Brevet FR2764511A1 — publié le 19981218

La présente invention a pour objet l'utilisation d'inhibiteurs sélectifs directs ou indirects du facteur Xa agissant via l'antithrombine Ili, seuls et/ou en combinaison avec un composé à activité antiagrégante plaquettaire, pour leur activité dans les maladies thromboemboliques artérielles. Les compositions pharmaceutiques contenant l'association des principes actifs antithrombotiques et antiagrégants plaquettaires font également partie de l'invention. Les principes actifs constituant l'association sont présents à l'état libre ou sous forme d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable. Au cours de cette dernière décennie, un grand intérêt a été accordé à l'étude du rôle joué par les plaquettes dans le développement des maladies associées à l'athérosclérose (infarctus du myocarde, angor, accident vasculaire cérébral, maladies artérielles des membres inférieurs....). D'autre part, le rôle bien établi du processus de la coagulation sanguine dans la thrombose artérielle a permis le développement de nombreux médicaments qui inhibent les diverses enzymes de la coagulation. La découverte du rôle essentiel de la thrombine et du facteur Xa dans le processus thrombotique a conduit à proposer l'utilisation des anticoagulants dans la prévention et le traitement de la thrombose artérielle. Parmi les anticoagulants disponibles l'héparine est le médicament privilégié dans la prévention et le traitement des maladies thromboemboliques. L'héparine catalyse notamment via l'antithrombine III (AT III) l'inhibition de deux enzymes qui interviennent dans la cascade de la coagulation du sang à savoir, le facteur Xa et le facteur IHa (ou thrombine). L'importance relative de ces deux activités dans l'activité globale de l'héparine reste inconnue. Les préparations d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM), contiennent des chaînes formées de 4 à 30 monosaccharides qui agissent comme l'héparine sur le facteur Xa et sur la thrombine mais qui ont la propriété d'être plus sélectives du facteur Xa que de la thrombine. Malgré ce profil d'activité biologique différente, I'héparine de bas poids moléculaire a un effet antithrombotique comme cela a été mis en évidence dans des études sur les animaux et sur des patients souffrant de maladies thromboemboliques ou présentant des risques de formation d'un thrombus (Hirsch J. et ai, J. Thromb. Hemost., 1987, Leuven, Belgium Leuven University Press, 325-348). A la différence de l'héparine et des HBPM, certains oligosaccharides de synthèse notamment ceux décrits dans EP 84999 ont la propriété d'inhiber sélectivement, via l'antithrombine-III, le facteur Xa mais ne possèdent aucune activité sur la thrombine. Ces oligosaccharides de synthèse correspondant au domaine de liaison à l'antithrombine (DLA) de I'heparine sont connus et manifestent une activité antithrombotique dans la thrombose veineuse. Ces composés sont décrits dans EP 529715, EP 621282. L'efficacité de ces oligosaccharides dans la prévention de la thrombose artérielle était peu vraisemblable du fait de leur incapacité a inhiber la thrombine. En effet, il est connu de longue date dans la littérature que la thrombine joue un rôle clé dans la thrombose artérielle et ceci est encore confirmé par des expériences récentes (L. A. Harker, Blood, 1991, 77, 1006-1012). Les inhibiteurs de thrombine, constituent donc un moyen efficace de prévenir et combattre ce type de thrombose. On a constaté, en comparant l'efficacité de I'héparine à celles des inhibiteurs directs de thrombine (on appelle inhibiteur direct un inhibiteur qui inhibe la thrombine sans passer par l'intermédiaire de l'AT III) que ces derniers sont beaucoup plus efficaces que l'héparine pour prévenir et traiter la thrombose artérielle (Arteriosclerosis and thrombosis, 1992, 12, 879-885. J. Am. Col. Cardiol., 1994, 23, 993-1003). La raison de ce manque d'efficacité est que le complexe héparine/AT III ne peut, pour des raisons d'encombrement stérique, inhiber la thrombine dans un thrombus riche en plaquettes comme l'est un thrombus plaquettaire. La faible activité de l'héparine par opposition aux inhibiteurs directs est donc liée à son besoin d'utiliser l'AT mI. Cette explication est encore justifiee par l'observation récente que les inhibiteurs directs du facteur Xa agissant sans AT III sont également efficaces, dans des modèles animaux de thrombose artérielle (Circulation, 1991, 84, 1741-1748 Thrombosis Haemost., 1995, 74, 640-645). On s'attendrait donc à ce qu'un composé qui, d'une part agit par l'intermédiaire de l'AT III, et d'autre part n'inhibe pas la thrombine, ne possède aucune activité en thrombose artérielle. On a maintenant trouvé, selon la présente invention, d'une façon tout à fait surprenante qu'un d'inhibiteur sélectif direct ou indirect du facteur Xa, seul ou en combinaison avec un composé à activité antiagrégante plaquettaire peut être utilisé pour leur activité dans les maladies thromboemboliques d'origine artérielle. Bien qu'il soit connu, à ce jour, que les anti-facteur Xa et les antiagrégants plaquettaires agissent via deux mécanismes d'action différents, la combinaison ou l'association de ces produits pour une utilisation dans les maladies thromboemboliques artérielles n'a jamais été étudiée. Ainsi, la présente invention a pour objet, selon un de ses aspects, l'utilisation d'un ou plusieurs inhibiteurs sélectifs directs ou indirects du facteur Xa seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs composés à activité antiagrégante plaquettaire, pour la préparation de médicaments destinés à prévenir et a traiter les maladies thromboemboliques d'origine artérielle. Selon l'invention, on entend par inhibiteur sélectif du facteur Xa un composé capable d'inhiber sélectivement le facteur Xa via l'antithrombine (AT III) mais ne présentant pas d'activité significative vis-à-vis de la thrombine. De préférence, l'inhibiteur n'a aucune activité vis-à-vis de la thrombine. Selon un autre de ses aspects, la présente invention a également pour objet, l'utilisation d'un inhibiteur sélectif du facteur Xa agissant via l'AT III, seul ou en combinaison avec un composé à activité antiagrégante plaquettaire, pour la préparation de médicaments destinés à combattre les maladies thromboemboliques d'origine artérielle. De façon avantageuse, lesdits inhibiteurs directs du facteur Xa sont le DX-9065a et ses analogues. Le DX-9065a est notamment décrit dans Thromb. Haemost. 1994, 71, 314-319 et dans Drugs Fut. 1995, 206, 564-566 et également dans EP 540051. D'une façon également avantageuse, les inhibiteurs indirects du facteur Xa sont des oligosaccharides de synthèse. Parmi les inhibiteurs sélectifs directs du facteur Xa, le DX-9065a est particulièrement avantageux, et est constitué par le chlorhydrate pentahydraté de l'acide (2S)-2-[4- [[(3S)-1-acétimidoyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phényl]-3-(7-amidino-2naphtyl)propanoïque dont l'acide a la structure (A) ó-- x g O2H NH 2 I H2N / ' "- (A> \ / Me NH et ses sels pharmaceutiquement acceptables décrit notamment dans Thromb. Haemost. 1994, 71, 314-319 et dans Drugs Fut. 1995, 206, 564-566 et également dans EP 540051. Parmi les inhibiteurs sélectifs indirects du facteur Xa et de façon avantageuse, les oligosacchardes de synthèse sont des pentasaccharides, tels que ceux revendiqués dans les brevets EP 84999 et US 5,378,829. Des pentasaccharides particulièrement avantageux sont notamment le: Méthyl O-(2-déoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-cL-D-glucopyranosyl)-(1I -+4)-O(acide p-D- glucopyranosyluronique)-(11 -->4)-O-(2-déoxy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfoca-D- glucopyranosyl-(1 ->4)-O-(acide 2-O-sulfo-(x-L-idopyranosyluronique)-(1 ->4)-2-déoxy- 2-sulfoamino-6-O-sulpho-cz-D-glucopyranoside dont l'anion a la structure (B) SO S03- SSO3' OH SO3' Sa - HO \ HO H H O HO NHo___0 -OOC OH Ho 3 HO o O Coo, 0I - o NH OMeO 8 COO ' 'o- NO (B) SO- SO- s53- SO3- SQ3- S03- SO03- et ses sels pharmaceutiquement acceptables, notamment son sel décasodique, connu sous son nom de code SR 90107 / ORG 31540, décrit dans Chemical Synthesis to Glycoaminoglycans, Supplement to Nature 1991, 350, 30-33, ci-après désigné "PS". Le méthyl O-(3,4-di-O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-a-D-glucopyranosyl)-(1 -4)-O(acide 3- O-méthyl-2-0-sulfo-,3-D-glucopyranosyluronique)-( 1- ->4)-0-(2,3,6-tr-0sulfo-c-D- glucopyranosyl)-(1 ->4)-O-(acide 3-O-méthyl-2-O-sulfo-a-Lidopyranosyluronique)- (1->4)-2,3,6-tn-O-sulfo-a-D-glucopyranoside, connu sous son nom de code SANORG 32701, dont l'anion a la structure (C) S -03s SO3- - - / SO MeOSO3 -03S S03**Oe ' SO3- \ MeO \ N -OOC OMe 0 O MeO O O O OMe /00 Z-o 0 o X GO o / O S03- SO3- S03- Sa- S03- et ses sels pharmaceutiquement acceptables, notamment son sel de dodécasodium, décrit dans US 5,378,829; Le méthyl O-(2,3,4-tri-0-méthyl-6-O-sulfo-a-D-glucopyranosyl)-(1 -->4)-O(acide 2,3-di- O-méthyl-p-D-glucopyranosyluronique)-(1 ->4)-O-(2,3,6-tr-O-sulfo-(a-D- glucopyranosyl)-(1 ->4)-O-(acide 2,3-di-O-méthyl-ac-Lidopyranosyluronique)-( 1->4)-O- 2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glucopyranoside connu sous son nom de code SANORG 34006 dont l'anion a la structure (D) O3SS(' SO3- -03S OMe MeO MeO MeO OMe 0 O - 00C / gO C 9\O o> O/zf S J (D) OMe S03- S03- S03- S03- et ses sels pharmaceutiquement acceptables, notamment son sel de nonasodium, également décrit dans US 2,378,829. Les antiagrégants plaquettaires utilisables en combinaison ou en association avec les oligosaccharides peuvent être de diverses natures comme par exemple des inhibiteurs de la cyclooxygénase tel que l'aspirine ou bien les antiagrégants plaquettaires décnrits dans les groupes I à L ci-dessous, tels que des inhibiteurs de l'ADP tels que la ticlopidine et le clopidogrel, des inhibiteurs de la sérotonine tels que la kétansérine, la ritansérine, le sarpogrelate (MCI-9042), le SR 46349 ou le LY- 53857, des inhibiteurs du thromboxane tels que L 670596, SQ 30741, S-145, AA 2414, CV-6504, HN-11500 et ICI-192,605, des inhibiteurs de la thromboxane synthétase tels que l'ozagrel (OKY-046), Y-20811, RS-5186, FCE-22178, le furegrelate (U-63557A) ou des inhibiteurs mixtes du thromboxane et de la thromboxane synthétase ayant les effets combinés tels que le ridogrel (ou R-68070) et l'isbogrel (CV-4151), ou encore des inhibiteurs du complexe de glycoproteines GP Ib-IIIa tels que le c7E3 ou abciximab, l'integrelin, le SC 52012, le TP 9201, le RO 44-9883, le RO 43-8857, le RO 43-5054, le MK 0383 ou le tirofiban, le Dup 728, le L 703014, le SC 54684, le SC 58053, le GR 144053, le Bibu 104, le Bibu 129 ou encore les dérivés du thiazole tels que SR 121787A et le SR 121566; le FK 633, l'orbofiban; ou encore des composés augmentant la concentration en AMP cyclique intraplaquettaire tels que le PGEI (alprostadil) et la prostacycline (époprostenol), des analogues de prostaglandines tels que l'iloprost et le beraprost, le cicaprost, le taprostène, l'ataprost (OP-41483) et le ciprostène ou encore le dipyridamole ou le cilostazol. Le composé de formule (B), de préférence sous forme de sel décasodique fait l'objet d'une utilisation préférée selon l'invention et fait également l'objet de l'antithrombotique préféré des compositions pharmaceutiques de l'invention en tant que seul principe actif ou en association avec un antiagrégant plaquettaire. Les antiagrégants plaquettaires sont avantageusement choisis parmi l'aspirine ou les groupes (I) à (L) ci-après: I - La ticlopidine et ses analogues de formule R2 N- (CHR1)nlR1( dans laquelle X, représente l'oxygène ou le soufre; R14 représente l'hydrogène ou un radical phényle ou benzoyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, amino ou sulfonylamino; R11 et R12 représentent chacun au moins un atome ou groupe choisi parmi l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro ou amino; R13 représente un hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro ou amino, et n. est zéro ou un nombre entier de 1 a 15, les symboles R13 pouvant avoir des significations différentes dans chaque radical CHR13 lorsque ni est supérieur à 1, ou un sel d'addition avec un acide ou un dérivé d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé, tels que décrits dans le brevet français FR 2215948. Il - Le clopidogrel et ses analogues de formule C /Y2 ó/CH (II) N dans laquelle Y2 représente un hydroxyle ou un groupe OR2 dans lequel R2 est un groupe alcoyle droit ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien Y2 représente un groupe N. /N 2 R2 2 dans lequel R21 et R22 sont chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un groupe alcoyle droit ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R2' et R22 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe pyrrolidino, morpholino, pipéridino ou benzyl-4-pipérazino; et X2 représente l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone; et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharamaceutiquement acceptables, lorsque Y2 représente les groupes OR2 ou fR2 N R2 ou avec les bases minérales lorsque Y2 représente OH, ainsi que les deux énantioméres ou leur mélange, tels que décrits dans le brevet européen EP 99802. II - La kétansérine et ses analogues de formule: R3 Q3-Alk3- N X3- Ar3 (I) dans laquelle: - Ar3 est un radical aryle; - X3 est un élément choisi parmi le groupe constitué de O CC=O t CHOH1,)CH-O- C- Ra CH, X O __C-) CCOH / iO CH C(O-alkyl inférieur)2, C O. (CH2)q,C=NOH et C=N - NH2 dans lequel ledit Ra, est choisi parmi l'hydrogène, ou un alkyle inférieur, et q1 est 2 ou 3; - R3 est un élément choisi parmi un hydrogène, un hydroxy ou un alkyle inférieur; - Alk3 est un alkylène ayant de 1 à 4 atomes de carbone; et - Q3 est un radical quinazolinyle, la position 1-, 2-, 3-, 4- de celui-ci étant liée à la terminaison de l'enchainement alkylène, ledit radical quinazolinyle portant à l'une ou à ses deux positions 2 ou 4 un groupe oxo ou thioxo, dans lequel le cycle benzénique dudit radical quinazolinyle est éventuellement substitué par un à trois substituants choisi indépendamment parmi le groupe constitué d'un halogène, d'un alkyle inférieur, d'un alkyloxy inférieur, d'un trifluorométhyle, d'un nitro et d'un cyano, et dans lequel le cycle pyrimidino dudit radical quinazolinyle peut être partiellement ou complètement saturé, ledit cycle pyrimidino pouvant être éventuellement substitué par un à trois substituants indépendamment choisis parmi le groupe constitué d'un alkyle inférieur, d'un aryle, et d'un aryle(alkyle inférieur); dans lequel ledit aryle utilisé dans la définition de Ar3 et de Q3 est un cycle choisi dans le groupe constitué d'un phényle, d'un phényle substitué, d'un thiényle et d'un pyridinyle, dans lequel ledit phényle substitué est substitué par 1 à 3 substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué d'un halogène, d'un alkyle inférieur, d'un alkyloxy inférieur, d'un trifluorométhyle ou d'un amino, et ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, tels que décrits dans le brevet européen EP 13612. IV - Le ritansérine ou un de ses analogues de formule: x4 N1 R R4 R 4 //X4 'N''R N/ -C (R4) = C (R5)- 44) dans laquelle R44 et RS4 sont chacun indépendamment choisi parmi le groupe constitué d'un hydrogène, d'un halogène, d'un amino ou d'un alkyle inférieur; et - Ar14 et Ar24 sont choisis indépendamment parmi le groupe constitué de pyridinyle, thiényle et phényle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un halogène, un hydroxy, un alkyloxy inférieur, et un trifluorométhyle, les formes stéréochimiques isomères de ceux-ci ainsi que les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables, tels que décrits dans le brevet européen EP 110435. V - Le sarpogrelate ou un de ses dérivés de formule: R2 CH2 -CH R; (v) OCH2 - CH(CH2)m 5-R4 _CH2) - CH-R5 Rs dans lequel - Rs51 est un hydrogène, un halogène, un (C1- Cs)alcoxy ou un (C2-C6)dialkylamino; - Rs2 est un hydrogène, un halogène ou un (C1-C5)alcoxy; - R53 est un hydrogène, un hydroxy, un -O-(CH2)5ns- COOH ou un -O-CO-(CH2)15-COOH dans lequel nS est un entier de 1 à 5 et 15 est un entier de 1 a 3 - R5 est un groupe R5 /R --NR6 ou -N A5 dans laquelle R5 et R65 sont indépendamment un hydrogène ou un (C1- C8)alkyle et As est un (C3-C5)alkylène ou un (C3-Cs)alkylène substitué par un carboxy; - m5 est un entier de 0 à 5; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, tels