Brevet FR2761071A1 — publié le 19980925

La présente invention a pour objet des dérivés de quinoléin-2(1H)-one et de dihydroquinoléin-2(1H)-one, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) N Ri (CH)-N z " ' 1 0 1 N) -Z (0 R2 R3 dans laquelle -=- représente soit une liaison simple, soit une double liaison, m est égal à 2, 3 ou 4, le groupe N (CH2) N Z X- étant en position 3 ou 4 de la quinoléin-2(1H)-one ou de la dihydroquinoléin-2(1H)-one, Z représente soit un atome d'azote, soit un groupe -CH- R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (Cl-C6)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5, soit un groupe -SR4, soit un groupe -SO2R4, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe - N(R4)2 o R4 et R5 sont chacun un groupe (Cl-C4)alkyle, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe - (CH2)pOH, soit un groupe - (CH2)pNH2, soit un groupe -(CH2)nCOOH, soit un groupe -(CH2)nCOOR4, soit un groupe -(CH2)nCN, soit un groupe -(CH2)ntétrazol-5-yle, soit un groupe -(CH2)nCONH2, soit un groupe (CH2)nCONHOH, soit un groupe -(CH2)pSH, soit un groupe -(CH2)nSO3H, soit un groupe -(CH2)nSO2NH2, soit un groupe -(CH2)nSO2NHR4, soit un groupe (CH2)nSO2NR4Rs, soit un groupe -(CH2)nCONHR4, soit un groupe (CH2)nCONR4R5, soit un groupe -(CH2)pNHSO2R4, soit un groupe (CH2)pNHCOR4, soit un groupe -(CH2)pOCOR4 o R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4 et p est égal à 2, 3 ou 4 et A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué, soit un hétérocycle substitué ou non ayant 5 ou 6 atomes parmi lesquels un, deux ou trois sont des hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, les15 autres atomes étant des atomes de carbone, le dit hétérocycle ne pouvant être un groupe thiényle et pouvant être par exemple choisi parmi les groupes furyle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, oxazolyle, thiazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle et leurs isomères de positionnement des hétéroatomes, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables. Certains composés de formule (I) peuvent exister sous la forme de racémates, d'énantiomères purs ou de mélange d'énantiomères qui font également partie de l'invention. Selon l'invention, les composés de formule (I) comportant une quinoléin-2(1H)-one substituée en position 4 peuvent être synthétisés selon le schéma 1. On fait réagir de la 4-(acétyloxy)-2H,3H-pyrane-2,6-dione avec un composé de formule (II) (dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl- C4)alkyle) à température ambiante dans un solvant polaire tel que l'acide acétique. Après séchage, on cyclise le composé de formule (III) ainsi obtenu, en présence d'un acide minéral ou organique, de préférence anhydre, tel que l'acide sulfurique concentré, l'acide polyphosphorique, Schéma 1 o R1H O0CH R HOOC > R3 * 3 (II) (III) C COOH R0C COOR6 R Ri N N0 C (IV (V N' H 0 0 / N O R2 R2 R3 R3 (IV) (yII) R10 COOH COOR6 Ri1R N N HNZ $/ A A NN (IV) (V) OH /1-Y R (H (CH2) M R2 R3 AR 3 (VI) (VII) R HNz N (VIII) (Ib) R 3 # H ou l'acide trifluorométhanesulfonique à une température comprise entre 10 et 150 C et on obtient un acide 2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-4-acétique, substitué ou non, de formule (IV) que l'on estérifie avec un alcool de formule R6OH (o R6 est un groupe (C1C4)alkyle), par n'importe quelle méthode d'estérification, de préférence par l'action du chlorure de thionyle. Ensuite on réduit l'ester de formule (V) ainsi obtenu, par un hydrure dans un solvant aprotique comme, par exemple, l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le dioxane ou le borohydrure de sodium en excès dans le tétrahydrofurane au reflux, ou le borohydrure de lithium dans le tétrahydrofurane à température ambiante pour obtenir un alcool de formule (VI) (dans laquelle m est égal à 2); on obtient les composés de formule (VI), dans laquelle m est égal à 3 ou 4, à partir de ceux o m est égal à 2 par des techniques d'homologation connues de l'homme du métier. Ensuite on active les composés de formule (VI) (dans laquelle m est égal à 2, 3 ou 4) en composés de formule (VII) (dans laquelle Y représente un groupe partant tel qu'un atome de chlore ou de brome) par exemple par réaction avec le chlorure de thionyle dans le chloroforme au reflux ou le dibromotri- phénylphosphorane à température ambiante dans le dichloro- méthane ou en composés de formule (VII) (dans laquelle Y représente un groupe partant tel que les groupes méthanesulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy ou para- toluènesulfonyloxy), par exemple par réaction avec un anhydride sulfonique ou un chlorure d'acide sulfonique en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine. Finalement on fait réagir les composés de formule (VII) avec un composé de formule (VIII) (dans laquelle A est tel que défini précédemment) avec ou sans solvant aprotique ou protique, en presence d'une base inorganique entre 20 C et 150 C, de préférence dans l'acétonitrile ou le diméthylformamide en contact avec du bicarbonate de sodium et on obtient un composé de formule (Ia) ou (Ib). Dans une variante selon l'invention, pour préparer un composé de formule (Ib) (dans laquelle R3 est différent d'un atome d'hydrogène), on peut réaliser l'alkylation du composé de formule (Ia) correspondant (dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène) à l'aide d'un agent électrophile du type R3Br ou R3I, tel que par exemple le bromoacétate de tert-butyle, la bromométhanesulfonamide, la Nméthylbromométhanesulfonamide, la bromoacétamide, la Nméthylbromoacétamide, la N,N-diméthylbromoacétamide ou l'acétate de 2bromoéthyle en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou de potassium, dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane ou le diméthylforma- mide, en présence ou non d'un catalyseur de transfert de phase, tel que le bromure de tétrabutylammonium. Si on veut préparer les composés de formule (Ib) dans laquelle R3 représente un groupe -(CH2)nCOOH, on réalise une désestérification des composés de formule (Ib) correspondants dans laquelle R3 représente un groupe -(CH2)nCOOR4. Si on veut préparer les composés de formule (Ib) dans laquelle R3 représente un groupe -(CH2)pOH, on réalise une désacétylation des composés de formule (Ib) correspondants dans laquelle R3 représente un groupe -(CH2)pOCOR4. Pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un groupe cyano, -CONH2, -COOH, -COOR4, -SR4 ou -S02R4 o R4 est un groupe (C1-C4)alkyle, la cyclisation du composé de formule (III) en quinoléinone de formule (IV) étant défavorisée, on conduit plutôt la synthèse des composés de formules (V) et (VI) correspondants selon les schémas 2 et 3. Selon le schéma 2, on fait réagir un composé de formule (Va) correspondant à un composé de formule (V) (dans laquelle R1 représente un atome d'iode, R2 et R6 sont tels que définis précédemment et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle) avec un sel de cyanure en présence d'un sel de cuivre dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone, ou avec le cyanure de triméthyl- silyle en présence d'un catalyseur de palladium, de préfé- rence du tétrakis(triphénylphosphine)palladium[0] dans la triéthylamine au reflux pour obtenir un composé de formule (Vb) que l'on peut soit transformer en composé de formule (VId) puis en composé de formule (VIe) (dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle), soit Schéma 2 NC OH ROO00C OH O R2 R3 R3 (VId) (VIe) COOR6 COOR- COOR6 I NC H2NOC - I CCOOR2 R2 R-2 0R R Pl R3 (Va) (Vb) (Vc) transformer en dérivé carboxamide de formule (Vc) par des méthodes classiques connues de l'hommme du métier. Selon le schéma 3, on fait réagir un composé de formule (VIa) correspondant à un composé de formule (VI) (dans laquelle R125 représente un atome d'iode, R2 est tel que défini précédemment et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle) avec un thiolate tel que le thiométhoxyde de sodium en présence de tétrakis(triphénylphosphine)palla- dium[0] dans un alcool, tel que l'éthanol, le propanol ou le30 n- butanol pour préparer un composé de formule (VIb) (dans laquelle R4 est un groupe (C1-C4)alkyle) que l'on peut transformer par oxydation en composé de formule (VIc). Schéma 3 H 3 5 IROH /^OH R402S OH R2 R2 R2 R3 R 3 R 3 (VIa) (VIb) (VIc) Pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un groupe nitro, amino, -NHCOR4, -NHSO2R4 ou -N(R4)2, R4 étant un groupe (C1- C4)alkyle, on conduit la synthèse des composés de formule (VII) correspondants selon le schéma 4. Schéma 4 x H (CH2)m R402SHN (CH2)m N 0 R N 0 R2 2 R3 R3 (VIIa) V / (VIIe) /X /X x.X Ix ( CH 2)m 02N (CH2) H N (CH2)m (R4) 2N H2 N O R N 0 R2 N 0 R2 N 0 RR2 I 2' J2 IK R3 R3R3 R3 (VIIb) (VIIc) (VIIf) x R40CHN (CH 2)m R2 0 R3 (VIId) On réalise la nitration d'un composé de formule (VIIa) correspondant à un composé de formule (VII) (dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, X un atome d'halogène et R3 un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C4)alkyle) pour obtenir un composé de formule (VIIb) que l'on transforme en composé de formule (VIIc) par réduction à l'hydrogène, composé que l'on transforme soit en composé de formule (VIId) par réaction avec un chlorure d'acide carboxylique de formule R4COCl, soit en composé de formule (VIIe) par réaction avec un chlorure d'acide sulfonique de formule R4SO2Cl, soit en composé de formule (VIIf) par réaction de N-dialkylation. Ensuite on fait réagir ces composés avec un composé de formule (VIII) selon le schéma 1. Pour préparer