Brevet FR2761070A1 — publié le 19980925

La présente invention a pour objet des dérivés de dihydropyrazino[1,2- a]indole-1-one, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) A z N R1 R O0 (I) R2 Q Q dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5, soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe -N(R4) 2 O R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe -(CH2)pNH2, soit un groupe - (CH2)nCOOH, soit un groupe -(CH2)nCOOR4, soit un groupe -(CH2)nCN, soit un groupe -(CH2)n-tétrazol-5-yle soit un groupe -(CH2)nCONH2, soit un groupe -(CH2)nCONHOH, soit un groupe -(CH2)pSH, soit un groupe -(CH2) nSO3H, soit un groupe -(CH2)nSO2NH2, soit un groupe -(CH2)nSO2NHR4, soit un groupe (CH2) nSO2NR4R5, soit un groupe -(CH2)nCONHR4, soit un groupe (CH2)nCONR4R5, soit un groupe -(CH2)pNHSO2R4, soit un groupe - (CH2) pNHCOR4, soit un groupe -(CH2) pOCOR4 o R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4 et p est égal à 2, 3 ou 4, Q représente soit deux atomes d'hydrogène, soit un atome d'oxygène, Z représente soit un atome d'azote, soit un groupe -CH-, A représente soit un groupe (1), soit un groupe (2) N-B I R6 R6 (1) (2) B étant choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre et les groupes -NH et -NR4 et R6 étant, indépendamment de R1 et R2, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4Rs, soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe - N(R4)2 o R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables. Selon l'invention, pour préparer les composés de formule (Ia) qui correspondent aux composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe hydroxy, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe (C1C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, R3 est différent d'un atome d'hydrogène, Q représente deux atomes d'hydrogène et A et Z sont tels que définis précédemment, alors on peut utiliser le schéma 1. Schéma 1 o OCH2CH3 OH Ri Ri R1 N NN R R2 R2 2 H 2H H (II) (III) (V OP OP Ri Ri R2 R R.\ R 2 \ C23 H 2 H (V) (VII) OP OP H I N *SOC 2OCH2 CH3 R Nt OCH2CH3 R2 CN NH2 (VI) (VIII) OP 0o OP I I N RN-R3 R. N-H R2 (IX) (X) OH CN (XIII) Schéma 1(suite) (XIII) (X) Y R1 R1 CHO R1 R2 N -H R2 N-R3 (XIV) (XI) (XI) \/-- HN Z-A \/ (XII) v A Z N R1 - RiC lo N-- R3 (Ia), R3#H (Ib), R3=H On fait réagir un composé de formule (II) (dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment) avec du dichlorure d'éthanedioyle à température ambiante dans un solvant aprotique tel que l'éther pour préparer un composé intermédiaire que l'on reprend par un alcool comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, comme par exemple l'éthanol, et on obtient un composé de formule (III) que l'on traite par un hydrure dans un solvant aprotique comme par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane à la température ambiante. On obtient alors un composé de formule (IV) dont on protège la fonction alcool par un groupement protecteur P, par exemple par traitement avec le chlorure de (1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyle en présence d'une base faible comme l'imidazole et on obtient un composé de formule (V) que l'on soumet à une lithiation dirigée par traitements successifs avec une base forte comme par exemple le n-butyllithium à - 70 C dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane, avec du dioxyde de carbone gazeux puis finalement avec une base forte comme le tert-butyllithium à -70 C dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane pour préparer un dianion que l'on traite par un agent électrophile carbonylé comme par exemple le chloroformiate d'éthyle pour obtenir un composé de formule (VI). Ensuite on traite le composé de formule (VI) ainsi obtenu par une base dans un solvant polaire aprotique, par exemple l'hydrure de sodium dans le diméthylformamide à la température ambiante puis par le chloroacétonitrile pour obtenir un composé de formule (VII) dont on réduit la fonction nitrile par des techniques classiques connues de l'homme du métier, par exemple par le nickel de Raney, le diborane ou l'hydrogène en présence de palladium ou de platine, et on obtient un composé de formule (VIII) que l'on cyclise par chauffage en présence d'une base dans un solvant polaire comme par exemple l'éthylate de sodium dans l'éthanol pour obtenir un composé de formule (IX). Ensuite si on veut obtenir un composé dans lequel R3 est différent d'un atome d'hydrogène alors on fait réagir le composé de formule (IX) avec un agent électrophile, par action par exemple de l'hydrure de sodium dans le tétrahydrofurane à 0-5 C puis action de l'iodure de méthyle ou de l'acétate de 2-bromoéthyle ou par alkylation dans des conditions de transfert de phase catalysée par un agent de transfert comme le tétrabutylammonium en présence d'une base inorganique comme l'hydroxyde de potassium dans un solvant 5 aprotique comme le tétrahydrofurane avec un électrophile comme le 2-bromoacétamide et on obtient un composé de formule (X) dans laquelle R3 est tel que défini précédemment que l'on transforme en composé de formule (XI) dans laquelle Y représente un groupe partant comme un atome de chlore ou de brome, par exemple par traitement avec du chlorure de thionyle dans le chloroforme à la température de reflux ou par le dibromotriphénylphosphorane dans le dichlorométhane ou le chloroforme à la température ambiante ou en composé de formule (XI) dans laquelle Y représente un groupe partant tel que les groupes méthanesulfonyloxy, trifluorométhanesulfo- nyloxy ou para-toluènesulfonyloxy, par exemple par réaction avec un anhydride sulfonique ou un chlorure d'acide sulfonique en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine. Finalement on fait réagir les composés de formule (XI) avec un composé de formule (XII) (dans laquelle A est tel que défini précédemment) avec ou sans solvant aprotique ou protique, en présence d'une base inorganique entre 20 C et 150 C, de préférence dans l'acétonitrile ou le diméthylformamide en contact avec du bicarbonate de sodium et on obtient un composé de formule (Ia). Si on veut préparer des composés de formule (Ib) qui correspondent aux composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe hydroxy, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, R3 est un atome d'hydrogène, Q représente deux atomes d'hydrogène et A et Z sont tels que définis précédemment, alors on déprotège le composé de formule (IX) selon des techniques classiques connues de l'homme du métier pour obtenir un composé de formule (XIII) que l'on transforme en composé de formule (XIV) par exemple par traitement avec le dichromate de pyridinium dans le dichlorométhane tamponné par l'acétate de sodium en présence d'un agent desséchant tel que le tamis moléculaire 4 A puis on condense le composé de formule (XIV) ainsi obtenu avec un composé de formule (XII) par une 5 réaction d'ammination réductrice en présence par exemple de tétraisopropoxyde de titane et de cyanoborohydrure de sodium dans l'éthanol ou le méthanol. Lorsque l'on veut préparer des composés de formule (Ic) qui correspondent à des composés de formule (I) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe amino, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe - CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5, soit un groupe - NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe -N(R4)2 o R4 et R5 sont chacun un groupe (Cl-C4)alkyle, R3 est différent d'un atome d'hydrogène, Q représente deux atomes d'hydrogène et A et Z sont tels que définis précédemment on peut utiliser le schéma 2. On effectue une iodation en ortho de la fonction amine d'un composé de formule (XV) dans laquelle R1 et/ou R2 représen- tent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, par exemple avec du monochlorure d'iode dans un solvant aprotique comme l'acétonitrile à la température ambiante et on obtient un composé de formule (XVI) que l'on transforme en composé de formule (XVII) par une réaction de couplage/hétérocyclisation catalysée par un sel de palladium, par exemple par action du 1-(triméthylsilyl)-4-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]- 1-butyne en présence d'acétate de palladium (II), de chlorure de lithium et d'acétate de potassium à 60-80 C dans un solvant aprotique polaire comme le diméthylformamide. Ensuite on traite le composé (XVII) ainsi obtenu en milieu acide par exemple par de l'acide hydrofluorique à 48 % et on obtient un composé de formule (IV) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, composé dont on protège la fonction alcool par un groupement protecteur P, par exemple par traitement avec le chlorure de (1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyle en présence d'une base (XI) (X) a 'aa H HZ) HON,____ dO do (IA) (XIX) HXTX) H (CHD)D a H tHDHDO HD HDO NHD do do (IIIAX) (A) 0 H ( HD) Di H,Sa N N do dO (AI) (IAX) (AX) (IIAX) H H \ s ú.N t E tHNN N HH N S ET HO CHDH ( HD)D J D H OL019LZ Schéma 2(suite) OP R R2 _/N -R3 (X) y Y R1 (XIN N-R3 (Xi>) HN Z-A \-/ v (XII) A I -Z Cz N R1 RiC o R2 N N-R3 (Ic) faible comme l'imidazole dans un solvant comme le dichloro- méthane et on obtient un composé de formule (V) que l'on transforme en composé de formule (XVIII) par exemple par action du dicarbonate de bis(1,1-diméthyléthyle), du [2-[(1,1l-diméthyléthoxy)carbonylimino]-2phénylacétonitrile, de l'azide de (1,1-diméthyléthoxy)carbonyle mais de préférence par traitement avec le (1,1-diméthyléthyl)-2,4,5- trichlorophénylcarbonate dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane après traitement à l'hydrure de sodium, puis on traite le composé (XVIII) ainsi obtenu par un organo- lithien tel que le lithiumdiisopropylamide, le (1,1-diméthyl- éthyl)lithium ou la lithium-2,2,6,6-tétraméthylpipéridine en présence ou non de N,NN',N'-tétraméthyléthylènediamine à basse température dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofurane ou l'éther, pour préparer un composé intermédiaire que l'on acyle avec un agent électrophile comme par exemple le chloroformiate d'éthyle et on obtient un composé de formule (XIX) que l'on fait réagir avec un agent nucléophile comme par exemple le 2-(méthylamino)éthanol à la température de reflux dans l'éthanol pour obtenir un composé de formule (VI) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano. Ensuite on fait réagir le composé de formule (VI) ainsi obtenu avec du 1,2-dibromo- éthane dans des conditions de transfert de phase en présence d'une solution aqueuse de soude à 25 % et en présence d'un catalyseur de transfert de phase comme le bromure de tétrabutylammonium à température ambiante pour préparer le composé de formule (XX) que l'on cyclise dans un tube scellé en présence d'ammoniaque et d'éthanol à une température comprise entre 80 et 130 C et on obtient un composé de formule (IX) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano. Ensuite si on veut obtenir un composé dans lequel R3 est différent d'un atome d'hydrogène alors on fait réagir le composé de formule (IX) avec une base et un agent électrophile, par par exemple par action de l'hydrure de sodium dans le tétrahydrofurane à 0-5 OC puis action de l'iodure de méthyle ou de l'acétate de 2-bromoéthyle, ou par alkylation dans des conditions de transfert de phase catalysée par un agent de transfert comme le tétrabutylammonium en présence d'une base inorganique comme l'hydroxyde de potassium dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofurane avec un électrophile comme le 2-bromoacétamide et on obtient un composé de formule (X) dans laquelle R3 est tel que défini précédemment que l'on transforme en composé de formule (XI) dans laquelle Y représente un groupe partant comme un atome de chlore ou de brome, par exemple par traitement avec du chlorure de thionyle dans le chloroforme à la température de reflux ou par le dibromotriphénylphosphorane dans le dichlorométhane ou