Brevet FR2764603A1 — publié le 19981218

L'invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de composés de type céramides. Les céramides, à l'état naturel, sont les composants principaux des couches lipi- diques de l'épiderme. Ils sont utilisés en cosmétique sous forme naturelle ou syn- thétique dans des compositions destinées, entre autre, à réduire le dessèchement de la peau ou à conférer à celle-ci une meilleure élasticité, ou encore destinées au traitement du cheveu. Les céramides naturels sont généralement obtenus par extraction de la peau de porc, du cerveau de boeuf, de l'oeuf, des cellules du sang, des plantes (JP 86- 260008 ou JP 86-120308). Les inconvénients liés à ce type d'approvisionnement (fragilité, contamination, conservation, coût, etc.) ont fait que très tôt la voie de synthèse chimique a été explorée. Des céramides de synthèse ont ainsi déjà été proposés dans la demande EPA- 500 437. Ces céramides résultent de l'acylation de la fonction amine d'une sphin- gosine ou d'une dihydrosphingosine par un acide activé, conduisant ainsi à des composés comportant une fonction amide. Les réactions d'acylation peuvent être effectuées par de nombreuses méthodes qui sont décrites par J. March dans Ad- vanced Organic Chemistry - Fourth Edition - JOHN WILEY & SONS, INC, p 417- 425 (1992). L'acide activé utilisé pour la réaction d'acylation peut être par exemple un chlorure d'acide, un ester, un anhydride, un azolide et doit être synthétisé avant d'effectuer la réaction d'acylation conduisant à la formation de la fonction amide du céramide. En outre, si l'acide sous sa forme non activée comporte un ou plusieurs groupements hydroxyles autres que celui du groupement acide carboxy- lique, ce ou ces groupements hydroxyles doivent être nécessairement protégés pour ne pas réagir lors de la synthèse visant à former la liaison amide. Cette voie de synthèse nécessite donc une étape de synthèse préalable d'activation de l'acide. Il est aussi connu par Mitchell, Reid dans J. Am. Chem. Soc., vol 53, p 1879 (1931) que la pyrolyse de sels d'amine et d'acide peut conduire à la formation de liaison amide mais cette méthode nécessite plusieurs heures de chauffage entre C et 220 C. La température élevée nécessaire à la réaction provoque des décompositions importantes des produits de départ ou des produits formés con- duisant ainsi à de faibles rendements en produits synthétisés. Par ailleurs, lorsque l'on utilise des amino-alcools comme produits de départs, ces réactions de pyro- lyse conduisent de façon majoritaire à des dérivés de type oxazoline au lieu des céramides souhaités. 2 2764603 L'utilisation des micro-ondes au cours de réactions chimiques d'amines avec des acides pour produire des amides a été décrite par P. VazquezTato dans Synlett, 1993, p 506. La publication de B. Oussaid, Synthetic Communications, 25(5), p 659-665 (1995) montre que ce type de réaction réalisée avec l'acide 2-thiényl acétique et l'éthanolamine conduit à un mélange d'amide et d'ester, avec un ren- dement en amide de 40 %. A. L. Marrero-Terrero, Synlett, p 245 (1996) montre que la réaction conduite avec I'c,cx,ac-tris (hydroxyméthyl)méthylamine ne produit pas d'amide mais une oxazoline. Le but de la présente invention est de proposer un nouveau procédé de prépara- tion de composés de type céramides ne nécessitant pas d'utiliser d'acide activé et conduisant directement au produit souhaité avec un rendement élevé, et notam- ment avec un rendement de plus de 60 %. L'invention a aussi pour but de propo- ser un procédé de préparation de composés de type céramides ne nécessitant pas de protéger les fonctions hydroxyles éventuellement présentes dans les pro- duits de départ. On a découvert que la réaction d'amino-alcools particuliers avec un acide à l'aide de micro-ondes permet de synthétiser des composés de type céramides de ma- nière très rapide tout en obtenant de bons rendements en minimisant la formation de produits secondaires, en particulier les esters et les oxazolines. Ainsi, l'objet de la présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés de type