Brevet FR2765220A1 — publié le 19981231

La présente invention a pour objet des dérivés de l-oxo-2- (phénylsulfonyl)aminopentyle, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) 0 NR6SO2R3 S NHv R5XHN I) A CH2) n R2 A R4 B dans laquelle X représente soit un groupe carbonyle, soit un groupe méthylène, R5 représente un groupe (C1-C7)alkyle droit ou ramifié, A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué20 par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié, (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié et trifluorométhyle, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle, pyrimidyle, thiényle, furyle et thiazolyle, les dits hétérocycles étant éventuellement substitués comme ci-dessus, soit un groupe cyclo(C5-C8)alkyle, R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, B représente N NH soit un groupe I \,soit un groupe R H2N NH R1 étant un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, n est égal à 1 ou 2, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié, R3 représente soit un groupe (C1-C6)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe trifluoro(C1-C4)alkyle, soit un groupe hydroxy(C2- C5)alkyle, soit un groupe phényle, soit un groupe thièn-2-yle, ces deux derniers groupes étant éventuellement5 substitués par un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, (Cl-C4)alcoxy et (C1- C4)dialkylamino et R6 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C4)alkyle. Les composés de l'invention possèdent 2 ou 3 centres asymétriques suivant que R2 représente ou non un atome d'hydrogène.15 Quand n est égal à 2 et R2 ne représente pas un atome d'hydrogène, la configuration préférentielle du groupe pipéridinyle est [2R, 4R]. La configuration préférentielle de la partie acide aminé centrale S02H I - est [S]. Les composés peuvent exister sous forme de racémates, d'énan- tiomères purs, de mélanges d'énantiomères ou de diastéréo- isomères, sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Toutes ces formes font partie de l'invention. Dans les schémas qui suivent, CPh3 représente le groupe triphénylméthyle, BOC représente un groupe tert-butoxycar- bonyle et CbZ représente un groupe benzyloxycarbonyle. Pour préparer les composés de formule (Ia) dans laquelle X représente un groupe carbonyle on peut utiliser le procédé illustré par le schéma 1. On fait réagir un amino-ester de formule (II) dans laquelle R2 est tel que défini précédemment avec du dicarbonate de5 bis-(l,l-diméthyléthyle) dans des conditions classiques connues de l'homme du métier puis on hydrolyse la fonction ester par action de l'hydroxyde de lithium et on obtient un composé de formule (III) que l'on traite par du 1,1'-carbo- nyldiimdazole avant de le faire réagir dans un solvant10 aprotique tel que le tétrahydrofurane en presence d'une base commme par exemple le 1, 8-diazabicyclo[5,4,0] undec-7-ène avec un composé de formule (IV) dans laquelle R3 est tel que défini précédemment pour obtenir un composé de formule (V). Ensuite15 - soit on libère la fonction amine du composé de formule (V) par l'action d'un courant d'acide chlorhydrique gazeux dans un solvant comme par exemple le benzène puis on condense le composé ainsi obtenu avec un composé de formule (VI) dans laquelle B1 représente20 N NCbZ soit un groupe,soit un groupe R1 N CbZHN NH CPh3 en présence d'une base comme la diisopropyléthylamine et d'un agent de couplage comme l'hexafluorophosphate de [(benzotri- azol-l-yl)oxy]tris(diméthylamino)phosphonium et on obtient un composé de formule (VII) dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène, - soit on traite le composé de formule (V) par une base telle que par exemple l'hydrure de sodium puis on fait réagir un composé de formule R7Hal dans laquelle R7 représente un groupe (C1-C4)alkyle et Hal un atome d'halogène et on obtient un composé de formule (Va) dont on libère la fonction amine par l'action d'un courant d'acide chlorhydrique gazeux dans un solvant comme par exemple le benzène puis on condense avec un composé de formule (VI) ainsi qu'il est décrit Schéma 1 OCH2CH2 OH NHSOR3 NRSO R3 0 HNSOR, 0 R'X O (IV) HN\ AR " BOCN\ R, -* BOCN R - BOCN\ R R2,ONR, -. BO R 2 (CH2) n (CH2) CH2CH) BOCHN OH (VI) B1 O NR6SO2RJ O BOCHN (VII) N BOL B1 ? 2 0 O N'R6SO2R3 (VIII) ON HC1.H2N % N N go ci t (CHOCHNR2sWC2) \ R R5 RN ci A R4 2 5 A - so2 o NR6SO R, I ' " R5 _(CH2) R2 (X) O NRSOR, RSOCHN I A 4 B (Ia) précédemment pour obtenir un composé de formule (VII) dans laquelle R6 représente un groupe (C1-C4)alkyle. On libère alors la fonction amine des composés de formule (VII) par l'action d'un courant d'acide chlorhydrique gazeux dans un 5 solvant comme par exemple le benzène, pour former un composé de formule (VIII) que l'on condense avec un composé de formule (IX) dans laquelle R4, R5 et A sont tels que définis précédemment, en présence d'une base comme la triéthylamine dans un solvant dipolaire aprotique comme le dichlorométhane10 pour obtenir un composé de formule (X) que l'on transforme en composé de formule (Ia) par traitement en milieu acide par exemple avec de l'acide acétique quand B1 représente un groupe imidazolyle protégé par un groupe trityle ou par traitement en milieu acide suivi d'une hydrogénation quand BI15 représente un groupe guanidyle protégé par des groupes benzyloxycarbonyles. Dans une variante selon l'invention, pour préparer les composés de formule (Ia) on peut utiliser le procédé illustré20 par le schéma 2. On condense un composé de formule (VIII) avec un composé de formule (XI) dans laquelle R4 et A sont tels que définis précédemment en présence d'une base comme la triéthylamine dans un solvant dipolaire aprotique comme le dichlorométhane25 pour obtenir un composé de formule (XII) sur lequel on fait réagir un chlorure d'acyle de formule R5COCl, dans laquelle R5 est tel que défini précédemment, dans un solvant tel que par exemple le diméthylacétamide et on obtient un composé de formule (XIII) que l'on transforme en composé de formule (Ia)30 par traitement en milieu acide par exemple avec de l'acide acétique quand B1 représente un groupe imidazolyle protégé par un groupe trityle ou par traitement en milieu acide suivi d'une hydrogénation quand B1 représente un groupe guanidyle protégé par des groupes benzyloxycarbonyles. Pour préparer les composés de formule (Ib) qui correspondent à un composé de formule (I) dans laquelle X représente un groupe méthylène, on utilise le schéma 3. On condense un composé de formule (VIII) avec un composé de formule (XIV) (UI) Z U( H;) i NHO 0ú N (08 H NHOD H o 0E u2' NHOD 'd (IiIX)N r EEOSEN 0 A (II X) ' r E os9 0 Y N H (IX)>NH 01 oS TE Y (HD) N (I I IA) =0os9N, 0 Z IPUGIIDS U1D :Z:99 Z: Schéma 3 o NR6SO2R] (VIII) HC1, HN N CH2 n R2 B1 SO2C1 (R)H2CHN (XIV) A v 'R4 o NR6SO2R3 O. NR6 S2R3 2 5 s 7 O2 N (RS) H2CHN -(XV) )CH2 n R2 AR4 Bi 2 0 o NR6SO2R compos de formule (XV) ue 'on transforme en compos deN (b) formule.(Ib) par traitement en milieu acide par exemple avec (R))H2CHN I (CH 2),R2 A R4 B dans laquelle R4, R5 et A sont tels que définis précédemment, en présence d'une base comme la triéthylamine dans un solvant dipolaire aprotique comme le dichlorométhane pour obtenir un composé de formule (XV) que l'on transforme en composé de formule (Ib) par traitement en milieu acide par exemple avec de l'acide acétique quand B1 représente un groupe imidazolyle protégé par un groupe trityle ou par traitement en milieu acide suivi d'une hydrogénation quand B1 représente un groupe guanidyle protégé par des groupes benzyloxycarbonyles. Si l'on souhaite obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, alors on soumet le composé de formule (I) correspondant dans laquelle R4 est un atome d'halogène à une hydrogénolyse. 5 Les composés de formule (VIII) sont nouveaux et font égale- ment partie de l'invention. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi la préparation de certains composés de formule (II) est décrite dans le certificat d'utilité français n 2 718 439. Le (2R-trans)-4-éthyl-2-[[(méthylsulfonyl)amino]carbonyl] pipéridinel1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle est préparé selon une méthode analogue à celle décrite par J. T. Drummond20 dans Tetrahedron Letters, (1988), 29, n 14, 1653-1656. Certains composés de formule (VI) sont préparés selon les méthodes décrites dans les demande de brevets européens EP 0565396, EP 0579277 et EP 0643047. Les composés de formule (IX), (XI) et (XIV) sont décrits dans25 ou préparés à partir des composés décrits dans la demande de brevet européen EP 0713865. Les exemples 1 à 5 qui suivent illustrent la préparation de quelques composés de formule (VIII); les exemples 6 à 1430 illustrent la préparation de quelques composés de formule (I) selon l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du35 tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Les rapports entre parenthèses représentent le rapport (acide:base). Exemple 1 chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4f]]-1-[2-amino-5-[5-méthyl1-- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthyl- N-(méthylsulfonyl)pipéridine-2-carboxamide 1.1. chlorhydrate de (2Rtrans)-4-éthyl-N-(méthylsulfonyl) pipéridine-2-carboxamide 1.1.1. (2R-trans)-4-éthyl-2-[[(méthylsulfonyl)amino]car- bonyl]pipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle A 1,22 g (7,5 mmoles) de l,1'-carbonyldiimidazole en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 1,29 g (5 mmoles) de (2R-trans)-4-éthylpipéridine-l,2-dicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) en solution dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre. On laisse le mélange pendant 0,5 heure sous agitation à la température ambiante puis on chauffe pendant 0,5 heure à la température de reflux. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on ajoute 0,95 g (10 mmoles) de méthanesulfonamide et on maintient l'agitation pendant 5 minutes. On ajoute alors goutte à goutte 1,5 g (10 mmoles) de 1,8-diazabicyclo [5,4,0]undec-7-ène en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre et on laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant une nuit. On ajoute au milieu réactionnel 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, on récupère la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 4 fois ml d'acétate d'éthyle. On regroupe les phases organiques, on les rince par 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5). On obtient 1,29 g de produit. Rendement = 81 % 1.1.2. chlorhydrate de (2R-trans)-4-éthyl-N(méthylsulfonyl) pipéridine-2-carboxamide On traite par un courant d'acide chlorhydrique gazeux, à C, 1,51 g (4,52 mmoles) de (2R-trans)-4-éthyl-2- [[(méthylsulfonyl)amino]carbonyl]pipéridine-l-carboxylate de 1,1diméthyléthyle dans 80 ml de benzène pendant 20 secondes, on laisse la température du milieu réactionnel remonter à la température ambiante et on évapore sous pression réduite. On obtient 1,2 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 100 % 1.2. [2R-[i(S), 2x, 4Z]]-1-[2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbo- nyl]amino]-5-[5-méthyl-l-(triphénylméthyl)-lH-imidazol- 4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthyl-N-(méthylsulfonyl)pipéridi- ne-2-carboxamide A 1,2 g (4,52 mmoles) de chlorhydrate de (2R-trans)-4éthyl- N-(méthylsulfonyl)pipéridine-2-carboxamide en solution dans 20 ml de dichlorométhane, sous azote, on ajoute 2,5 g (4,5 mmoles) d'acide (R)a-[[(1,l-diméthyléthoxy)carbonyl] amino]-5-méthyl-l-(triphénylméthyl)-lH-imidazole-4-penta- noique en solution dans 30 ml de dichlorométhane. On refroidit le mélange à 0 C, on ajoute goutte à goutte 3,2 ml (18,12 mmoles) de N,Ndiisopropyléthylamine puis 1,72 g (4,53 mmoles) d'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-1- yl)oxy]tris(diméthylamino)phosphonium. On place le mélange sous agitation, on laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on maintient l'agitation pendant une nuit à cette température. On ajoute25 alors 50 ml de dichlorométhane et on recueille la phase organique. On la lave successivement par 3 fois 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,5 N et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de magnésium. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (97:3). On obtient 3,34 g de produit. Rendement z 100 % 1.3. chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 41]]-1-[2-amino-5-[5- méthyl-l-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1- oxopentyl]-4-éthyl-N-(méthylsulfonyl)pipéridine-2- carboxamide On traite par un courant d'acide chlorhydrique gazeux, à C, 1,67 g (2,26 mmoles) de [2R-[1(S), 2a, 4Z]]-l-[2- [[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-[5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthyl-N- (méthylsulfonyl)pipéridine-2-carboxamide dans 30 ml de benzène pendant 20 secondes, on laisse la température du milieu réactionnel remonter à la température ambiante et on évapore sous pression réduite. On reprend le résidu dans un minimum de dichlorométhane, on ajoute 50 ml d'éther, on triture et on filtre. On obtient 1,63 g de produit sous forme d'un solide blanc que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 100 % Exemple 2 chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4f]]-1-[2-amino-5-[5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthyl- N-(phénylsulfonyl)pipéridine-2-carboxamide 2.1. chlorhydrate de (2Rtrans) -4-éthyl-N-(phénylsulfonyl) pipéridine-2-carboxamide 2.1.1. (2R-trans)-4-éthyl-2-[[(phénylsulfonyl)amino]carbo- nyl]pipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle A 1,47 g (9,1 mmoles) de 1,1'-carbonyldiimidazole en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 1,60 g (6, 22 mmoles) de (2R-trans)-4-éthylpipéridine-l,2-dicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) en solution dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre. On laisse le mélange pendant 0,5 heure sous agitation à la température ambiante puis on chauffe pendant 0,5 heure à la température de reflux. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on ajoute 1,49 g (9,5 mmoles) de benzènesulfonamide et on maintient l'agitation pendant 5 minutes. On ajoute alors goutte à goutte 1,5 g (9,6 mmoles) de 1,8-diazabicyclo [5,4,0]undec-7-ène en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre et on laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant une nuit. On ajoute au milieu réactionnel 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. on récupère la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 4 fois ml d'acétate d'éthyle. On regroupe les phases organiques, on les rince par 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (97:3). On obtient 2,4 g de produit. Rendement = 97 % 2.1.2. chlorhydrate de (2R-trans)-4-éthyl-N(phénylsulfonyl) pipéridine-2-carboxamide On traite par un courant d'acide chlorhydrique gazeux, à C, 2,4 g (6,06 mmoles) de (2R-trans)-4-éthyl-2- [[(phénylsulfonyl)amino]carbonyl]pipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 20 ml de benzène pendant 20 secondes. On laisse la température du milieu réactionnel remonter à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 12 heures à cette température et on évapore sous pression réduite. On obtient 2 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 100 % 2.2. [2R-[l(S), 2O, 4]]1-l-[2-[[(l,l-diméthyléthoxy) carbonyl]amino]-5-[5-méthyl-l-(triphénylméthyl)-lH- imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthyl-N-(phénylsulfonyl) pipéridine-2carboxamide A 0,997 g (3 mmoles) de chlorhydrate de (2R-trans)-4-éthyl-N- (phénylsulfonyl)pipéridine-2-carboxamide en solution dans ml de dichlorométhane, on ajoute 1,62 g (3 mmoles) d'acide (R) -a- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazole-4-pentanoique en solution dans ml de dichlorométhane. On refroidit le mélange à 0 C, on ajoute goutte à goutte 1,9 ml (11 mmoles) de N,N-diisopropyl- éthylamine puis 1,14 g (3 mmoles) d'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-l-yl)oxy]tris(diméthylamino)phosphonium. On place le mélange sous agitation, on laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on maintient l'agitation pendant une nuit à cette température. On évapore sous pression réduite et on reprend le résidu par ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement par 3 fois ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de magnésium. On purifie le résidu par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5). On obtient 2,1 g de produit. Rendement = 87 % 2.3. