Brevet FR2769838A1 — publié le 19990423

La présente invention se rapporte à de nouvelles utilisations de dérivés d'azole, plus particulièrement pour des applications dermatologiques et/ou cosmétologiques. Parmi les agressions auxquelles est soumis l'organisme, les radicaux libres représentent une source majeure d'effets néfastes, en particulier sur la peau et les muqueuses. Ils sont issus de l'oxygène ambiant qui génère des formes réactives radicalaires. On peut citer le radical anion, le radical superoxyde, le radical hydroxyl, l'oxyde nitrique (NO) ou les peroxydes. Ils sont impliqués dans les mécanismes de vieillissement, mais également dans des phénomènes d'irritation ou d'hypersensibilité. Des produits susceptibles de lutter contre leurs effets sont donc activement recherchés. I1 a ainsi été proposé d'utiliser des inhibiteurs anti-oxydants, comme par exemple la vitamine C, la glutathione ou l'a-tocopherol. Une autre voie a été l'utilisation d'enzyme comme la superoxyde dismutase. La Demanderesse a maintenant trouvé que des dérivés d'azole présentent une activité anti-radicalaire. Les azoles ont été proposés notamment comme herbicides et dans de nombreuses applications comme médicaments, notamment dans l'hypertension, les troubles de l'humeur, comme tranquillisants ou antitumoral. Ils ont principalement été décrits comme antibiotiques et antifongiques. Dans le domaine de la cosmétologie, ils ont été introduits dans des compositions destinées à lutter contre les pellicules ou l'alopécie. Des applications au traitement des peaux séborrhéiques, en association avec des antiseptiques ont été proposées dans WO 93 07847. EP 396 184 se rapporte à des compositions contenant une association de kétoconazole et d'un rétinoïde pour traiter les hyperkératoses. EP 747 042 concerne des compositions destinées à améliorer l'aspect de la peau, contenant une association d'un azole et de lipides à chaîne courte, comme les céramides, pour favoriser le renouvellement des kératinocytes et donc prévenir et diminuer les rides. De manière inattendue, la Demanderesse a maintenant trouvé que les dérivés azolés, par eux-mêmes, ont une activité antiradicalaire. C'est pourquoi la présente invention a pour objet l'utilisation d'au moins un dérivé d'azole pour la préparation d'une composition destinée à lutter contre les effets des radicaux libres. Les azoles sont des composés hétérocycliques à 5 chaînons, dont au moins un atome d'azote. De préférence, les composés adaptés à l'invention sont des dérivés d'imidazole ou de triazole, et en particulier des composés connus pour leur activité antifongique. On peut citer de manière non limitative, les composés du groupe comprenant : bifonazole, butoconazole, chlordantoine, chlormidazole, cloconazole, clotrimazole, econazole, enilconazole, fenticonazole, flutrimazole, isoconazole, ketoconazole, lanoconazole, miconazole, omoconazole, oxiconazole, sertaconazole, sulconazole, tioconazole, fluconazole, itraconazole, saperconazole, terconazole, elubiol. Ces composés peuvent être utilisés seuls ou en mélange, éventuellement sous forme de leurs sels pharmaceutiquement ou cosmétologiquement acceptables. Des composés particulièrement adaptes à la mise en oeuvre de l'invention sont l'élubiol, ou -éthyl cis-4-[4-[[2-(2 ,4-dichlorophenyl) -2- (1 H-imidazol- 1 -ylméthyl) -1,3 -dioxolan-4 -yl] méthoxyI phényl] -1 piperazine-carboxylate, et le kétoconazole. Pour certains dérivés azolés, les compositions peuvent être adaptees à une administration par voie orale. Cependant, selon l'un des modes de réalisation préférés, les azoles sont utilisés pour préparer une composition dermatologique ou cosmétologique. De telles compositions peuvent notamment se trouver sous forme de lotions, suspensions, solutions, gels, emulsions H/E, E/H ou multiples, crèmes, pommades, hydrogels ou même sous forme solides, en sticks ou en poudre. Les produits actifs peuvent également être encapsulés dans des systèmes vecteurs comme les liposomes ou d'autres microvésicules. Les compositions contiendront donc des excipients dermatologiquement et/ou cosmêtologiquement acceptables connus de l'homme du métier tels que des graisses ou des huiles, des agents de texture, des épaississants, émulsifiants, tensioactifs, systèmes tampons, conservateurs, parfums, colorants, pigments etc. Les compositions peuvent également contenir des agents hydratants et/ou améliorant la pénétration cutanée. Au sein des compositions selon l'invention, les azoles peuvent être associés à un autre principe actif, ou un autre agent antiradicalaire; les compositions peuvent également contenir des filtres ou écrans solaires. Selon un autre aspect de l'invention les azoles tels que définis précédemment sont utilisés pour la préparation d'une composition