Brevet FR2763944A1 — publié le 19981204

NOUVEAUX DERIVES DE COUMARINES, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION COMME MEDICAMENTS EN TANT QU'INHIBITEURS DE PROTEASES L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de coumarines, leurs procédés de préparation et leur application comme médicaments pouvant inhiber des protéases à sérine et des protéases à cystéine. Elle s'applique plus particulièrement à des protéases à sérine ou à cystéine telles que l'élastase leucocytaire, la thrombine, les facteurs de la coagulation (IXa, Xa, XIa, XIIa et VIIa par exemple), les facteurs du complément, la plasmine, les activateurs du plasminogène (u- PA et t-PA), la cathepsine G, l'acrosine, les chymases, les tryptases, la chymotrypsine, la trypsine, la cathepsine B. Plus spécifiquement, elle concerne de nouveaux dérivés coumariniques pouvant agir sélectivement sur une protéase donnée. Les protéases à sérine ou à cystéine sont impliquées dans de très nombreux processus physiologiques. Des états pathologiques peuvent s'installer quand un déséquilibre entre la protéase et son (ou ses) inhibiteur(s) naturel(s) macromoléculaire(s) est observé. Des inhibiteurs synthétiques de bas poids moléculaire peuvent alors être utilisés pour contrer un excès de protéolyse et peuvent donc avoir un grand intérêt en thérapeutique dans les pathologies suivantes: emphysème pulmonaire, arthrite rhumatoide, vieillissement cutané et inflammation (implication de l'élastase leucocytaire et de la cathepsine G); pancréatite (implication de l'élastase pancréatique, de la chymotrypsine et de la trypsine); invasion tumorale et métastase (plasmine, activateurs du plasminogène, cathepsine B); thromboses, infarctus cérébraux et coronaires (implication de la thrombine et des facteurs de la coagulation); troubles de la thrombolyse et de la fertilité (plasmine et activateurs du plasminogène); attaques de parasites et de virus (certains de ces organismes produisent des protéases à sérine et à cystéine). Parmi les inhibiteurs de protéases à sérine décrits dans la littérature et obtenus par synthèse totale, on distingue des peptides modifiés ou des composés de nature totalement non peptidique (Demuth 1990, J. Enzym. Inhib. 3:249-278; Bernstein et al. 1994, In Progress in Medicinal Chemistry 31:59-120). Ces derniers présentent comme avantage d'être potentiellement plus stables vis-à-vis des processus de métabolisation in vivo et d'être éventuellement administrables par voie orale. On connaît de l'art antérieur de multiples classes de composés non peptidiques de synthèse présentant des propriétés inhibitrices de protéases à sérine. Parmi ceux-ci, des substrats suicides ont été préparés tels que des haloénol et ynénol lactones (Daniels et al. 1983, J. Biol. Chem. 25:15046- 15053; Katzenellenbogen et al. 1992, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2:13991404; Tam et al. 1984, J. Am. Chem. Soc. 106:6849-6851), des isocoumarines (Harper et al. 1985, Biochemistry 24:1831-1841; Harper 1985, Biochemistry 24:7200-7213), des 3,4-dihydro-6-halométhylcoumarines (Béchet et al. 1973, Eur. J. Biochem. 35:527-539; Mor et al. 1990 Biochim. Biophys. Acta 138:119-124), des arylcyclopeptides fonctionnalisés (Reboud-Ravaux et al. 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 178:352-359; Wakselman et al. 1993, J. Med. Chem. 36:1539-1547) et des 1-lactames (Doherty et al. 1986, Nature 322:192-194; Knight et al. 1992, Biochemistry 31:8160-8170; Maillard et al. 1990, Eur. J. Biol. 52:213-221; Wakselman et al. 1991, FEBS Lett. 22:377- 381). Parmi ces inhibiteurs de type substrat suicide, les dihydrocoumarines halogénométhylées ont particulièrement attiré l'attention. Elles ont montré une bonne activité inhibitrice vis-à-vis d'un grand nombre de protéases à sérine dont notamment l'a-chymotrypsine, l'élastase pancréatique porcine, l'élastase leucocytaire humaine, l'urokinase et la thrombine (Béchet et al. 1973, Eur. J. Biochem. 35:527- 539; Béchet et al. 1977, Biochimie 59:231-239; Béchet et al. 1973, Biochimie 59:241-246; Vilain et al. 1991, Biochim. Biophys. Acta 1076:401-405; Reboud-Ravaux et al. 1990, Biochim. Biophys. Acta 1038:119- 124). Cependant, ces produits dont la synthèse est délicate sont dépourvus de sélectivité. Il est du plus grand intérêt de synthétiser des inhibiteurs de protéases qui soient spécifiques d'une protéase donnée afin d'inhiber cet enzyme sans agir sur des protéases proches. La présente invention a pour objet la préparation de nouveaux dérivés coumariniques permettant d'atteindre ce but puisqu'ils allient activité et spécificité. L'invention a également pour objet la préparation de nouveaux dérivés coumariniques dont la synthèse est aisément accessible. L'invention a pour objet des composés répondant à la formule générale suivante (I): R5 H X R6 I. yR3 (I) R7 X' 'X" R8 dans laquelle - X, X' et X" représentent indépendamment l'un de l'autre O ou S, - Y représente O, S, NH ou NHS, - R3 représente * un groupe cycloalkyle, notamment de 3 à 12 atomes de carbone et comportant éventuellement au moins un hétéroatome choisi parmi O, S ou N, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) alkyle linéaire(s) ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone, * un groupe aryle, notamment phényle ou naphtyle éventuellement substitué par i à 7, notamment 1 à 5 substituants choisis parmi: un atome d'halogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3; un groupe hydroxy; un groupe mercapto; un groupe nitro; un groupe cyano; un radical carboxylique ou carboxamide; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe carbaldéhyde; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaine(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amidine ou guanidine; * un groupe hétéroaryle mono ou polycyclique de 5 à 14 chainons, notamment de 5 à 6 chainons, comportant 1 ou plusieurs atomes d'azote et/ou de soufre et/ou d'oxygène, notamment un groupe pyridyle, éventuellement substitué par 1 à 6 substituants choisis parmi: un atome d'halogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe aryle; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3; un groupe hydroxy; un groupe mercapto; un groupe nitro; un groupe cyano; un radical carboxylique ou carboxamide; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe carbaldéhyde; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amidine ou guanidine, sous réserve que R3 soit différent du groupe cycloalkyle et du groupe aryle lorsque Y représente NH; - R3 représentant avantageusement -C6H5, -C6H4CH3, -C6H4I, -C6H4NO2, -C6H4F, -C6H4Br, - C6H4C1, -C6H4CF3, -C6H40CH3, -C6H3C12, -C6H3CICH3, -C6H3CIOCH3, CH3 ci N N N N OCH3 Cl N N - R5, R6, R7 et R8 identiques ou différents entre eux, représentent l'hydrogène; un atome d'halogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe halogénoalkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, notamment halogénométhyle et notamment -CH2CI; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone portant une fonction amine, amidine, guanidine ou une fonction sulfonium portant deux substituants alkyles linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone, aryle ou aralkyle dans lequel le groupe alkyle comporte de 1 à 6 atomes de carbone; un radical carboxylique ou carboxamide; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe aralkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié comporte de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe hydroxy; un groupe mercapto; un groupe nitro; un groupe cyano; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amidine ou guanidine; un groupe -CH2-O-R9, dans lequel R9 représente l'hydrogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; aryle, notamment phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; arylalkyle de 1 à 6 atomes de carbone; R1 1C-, R11 il o représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement mono ou polyhalogéné, et notamment -CF3 un groupe -CH2-S-R9 dans lequel R9 a la signification indiquée cidessus un groupe -CH2NR12R13, dans lequel R12 et R13, identiques ou différents ont les significations indiquées ci-dessus à propos de R9; R5, R6, R7 et R8 représentant avantageusement H-, CICH2-, CH3-1C-O-CH2-, C2H5-C-O-CH2-, (CH3)3C-C-O-CH2-, O O O (CH3)2CH-C-O-CH2-, CH3(CH2)2-Y-O-CH2-, CF3-iC-O-CH2-, Il O O O C6H5-S-CH2-, NH2-CH2-, Br et les sels d'acides organiques ou minéraux ou de bases organiques ou minérales et les isomères optiques des composés de formule (I) sous réserve que les produits suivants soient exclus 1) 0o R6 OOR 3 - R3 représentant C6H5, R6 représentant H ou CH3, sous réserve également que: 2) lorsque dans la formule générale X, X', X" et Y représentent O et R6 représente -CH2CI, R3 est différent de -C6H5, -C6H4CH3, -C6H4C1, C6H4I, -C6H4mNO2, -C6H3pClmCH3, -C6H4mBr, -C6H4mF, C6H4mOCH3, 3) lorsque dans la formule générale X, X', X" et Y représentent O, et R3 représente -C6H4pCHO, R7 est différent d'un substituant alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, 4) lorsque dans la formule générale X, X', X" et Y représentent O et R6 représente -C6H5, (-) R3 est différent de -H, -CH3, -NO2, -Cl, Br lorsque R5, R7, et R8 représentent -H, (-) R7 est différent de -Br, N(CH2CH3)2, lorsque R5, R6, et R8 représentent -H, (-) R8 est différent de -OCH3, -NO2 lorsque R5, R6, et