Brevet FR2764287A1 — publié le 19981211

Dérivés de 5-naphtalén-l-yl-l,3-dioxanes, leur préparation et leur application en thérapeutique. La présente invention a pour objet des composés de formule générale (I) R 0 N R3 R0 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C2-C4)- alkyle linéaire ou ramifié, (C3-C6)cycloalkyle, (C3-C6)cy- cloalkylméthyle ou phényl(C1-C3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau phényle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)- alkyle linéaire ou ramifié, (C3-C6)cycloalkyle, (C3-C6)cy- cloalkylméthyle ou phényl(C1-C3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau phényle, R3 représente un groupe hydroxy ou (C1-C4)alcoxy ou un groupe de formule générale NR4R5 dans laquelle R4 et R5,indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe (ClC4)alkyle linéaire ou ramifié, un groupe (C3-C6)cycloalkyle ou un groupe (C3-C6) cycloalkylméthyle. Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de stéréoisomères cis ou trans ou de mélanges de tels isomères; il peuvent également exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Les composés selon l'invention peuvent être préparés par divers procédés décrits ci-après. Selon une première variante, illustrée par le schéma qui suit, on soumet l'amide de formule (II) à une Schéma s CH I/ CH O O O H3s It ( I I) HoI3( R2 NH CH3 O O O O (V) (Iv) RljO RliO R O X 1 2 RZO (la) désalkylation en présence de sulfure de sodium, dans un solvant aprotique polaire, par exemple la N-méthylpyrrolidone, à une température de 100 à 150 C, pour obtenir l'amide de formule (III), selon une méthode décrite dans J. Am. Chem. Soc. (1976) 98 3237. On soumet ensuite ce dernier à une alkylation au moyen d'un dérivé de formule générale R1-X, dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, mais différent d'un atome d'hydrogène et X représente un atome d'halogène ou un groupe équivalent, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, et dans un solvant aprotique polaire, par exemple le N,N-diméthylformamide, pour obtenir un amide de formule générale (IV).5 On hydrolyse ensuite ce dernier en milieu basique, par exemple la soude, dans un solvant protique, par exemple l'eau ou un alcool aliphatique, à une température de 25 à C, pour obtenir l'amine primaire correspondante, puis on traite cette dernière soit avec un aldéhyde de formule générale R6-CHO, dans laquelle R6 est l'homologue inférieur du groupe R2, en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium, dans des conditions d'amination réductive connues de l'homme du métier, pour obtenir une amine de formule générale (V). On fait ensuite réagir l'amine de formule générale (V) avec le bromoacétate d'éthyle, pour obtenir un composé de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 représentent un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou phényl- alkyle et R3 représente un groupe éthoxy. Si on le désire, on peut ensuite saponifier le composé ainsi obtenu, pour le transformer en l'acide correspondant, ou bien on peut le faire réagir avec une amine de formule générale HNR4R5, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis ci- dessus, pour le transformer en amide. Les conditions de ces réaction sont classiques et sont bien connues de l'homme du métier. Selon une variante alternative, on peut obtenir les amides de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 représentent un groupe alkyle ou phénylalkyle en faisant réagir direc- tement l'amine de formule générale (V) avec un alcanamide alpha-halogéné de formule générale (VI) 0 X > No R4 (VI) Rs dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome et R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus. Les conditions de cette réaction sont bien connues de l'homme du métier. Selon une troisième variante on peut préparer les amines de formule générale (V) dans laquelle R1 représente un groupe cyclopropylméthyle