Brevet FR2761890A1 — publié le 19981016

La présente invention est relative à la génération d'un nouveau type de vecteur biodégradable sous forme d'un système transdermique ou transmuqueux - ci-après dénommé gelpatch - à base de prolamines d'origine végétale permettant l'optimisation de la biodisponibilité des principes actifs contenus dans les formulations l'incorporant, et à la découverte d'un système topique en raison de ses propriétés adhésives et visco-élastiques. I)e tels systèmes verraient leur utilité dans le domaine médical en tant que "vecteurs" de médicaments à administration transdermique ou transmuqueuse, en tant que mode d'application topique de principe actif ou en tant que pansement. Le demandeur s'est donné pour but de mettre au point un nouveau support biodégradable dans le but de permettre: 1) une augmentation de l'adhésivité des formulations associées dans ces patchs; la réalisation de ce patch, naturel et d'origine végétale, permettra son utilisation dans le domaine médical, plus particulièrement en dermatologie, en stomatologie et en gynécologie; 2) une amélioration de la délivrance et/ou de la biodisponibilité de substances actives des différents principes actifs qui peuvent lui être associés (substance chimique, substance biologique, principe actif, 3) de jouer un rôle mécanique de protection vis-à-vis des agressions extérieures tant au niveau de la peau que des muqueuses (principalement la muqueuse buccale). Les prolamines sont des protéines de réserves trouvées dans les céréales. Ces prolamines sont accumulées dans l'albumen amylacé des grains céréaliers tels que le blé, l'orge, le seigle, l'avoine, le maïs, le riz.... Ces prolamines représentent un véritable stockage d'azote, qui sera utilisé lors de la germination. Ces protéines sont très riches en proline et en glutamine. Elles sont classées en deux grands groupes: - les gliadines monomériques - les gluténines polymériques Les gliadines regroupent différentes formes de protéines: - les gliadines pauvres en soufre ou gliadines a, b et g qui ont des masses moléculaires comprises entre 30 et 40 kD - les gliadines w de plus haute masse moléculaire comprise entre 60 et 80 kD. Un patch formé à partir d'au moins une prolamine ou d'un mélange de prolamines (gliadines et gluténines) en proportions définies, aura des propriétés visco-élastiques ainsi que des propriétés adhésives qui pourront être éventuellement renforcées par l'addition d'autres agents adhésifs. n pourra également être associé à un certain pourcentage de lipides polaires. En agissant sur le caractère homogène et sur la limpidité de gelpatch, différentes applications peuvent être envisagées avec notamment la possibilité d'incorporer des molécules de nature chimique différente. gelpatch est un gel ou un film hydrophobe, propriété particulièrement intéressante au niveau des muqueuse. Extraction: Les prolamines peuvent être extraites à partir de différentes sources céréalières. A titre d'exemple (non limitatif), nous décrirons ici l'extraction des prolamines de blé. Exemple d'extraction à partir du blé: L'extraction des gliadines est réalisé à partir d'l kg de blé broyé. Le broyat est dispersé sous forte agitation dans 5 liues d'éthanol dont le titre est compris entre 70 et 800, 2 heures, à une température comprise entre 35 et 400C. On procède ensuite à une séparation des phases solides et liquides par filtration. Ce filtrat contient de la gliadine à une concentration d'environ 6%. Le filtrat est concentré par évaporation de l'éthanol sous vide, à faible température. On obtient alors une solution aqueuse dans laquelle la gliadine précipite. Cette gliadine peut être déshydratée pour obtenir une poudre sèche. Exemple d'extraction à partir de gluten frais: 1 kg de gluten frais sont dispersés dans la quantité d'éthanol absolu nécessaire pour obtenir un degré d'alcool compris entre 70 et 80 (en fonction du taux d'hydratation de gluten frais). Après agitation pendant 2 heures à une température comprise entre 35 et 400C, on procède à des traitements identiques à ceux