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4Z]]-1- [2-amino-5-[5- méthyl-l-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1- oxopentyl]-4-éthyl-N-(phénylsulfonyl)pipéridine-2- carboxamide On traite par un courant d'acide chlorhydrique gazeux, à 10 C, 2,1 g (2,57 mmoles) de [2R- [1 (S), 2a, 4SI]]-1-[2- [[(1,1l-diméthyléthoxy)carbonyl] amino] -5-[5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] -1-oxopentyl] -4-éthyl-N- (phénylsulfonyl)pipéridine-2-carboxamide dans 40 ml de benzène pendant une minute, on laisse la température du milieu réactionnel remonter à la température ambiante et on évapore sous pression réduite. On reprend le résidu dans un minimum de dichlorométhane, on ajoute 50 ml d'éther, on triture et on filtre. On obtient 1,9 g de produit sous forme d'un solide blanc que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 100 % Exemple 3 chlorhydrate de (R,S)-- -[2-amino-5-[5-méthyl-l-(triphényl- méthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl] -N- (méthylsulfonyl) pipéridine-2carboxamide 3.1. chlorhydrate de (R)-N-(méthylsulfonyl)pipéridine-2- carboxamide 3.1.1. acide (R)-1-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]pipéridine- 2-carboxylique A 4 g (30,97 mmoles) d'acide (R)-pipéridine-2- carboxylique on ajoute 32 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N. 50 ml d'alcool tert-butylique et 12,12 g (60,5 mmoles) de dicarbonate de bis(1,1-diméthyléthyle) et on laisse le mélange sous agitation pendant 24 heures. On ajoute alors 100 ml de pentane, on récupère la phase organique et on la lave par 3 fois 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On regroupe les phases aqueuses, on acidifie à pH 2 avec de l'hydrogénosulfate de potassium et on extrait par 3 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques, on lave par 30 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium. On obtient 6,25 g de produit. Rendement = 88 % 3.1.2. (R)-2-[[(méthylsulfonyl)amino]carbonyl]pipéridine-1- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle On place 0,6 g (3,75 mmoles) de l,1'carbonyldiimidazole dans 12 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,572 g (2,5 mmoles) d'acide (R)-1-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]pipéridine-2- carboxylique préalablement dissous dans 5 ml de tétrahydrofu- rane anhydre. On laisse le mélange sous agitation pendant 1,5 heures à la température ambiante puis on chauffe à la température de reflux pendant 0,5 heure. On laisse revenir la température du milieu réactionnel à la température ambiante, on ajoute 0,36 g (3,75 mmoles) de méthanesulfonamide puis goutte à goutte une solution de 0,57 g (3,75 mmoles) de 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ène dans 5 ml de tétrahydrofu- rane anhydre. On laisse le mélange sous agitation pendant une nuit, on ajoute 5 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. On sépare les phases, on extrait la phase aqueuse avec 2 fois 30 ml d'acétate d'éthyle, on rassemble les phases organiques, on les lave avec 10 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromé- thane:méthanol (99:1, 98:2 puis 95:5) On obtient 0,42 g de produit. Rendement = 63 % 2O = + 11 (c = 0,3; méthanol) 3.1.3. chlorhydrate de (R)-N-(méthylsulfonyl)pipéridine-2- carboxamide On place 0,42 g (1,37 mmoles) de (R)-2-[[(méthylsulfonyl) amino]carbonyl]pipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 20 ml de benzène et on refroidit le mélange à 10 C. On fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant secondes à cette température, on laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on maintient l'agitation pendant 2 heures à cette température. On évapore à sec. On obtient 0,336 g de produit. Rendement = 100 % 3.2. (R,S) - [4- [5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4- yl]-1-[[2- [[(méthylsulfonyl)amino] carbonyl]pipéridin-1- yl] carbonyl] butyl] carbamate de 1,1-diméthyéthyle A 0,336 g (1,37 mmoles) de chlorhydrate de (R)-N-(méthylsul- fonyl)pipéridine-2-carboxamide en solution dans 40 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,74 g (1,37 mmoles) d'acide (R) -a- [[(1, 1-diméthyléthoxy)carbonyllamino]-5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazole-4-pentanoique. On refroidit le mélange à 0 C, on ajoute goutte à goutte 1 ml (5,4 mmoles) de N,Ndiisopropyléthylamine puis 0,52 g (5,4 mmoles) d'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-l-yl)oxy]tris(dimé- thylamino)phosphonium. On place le mélange sous agitation, on laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on maintient l'agitation pendant une nuit à cette température. On évapore sous pression réduite et on reprend le résidu par 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement par 2 fois 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, 2 fois 20 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N et 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de magnésium. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (99:1). On obtient 0,792 g de produit. Rendement = 80 % 3.3. chlorhydrate de (R,S)-l-[2-amino-5-[5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-N- (méthylsulfonyl)pipéridine-2-carboxamide On traite par un courant d'acide chlorhydrique gazeux, à 10 C, 0,7 g (1,089 mmoles) de (R,S)[4-[5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-[[2[[(méthylsulfonyl) amino]carbonyl]pipéridin-1- yl]carbonyl]butyl]carbamate de 1,1-diméthyéthyle dans 20 ml de benzène pendant 30 secondes, on laisse la température du milieu réactionnel remonter à la température ambiante, on maintient l'agitation pendant 2 heures à cette température et on évapore sous pression réduite. On obtient 0,72 g de produit. Rendement = 100 % Exemple 4 chlorhydrate de (R,S) -1- [2-amino-5-[5-méthyl-1-(triphényl- méthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl] -N- [(trifluorométhyl) sulfonyl]pyrrolidine-2-carboxamide 4.1. chlorhydrate de (R)-N[(trifluorométhyl)sulfonyl] pyrrolidine-2-carboxamide 4.1.1. (R)-2-[[[(trifluorométhyl)sulfonyl]amino]car- bonyl]pyrrolidine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle Sous azote, on place 1,6 g (9,86 mmoles) de 1,1'-carbonyldi- imidazole dans 40 ml de tétrahydrofurane et on ajoute goutte à goutte 1,72 g (8 mmoles) d'acide (R)-pyrrolidine-l,2- dicarboxylate de 1,1-diméthyléthyle préalablement dissous dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre. On ajoute 1,78 g (11,9 mmoles) de triflurométhanesulfonamide puis goutte à goutte une solution de 3,6 ml (26 mmoles) de triéthylamine. On laisse le mélange sous agitation pendant 24 heures, on ajoute 40 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. On extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle, on récupère la phase organique, on la lave successivement avec 20 ml d'une solution aqueuse d' acide chlorhydrique 1 N puis 20 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium. On purifie le résidu par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (99:1) On obtient 2,41 g de produit. Rendement = 97 % 4.1.2. chlorhydrate de (R)-N- [(trifluorométhyl)sulfonyl] pyrrolidine-2-carboxamide On place 0,7 g (2 mmoles) de (R)-2-[[[(trifluorométhyl) sulfonyl]amino]carbonyl]pyrrolidine-1-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle dans un mélange de 30 ml de benzène et 5 ml de dichlorométhane et on refroidit le mélange à 10 C. On fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant 30 secondes à cette température, on laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on maintient l'agitation pendant 48 heures à15 cette température. On évapore à sec. On reprend le résidu dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute 100 ml d'éther et on * filtre le précipité obtenu après trituration. On obtient 0,51 g de produit. Rendement = 48 % 4.2. (R,S)- [4-[5-méthyl-l-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4- yl]-1-[[2-[[(méthylsulfonyl)amino]carbonyl]pyrrolidin- 1-yl]carbonyl]butyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle On refroidit à 0 C une solution de 0,51 g (1,91 mmoles) de chlorhydrate de (R)-N-[(trifluorométhyl)sulfonyl]pyrrolidine- 2-carboxamide en solution dans 40 ml de dichlorométhane et on ajoute 1,1 g (2 mmoles) d'acide (R)-c-[[(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl]amino]-5-méthyl-l-(triphénylméthyl)-lH-imidazole-4- pentanoique, puis goutte à goutte 1,3 ml (7,64 mmoles) de N,Ndiisopropyléthylamine puis 0,76 g (2 mmoles) d'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-1-yl)oxy]tris(dimé- thylamino)phosphonium. On place le mélange sous agitation, on laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante et onmaintient l'agitation pendant une nuit à cette température. On ajoute au milieu réactionnel ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. on évapore sous pression réduite et on reprend le résidu par ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement par 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N et 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de magnésium. On purifie le résidu par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (99:1, 98:2 puis 95:5). On obtient 0,8 g de produit. Rendement = 55 % 4.3. chlorhydrate de (R,S)-l-[2-amino-5-[5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-N- [(trifluorométhyl)sulfonyl]pyrrolidine-2-carboxamide On traite pendant 30 secondes