Brevet FR2767831A1 — publié le 19990305

MECANISMES DE RESISTANCE AUX BACTERIOPHAGES R/M DE TYPE Ic DE BACTERIES LACTIQUES. L'Invention est relative à des systèmes de résistance aux bactériophages R/M de type Ic actifs sur les bactériophages des bactéries lactiques. L'obtention de bactéries lactiques résistantes à l'attaque par les bactériophages, est d'un grand intérêt dans le domaine des fermentations industrielles. Dans ce but, il est généralement proposé: - soit de sélectionner des mutants, naturels ou obtenus par mutagenèse, résistants aux bactériophages; - soit d'utiliser des vecteurs portant des gènes codant pour des mécanismes de résistance aux phages pour transférer ceux-ci chez des souches initialement non- résistantes. Les mécanismes de résistance aux phages sont regroupés en 3 classes principales, selon l'étape du cycle de reproduction des bactériophages avec laquelle ils interfèrent: - les mécanismes regroupés sous la dénomination "mécanismes d'interférence avec l'adsorption", retardent l'adsorption du phage sur la bactérie; - les mécanismes dénommés "mécanismes d'infection abortive" (Abi), bloquent la multiplication des phages, et provoquent la mort de la bactérie infectée avant que celle-ci ne produise des particules virales capables d'infecter d'autres cellules; - les mécanismes dénommés "mécanismes de restriction/modification" (R/M), dégradent l'ADN du phage dès son entrée dans la bactérie. Ces mécanismes associent une endonucléase de restriction, et une méthylase, qui a pour fonction de protéger le génome bactérien, en modifiant les séquences de celui-ci qui pourraient constituer des séquences cible de l'endonucléase. 3 types principaux de mécanismes R/M (types I, II, et III) ont été décrits [pour revue, cf. par exemple BICKLE et KRUGER, Microbiological Reviews, 57, pp. 434-450 (1993)]. Les caractéristiques des mécanismes R/M des types I et II sont brièvement rappelées ci-après: Les mécanismes R/M de type II sont les plus fréquents; ils sont constitués de deux enzymes distinctes, une méthylase et une endonucléase, qui sont actives séparément, et qui reconnaissent une séquence-cible commune. Les mécanismes R/M de type I ont été principalement découverts chez des entérobactéries, puis ont également été mis en évidence chez quelques bactéries Gram (Bacillus subtilis, et Mycobacterium pulmonis), et chez des archaebactéries. Dans ces mécanismes, la méthylase (sous-unité M, ou HsdM) et l'endonucléase (sous-unité R, ou HsdR) forment chacune une sousunité d'un complexe enzymatique multifonctionnel o elles sont associées avec une troisième protéine (sous-unité S, ou HsdS), qui est responsable de la reconnaissance de séquences spécifiques par le complexe enzymatique. Ces trois protéines sont les produits de gènes respectivement dénommés hsdM, hsdR et hsdS. Des expérimentations de complémentation génétique, et la comparaison des séquences de ces gènes ont permis de répartir les mécanismes R/M de type I en 4 familles distinctes n'ayant qu'une très faible homologie entre elles: Ia, Ib, Ic, et Id. D'autre part, il a été observé que les mécanismes R/M de type I pouvaient acquérir une nouvelle spécificité à la suite de recombinaisons dans le gène hsdS [FULLER-PACE et MURRAY, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, pp. 9368-9372, (1986); SHARP et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, pp. 9836-9840 (1992); GUBLER et al. EMBO J., 11, pp. 233-240, (1992)]. Les mécanismes R/M caractérisés jusqu'à présent chez les bactéries lactiques, et dont l'utilisation a été proposée pour rendre celles- ci plus résistantes aux bactériophages sont des mécanismes R/M de type II [FITZGERALD et al. Nucleic Acids Research, 10, pp. 8171-8179, (1982); NYENGAARD et al., Gene, 136, pp. 371-372 (1993); TOWNEY et al. Gene, 136, pp. 205-209, (1993); DAVIS et al., Appl. Environ. Microbiol., 59, pp. 777-785, (1995); NYENGAARD et al., Gene, 157, pp. 13-18 (1995); O'SULLIVAN et al., J. Bactériol., 177, pp. 134-143 (1995); MOINEAU et al., Appl. Environ. Microbiol., 61, pp. 2193-2202, (1995)]. Un des inconvénients principaux de l'utilisation de ce type de mécanismes est l'apparition de phages résistants, due en particulier au fait que la méthylase du système R/M reconnaît et modifie une certaine proportion des molécules de l'ADN des phages, qui peuvent ensuite échapper à l'action de l'endonucléase. Ce phénomène apparaît en particulier lors d'utilisation prolongée en conditions de fermentation industrielle. Pour le limiter, il a été proposé d'associer plusieurs mécanismes R/M reconnaissant des séquences-cible variées [JOSEPHSEN et KLAENHAMMER, Plasmid, 23, 71-75 (1989)]; il est donc particulièrement souhaitable d'isoler de nouveaux mécanismes, de spécificité différente de celle des mécanismes déjà connus. Les Inventeurs ont maintenant isolé de nouveaux mécanismes R/M de type Ic, actifs chez des bactéries lactiques, et ont exprimé les gènes codant pour leurs différents constituants. La présente invention a pour objet un polypeptide constituant l'une des sous-unités HsdR, HsdM, ou HsdS d'un mécanisme de résistance aux bactériophages R/M de type Ic, caractérisé en ce que ledit mécanisme est actif contre les phages des bactéries lactiques. 2'5 Selon un mode de réalisation préféré d'un polypeptide constituant une sous-unité HsdR conforme à la présente invention, il comprend la séquence (I) suivante (représentée en code 1-lettre): KRLARK Selon un mode de réalisation préféré d'un polypeptide constituant une sous-unité HsdM conforme à la présente invention, il comprend au moins l'une des séquences suivantes (représentées en code 1- lettre): - la séquence (II): GLX1FYKYLS dans laquelle X1 représente I ou L, - la séquence (III): ENDX2NLNIPRYVDTFEEEE dans laquelle X2 représente Y ou F Selon un mode de réalisation préféré d'un polypeptide constituant une sous-unité HsdS conforme à la présente invention, il comprend: * un domaine N-terminal d'environ 150 à 180 acides aminés, comprenant la séquence (IV) suivante: PX3LRFX4GFTX5DDWEERKX6 dans laquelle X3 représente E ou Q, X4 représente E, P, D, ou K, X5 représente N ou D, X6 représente L ou F; * un domaine central, d'environ 50 à 80 acides aminés, comprenant la séquence (V) suivante: EtX7KGX8FFKX9LDX10TIXllQRKLDL/EQKG12QMF13KX14PE[1X5F16RKII dans laquelle X7 représente R ou Q, X8 représente S, N, ou L, X9 représente E, H, ou Q. X10 représente A, D, ou N, Xll représente A, ou V, X12 représente L ou F, X13 représente A ou S, X14 représente I ou V, X15 représente E ou G, X16 représente D ou E; * un domaine C-terminal, d'environ 160 à 200 acides aminés, comprenant la séquence (VI) suivante: EQX15X16IGSFFKQLDX17TIX18LHQRKLX19 dans laquelle X15 représente K ou Q, X16 représente K ou Q, X17 représente N ou D, X18 représente T, A, ou V, X19 représente A, ou D; et/ou la séquence (VII)suivante: GFLQKMFX20 dans laquelle X20 représente V ou H. La présente invention englobe en particulier: - les polypeptides HsdR répondant à l'une des séquences respectivement représentées dans la liste de séquences en annexe sous les numéros SEQ ID NO:2 et SEQ ID NO:4; - les polypeptides HsdM répondant à l'une des séquences respectivement représentées dans la liste de séquences en annexe sous les numéros SEQ ID NO:6, et SEQ ID NO:8; - les polypeptides HsdS répondant à l'une des séquences respectivement représentées dans la liste de séquences en annexe sous les numéros SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:16. L'association de l'un quelconque des polypeptides HsdR, avec l'un quelconque des polypeptides HsdM et l'un quelconque des polypeptides HsdS conformes à l'invention permet d'obtenir un complexe enzymatique constituant un mécanisme R/M de type Ic actif chez les bactéries lactiques. La spécificité d'action de ce mécanisme est conditionnée par le polypeptide HsdS. Les séquences (IV), (V), (VI) et (VII) représentent des régions conservées des polypeptides HsdS chez les bactéries lactiques (et en particulier chez les lactocoques), qui sont probablement impliquées dans l'association de ces polypeptides avec les polypeptides HsdR et HsdM; ces régions conservées sont séparées par des régions variables impliquées dans la reconnaissance de séquences nucléotidiques spécifiques. La présente invention a également pour