les composés de formule (I) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un groupe hydroxy, on peut réaliser une désalkylation du composé alcoxylé correspondant de formule (I) (dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un groupe alcoxyle) dans des conditions classiques connues de l'homme du métier, comme par exemple un traitement à l'acide bromhydrique à 48 % dans l'eau. Selon l'invention, les composés de formule (I) comprenant une 3,4dihydroquinoléin-2(1H)-one substituée en position 3 peuvent être synthétisés selon le schéma 5. On fait réagir un ortho-nitro-benzaldéhyde de formule (IX) (dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment) avec le a-[ybutyrolactonylidène]triphénylphosphorane au reflux d'un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane ou le toluène et on obtient un composé de formule (X) que l'on transforme en dihydroquinoléinone de formule (XI) (dans laquelle m est égal à 2), par une réaction de réduction- cyclisation, soit sous hydrogène dans un mélange acide acétique /tétrahydrofurane en présence de palladium, soit sous hydrogène dans le tétrahydrofurane en présence de platine et d'acide ortho-phosphorique anhydre lorsque R1 ou R2 représente un atome d'halogène, soit sans hydrogène supplémentaire, en présence de zinc et d'acide chlorhydrique concentré dans la N-méthyl pyrrolidone, lorsque R1 ou R2 représente un groupe -OSO2CF3. Ensuite, si on désire obtenir un composé de formule (Ic) (dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et m est égal à 2), on oxyde l'alcool de formule (XI) obtenu précédemment en aldéhyde de formule (XII), de préférence par la 1,1,1-triacétoxy-l,l-dihydro-l,2- Schéma 5 O O R1 (CHS) 3P R1 0 CHO NO NO2 R2 N 2 R2 N2 (IX) (X) R1 R1 XX ( CH2 mp (CH2"PH R2 H R2 H H (XIII) (XI) R1 R1 (CH2 mOH,(CHI2)CNlCH N O R2 0 R2 H R3 H (I)(XIV) (XII) (A) (VIII) R1 3 0 (CH2) 'Y Ri N R 2 0 (VIII) C 2m.- \- 3 N R2 I 3 (XV c) (IC), R3 = H et m = 2 (Id), R3 = H et m # 2 (Ie), R3 # H et m = 2 (If), R3 # H et m # 2 benzodioxol-3(1H)-one (réactif de Dess-Martin) dans le dichlorométhane ou par le système tétrapropylammonium perruthénate/N-méthyl morpholine N-oxyde, en présence de tamis moléculaire 4 A, également dans le dichlorométhane et on condense le composé ainsi obtenu avec un composé de formule (VIII), par une réaction d'amination réductrice en présence de tétraisopropoxyde de titane et de cyanoboro- hydrure de sodium dans l'éthanol. Pour préparer les composés de formule (Id) (dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et m est égal à 3 ou 4), on réalise sur le composé de formule (XI) ou sur le composé de formule (XII) correspondant (dans lesquelles m est égal à 2), une homologation de une ou deux unités méthyléniques suivant des méthodes connues de l'homme du métier puis on continue selon le schéma 5. Lorsque l'on désire préparer un composé de formule (Ie) o R3 est différent d'un atome d'hydrogène, alors on transforme l'alcool de formule (XI) (dans laquelle m est égal à 2) en composé de formule (XIII) (dans laquelle P représente un groupe protecteur comme par exemple un groupe trialkylsilyle), par réaction avec un composé tel que par exemple le chlorure de tert-butyldiméthylsilyle, puis on fait réagir le composé (XIII) ainsi obtenu avec un agent électrophile de type R3Br ou R3I (dans laquelle R3 est tel que défini précédemment) en présence d'une base comme l'hydrure de sodium, à une température comprise entre la température ambiante et le reflux du tétrahydrofurane. Après déprotection, par exemple au moyen de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofurane, on obtient un alcool de formule (XIV) (dans laquelle m est égal à 2) que l'on transforme en dérivé de formule (XV) (dans laquelle Y représente un groupe partant par exemple un atome de chlore ou de brome et m est égal à 2), par exemple par réaction avec le chlorure de thionyle dans le chloroforme ou le dibromotriphénylphosphorane dans le dichlorométhane ou en composés de formule (XV) (dans laquelle Y représente un groupe partant tel que les groupes méthanesulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy ou paratoluènesulfonyloxy), par exemple par réaction avec un anhydride sulfonique ou un chlorure d'acide sulfonique en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine. Finalement on condense le composé de formule (XV) avec un composé de formule (VIII) en phase pure ou dans un solvant tel que l'acétonitrile ou le diméthylformamide, à une température comprise entre 20 et C, en présence d'une base telle que le bicarbonate de sodium. Si on veut préparer un composé de formule (If) (dans laquelle m est égal à 3 ou 4), on réalise sur le composé de formule (XI) ou sur le composé de formule (XIV) correspondant (dans lesquelles m est égal à 2) une homologation de une ou deux unités méthyléniques suivant des méthodes connues de l'homme du métier puis on continue selon le schéma 5. On peut également obtenir les composés de formules (Ie) et (If) (dans lesquelles R3 est différent d'un atome d'hydrogène) respectivement à partir des composés de formules (Ic) et (Id) correspondants (dans lesquelles R3 représente un atome d'hydrogène), par alkylation avec un agent électrophile au moyen d'une base telle que l'hydrure de sodium ou l'hydroxyde de potassium dans un solvant comme le tétrahydrofurane, en présence ou non d'un catalyseur de transfert de phase tel que le bromure de tétrabutylammonium. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi la 4-(acétyloxy)-2H,3H-pyrane-2,6-dione est préparée à partir de l'acide 3-oxo-glutarique selon E.G. FRANDSEN et N. JACOBSEN, J. Chem. Soc. Perkin I, pp 933-6 (1978). Le procédé de cyclisation est adapté de ceux décrits dans les35 demandes de brevets européens EP0364327 et EP0577325. L'introduction d'un nitrile sur les composés de formule (V) est réalisée selon la méthodologie décrite par N. CHANTANI et T. HANAFUSA, J. Org. Chem. 51, pp 4714-4716 (1986). La substitution nucléophile aromatique des aryles iodés, par des thiolates est basée sur la méthode de T. MIGITAL et coll. Bull. Chem. Soc. Japan, 53, pp 1385 (1980). Le 5-méthoxy-2-nitrobenzaldéhyde est préparé à partir du -hydroxy-2nitrobenzaldéhyde selon Galun et coll. J. Het. Chem. 16, p 221 (1979). L'a-[y-butyrolactonylidène]triphénylphosphorane est préparée selon H. Zimmer et coll. J. Het. Chem. 2, p 95 (1965) et Helv. Chim. Acta 46, p 1580 (1963), à partir de l'a-bromobu- tyrolactone. La méthode de synthèse des composés de formule (V) par une réaction de réduction-cyclisation est décrite dans T. Jean et coll., J. Med. Chem., 16, p 663 (1973). Les méthodes d'hydrogénation en présence d'un halogène ou d'un triflate sont publiées dans le brevet allemand DE3006748 et dans T. Rossi et coll., J. Am. Chem. Soc., 115, p 5843 (1993), respectivement. La méthode d'oxydation d'alcools par le réactif de Dess-Martin est décrite dans D. Dess et J. Martin J. Org. Chem. 48, p 4155 (1983) et R. Ireland et L. Liu, J. Org. Chem. 58, p 2899 (1993). La méthode d'oxydation d'alcools par la tétrapropylammonium perruthénate/N-méthyl morpholine N-oxyde est adaptée de celle décrite par W. Griffith et coll. J. C. S. Chem. Comm., p 1625 (1987). La méthode de bromation d'alcools et d'éthers silylés par le dibromotriphénylphosphorane est inspirée de celles de J. Aizpurua J. Org. Chem., 51, p 4941 (1986) et de J. Sandri et coll. Synth. Commun. 22, p 2945 (1992). La 4-pipérazin-l-ylfuro[3,2,c]pyridine a été préparée à partir de l'acide 3-furanacrylique et la 1-méthyl-4- pipérazin-l-ylpyrrolo[3,2,c]pyridine à partir du N-méthyl- pyrrole-2-carboxaldéhyde selon des méthodes connues comme par exemple celle décrite par J.S. New et coll., J. Med. Chem., 32, pp 1147-1156 (1989) et par F. Eloy et coll. J. Het. Chem., 8, p 57 (1971). La 7-méthoxyisoquinoléin-1(2H)one est préparée selon la méthode décrite par J.F. Ajao, J. Het. Chem., 22, p 329-331, (1985). Les exemples qui suivent illustrent l'invention. Les micro- analyses et les spectres IR, RMN et de masse confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau, donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Le rapport (x:y) correspond au rapport (acide:base). Exemple 1 (composé n 25) chlorhydrate de 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(l(H)pyrrolo[3,2-c] pyridin-4-yl)pipérazin-l-yl]éthyl]-l,2-dihydroquinoléine-1- acétamide (2:1) 1.1. 4-(2-chloroéthyl)-7-fluoro-2-oxo-l,2-dihydroquinoléine- 1-acétamide 1.1.1. acide 3-(acétyloxy)-5-[(3-fluorophényl)amino]-5- oxopent-2-énoîque Dans un ballon de 1 litre, on dissout 20 g (180 mmoles) de 3-fluorobenzèneamine dans 85 ml d'acide acétique, on agite la solution à la température ambiante et on ajoute 36 g (212 mmoles) de 4(acétyloxy)-2H,3H-pyrane-2,6-dione. Après 3 heures d'agitation à la température ambiante, on verse le milieu réactionnel sur 1,5 litres d'eau glacée et on agite le mélange pendant 15 minutes. On récupère le produit sous forme d'un solide blanc que l'on essore, que l'on rince successive- ment à l'eau et à l'éther et que l'on sèche sous vide. On obtient 37,38 g de produit. Rendement = 74 % Point de fusion = 133-134 C 1.1.2. acide 5(7)-fluoro-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-4- acétique Dans un ballon de 250 ml contenant 115 ml d'acide sulfurique concentré, on introduit par peties quantités 37 g (131 mmoles) d'acide 3-(acétyloxy)-5-[(3-fluorophényl)amino]- -oxopent-2-énoique et on chauffe le mélange pendant minutes à 45 C puis pendant 2 heures à 100 C. Après refroidissement on verse le milieu réactionnel dans 1 litre d'eau glacée et on agite le mélange pendant 15 minutes. On essore le solide obtenu, on le lave avec de l'eau et on le sèche pendant 48 heures sur pentoxyde de phosphore à 50 C5 sous vide. On obtient 24,36 g d'un mélange de 82 % d'acide 7-fluoro-2- oxo-l,2-dihydroquinoléine-4-acétique et de 18 % d'acide 5-fluoro-2-oxol,2-dihydroquinoléine-4-acétique que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 84 % Point de fusion = 250 C (fusion avec décomposition) 1. 