Brevet FR2769628A1 — publié le 19990416

Dérivés de N-(2,3-dihydro-1H-indén-2-yl)-N-propyl-8-azabicyclo[3.2.ljoctane-3-méthanamine, leur préparation et leur application en thérapeutique. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un ou deux groupes méthoxy, Y représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi les suivants : hydrogène, chlore, méthoxy et éthoxy, et Z représente un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène. Les composés de l'invention peuvent exister sous deux formes d'isomères géométriques, à savoir la forme isomère a, ou endo, dans laquelle le groupe CH2 en position 3 du cycle tropane (azabicyclooctane) est en position axiale, et la forme isomère p, ou exo, dans laquelle ledit groupe CH2 est en position équatoriale, dans la conformation dite "chaise" du motif pipéridine du cycle tropane. Les composés de l'invention peuvent aussi exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma qui suit. Schéma On fait réagir le 8- (phénylméthyl) -8-azabicyclo[3.2.l]octane- 3-carboxylate d'éthyle de formule (II) avec un amidure de diméthylaluminium, préalablement préparé à partir de triméthylaluminium et d'un dérivé de 2,3-dihydro-1H-indène-2-amine de formule générale (III), dans laquelle X est tel que défini Schéma (suite) ci-dessus, dans un solvant inerte, par exemple le toluène, à une température de 0 à 1000C ; on obtient un composé de formule générale (IV) que l'on réduit par action d'un hydrure alcalin mixte tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant éthéré, par exemple le tétrahydrofurane, à une température de 0 à 60"C, pour obtenir un composé de formule générale (V). On soumet ce dernier à une acylation au moyen de chlorure de propanoyle, dans un solvant chloré, par exemple le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la triéthylamine, à une température de 0 à 400C, pour obtenir un amide de formule générale (VI), que l'on réduit par action d'un hydrure alcalin mixte tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant éthéré, par exemple le tétrahydrofurane, à une température de 0 à 60OC, pour obtenir un composé de formule générale (Ia), qui correspond à la formule générale (I) lorsque Y représente un atome d'hydrogène et Z représente deux atomes d'hydrogène. Pour préparer un autre composé de formule générale (I) on effectue ensuite une débenzylation, par exemple par hydrogénation catalytique, pour obtenir l'amine de formule générale (VII), et finalement on fait réagir cette dernière soit avec un chlorure d'acide de formule générale (VIII) dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus, Z représente un atome d'oxygène et W représente un atome de chlore, dans un solvant chloré, par exemple le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la triéthylamine, à une température de 20 à 400C, soit avec un dérivé halogéné de formule générale (VIII) dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus, Z représente deux atomes d'hydrogène et W représente un atome d'halogène, dans un solvant aprotique, par exemple le N,N-diméthylformamide, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, à une température de 20 à 1000C. La 2,3-dihydro-lH-indène-2-amine de formule générale (III) dans laquelle X représente l'hydrogène est disponible dans le commerce ; les dérivés substitués de 2,3-dihydro-lH-indène-2amine de formule générale (III) peuvent être préparés par des méthodes analogues à celles décrites dans Can. J. Chem. (1974) 52 381-389. Le 8- (phénylméthyl) -8-azabicyclo3.2.l]octane-3-carboxylate d'éthyle de formule (II) peut être préparé par une méthode analogue à celle décrite dans J. Med. Chem. (1994) 37 2831. Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau 1 donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret " " ne sert que pour la coupure du mot en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (Composé N04). (E) -But-2-ènedioate de exo-N-(2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)-8(phénylméthyl)-N-propyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-méthan amine (5:2). 