et R2 représente un groupe alkyle ou phénylalkyle soit par réduction des alcanamides corres- pondants, décrits dans la demande de brevet EP-461958, soit par hydrolyse en amine primaire desdits alcanamides, puis par traitement de ces amines dans des conditions de N-monoalkylation. Toutes ces réactions sont réalisées selon des méthodes bien connues de l'homme du métier. Enfin, selon une dernière variante, on peut préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène par déméthylation, au moyen de sulfure de sodium et dans le N,Ndiméthylformamide, du composé correspondant, dans la formule duquel R1 représente un groupe méthyle, décrit dans la demande de brevet FR-2742152. Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la lère colonne du tableau 1 donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du nom, et le tiret '-_" ne sert que pour la coupure en fin de ligne; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (Composé N 2). 2-[[3-[5-[6-(Cyclopropylméthoxy)naphtalén-l-yl]-1,3- dioxan-2yl]propylléthylamino]-N-(cyclopropylméthyl) acétamide. 1.1. 5-[6-(Cyclopropylméthoxy)naphtalén-l-yl]-N-éthyl- 1,3-dioxane-2-propanamine. Dans un ballon bicol de 250 ml on introduit 0,8 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium en suspension10 dans 30 ml de tétrahydrofurane, on chauffe au reflux, on ajoute 4,0 g (10,43 mmoles) de N-[3-[5-[6-(cyclopropylméthoxy)naphtalén-1-yl]-1,3-dioxan- 2-yl]propyl]acétamide en solution dans 200 ml de tétrahy drofurane, et on maintient le chauffage au reflux pendant 4 h. On refroidit le mélange et on ajoute lentement 3,5 ml (2 équiv.) de solution aqueuse 0,1 M de tartrate double de potassium et de sodium, on agite le mélange et on évapore les solvants sous pression réduite. On obtient 4,55 g de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.2. 2-[[3-[5-[6-(Cyclopropylméthoxy)naphtalén-l-yl]-l,3- dioxan-2-yl]propyl]éthylamino]-N- (cyclopropylméthyl)acétamide. Dans un ballon de 250 ml on introduit 0,23 ml (2,6 mmoles) de cyclopropylméthanamine, 20 ml de dioxane et 0,36 ml de triéthylamine, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,21 ml (2,6 mmoles) de chlorure de chloroacétyle dans 5 ml de dioxane, et on agite le mélange à température ambiante pendant 8 h. On ajoute 30 ml d'eau, 1 g de carbonate de potassium et 1,0 g (2,7 mmoles) de 5-[6-(cyclopropylméthoxy)naphtalén- 1-yl]-N-éthyl-l,3-dioxane-2-propanamine, on chauffe le mélange à 80 C pendant 8 h, et on le laisse reposer à température ambiante pendant une nuit. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau puis avec de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,5 g de produit huileux qu'on dissout dans le propan-2-ol, on ajoute 8 ml d'acide chlorhydrique 0,1M dans le propan-2-ol, on évapore les solvants et on recristallise le résidu dans l'éther diisopropylique. On isole finalement 0,2 g de chlorhydrate. Point de fusion: 74-76 C. Exemple 2 (Composé N 3). N-Cyclopropyl-2-[[3-[5-[6-(cyclopropylméthoxy)naphtalén-1- yl]-l,3-dioxan-2-yl]propylléthylamino]acétamide. 2.1. Chloro-N-cyclopropylacétamide. Dans un ballon de 100 ml on introduit 2 g (17,7 mmoles) de chlorure de chloroacétyle en solution dans 10 ml de dioxane, on ajoute, goutte à goutte, 1 g (17,7 mmoles) de cyclopropanamine et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 h. On ajoute de l'eau bicarbonatée et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite, ce qui fournit 0,7 g de solide blanc. On concentre la phase aqueuse sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'éthanol, ce qui fournit encore 1,22 g de solide blanc, soit un total de 1,92 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.2. N-Cyclopropyl-2-[[3-[5-[6-(cyclopropylméthoxy)_ naphtalén-l-yl]-l,3-dioxan-2-yl]propyl]éthylamino]_- acétamide. Dans un ballon de 100 ml on introduit 0,69 g (1,87 mmole) de 5-[6-(cyclopropylméthoxy)naphtalén-1-yl]-N-éthyl-l,3- dioxane-2-propanamine en solution dans 20 ml d'acétoni_ trile, 0,37 g (2, 77 mmoles) de 2-chloro-N-cyclopropyl acétamide et 0,26 g de carbonate de potassium, et on chauffe le mélange à 70 C pendant 4 H. On refroidit le mélange, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de 5 sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol. Après cristallisation dans l'éther diisopropy_ lique on isole 0,2 g de solide blanc. Point de fusion: 87-89 C. Exemple 3 (Composé N 17). 