céramides de formule (I) R3 O CH-OH Ri - C NCHCOR5(I) R4 2 caractérisé par le fait que l'on fait réagir en une seule étape un aminoalcool de formule (Il) R3 CH-OH H-N-CH-C-OR5 (Il) R4 R2 3 2764603 en présence d'un acide de formule (111) R1-COOH, formules dans lesquelles: - R1 désigne: - (i) soit un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en C1-C50, de préférence en C5-C50, et plus préférentiellement en C7-C30, ce radi- cal pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle éventuel- lement estérifiés par un acide R7COOH, R7 étant un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, éventuellement mono ou polyhydroxylé, en Cl-C35 et de préférence en C16-C30, le ou les hydroxyles du radical R7 pouvant être estérifiés par un acide gras saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, éventuel- lement mono ou polyhydroxylé, en C1-C35, - (ii) soit un radical R"-(NRCO)-R', R désigne un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné C1-C20, de préférence C1-C10, mono ou polyhydroxylé, préférentiellement monohydroxylé, R' et R" sont des radicaux hydrocarbonés dont la somme des atomes de carbone est comprise entre 9 et 30, R' étant un radical divalent, - (iii) soit un radical R8-O-CO-(CH2)p, R8 désignant un radical hydrocarboné en C1-C20, p étant un entier variant de 1 à 12; - R2 désigne un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné en C1-C30 saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, éventuellement mono ou polyhydroxylé, le ou les hydroxyles pouvant être éthérifiés par un radical (glycosyle)n, (galactosyle)m sulfogalactosyle, phosphoryléthylamine ou phosphoryléthylammonium, dans les- quels n est un entier variant de 1 à 4 et m est un entier variant de 1 à 8; de préfé- rence, R2 désigne un radical hydrocarboné en C1-C4 saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié - R3 désigne un radical hydrocarboné en C1-C32, de préférence C10-C25, saturé ou insaturé, ce radical pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle éventuellement estérifiés par un acide R7COOH, R7 étant un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, éventuellement mono ou polyhydroxylé, en C1-C35 et de préférence en C16-C30, R3 pouvant également être substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle en C1-C14; - R4 désigne un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, un radical hydro- carboné en C3-C50, de préférence en C16-C27, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, éventuellement hydroxylé ou un radical -CH2-CHOH-CH2-O-R6 dans le- quel R6 désigne un radical hydrocarboné en C10-C26 ou un radical R8-O-CO- (CH2)p, R8 désigne un radical hydrocarboné en C1-C20, p étant un entier variant de 1 à 12, - R5 désigne un atome d'hydrogène ou un radical de type saccharidique, en parti- culier un radical (glycosyle)n, (galactosyle)m ou sulfogalactosyle, dans lesquels n est un entier variant de 1 à 4 et m est un entier variant de 1 à 8; de préférence, R5 désigne un atome d'hydrogène, 4 2764603 la réaction étant effectuée par irradiation de micro-ondes et à une température inférieure ou égale à 180 C. Avantageusement, la température de la réaction est supérieure ou égale à 100 C. De préférence, la réaction est effectuée à une température supérieure ou égale à C, et préférentiellement entre 120 C et 180 C. Par micro-ondes, on entend dans la présente invention les ondes UltraHautes Fréquences dont la fréquence va de 300 MHz à 30 GHz. On peut utiliser plus par- ticulièrement les ondes dont la fréquence va de 800 MHz à 3000 MHz et de préfé- rence de 2400 MHz à 2500 MHz. De préférence, pour les composés de formule (I) à (111), R1 désigne un radical tel que défini selon (i), et en particulier un radical alkyle en C1-C31, linéaire ou rami- fié, saturé ou insaturé, hydroxylé ou non; R2 désigne un atome d'hydrogène; R3 désigne un radical alkyle en C10-C25, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, hy- droxylé ou non; R4 désigne un atome d'hydrogène; R5 désigne un atome d'hy- drogène. Lorsque l'on effectue le mélange de l'amine de formule (Il) et l'acide