Brevet FR2771004A1 — publié le 19990521

Utilisation de dérivés de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de médicaments ayant un effet éveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine médicamenteuse. L'invention a pour objet une nouvelle utilisation en thérapeutique de dérivés de benzhydryl sulfinyle. Elle concerne, plus spécialement, l'utilisation de ces dérivés dans des situations de troubles de la vigilance d'origine médicamenteuse, telles que celles provoquées par 1V administration d'antalgiques et/ou d' anti -dép res s eu rs et/ou d'anxiolytiques, le plus souvent lors de traitements de pathologies lourdes tels que le cancer. 40E environ des patients cancéreux ont en effet au cours de 11 évolution de leur maladie à faire face à la douleur. Celle-ci survient soit du faits de la progression défavorable du cancer, soit du fait de séquelles désagréables des différents traitements entrepris. L'Organisation Mondiale pour la Santé a établi, il y a plusieurs années, un certain nombre de principes pour la prise en charge de la douleur en cancérologie. Elle a notamment rappelé la place importante que devait tenir la morphine dans ce traitement. Grâce à cette impulsion, et malgré les préjugés culturels tournant autour de la morphine, ce produit est maintenant prescrit et accepté de plus en plus facilement. Si sa grande efficacité sur le plan antalgique n1 est plus à démontrer, on ne peut pas passer sous silence ses effets secondaires, en particulier la somnolence qu'elle provoque. Les différentes études qui 1V ont évaluée rapportent qu'elle gène 30 à 50% des patients sous morphine lorsque celle-ci est prise dans le cadre d'un traitement chronique du cancer. Les démarches de recherche actuelles dans le traitement de la douleur sont en majorité orientées vers la perspective de voir diminuer ces effets secondaires, et tout particulièrement la somnolence. Les produits dont dispose le clinicien à ce jour sont essentiellement des dérivés amphétaminiques. Cependant de tels dérivés sont à l'origine d'inconvénients majeurs, liés à leurs effets cardiovasculaires et neuropsychiques d'une part, et de dépendance lors de 11 usage à long terne, d'autre part. En recherchant une solution à ce problème, les inventeurs se sont orientés vers 11 évaluation des effets, dans un contexte de traitement morphinique, de composés connus pour leur pouvoir éveillant et leur capacité à stimuler la vigilance. Ils ont pu ainsi vérifier les effets particulièrement bénéfiques de tels composés et il absence d1 interaction négative quant à 1' activité antalgique de la morphine. Il a également été vérifié que ces effets s'exerçaient, d' une manière générale, vis-à-vis de tout état de somnolence d1 origine médicamenteuse. L'invention vise donc 1V utilisation, pour la fabrication de médicaments, de composés capables d' exercer un effet éveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine médicamenteuse. Elle vise également de nouvelles présentations pharmaceutiques permettant d1 obtenir conjointement 1' ensemble des effets recherchés. Conformément à l'invention, on utilise, pour la fabrication desdits médicaments, des composés de benzhydryl sulfinyle répondant à la formule générale (I), dans laquelle, - chacun des cycles peut être substitué par un ou plusieurs groupes F, Cl, & , CF3, so2, NH2, alkyle en C1-C4, alkoxy en C1 C4, méthylènedioxy ; - R représente un groupe hydroxyle, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe hydroxyalkyle en C1- C4, ou un groupe RlR2N-Y-, où Y est un reste hydrocarbonné en C1-C4 à chaîne linéaire ou ramifiée - n est un entier égal à 1,2 ou 3 i et leurs sels d' addition lorsque R comporte un reste basique. De manière préférée, R représente un groupe -OH ou un atome d'hydrogène. L'invention vise en particulier Il utilisation de l'acide benzhydryl sulfinyl-acétohydroxamique de formule (Il) désigné par adrafinil selon la dénomination comme internationale et commercialisé sous la marque Qlmifon. Elle vise