Brevet FR2760363A1 — publié le 19980911

La présente invention a pour objet une nouvelle composition pour le traitement topique des affections de la peau ou des phanères , elle est particulièrement utile dans le cas du prurit Certains produits thérapeutiques de l'art antérieur, (Ann Dermatol Venerl., 1993, 120, 563-570, ou Life Sciences, 51, 23, l59-65) contiennent, en tant qu'agent actif, une ou plusieurs substances irritantes pour la peau humaine. L'application de ces produits, du fait de la présence d'au moins une substance irritante, provoque chez le patient une douleur, notamment brûlure et/ou piqûre Pour notamment remédier à cet inconvénient, le but de la présente invention est de proposer une composition qui contienne au moins une substance irritante, et qui soit complètement indolore. Un avantage de la composition selon l'invention est de diminuer sensiblement le temps nécessaire au traitement et à la guérison d'une dermatose alors que la guérison d'une dermatose exige plusieurs semaines de traitement selon l'art antérieur, elle est obtenue en quelques jours d'application de la composition selon l'invention La composition selon l'invention est une composition à visée thérapeutique pour le traitement topique d'affections de la peau ou des phanères qui comprend une ou ou plusieurs substances actives irritantes pour la peau humaine, et est caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un anti-inflammatoire non corticoide en association avec tout excipient approprié. De préférence une au moins des substances actives entrant dans la composition selon l'invention, est un composé provenant d'une plante, notamment d'une plante de la famille des Solanacées, tel que notamment du piment ou du paprika Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la substance active entrant dans la composition selon l'invention est la capsicine (8-méthyl-N-vanillyl-6nonénamide) et/ou un analogue de la capsicine. La ou les substances actives contenues dans la composition selon l'invention peuvent également être constituées par un ou plusieurs composés choisis dans le groupe comprenant l'ovanil (4-hydroxy-3méthoxyphénylméthyl-9-octadécènamide), la résinferatoxine amide et ses analogues, les vanilloides tels que notamment la N-vanillyl-oléamide, la Ndécylhomovanillamide, la N-oléyl-homo-vanillamide, la R- oléyl vanillamide, R étant un radical alcoyle de 7 à 20 atomes de carbone,l'heptanoyl-vanillylamide et ses analogues, notamment l'eicosnoylvanillylamide, des vanillylthiourés, des acidamides homovanilliques tel que l'acétamide homovanillique, leurs analogues et leurs esters De façon générale, la ou les substances actives se trouvent dans la composition en faible proportion, par exemple à raison de moins de 0,05 % en poids ou, mieux, à moins de 0,03 % en poids, le plus souvent de 0,008 à 0,05 en poids selon la nature de la substance irritante Par contre, le ou les anti-inflammatoires présents dans la composition selon l'invention sont en excès par rapport à la quantité de substance active De préférence, la concentration d'anti-inflammatoire non corticoide dans la composition selon l'invention est de 2 à 10 % en poids Les anti-inflammatoires susceptibles d'être utilisés dans la composition selon l'invention sont les inflammatoires non corticoïdes, choisis de préférence parmi ceux qui sont susceptibles de faire abaisser le rapport PGE2/PGE1 Conviennent en particulier les acides gras polyinsaturés, éventuellement d'origine biotechnologique, des huiles ou des extraits de certaines huiles animales ou végétales, riches en acides gras polyinsaturés, notamment d'huiles de poisson A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer les acides linoléniques, docosatétraénoiques, docosapentaénolques, octadécatétraénoiques, eicosapentaénoiques, docosahexaénoïques etc. et divers produits naturels renfermant des acides polyinsaturés, comme l'huile de Rosa Mosqueta ou d'onagre, l'huile de poisson, l'extrait lipidique de microalgue, etc. Les excipients appropriés pouvant entrer dans la composition selon l'invention sont tous les excipients utilisés en dermatologie. Toutefois, certains excipients spéciaux sont préférés pour les compositions selon l'invention, notamment des excipients comprenant, en mélange, plusieurs