de formule (111) tels que définis précédemment, il se forme en premier lieu le carboxylate d'ammonium correspondant, généré par l'échange d'un proton entre ces deux produits de départ. Dans une variante de réalisation du procédé selon l'invention, il est possible de préparer préalablement le carboxylate d'ammonium, puis de pro- céder à son irradiation à l'aide de micro-ondes. Le temps d'irradiation des micro-ondes pendant la réaction selon le procédé de l'invention peut être très court, c'est-à-dire de l'ordre de 5 secondes, ou bien être plus long, par exemple jusqu'à environ 4 heures. De préférence, le mélange réac- tionnel peut être irradié pendant une période allant de 1 minute à 2 heures. La réaction peut être effectuée en présence de solvant qui sera choisi en particu- lier parmi les solvants ayant un point d'ébullition allant de 100 C à 220 C. Avantageusement, la réaction est conduite en l'absence de solvant, ce qui évite une étape d'élimination du solvant une fois la réaction terminée. Bien que la réaction en présence de micro-ondes s'effectue très rapidement, il est possible d'accélérer le temps de la réaction en éliminant l'eau formée au cours de la réaction. L'eau formée peut être éliminée soit en réduisant la pression du milieu de réaction, soit en ajoutant au milieu de réaction un catalyseur de déshydrata- tion. La pression du milieu réactionnel peut être réduite à une pression inférieure à Pa. Comme catalyseur de déshydratation, on peut notamment utiliser l'acide 2764603 pyrosulfurique, I'acide phosphorique, l'acide paratoluène sulfonique, ou bien en- core des argiles telles que les montmorillonites. Pour mettre en oeuvre le procédé selon l'invention, on effectue le mélange de lI'amine de formule (Il) et de l'acide de formule (111) et on irradie le mélange à l'aide de micro-ondes générés par un four à micro-ondes. La puissance du four à micro- ondes peut aller de 1 W à 2000 W, et plus particulièrement de 1 W à 600 W. Lorsque la réaction est terminée, les produits obtenus peuvent être isolés du mi- lieu réactionnel par tout procédé bien connu de l'homme du métier. On va donner maintenant, sans effet limitatif, des exemples de synthèse selon l'invention. Exemple 1: Préparation du 2-(2'-hydroxy hexadécanoyl)-amino octadécane-1,3-diol 4,9 g (0,018 mole) d'acide 2-hydroxyhexadécanoïque et 5,4 g (0,018 mole) de 2- amino octadécane-1,3-diol ont été mélangés dans un tube de verre; le mélange a été irradié par des micro-ondes à l'aide d'un appareil SYNTHEWAVE 402 TM de PROLABO - fréquence 2450 50 MHz - puissance modulable 300 W. Après une irradiation de 15 minutes à 155 C + 5 C, le mélange réactionnel a été solubilisé à chaud dans un mélange de 80 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'heptane. Le pré- cipité obtenu a été recristallisé dans l'éthanol et on a obtenu 7 g de produit pur attendu, avec un rendement de 70 %. Point de fusion: 88 C Le spectre RMN 13C est conforme à la structure attendue. Exemple 2: Préparation du 2-octadécanoylamino octadécane-1,3-diol 6,2 g (0,022 mole) d'acide stéarique et 6 g (0,022 mole) de 2-amino octadécane- 1,3-diol ont été mélangés dans un tube et irradiés avec l'appareil utilisé dans l'exemple 1, dans les mêmes conditions de fréquence et de puissance. Après une irradiation de 18 minutes à 140 C + 5 C, le mélange réactionnel a été solubilisé dans un mélange de 80 ml d'acétate d'éthyle et 40 ml d'heptane. Le précipité ob- tenu a été recristallisé dans l'éthanol et on a obtenu 8,1 g de produit pur attendu, avec un rendement de 72 %. Point de fusion: 93 - 101 C Le spectre RMN 13C est conforme à la structure attendue. 