Brevet FR2763951A1 — publié le 19981204

Nouveaux dérivés de phencyclidines, des procédés pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant La [N-(1phénylcyclohexyl)pipéridine (ou PCP), développé comme agent anesthésique puis retirée en raison d'effets psychotropes trop important, n'est plus aujourd'hui qu'un outil pharmacologique, intéressant au moins par l'intermédiaire de ses dérivés ou analogues. L'un des dérivés, la N-(1(2-thiényl)cyclohexyl)pipéridine (ou TCP), est, sous sa forme tritiée, un ligand très utilisé comme marqueur du récepteur PCP. Des études in vitro et in vivo de la liaison [3H]TCP au récepteur de la PCP ont révélé l'existence d'un second type de liaison correspondant à des sites PCP dits de basse affminité comparativement aux premiers sites dits de haute affmité (Brain Res., 378, 133-141 (1986)). La présente invention concerne de nouveaux dérivés de phencyclidines possédant une affinité sélective pour les récepteurs de basse affinité, des procédés pour leur préparation, des compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation notamment en tant qu'agent protecteur des cellules du système nerveux central ou périphérique contre les dégénérescences aiguës ou chroniques, ou comme agent anticonvulsivant. L'invention a ainsi pour objet les composés de formule générale I RI AR4 R1 R X xIy/11Z Y I dans laquelle Ar représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique, monocyclique à 5 ou 6 chaînons ou constitué de cycles condensés et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, hydroxyalkyle, ayant au plus 6 atomes de carbone; carboxy libre estérifié ou salifié; cyano; nitro; amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone; R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou ûn radical alkcyle ayant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux -2. 2763951 identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, carboxy libre estérifié ou salifié, cyano, nitro ou bien R1 et R2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical H2)n R3 R 13 ouR3 dans lequel n représente un entier de 0 à 2 et R3 et R'3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical hydroxyle, carboxy libre estérifié ou salifié, cyano, nitro, alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, hydroxyalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone; R4 a la même signification que R3 ou R'3; X, Y et Z sont tels que soit l'un représente un atome de soufre ou d'oxygène et les deux autres représentent un radical méthylène, soit les trois représentent un radical méthylène, à l'exception des composés dans lesquels R3, R'3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et 1) R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidine, Ar représente un radical phényle ou 2-thiényle et l'un de X, Y ou Z représente un atome d'oxygène, 2) RI et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridine, Ar représente un radical phényle, thiényle et benzothiényle Y représente un atome de soufre, X et Z représentent chacun un radical méthylène, 3) R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridine, Ar représente un radical phényle, méthoxyphényle, benzothiényle et 2thiényle et Y représente un atome d'oxygène, X et Z représentent chacun un radical méthylène, 4) R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridine, Ar représente un radical phényle, méthoxyphényle ou 2-thiényle l'un de X ou Z représente un atome d'oxygène, l'autre représente un radical méthylène et Y représente un radical méthylène, ) R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridine, Ar représente un radical phényl ou 2 thiényle l'un de X ou Z représente un atome de soufre, l'autre représente un radical méthylène et Y représente un radical méthylène, 6) R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidine, Ar représente un radical 2-thiényle l'un de X ou Z représente un atome de soufre, l'autre représente un radical méthylène et Y représente un radical méthylène, -3- -3- 2763951 et étant entendu que lorsque X, Y et Z représentent chacun un radical méthylène, Ar représente un radical aryle hétérocyclique monocyclique ou constitué de cycles condensés et substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, lesdits composés de formule I étant sous toutes les formes isomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits composés de formule I. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule générale I telle que défminie ci-dessus dans laquelle Ar représente un radical aryle hétérocyclique monocyclique à 5 chaînons ou constitué de deux cycles condensés et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles identiques ou différents; R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone ou bien R1 et R2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical ((5H2)n n 4;R3 'ou I I dans lequel n est égal à 1 et R3 et R'3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alkyle ou hydroxyalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone. Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halogène représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. L'expression alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone représente un radical alkyle linéaire ou ramifié tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle ou isohexyle. Parmi les radicaux alkényle, on peut citer les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés tels que vinyle, allyle, 1-propenyle, butényle, pentynyle ou hexynyle. Parmi les radicaux alkynyle, on peut citer les radicaux éthynyle, propargyle, butynyle, pentynyle ou hexynyle. Le radical alkoxy, linéaire ou ramifiés, désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus. On préfere les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropyloxy ou butoxy. Le radical alkylthio désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus cornmme par exemple méthylthio ou éthylthio. -4- 2763951 Le radical haloalkyle désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus et est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes tel que défini ci- dessus comme, par exemple, bromoéthyle, trifluorométhyle, trifluoroéthyle ou encore pentafluoroéthyle. Le radical hydroxyalkyle désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle. Le radical aryle hétérocyclique peut renfermer un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre. Comme exemple de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, thiazolyle, diazolyle, oxadiazolyle, benzothiényle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle ou indolyle. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule générale I telle que définie ci-dessus dans laquelle Ar représente le radical thiényle, furyle, benzothiényle, benzofuryle et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthyle ou éthyle; R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical (CH2)n R3 ou fCN;R'3 [9 R'3 N N R3 dans lequel n est égal à 1 et R3 et R'3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, méthyle ou éthyle. Plus particulièrement, l'invention a pour objet les composés décrits ciaprès dans les exemples, en particulier les composés répondant aux formules suivantes: - N-[4-(2-thiényl)-3-méthyl-tétrahydro-4H-thiopyran4-yl]pipéridine; - N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3méthyl-pipéridine; - N-[4-(2-benzothiophényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4yl]-3-méthyl-pipéridine; - N-[1-(2-thiényl)-cyclohexan-1-yl]-3hydroxyméthyl-pipéridine; - N-[4-(2-furyl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]pipéridine; - N-[4-(2-benzofuranyl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]pipéridine; - N-[4-(5-méthyl-thiophen-2-yl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4yl]-pipéridine; - N-[4-(4-méthyl-thiophen-2-yl)-tétrahydro-4H-thiopyran4-yl]-pipéridine; - N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4yl]-3-hydroxy pipéridine; - N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4yl]-4-hydroxy pipéridine; - N-[1-(2-thiényl)-cyclohexan-1-yl]-4-hydroxy3-méthyl pipéridine; - N-[1-(2-benzothiophényl)-cyclohexan-1-yl]-4hydroxy-3-méthyl pipéridine; - N-éthyl- 1-(2-thiényl)-cyclohexylamine sous toutes les formes isomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits composés. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend - la réaction d'un composé de formule 1 O X._v R4 X yz 1 dans laquelle X, Y, Z et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, avec un halogénure d'aryl magnésium de formule Hal-Ar-Mg dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Ar a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir le composé de formule 2 HO Ar ")_R4 X..yZ 2 dans laquelle X, Y, Z, Ar et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, la transformation du radical hydroxyle de l'alcool de formule 2 ainsi obtenu, en azide de formule 3 N3 Ar R4 X.Yz 3 dans laquelle X, Y, Z, Ar et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, -6- 2763951 - puis la réduction de l'azide de formule 3 en amine primaire de formule 4 H2N Ar H2 y.R 4 XYZ 4 dans laquelle X, Y, Z, Ar et R4 ont les significations indiquées cidessus, - et enfin, si le composé de formule I souhaité est tel que au moins un des radicaux R1 ou R2 est différent de l'atome d'hydrogène ou bien R1 et R2 forment un cycle avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, le traitement de ce composé de formule 4 pour obtenir le composé de formule I que l'on transforme si désiré en sel. Dans ce procédé de préparation, la première étape qui consiste en l'obtention du composé de formule 2, est une réaction classique de Grignard dont les conditions de mise en oeuvre sont connues de l'homme de l'art. La deuxième étape permet d'accéder à l'azide 3 à partir de l'alcool 2. La réaction a lieu en présence d'un excès d'agent organique protonant tel que l'acide trichloroacétique, d'un azidure alcalin dans un solvant aprotique polaire. De préférence, la réaction a lieu en présence d'un excès d'acide trichloroacétique et d'azidure de sodium dans le chloroforme. Pour la réduction des azides de formule 3 en amine primaire 4, les méthodes classiques connues de l'homme de l'art pour la réduction des azides peuvent être mises en oeuvre. On peut ainsi effectuer la réduction en utilisant, par exemple, le nickel de Raney dans de l'isopropanol à 60 C ou l'hydrure d'aluminium lithium dans du diéthyléther ou du tétrahydrofurane Si dans le composé de formule I souhaité, RI et R2 forment un cycle avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, la quatrième étape est alors une cyclisation; elle est obtenue en faisant réagir, dans un solvant polaire, en milieu alcalin, le composé de formule 4 avec le composé approprié de formule Hal-(CH2)2- (CH2)n-(CH2)2-Hal ou Hal-(CH2)-CH=CH-(CH2)2-Hal de structure cis, substitué par les radicaux R3 et R'3, et dans lequel n, R3 et R'3 ont la signification indiquée ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène. Les conditions alcalines permettent de piéger l'acide formé et peuvent être obtenues en utilisant, par exemple, du carbonate de potassium. Le solvant polaire utilisé peut être choisi parmi le méthanoln de l'acétone, l'hexaméthylphosphoramide ou du sulfolane et de préférence l'hexaméthylphosphoramide. - 7 -2763951 L'amine primaire de formule 4 correspond donc au composé de formule I dans laquelle R1 et R2 représentent l'atome d'hydrogène. Si dans le composé de formule I souhaité, R1 et R2 sont identiques ou différents et au moins un des deux ne représente pas l'atome d'hydrogène, alors le composé de formule I est une amine secondaire ou tertiaire suivant les valeurs de R1 et R2; ces amines peuvent être obtenues à partir de l'amine primaire correspondante de formule 4 selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art. Ainsi, par exemple, pour la préparation du composé de formule I dans laquelle l'un des radicaux R1 ou R2 représente l'atome d'hydrogène et l'autre un radical alkyle, on fait réagir l'amine primaire correspondante de formule 4 avec l'anhydride d'acide approprié puis on réduit l'amide obtenue avec, par exemple, LiAlIH4. Les différentes formes isomères, énantiomères et diastéréoisomères peuvent être obtenues par dédoublement soit du produit de départ soit du produit final selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, les deux diastéréoisomères peuvent être séparés au stade final par simple chromatographie. Cette séparation peut également être effectuée après l'obtention des composés de formule 4. La résolution peut également être effectuée par l'emploi d'acides optiquement actifs tels que les acides tartriques ou mandéliques. L'invention a également pour objet un autre procédé de préparation des composés de formule générale I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend - la réaction d'un composé de formule 1 o R 2 z YZ 5 dans laquelle X, Y, Z, R1 et R2 ont les signification indiquées cidessus, et -8- 2763951 - la réaction du composé de formule 5 ainsi obtenu, avec un halogénure d'aryl magnésium de formule Hal-Ar-Mg dans laquelle Ar a la signification indiquée ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé de formule I selon l'invention. Dans ce second procédé de préparation, la réaction d'obtention du composé de formule 5 peut être mise en oeuvre en présence d'acétone cyanhydrine comme donneur d'ions cyanures comme agent déshydratant du milieu, on peut utiliser, par exemple, le sulfate de magnésium anhydre. La réaction est de préférence mise en oeuvre dans un solvant basique polaire tel que acétamide, méthylacétamide, diméthylacétamide, acétylpipéridine ou pipéridine, et de préférence la diméthylacétamide ou la pipéridine. La deuxième étape de ce second procédé de préparation est une réaction de Bruylants (P. Bruylants, Bull. Soc. Chim. Belg., 33, 467 (1924); P. Bruylants, A. Castille, Bull. Soc. Chim. Belg., 34, 261-284 (1925)). Sur un plan expérimental, cette réaction est stéréospécifique et conduit à l'introduction du radical aryl en position équatoriale. Par conséquent, elle ne sera utilisée que pour la synthèse de composés de formule I ne possédant pas de stéréochimie particulière. Compte tenu du manque de stéréospécificité de cette première réaction, cette voie de synthèse sera préférentiellement utilisée dans le cas o R4 représente un atome d'hydrogène. La salification éventuelle des composés de formule I est réalisée selon les méthodes usuelles indiquées ci-après dans la partie expérimentale. Les composés de départ de formule 1 dans laquelle R4 représente l'atome d'hydrogène et Y représente un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène, sont des produits commerciaux. Les autres composés de départ de formule 1 dans laquelle R4 représente l'atome d'hydrogène, peuvent être préparés selon le schéma décrit par T.E. Young (J. Org. Chem., 38, 1562-1566 (1973)). Les composés de départ dans lesquels R4 est différent de l'atome d'hydrogène, peuvent être obtenus à partir des composés de formule 1 correspondant dans lesquels R4 représente l'atome d'hydrogène, selon les méthodes de substitution connues de l'homme de l'art. Les composés de la présente invention possèdent une très bonne affinité et sélectivité pour un nouveau type de sites de basse affinité. L'action sur ces sites inhibe la neurotoxicité induite par le glutamate responsable de certaines conséquences pathologiques telles les dégénérescences aiguës ou chroniques des cellules du système nerveux central ou périphérique. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans différentes applications thérapeutiques. -9 - 2763951 Ainsi les composés de la présente invention peuvent être utilisé pour protéger les cellules du système nerveux central ou périphérique contre les dégénérescences aiguës induites par des accidents tels que traumatisme, ischémie ou action d'agents neurotoxiques, endogènes et exogènes, directement ou par l'intermédiaire de mécanismes secondaires. Les composés peuvent également être utilisés pour protéger les cellules du système nerveux central ou périphérique contre les dégénérescences chroniques induites par des maladies et processus neurodégénératifs de type vieillissement pathologique, démences, maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson, sclérose latérale amyotrophique. Les composés sont particulièrement intéressant également en tant qu'agent anticonvulsivant. On trouvera ci-après, dans la partie expérimentale, une illustration des propriétés pharmacologiques des composés de l'invention. Ces propriétés rendent les composés de formule I aptes à une utilisation pharmaceutique. La présente demande a également pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule I telle que définie ci-dessus, sous forme toutes les formes isomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou les bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule I, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus. L'invention concerne ainsi des compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention ou un sel additif d'acide ou de base pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple, des poudres, des granules, des comprimés, des gélules ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau, additionnés à des huiles ou des graisses pharmaceutiquement acceptables. Les compositions liquides stériles peuvent être utilisées pour les injections intramusculaires ou sous-cutanées et les compositions stériles peuvent également être administrée par intraveineuse. Les compositions selon l'invention peuvent également être administrées par d'autres voies classiques telles que l'administration orale. - 10- 2763951 L'invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule I telle que définie ci-dessus, pour la préparation de médicaments destinés à protéger les cellules du système nerveux central ou périphérique contre les dégénérescences aiguës induites par des accidents tels que traumatisme, ischémie ou action d'agents neurotoxiques, endogènes ou exogènes, directement ou par l'intermédiaire de mécanismes secondaires. L'invention concerne également l'utilisation de médicaments destinés à protéger les cellules du système nerveux central ou périphérique contre les dégénérescences chroniques induites par des maladies ou les processus neurodégénératifs de type vieillissemejt pathologique, démences, maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson, sclérose amyotrophique, ainsi que de médicaments anticonvulsivants. -Il - 2763951 Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. PARTIE EXPÉRIMENTALE Exempl 1J N-[4-(2-thiényl)-3-méthyl-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl] pipéridine (31A,B) Etape 1 a: 3-méthyl-tétrahydro-4H-thiopyran- 4-one (27) Dans un tricol de 250 ml, on introduit sous azote de la diisopropylamine (8,4 ml, mmole) et 74 ml de THF. On coule goutte à goutte du nBuLi (37,5 ml, 60 mmole) et agite une demi-heure supplémentaire à 25 C. La solution de diisopropylamide lithium (0,5 M) obtenue est refroidie à -80 C. On ajoute lentement la tétrahydro-4H-thiopyran- 4-one (6,96 g, 60 mmole). Après une demi-heure, on ajoute de l'iodure de méthyle (5,6 ml, 90 mmole) et laisse la température remonter à 25 C. Après cinq heures d'agitation, on ajoute une solution de bicarbonate de sodium (5 %) saturée en sel, décante, sèche la phase organique sur sulfate de sodium et concentre à sec. L'huile orangée obtenue est chromatographiée sur silice en éluant avec un mélange EP/AcOEt 90/10. On obtient ainsi une huile incolore (3,2 g). RMN 1H: 2,8 (m, 3H); 2,4 (m, 4H); 0,95 (d, 3H, J=6,1 Hz). RMN 13C: 209,52 (C4); 47,20 (C3); 43,45 (C5); 30,07 (C2); 30,38 (C6); 14, 41 (CH3). Etape 1. b: 4-(2-thiényl)-3-méthyl-tétrahydro-4H-thiopyran-4-ols (28) On prépare sous azote du bromure de 2-thiénylmagnésien à partir de magnésium (0,9 g, 37,2 mmole), de 2-bromo-thiophène (6,1 g, 37,2 mmole) et de 100 ml d'éther anhydre. On chauffe à 45 C pendant 3 heures puis on ajoute à température ambiante la 3-méthyl- tétrahydro-4H-thiopyran-4-one (4,2 g, 33 mmole) dissous dans de l'éther (50 ml). On chauffe le milieu réactionnel 16 heures au reflux. Après refroidissement, on verse le milieu réactionnel dans 100 ml d'une solution aqueuse saturée en NH4CI. On agite une demi-heure afin de détruire le complexe magnésium, on décante et extrait la phase aqueuse avec de l'éther (3x50 ml) que l'on neutralise ensuite par NH40H (25 %). Après extraction à l'éther (3x50 ml), on lave les phases organiques réunies à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur Na2SO4, filtre et concentre à sec. L'huile verte obtenue (7,6 g) est chromatographiée sur silice en éluant avec un mélange EP/EA (90/10). On obtient ainsi une huile limpide. - 12- 2763951 Rf (silice, éluant EP/EA 60/40): 0,4 GC/MS (90-250 C (10 C/min)): Tr = 14,40 min (diastéréoisomère majoritaire: 87 %) Tr = 14,71 min (diastéréoisomère minoritaire: 13 %) RMN 13C: diastéréoisomère majoritaire: 153,65 (C2'); 126,88-121,80 (C3' à C5'); 74,52 (C4); 43,33 (C5); 42,68 (C3); 30,67 (C2); 23,89 (C6); 15,86 (CH3). diastéréoisomère minoritaire: 153,0 (C2'); 126,43-122,98 (C3' à C5'); 73, 33 (C4); 40,25 (C3); 33,84 (C5); 30,17 (C2); 23,89 (C6); 15,04 (CH3). Etape 1. c: 4-(2-thiényl)-3-méthyl-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl-azides (29) L'acide trichloracétique (15,1 g, 92,4 mmole) est dissous dans le chloroforme (100 ml). On ajoute l'azidure de sodium (4 g, 61,7 mmole) et l'on refroidit le milieu à 10 C. On coule goutte à goutte les alcools diastéréoisomères obtenues selon l'étape précédente (6,6 g, ,8 mmole) dissous dans le chloroforme (50 ml). Le milieu réactionnel est agité 72 heures en maintenant la température à 10-12 C. On ajoute alors une solution d'ammoniaque (10 %) jusqu'à neutralisation, puis on extrait la phase aqueuse au dichlorométhane (3x100 ml). On lave la phase organique à l'eau (200 ml), sèche sur Na2SO4 et concentre à sec. On obtient ainsi une huile brune (6,8 g) que l'on utilise par la suite sans purification supplémentaire. Rf (silice, éluant EP/EA 60/40): 0,37 GC/MS (60-250 C (10 C/min)): Tr = 18,31 min (diastéréoisomère majoritaire: 72 %) Tr = 18,08 min (diastéréoisomère minoritaire: 28 %) Etape 1. d: 4-(2-thiényl)-3-méthyl-tétrahydro-4H- thlopyran-4-yl-amines (30) Dans un tricol de 100 ml, on introduit l'hydrure d'aluminium lithium (0,87 g, 23 mmole) dans le THF à 0 C. On coule goutte à goutte le mélange des azides obtenues à l'étape précédente (5,5 g, 23 mmole) dissous dans 30 ml de THF. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante. On ajoute très lentement le minimum d'ammoniaque (10 %) afin de détruire l'excès de LiAlH4. On filtre sur célite, lave le précipité au dichlorométhane (300 ml) et concentre à sec. L'huile brune obtenue est reprise dans l'éther et extraite avec une solution d'HCl (10 %) (3x100 ml). La phase aqueuse est alors neutralisé avec de l'ammoniaque (20 %) et extraite à l'éther (3x100 ml). La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 et concentrée à sec. Le produit obtenu est purifié par -13- 2763951 chromatographie sur silice en éluant avec un mélange EP/EA 50/50. On obtient ainsi une huile incolore (3,7 g). Rf (silice, éluant EP/EA 60/40): 0,20 (majoritaire) et 0,25 (minoritaire) GC/MS (90-250 C (10 C/min)): Tr = 24,15 min (diastéréoisomère majoritaire 62,5 %) Tr = 23,77 min (diastéréoisomère minoritaire: 37,5 %) RMN 13C (majoritaire): 155,11 (C2'); 125,99-121,94 (C3' à C5'); 54,80 (C4); 40, 72 (C3); 34,51 (C5); 30,66 (C2); 23,44 (C6); 15,34 (CH3). RMN 13C (minoritaire): 156,60 (C2'); 126,41-121,26 (C3' à C5'); 55,84 (C4); 43,92 (C5); 42,40 (C3); 30,04 (C2); 23,35 (C6); 15,97 (CH3). Etape 1. e: N-[4-(2-thiényl)-3-méthyl-tétrahydro-4H-thiopyran-4- yl] pipéridines (31A,B) Le mélange d'amines de l'étape ld ci-dessus (4,5 g, 21 mmoles) est dissous dans le HMPT (50 ml). On ajoute le carbonate de potassium (5,8 g, 42 mmoles) et le 1,5-dibromopentane (3,6 ml, 26,2 mmoles). Le milieu est agité sous azote à 60 C pendant 48 heures. Après refroidissement, on verse cette solution sur de l'eau (200 ml) et extrait à l'éther (3x100 ml). On effectue comme précédemment un lavage acido-basique, extrait à nouveau à l'éther, lave la phase éthérée à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec. L'huile jaune obtenue (6,2 g) est purifiée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange EP/EA (90/10). Onobtient ainsi séparément les deux diastéréoisomères: le majoritaire (2 g, 34 %) et le minoritaire (0,7 g, 12 %), tous les deux sous forme de solide blanc. Rf (silice, éluant EP/AP 90/10): 0,6 (trans), 0,4 (cis) CPV: Tr (majoritaire)= 18,15 min et Tr (racémique) = 19,75 min Tr (minoritaire) = 18,46 min et Tr (racémique) = 18,95 min RMN 13C (majoritaire): 145,88 (C2'); 125,80-122,41 (C3' à CS'); 61,51 (C4); 45,96 (Coa); 33,26 (C3); 29,47 (C5); 28,38 (C2); 26,90 (CO); 25,03 (C6); 22,93 (Cy); 15,10 (CH3). RMN 13C (minoritaire): 142,70 (C2'); 126,23-122,76 (C3' à C5'); 62,08 (C4); 45,59 (Cta); 33,55 (C3); 32,88 (C5); 30,64 (C2); 26,87 (CO); 25,38 (C6); 25,03 (Cy); 13,41 (CH3). - 14- 2763951 ExemnFl.2 (+)-N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-méthyl- pipéridine 33 Etape 2 a: 4-(3-méthyl-pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran4-carbonitrile (32A) Dans un bicot de 250 ml, on introduit successivement le sulfate de magnésium (9,6 g, mmoles), le DMA (2 g, 23 mmoles) la (+)-3-méthylpipéridine (4 g, 40 mmoles), la tétrahydro-4H- thiopyran-4-one (2,3 g, 20 mmoles) et l'acétone cyanhydrine (1,7 g, mmoles). Le milieu réactionnel est agité 48 heures à 45 C. Après refroidissement à température ambiante, le mélange pâteux obtenu est jeté sur de la glace (150 environ) et agité pendant une demi-heure. On effectue alors une extraction à l'éther (3x80 ml), lave les phases organiques réunies à l'eau (100 ml), sèche sur Na2SO4, filtre et concentre à sec. On obtient ainsi une huile brune (4,5 g, 20 mmoles) constituée d'un mélange de produit attendu avec environ 4 % de l'amino nitrile issu de l'acétone et de 7 % de tétrahydro-4H-thiopyran- 4-one restant. Le produit est utilisé par la suite sans purification supplémentaire RMN 13C: 118,3 (CN); 59,43(C4); 54,1 (Ca); 46,42 (Ca'); 34,3 (C3*); 34,2 (C5*); 32,1 (C); 30,9; 25,1 (C2-C6); 22,8 (C3'); 19,3 (CH3). Etape 2 b: ( )-N.[4.(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-méthyl- pipéridine 33 On prépare sous azote du bromure de 2-thiénylmagnésium à partir de magnésium en tournures (1 g, 40 mmoles), de 2- bromothiophène (6,52 g, 40 mmoles) et de 150 ml d'éther anhydre. On chauffe au reflux de l'éther pendant 3 heures puis on ajoute à température ambiante l'aminonitrile obtenue selon l'étape précédente (2, 25 g, 10 mmoles). On chauffe le milieu réactionnel 20 heures au reflux. Apres le traitement habituel, on obtient une huile brune que l'on chromatographie sur 100 g d'alumine en éluant avec un mélange EP/EA (95/5). On obtient ainsi une huile incolore (1,6 g). RMN 13C: 146,6 (C2'); 126,0-122,7 (C3' à C5'); 58,2 (C4); 53,35 (Ca); 45, 5 (Ca'); 37,1 (C3*); 36,8 (C5*); 33,2 (C13'); 31,8 (CI); 23,4 (C2-C6); 22,5 (C'; 19,3 (CH3). Le chlorhydrate correspondant est préparé par traitement pendant 3 heures de la base dans de l'éther chlorhydrique. après filtration et rinçage abondamment à l'éther anhydre, on obtient une poudre blanche (1,42 g). Pf = 168 C RMN 13C: 134,5 (C2'); 130,3-127,9 (C3' à C5'); 68,9 (C4); 52,3 (Ca); 46,2 (Ca') 33,4 (C3*); 33,2 (C5*); 30,5 (C['); 28,2 (CI); 24,9 (C2-C6); 22,1 (C;y) 18,9 (CH3). - 15- 2763951 Exemple 3 S-(-)-N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-méthyl- pipéridine 35 Etape 3 a: S-(+)-3-méthyl-pipéridine On dissout à chaud de l'acide (+) mandélique (45,64 g, 0,3 mol) dans 300 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute sous agitation la 3-méthylpipéridine (29,8 g, 0,3 mol) et laisse la solution revenir à température ambiante. Après 24 heures, le sel obtenu est filtré et rincé avec un mélange EA/AcOEt (1/1) puis recristallisé 3 fois dans l'AcOEt. ON obtient ainsi le sel de la (S)-(+)-3-méthylpipéridine mandélate (22,7 g). Pf=120-122 C; aD = + 58,0 o (méthanol, c = 1,0). On reprend ces cristaux dans 50 ml d'une solution aqueuse de soude à 25 % puis extrait la solution à l'éther (3x50 ml). Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de NaCI, séchées sur MgSO4 puis concentrées. L'huile obtenue est distillée à pression atmosphérique pour donner un liquide incolore (7,1 g). Pf=92-97 C RMN 13C = 53,2 (C2); 45,1 (C6); 32,2 (C4); 30,6 (C3); 25,2 (C5); 18,0 (CH3). Etape 3 b: S-4-(3-méthyl-pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4carbonitrile (32B) Le mode opératoire est identique à celui illustré à l'étape 2a, en utilisant la S-(-)- 3-méthylpipéridine à la place de la ( )-3-méthylpipéridine. Etape 3 c: S-(-)-N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-méthyl- pipéridine (35) Le mode opératoire est identique à celui illustré à l'étape 2b, en utilisant la S-4-(3-méthyl- pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile à la place de la ( +)4-(3-méthyl- pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile. On obtient une huile incolore (1,8 g) qui cristallise au froid. Pf = 53-55 C. Le chlorhydrate est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'étape 2b. Pf= 169-171 C. aD = - 10 o (méthanol, c = 1,0) - 16- 2763951 Exemple 4 R-(+)-N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-méthyl- pipéridine 34 Etape 4 a: R-(-)-3-méthyl-pipéridine Les filtrats de cristallisation et de recristallisation des sels mandéliques de la S-(+)-3-méthyl- pipéridine de l'étape précédente 3a, sont réunies et traités avec 100 ml d'une solution aqueuse de soude (25 %). Après une demi-heure sous agitation, on extrait cette phase aqueuse à l'éther (4x50 ml). Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de NaCI (100 ml), séchées sur MgSO4 puis concentrées. On obtient ainsi un liquide enrichi en (R)-(+)-3-méthylpipéridine, que l'on ajoute à 30 g d'acide (-) mandélique dissous dans 180 ml d'acétate d'éthyle à chaud. Après 24 heures, le sel obtenu est filtré et rincé avec un mélange EA/AcOEt (1/1) puis recristallisé 2 fois dans l'acétate d'éthyle. Le sel de la R-(-)- 3-méthyl-pipéridine mandélate est obtenu sous forme de cristaux blancs (17 g). Pf= 121-123 C; (XD = - 56,5 o (méthanol, c = 1,0) On reprend ces cristaux dans 50 ml d'une solution aqueuse de soude à 25 % puis extrait la solution à l'éther (3x50 ml). Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées sur MgSO4 puis concentrées. L'huile obtenue est distillée à pression atmosphérique pour donner un liquide incolore (5,2 g). Etape 4 b: R-4-(3-méthyl-pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran- 4-carbonitrile 32B Le mode opératoire est identique à celui illustré à l'étape 2a, en utilisant la R-(+)- 3-méthylpipéridine à la place de la ( )-3-méthylpipéridine. Etape 4 c: R-(+)-N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-méthyl- pipéridine 34 Le mode opératoire est identique à celui illustré à l'étape 2b, en utilisant la R-4-(3-méthyl- pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile à la place de la ( )4-(3-méthyl- pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile. On obtient une huile incolore (1,65 g) qui cristallise au froid. Pf = 54-56 C. Le chlorhydrate est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'étape 2b. Pf = 170-172 C. "D = + 12 o (m6thanol, c = 1,0) - 17 - - 17- 2763951 Exemple 5 ( )-N-[4-(2-benzothiophényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]- 3-méthyl-pipéridine 36 On coule goutte à goutte du 4-(3-méthylpipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile (2 g, 8,9 mmoles) dissous dans 50 ml d'éther anhydre sur une solution de bromure de 2benzothiophénylmagnésium (44,7 mmoles). On chauffe au reflux de l'éther pendant 20 heures. Après le traitement habituel, on obtient une huile brune (1,7 g) que l'on chromatographie sur 60 g d'alumine en éluant avec un mélange EP/EA (95/5). On obtient ainsi un solide blanc (1,2 g, 40 %). Pf = 90-92 C RMN 13C: 147,99 (C2'); 139,19 (C7'a); 138,32 (C3'a); 123,90 à 119,96 (C3' à C7') 58,88 (C4); 53,45 (Ca); 45,65 (Ca'); 36,78 (C3*); 36,52 (C5*); 33,17 (C1'); 31,85 (CI); 26,14 (C); 23,52 (C2-C6); 19,77 (CH3). Le chlorhydrate correspondant est préparé. Pf = 160 C RMN 13C: 139,45 (C2'); 138,63 (C7'a); 135,04 (C3'a); 127,89 à 121,86 (C3' à C7') 69, 26 (C4); 52,75 (Ca); 46,72 (Ca'); 33,48 (C3*); 33,29 (C5*); 30,57 (C3'); 28,41 (Ci); 25,06 (C2-C6); 22,21 (C ); 18,92 (CH3). Exemie 6 R-(+)-N-[4-(2-benzothiophényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]- 3-méthyl-pipéridine 37 Le mode opératoire est identique à celui de l'exemple 5 en partant de R4-(3-méthyl- pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile à la place du 4-(3méthyl-pipéridino)- tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile. Les mêmes quantités de réactifs sont utilisés. On obtient des cristaux incolores (1,85 g).Pf = 90-92 C. Caractéristique du chlorhydrate correspondant: Pf= 158-165 C; îED = + 27, 2 o (méthanol, c = 1,0) ExemRple 7 S-(-)-N-[4-(2-benzothlophényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]- 3-méthyl-pipéridine 38 Le mode opératoire est identique à celui de l'exemple 5 en partant de S4-(3-méthyl- pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile à la place du 