Brevet FR2771095A1 — publié le 19990521

- l- 2771095 La présente invention concerne de nouveaux inhibiteurs de métalloprotéases, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. A l'état physiologique, la synthèse des tissus connectifs est en équilibre dynamique avec la dégradation de la matrice extracellulaire. Cette dégradation est dûe à des protéases à zinc (métalloprotéases) secrétées par les cellules de la matrice existante: ce sont de façon non limitative les collagénases (MMP-1), les gélatinases ou collagénases de type IV (MMP-2, MMP-9) et les stromélysines (MMP-3). A l'état normal, ces enzymes cataboliques sont régulées au niveau de leur synthèse et de leur sécrétion, ainsi qu'au niveau de leur activité enzymatique extracellulaire par des inhibiteurs naturels, comme l'cx2-macroglobuline ou les TIMP (Tissue Inhibitor of MetalloProteinase) qui forment des complexes inactifs avec les métalloprotéases. Le point commun aux pathologies impliquant ces enzymes est un déséquilibre entre l'activité des enzymes activées et celle de leurs inhibiteurs naturels, avec pour conséquence une dégradation excessive des tissus. La dégradation incontrôlée et accélérée des membranes par la résorption de la matrice extracellulaire catalysée par les métalloprotéases est un paramètre commun à plusieurs conditions pathologiques comme l'arthrite rhumatoïde, l'arthrose, l'invasion et la croissance tumorale, y compris la dissémination maligne et la formation de métastases, les ulcérations, l'athérosclérose, etc... Récemment, le BB94, inhibiteur de métalloprotéases a montré une activité antitumorale en clinique o il s'est révélé actif sur les cancers de l'ovaire (Becket et al., DDT 1996, 1 (1), 16). On peut donc attendre d'un inhibiteur de métalloprotéases qu'il restaure l'équilibre entre protéase et inhibiteur et de ce fait modifie de façon favorable l'évolution de ces pathologies. 2 2771095 Un certain nombre d'inhibiteurs de métalloprotéases ont été décrits dans la littérature. C'est le cas, plus particulièrement, des composés décrits dans les brevets WO 95/35275, WO 95/35276, EP 606046 ou WO 96/00214. Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, se sont révélés être des inhibiteurs de métalloprotéases ce qui les rend potentiellement utiles pour le traitement des cancers, des maladies rhumatismales comme l'arthrose et l'arthrite rhumatoide, de l'athérosclérose, etc... Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) R2 R3 R, /'R'4'CONHOH Ri. N, Q R il I / O R6R7 R8 dans laquelle: m représente un entier compris entre 1 et 4 inclus, n et p, identiques ou différents, représentent un entier compris entre 0 et 4 inclus, X représente un atome d'oxygène, de soufre ou une liaison simple, RI représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement trihalogénoalkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, R2, R3, R4, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI- C6) linéaire ou ramifié, R6, R7, R8, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou forment ensemble (R6 et R7 ou R6 et R8), avec l'atome d'azote portant le groupement R6 et l'atome de carbone 3 - 2771095 portant les groupements R7 et R8, un hétérocycle éventuellement substitué, R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy ou un groupement hétéroaryloxy, R9 représente l'un quelconque des groupements suivants: * -SO3H, *-CO2Ro10 dans lequel RIo représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, *-CO-NRlIR12 dans lequel R1l et Rl2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou Rll et Rl2 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué, *-NRi3R14 dans lequel R13 et R14, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou R13 et R14 