Brevet FR2766711A1 — publié le 19990205

Produit comprenant au moins un ARN double brin en association avec au moins un dérivé du 6-benzyluracile pour une utilisation thérapeutique simultanée séparée ou étalée dans le temps L'invention concerne un produit comprenant au moins un ARN double brin en association avec au moins un de rivé du 6-benzyluracile pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps. Ce produit peut éventuellement être associé à un autre agent anti-viral. Ces produits sont particulièrement intéressants pour le traitement du SIDA (Syndrome de l'immuns Déficience Acquise). Le brevet français No. 2 622 586 décrit un procédé de préparation d'homopolymères et copolymères de polynucléotides et de leurs complexes. Bien que ces composés ne soient pas nouveaux, les procédés antérieurs n'étaient pas capables de fournir de tels complexes à un coût économiquement acceptable et sans impuretés toxiques, ce qui les rendaient inappropriés pour un usage pharmacologique. Le procédé, décrit dans le brevet français ci-dessus, conduit à des produits d'une pureté suffisante pour un usage pharmacologique et nommément décrits pour le traitement des tumeurs. Le complexe du Poly(A).Poly(U) (c'est-à-dire l'acide polyadénylique complexé avec l'acide polyuridylique) a été décrit comme un agent anti-viral peu actif sur des souches de virus différentes de celles des rétrovirus responsables du Sida (cf. "Effects of polynucleotides on monkeys and man", CLINICAL ASPECTS OF INTERFERONS, 1988, pages 319-331); par conséquent, il n'était pas évident que le Poly(A).Poly(U) puisse être un agent anti-rètroviral, les virus et rétrovirus étant considérés comme des espèces distinctes. Il a été prouvé que le complexe Poly(A).Poly(U) est aussi un agent inhibiteur puissant des différents Virus de l'Immuno-délicience Humaine (VIH) dans les cultures cellulaires, en bloquant l'entrée du virus. De préférence, le Poly(A).Poly(U) est préparé selon le procédé décrit dans le brevet français No. 2 622 586. I1 a été aussi prouvé que le complexe Poly(A).Poly(U) est efficace lorsqu'il est administré avec d'autres agents anti-SIDA, tels que la 3'-azido-3'-déoxythymidine (AZT), la Didéoxyinosine (DDI) ou la Didéoxycytidine (DDC), car il accroît de façon synergique l'effet de ces derniers (cf. la demande de brevet européen EP 0 509 506). La demanderesse a entre-temps découvert que l'association de dérivés du 6-benzyluracile (décrits notamment dans les demandes de brevet européen EP 0 420 763 et EP 0 681 763) avec des ARN double brin, avec éventuellement d'autres agents anti-viraux comme l'AZT, la DDI ou la DDC, procure un effet synergique inattendu. Par dérivé du 6-benzyluracile, on entend notamment tous les dérivés de ce type décrits dans les demandes de brevet européen EP 0 420 763 et EP 0 681 763. L'invention concerne donc un produit comprenant au moins un ARN double brin en association avec au moins un dérivé du 6-benzyluracile pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps, associés éventuellement à un autre agent anti-viral, et plus particulièrement un agent anti-SIDA. De préférence, le ou les dérivés du 6-benzyluracile seront des dérivés du 5-isopropyl-6benzyluracile. Comme dérivé du 6-benzyluracile pour l'invention, on préférera tout particulièrement le 1 -éthoxyméthyl-5-isopropyl-6-benzyluracile. En ce qui concerne les ARN double brin, on préfère employer le poly(A)-poly(U), mais on peut aussi employer un complexe de l'acide polyinosinique avec l'acide polycytidylique, également connu sous le nom de poly(I)-poly(C), ainsi que ces mêmes complexes modifiés par introduction d'acide uridylique dans la chaîne de l'acide polycytidylique (pour une description de ces produits, se référer notamment à la demande de brevet européen EP 0 300 680). De préférence, la composition du produit selon l'invention comprend de 90 à 100 % d'ARN double brin, de préférence du complexe poly(A)-poly(U), associé à au moins un dérivé du 6-benzyluracile. De façon plus préférentielle, ladite composition du produit selon l'invention comprend de 99,00 à 99,99 % d'ARN double brin, de préférence du complexe poly(A)-poly(U), et de 1,00 à 0,01 % de dérivé(s) du 6-benzyluracile, associés éventuellement à un ou des autres agents anti-viraux. De façon optionnelle, le produit selon l'invention peut contenir en outre au moins un autre agent thérapeutique, et plus particulièrement au moins un autre agent anti-viral. De préférence, ledit agent anti-viral agit sur le virus VIH et est par exemple choisi parmi l'AZT, la DDI ou la DDC. L'invention concerne en outre une composition pharmaceutique contenant, à titre de principe actif, un produit selon l'invention associé à des diluants ou excipients pharmacologiquement acceptables. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. Enfin, un autre aspect de l'invention concerne l'utilisation d'un produit selon l'invention, et tel que décrit ci-dessus, produit comprenant au moins un ARN double brin, et au moins un dérivé du 6-benzyluracile, pour fabriquer un médicament destiné à traiter le SIDA. De préférence, le produit utilisé comprend du l-éthoxyméthyl-5-isopropyl-6benzyluracile. Le mode d'administration d'un produit selon l'invention est choisi parmi les modes d'administration classiques. Ainsi, l'administration d'ARNdb peut par exemple se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire ou intraveineuse. De même, l'administration des dérivés du 6-benzyluracile ou des autres agents anti-viraux peut se faire selon les mcmes voies. Pour chacun de ces composés, l'homme du métier choisira la méthode d'administration la plus appropliée. La dose d'administration envisagée pour médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé. A moins qu'ils ne soient détins d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence. REVENDICATIONS 1. Produit comprenant au moins un ARN double brin en association avec au moins un dérivé du 6-benzyluracile pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'ARN double brin est le poly(A)-poly(U). 3. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'ARN double brin est le poly(I)-poly(C). 4. Produit selon l'une des revendications l à 3, caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un autre agent anti-viral. 5. Produit selon la revendication 4, caractérisé en qu'il comprend au moins un agent anti-viral choisi parmi l'AZT, la DDI ou la DDC. 6. Produit selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend du 1- éthoxyméthyl-5-isopropyl-6-benzyluracile. 7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend de 90 à 100 d'ARN double brin, de préférence du complexe poly(A)- poly(U), associé à au moins un dérivé du 6-benzyluracile. 8. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il comprend de 99,()() à 99,99 % du complexe Poly(A).Poly(U) et de 1,C)O à 0,01 % de dérivé(s) du 6-benzyluracile, associés éventuellement à un ou des autres agents anti-viraux. 9. Composition pharmaceutique contenant, à titre de principe actif, un produit selon l'une quelconque des revendications l à 8 associé à des diluants ou excipients pharmacologiquement acceptables. 10. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour fabriquer un médicament desûné à traiter le SIDA. 11. Utilisation selon la revendication l(), caractérisée en ce que le produit utilisé comprend du 1-éthoxyméthyl-5-isopropyl-6-benzyluracile.