R7 représentent -H. ) lorsque dans la formule générale X, X', X" et Y représentent O et R5, R6,R7, et R8 représentent -H, R3 est différent de NH 02N NH2 sous réserve également que: 6) lorsque dans la formule générale X, X', X" représentent O, Y représente NH et R3 représente thiazol-2-yle, R6 et R8 sont différents de -NO2, Br, -CI 7) lorsque dans la formule générale X, X', X" représentent O, Y représente NH et -R3 représente pyrid-2-yle, (-) R6 est différent de -NO2, -NH2, -NHCOCH3, lorsque R5, R7, et R8 représentent -H, (-) R7 est différent de -NO2, - NH2 lorsque R8 représente -H, OH ou OCH3, et R5, R6, représentent H, 8) lorsque dans la formule générale X, X', X" représentent O, Y représente NH et R5, R6, R7, R8 représentent -H, R3 est différent de H I CN CN N- S N _\ NH2 \H - H NC Ph Il" R NZ S N CH3 (acridin-2-yle substitué en position 9), CH3 9) et sous réserve que les produits suivants soient exclus H NC I O s 0 r> CH3 0NC'" N 4Cil3 o Des sels préférés selon l'invention sont des sels physiologiquement acceptables. A titre d'exemple, et d'une façon non exhaustive, on peut citer les sels des acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, méthanesulfonique, toluènesulfonique, lactique, citrique, tartrique, succinique et les sels des bases minérales telles que la soude, la potasse, l'ammoniaque et des bases organiques telles que la triéthylamine, la L-lysine. L'invention a également pour objet des composés répondant à la formule suivante X R R)|sy_ R3 dans laquelle R3, X et Y ont les significations indiquées ci-dessus, R et R' ont les mêmes significations que R5, R6, R7 et R8 tels que définis ci-dessus et notamment R et R' correspondent respectivement à R6 et R8. L'invention a également pour objet des composés répondant à la formule suivante: R6 y _R3 dans laquelle R3 représente * un groupe aryle, notamment phényle ou naphtyle éventuellement substitué par 1 à 7, notamment 1 à 5 substituants choisis parmi: un atome d'halogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3; un groupe hydroxy; un groupe mercapto; un groupe nitro; un groupe cyano; un radical carboxylique ou carboxamide; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe carbaldéhyde; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par une ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amidine ou guanidine; * un groupe hétéroaryle mono ou polycyclique de 5 à 14 chaînons, notamment de 5 à 6 chaînons, comportant 1 ou plusieurs atomes d'azote et/ou de soufre et/ou d'oxygène, notamment un groupe pyridyle, éventuellement substitué par 1 à 6 substituants choisis parmi: un atome d'halogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe aryle; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3; un groupe hydroxy; un groupe mercapto; un groupe nitro; un groupe cyano; un radical carboxylique ou carboxamide; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe carbaldéhyde; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amidine ou guanidine, sous réserve que R3 soit différent du groupe aryle lorsque Y représente NH; - R6 et Y ont les significations indiquées ci-dessus. L'invention a également pour objet des composés répondant à la formule suivante: o iyR3 R6 -R R3 et Y ont la signification indiquée précédemment et R6 a la signification indiquée précédemment à l'exception de C1CH2-. Ces composés sont intéressants dans le cadre de leur utilisation sur des pathologies impliquant l'élastase. L'invention a également pour objet des composés répondant à la formule suivante o R6O R3 dans laquelle - R6 représente H ou CH3, CI - R3 représente mCIC6H4, /-N L'invention a également pour objet des composés répondant à la formule suivante o R6 o-R3 o dans laquelle R6 représente CICH2-, et R3 est choisi parmi N /O\C F3 / NO2 Cl0 CICl OCH3 CI C I CI /^\CI J-3 C o l/\CI Cl Cl Cl CH3 CH3 CI NO ci CH3 Br NO2 NO2 CH3 ci - C N N CH3 N'- N N CI NN N L'invention a également pour objet des composés répondant à la formule suivante o I R oR9 O CH32 o/ o o dans laquelle R9 représente o H3C/ et R3 est choisi parmi j I Cl CI ou R9 représente o H5C2. et R3 est choisi parmi N .//'C l ou R9 représente o (CH3)3C et R3 représente N ACI OU R9 représente (CH3)2CHJ, et R3 représente N OU R9 représente o 0k CH3(CH2)2 et R3 représente N N ci L'invention a également pour objet des composés répondant à la formule o R13-,N (,R3 1 FII CI R12 HCi ci dans laquelle R12=R13=H etR3 représente/ 3 N L'invention a également pour objet des composés répondant à la formule: o CI.NH R3 dans laquelle R3 représente JN N ci /A / OCH3 L'invention a également pour objet des composés répondant à la formule suivante: O O CI S, R3 C _R dans laquelle R3 est choisi parmi: N. ci L'invention a également pour objet des composés répondant à l'une des formules suivantes O NO2 ci N S H NJ ci Br O ci o Br N o Br L'invention a également pour objet des composés répondant à la formule suivante 0Q RlIXKO O dans laquelle: Rl1 =CH3-, C2H5-, C3H7-, (CH3)3C-, (CH3)2CH-, ou à la formule suivante: o ci I OO ou à la formule suivante: O R9se 3 l lR3 dans laquelle R3 représente éthyle et R9 représente phényle. L'invention concerne également une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de substances actives, l'un au moins des composés décrits précédemment, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. L'invention est également relative à une composition cosmétique caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de substances actives, l'un au moins des composés décrits précédemment. L'invention concerne également l'utilisation de l'un des composés décrits ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies impliquant les protéases à sérine telles que la thrombine, la chymotrypsine, les élastases, la cathepsine G, les activateurs du plasminogène (u-PA et t-PA), la plasmine, les tryptases, les chymases, les protéases à cystéine, les facteurs de la coagulation, les facteurs du complément, l'acrosine ou la kallicréine. L'invention a également pour objet l'utilisation de l'un des composés de formule générale suivante R5 H X R6yy 3 R7/ X' X" R8 dans laquelle - X, X' et X" représentent indépendamment l'un de l'autre O ou S, - Y représente O, S, NH ou NHS, - R3 représente * un groupe cycloalkyle, notamment de 3 à 12 atomes de carbone et comportant éventuellement au moins un hétéroatome choisi parmi O, S ou N, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone, * un groupe aryle, notamment phényle ou naphtyle éventuellement substitué par 1 à 7, notamment 1 à 5 substituants choisis parmi: un atome d'halogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3; un groupe hydroxy; un groupe mercapto; un groupe nitro; un groupe cyano; un radical carboxylique ou carboxamide; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe carbaldéhyde; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amidine ou guanidine; * un groupe hétéroaryle mono ou polycyclique de 5 à 14 chaînons, notamment de 5 à 6 chaînons, comportant 1 ou plusieurs atomes d'azote et/ou de soufre et/ou d'oxygène, notamment un groupe pyridyle, éventuellement substitué par 1 à 6 substituants choisis parmi: un atome d'halogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe aryle; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3; un groupe hydroxy; un groupe mercapto; un groupe nitro; un groupe cyano; un radical carboxylique ou carboxamide; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe carbaldéhyde; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramrnifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amidine ou guanidine, - R3 représentant avantageusement -C6H5, -C6H4CH3, -C6H41, -C6H4NO2, -C6H4F, -C6H4Br, -C6H4C1, -C6H4CF3, - C6H4OCH3, -C6H3C12, -C6H3C1CH3, -C6H3C1OCH3, CH3 Cl OCH3 Cl / N - R5, R6, R7 et R8 identiques ou différents entre eux, représentent l'hydrogène; un atome d'halogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe halogénoalkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, notamment halogénométhyle et notamment -CH2C1; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone portant une fonction amine, amidine, guanidine ou une fonction sulfonium portant deux substituants alkyles linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone, aryle ou aralkyle dans lequel le groupe alkyle comporte de 1 à 6 atomes de carbone; un radical carboxylique ou carboxamide; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe aralkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié comporte de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe hydroxy; un groupe mercapto; un groupe nitro; un groupe cyano; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amidine ou guanidine; un groupe -CH2-O-R9, dans lequel R9 représente l'hydrogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; aryle, notamment phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; arylalkyle de 1 à 6 atomes de carbone; R1 ii-, R 1 o représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement mono ou polyhalogéné, et notamment -CF3; un groupe -CH2-S-R9 dans lequel R9 a la signification indiquée ci-dessus; un groupe -CH2NR12R13, dans lequel R12 et R13, identiques ou différents ont les significations indiquées ci-dessus à propos de R9; - R5, R6, R7 et R8 représentant avantageusement H-, CICH2-, CH3- -OC-CH2-, C2H5-C-O-CH2-, (CH3)3C--O-CH2-, O