Brevet FR2760972A1 — publié le 19980925

La présente invention concerne le domaine de la médecine orthomoléculaire visant à la conservation d'une bonne santé et à l'amélioration d'une maladie au moyen d'un nouveau moyen de complément diététique. Médecine orthomoléculaire est le terme créé par Linus Pauling pour la conservation d'une bonne santé et le traitement de maladies en faisant varier les concentrations dans le corps de substances qui sont normalement présentes dans le corps et nécessitées pour atteindre une santé optimale ou meilleure. Pauling, L., Vitalstoffe Zivilisations Krankheiten 13:3-5, (1968). La L-arginine est considérée chez les humains comme un acide aminé non essentiel permettant un équilibre en azote et utilisé pour des besoins du métabolisme en ce que la L-arginine peut être synthétisée dans le corps humain dans des quantités suffisantes sans apport diététique de cet acide aminé, sauf pour atteindre chez les jeunes enfants une croissance optimale et dans le cas de troubles particuliers du métabolisme impliquant une uréagénèse hépatique, ainsi que pour des états de stress. Visek, W.J., J. Nutri. 115:531-541, (1985); Barbul, A., J. Parenteral Enteral Nutr. 10:227-238, (1986); Young, V.R. et ai, pp. 191-243, in: Amino Acid Metabolism and Therapy in Health and Nutritional Disease, CRC Press, (1995). La L-citrulline est également envisagée comme étant un acide aminé non essentiel chez les humains, permettant d'atteindre un équilibre 2 5 en azote et de réaliser des besoins du métabolisme sans apport supplémentaire de L-citrulline. Cet acide aminé n'est pas un composant de la plupart des protéines du corps humain, sauf pour certaines protéines spécialisées des cellules de l'épiderme, des cheveux et de la myéline. Rothnagel, J.A. et al., pp. 624-631, in: Methods in Enzymology, Academic Press, (1984). La L-arginine est un constituant normal de nombreuses protéines du corps et est associée à une variété de réactions cellulaires essentielles du métabolisme, y compris la réaction initiale de l'amidinotransférase (E.C. 26.21) avec la glycine pour la synthèse de créatine. Barbul, A., (1986); Young, V.R. et al, (1995). La L-arginine est également un substrat endogène unique de la synthase constitutive d'oxyde nitrique (c-NOS) pour la production du radical libre effecteur d'oxyde nitrique, dans la voie L-arginine-oxyde nitrique de l'agent messager. Schmidt, H.H.H.W. et ai, Cell 78:919-925, (1994). La L-glutamine est un autre acide aminé non essentiel sur le plan alimentaire, qui se trouve dans les fluides corporels, et est dérivée du métabolisme musculaire des acides aminés en tant que source endogène principale de L-glutamine comme précurseur utilisé pour la synthèse intestinale de L-citrulline. Young, V.R., et ai, (1995). Sans absorption notable par le foie de L-citrulline dérivée d'une source intestinale dans le sang de la veine porte, la L-citrulline est véhiculée par la circulation 2 0 sanguine vers les reins, le cerveau et d'autres cellules. Windmueller, H.G. et al., Am. J. Physiol. 241:E473-E480, (1981). Dans ces tissus, on assiste de nouveau à une conversion cellulaire de L-citrulline en L- arginine pour la synthèse de protéines cellulaires et à d'autres fins. Jones, M.E., J. Nutr. :509-515, (1985). La disponibilité pour les reins de la L-citrulline plasmatique apparaît être le principal facteur de la détermination du taux de synthèse endogène (extrahépatique) d'arginine, observation essentiellement basée sur des modèles non humains. Dhanakoti, S.N. et ai, Am. J. Physiol. 259:E437-E442, (1990). Cependant, on présume, mais on ne le sait pas avec certitude, que ce schéma s'applique également aux sujets humains. Young, V.R. et ai, (1995). D'autre part, on pense que l'homéostase de L-arginine dans le plasma sanguin circulant et dans tout le corps chez des sujets humains sains est principalement réalisée par une modulation de la quantité d'arginine alimentaire consommée et/ou par une régulation du taux de dégradation de la L-arginine. Ce concept repose partiellement sur le fait l0 que l'on a découvert que le taux de conversion de la citrulline de plasma en arginine de plasma était similaire au cours des états de jeûne et d'alimentation des sujets humains sains consommant une alimentation riche en arginine (adéquat) ou sans arginine. Castillo, L. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:7749-7753, (1993); Young V.R. et al, (1995). Une modification de la synthèse d'arginine dans les tissus extrahépatiques ne semble pas être un composant important à l'homéostase d'arginine au vu d'états physiologiques ou pathologiques modifiés. On pense que le taux net de synthèse d'arginine de novo chez des sujets humains n'est pas profondément affecté par des changements importants de la quantité 2o d'arginine prise dans l'alimentation. Par contre, on considère que l'homéostase d'arginine est plus probablement réalisée en modifiant les taux de dégradation de L-arginine par rapport aux conditions métaboliques prédominantes du sujet hôte et à la quantité de L-arginine prise dans l'alimentation. Young, V.R. et al, (1995). Un complément sous forme de doses uniques de 3 grammes administrées oralement chez des humains sains augmente intensément les quantités d'arginine de plasma, mais sans modifier les quantités de citrulline de plasma. Kamoun, P. et ai, Clin. Chem. 37:1287, (1991). Sur la base d'études réalisées sur des rats, après une injection parentérale d'arginine supplémentaire, les concentrations d'arginine dans le plasma et différents tissus reviennent à la normale après environ 2 à 3 heures étant donné que la demi-vie du plasma est très courte, d'environ une heure. Cette pharmacocinétique d'arginine administrée est utilisée pour semer un doute sur l'utilité de l'arginine vendue dans de nombreux magasins d'alimentation diététique, o les consommateurs achètent des préparations à base d'arginine en raison de ses nombreux bienfaits sur la santé, réputés certes mais non prouvés. Noeh, F.M. et al, Life Sciences 1 C 58:PL131-138, (1996). Chez les humains, le taux d'absorption ou d'utilisation par le foie et d'autres tissus de l'arginine est si rapide après l'ingestion d'un repas de protéine unique composé d'environ 30 à 50 grammes de protéines (contenant environ 1 à 2 grammes d'arginine) que les taux d'arginine dans le plasma périphérique forment un pic en deux à trois heures, et reviennent à des niveaux pratiquement équivalents aux taux à jeun après environ 5 à 6 heures. Yearick, E.S. et ai, Am. J. Clin. Nutr. :338-344 (1967); Palmer, T. et ai, Clin. Sc. Molec. Med, 45:827-832 (1973). Chez des adultes normaux, les quantités d'arginine dans le plasma forment un pic à environ 1 heure qui est environ 3,6 fois supérieur à des valeurs à jeun de 90 + 6pM (moyenne + SEM) après une ingestion 2 5 de 24,8 grammes de L-arginine (sous la forme de 30 grammes d'hydrochlorure d'arginine), mais les quantités dans le plasma retournent à des valeurs presque égales à des valeurs à jeun en 3 heures. Smoyer, W.E. et al., J. Lab. Clin. Med. 118:166-175, (1991). Une simple dose orale de 24,8 grammes d'arginine libre peut être estimée comme étant environ 4,7 fois supérieure à la quantité totale d'arginine qui est ingérée quotidiennement chez des humains consommant une alimentation modérément riche en protéines de 1,5 grammes/kg de masse corporelle pour une personne de 70 kg (en supposant que la teneur en arginine de s la protéine soit environ égale à 5 %), soit environ 5,25 grammes d'arginine! On rapporte que les quantités d'arginine, à jeun après une nuit, dans le plasma sanguin d'enfants américains en bonne santé et âgés de 6 1o à 18 ans, sont égales à 89 + 20 pM (moyenne + DS), et que les quantités à jeun après une nuit chez des hommes et des femmes adultes en bonne santé sont respectivement égales à 89 + 26 et 75 + 24 pM. Armstrong, M.D. et ai, Metab. 22:561-569, (1973). D'autres chercheurs ont rapporté des valeurs de concentration en arginine de plasma, à jeun après une nuit, similaires chez des adultes en bonne santé, par exemple 84 + 22 pM et 94 + 20 pM (moyenne + DS). Perry et ai, J. Neurochem. 24:587-589, (1975); Scriver, C.R. Metab. 34:868-873, (1985). Les valeurs d'arginine dans le plasma à jeun après une nuit sont extrêmement inférieures chez des femmes en bonne santé pendant la fin d'une grossesse normale, à 2 0 savoir qu'elles baissent de 89 + 20,8 pM à 43,4 + 5,6 pM. Fitch, W.F. et ai, Am. J. Clin. Nutr. 46:243-249, (1987). De façon similaire, les quantités d'arginine de plasma à jeun sont significativement moins élevées (65 + 14 pM) chez des hommes âgés en bonne santé et ayant une alimentation correcte, probablement en raison du processus de vieillissement ou en raison d'une ingestion de proteine moindre. Mariguti, J.C. et ai, Amino Acids 9:46, (1995). Différents isozymes de la synthase d'oxyde nitrique --2760972 (EC 1.14.13.39) ont été identifiées comme étant responsables de la synthèse exprimée de façon constitutive (enzyme présente continuellement, quoique pas toujours active) d'oxyde nitrique en tant que produit initial important. La L-arginine est le substrat azoté pour le produit enzymatique d'oxyde nitrique par l'activité de la synthase constitutive d'oxyde nitrique (c-NOS), et la L-citrulline est formée de façon stoechiométrique en tant que co-produit. Des isozymes constitutives sont présentes dans les cellules endothéliales, dans les cellules neuronales des systèmes central et périphérique, dans les cellules épithéliales et lo dans de nombreuses autres cellules du corps, y compris dans les plaquettes sanguines des humains. Fôrstermann, U. et al, Hypertension 23:1121-1131, (1994); Radomski, M.W. