Brevet FR2770791A1 — publié le 19990514

La présente invention concerne un dispositif pour l'enduction de cathéters. Les cathéters utilisés dans les examens, inter- ventions et traitements médicaux, représentent, étant donné qu'ils sont en contact direct avec les tissus vivants et/ou les liquides corporels et qu'ils offrent simultanément un ex- cellent terrain nutritif pour les bactéries, un risque d'in- fection potentiel pour les malades. On sait ainsi d'après P. A. Goldman, G. B. Dier, Clin. Microbiol. Rev 6 (1973) 176 sq., que les infections provoquées - entre autres par des ca- théters - lors d'opérations chirurgicales sont à l'origine de complications notables et coûteuses. C'est pourquoi en règle générale on change les cathéters au bout de durées d'applica- tion de 2 à 6 jours. On s'est donc souvent efforcé d'équiper les appa- reils à usage médical d'une surface empêchant la croissance des bactéries. Comme exemple de cette technique on mentionne- ra le brevet US-5 278 200; ce brevet décrit des polymères qui présentent une action anticoagulante comparable à celle de l'héparine naturelle. En outre T. Onchi et Y. Ohya dans Prog. Polym. Sci. 20 (1995) 211 sq. ont décrit l'immobilisa- tion de substances à action anti-microbienne sur des maté- riaux polymères. Cependant ces matériaux anti-microbiens présen- tent souvent une incompatibilité avec les systèmes physiolo- giques. Cela est provoqué d'une part par le contact des matières antimicrobiennes avec les tissus corporels, et d'autre part par le masquage de l'action anti-microbienne par des bactéries tuées. Le procédé d'enduction de surfaces polymères dé- posé sous le numéro de demande DE-AN-197 15 449.2 ne présente pas ces inconvénients, car il empêche simplement l'adsorption des bactéries sur les surfaces polymères et ainsi rend les surfaces pratiquement exemptes de germes d'une manière phy- siologiquement acceptable. Ce procédé se caractérise comme suit 1. Immersion de l'extérieur d'un cathéter dans une solution de monomères. La solution de monomères peut se composer d'une solution aqueuse de monomères vinyliques, le cas échéant avec addition de tiers solvants comme des alcools (par exemple l'éthanol). En outre la solution de monomères contient un photo-initiateur. 2. Enlèvement de l'excès de solution de monomères adhérant par lavage du cathéter avec une solution de rinçage comme par exemple l'eau et/ou l'éthanol. 3. Déclenchement de la photopolymérisation par éclairage du cathéter avec un rayonnement d'une longueur d'onde de 200 à 400 nm. 4. Extraction du cathéter éclairé avec de l'eau, pour retirer les monomères n'ayant pas réagi. 5. Séchage du cathéter enduit. Ce procédé n'a été réalisé jusqu'à présent qu'à l'échelle du laboratoire; une application du procédé dans le cadre d'une production de cathéters n'a pas été possible. L'invention avait donc pour but de mettre au point un dispositif permettant une enduction la plus automa- tisée et reproductible possible de cathéters au moyen des étapes 1 à 5 du procédé. Les conditions limites essentielles d'un tel dis- positif sont les suivantes: - Etroite reproductibilité de l'enduction quant à l'accepta- bilité médicale du produit final; - Longueurs variables de cathéters; Flexibilité en cas de modifications du procédé; - Temps de séjour minimal entre les étapes du procédé; - Aspiration des gaz libérés; - Conditions de propreté du local. Pour atteindre ce but, on peut par exemple penser à une installation à cadence longitudinale (système de rota- tion). Les différents postes correspondant aux étapes du pro- cédé sont alors reliés par un système à courroie et fonctionnant en continu. Les systèmes de ce type ne permettent souvent pas d'obtenir une précision élevée et sont coûteux pour des rai- sons de mise en accord des étapes du procédé avec la vitesse de la courroie et inversement. Il est certes toujours possi- ble d'ajouter des postes supplémentaires, mais les modifica- tions du procédé doivent se tenir à l'intérieur des temps de cycle préindiqués. Les systèmes cycliques sont donc trop coûteux et trop peu flexibles du point de vue des modifications du pro- cédé. On peut obtenir une réalisation plus souple du procédé soit par l'introduction de postes de transfert entre des