Brevet FR2762315A1 — publié le 19981023

DERIVES D'AMINO-ACIDES INHIBITEURS DES METALLOPROTEASES DE LA MATRICE EXTRACELLULAIRE ET DE LA LIBERATION DU TNFo La présente invention concerne des nouveaux dérivés d'amino-acides possédant une activité inhibitrice de métalloprotéases de la matrice extracellulaire, et plus particulièrement la gélatinase, un procédé pour la production de ces dérivés et des compositions pharmaceutiques les contenant. Ces dérivés possèdent également une activité d'inhibition de la libération du TNF a (Tumor Necrosis Factor ou facteur de nécrose tumorale) ainsi que de la production de TGF a (Tumor Growth Factor ou facteur de croissance tumorale). La dégradation de la matrice extracellulaire est principalement due à l'action enzymatique des métalloprotéases (MMP). L'activité enzymatique de ces métalloprotéases est physiologiquement régulée par des inhibiteurs naturels tels que les TIMP (Tissue Inhibitor of Metalloproteinase ou inhibiteur tissulaire des métalloprotéases) ou l'alpha-2-macroglobuline. Un déséquilibre dans la production des enzymes et de leurs inhibiteurs conduit à une activité protéasique élevée observée dans des pathologies impliquant un processus de dégradation de la matrice extracellulaire. Les composés ayant la propriété d'inhiber l'action des métalloprotéases impliquées dans la dégradation de la matrice extracellulaire telles que les collagénases, gélatinases et stromélysines peuvent donc être utiles dans le traitement de pathologies dans lesquelles les métalloprotéases sont impliquées telles que l'arthrite rhumatoïde, l'osteoarthrite, I'ostéoporose, I'ulcération de la cornée, les périodontites, les gingivites ou l'invasion tumorale et la prolifération métastatique, I'athérosclérose, le SIDA, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, ces exemples n'étant pas limitatifs. Le TNF a est une cytokine proinflammatoire qui est produite initialement sous la forme d'un précurseur inactif de 28 kDa. Le clivage de ce précurseur conduit à la libération d'une forme active de 17 kDa impliquée dans de nombreuses pathologies inflammatoires, immunologiques, infectieuses ou malignes. Des composés inhibant la libération de TNFCa peuvent donc être utiles dans le traitement de nombreuses pathologies dans lesquelles le TNF ( est impliqué telles que l'arthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn, la sclérose en plaques, le choc septique, le cancer ou la cachexie associée à une immunodéficience, ces exemples n'étant pas limitatifs. Le TGF (a est un facteur de croissance faisant partie de la famille de l'EGF (Epidermal Growth Factor ou facteur de croissance épidermique). Il est produit par les tissus embryonnaires, les kératinocytes, les macrophages, les éosinophiles, les épithéliums (glande mammaire et cornée), le pancréas, la muqueuse gastrique, I'hypophyse et le cerveau. page -1- Le TGF a( interagit avec le récepteur de l'EGF; il s'ensuit une cascade de réactions aboutissant à la mitose. Le TGF (a est également mitogène pour les cellules tumorales. Le TGF a( induit la transformation et la croissance de cellules in vitro. Une surproduction de TGF a est observée dans les tumeurs ainsi que dans les lignées cellulaires dérivées de tumeur mammaire. Le TGFa( est également impliqué dans l'angiogénèse. Il stimule également l'hypercalcémie et inhibe la sécrétion acide gastrique. Enfin, il est impliqué dans les réactions inflammatoires. Des composés inhibant la production de TGF a( peuvent donc être utiles dans le traitement de pathologies o le TGF (a est impliqué telles que le cancer, le psoriasis, l'eczéma, la formation de chéloïdes, la rétinopathie diabétique, I'athérosclérose, les maladies inflammatoires, ces exemples n'étant pas limitatifs. De nombreux inhibiteurs des MMP et/ou de la libération de TNF sont déjà connus, les plus actifs étant les dérivés d'acide hydroxamique de formule générale I: 0 R1 HO, N AA H R3 - O R2 ou R1 représente une chaîne alkyle généralement isobutyle et AA un acide aminé ou un enchaînement d'acides aminés. De tels composés sont décrits par exemple dans les demandes de brevet EP 0214639, WO 93/20047, WO 94/02447, WO 94/21625, WO 94/10990, WO 95/06031. Des inhibiteurs de MMP inhibant la production de TGFa sont décrits dans la demande internationale WO 96/25156. D'autres composés ont été décrits comme inhibiteurs de métalloprotéases de la matrice dans lesquels la fonction hydroxamique a été remplacée par une fonction thiol (formule générale 11) ou phosphinique (formule générale III). R1 O R1 HS AAP + M, R2 12 jy R2 OH R3 O O Il III Enfin des dérivés de N- carboxyméthyl peptides ont été également revendiqués (formule générale IV) page -2- O OH OR1 R2 N yAA R H R3 IV Dans ces différentes familles, le résidu R1 interagit avec le soussite S'1 des différentes enzymes. La stéréochimie du carbone portant ce résidu est essentielle pour l'activité et doit être de configuration précise, R, dans le cas des dérivés hydroxamiques (J. Enzyme Inhibition, (1987), 2, 1-22) et phosphiniques. Aucun des brevets existants décrivant des inhibiteurs de MMP ne mentionne de disubstitution sur le carbone portant R1 La substitution de ce carbone est donc d'une extrême importance pour l'activité et il a été montré en particulier que la substitution de l'hydrogène de ce carbone par un reste méthyle induit une perte d'activité d'un facteur 300 entre le composé V et le composé VI (J. Am. Chem.Soc. (1995), 117, 4671-4682). CH3 CH3 O i CH3 O *HH HO N N CH3 CH H 30 N C IN HO,, N.CH3 H N H H N O N H N H V Ki = 2 nM v Ki = 2nM VI Ki = 630 nM R.P. ROBINSON et al. (Bioorg.Med. Chem. Letters (1996), 6, 1719-1724) ont également étudiés la substitution de ce carbone. La gem disubstitution conduit systématiquement à une perte importante d'activité (composé VII versus composés VIII et IX) page -3- x o O H O0 0 HO, NN.N CH3 HON CHH O I O CH3 IH CH3 VII CI50 = 40 nM VIII CIS0 = 3800 nM O O HO - HN N/CH3 H H H O O R1 OH Vil I C15040 nM 00nM C15H380n Y AA AA R3 O o R2 X caractérisés par une gem disubstitution de ce carbone avec un résidu R1 et une fonction alcool sont des inhibiteurs puissants des métalloprotéases de la matrice extracellulaire, et plus particulièrement de la gélatinase (concentration inhibitrice à 50 %: C150 Ces composés inhibent également la libération de TNF a de macrophages de souris stimulés par du LPS (lipopolysaccharides) (CI50: 10 à 0,01 IJM) ainsi que la production de TGF (a. La présente invention a pour but de fournir de nouveaux composés inhibiteurs des métalloprotéases, et/ou de la libération de TNF ao et/ou de la production de TGF a(, les page -4- différentes activités d'inhibition de ces composés étant comparables voire supérieures à celles des composés de l'état de la technique décrit ci-dessus. La présente invention a également pour but de fournir de nouveaux médicaments contenant à titre de principe actif les nouveaux composés susmentionnés, et présentant l'avantage de posséder une meilleure biodisponibilité que les composés de l'état de la technique décrit ci-dessus. La présente invention a également pour but l'utilisation des nouveaux composes susmentionnés pour la préparation de nouveaux médicaments décrits ci-dessus, susceptibles d'être utilisés dans le cadre du traitement de pathologies dans lesquelles les métalloprotéases de la matrice extracellulaire et/ou le TNFcL sont impliqués ainsi que les pathologies dans lesquelles une surproduction de TGF ax est impliquée. La présente invention a pour objet les composés de formule générale (X) suivante: R1, .x AA R : O R2 X dans laquelle: - Y représente: * - CONHOH, ou * -SH, ou * un groupe de formule O N H OH ou * un groupe de formule O Il / I"-O/R4 Rs dans lequel: R4 représente -H, ou un groupe alkyle en C1 à C6, ou un groupe phénylalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C1 à C6, * R5 représente un groupe de formule page -5- o R6 \ R7 dans lequel: * * R6 représente -H, ou un groupe alkoxy en C1 a C6, ou un groupe benzyloxy, * * R7 représente -H, ou un atome d'halogène tel que -Cl ou -Br, - R1 représente: * une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée en C3 à C16, ou cyclisée en C3 à C6, ladite chaîne comportant le cas échéant un hétéroatome tel que O, S ou N, * un hydroxyle, ou * un groupe phénoxyalkyle, ou phenylalkyle, substitués ou non, ou un groupe hétéroarylalkyle, le groupe alkyle étant en C2 à C5, - R2 représente: * un atome d'hydrogène, ou, * un groupe alkyle en C1 à C5, ou alkylidène en C2 à