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:5193-5197, (1990); Murunganandam, A. et al, Biochim., Biophys. Acta 1200:1-6, (1994); Vasta, V. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 206:878-884, (1995). La synthèse d'oxyde nitrique réalisée de façon constitutive par l'endothélium vasculaire est responsable continuellement du tonus vasodilatateur, du contrôle de l'agrégation et de l'adhésion des plaquettes, 2o et de l'inhibition de l'activation et de l'adhésion des leucocytes. Par conséquent, l'oxyde nitrique dérivé de l'endothélium via la voie L-arginine-oxyde nitrique est de type vasoprotecteur. Moncada, S. et al., New Engl. J. Med. 329:2002-2012, (1993); Schmidt, H.H.H.W. et al. Cell 78:919-925, (1994). L'oxyde nitrique dérivé de l'endothélium s'oppose 2 5 potentiellement à tous les stades de l'activation des plaquettes. Les plaquettes elles-mêmes génèrent de l'oxyde nitrique par la voie Larginine-oxyde nitrique avec comme médiateur la NOS constitutive à l'intérieur des plaquettes. Cette voie des plaquettes agit comme voie négative pour stabiliser la fonction des plaquettes. L'utilisation de L-arginine en tant que substrat de la c-NOS des plaquettes sert de surveillance autocrine de la fonction des plaquettes, et la disponibilité de L-arginine extracellulaire pour un transporteur des plaquettes spécifique de ce substrat contribue à assurer une vasoprotection et à conférer un effet anti-thrombotique. Radomski, M.W. et al, (1990); Muruganandam, A. et al, (1994); Vasta, V. et ai, (1995). La constante apparente de Michaelis (Km) de la L-arginine pour la c-NOS endothéliale purifiée in vitro est d'environ 6 pM (la concentration de substrat lorsque la vitesse de réaction enzymatique est égale à la moitié du maximal). Cependant, la concentration correspondant à une stimulation maximale de la c-NOS purifiée est bien supérieure, comprise entre 30 et 100 pM. Mayer, B. et ai, Biochem. Biophys. Res. Commun. 164:678-685, (1989). En présence d'une concentration extracellulaire de L-glutamine à un niveau correspondant à une valeur de plasma commune normale chez les humains (600 pM), la production endothéliale d'oxyde nitrique généré par la c-NOS in vitro dépend directement des concentrations extracellulaires de L-arginine supérieures à 10 pM, à des niveaux de 1 000 pM et plus sans saturation apparente de l'enzyme. Arnal, J.F. et ai, J. Clin. Invest. 95:2565-2572, (1995). Par conséquent, la Km fonctionnelle apparente de la L-arginine extracellulaire in vivo pour la génération endothéliale constitutive d'oxyde nitrique dans des cellules intactes est beaucoup plus importante que celle de la c-NOS purifiée, proche de 6 pM. La différence appelée "paradoxe de l'arginine" souligne apparemment le fait que de nombreuses données in vivo montrent qu'une augmentation des concentrations plasmatiques de L-arginine dans le sang circulant au-delà de valeurs moyennes normales à jeun, d'environ 75 à 90 pM, augmente la production endothéliale d'oxyde nitrique par le biais de la c-NOS activée. Fostermann, U. et al, (1994). La concentration intracellulaire de L-arginine devient un facteur de limitation quantitative pour la production d'oxyde nitrique dans des cellules endothéliales en cas de stimulation dans certaines conditions, et ces cellules peuvent utiliser de la L-arginine exogène pour la formation catalytique d'oxyde nitrique. Bogie, R.G. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180:926-932, (1991). Avec l'infusion de L-arginine chez des humains présentant une hypercholestérolémie, on corrige une altération de la vasodilatation dépendant de l'endothélium, avec comme médiateur la génération d'oxyde nitrique. Drexler, H. et ai, Lancet 338:1546-1550, (1991); Creager, M.A. et al, J. Clin. Invest. 90:1248-1253, (1992). Une affection vasculaire et une hypercholestérolémie favorisent la force d'adhésion de l'endothélium vasculaire aux plaquettes et leucocytes et favorisent la prolifération vasculaire. Ces processus sont considérés comme critiques dans l'athérogénèse. Un doublement des quantités d'arginine de plasma induites par un enrichissement par six de la Larginine alimentaire améliore la vasodilatation dépendant de l'oxyde nitrique et qui est associée à l'anti-athérogénèse et empêche considérablement la force d'adhésion endothéliale et une athérogénèse chez des lapins hypercholestérolémiques. Chez le lapin, des altérations de l'activité de l'oxyde nitrique sont considérées comme jouant un rôle critique. Cooke, J.P. et ai, J. Clin. Invest. 90:1168-1172, (1992). Tsao, P.S. et ai, Circulation 89:2176-2182, (1994). Par conséquent, I'oxyde nitrique endothélial généré, dérivé de L-arginine et d'oxygène par c-NOS, joue un rôle anti-plaquettes et anti-prolifératif important. Cooke, J.P. et ai, Current Opinion Cardiol. 7:799-804, (1992). Ni la L-arginine ni son précurseur d'acide aminé, la L-citrulline, ne sont actuellement suggérés ou utilisés comme compléments diététiques pour obtenir des effets anti-plaquettes, anti-thrombotiques ou vasoprotecteurs. Becker, R.C. Sci. Med. 3:12-21, (1996). On rapporte un Km apparent de L-arginine pour son absorption dans les plaquettes des humains égal à 26 + 4 pM, et une concentration extracellulaire de L-glutamine, L-lysine ou L-ornithine de 300 pM a un caractère inhibiteur pour la prise de L-arginine à une concentration de pM. Vasta et al, (1995). On envisage qu'une modification des concentrations de L-arginine dans le plasma peut modifier l'absorption de cet acide aminé dans les plaquettes humaines et par conséquent sa disponibilité de substrat pour la synthèse d'oxyde nitrique des plaquettes et pour la stabilité des plaquettes. Vasta et ai, (1995). La vasodilatation dépendant de l'endothélium, avec comme médiateur la génération d'oxyde nitrique, est également diminuée avec 2 0 l'âge et une augmentation de l'hypercholestérolémie. Zieher, A.M. et ai, J. Clin. Invest. 92:652-662, (1993). Des produits finals avancés de glycolation non enzymatique, qui s'accumulent dans l'endothélium vasculaire et le subendothélium lors de la vieillesse et en cas de diabète sucré, se sont avérés modifier l'oxyde nitrique formé et agir comme 2 5 médiateur dans la vasodilatation dépendante d'un endothélium défectueux. Bucala, R. et ai, J. Clin. Invest. 89:432-438, (1991). Le vieillissement est envisagé comme produisant un dérèglement de la fonction de l'endothélium en hypertension essentielle étant donné que les réponses rénales de vasodilatation à l'arginine étaient diminuées avec I'âge en comparaison avec des personnes hypertendues jeunes. Compo, C. et al, Kidney Int. 49 (Suppl. 55):S-126, S-128, (1996). On pense que la sécrétion endothéliale d'oxyde nitrique, un agent diffusible, est principalement libérée dans la partie abluminale, o elle active la vasodilatation relaxative des muscles lisses et réalise des fonctions d'anti-prolifération. Cette molécule se diffuse également dans la partie luminale des vaisseaux sanguins o ce produit formé par la c-NOS avec la L-arginine est un médiateur vasoprotecteur et anti- thrombotique l important. Wu, K.K. et ai, Annu. Rev. Med. 47:315-331, (1996). Chez un lapin, après une lésion artérielle selon un modèle d'angioplastie avec dénudation endothéliale, une addition quotidienne à long terme d'hydrochlorure de L-arginine à 2,25 % dans de l'eau potable, qui a augmenté environ 2,6 fois les quantités d'arginine de plasma, a réduit l'épaississement et amélioré la relaxation musculaire artérielle dépendant du néo-endothélium. Hamon, M. et ai, Circulation 90:1357-1362, (1994). D'un point de vue clinique, on suppose que les plaquettes ont un rôle défavorable important dans de nombreux événements cardio- vasculaires graves et chroniques, y compris des troubles de type occlusions microvasculaires et vasospasmes. Harker, L.A. et ai, Circulation 62 (Suppl. V):V-13 - V-18, (1980). La formation d'oxyde nitrique à partir de l'activité endothéliale de la c-NOS joue des rôles critiques dans l'entretien de l'homéostase vasculaire. Cependant, des stratégies thérapeutiques visant à une augmentation vasculaire de la production enzymatique d'oxyde nitrique en vue d'une prévention bénéfique et/ou d'une amélioration de l'athérosclérose ou d'autres maladies ou visant à l'atténuation de la formation néointimale après une lésion endothéliale, y compris un complément direct de substrat de NOS (L-arginine) ou de co-facteurs (tels que la tétrahydrobioptérine) n'ont pas été mis au point à des fins d'utilisation pratique efficace chez des humains. Lloyds-Jones, D.M. etal, Annu. Rev. Med. 47:367-375, (1996). On n'a pas encore conçu ou mis en pratique de stratégies orales chez les humains qui utilisent la L-citrulline comme précurseur afin d'augmenter efficacement la production endogène potentielle d'oxyde 0o nitrique par une augmentation de l'activité des synthases constitutives d'oxyde nitrique en améliorant la disponibilité de la L-arginine pour une vasoprotection, une neuroprotection, des effets anti-thrombotiques et des effets myorelaxants via la voie L-arginine-oxyde nitrique. Schmidt, H.H.H.W. et al, (1994). De même, des stratégies orales similaires ne font pas partie de la technique pour entraîner indirectement des concentrations maintenues de L-arginine de plasma afin de réaliser d'autres fonctions