Brevet FR2770215A1 — publié le 19990430

Dérivés d' aminométhyl-benzo [a] quinolizidine, leur préparation et leur application en thérapeutique pour les maladies neurodégénératives La présente invention concerne les nouveaux dérivés de benzo[a]quinolizidine, et leurs procédés de préparation. Elle concerne aussi l'utilisation de ces composés à titre de médicament, ainsi que pour la préparation d'un médicament utilisé comme antagoniste des récepteurs a2 adrénergiques et destinés à ce titre à traiter les maladies neurodégénératives. Sont concernées : la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la chorée d'Huntington, les troubles cognitifs et mnésiques, les déficits d'attention et de vigilance du sujet agé, ainsi que les troubles ischémiques et post ischémiques cérébraux. Il a été montré que le locus coeruleus joue un rôle prépondérant dans la récupération des fonctions dopaminergiques altérées par administration de MPTP chez le singe (Mavridis, Neuroscience (1991), 41, 507) . Sa destruction entraîne une réduction de la récupération. Par ailleurs, des composés ayant une action a2 antagoniste sont aptes à réduire les symptômes parkinsoniens chez le singe (Colpaert, Brain Res. Bull., (1991), 26 627) ou chez le rat (Colpaert, Neuropharmacology (1987), 26, 143), et ceci peut-être par élévation de la libération de dopamine (Marien, Noradrenergic Mechanisms in Parkinson's Disease, p.139, (1994), CRC Press, Boca Raton ; Marien et Colpaert, Effect of (+)- efaroxan on mouse striatal dopamine metabolism in vivo. Dopamine 94 - Satellite Meeting of the XIIth Int. Congr. Pharmacology, Quebec City, Canada, July 20-24, 1994). De plus lXIdazoxan, un composé a2 antagoniste connu, a montré une action bénéfique sur les effets délétères de l'ischémie cérébrale (Gustafson, Exp. Brain. Res., (1991), 86, 555, et J. Cereb. Blood Flow Metab., (1990), 10, 885), ainsi que dans la paralysie supranucléaire progressive, également une maladie neurodégénérative (Ghika, Neurology, (1991), 41, 986) . Il a été également montré que des composés ayant une activité a2 antagoniste provoquent une élévation de la libération d'acétylcholine au niveau du cortex préfrontal (Tellez, J. Neurochem. (1997), 68, 778). Ainsi une substance activant le système noradrénergique peut avoir la propriété de s'opposer à la progression de la dégénérescence des neurones impliqués, en réactivant les systèmes des différentes localisations cérébrales, qu'ils soient dopaminergiques, cholinergiques, ou que cela fasse appel à la libération de facteurs de croissance. Ces composés sont donc utiles dans le cas de maladies neurodégénératives de type Parkinson ou Alzheimer et à leur progression. De nombreux dérivés ayant une activité antagoniste des récepteurs a2 noradrénergiques sont connus, et plus particulièrement ceux décrits dans les brevets US4855308, EP486385, W091/18886, US4497818, EP524004, ainsi que dans J. Med. Chem., 1991, 34, 705. Les composés de la présente invention se distinguent par le fait qu'il s'agit d'une benzo[a]quinolizidine substituée en position 2 par un groupe aminométhyl substitué à l'azote pour constituer des urées ou des amides. Ces produits nouveaux possèdent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes qui les distinguent des autres composés a2 antagonistes apparentés. En particulier ils sont doués d'une action au niveau central et sélective sur la cible noradrénergiques (a2), par opposition à la cible dopaminergique (D2). Le traitement classique de la maladie de Parkinson est basé sur un effet agoniste dopaminergique, pour compenser les taux trop faibles de dopamine endogène. Ainsi la 1 Dopa est utilisée depuis près de 30 ans. Cependant ce traitement n'est pas dénué d'effets secondaires, tant sur l'action dopaminergique elle même (épuisement de l'effet), que sur les dyskinésies et les troubles cardiovasculaires périphériques indésirables. Un composé ayant une composante agoniste dopaminergique peut avoir un effet présynaptique sur les autorécepteurs et à ce compte, se comporter défavorablement pour une libération accrue recherchée de dopamine. Il a été montré que des agonistes ou des agonistes partiels dopaminergiques peuvent avoir un effet défavorable sur la survie des neurones. En effet, la survie des neurones dopaminergiques semble être liée à l'augmentation de la formation d'AMP cyclique au niveau du 2ème messager (Michel P. Agid Y, J. Neurochem., (1996), 67, 1633). Or les agonistes D2 provoqueront une diminution de formation d'AMP cyclique comme il a été montré par Weiner et Molinoff (1994) (Catecholamines in Basic Neurochemistry : Molecular, Cellular and Medical aspects ; 5th Ed. G.J. Siegal et al., Raven Press, NY. pp 261-281). Les composés de la présente invention sont dénués d'effets dopaminergiques et ont la particularité d'avoir un excellent passage au niveau central, et une très longue durée d'action. Un composé ayant sélectivement une activité antagoniste sur les récepteurs a2 adrénergiques pourra par libération de noradrénaline, réactiver le fonctionnement intrinsèque des autres neurones, qu'ils soient dopaminergiques ou cholinergiques. Ainsi ils pourront s'opposer à la dégénération pathologique et ralentir la progression de la maladie, voire même l'arrêter. Ces composés ont une sélectivité d'action sur le système nerveux central, et s'affranchissent des effets secondaires d'ordre cardiovasculaire périphérique. La présente invention concerne particulièrement les composés de formule générale I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl de C1-6 linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe hydroxy ou alcoxy en C1-6, ramifié, linéaire ou cyclique, un atome d'halogène comme F ou Cl. R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl en C1-6 R3 représente un atome d'hydrogène ou bien constitue un motif (C=X)-NR4Rs et constitue alors une urée ou thiourée comme avec X=oxygène ou soufre. R4 et R5 peuvent être indépendemment un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyl en C18 linéaire, ramifié, cyclique, un groupe aryl, aralkyl, aroyl. Ces groupes aryls peuvent être substitués également. R4 et R5 peuvent être liés par une chaîne carbonée, incorporant éventuellement un hétéroatome. R3 peut représenter aussi un groupe alkylsulfonyl ou bien arylsulfonyl éventuellement substitué. R3 peut constituer un motif amino sulfonyl. R3 représente un groupe acyl ou thioacyl tel que (C=X) R6, où X représente un atome d'oxygène ou de soufre. R6 peut représenter un hydrogène ou un groupe alkyl ou alcényl en C1-10 linéaire, ramifié ou cyclique, incorporant ou non un hétéroatome, comme un oxygène ou un soufre, incorporant une double liaison conjuguée ou non avec le carbonyle C = X. R6 peut représenter également un groupe alcoxy en C18 linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe aralcoxy éventuellement substitué. R6 représente également un groupe aryl ou hétéroaryl, éventuellement substitués une ou plusieurs fois par un alkyl en C 1-6, alcoxy en C 1-6, hydroxy, halogène, Cl, F, NO2, CF3, CN, ou un thiophène, furane, pyrrole, pyridine et leurs dérivés benzofusionnés. R6 représente un groupe aralkyl, aryloxyalkyl, dont la partie aryl peut être substituée et, dont la chaîne alkyle peut être linéaire, ramifiée ou cyclique. R6 peut comporter plusieurs systèmes cycliques aromatiques ou non, comme un 2-indanyl ou un fluorényl, un coumarinyl, un benzopyranyl. R6 peut représenter également un groupe aralcényl ou aralcynyl. Le groupe aryl conjugué avec une double liaison peut être phényl, naphtyl, polyaromatique comme biphényl ou fluorényl, hétéroaromatique et ses dérivés benzo fusionnés. Ce groupe aryl peut être éventuellement substitué une ou plusieurs fois par des alkyls en C1-81 hydroxy, alcoxy C1-8, halogènes tels que Cl ou F, NO2, CF3, CN, OCF3, OCH2O ou former un système bicyclique avec un cycle saturé ou non possédant ou pas un hétéroatome comme O, N ou S formant ainsi un indole, benzofurane ou benzothiophène. Le groupe alcényl peut être éventuellement substitué par des halogènes, CN, alkyl, phényl. Le motif (C = X)-R6 forme ainsi un groupe cinnamoyl. Si, en particulier, le groupe R3 forme un groupe (C=X)R6 et R6 représente un groupe aralcényl, le groupe (C = X)R6 est choisi parmi les groupes cinnamoyl ou thiocinnamoyl substitués sur la partie aromatique par un ou plusieurs alcoxy C14, méthylénédioxy, alkylCl6, OH, halogènes comme F, Cl. Le terme aryl représente un noyau phényl, ou naphtyl, le terme aralkyl signifiant un groupe aryl attaché à une chaîne alkyl d'au moins un atome de carbone et pouvant être linéaire, ramifiée ou cyclique. Le groupe hétéroaromatique pouvant être un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons possédant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S, ainsi que leur dérivés benzofusionnés. Ils forment ainsi une pyridine, un furane, un thiophène, un indole, un benzofurane, un benzothiophène, une benzoxazine, une quinoxaline, une quinazoline, un benzimidazole, un benzopyrazole. L'invention s'étend également au procédé, non exclusif, de préparation de ces composés, caractérisé par le fait que l'on prépare un composé de formule I avec les spécifications R1 comme indiquées plus haut et R2=R3=H pour former l'intermédiaire de formule II FORMULE Il FORMULE III La benzota]quinolizidine-2-one de formule III est préparée selon Brossi (Helv. Chim. Acta 1958, 41, 119). Selon le substituant en 9 de la formule I, le procédé peut être modifié. Ainsi, l'intermédiaire II (R1=F) se prépare à partir de la 3-F phénétylamine par réaction de Pictet-Spengler suivi d'une hydrolyse acide pour obtenir la 6-F tetrahydroisoquinoléine. La transformation en 3,4-di H isoquinoléine se fait par traitement par NBS suivi de NaOH. Dans le cas de l'intermédiaire II (R1=Me) la 3,4di-H-6-Me-isoquinoléine est décrite (D. Pitea et coll., Gazz-Chim. Ital., (1984), 114). La cyanation de la cétone en position 2 est effectuée à l'aide du tosylméthyleisonitrile en présence de tertiobutylate de potassium selon le procédé décrit par Oldenziel (J.O.C. (1977), 42, 3114). A ce stade on opère à la séparation des nitriles axiaux et équatoriaux. Chacun des nitriles est utilisé dans la réduction avec le borohydrure de sodium en présence de NiCl2 ou bien par l'hydrure d'aluminium pour conduire au dérivé aminométhyl (Il). La réaction d'un chlorure d'acide R6 COCl sur cette amine en présence de base se fait de façon conventionnelle. L'intermédiaire de formule I où R2=alkyl, R3=H, est obtenu par réduction (LAH), du composé amide correspondant, formé à partir de I(R2=CHO ouCOCH3). La sulfuration de l'amide obtenue se fait soit en présence de P2Ss dans le toluène ou par le réactif de Lawesson. La réaction de ces amines avec les chlorofomiates d'alkyl fournissent les carbamates correspondants. Les composés pour lesquels R3 représente (C=X)-NR4Rs sont des urées ou thiourées s'obtiennent en faisant réagir soit un isocyanate ou isothiocyanate