Brevet FR2772027A1 — publié le 19990611

Procédé de préparation asymétrique de dérivés de l'acide 2 mercaptométhyl-3-phénylpropanoïque, utilisation pour synthèse de principes actifs chiraux Domaine de l'invention La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation asymétrique de composés chiraux dérivés de l'acide 2-mercaptométhyl-3phénylpropanoïque qui sont des intermédiaires utiles pour la fabrication de principes actifs de médicaments. Elle concerne également l'utilisation de ce procédé pour synthétiser des principes actifs chiraux. Art antérieur On connait les composés de formule I : ou Ac représente un groupe acyle, Ph représente un groupe phényle éventuellement substitué et R représente un groupe ester ou amide, notamment un reste acide aminé. Parmi ces composés, on peut citer notamment (i) I'acétorphan de formulez: qui est décrit dans EP-A-0038758 et qui possède une activité inhibitrice de la sécrétion d'enképhalinase, et (ii) l'écadotril, qui est décrit dans EP-A-03 18377, qui est l'énantiomère (S) du composé précédent et dont on envisage une utilisation en thérapeutique dans le traitement de l'hypertension. Dans le même domaine d'activité pharmacologique, on connaît également le composé SCH 42495 mis au point par la société SCHERING PLOUGH en tant que produit cardio-vasculaire, comportant, selon sa structure donnée ci-après, un groupement 2-acétylthiométhyl-3-phénylpropanoyle: A l'exception de l'acétorphan qui est commercialisé sous sa forme racémique, on remarque qu'il est particulièrement intéressant, voire indispensable, d'accéder à un seul des deux énantiomères afin d'améliorer l'activité pharmacologique du produit ou éviter des effets secondaires qui pourraient être induits par le second énantiomère. Les procédés de préparation décrits dans les documents précités et dans les publications pharmacologiques correspondantes font généralement appel à la synthèse d'un intermédiaire sous sa forme racémique à l'un ou l'autre des différents stades du procédé, puis formation de diastéroîsomères que l'on sépare par cristallisation fractionnée. Par exemple, on obtient le composé de formule Illa: selon une méthode qui comprend la cristallisation fractionnée du sel de cet acide sous sa forme racémique avec une amine chirale telle que l'éphédrine. L'inconvénient majeur de cette méthode est que, au moins, la moitié du composé de départ (le second énantiomère) n'est pas utilisable et se trouve perdue. On connaît par ailleurs de FR-A-2744446 un procédé de préparation de l'acide de formule ma cidessus au moyen d'une acylation ou d'une hydrolyse enzymatique. Ce procédé possède toutefois l'inconvénient d'utiliser des quantités importantes d'aluminohydrure de lithium et d'acétate de vinyle alors que le rendement de la réaction d'hydrolyse enzymatique, nécessaire à l'obtention de l'énantiomère (S) est de l'ordre de 38 % (ou 41 % dans la publication correspondante de S. ATSUUMI et al., Test. Lett., 1990 31, (No 11), 1601-1604). Dans ces conditions, ledit procédé ne présente pas d'avantage industriel par rapport à la séparation des diastéroisomères obtenus au départ du composé racémique. Aucune autre voie d'accès direct aux composés énantiomères purs n'a été décrite dans la littérature. But de l'invention II paraissait donc particulièrement souhaitable de trouver une nouvelle solution technique permettant d'arriver spécifiquement et avec des rendements d'au moins 50% à l'un des énantiomères des composés sus-visés de formule I. Objet de l'invention Selon la nouvelle solution technique de l'invention, on propose un nouveau procédé de préparation d'un composé de formule III-S ou 111-R: où R1 représente H ou CH3, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend une étape de réduction asymétrique, en présence d'un catalyseur chiral à base de ruthénium, d'un composé de structure: où R1 est H ou CH3 et R2 représente un groupe -S-COCH3, -O-COCH3 ou OH. Les composés de formules III-S et III-R sont utiles en tant qu'intermédiaires pour