1.1. exo-N-(2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)-8-(phénylméthyl)-8 azabicyclo [3.2.1] octane-3 -carboxamide. Dans un ballon tricol de 250 ml, sous atmosphère d'argon, on introduit 20 ml de toluène, on ajoute lentement 1,48 g (20,4 mmoles) de triméthylaluminium en solution 2 M dans l'heptane, on refroidit le mélange à OOC avec un bain de glace, eau et sel, on ajoute, goutte à goutte, 3,64 g (27,4 mmoles) de 2,3-dihydro-lH-indèn-2-amine, on chauffe le mélange à 50"C pendant quelques minutes puis, à cette température, on ajoute 3,6 g (13,2 mmoles) de 8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1] octane-3-carboxylate d'éthyle, et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 h. On le refroidit à OOC, on l'hydrolyse en ajoutant 24 ml d'eau, on le filtre sur terre d'infusoires, on sèche le filtrat sur sulfate de sodium, on le filtre et on évapore les solvants sous pression réduite. On purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 à 93/7 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 4,56 g de solide. Point de fusion : 1290C. 1.2. (E)-But-2-ènedioate de exo-N-(2,3-dihydro-1H-indén-2 yl)-8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3- méthanamine (2:1). Dans un ballon tricol de 250 ml, sous atmosphère d'argon, on introduit 0,56 g (14,7 mmoles) d'hydrure d'aluminium et de lithium en suspension dans 30 ml de tétrahydrofurane, on refroidit le mélange à OOC, on ajoute 2,65 g (7,35 mmoles) de exo-N- (2,3-dihydro-lH-indén-2-yl) -8- (phénylméthyl) -8- azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxamide en solution dans 50 ml de tétrahydrofurane et on chauffe le mélange au reflux pendant 12 h. On refroidit le mélange à OOC, on hydrolyse l'excès d'hydrure avec de la soude aqueuse 1 N, on élimine l'insoluble par filtration, on sèche le filtrat sur sulfate de sodium, on le filtre et on le concentre sous pression réduite. On obtient 2,55 g de produit huileux dont on prépare le sel par addition de 1,7 g (14,7 mmoles) d'acide fumarique en solution dans 200 ml d'éthanol à une solution de 2,55 g de la base dans 50 ml d'éthanol, on évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange 4/1 de méthanol et d'éthanol. On obtient 2,9 g de fumarate. Point de fusion : 216,5-2190C. 1.3. Chlorhydrate de exo-N-(2,3-dihydro-1H-indén-2-yl)-N [[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]méthyl]~ propanamide. Dans un ballon tricol de 250 ml, sous atmosphère d'argon, on introduit 0,95 g (2,74 mmoles) de exo-N-(2,3-dihydro-lHindén-2-yl)-8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3- méthanamine en solution dans 15 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,31 g (3,02 mmoles) de triéthylamine et enfin goutte à goutte, 0,27 g (2,88 mmoles) de chlorure de propanoyle en solution dans 5 ml de dichlorométhane et on laisse le mélange sous agitation à température ambiante pendant 5 h. On lave le mélange avec trois fois 50 ml d'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la fitre, on la concentre sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 à 92/8 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,9 g de base. On prépare le chlorhydrate par addition de 25 ml d'acide chlorhydrique, en solution 0,1 N dans le propan-2-ol, à une solution de 0,9 g (22,4 mmoles) de base dans 10 ml d'acétate d'éthyle. On évapore les solvants sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange 9/1 d'acétate d'éthyle et de propan-2-ol. On obtient 0,65 g de solide blanc. Point de fusion : 208-2100C. 1.4. (E)-But-2-ènedioate de exo-N-(2,3-dihydro-lH-indén-2 yl)-8-(phénylméthyl)-N-propyl-8-azablcyclo[3.2.1]~ octane-3-méthanamine (5:2). Dans un ballon tricol de 250 ml, sous atmosphère d'argon, on introduit 0,34 g (8,94 mmoles) d'hydrure d'aluminium et de lithium en suspension dans 20 ml de tétrahydrofurane, on refroidit le mélange à 0 C, on ajoute 1,8 g (4,47 mmoles) de exo-N-(2,3-dihydro-1H-indén-2-yl)-N-[[8-(phénylméthyl)-8azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]méthyl]propanamide en solution dans 40 ml de tétrahydrofurane et on chauffe le mélange au reflux pendant 6 h. On le refroidit à OOC, on hydrolyse l'excès d'hydrure avec de la soude aqueuse 1 N, on élimine l'insoluble par filtration, on sèche le filtrat sur sulfate de sodium, on le filtre