objet les séquences d'acide nucléique codant pour les polypeptides définis ci-dessus, ainsi que leurs complémentaires. Des séquences d'ADN conformes à l'invention sont par exemple représentées par: - les séquences hsdR SEQ ID NO:1, et SEQ ID NO:3, qui codent respectivement pour les polypeptides SEQ ID NO:2, et SEQ ID NO:4; - les séquences hsdM SEQ ID NO:5, et SEQ ID NO:7, qui codent respectivement pour les polypeptides SEQ ID NO:6, et SEQ ID NO:8; - les séquences hsdS SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:13, et SEQ ID NO:15 qui codent respectivement pour les polypeptides SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:14 et SEQ ID NO:16. La présente invention a également pour objet des fragments d'acide nucléique d'au moins 18 pb, homologues ou complémentaires de tout ou partie d'une séquence d'acide nucléique codant pour un polypeptide HsdR, HsdM, ou HsdS conforme à l'invention. Ces fragments peuvent en particulier être utilisés comme sondes d'hybridation, et/ou amorces d'amplification, pour détecter et sélectionner des souches de bactéries lactiques, ou des plasmides hébergés par ces souches, contenant au moins une séquence codant pour un polypeptide HsdR, HsdM, ou HsdS conforme à l'invention, et pour isoler et/ou cloner ladite séquence à partir d'une souche ou d'un plasmide sélectionné de la sorte. Des sous-fragments préférés sont ceux qui sont situés dans des séquences codant pour des régions conservées entre les sous-unités HsdR, entre les sous-unités HsdM ou entre les sous-unités HsdS des mécanismes R/M de type Ic conformes à l'invention. Par exemple: - pour sélectionner des souches de bactéries lactiques contenant une séquence codant pour une sous-unité HsdR, et/ou pour cloner ladite séquence, on utilisera avantageusement au moins un oligonucléotide homologue ou complémentaire d'une séquence codant pour au moins 6 acides aminés consécutifs de l'un des peptides suivants (représentés en code 1-lettre): TGSGKT KRLARK LLTGFDS qui correspondent à des régions conservées des sous-unités HsdR chez L. lactis, identifiées par les Inventeurs à partir des séquences SEQ ID NO:2 et SEQ ID NO:4 - pour sélectionner des souches de bactéries lactiques contenant une séquence codant pour une sous-unité HsdM, et/ou pour cloner ladite séquence, on utilisera avantageusement au moins un oligonucléotide homologue ou complémentaire d'une séquence codant pour au moins 6 acides aminés consécutifs de l'un des peptides suivants: FYKYLS LARMNL LPHGVLFRGAAE NLNIPRYVDTFEEEE qui correspondent à des régions conservées des sous-unités HsdM chez L. lactis, identifiées par les Inventeurs en alignant les séquences SEQ ID NO:6 et SEQ ID NO:8; - pour sélectionner des souches de bactéries lactiques contenant une séquence codant pour une sous-unité HsdS, et/ou pour isoler et cloner ladite séquence, on utilisera avantageusement au moins un oligonucléotide homologue ou complémentaire d'une séquence codant pour au moins 6 acides aminés consécutifs de l'un des peptides suivants: DDWEERK LHQRKLDLLKEQKKGY QKMFPKNG PELRFA FADDWE IGSFFKQLD GFLQKMF qui correspondent à des régions conservées des sous-unités HsdS chez L. lactis, identifiées par les Inventeurs à partir des séquences SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:14 et SEQ ID NO:16. Les séquences d'ADN conformes à l'invention peuvent être utilisées pour exprimer dans une bactérie lactique un ou plusieurs mécanismes R/M de type Ic, afin d'augmenter sa résistance aux bactériophages. Conformément à l'invention, pour permettre l'expression dans une bactérie, en particulier une bactérie lactique, d'au moins un mécanisme de résistance aux bactériophages R/M de type Ic de bactérie lactique, on procède à la transformation de ladite bactérie avec au moins une séquence d'ADN conforme à l'invention. Le procédé conforme à l'invention peut être mis en euvre de différentes manières. Par exemple, si la bactérie-hôte ne contient naturellement aucune séquence codant pour l'une des sous-unités HsdR, HsdM ou HsdS, elle devra être transformée par au moins trois séquences d'ADN, dont chacune code pour l'un de ces polypeptides. Si, en revanche, la bactérie-hôte contient déjà au moins une séquence (portée par le chromosome bactérien ou par un plasmide, codant pour l'une des sous-unités HsdR, HsdM, ou HsdS, il suffira de la transformer avec une ou des séquence(s) codant pour la ou les sous-unité(s) manquante(s). Avantageusement, à partir d'une même souche de bactérie-hôte qui contient au moins une séquence codant pour une sous-unité HsdR et au moins une séquence codant pour une sous-unité HsdM, on peut, par transformation avec différentes séquences codant pour des sous-unités HsdS de spécificité différentes, obtenir des souches présentant des caractéristiques de résistance différentes, et limiter l'émergence de phages échappant au mécanisme de résistance. Avantageusement, pour élargir le spectre de résistance aux bactériophages, on pourra utiliser simultanément, dans une même bactérie-hôte des séquences codant pour des sous-unités HsdS de spécificité différentes; on pourra également, dans le même but, exprimer dans la bactérie transformée un mécanisme de résistance aux bactériophages choisi parmi les mécanismes Abi, et les mécanismes R/M de type II. Dans ce cas,, il est possible d'utiliser une bactérie-hôte comprenant déjà au moins une séquence codant pour un mécanisme Abi et/ou au moins une séquence codant pour un mécanisme R/M de type II, ou d'introduire à la fois dans la bactérie-hôte, la ou les séquences codant pour le(s) mécanisme(s) Abi et/ou R/M de type II, et la ou les séquence(s) codant pour la ou les sous- unité(s) HsdR, HsdM ou HsdS. Dans des bactéries transformées obtenues conformément à l'invention, les séquences codant pour les mécanismes de résistance aux bactériophages et en particulier celles codant pour les sous-unités HsdR, HsdM, ou HsdS conformes à l'invention, peuvent être portées par une même molécule d'ADN (chromosome bactérien ou plasmide), ou par des molécules d'ADN différentes. Plusieurs séquences portées par une même molécule d'ADN, peuvent faire partie d'une même unité de transcription, ou bien d'unités de transcription différentes. Elles peuvent être placées sous contrôle de leur propres séquences de régulation de la transcription, ou sous contrôle de séquences hétérologues, actives dans la bactérie- hôte. On peut par exemple exprimer les séquences codant pour les sousunités HsdR, HsdM, ou HsdS à sous contrôle de séquences promoteur permettant une expression constitutive, ou, avantageusement, sous contrôle de séquences promoteur permettant une expression inductible, par exemple un promoteur inductible par le froid tel que celui décrit dans la Demande FR 9615731 au nom de l'INSTITUT NATIONAL DE LA RECHERCHE AGRONOMIQUE. Pour mettre en oeuvre le procédé selon l'invention, on peut utiliser des plasmides naturels, préalablement sélectionnés à l'aide de sondes d'acide nucléique conformes à l'invention, et contenant au moins une séquence codant pour une sous-unité HsdR, HsdM, ou HsdS d'un mécanisme R/M de type Ic de bactérie lactique. La présente invention a également pour objet des vecteurs recombinants, caractérisés en ce qu'ils résultent de l'insertion d'au moins une séquence d'acide nucléique conforme à l'invention dans un vecteur approprié, et en particulier des vecteurs recombinants utilisables pour transformer des bactéries conformément à l'invention. Selon l'utilisation envisagée, on peut choisir soit des vecteurs capables de se répliquer et de se maintenir dans la bactérie-hôte sous forme de plasmide, tel que par exemple les plasmides pIL252 et pIL253 décrits par SIMON et CHOPIN, [Biochimie, 70, p. 559-566, (1988)], soit des vecteurs permettant l'intégration des inserts qu'il portent dans l'ADN chromosomique de la bactérie-hôte, tels que par exemple les vecteurs décrits dans la Demande PCT WO 94/16086 au nom de BIOTEKNOLOGISK INSTITUT et CHR. HASSEN'S LABORATORIUM DANMARK A/S, ou bien le plasmide pG+host5 décrit 2'5 par BISWAS et al. [J. Bact., 175, p. 3628-3635, (1995)]. De manière plus générale, des vecteurs plasmidiques ainsi que des vecteurs d'intégration utilisables chez les lactocoques sont décrits dans la revue de: LEENHOUTS K.J. and VENEMA G. (1993). Lactococal