Brevet FR2761265A1 — publié le 19981002

La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique pour l'administration orale du N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)- i -(2,4-dichlorophényl)-4- méthylpyrazole-3-carboxamide de formule: de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvates, ci-après dénommés composés de formule (I). Les composés de formule (I) et leur mode de préparation sont décrits dans la demande de brevet européenne EP 656 354. Le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)- 1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3- carboxamide également connu par le nom de code SR 141716 et appelé composé A dans la description ci-après, est tout particulièrement préféré pour la composition pharmaceutique selon la présente invention. Les propriétés pharmacologiques des composés de formule (I), qui sont des antagonistes sélectifs des récepteurs aux cannabinoïdes centraux CB 1, ont été relatées, notamment dans la publication de M. Rinaldi-Carmona et al., FEBS Letters, 1994, 240-244. Pour administrer de tels composés par voie orale, il est nécessaire qu'ils présentent une bonne absorption, ce qui implique à la fois une bonne solubilité en milieu aqueux et une bonne capacité à traverser la membrane intestinale (M. Rowland et T.N. Tozer dans Clinical Pharmacokinetics, concepts and applications, Lea and Fehiger ed., 1989, 2nd edition, p. 113-130). Pour évaluer la perméabilité épithéliale des composés, on utilise la lignée cellulaire Caco-2 qui a la particularité de se différencier in-vitro pour former une monocouche épithéliale (Crit. Rev. Ther. Drug Carrier System, 1991 8 (4), 105-330). Sur ce modèle, la perméabilité du composé A mis en solution dans le diméthylsulfoxyde (DMSO) est élevée, ce qui montre sa bonne aptitude à être absorbé au niveau intestinal, lorsqu'il est en solution. Par ailleurs, le caractère hydrophobe des composés de formule (I) est très fortement marqué. Ainsi, on a observé que le composé A n'est pas mouillable dans l'eau et que ce composé et ses sels sont pratiquement insolubles dans l'eau quel que soit le pH. Ces composés sont solubles dans les alcools et dans les glycols, plus particulièrement dans les polyéthylèneglycols (PEG). Cependant, lorsque les solutions obtenues avec un alcool ou un glycol sont diluées en milieu aqueux, le composé de formule (I) précipite, en raison de son fort caractère hydrophobe. On connait des dérivés qui se présentent sous forme semi-solide à température ordinaire et qui, possèdant à la fois un caractère lipidique et un caractère hydrophile peuvent être utilisés pour disperser finement des principes actifs lipophiles et faciliter leur absorption intestinale (Bull. Techn. Gattefossé, 1994, 87, 49-54). De tels composés sont choisis parmi des glycérides polyglycolysés saturés constitués d'un mélange de monoesters, diesters et triesters de glycérol et d'acides gras dont les chaînes carbonées sont en Cg-Clg. Les plus intéressants d'entre eux sont: - le lauroyle macrogoglycéride dont le point de fusion est 44"C et dont la balance hydrophile/lipophile (HLB) est 14; - le stéaroyle macrogoglycéride dont le point de fusion est 50"C et dont la balance hydrophile/lipophile (HLB) est 13; - le caprylocaproyle macrogoglycéride, liquide huileux dont la balance hydrophile/lipophile (HLB) est 14. Ces composés sont commercialisés par la société Gattefossé respectivement sous les marques GélucireB 44-14, Gélucire 50-13 et Labrasol. Les composés de formule (I) sont solubles à chaud dans ces glycérides polyglycosylés saturés. On a maintenant montré que certaines solutions d'un composé de formule (I) dans ces glycérides peuvent être dispersées en milieu aqueux sans que le composé de formule (I) ne précipite. Ainsi, contrairement à ce qui intervient après dissolution d'un composé de formule (I) dans un milieu alcoolique ou glycolique, on observe lors de la dilution dans l'eau d'une solution d'un composé de formule (I) dans un glycéride polyglycosylé saturé, que le composé de formule (I) reste majoritairement en solution. On a également constaté que les tensioactifs non ioniques n'agissent pas ou peu sur la solubilisation d'un composé de formule (I), et que notamment le poloxamer F 127 n'améliore pas la très faible solubilisation dans l'eau du composé A. Le poloxamer F 127 est un copolymère de formule empirique: HO(C2H4O)a (C3H8o)b (C2H4O)a H dans laquelle a = 101 et b = 56. Ce composé se présente sous forme solide dont le poids moléculaire moyen est 984014600 et dont le point de fusion est 560C. Par ailleurs, on a étudié l'effet de l'addition de différents tensioactifs non ioniques sur la capacité de dilution dans l'eau d'une solution d'un composé de formule (I) dans un glycéride polyglycosylé saturé et on a trouvé de façon surprenante que seul le tensioactif poloxamer F 127, à une concentration supérieure à 1 %, a un effet positif sur cette capacité de dilution dans l'eau du principe actif. Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention concerne une composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un composé de formule (I) contenant les ingrédients suivants exprimés en pourcentage pondéral du poids total: principe actif 0,1 à 12 % poloxamer F 127 1,5 à 5 % macrogoglycéride en quantité suffisante (Q.S.) pour 100 % Le poloxamer F 127 est commercialisé sous différents noms de marque PluronicB F 127 ou Synperonic F 127, par exemple. Par macrogoglycéride on entend les produits GélucireB 44-14, GélucireB 50-13 et Labrasol tels que décrits ci-dessus, le produit Gélucire(!) 44-14 étant préféré. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous différentes formes destinées à l'administration par voie orale telles que des gélules, des sachets, des gouttes, des ampoules buvables ou des flacons contenant la composition. Les gélules de gélatine du type capsule dure sont préférées. D'une façon particulière, la présente invention est relative à une composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un composé de formule (I) contenant 0,5 à 8 % en poids de principe actif, préférentiellement 1 à 6 % en poids de principe actif. De façon avantageuse, les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent de 2 à 4 % de poloxamer F 127. Plus précisemment la présente invention a pour objet les compositions pharmaceutiques suivantes: composé A 4 % poloxamer F 127 2 % GélucireB 44-14 94 % et composé A 4 % poloxamer F 127 4 % Gélucire 44-14 92 % Pour la préparation d'une composition pharmaceutique selon l'invention, on peut procéder de la façon suivante: on mélange le principe actif au macrogoglycéride à une température d'environ 60"C et on ajoute le poloxamer F 127 au mélange. Les caractéristiques et avantages des compositions selon l'invention apparaitront à la lumière de la description ci-après, à partir des compositions données à titre d'exemple. ESSAIS 1. Etude de la solubilité des composés de formule (I). Les solubilités des composés de formule (I) sont mesurées dans différents milieux aqueux. La solubilité instantanée est évaluée, à température ambiante, par dosage. Les résultats exprimés en Rg par ml, sont rassemblés dans le tableau 1 ci-après: TABLEAU 1 Composé de Milieu W de mise en solution formule (I) Eau Eau + 10 % Tampon acétique Tampon phosphate éthanol pH 7,5 pH 7,5 Composé A (base) 1 1,2 1,9 1,6 Chlorhydrate (solvaté) 37 10 54 0,5 Méthanesulfonate (solvaté) 39 48 54 0,9 Hydrogénosulfate 13 38 30 0,9 Paratoluènesulfonate 3,9 7,3 2,4 0,2 Phosphate 1,3 7,5 0,9 0,7 Composé A solvaté 0,7 0,9 1,2 0,9 On a également mesuré la solubilité du composé A dans différents solvants (tableau 2) et après dilution dans l'eau des solutions formées (tableau 3). Dans le cas du Gélucîre 44-14, on a étudié l'influence de la quantité de composé A dissoute sur la quantité de composé A maintenue en solution après dilution en milieu aqueux. TABLEAU 2 Solvant Solubilité du composé A Polysorbate 80 à 2 % dans l'eau 0,2 mg/g Poloxamer F 127 à 2 % dans l'eau 0,002 mg/ml Poloxamer F 68 à 2 % dans l'eau 0,002 mg/ml Ethanol 35 mg/ml Polyéthylèneglycol 400 50 mg/ml Polyéthylèneglycol 1500 à 60 C 80 mg/g Gélucire# 44-14 à 60 C 120 mg/g TABLEAU 3 Solvant Solubilité du Dilution Quantité de composé A dissous composé A dans l'eau théorique mesuré Ethanol 35 mg/ml 10 % 3,5 mg/ml 1,2.10-3 mg/ml PEG 400 50 mg/ml 30 % 15 mg/ml 3.10-3 mg/ml PEG 1500 à 60 C 80 mg/g non diluable Gélucire# 44-14 120 mg/g non à 60 C diluable Gélucire# 44-14 solution à 30 % 18 mg/ml 16 mg/ml à 60 C 60 mg/ml Gélucire# 44-14 solution à 10 % 4 mg/ml 4 mg/ml à 60 C 40 mg/ml On a mesuré la tolérance à l'eau de différentes solutions du composé A dans le Gélucire# 44-14 : à 60 C, on a préparé des solutions contenant de 4 à 9 % de composé A dans le Gélucire# 44-14 et on a mesuré la quantité maximum d'eau que l'on peut ajouter à ces solutions pour qu'elles restent homogènes et limpides. TABLEAU 4 Composé A dans Gélucire# 44-14 9% 7% 6% 5% 4% eau admissible 26% 32% 32% 66% 85% 85% 98% Le même essai réalisé avec 4 % de composé A dans le polyéthylèneglycol 1500 montre que la quantité d'eau admissible pour conserver une solution homogène et limpide est seulement de 28 %. Selon les tableaux 3 et 4, on constate qu'une quantité de 4 mg/ml soit 4 % de composé A dans le Gélucire 44-14 permet une très forte dilution dans l'eau de la solution ainsi formée. 