1.3 7-fluoro-2-oxo-l,2-dihydroquinoléine-4-acétate de méthyle Dans un ballon de 500 ml on introduit 24,81 g (122 mmoles) d'acide 5(7)-fluoro-2oxo-l,2-dihydroquinoléine-4-acétique et ml de méthanol. On refroidit la suspension ainsi obtenue dans un bain de glace, on la place sous agitation et on ajoute goutte à goutte en 20 minutes 24,5 ml (336 mmoles) de chlorure de thionyle. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant une nuit à la température ambiante puis pendant 3 heures à 50 C. On évapore sous vide, on reprend le résidu dans 250 ml de dichlorométhane, on ajoute 110 ml d'une solution aqueuse glacée d'hydrogénocarbonate de sodium à 3 % et on laisse le mélange sous agitation. On récupère la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On obtient 27 g de mélange d'esters. On sépare les isomères en triturant le résidu successivement dans 500, 400 puis 300 ml d'éthanol absolu au reflux. Après la dernière trituration, on obtient un solide blanc que l'on essore, que l'on rince à l'éthanol et que l'on sèche sous vide. On obtient 17,54 g de l'isomère 7-fluoro. Rendement = 66 % Point de fusion = 257-258 C 1.1.4 7-fluoro-4-(2hydroxyéthyl)quinoléin-2(1H)-one Dans un ballon de 500 ml, sous agitation magnétique, on introduit 10,49 g (44,64 mmoles) de 7-fluoro-2-oxo-l,2- dihydroquinoléine-4-acétate de méthyle, 300 ml de tétrahydrofurane anhydre puis 6,75 g (178 mmoles) de borohydrure de sodium en poudre à 98 %. On porte le mélange à la température de reflux et on chauffe pendant 24 heures à5 cette température. On refroidit le milieu réactionnel par un bain de glace, on ajoute goutte à goutte 15 ml de méthanol puis 5 g (132 mmoles) de borohydrure de sodium en poudre à 98 %. On chauffe de nouveau le mélange à la température de reflux pendant 24 heures. On évapore le milieu réactionnel, on reprend le résidu par un mélange dichlorométhane:acide chlorhydrique aqueux 1 N (1:1) et on récupère le précipité. On l'essore, on le lave par du dichlorométhane et on le triture dans l'éther. Finalement on essore et on sèche sous vide. On obtient 6,85 g de produit. Rendement = 74 % Point de fusion = 224 C 1.1.5. 4-(2-chloroéthyl)-7fluoroquinoléin-2(1H)-one Dans un ballon de 250 ml, on introduit sous agitation 160 ml de chloroforme, 3 gouttes de diméthylformamide, 2 gouttes de pyridine, 4,3 g (20,77 mmoles) de 7-fluoro-4-(2-hydroxyéthyl) quinoléin-2(1H)-one puis 7 ml de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange à la température de reflux pendant 4 heures. On laisse refoidir le milieu réactionnel à 5-10 C et on le verse dans 150 ml d'une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium préalablement refroidie à -10 C. On agite le mélange pendant 10-15 minutes puis on essore le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide. On filtre la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre. On rassemble les solides ainsi obtenus. On obtient 4,78 g de produit Rendement quantitatif Point de fusion = 185- 186 C 1.1.6. 4-(2-chloroéthyl)-7-fluoro-2-oxo-l,2-dihydroquinolé- ine-1-acétamide A 1,0 g (4,44 mmoles) de 4-(2-chloroéthyl)-7-fluoroquinoléin- 2(1H)-one en suspension dans 20 ml de tétrahydrofurane refroidi à 0 C, on ajoute 0,39 g (7,1 mmoles) d'hydroxyde de potassium fraîchement moulu, 0,43 g (1,33 mmoles) de bromure de tétrabutylammonium puis goutte à goutte une solution de 0,9 g (6,66 mmoles) de 2-bromoacétamide dans 13 ml de tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 1 heure à 0 C puis pendant une nuit à la température ambiante. On concentre le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu par ml de dichlorométhane. On essore l'insoluble, on lave le filtrat à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient dichloro- méthane:méthanol contenant des traces d'ammoniaque (98:2, :5 puis 90:10). On obtient 1 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 83 % Point de fusion = 200 C 1.2. 4-pipérazin-l-yl-lHpyrrolo[3,2-c]pyridine 1.2.1. 1-[(3,4-diméthoxyphényl)méthyl]-lH-pyrrole-2- carboxaldéhyde A une suspension refroidie à 0 C de 4 g (94,6 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % dans 30 ml de diméthylformamide anhydre, sous azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 3 g (31,5 mmoles) de 1H-pyrrole-2-carboxaldéhyde dans ml de diméthylformamide puis on agite le mélange à 0 C pendant 30 minutes. On ajoute alors goutte à goutte 11, 7 g (63 mmoles) de 4-(chlorométhyl)-l,2-diméthoxybenzène et on agite pendant 3 heures à la température ambiante. On hydrolyse le milieu réactionnel avc 30 ml d'eau puis on extrait à l'éther. On recueille la phase organique, on la lave avec 3 volumes d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore. On purifie le résidu par chromatographie flash sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient n-heptane:acétate d'éthyle (8:2, 7:3 puis 6:4). On obtient 7 g de produit sous forme d'une huile orange. Rendement = 90 % 1.2.2. 3-[1-[(3,4-diméthoxyphényl)méthyl]-lH-pyrrole-2- prop-2-énoate d'éthyle A 1,4 g (34 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % préalablement lavé à l'éther diisopropylique et en suspension dans 25 ml de 5 tétrahydrofurane anhydre, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, 6 ml (30 mmoles) de triéthyl phosphonoacétate dans 20 ml de tétrahydrofurane. On laisse le mélange sous agitation à cette température pendant 20 minutes puis on ajoute goutte à goutte une solution de 7 g (28,57 mmoles) de 1-[(3,4-diméthoxyphényl)méthyl]-lH-pyrrole- 2-carboxaldéhyde dans 60 ml de tétrahydrofurane anhydre. On chauffe le milieu réactionnel à 55 C pendant 3 heures puis on le refroidit à 5 C. On l'hydrolyse avec 60 ml d'eau et on l'extrait à l'éther. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore. On obtient 9 g de produit sous forme d'une huile jaune. Rendement quantitatif 1.2.3. acide 3-[1-[(3,4-diméthoxyphényl)méthyl]-lH-pyrrol- 2-yl]prop-2-énoique On chauffe pendant 8 heures à 60 C un mélange de 16 g (50,79 mmoles) de 3-[1-[(3,4-diméthoxyphényl)méthyl]-lH- pyrrole-2-prop-2-énoate d'éthyle et de 10 g (0,25 mole) d'hydroxyde de sodium dans 50 ml de dioxane et 25 ml d'eau. On concentre le milieu réactionnel aux 2/3, on le refroidit au bain de glace et on l'acidife à pH 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6 N. On essore le précipité, on le rince successivement à l'eau et à l'éther et on le sèche sous vide. On obtient 13 g de produit sous forme d'un solide beige clair. Rendement = 89 % Point de fusion = 170 C 1.2.4. 1-[(3,4-diméthoxyphényl)méthyl]-1,5-dihydro-4H- pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one A un mélange de 13 g (45,3 mmoles) d'acide 3-[1-[(3,4- diméthoxyphényl)méthyl]-lH-pyrrol-2-yl]prop-2-énoique et de 7,5 ml (54, 3 mmoles) de triéthylamine dans 60 ml de dioxane, sous atmosphère d'azote et à 5 C, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 10,7 ml (49,8 mmoles) de diphénylphosphoryl- azide puis on agite le mélange pendant 2,5 heures à la température ambiante. On dilue le milieu réactionnel avec un volume d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on l'extrait à l'éther. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore. On reprend le résidu dans 30 ml de dichlorométhane et on ajoute cette solution goutte à goutte à un mélange de 40 ml de diphénylméthane et 8,8 ml de tri-n-butylamine préchauffé à 210 C. On chauffe alors le mélange à 210 C pendant 15 minutes puis on laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante. On triture la gomme obtenue dans 300 ml de n-pentane et on la purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par du dichlorométhane puis par un mélange dichlorométhane:méthanol (98:2). * On obtient 10,4 g de produit sous forme d'un solide jaune amorphe. Rendement = 85 % Point de fusion = 120 C 1.2.5 4-chloro-l-[(3,4diméthoxyphényl)méthyl]-lH-pyrrolo [3,2-c]pyridine On chauffe à la température de reflux pendant 2 heures un mélange de 6,5 g (24 mmoles) de 1-[(3,4-diméthoxyphényl) méthyl]-l,5-dihydro-4H- pyrrolo[3,2c]pyridin-4-one et de 32 ml (0,36 mole) de chlorure de phosphoryle. On évapore le milieu réactionnel à sec, on reprend le résidu dans 200 ml de dichlorométhane et on ajoute 50 ml d'eau. On neutralise la phase aqueuse à pH 7 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on récupère la phase organique. On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On obtient 3,8 g de produit sous forme d'une huile marron. Rendement = 55 % 1.2.6. 1-[(3,4-diméthoxyphényl)méthyl]-4-[4(phénylméthyl) pipérazin-l-yl]-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridine On chauffe à 130 C dans une autoclave pendant 60 heures un mélange de 3,8 g (13,26 mmoles) de 4-chloro-1-[(3,4- diméthoxyphényl)méthyl]-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridine, de 4,63 ml (26,53 mmoles) de l-(phénylméthyl)pipérazine et de 3,7 ml (26,53 mmoles) de triéthylamine dans 100 ml d'éthanol absolu. On concentre le milieu réactionnel à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (98:2 puis :5). On obtient 3,8 g de produit sous forme d'une huile beige foncé. Rendement = 68 % 1.2.7. 