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué, étant entendu que: - par groupement aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupement alkyle (Cî-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié ou hydroxy, - par groupement hétéroaryle, on comprend un groupement aryle, éventuellement substitué, tel que défini précédemment, et contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, -par hétérocycle, on comprend un groupement mono ou bicyclique, de 4 à 7 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, ledit hétérocycle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié) ou par un hétérocycle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4 2771095 Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un dérivé du D-tryptophane (II) sous forme racémique ou d'énantiomère pur: R R3 R4 NHCOOH R N NHCOO Ph H dans laquelle RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), dont on substitue la fonction amine du cycle indole par un dérivé halogéné de formule (III) Z - (CH2)1, - CO2tBu (III) dans laquelle m a la même définition que dans la formule (I) et Z représente un atome d'halogène, pour conduire aux composés de formule (IV): R23 R4 COOH R I.n. (IV) lqHCOO\/ph (CH2)m - CO2tBu dans laquelle RI, R2, R3, R4 et m sont tels que définis précédemment, composés de formule (IV) dont on déprotège la fonction amine de la chaîne latérale par une réaction d'hydrogénation catalytique pour conduire aux composés de formule (V): -5- 2771095 R2 R3 R COOH R Nt.NI H 2 (V) I (CH2)m - CO2tBu dans laquelle Ri, R2, R3, R4 et m sont tels que définis précédemment, que l'on cyclise, par une réaction de type Pictet-Spengler en présence d'acide sulfurique et de formaldéhyde, pour obtenir les composés de formule (VI): R2R3 R4 R-4r COOH R r - OOx./H (VI) N I S (CH2)m - CO2tBu dans laquelle Ri, R2, R3, R4 et m sont tels que définis précédemment, composés de formule (VI) que l'on condense en milieu basique avec un dérivé halogéné de formule (VII): Z - S02 - -Rs (VII) dans laquelle R5 a la même signification que dans la formule (I) et Z représente un atome d'halogène, pour conduire aux composés de formule (VIII) R"2 RR COH RI"l2-- (vIm) R1 j N 20 R5 (II (CH2)m - CO2tBu dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et m sont tels que définis précédemment, que l'on condense en milieu basique et en présence de dicyclohexylcarbodiimide avec une hydroxylamine-O-substituée de formule (IX): H2N - O - R15 (IX) dans laquelle Rl5 représente un groupement allyle ou benzyle, -6 - 2771095 pour obtenir les composés de formule (X): R2 R3R CO- NH -0- R15 RN (X) (CH2)m - CO2tBu dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R15 et m sont tels que définis précédemment, dont on déprotège la fonction acide carboxylique, en présence par exemple d'acide trifluoroacétique, pour conduire aux composés de formule (XI): R2 R3 R (' '"4CO -NH - O - R15 R1 NN (Ca2) R5 (XI) (CH2)m - CO2H dans laquelle RI, R2, R3, R4, Rs, R15 et m sont tels que définis précédemment, que l'on condense avec une amine de formule (XII): R6- NH -C- (CH2)n - X - (CH2)p -R9 (XII) R7 R8 dans laquelle R6, R7, R8, R9 et n, p ont la même définition que dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (XIII): R2 R3 R4 R' "-CO-NH - O - Rl5 R1 N N s02NI' S R5 (XMf) R, (CH2)m - CO - N - C (CH2)n -X - (CH2)p- R9 R6 R7R8 dans laquelle R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, R8, R9 et R15 sont tels que définis précédemment, ainsi que m, n et p, composés de formule (XIII) dont la fonction hydroxylamine est déprotégée, pour conduire aux composés de formule (I): 7 -2771095 R2 R3 R D û-___r. CONHOH R1 N.t IQ RSO5 (I) (CH2)m - C N- I - (CH2), X - (CH2)pR9 il I / O R6R7 R8 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n