et on le concentre sous pression réduite. On obtient 1,6 g de produit huileux. On prépare le difumarate par addition de 0,96 g (8,24 mmoles) d'acide fumarique, en solution dans 250 ml d'éthanol, à une solution de 1,6 g (4,12 mmoles) de base dans 100 ml d'étha nol. On évapore le solvant sous pression réduite, et on recristallise le résidu solide dans un mélange 95/5 d'éthanol et de méthanol. Après filtration et séchage on obtient 1,3 g de fumarate (5:2) Point de fusion : 190-1920C. Exemple 2 (Composé N05). (E)-But-2-ènedioate de exo-8-[(4-chlorophényl)méthyl]-N-(2,3 dihydro-lH-indén-2-yl)-N-propyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3- méthanamine (2:1). 2.1. exo-N-(2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)-N-propyl-8-azabi cyclo [3.2.1] octane-3-méthanamine. On prépare une suspension de 1,75 g (4,5 mmoles) de exo-N (2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)-8-(phénylméthyl)-N-propyl-8azabicyclo[3.2. l]octane-3-méthanamine dans 40 ml d'éthanol, on ajoute 0,5 g de charbon palladié à 10% et on effectue une hydrogénation dans un appareil de Parr, sous une pression d'environ 0,32 MPa, à 450C. Après retour à la température ambiante on sépare le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu huileux avec une solution d'ammoniaque et on l'extrait à l'éther diéthylique. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre sous pression réduite. On obtient 1,1 g de résidu huileux jaune qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.2. (E)-But-2-ènedioate de exo-8-[(4-chlorophényl)méthyl] N- (2,3-dihydro-lH-indén-2-yl) -N-propyl-8- azabicyclo[3.2.1]octane-3-méthanamine (2:1). Dans un ballon tricol de 100 ml, sous atmosphère d'argon, on introduit 2,94 g (9,8 mmoles) de exo-N-(2,3-dihydro-lH-indén- 2-yl) -N-propyl-8-azabicyclo[3.2. l]octane-3-méthanamine en solution dans 45 ml de N,N-diméthylformamide, 2,2 g (10,7 mmoles) de l-bromométhyl-4-chlorobenzène, 2,7 g (19,6 mmoles) de carbonate de potassium et 0,1 g d'iodure de sodium, puis on chauffe le mélange à 600C pendant 3 h. On le laisse refroidir, on le verse sur 150 ml d'eau glacée et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 90/10 de dichloro méthane et de méthanol. On obtient 4,0 g de base dont on prépare le fumarate par addition de 2,1 g (18,8 mmoles) d'acide fumarique en solution dans 50 ml d'éthanol aux 4,0 g (9,4 mmoles) de base en solution dans 100 ml d'éthanol, on évapore le solvant sous pression réduite, et on recristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient 2,62 g de solide blanc. Point de fusion : 198-1990C. Exemple 3 (Composé N03). Chlorhydrate de exo-8- (3-chlorobenzoyl) -N- (2,3-dihydro-lH- indén-2-yl)-N-propyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-méthanamine. Dans un ballon tricol de 50 ml, sous atmosphère d'argon, on introduit 0,75 g (2,51 mmoles) de exo-N-(2,3-dihydro-lH- indén-2-yl)-N- propyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-méthanamine en solution dans 18 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,51 g (5,03 mmoles) de triéthylamine puis, lentement, 0,88 g (5,02 mmoles) de chlorure de 3-chlorobenzoyle, et on agite le mélange à température ambiante pendant 24 h. On verse le mélange sur 100 ml d'eau, on l'extrait à l'acé ~ tate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 99/1 à 98/2 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,2 g de base dont on prépare le chlorhydrate par addition de 5 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol à une solution des 0,2 g (0,42 mmole) de base dans 10 ml d'acétate déthyle, on évapore les solvants sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange 95/5 d'acétate d'éthyle et de propan-2-ol. On obtient 0,12 g de solide blanc. Point de fusion : 213-2150C. Exemple 4 (Composé N014). (E)-But-2-ènedioate de exo-N-(4,7-diméthoxy-2,3-dihydro-1Hindén-2-yl)-8-(phénylméthyl)-N-propyl-8-azabicyclo[3.2.1]~ octane-3-méthanamine (2:1). 