Brevet FR2764189A1 — publié le 19981211

La présente invention concerne essentiellement l'utilisation de sulfites ou métabisulfites, en cosmétique ou pour la fabrication d'une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, à effet inhibiteur de la mélanogénèse ou à activité dépigmentante. L'invention couvre également des compositions cosmétiques ou des compositions pharmaceutiques, notamment dermatologiques, à effet inhibiteur de la mélanogénèse ou à activité dépigmentante ainsi obtenue. L'invention couvre encore un procédé de traitement cosmétique de dépigmentation utilisant les sulfites ou métabisulfites, en tant qu'actifs vis-à-vis de la dépigmentation. On sait que pour lutter contre les rayonnements solaires, la peau possède des cellules différenciées particulièrement adaptées à cette fonction: les mélanocytes. Au cours d'un procédé complexe, la mélanogénèse, ceux-ci fabriquent un pigment sombre, la mélanine, qui a pour effet de protéger les structures cutanées et d'augmenter le temps nécessaire pour contracter un érythème solaire. Cependant, toutes les mélanincs ne sont pas protectrices et il existe en particulier une forme de mélanine, appelée phacomélanine qui est extrêmement phototoxique. Capable comme toutes les mélanines de réagir avec ccrtaines formes de radicaux libres, elle provoque la formation de radicaux libres encore plus toxiques, susceptibles de causer des dommages irréversibles sur le matériel génétique des kératinocytes. D'autre part, certains désordres liés à un dysfonctionnement de l'unité de mélanisation, sont susceptibles de provoquer une hyper pigmentation parfois particulièrement inesthétique. Ainsi, l'utilisation d'inhibiteurs de la synthèse de mélanine est particulièrement intéressante en cosmétologie, non seulement pour des applications o une véritable dépigmentation est recherchée comme dans le cas du blanchiment de peau fortement pigmentée ou l'inhibition de l'hypcr pigmentation dans certains aspects inesthétiques par exemple, mais également pour des applications visant à éclaircir le teint, à donner de la luminosité à la peau, de l'éclat aux tissus de surface. Cette inhibition de la synthèse de mélanine peut être aussi particulièrement intéressante dans le cadre de traitement thérapeutique pour traiter une véritable pathologie. Cependant, l'invention vise de préférence une simple utilisation cosmétique bien qu'une utilisation pharmaceutique dans le cadre de traitement de pathologie puisse également être envisagé et fasse aussi partie de l'invention. Art antérieur Il a déjà été proposé diverses compositions cosmétiques ou éventuellement pharmaceutiques. Comme art antérieur on pourra citer à titre d'exemple, le document GB-A1349955 de 1974, décrivant une composition blanchissante de la peau à action synergique contenant de l'hydroquinone, un agent desquamantirritant spécialement un ester d'acide gras à chaîne longue d'un acide gras insaturé, des alkylamines, et un agent corticostéroide antiinflammatoire telle que la fluorométholone, la deaméthasone ou l'hydrocortisone. D'autre part, le document roumain RO-81370, abrégé WPIL, AN- 83-762909 est relatif à une crème émolliante pour enlever les taches de couleur de la peau à base de cétazole, de vaseline, de lanoline, d'un excipient comprenant des agents stabilisants anti-oxydants comme le métabisulfite (Na2S205). Egalement, le document JP-A-58198421, abrégé WPIL, AN-84- 002869, décrit une composition blanchissante de la peau pour le traitement des maladies de la peau, contenant une huile de foie, une composition basique contenant des composé soufrés, une composition comprenant de l'eau oxygénée, de l'acide salicylique et une composition acide contenant un bromate. L'huile de foie peut être obtenue à partir de l'huile de foie de poisson, les exemples de composés soufrés sont l'acide thioglycolique, l'acide thiolactique, l'acide thiopropionique, l'acide thiosalicylique et l'acide thiobutyrique, de préférence sous forme de sel avec diverses amines ou le bisulfite de sodium et la cystéine. Le thioglycolate d'ammonium est spécialement préféré. Par ailleurs, il est encore connu par le document US-A-4,692,261 une préparation dermique pour application externe ayant une activité d'inhibition de la mélanogénèse comprenant de l'acide kojique ou un dérivé d'acide kojique ainsi que du métabisulfite ou hydrogénosulfite de sodium et/ou du peroxyde d'hydrogène. Il est précisé que la décoloration de la préparation est évitée pendant ou après le stockage pendant une longue période de temps par une incorporation d'hydrogénosulfite de sodium et/ou de peroxyde d'hydrogène de façon à maintenir la valeur commerciale de la préparation. De ce fait, l'utilisation d'hydrogénosulfite de sodium ou métabisulfite est seulement envisagée en tant qu'agent stabilisant de la coloration de la préparation et non pas en tant qu'agent actif pour inhiber l'activité de la tyrosinase, enzyme fondamentale de la mélanogénèse. Encore, le document JP-A-04/082834 de 1992, abrégé WP[L AN- 92-138630, décrit un médicament contenant de la galactosamine ou un sel et/ou de la mannosamine ou un sel avec divers excipients contenant des agents stabilisants dont l'hydrogénosulfite de sodium ou métabisulfite à une proportion dc 0,05%. Encore, le document JP-A-07/025742 de 1995 est relatif à une composition cosmétique blanchissante de la peau contenant des dérivés d'acide ascorbique, des dérivés d'hydroquinone et/ou des extrait de plantes et/ou des extraits de placenta comme principe actif ainsi que des agents stabilisants contenant du soufre ct notamment un sel d'hydrogénosulfite afin d'empêcher la coloration de la préparation. En résumé, l'art antcérieur a utilisé le métabisulfitc ou hydrogénosulfite seulement comme agent antidécoloration ou agent stabilisant mais en aucun cas commc principc actif inhibitcur de la mélanogénèse. Résumé de l'invention L'invention a pour but