6 2764603 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés de type céramides de formule (I) R3 O CH-OH _-N-CH-Ci.iOR5 (I) R4 2 caractérisé par le fait que l'on fait réagir en une seule étape un aminoalcool de formule (Il) R3 CH-OH H_-N_-CH_-CHORs (I1l) R4 2 en présence d'un acide de formule (111) R1-COOH, formules dans lesquelles: - R. désigne: - soit un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en C1-C50, de préférence en C5-C50, et plus préférentiellement en C7-C30, ce radi- cal pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle éventuel- lement estérifiés par un acide R7COOH, R7 étant un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, éventuellement mono ou polyhydroxylé, en C1-C35 et de préférence en C16-C30, le ou les hydroxyles du radical R7 pouvant être estérifiés par un acide gras saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, éventuel- lement mono ou polyhydroxylé, en C1-C35, - soit un radical R"-(NR-CO)-R', R désigne un atome d'hydrogène ou un radi- cal hydrocarboné C1-C20, de préférence C1-C10, mono ou polyhydroxylé, préfé- rentiellement monohydroxylé, R' et R" sont des radicaux hydrocarbonés dont la somme des atomes de carbone est comprise entre 9 et 30, R' étant un radical di- valent, - soit un radical R8-O-CO-(CH2)p, R8 désignant un radical hydrocarboné en C1-C20, p étant un entier variant de 1 à 12; - R2 désigne un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné en C1-C30 saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, éventuellement mono ou polyhydroxylé, le ou les hydroxyles pouvant être éthérifiés par un radical (glycosyle)n, (galactosyle)m sulfogalactosyle, phosphoryléthylamine ou phosphoryléthylammonium, dans les- quels n est un entier variant de 1 à 4 et m est un entier variant de 1 à 8; de préfé- 7 2764603 rence, R2 désigne un radical hydrocarboné en C1-C4 saturé ou insature, lineaire ou ramifié - R3 désigne un radical hydrocarboné en C1-C32, de préférence C10-C25, saturé ou insaturé, ce radical pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle éventuellement estérifiés par un acide R7COOH, R7 étant un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, éventuellement mono ou polyhydroxylé, en C1-C35 et de préférence en C16-C30, R3 pouvant également être substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle en C1-C14 - R4 désigne un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, un radical hydro- carboné en C3-C50, de préférence en C16-C27, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, éventuellement hydroxylé ou un radical -CH2-CHOH-CH2-O-R6 dans le- quel R6 désigne un radical hydrocarboné en C10-C26 ou un radical R8-O-CO- (CH2)p, R8 désigne un radical hydrocarboné en C1-C20, p étant un entier variant de 1 à 12, - R5 désigne un atome d'hydrogène ou un radical de type saccharidique, en parti- culier un radical (glycosyle)n, (galactosyle)m ou sulfogalactosyle, dans lesquels n est un entier variant de 1 à 4 et m est un entier variant de 1 à 8; de préférence, R5 désigne un atome d'hydrogène, la réaction étant effectuée par irradiation de micro-ondes et à une température inférieure ou égale à 180 C. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la température de réaction est supérieure ou égale à 100 C. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que la tempéra- ture de réaction va de 110 C à 180 C, et mieux de 120 C à 180 C. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que R1 désigne un radical alkyle en C1-C31, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, hydroxylé ou non; R2 désigne un atome d'hydrogène; R3 désigne un radical alkyle en C10-C25, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, hydroxylé ou non; R4 désigne un atome d'hydrogène; R5 désigne un atome d'hydrogène. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que les micro-ondes ont une fréquence allant de 300 MHz à 30 GHz. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que les micro-ondes ont une fréquence allant de 800 MHz à 3000 MHz. 8 2764603 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que les micro-ondes ont une fréquence allant de 2400 MHz à 2500 MHz. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée en présence de solvant. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée en l'absence de solvant. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée en présence d'un catalyseur de déshydra- tation. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le mélange réactionnel est irradié par les micro-ondes pendant une période allant de 5 secondes à 4 heures.