tout spécialement 1' utilisation de son métabolite, à savoir le benzhydryl sulfinyl acétamide de formule (III), répondant à la dénomination commune internationale de modafinil et commercialisé sous la marque MODIODAL&commat;. Les composés utilisés selon l'invention sont connus pour leur activité sélective de stimulation de 1' éveil et de la vigilance et sont largement utilisés pour le traitement de la narcolepsie et de l'hypersomnie idiopathique. De manière surprenante, utilisés dans le contexte de troubles de la vigilance d'origine médicamenteuse, provoqués en particulier par les traitements morphiniques et/ou anti-dépresseurs et/ou anxiolytiques, ils permettent de réduire considérablement 11 état de somnolence, évalué selon l'échelle Epworth, tout en assurant le maintien des propriétés antalgiques de la morphine ou celles des médicaments anti-dépresseurs et anxiolytiques. Le patient se trouve ainsi rétabli dans une vie relationelle satisfaisante. Selon un mode de réalisation avantageux de 11 invention, lesdits médicaments renferment au moins un composé de formule (I) à raison de 50 à 600 mg de préférence de 100 à 300 mg. Lors de l'élaboration des médicaments, les principes actifs sont mélangés avec les véhicules pharmaceutiquement acceptables pour le mode d'administration choisi. Ainsi pour une administration par voie orale, les médicaments sont préparés sous forme de gélules, comprimés, dragées, capsules, et analogues. Pour 11 administration par voie injectable, les médicaments se présentent sous forme de solutions dans des ampoules injectables. On peut également avoir recours à une administration par voie transcutanée, sous forme de patch. Comme exposé dans les exemples, des résultats très favorables ont été obtenus en clinique avec des administrations de 200 à 400 mg environ par jour de ModiodalOR, en 1 ou 2 prises, et de 1200 à 1800 mg environ par jour d'Olmifone en 2 prises. Selon un autre aspect mettant à profit les effets résultant de 11 administration conjointe d'antalgiques, et/ou d'anti-dépresseurs et/ou anxiolytiques d'une part, et de produits stimulants la vigilance d'autre part, l'invention fournit une présentation pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme respectivement les deux types de médicaments, avec une notice d'information appropriée. Dans cette présentation, les médicaments sont sous les formes galéniques appropriées pour la voie d'administration choisie. Afin d'illustrer l'invention, sans toutefois en limiter sa portée, on rapporte ci-après les résultats d1observation- effectuées > -iir > des patients, de manière confidentielle, dans le cadre d'une hospitalisation. Le consentement des patients a été obtenu après leur avoir expliqué les modalités compassionelles de la prescription. CAS N01 Madame M. née, en 1937, est atteinte d'un cancer du sein droit depuis 1991. Après avoir subi un traitement local chirurgical et radiothérapeutique, elle présente en 1993 les premières douleurs révélatrices d'une diffusion métastique osseuse. Un traitement chimiothérapique est immédiatement instauré. Ces premières difficultés douloureuses la conduisent en consultation sur la douleur, où est initié rapidement un traitement morphinique. Celui-ci la soulage, mais occasionne un degré de somnolence important allant jusqu'à limiter, voire arrêter, sa prescription à la demande de la patiente. Entre 1994 et 1997 Madame M. est régulièrement suivie à la consultation de la douleur. Le traitement morphinique est repris à plusieurs reprises du fait de la survenue d'épisodes douloureux en rapport avec l'éclosion de nouveaux foyers métastatiques osseux, puis arrêté lorsque 11 efficacité du traitement radiothérapique, alors institué, est obtenu. A partir de janvier 1996, le traitement morphinique ne pourra plus être interrompu. Son efficacité est modérée du fait de la limitation de sa progression en posologies eu égard à la somnolence qu'il occasionne. Devant la progression des phénomènes douloureux, fin octobre 1997, la