Brevet FR2760015A1 — publié le 19980828

La présente invention concerne un procédé de fabrication industrielle et de purification de la diosmine à partir de l'hespéridine. La diosmine est un bioflavonolde connu à l'état naturel et se trouve par exemple dans l'écorce des agrumes et est utilisée pour son application veinotonique et protectrice du foie. A un niveau industriel l'hémisynthèse de la diosmine est réalisée à partir de l'hespéridine produit naturel. Les seuls procédés de fabrication connus à ce jour consistent à faire réagir - l'hespéridine avec de l'iode en présence de pyridine (Studies in organic chemistry, 1981, vol. 11, 115119) qui fournit la diosmine avec 89 % de rendement - l'hespéridine avec de la soude, de l'iodure de potassium et de l'iode en milieu aqueux (Studies in organic chemistry, 1981, vol. 11, 115-119) qui fournit la diosmine avec un rendement de 50 % - l'hespéridine avec de l'anhydride acétique, de la pyridine et de l'oxyde de sélénium (brevet EP 0 052 086) qui fournit la diosmine avec 79 % de rendement - l'hespéridine avec de l'iode et de la pyridine dans le diméthylformamide (brevet belge 904 614) qui fournit la diosmine avec 75 % de rendement - l'hespéridine avec de l'iode et de la résine de poly-(4-vinylpyridine) dans le diméthylsulfoxyde (brevet belge 904 614) qui fournit la diosmine avec 78 % de rendement - l'hespéridine avec de l'acétate de sodium, et de l'iode dans du méthanol (brevet espagnol 537 183) qui fournit la diosmine avec 84 % de rendement et 96 % de pureté - l'hespéridine avec de l'anhydride acétique, de l'acétate de sodium, du brome et de la pyridine (brevet DE 26 02 314) qui fournit la diosmine avec 63 % de rende ment contenant 0,09 % de dérivés bromés - l'hespéridine acétylée avec du N-bromosuccinimide ou du bromure de pyridinium et des peroxydes de benzoyle (J. Org. Chem., 1951, 930) qui fournit la diosmine avec 44 % de rendement De plus d'autres procédés de synthèse concernant la déshydrogénation des flavanones en flavones ont été étudiés et décrits dans la littérature comme la combinaison de l'iode avec de l'acide sulfurique dans le diméthylsulfoxyde (hein. Ind. (London) 1979, 315). Seulement, les procédés connus de l'art antérieur présentent de nombreux inconvénients aussi bien au niveau de leur coût pour les uns que pour leur réalisation industrielle pour les autres - pureté ou rendement du produit médiocre - coût des réactifs ou disponibilité à grande échelle problématique - utilisation de l'iode. En effet, la disponibilité de l'iode est critique sur le marché et son utilisation pour des raisons de sécurité est difficile (sublimation de l'iode à la température ambiante) - utilisation de solvants dont la toxicité est importante ou nécessite un équipement coûteux - prix du procédé élevé avec l'emploi de réactifs coûteux. A la suite d'études approfondies en vue de mettre au point un procédé échappant aux inconvénients susmentionnés, on a trouvé que le procédé utilisant le diméthylsulfoxyde avec de l'iode et de l'acide sulfurique en quantité catalytique ne s'applique pas sur l'hespéridine qui ne se comporte pas comme toutes les flavanones mais comporte une partie glycosidique non protégée qui ne résiste pas aux conditions de réaction. Par conséquent une étape préliminaire est nécessaire qui consiste selon les procédés classiques à protéger les hydroxyles libres avec un grou pement protecteur. Selon l'invention on réalise une étape de déshydrogénation en évitant l'emploi d'iode et en utilisant une quantité catalytique d'iodure de métal alcalin et d'acide minéral fort et au moment du traitement de la réaction on réalise une déprotection de la partie glycosidique selon des conditions classiques de déprotection pour obtenir de la diosmine avec un bon rendement. A la suite d'études approfondies sur la séparation de la diosmine de l'hespéridine qui n'a pas réagi on a mis en oeuvre un nouveau moyen de purification permettant d'obtenir dans un premier temps de la diosmine de meilleure qualité et permettant de recycler l'hespéridine qui n'a pas réagi en réduisant ainsi les coûts de production. Le procédé de fabrication selon la présente invention permet un recyclage important de la majorité des réactifs utilisés. On a notamment trouvé que la distillation du diméthylsulfoxyde en présence d'iodure de métal alcalin ne présente aucun danger alors qu'il est bien connu dans la technique que le diméthylsulfoxyde peut réagir violemment avec les halogénures. La présente invention a donc pour objet un procédé de fabrication industrielle de diosmine à