plasmid vectors, In: K.G. HARDY (ed) Plasmids. A practical approach. Second Edition. IRL Press, Oxford, p. 65-94. Si plusieurs vecteurs sont utilisés pour introduire dans la bactérie-hôte les différentes sous-unités HsdR, HsdM, et HsdS, et éventuellement d'autres mécanismes de résistance aux bactériophage, on choisira des vecteurs compatibles entre eux. La présente invention peut être avantageusement mise en oeuvre dans tous les domaines o intervient une fermentation industrielle, et en particulier dans l'industrie laitière et fromagère. Des souches bactériennes possédant une résistance accrue aux bactériophages peuvent être obtenues conformément à l'invention, à partir de souches de bactéries lactiques d'intérêt industriel, soit par sélection de bactéries possédant naturellement un système R/M de type Ic grâce aux sondes d'acide nucléique conformes à l'invention, soit par transformation de bactéries-hâte à l'aide de séquences d'acide nucléique conformes à l'invention. La présente Invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de clonage de séquences codant pour des sous- unités de mécanismes R/M de type Ic, et d'utilisation de ces séquences pour accroître la résistance de bactéries hâte aux attaques des bactériophages. EXEMPLE 1: OBTENTION DE FRAGMENTS D'ADN CODANT POUR DES SOUS-UNITES HsdS DE MECANISMES R/M DE TYPE Ic La manipulation de l'ADN, le clonage et la transformation de cellules bactériennes sont, en l'absence de précisions contraires, effectués selon les protocoles décrits par SAMBROOK et al. [(Molecular cloning: a laboratory manual., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor N.Y. (1989)]. GAUTIER et CHOPIN [App. Environ. Microbiol. 53, 923-927 (1987)], et CHOPIN et al., [Plasmid, 11, pp.260-263, (1984)] ont décrit l'existence de mécanismes de résistance aux phages de type R/M, respectivement associés aux plasmides pIL 103 et pIL7. L'ADN de pIL 103 a été digéré par EcoRI, et les fragments obtenus ont été ligaturés au site EcoRI du vecteur pIL204 [SIMON et CHOPIN, Biochimie 70, 559-566, (1988)]. Le mélange de ligation a été utilisé pour transformer des bactéries L. Lactis ssp lactis de la souche IL1403. Les colonies bactériennes ont été sélectionnées sur la base de leur résistance au phage bIL67. Un plasmide recombinant portant un insert de 3,7 kb environ a été obtenu à partir de clones bactériens résistant à l'attaque phagique. Ce plasmide recombinant a été dénommé pIL261. i1 De manière surprenante, le séquencage de l'insert de 3,7 kb du plasmide pIL261 n'a fait apparaitre aucune séquence présentant une homologie avec celles des mécanismes R/M connus chez les lactocoques. Cependant, 2 cadres de lecture orfl et orf2 ont été localisés sur ce fragment de 3,7 kb; Le cadre de lecture orfl code pour une protéine présentant une forte homologie avec des protéines RepB déjà identifiées chez les lactocoques. La séquence de la protéine codée par le cadre de lecture orf2 ne présente aucune homologie avec des séquences connues de protéines de bactéries lactiques; toutefois, la région centrale et la région N- terminale de cette protéine contiennent des séquences répétées possédant une certaine homologie avec des séquences consensus répétées des sous- unités HsdS de systèmes R/M de type Ic des entérobactéries et des mycoplasmes. Une séquence d'acide nucléique contenant le cadre de lecture orf2, et la séquence du polypeptide correspondant sont respectivement représentées dans la liste de séquences en annexe sous les numéros SEQ ID NO: 13 et SEQ ID NO: 14. De manière similaire, le séquencage du plasmide pIL7 a permis de mettre en évidence un cadre de lecture codant pour une protéine présentant une homologie importante avec celle codée par le cadre de lecture orf2 du plasmide pIL261, et possédant également des séquences répétées rappelant celles des sous-unités HsdS des systèmes R/M de type I. Une séquence d'acide nucléique contenant ce troisième cadre de lecture, et la séquence du polypeptide correspondant sont respectivement représentées dans la liste de séquences en annexe sous les numéros SEQ ID NO: 15 et SEQ ID NO: 16. Des sondes oligonucléotidiques, dérivées des séquences codant pour des régions conservées entre les séquences SEQ ID NO: 14 et SEQ ID NO:16 ont été utilisées pour rechercher l'existence d'autres séquences homologues de type hsdS. Ces sondes ont permis la mise en évidence de séquences de ce type, sur l'ADN chromosomique de la souche IL1403, ainsi que sur un plasmide issu de la souche de L. lactis ssp. lactis IL420, hébergé par IL403. La séquence de type hsdS obtenue à partir de l'ADN chromosomique de la souche IL1403, et la séquence du polypeptide correspondant sont respectivement représentées dans la liste de séquences en annexe sous les numéros SEQ ID NO: 9 et SEQ ID NO: 10 La séquence de type hsdS obtenue à partir du plasmide issu de la souche de L. lactis ssp. lactis IL420, et la séquence du polypeptide correspondant sont respectivement représentées dans la liste de séquences en annexe sous les numéros SEQ ID NO: 11 et SEQ ID NO: 12. EXEMPLE 2: OBTENTION DE FRAGMENTS D ' ADN CODANT POUR DES SOUS-UNITES HsdR ET HsdM DE MECANISMES R/M DE TYPE Ic Les régions du chromosome de la souche IL1403, et du plasmide issu de la souche IL420 sur lesquelles ont été localisées les séquences de type hsdS ont été entièrement séquencees. Ce séquencage a permis de mettre en évidence, dans les 2 cas, directement en amont de la séquence hsdS, 2 cadres de lecture ouverte, codant pour des protéines contenant respectivement des régions présentant une homologie importante avec des domaines conservés des sous-unités R et M des systèmes R/M de type Ic d'entérobactéries et de mycoplasmes. Ces 2 cadres de lecture ouverte ont été respectivement dénommés, du fait de cette homologie, hsdR et hsdM. Sur le chromosome de la souche IL1403, comme sur le plasmide issu de la souche IL420, l'ordre des cadres de lecture ouverte est, d'amont en aval: hsdR, hsdM et hsdS. La séquence de type hsdR obtenue à partir de l'ADN chromosomique de la souche IL1403, et la séquence du polypeptide correspondant sont respectivement représentées dans la liste de séquences en annexe sous les numéros SEQ ID NO: 1 et SEQ ID NO: 2. La séquence de type hsdM obtenue à partir de l'ADN chromosomique de la souche IL1403, et la séquence du polypeptide correspondant sont respectivement représentées dans la liste de séquences en annexe sous les numéros SEQ ID NO: 5 et SEQ ID NO: 6. La séquence de type hsdR obtenue à partir du plasmide issu de la souche de L. lactis ssp. lactis IL420, et la séquence du polypeptide correspondant sont respectivement représentées dans la liste de séquences en annexe sous les numéros SEQ ID NO: 3 et SEQ ID NO: 4 La séquence de type hsdM obtenue à partir du plasmide issu de la souche de L. lactis ssp. lactis IL420, et la séquence du polypeptide correspondant sont respectivement représentées dans la liste de séquences en annexe sous les numéros SEQ ID NO: 7 et SEQ ID NO: 8. EXEMPLE 3: UTILISATION D'OLIGONUCLEOTIDES DERIVES DES SEQUENCES HSDR, HSDM ET HSDS POUR LA DETECTION DE SOUCHES BACTERIENNES POSSEDANT DES SOUS-UNITES DE SYSTEMES R/M DE TYPE Ic. Des régions des séquences hsdM du plasmide issu de la souche IL420, et du chromosome de la souche IL1403, codant pour les mêmes séquences peptidiques ont été identifiées. Les oligonucléotides suivants: * oligo 66: TTA GCA CGT ATG AAC TTA * oligo 67: TTG GCT CGA ATG AAT TTA représentent des séquences qui codent respectivement dans le plasmide de la souche IL420, et dans le chromosome de la souche IL1403, pour la séquence peptidique (code 1 lettre) LARMNL. Les oligonucléotides suivants: * oligo 68: CTC TTC AAA GGT ATC CAC * oligo 69: TTC CTC AAA GGT ATC TAC représentent des séquences complémentaires des séquences codant respectivement, dans le chromosome de la souche IL1403, et dans le plasmide de la souche IL420, pour la séquence peptidique (code 1 lettre) VDTFEE. Ces oligonucléotides sont utilisés comme amorces d'amplification par PCR (couples 66/69 et 67/68) sur 16 souches différentes de lactocoques. Les conditions d'amplification utilisées sont les suivantes: l'ADN extrait de chacune des souches est mis en présence de désoxyribonucléotides triphosphate (0,2 mM de chaque), de 0,1 FM de