Brevet FR2766088A1 — publié le 19990122

La présente invention concerne des dispositifs à libération contrôlée et des procédés pour les fabriquer. Il a été proposé de nombreux dispositifs pour la libération contrôlée de médicaments dans le corps humain ou animal. Par exemple, il a été proposé de fabriquer un dispositif d'administration de médicament à libération contrôlée par utilisation d'un tube de silicone élastomère, en scellant une extrémité du tube avec une composition de silicone réticulable, en chargeant le tube avec une composition contenant le médicament, en scellant l'extrémité ouverte du tube avec une composition de silicone réticulable, puis en faisant réticuler la composition de silicone. Bien que les dispositifs ainsi réalisés soient efficaces comme véhicules d'administration de médicaments, plusieurs étapes sont nécessaires à leur fabrication, ce qui exige une grande dépense de temps et de travail. Nous avons maintenant découvert que l'on peut préparer des dispositifs d'administration de médicaments à libération contrôlée offrant une haute qualité constante en employant un procédé de co-extrusion. La présente invention fournit, sous l'un de ses aspects un procédé pour la production d'un article à partir duquel peuvent être fabriqués des dispositifs à libération contrôlée, comprenant les étapes suivantes: (i) alimenter un premier orifice de buse d'un appareil d'extrusion avec une première composition, (ii) extruder en continu ladite première composition par ledit premier orifice de buse pour former un corps d'extrudat continu, (iii) alimenter un second orifice de buse situé à l'intérieur du premier orifice de buse avec une seconde composition, (iv) extruder ladite seconde composition par le second orifice et, (v) restreindre périodiquement l'extrusion de la seconde composition pour qu'une série d'éléments de volume prédéterminé de la seconde composition soient extrudés à l'intérieur du corps, l'une au moins desdites compositions comprenant un agent pharmaceutique. Dans un procédé selon l'invention, une ou plusieurs compositions supplémentaires peuvent être extrudées en même temps que la première composition à travers des orifices de buse respectifs et 1'extrusion de ces compositions supplémentaires peut être périodiquement restreinte tandis que l'extrusion de la première composition est poursuivie, de façon à fournir des séries supplémentaires d'éléments d'un volume prédéterminé au sein du corps, le long des éléments formés à partir de la seconde composition. Les éléments de ces séries peuvent être de volumes identiques ou différents comparativement à ceux formés à partir de la seconde composition et peuvent avoir une configuration similaire ou différente. Ces éléments supplémentaires peuvent comprendre un agent pharmaceutique comme défini ici ou une matière capable d'influencer la vitesse de délivrance de l'agent pharmaceutique à partir de la première ou seconde composition. Afin de simplifier la description suivante, la seconde composition et les compositions supplémentaires seront appelées collectivement ci-après la composition "intérieure", étant entendu que chaque composition intérieure employée donne naissance à une série unique d'éléments. Dans le procédé selon l'invention, la restriction de l'extrusion de la composition intérieure peut être réglée à volonté en ce qui concerne la fréquence d'application de la restriction et le degré de restriction appliqué. Ainsi, le volume des éléments peut être réglé à volonté et, lorsque la restriction est exercée, l'extrusion de la composition intérieure peut être poursuivie à un débit moindre ou peut être interrompue. De préférence les éléments de chaque série peuvent être isolés les uns des autres dans le corps, c'est-à-dire séparés par des portions de matière de la première composition s'étendant dans toute la section transversale du cordon. Des dispositifs à libération contrôlée selon l'invention qui conviennent pour être introduits dans le corps humain ou animal, comprenant une gaine extérieure d'une première composition dans laquelle sont enfermés un ou plusieurs éléments d'une composition intérieure, peuvent être fabriqués en coupant un extrudat produit par un procédé de l'invention en segments contenant un ou plusieurs desdits éléments. Comme on le souhaite, les extrémités du dispositif peuvent être fermées uniquement par les portions de la matière extrudée de la première composition. L'extrudat peut être coupé en segments à tout stade voulu du procédé. Dans un procédé selon l'invention, la première composition peut comprendre une matière thermoplastique qui réticule après extrusion