Brevet FR2760190A1 — publié le 19980904

La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique pour la libération programmée de dexfenfluramine par voie orale. La dexfenfluramine est un principe actif utilisé dans le traitement de l'obésité. Ce principe actif est jusqu'à présent administré, par voie orale, deux fois par jour, sous la forme d'une gélule à libération immédiate, dosée à 15 mg de chlorhydrate de dexfenfluramine. La demanderesse a présentement mis au point une forme à libération prolongée de dexfenfluramine présentant l'avantage pour le malade de n'être administrée qu'une seule fois par jour. D'autre part, alors que la plupart des formes à libération prolongée permettent uniquement de prolonger dans le temps la libération du principe actif, la nouvelle composition pharmaceutique, objet de la présente invention présente l'avantage non seulement de prolonger la libération du principe actif mais encore de retarder cette libération. Ceci permet de moduler la libération du principe actif en fonction des heures de la journée et ainsi d'obtenir deux pics de concentration plasmatique, qui, en fonction du pourcentage des constituants de cette composition pharmaceutique, peuvent être adaptés aux exigences du traitement. Enfin, cette nouvelle forme pharmaceutique s'adapte parfaitement aux caractéristiques physico-chimiques de la dexfenfluramine. Dans cette nouvelle forme pharmaceutique, le principe actif est administré de manière chronobiologique : une première partie du principe actif est libérée instantanément, I'autre partie est libérée au bout de quelques heures ce qui permet d'obtenir deux pics dc concentration plasmatique échelonnés dans le temps. La composition pharmaceutique selon l'invention est constituée par - des minigranules à libération rapide, - des minigranules à libération lente. L'ensemble de ces minigranules est alors mis sous une forme pharmaceutiquement acceptable. Ces formes pharmaceutiquement acceptables sont préférentiellement les gélules ou les comprimés. Les minigranules à libération rapide sont constitués de supports neutres sur lesquels le principe actif est déposé. Ces minigranules peuvent alors être éventuellement enrobés par un polymère permettant une libération rapide du principe actif. Les minigranules à libération lente sont constitués de supports neutres sur lesquels le principe actif et de talc sont déposés. Ces minigranules sont alors enrobés par un polymère permettant le contrôle de la libération du principe actif et par un agent tensioactif. Cet enrobage peut également contenir d'autres excipients comme des plastifiants ou des agents stabilisants. Les supports neutres utilisés dans les minigranules sont plus particulièrement des microgranules neutres et préférentiellement de microgranules saccharose-amidon. Afin de mieux fixer le principe actif sur ces supports neutres, divers liants peuvent être utilisés comme par exemple la méthylhydroxypropylcellulose. Parmi les polymères utilisés éventuellement pour l'enrobage des minigranules à libération rapide, on peut citer les polymères cellulosiques permettant une libération rapide du principe actif. Le polymère préféré est une méthylhydroxypropylcellulose de faible viscosité. Parmi les polymères utilisés pour l'enrobage des minigranules à libération lente, on peut citer les dérivés de cellulose insolubles dans l'eau comme par exemple l'éthylcellulose ou l'acétate de cellulose ou des copolymères acryliques comme les Eudrügito. Le polymère préféré est l'éthylcellulose. Parmi les agents tensioactifs utilisés pour l'enrobage des minigranules à libération lente, on peut citer les sels d'esters d'alcool gras ou les polysorbates. L'agent tensioactif préféré est le laurylsulfate de sodium. Parmi les plastifiants utilisés éventuellement pour l'enrobage des minigranules à libération lente, on peut citer les esters de l'acide citrique ou les sébaçates. Le plastifiant préféré est l'acétyltributylcitrate. Parmi les agents stabilisants utilisés éventuellement pour l'enrobage des minigranules à libération lente, on peut citer préférentiellement l'alcool cétylique. Enfin, ces deux types de minigranules peuvent également contenir des excipients classiquement utilisés comme des colorants, des agents de saveurs, des agents