Brevet FR2763940A1 — publié le 19981204

L'invention concerne un procédé de préparation de composés aromatiques comportant un groupe 2-méthoxy amino-phényle, plus particulièrement la 2-trifluorométhoxy-aniline. La trifluorométhoxy-2-aniline est un intermédiaire de la synthèse de nombreux produits pharmaceutiques et agrochimiques. Différentes voies de synthèses ont été proposées. On connaît ainsi plusieurs procédés mettant en oeuvre le 2- nitrotrifluorométhoxyphényle et consistant à réduire celui-ci par hydrogénation catalytique ou par SnCI2 en milieu acide (ZHUR.OBSHCHEI. KHIM. (31) 1961, i0 p. 915-924, (CA C55) 23408); J. Org. Chem. (29), 1964, p. 1-1 1). Un autre procédé décrit dans ZHUR.OBSHCHEI.KHIM. (31) 1961, p. 915-924 consiste à réduire sélectivement le 4-iodo-2-nitro- trifluorométhoxyphényle, obtenu à partir de la 2-nitro-trifluorométhoxyaniline, pour obtenir la 4-iodo-trifluorométhoxy-aniline et à hydrogéner celle-ci sur Nickel de Raney. La présente invention fournit un nouveau procédé de préparation de composés aromatiques comportant un groupe 2-trifluorométhoxy amino- phényle à partir de composés aromatiques comportant un groupe 2-méthoxy amino-phényle. Plus précisément, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'un compose de formule I 0CF3 RI R2 (i) dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents représentent séparément un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C1-Ce ou pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un groupe aryle en Ce- Clo, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à a) faire réagir un composé de formule générale Il: OCH3 NH2 R2 R2 (Il) dans laquelle R, et R2 sont comme définis précédemment avec du phosgène, un précurseur de celui-ci ou un chloroformiate pour former un composé de formule II1: OCH3 NCO R2 b) faire réagir le composé obtenu en a) avec un réactif de chloration radicalaire pour former le composé de formule IV: occi3 l NCO R,) R2 (IV) c) faire réagir le composé obtenu en b) avec un réactif d'échange chlore/fluor pour obtenir le composé de formule I et d) séparer le composé obtenu à l'étape c) du mélange réactionnel. L'étape a) consiste en une réaction de protection d'un groupe amino sous la forme d'un isocyanate, par exemple au moyen de phosgène. A cet effet, on peut utiliser un mono-, di- ou tri-phosgène. La réaction a lieu dans les conditions habituelles, dans un solvant aprotique et inerte vis à vis du phosgène. On peut utiliser par exemple le toluène ou un solvant aprotique chloré. Les solvants chlorés sont préférés. On peut citer le monochlorobenzène, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme ou le tétrachlorure de titane. La réaction a lieu de préférence à une température comprise entre 20 C et 100 C. L'étape b) consiste en une réaction de chloration de type radicalaire avantageusement en présence de Cl2 et d'un initiateur radicalaire. En variante, la chloration peut être réalisée par voie photochimique ou par PCI5s. La réaction a lieu de préférence dans un solvant aprotique et non réactif vis à vis de la chloration. On peut citer à titre de solvant le monochlorobenzène, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme ou le tétrachlorure de titane. Avantageusement, on utilise le même solvant que pour l'étape a). Il convient alors de choisir un solvant inerte pour les deux réactions. A titre d'initiateur radicalaire, on peut utiliser un peroxyde, notamment le peroxyde de benzoyle, un peracide, un perester, notamment l'acide perbenzoïque ou encore des dérivés azo du type de l'AIBN. L'étape c) consiste en une réaction d'échange chlore/ fluor. Avantageusement, le réactif est l'acide fluorhydrique ou la pyridine (HF),. La réaction peut ainsi être mise en ceuvre dans un milieu comportant de 10 à 20 équivalents d'acide fluorhydrique par mole du composé isocyanate chloré. La température de réaction est située dans la plage de -20 à 1 50 C, la réaction étant de préférence effectuée entre 0 et 100 C. Le milieu acide permet de manière concomitante la déprotection du groupe