Brevet FR2766188A1 — publié le 19990122

La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de dérivés aminés d'alkyl furanone, les composés issus de ce procédé et l'utilisation de ces composés dans la synthèse d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'interleukine-lbêta. Les demandes de brevets W09535308, W09722619, WO9722618, EP519748, W09633209 décrivent des composés inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'interleukine-lbêta. Le procédé de préparation de certains des composés décrits dans les demandes de brevets citées plus haut met en oeuvre les composés de formule (I) suivants dans laquelle R1 représente un radical éthyle et R2 représente un radical -CH=CH2. Les composés de formule (I) sont préparés à partir d'acide L-aspartique protégé et nécessitent 4 étapes de synthèse : 1) acylation, 2) réduction, 3) oxydation, 4) cyclisation, (Chapman K.T. et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2(6), 613-8 (1992)). Ce procédé présente des inconvénients importants, notamment dans le cas où l'on désire obtenir des composés de formule (I) chiraux. Il faut en effet mettre en oeuvre un réactif chiral de départ coûteux : l'acide L-aspartique ss-tert-butylester, et surtout utiliser des méthodes chromatographiques pour isoler et/ou purifier les différents diastéréoisomères. La présente invention a donc pour objet de trouver une autre voie de synthèse des composés de formule (I), qui évite de partir de ce produit de départ et qui ne nécessite pas de séparations par chromatographie. La demanderesse propose donc une nouvelle voie de synthèse, à partir d'alkyloxyfuranone de formule (II), sous forme racémique, permettant d'avoir accès aux composés nouveaux de formules (IVa), (IVb), (IVc) ou (IVd) telles que définies plus bas, salifiés ou non salifiés, qui sont par la suite, le cas échéant protégés, afin d'obtenir notamment les composés de formule (I). Ce procédé présente l'avantage de pouvoir être mis en oeuvre à grande échelle, à partir d'un composé de formule (II), aisément accessible et peu coûteux, avec les étapes de séparation et/ou de purification s'effectuant par cristallisation et non par chromatographie. Chaque diastéréoisomère de formule (III), (IV) ou (I) peut ainsi être isolé. La présente invention a donc d'une part pour objet des composés de formule (IVa), (IVb), (IVc) ou (IVd) suivants dans lesquelles R1 est un groupement alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement (C1-C4) ) alkylphényle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. L'invention s'étend naturellement aux sels des composés de formule (IVa), (IVb), (IVc) ou (IVd), comme par exemple les sels formés avec des acides minéraux ou organiques sur l'amine. Il peut alors s'agir des acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Il peut également s'agir des acides chloroacétique ou trichloroacétique. Il s'agit tout particulièrement des sels formés avec l'acide chlorhydrique. Lorsque R1 est un groupement alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, il s'agit notamment de méthyle, éthyle, butyle ou propyle, et tout particulièrement d'éthyle. Par (C1-C4) alkylphényl, on entend de préférence le groupement benzyle. L'invention a plus particulièrement pour objet le composé de formule (IVd) tel que défini précédemment, ainsi que ses sels d'addition avec les acides. L'invention a tout particulièrment pour objet le composé de formule (IVd) dans laquelle R1 est un groupement éthyle, ainsi que ses sels d'addition avec les acides. La présente invention a d'autre part pour objet un procédé de préparation de composés de formule (IVa), (IVb), (IVc) ou (IVd) tels que décrits plus haut, caractérisé en ce qu'il comporte l'une au moins des étapes suivantes a) action d'une arylalkylamine de formule R3R4CHNH2 dans laquelle R3 est un groupement alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et R4 est un aryle éventuellement substitué, sur l'alkyloxyfuranone racémique de formule (II) : dans laquelle R1 est un groupement alkyl renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou (C1-C4)alkylphényl, et obtention des composés diastéréoisomères trans (4R,5R) et (4S,5S) respectivement de formules (IIIa) et (IIIb) qui sont ensuite séparés par cristallisation en effectuant le cas échéant une réaction de salification, b) le cas échéant, réaction d'épimérisation du composé de formule (IIIa) ou (IIIb), salifié ou non salifié, en présence d'un acide, afin d'obtenir un diastéréoisomère cis (4R,5S) ou (4S,5R) de formule (IIIc) ou (IIId), qui est le cas échéant salifié, c) réaction d'hydrogénolyse, - soit sur le diastéréoisomère trans (4R,5R) ou (4S,5S) de formule (IIIa) ou (IIIb), salifié ou non salifié, afin d'obtenir le composé de formule (IVa) ou (IVb) sous la forme du diastéréoisomère trans (4R,5R) ou (4S,5S) tel que