Brevet FR2769225A1 — publié le 19990409

NOUVELLES COMPOSITIONS FAVORISANT LA PIGMENTATION ET LEUR EMPLOI EN DERMOCOSMETOLOGIE La présente invention concerne le domaine de la chimie organique et plus particulièrement celui de la chimie thérapeutique. Elle a plus particulièrement pour objet des compositions pharmaceutiques visant à la réparation ou à la régénération des mélanocytes de manière à assurer une repigmentation naturelle des téguments. La présente invention a spécifiquement pour objet des compositions destinées à l'application topique pour la régénération ou la réparation des mélanocytes caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, un extrait d'hypophyse additionné éventuellement de facteurs de croissance ettou de sels minéraux et/ou d'acides aminés et/ou de vitamines ou de facteurs vitaminiques, dans un excipient ou un véhicule approprié pour la voie d'administration. On sait déjà que les extraits de lobe postérieur d'hypophyse jouent un rôle dans la pigmentation cutanée induite par les rayonnements ultraviolets. Cet effet résulte d'une augmentation de la sécrétion d'a-mélanotropine, en particulier chez la souris. On sait aussi que les extraits de lobe intermédiaire d'hypophyse jouent un rôle sur les taux d'ARNm et de pro-opiomélanocortine chez le crapaud Xenopus laevis par adaptation à l'arrière plan coloré. Des essais ont montré également les effets d'une administration d'une hormone hypophysaire (melanin concentrating hormone) sur la pigmentation de la truite arcen-ciel par augmentation du taux de a-MSH sous l'effet du stress. De même, on a montré chez la truite arc-en-ciel les effets de l'hypophysectomie sur la pigmentation et sur la croissance. On sait également que l'hypothalamus joue un rôle dans les réactions de pigmentation mélanophoriques et sur la régulation des taux de mélanocyte stimulating hormone. Toutes ces études ont été menées sur des batraciens ou des rongeurs qui ont des cellules très sensibles aux variations de lumière. On sait également qu'on peut cultiver des cellules animales et notamment des cellules de mélanomes de glande pituitaire pour obtenir des corticotropines et des hormones de croissance. On peut ainsi mettre en culture des mélanocytes humains ou animaux. L'objet de l'invention est plus précisément de réaliser le développement des mélanocytes par application cutanée d'extrait hypophysaire pour combler un déficit en mélanocytes cutanés ou une détérioration des mélanocytes. On sait en effet, que les mélanocytes sont contenus dans des tissus très fragiles et qu'une simple friction ou une plaie ou une brûlure est susceptible de provoquer la détérioration des mélanocytes. Cette détérioration peut même devenir pathologique dans les cas de vitiligo qui entrainent une dépigmentation de zones cutanées plus ou moins étendues. II existe, de ce fait, un besoin en moyens thérapeutiques pour traiter les défauts de pigmentation cutanée en évitant d'avoir recours à des greffes de peau pour le traitement de zones dépigmentées étendues. Les compositions selon l'invention renferment comme principe actif l'extrait hypophysaire total ou un extrait de lobe antérieur ou un extrait de lobe postérieur en sachant que c'est l'extrait hypophysaire total qui est le plus actif. L'extrait hypophysaire peut être additionné de facteurs de croissance qui renforcent son action comme par exemple, I'endotheline, le facteur de croissance bFGF2 ou le facteur SCF. On peut ajouter un de ces facteurs de croissance ou plusieurs facteurs de croissance à l'extrait hypophysaire. Les compositions selon l'invention contiennent, en outre, des sels minéraux et/ou des facteurs biologiques qui contribuent à la réparation des mélanocytes et à leur développement. L'extrait hypophysaire est celui qui figure à la pharmacopée française sous le nom de poudre d'hypophyse totale. La poudre d'hypophyse est définie comme provenant de la dessiccation et de la pulvérisation de glandes hypophysaires entières prélevées sur des bovins, des chevaux, des moutons, des porcins, après les avoir débarrassés de toutes les portions périglandulaires qui ont pu les accompagner lors du prélèvement ou de l'extirpation sur l'animal. La poudre de lobe antérieur est préparée par dessiccation et pulvérisation du lobe antérieur de l'hypophyse de bovins ou de cheval. Ce lobe doit être soigneusement séparé du lobe postérieur lors de la dissection. Les compositions selon l'invention sont formulées en vue de l'application topique sous forme de préparations solides comme des pommades, des savons ou des poudres, ou sous forme semi-fluide comme des gels, des crèmes, ou sous forme fluide comme des laits, des lotions ou des émulsions. A cette fin, les ingrédients actifs seront incorporés par simple mélange ou par mise en dispersion ou émulsion dans une base lipophile ou dans un excipient gélifié ou réparti dans une émulsion O/W ou W/O selon les possibilités. Parmi les excipients lipophiles, on