l'obtention de principes actifs thérapeutiques tels que notamment l'écadotril (ou sinorphan) et le dexécadotril Le procédé selon l'invention comprend les étapes consistant à : a) faire réagir un R1-benzaldehyde avec de l'acrylate de méthyle selon la réaction dite de Baylis-Hillman, pour obtenir un composé P-hydroxy-a- méthylène-benzènepropanoate de méthyle de formule IV: où R1 représente H ou CH3, b) hydrolyser l'ester de formule IV, ainsi obtenu, pour obtenir l'acide ss- hydroxy-a-méthylène-benzènepropanoïque de formule V: ou R1 représente H ou CH3, c) faire réagir l'acide de formule V, ainsi obtenu, avec l'acide thioacétique pour obtenir le dérivé de l'acide cinnamique de formule VI : où R1 représente H ou CH3, d) réduire la liaison éthylénique du composé de formule VI, ainsi obtenu, par hydrogénation en présence d'un catalyseur chiral à base de ruthénium, pour obtenir l'un des composés chiraux de formule III-S ou III-R en fonction du choix du catalyseur: où R1 représente H ou CH3. Les composés de formule III-S et III-R sont des intermédiaires industriellement utiles pour fabriquer, selon des procédés déjà décrits, des principes actifs de médicaments, tels que, par exemple, l'écadotril et son inverse optique le dexécadotril. En variante du procédé sus-visé, on peut effectuer les réactions consistant a: a) faire réagir un acide ss-hydroxy-#035-méthylène-R1-benzènepropanoïque de for mule V ci-dessus avec l'acide acétique pour obtenir l'acide de formule VII: où R1 représente H ou CH3, b) éventuellement, hydrolyser l'ester de formule VII, ainsi obtenu, pour former le composé de formule VIII: où R1 représente H ou CH3, c) effectuer une hydrogénation stéréosélective du composé de formule DC (obtenu selon a) quand R est COCH3 ou selon b) quand R est H) : où R représente H ou COCH3, dans un solvant et en présence d'un catalyseur chiral à base de ruthénium, de façon à obtenir le composé réduit de formule X-R ou X-S: quand R est COCH3, ou quand R est l'atome d'hydrogène, la chiralité du composé obtenu étant dépendante de la chiralité des ligands du catalyseur mis en oeuvre, R1 étant H ou CH3 comme indiqué ciZessus, d) si nécessaire, c'est-à-dire lorsque R est COCH3, effectuer l'hydrolyse du groupe ester du composé de formule X-R ou X-S, pour obtenir le composé de formule XI-R ou XI-S: où R1 représente H ou CH3, en conservant la chiralité du composé de départ, e) soumettre le composé de formule XI-R ou XI-S, ainsi obtenu, à la réaction de MtTSUNOBU avec l'acide thioacétique, en présence d'azodicarboxylate d'isopropyle et de triphénylphosphine, dans un solvant de type éther tel que, par exemple, le dioxane ou le tétrahydrofurane, pour obtenir le composé de formule: où R1 représente H ou CH3. La réduction de la liaison éthylénique des composés de formule VI et DC est conduite en solution dans un solvant comme par exemple un alcool tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, un hydrocarbure aromatique tel que le toluène ou le xylène, un éther cyclique ou linéaire tel que le tétrahydrofurane ou le diméthoxyéthane, ces solvants pouvant être utilisés purs ou en mélange entre eux ou avec de l'eau. La réaction peut être faite à une température comprise entre 00C et 90"C, sous une pression d'hydrogène comprise entre 5 et 160 bars. La quantité de catalyseur, exprimée en poids par rapport à la quantité de substrat à hydrogéner est comprise entre 0,1 et 4 % et le temps de réaction est de l'ordre de 10 à 150 heures, de préférence 24 à 72 heures. Comme indiqué précédemment, ces composés sont des intermédiaires [notamment le composé de formule III-S qui est de configuration (S)] utiles pour fabriquer des principes actifs thérapeutiques. Par exemple, la condensation du glycinate de benzyle avec le composé de formule III-S, où R1 est H, préalablement transformé en son chlorure d'acide, conduit à l'écadotril (ou sinorphan) selon le mécanisme suivant: Les catalyseurs utilisés pour la réduction asymétrique de la liaison éthylènique sont des dérivés