le chloroforme à la température ambiante ou en composé de formule (XI) dans laquelle Y représente un groupe partant tel que les groupes méthanesulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyl- oxy ou para-toluènesulfonyloxy, par exemple par réaction avec un anhydride sulfonique ou un chlorure d'acide sulfonique en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine. Finalement on fait réagir les composés de formule (XI) avec un composé de formule (XII) (dans laquelle A est tel que défini précédemment) avec ou sans solvant aprotique ou protique, en présence d'une base inorganique entre 20 C et 150 C, de préférence dans l'acétonitrile ou le diméthylformamide en contact avec du bicarbonate de sodium et on obtient un composé de formule (Ic) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano. On prépare les composés de formule (Ic) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe amino, soit un groupe -COOH, soit un groupe COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe CONR4R5, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe -N(R4)2 o R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, à partir des composés correspondants de formule (Ic) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, par des techniques classiques connues de l'homme du métier. Si on veut préparer des composés de formule (Ic) qui correspondent aux composés de formule (I), dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe amino, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5 soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe -N(R4)2 o R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, R3 est un atome d'hydrogène, Q représente deux atomes d'hydrogène et A et Z sont tels que définis précédemment alors on déprotège le composé de formule (IX) selon des techniques classiques connues de l'homme du métier et on continue selon les différentes étapes décrites précédemment pour les composés de formule (Ib). Si on veut préparer les composés de formule (Id) et (Ie) dans lesquelles Q représente un atome d'oxygène et R1, R2, R3, A et Z sont tels que définis pages 1 et 2, alors on utilise le schéma 3. On fait réagir un composé de formule (VI) dans laquelle R1 R2 et P sont tels que définis précédemment avec un composé de formule ClCH2CO2R dans laquelle R représenre un groupe (C2-C6)alkyle en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium dans un solvant aprotique tel que le diméthylformamide et on obtient un composé de formule (XXI) que l'on transforme en composé de formule (XXII) dans laquelle Y représente un groupe partant comme un atome de chlore ou de brome, par exemple par traitement avec du chlorure de thionyle dans le chloroforme à la température de reflux ou par le dibromotriphénylphosphorane dans le dichlorométhane ou le chloroforme à la température ambiante ou en composé de formule (XXII) dans laquelle Y représente un groupe partant tel que les groupes méthanesulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy ou para-toluènesulfonyloxy, par exemple par réaction avec un anhydride sulfonique ou un chlorure d'acide sulfonique en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine. Ensuite on fait réagir les composés de formule (XXII) avec un composé de formule (XII) (dans laquelle A est tel que défini précédemment) avec ou sans solvant aprotique ou protique, en présence d'une base inorganique entre 20 C et 150 C, de préférence dans l'acétonitrile ou le diméthylformamide en contact avec du Schéma 3 OP OP R R1 OR OCH2CH3 R N OCH2CH3 R2 2 3 R2 H 2 H 0 OR (VI) (XXI) (XXI) y HN Z-A A Ri Z O (XXII) >(XII)c 3 OCH 2CH3 N- ORO (XXII)ROC2H OR A !/ / (XXIII) Z N R1i no N-R3 R2 H O N-R3 H A (XXIV) Z N R2 -R (Id), R3 # H (Ie), R3 = H bicarbonate de sodium et on obtient un composé de formule (XXIII). Finalement si on veut préparer un composé de formule (Id) dans laquelle R3 est différent d'un atome d'hydrogène alors on fait réagir le composé de formule (XXIII) avec un composé de formule R3NH2 puis on cyclise le composé (XXIV) ainsi obtenu dans des conditions classiques connues de l'homme du métier, par exemple à la température de reflux dans du chlorobenzène. Si on veut préparer un composé de formule (Ie) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, alors on cyclise directement le composé de formule (XXIII) dans des conditions classiques connues de l'homme du métier, par exemple en présence d'ammoniaque à une température comprise entre 20 et 150 C. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi les composés de formule (III) sont préparés selon la méthode décrite par L. Humber, J. Med. Chem. 19, pp. 391-395 (1976). La méthode de lithiation des composés de formule (V) est celle décrite par A. Katritzky et coll., Tetrahedron Lett., 26, pp. 5935-5938 (1985) et par J. Bergman et coll., J. Org. Chem., 57, pp. 2495-2497 (1992). La synthèse d'un lactame à partir d'un composé de formule (VIII) est inspirée de la méthode décrite par S. Inaba et coll., Chem. Pharm. Bull., 20, n 8, pp. 1628-1636 (1972) et de celles décrites dans les brevets américain US 4022778, et allemands DE 1906254, DE 2005845 et DE 2017857. La méthode de couplage /hétérocyclisation est décrite par T. Sakamoto et coll., Hétérocycles, 24, n l, pp. 31-32 (1986), R. Larock et coll., J. Amer. Chem. Soc., 113, pp. 6689-6690 (1991), T. Jeschke et coll., Tetrahedron Lett., 34, n 40, pp. 6471-6474, (1993), C. Chen et coll., Tetrahedron Lett., 38, n 38, pp. 6981-6984 (1994) et dans le brevet US 5382592. Le 1-(triméthylsilyl)-4-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxy]-l- butyne est préparé selon la méthode décrite dans le brevet américain US 5382592. La méthode d'ortho-lithiation utilisée pour les composés de formule (XIX) est celle décrite par A. Lévy et coll., J. Org. Chem., 46, pp. 157-164 (1981). Le procédé de cyclisation des composés de formule (XX) est celui décrit dans le brevet européen n EP 572863. Certaines 3-(pipéridin-4-yl)benzo[d] isoxazoles sont préparées selon des méthodes connues comme par exemple celles décrites par J. Strupczewski et coll., J. Med. Chem., 28, n 6, pp 761-769 (1985), décrites dans les demandes de brevets WO 9427994 et EP 0402644 et dans les brevets US 4352811 et US 4355037. Certaines 3-(pipérazin-l-yl)benz[d] isoxazoles sont préparées selon des méthodes connues comme par exemple celles décrites par J. Yevich et coll., J. Med. Chem., 29, n 3, pp 359-369 (1986), décrites dans les demandes de brevets WO 9412495 et dans les brevets US 4355037 et US 5143923. La 6-fluoro-3-(pipéridin-4-yl)-1-méthylindazole est préparée selon la méthode décrite dans les demandes de brevets WO 9427994 et EP 0357134. La 6-fluoro-3-(pipéridin-4-yl)-1l(H)-indazole est préparée selon la méthode décrite dans les demandes de brevets WO 9511680, EP 0135781, EP 0357134 et EP 0402644. La 6-fluoro-3-(pipérazin-4-yl)-1l(H)-indazole est préparée selon la méthode décrite dans les demandes de brevets EP 0353821 et EP 0542136. La 6-fluoro-3-(pipéridin-4-yl)benzoisothiazole est décrite dans EP 0494817. Les exemples qui suivent illustrent l'invention. Les micro- analyses et les spectres IR, RMN et de masse confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau, donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Le rapport (x:y) correspond au rapport (acide:base). Exemple 1 (composé n 23) chlorhydrate de 7-fluoro-10-[2-[4-(6-fluoro-1,2- benzisothiazol-3-yl)pipérazin-1-yl]éthyl]-2-méthyl-3,4- dihydropyrazino[1,2-a]indol-l(2H)-one (2:1) 1.1. 10-(2-chloroéthyl)-7-fluoro-2-méthyl-3,4-dihydropyra- zino[1,2-a]indol-1(2H)-one 1.1.1. 6-fluoro-a-oxo-lH-indole-3-acétate d'éthyle A une solution refroidie à 0-5 C sous atmosphère d'azote de 7 g (51,81 mmoles) de 6-fluoro-l(H)-indole dans 75 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte une solution de 10,6 ml (119 mmoles) de dichlorure d'éthanedioyle dans 25 ml d'éther. On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures puis on évapore le milieu réactionnel à sec et on reprend par 100 ml d'éthanol absolu. On poursuit l'agitation à la température ambiante pendant une heure puis on concentre à sec. On triture le résidu dans de l'éther, on essore le solide rose et on sèche sous vide. On obtient 11,5 g de produit. Rendement = 95 % Point de fusion = 226 C 1.1.2. 6-fluoro-lH-indole-3éthanol A une solution de 8,5 g (36,17 mmoles) de 6-fluoro-a-oxo-lH- indole-3-acétate d'éthyle dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 255 ml (217 mmoles) d'une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium 1 M dans le tétrahydrofurane puis on agite pendant 4 heures à cette température. On refroidit ensuite le milieu réactionnel à 0 C et on acidifie lentement à pH 3-4 par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N. On extrait le mélange à l'acétate d'éthyle et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 3,9 g de produit sous forme d'une huile beige pâle. Rendement = 60 % 1.1.3. 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-6- fluoro-lH-indole A une solution agitée de 12 g (67 mmoles) de 6-fluoro-lH- indole-3-éthanol et de 4,76 g (70 mmoles) d'imidazole dans ml de dichlorométhane à température ambiante, on ajoute 11,11 g (73 mmoles) de chlorure de (1,1-diméthyléthyle) diméthylsilyle puis on agite à cette température pendant une nuit. On dilue le milieu réactionnel dans 200 ml de dichlorométhane, on lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par filtration sur silice en éluant avec du n-heptane. On obtient 17,0 g de produit sous forme d'une huile incolore. Rendement = 86 % 1.1.4. 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-6- fluoro-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle A une solution refroidie à -70 C de 8,0 g (27,3 mmoles) de 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-6-fluoro- lH-indole dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, sous atmosphère d'azote, on ajoute 12 ml (30 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2, 5 M dans l'hexane. On laisse le mélange sous agitation pendant 0,5 heure à -70 C, on fait barboter du gaz carbonique dans la solution pendant 0, 5 heure puis on laisse le mélange au repos à cette température pendant 0,5 heure. On évapore le mélange réactionnel à sec à 0 C et on reprend le résidu par 50 ml de tétrahydrofurane. On refroidit cette solution à -70 OC sous argon puis on ajoute goutte à goutte 17,6 ml (30 mmoles) d'une solution de tert-butyllithium 1,7 M dans le pentane. On agite la solution orange ainsi obtenue à - 70 C pendant 1 heure puis on ajoute rapidement en une fois 3 ml (31 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. On agite cette solution à -70 C pendant 1 heure, puis on laisse remonter la température à -30 C en une heure. On hydrolyse le milieu réactionnel à -60 C par addition de ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et on extrait le mélange en plusieurs fois à l'éther. On lave les phases organiques à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche ensuite sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec du n-heptane puis avec un mélange de n-heptane/acétate d'éthyle (85:15). On obtient 6,51 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 65 % Point de fusion = 130 C 1.1.5. 1-cyanométhyl-3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthyl- silyl]oxy]éthyl]-6-fluoro-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle A une suspension de 0,47 g (19,5 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % dans 10 ml de diméthylformamide à température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 6,50 g (17,8 mmoles) de 3-[2-[[(1,1diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy] éthyl]-6-fluoro-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle dans 20 ml de diméthylformamide. Après 45 minutes d'agitation à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 1,7 ml (26,7 mmoles) de 2-chloroacétonitrile. On agite pendant 4 heures à cette température puis on verse le mélange sur g d'un mélange eau:glace pilée. On extrait plusieurs fois à l'éther et on sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange de n-heptane:acétate d'éthyle (95:5, 90:10 puis 85:15). On obtient 4 g de produit sous forme d'une huile jaune pâle. Rendement = 56 % 1.1.6. 