esters alkyliques d'acide gras à nombre d'atomes de carbone différents, de préférence de 6 à 24 atomes de carbone, et/ou des hydrocarbures paraffiniques, et/ou des tensioactifs, et/ou dispersants organiques appropriés Ces excipients spéciaux permettent d'obtenir des c ompo selon l'invention de grande stabilité" et possédant des propriétés rhéologiques parfaites, qui rendent aisée l'application de la composition et sa tenue sur la peau. Dans les exemples qui suivent, on peut voir l'association de divers esters tels que notamment des stéarates, des palmitates, des laurates ou des myristates avec des cires et des hydrocarbures L'hydrodispersibilité est obtenue par l'adDonction d'un tensioactif ionique, par exemple le lauryl-sulfate de sodium (exemple 1) ou par l'adjonction d'un dispersant, par exemple le laurate de sorbitan-20 (exemple 2) Il est bien entendu que la composition selon l'invention peut contenir des constituants autres que ceux dont il vient d'être question. On peut notamment incorporer un ou plusieurs antiseptiques, des hydratants, des antioxygènes, des conservateurs ou autres adjuvants C'est ainsi que l'exemple 4 montre l'addition d'un dialkyl-salicylate de silanol, et que tous les exemples font état de la présence de parahydroxybenzoate de méthyle ou de propyle en tant que conservateurs Enfin, les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous forme d'une dispersion ou d'une émulsion de tous ses constituants. Les exemples qui suivent illustrent non limitativement l'invention. EXEMPLE 1 La composition selon l'invention a été appliquée, sous forme de crème, pour le traitement du prurit, dans 5 cas de prurit localisé du type lichenification (névrodermite) de la vulve La démangeaison a cessé après 1 à 4 jours de traitement, à raison de deux applications par jour Dans un seul cas sur cinq, il y a eu reprise du prurit qui a cependant cessé à de nouvelles applications de la crème. La composition selon l'invention était constituée de 0,009 g de capsicine 20,000 g d'huile de Rosa Mosquetta 100,00 g d'excipient hydrodispersible dont la formule est donnée ci-dessous Composition pondérale (%) de l'excipient hydrodispersible utilisé Spermaceti Monostéarate d'éthylène glycol 5 lauryl-sulfate de sodium 0,5 Lanoline de synthèse 6 cholestérol 0,25 polysorbate 20 2 Laurate de sorbitan 2 Carbomer 940 0,40 Acide sorbique 0,10 Parahydroxybenzoate de méthyle 0,2 Parahydroxybenzoate de propyle 0,2 Eau purifiée qsp 100 23,65 EXEMPLE 2 La composition selon l'invention a été appliquée au traitement des ulcérations neurotrophiques. La composition appliquée est sous forme de crème, constituée comme suit 0,027 g de capsicine 4,000 g d'acide eicosapentaénoique 100,0 g de microdispersion lipide/eau Composition pondérale (%) de l'excipient utilisé 25g de microdispersion formée de 6% d'huile de vaseline, de 22% de polyisobutane hydrogéné, 17% d'heptanoate de stéaryle et 55 % d'eau, a laquelle on ajoute Carbomer 940 0,8 g Laurate de sorbitan-20 1,0 g huile de vaseline 20,0 g polyacrylamide 13,14-isoparaffine laureth 7 3,0 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,2 g Parahydroxybenzoate de propyle 0,2 g Eau purifiée qsp 100 Cette crème a été utilisée pour traiter la syringomyélie, ou ulcération faciale avec atteinte du trijumeau et, par assimilation, ulcération herpétique La crème a été appliquée quatre fois par jour pendant trois tours et une fois par Xour pendant huit jours La cessation de la douleur et la brûlure a eu lieu pratiquement au bout de deux jours, la réparation épidermique apparaissant au huitième jour La crème a également été utilisée pour les affections post-zostériennes d'origine virale Une application abondante et journalière sur la surface circonscrite métamérique a été répétée jusqu'à réparation au bout de neuf jours EXEMPLE 3 La composition selon l'invention a été appliquée au traitement de diverses manifestations de l'inflammation neurogène. La composition appliquée est sous forme de crème, constituée comme suit 0,02 g de capsicine 25,00 g d'huile de saumon 20,00 g de cire d'abeilles 10,00 g de triglycérides Cl6-lg 24,53 g d'lsononaoate de cétéaryle 10,00 g d'isononaoate d'isononyle 10,00 g de diméthyl polysiloxane) 0,15 g de borax 0,2 g de parahydroxybenzoate