principal de résoudre lec problème consistant cn la fourniture d'une composition cosmétique ou avantageusement aussi d'une composition pharmaccutique, notamment dermatologique, à effet inhibiteur de la mélanogénèse, permettant d'obtenir une activité dépigmentantc pour un usage cosmétique et avantagcusemcnt indépendamment pour un usage pharmaceutique et/ou dermatologique dans le cadre de pathologie de la pigmentation. La présente invention a encore pour but de résoudrc le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'une composition cosmétique et avantageusement une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, à effet inhibiteur de la tyrosinase, enzyme fondamentale de la mélanogénèse qui soit particulièrement stable notamment dans les domaines de pH préférés par l'homme de l'art qui travaille dans le domaine cosmétique, c'est-à-dire des pH compris entre environ 5 et environ 8. L'invention a encore pour but de résoudre les nouveaux problèmes techniques énoncés ci-dessus, à l'aide d'une solution qui permet d'obtenir des compositions cosmétiques et avantageusement pharmaceutiques, notamment dermatologiques, à très grande stabilité, et sans émission d'odeur. La présente invention a encore pour but de résoudre de nombreux problèmes techniques énoncés ci-dessus, selon une solution particulièrement simple, nécessitant un faible nombre de principes actifs inhibiteurs de mélanogénèse, en quantité limitée, qui soit particulièrement aisée à mettre en oeuvre et pouvant être fabriquée à l'échelle industrielle et cosmétique ou avantageusement aussi pharmaceutique, notamment dermatologique. L'ensemble de ces problèmes techniques est résolu pour la première fois simultanément par la présente invention. Ainsi, dans le cadre de l'invention, il a été découvert de manière particulièrement inattendue que les sulfites, incluant les métabisulfites, présentent une activité d'inhibition de la tyrosinase, enzyme fondamentale de la mélanogénèse en procurant aux formulations qui les contiennent une activité dépigmentante particulièrement intéressante, principalement pour une utilisation cosmétique mais aussi avantageusement permettant une utilisation pharmaccutique et notamment dermatologiquc dans le cadre du traitement de pathologie de la pcau. Dans le cadre de l'invention, il a pu être démontré de manière inattendue quc les sulfites, incluant les métabisulfites, permettent dc prévenir une pigmentation excessive en intervcnant sur une réduction de l'activité de la tyrosinasc. Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention concerne l'utilisation dc sulfitcs, incluant les métabisulfites, comme agent cosmétiquc à activité inhibitrice de la tyrosinase, enzyme fondamentale de la mélanogénèse, ou à activité dépigmentantc. Selon un deuxième aspect, la présente invention couvrc égalemcnt l'utilisation de sulfites, incluant les métabisulfites, pour la fabrication de compositions pharmaceutiques et notamment dermatologiques à activité d'inhibition de la mélanogénèse, ou activité dépigmentante. Selon un troisième aspect, la présente invention couvre aussi une composition cosmétique ou une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, comprenant comme agent actif inhibiteur de la mélanogénèse ou dépigmentant, une quantité efficace dans ce but d'au moins un sulfite, incluant un métabisulfite. Selon un quatrième aspect, la présente invention couvre aussi un procédé de traitement cosmétique d'inhibition de la mélanogénèse ou de dépigmentation, caractérisé en ce qu'il comprend l'application sur les zones concernées de la peau d'un animal, avantageusement d'un être humain, de manière topique, d'une composition contenant comme principe actif inhibiteur de la mélanogénèse ou de dépigmentation, une quantité efficace dans ce but d'au moins un sulfite, incluant un métabisulfite. L'invention, selon un cinquième aspect, couvre aussi un procédé de traitement thérapeutique, notamment dermatologique, d'un animal, avantageusement d'un être humain, caractérisé en ce qu'il comprend l'application sur les zones concernées de la peau, à titre de principe actif activité inhibitrice de la mélanogénèse, ou dépigmentante, une quantité efficace dans ce but d'au moins un sulfite, incluant un métabisulfite. Dans le cadre de la présente invention, que ce soit dans la description ct les revendications, l'exprcssion "sulfite" inclut tout sulfitc ou dérivé de sulfite ct cn particuliers les sels de sulfite, en particulier, avec des métaux alcalins ou alcalinoterrcux, de préférencc avec des métaux alcalins tcls que le sodium ou le potassium. Lc sodium est actuellcment d'avantage préféré. D'autre part, l'expression inclut égalemcnt des sels partiels de sulfite comme les métabisulfites ou hydrogénosulfitcs, en particulier, avec des métaux alcalins ou alcalinoterreux, de préférence avec des métaux alcalins ct en particulier le sodium ou le potassium, de préférence le sodium. Dans le cadre de l'un quelconque des aspects de l'invention, la proportion d'incorporation du sulfite est comprise entre 0,001% et 20%, avantageusement entre 0,01% et 10% en poids. Par ailleurs, selon un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention, les sulfites, incluant les métabisulfites, de la présente invention, sont utilisés en combinaison avec au moins un extrait végétal. Dans le cadre de l'invention, on peut utiliser tout extrait végétal. Cependant, il est préféré d'utiliser un extrait végétal choisi parmi le groupe consistant d'un extrait de mûrier, d'un extrait de citron, d'un extrait de saxifrage, d'un extrait de pamplemousse, d'un extrait de raisin ou d'un extrait d'oughon. Les proportions d'incorporation de tels extraits varient dans de larges limites. La proportion totale d'extrait peut constituer la partie principale de la composition. Généralement, la proportion en extrait sera comprise entre 0,01% et %, mieux entre environ 5% et 70% du poids