Brevet FR2770134A1 — publié le 19990430

On connaît les avantages de l'utilisation d'un traitement ou d'une administration locale lorsque le principe actif (PA) est ainsi préférentiellement orienté vers son site d'action. II est prouvé, d'autre part, que l'administration orale ou parentérale d'un médicament et sa diffusion systémique peuvent, dans certaines cas, ne pas donner un résultat satisfaisant. En dehors de l'amélioration de l'efficacité locale, le traitement local par rapport à un traitement général permet avant tout de diminuer les doses et les effets secondaires notamment liés au P.A. dans des sites de l'organisme où sa présence est soit inutile soit nuisible. L'administration locale dun médicament permet, donc, d'améliorer l'index thérapeutique du produit tout en diminuant le cas échéant sa toxicité générale et les risques d'effets systémiques. Les formes topiques cutanées, oculaires, naso-sinusiennes, pulmonaires ou encore gastriques ou rectales ont été les premières formes non parentérales à utiliser l'administration locale. Lorsque le site de dépôt de la formulation est plus difficilement accessible ou nécessite une forme invasive et lorsque le traitement doit être répété ou plus encore chronique, même si l'avantage d'un ciblage est connu, dans la pratique, son utilisation se heurte à la difficulté voire à l'inconfort d'un geste thérapeutique répété. On connaît, d'autre part, les avantages de l'utilisation d'une formulation prolongée ou retard qui permet, en une seule administration, de donner au malade son médicament pour plusieurs jours, plusieurs semaines ou plusieurs mois. Cette forme retard améliore la compliance puisque l'observance du traitement ne dépend plus du malade ou du personnel soignant mais de la préparation. Cet effet prolongé améliore donc le confort du patient qui n'est plus astreint à son traitement, et qui reçoit ainsi une dose régulière en permanence et non variable en fonction des prises de médication. Le développement des formes retards a conduit les spécialistes à considérer leurs utilisation locales notamment dans le cas mentionné précédemment où le site de dépôt est plus difficilement accessible. La forme retard évite, alors, d'avoir à répéter les administrations ou, plus encore, le geste chirurgical. On peut, alors espérer des concentrations locales importantes de médicament sur une période prolongée sans doses systémiques importantes, donc, avec moins d'effets secondaires. Cette solution est plus particulièrement utile pour les produits rapidement métabolisés ou ayant une demi-vie courte lorsqu'ils sont administrés en systémique. A l'intérieur de l'organisme, on envisage ainsi des traitements ciblés et prolongés tel que les injections intra ou péri-articulaires de corticoïdes retard. Les cancers et notamment les tumeurs solides sont des candidats de choix pour ces formes locales qui permettent de diminuer les doses totales injectées de cytotoxique ou d'antinéoplastique, tout en augmentant la concentration dans la zone tumorale à traiter. Ceci est donc susceptible d'éviter les graves effets secondaires de ce type de traitement. Matrix Pharmaceutical propose une préparation retard à base de collagène qui pourra être injectée en intra-tumorale (IntraDose CDDP Cisplatin). Cette formulation est administrée dans les cancers ou les lésions cutanées à l'aide d'une seringue de 3 cc et éventuellement une aiguille de biopsie pour les zones moins accessibles. Sous un volume liquide visqueux pouvant atteindre 2ml, elle est donc limitée aux sites d'abord relativement facile (périphérique) ou aux traitements post-chirurgicaux. On peut, par exemple, citer le brevet MITSUI (FR 2 497 661; JP 562 737) qui décrit une forme polyactide-coglycolide (PLGA) en bâtonnet ou en aiguille pour activité locale, permettant son implantation directe dans une zone ou un organe à l'intérieur de l'organisme, et par exemple une zone tumorale avant ou après exérèse. La forme Gliadel (Guilford) décrit pour sa part une formulation à base de polyanhydride en forme d'hostie contenant de la Carmustine et qui peut, par exemple, être déposée au moment de la chirurgie au niveau d'une tumeur cérébrale (glioblastome). Dans l'état actuel de la technologie médicale, ces traitements ciblés à l'intérieur de l'organisme sont encore souvent liés à des interventions chirurgicales lourdes. Ils bénéficient de l'effet prolongé de la formulation mais ne peuvent pas être facilement répétés. On pratique, aussi, des interventions de chimio-embolisation qui consistent à injecter, dans des vaisseaux, des suspensions (microsphères), des gels ou des colles avec leur solvant, qui pourront obstruer un trajet vasculaire nourricier et libérer un P.A. au niveau d'une tumeur. L'occlusion est obtenue par dépôt après départ du véhicule d'injection. Cette technique utilise les cathéters d'angioplastie percutanée transluminale pour introduire le fluide dans le vaisseau. L'utilisation locale des formes retard est également envisagée dans certaines cavités corporelles et dans des sites plus accessibles de l'organisme. Le système Ocusert (Alza) est un insert oculaire flexible et ovale qui constitue un dispositif réservoir retard comportant une membrane en polymère d'éthylène vinyle acétate et qui peut contenir, par exemple, de la pilocarpine. Ce dispositif est placé dans le cul de sac conjonctival et libère son produit selon un profil d'ordre zéro. La forme retard permet de diminuer significativement la dose nécessaire pour le même effet sur la pression intraoculaire. L'efficacité thérapeutique de la pilocarpine dans le traitement du glaucome est ainsi 8 à 10 fois meilleure grâce à l'utilisation d'une forme retard comparée aux gouttes en local. Le brevet américain no 3.545.439 décrit une forme retard intra vaginale constituée d'un anneau fabriqué avec un élastomère de silicone et qui libère un médicament pendant plusieurs semaines. Dans ce cas, I'administration retard locale sur la muqueuse vaginale permet aussi, selon le P.A., d'obtenir un effet général (contraception). Le dispositif médical décrit par Bukh Meditee (demande de brevet internationale PCT n" W089/03232) permet l'introduction dans une cavité corporelle d'une forme retard matricée faite d'une substance faiblement pénétrable par l'eau et contenant un P.A. La forme retard associée au dispositif délivre ainsi le P.A au niveau local et sur la durée de l'insertion du dit dispositif. II décrit, par