4-(3méthyl-pipéridino)- tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile. Les mêmes quantités de réactifs sont utilisés. On obtient des cristaux incolores (1,2 g).Pf = 91-93 C - 18- 2763951 Caractéristique du chlorhydrate correspondant: Pf= 162-168 C; cLD =- 23,6 o (méthanol, c = 1,0). Exemp.l.e N. [1-(2-thiényl)-cyclohexan-1-yl]-3-hydroxyméthyl-pipéridine Etape 8 a: 1-[1-(3-hydroxyméthyl-pipéridino)-cyclohexan-1-yl]carbonitrile I1 est préparé à partir de MgSO4 (9 g, 75 mmoles), de (2,2 g, 25 mmoles), de 3-hydroxyméhtyl-pipéridine (5,8 g, 38 mmoles), de cyclohexanone (2,5 g, 25 mmoles) et d'acétone cyanhydrine (2,2 g, 25 mmoles) tel que décrit précédemment dans l'étape 2a. Après traitement de la réaction, on obtient un solide blanc (4,5 g). RMN 13C: 118,89 (CN); 64,94 (CH2OH); 60,93 (C1); 50,17 (Ca); 47,07 (Ca'); 34,75 (Cf); 33,72 (C2*); 33,60 (C6*); 26,79 (CT); 24,65 (C3-C5); 21,83 (C4). Etape 8 b: N-[1-(2-thiényl)-cyclohexan-1-yl]-3-hydroxyméthyl-pipéridine On prépare sous azote du bromure de 2-thiénylmagnésium à partir de magnésium (0,66, 27,2 mmoles), de 2-bromothiophène (4,4 g, 9,5 mmoles) et de 80 ml d'éther anhydre. on chauffe à 45 C pendant 3 heures puis on ajoute à température ambiante 1[1-(3- hydroxyméthyl-pipéridino)-cyclohexan-l-yl]-carbonitrile (2 g, 9 mmoles) dissous dans l'éther. On chauffe le milieu réactionnel 20 heures au reflux. Après traitement de la réaction, on obtient 2,1 g d'une huile jaune que l'on chromatographie sur alumine en éluant avec un mélange EP/EA (50/50). On obtient ainsi une huile incolore (1,4 g). RMN 13C: 145,45 (C2'); 125,84 à 122,76 (C3' à C5'); 66,66 (CH2OH); 60,06 (C1); 49,26 (Ca); 46,08 (Ca'); 38,44 (CB); 35,89 (C2*); 35,69 (C6*); 27,73 (C['); 25,22 (C7); 24,70 (C3-C5); 22,08 (C4). Caractéristique du chlorhydrate correspondant: Pf = 176-178 C. RMN 13C: 135,76 (C2'); 130,57 à 127,92 (C3' à C5'); 69,74 (CH2OH); 64,20 (C1); 49,69 (Ca); 46,85 (Ca'); 36,60 (C[); 33,37 (C2*); 33,00 (C6*); 25,27 (CI'); 23,97 (CT; 23,03 (C3-C5); 22,21 (C4). - 19 2763951 ExemplRe 9 N-[4-(2-furyl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-pipéridine 40 Etape 9 a: 4-pipéridino-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile 2 Dans un bicol de 250 ml, on introduit successivement le sulfate de magnésium (9, 3 g, 77,4 mmoles), le DMA (2,25 g, 25,8 mmoles), le pipéridine (4,4 g, 51,6 mmoles), la tétrahydro-4H-thiopyran-4-one (3 g, 25,8 mmoles) et de l'acétone cyanhydrine (2,2 g, ,8 mmoles). Le milieu réactionnel est agité 48 heures à 45 C. Après refroidissement à température ambiante, le mélange obtenu est jeté sur de la glace (100 g environ) et agité pendant 1/2 heures. On effectue alors une extraction à l'éther (3x80 ml), lave les phases organiques réunies à l'eau (100 ml), sèche sur Na2SO4, filtre et concentre à sec. On obtient une huile orangée (5,3 g, 25,2 mmoles) qui sera utilisée par la suite sans purification particulière. RMN 13C: 118,34 (CN); 59,61 (C4); 46,985 (Ca); 34,215 (C3-C5); 25,72 (C2C6); 23,77 (C[5); 22,76 (CD. Etape 9 b: N-[4-(2-furyl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-pipéridine 40 On prépare une solution de MgBr2 par addition goutte à goutte et sous azote de 1,2-dibromo- éthane (6,76 g, 36 mmoles) dilué dans 80 ml d'éther anhydre sur du magnésium en tournures (0,88 g, 36 mmoles). La solution est maintenue 2 heures à température ambiante. On prépare simultanément, à -20 C et sous azote, une solution de 2lithio-furane par addition goutte à goutte d'une solution de nbutyllithium 1,6 M dans l'hexane (28 ml, 45 mmoles) sur un mélange de furane (3,1 g, 45 mmoles). On chauffe ce mélange 2 heures au reflux. On transvase cette solution à température ambiante. On coule goutte à goutte l'aminonitrile de l'étape 9a (1,9 g, 9 mmoles) dissous dans 50 ml d'éther anhydre sur la solution de bromure de 2-furylmagnésium. On chauffe au reflux de l'éther pendant 16 heures. Après le traitement habituel, on obtient un solide brun (1,8 g) que l'on chromatographie sur 60 g d'alumine en éluant avec un mélange EP/EA (98/2). On obtient ainsi un solide blanc (1,6 g, 71 %). Pf = 79-81 C. * RMN 13C: 156,49 (C2'); 141,05 (C5'); 109,27 (C3'); 106,10 (C5'); 57,47 (C4); 46,44 (Ca); 33,57 (C3-C5); 26,58 (C2-C6); 24,55 (C ; 23,30 (C[3). -20. 2763951 Caractéristique du chlorhydrate correspondant: Pf= 171-173 C. RMN 13C: 145,25 (C2'); 143,49 (C5'); 113,71 (C3'); 110,74 (C4'); 66,84 (C4); 46,74 (Ca); 30,25 (C3-C5); 24,52 (C2-C6); 21,96 (CI); 21,33 (Cy. ExemRple 10 N-[4-(2-benzofuryl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]- pipéridine Le procédé de préparation est identique à celui de l'étape 9b mais en utilisant une solution de 2-lithio-benzofurane à la place d'une solution de 2-lithio-furane. Après le traitement habituel, on obtient un solide jaune que l'on chromatographie sur alumine en éluant avec un mélange EP/EA (98/2). On obtient ainsi un solide blanc (67 %). Pf= 109-111 C. RMN 13C: 159,78 (C2'); 154,0 (C7'a); 127,83 (C3'a); 123,42 à 102,8 (C3' à c7'); 57,76 (C4); 46,62 (Ca); 33,78 (C3-C5); 26,81 (C2-C6); 24,64 (C); 23,17 (CP3). Caractéristique du chlorhydrate correspondant: Pf= 171-173 C. RMN 13C: 154,18 (C2'); 147,88 (C7'a); 126,65 (C3'a); 125,80 à 111,07 (C3' à C7'); 67,83 (C4); 47,55 (Ca); 30,77 (C3-C5); 24,99 (C2-C6); 22,47 (CP); 24,64 (C). ExemD.le 11 N-[4-(5S-méthyl-thiophen-2-yl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4- yl]- pipéridine 42 Le procédé de préparation est identique à celui de l'étape 9b mais en utilisant une solution de 2-lithio-5-méthyl-thiophène à la place d'une solution de 2-lithio-furane. Après le traitement habituel, on obtient un solide jaune que l'on chromatographie sur alumine en éluant avec un mélange EP/EA (98/2). On obtient ainsi un solide blanc (67 %). Pf = 93-95 C. RMN 13C: 144,04 (C2'); 136,95 (C5'); 124,05 (C3'); 123,05 (C4'); 58,44 (C4); 45,96 (Ca); 36,65 (C3-C5); 26,74 (C2-C6); 24,88 (C); 23,37 (Cg); 15,09 (CH3). -21 - 2763951 Caractéristique du chlorhydrate correspondant: Pf= 160-162 C. RMN 13C: 142,88 (C2'); 131,34 (C5'); 130,25 (C3'); 125,82 (C4'); 68,83 (C4); 46,47 (Ca); 32,89 (C3-C5); 24,68 (C2-C6); 22,27 (CO3); 21,69 (CD); 14,75 (CH3). Exemple 12 N-[4-(4-méthyl-thiophen-2-yl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4- yl]pipéridine 43 Le procédé de préparation est identique à celui de l'étape 9b mais en utilisant une solution de 2-lithio-4-méthyl-thiophène à la place d'une solution de 2-lithio-furane. Apres le traitement habituel, on obtient un solide brun que l'on chromatographie sur alumine en éluant avec un mélange EP/EA (90/10). On obtient ainsi un solide blanc (55 %). Pf = 89-91 C. RMN 13C: 146,04 (C2'); 136,32 (C4'); 125,63 (C3'); 118,05 (C5'); 58,34 (C4); 45,95 (Ca); 36,66 (C3-C5); 26,74 (C2-C6); 24,68 (C0; 23,32 (CI); 15,78 (CH3). Caractéristique du chlorhydrate correspondant: Pf= 144-146 C. RMN 13C: 138,86 (C2'); 134,17 (C5'); 132,68 (C3'); 123,93 (C4'); 69,43 (C4); 47,17 (Coa); 33,57 (C3-C5); 25,21 (C2-C6); 22,84 (C[); 21,14 (C^; 15,61 (CH3). Exem.ple 13 N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-hydroxy pipéridine 45 Etape 13 a: 4-(3-hydroxypipéridino)-tétrahydro-4Hthiopyran-4-carbonitrlle Dans un bicol de 100 ml, on introduit le chlorhydrate de la 3-hydroxy-pipéridine (6,5 g, 47,3 mmoles) dans 30 ml d'eau. On ajoute le cyanure de potassium (1,85 g, ,5 mmoles) et coule goutte à goutte la tétrahydro-4H-thiopyran-4-one (2,7 g, 23,6 mmoles). Le pH du milieu est ajusté à 11 avec quelques gouttes de soude (10 %). Apres 24 heures sous agitation à température ambiante on effectue alors une extraction à l'éther (3x80 ml), lave les phases organiques réunies à l'eau (100 ml), sèche sur Na2SO4, filtre et concentre à sec. On obtient ainsi une huile incolore (3,9 g, 17,2 mmoles). -22- 2763951 RMN 13C: 117,87 (CN); 66,25 (C[); 59,19 (C4); 53,20; 45,96 (Ca'); 33,94 (C3-C5); 31,79 (Cy); 22,70 (C2-C6); 21,90 ( (Cg'). Etape 13 b: N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-hydroxy pipéridine 45 On prépare sous azote du bromure de 2-thiénylmagnésium à partir de magnésium (1,3 g, 53,2 mmoles), de 2-bromothiophène (8,7 g, 53,2 mmoles) et 100 ml d'éther anhydre. On chauffe à 45 C pendant 3 heures puis on ajoute à température ambiante l'aminonitrile obtenu à l'étape 13a (3 g, 13,3 mmoles) dissous dans l'éther. On chauffe le milieu réactionnel 20 heures au reflux. Après traitement de la réaction, on