ou une matière qui doit être réticulée après l'extrusion. Lorsque la première composition est une composition réticulable, le procédé peut comporter l'étape supplémentaire de réticulation de l'extrudat. La réticulation de compositions durcissables présentes dans l'extrudat peut être effectuée ou accélérée de toute manière commode, par exemple en déposant l'extrudat provenant des orifices de buse sur une courroie transporteuse pour le faire passer dans un four en veillant à ce que la température soit maintenue au- dessous de celle à laquelle l'agent pharmaceutique peut se dégrader. Les matières particulières utilisées dans le procédé selon l'invention et la configuration choisie pour les éléments enfermés dans le corps dépendent des caractéristiques de l'agent pharmaceutique et de la vitesse de libération qui est demandée. Le corps ou la gaine d'un article produit par un procédé selon la présente invention peut être formé par extrusion à la température ambiante ou à température élevée. La première composition peut être formulée de telle façon que, pendant l'usage du dispositif, elle serve à permettre le transfert de l'agent pharmaceutique à partir des éléments, par exemple par diffusion. Ainsi, on peut utiliser une composition qui est perméable aux fluides corporels ou une matière qui ne l'est pas. La première composition peut comprendre une matière thermoplastique qui se solidifie après extrusion ou une matière qui doit être réticulée après l'extrusion; on peut choisir l'une quelconque des matières qui sont reconnues comme convenables à des fins d'implantation dans le corps humain ou animal, par exemple des polymères et copolymères de monomères insaturés (tels que les polyméthacrylates, le chlorure de polyvinyle, le polyéthylène, le polyacrylonitrile, l'acétate de polyvinyle, le polybutadiène), des polyesters, des polyamides, des polyuréthannes, des esters de cellulose et des silicones. Des exemples de matières préférées comprennent les matières à base de silicone couramment utilisées pour les dispositifs d'administration de médicament à libération contrôlée. La première composition comprend de préférence un composé organosilicié capable de se réticuler en la présence ou l'absence d'agents de réticulation de sorte qu'elle puisse atteindre un état élastomère. Cette réticulation peut être effectuée à des températures élevées ou à la température ambiante. La composition de silicone formatrice d'élastomère peut ne se réticuler que très lentement à la température ambiante et présenter une vitesse de réticulation bien plus grande à des températures élevées de l'ordre de 70 à C. Les composés organosiliciés utilisés sont de préférence tels que la composition soit susceptible d'extrusion et capable de conserver sa forme, c'est-à-dire résistante à l'écoulement, après l'extrusion et avant que la réticulation ait atteint son plein développement. On peut utiliser des compositions de silicone formant des élastomères, comprenant des organopolysiloxanes ayant des groupes hydroxyle liés au silicium, qui peuvent être réticulés en formant des élastomères par addition d'un agent de réticulation et d'un catalyseur de condensation. Dans ces compositions, l'organopolysiloxane est généralement un polydiorganosiloxane ayant des groupes silanol terminaux. L'agent de réticulation peut être, par exemple, un alkoxysilane ou un polysilicate d'alkyle, par exemple le méthyltriméthoxysilane ou le polysilicate d'éthyle, ou il peut s'agir d'un alkylhydrogénopolysiloxane, par exemple d'un polyméthylhydrogénosiloxane. On peut utiliser diverses catalyseurs dont des exemples représentatifs sont des composés organiques de métaux, par exemple l'octoate stanneux, le dilaurate de dibutylétain, les titanates d'alkyle et les chélates de titane. Ces compositions formatrices d'élastomères sont bien connues dans la technologie et ont été décrites, par exemple, dans les brevets britanniques N 841 825, 844 128, 957 255 et 962 061. Ces compositions ne comptent pas parmi celles dont l'utilisation est préférée dans la présente invention, car des sous-produits volatils de la réaction de réticulation risquent d'entraîner la formation de vides dont la présence est indésirable dans les dispositifs à moins qu'ils ne soient convenablement réglés. Les compositions de silicone formatrices d'élastomères préférées sont celles qui se réticulent, par exemple par chauffage, sans produire de sous-produits volatils. Non seulement l'absence de sous-produits volatils simplifie le procédé de fabrication mais, également, ces compositions subissent peu, sinon pas, de changement de volume pendant la réticulation. On peut