destinée à lutter contre l'inflammation. En effet, il a pu être mis en évidence, dans le cadre de la présente invention, que les dérivés d'azole non seulement ont un effet d'inhibition de la peroxydation des lipides de membrane, mais également inhibent la production de NO par les cellules. L'oxyde nitrique NO, est un important médiateur physiologique, comme vasodilatateur, neurotransmetteur et agent pro-inflammatoire. Ce dérivé de l'oxygène témoigne de l'agression des cellules, en particulier par les U.V. Sa synthèse est médiée par la NO synthase; il est ensuite rapidement dégradé en nitrites et nitrates. Le dosage spectrophotométrique des nitrites dans le surnageant de culture en présence du réactif de Griess est révélateur de l'activité NO synthase. Un autre aspect de l'invention concerne l'utilisation de dérivés d'azole tels que décrits ci-dessus, pour la préparation d'une composition destinée au traitement des peaux sensibles. Les problèmes de peaux sensibles ' > ou hyperréactives concernent un nombre grandissant d'enfants et d'adultes. La notion de peaux sensibles recouvre un ensemble de manifestations comprenant les peaux réactives et les peaux intolérantes. On peut également y rattacher les peaux atopiques. Ces peaux sont parfois improprement appelees "allergiques" par les sujets ; cependant si une composante allergique peut parfois être évoquée dans les symptômes d'une peau sensible, elle ne peut s'y limiter. Les facteurs déclenchants peuvent être les agressions de l'environnement comme, le vent, la pollution, les variations de température, des eaux trop calcaires ou des produits d'hygiène, cosmétiques ou de soins mal adaptés ; ces phénomènes peuvent aussi être associés à des stress ou des émotions ressentis par le sujet, certains régimes alimentaires ou la prise de medicaments. Il existe en outre des facteurs prédisposants individuels (notamment neurologiques ou hormonaux) ou familiaux qui amplifient ces réactions. De manière générale, le sujet ressent un inconfort cutané qui peut se manifester par des signes subjectifs et/ou objectifs. La peau tiraille, démange ou picote facilement, il peut y avoir des sensations de chaleur, piqure, brulure. La peau peut rougir ou desquamer. On constate de façon irrégulière une xérose, une dermite séborrhéique, des télangiectasies, des vésicules ou même un oedème. Dans les cas plus sérieux, on peut observer des affections dermatologiques de type immunoallergiques telles que l'atopie, l'eczéma ou les neurodermites. Cet état peut se manifester au niveau de la peau, des muqueuses, ou du cuir chevelu. Dans ce dernier cas, il pourra être associé à un état pelliculaire et/ou une alopécie. L'état de ce type de peau pourra être amélioré par l'application de compositions contenant un dérivé azolé, éventuellement associé à un ou plusieurs autres principes actifs, notamment adoucissants. Des composés particulièrement préférés pour la mise en oeuvre de l'invention sont le kétoconazole et l'élubiol. La synthèse de l'élubiol a été décrite dans le brevet US 4 335 125 ; il s'agit d'un dérivé dichlorophényl imidazoldioxolan, connu pour ses propriétés antifongiques et antiséborrhéique. De préférence, la concentration en dérivé d'azole dans les compositions est comprise entre 0,0001% et 5% p/p, avantageusement entre 0,05% et 2% p/p, et de manière encore préférée entre 0,5% et 1% p/p. Exemple 1 : Inhibition de la peroxydation des lipides Celle-ci est évaluée par un dosage à l'acide thiobarbiturique, selon la méthodologie suivante. Des fibroblastes dermiques humains normaux, en monocouche, sont exposés à un stress oxydatif par irradiation aux UVA. Cette irradiation génère des espèces oxygène réactif, conduisant à la peroxydation des lipides de membrane qui peut conduire en final à la mort cellulaire. La peroxydation des lipides membranaires est évaluée par la mesure du taux de malondialdéhyde (produit final de la peroxydation des lipides) par dosage de l'acide thiobarbiturique (dosage TBARS). Le traitement des cellules est effectue pendant l'irradiation (traitement simultané). Les produits suivants sont testés - Elubiol à 0,0001%, 0,0005% et 0,001% - Kétoconazole à 0,0001%, 0,0005% et 0,001% L'élubiol et le kétoconazole sont solubilises dans l'éthanol qui a préalablement montré qu'il ne possède aucune activité antilipoperoxydation. - Alpha tocophérol 0,004% (Contrôle positif). Les produits sont testés au cours de trois expériences. Les résultats expérimentaux sont exprimes en pmole d'acide thiobarbiturique / ml et en pourcentage d'inhibition. Ils sont resumés dans le tableau I: Tableau I Produits TBARS % d'inhibition (pmole/ml) contrôle 1,68 + 0,44 Contrôle UV 113.07 + 3,80 &alpha; tocophérol UV 66.75+4,07 41,00 Elubiol 1 (0,0001%) / UV 84,38 + 0,32 25 2 (0,0005%) / UV 