O (CH3)2CH-C-O-CH2-, CH3(CH2)2-C-O-CH2-, CF3--O-CH2-, O O O C6H5-S-CH2-, NH2-CH2-, Br et les sels d'acides organiques ou minéraux ou de bases organiques ou minérales et les isomères optiques des composés de formule (I); pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies impliquant la thrombine, la cathepsine G, les activateurs du plasminogène, la plasmine, la tryptase, la chymase ou les protéases à cystéine. L'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule o O Cl-CH2 2 0_ OR3 R3 représentant un groupe aryle substitué par un ou plusieurs halogènes, NO2, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies impliquant la thrombine. Pour préparer les composés de l'invention, on peut avoir recours aux procédés décrits ci-après. Une méthode générale de synthèse des esters, des thiolesters, des amides et des N-[aryl/alkyl]sulfanylamides des acides 2-oxo-2H-l-benzopyrane-3- carboxyliques substitués est la suivante. Les esters éthyliques des acides 2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxyliques peuvent être obtenus au départ de la salicylaldéhyde appropriée en suivant les méthodes décrites dans L. Pochet et al., J. Med. Chem. 1996, 39:2579-2585 et dans les exemples de la présente demande (voir plus loin). Cette synthèse peut être illustrée par le schéma réactionnel suivant: O OO R / H R C2H5 ii R OH OH OH O O /iii R' iv R ci R/'R O O R OOC R'= OR", SR", NHR", NHSR" R" représentant R3, défini précédemment et R représentant R5, R6, R7 et/ou R8 décrits précédemment, i: malonate d'éthyle; ii: HCl/H20/EtOH; (iii) SOC12; (iv) R"OH ou R"SH ou R"NH2 ou R"SNH2/ pyridine/dioxane Une méthode pour la synthèse des esters, des thiolesters et des amides des acides 2-oxo-2H-1-benzothiopyrane-3-carboxyliques substitués est la suivante. Les esters éthyliques des acides 2-oxo-2H-1- benzothiopyrane 3-carboxyliques peuvent être préparés suivant la méthode décrite dans O. Meth Cohlin et Tarnowski B., Synthesis, 1978, 1:56-58 (i -> iii ci-après). Les étapes suivantes sont basées sur les méthodes décrites dans L. Pochet et al., J. Med. Chem. 1996, 39:2579-2585, et dans les exemples de la présente demande (iv - vi ci-après). Cette synthèse peut être illustrée par le schéma réactionnel ci-après. O O COOC2H5 R H R H R CN N02 sS+ R I R OH iv C2H5 vi o. R' R R'= OR", SR", NHR" s O R" représentant R3, défini précédemment et R représentant R5, R6, R7 et/ou R8 décrits précédemment, i: t-C4H9SH/DMF; ii:cyanoacétate d'éthyle; iii: ac. polyphoshorique; iv HCI/H20/EtOH; (v) SOC12; (vi) R"OH ou R"SH ou R"NH2/ pyridine/dioxane; Une méthode pour la synthèse des esters, des thiolesters et des amides des acides 2-oxo-2H-1-benzopyrane-3-carbothioiques substitués est la suivante. Les esters o-éthyliques des acides 2-oxo-2H-1-benzopyrane-3- carbothioiques peuvent être préparés suivant la méthode décrite dans B. S. Kirkiacharian et A. Danan, Synthesis, 1986, 5:383-5 et dans G. Barnikow et Stickmann G., Chem. Ber., 1967, 100:1428-1435 (étape i). Les étapessuivantes sont basées sur les méthodes décrites dans L. Pochet et al., J. Med. Chem. 1996, 39:2579-2585 et dans les exemples de la présente demande. Cette synthèse peut être illustrée par le schéma réactionnel ci-après O s S R H R 0C2H5 ii R OH OH O o O O i.O R ivi I S R 4R R R'= OR", SR", NHR" R" représentant R3, défini précédemment et R représentant R5, R6, R7 et/ou R8 décrits précédemment, i: monothiomalonate d'éthyle; ii: HCI/H20/EtOH; (iii) SOC12; (iv) R"OH ou R"SH ou R"NH2/ pyridine/dioxane; Une méthode pour la synthèse des esters, des thiolesters et des amides des acides 2-thioxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxyliques substitués est la suivante: O R' R S R'= OR", SR", NHR" R" représentant R3, défini précédemment et R représentant R5, R6, R7 et/ou R8 décrits précédemment, Les esters éthyliques des acides 2-thioxo-2H-1-benzopyrane-3- carboxyliques peuvent être préparés suivant la méthode décrite dans Shishido Tadao et Okada Hisashi, Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 02,172,916. Les étapes suivantes sont basées sur les méthodes décrites dans L. Pochet et al., J. Med. Chem. 1996, 39:2579-2585 et dans les exemples de la présente demande. Une méthode pour la synthèse des esters, des thiolesters et des amides des acides 2-thioxo-2H-1-benzopyrane-3-carbothioiques substitués est la suivante. S R R'= OR", SR", NHR" O S R" représentant R3, défini précédemment et R représentant R5, R6, R7 et/ou R8 décrits précédemment, Les esters o-éthyliques des acides 2-thioxo-2H-l-benzopyrane-3- carbothioiques peuvent être préparés suivant la méthode décrite dans A. Avetisyan et al., Khim. Geterotsilk. Soedin., 1996, 7:909-912. Les étapes suivantes sont basées sur les méthodes décrites dans L. Pochet et al., J. Med. Chem. 1996, 39:2579-2585 et dans les exemples de la présente demande. Les dérivés coumariniques de l'invention peuvent entrer dans la préparation de compositions pharmaceutiques. Ces compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous la forme de solutions, suspensions, poudres ou granulés solubles, sirops ou élixirs, gouttes auriculaires, nasales ou ophtalmiques, comprimés, capsules gélatinées, aérosols, onguents, applications transcutanées ou suppositoires, dans des présentations dosées contenant des supports non toxiques, des adjuvants et des excipients. Les injections peuvent être par exemple intraveineuses, intramusculaires, sous- cutanées, intradermiques, intrasternales, intrapéritonéales ou intraarticulaires. Il est aussi possible d'utiliser des méthodes d'infusion ou d'instillation (par exemple intratrachéale). Afin de cibler plus particulièrement le tissu pulmonaire, des solutions contenant des microsphères d'albumine sur lesquelles les dérivés coumariniques sont fixés de façon covalente peuvent être produites. Les préparations pour un usage oral peuvent contenir un ou plusieurs agents sucrants, colorants, arômes et conservateurs. Les comprimés contiennent la molécule active de dérivé coumarinique selon l'invention mélangée avec des excipients non toxiques qui sont acceptables d'un point de vue pharmaceutique. Des exemples d'excipients sont des diluants inertes, tels que le carbonate de calcium ou de sodium, le phosphate de calcium ou de sodium et le lactose; des agents permettant la granulation et la désintégration, par exemple l'amidon de maïs; des agents fixants, par exemple la gélatine, l'amidon et la gomme arabique; et des agents lubrifiants, par exemple le talc ou le stéarate de magnésium. Les comprimés peuvent être enrobés ou non (par exemple avec l'aide de monostéarate ou distéarate de glycérol) afin de retarder la désintégration et l'absorption. La préparation peut être contenue dans une capsule de gélatine solide contenant la molécule active mélangée avec un solide inerte (par exemple le carbonate ou le phosphate de calcium, ou le kaolin), ou dans une capsule de gélatine souple dans laquelle le dérivé coumarinique est mélangé avec de l'eau ou des substances grasses (par exemple la paraffine liquide, l'huile d'olive ou d'arachide). Des aérosols de trois types peuvent être envisagés en particulier: (a) des aérosols aqueux (administrés à l'aide d'atomiseurs) pour lesquels une meilleure solubilisation du dérivé coumarinique peut être obtenue par ajout d'un cosolvant ou formation de micelles; (b) des aérosols pressurisés ayant par exemple comme gaz vecteurs des hydrocarbures chlorés ou fluorés de différentes formules (ou un produit de remplacement) dans lesquels le dérivé coumarinique peut être dissous ou en suspension; (c) des aérosols en poudre avec le dérivé coumarinique en fines particules par exemple dans une capsule en gélatine. Des suspensions aqueuses contenant le dérivé coumarinique et les excipients appropriés, peuvent être produites avec éventuellement un ou plusieurs conservateurs (par exemple le p-hydroxybenzoate d'éthyle), des agents colorants, des agents sucrants et des arômes. Parmi les excipients, on peut faire référence aux agents de mise en suspension (par exemple la méthyl-cellulose et la gomme arabique), des agents dispersants et mouillants tels que les phosphatides naturels (par exemple la lécithine) ou des produits pour condenser l'oxyde d'éthylène avec divers acides gras partiellement estérifiés ou des alcools aliphatiques. Des suspensions huileuses de la molécule active peuvent être préparées en utilisant une huile végétale (par exemple l'huile d'olive, d'arachide, de sésame, de noix de coco ou de soja) ou une huile minérale (par exemple la paraffine liquide), éventuellement en présence d'agents sucrants et d'arômes tels que ceux cités précédemment ainsi que des conservateurs (en particulier un antioxydant tel que l'acide ascorbique). Des sirops ou élixirs pourraient contenir des agents sucrants (par exemple le sucrose ou le sorbitol), un ou plusieurs conservateurs ainsi que des arômes. Des granules ou des poudres pouvant être suspendues dans l'eau sont susceptibles d'être obtenues en mélangeant le dérivé coumarinique avec un agent mouillant ou dispersant, un ou plusieurs conservateurs et divers excipients. Des émulsions du dérivé coumarinique dans l'eau peuvent être produites en utilisant une huile minérale (paraffine liquide par exemple) ou végétale (huile d'olive ou d'arachide) et divers agents émulsifiants, tels que des gommes naturelles (gomme