4-[4(phénylméthyl)pipérazin-l-yl]-lH-pyrrolo[3,2-c] pyridine A 450 ml d'ammoniaque liquide refroidi à -70 C, on ajoute par petites portions 4, 0 g (178 mmoles) de sodium puis après dissolution, on obtient une solution de couleur bleue à laquelle on ajoute 3,8 g (8,87 mmoles) de l-[(3,4-diméthoxy- phényl)méthyl]-4-[4-(phénylméthyl) pipérazin-l-yl]-lH-pyrrolo [3,2c]pyridine en solution dans 35 ml de tétrahydrofurane anhydre. On laisse le mélange pendant 30 minutes à cette température et on ajoute du chlorure d'ammonium jusqu'à décoloration du milieu réactionnel. On évapore pendant une heure et on reprend le résidu dans 300 ml d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5 puis 90:10). On obtient 1,4 g de produit sous forme d'une huile beige épaisse. Rendement = 56 % 1.2.8. 4-pipérazin-l-yl-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridine On hydrogène sous une pression de 0,1 MPa (1 atm) à 60 C pendant 2 heures 1,4 g (4,8 mmoles) de 4-[4-(phénylméthyl) pipérazin-1-yl]-lH-pyrrolo[3,2c]pyridine dans 50 ml de méthanol en présence de 150 mg d'hydroxyde de palladium à 20 %. On refroidit le milieu réactionnel à la température ambiante et on filtre sur célite. On concentre le filtrat à sec et on ajoute au résidu 15 ml d'acétate d'éthyle. Après trituration on essore et on sèche sous vide. On obtient 0,8 g de produit sous forme d'un solide beige. Rendement = 83 % Point de fusion = 145 C 1.3. chlorhydrate de 7-fluoro2-oxo-4-[2-[4-(1H-pyrrolo [3,2-c]pyridin-4-yl)pipérazin-1-yl]éthyl]-1,2- dihydroquinoléine-1-acétamide (2:1) A un mélange de 0,1 g (0,5 mmole) de 4-pipérazin-1-yl-lH- pyrrolo[3,2-c]pyridine, 0,06 g (0,72 mmole) de bicarbonate de sodium et 0,05 g de iodure de potassium en solution dans ml d'acétonitrile et 2 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,3 g (1,08 mmoles) de 4-(2-chloroéthyl)-7-fluoro-2-oxo-l,2- dihydroquinoléine-l-acétamide. On chauffe le mélange pendant 48 heures à 70 C et on évapore à sec. On triture le résidu dans 65 ml de dichlorométhane et on essore. On reprend le solide ainsi obtenu dans 300 ml d'un mélange acétate d'éthyle:méthanol (95:5) et on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,2 g de produit sous forme de base. On reprend 0,2 g de base dans 7 ml de méthanol et on ajoute 0,52 ml d'une solution d'éther chlorhydrique 2 N. On obtient un solide blanc cassé que l'on essore, que l'on rince à l'éther et que l'on sèche sous vide à 40 C. On obtient 165 mg de chlorhydrate sous forme d'un solide blanc. Rendement = 64 % Point de fusion = 240 C Exemple 2 (composé n 3) chlorhydrate de 3-[2-(4-furo[3,2-c]pyridin-4-ylpipérazin-1- yl)éthyl -6-méthoxy- 1 -méthyl - 3,4-dihydroquinoléin-2 (1H) -one (2:1) 2.1. 3-(2-chloroéthyl)-6-méthoxy-1-méthyl-3,4-dihydroqui- noléin-2 (1H) -one 2.1.1. 3-[(5-méthoxy-2-nitrophényl)méthylène]dihydrofuran- 2(3H)-one A 5,0 g (27 mmoles) de 5-méthoxy-2-nitrobenzaldéhyde dans ml de toluène, on ajoute 8,3 g (24 mmoles) de c-[ybutyrolactonylidène]triphénylphosphorane. On porte au reflux le mélange réactionnel pendant 6 heures et on le laisse refroidir pendant la nuit. On essore le précipité formé et on le sèche sous vide. On obtient 4,0 g du produit attendu. Rendement = 62 % Point de fusion = 98 C 2.1.2. 3-(2-hydroxyéthyl)-6-méthoxy-3,4-dihydroquinoléin- 2(1H)-one On soumet à 40 psi (0,3 MPa) d'hydrogène à température ambiante pendant 9 heures, un mélange de 5 g (20 mmoles) de 3-[(5méthoxy-2-nitrophényl)méthylène]dihydrofuran-2(3H)-one et 0,7 g de palladium à 5 % sur charbon dans 100 ml de tétrahydrofurane et 0,60 ml d'acide acétique. On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat. On reprend le résidu dans un minimum de dichlorométhane o le produit cristallise. On obtient 3,4 g du produit attendu. Rendement = 77 % Point de fusion = 90 C 2.1.3. 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]- 6-méthoxy-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one A 2,4 g (10,84 mmoles) de 3-(2-hydroxyéthyl)-6-méthoxy-3,4- dihydroquinoléin-2(1H)-one et 1,36 g (20 mmoles) d'imidazole dans 20 ml de diméthylformamide à température ambiante, on ajoute 4,0 g (26,5 mmoles) de chlorure de tert-butyldiméthyl- silyle et on agite la solution à cette température pendant 3 heures. Ensuite on évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu dans 300 ml d'éther. On lave cette solution deux fois avec de l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium puis on la concentre. On obtient 3,5 g de produit sous forme d'une huile incolore. Rendement quantitatif 2.1.4. 3-(2-hydroxyéthyl)-6-méthoxy-1-méthyl-3,4-dihydro- quinoléin-2(1H)-one A 3,6 g (11,23 mmoles) de 3-[2-[[(1,1- diméthyléthyl) diméthylsilyl]oxy]éthyl]-6-méthoxy-3,4-dihydroquinoléin- 2(1H)-one dans 100 ml de tétrahydrofurane, on ajoute à température ambiante 0,6 g (15 mmoles) d'hydrure de sodium à %. On laisse en contact pendant 60 minutes puis on ajoute 1,6 ml (25,6 mmoles) d'iodure de méthyle et on agite pendant heures à la température ambiante. On évapore à sec, on reprend le résidu dans 100 ml d'eau et on extrait à l'éther. Ensuite on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on la concentre. On reprend le résidu dans 80 ml de tétrahydrofurane et on ajoute 10 ml d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium à 1 M dans le tétrahydrofurane puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On évapore à sec et on reprend le résidu dans 300 ml d'éther. On lave cette solution plusieurs fois avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (98:2). On obtient 1,5 g de produit sous forme d'une huile Rendement = 57 % 2.1.5. 3-(2-chloroéthyl)-6-méthoxy-1-méthyl-3,4-dihydroqui- noléin-2(1H)-one A 1,5 g (6,37 mmoles) de 3-(2-hydroxyéthyl)-6-méthoxy-1- méthyl-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one en solution dans 30 ml de chloroforme à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 0,7 ml (9, 6 mmoles) de chlorure de thionyle. Après l'addition, on porte la solution à la température de reflux pendant 1 heure, on laisse refroidir à la température ambiante et on laisse le mélange sosu agitation pendant une nuit à cette température. On évapore les solvants et on obtient le produit attendu de façon quantitative sous forme d'une huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape 5 suivante. 2.2. chlorhydrate de 3-[2-(4-furo[3,2-c]pyridin-4-yl pipérazin-l-yl)éthyl]-6-méthoxy-l-méthyl-3,4- dihydroquinoléin-2(1H)-one (2:1) On chauffe à la température de reflux pendant 7 heures un mélange de 1 g (3,9 mmoles) de 3-(2-chloroéthyl)-6-méthoxy-1- méthyl-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one, de 0,8 g (3,9 mmoles) de 4pipérazin-l-ylfuro[3,2-c]pyridine et de 0,65 g (7,8 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 20 ml d'acétonitrile. On filtre le milieu réactionnel et on évapore le filtrat. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (4:96) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 1 g de base sous forme d'un solide blanc. On prépare le chlorhydrate dans un mélange d'éther chlorhydrique 3 N et de méthanol. On obtient 0,87 g de chlorhydrate. Rendement = 45 %25 Point de fusion = 229-231 C Exemple 3 (composé n 26) chlorhydrate de 7-fluoro-4-[2-[4- (1-méthylpyrrolo[3,2-c] pyridin-4-yl)pipérazin-l-yl]éthyl]quinoléin- 2(1H)-one (2:1)30 On chauffe à 60 C un mélange de 0,3 g (1,39 mmoles) de 1-méthyl-4-pipérazin-1-ylpyrrolo[3,2,c]pyridine, 0,47 g (2,08 mmoles) de 4-(2-chloroéthyl)-7-fluoroquinoléin-2(1H)- one et de 0,117 g (1,39 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 10 ml de diméthylformamide. Après 72 heures on ajoute de nouveau 0,25 g (1,10 mmoles) de 4-(2-chloroéthyl)-7-fluoro- quinoléin-2(1H)-one, on continue de chauffer le milieu réactionnel sous agitation pendant 24 heures puis on évapore à sec. On reprend le résidu dans 250 ml de dichlorométhane, on lave la solution à l'eau et on évapore le solvant. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (97:3 puis 94:6) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,18 g de base sous forme d'un solide blanc cassé. Point de fusion = 261 C On reprend ce solide dans 10 ml de méthanol et on ajoute 0,55 ml d'éther chlorhydrique 2 N. On essore, on rince à l'éther et on sèche sous vide à 40 C. On obtient 0,18 g de chlorhydrate sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 28 % Point de fusion = 213 C (fusion avec décomposition) Exemple 4 (composé n 30) chlorhydrate de 7-fluoro-4-[2-(4-thiazolo[4,5-c]pyridin-4- ylpipérazin-l-yl) éthyl]-quinoléin-2(1H)-one (2:1) 4.1. 4-pipérazin-lylthiazolo[4,5-c]pyridine 4.1.1. 4-chloro-3-nitropyridine On chauffe à 85 C pendant 2 heures un mélange de 20,48 g (0,146 mole) de 5nitropyridin-4(3H)-one et de 70 ml de chlorure de phosphoryle puis on évapore le milieu réactionnel à sec. On ajoute 200 g de glace pilée, on ajuste le pH à 7 avec une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque et on ajoute 200 ml d'eau. On extrait le mélange 3 fois avec 300 ml de dichlorométhane, on rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 23,17 g de produit sous forme d'une huile orange. Rendement = 99 % 4.1.2. 