utiliser des compositions contenant des peroxydes, qui se réticulent par un mécanisme radicalaire lorsqu'elles sont irradiées ou chauffées. Compte tenu de la possibilité de formuler des compositions qui se réticulent à des températures relativement basses, comme cela peut être souhaitable lorsque certains agents thérapeutiques sont utilisés, les compositions les plus appréciées sont les compositions de silicone qui se réticulent par une réaction d'hydrosilylation et qui comprennent un ou plusieurs organopolysiloxanes dont chaque molécule contient au moins deux groupes liés au silicium comportant une insaturation aliphatique, un composé organosilicié ayant au moins deux atomes d'hydrogène liés au silicium et un catalyseur, par exemple à base de métal noble tel qu'un composé ou un complexe de platine qui active la réaction entre les groupes insaturés et les atomes d'hydrogène liés au silicium. Les groupes à insaturation aliphatique sont de préférence éthyléniquement insaturés. L'organopolysiloxane utilisé dans une telle composition est typiquement un polysiloxane de haut poids moléculaire ayant une consistance de gomme et qui comprend des motifs de la formule générale QaQ'SiO(3 - a)/2 et QbSiO(4. b)/2, o Q désigne un groupe hydrocarboné monovalent, substitué ou non substitué, n'ayant pas plus de 8 atomes de carbone, par exemple un groupe méthyle ou un groupe phényle, Q' désigne un groupe organique ayant une insaturation éthylénique, de préférence un groupe vinyle ou allyle, au moins 80% des autres substituants liés au silicium étant des groupes méthyle, la valeur de a est 1 ou 2 et la valeur de b est 0, 1, 2 ou 3. Le composé organosilicié utilisé dans une telle composition est typiquement un organohydrogénosiloxane dont la viscosité est d'au plus 50 mm2/s environ et qui contient au moins 2 atomes d'hydrogène liés au silicium par molécule, les autres substituants liés au silicium étant des groupes hydrocarbonés monovalents n'ayant pas plus de 8 atomes de carbone, de préférence des groupes méthyle. Le composé ou complexe contenant du platine peut être, par exemple, l'acide chloroplatinique, l'acétylacétonate de platine, un complexe d'halogénures de platine avec des composés insaturés tels que l'éthylène, le propylène, des organovinylsiloxanes et le styrène, le méthyldiplatine et Pt(CN)3. La composition peut contenir, et contient de préférence, un inhibiteur de catalyseur, par exemple un composé acétylénique tel qu'un alcool secondaire ou tertiaire à insaturation acétylénique, par exemple l'éthynyl-cyclohexanol. Les premières compositions préférées comprennent une composition de silicone destinée à durcir en une période de temps souhaitée, par exemple courte, à une température opératoire souhaitée, par exemple dans l'intervalle de 15 C à 110 C. Les compositions de ce type sont bien connues dans la technologie (voir par exemple les descriptions des brevets britanniques N 1 090 122, 1 141 868 et 1 409 223) et sont disponibles dans le commerce. La première composition peut également contenir d'autres ingrédients, par exemple des plastifiants, des charges (qui peuvent être, par exemple, opaques aux rayons X ou à un autre rayonnement employé à des fins diagnostiques), des excipients utilisés en pharmacie et des composés destinés à agir comme tampons de pH influant sur l'environnement immédiat à l'intérieur et à l'extérieur de l'élément lorsqu'il se trouve dans un milieu aqueux. Des exemples de matières qui sont perméables aux fluides corporels et qui peuvent être utilisées dans la première composition pour produire la gaine sont notamment celles décrites et revendiquées dans EP-A-425 154. Dans cette dernière, on décrit un élément à libération prolongée qui comprend (A) un agent susceptible d'être libéré de l'élément lorsque celui-ci est dans un milieu aqueux, et (B) un véhicule pour ledit agent qui comprend un constituant hydrophile, un polymère de silicone élastique et un constituant modulateur. Le constituant hydrophile est, de préférence, fourni par 10 à 25% en poids d'une matière hydrophile organique ayant deux, avantageusement trois ou davantage, groupes hydroxyle par molécule et choisie parmi les polyéthylène-glycols liquides ayant un poids moléculaire dans la gamme de 100 à 600, le propylène glycol, le glycérol, le sorbitol et le mannitol, dans la formulation employée pour préparer le véhicule (B). Le constituant modulateur (qui sert à moduler l'expulsion de l'agent (A) peut être choisi parmi les substances hydrophiles organiques (I) ayant deux groupes hydroxyles, ou davantage, par molécule, et les polymères hydrophiles (II) qui gonflent dans un milieu