que décrits dans le brevet européen EP 398326. VI - Les éthers d'oxime de propénone de géométrie trans par rapport à la double liaison éthylénique de formule: H I Ar' - - - C - C - Ar6 11 1 (VI) N M R O - (CH2)n-N R6 dans laquelle: - Ar6 et Ar'6 peuvent désigner chacun indépendamment soit: a) un groupe phényle non substitué, mono ou polysubstitué par un atome d'halogène, un groupement alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement nitro, hydroxyle, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, acyloxy de 1 à 4 atomes de carbone, diméthylamino, carboxyalcoxy dans lequel la partie alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, I'anthryle-9 ou un groupe naphtyle; b) un groupe hétéroaromatique choisi parmi les groupes pyridyle, thiényle ou furyle; - R61 et R62 désignent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou encore R61 et R62 constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupement pyrrolidinyl-1, pipéridino, morpholino ou pipérazinyl-1; - M6 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou de brome, un groupe alkyle droit ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; - n6 représente 2 ou 3 ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques et plus particulièrement le composé connu sous le nom de code SR 46349 B, tels que décrits dans EP 373998. VII - Le LY 53857 ou un de ses analogues de fomule: R'F NL COOR7 (VII) N CH3 R7 N I COOR 7 CH3 dans lesquelles R71 est un hydrogène, un (CI-C3)alkyle, un allyle ou un benzyle, et R72 est un (C2-C8)monohydroxyalkyle, un (C2-C8)dihydroxyalkyle ou un monohydroxycycloalkyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone et les sels de ceux-ci avec des acides pharmaceutiquement acceptables, tels que décrits dans US 3,580,916. VIII - Le L 670596 et les dérivés d'acides de tétrahydrocarbazole 1alkanoïque constitués des composés de formule: acide 9-o-chlorobenzyl-6, 8-difluoro-1,2,3,4-tétrahydrocarbazol- 1-yl-acétique acide 9-(2,4dichlorobenzyl)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tétrahydrocarbazol-1-yl-acétique acide 9-p-méthylthiobenzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4-ttrahydrocarbazol-1yacétique acide 9-p-méthylthsulfinylbenzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4tétrahydrocarbazol-1-yl-acétique acide 9-p-méthylsulfinylbenzyl-6,8difluoro-1,2,3,4-tétrahydrocarbazol-1-yl-acétique acide (-)9-pméthylsulfonylbenzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4-tétrahydrocarbazol- 1 -ylactique acétide (-)9-p-m;thylsulfonylbenzyl-6,8-difluoro- 1,2,3,;4ttrahydrocarbazol- -yl- acétique; acide (+)9-p-méthylsulfonylbenzyl-6,8-difluoro- 1,2,3,4tétrahydrocarbazol- 1 -yl- acétique; acide 9-p-trifluorométhylbenzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4tétrahydrocarbazol- 1 -yl-acétique; acide 9-p-fluorobenzyl-6,8-difluoro1,2,3,4-tétrahydrocarbazol-1-yl-acetique; acide 9-m-chlorobenzyl-6,8difluoro-1,2,3,4-tétrahydrocarbazol-1-yl-acétique; acide 9-pcarbométhoxybenzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4-tétrahydrocarbazol- 1 -ylacétique; acide 9-p-diméthylcarbamoyl-6,8-difluoro-1,2,3,4tétrahydrocarbazol- 1 -yl-acétique; acide 9-p-acétylbenzyl-6,8-difluoro1,2,3,4-tétrahydrocarbazol-1 -yl-acetique; acide 9-p-diméthylaminosulfonylbenzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4tétrahydrocarbazol- 1-yl- acétique; acide 9-p-acétamidobenzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4tétrahydrocarbazol-1-yl-acétique; acide 9-p-methylsulfonamidobenzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4tétrahydrocarbazol-1-yl- acétique; acide 9-p-méthyluréidobenzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4tétrahydrocarbazol-1-yl-acétique et acide 9-p-méthoxybenzyl-6,8difluoro-1,2,3,4-tétrahydrocarbazol-1-yl-acétique; décrits dans EP 300 676. IX - Le SQ 30741 ainsi que les composés de structure: Il (CH2)m-- A-(CH2)n- C-- CH2- Xg () (CH2)>p- N-C-(CH2)q N-C -R3 dans lequel m9 est un entier de 0 à 4; Ag est un groupe -CH=CH- ou -CH2-CH2-; n9 est un entier de 1 à 5; X9 est un halogène, un alcanoyloxy ou un hydroxyle; p. est 1 à 4; R9' est H ou un alkyle inférieur; q9 est un entier de 1 à 12; R92 est H ou un alkyle inférieur; et R93 est H, un alkyle inférieur, un alkényle inférieur contenant de 2 a 12 atomes de carbone, un aryle, un arylalkyle, un alcoxy inférieur, un aryloxy, un amino, un alkylamino ou un arylamino; dans lesquels l'alkyle inférieur ou l'akyle seul ou comme élément d'un autre groupe contient de 2 à 12 atomes de carbone et est non substitué ou substitué par un halogène, un CF3, un alcoxy, un aryle, un arylalkyle, un halogènoaryle, un cycloalkyle, un alkylcycloalkyle, un hydroxy, un alkylamino, un alkanoylamino, un arylcarbonylamino, un nitro, un cyano, un mercapto ou un alkylthio; l'aryle seul ou élément d'un autre groupe contient de 6 à 10 atomes de carbone sur la partie cyclique et est non substitué ou substitué par un ou deux alkyles inférieurs, 1 ou 2 halogènes, 1 ou 2 groupes hydroxy, 1 ou 2 groupes alcoxy inférieurs, 1 ou 2 groupes alkylamino, 1 ou 2 groupes alkanoylamino, 1 ou 2 groupes arylcarbonylamino, 1 ou 2 groupes amino, 1 ou 2 groupes nitro, 1 ou 2 groupes cyano, 1 ou 2 groupes mercapto et/ou 1 ou 2 groupes alkylthio; et le cycloalkyle seul ou élément d'un autre groupe contient de 3 à 12 atomes de carbone, est non substitué ou est substitué par 1 ou 2 halogènes, 1 ou 2 groupes alkyle inférieur, 1 ou 2 groupes alcoxy inférieur, 1 ou 2 groupes hydroxyles, 1 ou 2 groupes alkylamino, 1 ou 2 groupes alkanoylamino, 1 ou 2 groupes arylcarbonylamino, 1 ou 2 groupes amino, 1 ou 2 groupes nitro, 1 ou 2 groupes cyano, 1 ou 2 groupes mercapto et I ou 1 ou 2 groupes alkylthio; (CH2)mg, (CH2)n9 et (CH2)p9 peuvent être substitués par 1 ou 2 alkyle inférieur et/ou 1 ou 2 substituants halogène; et (CH2)qg peut être substitué par un ou plusieurs halogène, hydroxy, alcoxy, amino, alkylamino, arylamino, carbamoyle, thiocarbamoyle, mercapto, alkylthio, arylthio, cyano ou groupes nitro ainsi que tous ses stéréoisomères, tels que décrits dans US 4,638,012. X - Le S-145 et les composés de formule: (CH2)n10 y X10-COOR1 R3>./"-NH-SO2-R2 (X) (H2)ml 0 10 dans lequel: - Ro01 est un hydrogène ou un alkyle inférieur; R0io2 est un aryle substitué ou non substitué, un aralkyle ou un hétérocycle; - Rio3 est un hydrogène ou un méthyle; - Xlo est un alkylène ou un alkènylène qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes de fluor et dont la chaîne peut être interrompue par un oxygène, un soufre et/ou un phénylène; - Yo est un alkylène droit ou ramifié ou un alkeneylène, un oxygène ou un soufre; -ml est O0ou 1; - no est 0, 1, ou 2. décrits dans EP 226 346. XI - Le AA 2414 et les composés de formule: o0 CH3 CH3 I 2(I CH3 CH--(CH2- COR'1 (XI) Rl1 dans laquelle: - R1,1 est éventuellement un groupe phényle substitué, - R112 est éventuellement un groupe amino substitué et - n11 est un entier de 3 à 10 ou un dérivé hydroquinone de celui-ci, tels que décrits dans EP 232 089 A2 XII - Le CV 6504 et les composés de formule: O R1 R12 R 2/152 CHt{Zfi,R5 (XII) R II 12 21 2 '"12 O 14 R12 dans laquelle: 1 2 - R12' et R122, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou hydroxy ou encore R121 et R122 sont liés pour former CH=CH- CH=CH-; -R123 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; - R124 est un groupe hétérocyclique contenant un atome d'azote qui peut être substitué; - R125 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou hydroxyméthyle qui peut être substitué, ou un groupe carboxyle qui peut être estérifié, ou sous forme d'amide; - Z12 est -CH=CHH-- ou CH-OC- dans lequel R'12 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; - n12 est un entier de 0 à 12, m12 est un entier de 0 à 3, et k12 est un entier de 0 à 7, avec la limitation que, lorsque m12 est 2 ou 3, Z12 et k12 sont capables de varier de manière appropriée dans l'unité répétée décrite sous [] et les dérivés hydroquinone de ceux-ci décrits dans EP 234729. XIII - Le HN 11500, Linotroban ainsi que les dérivés de l'acide 2thiényloxyacétique de formule: H SO2N S O COOH (XIII) dans laquelle R13 est un groupe phényle ou thiényle substitué le cas échéant, une ou plusieurs fois, par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou alkyle de 1 à 4 0 atomes de carbone, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, tels que décrits dans EP 284 892. XIV - Le ICI 192605 ou un dérivé de 2,4-diphényl-1,3-dioxane de formule: H,,CO2H Z4 (xrv) X140$H R140 Xl4y Y14 dans laquelle: - X14 est F, Cl, Br, CF3, CN, OMe ou NO2; Y14 ou Z14 est indépendamment hydrogène ou F et l'autre est hydrogène; et - R',4 est un (C1-C6)alkyle; les groupes en position 2, 4, et 5 du cycle dioxane ayant une stéréochimie-cis ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, tels que décrits dans EP 201354. XV - Le OKY 046 ou ozagrel et ses analogues de formule: N N-(A5)n1--- (B C2R15 (Bi5)MlCORis (XV) dans laquelle: - R15 est un atome d'hydrogène, ou un groupe (C1-C6)alkyle; - Als et B15, identiques ou différents représentent une liaison, (Cl-C8)alkylène droit ou ramifié ou un (C2C8)alkénylène; - n15 et m15 identiques ou différents sont 0 ou 1 tandis que A15 et B1s sont constitués de 2, 3, ou 4 atomes de carbone, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, tels que décrits dans DE 2923815. XVI - Le Y 20811 et les dérivés d'imidazole de formule: R16 R126 1 6 _? R6 C-OH (XVI) R16 16 Z16 dans laquelle - chacun des groupes R161 et R164 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; - chacun des groupes R162 et R163 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-04, un groupe benzyloxy, un groupe phénéthyloxy, un groupe nitro ou un groupe amino; - A16 est un groupe -O-, -S-, -CH=CH- ou -CH=N; - Z16 est un groupe phényle, un groupe naphthyle, un groupe thiényle, un groupe pyridyle ou un groupe furyle, définition dans laquelle ces noyaux aromatiques (hétérocycliques) comportent 1 à 3 substituants, chaque substituant étant choisi indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C0-C4, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe hydroxyle, un groupe carboxyle, un groupe alcoxy (en Cl-C4)-carbonyle, un groupe carboxy(alcoxy en C,- C4), un groupe dialkylamino (en Cl-C4)-alkoxy (en C0-C4) et un groupenitro, ou sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé, tels que décrits dans EP 110996. XVII - Le RS 5186 et les composés de formule: (R17) n17 R1 2 (XVII) A17 A 2 dans laquelle: - R171 et R172 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe (C6-Cl0)aryle carbocyclique ou un groupe (C6-C10)aryle carbocyclique subsitué ayant au moins un des substituants (a) ci-après; n17 est 1 ou 2; - un des A171 ou A172 représente un groupe de formule Z17-Yl7 dans lequel Y17 représente un groupe imidazolyle ou pyridyle et Z17 représente un groupe méthylène, éthylène, triméthylène ou vinylène ou un groupe méthylène, éthylène, triméthylène ou vinylène ayant au moins un des substituants (b) ci-après; - I'autre, qui est soit A171 soit A172 représente un groupe de formule -Wl7-COOH, dans lequel W17 représente une liaison, un groupe méthylène, un groupe =CH-, un groupe éthylène, un groupe vinylène, ledit groupe étant éventuellement substitué par au moins un des substituants (c) ci-dessous, avec la limitation que W,7 ne représente que ledit groupe =CH- lorsque A17i représente ledit groupe -Zlry17; - A172 est en position 5 ou 6 du système bicyclique; - chaque ligne en pointillés représente une liaison carbone-carbone simple ou double entre les positions 4 et 5 ou 6 et 7, étant entendu que, lorsque A172 est en position 5, la liaison entre les positions 6 et 7 est simple et que, lorsque A172 est en position 6, la liaison entre les positions 4 et 5 est simple; - les substituants (a) étant les groupes (C,-C4)alkyle, les groupes (C1-C4)alcoxy, les groupes (C2-C6)acyloxy carboxyliques aliphatiques, les groupes acyloxy carboxyliques aromatiques, les groupes (C2-C5)acylamino carboxyliques aliphatiques, les groupes acylamino carboxyliques aromatiques, les groupes trifluorométhyles, les atomes halogène, les groupes nitro, cyano, amino, les groupes (Cl-C4)alkylamino, les groupes dialkylamino dans lesquels chaque partie alkyle est un (C1-C4), des groupes carboxy et des esters et des amides desdits groupes carboxy, les parties acyles desdits acyloxy aromatiques et des groupes acylamino aromatiques étant des groupes (C6-C10)aryle carbocycliques qui sont non substitués ou qui sont au moins substitué par un (Cl-C4)alkyle, un (Cl-C4)alcoxy ou un substituant halogène; - les substituants (b) étant les groupes (Cl- C4)alkyle, les groupes (C3-C6)cycloalkyle, les groupes (C6-C10)aryle, les groupes (C6-Co10)aryle substitués par au moins un substituant (a) et les groupes hétérocycliques ayant de 5 à 10 atomes dans le cycle, dont 1 à 3 desdits atomes sont des hétéroatomes d'azote et/ou d'oxygène et/ou de soufre, lesdits groupes hétérocycliques étant non substitués ou ayant au moins un substituant choisi parmi (a), (c) ou des atomes d'oxygène; et - les substituants (c) étant les groupes (C1-C4)alkyle, les groupes (C6-C10)aryle et les groupes (C6-C10)aryle susbtitués ayant au moins un substituant (a) et ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses amides et ses esters, tels que décrits dans EP 240107. XVIII - Le FCE 22 178 et le composé de formule: RR' R18 1 8 N (XVIII) R18 dans laquelle: - le symbole --. représente une liaison simple ou double; - Z18 représente une liaison simple ou est un groupe -CH2-; R18', R182, R183 et R184, sont identiques ou différents et représentent (a) un hydrogène, un hydroxy, un halogène, un (Cl-C4)alkyle, un (Cl-C4)alcoxy, un (C2- C4)acyle ou hydroxyméthyle, un (Cl-C4)alkanoyle, un CONH2, ou un COOR'18 dans lequel R'18 représente un hydrogène ou un (Cl-C4)alkyle; ou (b) un reste parmi Ri8e, R182, R183 et R184, représente -CH=CH-COOR'18 ou un -O- C(R'18R"18)COOR'18 ou un (Cl-C4)alkyle, les autres restes ayant la signification définie ci-dessus dans (a), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, tels que décrits dans DE 33 24 069. XIX - Le furegrelate et ses analogues de formule: Rg R29 R9 (XIX) -X' m,9 R;9 dans laquelle: - Z191 est 4-pyridinyle, 3-pyridinyle, 4-méthyl-3-pyridinyle, 4-méthoxy3-pyridinyle, 4- diméthylamino-3-pyridinyle, 4-amino-3-pyddinyle, 4-diméthylamino-3pyridinyle, 4- amino-3-pyridinyle, 2-, 4-, 5-, ou 6-chloro-3-pyridinyle, un imidazoyle ou un ((C1- C3)alkyl)imidazolyle; - X191 est -(CH2)nl9-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-NR1, 93-, -NR1 93-CH2- , -CHOH- ou -CO- dans lequel nl9 est un entier de 0 à 4 et Rj93 est un hydrogène, un méthyle, avec la limitation que Z191 soit un pyridinyle éventuellement substitué comme défini ci-dessus lorsque X19' n'est pas (CH2)o19-,-CHOH- ou -O-CH2-; - Y 19 est un atome d'oxygène ou de soufre, à condition que X119 ne soit pas -SO- ou -SO2- lorsque Y'19 est -S-; - R192 est un hydrogène, un (Cl-C3)alkyle, un phényle, ou -COOR19' dans lequel R191 est hydrogène, un cation pharmaceutiquement acceptable, un (ClC12)alkyle, un (Cl- C3)cycloalkyle, un (C7-C12)aralkyle, un phényle éventuellement substitué par jusqu'à 3 susbtituants indépendammment choisis parmi le chlore, un (C1-C3)alyle, ou un phényle para-substitué par un -NHCO-R1925, -O-CO-R1926, -CO-R1924, -O-CO(p-Ph)-- - RR1927 ou -CH=N-NH-CO-NH2 dans lequel R1924 est un phényle ou un acétamidophényle, R1925 est méthyle, phényle, acétamidophényle, benzamidophényle, ou un amino, R1926 est un méthyle, phényle, un amino ou un méthoxy, R1927 est un hydrogène ou un acétamido, et p-Ph est un 1, 4-phénylene; - R19 est un hydrogène, -CH2OH-;-COOR119, dans lequel R191 est comme défini ci- dessus, -CN ou -CH2N(R194)2, CO-N(R194)2 ou -CO-R194 dans lequel R19 est un hydrogène, un (C1-C4)alkyle, ou un phényle; - soit R199 et R1912 sont indépendamment choisis parmi un hydrogène, hydroxy, (Ci- C4)alkyle, fluor, chlore, brome et méthoxy, soit R199 et R1912 sont liés à des atomes de carbone adjacent et représentent ensemble -O-CH2-O-; représente une liaison simple (dans ce cas le composé peut être un énantiomère ou un racémique) ou une double liaison; - ml9 est un entier de 0 à 4; ou un des ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptable, tels que décrits dans EP 069 521. XX - Le ridogrel ou un de ses analogues de formule: N C - N-O-Alk- C-O-- R () R20 dans laquelle: - R20 est un hydrogène, un (C1-Clo)alkyle, un trifluorométhyle, un