décrits ci-dessus. ll faut préciser que l'origine des matières premières utilisées ainsi que le degré d'alcool utilisé et la température d'extraction vont largement influencer la texture du patch ainsi que son aspect (limpidité, couleur). Il est donc possible d'adapter les extractions en fonction de la nature du patch souhaitée. En faisant varier les paramètres physicochimiques (température, source d'extraction, degré alcoolique), il est possible d'extraire différentes proportions de gliadines et de gluténines et de conserver un certain pourcentage de lipides (essentiellement des lipides polaires) qui permettront de réaliser des patchs de qualité différente et dont le pouvoir adhésif pourra varier. La viscosité est attribuée aux gliadines tandis que l'élasticité est attribuée plutôt aux gluténines. Préparation d'un patch à base de prolamines (gelpatch): Un patch à base de prolamines comprend: 1) au moins une prolamine d'origine végétale (18 à 36% de prolamines en poudre) 2) au moins un plastifiant choisi dans les hydrates de carbone, de préférence glycerol ou sorbitol 3) 46 à 73% d'un mélange 50/50 eau/alcool (alcool: de préférence éthanol) 4) éventuellement d'autres agents adhésifs (tels que le carhoxyméthylcellulose) Afin d'exploiter au maximum les propriétés de fabrication des patchs avec des prolamines, il faut solubiliser ces prolamines dans le mélange eau/éthanol à 400C sous agitation, de préférence mécanique jusqu'à homogénéisation complète du mélange. En raison de la viscosité du mélange obtenu, il est préférable d'utiliser des récipients en téflon ou en polypropylène. Puis les plastifiants à la concentration de 5 à 18% sont ajoutés à la préparation afin d'obtenir un produit fini souple et résistant. Les plastifiants sont ajoutés dans les proportions suivantes: 30% de glycerol et 70% de sorbitol. Cette dernière étape est également effectuée à 400C sous agitation jusqu'à homogénéisation du mélange. La viscosité, la couleur et la limpidité du mélange obtenu peuvent être modulées. L'incorporation éventuelle d'un principe actif est réalisée à la fin de la préparation du gel de prolamine, ainsi que l'incorporation éventuelle d'un autre agent adhésif de type carboxymethylcellulose. La réalisation d'un gelpatch est obtenue par étalement et séchage pendant 20 heures, de préférence à l'air libre, ou un temps inférieur grâce à un système de séchage adapté (courant gazeux, chaleur, rayonnements tels que les infra-rouge, micro-onde...), de préférence sur des plaques en téflon ou en polypropylène. ll est nécessaire d'optimiser cet étalement afin d'obtenir une épaisseur uniforme et contrôlée du patch. Pour les patchs à visée stomatologique, le gôut naturel de la gliadine peut être masqué par des arômes différents (tels que la fraise, le citron, le caramel, l'essence de menthe). Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé, objet de la présente invention. n doit être bien entendu que ces exemples sont donnés à titre d'illustration de l'objet de l'invention et ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple de la résistance à la dissolution d'un gelpatch dans un milieu humide tel que la muqueuse buccale: L'adhésivité de ce patch a été réalisée dans un système de maintien en survie ex vivo de muqueuse buccale humaine. Préparation des muqueuses buccales en survle Des fragments de muqueuse buccale sont déposés dans un insert lui-même positionné sur un puits de culture. Un patch à hase de prolamine est déposé sur l'épithélium (après une pesée précise de celui-ci) el est recouvert de salive artificielle. L'ensemble est maintenu en culture d'organes à 37"C pendant le temps de l'expérience d'adhésion, du milieu de culture (antibiotiques, SVF) étant déposé dans le fond des puits. Le patch est prélevé au cours du temps et pesé (5, 15, 30 minutes, 1, 2 et 3 heures). Résultats: 50% du patch à base de prolamine est encore dosable après 1 heure d'application à la surface de la muqueuse buccale. Exemple de libération d'une hormone (4-pregnene-3,20 dione) à partir d'un gelpatch: Le but est