to CD4) et ont montré qu'ils augmentaient l'activité biologique de peptides et de protéines comme des enzymes, des antigènes, etc ... Les BVSM sont connus pour être utilisés comme transporteurs de substances actives, par exemple peptides, antigènes ou oligonucléotides. Dans cette utilisation, il y a formation d'un réel complexe entre le biovecteur et la substance active, comme des interactions ioniques entre le noyau cationique du BVSM et l'oligonucléotide anionique. I1 y a donc formation d'un conjugué ionique stable dans un milieu biologique. Dans ce type de préparation, le rapport oligonucléotide /BVSM est de 5 à 10 % et le rendement d'association mesuré est supérieur à 90 %. De même, la demande de brevet français publiée sous le numéro 2 723 849 décrit que l'augmentation d'immunogénicité n'est pas obtenue avec un simple mélange antigène/BVSM, sans interaction préalable de l'antigène et du vecteur particulaire. L'antigène est là aussi associé au vecteur particulaire par des liaisons ioniques et/ou hydrophobes. Pour obtenir ce résultat, on incube par exemple 1 mg de proteïne GST-e4 pour 10 mg de BVSM, ce qui permet d'obtenir des taux d'association moyens de 90 % quel que soit le type de BVSM utilisé (Prieur R. et al. Vaccins (1996) Vol 14, N06 pp 511-520). La Demanderesse a maintenant découvert que les BVSM sont particulièrement adaptés pour l'administration nasale et ont un temps de rétention prolongé au niveau de la muqueuse nasale lorsqu'ils sont administrés sous forme de spray chez l'animal et chez l'homme. Un tel résultat est tout à fait exceptionnel pour une formulation liquide, d'autant que la présence des BVSM est encore significative après 12 et détectable jusqu'à 24 heures. Cette adhésivité aux muqueuses a été mise à profit pour l'administration par voie mucosale de substances actives, notamment des antigènes, associées dans des formulations à des BVSM. Dans ces formulations, les quantités de BVSM utilisées sont adaptées à la quantité de substance active que l'on veut délivrer, la formulation consistant en l'association de la (des) substance(s) active(s) aux BVSM, celui-ci jouant le rôle dun transporteur. Par ailleurs, les BVSM ne présentent pas de toxicité par administration nasale, l'épithelium de la muqueuse, en particulier le mouvement ciliaire et les tight junctions, est intact après des applications chroniques pendant un mois. In vivo, lorsque des BVSM anioniques marqués sont administrés par voie intraveineuse chez le rat, seule une faible quantité passe de manière fugace dans la microcirculation cérébrale : environ 0,15% de la dose administrée est présente à 5 mn contre environ 0% à 1 heure. Cette quantité n'est pas suffisante pour pouvoir considérer que les BVSM anioniques franchissent la BHE in vivo, les BVSM cationiques étant indétectables dans les mêmes conditions. Les travaux de recherche réalisés par la Demanderesse dans le cadre de la présente invention ont montré que, in vi trio, les BVSM Light cationiques traversaient un modèle de barrière hémato-encéphalique par transcytose (Cechelli, R. et al., Journal of Controll. Release 1992, 21, p. 81-92 ; Cechelli, R. et al., Journal of Neurochemistry 1990, 54, 5, p. 17981801). Mais ces mêmes particules sans membrane phospholipidique, de même que les BVSM Light anioniques, ne traversent peu ou pas cette même barrière. Par contre, lorsqu'ils sont administrés par voie nasale, les BVSM ne sont pas retrouvés au niveau cérébral. Les résultats in vitro ne peuvent donc pas être corrélés aux résultats obtenus in vivo. Afin d'évaluer les propriétés des BVSM sur le passage du nez au cerveau de substances actives, plusieurs drogues d'intérêt central antinociceptif ont été étudiées, la ss endorphine, le DAGO et la morphine. Les composés de type opiacé qui ont été testés sont des molécules de faible poids moléculaire, entre 50 et 10 000, relativement hydrosolubles. Leur passage au niveau du SNC est mesuré par leur activité antinociceptive. Les opiacés produisent leurs effets par l'interaction avec trois types de récepteurs : mu, delta et kappa. Les composés choisis, dont notamment les dérivés de l'enkephaline endogène, ont une action spécifique sur les récepteurs mu des opiacés (Pasternak G. W. et al Morphine-6-glucuronide, a potent mu agonist, Life Sci. 41 : 2845-2849, (1987) Kosterlitz H.W., et al. Br. J. Pharmacol 73, 299 (1981)). Ces récepteurs baignent dans le LCR, par conséquent l'observation d'une activité biologique indique le passage de la substance jusqu ce niveau. Ces composés sont facilement dégradés et ont peu de chances d'atteindre le cerveau par voie systémique lorsqu'ils sont administrés à faible dose. - La ss endorphine est une enképhaline endogène de 31 aa. Elle est reconnue comme ne traversant pas la BHE (Hougten R.A., et al b endorphin : stability, clearance behavior and entry into the CNS after intravenous injection of the tritiated peptide in rat and rabbits. PNAS ASA 77 4588-4591 (1980). Molécule labile, son utilisation est délicate in vivo et son pouvoir analgésique dépendant de l'état physiologique des animaux. - Le DAGO un pentapeptide [Tyr, D-Ala, Gly, N-Me-Phe, Gly-ol], analogue de l'extrémité amino terminale de la ss endorphine, connu pour être plus résistant aux protéases que l'enkephaline endogène. Poids moléculaire de 513. - La morphine est le prototype de l'analgésique et narcotique de type opiacé, principal alcaloïde de l'opium. Son poids moléculaire est de 285. Dans les applications médicales, elle peut être administrée par voie parentérale pour les douleurs postopératoires et par voie orale pour les douleurs liées au cancer. Dans un premier temps, nous avons tenté d'associer la ss endorphine, le DAGO, la morphine avec différents types de BVSM (anioniques, cationiques, noyaux phospholipidés ou non). De cette première série de formulations, il a été vérifié que seule la ss endorphine était capable de s'associer à un BVSM anionique de manière satisfaisante, alors qu'aucune autre combinaison avec les drogues précitées ne donnait d'association satisafaisante. Pour la ss endorphine la formulation BVSM Light anionique/ endorphine a été testée à la dose de 20 ug de BVSM pour 20 pg d'endorphine ainsi qu'à la dose 2 ug de BVSM pour 20 ug d'endorphine. A titre de témoin négatif, les BVSM cationiques ont été utilisés à des doses où ils n'associent pas la drogue (2 ug de BVSM pour 20 ug d'endorphine) - La ss endorphine seule par voie nasale n'a montré aucun effet antinociceptif - Un effet dosable à 30 minutes a été observé avec les formulations BVSM anioniques - De manière étonnante, un effet avec le BVSM cationique a également été observé - On a également noté avec les BVSM anioniques, un effet plus important avec la dose de 2 ug de BVSM qu'avec 20 ug. Les BVSM conçus comme véhicules pour le transport et la présentation de substances actives, tels que décrits dans les demandes de brevets mentionnées précédemment, ne permettent plus d'expliquer les résultats obtenus. Afin de consolider ce nouveau concept, nous avons repris des formulations à base de DAGO et de morphine pour lesquelles aucun des BVSM testés n'avait pu montrer d'association satisfaisante avec l'endorphine. Les travaux réalisés avec ces composés ont permis de mettre en évidence de nouvelles propriétés