total de la composition. On préfère utiliser des combinaisons d'extrait. Chaque extrait étant présent en des proportions d'au moins environ 5% et pas plus d'environ 30% afin d'utiliser au mieux les avantages procurés par chaque extrait, ces avantages étant bien apparents à un homme de l'art. Il a pu être mis en évidence de manière particulièrement inattendu que la présence d'extraits végétaux résulte en une stabilisation efficace des sulfites incluant les métabisulfite. Il a en effet été observé que les sulfites, incluant les métabisulfites, utilisés tels quels en solution cosmétique induisent l'apparition d'odeurs inacceptables d'un point de vue cosmétique, odeurs particulièrement sensibles à des pH compris entre 5 et 7 ou même à des pH plus acides. Or, lorsque ces sulfites sont combinés à des extraits végétaux, ceux- ci masquent l'odeur dégagée par les sulfites, y compris lorsque ceux-ci sont placés à des pH classiques de la formulation cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique. Par ailleurs, il a égalcment pu être observé que les principes actifs ainsi réalisés sont parfaitement bien tolérés dans les applications cosmétiques et même avantageusement pharmaceutiques, notamment dermatologique, et présentent une cytotoxicité extrêmement faible, plus de 200 fois inférieur à celle des activités dépigmentantes habituellement utilisées et telle que exemplifiée par l'art antérieur précédemment énoncé, notamment celle utilisée en cosmétique comme l'hydroquinone ou l'acide kojique. Il est à noter que les molécules de l'art antérieur ont leur activité qui repose sur l'observation d'un blanchiment de la peau très rapide basé sur la dégradation des structures organisées de la mélanine. La plupart de ces produits se sont révélés corrosifs, cytotoxiques, voire sensibilisants, ce qui limite maintenant fortement leur utilisation en cosmétique. Par ailleurs, si l'acide kojique, l'acide ascorbique et leurs dérivés sont extrêmement efficaces dans le blocage sélectif de l'activité de la tyrosinase, ces molécules sont très instables dans les milieux complexes que sont les formulations cosmétiques et s'oxydent rapidement en produits de décomposition colorés peu compatibles avec les caractères organoleptiques habituellement recherchés pour des formulations cosmétiques. Par ailleurs, bien que sans aucune commune mesure avec celle observée pour l'hydroquinone et l'acide linoléique, une certaine toxicité est obtenue avec des produits de type acide kojique ou acide ascorbique. Il a été découvert de manière particulièrement inattendue par les inventeurs que les sulfites, incluant les métabisulfites, non seulement sont très efficaces pour inhiber la tyrosinase, donc la mélanogénèse, et présentent ainsi une activité dépigmentante très importante, mais présentent aussi une absence de cytotoxicité ce qui constitue un avantage technique déterminant. D'autre part, les sulfites, incluant les métabisulfites, préscntent une excellente stabilité cn fonction du pH et de la tcmpcrature cn pcrmecttant de satisfaire des critères organoléptiques habitucllement recherchés principalement par la cosmétique et aussi avantageusement en pharmacie ct notamment cn dermatologie, lorsqu'il sont combinés avec au moins un extrait végétal. Naturcllemcnt, l'invention peut être combinée avec divers autres principes actifs à activité inhibitrice dc la mélanogénèse ou non, ainsi qu'avec différents supports cosmétiquement ou pharmaceutiquement, notamment dermatologiquement, acceptables de façon à obtenir des formulations de crèmes ou de lotions susceptibles à éclaircir la peau sans aucun danger pour l'utilisateur. Ainsi, les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, notamment dermatologiques, peuvent être préparées pour avoir un pH compris entre environ 5 et environ 8. Comme il a été indiqué précédemment, de telles compositions sont parfaitement stables et ne développent pas d'odeur même après plusieurs mois de stockage. D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaissent clairement à l'aide de la description explicative qui fait référence à divers exemples d'essais d'efficacité et/ou de formulation sont donnés seulement à 0 titre d'illustration et ne saurait donc en aucune façon limiter la portée de l'invention. Les exemples font partie intégrante de la présente invention et toute caractéristique apparaissant nouvelle par rapport à un état de la technique antérieure quelconque à partir de la description prise dans son ensemble, incluant les exemples, fait partie intégrante de l'invention dans sa fonction et dans sa généralité. Ainsi, chaque exemple a une portée générale. D'autre part, dans les exemples, tous les pourcentages sont donnés en poids, sauf indication contraire, la température ambiante est exprimée en degrées celsius, sauf indication contraire et la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire. Exemple 1 de l'invention Essai in vitro dc l'inhibition par le sulfite de sodium de la tyrosinasc isolée On sait que la tyrosinase est capable de catalyser la formation de L- Dopaquinone pui de dopachrome à partir de la L-Dopa. Or, le dopachrome est un composé coloré dont il cst possible de suivre l'apparition par spectrophotométrie U.V. visible à 475 nm. L'utilisation d'un actif capable de modifier l'activité enzymatique a se traduire par une variation de la vitesse d'apparition de cette molécule colorée. Le rapport des vitesses de formation du dopachrome permet dc déterminer dc façon précise les activations ou les inhibitions obtenucs avec les différentes molécules testées. Dans le cadre du présent essai in vitro, on a utilisé le sulfite de sodium dans ce test aux concentrations respectivement de 0,01%, 0,1%, 1% et 10% et les résultats obtenus sur l'inhibition de la tyrosinase sont exposés au tableau I ci- apres: S Tableau I Taux de concentration 0,01% 0,1% 1% 10% Résultats (inhibition) 93,7% 100% 100% 100% Des