systèmes cycliques séparés, soit par l'utilisation d'un robot industriel équipé de manière correspondante. Le dispositif selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend: a) un ou plusieurs récipients avec des solutions d'un ou plu- sieurs monomères et d'un photo-initiateur, b) un ou plusieurs récipients avec des solutions de rinçage, c) une ou plusieurs unités d'irradiation, d) un récipient contenant un agent d'extraction, e) une ou plusieurs unités de séchage et permet de réaliser une enduction de cathéters selon les étapes 1 à 5 du procédé, qui soit reproductible, et qui ré- ponde aux critères d'admissibilité médicale. Le dispositif selon l'invention est prévu pour un fonctionnement largement automatique; on peut simplement ef- fectuer à la main la mise en place du cathéter dans un dispo- sitif support ou selon les cas l'enlèvement du cathéter enduit du dispositif support. Le dispositif selon l'invention présente une com- binaison favorable d'avantages. On garantit ainsi par utili- sation d'un robot le maintien d'une fréquence de cadence constante de toutes les étapes du procédé et ainsi une quali- té constante et contrôlée et on garantit ainsi une qualité constante et contrôlée des revêtements. En outre le disposi- tif peut être adapté de façon souple aux modifications du procédé; si par exemple un temps d'immersion plus long est nécessaire du fait de l'utilisation d'autres monomères, le temps de cycle correspondant peut être de façon correspon- dante programmé dans le robot industriel. Un contrôle de qua- lité du processus d'enduction est également possible, car toutes les données pertinentes (température des bains, temps d'éclairage, position du robot) et les éventuels désordres sont pris en compte de façon centrale et sont soumises à un protocole. D'autres avantages de l'invention sont caractéri- sés en ce que: - les unités a), b), c) et d) du dispositif se trouvent dans un espace équipé d'ouvertures d'éclusage et/ou d'une ins- tallation d'aspiration, - le dispositif comprend un robot industriel qui transporte les cathéters entre les unités a) à d) du dispositif, - le dispositif comprend un robot industriel qui transporte les cathéters entre les unités a) à e) du dispositif, - le ou les récipients de l'unité a) du dispositif contient (contiennent) e) des solutions d'acide acrylique, de sty- rène sulfonate de sodium, d'acide méthacrylique, de métha- crylate d'hydroxyéthyle et/ou de styrène dans l'eau, l'acétone, la méthyléthylcétone, l'acrylonitrile et/ou l'éthanol ou leurs mélanges, ainsi qu'un photo-initiateur, - le ou les récipients de l'unité a) du dispositif sont ré- glés à 20 à 100 C avec un thermostat, - le ou les récipients de l'unité b) du dispositif contient (contiennent) des solutions de rinçage d'eau et/ou d'étha- nol, - les unités d'irradiation de l'unité c) du dispositif com- prennent plusieurs sources d'irradiation disposées concen- triquement autour du cathéter, - les unités d'irradiation de l'unité c) du dispositif com- prennent une source d'irradiation, le cathéter étant décalé en rotation pendant l'irradiation perpendiculairement à la source d'irradiation, - le récipient de l'unité d) du dispositif contient comme agent d'extraction de l'eau à une température de 50 à 70 C, - le rayonnement émis par la source d'irradiation présente une longueur d'onde de 200 à 400 nm. Le dispositif selon l'invention doit être précisé ci-dessous à l'aide de l'unique figure. Les cathéters à enduire sont introduits dans un dispositif support, qui permet un lavage des lumières de ca- théter avec un gaz protecteur. L'ajout par un sas d'entrée (1) des cathéters montés sur le dispositif support dans le dispositif selon l'invention s'effectue en pratique sur des porteurs de charge. Un porteur de charge peut contenir jus- qu'à 20 dispositifs supports. Les dispositifs supports avec les cathéters sont prélevés à l'intérieur du dispositif dans le porteur de charge et plongés dans un ou plusieurs réci- pients (2) dans une solution de monomères. Le dispositif selon l'invention peut comprendre un robot industriel qui transporte les cathéters entre les unités a) à d), et dans un autre mode de réalisation de l'in- vention entre les unités a) à e) du dispositif. Un robot