des BVSM non plus comme transporteur mais comme activateur du passage d'agents actifs du nez au système nerveux central. Plus particulièrement, les BVSM présentent les propriétés suivantes - Ils permettent le passage du nez au cerveau de substances actives à des doses où la substance seule n'est pas active par administration nasale. - Ils permettent d'augmenter l'effet d'une dose de substance active par administration nasale comparativement à la drogue seule administrée par la même voie ou à la drogue administrée avec un agent perméabilisant. - Ils permettent par administration nasale l'obtention d'effets quantitativement comparables à ceux obtenus par la même dose en administration systémique - Ils prolongent la durée d'action de la substance active administrée par voie nasale lorsque cette substance seule est déjà active par cette voie (augmentation de la durée d'action). Les résultats obtenus ont permis d'observer que les BVSM type Light et type PSC sont efficaces. Toutefois, les BVSM de type Light et de type PSC n'ont pas la même efficacité aux mêmes doses (en équivalent poids sec de la partie polysaccharidique). Par ailleurs, à la différence de l'utilisation des BVSM comme transporteur, il n'y a pas dans la nouvelle utilisation selon la présente invention d'effet de la charge, car les BVSM anioniques et cationiques sont efficaces. Enfin, la nouvelle utilisation des BVSM selon l'invention se distingue donc des utilisations antérieures comme transporteur, par le fait que les substances testées ne sont non plus fixées au BVSM mais simplement mélangées avec les BVSM dans des ratios pondéraux tels que l'excès de drogue libre ne permet pas d'envisager une quelconque association. En outre, de façon remarquable, la Demanderesse a observé que les doses de BVSM utiles selon la présente invention ont une forte incidence sur les propriétés rapportées ci-dessus. Nous avons constaté qu'il existe une fenêtre optimale pour la dose de BVSM. Trop ou trop peu de BVSM, ne modifie pas de manière sensible le comportement intrinsèque de la drogue. Cette observation tend à faire penser que les BVSM n'agissent pas par simple effet passif mais qu'ils induisent un phénomène actif responsable de la pénétration de la substance. Le mécanisme d'action des BVSM sur le passage de substances actives de la muqueuse nasale vers le cerveau n'est pas élucidé, mais il est d'ores et déjà certain que, l'effet dit "carrier" du BVSM décrit dans l'art antérieur ne permet pas d'expliquer les propriétés précédentes. Les travaux réalisés par la Demanderesse suggèrent que les BVSM interagissent avec la muqueuse nasale en favorisant le passage direct nez-LCR. Toutefois, un passage du nez au sang puis du sang au cerveau à travers la BRE n'est pas à exclure au moins comme une des composantes des effets observés. Dans la nouvelle utilisation selon l'invention, les BVSM sont tout particulièrement adaptés pour obtenir et/ou favoriser le passage du nez au du cholestérol. Leur efficacité à promouvoir la délivrance de substances actives à travers les muqueuses dépend de leur lipophilicité, ainsi que leur capacité à augmenter la stabilité des substances actives testées (comme l'insuline ou les enkephalines) par inhibition de l'activité protéolytique (Sayani & Al Crit. Rev. in Therap. Drug carrier Systems (1996),13, (1 & 2), 85184). Il a également été démontré que cet effet est lié à leur capacité à altérer la muqueuse, ce qui exclut une utilisation à des fins autres qu'expérimentales. Les dihydrofusidates, dérivés de l'acide fusidique, sont moins toxiques (bien qu'irritants) que les sels biliaires et sont, pour certains, plus efficaces comme promoteurs de l'absorption mucosale. Leur efficacité est dose-dépendante. Des dérivés acides, basiques et neutres ont été testés, les acides étant les plus efficaces. Ils agiraient en inhibant l'activité protéolytique et induisant la formation de micelles qui solubilise le peptide/la protéine. A l'inverse de ces produits, les BVSM ne sont pas irritants. De plus, à l'inverse des BVSM l'agent perméabilisant testé (le deoxycholate de sodium) n'a pas les mêmes effets que les BVSM sur l'activité biologique des substances actives testées. Illum et ses collaborateurs ont les premiers introduit le principe de l'utilisation de microsphères pour la délivrance nasale de substances faiblement absorbées. Ainsi ont été testées : des microsphères biodégradables d'amidon (DSM), des microsphères de dextrane, et plus récemment du chitosan. Ce sont les DSM qui ont été testées les premières (Illum & Al Int. J. Pharm. (1987) , 39,189- 199): Chez le mouton, la biodisponibilité de l'insuline a ainsi été augmentée de 10 fois par rapport à l'administration nasale d'insuline seule. Un ratio optimal insuline/DSM égal à 1/3-4 mg/kg DSM a été établi, ratio pour lequel on obtient une réduction maximum du glucose sanguin. Des sphères de dextrane réticulé avec de l'épichlorhydrine (sephadex) ont été utilisées plus tard de manière analogue aux DSM (Ryden et al., Int. J. Pharm. (1992),83,1). Il a été constaté que l'efficacité de l'insuline dans des particules de sephadex est inférieure à celle de l'insuline dans des DSM à dose équivalente dans l'abaissement du taux de glucose sanguin. Plus tard, Illum a également testé le chitosan dans la délivrance nasale d'insuline (Illum et al., Pharm. Res. (1994),11,(8),1186-9). Le chitosan est un polysaccharide cationique de haut poids moléculaire, dérivé de la chitine des carapaces de crustacés. C'est un polymère bioadhésif. Utilisé sous forme de gel (0,5% poids par volume) avec de l'insuline, il a démontré sa capacité à délivrer l'insuline pendant 3 à 4 heures. Alors que les agents perméabilisants ont des effets irritants reconnus sur la muqueuse nasale il semble que les microsphères soient mieux acceptées. Cependant des essais sur le lapin du DSM pendant 8 semaines ont montré pour certains animaux, une hyperplasie légère de l'épithélium et une augmentation des cellules calciformes (Bjork & Al Int. J. Pharm. (1991),75,73). De plus l'optimisation de la valeur thérapeutique des formulations insuline/microsphères conduit à la coadministration d'agents perméabilisants. Ainsi chez le mouton lorsque les DSM sont combinées avec la lysophosphatidylcholine (LPC), la biodisponibilité de l'insuline est multipliée par trois (Farraj & Al J. Contr. Rel. (1990),13,253). De même des formulations desmopressine microsphères d'amidon avec la LPC montrent une amélioration significative de la biodisponibilité de la desmopressine en comparaison avec le système de délivrance microsphères seul ou la formulation LPC administrée seule. Ces résultats prouvent qu'il y a un effet de synergie entre l'effet microsphères et l'effet LPC (Critchley & Al J. Pharm. Pharmacol. (1994)46, (8),651-6). Cependant, il convient de noter que la LPC bien que considérée comme un agent perméabilisant doux, a des effets hémolytiques sur les érythrocytes variables selon les espèces (fonction de la composition lipidique de l'érythrocyte). La non toxicité des BVSM dans les conditions d'emploi envisagées présente un avantage par rapport à ce type de produit. Le mécanisme d'action des microsphères n'est pas parfaitement élucidé. Les hypothèses se resserrent cependant autour de 2 mécanismes d'action - les propriétés bioadhésives des microsphères permettent un temps de contact plus important entre la substance thérapeutique et les sites d'absorption de la membrane nasale. - les microsphères permettent un élargissement transitoire des tight jonctions entre les cellules, permetttant ainsi le passage de plus grosses molécules hydrophiles (expérience d'Edman sur des monocouches de cellules Caco-2) (Edman & Al J. Control. Rel. (1992),21,165-172). En conséquence, la présente invention a pour objet l'utilisation dans une composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale, d'une particule de polymère hydrophile portant ou non des ligands ioniques et éventuellement recouverte d'une couche de composés amphiphiles, pour obtenir et/ou augmenter le passage d'un agent actif administré par voie nasale jusqu'au SNC. L'obtention et/ou l'augmentation du passage d'un agent actif administré par voie nasale jusqu'au SNC se traduit dans le cas ou l'agent actif est une substance pharmacologiquement active au niveau du SNC par l'obtention et/ou l'augmentation de l'efficacité de ladite substance, administrée par voie nasale, au niveau du SNC. Dans l'utilisation selon l'invention les particules ont une taille comprise entre environ 20 et 200 nm et avantageusement entre environ 50 et 100 nm. La quantité, en poids, de particule hydrophyle dans la composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale selon l'invention est inférieure et avantageusement très inférieure, en poids, à la quantité d'agent actif. Ainsi dans l'utilisation selon l'invention, la quantité de particule de polymère hydrophyle, exprimée en poids de polymère hydrophyle sec, est avantageusement au moins 5 fois et avantageusement au moins 10 fois inférieur, en poids, à la quantité d'agent actif administrée par voie nasale. On préfère donc tout particulièrement dans l'utilisation selon la présente invention un rapport, en poids, d'au moins 5 parties d'agent actif pour une partie de particule, et avantageusement d'au moins 10 parties d'agent actif pour une partie de particule. Ce rapport est bien entendu fonction de la quantité d'agent actif administrée. A titre d'exemple - dans le cas du DAGO, le rapport, en poids, est de 50 parties d'agent actif pour une partie de particule, - dans le cas de la morphine, le rapport, en poids, est de 2500 parties d'agent actif pour une partie de particule. Ce rapport est inverse de celui décrit dans l'art antérieur pour l'utilisation des BVSM comme transporteur d'agent actif. On préfère tout particulièrement utiliser une dose de particule, dans la composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale, comprise entre quelques nanogrammes et quelques milligrammes. Les BVSM utilisés pour l'administration par voie nasale selon l'invention, peuvent être présentés dans une composition pharmaceutique contenant ou non également l'agent actif. Dans le cas ou la composition contenant les BVSM ne contient pas aussi l'agent actif, on préfère une administration par voie nasale différée des BVSM et du (ou des) agent (s) actif (s), ou inversement. Dans l'utilisation selon l'invention, la composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale peut contenir également tout véhicule pharmaceutiquement compatible avec les BVSM et/ou l'agent actif, ainsi que éventuellement un agent de perméabilisation de la muqueuse nasale. Dans l'utilisation selon l'invention, le principe actif est un agent thérapeutique ou de diagnostic. A titre, d'agent thérapeutique, ont peut citer ceux choisis parmi : les analgésiques, anesthésiques, antalgiques, antispasmodiques, antiparkinsoniens, antiépileptiques, antimigraineux, ou tout autre agent utile dans le traitement des maladies neurodégénératives, psychiatriques ou du trouble du comportement, anticancéreux, antiviraux, antiprions, antibiotiques, ou encore des agents actifs comme des facteurs de croissance, des acides nucléiques, des vitamines, des hormones, etc.... A titre, d'agent de diagnostic, ont peut citer ceux choisis parmi : les anticorps et molécules permettant de cibler des récepteurs du CNS, les agents d'imagerie médicale utilisés en IRM, scintigraphie, PET, ultrason. L'invention concerne également une composition pharmaceutique pour l'administration nasale d'un agent actif à délivrer au SNC, caractérisée en ce qu'elle comprend ledit principe actif et une quantité efficace d'une particule de polymère hydrophile, portant ou non des ligands ioniques et éventuellement recouverte d'une couche de composés amphiphiles, pour obtenir et/ou augmenter le passage dudit agent actif administré par voie nasale jusqu'au SNC. L'obtention et/ou l'augmentation du passage d'un agent actif administré par voie nasale jusqu'au SNC se traduit dans le cas ou l'agent actif est une substance pharmacologiquement active au niveau du SNC par l'obtention et/ou l'augmentation de l'efficacité de ladite substance, administrée par voie nasale, au niveau du SNC. Dans les compositions de l'invention les particules ont une taille comprise entre environ 20 et 200 nm et avantageusement entre environ 50 et 100 nm. Comme indiqué précédemment, La quantité de particules dans la composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale selon l'invention est inférieure et avantageusement très inférieure, en poids à la quantité d'agent actif. La quantité, en poids, de particule hydrophyle dans la composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale selon l'invention est inférieure et avantageusement très inférieure, en poids, à la quantité d'agent actif. Ainsi dans les composition de l'invention, la quantité de particule de polymère hydrophyle, exprimée en poids de polymère hydrophyle sec, est avantageusement au moins 5 fois et avantageusement au moins 10 fois inférieur, en poids, à la quantité d'agent actif administrée par voie nasale. On préfère donc tout particulièrement dans la composition selon l'invention un rapport, en poids, d'au moins 5 parties d'agent actif pour une partie de particule, et avantageusement d'au moins 10 parties d'agent actif pour une partie de particule. Ce rapport est bien entendu fonction de la quantité d'agent actif administrée. Ainsi, le rapport entre la quantité d'agent actif et de particule est compris entre 1 et 106 selon la dose thérapeutiquement efficace de l'agent actif. A titre d'exemple - dans le cas du DAGO, le rapport, en poids, est de 50 parties d'agent actif pour une partie de particule, - dans le cas de la morphine, le rapport, en poids, est de 2500 parties d'agent actif pour une partie de particule. Ce rapport est inverse de celui décrit dans l'art antérieur pour l'utilisation des BVSM comme transporteur d'agent actif. On préfère tout particulièrement utiliser une dose de particule, dans la composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale, comprise entre quelques nanogrammes et quelques milligrammes. Les BVSM utilisés pour l'administration par voie nasale selon l'invention, peuvent être présentés dans une composition pharmaceutique contenant ou non également l'agent actif. Dans le cas ou la composition contenant les BVSM ne contient pas aussi l'agent actif, on préfère une administration par voie nasale des BVSM après l'administration nasale du ou des agents actifs. L'invention