Brevet FR2768054A1 — publié le 19990312

La présente invention a pour objet l'utilisation de dérivés de benzène sulfonamide pour obtenir un médicament destiné au traitement de l'éjaculation rétrograde ou de l'aspermie. Les composés répondent à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, tel que chlore ou fluor, un groupe C14 alkyle ou C14 alcoxy, linéaire ou ramifié, un groupe C34 cycloalkyle R2, R3, et R4 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe C14 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe C34 cycloalkyle et Rs représente un atome d'hydrogène, un groupe C12 alkyle, C 2 fluoroalkyle, ou C12 perfluoroalkyle. Les composés de formule générale (I) peuvent comprendre un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de l'invention. Les composés de formule générale (I), selon l'invention, peuvent être préparés selon les procédés décrits dans la demande de brevet WO 97/06136. Le tableau ci-après illustre les structures de quelques composés utilisables selon l'invention. Tableau N R1 R2 R3 R4 R5 base/sel F ( C) 1 H H H H H CHRSORH 156-161 2 CH3 H H H H CH3SO3H 185 base 217-220 3 (#) OCH3 H H H H CH3SO3H 210-212 base 217-220 4 (+) OCH3 H H H H CH3SO3H 234 base 217-220 5 (-) OCH3 H H H H CHXSORH 235 6 O-iC3H7 H H H H CH3SO3H 92 7 Cl H H H H CH Sa H 206-208 8 F H H H H CH3S03H 184 9 OCH CH3 H H H CH3SO3H 194-196 10 OCH3 c-C3H5 H H H HCl 231 11 OCH3 C2H5 C H H H CH3SO3H 90-92 12 OCH3 H H CH3 H oxalate 154-156 13 OCH3 H H c-C3H5 H HCl 199-202 14 OCH H H i-C3H7 H oxalate 180 15 OCH H H t-C4H9 H HCl 203-205 16 anti OCH H H H CH base 233-237 17 syn OCH H H H CH3 base 176-177 18 (-)syn n OCH3 H H H CH3 base 143-145 i-C3H7 représente un isopropyle, t-C4H9 un tertiobutyle, c-C3H5 un cyclopropyle ; (+) représente un racémique ; (+) représente l'énantiomère dextrogyre ; (-) représente l'énantiomère lévogyre ; anti représente un mélange de diastéréoisomères RS et SR ; syn représente un mélange de diastéréoisomères RR et SS. Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractile sur les muscles lisses du trigone et des artères. 1. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses de trigone et artères. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo-zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation cervicale, puis on a préparé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et des bandes de trigone. Ces anneaux ou bandes de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de Q et 5 % de CQ. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a ajouté de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe concentration/réponse. Après rinçage des tissus, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe concentration/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'effet maximal exprimé en pourcentage de la contraction obtenue avec la phényléphrine (% Emax ) Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent * un pD2 trigone, habituellement compris entre 4 et 6 * un pD2 artère habituellement inférieur à 5, * un %sema phényléphrinetrigone supérieur à 30%, habituellement compris entre 40% et 90%, * un E, artère habituellement supérieur à 30%. L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action contractile sur les muscles lisses du trigone et une faible action contractile artérielle. Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses du trigone, et plus particulièrement encore, dans le traitement des troubles de l'éjaculation tels que l'éjaculation rétrograde ou l'aspermie. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant le système cardio-vasculaire. Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous différentes formes pharmaceutiques appropriées à l'administration par voie digestive ou parentérale, le cas échéant en associant avec au moins un excipient pharmaceutique. Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple les comprimés, les gélules, les dragées, les capsules, les solutions buvables ou injectables, les sirops, les suppositoires. Ces formes pharmaceutiques peuvent être dosées pour permettre une dose journalière de 1 yg/kg à 30 mg/kg. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, tel que chlore ou fluor, un groupe C14 alkyle ou C14 alcoxy, linéaire ou ramifié, R2, R3, et R4 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe C14 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe C34 cycloalkyle et R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe C12 alkyle, C1-2 fluoroalkyle, ou C12 perfluoroalkyle, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique, ainsi que les sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament utile en tant qu'agent contractant des muscles lisses du trigone. 2. Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que le médicament est utile dans le traitement des troubles de l'éjaculation tels que l'éjaculation rétrograde ou l'aspermie.