radical Ar20 ou un radical Ar20-(Cî-ClO)alkyle; dans lequel Ar20 est un phényle, un naphtyle, un pyridinyle, un pyrimidinyle, un furanyle ou un thiényle, lesdits phényle et naphtyle étant éventuellement susbtitués par jusqu'à 3 substituants choisis indépendamment parmi (C1-C6)alkyle, (Cî-C6)alcoxy, un mono et di((ClC6)alkyloxy)méthyle, un amino, un (Cl-Cs)alkylcarbonylamino, un carboxyle, un formyle, un halogène, un hydroxy, un nitro et un trifluorométhyle; R201 est un hydrogène ou un (C1-C6)alkyle; et - Alk20 est un radical (C2-C1o)alkylène; avec la limitation que le radical C5H4N-C(R20)=N-O- et le radical -COOR2o0' ne soient pas liés au même atome de carbone, ces composés pouvant être sous la forme N-oxyde, de produit d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, de sel métallique ou de sel d'ammonium, ou une forme stéréochimiquement isomérique de ces composés, tels que décrits dans EP 221601. XXI - L'isbogrel et ses analogues de formule: R21 C_ CH-CH2Y2i (CH2)n2COORI1 (XXI) R2 2 dans laquelle: - R211 est un groupe pyridyle, - R212 est un groupe phényle, un groupe thiényle, un groupe furyle, un groupe naphtyle, un groupe benzothiényle ou un groupe pyndyle qui peut éventuellement être substitué par un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkényle inférieur ou un groupe méthylènedioxy, - R213 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et - n21 est un entier de 0 à 6, tels que décrits dans EP 098 690. XXII - L'abciximab, un anticorps monoclonal de classe lgG, fabriqué selon WO/06133. XXIII - L'integrelin et ses analogues contenant au moins 5 acides aminés contigus d'un oligopeptide choisi parmi: (a) Gly-Ser-Pro-Arg-Cys-AspLeu-Lys-Glu-Asn-Leu-Leu-Lys-Asp-Asn-Cys-Ala-Pro-Z23; (b) Ala-Arg-Val-Leu-GIu-Asp-Arg-Pro-Leu-Ser-Asp-Lys-Gly-Ser-Gly-Asp-Ser-SerGin-Vaî- Z23; (c) Asp-GIn-Val-Thr-Arg-Phy-Asn-Glu-Glu-Val-Lys-Lys-Gln-Ser-VaISer-Arg-Asn-Arg- Asp-Z23; (d) Glu-Glu-Val-Lys-Lys-Gln-Ser-Val-Ser-Arg-Asn-Arg-Asp-Ala-Pro-Glu-Gly-GlyPhe-Asp- Z23 et (e) Asn-Glu-Glu-Val-Lys-Lys-Gln-Ser-Val-Ser-Arg-Asn-Arg-Asp-Ala-Pro-Glu-GlyGly-Phe- Asp-Ala-lle-Met-Gln-Ala-Z23; (O Ser-Val-Ser-Arg-Asn-Arg-Asp-Ala-Pro-GluGly-Gly-Phe-Asp-Ala-Ile-Met-GIn-Ala-Z23; ou (g) Ser-Val-Ser-ArgAsn-Arg-Asp-Ala-Pro-Glu-Gly-Gly-Z23; dans lesquels Z23, si présent, est OH et l'oligopeptide a moins de 50 acides aminés natifs associés décrits dans WO 90/00178. XXIV - Le SC 52012 et ses analogues de formule: o *C -OW24 o IriCH2)n N3IIN 2 (XXIV) H.2..CIt2n-. F H2N Y (CH2)n-- C Il N I O P24; NH Z24 H dans lequel: - R241 et R242 sont chacun indépendamment sélectionnés parmi l'hydrogene; un phényle; un phényle substitué dans lequel chaque substituant peut être choisi parmi un groupe constitué d'un (C1C6)alkyle, d'un halogène, d'un (C1-C6)alcoxy, d'un trifluorométhyle, d'un hydroxy, et d'un carboxyle; un (C1-C6)alkyle; un hetérocycle constitué d'un cycle a 5 ou 6 chaînons comprenant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, fusionné avec un cycle benzénique - P24 est l'hydrogène, un carboxyle ou un (C1- C6)alcoxycarbonyle; - W24 est l'hydrogène ou un (Cl-C6)alkyle; -Y24 est un méthylène, un (C2-C4)alkényle, un (C2-C4)alkynyle ou un carbonyle; - Z24 est un halogène, un (C1-C6)alcoxy, un (Cl-C6)alkyle ou un hydrogène; - n24 est un entier de 1 à 6; avec la limitation que lorsque P24, W24 et Z24 représentent chacun l'hydrogène, Y24 est un méthylène en position méta du groupe aminoiminométhyle et n24 est 3, alors R241 ne peut pas être phényle; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables décrits dans EP 502536. XXV - Le TP 9201 Une composition comprenant un RGD cyclique contenant un peptide ayant une entité hydrophobique adjacente à la terminaison carboxy de ladite séquence RGD. XXVI - Le RO 44-9883 ou un de ses analogues de formule: 0 R26 R'26 I I L-C -N- C - C-26 j II R'26 O dans lequel L26 est un groupe de formule R26 X26 Y26 ou bien représente R 26-NH(CH2)t26, - R26 est un amidino ou un guanidino, X26 ou Y26 étant CH et l'autre CH ou N, - R'26 étant l'hydrogène ou un amidino, -t26 étant un nombre entier entre 2 et 6, - R'26, R"26 et R"'26 étant indépendamment l'hydrogène ou les substituants conventionnels de l'atome d'azote des a-aminoacides, ou bien les chaînes latérales conventionnelles des ca-aminoacides, les groupes hydroxy ou carboxy présents dans R', R" et R"' pouvant être éthérifiés, estérifiés ou sous forme d'amides, et les groupes amino présents dans R', R" et R"' pouvant être alcanoylés ou aroylés; - Q26 est un groupe de formule (CH)n2 0 COO- -N (N/ -2 (Q26) - N(CH)n o A COO-T -N 26 (Q2) (CH2)n 2 O COO-T26 -N (Q3) O/ COO-T'26 26 - (CH2)n O COO-T26 H 2 N (Q4) (CH2>n Ar26 -N (Q56) 0 COO-T26 /,,V26 (CH2)n- CON -,26 ( 0 / COO-T26 26 /Nt\ O \/ COO-T26 (1) -N(V'26)(CH2)v26-C(V"26, V"'26)CH2OCH2COO-T26 (Q826) ou encore lorsque R'26 et R"26 forment ensemble un cycle avec l'atome N ou C auquel ils sont liés, Q26 peut aussi représenter le groupe: R 2 R3 R26 R26 O COO-T26 (Q) R4 Rs - n26 représente 0 ou 1, - v26 est un nombre entier entre 0 et 3, T26 et T'26 sont l'hydrogène ou bien représentent un groupe alkyle inférieur ou un phényl-alkyl inférieur clivable dans des conditions physiologiques; - V26 à V"'26 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; - U26 et U'26 sont l'hydrogène, un (Cl-C6)alkanoyle ou aroyle, - Ar26 est un aryle et - R262 à R26s sont l'hydrogène, un alkyle inférieur, un alcoxy inférieur, un halogène ou un groupe -OCH2COO-T'26 ou - R262 et R263 forment ensemble avec le groupe phényle auquel ils sont liés un groupe 1-naphtyle ainsi que leurs hydrates et solvates et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, tels que décrits dans EP 505 868. XXVII - Le RO 43-8857 et ses analogues de formule: R27 -A27- (VVN27) a2 XT (CH2) b27 (Y27)C2 B-Z- CR27 COO(XXVII) dans laquelle: A27 désigne un reste R27 R R3 R3 N N ou s B27 désigne un reste R 4 3pR4 R27 R27 R27 R27 N N _ OU S S X ou é et - W27 représente -CH2-, -CH2CH2- , -CH = CH-, -CH=CH-CH2-, -(CH2)3-, -CH2CH(CH3)-, -COCH2-, -CH(OH)CH2- ou -CH2COCH2-; -X27 représente -CONR272-, -NR272CO-, -SO2NR272- ou - NR272SO2-; - Y27 représente -CH2CH2-, -CH2CH20-, -OCH2-, -CH(CH3)CH2-, - CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -C(Q271)(Q272)-CO(CH2)d27-, -CH2-, -CH2CH2CH2-, CH(CH3)CH2CH2-, -CH2COCH2-, -C-(Q271)(Q272)-CH(OH)-, -C(Q27')(Q272)-CH(SSCH3)-, -CH(CH2OH)CH2- ou -CH(COOR27)CH2-, tandis que les groupes carbonyle peuvent également être présents sous forme de groupes oxime, éther d'oxime, cétal ou thiocétal ou éther d'énol et les groupes hydroxy sous forme de groupes éther d'alkyle inférieur, éther de di(alkyl inférieur)aminoalkyle inférieur ou sous forme de groupes ester d'acides alkylcarboxyliques inférieurs, - Z27 désigne -OCH2-, -NR276CH2-, -CH2CH2, -CH(CH3)CH2-, -CH2-, -CH=CH- ou -C(CH3)=CH-; - R27 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, phényle ou phénylalkyle inférieur; - Q271 et Q272 sont l'hydrogène ou un groupe alkyle ou forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle saturé de 3 à 6 chaînons; - R271 désigne un groupe amidino ou guanidino; R272 désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, phénylalkyle inférieur substitué dans la partie phényle par des radicaux amino, amidino ou -COOR27, ou un reste - CH2COOR27 ou Y2r7-B2r7-Z2r7-COOR27; - R273 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogène, alkoxycarbonyle inférieur, amino, alkylamino inférieur, dialkyl (inférieur)amino ou amidino; - R274 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogène, alkoxycarbonyle inférieur, amino, alkylamino inférieur, dialkyl(inférieur)amino ou un reste -Z2rCOOR27 ou -CH=CH-(CH2)n27 COOR27; - R276 désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou benzyle; - n27 représente un nombre entier de O à 4; - a27, c27 et d27 sont indépendants l'un de l'autre, O ou 1; et - b27 désigne un nombre entier de O à 2, tandis que cependant a27 et b27 doivent valoir O lorsque C27 est 1 et c27 doit valoir O lorsque a27 ou b27 est différent de 0; ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables, tels que décrits dans EP 381 033. XXVIII Le RO 43-5054 et ses dérivés acide acétique de formule: H2N(HN)C-X2- Y2-CO-Z2 CH(Q2e)COOQ28 lq(XXVIII) dans lequel: - Q281 est l'hydrogène, un méthyle ou un phényle, -Q282 est l'hydrogène, un phénylalkyle inférieur, ou un alkyle inférieur clivable dans des conditions physiologiques; - X28 est un 1,4-phénylène; 2,5-pyridylène ou 3,6-pyridylène ou bien un groupe 1,4- pipéridinylène rattaché au groupe Y par l'atome de carbone en position 4; - Y28 est un groupe de formule -(CH2)o2-CONHCH(Q283)(CH2)1.3, CONHCH2CH(Q284)-, -(CH2)2NHCOCH2-, -NHCO(CH2)3-, ou on CCHI2>02 N 0 (R) C-N C (S) /N -J-CH2- / De - Q283 est un hydrogène, un méthyle, un phényle, un -COOH, COOalkyle inférieur, un -CONH(CH2)2-COOH ou un -CONH-(CH2)2-COO-alkyle inférieur, - Q284 est un hydrogène, un méthyle ou un phényle, - Z28 est un groupe 1,4-pipérazinylène, un groupe 1,4-pipéndinylène lié au groupe CO par l'atome d'azote en position 1 ou un groupe de formule - NHCH(R281)- ou -NHCH(COR282)- dans lequel: - R281 est un hydrogène un méthyle, un phényle ou un -COO-alkyle inférieur, - R28 est un reste d'a-aminoacide lié par son groupe amino ou bien l'ester ou l'amide de ce dernier, ou un groupe de formule -NHCH2CH2-Ar28 ou bien -CO-R282 représente un groupe carbamoyle éventuellement mono- ou di-alkylé par un groupe alkyle inférieur ou un groupe pyrrolidinocarbonyle ou pipéridinocarbonyle; - Ar28 est un phényle ou un phényle substitué par un alkyle inférieur, un alcoxy inférieur, un -COOH, un -COOalkyle inférieur, un -O(CH2)14-COOH, un O(CH2)14- COCalkyle inférieur, un -CONH2, un -CONHalkyle inférieur, un -CON(alkyle inférieur)2, un pyrrolidinocarbonyle ou un pipéridinocarbonyle, ainsi que leurs hydrates, leurs solvates et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, tels que décrits dans EP 445796. XXIX - Le MK 0383 et ses analogues de formule: R 9 (CH2) 9 29 (x aX (CH2)p (CH2)..Y29-. 7v P2R 29 R 5 R1/ bX29 z'9 29 29 (C2),, xY2 R9 (R2)P dans laquelle: - R'29 est un noyau hétérocyclique constitué de 4 à 8 chainons contenant 1,2,3 ou 4 hétéroatomes dans lesquels lesdits hétéroatomes sont N, O ou S et ledit noyau hétérocyclique est éventuellement substitué sur tout atome par R629 ou R729 NR62gR729; NR629 NR6 NR729 Il Il R6 I ___ R629R729N R62R729N --N RC - NR À29C CI (CH 2)n (CH2)i N (Hou 2R0 R6 29 dans lesquelles: R629 et R729 sont indépendamment un hydrogène, et un groupe (C1-C1o)alkyle ou cycloalkyle substitué ou non substitué dans lequel lesdits substituants sont (C1- C10o)alcoxy, (C1-Clo)alkoxyalkyle, (C1-Clo)alcoxyalkyloxy, (C1Co10)alcoxycarbonyle, (C,- C10)alkylcarbonyle, (C4-C1o)aralkylcarbonyle, (C1- C1o)alkylthiocarbonyle, (C1- Cl0)aralkylthiocarbonyle, thiocarbonyle, (C1-C1o)alcoxythiocarbonyle, aryle, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chainons saturés contenant 1,2,3 ou 4 hétéroatomes dans lequel lesdits hétéroatomes sont choisis parmi le groupe constitué de N, O, et S, (Cl-C4)alkanoylamino, (Cl-C6)alcoxycarbonyl-(C0-C6)alkylamino, (C,- Clo)alkylsulfonylamino, (C4-Cl0)aralkylsulfonylamino, (C4-Clo)aralkyle, (C1-C1o)alkaryle, (Cl-Clo)alkylthio, (C4-Co10)aralkylthio, (Cl-Clo)alkylsulfinyle, (C4Clo)aralkylsulfinyle, (C,- Clo)alkylsulfonyle, (C4-Clo)aralkylsulfonyle, aminosulfonyle, (C,- C1o)alkylaminosulfonyle, (C4-Cl0)aralkylsulfonylamino, oxo, thioxo, un groupe 1- éthynyle, 2-éthynyle ou 3-propényle non substitué, mono-substitué ou disubstitué, dans lesquels lesdits substituants sont choisis parmi le groupe constitué de l'hydrogène, (C1-C1o)alkyle et (C4-Clo)aralkyle, carboxy, hydroxy, amino, (Ci- C6)alkylamino, (C1-C6)dialkylamino, halogène dans lequel l'halogène est choisi parmi F, CI, Br, et 1, nitro, et cyano; I'atome d'azote dudit noyau hétérocyclique pouvant en outre être substitué par un groupe R629 supplémentaire pour former un ion ammonium quaternaire; - R229 et R329 sont indépendamment hydrogène, aryle ou bien un groupe (C1- C1o)alkyle ou cycloalkyle non substitué ou substitué dans lequel ledit substituant est un (C1-C0lo)alcoxyalkyle, aryle, un héterocyclique saturé ayant de 4 à 8 chainons contenant 1,2,3 ou 4 hétéroatomes dans lequel les hétérotaomes sont choisis parmi les groupes constitués de N, O et S, (C4-C10)aralkyle, (C1-Clo)alkaryle, (C1- o10 C1o)alkylthio, (C4-CO)aralkylthio, (C1-C1O)alkylsulfinyle, (C4Co10)aralkylsulfinyle, (C1-ClO)alkylsulfonyle, (C4-C>o)aralkylsulfonyle, carboxy, (C,-C1o)alkylcarbonyle, (C1-ClO)alkylthiocarbonyle, (C4Co10)aralkylcarbonyle, (C4-Clo)aralkylthiocarbonyle, (C1C6)alcoxycarbonyle, (C4-Clo)aralcoxycarbonyle, (C1-Cs)alcoxy, (C1C6)alcoxycarbonyl-(Cl-C4)alkyle, (C4-C1o)aralcoxycarbonyl-(C,- C4)alkyle, (C4-Co)aralkoxy, (C0-C6)alkylamino, (Cl-C02)dialkylamino, (ClC6)alkanoylamino, (C4-C1o)aralkanoylamino, (C4-Clo)aralkylamino; - R429 est aryle, (C,-Co)alkyle ou cycloalkyle, (C4-CIo)aralkyle, (C1Co10)alcoxyalkyle, (C1-C10)alkaryle, (C1-Clo)alkylthioalkyle, (C,Clo)alcoxythioalkyle, (C1-C1o)alkylamino, (C4-C10)aralkylamino, (C1Clo)alkanoylamino, (C4-Cl0)aralkanoylamino, (C1-C10)alkanoyle, (C4Clo)aralkanoyle, et un (C1-C1o)carboxyalkyle substitué ou non substitué dans lequel ledit substituant est aryle, (C1-C1o)aralkyle; chacun des substituants de R429 pouvant être en outre substitué par un substituant choisi parmi le groupe défini pour R629; - R529 est un noyau hétérocyclique de 4 à 8 chainons saturé ou insaturé contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S ou bien O S Il Il -C--R -C--R 29 dans lesquels: - R829 est hydroxy, (C1-Clo)alkyloxy, (C1- Cl0)alkaryloxy, (C4-Cl0)aralkyloxy, (C4-C lo)aralkylcarbonyloxy, (C1- Cl0)alcoxyalkyloxy, (C,-C lo)alcoxyalkylcarbonyloxy, (C-Co10)alcoxycarbonylalkyle, (C,-Clo)alkylcarbonyloxyalcoxy, ou un acide aminé L- ou D- lié par une liaison amide, ou un acide aminé lié par une liaison amide et dans lequel la fonction acide carboxylique dudit acide aminé est éventuellement estérifiée par un (Cl-C6)alkyle ou un (C4- Co)aralkyle ou bien R29 représente par un (C1-C6)alkyle ou un (C4- C10)aralkyle, ou bien R829 représente: O O -P-OR29 -P- R 9 OR'2 dans lesquels - R929 et R' 29 sont choisis parmi le groupe constitué de l'hydrogène, (C1-C10)alkyle et (C4-C10)aralkyle; - X29 et Y29 sont des substituants optionnels, qui, lorsqu'ils sont présents, représentent NR629, O, S, SO, SO2, O S OH R6 R7 C-C- il il [ 299 -C-, -C-, CHU, -C='C- un cycle ayant de 4 à 8 chainons contenant 0, 1, 2, 3 ou 4 hétérotaomes choisis parmi N, O et S, dans lequel ledit cycle est indépendamment substitué sur n'importe lequel de ses atomes par R629, un aryle, ou O O Il I1 X NR6/NR6/ ou -NR629SO2-; -SO2NR6 29-; - Z29 est un substituant optionnel qui, lorsqu'il est présent, est indépendamment choisi parmi les substituants définis pour X29 et Y29; - m29 est un nombre entier de 0 à 10; - n2,9 est un nombre entier de 0 à 10; et - P29 est un nombre entier de 0 à 3; ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, tels que décrits dans EP 478 363. XXX - Le tirofiban ou un de ses analogues de formule: Rfo- (CH2) - XNHSO2R4(XXX) CO2H dans laquelle: - R301 est un 4-pipéridinyle ou un 4pyridinyle; - m3o est un entier de 2 à 6; et - R304 est un aryle, un (C1C10)alkyle ou un (C4-C10)aralkyle tels que décrits dans US 5,206,373. XXXI - Le DUP 728 et ses analogues de formule: K-L /K37- L, J31 M3 =_ C NR32, (XXXI) O\ C O-C NRl (R232(R23,)C)n. R (C(R3,)') R31 - R3131 est un noyau carbocyclique saturé, partiellement saturé ou aromatique en C6- C14, substitué par de O à 2 substituants R3110 ; ou - n"31 et n'31 sont indépendamment un nombre entier de O à 3; - R311 et R3122 sont indépendamment choisi parmi les groupes suivants: hydrogène, (C1C8)alkyle substitué par de O à 2 substituants R3111, un (C2-Ca)alkényle substitué par de O à 2 substituants R311, un (C2-C8)alkynyle substitué par de O à 2 substituants R3111, un (C3-C8)cycloalkyle substitué par de O à 2 substituants R311, un (C-Co10)bicycloalkyle substitué par de O à 2 substituants R3111, un aryle substitué par de O à 2 substituants R3112, un hétérocycle substitué par de O à 2 substituants R3112, composé de 5 à 10 atomes incluant de 1 à 3 hétéroatomes d'azote, de S ou de O, 20131-CO- , F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R3113, -C(=O)R3113, -C(=O)NR3 3R34, -CHO, - CH20R3113, -OC(=O)R31 3, -OC(=O)OR3113, -OR33, -OC(=O)NR31 13R3114, N 14 13 14 NR31 4C(=O)R, 13 -NR31 