partir de l'hespéridine dans lequel dans une étape préliminaire (a), on réalise dune façon connue en soi, la protection de l'hespéridine avec des groupements protecteurs pour les fonctions alcool, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste dans une étape (b) à faire réagir le produit de l'étape (a) avec une quantité catalytique d'iodure de métal alcalin et d'acide minéral fort concentré en solution dans du diméthylsulfoxyde pour obtenir de la diosmine protégée puis dans une étape (c) à déprotéger et à purifier la diosmine en ajustant le pH pour enrichir le milieu en diosmine et dans une étape (d) à recycler les produits n'ayant pas réagi. L'invention est également relative aux caractéristiques ci-après prises isolément ou en combinaison les groupements protecteurs sont des groupements acétyles obtenus en faisant réagir l'hespéridine avec de l'anhydride acétique et de l'acétate de potassium - l'iodure de métal alcalin est de l'iodure de potassium ou de l'iodure de sodium - l'acide minéral fort est choisi parmi l'acide sulfurique, l'acide nitrique, et l'acide chlorhydrique concentré - l'iodure de métal alcalin est utilisé à raison de 0,001 à 0,1 équivalent molaire par rapport au produit de départ - l'acide minéral fort concentré est présent à raison de 0,15 à 0,25 équivalent molaire par rapport au produit de départ - le diméthylsulfoxyde est présent à raison de 20 à 40 équivalents molaires par rapport au produit de départ - l'eau osmosée est présene à raison de 5 à 15 équivalents molaires par rapport au produit de départ - le produit de l'étape (b) est solubilisé à chaud dans une base forte tandis que le pH est ajusté avec de l'acide acétique et le diméthylsulfoxyde est distillé avec un haut rendement sous vide - le pH se situe dans la gamme de 5 à 12 - la température de réaction est comprise dans la gamme de 900C à 1100C - la durée de réaction se situe dans la gamme de 2 à 4 heures - la diosmine est, en outre, purifiée par un traitement avec une base organique ou minérale. La présente invention propose donc un procédé de fabrication de la diosmine dans lequel on prévoit - la protection de l'hespéridine avec des groupements acétyles selon une méthode classique qui consiste à mettre en réaction l'hespéridine avec de l'anhydride acétique et de l'acétate de potassium - la déshydrogénation qui consiste à mettre en réaction le produit précédent en solution dans du diméthylsulfoxyde et avec une quantité catalytique d'iodure de métal alcalin, notamment d'iodure de potassium et d'acide minéral fort, notamment d'acide sulfurique fournissant de la diosmine acétylée - le traitement de la réaction précédente qui permet à la fois de déprotéger la partie glycosidique de la diosmine et de l'isoler après filtration - une purification selon le pH qui permet d'enrichir le milieu en diosmine et de recycler l'hespéridine qui n'a pas réagi. Ce procédé permet d'obtenir de la diosmine de qualité pharmacopée et avec un rendement de 73 %. On indique ci-après les conditions et les concentrations mises en oeuvre dans la présente invention Le dosage du diméthylsulfoxyde selon l'invention est compris entre 20 et 40 équivalents molaires et préférentiellement dans la plage de 29 à 31 équivalents molaires. Concernant le sel iodé il est préférable d'utiliser l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium mais le premier reste le plus adapté. Le dosage de l'iodure de potassium est compris entre 0,001 et 0,1 équivalent molaire par rapport au produit de départ mais habituellement 0,01 équivalent molaire est utilisé. Le dosage de l'acide sulfurique selon l'invention est compris entre 0,10 et 0,25 équivalent molaire et préférentiellement dans la plage de 0,13 à 0,19 équivalent molaire. Concernant le temps de réaction selon l'invention il a été trouvé que le temps de réaction était compris entre 2 heures et 4 heures et préférentiellement dans la plage de 2 heures 40 minutes et 2 heures 50 minutes. La température de réaction selon l'invention est comprise entre 900C et 1100C et habituellement elle est fixée à 1000C. Concernant un recyclage des solvants utilisés, on obtient 95 % du diméthylsulfoxyde et 95 % de l'eau. Le procédé selon l'invention permet de conduire le processus réactionnel en milieu acide avec une étape de protection initiale puis une déprotection afin d'obtenir le composé final après une purification contrôlée par pH fournissant de la diosmine avec une qualité pharmacopée et d'excellentes performances de rendement. De plus un système de recyclage des solvants utilisés par distillation