par un courant d'acide chlorhy- drique gazeux, à 10 C, 0,8 g (1,04 mmoles) de (R,S)-[4-[5- méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-[[2-[[[(tri- fluorométhyl)sulfonyl]amino]carbonyl]pyrrolidin-1-yl]carbo- nyl]butyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle dans 20 ml de benzène, on laisse la température du milieu réactionnel remonter à la température ambiante et on évapore sous pression réduite. On reprend le résidu par 5 ml de dichlorométhane, on ajoute 30 ml d'éther et on filtre le précipité obtenu. On obtient 0,57 g de produit. Rendement = 78 % Exemple 5 chlorhydrate de [2R-[l(S), 2É, 43]]-[4-amino-5-[4-éthyl-2- [[(méthylsulfonyl)amino]carbonyl]pipéridin-l-yl]-5- oxopentyl](iminométhylène)biscarbamate de bis(phénylméthyle) 5.1. [2R[l(S), 2c, 43]]-[4-[[(diméthyléthoxy)carbonyl] amino]-5-[4-éthyl2-[[(méthylsulfonyl)amino]carbonyl] pipéridin-l-yl]-5-oxopentyl](iminométhylène)biscarba- mate de bis(phénylméthyle) Sous argon on place 4,65 g (18,27 mmoles) de chlorhydrate de (2R-trans)-4-éthyl-N-(méthylsulfonyl)pipéridine-2carboxamide dans 120 ml de dichlorométhane et on refroidit le mélange à 0 C. On ajoute alors successivement 9,9 g (18,27 mmoles) d'acide (S)-2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5- [[imino [ [(phénylméthoxy)carbonyl] amino] méthyl] [(phénylmé- thoxy)carbonyl]amino]pentanoique, 11,1 ml (63,94 mmoles) de N,Ndiisopropyléthylamine puis 6,9 g (18,27 mmoles) d'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-1-yl)oxy]tris (diméthylamino)phosphonium. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on poursuit S l'agitation pendant une nuit à cette température. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite et on reprend le résidu par 400 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement par 3 fois 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N et 50 ml d'une solution saturée10 de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient dichlorométhane:méthanol (99:1 puis 98:2). On obtient 13,3 g de produit. Rendement = 98 % 5.2. chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 45]]-[4-amino-5-[4- éthyl-2- [[(méthylsulfonyl)amino] carbonyl] pipéridin-1- yl] -5-oxopentyl] (iminométhylène) biscarbamate de bis (phénylméthyle) On place 13,3 g (17,9 mmoles) de [2R-[1(S), 2a, 43]]-[4- [[(diméthyléthoxy) carbonyl]amino]-5-[4-éthyl-2-[[(méthylsulfonyl)amino]carbonyl]pipéridin-l-yl]-5-oxopentyl] (iminomé- thylène)biscarbamate de bis(phénylméthyle) dans 200 ml de benzène, on ajoute 40 ml de dichlorométhane et on refroidit le mélange à 10 C. On fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant 10 secondes, on laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et30 on évapore sous pression réduite. On reprend le résidu par ml de dichlorométhane, on ajoute 300 ml d'éther, on triture et on filtre le précipité. On obtient 10,6 g de produit sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 85 % Exemple 6 (composé n 14) chlorhydrate de [2R-[1 (S), 2o, 4Z]]-4-éthyl-1-[5-(5-méthyl- 1H-imidazol-4-yl)-1-oxo-2-[[[2-(1-oxopropyl)amino]-3-thién-2- ylphényl] sulfonyl] amino] pentyl] -N-(méthylsulfonyl)pipéridine- 2-carboxamide (1:1) 6.1. [2R-[i(S), 2i, 4g]]-4-éthyl-l-[2-(3-éthyl-1,1-dioxo-5- thién-2-yl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-5-[5-méthyl- 1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-N- (méthylsulfonyl)pipéridine-2-carboxamide 6.1.1. chlorure de 2-[(1-chloropropylidène)amino]-3-thién-2- ylbenzènesulfonyle A un mélange de 3,8 g (15 mmoles) d'acide 2-amino-3-(thién-2- yl)benzènesulfonique et de 4 ml (49,5 mmoles) de pyridine dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à 0 C, 2,86 ml (33 mmoles) de chlorure de propionyle. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 5 heures à cette température puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 40 ml de dichlorométhane, on ajoute par petites quantités 7,8 g (37,5 mmoles) de pentachlorure de phosphore et on laisse le mélange sous agitation pendant 1 heure à 0 C puis pendant 2 heures à la température ambiante. On ajoute 200 ml d'éther au milieu réactionnel, on filtre, on lave le filtrat successivement avec 2 fois 200 ml d'eau glacée et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur Florisil en éluant par de l'éther. On obtient 3,18 g de produit après cristallisation dans le pentane. Rendement = 61 % Point de fusion = 74 C 6.1.2. [2R-[I(S), 2, 4g]]-4-éthyl-l-[2-(3-éthyl-1,1-dioxo- 5-thién-2-yl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-5-[5- méthyl-l-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1- oxopentyl]-N-(méthylsulfonyl)pipéridine-2-carboxamide A 1,63 g (2,26 mmoles) de chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 4G]] -1-[2-amino-5-[5-méthyl-l-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4- yl]-l-oxopentyl] -4-éthyl-N-(méthylsulfonyl)pipéridine-2- carboxamide dans 20 ml de dichlorométhane, sous azote, on ajoute 0,786 g (2,26 mmoles) de chlorure de 2- [(1-chloropro- pylidène)amino]-3thién-2-ylbenzènesulfonyle dissous dans5 15 ml de dichlorométhane, on refroidit le mélange à 0 C et on ajoute goutte à goutte 1,2 ml (8,64 mmoles) de triéthylamine. On laisse revenir la température du mélange à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 2 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 2 fois 30 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N puis 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On obtient 2,1 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 100 % 6.2 chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 41]]-4-éthyl-l-[5-(5- méthyl-lH-imidazol-4-yl)-l-oxo-2-[[[2-(1-oxopropyl) amino]-3-thién-2-ylphényl]sulfonyl]amino]pentyl]- N-(méthylsulfonyl)pipéridine-2-carboxamide (1:1) On chauffe pendant 2 heures à 120 C 2,1 g (2,26 mmoles) de [2R-[1(S), 2É, 4S]]-4-éthyl-l-[2-(3-éthyl-1,1-dioxo-5-thién- 2-yl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-5-[5-méthyl-l-(triphé- nylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-N-(méthylsulfonyl) pipéridine2-carboxamide en solution dans 30 ml d'acide acétique et 30 ml d'eau. On poursuit l'agitation pendant une nuit à la température ambiante et on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu dans ml de dichlorométhane et on ajoute 30 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On recueille la phase aqueuse et on l'extrait par 3 fois 50 ml de dichlorométhane. On rassemble les phases organiques, on les lave avec 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium. On purifie le résidu par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (92:8). On obtient 1,1 g de produit sous forme de base. Rendement = 65 % A 900 mg de base, on ajoute 1,3 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N et on purifie par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un gradient de 0 % d'acétonitrile 5 à 60 % d'acétonitrile dans l'acide chlorhydrique 0,01 N. On obtient 0,73 g de produit sous forme de chlorhydrate. Point de fusion = 170 C [a]0 = + 103 O (c = 0,1; méthanol) Exemple 7 (composé n 17) chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4Z]]-4-éthyl-1-[5-(5-méthyl- lH-imidazol-4-yl)-l-oxo-2-[[[2-(1-oxopropyl)amino]-3-thién-2- ylphényl]sulfonyl]amino]pentyl]-N-(phénylsulfonyl)pipéridine- 2-carboxamide (1:1) 7.1. [2R-[l(S), 2 , 4]]-4-éthyl-l-[2-(3-éthyl-1,1-dioxo-5- thién-2-yl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-5-[5-méthyl- 1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-N- (phénylsulfonyl)pipéridine-2-carboxamide A une solution de 1,9 g (2,57 mmoles) de chlorhydrate de [2R-[I(S), 2O, 4]]-l-[2-amino-5-[5-méthyl-l-(triphényl- méthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthyl-N-(phényl- sulfonyl)pipéridine-2-carboxamide dans 40 ml de dichlorométhane, refroidie à 0 C, sous argon, on ajoute 0,895 g (2,57 mmoles) de chlorure de 2-[(1-chloropropylidène) amino]-3-thién-2-yl benzènesulfonyle puis goutte à goutte 1,5 ml (10,28 mmoles) de triéthylamine. On laisse revenir la température du mélange à la température ambiante et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'acétate d'éthyle et on récupère la phase organique. On la lave successivement par 2 fois 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N puis 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On recristallise le produit dans l'acétate d'éthyle. On obtient 2,6 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 100 % 7.2 chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 41]]-4-éthyl-l-[5-(5- 7éthyl-lH-imidazol-4-yl)-1-oxo-2-[[[2-(1-oxopropyl) amino]-3-thién-2-ylphényl]sulfonyl]amino]pentyl]- N-(phénylsulfonyl)pipéridine-2-carboxamide (1:1) On chauffe pendant 2 heures à 120 C, 2,6 g (2,57 mmoles) de [2R-[i(S), 2c, 4Z]]-4-éthyl-l-[2-(3-éthyl-1,1-dioxo-5-thién- 2-yl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-5-[5-méthyl-1-(triphényl- méthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-N-(phénylsulfonyl) pipéridine-2carboxamide en solution dans 30 ml d'acide acétique et 30 ml d'eau. On refroidit le milieu réactionnel à la température ambiante et on concentre sous presion réduite. On reprend le résidu dans 200 ml de dichlorométhane et on ajoute 30 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On recueille la phase aqueuse et on l'extrait par 2 fois 100 ml de dichlorométhane. On rassemble les phases organiques, on les lave avec 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (92,5:7,5) puis (90:10). On obtient 1,31 g de produit sous forme de base. Rendement = 65 % A 1,31 g de base, on ajoute 1,9 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N et on purifie par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un gradient de 0 % d'acétonitrile à 60 % d'acétonitrile dans l'acide chlorhydrique 0,01 N. On obtient 1,14 g de produit sous forme de chlorhydrate. Point de fusion = 175 C = + 92 o (c = 0,2; méthanol) Exemple 8 (composé n 27) chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 43]]-4-méthyl-1-[5-(5-méthyl- 1H-imidazol-4-yl)-1l-oxo-2-[[[2-[(1-oxopropyl)amino][1,1'- biphényl] -3-yl] sulfonyl] amino] pentyl] -N-(méthylsulfonyl) pipéridine-2-carboxamide (1:1) 8.1. [2R-[I(S), 2E, 4f]] -1-[2-[[(2-amino[1,1'-biphényl]-3- yl)sulfonyl] amino]-5-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl) -l1H- imidazol-4-yl)-1-oxopentyl]-4-méthyl-N-(méthylsul- fonyl)pipéridine-2-carboxamide 8.1.1. chlorure de 2-amino[1,1'biphényle]-3-sulfonyle A 3,13 g (8,94 mmoles) de sel de N,Ndiéthyléthanamine de l'acide 2-amino[l,1'-biphényle]-3-sulfonique en solution dans 18 ml de dichlorométhane, sous argon, on ajoute 5,78 g (17,8 mmoles) de dichlorotriphénylphosphorane et on laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 5 heures. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite, on ajoute au résidu 50 ml d'un mélange éther:pentane (1:1) et on filtre. On reprend le résidu dans un minimum de dichldrométhane et on le purifie par chromatographie sur colonne Florisil en éluant par de l'éther. On obtient 2,15 g de produit sous forme d'une huile jaune. Rendement = 89 % 8.1.2. [2R-[1(S), 2, 4]]-1-[2-[[(2-amino[1,1'-biphényl]-3- yl)sulfonyl]amino]-5-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)- 1H-imidazol-4-yl)-1-oxopentyl]-4-méthyl-N-(méthylsul- fonyl)pipéridine-2-carboxamide A un mélange de 2,2 g (3,2 mmoles) de chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 45]]-1-[2-amino-5-[5-méthyl-1-(triphényl- méthyl)-lH-imidazol-4-yl]-l-oxopentyl]-4-méthyl-N-(méthylsul- fonyl)pipéridine-2-carboxamide et de 0,887 g (3,32 mmoles) de chlorure de 2-amino[1,1'-biphényle]-3-sulfonyle en solution dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 C sous argon, 1,15 ml de triéthylamine. On place le mélange sous agitation et on laisse la température du milieu réactionnel remonter à la température ambiante. On concentre sous pression réduite et on reprend le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle. On récupère la phase organique et on lave successivement par ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche S sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichloro- méthane (2:98) puis (5:95). On obtient 2,03 g de produit10 Rendement = 72 % 8.2. chlorhydrate de [2R-[l(S), 2c, 4j]]-4-méthyl-l-[5-(5- méthyl-lH-imidazol-4-yl)-l-oxo-2-[[[2-[(1-oxopropyl) amino][1,1'-biphényl]-3-yl]sulfonyl]amino]pentyl]-N- (méthylsulfonyl)pipéridine-2-carboxamide (1:1) A 1 g (1,1 mmoles) de [2R-[1(S), 25, 4B]]-l-[2-[[(2-amino [1,1'-biphényl]-3-yl)sulfonyl]amino]-5-[5-méthyl-1-(triphé- nylméthyl)lH-imidazol-4-yl)-1-oxopentyl]-4-méthyl-N-(méthyl- sulfonyl)pipéridine-2-carboxamide en solution dans 10 ml de20 diméthylacétamide, on ajoute à la température ambiante sous argon, 1,03 g (11 mmoles) de chlorure de butyryle et on laisse le mélange sous agitation pendant 30 minutes à cette température. On refroidit le milieu réactionnel par un bain de glace et on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N. On récupère la phase organique, on la lave par 30 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 30 ml d'un mélange acide acétique:eau:tétrahydrofurane (2:1:1) et on chauffe pendant 3 heures à 80 C. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite, on reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave par 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on sèche sur sulfate de sodium. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne35 de gel de silice en éluant par un gradient de méthanol de 2 à % dans le dichlorométhane. On obtient 0,505 g de produit sous forme de base. On ajoute à 0,505 g de base 0,721 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et on purifie par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un gradient de 0 % d'acétoni- trile à 60 % d'acétonitrile dans l'acide chlorhydrique 0,01 N. On obtient 0,44 g de produit sous forme de chlorhydrate. Rendement = 45 % Point de fusion = 168-170 C []D20 = + 99, 5 O (c = 0,2; méthanol) [D Exemple 9 (composé n 31) chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 43]]-1-[2-[[[2-(éthylamino)-3- thién-2-ylphényl]sulfonyl]amino]-5-(5-méthyl-lH-imidazol-4- yl)-1-oxopentyl]-4-méthyl-N-(méthylsulfonyl)pipéridine-2- carboxamide (1:1) 9.1. [2R-[l(S), 2a, 46]]-1-[2-[[[2-(éthylamino)-3-thién-2- ylphényl] sulfonyll]amino] -5-[5-méthyl-- 1-(triphénylmé- thyl)-lH-imidazol-4-yl)-1l-oxopentyl]-4-méthyl-N- (méthylsulfonyl)pipéridine-2-carboxamide Sous azote on place 0,41 g (1, 364 mmoles) de chlorure de 2-(éthylamino)-3-thién-2-ylbenzènesulfonyle dans 20 ml de dichlorométhane et on refrodit le mélange à 0 C. On ajoute alors goutte à goutte 0,93 g (1,37 mmoles) de chlorhydrate de [2R-[i(S), 2a, 4]]-1-[2-amino-5-[5-méthyl-l-(triphényl- méthyl)-lH-imidazol-4-yl-l-1-oxopentyl]-4-éthyl-N-(méthylsul- fonyl)pipéridine-2-carboxamide puis 0,79 ml (5,47 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du milieu réactionnel remonter à la température ambiante et on laisse sous agitation pendant 2 heures à cette température. On évapore le solvant, on reprend le résidu dans 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave par 3 fois 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N et on sèche sur sulfate de magnésium. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (99:1 puis 98:2). On obtient 0,49 g de produit. Rendement = 40 % 9.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 451]--[2-[[[2-(éthyl- amino)-3-thién-2-ylphényl]sulfonyl]amino]-5-(5-méthyl- lH-imidazol-4-yl)-1-oxopentyl]-4-méthyl-N-(méthylsulfo- nyl)pipéridine-2-carboxamide (1:1) A 0,49 g (0,54 mmole) de [2R-[l(S), 2a, 41]]-1-[2-[[[2- (éthylamino)-3-thién-2-ylphényl] sulfonyl] amino] -5-[5-méthyl- 1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl)-1-oxopentyl]-4-méthyl- N-(méthylsulfonyl)pipéridine-2-carboxamide on ajoute 10 ml d'acide acétique, 5 ml d'eau et 5 ml de tétrahydrofurane et on chauffe le mélange à 50 C pendant une nuit. On évapore le solvant et on reprend le résidu par 3 fois 10 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N puis on évapore à sec. Finalement on reprend le résidu par 10 ml d'un mélange acide chlorhydrique 0,1 N:acétonitrile (50:50) et on filtre. On purifie le filtrat sur colonne RP 18 en éluant par un gradient de o % d'acétonitrile à 60 % d'acétonitrile dans l'acide chlorhydrique 0,01 N. On obtient 0,258 g de produit sous forme de chlorhydrate. Rendement = 65 % Point de fusion = 140 C 2[O = + 90 o (c = 0,2; méthanol) ID Exemple 10 (composé n 9) chlorhydrate de (R,S)-1-[5-(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)-1-oxo- 2- [[[2-[(1-oxopropyl)amino] -3-thién-2-ylphényl] sulfonyl] amino]pentyl]-N-(méthylsulfonyl)pipéridine-2-carboxamide (1:1) 10.1. (R,S)-l-[2-(3-éthyl-l,l-dioxo-5-thién-2-yl-2H-1,2,4- benzothiadiazin-2-yl)-5-[5-méthyl-l-(triphényl- méthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-N-(méthylsul- fonyl)pipéridine-2-carboxamide Sous azote on place 0,72 g (1,089 mmoles) de sel de N,N-diéthyléthanamine du chlorure de 2-[(1-chloropropylidène) amino]-3-thién-2-ylbenzènesulfonyle et 0,38 g (1,09 mmoles) de chlorhydrate de (R,S)-l-[2-amino-5-[5-méthyl-l-(triphényl- méthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-N-(méthylsulfonyl) pipéridine-2carboxamide dans 30 ml de