de charges... et peuvent contenir des agents anti-collage permettant d'éviter le collage des minigranules entre eux lors de leur préparation. Les minigranules lents ou rapides sont fabriqués soit par extrusion et sphéronisation suivi ou non d'un enrobage, soit par montage et enrobage. Le procédé de fabrication préféré de ces minigranules est le montage suivi de l'enrobage. Les minigranules rapides sont préparés par montage, c'est-à-dire par pulvérisation d'une solution aqueuse du principe actif pouvant renfermer un liant, par exemple la méthylhydroxypropylcellulose, sur un support neutre, par exemple des microgranules neutres saccharose-amidon. Les minigranules sont séchés au fur et à mesure du montage, soit en utilisant une turbine de dragéification ou de pelliculage munie d'une soufflerie et d'une aspiration d'air chaud, soit en utilisant un appareil à lit d'air fluidisé. Une fois le principe actif déposé sur les supports neutres, un enrobage de protection est éventuellement appliqué, en utilisant le même appareillage. Le polymère utilisé pour protéger les minigranules doit permettre une rapide libération du principe actif. Les minigranules lents sont préparés selon le même principe de montage, le talc étant ajouté à la solution de montage. L'enrobage de ces minigranules est appliqué en utilisant le même appareillage. Il a été montré que l'utilisation du talc dans la suspension de montage ainsi que l'utilisation d'un agent tensioactif comme le laurylsulfate de sodium permettait d'obtenir une libération retardée du principe actif. Cette libération peut être retardée de 4 heures ou plus et modulée dans le temps en fonction des pourcentages de constituants utilisés. Les minigranules rapides contiennent de 10 à 80 % de dexfenfluramine. Les minigranules lents contiennent de 10 à 80 % de dexfenfluramine. Le pourcentage de talc contenu dans les minigranules à libération lente est compris entre 10 et 80 Wo de la masse de principe actif. Le pourcentage d'agent tensioactif contenu dans les minigranules à libération lente est compris entre 0,05 % et 3 % de la masse totale des minigranules avant enrobage. Le pourcentage du polymère utilisé pour l'enrobage des minigranules à libération lente est compris entre 3 et 20 % de la masse totale des minigranules avant enrobage. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Exemples de PréParation de minigranules à libération prolongée et retardée ExemPle 1: Une suspension de principe actif est pulvérisée sur des microgranules neutres saccharoseamidon (Microgranules 710-850 clam) La suspension renferme de la méthylhydroxypropylcellulose à raison de 2 % par rapport à la quantité de principe actif et du talc, à raison de 40 % par rapport à la quantité de principe actif. Le montage est effectué dans un lit d'air fluidisé. Une solution à 5 % (m/v) d'éthylcellulose dans l'alcool est ensuite pulvérisée sur les minigranules chargés en principe actif. Cette solution renferme de l'acétyltributylcitrate à raison de 10 % de la masse d'éthylcellulose, du laurylsulfate de sodium à raison de 0,3 % (m/v) et de l'alcool cétylique à raison de 0,7 % (m/v). L'enrobage est effectué dans le même appareil que lors du montage. La cinétique de libération du principe actif est mesurée au moyen de la technique à palettes tournantes décrite à la Pharmacopée Européenne. Les ballons sont remplis avec 500 ml de tampon phosphate maintenu à 37"C. La vitesse des pales est de 50 tr/min. L'enrobage est effectué de manière à obtenir un enrobage renfermant 7, 8, 9 et 10 % d'éthylcellulose, pourcentage exprimé par rapport à la masse de minigranules montés. La cinétique de libération obtenue est représentée sur la Figure I (en annexe). Un temps de latence de 2 à 4 heures est observé en fonction de la quantité de polymère pulvérise. Exemple 2: Les minigranules décrits dans cet exemple ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple I mais ne contiennent pas de talc. Les enrobages correspondent à des quantités d'éthylcellulose de 9, 12 et 14 % d'éthylcellulose. La cinétique de libération obtenue est représentée sur la Figure 2 (en annexe). Ces courbes montrent clairement qu'un temps de latence suffisant ne peut être obtenu que lorsque les minigranules contiennent du talc comme dans