14C(=O)OR3113, -NR3113C(=O)NR31 R31, NR31 14SO2NR3113R3114, -NR3 1'4S02R3113, -SO3H, -SO2R311 3, -SR311 3, S(=O)R3113, "N 3,- 14 MR133 14 131_NOR3 14 SO2NR3113R31 4,-NR3113R314, -NHC(=NH)NHR3113, -C(=NH)NHR3113, =N R314, NO2,- 253131 OHC2 ( C(=O)NHOR3113, -C(=O)NHNR313R3114, oxime, acide boronique, -OCH2CO2H, 2(1- morpholino)éthoxy; - ou bien R31 et R3121 peuvent se lier pour former un noyau carbocylique ayant de 5 à 7 chaînons substitué par de O à 2 substituants R3112; - ou bien R3,22 et R3,23 peuvent se lier pour former ensemble un noyau carbocyclique ayant de 5 à 7 chaînons substitué par de O à 2 substituants R3112, - ou bien R31 et R312, lorsque R3,21 est hydrogène, peuvent être liés pour former un noyau carbocyclique ayant de 5 à 8 chainons susbtitué par de O à 2 substituants 1,2 R3112. - R311 peut être choisi parmi un des groupe suivants: =0, F, Cl, Br, 1, CF3, -CN, - 1331 14 1 O(OR11 CO2R3113, -C(=O)R3113, -C(=O)NR3113R31 4, -CHO, -CH20R3113, -OC(=O)R3113, OC(=O)OR31'3, -OR31 13, -OC(=O)NR3 13R3114, -NR31 14C(=O)R31 13, -NR31 14C(=O)OR31 13, -NR3113C(=O)NR3113R3114, -NR3 14S02NR31 13R314, -NR31 14S02R3113, -SO3H, -SO2R3113, 13 13 13 14 13 14 13 SR31, -S(=O)R313, -SO2NR31 R3, -NR31 R31, -NHC(=NH)NHR313, 1314 13 1314 C(=NH)NR31'3, =NOR3114, NO2, -C(=O)NHOR313, -C(=O)NHNR31 3R31, oxime, acide boronique, -OCH2CO2H, 2-(1-morpholino)éthoxy, un (C1-Cs)alkyle, un (C2-C4)alkényle, un (C3-C6)cycloalkyle, un (C3-C6)cycloalkylméthyle, un (C2-C6)alcoxyalkyle, un (C3- m13R 14 C3unN2 C6)cycloalcoxy, un (ClC4)alkyle (substitué par un -NR3,13R314, un -CF3, un NO2, un 3a 13a R12 SO2R3,13a ou un -S(=O)R3113a, un aryle substitué par de O à 2 substituants R31,2 un noyau hétérocyclique susbstitué par de O à 2 substituants R3112, composé de 5 a 10 atomes incluant de 1 à 3 hétéroatomes d'azote, d'oxygène, ou de soufre - R3112 est choisi parmi un ou plusieurs des groupes suivants: un phényle, benzyle, phénéthyle, phénoxy, benzyloxy, halogène, hydroxy, nitro, cyano, (C1-Cs)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C3-C6)cycloalkylméthyle, (C7- C1o)arylalkyle, (C1-C4)alcoxy, -CO2R311 3, -C(=O)NHOR31 -C()NHNR31R31 oxime, acide boronique, (C3-C6)cycloalcoxy, -OC(=O)R3113, -C(=O)R3113, -OC(=O)OR3113, -OR3113, - CH20R3113, -NR3113R3114, -OC(=O)NR3113R3114, -NR3114C(=O)R3113, NR3114C(=O)OR3113, -NR3,13C(=O)NR3, 13R31 4, -NR31 14S02NR31 3R31 4, -NR3,1 14SO2R3 13a, SO3H, -SO2R311 3a, -S(O)R3113, -SR3 13 -So,2NR3,13R314, (C2C6)alcoxyalkyle, (C1-C4)hydroxyalkyle, -S.--,..)R3,13, -SR3113, -So, 2N'Rt31 R31,C C méthylènedioxy, éthylènedioxy, (Cl-C4)haloalkyle, (C1-C4)haloalcoxy, (C1- C4)alcoxycarbonyle, (Cl-C4)alkylcarbonyloxy, (C1-C4)alkylcarbonyle, (C,- C4)alkylcarbonylamino, -OCH2C0O2H, 2-(1-morpholino)éthoxy, (Cl-C4)alkyle (substitué par un -NR3,13R3,1 4, CF3, NO2 ou par un -S(=O)R3'3a); - R3113 est H, (C1-C7)alkyle, un aryle, -((C1-C6)alkyle)aryle ou un (C3C6)alcoxyalkyle; - R31'3a est un (C1-C7)alkyle, un aryle, un -((C1-C6)alkyl)aryle, ou un (C3- C6)alcoxyalkyle; - R31'4 est OH, H, (C1-C4)alkyle, ou benzyle; 21 23 - R312 et R3123 sont indépendamment choisis parmi: hydrogène; (Cl-C4)alkyle éventuellement substitué par un halogène; un (C, - C2)alcoxy; un benzyle; - R312 est H ou un (Cl-C8)alkyle; - R3110 est indépendamment choisi parmi un ou plusieurs des groupes suivants: un phényle, benzyle, phénéthyle, phénoxy, benzyloxy, halogène, hydroxy, nitro, cyano, (C1-C5)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C3C6)cycloalkylméthyle, (C7-C1o)arylalkyle, 13313 4 (Cl-C4)alcoxy, -CO2R3 31, -C(=O)NHR311 -C(=O)NHNR313R314, oxime, acide 13 13 13-13 boronique, (C3-C6)cycloalcoxy, -OC(=O)R3113, -C(=O)R313, -OC(=O)OR313, oR31, - CH20R31 13, -NR3 13R3, 14, -OC(=O)NR31 13R314, -NR31 14C(=O)R31 3, -NR31 14C(=O)OR3 13, -NR3113C(=O)NR3113R31 14, -NR31 14S02NR31 3R3114, -NR31,14SO2R3, 13a SO3H, -SO2R311 3a, 13a 13R13 14 -S(=O)R31 3a, -SR313, - SO2NR31 3R31, (C2-C6)alcoxyalkyle, (C1-C4)hydroxyalkyle, méthylènedioxy, éthylènedioxy, (Cl-C4)haloalkyle, (C1-C4)haloalcoxy, (C,- C4)alcoxycarbonyle, (Cl-C4)alkylcarbonyloxy, (C,-C4)alkylcarbonyle, (Ci- C4)alkylcarbonylamino, -OCH2CO2H, 2-(1-morpholino)éthoxy, (C1-C4)alkyle(substitué par un -NR3113R3,14, CF3, NO2 ou par un -S(=O)R3,'3a); - J31 est p-Ala ou le reste d'un acide aminé isomère L- ou isomère D de structure -N(R313)C(R314)(R315)C(=O)-, dans laquelle: - R313 est H ou un (C1-C8)alkyle; - R314 est H ou un (C1-C3)alkyle; - 5 i - R31 est hydrogène, un (C1-C8)alkyle substitué par de O à 2 substituants R31, un (C2- C8)alkényle substitué par de O à 2 substituants R3111, un (C2C8)alkynyle susbtitué par de O à 2 substituants R3111, un (C3C8)cycloalkyle substitué par de O à 2 substituants R311i, un (CrCo)bicycloalkyle substitué par de O à 2 substituants R31'1, un aryle substitué par de O à 2 substituants R3112, un noyau hétérocyclique substitué par de O à 2 substituants R3112, composé de 5 à 10 atomes incluant de 1 à 3 hétéroatomes N, S ou O, ou bien - R31 représente =0, F, CI, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R3113, -C(=O)R3113, - 13 13 13 1 C(=O)NR31 3R31, -CH20R3,13 -OC(=O)R3113, -OC(=O)OR3113, -OR31 3, OC(=O)NR3, 13R314, -NR31 4C(=O)R3, 13, -NR31 14C(=O)OR3113, -NR31 13C(=O)NR3113R3114, -NR31 4SO2NR3,13R3, 14, -NR3114S02R3113a, -SO3H, -SO2R3113a, -SR31 3, S(=O)R3 13a, - N13D 14,. 13 14 13 _C(.NH)NHR3,13, =NOR3114, NO S02NR33R34, -NR31 R31,-NHC(=NH)NHR31r-3, =N-R3314, NO2,- C(=O)NHOR3,13, -C(=O)NHR3113R3114, oxime; acide boronique, -OCH2CO2H, 2(1- morpholino)éthoxy, -SC(=NH)NHR31 3, N3, -Si(CH3)3, ((C-Cs)alkyl) N H R3116; -((Co- C6)alkyl)X31 2 (CHI2)q3 " (CH2)q31 - X3- dans lequel q31 est indépendamment O ou 1, -CH2-- CH2X3, -(CH2)m31S(CH2)2X31, dans lequel m31 est 1 ou 2 et dans lequel X3, est défini ci- dessous; R313 et R314 peuvent aussi former ensemble (CH2) n 3lX31 -CH2CHCH2- dans lequel n31 = 0,1 et X 31 est _CH1-2CHCH2' NR133 -NH-C 31 N (R 1) R13 R3 31 R3,3 et R315 peuvent aussi former ensemble -(CH2)t31- (avec t31 = 2-4) ou - CH2SC(CH3)2- ou encore R314 et R315 peuvent aussi former ensemble (CH2)u31 dans lequel u31 est 2-5; R3116 est choisi parmi un groupe protecteur d'amine, 1 à 2 acides aminés, 1 à 2 acides aminés substitués par un groupe protecteur d'amine; - K31 est un acide aminé isomère L ou isomère D de la structure - N(R316)CH(R317)C(=O)- dans laquelle R316 est H. ou un (C1-C8)alkyle, R317 est choisi parmi -((C1-C7)alkyl)X31, -(CH2)q31 " (CH2)q31- X31 dans lequel q31 est indépendamment 0 ou 1; - (C1 -C6 alkyl) NH OH CH 2X31; _-du3 -(CH2)m310-((C-C4)alkyl)-X31 dans lequel m31 est 1 ou 2; (CH2)m31S((Cl-C4)alkyl)-X31 dans lequel m3, est 1 ou 2 et X3, est choisi parmi NR13 -NH-C- 31 N (RU3) R13 - N(R'3) R13, -C(=NH) (NH2) -SC (NH)-NH2 R316 et R317 peuvent aussi former ensemble (CH2) rf3X31 NR13 -NH-C 31 -CH CHCH - dans lequel n = 0,1 et X31 N (R13R3 _CH 2CHCH 2. 13 2 2 N (Rn3) R est - L31 est - Y31(CH2)v31C(=O)- dans lequel Y31 est NH, N((C1-C3)alkyl)), O ou S; et v3, est 1 ou 2; - M31 est le reste d'un acide aminé isomère L ou isomère D de structure NR3117- CH(R318)C(=O)- dans laquelle R3,17 est H, (Cî-C3)alkyle; 8 3 133a1 CF2 - R318 est -CH2CO2R3113, -CH2SO3R31'3a, -CH(CH3)CO2R31'3, -SO2NR3113R314, -CH2- acide boronique, -CH2-tétrazole, -NHSO2CF3, -CONHNHSO2CF3, -PO(OR3113)2, - PO(OR3113)R3113, -CONHOR31'13-, -SO2NH-hétéroaryle, -CH2SO2NHhétéroaryle, - 13'3 -'2OHS'02R3 13 S02NHCOR3113, -CH2SO2NHCOR3113, - 231, -CH2CONHSO2R32R31 13a NHSO2NHCOR3113a, -NHCONHSO2R3113, -SO2NHCONR3113, ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, tels que décrits dans WO 93/07170. XXXII - Le L 70-3014 ou un de ses analogues de formule: O O R32 II (XII) X3- (CH2)m3- Y32- (CH2)n3- C- N-CH2-C-NH-CH-CH--CO2H (XXXII) R32 R32 dans lequel: - X32 est -NR2 R3 NH NH 33 2, Il -NH-C-NR2 R32 NR32R32, 2 NR3 \ SL R32 ' R 2.N N (CH2)P32 \/ ou R4 " R32 32 dans lesquelles A32 = N et B32 = -CH2- ou A32 = >CH- et B32 = N-R232; Y32 est o, Re -C- -C-NH- R5 I R32 N-R,2 -I --S(O)q3---C H2 -C- - -C-C- SO2NH- NHR32 _ O -c- 32 -C- \-HNC- 3 NHSO2-, - R32 et R32 sont indépendamment - I'hydrogène, - un aryle dans lequel l'aryle est défini comme un noyau aromatique mono- ou polycyclique de 5 à 6 chaînons contenant 0, 1, 2, 3, ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, I'oxygène et le soufre, ledit aryle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un hydroxyle, un halogène, un 'cyano, un trifluorométhyle, un (C1-C3)alcoxy, un (C1-Cs)alkylcarbonyloxy, un (Ci- C5)alcoxycarbonyle, un (C,-C5)alkyle, un amino(C1-Cs)alkyle, un hydroxycarbonyl(C0- Cs)alkyle ou un hydroxycarbonyl(C,-Cs) alcoxy; un (C1-C6)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes choisi parmi halogène, hydroxyle, (Ci- Cs)alkylcarbonylamino, aryl(C1-Cs)alkylcarbonylamino, aryloxy, (C1C1O)alcoxy, (C1- C5)alcoxycarbonyl, (Co-C5)alkylaminocarbonyle, (C1-Cs)alkylcarbonyloxy, (C3- Cs)cycloalkyle, aryle, oxo, amino, (C1-C6)alkyle, (C1-C3)alkylamino, amino(C1- C3)alkyle, aryl(Co.Cs)alkylamino-carbonyl, éthylène, phényl(C1C3)alkylamino, aminocarbonyl(C0-C4)alkyle et hydroxycarbonyl(CoCs)alkyle; étant entendu que l'atome de carbone auquel sont reliés R32 et R321 ne porte qu'un hétéroatome; - R322, R323 et R324 sont indépendamment l'hydrogène, cyano, un (C1-C12)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes (C1-C6)alkyle ou aryl(C0-C4)alkyle, étant entendu que lorsque R322 et R323 sont indépendamment un cyano, NH NH II II X32est -NH-C-NR32R2 ou --NR 3R32 - R325 est l'hydrogène, un hydroxycarbonyle, un hydroxy, un amino ou un (C1- C6)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un (C1-C6)alkyle, un (C1-Cs)alcoxy, un (C1-Cs)alcoxycarbonyle, un hydroxycarbonyl(Co0- C4)alkyle, un aryle, un amino(C1-C4)alkyle, un arylaminocarbonyl(C0C4)alkyle, un (C1- C4)alkylsulfonyle, un phényl(C0-C4)alkylsulfonyle, un hydroxyle et un amino, avec la limitation que lorsque R532 est hydroxy ou amino, R532 n'est pas lié à un atome de carbone portant un hétéroatome; - R326 est l'hydrogène ou (C1-C12)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes (C1-C6)alkyle, aryl(C0-C3)alkyle, (C1-C4)alkyloxycarbonyle, un aryl(C1- * C4)alkyloxycarbonyle, un (C-C4)alkylaminocarbonyle, un aryl(C1- C4)alkylaminocarbonyle, un (C2-Cs)alcoxy, un oxycarbonyl(C2-C5)alkyle, ou un aminocarbonyl(Cr2-C5)alkyle; - R327 est l'hydrogène, un aryle, un (C3-C7)cycloalkyle, ou un (C1-Cl2)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, hydroxyle, hydroxycarbonyle, aminocarbonyle, oxo ou aryle; - m32 est un entier de 1 à 10; - n32 est un entier de 0 à 9; - q32 est un entier de 0 à 2; - P32 est un entier de 1 à 6; - Z32 est O, N, S; ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables ou leurs isomères optiques, tels que décrits dans EP 478362. XXXIII - Le SC 54684 ou un de ses dérivés de formule: z33 HN R1 z C-CO2W33 - _ H2N I (XXXIII) H2 NN- CO-A33 CO- NH-:C3- (CH2)/_R32 (33X,3[) H Z3 z33 dans laquelle: - R33' est choisi parmi le groupe constitué d'un hydrogène, de radicaux alkyle inférieur, de radicaux alkényle inférieur, de radicaux aromatiques hydrocarbonés, de radicaux alicycliques hydrocarbonés, de radicaux benzyle, de radicaux phénéthyles, lesdits radicaux pouvant être substitués par un halogène, un alcoxy inférieur, un hydroxy ou un alkyle inférieur; - R332 est choisi parmi le groupe constitué d'un hydrogène, de radicaux alkyle inférieur, de radicaux alkényle inférieur, de radicaux alkynyle inférieur, de radicaux aromatiques hydrocarbonés, de radicaux alicycliques hydrocarbonés, de radicaux benzyle, de radicaux phénéthyles, lesdits radicaux pouvant être substitués par un halogène, un alcoxy inférieur, un hydroxy ou un alkyle inférieur; - A33 est choisi dans le groupe constitué de radicaux alkylène inférieur, radicaux alkénylène inférieur, radicaux alkynylène inférieur, et de radicaux divalents alicycliques, lesdits radicaux étant éventuellement subtitués par un hydroxyle, un alcoxy inférieur, un alkyle inférieur, un halogène, un alcoxycarbonylalkyle, un amino, un alkylamino, un dialkylamino, un acylamino, un alkylthio, un sulfonyle, ou des radicaux hydrocarbonés aromatiques éventuellement substitués par un halogène, nitro, alcoxy inférieur, ou alkyle inférieur; W33 est choisi parmi le groupe constitué de l'hydrogène, radicaux alkyle inférieur, radicaux alkényle inférieur, radicaux alkynyle inférieur, et de radicaux hydrocarbones alicycliques ou de radicaux aromatiques hydrocarbonés, lesdits radicaux étant éventuellement subtitués par un hydroxyle, un alcoxy inférieur, un alkyle inférieur, un halogène, un nitro, un amino, un acyloxy, un phényle ou un naphthyle, les groupes phényles et naphtyle pouvant être éventuellement substitués par un halogène, un nitro, un alcoxy inférieur, ou un alkyle inférieur; Z33, Z'33 et Z"33 sont indépendamment choisis parmi le groupe constitué de l'hydrogène, radicaux alkyle inférieur, halogène, alcoxy, cyano, sulfonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, et radicaux hydroxyle; q33 est un nombre entier compris entre 0 et 6; et avec la limitation que lorsque A33 est un triméthylène et q33 est 0, alors R332 ne peut pas être hydrogène, un radical méthyle, ou un radical phényle et aussi que lorsque A33 est un triméthylène, et q33 est 1 alors R332 ne peut pas être un hydrogène, tels que décrits dans WO 93/07867. XXXIV - Le SC 58053 ou un de ses analogues de formule: o R3] NH 34 O0R34 2H2N_ N0 m [X34Jl34 R 4 (XXXIV) Z"" / I/ [X34.3. ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle - Zt34 et Z234 sont indépendamment choisis parmi le groupe constitué de (C1- C6)alkyle, hydroxy, halogène, ou (Cl-C6)alcoxy; - R134 est choisi parmi le groupe constitué de hydrogène, (C1-C6)alkyle inférieur, (C2- C6)alkényle inférieur, (C2-C6)alkynyle inférieur, alkyloxycarbonyloxyalkyle, (C3- C6)cycloalkyle et aryle éventuellement substitué par un hydroxy, un (C1C6)alcoxy inférieur, un (C1-C6)alkyle inférieur, un halogène, nitro, amino, acyloxy, phényle, ou naphtyle; - R234 est choisi parmi le groupe constitué d'un hydrogène, un (C1-C6)alkyle inférieur, un (C2- C6)alkényle inférieur, un (C2-C6)alkynyle inférieur, un cycloalkyle, un aryle, des radicaux hétérocycles monocycliques, bicycliques ou tricycliques comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis indépendamment parmi l'oxygène, I'azote, et le soufre, lesdits radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi le groupe constitué d'un hydroxy, d'un (C1-C6)alcoxy inférieur, d'un (C1-C6)alkyle inférieur, d'un halogène, nitro, cyano, azido, uréido, ureylène, carboxyle, de dérivés carbonyle, trifluorométhyle, acyloxy, alkylthio, arylthio, alkylsulfinyle, arylsulfinyle, alkylsulfonyle, arylsulfonyle, amino, alkylamino, trialkylsilyle, aminosulfonyle, dialkylamino, alkanoylamino, aroylamino, phényle et naphtyle; - R334 est choisi parmi le groupe constitué de l'hydrogène, (C1C6)alkyle, (C1- C6)alcoxy, halogène, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, hydroxyle, alcoxycarbonyle, et alcoxycarbonylalkyle; - X34 est choisi parmi le groupe constitué de NH- I et NH NH - m34 est un nombre entier de 1 à 4; - n34 est un nombre entier de 0 à 4; et - p34 est 0 ou 1 dans lequel n34 et p34 ne sont tous les deux égaux à 0; tels que décrits dans WO 94/22820. XXXV - Le GR 144053 ou un de ses analogues de formule: R2 PR3 R 4 HN XgX 235 R,-N N / 3 Z-Y3 CHCO2H (XXXV) H dans lesquels: - x 35 et Y'3s, identiques ou differents, représentent CH ou N - X23s représente CH, mais lorsque X13s représente CH, il peut aussi représenter N - Y235 représente N, mais lorsque que Y35 représente N, il peut aussi représenter CH; - Z35 représente N ou N R s; - R'3s représente un atome d'hydrogène ou un hydroxyle, un (Cl-C4)alkyle ou un groupe 2,2,2-trifluoroéthyle; - R235 représente un atome d'hydrogène mais lorsque X'35 et X23s repesentent tous les deux CH, il peut aussi représenter un atome de fluore, chlore, brome ou un groupe (C1-C4)alkyle; - R335 représente un atome d'hydrogène mais lorsque Y135 et Y235 représentent tous les deux N, il peut aussi représenter un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe hydroxyméthyle; - R435 représente un atome d'hydrogène, ou lorsque Z35 représente N, R435 peut aussi représenter un groupe (Cl-C4)alkyle;; R535 représente un groupe (Cl- C4)alkyle, ou un groupe phényle; - R63s représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle; ainsi que ses dérivés, sels, solvates pharmaceutiquement acceptables, tels que décrits dans EP 542363. XXXVI - Le BIBU 104 