C5, ou * un hydroxyle, un alkoxy en C1 à C6 ou un benzyloxy, à condition que Y représente -CONHOH lorsque R2 représente un hydroxyle, ou * un groupe hydroxyméthyle, ou alkoxyméthyle en C1 à C6, ou * un groupe arylalkyle dans lequel la partie alkyle est en C1 à C6, un groupe aryloxyméthyle, un groupe arylthiométhyle, un groupe hétéroarylthiométhyle, dans lesquels aryle désigne un reste phényle éventuellement substitué, notamment par -OH, -OCH3, un groupe alkyle en C1 à C3 linéaire ou ramifié, un halogène tel que -Cl ou -Br, un groupe aminé tel que -NH2, -NHCOCH3, -NHCOOR10, R10 représentant un groupe alkyle en C1 à C3 linéaire ou ramifié, ou * un groupe phtalimido alkyle dans lequel la partie alkyle est en C1 à C6, ou * un groupe alkoxycarbonylméthyle (alkoxy désignant méthoxy, éthoxy), un benzyloxycarbonylméthyle, un acétylméthyle, à condition dans ces trois cas que Y représente -SH, - AA représente un acide aminé, ou un enchaînement d'acides aminés, ces acides aminés étant naturels ou non, et avantageusement de configuration absolue S, notamment un acide aminé de formule page -6- o H N R dans laquelle R représente * une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée en C1 à C4, * un groupe -CH2-Y dans lequel Y représente un cycle de 4 a 6 atomes de carbone dans le cycle, comportant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, S ou N, ledit cycle étant aromatique ou non, le cas échéant substitué notamment par un ou plusieurs groupes -OCH3, -NO2, -NH2, ou par un ou plusieurs atomes d'halogène notamment choisis parmi -Cl, -Br, -F et -1, * un groupe de formule H - R3 représente un groupe de formule -NH-(R8)n-R9 dans laquelle: * n représente 0 ou 1, * R8 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée, de 1 à 8 atomes de carbone, comportant le cas échéant un ou plusieurs hétéoratomes tels que O ou S, * Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, nitrile, morpholino, phényle, méthoxy, hydroxyle, thiométhyle, ou un groupe de formule -CH(NH2) -= N-OH, ou un groupe -N(CH3)2. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés caractérisés par la formule générale (Xa) suivante: R1. O _OH H X _ R3 y N R2 R (Xa) dans laquelle: - Y représente -CONHOH, - R1 représente: - CH(CH3)2, page -7- * - CH2 - CH(CH3)2, * - R2 représente: * un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, ou propyle, * un hydroxyle, ou * un groupe alkoxy de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthoxy, - R représente: - C(CH3)3, * - CH2 - CH(CH3)2, Ra * un groupe Rb aromatique ou non, dans lequel Ra et Rb, indépendamment l'un de l'autre, représentent -H, -Cl, -Br, -I, -F, -OCH3, -NO2, -NH2, * un groupe de formule H - R3 représente un groupe -NH - (CH2)nl - Rg dans lequel: * n1 représente 0, 1 ou 2, * Rg représente - CH3, -C-N, -COOCH3, -SCH3, -O-(CH2)2-OH, -O-(CH2)2-OCH3, -CH(NH2)=N-OH, ou -N O Des composés particulièrement préférés dans le cadre de la présente invention sont ceux possédant une stéréochimie telle que les substituants R1 et R2 sont positionnés en anti par rapport au reste succinique selon la formule (XI. 1) suivante: $; A'R3 R1,,OH Y -O R2 (Xl.1) page -8- L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de composés préférés, ceux répondant aux formules X ou Xa susmentionnées, dans lesquelles R représente un groupe de formule Ra Rb dans laquelle Ra et Rb représentent un atome d'halogène, notamment un atome de chlore. L'invention a également plus particulièrement pour objet, à titre de composés préférés, ceux répondant aux formules X ou Xa susmentionnées, dans lesquelles R3 représente un groupe de formule -NH -(CH2)2 -SCH3 L'invention a également pour objet tout mélange comprenant, d'une part des composés de formule (Xl.1) suivante: R1,,OH Ri Y l A'6 R3 R2 (XI.1) dans laquelle Y, R1 et R2, AA et R3 sont tels que définis ci-dessus, et, d'autre part des composés de formule (Xl.2) suivante: R. OH Y _ AAR - -'R3 - O R2 R2 (Xl.2) dans laquelle Y, R1, R2, AA et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, la proportion des composés (XI.1) et (Xl.2) dans le mélange étant avantageusement d'environ 50 % à environ 99 % pour le composé de formule (XI.1) et d'environ 50 % à environ 1 % pour le composé de formule (XI.2). page -9- Ao Des composés particulièrement préférés dans le cadre de la présente invention sont ceux répondant aux formules suivantes CH3 O CH3 CH3 ],OHH I HO N O H N Ho oHCH3HO..,, H z NH CH3 O - NH NH-S CH z CH3 O Ci Exemple 13 Exemple 15 o o I H,,,Ol CH l HO NNH -O"NHO HCHO CH3 '' C I. CO 0 QN.OH H '-o-OH H H CI CH, O iC ci Ci ci CIN CH3 I Exemple 18 Exemple 19 CH3 CH3 O CH O O H o CH-O HON N N S'H3 CHHO,,O v C H H CH3 O '" CH3 O CH, O ci cic Exemple 21 Exemple 23 CH3 CH3 0H /CH3 N,N O O HO"N H OH O'N0 HO N/ NCH3 H" N HCH - H -- H NH CH3 0 ci cI Exemple 26 Exemple 33 page -10- A À L'invention a également pour objet toute composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un (ou plusieurs) composé(s) et/ou un (ou plusieurs) mélange(s), tels que décrits ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Avantageusement les compositions pharmaceutiques selon l'invention, se présentent sous une forme administrable par voie orale, ou parentérale, ou rectale. De préférence, les compositions pharmaceutiques selon l'invention, sont caractérisées en ce que la posologie en principe actif est d'environ 0,1 à environ 500 mg/kg/jour, de préférence de 1 à 300 mg/kg/jour par voies orale et rectale, et d'environ 0,1 pg/kg/jour à 1 mg/kg/jour par voie parentérale. Des compositions pharmaceutiques préférées selon l'invention, se présentent sous une forme administrable par voie orale, en dose unitaire de 1 mg à 250 mg de principe actif par prise, et de préférence de 10 mg à 250 mg de principe actif par prise, à raison de 1 à 4 prises par jour. Des compositions pharmaceutiques également préférées selon l'invention, se présentent sous une forme administrable par voie parentérale, en dose unitaire de 1 pg à mg de principe actif par injection, à raison de 1 à 2 injections par jour. L'invention a également pour objet l'utilisation d'un (ou plusieurs) composé(s) et/ou d'un (ou plusieurs) mélange(s), tels que décrits cidessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies humaines ou animales dans lesquelles sont impliqués les métalloprotéases, et/ou le TNFz, et/ou le TGFa. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation d'un (ou plusieurs) composé(s) et/ou d'un (ou plusieurs) mélange(s), tels que décrits ci-dessus, pour la préparation d'un médicament ayant la propriété d'inhiber l'action des métalloprotéases impliquées dans la dégradation de la matrice extracellulaire, telles que les collagénases, gélatinases et stromélysines, ce médicament étant destiné au traitement de pathologies humaines ou animales liées à cette action des métalloprotéases, notamment au traitement: - de l'arthrite rhumatoïde, - de l'ostéoarthrite, - de l'ostéoporose, - de l'ulcération de la cornée, - des périodontites, - des gingivites, - des invasions tumorales, - de la prolifération métastatique, - de l'athérosclérose, - du SIDA, - des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, page -1 1- /At- - des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation d'un (ou plusieurs) composé(s) et/ou d'un (ou plusieurs) mélange(s), tels que décrits ci-dessus, pour la préparation d'un médicament ayant la propriété d'inhiber la libération de TNFao à partir de son précurseur inactif, ce médicament étant destiné au traitement de pathologies humaines ou animales, dans lesquelles le TNFa est impliqué, notamment au traitement des pathologies inflammatoires, immunologiques, infectieuses ou malignes, telles que: - I'arthrite rhumatoïde, - la maladie de Crohn, - la sclérose en plaques, - le choc septique, - le cancer, - la cachexie associée à une immunodéficience. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation d'un (ou plusieurs) composé(s) et/ou d'un (ou plusieurs) mélange(s), tels que décrits ci-dessus, pour la préparation d'un médicament ayant la propriété d'inhiber la production de TGFx, ce médicament étant destiné au traitement de pathologies humaines ou animales dans lesquelles le TGF(x est impliqué, telles que: - le cancer, - le psoriasis, - I'eczema, - la formation de chéloïdes, - la rétinopathie diabétique, - I'athérosclérose, - les maladies inflammatoires. D'une manière générale, les différentes pathologies susceptibles d'être traitées dans le cadre de la présente invention peuvent être classées de la façon suivante I. Syndrome de réponse inflammatoire systémique, dont: les septicémies, notamment à germe gram positif, à germe gram négatif, fongiques, ou la méningococcémie, - les traumatismes et hémorragies, - les brûlures, - les expositions aux radiations ionisantes, - la pancréatite aigue, - le syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte. Il. Les blessures de reperfusion, telles que l'ischémie de reperfusion. III. Les maladies cardiovasculaires, telles que: - l'infarctus du myocarde, page -1 2- - I'insuffisance cardiaque congestive. IV. Les maladies infectieuses, dont: - le SIDA, - la méningite, I'hepatite, - I'arthrite; - la périarthrite, - la pneumonie, I'épiglottite, - l'infection à E. Coli 0157:H7, - le syndrome urémique hémolytique, - le purpura thrombocytopénique thrombolytique, -le paludisme, - la dengue hémorrragique, - la leishmaniose, - la lèpre, - le choc septique, - la myosite à streptoccoque, - la gangrène gazeuse, - la tuberculose, - I'orchite, - la maladie du légionnaire, - la maladie de Iyme, - la grippe, - la mononucléose infectieuse dans le lymphome de Burkitt, - le cancer du rhinopharinx, - I'encéphalite virale. V. En obstétrie, gynécologie, dont: - l'accouchement prématuré, - la fausse couche, - la stérilité. VI. Les maladies inflammatoires autoimmunes, dont: - I'arthrite rhumatoïde, et les arthropathies séronégatives, - I'ostéoarthrite, - la maladie de Crohn, colite ulcéreuse, - le lupus érythémateux, l'iridocyclite, I'uvéite et l'inflammation du nerf optique, - la fibrose pulmonaire idiopathique, - la vascularite systémique et la granulomatose de Wegener, page -13- 4q - la sarcoïdose, - I'orchite. VII. Les maladies allergiques et atopiques, dont: - I'asthme, - les rhinites allergiques, - I'eczéma, - la dermatite de contact allergique, la conjonctivite allergique, - la pneumonite d'hypersensibilité. VIII. Les maladies malignes, dont: - la leucémie Iymphoblastique aigue, la leucémie monocytaire aigue, - la leucémie myéloïde chronique, - la leucémie Iymphocytaire chronique, - la maladie d'Hodgkin, - la splénomégalie myéloïde, - le sarcome de Kaposi, - le carcinome colorectal, - I'histiocytose maligne, - le syndrome paranéoplastique et l'hypercaliémie des maladies malignes. IX. Les transplantations, dont: - le rejet de greffe, - la réaction du greffon contre l'hôte. X. La cachéxie. Xl. Les maladies congénitales, dont: - la mucoviscidose, - la Iymphohistiocytose familiale, - l'anémie drépanocytaire. Xll. Les maladies dermatologiques, dont: - le psoriasis, - I'allopécie. XIII. Les maladies neurologiques, dont: - la sclérose en plaques, - les maux de têtes. XIV. Les maladies rénales, dont: - le syndrome néphrétique, I'hémodialyse, - I'urémie. page -14- 4$ XV. Les traitements toxiques, dont: - la thérapie à OKT3, - la thérapie anti-CD3, - la thérapie à la cytokine, - la chimiothérapie, - la radiothérapie, - I'intoxication chronique aux salicylates. XVI. Les maladies métaboliques, idiopathiques, dont: - la maladie de Wilson, - I'hémochromatose, - la déficience en al-antitrypsine, - les diabètes, - la thyroïdite d'Hashimoto, - I'ostéoporose. L'invention a également pour objet les procédés de préparation des composés ou des mélanges décrits ci-dessus, et faisant l'objet de la description qui suit. page -15- Les abréviations utilisées dans la description des procédés de préparation de l'invention et de la description détaillée de la partie expérimentale ci-après, sont les suivantes AcOEt Acétate d'éthyle AD-mix aE Mélange ca de dihydroxylation asymétrique AD-mix 3 Mélange P de dihydroxylation asymétrique Ar Aromatique Buli Butyl lithium CH2CI2 Dichlorométhane DCC Dicyclohexyle carbodiimide DIPEA Diisopropyl éthylamine DMF Diméthylformamide Et20 Ether diéthylique HMPT Hexaméthylphosphoretriamide HOBT Hydroxybenzotriazole LDA Diisopropyle amidure de lithium LHMSA Hexaméthyldisyle amidure de lithium MeOH Méthanol Na2SO4 Sulfate de sodium NEt3 Triéthylamine PyBop Tris pyrrolidino benzotriazolyl oxyphosphonium, hexaflurophosphate tBuOH Tert-butanol THF Tétrahydrofuranne THP Tétrahydropyrane TMSCI Chlorure de triméthylsilyle Tos Paratoluènesulfonate WSC Carbodiimide soluble dans l'eau page -16- Les composés selon l'invention dans laquelle Y est un groupe CONHOH (encore désignés ci-après composés de formule XV) peuvent être obtenus selon le schéma I suivant: ORi0 R1 OH étape 1R8N M R8.O /OH O 'R3 R2 O R2 O XII XI étape 2 O Rl OH HO 'R3 R2 O XlV I étape 3 0 R1 OH HONAAN MR H - R R2 O XV Schéma I dans lequel: - l'étape I consiste à condenser l'acide oahydroxysuccinique XII (o R8 est un groupe protecteur compatible avec les différents éléments de la molécule tel que t-butyle ou benzyle) avec un reste AA- R3 o AA et R3 sont tels que définis précédemment, par une méthode de couplage utilisée en synthèse peptidique et de préférence le PyBop à température ambiante durant 1 à 24 h (dans le cas o R2 = OH, les alcools peuvent étre protégés au préalable avec par exemple un dérivé silylé), l'étape 2 consiste à hydrolyser l'ester XIII obtenu à I étape précédente en acide carboxylique XIV avec de l'acide trifluoroacétique, notamment à température ambiante dans un solvant tel que CH2CI2 durant 1 à 10 h lorsque R8 est t-butyle, ou à hydrogénolyser l'ester XIII en acide XIV avec par exemple H2 Pd/C lorsque R8 est benzyle (notamment sous pression atmosphérique dans un solvant polaire tel que I'éthanol durant 30 minutes à 10 h), - dans l'étape 3, l'acide hydroxamique XV est formé par réaction de l'hydroxylamine, l'hydroxylamine O protégée ou I'hydroxylamine N,O diprotégée, préférentiellement avec I'hydroxylamine O-THP ou l'hydroxylamine O-benzyle (lorsque R2 est différent d'alkylidéne, aryloxyméthyle et page -17- hétéroarylthiométhyle) en présence d'un réactif de couplage tel que DCC/HOBT ou WSC/HOBT à température ambiante dans un solvant tel que THF, CH2C12 ou DMF pendant 1 à 24 h (lorsque R2 = OH, les alcools sont protégés au préalable avec par exemple TMSCI); les hydroxylamines O ou N- O (di)protégées sont ensuite déprotegées suivant la nature du groupe protecteur par exemple en milieu acide pour l'hydroxylamine O-THP (notamment à température ambiante dans un mélange THF-H20 pendant 1 à 24 h) ou H2 Pd/C pour l'hydroxylamine O-benzyle (notamment sous pression atmosphérique dans un solvant polaire tel que l'éthanol pendant 30 minutes à 10 h). Les composés XIV et XV peuvent également être obtenus lorsque R2 est différent de d'hétéroarylthiométhyle et R1 différent d'hétéroarylalkyle par la suite des réactions du schéma 2 suivant: R1 OH R1 OH À OH étape 4 H2C HC AA R3 R2 O R2 O XVI XVII étape 5 O Rl OH v -if-AA Ho R2 O XIV étape 6 OR1 OH HO. 0. AA N v 'Rf HR3 R2 O XV Schéma 2 dans lequel: - les étapes 4 et 6 sont réalisées comme dans les étapes 1 et 3 du schéma 1 respectivement, et à partir des composés XVI et XIV, ce qui conduit aux composés de formule XVII et XV respectivement, I'étape 5 consiste à oxyder la double liaison éthylénique du composé de formule XVII en acide notamment par ozonolyse (par exemple à -60 C dans CH2CI2 jusqu'à obtention d'une coloration bleue persistante) puis oxydation (notamment à température ambiante avec NaCIO2 et NaH2PO4 page -18- dans tBuOH-H20 durant 15 h) ou directement par KMnO4/NalO4 (notamment à température ambiante dans un mélange tBuOH-H20 durant 1 à 10 h), ce qui conduit au composé de formule XIV. * Les composés XIV et XV peuvent être également préparés selon la suite de réactions (sauf R2 = OH, alkoxy ou benzyloxy) du schéma 3 suivant: 00O ONa étape 7 R R1 R3 Rl ONa Olr 1,R o O XVIII XIX xvt il XIX étape 8 0 R1lO R8N, MA O NI -8so m R3 R2 O XlIl étape 9 t "koA HO^O HO)-W R3 R2 O XIV étape 10 O R1 OH HO, AA N H:R2 R3 R2 O XV Schéma 3 dans lequel: - les étapes 9 et 10 sont identiques aux étapes 2 et 3 du schéma 1 et sont réalisées à partir des composés XIII et XIV respectivement, ce qui conduit aux composés XIV et XV respectivement, page -19- - l'étape 7 consiste à faire réagir le sel de sodium d'un cétoacide XVIII avec AA-R3 au moyen d'un agent de couplage, par exemple le chlorure d'oxalyle avec du DMF a température ambiante durant 1 à h, - I'étape 8 consiste en une réaction de Réformatsky (Rathke, Org. Reac. 22, 423-460, 1975) entre le composé XIX et un bromo-ester de formule Br R2 -, R8 O (dans lequel R2 et R8 sont identiques à précédemment) en présence de zinc (notamment dans un mélange benzène-éther diéthylique, à 80 C pendant 1 h30); cette réaction conduit à un mélange de