et p sont tels que définis précédemment, composés de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc... La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,01 à 2 g par jour en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les préparations A à G conduisent à des intermédiaires de synthèse, utiles pour la préparation des composés de l'invention. - 8- 2771095 Les structures des composés décrits dans les exemples et les préparations ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse,. )...DTD: EXEMPLE 1: 2-(4-Méthoxybenzènesulfonyl)-9-[(3-morpholin-4-yl-propyl- carbamoyl)- méthyl]-2,3,4,9-tétrahydro-lH- -carboline-(3R)-(N-hydroxy)carboxamide, chlorhydrate Stade A: 1-[(tert-butoxycarbonyl)méthyl]-Notbenzyloxycarbonyl-D-Tryptophane A une solution de 100 g de NcLbenzyloxycarbonyl-D-Tryptophane dans un litre de tétrahydrofurane anhydre sont additionnés, goutte à goutte, à -78 C sous atmosphère inerte, 600 ml d'une solution de NaHMDS (1M) dans le tétrahydrofurane. Après une heure, la température est ramenée à 0 C et une solution de 64 g de bromoacétate de tert-butyle dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre est additionnée goutte à goutte. La réaction est alors ramenée à température ambiante, puis le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est dilué dans du dichlorométhane et la solution est acidifiée par addition d'une solution aqueuse 4N d'acide chlorhydrique. Après extraction au dichlorométhane, les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous vide. On obtient 136 g (rendement = 99 %) du produit attendu. Stade B: 1-[(tert-butoxycarbonyl)méthyl]-D-Tryptophane Les 136 g de produit obtenus dans le stade A sont dilués dans 1,5 litres de méthanol et sont hdyrogénés en présence de 5 g de Pd/C 10 % sous une pression en H2 de 1,2 bars. Après 12 heures de réaction à température ambiante la solution est filtrée, puis concentrée sous vide. On obtient 87 g (rendement: 92 %) du produit dérivé sous forme d'une poudre beige. Point de fusion: 260 C Stade C: Acide 9-[(tert-butoxycarbonyl)méthyl]-2,3,4,9-tétrahydro-13carboline-(3R)- carboxylique A une suspension de 85 g du produit du stade B dans 600 ml d'eau sont additionnés 130 ml d'une solution 0,1 N d'acide sulfurique puis goutte à goutte 130 ml d'une solution de 9 2771095 formaldéhyde à 37 %. Après 48 heures de réaction à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré, lavé à l'eau puis séché sur P205. On obtient 82,6 g (rendement: 93 %) d'un solide blanc correspondant au produit attendu. Point de fusion: 230 C Stade D: Acide 9-[(tertbutoxycarbonyl)méthyl]-2-(4-méthoxy-benzènesulfonyl)- 2,3,4,9-tétrahydrolH-53-carboline-(3R)-carboxylique A une solution de 80 g du produit du stade C dans 1,5 litres de dioxane sont additionnés 750 ml d'eau puis 85 ml de triéthylamine. Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C et 60 g de chlorure de 4-Méthoxybenzènesulfonique dilués dans 100 ml de dioxane sont additionnés goutte à goutte. La réaction est alors ramenée à tempérarure ambiante et l'agitation est maintenue pendant 12 heures. Après évaporation sous vide du dioxane, la solution résiduelle est diluée dans l'eau puis acidifiée par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 4N, et extraite au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont ensuite lavées à l'eau, puis par une solution saturée au NaCl, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous vide. Le résidu est cristallisé dans du pentane, permettant d'obtenir 115,2 g (rendement: 96 %) du produit souhaité sous forme d'une poudre blanche. Point de fusion: 150 C Stade E: 9-[(tert-butoxycarbonyl)méthyl]-2-(4-méthoxy-benzènesulfonyl)-2, 3,4,9- tétrahydro-lH-53-carboline-(3R)-(N-allyloxy)carboxamide A une solution de 100 g du composé du stade D dans 1,5 litres de diméthylformamide sont additionnés à 0 C, 24,1 g de O-allylhydroxylamine, 27 g d'hydroxybenzotriazole, 41,2 g de dicyclohexylcarbodiimide et 31 ml de triéthylamine. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est dilué dans l'acétate d'éthyle, puis lavé successivement par une solution aqueuse à 10 % d'hydrogénocarbonate de sodium, par de l'eau et par une solution saturée au chlorure de sodium. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium et évaporée. On obtient ainsi 120 g du produit attendu sous forme d'huile. Stade F: Acide 2-(4-Méthoxy-benzènesulfonyl)-2,3,4,9-tétrahydro-lH-[3carboline-(3R)- [(N-allyloxy)-carboxamide]-9-éthanoique -10- 2771095 A une solution de 50 g du composé du stade E, dans 500 ml de dichlorométhane anhydre, sont additionnés à 0 C 70 ml d'acide trifluoroacétique. Après 12 heures à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu obtenu est cristallisé dans de l'éther éthylique. On obtient ainsi 30,8 g (rendement: 82 %) de produit désiré sous forme d'un solide beige. Point de fusion: 160 C Stade G: 2-(4-Méthoxy-benzènesulfonyl)-9-[(3-morpholin-4-yl-propyl carbamoyl)- méthyl] -2,3,4,9-tétrahydro-lH-13-carboline-(3R)-(N-allyloxy)carboxamide A une solution de 3,5 g du composé du stade F dans 50 ml de diméthylformamide sont additionnés à 0 C, 1 ml de N-(3aminopropyl)morpholine, 0,95 g d'hydroxybenzotriazole et 1,5 g de dicyclohexylcarbodiimide. Après 12 heures à température ambiante, le mélange réactionnel est d'abord filtré afin d'éliminer l'excès de dicyclohexylcarbodiimide, puis concentré sous vide. Le résidu est dilué dans du dichlorométhane, lavé trois fois par de l'eau puis par une solution saturée au chlorure de sodium; la phase organique est alors séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée sous pression réduite. Le produit dérivé (2,6 g - rendement: 59 %) est alors isolé par chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol/hydroxyde d'ammonium: 95/5/0,5). Stade H: 2-(4-Méthoxy-benzènesulfonyl)-9-[(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)- méthyl]-2,3,4,9-tétrahydro-lH- p-carboline-(3R)-(N-hydroxy)carboxamide, chlorhydrate A une solution de 2,5 g du composé obtenu dans le stade G dans 50 ml de dichlorométhane sont additionés à température ambiante et sous atmosphère inerte 0,7 ml d'acide acétique et 0,14 g de Pd (PPH3)2C12. Après 5 minutes, 2,3 ml d'hydrure de tri-n- butylétain sont ajoutés et la réaction est maintenue à température ambiante pendant une heure, puis est évaporée à sec. Le résidu est alors dilué dans de l'hexane. Il se forme un précipité qui est filtré, dilué dans une solution aqueuse contenant de l'acide chlorhydrique; celle-ci est alors lavée à l'éther puis à l'hexane. Après filtration et lyophilisation, 2 g (rendement: 80 %) du produit attendu sont obtenus. -1_1- 2771095 Microanalyse élémentaire: C H N Cl S % calculé 54,06 5,83 11,26 5,70 5,15 % trouvé 54,28 5,98 11,29 5,88 4,87 EXEMPLE 2: 2-(4Méthoxy-benzènesulfonyl)-9-[(2.-morpholin-.4.-yl.-éthyl carbamoyl)méthyl]-2,3,4,9-tétrahydro-lH. [-carboline-(3R)-(N-hydroxy)carboxamide, acétate Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade G la N-(2-aminopropyl)morpholine comme réactif. Microanalyse élémentaire: C H N S % calculé 55,14 5,90 11,09 5,08 % trouvé 54,79 6,06 10,89 4,99 EXEMPLE 3: 2-(4-Méthoxy-benzènesulfonyl)-9-[(4-morpholin-.4.-yl-butyl carbamoyl)- méhtyl]-2,3,4,9-tétrahydro-l H- -carboline-(3R)-(N-hydroxy)carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade G la N-(4-aminobutyl)morpholine comme réactif. Microanalyse élémentaire: C H N Cl S % calculé 54,75 6,02 18,01 5,57 5, 04 % trouvé 54,53 6,27 10,58 5,75 5,23 EXEMPLE 4: 2-(4-Méthoxy-benzènesulfonyl)-3-méthyl-9.