tests organoleptiques ont encore été réalisés sur des solutions de sulfite de sodium à 5% sans ou avec 10% d'un extrait de mûrier ou 10 ou avec 20% avec un extrait de citron. Ces tests ont été conduits pendant 4 semaines à 45 C au pH 5,5 et 6,5. Les résultats sont consignés dans lc tableau II cidessous. Tableau II 4 semaines à 45 C Sulfite de Na (5%) Sulfite de Na (5%) + Sulfite de Na (5%) + extrait de mûrier (10%) extrait de citron (20%) pH 5,5 odeur extrêmement absence d'odcur absence d'odeur forte _ pH 6,5 odeur très forte absence totale d'odeur absence totale d'odeur Il résulte clairement du tableau I que le sulfite de sodium inhibe la quasi totalité de la tyrosinase mêmc à une proportion aussi faible que 0,01% tandis que dans le tableau II on évite la présence d'une odeur cn ajoutant un extrait de plante; par exemple un extrait de mûrier ou un extrait de citron, chacune de ces activités étant particulièrement inattendue pour un homme de l'art. Exemple 2 de l'invention Essai d'inhibition de la tyrosinase isolée par le métabisulfite de sodium Dans ce test, on a utilisé le métabisulfite de sodium aux concentrations de 0,01%, 0,1%, 1% et 10% et les résultats obtenus sur l'inhibition de la tyrosinase sont exposés au tableau III ci-après Tableau III Taux de concentration 0,01% 0,1% 1% 10% Résultats (inhibition) 92,8% 100% 100% 100% On constate aussi que le métabisulfate de sodium a un effet quasi total d'inhibition de la tyrosinase même à une concentration aussi faible que 0,01%. Egalement, des tests organoleptiques sont alors réalisés sur des solutions de métabisulfite de sodium à 5% sans ou avec soit 20% d'un extrait de saxifrage soit 10% d'un extrait de pamplemousse. Ces tests ont été conduits pendant 4 semaines à 45 C au pH 5,5 et 6,5. Les résultats sont consignés au tableau IV ci-après. Tableau IV 4 semaines à 45 C Métabisulfite de Na Métabisulfite de Na Métabisulfite de Na (5%) (5%) (5%) + extrait de + extrait de saxifrage pamplemousse (20%) (10%) pH 5,5 odeur extrêmement forte absence d'odeur absence d'odeur pH 6,5 odeur très forte absence totale d'odeur absence totale d'odeur Comme pour l'exemple 1, on constate que la présence d'un extrait de plante, ici un extrait de saxifrage ou un extrait dc pamplemousse permet d'éviter la formation d'odeurs lors d'un stockage prolongé pendant 4 semaines à 45 C à un pH de 5,5 ou 6,5, ce qui est particulièrement inattendu pour un homme de l'art. Exemple 3 de l'invention Inhibition de la tyrosinase par lc sulfite dc potassium Dans cet essai; il a été utilisé le sulfite de potassium aux concentrations de 0,01%, 0,1%, 1% et 10% et les résultats obtenus sur l'inhibition de la tyrosinase sont rapportés au tableau V ci-après: Tableau V Taux de concentration 0,01% 0,1% 1% 10% Résultats (inhibition) 82,7% 98,10% 92,7% 100% On constate à partir du tableau V ci-dessus que le sulfite de potassium permet d'obtenir une inhibition de plus de 80% même à une proportion aussi faible que 0,01%, une inhibition quasi complète dès proportions de 0,01%, ce qui est remarquable. Des tests organoleptiques ont aussi été réalisés sur des solutions de sulfite de potassium à 5%, sans ou avec soit 20% d'un extrait de raisin, soit 10% 0 d'un extrait d'oughon. Il est à noter que l'oughon est aussi dénommé Scutelaria. Ces tess ont été conduits pendant 4 semaines à 45 C au pH 5,5 et 6,5. Les résultats sont rapportés au tableau VI ci- après: Tableau VI 4 semaines à 45 C Sulfite de K (5%) Sulfite de K (5%) à sulfite de K (5%) à extrait de raisin extrait d'oughon (20%) (10%) pH 5,5 odeur extrêmcment forte absence d'odeur absence d'odeur pH 6.5 odeur très forte absence d'odeur absence d'odeur Ici encore, on constate que la présence d'un extrait de plante, ici un extrait de raisin ou un extrait d'oughon, permet d'éliminer la préscnce d'une odeur lors d'un stockage prolongé à un pH dc 5.5 ou dc 6,5. Exemple 4 dc l'invcntion Essai d'inhibition de la tyrosinase par un métabisulfite de potassium Dans cet essai, le métabisulfite de potassium a été utilisé aux concentrations de 0,01%, 0,1%, 1% et 10% et les résultats obtenus sur l'inhibition dc la tyrosinase sont rapportés au tableau VII ci-après: Tableau VII Taux de concentration 0,01% 0,1% 1% 10% Résultats (inhibition) 91,81% 93,63% 100% 100% On constate à partir du tableau VII que le métabisulfite de potassium inhibe la tyrosinase à plus de 90%, soit quasi totalement, dès une concentration aussi faible que 0,01% en poids, ce qui est encore remarquable. Des tests organoleptiques sont alors réalisés sur des solutions de métabisulfite de potassium à 5%, sans ou avec soit 10% d'un extrait de saxifrage, soit 5% d'un extrait d'oughon + 10% d'un extrait de pamplemousse. Ces tests ont été conduits également pendant 4 semaines à 45 C au pH 5,5 et 6,5. Les résultats sont rapportés au tableau VIII ciaprès: Tableau VIII 4 semaines à 45 C Métabisulfite de K Métabisulfite de K Métabisulfite de K (5%) (5%) (5%) + extrait d'oughon (5%) + extrait de saxifrage + extrait de (10%) pamplemousse (10%) pH 5,5 odeur extrêmcment absence d'odeur absence d'odeur forte pH 6,5 odeur très forte absence totale absence totale d'odeur d'odeur Il en ressort clairement du tableau VIII que la présence d'un cxtrait de plante, par cxemple un extrait dc saxifrage ou un extrait d'oughon combiné à un extrait dc pamplemousse, permet d'éviter la préscnce d'une odeur lors d'un longue conservation à un pH 5,5 ct 6,5 à une température dc 45 C. Exemple 5 de l'invention Exemple de formulation d'une composition utilisable principalement à titre de composition cosmétique mais pouvant aussi être utilisée comme composition pharmaceutique ou dermatologique On prépare la composition suivante, de manière classique, à partir des ingrédients actifs suivants: - sulfite de sodium............ .............. 5% - métabisulfite de sodium................5% - extrait de saxifrage......................... 