se rapportant à la santé, telles qu'une biosynthèse de protéines ou une biosynthèse de créatine, ou pour gérer des états de maladies communes, tel que dans le cas de l'athérosclérose, etc. La L- citrulline est parfois utilisée comme substitut de la L-arginine dans la gestion de rares enzymopathies génétiques du cycle de l'urée et dans des troubles acquis du foie avec hyperammonémie, et dans le trouble rare d'intolérance à la protéine lysinurique. Le malate de 2 5 citrulline (un sel de citrulline) est fourni en petites quantités dans quelques préparations européennes brevetées à des fins définies par une maladie, ou vagues, en cas d'asthénie (faiblesse) ou en tant que tonique. Pour des troubles du foie, la citrulline est présente avec l'arginine et l'ornithine dans certaines préparations brevetées multi-ingrédients. Martindale The Extra Pharmacopoeia, 30eme édition, (1993). De façon spécifique, des stratégies efficaces de gestion par voie orale chez les humains, qui utilisent la L-citrulline en tant que précurseur de la L-arginine, n'ont pas inclus la maladie des cellules falciformes, une grossesse en fin de terme, le travail avant terme, la pré- éclampsie (toxémie de la grossesse), les maladies symptomatique des artères coronaires (angine de poitrine) - même dans le cas d'artères coronaires normales à l'angiographie) (angine microvasculaire), la patence vasculaire après une angioplastie artérielle, les attaques ischémiques neurologiques focales, y compris les apoplexies et les infarctus lacunaires, la migraine, les complications vasculaires/neuronales des maladies de l'hypertension, les lésions endothéliales découlant d'hyperlipidémie chronique, le diabète sucré, la vieillesse, l'achalasie de lI'oesophage et la stérilité masculine. Francis, R.B. Jr. Et al, Blood 47:1405-1414, (1991); Wolters, H.J. et ai, Brit. J. 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Revs. 53:361-382, (1983); Barbul, A., (1986). La vieillesse entraîne une diminution du nombre total de neurones en fonctionnement. Wurtman, R.J., Sci. Am. 246:50-59, (1982). On dit qu'une déficience dans l'un des acides aminés clé limite le taux de synthèse des protéines et par conséquent l'état nutritionnel. On rapporte une déficience de la concentration en L-arginine de plasma chez des personnes âgées en bonne santé et nourries correctement. Moriguti, J.C. et ai, (1995). La concentration en arginine libre dans le fluide cérébro- spinal est uniquement égale à environ 23 % de la concentration du plasma de 84 + 22 pM (moyenne + DS) à jeun chez des adultes en bonne santé. Perry, T.L. et ai, (1975). Les quantités d'arginine libre dans de nombreuses zones moteurs et sensorielles des tissus du cerveau du rat diminuent de 20 % ou plus chez des rats mâles âgés en comparaison avec de jeunes rats mâles adultes. Banay-Schwartz, M. et ai, J. Neurosci. Res. 26:217-223, (1990). La L-citrulline issue du plasma passe facilement la barrière sang-cerveau. Buniatan, H.C. et ai, J. Neurochem. 13:743-753, (1966). On ne sait pas précisément comment l'arginine est transportée dans les cellules du cerveau depuis le plasma sanguin chez les humains. Cependant, la L-arginine peut être localisée principalement à l'intérieur des cellules gliales du système nerveux central, alors que la L-citrulline et I'oxyde nitrique en tant que co-produits de la c- NOS neuronale sont présents dans les neurones nitrergiques. Pow, D.V., Neurosci. Lett. 181:141-144, (1994). On trouve la c-NOS localisée dans la membrane dans les dendrites et les fractions synaptiques des neurones, et une augmentation de L-arginine extracellulaire peut entraîner une potentialisation de la fonction neuronale. Kantor, D.B. et ai, Science 274:1744-1748, (1996). Les quantités d'arginine des tissus cérébraux suivent les augmentations des quantités dans le plasma chez le rat, mais ne représentent généralement que 20 à 30 % des quantités du plasma. Buckmann, I. et ai, Pharmacol. 53:133-142, (1996). La L-citrulline peut être convertie en arginine dans le cerveau, y compris les nerfs périvasculaires des artères cérébrales. Buniatan, H.C. et al, (1966); Sadasivu, B. et ai, J. Neurochem 27:786-794, (1976); Chen, F.-Y. et ai, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 273:895-901, (1995). Avec la lésion endothéliale, I'athérosclérose est considérée comme étant une maladie à radical libre. Une source constante de composés endommageant est la réaction de l'oxygène avec des substances polyinsaturées dans le plasma et la paroi vasculaire, et la formation de produits d'oxydation comprenant des peroxydes et des radicaux libres. Harman, D., Drugs & Aging 3:60-80, (1993). Un faible pourcentage de l'activité mitochondriale de chaîne de transport d'électron et des réactions d'auto-oxydation rejette des électrons pour réduire le 02 moléculaire en radical superoxyde en tant que produit à réduction d'un électron de l'oxygène, avec une génération secondaire de peroxyde d'hydrogène, une autre espèce d'oxygène réactif. Halliwell, B., Annu. Rev. Nutr. 16:33-50, (1996). Il peut s'ensuivre des dommages plus importants des cellules et une athérosclérose, particulièrement en raison du vieillissement. Harman, D., (1993). Plus de radicaux libres sont formés dans des expériences concernant le diabète sucré avec dysfonctionnement des cellules endothéliales en raison de la vasoprotection modifiée par la voie L-arginine-oxyde nitrique. Diederich, D. et ai, (1994). Cependant, la production d'oxyde nitrique à partir de l'activité de la synthase endothéliale d'oxyde nitrique, ainsi que la vasorelaxation dépendant de l'endothélium, s sont masquées en cas de diabète sucré par l'augmentation de la destruction de l'oxyde nitrique par des radicaux libres dérivés de l'oxygène, tels que le superoxyde, et par la diminution des produits de glycolation améliorés dans l'endothélium diabétique et le subendothélium. Bucala, R. et ai, (1991); Diederich, D. et ai, (1994). Par conséquent, 1o l'élimination de l'oxyde nitrique dérivé de l'endothélium par du superoxyde formé au cours du métabolisme ou par des produits glycolés avancés dépossède le muscle lisse dans les parois vasculaires d'un effet tonique musculaire relaxatif en cas de diabète sucré. Dans le diabète sucré faisant l'objet de l'expérience, une administration orale à long terme de L-arginine dans des quantités marquées empêche l'hyperfiltration glomérulaire et l'hémodynamique de la fraction anormale de filtration, et améliore la protéinurie. Reyes, A.A. et ai, J. Am. Soc. Nephrol. 4:1039-1045, (1993). La principale fonction de l'oxyde nitrique formé, un radical libre, en temps que messager cellulaire semble être celle consistant à stimuler la cyclase de guanylate cellulaire pour élever le monophosphate de guanosine cyclique, qui active a son tour la relaxation du muscle lisse, la stabilité des plaquettes et la potentialisation neurochimique. Moncada, S. et ai, (1993); Schmidt, H.H.H.W. et ai, (1994). L'oxyde nitrique réagit fortement dans des systèmes biologiques avec d'autres protéines métalliques et des thiols, ainsi qu'avec l'oxygène moléculaire et un radical libre de superoxyde. Stamier, J.S. et ai, Cell 78:931-936, (1994). L'oxyde nitrique sert d'inhibiteur de radical libre en réagissant rapidement avec les radicaux libres impliqués dans la peroxydation des lipides et peut-être dans des modifications des protéines liées à l'âge. Kanner, J. et ai, Lipids 27:46-49, (1992); Stadtman, E.R., J. Gerontol.43:B112-B120, (1988). Dans les tissus, I'oxyde nitrique généré semble normalement être un antioxydant. Kanner, J. et al, Biochem. Biophys. 289:130-136, (1991). Les mitochondries sont une des sources intracellulaires principales de radicaux libres et un défaut du métabolisme énergétique des mitochondries s'accompagnant d'une production accrue d'espèces d'oxygène réactif peut entraîner des lésions cellulaires et une dégénérescence neuronale. L'oxyde nitrique généré par la c-NOS peut habituellement exercer des effets protecteurs. Simonian, N.A. et ai, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 36:83-106, (1986). 1 5 Avec des concentrations extracellulaires de L-arginine suboptimales ou très faibles, la synthase d'oxyde nitrique activée produit à la place de l'oxyde nitrique, du superoxyde, du peroxynitrite très puissant et du peroxyde d'hydrogène en tant qu'espèces d'oxygène réactif comme médiateurs des lésions cellulaires. Xia, Y. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:6770-6774, (1996); Heinzel, B. et al, Biochem. J. 281:627-630, (1992). La magnitude de la L-arginine intracellulaire est un facteur crucial pour faire passer la synthase d'oxyde nitrique de la production 2 5 d'oxyde nitrique à la production de superoxyde et de peroxyde d'hydrogène. Une diminution du flux de perfusion peut entraîner une perte de L-arginine dans les tissus et des lésions cellulaires ou la mort. Xia, Y. et ai, (1996). L'augmentation de la disponibilité de la L- arginine en tant que substrat pour l'activité de la synthase d'oxyde nitrique protège les cellules de l'apoptose dans un environnement déficient en L-arginine (10 pJM), peut-être en soulageant le stress oxydant en mettant fin à la propagation des réactions des chaînes de radicaux libres ou en interagissant avec l'oxygène et le superoxyde pour limiter leur réduction à des espèces d'oxygène plus réactif comme le peroxyde d'hydrogène et le radical libre d'hydroxyde. Mannick, J.B. et al, Cell 79:1137-1139, (1994). L'inhibition de l'activité de la synthase constitutive d'oxyde nitrique au cours de la dernière phase de la grossesse produit un i0 syndrome de type pré-éclampsie et un retard de la croissance foetale chez les rats. Molnar, M. et ai, (1994). De nombreuses preuves suggèrent que la pré-éclampsie et l'éclampsie sont des maladies des humains, représentées par une vasoconstriction, et qui sont des troubles des cellules endothéliales avec lésion endothéliale impliquant les vaisseaux foeto- placentaires. Roberts, J.M. et al, (1989). Une libération basale d'oxyde nitrique à partir de l'activité de la c-NOS dans les artères et veines ombilicales des humains semble importante au cours des grossesses normales et lors des accouchements. Chaudhuri, G. et ai, Am. J. Physiol. 