arabique), des phosphatides naturels (lécithine) et divers acides gras estérifiés, partiellement ou non, ou des produits de condensation de ces esters partiels avec l'oxyde d'éthylène. Les émulsions peuvent également contenir des arômes et des agents sucrants. Le dérivé coumarinique selon l'invention peut aussi être sous forme de suspensions stériles injectables, aqueuses ou huileuses en utilisant des agents mouillants ou de mise en suspension tels que ceux décrits précédemment. Les solvants, diluants ou excipients peuvent être par exemple du 1,3- butanediol, une solution isotonique de chlorure de sodium, une solution de Ringer, de l'eau, des solutions aqueuses de dextrose et de sucres apparentés, de l'éthanol ou des glycols etc. Des suppositoires contenant le principe actif peuvent être préparés avec des excipients conventionnels tels que le polyéthylène glycol ou par exemple le beurre de cacao. Pour des usages locaux, il est possible de préparer des onguents, des crèmes, des gelées, des suspensions, des solutions, etc contenant le principe actif. Ceci peut être réalisé en préparant une solution du principe actif dans un solvant connu pour favoriser l'absorption transdermique tels que l'éthanol ou le diméthyl sulfoxyde (DMSO) avec ou sans excipient. L'administration locale sera de préférence effectuée grâce à un patch de type réservoir-membrane poreuse ou de type matrice solide. D'autres systèmes d'administration transdermiques tels que ceux décrits dans les brevets US Nos 3,742,951, 3,797,494, 3,996,934, 4,031,894 et 3, 921,636 sont également applicables. Des doses de 0.01 à 50 mg/kg/jour sont appropriées. Cependant, la dose pour un patient donné peut dépendre d'un certain nombre de facteurs tels que par exemple l'efficacité du dérivé coumarinique en question, l'âge, le poids, la voie et la fréquence d'administration, le régime alimentaire, les interactions médicamenteuses et la gravité de la maladie. Ces compositions peuvent être en particulier utilisées pour le traitement de très nombreuses pathologies dans lesquelles un excès de protéase est impliqué. C'est le cas notamment pour les dérivés coumariniques se comportant comme des inhibiteurs de l'élastase leucocytaire et de la cathepsine G. Ils peuvent être utilisés dans le traitement des processus inflammatoires aigus ou chroniques ou le traitement de processus dégénératifs, quel que soit l'organe impliqué, tels que l'emphysème pulmonaire, l'inflammation des bronches, l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite infectieuse, l'ostéoarthrite, la spondylarthrite, la fièvre rhumatismale, la périodontite, la gingivite, la sclérose artérielle, la glomérulonéphrite, le syndrome de détresse respiratoire, le choc septique, la maladie de Crohn, la goutte, la pancréatite, l'hémorragie microvasculaire, la mucoviscidose, le lupus érythémateux, le psoriasis, l'insuffisance respiratoire, les fibroses pulmonaires idiopathiques, les infections chroniques des voies respiratoires, le syndrome de reperfusion de l'ischémie, les phénomènes d'invasion et de diffusion des cellules malignes et des maladies similaires. Des inhibiteurs de thrombine peuvent être utiles en tant qu'anticoagulants ou antithrombotiques notamment dans le traitement des angines stables et instables, des maladies d'origine thrombotique et/ou donnant lieu à des complications thrombotiques (thrombophlébite par exemple) et dans le traitement et la prévention de l'infarctus du myocarde et des thromboses veineuses et artérielles. Des inhibiteurs des activateurs du plasminogène ou de la plasmine peuvent être utilisés en particulier dans le traitement de l'invasion tumorale et des métastases, le contrôle de la thrombolyse et de la fertilité, dans divers désordres de la coagulation (thromboses veineuses profondes, maladies coronariennes), dans divers processus inflammatoires (arthrite rhumatoide, psoriasis, lèpre, rejet de transplants), dans la cicatrisation, les troubles hépatiques et diverses infections. Des inhibiteurs des tryptases et chymases des mastocytes sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des réponses allergiques et du psoriasis. L'inhibition de protéases à cystéine (par exemple la cathepsine B) par les dérivés coumariniques peut conduire à des applications dans l'invasion tumorale et le processus métastatique. Le principe actif coumarinique peut également entrer dans la composition de préparations cosmétiques telles que crèmes, onguents, lotions, gels, laits, etc... Il pourra donc s'agir de systèmes continus (solutions aqueuses, huileuses ou solides) ou de systèmes dispersés (émulsions ou suspensions). En particulier, le dérivé coumarinique pourra être contenu dans des liposomes. Des hylanes (dérivés de hyaluronanes) et divers systèmes polymériques (polyolprépolymères, systèmes microsphériques, etc...) peuvent également être utilisés comme véhicules du principe actif. A titre d'exemples Crème principe actif coumarinique 0,01-5 % (m/m) alcool cétylique 15 g cetomacrogol 1000 3 g glycérol 5 g aqua conservans 77 g (Remarque: cétomacrogol 1000 = alcool cétostéarylique polyoxyméthyléné aqua conservans = 0,07 % (m/v) p- aminobenzoate de méthyle (NIPAGINE) 0,03 % (m/v) p-aminobenzoate de propyle (NIPASOL) dans de l'eau distillée) Onguent principe actif coumarinique 0,01-5 % (m/m) vaseline Lotion principe actif coumarinique 0,01-5 % (m/m) alcool cétylique 2,4 g cétomacrogol 1000 2,4 g huile d'amande douce 2,4 g cétiol V 2,4 g glycérol 2,4 g aqua conservans q.s. ad 80 g (Remarque: cétiol V = décylester de l'acide oléique) Gel principe actif coumarinique 0,01-5 % (m/m) carbopol 940 2 % NaOH q.s. ad pH 6,0 aqua conservans L'action anti-élastase des dérivés coumariniques peut aussi conduire à des applications dans la cosmétologie, notamment dans le domaine de l'érythème solaire, du traitement topique des inflammations et du vieillissement cutané. Le principe actif peut être inclus par exemple dans des crèmes, lotions, toniques, laits corporels, etc. EXEMPLES: Synthèse des intermédaires Exemple 1: Synthèse du 5-méthylsalicylaldéhyde: Dans un ballon contenant 80 g de NaOH dans 100 ml d'eau sont dissous 28,8 gr de p-crésol (0,26 mol). Le mélange est chauffé à 60-65 C et additionné en plusieurs fois de 40,5 ml de CHCl3 (0,51 mol) sur une période de 30 à min. Le mélange est porté à reflux pendant 1 h, puis refroidi. L'excès de chloroforme est éliminé par distillation sous pression réduite. Le milieu est acidifié par du H2SO4 dilué, puis soumis à un entraînement à la vapeur d'eau. Le distillat récolté (+ 500 ml) est extrait à l'éther. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 ml d'une solution saturée de bisulfite sodique. Après une agitation énergique de 2 h, puis un repos de 1 h, l'adduit bisulfitique précipité est recueilli par filtration et lavé à l'éther. La combinaison bisulfitique est décomposée par chauffage au bain-marie dans du H2SO4 dilué pendant 30 min. L'aldéhyde est extrait à l'éther. La solution étherée est séchée sur MgSO4. Le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans l'éthanol. (L. Pochet et al., J. Med. Chem. 1996, 39:2579-2585) Exemple 2: Synthèse de l'acide 6-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxylique: Deux g de 5-méthylsalicylaldéhyde (14,7 mmol), 3,06 g d'acide malonique (29,4 mmol), 1,3 g de pyridine et 0,08 g d'aniline sont dissous dans un minimum d'éthanol. Le mélange est chauffé à 40 C au bain marie pendant 6 h. Ensuite, il est dilué avec de l'eau, acidifié, puis extrait à l'éther. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'éthanol. (L. Pochet et al., J. Med. Chem. 1996, 39:2579-2585) Exemple 3: * Synthèse du 5-hydroxyméthylsalicylaldéhyde: Le mélange de 9 ml de salicylaldéhyde (84,46 mmol), 17 ml de solution aqueuse à 37% de formaldéhyde (-200 mmol) et 42 ml de HCI concentré est chauffé au bain marie à 80 C sous agitation durant 20 min. Après refroidissement, le surnageant est éliminé par décantation et la masse cristalline rose résiduelle est reprise par 200 ml d'eau bouillante. La suspension obtenue est portée à reflux pendant 30 min. Le surnageant est décanté et placé à +4 C pour provoquer la cristallisation du produit final. Sur l'huile résiduelle sont ajoutés une nouvelle fois 200 ml d'eau bouillante, et la suspension est portée à reflux pendant 30 min. Le surnageant est ajouté au premier décantat. Après refroidissement, le produit est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. Il est ensuite recristallisé dans le chloroforme. (L. Pochet et al., J. Med. Chem. 1996, 39:2579-2585; R. Stoermer & K. Behn, Ber. 1901, 34:2455-2460) Exemple 4: Synthèse du 6-hydroxyméthyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxylate d'éthyle: Dans un ballon sont introduits 30 g de 5- hydroxyméthylsalicylaldéhyde (197 mmol), 34,8 g de malonate de diéthyle (217 mmol), 2,5 ml de pipéridine, 1 ml d'acide acétique et 100 ml d'éthanol. Le mélange est porté à reflux pendant 17 h. A la suspension chaude sont ajoutés 250 ml d'eau bouillante, puis le milieu réactionnel est placé à +4 C. Le précipité obtenu est recueilli par filtration et lavé 2 fois avec un mélange méthanol/eau (6:4, v/v, 200 ml), puis séché. Il est éventuellement recristallisé dans l'éthanol. (L. Pochet et al., J. Med. Chem. 1996, 39:2579-2585) Exemple 5: Synthèse du 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxylate d'éthyle: Le mélange de 1 g de 6-hydroxyméthyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3- carboxylate d'éthyle (3,9 mmol) et de 10 ml de chlorure de thionyle est porté à reflux pendant 3 h. La solution obtenue est évaporée sous pression réduite. Le résidu est remis en suspension dans 10 ml de toluène sec et le solvant est évaporé sous pression réduite. Les deux dernières étapes sont répétées à deux reprises. Le résidu obtenu est repris par du chloroforme et la phase organique est lavée 3 fois par une solution de HCI 0,1 N, puis séchée sur MgSO4. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu est recristallisé dans CHC13/Pétroléine. (L. Pochet et al., J. Med. Chem. 1996, 39: 2579-2585) Exemple 6: Synthèse de l'acide 6-hydroxyméthyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3- carboxylique: Vingt g de 6-hydroxyméthyl-2-oxo-2H-1benzopyrane-3-carboxylate d'éthyle (78 mmol) sont dissous dans 350 ml d'éthanol bouillant. A cette solution en ébullition sont ajoutés lentement 2 000 ml d'HCI 3N. Le mélange est maintenu à l'ébullition pendant 3 h en vase ouvert. Après refroidissement, le précipité obtenu est filtré et lavé à l'eau. Le produit est éventuellement recristallisé dans un mélange éthanol:eau (1:5 v/v). Exemple 7: Méthode générale pour la synthèse des acides acyloxyméthyl-2-oxo-2H- 1-benzopyrane-3-carboxyliques: A. Trois g d'acide 6hydroxyméthyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxylique (13,62 mmol) et 30 ml de l'anhydride approprié sont portés à reflux pendant 2 h. Après refroidissement, 200 ml d'eau sont ajoutés et la suspension est agitée pendant 1 h. Le précipité obtenu est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. Le produit est dissous dans un minimum de chloroforme et additionné de pétroléine 40/60. Le produit précipité est récolté par filtration, lavé à la pétroléine et séché. B. Le mélange de 3 g d'acide 6-hydroxyméthyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3- carboxylique (13,62 mmol), 30 ml de dioxane sec, le chlorure d'acide approprié (27,24 mmol) et la pyridine (27,24 mmol) est agité à température ambiante pendant 60 min. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu obtenu est redissous dans du chloroforme. La phase organique est lavée à trois reprises par une solution de HC1 0,1 N, puis séchée sur MgSO4. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu est recristallisé dans un solvant approprié tel que acétonitrile, chloroforme ou acétate d'éthyle. Exemple 8: Synthèse des chlorures de 6-hexaméthylènetétrammoniométhyl-2-oxo- 2H-l-benzopyrane-3-carboxylates d'alkyle ou d'aryle: Deux g de 6chlorométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxylate d'alkyle ou d'aryle approprié dissous dans 20 ml de chloroforme sont additionnés de 1,5 équivalent de hexaméthylène tétramine et portés à reflux pendant 3 h. Si la réaction n'est pas terminée, un supplément de 0,5 équivalent de héxaméthylène tétramine est ajouté et le reflux est poursuivi pendant 1 h. Le précipité de sel d'hexaminium est recueilli par filtration, lavé au chloroforme et séché. Exemple 9: Synthèse des produits finaux: Méthode générale pour la synthèse des esters, des thiolesters, des amides et des N-(aryl/alkyl)sulfanylamides de l'acide 2-oxo-2H-1-benzopyrane-3- carboxylique (Ial-3), de l'acide 6-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3- carboxylique (Ibl-2), de l'acide 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3- carboxylique (Ic'l-5; Ic"1-7; Ic"'1-13; Ic"" 1-2; II1-3, III1-2, IV1), des acides 6-acyloxyméthyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxyliques (Id2, 3,5, 6,8,9,10) et des acides 6-bromo et 6,8-dibromo-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3- carboxyliques (Igl,Ihl) Un g de l'acide carboxylique approprié et 10 ml de chlorure de thionyle sont portés à reflux pendant 3 h. La solution obtenue est évaporée sous pression réduite. Le résidu est mis en suspension dans 10 ml de toluène sec. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. Les deux dernières étapes sont répétées à deux reprises. Le résidu est dispersé dans 10 ml de dioxane. A cette suspension sont ajoutés l'alcool, le thiol ou l'amine appropriée (1,1 éq.) et de la pyridine anhydre (1,1 éq.). Après 30 à 90 min d'agitation à température ambiante, le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu est dissous dans du chloroforme et la phase organique est lavée à trois reprises par une solution de HCl 0,1 N, puis séchée sur MgSO4. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu est recristallisé dans un solvant approprié tel que acétate d'éthyle, chloroforme, propanol, acétone, acétonitrile, acétate d'éthyle/pétroléine, chloroforme/pétroléine, ou est lavé au méthanol. Serie 1 o R6. .. R 3 m0 0 Rs Série Ia: R6 = H R8=H Série Ib: R6 = CH3 R8=H Série Ic: R6 = CH2-CI R8=H Série Id: R6 = CH2-OR9 R8=H Série Ie: R6 = CH2-SR9 R8=H Série If:R6 = CH2-N(Rl2R13) R8=H Série Ig:R6 = Br R8=H Série Ih: R6 = Br R8=Br Série Ia o O O.C R3 0 10 oR3 = N !a2 la3 ia2: 2-oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxylate de 3-chlorophényle p.f. = 170-171oC Ia3: 2-oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxylate de 5-chloropyrid- 3-yle; p.f. = 208-209 C, r.m.n. (CDCL3/TMS): 8 (p.p.m.) 7,10 à 7,80 (m, 6H, 5-H, 6-H, 7-H, 8-H, 4'-H), 8,50 (bs, 2H, 2'-H, 6'-H), 8,70 (s, 1H, 4-H) Série Ib o H3CR 3 [oR Cl Cl R Ibl3IbN Ibi 1b2 Ibl: 6-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxylate de 3- chlorophényle p.f. = 175-176 C Ib2: 6-méthyl-2-oxo-2H-1benzopyrane-3-carboxylate de 5-chloropyrid-3-yle p.f. = 215-217 C, r.m. n. (CDCL3/TMS): 8(p.p.m.) 2,20 (s,3H, -CH3), 7,20 à 7,80 (m, 4H, 5-H, 7H, 8-H, 4'-H), 8,45 (bs, 2H, 2'-H, 6'-H), 8,70 (s, 1H, 4-H) lO Série Ic o CI l,OR3 série Ic': R3 = cycloalkyle série Ic": R3 = phényle mono-, polysubstitué série Ic"': R3 = pyridyle mono-, polysubstitué série Ic"": R3 = autres aryles Série Ic' R3 = Ic'1 Ic'2 Ic'3 Ic'4 Ic'5 Ic' 1: 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxylate de cyclohexyle p.f. = 185-186 C; IR (KBr): 3064, 2939, 2860, 1743 (C=O ester), 1712 (C=O lactone), 1628, 1586, 1274, 1256 cm-1 Ic'2: 6-chlorométhyl2-oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxylate de cycloheptyle p.f. = 171-174 C; IR(KBr): 3062, 2932, 2855, 1743 (C=O ester), 1708 (C=O lactone), 1628, 1580, 1273, 1256 cm-1 Ic'3: 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-1benzopyrane-3-carboxylate de cyclooctyle p.f. = 169-170 C; IR (KBr): 3061, 2925, 2853, 1742 (C=O ester), 1708 (C=O lactone), 1627, 1580, 1274, 1256 cm-1 Ic'4: 6-chlorométhyl-2-oxo-2H- 1 -benzopyrane-3- carboxylate de cyclododécyle p.f. = 164 -167 C; IR (KBr): 3051, 2928, 1747 (C=O ester), 1699 (C=O lactone), 1623, 1578, 1475, 1304, 1272,1255 cm-1 Ic'5: 6-chlorométhyl-2-oxo-2H- 1 -benzopyrane-3- carboxylate de 1-méthylpipérid-3-yle p.f. = 217 C, déc., IR(KBr): 3058, 2940, 2778, 1742 (C=O ester), 1714 (C=O lactone), 1630, 1581, 1273, 1255 cm-1 Série Ic" _R3 = _ /CF3 -CF3 NO2 Ic"1 - Ic"2 2 Ic"l:6-chlorométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3- carboxylate de 2-nitrophényle p.f. = 163-164 C; IR (KBr): 3077 (C-H aromat.), 1768 (C=O ester), 1727 (C=O lactone), 1609, 1576, 1548, 1374, 1349, 1242, 1204 cm-1 Ic"2:6-chlorométhyl-2-oxo-2H-1- benzopyrane-3-carboxylate de 3-trifluorométhylphényle p.f. = 162-163 C; IR (KBr): 3069 (C-H aromat.), 1772 (C=O ester), 1756 (C=O lactone), 1621, 1574, 1336, 1239,1223, 1200 cm-1 Cl CI 0CH3 C R3 = C I Cl CI Ic"3 Ic"4 Ic"5 Ic"6 Ic"7 Ic'"3: 6-chlorométhyl- 2-oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxylate de 2,3-dichlorophényle p.f. = 173- 174oC Ic"4: 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxylate de 2,5dichlorophényle p.f. = 197-199 C Ic"5: 6-chlorométhyl-2-oxo2H-1-benzopyrane-3-carboxylate de 2,6-dichlorophényle p.f. = 177-178 C Ic"6' ': 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxylate de 3,5dichlorophényle p.f. = 208-209 C Ic"7: 6-chlorométhyl-2-oxo- 2H- 1 -benzopyrane-3-carboxylate de 3-chloro-5-méthoxyphényle p.f. = 184- 185 C; IR (KBr): 3064 (C-H aromatique), 1779 (C=O ester), 1758 (C=O lactone), 1621, 1573, 1377, 1242, 1222, 1150; r.m.n. (CDCL3/HMDS): 5(p.p.m.) 3,72 (s, 3H, -OCHi3), 4,57 (s, 2H,-CH2CI), 6,6 à 6,9 (m, 3H, 2'-H, 4'-H, 6'-H), 7,30 (d,lH, 8-H), 7,60 (s, 1H, -H), 7,65 (d,l1H,7-H), 8,62 (s, 1H, 4-H) Série Ic"' CH3 CI Ic"'1 Ic"'2 Ic"'3 Ic"'4 Cl TCH3 éN N$ N$ N À Br NO2 NO2 Ic"'5 Ic"'6 Ic"'7 Ic"'8 Ic"' 1: 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane- 3-carboxylate de pyrid-3-yle p.f. =210 C, déc.; IR (KBr): 3067 (C-H aromatique), 1774 (C=O ester), 1757 (C=O, lactone), 1620, 1573,1215 cm-'1, r.m.n. (CDCL3/TMS): 8(p.p.m.) 4,60 (s, 2H, -CHI2C1); 7,10 à 7,80 (m, 5H, 5-H, 7-H, 8-H, 4'-H, 5'-H), 8,40 à 8,60 (m, 2'-H, 6'-H), 8,70 (s, lH, 4-H) Ie" '2: 6-chlorométhyl-2-oxo-2H- 1 -benzopyrane-3-carboxylate de -méthylpyrid-3-yle p.f. =211 C, déc. Ie" '3: 6-chlorométhyl-2-oxo-2H- 1-benzopyrane-3-carboxylate de 6méthylpyrid-3-yle p.f. = 205-208 C; r.m.n (CDCL3/TMS): 8(p.p.m.) 2,55 (s, 3H, -CH3), 4,60 (s, 2H,-Ci2C1), 7,10 à 7,80 (m, 5H, 5-H, 7- H, 8-H, 4'-H, 5'-H), 8,40 (bm, 1H, 2'-H), 8,60 (s, 1H, 4-H) Ic'"4: 6chlorométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxylate de 2-chloropyrid-3-yle; p.f. = 198-200 C; r.m.n. (CDCL3/TMS): 8(p.p.m.) 4,65 (s, 2H, -CH2C1), 7,10 à 7,80 (m, 5H, 5-H, 7-H, 8-H, 4'-H, 5'-H), 8,55 (d, 1H, 6'-H), 8,75 (s, 1H, 4-H) Ie" ' 5: 6-chlorométhyl-2-oxo-2H- 1 benzopyrane-3-carboxylate de 5-chloropyrid-3-yle p.f. = 195- 198 C, r.m.n (CDCL3/TMS): 8(p.p.m.) 4,60 (s, 2H, -CH2CI), 7,10 à 7,80 (m, 4H, 5-H, 7-H, 8-H, 4'-H), 8,45 (bs, 2H, 2'-H, 6'-H), 8,65 (s, 1H, 4-H) Ic" '6: 6-chlorométhyl-2-oxo-2H- 1 -benzopyrane-3- carboxylate de 2-bromopyrid-3-yle p.f. = 197-199 C; r.m.n. (CDCL3/TMS): 5(p.p.m.) 4,65 (s, 2H, -CH2C1), 7,20 à 7,80 (m, 5H, 5-H, 7-H, 8-H, 4'-H, 5'-H), 8,35 (d, 1H, 6'-H), 8,85 (s, 1H, 4-H) Ic" '7: 6-chlorométhyl-2- oxo-2H- 1 -benzopyrane-3-carboxylate de 2-nitropyrid-3-yle p.f. = 190- 193 C; r.m.n. (CDCL3/TMS): 8(p.p.m.) 4,60 (s, 2H, -CH2CI), 7,05 à 8,00 (m, 5H, 5-H, 7-H, 8-H, 4'-H, 5'-H), 8,55 (d, 1H, 6'-H), 8,75 (s, 1H, 4- H) Ic"'8: 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3- carboxylate de 6-méthyl-2-nitropyrid-3-yle p.f. = 203-208 C; r.m.n. (CDCL3/TMS): 5(p.p.m.) 2,7 (s, 3H, -CH3), 4,60 (s, 2H,-CH2C1), 7,10 à 7, 95 (m, 5H, 5-H, 7-H, 8-H, 4'-H, 5'-H), 8,70 (s, 1H, 4-H) CH3 R3 C NR3 = ó;)N CH3 N CI J N Ic"'9 Ic"'10 Ic"'11 Ic"'12 Ic"'13 Ic"'9: 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxylate de pyrid- 2-yle p.f. = 125-129 C; IR (KBr): 3051 (C-H aromatique), 1736 (C=O, ester et lactone), 1621, 1577, 1245,1198 cm-1 Ic"' 10: 6-chlorométhyl-2- oxo-2H1-benzopyrane-3-carboxylate de 6-méthylpyrid-2-yle p.f. = 160-162 C; r.m.n. (CDCL3/TMS): 5(p.p.m.) 2,60 (s,3H, -CH3), 4,60 (s, 2H,-CH2CI), 6,90 à 7,90 (m, 6H, 5-H, 7-H, 8-H, 3'-H, 4'-H, '-H), 8, 80 (s, 1H, 4-H) Ic'" '11: 6-chlorométhyl-2-oxo-2H- 1- benzopyrane-3-carboxylate de 4-méthylpyrid-2-yle p.f. = 152-154 C Ic' 12: 6-chlorométhyl-2-oxo-2H- 1 -benzopyrane-3-carboxylate de 6-chloropyrid-2-yle p.f. = 172-173 C; r.m.n. (CDCL3/TMS): 8(p.p.m.) 4, 60 (s, 2H, -CH2CI), 7,10 à 8 (m, 6H, 5-H, 7-H, 8-H, 3'-H, 4'-H, 5'-H), 8, 75 (s, 1H, 4-H) Ic' 13: 6-chlorométhyl-2-oxo-2H- 1 -benzopyrane-3-carboxylate de chloropyrid-2-yle p.f. = 171-172 C; r.m.n. (CDCL3/TMS): 6(p.p.m.) 4,60 (s, 2H, -CH2CI), 7,10 à 7,95 (m, 5H, 5-H, 7-H, 8-H, 3'-H, 6'-H), 8,35 (d, 1H, 4'-H), 8,75 (s, 1H, 4-H) Série Ic"" NN R3 = I NI Ic"" 1 Ic""2 Ic' "': 6-chlorométhyl-2-oxo-2H- 1 -benzopyrane-3carboxylate de quinol-8-yle p.f. = 127 C, déc. Ic' "'2: 6-chlorométhyl-2-oxo-2H- 1 -benzopyrane-3-carboxylate de quinol-6-yle p.f. = 205-208 C Srie Id o O R3 R9 H3Cj / = .X C Id2 Cld N CI Id3 ci Id2: 6acétoxyméthyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxylate de 3-chlorophényle p. f. = 152-154 C; IR (KBr): 3066 (C-H aromatique), 1735 (C=O esters et lactone), 1628, 1579, 1474, 1367, 1249 cm-1 Id3: 6acétoxyméthyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxylate de -chloropyrid-3-yle p.f. = 153-155 C; IR (KBr): 3075 (C-H aromatique), 1783 1773 1728 (C=O esters et lactone), 1624, 1557, 1229, 1217 cm-1 O R = I R3 H5C2 Id5 N I d6 Id5: 6-propionyloxyméthyl-2-oxo-2H-1benzopyrane-3-carboxylate de phényle p.f. = 186-187 C; IR (KBr): 3066 (C-H aromatique), 2982, 2942, 1733 (C=O esters et lactone), 1628, 1580, 1493, 1251, 1197 cm1 Id6: 6-propionyloxyméthyl-2-oxo-2H-1benzopyrane-3-carboxylate de -chloropyrid-3-yle p.f. = 156- 158 C; IR (KBr): 3059 3039 (C-H aromatique), 1779 1761 1732 (C=O esters et lactone), 1620, 1570, 1421, 1377, 1241, 1211, 1180, 1168 cm-1 -O R3 Rg = " = (CH3)3C N ld8 Cl Id8: 6-triméthylacétoxyméthyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3carboxylate de -chloropyrid-3-yle p.f. = 175-177 C 9 1- 1-/R 3 = d9 (CH3)2CH R3 C I d9 O N R9 = I-1 R 3 =dlj R9 = CF3 Id9: 6-diméthylacétoxyméthyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxylate de 5-chloropyrid-3-yle p.f. = 162-164 C; IR (KBr): 3078 3024 (C-H aromatique), 2974, 1783 1774 1727 (C=O esters et lactone), 1625, 1577, 1229, 1221 cm-1 IdlO: 6-butyryloxyméthyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3carboxylate de 5-chloropyrid-3-yle p.f. = 146-148 C; IR (KBr): 3066 3037 (C-H aromatique), 2965, 1780 1763 1736 (C=O esters et lactone), 1621, 1572, 1215, 1168 cm-1 Série Ie Synthèse du 6-phénylthiométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3- carboxylate d'éthyle (lel) (intermédiaire) Le mélange de 1 g de 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3- carboxylate d'éthyle (3,75 mmol), 0,57 g de carbonate de potassium (4,13 mmol), 2,07 g de thiophénol (18,75 mmol) et 10 ml d'éthanol absolu est porté à reflux pendant 3 h. Après élimination du solvant par distillation sous pression réduite, le résidu est repris par du chloroforme. La phase organique est lavée avec de l'eau, puis séchée sur MgSO4. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu est lavé avec de l'hexane pour éliminer l'excès de thiophénol. Le produit du titre est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle/pétroléine. o Rgs ',X::'R3 = o R9 =g3 R3 = /CH2CH3 Iel (intermédiaire) Iel: 6-phénylthiométhyl-2- oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxylate d'éthyle p.f. = 123-125 C Série If Synthèse des chlorhydrates de 6-aminométhyl-2-oxo-2H-1- benzopyrane-3-carboxylates d'alkyle ou d'aryle (méthode générale) (If2, 3) Le mélange de 1 g du chlorure de 6-hexaméthylènetétrammoniométhyl-2- oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxylate approprié, 10 ml d'éthanol et 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré est placé au bain marie bouillant pendant min. Après refroidissement, l'insoluble est éliminé par filtration. Le solvant du filtrat est éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu est repris par 10 ml d'une solution de bicarbonate sodique 1%. L'insoluble obtenu est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. Si nécessaire, le précipité est lavé à l'éther ou au méthanol. Synthèse du chlorhydrate de 6-aminométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane- 3-carboxylate d'éthyle (cas particulier) (Ifl) (intermédiaire) Le mélange de 1 g du chlorure de 6-hexaméthylènetétrammoniométhyl-2- oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxylate d'éthyle, 10 ml d'éthanol absolu et 0, 5 ml d'acide chlorhydrique concentré est placé au bain marie bouillant pendant min. Après refroidissement, l'insoluble est éliminé par filtration. Le solvant du filtrat est éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 5 ml d'eau et la solution est lavée à deux reprises par du chloroforme. A la phase aqueuse sont ajoutés 5 ml d'une solution de carbonate sodique à 2% dans l'eau. Le mélange est extrait à cinq reprises par 20 ml de chloroforme. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu est repris par du méthanol. De l'acide chlorhydrique gazeux est mis à barbotter dans la solution méthanolique pendant 15 min. L'adjonction d'éther fait précipiter le produit du titre qui est recueilli par filtration, lavé à l'éther et séché. o x R13-,N 0 - R3HC I I HCI R12, R13= H /R3 CH2CH3 If / C H CH If2 cl Ifl: chlorhydrate de 6-aminométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3- carboxylate d'éthyle (intermédiaire) p.f =234-235 C; IR (KBr): 2964,2892, 1764 (C=O ester), 1747 (C=O lactone), 1624, 1579, 1381, 1258 cm-1 If2: chlorhydrate de 6-aminométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3- carboxylate de phényle hémihydrate p.f =250-251 C If3: chlorhydrate de 6-aminométhyl-2-oxo-2H- 1 -benzopyrane-3- carboxylate de 5-chloropyrid-3-yle p.f = 230 C,déc. Série I1 o Br 0_R3 N R3 = -CI Igl: 6-bromo-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxylate de 5-chloropyrid-3- yle p.f = 228-230 C Série Ih o Br R3 Br N R3 = /[ "Nci Ihl: 6,8-dibromo-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3-carboxylate de -chloropyrid-3-yle p.f = 201-203 C Serie Il 0O R6'N R3 W.,+R CHC C 0H 6 2 0 = 0o 11Z O 0H3 R13-I / XN XN CI II1 II2 II3 II1: N-(pyrid-3-yl)-6-chlorométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3- carboxamide p.f. = 270 C, déc. II2: N-(2-chloropyrid-3-yl)-6-chlorométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3- carboxamide p.f. = 211 C, déc. II3: N-(6-méthoxypyrid-3-yl)-6-chlorométhyl-2-oxo-2H- 1 -benzopyrane-3- carboxamide p.f. = 225 C, déc. Série III o Ci SS-R3 O R3 = C 1 ó -CI ci III1 III2 Mi1 1112 III1: 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3- carbothioate de S-phényle p.f. = 164-166 C; IR (KBr): 3060 3042 (C-H aromatique), 1724 1655 (C=O thioester et lactone), 1568,1178 cm-1; r.m.n. (CDCL3/HMDS): ô (p.p.m.) 4,55 (s, 2H,-ClI2C1), 7,35 (bm, 6H, 8-H, 2'-H, 3'-H, 4'-H, '-H, 6'-H), 7,60 (s,lH, 5-H), 7,65 (d, 1H, 7-H), 8,50 (s, 1H, 4-H) III2: 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane-3- carbothioate de S-(3-chlorophényle) p.f. = 194-195 C Série IV O NO2 ci N IV1: N-[(3-nitropyrid-2-yl)sulfanyl]-6-chlorométhyl-2-oxo-2H-1- benzopyrane-3-carboxamide p.f. = 252-254 C Résultats biologiques: Protocoles Expérimentaux Les propriétés inactivatrices ou inhibitrices des dérivés coumariniques ont été testées vis-à-vis d'un certain nombre d'enzymes: l'élastase leucocytaire humaine, l'ao-chymotrypsine bovine, la thrombine humaine et la trypsine bovine. Les mesures cinétiques ont été effectuées à 25 C dans les tampons suivants: Hepes 0, 1 M, NaCI 0,5 M, Tween 80 0,01%, pH 8,0 (élastase leucocytaire humaine); H2PO4Na 0,025 M, KCI 0,05 M, pH 7,5 (a-chymotrypsine); Tris 0,01 M, Hepes 0,01 M, NaCl 0,1 M, PEG6000 0,1%, pH 7,5 (thrombine humaine); Tris 