concerne donc également une composition pharmaceutique contenant comme substance active uniquement des BVSM dans les proportions définies ci-dessus par rapport à l'agent actif à délivrer au niveau du SNC lequel est contenu dans une composition contenant ou non des BVSM. La composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale de l'invention peut contenir également tout véhicule pharmaceutiquement compatible avec les BVSM et/ou l'agent actif, ainsi qu'éventuellement un agent de perméabilisation de la muqueuse nasale. Ces compositions peuvent se présenter sous toute forme adaptée à l'administration par voie nasale comme des crèmes, des gels, de sprays, des poudres coatées ou non sur un support, etc.... Dans la composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale de l'invention, le principe actif est un agent thérapeutique ou de diagnostic. A titre, d'agent thérapeutique, on peut citer ceux choisis parmi : les analgésiques, anesthésiques, antalgiques, antispasmodiques, antiparkinsoniens, antiépileptiques, antimigraineux, ou tout autre agent utile dans le traitement des maladies neurodégénératives, psychiatriques ou du trouble du comportement, anticancéreux, antiviraux, antiprions, antibiotiques, ou encore des agents actifs comme des facteurs de croissance, des acides nucléiques, des vitamines, des hormones, etc.... A titre, d'agent de diagnostic, on peut citer ceux choisis parmi : les anticorps et molécules permettant de cibler des récepteurs du CNS, les agents d'imagerie médicale utilisés en IRM, scintigraphie, PET, ultrason. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent aussi comprendre un ou plusieurs agents perméabilisant la muqueuse nasale, du type de ceux définis précédemment. L'invention concerne enfin un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique pour l'administration nasale d'un agent actif à délivrer au SNC, ladite composition comprenant ledit principe actif et une quantité efficace d'une particule de polymère hydrophile, portant ou non des ligands ioniques et éventuellement recouverte d'une couche de composés amphiphiles consistant à mélanger le principe actif et une quantité inférieure et avantageusement très inférieure, en poids, de particules par rapport au dit principe actif. On préfère plus particulièrement, dans le procédé de l'invention, mélanger le principe actif et les particules dans un rapport, en poids, d'au moins 5 parties d'agent actif pour une partie de particule, et avantageusement d'au moins 10 parties d'agent actif pour une partie de particule. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent concernant la disponibilité des BVSM dans la cavité nasale, leur toxicité, leur préparation et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques pour l'administration par voie nasale d'agents actifs, et se référant aux dessins en annexe dans lesquels - La figure 1 montre le temps de résidence de BVSM light cationiques marqués à l'indium 111 dans la cavité nasale humaine en pourcentage de la dose administrée et en fonction du temps. - La figure 2 représente une comparaison de l'effet de l'administration de 500 ug de morphine par voie nasale, seule ou en présence de BVSM Light cationique à différentes doses: 0,2 ug, 2 ug, 10 ug. - La figure 3 représente une comparaison de l'effet de l'administration de 500 ug de morphine par voie nasale, seule ou en présence de BVSM Light cationique à la dose de 2 ug. - La figure 4 représente une comparaison de l'effet de l'administration de 500 ug de morphine par voie nasale, seule ou en présence de 0,2 pg de BVSM NSP cationique. - La figure 5 représente une comparaison de l'effet de l'administration de 500 ug de morphine par voie nasale seule ou en présence de BVSM Light anionique à une dose de 2 ug. - La figure 6 représente une comparaison de l'effet antinociceptif de 500 ug de morphine seule par voie sous cutanée avec l'administration de morphine 500 ug en présence de BVSM Light cationique 2 ug par voie nasale. - La figure 7 représente l'effet d'un agent perméabilisant de la muqueuse nasale sur l'activité biologique de la morphine. Comparaison de l'effet de l'administration de 500 ug de morphine avec 1 % de NaDoc avec l'administration de morphine 500 ug en présence de BVSM Light cationique 2 ug. - Les figures 8 et 9 représentent une comparaison des aires sous courbes des figures précédentes. - La figure 10 est une comparaison de l'administration intra nasale de 100 ug de DAGO, seul et en présence de BVSM Light cationique 2 ug. - La figure 11 est une comparaison de l'administration de 100 ug de DAGO par voie sous cutanée et en présence de BVSM Light cationique 2 ug par voie intra nasale. - La figure 12 représente l'effet d'un agent perméabilisant sur l'administration intra-nasale de 100 ug de DAGO. - La figure 13 représente l'effet d'un agent perméabilisant et du BVSM Light cationique 2 pg sur l'administration intra-nasale de 100 ug de DAGO. - La figure 14 représente une comparaison de l'administration de 100 ug de DAGO en présence de BVSM Light cationique 2 ug par voie nasale avec l'administration de 0,05 ug de DAGO par voie ICV. - La figure 15 représente une comparaison des aires sous courbes des graphes précédents (14,13,12,11,10) - La figure 16 représente l'effet de l'administration de 500 zg de morphine par voie nasale et l'administration différée de 2 g de BVSM Light cationique. - La figure 17 représente les aires sous courbe de l'administration différée de 500 g de morphine par voie nasale puis de 2 g de BVSM Light cationique comparée à l'administration simultanée des deux, l'administration de la morphine seule par voie nasale et sous-cutanée, l'administration de la morphine avec 1 % de NaDoc par voie nasale. Exemple 1 : Etude du temps de résidence des BVSM dans la cavité nasale humaine. 1) Préparation d'une formulation radiomarpuée (indium 111) de BVSM liaht cationioues. Une solution 111InCl3 (Cisbio, France) à 370 MBq/ml est mélangée à une solution InC13 (Fluka, France) (InC13 15 mM, citrate de sodium 2mM, pH6,0). Cette solution est ajoutée à une suspension de BVSM correspondant à l'exemple 3. Ainsi la suspension finale possède les caractéristiques suivantes BVSM 15mg/ml ; InCl3 0,3 mM ; Citrate de sodium lmM, pH 6,0. La concentration d'Indium libre est déterminée sur un compteur gamma après dilution au 1/10 en tampon citrate lmM pH 6,0 et ultrafiltration sur microcon 100 Kd(Amicon). La suspension ainsi préparée est stérilisée par filtration (0,2 Wm) conservé à 40C jusqu'à l'administration. Pour l'administration, 120 pl de suspension sont introduits dans des monosprays (Pfeiffer, UK) permettant l'administration de 100 pl/spray. Le tableau I résume les résulats obtenus pour la préparation des lots utilisés dans l'étude pharmacocinétique humaine. Dans ces conditions, le marquage des BVSM par l'InCl3 est pratiquement quantitatif avec des rendements d'association de 87,5 + 9,8%. De plus les doses de radioactivité (0,39 t 0,03 MBeq/dose) sont parfaitement compatibles avec un suivi scintigraphique après administration nasale chez l'homme des BVSM. Le tableau I ci-dessous indique les caractéristiques des préparation de BVSM cationiques marqués à l'Indium 111 utilisées dans l'étude de pharmacocinétique humaine. Tableau I Moyenne SD