265:2036H-2043H, (1993). Les quantités de la plupart des acides aminés du plasma maternel sont, au cours d'une grossesse normale, inférieures à celles correspondant à un état sans grossesse. Les quantités d'arginine de plasma déclinent progressivement au cours des premier, second, et 2 5 troisième trimestres d'une grossesse humaine normale. Au cours du troisième trimestre, on a trouvé des valeurs moyennes "normales" à jeun de 43,6 pM et 32 pM, la fiabilité statistique donnant à 95 % des valeurs comprises respectivement dans la gamme allant de 27,8 à 71,4 pM et de 8 à 68 pM. Schoengold, D.M. et ai, (1978); Dôrner, K. et ai, (1993). Après un repas riche en protéines, les quantités postprandiales d'arginine de plasma sont significativement inférieures à celles des femmes qui ne sont pas enceintes. Fitch, W.L. et ai, (1987). Au cours de la gestation, les quantités d'arginine du plasma maternel sont significativement inférieures chez des mères qui présentaient une mauvaise vascularisation placentaire aux quantités relevées chez des mères ayant des bébés normaux. McClain, P.E. et ai, Am. J. Clin. Nutr. 31:401-407, (1978). L'addition de L-arginine au fluide extracellulaire baignant les L1 bandes du muscle utérin de rates gravides entraîne la génération d'oxyde nitrique, une relaxation musculaire qui est fonction du dosage et un repos musculaire. Yallampalli, C. et ai, Endocrinol. 133:1899-1902, (1993). La prise orale quotidienne de 4 à 20 grammes d'arginine peut améliorer le nombre total de spermatozoïdes et la vitesse de mobilité des spermatocytes chez des hommes stériles. Schachter, A. et ai, (1973). Considéré comme un complément nutritionnel, la valeur thérapeutique de l'arginine dans la stérilité masculine n'est pas bien documentée. Calloway, D.W., (1983). Cependant, la génération d'oxyde nitrique via la voie L-arginine/oxyde nitrique dans les testicules et/ou le canal déférent peut réguler à la hausse les spermatocytes et favoriser la fertilité. Schmidt, H.H.H.W; et ai, (1994). L'achalasie est un trouble idiopathique de la motilité oesophagienne, caractérisé par l'absence de péristaltisme et une incapacité d'un sphincter oesophagien inférieur hypertonique du muscle lisse à se relaxer au cours de la déglutition. Le trouble semble résulter d'un dysfonctionnement ou d'une perte des cellules nerveuses dans le plexus myentérique ganglionnaire et implique probablement des neurones nitrergiques (et peut-être le plexus submuqueux - W.H.W.). McQuaid, K.R. pp. 553-554 in: Current Medical Diagnosis & Treatment 1997, (1997). En cas de maladie des cellules falciformes, un dysfonctionnement endothélial mal compris, une hyperplasie intimale, des thromboses et des occlusions vasculaires, y compris des attaques sont caractéristiques. Francis, R.B. Jr. Et ai, (1991). Une mort subite inexpliquée chez des personnes jeunes est trop courante dans les l0 maladies des cellules falciformes. Liesner, R.J. et ai, J. Royal Soc. Med. 86:484-485, (1993). Une mort subite faisant suite à un exercice important peut se produire, même chez des sujets présentant un trait de cellules falciformes. Kerle, K.K. et ai, Mil. Med. 161:766-767, (1996). L'adhésion d'érythrocytes falciformes à l'endothélium vasculaire joue, à ce que l'on pense, un rôle pivot dans les occlusions vasculaires. Duits, A.J. et ai, Clin. Immunol. Immunopath. 81:96-98, (1996). Une gestion orale faible intensité de l'anti-coagulation dans les maladies des cellules falciformes peut inverser l'état pro-thrombotique. Wolters, H.J. et ai, (1995). La migraine est un trouble neurologique caractérisé par des attaques récurrentes sous la forme de maux de tête qui durent jusqu'à environ 72 heures. Le procédé de base de la maladie semble être une homéostase ionique perturbée dans le micro-environnement neuronal suite à la propagation d'une onde corticale de dépolarisation électrique transitoire. Lauritzen, M., (1996). Les attaques de migraine peuvent être précipitées par différents facteurs chez divers individus, par des impulsions afférentes au sens et se projetant vers le cerveau ou par des substances traversant la barrière sang-cerveau. Une migraine sans aura et une migraine avec aura sont considérées comme identiques pour ce qui est de la phase pathophysiologique douloureuse de l'attaque, mais diffèrent au début de l'attaque, impliquant une perturbation primaire de la fonction des cellules nerveuses qui peut être liée à un dysfonctionnement des mitochondries. La théorie est actuellement que des modifications microcirculatoires de longue durée suivent la dépression corticale avec vasoconstriction artériolaire continue et spasme artériolaire localement avec hypoperfusion, stase, ou ischémie. Lauritzen, M., Brain 117:199-210, (1994); Lauritzen, M., (1996). a La génération des maux de tête migraineux est envisagée comme étant causée par une activation secondaire de fibres sensibles à la douleur à l'intérieur des parois des vaisseaux sanguins intracrâniens (fibres nerveuses vasculaires nociceptives), y compris de l'arbre artériel se rapportant à la pie-mère. Lauritzen, M., (1994); Lauritzen, M., (1996). Les is douleurs migraineuses peuvent être déclenchées dans certains cas par une activation nociceptive des vaisseaux sanguins duraux consécutivement à un flux sanguin ischémique dans l'artère méningéale moyenne. Lambert, G.A. et ai, Cephalalgia 14:430-436, (1994). Une administration de L-arginine réduit la vasoconstriction oligémique qui suit la dépression corticale induite chez les rats, et favorise l'éventualité selon laquelle un manque de L-arginine contribuerait à réduire le flux sanguin cérébral chez les patients atteints de migraine, et que les patients atteints de migraine pourraient bénéficier d'une administration systémique de L-arginine. Fabricius, M. et ai, Am. J. Physiol. 269:H23-H29, (1995); Lauritzen, M., (1996). Wolff a trouvé que l'inhalation de faibles quantités de nitrite d'amyle, un donneur d'oxyde nitrique bien connu, inversait temporairement l'aura de migraine dans certains cas. Silberstein, S.D. et ai, p. 115 in: Wolff's Headache and Other Head Pain, 6ème édition, (1993). De même, I'activité des plaquettes augmente avec des céphalées aiguës de type migraine, probablement en raison du stress physiologique ou autre. DeBelleroche, J. et ai, pp. -191 in: The Headaches, ed. J. Olesen et ai, (1993). Il est connu de la technique que l'ATP (adénosine triphosphate) est la principale source d'énergie chimique dans la matière vivante. L'ATP est un effecteur puissant de nombreuses enzymes et les quantités d'ATP sont maintenues relativement constantes par des réactions des enzymes 0o de créatine phosphokinase et de cyclase d'adénylate. Il est également connu de la technique que la réaction enzymatique de créatine phosphokinase est une réaction pivot pour une bonne santé étant donné que la phosphocréatine sert de réserve dynamique au phosphate à haute énergie. Cette réserve est normalement élevée dans les cellules musculaires et nerveuses. La phosphocréatine réalise un tampon sur les rapports cytosoliques élevés ATP/ADP à partir de fluctuations rapides au moyen de la réaction de créatine phosphokinase sur les quantités d'ATP et d'ADP. Des fluctuations rapides des quantités d'ATP seront nocives au bon fonctionnement des pompes à cations cellulaires et au maintien des gradients ioniques. Il est également connu de la technique que la teneur totale en créatine dans les cellules des hommes est la plus importante dans le muscle, le cerveau et les testicules, et que la créatine libre sert de messager d'énergie entre les mitochondries (le principal "facteur d'énergie") et de nombreux sites d'utilisation de l'énergie à l'intérieur des cellules musculaires, des neurocytes et de nombreuses cellules du corps, par la "navette créatine-phosphocréatine". Le rapport d'équilibre des concentrations entre créatine et phosphocréatine est à ce que l'on sait environ compris entre 0,4 et 0,5 dans les cellules musculaires et du cerveau, et il existe un drainage ou une perte continu de phosphocréatine par une cyclisation non catalysée en créatinine, un déchet. On rapporte que la créatine libre est élevée, à environ 14 mmol/kg, dans le muscle cardiaque des humains. Guichard, P. et ai, Medical Hypotheses 45:41-44, (1995). La créatine libre est élevée à environ 8 à 9 mmol/kg dans la substance grise, et élevée à environ 6 mmol/kg dans la substance blanche du cerveau humain. Michaelis, T. et ai, Radiology 187:219-227, (1993). Outre le fait qu'elle sert de réactif à la formation de phosphocréatine, la créatine peut jouer un rôle cyto- o protecteur en tant qu'amine pour détruire les sucres d'hexose ou de triose intracellulaires formés dans des quantités anormales au cours du diabète sucré (ou du vieillissement - W.H.W.). Guichard, P. et ai, (1995). Des réactions non enzymatiques nuisibles entre des intermédiaires de glucose ou de sucre phosphorylé et des groupes amine de chaînes protéiniques s15 latérales peuvent s'exercer pour donner des produits de protéines modifiés de façon négative (produits Maillard) ou des produits glycolés avancés. Guichard, P. et ai, (1995). Les produits glycolés avancés sont capables de réduire l'oxyde nitrique formé par des synthases constitutives d'oxyde nitrique. Bucala, R. et al, (1991). Une augmentation de 3 mM de la créatine extracellulaire dans les tissus cervicaux de l'hippocampe in vitro a entraîné une forte augmentation des quantités neuronales de créatine libre et de phosphocréatine sans modifier les quantités d'ATP. Les degrés d'atteinte neuronale induite par anoxie sont atténués et on obtient des viabilités supérieures des neurocytes après des périodes anoxiques. Carter, A.J. et ai, J. Neurochem. 