Brevet FR2761687A1 — publié le 19981009

DÉRIVÉS DE QUINOLÉINES, POSSÉDANT NOTAMMENT DES PROPRIÉTÉS ANTIVIRALES, LEURS PRÉPARATIONS ET LEURS APPLICATIONS BIOLOGIQUES La présente invention a pour objet des dérivés de quinoléines dotés notamment de propriétés inhibitrices de l'intégrase du virus de l'immunodéficience humaine. Elle vise également un procédé de synthèse de ces dérivés et leurs applications biologiques. L'intégration de l'ADN génomique du VIH dans les chromosomes de la cellule infectée est strictement nécessaire à la réplication du virus. L'enzyme virale qui catalyse l'intégration de l'ADN viral dans la chromatine de l'hôte est l'intégrase. En conséquence, un inhibiteur de l'intégrase constitue ipso facto un candidat pour bloquer l'infection par le VIH, et éventuellement un agent thérapeutique efficace. Des trois enzymes virales qui conditionnent la réplication du VIH, à savoir la réverse transcriptase, la protéase et l'intégrase, l'intégrase est la dernière à n'être la cible d'aucun agent thérapeutique. Dans le contexte de la polythérapie qui semble être à l'heure actuelle l'unique voie à même de combattre efficacement l'évolution rapide du virus, l'obtention d'un inhibiteur de l'intégrase est un objectif essentiel. Divers groupes à travers le monde ont développé des inhibiteurs de l'intégrase, certaines de ces molécules présentant des activités inhibitrices in vitro submicromolaires, comme la quercétagénine. D'autres composés ont présenté des activités prometteuses comme les esters phényléthyliques de l'acide caféique, le cosalane, la 5,8-dihydroxy-1,4-naphtoquinone, la cucurmine, la l,l0-phénanthroline, la primaquine, la chloroquine, certains dérivés de la podophyllotoxine ou encore des esters bis-galliques. Les activités de ces différents produits n'ont été cependant rapportés qu'in vitro et ces produits ne se sont pas révélés actifs in vide. Plus récemment des bis-caféates de l'acide quinique ont été décrits comme actifs in vivo mais selon des protocoles comportant la mise en contact préalable de la drogue avec le virus. Les travaux des inventeurs dans ce domaine les ont amenés à étudier des dérivés de quinoléine et à mettre en évidence des propriétés anti-intégrase in vitro ainsi qu'in vivo, ces propriétés s'accompagnant d'une grande innocuité. L'invention a donc pour but de fournir de nouveaux dérivés de quinoléine capables notamment d'inhiber l'activité intégrase de VIH in vitro et in vivo. Elle vise également un procédé de synthèse de ces dérivés de mise en oeuvre aisée à l'échelle industrielle. L'invention a également pour but la mise à profit des propriétés anti-intégrase de ces dérivés pour l'élaboration de médicaments. Les dérivés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I. Formule I dans laquelle - Ra , Rb et Rc, identiques ou différents les uns des autres, représentent un ou plusieurs substituants, eux-mêmes identiques ou différents, occupant une position quelconque sur les cycles, ce ou ces substituants étant choisis parmi, un groupe -(CH2)n -Y ou -CH=CH-Y, où Y représente un atome d'halogène, un radical -OH, -OR, -COH, -COR, -COOH, -COOR, -COH, -COR, -CONH2, -CON (Rx, Ry) -CH=NOH, -CO-CH=NOH, -NH2,-N(RX, R,), -NO2, -PO(OR)2 -SH2, -SR, -S02R, -SO2NHR, CN, ou Z(RC), où R représente un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical aryle ou hétérocyclique, Rx et R,, identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un radical aryle ou hétérocyclique et n est nul ou un entier de 1 à 5, Rb pouvant représenter en outre un atome d'hydrogène, et lorsque Y représente un groupe -COOH ou -COOR dans Rc, Z, s'il représente un groupe aryle, comporte au moins 3 substituants ou le noyau quinoléine est tri substitué, - X représente une double liaison éthylénique, un groupe -(CH2 )n -, où n est un entier de 1 à 5, ou un groupe -CH (Rd)-CH(Re)-, Rd et Re identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy ou époxy, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés, leurs formes diastéréoisomêres et leurs formes