4.1. exo-N-(4,7-diméthoxy-2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)-8- (phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxamide. En utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.1, à partir de 4,64 g (24 mmoles) de 4,7-diméthoxy-2,3-dihydro-lH- indène-2-amine et 3,8 g (13,9 mmoles) de 8-(phénylméthyl)-8azabicyclo[3.2.l]octane-3-carboxylate d'éthyle on obtient 4,1 g de solide qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 4.2. exo-N- (4,7-diméthoxy-2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)-8- (phénylméthyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-méthanamine. En utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.2, à partir de 4,85 g (11,5 mmoles) de exo-N-(4,7-diméthoxy-2,3 dihydro-lH-indén-2-yl)-8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]~ octane-3-carboxamide et 0,88 g (23 mmoles) d'hydrure d'alumi nium et de lithium, on obtient 4,6 g de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 4.3. exo-N-(4,7-diméthoxy-2,3-dihydro-1H-indén-2-yl)-N-[[8 (phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]méthyl]~ propanamide. En utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.3, à partir de 4,6 g (11,3 mmoles) de exo-N-(4,7-diméthoxy-2,3dihydro-1H-indén-2-yl)-8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]~ octane-3-méthanamine, 1,3 g (12,8 mmoles) de triéthylamine et 1,13 g (12,2 mmoles) de chlorure de propanoyle, on obtient, après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 à 92/8 de dichloro~ méthane et de méthanol, 4,7 g de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 4.4. (E)-But-2-ènedioate de exo-N- (4, 7-diméthoxy-2,3- dihydro-lH-indén-2-yl) -8- (phénylméthyl) -N-propyl-8- azabicyclo[3.2.1]octane-3-méthanamine (2:1). En utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.3, à partir de 4,7 g (10,1 mmoles) de exo-N-(4,7-diméthoxy-2,3dihydro-lH-indén-2-yl) -N- [[8- (phénylméthyl) -8-azabicyclo [3.2.l]oct-3-yl]méthyl]propanamide et 0,78 g (20,6 mmoles) d'hydrure d'aluminium et de lithium, on obtient, après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 96/4 à 88/12 de dichlorométhane et de méthanol, 4,5 g de composé sous forme d'huile jaune. On en dissout 1,0 g (2,23 mmoles) dans 100 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 0,52 g (4,46 mmoles) d'acide fumarique dans 100 ml d'éthanol, on évapore le solvant sous pression réduite, et on recristallise le résidu solide dans l'éthanol. On obtient 0,68 g de fumarate (2:1). Point de fusion : 187-1890C. Exemple 5 (Composé N013). Chlorhydrate de exo-N- (4,7-diméthoxy-2,3-dihydro-lH-indén-2- yl)-8-(3-éthOxybenzoyl)-N-propyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3- méthanamine. 5.1. exo-N- (4,7-diméthoxy-2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)-N- propyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-méthanamine. En utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 2.1, à partir de 4,95 g (11 mmoles) de exo-N-(4,7-diméthoxy-2,3- dihydro-lH-indén-2-yl)-8-(phénylméthyl)-N-propyl-8-azabi- cyclo[3.2.1]octane-3-méthanamine et 1,2 g de charbon palladié à 10%, on obtient 3,4 g de composé huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 5.2. Chlorhydrate de exo-N- (4, 7-diméthoxy-2,3-dihydro-lH- indén-2-yl) -8- (3-éthoxybenzoyl) -N-propyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-méthanamine. En utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 3, à partir de 1,1 g (3,07 mmoles) de exo-N-(4,7-diméthoxy-2,3- dihydro-lH-indén-2-yl)-N-propyl-8-azabicyclo[3.2.l]octane-3- méthanamine, 0,62 g (6,14 mmoles) de triéthylamine et 1,13 g (6,12 mmoles) de chlorure de 3-éthoxybenzoyle, on obtient, après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 99/1 à 96/4 de dichloro~ méthane et de méthanol, 1,43 g de composé sous forme d'huile. On prépare le chlorhydrate par addition de 30 ml d'acide chlorhydrique en solution 0,1 N dans le propan-2-ol à une solution de 1,43 g (2,82 mmoles) de base dans 30 ml d'éthanol, on évapore les solvants sous pression réduite, et on recristallise le résidu solide dans un mélange 9/1 d'acétate d'éthyle et d'éthanol. On obtient 0,56 g de solide blanc. Point de fusion : 161-1630C. Exemple 6 (Composé N012). Chlorhydrate de exo-8- (3,4-diméthoxybenzoyl) -N- (4,7- diméthOxy-2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)-N-propyl-8-azabi cyclo [3.2. 