64:2691-2699, (1995). Un complément oral quotidien de créatine chez des humains normalement en bonne santé tend à réduire la fatigue musculaire avec l'exercice physique. Le complément de créatine est associé à des réserves musculaires plus importantes de créatine libre et de phosphocréatine. Haris, R.C. et ai, Clinical Sci. 83:367-374, (1992). Les myocytes fatigants produisent des espèces d'oxygène réactif selon un taux dramatiquement élevé et semblent être responsables au moins d'une certaine part de la fatigue. Simultanément, les synthases constitutives d'oxyde nitrique dans les membranes mitochondriales des myocytes produisent plus d'oxyde nitrique. Reid, M.B., News Physiol. 1o Sci. 11:114-119, (1996). Il est connu de la technique que les spermatozoïdes contiennent de fortes concentrations de créatine. On sait également que la concentration d'arginine dans les éjaculats séminaux est normalement égale à 4,5 mM en moyenne chez des sujets à spermie normale. L'addition de L-arginine in vitro à des échantillons de sperme humain à faible motilité améliore la motilité du sperme en fonction de la concentration, entre 1,0 et 4,0 mM. Keller, D.W. et ai, Biol. Reproduct. 13:154-157, (1975). Il est connu de la technique que la L-arginine est un précurseur essentiel de la biosynthèse de créatine dans le corps humain, selon un procédé enzymatique en deux étapes. Les amidinotransférases de glycine sont présentes dans les reins, le foie et d'autres tissus pour réaliser le transfert du groupe guanidino de L-arginine en glycine, pour donner du guanidoacétate, le précurseur immédiat de la créatine cellulaire. Une prise d'acide acétylsalicylique (aspirine) faiblement dosé chez des humains inhibe l'activité des plaquettes et augmente le temps de saignement total. Ces effets sont associés aux effets thérapeutiques bénéfiques chez des sujets souffrant de maladies cardio-vasculaires. Boysen, G. et ai, Stroke 15:241-243, (1984). RESUME DE L'INVENTION On fournit une nouvelle méthode pour augmenter efficacement le taux net de synthèse d'arginine disponible chez les humains. Elle implique un complément peroral de L-citrulline dans des quantités substantielles pour une meilleure santé et pour améliorer des maladies qui ne sont pas des troubles du foie agissant sur le cycle d'urée de type enzyme/substrat. La méthode est un exemple de médecine orthomoléculaire en ce qu'elle utilise une substance normalement présente dans le corps humain pour augmenter uniquement la disponibilité d'une autre substance qui est également normalement présente dans le corps humain, afin d'améliorer la santé et de favoriser le traitement d'une maladie. Ces deux substances sont respectivement les acides aminés L-citrulline et L-arginine. 2 o La méthode comprend une absorption alimentaire par l'appareil digestif de L-citrulline, qui est ingérée quotidiennement dans des quantités ajustables venant en complément des très faibles quantités de L-citrulline habituellement prises dans les aliments. La L- citrulline absorbée dans le sang de la veine porte laisse une absorption appréciable par le foie, puis 2 5 est répartie dans le sang, largement vers les reins, le cerveau et d'autres tissus, pour être bioconvertie en L-arginine pour des besoins physiologiques locaux et pour distribuer la L-arginine formée vers d'autres sites pour y exercer des fonctions physiologiques. Ces fonctions comprennent l'utilisation de L-arginine pour la biosynthèse des protéines cellulaires et de la créatine cellulaire et pour fournir de la L-arginine plus disponible en tant que substrat à limitation quantitative pour la production d'oxyde nitrique par des synthases s constitutives activées d'oxyde nitrique. Les synthases constitutives d'oxyde nitrique sont situées dans les cellules endothéliales, les plaquettes, les cellules des muscles lisses, les gliacytes et les neurocytes du système nerveux, et dans d'autres cellules du corps. En augmentant les concentrations de L-arginine dans les fluides extracellulaires pour 1c l'entrée dans les cellules et des quantités supérieures de L-arginine intracellulaire, on s'attend à ce que la production constitutive d'oxyde nitrique augmente de façon catalytique par des isozymes constitutives à partir de la L-arginine dans les micro-environnements locaux. Les quantités cellulaires de créatine doivent aussi augmenter en raison de la quantité supplémentaire de L-arginine disponible en tant que précurseur. On s'attend à un meilleur tonus relaxatif des muscles lisses dans les vaisseaux sanguins, dans les vaisseaux de l'utérus et baignant le placenta au cours de la grossesse, et dans l'oesophage en cas d'achalasie; de même qu'une plus grande stabilité des plaquettes circulantes et une meilleure vasoprotection contre des modifications prolifératives anormales et l'athérogénèse; un meilleur soutien nutritionnel au cours de la grossesse; une amélioration de la fertilité masculine; des réserves de créatine améliorées dans les myocytes et les neurocytes, et une plus grande présence locale d'oxyde nitrique en tant qu'inhibiteur d'espèces 2 5 d'oxygène réactif pendant un stress oxydant en cas de lésions ischémiques, de diabète sucré et lors du vieillissement. Les effets thérapeutiques bénéfiques sont attendus dans des événements chroniques et aigus en cas de maladie des cellules falciformes, de migraine, d'attaques ischémiques, d'infarctus lacunaires, de maladies athérosclérotiques et vasospastiques du système coronaire et périphérique, de pré-éclampsie, dans la prévention de l'angiosténose après une angioplastie, en cas de travail spontané avant terme, pour une tocolyse et une diminution de la fatigue au cours d'activités musculaires et neurales. Concernant les indications susmentionnées, on estime que la L-citrulline peut être utilisée chez les humains selon des dosages compris dans la gamme allant d'environ 1,7 à environ 20 grammes par jour. BREVE DESCRIPTION DE LA FEUILLE DE DESSIN La FIG. contient des graphiques de quantités de L-arginine d'ultrafiltrat de plasma à l'état de jeûne (9 à 10 heures) en fonction des quantités quotidiennes de L-citrulline ingérées en deux doses chez un is homme de 102 kg. On a également représenté les quantités 2 heures après l'ingestion des doses de L-citrulline du matin (EXEMPLE 1). DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION La présente invention concerne l'administration perorale de L-citrulline chez des humains, dans des quantités quotidiennes supérieures à celles habituellement ingérées par les moyens alimentaires en tant que constituants des protéines alimentaires et dans les jus de fruit. La présente invention est un exemple de médecine orthomoléculaire, un terme conçu et placé dans le domaine public par L. Pauling lors d'une présentation par délégation datant de 1967. Pauling, L., (1968). La présente invention utilise la méthode du complément oral par des quantités ajustables de L-citrulline, une substance normalement présente chez les humains, en tant que substance précurseur permettant d'augmenter et de maintenir efficacement des augmentations de la concentration de L-arginine dans le plasma sanguin par des bioconversions en tant que réactif ou substrat potentiellement disponible pour servir les besoins des cellules dans la préservation d'une meilleure santé et pour le traitement de nombreux états de maladie. La L-citrulline est un acide aminé naturellement présent dans les jus de melon, et, en tant que constituant des protéines, dans les plantes alimentaires de la famille des cucurbitacées, telles que les melons, les concombres, les courges et la citrouille. La L-citrulline peut être obtenue par hydrolyse de protéine, par synthèse ou par fermentation. La production industrielle avec des rendements élevés est actuellement réalisée par synthèse ou par fermentation par les spécialistes de la technique. La L-citrulline est disponible dans le commerce sous une forme extrêmement purifiée (99 + %) par des distributeurs sélectionnés de produits de chimie fine, par exemple ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA, USA; Acros Organics, New Jersey, USA, et Geel, Belgique; et Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA. Les inventeurs ont mis en évidence que les concentrations de L-arginine libre dans le plasma sanguin des humains augmentaient rapidement pour passer à des niveaux bien plus importants après une prise orale de doses uniques de 3,0 grammes ou plus de L-citrulline sous une forme de capsule. De même, ils ont observé qu'un dosage