Brevet FR2765804A1 — publié le 19990115

La présente invention concerne une composition pharmaceutique d'apport calcique, notamment pour le traitement de l'ostéoporose, et des formes galéniques orales comprenant une telle composition. Il est connu d'utiliser, dans le traitement de l'ostéoporose, des sels de calcium tels que le carbonate, le pidolate, le lactate, le citrate, le gluconate, le glucoheptonate, le chlorure, le phosphate de calcium et analogues. Ces sels ne renferment évidemment pas tous la même teneur en calcium. De plus, la biodisponibilité du calcium, c'est-à-dire la quantité de calcium réellement résorbée, diffère d'un sel à l'autre. Enfin, ces sels ont des coûts variables et des qualités gustatives très différentes, lesquelles doivent nécessairement être prises en compte dans le cadre d'un traitement par voie orale et relativement prolongé tel que celui de l'ostéoporose. Par exemple, le chlorure de calcium est un sel qui est facilement résorbé mais qui, en raison de son goût désagréable et difficile à masquer par les excipients connus, est pratiquement impossible à administrer per os. De son côté, le glucoheptonate de calcium est un sel sans saveur particulière, mais de faible teneur en calcium, de sorte qu'il doit être administré en grandes quantités, ce qui est inacceptable d'un point de vue économique. Le but de l'invention est donc de proposer une nouvelle composition pharmaceutique, comprenant du calcium élément comme principe actif, qui offre un juste équilibre entre les différentes propriétés des sels de calcium connus, et en particulier une bonne résorption du calcium, favorisée par l'addition d'un stimulant de la secrétion gastrique. Ce but est atteint par la composition pharmaceutique selon l'invention qui renferme un mélange de pidolate et de carbonate de calcium, en une proportion telle qu'ils apportent respectivement de 15 à 35% en poids et de 85 à 65% en poids de la quantité de calcium élément, un chlorure de carnitine, et un excipient pharmaceutiquement inerte. La carnitine est le sel interne de 3-carboxy 2hydroxy N,N,N-triméthyl l-propanaminium, de formule linéaire (CH3)3N CH2CH(0H)CH2COO . La carnitine se trouve soit sous forme d'énantiomère D ou L, soit sous forme de mélange racémique DL. On connaît en outre des chlorhydrates de ces différentes formes et, en particulier, le chlorhydrate de DLcarnitine, encore appelé chlorure de DL-carnitine, qui est utilisé comme stimulant des sécrétions gastriques et pancréatiques, et notamment comme stimulant de l'appétit chez les personnes âgées. Le chlorure de DL-carnitine est disponible sur le marché, par exemple auprès de QUIMDIS. Il a maintenant été découvert que l'introduction de chlorure de carnitine dans un mélange de pidolate et de carbonate de calcium dans les proportions indiquées ci-dessus permettait d'obtenir une bonne résorption du calcium. La composition résultante combine en outre avantageusement les propriétés du carbonate de calcium, qui est d'un coût modique et renferme une forte teneur en calcium élément, et du pidolate de calcium, qui est mieux assimilé par l'organisme que le carbonate. De plus, l'utilisation de chlorure de carnitine permet d'éviter les inconvénients du chlorure de calcium sur le plan gustatif. La composition selon l'invention comprend de préférence du chlorure de DL-carnitine. Le chlorure de L-carnitine peut également être utilisé, mais son coût fait qu'on lui préfère le racémique. En outre, la composition selon l'invention peut renfermer une quantité pharmaceutiquement active de vitamine D ou de substances à activité vitaminique D, par exemple du cholécalciférol, (vitamine D3) de l'ergocalciférol (vitamine D2), ou leurs dérivés métaboliques. La teneur en calcium élément de la composition pharmaceutique selon l'invention n'est pas critique et dépendra de la forme galénique que l'on souhaite préparer (comprimés, sachets de poudre à disperser, etc.). Toutefois, dans une forme d'exécution préférée de l'invention, la composition renfermera : 1000 mg de carbonate de calcium et 733 mg de pidolate de calcium, qui apportent ensemble 500 mg de calcium élément. Dans une autre forme d'exécution avantageuse, la composition renfermera : 875 mg de carbonate de calcium et 1100 mg de pidolate de calcium, qui apportent ensemble 500 mg de calcium élément. Il est connu qu'une quantité minimale de chlorure de DL-carnitine de 250 mg, par exemple une quantité comprise entre 250 et 1000 mg, conduit à une bonne stimulation des sécrétions gastriques. L'invention concerne également l'utilisation de la composition précitée dans le traitement de l'ostéoporose. Il est connu que l'administration per os de calcium dans le traitement de l'ostéoporose doit atteindre une dose de 500 mg à 1000 mg de calcium élément par jour. Par conséquent, l'invention propose également des formes galéniques orales, fabriquées à partir de la composition cidessus, qui sont adaptées à l'administration d'une telle quantité de calcium élément en un nombre raisonnable de prises quotidiennes et sont bien acceptables par le patient soumis à un traitement de longue durée. A cette fin, l'invention propose une forme pharmaceutique à croquer de type massepain, telle qu'une barre ou un cube, comprenant une composition telle que définie ci-dessus. Ces formes galéniques, inspirées de la