Brevet FR2771094A1 — publié le 19990521

La présente invention a pour objet des dérivés de pipéridine2-carboxylate, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle R1 et R'l représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, R2 représente soit un groupe (C5-C8)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe phényl(C1-C4)alkyle, soit un groupe méthoxy(C1-C4)alkyle, soit un groupe phénoxy(C1-C4)alkyle, soit un groupe cyclo(C3-C8)alkyle, soit un groupe -(CH2)mO(CH2)pOCH3 où m et p sont égaux chacun indépendamment l'un de l'autre à 1 ou 2, R3 représente un groupe (C1-C7)alkyle droit ou ramifié, R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, R5 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et A représente soit un groupe phényle, pyrimidinyle, thiazolyle, thiényle, pyridinyle ou furyle, les dits groupes pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, formyle, -CH2OR10, -CH2OCOR10, -CH2OCONR10R11, -COOR10, -CONR10R11, nitro, -NR1oRlll -NHCOR10 -NH(CH2)nORlo avec Rlo et R1l étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et n compris entre 0 et 6, soit un groupe cyclo(C3-C8)alkyle. Les composés de l'invention possèdent 3 centres asymétriques. La configuration préférentielle du groupe pipéridinyle est [2R, 4R] La configuration préférée de la partie acide aminé centrale est [S]. Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de racémates ou d'énantiomères purs ou de mélange d'énantiomères. Ils peuvent également exister sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Toutes ces formes font partie de l'invention. Dans les schémas qui suivent le groupe -CPh3 représente le groupe triphénylméthyle. Selon l'invention les composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon le schéma 1. On fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle R1 et R'1 représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle et R2 et R5 sont tels que définis précédemment avec un composé de formule (III) dans laquelle A représente soit un groupe phényle, pyrimidinyle, thiazolyle, thiényle, pyridinyle ou furyle, les dits groupes pouvant être substitués comme ci-dessus et R3 et R4 sont tels que définis précédemment, dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane en présence d'une base comme la triéthylamine et on obtient un composé de formule (IV) que l'on traite par un mélange acide acétique:éthanol, acide acétique:eau ou acide acétique:tétrahydrofurane:eau à la température de reflux. Dans une variante de l'invention illustrée par le schéma 2, on peut faire réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule (V) dans laquelle A représente soit un groupe phényle, pyrimidinyle, thiazolyle, thiényle, pyridinyle ou furyle, les dits groupes pouvant être substitués comme ci-dessus, soit un groupe cyclo(C5-C8)alkyle et R3 et R4 sont tels que définis précédemment, dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane en présence d'une base comme la triéthylamine et on obtient un composé de formule (VI) que l'on traite par un mélange acide acétique:éthanol, acide acétique:eau ou acide acétique:tétrahydrofurane:eau à la température de reflux. Lorsqu'on désire obtenir un composé de formule (I) dans laquelle Rl et/ou R'1 représentent un atome d'halogène, alors on traite le composé de formule (I) correspondant dans laquelle R1 et/ou R'1 représentent un atome d'hydrogène par un agent d'halogénation comme par exemple le N-bromosuccinimide ou le N-chlorosuccinimide dans un solvant tel que le diméthylformamide. Si l'on souhaite obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, alors on peut soumettre le composé de formule (I) correspondant dans laquelle R4 est un atome d'halogène à une hydrogénolyse. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi les composés de formule (II) sont préparés selon une méthode analogue à celle décrite dans la demande de brevet européen EP 0643047. Certains composés de formule (III) sont décrits dans la Schéma 2 demande de brevet européen EP 0718307, les autres sont préparés à partir des composés décrits dans la demande de brevet européen EP 0713865. Les composés de formule (V) sont préparés à partir des composés décrits dans la demande de brevet européen EP 0713865. Les exemples l à 6 qui suivent illustrent la préparation de quelques composés de formule (II) ; les exemples 7 à 12 illustrent la préparation de quelques composés de formule (I) selon l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Les rapports entre parenthèses représentent le rapport (acide:base). Exemple 1 chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-amino-5-[5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate de 2,2-diméthylpropyle 1.1 chlorhydrate de (2R-trans)-4-éthylpipéridine-2 carboxylate de 2,2-diméthylpropyle 1.1.1. (2R- trans) -4-éthylpipéridine-1,2-dicarboxylate de 1-(1,1-diméthyléthyle) A une solution de 5,5 g (19,2 mmoles) de (2R- trans) -4- éthylpipéridine-1,2-dicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) et de 2-éthyle