1] octane-3 -méthanamine. En utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 3, à partir de 1,25 g (3,49 mmoles) de exo-N-(4,7-diméthoxy-2,3 dihydro-lH-indén-2-yl)-N-propyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3- méthanamine, 0,71 g (6,98 mmoles) de triéthylamine et 1,4 g (6,96 mmoles) de chlorure de 3,4-diméthoxybenzoyle, on obtient, après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 99/1 à 96,5/3,5 de dichlorométhane et de méthanol, 1,5 g de composé sous forme d'une huile jaune. On prépare le chlorhydrate par addition de 30 ml d'acide chlorhydrique en solution 0,1 N dans le propan-2-ol à une solution de 1,5 g (2,87 mmoles) de base dans 30 ml d'éthanol, on évapore les solvants sous pression réduite, et on recristallise le résidu solide dans unmélange 9/1 d'acétate d'éthyle et d'éthanol. On obtient 1,12 g de solide blanc. Point de fusion : 134-1360C. Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention. Tableau 1 N X Y Z Isom Sel F ( C) 1 H H O 3 HCl 1:1 206-208,5 2 H 3-OCH2CH3 O 3 HCl 1:1 144-146,5 3 H 3-C1 O 3 HCl 1:1 213-215 4 H H H,H 3 fum 5:2 190-192 5 H 4-Cl H,H ss fum 2:1 198-199 6 H 3-Cl H,H ss fum 2:1 210-211 7 4,7-(OCH3)2 H O ss HCl 1:1 138-141 8 4,7-(OCH3)2 3-Cl O O ss HCl 1:1 222,5-225 9 9 4,7-(OCH3)2 3-OCH3 1 @ ss (3 HCl 1:1 213-214,5 10 4,7-(OCH3)2 4-Cl O ss HCl 1:1 226-228 11;4,7-( CH3)2 3,4-Cl2 O ss HCl 1:1 215-217 12 4,7-(OCH3)2 3,4-(OCH3)2 O ss HCl 1:1 134-136 134,7- (OCH3)2 3-OCH2CH3 O ss HCl 1:1 161-163 14 4,7-(OCH3)2 H H,H ss fum 2:1 187-189 Dans la colonne "Isom" est indiquée la forme isomère du composé. Dans la colonne "Sel", "HCl" désigne un chlorhydrate et "fum" désigne un (E)-But-2-ènedioate, ou fumarate ; les rapports molaires acide:base sont indiqués. Le tableau 2 ci-dessous illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques intermédiaires de synthèse de formule générale (IX) qui correspond à la formule générale (V) lorsque R représente un atome d'hydrogène, et à la formule générale (VI) lorsque R représente un groupe propanoyle. Ces intermédiaires font partie de l'invention. Tableau 2 N X Z R Sel F ( C) 1 H H,H H fum 2:1 216,5-219 2 H H,H CH3CH2CO HCl 1:1 208-210 3 4,7-(OCH3)2 H,H CH3CH2CO fum 1:1 223-224,5 Les composés de l'invention ont été soumis a une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude de l'affinité pour les récepteurs dopaminergiques du type D2 dans le striatum de rat. Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la spipérone (désignée ci-après par "[3H]spipérone" et décrite par Briley et Langer., Eur. J. Pharmacol. (1978) 50 283) sur les récepteurs D2 présents dans le striatum du rat. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 150 à 250 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise le striatum. On broie le tissu à l'aide d'un broyeur Polytronw dans 50 volumes de tampon Tris-HC1 50 mM contenant du chlorure de sodium (120 mM), du chlorure de potassium (5 mM) et dont le pH est ajusté à 7,4 (soit 100 mg de tissu frais par 5 ml). On lave les tissus homogénéisés deux fois à 4"C, en les centrifugeant à chaque fois pendant 10 mn à 40000xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le même volume de tampon et on ajoute de l'acide ascorbique (0,1 % en concentration finale) et de la pargyline (10 UM en concentration finale). On laisse ensuite incuber à 37"C pendant 10 mn. On détermine la liaison de la [3H]spipérone (New England Nuclear, activité spécifique 20-40 mCi/mmole) en faisant incuber 100 pl de la suspension membranaire avec le radioligand (0,25 nM) dans un volume final de 1 ml, pendant 20 minutes, à 370C, en présence ou en l'absence du composé à étudier. On détermine la liaison non spécifique en présence d'halopéridol à la concentration de 10 HM. Après incubation, on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/BTM qu'on lave avec deux volumes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide avec une efficacité de 50 à 60 %. Pour chaque composé testé, on exprime les résultats par la CI50, c'est à dire par la concentration qui inhibe 50 % de la liaison de la [3H]spipérone, calculée par une méthode graphique ou mathématique. Pour les composés de l'invention les CI50 se situent entre 0,05 et 0,5 HM. Etude de l'affinité