Brevet FR2768339A1 — publié le 19990319

La présente invention concerne l'utilisation d'un oxicam pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en tant qu'anti-migraineux. La migraine reste un problème. C'est une maladie survenant par crise, particulièrement handicapante. En effet, elle se caractérise par une céphalée intense, touchant le plus souvent les orbites oculaires et les tempes, survenant par crises paroxystiques. Elle s'accompagne d'un état nauséeux pouvant aller jusqu'aux vomissements. Un fois que la crise de migraine est terminée, le sujet retrouve son état de santé habituel sans persistance de séquelles. En outre, une fois que la migraine est installée, il est difficile de la réduire. Le sumatriptan est un agoniste des récepteurs 5HT1 de la sérotonine. Ce composé de disponibilité publique récente est très actif contre la migraine et commercialisé par exemple sous les noms d'lmigran8 ou d'lmitrex(E). Toutefois, son coût très élevé le rend d'un accès difficile aux malades. C'est pourquoi il n'est par exemple pas remboursé en France par les caisses d'assurance maladie malgré son efficacité. Il est donc réservé à des cas très sérieux. II serait donc souhaitable de trouver un médicament actif dans le traitement de la migraine et de large accès. C'est pourquoi on recherche toujours de nouveaux médicaments destinés à traiter les migraines de toutes origines. Par ailleurs, on connaît bien les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) du groupe des oxicams. Parmi les composés commercialisés en France, on peut citer le piroxicam ainsi que le ténoxicam. La préparation du piroxicam et/ou ses propriétés pharmacologiques ainsi que de proches dérivés sont décrites par exemple DE-A-1 943 265, ou US A-3 591 584. J. Lombardino et al. dans J Med. Chem 15,848 (1972), ainsi que J. Med. Chem 16,493 (1973), E. Wiseman et al. dans Arzneimittel-Forschung 26,1200 (1976), Martinez et al. dans Method Find.Exp. Clim. Pharmacol. 10,729 (1988) ainsi que d'autres publications citées notamment à la rubrique numéro 7661 de la douzième édition du Merck Index décrivent aussi la préparation du piroxicam et/ou ses propriétés pharmacologiques. Ce'dernier en particulier est par exemple commercialisé depuis plusieurs années en France et d'autres pays en tant qu'AINS destiné à lutter contre les rhumatismes ou les arthroses sous le nom de FELDENEB, ou sous forme de complexe avec la béta-cyclodextrine sous le nom de BREXIN(E). La préparation et la pharmacologie du ténoxicam ainsi que de proches dérivés ont été décrits notamment dans DE-A-2 537 070. Y Tanaka et al. dans Nippon Yakurigaku Zasshi 77, 531 (1981), H. A. Bird et al. dans Curr. Med. Res. Opin. 8,9 (1982), J. P. Gonzalez, et al. dans Drugs 34, 289-310 (1987) décrivent aussi la préparation du ténoxicam et/ou ses propriétés pharmacologiques. D'autres références peuvent par exemple être trouvées dans la douzième édition de l'lndex Merck à la rubrique numéro 9293. De même, le lornoxicam ainsi que de proches dérivés sont décrits notamment dans DE-A-2 838 851 ou US-A4 180 662. S.l. Ankier et al. dans Clinical pharmocokinetics et dans Post-grad. Med. J 64,752 (1988) ou encore T.P. Pruss et al. dans Symposium on pharmacology and clinical experience 66, Suppl 4, S1-S50 (1990) décrivent encore la préparation du lornoxicam et/ou ses propriétés pharmacologiques. Leurs propriétés toxicologiques sont également bien connues. Par ailleurs la préparation de complexes d'anti-inflammatoires non stéroïdiens de la classe des oxicams avec une cyclodextrine , notamment une béta-cyclodextrine est décrite par exemple dans WO-96/14 839, WO-95/32737, EP-A- 149 197, DE-A4 207 922, EP-A-518 939. Notamment EP-A-153 998 et EP-A449 167 décrivent la préparation de compositions pharmaceutiques contenant des médicaments peu solubles dans l'eau, dont les composés de la classe des oxicams, et leur procédé de préparation par formation d'un complexe avec une cyclodextrine. L'enseignement de ces documents est incorporé par référence à la présente demande. Or la demanderesse a découvert avec étonnement qu'un antiinflammatoire non stéroïdien de la classe des oxicams, en particulier sous forme de complexe avec une cyclodextrine, notamment la bétå-c^yclodextrine, était doué de remarques propriétés anti-migraineuses, plus particuliérement préventives. En outre, l'effet préventif se manifeste à des doses faibles, souvent inférieures à une quantité correspondant à 10 mg de piroxicam ou de ténoxicam base, deux fois par semaine. On rappellera que la posologie habituelle par exemple du piroxicam ou du ténoxicam est de 20 à 40 mg par jour, cette dose pouvant descendre dans certains cas à 10 mg par jour. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Elles justifient l'utilisation des composés de la classe des oxicams ci-dessus décrits pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en tant qu'antimigraineux. Parmi les dérivés ci-dessus décrits on retient notamment le ténoxicam et le lornoxicam et tout particulièrement le piroxicam. On retient plus particulièrement les dérivés ci-dessus complexés avec une cyclodextrine, notamment la béta-cyclodextrine. Parmi les produits de l'invention on peut citer en particulier le complexe de piroxicam avec la béta-cyclodextrine commercialisé en France sous le nom de BREXINB. Les médicaments selon la présente invention trouvent leur emploi par exemple dans le traitement tant curatif que particulièrement préventif des migraines. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'utilisation ci-dessus, le composé de la classe des oxicams est administré à une dose inférieure ou égale à 40 mg d'oxicam base par semaine, et notamment à une dose inférieure ou égale à 20 mg d'oxicam base par semaine. La dose usuelle, variable selon le sujet traité, peut être, par exemple, de 20 mg d'un oxicam base comme le piroxicam base par semaine, par voie orale chez l'homme, en deux fois 10 mg répartis dans la semaine. A titre de médicaments les dérivés de la classe des oxicams ou leurs compositions peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés simples ou dragéifiés sécables ou non, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, I'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, la silice colloïdale, la polyvidone, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Dans ces compositions, le principe actif est avantageusement présent à des doses physiologiquement efficaces; les compositions précitées renferment notamment une dose anti-migraineuse efficace d'au moins un principe actif cidessus. La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d'un médicament ci-dessus décrit, caractérisé en ce que l'on mélange, selon des méthodes connues en elles mêmes le ou les principes actifs avec des excipients acceptables, notamment pharmaceutiquement acceptables. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. Etudes cliniques Etude clinique 1 On a administré pendant 6 semaines à un groupe de 10 patients (4 hommes et 6 femmes âgés entre 40 et 50 ans) sujets à de fréquentes crises de migraine de diverses origines (migraine du lundi etc....) un demi comprimé par semaine du complexe de piroxicam et de béta-cyclodextrine commercialisé sous le nom de BREXINB par semaine (20 mg de piroxicam base par comprimé). La moyenne du nombre de crises migraineuses pour chaque patient allait avant le traitement de 1 par semaine (migraine du lundi intervenant 5 semaines sur 6) à 5 crises de migraine par semaine. Aucune crise migraineuse n'a été observée chez ces sujets pendant la durée du traitement. Etude clinique 2 Un autre groupe de 10 personnes (5 hommes et 5 femmes âgés entre 40 et 50 ans) a été traité également à la dose de 1 comprimé (20 mg de piroxicam base) par semaine ainsi qu'un troisième groupe (de 20 personnes : 8 hommes, 12 femmes, âgés entre 35 et 50 ans) à la dose de 2 comprimés par semaine (un comprimé le dimanche pendant le repas de midi et un comprimé le mercredi au moment du repas du soir). Une seule crise migraineuse, d'intensité modérée, été observée, dans le dernier groupe, pendant la durée de l'essai. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé de la classe des oxicams pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en tant qu'anti-migraineux. 2. Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que le composé de la classe des oxicams est le ténoxicam, le lornoxicam ou le piroxicam. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que le composé de la classe des oxicams est le piroxicam. 4. Utilisation selon la revendication 1, 2 ou 3 caractérisée en ce que le composé de la classe des oxicams est complexé avec une cyclodextrine. 5. Utilisation selon la revendication l'une des revendications 1 à 4 caractérisée en ce que le composé de la classe des oxicams est complexé avec la béta-cyclodextrine. 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisée en ce que le composé de la classe des oxicams est le complexe de piroxicam avec la béta-cyclodextrine commercialisé en France sous le nom de BREXIN(E). 7. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisée en ce que le composé de la classe des oxicams est administré à titre préventif. 8. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que le composé de la classe des oxicams est administré à une dose inférieure ou égale à 40 mg d'oxicam base par semaine. 9. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisée en ce que le composé de la classe des oxicams est administré à une dose inférieure ou égale à 20 mg d'oxicam base par semaine. 10. Procédé de préparation d'un médicament selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on mélange, selon des méthodes connues en elles mêmes le ou les principes actifs avec des excipients acceptables.