Brevet FR2766485A1 — publié le 19990129

La présente invention a pour objet des composés dérivés de la 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. On connaît de la demande de brevet japonais 2015069 certains composés dérivés de la 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one. Ces composés sont utiles en tant qu'anti-inflammatoires. La présente invention a pour objet des composés dérivés de la 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one, de formule générale (I), dans laquelle R, représente un groupe alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe RaORb-, où Ra est un groupe alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone et Rb est un groupe alkylène comprenant 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un groupe alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe hydroxyalkyle, un groupe fluoroalkyle, un groupe hydroxyfluoroalkyle, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué soit par un halogène soit par un groupe méthylènedioxy, à l'exclusion des composés où simultanément, R3 est un groupe alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, R est un atome d'hydrogène et Rl est un groupe alkyle comprenant 2 à 4 atomes de carbone. Dans le cadre de l'invention les termes ci-après ont les significations suivantes - un groupe alkyle est un groupe aliphatique, saturé, linéaire ou ramifié, - un groupe alkylène est un groupe aliphatique saturé divalent, linéaire ou ramifié, - un halogène est un atome pris dans le groupe chlore, fluor, brome, iode, - un groupe fluoroalkyle est un groupe alkyle tel que défini ci-dessus comprenant 1 à 6 atomes de carbone, l'un au moins des atomes de carbone étant substitué par un à 3 atomes de fluor, - un groupe hydroxyalkyle est un groupe alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone tel que défini ci-dessus, l'un des atomes de carbone étant substitué par un groupe hydroxy, - un groupe hydroxyfluoroalkyle est un groupe fluoroalkyle tel que défini ci-dessus, dont l'un des atomes de carbone est substitué par un groupe hydroxy. Selon l'invention, les atomes d'halogène préférés sont le chlore et le fluor. Les composés de formule (I) où Rl est un groupe méthyle sont préférés. Parmi ces composés, ceux où R représente un groupe éthyloxyméthyle sont tout particulièrement préférés. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou deux atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères purs ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques. Ces différentes formes ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans le schéma général de synthèse en annexe. Selon ce procédé on fait réagir un composé de formule (II), dans laquelle Rl et R sont définis comme ci-dessus, soit avec un composé de formule R3X, dans laquelle R3 est défini comme ci-dessus et X représente un atome d'halogène ou un groupement labile tel que méthylsulfonylox.y (mésyloxy) ou p-toluènesulfonyloxy (tosyloxy), en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, dans un solvant tel que l'acétone ou le méthyléthylcétone, soit avec un composé de formule R30H, dans laquelle R3 est défini comme ci-dessus, en présence de triphénylphosphine et de diéthylazodicarboxylate dans un solvant tel que le tétrahydrofurane. La méthode de préparation des composés de formule (II) consiste à faire réagir un composé de formule (III), où Y est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome, avec un dérivé de N-carboxyimidate d'éthyle de formule (IV), où Rl est défini comme précédemment, pour obtenir le 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one correspondant de formule (I.b), qui est traité par un composé de formule R2X dans laquelle R et X sont définis comme précédemment, en présence d'une base telle que NaOH pour donner le composé de formule (I.a), qui est enfin déprotégé par hydrogénation catalytique. Les composés de formule (IV) décrits ci-dessus peuvent être obtenus par réaction d'un dérivé de chlorhydrate d'imidate de formule (V), où R; est tel que