Brevet FR2771739A1 — publié le 19990604

La présente invention concerne de nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les brevets EP 447285, EP 530087 et EP 562956 décrivent des dérivés naphtylalkylamide, naphtylakylurée et naphtylalkylthiourée possédant des propriétés pharmacologiques intéressantes grâce à leur affinité pour les récepteurs de la mélatonine et à leur caractère agoniste ou antagoniste. Tous ces dérivés se caractérisent par la présence d'un seul substituant sur le noyau portant la chaîne alkylamide ou alkylurée. La demande WO 9706140 décrit des ligands mélatoninergiques de nature voisine, acylés sur le noyau principal porteur de la chaîne alkylamide. De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années le rôle capital de la mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle du rythme circadien. Toutefois, elle possède un temps de demi-vie assez faible dû à une rapide métabolisation. f est donc très intéressant de pouvoir mettre à la disposition du clinicien des analogues de la mélatonine, métaboliquement plus stables et présentant un caractère agoniste ou antagoniste, dont on peut attendre un effet thérapeutique supérieur à celui de l'hormone elle-même. Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg. 1985, 63, pp 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, 100, pp 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp 264-272) et analgésiques (Pharmacopsychiat., 1987, , pp 222-223) ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin - Clinical Perspectives, 2 5 Oxford University Press, 1988, pp 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp 714-720), sur le diabète (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp 359-364), et sur le traitement de l'obésité (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp 443-446). Ces différents effets s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques de la mélatonine. Des études de biologie moléculaire ont montré l'existence de plusieurs sous-types réceptoriels pouvant lier cette hormone (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p 50; WO 97.04094). Certains de ces récepteurs ont pu être localisés et caractérisés pour différentes espèces, dont les 2 2771739 mammifères. Afin de pouvoir mieux comprendre les fonctions physiologiques de ces récepteurs, il est d'un grand intérêt de disposer de ligands spécifiques. De plus, de tels composés, en interagissant sélectivement avec l'un ou l'autre de ces récepteurs, peuvent être pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies liées au système mélatoninergique, dont certaines ont été mentionnées précédemment. Les composés de la présente invention présentent une structure originale se caractérisant par un noyau naphtylalkylamide, -thioamide, -urée, -thiourée, partiellement hydrogéné ou non et présentant deux substituants sur le noyau principal. Cette structure leur confère de façon surprenante une très grande affinité pour les récepteurs de la mélatonine et une sélectivité pour l'un ou l'autre des sous-types réceptoriels. L'invention concerne plus spécifiquement les composés de formule (I) itCH2)n-G2 R A, G 4 G dans laquelle * nest un entier tel que 1 * les cycles A et B forment ensemble un groupement naphtalène, 1,2dihydronaphtalène, 2,3- dihydronaphtalène, ou tétrahydronaphtalène, * R représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un radical R' ou un groupement OR', R' représentant un groupement alkyle (CI-C(,) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, cycloalkyle (C3-C7) éventuellement substitué, trihalogénoalkylsulfonyl (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aryle éventuellement substitué, biphényle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, * G, représente un atome d'halogène (et dans ce cas est relié à l'un quelconque des sommets du cycle B), un groupement trihalogénoalkylsulfonyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, formyl, cyano, un radical Ri, un groupement -CO-RI ou -O-CO-RI, RI représentant un groupement alkyle (CI- C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, cycloalkyle (C3-C7) éventuellement substitué, aryle 3 2771739 éventuellement substitué, biphényle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, G2 représente un groupement choisi parmi: R2 X R, X X R, -N-C-R21 -N-C-NH-R21 -C-N R21 (G20) (G21) (G22) dans lesquels: - X représente un atome d'oxygène ou de soufre, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, - R21 représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, cycloalkyle (C3-C7) éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, ou biphényle éventuellement substitué, étant entendu que: - lorsque G2 représente un groupement G22, alors G. représente un groupement trihalogénoalkylsulfonyloxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle éventuellement substitué, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement hétéroaryle éventuellement substitué, ou un groupement -CO-RI ou O-CO-RI, RI étant tel que défini précédemment, - lorsque G2 représente un groupement G20 ou G21 et G1, différent d'un groupement hétéroaryle éventuellement substitué, est relié à l'un quelconque des sommets du cycle A tandis que R représente un atome d'hydrogène, ou relié à l'un quelconque des sommets du cycle B, alors n est égal à 1 ou 2, lorsque A et B forment ensemble un groupement naphtalène et que G, est relié à l'un quelconque des sommets du cycle B, alors G, est différent d'un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, d'un groupement -CO-RI ou -O-CO-Ri, RI étant tel que défini précédemment, lorsque R représente un groupement OR', R' étant tel que défini précédemment, alors G1, si il est relié à l'un quelconque des sommets du cycle A, est différent d'un groupement 4 2771739 alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ou alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, lorsque A et B forment ensemble un groupement tétrahydronaphtalène, G1 n'est jamais relié aux positions 1 ou 2 de ce noyau, - lorsque G2 représente un groupement G20 ou G2,, A et B forment ensemble un groupement naphtalène et R représente un atome d'hydrogène, alors Gi, si il est relié à l'un quelconque des sommets du cycle A, est différent d'un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement cycloalkyle et d'un groupement cycloalkyle (C3-C7), - lorsque n est égal à 2 et G2 représente un groupement G21 dans lequel X représente un atome de soufre, alors R21 est différent d'un groupement aryle éventuellement substitué, le terme aryle désignant un groupement phényle ou naphtyle, le terme hétéroaryle désignant un groupement mono ou bicyclique contenant de I à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, étant entendu que: - le terme éventuellement substitué affectant les expressions alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou groupements cycloalkyle (C3-C7), hydroxy, alkoxy (C i-C6) linéaire ou ramifié, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, - le terme éventuellement substitué affectant les expressions aryle, biphényle, et hétéroaryle signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifiés, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifiés, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents), cyano, carboxy, alkylcarbonyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C -C6) linéaires ou ramifiés, identiques ou différents), leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (I) présentant un ou plusieurs carbones asymétriques, et obtenus sous forme de mélange, peuvent être soumis à une séparation selon des techniques classiquement utilisées, et les énantiomères et/ou diastéréoisomères obtenus font partie de l'invention au même titre que les composés de fi'ule (I). Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylanmine, la tertbutylaminne, etc... Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels, pris ensemble ou séparément, - n représente un entier égal à 2, -les cycles A et B forment ensemble un groupement naphtalène, - les cycles A et B forment ensemble un groupement tétrahydronaphtalène, - R est rattaché en position 7 du noyau naphtalène, dihydronaphtalène ou tétrahydronaphtalène, -R est rattaché en position 6 du noyau naphtalène, dihydronaphtalène ou tétrahydronaphtalène, - G est rattaché en position 3 du noyau naphtalène, dihydronaphtalène ou tétrahydronaphtalène, - G, représente un groupement phényle éventuellement substitué, - G, représente un groupement hétéroaryle éventuellement substitué, - R21 représente un groupement choisi parmi alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, ou cycloalkyle (C3-C7) éventuellement substitué, - X représente un atome d'oxygène, - X représente un atome de soufre. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II/a): 6 2771739 ICH2)n G3 A HG (1/a) R A B - G1 dans laquelle n. A, B, R et Gl sont tels que définis dans la formule (I) et G3 représente un groupement -COOH ou -NH-R2, R2 étant tel que défini dans la formule (I), que l'on fait réagir, dans le cas o G3 représente un groupement -NH-R2, a) avec un chlorure d'acyle de formule (m): Cl-C-R21 (m) Il 2 o dans laquelle R21 est tel que défini dans la formule (I), ou avec l'anhydride d'acide (mixte ou symétrique) correspondant, pour conduire à un composé de formule (V/a): R, o I - il H2)nN-C-R2, R A B (/a) cas particulier des composés de formule (I) pour lequel n, A, B, R, R2,R2, et G, sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (I/a) pouvant être soumis à un agent de thionation, par exemple le réactif de Lawesson, pour obtenir un composé de formule (I/b): R,,S 1 - 11 CH)-N-C-R2, R A (J/b) - G, cas particulier des composés de formule (I) pour lequel n, A, B. R, R2, R2, et G, sont tels que définis précédemment, 7 2771739 b) avec un iso(thio)cyanate de formule (IV): X=C=N-R21 (IV) dans laquelle X et R21 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (I/c): R, X 1- il CH2)'-N-C-NH- R21 R A G (I/c) - G1 cas particulier des composés de formule (I) pour lequel n, A, B, R, R2, R21, X et G1 sont tels que définis précédemment, ou bien, dans le cas o G3 représente un groupement carboxy, que l'on fait réagir avec un composé de formule (V): j a2 HNs (V) R21 dans laquelle R2 et R21 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (I/d): o Il R CH2)- C-N. n R21 R A (I/d) - G1 cas particulier des composés de formule (I) pour lequel n, A, B, R, R2, R21 et G, sont tels que définis précédemment, composé (I/d) pouvant être soumis à un agent de thionation, par exemple le réactif de Lawesson, pour obtenir un composé de formule (I/e): 8 2771739 S CH,)-C-N\ $ R21 R A (I/e) -G1 cas particulier des composés de formule (I) pour lequel n, A, B, R, R2, R21 et G1 sont tels que définis précédemment, composés (I/a), (I/b), (I/c), (I/d) et (I/e) formant la totalité des composés de formule (I), s - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, - dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II/b): CH2)n G2 (WIb) R A B dans laquelle n, A, B, R et G2 sont tels que définis dans la formule (I), qui subit une réaction d'halogénation lorsque dans le composé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, G1 représente un atome d'halogène, ou bien, qui subit une réaction d'acylation en utilisant comme réactif un chlorure d'acyle CI-CO-Ri, Ri étant tel que défini dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (It/f) CH2) G2 R (/f) R v -C-R. do cas particulier des composés de formule (I) pour lequel n, A, B, R, R1 et G2 sont tels que définis dans la formule (I), 9 2771739 qui peut être, si on le désire, soumis à une réaction de Baeyer-Villiger pour conduire à un composé de formule (I/g): CH2)n-G2 R A B'(I/g) 0R O cas particulier des composés de formule (1) pour lequel n, A, B, R, Rl et G2 ont la même signification que précédemment, qui conduit par une réaction de saponification à un composé de formule (VI): CH2)-n G2 R A B' (VI) -OH dans laquelle n, A, B, R et G2 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (VI), dont la fonction hydroxyle est transformée en trifluorométhane sulfonate, en utilisant par exemple le phényl bis (trifluorométhane-sulfonimide) en milieu basique, pour conduire au composé de formule (VII): CH2)n-G2 R A (VII) R '. - SOSo2CF3 cas particulier des composés de formule (I) pour lequel n. A, B, R et G2 sont tels que définis précédemment, que l'on peut transformer, par l'intermédiaire d'une réaction catalysée par un dérivé du palladium (O) approprié en utilisant comme réactif un dérivé de l'acide borique (RIB(OH)2) ou un dérivé de l'étain (R1SnBu3), pour lesquels RI est tel que défini dans la formule (I), en composé de formule (I/h): 0lo 2771739 |H2)n-G2 R A B (l/h) N Ri cas particulier des composés de formule (I) pour lequel n, A, B, R, Rl et G2 ont la même signification que précédemment, composés de formule (1f), (I/g), (I/h) et (VII), - que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, - et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, composés de formule (I/f), (I/g), (I/h), qui, lorsque R représente un groupement O-Alk (-Alk représentant un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié) peuvent être, lorsque cela est compatible avec les substituants présents sur la molécule, traités par le tribromure de bore pour conduire au composé hydroxylé correspondant de formule (VIII): CH2)nG2 HO A (VII) dans laquelle n, A, B, Gl et G2 sont tels que définis dans la formule (I), composé (VIII) dont la fonction hydroxyle peut être: - soit transformée en trifluorométhanesulfonate pour conduire à un composé de formule (IX): CH2)n-G2 F3CSO20 B (IX) dans laquelle n A, B G et G2 sont tels que dfinis prcdemment, dans laquelle ni, A, B, G1 et G2 sont tels que définis précédemment, il 2771739 qui par l'intermédiaire d'une réaction catalysée par un dérivé du palladium (O) en utilisant comme réactif un dérivé de l'acide borique (R'B(OH)2) ou un dérivé de l'étain (R'SnBu3), pour lesquels R' est tel que défini dans la formule (I), permet d'obtenir un composé de formule (I/i): -G2 R' (/i) Gi cas particulier des composés de formule (I) pour lequel n, A, B, R', G, et G2 sont tels que définis dans la formule (I), - soit soumise à une réaction de O-substitution, en mileu basique, en utilisant comme réactif le dérivé halogéné approprié, pour conduire à un composé de formule (I/j): CH2)n"G2 R'O