3-aminopyridine-4-thiol A une solution de 14,3 g (90,22 mmoles) de 4-chloro-3- nitropyridine dans 160 ml de méthanol sous agitation à la température ambiante, on ajoute une solution de 11 g (196 mmoles) d'hydroxyde de potassium dans 65 ml de méthanol préalablement saturée par du sulfure d'hydrogène gazeux. On porte le mélange à la température de reflux pendant 5 minutes puis on évapore à sec. On triture le résidu dans l'éther et on l'essore. On obtient 25,5 g de sel de potassium sous forme d'un solide orange. On chauffe à 70 C une solution de 70 g (310 mmoles) de chlorure d'étain dihydraté dans 125 ml d'une solution concentrée d'acide chlorhydrique puis on ajoute par petites portions 12, 78 g (45,1 mmoles) du sel de potassium précédemment obtenu en suspension dans 50 ml d'une solution concentrée d'acide chlorhydrique. On chauffe le mélange pendant 3 heures à la température de reflux, on refroidit le milieu réactionnel à 5 C et on ajuste le pH à 6-7 avec une solution d'hydroxyde de sodium concentrée. On essore les sels et on extrait par 3 fois 250 ml d'éthanol absolu bouillant. On rassemble les extraits, on filtre et on concentre. On obtient 4,53 g de produit sous forme d'un solide beige. Rendement = 77 % Point de fusion = 175-177 OC 4.1.3. thiazolo[4,5c]pyridine On chauffe à la température de reflux pendant 2,5 heures 3, 20 g (25,4 mmoles) de 3-aminopyridine-4-thiol en solution dans 100 ml de triéthylformiate contenant 4 gouttes d'une solution d'acide sulfurique concentrée. On laisse refroidir le milieu réactionnel à la température ambiante et on essore l'insoluble. On évapore le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 1,77 g de produit sous forme d'un solide rose- pâle. Rendement = 51 % Point de fusion = 111 C 4.1.4. thiazolo[4,5c]pyridine 5-oxyde A une solution de 2,60 g (19,12 mmoles) de thiazolo[4,5-c]pyridine dans 280 ml de chloroforme on ajoute 4,5 g (21, 03 mmoles) d'acide 3-chloroperbenzoique et on porte le mélange pendant 2 heures à la température de reflux. On évapore le milieu réactionnel et on triture le résidu par deux fois 150 ml d'éther. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (9:1) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 2,8 g de produit sous forme d'un solide jaune 5 pâle. Rendement = 96 % Point de fusion = 168-170 C 4.1.5. 4- chlorothiazolo[4,5-c]pyridine On chauffe à la température de reflux un mélange de 2,80 g (18,42 mmoles) de thiazolo[4,5-c]pyridine 5-oxyde et de 40 ml de chlorure de phosphoryle pendant 1,5 heures puis on évapore le milieu réactionnel à sec. On reprend le résidu par 300 ml de chloroforme et on lave la solution avec 200 ml d'une solution aqueuse concentrée de bicarbonate de sodium. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange n-heptane:acétate d'éthyle (6:4) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 2,04 g de produit sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 65 % Point de fusion = 191-192 C 4.1.6. 4-pipérazin-lylthiazolo[4,5-c]pyridine On chauffe dans un autoclave à 120 C pendant 72 heures un mélange de 1 g (5,87 mmoles) de 4-chlorothiazolo[4,5-c] pyridine et de 3,54 g (41,1 mmoles) de pipérazine dans 30 ml d'éthanol absolu. On évapore le milieu réactionnel à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (90:10 puis 85:15) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,86 g de produit sous forme d'une huile brune. Rendement = 67 % 4.2. chlorhydrate de 7-fluoro-4-[2-(4-thiazolo[4,5-c] pyridin-4-ylpipérazin-1-yl) éthyl] -quinoléin-2(1H)-one (2:1) On chauffe à 57 C pendant 48 heures un mélange de 0,76 g (3,45 mmoles) de 4pipérazin-1-ylthiazolo[4,5-c]pyridine, 1,46 g (6,56 mmoles) de 4-(2-chloroéthyl)-7-fluoro-1- méthylquinoléin-2(1H)-one, 0,49 g (5,83 mmoles) de bicarbonate de sodium et 0,1 g d'iodure de potassium dans ml d'acétonitrile et 3 ml de diméthylformamide. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on dilue par 400 ml d'éther. On essore le solide et on le reprend dans 200 ml de chloroforme. On lave avec une solution aqueuse concentrée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant d'abord avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (95:5) puis avec un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,67 g de base sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 48 % Point de fusion = 261-262 C On prépare le chlorhydrate dans l'éther chlorhydrique 2 N selon la méthode décrite dans l'exemple 3.2. Point de fusion = 254-255 C Exemple 5 (composé n 34) chlorhydrate de 7fluoro-N-méthyl-2-oxo-4-[2-(4-thiazolo [4,5-c]pyridin-4-ylpipérazin-l-yl)éthyl]-l,2-dihydroquinoléi- ne-l-acétamide (2:1) 5.1. chlorhydrate de l'acide 7-fluoro-2-oxo-4-[2-(4- thiazolo[4,5-c]pyridin-4-ylpipérazin-l-yl)éthyl]-1,2- dihydroquinoléine-l-acétique (2:1) On ajoute, goutte à goutte, 4,1 ml d'une solution à 0,5 M de bromoacétate de tert-butyle dans le tétrahydrofurane à un mélange de 0,66 g (1,63 mmoles) de 7-fluoro-4-[2(4-thiazolo [4,5-c]pyridin-4-ylpipérazin-l-yl)éthyl]quinoléin-2(1H)-one, 0,119 g (2,11 mmoles) d'hydroxyde de potassium fraîchement moulu et 0,105 g (0,325 mmole) de bromure de tétrabutylammo- nium dans 25 ml de tétrahydrofurane à 0-5 C. Après minutes à 0-5 C, on laisse remonter la température à l'ambiante et on continue l'agitation pendant 15 heures. On évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu dans ml de dichlorométhane, on lave à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (5:95) contenant des traces d'ammoniaque et on obtient 0,81 g de N- acétate de tert-butyle sous forme d'huile épaisse incolore. Rendement = 96 % A 0,8 g (1,54 mmoles) de cette huile, on ajoute 50 ml d'une solution 3 N d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle et on agite à température ambiante pendant 20 heures. On évapore à sec, on triture le solide blanc obtenu à l'éther et on le sèche sous vide. On obtient 0,661 g de chlorhydrate que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 80 % 5.2. chlorhydrate de 7-fluoro-N-méthyl-2-oxo-4-[2-(4- thiazolo[4,5-c]lpyridin-4-ylpipérazin-1-yl)éthyl] -1,2- dihydroquinoléine-1-acétamide (2:1) A 0,325 g (0,6 mmole) de chlorhydrate de l'acide 7-fluoro-2- oxo-4-[2-(4-thiazolo[4,5-c] pyridin-4-ylpipérazin-l-yl) éthyl]-1,2dihydroquinoléine-l-acétique dans 22 ml de dichlorométhane, on ajoute 0, 3 ml de triéthylamine et 0,275 g (0,72 mmole) d'hexafluorophosphate de O-(lH-benzotriazol-1- yl)- N,N,N',N'-tétraméthyluronium et on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante. Ensuite on fait barboter pendant une heure dans le mélange de la méthylamine gazeuse puis on poursuit l'agitation pendant 2 heures à cette température. On dilue alors le milieu réactionnel dans 400 ml de chloroforme puis on lave successivement par une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, une solution aqueuse à 3 % de bicarbonate de sodium puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (97:3, 95:5 puis 93:7) contenant des traces d'ammoniaque. 5 On obtient 0,21 g de base sous forme d'un solide amorphe de couleur blanc cassé. Rendement = 72 % On reprend la base dans 10 ml de méthanol et on ajoute 0,54 ml d'éther chlorhydrique 2 N. On essore le solide, on le rince à l'éther et on le sèche sous vide à 40 C. On obtient 0,23 g de chlorhydrate sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 181 C (fusion avec décomposition) Exemple 6 (composé n 16) chlorhydrate de 7-fluoro-4-[2-[4-(7-méthoxyisoquinoléin-l-yl) pipérazin-lyl]éthyl]quinoléin-2(1H)-one (2:1) 6.1. 7-méthoxy-l-pipérazin-lylisoquinoléine 6.1.1. 1-chloro-7-méthoxyisoquinoléine On chauffe pendant 2 heures à la température de reflux 38 g (0,217 mole) de 7méthoxyisoquinoléin-l(2H)-one dans 20 ml de chlorure de phosphoryle. On évapore le milieu réactionnel, on reprend le résidu dans 700 g d'eau glacée et on neutralise en25 ajoutant du bicarbonate de sodium solide. On extrait le mélange par du dichlorométhane et on récupère la phase organique. On la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre. On reprend le résidu dans un mélange de 500 ml d'éther et de 100 ml de n-pentane en présence de charbon activé. On filtre et on évapore le filtrat. On obtient 34 g de produit. Rendement = 81 % Point de fusion = 74-75 C 6.1.2. 4-(7-méthoxyisoquinoléin-l-yl)pipérazine-1- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle A 8,09 g (43,41 mmoles) de pipérazinel-carboxylate de (1,1-diméthyléthyle) dans 175 ml de tétrahydrofurane anhydre à - 70 OC sous azote, on ajoute goutte à goutte 17,3 ml (43,25 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2,5 M dans l'hexane. On laisse le mélange sous agitation pendant 15 minutes à cette température puis on ajoute goutte à goutte 4 g (20,67 mmoles) de 1-chloro-7méthoxyisoquinoléine en solution dans 75 ml de tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation pendant 0,5 heure puis on hydrolyse le milieu réactionnel en ajoutant 400 ml d'une solution aqueuse glacée saturée en chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther, on récupère la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:n- heptane (1:3 puis 2:3). On obtient 6,2 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 87 % Point de fusion = 136-138 C 6.1.3. 