PSC (mg/ml) 12,7 1,7 DPPC (mg/ml) 2,3 0,2 Cholestérol (mg/ml) 0,67 0,06 Radioactivité (MBq/dose) 0,39 0,03 2) Temps de résidence des biovecteurs dans la cavité nasale humaine. On administre à 10 mâles non fumeurs, en bonne santé et à jeun, agés de 18 à 35 ans, 1.5 mg de la formulation BVSM light cationiques et 111In dans chaque narine (100 Fl/narine). Cette dose est équivalente à environ 0,02 mg/kg pour un poids d'environ 75 kg. L'étude est une étude non randomisée. Après administration, des images scintigraphiques sont collectées avec une caméra gamma pour suivre la radioactivité administrée. Une série continue de plans latéraux de la tête est collectée. La quantité de radioactivité dans la cavité nasale baisse de façon stable pendant la durée de l'étude, 20 % de la dose est encore détectée à 12 heures et 7% à 24 heures, ce qui est un temps de rétention important comparé à l'état de l'art antérieur. La demivie d'élimination de la dose de la cavité nasale est d'environ 2,3 heures, avec un modèle à 2 compartiments. Ces résultats confirment le potentiel des BVSM pour la délivrance de substances par la voie nasale. La figure 1 illustre les quantités moyennes de radioactivité dans la cavité nasale (en pourcentage de la dose administrée) en fonction du temps. Exemple 2 : Etude de la toxicité des BVSM administrés aux chiens beaale et aux lapins. 1) Chien: L'objectif de cette étude est d'évaluer la toxicité potentielle des BVSM Light cationiques et des BVSM Light anioniques par administration intranasale 2 fois par jour pendant 4 semaines chez les chiens beagle. Des tests classiques : mortalité, signes cliniques, poids corporel, consommation alimentaire sont réalisés pendant les 4 semaines. De même des tests de laboratoire: analyses hématologiques, analyse biochimique du sang et analyse d'urines sont réalisés avant le début de la période de traitement et en semaine 4. En même temps des examens électrocardiographiques, de la pression sanguine et ophtalmologiques sont effectués. En plus, à la semaine 4, une heure après la première administration quotidienne, la vitesse de clearance mucociliaire est estimée en mesurant la vitesse de transit de particules de glucose du nez vers le pharynx. La distance de l'ouverture de la narine au nasopharynx est mesurée à l'autopsie. Enfin, tous les animaux sont soumis à une autopsie. Les organes sont pesés et conservés. Un examen microscopique est réalisé sur toutes les lésions macroscopiques et sur les tissus des organes. Les mesures de clearance mucociliaires montrent clairement que l'administration de BVSM light anionique ou BVSM light cationiques n'altère ni les propriétés de la muqueuse ni le mouvement ciliaire à l'intérieur de la cavité nasale. Aucune modification biologique significative ne peut être attribuée aux substances testées. Aucune observation macroscopique ou microscopique ne peut être considérée comme toxicologiquement significative, en particulier aucune anomalie macroscopique ou microscopique n'a été observée dans les cavités nasales. En conséquence, les "No Observable Adverse Effect Level" (NOAEL), en terme de signes cliniques, poids corporel, consommation alimentaire, ophtalmologie, électrocardiographie, pression sanguine et examens de laboratoire sont supérieurs à 3,68 mg BVSM light cationique/animal/jour et à 3,80 mg BVSM light anionique/animal/jour par la voie intranasale. 2) Lapin. Le but de cette étude est d'évaluer la tolérance locale de 4 formulations de BVSM (BVSM light anioniques et cationiques, BVSM, PSC cationiques et anioniques) après administration intranasale 2 fois par jour pendant 7 jours consécutifs chez le lapin. Des tests de toxicité classiques mortalité, signes cliniques, poids corporel, consommation alimentaire sont réalisés quotidiennement pendant l'étude. A la fin de la période de traitement les animaux sont sacrifiés. Toutes les lésions macroscopiques et le système pulmonaire et les cavités nasales sont conservées. L'examen histologique des cavités nasales (6 niveaux), de la trachée (2 niveaux), des bronches principales et des poumons sont réalisés sur tous les animaux. Toxicité générale : Aucun signe de réaction générale n'est noté durant l'étude. En particulier, le poids corporel, la consommation alimentaire des animaux traités est comparable à celle des animaux de contrôle. Examen microscopique : L'examen histologique des cavités nasales révèle l'absence de toute modification inflammatoire et/ou hyperplastique liée au traitement à tout niveau d'examen. Les petits évènements observés en microscopie dans les cavités nasales, les trachées, les bronches et poumons sont ceux couramment notés chez les lapins de laboratoire non traités et ne peuvent pas être considérés comme ayant une importance toxicologique. Quelques signes cliniques ont été notés chez les animaux de contrôle et les animaux traités et sont donc attribuables à l'administration répétée par voie nasale. Les effets sont comparables pour toutes les substances testées, quelle que soit leur nature. Sur le plan histologique, ces signes cliniques ne sont pas corrélés à des observations microscopiques. Les substances testées sont bien tolérées par le lapin lorsqu'on les administre 2 fois par jour pendant 7 jours par voie nasale. Exemple 3 : Svnthèse des BVSM. 1) Synthèse des BVSM - PSC anionisues. 500 g de maltodextrine Glucidex (ROQUETTE, Lestrem, France) sont introduits dans un réacteur de 10 litres (TRIMIX) avec 2 litres d'eau déminéralisée. Après solubilisation à 40C, 500 ml d'hydroxyde de sodium (NaOH) à 10M sont ajoutés sous agitation mécanique. Quand la température de la solution est stabilisée à 40C, 1700 ml de NaOH 10 M et 283,3 ml d'oxychlorure de phosphore (POC13) sont introduits sous débits contrôlés. La réaction de réticulation se déroule sous agitation mécanique durant 20 heures. En fin d'addition des réactifs, le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes. Un volume de 5 litres d'eau déminéralisée est alors ajouté. Le pH est ramené à 7.0 avec de l'acide acétique glacial. L'hydrogel obtenu est broyé par l'intermédiaire d'un homogénéisateur à haute pression (RANNIE Lab). La pression exercée est de 500 bars. A l'issue de cette étape, les matrices dispersées ont un diamètre moyen de 60 nm. La purification s'opère par des étapes successives de (1) microfiltration 0.45 um pour éliminer les particules de taille trop importante, (2) diafiltration à volume constant pour éliminer les petites molécules (sels, fragments polysaccharidiques). Enfin, les noyaux polysaccharidiques [PSC] anioniques sont concentrés et récupérés dans des flacons stériles. 2) Svnthèse de BVSM-Liaht anioniques. Les noyaux polysaccharidiques anioniques sont dilués avec de l'eau osmosée dans la proportion de lmg/lml (exemple : 250 mg PSC / 250 ml). La dispersion est soumise à agitation magnétique (5-10 minutes) puis homogénéisée (RANNIE Minilab) à 400 bars durant 3 minutes. La dispersion de PSC est placée dans un bainmarie à 800C. Les lipides (exemple : DPPC, mélange de DPPC et cholestérol), sous forme de poudre, sont pesés de telle sorte que la masse totale représente, par exemple, 30% (w/w) de la masse des PSC (75 mg de lipides pour 250 mg de PSC). Les lipides constitutifs de la membrane sont mélangés et solubilisés avec 2 ml d'éthanol 95% (v/v). L'homogénéisateur est amené à une température de 600C. Concomitamment, les PSC dispersés à 800C sont soumis à agitation magnétique et la solution éthanolique de lipide est injectée dans la dispersion de PSC. Les BVSM Light anioniques ainsi obtenus sont alors entreposés dans des conditions stériles après filtration sur 0.2 um. 3) Svnthèse des PSC cationiques. 