Brevet FR2766824A1 — publié le 19990205

-1 - 2766824 L'invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Ces nouveaux composés se caractérisent, d'un point de vue structural par la présence d'un noyau imidazoline substitué par un motif hétérocyclique. Certains dérivés de ce type ont été décrits dans la littérature pour leurs propriétés a2 antagonistes et pour leur utilité dans le traitement de la dépression (R.C.M. Butler et al., J. Heterocyclic. Chem. , 1985, 22, 177; EP 92328; EP 58006; EP 74711). Par contre, les dérivés de la présente invention possèdent une très grande affinité pour les récepteurs aux imidazolines, ce qui est particulièrement intéressant pour la mise au point de nouvelles substances pharmacologiquement actives. Récemment, ont été mis en évidence, au niveau du système nerveux central, des sites de liaison spécifique des composés de structure imidazoline (P. Bousquet et al., Biochem. Pharmacol., 1983, 32, 1459; J. Pharmacol. Exp. Ther., 1984, 230, 232), différents des récepteurs de l'histamine (P. Ernsberger et al. Soc. Neurosci. Abstr., 1986, 12, 1334). Ces récepteurs ont été caractérisés au niveau du nucleus reticularis lateralis, dans la partie rostroventrale du bulbe rachidien (G. Brica et al., Eur. J. Pharmacol., 1989, 162, 1), sont distribués de façon hétérogène dans le cerveau (P. Ernsberger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1990, 253, 408), et sont également présents au niveau périphérique (P. Ernsberger et al., Am. J. Hypertens., 1990, 3, 90; J. E. Piletz et ai., Biochem. Pharmacol., 1991, 42, 346). Deux sous-types de récepteurs I et 12 ont été identifiés (M.C. Michel et ai., Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13, 369) en fonction de leur capacité à lier la Clonidine (sous type 11) et l'ldazoxan (sous type 12). Ces récepteurs semblent être fortement impliqués aux côtés des adrénorécepteurs a2 dans l'effet vasodépressif et antihypertenseur de certains composés comme la Clonidine et la Rilmenidine (G. Brica et al. Eur. J. Pharmacol., 1989, 162, 1; R.E. Gomez et al. Eur. J. Pharmacol., 1991, 195, 181). D'autre part, leur rôle dans la stimulation de la libération d'insuline par les cellules 3 du pancréas a été démontré (Schutz et ai., Naunyn- Schniedeberg's Arch. Pharmacol., 1989, 340, (6/712). Il a également été démontré que des ligands des récepteurs aux imidazolines peuvent avoir un intérêt particulier dans le traitement des désordres psychiatriques et neurologiques (D.S. Nutt et ai., Annals New York Academy of Sciences, 1995, 125). Les composés de l'invention présentent une structure originale qui leur confère de façon surprenante une très grande affinité pour les récepteurs aux imidazolines. Ils sont donc -2- 2766824 susceptibles d'être utilisés pour le traitement de pathologies liées à des dérèglements du fonctionnement de ces récepteurs, comme les maladies cardio-vasculaires et l'hypertension artérielle, le diabète, I'obésité, les désordres psychiatriques et neurologiques comme la dépression, la maladie de Parkinson, I'anorexie, la maladie d'Alzheimer, etc... Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I): R1 R2 y" (CH2)n N R3.y.-kN./--R7 /N-.... R 3 I I Re H 1R 6 R4 Rs dans laquelle: * nest égal à 0 ou 1, * Y représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement OH2, * R1, R2, R3, R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C7), alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (Cl-C6) carbonyle linéaire ou ramifié, formyle, cyano, nitro, amino éventuellement substitué, ou forment, pris deux à deux sur des carbones adjacents, un cycle à 5 ou 6 chainons, saturé ou insaturé, * R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement cycloalkyle (C3-C7), alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement cycloalkyle (C3-C7), phényle éventuellement substitué, ou forme avec R4 un cycle à 5, 6 ou 7 chainons saturé ou insaturé, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cl- C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, oxo, amino éventuellement substitué, * R6 et R7, représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble un groupement oxo, * R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, pyrolyle, pipéridinyle), cycloalkyloxy (C3-C7), phényloxy éventuellement substitué, benzyloxy éventuellement substitué, ou forme avec R7 une liaison, - 3 - 2766824 étant entendu que: - lorsque n est égal à 0, Y représente un atome d'oxygène et R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 représentent chacun un atome d'hydrogène, alors R5 est différent d'un atome d'hydrogène, d'un groupement méthyle, éthyle ou benzyle, - lorsque n est égal à 0, Y représente un atome de soufre et Rj, R2, R3, R4, R6, R7, R8 représentent chacun un atome d'hydrogène, alors R5 est différent d'un atome d'hydrogène, leurs N-oxydes, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Par groupement amino éventuellement substitué, on entend substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, phényle éventuellement substitué, benzyle éventuellement substitué. Les termes éventuellement substitué, affectés aux groupements phényloxy, benzyloxy, phényle et benzyle signifient que ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs, identiques ou différents, atomes d'halogène, ou groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, I'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé * Iorsque dans le composé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, R4 et R5 ne forment