pourra citer l'alcool cetostéarylique, L'acide palmitostéarique, les oxyesters de glycérol d'huiles végétales, le perhydrosqualiène, la paraffine liquide, les huiles de silicone, I'huile d'avocat, I'huile de germe de blé ou l'huile de Jojob Parmi les excipients gélifiés, on pourra citer les polymères d'acide acrylique et/ou d'acide méthacrylique connus sous le nom de Carbomères, les polyacrylamides, le complexe glycéro-vaseline, I'oléate de lysine, le dioxyde de titane solubilisé et des silices, les bases tensioactives amphotères ou la gomme xanthanne, les laits gélifiés à l'huile d'amande douce. Parmi les véhicules liquides, on pourra citer les polyoxyéthylène glycols 1500 ou 4000, les polyglycérols, le propylène glycol, I'huile d'onagre émulsionnée, et notamment les produits vendus sous la dénomination Neribase (Néribase crème, Néribase pommade et Neribase gras). Parmi les sels minéraux que l'on peut incorporer dans les compositions de l'invention, on pourra citer les sels de calcium (chlorure de calcium), les sels de fer (sulfate ferreux), les sels de manganèse (sulfate de manganèse), les sels de nickel (chlorure de nickel), les sels d'étain (chlorure stanneux), les sels de zinc (sulfate de zinc). On pourra également incorporer des facteurs vitaminiques comme l'acide folique, le folinate de calcium, le Niacinamide, L'acide pantothénique, la pyridoxine, la riboflavine, la Thiamine, I'hydroxocobalamine, L'acide thiooctique, la biotine, L'acide pangamique, la choline, le myo-inositol, la thymidine ou l'adénine. On pourra également incorporer des aminoacides, naturels ou synthétiques, racémiques ou optiquement actifs comme la L-alanine, la L-arginine, la Lasparagine, L'acide L-aspartique, la L-cystéine, la L-cystine, L'acide L-glutamique, la L-glutamine, la glycine, la L-lysine, la L-méthionine, la L-phenylalanine, la L-proline, la N-acétylproline, I'hydroxyproline, la L-sérine, la L-tyrosine, la L-thréonine, le Ltryptoph ane, la L-valine, la putrescine, la cadavérine ou l'homarine. Les compositions selon l'invention peuvent, en outre, contenir des corticostéroïdes comme l'hydrocortisone ou des protéines comme l'autolysat de levure de bière, le sérum de cheval ou le sérum de veau fétal. L'extrait hypophysaire est contenu dans les compositions de l'invention à des doses qui s'échelonnent de 1 à 100 mg pour 100 g. Une dose préférée est celle qui contient de 1 à 200 pg d'extrait hypophysaire par ml et tout particulièrement de 100 à 200 ,ug/ml. Les compositions selon l'invention sont appliquées de une à quatre fois par jour en massages légers sur la zone dépigmentée. Le résultat thérapeutique désiré est atteint au bout de 20 à 40 jours. II convient tout particulièrement pour le traitement de zones dépigmentées liées à des cicatrices post-thérapeutiques, des cicatrices achromiques, de l'achromisme secondaire ou du vitiligo. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. FORTES GALENIQUES ENVISAGEES: 1) Gel transparent ou opalescent thixotrope Formule à partir de polymères synthétiques ou naturels, contenant des corps gras hydro-solubles, permettant une application aisée et une pénétration immédiate. 2) Crème HIE (phase continue aqueuse) incorporant ou non une formule retard (micro-réservoirs à parois en matériaux synthétiques ou naturels), excipient non ionique à pH contrôlé 3) Lotion hydro-glyco-alcoolique sous forme d'aérosol (sous gaz inerte) REVENDICATIONS 1. Compositions destinées à l'application topique pour la régénération ou la réparation des mélanocytes caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif un extrait d'hypophyse dans un excipient ou un véhicule approprié pour cette voie d'administration. 2. Compositions selon la revendication 1, dans lesquelles le principe est additionné de facteurs de croissance. 3. Compositions selon la revendication 1, dans lesquelles le principe actif est additionné de sels minéraux. 4. Compositions selon la revendication 1, dans lesquelles le principe actif est additionné d'acides aminés naturels ou synthétiques. 5. Compositions selon la revendication 1, dans lesquelles le principe actif est additionné de facteurs vitaminiques. 6. Compositions selon l'une des revendications précédentes, dans lesquelles le facteur de croissance est choisi parmi l'endothéline, le facteur de croissance bFGF2 et le facteur SCF. 7. Compositions selon l'une des revendications précédentes, dans lesquelles l'extrait d'hypophyse est présent à des doses s'échelonnant de 1 à 100 mg pour 100 g de préparation. 8. Compositions selon la revendication 7, dans lesquelles l'extrait d'hypophyse est présent de préférence à des doses s'échelonnant de 1 à 200 pg d'extrait par ml de préparation. 9. Compositions selon l'une des revendications précédentes, dans lesquelles l'excipient est un excipient solide ou semi-visqueux 10. Compositions selon l'une des revendications précédentes, dans lesquelles l'excipient est un véhicule fluide ou pulvérulent.