énantiomères. Par radical "aryle", on entend un radical phényle ou naphtyle. "Hétérocycle" désigne des cyles à 5 ou 6 éléments comprenant un ou deux hétéro-atomes, choisi(s) parmi N, S ou O. "Halogène" désigne un atome de fluor, de chlore, de brome ou un groupe tritralogénométhyle, en particulier trichlorométhyle. Une famille préférée de dérivés selon l'invention comprend au moins une double liaison éthylénique. Il s'agit en particulier de dérivés dans lesquels Ro et/ou X représentent un groupe éthyléniquement insaturé. Dans un groupe préféré de cette famille, X représente une double liaison éthylénique, et Rd représente un groupe choisi parmi -CH=CH-COOH, -CH=CH COOR, -CH=CH -COH, -CH=CH-COR, -CH=CH-CONH2, -CON(Rx, R,), et -CH=CH-Z(Rc) Dans un autre groupe de cette famille, X représente un groupe -CH(Rd) -CH(R8)-, ou -CH2) - ~ et Rd présente les significations données en rapport avec le groupe ci-dessus. Dans encore un autre groupe, X représente une double liaison éthylénique et Ra est un radical choisi parmi -OH, -COOH, un sel pharmaceutiquement acceptable, ou CN. Des produits de ce groupe présentent la formule II Formule Il \ N eRc dans laquelle -Rd représente au moins un substituant choisi parmi un groupe -OH, -COOH, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou CN, de préférence deux substituants dont l'un est un groupe -OH et l'autre présente l'une des significations ci-dessus, -Rc représente deux ou trois substituants -OH. Dans une autre famille préférée de l'invention, les dérivés de quinoléine ne comportent pas de double liaison éthylénique. Un groupe préféré de cette famille est constitué par des dérivés dans lesquels Ra représente un groupe -(CH,), -Y et X est un groupe -CH(Rd)-CH(Re)-, ou -(CH2) n~ . Des produits particulièrement avantageux de l'invention comprennent la 2-[2-[(3,4-dihydro- xyphényl )éthényl]] quinoléine, la 8-hydroxy-2- (2- [(3,4- dihydroxyphényl)éthényl]] quinoléine, l'acide 8-hydroxy2-[2-[(3,4-dihydroxyphényl)éthényl]] 7-quinoléine carboxylique, le sel de sodium de l'acide 8-hydroxy-2-[2[(3,4-dihydroxyphényl) éthényl)) 7-quinoléinecarboxylique, la 7-cyano-8-hydroxy-2-[2-[(3,4-dihydro- xyphényl)6thényl]] quinoléine, et l'acide 8-hydroxy-2-[2 [(3,4,5-trihydroxyphényl)éthényl]) 7-quinoléine carboxylique. L'invention vise également un procédé de synthèse des dérivés définis ci-dessus. Ce procédé est caractérisé en ce qu'il comprend la réaction, selon une condensation de type Perkin Elmer, entre une quinaldine de formule III et un dérivé aromatique ou hétéroaromatique de formule IV portant les groupes de blocage appropriés Formule III OHC-Z(RC) Formule Iv dans laquelle les différents substituants ont les significations données en rapport avec la formule I mais comportent des groupes de blocage, et qu'on élimine les groupements protecteurs. On opère à reflux durant environ 2 heures à 3 jours. Pour préparer par exemple des dérivés répondant à la formule II, on fait avantageusement réagir une quinaldine de formule II dans laquelle Ro représente au moins un substituant choisi parmi le groupe -OH, ou -COOH, ou une oxime, et de préférence deux substituants, dont l'un est un groupe -OH, et l'autre présente l'une des significations ci-dessus, avec un acétoxybenzaldéhyde de formule V Formule V dans laquelle Rc représente au moins deux groupes -OH bloqués par des groupes protecteurs. L'étape de condensation conduit à la formation de dérivés de quinoléine comportant une double liaison représentée par X dans la formule I, et peuvent être traités si on le souhaite, selon les techniques classiques, pour introduire les substituants Rd et Re désirés. Les groupes de blocage sont éliminés par hydrolyse. L'étude des propriétés biologiques des dérivés de l'invention a mis en évidence une activité inhibitrice vis-à-vis de l'intégrase. de VIH, et de l'enzyme EcoRI in vitro. Les expérimentations effectuées in vivo ont de plus montré leur effet inhibiteur de la réplication de VIH et l'absence d'effet sur les phases tardives de la réplication de VIH. Ces résultats