2-[[3-[5-[6-(Cyclopropylméthoxy)naphtalén-l-yl]-1,3- dioxan-2-yl]propyl]méthylamino]-N-(cyclopropylméthyl) acétamide. 3.1. 5-[6-(Cyclopropylméthoxy)naphtalén-l-yl]-1,3- dioxane-2-propanamine. Dans un ballon de 1000 ml on introduit 30,0 g (78,23 mmoles) de N-[3-[5-[6-(cyclopropylméthoxy)naphtalén-1-yl]- 1,3-dioxan-2-yl]propyl]acétamide, 330 ml d'éthanol et 300 ml d'hydroxyde de sodium à 30%, et on chauffe le mélange à 110 pendant 24 h. On sépare la phase alcoolique par décantation, on la concentre, on ajoute de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 30,44 g de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 3.2. 5-[6-(cyclopropylméthoxy)naphtalén-l-yl]-N-méthyl- 1,3-dioxane-2-propanamine. Dans un ballon de 50 ml on introduit 2,4 ml (25,3 mmoles) d'anhydride acétique, on ajoute, goutte à goutte, 1 ml (26,5 mmoles) d'acide formique, et on chauffe le mélange au bain d'huile à 50 C pendant 2 h. On retire le chauffage, on ajoute 2,5 ml de tétrahydro furane anhydre et, tout en agitant le mélange, on ajoute, goutte à goutte, sans que la température dépasse 40 C, une solution de 6, 0 g (17,5 mmoles) de 5-[6-(cyclopropyl_ méthoxy)naphtalén-1-yl]-1,3- dioxane-2-propanamine dans 7 ml de tétrahydrofurane et on poursuit l'agitation à temperature ambiante pendant une nuit. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec du toluène et on l'évapore sous pression réduite, et on sèche le résidu. On obtient 5,84 g (15,8 mmoles) de solide blanc.10 On le dissout dans 40 ml de tétrahydrofurane et, dans un ballon de 250 ml, on l'ajoute, à la température du reflux et sous atmosphère d'argon, à une suspension de 1, 2 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 43 ml de tétrahydrofurane, et on maintient le reflux pendant 4 h.15 On refroidit le mélange dans un bain d'eau glacée, on y ajoute, goutte à goutte, 9 ml de tartrate double de sodium et de potassium, et on poursuit l'agitation pendant une nuit. On filtre le mélange, on concentre le filtrat sous pression réduite et on obtient 5,89 g de produit huileux. On en dissout 0,23 g dans le propan-2-ol et, après traitement avec un équivalent d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol on isole finalement 0,188 g de chlor_ hydrate. Point de fusion: 144-148 C. 3.3. 2-[[3-[5-[6-(Cyclopropylméthoxy)naphtalén-l-yl]-1,3- dioxan-2-yl] propyl] méthylamino] -N-(cyclopropyl méthyl)acétamide. Dans un ballon de 250 ml on introduit 0,24 ml (2,81 mmoles) de cyclopropaneméthanamine, 20 ml de dioxane, et 0,4 ml de triéthylamine, et on ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,22 ml (2,81 mmoles) de chlorure de chloroacétyle) dans 10 ml de dioxane, et on agite le mélange à température ambiante pendant 9 h. On ajoute 30 ml d'eau, 1 g de carbonate de potassium et 1 g (2,81 mmoles) de 5-[6-(cyclopropylméthoxy)naphtalén-1- yl]-N-méthyl-1,3-dioxane-2-propanamine, et on chauffe le mélange à 80 C pendant 3 h. On le refroidit, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau et à la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite, 5 et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichloro_ méthane et de méthanol. On obtient 0,62 g de produit qu'on dissout dans l'éthanol. Après traitement avec un équi- valent d'acide oxalique, on isole 0,5 g de solide blanc. Point de fusion: 156-158 C. Exemple 4 (Composé N 19). 2-[[3-[5-(6-Ethoxynaphtalén-l-yl)-1,3-dioxan-2-yl]propyl]_- (phénylméthyl)amino]acétamide. 