défini précédemment, obtenu à partir du nitrile correspondant selon A.W. Dox, Org. Synth., Vol 1., page 5, avec du chloroformiate d'éthyle, en présence de triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane. Le composé de formule générale (III) dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène est disponible dans le commerce. Les composés de formule générale (III) dans laquelle Y représente un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome sont préparés selon Freeman et al., Dyed Pigm. 17, (1991), 2, pages 83 à 100. Un autre objet de l'invention est relatif aux composés de formule (II), qui sont notamment utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I), pour lesquels Rl et R2 ont les mêmes significations que précédemment. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Dans les noms composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret " " ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 : 5-Méthyl-2-[4-(phénylméthoxy)phényl]-2,4-dihydro- 3H-1,2,4-triazol-3-one 1.1. N-éthoxycarbonyléthylacétimidate On refroidit à +40C, à l'aide d'un bain de glace, une suspension de 25 g (200 mmol) de chlorhydrate d'éthylacétimidate dans 350 ml de dichlorométhane. On ajoute à ce mélange 59 ml (420 mmol) de triéthylamine, puis on ajoute goutte à goutte 19 ml (200 mmol) de chloroformiate d'éthyle en solution dans 40 ml de dichlorométhane. On agite la solution à +40C pendant 3 heures puis on filtre sur fritté. Enfin on évapore le solvant sous pression réduite. On récupère 25 g d'une huile (rendement=788). 1.2. 5-Méthyl-2-[4-(phénylméthoxy)phényl]-2, 4-dihydro- 3H-1,2,4-triazol-3-one On met en solution 30,8 g (144 mmol) de 4-benzyloxyphényl~ hydrazine et 25 g (158 mmol) de N-éthoxycarbonyléthyl~ acétimidate, préparé précédemment, utilisé sans autre purification, dans 430 ml de toluène à température ambiante. On chauffe pendant 3 heures à 45 OC. On ajoute 22 ml (158 mmol) de triéthylamine, puis on chauffe pendant 15 heures à 90 "C. On refroidit la solution à température ambiante. On lave la phase organique par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N, puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On récupère 15,7 g de produit (rendement=39%). Point de fusion : 234-235"C. Exemple 2 : 4-(2-Méthoxyéthyl)-5-méthyl-2-[4-(phényl méthOxy)phényl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one On ajoute 1,7 g (6 mmol) de 5-Méthyl-2-Ç4-(phénylméthoxy) phényl] -2, 4-dihydro-3H-1, 2, 4-triazol-3-one, obtenu à l'exemple 1, en solution dans 10 ml de diméthylformamide goutte à goutte à 0,35 g (7,2 mmol) d'hydrure de sodium en suspension dans 5 ml de diméthylformamide à température ambiante. A la fin du dégagement gazeux on ajoute 0,62 g (6,6 mmol) de chloroéthyl méthyléther en solution dans 2 ml de diméthylformamide. On chauffe la solution pendant 20 heures à 100"C. On refroidit avant d'ajouter 200 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse trois fois avec 70 ml d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques réunies par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de magnésium. On filtre sur fritté et évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange heptane / acétate d'éthyle : 75 / 25. Enfin le produit obtenu est recristallisé dans l'éther isopropylique. On récupère 1,05 g de produit (rendement=52%). Point de fusion : 92-93"C. Exemple 3 : 2-(4,4,4-Trifluorobutoxyphényl)-4-(2-méthoxy éthyl)-5-méthyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one 3.1. 2-(4-Hydroxyphényl)-4-(2-méthoxyéthyl)-5-méthyl-2,4dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one On met 5 g (14,7 mmol) de 4-(2-Méthoxyéthyl)-5-méthyl-2 [4-(phénylméthOxy)phényl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one, obtenu à l'exemple 2, en solution dans 250 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 1 g de palladium 10% sur charbon 50% humide. On purge sous azote puis on met sous une pression d'hydrogène de 200 mbar pendant 48 heures à température ambiante. On filtre sur célite et rince le fritté avec de l'acétate d'éthyle. Enfin On concentre sous pression réduite. On récupère 3,5 g de produit (rendement=928). Point de fusion : lll-113"C. 3.2. 