A B'(VI) N.G G cas particulier des composés de formule (I) pour lequel n, A, B, R', Gl et G2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/i) et (I/j) que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification, - dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, - et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Un groupement G, tel que défini dans la formule (I) peut être transformé, lorsque cela est utile dans le but de simplifier le procédé ci-dessus, en un autre groupement représenté dans la description de G> dans la formule (I), en utilisant les réactions classiques de la chimie organique. Les composés de formule (I/a) à (I/j) et (II) à (IX) tels que décrits dans le procédé ci-dessus, dont les cycles A et B forment ensemble un groupement naphtalène, peuvent être soumis à une réaction de réduction, lorsque cela est compatible avec les substituants présents sur la 12 2771739 molécule de façon à conduire aux composés de formule (I) pour lesquels les cycles A et B forment ensemble un groupement choisi parmi dihydronaphtalène et tétrahydronaphtalène. Inversement, l'aromatisation des composés de formule (I/a) à (I/j) et (11) à (IX) tels que décrits précédemment, pour lesquels les cycles A et B forment ensemble un groupement dihydronaphtalène ou tétrahydronaphtalène, lorsque cela est compatible avec les substituants présents sur la molécule, conduit aux analogues naphtaléniques de formule (I). Les matières premières utilisées dans le procédé précédemment décrit sont soit commerciales, soit aisément accessibles à l'homme de métier selon les procédés bien connus dans la littérature. Les composés de l'invention et les compositions pharmaceutiques les contenant s'avèrent être utiles pour le traitement des troubles du système mélatoninergique. L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils étaient atoxiques, doués d'une très haute affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et, en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que les produits de l'invention possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des cancers. Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité. Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil. 13 2771739 La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per. ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âage et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par des techniques spectroscopiques usuelles. Exemple 1: N-[2-(7-Méthoxy-3-trifluorométhanesulfonyloxy-1naphtyl)éthyl]acétamide Stade a: N-[2-(3-Acétyl-7-méthoxy-lnaphtyl)éthyl]acétamrnide A une solution de 0,16 mol (40 g) de N-[2-(7méthoxy-l-napthyl)éthyl] acétamide (décrit dans le brevet EP 447 285) dans 350 ml de dichlorométhane, sont ajoutées 0,45 mol (60 g) de chlorure d'aluminium, à 0 C. Puis 0,21 mol (15,3 ml) de chlorure d'acétyle sont ajoutées goutte à goutte à 0 C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure, puis versé sur de la glace. La phase organique est décantée, et concentrée pour conduire au composé attendu. Stade b: N-[2-(3-Hydroxy-7-méthoxy- 1-naphtyl)éthyl]acétamide. A une suspension de 0,16 mol (46 g) du composé décrit au stade précédent dans 1,4 litre de dichlorométhane, sont ajoutées 0,32 mol (54 g) d'acide métachloroperoxybenzoïque. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu est ensuite lavé à l'eau, et l'excès d'acide est extrait avec une solution molaire d'hydrogénocarbonate de 14 2771739 sodium. La phase organique est décantée, séchée et concentrée. Le résidu obtenu est mis en solution dans 400 ml d'éthanol, puis 500 rnl d'une solution aqueuse de soude 1M sont ajoutés. Après une heure d'agitation à température ambiante, l'éthanol est évaporé et la phase aqueuse est extraite par 500 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est ensuite acidifiée à pH = 1, puis extraite par 800 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée et purifiée par chromatographie sur gel de silice, en utilisant un mélange dichlorométhane/méthanol, 95/5, comme éluant, pour conduire au produit attendu. Stade c: N-[2-(7-Méthoxy-3-trifluorométhanesulfonyloxy-1naphtyl)éthyl]acétanmide A une solution de 0,07 mol (18,15 g) du composé décrit au stade précédent dans I litre de dichlorométhane sont ajoutés 60 ml de triéthylamine. Le milieu réactionnel est porté à reflux jusqu'à solubilisation, puis 0,1 mol (35,8 g) de phényl bis(trifluorométhanesulfonimide) et 0,75 mol (10,5 g) de carbonate de potasium sont ajoutés. Après 4 heures à reflux, le milieu est lavé par 1 litre d'hydrogénocarbonate de sodium 1M puis par 1 litre d'acide chlorhydrique 1M. La phase organique est séchée, concentrée et purifiée par chromatographie sur gel de silice, en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant, pour conduire au produit du titre. Microanalyse élémentaire: C H N S % Calc 49,10 4,12 3,58 8,19 % Trouvé 48,72 4,05 3,60 8,30 Exemple 2: N-[2-(7- Méthoxy-3-phényi-1-naphtyl)éthyl]acétamide A une solution de 0,067 mol (24,5 g) du composé décrit dans l'exemple I dans 225 ml de diméthoxyéthane, sous atmosphère inerte sont ajoutés 0,1 mol (13,3 g) d'acide phénylborique, 1,8 g de tétrakistriphénylphosphine palladium (O) et 5,5 g de chlorure de lithium. Le milieu réactionnel est agité 10 mn puis 160 ml d'une solution molaire de carbonate de sodium et 110 ml d'éthanol absolu sont additionnés. La réaction est chauffée à 90 C pendant 4 heures. Après refroidissement, 500 ml de carbonate de sodium 1 M sont ajoutés, et le milieu réactionnel est extrait deux fois par 500 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée, concentrée et purifiée par chromatographie sur gel de silice, en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant, pour conduire au composé attendu. Point de fusion: 135 C 1]5 2771739 Exemple 3: N-[2-(7-Méthoxy-3-phényl-1-napthyl)éthyl]propionamide Stade a: N-[2-(7-Méthoxy-3-trifluorométhanesulfonyloxy-l-napthyl)éthyl] propionamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stades a et b, à partir du N-[2-(7-méthoxy-1naphtyl)éthyl]propionanmide décrit dans le brevet EP 447 285. Stade b: N[2-(7-Méthoxy-3-phényl- 1-napthyl)éthyl]propionanide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 à partir du composé décrit au stade précédent. Exemple 4: N-[2-(3-Phényl-1-napthyl)éthyl]propionamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir- du N-(2-(1- naphtyl)éthyl]propionamide décrit dans le brevet EP 562 956. Exemple 5: N-[2-(7-Méthoxy-3-phényl-1-napthyl)éthyl]cyclopropane carboxamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir du N-[2-(7- méthoxy- l-napthyl)éthyl]cyclopropane carboxamide décrit dans le brevet EP 447 285. Exemple 6: N-[2-(3-Phényl-1-napthyi)éthyl]cyclopropane carboxamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir du N-[2-(1- naphtyl)éthyl]cyclopropane carboxamide décrit dans le brevet EP 562 956. Exemple 7: N-[2-(7-Méthoxy-3-phényl-1-napthyl)éthyl]cyclobutane carboxamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir du N-[2-(7- méthoxy-l-naphtyl)éthyl]cyclobutane carboxamide décrit dans le brevet EP 447 285. 