stéreoisomères qui peuvent être séparés par exemple par une méthode chromatographique pour fournir les composés XIII. Les acides succiniques XII peuvent être préparés par réaction de Réformatsky réalisée comme précédemment selon le schéma 4 suivant entre d'une part un composé de formule R2-CHBr-CO-OR8 dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus (sauf R2 = OH, alkoxy, benzyloxy) et R8 est tel que défini ci-après, et, d'autre part, un composé de formule XX dans laquelle R1 est tel que défini ci- dessus, et R9 est tel que défini ci-après: o O R8- Br + Rl4 - R8 1 R9. Xll R2 O R2 O XX XXI Schéma 4 dans lequel R8 et Rg sont des groupes protecteurs d'acidescarboxyliques qui peuvent être clivés de façon sélective: Rg peut être par exemple un reste benzyle sensible à l'hydrogénolyse catalytique et R8 un groupe éthyle saponifiable ou t-butyle sensible à l'hydrolyse acide. Dans ces conditions, la réaction fournit un mélange des quatre diastéréoisomères de formule XXI qui peuvent être séparés par exemple par une méthode chromatographique pour fournir les composés XII. Les composés XII peuvent également être obtenus par les oxazolidinones d'Evans (J. Am. Chem. Soc. 104, 1737-1739, 1982; J. Am. Chem. Soc. 112, 8215-8216, 1990) selon la suite de réactions (sauf R2 = OH, alkoxy ou benzyloxy) du schéma 5 suivant: page -20- y vCH3 X eCH3 tape2y! CH 3 O OH N étap 11 ON2R XXO0 %,' '"[]'" R2 0 0 XXIV XXII XXIII Ietape 131 ' eétape 1 O N R9 R2 0 ' xxv XXV étape 15 O R1 OH R8so1,> OH1 HO0O'-.R9 R2 O XXVI Schéma 5 dans lequel: - l'étape il consiste à acyler l'oxazolidinone XXII préalablement traitée au Bull (notamment à -700C dans le THF) ou au NaH (notamment à Q0 dans le THF) par un chlorure d'acide ( R2 Ci) (notamment à température ambiantetape 1dans lequel oR2 et tel que défini ci-dessus,OH R8Opage -21O- R'2 O XXVII Schéma 5 dans lequel: - l'étape 1 1 consiste à acyler I'oxazolidinone XXII préalablement traitée au Buli (notamment à -70 C dans le THF) ou au Nail (notamment à 0 C dans le THF) par un chlorure d'acide (-.R2 ci (notamment à température ambiante pendant 15 h), dans lequel 0 R2 et tel que défini ci-dessus, page -21 - 12. - I'étape 12 consiste à condenser l'énolate du dérivé XXIII (préparé par l'action d'une base, par exemple LDA, LHMSA à -60 C dans le THF pendant 30 minutes ou un acide de Lewis, par exemple TiCI4 à 0 C dans CH2CI2 pendant 1 h) avec un cétoester XX, notamment à -60 C dans le THF ou CH2CI2 pendant 2 h, Rg étant un groupe protecteur d'acide carboxylique (chiral ou non) compatible avec l'étape suivante; dans ces conditions, la réaction conduit à un mélange de stéréoisomères qui peuvent être séparés par exemple par une méthode chromatographique, - I'étape 13 consiste à cliver la copule chirale du composé XXIV avec une base aqueuse par exemple KOH aqueux (2N) compatible avec Rg soit par LiOOH (préparé à partir de LiOH + H202) de manière à obtenir l'acide carboxylique XXV, notamment dans un mélange THF-H20 à température ambiante pendant 1h30, - I'étape 14 consiste à cliver la copule du composé XXIV avec une base organique par exemple MeOMgBr, LiOBr, notamment dans le THF à 0 C pendant 1h30, compatible avec R9 de façon à obtenir l'ester directement, - I'étape 15 consiste à protéger l'acide carboxylique du composé XXV avec un groupe protecteur R8; R8 et Rg doivent pouvoir être clivés sélectivement, par exemple R8 = f-butyle (isobutène dans CH2CI2 en présence d'une quantité catalytique d'acide tel que l'acide sulfurique à température ambiante dans un récipient fermé pendant 1 à 24 h) et Rg = benzyle (K2CO3 dans l'acétonitrile en présence d'un halogénure de benzyle à 80 C pendant 1 à 10 h), - I'étape 16 consiste à hydrolyser le groupe protecteur R9 du composé XXVI soit en milieu basique par exemple NaOH aqueux ou en milieu acide par exemple acide trifluoroacetique ou à hydrogénoliser par exemple H2 Pd/C, dépendant de la structure R9 de façon à obtenir les acides succiniques de la même manière que précédemment. Une méthode d'obtention des composés de structure XVI consiste à réaliser une réaction d'aldolisation à partir d'un céto-ester XXVII et d'un alcène XXVIII (notamment en présence d'un acide de Lewis tel que SnCI4 à -80 C dans un solvant tel que CH2C12 durant 5 minutes à 2 h), ou à partir d'un céto-acide (sous forme de sel de sodium ou triéthylamine) XXX et un d'alcène XXXI (notamment à température ambiante entre 1 et 10 h dans un mélange THF-H20) selon le schéma 6 suivant: page -22- O> R2'v/ Si R11 RI.. R10 + R i R1 O XI XXVIII XXVII silane Z silane E R 1 QHl RR11 01 R10 R2 O R2 O XXIX R1 OH R1 OHOH OH R2 O R2 O XVI boronate E \ boronate Z 0 Rl A, Rl2 R2" A O--R13 o + R20 'vB r0 0.R13 XXX XXXI Schéma 6 dans lequel: - R1 et R2 ont la même signification que dans le schéma 2, - R10 est un alkyle éventuellement ramifié en C1-C12, un benzyle ou un composé optiquement pur tel que l'acide mandélique estérifié par un alkyle en C1-C3 linéaire ou ramifié, ou un benzyle, - R11 est un alkyle en C1-C3 linéraire ou ramifié, ou un chlore, - R12 est le sodium ou la triéthylamine, - R13 est l'hydrogène, un alkyle en C1-C3 linéaire ou ramifié; R13 peut également représenter un enchaînement formant un cycle avec l'atome de bore tel que par exemple le di- isopropyltartrate, - les réactions sont diastéréosélectives et conduisent aux dérivés de stéreochimie XVI si la double liaison est de géométrie Z pour les composés XXVIII et de géométrie E pour les composés XXXI. page -23- 02?q Une méthode plus particulièrement préférée consiste à prendre comme substituant R10 un composé optiquement pur tel que l'acide mandélique éthyle ester, ce qui permet l'obtention des composés XVI optiquement purs. Les composés XXIX et XVI peuvent également permettre l'obtention de l'acide XII selon le schéma réactionnel 7 suivant: R1 OH 0Rl 9H 0R1 OH 0, étape 18 étapel19 R9, H2C R10 HO R1O - o R10 R2 O R2 O R2 O XXIX us re étape 20 étape 17 R2 _ OH R1 OH R810 OH OH H2CR R2 O R2 O XII XvI Schéma 7 dans lequel - l'étape 17 consiste à estérifier le composé XVI de façon à obtenir un des composés XXIX, par exemple un ester de benzyle ou mandélique avec PyBop, - l'étape 18 consiste à oxyder la double liaison du composé XXIX de façon identique à l'étape 5 du schéma 2, - l'étape 19 consiste à protéger l'acide carboxylique avec un groupe Rg compatible avec la déprotection du groupe R10, par exemple Rg est t- butyle lorsque R10 est le mandélate d'éthyle, - l'étape 20 consiste à déprotéger l'acide portant R10 de façon identique à l'étape 16 du schéma 5, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule XII.l Les céto- acides ou esters XX, XXVII, XXX lorsqu'ils ne sont pas commerciaux peuvent être préparés par le shéma réactionel 8 suivant: page -24- R15 O O étape 21 Rl R14 ta4 0 R XXXIIII O O o XXXllI Xétape 22 O lO R1 0R12 R1 X R12 (R12 = Na) R12 = HN*Et3 XXX XXX étape 23 O Rili R9 O R10 XX et XXVII Schéma 8 dans lequel: - R14 est un alkyle en C1-C3 linéaire ou ramifié, - R15 est R1 moins un carbone, - R9, R10 et R12 sont comme précédemment, - I'étape 21 consiste à faire réagir sur l'ester correspondant en présence d'une base, par exemple tBuOK, I'oxalate de diéthyle (addition de l'oxalate de diéthyle sur tBuOK, dans l'éther diéthylique, à t d'estérification, par exemple, chlorure d'oxalyle, DMF. Les dérivés silylés XXVIII de géométrie Z peuvent être obtenus selon le schéma 9 suivant page -25- -2c étape 24 R2, R2 lR11 I R11 R11 XXXIV XXXV étape 25 R2 R11 Si I R11 R11 XXVIII Schéma 9 dans lequel: - R2 est tel que décrit dans le schéma 2, - R 11 est tel que décrit plus haut, - I'étape 24 consiste à réaliser une alkylation d'un alcyne au moyen d'une base par exemple t-Buli (notamment dans l'éther diéthylique à -70 C), avec CISi(R11)3 (notamment à -70 C dans l'éther diéthylique puis à température ambiante entre 5 et 45 minutes), - I'étape 25 consiste à réduire la triple liaison en double liaison par un réducteur tel que hydrogène en présence d'un catalyseur tel que Nickel acétate/NaBH4 dans l'éthanol à pression atmosphérique pendant 2 h. Une autre méthode pour obtenir le dérivé XXVIII (R2 = CH3) est décrite ci-après dans le schéma 10 -. RuLRll tXétape 26 R ' kR11 l 2Si7R11 Rll' XXVIII (R2 = CH3) Schéma 10 dans lequel - R 11 est tel que décrit précédemment, - I'étape 26 consiste à faire réagir un alkylsilane avec le butadiène en présence de triéthylaluminium et de Ni acetylacétonate dans un récipient fermé, notamment à 60 C durant 5 à 20 h, - le composé obtenu est un mélange E + Z, - l'étape 27 consiste à isomériser la double liaison par chauffage puis à distiller le produit. page -26- Les acides hydroxamiques pour lesquels R2 = OH ou alkoxy ou benzyloxy peuvent être obtenus selon le schéma 11 suivant O O R1 Ri X 09 étape 28 R8 0R 1 0R9 0R O O XXXVI XX étape 29 O IR1 OH R8. /O. étape 31 /O R9 OH O xXXVII étape 30 Rli OOHH0I Rl OH HO XR9 R8I 0> OH O OH O IXXXVR1 II,OH O IXXXVII'RO xxxix Schéma 1 1 page -27- XXXVIII XXIX XXXVII étape 39 etape 32 étape 36 R1 OH ioi0 RlOH0 R1.OH 0R1aOH" à R1OH " R9 *" R8-..O O ROR9R O R9OK R R3 R2 O R16 O L 4R16O OH O XLV R2 = alkoxy benzyloxy R16I R16 XL XLIII etape 40 étape 33 éetape 37 O RlOH RlOH R81 O un OH 0O 0 HO R3 2 O R16 0 o OH O R16XLI XLIV étape 41 étape 34 O RlOH 0 R8I0R Ote3 O - H OR3 R1OH ap R2 O O R3I R16 Ogo étape 38 V étape 42 R16 XLII OI R1OH étape O35 H rR3 0 R i Ou Hn XLVIIIR2 0 HO,, étape 43 H__O -O 2aR3 4 XLIX SchRm OH OH18 R son tel que dértHaslOcéa, aflrqeRezloy8e9nevn sdo OH _.