et ses analogues de formule: B36 - X36 - A36 - Y36 - E36 (XXXVI) dans laquelle: - A36 représente un groupe alkylène iminocyclique de 4 à 7 chainons éventuellement substitué par les groupes R361, R362 et R363, dans lequel un groupe éthylène peut être substitué par un groupe éthénylène ou un groupe méthylène peut être substitué par un groupe carbonyle; - R361 représente un groupe aryle ou un groupe alkyle éventuellement mono- ou polyinsaturé de 1 à 6 atomes de carbone, lequel peut être substitué par un ou deux groupes aryle, par un groupe cycloalkyle, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alkylcarbonyle, aralkylcarbonyle, arylcarbonyle, R364-O-CO-, (R365)2NCO- ou bien un groupe R366CO ou par un groupe aryle bi- ou tricyclique, lequel peut être complètement ou partiellement hydrogéné, étant entendu que le groupe alkyle insaturé ne peut pas être directement relié à l'atome d'azote endocyclique du radical A36 par une triple liaison et qu'une double liaison ne peut être reliée à l'atome d'azote endocyclique que lorsqu'un groupe carbonyle est contigu à la double liaison, ou bien, dès lors que R361 n'est pas rattaché à l'atome d'azote du radical A36 lorsque A36 représente un cycle lactame, R361 représente un groupe carbonyle, lequel est substitué par un groupe alkyle, aralkyle, aryle, (R365)2N, R364OCO, (R365)2NCO, alcoxy, aralcoxy, alkylcarbonyl-NR365-alkyle, aralkylcarbonyl-NR365-alkyle, arylcarbonyl-NR365- alkyle, R3640-alkyle, (R365)2N-alkyle, alkyl-SO2-NR365-alkyle, aralkylSO2-NR365-alkyle ou bien aryl-SO2-NR365-alkyle, un groupe alkyle en ClC6, substitué par R366, par un ou deux groupes hydroxy, par un groupe alcoxy, aryloxy, aralcoxy, arylthio, aralkylthio, arylsulfinyle, aralkylsulfinyle, arylsulfonyle, aralkylsulfonyle, N(R365)2-sulfonyle, R366-sulfonyle, (R365)2N, alkylcarbonyl-NR365, arylcarbonyl-NR365, aralkylcarbonyl-NR365, alkylsulfonyl-NR365, arylsulfonyl-NR365, aralkylsulfonyl-NR365, (R365)2N-CO-NR365- ou bien un groupe (R365)2N-SO2NR365, étant entendu que lorsque R36' est relié à l'atome d'azote endocyclique du radical A36, les substituants du groupe alkyle se trouvent seulement à partir de la position 2, ou bien, lorsque le radical R361 n'est pas relié à un atome de carbone voisin de l'atome d'azote endocyclique et lorsque le radical R361 n'est pas relié à un atome de carbone insaturé du radical A36, R36 peut également représenter un groupe hydroxy, alkylcarbonyle-NR365, arylcarbonyi-NR365, aralkylcarbonyl-NR365, alkylsulfonyl-NR365, arylsulfonyl-NR365, aralkylsulfonyl-NR365, (R365)2N-CO-NR365 ou bien (R365)2N-SO2- NR365, ou bien, dès lors que R361 n'est pas relié à l'atome d'azote du radical A36, lorsque A36 représente un cycle lactame et n'est pas relié à l'atome de carbone voisin de l'atome d'azote, R361 peut également représenter un groupe alkylsulfonyle, arylsulfonyle, aralkylsulfonyle ou bien (R365)2N-SO2, ou bien, lorsque le radical R361 n'est pas relié à l'atome endocyclique du radical A36, ni à un atome de carbone voisin de l'atome d'azote endocyclique du radical A36, ni à un atome de carbone insaturé du radical A36, R36' peut représenter un groupe alcoxy, aryloxy, aralcoxy, alkylthio, arylthio, aralkylthio, alkylsulfinyle, arylsulfinyle ou bien aralkylsulfinyle, ou bien, lorsque R361 n'est pas relié à l'atome d'azote endocyclique du radical A36, R36' peut représenter un groupe carboxy, dans lesquels, 4 s R36 et R36, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aralkyle, aryle ou alcoxyalkyle, étant entendu que le groupe alcoxy ne peut pas être présent sur le même atome de carbone que le groupe carbonyloxy ou bien carbonylamino, et R366 est un groupe alkylènimino de 5 a 7 chaînons relié par l'azote, dans lequel un groupe méthylène en position 3 ou en position 4 peut être remplacé par un S, un groupe sulfinyle, sulfonyle, imino, alkylimino, aralkylimino, arylimino, formylimino, alcanoylimino, aralcanoylimino, arylcarbonylimino, (R365)2N-carbonylimino, alkylsulfonylimino, aralkylsulfonylimino, arylsulfonylimino, ou bien un groupe (R365)2N- sulfonylimino, et lorsque Rm6 n'est pas relié à un groupe carbonyle ou à un groupe sulfonyle, ledit groupe méthylène peut également être remplacé en position 2 par un groupe carbonyle ou bien en position 4 par un atome de soufre, étant entendu que R365 est tel que défini ci-dessus et que la partie alcanoyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, R362 et R63, identiques ou différents, représentent alkyle, aryle ou aralkyle, B36 représente un groupe cyano ou bien un groupe nitro, un groupe amino ou bien aminoalkyle de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupes alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou bien par un groupe aralkyle, un groupe amidino, guanidino, amidinoalkyle ou guanidinoalkyle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 groupes alkyle en Ci-Cs ou par un groupe aralkyle, dans lesquels la partie alkyle contient à chaque fois de 1 à 6 atomes de carbone et dans lesquels deux atomes d'azote d'un groupe amidino ou d'un groupe guanidino peuvent également former ensemble une chaîne alkylène de 2 à 4 atomes de carbone, étant entendu qu'un atome d'azote dans les groupes mentionnés ci- dessus peut également être substitué par un groupe cyano, hydroxy, alcoxy, amino, araylcarbonyle, aryloxycarbonyle, aralcoxycarbonyle ou par un groupe alcoxycarbonyle de 2 à 6 atomes de carbone dès lors qu'il ne se présente pas sous la forme d'un ammonium, ou bien un groupe ammonium ou ammonioalkyle de 1 à 6 atomes de carbone substitué par 3 groupes alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, E36, lequel est relié à un atome de carbone du groupe Y36 ou du groupe A36 et qui a au minimum entre lui et le premier atome d'azote de B36 au moins 10 liaisons, est un vinyle, un hydroxyméthyle, un bis(hydroxycarbonyl)méthyle, un bis(alkoxycarbonyl)méthyle, un CN, un sulfo, un phosphono, un Oalkylphoshono ou un 5-tétrazolyle, un carbonyle (substitué par un (C1C7)alcoxy, par NH2, OH, aralkoxy, hétéroarylalkoxy, aminoalcoxy ou par un aminocarbonylalkoxy, dans lequel les groupes amino sont eux-mêmes éventuellement mono- ou disubstitués par alkyle, aryle ou aralkyle, ou un alkylèniminoalcoxy contenant de 5 à 7 chaînons (dans lequel un des groupes CH2 du noyau alkylèneimino de 5 à 7 chaînons est éventuellement remplacé par un carbonyle, un groupe en position 4 pouvant aussi être remplacé par un atome d'oxygène, un atome de soufre, SO, imino, alkylimino, aralkylimino ou arylimino, ou en position 2 ou 4 par un SO2), avec la limitation que si B36 est relié via un atome d'azote à un groupe aryle de X36, E36 ne peut pas être un vinyle relié par un méthylène à l'azote cyclique de A36 si A36 est une pyrrolidine; - X36 est un groupe de formule -X361-X362-X3-X364-X365- dans lequel -X36 est lié au radical A36 et X365 est lié au radical B36, et représente une liaison, un groupe alkylène éventuellement mono- ou polyinsaturé, ou un groupe arylène éventuellement mono- ou polyinsaturé, étant entendu qu'entre le groupe alkylène et le groupe X362 voisin, peut se trouver en plus encore un atome d'oxygène ou un atome de soufre ou bien un groupe SO, SO2, NR73, CO, CO-NR836, NR836-CO, SO2- NR36, NR83-SO2, NR836-CO-NR836 ou NR83"-SO2-NR836, ou bien encore lorsque le radical X38' n'est pas relié à l'atome d'azote endocyclique du radical A36, lorsque A36 représente un cycle lactame, X36'1 représente un groupe carbonyle, alkylènecarbonyle, CONR836 ou bien CO-O et, dans le cas o le groupe X36' n'est pas lié à un atome de carbone voisin de l'atome d'azote endocyclique ni à l'atome d'azote endocyclique du radical A36, lorsque A36 représente un cycle lactame, X36' représente un groupe SO2 ou un groupe SO2-NR836, ou bien, lorsque le radical X36' n'est pas relié à un atome de carbone voisin de I'atome d'azote endocyclique du radical A36, X361 peut également représenter un 7 8 atome d'oxygène, un groupe NR 36, NR836-CO ou bien NR 36-SO2, ou bien, lorsque le groupe X361 n'est pas relié à l'atome d'azote endocyclique ni à l'atome de carbone voisin de l'atome d'azote endocyclique du radical A36, X361 peut également représenter un atome de soufre ou un groupe sulfinyle, étant entendu que R367 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aralkyle, aryle, alkylcarbonyle, aralkylcarbonyle, arylcarbonyle, alkylsulfonyle, arylsulfonyle, aralkylsulfonyle, aminocarbonyle ou bien aminosulfonyle, les groupes amino mentionnés ci-dessus pouvant être monoou disubstitués par des substituants identiques ou différents choisis parmi les groupes alkyle, aralkyle ou aryle, et R368 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle ou aralkyle, X362 représente un cycle fluorénylène dont le groupe méthylène peut être remplacé par un groupe carbonyle ou hydroxyméthylène, ou bien un noyau arylène, dans lequel deux atomes de carbone voisins du noyau arylène peuvent être éventuellement rattachés par un pont propylène, propénylène, butylène, buténylène, butadiénylène, pentylène, penténylène ou bien pentadiénylène, un noyau naphtalène complètement ou partiellement hydrogéné sur les deux cycles ou bien un noyau arylène tricyclique éventuellement complètement ou partiellement hydrogéné, étant entendu que dans ces systèmes cycliques un groupe méthylène peut être remplacé par un groupe carbonyle ou hydroxyméthylène, un groupe cycloalkylène éventuellement mono- ou polyinsaturé, un groupe bicycloalkylène éventuellement mono- ou polyinsaturé de 6 à 12 atomes de carbone ou bien un groupe spiroalkylène de 8 à 12 atomes de carbone éventuellement mono- ou polyinsaturé, lesquels peuvent porter encore 1 à 3 substituants alkyle, un groupe alkylène de 1 à 8 atomes de carbone, lequel peut être mono- ou polyinsaturé, étant entendu cependant qu'une double liaison ou une triple liaison n'est pas voisine d'un hétéroatome, x363 représente une liaison, un groupe alkylène de 1 à 7 atomes de carbone, lequel peut être mono- ou polyinsaturé, étant entendu qu'une double ou une triple liaison ne peut être voisine d'une triple liaison du radical Xz62, ou un groupe hydroxyalkylène, ou bien, lorsque X363 ne se trouve pas immédiatement après un groupe amino éventuellement substitué, un groupe trialkylammonium ou un groupe nitro ou bien encore après une triple liaison du radical B36, X363 peut représenter également un groupe CO, CONR836 ou bien NR836CO, étant entendu que ce dernier n'est pas directement lié à une double ou triple liaison aliphatique du radical X36 ou bien, lorsque X363 n'est pas immédiatement après un hétéroatome ou bien un atome de carbone insaturé du radical B36, X363 peut également représenter un groupe S02, ou bien encore, lorsque X362 ne contient pas à son extrémité une double ou triple liaison aliphatique et, lorsque X363 ne suit pas immédiatement un hétéroatome ou un atome de carbone insaturé du radical B36, X33 peut représenter également un atome d'oxygène ou un atome de soufre, un groupe SO, NR736, NR%36SO2 ou bien SO2NRS36, étant entendu que R 736 et R836 sont tels que définis ci- dessus, X364 représente une liaison, un groupe arylène, dans lequel deux atomes de carbone voisins peuvent être reliés et par un pont propylène, propénylène, butylène, buténylène, butadiénylène, pentylène, penténylène ou bien pentatiénylène, un groupe cycloalkylène ou bien un groupe bicycloalkylène de 6 à 12 atomes de carbone et X365 représente une liaison, un groupe alkylène, lequel peut être mono- ou polyinsaturé, étant entendu qu'une double ou triple liaison ne peut pas être liée à un hétéroatome du radical B36 ou bien du radical X363 ou bien à une triple liaison terminale du radical X363, si Xle4 représente une liaison, un groupe CO-alkylène ou bien si X365 ne se trouve pas immédiatement après un groupe amino éventuellement alkylé, un groupe trialkylammonium ou un groupe nitro ou bien après une triple liaison du radical B3:, alors X365 peut également représenter CO, CONR36 ou bien NR8w-CO, étant entendu que ce demrnier n'est pas directement lié à un atome d'oxygène ou un atome de soufre ou à un groupe carbonyle du radical X363 OU à une double ou une triple liaison, ou bien encore, lorsque le groupe alkylene du radical B36 succède à X365 et que X36 n'est pas immédiatement voisin d'un atome d'oxygène ou d'un atome de soufre ou bien d'un groupe carbonyle du radical X363 OU bien d'une double ou triple liaison, X365 peut représenter également un groupe NR%836-SO2, SO2NR836 ou bien SO2, ou bien, lorsque X365 n'est pas immédiatement voisin d'un hétéroatome ou bien d'un groupe CO du radical X363 ou bien d'une double ou triple liaison, X365 peut également représenter un groupe O-alkylène, S-alkylène ou bien SO-alkylène, étant entendu qu'un hétéroatome du radical B36 ne se trouve pas sur le même atome de carbone qu'un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe SO et que les radicaux R736 et R836 sont tels que définis ci-dessus et Y36 est un groupe de formule: 2_y36 -Y36L-Y362-Y363-, dans lequel Y361 est lié au groupe A36 et Y363 est lié au groupe E36 et Y36'1 représente une liaison, un groupe alkylène, lequel peut être monoou polyinsaturé, étant entendu cependant qu'une triple liaison du groupe alkyle n'est pas directement liée a l'atome d'azote endocyclique du radical A36 et qu'une double liaison peut être liée à l'atome d'azote endocyclique seulement si elle est suivie d'un groupe carbonyle, un groupe hydroxyalkylène dont le groupe hydroxy n'est pas porté par l'atome de,,arbone qui est lié à l'azote endocyclique du radical A36 si Y361 est relié à l'azote endocyclique, un groupe CO ou bien un groupe CO-NR836, dès lors que ceux-ci ne sont pas directement liés à l'atome d'azote endocyclique du radical A36 lorsque celui-ci représente un cycle lactame, ou bien, lorsque Y36' n'est pas relié à un atome de carbone voisin de l'atome d'azote endocyclique du radical A36 et ne se trouve pas sur l'atome d'azote endocyclique du radical A36, lorsque A36 représente un cycle lactame, Y361 représente également un groupe SO2 ou un groupe SO2-NR836, ou bien, lorsque Y36' n'est pas relié à l'atome d'azote endocyclique ou à un atome de carbone voisin de l'atome d'azote endocyclique ou à un atome de carbone insaturé du radical A36, Y38' peut représenter également un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe SO, NR736 ou NR836-SO2, étant entendu que R736 et R836 sont tels que définis ci- dessus, Y362 represente une liaison, un groupe alkylène, lequel peut être mono- ou polyinsaturé, étant entendu cependant qu'une double liaison ou une triple liaison ne peut être voisine d'un hétéroatome ou d'une triple liaison du radical Y361, un groupe arylène, ou bien, lorsque Y361 ne se termine pas par un atome d'oxygène ou un atome de soufre ou une triple liaison ou bien un groupe CO, Y362 représente CO, S02 ou bien CONR836, ou bien lorsque Y361 ne se termine pas par un atome d'oxygène, un atomesoufre ou un groupe sulfinyle ou bien une double ou triple liaison, y362 représente un groupe NR736, ou bien lorsque Y36' ne se termine pas par un hétéroatome, une double ou triple liaison ou bien un groupe CO, Y362 représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou bien un groupe SO ou un groupe O-CO, ou bien encore, lorsque Y361 ne se termine pas par une double ou triple liaison, par un atome d'oxygène ou par un atome de soufre ou bien par un groupe CO, Y362 représente un groupe NR836-SO2 ou bien SO2-NR836, étant entendu queR736 et R836 sont tels que définis ci-dessus, Y363 représente une liaison, un groupe arylène, alkylène-arylène, alkylènoxy-arylène, alkylènesulphényl-arylène, alkylènesulfinyl-arylène, alkylènesulfonylarylène, alkylene-NR83-arylène, alkylène-N(alkylcarbonyl)-arylène, alkylèneN(aralkyl- carbonyl)arylène, alkylène-N(arylcarbonyl)-arylène, alkylène-NR836carbonyl-arylène, alkylènecarbonyl-NR836-arylène, bisarylène, alkylène-bisarylène ou bien alkylènoxy- bisarylène, étant entendu que R836 est tel que défini précédemment, ou bien encore, lorsque Y361 et y362 représentent chacun une liaison, Y363 peut représenter hydroxyalkylène, N(R536)2-alkylène, alkylcarbonylNR83-alkylène, aralkylcarbonyI-NRSa-alkylène, arylcarbonyl-N R83alkylène, alkylsulfonyl-NR836 alkylène ou bien arylsulfonyl-NR836alkylène, étant entendu que lorsque Y36 est relié à l'atome d'azote endocyclique du radical A36, un groupe hydroxy, NR836 ou N(R536)2 n'est pas relié à l'atome de carbone du radical A36 lié à l'atome d'azote endocyclique, et étant