de méthyle 0,2 g de parahydroxybénzoate de propyle L'application de la composition à cinq types d'inflammations neurogènes est relatée ci-après, dans les paragraphes (a) à (e) (a) Lichen plan localisé L'effet recherché a été la suspension du chimiotactisme cellulaire induisant des lésions cutanées. On a traité les surfaces papuleuses par une application journalière répétée pour obtenir la suppression du prurit en une semaine (b) Notalaia paresthética (prurit suspendu du dos Les applications ont été répétées, de façon à obtenir un arrêt des démangeaisons au bout de deux jours en moyenne (c) Lèpre ou tuberculose Le traitement a eu lieu au niveau de l'ulcération, ce qui présente une action antiinflammatoire neurogène sans l'inconvénient des corticoïdes qui favorisent la pullulation des bacilles Hansen et Koch. Il reste entendu que la crème n'est ici utilisée qu'à titre d'adjuvant de confort (d) Psoriasis prurigineux peu épais Le traitement a porté sur trois cas. Une application journalière de faible quantité a été effectuée jusqu'à cessation du prurit Les résultats positifs sont apparus entre quatre et dix-sept jours. (e) Neuropathle diabétique La dégénerescence des fibres nerveuses non myélinisées est une complication tardive des neuropathies diabétiques prurit sine materia L'application de la crème a été faite à faibles doses sur l'ensemble du tégument une fois par jour Une amélioration sensible de l'état cutané a été constatée au bout de 48 heures Le traitement a été maintenu pendant vingt et un tours EXEMPLE 4 La composition selon l'invention a été appliquée au traitement des ischémies et des anoxies des tissus cutanés et des phanères. La composition utilisée est sous forme de gel gras hydroalcoolique renfermant du diméthyl salicylate de silanol Elle contient 0,012 g de capsicine 15,00 g d'extrait lipidique de microalgue copépode 15,00 g de diméthyl salicylate de silanol 0,05 g de tocophérol 3,00 g de monopropylène glycol 2,00 g de myristate d'isopropyle 3,00 g de polyacrylamide C13-14isoparaffine laureth 7 6,00 g d'heptanoate/caprylate de stéaryle 0,20 g de parahydroxybenzoate de méthyle 0,20 g de parahydroxybenzoate de propyle eau purifiée qsp 100 Les passages (a) à (c) ci-après rendent compte des applications de la composition ci-dessus contre trois types d'atteintes (a) pelades simples à "universalis" (atteinte de l'ensemble des phanères L'application du gel gras sur les zones atteintes a été effectuée pendant vingt-et-un jours L'expérimentation a été faite sur trois malades qui ont présenté de très nettes améliorations de leur état (b) ischémies aiguës (nécroses aiguës des artérioles du derme capillaire) Le traitement a comporté de trois à six applications par jour pendant vingt sept tours Ce peut être un traitement de confort, comme l'ont reflété les essais sur deux malades. (c) ischémies chroniques (syndrôme de Raynaud) La composition peut être appliquée par massage sur toutes les extrémités du corps. Dans le cas présent, le malade s'est massé les mains cinq à six fois par jour au début. La fréquence du symptôme diminuant, les applications se sont espacées EXEMPLE 5 Les conditions et expérimentations de l'exemple 1 sont reproduites pour le traitement du prurit avec une composition selon l'invention telle que décrite dans l'exemple 1, mais dans laquelle la capsicine a été remplacée par 0,012 g d'ovanil. Les résultats sont équivalents à ceux obtenus dans l'exemple 1 EXEMPLE 6 Les conditions et expérimentatlons de l'exemple 2 sont reproduites pour le traitement du prurit avec une composition selon l'invention telle que décrite dans l'exemple 2, mais dans laquelle les 0,027 % de capsicine ont été remplacés par 0,05 % de résinferatoxine amide. La guérison a lieu en 10 jours EXEMPLE 7 Les conditions et expérimentations de l'exemple 2 sont reproduites pour le traitement du prurit avec une composition de l'art antérieur, composée de 0,027 g de capsicine qsp 100 g de l'excipient décrit dans l'exemple 1. Cette composition ne contient pas d'anti-inflammatoire. Les malades ressentent des brulûres pendant une semaine et la guérison n'a lieu qu'après 20 jours REVENDICATIONS 1 Composition pour le traitement topique d'affections de la peau ou des phanères comprenant une ou ou plusieurs substances