exemple, un cathéter pour l'urètre débouchant dans la vessie associé à une forme retard antibiotique susceptible de prévenir les infections des voies urinaires. Pour des formes liquides en grand volume, certains procédés existants d'injection locale pourraient être utilisés. A partir des techniques intraurétrales, C. R. BARD, par exemple, a développé une formulation (Transurethal delivery Kit) qui est une seringue contenant une solution de collagène dans du glutaraldehyde qui peut être facilement injecté en sous-musocal sous des volumes de 2,5 à 7,5 ml qui constituent des implants sans principe actif à la base d'une plastie contre l'incontinence. Le développement des systèmes vasculaires intra-luminaux a conduit à la réalisation de cathéters permettant de libérer un P.A. au niveau local à leur extrémité. Contrairement au cathéter simplement ouvert pour libérer le fluide, I'administration locale peut être obtenue avec un cathéter à double ballonnet ou poreux à multiples perforations. Cette solution locale est toutefois limitée par le temps d'insertion du cathéter. La pression de la solution nécessaire pour pénétrer la paroi pose également un problème de tolérance. Pour les solutions liquides, une véritable injection locale peut être obtenue dans la paroi à l'aide d'un système d'injection associé à un ballonnet (Interventional Technologies) ou d'un cathéter à aiguille rétractable (Bavarian Medical Technologies). L'application du médicament n'est toutefois pas beaucoup plus prolongée avec ces formes liquides immédiates. Une partie du dispositif peut parfois être laissée en local et donc être associée à une forme retard. C'est le cas des "stents" utilisés, par exemple en angioplastie, pour éviter la resténose, qui peuvent être recouverts d'une couche contenant un principe actif parfois avec un effet retard. Deux problèmes essentiels se posent alors, le premier est l'adéquation du médicament relargué au procédé spécifique de "coating". Le second est la limitation de la dose totale par l'espace et la surface offerte par le stent. Avec l'héparine, par exemple, certains travaux mentionnent l'importance du traitement local pour éviter les effets secondaires systémiques. Selon ces études, I'héparine inhibe la prolifération des cellules musculaires lisses après lésion endothéliale. Son administration systémique, sous-cutanée retard ou locale retard adjacente externe au vaisseau, conduit toujours à une diminution de la prolifération néointimale mais la forme locale est la seule à ne pas entrainer de perturbations systémiques de la coagulation. On pourrait, encore, citer les pompes osmotiques qui sont utilisées pour valider les administrations locales prolongées avec comme inconvénient majeur leur implantation chirurgicale. Pour cette raison, elles ne sont pas actuellement utilisées chez l'homme. Tous ces exemples montrent bien l'intérêt et les avantages apportés par un traitement ciblé surtout s'il peut être prolongé. Ces solutions techniques présentent toutefois, toutes, certains inconvénients au nombre desquels les plus importants sont l'absence de polyvalence de la solution retenue, I'association à un dispositif spécifique qui reste totalement ou partiellement inséré sur la durée de relargage du médicament et, enfin, la limite du volume injectable, donc, de la dose de P.A. Chacune de ces solutions permet de traiter seulement un ou plusieurs cas particuliers dans un site bien précis de l'organisme. a vectorisation par administration locale est parfois qualifiée de première génération par rapport aux formulations "prodnugs" et vecteurs (liposomes...) dit de seconde génération ou aux systèmes de reconnaissance macromoléculaire ou activation "site spécifique" dit de troisième génération. Ces solutions, plus encore que les techniques actuelles d'administration locales, sont toutefois très spécifiques, pas toujours applicables et parfois peu précises. L'invention a pour but de proposer un procédé remédiant aux inconvénients majeurs actuels de l'administration locale ou vectorisation par les techniques de chirurgie endoscopiques flexible (fibroscopie) ou rigide (endoscope) et de radiologie interventionnelle (cathéter actif ou non). Les formulations non dispersées solides et semi-solides présentent l'avantage d'offrir un volume minimal pour une quantité de P.A. correspondant à une dose de traitement. Les formes retards solides et semi-solides peuvent, ainsi, contenir plusieurs jours de traitement dans un volume de quelques microlitres. L'administration locale d'un traitement permet de diminuer de façon importante la dose thérapeutique totale pour un même effet. La combinaison d'une forme retard solide ou semi-solide et d'une administration locale conduit donc à la réalisation de micro-dosages particulièrement adaptés à un dépôt local à intervalles de temps espacés. Le développement actuel des technologiques d'imagerie, d'optiques et de micro-mécaniques appliquées au médical dans le domaine de l'instrumentation intra-vasculaire ou cavitaire et de la chirurgie à invasion minimale a conduit à la conception d'outils de plus en plus fins et de plus en plus précis permettant d'intervenir localement très profondément dans I'organisme avec un traumatisme minimal et donc de multiplier les sites accessibles. L'invention propose une formulation adaptée au progrès et à la miniaturisation des technologies pharmaceutiques et médicales. Selon d'autres particularités de l'invention: - ledit site de dépôt n'est pas accessible avec une seringue ou un trocart hypodermique classique, - ladite formulation solide ou semi-solide a une forme fine et allongée une fois chargée dans le dispositif d'insertion ou implantation, - ledit dispositif est fin et allongé pour pouvoir circuler dans les dits outils classiques d'intervention, - la dite formulation solide ou semi-solide est une formulation retard, - la dite forme fine et allongée offre un rapport minimum longueur sur diamètre de 10, - ledit dispositif est le contenant de la dite formulation juste adaptée à la dite forme, - la dite forme et le dit dispositif sont cylindriques, la dite implantation a lieu dans un tissu, dans une muqueuse ou une paroi interne de l'organisme par voie cavitaire, - la dite implantation a lieu dans un tissu, dans une muqueuse ou une paroi inteme de l'organisme par voie vasculaire, artérielle ou veineuse, - la dite implantation a lieu dans un tissu, dans une tumeur ou une zone