entendu que R365 et R836 sont tels que définis cidessus, les groupes alkylène, alkyle, alcoxy, cycloalkyle, cycloalkylène, aryle et arylène étant tels que définis dans la demande EP 483 667, étant entendu que par groupe aryle et arylène on entend des groupes aromatiques mono-, bi- ou tricycliques, lequel peut être monosubstitué par un groupe aryle, aralkyle ou nitro et/ou lequel peut être mono, di- ou trisubstitué par un atome de fluor, chlore ou brome, par un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, par un groupe hydroxy, alcoxy, aralcoxy, trifluorométhyle, mercapto, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, amino, atkylamino, dialkylamino, alkylcarbonylamino, aralkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, alcoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, N-alkylcarbonyl-alkylamino, Naralkylcarbonyl- alkylamino, N-arylcarbonyl-alkylamino, N-alcoxycarbonylalkylamino, Nalkylsulfonyl- alkylamino, N-arylsulfonylalkylamino-, cyano, aminocarbonyle, alkylaminocarbonyle, dialkylaminocarbonyle, aminosulfonyle, alkylaminosulfonyle, dialkylaminosulfonyle, alkylcarbonyle, aralkylcarbonyle, arylcarbonyle, carboxy, sulfo, alcoxycarbonyle, aminocarbonylamino, N-aminocarbonylalkylamino ou aminoalkyle, les substituants étant identiques ou différents et les groupes amino, des groupes aminocarbonylamino, N-aminocarbonyl-alkylamino ou aminoalkyle mentionnés ci- dessus pouvant être en outre mono- ou disubstitués par un groupe alkyle ou aralkyle, leurs isomères géométriques et les sels d'addition, tels que décrits dans EP 483 667. XXXVII - Le BIBU 129 ou un dérivé cyclique d'urée de formule: 1 0 1-,X7 b(XXXVII) Ra37-N x > N-R 37 (XXXVII) Y37 dans laquelle - X37 est un carbimino éventuellement substitué par alkyle, aralkyle, aryle, hétéroaryle, ou cyano, CO, CS, SO ou S02; - Y37 est (a) un (C2C4)alkylène droit, ou un alkènylène éventuellement substitué par RC37 et/ou Rd37, et dans lequel chaque atome de carbone est substitué par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi F, Cl, Br, alkyle, CF3, aralkyle, aryle, hétéroaryle et alkylcarbonyle, et dans lequel aussi un ou deux CH2 peuvent être remplacés par CO; d (b) 1,2(C4-C7)cycloalkylène éventuellement substitué par Rc37 et/ou R 37 (c) 1, 2-(C4-C7)cycloalkénylène; (d) 1,2-phénylène dans lequel 1 ou 2 CH sont éventuellement substitués par N ou 1 ou 2 CH=CH par un CONR137, ledit 1, 2-phénylène étant éventuellement substitué sur son squelette carboné par F, Cl, Br, (C1-C4)alkyle, CF3, OH, alcoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alkylcarbonyle, arylcarbonyle, alcoxycarbonyle, COOH, NO2, (R 37)2N, (R137)2NCO, (R137)2NSO2, ou par R137NH (-R371 pouvant lui- même être substitué par un alkylcarbonyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, hétéroarylcarbonyle, alkylsulfonyle, aralkylsulfonyle, ou arylsulfonyle); - R137 est un atome d'hydrogène, un alkyle, un aralkyle, un aryle ou un hétéroaryle ou Y37 est (e) CONH, NHCO, CH=N ou N=CH, éventuellement substitué par RC37 ou Rd37 un radical parmi R"37 à Rd37 est A3r7-B37-C37dans lequel: - A37 est un (C1-C5)aminoalkyle, NH2, amidino, guanidino (pour chacun de ces groupes, un ou deux atomes d'hydrogène liés a un atome d'azote peuvent être remplacés par un (C1- C4)alkyle ou bien un atome d'hydrogène lié a un azote peut être remplacé par un (C2-C5)alcoxycarbonyle, alkylcarbonyle, arylcarbonyle, aryloxycarbonyle ou aralkylcarbonyle); CN, cyano(Cl-C4)alkyle; ou a condition que A37 soit relié à un atome N de B37 ou C37 ne faisant pas partie d'un cycle lactame, alors A37 peut également représenter H ou alkyle; - B37 est un liaison, un alkylène, ou un alkénylène; un phénylène (éventuellement substitué par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi F, Cl, Br, (Cl-C4)alkyle, CF3, OH, alcoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, (R137)2N, (R137)2NCO, (R137)2NSO2, NO2, ou R137NH, celui-ci pouvant être substitué tel que défini ci-dessus; un noyau pyridinylène, pyrimidinylène, pyrazinylène, pyridazinylène, ou triazinylène, (tous éventuellement substitués sur le squelette carboné par un alkyle; un ou deux groupes - CH=N- de ces noyaux pouvant être remplacés par CONR'37, un atome d'azote pouvant être rattaché au radical C37 au lieu de R371 dès lors que celui- ci n'est pas lié à un hétéroatome ou à un groupe carbonyle du radical B37); un cyclopropylène, (éventuellement substitué par un alkyle, aralkyle, ou aryle); (C4-Cs)cycloalkylène (éventuellement substitué comme le cyclopropylène et un CH du cycloalkylène pouvant être remplacé par un atome d'azote, un CH2 adjacent à l'atome d'azote pouvant être en plus remplacé par CO); un (Cr-C7)cycloalkylène (éventuellement substitué comme le cyclopropylène et dans lequel I ou 2 CH (en position 1-4) peuvent être remplacés par un atome d'azote, un CH2 adjacent à l'atome d'azote pouvant être de plus remplacé par un groupe carbonyle); ou un biphénylène (éventuellement substitué par ou un ou deux F, Cl, Br, alkyle, CF3, OH, alcoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alkylcarbonyl-NR371 ou alkylsulfonyl-NR137); - C37 est un alkylène, ou un alkénylène (éventuellement substitué par OH, alcoxy, ou N(R137)2); alkylènecarbonyle (lié à B37 via le CO), un phénylène (éventuellement substitué comme pour B37); indanylène, ou 1,2,3,4-tétrahydronaphtylène (cycle saturé relié à A37, le noyau aromatique étant relie à la partie carbamide), pyridinylène, pyrimidinylène, pyrazinylène, pyridazinylène, ou triazinylène (tous éventuellement substitués sur le squelette carboné par un alkyle; un ou deux groupes -CH=N- de ces noyaux pouvant être remplacés par un groupe -CO-NR37', et un atome d'azote pouvant être rattaché au radical B37 au lieu de R371 dès lors que celui- ci ne représente pas une liaison ou n'est pas lié a un hétéroatome du radical C37); ou (C4-Cs)cycloalkylène, tel que défini pour B37; -un second radical choisi parmi Ra37 à Rd37 représente un groupe de formule F37-E37-D3r7-, dans lequel - D37 est un (Cl-C5)alkylène ou un (C2- Cs)alkénylène; un phénylène (éventuellement mono- ou disubstitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi F, Cl, Br, (C1-C4)alkyl, CF3, OH, alkoxy, alkylthio, alkyl-SO-, alkyl-SO2-, carboxyalkoxy, alkoxycarbonylalkoxy, aralkoxycarbonylalkoxy, (R137)2N-, (R137)2NCO-, (R137)2NSO2 ou NO2 ou bien R137NH- (R137NH- étant éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus); un noyau pyridinylène, pyrimidinylène, pyrazinylène, pyridazinylène ou triazinylène (tous éventuellement substitués sur le squelette carboné par un alkyle; un ou deux groupes -CH=N- de ces noyaux pouvant être remplacés par un groupe -CO-NR371, et un atome d'azote pouvant être rattaché au radical E37 au lieu de R137 dès lors que celui-ci ne représente pas une liaison ou n'est pas lié à un hétéroatome du radical D37); (C4-Cs)cycloalkylène comme défini ci- dessus pour B37; un (C4-C5)cycloalkylène tel que défini ci-dessus pour B37, un (C6-C7)cycloalkylène tel que défini ci-dessus pour B37, ou bien un groupe (C2-C6)alkylène interrompu par le radical W dans lequel W représente O, S, SO, SO2, R371N-, (alkylcarbonyl)N-, (aralkylcarbonyl)N-, (arylcarbonyl)N-, (hétéroarylcarbonyl)N-, (alkylsulfonyl)N-, (arylsulfonyl)N-, aminocarbonyl- ou carbonylamino; - E37 est une liaison, un (C1-Cs)alkylène, ou un (Cr-Cs)alkényl1ne (éventuellement substitué par un ou deux alkyle, ou par un OH, alcoxy, NH2, alkylamino, aralkylamino, dialkylamino, bis(aralkyl)amino, un carboxyalkyle, un alcoxycarbonylalkyle ou un aralcoxycarbonylalkyle); un phénylène (éventuellement substitué comme pour B37); un noyau pyridinylène, pyrimidinylène, pyrazinylène, pyridazylène ou triazinylène (tous éventuellement substitués sur le squelette carboné par un alkyle; un ou deux groupes -CH=N- pouvant être remplacés par un groupe CO-NR371 et un atome d'azote pouvant être lié au radical D37 au lieu du radical R371); un groupe (C4-C5)- cycloalkylène tel que défini pour D37; un groupe (C6-C7)cycloalkylène tel que défini pour D37; un alkylènearylène (aryle relié D37); ou encore un alkylène relié a W37 de D37; - F37 est un groupe carbonyle substitué par OH ou (C1-C6)alcoxy (un (ClC3)alcoxy pouvant être substitué sur chacune de ses positions par un aryle ou un hétéroaryle, ou en position 2 ou 3 par un pyrrolidin-2-on-1-yl, morpholino, thiomorpholino, ou 1- oxido-thiomorpholino); sulpho phosphono; O-alkylphosphono ou tétrazol-5yl, étant entendu que lorsque A37 = CN ou un amino ou un aminoalkyle (les radicaux amino et aminoalkyle étant éventuellement benzoylés ou benzyloxycarbonylés sur atome d'azote), la distance la plus courte entre l'atome d'azote de ces groupes et F37 étant au moins de 10 liaisons), - un troisième radical choisi parmi Ra37 à Rd37 est H, alkyle, perfluoroalkyle, aralkyle, aryle, ou hétéroaryle, étant entendu que ce troisième radical, lorsqu'il est relié à un atome de carbone insaturé de Y37, peut être aussi un alcoxy, un alkylthio, ou (R137)2N; - un quatrième radical choisi parmi Ra37 à Rd37 est H, un alkyle, un aralkyle, un aryle ou un hétéroaryle; ou encore Ra37 ou Rb37 ensemble avec RC37 ou Rd37 adjacent représentent une liaison; Il doit être entendu qu'à moins d'étre définis autrements (a) tous les alkyle, alkylène, alkénylène ou alcoxy ont de 1 à 3 atomes de cabone; (b) l'aryle est phényle (éventuellement substitué par un CF3, COOH, (R137)2NCO, alcoxycarbonyle, alkylcarbonyle, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, NO2, (R137)2N, alkylcarbonyl-NR373-, aralkylcarbonyl-NR373-, arylcarbonyl-NR373-, hétéroarylcarbonyl- NR373-, alkylsulfonyl-NR373, aralkylsulfonyl-NR373, arylsulfonyl-NR373, ou (R373)2N- sulfonyle; ou par de 1 à 3 F, Cl, Br, OH, ou un (C1-C4)alkyle ou alcoxy); I'hétéroaryle est un cycle hétéroaromatique à 5 chaînons avec un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un atome d'azote, un atome d'azote et un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un atome d'azote ou deux atomes d'azote et un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un atome d'azote, ou bien un cycle hétéroaromatique à 6 chaînons avec un, deux ou trois atomes d'azote, et dans lequel un ou deuxgroupes -CH=N- peuvent être remplacés par un groupe -CO-NR373, étant entendu que lesdits cycles hétéroaromatiques peuvent être substitués par un ou deux groupes alkyle ou bien par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe hydroxy ou alcoxy, et leurs formes tautomères et leurs stéréoisomères (ou leurs mélanges) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables tels que décrits dans EP 503548. XXXVIII - Le SR 121787A ou une de ses analogues de formule: R38 S N N-A38--COO-R38 N (XXXVIII) H2NV N-Y38 dans laquelle: - R381 représente l'hydrogène, un alkyle en C1C5, un cycloalkyle en C3-C8, un aralkyle dont la partie alkyle est en C1Cs, un groupe alcoxycarbonylakyle dans lequel les parties alcoxy et alkyle sont en C1-C3 ou un groupe carboxyalkyle dans lequel la partie alkyle est en C1-C3; - A38 représente soit un groupe méthylène éventuellement mono ou di-substitué par un groupe alkyle en C1-C5; par un groupe alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy est en C1-C5; par un groupe alcoxycarbonylalkyle dans lequel les parties alcoxy et alkyle sont en C0-Cs; par un groupe carboxyalkyle dont la partie alkyle est en C1-Cs; par un groupe phényle ou benzyle non substitué ou substitué sur le noyau aromatique par un alkyle en C1-C5, un alcoxy en C1-C5, un hydroxyle, un halogène ou un trifluorométhyle; par un groupe pyridyle; soit un groupe éthylène; - R38 représente l'hydrogène, ou un groupe alkyle en C1-C5; un groupe aryle ou un groupe aralkyle dont la partie alkyle est en C1-Cs éventuellement substitué par un hydroxyle, un alcoxy en C1-C3, un halogène, un trifluorométhyle ou un alkyle en C1- Cs; - Y38 représente l'hydrogène; un groupe -COOR38 2 dans lequel R238 représente un groupe alkyle en C1-Cs, un groupe aryle ou un groupe aralkyle dont la partie alkyle est en C1-Cs éventuellement substitué par un alkyle en C1-C5; un groupe -COR383 dans lequel R383 represente un alkyle en C1-Cs; ou un de leurs sels, tels que décrit dans EP 719775. XXXIX - Le FK 633 et ses analogues peptidiques de formule R23 R39-0)g3A3(H))HNCHC- NH-A39 - R339 (XXXIX) dans laquelle: - R391 est un groupe phényle, naphtyle ou anthryle, dont chacun a 1 a 3 substituants choisis dans le groupe constitué des groupes amidino et amidino protegé, R392 est un groupe carboxy(alkyle en Cl-C6) ou carboxy(alkyle en C1-C6) protégé, -R393 est un groupe carboxy ou carboxy protégé, - A39 est un groupe alkylène qui peut avoir 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué des groupes amino et amino protégé, -A392 est un groupe de formule: R39 - - N - CH2CO - dans laquelle R394 est un groupe alkyle en (Cl-C6) ou un groupe de formule: - NHCH2CH2CO-, - A39 est un groupe alkylène en C1-C6 qui peut avoir 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué d'un groupe alkyle en Cl-C6; mono (ou di ou tri)phényl(alkyle en Cl-C6) qui peut avoir 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué d'un goupe hydroxy, alcoxy en Cl-C6, et hydroxy protégé; hydroxy(alkyle en Cl-C6); hydroxy(alkyle en Cl-C6) protegé; [cycloalkyle en C5-C6]-(alkyle en C1-C6); et hétérocyclyl- alkyle en C1-C6, dans lequel la partie hétérocyclique est un groupe hétéromonocyclique insaturé de 3 à 8 chaînons contenant 1 à 4 atomes d'azote, un groupe hétéromonocyclique insaturé de 3 à 8 chaînons, contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, ou un groupe hétéromonocyclique insaturé de 3 à 8 chaînons contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote; - e39, m39 et n39 sont chacun identiques ou différents et égaux au nombre entier 0 ou 1 à condition que: (i) lorsque e39 est un nombre entier 0, - A392 ne soit pas alors un groupe de formule - NHCH2CH2CO -, et (ii) lorsque e39 et m39 sont chacun le nombre entier 0, - R391 est un groupe phényle ayant un substituant amidino ou naphtyle ayant un substituant amidino - R392 est un groupe carboxyméthyle ou (alcoxy en C1C6) carbonylméthyle - R393 est un groupe carboxy ou un groupe (alcoxy en Cl-C6)carbonyle, - R394 est un groupe alkyle en C1-C4 et - A391 est un groupe alkylene en C1-C6, - A393 soit alors un groupe alkylène en C1- C6 qui a un substituant choisi dans le groupe constitué des groupes: propyle, butyle, phényl(alkyle en Cl-C6) ayant un substituant méthoxy ou éthoxy; hydroxy(alkyle en C1-C6); et [cycloalkyle en Cs-C6]- alkyle en C1-C6; (iii) lorsque t39 est un nombre entier 1, - m39 et n39 sont chacun le nombre entier O, - R391 est un groupe 6-amidino-2naphtyle, - R392 est un groupe carboxyméthyle - R393 est un groupe carboxy - A391 est un groupe méthylène, - A393 ne soit pas alors un groupe méthylène ayant un substituant benzyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, tels que décrits dans EP 513675. XXXX - L'orbofiban ou un de ses analogues lactame de formule: /.F N NR40 (XXXX) H Z O dans laquelle - R4o est un groupe protecteur choisi parmi le groupe constitué du t-butoxycarbonyle et du carbobenzyloxy; - Z4o est choisi parmi le groupe constitué de -CN, -CONH2 et CO2alkyle, tels que décrits dans US 5,484,946. XXXXI - L'alprostadil ou ses analogues de formule: OH HOOC-(CH2)3-X41-CH2-CH - 4-CH-CH2-Z41-CH2CH3 XXXXI) CH HC / \ /\ HO CH2 OH dans lequel: - X41 et Z41 sont -CH2CH2- et - Y41 est -CH2-CH2. ou -CH=CH, ou dans lequel: - X41 et Y41 sont -CH=CH-, et - Z41 est -CH2-CH2- ou -CH-CH- et ses sels pharmaceutiquement acceptables, tels que décrits dans GB 1, 040,544. XXXXII - L'epoprostenol et ses analogues de formule: R42 oc " /n (XXXXII) 4z42 42 dans laquelle: - R42 représente un hydrogène ou un cation pharmacologiquement acceptable, et - Z421 et Z422 sont un hydrogène et/ou un groupe protecteur, tels que décrits dans DE i5 2720999. XXXXIII - L'iloprost et ses analogues de formule: HOOC/" CH -CH3 (XXXXIII) OH OH ou un de ses dérivés décrits dans Ger. pat. 2,845,770 et U.S. 4,692,464. XXXXIV - Le beraprost ou un de ses analogues de formule: CH,-A44-COOR4 o (XXXXIV) x"4 CH-(CH2)r C_ C- R4 RL4 H oRR& 44 OR dans laquelle - R'44 est un cation pharmaceutiquement acceptable, un atome d'hydrogène ou un groupe n-alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone; R244 est un atome d'hydrogène, un groupe acyle ayant de 2 à 10 atomes de carbone, ou un groupe aroyle de 7 à 13 atomes de carbone; - R344 est un atome d'hydrogène, un groupe acyle