d'alkyle d'aryle ou d'aroyle soit un chlorure de carbamoyle ou de thiocarbamoyle soit avec des chlorures d'acide, aliphatiques, aromatiques ou cinnamiques sur l'amine II (R2=H ou alkyl, R3=H). Il est également possible de conduire la synthèse jusqu'au composé final I avec le mélange des diastéréoisomères, et de n'opérer la séparation qu'au stade final (séparation diastéréoisomérique et énantiomérique). L'invention concerne également le procédé de préparation d'un composé diastéréisomériquement pur par séparation chromatographique ou par cristallisation des mélanges de diastéréoisomères obtenus au cours de la synthèse dès l'apparition du centre chiral en position 2. Le composé énantiomériquement pur ainsi obtenu selon la revendication 10 peut-être soumis à une séparation sur colonne chiral HPLC. Le composé basique obtenu peut alors être traité par une quantité stoechiométrique de l'agent acide. D'une manière préférentielle, le substituant R1 est un hydrogène ou un méthoxy, éthoxy, méthyl, ou fluor et R2=H, méthyl, éthyl, R3 un groupe COCH3, CO-phényl, CSphényl, cinnamoyl, éventuellement substitué par un ou plusieurs méthoxy, F, Cl, ainsi qu'un groupe furaneacryloyl, thienylacryloyl. De manière préférentielle également, R3 représente, avec l'azote auquel il est attaché, un groupe urée ou thiourée, di, tri ou tetra substitué ou non par des alkyls ou des aryls. La présente invention concerne également leur forme salifiée par des acides minéraux ou organiques. L'invention concerne les différents diastéréoisomères obtenus entre les deux centres asymétriques en position 2 et llb. L'invention concerne leur forme énantiomériquement pure levogyre et dextrogyre, ainsi que leur sel d'addition, chlorhydrate, sulfate, méthanesulfonate, maléate, fumarate, oxalate, tartrate, succinate, citrate. Ils correspondent aux composés suivants (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-propanamide. (RS), (SR) -N- [2- (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a]quinoîizinyî)méthyl] -isobutanarnide. (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-phényl (&alpha;,&alpha;cyci opropyl) acétamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-phénylacétamide. (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-9'H-fluorényl-9'carboxamide. (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-3-phénylpropanamide. (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2'-indanecarboxamide.) (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-4'-chlorophénoxyacétamide. (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizin#l)méthyl]-2',3',4',5',6'- pentafluorophénoxyacétamide. (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-phénoxyacétamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-méthoxyacétamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-acétamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-thioacétamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-1'-méthoxy-2'naphtalènecarboxamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-4'-pyridinecarboxamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2'-thiophènecarboxamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2'-furanecarboxamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2'-naphtalènecarboxamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-1'-naphtalènecarboxamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-3'-trifluorométhylbenzamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2'-méthoxybenzamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2'-chlorobenzamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-3'-chlorobenzamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-4'-chlorobenzamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-4'-trifluorométhylbenzamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl] - benzamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-thiobenzamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-thio cinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-3-cyclohexylacrylamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-3-(2'-furyl)-acrylamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2'-benzofuranecarboxamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-3-(1'-naphtyl)-acrylamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-3-(2'-naphtyl)-acrylamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-9'H-fluorényl-9'méthylènecarboxamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-4'-phénylcinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-3'-coumarinecarboxamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-(2'-thiényl)-3-acrylamide (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-(3'-thiényl)-3-carylamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-cinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-fluoro-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-cinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2',3',4',5',6'pentafluorocinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2,3-diphénylacrylamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2-cyano-3-phénylacrylamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2-méthyl-3-phénylacrylamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2-fluoro-3-phénylacrylamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-3'-méthoxybenzamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-4'-méthoxybenzamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-4'-nitrobenzamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-3'trifluorométhylcinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2'-chlorocinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolzinyl)méthyl]-3',4',5'triméthoxycinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]- cinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2'-fluorocinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2'-chloro-6'fluorocinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2',4',5'triméthoxycinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-3',4'-diméthoxycinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-4'-méthylcinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2',3'-diméthoxycinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2',5'-diméthoxycinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenoz [a] quinolizinyl)méthyl-2',4'-diméthoxycinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2'-méthoxycinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-4'-fluorocinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-3',4'méthylènedioxycinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-(2-méthoxyéthyl)thiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-ter-octylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-tertiobutylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-cyclohexylméthylthiourée (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-butylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-2-phényléthylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-benzylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N',N'-diméthylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-méthylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-isobutylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-cyclohexylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-benzoylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-(2'-naphtyl)-thiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-(1'-naphtyl)-thiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-phénylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-phénylurée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-méthylurée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N',N'-diméthylurée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-méthyl thiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthyl-benzamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-éthyl-cinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthyl-cinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthyl-N'-phénylurée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthyl, N'-méthylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-formamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-benzoylurée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]-quinolizinyl)méthyl]-benzylcarbamate. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N',N' diméthylsulfonylurée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthylsulfonamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-phénylsulfonamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthyloxamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2'H-benzopyrane-3'carboxamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]-quinolizinyl)méthyl]-3,3-diméthylacrylamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3'-phénylpropynamide. (SS), (RR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-cinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a quinolizinyl)méthyl-4'-nitrocinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-éthoxy-2H-benzo [a-quinolizinyl)méthyl -cinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-méthyl-N',N'diméthylthiourée. La mise en évidence de l'activité antagoniste 2 adrénergique de ces composés est faite sur la base des tests de binding sur le récepteur 2 adrénergique en utilisant le 2-méthoxy-Idazoxan tritié , [3H] RX821002, comme ligand radioactif de ces récepteurs (N.J. Mallard et coll., Br. J. Pharmacol. (1991), 102, 221). A titre d'exemple, les valeurs de liaison spécifique sont indiquées dans le tableau COMPOSES BINDING a2 DES EXEMPLES N [3H] RX 821002 IC50 (nM) 90 1 88 7 78 3 39 12 1 9 68 1,3 18 6 69 8,5 Il est ainsi montré que les composés de l'invention selon la formule générale I ont une puissante affinité sur les récepteurs 2 adrénergiques. L'étude in vivo de la reversion de l'hypothermie induite par le guanabenz ( 2 agoniste) est effectuée selon le test décrit par S.C. Dilsaver, Pharmacol. Biochem. Behav. (1993), 45 247. Ce test met en évidence l'effet antagoniste des récepteurs 2 adrénergiques des composés de l'invention, ainsi que leur activité au niveau central. Les capacités inhibitrices sont exprimées en DE50 qui représentent les doses produisant une inhibition significative contre l'hypothermie induit par le guanabenz. Ces valeurs sont obtenues en utilisant la méthode de J.T. Litchfield et F. Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. (1949), 96, 99) calculées seulement lorsque l'inhibition survient chez plus de 60 k des animaux testés. Le tableau ci-après reproduit les valeurs obtenues par voie intrapéritonéale pour les produits de la présente invention COMPOSES DES HYPOTHERMIE INDUITE PAR LE EXEMPLES N GUANABENZ DE50 MG/KG (I.P.) 39 0,47 88 0,34 78 0,91 1 0,56 70 0,63 55 0,53 18 0,98 31 0,71 Les composés de l'invention selon la formule générale I sont ainsi montrés comme des agents antagonistes des récepteurs 2 adrénergiques et provoquent ainsi une libération de noradrénaline. Ils peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et présentent un intérêt pour le traitement des maladies neurodégénératives et de leur progression telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la paralysie supranucléaire progressive, les troubles cognitifs liés à l'âge, les troubles de l'attention et de la mémorisation, les domages cérébraux dûs à des accidents ischémiques centraux. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule I et un excipient approprié. Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées, de façon adaptée, pour l'administration par voie orale, injectable ou parentérale, sous forme de capsules, de gélules, de comprimés, ou de préparations injectables, à la dose 0.1 à 200 mg par jour. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. ExemPle 1 (PS), (SP) -9-méthoxy-1, 3,4,6,7, îîb-hexahydro-2H-benzo [a] quinoîizine-2-'néthana'nine Ce composé est synthétisé en 6 stades Stade 1 N-formyl-2-[3'-méthoxyphényl]éthylamine Une solution contenant 31,2 g de 3-méthoxyphénéthylamine (0,206 mole), 35,2 g de formiate d'éthyle (38,3 ml 0,475 mole ; 2,3 éq) dans 125 rnl de toluène est chauffée à 800 C pendant 7 h. Après évaporation du solvant, on isole 37 g d'une huile orangé utilisée telle quelle pour la suite de la synthèse (rdt quantitatif). Rf (CH2Cl2/MeOH 9/1) = 0,63 RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 8,06 ppm (s large ; 1H ; NH) 8,00 ppm (s ; 1H ; CHO) ; 7,20 ppm (m ; 1H ; H5') ; 6,77 ppm (m ; 3 H ; H2', H4t, H6') ; 3,74 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,35 ppm (m ; 2H ; CH2N) ; 2,70 ppm (m ; 2H ; Ar-CH2). Stade 2 Chlorhydrate de 6-méthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine A une solution de 48,12 g PCl5 (0,23 mole ; 1,12 éq) dans 160 ml de CH2C12 maintenue à 0 C dans un bain de glace, on ajoute goutte à goutte, pendant 2 h, une solution de 37 g de N-formyl-2-[3'-méthoxyphényl éthylaminde (0,206 mole) dans 20 ml de CH2Cl2. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : 13,76 ppm (s large ; 1H ; NH) 9,08 ppm (s ; 1H ; H1) ; 7,91 ppm (d, J = 8,5 Hz ; 1H H8) ; 7,10 ppm (m, 2H ; H5, H7) ; 3,92 ppm (s ; 3H OCH3) ; 3,86 ppm (m ; 2H ; H3) ; 3,12 ppm (m ; 2H ; H4) Stade 3 9-'néthoxy-1, 3,4,6,7, îîb-hexahydro-2H-benzofa]quinoîizine- 2-one Un mélange contenant 35,3 g de chlorhydrate de 6-méthoxy3,4-dihydro-isoquinoléine (0,178 mole) et 44,6 ml de méthylvinylcétone (37,5 g ; 0,535 mole ; 3 éq) est chauffé à 600C pendant 3 h 30. Le milieu réactionnel qui prend en masse est repris dans l'acétone puis filtré. Les cristaux rose-saumon obtenus sont séchés au dessicateur à 550 C (m = 37,18 g ; rdt = 78 W). Le passage à la base libre se fait par traitement par NaOH 1N d'une solution du sel dans CH2Cl2. Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5) : 0,40 RMN H (400 MHz ; CDCl3) (base) : 6,98 ppm (d ; J = 8,6 Hz ; 1H ; H11) ; 6,74 ppm (dd ; J = 8,6 Hz et 2,4 Hz 1H; H10) ; 6,66 ppm (d ; J = 2,4 Hz ; 1H ; H8) ; 3,78 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,49 ppm (m ; 1H ; H llb) ; 3,25 ppm (m ; 1H ; H4éq) ; 3,20-3,08 ppm (m ; 2H ; H6 éq, H7ax) ; 2,91 ppm (m ; 1H ; Hléq) ; 2,56-2,82 ppm (m ; 4H ; H3ax, H4ax, 6ax, H7éq) ; 2,48-2,39 ppm (m ; 2H Hlax, H3éq). Stade 4 (RS),(SR)-9-méthoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a] quinoîizine-2-carboni tri le Une solution contenant 30,18 g de cétone base (0,13 mole) ; 25,5 g de tosylméthylisonitrile (0,13 mole 1 1 éq) ; 7,6 ml d'éthanol (6,01 g ; 0,13 mole ; 1 éq) dans 600 ml de DME est refroidie à 0 C dans un bain de glace. Après addition de 29,3 g de tBuOK (0,26 mole ; 2 éq), le mélange réactionnel est maintenu à 0 C pendant 1 h 30 puis à température ambiante pendant 1 h. La solution est alors chauffée à 900C pendant 2 h puis abandonnée à température ambiante pendant la nuit. Les résidus solides sont éliminés par filtration et la solution est évaporée à sec. L'huile marron obtenue est séparée par chromatographie sur colonne de silice (éluant éther de pétrole/AcOEt 5/5). On isole 13 g du diastéréoisomère A (CN équatorial) : rdt = 41 % 2,8 g d'une fraction mélange des deux diastéréoisomères : rdt = 9 % 6,16 g du diastéréoisomère B (CN axial) rdt = 19,5 k soit un rendement global en dérivés cyanés de 69,5 W. diastéréoisomère A ((RS),(SR)) Rf (AcOEt/MeOH 95/5) : 0,71 RMN H (200 MHz ; CDCl3) : 7 ppm (d ; J = 8,5 Hz ; 1H H11) ; 6,70 ppm (dd ; J = 8,5 et 2,4 Hz ; 1H ; H10) 6,60 ppm (d ; J = 2,4 Hz ; 1H ; H8) ; 3,75 ppm (s ; 3H OCH3) ; 3,18-2,86 ppm (m ; 4H ; 4a, 6a, 7a, 11b) ; 2,732,22 ppm (m ; 4H ; Hla, H2, H7b, H6b) ;2,11-1,88 ppm (m 2H ; H3a , H3b) ; 2,65 ppm (m ; 1H ; Hlb). RMN13C (50,32 MHz ; CDCl3) ; 125,7 ppm (C11) ; 113,5 ppm (C8) ; 112,2 ppm (C10) ;61,5 ppm (Cllb) ; 55,2 ppm (OCH3 et C4) ; 54,8 ppm (C6) ; 34,4 ppm (C1) ; 29,6 ppm (C7) 28,7 ppm (C3) ; 27,4 ppm (C2). diastéréoisomère B ((RR),(SS)) Rf (AcOEt/MeOH 95/5) 0,49 Rt4N H (200 MHz ' CDCl3) : 7,07 ppm (d ; J = 8,5 Hz 1H ; H11) ; 6,74 ppm (dd ; J = 8,5 Hz et 2,4 Hz ; 1H H10) ; 6,64 ppm (d ; J = 2,4 Hz ; 1H ; H8) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,54 ppm (d ; J = 11,5 Hz ; 1H Hllb) ; 3,28-2,91 ppm (m ; 4H ; H2, H4a, H6a, H7a) 2,80-2,45 ppm (m ; 4 ; Hla , H4b, H6b, H7b) ; 2,00 ppm (m ; 2H ; H3a, H3b) ; 1,70 ppm (m ; 1H ; Hlb). RMN 13C (50,32 MHz ; CDCl3) : 125,7 ppm (C11) ; 113,5 ppm (C8) ; 112,2 ppm (C10) ; 58,8 ppm (Cllb) ; 55,2 ppm (OCH3) ; 52,2 ppm (C4 et C6) ; 33,4 ppm (C1) ; 29,7 ppm (C7) ; 27,6 ppm (C3) ; 26,3 ppm (C2) Stade 5 (RS), (SR) -9-méthoxy-1, 3,4,6,7, îîb-hexahydro-2H-benzofa] quinol i zine - 2 -mé thanamine Une solution contenant 9 g du nitrile diastéréoisomère A du stade précédent (37 mmoles) dans 300 ml MeOH est refroidie à OOC. On ajoute 44,14 g NiCi2, 6H20 (186 mmoles ; 5 éq) et on laisse agiter 15 mm â 0 C avant l'addition lente de 11,24 g NaBH4 (300 mmoles ; 8 éq). La vitesse d'addition de NaBH4 doit être telle que la température du mélange réactionnel soit maintenue inférieure à 5 C. L'agitation est maintenue de 0 C à température ambiante pendant 2 h 30. Le mélange est alors évaporé à sec puis le résidu noir est repris par CH2Cl2/NaOH 1N. Les deux phases sont filtrées sur cellite. Après rinçage abondant au CH2Cl2, la phase organique est séparée par décantation puis séchée sur MgSO4. Après évaporation, on obtient 9 g d'une huile jaune (rdt = 87 k) RMN H (400 MHz ; CDCl3) : 7,20 ppm (d ; J = 8,4 Hz 1H ; H11) ; 6,71 ppm (d ; J J = 8,4 Hz ; 1H ; H10) ; 6,62 ppm (s ; 1H ; H8) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,20-2,92 ppm (m ; 4H ; H4a, H6a, H7a, Hllb) ; 2,72-2,62 ppm (m 3H ; H7b ;CH2NH2) ; 2,51 ppm (m ; 1H ; Hla) ; 2,42-2,30 ppm (m ; 2H ; H4b, H6b) ; 1,80 ppm (m ; 1H ; H3a) ; 1,59 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1,33 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,08 ppm (m ; 1H ; Hlb). Stade 6 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-benzamide On ajoute 113 zl de chlorure de benzoyle (137 mg ; 0,97 mmole ; 1,2 éq) à une solution de 200 mg d'amine diastéréoisomère A du stade précédent (0,81 mmoles) et 166 l de pyridine (162 mg ; 2,05 mmoles ; 2,5 éq) dans 5 ml de THF. Après 24 h de réaction à température ambiante, le solvant est évaporé. Le résidu est repris par CH2Cl2 puis lavé par NaOH 1N. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. Après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant CHC1/MeOH/NH4OH 95/5/1), on isole 150 mg de composé pur. Rdt = 53 k Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/102) : 0,53 tof (oxalate) : 112 C RMN 1H (200 MHz ; DMSO d6) (oxalate) 8,61 ppm (t ; 1H NH) : 7,87 ppm (m ; 2H ; H2' ; H6') ; 7,42-7,58 ppm (m 3H ; H3', H4', H5') ; 7,25 ppm (d ; J = 8,6 Hz ; 1H H11) ; 6,75-6,89 ppm (m ; 2H ; H8, H10) ; 4,13 ppm (d J = 10 Hz ; 1H ; Hllb) ; 3,75 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,582,87 ppm (m ; 8H ; Hla ; H3a, H4a, H4b, H6a, H6b, H7a, H7b) ; 2,55 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1,88 ppm (m ; 1H ; H3b) 1,45 ppm (m ; 1H ; Hlb). Analyse élémentaire : Théorique : C (65,44), H (6,41), N (6,36) Expérimental: C (64,89), H (6,21), N (6,18) De manière analogue à l'exemple 1, mais en utilisant les réactifs correspondants, les composés de formule 1 sont obtenus et sont listés par les exemples dans le tableau 1 suivant TABLEAU 1 Exemple Ri R2 R3 T0Fusion Analyse leinentair. N0 O\ 0\ Sel 0a 1680C Théorique : C (60,70), H lu N(5,90) 2 OCH3 H ffi\ oxalate Expérimental : C H (5,56), N (5,68) 3 O/\o 1200C Théorique C In H (5,73), N(5,90) 4 OCH3 H - oxalate Expérimental : C (61,10), H (5,84), N (5,4e) OoCH > l400C Théorique : C (66,26), H Ln U m N (6,72) s OCH3 H '' chlorhydrate Expérimental : C (66,99), H (7,34), N Y V oCH, 1120C Théorique : C rd (63,82), rd cru H (6,43), rd N(5,95) 6 OCH3 H o?ÈÇ oxalate Expérimental : C (63,13), H (6,21), N (5,84) H0, 1280C Théorique : C (63,82), H (6,43), N(5,95) 7 OCH3 c oxalate Expérimental : C (63,35), H (6,50), N (5,37) 2i00C Théorique : C (59,05), H (5,35 > , N (5,51) s OCH3 H oxalate Expérimental : cr C (59,03), H (5,25), N (5,48) 1380C Théorique : rl C (59,05), H (5,35), N(5,5l) 9 OCH3 H a r( Expérimental : C (59,34), H (5,43), N (5,31) 1430C Théorique C (68,56), H (6,16), N(5,71) 10 OCH3 H oxalate Expérimental : C (68,02), H (6,10), N (5,31) o , ' 1290C Théorique : C (68,56), H lu N(5,71) il OCH3 H oxalate Expérimental : C (68,04), H (5,80), N (5,03) 1670C Théorique : C (66,91), H lu N(5,38) 12 OCH3 H oxalate Expérimental : C (67,12), H (6,15), N Z-Z 0,'N 1000C Théorique C (56,49), H Hz N(7,91) 13 OCH3 H - dioxalate Expérimental : Ln4 C (56,52), H (5,67), N (7,52) 0, 1600C Théorique C (61,13), H h (6,41), C5 X h 14 0 OCH3 Hs1 chlorhydrate Expérimental : C (61,10), H (6,90), N (6,86) 15 OCH3 H 0/j 1650C Théorique : C ut H ut N(7,43) u > Expérimental : C (63,63), H (6,1?), N U 16 OCH3 H 1430C Théorique C (64,99), H (S,87), N(5,83) o rd oxalate rd Expérimental C (64,57), rd id H (5,59), N (5,85) 17 OCH3 H c,ffi' 1980C Théorique : C (63,77), H E N(5,51) VU oxalate Expérimental C (63,46), H (5,60), N (5,52) o 1320C Théorique : C (66,94), H E-c 6 X 18 OCH3 H oxalate Expérimental C (67,23), H (6,37), N (5,90) m 1420C Théorique C (67,48), H r ao N (5,83) 19 OC2H5 H ï,oxalateExpérimental C (7,93), H (6,66), N (5,87) o,ffi'c 1320C Théorique : C (67,48), H (6,71), N(5,83) oxalate Expérimental : C (67,55 > , H (6,?8), N (5,85) oxalate Expérimental C (64,90), H (6,40), N (5,15) 1280C Théorique : C H N(5,32) 22 OCH3 H oxalate Expérimental : C H (6,42), N (5,37) 1300C Théorique : C H N os)" 2070'C Théorique C (63,87), H (6,51), N(5,32) 25 OCH3 H 0CM oxalate Expérimental : C (63,40), H (6,20), N (5,17) o > 5 1560C Théorique : C (62,58), H (6,52), N(5,03) 26 OCH3 H -. oxalate Expérimental C (62,69), H (6,44), N (5,07) l400C Théorique : C H (6,52), N 27 OCH3 H oxalate Expérimental : C (62,34), H (6,45), N (4,91) 