organo-métalliques du ruthénium comportant dans leur structure des ligands chiraux ou présentant une atropoisomérie. Ces catalyseurs sont en général connus et on peut se référer par exemple à l'article de Acros Organics Acta 1995 1, 4-9. Les catalyseurs utilisés dans le procédé sont préparés à partir du cyclooctadiènylruthénium-(#2-méthylallyl)2 [ou CodRu(all)2] ; ce complexe de départ commercial est préparé à partir du polymère de ruthénium (CodRuCl2), par une étape de dépolymérisation au moyen du chlorure d'allylmagnésium: Le CodRu(all est ensuite utilisé comme matière première pour la préparation des autres catalyseurs du type (P*P)Ru(all)2, où P*P est défini ciaprès, par échange du cyclooctadiène avec les phosphines chirales Les catalyseurs du type (P*P)RuX2 peuvent également être obtenus directement à partir de CodRu(all)2 par action d'un équivalent de ligand diphosphine et de deux équivalents d'hydracide dans l'acétone : P*P 2 HX 97 acétone pz Parmi les diphosphines chirales habituellement représentées dans la littérature par le sigle P*P, les ligands préférés, dans le cadre du procédé objet de la présente invention, sont les suivants: (R,R)-Diop (R) +Binap (R)+pTolBinap Ph représente le groupe phényle pTol représente le groupe 4-méthyl-phényle (R,R)-Diop = (-)-2,3-O-isopropylidène-2,3-dihydroxy-1,4-bis(diphényl phosphino)butane, (R)-(+)-Binap = (R)-(+)-2,2 '-bis(diphénylphosphino)- 1,1 '-binaphtyle, (R)-(+)-p-TolBinap = (R)-(+)-2,2'-bis[di-(4-méthylphényl)-phosphino]-1,1'binaphtyle, ainsi que leurs inverses optiques de configuration (S). D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture des exemples qui suivent. Ces exemples sont fournis à titre d'illustration et ne sont nullement limitatifs. Exemple 1 P-Bydroxy-a-méthyléne-benzènepropanoate de méthyle ('v; R1 = H) On introduit dans un ballon 400 ml (3,9 moles) de benzaldéhyde, 390 ml (4,3 moles) d'acrylate de méthyle et 22,1 g (0,2 mole) de diaza-1,4bicyclo[2.2.2.]octane. Le milieu réactionnel est agité pendant 6 jours à température ambiante puis l'excès d'acrylate de méthyle est chassé sous pression réduite. Le résidu est ensuite distillé pour obtenir le produit attendu avec un rendement de 70 %. Eb133,3 Pa = 125 C Exemple 2 Acide ss-hydroxy-#035-méthylène-benzènepropanoïque (V R1 = H) On dissout 100 g (0,52 mole) de l'ester obtenu précédemment dans 250 ml de méthanol et on ajoute une solution de 35 g (0,625 mole) d'hydroxyde de potassium dans 250 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant trois heures à température ambiante puis on chasse le méthanol sous pression réduite à 50-60"C. La solution obtenue est refroidie, acidifiée jusqu'à pH2, par de l'acide sulfurique dilué. Les produits organiques sont extraits avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi l'acide attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 95 % F=800C Exemple 3 Acide (Z)-2-(acétylthiométhyl)-3-phénylpropènoïque (VI ; R1 = H) On prépare une solution de 40 g (0,225 mole) de l'acide obtenu précédemment dans 130 ml de chloroforme et on ajoute 4,3 g (0,0225 mole) d'acide para-toluènesulfonique monohydraté, puis 25,6 g (0,337 mole) d'acide thioacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à température ambiante puis on lave la phase organique deux fois avec 50 ml d'eau. La solution est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans le toluène, on obtient le produit attendu avec un rendement de 85 %. F ll3-1l40C Exemple 4 Acide (E)-2-(acétoxyméthyl)-3-phénylpropènoïque (VII ; R1 = H) On porte à reflux pendant 1,5 heure et sous agitation un mélange de 40 g (0,225 mole) d'acide ss-hydroxy-#035-méthylène-benzènepropanoïque (V ; R1 = H), 4,3 g (0,022 mole) d'acide ptoluènesulfonique et 126 g (2,1 moles) d'acide acétique. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec 200 ml de dichlorométhane et la solution obtenue est lavée trois fois avec 60 ml d'eau. La phase organique est ensuite séchée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans un mélange heptane-toluène. On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 84 %. F 1040C Exemple 5 Acide (E)-2-(hydroxyméthyl)-3-phénylpropènoïque (VIII; ; R1 = 11) On prépare une solution de 16 g (0,073 mole) d'acide (E)-2 (acétoxyméthyl)-3-phénoïque (VII , R1 = H) dans 40 ml de méthanol et on ajoute une solution de 16 g (0,16 mole) d'hydroxyde de sodium dans 40 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante. Le précipité blanc formé pendant la réaction est filtré et rincé deux fois par 20 ml d'un mélange éther éthylique/méthanol, puis dissous dans 200 ml de chloroforme. La phase organique obtenue est acidifiée lentement par une solution d'acide sulfurique 3,6 N jusqu'à pH2, puis lavée par une solution de chlorure de sodium jusqu'à pH4. Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange éther éthylique/pentane (2/8; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 81 %. F=960C Exemple6 (E)-2-(Hydroxyméthyl)-3-phénylpropènoate de sodium. On prépare une solution de 17,82 g (0,1 mole) d'acide (E)-2hydroxyméthyl-3-phénylpropènoïque (VIII, R1 = H) dans 65 ml de méthanol et on ajoute sous agitation une solution de 4 g d'hydroxyde de sodium dans 25 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 30 mn puis le précipité formé est filtré, lavé avec 20 ml d'un mélange éther éthylique/méthanol sur le filtre et séché sous vide. On obtient ainsi le sel attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 90 %. F = décomposition vers 240 C Les exemples 7 à 12 qui suivent ont trait à la préparation des catalyseurs. Exemple 7 Polymère du dichioro(1 ,5-cyclooctadiène)ruthénium(II) Le polymère du composé dichloro(1,5-cyclooctadiène)ruthénium(II) [(ou CodRuCI2) n] est obtenu selon la méthode préconisée par J. Organomet. Chem., 1966 5,275. Exemple 8 Bis -méthylallyl)( 1 ,5-cyclooctadiène)ruthénium (Il) ou [CodRu (all) 2] Ce produit est obtenu à partir de chlorure de 2-méthylallylmagnésium et du polymère dichloro(1,5-cyclooctadiène)ruthénium (II) selon la méthode décrite par POWELL dans J. Chem. Soc. (A), 1968, 159. Exemple 9 Préparation des complexes de formule générale (P*P)Ru[#2-(2-méthylallyl)2] Dans un appareil de Schlenck surmonté d'un réfrigérant, et opérant sous atmosphère inerte (argon), on introduit 100 mg (0, 313. 10-3 mole) de bis (n2- méthylallyl)(1,5-cyclooctadiène)ruthénium et un équivalent de ligand diphosphine [par exemple 156 mg (0,313.10-3 mole) de (-)-2,3-O-isopropylidène-2,3- dihydroxy-1, ,4-bis(diphénylphosphino)butane [ou (R,R)-Diop)]. Le réacteur est ensuite purgé en mettant l'appareillage sous vide puis compensation avec de l'argon trois fois de suite. On ajoute 2 ml d'hexane anhydre et le mélange est porté à 550C. Après 15 minutes, le complexe commence à se former et précipite. Après 5 heures sous agitation à 55 C, le milieu réactionnel est refroidi et on laisse décanter le mélange obtenu. Le liquide surnageant est éliminé et le complexe est lavé trois fois par I ml d'hexane, puis séché sous vide. Le catalyseur ainsi obtenu est utilisé sans autre purification pour la réaction d'hydrogénation. Exemple 10 Préparation des catalyseurs dans lesquels le ligand est du type atropoisomère Ici l'asymétrie est due à un empechement stérique , le mode opératoire est sensiblement analogue au procédé décrit ci-dessus, à l'exception du solvant qui est dans le cas présent, le toluène ou le xylène, la température de la réaction étant alors de l'ordre de 100-110 C. Ici le catalyseur est obtenu après élimination du solvant par évaporation sous pression réduite. Ce procédé convient lorsque le ligand est (S (-)-Binap [ou (S)-(-)-2,2'- bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyle], (S)-p.tol-Binap [ou (S)-(-)-2,2'-bis[di(4méthylphényl)phosphino]-1,1'-binaphtyle] ou leurs inverses optiques. Exemple il Préparation des complexes de formule générale (P*P)RuBr2 On introduit dans un appareil de Schlenck 3,2 g (10-3 mole) de bis(#2-2- méthylallyl)( 1,5-cyclooctadiéne)ruthénium et 1,2 équivalents de diphosphine