aqueux. Ces substances (I) et polymères (II) servent à modifier les caractéristiques de libération du véhicule et à moduler la libération de diverses façons. La matière employée est sélectionnée en fonction des caractéristiques requises de l'élément et spécialement en fonction du profil de libération désiré dans le site choisi pour l'élément. La substance hydrophile organique (I) peut présenter deux, avantageusement trois, ou davantage, groupes hydroxyle par molécule et peut être choisie, par exemple, parmi les polyéthylène- glycols d'un poids moléculaire supérieur à 1500, le sorbitol, le mannitol, le lactose, et leurs mélanges. Le polymère hydrophile (II) peut être l'un quelconque des polymères organiques connus comme étant capables de gonfler dans les milieux aqueux, ou un mélange de deux ou plusieurs de tels polymères, pourvu qu'il ne gêne pas la préparation des articles et pourvu qu'un degré de gonflement approprié soit obtenu dans un milieu de pH donné. Le polymère peut être choisi, par exemple, dans le groupe constitué par les matières cellulosiques, par exemple la cellulose et des dérivés de la cellulose, tels la carboxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique réticulée ou non, l'hydroxypropylcellulose et la chitine acétylée. Certaines de ces matières gonflent quel que soit le pH du milieu dans lequel elles sont placées, mais le degré de gonflement présenté par d'autres, par exemple les sels ioniques, dépend du pH du milieu aqueux. De plus les vitesses auxquelles ces diverses matières gonflent lors de leur introduction dans un milieu aqueux diffèrent les unes des autres. Dans le procédé selon l'invention, l'une au moins de la première composition et de la composition intérieure contient un agent pharmaceutique. Lorsque chacune des compositions contient un agent pharmaceutique, les deux compositions peuvent contenir le même agent pharmaceutique, mais nous préférons qu'elles contiennent des agents pharmaceutiques différents de manière à permettre l'administration simultanée des médicaments différents à des doses identiques ou différentes et par des mécanismes identiques ou différents. Dans le cas le plus simple, l'agent pharmaceutique est présent dans la composition intérieure seulement. La composition intérieure peut être telle que les éléments soient présents dans l'article résultant sous la forme d'un liquide, d'un solide ou d'un gel. Pourvu que la composition intérieure soit apte à l'extrusion, l'agent pharmaceutique peut être utilisé à l'état non dilué en tant que composition intérieure. En variante, l'agent pharmaceutique peut être présent dans la composition intérieure conjointement à une matière de support. La matière de support peut avoir ou non des propriétés de réticulation, selon les besoins, et peut être la même ou une autre matière que celle utilisée dans la première composition. Lorsqu'il suffit que le noyau contienne un maximum d'environ 40% en poids de l'agent pharmaceutique, nous préférons utiliser comme matière de support une matière siliconée qui peut être ou non l'une des matières siliconées parmi lesquelles est choisie la matière siliconée de la première composition. Dans les cas o une plus grande charge de l'agent pharmaceutique est nécessaire, on peut utiliser comme support toute matière extrudable sous une forme allant d'un liquide à une gomme, qui présente une inertie convenable vis-à-vis de l'agent pharmaceutique. L'agent pharmaceutique peut être incorporé à une composition formatrice d'élastomère de silicone pour constituer la composition intérieure selon des procédés classiques connus dans la technologie. Par exemple, on peut le mélanger avec la composition formatrice d'élastomère de silicone ou avec une partie de celle- ci, par exemple avec une partie de l'organopolysiloxane utilisé dans la composition, avant d'incorporer cette partie à la composition utilisée pour former le noyau. Par l'expression "agent pharmaceutique", on entend un agent essentiel à l'entretien de la vie ou à la nutrition d'organismes présents dans les milieux liquides, et en particulier des agents thérapeutiques ou diagnostiques utilisables dans des traitements du corps humain ou animal. Des exemples de ces substances comprennent celles qui sont destinées à être libérées dans des fluides corporels par diffusion, par exemple en passant par le courant sanguin. Il peut s'agir de substances organiques ou minérales, plus ou moins lipophiles, qui sont des substances douées d'activité pharmaceutique et qu'il peut être utile d'administrer, par exemple, à faible dose durant une longue période de temps. L'agent pharmaceutique peut être choisi