l'exemple 1. Exemple 3: Des minigranules montés avec du talc, identiques à ceux décrits dans l'exemple I, sont enrobés avec une solution d'éthylcellulose renfermant de l'acétyltributylcîtrate sans laurylsulfate de sodium. La quantité d'éthylcellulose pulvérisée correspond pour chaque essai à 9 %. Les résultats sont présentés sur la Figure 3 (en annexe), comparativement à la formule correspondante de l'exemple I et à celle correspondante de l'exemple 2 (sans talc). II apparaît qu'il faut une combinaison de talc dans la suspension de montage et de laurylsulfate de sodium dans la solution d'enrobage pour obtenir un temps de latence d'au moins 2 h. Exemple de PréParation de minieranules à libération immédiate Exemple 4: Une suspension de principe actif est pulvérisée sur des microgranules neutres saccharoseamidon. La suspension renferme de la méthylhydroxypropylcellulose à raison de 2 % par rapport à la quantité de principe actif. Une solution à 5 % (m/v) de méthylhydroxypropylcellulose dans l'alcool est ensuite pulvérisée sur les minigranules chargés cn principe actif. L'enrobage est effectué dans le même appareil que le montage. Exemples de gélules contenant des minianules à libération rapide et des minigranules à libération lente Exemple : Formulation A La formulation A renferme deux types de minigranules : des minigranules à libération rapide obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 4. Ces minigranules sont enrobés au moyen d'une suspension standard de méthylhydroxypropylcellulose contenant un colorant rouge. Des minigranules à libération lente obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple I mais ne contenant ni talc, ni alcool céthylique, ni laurylsulfate de sodium et avec une quantité d'éthyl cellulose de 9 %. Les quantités de ces minigranules sont telles qu'elles permettent d'obtenir 10 mg de dexfenfluramine libérés immédiatement et 20 mg de dexfenfluramine libérés de manière retardée ou prolongée. Ces minigranules lents et rapides sont mis en gélules. Exemple 6 : Formulation B La formulation B est identique à la formulation A mais les minigranules à libération lente contiennent du talc, de l'alcool céthylique et du laurylsulfate de sodium. Les formules unitaires des formulations A et B sont présentées dans le tableau suivant Quantités (mg) Constituants Minigranules Minigranules Minigranules Formulation Formulation rapides lents lents globale A globale B (Formulation A) (Formulation B) Minigranules nus Dexfenfluramine, Chlorhydrate 10 20 2() 30 3() Methylhydroxypropylcellulose 0.4 0.8 0.8 1.2 1.2 Microgranules neutres saccharose-amidon 22.933 45.867 37.867 6X.8 6(3.8 Talc 8 8 Enrobage à libération rapide Methylhydn > xypropylcellulose O.X377 ().8377 ().8377 Autres excipients (colorant) 0.2583 - 0.2583 ().2583 Enrobage à libération lente Acétyl tributyl citrate 0.933 ().6 0.933 ().6 Alcool cétylique - 0.685 0.6X5 Ethylcellulose 9.333 6 9.333 6 I,auryl sulfate de sodium ().3 ().3 Mise en gélule Stéarate de magnésium 0.05 0.075 (3.075 0.125 ().125 La figure 4 présentée en annexe compare les cinétiques de dissolution des deux formulations. On note un plateau sur le profil de la formulation B, plateau correspondant au temps de latence des minigranules à libération prolongée. La formulation A ne présente pas ce plateau. Ces gélules ont été utilisées pour une étude pharmacocinétique comparant les gélules de formulation A et B à une formulation à libération immédiate dosée à 15 mg de principe actif chez 9 sujets sains mâles volontaires. Les concentrations plasmatiques obtenues sont représentées sur la figure 5. Le profil de la formulation B montre deux pics de concentration plasmatique ; le premier correspond aux Cmax de la forme à libération immédiate (2,5 à 3 h), I'autre se situe vers 8 h. Exemple 7 : Formulation C La formulation C est identique à la formulation B mais les minigranules à libération immédiate sont enrobés au moyen d'une suspension d'hydroxypropylméthylcellulose sans colorant. La formule unitaire de la formulation C est présentée dans le tableau suivant: Quantités (mg) Constituants Minigranules Minigranules Formule à libération à libération globale rapide lente Minigranules nus Dexfenfluramine, Chlorhydrate 10 20 30 Methylhydroxypropylcellulose 0.4 0.8 1.2 