---- R2 O cyreclivecls prhdeuxgatomyes'xyèe - l'étape 28 consiste à réaliser une réaction de Wittig entre les composés XX et un sel de phosphonium de structure: o R83kP page -28- (X étant un halogène) dans le DMF à température ambiante durant 1 a 10 h ou un phosphonate de structure O O R8.O/ R17 R17 R17 étant un alkyle en C1-C3, linéaire ou ramifié, cette réaction permettant de conduire à un mélange d'alcènes E et Z qui doivent être séparés, par exemple, par une méthode chromatographique de manière à obtenir un composé XXXVI de géométrie E, - l'étape 29 consiste à réaliser une hydroxylation asymétrique de Sharpless (Chem. Rev. 2483- 2547, 1994) en présence d'AD-mix 3 et de méthanesulfonamide, notamment dans un mélange tBuOH-H20 à température ambiante durant 1 à 10 h; cette réaction conduit à un produit optiquement pur; l'utilisation d'AD-mix ac ou 3 sur l'alcène Z conduit aux deux autres diastéréoisomères, - l'étape 30 est identique à l'étape 16 du schéma 5, - I'étape 31 consiste à hydrolyser l'ester en acide carboxylique en milieu basique ou acide dépendant de la structure de R8, - I'étape 32 consiste à protéger l'a- hydroxyacide sous forme de dioxolane en le faisant réagir avec un acetal, par exemple 2,2-diméthoxypropane dans le DMF à 50 C, 15 h, - l'étape 33 consiste à déprotéger par hydrogénolyse l'ester, le groupe R9 dans ce cas est exclusivement de type benzylique pour être compatible avec le dioxolane qui ne supporte pas le milieu acide ou basique aqueux, - l'étape 34 consiste à coupler l'amino-acide AA-R3 par une méthode compatible avec le dioxolane, par exemple PyBop comme précédemment, - I'étape 35 consiste à substituer le dioxolane par l'hydroxylamine, notamment dans un mélange MeOH-H20 à -20 C pendant 1 à 15 minutes, - les étapes 36, 37 et 38 sont identiques aux étapes 1,2 et 3 du schéma 1, - l'étape 39 consiste à alkyler l'alcool secondaire en le faisant réagir avec une base, par exemple NaH, puis un électrophile, par exemple, un halogénure d'alkyle ou de benzyle, notamment dans le THF à température ambiante durant 1 à 10 h, - I'étape 40 est identique à l'étape 16 du schéma 5, - les étapes 41, 42 et 43 sont identiques aux étapes 1, 2 et 3 du schéma 1. Les composés selon l'invention dans laquelle Y = O O SH, O et I N "H hP 11 OH Rs peuvent être obtenus selon le schéma 12 suivanrt: page -29- 0. R2 R1 R9 O L Etape 44/ \ Etape 46 Ri OH Etape 45 RlOH R1 R Rl OH H OH R18 S O X R9 R19', N R9 OH R9 0 H' R O2 OO R2 O R4/ R2 O LI LV LIX étape 47 étape 50 étape 54 $ Ri ORl OH Rl OH H OH O R19.N OH XR9 étape 48 étape 51 étape 55 Rl OH ' 0Rl OH H OH OH R19 IN Rl R18 S.5OH R2 O R2 O R4/O LIVI LVII LXI étape 49 étape 52 étape 56 Rl OH R1 OH R1 HSyk R3 O8/S RH R5"' I '"' %R3 R2 0 H4 R3 R3 O O R2 O R2 LIV LVIII LXII étape53 étape 57j OH Ri OR1 OH OH i3 RH N R51 R3 y R3 R2O '... O R3OR2 O O R2 O LIX LXIII Schéma 12 page -30- dans lequel: - I'étape 44 consiste à ouvrir un époxyde de formule L dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci- dessus, et Rg est un groupe protecteur d'acide carboxylique, notamment un reste benzyle sensible à l'hydrogénolyse catalytique, cette ouverture de l'epoxyde L étant effectuée par un nucléophile par exemple un thiol protégé par un groupe R18 compatible avec R9, par exemple un benzyle dans le méthanol durant 1 h à 60 C, - I'étape 47 consiste à déprotéger l'ester LI, par exemple avec de l'acide trifluoroacétique comme précédemment, l'étape 48 est identique à l'étape 1 du schéma 1, et réalisé à partir du compose LII obtenu à l'étape précédente, - l'étape 49 consiste à déprotéger le soufre par exemple avec du sodium dans l'ammoniac liquide, notamment à -60 C durant 5 à 15 minutes, - I'etape 45 consiste à ouvrir l'époxyde L par de l'hydroxylamine protégée telle que définie précédemment, par exemple, R19 = benzyle ou THP comme précédemment, l'étape 50 consiste à déprotéger l'ester LV par une méthode compatible avec R19, - l'étape 51 est identique à l'étape 48, et réalisée à partir du composé LVI obtenu à l'étape précédente, - l'étape 52 consiste à faire réagir l'hydroxylamine LVII avec de l'acide formique et de l'anhydride acétique, notamment à une température d'au moins 100 C durant 1 à 15 h, I'étape 53 consiste à cliver R19 sur le composé LVI!I avec par exemple H2 Pd/C ou HCI 1 N dépendant de la structure de R19 comme précédemment, I'étape 46 consiste à ouvrir un époxyde L par de l'acide hypophosphoreux de formule H3PO2 puis esterification avec un agent de couplage tel que DCC et un groupe R4OH dans lequel R4 est tel que défini ci-dessus, en présence par exemple de triméthylorthoformate et de tétraméthylguanidine à température ambiante pendant 5 h, - I'étape 54 consiste à traiter le composé LIX avec un composé de formule: / \ (préparé selon les méthodes décrites dans la littérature) dans laquelle R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus, notammant dans R6 / >Br CH2CI2 en présence de bis triméthylsilyle acétamide à température t/- oô ambiante pendant 5 h, R7 ce qui conduit à l'obtention du composé de formule LX dans laquelle R5 représente o R6 R7 page -31- - l'étape 55 consiste à cliver l'ester Rg par une méthode compatible avec R4 comme précédemment. - l'étape 56 est identique à l'étape 48, et réalisée à partir du composé LXI obtenu à l'étape précédente, - I'étape 57 consiste à cliver le groupe R4 du composé LXII obtenu à l'étape précédente, par exemple, à l'aide de Nal dans l'acétone au reflux durant 15 h. Les composés du schéma 12 sont des mélanges de diastéréoisomères ou optiquement purs, dépendant du composé L de départ. Les mélanges de diastéréoisomères pourront être séparés par exemple par une méthode chromatographique. Préparation des composés L de façon racémique selon le schéma 13 suivant: R1 O ée R1 OH zLif o étape 58 R2 jt f é tape O9 0 0O Rl 'R O'R9 'yR9 O O R2 O XX LXIV LXV étape 60 R2 " R étape62 R O étape 61 HO O R9 R2 O R2 O LXVIII LXVI I LXVI Schéma 13 dans lequel: - R1, R2, Rg sont tels que décrits précédemment, l'étape 58 consiste à réaliser une réaction de Wittig entre un sel de phosphonium R2 H P+ page -32- - I'étape 59 consiste à oxyder la double liaison avec par exemple KMnO4acide acétique dans l'acétone à une température de -10 C durant 1h30, I'étape 60 consiste à réduire le carbonyle avec un réducteur par exemple NaBH4 dans l'éthanol à 0 C durant 15 minutes, - l'étape 61 consiste à transformer l'alcool secondaire en groupe partant en le faisant réagir avec par exemple le chlorure d'acide méthane-sulfonique en présence d'une base, par exemple NEt3 dans l'éther diéthylique à 0 C durant 1 h, l'étape 62 consiste à traiter le composé LXVIII avec une base, par exemple, NaH pour former l'époxyde dans le DMF à température ambiante durant 1 à 3 h. L'oléfine LXIV de géométrie E peut également être obtenue par la suite de réactions du schéma 14 suivant: @--R2 LXIX étape 63 Rl S R9'O O R2 RI R9 zOtR9 + Se étape 64) R O >- R2 R9' 0OR9 Cl O O LXX LXXI LXXII étape 65 R2 R1 OR9 on LXXIII Schéma 14 dans lequel: - I'étape 63 consiste à réaliser une chloration du composé LXIX avec par exemple le chlorure de sulfuryle dans le dichlorométhane à 35 C pendant 30 minutes, page -33- - I'étape 64 consiste à réaliser une alkylation en présence d'une base, par exemple NaH dans un mélange THF-HMPT à température ambiante pendant 15 h, - l'étape 65 consiste à faire une déalcoxycarbonylation suivie d'une élimination avec par exemple LiCI en chauffant dans un solvant tel que DMF, DMSO ou HMPT. Le produit obtenu dans ces conditions est de géométrie E. Préparation de l'époxyde optiquement pur selon le schéma 15 suivant R1 R2//OR9 o LXIV étape 66 H O R2--.., R9 HO R1 LXXIV étape 67 O H 0R9 R2 oHR1 0-R LXVIII Schéma 15 dans lequel - l'étape 64 consiste à réaliser une dihydroxylation asymétrique comme précédemment à l'aide d'AD- mix f3 pour conduire au composé LXXIV; I'énantiomère peut être obtenu par AD-mix ao et les deux autres diastéréoisomères à partir de l'oléfine E et AD-mix 13 ou oc, - I'étape 67 est identique aux étapes 61 et 62 du schéma 13. page -34- Partie expérimentale Intermédiaire I: Acide 2(S*) hydroxy-2 (S*)-(3-méthylpropyl) 3 (R*) méthyl pent4- enoique ej OH OH () (+1-) Methode A: a) Acide (E) -but-2-enyl boronique bis (methyl-2-propyl ester) A 23,8 g (212 mmoles) de tBuOK dans 175 ml de THF sec refroidi à -78 C, ajouter 21 ml (230 mmoles) de trans-2-butène. Ajouter ensuite en 1h30, 98 ml (212 mmoles) de nBuli (2. 