isocyanate. Le composé obtenu à l'issue de l'étape c) est isolé après élimination du solvant et purifié selon les méthodes connues, par exemple, par distillation ou chromatographie sur colonne, HPLC.... etc. Les composés de départ sont des produits connus, préparés suivant des méthodes bien connues de l'homme du métier. Ainsi, I'orthoanisidine est couramment obtenue par méthylation de l'orthonitrophénol, puis par réduction du méthoxy-2 nitrobenzène ainsi obtenu. Le procédé de l'invention permet la synthèse sélective d'un composé de formule générale I à partir du composé triméthoxy correspondant de manière simple en mettant en oeuvre un nombre d'étapes réduites. On décrira ci-après plus particulièrement la préparation de la 2- trifluorométhoxy-aniline à partir de l'o-anisidine. EXEMPLE 1. Préparation du 2-méthoxy-phénylisocyanate Dans un ballon de 6 litres, on charge 990 g de phosgène sur 3 600 g de 1,2-dichloroéthane à température ambiante, puis on refroidit vers C. L'orthoanisidine est ensuite coulée en 1h30 sur le pied contenant le phosgène. La masse réactionnelle est ensuite lentement chauffée au reflux (2 à 4 heures), puis maintenue à reflux (2 à 4 heures) de façon à obtenir une masse parfaitement homogène. L'excès de phosgène et le chlorure d'hydrogène sont strippés sous azote. 2. Préparation du 2-trichlorométhoxy-phénylisocyanate Sur un pied comprenant 348 g de chlorobenzène et préalablement chauffé à 115 C, on ajoute en parallèle 66,4 g d'une solution à % d'AIBN dans le chlorobenzène, 208,5 g de 2-méthoxy- phénylisocyanate et 177,9 g de chlore en trois heures. Au bout de ces trois heures, I'addition de 2- méthoxy phénylisocyanate est stoppée, par contre l'addition d'AIBN et du chlore sont poursuivis. La fin de chloration est contrôlée par CPV (durée totale : 7 à 8 heures). La masse réactionnelle est ensuite strippée à l'azote puis refroidie. Le solvant est ensuite récupéré par distillation sous vide. Le 2- trichlorométhoxy-phénylisocyanate est obtenu par distillation sous vide (317,7 g, soit un rendement de 90 % environ). 3. Préparation de la 2-trifluorométhoxy-aniline Sur un pied de 200 g d'acide fluorhydrique, préalablement refroidi à O C, on charge en 30 minutes environ 126,0 g de 2-trichlorométhoxy- phénylisocyanate, le tout dans un autoclave. La masse réactionnelle ainsi formée est chauffée en deux heures à 1 00 C. On maintient une heure à 1 00 C puis la masse est refroidie à température ambiante. On hydrolyse la masse réactionnelle par 1 kg d'eau, puis extrait au chlorure de méthylène. Apres concentration, la 2-trifluorométhoxy- aniline est distillée sous vide (Ebullition: C sous 20 torr). On obtient ainsi 70,5 g de produit, soit un rendement de 80 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule I OCF3 NH2 R. R2 (I) dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents représentent séparément un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C1-C6 ou pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un groupe aryle en C6-Clo0, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à a) faire réagir un composé de formule générale Il: OCH3 NH2 " I R2. R2 (Il) dans laquelle R. et R2 sont comme définis précédemment avec du phosgène, un précurseur de celui-ci ou un chloroformiate pour former un composé de formule 1: OCH3 NCO R1 = R2 b) faire réagir le composé obtenu en a) avec un réactif de chloration radicalaire pour former le composé de formule IV: OCCI3 NCO R1t R2 (IV) c) faire réagir le composé obtenu en b) avec un réactif d'échange chlore/fluor pour obtenir le composé de formule I; et d) séparer le composé obtenu à l'étape c) du mélange réactionnel. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape b) est une réaction de chloration radicalaire par CI2. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape c), on fait réagir le produit obtenu à l'étape b) avec de l'acide fluorhydrique à une température comprise entre O et 1 00 C. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on i5 prépare la 2-trifluorométhoxy-aniline à partir de l'o-anisidine.