7-méthoxy-lpipérazin-1l-ylisoquinoléine On agite pendant 16 heures à la température ambiante une suspension de 6,1 g (17,78 mmoles) de 4-(7-méthoxyisoqui- noléin-l-yl)pipérazine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 75 ml d'acétate d'éthyle chlorhydrique 3 N. On essore le solide blanc obtenu, on rince à l'acétate d'éthyle puis à l'éther et on sèche sous vide à C. On obtient 5,56 g de chlorhydrate sous forme d'un solide jaune pâle. Point de fusion = 211-213 C On dissout le solide dans 70 ml d'eau, on ajuste le pH à 10- 11 avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait par du chloroforme. On obtient 4,2 g de produit sous forme d'un solide amorphe. Rendement = 99 % Point de fusion = 86-87 C 6.2. chlorhydrate de 7-fluoro-4-[2-[4-(7-méthoxyisoquino- léin-l-yl)pipérazin-1-ylléthyl]quinoléin-2(1H)-one (2:1) On chauffe à 55 C pendant 96 heures un mélange de 0,5 g (2,04 mmoles) de 7-méthoxy-lpipérazin-l-ylisoquinoléine, 0,92 g (4,13 mmoles) de 4-(2-chloroéthyl)-7-fluoroquinoléin- 2(1H)-one, 0,34 g (4,08 mmoles) de bicarbonate de sodium et 0,1 g d'iodure de potassium dans 20 ml d'un mélange acétonitrile:diméthylformamide (8:1). On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on dilue par 50 ml d'éther. On essore le précipité et on le reprend dans 150 ml de chloroforme. On lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane:méthanol (98:2, 95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,454 g de base sous forme d'un solide blanc. Rendement = 52 % Point de fusion = 257-258 C On prépare le chlorhydrate dans l'éther chlorhydrique 2 N selon la méthode décrite dans l'exemple 3.2. Point de fusion = 227 C (fusion avec décomposition) Exemple 7 (composé n 11) chlorhydrate de 7-fluoro-4-[2-[4-(7-hydroxyisoquinoléin-1- yl)pipérazin-l-ylléthyl]quinoléin-2(1H)-one (2:1) On chauffe à la température de reflux pendant 10 heures 0,25 g (0,58 mmole) de 7-fluoro-4-[2-[4-(7-méthoxyisoquino- léin-l-yl)pipérazin-l-yl]éthyl]quinoléin-2(1H)-one dans 20 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48 %. On refroidit le milieu réactionnel à 5 C, on essore le précipité obtenu,on le rince à l'eau et on le sèche sous vide à 40 C. On obtient 0,33 g de bromhydrate (2:1) que l'on reprend dans ml d'éthanol absolu saturé en acide chlorhydrique gazeux. On agite la suspension obtenue prendant 6 heures à 30 C et on la refroidit à la température ambiante. On récupère le précipité, on l'essore, on le rince avec de l'éthanol et on le sèche sous vide à 40 C. On obtient 0,27 g de chlorhydrate. Rendement = 98 % Point de fusion = 225-227 C Exemple 8 (compose na 44) 7-fluoro-4-[2-(4- [1,2,5]thiadiazolo[3,4-c]pyridin-4- ylpipérazin-lyl)éthyl]quinoléin-2(1H)-one 8.1. 4-pipérazin-l-yl-[1,2,5]thiadiazolo[3, 4-c]lpyridine 8.1.1. 2-chloro-3,4-diaminopyridine On chauffe à 100 C pendant 17 heures 23,1 g (0,146 mole) de 4-chloro-3-nitropyridine dans 140 ml d'éthanol absolu saturé en ammoniac gazeux. On évapore le milieu réactionnel à sec. On ajoute par petites quantités le solide obtenu à une solution préchauffée à 80 C de 229,5 g (1,02 moles) de chlorure d'étain dihydratédans 375 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe ensuite le mélange à la température de reflux pendant 1,5 heures. On refroidit le milieu réactionnel à 5 C, on ajuste le pH à 8-9 avec une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium. On essore le précipité et on l'extrait pendant 24 heures dans un appareil d'extraction solide-liquide en utilisant 700 ml d'un mélange benzène:chlo- roforme (1:1). Parallèlement on extrait le filtrat avec 3 fois 400 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On obtient 11,58 g de produit sous forme d'un solide de couleur pêche. Rendement = 60 % Point de fusion = 162 C 8.1.2. 4-chloro-[1,2,5]thiadiazolo[3,4-c]pyridine A 0,2 g (1,4 mmoles) de 2-chloro-3,4diaminopyridine en suspension dans un mélange de 0,56 ml (6,94 mmoles) de pyridine et de 6 ml de dichlorométhane à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte 0,20 ml (2,8 mmoles) de chlorure de thionyle et on laisse le mélange pendant une heure sous agitation. On ajoute alors 0,1 ml (1,4 mmoles) de chlorure de thionyle et on poursuit l'agitation pendant 2 heures. On évapore le milieu réactionnel à sec, on reprend le résidu par 6 ml d'eau et on extrait avec du dichloromé- thane. On obtient 0,2 g de produit sous forme d'un solide beige. Rendement = 84 % Point de fusion = 115-117 C 8.1.3. 4-(pipérazin-lyl)-[1,2,5]thiadiazolo[3,4-c]pyridine On chauffe à la température de reflux pendant 2 heures un mélange de 0,18 g (1,05 mmoles) de 4-chloro-[1,2,5]thia- diazolo[3,4-c]pyridine et de 0,46 g (5,34 mmoles) de pipérazine dans 6 ml d'alcool isoamylique. On évapore le milieu réactionnel, on reprend le résidu dans 75 ml de dichlorométhane et on lave cette solution avec 10 ml d'eau. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (9:1) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,17 g de produit sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 72 % 8.2. 7-fluoro-4-[2-(4-[1,2,5]thiadiazolo[3,4-c]pyridin-4- ylpipérazin-1-yl)éthyl]quinoléin-2(1H)-one On chauffe à 50 C pendant 48 heures un mélange de 0,245 g (1,09 mmoles) de 4-(2-chloroéthyl)-7-fluoroquinoléine-2(1H)- one, 0,16 g (0,723 mmole) de 4-(pipérazin-1-yl)-l,2,5- thiadiazolo[3,4-c]pyridine, 0,122 g (1,45 mmoles) de bicarbonate de sodium et 0,04 g d'iodure de potassium dans 8 ml d'un mélange acétonitrile:diméthylformamide (3:1). On ajoute de nouveau 0,326 g (1,45 mmoles) de 4-(2-chloroéthyl)- 7-fluoroquinoléine-2(1H)-one et 0,121 g (1,44 mmoles) de bicarbonate de potassium et on poursuit le chauffage pendant 72 heures. On évapore à sec, on reprend le résidu par 5 ml d'eau et on essore le précipité. On le rince à l'éther et on le sèche sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant d'abord avec de l'acétate d'éthyle puis avec un mélange dichlorométhane:mé- thanol (9:1) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,2 g de base sous forme d'un solide jaune. Rendement = 67 % Point de fusion = 200-202 C Exemple 9 (composé n 45) chlorhydrate de 7-fluoro-2-oxo-4-[2-(4-[1,2,5]-thiadiazolo [3,4-c]pyridin-4-ylpipérazin-1-yl)éthyl]-1,2-dihydroquinoléi- ne-l-acétamide (2:1) A une suspension refroidie à 0 C de 0,12 g (0,292 mmoles) de 7-fluoro-4-[2-[4-(1,2,5-thiadiazolo[3,4-c]pyridin-4-yl) pipérazin-l-yl]éthyl]quinoléin-2(1H)-one, 0,068 g (1,21 mmoles) d'hydroxyde de potassium fraîchement moulu, 0,037 g (0,115 mmole) de bromure de tétrabutylammonium dans 10 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte 2,6 ml d'une solution de 2-bromoacétamide 1,5 M dans le tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 48 heures à la température ambiante. On concentre le milieu réactionnel à sec, on reprend le résidu par 100 ml de dichlorométhane et on lave cette solution à l'eau. On récupère la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant d'abord par un mélange acétate d'éthyle:mé- thanol (9:1) contenant des traces d'ammoniaque puis par un mélange dichlorométhane:méthanol (9:1) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,07 g de produit sous forme d'un solide. Rendement = 52 % On prépare le chlorhydrate dans l'éther chlorhydrique 2 N selon la méthode décrite dans l'exemple 3.2. Point de fusion = 194-196 C Exemple 10 (composé n 50) chlorhydrate de 7-fluoro-4-[2-(4-pyrido[3,4-b]pyrazin-5-yl pipérazin-1yl)éthyl]quinoléin-2(1H)-one (2:1) 10.1. 5-pipérazin-1-ylpyrido[3,4-b] pyrazine 10.1.1. 5-chloro-pyrido[3,4-b]pyrazine On chauffe à la température de reflux pendant 45 minutes un mélange de 2 g (13,93 mmoles) de 2-chloro-3,4-diaminopyridine et 11,2 ml (97,5 mmoles) d'une solution aqueuse de glyoxal à 40 % avec 65 ml de propan-2-ol. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on ajoute 600 ml d'eau et on extrait 3 fois à l'éther. On rassemble les phases organiques, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On obtient 2,17 g de produit sous forme d'un solide jaune. Rendement = 94 % Point de fusion = 139 C 10.1.2. 5-pipérazin-lylpyrido[3,4-b]pyrazine On chauffe pendant 15 heures à 75 C un mélange de 2,13 g (12,86 mmoles) de 5-chloro-pyrido[3,4-b]pyrazine et 7,75 g (89,97 mmoles) de pipérazine dans 40 ml d'alcool isoamylique. On refroidit le milieu réactionnel à 5 C et on filtre. On ajoute 20 ml d'eau au filtrat et on l'extrait 2 fois avec ml de dichlorométhane. On recueille les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On filtre sur silice en éluant successivement par du dichlorométhane contenant des traces d'ammoniaque, un mélange dichlorométhane:méthanol (9:1) contenant des traces d'ammoniaque puis un mélange dichlorométhane:méthanol (8,5:1) contenant des traces d'ammoniaque. On triture le produit obtenu dans l'éther et on le sèche sous vide. On obtient 2,31 g de produit sous forme d'un solide jaune. Rendement = 84 % Point de fusion = 194 C 10.2. chlorhydrate de 7fluoro-4-[2-(4-pyrido[3,4-b] pyrazin-5-ylpipérazin-1-yl)éthyl]quinoléin2(1H)-one (2:1) On chauffe à 55 C pendant 52 heures un mélange de 0,3 g (1,4 mmoles) de 5-pipérazin-l-ylpyrido[3,4-b]pyrazine, 0,5 g (2,23 mmoles) de 4-(2-chloroéthyl)-7-fluoroquinoléine-2(1H)- one et 0,2 g (2,38 mmoles) de bicarbonate de sodium dans ml d'un mélange d'acétonitrile:diméthylformamide (4:1). On évapore l'acétonitrile et on ajoute 20 ml d'eau. On essore le solide, on le rince à l'éther, on le reprend dans 12 ml d'un mélange dichlorométhane:méthanol (7:3) et on filtre. On concentre le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant successivement par un mélange acétate d'éthyle:méthanol (95:5) contenant des traces d'ammoniaque puis par un mélange acétate d'éthyle:méthanol (9:1) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,18 g de base sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 32 % On reprend la base dans 5 ml de méthanol et 0,37 ml d'acétate d'éthyle chlorhydrique 3 N. On essore le précipité, on le rince à l'éther et on sèche sous vide à 40 C. On obtient 0,16 g de chlorhydrate. Point de fusion = 198-200 C Exemple 11 (composé n 6) chlorhydrate de 7fluoro-4-[2-[4-(6-fluoroisoquinoléin-l-yl) pipérazin-lyl]éthyl]quinoléin-2(1H)-one (2:1) 11.1. 6-fluoro-1-pipérazin-lylisoquinoléine 11.1.1. 