défini précédemment, qui est le cas échéant salifié et/ou protégé, - soit sur le diastéréoisomère cis (4R,5S) ou (4S,5R) de formule (IIIc) ou (IIId), salifié ou non salifié, afin d'obtenir le composé de formule (IVc) ou (IVd) sous la forme du diastéréoisomère cis (4R,5S) ou (4S,5R), tel que défini précédemment, qui est le cas échéant salifié, et/ou protégé. En particulier la réaction de protection des amines de formule (IVa), (IVb), (IVc) ou (IVd), salifiées ou non salifiées s'effectue par action du chloroformiate de formule Cl-CO-O-CH2-R2, R2 représentant un radical terbutyl, (C2-C4)- alkényle, (C2-C4)-alkynyle ou phényle, substitué ou non substitué, afin d'obtenir les composés de formule (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), respectivement sous la forme des diastéréoisomères trans (4R,5R), (4S,5S) ou cis (4R,5S), (4S,5R), qui le cas échéant sont salifiés, L'action de l'arylalkylamine de formule R3R4CHNH2 sur l'alkyloxyfuranone racémique de formule (II) s'effectue selon les méthodes classiques requises par la réaction de Michael, à savoir notamment dans un solvant aprotique dipolaire tel que le diméthylformamide à température ambiante. On opère de préférence avec la phényl éthyle amine R ou S. La séparation des deux diastéréoisomères trans (4R,5R) et (4S,5S), à savoir respectivement les composés de formules (IIIa) et (IIIb) par cristallisation s'effectue selon les méthodes connues de l'homme du métier concernant les dédoublements de diastéréoisomères. A titre d'exemple préféré le dédoublement s'effectue par action d'acide trichloroacétique dans un solvant tel que le terbutylméthyléther. Le diastéréoisomère trans (4R,5R) (IIIa) est cristallisé sous forme de sel de l'acide trichloroacétique, alors que le diastéréoisomère trans (4S,5S) (IIIb) est récupéré sous forme de sel d'acide monochloroacétique par traitement des liqueurs mères en présence d'acide monochloroacétique. La réaction d'épimérisation sur l'un des diastéréoisomères (4R,5R) ou (4S,5S) de formule (IIIa) ou (IIIb) s'effectue en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure ferrique, tel que le tétrachlorure de titane éventuellement complexé avec du tétrahydrofuranne, le trichlorure de bore, l'éthérate de trifluorure de bore et le tétrachlorure d'étain ou d'un acide organique tel que l'acide méthane sulfonique, l'acide trifluoroacétique et l'acide paratoluènesulfonique. I1 s'agit de préférence d'un acide de Lewis tel que le tétrachlorure d'étain. La réaction d'épimérisation s'effectue de préférence en présence d'un solvant peu polaire tel que le dichlorométhane. La réaction d'hydrogénolyse sur les diastéréoisomères cis ou trans de formule (lia), (IIIb), (IIIc) ou (IIId), s'effectue selon les méthodes classiques connues de l'homme du métier, par exemple par action d'hydrogène en présence de palladium sur charbon à 10 % dans le tétrahydrofuranne. La réaction d'acylation avec le chloroformiate s'effectue de préférence en présence d'une base telle que la pyridine, dans un solvant peu polaire tel que le dichlorométhane. La formation de la base à partir du sel correspondant, c'est-à-dire le retour à l'amine libre, ainsi que les méthodes de salification avec les acides tels que définis précédemment s'effectuent selon les méthodes connues de l'homme du métier. En ce qui concerne les composés de formule (III) lorsque R3 est un groupement alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, il s'agit de préférence de méthyle ou d'éthyle et lorsque R4 est un groupement aryle, il s'agit de préférence de phényle ou naphtyle. En ce qui concerne les composés de formule (I), lorsque R2 est un groupement (C2-C4)alkényle ou (C2-C4) alkynyle, il s'agit de préférence de -CH=CH2, -C-2CH, -CH=CH2-CH3, -C"C-CH3. Les réactions de protection des composés de formule (I) s'effectuent selon les méthodes connues par l'homme du métier et notamment par référence à l'ouvrage de Philip J. Kociensky Protecting Groups Ed. Georg. Thieme Verlog Stuttgart New-York 1994. La présente invention a plus particulièrement pour objet le procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que la séparation par cristallisation des composés de formules (IIIa) et (IIIb) s'effectue a) par action d'acide trichloroacétique, afin d'obtenir le sel correspondant de formule (IIIa) ou (IIIb), b) puis par action de l'acide monochloroacétique sur les liqueurs mères afin d'obtenir le sel correspondant à l'autre diastéréoisomère de formule (IIIa) ou (IIIb). La présente invention a tout particulièrement pour objet un procédé de préparation tel que décrit précédemment des composés de formule (IVd) ou (Id) tels que définis précédemment, caractérisé en ce qu'il comporte l'une au moins des étapes suivantes a) action de la phényl éthyle amine S sur le composé de formule (II), afin d'obtenir les composés de