dichlorométhane et on refroidit le mélange à 0 C. puis on ajoute goutte à goutte 0,6 ml (4,36 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du milieu réactionnel remonter à la température ambiante et on laisse sous agitation pendant 2 heures à cette température. On évapore le solvant, on reprend le résidu dans 200 ml d'acétate d'éthyle, on lave la phase organique par 2 fois 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N et par ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium. On filtre et on concentre sous pression réduite. On obtient 1 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 100 % 10.2. chlorhydrate de (R,S)-I-[5-(5-méthyl-lH-imidazol-4- yl)-1-oxo-2-[[[2-[(1-oxopropyl)amino]l-3-thién-2-yl phényl] sulfonyl] amino] pentyl] -N-(méthylsulfonyl) pipéridine-2-carboxamide (1:1) A 1 g (1,086 mmoles) de (R,S)-l-[2-(3éthyl-l,l1-dioxo-5- thién-2-yl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl) -5-[5-méthyl-1-20 (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-N-(méthyl- sulfonyl)pipéridine-2-carboxamide on ajoute 20 ml d'acide acétique et 20 ml d'eau et on chauffe le mélange à 110 C pendant 3 heures. On évapore le solvant, on reprend le résidu par 200 ml de dichlorométhane, on lave successivement par 10 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium. On récupère 0,4 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (95/5, 90:10 puis 80:20). On prépare le chlorhydrate en ajoutant 1,2 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N et on purifie par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un gradient de 0 % d'acétonitrile à 80 % d'acétonitrile dans l'acide chlorhydrique 0,01 N. On obtient 0,200 g de produit sous forme de chlorhydrate. Rendement = 26 % Point de fusion = 160 C [20] D = + 70 (c = 0,1; méthanol) Exemple 11 (composé n 18) chlorhydrate de [2R-[1(S), 2c, 41]]4-éthyl-N-méthyl-l-[5-(5- méthyl-lH-imidazol-4-yl)-1-oxo-2-[[[2-(1oxopropyl)amino]-3- thién-2-ylphényl]sulfonyl]amino]pentyl]-N(méthylsulfonyl)5 pipéridine-2-carboxamide (1:1) 11.1. [2R-[l(S), 2i, 45]]-4-éthyl-l-[2-(3-éthyl-1,1-dioxo- -thién-2-yl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-5-[5- méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1- oxopentyl]-N- méthyl-N-(méthylsulfonyl)pipéridine-2- carboxamide 11.1.1. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 45]]-l-[2-amino-5- [5-méthyl-l-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1- oxopentyl]-4-éthyl-N-méthyl-N-(méthylsulfonyl) pipéridine-2- carboxamide a) [2R-[1(S), 2a, 43]]-[1-[[4-éthyl-2-[[méthyl(méthylsulfo- nyl)amino]carbonyl]pipéridin-l-yl]carbonyl]-4-[5-méthyl- 1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]butyl]carbamate de 1,1diméthyléthyle Sous argon on place 0,79 g (1,07 mmoles) de [2R-[l(S), 2c, 41]]-l-[2-[[(1, l1-diméthyléthoxy) carbonyl]amino]-5-[5-méthyl- 1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthyl-N- (méthylsulfonyl)pipéridine-2-carboxamide dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre et on ajoute par petites portions 0,22 g (1,1 mmoles) de 1,1,1, 3,3,3-hexaméthyldisilylamidure de potassium. On laisse le milieu réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 15 minutes puis on porte à la température de reflux pendant 0,5 heure. On laisse la température revenir à la température ambiante, on ajoute lentement 0, 19 ml (3,05 mmoles) de iodure de méthyle et on chauffe le mélange pendant une nuit à 45 C. On ajoute ensuite 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on extrait par 50 ml d'acétate d'éthyle et on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (99:1 puis 98:2). On obtient 0,66 g de produit sous forme d'une mousse blanche. Rendement = 83 % b) chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 42]]-1-[2-amino-5-[5- méthyl-l-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxo- pentyl]-4-éthyl-N-méthyl-N-(méthylsulfonyl)pipéridine-2- carboxamide On place 0,66 g (0,88 mmoles) de [2R-[1(S), 2a, 43]]-[1-[[4- éthyl-2-[[méthyl(méthylsulfonyl)amino]carbonyl]pipéridin-1- yl]carbonyl] -4-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4- yl]butyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle dans 30 ml de benzène, on refroidit le mélange à 10 C et on fait passer pendant 30 secondes un courant d'acide chlorhydrique gazeux. On laisse revenir la température du milieu réactionnel à la température ambiante et on évapore sous pression réduite. On reprend le résidu par 5 ml de dichlorométhane, on ajoute ml d'éther, on triture et on filtre le précipité. On obtient 0,53 g de produit sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 86 % 11.1.2. [2R-[l(S), 2a, 43]]-4-éthyl-1-[2-(3-éthyl-l,1- dioxo-5-thién-2-yl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)- 5-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]- 1-oxopentyl]-N-méthyl-N-(méthylsulfonyl)pipéri- dine-2-carboxamide A une solution de 0,53 g (0,76 mmole) de chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 41]]-l-[2-amino-5-[5-méthyl-l-(triphénylmé- thyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl] -4-éthyl-N-méthyl- N-(méthylsulfonyl)pipéridine-2-carboxamide dans 10 ml de dichlorométhane, refroidie à 0 C et sous argon, on ajoute 0,28 g (0,8 mmole) de sel de N,N-diéthyléthanamine du chlorure de 2-[(1-chloropropylidène)amino]-3-thién-2- ylbenzènesulfonyle puis goutte à goutte 0,4 ml (2,9 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on le laisse sous agitation pendant 2 heures à cette température. On dilue alors le milieu réactionnel par 50 ml de dichlorométhane, on ajoute 10 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium. On filtre et on évapore le solvant. On obtient 0,72 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 100 % 11.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 43]]-4-éthyl-N-méthyl- * 1-[5-(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)-l-oxo-2-[[[2-(1- oxopropyl)amino] -3-thién-2-ylphényl] sulfonyl]amino] pentyl]-N(méthylsulfonyl)pipéridine-2-carboxamide (1:1) On chauffe pendant 3 heures 0,72 g (0,76 mmoles) de [2R-[i(S), 2a, 45]]-4-éthyl-l-[2-(3-éthyl-1,1-dioxo-5-thién- 2-yl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-5-[5-méthyl-1-(triphényl- méthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-N-méthyl-N-(méthylsul- fonyl)pipéridine-2-carboxamide dans 40 ml d'un mélange acide acétique:eau (1:1). On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 100 ml de dichlorométhane, on ajoute 20 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on récupère la phase organique. On la lave par 20 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:métha- nol (90:10). On obtient 0,34 g de produit sous forme de base. Rendement = 62 % A 0,34 g de base on ajoute 0,5 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on purifie par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un gradient de 0 % à 70 % d'acétonitrile dans l'acide chlorhydrique 0,01 N. On obtient 0,2g de produit sous forme de chlorhydrate. Rendement = 35 % Point de fusion = 173 C [2o 20 + 110 0 (c = 0,1; méthanol) [D= Exemple 12 (composé n 35) chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 43]]-1-[5-[(aminoiminométhyl) amino]-1-oxo-2-[[[2-(propylamino)-3-thién2-ylphényl] sulfonyl] amino] pentyl] -4-éthyl-N-(méthylsulfonyl)pipéridine- 2-carboxamide (1:1) 12.1. [2R-[i(S), 2a, 46]]-[5-[4-éthyl-2[[(méthylsulfonyl) amino] carbonyl]pipéridin-l-yl] -5-oxo-4-[[[2-(propyl- amino)-3-thién-2-ylphényl] sulfonyl] amino] pentyl] (iminométhylène)biscarbamate de bis(phénylméthyle) On dissout 1,78 g (2, 56 mmoles) de chlorhydrate de [2R-[1l(S), 2a, 46]]-[4-amino-5-[4-éthyl-2[[(méthylsulfonyl)amino] carbonyl]pipéridin-l1yl] -5-oxopentyl] (iminométhylène)biscar- bamate de bis(phénylméthyle) dans 50 ml de dichlorométhane, on met la solution sous agitation, sous argon à 0 C, et on ajoute 0,81 g (2,56 mmoles) de chlorure de 2-propylamino-3- (thièn-2-yl)benzènesulfonyle puis 1 ml (7,68 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du milieu réactionnel remonter à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant une nuit à cette température. On évapore le solvant, on reprend le résidu par 300 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 3 fois 30 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (99:1 puis 98:2). On obtient 1,08 g de produit. Rendement = 43 % 12.2. chlorhydrate de [2R-[1l(S), 2cÉ, 4]]]-1-[5-[(amino- iminométhyl)amino] -1-oxo-2-[[[2-(propylamino)-3- thién-2-ylphényl]sulfonyl] amino]pentyll]-4-éthyl- N-(méthylsulfonyl)pipéridine-2-carboxamide (1:1) On place 1,08 g (1,17 mmoles) de [2R-[1(S), 2c, 43]]-[5-[4- éthyl-2-[[(méthylsulfonyl)amino]carbonyl]pipéridin-l-yl] -5- oxo-4-[[[2-(propylamino)-3-thién-2-ylphényl] sulfonyl] amino] pentyl] (iminométhylène) biscarbamate de bis (phénylméthyle) dans 40 ml d'éthanol, on ajoute 1,2 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 200 mg de palladium sur charbon à % et on agite pendant 4 heures à 50 C sous une atmosphère de 0,34 MPa (48 psi) d'hydrogène. On filtre et on évapore les solvants. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient de 0 % d'acétonitrile à % d'acétonitrile dans l'acide chlorhydrique 0,01 N. On obtient 0,78 g de produit. Rendement = 95 % Point de fusion = 135 C [a]20 = + 97 o (c = 0,1; méthanol) Exemple 13 (composé n 25) chlorhydrate de [2R- [1(S), 2a, 45]] -1- [5- [(aminoiminométhyl) amino] -l-oxo-2-[[[2-[ (1- oxopropyl)amino] -3-cyclopentylphényl] sulfonyl]amino]pentyl] -4-éthyl-N-(méthylsulfonyl)pipéridine- 2-carboxamide (1:1) 13.1. [2R-[i(S), 2u, 4B]]-[5-[4-éthyl-2[[(méthylsulfonyl) amino] carbonyl]pipéridin-l-yl] -5-oxo-4-[[[2-[(1- oxopropyl)amino] -3-cyclopentylphényl] sulfonyl] amino] pentyl](iminométhylène)biscarbamate de bis(phényl- méthyle) On refroidit à 0 C une solution de 19 g (3 mmoles) de chlorure de 2-[(1-chloropropylidène)amino]cyclopentylbenzène sulfonyle dans 60 ml de dichlorométhane puis on ajoute successivement 2 g (3 mmoles) de chlorhydrate de [2R-[l(S), 2É, 43]]-[4-amino-5-[4-éthyl-2[[(méthylsulfonyl)amino] carbonyl]pipéridin-l-yl]-5-oxopentyl](iminométhylène)biscar- bamate de bis(phénylméthyle) et 1,25 ml (9 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on laisse le mélange sous agitation pendant une nuit à cette température. On évapore le solvant et on reprend le résidu dans 300 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement par 3 fois 20 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium. On filtre et on concentre sous pression réduite. On obtient 2,7 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 98 % 13.2. chlorhydrate de [2R- [1 (S), 2a, 4[]]-1-[5- [ (amino- iminométhyl)amino]-1-oxo-2- [ [ [2- [(1-oxopropyl)amino] - 3-cyclopentylphényl] sulfonyl]amino]pentyl]-4-éthyl- N- (méthylsulfonyl)pipéridine-2-carboxamide (1:1) On place 2,7 g (2,93 mmoles) de [2R- [1 (S), 2ca, 43]]-[5-[4- éthyl-2-[[(méthylsulfonyl) amino]carbonyl]pipéridin-l-yl]-5- oxo-4-[[[2-[(1-oxopropyl)amino] -3-cyclopentylphényl] sulfonyl] amino] pentyli (iminométhylène)biscarbamate de bis(phénylméthyle) dans 40 ml d'éthanol, on ajoute 3 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 300 mg de palladium sur charbon à 10 % et on agite pendant 4 heures à 50 C sous une atmosphère de 0,35 MPa (50 psi) d'hydrogène. On filtre et on évapore les solvants. On reprend le résidu dans un mélange acide acétique:eau (1:1), on chauffe pendant 6 heures à 110 C et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un gradient de 0 % d'acétonitrile à 70 % d'acétonitrile dans l'acide chlorhydrique 0,01 N. On obtient 0,86 g de produit. Rendement = 43 % Point de fusion = 160 C [a D2 = + 55 O (c = 0,1; méthanol) Exemple 14 (composé n 34) chlorhydrate de (R,S)-1-[5-(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)-1-oxo- 2-[[[2-(propylamino)-3-thién-2-ylphényl] sulfonyl] amino] pentyl]-N-[(trifluorométhyl)sulfonyl]pyrrolidine-2- carboxamide (1:1) 14.1. (R, S) -1- [5-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl) -1H-imidazol- 4-yl) -1-oxo-2- [[[2- (propylamino) -3-thién-2-ylphényl] sulfonyl] amino]pentyl] -N- [(trifluorométhyl) sulfonyl] pyrrolidine-2 - carboxamide On dissout 0,57 g (0,81 mmole) de chlorhydrate de (R,S)-1-[2- amino-5- [5-méthyl-1- (triphénylméthyl) -l1H-imidazol-4-yl] -1oxopentyl]-N- [(trifluorométhyl)sulfonyl]pyrrolidine-2- carboxamide dans 10 ml de dichlorométhane, on met la solution sous agitation, sous argon à 0 C, et on ajoute 0,25 g (0,8 mmole) de chlorure de 2-(propylamino)-3-thièn-2- ylbenzènesulfonyle puis goutte à goutte 0,45 ml (3,24 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du milieu réactionnel remonter à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant une heure à cette température. On ajoute ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N puis ml de dichlorométhane. On récupère la phase organique et on la lave successivement par 2 fois 10 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et 10 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (99:1). On obtient 0,56 g de produit. Rendement = 73 % 14.2. chlorhydrate de (R,S)-i- [5-(5-méthyl-lH-imidazol-4- yl)-l-oxo-2-[[[2-(propylamino)-3-thién-2-ylphényl] sulfonyl] amino]pentyl] -N-[(trifluorométhyl)sulfonyl] pyrrolidine-2-carboxamide (1:1) On place 0,56 g (0,59 mmole) de (R,S)-- -[5-[5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-1H--imidazol-4-yl)-1-oxo-2-[[[2-(pro- pylamino)-3-thién-2-ylphényl] sulfonyl]amino]pentyll]-N- [(trifluorométhyl)sulfonyl]pyrrolidine-2-carboxamide dans ml d'acide acétique et on ajoute 10 ml d'eau et 10 ml de tétrahydrofurane. On chauffe le mélange pendant 3 heures à C puis une nuit à 40 C. On évapore les solvants et on reprend le résidu dans un mélange de 20 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et 20 ml d'acétonitrile puis on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un gradient de 0 % d'acétonitrile à 70 % d'acétonitrile dans l'acide chlorhydrique 0,01 N. On obtient 0,12 g de produit. Rendement = 27 % Point de fusion = 110 C [a] 20 = + 119 o (c = 0,1; méthanol) Tableau 0NR6SO2R3 R^X^SO2NHN N) (CH2)n R2 A R4 B Point de N X R5 A R4 B n R2 R3 R6Selfusion|[] D ( C) 1-CO--C2H5 - [H3C 2 -CH3-CH3-H(1 1)165(c=O,2) H3C -J Chlor + 8|(N 2-CC--C2H5 H 2 -CH3-CH3-H 143 -H HChlr ( 1:) (c=0, 2) F H3C Point de 2 N X R5 A R4 B n R2 R3 R6 Selfusion[] DO ___- c] (OC) r.r\ -H I Chior + 91, 5 34-C--C2H5CH] H(C 1 2-CH3- CH3 -H(1:1)171 (c=0,2) F 3 4 -CO--C2H5 - H 2 -CH3-CH3-H(1:1)174 (c=,2) 6 |C| 5XlH3C N -co-C2H5-H2-CH3-CH3-H(1:1) (c=0,2) CH33 Chlor + 75 NPl 6 -Co--C2H5 -H 2 -CH3-CH3-H + 107 0 Chor(1:1)(c=0,2) CH3 Point de NO X R5 A R4 B | n R2 |R3 R6 Selfusion[a] D ( C) N Chlor 80 ___Xv I -|H k I I 1H 1 7| -C-|-C 2H 5 -H I F|U|2 -CH 3-CH 3-H(1:1)1 1 8 -1 2 4(c =0,2) CF3 3C 8 -CO--C2H5 H N 2 -| Chlor159 7 i092 s HC, 2 -- C3- (11) +c= 70 t1 H oC N I2-H H Chlor 70 9-CO--C2H5 -H - (1:1)160 (c=0,1) \\ 2-H-C H -H (1+192=01 s H3C -CO--C2H5 -H Chior166 -17092 sHC2 (1:1) 2 SH H3C CDJ LO Lr t s C (o'= D H $ (cv LI ' O=D)691 IDH- E\HD - SD H5D- -OD- D ()H S T9 +8ú1 t'El H 6HD- úHD - \ H- q H'D--QD- E1 k,9 +N q CllI :8 + (7 O =D) 081 1 H- EHD EHD- H- SHgD- -D- D N (g ' 0=:) () S s f0I + 0I it H- / O1 + ZOTTID NH- H- HD- -OD- Il (Do) Irl] uozsnj IeS 9 -a ú t u s X o N Gp qUTOd Point de 2o0 NO X R5 A R4 B n R2 R3 R6 Sel fusion[a] D ( C) | Ci C2s|4 |-HD 2|-CH s| Chlor + 63 -CO--C2H5 -H i 2 -C2H5-C2H5-H (1: 1)150(c=O, 1) S H3C N 16-co- H5 -H N Chlor + 125 1-CO- - C2H5 - H 2-C2H5 -CF3-H (1:1)148 (c=O,2) H3C O NPl 17 Chlor + 92 18-CO--C2H5 H | 2 -C2H5 - H (1C1)175 (c3| S H3C N 18 ' ' -H2 -C2H5-CH3-CH3+(110 ± sHC Chior173 (c=0,1)on Point de NO X R5 A R4 B n R2 R3 R6 Sel fusion a] 2D ( C) f CCX S HN NH2 N N Chlor + 60 21 -CO--C2H5 -H H 2 -CH3 -CH3 -H (1:1)164-170(c=0,2) H3C 22 -CO--C2H5 H 2 -C2H5 -CH -H 165 c 3 HC Point de N X R5 A R4 B n R2 R3 R6 Sel fusion [a] D (OC) _ H |N NH2 26 Chlor + 28 -CO- -C2H5 -H 2 - C2H5 -C2H5 -H 155 o A (1:1) (c=0, 2) HN NH2 Point de 2O0 NO X R5 A R4 B n R2 R3 R6 Sel fusion[2]0D ( C) NH 26-CO--C2H5 H 2 -C2H5-C2H5 -H Chlor150 (0 (1:1) (c=0,2) HN NH2 27N-CC--C3H7-HI2-Chlor + 99,5 27-CO--C3H7 -/ N 2 -CH3 -CH3 -H (1:1)168-170(c0,2) H3C Li 28-- -CH7 -H N CHChlor 15 (=01) -CO- -C3H7 A2 -C2H5-CH3 -H (1:1) 155 s H3C -J Point de 2O0 NO| | R5 | A l R4 B | n | R2 | R3 | R6 Sel fusion [a] D ( lC) N(Chlor + 67 s 9 - C - - C3H74 -CO- -C3H7 -H HC 2 -CH3 -CH3 -H 1 1) 170 (C=, 2) (1:1) (c=0,2) 31 -CH2- -CH3 -H Chior 12 (c+O,| 2 -CH3 -CH -H +190 s HC (1:1) (c=0,2)3P Pli O' o CDJ LO CD iMúS r(T ' =)(:)D HHD-H-1 C'4611+ \o]0[/D H- N 11XDúH S ó,+ H-..D ZOTfH-qDHJD-ú N DEH S (î'o=D)1:1):H-6-HtDSHSH-ZHD-: 911 + N N- (Do) l[niuoTsnjiS9%8 uoN qp UTOd Point de N X R5 A R4 B n R2 R3 R6 Sel fusion [] D ( C) __ _ _ _ _ __ _ _ _._ _ __ _ _ _ _ _ _ _( c)_ _ _ NH NH Chlor + 97 -CH2- -C2H5 -H 2 -C2H5 CH3 -H (1Ch1or) 135 + 9 (1:1) (c=0,1) S HN NH2 Légende du tableau dans la colonne "N ":les composés 26A et 26B sont des diastéréoisomères. dans la colonne "Sel":"chlor" représente un chlorhydrate; les rapports entre parenthèses 0% représentent le rapport (acide:base). 