2. Etude de la dissolution en milieu gastrointestinal. On utilise le milieu NF XII à pH 6 qui est un mélange de 70 ml de fluide gastrique simulé à pH 12 et de 230 ml de fluide intestinal simulé à pH 7,5 ; ces deux fluides sont décrits dans United States Pharmacopea XXI. Selon la littérature, on considère que le volume au site d'absorption est d'environ 250 ml (J.B. Dressmann et al., J. Pharm. Sci., 1985, 74, 588-589). Or la dose de composé A administrée est généralement 10 mg. La dose de composé A testée est donc de 40 mg/l ce qui équivaut à 10 mg dans 250 ml. Lorsque 40 mg de composé A sont placés seuls dans un litre du milieu de dissolution, on n'observe qu'aucune quantité de ce composé n'est dissoute. Pour différentes formulations contenant chacune 40 mg/l du composé A, on a étudié la stabilité dans le temps des solutions obtenues après le test de dissolution. TABLEAU 5 Composé A à 40 mg/l dans Quantité de composé A (mg/l) mesurée après dissolution à à 2 heures à 3 heures GélucireB 44-14 19,5 19 Gélucire) 44-14 22 18,4 + I % poloxamer F 127 Géluciret) 44-14 35 36 + 2 % poloxamer F 127 Gélucire(g) 44-14 40 40 + 4 % poloxamer F 127 GélucireB 44-14 22 21 + 4 % polysorbate 80 TABLEAU 5 (suite) GélucireB 44-14 + 4 % polyoxyl 40 23 24 (huile de castor hydrogénée) GélucireB 44-14 21 20 + 4 % poloxamer F 68 Gélucire 44-14 19 19 + 4 % poloxamer L 44 Polyéthylèneglycol 1500 12 10 Polyéthylèneglycol 1500 + 2 % 27 10 poloxamer F 127 Par ailleurs, lorsque l'on place 40 mg de composé A et 20 mg de poloxamer F 127 dans un litre du milieu de dissolution, on mesure après 3 heures la présence de 1,6 mg de composé A dans le milieu de dissolution ; ceci montre que le poloxamer F 127 seul ne suffit pas à améliorer la dissolution du composé A dans le milieu gastrointestinal à pH 6. Les résultats des mesures rapportés dans le tableau 5 montrent qu'environ la moitié de la quantité théorique du composé A est présente dans le milieu de dissolution après 2 heures, ou après 3 heures lorsque le composé A est dissout dans le Gélucire 44-14. L'addition d'une faible quantité de poloxamer F 127 (1 % soit 10 g par litre) ne modifie pas sensiblement la proportion de composé A présente dans le milieu de dissolution. Lorsque la quantité de poloxamer F 127 introduite avec le composé A dans le Gélucire 44-14 augmente à 2 % puis à 4 %, on observe que la quantité de composé A mesurée dans le milieu de dissolution se rapproche et même atteint la quantité théorique (40 mg/l). Cette quantité dissoute est maintenue après 3 heures, c'est à dire pendant un temps de l'ordre de celui du transit intestinal. Les autres tensioactifs ajoutés au Gélucire 44-14 à la concentration de 4 % dans le milieu de dissolution ne permettent pas d'atteindre la quantité théorique de composé A dissout. Par exemple, l'addition de 4 % de polysorbate 80 qui par ailleurs augmente la solubilité dans l'eau (voir tableau 2), n'améliore pas de façon significative la quantité de composé A présente dans le milieu de dissolution. Lorsque le composé A est placé à 4 % dans le polyéthylèneglycol 1500, on constate que l'addition de 2 % de poloxamer F 127 améliore le taux de dissolution après 2 heures, mais que celui-ci diminue après 3 heures ; ceci est incompatible avec l'utilisation du polyéthylèneglycol 1500 pour formuler le composé A. 3. Evaluation du passage transépithélial intestinal du composé A. Sur des filtres microporeux en polycarbonate recouverts de collagène, on ensemence des cellules Caco-2. La monocouche cellulaire formée sur le filtre permet alors de séparer un compartiment apical (mimant la lumière intestinale) d'un compartiment basal (mimant la circulation sanguine). On place du côté apical la composition contenant le composé à étudier et on évalue le passage de ce composé, dispersé ou solubilisé dans le milieu de Hank, à travers cette barrière cellulaire en mesurant sa cinétique d'apparition du côté basal. Ce milieu aqueux, de pH = 6,5, a la composition suivante : NaCl = 8,0 g/l ; KCl = 0,4 g/l; CaC12 = 0,19 g/l ; MgCl2 = 0,1 g/l ; MgSO4 = 0,1 g/l ; Na2HPO4 = 0,09 g/l KH2PO4 = 0,06 g/l ; NaHCO3 = 0,35 g/l ; glucose = 1 g/l ; rouge phénol = 0,01 g/l. On détermine ensuite le coefficient de perméabilité P, en cm/s, qui caractérise la vitesse de passage de la molécule à travers la membrane à savoir: P = (da/dt).