-[(2.-morpholin-.4-yl-éthyl carbamoyl)-méthyl]-2,3,4,9-tétrahydro- I H-. -carboline-(3R)-(N- hydroxy)carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade A, en tant que substrat, l'acide 2-[(benzyloxycarbonyl)amino]-2méthyl-3-(1H-3- indolyl)-(2R)-propanoïque, et au stade G le réactif utilisé dans l'exemple 2. -12- 2771095 EXEMPLE 5: 2-(4-Méthoxy-benzènesulfonyl)-3-méthyl-9-[(3-morpholin-4-ylpropyl- carbamoyl)-méthyl]-2,3,4,9-tétrahydro-l H- -carboline-(3R)-(N-hydroxy) carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade A, en tant que substrat, le composé utilisé à ce stade dans l'exemple 4. EXEMPLE 6: 2-(4-Méthoxy-benzènesulfonyl)-4,4-diméthyl-9-[(2-morpholin-4-yl-éthyl carbamoyl)-méthyl]-2,3,4,9-tétrahydro-lH- 1-carboline-(3R)-(N-hydroxy) carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'exemple I en utilisant au stade A, en tant que substrat, l'acide 2-[(benzyloxycarbonyl)amino]-3méthyl-3-(IH-3- indolyl)-(2R)-butanoïque, et au stade G le réactif utilisé dans l'exemple 2. EXEMPLE 7: 2-(4-Méthoxy-benzènesulfonyl)-4,4-diméthyl-9-[(3-morpholin-4yl-propyl- carbamoyl)-méthyl]-2,3,4,9- tétrahydro-l H- -carboline-(3R)-(N-hydroxy) carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'exemple I en utilisant au stade A le substrat utilisé dans l'exemple 6. EXEMPLE 8: 2-[4-(4-Pyridinoxy)-benzènesulfonyl]-9-[(2-morpholin-4-yléthyl- carbamoyl)-méthyl]-2,3,4,9-tétrahydro-l H- 5-carboline-(3R)-(N- hydroxy)carboxamide Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade D le chlorure de 4(4-pyridinoxy)-benzènesulfonique comme réactif, et au stade G le réactif de l'exemple 2. EXEMPLE 9: 2-[4-(4-Pyridinoxy)-benzènesulfonyl]-9-[(3-morpholin-4-ylpropyl- -13- 2771095 carbamoyl)-méthyl]-2,3,4,9-tétrahydro-lH- 5-carboline-(3R)-(N-hydroxy) carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade D le réactif de l'exemple 8. EXEMPLE 10: 2-(4-Méthoxy-benzènesulfonyl)-9-(2-[1,4']-bipipéridinyl-1 'yl-2-oxo- éthyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H- -carboline-(3R)-(Nhydroxy)carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade G la [1,4']-bipipéridine comme réactif. Microanalyse élémentaire: C H N Cl S % calculé 57,62 6,24 10,84 5,49 4,96 % trouvé 57,58 6,13 10,49 5,72 4,86 EXEMPLE 11: 2-(4-Méthoxy-benzènesulfonyl)-9-{[2-(2-morpholin-4-yléthylsufanyl)- i5 éthylcarbamoyl]-méthyl}-2,3,4,9-tétrahydro-lH- - carboline-(3R)-(N- hydroxy)carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant comme réactif au stade G la 2-[(2-morpholinoéthyl)sulfanyl]éthylamine. Microanalyse élémentaire: C H N Cl S % calculé 52,13 5,73 10,48 5,31 9, 60 % trouvé 52,80 5,80 10,33 5,20 9,34 EXEMPLE 12: 2-(4-Méthoxy-benzènesulfonyl)-9-{[3-(3-morpholin-4-ylpropylsulfanyl)- propyl carbamoyl]-méthyl}-2,3,4,9-tétrahydro-l H- 5-carboline-(3R)-(N- hydroxy)carboxamide,chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade G la 3-[(3-morpholinopropyl)sulfanyl]propylamine, comme réactif. -14 - 2771095 Microanalyse élémentaire: C H N Cl S % calculé 53,48 6,08 10,06 5,09 9,21 % trouvé 53, 10 6,04 9,60 5,05 8,95 EXEMPLE 13: 2-(4Méthoxy-benzènesulfonyl)-9-{[2-(3-morpholin-4-yl-propylsulfanyl)- éthylcarbamoyl]méthyl}-2,3,4,9-tétrahydro-lH- p-carboline-(3R)-(N- hydroxy)carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade G la 2-[(3-morpholinopropyl)sulfanyl]éthylamine comme réactif. Microanalyse élémentaire: C H N Cl S % calculé 52,81 5,91 10,26 5,20 9,40 % trouvé 52, 88 5,79 9,98 5,25 9,06 EXEMPLE 14: 2-(4-Méthoxy-benzènesulfonyl)-9-{[3-(2-morpholin-4-yléthylsulfanyl)- propyl carbamoyl]-méthyl}-2,3,4,9-tétrahydro- 1H- P3-carboline-(3R)-(N- hydroxy)carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade G la 3-[(2-morpholinoéthyl)sulfanyl]propylamine comme réactif. Microanalyse élémentaire: C H N Cl S % calculé 52,81 5,91 10,26 5,20 9,40 % trouvé 53,35 5,88 10,12 5,21 9,11 EXEMPLE 15: 2(4-Méthoxy-benzènesulfonyl)-9-[N-méthyl-(2-morpholin-4-yl-éthyl carbamoyl)-méthyl]-2,3,4,9-tétrahydro-l H- -carboline-(3R)-(N-hydroxy) carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade G la N-méthyl-3-(aminopropyl)morpholine comme réactif. Microanalyse élémentaire: -15 - 2771095 C H N Cl S % calculé 54,06 5,83 11,26 5,70 5,15 % trouvé 54,32 5,81 10,86 5,81 4,68 EXEMPLE 16: 2-(4-Méthoxy-benzènesulfonyl)-9-[(2-sulfonic éthyl carbamoyl)-méthyl]- 2,3,4,9-tétrahydro-lH- -carboline-(3R)-(N-hydroxy)carboxamide Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade G l'acide 2-aminoéthyl sulfonique comme réactif. Spectrométrie de masse: [M-H]- = 565 EXEMPLE 17: 2-(4-Méthoxybenzènesulfonyl)-9-[(1,1-diméthyl-(2-morpholin-4-yl)-éthyl carbamoyl)-méthyl]-2,3,4,9-tétrahydro-1H-.-carboline-(3R)-(Nhydroxy)carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade G la N-I(2-amino-2-méthyl)propyl]morpholine comme réactif. Microanalyse élémentaire: C H N Cl S % calculé 54,75 6,02 11,01 5,57 5,04 % trouvé 55,16 6,22 11,17 5,36 4,78 EXEMPLE 18: 6-Hydroxy-2-(4-méthoxy-benzènesulfonyl)-9-[(3-carboxypropyl- carbamoyl)-méthyl]-2,3,4,9-tétrahydro-lH- p-carboline-(3R)-(N- hydroxy)carboxamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant dans le stade A le N-benzyloxycarbonyl-5-hydroxy-D-tryptophane comme substrat et dans le stade G l'acide 4-amino-butanoique comme réactif. EXEMPLE 19: 6-Méthoxy-2-(4-méthoxy-benzènesulfonyl)-9-[(3carbamoylpropyl- carbamoyl)-méthyl]-2,3,4,9-tétrahydro-lH-f3-carboline-(3R)-(N-hydroxy) -16- 2771095 carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant dans le stade A le Nbenzyloxycarbonyl-5-méthoxy-D-tryptophane comme substrat et dans le stade G la 4-amino-butylamide. EXEMPLE 20: 6-Méthoxy-2-(4-méthoxy-benzènesulfonyl)-9-[[((N,N-diméthyl)4- carbamoyl)-butyl-carbamoyl]-méthyl]-2,3,4,9-tétrahydro-lH- 13-carboline- (3R)-(N-hydroxy)carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade A le substrat pris dans l'exemple 19 pour cette étape et en utilisant au stade G la N,N- diméthyl-5-amino-pentylamide comme réactif. EXEMPLE 21: 6-Méthoxy-2-(4-méthoxy-benzènesulfonyl)-9-[[(N-éthyl-3carbamoyl)- propyl-carbamoyl]-méthyl]-2,3,4,9-tétrahydro-lH- -carboline-(3R)-(N- hydroxy)carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'exemple I en utilisant au stade A le substrat pris dans l'exemple 19 pour cette étape, et en utilisant au stade G la N- éthyl-4-amino-butylamide comme réactif. EXEMPLE 22: 6-Hydroxy-2-(4-méthoxy-benzènesulfonyl)-9-[(4-amino-butylcarbamoyl)- méthyl]-2,3,4,9-tétrahydro-lIH- -carboline-(3R)-(N-hydroxy)carboxamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade A le substrat pris dans l'exemple 18 pour cette étape et en utilisant au stade G la 1,4-butyldiamine comme réactif. EXEMPLE 23: 6-Méthoxy-2-(4-méthoxy-benzènesulfonyl)-9-{/[6-(N,Ndiméthyl)amino- hexyl-carbamoyl]-méthyl}-2,3,4,9-tétrahydro-l H-[-carboline-(3R)-(N- hydroxy)carboxamide -17- 2771095 Le produit attendu est obtenu selon le même procédé que dans l'exemple 1 en utilisant au stade A le substrat pris dans l'exemple 19 pour cette étape et en utilisant au stade G la N1,N1- diméthyl-1,6-hexyldiamine comme réactif. EXEMPLE 24: 6-Méthoxy-2-(4-méthoxy-benzènesulfonyl)-9-{[2-(Npropyl)amino-éthyl- carbamoyl]-méthyl}-2,3,4,9-tétrahydro-lH- 3-carboline-(3R)-(N-hydroxy) carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade A le substrat pris dans l'exemple 19 pour cette étape, et en utilisant au stade G la N1- propyl- 1,2-éthyldiamine comme réactif. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE 25: Inhibition enzymatique des métalloprotéases Les quatre enzymes humaines recombinantes MMP-1 (collagénase interstitielle), MMP-2 (gélatinase A de 72kda), MMP-3 (stromélysine 1) et MMP-9 (gélatinase B de 92kda) sont activées à l'AMPA (4-aminophénylmercuric acétate). Les tests enzymatiques sont effectués avec un substrat peptido-mimétique DnpProChaGlyCys(Me)HisAlaLys(Nma)NH2, clivé entre la Glycine et la Cystéine pour produire un dérivé fluorescent décrit par D.M. BICKETT et coll. (Anal. Biochem., 212, 58-64, 1993). Les réactions conduites dans un tampon 50 mM Tris, 200 mM NaCI, 5 mM CaCI2, 0,1 % Brij à pH 7,7 sont initiées avec 20 pM de substrat dans un volume total de 100 Pil à 37 C. La fluorescence obtenue après six heures est lue en plaque 96-puits dans un fluorimètre équipé avec une combinaison de filtres de 340 nm et 440 nm pour l'excitation et l'émission. Les IC50 présentés par les composés de l'invention lors de ces tests sont réunis dans le tableau 1. Tableau 1 (IC50 (nM)) Exemple MMP-1 MMP-2 MMP-3 MMP-9 1 42,0 8,4 7,6 0,7 -18- 2771095 2 32,6 9,1 6,3 1,0 3 153,0 17,1 38,7 5,1 - 27,3 22,4 5,7 11 - 1,6 3,1 0,1 12 163,0 8,1 18,1 2,4 13 400,6 8,9 28,6 3,8 14 430,9 11,0 40,9 4,3 235,5 4,4 17,0 1,1 16 309,5 42,4 73,1 14,5 17 95 4 30 2 EXEMPLE 26: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg: Composé de l'exemple 1.......................... ..................................................................10 g Hydroxopropylcellulose..............................................DTD: ................................................... 2 g Amidon de blé.... DTD: ......................................................................... DTD: .................................10 g Lactose............................ DTD: ......................................................................... DTD: .................. 100 g Stéarate de magnésium........................... DTD: ....................................................................... 3 g Talc.................................................................. DTD: .............................................................. 3 g..DTD: -19- 2771095 REVENDICATIONS 1- Composés de formule (I): R2 R3 R4I /,,1"CONHOH Il A O R6R7 R8 dans laquelle: m représente un entier compris entre 1 et 4 inclus, n et p, identiques ou différents, représentent un entier compris entre 0 et 4 inclus, X représente un atome d'oxygène, de soufre ou une liaison simple, RI représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupement alkyle (CI-C(6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement trihalogénoalkoxy (CI-C6() linéaire ou ramifié, R2, R3, R4, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, R6, R7, R8, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote portant le groupement R6 et l'atome de carbone portant les groupements R7 et R8, un hétérocycle éventuellement substitué, Rs représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy ou un groupement hétéroaryloxy, R9 représente l'un quelconque des groupements suivants: -20- 2771095 * -SO3H, *-CO2RO10 dans lequel R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, *-CO-NR1iiR12 dans lequel Rll et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou Rll et R12 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué, * -NRI3Ri4 dans lequel R13 et R14, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R13 et Rl4 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitués, étant entendu que: - par groupement aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyl (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ou hydroxy, - par groupement hétéroaryle, on comprend un groupement aryle, éventuellement