pas ensemble un cycle, en ce que l'on utilise comme matière première un composé de formule (Il/a): - 4- 2766824 R1 R"8 R2 Y COC2H5 R R4 H dans laquelle R"8 représente un atome d'hydrogène, ou forme avec R7 une liaison et Y, R1, R2, R3, R4, R6 et R7 sont tels que définis dans la formule (I), que l'on traite, % soit par un dérivé de formule (111): R'5-X (111) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R'5 représente un groupement cycloalkyle (C3-C7), alkyle (C0-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement cycloalkyle (C3-C7), phényle éventuellement substitué, pour conduire à un composé de formule (Il/b): RF R" R2. YR COOC2H5 R3 I R. 7N (Il/b) 1I R6 R4 R'5 6 dans laquelle Y, R1, R2, R3, R4, R'5, R6, R7 et R"8 sont tels que définis précédemment, qui peut être soumis, lorsque R"8 représente un atome d'hydrogène, à l'action d'une base forte suivie d'un traitement par un dérivé de formule (IV): R'8-X (IV) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R'8, différent d'un atome d'hydrogène, a la même signification que R8 dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (Il/c): - 5- 2766824 R1 R2 R y YRCOOC2Hs N NIII/II R3 N X R. (Il/c) R4 R'5 6 dans laquelle Y, R1, R2, R3, R4, R'5, R6 et R7 et R'8 sont tels que définis précédemment, % soit, lorsque dans le composé de formule (Il/a) utilisé, R"8 représente un atome d'hydrogène, par un dérivé de formule (IV) telle que définie précédemment, après un traitement par une base forte, pour conduire à un composé de formule (Il/d): R1 R y 7R1I (Il/d) R2..R 3 1 I R6 R4 H 6 dans laquelle Y, R1, R2, R3, R4, R6 R7 et R'8 sont tels que définis précédemment, composés (Il/a), (Il/b), (Il/c) et (Il/d), formant la totalité des composés de formule (I1): R R R2 8 C OOC2H5 R3JX R6R (Il) R4 R5 dans laquelle Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 sont tels que définis précédemment, que l'on traite, éventuellement après homologation d'un carbone de la chaine portant la fonction ester, par l'éthylènediamine pour conduire à un composé de formule (I/a): - 6- 2766824 R1 R2. YRe (CH2)yNt R7 N-J R 3a t R7 H- (I/a) R3N T -N' R6 R4 R5 cas particulier des composés de formule 1, pour lequel, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et n ont la même signification que dans la formule (I), étant entendu que R4 et R5 ne forment pas ensemble un cycle, ou bien, l Iorsque dans le composé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, R4 et R5 forment ensemble un cycle, en ce que l'on utilise comme matière première un composé de formule (Il/e): R "8 R. R8 R2 Y 0 OOC2H5 I R7 R3 N (Il/e) I R6 Ht H dans laquelle R1, R2, R3, R6, R7 et R"8 sont tels que définis précédemment, que l'on traite par un dérivé de formule (V) ou (Vl): ClI- C--(CH2)q-COOP (V) il o X-(CH2)q.1 COOP (Vl) dans lesquelles X représente un atome d'halogène ou un groupe partant, P un groupement masquant la fonction acide, et q un entier égal à 0, 1 ou 2, pour conduire à un composé de formule (VII): R1 R,,8 R2 Y YCOOC2H5 R3 I C R7 (VII) R3 N I R 6 H /G1 (CH2)q COOP - 7- 2766824 dans laquelle G, représente un groupement CH2 ou CO, et q, P, Y, R1, R2, R3, R6, R7 et R"8 ont la même signification que précédemment, qui, après libération de la fonction acide et cyclisation, conduit au composé de formule (VIll/a) R1 R"8 R2 Y COOC2H5 R7 (VIII/a) R6 O "(CH2)1 R 0 dans laquelle Y, RI, R2, R3, R6, R7, R"8, G1 et q ont la même signification que précédemment, composé (VIII/a), - qui peut être transformé, après traitement par un halogénure d'alkyle, en un composé de formule (VIII/b): R.i R"8 R2 Y COOC2H5 R3 R1 R"8 R2 Y. COOC2H5 R N 6R7 (VIII/c) R3N R6 G1 R (CH2)q dans laquelle Y, R1, R2, R3, R6, R7, R"8, G1 et q sont tels que définis précédemment, - 8- 2766824 chacun des composés (VIII/a), (VIII/b) et (VIII/c) pouvant être traité, lorsque cela est compatible avec les substituants présents sur la molécule, par une base forte, puis par un dérivé de formule (IV) telle que définie précédemment, pour conduire au composé de formule (VIII/d) R1 R8 R2 \Y, COOC2H5 I3N R7 (VIII/d) R N:R \ R G2 G1 (CH2)q/ dans laquelle G2 représente un groupement CH2, CO, ou forme avec le carbone du méthylène adjacent un groupement C=C I OR9 et Y, R1, R2, R3, R6, R7, R'8, R9, G1 et q sont tels que définis précédemment, composés (VIII/a), (VIII/b), (VIII/c), et (VIII/d) formant la totalité des composés de formule (VIII): 1 R8 R Y,,COOC2H5 R IN. R7 (VIII) \R6 2 G1 (CH2)q dans laquelle R1, R2, R3, R6, R7, R6, G1, G2 et q sont tels que définis précédemment, et qui sont traités, éventuellement après homologation d'un carbone de la chaine portant la fonction ester, par l'éthylènediamine pour conduire à un composé de formule (I/b): R1 R8 N R2 Y (CH2)n N 1I1 J-..