chaque amorce, et de 2,5 Unités de Taq polymérase (PROMEGA) dans un tampon standard pour Taq polymérase (PROMEGA). La réaction s'effectue dans un volume final de 100 Al. Après dénaturation (94 C, 5 minutes), on effectue cycles alternant une étape de fixation des amorces à 50 C pendant 30 secondes, une étape d'extension à 72 C pendant 30 secondes, et une étape de dénaturation à 94 C pendant 30 secondes. Comme le montre le Tableau I ci-dessous, pour 8 des 16 souches testées (IL582, IL858, IL910, IL993, IL964, IL827, IL854, MG1363) on observe, avec l'un ou l'autre des 2 couples d'amorces la présence d'un produit d'amplification de la longueur attendue (environ 670 pb). TABLEAU I SOUCHE AMORCES 66/69 67/68 IL827 (D) + ++ IL910 (L) ++ - IL2967 (L) - - CNRZ194 (C) - - CNRZ340 (D) - - CNRZ106 (C) - _ _ - IL2034 IL854 (C) +/- ++ IL993 (C) - ++ IL858 (C) + ++ CNRZ10S (C) CNRZ269 (D) - IL582 (L) +/- ++ IL960 (L) - - IL964 (C) +/- ++ MG1363 (L) + - (L): ssp. lactis (D) ssp. lactis biovar. diacetylactis (C) ssp. cremoris ++ produit d'amplification nettement détectable; + produit d'amplification détectable; +/- produit d'amplification faiblement détectable; - pas de produit d'amplification détectable. Les produits d'amplification obtenus à partir des souches IL582, IL858, IL910, IL993, MG1363, IL827, IL854, IL964, ont été séquences. Chez les souches IL582, IL858, IL993, IL827, IL854, IL964, la séquence est très semblable à la séquence hsdM du chromosome de la souche IL1403, et chez les souches IL910 et MG1363 la séquence est très semblable à la séquence hsdM du plasmide de la souche IL420. EXEMPLE 4: RESISTANCE A L'ATTAQUE PHAGIQUE CONFEREE PAR LES SOUS-UNITES HsdR, HsdM ET HsdS. Les souches utilisées sont: les souches MG1363, et IL582 qui possèdent chacune une séquence codant pour la sous-unité M d'un système R/M de typeIc, et la souche IL1403, qui possède sur son chromosome des séquences codant pour les 3 sous-unités R, M et S d'un système R/M de type Ic. Les bactéries sont cultivées et infectées par les phages dans les conditions décrites par TERZAGHI et SANDINE, [Appl. Microbiol., 29, 807815, (1975)] Les résultats de l'infection sont exprimés en PFU/ml, et l'efficacité de propagation (eop) est déterminée, pour chaque essai, par le rapport entre le nombre de PFU/ml pour la souche bactérienne testée, et le nombre de PFU/ml pour une souche bactérienne choisie comme témoin. Le tableau II ci-dessous montre les résultats obtenus avec le phage c2 sur la souche MG1363, choisie comme témoin, et la souche IL1403. TABLEAU II SOUCHE NOMBRE DE EOP PHAGES(PFU/ML) MG1363 109 1 IL1403 2,8x107 3x10-2 Le tableau III ci- dessous montre les résultats obtenus avec le phage bIL67 (préalablement propagé sur la souche IL1403) sur: - la souche IL1403 sans plasmides (1), et - la souche IL582 (5) choisies comme témoins, - la souche IL1403 transformée avec le plasmide issu de la souche IL420, portant des séquences hsdR, hsdM et hsdS (2). - la souche IL1403 transformée avec le plasmide piL7, portant une séquence hsdS (3) - la souche IL1403 transformée avec le plasmide pIL261 portant une séquence hsdS (4) - la souche IL582 transformée avec le plasmide pIL261 portant une séquence hsdS (6) TABLEAU III SOUCHE NOMBRE DE EOP PHAGES(PFU/ML) 1 6x109 1 2 3x104 5x10-6 3 3,7x107O 6xlO-3 4 4x103 6x10-7 4x109 1 6 3xlO4 1,8xo10-5 Ces résultats montrent que: * Les sous-unités HsdS des différents mécanismes de résistance ont effectivement une spécificité différente: le mécanisme porté par le chromosome de la souche IL1430 est faiblement efficace contre le phage bIL67, alors qu'en revanche les sous-unités HsdS portées par les plasmides augmentent, à un degré plus ou moins élevé, la résistance à ce phage. * Les sous-unités HsdS codées par les plasmides pIL7 et pIL261 peuvent s'associer avec les sous-unités HsdR et HsdM codées par le chromosome de IL1430 pour reconstituer un complexe R/M de type Ic fonctionnel. l8 LISTE DE SEQUENCES (2) INFORMATIONS POUR LA SEQ ID NO: 1: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 3050 paires de bases (B) TYPE: nucléotide (C) NOMBRE DE BRINS: double (D) CONFIGURATION: linéaire (vi) ORIGINE: (A) ORGANISME: Lactococcus lactis (ix) CARACTERISTIQUE: (A) NOM/CLE: CDS (B) EMPLACEMENT:44..3031 (D) AUTRES INFORMATIONS:/product= "HsdR" (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 1: AAAGATAACA AAAATCATGC ATTATTGAGA GGGAGAAAAA GGA ATG GCA GAA GCA 55 Met Ala Glu Ala AAA TTT GAA GCT GCT TTG ATC AAA AAA CTA GAA GCA GAA GGA TGG ACC 103 Lys Phe Glu Ala Ala Leu Ile Lys Lys Leu Glu Ala Glu Gly Trp Thr 10 15 20 TAT CGT AAA GAT TTA TCT TAT GTC TCT ATT AAG GTC TTA GAG GGA CAC 151 Tyr Arg Lys Asp Leu Ser Tyr Val Ser Ile Lys Val Leu Glu Gly His 30 35 TGG CGT GAG GTG CTT AAT GAA AAT AAT GCT TAT AAA TTA AAT GGC AAA 199 Trp Arg Glu Val Leu Asn Glu Asn Asn Ala Tyr Lys Leu Asn Gly Lys 45 50 CCT TTG TCT GAT GTT GAA TTT GGC TTA GTG ATG CAA GAA GTT CAA AGG 247 Pro Leu Ser Asp Val Glu Phe Gly Leu Val Met Gln Glu Val Gln Arg 60 65 ATT AAA ACG CCT TAT GAT GCT CAA CTT TTA TTG GTA GGG GCA GGA GGT 295 Ile Lys Thr Pro Tyr Asp Ala Gln Leu Leu Leu Val Gly Ala Gly Gly 75 80 GTC GGC TCT ATT CCT ATA ACA CGA GAT GAC GGC TCT AAC TTA GAA GTA 343 Val Gly Ser Ile Pro Ile Thr Arg Asp Asp Gly Ser Asn Leu Glu Val 90 95 100 GAG ATT TTT TAT GAA GAT GAT GTG GCT GGT GGT CGG TCA CGC TAT GAA 391 Glu Ile Phe Tyr Glu Asp Asp Val Ala Gly Gly Arg Ser Arg Tyr Glu 110 115 GTC GTC AGC CAA GTG ATT TTT GAT GAG CTC CCT CAT GGA CTA GCG AGC 439 Val Val Ser Gln Val Ile Phe Asp Glu Leu Pro His Gly Leu Ala Ser 125 130 AAA AGA ATT ATT GAT TTA GCC TTG CTT ATT AAC GGA ATC CCA GTA GCG 487 Lys Arg Ile Ile Asp Leu Ala Leu Leu Ile Asn Gly Ile Pro Val Ala 140 145 CAT ATT GAA GAA AAA GAT GAA CAC TTA CAA AAC CAA TGG GGC GCT TTT 535 His Ile Glu Glu Lys Asp Glu His Leu Gln Asn Gln Trp Gly Ala Phe 155 160 GAG CAA TTA AAA GGG TAT CAC GGA GAA GGC TTA TAT GAG GGA TTA TTT 583 Glu Gln Leu Lys Gly Tyr His Gly Glu Gly Leu Tyr Glu Gly Leu Phe 170 175 180 * GCT TTT GTT CAA GTT CAA TTT ATC TTG AGT CAA CAC TCT GCC AAC TAT 631 Ala Phe Val Gln Val Gln Phe Ile Leu Ser Gln His Ser Ala Asn Tyr 190 195 TTT GCC CGT CCT AAT CGT CTT GAA AAT TAT AAC AAA ACT TTT GTT TTT 679 Phe Ala Arg Pro Asn Arg Leu Glu Asn Tyr Asn Lys Thr Phe Val Phe 205 210 GGT TGG CGA GAT GAG CAA CAG AAA GAT ATC ACT GAT GCG TTT GTC TTT 727 Gly Trp Arg Asp Glu Gln Gln Lys Asp Ile Thr Asp Ala Phe Val Phe 215 220 225 GCC CAT CAA GTG TTA GGA ATC CCT GCA CTT CAT CGA CTA GTG ACT GTG 775 Ala His Gln Val Leu Gly Ile Pro Ala Leu His Arg Leu Val Thr Val 230 235 240 AAC ATG ATT CCA GAT GCT TCC AAT AGT AAT TTG ATG GTG ATG AGA AGT 823 Asn Met Ile Pro Asp Ala Ser Asn Ser Asn Leu Met Val Met Arg Ser 245 250 255 260 TAT CAA ATT CAA GCC ACA AGA GCG ATT TTA CAG CGT ATG AAA GAA ATG 871 Tyr Gln Ile Gln Ala Thr Arg Ala Ile Leu Gln Arg Met Lys Glu Met 265 270 275 GAA CAT AAC GAC TAC ATT CAA AAG GAA GGG GGC TAT ATC TGG CAT ACC 919 Glu His Asn Asp Tyr Ile Gln Lys Glu Gly Gly Tyr Ile Trp His Thr 280 285 290 ACT GGG TCG GGT AAA ACG GTG ACT TCT TTT AAA GTA GCC CAG CTA CTA 967 Thr Gly Ser Gly Lys Thr Val Thr Ser Phe Lys Val Ala Gln Leu Leu 295 300 305 GCG GCT GCC CCT AAA GTA AAA AAT GTT TTA TTT ATT GTT GAT CGT GTG 1015 Ala Ala Ala Pro Lys Val Lys Asn Val Leu Phe Ile Val Asp Arg Val 310 315 320 GAC TTA GTG GAT CAA ACG TTA GAA AAC TTT AAA GAT TTT GCT TAC ATT 1063 Asp Leu Val Asp Gln Thr Leu Glu Asn Phe Lys Asp Phe Ala Tyr Ile 325 330 335 340 CAA TTT AAA AAT AGA ATT AAA AAA GTA AAT GGT AGG GAG TTA AAA CGA 1111 Gln Phe Lys Asn Arg Ile Lys Lys Val Asn Gly Arg Glu Leu Lys Arg 345 350 355 GAG TTG AGC CAT AAA GGT GCT TCA CAG ATC TTA TTA ATT TCT GTC CAA 1159 Glu Leu Ser His Lys Gly Ala Ser Gln Ile Leu Leu Ile Ser Val Gln 360 365 370 GGT TTA ACA AAA GCC GTT AAA AAT GGG CTA AAA AAT ACC GAT CGA AAT 1207 Gly Leu Thr Lys Ala Val Lys Asn Gly Leu Lys Asn Thr Asp Arg Asn 375 380 385 GTC ATT ATT ATG GAT GAA GCA CAT CGA AGT GCT AAT GGA GAA TCG GTT 1255 Val Ile Ile Met Asp Glu Ala His Arg Ser Ala Asn Gly Glu Ser Val 390 395 400 CAG CTT ATT AAA AGT GCC TTT CAA AAA ACG ACT TGG TTT GGG TTT ACA 1303 Gln Leu Ile Lys Ser Ala Phe Gln Lys Thr Thr Trp Phe Gly Phe Thr 405 410 415 420 GGA ACT CCT AAT TTT TAT AGT GAC GAG ATT AAT GAC GTT CAA ACC ACT 1351 Gly Thr Pro Asn Phe Tyr Ser Asp Glu Ile Asn Asp Val Gln Thr Thr 425 