comme le diméthylsulfoxyde, l'eau et une base organique ou minérale, confère un très grand intérêt industriel à ce procédé qui permet d'obtenir des économies importantes. L'invention sera mieux comprise à la lecture de l'exemple d'exécution qui suit. Exemple Dans un tricol de 250 ml muni d'un thermomètre, d'un réfrigérant dans un bain d'huile et sous agitation magnétique on verse 66,3 ml (30 équivalents molaires) de diméthylsulfoxyde sur 30 g (1 équivalent molaire) d'hespéridine protégée. Le milieu réactionnel est porté à 730C, l'hespéridine se dissout et on ajoute 52 mg (0,01 équivalent molaire) d'iodure de potassium, 250 ul (0,15 équivalent molaire) d'acide sulfurique concentré et 5,7 ml d'eau déminéralisée (10 équivalents molaires) . La solution est chauffée à 1000C pendant 2 heures 45 minutes puis est refroidie à la température ambiante. Le milieu réactionnel est versé sur 300 ml d'eau déminéralisée à 30C. Après filtration sur büchner puis deux rinçages à l'eau déminéralisée, le précipité est dissous dans 165 ml d'une solution de soude à 7,5 % et 33 ml de base organique ou minérale comme NaOH ou de la morpholine. Le milieu est chauffé à 550C. Le tout est laissé 1 heure à 550C puis la température est augmentée jusqu'à 750C, on ajoute alors goutte-à-goutte 33 ml d'acide acétique à 99 %. Après 30 minutes à 750C, le milieu est refroidi à 100C et filtré sur büchner, lavé avec de l'eau déminéralisée. Après séchage on obtient de la diosmine avec 73 % de rendement et 86,4 % de pureté. Le procédé de l'invention est un procédé de fabrication industrielle et de purification de la diosmine à partir de l'hespéridine qui est particulièrement approprié car il évite d'une part l'utilisation de l'iode susceptible de poser des problèmes de sécurité et d'autre part il permet d'obtenir de la diosmine avec un rendement très élevé et à un prix peu coûteux. REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication industrielle de diosmine à partir de l'hespéridine dans lequel dans une étape préliminaire (a), on réalise d'une façon connue en soi la protection de l'hespéridine avec des groupements protecteurs pour les fonctions alcool, caractérisé en ce qu'il consiste dans une étape (b) à faire réagir le produit de l'étape (a) avec une quantité catalytique d'iodure de métal alcalin et d'acide minéral fort concentré en solution dans du diméthylsulfoxyde pour obtenir de la diosmine protégée puis dans une étape (c) à déprotéger et à purifier la diosmine en ajustant le pH pour enrichir le milieu en diosmine et dans une étape (d) à recycler les produits n'ayant pas réagi. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupements protecteurs sont des groupements acétyles obtenus en faisant réagir l'hespéridine avec de l'anhydride acétique et de l'acétate de potassium. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'iodure de métal alcalin est choisi parmi l'iodure de potassium et l'iodure de sodium. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide minéral fort est choisi parmi l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide chlorhydrique concentré. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'iodure de métal alcalin est utilisé à raison de 0,001 à 0,1 équivalent molaire par rapport au produit de départ. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'acide minéral fort concentré est présent à raison de 0,15 à 0,25 équivalent molaire par rapport au produit de départ. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le diméthylsulfoxyde est présent à raison de 20 à 40 équivalents molaires par rapport au produit de départ. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'eau osmosée est présente à raison de 5 à 15 équivalents molaires par rapport au produit de départ. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le produit de l'étape (b) est solubilisé à chaud dans une base forte tandis que le pH est ajusté avec de l'acide acétique et le diméthylsulfoxyde est distillé avec un haut rendement sous vide. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le pH se situe dans la gamme de 5 à 12. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que la température de réaction est comprise dans la gamme de 900C à 1100C. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendica tions 1 à 11, caractérisé en ce que la durée de réaction se situe dans la gamme de 2 à 4 heures. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendica tions 1 à 12, caractérisé en ce que la diosmine est, en outre, purifiée par un traitement avec une base organique ou minérale.