d'analyser la cinétique de libération d'un principe actif, la progestérone (0,7%), contenu dans un patch de prolamine en fonction du temps (0, 10, 20, 30 minutes, 1, 2, 3, 4 heures). Les patchs sont placés dans une solution de serum physiologique sous agitation constante à 370C. Des prélèvements de serum physiologique sont réalisés de façon régulière et les absorbances sont mesurées au spectrophotomètre UV à une longueur d'onde de 240 nm. Résultats: 11OJo de progestérone sont relargués au bout de 2 heures. APPLICATIONS: Nous cherchons à développer l'utilisation de prolamines d'origine végétale pour des applications médicales, principalement odonto-stomatologiques et dermatologiques. I. Applications en odonto-stomatologie Le gelpatch pourrait résoudre les difficultés rencontrées à l'application de topique au niveau de la muqueuse buccale: difficulté d'adhésion, dilution de principes actifs par la salive, mouvements mécaniques qui empêchent le maintien du principe actif au niveau de la muqueuse buccale. 1 ) Traltement des gingivites tartriques et des parodontopathies Au cours de la gingivite tartrique, la libération des radicaux libres par les éléments inflammatoires est responsable d'importantes altérations du tissu gingival pouvant aller jusqu'à une perte de la gencive attachée et à la formation de poches parodontales. L'application topique d'un gelpatch avec incorporation d'un piégeur de radicaux libres ou de SOD (superoxyde dismutase) de préférence d'origine végétale permet de prévenir les gingivites. L'incorporation d'un antiseptique (type chlorhexidine) ou d'un anti-inflammatoire non stéroidien au gelpatch permet également d'agir en curatif ou en préventif sur les gingivites. 2! Chirurgie de la muaueuse buccale L'utilisation de la prolamine permettrait la libération progressive de l'antalgique permettant ainsi un meilleur traitement de la douleur. L'élaboration d'un patch à base de prolamines dans lequel est incorporé un anesthésique de contact de type xylocaïne visqueuse peut jouer un rôle antalgique en post-opératoire immédiat. 3) Agent cicatrisant Dans le traitement des aphtes, d'ulcérations traumatiques, de stomatites érosives et en post-opératoire, la réalisation d'un patch à base de prolamines à visée cicatrisante incorporant des vitamines, des acides aminés ou des facteurs de croissance a démontré un intérêt que les formes "classiques" ne permettent pas d'obtenir. 4) Traitement des lésions blanches de la cavité buccale (leucoplasies tabagiques. lichen plan! Dans le cadre du traitement des lésions précancéreuses et de la prévention du cancer de la cavité buccale, il a été développé un patch à base de prolamines incorporant: - soit un anti-radicalaire ou une superoxyde dismutase de préférence d'origine végétale éventuellement asocié à un agent kératolytique (type acide salicylique); - soit de l'acide rétinoique (forme acide ou forme aldéhyde); - soit association avec des vitamines (telle que la vitamine E, la B carotène). 5) Affections dermatologiques de la muqueuse buccale n a été envisagé un produit associant un gelpatch et un anti-inflammatoire stéroidien (classe I à IV) pour le traitement des stomatites bulleuses comme le lichen érosif, la pemphigoide bulleuse, le pemphigus. 6) Infections Pour le traitement d'infections diverses, il a été d'envisagé la préparation d'un produit associant un gelpatch avec un agent antifongique, antiviral ou antibactérien. 7) Support d hvglène bucco-dentaire Un bonbon à base d'un gelpatch à délitement progressif permet son application dans la prévention de la plaque dentaire après incorporation de fluor. On peut y adjoindre un sucre ou un polyol de synthèse. Un patchgel peut également intervenir dans la protection des arômes (chewing gum) et servir de support à la composition de pâtes dentifrices. 