45 M dans l'hexane). En fin d'addition, agiter 1/2 h à -50 C. Refroidir à -78 C et ajouter 49 ml (212 mmoles) de triisopropyl borate, agiter 1/2 h. Ajouter 200 ml d'HCI N saturé par NaCI. Extraire avec 4 fois 200 ml d'éther éthylique. Rassembler les phases éthérées, sécher sur sulfate de sodium. Ajouter 35,8 ml (467 mmoles) d'alcool isopropylique, 66 g de sulfate de sodium anhydre et agiter 1 nuit à température ambiante. Décanter le minéral, évaporer l'éther à 30 C à l'évaporateur rotatif (sous vide). Récupérer 17,95 g d'huile soit 45 %. A conserver sous azote. Eb: 30 C /0,3 mmHg. RMN (CDCI3): 8 5,5 (m, 2H, CH=CH); 4,4 (m, 2H, OCH-(Me)2); 1,7 (m, 5H, CH3-CH= et =CH-CH2-B); 1,3 (m, 12H, O-CH-(CH3)2). b) Acide 2(S*) hydroxy-2(S*) 3-méthylpropyl 3(R*) méthyl pent-4-enoïque Disperser 3,77 g (24,8 mmoles) de 4-méthyl-2-oxo-pentanoate de sodium dans 30 ml de CH2CI2. Ajouter 30 ml d'HCI N saturé en NaCI. Extraire 3x15 ml de CH2CI2. Rassembler et sécher sur Na2SO4 les phases organiques. Filtrer et introduire cette solution dans un ballon tricol 250 mi. Refroidir à -25 C, ajouter 3,48 ml (24,8 mmoles) de triéthylamine puis ajouter 4,57 g (24,8 mmoles) du produit a) et agiter une nuit à température ambiante. Verser sur HCI 6N, extraire par CH2CI2, sécher sur Na2SO4. Filtrer. Evaporer. * Purifier par flash chromatographie sur 200 g de silice (éluant: CH2CI2:MeOH; 95:5). Récupérer 2,73 g de solide blanc (rendement 60 %). P. F.: 86 C IR (CDCI3) v CO: 1706 cm-1; v C=C: 1639 cm-1 page -35- RMN (CDCI3): 6 5,8 (m, 1H, CH2=CH); 5,15 (m, 2H, CH2=CH-); 2,5 (m, 1H, =CH-CH(CH3)-); 1,75 (m, 3H, CH2-CH-(CH3)2); 1 (3d, 9H, CH3). Méthode B A 4,8 g (42,7 mmoles) de tBuOK dans 35 ml de THF à -780C ajouter 4,2 ml (45,2 mmoles) de trans-2- butène. Sans dépasser -65 C ajouter 21,35 ml (42,7 mmoles) de nBuli 2 M dans l'hexane en 1 h. En fin d'addition agiter 1/2 h à -50 C puis refroidir à nouveau à -78 C et additionner 9,85 ml (42,7 mmoles) de triisopropyl borate et agiter 30 mn à -78 C. Solubiliser 6,49 g (42,7 mmoles) de 4-méthyl-2-oxovalérate de sodium dans 15 ml d'eau. Ajouter cette solution au milieu réactionnel et agiter une nuit à température ambiante. Acidifier par HCI 6N et extraire avec 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Purifier par flash chromatographie sur 600 g de silice (éluant: CH2CI2:MeOH:AcOH, 97:3:0,3). Récupérer 6,05 g de produit b) soit 77 %. RMN identique à b) de la méthode A. Intermédiaire 2: (Z) but-2-enyl triéthylsilane H3C CH3 CH3 Dans un mini autoclave refroidi à - 20 C, introduire: 9,8 ml (113 mmoles) de butadiène 18 ml (113 mmoles) de triéthylsilane mg (0,22 mmoles) de nickel acetylacétonate 0,32 ml (2,3 mmoles) de triéthylaluminium. Agiter 24 h à 60 C. Distiller à 50-53 C sous 7 mmHg. Récupérer 12,7 g (67 %) de produit Z. RMN (CDCI3): 6 5,4 (2H, m,-CH=CH); 1,6 (3H, m, CH3- CH=); 1,55 (2H, m, HC=CH-CH2); 1 (9H, m, 3CH3); 0,5 (6H, m, 3CH3Si). Intermédiaire 3: 1(Z) hex-2-enyl triéthylsilane CH3 H3C Si CH3 L CH page -36- a) 1(hex-3-ynyl) triéthylsilane Sous atmosphère d'azote, introduire 8,8 ml (13 mmoles) de tBuli 1,45 M dans le pentane. Ajouter Et2O (12 ml), 1, 84 ml (12 mmoles) de TMEDA, 1,37 ml (12 mmoles) de 2-hexyne et laisser revenir à O C. Agiter 1 h à 0 C puis refroidir de nouveau à -78 C et introduire 2,45 ml (15 mmoles) de chlorotriéthylsilane. Laisser revenir à +20 C en 45 mn environ. Ajouter 20 ml d'eau. Extraire à l'éther diéthylique. Sécher. Evaporer. Distiller à 75 % sous 0,4 mmHg au four à boules. Récupérer 2,76 g (soit 100 %) de produit. RMN (CDCI3): 6 2,15 (2H, m,-CH2-C-); 1,5 (4H, m, CH2-CH2-C--C-CH2-Si); 1 (12H, m, Si(CH2-CH3)3 et CH3-CH2-CH2); 0,65 (6H, m, Si(CH2-CH3)3). b) 1-(Z)hex-2-enyl triéthylsilane A 9,5 ml d'éthanol absolu contenant 0,5 ml de soude 2N ajouter 400 mg de NaBH4. Agiter 10 mn. Filtrer dans 15 ml d'éthanol absolu contenant 370 mg (1,5 mmoles) d'acétate de Nickel, ajouter 1,5 ml (1,5 mmoles) de la solution filtrée. Mettre sous atmosphère d'hydrogène. Ajouter 2,35 g (12 mmoles) de produit a) et agiter 2 h à température ambiante. Filtrer sur célite. Concentrer. Distiller à C/22 mmHg. Récupérer 1,64 g soit 68 %. RMN (CDCI3): 8 5,4 et 5,25 (2 m, 2H, CH=CI); 2 (2H, m, CH2-CH=); 1,55 (2H, d, =CH-CH2-Si); 1,4 (m, 2H, CH3-CH2-CH2-CH=); 1 (12H, m, CH3-CH2- CH2 et Si(CH2-CH3)3); 0,55 (6H, m, Si(CH2-CH3)3). Intermédiaire 4: Acide 2(S)1 (S) (1.1 diméthyl) éthoxycarbonyl) éthyl]2(S) hydroxy 4- méthyl pentanoïque O O _/OH CH3 O (-) a) 4-Methyl-2-oxopentanoate de sodium Dans un réacteur de 20 1, introduire 771,8 g (6 moles) de tBuOK et 6 I d'éther éthylique. Purger à l'azote. Refroidir à +8 C. Ajouter en 1 h 846 ml (6 moles) d'oxalate d'éthyle. Revenir à +20 C et ajouter en 20 mn 900 ml (6 moles) d'isovalérate d'éthyle et agiter à température ambiante une nuit. Glacer à 0 C et ajouter 6 I d'HCI N. Extraire avec de l'éther éthylique. Sécher (Na2SO4) et évaporer les phases organiques. page -37- Reprendre l'huile obtenue avec 3 I de dioxane et 3 I d'H2SO4 5 N et chauffer 4 jours à 100 0C. Glacer et neutraliser avec 2,2 I de NaOH 10ON (pH 7). Laver 2 fois par AcOEt. Evaporer à sec la phase aqueuse. Sécher le solide obtenu à la pompe à palettes. Reprendre avec 7 I de méthanol. Brasser, filtrer, concentrer. Recristalliser les 1 020 g obtenus dans 6, 4 I d'éthanol absolu. Récupérer 454 g (50 %) de produit pur. RMN (CD30D): 6 2,6 (2H, d, CH-CH2COCOONa); 2,15 (1H, m, (CH3)2CH-CH2); 0,95 (6H, d, (CH3)2 CH). b) (S) mandelate d'éthyle Dans 20 ml de CH2CI2 sec, ajouter 1,52 g (10 mmoles) d'acide S mandélique, ú de DMAP, 1,70 ml (21 mmoles) de pyridine et E de DMF. Ajouter 2,7 ml (21 mmoles) de TMSCI et agiter 2 h à température ambiante. Ajouter 0,91 ml (10,5 mmoles) de chlorure d'oxalyle et agiter 2 h à température ambiante. Ajouter 20 ml d'éthanol et agiter 1/2 h à température ambiante. Laver avec 2x20 ml d'HCI N puis NaHCO3. Sécher (Na2SO4), évaporer a sec. Récupérer 1,73 g (96 %). [c]D = 127,7 à t = 21 C (c = 3, CHCI3). RMN (CDC13): 6 7,4 (5H, m, CH(Ar)); 5,2 (1H, s, Ar-CH--OH); 4,2 (2H, m, OCH2); 1,25 (3H, t, OCH2CH3). c) Acide 4-méthyl-2-oxo pentanoique 1 (S) éthoxycarbonyl phényl méthyl ester Disperser 50 g (0,329 mole) de méthyl-4-oxo-2 pentanoate de sodium dans 900 ml de CH2CI2 contenant E de DMF. Ajouter au goutte à goutte 28, 7 ml (0,329 mole) de chlorure d'oxalyle. En fin d'addition, agiter 30 mn à température ambiante. Refroidir à +10 C et ajouter 56,4 g (0,313 M) du composé b) solubilisé dans 300 ml de CH2CI2. Ajouter ensuite 57,3 ml (0, 411 mole) de triéthylamine diluée dans 200 ml de CH2CI2. Agiter une nuit à température ambiante. Laver par HCI N puis NaHCO3. Sécher, évaporer. Purifier par flash chromatographie sur 800 g de silice (éluant: heptane:AcOEt; 95:5). Récupérer 71 g d'huile (78 %). RMN (CDCI3): 6 7,5 (5H, m, H(Ar); 6 (1H, s,-O-CH-CO2Et); 4,2 (2H, m, OCH2-CH3; 2,8 (2H, d, -CH2-COCO); 2,3 (1H, m, CH-(CH3)2); 1,25 (3H, t, OCH2-CH3); 1 (6H, d (CH3)2CH). d) Acide -2(S) hydroxy-2(S)[(2-méthyl)propyl] 3(R)méthyl pent-4-ènoYque 1 (S) éthoxy carbonyl phénylméthyl ester Solubiliser 10 g (34,2 mmoles) du composé c) dans 200 ml de CH2CI2 sec. Refroidir à -78 C et ajouter 3, 94 ml (34,2 mmoles) de SnCI4. Agiter 30 mn à -78 C et ajouter 5,83 g (34, 2 mmoles) de l'intermédiaire 2 dilué dans 50 ml de CH2C12. Agiter 1h30 à -78 C et ajouter HCI N. Extraire au CH2CI2, sécher (Na2SO4), évaporer. Eliminer le triéthylsilanol à l'évaporateur rotatif (70 C sous 1 mmHg). Récupérer 11,6 g d'huile (97 %). page -38- RMN (CDCI3): 8 7,45 (5H, m, H(Ar)); 5,95 (1H, s, OCHAr); 5,85 (1H, m, CH2=CH_; ,1 (2H, m, CH2=); 