16 2771739 Exemple 8: N-[2-(3-Phényl-1-naphtyl)éthyl]cyclobutane carboxamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir du N-[2-(1- naphtyl)éthyl]cyclobutane carboxamide décrit dans le brevet EP 562 956. Exemple 9: N-[2-(7-Méthoxy-3-phényl-1-naphtyl)éthyl]butyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir du N-[2-(7- méthoxy- 1 -naphtyl)éthyl]butyramnide décrit dans le brevet EP 447 285. Exemple 10: N-[2-(3-Phényl-1-naphtyl)éthyl]butyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir du N-[2-(1- naphtyl)éthyl]butyramide décrit dans le brevet EP 562 956. Les composés des exemples 11 à 28 sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 2 en utilisant comme réactif un dérivé de l'acide borique ou un dérivé de l'étain approprié. Exemple 11: N-{2-[3-(3-Iodophényl)-7-méthoxy-1-naphtyl]éthyl}acétamide Point de fusion: 146 C Microanalyse élémentaire: C H N % Calc 56,64 4,53 3,15 % Trouvé 56,79 4, 69 3,30 Exemple 12: N-{2-[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1l- naphtyl]éthyl}acétamide Point de fusion: 162 C Microanalyse élémentaire: C H N % Calc 75,62 6,63 4,01 % Trouvé 75,55 6, 71 3,94 17 2771739 Exemple 13: N-{2-[7-Méthoxy-3-(3-méthoxyphényl)-1- naphtyl]éthyl}acétamide Point de fusion: 109 C Microanalyse élémentaire: C H N % Calc 75,62 6,63 4,01 % Trouvé 75,58 6,76 4,03 Exemple 14: N-{2-[7-Méthoxy-3-(2-méthoxyphényl)-1- naphtyl]éthyl}acétamide Point de fusion: 101 C Microanalyse élémentaire: w0 C H N % Calc 75,62 6,63 4,01 % Trouvé 75,62 6,80 4,01 Exemple 15: N-{2-[7-Méthoxy-3-(2-trifluorométhyl)phényl-1- naphtyl]éthyl}acétamide Point de fusion: 104 C Microanalyse élémentaire: C H N % Calc 68,21 5,20 3,62 % Trouvé 68,22 5,48 3,62 Exemple 16: N-{2-[7-Méthoxy-3-(3-trifluorométhyl)phényl-1- naphtyl]éthyl}acétamide Point de fusion: 132 C Microanalyse élémentaire: C H N % Calc 68,21 5,20 3,62 % Trouvé 68,37 5,30 3,68 Exemple 17: N-{2-[7-Méthoxy-3-(4-trifluorométhyl)phényl- 1-naphtyl]éthyl}acétamide Point de fusion: 152 C 18 2771739 Microanalyse élémentaire: C H N % Calc 68,21 5,20 3,62 % Trouvé 68,23 5,02 3,59 Exemple 18: N-{2-[7-Méthoxy-3-(1-naphtyl)-l- naphtyl]éthyl}acétamide Microanalyse élémentaire: C H N % Calc 81,27 6,27 3,71 % Trouvé 81,23 6,43 3,79 Exemple 19: N-{2-[4-Méthoxy-3-(2-naphtyl)-1- naphtyl]éthyl}acétamide Point de fusion: 160 C Microanalyse élémentaire: C H N % Calc 81,27 6,27 3,79 % Trouvé 80,83 6,12 3,71 Exemple 20: N-{2-[(3-(2-Furyl)-7-méthoxy)-1- naphtyl]éthyl}acétamide Point de fusion: 138 C Microanalyse élémentaire: C H N % Calc 73,77 6,19 4,53 % Trouvé 73,72 6,23 4,65 Exemple 21: N-{2-[(7-Méthoxy-3-(2-thiényl))-1l- naphtyl]éthyl]}acétamide Point de fusion: 111 C Microanalyse élémentaire: C H N S % Calc 70,13 5,88 4,30 9,85 % Trouvé 70,05 5,92 4,30 9,73 19 2771739 Exemple 22: N-[2-(7-Méthoxy-3-(4-nitrophenyl)-1-naphtyl)éthyl]acétamide Exemple 23: N-[2-(7-Méthoxy-3-(3-nitrophényl)-1-napthyl)éthyl]acétamide Exemple 24: N-[2-(7-Méthoxy-3-(2-nitrophényl)-1-naphtyl)éthyl]acétamide Exemple 25: N-[2-(3-(4-Aminophényl)-7-méthoxy-1-naphtyl)éthyl]acétamide Exemple 26: N-[2-(3-(3-Aminophényl)-7-méthoxy-1- naphtyl)éthyl]acétanmide Exemple 27: N-[2-(3-(2-Aminophényl)-7-méthoxy-1- napthyl)éthyl]acétamide Exemple 28: N-[2-(3-Formyl-7-méthoxy-1- naphtyl)éthyl]acétamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade a, en remplaçant le chlorure d'acétyle par le dichlorométhylméthyléther. Point de fusion: 143 - 144 C Mircroanalyse élémentaire: C H N % Calc 70,83 6,32 5,16 % Trouvé 71,11 6, 36 5,26 Les isomères de position suivants sont également isolés lors de la purification. * N-[2-(4-Formyl-7-méthoxy-1-napthyl)éthyl]acétamrnide * N-[2-(6-Formyl7-méthoxy-1-napthyl)éthyl]acétanmide * N-[2-(8-Formyl-7-méthoxy-1napthyl)éthyl]acétamide Exemple 29: N-[2-(7-Méthoxy4trifluorométhanesulfonyloxy-1-napthyl)éthyl] acétamide Stade a: N-[2-(4-Formyl-7-méthoxy- 1-naphtyl)éthyl]acétamide Le produit attendu est isolé lors du procédé décrit dans l'exemple 28. 2771739 Stade b: N-[2-(7-Méthoxy-4-trifluorométhanesulfonyloxy-1napthyl)éthyl]acétamide Le produit attendu est obtenu en utilisant les procédés décrits aux stades b et c de l'exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent. Exemple 30: N-[2-(7-Méthoxy-4-phényl-1-naphtyl)éthyl]acétamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 29. Les composés des exemples 31 à 33 sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 30 en utilisant comme réactif le dérivé de l'acide borique ou le dérivé de l'étain approprié. Exemple 31: N-{2-[7-Méthoxy-4-(2-furyl)-1-napthyl]éthyl}acétamide Exemple 32: N-{2-[7-Méthoxy-4-(2-thiényl)-1l-napthyl]éthyl}acétamide Exemple 33: N-{2-[7-Méthoxy-4-(4-trifluorométhylphényl)-1l- napthyi]éthyl}acétanmide Exemple 34: N-[2-(7-Méthoxy-6trifluorométhanesulfonyloxy-1-naphtyl)éthyl] acétamide Stade a: N-[2-(6Formyl-7-méthoxy- 1 -naphtyl)éthyl]acétarride Le produit attendu est isolé au cours du procédé décrit dans l'exemple 28. Stade b: N-[2-(7-Méthoxy-6-trifluorométhanesulfonyloxy-1naphtyl)éthyl]acétamide Le produit attendu est obtenu en utilisant les procédés décrits aux stades b et c de l'exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent. Exemple 35: N-[2-(7-Méthoxy-6-phényl-1-napthyl)éthyl]acétamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 34. 21 2771739 Les composés des exemples 36 à 39 sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 35 en utilisant comme réactif le dérivé de l'acide borique ou le dérivé de l'étain approprié. Exemple 36: N-{2-[6-(2-Furyl)-7-méthoxy-1-naphtyl]éthyl}acétamide Exemple 37: N-{2-[7-méthoxy-6-(4-méthoxyphényl)-1- naphtyl]éthyl}acétamide Exemple 38: N-{2-[7-Méthoxy-6-(2-phényl-1- éthényl)-1-naphtyl]éthyllacétamide Exemple 39: N-[2-(6-Benzyl-7-méthoxy- 1-naphtyl)éthyl]acétamide Exemple 40: N-[2-(7-Méthoxy-8- trifluorométhanesulfonyioxy-1-naphtyl)éthyl] acétamide Stade a: N-[2-(8- Formyl-7-méthoxy-1-naphtyl)éthyl]acétamide Le produit attendu est isolé lors du procédé décrit dans l'exemple 28. Stade b: N-[2-(7-Méthoxy-8-trifluorométhanesulfonyloxy-1naphtyl)éthyl]acétamide Le produit attendu est obtenu en utilisant les procédés décrits aux stades b et c de l'exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent. Exemple 41: N-[2-(7-Méthoxy-8-phényl-1-napthyl)éthyl]acétamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 40. Les composés des exemples 42 et 43 sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 41 en utilisant comme réactif le dérivé de l'acide borique ou le dérivé de l'étain approprié. Exemple 42: N-{2-[7-Méthoxy-8-(2-thiényl)-1-napthyl)éthyl]acétamide Exemple 43: N-{2-[7-Méthoxy-8-(3-méthoxyphényl)-1lnapthyl)éthyl]acétamide 22 2771739 Exemple 44: N-[2-(7-Hydroxy-3-phényl-1-naphtyl)éthyl}acétamide A une solution de 0,02 mol (7 g) du composé décrit dans l'exemple 2 dans 200 ml de dichlorométhane à 0 C, sont ajoutées 0,04 mol (4,2 ml) de tribromure de bore. Après heures d'agitation à température ambiante, le milieur réactionnel est hydrolysé à l'eau glacée et extrait au dichlorornéthane. La phase organique est séchée, concentrée, et purifiée par chromatographie sur gel de silice pour conduire au composé attendu. Point de fusion: 178 C Microanalyse élémentaire: C H N % Calc 78,66 6,27 4,58 % Trouvé 78,76 6, 27 4,59 Exemple 45: N-[2-(3-Phényl-7- trifluorométhanesulfonyloxy-1-naphtyl)éthyl]acétamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir du composé décrit dans l'exemple 44. Point de fusion: 128 C Microanalyse élémentaire: C H N S % Calc 57,66 4,15 3,20 7,33 % Trouvé 57,84 4,15 3,21 7,48 Exemple 46: N-[2-(3- Phényl-1-naphtyl)éthyl]acétamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 en remplaçant l'acide phénylborique par l'acide formique, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 45. Exemple 47: N-[2-(3-Phényl-7-vinyl-1-naphtyl)éthyl]acétamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 46 en remplaçant l'acide formique par le tributylvinylétain. 