revêtent donc un intérêt majeur pour le traitement d'une infection par ce virus, d'autant plus que les études de toxicité ont mis en évidence la grande innocuité de ces dérivés. L'invention vise donc des compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité efficace d'au moins un dérivé tel que défini ci-dessus, en association avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions sont avantageusement utilisées en combinaison avec d'autres médicaments anti-VIH, en particulier des médicaments dotés d'un effet inhibiteur vis-à-vis de la réverse transcriptase et/ou de la protéase. Les posologies et les modes d'administration seront adaptés en fonction du traitement mono-, bi-ou trithérapie utilisé. L'invention vise également l'utilisation des dérivés définis ci-dessus en tant que réactifs biologiques utilisables en particulier pour des études de mécanismes concernant l'infection virale. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention sont donnés dans les exemples qui suivent relatifs à la synthèse de dérivés de formule VI. Formule VI et à l'étude des propriétés anti-virales de trois de ces dérivés. I Synthèse de dérivés de l'invention Exemple 1: 2-[2-t(3,4-dihydroxyphényl)éthényl]] quinoléine (I, R1 = R2 = R3 = H) lère étape: préparation de la 2-((3,4- diacétoxyphényl)éthényl] quinoléine. Un mélange de quinaldine (0,90 g, 6,3 mmol) et de 3,4diacétoxybenzaldéhyde (1,15 g, 7,0 mmol) dans 10 ml d'anhydride acétique est porté à reflux pendant 12 h. Après refroidissement à 20 C le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu chromatographié sur colonne de silice en éluant par un mélange (cyclohexane / acétate d'éthyle: 50 / 50) pour donner 2,08 g (95 %) de 2-[(3,4-diacétoxyphényl)éthényl] quinoléine qui est utilisé sans autre purification dans l'étape suivante. 2éme étape : préparation du 2-t(3,4- dihydroxyphényl)éthényl] quinoléine. A une solution de l'ester précédent (étape 1) (2,00 g, 5,76 mmol) dans la pyridine (20 ml) on additionne 8 ml d'eau. Après 3 heures de reflux, le mélange est ramené à 20 'C, et 20 ml de dichlorométhane sont ajoutés. Les phases sont séparées et la phase aqueuse extraite au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate magnésium, et concentrées sous pression réduite pour donner un solide jaune qui est recristallisé dans l'isopropanol. (1,51 g, 96 %) F 246-251 C IR (KBr, cm-1) n 3536, 1602. RMN 1H( DMSO d6, 200 MHz) d: 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,10 (dd, J = 8,0, 1.0 Hz, 1H) 7,20 (m, 2H); 7,60 (t, J = 6,8 Hz, 1H); 7,70-8,10 (m, 5H); 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 9,30 (s large, 2H). RMN 13C ( DMSO d6, 50 MHz) d: 114,1; 116,0; 119,9 (2C); 125,4; 125,9; 126,9; 127,9 (2C); 128,6; 129,8; 134,8; 136,4; 145,7; 146,9; 147,8; 156,3. Exemple 2: 8-hydroxy-2-[2-[ (3,4-dihydroxy- phényl)éthényl]l quinoléine (I, R1 = H, R2 = OH, R3 = H) 1ère étape: préparation de la 8-acétoxy-2-[(3,4diacétoxyphényl)éthényl] quinoléine. Un mélange de 8hydroxyquinaldine (2,23 g, 14 mmol) et de 3,4diacétoxybenzaldéhyde (2,6 g, 12 mmol) dans 30 ml d'anhydride acétique est porté à reflux pendant 12 h. Après refroidissement à 20 'C le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, repris à l'éther et filtré. Le résidu solide est lavé plusieurs fois à l'éther pour donner 3,5 g (61 %) de 8-acétoxy-2-[(3,4diacétoxyphényl)éthényl] quinoléine qui est utilisé sans autre purification dans l'étape suivante. 