4,25 (2H, m, OCH2-CH3); 3,1 (1H, s large, OH); 2,6 (1H, m, =CH-CH(CH3)-) 1,65 (3H, m, CH2-CH-(CH3)2; 1,3 (3H, t, OCH2CH3); 1,25 (3H, d, =CH-CH(CH3)-); 0,95 (3H, d) et 0,7 (3H, d, -CH(CH3)2) e) Acide 2 (S)[-1(-1(S) carbonyléthyl]-2 (S) hydroxy 4-méthyl pentanoique (S) (éthoxycarbonyl) (phényl)méthyl ester 54,7 g (157 mmoles) du produit d), sont dispersés dans 550 ml de CH2CI2 sec. Refroidir à -60 C et ozonolyser jusqu'à coloration bleue persistante. Purger à l'azote et ajouter 20,4 g (314 mmoles) de Zn et 18,3 ml (314 mmoles) d'acide acétique. Agiter 1 h à température ambiante. Filtrer et évaporer. Reprendre le résidu obtenu dans 550 ml de tBuOH. Ajouter 50 ml (471 mmoles) de 2-méthyl-2- butène. Additionner ensuite une solution aqueuse contenant 48,9 g (314 mmoles) de NaH2PO4, 2H20, 35,9 g (361 mmoles) de NaCIO2, H20 215 mi. Agiter une nuit à température ambiante. Ajouter une solution saturée en NaHCO3. Laver au pentane et extraire à l'éther éthylique. Sécher, évaporer. Récupérer 46,1 g d'huile blanche (soit 80 %). [aI]D: + 60,2 à t = 20 C (c = 1, CHCI3). RMN (CDCI3): 8 7,45 (5H, s, HAr); 6 (1H, s, O-CHI(CH3)-Ar); 4,25 (2H, m OCH2CH3); 3,1 (1H, q, HO2C-CH(CH3)); 1,8 (3H, m, CH2-CH(CH3)2); 1,4 (3H, d, CH(CH3)-COOH); 1,3 (3H, t, OCH2-CH3); 0,95 et 0,75 (6H, 2d, CH- (CH3)2) f) Acide 2-(S) [1(S) (1,1 diméthyl éthoxycarbonyl)éthyl]-2(S) hydroxy-4méthyl pentanoique (S) éthoxy carbonyl phénylméthyl ester 34, 5 g (94,1 mmoles) du composé e) sont solubilisés dans 330 ml de CH2CI2 sec. Refroidir à -20 C l'autoclave, ajouter 300 ml d'isobutène, 0,4 ml d'acide sulfurique concentré. Fermer l'autoclave et agiter une nuit à température ambiante: Verser sur une solution de NaHCO3 saturee. Sécher la phase organique, filtrer, évaporer à sec. Récupérer 31,9 g de produit pur (80 %). [a]D = + 70,2 à t = 20 C (c = 1, MeOH) RMN (CDCI3): 7,45 (5H, m, HAr); 6 (1H, s, O-CH Ar); 4,2 (2H, m, OCH2CH3); 3,75 (1H, s large, OH).; 2,9 (1H, q, tBuOCOCH).; 1,7 (3H, m, CH2CH(CH3)2); 1,5 (9H,s, (CH3)3-C); 1,4 (3H, d, CH-CH3); 1,25 (3H, t, OCH2CH3); 0,95 et 0,7 (6H, 2d, CH-(CH3)2). page -39- 4o g) Acide 2-(S) [1 (S)((1,1 diméthyl) éthoxycarbonyl) éthyl] 2 (S) hydroxy 4-méthyl pentanoïque. Solubiliser 31,7 g (75 mmoles) du produit f) dans 320 ml d'éthanol absolu. Sous azote, ajouter 3,2 g de Pd/C 10 %. Agiter 2 h à 20 C sous atmosphère d'hydrogène. Filtrer le catalyseur, le rincer à l'éthanol. Evaporer à sec. Reprendre à l'éther éthylique, extraire avec 75 ml de soude N. Laver la phase aqueuse puis acidifier avec 75 ml d'HCI N. Extraire à l'éther éthylique, sécher, évaporer; Récupérer 18,7 g de solide blanc (95 %). P.F.: 67 C [c]D = - 9,9 àa t = 20 C (c = 1, CHCI3) RMN (CDCI3): ô 8,9 et 4,6 (2H très large, OH et COOH); 2,75 (1 H, q, tBuOCOCHCH3); 1,85 (2H, m, CH2CH_); 1,55 (1H, m, CH2-CH); 1,5 (9H, s, (CH3)3C); 1,2 (3H, d, COCHCH3);1 et 0,9 (6H, 2d, CH(CH3)2). Intermédiaire 5: Acide 2-(S), 3(S)dihydroxy-3(S)-hydroxycarbonyle-5 méthyl hexanoïque. 1,1-diméthyléthyl ester CH3 CH3 0 CH3 H3 CH3 OH 0 a) Acide 4-méthyl-2-oxo pentanoïque phénylméthyl ester Disperser 78, 7 g (0,51 mole) du composé a) de l'intermédiaire 4 dans 500 ml de CH2CI2 sec. Ajouter 39,2 ml (0,51 mole) de DMF. Refroidir à -20 C et ajouter 45 ml (0,51 mole) de chlorure d'oxalyle. Agiter 2 h à température ambiante. A 0 C, ajouter le mélange de 50 ml de CH2CI2, 44 ml (0,425 mole) d'alcool benzylique, 143,4 ml de triéthylamine. Agiter 18 h à température ambiante. Laver par HCI N puis NaHCO3 (solution saturée). Sécher sur Na2SO4. Filtrer, évaporer à sec. Distiller à 114 C sous 3 mmHg. Récupérer 70,85 g (63 %). RMN (CDCI3):: 7,45 (5H, m, H (Ar)); 5,3 (2H, s, OCH_2Ar); 2,7 (2H, d, CH2CO); 2,15 (1H, m, CH- (CH3)2); 0,95 (6H, d, CH(CH3)2). b) Acide 5-méthyl-3(phénylméthoxycarbonyl)(E) hex-2-enoïque, diméthyl 1- 1 éthyl ester Dans un ballon, introduire 46 g (0,10 mole) de bromure de tert-butoxycarbonyl méthyl triphényl phosphonium. Ajouter 12,8 g (0,105 mole) de tBuOK et agiter 30 mn à température ambiante. Ajouter page -40- g (0,091 mole) du composé a) dilué avec 60 ml de DMF. Agiter une nuit à 20 0C. Evaporer à sec. Brasser dans de l'éther isopropylique, filtrer, évaporer. Purifier par flash chromatographie sur 600 g de silice (éluant heptane:AcOEt; 95:5). Récupérer 19,9 g (69 %) de produit E. RMN (CDCI3): 8 7,4 (5H, s, HAr); 6, 75 (1H, s, COCH=); 5,2 (2H, s, OCH2Ar); 2,75 (2H, d, CH2-C=); 1,9 (1H, m, CH-(CH3)2); 1,55 (9H, s, C(CH3)); 0,95 (6H, d, CH(CH3)2). c) Acide 2(S), 3(S) dihydroxy-5 méthyl-3(S) phénylméthoxycarbonyl hexanolque, diméthyl 1,1 éthyl ester Introduire dans un ballon 11,5 g d'AD mix 3, 0,78 g (8,1 mmoles) de méthyl sulfonamide, 83 ml d'un mélange 1/1 de tBuOH et H20. Agiter 2 mn à + 20 C puis refroidir à 0 C. Ajouter 2,6 g (8,1 mmoles) du composé b). Agiter 4 h à 0 C puis 2 h à température ambiante. Ajouter 3 g supplémentaire d'AD-mix P et agiter 1 nuit à 20 C. A 0 C ajouter 16,4 g de sulfite de sodium, agiter 1 h à température ambiante. Extraire par CH2CI2. Laver à l'eau puis avec KOH 2N. Sécher, filtrer, évaporer à sec. Récupérer 3,2 g d'huile (100 %). RMN (CDC13): 6 7,4 (5H, s, HAr); 5,25 (2H, s, OCH2Ar); 4,2 (1H, d, OH.); 3,55 (1H, s, OH).; 3,4 (1H, d, -CH-OH); 1,75 (3H, m, CH2-CH-(CH3)2); 1, 55 (9H, s, OC(CH3)3); 1 et 0,85 (6H, 2d, CH-(CH3)2). d) Acide 2(S)[(S) 4'diméthyléthoxycarbonyl-S-hydroxyméthyl] 2S hydroxy 4 méthyl pentanoïque Solubiliser 2 g du composé c) (5,66 mmoles) dans 20 ml de méthanol sous azote. Ajouter 200 mg de Pd/c 10 %. Purger à l'hydrogène et agiter 3 h à 20 C. Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer à sec. Récupérer 1,1 g (95 %) de solide jaune. PF: 110 C. RMN (CDCI3): 8 5,9 (1H, s très large, OH); 4,25 (1H, s, CHOH); 1,9 (2H, d, CH2-CH); 1,8 (1H, m, CH-(CH3)2); 1,55 (9H, s, (CH3)3C); 1 et 0,9 (6H, 2d, (CH3)2CH). Intermédiaire 6: Acide 3 (S) hydroxy-3 (S) hydroxycarbonyle-2(S) méthoxy 5- méthylhexanoïque, 1.1-diméthyléthyl ester O Oh 0 0 H3C page -41- a) Acide 3(S)-hydroxy-2(S) méthoxy-5 méthyl 3(S) phénylméthoxycarbonyl hexanoique, diméthyl 1,1 éthyl ester A une suspension de 85 mg (3,4 mmoles) de NaH dans 10 ml de THF sec, ajouter a 0 C 1 g (2,8 mmoles) du composé c) de l'intermédiaire 5; Agiter 30 mn à 20 C. A 0 C ajouter 0,9 ml (14 mmoles) de CH31. Agiter une nuit à température ambiante. Ajouter HCI N. Extraire par CH2CI2. Sécher, évaporer. Purifier par flash chromatographie (éluant heptane:AcOEt; 95:5). Récupérer 380 mg (38 %) de produit pur. RMN (CDCI3): 6 7,4 (5H, m, HAr); 5,25 (2H, dd, OCH2Ar); 3,85 (1H, s, CHOCH3); 3,4 (1 H, s, OH); 3,25 (3H, s, OCH3); 1,8 (2H, d, CH2CH); 1,7 (1 H, m, CH2-CH-(CH3)2); 1,55 (9H, s, C(CH3)3); 1 et 0,85 (6H, 2d, CH(CH3)2). b) Acide 3(S) hydroxy hydroxycarbonyl-2(S) méthoxy-5méthyl hexanolque, diméthyl- 1,1 éthyl ester A une suspension de 40 mg de Pd/c 10 % dans 5 ml de méthanol, ajouter 380 ml (1 mmole) du composé précédent. Agiter 2 h à 20 C sous atmosphère d'hydrogène. Filtrer sur célite. Rincer au méthanol. Evaporer à sec. Récupérer 270 mg (93 %). RMN (CDCI3): 6 3,9 (1 H, s, CH(OCH3)); 3,45 (3H, s, OCH3); 1,75 (2H, m, CH2CH(CH3)2); 1,6(10 H, m, C(CH3)3 + CH2CH); 1 (6H, dd (CH(CH3)2). Intermédiaire 7: Acide 2(S)[-2(S)-but-3-enyl]-2(S) hydroxy 4-méthyl pentanolque OH H20XO CH3 O (+) A 930 mg (2,67 mmoles) de composé d) de l'intermédiaire 4 dans 8 ml d'éthanol ajouter 8 ml de soude N (8 mmoles) et chauffer une nuit à reflux. Refroidir à 20 C, laver à l'éther éthylique. Acidifier par HCI N et extraire au dichlorométhane. Sécher sur Na2SO4, filtrer, évaporer. Purifier par flash chromatographie sur 37 g de silice les 810 mg d'huile obtenus (éluant: CH2CI2:MeOH:AcOH; 95:5:0,5). Récupérer 410 mg de produit pur (82 %). [cl]365 = + 24,1 à t = 20 C (c = 1,25, MeOH). page -42- RMN (DMSO): 6 5,7 (1H, m, CH2=CH-); 5,05 (1H, d, CH2=); 5 (1H, s, CH2=); 2,35 (1H, m, CH2=CH-CH-CH3); 1,65 (1H, m, CH-(CH3)2); 1,5 (2H, d, CH2CH(CH3)2); 0,85 et 0,8 (9H, 3d, CH3). Intermédiaire 8: Acide 2-oxo-5-phénylpentanoïque (S) éthoxycarbonyl (S) phénylméthyl ester o o O CH3 O - Synthétisé de la même manière que pour l'intermédiaire 4. a) Acide 2-oxo-5 phényl pentano7que, sel de sodium RMN (DMSO): 7,2 (5H, m, H(Ar)); 2,5 (4H, m, COCH2CH2CH2); 1,55 (2H, m, COCH2CH2). IR: v cetone: 1706 cm-1 v COONa: 1625 cm-1 b) Acide 2-oxo-5 phényl pentanolque (S) éthoxycarbonyl (S) phényl méthyl ester RMN (CDCI3): 6 7, 4 (10H, m, H(Ar); 6 (1H, s, OCHAr); 4,25 (2H, m, OCH2); 2,95 (2H, m, ArCH2); 2,8 (2H, t, COCH2); 2,05 (2H, m, COCH2CH2); 1,25 (3H, t, CH2CH3). Intermédiaire 