industriel approprié à cet effet est par exemple un robot cartésien de la société Hirata ayant une surface de travail de 800 x 600 mm et une hauteur de travail de 450 mm. Les monomères monooléfiniques appropriés pour le procédé sont par exemple les composés acryliques ou méthacry- liques de formule générale H2 = CR 1-COOR2 (I) ainsi que les acrylamides et méthacrylamides de formule géné- rale H2 = CRl-COOR R3 (II) dans lesquelles R représente un groupe d'hydrogène ou un groupe mé- thyle et R et R3 peuvent être identiques ou différents et représen- tent chacun un atome d'hydrogène, un atome métalli- que ou un radical hydrocarboné aliphatique, cyclo- aliphatique, hétérocyclique ou aromatique, ramifié ou non ramifié, comportant jusqu'à 20 atomes de car- bone, ou un radical hydrocarboné de ce genre qui est transformé en dérivé par des groupes carboxyle, des groupes carboxylate, des groupes sulfonate, des groupes alkyl-amino, des groupes alcoxy, des halogè- nes, des groupes amino, des groupes dialkylamino, des groupes phosphate, des groupes phosphonate, des groupes sulfate, des groupes carboxamido, des grou- pes sulfonamido, des groupes phosphonamido ou des combinaisons de ces groupements. Comme autres monomères mono-oléfiniques appro- priés, il faut mentionner les composés de vinyle de formules générales R CH=CHR5 (III) ou H2C=CH-COOR4 (IV) et les dérivés d'acide maléique et d'acide fumarique de for- mule générale R4OOC-C=C-COOR4 (V) dans lesquelles les substituants R4 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical aromatique ou un groupe méthyle, ou ont la même signification que R, et R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe hydroxyle, a la même signification que R2 ou re- présente un groupe éther de formule -OR2, dans laquelle R2 est défini comme ci-dessus. Comme monomères préférés relevant des formules I à V on peut citer les suivants: - monomères contenant des groupes carboxyle ou carboxylate, en particulier acide (méth)acrylique, acide maléique et leurs dérivés correspondants, - monomères contenant des groupes sulfonate, - monomères contenant des groupes hydroxyle ainsi que - monomères contenant des groupes phosphate. Les monomères comportant deux doubles liaisons oléfiniques de formule générale: CH2=CR -R -CR =CH2 (VI) dans laquelle R représente un radical organique bivalent et R1a la signification donnée ci-dessus conviennent également pour utilisation dans le dispositif selon l'invention. On les emploie de préférence en liaison avec des monomères oléfini- ques, en pratique à des quantités de 0,5 à 10 % molaire, par rapport aux monomères mono-oléfiniques, et comme revêtement des cathéters il apparaît des copolymères greffés et réticu- lés. Parmi les monomères mono-oléfiniques I à V appro- priés on mentionnera par exemple l'acide (méth)acrylique, le (méth)acrylate de méthyle, le (méth)acrylate d'éthyle, le (méth)acrylate de butyle, le (méth)acrylate de 2-éthylhexyle, le (méth)acrylate de tertbutylaminoéthyle, le (méth)acrylate de 2-hydroxyéthyle, le (méth)acrylate de 4-hydroxybutyle, l'amide de l'acide (méth)acrylique, le (méth)acrylonitrile, l'acide vinylsulfonique, l'acide vinylphosphonique, l'acide styrène sulfonique, le vinylstyrène sulfonate de sodium, le (méth)acrylate de tert-butylaminoéthyle, le (méth)acrylate de diméthylaminoéthyle, le (méth)acrylate de diéthylaminoéthyle, l'acrylate de diméthylaminonéopentyle, l'acide maléique, l'anhydride maléique, le maléinate de diéthyle, l'imide de l'acide maléique, l'acide fumarique et le fumarate de dimé- thyle. Comme exemples de monomères dioléfiniques VI on peut mentionner entre autres le di(méth)acrylate de 1,4- butanediol, le di(méth)acrylate d'éthylène glycol, le diacry- late de polyéthylène glycol 600, le N,N-méthylènebis- acrylamide et le divinylbenzène. De préférence, le ou les récipients de l'unité de dispositif a) contiennent des solutions d'acide acrylique, de styrène sulfonate de sodium, d'acide méthacrylique, de métha- crylate d'hydroxyéthyle et/ou de styrène dans l'eau, l'acé- tone, la méthyléthylcétone, l'acrylonitrile et/ou l'éthanol ou leurs mélanges, ainsi qu'un photo-initiateur. En pratique l'étape a) du dispositif présente une température constante. Il s'est révélé en pratique