obtient 2,3 g d'une huile brune que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange EP/EA (30/70). On obtient ainsi un solide blanc (42 %). Pf = 84-87 C. RMN 13C: 145,82 (C2'); 126,71 à 123,13 (C3' à C5'); 66,83 (CO); 58,23 (C4); 52,52 (Ca); 45,89 (Ca'); 36,40 (C3-C5); 32,18 (Cy); 23,40 (C2-C6); 22,36 (Cp'). Caractéristique du chlorhydrate correspondant: Pf = 169-172 C. RMN 13C: 134,26 (C2'); 130,78 à 128,29 (C3' à C5'); 69,69 (C4); 63,75 (CO); 51,31 (Ca); 46,18 (Ca'); 34,10 (C3-C5); 31,22 (Cy); 25,28 (C2-C6); 20,38 (Cg'). Exemple 14 N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-4-hydroxy pipéridine 47 Etape 14 a: 4-(4-hydroxypipéridino)tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile On le prépare à partir de MgSO4 (7,2 g, 60 mmoles), de DMA (2,62 g,30 mmoles), de 4- hydroxy-pipéridine (3,03 g, 20 mmoles), de tétrahydro-4H-thiopyran-4-one (2,32 g, 20 mmoles) et d'acétone cyanhydrine (1,7 g, 20 mmoles). Après traitement de la réaction, on obtient un solide blanc (4,7 g) que l'on cristallise dans l'éther anhydre. On obtient ainsi des cristaux blancs (3,6 g, 79 %).Pf = 79-81 C. RMN 13C: 118,28 (CN); 66,67 (Cy); 59,42 (C4); 43,87 (Ca); 33,96 (C3-C5*); 34,33 (C[5*); 22,91 (C2-C6). -23- 2763951 Etape 14 b: N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-4.hydroxy pipéridine 47 On prépare sous azote du bromure de 2-thiénylmagnésium à partir de magnésium (0,45 g, 18,5 mmoles), de 2-bromothiophène (3 g, 18, 5 mmoles) et 50 ml d'éther anhydre. On chauffe à 45 C pendant 3 heures puis on ajoute à température ambiante l'aminonitrile obtenu à l'étape 14a (1,4 g, 6,2 mmoles) dissous dans l'éther. On chauffe le milieu réactionnel 20 heures au reflux. Après traitement de la réaction, on obtient 1,5 g d'un solide brun que l'on chromatographie sur alumine en éluant avec de l'éther anhydre. On obtient ainsi un solide blanc (0,85g,49 %). Pf= 145-148 C. RMN 13C (D2O): 146,19 (C2'); 126,07 à 122,98 (C3' à C5'); 68,18 (C; 58, 24 (C4) 42,67 (Ca); 36,92 (C3-C5*); 35,19(C13*); 23,40 (C2-C6). Caractéristique du chlorhydrate correspondant: Pf = 182-185 C. RMN 13C: 136,63 (C2'); 134,19 à 130,98 (C3' à C5'); 72,05 (C4); 67,53 (CY); 48,04 (Coa); 36,71 (C3-C5); 33,87 (Cg); 27,45 (C2-C6). ExemUle 15 N-[1-(2-thiényl)-cyclohexan-1-yl]-4-hydroxy-3-méthyl pipéridine 53 Etape 15 a: N-benzoyl-4-pipéridone-3-carboxylate d'éthyl 48 Dans un tricol de 250 ml, on introduit sous azote le benzamide (12, 1 g, 0,1 mmoles) dans ml de toluène et on ajoute de l'hydrure de sodium (4 g, 0,1 moles). On chauffe une heure au reflux puis on refroidit à 0 C et coule rapidement de l'acrylate d'éthyle (32,6 ml, 0,3 moles). On agite le milieu réactionnel 24 heures à 60 C. On refroidit à 0 C et ajoute ml d'eau glacée. Après 1/2 heure sous agitation, on décante les deux phases et lave la phase aqueuse avec 50 ml d'éther. La phase aqueuse est acidifiée à pH 3 puis extraite au dichlorométhane (3x50 ml). Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à sec. On obtient ainsi une huile jaune que l'on chromatographie sur silice en éluant rapidement avec de l'éther anhydre. On obtient ainsi une huile légèrement colorée en rouge (9,4 g, 34 %) présentant des traces de benzamide. RMN 13C: 201,63 (C4); 197,5 (C4énol); 170,89 et 170,4 (CO amide et ester); 135,25 à 126,87 (Caromatiques); 95,73 (C3énol); 61,4 et 60,46 (CH2 énol et cétone); 56,01 (C3) 41,05 (C6); 34,55 (C2); 28,78 (C5); 13,95 et 13,76 (CH3 énol et cétone). -24- 2763951 Etape 15 b: N-benzoyl-4-pipéridone-3-carboxylate d'éthyle 49 Le mélange constitué du céto-ester de l'étape 15a (9,3 g, 33,8 mmoles) et d'hydrure de sodium (1,35 g, 34 mmoles) dans 50 ml de diméthoxyéthane est chauffé au reflux pendant 2 heures sous agitation. On refroidit à 0 C et on ajoute de l'iodure de méthyle (5,2 ml, 84 mmoles). Le milieu réactionnel est chauffé 40 heures à 60 C. On concentre à sec et reprend le résidu dans l'eau (100 ml). On réalise une extraction au dichlorométhane (3x50 ml), lave les phases organiques réunies avec 50 ml de NaOH (5 %), 50 ml d'HCl (5 %) et 50 ml d'eau. On sèche sir Na2SO4 et concentre à sec. L'huile brune obtenue (9,4 g) est chromatographiée sur silice en éluant avec de l'éther anhydre. On obtient une huile légèrement jaune (7,7 g, 79 %). RMN 13C: 203,89 (C4); 170,54 (CO amide et ester); 134,76 à 126,87 (Caromatiques); 61,56 (CH2Et); 57,11 (C3); 39,05 (C6); 17,15 (CH3); 13,60 (CH3Et). Etape 15 c: chlorhydrate de la 3-méthyl-4-pipéridone 50 Le composé de l'étape 15b (7,7 g, 26,6 moles) est chauffé au reflux d'une solution aqueuse d'HC1 (6N) pendant 72 heures. On filtre le précipité d'acide benzofque formé, extrait la phase aqueuse à l'éther (3x50 ml) et concentre la phase aqueuse à sec. On cristallise le solide brun obtenu dans l'éthanol et obtient ainsi des cristaux blancs (2,85 g, 72 %). Pf = 180- 182 C. RMN 13C: 210,38 (C4); 54,58 (C2); 47,67 (C6); 47,01 (C3); 42,98 (C5); 11, 18 (CH3). Etape 15 d: 3-méthyl-4-pipéridol 51 Dans un tricol de 100 ml, on introduit le composé de l'étape 15c (2,85 g, 19 mmoles) et ml de méthanol. on coule goutte à goutte 7,6 ml d'une solution de soude (5%). Après 1/2 heure sous agitation, on coule une solution de borohydrure de sodium (2,46 g, 6,5 mmnoles) dans 30 ml de méthanol. Le milieu réactionnel est agité 4 heures à température ambiante. On refroidit le milieu à 0 C, ajoute quelques gouttes d'une solution d'HCl et concentre à sec. Le solide jaune obtenu est repris dans l'éthanol à chaud et l'on précipite le produit par adjonction de quelques gouttes d'éther. On filtre le précipité et on obtient ainsi un solide blanc (1,9 g, 87%). Pf = 169-170 C. RMN 13C (D20): - Diastéréoisomère majoritaire: 73,24 (C4); 50,75 (C2); 45,69 (C6); 38,45 (C3); 32,92 (C5);16,8 (CH3). - Diastéréoisomère minoritaire: 67,94 (C4); 46,97 (C2); 41,32 (C6); 34,89 (C3); 31,29 (C5);16,47 (CH3). -25- 2763951 Etape 15 e: 1-(4-hydroxy-3-méthyl-pipéridino)-cyclohexan-1-carbonitrile 52 Dans un bicot de 50 ml, on introduit le composé de l'étape 15d (0,8 g, 7 mmoles) dans ml d'eau. On ajoute la cyclohexanone (2,7 g, 23,6 mmoles) et quelques gouttes d'HCl afin de porter le pH à 3. On coule alors le cyanure de potassium (0,47 g, 7,3 mmoles). Le pH du milieu est alors proche de 11. Après 24 heures sous agitation à température ambiante, on effectue une extraction au dichlorométhane, sèche sur Na2SO4, filtre et concentre à sec. On obtient ainsi une huile incolore (1,43 g, 6,4 mmoles) ne représentant qu'un seul des deux diastéréoisomères. RMN 13C: 118,97 (CN); 73,69 (Cy); 60,57 (Cl); 52,43 (Ca); 45,37 (Ca'); 38,57 (CO) ; 34,22 (Cid'*); 33,98 (C2-C6*); 33,87 (C4*); 21,91 (C3-C5); 15,61 (CH3). Etape 15 f: N-[1-(2-thiényl)-cyclohexan-1-yl]-4-hydroxy-3-méthyl pipéridine 53 On prépare sous azote du bromure de 2-thiénylmagnésium à partir de magnésium (0,38 g, ,7 mmoles), de 2-bromothiophène (2,57 g, 15, 7 mmoles) et 60 ml d'éther anhydre. On chauffe à 45 C pendant 3 heures puis on ajoute à température ambiante l'aminonitrile obtenu à l'étape 15e (0,7 g, 3,15 mmoles) dissous dans le THF. On chauffe le milieu réactionnel heures au reflux.Après traitement de la réaction, on obtient une huile brune que l'on chromatographie sur alumine en éluant avec de l'éther anhydre. On obtient ainsi un solide blanc (0,48g, 54 %). RMN 13C: 146,14 (C2'); 125,86 à 122,61 (C3' à C5'); 74,76 (Cy); 59,34 (C1); 51,17 (Ca); 43,98 (Ca'); 39,36 (C[); 36,0 (C3-C5); 25,85 (C4*); 21, 96 (C3-C5*); 15,75 (CH3). Caractéristique du chlorhydrate correspondant: RMN 13C: 135,09 (C2'); 129,98 à 127,55 (C3' à C5'); 70,60 (Cy); 69,00 (C1); 50,59 (Ca); 45,30 (Ca'); 35,37 (CI); 32,80 (C3-C5); 30,77 (C2-C6); 23,43 (C4); 22,53 (C3- C5); 15,06 (CH3). Exemple 16 N-[1-(2-benzothiophényl)-cyclohexan-l-yl]-4-hydroxy-3-méthyl pipéridine 54 On coule goutte à goutte l'aminonitrile de l'étape 15e (0, 7 g, 3,15 mmoles) dissous dans 50 ml d'éther anhydre sur une solution de bromure de 2-benzothiophénylmagnésium (15,75 mmoles). On chauffe au reflux de l'éther pendant 16 heures. Après le traitement habituel, on obtient une huile jaune (0,85 g) que l'on chromatographie sur âlumine en éluant avec un mélange EP/EA (20/80). On obtient ainsi un solide blanc (0,74 g, 71 %). - 26 - -26- 2763951 Pf= 120-122 C. RMN 13C: 147,60 (C2'); 139,44 (C7'a); 138,64 (C3'a); 123,77 à 120,44 (C3' à C7') 74,89 (C); 59,98 (C1); 51,29 (Ca); 44,16 (Cat'); 39,55 (C); 33,84 (C2-C6); 35,27 (CP'); 25,86 (C4); 22,14 (C3-C5); 15,85 (CH3). Caractéristique du chlorhydrate correspondant: Pf = 170-172 C. RMN 13C:139,60 (C2'); 139,02 (C7'a et C3'a); 126,16 à 120,02 (C3' à C7'); 71,85 (C7) ,66 (C1); 51,33 (Coa); 45,66 (Cat'); 36,54 (C5); 33,58 (C2C6); 31,99 (C5'); 24,12 (C4); 22,80 (C3-C5); 15,54 (CH3). ExemRe 17 N-éthyl-1-(2-thiényl)-cyclohexylamine 60 Etape 17 a: 1-(2thiényl)-cyclohexanol 55 On prépare sous azote du bromure de 2thiénylmagnésium à partir de magnésium (2,92 g, mmoles), de 2bromothiophène (19,6 g, 120 mmoles) et 200 ml d'éther anhydre. On chauffe à 45 C pendant 3 heures puis on ajoute à température ambiante la cyclohexanone (7,84 g, 80 mmoles) dissous dans l'éther. On chauffe le milieu réactionnel 16 heures au reflux. Après refroidissement, on verse le milieu réactionnel dans 100 ml d'une solution aqueuse saturée en NH4C1. On agite 1/2 heure afin de détruire le complexe de magnésium, on décante et extrait la phase aqueuse avec de l'éther (3x50 ml). On réalise une extraction acido basique avec une solution aqueuse d'HCl à 15% (3x50 ml)que l'on neutralise ensuite par NH40H (25%). Après extraction à l'éther (3x50 ml), on lave les phases organiques réunies à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur Na2SO4, filtre et concentre à sec. L'huile brune obtenue est chromatographiée sur silice en éluant avec un mélange EP/EA (70/30). On obtient ainsi une huile limpide légèrement jaune (12,1 g, 83 %). RMN 13C: 153,52 (C2'); 128,38 à 121,78 (C3' à C5'); 71,78 (C1); 39,73 (C2-C6); 25,2 (C4); 22,15 (C3-C5). Etape 17 b: 1-(2-thiényl)-cyclohexylazide 56 L'acide trichloracétique (31,9 g, 195 mmoles) est dissous dans le chloroforme (200 ml). On ajoute l'azidure de sodium (8,45 g, 130 mmoles) et l'on refroidit le milieu à 10 C. On coule goutte à goutte l'alcool obtenu à l'étape 17a (11,8 g, 65 mmoles) dissous dans le chloroforme (50 ml). Le milieu réactionnel est agité 48 heures en maintenant la température à -12 C. On ajoute alors une solution d'ammoniaque (10%) jusqu'à neutralisation, puis on extrait la phase aqueuse au dichlorométhane (3x100 ml). On lave la phase organique à l'eau -27- 2763951 (200 ml), sèche sur Na2SO4 et concentre à sec. On obtient ainsi une huile brune que l'on utilise par la suite sans purification supplémentaire. Etape 17 c: 1-(2-thiényl)-cyclohexylamine 57 Dans un tricol de 500 ml, on introduit l'hydrure d'aluminium lithium (2,28 g, 60 mmoles) dans 250 ml de THF à 0 C. On coule goutte à goutte l'azide obtenue à l'étape précédente 17b (13,5 g, 65 mmoles) dissous dans 30 ml de THF. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante. On ajoute très lentement le minimum d'ammoniaque (10%) afin de détruire l'excès de LiAlH4. On filtre sur célite, lave le précipité au dichlorométhane (300 ml) et concentre à sec. L'huile obtenue est reprise dans l'éther et extraite avec une solution d'HC1 (10%) (3x100 ml). La phase aqueuse est alors neutralisée avec de l'ammoniaque (20%) et extraite à l'ether (3x100 ml). La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 et concentre à sec. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur alumine en éluant avec un mélange EP/EA (60/40). On obtient ainsi une huile légèrement jaune (8,1 g, 69 %). RMN 13C 156,70 (C2'); 125,99 à 120,85 (C3' à C5'); 52,82 (Cl); 40,39 (C2-C6) ,17 (C4); 22,10 (C3-C5). Etape 17 d: N-acétoxy-1-(2-thiényl)-cyclohexylamine 59 Dans un tricol de 250 ml, on introduit l'amine de l'étape 17c (3 g, 16,6 mmoles) dans la pyridine (100 ml) et coule goutte à goutte l'anhydride acétique (51 g, 50 mmoles).Après 4 heures sous agitation à température ambiante, on ajoute 100 ml d'une solution d'HCl (10%) et extrait le produit formé à l'éther (3x50 ml). La phase organique est lavée avec une solution d'HCl (10%) (2x80 ml), puis à l'eau (2x80 ml), séchée sur MgSO4 et concentre à sec. On obtient ainsi un solide blanc (3,1 g, 84 %). RMN 13C: 169,44 (CO); 152,48 (C2'); 126,32 à 122,68 (C3' à C5'); 56,69 (C1); 37,32 (C2-C6); 25,22 (C4); 24,10 (CH3); 22,11 (C3-C5). Etape 17 e: N-éthyl-1-(2-thiényl)-cyclohexylamine 60 Dans un tricol de 500 ml, on introduit l'hydrure d'aluminium lithium (0,51 g, 13,4 mmoles) dans 80 ml de THF à 0 C. On coule goutte à goutte l'amine obtenue à l'étape précédente 17d (3 g, 13,4 mmoles) dissous dans 30 ml de THF. Le milieu réactionnel est agité 48 heures au reflux. On ajoute très lentement le minimum d'ammoniaque (10%) afin de détruire l'excès de LiAIH4. On filtre sur célite, lave le précipité au dichlorométhane (300 ml) et concentre à sec. L'huile obtenue est reprise dans l'éther et extraite avec une solution d'HCl (10%) (3x100 ml). La phase aqueuse est alors neutralisée avec de l'ammoniaque (20%) et -28- 2763951 extraite à l'éther (3x100 ml). La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 et concentre à sec. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur alumine en éluant avec un mélange EP/EA (90/10). On obtient ainsi une huile incolore (1,7 g, 61 %). RMIN 13C: 154,18 (C2'); 125,81 à 122,52 (C3' à C5'); 56,60 (C1); 37,60 (CH2); 35,74 (C2-C6); 25,51 (C4); 21,86 (C3-C5); 15,48 (CH3). Caractéristique du chlorhydrate correspondant: Pf = 214-216 C. RMN 13C: 139,53 (C2'); 128,49 à 126,65 (C3' à C5'); 62,12 (C1); 36,30 (CH2); 34,46 (C2-C6); 24,30 (C4); 21,94 (C3-C5); 11,53 (CH3). En utilisant le procédé indiqué ci-dessus, on peut également préparer les composés suivants, qui font également partie de l'invention: Exemple X Y Z R4 R1R2N- Ar A C S C 1 l CH3 B C S C 5-CH3 Et2N- C C O C H CH2OH D C C C H CH3 E C O C H CH3 C2H5 F C C C H N N. l -29- 2763951 G C C H OH CZH H C O C H EtMeN- CH CH3 I C S C 3-CH3 OH K C C C H cH3 NO -30- 2763951 Etude pharmacologiques des composés de l'invention Principe des mesures d'affinité in vitro L'affinité des composés pour leur site de liaison potentiel, peut être appréciée en quantifiant leur pouvoir de déplacement d'un marqueur tritié spécifique d'un site donné. On réalise des expériences de liaison par compétition entre la molécule à tester et le radioligand approprié sur une préparation membranaire enrichie en sites à étudier. La concentration du dérivé testé qui inhibe 50% de la liaison du radioligand au récepteur est noté KO,5. Pour les sites PCP1, le marqueur tritié utilisé est la [3H]TCP et les tests effectués sur des préparations membranaires provenant d'homogénats de cerveaux antérieurs de rat. Pour les conditions expérimentales et les techniques de préparations membranaires utilisées, on peut se référer à la littérature (Brain Res., 378, 133-141 (1986); Eur. J. Pharm., 81, 531-542 (1982)). Pour les sites de basse affinité, le traitement monosite employé a conduit à des résultats incohérents. Les données expérimentales ont donc été retraitées par régression non linéaire (algorithme de MarquardtLevenberg) avec le logiciel Sigma Plot (Jandel) selon un modèle à deux sites d'interaction notés PCP2 et PCP3. Ce traitement s'est révélée mieux adapté qu'un traitement monosite (test de Student: p affminité dans le cervelet et PCP3 = sites de basse affinité dans le cervelet). Pour les sites PCP2 et PCP3, la préparation provient de cervelets de rat. Ne possédant pas de marqueur spécifique, seule la [3H]TCP peut être utilisée. Une concentration plus importante en ligand tritié (2,5 nM contre 1 nM dans le cortex) sera utilisée afin d'être sûr d'occuper tous les sites PCP2 et PCP3. -31- 2763951 cortex cervelet 1 site 2 sites Composé K0,5 nH n KO,5 PCP2 KO,5 PCP3 n (nM) (nM) (%) (nM) (%) TCP - - - 59 72,6 3716 29,8 5 Ex 9 133 0,87 3 1015 68,3 13,8 32,3 5 Ex 1 17233 0,94 3 - - - - - (majoritaire) Ex 1 26,8 0,89 3 1355 62,8 17,6 34,7 4 (minoritaire) Ex 2 132 1,14 3 265 69,1 2850 31,6 3 Ex 4 24 0,84 3 53,2 66,3 2076 34,6 4 Ex 5 >lOOM - 3 >100 pM 66,2 581 32,2 3 Ex 6 >lOO1 M - 3 >100pM 55,6 280 39,4 3 Ex 7 82825 0,73 4 84000 57,8 639 40,7 3 Ex 8 28,4 0,96 3 2240 69 12,4 31 3 Ex 10 27467 0,9 3 26633 65,0 59,1 33,4 3 Ex 11il 462 0,97 3 532 83 >0l0M 15,3 3 Ex 12 77,8 772 76,4 5,4 21,8 4 Ex 17 20,9 0,77 3 55 56,6 47600 44,6 3 - 32 - -32- 2763951 REVENDICATIONS 1. Les composés de formule I: RI R1 R N Ar > [R4 X 1yZ I dans laquelle Ar représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique, monocyclique à 5 ou 6 chaînons ou constitué de cycles condensés et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, hydroxyalkyle, ayant