formules (III'a) et (III'b) suivants b) dédoublement des stéréoisomères trans de formules (III'a) et (III'b) par action d'acide trichloroacétique afin d'obtenir le stéréoisomère (III'a) (4R,5R) sous forme de sel d'acide trichloroacétique puis par action d'acide monochloroacétique afin d'obtenir le stéréoisomère (III'b) (4S,5S) sous forme de sel d'acide monochloroacétique, c) le cas échéant retour à l'amine libre par action d'une base, d) réaction d'épimérisation du stéréoisomère (4S,5S) de formule (III'b) en présence d'un acide de Lewis afin d'obtenir un stéréoisomère cis (4S,5R) de formule (III'd) e) le cas échéant cristallisation après salification par action d'un acide tel que l'acide monochloroacétique, f) le cas échéant retour à l'amine libre par action d'une base, g) le cas échéant recristallisation après salification notamment sous forme de chlorhydrate, h) hydrogénolyse du stéréoisomère cis (4S,5R) de formule (III'd), afin d'obtenir le composé de formule (IVd) sous la forme du diastéréoisomère cis (4S,5R) i) le cas échéant action du chloroformiate d'allyle sur le composé de formule (IVd) afin d'obtenir le composé de formule (Id) sous la forme du diastéréoisomère cis (4S,5R), avec R1 représentant -CH=CH2. La présente invention a également tout particulièrement pour objet un procédé de préparation tel que décrit précédemment des composés de formule (IVd) ou (Id) tels que définis précédemment, caractérisé en ce qu'il comporte l'une au moins des étapes suivantes a) action de la phényl éthyl amine R sur le composé de formule (II), afin d'obtenir les composés de formules (III"a) et (III"b) suivants b) dédoublement des stéréoisomères trans de formules (III"a) et (III"b) par action d'acide trichloroacétique afin d'obtenir le stéréoisomère (III"b) (4S,5S) sous forme de sel d'acide trichloroacétique puis par action d'acide monochloroacétique afin d'obtenir le stéréoisomère (III"a) (4R,5R) sous forme de sel d'acide monochloroacétique, c) le cas échéant retour à l'amine libre par action d'une base, d) réaction d'épimérisation du stéréoisomère (4S,5S) de formule (III"b) en présence d'un acide de Lewis afin d'obtenir un diastéréoisomère cis (4S,5R) de formule (III"d) e) le cas échéant cristallisation après salification par action d'un acide tel que l'acide monochloroacétique, f) le cas échéant retour à l'amine libre par action d'une base, g) le cas échéant recristallisation après salification notamment sous forme de chlorhydrate, h) hydrogénolyse du stéréoisomère cis (4S,5R) de formule (III"d), afin d'obtenir le composé de formule (IVd) sous la forme du diastéréoisomère cis (4S,5R) i) le cas échéant action du chloroformiate d'allyle sur le composé de formule (IVd) afin d'obtenir le composé de formule (Id) sous la forme du diastéréoisomère cis (4S,5R). L'invention a tout particulièrement pour objet le procédé tel que défini précédemment caractérisé en ce que l'addition de l'amine sur le composé de formule (II) s'effectue dans le diméthylformamide. L'invention a tout particulièrement pour objet le procédé tel que défini précédemment caractérisé en ce que la réaction d'épimérisation s'effectue avec le tétrachlorure d'étain. L'invention a tout particulièrement pour objet le procédé tel que défini précédemment caractérisé en ce que R1 est un radical éthyle. L'invention a également pour objet l'utilisation soit des composés de formule (IVa), (IVb), (IVc) ou (IVd) tels que définis précédemment ou issus du procédé tel que décrit précédemment, soit des composés de formule (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id) issus du procédé tel que décrit précédemment dans des réactions d'amidification à partir d'acide de formule A-COOH pour obtenir un composé de formule (V) suivant A représentant un radical organique quelconque. L'invention a également pour objet l'utilisation soit des composés de formule (IVb) ou (IVd) tels que définis précédemment ou issu du procédé tel que décrit précédemment, soit des composés de formule (Ib) ou (Id) issus du procédé tel que défini précédemment dans la synthèse des composés de formule (V) ayant une activité inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'interleukine. Ces composés de formule (V) sont notamment décrits dans les demandes de brevets W09535308, W09722619, EP519748 et W09633209. L'invention a tout particulièrement pour objet l'utilisation soit du composé de formule (IVd) avec R1 = éthyle tel que défini précédemment ou issu du procédé tel que décrit précédemment, soit du composé de formule (Id) avec R1 = éthyle issu du procédé tel que décrit précédemment dans la préparation d'un composé de formule (V) ayant une activité inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'interleukine. L'invention a tout particulièrement pour objet l'utilisation soit du composé de formule (IVd) avec R1 = éthyle