10-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxyléthyl]- 7-fluoro-3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indol-l(2H)-one A 3,60 g (8,91 mmoles) de 1-cyanométhyl-3-[2-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl]loxy]éthyl]-6-fluoro-lH-indole-2- carboxylate d'éthyle en solution dans 30 ml de tétrahydrofu- rane à température ambiante on ajoute 2,7 g de nickel de Raney activé 50p, préalablement lavé à l'éthanol puis au10 tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 16 heures sous une pression de 0,1 MPa (1 atm) d'hydrogène à température ambiante. On filtre ensuite le mélange réactionnel sur célite et on rince plusieurs fois à l'éthanol. On concentre le filtrat àsec, puis on reprend le résidu par 100 ml d'éthanol15 absolu. On ajoute 0,10 g d'éthylate de sodium et on chauffe la solution à 60 C pendant 1,5 heures. On évapore le milieu réactionnel à sec puis on reprend par 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave cette solution à l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n-heptane:acétate d'éthyle (1:1) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 2,5 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 78 % Point de fusion = 128 C 1.1.7. 10-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]- 7-fluoro-2-méthyl-3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indol-1- (2H)one A une solution de 2,4 g (6,62 mmoles) de 10-[2-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy] éthyl] -7-fluoro-3,4-dihydro- pyrazino[1,2-a]indol-l(2H)-one dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre à température ambiante on ajoute par portions 0,3 g (7,29 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 %. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante on ajoute goutte à goutte 0,8 ml (13,2 mmoles) d'iodure de méthyle et on agite le mélange à cette température pendant 2 heures. Ensuite on ajoute 0,5 ml de méthanol puis 100 ml d'une solution aqueuse 5 saturée en chlorure de sodium et on extrait à l'éther. On lave la phase organique par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 2,48 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 99 % Point de fusion = 110 C 1.1.8. 10-(2-chloroéthyl)-7-fluoro-2-méthyl-3,4-dihydro- pyrazino[1,2-a]indole-1(2H)-one A 0,20 g (0,53 mmoles) de 10-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)dimé- thylsilyl]oxy]éthyl]-7-fluoro-2-méthyl-3,4-dihydropyrazino [1,2-a]indoll-(2H)one dans 15 ml de chloroforme à température ambiante, on ajoute 0, 12 ml (1,59 mmoles) de chlorure de thionyle et on chauffe la solution à 55 C pendant 2 heures. On dilue le milieu réactionnel dans 150 ml de dichlorométhane et on lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On obtient 0,14 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 100 % Point de fusion = 160 C 1.2. 6-fluoro-3-pipérazin-lyl-l,2-benzisothiazole 1.2.1. acide 2,2'-dithiobis(4-fluorobenzoîque) A une suspension refroidie à 0 C de 17 g (0,1 mole) d'acide 2-amino-4fluorobenzoique dans 140 ml d'eau et 24 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute goutte à goutte une solution de 11,3 g (0,16 mole) de nitrite de sodium dans 50 ml d'eau. On agite le mélange pendant une heure à cette température puis on ajoute goutte à goutte une solution de 39,4 g (0,16 mole) de nonahydrate de disulfure de sodium et de 5,12 g (0, 14 mole) de soufre en poudre dans 50 ml d'eau (préalablement traitée par une solution de 6 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau à 90 C pendant 30 minutes). On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on le laisse sous agitation pendant 4,5 heures à cette température. On acidifie le milieu réactionnel à pH 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6 N. On essore le précipité jaune obtenu et on le reprend dans une solution de 14 g de carbonate de sodium dans 200 ml d'eau chaude. On essore le précipité blanc ainsi obtenu, on filtre et on acidife le filtrat à pH 1-2. On essore le deuxième précipité blanc, on rassemble les précipités et on sèche à l'étuve à 40 C. On obtient 25,1 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 66 % Point de fusion > 260 C 1.2.2. dichlorure de 2,2'dithiobis(4-fluorobenzoyle) A 25 g (73 mmoles) d'acide 2,2'-dithiobis(4fluorobenzoique) en suspension dans 150 ml de toluène et 0,5 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte 10,6 ml (0,146 mole) de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange à 75 OC pendant 18 heures. On refroidit le milieu réactionnel à O C et on filtre. On évapore le filtrat à sec et on reprend le résidu dans l'éther. On essore le précipité et on le sèche sous vide. *On obtient 18 g de produit. Rendement = 66 % Point de fusion = 136 C 1.2.3 6-fluoro-l,2benzisothiazol-3(2H)-one On fait barboter à la température ambiante, 2,3 g (26,4 mmoles) de chlore gazeux dans une suspension de 10 g (26,4 mmoles) de dichlorure de 2,2'-dithiobis(4-fluoro- benzoyle) dans 150 ml de dichlorométhane et on laisse le mélange pendant 0,5 heure sous agitation à cette température. On filtre, on ajoute le filtrat goutte à goutte à 24 ml d'une solution concentrée d'ammoniaque et on laisse le mélange sous agitation pendant une heure. On essore le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide. On obtient 2,8 g de produit sous forme d'un solide. Rendement = 65 % Point de fusion = 206 C 1.2.4. 3-chloro-6-fluoro-l,2benzoisothiazole On chauffe pendant 3 heures à la température de reflux un mélange de 4,8 g (28 mmoles) de 6-fluoro-l,2-benzisothiazol- 3(2H)-one et 4 ml (42 mmoles) de chlorure de phosphoryle. On refroidit le milieu réactionnel à la température ambiante puis on le verse dans 200 g d'un mélange eau:glace pilée. On extrait par du dichlorométhane, on récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par filtration sur couche de silice en éluant par du n-heptane. On obtient 3,5 g de produit sous forme d'une huile épaisse. Rendement = 65 % 1.2.5. 4-(6-fluoro-l,2-benzisothiazol-3-yl)pipérazine-1- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle A 2,5 g (13,36 mmoles) de pipérazine-lcarboxylate de (1,1-diméthyléthyle) dans 60 ml de tétrahydrofurane anhydre à - 70 C sous azote, on ajoute goutte à goutte 5,34 ml (13,36 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2,5 M dans l'hexane. On laisse le mélange sous agitation pendant minutes à -65 C puis on ajoute goutte à goutte 1 g (5,34 mmoles) de 3-chloro-6-fluorobenzoisothiazole en solution dans 30 ml de tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation pendant 15 minutes à -70 C, on hydrolyse le milieu réactionnel en ajoutant 10 ml d'une solution aqueuse glacée saturée en chlorure d'ammonium et on évapore à sec. On reprend le résidu par 300 ml de dichlorométhane, on lave successivement avec de l'eau, avec une solution aqueuse froide d'acide chlorhydrique 0,5 N puis de nouveau avec de l'eau. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:n-heptane (5:95) On obtient 1,4 g de produit sous forme d'une huile épaisse. Rendement = 78 % 1.2.6. 6-fluoro-3pipérazin-1l-yl-l,2-benzisothiazole A 0,6 g (1,78 mmoles) de (6fluorobenzisothiazol-3-yl) pipérazine-l-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle en solution dans 25 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 25 ml d'acétate d'éthyle chlorhydrique 3 N et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On essore le précipité, on le rince à l'acétate d'éthyle puis à l'éther et on le sèche sous vide à 40 C. On obtient 0,47 g de chlorhydrate sous forme d'un solide. Rendement = 98 % On reprend le solide obtenu dans 20 ml d'eau, on ajoute ml de chloroforme et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 8 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 0,32 g de base sous forme de gomme. Rendement = 80 % 1.3. chlorhydrate de 7-fluoro-10-[2-[4-(6-fluoro-l,2- benzisothiazol-3-yl)pipérazin-l-yl]éthyl]-2-méthyl-3,4- dihydropyrazino[1,2-a]indol-l1(2H)-one (2:1) On chauffe à 60 C pendant 72 heures un mélange de 0,30 g (1,26 mmoles) de 6-fluoro-3-pipérazin-l-yl-l,2-benziso- thiazole, 0,62 g (2,22 mmoles) de 10-(2-chloroéthyl)-7- fluoro-2-méthyl-3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indole-1(2H)-one et 0,60 g (7, 14 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 14 ml d'un mélange acétonitrile:diméthylformamide (5:2). On évapore ensuite le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu par 150 ml de dichlorométhane. On lave la solution à l'eau puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (98:2 puis 95:5) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,21 g de base. Rendement = 36 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol:éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 204 C Exemple 2 (composé n 22) chlorhydrate de 7-fluoro-10-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benziso- thiazol-3-yl)pipéridin-l-yl]éthyll-1-oxo-l,2,3,4-tétrahydro- pyrazino[l,2-a]indole-2-acétamide (1:1) 2.1. 10-(2-chloroéthyl)-7-fluoro-l-oxo-l,2,3,4-tétrahydropy- razino[1,2-a]indole-2-acétamide 2.1.1. 10-[2-[[(l,l-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]- 7-fluoro-l-oxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a] indole-2-acétamide A un mélange de 1,72 g (4,75 mmoles) de 10-[2-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxy] éthyl] -7-fluoro-2-méthyl-3,4- dihydropyrazino[1,2-a]indol-1-(2H)one, 0,48 g (8,55 mmoles) d'hydroxyde de postassium en poudre et 0,536 g (1,66 mmoles) de bromure de tétrabutylammonium dans 80 ml de tétrahydrofu- rane anhydre, sous agitation à 0-5 C, on ajoute goutte à goutte 19 ml (9,50 mmoles) d'une solution de 2-bromoacétamide 0,5 M dans le tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 1 heure à 0-5 C puis pendant 24 heures à la température ambiante, on évapore ensuite le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu dans 500 ml de chloroforme. On lave cette solution à l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (98:2, 95:5 puis 93:7) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 1,48 g de de produit sous forme d'une huile vitreuse incolore. Rendement = 74 % 2.1.2. 10-(2-chloroéthyl)-7-fluoro-l-oxo-l,2,3,4-tétrahydro- pyrazino[1,2-a] indole-2-acétamide A une suspension de 1,48 g (3,53 g) de 10-[[2-(1,1-diméthyl- éthyl)diméthylsilyl]oxyléthyl]-7-fluoro-1-oxo-1,2,3,4- tétrahydropyrazino[1,2-a]indole-2-acétamide dans 75 ml de chloroforme sous agitation à température ambiante, on ajoute 1,05 ml (14,13 mmoles) de chlorure de thionyle puis on chauffe le mélange à 55 C pendant 2,5 heures. On dilue le milieu réactionnel dans 400 ml de chloroforme. On lave cette solution avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium et on essore le solide à l'interface des phases. On lave la phase organique du filtrat à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On combine le résidu ainsi obtenu avec le solide de l'interface précédemment obtenu et on triture le tout deux fois avec de l'éther, on essore le solide et on sèche sous vide. On obtient 0,96 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 84 % Point de fusion = 235 C 2.2. 6-fluoro-3-pipéridin-4-yll,2-benzisothiazole 2.2.1. 1-acétyl-4-(6-fluoro-l,2-benzisothiazol-3-yl) pipéridine Dans un autoclave, on chauffe à 130 C pendant 36 heures un mélange de 6,9 g (25,82 mmoles) de 1-acétyl-4-(2,4difluorobenzoyl)pipéridine et de 1,7 g (53,13 mmoles) de soufre en poudre dans 60 ml d'éthanol absolu saturé en ammoniac gazeux. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on filtre. On dilue le filtrat avec 200 ml de dichlorométhane et on le lave à l'eau. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant successivement par un mélange nheptane:acétate d'éthyle (1:4), par de l'acétate d'éthyle puis par un mélange acétate d'éthyle:méthanol (95:5). On obtient 1,05 g de produit sous forme d'une huile jaune pâle. Rendement = 15 % 2.2.2. 6-fluoro-3-pipéridin-4-yl-l,2-benzisothiazole On chauffe pendant 6 heures à la température de reflux 1 g (3,59 mmoles) de 1-acétyl-4-(6-fluoro-l,2-benzisothiazol-3- yl) pipéridine dans 10 ml de dioxane et 6 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6 N et on évapore le milieu réactionnel à sec. On obtient 0,73 g de produit sous forme de chlorhydrate. Rendement = 75 % Point de fusion = 250 C On reprend le produit dans 50 ml d'eau et on ajuste le pH à 7 avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait 2 fois par 150 ml de chloroforme et on rassemble les phases organiques. On les sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 0,7 g de produit sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 96 % Point de fusion = 255 C 2.3. chlorhydrate de 7-fluoro-l-oxo10-[2-[4-(6-fluoro-l,2- benzisothiazol-3-yl)pipéridin-l-yl]éthyl]-l,2,3,4- tétrahydropyrazino[1,2-a]indole-2-acétamide (1:1) On chauffe à 65 C pendant 72 heures un mélange de 0,19 g (0,80 mmoles) de 6-fluoro-3-pipéridin-4-yl-l,2- benzisothiazole, 0,24 g (0,74 mmoles) de 10-(2-chloroéthyl)- 7-fluoro-1-oxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a]indole-2- acétamide, 0,07 g (0,83 mmoles) de bicarbonate de sodium et mg d'iodure de potassium (quantité catalytique) dans 10 ml d'un mélange acétonitrile:diméthylformamide (1:1). On refroidit le mélange réactionnel à température ambiante puis on dilue dans 150 ml de dichlorométhane et 50 ml d'eau. On décante la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant d'abord avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (95:5) contenant des traces d'ammoniaque, puis avec un mélange dichlorométhane:méthanol (9:1) contenant également des traces d'ammoniaque. On obtient 0,135 g de base sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 32 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol:éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 180-182 C Exempl 3 (composé n 10) chlorhydrate de 7-fluoro-10-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol- 3-yl)pipéridin-l-yl]éthyl]-l-oxo-l,2,3,4-tétrahydropyrazino [1,2a]indole-2-acétamide (1:1) On chauffe à 60 C pendant 4 jours un mélange de 0,227 g (1,03 mmoles) de 6-fluoro-3-pipéridin-4-yl-l,2- benzisoxazole, 0,26 g (0,80 mmoles) de 10-(2-chloroéthyl)-7-fluoro-l-oxo- 1,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a]indole-2-acétamide, 0,115 g (1,37 mmoles) de bicarbonate de sodium et 0,11 g (0,66 mmoles) d'iodure de potassium dans 10 ml d'un mélange acétonitrile:diméthylformamide. On évapore ensuite le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu par 150 ml de chloroforme et 50 ml d'eau. On décante la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie alors le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5 puis :10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,17 g de base sous forme d'une huile incolore. Rendement = 42 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol:éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 262 C Exemple 4 (composé n 19) chlorhydrate 8-fluoro-10-[2-[4-(6-fluoro-l-méthyl-lH- indazol-3-yl)pipérazin-1-yl]éthyl]-l-oxo-1,2,3,4-tétrahydro pyrazino[1,2a]indole-2-acétamide (2:1) 4.1. 10-(2-chloroéthyl)-8-fluoro-1-oxo-l,2,3,4-tétrahydro- pyrazino[1,2-a]indole-2-acétamide 4.1.1. 5-fluoro-a-oxo-lH-indole-3acétate d'éthyle A une solution refroidie à 0-5 C sous atmosphère d'azote de ,0 g (74 mmoles) de 5-fluoro-lH-indole dans 100 ml d'éther on ajoute goutte à goutte une solution de 15,2 ml (170 mmo- les) de dichlorure d'éthanedioyle dans 50 ml d'éther, on agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures, on évapore le milieu réactionnel à sec et on reprend par 150 ml d'éthanol absolu. On agite cette solution à température ambiante pendant une heure puis on concentre à sec. On triture le résidu dans de l'éther, on essore le solide rose ainsi obtenu et on sèche sous vide. On obtient 16,7 g de produit. Rendement = 96 % Point de fusion = 234 C 4.1.2. 5-fluoro-lH-indole-3éthanol A une solution de 7,0 g (29,79 mmoles) de 5-fluoro-a-oxo-lH- indole-3-acétate d'éthyle dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 210 ml (0,21 mole) d'une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium 1 M dans le tétrahydrofurane puis on agite pendant 20 heures à cette température. On refroidit ensuite le milieu réactionnel à 0 C et on acidifie lentement à pH 3-4 par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N. On extrait le mélange à l'acétate d'éthyle et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange de n-heptane:acétate d'éthyle (1:1 puis 2:3). On obtient 4,6 g de produit sous forme d'une huile jaune claire. Rendement = 85 % 4.1.3. 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-5- fluoro-lH-indole A une solution de 4,5 g (25,13 mmoles) de 5-fluoro-lH-indole- 3-éthanol et de 1,80 g (27,6 mmoles) d'imidazole dans 75 ml de dichlorométhane sous agitation à température ambiante, on ajoute 4,16 g (27,6 mmoles) de chlorure de (1,1-diméthyl- éthyle)diméthylsilyle puis on agite à cette température pendant 48 heures. On dilue le milieu réactionnel dans 250 ml de dichlorométhane, on lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par filtration sur silice en éluant d'abord par du n-heptane puis par un mélange n- heptane:acétate d'éthyle (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 7,2 g de produit sous forme d'une huile beige. Rendement = 98 % 4.1.4. 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-5- fluoro-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle A une solution refroidie à -70 C de 6,0 g (20,47 mmoles) de 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-5-fluoro- lH-indole dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, sous atmosphère d'azote, on ajoute 14 ml (22,4 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 1,6 M dans l'hexane. On laisse le mélange sous agitation pendant 0,5 heure à -70 C, on fait barboter du gaz carbonique dans la solution pendant 0,5 heure puis on laisse le mélange au repos à cette température pendant 0,5 heure. On évapore le mélange réactionnel à sec à 0 C et on reprend le résidu par 50 ml de tétrahydrofurane. On refroidit cette solution à -70 C sous azote puis on ajoute goutte à goutte 13,2 ml (22,44 mmoles) d'une solution de tert-butyllithium 1,7 M dans le pentane. On agite la solution jaune vif ainsi obtenue à -70 C pendant 1 heure puis on ajoute rapidement en une fois 2,2 ml (23 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. On agite cette solution à -70 C pendant 1 heure, on laisse remonter la température du milieu réactionnel à -30 C en une heure, on hydrolyse à -60 C par addition de 100 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et on extrait le mélange plusieurs fois à l'éther. On lave les phases organiques à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche ensuite sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromotoflash sur silice en éluant avec du n-heptane puis avec un mélange n- heptane:acétate d'éthyle (95:5) On obtient 2,41 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 32% Point de fusion = 112 C 4.1.5. 1-cyanométhyl-3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthyl- silyl]oxy]éthyl]-5-fluoro-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle A une suspension de 1,0 g (25 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % dans 15 ml de diméthylformamide à température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 7,40 g (20,27 mmoles) de 3-[2-[[(1,1diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxy]éthyl]-5-fluoro-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle dans ml de diméthylformamide. On agite pendant 0,75 heure à la température ambiante et on ajoute goutte à goutte 1,90 ml (30 mmoles) de 2-chloroacétonitrile. On agite le mélange pendant 16 heures à cette température puis on le verse sur g d'un mélange eau:glace pilée. On extrait plusieurs fois à l'éther et on sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n-heptane:acétate d'éthyle (98:2, 95:5, puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 4,91 g de produit sous forme d'un solide beige pâle. Rendement = 60 % Point de fusion = 108 C 4.1.6. 10-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]- 8-fluoro-3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indol-l1(2H)-one A 2,20 g (5,45 mmoles) de 1-cyanométhyl-3-[2-[[(1,1-diméthyl- éthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-5-fluoro-lH-indole-2- carboxylate d'éthyle en solution dans 25 ml de tétrahydrofu- rane à la température ambiante on ajoute 3,0 g de nickel de Raney activé 50 g, préalablement lavé à l'éthanol puis avec du tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 16 heures sous une pression de 0,1 MPa (1 atm) d'hydrogène à température ambiante. On filtre ensuite le mélange réactionnel sur célite, on rince plusieurs fois à l'éthanol et on concentre le filtrat à sec. On obtient un solide. Point de fusion = 100-105 C On reprend le solide par 100 ml d'éthanol absolu, on ajoute 0,10 g d'éthylate de sodium et on chauffe la solution à 60 C pendant 1,25 heures. On évapore le milieu réactionnel à sec puis on reprend par 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave cette solution à l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n- heptane: acétate d'éthyle (1:1) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 1,0 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 66 % Point de fusion = 132 C 4.1.7. 10-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]- 8-fluoro-l-oxo-l,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a] indole-2-acétamide A un mélange de 1 g (2,76 mmoles) de 10-[2-[[(1,1-diméthyl- éthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-8-fluoro-2-méthyl-3,4-dihydro- pyrazino[l,2-a]indol-l-(2H)one, 0,24 g (4,41 mmoles) d'hydroxyde de potassium en poudre et 0,26 g (0,82 mmoles) de bromure de tétrabutylammonium dans 25 ml de tétrahydrofurane anhydre, sous agitation à 0-5 C, on ajoute goutte à goutte 2,76 ml (4,14 mmoles) d'une solution de 2-bromoacétamide 0,5 M dans le tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 1 heure à 0-5 C puis pendant 20 heures à la température ambiante, on évapore ensuite le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu dans 300 ml de chloroforme. On lave cette solution à l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (98:2, 95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,88 g de produit sous forme d'un solide. Rendement = 76 % Point de fusion = 148 C 4.1.8. 10-(2-chloroéthyl)-8-fluoro-l-oxo-l,2,3,4-tétrahydro- pyrazino[1,2-a]indole-2-acétamide A une suspension de 0,8 g (1,90 mmoles)) de 10-[[2-(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-7-fluoro-1-oxo- 1,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a]indole-2-acétamide dans 50 ml de chloroforme sous agitation à température ambiante, on ajoute 0,45 ml (5,72 mmoles) de chlorure de thionyle puis on chauffe le mélange à 60 C pendant 2 heures. On concentre le milieu réactionnel à sec. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant par un mélange20 dichlorométhane:méthanol (98:2, 95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,51 g de produit sous forme d'un solide beige. Rendement = 80 % Point de fusion = 238 C 4.2. 6-fluoro-l-méthyl-3pipérazin-1-yl-lH-indazole 4.2.1. 