intéres- sant d'avoir un réglage thermostatique du ou des récipients de l'étape a) du dispositif à 20 à 100 C. Comme initiateurs de polymérisation on peut uti- liser tous les photo-initiateurs courants comme les benzoi- nes, les benzylcétals, les a-hydroxycétones, les peroxydes, les composés azo, les composés azoxy, les diazosulfonates, les diazosulfones, les diazothioéthers, les diacyldiazométha- nes, le sulfure de diaryle, les disulfures à substitution hé- téro-aromatique, le sulfure de diaroyle, le disulfure de tétraalkylthiurame, les dithiocarbonates ou les dithiocarba- mates. En particulier on mentionnera la benzophénone, l'acé- tophénone, la fluorénone, le benzaldéhyde, la propiophénone, l'anthraquinone, le carbazole, la 3- ou 4-méthylacétophénone, la 4,4'-diméthoxybenzophénone, l'allylacétophénone, la 2,2'- diphénoxyacétophénone, l'éther méthylique de benzoïne, l'éther éthylique de benzoine, l'éther propylique de ben- zoine, l'acétate de benzoïne, le phénylcarbamate de benzoine, l'acrylate de benzolne, l'éther phénylique de benzoïne, le peroxyde de benzoyle, le peroxyde de dicumyle, l'azobisisobu- tyronitrile, le disulfure de phényle, les acylphosphanoxydes ou la chlorométhylanthraquinone ainsi que leurs combinaisons. Les photo-inducteurs préférés permettant d'avoir des temps d'irradiation particulièrement courts sont les benzoines, les dérivés de benzoïne, les benzylcétals et les Xa- hydroxycétones. Les solutions se composent pour l'essentiel du photo-inducteur et d'au moins un monomère. On peut employer par exemple des solutions comportant de 20 à 40 % en poids de solvant et de 0,1 à 5 % en poids de photo-initiateur, tou- jours par rapport à la solution de monomères. Les solvants que l'on peut utiliser dans le dis- positif selon l'invention sont par exemple l'eau, l'acétone, la méthyléthylcétone, l'acrylonitrile et/ou l'éthanol ou leurs mélanges. On plonge le cathéter à enduire pendant une durée déterminée dans un récipient de l'unité du dispositif a); pendant cette durée, le cathéter gonfle à la surface, si bien que les monomères et le photo-initiateur peuvent diffuser en pénétrant dans la surface du cathéter. Pendant ce temps et au cours de l'étape suivante du procédé, on balaye le cathéter à enduire avec un gaz protecteur. Les temps d'immersion du cathéter dans la solu- tion de monomère sont compris entre 1 et 10 secondes, de pré- férence entre 1 et 5 secondes. Les temps de traitement optimaux sont faciles à déterminer par des expériences d'orientation. Après le processus d'immersion, on enlève l'excès de solution de monomères dans un ou plusieurs bains de rin- çage (4), les cathéters gonflés étant plongés dans la solu- tion de rinçage. Les récipients de l'unité b) du procédé peuvent contenir des solutions de rinçage d'eau et/ou d'étha- nol. Les temps de rinçage correspondent au temps d'immersion. Ensuite, on procède à la photopolymérisation dans l'unité d'irradiation (5), l'unité d'irradiation c) du dispo- sitif comprenant une source de rayonnement, et le cathéter étant décalé en rotation au cours de l'irradiation de façon perpendiculaire à la source d'irradiation. Autre solution, les unités d'irradiation de l'unité c) du dispositif peuvent comprendre plusieurs sources d'irradiation disposées concen- triquement autour du cathéter. Le rayonnement émis par les sources d'irradiation possède une longueur d'onde de 200 à 400 nm, et comme source d'irradiation préférée on utilise un ou plusieurs appareils UV d'irradiation Excimer avec par exemple XeF ou XeCl comme milieu irradiant (par exemple un appareil Heraeus Noblelight). La durée d'irradiation est com- prise entre 1 et 5 minutes. Immédiatement après l'irradiation, on procède à l'extraction du cathéter avec de l'eau dans un bain d'extrac- tion (6). Le récipient de l'unité d) du dispositif peut con- tenir comme agent d'extraction de l'eau à une température de à 70 C; la durée d'extraction s'élève à 1 à 3 heures. Il n'est plus nécessaire dans cette étape du procédé de faire passer un gaz protecteur à travers la lumière des cathéters. La sortie du cathéter (7) s'effectue à nouveau sur porteur de charge. Le séchage final des cathéters s'ef- fectue par exemple dans une étuve sèche du commerce entre 40 et 800C. Cette