tel que défini précédemment ou issu du procédé tel que décrit précédemment, soit du composé de formule (Id) issu du procédé tel que décrit précédemment dans la préparation du composé de formule (V) ayant la structure suivante Ce composé étant décrit dans la demande de brevet W09722619 (Pdt 412e). L'invention a également pour objet les composés de formules (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), ainsi que leurs sels d'addition avec les acides tels que décrits plus haut, à titre de composés intermédiaires nouveaux, à l'exception des composés de formules (III"a) et (III"b) avec R1 = méthyle. Les composés de formule (II) sont connus ou aisément accessibles à partir du méthoxyfuranone par action d'APTS (acide paratoluène sulfonique), en présence d'eau puis d'un réactif de formule (R10)3CH en présence d'une catalyse acide. Les exemples suivants illustrent 1 invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 : (2R-cis) (2-éthozy-tétrahydro-5-oxo-3-furanyl) - carbamate de 2-propenyl Stade 1 : Addition de Michael 4 On ajoute en 30 minutes entre 23 et 25"C, sous atmosphère inerte, 15 ml de R(+)phényléthylamine à 98 % à 15 g d'éthoxyfuranone racémique dans 75 ml de diméthylformamide, agite 24 heures la solution obtenue puis verse dans le mélange eau/glace. On ajoute de l'éther isopropylique, extrait, lave et sèche, et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 27 g d'une huile correspondant au mélange des isomères trans 50/50 attendu. RMN (CDCl3 : 250 HZ) 1,12 ; 1,22 (t) CH2CH3 1,37 (dd) CH3 (-NH-CH(CH3) (Ph)) 2,13 (dd,J=3,5 et 17,5) 2,35 (dd, J=3 et 17,5) ; CH2 en 3 de la furanone. 2,70 (dd, J= 7,5 et 17,5) 2,80 (dd, J = 7 et 17,5) 3,26 (m) CH en 4 de la furanone 3,30 à 3,90 (m) CH2CH3 3,82 (m) CH (-NH-CH(CH3)(Ph)) 5,00 (d,J=1,5) et 5,32 (d,J=1,5) CH en 5 de la furanone 7,2 à 7,4 (m) 5H aromatique Stade 2 : Dédoublement des deux diastéréoisomères trans A) obtention du diastéréoisomère trans (4S,5S) trichioroacétate de 4(S) [4&alpha;(R*),5ss]-dihydro-5-éthoxy-4-[(1- phenyléthyl)amino]-2(3H)-furanone On ajoute en 20 mn une solution de 10,6 g d'acide trichloroacétique (99,5 W) dans 50 ml de terbutyléther à 27 g du mélange de diastéréoisomères obtenus au stade précédent dans 164 ml de terbutyléther. La solution obtenue est agitée 2 heures à 20-25"C puis 2 heures à 0-5 C. On obtient 12 g de l'isomère (4S,5S) sous forme de sel de l'acide trichloroacétique. [aD] = + 71 (c = 1 % CH30H) RMN (CDCl3 ; 250 MHz) 1,15 (t) CH2CH3 1,75 (d,J=7) CH3 (-NH-CH(CH3) (Ph)) 2,78 (dd,J=8,5 et 18,5) 3,05 (dd, J=4 et 18,5) ; CH2 en 3 de la furanone. 3,43 (ddd,J=2-4 et 8,5) CH en 4 de la furanone 3,59 (dq 1H) 3,79 (dq 1H) CH2CH3 4,29 (q,J-7)) (-NH-CH(CH3) (Ph)) 5,77 (d,J=1,5) CH en 5 de la furanone 7,42 à 7,57 5H aromatique 9,80 (large) H mobile B) Obtention du diasteréoisomere trans (4R,5R) chloroacétate de 4(R) [4&alpha;(R*) ,5ss-dihydro-5-éthoxy-4-[(1- phényléthyl)amino]-2(3H)-furanone Les liqueurs mères du stade précédent sont lavées avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau, puis reextraite une fois avec de l'éther isopropylique. Après séchage on évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 15,45 g du produit attendu sous forme d'huile. On ajoute 5 g d'acide monochloroacétique aux 15,45 g de produit dans 130 ml d'isopropanol, et chauffe à 40 C. On observe une dissolution puis une cristallisation, puis agite 1 heure à température ambiante puis 2 heures à 0-5 C. On obtient 11,98 g de l'isomère (4R,5R attendu) sous la forme du sel de l'acide monochloroacétique. Stade 3 : obtention du composé (4S,5S) désalifié 4(S) {4&alpha; (R*),5ss]-dihydro-5-éthoxy-4- [(1-phényléthyl)amino] 2 (3H) -furanone On mélange à température ambiante 11,8 g du sel obtenu au stade 2A et 120 ml de dichlorométhane puis on ajoute 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après 10 mn d'agitation, on extrait, lave, sèche et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 7,1 g du produit désalifié. [CYD] = +114 (c = 1 % CH30H) Stade 4 : épimérisation : obtention du diastéréoisomère (4S,5R) 4(S) [4oL(R*) , 5oe] -dihydro-5-éthoxy-4- [(1-phényléthyl)amino]- 2 (3H) -furanone On ajoute sous atmosphère inerte en 1 heure à 4 # 1 C, 28,6 ml de tétrachlorure d'étain 1M dans le dichlorométhane à 6,8 g du composé (4S,5S) désalifié obtenu au stade 3 dans 135 ml de dichlorométhane et agite 40 minutes à cette température. On ajoute ensuite 11 ml d'acide acétique, agite 30 minutes à 5 C, verse dans le mélange eau/glace, lave, ajoute du cyclohexane, amène à pH 7-8 par addition de bicarbonate de sodium, extrait au cyclohexane, sèche et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 4,39 g du produit attendu sous forme d'une huile correspondant au rapport cis/trans 90/10). [&alpha;D] = -1 5 (c = 1 W CH30H) RMN (CDCl3 ; 250 MHz) 1,23 (t) CH2CH3 1,40 (d,J=6,5) CH3 (-NH-CH(CH3) (Ph)) 2,39 (dd,J=ll et 17) 2,61 (dd, J=8 et 17) ; CH2 en 3 de la furanone. 