4.1. N-[3-[5-(6-Hydroxynaphtalén-1-yl)-1,3-dioxan-2- yl]propyl]acétamide. Dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 3,4 g (9,9 mmoles) de N-[3-[5-(6-méthoxy naphtalén-1-yl)1,3-dioxan-2-yl]propyl]acétamide et 20 ml de 1-méthyl-2-pyrrolidinone, on agite le mélange, on ajoute 3,86 g (49,5 mmoles) de sulfure de sodium et on chauffe le mélange au bain d'huile à 150 C pendant une nuit. On laisse revenir à 25 C, on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau, on sépare la phase organique, un ajoute de l'acide chlorhydrique à 10% à la phase aqueuse jusqu'à pH=4 et on extrait de nouveau à l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organique, on les lave à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de magnésium. On filtre et évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol. On traite la fraction purifiée avec du pentane, aux ultra- sons, à l'acétate d'éthyle et à l'éther diisopropylique. On isole finalement 1,87 g de solide. Point de fusion: 135-137 C. 4.2. N-[3-[5-(6-Ethoxynaphtalén-l-yl)-l,3-dioxan-2- yl]propyl]acétamide. Dans un ballon de 250 ml on introduit 4,5 g (13,7 mmoles) de N-[3-[5-(6-hydroxynaphtalén-l-yl)-l,3-dioxan-2-yl]pro_5 pyl]acétamide en solution dans 70 ml de N,N-diméthylform_ amide, 2,8 g de carbonate de potassium et 1,53 ml (20,5 mmoles) de bromoéthane, et on agite le mélange à tempéra- ture ambiante pendant une nuit. On évapore le solvant sous pression réduite, en l'entrai- nant au toluène, on reprend le résidu avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare un solide par filtration. Après rinçage à l'eau et à l'acétate d'éthyle et séchage on isole 2,74 g de solide. Après décantation, lavage de la phase organique, séchage, filtartion et évaporation du solvant on obtient encore 1,7 g de solide, soit un total de 4,44 g de composé. On en recristallise 0,3 g dans un mélange 6/4 d'éthanol et d'eau et on isole finalement 0,2 g de composé. Point de fusion: 140-142 C. 4.3. 5-(6-Ethoxynaphtalén-l-yl)-1,3-dioxane-2-propan_ amine. Dans un ballon de 250 ml on introduit 4,1 g (11,4 mmoles) de N-[3-[5-(6éthoxynaphtalén-l-yl)-1,3-dioxan-2-yl]pro_ pyl]acétamide en solution dans 49 ml d'éthanol et 43,4 ml d'hydroxyde de sodium à 30%, et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 h. On laisse refroidir, on sépare la phase alcoolique par décantation, on la concentre, on reprend le résidu avec de l'eau, et on extrait au dichlorométhane. On lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de magnésium. On filtre, on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 90/10/1 de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque. On obtient 1,87 g de solide qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. On en prépare le chlorhydrate à partir d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. Point de fusion: 180-183 C. 4.4. 5-(6-Ethoxynaphtalén-l-yl)-N-(phénylméthyl)-l1,3- dioxane-2-propanamine. Dans un ballon de 1000 ml muni d'un appareil de Dean-Stark on introduit 1,63 g (5,17 mmoles) de 5-(6-éthoxynaphtalén- 1-yl)-1,3-dioxane-2-propanamine en solution dans 450 ml de méthanol, puis 0,604 g (5,69 mmoles) de benzaldéhyde, et on chauffe le mélange au reflux jusqu'à réduction au tiers du volume initial. On laisse refroidir le mélange, on le place dans un bain de glace, on ajoute, par petites portions, 1,56 g (41,3 mmoles) de borohydrure de sodium, et on agite le mélange pendant une nuit. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu blanc avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique deux fois à l'eau et une fois à l'acétate d'éthyle, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 1,15 g de base dont on prélève 0,1 g pour en préparer le chlorhydrate par dissolution dans du propan-2- ol chaud, addition de 2,46 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N dans le propan2-ol, évaporation du solvant sous pression réduite, trituration du résidu dans l'éther diisopro_ pylique, essorage et séchage sous vide. On isole 0,97 g de chlorhydrate. Point de fusion: 206-208 C. 4.5. 