25% - extrait de raisin............................... 30% - extrait de mûrier.. .DTD: ........................... 5% - extrait d'oughon........................ DTD: .......5%..DTD: -EDTA...............................................0,5% - eau déminéralisée..................QSP 100% Il a été mesuré l'activité anti-tyrosinase, pour différentes concentrations de cette composition, par simple dilution avec de l'eau déminéralisée. a) à une concentration de 0,015%, la composition inhibe déjà 21,6% d'activité tyrosinase; b) à une concentration de 0,02%, la composition inhibe 46% de l'activité tyrosinase; c) à 0,5% la composition inhibe 93% de l'activité tvrosinase. d) à 1%, la composition inhibe 97% de l'activité tyrosinase e) à une concentration égale ou supérieure à 5%, la composition inhibe totalement l'activité tyrosinase. Cette composition utilisée pure présente une excellente stabilité à température ambiante et à 45 C. Apres 4 semaines de stabilité à 45 C, les compositions ne présentent aucune odeur aux deux pH considérés, c'est-à-dire à pH 5,5 et pH 6,5. Cette composition peut donc constituer une composition de base ou finale d'une composition cosmétique ou avantageusement aussi d'une composition pharmaceutique et notamment dermatologique à activité anti tyrosinase ou d'inhibition de mélanogénèse ou encore dépigmentante. Exemple 6 de l'invention Essai in vivo de l'activité anti tyrosinase de la composition de l'invention de l'exemple V Une évaluation de l'activité anti tyrosinase de la composition décrite à l'exemple 5 est effectuée à l'aide d'un modèle tissulaire ex-vivo sur expiant de peau humain. Dans ce modèle, l'évaluation de l'activité tyrosinase est mise en évidence par une étude histochimique basée sur le traitement de l'cxplant par une solution de L-Dopa, substrat dc la tyrosinase. L'oxydation de la L-Dopa par la tyrosinase produit dans les mélanocytes un pigment noir précurseur de la mélanine aisément détectable par microscopie optique à lumière blanche. L'activité de la tyrosinase est appréciée par l'intensité de la réaction colorimétrique obtenue. Principe de l'étude Les explants de peau humaine proviennent d'une plastie abdominale réalisée chez une femme de 27 ans. La composition de l'exemple 5 est testée à 0,1%, 1% et 10% (v/v) dans l'eau ultrapure. Un témoin positif et un témoin négatif sont également réalisés cn parallèle. Le témoin positif sélectionné pour cet étude est l'hydroquinone à 0,55% (p/v) reconnue pour posséder une très forte activité dépigmentante et répertoriée parmi les actif OTC. Bien que ne possédant pas d'activité anti tyrosinasique, cette molécule inhibe la formation de pigments mélaniques dans les mélanocytes, ce qui permet de recommander son utilisation dans cette étude. Les différents produits à l'essai sont incubés cn présence de L- DOPA (0,05 M) pendant 15 heurcs à 37 C. Apres fixation et inclusion dans la paraffine, les coupes sont colorées à l'hemalun/éosinc/safran et au crésyl violet, puis obscrvées cn lumière blanche, par microscopic optique. Les pigments mélaniques, formes via l'oxydation de la L-DOPA cxogène parla tyrosinase cndogène, sont observés. L'activité de la tvrosinase est appréciée par l'intensité de la réaction colorimétrique obtenue. Des clichés photographiques, rcprésentatifs de l'cffct observé, ont été réalisés. L'observation de l'expiant témoin, traité à la L-DOPA, permet de mettre en évidence la présence de mélanocytes actifs, c'est-à-dire possédant une activité tyrosinasique, dans la couche basale de l'épiderme du donneur. Utilisée comme produit de référence, l'hydroquinone à 0,55% (p/v) inhibe totalement la formation de pigments mélaniques. Ce résultat attendu valide l'étude réalisée. La composition de l'exemple 5, testée à 0,1%, 1% et 10% (v/v) inhibe elle aussi totalement la réaction histochimique. En conclusion, dans les conditions expérimentales retenues, et aux trois concentrations étudiées, la composition de l'exemple 5 inhibe totalement l'activité enzymatique dc la tyrosinase. Cette inhibition est exccptionnellement forte puisque l'utilisation de 0,1% de la composition de l'exemple 5 permet un niveau d'inhibition comparable à celui obtenu avec 0,55% d'hydroquinone, un actif dépigmentant reconnu mais extrêmement cytotoxique. Ce résultat de l'invention est particulièrement surprenant. La cytotoxité de la composition de l'invention fait l'objet de l'essai ci-après de l'exemple 7. Exemple 7 de l'invention Essai de cvtotoxicité de la composition dans l'exemple 5 vis-à-vis des mélanocytes La préparation réalisée dans l'exemple 5 ext testée pour sa toxicité vis-à-vis des mélanocytcs. Les mélanocytes dc la lignée G361 (mélanome humain) ont été cultivés dans du milieu Mac COY, de chez GIBCO , complété par 10% (v/v) de sérum de veau foctal, 50 UI/ml dc pénicilline, 50 ug/ml de streptomycine et 2 mM de glutamine. Les cellules ont été ensemencées en plaques dc culture dc 24 puits à raison de 3,105 cellules par puits. Le produit de l'exemple 5 à différentes concentrations est ajouté directement au milieu de culture. Après 72 heures d'incubation en présence du produit de l'exemple 5, la cytotoxicité est évaluée par dosage des protéines totales intracellulaires. Les résultats montrent dans tous les cas, une relation entre concentrations utilisées lors dc ces tests et cvtotoxicité. Ils montrent également que la cytotoxicité du produit de l'exemple 5 vis-à-vis des mélanocytes est comprise entre 1 et 10 mg/ml. Ces valeurs sont à rapprocher de celles décrites dans la littérature par MAEDA & FUKUDA dans "In vitro effectivenness of several whitening S cosmetic components in human melancytes", publié dans J. Soc. Cosmeti. Chem. 42, pages 361-368 (1991) o le calcul de la concentration inhibitrice pour laquelle la moitié des cellules mises en culture ne sont plus vivantes (CIs) montre la très forte cytotoxicité vis-à-vis des mélanocytes humains: - de l'hydroquinone, qui