de 2 à 10 atomes de carbone ou un groupe aroyle de 7 à 13 atomes de carbone; - R444 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle; - RS44 est un groupe n-alkyle de 1 à 5 atomes de carbone; - n44 est un entier de 0 à 4; - A44 est un -CH2-CH2- ou un trans -CH=CH- - X44 est un -CH2-CH2- ou un trans -CH=CH-, tels que décrits dans EP 84856. XXXXV - Le cicaprost ou un dérivé de l'hexahydro-13,14,18,18,19,19-oxa-3carba- 6a- prostaglandine 12 (5E) qui répondent à la formule: COOH H (XXXXV) R15 R3 I45 OH C_-CH-C-C-- C-_R 5 OH I I _ OH R425 R45 dans laquelle: - R4s1, R452, R453 et R454 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et - R45 represente un radical alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que les sels qu'ils forment avec des bases acceptables du point de vue physiologique, tels que décrits dans EP 119949. XXXXVI - Le taprostène ou un dérivé d'acide 2,3,4-trinor-1,5-inter-mphénylène -6,9-epoxy-1 1,15-dihydroxy-5-prostenoique de formule: o HO CH A46-C -B46 COOR'6 (XXXXVI) A46AC -B464 HO R46 dans laquelle: - I'atome de carbone portant R246 peut être racémique ou de configuration S; - R146 est hydrogène, un cation pharmnaceutiquement acceptable ou le résidu d'un alcool qui peut être utilisé pharmaceutiquement sous une forme estérifiée - R2, est hydrogène ou CH2; A46 un trans-vinylène, ou un 1,2-éthylène; et - B46 est le résidu en (C5-Cg) de structure -C(R346)(R446)-(CH2)3-CH3 dans lequel R346 et R446 sont chacun hydrogène, CH3 ou C2H5; ou bien B46 représente un cyclohexyle éventuellement substitué en position 4 par un CH3 ou un C2H5, tels que décrits dans EP 45842; XXXXVII - L'ataprost ou un de ses dérivés de formule: (CH2)4-COOR47 N+ \ I 14 (XXXXVII) R47 OH OH dans laquelle: - R471 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, - R472 représente un groupe 2-méthylhexyle, un 3-propylcyclopentyle, 3- butylcyclopentyle, ou un groupe 4-propylcyclohexyle; tel que défini dans DE 3316356. XXXXVIII - Le ciprostène, ou un analogue carbacycline de formule: R 15 a 4, A R48 4r 8 4848 R4(CH2)n $8 R48eS (XXXXVIII) 48 48 dans laquelle: - n.48 est un ou deux; - L14 est a-R348:P-R44, a-R448: -R348s, ou un mélange de a(-R348:p-R44 et de a-R448:3- R348 dans lequel, - R348 et R44, identiques ou différents, sont un hydrogène, un méthyle, ou un fluor, avec la limitation que R34 ou R448 soit uniquement un fluor si l'autre est un hydrogène ou un fluor; - M14 est un a-OH:p-R54 ou ac-R548:P-OH - R548 est un hydrogène ou un méthyle; -R748 est: (1) -Cm4H2,4,-CH3, dans laquelle m4 est un entier de 1 à 5, (2) un phénoxy éventuellement substitué par un, deux ou trois fluor, chlore, ou trifluorométhyle, un (C1-C3)alkyle, ou un (Cl- C3)alcoxy, avec la limitation que R748 n'est un phénoxy ou un phénoxy substitué que lorsque R483 et R44, identiques ou différents, sont un hydrogène ou un méthyle; (3) un phényle, un benzyle, un phényléthyle, ou un phénylpropyle éventuellement substitué sur le cycle aromatique par un, deux ou trois chlore, fluor, ou trifluorométhyle, un (Cl-C3)alkyle, un (Cl-C3)alcoxy, avec la limitation que deux substituants maximum sont différents d'un alkyle; (4) cis-CH=CH-CH2-CH3; (5)-(CH2)2-CH(OH)CH3, ou (6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2; -C(L148)R748 ensemble représente: (1) un (C4-C7)cycloalkyle éventuellement substitué par un à trois (C1-C5)alkyle; (2) un 2-(2- furyl)éthyle; (3) un 2-(3-thiényl)éthoxy, ou (4) un 3-thiényloxyméthyle; - R488 est un hydroxy, un hydroxyméthyle, ou un hydrogène; - R4815 est un hydrogène ou un fluor; - R4816 est un hydrogène ou R4816 et R4817 ensemble forment un -CH2- - R4817 est défini tel que ci-dessus ou est (1) un hydrogène (2) un (C1C4)alkyle; 2 i 22 22422 (1) R2 48, R2 148, R2248, R2348 et R2448 sont tous des hydrogènes avec R2248 representant un a-hydrogène ou un P- hydrogène, ou bien (2) R2 48 est un hydrogène, R2148 et R2248 ensemble forment une seconde liaison de valence entre le C-9 et le C-6a et R2348 et R2448 ensemble forment une seconde liaison de valence entre le C-8 et le C-9 ou sont tous les deux des hydrogènes, ou bien 22 2242 (3) R2248, R2348 et R2448 sont tous hydrogène, avec R2248 étant soit un un a-hydrogène soit un p-hydrogène et ) 21 (a) R2 4 et R2 48 ensemble sont un oxo ou (b) R2 48 est un hydrogène et R2148 est un hydroxy, soit un un a-hydroxy ou un 1- hydroxy; - X48 est (1) un -COOR'48 dans lequel: - R'148 est (a) un hydrogène (b) un (Cl-C12)alkyle, (c) un (C3-Co10)cycloalkyle, (d) un (Cr-C2)aralkyle, (e) un phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois chlore ou un (C1-C3)alkyle, (f) un phényle substitué sur la position para par un -NH-CO-R2548, un CO-R2648, un - O-CO-R2448 ou un -CH=N-NH-CO-NH2 dans lequel R2548 est un méthyle, un phényle, un acétamidophényle, un benzamidophényle ou amino; R2648 est méthyle ou phényle, -NH2 ou méthoxy; et R2448 est un phényle ou un acétamidophényle, ou (g) un cation pharmaceutiquement/pharmacologiquement acceptable (2) un -CH2OH, (3) un -COL448, dans lequel - L448 est (a) un amino de formule -NR2148R2248, dans laquelle R2'48 et R2248 sont un hydrogène; un (C1-C12)alkyle; un (C3-C,0)cycloalkyle; un (C-rC2)aralkyle; un phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois chlore, par (C1-C3)alkyle, par un hydroxy, par un carboxy, par un (C2-C5)alcoxycarbonyle, ou par un nitro; un (C2-C5)carboxyalkyle; un (C2-C5)carbamoylalkyle; un (C2- C5)cyanoalkyle; un (C3-C6)acétylalkyle; un (C7-Cl)benzoalkyle éventuellement substitué par un, deux ou trois chlore, (C1-C3)alkyle, hydroxy, (C1-C3)alcoxy, carboxy, (C2-Cs)alcoxycarbonyle ou nitro; un pyridyle éventuellement substitué par un, deux ou trois chlore, (Cl- C3)alkyle ou (C1-C3)alcoxy; un (C6-C9)pyddylalkyle éventuellement substitué par un, deux ou trois chlore, (C1-C3)alkyle, hydroxy, ou (C1-C3)alkyle; un (Ci- C4)hydroxyalkyle; un (C1-C4)dihydroxyalkyle, un (C1-C4)trihydroxyalkyle; avec la limitation supplémentaire que seulement un radical parmi R2148 et R2248 est distinct d'un hydrogène ou d'un alkyle, (b) une amine cyclique choisie parmi le groupe constitué de pyrrolidino, de pipéridino, de morpholino, de pipérazino, de hexaméthyleneimino, de pyrrolino, ou de 3,4- didéhydropipéridinyle éventuellement substitué par un, ou deux (ClC12)alkyle, (c) un carbonylamino de formule -NR2348COR2148, dans laquelle R2348 est un hydrogène, ou un (Cl-C4)alkyle et R2'48 est autre qu'un hydrogène, et sinon défini comme ci-dessus, (d) un sulfonylamino de formule -NR2348SO2R2148, dans laquelle R2'48 et R2348 sont tels que définis pour (c), (4) un -CH2NL248L348, dans lequel L248 et L348, identiques ou différents, sont l'hydrogène, ou un (C,-C4)alkyle, ou un de ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptable lorsque X'48 est -CH2NL248L348, - Y' 48 est trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH2CH2-, ou -C=_C- - Z48 est (1) un -CH2-(CH2)f48-C(R248)2, dans laquelle: - R248 est un hydrogène, ou un fluoro et f48 est 0, 1, 2 ou 3 (2) un trans-CH2-CH=CH- (3) -(Ph)(CH2)g48- dans laquelle (Ph) est 1,2-, 1,3-, 1,4-phénylène, et 948 est 0, 1, 2 ou 3; avec la limitation que (1) R1548, R1648, R 748 sont tous des hydrogènes lorsque - Z148 est (Ph)(CH2)g48- et (2) Z'48 est (Ph)-(CH2)g48- seulement si R154 est un hydrogène; tels que décrits dans GB 2070596. XXXXIX - Le dipyramidole ou ses analogues choisis dans le groupe constitué de dipyrimido-[5,4-d]-pyrimides basiques substituées de formule: N R R49 R4g...N (XXXXIX) dans laquelle de 2 à 4 des substituants R49', R492, R493, R494 sont des entités basiques choisies parmi le groupe constitué d'un amino, d'un alkylamino inférieur, d'un dialkylamino dans lequel l'entité alkyle a de 1 à 12 atomes de carbone, un mono- hydroxy (alkyle inférieur)amino, un di-(hydroxy alkyke inférieur)alkylamino dans lequel l'entité alkyle a de 1 à 12 atomes de carbone, un (alcoxy inférieuralkyle inférieur)- amino, un alkényle inférieur-amino, un cyclohexylamino, un phénylamino, un halophénylamino, un nitrophénylamino, un (alcoxyphényle inférieur)amino, un [(di- alkylamino inférieur)phényl]amino, un benzylamino, un semicarbazidyle, un hydrazinyle, un guanidyle, un éthylèneimino, un pipéridyle, un alkyle inférieur- pipéridyle, un alcoxy inférieur-pipéridyle, un hydroxy-pipéridyle, un pyrrolidyle, un alkyle inférieur-pyrrolidyle, un alcoxy inférieurpyrrolidyle, un hydroxypyrrolidyle, un morpholyle, un alkyle inférieurmorpholyle, un alcoxy inférieur-morpholyle, un hydroxymorpholyle, un tétrahydropyridyle, un alkyle inférieur-tétrahydropyridyle, un alcoxy inférieur-tétrahydropyridyle, un hydroxy-tétrahydropyridyle, un héxaméthylèneimino, un alkyle inférieur-hexaméthylèneimino, un alcoxy inférieur- héxaméthylèneimino, un hydroxy-hexaméthylèneimino, un tétrahydroquinolyle, un alkyle inférieur- tétrahydroquinolyle, un alcoxy inférieur-tétrahydroquinolyle, un hydroxy-tétrahydroquinolyle, un pipérazyle, un alkyle inférieur-pipérazyle, un alcoxy inférieurpipérazyle, un hydroxypipérazyle, et un N'-alkyle inférieur-pipérazyle, et les substituants restant R491 à R494 sont choisis parmi le groupe constitué de l'hydrogène, halogène, hydroxyle, mercapto, alkyle inférieur, phényle, alcoxy inférieur, di-alkyle inférieur-amino-alcoxy-inférieur, et un alkyle inférieur-thio, un phénylthio, un benzyl- thio, un alcoxy inférieur-alcoxy, leurs sels non toxiques de métaux alcalins et leurs sels non toxiques d'addition avec un acide, tels que decrits dans US 3, 031,450. L - Le cilostazol ou un de ses analogues de formule N-N R250 R3(L) I i 0O A5o-0-' N,. N R50so dans laquelle - R501 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcanoyle inférieur, un groupe benzoyle ou un groupe phénylalcoyle; - R502 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe de formule: N N I Il )-O-A50----. N. N; N go - Rso3 représente un groupe alcoyle inférieur, un groupe cycloalcoyle, un groupe cycloalcoylalcoyle, un groupe cycloalcoylalcoyle, un groupe phényle ou un groupe phénylalcoyle; - Aso représente un groupe alcoylène inférieur; - la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une liaison simple ou une double liaison: - et la position du groupe répondant à la formule: N N -O A5 ----- N R3O sur le squelette carbostyrile est la position 4, 5, 6, 7 ou 8 sous réserve qu'un seul groupe de formule ci-dessus puisse être fixé sur le squelette carbostyrile tout entier, R2 ainsi, lorsque RSo en position 4 représente N-N -O A5-- N N les positions 5, 6, 7 ou 8 ne présentent pas un tel groupe, le groupe phényle des groupes benzoyle, phényl-alcoyle ou phényle précités pouvant présenter un ou plusieurs substituants, tels que décrits dans BE 878.548. Les antiagrégants plaquettaires préférés sont l'aspirine, la ticlopidine, le clopidogrel ou les antagonistes de la glycoprotéine Ilb/IIIa. On notera néanmoins que l'utilisation de l'aspirine n'est pas recommandée chez des patients ayant subi une procédure de revasculansation telle qu'une angioplastie percutanée. Les antagonistes de la glycoprotéine lb/IIla préférés sont le: - N-(1 -éthoxycarbonylméthyl-pipéedin-4-yl)-N-{4-[4-{(Néthoxycarbonylimino)(amino)- méthyl}-phényl]-thiazol-2-yl}-3-aminopropionate d'éthyle, désigné SR 121787A, et ses sels pharmaceutiquement acceptables, et - l'acide N-(1-carboxyméthyl-pipérdin-4-yl)-N-{4-[4{(amino)(imino)méthyl}-phén yl]- thiazol-2-yl}-3-aminopropionique, et ses sels pharmaceutiquement acceptables, tels que le trchlorhydrate, désigné SR *121566. Les formules du SR 121787 et du SR 121566 sont rappelées ci-dessous: î H2c H2COOC2H5 Oy NsRN8 î2H5 CH2COOC2H,5 O NH2 CH2CH2COOH I SN ó) C ',3HCI SR 121556 CH2COOH H NH2 L'inhibiteur sélectif du facteur Xa, seul ou en combinaison avec un antiagrégant plaquettaire, est particulièrement utile pour le traitement ou la prophylaxie des états pathologiques tels que les troubles du système cardiovasculaire et cérébrovasculaire comme les troubles tromboemboliques associés à l'athérosclérose ou au diabète tels l'angine instable, I'attaque cérébrale, la restenose après l'angioplastie, I'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques, ou comme les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires, ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto-coronariens ou vis à vis de l'angor stable ou instable, ou encore, vis à vis de patients traités par une procédure de revascularisation à risques de thrombose incluant les angioplasties percutanées, les prothèses endovasculaires, les prothèses vasculaires, les pontages aorto- coronariens. Comme exemples de sels organiques pharmaceutiquement acceptables, on peut citer les oxalate, maléate, fumarate, méthanesulfonate, benzoate, ascorbate, pamoate, succinate, hexamate, bisméthylènesalicylate, éthanedisulfonate, acétate, propionate, tartrate, salicylate, citrate, gluconate, lactate, malate, cinnamate, mandélate, citraconate, aspargate, palmitate, stéarate, itaconate, glycolate, p- aminobenzoate, glutamate, benzènesulfonate et théophylline acétate ainsi que les sels formés à partir d'un acide acide aminé tel que le sel de lysine ou d'histidine. Comme exemples de sels inorganiques pharmaceutiquement acceptables, on peut citer les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, sulfamate, phosphate et nitrate. La neutralisation du facteur X activé (Xa) (par l'antithrombine Ill) peut être catalysée par le pentasaccharide (PS) comme par l'héparine de bas poids moleculaire. Contrairement à I'héparine de bas poids moléculaire, le pentasacchanride est totalement dénué d'activité sur la thrombine. En outre, le pentasaccharide modifie peu les tests de I'hémostase et notamment le test "du temps de céphaline activée" ou "activated partial thromboplastin time" (APTT) sur du plasma humain et contrairement a l'héparine, il ne potentialise pas l'ADP ou l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Néanmoins, les effets antithrombotiques du pentasacchanride ont été démontrés après administration intraveineuse (i.v.) et sous cutanée (s.c.) dans différents modèles animaux avec différents types de thromboses induites (le modèle de stase veineuse chez le rat, le modèle de shunt artério-veineux chez le rat, le modèle de Wessler chez le lapin) (Hobellen PMJ et ai, Tromb. & Haemost., 1996, 63(2), 265- 270 et Amar J. et a/, Br. J. Haematol., 1990, 76, 94-100). En ce qui concerne le risque de saignement, la perte de sang à forte dose de PS testée sur des rats (21,7 mg/kg) est identique à celle constatée avec 200 unités anti Xa/kg d'héparine, indiquant ainsi que le PS n'accroit que peu la perte de sang comparativement à l'héparine standard ou les HBPM. Afin d'illustrer l'invention et à titre d'exemple, on donnera ci-après les résultats obtenus lors de l'étude de la potentialisation de l'effet antithrombotique chez le lapin par la co-administration d'un inhibiteur sélectif du facteur Xa et d'un antiagrégant plaquettaire. En tant qu'inhibiteur sélectif du facteur Xa le SR 90107 / ORG 31540 (ou PS) a été choisi et l'antiagrégant plaquettaire a été choisi parmi les antagonistes de la glycoprotéine IIb/IIIa, à savoir le SR 121787A. Le but de cet essai était donc de déterminer les effets antithrombotiques artériels de la co-administration d'un anti Xa, le pentasaccharide SR 90107 / ORG 31540 et d'un antagoniste des récepteurs GPIIb/lIa, SR 121787A. Des lapins mâles New-Zealand pesant 2,7 à 3 kg provenant de l'élevage Lago (France) ont été utilisés. Ils étaient hébergés dans des conditions standard. La formation du thrombus était induite par la stimulation électrique externe de la carotide commune gauche selon la méthode de Hladovec I. et a/. (Experimental arterial thrombosis in rats with continuous registration. Thromb. Diathes. Haemor 1971; 26: 407-410). Les lapins étaient anesthésiés avec du pentobarbital à la dose de 30 mg/kg iv. Un segment de l'artère carotide gauche était exposé et isolé par un morceau de film isolant. Des électrodes étaient insérées sous l'artère. Une striction partielle induisant une réduction de 20% du débit était réalisée sur l'artère. Celle-ci était alors stimulée à l'aide d'un courant de 2,5 mA délivré par un stimulateur à courant constant pendant 3 minutes. L'occlusion thrombotique était évaluée par la mesure continue du débit du sang dans la carotide par l'intermédiaire d'un débimètre électromagnétique NARCO. Cette mesure était réalisée pendant une période d'observation de 45 minutes. Pour le traitement, des solutions de SR 90107 /ORG 31540 et de SR 121787A étaient préparées extemporanément dans une solution saline. Les solutions de SR 90107 / ORG 31540 étaient injectées par voie iv 5 minutes avant l'induction de la thrombose dans un volume de 1 ml/kg. Le SR 121787A était administrée par voie orale 2 heures auparavant. Les résultats étaient calculés et exprimés comme le % de réduction du débit sanguin à divers temps par rapport au temps 0. Ils sont regroupés sur la figure 1. Chez les animaux témoins, le débit était progressivement réduit de 20,9+ 2,1 à 3,8+2,5 ml/min (n = 8: moyenne pour 8 animaux) en 15 minutes et 1, 5+1,4 ml/min en 20 min. Il se maintenait ensuite à ce niveau jusqu'à 45 minutes. Le SR 90107/ ORG 31540, à la dose de 300 nmol/kg, n'avait aucune influence sur cette diminution de débit. 