(l/A.Co) dans lequel: da/dt = variation de la quantité de composé testé traversant la monocouche cellulaire en fonction du temps (mole/s) A = surface de la monocouche (cm2) Co = concentration initiale du composé testé (mole/l) 3.1. Coefficient de perméabilité du composé A introduit dans le milieu de Hank en solution dans le DMSO. P = 96.10-7 cm/s. La perméabilité du composé A ainsi mesurée en solution (dans le DMSO) indique une caractéristique intrinsèque de ce composé. Ce résultat indique la très bonne aptitude du composé A au passage transépithélial lorsqu'il est en solution. 3.2. Vitesse relative du passage transépithélial intestinal du composé A. On a mesuré la vitesse de passage du composé A dans différentes formulations et on l'a comparé à celle du composé A en solution dans le DMSO. TABLEAU 6 Formulation du composé A: vitesse de passage relative: Composé A en solution dans le DMSO Composé A en suspension dans le milieu de Hank 0,04 Composé A (6%) en solution dans GélucireB 44-14 0,64 Composé A (4%) en solution dans GélucireB 44-14 0,67 TABLEAU 6 (suite) Composé A (4 %) en solution dans Gélucire# 44-14 0,72 + 2 % poloxamer F 127 On voit que la vitesse de passage est nettement améliorée lorsque le composé A est en solution à 4 % dans le Gélucire 44-14, en particulier lorsque l'on ajoute le poloxamer F 127. Ces résultats sont en accord avec ceux observés dans les études de solubilité et de dissolution cités plus haut. EXEMPLE 1 Gélule composé A 10 mg GélucireOR 44-14 235 mg Poloxamer F 127 5 mg Pour une gélule blanc opaque de taille t terminée à 250 mg. EXEMPLE 2 Gélule composé A 10 mg Géîucire 44-14 230 mg Poloxamer F 127 10 mg Pour une gélule blanc opaque de taille 1 terminée à 250 mg. EXEMPLE 3 Liquide pour flacon composé A 10 mg Labrasol 232,5 mg Poloxamer F 127 7,5 mg REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour l'administration orale du N-pipéridino-5-(4 chlorophényl)-l -(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3 -carboxamide de formule: d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou d'un de leurs solvates, ci après dénommé principe actif, contenant les ingrédients suivants, exprimés en pourcentage pondéral du poids total: principe actif 0,1 à 12 % poloxamer F127 1,5 à 5 % macrogoglycéride en quantité suffisante (Q.S.) pour 100 % 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le principe actif est le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4- méthylpyrazole-3-carboxamide. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le macrogoglycéride est choisi parmi - le lauroyle macrogoglycéride, - le stéaroyle macrogoglycéride, - le caprylocaproyle macrogoglycéride. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que le macrogoglycéride est le lauroyle macrogoglycéride. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, contenant 0,5 à 8 % en poids de principe actif. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, contenant 1 à 6 % en poids de principe actif. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, contenant 2 à 4 % de poloxarner F 127. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, contenant les ingrédients suivants, exprimés en pourcentage pondéral du poids total: N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)- t -(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3- carboxamide 4% poloxamer F 127 2 % lauroyle macrogoglycéride 94 % 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, contenant les ingrédients suivants, exprimés en pourcentage pondéral du poids total: N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3- carboxamide 4% poloxamer F 127 4 % lauroyle macrogoglycéride 92 % 10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 sous forme de gélules, de sachets, de gouttes, d'ampoules buvables ou de flacons contenant la composition. 11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 sous forme de gélule de type capsule dure.