500 g de maltodextrines Glucidex (ROQUETTE) sont solubilisés avec 0,880 litres d'eau à 200C sous agitation. Puis, l'on introduit 7 g de NaBH4 et on laisse 1 heure sous agitation. 220 ml de NaOH 10 M sont rajoutés puis 30,25 ml d'épichlorydrine (Fluka). Après 12 heures de réaction, 382.3 g de glycidyltriméthylammonium chloride (Fluka) sont introduits et le mélange est maintenu sous agitation durant 10 heures. Le gel obtenu est dilué avec 8 litres d'eau déminéralisée et ramené à Ph 7 avec de l'acide acétique glacial. Il est ensuite broyé par l'intermédiaire d'un homogénéisateur à haute 4) Svnthèse de BVSM Liaht cationiaues. Les noyaux polysaccharidiques cationiques sont dilués avec de l'eau osmosée dans la proportion de 1 mg de PSC/1 ml d'eau. La dispersion est placée dans un premier temps sous agitation magnétique (5-10 minutes) puis homogénéisée (RANNIE Minilab) à 400 bars durant 3 minutes. La dispersion de PSC est placée dans un Bainmarie à 80 C. Les lipides (exemple : DPPC, ou mélange de DPPC avec cholestérol), sous forme de poudre, sont pesés de telle sorte que la masse totale représente, par exemple 30% (w/w) de la masse des PSC (75 mg de lipides pour 250 mg de PSC) . Les lipides constitutifs de la membrane sont mélangés et solubilisés avec 2 ml d'éthanol 95% (v/v). L'homogénéisateur, est amené à une température de 600C minimum par circulation d'eau en circuit fermé. Concomitamment, les PSC dispersés à 800C sont soumis à agitation magnétique et la solution éthanolique de lipide est injectée dans la dispersion de PSC. Les BVSM Light cationiques ainsi obtenus sont alors entreposés dans des conditions stériles après filtration sur 0,2 um. 5) Svnthèse des BVSM PSC neutres. 500 g de maltodextrines Glucidex (ROQUETTE) sont solubilisés avec 0,880 litres d'eau dans un réacteur thermostaté à 200C sous agitation. Introduire environ 7 g de NaBH4 et laisser 1 heure sous agitation. 220 ml de NaOH 10M sont rajoutés puis 30.25 ml d'épichlorydrine (Fluka). Après 12 heures de réaction, diluer le gel avec 8 litres d'eau déminéralisée et neutraliser par ajout d'acide acétique glacial. L'hydrogel obtenu est broyé par l'intermédiaire d'un homogénéisateur à haute pression (RANNIE Lab). La pression exercée est de 400 bars. A l'issue de cette étape, les matrices dispersées ont un diamètre moyen de 60 nm. La purification s'opère par des étapes successives de (1) microfiltration 0.45 um pour éliminer les particules de taille trop importante, (2) diafiltration à volume constant pour éliminer les petites molécules (sels, fragments polysaccharidiques). Enfin, les PSC sont concentrés filtrés stérilement et récupérés dans des flacons stériles. 6) Svnthèse des BVSM light neutres. Les noyaux polysaccharidiques neutres sont dilués avec de l'eau osmosée dans un réceptacle en verre (250 mg PSC / 250 ml). La dispersion est placée dans un premier temps sous agitation magnétique (5-10 minutes) puis homogénéisée (RANNIE Minilab) à 400 bars durant 3 minutes. La dispersion de PSC est placée dans un bainmarie à 800C. Les lipides (exemple : DPPC), sous forme de poudre, sont pesés de telle sorte que la masse totale représente, par exemple, 30% (w/w) de la masse des PSC. Les lipides constitutifs de la membrane sont solubilisés avec 2 ml d'éthanol 95% (v/v). Cette nouvelle dispersion est homogénéisée à 450 bars pendant 25 minutes en circuit fermé à 600C minimum. A l'issue de cette étape, la préparation est introduite dans un ballon en verre puis soumis à basse pression à 600C pour éliminer l'éthanol resté en solution. Les BVSM Light neutres ainsi obtenus sont alors entreposés dans des conditions stériles après filtration 3 sur 0,2 um Exemple 4 : Préparation des formulations de substances actives. 1) DAGO. Tampon PBS 150 mM : Un sachet de PBS (Sigma 1000-3) est dissout dans 1 litre d'eau distillée. Solution de NaDOC à 10% : 1 g de NaDOC (Déoxycholate de sodium, Sigma D6750) est dissout dans 10 ml d'eau distillée. a) Témoin DAGO (administration i.n.) - 100 ug de DAGO / dose / 10 p1 - conditionnement en PBS 15 mM - Volume final pour une dose = 10 ul Préparation du témoin DAGO (volume total de 300 pl) 3 mg de DAGO (Sigma E7384) sont dissous dans 270 ul d'eau distillée. On ajoute 30 ul de PBS 150 mM. La solution est ensuite vortexée. b) Administration nasale de DAGO et NaDOC 1%. - 100 pg de DAGO / dose / 10 pl - 0,1 pg de NaDOC (soit 1 %) - conditionnement en PBS 15 mM Volume final = 10 ul = 1 dose. Préparation du témoin DAGO : 3 mg de DAGO (Sigma E7384) sont solubilisés dans 270 ul d'eau distillée, 30 pl de PBS 150 mM. La solution est ensuite vortexée. Préparation de la solution de NaDOC à 1% 50 ul de solution de NaDOC 10 % dans 450 ul d'eau. On administre 2 fois 5 ul de NaDoc puis 2 à 3 mn après on administre 2 fois 5 ul de DAGO c) Témoin DAGO (administration s.c.) - 100 pg de DAGO - conditionnement en PBS 15 mM - Volume final = 10 pl = 1 dose. Préparation d'une solution de DAGO à 5 mg/ml 3 pg de DAGO sont solubilisés dans 600 ul d'eau distillée. * Préparation de l'échantillon à administrer 400 ul de solution de DAGO à 5 mg/ml. On ajoute 3.2 ml d'eau distillée et 400 pl PBS 150 mM. La solution est ensuite vortexée. d) Formulation DAGO / BVSM (administration i.n.) - 100 pg de DAGO - 2 pg de BVSM - conditionnement en PBS 15 mM - Volume final = 10 ul = 1 dose. Préparation des Biovecteurs Les BVSM type Light cationiques sont dilués dans de l'eau osmosée pour obtenir une concentration de 1,31 g de PSC par litre. Préparation de la formulation (volume total de 300 ul) : 3 mg de DAGO (Sigma E7384) sont solubilisés dans 224,2 ul d'eau distillée, on ajoute 45,8 pl de BVSM à 1,31 g de PSC/litre et 30 ul de PBS 150 mM. La solution est ensuite vortexée. e) DAGO 0,05 ma Administration ICV. 0,05 mg DAGO/dose/5 l (PBS 15mM Préparation d'une solution de DAGO à 6mg/ml: on dilue au 10 ème pour obtenir une concentration de 0,6 mg/ml - 10 ul solution DAGO à 0,6mg/ml - 530 ul d'eau - 60 ul PBS 150mM 2) Morphine. Préparation du tampon PBS 150 mM : Un sachet de PBS est dissout dans 1 litre d'eau distillée. Préparation d'une solution de NaDOC à 10 % 1 g de NaDOC (Déoxycholate de sodium, Sigma D6750) est dissout dans 10 ml d'eau distillée. a) Témoin morphine (administration i.n.) - 500 pg de Morphine - conditionnement en PBS 15 mM - Volume final = 10 l = 1 dose. Préparation du témoin Morphine 10 mg de Morphine chlorydrate (Francopia, France) sont solubilisés dans 180 ul d'eau distillée et 20 ul de PBS 150 mM. La solution est ensuite vortexée b) Administration NASALE de Morphine et NaDOC 1 % - 500 pg de Morphine / dose / 10 ul - 0,1 pg de NaDOC (soit 1 %) - conditionnement en PBS 15 mM - Volume final = 10 ul = 1 dose. Préparation du témoin Morphine : 10 mg de Morphine sont pesés puis mis dans un tube Vénoject. On ajoute 180 p1 d'eau distillée et 20 ul de PBS 150 mM. La solution est ensuite vortexée. Préparation de la solution de NaDOC à 1% 50 l de solution de NaDOC 10 % dans 450 l d'eau. On administre 2 fois 5 pl de NaDoc puis 2 à 3 mn après on administre 2 fois 5 l de morphine. c) Témoin morphine (administration s.c.) - 500 pg de Morphine. - conditionnement en PBS 15 mM. - Volume final = 10 pl = 1 dose. Préparation de l'échantillon à administrer 10 mg de Morphine sont solubilisés dans 3,6 ml eau distillée et 400 ul PBS 150 mM. La solution est ensuite vortexée. d) Formulation Morphine / BVSM (administration i.n.) : - BVSM Lisht cationique 2 ua 500 pg de Morphine 2 2 pg deBVSM volume final : 10p1 en PBS 15 mM Préparation des BVSM Les BVSM Light cationiques sont dilués dans de l'eau osmosée pour obtenir une concentration de 1,31 g de PSC par litre. Préparation de la formulation (volume total de 200 ul) : 10 mg de Morphine sont solubilisés dans 149,5 ul d'eau distillée, 30,5 ul de Biovecteur dilué à 1,31 g/l et 20 ul de PBS 150 mM. La solution est ensuite vortexée. - BVSM Light cationique 0,2 g : . 