pathogène par voie chirurgicale, - la dite insertion a lieu dans une cavité corporelle ou dans un organe par voie cavitaire, - la dite insertion a lieu dans une cavité corporelle ou dans un organe par voie invasive ou chirurgicale, - ledit principe actif est un anti-inflammatoire, - ledit principe actif est un peptide ou un analogue de peptide, - ledit principe actif est un produit anticancéreux, - ledit principe actif est un mélange de 2 ou plusieurs principes actifs. L'invention a aussi pour objet - une méthode de traitement thérapeutique dans laquelle un principe actif dans une formulation solide ou semi-solide est inséré dans une cavité corporelle de façon que le dit principe actif soit libéré dans les fluides à la surface de la dite cavité et puisse agir localement vers les sites de drainage des dits fluides corporels, - une méthode de traitement thérapeutique dans lequel un principe actif dans une formulation solide ou semi-solide est implanté dans une muqueuse ou un tissu sécrétoire interne de l'organisme de façon que le dit principe actif soit libéré et excrété avec les fluides naturels et puisse agir localement ou vers les sites de drainage, - une méthode de traitement dans laquelle le dit principe actif a une action locale et systémique à partir du site de dépôt de l'implant, une méthode de traitement thérapeutique des pathologies ORL dans laquelle le principe actif dans une formulation solide ou semi-solide est introduit dans une cavité de la face ou dans la muqueuse qui la recouvre, - une méthode de traitement thérapeutique dans laquelle le dit principe actif est un corticoïde, - une méthode de traitement thérapeutique des affections ou traitements vasculaires, veineux ou artériels, dans laquelle le principe actif dans la formulation solide ou semi-solide est introduit dans, ou autour, de la paroi vasculaire par injection intraluminale. Les aspects pharmaceutiques et médicaux de l'invention se rejoignent dans la recherche d'un système fin et miniaturisé pouvant être facilement positionné et activé dans toutes les zones de l'organisme à partir de cathéters d'angioplastie percutanée tranlusminale, d'endoscopes ou de tout autre dispositif invasif suffisamment fin et long pour accéder à la zone de dépôt. La forme (fine et longue) de la formulation dans le dispositif d'administration est, donc, avant tout, étudiée pour faciliter son dépôt local. Cette caractéristique du système sous son aspect pharmaceutique et médical permettra son utilisation générale. Si on entend par insertion, une forme déposée en surface et par implantation, une injection dans un tissu, le traitement ciblé, voire prolongé, pourra être inséré à l'intérieur d'une cavité naturelle de l'organisme si celle-ci est susceptible de faire office de réservoir naturel, c'est-àlire si la forme du dépôt de médicament lui permet de séjourner dans la cavité corporelle au moins sur la durée de son relargage. Cette forme pourra être soit la forme allongée étudiée pour faciliter son dépôt avec le dispositif, soit son évolution une fois déposée. La forme du dispositif et de la formulation n'est donc pas a priori adaptée à la zone d'insertion comme peuvent l'être Ocusert, I'anneau vaginal ou les stents. La forme de la formulation peut toutefois évoluer après dépôt pour faciliter son maintien local. Après son dépôt, la formulation n'est pas associée à tout ou partie du dispositif de dépôt mais laissée seule au site de dépôt. Si, pour un besoin et une durée thérapeutique spécifiques, une solution d'insertion dans une cavité naturelle de l'organisme n'est pas souhaitable, le traitement ciblé, voire prolongé, pourra également être implanté à l'intérieur d'un tissu cible de l'organisme pour permettre son dépôt sur la durée de relargage. Cette implantation pourra être réalisée avec le dispositif associé aux outils classiques, par voie transcutanée, par voie vasculaire ou cavitaire dans une muqueuse ou une paroi de l'organisme ou par voie chirurgicale dans un tissu cible. L'insertion de la forme retard permettra un traitement local, superficiel ou exteme, mais également un ciblage pour effet en profondeur, voire pour effet systémique par exemple avec un dépôt sur les muqueuses. De même l'implantation de la forme retard permettra un traitement général mais aussi un traitement ciblé par hyperconcentration local ou par excrétion. Ainsi, selon les applications thérapeutiques et la zone, I'insertion comme l'implantation pourra être une solution systémique, une solution locale interne ou, enfin, une solution de ciblage externe. Les formulations solides ou semi-solides immédiates ou retard utilisées dans le procédé de l'invention pourront être n'importe quelles formulations solides ou semi-solides susceptibles de pouvoir être fabriquées ou conditionnées dans la forme et le volume compatibles avec le procédé et le dispositif d'injection. Ainsi les formulations solides ou semi-solides pourront être préférentiellement des formulations réalisées à partir d'excipients biodégradables comme le polylactide glycolide copolymère. Les formulations solides ou semi-solides pourront être réalisées sans excipient ou structurées avec de faibles quantités d'excipient injectable. Les formulations semi-solides pourront être réalisées en mélangeant le P.A. avec ou sans excipient, avec de l'eau, un solvant organique, de l'huile ou tout autre liquide injectable susceptible de donner la forme semi-solide. Les formulations solides ou semi-solides seront soit des formulations immédiates soit des formulations retards. Les formulations immédiates solides seront réalisées comme indiqué dans le brevet SCRAS (Delivery of Solin Drug Compositions USSN 08/300,713). Les formulations semi-solides et solides retards pourront être réalisées selon la formulation et le procédé revendiqué par le brevet SCRAS (Sustained Release of Peptides from Solin and Semi-solid pharmaceutical compositions USSN 08/400,610). Les formulations solides ou semi-solides seront avantageusement réalisées selon des procédés permettant une forte concentration en principe actif supérieure à 40% et jusqu'à 100% de P.A. Avant leur dépôt, les formulations solides non dispersées, selon l'invention, auront une forme fine et allongée: tige, implant, pellet, bâtonnet ou aiguille, de façon à pouvoir être introduites à l'intérieur du dispositif d'implantation qui pourra lui-même, si nécessaire en fonction de la profondeur de l'injection dans le