71,93 + 4,08 36 3 (0,001%) / UV 83,43 + 2,56 26 Kêtoconazole 1 (0,0001%) / UV 97,18 # 1,97 14 2 (0,0005%) / UV 63,60 + 3,75 44 3 (0,001%) / UV 55,93 + 2,26 50 L'a-tocopherol induit 41% d'inhibition de la production de TBARS, comparée au contrôle irradié. Ce résultat valide le test. L'élubiol, quelle que soit la concentration testee, induit 25 à 36% d'inhibition de la production de TBARS. Le kétoconazole (de 0,0001% à 0,001%) induit une inhibition dose-dépendante atteignant 50% d'inhibition pour la concentration la plus élevée Le kétoconazole et l'élubiol présentent donc une activité antilipoperoxydation. Exemple 2 : Effet sur la production de l'oxyde nitrique NO Des cellules RAW 264, une lignée cellulaire macrophage-like de souris, sont stimulées par l'association de lipopolysaccharide (1 g/ml) et d'interféron-gamma ( 1000 U/ml) pour induire la production de NO. En même temps, les cellules sont traitées par le produit testé à différentes concentrations. Après 18 heures d'incubation, les surnageants sont récoltés pour évaluer la production de NO par mesure spectrophotométrique des nitrites (produit terminal stable, provenant de NO) par la reaction de Griess. Les produits suivants sont testés - Elubiol à 0,0001%, 0,0005% et 0,001% dans l'éthanol - Kétoconazole à 0,0001%, 0,0005% et 0,001% dans l'éthanol - LNMMA lmM = 0,025% (N-monométhyl-L-arginine). Chaque mesure est effectuée en triple Les résultats sont exprimés en contenu de nitrite ( m) et en pourcentage d'activité. Les résultats expérimentaux sont résumés dans le tableau suivant. Produits Nitrite (pM) % d'activité Contrôle 31,30 + 0,70 LNMMA lmM 10,54 + 0,25 66,3% d'inhibition Elubiol - 1 0,0001% 3047 + 0,21 2,7% d'inhibition - 2 0,0005% 25 19 + 0,70 19,5% d'inhibition - 3 0,001% 8,62 + 0,41 72,5% d'inhibition Kétoconazole - 1 0,0001% 33,33 + 0,91 6,5% de stimulation - 2 0,0005% 25,40 + 0,28 18,9% d'inhibition -3 0,001% 121,55 + 0,59 31,2% d'inhibition La LNMMA (contrôle positif) induit 66,3% d'inhibition de la production de NO, par rapport au contrôle. Ce résultat valide l'expérience. L'élubiol et le kétoconazole (à 0,005%) induisent une inhibition similaire de la production de NO (environ 19% d'inhibition par rapport au contrôle). L'élubiol à 0,001% induit 72,5% d'inhibition de la production de NO. Le kétoconazole à 0,001% induit 31,2% d'inhibition de la production de NO, sans affecter la viabilité des cellules. Exemple 3: Composition - Eau purifiée QSP - P. hydroxyde benzoate méthyle 0,30000 - PEG 6000 distéarate 3,00000 - Oramix NS 10 1,00000 -OramixCG 110 5,00000 - Glucamate DOE 120 2,00000 - Amonyl 675 SB 5,00000 - Glycerine 5,00000 - Texapon ASV 3,00000 - Acide salicylique 1,00000 - ss glucane 0,20000 - D panthénol 2,00000 - Ketoconazole 0,80000 - B.H.T. 0,20000 - Sulfite de sodium anhydre 0,40000 - EDTA 0,10000 - DC vert N 5 W073 (0,1%) 0,30000 - DC jaune N 10 W074 (0,1%) 0,10000 - Carbopol EDT 2020 0,20000 - Lipacid C8G 0,50000 - Na Citrate 0,40000 - Hydroxyde de sodium (10%) 2,00000 REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins un dérivé d'azole pour la préparation d'une composition destinée à lutter contre les effets des radicaux libres. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé dérivé d'azole est choisi parmi les dérivés d'imidazole ou de triazole. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que le composé est choisi dans le groupe constitué de: bifonazole, butoconazole, chlordantoine, chlormidazole, cloconazole, clotrimazole, econazole, enilconazole, fenticonazole, flutrimazole, isoconazole, ketoconazole, lanoconazole, miconazole, omoconazole, oxiconazole, sertaconazole, sulconazole, tioconazole, fluconazole, itraconazole, saperconazole, terconazole, elubiol. 4. Utilisation d'au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 3, pour la préparation d'une composition dermatologique ou cosmétologique. 5. Utilisation d'au moins un dérivé d'azole selon l'une des revendications 1 à 4, pour la préparation d'une composition destinée à lutter contre l'inflammation. 6. Utilisation d'au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 5 pour la préparation d'une composition destinée au traitement des peaux sensibles. 7. Utilisation d'au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en. ce que le composé est choisi parmi le kétoconazole et l'élubiol. 8. Utilisation d'au moins un compose selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la concentration en dérivé d'imidazole ou de triazole dans la composition est comprise entre 0,0001% et 5% p/p. 9. Méthode de traitement cosmétique des altérations de la peau liées à l'activité des radicaux libres, caractérisée en ce qu'on applique localement au moins un dérivé d'imidazole ou de triazole tel que défini dans les revendications 1 à 3.