2-[3-[5-(6-Ethoxynaphtalén-l-yl)-1,3-dioxan- 2yl]propyl] (phénylméthyl)amino]acétamide. Dans un ballon de 50 ml on introduit 0,5 g (1,23 mmole) de -(6éthoxynaphtalén-1-yl)-N-(phénylméthyl)-1,3-dioxane-2- propanamine en solution dans 7 ml d'acétonitrile, 0,17 g (1,23 mmole) de carbonate de potassium, 0,055 g (0,369 mmole) d'iodure de sodium et 0,138 g (1,47 mmole) de 2-chloroacétamide, et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 h. On laisse refroidir le mélange, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on5 extrait encore une fois la phase aqueuse, on lave la phase organique deux fois à l'eau et une fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 99/1 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,590 g de base pure sous forme d'huile jaune qu'on dissout dans du propan-2-ol chaud, on ajoute 12,3 ml d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol à 0,1 N. Après évaporation du solvant sous pression réduite, trituration du résidu dans l'éther diisopropylique, essorage et séchage sous vide, on isole 0,54 g de chlorhydrate. Point de fusion: 190-193 C. Exemple 5 (Composé N 20). 2-[[3-[5-(6-Ethoxynaphtalén-l-yl)-1,3-dioxan-2-yl]propyll_ (phénylméthyl) amino] -N-méthylacétamide. 5.1. 2-[[3-[5-(6-Ethoxynaphtalén-1-yl)-1,3-dioxan-2- yl]propyl](phénylméthyl)amino]acétate d'éthyle. Dans un ballon de 50 ml on met 0,5 g (1,23 mmole) de -(6-éthoxynaphtalén-1-yl)-N(phénylméthyl)-1,3-dioxane-2- propanamine en suspension dans 15 ml d'acétonitrile, on ajoute 0,42 g (3,07 mmoles) de carbonate de potassium et30 0,2 ml (1,84 mmole) de 2-bromoacétate d'éthyle, et on chauffe le mélange à 60 C pendant 2,5 h. On ajoute 20 ml d'eau et 15 ml d'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, et on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,58 g de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 5.2. 2-[[3-[5-(6-Ethoxynaphtalén-l-yl)-1,3-dioxan-2-yl] propyl] (phénylméthyl)amino]-N-méthylacétamide. On dissout 0,58 g (1,18 mmole) de 2-[[3-[5-(6-éthoxynaph talén-1-yl)-1,3dioxan-2-yl]propyl] (phénylméthyl)amino]_ acétate d'éthyle dans quelques ml d'éthanol, on ajoute ml de méthanamine à 33% dans l'éthanol, et on place le mélange à l'étuve à 50 C pendant 7 j. On évapore le solvant sous pression réduite, et on obtient 0,8 g de produit huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol pour obtenir 0,5 g de base pure sous forme d'huile. Après traitement avec 10,5 ml d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol 0,1 N, évaporation du solvant, trituration dans l'éther diisopropylique, filtration et séchage, on isole finalement 0,37 de chlorhydrate. Point de fusion: 88-90 C. Exemple 6 (Composé N 23). 2-[[3-[5-[6-(Cyclopentyloxy)naphtalén-l-yl]-1,3-dioxan- 2yl] propyl] (phénylméthyl)amino] acétamide. 6.1. N-[3-[5-[6-(Cyclopentyloxy)naphtalén-l-yl] -1,3- dioxan-2-yll]propyl]acétamide. A partir de 4,5 g (13,6 mmoles) de N-[3[5-(6-hydroxy_ naphtalén-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]propyl]acétamide et de 3, 0 g (20,1 mmoles) de bromocyclopentane, et en opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 4.2, mais à 80 C, on obtient 4,88 g de composé brut. On en purifie 0,388 g par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 90/10 de dichlorométhane et de méthanol. Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, puis séchage en présence de pentoxyde de phosphore on isole 0,22 g de composé. Point de fusion: 136-137 C. 6.2. 5-[6-(Cyclopentyloxy)naphtalén-1-yl]-1,3-dioxane-2- propanamine. A partir de 4,5 g (11,3 mmoles) de N-[3-[5-(6-cyclopentyl oxynaphtalén-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]propyl]acétamide, et en5 opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 4.3, on obtient 1,52 g de base, puis 1,15 g de chlorhydrate. 