quotidien en deux sous-doses entraînait efficacement des quantités de L-arginine plus élevées dans le plasma sanguin, même après un jeûne d'une nuit de 9 à 10 heures. La méthode est une méthode pour élever les quantités de L-arginine dans le plasma sanguin des humains plus efficace et plus durable qu'en ingérant des quantités équivalentes de L-arginine en tant qu'acide aminé unique ou présente dans des repas contenant des protéines. Yearick, E.S. et ai, (1967); Palmer, T. et ai, (1973); Smoyer, W.E., (1991). La L-citrulline ingérée est absorbée efficacement et, comme la Lcitrulline dérivée de la partie intestinale et réalisée à partir de glutamine circulante, que l'acide aminé passe dans le sang de la veine porte par le foie humain sans absorption appréciable de l'organe, comme c'est la cas pour le rat. Windmueller, H.G. et ai, (1981). On envisage que la L-citrulline est alors répartie ensuite vers les reins, les cellules gliales, et les neurocytes du cerveau, les cellules endothéliales, les cellules musculaires et d'autres cellules, pour réaliser de novo la synthèse de L-arginine localement ou pour qu'elle soit redistribuée en tant que L-arginine systémiquement vers d'autres cellules. Les formes de réalisation comprennent une disponibilité plus grande de la L-arginine pour la biosynthèse de protéine cytoplasmique et nucléaire, une plus grande disponibilité de substrat à limitation quantitative pour les synthases constitutives activées d'oxyde nitrique pour une production plus importante d'oxyde nitrique en tant que second messager de la vasoprotection, pour une stabilité des plaquettes circulantes, un tonus relaxatif des muscles lisses, etc. et pour une plus grande protection de l'oxyde nitrique en tant qu'inhibiteur d'autres espèces d'oxygène actif nuisibles découlant du stress métabolique oxydant. Une autre forme de réalisation est une quantité de L-arginine circulante plus importante qui est disponible pour augmenter les réserves de créatine et de phosphocréatine libre dans les muscles (du squelette, cardiaques et lisses), le cerveau et d'autres tissus. Le système d'enzyme synthétisant la créatine à partir de L-arginine et de glycine est connu comme étant largement réparti dans les tissus humains, y compris le cerveau, les muscles, les reins et le foie. On sait également que l'arginine alimentaire chez les hommes entraîne une plus forte biosynthèse de créatine et des groupes de créatine et de phosphocréatine se développant lentement dans les tissus musculaires et nerveux. Walker, J.B., Adv. Enzymol. 50:178-242, (1979). Des réserves neurales et musculaires plus importantes de créatine libre, découlant d'un complément oral de L-citrulline, pourraient servir en tant qu'inhibiteur plus la concentré de créatine en tant qu'amine libre pour diminuer l'augmentation potentielle des quantités non désirées d'intermédiaires d'hexose et de triose pouvant déterminer une adduction négative pour former des produits de protéines glycolés en cas de diabète sucré et lors du vieillissement. Les réserves de phosphocréatine des muscles et du cerveau, augmentées par des moyens dépendant de la concentration par des quantités induites supérieures de L-arginine et de créatine, serviraient de réserves ergogènes supérieures à de nombreux procédés chimiques clé. La fatigue neurale et musculaire avec activité métabolique continue et stress oxydant sera par conséquent améliorée ou retardée. Les synthases constitutives activées d'oxyde nitrique pour des besoins physiologiques ou homéostatiques seraient limitées en quantité par la Larginine en raison des concentrations simultanées de L-glutamine ou d'autres substances inhibitrices dans le phénomène du "paradoxe d'arginine" qui est supposé s'opérer chez les êtres vivants. Il est envisagé que les activités des synthases constitutives activées d'oxyde nitrique à partir de la L-arginine, et les activités des amidinotransférases de glycine à partir de la L-arginine pour la synthèse de créatine cellulaire dans les cellules musculaires et neurales sont effectivement toutes deux des réactions enzymatiques apparentes de premier ordre. Dans ces réactions, la vitesse de la réaction catalysée est censée être approximativement proportionnelle à la concentration du réactif initial, la L-arginine, même avec des quantités normales de L-arginine de plasma supérieures à 90 ou 0l0 pM. Conformément aux travaux de L. Pauling, (1968), il existerait des individualités humaines considérables dans les concentrations et aptitudes des nombreuses synthases constitutives d'oxyde nitrique et des lo amidinotransférases cellulaires de L-arginine en glycine pour fabriquer la créatine. Une augmentation du complément oral de L- citrulline entraînerait des quantités plus élevées de L-arginine dans le plasma sanguin, le fluide intersticiel et les cellules pour saturer plus complètement ces enzymes à la fois chez des personnes normales en bonne santé et chez des individus présentant des activités catalytiques réduites de ces enzymes en raison d'états de maladie. Des quantités de réactif plus importantes uniquement induites par un complément de Lcitrulline sont considérées comme entraînant le fait que les réactions enzymatiques sont réalisées à des vitesses plus normales ou supérieures. On envisage d'obtenir une meilleure conservation d'une bonne santé et un meilleur traitement de nombreux états d'altération en appliquant cette méthode de médecine orthomoléculaire. Des formes de réalisation spécifiques de la présente invention sont destinées à la prophylaxie et à la gestion des conditions suivantes: bonne santé; maladie des cellules falciformes: trait de cellules falciformes; migraine et syndrome migraineux; attaque ischémique transitoire; attaque ischémique et infarctus lacunaire; maladie athérosclérotique des artères coronaires et périphériques; maladie angiospastique des artères coronaires et périphériques; angiosténose après angioplastie; grossesse normale; pré-éclampsie; travail spontané avant terme; stérilité masculine; diabète sucré; vieillissement; activités musculaires et cérébrales intenses et continues amélioration nootropique; achalasie; et ostéoporose. La présente invention sera illustrée au moyen des exemples suivants. EXEMPLE 1 On a mis au point une nouvelle méthode colorimétrique pour la détermination quantitative de L-arginine libre dans le plasma sanguin. La méthode mesure le produit coloré à partir de guanidines monosubstituéessans et avec incubation de L-arginase pour détruire l'arginine et le produit coloré potentiel de guanido qui serait dérivé de la L-arginine. La diminution photométrique du produit coloré de guanido mesure spécifiquement la concentration en L-arginine. La méthodologie de L-arginine a été appliquée à des ultrafiltrats de plasma sanguin après 2 0 réalisation d'ultrafiltrations d'échantillons de plasma séparés à 4 Celsius. On a étudié un sujet américain de 71 ans, de sexe masculin et dont les ancêtres étaient originaires d'Europe de l'Ouest, sur plusieurs semaines. Sa masse corporelle était de 102 kg. Il a poursuivi son régime alimentaire habituel et a continué à travailler pendant la durée de l'étude. Les résultats de l'étude sont présentés dans les graphiques de la Fig. Les quantités de plasma sanguin après 9 à 10 heures de jeûne pendant la nuit étaient en moyenne égales à 83,0 + 1,1 pM (moyenne DS sur 3 déterminations). Deux heures après l'ingestion de 3,0 grammes de Lcitrulline sous forme de capsule, la quantité de L-arginine de plasma a augmenté de 62,4 % pour passer à 132,7 pM. Les quantités de L-arginine de plasma à jeun après une nuit étaient égales à ,2, 98,1, 90,8, 114,2 et 120,0 pM après ingestion de L-citrulline pendant 6 jours à 6,0 grammes, pendant 13 jours à 2,4 grammes, pendant 6 jours à 3,4 grammes, pendant 7 jours à 6,8 grammes et pendant 2 jours à 8,5 grammes respectivement, en deux doses séparées (matin et soir). Après une période de jeûne d'une nuit, I'ingestion de L-citrulline supplémentaire en dosage unique de 4,25 grammes a donné une augmentation de la quantité de L-arginine de plasma à 200,6 pM (voir la Fig.). Aucun symptôme négatif ou signe défavorable n'a été observé pendant l'étude. EXEMPLE 2 On a étudié le même sujet que dans l'Exemple 1 concernant les déterminations en fonction du temps de saignement total avant et après ingestion de doses quotidiennes de L-citrulline, divisées en deux sousdoses. Les temps de saignement sur l'avant-bras ont été réalisés par des coupures de 3 à 5 mm sur environ 1 mm de profondeur et perpendiculairement au pli du coude pendant une méthodologie par gabarit, un manchon de sphygmomanomètre maintenant une pression proche de 40 mm Hg. Les temps de saignement témoin étaient de 1/2 minutes. Le temps de saignement est passé à 13 2 minutes après deux jours d'ingestion à raison de 8,5 grammes par jour. Le temps de saignement a été prolongé à 13 minutes après 4 semaines d'ingestion de 2 5 5,4 grammes de L-citrulline par jour, en deux doses. Par conséquent, un complément oral de L-citrulline sous la forme de doses quotidiennes de 5,4 grammes à 8,5 grammes prolonge le temps de saignement total d'environ le double. Après de faibles doses thérapeutiques d'aspirine administrées oralement, les temps de saignement sont également prolongés. Boysen, G., (1984). L'aspirine en faibles doses quotidiennes est communément recommandée en tant qu'agent anti-plaquettes et anti-thrombotique dans les maladies cardio-vasculaires, particulièrement pour la