430 435 CGA GAC ATT TCA ACC CAT GAT ATT TTT GGG AAG AGA CTC CAT TCT TAT 1399 Arg Asp Ile Ser Thr His Asp Ile Phe Gly Lys Arg Leu His Ser Tyr 440 445 450 ACC ATC AAG GAT GCG ATT GGA GAT GGA AAC GTG TTA GGG TTT GAT ATT 1447 Thr Ile Lys Asp Ala Ile Gly Asp Gly Asn Val Leu Gly Phe Asp Ile 455 460 465 ACT TAC TTT AAT CCC ACG ATT GAA ATT GAA TCA CTT GAC GAA GAA CAT 1495 Thr Tyr Phe Asn Pro Thr Ile Glu Ile Glu Ser Leu Asp Glu Glu His 470 475 480 TCC GAA AAA GAT TAT GAA AAA GAA GTT TAT CAA AGT CAT GTT TAT CGA 1543 Ser Glu Lys Asp Tyr Glu Lys Glu Val Tyr Gln Ser His Val Tyr Arg 485 490 495 500 GAA CAA GTG GTG CAA GAC ATT TTA AAC CTT TGG GAT AAA ACG TCA AGT 1591 Glu Gln Val Val Gln Asp Ile Leu Asn Leu Trp Asp Lys Thr Ser Ser 505 510 515 GGG GCT TTG GTC GCT GGC AAA CGA GAA AAG AAT GTT TTT CAG GCG ATG 1639 Gly Ala Leu Val Ala Gly Lys Arg Glu Lys Asn Val Phe Gln Ala Met 520 525 530 TTA GCT GTT TCA GGA AAG CAA GCC GTG GTT CAT TAC TAC AAT CTT TTT 1687 Leu Ala Val Ser Gly Lys Gln Ala Val Val His Tyr Tyr Asn Leu Phe 535 540 545 AAA GAA AAA GCC CCT CAT TTG AGG GTA GCA ATG ACT TTT TCT CGA GAT 1735 Lys Glu Lys Ala Pro His Leu Arg Val Ala Met Thr Phe Ser Arg Asp 550 555 560 GAA TCT AAT CAA CCT GGA ACA AAA GAA CAG AAT GAA GCC TTA AAA AAA 1783 Glu Ser Asn Gln Pro Gly Thr Lys Glu Gln Asn Glu Ala Leu Lys Lys 565 570 575 580 GCG ATC AAA GAA TAC AGT AGT TGC TTC AAT GTC CCT AGT CTT TTA AAT 1831 Ala Ile Lys Glu Tyr Ser Ser Cys Phe Asn Val Pro Ser Leu Leu Asn 585 590 595 GCT CAA GAA CCG GCA CGG GCC TAC ATG ATT GAT ATC ACT AAA CGG CTC 1879 Ala Gln Glu Pro Ala Arg Ala Tyr Met Ile Asp Ile Thr Lys Arg Leu 600 605 610 GCT CGT AAA AAA CCA TAT AAC CAA GGA AAA GAT GAG GAC CGA TTA GAT 1927 Ala Arg Lys Lys Pro Tyr Asn Gln Gly Lys Asp Glu Asp Arg Leu Asp 615 620 625 CTA GTG ATT GTC TCG GAC CAA CTG CTG ACA GGA TTT GAC TCA AAA TAT 1975 Leu Val Ile Val Ser Asp Gln Leu Leu Thr Gly Phe Asp Ser Lys Tyr 630 635 640 ATT AAT ACG ATT TAT ATG GAT AAA CAG CTG AGA GAA GGG ATG TTA ATC 2023 Ile Asn Thr Ile Tyr Met Asp Lys Gln Leu Arg Glu Gly Met Leu Ile 645 650 655 660 CAA GCG ATG TCC CGG ACC AAT CGA ACG TTT CAC TTG AAC AGT AAA CCT 2071 Gln Ala Met Ser Arg Thr Asn Arg Thr Phe His Leu Asn Ser Lys Pro 665 670 675 CAC GGA AAA GTT CGG TTC TAT CGT CAA GGC GAA CAA ATG AAG TCT TTT 2119 His Giy Lys Val Arg Phe Tyr Arg Gln Gly Glu Gln Met Lys Ser Phe 680 685 690 GTA GAA AAT GCC CTT CGG ATT TAT ACA CGA GGG GGG AAT GAT ACG CTT 2167 Val Glu Asn Ala Leu Arg Ile Tyr Thr Arg Giy Gly Asn Asp Thr Leu 695 700 705 CAG GGA GCA GAT GAA GAC TCC AAA AAT GAA GAT ATC CAA TCC TTA GAA 2215 Gln Gly Ala Asp Glu Asp Ser Lys Asn Glu Asp Ile Gln Ser Leu Glu 710 715 720 GAC GAG CAT ATC CTG GCA GAA CCC CAA AGT CAT CAA ATC CCA AAA TTA 2263 Asp Glu His Ile Leu Ala Glu Pro Gln Ser His Gln Ile Pro Lys Leu 725 730 735 740 ACA CCC GCT GTT CAA GAA CTA AAA GCC TTT GCG GGA GAA GAT TTT AGT 2311 Thr Pro Ala Val Gln Glu Leu Lys Ala Phe Ala Gly Glu Asp Phe Ser 745 750 755 CAA ATT CCT CGT GGT GAG AAA GAT TTA AAA CAA TTT GTA AGG CTA GGG 2359 Gln Ile Pro Arg Gly Glu Lys Asp Leu Lys Gln Phe Val Arg Leu Gly 760 765 770 CTA GAA ACA CAA AAT CAG ATT CAA CAA TTG GTT CAA CAA GGC TAT GAA 2407 Leu Glu Thr Gln Asn Gln Ile Gln Gln Leu Val Gln Gln Gly Tyr Glu 775 780 785 TTA GGG AAC GAA ATT GAC CTA TTA GAT GCT CAA GGA GAG TCC ACT GGT 2455 Leu Gly Asn Glu Ile Asp Leu Leu Asp Ala Gln Gly Glu Ser Thr Gly 790 795 800 GAA AAA GTT CGA CTT GAT ATT TCT AGT TTT GAG GAG TTT GGG GCT TTG 2503 Glu Lys Val Arg Leu Asp Ile Ser Ser Phe Glu Glu Phe Gly Ala Leu 805 810 815 820 CAA GCA AGG CTT AAT GAT GCT AGA GAA AAA TTG CCC GAA GAG GAG CGT 2551 Gln Ala Arg Leu Asn Asp Ala Arg Glu Lys Leu Pro Glu Glu Glu Arg 825 830 835 CCA GAC CTC ACA GAA ATT AGA GTG GGC TTA TCT TTA TAT GAC CAT GAG 2599 Pro Asp Leu Thr Glu Ile Arg Val Gly Leu Ser Leu Tyr Asp His Glu 840 845 850 ATT ATT GAC TAC GAT TGG CTG GTT GAT CTC TTA AAC CTC TTC ATG GAT 2647 Ile Ile Asp Tyr Asp Trp Leu Val Asp Leu Leu Asn Leu Phe Met Asp 855 860 865 CAG AAA ACT CCT GAA AAC AAA GCT TCA ATT GAG AAA CAT ATT CTC CCA 2695 Gln Lys Thr Pro Glu Asn Lys Ala Ser Ile Glu Lys His Ile Leu Pro 870 875 880 TTG GAT GAA ATG AGC CAA CAA GAG ATC AAG GAT ATT ATC GTA GAT ATA 2743 Leu Asp Glu Met Ser Gln Gln Glu Ile Lys Asp Ile Ile Val Asp Ile 885 890 895 900 GAA TCT GGG GAA ATT AAG GAA CAC TTT ACG AAA GCA ACC TTG GAA GAT 2791 Glu Ser Gly Glu Ile Lys Glu His Phe Thr Lys Ala Thr Leu Glu Asp 905 910 915 CAA AGA AAG CAC AAA CGC TCG GAT CGA CAA GAG TTA AAA ATC CGT CGA 2839 Gln Arg Lys His Lys Arg Ser Asp Arg Gln Glu Leu Lys Ile Arg Arg 920 925 930 TGG GCG GCC AAT CAA AAA GTC AAT GGC AAT CGT ATT GTC CAA GCC TTC 2887 Trp Ala Ala Asn Gln Lys Val Asn Gly Asn Arg Ile Val Gln Ala Phe 935 940 945 GAT CTT TTC TTA CCA GGT CAC AGC TTA GTA GAC AAT TCT CAA TTA TCA 2935 Asp Leu Phe Leu Pro Gly His Ser Leu Val Asp Asn Ser Gln Leu Ser 950 955 960 GCG CTT GTT TCA GAA ATT GAA GCA GAG GAA AAC TTA AGC TTT TTT GGA 2983 Ala Leu Val Ser Glu Ile Glu Ala Glu Glu Asn Leu Ser Phe Phe Gly 965 970 975 980 GCC TCA GAA TTT GAG ACT GCA TTA ATG AGC TTC TTC AAT TCA CTA TAA 3031 Ala Ser Glu Phe Glu Thr Ala Leu Met Ser Phe Phe Asn Ser Leu * 985 990 995 AAAAATAAAA ATACTCGCA 3050 (2) INFORMATIONS POUR LA SEQ ID NO: 2: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 996 acides aminés (B) TYPE: acide aminé (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: protéine (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 2: Met Ala Glu Ala Lys Phe Glu Ala Ala Leu Ile Lys Lys Leu Glu Ala 1 5 10 15 Glu Gly Trp Thr Tyr Arg Lys Asp Leu Ser Tyr Val Ser Ile Lys Val 25 30 Leu Glu Gly His Trp Arg Glu Val Leu Asn Glu Asn Asn Ala Tyr Lys 40 45 Leu Asn Gly Lys Pro Leu Ser Asp Val Glu Phe Gly Leu Val Met Gln 55 60 Glu Val Gln Arg Ile Lys Thr Pro Tyr Asp Ala Gln Leu Leu Leu Val 70 75 80 Gly Ala Gly Gly Val Gly Ser Ile Pro Ile Thr Arg Asp Asp Gly Ser 90 95 Asn Leu Glu Val Glu Ile Phe Tyr Glu Asp Asp Val Ala Gly Gly Arg 105 110 Ser Arg Tyr Glu Val Val Ser Gln Val Ile Phe Asp Glu Leu Pro His 120 125 Gly Leu Ala Ser Lys Arg Ile Ile Asp Leu Ala Leu Leu Ile Asn Gly 135 140 Ile Pro Val Ala His Ile Glu Glu Lys Asp Glu His Leu Gln Asn Gln 150 155 160 Trp Gly Ala Phe Glu Gln Leu Lys Gly Tyr His Gly Glu Gly Leu Tyr 170 175 Glu Gly Leu Phe Ala Phe Val Gln Val Gln Phe Ile Leu Ser Gln His 185 190 Ser Ala Asn Tyr Phe Ala Arg Pro Asn Arg Leu Glu Asn Tyr Asn Lys 200 205 Thr Phe Val Phe Gly Trp Arg Asp Glu Gln Gln Lys Asp Ile Thr Asp 210 215 220 Ala Phe Val Phe Ala His Gln Val Leu Gly Ile Pro Ala Leu His Arg 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Asn Met Ile Pro Asp Ala Ser Asn Ser Asn Leu Met 245 250 255 Val Met Arg Ser Tyr Gln Ile Gln Ala Thr Arg Ala Ile Leu Gln Arg 260 265 270 Met Lys Glu Met Glu His Asn Asp Tyr Ile Gln Lys Glu Gly Gly Tyr 275 280 285 Ile Trp His Thr Thr Gly Ser Gly Lys Thr Val Thr Ser Phe Lys Val 290 295 300 Ala Gln Leu Leu Ala Ala Ala Pro Lys Val Lys Asn Val Leu Phe Ile 305 310 315 320 Val Asp Arg Val Asp Leu Val Asp Gln Thr Leu Glu Asn Phe Lys Asp 325 330 335 Phe Ala Tyr Ile Gln Phe Lys Asn Arg Ile Lys Lys Val Asn Gly Arg 340 345 350 Glu Leu Lys Arg Glu Leu Ser His Lys Gly Ala Ser Gln Ile Leu Leu 355 360 365 Ile Ser Val Gln Gly Leu Thr Lys Ala Val Lys Asn Gly Leu Lys Asn 370 375 380 Thr Asp Arg Asn Val Ile Ile Met Asp Glu Ala His Arg Ser Ala Asn 385 390 395 400 Gly Glu Ser Val Gln Leu Ile Lys Ser Ala Phe Gln Lys Thr Thr Trp 405 410 415 Phe Gly Phe Thr Gly Thr Pro Asn Phe Tyr Ser Asp Glu Ile Asn Asp 420 425 430 Val Gln Thr Thr Arg Asp Ile Ser Thr His Asp Ile Phe Gly Lys Arg 435 440 445 Leu His Ser Tyr Thr Ile Lys Asp Ala Ile Gly Asp Gly Asn Val Leu 450 455 460 Gly Phe Asp Ile Thr Tyr Phe Asn Pro Thr Ile Glu Ile Glu Ser Leu 465 470 475 480 Asp Glu Glu His Ser Glu Lys Asp Tyr Glu Lys Glu Val Tyr Gln Ser 485 490 495 His Val Tyr Arg Glu Gln Val Val Gln Asp Ile Leu Asn Leu Trp Asp 500 505 510 Lys Thr Ser Ser Gly Ala Leu Val Ala Gly Lys Arg Glu Lys Asn Val 515 520 525 Phe Gln Ala Met Leu Ala Val Ser Gly Lys Gln Ala Val Val His Tyr 530 535 540 Tyr Asn Leu Phe Lys Glu Lys Ala Pro His Leu Arg Val Ala Met Thr 545 550 555 560 Phe Ser Arg Asp Glu Ser Asn Gln Pro Gly Thr Lys Glu Gln Asn Glu 565 570 575 Ala Leu Lys Lys Ala Ile Lys Glu Tyr Ser Ser Cys Phe Asn Val Pro 580 585 590 Ser Leu Leu Asn Ala Gln Glu Pro Ala Arg Ala Tyr Met Ile Asp Ile 595 600 605 Thr Lys Arg Leu Ala