actives irritantes pour la peau humaine, caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un anti-inflammatoire non corticoide, en association avec tout excipient approprié 2 Composition pour le traitement topique d'affections de la peau ou des phanères selon la revendication 1, dans laquelle la substance active est un composé provenant d'une plante, notamment d'une plante de la famille des Solanacées, en particulier du piment ou du paprika 3 Composition pour le traitement topique d'affections de la peau ou des phanères selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, dans laquelle la substance active est la capsicine (8-méthyl-N-vanillyl-6nonénamide) et/ou un analogue de la capsicine 4 Composition pour le traitement topique d'affections de la peau ou des phanères selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle la ou les substances actives sont constituées par un ou plusieurs composés choisis dans le groupe comprenant l'ovanil (4-hydroxy-3-méthoxyphénylméthyl-9octadécènamide), la résinferatoxine amide et ses analogues, les vanilloides tels que notamment la Nvanillyl-oléamide, la N-décylhomovanillamide, la N-oléylhomo-vanillamide, la R-oléyl vanillamide, R étant un radical alcoyle de 7 à 20 atomes de carbone,l'heptanoylvanillylamide et ses analogues, notamment l'eicosnoylvanillylamide, des vanillylthiourés, acidamides homovanilliques tel que l'acétamide homovanillique, leurs analogues et leurs esters. 5. Composition pour le traitement topique d'affections de la peau ou des phanères selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle la concentration en substance(s) active(s) est de 0,008 à 0,05 .en poids 6 Composition pour le traitement topique d'affections de la peau ou des phanères selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que les anti-inflammatoires non corticoides sont en excès par rapport aux substances actives 7. Composition pour le traitement topique d'affections de la peau ou des phanères selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la concentration en anti-inflammatoire est de 2 à 10 en poids. 8. Composition pour le traitement topique d'affections de la peau ou des phanères selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que les anti-inflammatoires non corticoides sont choisis parmi ceux qui sont susceptibles de faire abaisser le rapport PGE2/PGE1 9 Composition pour le traitement topique d'affections de la peau ou des phanères selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que les anti-inflammatoires non corticoïdes sont des acides gras polyinsaturés, éventuellement d'origine biotechnologique, notamment des huiles ou extraits d'huiles animales ou végétales, riches en acides gras polyinsaturés telles que des huiles de poisson 10 Composition pour le traitement topique d'affections de la peau ou des phanères selon la revendication 9, caractérisée en ce que les acides gras polyinsaturés sont choisis parmi le groupe comprenant les acides llnolénlques, les acides docosatétraénoiques, docosapentaénolques, octadécatétraénoiques, eicosapentaénoiques, docosahexaénoiques 11. Composition pour le traitement topique d'affections de la peau ou des phanères selon la revendication 9, caractérisée en ce que les acides gras sont extraits de divers produits naturels renfermant des acides polyinsaturés, notamment l'huile de Rosa Mosqueta ou d'onagre, l'huile de poisson, ou l'extrait lipidique de microalgue 12. Composition pour le traitement topique d'affections de la peau ou des phanères selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que l'excipient est un mélange, notamment de plusieurs esters alkyliques d'acide gras à nombre d'atomes de carbone différents, de préférence de 6 a 24 atomes de carbone, et/ou d'hydrocarbures paraffiniques, et/ou de tensioactifs, et/ou de dispersants organiques appropriés 13. Composition pour le traitement topique d'affections de la peau ou des phanères selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que l'excipient contient outre un antiseptique et/ou un hydratant et/ou un antioxygène. 14. Composition pour le traitement topique d'affections de la peau ou des phanères selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une dispersion ou d'une émulsion de tous ses constituants