2éme étape: préparation de la 8-hydroxy-2-((3,4- dihydroxyphényl)éthényl] quinoléine. A une solution de l'ester précédent (étape 1) (1,40 g, 3,4 mmol) dans la pyridine (10 ml) on additionne 5 ml d'eau. Après 3 heures de reflux, le mélange est ramené à 20 'C, et dilué par 30 ml d'eau. Le mélange réactionnel est alors abandonné à 20 'C. Après 12 h les cristaux obtenus sont filtrés, lavés à l'eau, l'éthanol puis à l'éther. Après recristallisation dans le xylène on obtient 0,6 g (63 %) de cristaux jaunes F 232-235 'C IR (KBr, cm-1) n 3410, 1589. RMN 1H( acétone d6, 200 MHz) d: 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,05-7,10 (m, 2H); 7,21 (d, J = 16,2 Hz, 1H); 7,22 (s large, 1H); 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H);7.91 (d, J = 16,2 Hz, 1H); 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,20-8,70 (massif, 3H). RMN 13C ( DMSO d6, 50 MHz) d: 111,2; 114,0; 116,0; 117,7; 119,8; 120,8; 124,7; 126,7; 127,5; 128,2; 135,1; 136,4; 138,2; 145,7; 146,8; 152,9; 154,1. Exemple 3: acide 8-hydroxy-2-[2-[(3,4dihydroxyphényl ) éthényl]] 7-quinoléine carboxylique (I, R1 = CO2H, R2 = OH, R3 = H) Un mélange d'acide 8-hydroxy-7-quinaldine carboxylique (1,20 g, 6 mmol) et de 3,4diacétoxybenzaldéhyde (1,8 g, 8 mmol) dans 15 ml d'anhydride acétique est porté à reflux pendant 12 h. L'acide 8-hydroxy-7- quinaldine carboxylique est synthétisé en opérant selon Meek et al dans J. Chem. Engineering data, 1969, 14, 388-391. Après refroidissement à 20 C le mélange réactionnel est concentré sous pression. Le résidu obtenu est dissous dans la pyridine (20 ml) on additionne 8 ml d'eau. Après 3 heures de reflux, le mélange est ramené à 20 'C, et dilué par 20 ml d'eau. Le mélange est extrait au dichlorométhane, la phase organique est écartée et la phase aqueuse abandonnée à 20 'C. Après 12 h les cristaux obtenus sont filtres, lavés à l'eau, l'éthanol puis à l'éther puis séchés sous vide pour donner 0,96 g (50 %) de cristaux rouge vif. F 2 300 'C IR (KBr, cm-1) n 3091, 1667, 1589. RMN 1H (DMSO d6, 200 MHz) d: 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,04 (dd, J = 8,2; 1,5 Hz, 1H); 7,10-7,18 (m, 2H); 7,45 (d, J = 16,2 Hz, 1H); 7,78-7,90 (m, 2H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 9,22 (s, large, 1H); 9,52 (s, large, 1H). RMN 13C ( DMSO d6, 50 MHz) d: 112,8; 113,2; 114,2, 116,0; 120,2; 120,7; 120,9; 127,3; 127,5; 130,5; 135,2; 139,2; 140,0; 145,7; 148,0; 152,8; 160,8; 170,6. Exemple 4: sel de sodium de l'acide 8-hydroxy-2[2-[(3,4-dihydroxyphényl) éthényl]] 7-quinoléinecarboxylique (I, R1 = C02Na, R2 = OH, R3 = H). L'acide (I, R1 = CO2H, R2 = OH, R3 = H) (0,1 g, 0,3 mmol) est additionné par portion à une solution de soude 0,1 M maintenue sous atmosphère d'azote. Le mélange est alors lyophylisé (-40 à +40 'C) pour donner 0,11 g de sel de sodium (quantitatif) sous forme d'un solide gris brun. IR (KBr, cm-1) n 3436, 1598, 1561. RMN 1H (DMSO d6, 200 MHz) d: 4,5-5,5 (massif, 2H); 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 6,95 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,24 (d, J = 16,4 Hz, 1H); 7,49 (d, J = 16,4 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 12,6 (s large, 1H). RMN 13C ( DMSO d6, 50 MHz) d: 111,9; 113,7; 114,9; 115,8; 119,2; 119,5; 126,0; 127,0; 127,5; 129,9; 133,6; 136,0; 141,1; 146,2; 147,7; 154,0; 163,7; 171,6. Exemple 5: 7-cyano-8-hydroxy-2-E2-E (3,4- dihydroxyphényl)éthényl]] quinoléine (I, R1 = CN, R2 = OH, R3 = H) lère étape: préparation de l'oxime du 8hydroxy-7-quinaldine carbaldéhyde. A une solution de 8-hydroxy-7-quinaldine carbaldéhyde (lg, 53 mmol) dans l'acide acétique (20 ml), sont additionnés successivement 0,73 g (10 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine puis 0,87 g (0,01 mmol) d'acétate de sodium. Le 8-hydroxy-7quinaldine carbaldéhyde est synthétisé en opérant selon Przystal et al, J. Heterocycl. Chem, 1967, 4, 131-2. Le mélange est chauffé à 100 'C durant 1 h puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 20 ml d'eau et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO4 et concentrées pour donner 0,7 g de l'oxime attendue sous forme d'un solide jaune (65 %). F = 171-175 'C IR (KBr, cm-1) n 3200-2800, 1643, 1614, 1563. L'analyse des spectres de RMN révèle la présence de deux isomères syn/anti, seul l'isomère majoritaire est décrit ci-dessous. RMN 1H (DMSO d6, 200 MHz) d: 2,68 (s, 3H); 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,50 (s, 1H) RMN 13C (DMSO d6, 50 MHz) d: 24,7; 115,2, 117,9; 122,9; 123,2; 127,2; 136,2; 138,1; 144,7, 150,8; 157,4. Analyse: % calculés pour Cl IHl2N2o2: C, 64.69; H, 5,92; N, 13,71 % trouvés C, 64.54; H, 5,98; N, 