chirale. Après mise sous atmosphère inerte (argon) on introduit 1 ml d'acétone puis 2,2 équivalents de bromure d'hydrogène en solution 0,2 M dans le méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 mn à température ambiante. Il se forme un précipité orange. Le solvant et le réactif en excès sont éliminés sous vide et on obtient ainsi le catalyseur attendu. Exemple 12 Préparation in situ d'une espèce catalytique en présence d'un substrat présentant une fonction acide On charge dans un appareil de Schlenck 3 mg de complexe bis(r12-2- méthylallyl)(cyclooctadiène)ruthénium, 1,2 équivalents de diphosphine (P*P) et le substrat à hydrogéner. L'appareil est purgé trois fois avec compensation à l'argon et on ajoute 1 ml de dichlorométhane anhydre. Le mélange est agité pendant 0,5 à 2 heures à température ambiante. La solution se colore progressivement en jaune. Le dichlorométhane est éliminé sous pression réduite et on ajoute ensuite le solvant pour l'hydrogénation. La réaction d'hydrogénation est ensuite réalisée selon le mode opératoire général. Mode opératoire général d'hydrogénation Les solvants utilisés pour l'hydrogénation de même que pour la préparation des catalyseurs, sont toujours soigneusement dégazés par mise sous vide sous agitation puis mise sous atmosphère d'argon ou d'azote, cette opération étant généralement répétée trois fois successivement. Le substrat à hydrogéner est placé dans le réacteur d'hydrogénation avec le complexe de ruthénium et le ligand (dans le cas d'une préparation in situ du catalyseur) ou avec le complexe catalytique fraîchement préparé. Le milieu est mis sous vide puis compensé avec de l'argon ou de l'azote afin de dégazer les réactifs. On ajoute ensuite le solvant de la réaction d'hydrogénation et on recommence l'opération de dégazage sous agitation une fois avec compensation à l'argon ou a l'azote. Le mélange réactionnel est ensuite mis sous vide puis on introduit l'hydrogène jusqu'à pression atmosphérique. Cette séquence est répétée deux fois. On introduit ensuite l'hydrogène jusqu'à la pression de travail et on porte la solution à la température de réaction après avoir augmenté la vitesse d'agitation. A la fin du temps de réaction, le réacteur est refroidi à température ambiante et on laisse échapper l'hydrogène. Le milieu réactionnel est ensuite mis sous vide puis compensé à l'azote avant de traiter le milieu réactionnel pour extraire les produits de la réaction. De façon classique, le solvant d'hydrogénation est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans de l'éther diéthylique. Le catalyseur insoluble est séparé par filtration et la phase organique est lavée à l'eau à pH acide, puis à l'eau désionisée. Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est concentrée sous pression réduite pour donner le produit hydrogéné. Les dosages des excès énantiomériques après l'étape d'hydrogénation sont fait de façon générale par chromatographie HPLC sur une colonne de type CHIRALCEL#AD (longueur 25 cm, commercialisée par la société DAICEL CHEMICAL TOND. Ltd), élution avec un mélange isopropanol/hexane/acide trifluoroacétique (10/90/0,1 v/v) et détection par absorption en rayonnement ultraviolet à 215 nm. Les exemples 13 à 16 qui suivent ont trait à la synthèse de principes actifs chiraux. Exemple 13 Acide (S)-#035-(acétylthiométhyl)-benzènepropanoïque (m-S ; R1 = H) Ce composé est obtenu à partir de l'acide (Z)-2-(acétylthiométhyl)-3- phényl-propenoïque (v' , R1 = H) par hydrogénation selon le procédé général décrit ci-dessus, en présence de 3 % (en poids par rapport à la quantité d'acide de départ) de (R,R)-Diop Ru(all)2, dans le méthanol anhydre, à température ambiante, sous une pression d'hydrogène de 100 bars et pendant 64 heures. Le rendement de la réaction est de 97 % d'acide a-acétylthiométhyl-benzène- propanoïque dont l'enrichissement énantiomérique en isomère (S) est de 25 %. Un échantillon du produit, purifié par cristallisation fractionnée du sel avec l'éphédrine, montre un