possède une CIso de 5,5 10i3 mg/ml; - de l'acide linoléique qui possède une CI50 de 2,8 10-3 mg/ml, et - de l'acide ascorbique qui possède une CIso de 0,88 mg/ml. De ce fait, l'invention permet d'obtenir une cytotoxité environ 1000 fois plus faible que celle de l'hydroquinone ou de l'acide linoléique. La cytotoxicité est inférieure à de celle de l'acide ascorbique. Exemple 8 de l'invention Etude toxicologiques L'essai de toxicité orale, d'irritation oculaire et d'irritation cutanée ont été réalisé selon la portée ci-après. A. Toxicité orale Cet essai réalisé selon le protocole établi par la ligne directrice de l'OCDE concernant l'étudc de la toxicité orale aiguë publié sous le n 401 du 24 févricr 1987. Des tests ont été cffectués sur la composition de l'exemple 5 à des doses maximalcs de 5 g par kilogramme de poids corporel ct n'ont provoqué aucune mortalité. Le produit de l'invention tel que décrit à l'exemple 5 utilisé pur oralement à des doses inférieures à 5 g/kg ne présente donc pas de toxicité orale anormale. B. Irritation oculaire Le test d'irritation oculaire est réalisé selon un protocole en accord avec la ligne directrice de l'OCDE concernant l'étude de l'effet irritant/corrosif aigu sur les yeux tel que publié dans le n 405 du 24 février 1987. Le produit de l'invention tel que décrit dans l'exemple 5 instillé pur est apparu non irritant pour les yeux au sens de la Directive 91/326 CEE. C. Irritation cutanée Cet essai d'irritation cutanée a été réalisé selon le protocole en accord avec la ligne directrice de l'OCDE concernant l'étude de l'effet irritant/corrosif aigu sur la peau publié au n 404 du 17 juillet 1992. Le produit de l'invention tcl que décrit dans l'exemple 5, appliqué pur est apparu non irritant pour la peau au sens de la Directive 91/326 CEE. D. Tests d'hypoallergénicité Des tests de maximalisation ont été réalisés selon un protocole adapté de la méthode décrite par Magnusson & Kligman (J. Invest. Derm. 52, 268- 276, 1969). La composition de l'exemple 5, utilisée pure, n'a provoqué aucune réaction significative de sensibilisation. Cette composition est ainsi considérée comme étant hypoallergénique, classe I. Exemple 9 de l'invention Utilisation des produits de l'invention dans dcs formulations cosmétiques émulsion eau-dans-huile à usage cosmétique ou pharmaceutique On prépare une émulsion cau-dans-huile à partir des quatre groupes de composants suivants A, B, C, D en pourcentage cn poids: Groupe A Butylèneglycol........................................................... ....................................DTD: Glycine.................................................................. .......................................3 Sodium dihydroxycétylphosphastc, isopropyldihydroxycétyléther...........2 Eau.... .DTD: ......................................................................... DTD: .........................qsp 100 Groaupe B Glycostéarate Se............. DTD: .......................... 14 Triisononanoine...................DTD: ......................................................................... DTD: .5 Cocoate d'octyle..................................................... DTD: .......................................6 Groupe C Butylèneglycol......... DTD: ......................................................................... DTD: .............2 Mélange de parabènes sous forme de méthyle, éthyle et propyle parabènes......................................................... DTD: .................................2 pH ajusté à 5,5 avec un acide fort ou faible dilué Groupe D Composition de l'invention de l'exemple 5... .DTD: ..............................................0.01-10 % On commence à mélanger les composants du groupe A cn chauffant tout en agitant jusqu'à une température d'environ 75 %. Lcs éléments de la phase B sont également séparément mélangés et chauffés à la même température d'environ C. La phase B est introduite dans la phase A sous agitation vigoureuse et les composants des groupes C et D sont ensuite successivement rajoutés après avoir refroidi à environ 30 C. Pour le groupe C, le pH est ajusté à 5,5 avec un acide dilué..DTD: dans l'eau, tel qu'acide citrique. Cette composition peut être appliquée directement sur des taches cutanées par l'intermédiaire d'un pinceau ou d'un applicateur pour les faire disparaître progressivcment, cffet de disparition qui peut être généralement obscrvé après environ une quinzaine de jours. On peut aussi appliquer, plus généralement, sur des zones cutanées sur lesquclles on veut inhiber la mélanogénèse ou dépigmenter. Exemple 10 de l'invention Utilisation des produits de l'invention dans des formulations cosmétiques sous forme d'émulsion huilc-dans-eau à usage cosmétique ou pharmaceutique Comme pour l'cxcmple précédent, une émulsion de type huile- dans-eau est préparée à partir des 5 groupes de composants suivants A, B, C, D et E: Groupe A PEG 30-dipolyhydroxystéarate..................... .............................................3 Triglycéride capriques.... DTD: ......................................................................... DTD: ......3 Octanoate de cétéaryle........................................... DTD: .......................................4 Adipate de dibutyle........DTD: ......................................................................... DTD: ......3 Huile de grains de raisins....................................... DTD: ....................................... 1,5 Huile de jojoba.............. DTD: ......................................................................... DTD: ....... 1,5 Phénoxyéthanol en mélange avec des parabènes sous forme de méthyle, d'éthyle, de propyle et de butyle parabenes...................... .DTD: ...... 0,5 Groupe B Glycérine........................................DTD: ................................................................3 Butylèneglycol............................................................ .DTD: ..................................3 Sulfate de magnésium................. DTD: ..................................................................0.5.. DTD: EDTA..................................................................... ......................................0.05..DTD: Eau...................................................................... ...............................qsp 100 Groupe C Cyclométhicone........... DTD: ......................................................................... DTD: .....1 Diméthicone.................................................DTD: ..................................................1 Groupe D Pafum....... DTD: ......................................................................... DTD: .............................0.3 Groupe E Composition de l'invention dc l'exemple 5................................................ .DTD: .0,01-10 % Les composants du groupe A sont mélangés ensemble cn les ajoutant successivement dans l'ordre indiqué tout cn les chauffant jusqu'à environ 75 %. On procède séparément pour les composants du groupe B en les chauffant aussi à une température d'environ 75 C. Ensuite, le groupe B est introduit dans le groupe A sous agitation vigoureuse, puis on laisse refroidir jusqu'à la température ambiante et enfin on ajoute les composants des groupes C, D et E lorsque la..DTD: température est d'environ 30 C. Cette composition peut être appliquée directement sur des taches cutanées par l'intermédiaire d'un pinceau ou d'un applicateur pour les faire disparaître progressivement, effet de disparition qui peut être généralement observé après environ une quinzaine de jours. On peut aussi appliquer, plus généralement, sur des zones cutanées sur lesquelles on veut inhiber la mélanogénèse ou dépigmenter. Exemple 11 de l'invention Composition cosmétique ou pharmaceutique sous forme de shampooing ou de gel douche On prépare une composition cosmétique sous forme de shampooing ou de gel douche comprenant une combinaison des 5 groupes de composants suivants A, B, C, D et E en pourcentage en poids: Groupe A Gomme de xanthane............................................. .......................................0,8 Eau........................... DTD: ......................................................................... DTD: ... qsp 100 EOau.qlO Groupe B Phénoxyéthanol en mélange avec des parabènes comprenant du méthyle, de l'éthyle, du propyle et du butyle parabènes.........................0,5 Butylèneglycol en mélange avec des parabènes comprenant un mélange de méthyle, éthyle et propyle parabènes... .DTD: .......................................................0,5 Groupe C Acide citrique............................................................ DTD: ....................................0,8 Groupe D Sodium laureth sulfate................................................................... .DTD: .............40,0 Groupe E Composition de l'exemple S dc l'invention..... DTD: .............................................0,01-10 % On procèdc tout d'abord à la dissolution de la gomme de xanthane dans l'cau à la températurc ambiante, puis un chauffage progressif jusqu'à atteindre une température d'environ 75 C et on laisse refroidir jusqu'à la température ambiante. On rajoute ensuite les composants préalablement mélangés du groupe B, puis du groupe C, puis le groupe D et enfin le groupe E. On peut utiliser cette composition qui se présente sous forme de shampooing ou de gel douche sur toutes les zones du corps que l'on souhaite traiter..DTD: pour un effet d'inhibition de mélanogénèse ou de dépigmentation. Exemple 12 de l'invention Composition cosmétique ou pharmaceutique selon l'invention sous forme de gel aqueux de type contour de l'oeil. un gel pour le corps Cette composition est préparée en mélangeant les ingrédients actifs suivants, en pourcentage en poids: Composition de l'invention de l'exemple 5............................................... .0,01-10 Carbomer........................................................ DTD: ................................................0,5 Butylèneglycol....... DTD: ......................................................................... DTD: .............15 Phénoxyéthanol en mélange avec des parabènes incluant des mélanges de méthyle, éthyle, propyle et butyle parabènes.............. .DTD: ....0,5 Eau........................................................... DTD: ............................................qsp 100 Cette composition est préparée de manière classique en mélangeant tout d'abord la composition de l'invention dc l'exemple 5 avec le butylèneglycol, le phénoxyéthanol en mélange avec les parabènes, et l'eau puis en ajoutant enfin le carbomer en obtenant ainsi un gel aqueux qui peut être appliqué sur les zones du corps pour lesquelles un effet d'inhibition de la tyrosinase, donc d'inhibition dc la..DTD: mélanogénèse ou dépigmentant est recherché, comme lecs contours de l'oeil. Dans cette composition, on disperse le carbomer dans l'eau à température ambiante, puis on chauffe progressivement jusqu'à environ 75 % sous agitation vigoureuse ct on maintient à cette température sous agitation pendant environ 30 min jusqu'à formation du gel. On laisse ensuite refroidir jusqu'à environ 30 C, puis on ajoute le butylèneglycol, puis le phénoxyéthanol dans les parabènes et enfin la composition sclon l'invention. Il est à noter que pour chacune des compositions précédentes des exemples 9 à 12, on peut remplacer la composition de l'exemple 5 par tout autre produit selon l'invention. Exemple 13 de l'invention Test de mise en évidence de l'activité antityrosinase des produits de l'invention incorporés dans des formulations cosmétiques ou pharmaceutiques Le sulfite de sodium a une concentration de 5 %, comme indiqué à l'exemple 1, tableau II, soit seul, soit en mélange avec 10 % d'extrait