corps, être à l'intérieur d'un endoscope ou d'un cathéter. Les formulations solides dispersées (poudres, sphères) devront pouvoir être arrangées longitudinalement dans le dispositif. Les formulations solides dans le dispositif auront, ainsi, préférentiellement un diamètre maximum de 3 mm et avantageusement un diamètre inférieur à 2,5 mm voire un diamètre inférieur à 2 mm. En fonction de la dose totale et surtout pour les formes immédiates ou les formes de courte durée ou de dose faible (inférieure à 0,1 mg'iour), le diamètre des formes solides pourra être encore plus petit et jusqu'à 0,1 mm. Les diamètres les plus petits pourront, dans certains cas, présenter un avantage technique pour faciliter l'implantation locale profonde; toutefois, avec les cathéters et les endoscopes, un diamètre plus important n'aura pas les mêmes inconvénients (notamment en terme de confort du malade) que dans le cas des injections superficielles type trocarts (Zoladex, marque déposée par la société Zeneca) ou mini-trocarts (Auto-injecteur, Retro-injecteur: Needle-less Parenteral Introduction Device USSN 08/304,274) soit parce que l'utilisation de dispositifs médicaux nécessite, par ailleurs, une anesthésie locale ou générale, soit aussi parce que la zone profonde d'implantation est moins sensible que la peau. Les formes solides pourront avoir une longueur de quelques centimètres, en général, inférieure à 3 cm et préférentiellement inférieure à 2 cm et adaptée à l'espace dans la zone de dépôt. Les formes solides seront préférentiellement cylindriques et obtenues par des techniques d'extrusion. Les formes semi-solides, selon l'invention, auront une viscosité suffisamment élevée pour contenir une forte concentration en PA et rester homogènes tout en permettant les injections profondes à travers l'aiguille du dispositif de l'invention. Les formes semi-solides pourront être des gels, des huiles, des pâtes ou toute autre dispersion semi-solide d'un PA dans un véhicule liquide. Les formes semi-solides auront un volume total faible en général inférieur à 300 ul et préférentiellement inférieur à 100 Cll voire inférieur à 50 ffi Le procédé et les dispositifs selon l'invention utiliseront préférentiellement des excipients injectables biodégradables ou normalement éliminés ou solubilisés dans les fluides corporels. Les dispositifs selon l'invention, correspondent aux formulations solides ou semi-solides associées au dispositif d'insertion ou implantation profonde localisée. Le dispositif pour l'implantation ou l'insertion d'un principe actif dans une formulation solide ou semi-solide en un site de dépôt précis de l'organisme, est caractérisé en ce qu'il comprend une partie placée à l'intérieur du corps du patient avec des moyens de conditionnement de la forme solide ou semi-solide, des moyens de positionnement jusqu'au site de dépôt, des moyens d'injection ou d'insertion à ce site de dépôt et des moyens de retrait après injection ou insertion ; et une partie laissée à l'extérieur avec des moyens d'activation des fonctions du dispositif. Suivant d'autres particularités: - les moyens de conditionnement des formes solides ou semisolides sont aussi les moyens de positionnement et d'injection, - ledit dispositif comprend un piston à l'intérieur d'un guide pouvant être actionné dans un trocart ou un cathéter, - le moyen de conditionnement, positionnement, injection est une aiguille, - la dite aiguille une fois actionnée peut être orientée par rapport au dispositif par préformage ou précontrainte élastique ou par des moyens mécaniques, - les moyens extemes d'activation du dispositif permettent, de façon séquentielle, I'injection de l'aiguille, I'avancée du piston jusqu'au biseau de l'aiguille pour déposer la forme solide ou semi-solide, le retrait de l'aiguille autour du piston, le retrait combiné de l'aiguille et du piston, - les actions séquentielles du dispositif à partir des moyens externes sont contrôlées à distance et en ordre à l'aide de deux butées amovibles dont la première est disposée sur un poussoir coaxial au piston, et la second est une pièce tubulaire intercalée entre le guide et le poussoir, Les dispositifs pourront être utilisés directement ou associés aux instruments médicaux de thérapie locale (endoscope, fibroscope, tube; cathéter, clou, aérateur, canule, perforateur, trocart...). Les dispositifs seront introduits au niveau local et permettront l'insertion ou l'implantation des formes semi-solides ou solides. Ils seront retirés immédiatement après ce dépôt. Comme les formulations, les dispositifs utilisés, selon le procédé de I'invention d'administration locale profonde de formulations solides ou semisolides, seront polyvalents et de faible volume avec une forme adaptée fine et allongée. Les dispositifs auront donc, préférentiellement un diamètre maximum de 3 mm et avantageusement un diamètre inférieur à 2,5 mm voire inférieur à 2 mm. En fonction de la formulation, le diamètre du dispositif pourra être encore plus petit et jusqu'à 0,3 mm. Dans un fibroscope ou un endoscope comportant, par exemple 4 canaux (vidéo, instruments, introduction et retrait de fluide, fibres optiques lumineuses), le dispositif d'insertion ou d'implantation pourra, comme un outil classique (style pince à biopsie) occuper le canal des instruments, ce qui libère le canal d'introduction de fluides voire permet son élimination. Dans ce cas, les dispositifs pourront avoir un diamètre inférieur à 2 mm et, par exemple, de 1,7 mm comme certains instruments. Dans un cathéter, le dispositif d'insertion ou d'implantation pourra, comme le dispositif d'insertion des stents, occuper le canal et être activé depuis l'extérieur in situ. Dans ce cas, le dispositif pourra avoir un diamètre inférieur à 2,5 mm et, par exemple, de 2 mm comme certains stents. Dans un trocart, le dispositif d'insertion ou d'implantation pourra, comme le dispositif de perforation, occuper la lumière du trocart. Le dispositif pourra avoir un diamètre inférieur à 3 mm et, par exemple, de 2,5 mm comme certains perforateurs. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront au cours de la description qui va suivre, faite en référence aux dessins annexés qui en illustrent plusieurs modes de réalisation à titre d'exemples non limitatifs. La figure 1 est une vue en élévation longitudinale d'un premier mode de réalisation du dispositif d'administration de formulations solides conforme à l'invention dans le cas du dépôt de la formulation à l'intérieur d'une cavité naturelle de l'organisme, utilisée comme réservoir de relargage de la formulation. Les figures 2, 3 et 4 illustrent une séquence de mise en oeuvre du dispositif de la figure 1 pour administrer localement dans l'organisme une formulation solide. La figure 5 est une vue mi-élévation mi-coupe longitudinale d'un second mode de réalisation du dispositif d'administration de formulations conforme à l'invention, représenté partiellement introduit dans l'organisme d'un patient prêt à l'administration de la formulation solide. La figure 6 est une vue en coupe transversale suivant 6/6 de la figure 5. La figure 7 est une vue analogue à la figure 5 montrant le dispositif après poussée de la forme solide à l'extérieur d'un guide du dispositif, prête à être déposée dans l'organisme d'un patient. La figure 8 est une vue en coupe transversale suivant 8/8 de la figure 7. La figure 9 est une vue en élévation analogue aux figures 5 et 7 montrant le dispositif après retrait partiel de l'aiguille, la forme solide restant en place dans l'organisme. La figure 10 est une vue analogue à la figure 9 montrant l'aiguille et le piston intérieur à celuici complètement rentrés. Les figures 11 à 16 sont des vues similaires respectivement aux figures 5 à 10 mais dans lesquelles le dispositif est utilisé pour administrer une forme semi-solide. Le dispositif d'administration d'une forme solide 1 représenté à la figure 1 comporte un guide tubulaire 2 contenant un piston 3 pouvant pousser à l'extérieur du guide 2 la forme solide 1 contenue à l'extrémité de ce dernier. Le guide 2 et le piston 3 sont pourvus, à leurs extrémités opposées, de collerettes respectives 4, 5 de manipulation manuelle. La figure 2 illustre un exemple possible de système invasif dans l'organisme d'un patient pour la mise en oeuvre du dispositif d'administration de la forme solide 1 de la figure 1. Le système invasif est dans l'exemple de la figure 2 un trocart 6 contenant un mandrin perforateur 7, si l'accès à la cavité naturelle de l'organisme utilisé comme réservoir de relargage de la formulation solide 1, nécessite une perforation de tissus intemes. Sur la figure 2 le système invasif est représenté partiellement introduit en inteme dans l'organisme dans sa partie située à droite du plan L, tandis que sa partie située à gauche reste en exteme. Si l'accès à la cavité naturelle de l'organisme ne nécessite pas une perforation de tissus intemes, le système invasif peut etre un endoscope, un fibroscope ou un cathéter (non représentés). Le système invasif utilisé est introduit dans la cavité corporelle (sinus de la face, oesophage, trachée, vaisseau...), grâce au mandrin perforateur 7 dans le cas d'un système tel que celui de la figure 2. Puis le mandrin 7 est retiré du trocart engagé dans un tissu inteme. Le système invasif comprend une pièce tubulaire 50 engagée partiellement dans le tissu à travers la surface P' de celuici, et un guide tubulaire Il qui peut être un fibroscope ou un endoscope, dans lequel peut être monté un cathéter 12. Ce demier constitue un guide du dispositif d'administration formé par une aiguille 13 et un piston 14 d'extraction de la forme solide 9 dans le tissu 17. Le dispositif comporte deux butées amovibles (10, 15) dont la première 10 est une douille disposée dans un poussoir 20 coaxial au piston 14, cette butée 10 et le poussoir étant tronqués longitudinalement (figure 8); la seconde est une pièce tubulaire 15, également tronquée (figure 6), interposée entre le cathéter 12 et le poussoir 20. L'injection du dispositif d'administration 13, 14, 9, peut être obtenue en déplaçant le guide en arrière, mais est réalisée de préférence comme illustré aux figures 7 à 10, de la manière suivante. On retire la butée 15; on déplace l'aiguille 13 à l'aide du poussoir 20 contenant la butée 10. (figure 7). Si nécessaire et comme illustré à la figure 7, notamment dans le cas des vaisseaux, L'aiguille 13 peut présenter à son extrémité une forme courbée 1 3a obtenue par libération d'une précontrainte élastique de l'aiguille 13 dans le guide. Une fois libérée de la contrainte du guide, I'extrémité courbée 1 3a facilite l'injection oblique de la forme solide 9 dans la paroi ou la muqueuse 17. Cet angle entre l'aiguille et le guide pourra être obtenu ou réglé, par tout autre mécanisme habituellement utilisé par ces dispositifs. Une fois la forme solide 9 et l'extrémité courbée 13 a injectées, on enlève la butée 10 du poussoir 20, et on rétracte l'aiguille 13 par traction sur les ergots 16 sans déplacement du piston 14, afin de déposer la forme solide 9 dans le tissu 17 (figure 9). Lorsque le biseau 13b de l'aiguille 13 parvient à l'extrémité du piston 14, ce dernier est retiré avec l'aiguille 13, laissant la forme solide 9 en place, cette manoeuvre étant obtenue par traction sur le poussoir 20 et les ergots 16 (figure 10). Le dispositif des figures 5 à 10 peut également permettre l'administration d'un semi-solide. Le dispositif d'administration illustré sur les figures Il à 16 est similaire à celui des figures 5 à 10 et n'en diffère par le fait que le piston 14 agit sur une forme non solide 18, en s'apparentant à une micro-seringue jusqu'à la pointe du dispositif d'injection. Ici également, le système invasif 9, 11, 12 peut être engagé dans un tissu interne 17. Le procédé d'administration consiste ici à injecter, en le poussant à l'extérieur du guide 9, 11, 12, le dispositif d'administration constitué de l'aiguille 13, du piston 14 et de la forme semi-solide 18 L'aiguille 13 peut éventuellement être courbée comme dans la réalisation des figures 5 à 10. Le piston 14 est déplacé dans l'aiguille 13 pour injecter le semi-solide 18 (figure 14) de la même manière que dans le mode de réalisation précédent. Le piston 14 et l'aiguille 13 sont enfin retirés ensemble par réintroduction dans le guide 11, 12, par traction sur les ergots 16 et sur le poussoir 20 (figures 15 et 16), la forme semi-solide 18 laissée en place dans le tissu 17 pouvant alors prendre une forme sphérique ou ellipsoïde. Les schémas des figures 1 à 16 vont permettre d'illustrer les procédés d'administration pour différents traitements spécifiques décrits plus loin. Ces différents traitements spécifiques selon le procédé de l'invention d'administration locale solide ou semi-solide impliquent la mise en oeuvre du procédé pour pouvoir être appliqués et offrent, ainsi, certaines