13.68 2éme étape:: préparation du 7-cyano-8-acétoxy-2((3,4-diacétoxyphényl)éthényl] quinoléine. Un mélange de l'oxime du 8-hydroxy-7-quinaldine carbaldéhyde (0,60 g, 2,9 mmol) et de 3,4-diacétoxybenzaldéhyde (0,78 g, 3,4 mmol) dans 10 ml d'anhydride acétique est porté à reflux pendant 12 h. Après refroidissement à 20 'C le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice en éluant par un mélange (cyclohexane / acétate d'éthyle: 50 / 50) pour donner 0,77 g (62 %) de solide jaune clair. IR (KBr, cm-1) n 2941, 2223, 1782, 1600, 1504. RMN 1H (CDC13, 200 MHz) d: 2,30 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,60 (s, 3H); 7,00-7,70 (m, 8H); 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H). RMN 13C (CDCl3, 50 MHz) d: 20,7 (2 C); 20,8; 106,8; 115,3; 122,0; 122,6; 123,8; 125,7; 126,2; 129,0; 130,7; 134,3; 134,9; 136,4; 140,5; 142,4; 142,5; 151,6; 156,8; 168,1 (2C); 68,5. 3éme étape: préparation du 7-cyano-8-hydroxy-2 [(3,4-dihydroxyphényl)éthényl] quinoléine. A une solution du triester précédent (étape 2) (0,60 g, 1,4 mmol) dans la pyridine (10 ml) on additionne 5 ml d'eau. Après 3 heures de reflux, le mélange est ramené à 20 'C, et dilué par 20 ml d'eau. Les phases sont séparées et la phase aqueuse extraite au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate magnésium, et concentrées sous pression réduite pour donner un solide jaune qui est recristallisé dans l'isopropanol (0,3 g, 71 %). F 239-244 'C IR (KBr, cm-1) n 3411, 2194, 1603, 1554. RMN 1H (DMSO d6, 200 MHz) d: 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,05-7,25 (m, 2H); 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 16,2 Hz, 1H); 8,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,80-9,50 (massif, 3H). RMN 13C ( DMSO d6, 50 MHz) d: 114,0; 115,9; 117,1; 118,5; 119,9; 123,3; 123,7; 123,9; 126,5; 127,8; 129,6; 136,7; 137,6; 145,6; 147,0; 149,6; 155,7; 158,2. Exemple 6: acide 8-hydroxy-2-[2-[(3,4,5trihydroxyphenyl) éthényl]] 7-quinoléine carboxylique (I, R1 = CO2H, R2 = R3 = OH) Un mélange d'acide 8-hydroxyquinaldine carboxylique (0,23 g, 1,13 mmol) et de 3,4,5triacétoxybenzaldéhyde (0,32 g, 1,16 mmol) dans 7 ml d'anhydride acétique est porté à reflux pendant 48 h. Après refroidissement à 20 'C le mélange réactionnel est concentré sous pression. Le résidu obtenu est dissous dans la pyridine (7 ml) on additionne 3 ml d'eau. Après 3 heures de reflux, le mélange est ramené à 20 'C, et dilué par 20 ml d'eau. Le mélange est extrait au dichlorométhane, la phase organique est écartée et la phase aqueuse abandonnée à 20 'C. Après 12 h les cristaux obtenus sont filtrés, lavés à l'eau, l'éthanol puis à l'éther puis séchés sous vide pour donner 0,15 g (40 %) de cristaux rouge vif. F 2 300 'C IR (KBr, cm-1) n 3600-2400, 1630, 1585. RMN 1H (DMSO d6, 200 MHz) d: 3,50-5,50 (massif, 4H); 6,68 (s, 2H); 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 16,1 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 16,1 Hz, 1H); 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 9,19 (s, large, 1H). RMN 13C (DMSO d6, 50 MHz) d: 107,4 (2C); 112,9; 113,2; 120,0; 120,8; 126,2; 127,8; 130,5; 134,9; 136,3; 140,1; 140,4; 146,4 (2C); 152,7; 161,0; 170,6. z - Etude des propriétés antivirales dirigées contre l'intégrase du VIH-1 de dérivés selon l'invention Sont décrites ci-après en exemple les activités anti-intégrase et antivirales des composés suivants: -Composé 1: acide 8-hydroxy-2-[2-[(3,4dihydroxyphényl ) éthényl]] 7-quinoléine carboxylique (I, R1 = CO2H, R2 = OH, R3 = H) -Composé 2 : sel de sodium de l'acide 8-hydroxy2-t2-[(3,4-dihydroxyphényl) éthényl] j 7-quinoléinecarboxylique (I, R1 = CO2Na, R2 = OH, R3 = H) -Composé 3: acide 8-hydroxy-2-[2-[(3,4,5trihydroxyphényl ) éthényl]] 7-quinoléine carboxylique (I, R1 = CO2H, R2 = R3 = OH) Exemple 1: Inhibition de l'activité in vitro de l'intégrase du VIH-1 L'activité de l'intégrase du VIH-1 est mesurée par les trois tests suivants: 1- L'activité endonucléolytique de la protéine est testée sur un oligonucléotide double-brins de 21 paires de bases, radiomarqué à l'extrémité 5'. L'activité de l'intégrase se traduit par l'élimination du dinucléotide à l'extrémité 3'. 