28 OCH3 H o oxalate Expérimental : C H (5,95), N (5,41) oxalate Expérimental C (62,42), H (5,73), N (5,50) 1420C Théorique . C (64,45), H (6,03), N(5,78) 30 OaI3 H oxalate Expérimental C (64,34), H (5,90), N (5,70) 31 OCH3 H 1300C Théorique : C (64,45), H (6,03), N(5,79) oxalate Ln Expérimental : C (64,79), H (6,06), N lu 1880C Théorique C H (4,53), , , , , 32 CH3 H 0,F oxalate Expérimental : C (56,30), H (4,49), N (5,11) 33 OCH3 H 1260C Théorique C (60,17), H (5,44), N(5,40) oxalate Expérimental C (59,37), H(5,31), N(5,21),Cl (6,68) 1480C Théorique : C (61,05), H F; N(8,21) 34 OCH3 H oxalate Expérimental : C (61,64), H (5,52), N ut 1260C Théorique C (60,67), H (5,47), N(5,24) 35 OCH3 H oxalate rd Expérimental C (60,72), H (5,12), N (5,17) 1330C Théorique : a, C (70,83), H (6,32), N(5,16) -rl H oxalate Expérimental : C (70,98), H (6,27), N (5,22) o 138 O \Q) p, : C H N(5,42) 37 OCH3 H oxalate Expérimental C cx cc H (6,20), N 1520C Théorique : C Q, a, H a, Q, 38 OCH3 H rl cO rl U > : C (69,53), H (6,39), N r( 1600C Théorique . C (63,15), H (6,18), N(6,14) c Expérimental : C (62,90), H (6,05), N (6,10) 1240C Théorique : C (64,45), H (6,03), N oxalate Expérimental C (64,46), H (6,03), N lu 1500C Théorique : C (65,98), H (5,95), N(8,55) 41 OCH3 H oxalate Expérimental C (65,52), H , N 890C Théorique : C (67,48), H (6,71), N(5,83) -42 OCH3 H oxalate Expérimental : C (67,03), H (6,42), N (5,68) 2100C Théorique C (71,09), H (5,97), N (5,18) 43 OCH3 H o ôxalate Expérimental : C H (6,15), N (5,09) 1460C Théorique : C (70,83), u, H (6,32), N(5,16) 44 OCH3 H u > Expérimental : C (70,57), H (6,25), N U (5,04) 1340C Théorique rd Ç(67,23), (d H (6,08), N (6,03) 45 OCH3 H oxalate Expérimental : C (67,58) ; H (6,03), N (5,97) Exemple 46 : (SS),(RR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-cinnamamide Ce composé est synthétisé en 2 stades Stade 1 (SS), (RR)-9-méthoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2Hbenzo [a] quinolizinyl-2-méthananine On ajoute 220 > 1 H2SO4 (405 mg ; 4,13 mmoles ; 1 éq) goutte à goutte, à un mélange contenant 8,25 ml de solution LiAlH4 / Et2O 1M (8,25 mmoles ; 2 éq) et 10 ml de THF. I1 y'a formation d'un précipité blanc et dégagement gazeux. La solution est agitée à température ambiante pendant h puis refroidie à 0 C dans un bain de glace. On ajoute alors une solution de 1 g cyano axial obtenu en tant que diastéréoisomère B au stade 4 de l'exemple 1. (4,13 mmoles) dans 2 ml de THF, goutte à goutte. Après addition, la réaction se poursuit à t ambiante pendant 1 h. L'hydrolyse du mélange réactionnel se fait par Na2SO4 / H2O. Le précipité formé est élimine par filtration le filtrat est alors évaporé à sec. On isole 925 mg d'une huile jaune (rdt = 91 %). Stade 2 (SS), (RR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-cinnamamide Addition de 689 mg de chlorure de cinnamoyle (4,14 mmoles ; 1,1 éq) à une solution de 925 mg d'amine du stade précédent (3,76 mmoles) et 577 pl de méthylamine (419 mg ; 4,14 mmoles ; 1,1 éq) dans 10 ml CH2Cl2. La réaction est exothermique. Après 1/4 h le mélange réactionnel est traité par NaOH 1N. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée puis évaporée à sec. On isole 865 mg de composé pur après chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2C12 / MeOH/NH4OH 98/1,7/0,3). Rf (CH2C12/MeOH/NH4OH 95/5/0,5) : 0,31 tof (chlorhydrate) : 1610C RMN H (400MHz ; CDCl3) (base) 7,65 ppm (d ; J = 15,6 Hz ; 1H ; CH=CH-Ar) ; 7,52 ppm ; (m ; 2H ; H2' et H6') 7,38 ppm (m ; 3H ; H3', H4' et H5') ; 7,06 ppm (d ; J 8,6 Hz ; 1H ; H11) ; 6,71 ppm (dd ; J = 8,6 et 2,6 Hz 1H ; H10) ; 6,61 ppm (d ; J = 2,6 Hz ; 1H ; H8) ; 6,42 ppm (d ; J = 15,6 Hz ; 1H ; CH=CH-Ar) ; 5,30 ppm (m 1H ; NH) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,62-3,50 ppm (m 3H ; Hllb et CH2N) ; 3,14 ppm (m ; 1H ; 7Ha) ; 3,00 ppm (m ; 1H ; H6a) ; 2,92-2,57 ppm (m ; 4H ; H4a, H4b, H6b, H7a) ; 2,12 ppm (m ; 1H ; Hla) ; 2,05 ppm (m ; 1H ; H2) 1,93 ppm (m ; 1H ; H3a) ; 1,83 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,61 ppm (Hlb). Analyse élémentaire : Théorique : C (69,80), H (7,08), N (6,78) Expérimental : C (69,75), H (7,04), N (6,76) ExemPle 47 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-acétamide On ajoute 139 l d'anhydride acétique (151 mg ; 1,48 mmoles ; 1,2 éq) à une solution de 300 mg d'amine obtenue au stade 5 de l'exemple 1 (1,21 mmoles) et 0,25 ml de pyridine (3 mmoles ; 2,5 éq) dans 8 ml de THF. Après 3 h d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu est repris par CH2Cl2 / NaOH 1N. Après décantation, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2 /MeOH/NH4OH 90/9/1). On isole 230 mg d'une huile jaune (rdt = 65 W). Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/2j : 0,50 tof (oxalate) : 980C RMN H (200 MHz ; DMSO d6) (base) : 7,96 ppm (t large 1H ; NH) : 7,23 ppm (d ; J = 8,7 Hz ; 1H ; H11) ; 6,82 ppm (dd ; J = 8,7 Hz et 2,5 Hz ; 1H ; H10 ) ; 6,77 ppm (d ; J = 2,5 Hz ; 1H ; H8) ; 4,10 ppm (d ; J = 12 Hz 1H ; Hllb) ; 3,74 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,52-3,33 ppm (m ; 2H) et 3,18-2,88 ppm (m ; 6H) (Hla, H3a, H4a, H4b, H6a, H6b, H7a, H7b) ; 2,40 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1,78 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,32 ppm (m ; 1H ; Hlb). Analyse élémentaire : Théorique : C (60,31), H (6,92), N (7,40) Expérimental : C (60,19), H (6,62), N (7,09) De manière analogue à l'exemple 1, mais en utilisant les réactifs correspondants, les composés de formule 1 sont obtenus et sont listés par les exemples dans le tableau 2 suivant TABLEAU 2 Exemples T0 Fusion N0 R2 R3 Sel Analyse elémentaire 48 OCH3H 1020C Théorique : C H , N L) Expérimental : C (61,21), H N V 49 OCH3 H 1420C Théorique : C (64,67 > , H N cQ) Expérimental : C u, r- H N ut 50 OCH3 H 1600C Théorique : C H N , Expérimental : C H (8,16), N 51 OCH3 H 1500C Théorique : C ; H ; N oxalate rd Expérimental : C ca H ; N rd 52 OCH3 H 980C Théorique : C (66,06), H -r( N \a, H \a, a Expérimental : C H N (5,84) 54 OCH3 H 1330C Théorique C (65,83), H , N cl chlorhydrate Expérimental C H N o 55 OCH3 H O 1250C Théorique : C (60,92), H N (7,89) OMO chlorydrate Expérimental : C H (7,80), N 56 OCH3 H 920C Théorique : C (63,82), H (6,43), N I OI Expérimental C \D m Ln H N 57 OCH3 H 1250C Théorique : C (53,58), H N m Expérimental : \05 C Ln Z \O H N 58 OCH3 H hON 710C Théorique : C H N oxalate Expérimental C (59,88), H N 59 OCH3 H 940C Théorique C (67,48), H N oxalate cr\ C H N 60 OCH3 H 1200C Théorique C H N u Expérimental C (66,99), H N u 61 OCH3 H 1600C Théorique C H N (6,63) rl Expérimental : C (56,99), H N 62 0CM 1320C Théorique : C H N 63 uU oxalate Expérimental : \Q) C H N OCH 1150C Théorique C H N (6,63) o oxalate e : C (56,99), H N ExemPle 64 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a] quinolizinyl)méthyl]phénylsulfonamide Addition de 0,19 ml de chlorure de phénylsulfonyle (263 mg ; 1,49 mmoles ; 1,2 éq) à une solution de 300 mg d'amine obtenue au stade 5 de l'exemple 1 (1,21 mmoles) et 0,25 ml pyridine (3 mmoles ; 2,5 éq) dans 10 ml THF. La réaction est maintenue à température ambiante pendant 10 jours. Après addition de 0,19 ml de chlorure de phénylsulfonyle supplémentaire et réaction pendant encore 10 jours, la solution est évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2/MeOH 95/5). On isole 166 mg d'une huile qui cristallise au repos (rdt = 35 W). Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5) : 0,26 tof (oxalate) : 130-1350C RMN 1H (200 MHz ; CDCl3) (base) : 7,87 ppm (dd ; J = 6,2 Hz et 1,7 Hz ; 2H ; H2' et H6') ; 7,60-7,46 ppm (m ; 3H H3', H4', H5') ; 7,01 ppm (d ; J = 8,6 Hz ; 1H ; H11) 6,68 ppm (dd ; J = 8,6 Hz et 2,5 Hz; 1H ; H10) ; 6,60 ppm (d ; J = 2,5 Hz ; 1H ; H8) ; 4,81 ppm (t large ; 1H NH) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,22-2,86 ppm (m ; 6H CH2N ; H4a, H6a, H7a, Hllb) ; 2,65 ppm (m ; 1H ; H7b) 2,48 ppm (m ; 1H ; H6b) ; 2,36-2,18 ppm (m ; 2H ; H4b et Hla) ; 1,88 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1,70 ppm (m ; 1H ; H3a) 1,30 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,00 ppm (m ; 1H ; Hlb). Analyse élémentaire : Théorique : C (57,97), H (5,92), N (5,88) Expérimental : C (57,47), H (5,92), N (5,81) Exemple 65 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[ajquinoli zinyl )méthyl-méthylsul fonami de De manière analogue à l'exemple 64, mais en utilisant le chlorure de méthane sulfonyl, le composé du titre est obtenu t f (oxalate) : 1560C Analyse élémentaire : Théorique : C (52,16), H (6,32), N (6,76) Expérimental : C (52,73), H (6,25), N (6,85) Exemple 66 (RS) , (SR) -N-[2- (1,3,4,6, 7, Ilb-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[ajquinolizinyl)méthyl]-N',N' diméthylsulfonylurée De manière analogue à l'exemple 64, mais en utilisant le chlorure de N,N-diméthylsulfamoyl, le composé du titre est obtenu t f (oxalate) : 1100C Analyse élémentaire Théorique : C (51,45), H (6,59), N (9,475 Expérimental : C (51,27), H (6,61), N (9,24) Exemple 67 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl-]benzylcarbamate Addition goutte à goutte de 0,18 ml de chloroformiate de benzyle (215 mg ; 1,26 mmoles ; 1,05 éq) dilué dans 1 ml DME à une solution de 300 mg d'amine obtenue au stade 5 de l'exemple 1 (1,22 mmoles) dans5 ml d'eau additionné d'un peu de DME. Après 4 jours de réaction à 1000C, le mélange réactionnel est évaporé à sec, repris par CH2Cl2 puis lavé par NaOH 1N. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, on isole 118 mg de carbamate, composé du titre (rdt = 36 %). Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1) : 0,54 t f (oxalate) : 1040C RMN 1H Ph) : 7,03 ppm (d ; J = 8,6 Hz ; 1H ; H11) ; 6,66 ppm (dd ; J = 8,6 Hz et 2,4 Hz ; 1H ; H10) ; 6,53 ppm (d ; J = 2,4 Hz ; 1H ; H8) ; 5,03 ppm Exemple 68 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-thiobenzamide A une solution de 305 mg (0,79 mmole) de N-[2 (1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a] quinolizinyl) méthyl]benzamide précédemment obtenue selon l'exemple 1 dans 100 ml de toluène est additionné 322 mg (0,80 mmole) de [2,4-bis-(4-méthoxyphényl)-1,3-dithia- 2,4-diphosphétane-2,4-dithio] (réactif de Lawesson). Le milieu est chauffé à reflux et abandonné sous agitation pendant 2 jours. Après évaporation du solvant, le résidu est filtré sur alumine élué par du dichlorométhane. Le filtrat est évaporé pour donner 250 mg (85 t) d'une huile jaune qui est traitée par l'acide oxalique pour donner 239 mg (77 %) de cristaux jaune pâle d'oxalate. Rf (CH2Cl2/MeOH 90/9/1) : 0,58 t f (oxalate) : 165 C RMN H (200 MHz ; CDCl3) (base) : 7,81 ppm (s large iH ; NH) ; 7,76 ppm (dd ; J =7,6 Hz et 1,3 Hz ; 2H ; H2' et H6') ; 7,42 ppm (m ; 3H ; H3', H4', H5') ; 7,10 ppm (d ; J =8,6 Hz ; 1H ; H11) ; 6,72 ppm (dd ; J = 8,6 Hz et 2,7 Hz ; 1H ; H10) ; 6,61 ppm (d ; J =2,7 Hz ; 1H ; H8) 3,82 ppm (m ; 2H ; CH2N) ; 3,77 (s ; 3H ; OCH3j ; 3,282,97 ppm (m ; 4H ; H4a, H6a, H7a, Hllb! ; 2,77-2,38 ppm (m ; 4H ; H1a, H4b, H6b, H7b) ; 2,25 ppm (m ; 1H H3a) ; 1,88 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1,68 ppm (m ; 1H ; H3b) 1,33 ppm (m ; 1H ; Hlb). Analyse élémentaire : Théorique : C (63,14), H (6,18), N (6,13) Expérimental : C (63,38), H (6,16), N (5,07) Exemple 69 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-thioacétamide De manière analogue à l'exemple 68 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu tof (oxalate) : 1130C Analyse élémentaire : Théorique : C (57,85), H (6,64), N (7,10) Expérimental : C (58,01), H (6,36), N (6,75) Exemple 70 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-thiocinnamamide De manière analogue à l'exemple 68 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu tof (oxalate) : 1280C Analyse élémentaire : Théorique : C (64,71), H (6,27), N (5,80) Expérimental : C (64,94), H (6,29), N (5,62) Exemple 71 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-phénylurée Addition goutte à goutte d'une solution de 90 zl de phénylisocyanate (98 mg ; 0,82 mmole ; 1 éq) dans 5 ml CH2Cl2 à une solution de 200 mg d'amine obtenue au stade 5 de l'exemple 1 (0,82 mmole) dans 5 ml CH2Cl2. Après 16 h de réaction à température ambiante, le solvant est évaporé puis le résidu huileux est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2/MeOH 95/5). On isole 160 mg d'une huile jaune qui cristallise au repos (rdt = 54 W). Rf (CH2Cl2/MeOH 90/10) : 0,35 tof (chlorhydrate) : 1850C RMN 1H (200 MHz ; DMSO d6) (chlorhydrate) : 7,45-7,10 ppm (m ; 5H ; H2', H3', H5', H6', H11) ; 6,81-6,95 ppm (m 3H ; H4', H8, H10) ; 4,42 ppm (d ; J = 11,3 Hz ; 1H Hllb) ; 3,74 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,62-2,92 ppm (m ; 6H ; CH2N, H4a, H6a, H6b, H7a, H7b) ; 2,92 ppm (m ; 1H H2) ; 1,95 ppm (m ; 2H) et 1,70-1,30 ppm (m ; 2H) (Hla, Hlb, H3a, H3b). Analyse élementaire Théorique : C (65,74), H@ (7,02), N (10,45) Expérimental : C (65,32), H (6,97), N (10,19) Exemple 72 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-méthylurée De manière analogue à l'exemple 71 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu t f (chlorhydrate) : 1600C Analyse élémentaire Théorique : C (60,08), H (7,71), N (12,36) Expérimental : C (60,24), H (8,00), N (11,86) ExemPle 73 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-benzoylurée De manière analogue à l'exemple 71 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu tof (oxalate) : 2100C Analyse élémentaire Théorique : C (62,10R, H (6,04), N (8,69) Expérimental : C (62,00), H (5,87), N (8,37) Exemple 74 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N',N'-diméthylurée On ajoute goutte à goutte une solution de 0,24 ml de chlorure de diméthylcarbamoyle (280 mg ; 2,6 mmoles ; 1,2 éq) dans 2 ml THF à une solution de 530 mg d'amine obtenue au stade 5 de l'exemple 1 (2,15 mmoles) et 0,44 ml pyridine (425 mg ; 5,4 mmoles ; 2,5 éq) dans 30 mi THF. La réaction est maintenue à température ambiante pendant 2 jours puis chauffé à 80 C pendant 5 jours après addition d'une pointe de spatule de DMAP. Le mélange réactionnel est repris par NaOH 1N / CH2Cl2. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. L'huile brute est purifiée par chromatographie sur colonne de silice. On isole 390 mg de produit (rdt = 57 %) Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5) - 0,17 tof (oxalate) : 1220C. RMN H (400 MHz ; CDCl3) (base) 7,11 ppm (d ; J = 8,7 Hz ; 1H ; H11) ; 6,72 ppm (dd ; J = 8,7 et 2,6 Hz ; 1H H10) ; 6,61 ppm (d ; J = 2,6 Hz ; 1H ; H8) ; 4,55 ppm (t ; J = 5,2 Hz ; 1H ; NH) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3) 3,28-3,08 ppm (m ; 4H H11b, H7a et CH2N) ; 3,03 ppm (m; 1H ; H4a) ; 2,96 ppm (m ; 1H ; H6a) ; 2,91 ppm (s 6H ; N(CH3)2) ; 2,68 ppm (m ; 1H ; Hla) ; 2,50 ppm (m 1H ; H7b ) ; 2,38-2,29 ppm (m ; 2H ; H6b et H4b) ; 1,83 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1,78 ppm (m ; 1H ; H3a) ; 1,41 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,12 ppm (m ; 1H ; Hlb) Analyse élémentaire Théorique : C (58,95), H (7,17), N (10,31) Expérimental : C (59,26), H (6,96), N (9,83) Exemple 75 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-phénylthiourée On ajoute goutte à goutte 230 l (260 mg ; 1,92 mmoles 1,2 éq) de phénylisothiocyanate à une solution de 400 mg d'amine (1,6 mmoles) dans 20 ml CH2Cl2. La réaction est maintenue à température ambiante pendant 4 h. Le mélange réactionnel est traité par NaOH 1N. La phase organique est lavée par NaCl sat., séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/1,7/0,3). Rdt = 53 Rf (CH2C12/MeOH/NH40H 90/9/1) : 0,38 t f (oxalate) : 1460C RMN H (400 MHz ; CDCl3) (base) : 7,63 ppm (s large 1H ; NH) ; 7,49 ppm (m ; 2H ; H3' et H5') ; 7,35 ppm (t J = 7,4 Hz ; 1H ; H4') ; 7,23 ppm (d ; J = 7,8 Hz ; 2H H2', H6') ; 7,05 ppm (d ; J = 8,6 Hz ; 1H ; H11) ; 6,72 ppm (dd ; J = 8,6 et 2,6 Hz ; 1H ; H10) ; 6,61 ppm (d ; J = 2,6 Hz ; 1H ; H8) : 6,18 ppm (s large ; 1H ; NH) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,64 ppm (m ; 1H ; HA (CH2N)) 3,53 ppm (m ; 1H ; HB (CH2N)) ; 3,22-3,10 ppm (m ; 2H H11b, H7a) ; 3,07-2,95 ppm (m ; 2H ; H7a et H4a) ; 2,68 ppm (m ; 1H ; H7b) ; 2,54 ppm (m ; 1H ; H6b) ; 2,36 ppm (m ; 1H) et 2,27 ppm (m ; 1H) (H1a et H4b) ; 2,05 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1,7 ppm (m ; 1H ; H3a) ; 1,42 ppm (m ; 1H H3b) ; 1,12 ppm (m ; 1H ; Hlb). Analyse élémentaire : Théorique : C (61,13), H (6,20), N (8,91) Expérimental : C (61,31), H (6,14), N (8,68) De manière analogue à l'exemple 75, mais en utilisant les réactifs correspondants les composés de formule 1 sont obtenus par les exemples dans le tableau 3 suivant TABLEAU 3 Exemples T0 Q > r( u\ 00 cO O CO Ln cO U > N0 Ri R2 R3 Sel Analyse éle:entaire 76 OCH3 H 1460C Théorique C H N HNi c0 Expérimental C C15 H N DS =6 t Expérimental : C (58,76), H c u, o N 79 OCH3 H 1530C Théorique : C H \O U U) N O Expérimental C (59,03), H N U U U 80 OCH3 H 1440C rd Théorique : C (II (61,51), H , N N EE Expérimental C H N O Expérimental : C H N a, 83 o m o rd o 2300C Théorique : C H N ou Expérimental : C cd u, m H N 84 OCM3 H 1190C Théorique : C (62,50), M N oxalate Expérimental : C (62,20), H N 85 OCH3 H 1560U Théorique : C (64,47), H N oxalate Expérimental : C M N 86 OCH3 Hz(j H oxalate Expérimental : C M N 87 OCM3 H Exemple 88 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N',N'-diméthylthiourée Addition de 238 mg de chlorure de diméthyl thiocarbamoyle (2,11 mmoles ; 1,2 éq) dissout dans 5 ml de THF à une solution de l'amine obtenue au stade 5 de l'exemple 1 (392 mg ; 1,6 mmoles), 0,32 ml de pyridine (2,5 éq) et 233 mg de 4-diméthylaminopyridine (1,2 éq) dans 50 ml de THF. Après chauffage au reflux pendant 48 h, le mélange réactionnel est évaporé à sec, repris par CH2Cl2 puis traité par NaOH 1N. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporé à sec. L'huile brune obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice. *On isole 81 mg de thiourée du titre, pure (rdt = 23 ). Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1) : 0,48 tof (oxalate) : 1050C RMN H (200 MHz ; CDCl3) : 7,08 ppm (d ; J = 8,6 Hz 1H ; H11) ; 6,69 ppm (dd ; J = 8,6 et 2,4 Hz ; 1H H10) ; 6,58 ppm (d ; J = 2,4 Hz ; 1H ; H8) ; 5,55 ppm (mlarge ; 1H ; NH) ; 3,75 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,6 ppm (m ; 2H ; CH2H) ; 3,27 ppm (5, 6H ; NMe2) ; 3,14-2,89 ppm (m ; 4H ; H4a ; H6a ; H7a ; H11b) ; 2,66 ppm (m ; 1H H7b) ; 2,48 ppm (m ; 1H ; M6b) ; 2,33 ppm (m ; 2H ; Hla H4b) ; 2,04 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1,78 ppm (m ; 1H ; H3a) 1,46 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,12 ppm (m ; 1H ; Hlb). Analyse élémentaire : Théorique : C (56,72), H (6,90), N (9,92) Expérimental : C (56,93), H (6,39), N (9,52) Exemple 89 Stade 1 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-formamide On ajoute 193 mg (2,27 mmoles ; 1 éq) de 0-formylhydroxyacétonitrile (préparé selon J. Prakt Chem, 1996, 338, 488-90) à une solution de 560 mg d'amine obtenue au stade 5 de l'exemple 1 (2,27 mmoles) dans 10 ml CH2Cl2 maintenue dans un bain de glace. La réaction est maintenue à température ambiante pendant 20 h. Le mélange réactionnel est alors lavé par NaOH 1N, séché sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. Le solide brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2/MeOH 92/8). On isole 422 mg de formamide (rdt = 68 W). Rf (CH2Cl2/MeOH 9/1) : 0,38 RMN M (400 MHz ; CDCl3) 8,22 ppm (s ; 1H ; CHO) ; 7,10 ppm (d ; J = 8,5 Hz ; 1H ; H11) ; 6,71 ppm H4a) ; 2,98 ppm (m ; 1H ; H6a) ; 2,70 ppm (m ; 1H H7a) ; 2,52 ppm (m ; 1H ; H6b) ; 2,48-2,30 ppm (m ;2H Hla, H4b) ; 1,85 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1,77 ppm (m ; 1H H3a) ; 1,44 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,17 ppm (m ; 1H ; H1b). Stade 2 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthylamine A une solution de 2,2 g de formamide du stade précédent (8,02 mmoles) dans 50 ml THF à 0 C, on ajoute 640 mg LiAlH4 broyé (16 mmoles ; 2 éq) par petites fractions. Après chauffage à 45-500C pendant 48 h, le mélange réactionnel est hydrolysé par Na2SO4/H2O. Le solide formé est éliminé par filtration. Le filtrat est évaporé à sec puis purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1). Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80/18/2) : 0,56 RMN H (400 MHz ; CDCl3) base : 7,14 ppm (d ; J = 8,7 Hz ; 1H ; H11) ; 6,70 ppm (dd ; J = 8,7 et 2,6 Hz ; 1H H10) ; 6,61 ppm (d ; J = 2,6 Hz ; 1H ; H8) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,15 ppm (m ; 1H ; H7a) ; 3,08 ppm (d J = 11,2 Hz ; 1H ; Hllb) ; 3,02 ppm (m ; 1H ; H4a) ; 2,96 ppm (m ; 1H ; H6a) ; 2,68 ppm (m ; 1H ; H7a) ; 2,56-2,48 ppm (m ; 3H ; CH2N et H6b) ; 2,46 ppm (s ; 3H ; NMe) 2,42-2,30 ppm (m ; 2H ; Hla et H4b) ; 1,81-1,70 ppm (m 2H ; H2 et H3a) ; 1,39 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,11 ppm (m 1H ; Hlb). RMN 13C (100,63 MHz ; CDCl3) : 157,7 ppm (C9) ; 135,8 ppm et 130,6 ppm (C7a et Clla) ; 125,8 ppm (Cll) ; 113,3 ppm et 111,8 ppm (Cb et C10) ; 62,4 ppm (OCH3) ; 58,5 ppm (C1) ; 30,2 ppm et 29,9 ppm (C3 et C7). Exemple 90 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthyl, N'-méthylthiourée Addition de 345 mg (4,7 mmoles ; 1,2 éq) d'isothiocyanate de méthyle à une solution de 1 g d'amine obtenue à l'exemple 89 (3,8 mmoles) dans 20 ml CH2Cl2. Après 17 h de réaction à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé par NaOH 1N, séchée sur MgSO4, puis évaporé à sec. L'huile brute obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/4,5/0,5). On isole la thiourée pure avec un rendement de 37 W. Rf (CH2Cl2/MeOH 90/10) : 0,40 tof (oxalate) : 1050C RMN H (400 MHz ; CDCl3) (base) : 7,10 ppm (d ; J = 8,7 Hz ; 1H ; H11) ; 6,72 ppm (dd ; J = 8,7 et 2,6 Hz ; 1H H10) ; 6,62 ppm (d ; J = 2,6 Hz ; 1H ; H8) ; 5,50 ppm (m ; 1H ; NH) ; 3,78 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,68 ppm (m 2H ; CH2N) ; 3,22 ppm (s ; 3H ; NMe) ; 