substitué, tel que défini précédemment, et contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, - par hétérocycle, on comprend un groupement mono ou bicyclique, de 4 à 7 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, ledit hétérocycle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié) ou par un hétérocycle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un dérivé du D-tryptophane (II) sous forme racémique ou d'énantiomère pur: -21 - 2771095 R R R3 RR R1 I." *COOH R - 'NJ tNHCOOs Ph (I) H dans laquelle RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), dont on substitue la fonction amine du cycle indole par un dérivé halogéné de formule (III): Z - (CH2)m - CO2tBu (mI) dans laquelle m a la même définition que dans la formule (I) et Z représente un atome d'halogène, pour conduire aux composés de formule (IV): R2 R3 R v COOH R1 I (IV) IR NHCOO (IV) (CH2), - C02tBu dans laquelle R1, R2, R3, R4 et m sont tels que définis précédemment, composés de formule (IV) dont on déprotège la fonction amine de la chaîne latérale par une réaction d'hydrogénation catalytique pour conduire aux composés de formule (V) R R3 R4 COOH R ANY NH (V) N 2 (CH2)m - CO2tBu dans laquelle RI, R2, R3, R4 et m sont tels que définis précédemment, que l'on cyclise, par une réaction de type Pictet-Spengler en présence d'acide sulfurique et de formaldéhyde, pour obtenir les composés de formule (VI): -22 - 2771095 R2R3/R4 COOH R1 N OH (VI) (CH2)m - CO2tBu dans laquelle RI, R2, R3, R4 et m sont tels que définis précédemment, composés de formule (VI) que l'on condense en milieu basique avec un dérivé halogéné de formule (VII): Z- SO2- Rs (VII) dans laquelle Rs a la même signification que dans la formule (I) et Z représente un atome d'halogène, pour conduire aux composés de formule (VIII) R R:4 COOH R1 I I NS2R (VIII) (CH2)m - CO2tBu dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5 et m sont tels que définis précédemment, que l'on condense en milieu basique et en présence de dicyclohexylcarbodiimide avec une hydroxylamine-O-substituée de formule (IX): H2N - O - R15 (IX) dans laquelle Rls5 représente un groupement allyle ou benzyle, pour obtenir les composés de formule (X): R2 R3 R CO-NH-O-R1s R C 2) - C N. O so2 Q 5 (X) (CH2)m - CO2tBu -23- 2771095 dans laquelle RI, R2, R3, R4, Rs, R15 et m sont tels que définis précédemment, dont on déprotège la fonction acide carboxylique, en présence par exemple d'acide trifluoroacétique, pour conduire aux composés de formule (XI): R2 R3/R CO-NH- O - Rii Ri j R5 (XI) (CH2)m - CO2H dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R15 et m sont tels que définis précédemment, que l'on condense avec une amine de formule (XII): R6- NH - C\- (CH2)n - X - (CH2)p- R9 (XII) R7 R8 dans laquelle R6, R7, R8, R9 et n, p ont la même définition que dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (XIII): R2 R3 R R CO-NH-O-R,, N SOR2 R (XIII) (CH2) - CO - N - C - (CH2)n -X - (CH2)p - R9 R6 R7 R8 6 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 et Rl5 sont tels que définis précédemment, ainsi que m, n et p. composés de formule (XIII) dont la fonction hydroxylamine est déprotégée, pour conduire aux composés de formule (I): R2 R3 R. /(R-. CONHOH R N t SO-2Rs (CH2). - Cl - IN - C- (CH2). - X - ( CH2)p-R9 0O R6R7R8 dans laquelle R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, R8, R9, m, n et p sont tels que définis précédemment, - 24 - 2771095 composés de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon la revendication 1, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 4- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 3 contenant au moins un principe actif selon la revendication 1 utiles comme inhibiteurs de métalloprotéases.