6-fluoro-l-méthyl-3-[4-(phénylméthyl)pipérazin-1-yl]- 1H-indazole A 0,50 g (1,61 mmoles) de 6-fluoro-3-[4-(phénylméthyl) pipérazin-1-yl]-l(H)-indazole dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre à température ambiante, on ajoute par petites portions 0,07 g (1,77 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 %. Après 30 minutes d'agitation à cette température, on ajoute goutte à goutte 0,20 ml (3,22 mmoles) d'iodure de méthyl et on continue l'agitation pendant 2 heures à température ordinaire. On hydrolyse ensuite le milieu réactionnel par addition de 10 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium puis extrait à l'éther. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu obtenu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle n-heptane (4:1). On obtient 0,43 g (80 %) d'une huile jaune pâle. 4.2.2. 6-fluoro-l-méthyl-3-pipérazin-l-yl-lH-indazole On hydrogène 0,50 g (1,54 mmoles) de 6-fluoro-1-méthyl-3-[4- (phénylméthyl)pipérazin-1-yl]-lH-indazole dans 10 ml de méthanol sous une pression de 0,1 MPa (1 atm) en présence de mg d'hydroxyde de palladium sur charbon à 20 % pendant 0,5 heure à 45 C. On filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat. On obtient 0,36 g de produit sous forme d'un solide amorphe jaune pâle. Rendement = 100 % 4.3. chlorhydrate 8-fluoro-10-[2-[4-(6-fluoro-l-méthyl-lH- indazol-3-yl)pipérazin-1-yl]éthyl]-1-oxo-1,2,3,4- tétrahydropyrazino[1,2-a]indole-2-acétamide (2:1) On chauffe à 65 C pendant 5 jours un mélange de 0,12 g (0,51 mmoles) de 6-fluoro-l-méthyl-3-pipérazin-l-yl-lH- indazole, 0,15 g (0,46 mmoles) de 10-(2-chloroéthyl)-8- fluoro-l-oxo-l,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a]indole-2- acétamide, 0,09 g (1,07 mmoles) de bicarbonate de sodium et mg (quantité catalytique) d'iodure de potassium dans 9 ml d'un mélange acétonitrile:diméthylformamide (5:4). On refroidit le mélange réactionnel à température ambiante, on ajoute 50 ml d'eau et on extrait au dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant d'abord avec un mélange acétate d'éthyl:méthanol (95:5) contenant des traces d'ammoniaque puis ensuite par un mélange dichloroméhane:méthanol (9:1) contenant également des traces d'ammoniaque. On obtient 0,085 g de base sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 35 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol:éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 170-174 C Exemple 5 (composé n 5) chlorhydrate de 8-fluoro-10-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol- 3-yl)pipéridin-l-yl]éthyl]-2-méthyl-3,4-dihydropyrazino [1,2-a]indoll(2H)-one (1:1) 5.1. 10-(2-chloroéthyl)-8-fluoro-2-méthyl-3,4-dihydro- pyrazino[1,2-a] indole-1(2H)-one 5.1.1. 10-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]loxyléthyl]- 8-fluoro-2-méthyl-3,4-dihydropyrazino[1,2-a] indol-1- (2H)one A une solution de 1,0 g (2,76 mmoles) de 10-[2-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-8-fluoro-3,4- dihydropyrazino[1,2-a]indol-l(2H)-one dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre à température ambiante, on ajoute par portions 0,12 g (3,03 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 %. Après 0,5 heure d'agitation à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 0,4 ml (6,40 mmoles) d'iodure de méthyle et on poursuit l'agitation à cette température pendant 2 heures. Ensuite on ajoute 0,5 ml de méthanol puis 50 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et on extrait le mélange à l'éther. On lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On obtient 1,02 g de produit. Rendement = 99 % 5.1.2. 10-(2-chloroéthyl)-8-fluoro-2-méthyl-3,4-dihydro- pyrazino[1,2-a]indole-1(2H)-one A 1,80 g (4,78 mmoles) de 10-[2-[[(1,1diméthyléthyl) diméthylsilyl]oxy]éthyl]-8-fluoro-2-méthyl-3,4dihydropyra- zino[1,2-a]indol-l-(2H)one dans 30 ml de chloroforme à température ambiante, on ajoute 1,13 ml (14,36 mmoles) de chlorure de thionyle et on chauffe la solution à 55 C pendant 2 heures. On évapore le mélange réactionnel à sec. On reprend le résidu dans 200 ml de dichlorométhane et on lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium,15 on filtre et on concentre. On obtient 1,33 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 100 % Point de fusion = 164 C 5.2. chlorhydrate de 8-fluoro-10-[2-[4-(6-fluoro-l,2- benzisoxazol-3-yl)pipéridin-l-yl]éthyl]-2-méthyl-3,4- dihydropyrazino[1,2-a]indol-1(2H)-one (1:1) On chauffe à 60 C pendant 72 heures un mélange de 0,14 g (0,65 mmoles) de 6-fluoro-3-pipéridin-4yl-benzisoxazole, 0,20 g (0,71 mmoles) de 10-(2-chloroéthyl)-8-fluoro-2-méthyl- 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indole-l(2H)-one, 0,60 g (0,71 mmoles) de bicarbonate de sodium et 0,05 g (quantité catalytique) d'iodure de potassium dans 14 ml d'un mélange acétonitrile:diméthylformamide (6:1). On évapore le mélange réactionnel à sec et on reprend le résidu par 150 ml de chloroforme. On lave la solution à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,12 g de base. Rendement = 41 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol:éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 160 C Exemple 6 (composé n 34) chlorhydrate de 8-fluoro-10-[2-[4-(4-fluorobenzoyl) pipéridin-l-yl]éthyl]-2-méthyl-3,4-dihydropyrazino[1,2-a] indol-1(2H)- one (1:1) On chauffe à 60 C pendant 48 heures un mélange de 0,20 g (0, 97 mmoles) de 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine, 0,29 g (1,07 mmoles) de 10-(2-chloroéthyl)-8-fluoro-2-méthyl-3,4- dihydropyrazino[1,2-a]indole-l(2H)-one, 0,090 g (1,07 mmoles) de bicarbonate de sodium et 0,06 g (quantité catalytique) d'iodure de potassium dans 12 ml d'un mélange acétoni- trile:diméthylformamide (5:1). On concentre le mélange réactionnel à sec et on reprend le résidu par 150 ml de chloroforme. On lave la solution à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,30 g de base Rendement = 70 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol:éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 146 C Exemple 7 (composé n 14) chlorhydrate de 8-fluoro-10-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol- 3-yl)pipéridin-1-yl]éthyl] -2- (2-hydroxyéthyl) -3,4-dihydro- pyrazino[1,2-a]indol-1(2H)-one (1:1) 7.1. 10-(2-chloroéthyl)-8-fluoro-2-(3-oxobutyl)-3,4-dihydro- pyrazino[1,2-a]indole-1(2H)-one 7.1.1. 10-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]- 8-fluoro-2-(3-oxobutyl)-3,4-dihydropyrazino[1,2-a] indol-1(2H)- one A une suspension agitée et refroidie à 5 C de 0,50 g (1,38 mmoles) de 10-[2-[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyloxy] éthyl]-8-fluoro-3,4dihydropyrazino[1,2-a]indol-1(2H)-one, 0,12 g (2,20 mmoles) d'hydroxyde de potassium en poudre et 0,13 g (0,41 mmoles) de bromure de tétrabutylammonium dans ml de tétrahydrofurane, on agite goutte à goutte 5,5 ml (2,76 mmoles) d'une solution d'acétate de 2-bromoéthyle 0, 5 M dans le tétrahydrofurane. On agite le mélange réactionnel à C pendant i heure puis à température ambiante pendant 48 heures. On évapore à sec et on reprend le résidu dans ml de chloroforme. On lave la solution à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie ensuite le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n-heptane:acétate d'éthyle (4:1 puis 1:1) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,33 g de produit. Rendement = 55 % 7.1.2. 10-(2-chloroéthyl)-8-fluoro-2-(3-oxobutyl)-3,4- dihydropyrazino[1,2-a]indole-1l(2H)-one A une solution de 0,30 g (0,67 mmoles) de 10-[2-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy] éthyl]-8-fluoro-2-(3- oxobutyl)-3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indol-l1(2H)-one dans ml de chloroforme à température ambiante, on ajoute 0,16 ml (2 mmoles) de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange à 60 C pendant 2 heures. On évapore le mélange réactionnel à sec et on reprend le résidu par 100 ml de5 dichlorométhane. On lave la solution à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 0,24 g de produit sous forme d'un solide beige. Rendement quantitatif Point de fusion = 155 C 7.2. chlorhydrate de 8-fluoro-10-[2-[4-(6-fluoro-l,2- benzisoxazol-3-yl)pipéridin-l-yl]éthyl]-2-(2-hydroxy- éthyl)-3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indol-l(2H)-one (1:1) 7.2.1. 8-fluoro10-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-yl) pipéridin-l-ylléthyl]-2-(3-oxobutyl)-3,4-dihydro- pyrazino[1,2-a]indol-l1(2H)-one On chauffe à 65 C pendant 5 jours un mélange de 0,20 g (0,56 mmoles) de 10-(2-chloroéthyl)-8-fluoro-2-(3-oxobutyl)- 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indole-l(2H)-one, 0,11 g (0,51 mmoles) de 6fluoro-3-pipéridin-4-yl-benzisoxazole, 0,05 g (0,56 mmoles) de bicarbonate de sodium et 0,05 g d'iodure de potassium dans 12 ml d'un mélange acétonitrile: diméthylformamide (5:1). On évapore le mélange réactionnel à sec et on reprend par 150 ml de chloroforme. On lave la solution à l'eau puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le produit par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,12 g de produit. Rendement = 45 % 7.2.2. chlorhydrate de 8-fluoro-10-[2-[4-(6-fluoro-l,2- benzisoxazol-3-yl)pipéridin-1-yl]éthyl] -2-(2-hydroxy- éthyl)-3,4-dihydropyrazino[1,2-a] indol-1(2H)-one (1:1) A une solution de 103 mg (0,192 mmoles) de 8-fluoro-10-[2-[4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)pipéridin-l-yl]éthyl] -2-(3- oxobutyl)-3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indol-l1(2H)-one dans 5 ml de méthanol, on ajoute 12 mg de méthoxyde de sodium et on agite à température ambiante pendant 1,5 heures. On évapore le mélange réactionnel à sec et on reprend dans 100 ml de dichlorométhane. On lave la solution avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 95 mg de base sous forme d'une cire blanchâtre. Rendement = 97 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol:éther chlorhydrique 2 N Point de fusion = 163 C (fusion avec décomposition) Exemple 8 (composé n 41) chlorhydrate de 8-fluoro-10-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridin- 1-yl]éthyl] -2-(2-hydroxyéthyl)-3,4-dihydropyrazino[1,2-a] indol-l(2H)one (1:1) On chauffe à 65 C pendant 5 jours un mélange de 0,10 g (0,51 mmoles) de 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine, 0,10 g (0,284 mmoles) de 8-fluoro-10-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benz- isoxazol-3-yl)pipéridin-l-yl]éthyl]-2-(3-oxobutyl)-3,4- * dihydropyrazino[1,2-a]indol-l(2H)-one, 0,048 g (0,56 mmoles) de bicarbonate de sodium et 0,05 g d'iodure de potassium dans 12 ml d'un mélange acétonitrile:diméthylformamide (5:1). On dilue le mélange réactionnel dans 150 ml de dichlorométhane et on lave deux fois à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 0,075 g de produit sous forme d'une huile beige. Rendement = 51 % On dilue cette huile dans 5 ml de méthanol et on ajoute 10 mg de méthylate de sodium. On agite la solution à température ambiante pendant 1,5 heures puis on évapore à sec. On reprend le résidu par 100 ml de dichlorométhane et on lave la solution avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 69 mg de base sous forme d'une mousse blanchâtre. Rendement = 100 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol:éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 260 C Exemple 9 (composé n 7) chlorhydrate de 8-cyano-10-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol- 3-yl)pipéridin-l-yl]éthyl]-2-méthyl-3,4-dihydropyrazino [1,2-a]indoll(2H)-one (1:1) 9.1. 8-cyano-10-(2-chloroéthyl)-2-méthyl-3,4-dihydro- pyrazino[l,2-a]indole-l1(2H)-one 9.1.1. 4-amino-3-iodobenzonitrile A 50, 0 g (0,42 mole) de 4-aminobenzonitrile en solution dans 350 ml d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte à température ambiante 65,4 g (0,40 mole) de monochlorure d'iode, et on agite le mélange pendant 20 heures. On dilue le milieu réactionnel dans 600 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution par une solution aqueuse à 20 % de thiosulfate de sodium puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n-heptane: dichlorométhane (3:2). On obtient 60,05 g de produit sous forme de cristaux blancs. Rendement = 61 % Point de fusion = 120 C 9.1.2. 