au plus 6 atomes de carbone; carboxy libre estérifié ou salifié; cyano; nitro; amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone; R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, carboxy libre estérifié ou salifié, cyano, nitro ou bien R1 et R2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical q2)n R 3R 3 ou Ro3 dans lequel n représente un entier de 0 à 2 et R3 et R'3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical hydroxyle, carboxy libre estérifié ou salifié, cyano, nitro, alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, hydroxyalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone; R4 a la même signification que R3 ou R'3; X, Y et Z sont tels que soit l'un représente un atome de soufre ou d'oxygène et les deux autres représentent un radical méthylène, soit les trois représentent un radlical méthylène, -33 - 2763951 à l'exception des composés dans lesquels R3, R'3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et 1) R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidine, Ar représente un radical phényle ou 2-thiényle et l'un de X, Y ou Z représente un atome d'oxygène 2) R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridine, Ar représente un radical phényle, thiényle et benzothiényle Y représente un atome de soufre, X et Z représentent chacun un radical méthylène 3) R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridine, Ar représente un radical phényle, méthoxyphényle, benzothiényle et 2-thiényle et Y représente un atome d'oxygène, X et Z représentent chacun un radical méthylène, 4) R et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridine, Ar représente un radical phényle, méthoxyphényle ou 2- thiényle l'un de X ou Z représente un atome d'oxygène, l'autre représente un radical méthylène et Y représente un radical méthylène, ) Ri et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridine, Ar représente un radical phényle ou 2 thiényle l'un de X ou Z représente un atome de soufre, l'autre représente un radical méthylène et Y représente un radical méthylène, 6) R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidine, Ar représente un radical 2-thiényle l'un de X ou Z représente un atome de soufre, l'autre représente un radical méthylène et Y représente un radical méthylène, et étant entendu que lorsque X, Y et Z représentent chacun un radical méthylène, Ar représente un radical aryle hétérocyclique monocyclique ou constitué de cycles condensés et substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, lesdits composés de formule I étant sous toutes les formes isomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits composés de formule I. 2. Les composés de formule I telle que définie à la revendication 1, dans laquelle Ar représente un radical aryle hétérocyclique monocyclique à 5 chaînons ou constitué de deux cycles condensés et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles identiques ou différents; -34- 2763951 R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone ou bien R1 et R2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical (CH2)n R3 R 13 ou R N 3 dans lequel n est égal à 1 et R3 et R'3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alkyle ou hydroxyalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone. 3. Les composés de formule I telle que définie à l'une des revendications 1 ou 2, dans laquelle Ar représente le radical thiényle, furyle, benzothiényle, benzofuryle et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthyle ou éthyle; R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical (CH2)n R3 ou CNXR'3 N R3 I I dans lequel n est égal à 1 et R3 et R'3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, méthyle ou éthyle. 4. Les composés de formule I telle que définie à l'une des revendications 1 à 3 et répondant aux formules suivantes: - N-[4-(2-thiényl)-3-méthyl-tétrahydro4H-thiopyran-4-yl]pipéridine; - N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran4-yl]-3-méthyl-pipéridine; - N-[4-(2-benzothiophényl)tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-méthyl-pipéridine; - N-[1-(2-thiényl)cyclohexan-1-yl]-3-hydroxyméthyl-pipéridine; - N-[4-(2-furyl)-tétrahydro4H-thiopyran-4-yl]-pipéridine; - N-[4-(2-benzofuranyl)-tétrahydro-4Hthiopyran-4-yl]-pipéridine; - N-[4-(5-méthyl-thiophen-2-yl)-tétrahydro4H-thiopyran-4-yl]-pipéridine; - N-[4-(4-méthyl-thiophen-2-yl)tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-pipéridine; - N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro4H-thiopyran-4-yl]-3-hydroxy pipéridine; - N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro4H-thiopyran-4-yl]-4-hydroxy pipéridine; - N-[1-(2-thiényl)-cyclohexan-1yl]-4-hydroxy-3-méthyl pipéridine; -35 - 2763951 - N-[ 1-(2-benzothiophényl)-cyclohexan- 1-yl]-4-hydroxy-3-méthyl pipéridine; - N-éthyl- 1-(2-thiényl)-cyclohexylamine. 5. Procédé de préparation des composés de formule générale I telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend soit A) la réaction d'un composé de formule 1 o X4 R4 X xy/IIZ dans laquelle X, Y, Z et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, avec un halogénure d'aryl magnésium de formule Hal-Ar-Mg dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Ar a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir le composé de formule 2 HO Ar XV - R4 Xyvz 2 dans laquelle X, Y, Z, Ar et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, - la transformation du radical hydroxyle de l'alcool de formule 2 ainsi obtenu, en azide de formule 3 N3 Ar X..yR4 Yz 3 dans laquelle X, Y, Z, Ar et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, -36- 2763951 - puis la réduction de l'azide de formule 3 en amine primaire de formule 4 H2N Ar r>S R4 X.YZ 4 dans laquelle X, Y, Z, Ar et R4 ont les significations indiquées cidessus, - et enfin, si le composé de formule I souhaité est tel que au moins un des radicaux R1 ou R2 est différent de l'atome d'hydrogène ou bien R1 et R2 forment un cycle avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, le traitement de ce composé de formule 4 pour obtenir le composé de formule I que l'on transforme si désiré en sel. soit B) - la réaction d'un composé de formule 1 Y1 dans laquelle X, Y, Z et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, en milieu anhydre, avec un composé de formule R1R2NH dans laquelle Rl et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, et un composé donneur d'ions cyanures, pour obtenir le composé de formule 5 R1 R N CN x zZ dans laquelle X, Y, Z, R1 et R2 ont les signification indiquées cidessus, et - la réaction du composé de formule 5 ainsi obtenu, avec un halogénure d'aryl magnésium de formule Hal-Ar-Mg dans laquelle Ar a la signification indiquée ci- dessus et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé de formule I selon l'invention. - 37 -2763951 6. A titre de médicaments, les composés de formule I telle que définie à la revendication 1, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou les bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule I. 7. A titre de médicaments, les composés de formule I telle que définie à l'une des revendications 2 à 4, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou les bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule I. 8. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que défminis à l'une des revendications 6 ou 7. 9. Utilisation des composés de formule I telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation de médicaments destinés à protéger les cellules du système nerveux central ou périphérique contre les dégénérescences aiguës induites par des accidents tels que traumatisme, ischémie ou action d'agents neurotoxiques, endogènes et exogènes, directement ou par l'intermédiaire de mécanismes secondaires. 10. Utilisation des composés de formule I telle que définie à l'une quelconque des revendications I à 4 pour la préparation de médicaments destinés à protéger les cellules du système nerveux central ou périphérique contre les dégénérescences chroniques induites par des maladies neurodégénératives de type vieillissement pathologique, démences, maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson, sclérose latérale amyotrophique. 11. Utilisation des composés de formule I telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation de médicaments anticonvulsivants.