dans un mélange de 18 ml de méthanol et 2 ml d'eau, on ajoute à 0 OC, 1,61 g (38,4 mmoles) d'hydroxyde de lithium hydraté. On laisse la température du milieu revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 18 heures à cette température. On refroidit de nouveau le milieu réactionnel à 0 C, on l'acidife à pH = 2 par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N puis on extrait par 2 fois 150 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques, on les lave par 100 ml d'une solution concentrée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium. On filtre et on concentre sous pression réduite. On obtient 4,8 g de produit sous forme d'une poudre blanche. Point de fusion = 82-86 OC Rendement = 98 % 1.1.2. (2R-trans)-4-éthylpipéridine-1,2-dicarboxylate de 1- (1,1-diméthyléthyle) et de 2-(2,2-diméthylpro pyle) A une solution de 1,28 g (5 mmoles) de (2R-trans)-4-éthylpipéridine-1,2-dicarboxylate de 1-(1,1-diméthyléthyle), 0,06 g (0,5 mmole) de 4-diméthylaminopyridine et 2,64 g (30 mmoles) de 2,2-diméthylpropan-l-ol dans 5 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 OC sous azote une solution de 1,08 g (5,25 mmoles) de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide dans 2 ml de dichlorométhane. On laisse la température du milieu revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 18 heures à cette température. On concentre le mélange sous pression réduite. On reprend le résidu dans 100 ml d'éther, on filtre sur fritté et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange cyclohexane:acétate d'éthyle (95:5). On obtient 1,53 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 93 % 1.1.3. chlorhydrate de (2R-trans) -4-éthylpipéridine-2- carboxylate de 2,2-diméthylpropyle On traite par un courant d'acide chlorhydrique gazeux à 0 OC pendant 5 minutes une solution de 1,5 g (4,6 mmoles) de (2R- trans)- 4-éthylpipéridine-1,2-dicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) et de 2-(2,2-diméthylpropyle) dans 50 ml de benzène. On laisse le mélange sous agitation pendant 2 heures à cette température, on laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 2 heures et on concentre sous pression réduite. On obtient 1,2 g de produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 100 % 1.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-amino-5-[5- méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-l- oxopentyl] -4-éthylpipéridine-2-carboxylate de 2,2-diméthylpropyle 1.2.1 [2R-[1(SJ, 2a, 4P]]-1-[2-[[(1,1 -diméthyléthoxy)- carbonyl]amino]-5-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)- lH-imidazol-4-yl] -1-oxopentyl] -4-éthylpipéridine- 2-carboxylate de 2,2-diméthylpropyle A une solution de 0,49 g (1,9 mmoles) de chlorhydrate de (2R- trans) -4-éthylpipéridine-2-carboxylate de 2,2-diméthyl- propyle, 0,92 g (1,7 mmoles) d'acide (S)-&alpha;-[[(1,1-diméthyl- éthOxy)carbonyl]amino]-5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH- imidazole-4-pentanoïque et de 0,74 ml (4,3 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine dans 8 ml de dichlorométhane, on ajoute par petites quantités à 0 OC sous atmosphère d'azote 0,71 g (1,9 mmoles) d'hexafluorophosphate de O-(benzotriazol1-yl)-N,N,N',N'-tétraméthyluronium. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 18 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5). On obtient 1,25 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 96 % 1.2.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-amino-5- [5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1- oxopentyl] -4-éthylpipéridine-2-carboxylate de 2,2 -diméthylpropyle On traite par un courant d'acide chlorhydrique gazeux à 0 C pendant 5 minutes une solution de 1,25 g (1,67 mmoles) de [2R-[1(S), 2&alpha;, 4ss]]-1-[2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl] amino]-5-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate de 2,2-diméthyl- propyle dans 50 ml de benzène. On laisse le mélange sous agitation pendant 2 heures à cette température, on laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 1 heure et on concentre sous pression réduite. On obtient 1,47 g de produit sous forme d'une poudre blanche que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 100 % Point de fusion = 170-175 OC Exemple 2 chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-amino-5-[5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthylpipé- ridine-2-carboxylate de 2-phényléthyle 2.1 chlorhydrate de (2R-trans) -4-éthylpipéridine-2- carboxylate de 2-phényléthyle 2.1.1. (2R-trans) -4-éthylpipéridine-1,2-dicarboxylate de l-(1,1-diméthyléthyle) et de 2- (2-phényléthyle) A une solution de 0,772 g (3 mmoles) de (2R-trans)-4-éthylpi péridine-1,2-dicarboxylate de l-(1,1-diméthyléthyle) dans 45 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 OC, sous azote, 0,43 ml (3,6 mmoles) de benzèneéthanol, 0,83 ml (6 mmoles) de triéthylamine et 1,3 g (3 mmoles) d'hexafluorophosphate de [(benzOtriazol-1-yl)oxy]tris(diméthylamino)phosphonium. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 6 heures à cette température. On ajoute 45 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium et on extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle. On recueille la phase organique, on la lave deux fois avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et deux fois avec une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane:acétate d'éthyle (7:3). On obtient 0,7 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 70 % 2.1.2. chlorhydrate de (2R-trans) -4-éthylpipéridine-2- carboxylate de 2-phényléthyle On traite par un courant d'acide chlorhydrique gazeux à o OC pendant 5 minutes une solution de 0,7 g (1,93 mmoles) de (2R-trans) -4-éthylpipéridine-1,2-dicarboxylate de 1-(1,1diméthyléthyle) et de 2-(2-phényléthyle) dans 75 ml de toluène puis on suit le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.1.3. On obtient 0,5 g de produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 100 % 2.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-amino-5-[5- méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-1 oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate de 2-phényléthyle 2.2.1. [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-[[(1,1-diméthyléthoxy)- carbonyl]amino]-5-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)- 1H-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine 2-carboxylate de 2-phényléthyle On prépare le produit selon le mode opératoire de l'exemple 1.2.1 à partir de 0,444 g (1,7 mmoles) de chlorhydrate de (2R- trans) -4-éthylpipéridine-2-carboxylate de 2-phényléthyle et de 0,916 g (1,7 mmoles) d'acide (S)-&alpha;-[[(1,1-diméthyl- éthOxy)carbonyl]amino]-5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH- imidazole-4-pentanoïque. On obtient 1,3 g de produit sous forme d'un solide blanc que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 100 % Point de fusion = 77 OC 2.2.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4]]-l-[2-amino-5- [5-méthyl-1-(trlphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1- oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate de 2-phényléthyle On traite par un courant d'acide chlorhydrique gazeux à 0 OC pendant 5 minutes une solution de 0,935 g (1,4 mmoles) de [2R-[1(S), 2a, 4]]-l-[2-[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl] amino]-5-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate de 2-phényléthyle dans 50 ml de toluène. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 4 heures à cette température et on évapore sous vide. On obtient 1 g de produit sous forme d'une poudre blanche que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 100 % Point de fusion = 110 OC Exemple 3 chlorhydrate de [2R- [1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-amino-5-[5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate de cyclopentyle 3.1 chlorhydrate de (2R-trans)-4-éthylpipéridine-2 carboxylate de cyclopentyle 3.1.1. (2R-trans)-4-éthylpipéridine-1,2-dicarboxylate de 1- (1,1-diméthyléthyle) et de 2-cyclopentyle A une solution de 1,7 g (6,6 mmoles) de (2R-trans)-4-éthylpipéridine-1,2-dicarboxylate de 1- (1,1-diméthyléthyle), 0,08 g (0,6 mmole) de 4-diméthylaminopyridine et 1,79 ml (19,8 mmoles) de cyclopentanol dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 OC sous azote une solution de 1,49 g (7,8 mmoles) de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide. On laisse la température du milieu revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 12 heures à cette température. On filtre le précipité obtenu et on le lave par 20 ml de dichlorométhane. On récupère le filtrat et on le rince successivement avec 2 fois 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N, 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange cyclohexane:acétate d'éthyle (95:5). On obtient 1,16 g de produit. Rendement = 78 % 3.1.2. chlorhydrate de (2R-trans) -4-éthylpipéridine-2- carboxylate de cyclopentyle On traite par un courant d'acide chlorhydrique gazeux à 0 OC pendant 20 secondes une solution de 1,16 g (5,15 mmoles) de (2R-trans) -4-éthylpipéridine-l,2-dicarboxylate de l-(l,l-diméthyléthyle) et de 2-cyclopentyle dans 20 ml de benzène. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 3 heures à cette température et on concentre sous vide. On triture le résidu dans 20 ml d'éther et on filtre. On obtient 1 g de produit sous forme de chlorhydrate. Rendement = 86 8 3.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-amino-5-[5- méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-1 oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate de cyclopentyle 3.2.1 [2R-[1(S), 2a, 4]]-1-[2-[[(l,l-diméthyléthoxy)- carbonyl]amino]-5-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)- lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthylpìpéridine- 2-carboxylate de cyclopentyle A une solution de 1 g (4,43 mmoles) de chlorhydrate de (2R-trans) -4-éthylpipéridine-2-carboxylate de 2-cyclopentyle, 2,39 g (4,43 mmoles) d'acide (S)-a-[[(1,1-diméthyléthoxy)car- bonyl]amino]-5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazole-4- pentanolque et de 2,3 ml (13,3 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine dans 28 ml de dichlorométhane, on ajoute par petites quantités à 0 OC sous atmosphère d'argon 1,85 g (4,87 mmoles) d'hexafluorophosphate de O- (benzotriazol-l-yl) - N, N, Nt, N' -tétraméthyluronium. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant une nuit à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, on lave successivement par 2 fois 200 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, puis par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle. On obtient 2,8 g de produit. Rendement = 85 W 3.2.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4]]-l-[2-amino-5- [15-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-1 oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate de cyclopentyle On traite par un courant d'acide chlorhydrique gazeux à 0 OC une solution de 2,8 g (3,75 mmoles) de [2R-(1(S), 2a, 4ss]]-1- [2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl] amino]-5-[5-méthyl-1(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4- éthylpipéridine-2-carboxylate de cyclopentyle dans 75 ml de benzène. On laisse le mélange sous agitation pendant 2 heures à cette température, on laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 3 heures et on concentre sous pression réduite. On obtient 2,65 g de produit sous forme de chlorhydrate. Rendement = 100 % Exemple 4 chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-amino-5-[5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate de cyclohexyle 4.1 (2R-trans)-4-éthylpipéridine-2-carboxylate de cyclohexyle On prépare le composé à partir de 753 mg (2,9 mmoles) de (2R- trans) -4-éthylpipéridine-1,2-dicarboxylate de 1-(1,1-diméthyléthyle), de 0,3 ml (9,61 mmoles) d'hexanol et de 0,764 ml (4,4 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine selon le mode opératoire décrit en 2.1. On obtient 0,527 g de produit. Rendement = 76 % 4.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-amino-5-[5- méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-1 oxopentyl] -4-éthylpipéridine-2-carboxylate de cyclohexyle 4.2.1 [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-[[(1,1-diméthyléthoxy)- carbonyl]amino]-5-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)- lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine- 2-carboxylate de cyclohexyle On prépare le produit à partir de 0,474 g (1,98 mmoles) de (2R-trans) -4-éthylpipéridine-2-carboxylate de cyclohexyle, et de 1,07 g (1,98 mmoles) d'acide (S)-a-[[(l,1-diméthyl- éthOxy)carbonyl]amino]-5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH- imidazole-4-pentanolque selon le mode opératoire décrit en 1.2.1. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/ méthanol (99:1) On obtient 0,952 g de produit. Rendement = 63 8 4.2.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-amino-5- [5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-1 oxopentyl] -4-éthylpipéridine-2-carboxylate de cyclocyclohexyle On traite par un courant d'acide chlorhydrique gazeux à 0 OC une solution de 0,952 g (1,25 mmoles) de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]- 1-[2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-[5-méthyl-1(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4- éthylpipéridine-2-carboxylate de cyclohexyle dans les conditions décrites en 2.2.2. On utilise le produit tel quel dans l'étape suivante. Rendement = quantitatif Exemple 5 chlorhydrate de [2R- [1 (S), 2a, 4ss]]-1-[2-amino-5-[5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthylpipé- ridine-2-carboxylate de 2-phénoxyéthyle 5.1 chlorhydrate de (2R-trans) -4-éthylpipéridine-2- carboxylate de 2-phénoxyéthyle 5.1.1. (2R-trans) -4-éthylpipéridine-1,2-dicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) et de 2-(2-phénoxyéthyle) On prépare le produit à partir de 0,566 g (2,2 mmoles) de (2R-trans) -4-éthylpipéridine-1,2-dicarboxylate de 1-(1,1-diméthyléthyle) et de 2-phénoxyéthanol selon le mode opératoire décrit en 2.1.1. On obtient 0,72 g de produit. Rendement = 87 % 5.1.2. chlorhydrate de (2R-trans) -4-éthylpipéridine-2- carboxylate de 2-phénoxyéthyle On traite par un courant d'acide chlorhydrique gazeux 0,72 g (1,9 mmoles) de (2R-trans) -4-éthylpipéridine-1,2-dicarboxy- late de 1-(1,1-diméthyléthyle) et de 2-(2-phénoxyéthyle) selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.1.3. On obtient 0,65 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 100 e 5.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-amino-5-[5- méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-1 oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate de 2 phénoxyéthyl e 5.2.1 [2R-[1(S), 2&alpha;, 4ss]]-1-[2-[[(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl]amino]-5-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)- lH-imidazol-4-yl] -1-oxopentyl] -4-éthylpipéridine- 2-carboxylate de 2-phénoxyéthyle On prépare le produit à partir de 0,596 g (1,9 mmoles) de (2R-trans) -4-éthylpipéridine-2-carboxylate de 2-phénoxyéthyle, et de 1 g (1,9 mmoles) d'acide (S)-&alpha;[[(1,1-diméthyl éthOxy)carbonyl]amino]-5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH- imidazole-4-pentanoïque selon le mode opératoire décrit en 1.2.1. On obtient 1,1 g de produit. Rendement = 73 % 5.2.