selon la pratique pharmaceutique normale et il a normalement un pH adapté aux conditions régnant dans la région du corps o il doit être libéré. Si nécessaire, le pH de la substance peut être tamponné afin de préserver son activité. Les agents thérapeutiques qui peuvent être utilisés comprennent, par exemple, des médicaments organiques et minéraux qui agissent sur le système nerveux central, des médicaments contraceptifs, hormono-supplétifs, cardio vasculaires et ophtalmiques, et des agents antiparasitaires, antifongiques et antiviraux. La concentration de l'agent pharmaceutique utilisé, le volume de l'élément et la taille de sa gaine enveloppante sont choisis de manière à offrir la vitesse de libération requise du ou des agents pharmaceutiques et la durée de vie utile requise du dispositif, c'est- à-dire la durée pendant laquelle le dispositif est capable de libérer l'agent pharmaceutique à la vitesse requise. La présente invention fournit, sous un autre de ses aspects, un cordon formé par co-extrusion d'un minimum de deux compositions et comprenant une gaine extérieure continue d'une première composition dans laquelle sont enfermées une ou plusieurs séries d'éléments d'une ou plusieurs compositions intérieures, au moins l'une de ces compositions comprenant un agent pharmaceutique tel que défini ci-dessus. L'invention fournit, sous un autre de ses aspects, un dispositif à libération contrôlée convenant pour être introduit dans le corps humain ou animal, comprenant une gaine extérieure d'une première composition dans laquelle sont enfermés un ou plusieurs éléments d'au moins une composition intérieure, l'une au moins de ces compositions comprenant un agent pharmaceutique tel que défini ci-dessus, la gaine et le ou les éléments ayant été formés dans une seule étape d'extrusion. Dans un procédé selon l'invention décrit ci-après, la buse de l'appareil d'extrusion entoure et est en alignement axial avec un orifice de sortie d'une seconde composition, formatrice d'élément. La distribution intermittente de la composition intérieure à l'orifice de sortie à partir d'un second réservoir d'extrudeuse est commandée par un dispositif à soupape approprié. Dans un appareil approprié décrit ci- après, la distribution de la composition intérieure à l'orifice de sortie est commandée par une soupape à pointeau pneumatique qui peut être actionnée de façon à permettre ou interdire l'écoulement de la composition intérieure conformément aux intervalles de temps préétablis désirés. Les débits de la première composition et de la composition intérieure vers la buse et l'orifice de sortie peuvent être modifiés indépendamment à volonté, et l'extrusion de la gaine et du noyau peut ainsi être réglée à volonté. Ce qui suit est une description, à lire en regard des dessins annexés, de procédés pour la production de cordons et de dispositifs, dont chacun illustre des aspects de l'invention. Les parties et les pourcentages sont tous exprimés en poids sauf spécification contraire. Sur les dessins annexés: la figure 1 est une vue d'un appareil utilisé dans le procédé illustratif; la figure 2 est une vue en coupe schématique d'un système de tête d'extrusion de l'appareil utilisé dans l'exécution du procédé illustratif; t1 la figure 3 est un schéma en coupe longitudinale d'une portion d'un exemple de cordon d'extrudat formé dans l'exécution du premier procédé illustratif; la figure 4 est une vue à plus grande échelle d'un dispositif illustratif formé en coupant l'exemple de cordon suivant les deux lignes IV-IV de la figure 3; la figure 5 est une vue en bout du premier dispositif illustratif; la figure 6 est une vue en coupe suivant la ligne VI-VI de la figure 4. Le procédé illustratif est un procédé pour fabriquer par co-extrusion des cordons (Figure 3) constitués d'une gaine ou d'un corps extérieur continu d'extrudat contenant une ou plusieurs séries d'éléments de volume prédéterminé d'une composition intérieure et pour fabriquer des dispositifs de libération contrôlée comprenant un gaine extérieure et au moins un élément intérieur (figures 4 à 6) convenant pour l'introduction dans le corps humain ou animal. L'appareil (figure 1) comprend deux unités d'extrusion (12, 14), chacune équipée d'un système à vis (10, 11) pour transporter la composition fournie dans une trémie (13, 15) le long d'un cylindre (17, 19) monté de façon à délivrer la composition à des conduits d'entrée (16, 18) (figure 2) d'une tête d'extrusion (20) de l'appareil dans des conditions de température et de pression suffisantes pour provoquer l'extrusion de la composition par la tête d'extrusion. Le conduit d'entrée (16) de la tête d'extrusion (20) communique avec une chambre (22) et une buse associée (24). La buse (24) comporte un orifice (26) de buse. Le conduit d'entrée (18) de la tête d'extrusion (20) communique avec une chambre (28) et une buse associée (30). La buse (30) comporte un orifice (32) de buse centré juste au-dessus du premier orifice (26) de buse. Une soupape (34) comporte une pointe (36) disposée dans la seconde buse (30) et un collet tronconique (38) pouvant venir reposer sur un siège (40) de soupape prévue à la partie supérieure de l'orifice (32) de la buse (30). Un moyen pneumatique comprenant un système (42) à piston et cylindre est prévu pour actionner la soupape (34) de manière à commander l'écoulement de la composition par l'orifice (32) de buse. Un manchon fileté (44) est monté entre les buses et le système à piston et cylindre pour que ce dernier soit réglable dans la direction de la hauteur de la soupape de manière à permettre un ajustement de la course du système à piston et cylindre et autoriser ainsi le réglage du volume de composition délivré par l'orifice (32) de buse. Le fonctionnement du système à piston et cylindre pour ouvrir et fermer le second orifice (32) de buse est commandé par un moyen de commande électronique réglé de façon à lever (comme représenté sur la figure 2) ou abaisser la soupape successivement à des intervalles de temps préétablis. Ainsi, bien que la composition soit constamment poussée à s'écouler vers la buse (30) à partir du conduit d'entrée (18), son écoulement par la tête d'extrusion en passant par l'orifice (32) de buse est périodiquement restreint par la soupape (34), si bien qu'une série d'éléments de volume prédéterminé de la composition peut être extrudée à travers l'orifice (32) de buse. Dans l'exécution du procédé illustratif, une première composition a été fournie à l'extrudeuse (12) de l'appareil (figure 1) et extrudée en continu sous pression constante, c'est-à-dire la vis (10) étant réglée pour fonctionner à une vitesse de rotation constante, à travers l'orifice (26) de buse pour former un corps d'extrudat continu (50 sur la figure 3). Une seconde composition a été fournie à l'extrudeuse (14) sous pression constante pour être extrudée par l'orifice (32) de buse. L'appareil a été mis en fonctionnement comme expliqué précédemment, de sorte qu'une série d'éléments (52 sur la figure 3) de volume prédéterminé de la composition a été extrudée par l'orifice (32) de buse à l'intérieur du corps continu (50). Dans le procédé illustratif, l'écoulement de la seconde composition ou composition intérieure a été soumis à des interruptions totales successives pour produire un cordon continu comprenant une gaine extérieure continue (50) (figure 3) de la première composition dans laquelle était enfermée une série d'éléments (52) de la seconde composition séparés par des portions ou plages vierges (54) de matière de la première composition s'étendant sur toute la section transversale du cordon. Le procédé illustratif comprend également les étapes consistant à recueillir l'extrudat sur une courroie transporteuse équipée d'un four chauffant pour durcir la composition de silicone et à sectionner le cordon, par exemple au moyen d'un couteau, aux emplacements souhaités, par exemple en le coupant au milieu des plages vierges (54), comme représenté en IV-IV sur la figure 3. La coupe peut être pratiquée à travers des plages vierges adjacentes ou à travers des plages vierges éloignées. En opérant selon le procédé illustratif, on peut fabriquer des dispositifs à libération contrôlée de diverses conceptions et configurations adaptées à l'introduction dans le corps humain ou animal. Le dispositif illustratif représenté sur les dessins annexés est un exemple de certaines de ces conceptions. Chacun comprend une gaine extérieure (50) d'une première composition dans laquelle sont enfermés un ou plusieurs éléments (52) d'une composition intérieure identique ou différente. Le dispositif illustratif comporte un seul élément intérieur (52) et les extrémités dudispositif sont fermées par des portions de la matière extrudée de la première composition; un dispositif similaire peut comprendre plusieurs éléments (52), les éléments adjacents du dispositif étant séparés complètement l'un de l'autre par une portion de la matière de la première composition qui s'étend sur toute la section transversale du dispositif. Des exemples particuliers d'utilisation des premier et second procédés illustratifs pour produire des dispositifs de délivrance de médicament vont maintenant être décrits. EXEMPLE 1 On a formé une première composition en mélangeant