pour les récepteurs dopaminergiques D3 dans le noyau caudé de boeuf. Les composés ont fait l'objet d'une étude in vitro quant à leur affinité pour les récepteurs dopaminergiques D3 obtenus à partir d'une préparation membranaire du noyau caudé de boeuf, essentiellement comme décrit par Schoemaker H. dans Eur. J. Pharmacol. (1993) 242 R1-R2. Le jour de l'expérience, les noyaux caudés de boeuf (Collect Organe, Paris, France), entreposés à -800C, sont décongelés et homogénéisés à 40C dans 10 volumes de tampon (Tris 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7,5 à 250C) à l'aide d'un Polytrona (position 5, 30 s). L'homogénat est centrifugé à 2500 g pendant 1 min (centrifugeuse Sorvallw munie d'un rotor SS34). Le surnageant est récupéré et centrifugé à 35000 g pendant 15 min, le culot est lavé par remise en suspension dans 10 volumes de tampon, homogénéisation et centrifugation, et le culot final est mis en suspension dans 10 volumes de tampon et préincubé à 370C pendant 10 min. L'homogénat est centrifugé à 35000 g pendant 15 min, le culot est remis en suspension dans le tampon d'incubation, (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, 8-hydroxyquinoléine 50 pM, acide ascorbique 0,005, pH 7,5 à 250C), à raison de 100 mh de tissu initial par ml. La suspension membranaire (150 yl) est incubée à 230C pendant 60 min dans des tubes, en présence de 0,8 nM de [3H]7-OH-DPAT (activité spécifique 120-160 Ci/mmole, Amersham) dans un volume final de 1 ml de tampon d'incubation contenant 0,2 pM de chlorhydrate de zolpidem et 1 mg d'albumine de serum bovin, en présence ou en l'absence de composé à tester. L'incubation est arrêtée par filtration sur Brandel Harvester M-48TM, avec utilisation de filtres Whatman GF/Cw préalablement traités avec de l'albumine de serum bovin (0,18 pendant 30 min. Après prédilution avec 4 ml de tampon (Tris 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, pH 7,4 à 250C) de chaque milieu réactionnel, les tubes sont rincés 2 fois avec 4 ml de ce tampon. Les filtres sont découpés puis séchés dans une étuve à 1200C pendant 10 min et la radioactivité retenue sur les filtres est déterminée par spectrométrie à scintillation liquide. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 UM de dopamine. Pour chaque concentration de composé étudié, le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]7-OH-DPAT est calculée, puis la CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison, est déterminée. Les CI50 des composés de l'invention sont de l'ordre de 0,01 à 0,1 yM. Etude de l'affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A- Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la [3H] -8-hydroxy-di-n-propylamino-2 tétraline (désignée ci-après par "[3H]-8-OH-DPAT" et décrite par Gozlan et coll., Nature (1983) 305 140) sur les récepteurs 5-HT1A présents dans l'hippocampe du rat. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 160 à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax Polytronw pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 GF/Bw qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide. On définit la liaison spécifique de la [3H]8-OH-DPAT comme la quantité de radioactivité retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation avec de la 5-hydroxytryptamine à 10 ILM. A une concentration de 1 nM de [3H]8-OH-DPAT la liaison spécifique représente 90W de la radioactivité totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]8-OH-DPAT, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison. Pour les composés de l'invention les CI50 se situent entre 0,1 et 10 nM. Etude de l'affinité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT2. Les composés de l'invention ont encore fait l'objet d'un essai in vitro de déplacement de la liaison de la spipérone sur les récepteurs sérotoninergiques (5-HT2) du cortex cérébral du rat. Pour cet essai on prélève les cerveaux de rats, on en dissèque le cortex et on l'homogénéise à 00C dans 10 volumes d'un mélange contenant, par litre, 50 millimoles de tampon Tris/HCl à pH = 7,4, 120 millimoles de chlorure de sodium et 5 millimoles de chlorure de potassium. On centrifuge le mélange homogène à 