2-(4,4,4-Trifluorobutoxyphényl)-4-(2-méthoxy éthyl) -5-méthyl-2, 4-dihydro-3H-1, 2, 4-triazol-3-one On met en suspension 0,42 g (1,68 mmol) de 2-(4-hydroxy~ phényl) -4- (2-méthoxyéthyl)-5-méthyl-2, 4-dihydro-3H- l,2,4-triazol-3-one, 0,32 ml (1,68 mmol) de 1-bromo-4,4,4-trifluorobutane et 0,46 g (3,36 mmol) de carbonate de potassium dans 20 ml de diméthylformamide. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique, après séparation et lavage plusieurs fois à l'eau, est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange heptane / acétate d'éthyle : 1 / 1. Enfin le produit obtenu est recristallisé dans l'éther isopropylique. On récupère 160 mg de produit (rendement=27%) Point de fusion : 119-120 C. Exemple 4 : 2-[4-[ (3-Chlorophény1)méthoxyjphényl- 4-(2-méthOxyéthy)-5-méthyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one On met en suspension 0,6 g (2,4 mmol) de 2-(4-Hydroxyphényl) 4-(2-méthOxyéthyl)-5-méthyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3- one, obtenu à l'exemple 3, 0,68 ml (4,5 mmol) de chlorure de 3-chlorobenzyle et 0,795 g (5,75 mmol) de carbonate de potassium dans 20 ml d'acétone. On porte pendant 48 heures à la température de reflux. On filtre sur fritté et évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant avec un mélange heptane / acétate d'éthyle : 40 / 60. On récupère 0,69 g de produit (rendement=77%). Point de fusion : 109-111 C. Exemple 5 :4- :4-(2-Méthoxyéthyl)-5-méthyl-2-[4-(4,4,4-trifluoro- 3-hydroxybutoxy)phényl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one On met en suspension 0,6 g (2,4 mmol) de 2-(4-Hydroxyphényl)4- (2-méthoxyéthyl) -5-méthyl-2, 4-dihydro-3H-l, 2,4- triazol-3-one, obtenu à l'exemple 3, utilisé sans autre purification, 0, 978 ml (3,28 mmol) de tosylate de (R)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutyle et 0,795 g (5,75 mmol) de carbonate de potassium dans 20 ml de méthyléthylcétone. On porte pendant 48 heures à la température de reflux. On filtre sur fritté et évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant avec un mélange heptane / acétate d'éthyle : 40 / 60. On récupère 0,55 g de produit (rendement=61%). Point de fusion : 125-127"C. Quelques exemples de composés selon l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant avec leurs caractéristiques physiques. Point de NO R; R R3 fusion ( C) 1 CH3 H C, > H5CH 234-235 2 CH3 CH3OCH2CH C HcCH 92-93 3 CH3 H 3C1-CtHECHn 222-224 CH3 CHOCHCH CH, CH(CH-)-CH 54-56 5 CH CH3OCHCH CF, (CH ) CH 119-120 6 CH3 CH3OCH-.CH- 3Cl-CH5CH 109-111 oH +32 7 CH CH,OCH,CH i 125-127 (c=1, F3 Méthanol) 8 CH3 CH3OCHCH. 4 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de la monoamine oxydase. Ces essais consistent à mesurer l'activité in vitro de la monoamine oxydase-A (MAO-A) et de la monoamine oxydase-B (MAO-B). Les mesures des activités MAO-A et MAO-3 ont été réalisées en utilisant comme source d'enzyme un homogénat de cerveau de rat. La méthode utilisée, décrite par C. Fowler et M. Strolin-benedetti, dans J. Neurochem., 40, 1534-1541 (1983), consiste à préincuber l'enzyme 20 minutes à 37 OC en présence ou en l'absence des inhibiteurs étudiés. Au terme de cette période, la réaction est démarrée par l'addition de [14C] sérotonine (5-HT, 125 HM), pour la mesure de l'activité de la MAO-A ou de [14C]phényléthylamine (PEA, 8 pM), pour la mesure de l'activité de la MAO-B. Après 5 minutes d'incubation à 37"C en présence de [14C]5-HT et une minute à 37"C en présence de [14C]PEA, la réaction est arrêtée par addition d'acide chlorhydrique. Les métabolites des amines sont alors extraits et la radioactivité est quantifiée par comptage en scintillation liquide. L'activité inhibitrice vis à vis de la MAO-B est donnée par la constante d'inhibition Ki (MAO-B). Pour les composés de l'invention les plus actifs, les Ki (MAO-B) varient généralement entre 9 et 39 nM. Pour les composés de l'invention, les K (MAO-A) se situent à des valeurs supérieures à 1AM. Il apparaît donc que les composés de l'invention ont une activité inhibitrice de la MAO-B puissante et sélective. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments inhibiteurs de la monoamine oxydase B, ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique notamment dans le traitement des troubles neurologiques liés au vieillissement pathologique, des troubles mnésiques, des troubles de l'humeur, de la schizophrénie, de la psychiatrie, du ralentissement psychique lié au vieillissement, de certaines formes de dépression et de la maladie de Parkinson. Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec des excipients, sous forme de compositions formulées en vue de l'administration par voie orale, parentérale ou rectale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, solutions, suspensions ou suppositoires. Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 50 mg/kg, en une ou plusieurs prises. Par voie parentérale, elle peut atteindre 5 mg/kg/jour et par voie rectale 10 mg/kg/jour. Annexe t+oNHNH2 CIII) $ÉNNH2 NH Mo 02C2M5 Co)JvC02CZH5 Jt A v (IV) Nll triéthylamine PhCH3 R1 O À1 I ( I .b) Co j3/N > (NH CI.b) v } NaH N,Ndiméthytforrriemide qr I A RZX (I.a)0/ CI.a) À0 r Pd/ C sN4R1 (II) R2 0 2 RX K2CO acétone ou méthyéthytacétone ou I ou RJOH/ PPh3 / diéthyazodicarbaxytate tétrahydrofurane y1 ( XNoX NR2 /04 R3 Revendications 1. Composés dérivés de la 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe RaORb-, où Ra est un groupe alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone et Rb est un groupe alkylène comprenant 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un groupe alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe hydroxyalkyle, un groupe fluoroalkyle, un groupe hydroxyfluoroalkyle, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué soit par un atome d'halogène soit par un groupe méthylènedioxy, à l'exclusion des composés où simultanément, R3 est un groupe alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 est un atome d'hydrogène et R, est un groupe alkyle comprenant 2 à 4 atomes de carbone, sous forme d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères, y compris de mélanges racémiques. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical R1 est un radical méthyle. 3. Le 4-(2-Méthoxyéthyl)-5-méthyl-2-[4-(phényl méthOxy)phényl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one 4. Le 2-(4,4,4-Trifluorobuztoxyphényl)-4-(2-méthoxy~ éthyl)-5-méthyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one 5. Le 4-(2-Méthoxyéthyl)-5-méthyl-2-[4-(4,4,4-trifluoro- 3-hydroxybutoxy)phényl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one 6. Composé de formule (II), notamment utile comme intermédiaire de synthèse du composé de formule (I), dans laquelle Rl et R2 sont tels que définis dans la revendication 1. 7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, qui consiste à traiter un composé de formule (II), soit avec un composé de formule R3X, dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1 et X représente un atome d'halogène ou un groupement labile tel que le méthylsulfonyloxy (mésyloxy) ou le p-toluènesulfonyloxy (tosyloxy), en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, soit avec un composé de formule RlOH, dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1, en présence de triphénylphosphine et de diéthylazodicarboxylate. 8. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé de formule (I) selon la revendication 1. 9. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon la revendication 1, en association avec tout excipient approprié. 10. Utilisation d'un composé de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles neurologiques liés au vieillissement pathologique, des troubles mnésiques, des troubles de l'humeur, de la schizophrénie, de la psychiatrie, du ralentissement psychique lié au vieillissement, de certaines formes de dépression et de la maladie de Parkinson.