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-amino-5- [5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1- oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate de 2 phénoxyéthyle On traite par un courant d'acide chlorhydrique gazeux à 0 C une solution de 1,1 g (1,4 mmoles) de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1- [2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-[5-méthyl-1(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4- éthylpipéridine-2-carboxylate de 2-phénoxyéthyle dans les conditions décrites en 1.2.2. On obtient 0,88 g de produit. Rendement = 88 % Exemple 6 chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4P]]-1-[2-amino-5- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthylpipé- ridine-2-carboxylate de 2-(2-méthoxyéthoxy)éthane 6.1 chlorhydrate de (2R-trans)-4-éthylpipéridine-2 carboxylate de 2-(2-méthoxyéthoxy)éthyle 6.1.1. (2R-trans)-4-éthylpipéridine-1,2-dicarboxylate de 1-(1,1-diméthyléthyle) et de 2-[2-(2-méthoxy- éthoxy)éthyle] On prépare le produit à partir de 0,772 g (3 mmoles) de (2R-trans) -4-éthylpipéridine-1,2-dicarboxylate de 1-(1,1-diméthyléthyle) et de 2-(2-méthoxyéthoxy)éthanol selon le mode opératoire décrit en 2.1.1. On obtient 0,8 g de produit. Rendement = 75 % 6.1.2. chlorhydrate de (2R-trans)-4-éthylpipéridine-2 carboxylate de 2-(2-méthoxyéthoxy)éthyle On traite par un courant d'acide chlorhydrique gazeux 0,804 g (2,23 mmoles) de (2R-trans)-4-éthylpipéridine-1,2dicarboxylate de 1-(1,1-diméthyléthyle) et de 2-[2-(2méthoxyéthoxy)éthyle] selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2.1.2. On obtient 0,656 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 100 % 6.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-amino-5-[5- méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1- oxopentyl] -4-éthylpipéridine-2-carboxylate de 2-(2 méthoxyéthoxy)éthyle 6.2.1 [2R-[1(S), 2 4ss]]-1-[2-[[(1,1-diméthyléthoxy)- carbonyl]amino]-5-[5-méthyl-1-(trlphénylméthyl)- lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine- 2-carboxylate de 2-(2-méthoxyéthoxy)éthyle On prépare le produit à partir de 0,656 g (2,22 mmoles) de chlorhydrate de (2R-trans) -4-éthylpipéridine-2-carboxylate de 2-(2-méthoxyéthoxy)éthyle et de 1,2 g (2,22 mmoles) d'acide (S)-&alpha;-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-1H-imidazole-4-pentanoïque selon le mode opératoire décrit en 1.2.1. On obtient 1,5 g de produit. Rendement = 88 % 6.2.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4]]-l-[2-amino-5- [5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-1 oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate de 2-(2-méthoxyéthoxy)éthyle On traite par un courant d'acide chlorhydrique gazeux à 0 OC une solution de 1,5 g (1,92 mmoles) de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1- [2- [[(1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5- [5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate de 2- (2-méthoxyéthoxy)éthyle dans les conditions décrites en 1.2.2. On obtient 1,37 g de produit. Rendement = 100 % Exemple 7 (composé n 1) chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-4-éthyl-1-[5-(5-méthyl- 1H-imidazol-4-yl)-1-oxo-2-[[[2-[(1-oxopropyl)amino]-3-thién2-ylphényl]sulfonyl]amino]pentyl]pipéridine-2-carboxylate de 2,2-diméthylpropyle (1:1) 7.1. chlorure de 2-[(1-chloropropylidene)amino]-3-thién-2- ylbenzènesulfonyle A un mélange de 3,8 g (15 mmoles) d'acide 2-amino-3-(thién-2yl)benzènesulfonique et de 4 ml (49,5 mmoles) de pyridine dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à O OC, 2,86 ml (33 mmoles) de chlorure de propionyle. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 5 heures à cette température puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 40 ml de dichlorométhane, on ajoute par petites quantités 7,8 g (37,5 mmoles) de pentachlorure de phosphore et on laisse le mélange sous agitation pendant 1 heure à 0 OC puis pendant 2 heures à la température ambiante. On ajoute 200 ml d'éther au milieu réactionnel, on filtre, on lave le filtrat successivement avec 2 fois 200 ml d'eau glacée et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur Florisil en éluant rapidement par de l'éther. On obtient 3,18 g de produit après cristallisation dans le pentane. Rendement = 61 8 Point de fusion = 74 OC 7.