500 g de morphine . 0,2 g de BVSM Light cationique Volume final: 10 ul en PBS 15mM Préparation des BVSM : Les BVSM Light cationiques sont dilués dans de l'eau de manière à obtenir une concentration de 0,131 g/l en PSC. Préparation de la formulation ( Volume total de 200 ul ) : idem exemple précédent. - BVSM Liaht cationicue 10 ua . 500 g morphine 10 ug BVSM Light cationique . Volume final 10 l en PBS 15mM. Préparation des BVSM Les BVSM Light cationique sont dilués à 13,1 g/l PSC. Préparation de la formulation (Volume total 200 ul) : 10 mg de morphine sont solubilisés dans 164,7 ul d'eau distillée 15,3 ul de biovecteur à 13,1 g/l et 20 l de PBS 150 mM. La solution est ensuite vortexée. - PSC cationique 0,2 ua : . 500 mg morphine . 0,2 g PSC cationique Volume final 10 ul en PBS 15 mM Préparation des BVSM : les PSC cationiques sont dilués dans l'eau de manière à obtenir une concentration en PSC de 0,27 g/l Préparation de la formulation (Volume total 200 pl ) : 10 mg de morphine sont solubilisés 165,2 ul d'eau distillée, 14,8 ul de biovecteur à 0,27g/l en PSC et 20 pl de PBS 150mM. - BVSM Light anioniaue (Phosphate) 2 uq . 500 pg morphine . 2 g BVSM Light anionique Volume final 10 ul en PBS 15mM Préparation des BVSM Les BVSM Light anioniques sont dilués au 10 ème dans l'eau de manière à obtenir une concentration en PSC de 0,61 g/l Préparation de la formulation (Volume total 200 pl): 10 mg de morphine sont solubilisés dans 114,4 ul d'eau, 65,6 ul de PSC à 0,61 g/l et 20 ul PBS 150ml. Exemple 5 : Résultats. Les activités antinociceptives des différentes préparations ont été quantifiées comme étant l'augmentation du temps de latence du retrait de la queue de la souris soumise à une stimulation nociceptive (faisceau lumineux dirigé sur l'extrémité de la queue). Les temps de latence sont mesurés deux fois avant l'administration des formulations et à 15 mn, 30, 60, 90, 120, 240 minutes après administration. Chaque lot est composé de 10 souris Swiss de 29-31 grammes. Un seuil maximum de 6 ou 8 secondes de stimulation est fixé pour empêcher la brûlure des tissus. Lorsque l'animal n'a pas répondu à ce "cut-off", l'analgésie est considérée de 100 %. Un effet antinociceptif de 15 % est considéré comme minimal pour être pris en considération. 1) Protocoles d'administration. a) Administration nasale (i.n.). 5 ul d'échantillon sont administrés à l'aide d'une pipette P20 dans chaque narine. Soit un volume total administré de 10 ul. Pour l'essai Principe actif + NaDOC Administration de 2 * 5 ul de NaDOC 1% puis 2 à 3 minutes après, administration de 2 * 5 ul de principe actif. b) Administration sous cutanée (s.c.) 200 ul d'échantillon sont injectés par voie sous cutanée à chaque souris. 2) Résultats avec la Morphine. Les figures 2 et 3 montrent que la morphine administrée par voie nasale a un effet antinociceptif. Cet effet est maximal à 30 minutes et décroît rapidement une heure après l'administration. En présence de BVSM Light cationiques nous observons un effet antinociceptif maximal à 30 minutes et une durée de cet effet supérieure à celui de la morphine seule, avec une décroissance à partir de 2 heures. La figure 4 montre, en présence de BVSM-PSC cationique, un effet antinociceptif maximal plus tardif que celui de la morphine seule, mais sa durée est comme pour le BVSM Light cationique supérieure à celui de la morphine seule. Les BVSM (de type Light et de type PSC) permettent d'accroître la durée d'action de la morphine administrée par voie nasale. La figure 5 montre, en présence de BVSM Light anionique, un effet supérieur et une durée d'action supérieure à ceux de la morphine seule. Sur la figure 6, on observe que la morphine administrée par voie sous cutanée induit un effet antinociceptif rapide (90 % environ au bout de 15 minutes). L'effet maximal décroît à partir de 90 minutes. La morphine administrée par voie nasale en présence de BVSM a un effet antinociceptif maximal un peu plus faible (environ 80 %). Cet effet décroît à partir de 90 minutes, moins rapidement que la morphine seule par voie systémique. 30 à 40 % d'effet antinociceptif est encore enregistré au bout de 4 heures en présence de BVSM administrés par voie nasale, alors que l'effet de la morphine seule administrée par voie sous-cutanée n'est plus considéré comme significatif. La figure 7 montre l'effet du NaDOC à 1 %, substance connue pour favoriser le passage des substances actives du nez vers le sang. En utilisant du Na DOC lors de l'administration nasale de la morphine, on n'observe pas d'augmentation de l'effet antinociceptif par rapport à la morphine seule. Cette observation incite à penser que l'activité observée après administration nasale de morphine ne serait pas due à un passage de la morphine de la muqueuse nasale vers le sang mais plutôt à un passage direct du nez au cerveau (le LCR notamment) . Ce résultat confirme les résultats obtenus par T. Sakane et al. (STP Pharma Sciences 7 Comme constaté sur la figure 3, on observe une durée d'effet supérieure à celui de la morphine en présence de perméabilisant. Les figures 8 et 9 montrent que dans tous les cas où la morphine est associée à un biovecteur, quel que soit son type, l'aire sous courbe est supérieure à celle correspondant à la morphine seule, phénomène lié à l'augentation de la durée de l'effet antinociceptif dans le cas de l'utilisation des BVSM. La morphine en présence de BVSM par voie nasale semble avoir un effet équivalent à celui de la morphine seule par voie systémique. On observe une bioéquivalence des voies d'administration en utilisant les BVSM. 3) Résultats avec le DAGO. La figure 10 montre que le DAGO seul par voie nasale n'est pas actif (effet antinociceptif en dessous du seuil de 15%) la présence des BVSM permet le passage du DAGO au cerveau et on observe une activité antinociceptive importante. Sur la figure 11, on observe que le DAGO administré par voie systémique induit un pic d'antinociception de 40% une demie heure après l'administration. Cet effet est fugace et se retrouve en dessous du seuil de 15% en moins d'une heure. Le DAGO administré par voie nasale en présence de BVSM induit un effet antinociceptif légèrement décalé dans le temps, mais pour arriver à la même intensité (40%) une heure après l'administration. Par contre, cet effet est