de mûrier ou avec 20 % d'extrait de citron, ou encore le méthabisulfite de sodium à la concentration de 5 % dans l'eau déminéralisée ont été séparément incorporés à environ 30 % à la formulation en émulsion eau-dans-huile de l'exemple 9, de façon à obtenir une concentration de 1 % dans cette formulation. Après refroidissement à la température ambiante, l'activité anti- tyrosinase des formulations est évaluée. Pour ce faire, 100 g d'une solution aqueuse de 20 % de NaCI sont ajoutés à 100 g de chacune des formulations cosmétiques ou pharmaceutique qui ont été obtenues avec les produits de l'invention. L'ensemble obtenu a été homogénéisé pendant 10 min sous agitation très forte, puis centrifugé à 6 000 rpm pendant 60 min. La phase aqueuse cst récupérée et l'activité anti-tyrosinase est détectée par la méthode décrite dans l'exemple 1. L'activité anti-tyrosinase telle qu'évaluée sur les produits de l'invention de l'exemple I incorporés dans des formulations cosmétiques ou pharmaceutiques a été détectée pour chacun d'entre eux à 95-100 %. La même évaluation d'activité anti-tyrosinase est réalisée 30 jours après, 60 jours après et 90 jours après la fabrication. Aucune diminution de l'activité anti-tyrosinase n'a pu être observée, ce qui montre la très grande stabilité de la tyrosinase. Naturellement, l'invention comprend tous les équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leur diverses combinaisons. REVENDICATIONS 1. Utilisation de sulfites, en cosmétique pour leur activité inhibitrice de la mélanogénèse, ou pour leur activité dépigmentante. 2. Utilisation de sulfites, incluant les métabisulfites, pour la fabrication de compositions pharmaceutiques, et notamment dermatologiques, à activité d'inhibition de la mélanogénése, ou activité dépigmentante. 3. Utilisation selon la revendication I ou 2, caractérisée en ce que le sulfite précité inclut tous sulfites ou dérives de sulfites et en particulier des sels de sulfites, en particulier avec des métaux alcalins ou alcalinoterreux, de préférence avec des métaux alcalins tel que le sodium ou le potassium, ainsi que les sels partiels de sulfites comme métabisulfite ou hydrogénosulfite avec des métaux alcalins ou alcalinoterreux, de préférence avec des métaux alcalins et en particulier le sodium ou le potassium. 4. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la proportion d'incorporation du sulfite est compris entre 0,001% et 20%, avantageusement entre 0,01% et 10% en poids. 5. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que les sulfites, incluant les métabisulfites, sont utilisés en combinaison avec au moins un extrait végétal, de façon à diminuer ou à empêcher l'apparition d'odeur. 6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'extrait végétal précité est choisi parmi le groupe consistant d'un extrait de mûrier, d'un extrait de citron, d'un extrait de saxifrage, d'un extrait de pamplemousse, d'un extrait de raisin, et d'un extrait d'oughon ou d'un mélange quelconque de ces extraits, de façon à diminuer ou à empêcher l'apparition d'odeur. 7. Composition cosmétique ou composition pharmaceutique, notamment dermatologique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme agent actif inhibiteur de la mélanogénèse ou dépigmentant, une quantité efficace dans ce but d'au moins un sulfite, incluant un métabisulfite. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le sulfite ou métabisulfite inclut tout sulfite ou dérivé de sulfite et en particulier les sels et en particulier avec des métaux alcalins ou alcalinoterreux, de préférence avec des métaux alcalins tel que le sodium ou le potassium. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisé en ce que la proportion d'incorporation du sulfite est comprise entre 0,001% et 20%, avantageusement entre 0,01% et 10% en poids. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisé en ce que les sulfites précités sont utilisés en combinaison avec au moins un extrait végétal, de façon à diminuer ou à empêcher l'apparition d'odeur. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'extrait végétal précité est choisi parmi le groupe consistant d'un extrait de mûrier, d'un extrait de citron, d'un extrait de saxifrage, d'un extrait de pamplemousse, d'un extrait de raisin, et d'un extrait d'oughon ou d'un mélange quelconque de ces extraits, de façon à diminuer ou à empêcher l'apparition d'odeur. 12. Procédé de traitement cosmétique d'inhibition de la mélano- génèse ou de dépigmentation, caractérisé en ce qu'il comprend l'application sur les zones concrcmnées d'un animal, avantageusement d'un être humain, de manière topique, d'une composition contenant comme principe actif inhibiteur de la mélanogénèse ou dépigmentation, une quantité efficace dans ce but d'au moins un sulfite, incluant un métabisulfite. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le sulfite inclut tout sulfite ou dérivé de sulfite et cn particulier les sels partiels de sulfite comme un métabisulfite ou hydrogénosulfite, avec des métaux alcalins ou alcalinoterreux, de préférence avec des métaux alcalins et en particulier le sodium ou le potassium. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le sulfite précité cst utilisé dans une composition à unc proportion d'incorporation comprise entre 0,001% et 20%, avantageusement entre 0,01% et 10% en poids. 15. Procédé scion la revendication 14, caractérisé en ce que le sulfite précité est utilisé en combinaison avec au moins un extrait végétal, de façon à diminuer ou à empêcher l'apparition d'odeur. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé cn ce que l'extrait végétal est choisi parmi le groupe consistant d'un extrait de mûrier, d'un extrait de citron, d'un extrait dc saxifrage, d'un extrait de pamplemousse, d'un extrait de raisin, et d'un extrait d'oughon ou d'un mélange quelconque de ces extraits, de façon à diminuer ou à empêcher l'apparition d'odeur.