confiserie et dont la première est déjà utilisée pour la présentation de certains produits diététiques, peuvent être fabriquées, par exemple, à l'aide d'un mélange adéquat des principes actifs (sels de calcium et de carnitine) avec de la gélatine, des matières grasses végétales de la farine de froment et du sucre. Divers arômes et colorants peuvent être ajoutés au mélange, si on le souhaite. En outre, le sucre peut être au moins partiellement remplacé par un édulcorant de synthèse. Un excipient pharmaceutiquement inerte, préféré pour une utilisation dans cette invention, est celui indiqué dans 1' exemple ci-dessous. L'invention n'est toutefois pas limitée à ces formes galéniques et toute autre forme, connue de l'homme du métier, convenant à l'administration per os de la composition selon l'invention pourra être envisagée. L'invention sera mieux comprise à la lumière de l'exemple non limitatif suivant. EXEMPLE Pour la fabrication d'une barre dosée à 500 mg de calcium élément, les proportions de matières de départ utilisées sont les suivantes carbonate de calcium 1 g pidolate de calcium 0,733 g chlorure de DL-carnitine 0,250 g gélatine 0,17 g eau 0,84 g sucre 1,5 g sirop de glucose 1,05 g sorbitol 0,65 g farine 1,5 g matière grasse végétale 1,05 g sucre glace 2,6 g acide citrique 0,1 g arôme citron 0,015 g La fabrication s'effectue comme suit On prélève sur la quantité d'eau de départ la quantité nécessaire et suffisante à dissoudre à chaud la gélatine. Dans le reste de l'eau, on cuit à 121"C un mélange formé du sucre, du sirop de glucose et du sorbitol. Après avoir laissé refroidir le mélange à 100"C, on lui ajoute, dans un mélangeur grande vitesse, la solution aqueuse de gélatine, le carbonate de calcium, le pidolate de calcium, le chlorure de DL-carnitine, la farine, la matière grasse végétale, le sucre glace, l'acide citrique et l'arôme citron. La composition résultante est ensuite coulée dans un moule présentant des creux parallèlépipédiques adaptés à former chacun une barre, éventuellement divisible en quatre parts selon des lignes de plus faible section et qui, après cuisson et séchage, pèse pratiquement 10 grammes. En variante, la composition peut être coulée dans un moule présentant des creux cubiques d'une taille individuelle telle que les cubes résultants pèseront 2,5 g chacun et seront dosés à 125 mg de calcium élément, ou encore d'une taille individuelle telle que les cubes résultants pèseront 5,0 g chacun et seront dosés à 250 mg de calcium élément. Une ligne de plus faible section pourra être prévue dans les cubes de 5,0 mg pour les rendre sécables en deux demi-cubes. La barre ou les cubes sont ensuite enveloppés dans un conditionnement étanche à l'humidité, tel qu'un film d'aluminium thermosoudé ou analogue. On notera que le procédé ci-dessus pourrait être facilement modifié par l'homme du métier pour incorporer dans la composition préparée de la vitamine D ou l'un de ses dérivés. Par exemple, ces composés, qui sont liposolubles, pourraient être solubilisés dans la matière grasse de l'excipient, en ajoutant éventuellement à celui-ci une quantité adéquate d'antioxydants du type BHA ou BHT. REVENDICATIONS 1- Composition pharmaceutique comprenant du calcium élément comme principe actif, caractérisée en ce qu elle renferme un mélange de pidolate et de carbonate de calcium, en une proportion telle qu'ils apportent respectivement de 15 à 35% en poids et de 85 à 65% en poids de la quantité de calcium élément, un chlorure de carnitine, et un excipient pharmaceutiquement inerte. 2- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le chlorure de carnitine est le chlorure de DL-carnitine. 3- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle renferme en outre une quantité pharmaceutiquement active de vitamine D ou de l'un de ses dérivés. 4- Composition pharmaceutique selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce qu'elle renferme : 1000 mg de carbonate de calcium ; 733 mg de pidolate de calcium et 250 mg de chlorure de DL-carnitine. 5- Composition pharmaceutique selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce qu'elle renferme : 875 mg de carbonate de calcium ; 1100 mg de pidolate de calcium et 250 mg de chlorure de DL-carnitine. 6- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes pour son utilisation dans le traitement de l'ostéoporose. 7- Forme pharmaceutique à croquer de type massepain comprenant une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes. 8- Forme pharmaceutique selon la revendication 7, obtenue à partir de la formulation suivante carbonate de calcium 1,0 g ou 0,875 g pidolate de calcium 0,733 g ou 1,1 g chlorure de DL-carnitine de 0,250 g à 1,0 g gélatine 0,17 g eau 0,84 g sucre 1,5 g sirop de glucose 1,05 g sorbitol 0,65 g farine 1,5 g matière grasse végétale 1,05 g sucre glace 2,6 g acide citrique 0,1 g arôme citron 0,015 g 9- Forme pharmaceutique selon la revendication 7 ou 8, caractérisée en ce qu'elle est moulée en une barre de 10 g dosée à 500 mg de calcium élément. 10- Forme pharmaceutique selon la revendication 7 ou 8, caractérisée en ce qu'elle est moulée en cubes de 5,0 g dosés chacun à 250 mg de calcium élément. 11- Forme pharmaceutique selon la revendication 7 ou 8, caractérisée en ce qu'elle est moulée en cubes de 2,5 g dosés chacun à 125 mg de calcium élément.