un élastomère réticulable de qualité médicale, disponible dans le commerce, comprenant 62 parties d'un polydiméthylsiloxane terminé par des groupes diméthylvinylsilyle d'une masse moléculaire de 700 000, 26 parties de silice, 5 parties d'un diméthyl-méthylvinylpolysiloxane terminé par des groupes diméthylvinylsilyle d'une masse moléculaire de 700 000, 5 parties d'un polydiméthylsiloxane terminé par des substituants diméthyle et hydroxyle d'une masse moléculaire de 1100, 1 partie d'un diméthyl- méthylhydrogénopolysiloxane d'une masse moléculaire de 712 et 0,2 partie d'un catalyseur comprenant un complexe de platine. On a préparé une seconde composition à partir de 20 parties d'un médicament micronisé, 14 parties d'un polydiméthylsiloxane de 0,001 m2/s (1000 cSt) (PDMS), 1 partie de sulfate de baryum et 65 parties d'un élastomère durcissable de qualité médicale ayant une masse moléculaire de 700 000 et comprenant parties d'un polydiméthylsiloxane terminé par des groupes diméthylvinylsilyle, 34 parties de silice, 6 parties d'un diméthyl- méthylvinylpolysiloxane terminé par des groupes diméthylvinylsilyle d'une masse moléculaire de 700 000, 8 parties d'un polydiméthylsiloxane terminé par des substituants diméthyle et hydroxyle d'une masse moléculaire de 1100, 1 partie d'un diméthyl-méthylhydrogénopolysiloxane d'une masse moléculaire de 712 et 0,2 partie d'un catalyseur comprenant un complexe de platine. Le médicament micronisé et le sulfate de baryum ont été mélangés à du PDMS à l'aide d'un mélangeur. Le mélange- maître obtenu a ensuite été incorporé à l'élastomère en utilisant un malaxeur à deux cylindres. La première composition a été extrudée à une vitesse de vis de 13tr/min à travers le premier orifice de buse d'un diamètre de 2,20 mm pour former le corps continu de l'extrudat. La seconde composition a été simultanément extrudée à une vitesse de vis de 9,5 tr/min à travers le second orifice de base d'un diamètre de 0,5 mm. Le cycle d'interruptions successives effectué par le système de soupape pneumatique automatique réglé à une course du piston de 0,5 mm a permis l'extrusion périodique de la seconde composition pendant 0,65 seconde, interrompue par des intervalles de 0,40 seconde pendant lesquels il n'y avait pas d'écoulement de la seconde composition par le second orifice de buse. Le cordon continu obtenu a été chauffé en passant pendant 45 secondes dans un système de four à courroie transporteuse synchronisée, chauffé à 150 C, afin d'activer la réticulation de la composition. Le cordon résultant a ensuite été coupé au milieu des plages vierges pour former des dispositifs séparés ayant les dimensions suivantes: Longueur totale 40,00 mm Diamètre externe 2,35 mm Elément intérieur: Longueur 35,00 mm Diamètre 1, 30 mm EXEMPLE 2 En utilisant la même formulation et le même appareillage qu'à l'Exemple 1, on a extrudé un cordon en appliquant les conditions suivantes: Vitesse d'extrusion de la première composition à travers le premier orifice de buse: 11 tr/min. Vitesse d'extrusion de la seconde composition à travers le second orifice de buse: 14 tr/min. Cycle d'interruptions successives: le temps d'écoulement était fixé à 0, 50 seconde et le temps d'interruption de l'alimentation était fixé à 0, 50 seconde. Les conditions de durcissement et le traitement du cordon étaient les mêmes qu'à l'Exemple 1. Des dispositifs ayant les dimensions suivantes ont été obtenus: Longueur totale 40,00 mm Diamètre externe 2,35 mm Elément intérieur: Longueur 35,00 mm Diamètre 1,70 mm EXEMPLE 3 On a formé une première composition qui était la même que la composition utilisée comme seconde composition dans l'Exemple 1. On a préparé une seconde composition a partir d'une formulation non réticulable comprenant 20 parties d'une gomme de PDMS (plasticité de 1,40-1,65 mm) et 80 parties d'un médicament micronisé. Les deux composants ont été mélangés ensemble de façon homogène en utilisant un mélangeur à lame en forme de Z. Ces première et seconde compositions ont été co-extrudées comme décrit dans les Exemples 1 et 2 en appliquant les conditions indiquées dans le Tableau 1 suivant. Les dimensions résultantes des dispositifs obtenus sont également indiquées au Tableau 1: TABLEAU 1 Vitesse d'extrusion à travers le premier orifice de buse (diamètre 2,20 mm) tr/min 36,00 44,00 55,00 45,00 à travers le second orifice de buse (diamètre 1,00 mm) tr/min 7,20 13,80 13,80 8,60 Cycle: écoulement (s) 0,35 0,35 0,35 0,45 fermeture (s) 0,25 0,25 0,25 0,25 Dimensions du dispositif Longueur totale (mm) 37,00 34,00 43,00 35,00 Diamètre externe (mm) 2,32 2,24 2,25 2,32 Elément intérieur (mm) Longueur 