étape du procédé est indépendante des étapes précédentes et peut donc en être découplée. Les récipients de liquide (2), (4) et (6) sont toujours équipés de leur propre thermostat de circulation et d'une régulation de capacité. Les solutions des récipients (4) et (6) disposés comme récipients de rinçage ou d'extrac- tion doivent être continuellement renouvelés; on a ici une évacuation ou un remplissage partiel, couplé avec la régula- tion de capacité. Les solvants utilisés dans le dispositif selon l'invention et les températures qui apparaissent peuvent ren- dre nécessaire, pour des raisons de sécurité, une aspiration effective de l'air et ainsi de rendre étanches ou de séparer au moins les étapes (2) à (6) du procédé. Les unités a), b), c), et d) du dispositif peuvent se trouver dans un espace équipé d'ouvertures d'éclusage et/ou d'aspiration. L'entrée (1) ou selon les cas la sortie (7) des cathéters s'effectue donc en pratique par une porte glissante, un système d'ar- moire ou une écluse. Le séchage des cathéters n'est pas con- cerné par ces mesures de sécurité. En outre on peut avec un tel isolement sous capsule atteindre la classe 5 de pureté dans ce volume. La taille et le nombre des récipients ou selon le cas des dispositifs d'irradiation dépendent de la capacité désirée du dispositif et de la puissance du robot industriel, et on peut facilement les évaluer d'après ces conditions li- mites. Le réglage du robot industriel ou selon les cas la régulation du dispositif selon l'invention s'effectue de manière appropriée avec un ou plusieurs ordinateurs exté- rieurs. Ceux-ci conviennent également pour la réalisation d'un protocole du processus de production. R E V E N DI C A T I ON S 1 ) Dispositif de revêtement de cathéters, caractérisé en ce qu'il comprend: a) un ou plusieurs récipients avec des solutions d'un ou plu- sieurs monomères et d'un photo-initiateur, b) un ou plusieurs récipients avec des solutions de rinçage, c) une ou plusieurs unités d'irradiation, d) un récipient contenant un agent d'extraction, e) une ou plusieurs unités de séchage. 2 ) Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que les unités a), b), c) et d) du dispositif se trouvent dans un espace équipé d'ouvertures d'éclusage et/ou d'une installa- tion d'aspiration. 3 ) Dispositif selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le dispositif comprend un robot industriel qui transporte les cathéters entre les unités a) à d) du dispositif. 4 ) Dispositif selon la revendication 3, caractérisé en ce que le dispositif comprend un robot industriel qui transporte les * cathéters entre les unités a) à e) du dispositif. ) Dispositif selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le ou les récipients de l'unité a) du dispositif contient (contiennent) e) des solutions d'acide acrylique, de styrène sulfonate de sodium, d'acide méthacrylique, de méthacrylate d'hydroxyéthyle et/ou de styrène dans l'eau, l'acétone, la méthyléthylcétone, l'acrylonitrile et/ou l'éthanol ou leurs mélanges, ainsi qu'un photo-initiateur. 6 ) Dispositif selon la revendication 5, caractérisé en ce que le ou les récipients de l'unité a) du dispositif sont réglés à 20 à 100 C avec un thermostat. 7 ) Dispositif selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le ou les récipients de l'unité b) du dispositif contient (contiennent) des solutions de rinçage d'eau et/ou d'éthanol. 8 ) Dispositif selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que les unités d'irradiation de l'unité c) du dispositif compren- nent plusieurs sources d'irradiation disposées concentrique- ment autour du cathéter. 9 ) Dispositif selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que les unités d'irradiation de l'unité c) du dispositif compren- nent une source d'irradiation, le cathéter étant décalé en rotation pendant l'irradiation perpendiculairement à la source d'irradiation. ) Dispositif selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le récipient de l'unité d) du dispositif contient comme agent d'extraction de l'eau à une température de 50 à 70 C. 11 ) Dispositif selon les revendications 8 et 9, caractérisé en ce que le rayonnement émis par la source d'irradiation présente une longueur d'onde de 200 à 400 nm.