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxyléthyl]-2- (triméthylsilyl)-lH-indole-5-carbonitrile On chauffe à 70 C pendant 3 heures un mélange de 8,10 g (33,2 mmoles) de 4-amino-3-iodobenzonitrile, 17,0 g (66,4 mmoles) de 4-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-1- (triméthylsilyl)butyne, 16,0 g (0,164 mole) d'acétate de potassium, 1, 40 g (33,2 mmoles) de chlorure de lithium et 0,74 g (3,33 mmoles) d'acétate de palladium (II) dans 110 ml de diméthylformamide, sous azote. On refroidit ensuite le milieu réactionnel à température ambiante puis on dilue dans 700 ml d'éther et 300 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On décante la phase organique et on extrait la phase aqueuse deux fois à l'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie l'huile noire obtenue par chromatoflash sur silice en éluant d'abord avec du n-heptane puis avec de l'acétate d'éthyle contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 7,80 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 60 % 9.1.3. 5-cyano-lH-indole-3-éthanol A 17,19 g (46,21 mmoles) de 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl]oxy]éthyl]-2-(triméthylsilyl)-lH-indole-5- carbonitrile en solution dans 225 ml d'acétonitrile à température ambiante, on ajoute 7,3 ml d'acide hydrofluorique à 48 % et on agite pendant 1 heure. On rajoute 6,0 ml d'acide hydrofluorique à 48 % et on agite à température ambiante pendant 18 heures. On refroidit le mélange réactionnel sur glace et on neutralise lentement avec une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par filtration sur tampon de silice en éluant d'abord avec de 5 l'acétate d'éthyle, puis avec un mélange dichlorométhane:mé- thanol (9:1). On obtient 8,00 g de produit sous forme d'un solide beige pâle. Rendement = 93 % Point de fusion = 132 C 9.1.4. 5-cyano-3-[2-[[(1,1diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxy]éthyl]-lH-indole A une solution agitée de 7,95 g (42,74 mmoles) de 5-cyano-lH- indole-3-éthanol et 3,50 g (51,29 mmoles) d'imidazole dans ml de chloroforme et 10 ml de diméthylformamide à température ambiante, on ajoute 7,73 g (51,29 mmoles) de chlorure de (l,1diméthyléthyl)diméthylsilyle. On agite le mélange à température ambiante pendant un week-end. On dilue le milieu réactionnel dans 700 ml de chloroforme et on lave la solution à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange de n- heptane:acétate d'éthyle (90:10, 85:15 puis 75:25) contenant des traces de triéthylamine. On obtient 9,10 g de produit sous forme d'un sirop beige. Rendement = 71 % 9.1.5. 5-cyano-3-[2-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxy]éthyl]-lH-indole-l-carboxylate de 1,1-diméthyl- éthyle A 4,69 g (0,117 mole) d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile minérale préalablement lavé avec de l'éther de pétrole, en suspension dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre refroidi à 0-O5 C et sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 11,73 g (39,1 mmoles) de 5-cyano-3-[2-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-lH-indole dans 40 ml de tétrahydrofurane anhydre. Après 15 minute d'agitation à 0-5 C on ajoute goutte à goutte une solution de 13,97 g (46,92 mmoles) de carbonate de 1, 1-diméthyléthyle et de 2,4,5-trichlorophényle dans 20 ml de tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 16 heures à température ambiante puis on ajoute goutte à goutte 100 ml d'eau et on extrait à l'éther. On lave les phases organiques à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n-heptane:acétate d'éthyle (95:5, 90:10 puis 85:15) contenant des traces de triéthylamine. On obtient 13,81 g de produit sous forme d'une cire jaune pâle. Rendement = 88 % 9.1.6 5-cyano-3-[2-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy] éthyl]-2(1H)-indole-1,2-dicarboxylate de 1-(1,1-diméthyléthyle) et de 2-éthyle A une solution refroidie à -70 C de 12,30 g (30,75 mmoles) de 5-cyano-3-[2-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy] éthyl]-lH-indole-l-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle et 6,97 ml (46,13 mmoles) de N,N,N',N'- tétraméthyléthylènediamine dans 210 ml de tétrahydrofurane anhydre sous azote, on ajoute goutte à goutte 30,75 ml (46,13 mmoles) d'une solution de tertbutyllithium 1,5 M dans le pentane. On agite pendant 20 minutes à cette température puis on ajoute goutte à goutte une solution de 14,7 ml (0,154 mole) de chloroformiate d'éthyle dilué dans 75 ml de tétrahydrofurane. On agite à -70 C pendant 1,5 heures puis on laisse remonter la température à l'ambiante en 1 heure. On refroidit le milieu réactionnel à -60 C et on hydrolyse par addition de 450 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On extrait plusieurs fois à l'éther et on lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane:acétate d'éthyle (95:5 puis 90:10). On obtient 11,30 g de produit sous forme d'un solide amorphe jaune pâle. Rendement = 78 % Point de fusion = 66-67 C 9.1.7. 5-cyano-3-[2-[[(1,1diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy] éthyl]-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution de 4,54 g (9,62 mmoles) de 5-cyano-3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthyl- silyl]oxyléthyl]-2(1H)-indole-l,2-dicarboxylate de l-(1,1- diméthyléthyle) et de 2-éthyle et 10,84 g (0,144 mole) de 2- (méthylamino)éthanol dans 160 ml d'éthanol absolu. On évapore le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu par 300 ml de dichlorométhane. On lave la solution avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n-heptane:acétate d'éthyle (1:1) contenant des traces de triéthylamine. On obtient 3,57 g de produit sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 99 % Point de fusion = 164-165 C 9.1.8. 1-(2-bromoéthyl)-5cyano-3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl]oxy]éthyl]-lH-indole-2carboxylate d'éthyle On agite énergiquement à température ambiante pendant 2,5 heures un mélange biphasique de 3,55 g (9,54 mmoles) de cyano-3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy] éthyl]- 1H-indole-2carboxylate d'éthyle, 0,45 g de bromure de tétrabutylammonium, 45 ml de 1,2-dibromoéthane et 30 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 25 %. On dilue ensuite le milieu réactionnel dans 300 ml de toluène et ml d'eau. On décante la phase organique et on réextrait la phase aqueuse avec du toluène. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 4,40 g de produit sous forme d'une cire beige. Rendement = 96 % 9.1.9. 8-cyano-10-[2-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxy]éthyl]-3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indole- l1(2H)-one Dans un autoclave, on chauffe à 100 C pendant 72 heures une solution de 4,69 g (9,79 mmoles) de 1-(2-bromoéthyl)-5-cyano- 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-lH-indole- 2-carboxylate d'éthyle dans 150 ml d'éthanol absolu saturé en ammoniac gazeux. On évapore le milieu réactionnel à sec et on purifie le produit par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane:méthanol (98:2, 95:5 puis :10). On obtient 1,65 g de produit sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 47 % Point de fusion = 192 C 9.1.10. 8-cyano-10-[2-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxy]éthyl] -2-méthyl-3,4-dihydropyrazino[1, 2-a] indole-1(2H)-one A une solution agitée à température ordinaire de 0,70 g (1,89 S mmoles) de 8-cyano-10-[2-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxy]éthyl]-3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indole- 1(2H)-one dans ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute par petite quantité 0,09 g (2,1 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 %. Après 30 minutes on ajoute goutte à goutte 0,27 ml (4,34 mmoles) d'iodure de méthyle et on agite la solution à température ambiante pendant 2 heures. On hydrolyse le milieu réactionnel par addition de quelques gouttes de méthanol puis de 20 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther, puis on lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n-heptane:acétate d'éthyle (3:7 puis 3:8). On obtient 0,60 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 85 % Point de fusion = 175 C 9.1.11 8-cyano-10-(2-chloroéthyl)-2-méthyl-3,4-dihydro- pyrazino[1,2-a]indole-l(2H)-one On chauffe à 55 C pendant 0,5 heure une solution de 0,55 g (1,3 mmoles) de 8-cyano-10-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthyl- silyl]oxy]éthyl]-2-méthyl-3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indole- l(2H)-one et 0,3 ml (3,9 mmoles) de chlorure de thionyle dans ml de chloroforme. On évapore le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu par 100 ml de dichlorométhane. On lave la solution deux fois avec de l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre puis on concentre. On obtient 0,41 g de produit sous forme d'un solide beige. Rendement = 100 % Point de fusion = 200 C 9.2. chlorhydrate de 8cyano-10-[2-[4-(6-fluorobenzisoxazol- 3-yl)pipéridin-1-ylléthyl]-2-méthyl-3,4-dihydro- pyrazino[1,2-a]indol-l(2H)-one (1:1) On chauffe à 65 C pendant 72 heures un mélange de 0,10 g (0,44 mmoles) de 6-fluoro-3-pipéridin-4-ylbenzisoxazole, 0,14 g (0,49 mmoles) de 8-cyano-10-(2-chloroéthyl)-2-méthyl- 3,4-dihydropyrazino[l,2-a]indole-l(2H)-one et 0,042 g (0,5 mmole) de bicarbonate de sodium dans 12 ml d'un mélange acétonitrile:diméthylformamide (5:1). On évapore ensuite le mélange réactionnel à sec et on reprend le résidu par 100 ml de chloroforme. On lave la solution avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,10 g de base. Rendement = 48 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol:éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 155 C Exemple 10 (composé n 8) chlorhydrate de 10-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3- yl)pipéridin-l-ylléthyl]-2-méthyl-l-oxo-l,2,3,4-tétra- hydropyrazino[1,2-a]indole-8-carboxamide (1:1) On chauffe à 55 C pendant 1 heure, 95 mg (0,202 mmole) de 8-cyano-10-[2-[4-(6fluorobenzisoxazol-3-yl)pipéridin-1-yl] éthyl]-2-méthyl-3,4dihydropyrazino[1,2-a]indol-l1(2H)-one dans 2,2 ml d'acide sulfurique concentré. On verse le milieu réactionnel sur 75 g de glace pilée et on ajuste le pH du mélange sous agitation à 8-9 avec de l'ammoniaque concentré. On essore le précipité blanc, on rince à l'eau puis avec de l'éther et on sèche sous vide à 40 C. On obtient 90 mg de base. Rendement = 91 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol:éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 190 OC Exemple i (composé n 28) chlorhydrate de 10-[2-[4-(3-méthoxybenzoyl)pipéridin-1- yl] éthyl] -2-méthyl-3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indol-1(2H)-one (1:1) 11.1. 4-(3-méthoxybenzoyl)pipéridine 11.1.1. 1-acétyl-N-méthoxy-Nméthylpipéridine-4-carboxamide On ajoute 10,0 g (58,41 mmoles) d'acide N-acétylisonipéco- tinique à 60 ml de chlorure de thionyle sous agitation à température ambiante. Après 15 minutes, on ajoute 80 ml d'éther de pétrole, on essore le solide, on rince avec de l'éther de pétrole et on sèche sous vide. On met le produit obtenu en suspension avec 6,27 g (64,27 mmoles) de chlorhydrate de N,O-diméthylhydroxylamine dans 10 volumes de 1,2dichloroéthane à température ambiante. On ajoute goutte à goutte 10,3 ml (0,13 mole) de pyridine et on agite pendant 2 heures à cette température. On dilue le milieu réactionnel dans 250 ml de dichlorométhane puis on lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On obtient 8,77 g de produit sous forme d'un solide. Rendement = 70 % Point de fusion = 78 C 11.1.2. 