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-4-éthyl-1-[5-(5- méthyl-lH-imidazol-4-yl) -l-oxo-2- [[[2- [(1-oxopropyl) amino]-3-thién-2-ylphényl]sulfonyl]amino]pentyl]pipéri- dine-2-carboxylate de 2,2-diméthylpropyle (1:1) A une solution de 1,14 g (1,7 mmoles) de chlorhydrate de [2R-[1(S), 2cri, 4ss]]-1-[2-amino-5-[5-méthyl-1-(triphénylmé- thyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2- carboxylate de 2,2-diméthylpropyle et de 0,59 g (1,7 mmoles) de chlorure de 2-[(l-chloropropylidène)amino]-3-thién-2 ylbenzènesulfonyle dans 8 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte sous azote 0,78 ml (5,6 mmoles) de triéthylamine. On laisse le mélange pendant 5 heures à 0 OC puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On obtient 1,5 g de produit sous forme d'une huile que l'on met en solution dans un mélange de 20 ml d'eau et 60 ml d'acide acétique et on chauffe le mélange à la température de reflux pendant 7 heures puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 40 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N dans le propan-2-ol et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile:acide chlorhydrique 0,01 N (3:7). On obtient 0,71 g de produit sous forme de chlorhydrate. Rendement = 57 % Point de fusion = 99-103 OC []20= + 120 (c = 0,2 ; méthanol) Exemple 8 (composé n 2) chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4]]-4-éthyl-l-[5-(5-méthyl 1H-imidazol-4-yl)-1-oxo-2-[[[2-[(1-oxopropyl)amino]-3-thién2-ylphényl]sulfonyl]amino]pentyl]pipéridine-2-carboxylate de 2 -phényléthyle (1:1) 8.1. [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-(3-éthyl-1,1-dioxo-5-thién-2- yl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-5-[5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4- éthylpipéridine-2-carboxylate de phényléthyle On dissout 0,487 g (1,4 mmoles) de chlorure de 2-[(1chloropropylidène)amino]-3-thién-2-ylbenzènesulfonyle dans 5 ml de dichlorométhane. A 0 OC sous atmosphère d'azote, on ajoute 1 g (1,4 mmoles) de chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4ss]l-1-[2-amino-5-[5-méthyl-l-(triphénylméthyl)-lH-imidazol- 4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate de 2phényléthyle dans 5 ml de dichlorométhane, puis goutte à goutte 0,58 ml (4,2 mmoles) de triéthylamine. On laisse le milieu réactionnel sous agitation à cette température puis on poursuit l'agitation pendant 2 heures à la température ambiante et on évapore sous pression réduite. On reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle et on lave cette solution successivement par une solution d'acide chlorhydrique 1 N, une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis par une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On obtient 1,3 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = quantitatif Point de fusion = 120 OC 8.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-4-éthyl-1-[5-(5- méthyl-lH-imidazol-4-yl)-1-oxo-2-[[[2- [(1-oxopropyl) amino]-3-thién-2-ylphényl]sulfonyl]amino]pentyl]pipéri dine-2-carboxylate de 2-phényléthyle (1:1) On chauffe à 100 OC pendant 4 heures 1,3 g (1,4 mmoles) de [2R-[1(S), 2&alpha;, 4ss]]-1-[2-(3-éthyl-1,1-dioxo-5-thién-2-yl-2H1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-5-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)lH-imidazol-4-yl] -1-oxopentyl] -4-éthylpipéridine-2- carboxylate de phényléthyle dans un mélange de 13 ml d'acide acétique et 13 ml d'eau. On laisse refroidir le milieu réactionnel à la température ambiante et on concentre sous pression réduite. On ajoute 5 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient d'acétonitrile 5 96 à 100 % et on lyophilise le produit. On purifie de nouveau par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient d'acétonitrile 5 W à 40 W. On obtient 0,549 g de produit sous forme de chlorhydrate. Rendement = 54 % Point de fusion = 124 OC [0']o2O + 143 0 (c = 0,1 ; méthanol) Exemple 9 (composé n 6) chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-4-éthyl-1- [5-(5-méthyl- lH-imidazol-4-yl)-1-oxo-2-[[[2- [(1-oxopropyl) amino]-3-thién2-ylphényl]sulfonyl]amino]pentyl]pipéridine-2-carboxylate de cyclopentyle (1:1) On prépare ce produit selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 7 à partir de 1,52 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-amino-5-[5-méthyl-1-(triphényl- méthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl] -4-éthylpipéridine-2- carboxylate de cyclopentyle et de 0,773 g (2,1 mmoles) de chlorure de 2-[(1-chloropropylidène)amino]-3-thién-2ylbenzènesulfonyle. On obtient 0,726 produit sous forme de base. On prépare le chlorhydrate dans des conditions classiques connues de l'homme du métier. On obtient 0,733 g de produit sous forme de chlorhydrate. Rendement = 47 % Point de fusion = 129 OC [0']o20 = + 60 (C = 0,2 ; méthanol) Exemple 10 (composé n 7) chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-4-éthyl-1-[5-(5-méthyl- lH-imidazol-4-yl)-1-oxo-2-[[[2-[(1-oxopropyl) amino]-3-thién2-ylphényl]sulfonyl]amino]pentyl]pipéridine-2-carboxylate de cyclohexyle (1:1) On prépare ce produit selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 7 à partir de 0,866 g (1,25 mmoles) de chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-amino-5-[5-méthyl-1-(triphényl- méthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2- carboxylate