3,32 (m) CH en 4 de la furanone 3,77 (m) CH (-NH-CH(CH3)(Ph)) 4,96 (d,J=5) CH en 5 de la furanone 7,20 à 7,40 (m) 5H aromatique Stade 5 : formation du sel de l'acide monochloroacétique du diastéréoisomère cis (4S,5R) chloroacétate de 4(S) C4a(R*) ,5a]-dihydro-5- étoxy-4-[(l- phényléthyl)amino]-2(3H)-furanone On ajoute 1,82 g d'acide monochloroacétique (96 %), sous atmosphère inerte, à 20-25 C à 5 g du diastéréoisomère cis obtenu au stade précédent dans 50 ml de terbutylméthyléther. On obtient une solution qui cristallise rapidement et on laisse 1 heure 30 à +5 C. On obtient 5,75 g du produit attendu. F = 106-108 C [D] 2 -11 5 (c = 1 % CH30H) Stade 6 : hydrogénolyse a) désalification (retour à l'amine libre) 4(S) [4&alpha;(R*),5&alpha;]-dihydro-5-éthoxy-4-[(1-phényléthyl)amino]- 2(3H)-furanone On mélange à 0-5 C, sous atmosphère inerte, 5,55 g de sel monochloroacétique obtenu au stade précédent, 60 ml de dichlorométhane et 55 ml de bicarbonate de sodium, agite 10 minutes, lave, extrait, sèche et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 3,95 g de produit désalifié sous la forme d'une huile. b) Formation du chlorhydrate chlorhydrate de 4(S)[4&alpha;(R*),5&alpha;]-dihydro-5-éthoxy-4-[(1-phény- léthyl)amino]-2(3H)-furanone On ajoute, goutte à goutte, à 0-5 C, 6,6 ml d'acide chlorhydrique 2N dans l'éther isopropylique à 3,36 g du produit obtenu précédemment dans 66 ml d'éther isopropylique et maintient 1 heure à cette température. On observe la cristallisation. On obtient 3,77 g de chlorhydrate attendu. c) Hydrogénolyse chlorhydrate de (4 (S) -cis) -4-amino-5-éthozy-dihydro-2 (3H) - furanone A une suspension de 4 g du chlorhydrate obtenu précédemment dans 60 ml de tétrahydrofuranne on ajoute 1,8 ml d'eau pour obtenir une solution puis 400 mg de palladium sur charbon à 10 W. On agite sous 1,5 bar d'hydrogène pendant 18 heures à 27-28"C. Après filtration et rinçage avec le mélange tétrahydrofuranne/eau on évapore sous pression réduite. On obtient 2,54 g de produit attendu. [aD] = -96 (c = 1 % CH30H) 1,22 (t) CH2CH3 2,58 (dd,J=8 et 17,5) 2,70 (dd,J=8 et 17,5) ; CH2 en 3 de la furanone. 4,14 (dt, J=5,5 et 8) CH en 4 de la furanone 3,61 ; 3,90 (m) CH2CH3 5,71 (d,J=5,5) CH en 5 de la furanone 8,69 (sl) 3H mobiles Stade 7 : Formation du carbamate d'allyle (2R-cis) (2-éthoxy-tétrahydro-5-oxo-3-furanyl) -carbamate de 2-propenyl On ajoute à +5"C, sous atmosphère inerte 3 ml de pyridine au mélange constitué de 2,4 g du produit obtenu au stade précédent, 50 ml de dichlorométhane et 1,55 ml de chloroformiate d'allyle, agite une heure à cette température puis ajoute 0,56 ml de chloroformiate d'allyle et 1 ml de pyridine. On agite 6 heures à température ambiante verse dans l'eau, extrait avec du dichlorométhane, lave, sèche, évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 2,66 g de produit brut que l'on recristallise dans de l'éther isopropylique. On obtient 1,95 g de produit pur attendu. [aD] = -56 (c = 1 W CH2C12) 1,26 (t) CH2CH3 2,47 (dd,J=10 et 17,5) 2,84 (dd,J=8,5 et 17,5) ; CH2 en 3 de la furanone 3,67 (dq) et 3,92 (dq) CH2CH3 4,55 (m) CH en 4 de la furanone 4,59 (dl) CH2- CH=CH2 5,45 (d,J=5,5) CH en 5 de la furanone 5,25 (dq) et 5,33 (dq) CH2-CH=CH2 5,30 masqué N-H 5,93 (m) CH2-CH=CH2 EXEMPLE 2 : (2R-cis) (2-éthoxy-tétrahydro-5-oxo-3-furanyl) carbamate de 2-propenyl Stade 1 : Addition de Michael 4(S*) dihydro-5-éthoxy-4 E (1-phényléthyl)amino) -2 (3H) -furanone On ajoute en 30 minutes entre 23 et 25"C, sous atmosphère inerte, 15 ml de S(-)phényléthylamine à 98 à 15 g d'éthoxyfuranone racémique dans 75 ml de diméthylformamide, agite 24 heures la solution obtenue puis verse dans le mélange eau/glace. Après extraction avec du cyclohexane, lavage et séchage, on évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 26,6 g d'une huile correspondant au mélange des isomères trans 45/55 attendu. RMN (CDC13 : 250 MHZ) 1,12 (t) ; 1,22 (t) CH2CH3 1,37 (dd) CH3 (-NH-CH(CH3) (Ph)) 2,13 (dd,J=3,5 et 17,5) 2,35 (dd, J=3 et 127,5) ; CH2 en 3 de la furanone 2,70 (dd, J= 7,5 et 17,5) 2,80 (dd, J = 7 et 17,5) 3,26 (m) CH en 4 de la furanone 3,30 à 3,90 (m) CH2CH3 3,82 (m) CH (-NH-CH(CH3)(Ph)) 5,00 (d,J=1,5) et 5,32 (d,J=1,5) CH en 5 de la furanone 7,2 à 7,4 (m) 5H aromatique Stade 2 : Dédoublement des deux diastéréoisomères trans a) obtention du diastéréoisomère trans (4R,5R) trichloroacétate de 4(R) [4&alpha;(S*), 5ss]-dihydro-5-éthoxy-4-[(1- phényléthyl)amino)-2(3H)-furanone On ajoute en 30 mn une solution de 10,24 g d'acide trichloroacétique (99,5 %) dans 50 ml de terbutyléther à 26 g du mélange du stade précédent dans 155 ml de terbutyléther. La solution obtenue est agitée 2 heures à 20-25 C puis 2 heures à 5"C. On obtient 12,63 g de l'isomère (4R,5R) sous forme de sel de l'acide trichloroacétique [aD] = -72 5 (c = 1 % CH30H) RMN (CDC13 : 250 MHZ) 1,15 (t) CH2CH3 1,75 (d,J=7) CH3 (-NH-CH(CH3)(Ph)) 2,78 (dd,J=8,5 et 18,5) 3,05 (dd, J=4 et 18,5) ; CH2 en 3 de la furanone 3,43 (ddd,J=2-4 et 8,5) CH en 4 de la furanone 3,59 (dq 1H) 3,79 (dq 1H) CH2CH3 4,29 (q,J=7) (-NH-CH(CH3)(Ph)) 5,77 (d,J=1,5) CH en 5 de la furanone 7,42 à 7,57 5H aromatique 9,80 (m large) H mobile b) obtention du diastéréoisomère trans (4S,5S) chloroacetate de 4(S) [4&alpha;(S*),5ss]-dihydro-5-éthoxy-4-[(1- phényléthyl)amino]-2(3H)-furanone Les liqueurs mères du stade précédent sont lavées avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis reextraites avec du terbutyléther. Après séchage on évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 17,43 g du produit attendu sous forme d'huile. On ajoute 130 ml d'isopropanol puis 5 g d'acide monochloroacétique et chauffe à 40"C. On observe une dissolution puis une cristallisation, puis agite 1 heure à température ambiante puis 2 heures à 0-5 C. On obtient 12,48 g de l'isomère (4S,5S attendu) sous la forme du sel de l'acide monochloroacétique. 0tD1 = +1 (c = 1 * CH30H) RMN (CDCl3 : 250 MHZ) 1,12 (t, J=7,5) CH2CH3 1,26 (d,J=6,5) CH3 (-NH-CH(CH3)(Ph)) 2,18 (dd,J=2,5 et 17,5) 2,66 (dd, J=7,5 et 17,5) ; CH2 en 3 de la furanone 2,95 (ddd,J=1-2,5 et 7,5) CH en 4 de la furanone 3,66 (m) CH2CH3 3,87 (q,J=6,5) CH (-NH-CH(CH3) 4(S)[4&alpha;(S*),5ss]-dihydro-5-éthoxy-4-[(1-phenyléthyl)amino]- 2(3H)-furanone On mélange à 0-5"C 12,35 g du sel obtenu au stade 2B et 130 ml de dichlorométhane puis on ajoute 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après 10 mn d'agitation, on extrait, lave, sèche et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 8,9 g du produit désalifié. [aD] = -6,6 (c = 1 % CH30H) Stade 4 : épimérisation : obtention du diastéréoisomère (4S,5R) 4(S)[4&alpha;(S*),5&alpha;]-dihydro-5-éthoxy-4-[(1-phényléthyl)amino]- 2(3H)-furanone On ajoute sous atmosphère inerte en 45 minutes à 0-5"C, 37 ml de tétrachlorure d'étain 1M dans le dichlorométhane à 8,8 g du composé (4S,5S) désalifié obtenu au stade 3 dans 175 mi de dichlorométhane et agite 1 heure à cette température. On ajoute ensuite 14,1 ml d'acide acétique, agite 1 heure à 0-5"C, verse dans le mélange eau/glace, lave, ajoute du cyclohexane, amène à pH 7-8 par addition de bicarbonate de sodium, extrait au cyclohexane, sèche et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 3,96 g du produit attendu sous forme d'une huile correspondant au rapport cis/trans 90/10). RMN (CDC13 : 250 MHZ) 1,29 (t) CH2CH3 1,35 (d) CH3 (-NH-CH(CH3) (Ph)) 2,28 (dd,J=11,5 et 17) 2,43 (dd, J=8 et 17) ; CH2 en 3 de la furanone. 3,36 (ddd, J=4,5/8/11,5) CH en 4 de la furanone 3,67 (dq) ; 3,92 (dq) CH2CH3 3,81 (q) CH (-NH-CH(CH3) (Ph) ) 5,79 (d,J=4,5) CH en 5 de la furanone 7,20 à 7,40 (m) 5H aromatique Stade 5 : formation du sel de l'acide trichloroacétique du diastéréoisomère cis (4S,5R) Trichioroacétate de 4(5) E4oe(S*) ,5oe] -dihydro-5-éthoxy-4- E(1- phényléthyl)amino]-2(3H)-furanone On ajoute 2,34 g d'acide trichloroacétique (99 %), sous atmosphère inerte, à 20-25"C à 3,8 g du diastéréoisomère cis obtenu au stade précédent dans 40 ml de terbutylméthyléther. On laisse 1 heure à 0-5"C et on obtient 5,58 g du produit attendu. 0LD1 = -49 (c = 0,9 CH30H) Stade 6 : hydrogénolyse a) désalification (retour à l'amine libre) 4(S) [4&alpha;(S*),5&alpha;]-dihydro-5-ethoxy-4-[(1-phényléthyl)amino]- 2(3H)-furanone On mélange à 0-5"C, sous atmosphère inerte, 5,41 g de sel trichloroacétique obtenu au stade précédent, 50 ml de cyclohexane et 50 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium, agite jusqu'à dissolution, lave, extrait, sèche et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 3,18 g de produit désalifié sous la forme d'une huile. [aD] = -93 (c = 0,62 % CH30H) On repurifie ce produit en mélangeant pendant 10 minutes 2,85 g de ce produit avec 30 ml de cyclohexane et 2,8 g de silice. Après traitement on recueille 2,3 g d'huile incolore. b) formation du chlorhydrate chlorhydrate de 4(S) [4a&alpha;(S*),5&alpha;]-dihydro-5-éthoxy-4-[(1- phenylethyl)amino]-2(3H)-furanone On ajoute, goutte à goutte, à 0-5"C, 4 ml d'acide chlorhydrique 2N dans l'éther isopropylique à 2 g du produit obtenu précédemment dans 40 ml d'éther isopropylique et maintient 15 minutes à cette température. On évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 2,29 g de chlorhydrate attendu. c) hydrogénolyse chlorhydrate de (4(S)-cis)-4-amino-5-éthoxy-dihydro-2(3H)- furanone A une suspension de 2,29 g du chlorhydrate obtenu précédemment dans 40 ml de tétrahydrofuranne on ajoute 1 ml d'eau puis 300 mg de palladium sur charbon à 10 %. On agite sous 1,5 bar d'hydrogène pendant 5 heures. Après filtration et rinçage avec le mélange