6.3. 5-[6-(Cyclopentyloxy)naphtalén-1-yl]-N-(phényl méthyl)-1,3dioxane-2-propanamine. A partir de 0,59 g (1,66 mmole) de 5-(6cyclopentyloxy naphtalén-1-yl)-1,3-dioxane-2-propanamine et 0,194 g (1,82 mmole) de benzaldéhyde, et en opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 4.4, on obtient15 0,48 g de base dont on prépare 0,435 g de chlorhydrate. Point de fusion: 186-190 C. 6.4. 2-[[3-[5-[6-(Cyclopentyloxy)naphtalén-1-yl]-1,3- dioxan-2yl] propyl](phénylméthyl)amino] acétamide. A partir de 0,710 g (1,59 mmole) de 5-(6-cyclopentyloxy naphtalén-1-yl)N-(phénylméthyl)-1,3-dioxane-2-propanamine et 0,178 g (1,9 mmole) de 2chloroacétamide, et en opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 4.5, on obtient 0,640 g de base sous forme d'huile, dont on prépare 0,628 g de chlorhydrate. Point de fusion: 212-215 C. Exemple 7 (Composé N 26). 2-[[3-[5-[(6-Phénylméthoxy)naphtalén-l-yl] -1,3-dioxan- 2yl] propyl](phénylméthyl)amino] acétamide. 7.1. N-[3-[5-[(6-Phénylméthoxy)naphtalén-1-yl]-1,3- dioxan-2-yl] propyl] acétamide. A partir de 4,2 g (12,75 mmoles) de N-[3-[5-(6-hydroxy_ naphtalén-l-yl)l,3-dioxan-2-yl]propyl]acétamide et 1,82 ml (15,3 mmoles) de (bromométhyl)benzène, et en opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 4.2, on obtient 4,67 g de produit dont on recristallise 0,3 g dans un mélange 6/4 d'éthanol et d'eau, pour obtenir 0,15 g de solide blanc. Point de fusion: 138-140 C. 7.2. 5-[6-(Phénylméthoxy)naphtalén-1-yl]-1,3-dioxane-2- propanamine. A partir de 4,06 g de N-[3-[5-[(6-phénylméthoxy)naphtalén- 1-yl]-1,3-dioxan-2-yl]propyl]acétamide, et en opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 4.3, on obtient 3, 2 g de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 7.3. 5-[6-(Phénylméthoxy)naphtalén-1-yl] -N-(phénylmé_ thyl)-1,3dioxane-2-propanamine. A partir de 1,13 g (2,99 mmoles) de 5-[6(phénylméthoxy) naphtalén-1-yl]-1,3-dioxane-2-propanamine et de 0,317 g (2,99 mmoles) de benzaldéhyde, puis 0,904 g (23,9 mmoles) de borohydrure de sodium, et en opérant dans des condi- tions analogues à celles décrites dans l'exemple 4.4, on obtient 0,41 g de base dont dont on prélève 0,1 g pour obtenir 0,090 g de chlorhydrate. Point de fusion: 185-1890C. 7.4. 2-[[3-[5-[(6-Phénylméthoxy)naphtalén-1-yl]-1,3- dioxan-2yl]propyl](phénylméthyl)amino] acétamide. A partir de 0,30 g (0,64 mmole) de 5-[6-(phénylméthoxy) naphtalén-1-yl] N-(phénylméthyl)-1,3-dioxane-2-propanamine et de 0,072 g (0,768 mmole) de 2-chloroacétamide), et en opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 4.5, on obtient 0,310 g de base sous forme d'huile, dont on prépare 0,285 g de chlorhydrate. Point de fusion: 170-175 C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans les colonnes "'R1i", "R2" et "R3", cC3H5 représente un groupe cyclopropyle, cC5H9 représente un groupe cyclopentyle, C6H5 représente un groupe phényle. Dans la colonne "Sel", "I-"Il désigne un composé à l'état de base, "ox." désigne un oxalate (ou éthanedioate), "fum" désigne un fumarate (ou (E)2-butènedioate) et "HC1" désigne un chlorhydrate; le rapport molaire acide:base est indiqué entre parenthèses. Dans la colonne "F( C)"I, "(d)" désigne un point de fusion avec décomposition. Tous les composés sont des stéréoisomères trans (1H RMN). Tableau R2 0 O O (I) 1 o X1 _ 3 Ri NO R1 R2 R3 Sel F (OC) 1 -CH2cC3H5 -CH2CH3 -NHCH3 - 90-92 2 - CH2cC3H5 -CH2CH3 -NHCH2cC3H5 HCl (1:1) 74-76 3 -CH2cC3H5 - CH2CH3 -NHcC3H5 - 87-89 4 -CH2cC3H5 -CH2cC3H5 - N-2 HCl (1:1) 63 (d) -CH2cC3H5 -CH2cC3H5 -N{CH3 HCl (1:1) 78-80 6 -CH2cC3H5 -CH2cC3H5 -NHCH2cC3H5 - 9296 7 -CH2cC3H5 -CH2cC3H5 -NHcC3H5 HC1 (1:1) 80-82 8 - CH2cC3H5 -CH2C6H5 -OCH2CH3 HC1 (1:1) 66-68 9! -CH2cC3H5 - CH2C6H5 -NH2 - 135-137 -CH2cC3H5 -CH2C6H5 - NHCH3 - 115-117 i11 -CH2C6H5 -NHCH2cC3H5 HCl (1:1) 84-86 12 -CH2cC3H5 -CH2C6H5 -NHcC3H5 HC1 (1:1) 90-92 13 -CH2cC3H5 -CH3 -OCH2CH3 HCl (1:1) 128-130 14 - CH2cC3H5 -CH3 -NH2 HC1 (1:1) 98-110 -CH2cC3H5 - CH3 -NHCH3 - 94-96 - i _ ____ _ _ _ !N R1 - R2 R3 Sel F ( C) !. 