Microgranules neutres saccharose-amidon 56.267 37.867 94.134 Talc 8 8 Véhicule intermédiaire, eau purifiée Enrobage à libération rapide Methy Ihydroxypropylcellulose I - Véhicule intermédiaire, eau purifiée Enrobage à libération lente Acétyl tributyl citrate 0.6 0.6 Alcool cétylique - 0.685 0.685 Ethylcellulose 6 6 Lauryl sulfate de sodium 0.3 0.3 Véhicule intermédiaire : éthanol Mise en gélule Stéarate de magnésium 0.075 0.075 0.15 Pour une gélule blanc opaque remplie à 142.069 Le profil de libération in vitro est présenté sur la figure 6 en annexe. Il est identique au profil observé pour la formulation B : ce qui indique que la suspension colorante utilisée n'a pas d'influence sur le profil de libération de la dexfenfluramine. Cette courbe montre bien un profil de libération prolongée de la dexfenfluramine avec un palier obtenu pendant les 4 premières heures de libération du principe actif. REVENDICATIONS 1/ Composition pharmaceutique pour la libération programmée de dexfenfluramine caractérisée en ce qu'elle contient des minigranules à libération rapide et des minigranules à libération lente. 2/ Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que les minigranules à libération rapide sont constitués de supports neutres sur lesquels la dexfenfluramine est déposée et les minigranules à libération lente sont constitués de support neutres recouverts de dexfenfluramine et de talc enrobés par un polymère permettant la libération contrôlée de principe actif et par un agent tensioactif. 3/ Composition pharmaceutique selon la revendication 2 caractérisée en ce que les minigranules à libération rapides sont enrobés par un polymère permettant une libération rapide du principe actif. 4/ Composition pharmaceutique selon la revendication 2 caractérisée en ce que le polymère enrobant les minigranules à libération lente est un dérivé de cellulose ou un copolyacrylique. 5/ Composition pharmaceutique selon la revendication 4 caractérisée en ce que le polymère est l'éthylcellulose. 6/ Composition pharmaceutique selon la revendication 2 caractérisée en ce que l'agent tensioactif enrobant les minigranules à libération lente est un sel d'ester d'alcool gras. 7/ Composition pharmaceutique selon la revendication 6 caractérisée en ce que le sel de sodium d'ester d'alcool gras est le laurylsulfate de sodium. 8/ Composition pharmaceutique selon la revendication 2 caractérisée en ce que les minigranules à libération lente contiennent dans leur enrobage un plastifiant. 9/ Composition pharmaceutique selon la revendication 8 caractérisée en ce que le plastifiant est l'acétyltributylcitrate. l0/ Composition pharmaceutique selon la revendication 2 caractérisée en ce que les minigranules à libération lente contiennent dans leur enrobage un stabilisant. 11/ Composition pharmaceutique selon la revendication 10 caractérisée en ce que le stabilisant est l'alcool cétylique. 12/ Composition pharmaceutique selon la revendication 2 caractérisée en ce que les supports neutres sont des microgranules neutres saccharose-amidon. 13/ Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que cette compositon se présente sous la forme d'une gélule. 14/ Composition pharmaceutique selon la revendication I caractérisée en ce que les minigranules sont fabriquées par montage suivi ou non d'un enrobage. 15/ Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle permet d'obtenir deux pics de concentration plasmatique de dexfenfluramine échelonnés dans le temps. 16/ Compositions pharmaceutiques selon la revendication 2 caractérisée en ce que - les minigranules rapides contiennent entre 10 et 80 % de dexfentluramine, - les minigranules lents contiennent entre 10 et 80 % de dexfenfluramine, - le pourcentage de talc contenu dans les minigranules à libération lente est compris entre 10 et 80 % de la masse de principe actif, - le pourcentage d'agent tensioactif contenu dans les minigranules à libération lente est compris entre 0,05 % et 3 W0 de la masse totale des minigranules avant enrobage, - le pourcentage du polymère utilisé pour l'enrobage des minigranules à libération lente est compris entre 3 et 20 % de la masse totale des minigranules avant enrobage. 17/ Composition pharmaceutique selon la revendication I utile dans le traitement de l'obésité.