2- Le test de transfert de brins est réalisé avec un oligonucléotide double-brins de 21 paires de bases mimant l'extrémité de 1'ADN viral dont le dinucléotide 3' terminal a été supprimé. L'activité de la protéine se traduit par l'insertion covalente de cet oligonucléotide dans un oligonucléotide homologue. 3- Le test de désintégration est réalisé avec un substrat mimant la structure de l'ADN viral intégré. On mesure la quantité d'ADN excisé par l'intégrase. Ce dernier test quantifie uniquement l'activité catalytique de la protéine à l'exclusion de son activité de fixation sur l'ADN. Les composés 1 et 3, selon la présente invention, inhibent les trois activités de l'intégrase du VIH-1. L'inhibition de la désintégration suggère que ce sont des inhibiteurs de l'activité catalytique de l'enzyme. Les degrés d'inhibition dans les trois tests pour chacun des composés sont comparables ce qui montre que les composés 1 et 3 ne perturbent pas la fixation de l'intégrase sur son substrat. Le tableau I indique les activités inhibitrices des composés selon l'invention. L'inhibition est exprimée en concentration nécessaire pour bloquer 50% de l'activité de l'intégrase du VIH-1. Tableau I: Inhibition de l'activité in vitro de l'intégrase du VIH-1 par les composés 1 et Composé 3 selon la présente invention coupure endonucléolytique transfert de brins désintégration Composé 1 0,9 IlM 0,9 IIM 0,5 IIM Composé 3 0,32 RM 0,31 il 0,056 Nota: Le composé 2 qui est le sel de sodium de l'acide libre 1 possède la même activité anti-intégrase que celui-ci dans les tests d'activité in vitro. Le composé 2 est soluble dans liteau à 10 mM tandis que le composé 1 est soluble dans le DMSO. Exemple 2: Inhibition de l'enzyme de restriction EcoRI Le site catalytique de l'intégrase du VIH-1 est très proche de celui de l'enzyme de restriction EcoRI. Les composés qui bloquent à la fois les deux protéines sont donc des inhibiteurs catalytique de l'intégrase. Le composé 1 selon la présente invention inhibe la coupure d'un plasmide linéarisé par l'enzyme EcoRI. Le test est réalisé de la façon suivante: Le plasmide pSP65 est linéarisé et radiomarqué à son extrémité 5' par la polynucléotide kinase. Le plasmide linéarisé est incubé 4 heures en présence de 0,1 unités de l'enzyme EcoRI. L'activité de l'enzyme est suivie par l'apparition des produits de coupure sur gel d'agarose 1,2%. En présence du composé 1 selon la présente invention, la coupure par EcoRI est fortement inhibé. Ce composé est donc un inhibiteur de l'activité catalytique de la protéine. Exemple 3: absence d'inhibition de la transcritpion inverse par le composé 1 La spécificité des composés selon l'invention pour l'intégrase est estimée par un test d'activité sur l'enzyme transcriptase inverse du virus VIH-1. Ce test est réalisé de la façon suivante: Les particules virales d'un surnageant de culture des cellules CEM (lignée lymphocytaire établie) sont concentrées par centrifugation à 30 000RPM. Ces particules virales sont lysées dans un détergent non ionique et leur activité transcriptase inverse est testée sur un substrat formé d'un primer oligo(dG) hybridé sur une matrice polyrC. En présence de nucléotide dG radiomarqué, l'activité transcriptase se traduit par la formation de polynucléotide marqué précipitable dans l'acide trichloroacétique. On vérifie qu'un didéoxynucléotide ddG inhibe la formation d'acido-précipitable. En présence du composé 1, on n'observe aucune inhibition de la transcription inverse d'une matrice polyrC. Ce résultat traduit la bonne sélectivité du composé 1 pour l'intégrase virale. Exemple 4: inbibition de la réplication du Virus de 1'Immunodéficience Humaine (VIH-1) Le test d'activité consiste à mettre en contact des cellules d'une lignée lymphocytaires établie, les cellules CEM, avec un surnageant de cellules infectées contenant les virions infectieux. Le test est réalisé de la façon suivante: Les cellules CEM, cultivées en suspension dans du milieu RPMI complémenté avec 10% de sérum de veau foetal, sont infectées par un surnageant viral avec une multiplicité d'infection de 0,5. Après 2 heures d'infection, les cellules sont lavées deux fois avec du milieu RPMI de façon à éliminer les particules virales résiduelles. Enfin, les cellules sont replacées dans du milieu RPMI contenant le composé selon l'invention. La charge virale est évaluée après 72 heures de culture. Celle-ci est quantifiée des deux manières suivantes: 1) La quantité de protéine virale p24 est déterminée par un test ELISA. 