161 -CH2cC3H5 -CH3 -NHcC3H5 HC1 (1:1) 92- 94 17 -CH2cC3H5 -CH3 -NHCH2cC3H5 ox. (1:1) 156-158 18 - CH2cC3H5 -CH2CH3 -NH2 127-129 19 -CH2CH3 -CH2C6H5 -NH2 HC1 (1:1) 190-193 -CH2CH3 -CH2C6H5 -NHCH3 HCl (1:1) 88-90 21 -CH(CH3)2 - CH2C6H5 -NH2 HCl (1:1) 174-176 22 -CH(CH3) 2 -CH2C6H5 -NHCH3 HC1 (1:1) 88-90 23 -cC5H9 -CH2C6H5 -NH2 HC1 (1:1) 212-215 24 -(CH2)3CH3 -CH2C6H5 -NH2 HC1 (1:1) 192-195 -(CH2)3CH3 -CH2C6H5 -NHCH3 ox. (1:1) 68-70 26 -CH2C6H5 -CH2C6H5 -NH2 HC1 (1:1) 170-175 27 -(CH2)3CH3 -CH3 -NH2 120-121 28 -CH2C6H5 -CH3 -NHCH3 114-11629 -CH2C6H5 -CH2C6H5 -NHCH3 108-110 -CH2C6H5 -CH3 -NH HC1 (1:1) 75-85 31 H -CH2C6H5 -NH2 - 90 (d) 32 -cC5H9 -CH2C6H5 -NHCH3 - 116-118 33 -cC5H9 -CH3 -NH2 - 138-140 34 -CH2CH3 CH3 NH2 fum (1:1) 161-162 Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances thérapeutiques. Propriétés antisodiques neuronales. L'entrée de calcium provoquée par un stimulus dépolarisant dans les synaptosomes corticaux du rat peut être mesurée à l'aide d'une sonde fluorescente, selon la méthode décrite par A. Deffois et coll. dans Neurosciences Letters (1996) 220 117-120. Les effets d'un agoniste des canaux sodiques comme la veratridine (10 MM) sur l'augmentation des taux intracel- lulaires de calcium dans ce modèle sont inhibés par les composés de l'invention à des CI50 (concentrations inhibant la réponse de 50%) de 0,1 à 10 MM. Activité vis-à-vis des convulsions toniques induites chez la souris par électrochoc supramaximal. Le protocole de cet essai est décrit par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New *York, 111-126 (1982). min après administration intraveineuse du composé à tester, on note le nombre de souris présentant des convul- sions toniques (extensions des pattes antérieures et postérieures), immédiatement après application d'un courant électrique (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) à l'aide d'un appareil Apelex ETC UNIT 7801TM. Les résultats sont exprimés par la DA50, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)), à l'aide du logiciel ProbitTm, à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 souris. Les DA50 des composés les plus actifs sont de l'ordre de 1 mg/kg. Propriétés anti-ischémiques. Les composés ont été soumis au test de l'ischémie cérébrale globale chez la souris. L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intraveineuse rapide de chlorure de magnésium. Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est-à-dire l'intervalle entre le moment de l'injection de chlorure de magnésium et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouvement est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. L'arrêt respiratoire apparait approximativement 19 secondes après l'injection de chlorure de magnésium. Des souris mâles (Charles River CD1) sont étudiées par groupes de 10. Elles sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'invention. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique. Cette courbe permet le calcul de la "dose efficace 3 secondes" (DE3,), c'est-à-dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées. Une augmentation de 3 secondes du temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible. Les DE3,, des composés de l'invention les plus actifs sont de l'ordre de 0,05 mg/kg par voie intraveineuse. Les résultats des essais montrent que les composés selon l'invention ont des propriétés neuroprotectrices, et qu'ils peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention des désordres cérébrovasculaires d'origine ischémique ou hypoxique (infarctus cérébral, traumatisme crânien ou médullaires, arrêt cardiaque ou respiratoire, attaque ischémique transitoire, asphyxie périnatale), du glaucome, des maladies neurodégénératives progressives (démences séniles comme la maladie d'Alzheimer, démences