de cyclohexyle et de 0,438 g (1,25 mmoles) de chlorure de 2-[(1-chloropropylidène)amino]-3-thién-2ylbenzènesulfonyle. On obtient 0,352 g de produit sous forme de base. On prépare le chlorhydrate dans des conditions classiques connues de l'homme du métier. On obtient 0,37 g de produit sous forme de chlorhydrate. Rendement = 40 % Point de fusion = 129 C 20 [a] D0 = + 122,5 (c = 0,2 méthanol) Exemple 11 (composé n 8) chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4P]]-4-éthyl-1-[5-(5-méthyl- 1H-imidazol-4-yl)-1-oxo-2-[[[2-[(1-oxopropyl)amino]-3-thién2-ylphényl]sulfonyl]amino]pentyl]pipéridine-2-carboxylate de 2-phénoxyéthyle (1:1) On prépare ce produit selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 8 à partir de 0,88 g (1,2 mmoles) de chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-amino-5-[5-méthyl-1-(triphényl- méthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2- carboxylate de 2-phénoxyéthyle et de 0,417 g (1,2 mmoles) de chlorure de 2-[(1-chloropropylidène)amino]-3-thién-2ylbenzènesulfonyle. On obtient 0,36 g de produit sous forme de chlorhydrate. Rendement = 38 % Point de fusion = 120 C [&alpha;]D20 0 = + 99 O (C = 0,1 ; méthanol) Exemple 12 (composé n 9) chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-4-éthyl-1-[5-(5-méthyl- 1H-imidazol-4-yl)-1-oxo-2-[[[2-[(1-oxopropyl)amino]-3-thién2-ylphényl]sulfonyl]amino]pentyl]pipéridine-2-carboxylate de 2-(2-méthoxyéthoxy)éthyle (1:1) On prépare ce produit selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 8 à partir de 1 g (1,4 mmoles) de chlorhydrate de [2R-[1(S), 2&alpha;, 4ss]]-1-[2-amino-5-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine-2carboxylate de 2-(2-méthoxyéthoxy)éthyle et de 0,5 g (1,4 mmoles) de chlorure de 2-[(1-chloropropylidène)amino]-3- thién-2-ylbenzènesulfonyle. On obtient 0,36 g de produit sous forme de chlorhydrate. Rendement = 34 % Point de fusion = 85 C [cr] 20 - + 109 O (C = 0,1 ; méthanol) Tableau u N0 R1 R2 R3 R4 R5 A Sel F (0C) (o) s HCl 1 -CH3 -CH2C(CH3)3 -CH2CH3 -H -CH2CH3 (1:1) 99-103 + 120 ru N0 R1 R2 R3 R4 R5 A Sel F (0C) (O) 2 -CH3 -(CH2)2C6H5 -CH2CH3 -H -CH2CH3 lÉ (HCl) 124 + 143 HCl 3 -CH3 -(CH2)3C6H5 -CH3 -H -CH2CH3 [À (1:1) 110 + 96,4 4 -CH3 -(CH2)3C6H5 -CH2CH3 -H -CH2CH3 lÉ HCl + 120 S -CH3 -cC5H9 -CH2CH3 -H -CH2CH3 [À 138-144 + 104 N0 R1 R2 R3 R4 R5 A Sel F (0C) (O) HCl 6 -CH3 -cC5H9 -CH2CH3 -H -CH2CH3 129 + 60 (1:1) s HCl 7 -CH3 -cC6H11 -CH2CH3 -H -CH2CH3 129 + 122,5 s HCl 8 -CH3 -(CH2)20C6H5 -CH2CH3 -H -CH2CH3 (1:1) 120 + 99 N0 R1 R2 R3 R4 R5 A Sel F (0C) [0'D (O) s HCl 9 -CH3 -(CH2)20(CH2)2OCH3 -CH2CH3 -H -CH2CH3 (1:1) 85 + 109 Légende du tableau : dans la colonne "R2" cC5H9 représente un groupe cyclopentyle, cC6H11 un groupe cyclohexyle et C6H5 représente un groupe phényle dans la colonne "Sel" "HCl" correspond à un chlorhydrate et le rapport entre parenthèse est le rappport (acide:base), dans la colonne "[&alpha;]D20", c = 0,2 ; méthanol sauf pour les composés 2, 4, 8 (c = 0, 1; méthanol), 3 (c = 0,25 ; méthanol) Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antithrombotiques et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique. 1. Détermination des constantes d'inhibition (Ki) vis à vis de la thrombine Sur une microplaque de 96 puits, on dépose dans chaque puits 25 yl d'une solution de composé à tester (on étudie 7 concentrations), 50 yl d'une solution de substrat chromogène (on étudie 2 concentrations ; S2238 Chromogénix) en solution dans du tampon Tris à pH 7,5 (Tris 50 mM, NaCl 100 mM et BSA 0,1 %) et finalement 25 yl d'une solution de thrombine à 300 U/ml. On suit la libération de 4-nitroaniline à 405 nm à l'aide d'un lecteur de plaques. On détermine le Ki par la méthode de Dixon. Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la thrombine et leur Ki est compris entre 0,001 et 100 HM. 2. Coagulation du plasma de rat par la thrombine humaine exvivo On traite des rats mâles CD pesant 150 à 200 g avec le composé à tester ou avec le véhicule, par voie i.v., orale ou sous-cutanée. Ensuite on anesthésie les animaux au NembutalTM (60 mg/kg ; 0,1 ml/kg), on prélève le sang sur du citrate trisodique à 3,8% (1 vol/9 vol de sang) au niveau du sinus rétro-orbital et on prépare le plasma par centrifugation à 3600 g pendant 15 minutes à la température ambiante. On incube alors à 37 OC, 200 Hl de plasma avec 200 ssl d'une solution de thrombine humaine, la concentration finale en thrombine humaine étant de 0,75 unités NIH/ml et on note le temps de coagulation. L'effet anticoagulant est exprimé par la dose qui augmente le temps de coagulation de 100 %. Ils inhibent la coagulation du plasma de rat à des doses de 0,01 à 5 mg/kg i.v. Ils sont également actifs par les voies orale et sous-cutanée. 