prévention secondaire de la thrombose des artères coronaires et de l'infarctus du myocarde, ainsi que pour les manifestations ischémiques cérébro- vasculaires telles les infarctus lacunaires. Ce sujet âgé de 71 ans avait connu, cinq années auparavant, un événement épisodique aigu d'infarctus lacunaire symptomatique avec récupération virtuelle. Aucune manifestation de récurrence ne s'est produite alors qu'il était sous complément quotidien de 4,5grammes, en deux sous-doses, pendant plusieurs mois. EXEMPLE 3 On a également utilisé la méthode décrite à l'EXEMPLE 1 chez des sujets présentant une anémie falciforme. On a prélevé du plasma à partir d'échantillons de sang veineux chez 12 sujets présentant une anémie falciforme sans crises vaso-occlusives aiguës. On a prélevé le sang environ 2 à 3 heures après un petit-déjeuner léger ou un repas du midi. Les concentrations de L-arginine de l'ultrafiltrat de plasma étaient en moyenne égales à 56,6 15,3 micromoles (moyenne déviation standard) chez les 12 sujets. La gamme des quantités de L-arginine de plasma était comprise entre 26,4 et 74,4 pM chez les 12 sujets. Leur âges variaient entre 4 1/2 et 24 ans. Les sujets étaient américains d'origine africaine, la moitié étaient des hommes et la moitié des femmes. Par conséquent, on a découvert que tous les sujets présentaient des valeurs d'arginine de plasma inférieures à la valeur moyenne normale. La valeur moyenne était très inférieure à la valeur normale attendue. Les quantités d'arginine postprandiales à deux heures ou sans jeûner dans le plasma, mesurées par la méthode de chromatographie en phase liquide haute performance chez des enfants 1 0 normaux donne généralement des valeurs moyennes proches de 115 pM. Les résultats suggèrent que la déficience en L-arginine peut être un facteur clé entraînant une symptomatologie d'anémie falciforme. Une hyperplasie endothéliale et subendothéliale et des occlusions vasculaires sont des complications majeures de l'anémie falciforme. EXEMPLE 4 On a administré un complément de L-citrulline en capsules, par voie orale, chez une femme de 44 ans dont les ancêtres étaient originaires du nord de l'Europe occidentale. Sa masse corporelle était de 59 kg. Le sujet présentait un historique de douleurs migraineuses avec ou sans aura depuis environ 15 ans. Actuellement, les migraines se produisaient environ selon la fréquence de une à quelques fois par semaine. Sa mère avait connu des maux de tête de type migraines 2 5 pendant de nombreuses années. Peu de temps après le démarrage d'une attaque sévère de maux de tête, le sujet a ingéré 2,7 grammes de L-citrulline, puis a effectué une nouvelle prise de 2,7 grammes environ une heure plus tard. La douleur a remarquablement diminué en intensité et en durée. Les nausées éprouvées au cours de l'attaque migraineuse étaient beaucoup moins importantes. EXEMPLE 5 Ensuite, la femme citée à l'Exemple 4 a suivi un régime par voie orale de 3,6 grammes de L-citrulline par jour, répartis en deux sous-doses de 1,8 grammes (matin et soir), pendant sept semaines. La lo fréquence et l'intensité des épisodes douloureux de migraine ont été réduites pendant cet intervalle. Aucun effet secondaire négatif n'a été observé. EXEMPLE 6 Le sujet âgé de 71 ans cité à l'Exemple 1 et l'Exemple2 précédemment a ensuite reçu un complément oral de 4,5 grammes de L-citrulline par jour, répartis en deux doses (matin et soir) de 1,8 grammes (dans deux capsules) et 2,7 grammes (dans 3 capsules), pendant 4 mois. Il a continué son régime alimentaire habituel. A la fin de la période de 4 mois de complément à raison de 4,5 grammes par jour, sa concentration en L-arginine de plasma après une nuit de jeûne de 9 heures était égale à 102,3 pM, déterminée dans le plasma dans les 30 minutes après prélèvement de l'échantillon de sang veineux. Cette augmentation de la 2 5 quantité de plasma veineux à jeun marquait un contraste avec ses valeurs normales à jeun, faibles, de 83,0 1,1 pM, mesurées des mois auparavant, soit une augmentation de 20 pM environ. Cela n'indiquait aucune adaptation métabolique significative à un complément diététique oral sur une durée importante en réduisant la quantité de L-arginine de plasma à jeun à une valeur plus faible proche de la valeur moyenne normale à jeun avant le complément diététique. Avec les 4 mois d'administration de L-citrulline à raison de 4,5 grammes par jour, les tests de numération globulaire et les analyses chimiques du sérum sanguin sont restés normaux. Aucun symptôme négatif n'a été observé. D'autre part, I'aptitude mentale à être alerte et la performance intellectuelle ont été améliorées, et une fatigue mentale moins importante a été notée. Les effets nootropiques apparents de la prise orale de L-citrulline sont cohérents avec les effets bénéfiques en accord avec l'invention de la L-citrulline en tant que précurseur exogène permettant d'améliorer les fonctions du cerveau pour lesquelles des réserves améliorées de L-arginine, de créatine et de phosphocréatine à l'intérieur du système nerveux central peuvent servir de médiateur. Cet Exemple 6 suggère qu'un complément alimentaire oral de L-citrulline peut être utile d'un point de vue thérapeutique dans des cas sélectionnés de syndrome de fatigue chronique dans lequel on peut observer une déficience du fonctionnement des composés de phosphate à haute énergie. Schwartz, M.N.: New Engl. J Med 319:1726-1727 (1988). EXEMPLE 7 On a mesuré les quantités de L-arginine de plasma sanguin sur une population totale de 19 afro-américains âgés de 6 à 25 ans et présentant une anémie falciforme, mais en dehors de crises manifestes des cellules falciformes. On les a comparées avec les valeurs mesurées chez 20 afroaméricains de santé normale et âgés de 7 à 29 ans. Les valeurs moyennes 1 de déviation standard ont été déterminées comme étant égales a 57,8 + 12,0 et 78,6 + 12,3 pM respectivement. Par conséquent, on a trouvé que les quantités de L-arginine de plasma étaient significativement réduites chez les jeunes personnes présentant une anémie falciforme, en considérant une valeur de probabilité * une différence moyenne due au hasard. Les quantités de créatine de plasma sanguin endogène ont été mesurées chez 6 hommes présentant une anémie falciforme et âgés de 9 o à 25 ans, et comparées avec les valeurs mesurées chez 9 jeunes hommes afro- américains en bonne santé et âgés de 7 à 25 ans. Les valeurs moyennes + 1 de déviation standard étaient égales à 0,56 + 0,19 et 0,97 0,26 mg/dl respectivement, en considérant une valeur de probabilité comparées avec les valeurs déterminées chez 11 femmes afro- américaines en bonne santé et âgées de 7 à 29 ans. Les valeurs moyennes 1 de déviation standard étaient égales à 0,42 0,10 et 0,85 + 0,17 mg/dl respectivement. Les valeurs moyennes étaient également significativement plus faibles chez les femmes présentant une anémie falciforme, en considérant une valeur de probabilité une différence moyenne due au hasard. Les spécialistes de la technique savent que la L-arginine est un précurseur biochimique essentiel en tant que réactif pour la formulation de créatine dans le corps, le précurseur de la phosphocréatine du corps en tant que composé métabolique essentiel à stockage d'énergie ou exergonique, dont la créatinine est un déchet stable de sa formation. Les concentrations moyennes mesurées, significativement réduites, de Larginine et de créatinine dans le plasma sanguin en cas d'anémie falciforme indiquent que la L-arginine est probablement un acide aminé essentiel d'un point de vue conditionnel pour cet état. Par conséquent, un complément oral avec plus de L-citrulline, qui augmente de façon efficace les concentrations de L-arginine de plasma, tel que montré à l'Exemple 1, semble être indiqué pour ses effets bénéfiques sur la santé dans une telle condition. FORMULATIONS DIETETIQUES Dans la mesure o l'ingestion supplémentaire de L-citrulline se traduit par de meilleures concentrations de L-arginine de plasma concernant la santé orthomoléculaire, il peut être souhaitable de fournir par voie orale des quantités modestes de minéraux de calcium parallèlement au précurseur d'arginine. Par conséquent, la présente invention utilise également des méthodes pour fournir du calcium élémentaire dans des quantités quotidiennes égales à 23 mg ou plus par 2 0 gramme de L- citrulline dans le produit final. Cela vient en plus du calcium fourni dans les produits alimentaires pour garantir une absorption de calcium plus souhaitable. Cela est accompli par une formulation utilisant une composition par mole de masse de citrulline dans laquelle la L- citrulline contenue a été au moins partiellement neutralisée dans son acidité par conversion partielle antérieure en sel de calcium de L- citrulline, ou l'acide aminé contenu a été combiné avec du carbonate de calcium contenu dans une composition molaire qui est équivalente à au moins un dixième de la composition molaire de la L-citrulline. Le sel de calcium de L-citrulline offre de l'antiacide et des effets protecteurs. L'absorption alimentaire de calcium chez des sujets normaux n'est souvent pas en adéquation avec les exigences normales si elle est inférieure à 600 mg par jour. Matkovic, V. et ai, Am. J. Clin. Nutr. 32:540-549, (1979); Dawson-Hughes, B. et al, Am. J. Clin. Nutr. 46:685- 687, (1987). Il existe un seuil de nutriment de l'absorption de calcium en deçà duquel des effets néfastes peuvent se produire sur les os. Mazess, R.B. et ai, Am. J. Clin. Nutr. 