vascu- laires, maladie de Parkinson, maladie de Huntington, atrophie olivoponto-cérébelleuse, sclérose latérale amyo- trophique, maladies neurodégénératives d'origine virale, etc), et dans la prévention des accidents ischémiques5 cérébraux associés à la chirurgie cardiaque et vasculaire et à la thérapie endovasculaire. Du fait de leurs propriétés anticonvulsivantes ils peuvent également être utilisés dans le traitement de l'épilepsie. Enfin, le traitement d'autres affections, telles que les neuropathies, les douleurs neurogènes (par exemple liées aux neuropathies ou à la crise migraineuse), la spasticité neurologique et les dyskinésies, peut également être envisagé. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes de compositions pharmaceutiques appropriées à l'administration entérale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables telles que sirops, ampoules, etc, associés à des excipients convenables, et dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications 1. Composé, sous forme de stéréoisomère pur ou de mélange de stéréoisomères, répondant à la formule générale (I) R2 O o o (i) RO O(I) 1 -X R dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C2-C4)- alkyle linéaire ou ramifié, (C3-C6)cycloalkyle, (C3-C6)cy- cloalkylméthyle ou phényl(Cl-C3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau phényle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)- alkyle linéaire ou ramifié, (C3-C6)cycloalkyle, (C3-C6)cycloalkylméthyle ou phényl(Cl-C3)alkyle éventuel- lement substitué sur le noyau phényle, R3 représente un groupe hydroxy ou (C1-C4)alcoxy ou un groupe de formule générale NR4R5 dans laquelle R3 et R4, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe (Cl-C4)alkyle linéaire ou ramifié, un groupe (C3C6)cycloalkyle ou un groupe (C3-C6)cycloalkylméthyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite l'amide de formule (II) y X (II) H3C -o en présence de sulfure de sodium, pour obtenir l'amide de formule (III) ky gCH3 O (III) HO puis on soumet ce dernier à une alkylation au moyen d'un dérivé de formule générale R1-X, dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1, mais différent d'un atome d'hydrogène et X représente un atome d'halogène, pour obtenir un amide de formule générale (IV) H O O O (IV) Rico Rus - - puis on hydrolyse ce dernier pour obtenir l'amine primaire correspondante, puis on traite cette dernière soit avec un aldéhyde de formule générale R6-CHO, dans laquelle R6 est l(homologue inférieur de R2, défini dans la revendication 1, pour obtenir une amine de formule générale (V) R i2 NH 0 0 (V) Rl o3 puis on fait réagir cette amine avec le bromoacétate d'éthyle, pour obtenir un composé de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 représentent un groupe alkyle ou phénylalkyle et R3 représente un groupe éthoxy, puis, si on le désire, on ensuite saponifie le composé ainsi obtenu pour le transformer en l'acide correspondant, ou bien on le fait réagir avec une amine de formule générale HNR45, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1, pour le transformer en amide, ou bien, selon une variante alternative, on prépare un amide de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 représentent un groupe alkyle ou phénylalkyle en faisant réagir directement l'amine de formule générale (V) avec un alcanamide alpha-halogéné de formule générale (VI) o0 X./ N R4 (VI) R5 dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome et R4 et R5 sont tels que dans la revendication 1, ou bien selon une troisième variante, on prépare une amine de formule générale (V) dans laquelle R1 représente un groupe cyclopropylméthyle et R2 représente un groupe alkyle ou phénylalkyle soit par réduction de l'alcanamide corres- pondant, soit par hydrolyse en amine primaire puis par traitement dans des conditions de monoalkylation. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.