patiente est hospitalisée. A ce moment, la posologie du Moscontine est à 100 mg deux fois par 24 heures, son score EVA est à 60, sa somnolence évaluée sur 11 échelle d'Epworth est à 20. Une augmentation du Moscontins à 160 mg deux fois par 24 heures est effectuée. Après stabilisation du niveau antalgique à un score EVA de 30, un traitement par Modiodal , initialement à la posologie de 100 mg puis rapidement à 200 mg est instauré. Cette posologie permet de voir son score d'Epworth chuter au-dessous de 10. Cette qualité d'éveil lui a permis une reprise des relations familiales de meilleure qualité. L'efficacité de l'analgésie et son meilleur niveau de vigilance lui ont rendu possibles des promenades accompagnées. Il est a noter aussi chez cette patiente une reprise alimentaire se traduisant par une prise pondérale de 2 kgs en 10 jours. CAS N02 Madame P née, en 1952, présente depuis 1987 un cancer du sein. Son évolution s'est faite sur le mode métastatique aux niveaux pulmonaire, hépatique et osseux. En septembre 1997, apparaissent des douleurs très invalidantes costales droites qui la conduisent à la consultation de la douleur. Conjointement à des flashs de radiothérapie, est débuté un traitement antalgique qui associe dextropropoxyphène, paracétamol et clonazépam. La patiente a déjà au cours de sa maladie pris de la morphine orale et redoute ce produit du fait de ses effets hypnotiques. Elle souhaite continuer d' exercer son métier. Devant la persistance des phénomènes douloureux le passage à la morphine orale s'avère obligatoire. Le traitement se fait par Skénan , à la dose de 30 mg, deux fois par 24 heures. On revoie au bout de 48 heures la patiente. Elle évalue sa douleur à 30 sur l'échelle EVA, mais se sent très somnolente. Elle ne souhaite pas augmenter la posologie morphinique. Sept jours plus tard la patiente consulte à nouveau, la douleur est côtée à 60 et son état de somnolence est important, côté à 16 sur 1' échelle d1 Epworth. L'hospitalisation dans le but d' é qui li b r e r douleur et somnolence est acceptée. Les doses de Skénant sont doublées d'emblée et on leur associe immédiatement 200 mg de Modiadal . Le résultat est rapidement favorable tant sur le plan antalgique (EVA 20) qu'au niveau de la vigilance (cotation inférieure à 10). A la sortie de 11 hôpital Madame S a pu reprendre ses activités professionnelles. CAS N03 Monsieur L., né en 1922, est traité depuis 1994 pour un cancer de la prostate. En juillet 1997 une localisation vertébrale cervicale se révèle par des signes de compression médullaire. Une laminectomie est pratiquée dans un premier temps suivie d'une radiothérapie. Ces traitements vont permettre de stabiliser les lésions neurologiques. Cependant Monsieur L. va conserver des douleurs cervicales qui amènent à débuter un traitement antalgique par morphine orale à libération prolongée. Ce traitement, consistant à administrer du Moscontin , à raison de 30 mg, deux fois par 24 heures, sera mal supporté tant sur le plan digestif (nausées) que cognitif (désorientation importante). Une première hospitalisation est proposée. Elle permettra la mise en route d'un traitement par morphine sous-cutanée, en continu, à la seringue électrique associé à du Clonazépam par voie orale Le patient sort de l'hôpital, la côtation de sa douleur sur 11 échelle EVA est à 30. Il persiste cependant une somnolence importante. Sur le plan vertébral, les signes de compression neurologique vont réapparaître progressivement. Les conditions de soin devenant difficiles à domicile, Monsieur L. - est réhospitalisé mi-octobre. A 1' l'arrivée en hospitalisation, sa douleur cervicale est toujours contrôlée par une dose modérée de morphine (40 mg) par voie sous-cutanée. Il présente cependant un état de somnolence majeur empêchant tout dialogue suivi avec sa famille. (20 sur 11 échelle d'Epworth). Un traitement par Modiodal 100 mg, puis 200 mg, va lui permettre de recouvrir un état de vigilance nettement supérieur côté à 12. CAS N04 Madame