23 2771739 Exemple 48: N-[2-(7-Ethyl-3-phényl-1-naphtyl)éthyl]acétamide Une solution de 0,02 mol (7 g) du composé décrit dans l'exemple 47 dans 400 ml d'éthanol est agité sous pression atmosphérique d'hydrogène, à température ambiante, en présence de 100 mg de palladium sur charbon, pendant 2 heures. Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice pour conduire au composé attendu. Exemple 49: N-[2-(3-Phényl-7-propyloxy-1-naphtyl)éthyl]acétamide A une solution de 0,023 mol (7 g) de composé décrit dans l'exemple 44 dans 250 ml d'acétone, sont ajoutées 0,046 mol (6,3 g) de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 15 minutes, puis 0, 046 mol (4,5 ml) d'iodopropane sont ajoutées. La réaction est chauffée à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement et filtration, le filtrat est concentré. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, extrait, et la phase organique est lavée par une solution de soude à 20 %, séchée et concentrée pour conduire au composé attendu. Les composés des exemples 50 à 52 sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 48 en utilisant le dérivé halogéné approprié. Exemple 50: N-[2-(7-Butyloxy-3-phényl-1-naphtyl)éthyl]acétamide Exemple 51: N-[2-(7-Hexyloxy-3-phényl-1-naphtyl)éthyl]acétamide Exemple 52: N-[2(7-Cyclopropylméthyloxy-3-phényl-1-naphtyl)éthyl]acétamide Exemple 53: N-[2-(3-Carboxy-7-méthoxy-1-naphtyl)éthyl]acétamide Le produit attendu est obtenu par une réaction d'oxydation du composé décrit dans l'exemple 28, en utilisant le chlorite de sodium en présence d'eau oxygénée. Exemple 54: N-[2-(3-Iodo-7-méthoxy-1-naphtyl)éthyl]acétamide Une solution est formée en additionnant à 2,5 ml d'eau, 46,25 ml d'acide acétique glacial et 1,25 ml d'acide sulfurique concentré. 2,5 g de N-[2-(7-Méthoxy1 -naphtyl)éthyl] acétamide (10,31 mmol) sont dissous dans 30 ml de cette solution. 2,09 g d'iode (8,25 mmol) 24 2771739 et 0,91 g de HI03 (5,16 mmol) sont ensuite additionnés au milieu réactionnel provoquant l'apparition d'un précipité gris dans une solution devenue rouge. Le milieu réactionnel est chauffé 15 heures à 65 C avant d'ajouter 5,14 ml d'acide iodhydrique concentré (13,41 mmol) et de prolonger le chauffage 2 heures. La suspension est alors versée dans 200 ml d'eau avant de filtrer le précipité formé. Ce précipité est dissous dans l'acétate d'éthyle et lavé par NaHCO3 1M; la phase organique est ensuite concentrée, et purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol, 99.5/0,5, pour *conduire au produit du titre. Mircroanalyse élémentaire: C H I N % Calc 48,80 4,37 34,37 3,79 % Trouvé 48,78 4,56 34,44 3,80 Exemple 55: N-[2-(7-Phényl- 1-naphtyl)éthyl]acétamide Stade a: N-[2-(7-Hydroxy-lnaphtyl)éthyl]acétamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 44 en utilisant comme produit de départ le N-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide (décrit dans le brevet EP 447 285). Stade b: N-[2-(7-Trifluorométhanesulfonyloxy- 1-naphtyl)éthyl]acétamnide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans le stade précédent. Stade c: N-[2-(7-Phényl- 1 -naphtyl)éthyl]acétamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. Point de fusion: 123 C Mircroanalyse élémentaire: C H N % Calc 83,01 6,62 4,84 % Trouvé 82,96 6,64 4,91 2771739 Les composés des exemples 56 à 61 sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 55, stade c, en utilisant le dérivé de l'acide borique ou de l'étain approprié. Exemple 56: N-[2-(7-Vinyl-1-naphtyl)éthyl]acétamide Point de fusion: 103 C Mircroanalvse élémentaire: C H N % Calc 80,30 7,16 5,85 % Trouvé 80,50 7,32 5,94 Exemple 57: N-{2-[7-(2-Furyl)-1-naphtyl]éthyl}acétamide Point de fusion: 145 C Mircroanalyse élémentaire: C H N % Calc 77,40 6,13 5,01 % Trouvé 78,56 6,35 5,21 Exemple 58: N-{2-[7-(2-Thiényl)-1-naphtyl]éthyl}acétamide Point de fusion: 127 C Mircroanalyse élémentaire: C H N S % Calc 73,19 5,80 4,74 10,85 % Trouvé 73,28 5,77 4,82 10,78 Exemple 59: N-[2-(7-Benzyl- 1-naphtyl)éthyl]acétamide Exemple 60: N-{2-[7-(2-Méthoxyphényl)-1- naphtyl]éthyl}acétamide Exemple 61: N-{2-[7-(3-Aminophényi)-1- naphtyl]éthyl}acétamide 26 2771739 Exemple 62: N-[2-(7-méthoxy-3-trifluorométhanesulfonyloxy-1naphtyl)éthyl]-N'- méthylurée Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant comme produit de départ la N-[2-(7-méthoxy-lnaphtyl)éthyl]-N'-méthylurée (décrite dans la demande EP 530 087). Exemple 63: N-[2-(7-Méthoxy-3-phényl-1-naphtyl)éthyl]-N'-méthylurée Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exermple 62. Les composés des exemples 64 à 66 sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 63 en utilisant comme réactif le dérivé de l'acide borique ou de l'étain approprié. Exemple 64: N-{2-[3-(2-Furyl)-7-méthoxy-1-naphtyl)éthyl]-N'-méthylurée Exemple 65: N-{2-[7-Méthoxy-3-(2-thiényl)-1-naphtyl)éthyl]-N'-méthylurée Exemple 66: N-{2-[7-Méthoxy-3-(3-méthoxyphényl)-1l-naphtyl)éthyl]-N'méthylurée Exemple 67: N-[2-(7-Méthoxy-3-trifluorométhanesulfonyloxy-1naphtyl)éthyl]-N'- 1 5 propylurée Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant comme produit de départ la N-[2-(7-méthoxy-l-napthyl)éthyl]-N'-propylurée (décrite dans le brevet EP 530 087). Exemple 68: N-[2-(7-Méthoxy-3-phényl-1-naphtyl)éthyl]-N'-propylurée Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 21 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 67. 27 2771739 Exemple 69: N-Méthyl-4-(7-méthoxy-3-trifluorométhanesulfonyloxy-1naphtyl) butynamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant comme produit de départ la N-méthyl4-(7-méthoxy-l-napthyl)butyramide (décrit dans la demande EP 745 584). Exemple 70: N-Méthyl-4-[3-(2-furyl)-7-méthoxy-1-naphtyl]butyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 21 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 69, et comme réactif le tributyl(2- furyl)étain. Selon les procédés semblables à ceux décrits pour les exemples 69 et 70, les composés suivants peuvent être obtenus. Exemple 71: N-Propyl-4-[3-(2-furyl)-7-méthoxy-1-naphtyl]butyramide Exemple 72: N-Méthyl-4-[7-méthoxy-3-(2-pyridyl)-1-naphtyl]butyramide Les composés des exemples 73 à 100 sont obtenus par réduction sous pression d'hydrogène et à5 une température de 100 à 120 C, des dérivés naphtaléniques décrits dans les exemples précédents, en utilisant le catalyseur approprié. Exemple 73: N-[2-(7-Méthoxy-3-phényl-1,2,3,4-tétrahydro-1naphtyl)éthyl]acétamide Exemple 74: N-[2-(7-Méthoxy-3-phényl-1,2,3,4tétrahydro-1-naphtyl)éthyl] cyclopropanecarboxamide Exemple 75: N[2-(3-Phényl-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)éthyl]cyclopropane carboxamide Exemple 76: N-[2-(7-Méthoxy-3-phényl-1,2,3,4-tétrahydro-1naphtyl)éthyl]butyramide 28 2771739 Exemple 77: N-[2-(3-Phényl-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)éthyl]butyramide Exemple 78: N-{2-[3-(2-Furyl)-7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-1naphtyl]éthyl}acétamide Exemple 79: N-{2-[7-Méthoxy-3-(2-thiényl)-1,2,3, 4-tétrahydro-1-naphtyl]éthyl} acétamide Exemple 80: N-[2-(7-Ethyl-3phényl-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)éthyl]acétamide Exemple 81 N-[2-(7Méthoxy-3-(4-méthoxy phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)éthyl] acétamide Exemple 82 N-[2-(7-Méthoxy-3-(3-méthoxyphényl)-1,23,4tétrahydro-1-naphtyl)éthyl] acétamide Exemple 83: N-[2-(7-Méthoxy-3-(2méthoxyphényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)éthyl] acétamide Exemple 84: N-[2-(3-(4-Aminophényl)-7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-l1-naphtyl)éthyl] acétamide Exemple 85: N-[2-(3-(3-Aminophényl)-7-méthoxy-1,2,3,4tétrahydro-1-naphtyl)éthyl] acétamide Exemple 86: N-[2(3-(2-Aminophényl)-7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)éthyl] acétamide Exemple 87: N-[2-(7-Méthoxy-4-phényl-1,2,3,4-tétrahydro-1naphtyl)éthyl]acétamide Exemple 88: N-{2-[4-(2-Furyl)-7-méthoxy-1,2,3,4tétrahydro-1-naphtyl]éthyl}acétamide Exemple 89: N-{2-[7-Méthoxy-4-(4-trifluorométhylphényl)-1,2,3,4tétrahydro-1- naphtyl]éthyl}acétamide 29 2771739 Exemple 90: N-[2-(7-Méthoxy-6-phényl-1,2,3,4-tétrahydro-1naphtyl)éthyl]acétamide Exemple 91: N-{2-[6-(2-Furyl)-7-méthoxy-1,2,3,4tétrahydro-1-naphtyl]éthyl}acétamide Exemple 92: N-[2-(6-Benzyl-7méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)éthyl]acétamide Exemple 93: N-[2-(7Méthoxy-8-phényl-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)éthyl]acétamide Exemple 94: N-[2-(7.Phényl-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)éthyl]acétamide Exemple 95: N-[2-(7-Benzyl-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)éthyl]acétamide Exemple 96: N-{2-[7-(2-Méthoxyphényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1- naphtyl]éthyl}acétamide Exemple 97: N-[2-(7-Méthoxy-3-phény!-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)éthyl]N'- méthylurée o10 Exemple 98: N-{2-[3-(2-Furyl)-7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-1naphtyl)éthyl]-N'- méthylurée Exemple 99: N-{2-[7-Méthoxy-3-(3-méthoxyphényl)-1,2,3,4tétrahydro-1-naphtyl]éthyl} -N'-méthylurée Exemple 100: N-Méthyl-4-[3-(2Furyl)-7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl] butyramide Exemple 101: N-[2-(7-Hydroxy.3-phényl-1,2,3,4-tétrahydro-1- naphtyl)éthyl]acétamnide Le composé attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 44 à partir du composé décrit dans l'exemple 73. Les composé des exemples 102 à 106 sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 49, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 101, et comme réactif le dérivé halogéné approprié. 2771739 Exemple 102: N-[2-(3-Phényl-7-propyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-1naphtyl)éthyl)acétamide Exemple 103: N-[2-(3-Phényl-7-propyloxy-1,2,3,4tétrahydro-1-naphtyl)éthyl]acétamide Exemple 104: N-[2-(7-Butyloxy-3phényl-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)éthyl]acétamide Exemple 105: N-[2-(7Hexyloxy-3-phényl-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)éthyl]acétamide Exemple 106: N-[2-(7-Cyclopropyloxy-3-phényl-1,2,3,4-tétrahydro-1- naphtyl)éthyl] acétamide ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A: Etude de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention. EXEMPLE B: Etude de liaison aux récepteurs de la mélatonine sur des cellules de la pars tuberalis de mouton Les études de liaison aux récepteurs de la mélatonine des composés de l'invention ont été réalisées selon les techniques classiques sur les cellules de la pars tuberalis de mouton. La pars tuberalis de l'adénohypophyse est en effet caractérisée, chez les mammifères, par une haute densité en récepteurs de la mélatonine (Journal of Neuroendocrinology, 1, pp 1-4, 1989). Protocole 1) Les membranes de pars tuberalis de mouton sont préparées et utilisées comme tissu cible dans des expériences de saturation pour déterminer les capacités et affinités de liaison pour la 2-[ 1251] - iodomélatonine. 31 2771739 2) Les membranes de pars tuberalis de mouton sont utilisées comme tissu cible, avec les différents composés à tester, dans des expériences de liaison compétitive par rapport à la métlatonine. Chaque expérience est réalisée en triple et une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer, après traitement statistique, les affinités de liaison du composé testé. Résultats Il apparaît que les composés de l'invention possèdent une puissante affinité pour les récepteurs de la mélatonine. EXEMPLE C: Etude de liaison aux récepteurs MELIa et MELIb de la mélatonine Les expériences de liaison aux récepteurs MELIa ou MELIb sont réalisées en utilisant la 2-[125I]-mélatonine comme radioligand de référence. La radioactivité retenue est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide Beckman LS 6000. Des expériences de liaison compétitive sont ensuite réalisées en triple, avec les différents composés à tester. Une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer les affinités de liaison des composés testés (ICso0) Ainsi, les valeurs d'IC50 trouvées pour les composés de l'invention montrent que la liaison des composés testés est très puissante pour l'un ou l'autre des sous-types de récepteurs MELIa ou MELIb, ces valeurs se situant dans un intervalle de 0,1 à 1OnM. EXEMPLE D: Test des quatre plaques Les produits de l'invention sont administrés par voie oesophagienne à des lots de dix souris. Un lot reçoit du sirop de gomme. Trente minutes après l'administration des produits à étudier, les animaux sont placés dans des habitacles dont le plancher comprend quatre plaques métalliques. Chaque fois que l'animal passe d'une plaque à l'autre, il reçoit une légère décharge électrique (0,35 mA). Le nombre de passages est enregistré pendant une minute. Après administration, les composés de l'invention augmentent de façon significative le nombre de passages ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention. 32 2771739 EXEMPLE E: Action des composés de l'invention sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice du rat L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques. Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en particulier, sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité de l'horloge circadienne endogène. Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental l0 particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente). Protocole expérimental Des rats mâles Long Evans âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à un cycle lumineux de 12h de lumière par 24h (LD 12: 12). Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD). Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux LD 12: 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD). Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester. Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité - entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux, disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente, - entraînement par l'administration quotidienne de la molécule; effet transitoire ou durable. Un logiciel permet: - de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement, - de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de composants circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple). 33 2771739 Résultats Il apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique. EXEMPLE F: Activité Antiarythmique Protocole (Ref: LAWSON J.W. et al. J. Pharmacol. Expert. Therap., 1968, 160, pp 22-31) La substance testée est administrée par voie intrapéritonéale à un groupe de 3 souris 30 min avant l'exposition à une anesthésie par le chloroforme. Les animaux sont ensuite observés pendant 15 min. L'absence d'enregistrement d'arythmies et de fréquences cardiaques supérieures à 200 battements / min (témoin: 400-480 battements / min) chez deux animaux au moins indique une protection significative. EXEMPLE G: Composition pharmaceutique: Comprimés 1000 comprimés dosés à 5 mg du composé de l'exemple 2........................................ 5 g Amidon de blé........................................................ ........................................ 20 g Amidon de mals.......DTD: ......................................................................... DTD: ............... 20 g Lactose............................................ DTD: ................................................................. 30 g Stéarate de magnésium................................................... .DTD: ................................ 2 g Silice............................. DTD: ......................................................................... DTD: .......... 1 g Hydroxypropylcellulose................................... DTD: ................................................ 2 g..DTD: REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I): R A B Rv- -Gi dans laquelle: À nest un entier tel que 1 a les cycles A et B forment ensemble un groupement naphtalène, 1,2dihydronaphtalène, 2,3- dihydronaphtalène, ou tétrahydronapthalène, À R représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un radical R' ou un groupement OR', R' représentant un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, cycloalkyle (C3-C7) éventuellement substitué, trihalogénoalkylsulfonyl (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle éventuellement substitué, biphényle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, À G1 représente un atome d'halogène (et dans ce cas est relié à l'un quelconque des sommets du cycle B), un groupement trihalogénoalkylsulfonyloxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, formyl, cyano, un radical RI, un groupement -CO-RI ou - O-CO-Ri, Ri représentant un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, cycloalkyle (CI-C7) éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, biphényle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, À G2 représente un groupement choisi parmi: R X R2X X R, 12 il I il il - -N-C-R21 -N-C-NH-R2,1 -C-N R,, (21 (G20) (G21) (G22) 2771739 dans lesquels - X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C -C6) linéaire ou ramifié, - R21 représente un groupement alkyle (CQ-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkynyle (C,-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, cycloalkyle (C3-C7) éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, ou biphényle éventuellement substitué, étant entendu que: -lorsque G2 représente un groupement G22, alors G, représente un groupement trihalogénoalkylsulfonyloxy (C,-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle éventuellement substitué, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement hétéroaryle éventuellement substitué, ou un groupement -CO-RI ou O-CO-RI, Ri étant tel que défini précédemment, - lorsque G2 représente un groupement G20 ou G21 et G1, différent d'un groupement hétéroaryle éventuellement substitué, est relié à l'un quelconque des sommets du cycle A tandis que R représente un atome d'hydrogène, ou relié à l'un quelconque des sommets du cycle B, alors n est égal à I ou 2, lorsque A et B forment ensemble un groupement naphtalène et que G, est relié à l'un quelconque des sommets du cycle B, alors G, est différent d'un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, d'un groupement -CO-Ri ou -O-CO-RI, RI étant tel que défini précédemment, lorsque R représente un groupement OR', R' étant tel que défini précédemment, alors Gi, si il est relié à l'un quelconque des sommets du cycle A, est différent d'un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ou alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, - lorsque A et B forment ensemble un groupement tétrahydronaphtalène, G, n'est jamais relié aux positions 1 ou 2 de ce noyau, - lorsque G2 représente un groupement G20 ou G21, A et B forment ensemble un groupement naphtalène et R représente un atome d'hydrogène, alors Gi, si il est relié à l'un quelconque des sommets du cycle A, est différent d'un groupement alkyle (CI-C6) 36 2771739 linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement cycloalkyle et d'un groupement cycloalkyle (C3-C7), lorsque n est égal à 2 et G2 représente un groupement G21 dans lequel X représente un atome de soufre, alors R21 est différent d'un groupement aryle éventuellement substitué, s le terme aryle désignant un groupement phényle ou naphtyle, le terme hétéroaryle désignant un groupement mono ou bicyclique contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, étant entendu que: le terme éventuellement substitué affectant les expressions alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou groupements cycloalkyle (C3-C7), hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, - le terme éventuellement substitué affectant les expressions aryle, biphényle, et hétéroaryle signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramrnifié, trihalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifiés, hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifiés, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents), cyano, carboxy, alkylcarbonyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, amrninocarbonyle (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaires ou ramifiés, identiques ou différents), leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tel que n est égal à 2. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A et B forment ensemble un groupement naphtalène. 4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A et B forment ensemble un groupement tétrahydronaphtalène. 37 2771739 5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R est rattaché en position 7 du noyau naphtalène, dihydronaphtalène ou tétrahydronaphtalène. 6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que Gl est rattaché en position 3 du groupement naphtalène, dihydronaphtalène ou tétrahydronaphtalène. 7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que G1 représente un groupement phényle éventuellement substitué. 8. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que G1 représente un groupement hétéroaryle éventuellement substitué. 9. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que X représente un atome d'oxygène. 10. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R est rattaché en position 7 du noyau naphtalène, dihydronaphtalène ou tétrahydronaphtalène, et G. est rattaché en position 3 de ce même noyau, tandis que X représente un atome d'oxygène. 11. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7méthoxy-3-phényl-1- naphtyl)éthyl]acétarnmide. 12. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-{ 2-[3(2-furyl)-7-méthoxy-1- naphtyl]éthyl} acétamide. 13. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-{2-[7méthoxy-3-(2-thiényl)- I -naphtyl]éthyl} acétamnide. 14. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (I/a): CH2)- G3 B 3 (IF/a) R A v G1 GAG, 38 2771739 dans laquelle n, A, B, R et Gl sont tels que définis dans la formule (I) et G3 représente un groupement -COOH ou -NH-R2, R2 étant tel que défini dans la formule (I), que l'on fait réagir, dans le cas o G3 représente un groupement -NH-R2, a) avec un chlorure d'acyle de formule (III): Cl-C- R, ( j(') s O dans laquelle R21 est tel que défini dans la formule (I), ou avec l'anhydride d'acide (mixte ou symétrique) correspondant, pour conduire à un composé de formule (I/a): R, O 1- il -.H2)-N-C-R21 R A B (i/a) -GI cas particulier des composés de formule (I) pour lequel n, A, B, R, R2, R21 et G1 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (I/a) pouvant être soumis à un agent de thionation, par exemple le réactif de Lawesson, pour obtenir un composé de formule (I/b) R1 S 1 - 11 ICH) -N-C-R2, R A ' (I/b) cas particulier des composés de formule (I) pour lequel n, A, B, R, R2, R21 et Gl sont tels que définis précédemment, b) avec un iso(thio)cyanate de formule (IV) X=C=N-R21 (IV) dans laquelle X et R21 sont tels que définis dans la formule (I), 39 2771739 pour conduire à un composé de formule (I/c): R, X 1- Il CH2) -N-C-NH- R21 R A B' (I/c) -G1 cas particulier des composés de formule (I) pour lequel n, A, B, R. R2, R21, X et G1 sont tels que définis précédemment, ou bien, dans le cas o G3 représente un groupement carboxy, que l'on fait réagir avec un compose de formule (V): R2 HN (V) R,4 R21 dans laquelle R2 et R21 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (I/d): o il R CH,)4_-C-N- R21 R A (Id) -G 1 cas particulier des composés de formule (I) pour lequel n, A, B, R, R2, R21 et Gl sont tels que définis précédemment, composé (I/d) pouvant être soumis à un agent de thionation, par exemple le réactif de 1 5 Lawesson, pour obtenir un composé de formule (i/e): S il R tCH2)----N-R R,1 R A ' (I/e) R-- Gi 2771739 - cas particulier des composés de formule (I) pour lequel n. A, B, R, R2, R21 et GO sont tels que définis précédemment, composés (Ia), (I/b), (I/c), (I/d) et (I/e) formant la totalité des composés de formule (I), - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, - dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmrnaceutiquement acceptable. 15. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II/b): CH2)n G - - * (11/b) R AI B' dans laquelle n. A, B, R et G2 sont tels que définis dans la formule (I), qui subit une réaction d'halogénation lorsque dans le composé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, G1 représente un atome d'halogène, ou bien, qui subit une réaction d'acylation en utilisant comme réactif un chlorure d'acyle Cl-CO-RI, R étant tel que défini dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (I/f) CH2)- G2 R A (I/f) R '- C-R Il o cas particulier des composés de formule (I) pour lequel n, A, B, R, RI et G2 sont tels que définis dans la formule (I), qui peut être, si on le désire, soumis à une réaction de Baeyer-Villiger pour conduire à un composé de formule (I/g): 41 2771739 CH,)- G, R A (I/g) - 0R O cas particulier des composés de formule (I) pour lequel n. A, B, R, RI et G2 ont la même signification que précédemment, qui conduit par une réaction de saponification à un composé de formule (VI): CH2) -G2 R A (VI) N OH dans laquelle n, A, B, R et G2 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (VI), dont la fonction hydroxyle est transformée en trifluorométhane sulfonate, en utilisant par exemple le phényl bis (trifluorométhane-sulfonimide) en milieu basique, pour conduire au composé de formule (VII): CH2)n-G2 R A ' (VII) 1 - 0 OSO2CF3 cas particulier des composés de formule (I) pour lequel n, A, B, R et G2 sont tels que définis précédemment, que l'on peut transformer, par l'intermédiaire d'une réaction catalysée par un dérivé du palladium (O) approprié en utilisant comme réactif un dérivé de l'acide borique (RIB(OH)2) ou un dérivé de l'étain (R1SnBu3), pour lesquels R1 est tel que défini dans la formule (I), en composé de formule (I/h): 42 2771739 iCH,) G, R A (I/h) R1 cas particulier des composés de formule (I) pour lequel n, A, B, R, RI et G2 ont la même signification que précédemment, composés de formule (I/f), (I/g), (I/h) et (VII), - que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification, - dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, - et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, composés de formule (I/f), (I/g), (I/h), qui, lorsque R représente un groupement O-Alk (-Alk représentant un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié) peuvent être, lorsque cela est compatible avec les substituants présents sur la molécule, traités par le tribromure de bore pour conduire au composé hydroxylé correspondant de formule (vmI): H2)n-G2 HO A (VIII) G dans laquelle n. A, B, G1 et G2 sont tels que définis dans la formule (I), composé (VIII) dont la fonction hydroxyle peut être: - soit transformée en trifluorométhanesulfonate pour conduire à un composé de formule (IX): /H2)n-G2 F3CSO20 A B (IX) dans laquelle n A, B G et G2 sont tels que dfinis prcdemment, dans laquelle n, A, B, G1 et G2 sont tels que définis précédemment, 43 2771739 qui par l'intermédiaire d'une réaction catalysée par un dérivé du palladium (O) en utilisant comnme réactif un dérivé de l'acide borique (R'B(OH)2) ou un dérivé de l'étain (R'SnBu3), pour lesquels R' est tel que défini dans la formule (I), permet d'obtenir un composé de formule (I/i): sCH2).-G, R' A (/i) GI cas particulier des composés de formule (I) pour lequel n, A, B, R', G1 et G2 sont tels que définis dans la formule (I), soit soumise à une réaction de O-substitution, en mileu basique, en utilisant comme réactif le dérivé halogéné approprié, pour conduire à un composé de formule (I/j): C H2)n'G2 R'O A (I/j) GI cas particulier des composés de formule (I) pour lequel n, A, B, R', G1 et G2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/i) et (I/j que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification, - dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, - et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 16. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 17. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 16 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 utiles pour le traitement des troubles liés au système mélatoninergique.