6-fluoro-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one A une solution refroidie à 5 C de 5 g (33,3 mmoles) de -fluoroindan-l-one dans 20 ml de chloroforme, sous forte agitation, on ajoute 40 ml d'acide sulfurique concentré puis 2,7 g (41,6 mmoles) d'azoture de sodium par petites fractions en 90 minutes. On laisse la température du milieu réactionnel revenir lentement à la température ambiante puis on agite pendant une nuit à cette température. On verse le milieu réactionnel sur 150 g de glace pilée et on ajuste le pH à 7-8 avec du carbonate de potassium. On extrait avec du dichlorométhane et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant progressivement par un mélange n-heptane:acétate d'éthyle (3:7, 2:8 puis 1:9). On obtient 2,5 g de produit. Rendement = 45 % Point de fusion = 112 C 11.1.2. 6-fluoroisoquinoléin-1(2H) -one A 3 g (18,16 mmoles) de 6-fluoro-3,4-dihydroisoquinoléin- l(2H)-one dans 130 ml de dioxane, on ajoute 10,72 g (47,22 mmoles) de 2, 3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone et on chauffe le mélange à la température de reflux pendant heures. On évapore le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu dans 300 ml de chloroforme. On lave cette solution deux fois avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5). On obtient 1,49 g de produit. Rendement = 50 % Point de fusion = 222 C 11.1.3. 1-chloro-6fluoroisoquinoléine On chauffe à 90 OC pendant 1,5 heures un mélange de 0,37 g (2,27 mmoles) de 6-fluoroisoquinoléin-l-(2H)-one et 6 ml de chlorure d'oxyphosphoryle. On évapore le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu avec 100 ml de chloroforme. On lave cette solution avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium et on récupère la phase organique. On la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 0,43 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement quantitatif. Point de fusion = 93 C 11.1.4. 6-fluoro-1l-pipérazin-1l- ylisoquinoléine A une solution de 1,05 g (5,67 mmoles) de 4-(1,1-diméthyl- éthyl)pipérazine-carboxylate dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre à C, sous azote, on ajoute goutte à goutte 2,27 ml (5,67 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2,5 M dans l'hexane. On laisse le mélange sous agitation pendant 15 minutes à cette température puis on ajoute goutte à goutte 0,41 g (2,26 mmoles) de 1-chloro-6-fluoroisoquinoléine en solution dans 15 ml de tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation pendant 15 minutes à - 70 C puis on hydrolyse le milieu réactionnel en ajoutant 20 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On extrait à l'acétate d'éthyle, on récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie 5 le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:n-heptane (3:7). On obtient 0,35 g de produit sous forme d'un solide blanc amorphe. Rendement = 75 % On reprend le produit obtenu dans 6 ml d'une solution de dioxane chlorhydrique 4 N et on agite le mélange à la température ambiante pendant 7 heures. On ajoute 100 ml de chloroforme et on lave avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On obtient 0,24 g de produit sous forme d'une huile beige. Rendement = 98 % 11.2. chlorhydrate de 7-fluoro-4-[2-[4-(6-fluoroisoqui- noléin-l-yl)pipérazin-l-yl]éthyl]quinoléin-2(1H)-one (2:1) On chauffe à 55-60 C pendant 72 heures un mélange de 0,245 g (1,06 mmoles) de 1(pipérazin-l-yl)-6-fluoroisoquinoléine, * 0,574 g (2,54 mmoles) de 4-(2-chloroéthyl)-7-fluoroquino- léine-2(1H)-one et 0,267 g (3,18 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 12 ml d'un mélange acétonitrile:diméthylformamide (2:1) puis on laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante. On ajoute 100 ml de chloroforme, on lave la solution avec de l'eau et on récupère la phase organique. On la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant successivement par de l'acétate d'éthyle puis par un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,10 g de base. Rendement = 23 % Point de fusion = 190-195 C (fusion avec décomposition) On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol:éther chlorhydrique. Point de fusion = 240-243 C Légende du tableau - dans la colonne --- représente une doube laison; représente une liaison simple. - dans la colonne "pos": le chiffre correspond à la position de la chaîne sur la quinoléinone ou sur la dihydroquinoléinone. - dans la colonne "Sel": HCl représente un chlorhydrate et (x:y) le rapport (acide:base); l'absence de toute mention signifie que le composé est sous forme de base. - dans la colonne "Point de fusion": (d) correspond à une fusion avec décomposition Tableau Ri (CH2)mN z I 2) m / _ (I) R2 N R3 N N' ')' Point de NO R1 R2 R3 pos m Z Sel fusion (O A ( C) N ""' HC1 1 |6-CH3-H -H 3 2 -N- 180 (2:1) O"0 N - HC1 2 6 -OCH3-H -H 3 2 -N- - 246 O (2:1) -4 N0.0I N _ _ Point de N R1 R2 R3 - - -pos m Z Sel fusion ( C) N HCl 3 6-OCH3 -H -CH3 3 2 -N-:1) 229-23 (2: 1) N __ _ NHCl 4 7-F -H -H 4 2 -N- - 182- 184 (2:1) N HC1 7-F -H -H 4 2 -N- 260-264 F (2:1) N 6 7-F -H -H 4 2 -N- 240- 243 b (2:1) -4 F O -J HO 8I,-90 H- -N- R- H- 6 8 IDH N à (T: 7) Sú?-0LZ -N- tgà- -N- ___ IDH- H- J-L. A IDH N N (Do) uoI sn; IaS Z m sod ___%{%{ T{oN ap u!od\I N N)' > Point de NO Ri R2 R3 pos m Z Sel fusion (Oc) N HC1 7-F -H -H 4 2 -N- 244-246 (2:1) OH N HCl il 7-F -H -H 4 2 -N- 225-227 (2:1) OH N HC1 12 7-F -H -CH3 4 2 -N- 212-214 \/ (2:1)I% OH -4 N A /"' nPoint de N R1 R2 R3 pos m Z Sel fusion AC ( C) N HCl 13 7-F -H -H 4 2 -N- 218-220 (2:1) OCH3 N HC1 14 7-F -H -CH2CONH2 4 2 -N- (2:1) 208-210 / - F-H -4(2:1) OCH3 N HC1 7-F -H -CH2CONH2 4 2 -N- 226-228 OCH3 (2:1) k __OCH3 (P) 9LI -N- ||| H- H- H- 61 IDH N HDzOS NH | ZE- | _| N N O 9g \- -N- tH H--H- L Li N úHDO (P) L7 -N- t H- H - - L 91 IDH N (DO) |UoESfnj 1| tS sod - _| { - oN ap DUTOd N N " "' Point de N R1 R2 R3 pos m Z Sel fusion A ( C) N HCl 6-Cl -H -CH3 4 2 -N-- 290 (d) (2:1) No ___ HC1 21 7-F -H -CH2CONH2 4 2 -N- 262 NNO (2:1>)o 22 6-CH3 -H -H 4 2 -N- - - 220 No 23 6-CH3 -H -H 4 2 -N- 219 (d)o HD- N |IDH |S |- -|SL |9 r- (I: lP) CIg-- | P __ H- H- |-L 9 IDH N [HD-. N (P) 0 - N- g _HO HH-.q-L 9z IDH N HNI 0LI t, 7-N- 17 _ HNOD"HD- H- - L E IDH N HNM (Do) uo!sn; las w usod E - - oN ap JUTOd/ N r-4 $/ N (P) 861I1 -N- E - HNOD'HD-H-à -ú Iú IDH \N r- - SP)-861 -N- H - H- H E- Loc IDH N HD../ SN 9S -N- 17S 17 __H- H- àI-L6E TDH N HN/N SS -ESE -N- z 9 H- I-L IDH N uo! sn4IqS Z,,- sod N-- -[ oN ap JuIod \N-/ )' | (P) 581 -N- | | (úHD)NOD HD- H |- L S r- IDH N s N (P) 181 -N- _ úHD (H)NODZHD- H- -L àú IDH N o'/ S N 8 | t (1:)| SN* |00-S61 | - N- | HOz(_ D)- H- - L ú E iDH N S/N E81 -8LI -N- | EHDODO (HD)- H- à-L |E IDH N (DO) uo! snl TlS Z w sod -- oN ep JU!Od N\_-- ) r-I.I HN N 961-X61 -N- i HNOD HD- H- à- tl 6E IDH N FHN N A1E-0+E -N- E =_ H- H- 4- 8[ IDH N Ln\ O OSI 1 -N- z t __ HNOD7HD- H- q- L IDH N 961-0S61 -N- FI 1 H- H- à -L 9 IDH uoTsn; las z w sod - 'z1 oN Gp qUTOd\/ N dû N XI1 7HN|ODD- 0OT -9LT TDH \N uo! sn;las z w sod oN ap 3u!od N\_ _ _ _ 9SE-SSE -N-E 9 zHNODZHD- H-.4 - L9t N 99E, - -N- E t9 H - H - à.4- 997 -4 r- o N' N 961-9S6I -N- - 9 tHNODZHD- H- à -L 9 N N' N NN \I/ 9OE-OO6T -N- - HNO - H-.-L 9 (Do)TD uoT n Z msd-O- -N__ H- H- T H p4uTod\ / \ _ - - _ _ _ N " Point de No R R2 R3 - - -pos m Z Sel fusion (C) N _N 0HCl 48 7-F -H -CH3 4 2 -N- _ N268 ( N 4 9 7-F -H -H - 4 2 -N- -224 Ul N w HCl 7-F -H -H 4 2 -N- 198-200 (2:1) N N N 51 7-F -H -H 4 2 -N- - 266 N C o% o -4 Sú?:-,ú9 N' N HD - H - a-L 71S -4E->EZ: IDH o;o |uoTsn;| IlSa Z(od -) o- - N ap UTOd \ N Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antagonistes de la sérotonine et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique. Ainsi, les composés de l'invention ont été soumis à un test d'inhibition de l'effet vasopresseur de la sérotonine. On utilise des rats mâles (Sprague-Dawley, Charles River France) pesant 250 à 300 g, que l'on anesthésie au pentobarbital sodique (60 mg/kg/i.p.) et que l'on maintient sous respira- tion artificielle (Respirateur Harvard TM-fréquence de respiration de 70 ml par minute, volume d'air 1 ml par 100 g de poids corporel). On amyèle les animaux à l'aide d'une tige métallique, introduite par l'orbite de l'oeil droit descendue le long de la colonne vertébrale. On sectionne les nerfs vagues droit et gauche (bivagotomie), on ligature l'artère carotide droite, l'artère carotide gauche étant cathétérisée afin de mesurer la pression artérielle à l'aide d'une cellule de pression (type StathamTM P23Db). On cathétérise une veine fémorale en vue de l'administration de divers composés. On mesure les augmentations de pression artérielle moyenne induite par la sérotonine administrée par voie intraveineuse à la dose de 30 gg/kg. Les composés de l'invention ou le véhicule sont administrés 5 minutes (pour les études par voie i.v.) ou 75 minutes (pour les études par voie orale) avant l'administration de la sérotonine. Les composés de l'invention sont administrés à des doses allant de 0.001 à mg/kg. Le pourcentage d'inhibition de la réponse contrôle à la sérotonine est utilisé pour apprécier le potentiel antagoniste à la sérotonine des composés de l'invention. Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [3H] spiropéridol aux récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 du cortex cérébral de rat. Pour cet essai, on prélève les cerveaux de rats, on en dissèque le cortex et on l'homogénéise à 0 C dans 20 volumes d'un mélange contenant, par litre, 50 mmoles de tampon Tris/HCl à pH = 7,4, 120 mmoles de NaCl et 5 mmoles de KCl. On centrifuge le mélange homogène à 40000 x g pendant minutes puis, à deux reprises, on récupère le culot, on le lave en le mettant en suspension dans le même mélange tampon, on l'homogénéise de nouveau et on le centrifuge. Pour terminer on dilue le culot final dans le même mélange tampon5 à raison de 500 mg de tissu humide pour 10 ml de tampon. On soumet alors le tissu à une incubation préalable de 10 minutes à 37 C en présence de 10 gm/l de pargyline, puis à une incubation de 20 minutes à 37 C en présence de 3H-spiropéridol (activité spécifique: 19 Ci par mmole) à la concentration de 0,3 nM et de composé à étudier à des concentrations allant de 0.0001 à 100 MM. On prélève des aliquots de 1 ml que l'on filtre sous vide, on lave les filtres deux fois avec 5 ml de tampon froid, on les sèche et on mesure la radioactivité. Pour évaluer l'activité des composés, on établit la courbe du pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de 3H-spiropéridol en fonction de la concentration en drogue déplaçante. On détermine graphiquement la CI50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison spécifique. La liaison spécifique est définie comme étant la liaison déplacée par 100 iM de 5-HT. Les CI50 des composés de l'invention sont inférieurs à 1 #M. Les composés de l'invention ont également été testés dans un modèle de vasoconstriction au Sumatriptan de la veine saphène isolée de chien (activité antagoniste au niveau du récepteur -HTllike, selon HUMPHREY et al. dans Br. J. Pharmacol. 1988, 94, 1123). Des veines saphènes de chiens Beagles ou Anglopoitevins sont prélevées sous anesthésie au pentobarbital administré en injection intraveineuse. Le vaisseau est découpé en hélice de 0,4 cm de large puis divisé en segments de 0,5 cm de longueur. Chaque fragment, monté entre deux serrefines, est placé dans une cuve à organes isolés contenant 20 ml d'une solution physiologique de Krebs de composition suivante (mM) : NaCl 118; KCl 4,7; MgC12 1,2; CaCl2 2,6; NaHCO3 25; Glucose 11,1; acide ascorbique 0,11. L'organe, maintenu à 37 C sous un courant de carbogène (95 %02-5 % CO2) à pH 7,4 est relié à un capteur isométrique Hugo Sachs type 351 sous une tension basale de 2 g et connecté à un polygraphe Gould 2400S permettant l'enregistrement des variations tensionnelles. L'acquisition des données est automatisée par système micro- informatique. Après un repos de 90 minutes entrecoupé de 5 fréquents rinçages pendant lequel la tension basale est réajustée, l'organe est stimulé par 3 iM de noradrénaline afin de vérifier sa viabilité. On construit alors une courbe concentration-réponse contractile au Sumatriptan de façon cumulative entre 10 nM et 10 MM. Lorsque la contraction maximale est obtenue (plateau de l'effet à deux concentrations consécutives de Sumatriptan), on rince abondamment la préparation en intercalant des périodes de repos pour permettre à l'organe de revenir à la tension initiale. Le composé à étudier est alors ajouté dans le bain à organes 15 minutes avant qu'une deuxième courbe concentration-réponse au Sumatriptan soit construite. Les réponses de contraction obtenues en présence du composé sont exprimées en pourcentage de la contraction maximale observée lors de la première courbe au Sumatriptan. Les courbes sont analysées par régression non-linéaire de façon à déterminer le Emax (réponse maximale) et la CE50 (concentration produisant 50 % de la réponse maximale). Le potentiel antagoniste des composés est estimé par calcul de la constante de dissociation KB selon l'équation KB = [concentration du composé en M] / (CR - 1) o CR représente le rapport des CE50 du Sumatriptan en présence et en absence du composé. Le résultat est exprimé comme pA2 = - log KB. Les résultats de ces essais ont montré que les composés de l'invention présentent des propriétés antagonistes de la sérotonine. A ce titre, ils peuvent être utilisés dans le traitement et la prévention de diverses formes de pathologies impliquant la sérotonine, comme les hypertensions artérielle, veineuse, pulmonaire, portale, rénale ou oculaire, les ischémies cardiaque, rénale, oculaire, cérébrale, ou des membres inférieurs, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'angor, les vasospasmes coronaires ou périphériques, les thromboses (seuls ou en adjuvants à la thrombolyse), les artérites, la claudication intermittente, les resténoses après angioplastie et différents états pathologiques associés à l'athérosclérose, aux troubles de 5 la microcirculation ou aux dysfonctionnements pulmonaires. Ils peuvent également être utilisés, seuls ou en association avec d'autres substances dans les interventions de greffe vasculaire. Les composés de l'invention peuvent être utilisés en association avec d'autres substances à activité cardiovasculaire ou cardiopulmonaire, telles que les antithrombotiques, les thrombolytiques, les 3-bloquants, les antagonistes calciques, les antagonistes de la thromboxane, les inhibiteurs de la thromboxane synthétase. A cet effet, ces composés peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, formulations oculaires topiques en association avec des excipients convenables. Ces formes sont dosées pour permettre une administration de 0,1 mg à 1 g, une à plusieurs fois par jour. Ils peuvent également être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration transdermique. Revendications 1. Composés de formule (I) R1 N (CH2) m-N Z R N 0 R2 R3 dans laquelle =--- représente soit une liaison simple, soit une double liaison, m est égal à 2, 3 ou 4, le groupe N (CH2-N / Z X étant en position 3 ou 4 de la quinoléin-2(1H)-one ou de la dihydroquinoléin-2(1H)-one, Z représente soit un atome d'azote, soit un groupe -CH- R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5 soit un groupe -SR4, soit un groupe -SO2R4, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe -N(R4)2 o R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe - (CH2)pOH, soit un groupe -(CH2)pNH2, soit un groupe -(CH2)nCOOH, soit un groupe -(CH2)nCOOR4, soit un groupe -(CH2)nCN, soit un groupe -(CH2)ntétrazol-5-yle, soit un groupe -(CH2)nCONH2, soit un groupe (CH2)nCONHOH, soit un groupe -(CH2)pSH, soit un groupe -(CH2)nSO3H, soit un groupe -(CH2)nSO2NH2, soit un groupe - (CH2)nSO2NHR4, soit un groupe (CH2)nSO2NR4R5, soit un groupe -(CH2) nCONHR4, soit un groupe -(CH2) nCONR4R5, soit un groupe -(CH2)pNHSO2R4, soit un groupe -(CH2) pNHCOR4, soit un groupe -(CH2)pOCOR4 o R4 et R5 sont chacun un groupe (C1C4)alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4 et p est égal à 2, 3 ou 4 et A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué, soit un hétérocycle substitué ou non ayant 5 ou 6 atomes parmi lesquels un, deux ou trois sont des hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, les15 autres atomes étant des atomes de carbone, le dit hétérocycle ne pouvant être un groupe thiényle et pouvant être par exemple choisi parmi les groupes furyle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, oxazolyle, thiazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle et leurs isomères de positionnement des hétéroatomes, sous la forme de racémates, d'énantiomères purs ou de mélange d'énantiomères, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) N (CH)N z Ri AH R) N O R2 H dans laquelle R1, R2, m, Z et A sont tels que définis dans la revendication 1 et des composés de formule (Ib) N " "' (lb) (CH2) - N Z(Ib) Ri R 0 O R2 R3 dans laquelle R1, R2, R3, m, Z et A sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (VII) Y R1 (CH2)m -g (VII) R N 0 R2 1 R3 dans laquelle Ri, R2, R3 et m sont tels que définis dans la revendication 1 et Y représente un groupe partant avec un composé de formule (VIII) N HN Z HNZ (VIII) dans laquelle Z et A sont tels que définis dans la revendication 1. 3. Procédé de préparation des composés de formule (Ic) H35,R N N A (Ic) R2 I H dans laquelle R1, R2, Z et A sont tels que définis dans la revendication 1 et des composés de formule (Id) R. (CH2>-N" N N (Id) N RD,2 1 H dans laquelle R1, R2, Z et A sont tels que définis dans la revendication 1 et m est égal à 3 ou 4, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (XII) R1 (CH2)mOH (XII) R2 N O 21I H dans laquelle R1, R2 et m sont tels que définis dans la revendication 1 avec un composé de formule (VIII) N HN Z A H2 Z\ (VIII) A, dans laquelle Z et A sont tels que définis dans la revendication 1.30 4. Procédé de préparation des composés de formule (Ie) Ri N (CH2) 2- NZ \ Z CH352A (Ie) R2 N R3 dans laquelle R1, R2, R3 (différent d'un atome d'hydrogène), Z et A sont tels que définis dans la revendication 1 et des composés de formule (If) Ri N /X (CH2)m- N Z (If) NA(If) R2 N R3 dans laquelle R1, R2, R3 (différent d'un atome d'hydrogène), Z et A sont tels que définis dans la revendication 1 et m est égal à 3 ou 4, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (XV) R1 15.(CH2) Y (Xv) R2 N O R3 dans laquelle R1, R2, R3 (différent d'un atome d'hydrogène), et m sont tels que définis dans la revendication 1 et Y représente un groupe partant avec un composé de formule (VIII) N HN Z /HZ (VIII) dans laquelle Z et A sont tels que définis dans la revendication 1. 5. Procédé de préparation des composés de formule (Ib) N (CH) m-N z / Ri m A N O R2 R3 dans laquelle R1, R2, R3, m, Z et A sont tels que définis dans la revendication 1 et R3 est différent d'un atome d'hydrogène, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (Ia) N (CH2)m-N z / (Ia) N 0 R2 N O H dans laquelle R1, R2, m, Z et A sont tels que définis dans la revendication 1 avec un agent électrophile. 6. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.