3,17 ppm (d ; J = 4,4 Hz ; 3H ; NHMe) ; 3,27-3,14 ppm (m ; 2H ; H7a, Hllb) ; 3,11-2,98 ppm (m ; 2H ; H6a et H4a) ; 2,72 ppm (m ; 1H ; H7a) ; 2,56 ppm (m ; 1H ; Hla) ; 2,40 ppm (m 1H ; H6b) ; 2,32-2,18 ppm (m ; 2H ; H4b et H2) ; 1,76 ppm (m ; 1H ; H3a) ; 1,56 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,24 ppm (m ; 1H ; Hlb). Analyse élémentaire : Théorique : C (56,72), H (6,90), N (9,92) Expérimental : C (56,64), H (6,71), N (9,68) Exemple 91 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthyl-N'-phénylurée De manière analogue à l'exemple 90 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu tof (oxalate) : 1170C Analyse élémentaire : Théorique : C (63,95), H (6,65), N (8,95) Expérimental : C (64,29), H (6,54), N (8,49) Exemple 92 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzofaiquinoî i zinyl ) 'né thyli-mé thyl - cinnamami de De manière analogue à l'exemple 1 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu t f (oxalate! : 1240C Analyse élémentaire Théorique : C (67,48), H (6,71), N (5,83) Expérimental : C (67,44), H (6,44), N (5,82) Exemple 93 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-éthyl-cinnamamide De manière analogue à l'exemple 1 mais en utilisant les réactifs correspondant où le (RS),(SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl] éthylamine est obtenue de façon analogue à l'amine de l'exemple 89 mais en utilisant le composé de l'exemple 47, le composé du titre est obtenu tof (oxalate) : 1200C Analyse élémentaire : Théorique : C (68,00), H (6,93), N Expérimental : C (67,72), H (6,76), N (5,60) Exemple 94 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthyl-benzamide De manière analogue à l'exemple 1 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu tof (oxalate) : 1500C Analyse élémentaire Théorique : C (66,06), H (6,65), N (6,16) Expérimental : C (65,47), H (6,24), N (5,82) Exemple 95 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-3-cyclohexylacrylamide. Stade 1 3-cyclohexyl-acrylate d'éthyle A une solution de 5 g de cyclohexylcarboxaldéhyde (44,6 mmoles) dans 100 ml CH2C12, on ajoute 17,1 g de carboxyméthylènetriphénylphosphorane (49,1 mmoles 1,1 éq). Après 72 h de réaction à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu repris à l'éther de pétrole. Les insolubles sont séparés par filtration, puis le filtrat est évaporé à sec. On isole 5,25 g d'une huile jaune clair (rdt = 65 RMN 1H (400 MHz ; CDCl3) : 6,82 ppm (dd ; J = 15,8 et 6,8 Hz ; 1H ; H3) ; 5,77 ppm (dd ; J = 15,8 et 1,3 Hz ; 1H H2) ; 4,11 ppm (q ; J = 7,1 Hz ; 2H ; CH3CH2O) ; 2,15 ppm (m ; 1H ; H1') ; 1, 1,73-1,59 ppm (m ; 5H ; H équatoriaux) 1,33 - 1,06 ppm (m ; 8H ; H axiaux et CH3CH2O). Stade 2 Acide 3-cyclohexyl-acrylique Une solution contenant 5,25 g (28,8 mmoles) de 3cyclohexyl-acrylayte d'éthyle, 50 ml NaOH 1N et 50 ml THF est agitée à température ambiante pendant 50 h. Après décantation, la phase aqueuse est lavée par de l'éther, acidifiée par Hol concentré, puis extraite par CH2Cl2. La phase organique est séchée par MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. On isole 4,4 g d'un solide crème (.rdt: = 99 %). RMN 1H (400 MHz ; CDCl3) : 6,75 ppm (dd ; J = 15,7 et 6,7 Hz ; 1H ; H3) ; 5,68 ppm (dd ; J = 15,7 et 0,7 Hz ; 1H H2) ; 2,12 ppm (m ; 1H; H1') ; 1,75-1,58 ppm (m ; 5H ; H équatoriaux) ; 1,32-1,04 ppm (m ; 5H ; H axiaux). Stade 3 Chlorure de 3-cyclohexyl-acryol Une solution contenant 1 g d'acide 3-cyclohexyl-acrylique (6,5 mmoles) et 2,83 g SOCl2 (4,63 g ; 39 mmoles ; 6 éq) est chauffée à 750C pendant 4 h. Le résidu est repris par du toluène puis évaporé à sec. On obtient 1,1 g d'une huile brune (rdt = 98 %). RMN 1H (400 MHz ; CDCl3) : 6,76 ppm (dd ; J = 15,7 et 6,8 Hz ; 1H ; H3) ; 5,70 ppm (dd ; J = 15,7 et 1,3 Hz ; 1H H2) ; 2,15 ppm (m ; 1H ; H1') ; 1,80-1,58 ppm (m ; SH ; H équatoriaux) ; 1,32-1,03 ppm (m ; 5H ; H axiaux). Stade 4 (PS), (SP) -N- [2- (1,3,4,6,7,îîb-hexahydro-9-'néthoxy-2H benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-3-cyclohexylacrylamide Addition goutte à goutte de 320 mg de chlorure d'acide (1,8 mmoles ; 1,2 éq) à une solution de 380 mg d'amine obtenue au stade 5 de l'exemple 1, (1,5 mmoles) dans 15 ml THF. La réaction est maintenue à température ambiante pendant 48 h. Le mélange réactionnel est alors évaporé à sec et le résidu est repris par CH2Cl2 puis lavé par NaOH 1N. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. L'huile brute obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/1,7/0,3). On isole 184 mg de solide brun (rdt = 31 %). Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1) = 0,47 tof (oxalate ) : 1400C RMN H (400 MHz ; CDCl3) (base) : 7,11 ppm (d ; J - 8,6 Hz ; 1H ; H11) ; 6,81 ppm (dd ; J = 15,4 et 6,7 Hz ; 1H cyclohex-CH = C) ; 6,72 ppm (dd ; J = 8,6 et 2,6 Hz 1H ; H10) ; 6,61 ppm (d ; J = 2,6 Hz ; 1H ; H8) ; 5,71 ppm (dd ; J = 15,4 et 1,0 Hz ; 1H ; -CH = CH-CO) ; 5,65 ppm (m ; 1H ; NH) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,29 ppm (m ; 2H ; CH2N) ; 3,23-3,10 ppm (m ; 2H ; H7a, H11b) 3,07 ppm (m ; 1H ; H4a) ; 3,01 ppm (m ; 1H ; H6a) ; 2,70 ppm (m ; 1H ; Hla) ; 2,54 ppm (m ; 1H ; H7b) ; 2,41-2,30 ppm (m ; 2H ; H4b et H6b) ; 2,10 ppm (m ; 1H ; CH cyclohexyl) ; 1,94-1,70 ppm (m ; 6H ; H2 et cyclohexyl équatoriaux) ; 1,65 ppm (m ; 1H, H3a) ; 1,48 ppm (m 1H ; H3b) ; 1,35-1,08 ppm (m ; 6H ; Hla, cyclohexyl H axiaux). Analyse élémentaire : Théorique : C (66,08), H (7,68), N (5,93) Expérimental : C (65,70), H (7,26), N (5,67) Exemple 96 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2Hbenzo Ca ] quinol i zinyl )mé thyl ] - cinnamami de Stade 1 chlorhydrate de la 3, 4-dihydroisoquinoléine Dans un ballon de 11 sont introduits 20ml (150mmol) de 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoléine dissout dans 350ml de CH2Cî2, et 29.5 g (l,leq) de NBS. Le mélange réactionnel est agité 4h à température ambiante puis toute la nuit après addition de 100ml de NaOH concentrée. La phase organique est récupérée après décantation, lavée à l'eau puis extraite par HC1 1N. La phase aqueuse est basifiée avec NH40H concentrée puis extraite par CH2Cl2. La nouvelle phase organique est alors lavée avec une solution saturée de NaCl, séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. On récupère une huile brune : m=16.5g Le sel se présente sous la forme d'un solide jaune, il est obtenu par addition de 44.6m1 d'une solution HCl/iPrOH à 3,1M. Le rendement global est de 73,4%. RMN1H (400MHz, DMSOd6) : 13,99ppm (s, 1H, NH) ; 9,23ppm (s, 1H, H1) ; 7,92ppm (m, 1H, H8) ; 7,79ppm (m, 1H, H5) 7,52ppm (m, 2H, H6, H7) ; 3,94ppm (t, J=8Hz, 2H, H3) ; 3,15ppm (t, J=8Hz, 2H, H4). Stade 2 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo [a] quinolizine-2-one Dans un ballon, 10g (6Ommol) du chlorhydrate du stade 1 précédent et 15 ml (3eq) de méthylvinylcétone sont chauffés à 60 C pendant 4h. Après addition d'acétone, un solide marron est récupéré par filtration. Le solide est repris par CH2Cl2 puis extrait par HCl 1N. Après basification, la phase aqueuse est extraite par CH2C12. La phase organique est filtrée séchée sur MgS04 puis évaporée à sec On obtient 9,52 g d'un solide marron. Le rendement est de 67%. RMN1H (400MHz, CDCl3) : 7,17ppm (m, 3H, H aromatiques) 7,08ppm (m, 1H, H aromatique) ; 3,58ppm (dd, J=12Hz et 2,4Hz, 1H, Hllb) ; 3,28ppm (m, 1H, H4eq) ; 3,16ppm (m, 2H, H7ax et H6eq) ; 2,95ppm (dm, J=14,4Hz, 1H, Hleq) 2,83ppm (m, 1H, H7eq) 2 2,74-2,62ppm (m, 3H, H3eq, H4ax et H6ax) ; 2,52-2,42ppm (m, 2H, Hlax et H3ax) Stade 3 (RS),(SR)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo [a] quinolizine2-carboni trile Dans un ballon de 500ml, on introduit à 0 C 8,52g (42,3mmol) de la cétone du stade 2 précédent, 150ml de DME, 8,26g (leq) de TosMIC et 2,5ml (leq) d'éthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 30min ; 9,5g (2eq) de tBuOK sont additionnés et l'agitation se poursuit 30 min supplémentaires à OOC. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 4h, filtré puis évaporé à sec. Une chromatographie éclair (éther de pétrole /acétate d'éthyle : 8/2) permet de séparer les deux isomères. Trois fractions sont récupérées : 1ère fraction, diastéréoisomère A, 3,2g de solide jaune (R=36%) ; 2ème fraction, 0,73g de mélange des diastéréoisomères A et B ème solide jaune (R=13%). RMN H (400MHz, CDCl3) diastéréoisomère A : (RR),(SS)-7,20-7,09ppm (m, 4H, H aromatiques) ; 3,18ppm (d, J=10,4Hz, 1H, Hllb) 3,O6ppm(m, 1H, H7ax) ; 3,03ppm(dm, J=l2Hz, 1H, H4eq) 2,94ppm (m, 1H, H6eq) 2 2,74-2,63ppm (m, 3H, Hlax, H2, H7eq) ; 2,55ppm ( dt, J=11,6Hz, J=3,6Hz, 1H, H6ax) 2,34ppm (dt, J=12Hz, J=2Hz, 1H, H4ax) 2 2,08-1,92ppm (m, 2H, H3ax et H3eq) ; 1,74ppm (q, J=12,4Hz,lH, Hleq). diastéréoisomère B : (RR),(SS)-7,19-7,09ppm (m, 4H, H aromatiques) ; 3,58ppm (d, J=11,2Hz, 1H, Hllb) ; 3,183,07ppm (m, 2H, H7ax et H2) ; 2,98-2,94ppm (m, 2H, H6eq et H6ax) 2 2,76-2,60ppm (m, 3H, Hleq, H4eq et H7ax) 2,53ppm (d, J=13,6Hz, 1H, H4ax) ; 2,19ppm (m, 2H, H3ax et H3eq) ; 1,17ppm (dt, 1H, H1ax). Stade 4 2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo [a] quinolizinyl) méthylamine On dissout lg (4,7mmol) de nitrile diastéréoisomère A dans 80ml de méthanol. On refroidit à 0 C puis on ajoute 5,2g (5eq) de chlorure de nickel. Le borohydrure de sodium (ses) est lentement additionné. Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant ln puis à température ambiante pendant 30min. Le solvant est évaporé . Les sels de nickel sont mis en suspension avec NaOH 1N et l'amine est extraite par CH2C12 . Les complexes de nickel sont éliminés par filtration sur célite. Après plusieurs lavages successifs au CH2Cl2, le filtrat est évaporé à sec. On obtient une huile brune de masse 0,9g, avec un rendement de 86%. RMN1H (400MHz, DMSOD6) 7,26ppm (m, 1H, H aromatique) 7,14-7,O5ppm (massif, 3H, H aromatiques) ; 3,30ppm (s large, 1H, NH2) ; 3,03ppm (d, J=10,8Hz, 1H, Hllb) ; 2,952,88ppm (massif, 2H, H7ax et H4eq) ; 2,66-2,34ppm (massif, 6H, CH2NH2, H7eq, H6eq, H4ax et Hleq) ; 2,22ppm (m, 1H, H6ax) ; 1,68ppm (d, J=12,8Hz, 1H, H3eq) ; 1,46ppm (m, 1H, K2) ; 1,l7ppm (m, 1H, H3ax) ; 0,88ppm (q, J=12Hz, 1H, H1ax). Stade 5 (PS), (SP) -N- [2- (1,3, 4,6,7,îlb-hexahydro-2H-benzo[a] quinolizinyl)méthyl]-cinnamamide On introduit dans un ballon de 100ml, 450mg (2mmol) de l'aminométhyle obtenue au stade 4 précédent, 15ml de THF et 0,4ml (2,5eq) de pyridine. On additionne goutte à goutte 416mg (1,2eq) de chlorure de cinnamoyle dissout dans 10ml de THF. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant la nuit. Le solvant est évaporé, on récupère un solide marron. Après extraction CH2C12/ NaOH 1N et purification par chromatographie éclaire (éluant: CH2Cl2/MeOH/NH4OH; 98/1,7/0,3), on obtient 279mg d'un solide orange (R= 39%). A cette base dissoute dans un minimum de MeOH, est additionné 41mg (leq) d'acide oxalique dissout dans un minimum d'acétone. Ceci permet de former le sel d'oxalate du c 1,92ppm (m, 1H, H2) ; 1,80ppm (d, J=12,4Hz, 1H, H3eq) 1,47ppm (dq, J=12,4 et 4Hz, 1H, H3ax); 1,22ppm (q, J=12Hz, 1H, Hlax). Rf (CH2CL2/MeOH/NH4C1 90/9/1)=0,49 Analyse élémentaire : Théorique : C (68,79), H (6,47), N (6,42) Expérimental : C (69,24), H (6,42), N (6,39) Exemple 97 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-méthylthiourée A une solution de 450mg (2mmol) de l'amine obtenue au stade 4 de l'exemple 96 dissout dans 25ml de CH2Cl2, on introduit goutte à goutte 183mg (1,2eq) d'isothiocyanate de méthyle dissout dans 20ml de CH2Cl2. L'agitation est maintenue à température ambiante toute la nuit. Une huile brune est obtenue après évaporation du solvant. Celle-ci est purifiée sur colonne de silice (éluant: CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 97/2,5/0,5). Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4CH 90/9/1) = 9,37 t f (oxalate) : 1940C RMN H (400MHz, CDCl3) : 7,26-7,09ppm (massif, 4H, H aromatiques); 4,74ppm (s large, 2H, NH); 3,42ppm (m, 2H, CH2NH) ; 3,17ppm (d, J=12Hz, 1H, H11b) ; 3,15ppm (m, 1H , H7ax) ; 3,03ppm (s, 3H, CH3N) ; 3,12-2,96ppm (m, 2H, H6eq, H4eq); 2,71ppm (d, J=16Hz, 1H, H7eq) ; 2,53ppm (dt, J=11,6 et 3,6Hz m, 1H, H6ax); 2,40-2,33ppm (massif, 2H, H4ax et H1ax); 1,98ppm (m, 1H, H2); 1,80ppm (d, J=12,8Hz, 1H, H3eq) ; 1,45ppm (dq, J=12,4 et 4Hz , 1H, H3ax); 1,18ppm (q, J=12Hz 1H, H1ax). Analyse élémentaire : Théorique : C (56,97), H (6,64), N (11,07) Expérimental : C (56,90), H (6,84), N (10,40) ExemPle 98 (PS), (SP)-N-[2-(1,3,4,6,7,lîb-hexahydro-9-fluoro-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-cinnamamide Stade 1 6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. On introduit 9ml (69mmol) de 3-fluorophényléthylamine, 90ml d'HCl concentré et 41ml de formaldéhyde. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 6h puis jeté dans l'eau. La phase aqueuse est lavée avec de l'éther, basifiée avec NaOH concentrée et extraite par CH2Cl2.La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl, séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. On obtient le N,N'-bis-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoléine)méthylène sous forme de pâte jaune. On hydrolyse cet aminai dans HCl 1N pendant 4h à 750C. La phase aqueuse est neutralisée par NaOH puis extraite dans CH2Cl2. Après purification par chromatographie éclair dans un mélange CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 95/4/1, on récupère 1,835g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune avec un rendement de 17,5. RMN1H (400MHz, DMSOd6) : 7,02ppm (m, 1H, H8) ; 6,90ppm (m, 2H, H5, H7) ; 3,78ppm (s, 2H, H1) ; 2,90ppm (t, J=5,8Hz, 2H, H4) ; 2,67ppm (d, J=5,8Hz, 2H, H3). RMN13C (100,6MHz, CDCl3) : 161,09ppm (d, 1JC-F=243Hz, C6) ; 136,76ppm (t, #JC-F =7Hz, C4) ; 131,28ppm (C8a) ; 127,61ppm (d, 3JC-F=7,9Hz, C8) ; 115,44ppm (d, 2JC-F =20,4Hz, C5 ou C7) ; 112,85ppm (d, 2JC-F =21,4Hz, C5 ou C7) ; 47,70ppm (C1) ; 43,42ppm (C3) ; 29,22ppm (C4). Stade 2 6-fluoro-3,4-dihydroisoquinoléine On introduit dans un ballon de 100ml 350mg (2,3mmol) du composé saturé du stade précédent, 5ml de CH2Cl2 et 451mg (1,1eq) de NBS. On applique le même mode opératoire que celui du composé obtenu à l'exemple 96 stade 1, on obtient 230mg d'une huile jaune (R=66,8%). RMN1H (400MHz, DMSOd6) : 8.32ppm (s, 1H, H1) ; 7,46ppm (dd, 1H, H8) ; 7,12ppm (m, 2H, H7, H5) ; 3,62ppm (t, 2H, H3) ; 2,70ppm (t, 2H, H4). Stade 3 9-fluoro-1,3,4,6,7,11b-hexahydro (2H) benzo [a] quinolizine2-one On introduit 2,03g (10,9mmol) du chlorhydrate du composé obtenu au stade précédent et 2,7ml (3eq) de méthylvinylcétone. On chauffe à 600C pendant 3h. On obtient 1,39g du sel du composé du titre. Après extraction acide-base, on récupère 1,15g d'une huile brune avec un rendement de 48%. RMN H (400MHz, CDCl3) : 7,03ppm (dd, J=8,611z, J=5,6Hz, 1H, H11) ; 6,87ppm (m, 2H, H8, H10) ; 3,54ppm (d, J=11,6Hz, 1H, H11b) ; 3,28ppm (m, 1H, H4eq) ; 3,14ppm (m, 2H, H7ax et H6eq) ; 2,92ppm (dm, J=14,4Hz, 1H, Hleq) 2,83ppm (m, 1H, H7eq) 2 2,73-2,6lppm (m, 3H, H3eq, H4ax et H6ax) ; 2,50-2,42ppm (massif, 2H, Hlax et H3ax). Stade 4 (RS),(SR)-9-fluoro-1,3,4,6,7,11b-hexahydro (2H) benzo [a] quinolizine-2-carbonitrile Le mode opératoire est identique à celui du stade 3 du composé 96. Les quantités engagées sont 1,15 g (5mmol) de cétone du stade. précédent, 20ml de diméthoxyéther, l,03g (1eq) de tosylméthylisonitrile, 0,3 ml (1eq) d'éthanol et 1,18 g de tBuOK. Le rendement global de la réaction après chromatographie éclair dans un mélange : éther de pétrole/acétate d'éthyle : 5/5, est de 68,4 8. On isole 40,8 k du diastéréoisomère A et 23,3 % du diastéréoisomère B. RMN1H (400MHz, CDCl3) diastéréoisomère A : (RS),(SR)-7,10ppm (dd, JmF=5,6Hz et JoH=8,6Hz, 1H, H11) ; 6,87ppm (ddd, JoF=8,5Hz, JmH=2,5Hz, 1H, H8) ; 6,80ppm (dd, JoF=9,3Hz, JmH=2,5Hz, 1H, H10) ; 3,13ppm (d, J=10,8Hz, 1H H11b) ; 3,10ppm(m, 1H, H7ax) ; 3,02ppm(dm, J=12Hz, 1H, H4eq); 2,94ppm (m, 1H, H6eq) 2,74-2,65ppm (m, 2H, H2, H6ax) ; 2,61ppm (dm, J=12,8Hz, 1H, H7eq) ; 2,51ppm (m, 1H, Hleq) ; 2,34ppm (td, J=12Hz, J=2,8Hz, 1H, H4ax) ; 2,07ppm (m, 1H, H3eq) ; 1,99ppm (m, 1H, H3ax) ; 1,72ppm (q, J=11,6Hz, 1H, H1ax). diastéréoisomère B (RR),(SS)-7,10ppm (dd, JmF=5,6Hz, JoH=8,6Hz, 1H, H11) ; 6,88ppm (ddd, JoF=8,4Hz, JoH=8,6Hz, JmH=2,5Hz, 1H, H8) ; 6,80ppm (dd, JoF=9,3, JmH= 2,5Hz, 1H, H10) ; 3,53ppm (d, J=11,2Hz, 1H, Hllb) ; 3,18-3,07ppm (m, 2H, H7ax et H2) ; 2,98-2,94ppm (m, 2H, H6eq et H6ax) ; 2,76-2,60ppm (m, 3H, H1eq, H4eq et H7ax) 2,49ppm (d, J=13,2Hz, 111, H4ax) ; 1,98ppm (m, 2H, H3ax et H3eq) ; 1,70ppm (ddd, 1H, H1ax). Stade 5 (RS),(SR)-2-(9-fluoro-1,3,4,6,7,11b-hexahydro (2H) benzo [a] quinolizinyl)méthylamine Le mode opératoire est identique à celui du stade 4 de l'exemple 96. Les quantités engagées sont 494mg (2,7 mmol) du nitrile A du stade précédent, 3,16g (5eq) de chlorure de nickel, 649mg (8eq) de NaBH4, 40ml de méthanol. On obtient une huile brune avec un rendement de 97,8%. L'amine est directement engagée dans l'étape suivante. Stade 6 (RS),(SR)-N-[2-(9-fluoro-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-cinnamamide Le mode opératoire est identique à celui du stade 5 de l'exemple 96. Les quantités engagées sont 498mg (Smmol, 1eq) de l'amine du stade précédent, 15ml de THF, 0,4ml (2,5eq) de pyridine, 425mg (1,2eq) de chlorure de cinnamoyle. Une purification sur colonne de silice permet de récupérer 304mg du composé du titre. Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4CH 95/5/0,5) = 0,43 t f (oxalate) = 1640C RMN H (400MHz, CDCl3) : 7,65ppm (d, J=15,6Hz, 1H, Ph CH=CH) ; 7,50ppm (dd, J=7,7 et 2,7Hz, 2, Horthocinnamique) ; 7,36ppm (m, 3H, Hméta et Hparacinnamique) ; 7,15ppm (dd, JmF=S,7Hz, JoH=8,6Hz 1H, H11) ; 6,83ppm (dt, JoF=8,5Hz, JmH=2,GHz, 1H, H10) 6,76ppm dd, JoF=9,4Hz, JmH=2,3Hz, 1H, H8) ; 6,41ppm (d, J=1F,6Hz, 1H, CH=CHCO) ; 5,83ppm(s large, 1H, NH) 3,36ppm (m, 2H, CH2NH! ; 3,llppm (d, J=11,6Hz, 1H, H11b) ; 3,10ppm (m, 1H, H7ax) ; 3,03ppm (dm, J=11,6Hz, 1H, H4eq) ; 2,96pm (m, 1H, H6eq) ; 2,69ppm (d, J=16,8Hz, 1H, H7eq) ; 2,50pm (dt, J=11,6et 4 Hz, 1H, H6ax) ; 2,372,31ppm (m, 2H, H4ax, H1eq) ; 1,91ppm (m, 1H, H2) 1,80ppm (d, J=12,8Hz, 1H, H3eq) ; 1,45ppm (ddd, J=12,4 et 4Hz, 1H, H3ax) ; 1,18ppm (q, J=14,2Hz, 1H, Hlax). Analyse élémentaire : Théorique : C (66,07), H (5,99), N (6,16) Expérimental : C (65,72) H (6,02), N (6,13) REVENDICATIONS 1 - Un composé de formule I dans laquelle notamment Rî représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl de Ci-4, linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe hydroxy ou alcoxy en C1~4, ramifié, linéaire ou cyclique, un atome d'halogène comme F ou Cl. R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl en Cî-6. R3 représente un atome d'hydrogène ou bien peut constituer un motif (C=X)-NR4Rs et constitue alors une urée ou thiourée comme avec X=oxygène ou soufre. R4 et R5 peuvent être indépendemment un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyl en C1-8 linéaire, ramifié, cyclique, un groupe aryl, araîkyl, aroyl, ces groupes aryl pouvant également être substitués. R4 et R5 peuvent être liés par une chaîne carbonée incorporant éventuellement un hétéroatome. R3 peut représenter aussi un groupe alkylsulfonyl ou bien arylsulfonyl éventuellement substitué. R3 représente un hydrogène ou un groupe acyl ou thioacyl tel que (C=X)-R6, où X représente un atome d'oxygène ou de soufre. R6 peut représenter un hydrogène ou un groupe alkyl en C1-10 linéaire, ramifié ou cyclique, incorporant ou non un hétéroatome, comme un oxygène ou un soufre, incorporant une double liaison conjuguée ou non avec le carbonyle C = X. R6 peut représenter également un groupe alcoxy en C18 linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe aralcoxy éventuellement substitué. R6 représente également un groupe aromatique ou hétéroaromatique, comme un phényl ou naphtyl éventuellement substitués une ou plusieurs fois par un alkyl en C 1-6, alcoxy en C 1-6, hydroxy, halogène, NO2, CF3, CN, COCH3, ou un thiophène, furane, pyrrole, pyridine et leurs dérivés benzofusionnés. R4 représente un groupe aralkyl, aryloxyalkyl, dont la partie aryl peut etre substituée et, dont la chaîne alkyle peut être linéaire, ramifiée ou cyclique. R6 peut comporter plusieurs systèmes cycliques aromatiques comme un 2-indanyl, un fluorényl, un coumarinyl ou un benzopyranyl. R6 peut représenter également un groupe aralcényl. Le groupe aryl conjugué avec une double liaison peut être phényl, naphtyl, polyaromatique comme biphényl ou fluorényl, hétéroaromatique et ses dérivés benzofusionnés. Ce groupe aryl peut être éventuellement substitué une ou plusieurs fois par des aîkyls en C1-8 hydroxy, alcoxy C1-81 halogènes, NO2, CF3, CN, OCF3, OCH2O, ou former un système bicyclique avec un cycle saturé ou non possédant ou pas un hétéroatome comme O, N ou S formant ainsi un indole, benzofurane ou benzothiophène. Le groupe alcényl peut être éventuellement substitué par des halogènes, CN, aikyl, phényl. Le motif (C = X)-R6 forme ainsi un groupe cinnamoyl. Le terme aryl représente un noyau phényl, ou naphtyl, le terme aralkyl signifiant un groupe aryl attaché à une chaîne alkyl d'au moins un atome de carbone et pouvant être linéaire, ramifiée ou cyclique. Le groupe hétéroaromatique pouvant être un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons possédant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S, ainsi que leur dérivés benzofusionnés. Ils forment ainsi une pyridine, un furane, un thiophène, un indole, un benzofurane, un benzothiophène, une benzoxazine, une quinoxaline, une quinazoline, un benzimidazole, un benzopyrazole. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un hydrogène, un groupe méthoxy, un méthyl ou un fluor. 3 - Composé selon la revendication 1 et 2, caractérisé en ce que R2 représente un hydrogène, un méthyl ou un éthyle. 