8) Prévention des radiodermltes et des radlomucltes Réalisation d'un gelpatch dans lequel est incorporée une superoxyde dismutase ou des substances antiradicalaires: ce patch est appliqué au contact de la muqueuse buccale ou sur le versant cutané avant la radiothérapie afin d'éviter la radiodermite. II. Applications en dermatologie et en gvnécologie (muqueuse vulvaire) La réalisation d'un gel à base de gliadine incorporant un principe actif a été envisagée afin d'augmenter sa durée d'application et donc son efficacité et son adaptabilité à sa fonction. On peut citer à titre d'exemple: - anti-inflammatoire stéroidien - agent cicatrisant - antalgique - agent antiviral - antiseptique - agent kératolytique - immunomodulateur - antiacnéique III. Applications dans le domaine médical Un gelpatch peut être utilisé en tant que vecteur de médicament à administration transdermique. On peut citer de façon non exhaustive son utilisation en tant que support au traitement hormonal substitutif de la ménopause. IV. Réalisation de pansements ll a été d'envisagé l'intérêt d'un gelpatch comme pansement au niveau de la peau ou au niveau de la muqueuse buccale (aphte). V. Applications cosmétologigues La réalisation de gelpatchs incorporant des produits a été envisagée. Ils présentent de manière avantageuse une efficacité supérieure aux produits classiques notamment pour des applications: - à visée hydratante - à visée anti-vieillissement (associant des piégeurs de radicaux libres et d'espèces actives de l'oxygène, SOD de préférence végétale, vitamines, oligoéléments, minéraux...) - à visée anti-rougeur - à visée amincissante - etc REVENDICATIONS: 1) Vecteur présenté en patch biodégradable comprenant un gel de gliadine à base de prolamines végétales extrait à partir de céréales, notamment le blé, le dit patch de gliadine permettant l'optimisation des propriétés adhésives et viscoélastiques des gels l'incorporant, ses propriétés étant modulables par variation des paramètres physico chimiques de son extraction. 2) Vecteur selon la revendication l, caractérisé en ce que le patch de gliadine contient une prolamine ou un mélange de prolamines (gliadines et gluténines). 3) Vecteur selon l'une des revendications 1 ou 2 contenant outre des vitamines, des SOD de préférence d'originr végétale, des antioxydants, des oligoéléments, des facteurs de croissance, des produits de soins de la peau et des phanères, des substances pharmacologiquement actives telles que anti-inflammatoires, antimicrobiens (antifongique, antiviral, antiparasitaire ou antibactérien...), anesthésiques, antalgiques, sédatifs, immunomodulateurs, immunosuppresseurs, antihistaminiques, antiallergiques, antispasmodiques, cytolytiques et cytostatiques, vasorégulateurs et veinotoniques, antiacnéiques, antirosacée, antiséborrhéiques, antipririgneux, kératolyques, modificateurs de la pigmentation, modificateurs de la photosensibilité, cicatrisants. 4) Utilisation d'un vecteur selon la revendication 3 pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique. 5) Utilisation d'un vecteur selon la revendication 3 pour la fabrication d'une composition pharmaceutique, plus particulièrement de système transdermique (voie systémique). 6) Utilisation d'un vecteur selon la revendication 3 pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, plus particulièrement de pansement occlusif. 7) Utilisation d'un vecteur selon la revendication 3 pour la fabrication d'une composition pharmaceutique, Utilisée en odontostomatologie: - pour le traitement des gingivites tartriques et des parodontopathies, - pour la chirurgie de la muqueuse buccale, - comme agent cicatrisant, - pour le traitement des lésions blanches de la cavité buccale, - pour les affections dermatologiques de la muqueuse buccale, - pour les infections, - comme support d'hygiène bucco-dentaire, - pour la prévention des radiodermites et des radiomucites, Ou utilisé en dermatologie et gynécologie: - comme anti-inflammatoire, - comme agent cicatrisant, - comme antalgiques, - comme agent antiviral, - comme antiseptique, comme agent kératolytique, - comme immunomodulateur. 8) Utilisation d'un vecteur selon la revendication 3 pour la fabrication d'une composition cosmétique: - à visée hydratante, - à visée anti-vieillissement, - à visée anti-rougeur, - à visée amincissante.