solutions thérapeutiques nouvelles qui font partie de l'invention. Ces différents exemples illustrent le champ d'application possible de l'invention, mais ne constituent pas une liste exhaustive d'applications du procédé et ne sont donc pas limitatifs. Au nombre des traitements possibles, selon le procédé de l'invention, on peut citer les traitements anesthésiques, antalgiques, antiinflammatoires, cancérologiques, cardiologiques, endocrinologiques, rhumato- logiques etc... ainsi que les traitements associés. Au nombre des techniques endoscopiques ou radiologiques susceptibles de permettre ce procédé de traitement local, on peut citer l'urologie, la gynécologie, arthroscopie, I'ORL, la bronchoscopie, la gastrologie, la chirurgie à invasion minimale ou encore le cardio-vasculaire. Ces procédés sont nouveaux parce qu'ils utilisent une formulation galénique, retard ou non, solide ou semi-solide de faible volume (micro-litres). Cette formulation diffère des traitements locaux existants qui utilisent des formes solides spécifiques ou des formes liquides ou suspension, en grand volume. Selon ce procédé et avec ces formulations non liquides, la formulation n'est pas, dans sa composition ou dans sa forme, étudiée pour une vectorisation précise. Au contraire, la formulation est étudiée pour un outil ou dispositif adapté à l'administration locale interne et qui permet à distance l'injection ou l'insertion in-situ. Le procédé pourra utiliser, sous cette forme galénique et avec ces outils, des PA classiques et notamment ceux ayant déjà démontré leur intérêt en administration locale1 ou dont l'intérêt local peut être déduit du mode d'action du PA, même si son utilisation sous cette forme n'existe pas encore, notamment parce qu'elle ne pouvait être facilement mise en oeuvre sans la contribution de l'invention. Les différents exemples qui suivent illustrent les possibilités de ce procédé. Le procédé, les formulations et dispositifs permettent l'administration dans des cavités de l'organisme et en intra-tissulaire. Quelque soit la cavité ou le tissu, L'avantage est de pouvoir amener la formulation au site de dépôt en évitant ou en diminuant les lésions tissulaires. Ces cavités naturelles pourront être utilisées comme des réservoirs de produit thérapeutique, notamment si leur anatomie permet l"'emprisonnement" de la formulation. Le procédé permet1 par exemple, I'administration dans les cavités naturelles de la face et dans ses tissus. Avec certains PA, on retrouve avec ce traitement l'ensemble des objectifs énoncés précédemment (meilleure efficacité locale1 diminution de dose, augmentation de la durée d'action, amélioration du confort et de la compliance, diminution des effets secondaires). Les inserts ou implants intra ou péri-sinusiens pourront véhiculer le PA dans le mucus grâce aux flux ciliaires des muqueuses ou permettre sa diffusion locale systémique par contact. On pourra également envisager une action générale par diffusion progressive vers les voies disgestives pour des médicaments nécessitant des prises quotidiennes à faible dose. Les corticoides locaux sont un bon exemple de produit d'action locale présentant des inconvénients par voie générale. Toutefois, les traitements locaux existants (gouttes, spray...) se heurtent aux dispositions anatomiques pour atteindre une zone cible précise tel que le méat moyen (gouttière unicellulaire). De plus, avec ces traitements existants1 la nécessaire persistance du PA en local implique de fréquentes applications. Ce procédé thérapeutique, selon l'invention, permet d'atteindre cette zone clé de la pathologie naso-sinusienne. En plus des sinus maxillaires, selon les besoins, on pourra traiter localement les cellules ethmoïdales, les sinus sphénoïdaux et frontaux, la caisse du tympan. La forme retard solide ou semi-solide implantée ou insérée sera en contact avec cette muqueuse qui sécrète et se recouvre d'un mucus circulant du méat vers les fosses nasales, et évacuée vers le cavum en passant au contact du bourrelet tubaire et de la trompe d'Eustache Le procédé permettra, par exemple, d'augmenter et de maintenir la concentration de produit thérapeutique dans la gouttière unicellulaire siège des pathologies en particulier inflammatoires. Si la forme non-liquide retard est déposée à l'intérieur des sinus, on utilisera un dispositif selon le schéma de la figure 1 qui pourra être positionné grâce aux outils classiques de drainage de l'oto rhino-laryngologie (ORL; trocarts, tubes). On pourra également injecter la formulation dans la muqueuse des fosses nasales, dans les comets ou dans le bourrelet tubaire grâce aux dispositif présentés dans les figures 5 à 16. Selon la zone de dépôt et la formulation, L'action sera donc préférentiellement exteme, intra-tissulaire ou systémique. En ORL, on pourra ainsi traiter, par exemple, par corticothérapie, la polypose nasosinusienne, les rhinites allergiques ou non, certaines otites ou sinusites non-infectieuses etc. En dehors des traitements anti-inflammatoires, on pourra pratiquer des traitements antibiotiques, anti-allergiques, immunostimulants, etc... On pourra également combiner les traitements. Ces traitements auront une visée locale. Pour un traitement chronique, on pourrait imaginer l'utilisation intrasinusienne d'une forme polymérique (PLGA 75-25) de trois mois de durée d'action. Ces préparations retard pourront servir en ambulatoire aux patients souffrant, par exemple, d'obstruction nasale chronique. Le geste médical pour l'administration intrasinusienne s'apparentera aux gestes ORL courants, pouvant être pratiqués au cabinet du médecin : ponction au trocart avec ou sans anesthésie. La voie d'abord pourra être préparé ou non (méatotomie, clous, drains ou autres). L'injection profonde localisée dans le comet ou les muqueuses des fosses nasales sera également facile grâce au dispositif associé ou non aux outils habituels d'exploration endoscopique. Dans les fosses nasales, I'administration locale est peu profonde. Selon les cavités corporelles ou le site de chirurgie endoscopique, la distance entre la zone exteme et le dépôt inteme pourra être encore plus courte ou beaucoup plus grande. On utilise déjà les corticoïdes retard en rhumatologie. On peut, par exemple, selon le procédé, imaginer une injection locale intra ou péri-articulaire avec dépôt sous faible volume de forme retard (corticoïdes, anti-inflammatoires) au site de l'inflammation (tendinite, bursite, arthrite non infectieuses, arthrose...). On peut aussi, selon le procédé, imaginer un traitement oculaire par injection-dépôt dans la muqueuse sous la paupière. Le faible volume des formes solides ou semi-solides rendront insensible ce dépôt et l'injection favorisera à la fois l'effet retard et le maintien local du traitement de manière plus efficace que le dépôt dans le cul de sac conjonctival qui est abondamment drainé. Cet abord est surtout avantageux pour un traitement chronique comme, par exemple, le glaucome avec la pilocarpine. Ici, I'injection est pratiquement superficielle et ne nécessite pas d'outils en dehors du dispositif d'administration pour les semi-solides ou solides en micro-volume. De même, on peut selon le procédé de l'invention traiter certaines tumeurs superficielles ou problèmes cutanés par dépôt local, intra ou hypodermique. Dans le cas de certaines tumeurs solides, le traitement pourra être associé à un cytotoxique (Type 5FU ou cisplatine) dont la diffusion sera régulée par la même forme locale et dont la concentration locale sera ainsi très élevée avec une dose totale très basse. Les mêmes formulations pourront également être utilisées dans les applications beaucoup plus profondes et alors associées à des outils type cathéter actif SMA (Shape memory Alloy) ou fibroscope, et à des spécialités comme la radiologie interventionnelle ou la chirurgie endoscopique ou robotique. On pourra, par exemple, implanter en intra-cérébral, une forme retard BIM23014 C plus cytotoxique grâce à un accès dans le crâne. Les formes solides ou semi-solides selon l'invention1 présentent l'avantage, par rapport au traitement local type Gliadel, de pouvoir être appliquées sans trépanation au niveau superficiel, mais également en profondeur grâce à la neurochirurgie stéréotaxique, endoscopique et robotique. On pourra bien sûr implanter grâce au procédé toute autre forme retard solide ou semi-solide et notamment des implants PLGA. On peut traiter avec d'autres peptides, des protéines recombinantes (interféron), des anticorps ou des antisens monoclonaux, etc. Les tumeurs solides traitées, par exemple, avec les formes collagènes, de Matrix pourront être traitées de même avec ces microdosages. Quelle que soit la forme solide ou semi-solide, L'avantage du volume permet la vectorisation dans tous les sites et évite le risque de propagation entraînée par l'injection d'un volume liquide de quelques millilitres. Toujours avec une forme solide ou semi-solide localisée plus profondément dans l'organisme, après angioplastie percutanée transluminale, on peut traiter la resténose en local intra-vasculaire. Par rapport au traitement local associé au stent, L'avantage d'un traitement selon le procédé est de ne pas être confronté à la limite de dose de l'espace vasculaire et de la surface du dispositif, et de ne pas entrer en contact direct avec la paroi vasculaire lésée, tout en permettant une forte concentration locale dans toutes les couches du vaisseau et autour, et un effet systémique si nécessaire. On pourra, par exemple, injecter selon le schéma des figures 5 à 16, I'Angiopeptine seule ou associée à l'Héparine. On pourra bien sûr injecter tout autre PA seul ou associé susceptible d'éviter les risques de resténose et, de favoriser le résultat. Par rapport à cette thérapie périvasculaire, on peut également mentionner l'utilisation possible des formes semi-solides en intra-vasculaire avec le même objectif que la chimio-embolisation par suspension, colle ou gel. L'avantage est, ici, d'utiliser une forme retard dont le volume (donc la zone de dépôt) est préfixé; ce qui permet une meilleure localisation de l'occlusion dans le vaisseau. Le procédé et les dispositifs, selon l'invention, associés au fibroscope ou à toute autre solution d'imagerie directe ou indirecte, permettent l'administration dans les parois organiques. Par exemple puisque l'on intervient au niveau de la vessie par voie urétrale, on peut imaginer l'implantation d'un traitement (prophylaxie, antibiotique...) dans l'épaisseur de l'urètre. On peut accéder à la trachée artère et aux bronches (stents). On pourra donc envisager, selon le procédé, un traitement pulmonaire soit par dépôt d'une forme solide ou semi-solide dans le poumon soit par implantation dans la muqueuse, des bronches ou de la trachée, selon les besoins de tolérance locale en intra-pulmonaire, la forme solide pourra être dispersée (poudre ou sphère). Par exemple, pour remplacer le traitement préventif par glucocorticostéroides inhalés dans l'asthme léger ou modéré de diagnostique récent. On pourra administrer dans le poumon, par les bronches, ou dans la paroi qui les recouvre ou dans celles de la trachée, une forme retard de 0,4mg de Budésonide quotidienne qui sera sécrétée dans le flux si la forme est implantée, et qui sera véhiculée par l'humidité jusqu'au fond des alvéoles pulmonaires. Ce traitement préventif à dose basse, sans effet secondaire, ne pose plus ainsi de problème d'observance notamment chez l'enfant. Une telle forme pourra avoir une durée de 1 à 3 mois, voire plus si nécessaire. Dans le tractus digestif, on dispose également de dispositifs permettant l'administration locale de traitement selon l'invention. Dans l'oesophage et dans l'estomac, le traitement des varices pourra être envisagé à partir d'une forme locale et injectée dans la paroi. De même, les tumeurs à ce niveau qui sont bien individualisées et sont actuellement traitées, par exemple par PDT (photochimiothérapie), nécessitent après injection du produit photosensible, I'illumination par introduction contrôlée d'un diffuseur de lumière au niveau local. II est donc également possible d'injecter directement les anticancéreux à ce niveau sous forme solide ou semi-solide avec les dispositifs de l'invention. On peut, alors, cibler encore d'avantage la zone à traiter et éviter de léser inutilement les tissus périphériques. Le procédé d'administration locale de formes solides ou semisolides, implique la présence prolongée d'un dépôt local de PA. On peut, si nécessaire, envisager d'ajouter à la formulation des produits favorisant la tolérance locale au site de dépôt. On pourra, par exemple, ajouter de très faible pourcentage de Dexaméthasone, d'lndométhacine, d'Héparine ou tout autre PA susceptible d'éviter un effet local indésirable. Les muqueuses ou les parois sont plus perméables que la peau et il existe des systèmes