0,1 M, CaCI2 0,01 M, pH 7,5 (trypsine bovine). Les substrats chromogènes utilisés pour déterminer l'activité des enzymes sont: MeOSuc- Ala2-Pro-Val-pNA (élastase leucocytaire humaine); Suc-Ala2-Pro-Phe-pNA (ao-chymotrypsine); H-D-Phe-Pip-Arg-pNA (thrombine humaine); N-benzoyl-Arg-pNA (trypsine bovine) (pNA: para-nitroaniline). Caractérisation du processus d'inactivation L'interaction d'un substrat suicide avec une protéase à sérine répond au schéma réactionnel minimum décrit dans l'équation 1 o E représente l'enzyme, I l'inhibiteur, E-I l'acyl-enzyme et E-I' l'enzyme inactivé [Silverman R. B., 1988, "Mechanism-based enzyme inactivation: chemistry and enzymology", volume 1, CRC Press, Boca Raton, Florida]: E+l kk >El k2> E-I k3 > E I' k- complexe acyl-enzyme enzyme inactive de Michaelis k4 ' E + ' enzyme réactivé + produit (équation 1) Dans le cas o k4 est faible devant k3, l'équation 1 peut être simplifiée (équation 2, [Daniels et al., 1983, J. Biol. Chem., 258:15046- 15053]) KI1 ki E +1 I E* I > E -I' (équation 2) o E*I représente à la fois les espèces EI et E-I (sorte de chimère cinétique). Pour l'étude des molécules présentant une inactivation transitoire, le schéma réactionnel correspondant est le schéma de l'équation 1 pour lequel k3 est nul. En se plaçant dans les premiers instants de la réaction, on se ramène à une équation simplifiée du type de l'équation 2. Les constantes cinétiques caractérisant l'inactivation des enzymes par les dérivés coumariniques ont été déterminées en utilisant soit la méthode classique des prélèvements (ou méthode discontinue), soit une méthode mettant en compétition l'inhibiteur et le substrat (ou méthode continue); ces méthodes sont décrites par Pochet et al. [Pochet et al., 1996, J. Med. Chem., 39:25792585]. L'inactivation des protéases à sérine par les dérivés coumariniques est ainsi caractérisée par les constantes suivantes (voir éq. 2): - KI: constante de dissociation apparente d'un complexe enzyme- inhibiteur situé en amont de ki - ki: constante de vitesse de premier ordre de l' inactivation à concentration infinie d'inhibiteur - ki/KI: indice de l'efficacité inactivatrice globale de l'inhibiteur. Résultats biologiques Les dérivés coumariniques conduisent à une inactivation définitive de l'a- chymotrypsine (a-CT) alors que l'inactivation observée pour l'élastase leucocytaire humaine (ELH) est transitoire. Ainsi, le composé 6-méthyl-2oxo- 2H-1-benzopyrane-3-carboxylate de 5-chloropyrid-3-yle (750 nM), inhibe l'ELH (100 nM), à 90% en moins d'une minute; l'inhibition reste de 90% pendant min et le temps de demi-réactivation de l'enzyme est de 35 min. Dans le cas de I'ELH, les paramètres ki/KI présentés dans les tableaux 13 correspondent à la phase d'inactivation. Alors que les esters de phényle, bons inactivateurs de l'a-CT, sont essentiellement non inactivateurs de l'ELH [Pochet et al., 1996, J. Med. Chem., 39:25792585], les esters de pyrid-2-yle (tableau 1) et de pyrid-3-yle (tableau 2) peuvent présenter une activité inhibitrice de 1'ELH. En absence du substituant chlorométhyle en position 6 (tableau 3), le pouvoir inactivateur de l'a-CT est perdu alors que l'inactivation transitoire de l'élastase leucocytaire humaine persiste. Thrombine et trypsine ne sont pas inactivées. Les molécules présentées dans le tableau 3 agissent donc sélectivement sur l'élastase leucocytaire humaine. Certains esters de pyrid-2-yle et de pyrid-3-yle inactivent la thrombine humaine (tableaux 1 et 2). Tableau 1 ki/Ki ou kobs/[I] (M- 1.s- 1) ao-CT ELH Thrombine Trypsine y 4 y H 1 670 420 =240 N.I. a 0: 5 6-CI 107400 26000 13000 ci ' J N p65-Cl '2 500 110 N.I. CI |1l 1 o 2 6-CH3 3 300 200 N.l. N.I. 0 0 4-CH3 5 950 300 7 500 N.I. aN.I.: non inactivateur Tableau 2 ki/KI ou kobs/[I] (M-1.s-1) a-CT ELH Thrombine Trypsine Y H 15 800 770 N.I.a N.I. 6-CH3 =1 000 N.I. N.I. > -C1 30 970 64 600 =200 N.I. 4' J l) 2-Cl 4300 3310 CI J N' 2-Br 2 750 3 000 2-NO2-6-CH3:1 500 N.I. 2-N02 4 500 44 000 -CH3;2 500:1 000 N.I. aN.I.: non inactivateur Tableau 3 ki/KI ou kobs/[I] (M-'.s-') oa-CT ELH Thrombine Trypsine X CI H N.I.a 32 850 N.I. N.I. 0 CH3 N.I. 32 500 N.I. N.I. x 3I Il CH2OCOCH3 N.I. 107 000 N.I. N.l. 0@ N CH2OCOC2H5 N.I. 62 000 N.I. N.I. I1O iO CH2OCOCH(CH3)2 N.I. 45 000 N.I. N.I. CH2OCO(CH2)2CH3 N.I. 67 600 N.I. N.l. CH2OCOC(CH3)3 N.l. 95 500 N.I. aN.I.: non inactivateur R2 R1 -- Ro o 1 Des dérivés coumariniques esters de phényle présentent une activité inhibitrice de la thrombine humaine. C'est le cas des composés I, R1 = CH2CI, R2 = H (kobs/[I] = 500 M-1.s-1); I, R1 = CH2OCOCH3, R2 = m-CI (kobs/[I] = 580 M-l.s); I, R1 = CH2CI, R2 = m-Cl (kinact/KI = 38 000 M-1. s-1). D'autres esters inactivent efficacement l'a-CT (I, Ri = CH2CI, R2 =m-OCH3: ki/KI= 188 500 M-1. s 1). REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale suivante (I) R5 H X R6 y R3 (I) R8 dans laquelle - X, X' et X" représentent indépendamment l'un de l'autre O ou S, - Y représente O, S, NH ou NHS, - R3 représente * un groupe cycloalkyle, notamment de 3 à 12 atomes de carbone et comportant éventuellement au moins un hétéroatome choisi parmi O, S ou N, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) alkyle linéaire(s) ou ramifié(s) de 1 à 6 atomes de carbone, * un groupe aryle, notamment phényle ou naphtyle éventuellement substitué par i à 7, notamment 1 à 5 substituants choisis parmi: un atome d'halogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment - CF3; un groupe hydroxy; un groupe mercapto; un groupe nitro; un groupe cyano; un radical carboxylique ou carboxamide; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe carbaldéhyde; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amidine ou guanidine; * un groupe hétéroaryle mono ou polycyclique de 5 à 14 chaînons, notamment de 5 à 6 chaînons, comportant 1 ou plusieurs atomes d'azote et/ou de soufre et/ou d'oxygène, notamment un groupe pyridyle, éventuellement substitué par 1 à 6 substituants choisis parmi: un atome d'halogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe aryle; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3; un groupe hydroxy; un groupe mercapto; un groupe nitro; un groupe cyano; un radical carboxylique ou carboxamide; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe carbaldéhyde; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amidine ou guanidine, sous réserve que R3 soit différent du groupe cycloalkyle et du groupe aryle lorsque Y représente NH; - R3 représentant avantageusement -C6H5, -C6H4CH3, -C6H41, -C6H4NO2, -C6H4F, -C6H4Br, - C6H4CI, -C6H4CF3, -C6H4OCH3, -C6H3C12, -C6H3CICH3, -C6H3CIOCH3, Ci OCH3 Ci N N N - R5, R6, R7 et R8 identiques ou différents entre eux, représentent l'hydrogène; un atome d'halogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe halogénoalkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, notamment halogénométhyle et notamment - CH2CI; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone portant une fonction amine, amidine, guanidine ou une fonction sulfonium portant deux substituants alkyles linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone, aryle ou aralkyle dans lequel le groupe alkyle comporte de 1 à 6 atomes de carbone; un radical carboxylique ou carboxamide; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe aralkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié comporte de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe hydroxy; un groupe mercapto; un groupe nitro; un groupe cyano; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amidine ou guanidine; un groupe -CH2-O-R9, dans lequel R9 représente l'hydrogène un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; aryle, notamment phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; arylalkyle de 1 à 6 atomes de carbone; R1 1C-, Rl 1 représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement mono ou polyhalogéné, et notamment -CF3 un groupe -CH2-S-R9 dans lequel R9 a la signification indiquée ci-dessus un groupe -CH2NR12R13, dans lequel R12 et R13, identiques ou différents ont les significations indiquées ci-dessus à propos de R9; - R5, R6, R7 et R8 représentant avantageusement H-, ClCH2-, CH3-C-O-CH2-, C2H5-,-O-CH2-, (CH3)3C-C-O-CH2-, (CH3)2CH-VOCI-H2-I, CH3(CH2)2- -0-CH2-, CF3-C-O-CH2-, o O C6H5-S-CH2-, NH2-CH2-, Br et les sels d'acides organiques ou minéraux ou de bases organiques ou minérales et les isomères optiques des composés de formule (I) SOUS réserve que les produits suivants soient exclus 1) o R6 O0R3 - R3 représentant C6H5, R6 représentant H ou CH3, sous réserve également que: 2) lorsque dans la formule générale X, X', X" et Y représentent O et R6 représente -CH2CI, R3 est différent de -C6H5, -C6H4CH3, -C6H4CI, -C6H4I, -C6H4mNO2, -C6H3pCImCH3, -C6H4mBr, -C6H4mF, C6H4mOCH3, 3) lorsque dans la formule générale X, X', X" et Y représentent O, et R3 représente -C6H4pCHO, R7 est différent d'un substituant alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, 4) lorsque dans la formule générale X, X', X" et Y représentent O et R6 représente -C6H5, (-) R3 est différent de -H, -CH3, -NO2, -Cl, Br lorsque R5, R7, et R8 représentent -H, (-) R7 est différent de -Br, N(CH2CH3)2, lorsque R5, R6, et R8 représentent -H, (-) R8 est différent de -OCH3, -NO2 lorsque R5, R6, et R7 représentent -H. ) lorsque dans la formule générale X, X', X" et Y représentent O et R5, R6,R7, et R8 représentent -H, R3 est différent de NH ON - J NH2 sous réserve également que: 6) lorsque dans la formule générale X, X', X" représentent O, Y représente NH et R3 représente thiazol-2-yle, R6 et R8 sont différents de -NO2, Br, -CI 7) lorsque dans la formule générale X, X', X" représentent O, Y représente NH et -R3 représente pyrid-2-yle, (-) R6 est différent de -NO2, -NH2, -NHCOCH3, lorsque R5, R7, et R8 représentent -H, (-) R7 est différent de -NO2, -NH2 lorsque R8 représente -H, OH ou OCH3, et R5, R6, représentent H, 8) lorsque dans la formule générale X, X', X" représentent O, Y représente NH et R5, R6, R7, R8 représentent -H, R3 est différent de H " I N /' OCH3 \NA CN N NIN2 CN - CN CN - N _-NH2 NC Ph R N S N 'N N CH3 (acridin-2-yle substitué en position 9), 9) et sous réserve que les produits suivants soient exclus: H 0 N S- Ph Br X N N H H Br0>NNH XN/ OCH3 CH3 ONC s CH3 O I 2. Composés selon la revendication 1, répondant à la formule suivante X R R' O O dans laquelle R3, X et Y ont les significations indiquées à la revendication 1, R et R' ont les mêmes significations que R5, R6, R7 et R8 tels que définis dans la revendication 1 et notamment R et R' correspondent respectivement à R6 et R8. 