pouvoir rotatoire de -35,2 (c=î 05, méthanol). Exemple 14 Acide (R)-#035-(hydroxyméthyl)-benzènepropanoïque (M-R; R1 = H) a) Le produit souhaité est obtenu à partir de l'acide (E)-2-(hydroxyméthyl)-3 phényl-propénoïque (VIII ; R1 = H) par hydrogénation selon le procédé général en présence de 1% de (S)-BinapRuBr2, dans le méthanol anhydre, à température ambiante, sous une pression d'hydrogène de 70 bars et pendant 24 heures. Le rendement de la réaction est de 100 % en acide a-(hydroxyméthyl) benzènepropanoïque dont l'enrichissement énantiomérique en isomère (R) est de 56 b) En opérant de façon analogue à l'hydrogénation (a) ci-dessus, mais en préparant le catalyseur in situ avec [(COd) RuCl2] et le ligand (S)-Binap de façon à obtenir 1 % de catalyseur en poids par rapport au substrat à hydrogéner, en présence d'un équivalent de triéfflylamine et sous une pression d'hydrogène de 100 bars, à 80 C et pendant 24 heures, on obtient l'acide a-(hydroxyméthyl)-benzènepropanoïque avec un rendement quantitatif et un enrichissement énantiomérique de 59 % en isomère (R). c) En opérant de façon analogue à l'hydrogénation (a) ci-dessus, mais en remplaçant le catalyseur par 1 % de S-BinapRu(all)2 et en travaillant sous une pression d'hydrogène de 100 bars, à température ambiante pendant 24 heures, on obtient l'acide a-(hydroxyméthyl)-benzènepropanoïque avec un rendement de 96 % et un enrichissement énantiomérique de 68 % en isomère (R). Exemple 15 Acide (R)-a-(acétoxyméthyl)benzènepropanoïque On place dans le réacteur d'hydrogénation 0,5 g d'acide (E)-2(acétoxyméthyl)-3-phénylpropénoïque (VII ,R1 = H) et 1 % (en poids par rapport au substrat acide) de S-Binap et 1 % de CodRu(all)2. Après dégazage sous vide des réactifs, on ajoute 2,5 ml de dichlorométhane et on maintient le mélange sous agitation pendant 30 minutes à température ambiante. Le solvant est ensuite chassé sous pression réduite, puis on reprend le mélange du substrat et du catalyseur dans 6 ml de méthanol. Après dissolution, on ajoute doucement 1,5 ml d'eau, puis on effectue la réaction d'hydrogénation à 80"C sous une pression d'hydrogène de 15 bars, et pendant 24 heures. On obtient ainsi l'acide a-(acétoxyméthyl)benzènepropanoïque sous forme d'une huile avec un rendement de 96 % et un enrichissement énantiomérique de 81 % en isomère (R). [a] 22D = 8 (c=0,95 méthanol) après purification optique par cristallisation du sel avec l'éphédrine. L'isomère (S) peut être obtenu dans les mêmes conditions avec le (R)-Binap. Exemple 16 Préparation de l'écadotril La préparation de l'écadotril est conduite au départ de l'acide #035-(acétoxyméthyl)benzènepropanoïque obtenu par hydrogénation stéréosélective avec un enrichissement énantiomérique de 80 % en isomère (R). On effectue une saponification à l'aide d'une solution d'hydroxyde de lithium dans le méthanol pour obtenir l'acide a-(hydroxyméthyl)-benzénepropanoïque . Celui-ci est soumis à une réaction avec l'acide thioacétique selon MITSUNOBU, pour conduire à l'acide (S)-#035-(acétylthiométhyl)-benzènepropanoïque. On effectue ensuite sur ce dernier une purification optique par formation du sel avec la (-)éphédrine et cristallisation fractionnée dans le 2-propanol. On obtient ainsi l'acide (S)-a (acétylthiométhyl)-benzènepropanoïque avec une pureté optique supérieure à 99%. On forme ensuite le chlorure de (R)-#035-(acétylthiométhyl)benzènepropanoyle par action du chlorure de thionyle, et le chlorure d'acide obtenu est condensé avec le glycinate de benzyle utilisé sous la forme de son sel avec l'acide paratoluènesulfonique. On obtient ainsi le N-(S)-[2-(acétylthiométhyl)-1-oxo-3- phénylpropyl]glycinate de phénylméthyle ou écadotril (autre nomenclature sinorphan). [#035]22D = -24,3 (c = 1,00 ; acétone) Le procédé selon l'invention a été décrit ci-dessus dans le cas de la préparation de l'énantîomère (S) de l'acétorphan, qui est dénommé écadodril ou sinorphan. Dans le cadre de l'invention, on peut préparer de façon analogue, simplement en changeant la