tétrahydrofuranne/eau on évapore sous pression réduite à 45"C. On obtient 1,40 g de produit attendu. [aD] = -87"4 Stade 7 : Formation du carbamate d'allyle (2R-cis) (2-éthoxy-tétrahydro-5-oxo-3-furanyl)-carbamate de 2 -propenyl On ajoute à +5"C, sous atmosphère inerte 1 ml de chloroformiate d'allyle à 99 % puis 2 ml de pyridine à 1,3 g du produit obtenu au stade précédent dans 50 ml de dichlorométhane, agite une heure 40 à cette température puis ajoute 0,3 ml de chloroformiate d'allyle et 0,6 ml de pyridine. On agite 16 heures à température ambiante verse dans l'eau, extrait avec du dichlorométhane, lave, sèche, évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 1,62 g de produit brut que l'on recristallise dans de l'éther isopropylique. On obtient 1,34 g de produit attendu. [aD] = -52,4 (c=1W CH2C12) 1,26 (t) CH2CH3 2,47 (dd,J=lO et 17,5) 2,84 (dd,J=8,5 et 17,5) ; CH2 en 3 de la furanone 3,67 (dq) et 3,92 (dq) CH2CH3 4,55 (m) CH en 4 de la furanone 4,59 (dl) CH2- CH=CH2 5,45 (d,J=5,5) CH en 5 de la furanone 5,25 (dq) et (5,33 (dq) CH2-CH=C-2 5,30 masqué N-H 5,93 (m) CH2-CH=CH2 REVENDICATIONS 1) Composés de formule (IVa), (IVb), (IVc) ou (IVd) suivants dans lesquelles R1 est un groupement alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement (C1-C4) ) alkylphényle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 2) Composé de formule (IVd) telle que définie à la revendication 1, ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 3) Composé de formule (IVd) selon la revendication 2 dans laquelle R1 est un groupement éthyle, ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 4) Procédé de préparation des composés de formule (IVa), (IVb), (IVc) ou (IVd) telles que définies à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte l'une au moins des étapes suivantes a) action d'une arylalkylamine de formule R3R4CHNH2 dans laquelle R3 est un groupement alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et R4 est un aryle éventuellement substitué, sur l'alkyloxyfuranone racémique de formule (II) : dans laquelle R1 est un groupement alkyl renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou (Cl-C4)alkylphényl et obtention des composés diastéréoisomères trans (4R,5R) et (4S,5S) respectivement de formules (IIIa) et (IIIb) qui sont ensuite séparés par cristallisation en effectuant, le cas échéant, une ou plusieurs réactions de salification, b) le cas échéant, réaction d'épimérisation du composé de formule (IIIa) ou (IIIb), salifié ou non salifié, en présence d'un acide, afin d'obtenir un diastéréoisomère cis (4R,5S) ou (4S,5R) de formule (IIIc) ou (IIId), qui est le cas échéant salifié, c) réaction d'hydrogénolyse, - soit sur le diastéréoisomère trans (4R,5R) ou (4S,5S) de formule (IIIa) ou (IIIb), salifié ou non salifié, afin d'obtenir le composé de formule (IVa) ou (IVb) sous la forme du diastéréoisomère trans (4R,5R) ou (4S,5S), qui est le cas échéant salifié et/ou protégé, - soit sur le diastéréoisomère cis (4R,5S) ou (4S,5R) de formule (IIIc) ou (IIId), salifié ou non salifié, afin d'obtenir le composé de formule (IVc) ou (IVd) sous la forme du diastéréoisomère cis (4R,5S) ou (4S,5R), qui est le cas échéant salifié et/ou protégé. 5) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction de protection des amines de formule (IVa), (IVb), (IVc) ou (IVd) salifiés ou non salifiés s'effectue par action du chloroformiate de formule Cl-CO-O-CH2-R2, R2 représentant un radical terbutyl, (C2-C4)-alkényle,(C2-C4)- alkynyle ou phényle, substitué ou non substitué, afin d'obtenir les composés de formule (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), respectivement sous la forme des diastéréoisomères trans (4R,5R), (4S,5S) ou cis (4R,5S), (4S,5R), qui le cas échéant sont salifiés, 6) Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que la séparation par cristallisation des composés de formules (IIIa) et (IIIb) telles que définies à la revendication 4, s'effectue a) par action d'acide trichloroacétique, afin d'obtenir le sel correspondant de formule (IIIa) ou (IIIb), b) puis par action d'acide chloroacétique sur les liqueurs mères afin d'obtenir le sel correspondant à l'autre diastéréoisomère de formule (IIIa) ou (IIIb). 