600 nmol/kg de SR 90107/ ORG 31540 la réduisait légèrement mais non significativement. SR 121787A administré 2 heures avant en tant que seul principe actif, a la dose orale de 10 mg/kg ne modifiait pas significativement l'évolution du débit carotidien tandis que 20 mg/kg inhibait presque totalement la chute de ce dernier. La co-administration du pentasaccharide SR 90107/ ORG 31540 et de l'antagoniste du récepteur GPIIb/IIIa le SR 121787A, à des doses séparément inactives (respectivement 300 nmol/kg iv et 10 mg/kg po), a complètement protégé contre la réduction du débit et donc contre la thrombose artérielle ainsi induite. Aucun effet toxicologique du SR 90107 / ORG 31540 n'a été observé sur quelque espèce animale que ce soit, et quelle que soit la concentration testée dans les études de toxicité appropriées et par dosages répétés (sur une période de 4 semaines avec jusqu'à 10 mg/kg sous cutanés). Le SR 90107 / ORG 31540 n'est pas mutagène dans le test de AMES, ou dans le test de réparation de l'ADN. Ainsi l'utilisation d'un inhibiteur sélectif direct du facteur Xa, tel que le DX-9065a ou d'un inhibiteur sélectif indirect du facteur Xa, tel qu'un oligosaccharide, seul ou en combinaison avec un antiagrégant plaquettaire est particulièrement bénéfique vis à vis d'états pathologiques tels que les troubles du système cardiovasculaire et cérébrovasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose ou au diabète tels l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques ou comme les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à I'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires ou de pontages aorto coronariens, ou, vis à vis de l'angor stable ou instable, ou encore vis à vis de patients traités par une procédure de revascularisation à risques de thrombose incluant les angioplasties percutanées, les prothèses endovasculaires, les prothèses vasculaires, les pontages aorto-coronariens. En outre, l'utilisation d'un inhibiteur sélectif direct du facteur Xa, tel que le DX-9065a ou d'un inhibiteur sélectif indirect du facteur Xa, tel qu'un oligosaccharide, seul ou en association avec les antiagrégants plaquettaires, ne majore pas le risque hémorragique. L'association d'un inhibiteur sélectif direct du facteur Xa, tel que le DX-9065a ou d'un inhibiteur sélectif indirect du facteur Xa, tel qu'un oligosaccharide et de l'antiagrégant plaquettaire peut être formulée dans les compositions pharmaceutiques utilisables par voie orale ou parentérale, notamment par voie sous cutanée, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention concemrne les compositions pharmaceutiques comprenant un ou plusieurs inhibiteurs sélectifs directs ou indirect du facteur Xa agissant via l'antithrombine III en association avec un ou plusieurs composés à activité antiagrégante plaquettaire, et, éventuellement un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables. Les compositions pharmaceutiques préférées de l'invention comprennent un antagoniste de la glycoprotéine IIb/IIIa en tant qu'antiagrégant plaquettaire et le méthyl O-(2-déoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glucopyranosyl)-(1--4)-O(acide P-D- glucopyranosyluronique)-(1 -->4)-O-(2-déoxy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfoa-D- glucopyranosyl-(1 ->4)-O-(acide 2-O-sulfo-a-L-idopyranosyluronique)-( 1 >4)-2-déoxy- 2-sulfoamino-6-O-sulpho-a-D-glucopyranoside dont l'anion a la structure (B) - s03- SQ - OH S03 OH S03 HO oc HOHOH HO,.H__Z O\ N.H _,'0O 70 Me oo ca>O- o "7 NH (B) SO3- S03- SOs3- S03' S3- SO3. SOs- ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en tant qu'inhibiteur sélectif indirect du facteur Xa. Un autre groupe de compositions pharmaceutiques préféré est constitué des compositions comprenant le méthyl O-(2-déoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-- a-D- glucopyranosyl)-(1->4)-O-(acide p-D-glucopyranosyluronique)-(1 ->4)-O(2-déoxy-2- sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-ct-D-glucopyranosyl-(1 -+4)-O-(acide 2-Osulfo-cL-L- idopyranosyluronique)-(1 ->4)-2-déoxy-2-sulfoamino-6-0-sulpho-ct-Dglucopyranoside dont l'anion a la structure (B) OH SO'- SO SO3- H \ HO N0 o OH HO \ OH H_O H H" O O NH O\l OY O'NH/OM é fcS0oO'À (B) 1 "0 0 O/0 SO- SIO- S03- SO3- S03- \S3- 3 S3 SO- ou l'un de ses sels pharmraceutiquement acceptables, en tant qu'inhibiteur sélectif indirect du facteur Xa, et, I'aspirine, en tant qu'antiagrégant plaquettaire. Les compositions pharmaceutiques, objet de la présente invention, se présentent de préférence sous forme d'unités de dosage contenant une quantité prédéterminée des principes actifs, telle que précisée cidessous. Les formes unitaires d'administration par voie orale comprennent les comprimés, les gélules, les poudres, les granules, les microgranules. L'antiagrégant plaquettaire peut être formulé selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art. Il en est de même pour l'inhibiteur sélectif du facteur Xa. Dans la formulation des associations des principes actifs pour la préparation des compositions pharmaceutiques selon la présente invention, on tiendra compte de la nature des principes actifs entrant dans l'association. Ainsi, lorsque l'inhibiteur sélectif du facteur Xa est un oligosaccharide, celui-ci est de préférence utilisé sous forme de sel d'addition dans la composition, par exemple sous forme de sel sodique. Normalement, les oligosaccahrides sous forme de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, ne sont pas chimiquement incompatibles avec les antiagrégants plaquettaires non salifiés. Toutefois, certains de ces derniers sont également utilisés sous forme de sels d'addition acides. En tout état de cause, il est préférable de maintenir les principes actifs séparés selon des techniques bien connues de la littérature. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention sont particulièrement indiquées dans le traitement ou la prophylaxie des états pathologiques tels que les troubles du système cardiovasculaire et cérébrovasculaire comme les troubles tromboemboliques associés a l'athérosclérose ou au diabète tels l'angine instable, I'attaque cérébrale, la resténose après l'angioplastie, I'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques, ou comme les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires, ou encore, lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto-coronariens ou vis à vis de l'angor stable ou instable, ou encore, yis à vis de patients traités par une procédure de revascularisation à risques de thrombose incluant les angioplasties percutanées, les prothèses endovasculaires, les prothèses vasculaires, les pontages aorto-coronariens. Les associations selon l'invention peuvent être formulés dans des compositions pharmaceutiques pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme, pour le traitement des maladies susdites. Les associations selon l'invention peuvent être utilisés à des doses journalières de l'inhibiteur sélectif du facteur Xa ou de l'antiagrégant plaquettaire de 0,1 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter. Chez l'être humain, la dose peut varier pour chacun des composants de 1 à 500 mg par jour, selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement: prophylactique ou curatif. De préférence, le pentasaccharide est administré à des doses comprises entre 0,30 mg et 30 mg par patient et par jour. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, les principes actifs sont généralement formulés en unités de dosage contenant de 0,1 à 50 mg dudit principe actif par unité de dosage. Les compositions de l'invention sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale et sont présentées sous des formes diverses, telles que par exemple, des solutions injectables ou buvables, dragées, comprimés ou gélules. Les solutions injectables sont les formes pharmaceutiques préférées. Dans les composition pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, transmuqueuse, locale ou rectale, I'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange lI'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Pour une administration transmuqueuse, les principes actifs peuvent être formulés en présence d'un promoteur tel qu'un sel biliaire, d'un polymère hydrophile tel que par exemple l'hydropropylcellulose, I'hydroxypropylméthyl- cellulose, I'hydroxyéthylcellulose, I'éthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le dextran, la polyvinylpyrrolidone, les pectines, les amidons, la gélatine, la caséine, les acides acryliques, les esters acryliques et leurs copolymères, les polymères ou copolymères de vinyle, les alcools vinyliques, les alcoxypolymères, les polymères d'oxyde de polyéthylène, les polyéthers ou leur mélange. Les principes actifs peuvent être formulés également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les principes actifs peuvent être également présentés sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple (a, 3 ou / cyclodextrine, 2-hydroxypropyl[3- cyclodextrine ou méthyl-p-cyclodextrine. Un des principe actif, par exemple l'oligosaccharide inhibiteur du facteur Xa, peut également être libéré par un ballonnet le contenant ou par un extenseur endovasculaire introduit dans les vaisseaux sanguins. L'efficacité pharmacologique du principe actif n'est ainsi pas affectée. De préférence, I'inhibiteur sélectif du facteur Xa est administré par voie intraveineuse ou sous cutanée. Dans les associations thérapeutiques selon la présente invention, les formes pharmaceutiques contiennent, de préférence, 8 à 30 mg de l'inhibiteur sélectif du facteur Xa et 10 à 200 mg du composé antiagrégant plaquettaire. L'association de 15 à 25 mg d'inhibiteur sélectif du facteur Xa et de 10 à 30 mg de l'antiagrégant plaquettaire est particulièrement avantageuse. Mieux encore, les formes pharmaceutiques de la présente invention comprennent 20 mg d'un pentasaccharide inhibiteur sélectif du facteur Xa et 20 mg d'un antiagrégant plaquettaire. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'inhibiteurs sélectifs directs ou indirects du facteur Xa agissant via l'antithrombine lII, seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs composés a activité antiagrégante plaquettaire, pour la préparation de médicaments destinés à prévenir et à traiter les maladies thromboemboliques artérielles. 2. Utilisation selon la revendication 1, d'un inhibiteur sélectif direct ou indirect du facteur Xa agissant via l'antithrombine III, seul ou en combinaison avec un composé à activité antiagrégante plaquettaire. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisée en ce que l'on utilise en tant qu'inhibiteur sélectif direct du facteur Xa l'acide (2S)-2-[4[[(3S)-1- acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phényl]-3-(7-amidino-2- naphtyl)propanoïque de structure (A) -" _C02H NH H2N -' \/N O. "... oN--Me NH ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisée en ce que l'on utilise en tant qu'inhibiteur indirect du facteur Xa un oligosaccharide. 5. Utilisation selon la revendication 4 caractérisée en ce que l'inhibiteur indirect du facteur Xa est le méthyl O-(2-déoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-cL-Dglucopyranosyl)- (1 ->4)-O-(acide p-D-glucopyranosyluronique)-(1-*4)-O-(2-déoxy-2sulfoamino-3,6-di- O-sulfo-a(-D-glucopyranosyl-(1 --*4)-O-(acide 2-O-sulfo-cx-Lidopyranosyluronique)- (1->4)-2-déoxy-2-sulfoamino-6-O-sulpho-a-D-glucopyranoside dont l'anion a la structure (B) O H SO3 so_ O H HO O OC 0H H N -acHO \ HO N0H HS, NH OMe O C 9soo/é O w \éJ (B) COO- O OC0 'NHO0 SO s S3- SO3 S,- SO - ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation de médicaments destinés a prévenir et à traiter le maladies thromboemboliques artérielles chez des patients non traités par une procédure de revascularisation, telle que l'angioplastie percutanée, caractérisée en ce que l'on utilise en tant qu'antiagrégant plaquettaire l'aspirine. 7. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisée en ce que l'on utilise, en tant qu'antiagrégant plaquettaire, la ticlopidine ou le clopidogrel. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendicationsl àa 5 caractérisée en ce que, l'on utilise en tant qu'antiagrégant plaquettaire, un antagoniste de la glycoprotéine lib/Ilia. 9. Utilisation selon la revendication 8 caractérisée en ce que l'antagoniste de la glycoprotéine Ilb/IIla est choisi parmi - le N-(1-éthoxycarbonylméthyl-pipéndin-4-yl)-N-{4-[4{(N-éthoxycarbonylimino) (amino)méthyl}-phényl]-thiazol-2-yl}-3aminopropionate d'éthyle, - lI'acide N-(1-carboxyméthyl-pipéridin-4-yl)-N-{4-[4{(amino)(imino)méthyl}phényl]- thiazol-2-yl]-3-aminopropionique, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 10. Utilisation selon la revendication 9 caractérisee en ce que l'antagoniste de!a glycoprotéine lib/Illa est le N-(1-éthoxycarbonylméthyl-pipéridin-4-yl)N-{4-[4-{(N- éthoxycarbonylimino)(amino)méthyl}-phényl]-thiazol-2-yl}-3aminopropionate d'éthyle ou le trichlorhydrate de l'acide N-(1-carboxyméthyl-piperidin-4-yl)N-{4-[4- {(amino)(imino)méthyl}phényl]-thiazol-2-yl}-3-aminopropionique. 11. Compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs inhibiteurs sélectifs directs ou indirects du facteur Xa agissant via l'antithrombine III en association avec un ou plusieurs composés a activité antiagrégante plaquettaire, et, éventuellement un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables. 12. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 1 comprenant un antagoniste de la glycoprotéine lib/Illa en tant qu'antiagrégant plaquettaire et le méthyl O-(2-déoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-cx-D-glucopyranosyl)-(1- >4)-O(acide 3-D- glucopyranosyluronique)-(1 -*4)-O-(2-déoxy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfocL-D- glucopyranosyl-(1 ->4)-O-(acide 2-O-sulfo-a(-L-idopyranosyluronique)-(1 >4)-2-deoxy- 2-sulfoamino-6-O-sulpho-a-D-glucopyranoside dont l'anion a la structure (B) OH SO - S03' SO3. HO O NH o OH 0 0 -C OH OHO me OH SO3' HO oO coo- O '0" /oNH o o0 (B) 15.O SOs- SsO3- S03- S3-3 S O3- \S- S03- ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en tant qu'inhibiteur sélectif indirect du facteur Xa. 13. Compositions pharmacologiques selon la revendication 11 comprenant le méthyl O-(2-déoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glucopyranosyl)-(1 ->4)-O-(acide P3-D- glucopyranosyluronique)-(1 ->4)-O-(2-déoxy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfoca-D- glucopyranosyl-(1 ->4)-O-(acide 2-O-sulfo-ac-L-idopyranosyluronique)-(1 >4)-2-deoxy- 2-sulfoamino-6-O-sulpho-a(-D-glucopyranoside dont l'anion a la structure (B) OH S303 SO 3 - \ HO NHOM3 OH o00 COO- NHO o (B) Sa- so-" sNO-(B S0O 3- SOS- S303- ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en tant qu'inhibiteur sélectif indirect du facteur Xa et l'aspirine, en tant qu'antiagrégant plaquettaire. 14. Utilisation selon la revendication 1, lesdits médicaments étant actifs vis à vis d'états pathologiques tels que les troubles du système cardiovasculaire et cérébrovasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à I'athérosclérose ou au diabète tels l'angine instable, I'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, I'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques ou comme les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires, ou.encore, lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, ou de pontages aorto coronariens, ou, vis à vis de l'angor stable ou instable, ou encore, vis à vis de patients traités par une procédure de revascularisation à risques de thrombose incluant les angioplasties percutanées, les prothèses endovasculaires, les prothèses vasculaires, les pontages aorto-coronariens.