encore décelable 2 heures après l'administration. Une dose donnée de DAGO par voie nasale en présence de BVSM est donc plus efficace que la même dose par voie systémique. Cette observation plaide pour l'hypothèse d'un passage du DAGO depuis le nez jusqu'au cerveau qui serait induit par les BVSM et qui n'emprunterait pas la voie sanguine. La figure 12 montre que le NaDOC induit un léger effet antinociceptif du DAGO. Il permet donc un passage du DAGO de la muqueuse nasale vers le cerveau. La figure 13 indique toutefois que le Na DOC permet au DAGO d'atteindre le cerveau et d'exprimer une activité antinociceptive. Cependant, cette activité est inférieure à celle observée en présence de BVSM. Le Na DOC est un agent perméabilisant puissant (et toxique) des muqueuses qui favorise le passage des substances dans le sang. Les BVSM ne sont pas toxiques au niveau mucosal. Ils sont toutefois plus puissants que le Na DOC pour l'activation du passage du nez au cerveau, soit en empruntant la voie sanguine, soit en empruntant un autre passage. La figure 14 montre qu'en présence de BVSM, l'effet antinociceptif est moins rapide et un peu moins important, mais là encore la durée d'action est plus longue. Ce résultat est confirmé par la figure 15 où l'on note que l'aire sous courbe correspondant à l'administration de DAGO et de BVSM est plus importante que les aires correspondant à l'administration (quel qu ' en soit le mode) de DAGO seul ou en présence du perméabilisant NaDOC. En ce qui concerne l'administration différée, on remarque sur la figure 16, que l'allure des courbes correspondant à l'administration de morphine puis de BVSM ou de BVSM puis de morphine est très semblable à celle correspondant à l'administration conjointe de morphine et de BVSM de la figure 4. Ceci est confirmé sur la figure 17, où l'on note une aire sous courbe pour l'administration différée de morphine voisine de celle correspondant à l'administration conjointe de morphine et de BVSM. Ces résultats montrent clairement que le concept de transporteur attribué dans l'art antérieur aux BVSM n'est pas applicable ici. REVENDICATIONS 1) Utilisation dans une composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale, d'une particule hydrophile portant ou non des ligands ioniques et éventuellement recouverte d'une couche de composés amphiphiles, pour obtenir et/ou augmenter le passage d'un agent actif administré par voie nasale jusqu'au SNC. 2) Utilisation selon la revendication 1 pour obtenir et/ou augmenter l'efficacité d'une substance pharmacologiquement active au niveau du SNC administrée par voie nasale. 3) Utilisation selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que la particule hydrophile à une taille comprise entre environ 20 et 200 nm et avantageusement entre environ 50 et 100 nm. 4) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la quantité de particule hydrophile dans la composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale est, en poids, inférieure et avantageusement très inférieure à la quantité d'agent actif administrée par voie nasale. 5) Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que la quantité de particule hydrophyle, exprimée en poids de polymère hydrophyle sec, est au moins 5 fois et avantageusement au moins 10 fois inférieur, en poids, par rapport à la quantité d'agent actif administrée par voie nasale. 6) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'agent actif est un agent thérapeutique, choisi notamment parmi : les analgésiques, anesthésiques, antalgiques, antispasmodiques, antiparkinsoniens, antiépileptiques, antimigraineux, ou tout autre agent utile dans le traitement des maladies neurodégénératives, psychiatriques ou du trouble du comportement, anticancéreux, antiviraux, antiprions, antibiotiques, ou encore des agents actifs comme des facteurs de croissance, des acides nucléiques, des vitamines, des hormones. 7) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'agent actif est un agent de diagnostic, choisi notamment parmi : les anticorps et molécules permettant de cibler des récepteurs du CNS, les agents d'imagerie médicale utilisés en IRM, scintigraphie, PET et ultrason. 8) Composition pharmaceutique pour l'administration nasale d'un agent actif à délivrer au SNC, caractérisée en ce qu'elle comprend ledit principe actif et une quantité efficace d'une particule de polymère hydrophile, portant ou non des ligands ioniques et éventuellement recouverte d'une couche de composés amphiphiles, pour obtenir et/ou augmenter le passage dudit agent actif administré par voie nasale jusqu'au SNC. 9) Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle compend une quantité efficace de ladite particule hydrophile pour obtenir et/ou augmenter l'efficacité d'une substance pharmacologiquement active au niveau du SNC. 10) Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 8 à 9, caractérisée en ce que la particule hydrophile a une taille comprise entre environ 20 et 200 nm et avantageusement entre environ 50 et 100 nm. 11) Composition selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisée en ce que la quantité de particules est, en poids, inférieure et avantageusement très inférieure à la quantité d'agent actif. 12) Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que la quantité de particule hydrophyle, exprimée en poids de polymère hydrophyle sec, est au moins 5 fois et avantageusement au moins 10 fois inférieure, en poids, par rapport à la quantité d'agent actif administrée par voie nasale. 13) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 12, caractérisée en ce qu ' elle contient en outre tout véhicule pharmaceutiquement compatible avec les BVSM et/ou l'agent actif, ainsi que éventuellement un agent de perméabilisation de la muqueuse nasale. 14) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 13, caractérisée en ce que l'agent actif est un agent thérapeutique, choisi notamment parmi : les analgésiques, anesthésiques, antalgiques, antispasmodiques, antiparkinsoniens, antiépileptiques, antimigraineux, ou tout autre agent utile dans le traitement des maladies neurodégénératives, psychiatriques ou du trouble du comportement, anticancéreux, antiviraux, antiprions, antibiotiques, ou encore des agents actifs comme des facteurs de croissance, des acides nucléiques, des vitamines, des hormones. 15) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 13, caractérisée en ce que l'agent actif est un agent de diagnostic, choisi notamment parmi : les anticorps et molécules permettant de cibler des récepteurs du CNS, les agents d'imagerie médicale utilisés en IRM, scintigraphie, PET et ultrason. 16) Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 15, caractérisé en ce que l'on mélange l'agent actif et une quantité inférieure et avantageusement très inférieure, en poids, par rapport audit principe actif, de particules de polymère hydrophile, portant ou non des ligands ioniques et éventuellement recouvertes d'une couche de composés amphiphiles. 17) Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'on mélange le principe actif et les particules dans un rapport, en poids, d'au moins 5 parties d'agent actif pour une partie de particule, et avantageusement d'au moins 10 parties d'agent actif pour une partie de particule.