Q. , née en 1929, Oa été énuclée de 1V oeil gauche en 1995 pour un mélanome de la chorolde au-dessus de toute ressource thérapeutique conservatrice. En 1997, apparaissent des métastases hépatiques pour lesquelles un traitement chimiothérapique est effectué. Au mois d'octobre 1997, elle consulte pour des douleurs vertébrales côtées 60 à l'EVA. Un traitement morphinique par voie orale Moscontin , 100 mg x 2) va permettre de stabiliser ces phénomènes douloureux (EVA = 40), mais au prix d'un état de somnolence invalidant. Une hospitalisation dans le but de régler le problème de la somnolence est acceptée par la patiente. Un traitement par Modafinil va permettre, à la dose de 300 mg, progressivement obtenue, de voir passer l'index de somnolence de 23 à 11. CAS N05 Madame B, née en 1911, est suivie pour un cancer du sein. Son évolution métas tati que s'est faîte au niveau osseux. Elle présente une métastase sus cotyloïdienne très douloureuse lui empêchant toute mobilité de la hanche. Une radiothérapie n1 a pu régler le problème algique. Un traitement morphinique va être instituer à domicile, il va très rapidement entraîner une somnolence forte, rendant les soins à la maison impossibles. L'analgésie n1 est pas correctement obtenue (EVA = 40). B1 hospitalisation va permettre de régler le problème analgésique en utilisant la morphine par voie sous-cutanée à raison de 40 mg (équivalent-dose supérieur à la dose qu'elle prenait par voie orale) ainsi que la somnolence, par une dose de 200 mg de Modafinil par jour (l'index de somnolence va passer de 22 à 15). Ces cas pilotes montrent l'efficacité du Modafinil sur la somnolence morphinique, voire sur celle associée au clonazépam. L'invention fournit ainsi les moyens d'activer les structures d'éveil d'un patient sous traitement antalgique entraînant un état de somnolence, sans effet sur le système périphérique. REVENDI CATIONS 1. Utilisation, pour la fabrication de médicaments à effet d'éveil dans des situations de troubles de la vigilance d' origine médicamenteuse, des composés de benzhydryl sulfinyle répondant à la formule générale (I), dans laquelle, - chacun des cycles peut être substitué par un ou plusieurs groupes F, C1, ~, CF3, NO2, NH2, alkyle en C1-C4, alkoxy en C1 C4, méthylènedioxy - R représente un groupe hydroxyle, un atome d' hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe hydroxyalkyle en C1- C4, ou un groupe R1R2N-Y-, où Y est un reste hydrocarbonné en C1-C4 à chaîne linéaire ou ramifiée ; - n est un entier égal à 1,2 ou 3 ; et leurs sels d' addition lorsque R comporte un reste basique. 2.- Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que R représente un groupe -OH ou un atome d' hydrogène. 3.- Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que le composé de benzhydryl sulfinyle est 11 acide benzhydryl sulfinyl-acétohydroxamique de formule (II), 4. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que le composé de benzhydryl sulfinyle est le benzhydryl sulfinyl-acétamide de formule (III), 5. Utilisation selon in une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que lesdits médicaments renferment les composés de benzhydryl sulfinyle à raison de 50 à 600 mg, de préférence de 100 à 300 mg. 6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que les médicaments sont préparés pour une administration par voie orale, sous forme de gélules, comprimés, dragées ou capsules. 7.- Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que les médicaments sont préparés pour une administration par voie injectable, sous forme de solutions dans des ampoules injectables. 8. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que les médicaments sont préparés pour une administration par voie transcutanée, sous forme de patch. 9. Présentations pharmaceutiques, caractérisées en ce quelles renferment des médicaments antalgiques et/ou antidépresseurs et/ou anxiolytiques d'une part, et des médicaments à effet stimulant de la vigilance d'autre part, avec une notice d'information.