de patchs ou de bioadhésifs qui s'appliquent sur les muqueuses (notamment buccales ou nasales) et qui permettent un passage systémique du PA. L'inconvénient est parfois la non persistance de la formulation au contact de la muqueuse. La présence prolongée de l'administration selon le procédé au niveau local des muqueuses ou des parois intemes pourra donc présenter un avantage dans la recherche d'une forme topique à activité systémique. On pourra donc, selon le traitement local, ajouter à la formulation en faible quantité tout excipient susceptible d'être un vecteur de pénétration tissulaire adaptée aux PA (solvants organiques, tensioactifs...). Ainsi, une forme locale profonde pourra avantageusement être le site d'une diffusion systémique par rapport à la muqueuse buccale ou nasale, par exemple, qui ne permettrait pas un dépôt topique prolongé. Le procédé selon l'invention trouvera également son application durant les interventions de chirurgie à invasion minimale endoscopique (laparoscopique, arthroscopique, etc). Les PA utilisés (anesthésiques locaux anticoagulants...) peuvent être administrés sous une forme solide ou semisolide avec ici, encore, L'avantage d'un micro-volume en adéquation avec l'espace réduit d'intervention, et la possibilité d'administration par la voie d'accès instrumentale. REVENDICATIONS 1. Formulation retard solide, destinée à être mise en place en un site de dépôt précis d'un organisme, contenant au moins un principe actif et un excipient biodégradable, caractérisée en ce que l'excipient est un copolymère polylactide-glycolide (PLGA), et en ce que la concentration de principe actif est supérieure à 40 %. 2. Formulation retard selon la revendication 1, caractérisée en ce que la concentration de principe actif est comprise entre 40 % et 100 %. 3. Formulation retard selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle a une forme fine et allongée avec un diamètre ne dépassant pas 3 mm. 4. Formulation retard selon la revendication 3, caractérisée par un diamètre ne dépassant pas 2 mm. 5. Formulation retard selon la revendication 3, caractérisée par un diamètre de l'ordre de 0,1 mm. 6. Formulation retard selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisée par un rapport minimum longeurldiamètre de 10. 7. Formulation retard selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient un principe actif de nature peptidique ou protéique. 8. Formulation selon l'une des revendications 1 à 7, ladite formulation étant de consistance solide ou semi-solide telle qu'elle persiste pendant une certaine durée dans le site, et contenant une dose de principe actif limitée pour un traitement dans une zone ciblée de l'organisme, et possédant une forme permettant sa mise en place par un dispositif comprenant une partie susceptible d'être placée à l'intérieur du corps du patient, avec des moyens de conditionnement (2, 13), des moyens (6, 11, 13) d'injection ou d'insertion et des moyens de retrait (4, 16) après injection ou insertion, et une partie laissée à l'extérieur avec des moyens d'activation (5, 14) des fonctions du dispositif, le dispositif comprenant des moyens de positionnement (13) permettant d'amener ces moyens de conditionnement jusqu'au site de dépôt. 9. Formulation selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle contient une dose de principe actif basse par rapport à la dose habituelle pour un traitement par voie systémique du principe actif considéré. 10. Formulation semi-solide selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée par une forme évoluant après dépôt dans le site (T) pour faciliter son maintien local. 11. Formulation selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle contient un principe actif anti-inflammatoire. 12. Utilisation d'une formulation selon l'une des revendications 1 à 11, pour la préparation d'un médicament relargable dans une cavité anatomique dans laquelle elle a été introduite. 13. Utilisation d'une formulation selon l'une des revendications 1 à 11, pour la préparation d'un médicament relargable dans les sécrétions d'une muqueuse. 14. Utilisation selon l'une des revendications 12 et 13, dans laquelle ladite cavité ou muqueuse est une cavité ou muqueuse de la sphère faciale ou ORL. 15. Utilisation selon la revendication 13, dans laquelle ladite muqueuse est une muqueuse trachéo-pulmonaire. 16. Utilisation selon la revendication 13, dans laquelle ladite muqueuse est la muqueuse buco-oesophagienne. 17. Utilisation selon l'une des revendications 13 à 16, pour la préparation d'un médicament destiné à être placé à. la surface de ladite muqueuse, de façon que le principe actif soit véhiculé par le mucus. 18. Utilisation selon l'une des revendications 13 à 16, pour la préparation d'un médicament destiné à être placé à l'intérieur de la muqueuse. 19. Utilisation selon la revendication 18, pour la préparation d'un médicament destiné à une injection dans la muqueuse souspalpébrale. 20. Formulation pour une utilisation selon l'une des revendications 12 à 19, caractérisée en ce qu'elle comprend un corticoïde adapté au traitement, dans une cavité, paroi de cavité ou muqueuse, de la polypose naso-sinusienne, des rhinites allergiques ou non, des otites ou sinusites non infectieuses, par introduction dans le sinus maxillaire, phénoïdal ou frontal, la muqueuse nasale, les cellules ethmoïdales ou la caisse du tympan. 21. Utilisation d'une formulation selon l'une des revendications 1 à 11, pour la préparation d'un médicament relargable dans ou autour de la paroi vasculaire par injection intra ou trans-luminale. 22. Utilisation selon la revendication 21, pour la préparation d'un médicament relargable après angioplastie percutanée transluminale, comprenant un principe actif pour la prévention ou le traitement de la resténose. 23. Formulation pour une utilisation selon la revendication 22 contenant de l'angiopeptine seule ou associée à un autre principe actif, notamment l'héparine. 24. Utilisation d'une formulation selon l'une des revendications 1 à 11, pour la préparation d'un médicament destiné à être introduit dans ou sous un tissu tumoral pour une action antitumorale. 25. Formulation pour une utilisation selon la revendication 24, dans laquelle le principe actif comprend un produit photosensible. 26. Utilisation d'une formulation selon l'une des revendications 1 à 11, pour la préparation d'un médicament destiné à une injection intra ou péri-articulaire.