3. Composés selon la revendication 1, répondant à la formule suivante: O ,,6 R- R3 dans laquelle R3 représente * un groupe aryle, notamment phényle ou naphtyle éventuellement substitué par i à 7, notamment 1 à 5 substituants choisis parmi: un atome d'halogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaine(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment - CF3; un groupe hydroxy; un groupe mercapto; un groupe nitro; un groupe cyano; un radical carboxylique ou carboxamide; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe carbaldéhyde; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par une ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amidine ou guanidine; * un groupe hétéroaryle mono ou polycyclique de 5 à 14 chaînons, notamment de 5 à 6 chaînons, comportant 1 ou plusieurs atomes d'azote et/ou de soufre et/ou d'oxygène, notamment un groupe pyridyle, éventuellement substitué par 1 à 6 substituants choisis parmi: un atome d'halogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe aryle; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3; un groupe hydroxy; un groupe mercapto; un groupe nitro; un groupe cyano; un radical carboxylique ou carboxamide; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe carbaldéhyde; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de i à 6 atomes de carbone; un groupe amidine ou guanidine, sous réserve que R3 soit différent du groupe aryle lorsque Y représente NH; - R6 et Y ont les significations indiquées à la revendication 1. 4. Composés selon la revendication 1 répondant à la formule suivante o R6 y-R3 O R3 et Y ont la signification indiquée à la revendication 1 et R6 a la signification indiquée à la revendication 1 à l'exception de CICH2-. 5. Composés selon la revendication 1, répondant à la formule suivante: o R6 i o.R 3 dans laquelle - R6 représente H ou CH3, ci - R3 représente mCIC6H4, /N 6. Composés selon la revendication 1 répondant à la formule suivante O o R6 gO_ R3 dans laquelle R6 représente CICH2-, et R3 est choisi parmi: I CF3 NO2 Ci CI OCH3 25. C Cl CI CI CH3 xs /[t/[3 CH3 Cl ci CH3 Br NO2 NO2 CH3 7. xCmpsssonla eedcto6odnafruesiat N N CH3 N CI N[à NN 7. Composés selon la revendication 1 répondant à la formule suivante: R9-0Rtt R9-t' O-'2X X à0 dans laquelle R9 représente H3C)4 3 et R3 est choisi parmi o o dans laquelle R9 représente O H3CJI et R3 est choisi parmi N OU R9 représente O H5C2/ et R3 est choisi parmi xi N N. ci OU R9 représente o II (CH3)3C\ et R3 représente NCI ou R9 représente o (CH3)2CH' et R3 représente Cl OU R9 représente o O CH3(CH2)2" et R3 représente N -ci 8. Composés selon la revendication 1 répondant à la formule: o R tl IoN R,2 %...o. Ci dans laquelle R12=R13=H et R3 représente 9. Composés selon la revendication 1 répondant à la formule: O ci X NWR3 O O dans laquelle R3 représente Cl OCH3 10. Composés selon la revendication 1 répondant à la formule suivante ci S- R3 O O dans laquelle R3 est choisi parmi: 11. Composés selon la revendication 1 répondant à l'une des formules suivantes O NO2 s CI N, - I iH N Ci \ OO ' N Br CI ci Br 2o O O r 12. Composés répondant à la formule suivante: O R1j JO O O OH dans laquelle: R11 =CH3-, C2H5-, C3H7-, (CH3)3C-, (CH3)2CH-, ou à la formule suivante o ou à la formule suivante o R 9\So0 - 3 dans laquelle R3 représente éthyle et R9 représente phényle. 13. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de substances actives, l'un au moins des composés selon les revendications 1 à 11, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 14. Composition cosmétique caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de substances actives, l'un au moins des composés selon les revendications 1 à 11. 15. Utilisation de l'un des composés selon l'une des revendications 1 à 11, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies impliquant les protéases à sérine telles que la thrombine, la chymotrypsine, les élastases, la cathepsine G, les activateurs du plasminogène (u-Pa et t-PA), la plasmine, les tryptases, les chymases, les protéases à cystéine, les facteurs de la coagulation, les facteurs du complément, l'acrosine ou la kallicréine. 16. Utilisation de l'un des composés de formule générale suivante R5 H X R6 Y R3 R7 X' X" Rg dans laquelle - X, X' et X" représentent indépendamment l'un de l'autre O ou S, - Y représente O, S, NH ou NHS, - R3 représente * un groupe cycloalkyle, notamment de 3 à 12 atomes de carbone et comportant éventuellement au moins un hétéroatome choisi parmi O, S ou N, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone, * un groupe aryle, notamment phényle ou naphtyle éventuellement substitué par 1 à 7, notamment 1 à 5 substituants choisis parmi: un atome d'halogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3; un groupe hydroxy; un groupe mercapto; un groupe nitro; un groupe cyano; un radical carboxylique ou carboxamide; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe carbaldéhyde; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amidine ou guanidine; * un groupe hétéroaryle mono ou polycyclique de 5 à 14 chaînons, notamment de 5 à 6 chaînons, comportant 1 ou plusieurs atomes d'azote et/ou de soufre et/ou d'oxygène, notamment un groupe pyridyle, éventuellement substitué par 1 à 6 substituants choisis parmi: un atome d'halogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe aryle; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3; un groupe hydroxy; un groupe mercapto; un groupe nitro; un groupe cyano; un radical carboxylique ou carboxamide; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe carbaldéhyde; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amidine ou guanidine, - R3 représentant avantageusement -C6H5, -C6H4CH3, -C6H4I, -C6H4NO2, -C6H4F, -C6H4Br, -C6H4CI, -C6H4CF3, -C6H4OCH3, -C6H3C12, -C6H3CICH3, -C6H3CIOCH3, CH3 Cl N OCH3 ci N - R5, R6, R7 et R8 identiques ou différents entre eux, représentent l'hydrogène; un atome d'halogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe halogénoalkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, notamment halogénométhyle et notamment -CH2CI; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone portant une fonction amine, amidine, guanidine ou une fonction sulfonium portant deux substituants alkyles linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone, aryle ou aralkyle dans lequel le groupe alkyle comporte de 1 à 6 atomes de carbone; un radical carboxylique ou carboxamide; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe aralkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié comporte de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe hydroxy; un groupe mercapto; un groupe nitro; un groupe cyano; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe amidine ou guanidine; un groupe - CH2-O-R9, dans lequel R9 représente l'hydrogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; aryle, notamment phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; arylalkyle de 1 à 6 atomes de carbone; R1 1C-, R11 O représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement mono ou polyhalogéné, et notamment -CF3; un groupe -CH2-S-R9 dans lequel R9 a la signification indiquée ci-dessus; un groupe -CH2NR12R13, dans lequel R12 et R13, identiques ou différents ont les significations indiquées ci-dessus à propos de R9; - R5, R6, R7 et R8 représentant avantageusement H-, CICH2-, CH3-C-O-CH2-, C2H5-C-0-CH2-, (CH3)3C-C-O-CH2-, il Ilil O O (CH3)2CH- j-O-CH2-, CH3(CH2)2-C-0-CH2-, CF3-C-O-CH2-, O O C6H5-S-CH2-, NH2-CH2-, Br o0 et les sels d'acides organiques ou minéraux ou de bases organiques ou minérales et les isomères optiques des composés de formule (I); pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies impliquant l'élastase, la thrombine, la cathepsine G, les activateurs du plasminogène, la plasmine, la tryptase, la chymase ou les protéases à cystéine. 17. Utilisation d'un composé de formule o Cl-CH2 -R3 R3 représentant un groupe aryle substitué par un ou plusieurs halogènes, NO2, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies impliquant la thrombine.