2) La charge en virus infectieux est estimée par infection des cellules HeLa B-gal CD4+ (cf paragraphe 4). La toxicité des composés est testée par un test de biotransformation du MTT en formazan par les déshydrogénases mitochondriales cellulaires. Dans les deux tests d'activité, le composé 1 selon la présente invention, possède un effet protecteur contre l'infection des cellules CEM par le VIH-1. Cet effet protecteur se traduit par une inhibition de la production de particules virales avec une efficacité 50% de 4 uM selon le test HeLaB-gal et avec une efficacité 50% de 28 pM selon le test p24. Le composé 1 est dépourvu de toxicité à 100 ,uM, concentration maximale testée, sur les cellules CEM d'après le test MTT. Le composé 2 bloque la production de particules virales, mesurées par le test ELISA p24, lors de l'infection des cellules CEM. Ce composé est également dépourvu de toxicité selon le test MTT, jusqu'à 100 pM. Ces résultats sont résumés dans le tableau II. Le composé 2 qui correspond au sel de sodium, de l'acide libre 1 présente le même effet antiviral mesuré par l'inhibition de la réplication dans les cellules CEM à 72 heures. Exemple 5: Absence d'inhibition des étapes tardives de la réplication du VIH-1 par le composé 1 Les composés selon la présente invention ont été testés sur les étapes tardives de la réplication du VIH-1. Le test est le suivant: On utilise les cellules ACH2 qui ont intégré l'ADN viral du VIH-1. Ces cellules n'expriment pas les protéines virales et ne produisent donc pas de virus à moi après activation. La charge virale dans le surnageant est quantifiée par test ELISA p24. Aucun effet important n'a été détecté sur la production de particules virales à 24 heures lorque les cellules ACH2 sont traitées avec des concentrations du composé 1 jusqu'à 100 pM. On observe une légère inhibition au-delà de 50 ,uM mais la concentration inhibitrice 50% n'est pas atteinte à 100 ,uM. Tableau II: Effet antiviral du composé l activité' ss-gai test p24k Cellule CEMa > 100 I1M 4 llM 20 zM Cellules ACH2b > 100 zM > 100 a effet antiviral global; beffet sur les étapes tardives . Toxicité par biotransformation; colorimètrique; test ELISA En conclusion, les composés donnés en exemple inhibent sélectivement l'activité in vitro de l'intégrase du VIH-1 dans les trois tests utilisés. Le composé 1 qui est dépourvu de cytotoxicité jusqu'à 100 uM dans les modèles cellulaires utilisés, bloque la réplication du VIH en interférant avec une étape précoce du cycle de réplication. Etant donné l'absence d'effet sur la transcription inverse in vitro, cette étape est vraisembablement l'intégration du génome viral dans le génome de la cellule infectée. REVENDICATIONS 1. Dérivés de quinoléine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I Formule I dans laquelle - Ra , Rb et Rc, identiques ou différents les uns des autres, représentent un ou plusieurs substituants, eux-mêmes identiques ou différents, occupant une position quelconque sur les cycles, ce ou ces substituants étant choisis parmi, un groupe -(CH2)n -Y ou -CH=CH-Y, où Y représente un atome d'halogène, un radical -OH, -OR, COH, -COR, -COOH, -COOR, -COH, -COR, -CONH2, -CON (Rx, R,)-CH=NOH, -CO-CH=NOH, -NH2t-N(Ryt R,), -NO2, -PO(OR)2 -SH2, -SR, -S02R, -SO2NHR, CN, ou Z(Rc), où R représente un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical aryle ou hétérocyclique, Rx et R,, identiques ou différents, représentent