20. dans la colonne "[Da10: solvant = méthanol hJ CD cn o Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antithrombotiques et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique. 5 1. Détermination des constantes d'inhibition (Ki) vis à vis de la thrombine Sur une microplaque de 96 puits, on dépose dans chaque puits 25 41 d'une solution de composé à tester (on étudie 7 concentrations), 50 4l d'une solution de substrat chromogène (on étudie 2 concentrations; S2238 ChromogénixT) en solution dans du tampon Tris à pH 7,5 (Tris 50 mM, NaCl 100 mM et BSA 0,1 %) et finalement 25 4l d'une solution de thrombine à 300 U/ml. On suit la libération de 4-nitroaniline à 405 nm à l'aide d'un lecteur de plaques. On détermine le Ki par la méthode de Dixon. Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la thrombine et leur Ki est compris entre 0,001 et 100 MM. 2. Coagulation du plasma de rat par la thrombine humaine ex- vivo On traite des rats mâles CD pesant 150 à 200 g avec le composé à tester ou avec le véhicule, par voie i.v., orale ou sous-cutanée. Ensuite on anesthésie les animaux au NembutalTM25 (60 mg/kg; 0,1 ml/kg), on prélève le sang sur du citrate trisodique à 3,8% (1 vol/9 vol de sang) au niveau du sinus rétro-orbital et on prépare le plasma par centrifugation à 3600 g pendant 15 minutes à la température ambiante. On incube alors à 37 OC, 200 Ml de plasma avec 200 pl d'une solution de thrombine humaine, la concentration finale en thrombine humaine étant de 0,75 unités NIH/ml et on note le temps de coagulation. L'effet anticoagulant est exprimé par la dose qui augmente le temps de coagulation de 100 %. Ils inhibent la coagulation du plasma de rat à des doses de35 0,01 à 5 mg/kg i.v. Ils sont également actifs par les voies orale et sous-cutanée. Les composés de l'invention peuvent être utiles dans toutes les indications cliniques liées à la thrombose ou dans celles o des complications thrombotiques pourraient intervenir. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, parentérale ou 5 intraveineuse, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables. Toutes ces formes sont dosées pour permettre une administration de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses. Revendications 1. Composés de formule (I) O NR6SO2R3 SO I'HvX s02 N R5X s I A R4 B (I) dans laquelle X représente soit un groupe carbonyle, soit un groupe méthylène, R5 représente un groupe (C1-C7)alkyle droit ou ramifié, A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié et trifluorométhyle, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle, pyrimidyle, thiényle, furyle et thiazolyle, les dits hétérocycles étant éventuellement substitués comme ci-dessus, soit un groupe cyclo(C5-C8)alkyle, R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, B représente N NH soit un groupe I, soit un groupe R H2N NiE R1 étant un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, n est égal à 1 ou 2, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié, R3 représente soit un groupe (C1-C6)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe trifluoro(C1-C4)alkyle, soit un groupe hydroxy(C2- C5)alkyle, soit un groupe phényle, soit un groupe thièn-2-yle, ces deux derniers groupes étant éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes (Cl-C4)alkyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy et (C1- C4)dialkylamino et R6 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, sous forme de racémates, d'énantiomères purs, de mélanges d'énantiomères ou de diastéréoisomères, sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1 dans lesquels n est égal à 2, caractérisés en ce que la configuration préférentielle du groupe pipéridinyle est [2R, 4R]. 3. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que la configuration de la partie acide aminé centrale SO H | - Nx est [S]. 4. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) selon la revendication 1, O 0NR6SO2R3 (Ia) S02NH. N/(Ia) S02NiH RO X N R50CHN - A R4 B dans laquelle A, B, R2, R3, R4, R5, R6 et n sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (VIII) 0 NR6SO2R3 HC1,H 2 HC1, H2 NN a(VIII) (CH2) n R2 B1 dans laquelle R2, R3 et R6 et n sont tels que définis dans la revendication 1 et B1 représente N N NCbZ soit un groupe, soit un groupe R N CbZHN NH CPh3 avec un composé de formule (IX) SO Ci R 2 R5N X (IX) Ci A R dans laquelle R4, R5 et A sont tels que définis dans la revendication 1, en présence d'une base dans un solvant dipolaire aprotique pour obtenir un composé de formule (X) R4 A O NR SO R SQ20 2 3 N N R5 (X) (CH 2) R2 Bi dans laquelle A, R2, R3, R4, R5, R6 et n sont tels que définis dans la revendication 1 et B1 est tel que défini précédemment que l'on transforme en composé de formule (Ia) par traitement en milieu acide suivi si nécessaire d'une hydrogénation. 5. Procédé de préparation des composés de formule (la) selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule (VIII) avec un composé de formule (XI) SO2C1 H2N t (XI) A R4 dans laquelle R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, en présence d'une base dans un solvant dipolaire aprotique pour obtenir un composé de formule (XII) O O NR6SOR3 SO2 O H2N N (XII) (CH 2)n R2 N A R4 B1 dans laquelle A, R2, R3, R4, R6 et n sont tels que définis dans la revendication 1 et B1 est tel que défini précédemment puis on fait réagir un chlorure d'acyle de formule R5COCl dans un solvant et on obtient un composé de formule (XIII) que l'on transforme en composé de formule (Ia) par traitement en milieu acide suivi si nécessaire d'une hydrogénation. 6. Procédé de préparation des composés de formule (Id) O NR6SO2R3 N (Rs)H2CHN t XA (Id) (CH 2)n R N 2 A R B dans laquelle A, B, R2, R3, R4, R5 R6 et n sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on condense un composé de formule (VIII) avec un composé de formule (XIV) SO2C1 RSH2CHN (XIV) A R dans laquelle R4, R5 et A sont tels que définis dans la revendication 1, et on obtient un composé de formule (XV) O ONR6SO2R3 S02/ N (RS)H2CHN t (CH2)n R (XV) A v R4 B. dans laquelle A, R2, R3, R4, R6 et n sont tels que définis dans la revendication 1 et B1 est tel que défini précédemment10 que l'on transforme en composé de formule (Ib) par traitement en milieu acide suivi si nécessaire d'une hydrogénation. 7. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable. 9. Composés de formule (VIII) O O NR6SO2R3 HC1,H2N N N | (CH2n) R2 (VIII) B1 dans laquelle B1 représente ON NCbZ soit un groupe R i, soit un groupe NNc R N CbZHN NH CPh3 R1 étant un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, n est égal à 1 ou 2, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe (Cl-C4)alcoxy droit ou ramifié, R3 représente soit un groupe (Cl-C6)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe trifluoro(Cl-C4)alkyle, soit un groupe hydroxy(C2-C5)alkyle, soit un groupe phényle, soit un groupe thièn-2-yle, ces deux derniers groupes étant éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy et (C1-C4)dialkylamino et R6 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C4)alkyle, utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I) selon la revendication 1. 10. Procédé de préparation des composés de formule (VIII) selon la revendication 9, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (III) OH /0 (III) 0=, BOCN R2 (CH2)n dans laquelle R2 et n sont tels que définis dans la revendication 1 avec un composé de formule (IV) H2NSO2R3 (IV) dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1 et on obtient un composé de formule (V) NHSO2R3 (V) BOCN R2 ( (CH2) n puis - soit on traite le composé de formule (V) par un courant d'acide chlorhydrique gazeux en milieu acide et on le condense avec un composé de formule (VI) O BOCHN OH (VI) B1 dans laquelle B1 représente N NCbZ soit un groupe R, soit un groupe R1N CbZH N E NH CPh3 R1 étant un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, en présence d'une base et d'un agent de couplage et on obtient un composé de formule (VII) O NR6SO2R3 BOCHN À (VII) CH2 n R2 B1 R2, R3 et n sont tels que définis dans la revendication 1, B1 est tel que défini précédemment et R6 représente un atome d'hydrogène, soit on traite le composé de formule (V) par une base puis on fait réagir un composé de formule R7Hal dans laquelle R7 représente un groupe (C1-C4)alkyle et Hal un atome d'halogène et on obtient un composé de formule (Va) NR7SO2R3 0/ (Va) BOCN R2 (CH2) n dans laquelle R2, R3 et n sont tels que définis dans la revendication 1 et on le traite par un courant d'acide chlorhydrique gazeux dans un solvant puis on condense avec un composé de formule (VI) et on obtient un composé de formule (VII) dans laquelle R6 représente un groupe (C1-C4)alkyle et on le transforme en composé de formule (VIII) par l'action d'un courant d'acide chlorhydrique gazeux dans un solvant.