Brevet FR2766715A1 — publié le 19990205

Produit comprenant au moins un ARN double brin en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation thérapeutique simultanée séparée ou étalée dans le temps dans le traitement d'une maladie virale La présente invention concerne un produit comprenant au moins un ARN double brin (ARNdb) en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le traitement d'une maladie virale. Un tel produit peut notamment être utilisé dans le traitement d'une hépatite virale. La demanderesse a trouvé que l'association d'ARNdb avec un agent anti-viral, et notamment l'interféron, procure un effet synergique inattendu dans le traitement des maladies virales, notamment le traitement d'une hépatite virale. L'invention a donc pour objet un produit comprenant au moins un ARNdb en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le traitement d'une maladie virale. Selon un aspect préféré de l'invention, 1'ARNdb est l'acide polyadénylique complexé avec l'acide polyuridylique, aussi appelé poly(A)-poly(U). D'autres ARNdb peuvent être utilisés pour l'invention, notamment un complexe de l'acide polyinosinique avec l'acide polycytidylique, également connu sous le nom de poly(I)-poly(C), ainsi que ces mêmes complexes modifiés par introduction d'acide uridylique dans la chaîne de l'acide polycytidylique (pour une description de ces produits, se référer notamment à la demande de brevet européen EP () 3()() 68()). L'ARNdb utilisé peut être par exemple un mélange d'ARNdb tels que défini ci-dessus. De préférence, les ARNdb sont préparés selon le procédé décrit dans le brevet français No. 2 622 586. Les agents anti-viraux associés à I'ARNdb pourront par exemple être choisis parmi l'interféron, le ganciclovir, la coumermycine Al et la didéoxyinosine (DDI). De préférence, la maladie virale traitée par le produit selon l'invention est une hépatite virale, notamment l'hépatite C. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, un produit selon l'invention, c'est-à-dire un produit comprenant au moins un ARNdb en association avec au moins un agent anti-viral, en association avec des excipients ou supports appropriés, pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le traitement des maladies virales. De préférence, la maladie virale traitée par les compositions pharmaceutiques selon l'invention sera une hépatite virale, tout particulièrement l'hépatite C. Enfin, l'invention concerne l'utilisation d'un produit selon l'invention, c'est-à-dire un produit comprenant au moins un ARNdb et au moins un agent anti-viral, pour fabriquer un médicament destiné à traiter des maladies virales, en particulier l'hépatite virale. De préférence, la maladie virale traitée par le produit selon l'invention sera l'hépatite C. Les compositions phalmaccutiques comprenant un produit selon l'invention peuvent être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxymêthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les compositions pharmaceutiques contenant un produit selon l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent titre, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proporlions variées, dans l'eau. Le mode d'administration d'un produit selon l'invention est choisi parmi les modes d'administration classiques. Ainsi, l'administration d'ARNdb peut par exemple se faire par voie topique, orale, parentérale, par injeCtion intramusculaire ou intraveineuse. De même, l'administration des agents anti-viraux peut se faire selon les mêmes voies. Pour chacun de ces composés, I'homme du mélier choisira la méthode d'administration la plus appropriée. La dose d'administration envisagée pour médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé. A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence. Propriétés cliniques des produits de l'invention Un groupe de 10 malades atteints d'hépatite C a été traité successivement par du poly(A)poly(U), puis par de l'interféron. Le traitement s'est déroulé de la façon suivante - dans un premier temps, les malades ont reçu deux fois par semaine durant 24 semaines une dose de 15() mg de poly(A)-poly(U) administrée par voie intraveineuse; - à l'issue de ce premier traitement, les malades ont reçu 3 fois par semaine durant 24 semaines une dose de 3 millions d'unités d'interféron administrée par voie intraveineuse. A l'issue de ce double traitement, on a observé une rémission de la maladie chez 6 patients, une rémission suivie d'une rechute chez un septième patient, tandis que le traitement n'a pas eu d'effet pour 3 patients seulement. A titre de comparaison, un traitement effectué uniquement avec de l'interféron offre une rémission dans seulement 2O à 3O % des cas (cf. La revue du praticien, 45, p. 25192522 (1995)). Revendications: 1. Produit caractérisé en ce qu'il comprend au moins un ARNdb en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le traitement d'une maladie virale. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'ARNdb est l'acide polyadénylique complexé avec l'acide polyuridylique. 3. Produit selon la revendication l, caractérisé en ce que l'ARNdb un complexe de l'acide polyinosinique avec l'acide polycytidylique. 4. Produit selon l'une des revendications l à 3, caractérisé en ce que l'agent anti-viral est choisi parmi l'interféron, le ganciclovir, la coumermycine Al et la didéoxyinosine (DDI). 5. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'agent anti-viral est l'interféron. 6. Produit selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la maladie virale est une hépatite virale. 7. Produit selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'hépatite virale est l'hépatite C. 8. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, en association avec des excipients ou supports appropriés. 9. Utilisation d'un produit selon l'une des revendications 1 à 8 pour fabriquer un médicament destiné à traiter des maladies virales, en particulier l'hépatite virale. 10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que la maladie virale est l'hépatite C.