3. Agrégation des plaquettes de lapin induite par la thrombine humaine. On prélève le sang par ponction cardiaque sur du citrate trisodique à 3,8 * (1 vol/9 vol de sang). On le centrifuge à 250 g pendant 10 minutes. On prélève le plasma riche en plaquettes (P3P) ainsi obtenu et on réalise la numération des plaquettes. Au P3P, on ajoute 2 ng/ml de prostacycline en solution dans du tampon tris à pH 9,0 glacé. On centrifuge à 110 g, pendant 10 minutes et on décante. On ajoute à nouveau de la prostacycline, en solution dans de l'hydroxyde de sodium 50 mM à pH 12, de manière à avoir une concentration finale de 200 ng/ml. On centrifuge à nouveau le P3P à 800 g pendant 10 minutes. On élimine le plasma pauvre en plaquettes et on met le culot en suspension dans un volume de tyrode contenant 200 ng/ml de prostacycline, volume égal au volume initial de P3P. On centrifuge cette suspension à 800 g pendant 10 minutes. On recommence une seconde fois et dans les mêmes conditions, la mise en suspension du culot et la centrifugation. On remet le culot final en suspension dans une solution de tyrode sans prostacycline et on laisse au repos pendant 2 heures pour permettre l'élimination complète de la prostacycline. On induit l'agrégation de ces plaquettes avec de la thrombine humaine à la concentration finale de 0,3 unités NIH/ml. On enregistre les variations de densité optique au moyen d'un agrégomètre à 4 canaux. On ajoute le composé à tester ou son véhicule à la suspension de plaquettes (volume maximal ajouté de 3 vil), 2 minutes avant l'addition de thrombine. On détermine la concentration qui inhibe l'agrégation de 50 % (CI50). Les composés de l'invention peuvent être utiles dans toutes les indications cliniques liées à la thrombose ou dans celles où des complications thrombotiques pourraient intervenir. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, parentérale ou intraveineuse, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables. Toutes ces formes sont dosées pour permettre une administration de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses. Revendications 1. Composés de formule (I) dans laquelle R1 et R'1 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, R2 représente soit un groupe (Cs-C8)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe phényl(C1-C4)alkyle, soit un groupe méthoxy(C1-C4)alkyle, soit un groupe phénoxy(C1-C4)alkyle, soit un groupe cyclo(C3-C8)alkyle, soit un groupe -(CH2)mO(CH2)pOCH3 où m et p sont égaux chacun indépendamment l'un de l'autre à 1 ou 2, R3 représente un groupe (C1-C7)alkyle droit ou ramifié, R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, R5 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et A représente soit un groupe phényle, pyrimidinyle, thiazolyle thiényle, pyridinyle ou furyle, les dits groupes pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié, (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, formyle, -CH2OR10, -CH2OCOR10, -CH2OCONR10R11, -COOR10, -CONR10R11, nitro, -NR1oRllt -NHCOR1ol -NH(CH2)nOR10 avec R1o et R11 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et n compris entre 0 et 6, soit un groupe cyclo(C3-C8)alkyle, sous forme de racémates ou d'énantiomères purs ou de mélange d'énantiomères et sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que La configuration du groupe pipéridinyle est [2R, 4R]. 3. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 caractérisés en ce que la configuration de la partie acide aminé centrale est [S]. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle R1 et R'1 représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C4)alkyle, R2 représente soit un groupe (C5-C8)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe phényl(C1-C4)alkyle, soit un groupe méthoxy (C1-C4) alkyle, soit un groupe phénoxy(C1-C4)alkyle, soit un groupe cyclo(C3-C8)alkyle, soit un groupe (CH2)rnO(CH2)pOCM3 où m et p sont égaux chacun indépendamment l'un de l'autre à 1 ou 2, et R5 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, avec un composé de formule (III) dans laquelle A représente soit un groupe phényle, pyrimidinyle, thiazolyle, thiényle, pyridinyle ou furyle, les dits groupes pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, formyle, -CH2OR10, -CH2OCOR1o, -CH2OCONR10R11, -COOR10, -CONR10R11, nitro, -NR10R11, -NHCOR10, -NH(CH2)nOR10 avec R1o et R11 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et n compris entre 0 et 6 et R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 et on obtient un composé de formule (IV) que l'on traite en milieu acide. 5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule (V) dans laquelle A représente soit un groupe phényle, pyrimidinyle, thiazolyle, thiényle, pyridinyle ou furyle, les dits groupes pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, formyle, -CH2OR10, -CH2OCOR10, -CH2OCONR10R11, -COOR10, -CONR10R11, nitro, -NR10R11, -NHCOR10, -NH(CH2)nOR10 avec R1o et R11 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et n compris entre 0 et 6, soit un groupe cyclo(C5-C8)alkyle et R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 et on obtient un composé de formule (VI) que l'on traite en milieu acide. 6. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.