un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un radical aryle ou hétérocyclique et n est nul ou un entier de 1 à 5, Rb pouvant représenter en outre un atome d'hydrogène, et lorsque Y représente un groupe -COOH ou -COOR dans Rc, Z, s'il représente un groupe aryle, comporte au moins 3 substituants ou le noyau quinoléine est trisubstitué, - X représente une double liaison éthylénique, un groupe -(CH2 )n -, où n est un entier de 1 à 5, ou un groupe -CH (Rd)-CH (Re)-, Rd et Re identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy ou époxy, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés, leurs formes diastéréoisomères et leurs formes énantiomères. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils comprennent au moins une double liaison éthylénique et qu'en particulier Ra et/ou X représentent un groupe éthyléniquement insaturé. 3. Dérivés selon la revendication 2, dans lesquels X représente une double liaison éthylénique, ou un groupe -CH(Rd)- CH(Re)-, ou (CH2)n et Ra est un groupe choisi parmi -CH=CH-COOH, -CH=CH-COOR, -CH=CH COH, -CH=CH-COR, -CH=CH-CONH2, -CON(RX, R,), et -CH=CHZ(RC) 4. Dérivés selon la revendication 2, caractérisés en ce que X représente une double liaison éthylénique et Ra est un radical choisi parmi -OH, -COOH, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou CN, et qu'ils présentent en particulier la formule II Ra Hz Formule 3 Il R a dans laquelle ~Ra représente au moins un substituant choisi parmi un groupe -OH, -COOH, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou CN, de préférence deux substituants dont l'un est un groupe -OH et l'autre présente l'une des significations ci-dessus, -Rc représente deux ou trois substituants -OH. 5. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils ne comportent pas de double liaison éthylénique et qu'en particulier Ra représente un groupe -(CHz) n -Y et X est un groupe -CH(Rd)-CH(R)-ou -(CH2)n-. 6. Dérivés de quinoléine caractérisés en ce qu'il s'agit de la 2-(2-[(3,4-dihydroxyphényl)éthényl]) quinoléine, la 8-hydroxy-2- [2- [(3, 4-dihydroxyphé- nyl)éthényl]] quinoléine, l'acide 8-hydroxy-2-[2-[(3,4dihydroxyphényl)éthényl]] 7-quinoléine carboxylique, le sel de sodium de l'acide 8-hydroxy-2-[2-[(3,4dihydroxyphényl) éthényl)) 7-quinoléinecarboxylique, la 7-cyano-8-hydroxy-2-[2-[(3,4-dihydroxyphényl)éthényl]] quinoléine, et l'acide 8-hydroxy-2-[2-[(3,4,5trihydroxyphényl )éthényl]] 7-quinoléine carboxylique. 7. Procédé de synthèse de dérivés selon la revendication 1, caractérisé ce qu'il comprend la réaction, selon une condensation de type Perkin Elmer, entre une quinaldine de formule III et un dérivé aromatique ou hétéroaromatique de formule IV portant les groupes de blocage appropriés Formule III OHC-Z(R,) Formule IV dans laquelle les substituants R, Rb, Rd et Z sont tels que définis dans la revendication 1, et qu'on élimine les groupes protecteurs, l'étape de condensation conduisant à la formation de dérivés de quinoléine comportant une double liaison représentée par X dans la formule I, pouvant être traitée, si on le désire, pour introduire les substituants Rd et R. désirés. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que pour préparer des dérivés de formule II selon la revendication 4, on fait réagir une quinaldine de formule III dans laquelle Ra représente au moins un substituant choisi parmi le groupe -OH, -COOH, ou une oxime, et de préférence deux substituants, dont l'un est un groupe -OH, et l'autre présente l'une des significations ci-dessus, avec un acétoxybenzaldéhyde de formule V Formule V dans laquelle Rc représente au moins deux groupes -OH bloqués par des groupes protecteurs. 9. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité efficace d'au 9. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité efficace d'au moins un dérivé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6 en association avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables. 10. Utilisation des dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 comme réactifs biologiques.