53:132-142, (1991). On a montré que l'ostéoporose liée à l'âge ou involutionnelle est associée à une l0 déficience nutritionnelle. Rico, H. et ai, Calcif. Tissue Int. 52:331- 333, (1993). De faibles suppléments de calcium peuvent réduire la perte osseuse en cas d'ostéoporose. Mazess, R. B. et ai, (1991). De façon spécifique, des compléments oraux sous forme de carbonate de calcium dans de grandes quantités ont diminué la perte osseuse du squelette en cas d'ostéoporose. Recker, R.R. et ai, Ann. Intern. Med. 87:649-655, (1977). De même, la production cellulaire d'oxyde nitrique formé dans les os à partir de L-arginine inhibe la résorption ostéosclastique des os, et il a été suggéré que l'administration orale de L-arginine en doses élevées peut être une nouvelle stratégie dans la prévention et le traitement de I'ostéoporose. Visser, J.J. et ai, Med. Hypotheses 43:339-342, (1994). On suggère que la médiation se fasse par stimulation d'augmentation de l'hormone de croissance et de ses effets sur les os, et par une disponibilité plus importante de L-arginine pour la formation d'oxyde nitrique et ses effets sur les os. Visser, J.J., (1994). Des effets bénéfiques plus significatifs sur la santé, y compris ceux sur les os pour réduire l'ostéoporose et augmenter la matrice protéinique osseuse, sont capables de se produire avec un complément quotidien de citrulline par voie orale permettant d'augmenter les quantités d'arginine de plasma sanguin disponibles, y compris les quantités à jeun, qu'avec un complément d'arginine par voie orale, selon une base de un gramme pour une masse de un gramme ou de une mole pour une masse de mole. (voir la Fig. dans le graphique). Une forme de réalisation préférée de la présente invention emploie une méthode pour fournir 20 mg (0,5 millimole) ou 2 % de la ration journalière recommandée (RDA) du calcium élémentaire pour des adultes et des enfants âgés de 4 ans ou plus par 876 mg (5,0 millimole) de L- citrulline, sous la forme d'une capsule unique ou d'un comprimé. Par o10 conséquent, en fournissant, par exemple, un complément quotidien d'environ 5,25 grammes de L-citrulline dans 6 capsules contenant environ 876 mg dans chaque capsule et un dixième de mole de la masse supplémentaire en tant que calcium, on fournit simultanément 120 mg ou 12 % de la RDA de calcium élémentaire dans 6 capsules. Le calcium en supplément selon le rapport molaire approprié de la composition est facilement fourni en mélangeant du carbonate de calcium (précipité, U.S.P.) avec la quantité appropriée de L-citrulline cristalline (Chemical Abstracts Service registry No. 372-75-8). Comme alternative, la quantité requise de L-citrulline et de carbonate de calcium peut être dissoute dans de l'eau acétique chaude diluée et purifiée (2 g % d'acide acétique), et le mélange de solution est ensuite déshydraté sous un vide élevé, ou le mélange peut être étalé sur des plateaux et séché dans un four à circulation d'air chaud à 55 Celsius jusqu'à obtention d'un taux d'humidité compris entre 1 et 2 pour-cent. Ensuite, le mélange séché est broyé. EXEMPLE 8 CAPSULES 876 mg de L-citrulline - 50 mg de carbonate de calcium L-citrulline 8,76 g Carbonate de calcium, USP 0,50 g Mélanger les deux ingrédients susmentionnés dans un mélangeur à tambour pendant deux minutes. Remplir ensuite des capsules vides de gélatine dure de calibre No. 00 en respectant la pression de conditionnement appropriée pour obtenir une masse nette moyenne approximativement égale à 926 mg du mélange par capsule. EXEMPLE 9 CAPSULES 876 mg de L-citrulline - 20 mg de calcium sous forme de sel L-citrulline 8,76 g Carbonate de calcium, USP 0,50 g Eau purifiée 50,0 g Dissoudre les deux ingrédients solides susmentionnés dans environ 50 grammes d'eau acétique distillée ou purifiée et chauffée à Celsius, jusqu'à dissolution complète des ingrédients tout en procédant au dégagement du dioxyde de carbone. Ensuite, hydrater sous un vide élevé ou sécher le produit à 55 Celsius jusqu'à obtention d'un taux d'humidité inférieur à 2 pour-cent. Ensuite, le mélange broyé de citrulline et du sel d'acétate de calcium est utilisé pour remplir des capsules vides de gélatine dure de calibre No. 00 en respectant la pression de conditionnement appropriée pour obtenir une masse nette moyenne approximativement égale à 895 mg d'ingrédients actifs et moins d'environ 20 mg d'eau. Les capsules sont stockées dans un endroit sec et frais. REVENDICATIONS 1. Utilisation de L-citrulline ou d'un sel de celle-ci acceptable d'un point de vue pharmaceutique en tant qu'ingrédient actif pour augmenter la quantité d'arginine du plasma sanguin, chez un mammifère, depuis une quantité à jeun faible ou normale jusqu'à une quantité représentant jusqu'à trois fois une quantité moyenne à jeun après une nuit. 2. Utilisation de L-citrulline ou d'un sel de calcium de celle-ci en tant qu'ingrédient actif pour augmenter la quantité d'arginine du plasma sanguin, chez un mammifère, depuis une quantité à jeun faible ou normale jusqu'à une quantité représentant jusqu'à trois fois une quantité moyenne à jeun après une nuit. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2 pour traiter l'état d'un mammifère sélectionné parmi le groupe composé des maladies des cellules falciformes, de la migraine, de l'attaque ischémique ou apoplexie, d'un infarctus lacunaire, des maladies athérosclérotiques ou vasospastiques des artères coronaires, des maladies athérosclérotiques ou angiospastiques pulmonaires ou périphériques, de la resténose vasculaire, de la grossesse, du travail spontané avant terme, de la pré- éclampsie ou toxémie de la grossesse, d'une altération de la motilité spermique, d'une stérilité masculine, du diabète sucré, du vieillissement, d'une augmentation des activités cérébrales, neurales ou musculaires, de l'achalasie, du syndrome de fatigue chronique, de l'ostéoporose et de l'amélioration des performances mentales. 4. Utilisation selon la revendication 1, 2 ou 3, dans laquelle l'ingrédient actif se présente sous une forme de dosage à l'unité. 5. Utilisation selon la revendication 1, 2 ou 3, dans laquelle l'ingrédient actif se présente sous une forme de dosage à l'unité, sous la forme d'une capsule, d'un comprimé ou d'un liquide. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle le mammifère est un humain. 7. Utilisation selon la revendication 6, dans laquelle l'ingrédient actif se présente sous une forme suffisante pour fournir une gamme de dosage allant d'environ 1,7 à environ 20 grammes de l'ingrédient actif par jour, ou d'environ 0,03 à environ 0,4 gramme par kilogramme de masse corporelle pour l'ingrédient actif par jour. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle le mammifère est un cheval ou un chien. 9. Utilisation de L-citrulline ou d'un sel de celle-ci acceptable d'un point de vue pharmaceutique en tant qu'ingrédient actif dans la préparation d'un médicament destiné au traitement d'un état sélectionné parmi le groupe composé des maladies des cellules falciformes, de la migraine, de l'attaque ischémique ou apoplexie, d'un infarctus lacunaire, des maladies athérosclérotiques ou vasospastiques des artères coronaires, des maladies athérosclérotiques ou angiospastiques pulmonaires ou périphériques, de la resténose vasculaire, de la grossesse, du travail spontané avant terme, de la pré-éclampsie ou toxémie de la grossesse, d'une altération de la motilité spermique, d'une stérilité masculine, du diabète sucré, du vieillissement, d'une augmentation des activités cérébrales, neurales ou musculaires, de l'achalasie, du syndrome de fatigue chronique, de l'ostéoporose et de l'amélioration des performances mentales. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans laquelle l'ingrédient actif est utilisé en combinaison avec du carbonate de calcium ou de l'acétate de calcium. 11. Composition comprenant de la L-citrulline ou un sel de celle-ci acceptable d'un point de vue pharmaceutique en tant qu'ingrédient actif, et un véhicule pharmaceutique administrable par voie orale. 12. Composition comprenant de la L-citrulline ou un sel de celle-ci acceptable d'un point de vue pharmaceutique en tant qu'ingrédient actif, et un véhicule pharmaceutique administrable par voie orale pour traiter un état sélectionné parmi le groupe composé des maladies des cellules falciformes, de la migraine, de l'attaque ischémique ou apoplexie, d'un infarctus lacunaire, des maladies athérosclérotiques ou vasospastiques des artères coronaires, des maladies athérosclérotiques ou angiospastiques pulmonaires ou périphériques, de la resténose vasculaire, de la grossesse, du travail spontané avant terme, de la pré- éclampsie ou toxémie de la grossesse, d'une altération de la motilité spermique, d'une stérilité masculine, du diabète sucré, du vieillissement, d'une augmentation des activités cérébrales, neurales ou musculaires, de lI'achalasie, du syndrome de fatigue chronique, de l'ostéoporose et de l'amélioration des performances mentales. 13. Composition selon la revendication 11 ou 12, dans laquelle l'ingrédient actif se présente sous la forme d'un comprimé, d'une capsule ou d'un liquide. 14. Composition selon la revendication 11, 12 ou 13, dans laquelle l'ingrédient actif est dosé pour être administrable selon une gamme de dosage comprise entre environ 1,7 et environ 20 grammes de l'ingrédient actif par jour, ou comprise entre environ 0,03 et environ 0,4 gramme par kilogramme de masse corporelle pour l'ingrédient actif par jour.