4-(3-méthoxybenzoyl)pipéridine A 1,12 g (46 mmoles) de tournures de magnésium, un cristal d'iode et 2 gouttes de 1,2-dibromoéthane à température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 6,53 ml (51,57 mmoles) de 3-bromoanisol dans 20 ml de tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 15 minutes puis on l'ajoute goutte à goutte à une solution refroidie à 0 C de 2,14 g (10,0 mmoles) de N-méthyl,N-méthoxy-l-acétyl- pipéridine-4-carboxamide dans 100 ml de tétrahydrofurane. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à reflux pendant 1 heure et on évapore à sec. On reprend le résidu par 200 ml d'éther et on lave la solution avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane:méthanol (9:1) contenant des d'ammoniaque. On chauffe le résidu à la température de reflux pendant 8 heures dans 5 ml d'acide chlorhydrique concentré et ml de dioxane. On évapore le milieu réactionnel à sec et on triture le solide dans de l'éther, on essore et on sèche sous vide. On obtient 1,20 g de produit sous forme de chlorhydrate. Rendement = 55 % Point de fusion = 207 C (fusion avec décomposition) 11.2. chlorhydrate de 10-[2-[4-(3-méthoxybenzoyl)pipéridin- 1-yl]éthyl]-2-méthyl-3,4-dihydropyrazino[1,2-a] indol-l(2H)- one (1:1) On chauffe à 90 C pendant 45 heures un mélange de 0,225 g (0,86 mmole) de 10-(2-chloroéthyl)-2-méthyl-3,4-dihydro- pyrazino[1,2-a]indole-1(2H)-one, 0,283 g (1,11 mmoles) de chlorhydrate de 4-(3-méthoxybenzoyl)pipéridine, 0,35 g (2,58 mmoles) de carbonate de potassium et 0,04 g (quantité catalytique) d'iodure de potassium dans 6 ml de diméthylfor- mamide. On évapore le mélange réactionnel à sec et on reprend le résidu par 200 ml de dichlorométhane. On lave la solution 3 fois avec 50 ml d'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le produit par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,192 g de base sous forme d'un sirop. Rendement = 50 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange éthanol chlor- hydrique 3 N:éther. Point de fusion = 106 C (fusion avec décomposition) Exemple 12 (composé n 47) chlorhydrate de 10-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3- yl)pipéridin-l-ylléthyl]pyrazino[1,2-a]indole-1,3-(2H,4H)- dione (1:1) 12.1. 3-(2-bromoéthyl)-2-(éthoxycarbonyl)-lH-indole-l- acétate d'éthyle 12.1.1. 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]- 1-(éthoxycarbonyl)-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle A une suspension de 1,15 g (28,75 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % dans 20 ml de diméthylformamide à température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 8,06 g (23,22 mmoles) de 3-[2-[[(1,1diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxy]léthyl]-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle dans 20 ml de diméthylformamide. On laisse le mélange pendant 1 heure sous agitation à la température ambiante et on ajoute goutte à goutte 4,3 g (34,83 mmoles) de chloroacétate d'éthyle. On poursuit l'agitation pendant 4 heures à cette température puis on verse le mélange sur 400 g d'un mélange eau:glace pilée. On extrait plusieurs fois à l'éther et on lave les phases organiques à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle:n- heptane (5:95 puis 10:90). On obtient 9,45 g de produit sous forme d'un solide amorphe blanc cassé. Rendement = 94 % Point de fusion = 59-60 OC 12.1.2. 3-(2-bromoéthyl)-2-(éthoxycarbonyl)-lH-indole-l- acétate d'éthyle A une suspension agitée à température ambiante de 6,60 g (15,64 mmoles) de dibromotriphénylphosporane dans 70 ml dedichlorométhane, on ajoute 6,1 g (14,06 mmoles) de 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-l-1- (éthoxycarbonyl)-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle en solution dans 70 ml de dichlorométhane. On agite le mélange à cette température pendant 2,5 heures puis on ajoute 50 ml d'eau et on extrait avec du dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On filtre le résidu sur un tampon de silice en éluant avec de l'éther et on purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle:n-heptane (10:90, 15:85 puis 20:80). On obtient 3,35 g de produit sous forme d'un solide rose pâle. Rendement = 58 % Point de fusion = 100-101 C 12.2. 2-(éthoxycarbonyl)-3-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxa- zol-3-yl)pipéridin-l-yl)éthyl]-lH-indole-l-acétate d'éthyle On chauffe à 60 C pendant 65 heures un mélange de 0,7 g (3,18 mmoles) de 6-fluoro-3pipéridin-4-yl-1,2-benzisoxazole 1,34 g (3,5 mmoles) de 3-(2-bromoéthyl)-2-(éthoxycarbonyl)- lH-indole-l-acétate d'éthyle, 0,29 g (3,5 mmoles) de bicarbonate de sodium et 0,1 g d'iodure de potassium dans 30 ml d'un mélange acétonitrile:diméthylformamide (9:1). On évapore le mélange réactionnel à sec et on reprend le résidu par 400 ml de dichlorométhane. On lave à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane:méthanol (98:2 puis 96:4) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 1,49 g de produit sous forme d'une huile épaisse incolore. Rendement = 89 % 12.3. chlorhydrate de 10-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol- 3-yl)pipéridin-l-yl]éthyl]pyrazino[1,2-a]indole-l,3- (2H,4H)-dione (1:1) On chauffe à 90 C pendant 20 heures dans un tube scellé un mélange de 0,6 g (1,15 mmoles) de 2-(éthoxycarbonyl)-3-[2-[4- (6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-yl)pipéridin-l-yl)éthyl]-lH- indole-1-acétate d'éthyle en présence et de 0,12 g (2,45 mmoles) de cyanure de sodium dans 20 ml de méthanol fraîchement saturé en ammoniac. On évapore le mélange réactionnel à sec et on purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant d'abord avec de l'acétate d'éthyle puis avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,11 g de base. Rendement = 20 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol:éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 258 C Exemple 13 (composé n 3) chlorhydrate de 7-fluoro-10-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol- 3-yl)pipérazin-l-ylléthyl]-2-méthyl-3,4-dihydropyrazino [1,2-a]indol1(2H)-one (2:1) 13.1. 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)pipérazine 13.1.1. trifluorométhane sulfonate de 6-fluoro-1,2-benz- isoxazol-3-yle A une solution refroidie de 0,5 g (3,26 mmoles) de 6fluoro-1,2-benzisoxazol-3(2H)-one dans 7 ml de pyridine sous azote, on ajoute goutte à goutte 0,6 ml (3,59 mmoles) d'anhydride trifluorométhanesulfonique et on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On évapore le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu dans 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On obtient 0,9 g de produit sous forme d'un sirop épais que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 13.1.2. 4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-yl)pipérazine On agite à la température ambiante pendant 48 heures un mélange de 0,3 g (1,05 mmoles) de trifluorométhane sulfonate de 6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-yle et de 0,36 g (4,21 mmoles) de pipérazine dans 10 ml de diméthylformamide. On évapore le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu par 300 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5 puis (90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,08 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 34 % 13.2. chlorhydrate de 7-fluoro-10-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benz- isoxazol-3-yl)pipérazin-l-ylléthyl]-2-méthyl-3,4- dihydropyrazino[1,2-a]indol-1(2H)-one (2:1) On chauffe à 70 C pendant 96 heures un mélange de 0,08 g (0,36 mmole) de 4-(6-fluoro-1,2benzisoxazol-3-yl)pipérazine, 0,12 g (0,43 mmole) de 10-(2-chloroéthyl)-7-fluoro-2-méthyl- 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indole-1(2H)-one, 0,04 g (0,43 mmole) de bicarbonate de sodium et 0,05 g d'iodure de potassium dans 10 ml d'un mélange acétonitrile:diméthyl- formamide (5:1). On évapore ensuite le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu par 150 ml de dichlorométhane. On lave la solution à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,08 g de base. Rendement = 48 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol:éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 240 C Légende du tableau - dans la colonne "Sel": HCl représente un chlorhydrate et (x:y) le rapport (acide:base); l'absence de toute mention signifie que le composé est sous forme de base, - dans la colonne "Point de fusion": (d) correspond à une fusion avec décomposition. Tableau A z G) Ri RO (1I) N -R Q oi Point de N R1 R2 R3 Q Z A Sel fusion (C) fusion 2 7-F H -CH H, H-CH- XA: 235 -230 139 (1d) F -41 N-O HC1 O 2 7-F -H -CH3 H,H -CH- 23-3 (1:1) 0 F E-- 1(T:'l) so/I 1 991 -HD-H'H 'HD- H- úHDO- 8 9 IDH O-N 091 HD-H'H H-D -H -à Eo N Tp ulHa 091 -HD-H'H úHD- H- à-L t" m IDH O-N 09I, 7I -N-H'H [HD- H- -i ú IDH O-N (Do) uoTsnZ ap lUIOd r- Or | 081 8IDZ -HD- H'H | HNOD'HD- H- ND -8 Il tO IDH cs0-N. IDH O-N (1:1) de 0S9 Z) -HD- H'H "HNODHD H-HH-8 1I IDH O-N a I ZIDOC; N -HD- H'H HNODZHD- H-H- 6 TDH O--N 061 -HD- H'H úHD- H- HHNOD-8 8 IDH O-N (Do>) UOTsn;l eap v UT Od ap JUTOd Point de N R1 R2 R3 Q Z A Sel fusion (C fusion (0C) N-O HC1 13 8-F -H -CH2CONHCH3 H,H -CH-(1:1) 252 F N-O HC1 14 8-F -H -(CH2)20H H,H -CH- -163 (d) (1:1) F N-0O HC1 7-F -H -CH3 H, H -N- 208-210 (2:1) CH3 N-N I HC1 16 7-F -H -CH3 H,H -CH- (1 220 F N-NH HC1 17 -H -H -CH3 H,H -N- 205-210 o (2:1) F o Point de NO R1 R2 R3 Q Z A Sel on fusion ( C) /CH3 N-N HCl 18 7-F -H -CH3 H,H -N- (2:1) 248 F CH3 N-N HC1 19 8-F -H -CH2CONH2 H,H -N- (2:1) 170-174 F CH3 N-N HC1 8-F -H -(CH2)20H H,H -N- (170 (2:1) C F N-S 21 7-F -H -CH3 H,H -CH- HC 172-174 d) (1:1) F N-S HC1 22 7-F -H -CH2CONH2 H,H -CH- 180-182 (1:1) ó F ó Point de NO R1 R2 R3 Q Z A Sel fson fusion 23 7-F -H -CH3 H,H -N- 2 1204 (2:1> F o HC1 24 -H -H -CH3 H,H -CH- - 92 Cl -H -H -CH3 H,H -CH- - 145(d) F o 26 -H -H -CH3 H,H -CH- 138 CF3 _. o -J 27 -H -H -CH3 H,H -CH- 52 CH3 O o. 0 Ig-80ZD H-|H'g|H L |Z (P):Z)INs (P) 901 t HD H'H |HD- H- H- o (P) ziT H - HD-H'H lH-H- 0E O EHD.O 09 - 9 -HD-H'H úHH- H- H- 0ú o EHDO (P) 901(9:T) -HD-H'H úHD H- H- a 6 IDH o (DO) UOTs9 H PaS V Z O cI Gp qUTOd H oN Point de N R1 R2 R3 Q Z A Sel on fusion ( C) 33 7-F -H -CH3 H,H -CH- 242-244 8- -OC3H -CH3H HH -CH-) H 146 I (1:1) F o HCl 34 8-F -H -CH3 H,H -CH - 1460 (1:1) F o HC1 8-OCH3 -H -CH3 H,H -CH- 150 I F 37 -H -H -CH2CONH2 H,H -CH- - 115(d) Point de NO R1 R2 R3 Q Z A fusion (OC) o HC1 38 -H -H -CH2CONH2 H,H -CH- 158 F o HC1 39 7-F -H -CH2CONH2 H,H -CH- z 172-173 I (1:1> F o HC1 8-F -H -CH2CONH2 H,H -CH- 178 (1:1) F HCl 41 8-F -H -(CH2)20H H,H -CH- 260 F N-S HCl 42 8-F -H -CH2CH2OH H,H -CH- (1:1) F O CD8S -HD- 0 H- H - IDH O-N S-N -HD-H'H HOODHHD-H- d-8 Stz IDH O--N a gET ú 1(I' 1)1-HD- H'H HO'HD5HD-H-,q- L99 IDH N-N cHO g6 1 -HD-H'H 'HNOD3HD-H- à4-8 a t IDH S-N (Do) UOTSnf eS V Z ó oN ap:uTod Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antagonistes de la sérotonine et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique. Ainsi, les composés de l'invention ont été soumis à un test d'inhibition de l'effet vasopresseur de la sérotonine. On utilise des rats mâles (Sprague-Dawley, Charles River France) pesant 250 à 300 g, que l'on anesthésie au pentobarbital10 sodique (60 mg/kg/i.p.) et que l'on maintient sous respira- tion artificielle (Respirateur Harvard TM-fréquence de respiration de 70 ml par minute, volume d'air 1 ml par 100 g de poids corporel). On amyèle les animaux à l'aide d'une tige métallique, introduite par l'orbite de l'oeil droit descendue le long de la colonne vertébrale. On sectionne les nerfs vagues droit et gauche (bivagotomie), on ligature l'artère carotide droite, l'artère carotide gauche étant cathétérisée afin de mesurer la pression artérielle à l'aide d'une cellule de pression (type StathamTM P23Db). On cathétérise une veine fémorale en vue de l'administration de divers composés. On mesure les augmentations de pression artérielle moyenne induite par la sérotonine administrée par voie intraveineuse à la dose de 30 gg/kg. Les composés de l'invention ou le véhicule sont administrés 5 minutes (pour les études par voie i.v.) ou 75 minutes (pour les études par voie orale) avant l'administration de la sérotonine. Les composés de l'invention sont administrés à des doses allant de 0.001 à mg/kg. Le pourcentage d'inhibition de la réponse contrôle à la sérotonine est utilisé pour apprécier le potentiel antagoniste à la sérotonine des composés de l'invention. Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [3H] spiropéridol aux récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 du cortex cérébral de rat. Pour cet essai, on prélève les cerveaux de rats, on en dissèque le cortex et on l'homogénéise à 0 C dans 20 volumes d'un mélange contenant, par litre, 50 mmoles de tampon Tris/HCl à pH = 7.4, 120 mmoles de NaCl et 5 mmoles de KCl. On centrifuge le mélange homogène à 40000 x g pendant minutes puis, à deux reprises, on récupère le culot, on le lave en le mettant en suspension dans le même mélange tampon, on l'homogénéise de nouveau et on le centrifuge. Pour terminer on dilue le culot final dans le même mélange tampon à raison de 500 mg de tissu humide pour 10 ml de tampon. On soumet alors le tissu à une incubation préalable de 10 minutes à 37 C en présence de 10 pm/l de pargyline, puis à une incubation de 20 minutes à 37 C en présence de 3H-spiropéridol (activité spécifique: 19 Ci par mmole) à la concentration de 0,3 nM et de composé à étudier à des concentrations allant de 0.0001 à 100 MM. On prélève des aliquots de 1 ml que l'on filtre sous vide, on lave les filtres deux fois avec 5 ml de tampon froid, on les sèche et on mesure la radioactivité. Pour évaluer l'activité des composés, on établit la courbe du pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de 3H-spiropéridol en fonction de la concentration en drogue déplaçante. On détermine graphiquement la CI50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison spécifique. La liaison spécifique est définie comme étant la liaison déplacée par 100 MM de 5-HT. Les CI50 des composés de l'invention sont inférieurs à 1 iM. Les composés de l'invention ont également été testés dans un modèle de vasoconstriction au Sumatriptan de la veine saphène isolée de chien (activité antagoniste au niveau du récepteur -HT1_like, selon HUMPHREY et al. dans Br. J. Pharmacol. 1988, 94, 1123). Des veines saphènes de chiens Beagles ou Anglopoitevins sont prélevées sous anesthésie au pentobarbital administré en injection intraveineuse. Le vaisseau est découpé en hélice de 0,4 cm de large puis divisé en segments de 0,5 cm de longueur. Chaque fragment, monté entre deux serrefines, est placé dans une cuve à organes isolés contenant 20 ml d'une solution physiologique de Krebs de composition suivante (mM) : NaCl 118; KC1 4,7; MgC12 1,2; CaC12 2,6; NaHCO3 25; Glucose 11,1; acide ascorbique 0,11. L'organe, maintenu à 37 C sous un courant de carbogène (95 %02-5 % CO2) à pH 7,4 est relié à un capteur isométrique Hugo Sachs type 351 sous une tension basale de 2 g et connecté à un polygraphe Gould 2400S permettant l'enregistrement des variations tensionnelles. L'acquisition des données est automatisée par système micro- informatique. Après un repos de 90 minutes entrecoupé de 5 fréquents rinçages pendant lequel la tension basale est réajustée, l'organe est stimulé par 3 iM de noradrénaline afin de vérifier sa viabilité. On construit alors une courbe concentration-réponse contractile au Sumatriptan de façon cumulative entre 10 nM et 10 MM. Lorsque la contraction maximale est obtenue (plateau de l'effet à deux concentrations consécutives de Sumatriptan), on rince abondamment la préparation en intercalant des périodes de repos pour permettre à l'organe de revenir à la tension initiale. Le composé à étudier est alors ajouté dans le bain à organes 15 minutes avant qu'une deuxième courbe * concentration-réponse au Sumatriptan soit construite. Les réponses de contraction obtenues en présence du composé sont exprimées en pourcentage de la contraction maximale observée lors de la première courbe au Sumatriptan. Les courbes sont analysées par régression non-linéaire de façon à déterminer le Emax (réponse maximale) et la CE50 (concentration produisant 50 % de la réponse maximale). Le potentiel antagoniste des composés est estimé par calcul de la constante de dissociation KB selon l'équation KB = [concentration du composé en M] / (CR - 1) o CR représente le rapport des CE50 du Sumatriptan en présence et en absence du composé. Le résultat est exprimé comme pA2 = - log KB. Les résultats de ces essais ont montré que les composés de l'invention présentent des propriétés antagonistes de la sérotonine. A ce titre, ils peuvent être utilisés dans le traitement et la prévention de diverses formes de pathologies impliquant la sérotonine, comme les hypertensions artérielle, veineuse, pulmonaire, portale, rénale ou oculaire, les ischémies cardiaque, rénale, oculaire, cérébrale, ou des membres inférieurs, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'angor, les vasospasmes coronaires ou périphériques, les thromboses (seuls ou en adjuvants à la thrombolyse), les artérites, la claudication intermittente, les resténoses après angioplastie et différents états pathologiques associés à l'athérosclérose, aux troubles de 5 la microcirculation ou aux dysfonctionnements pulmonaires. Ils peuvent également être utilisés, seuls ou en association avec d'autres substances dans les interventions de greffe vasculaire. Les composés de l'invention peuvent être utilisés en association avec d'autres substances à activité cardiovasculaire ou cardiopulmonaire, telles que les antithrombotiques, les thrombolytiques, les 5-bloquants, les antagonistes calciques, les antagonistes de la thromboxane, les inhibiteurs de la thromboxane synthétase. A cet effet, ces composés peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules,20 formulations oculaires topiques en association avec des excipients convenables. Ces formes sont dosées pour permettre une administration de 0,1 mg à 1 g, une à plusieurs fois par jour. Ils peuvent également être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration transdermique. Revendications 1. Composés de formule (I) A I z N(I) R1 RC lO / R N-R_ R2 3N Q dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe (C1- C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5, soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe -N(R4)2 o R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe -(CH2) pNH2, soit un groupe -(CH2) nCOOH, soit un groupe -(CH2)nCOOR4, soit un groupe -(CH2)nCN, soit un groupe -(CH2)n-tétrazol-5-yle soit un groupe -(CH2)nCONH2, soit un groupe -(CH2) nCONHOH, soit un groupe - (CH2) pSH, soit un groupe -(CH2) nSO3H, soit un groupe -(CH2) nSO2NH2, soit un groupe -(CH2) nSO2NHR4, soit un groupe -(CH2) nSO2NR4R5, soit un groupe - (CH2)nCONHR4, soit un groupe -(CH2)nCONR4R5, soit un groupe - (CH2)pNHSO2R4, soit un groupe -(CH2) pNHCOR4 soit un groupe -(CH2)pOCOR4 o R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4 et p est égal à 2, 3 ou 4, Q représente soit deux atomes d'hydrogène, soit un atome d'oxygène, Z représente soit un atome d'azote, soit un groupe -CH-, A représente soit un groupe (1), soit un groupe (2)5 N-B I o% N R6 R6 1 06 (1) (2) B étant choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre et les groupes -NH et -NR4 et R6 étant, indépendamment15 de R1 et R2, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (Cl-C6)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe - COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe - CONHR4, soit un groupe -CONR4Rs, soit un groupe -SR4, soit un groupe - S02R4, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe - N(R4)2 o R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) A I /z N) Ri N N-R (Ia) R2 3 selon la revendication 1, dans laquelle R1 et R2 représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe hydroxy, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, R3 est tel que défini dans la revendication 1 et est différent d'un atome d'hydrogène et A et Z sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés de formule (XI) Y R oJ0 (XI) R R2 dans laquelle R1 et R2 représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe hydroxy, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, R3 est tel que défini dans la revendication 1 et est différent d'un atome d'hydrogène et Y représente un groupe partant, avec un composé de formule (XII) HN Z-A (XII) dans laquelle A et Z sont tels que définis dans la revendication 1. 3. Procédé de préparation des composés de formule (lb) A z 0 N R1 O N NH R2 _N selon la revendication 1, dans laquelle R1 et R2 représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe hydroxy, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4 et A et Z sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés de formule (XIV) Ri CHO N25 N-Hz (XIV) R2 dans laquelle R1 et R2 représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe hydroxy, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, R3 est tel que défini dans la revendication 1 avec un composé de formule (XII). 4. Procédé de préparation des composés de formule (Ic) A z S N) (Ic) R1 o__N--Rs N selon la revendication 1, dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe amino, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe -N(R4) 2 o R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, R3, A et Z sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que - soit on fait réagir les composés de formule (IX) OP Ri (IX) N _N H dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano et P représente un groupe protecteur, avec une base et un agent électrophile, et on obtient un composé de formule (X) OP R1 (X) R.N N-R3 R2 3! dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1 et est différent d'un atome d'hydrogène, - soit on déprotège les composés de formule (IX), puis on transforme les composé de formule (X) ou les composés S de formule (IX) déprotégés en composés de formule (XI) Y R1 (XI) R2 dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, R3 est tel que défini dans la revendication 1 et Y représente un groupe partant puis on condense avec un composé de formule (XII) HN Z-A (XII) dans laquelle A et Z sont tels que définis dans la revendication 1 et on obtient les composés de formule (Ic) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, puis si on veut obtenir des composés de formule (Ic) dans laquelle R1 et R2 représentent soit un groupe amino, soit un groupe amino(C1-C4)alkyle, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe -N(R4)2 o R4 et R5 sont chacun un groupe (Cl-C4)alkyle alors on traite les composés de formule (Ic) correspondants dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano dans des conditions classiques. 5. Procédé de préparation des composés de formule (Id) A / z N- R5 l0 À' 1 0 R2 NNR O dans laquelle R1, R2, A et Z sont tels que définis dans la revendication 1 et R3 est tel que défini dans la revendication 1 et est différent d'un atome d'hydrogène,15 procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir les composés de formule (XXIII) A z N Ri O> (XXIII) RN OCH2CH3 R2 OR dans laquelle R1, R2, A et Z sont tels que définis dans la revendication 1 et R représente un groupe (C2-C6)alkyle avec un composé de formule R3NH2 et on obtient des composés de formule (XXIV) A z N N R1 i - (XXIV) N N-R3 R 3 2 H R2 N-R H que l'on cyclise. 6. Procédé de préparation des composés de formule (Ie) A ! 6 Ri /v N, NH (Ie) R2 Go dans laquelle R1, R2, A et Z sont tels que définis dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on cyclise le composé de formule (XXIII). 7. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.