40000xg pendant 10 min puis, à deux reprises, on récupère le culot, on le lave en le mettant en suspension dans le même mélange tampon, on l'homogénéise de nouveau et on le centrifuge. Pour terminer on dilue le culot final dans le même mélange tampon à raison de 100 mg de tissu humide pour 1 ml de tampon. On soumet alors le tissu à une incubation préalable de 10 min à 37"C en présence de 10 micromoles/l de pargyline, puis à une incubation de 20 min à 370C en présence de [3H]spipérone (activité spécifique : 15 à 30 Ci par millimole) à la concentration de 0,3 nanomole/l et du composé à étudier. On récupère ensuite les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/BtM, qu'on lave deux fois avec 5 ml de tampon froid. La radioactivité retenue par le filtre est mesurée par scintigraphie liquide. Pour évaluer l'activité des composés on établit la courbe du pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de [3H]spipérone en fonction de la concentration en drogue déplaçante. On détermine graphiquement la concentration CI50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison spécifique. La liaison spécifique est définie comme étant la liaison déplacée par 100 micromoles/l de 5-HT. Les concentrations CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,02 et 1 HM. Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention possèdent une forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques de type D2 et D3 et pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A et 5-HT2. Ces résultats suggèrent que les composés peuvent être utilisés pour le traitement des affections et pathologies liées aux dysfonctionnements de la transmission dopaminergique et sérotoninergique, en particulier des récepteurs dopaminergiques D2 et D3 et sérotoninergiques 5-HT1A et 5-HT2. Ainsi on peut les utiliser pour le traitement des psychoses, en particulier de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive) et des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique, pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, et pour le traitement de la migraine. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parentérale, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg. Revendications 1. Composé, sous forme d'isomère géométrique pur ou de mélange de tels isomères, répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un ou deux groupes méthoxy, Y représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi les suivants : hydrogène, chlore, méthoxy et éthoxy, et Z représente un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 8-(phénylméthyl)-8azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate d'éthyle avec un amidure de diméthylaluminium, préalablement préparé à partir de triméthylaluminium et d'un dérivé de 2,3-dihydro-1H-indène-2- amine de formule générale (III) dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule générale (IV) que l'on réduit par action d'un hydrure alcalin mixte tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant éthéré, par exemple le tétrahydrofurane, pour obtenir un composé de formule générale (V) puis on soumet ce dernier à une acylation au moyen de chlorure de propanoyle, pour obtenir un amide de formule générale (VI) que l'on réduit pour obtenir un composé de formule générale (Ia) puis, si l'on veut préparer un autre composé de formule générale (I) on effectue ensuite une débenzylation, pour obtenir une amine de formule générale (VII) et finalement on fait réagir cette dernière soit avec un chlorure d'acide de formule générale (VIII) dans laquelle Y est tel que défini dans la revendication 1, Z représente un atome d'oxygène et W représente un atome de chlore, soit avec un dérivé halogéné de formule générale (VIII) dans laquelle Y est tel que défini dans la revendication 1, Z représente deux atomes d'hydrogène et W représente un atome d'halogène. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient. 5. Composé nécessaire comme intermédiaire dans le procédé selon la revendication 2, répondant à la formule générale (IX) dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1, Z représente un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe propanoyle.