Arg Lys Lys Pro Tyr Asn Gln Gly Lys Asp Glu 610 615 620 Asp Arg Leu Asp Leu Val Ile Val Ser Asp Gln Leu Leu Thr Gly Phe 625 630 635 640 Asp Ser Lys Tyr Ile Asn Thr Ile Tyr Met Asp Lys Gln Leu Arg Glu 645 650 655 Gly Met Leu Ile Gln Ala Met Ser Arg Thr Asn Arg Thr Phe His Leu 660 665 670 Asn Ser Lys Pro His Gly Lys Val Arg Phe Tyr Arg Gln Gly Glu Gln 675 680 685 Met Lys Ser Phe Val Glu Asn Ala Leu Arg Ile Tyr Thr Arg Gly Gly 690 695 700 Asn Asp Thr Leu Gln Gly Ala Asp Glu Asp Ser Lys Asn Glu Asp Ile *705 710 715 720 Gln Ser Leu Glu Asp Glu His Ile Leu Ala Glu Pro Gln Ser His Gln 725 730 735 Ile Pro Lys Leu Thr Pro Ala Val Gln Glu Leu Lys Ala Phe Ala Gly 740 745 750 Glu Asp Phe Ser Gln Ile Pro Arg Gly Glu Lys Asp Leu Lys Gln Phe 755 760 765 Val Arg Leu Gly Leu Glu Thr Gln Asn Gln Ile Gln Gln Leu Val Gln 770 775 780 Gin Gly Tyr Glu Leu Gly Asn Glu Ile Asp Leu Leu Asp Ala Gln Gly 785 790 795 800 Glu Ser Thr Gly Glu Lys Val Arg Leu Asp Ile Ser Ser Phe Glu Glu 805 810 815 Phe Gly Ala Leu Gln Ala Arg Leu Asn Asp Ala Arg Glu Lys Leu Pro 820 825 830 Glu Glu Glu Arg Pro Asp Leu Thr Glu Ile Arg Val Gly Leu Ser Leu 835 840 845 Tyr Asp His Glu Ile Ile Asp Tyr Asp Trp Leu Val Asp Leu Leu Asn 850 855 860 Leu Phe Met Asp Gln Lys Thr Pro Glu Asn Lys Ala Ser Ile Glu Lys 865 870 875 880 His Ile Leu Pro Leu Asp Glu Met Ser Gln Gln Glu Ile Lys Asp Ile 885 890 895 Ile Val Asp Ile Glu Ser Gly Glu Ile Lys Glu His Phe Thr Lys Ala 900 905 910 Thr Leu Glu Asp Gln Arg Lys His Lys Arg Ser Asp Arg Gln Glu Leu 915 920 925 Lys Ile Arg Arg Trp Ala Ala Asn Gln Lys Val Asn Gly Asn Arg Ile 930 935 940 Val Gln Ala Phe Asp Leu Phe Leu Pro Gly His Ser Leu Val Asp Asn 945 950 955 960 Ser Gln Leu Ser Ala Leu Val Ser Glu Ile Glu Ala Glu Glu Asn Leu 965 970 975 Ser Phe Phe Gly Ala Ser Glu Phe Glu Thr Ala Leu Met Ser Phe Phe 980 985 990 Asn Ser Leu * (2) INFORMATIONS POUR LA SEQ ID NO: 3: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 3150 paires de bases (B) TYPE: nucléotide (C) NOMBRE DE BRINS: double (D) CONFIGURATION: linéaire (ix) CARACTERISTIQUE: (A) NOM/CLE: CDS (B) EMPLACEMENT:39..3116 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 3: TAAAAAATGG TGGCAACTAT GGAAATGAGG GGGATCAA ATG AGT CAT TCG GAA 53 Met Ser His Ser Glu 1 5 CAA ATG ATT GAA AAC CAG TTC ATA CAG ATC TTA AGT GAG AAA GAA AAT 101 Gln Met Ile Glu Asn Gln Phe Ile Gln Ile Leu Ser Glu Lys Glu Asn 15 20 CAG TGG ACT TAT CGT CCG GAC TTG AAG TCG GAA GAA GCA CTT TGC CAA 149 Gln Trp Thr Tyr Arg Pro Asp Leu Lys Ser Glu Glu Ala Leu Cys Gln 30 35 AAC TTT AGA GGC CAT TTG AAC CGA ATA AAT TTA GCA GTA TTG GAA GAG 197 Asn Phe Arg Gly His Leu Asn Arg Ile Asn Leu Ala Val Leu Glu Glu 45 50 CAA CTA TTA ACG GAC AAA GAA TTT AAG CAA GTC AAA GTC GAG TTT TCA 245 Gln Leu Leu Thr Asp Lys Glu Phe Lys Gln Val Lys Val Glu Phe Ser 60 65 CGT TTG ACC GGA ACA CCT TTT TTA GCT TCT CAA TGG CTT AGA GGA GAA 293 Arg Leu Thr Gly Thr Pro Phe Leu Ala Ser Gln Trp Leu Arg Gly Glu 75 80 85 AAC GGG GTG GCT CAA GTT TTA TTA GAG CGA GAA GAT GGG GAA AAA GTG 341 Asn Gly Val Ala Gln Val Leu Leu Glu Arg Glu Asp Gly Glu Lys Val 95 100 ACT TTA GAA GCC TTT AGA AAT AAG GAT ATC TCA GGA GGA ACT TCT TCT 389 Thr Leu Glu Ala Phe Arg Asn Lys Asp Ile Ser Gly Gly Thr Ser Ser 110 115 TAT GAG GTA GTT CAC CAA GTG GTC CCA GAT TCC TCT AGA GTA GAT CGT 437 Tyr Glu Val Val His Gln Val Val Pro Asp Ser Ser Arg Val Asp Arg 125 130 GGA GAT GTG AGC TTG CTG ATT AAT GGG CTC CCA ATC ATT CAT ATT GAG 485 Gly Asp Val Ser Leu Leu Ile Asn Gly Leu Pro Ile Ile His Ile Glu 140 145 CTC CAA AAA GAG TCC GCT AAA GAC GGT TTC ATG CAA GCT TAT TAT CAA 533 Leu Gln Lys Glu Ser Ala Lys Asp Gly Phe Met Gln Ala Tyr Tyr Gln 155 160 165 ATT CAG CGT TAT GCA GAA GAT GGA TTT TTT AAA GGG ATT TAC GCA ACC 581 Ile Gln Arg Tyr Ala Glu Asp Gly Phe Phe Lys Gly Ile Tyr Ala Thr 175 180 ACT CAA ATC ATG GTG ATT CCC AAT AAA GTC GAT ACC CGA TAC TTT GCA 629 Thr Gln Ile Met Val Ile Pro Asn Lys Val Asp Thr Arg Tyr Phe Ala 190 195 AGA CCT AGT GAA GAT ACC GCT GAA GCC TAT GCT CGG ATG AAG AAG TTT 677 Arg Pro Ser Glu Asp Thr Ala Glu Ala Tyr Ala Arg Met Lys Lys Phe 205 210 TTA TTT AAT TGG CGG ACT GAA GAC AAT CAA ACG GTT TCC GAT TTG TTT 725 Leu Phe Asn Trp Arg Thr Glu Asp Asn Gln Thr Val Ser Asp Leu Phe 215 220 225 GAT TTT ACT CGT ACA GTT TTG CGG ATA CCC GAT GCC CAT GAA TTG ATT 773 Asp Phe Thr Arg Thr Val Leu Arg Ile Pro Asp Ala His Glu Leu Ile 230 235 240 245 AGC CAA TAT ACC ATT CTC GTC GAT GAT CCA AAA AAT CCA AAA TTC CTC 821 Ser Gln Tyr Thr Ile Leu Val Asp Asp Pro Lys Asn Pro Lys Phe Leu 250 255 260 ATG GCT TTA AGG CCT TAC CAA ATT CAT GCT ATT CGT AAG ATT CGT CCA 869 Met Ala Leu Arg Pro Tyr Gln Ile His Ala Ile Arg Lys Ile Arg Pro 265 270 275 AAA GCG GCA CAG CAT GAA GGA GGA TTC ATT TGG CAT GCG ACA GGT TCA 917 Lys Ala Ala Gln His Glu Gly Gly Phe Ile Trp His Ala Thr Gly Ser 280 285 290 GGA AAG ACC ATT ACC AGT TTT GTC GCA ACG AAA TTA TTA GCA CAA AAT 965 Gly Lys Thr Ile Thr Ser Phe Val Ala Thr Lys Leu Leu Ala Gln Asn 295 300 305 GCG ATC GGT GTC GAT CGT ACG GTC ATG GTT GTT GAT AGA ACA GAC TTA 1013 Ala Ile Gly Val Asp Arg Thr Val Met Val Val Asp Arg Thr Asp Leu 310 315 320 325 GAT GCT CAA ACG CAG GAT GAG TTT ACG AAG TTT GCC TCG GAA TAC CAT 1061 Asp Ala Gln Thr Gln Asp Glu Phe Thr Lys Phe Ala Ser Glu Tyr His 330 335 340 ACC GGA CAA ACG ACC GGA AAT TCG GTA GCC AAT ACT TTG ATT GTT GGG 1109 Thr Gly Gln Thr Thr Gly Asn Ser Val Ala Asn Thr Leu Ile Val Gly 345 350 355 ATC AAA AAT CAA AAA CAG TTG GCT CGA AAC CTC CTA TCA TCA AAA AAT 1157 Ile Lys Asn Gln Lys Gln Leu Ala Arg Asn Leu Leu Ser Ser Lys Asn 360 365 370 AAT AAT ACG ATT TTA GTG ACC ACG ATT CAA AAA CTC TCT GCG GCT ATG 1205 Asn Asn Thr Ile Leu Val Thr Thr Ile Gln Lys Leu Ser Ala Ala Met 375 380 385 CGA AGT GCC CAA CAA GAG AGT GAA GAA AAA GGC TCG AAT CAA TTT GAG 1253 Arg Ser Ala Gln Gln Glu Ser Glu Glu Lys Gly Ser Asn Gln Phe Glu 390 395 400 405 AAG CTG CGG CAA GAA CAT ATT GTT TTT ATT GTT GAT GAG GCT CAT CGT 1301 Lys Leu Arg Gln Glu His Ile Val Phe Ile Val Asp Glu Ala His Arg 410 415 420 GCG GTT AGT GAT GAG GAA ATG AAA CGA ATT AAG AAA ATA TTA CCC AAT 1349 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Asn Glu Ser Val Met 120 125 Lys Tyr Leu Leu Val Lys Ala Thr Thr Lys Thr Leu Met Met Thr Thr 135 140 * Leu Asn Thr Lys Asp Ile Val Lys Pro Lys Leu Asn Leu Pro Ser Leu 150 155 160 Glu Glu Gln Gln Lys Ile Gly Ser Phe Phe Lys Gln Leu Asp Ala Thr 170 175 Ile Ala Leu His Gln Arg Lys Leu Asp Leu Leu Lys Glu Gln Lys Lys 185 190 Gly Tyr Phe Gln Lys Met Phe Pro Lys Asn Gly Ala Lys Val Pro Glu 200 205 Leu Arg Phe Ala Gly Phe Ala Asp Asp Trp Glu Asp Arg Lys Leu Gly 210 215 220 Glu Leu Ala Ser Phe Ser Lys Gly Asn Gly Tyr Thr Lys Asn Asp Leu 225 230 235 240 Val Glu Phe Gly Asp Pro Ile Ile Leu Tyr Gly Arg Leu Tyr Thr Lys 245 250 255 Tyr Glu Thr Val Ile Glu Lys Val Asp Thr Phe Val Asn Lys Lys Asp 260 265 270 Lys Ser Ile Ile Ser Gly Gly Ser Glu Val Ile Val Pro Ala Ser Gly 275 280 285 Glu Ser Ser Glu Asp Ile Ser Arg Ala Ser Val Val Gly Lys Ser Gly 290 295 300 Ile Ile Leu Gly Gly Asp Leu Asn Ile Ile Lys Pro Val Asn Tyr Ile 305 310 315 320 Asp Ser Ile Phe Leu Ala Leu Thr Ile Ser Asn Gly Ser Gln Gln Lys 325 330 335 Glu Met Ser Lys Arg Ala Gln Gly Lys Ser Val Val His Leu His Asn 340 345 350 Ser Asp Leu Lys Gln Val Asn Ile Leu Tyr Pro Lys Leu Gly Glu Gln 355 360 365 Gln Lys Ile Gly Ser Phe Phe Lys Gln Leu Asp Asn Thr Ile Val Leu 370 375 380 His Gln Arg Lys Leu Asp Phe Leu Lys Glu Gln Lys Lys Gly Phe Leu 385 390 395 400 Gln Lys Met Phe Val * (2) INFORMATIONS POUR LA SEQ ID NO: 13: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 1300 paires de bases (B) TYPE: nucléotide (C) NOMBRE DE BRINS: double (D) CONFIGURATION: linéaire (ix) CARACTERISTIQUE: (A) NOM/CLE: CDS (B) EMPLACEMENT:11..1288 (D) AUTRES INFORMATIONS:/product= "HsdS" (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 13: GGTGGGGACT ATG GCG AAA ATA GAT GAT TCA GTT AAA AAG AGA GTT CCA 49 Met Ala Lys Ile Asp Asp Ser Val Lys Lys Arg Val Pro 1 5 10 GAA TTA AGG TTT CCG GGA TTT ACG AAT GAT TGG GAA GAG CGT AAG TTT 97 Glu Leu Arg Phe Pro Gly Phe Thr Asn Asp Trp Glu Glu Arg Lys Phe 20 25 TTT GAA AGT ATA GCT TCA ACA ATA GAT TTT AGA GGT AGA ACT CCT AAA 145 Phe Glu Ser Ile Ala Ser Thr Ile Asp Phe Arg Gly Arg Thr Pro Lys 35 40 45 AAG TTA GGC ATG GAC TGG AGT GAT TCT GGA TAT TTA GCT TTA TCC GCT 193 Lys Leu Giy Met Asp Trp Ser Asp Ser Giy Tyr Leu