7) Procédé de préparation selon la revendication 4, des composés de formule (IVd) tel que défini à la revendication 2 ou des composés de formule (Id) tels que définis à la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comporte l'une au moins des étapes suivantes a) action de la phényl éthyle amine S sur le composé de formule (II), afin d'obtenir les composés de formules (III'a) et (III'b) suivants b) dédoublement des stéréoisomères trans de formules (III'a) et (III'b) par action d'acide trichloroacétique afin d'obtenir le stéréoisomère (III'a) (4R,5R) sous forme de sel d'acide trichloroacétique puis par action d'acide monochloroacétique afin d'obtenir le stéréoisomère (III'b)(4S,5S) sous forme de sel d'acide monochloroacétique, c) le cas échéant retour à l'amine libre par action d'une base, d) réaction d'épimérisation du stéréoisomère (4S,5S) de formule (III'b) en présence d'un acide de Lewis afin d'obtenir un stéréoisomère cis (4S,5R) de formule (III'd) e) le cas échéant cristallisation après salification par action d'acide monochloroacétique, f) le cas échéant retour à l'amine libre par action d'une base, g) le cas échéant recristallisation après salification notamment sous forme de chlorhydrate, h) hydrogénolyse du stéréoisomère cis (4S,5R) de formule (III'd), afin d'obtenir le composé de formule (IVd) sous la forme du diastéréoisomère cis (4S,5R), i) le cas échéant action du chloroformiate d'allyle sur le composé de formule (IVd) afin d'obtenir le composé de formule (Id) sous la forme du diastéréoisomère cis (4S,5R) avec R2 représentant -CH=CH2. 8) Procédé de préparation selon la revendication 4 des composés de formule (IVd) tels que définis à la revendication 2 ou des composés de formule (Id), tels que définis à la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comporte l'une au moins des étapes suivantes a) action de la phényl éthyl amine R sur le composé de formule (II), afin d'obtenir les composés de formules (III"a) et (IIIb) suivants b) dédoublement des stéréoisomères trans de formules (III"a) et (III"b) par action d'acide trichloroacétique afin d'obtenir le stéréoisomère (III"b) (4S,5S) sous forme de sel d'acide trichloroacétique puis par action d'acide monochloroacétique afin d'obtenir le stéréoisomère (III"a) (4R,5R) sous forme de sel d'acide monochloroacétique, c) le cas échéant désalification par action d'une base, d) réaction d'épimérisation du stéréoisomère (4S,5S) de formule (III"b) en présence d'un acide de Lewis afin d'obtenir le stéréoisomère cis (4S,5R) de formule (III"d) e) le cas échéant cristallisation après salification par action d'un acide tel que l'acide monochloroacétique, f) le cas échéant retour à l'amine libre par action d'une base, g) le cas échéant recristallisation après salification notamment sous forme de chlorhydrate, h) hydrogénolyse du stéréoisomère cis (4S,5R) de formule (III'td), afin d'obtenir le composé de formule (IVd) sous la forme du diastéréoisomère cis (4S,5R) i) le cas échéant action du chloroformiate d'allyle sur le composé de formule (IVd) afin d'obtenir le composé de formule (Id) sous la forme du diastéréoisomère cis (4S,5R), R2 représentant un radical -CH=CH2. 9) Procédé tel que défini à l'une quelconque des revendications 4 à 8 caractérisé en ce que l'addition de l'amine sur le composé de formule (II) tel que défini à la revendication 4, s'effectue dans le diméthylformamide. 10) Procédé tel que défini à l'une quelconque des revendica tions 4 à 8 caractérisé en ce que la réaction d'épimérisation s'effectue avec le tétrachlorure d'étain. 11) Procédé tel que défini à l'une quelconque des revendications 4 à 8 caractérisé en ce que R1 est un radical éthyle. 12) Utilisation : soit des composés de formule (IVa), (IVb), (IVc) ou (IVd) tels que définis à la revendication 1 ou issus du procédé tel que défini à la revendication 4, soit des composés de formule (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id) issus du procédé tel que défini à la revendication 5 dans des réactions d'amidification à partir d'acide de formule A-COOH pour obtenir un composé de formule (V) suivant A représentant un radical organique quelconque. 13) Utilisation soit des composés de formule (IVb) ou (IVd) tel que définis à la revendication 1 ou issus du procédé tel que défini à la revendication 4, soit des composés de formule (Ib) ou (Id) issus du procédé tel que défini à la revendication 5 dans la synthèse des composés de formule (V) ayant une activité inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'interleukine. 14) Utilisation soit du composé de formule (IVd) avec R1 = éthyle, tel que défini à la revendication 3 ou issu du procédé tel que défini à la revendication 7 ou 8, soit du composé de formule (Id) avec R1 = éthyle, issu du procédé tel que défini à la revendication 5 dans la préparation d'un composé de formule (V) ayant une activité inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'interleukine. 15) Utilisation selon la revendication 14 des composés de formule (IVd) ou (Id) tels que définis à la revendication 14, dans la préparation du composé de formule (V) ayant la structure suivante 16) Composés de formules (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), à titre de composés intermédiaires nouveaux, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, à l'exception des composés de formules (III"a) et (IIIb) tels que définis à la revendication 8 avec R1 = méthyle.