-R7 N \ H (I/b) G2 G1 (CH2)q cas particulier des composés de formule (1), pour lequel Y, R1, R2, R3, R6, R7, R8, G1, G2, n et q sont tels que définis précédemment, -9- 2766824 composés (I/a) et (I/b) - que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification, - dont on sépare éventuellement les énantiomères selon une technique classique de séparation, - et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Dans le but de réaliser une synthèse plus adaptée à certains produits de formule (I) que l'on souhaite obtenir, certaines variantes du procédé indiqué ci-dessus pourront être utilisées. L'une d'entre elle consiste à utiliser comme matière première le dérivé de formule (IX): R1 R2 >Z OH R (lx) R3 N-COCH3 R11l dans laquelle R10 et R11 représentent simultanément un hydrogène ou forment ensemble une liaison, R1, R2, R3 ayant la même signification que dans la formule (I), qui, après déprotection de l'azote indolique, est traité par le 2,3-dibromopropionate d'éthyle en milieu basique, pour conduire au composé de formule (X/a): R1 R2 O COOC2H5 (X/a) R3 N Rio Rll dans laquelle R1, R2, R3, Ro10, R11 sont tels que définis précédemment, que l'on peut faire réagir avec une base forte et un dérivé de formule (IV) telle que définie précédemment, pour conduire au composé de formule (X/b): - o10- 2766824 R1 R'8 R2 0 COOC2H5 (X/b) R3 N R10o Rl1 dans laquelle R1, R2, R3, R'8, Rio, R, sont tels que définis précédemment, composés (X/a) et (X/b) qui représentent la totalité des composés de formule (X): Rl R8 R2 O 0. cOOc2H5 (X) R? N R1o R11 dans laquelle R1, R2, R3, R8, Ro10 et R11 sont tels que définis précédemment, que l'on traite, après homologation éventuelle d'un carbone de la chaîne portant la fonction ester, par l'éthylènediamine, pour conduire au composé de formule (I/c): R1 R8 R2 O (CH2) n N IND R3 N H (I/c) R10 R11 cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R1, R2, R3, R8, R10, R1 et n sont tels que définis précédemment, composé I/c: - que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les énantiomères selon une technique classique de séparation, - et que l'on transforme, le cas échéant, en son sel d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. - 1l - 2766824 L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être nasale, rectale, parentérale ou orale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 1 et 500 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles. EXEMPLE 1: 2-(4,5-Dihydro-1 H-2-imidazolyl)-4-propyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazine, oxalate Stade a: 2-Ethoxycarbonyl-4propyl-2,3-dihydro-2H-1,4-benzoxazine A 9,2 mmol (1,92 g) de 2éthoxycarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (décrite dans J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 177) dans 20 ml d'acétonitrile et 2 ml d'hexaméthylphosphoramide sont ajoutées 27,8 mmol (3,84 g) de carbonate de potassium et 18,5 mmol (1,8 ml) d'iodopropane. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement et filtration, le filtrat est évaporé, repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, et extrait. La phase organique est séchée, concentrée, et purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole, 1/9, pour conduire au composé attendu. Stade b: 2-(4,5-Dihydro- 1 H-2-imidazolyl)-4-propyl-3,4-dihydro-2H- 1,4benzoxazine A 18,8 mmol (9,4 ml) de triméthylaluminium 2M dans le toluène est ajoutée une solution de 18,8 mmol (1,13 g) d'éthylènediamine dans 50 ml de toluène, en maintenant la température inférieure à 10 C. Une solution de 11 mmol du composé décrit au stade a dans 10 ml de -12- 2766824 toluène est ajoutée et le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on ajoute un mélange eau/méthanol/dichlorométhane (1/1/1), puis le milieu est porté à reflux 15 minutes supplémentaires. Après refroidissement et filtration sur célite, le filtrat est concentré. Le résidu est repris par un mélange eau/dichlorométhane, et extrait. La phase organique est séchée, concentrée et purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol/triéthylamine, 98/2/1, pour conduire au composé du titre. L'oxalate correspondant est obtenu par action d'une solution titrée d'acide oxalique dans l'éthanol. Microanalyse élémentaire: C H N % calculé 57,29 6,32 12,53 % Trouvé 57,39 6,33 12,39 EXEMPLE 2: 2-(4,5-Dihydro-1 H-2-imidazolyl)-4,6-diméthyl-3,4-dihydro-2H1,4-benzo- xazine, oxalate Stade a: 2-Ethoxycarbonyl-4,6-diméthyl-3,4-dihydro-2H- 1, 4-benzoxazine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade a, en utilisant comme produit de départ la 2éthoxycarbonyl-6-méthyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (préparée selon le procédé décrit dans J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 177). Stade b: 2-(4,5-Dihydro- 1H-2-imidazolyl)-4,6-diméthyl-3,4-dihydro-2H-1, 4-benzo- xazine, oxolate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade b, à partir du composé décrit au stade précédent. Microanalyse élémentaire: C H N % calculé 56,07 5,96 13,08 % Trouvé 55,86 5,89 12,80 -13 - 2766824 EXEMPLE 3: 2-(4,5-Dihydro-1 H-2-imidazolyl)-4,5-diméthyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzo- xazine, oxalate Stade a 4,5-Diméthyl-2-éthoxycarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade a, en utilisant comme produit de départ la 2éthoxycarbonyl-5-méthyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (préparée selon le procédé décrit dans J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 177). Stade b: 2-(4,5-Dihydro- 1H-2-imidazolyl)-4,5-diméthyl-3,4-dihydro-2H- 1, 4-benzo- xazine, oxalate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade b, à partir du composé décrit au stade précédent. Microanalvse élémentaire: C H N % calculé 56,07 5,96 13,08 % Trouvé 56,07 5,98 12,98 EXEMPLE 4: 6-Chloro-2-(4,5-dihydro-1 H-2-imidazolyl)-4-méthyl-3,4dihydro-2H-1,4- benzoxazine, oxalate Stade a: 6-Chloro-2-éthoxycarbonyl-4-méthyl-2H-1,4benzoxazine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade a, en utilisant comme produit de départ la 6-chloro-2éthoxycarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (préparée selon le procédé décrit dans J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 177). Stade b: 6-Chloro-2-(4,5-dihydro- l H-2-imidazolyl)-4-méthyl-3,4dihydro-2H-1,4- benzoxazine, oxalate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade b, à partir du composé décrit au stade précédent. Microanalyse élémentaire: -14- 2766824 C H N % calculé 49,20 4,72 12,30 % Trouvé 49,17 4,70 12,27 EXEMPLE 5: 2-(4,5-Dihydro-1 H-2-imidazolyl)-2,4-diméthyl-3,4-dihydro-2H1,4-benzo- xazine, oxalate Stade a: 2,4-Diméthyl-2-méthoxycarbonyl-3,4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazine A 11,3 mmol (2,5 g) de 2-carbéthoxy-4-méthyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazine (décrite dans J. Heterocyclic. Chem., 1985, 22, 177) dans 10 ml d'éthanol et 10 ml de tétrahydrofurane, sont ajoutés 20 ml de KOH à 5 %. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure. Le solvant est évaporé, et le résidu obtenu est repris dans un mélange acétate d'éthyle-eau, à pH acide, et extrait. La phase organique est séchée et concentrée. Le résidu est alors dissous dans 90 ml de tétrahydrofurane, et la température abaissée à - C, avant l'addition de 45,2 mmol (22,6 ml) de diisopropylamidure de lithium en solution 2 M dans le tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel est agité 2 heures à - 50 C puis 45,2 mmol (2,7 ml) d'iodométhane sont ajoutées, et la température est ramenée à 25 C en 2 heures. Après hydrolyse, le milieu est acidifié jusqu'à pH = 4 et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et concentrée. Le résidu est alors dissous dans 150 ml de méthanol en présence d'acide paratoluène sulfonique. La réaction est chauffée à reflux pendant 18 heures. Le solvant est évaporé, et le milieu est repris par un mélange acétate d'éthyle-eau, et extrait. La phase organique est séchée, concentrée, et purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange acétate d'éthyle / éther de pétrole, 3/7, comme éluant, pour conduire au composé attendu. Stade b: 2-(4,5-Dihydro- 1H-2-imidazolyl)-2,4-diméthyl-3,4-dihydro-2H- 1, 4-benzo- xazine, oxalate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade b, à partir du composé décrit au stade précédent. Microanalyse élémentaire: C H N % calculé 56,07 5,96 13,08 % Trouvé 56,40 6,10 12,55 - 15- 2766824 Exemple 6: 2-(4,5-Dihydro-1H-2-imidazolyl)-4-méthyl-2-propyl-3,4-dihydro2H-1,benzo- xazine, oxalate Stade a: 2-Méthoxycarbonyl-4-méthyl-2-propyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5, stade a, en remplaçant l'iodométhane par le 1iodopropane. Stade b: 2-(4,5-Dihydro- 1H-2-imidazolyl)-4-méthyl-2-propyl-3,4-dihydro2H- 1,4- benzoxazine, oxalate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade b, à partir du composé obtenu au stade précédent. Microanalyse élémentaire: C H N % calculé 58,44 6,63 12,03 % Trouvé 58,67 6,79 12,01 Exemple 7: 2-(4,5-Dihydro-lH-2-imidazolyl)-2,4-diméthyl-3,4-dihydro-2H-1, 4-benzo- xazin-3-one Stade a: 2,4-Diméthyl-2-éthoxycarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazin-3-one ,5 mmol (1,2 g) de 2-éthoxycarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazin-3-one (décrite dans C.R. Acad. Sci. Paris Série C, 1969, 269, 154) dans 5 ml de diméthylformamide sont ajoutées à 0 OC, à une suspension de 11 mmol (0,44 g) d'hydrure de sodium à 60 % dans ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité à 0 C pendant 30 minutes. Sont ensuite ajoutées 22,2 mmol (1,38 ml) d'iodométhane et la réaction est agitée à température ambiante pendant 1 heure. Après hydrolyse et extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée, concentrée, et purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle / éther de pétrole, 3/7, pour conduire au composé attendu. Stade b: 2-(4,5-Dihydro- 1H-2-imidazolyl)-2,4-diméthyl-3,4-dihydro-2H- 1, 4- benzoxazin-3-one - 6- 2766824 Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade b, à partir du composé obtenu au stade précédent, en s'arrêtant au stade de la base libre. Microanalyse élémentaire: C H N % calculé 63,65 6,18 17,13 % Trouvé 63,55 6,20 17,51 Exemple 8: 2-(4,5-Dihydro-1H-2-imidazolyl)-2,3,6,7-tétrahydro-5H [1,4] oxazino [2,3,4- i,jl quinoline, oxalate VJN N N H 1 0 Stade a: 4-[2-(Benzyloxycarbonyl)-éthyl]-2-éthoxycarbonyl3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazine A 22,6 mmol (5 g) de 2-éthoxycarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazine (décrite dans J. Heterocyclic. Chem., 1985, 22, 177) et 79 mmol (12,8 g) d'acrylate de benzyle, dans 17 ml de toluène sont ajoutées, à 0 C, 2,3 mmol (0,9 ml) de triton B à 40 % dans l'eau. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant une nuit, le solvant est évaporé, et la réaction est chauffée à nouveau pendant 24 heures. Après refroidissement, hydrolyse et extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique est concentrée et purifiée par chromatographie sur gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle / éther de pétrole, 3/7, pour conduire au composé attendu. Stade b: 2-Ethoxycarbonyl-7-oxo-2,3,6,7-tétrahydro-5H [1,4] oxazino [2,3, 4-i,j] quinoline A 4 mmol (1,5 g) du composé obtenu au stade précédent dans 20 ml d'éthanol, sont ajoutés 0,15 g de palladium sur charbon à 10 %. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 4 heures, puis le catalyseur est filtré et le filtrat est concentré. L'anhydride trifluoroacétique (8 mmol) est ajouté, à 0 C, au résidu obtenu, dissous dans 10 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 heures, puis hydrolysé. La réaction est ramenée à pH basique à l'aide de soude 5 N, et le milieu est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée - 7- 2766824 et purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant, pour conduire au composé attendu. Stade c: 2-Ethoxycarbonoyl-2,3,6,7-tétrahydro-5H [1,4] oxazino [2,3,4-i, j] quinoline A 0,76 mmol (0,2 g) du composé décrit au stade précédent, dans 20 ml d'éthanol, sont ajoutés 50 mg de palladium sur charbon à 10 %. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 48 heures. Le catalyseur est filtré, le filtrat est concentré, et purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant, pour conduire au composé attendu. Stade d: 2-(4,5-Dihydro- 1H-2-imidazolyl)-2,3,6, 7-tétrahydro-5H [1,4] oxazino [2,3,4- i,j] quinoline, oxalate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade b, à partir du composé décrit au stade précédent. Microanalvse élémentaire: C H N % calculé 57,65 5,74 12,61 % Trouvé 57,10 5,77 12,28 Exemple 9: 2-(4,5-Dihydro- 1H-2- imidazolyl)-8-méthyl-2,3,6,7-tétrahydro-5H [1,4] oxazino [2,3,4-i,] quinoline, oxalate N X N - H *H3C N Stade a: 4-[2-(Benzyloxycarbonyl)-éthyl]-2-éthoxycarbonyl-6-méthyl-3,4dihydro- 2H 1,4-benzoxazine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 8, stade a, à partir de la 2-éthoxycarbonyl-6-méthyl-3,4dihydro-2H-1,4-benzoxazine. Stade b: 2-Ethoxycarbonoyl-8-méthyl-7-oxo-2, 3,6,7-tétrahydro-5H [1,4] oxazino [2,3,4-i,j] quinoline -18 - 2766824 Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 8, stade b, à partir du composé décrit au stade précédent. Stade c 2-(4,5-Dihydro- lH-2-imidazolyl)-8-méthyl-2,3, 6, 7-tétrahydro- 5H [1,4] oxazino [2,3,4-i,j] quinoline, oxalate Le produit attendu est obtenuselon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade b, à partir du composé décrit au stade précédent. Microanalyse élémentaire: C H N % calculé 58,78 6,09 12,10 %Trouvé 58,50 6,11 11,92 Exemple 10: 2-(4,5-Dihydro-1H-2- imidazolyl)-7-hydroxy-2,3-dihydro-5H [1,4] oxazino [2,3,4-i,] quinoline- 5-one Nô 0 N CON HO JO Stade a: 4-[2-(Benzyloxycarbonyl)-acétyl]-2-éthoxycarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4- benzoxazine A 17,1 mmol (3,53 g) de 2-éthoxycarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazine (décrit dans J. Heterocyclic. Chem., 1985, 22, 177) dans 35 ml de dichlorométhane, sont ajoutées 54,6 mmol (7,6 ml) de triéthylamine et 35,9 mmol (7,64 g) de 3-chloro-3-oxopropanoate de benzyle. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une heure. Après hydrolyse et extraction au dichlorométhane, la phase organique est concentrée et purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange acétate d'éthyle / éther de pétrole, 2/8) comme éluant, pour conduire au composé attendu. Stade b: 2-Ethoxycarbonyl-7-hydroxy-2,3-dihydro-5H [1,4] oxazino [2,3,4ij] quinolin- -one -19- 2766824 Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 8, stade b, à partir du composé décrit au stade précédent. Stade c: 2-(4,5-Dihydro- 1H-2-imidazolyl)-7-hydroxy-2,3-dihydro-5H [1,4] oxazino [2,3,4-i,j] quinolin-5-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade b, à partir du composé décrit au stade précédent, en s'arrêtant au stade de la base libre. Exemple 11: 2-(4,5-Dihydro- 1H-2-imidazolyl)-7-hydroxy-8-méthyl-2,3dihydro-5H [1,4] oxazino [2,3,4-i, quinolin-5-one N-) 0 N N4Y HN HO N H3 CN HO O 1 0 Stade a: 4-[2-(Benzyloxycarbonyl)-acétyl]-2-éthoxycarbonyl6-méthyl-3,4-dihydro- 2H- 1,4-benzoxazine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 10, stade a, en utilisant comme produit de départ la 2-éthoxycarbonyl-6-méthyl -3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazine. Stade b: 2-Ethoxycarbonyl-7-hydroxy-8-méthyl-2,3-dihydro-5H [1,4] oxazino [2,3,4- i,j] quinolin-5-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 8, stade b, à partir du composé décrit au stade précédent. Stade c:2-(4,5-Dihydro- 1H-2-imidazolyl)-7-hydroxy-8-méthyl-2,3-dihydro5H[1,4] oxazino [2,3,4-i,j] quinolin-5-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade b, à partir du composé décrit au stade précédent, en s'arrêtant au stade de la base. -20- 2766824 Exemple 12: 2-(4,5-Dihydro- 1H-2-imidazolyl)-7-méthoxy-2,3-dihydro-5H [1, 4] oxazino [2,3,4-i,] quinolin-5-one Nô Q I N - H N CH30 O Stade a: 2-Ethoxycarbonyl-7-méthoxy-2,3-dihydro-5H [1,4] oxazino [2,3,4i,j] quinolin-5-one A 3,6 mmol (1 g) du composé décrit dans l'exemple 10, stade b, dans 10 ml de diméthylformamide, sont ajoutées 7,3 mmol (1 g) de carbonate de potassium et 5,4 mmol (1 g) de tosylate de méthyle. Le milieu réactionnel est chauffé à 50 C pendant 1 heure, puis hydrolyse et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée et purifiée par chromatographie sur gel de silice, en utilisant comme éluant le dichlorométhane, pour conduire au composé attendu. Stade b: 2-(4,5-Dihydro- 1H-2-imidazolyl)-7-méthoxy-2,3-dihydro-5H [1,4] oxazino [2,3,4-ij] quinolin-5-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade b, à partir du composé décrit au stade précédent, en s'arrêtant au stade de la base libre. Microanalyse élémentaire: C H N % calculé 63,15 5,30 14,73 % Trouvé 61,49 5,39 14,07 Exemple 13: 2-(4,5-Dihydro- 1H-2- imidazolyl)-7-méthoxy-8-méthyl-2,3-dihydro-5H [1,4] oxazino [2,3,4-ij] quinolin-5-one -21 - 2766824 - - N H H3C N CH30 Stade a: 2-Ethoxycarbonyl-7-méthoxy-8-méthyl-2,3-dihydro-5H [1,4] oxazino [2,3,4- i,j] quinolin-5-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 12, stade a, à partir du composé décrit dans l'exemple 11, stade b. Stade b: 2-(4,5-Dihydro- 1H-2-imidazolyl)-7méthoxy-8-méthyl-2,3-dihydro-5H [1,4] oxazino [2,3,4-i,j] quinolin-5-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade b, à partir du composé décrit au stade précédent, en s'arrêtant au stade de la base libre. Microanalyse élémentaire: C H N % calculé 64,20 5,72 14,04 % Trouvé 64,02 5,87 13,36 Exemple 14: 2-(4,5-Dihydro- 1H-2-imidazolyl)-1,2,7,8,9,10-hexahydro-1 Oaaza-3-oxa- cyclohepta [d,e] naphtalène, oxalate N X Né H N Stade a: 4-[3-(Benzyloxycarbonyl)-propionyl]-2-éthoxycarbonyl-3,4dihydro-2H-1,4- benzoxazine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 10, stade a, en remplaçant le 3-chloro-3-oxopropanoate de benzyle par le 4-chloro-4-oxobutanoate de benzyle. -22 - 2766824 Stade b: 4-[3-(Benzyloxycarbonyl)-propyl]-2-éthoxycarbonyl-3,4-dihydro2H-1,4- benzoxazine A 10,8 mmol (4,3 g) du composé décrit au stade a, dans 20 ml de tétrahydrofurane, sont ajoutées 32,5 mmol (32,5 ml) de BH3.THF en solution 1 M dans le tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, et évaporation du solvant, le résidu est repris dans un mélange eau-acétate d'éthyle, et extrait. La phase organique est séchée, concentrée et purifiée par chromatographie sur gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle / éther de pétrole, 3/7, pour conduire au composé attendu. Stade c: 2-Ethoxycarbonyl-7-oxo-1,2,7,8,9, 10-hexahydro-10a- azacylcohepta [d,e] naphtalène Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 8, stade b, à partir du composé décrit au stade précédent. Stade d: 2-Ethoxycarobnyl-1,2,7,8,9,10-hexahydro-3-oxa-10a-azacyclohepta [d,e] naphtalène Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 8, stade c, à partir du composé décrit au stade précédent. Stade e: 2-(4,5-Dihydro- 1H-2-imidazolyl)- 1,2,7,8,9, 10-hexahydro-3-oxa10 a- azacyclohepta [d,e] naphtalène, oxalate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade b, à partir du composé décrit au stade précédent. Microanalyse élémentaire: C H N % calculé 58,77 6,11 12,10 % Trouvé 58,67 6,12 11,87 Exemple 15: 2-(4,5-Dihydro-1 --2-imidazolyl)-2,3,5,6-tétrahydro [1,4] oxazino [2,3,4- h, ], indole, oxalate - 23- 2766824 Nô\ X N H Stade a: 7-Hydroxyindoline Le produit attendu a été obtenu selon le procédé décrit dans J.Chem. Soc. (c), 1966, 344. Stade b: 2-Ethoxycarbonyl-2,3,5,6-tétrahydro [1,4] oxazino [2,3,4-h,i] indole A une solution de 0,8 mmol (0,1 g) du composé décrit au stade précédent, dans 2 ml d'acétone, en présence de 2,1 mmol (0,3 g) de carbonate de potassium, sont ajoutées 0,85 mmol (0,12 ml) de 2,3dibromopropionate d'éthyle. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement et filtration, le solvant est évaporé. Le résidu est repris par un mélange eau-acétate d'éthyle, et extrait. La phase organique est séchée et purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle / éther de pétrole, 1/9, pour conduire au composé attendu. Stade c: 2-(4,5-Dihydro- 1H-2-imidazolyl)-2,3,5,6-tétrahydro [1,4] oxazino [2,3,4-h,i] indole, oxalate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade b, à partir du composé décrit au stade précédent. Microanalyse élémentaire: C H N % calculé 56,42 5,37 13,16 % Trouvé 56,24 5,42 12,96 Exemple 16: Mesure de l'affinité in vitro aux récepteurs 11, 12 Le profil de liaison aux récepteurs imidazolines 1I et 12 a été déterminé pour les composés de l'invention en évaluant la capacité de ces dérivés à déplacer les radioligands spécifiques des récepteurs concernés. -24 - 2766824 Le tableau suivant indique le radioligand utilisé pour marquer chaque récepteur, le produit et la concentration retenue pour déterminer la fraction non spécifique et le tissu choisi. Récepteur Radioligand Non spécifique Tissus ou site I1b [3H] clonidine 10' M clonidine Noyau réticulé latéral + 10lM noradrénaline de boeuf 12 [H] idazoxan 10' M idazoxan cortex rénal de lapin + 101lM noradrénaline Resultats: Les résultats obtenus révèlent pour les composés de l'invention une très haute affinité pour les récepteurs Il et 12. C'est le cas notamment du composé de l'exemple 2 qui présente une affinité nanomolaire pour les deux sous-types de récepteurs Il et 12. Exemple 17: Mise en évidence de l'activité antihypertensive Les expériences ont été réalisées chez le rat SHR mâle âgé de 18 semaines. Les rats sont anesthésiés au pentobarbital (50 mg/kg i.p.). Un cathéter est introduit dans l'artère carotide gauche, de façon à enregistrer la pression artérielle systolique et diastolique, ainsi que la fréquence cardiaque. Seuls sont inclus dans l'étude les animaux dont la pression artérielle est supérieure ou égale à 170 mmHg. On laisse les paramètres à mesurer se stabiliser pendant une période d'au moins 30 minutes. Le composé à étudier, ou le véhicule, est administré par voie intrapéritonéale, à une dose de 25 mg/kg (le produit est mis en suspension dans de l'eau distillée contenant 0,5 % de carboxyméthylcellulose, le volume d'injection étant de 0,25 ml / 100 g), les animaux contrôle recevant uniquement le véhicule. Les mesures effectuées sont exprimées en mmHg pour la pression artérielle et en bpm pour la fréquence cardiaque et sont comparées aux valeurs basales. Un composé est considéré comme actif si l'effet enregistré sur la pression artérielle ou la fréquence cardiaque est supérieure à 25 mmHg ou 50 bpm, respectivement. -25- 2766824 Résultats Il apparaît que les composés de l'invention sont capables de diminuer de façon significative la pression artérielle ainsi que la fréquence cardiaque. Exemple 18: Toxicité aigue La toxicité aigue a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 2 grammes) d'une dose de 650 mg.kg-'. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. Il apparaît que la plupart des composés de l'invention sont totalement atoxiques. La plupart d'entre eux n'entraîne aucun décés après administration à une dose de 650 mg.kg'1 et on ne constate généralement pas de troubles après administration de cette dose. Exemple 19: Composition pharmaceutique. Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg. Composé de l'exemple 2................................................... 10 g Hydroxypropylcellulose.........................................DTD: .................2 g..DTD: Amidon de blé.................g.......................................... ...........DTD: Amidon de mais........................................................... ......10 g Lactose....................................................... DTD: ....................... 100 g Stéarate de magnésium...................... DTD: ...................................3 g Talc.................3.......DTD: ............................................................... g..DTD: 26- 2766824 REVENDICATIONS 1. Composes de formule (I): Ri R2 y Y (CH2)n N R1 R Nó7 I R. H R4 Rs 6 dans laquelle: * nest égal à 0 ou 1, * Y représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement CH2, * Rj, R2, R3, R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (C0-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C7), alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) carbonyle linéaire ou ramifié, formyle, cyano, nitro, amino éventuellement substitué, ou forment, pris deux à deux sur des carbones adjacents, un cycle à 5 ou 6 chainons, saturé ou insaturé, * R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement cycloalkyle (C3-C7), alkyle (CI-Cr) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement cycloalkyle (C3-C7), phényle éventuellement substitué, ou forme avec R4 un cycle à 5, 6 ou 7 chainons saturé ou insaturé, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci- C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, oxo, amino éventuellement substitué, * R6 et R7, représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble un groupement oxo, * R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C0-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, pyrolyle, pipéridinyle), cycloalkyloxy (C3-C7), phényloxy éventuellement substitué, benzyloxy éventuellement substitué, ou forme avec R7 une liaison, étant entendu que: - lorsque n est égal à 0, Y représente un atome d'oxygène et R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 représentent chacun un atome d'hydrogène, alors R5 est différent d'un atome d'hydrogène, d'un groupement méthyle, éthyle ou benzyle, - 27- 2766824 - lorsque n est égal à 0, Y représente un atome de soufre et RI, R2, R3, R4, R6, R7, R8 représentent chacun un atome d'hydrogène, alors R5 est différent d'un atome d'hydrogène, leurs N-oxydes, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que n est égal à 0. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que Y représente un atome d'oxygène. 4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que Y représente un atome de soufre. 5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R1, R2, R4, R6 et R7 représentent chacun un hydrogène. 6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R4 et R5 forment ensemble un cycle à 5, 6 ou 7 chaînons, saturé ou insaturé, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, oxo. 7. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 2-(4,5dihydro- 1H-2-imidazolyl)- 4,6-diméthyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 8. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 2-(4,5dihydro- 1H-2-imidazolyl)- 2,3,5,6-tétrahydro [1,4] oxazino [2,3,4-h,i indole, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (Il/a): - 28- 2766824 R1 R"8 R2' Y COOC2H5 I R7 R3 NJCR7 (Il/a) I R6 R4 H dans laquelle R"8 représente un atome d'hydrogène, ou forme avec R7 une liaison et Y, R1, R2, R3, R4, R6 et R7 sont tels que définis dans la formule (I), que l'on traite, % soit par un dérivé de formule (111): R'5-X (111) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R's représente un groupement cycloalkyle (C3-C7), alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement cycloalkyle (C3-C7), phényle éventuellement substitué, pour conduire à un composé de formule (Il/b): RI R"8 R. Y COOC2H5 I R7 R N (Il/b) I. R6 R4 R'5 dans laquelle Y, R1, R2, R3, R4, R'5, R6, R7 et R"8 sont tels que définis précédemment, qui peut être soumis, lorsque R"8 représente un atome d'hydrogène, à l'action d'une base forte suivie d'un traitement par un dérivé de formule (IV): R'8-X (IV) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R'8, différent d'un atome d'hydrogène, a la même signification que R8 dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (Il/c): - 29- 2766824 IR1 R' R R2.Y COOC2H5 R7 R3 / N (Il,/c) I R6 R4 R5 dans laquelle Y, R1, R2, R3, R4, R'5, R6 et R7 et R'8 sont tels que définis précédemment, % soit, lorsque dans le composé de formule (Il/a) utilisé, R"8 représente un atome d'hydrogène, par un dérivé de formule (IV) telle que définie précédemment, après un traitement par une base forte, pour conduire à un composé de formule (Il/d): R R R; "f N- (Il/d) 1 R6 4 H dans laquelle Y, RI, R2, R3, R4, R6 R7 et R'8 sont tels que définis précédemment, composés (Il/a), (Il/b), (Il/c) et (Il/d), formant la totalité des composés de formule (11): R2-y Y" oCO2H5 R NR R 3g+|N (Il) 4 Rs dans