4 - Composé selon la revendication 1, 2 et 3 caractérisé en ce que R3 représente un groupe (C = X)NR4Rs et forme ainsi une urée ou une thiourée, X = O ou S. 5 - Composé selon les revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce que R3 forme un groupe (C = X)R6 et R6 représente un groupe alkyl ou aryl. 6 - Composé selon les revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce que R3 forme un groupe (C = X)R6 et R6 représente un groupe aralcényl. Le groupe (C = X)R6 et choisi parmi les groupes cinnamoyl ou thiocinnamoyl substitués sur la partie aromatique par un ou plusieurs alcoxy C1-4,méthylénédioxy, alkylC1-6, OH, halogène comme F, Cl. 7 - Composé selon les revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants (PS), (SP) -N- [2(1,3,4,6, 7,îîb-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-propanamide. (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7, Ilb-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzora]quinolizinyl)mAthyl]-cyclohexylcarboxamide. (PS), (SP) -N- [2- (1,3,4,6, 7,lîb-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-isobutanamide. (PS), (SP) -N- [2- (1,3,4,6, 7,llb-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-phényl (&alpha;,&alpha;-cyclopropyl) acétamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-phénylacétamide. (PS), (SP) -N- [2- (1,3,4,6, 7,îîb-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-9'H-fluorényl-9'carboxamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-3-phénylpropanamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2'-indanecarboxamide.) (PS), (SP) -N- [2-(1,3,4, 6, 7,îîb-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-4'-chlorophénoxyacétamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2',3',4',5',6'pentafluorophénoxyacétamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-phénoxyacétamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-méthoxyacétamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-acétamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-thioacétamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-1'-méthoxy-2'naphtalènecarboxamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-4'-pyridinecaboxamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2'-thiophènecarboxamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2'-furanecaboxamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2'-naphtalènecarboxamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-1'-naphtalènecarboxamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-3'-trifluorométhylbenzamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2'-méthoxybenzamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2'-chlorobenzamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-3'-chlorobenzamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-4'-chlorobenzamide. (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-4'-trifluorométhylbenzamide. (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]- benzamide. (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-thiobenzamide. (PS), (SP) -N- [2- (1,3,4,6, 7,îîb-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-thio cinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H benzo[a]quinolizinyl)méthyl] -3-cyclohexylacryl ami de. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-cyclohexenylcarboxamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H benzo[a]quinolizinyl)méthyl] -3- (2' -furyl) -acrylamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2'-benzofuranecarboxamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-3-(1'-naphtyl)-acrylamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3-(2'-naphtyl)-acrylamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-9'H-fluorényl-9'méthylènecarboxamide. (PS), (SP) -N- [2(1,3,4,6,7, lîb-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-4'-phénylcinnamamide. (RS), (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-3'-coumarinecarboxamide. (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]- (2'-thiényl) -3-acrylamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-(3'-thiényl)-3-acrylamide. (RS), (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7,11b-hexahydro-2H- benzo [a] quinolizinyl ) méthyl] -cinnamamide. (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-fluoro-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl] -cinnamamide. (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2',3',4',5',6'-pentafluorocinnamamide. (RS), (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2,3-diphénylacrylamide. (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2-cyano-3-phénylacrylamide. (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2-méthyl-3-phénylacrylamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2-fluoro-3-phénylacrylamide. (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3'-méthoxybenzamide. (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-4'-méthoxybenzamide. (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-4'-nitrobenzamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-3'-trifluorométhylcinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2'-chlorocinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-3',4',5'-triméthoxycinnamamide. (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]- cinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2'-fluorocinnamamide. (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2'-chloro-6'-fluorocinnamamide. (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2',4',5'-triméthoxycinnamamide. (RS), (SR) -N- [2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-3',4'-diméthoxycinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-4'-méthylcinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2',3'-diméthoxycinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2',5'-diméthoxycinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H benzo[a]quinoîizinyî)méthyî] -2', 4' -diméthoxycinnamainide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-2'-méthoxycinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-4'-fluorocinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-3',4'-méthylènedioxycinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H benzo[aJquinolizinyl)méthyl]-N ' - (2-méthoxyéthyl)- thiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-ter-octylthiourée. (RS), (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7, Ilb-hexahydro-9 -mkthoxy-LH- benzo [a] quinolizinyl) méthyl]-N'-tertiobutylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-cyclohexylméthylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-butylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-2-phényléthylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-benzylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N',N'-diméthylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-méthylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-isobutylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-cyclohexylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-benzoylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-(2'-naphtyl)-thiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-(1'-naphtyl)-thiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-phénylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-phénylurée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-méthylurée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N',N'-diméthylurée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo [a] quinolizinyl)méthyl]-N'-méthylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a]quinolizinyl)méthyl]-méthyl-benzamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-éthyl-cinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthyl-cinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthyl-N'-phénylurée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthyl, N'-méthylthiourée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-formamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-benzoylurée. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]-quinolizinyl)méthyl-]benzylcarbamate. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N',N' diméthylsulfonyluréee. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthylsulfonamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-phénylsulfonamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthyloxamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2'H-benzopyrane-3'carboxamide. (RS), (SP) -N-f2- (1,3,4,6, 7,llb-hexahydro-9-rnéthoxy-2H- benzo[a]-quinolizinyl)méthyl]-3,3-diméthylacrylamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H benzo[alquinolizinylEméthyl2-3'-phénylpropynamide. (SS), (RR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo [a] quinolizinyl)méthyl]-cinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2Hbenzo[a]quinolizinyl)méthyl]-4'-nitrocinnamamide. (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-éthoxy-2H-benzo [a]-quinolizinyl)méthyl]-cinnamamide. (PS), (SP) -N- [2- (1,3,4,6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthyl-N',N'- diméthyl thiourée. 8 - Composé selon les revendications 1 à 7 caractérisé en ce qu'il se présente sous une forme diastéréoisomériquement pure et énantiomériquement pure, formant un sel avec les acides minéraux ou organiques comme le chlorhydrate, sulfate, méthanesulfonate, maléate, fumarate, citrate, succinate, tartrate. 9 - Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule Il avec le tosylméthylisonitrile en milieu basique, que l'on sépare les diastéréoisomères, que l'on réduit le nitrile en amine primaire, que l'on fait réagir cette amine soit avec des isocyanates, des isothiocyanates d'aikyl ou d'aryl, des chlorures de carbanoyle ou de thiocarbanoyle, soit avec des chlorures d'acide, aliphatiques, aromatiques ou cinnamiques. 10 - Procédé de préparation d'un composé diastéréisomériquement pur par séparation chromatographique ou par cristallisation des mélanges de diastéréoisomères obtenus au cours de la synthèse selon la revendication 9 dès l'apparition du centre chiral en position 2. 11 - Procédé de préparation d'un composé énantiomériquement pur à partir d'un composé obtenu selon la revendication 10, par séparation sur colonne chirale HPLC. 12 - Procédé de préparation du sel d'un composé obtenu selon la revendication 11 caractérisé en ce que l'on traite le composé basique par une quantité stoechiométrique de l'agent acide. 13 - A titre de médicament, le composé selon l'une des revendications 1 à 8. 14 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule I selon les revendications 1 à 8 et un excipient approprié. 15 - Utilisation d'un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 8, pour la préparation d'un médicament destinée au traitement des maladies neurodégénératives, en particulier la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington, les troubles cognitifs et mnésiques, les déficits d'attention et de vigilance du sujet âgé, les troubles ischémiques et post ischémiques cérébraux, ainsi que la progression des maladies neurodégénératives.