Ala Leu Ser Ala 55 60 TTG AAC GTA AAA AAT GGA TAT ATT GAT CCG TTA GCT GAT GCT CAC TAT 241 Leu Asn Val Lys Asn Gly Tyr Ile Asp Pro Leu Ala Asp Ala His Tyr 70 75 GGT GAT GAG AAA TTA TAC AGA AAA TGG ATG TCA GGA AGA GAA CTA AAA 289 Gly Asp Glu Lys Leu Tyr Arg Lys Trp Met Ser Gly Arg Glu Leu Lys 85 90 AAA GGA CAG GTT CTC TTT ACA ACA GAG GCT CCT ATG GGA AAT GTC GCT 337 Lys Gly Gln Val Leu Phe Thr Thr Glu Ala Pro Met Gly Asn Val Ala 100 105 CAA GTA CCT GAT GAT AAC GGA TAT ATT TTA AGT CAA AGA ACT GTA GCA 385 Gln Val Pro Asp Asp Asn Gly Tyr Ile Leu Ser Gln Arg Thr Val Ala 115 120 125 TTT GAG ACC AAA GAA GAT ATG ATG ACT AAT GAC TTC TTA GCT GTA TTA 433 Phe Glu Thr Lys Glu Asp Met Met Thr Asn Asp Phe Leu Ala Val Leu 135 140 TTA AAA TCT CCT TTA GTT TTC AAT AAT TTA TCA GCA TTA TCA AGC GGT 481 Leu Lys Ser Pro Leu Val Phe Asn Asn Leu Ser Ala Leu Ser Ser Gly 150 155 GGA ACT GCT AAA GGG GTT AGT CAA AAA TCA TTA AAA GGA CTA TCT ATA 529 Gly Thr Ala Lys Gly Val Ser Gln Lys Ser Leu Lys Gly Leu Ser Ile 165 170 ACT GTC CCA TTG GAT ATT GAC GAG CAA CAA AAA ATC GGT TCA TTC TTC 577 Thr Val Pro Leu Asp Ile Asp Glu Gln Gln Lys Ile Gly Ser Phe Phe 180 185 AAA CAT TTA GAT GAC ACT ATC GCT CTT CAT CAA CGT AAG TTG GAT TTA 625 Lys His Leu Asp Asp Thr Ile Ala Leu His Gln Arg Lys Leu Asp Leu 195 200 205 ÀCTC AAG GAA CAG AAA AAA GGC TAC TTG CAA AAA ATG TTC CCT AAA AAT 673 Leu Lys Glu Gln Lys Lys Gly Tyr Leu Gln Lys Met Phe Pro Lys Asn 210 215 220 GGT GCC AAA GTT CCT GAA TTG CGA TTT GCG GGG TTT GCT GAC GAT TGG 721 Gly Ala Lys Val Pro Glu Leu Arg Phe Ala Gly Phe Ala Asp Asp Trp 225 230 235 GAA GAG CGT AAG TTG GGT GAT ATA GCT CCC TTA CGT GGC GGT TAT GCA 769 Glu Glu Arg Lys Leu Gly Asp Ile Ala Pro Leu Arg Gly Gly Tyr Ala 240 245 250 TTC AAA AGC TCT AAA TTC AGG AAA ACT GGT GTG CCA ATT GTT AGA ATT 817 Phe Lys Ser Ser Lys Phe Arg Lys Thr Gly Val Pro Ile Val Arg Ile 255 260 265 TCA AAT ATT CTT TCC AGC GGG GAG GTA GGT GGA GAT TTT GCA TAT TAT 865 Ser Asn Ile Leu Ser Ser Gly Glu Val Gly Gly Asp Phe Ala Tyr Tyr 270 275 280 285 53 2767831 GAT GAA CAG GAT AAG GAT GAC AAA TAT ATT CTT CCA GAT AAA TCA GCA 913 Asp Glu Gln Asp Lys Asp Asp Lys Tyr Ile Leu Pro Asp Lys Ser Ala 290 295 300 GTC CTA GCC ATG TCA GGT GCA ACA ACA GGT AAG GTA TCT ATA CTA TCT 961 Val Leu Ala Met Ser Gly Ala Thr Thr Gly Lys Val Ser Ile Leu Ser 305 310 315 CAA ACT GAT TAT GAC AAG GTC TAT CAA AAC CAG CGA GTT GGT TAT TTT 1009 Gln Thr Asp Tyr Asp Lys Val Tyr Gln Asn Gln Arg Val Gly Tyr Phe 320 325 330 CAG TCT GTA GAC TAT ATT GAC TAC GGG TTT ATT TCC ACA ATC GTC CGT 1057 Gln Ser Val Asp Tyr Ile Asp Tyr Gly Phe Ile Ser Thr Ile Val Arg 335 340 345 TCA GAA TTA TTC ATG ATG CAA CTT GAG TCT GTT CTA GTT TCA GGC GCT 1105 Ser Glu Leu Phe Met Met Gln Leu Glu Ser Val Leu Val Ser Gly Ala 350 355 360 365 CAG CCA AAT GTA TCG TCA AAA GAA ATT GAT TCG TTT AAT TTT ATG ATT 1153 Gln Pro Asn Val Ser Ser Lys Glu Ile Asp Ser Phe Asn Phe Met Ile 370 375 380 CCC ATA TTA GTT CAG GAG CAA CAA AAA ATC GGT TCA TTC TTC AAA CAG 1201 Pro Ile Leu Val Gln Glu Gln Gln Lys Ile Gly Ser Phe Phe Lys Gln 385 390 395 TTA GAT GAC ACT ATC GCT CTT CAT CAA CGT AAG CTA GAT TTG TTG AAA 1249 Leu Asp Asp Thr Ile Ala Leu His Gln Arg Lys Leu Asp Leu Leu Lys 400 405 410 GAA CAG AAA AAA GGC TTT TTA CAA AAG ATG TTT GTT TAG GGTCTATAAT 1298 Glu Gln Lys Lys Gly Phe Leu Gln Lys Met Phe Val * 415 420 425 TA 1300 (2) INFORMATIONS POUR LA SEQ ID NO: 14: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 426 acides aminés (B) TYPE: acide aminé (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: protéine (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 14: Met Ala Lys Ile Asp Asp Ser Val Lys Lys Arg Val Pro Glu Leu Arg 1 5 10 15 Phe Pro Gly Phe Thr Asn Asp Trp Glu Glu Arg Lys Phe Phe Glu Ser 25 30 Ile Ala Ser Thr Ile Asp Phe Arg Gly Arg Thr Pro Lys Lys Leu Gly 40 45 Met Asp Trp Ser Asp Ser Gly Tyr Leu Ala Leu Ser Ala Leu Asn Val 55 60 Lys Asn Gly Tyr Ile Asp Pro Leu Ala Asp Ala His Tyr Gly Asp Glu 70 75 80 Lys Leu Tyr Arg Lys Trp Met Ser Gly Arg Glu Leu Lys Lys Gly Gln 90 95 Val Leu Phe Thr Thr Glu Ala Pro Met Gly Asn Val Ala Gln Val Pro 105 110 Asp Asp Asn Gly Tyr Ile Leu Ser Gln Arg Thr Val Ala Phe Glu Thr 120 125 Lys Glu Asp Met Met Thr Asn Asp Phe Leu Ala Val Leu Leu Lys Ser 135 140 Pro Leu Val Phe Asn Asn Leu Ser Ala Leu Ser Ser Gly Gly Thr Ala 150 155 160 Lys Gly Val Ser Gln Lys Ser Leu Lys Gly Leu Ser Ile Thr Val Pro 170 175 Leu Asp Ile Asp Glu Gln Gln Lys Ile Gly Ser Phe Phe Lys His Leu 185 190 Asp Asp Thr Ile Ala Leu His Gln Arg Lys Leu Asp Leu Leu Lys Glu 200 205 Gln Lys Lys Gly Tyr Leu Gln Lys Met Phe Pro Lys Asn Gly Ala Lys 210 215 220 Val Pro Glu Leu Arg Phe Ala Gly Phe Ala Asp Asp Trp Glu Glu Arg 225 230 235 240 Lys Leu Gly Asp Ile Ala Pro Leu Arg Gly Gly Tyr Ala Phe Lys Ser 245 250 255 Ser Lys Phe Arg Lys Thr Gly Val Pro Ile Val Arg Ile Ser Asn Ile 260 265 270 Leu Ser Ser Gly Glu Val Gly Gly Asp Phe Ala Tyr Tyr Asp Glu Gln 275 280 285 Asp Lys Asp Asp Lys Tyr Ile Leu Pro Asp Lys Ser Ala Val Leu Ala 290 295 300 Met Ser Gly Ala Thr Thr Gly Lys Val Ser Ile Leu Ser Gln Thr Asp 305 310 315 320 Tyr Asp Lys Val Tyr Gln Asn Gln Arg Val Gly Tyr Phe Gln Ser Val 325 330 335 Asp Tyr Ile Asp Tyr Gly Phe Ile Ser Thr Ile Val Arg Ser Glu Leu 340 345 350 Phe Met Met Gln Leu Glu Ser Val Leu Val Ser Gly Ala Gln Pro Asn 355 360 365 Val Ser Ser Lys Glu Ile Asp Ser Phe Asn Phe Met Ile Pro Ile Leu 370 375 380 Val Gln Glu Gln Gln Lys Ile Gly Ser Phe Phe Lys Gln Leu Asp Asp 385 390 395 400 Thr Ile Ala Leu His Gln Arg Lys Leu Asp Leu Leu Lys Glu Gln Lys 405 410 415 Lys Gly Phe Leu Gln Lys Met Phe Val * 420 425 (2) INFORMATIONS POUR LA SEQ ID NO: 15: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 1250 paires de bases (B) TYPE: nucléotide (C) NOMBRE DE BRINS: double (D) CONFIGURATION: linéaire (ix) CARACTERISTIQUE: (A) NOM/CLE: CDS (B) EMPLACEMENT:46..1233 (D) AUTRES INFORMATIONS:/product= "HsdS" (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 15: AAAAAGGATA GAAGAACAAG AAAAACCAAG AAAGTGGTGG GGACT ATG GCG AAA 54 Met Ala Lys ATA GAT GAT TCA GTT AAA AAG AAA GTT CCT GAA TTG CGA TTT AAA GGA 102 Ile Asp Asp Ser Val Lys Lys Lys Val Pro Glu Leu Arg Phe Lys Gly 10 15 TTT ACG AAT GAT TGG GAA GAG CGT AAG TTA GGA GAA TTA TCT AAT ATT 150 Phe Thr Asn Asp Trp Glu Glu Arg Lys Leu Gly Glu Leu Ser Asn Ile 25 30 35 GTT GGT GGT GGA ACA CCA AGT ACA TCG AAC CCT GAA TAC TGG GAC GGT 198 Val Gly Gly Gly Thr Pro Ser Thr Ser Asn Pro Glu Tyr Trp Asp Gly 45 50 GAT ATT GAT TGG TAT GCA CCA GCT GAA ATT GGA GAA CAA AGT TAT GTT 246 Asp Ile Asp Trp Tyr Ala Pro Ala Glu Ile Gly Glu Gln Ser Tyr Val 60 65 AGC AAA AGT AAA AAG ACT ATT ACT GAA CTA GGT CTA AAG AAG AGT TCA 294 Ser Lys Ser Lys Lys Thr Ile Thr Glu Leu Gly Leu Lys Lys Ser Ser 75 80 GCT CGA ATT TTA CCA GTA GGA ACC GTC TTA TTT ACT TCT CGT GCT GGT 342 Ala Arg Ile Leu Pro Val Gly Thr Val Leu Phe Thr Ser Arg Ala Gly 90 95 ATC GGA AAC ACC GCT ATA TTA GCC AAA GAA GCT ACA ACT AAT CAA GGG 390 Ile Gly Asn Thr Ala Ile Leu Ala Lys Glu Ala Thr Thr Asn Gln Gly 105 110 115 TTT CAA TCA ATT GTT CCT GAT CAA AAT AAA CTT GAT AGT TAT TTT ATT 438 Phe Gln Ser Ile Val Pro Asp Gln Asn Lys Leu Asp Ser Tyr Phe Ile 125 130 TTT TCA AGA ACT AAT GAG CTC AAG CGA TAT GGG GAA GTC ACT GGT GCA 486 Phe Ser Arg Thr Asn Glu Leu Lys Arg Tyr Gly Glu Val Thr Gly Ala 140 145 GGA TCT ACT TTT GTT GAG GTT TCA GGT AAG CAA ATG TCG AAA ATG TCG 534 Gly Ser Thr Phe Val Glu Val Ser Gly Lys Gln Met Ser Lys Met Ser 155 160 ATT ATG GTA CCT GAA CTT TCA GAA CAA CAA AAA ATT GGT AAC TTC TTT 582 Ile Met Val Pro Glu Leu Ser Glu Gln Gln Lys Ile Gly Asn Phe Phe 170 175 AAA GAG TTA GAC AAC ACT ATC GCT CTT CAT CAG CGT AAG TTA GAT TTG 630 Lys Glu Leu Asp Asn Thr Ile Ala Leu His Gln Arg Lys Leu Asp Leu 185 190 195 TTG AAA GAA CAG AAA AAA GGC TAC TTG CAA AAA ATG TTC CCT AAA AAT 678 Leu Lys Glu Gln Lys Lys Gly Tyr Leu Gln Lys Met Phe Pro Lys Asn 205 210 GGT GCC AAA GTT CCT GAA TTG CGA TTT GCG GGG TTT GCT GAC GAT TGG 726 Gly Ala Lys Val Pro Glu Leu Arg Phe Ala Gly Phe Ala Asp Asp Trp 215 220 225 GAA GAG CGT AAG TTA GGA GAT ATT ACT AAA ATA AGC ACC GGA AAA TTA 774 Glu Glu Arg Lys Leu Gly Asp Ile Thr Lys Ile Ser Thr Gly Lys Leu 230 235 240 GAT GCA AAT GCA ATG GTT GAA AAT GGC AAG TAT GAT TTT TAT ACT TCT 822 Asp Ala Asn Ala Met Val Glu Asn Gly Lys Tyr Asp Phe Tyr Thr Ser 245 250 255 GGA ATT AAA AAA TAT AGG ATC GAT GTA GCA GCG