33,00 30,00 39,00 31,00 Diamètre 1,56 1,43 1,48 1,23 Epaisseur de paroi (mm) 0,76 0,81 0,77 1,09 EXEMPLE 4 On a formé une première composition en mélangeant un élastomère réticulable de qualité médicale en utilisant la même formulation que celle employée pour la seconde composition utilisée dans l'Exemple 1, mais en incluant 2 parties supplémentaires d'un terpolymère de méthylhydrogénopolysiloxane, de motifs triméthylsiloxy et de silice. La seconde composition utilisée était la même que celle utilisée dans l'Exemple 3. Ces première et seconde compositions ont été co-extrudées comme décrit dans les exemples 1 et 2 en appliquant les conditions indiquées dans le Tableau 2 suivant les dimensions résultantes des dispositifs obtenus sont également indiquées au Tableau 2: Les paramètres d'extrusion et les dimensions résultantes des dispositifs obtenus sont donnés dans le tableau suivant: TABLEAU 2 Vitesse d'extrusion à travers le premier orifice de buse (diamètre 2,20 mm) tr/min 47,00 47,00 35,00 28,00 à travers le second orifice de buse (diamètre 1,00 mm) tr/min 9,50 13,30 13,30 14,30 Cycle: écoulement (s) 0,50 0,35 0,50 0,35 fermeture (s) 0,30 0,30 0,50 1,00 Dimensions du dispositif Longueur totale (mm) 37,00 36,00 40,00 38,00 Diamètre externe (mm) 2,30 2,25 2,33 2,31 Elément intérieur (mm) Longueur 33,00 32,00 36,00 34,00 Diamètre 1,35 1,51 1,73 1,61 Epaisseur de paroi (mm) 0,95 0,74 0,61 0,70 REVENDICATIONS 1. Un procédé pour la production d'un article à partir duquel peuvent être fabriqués des dispositifs à libération contrôlée, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes simultanées suivantes: (i) alimenter un premier orifice de buse d'un appareil d'extrusion avec une première composition, (fi) extruder en continu ladite première composition par ledit premier orifice de base pour former un corps d'extrudat continu, (iii) alimenter un second orifice de buse situé à l'intérieur du premier orifice de buse avec une seconde composition, (iv) extruder ladite seconde composition par le second orifice et, (v) restreindre périodiquement l'extrusion de la seconde composition pour qu'une série d'éléments de volume prédéterminé de la seconde composition soient extrudés à l'intérieur du corps, l'une au moins desdites compositions comprenant un agent pharmaceutique. 2. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la restriction de l'extrusion de la seconde composition est telle que les éléments de la seconde composition sont séparés les uns des autres dans le corps de l'extrudat. 3. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape supplémentaire de réticulation de l'extrudat. 4. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent pharmaceutique est tel qu'il peut être libéré dans des fluides corporels par diffusion. 5. Un cordon caractérisé en ce qu'il est formé par co-extrusion d'au moins deux compositions et comprenant une gaine extérieure continue d'une première composition dans laquelle sont enfermées une ou plusieurs séries d'éléments d'une ou plusieurs compositions intérieures séparés par des portions de matière de la première composition. 6. Un cordon selon la revendication 5, caractérisé en ce que lesdites portions de matière de la première composition qui séparent les éléments d'une série s'étendent sur toute la section transversale du cordon. 7. Un cordon selon la revendication 5, caractérisé en ce que la première composition comprend une composition de silicone réticulable. 8. Un procédé pour la préparation d'un dispositif à libération contrôlée, caractérisé en ce qu'il consiste à produire un article par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou un cordon selon l'une quelconque des revendications 5 à 7 et à le couper en segments contenant un ou plusieurs desdits éléments. 9. Un dispositif à libération contrôlée convenant pour l'introduction dans le corps humain ou animal, caractérisé en ce qu'il comprend une gaine extérieure d'une première composition dans laquelle sont enfermés un ou plusieurs éléments d'une composition intérieure, l'une au moins des compositions comprenant un agent pharmaceutique, la gaine et l'élément ou les éléments ayant été formés dans une seule étape d'extrusion. 10. Un dispositif selon la revendication 9, caractérisé en ce que les deux extrémités du dispositif sont fermées par une portion de la matière de la première composition. 11. Un dispositif selon la revendication 9, caractérisé en ce que des éléments adjacents du dispositif sont complètement séparés les uns des autres par une portion de la matière de la première composition qui s'étend sur toute la section transversale du dispositif.