laquelle Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 sont tels que définis précédemment, -30- 2766824 que l'on traite, éventuellement après homologation d'un carbone de la chaine portant la fonction ester, par l'éthylènediamine pour conduire à un composé de formule (I/a): R1 R R2 y (CH2) N R N (1/a) R3 N H (I/a) R4 R5 6 cas particulier des composés de formule 1, pour lequel, Y, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et n ont la même signification que dans la formule (1), étant entendu que R4 et R5 ne forment pas ensemble un cycle, ou bien, * Iorsque dans le composé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, R4 et R5 forment ensemble un cycle, en ce que l'on utilise comme matière première un composé de formule (Il/e): R1 R"8 R2 y COOC2H5 A R (Il/e) H H 6 dans laquelle R1, R2, R3, R6, R7 et R"8 sont tels que définis précédemment, que l'on traite par un dérivé de formule (V) ou (Vl): Cl-C-(CH2)q--COOP (V) Il o X-(CH2)q COOP (Vl) dans lesquelles X représente un atome d'halogène ou un groupe partant, P un groupement masquant la fonction acide, et q un entier égal à 0, 1 ou 2, pour conduire à un composé de formule (VII): -31- 2766824 R. R,,8 R3I _R7 (VIl) H G H /G1 (CH2)q COOP dans laquelle G. représente un groupement CH2 ou CO, et q, P, Y, R1, R2, R3, R6, R7 et R"8 ont la même signification que précédemment, qui, après libération de la fonction acide et cyclisation, conduit au composé de formule (VIII/a) R1 RR"8 R2 Y,Oc2H5 R 3 f N qR7(VIII/a) R6 0 (CH2)q dans laquelle Y, R1, R2, R3, R6, R7, R"8, G1 et q ont la même signification que précédemment, composé (VIII/a), - qui peut être transformé, après traitement par un halogénure d'alkyle, en un composé de formule (VIII/b) R1 tR"8 Ri R7 R2 s O '(CH2)' R9 dans laquelle R9 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et Y, Ri, R2, R3, R6, R7, R"8, G1, et q ont la même signification que précédemment, - ou peut être réduit pour conduire à un composé de formule (VIII/c): -32 - 2766824 Ri R" R2 " Y COOC2H5 Rs4]\ NI R7 (VIII/c) R G1 6 (CH2)q dans laquelle Y, R1, R2, R3, R6, R7, R"8, G1 et q sont tels que définis précédemment, chacun des composés (VIII/a), (VIII/b) et (VIII/c) pouvant être traité, lorsque cela est compatible avec les substituants présents sur la molécule, par une base forte, puis par un dérivé de formule (IV) telle que définie précédemment, pour conduire au composé de formule (VIII/d) 1.'8 Ri. R. R78 R2 X Y- COOC2H5 R I)N\àR7 (VIII/d) R N G2 G1 (CH2)q dans laquelle G2 représente un groupement CH2, CO, ou forme avec le carbone du méthylène adjacent un groupement C=C OR9 et Y, R1, R2, R3, R6, R7, R'8, R9, G1 et q sont tels que définis précédemment, composés (VIII/a), (VIII/b), (VIII/c), et (VIII/d) formant la totalité des composés de formule (VIII) R. R8 R2 Y COOC2H5 R N R7 (VIII) R3. N\R6 G2 G6 (CH2)q/ dans laquelle R1, R2, R3, R6, R7, R8, G1, G2 et q sont tels que définis précédemment, et qui sont traités, éventuellement après homologation d'un carbone de la chaine portant la fonction ester, par l'éthylènediamine pour conduire à un composé de formule (I/b): -33- 2766824 R1 R N R3 \ R6 G2 G1 6 (CH2)q/ cas particulier des composés de formule (I), pour lequel Y, R1, R2, R3, R6, R7, R8, G1, G2, n et q sont tels que définis précédemment, composés (I/a) et (I/b): - que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification, - dont on sépare éventuellement les énantiomères selon une technique classique de séparation, - et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IX): R1 R2 O0H R3 N -COCH3 R10 R11 dans laquelle R10 et R11 représentent simultanément un hydrogène ou forment ensemble une liaison, R1, R2, R3 ayant la même signification que dans la formule (I), qui, après déprotection de l'azote indolique, est traité par le 2,3-dibromopropionate d'éthyle en milieu basique, pour conduire au composé de formule (X/a): R1 R2 COOC2H5 NR3S\N (X/a) R3 N Rio0 R"I dans laquelle R1, R2, R3, Ro10, R11 sont tels que définis précédemment, -34 - 2766824 que l'on peut faire réagir avec une base forte et un dérivé de formule (IV) telle que définie précédemment, pour conduire au composé de formule (X/b): R1 R'8 R2 O COOC21-15 (X/b) R? Rio R11 dans laquelle R1, R2, R3, R'8, R10, R11 sont tels que définis précédemment, composés (X/a) et (X/b) qui représentent la totalité des composés de formule (X): R1 R8 R COOC21-1 R3 N R10 R1l dans laquelle R1, R2, R3, R8, R1o et R11 sont tels que définis précédemment, que l'on traite, après homologation éventuelle d'un carbone de la chaîne portant la fonction ester, par l'éthylènediamine, pour conduire au composé de formule (I/c): R1 R8 R O (CH2)ny;,.N ND R3 N H (I/c) R i o/ 10 R1l cas particulier des composés de formule (1) pour lequel R1, R2, R3, R8, Rio, R11 et n sont tels que définis précédemment, composé I/c: - que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification, - dont on sépare éventuellement les énantiomères selon une technique classique de séparation, - et que l'on transforme, le cas échéant, en son sel d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. - 35- 2766824 11. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipents ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 12. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 utiles dans le traitement des maladies cardiovasculaires et de l'hypertension artérielle, du diabète, de l'obésité, des désordres psychiatriques et neurologiques comme la dépression, la maladie de Parkinson, I'anorexie, la maladie d'Alzheimer.