TTT GAA GGA CCG TCC 870 Gly Ile Lys Lys Tyr Arg Ile Asp Val Ala Ala Phe Glu Gly Pro Ser 260 265 270 275 ATT ACA ATT GCA GGT AAT GGA GCA ACA GTT GGA TAC ATG CAT TTA GCG 918 Ile Thr Ile Ala Gly Asn Gly Ala Thr Val Gly Tyr Met His Leu Ala 280 285 290 GAT AAT AAG TTC AAT GCC TAT CAA CGA ACT TAT GTG CTC CAA GAG TTT 966 Asp Asn Lys Phe Asn Ala Tyr Gln Arg Thr Tyr Val Leu Gln Glu Phe 295 300 305 CTA GTA GAT AGA AGT TTT ATA TTT TCA GAA ATT GGA AAT AAG CTG CCT 1014 Leu Val Asp Arg Ser Phe Ile Phe Ser Glu Ile Gly Asn Lys Leu Pro *310 315 320 AAA AAA ATA AAA CAG GAA GCT CGT ACA GGA AAT ATT CCG TAC ATT GTT 1062 Lys Lys Ile Lys Gln Glu Ala Arg Thr Gly Asn Ile Pro Tyr Ile Val 325 330 335 ATG GAC ATG TTG ACT GAA CTG AAG CTA TCG ATT CCT CAG AAT AAT TCA 1110 Met Asp Met Leu Thr Glu Leu Lys Leu Ser Ile Pro Gln Asn Asn Ser 340 345 350 355 GAG CAA CAA AAA ATA GGT TCA TTC TTT AAA CAG CTA GAT GAC ACT ATC 1158 Glu Gln Gln Lys Ile Gly Ser Phe Phe Lys Gln Leu Asp Asp Thr Ile 360 365 370 GCT CTT CAT CAA CGT AAG TTA GCA TTT GTT GAA AGA ACA GAA AAC ACA 1206 Ala Leu His Gln Arg Lys Leu Ala Phe Val Glu Arg Thr Glu Asn Thr 375 380 385 GGC TTT TTA CAA AAG ATG TTT GTT TAG GGTCTATAAT TAGATAA 1250 Gly Phe Leu Gln Lys Met Phe Val * 390 395 (2) INFORMATIONS POUR LA SEQ ID NO: 16: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 396 acides aminés (B) TYPE: acide aminé (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: protéine (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 16: Met Ala Lys Ile Asp Asp Ser Val Lys Lys Lys Val Pro Glu Leu Arg 1 5 10 15 Phe Lys Gly Phe Thr Asn Asp Trp Glu Glu Arg Lys Leu Gly Glu Leu 25 30 Ser Asn Ile Val Gly Gly Gly Thr Pro Ser Thr Ser Asn Pro Glu Tyr 40 45 Trp Asp Gly Asp Ile Asp Trp Tyr Ala Pro Ala Glu Ile Gly Glu Gln 55 60 Ser Tyr Val Ser Lys Ser Lys Lys Thr Ile Thr Glu Leu Gly Leu Lys 70 75 80 Lys Ser Ser Ala Arg Ile Leu Pro Val Gly Thr Val Leu Phe Thr Ser 90 95 Arg Ala Gly Ile Gly Asn Thr Ala Ile Leu Ala Lys Glu Ala Thr Thr 105 110 Asn Gln Gly Phe Gln Ser Ile Val Pro Asp Gln Asn Lys Leu Asp Ser 120 125 Tyr Phe Ile Phe Ser Arg Thr Asn Glu Leu Lys Arg Tyr Gly Glu Val 135 140 Thr Gly Ala Gly Ser Thr Phe Val Glu Val Ser Gly Lys Gln Met Ser 150 155 160 Lys Met Ser Ile Met Val Pro Glu Leu Ser Glu Gln Gln Lys Ile Gly 170 175 Asn Phe Phe Lys Glu Leu Asp Asn Thr Ile Ala Leu His Gln Arg Lys 185 190 Leu Asp Leu Leu Lys Glu Gln Lys Lys Gly Tyr Leu Gln Lys Met Phe 200 205 Pro Lys Asn Gly Ala Lys Val Pro Glu Leu Arg Phe Ala Gly Phe Ala 210 215 220 Asp Asp Trp Glu Glu Arg Lys Leu Gly Asp Ile Thr Lys Ile Ser Thr 225 230 235 240 Gly Lys Leu Asp Ala Asn Ala Met Val Glu Asn Gly Lys Tyr Asp Phe 245 250 255 Tyr Thr Ser Gly Ile Lys Lys Tyr Arg Ile Asp Val Ala Ala Phe Glu 260 265 270 Gly Pro Ser Ile Thr Ile Ala Gly Asn Gly Ala Thr Val Gly Tyr Met 275 280 285 His Leu Ala Asp Asn Lys Phe Asn Ala Tyr Gln Arg Thr Tyr Val Leu 290 295 300 Gln Glu Phe Leu Val Asp Arg Ser Phe Ile Phe Ser Glu Ile Gly Asn 305 310 315 320 Lys Leu Pro Lys Lys Ile Lys Gln Glu Ala Arg Thr Gly Asn Ile Pro 325 330 335 Tyr Ile Val Met Asp Met Leu Thr Glu Leu Lys Leu Ser Ile Pro Gln 340 345 350 Asn Asn Ser Glu Gln Gln Lys Ile Gly Ser Phe Phe Lys Gln Leu Asp 355 360 365 Asp Thr Ile Ala Leu His Gln Arg Lys Leu Ala Phe Val Glu Arg Thr 370 375 380 Glu Asn Thr Gly Phe Leu Gln Lys Met Phe Val * 385 390 395 REVENDICATIONS 1) Polypeptide, constituant l'une des sous- unités HsdR, HsdM, ou HsdS d'un mécanisme de résistance aux bactériophages R/M de type Ic, caractérisé en ce que ledit mécanisme est actif contre les phages des bactéries lactiques. 2) Polypeptide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par: - les polypeptides constituant une sous-unité HsdR comprenant la séquence (I) suivante: KRLARK - les polypeptides constituant une sous-unité HsdM comprenant au moins l'une des séquences suivantes: - la séquence (II): GLX1FYKYLS dans laquelle X1 représente I ou L, - la séquence (III): ENDX2NLNIPRYVDTFEEEE dans laquelle X2 représente Y ou F - les polypeptides constituant une sous-unité HsdS comprenant: * un domaine N-terminal d'environ 150 à 180 acides aminés, comprenant la séquence (IV) suivante: PX3LRFX4GFTX5DDWEERKX6 dans laquelle X3 représente E ou Q, X4 représente E, P. D, ou K, X5 représente N ou D, X6 représente L ou F; * un domaine central, d'environ 50 à 80 acides aminés, comprenant la séquence (V) suivante: EQX7KGXsFFKX910T/l11LQRKLDLLKEQKKX12QK13KX14PELRFAX15F16RKLG dans laquelle X7 représente R ou Q, X8 représente S, N, ou L, X9 représente E, H, ou Q, Xo10 représente A, D, ou N, Xll représente A, ou V, X12 représente L ou F, X13 représente A ou S, X14 représente I ou V, X15 représente E ou G, X16 représente D ou E; * un domaine C-terminal, d'environ 160 à 200 acides aminés, comprenant la séquence (VI) suivante: EQX15X16IGSFFKQLDX17TIX18LHQRKLX19 dans laquelle X15 représente K ou Q, X16 représente K ou Q, X17 représente N ou D, X18 représente T, A, ou V, X19 représente A, ou D; et/ou la séquence (VII)suivante: GFLQKMFX20 dans laquelle X20 représente V ou H. 3) Polypeptide selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par: - un polypeptide HsdR répondant à l'une des séquences respectivement représentées dans la liste de séquences en annexe sous les numéros SEQ ID NO:2 et SEQ ID NO:4; - un polypeptide HsdM répondant à l'une des séquences respectivement représentées dans la liste de séquences en annexe sous les numéros SEQ ID NO:6, et SEQ ID NO:8; - un polypeptide HsdS constitué par: * un domaine N-terminal d'environ 150 à 180 acides aminés dont la séquence est celle du domaine N- terminal de l'une quelconque des séquences représentées dans la liste de séquences en annexe sous les numéros SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:16; * un domaine central, d'environ 50 à 80 acides aminés, dont la séquence est celle du domaine central de l'une quelconque des séquences représentées dans la liste de séquences en annexe sous les numéros SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:16; * un domaine C-terminal, d'environ 160 à 200 acides aminés, dont la séquence est celle du domaine C-terminal de l'une quelconque des séquences représentées dans la liste de séquences en annexe sous les numéros SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:16. 4) Séquence d'acide nucléique caractérisée en ce qu'elle code pour un polypeptide selon une quelconque des revendications 1 à 3. ) Séquence d'acide nucléique selon la revendication 4 caractérisée en ce qu'elle est choisie dans le groupe constitué par: - les séquences hsdR SEQ ID NO:l, et SEQ ID NO:3; - les séquences hsdM SEQ ID NO:5, et SEQ ID NO:7; - les séquences hsdS SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:13, et SEQ ID NO:15. 6) Fragment d'acide nucléique d'au moins 18 pb homologue ou complémentaire de tout ou partie d'une séquence d'acide nucléique selon une quelconque des revendications 4 ou 5. 7) Fragment d'acide nucléique selon la revendication 6, choisi dans le groupe constitué par les oligonucléotides homologues ou complémentaires d'une séquence codant pour au moins 6 acides aminés consécutifs de l'un des peptides suivants; TGSGKT KRLARK LLTGFDS FYKYLS LARMNL LPHGVLFRGAAE NLNIPRYVDTFEEEE DDWEERK LHQRKLDLLKEQKKGY QKMFPKNG PELRFA FADDWE IGSFFKQLD GFLQKMF. 8) Utilisation d'au moins un fragment d'acide nucléique selon une quelconque des revendications 6 ou 7 pour sélectionner des bactéries lactiques contenant une séquence d'acide nucléique codant pour au moins une sous- unité d'un mécanisme R/M de type Ic. 9) Utilisation d'au moins un fragment d'acide nucléique selon une quelconque des revendications 6 ou 7 pour isoler et/ou cloner un acide nucléique comprenant une séquence selon une quelconque des revendications 4 ou 5. ) Utilisation d'au moins une séquence d'acide nucléique selon une quelconque des revendications 4 ou 5 pour permettre l'expression dans une bactérie lactique d'au moins un mécanisme de résistance aux bactériophages. 11) Bactérie transformée par au moins une séquence d'acide nucléique selon une quelconque des revendications 4 ou 5. 12) Bactérie transformée selon la Reven- dication 11, caractérisée en ce qu'elle est en outre capable d'exprimer un mécanisme de résistance aux bactériophages choisi parmi les mécanismes Abi, et les mécanismes R/M de type II.