chiralité des ligands du catalyseur, l'énantiomère (R) de l'acétorphan appelé dexécadotril ou rétorphan. De même, ce procédé peut s'appliquer à la préparation des analogues aryl-substitués de l'acide #035-(acétylthiométhyl)benzènepropanoïque, utiles comme intermédiaires dans la synthèse industrielle de principes actifs thérapeutiques tels que par exemple: - le composé SCH 42495 précité, - le glycopril qui répond à la formule développée: et l'alatriopril qui répond à la formule développée : Sans sortir du cadre de l'invention, le groupe -C6H4R1 des composés de formule 111-R et III-S peut être remplacé par un groupe aryle différent de de-C6H5 et de -C6H4CH3, notamment un groupe phényle ou naphtyle susceptible d'être substitué par un ou plusieurs groupes tels que alkyle en C1-C4, REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule IIIa-S ou IIIa-R : où Ar représente un groupe aryle, notamment un groupe phényle ou naphtyle susceptible d'être substitué par un ou plusieurs groupes tels que alkyle en C1-C4, OH, halogéno, CF3, alkoxy en C1-C4, alkylthio en C1-C4 OU 3,4méthylènedioxy, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend une étape de réduction asymétrique, en présence d'un catalyseur chiral à base de ruthénium, d'un composé de structure: où R2 représente un groupe -S-COCH3, -O-COCH3 ou -OH, et Ar est défini comme indiqué ci-dessus. 2. Procédé de préparation suivant la revendication I d'un composé de formule III-S ou III-R : où Rl représente H ou CH3, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend une étape de réduction asymétrique, en présence d'un catalyseur chiral à base de ruthénium, d'un composé de structure: où Rl est H ou CH3 et R2 représente un groupe -S-COCH3, -O-COCH3 ou -OH. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : (1) faire réagir un acide ss-hydroxy-#035-méthylène-R1-benzènepropanoïque de formule V : où R1 représente H ou CH3, avec l'acide thioacétique pour obtenir le dérivé de l'acide cinnamique de formule VI: où R1 représente H ou CH3, (2) réduire la liaison éthylénique du composé de formule VI, ainsi obtenu, par hydrogénation en présence d'un catalyseur chiral à base de ruthénium, pour obtenir l'un des composés chiraux de formule III-S ou III-R en fonction du choix du catalyseur: où Rl représente H ou CH3. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) faire réagir un acide ss-hydroxy-#035-méthylène-R1-benzènepropanoïque de for mule V ci-dessus avec l'acide acétique pour obtenir l'acide de formule VII: où R1 représente H ou CH3, b) éventuellement, hydrolyser l'ester de formule VII, ainsi obtenu, pour former le composé de formule VIII: où Rl représente H ou CH3, c) effectuer une hydrogénation stéréo sélective du composé de formule IX (obtenu selon a) quand R est COCH3 ou selon b) quand R est H) : où R représente H ou COCH3, et R1 représente H ou CH3, dans un solvant et en présence d'un catalyseur chiral à base de ruthénium, de façon à obtenir le composé réduit de formule X-R ou X-S: quand R est COCH3, ou quand R est l'atome d'hydrogène, la chiralité du composé obtenu étant dépendante de la chiralité des ligands du catalyseur mis en oeuvre, R1 étant H ou CH3 comme indiqué ci-dessus, d) si nécessaire, lorsque R est COCH3, effectuer l'hydrolyse du groupe ester du composé de formule X-R ou X-S, pour obtenir le composé de formule XI-R ou XI-S : où R1 représente H ou CH3, en conservant la chiralité du composé de départ, e) soumettre le composé de formule XI-R ou Xl-S, ainsi obtenu, à la réaction de Mitsunobu avec l'acide thioacétique, dans un solvant, pour obtenir le composé de formule: où Rl représente H ou CH3. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que le catalyseur de l'étape de réduction asymétrique est préparé in situ et en présence du substrat à partir du complexe bis(#2-méthylallyl)cyclooctadiène- ruthénium et du ligand diphosphine. 6. Utilisation du procédé selon l'une des revendications 1 à 5 pour la préparation des énantiomères (S) et (R) purs de l'acétorphan.