9: Acide 2(S) hydroxy-3(R)méthyl 2(S)-(2-propyl) pent-4èno'que H3C CH3 vOH OH CH3 O a) Acide 2-oxo-3-méthyl butyrique (S) éthoxycarbonyl (S) phénylméthyl ester Synthétisé de la même manière que l'intermédiaire 4c. RMN (CDC13): 6 7,4 et 7,5 (5H, 2m, H(Ar)); 6,05 (1H, s, OCHAr); 4,2 (2H, m, OCH2CH3); 3,3 (1H, m, CH(CH3)2); 1,25 (9H, m, OCH2CH3 et CH(CH3)2) page -43- qL' b) Acide 2(S)hydroxy-3(R) méthyl-2(S)-(2propyl) pent-4-énofque (S) éthoxycarbonyl(S) phényl méthyl ester Ce produit a été synthétisé de la même façon que le composé 4d. RMN (CDCI3): ô 7,45 (5H, m, H(Ar)); 6 (1H, s, OCHAr); 5,85 (1H, m, CH2=CH-) ,75 (2H, m, CH2=CH); 4,25 (2H, m, OCH2CH3); 3,1 (1H, s large, OH); 2,6 (1H, m, CH2=CH-CH-CH3); 2,15 (1H, m, CH(CH3)2); 1,3 (6H, 2d, CH2=CH-CH3 et OCH2CH3); 0,9 (6H, 2d, CH(CH3)2) c) Intermédiaire 9: Acide 2(S) hydroxy-3(R) méthyl 2(S)-(2-propyl) pent-4-ènoïque Ce composé a été préparé de la même manière que l'intermédiaire 7. RMN (CDCI3): 5 5,85 (1H, m, CH2=CH-); 5,2 (2H, m, CH2=CH-); 3 (1H, s très large, OH); 2,75 (1H, m, CH2=CH-CH-CH3); 2,15 (1H, sept., CH(CH3)2); 1,15 (3H, d, =CHCH3); 1,05 (6H, 2d, CH(CH3)2). Intermédiaire 10: 4-chlorophénylalanine N-(2-méthylthio-1-éthyl) amide cI II H2N N H- S "N CH3 o Solubiliser dans 5 ml de CH2CI2 sec 500 mg (1,7 mmoles) de Boc 4chlorophénylalanine. Ajouter 160 pl (1,7 mmoles) de 2méthylthioéthylamine, 415 mg (2mmoles) de DCC et 270 mg (2 mmoles) de HOBT. Agiter 1 nuit à température ambiante. Filtrer la DCU. Laver par HCI 1 N puis NaHCO3. Sécher. Evaporer. Reprendre par 6 ml de CH2CI2 sec. Ajouter 1,5 ml de CF3COOH et agiter 3 h à température ambiante. Evaporer à sec. Reprendre par AcOEt. Extraire le produit avec HCI N. Neutraliser la phase aqueuse par NaHCO3 et extraire par CH2CI2. Sécher. Evaporer. Récupérer 300 mg (soit 74 %) de produit pur. PF: 70 C. RMN (CDCI3): - 7,6 (1H, s large, CONH); 7,3 et 7,5 (4H, 2d, H(Ar); 3,6 (1H, m, NH2CH); 3,55 (2H, q, CONHCH2); 3,25 (1H, 2d, CH2Ar); 2,75 (1H, m, CH2Ar); 2,65 (2H, t, CH2SCH3); 2,15 (3H, s, SCH3); 1,3 (2H, s, NH2) page -44- De la même façon, ont été synthétisés les intermédiaires 11 à 17 Intermédiaire 11: 4-chlorophénylalanine N-(2-(4-morpholino)-1-éthyl) amide ci H2N N H N o ""% RMN (CDCI3): 68 7,35 (1H, s large, CONH); 7,3 et 7,2 (4H, 2d, H(Ar)); 3,7 (4H, m, -(CH2)20); 3,6 (1H, m, H2N-CH-CO); 3,35 (2H, q, CONHCH2-); 3,15 (1H, dd, CH2Ar); 2,75 (1H, dd, CH2Ar); 2,4 (6H, m, -CH2N-(CH2)2-); 1,7 (2H, s, large, NH2) Intermédiaire 12: 4- iodophénylalanine N-(2-méthylthio-1-éthyl) amide 2NH H2N H2N N S, CH3 o RMN (CDC13): 6 7,55 (1H, s large, CONH); 7,3 (2H, m, H(Ar)); 7,05 (1H, m, H(Ar)); 3,6 (1H, m, H2NCHCO); 3,5 (2H, m, CONHCH2); 3,2 (1H, dd, CH2Ar); 2,75 (1H, dd, CH2Ar); 2,6 (2H, m, CH2S); 2,15 (3H, s, SCH3); 1,3 (2H, s très large, H2N) page -45- Ld, Intermédiaire 14: 4-chlorophénylalanine N-(2-cyano-1-éthyl) amide cI H X N H2N o RMN (CDCI3): 7,8 (1H, s large, CONH); 7,3 (2H, d, H(Ar)); 7,15 (2H, d, H(Ar)); 3,65 (1H, m, H2NCHCO) 3,55 (2H, m, CONHCH2-); 3,25 (1H, dd, CH2Ar); 2,75 (1H, dd, CH2Ar); 2,65 (2H, t, CH2CN); 1,45 (2H, s très large, NH2) Intermédiaire 15: 3.4-dichlorophénylalanine N-[2-(2 hydroxyéthyl)oxy éthyl] amide CI H H2N o RMN (CDCI3): 5 7,5 (1H, s large, CONH); 7,3 (2H, m, H(Ar)); 7,1 (1H, m, H(Ar)); 3,75 (2H, m, CH2OH); de 3,65 à 3,45 (9H, m, H2N-CH-CONHCH2-CH20-CH2); 3,2 (1H, 2d, CH2Ar) 2,7 (1H, 2d, CH2Ar) Intermédiaire 16: 3,4-dichlorophénylalanine N-[2-(2- méthoxyéthoxy) 1-éthyl]amide cI CI N. CH3 H2 N O - o RMN (CDC13): 3 7,5 (1H, s large, CONH); 7,35 (2H, m, H(Ar)); 7,1 (1H, m, H(Ar)); de 3,45 à 3,7 (9H, m, H2NCHCONH-CH2-CH2-O-CH2CH2-OCH3); 3,4 (3H, s, OCH3); 3,15 (1H, dd, CH2Ar); 2,9 (1H, dd, CH2Ar); 2 (2H, s très large, NH2) page -46- Intermédiaire 17: L,cyclohexylalanine N-(2-phényl-1-éthyl)amide o H2N N.. - H RMN (CDCI3): 3 de 7,2 à 7,4 (6H, m, CONHCH2 et H(Ar)); 3,55 (2H, m, H2NCHCONHCH2); 3,4 (1H, dd, CONHCH2-); 2,85 (2H, m, CH2Ar); de 0,9 à 1,9 (16H, 3 m, H2NCH-CH2-cyclohex) Intermédiaire 18: D.L 2,4dichlorophénylalanine N-méthylamide 01IH CI IH H2N " CH3 o Les aminoacides racémiques ont été synthétisés par les méthodes connues dans l'état de l'art. Solubiliser 1 g (4,27 mmoles) de D,L 2,4-dichlorophénylalanine dans 35 ml de MeOH. Ajouter 3,25 ml (25,6 mmoles) de TMSCI et chauffer une nuit à reflux. Evaporer à sec. Reprendre avec 20 ml de MeOH. Glacer à -20 C. Ajouter 15 ml de méthylamine et agiter 3 h à + 20 C. Evaporer à sec. Reprendre par de l'eau. Neutraliser par NaHCO3 et extraire au chloroforme. Sécher. Evaporer. Récupérer 900 mg (soit 85 %) d'huile. RMN (CDCI3): 8 7,4 (1H, s, H(Ar)); 7,2 (2H, s, H(Ar)); 7,15 (1H, m, CONH) 3,7 (1H, m, NH2CHCO); 3,45 (1H, dd, CH2Ar); 2,9 (1H, dd, CH2Ar); 2, 85 (3H, d, NHCH3); 1,55 (2H, s large, NH2) De la même manière ont été synthétisés les intermédiaires 19 à 21: Intermédiaire 19: D.L 2.6dichlorophénylalanine N-méthylamide Cl "- Cl H H2N NCH3 o RMN (CDCI3): 5 7,3 (2H, d, H(Ar)); 7,15 (1H, t, H(Ar)); 3,75 (1H, m, NH2CHCO); 3,65 (1H, dd, CH2Ar); 3,15 (1H, dd, CH2Ar); 2,85 (3H, d, NHCH3) page -47- Intermédiaire 20: D.L 3-chlorophénylalanine N-méthylamide cI H H2N N CH3 o RMN (DMSO): 6 8,1 (1H, q, CONHCH3); 7,25 (3H, m, H(Ar)); 7,15 (1H, d, H(Ar)); 3,55 (1H, m, CHCONHCH3); 2,95 (1H, dd, CH2Ar); 2,75 (1H, dd, CH2Ar); 2,55 (3H, d, NHCH3) Intermédiaire 21: D.L 2,5dichlorophénylalanine N-méthylamide ci ci H H2N N CH3 o RMN (CDCI3): ( de 7,15 à 7,35 (4H, m, H(Ar), CONH) 3,7 (1H, dd, H2NCHCO); 3,5 (1H, dd, CH2Ar); 2,9 (4H, m, CH2Ar et NHCH3); 1,4 (2H, s très large, NH2) page -48- Exemple 1: N-2(S)[(1-hydroxycarbamoyl)-l-éthyl]2-(S) hydroxy-4 méthylpentanoyl 0- méthyltyrosine N methylamide a) N(1)[-2(S*) hydroxy-2(S*)(3méthyl) propyl 3(R*) méthyl pent-4-enoyl] O- methyltyrosine N-méthylamide Solubiliser 4,83 g (25,9 mmoles) de l'intermédiaire 1 dans 100 ml de CH2CI2 sec. Ajouter 5,40 g (25,9 mmoles) de o-méthyltyrosine N-méthylamide, 13,5 g (25,9 mmoles) de PyBop et 11,3 ml (64,8 mmoles) de diisopropyléthylamine et agiter 3 h à température ambiante. Laver par HCI N puis NaHCO3. Sécher, évaporer. Purifier par flash chromatographie sur 800 g de silice (éluant: heptane:AcOEt; 50:50). Récupérer 8,31 g (soit 85 %) mélange de diastéréoisomères. RMN (CDC13): 6 7,3 (1H, m, CONH-); 7,15 (2H, d, CH(Ar)); 6,85 (2H, d, CHAr); 6,1 (1H, d, -CONH).; 5,75 (1H, m, CH=); 5,1 (2H, m, CH2=); 4,6 (1H, m, CH-c(Tyr)); 3,8 (3H, s, OCH3); 3,05 (2H, m, CH2Ar); 2,75 (3H, 2d, CONHCH3); 2,5 (1H, m, C=C-CH-CH3); 1,6 (3H, m, CH2-CH(CH3)2); 0,8 (9H, m, CH3). b) N-2(S*)[l(hydroxycarbonyl)-1 éthyl]-2(S*) hydroxy-4-méthyl pentanoyl O- méthyltyrosine N-méthylamide Solubiliser 8,05 g (21,4 mmoles) du produit a) dans 200 ml de tBuOH. Solubiliser 45,7 g (214 mmoles) de NalO4 dans 845 ml d'eau. Ajouter 0,68 g (4,3 mmoles) de KMnO4, 3,25 g (23,5 mmoles) de K2CO3. Agiter 1/2 h puis ajouter 200 ml de tBuOH, puis additionner la solution de produit a) et agiter 4 h à température ambiante. Ajouter HCI N et extraire par 3 fois 500 ml d'AcOEt. Rassembler les phases organiques et les laver avec une solution acide de thiosulfate. Sécher sur Na2SO4, évaporer à sec. Reprendre par NaOHN. Laver à l'éther éthylique. Acidifier par HCI 6N et extraire par AcOEt. Sécher, évaporer. Récupérer 5,5 g (soit 65 %) (mélange de diastéréoisomères). RMN (DMSO): 6 7,9 (1H, m, CONH); 7,6 (1H, m, CONH); 7,1(2H, m, CH(Ar)); 6,8 (2H, m, CH(Ar)) 4,95 (1H, d, OH_; 4,45 (1H, m, CH a(Tyr)); 3,7 (3H, s, OCH3); 2,9 (2H, m, CH2-Ar); 2,55 (4H, m, CONHCH3 et CHCOOH); de 1,7 à 1 (3H, m, CH2-CH-(CH3)2); de 1 à 0,5 (9H, 3CH3). c) N[2(S)[1(-phénylméthoxycarbamoyl)-1 éthyl]-2(S) hydroxy-4 méthyl pentanoyl] O- méthyl-L-tyrosine N-méthylamide Disposer 5,5 g (13,9 mmoles) du composé b) dans 200 ml de THF sec. Ajouter 3,16 g (15,3 mmoles) de DCC, 2,07 g (15,3 mmoles) de HOBt, 4,45 g (27,9 mmoles) de O benzylhydroxylamine, chlorhydrate, 3,91 ml (27,9 mmoles) de Et3N et agiter une nuit à température ambiante. page -49- Filtrer la DCU et évaporer à sec. Reprendre par CH2CI2. Laver par HCI N puis NaHCO3 saturé. Sécher, évaporer. Purifier par flash chromatographie sur 300 g de silice (injecter avec: CH2CI2 éluer avec: CH2CI2:MeOH:NH4; 95:5:0,5). Récupérer 3,34 g du diastéréoisomère le moins polaire pur (50 %). RMN (CDCI3): diastéréoisomère le moins polaire: 9,1 (1H, s, CONHOH); 7,5 (1H, d, CONH); 7,4 (5H, s, Ar-CH2-O) 7,2 (2H, d, CH(Ar)); ,9 (1H, q, CONHCH3); 4, 9 (2H, s, ArCH2O); 4,8 (1H, s, OH); 4,4 (1H, m, CH-ot(Tyr)); 2,7 (3H, d, CONHCH3) 2,3 (1H, q, ONHCOCHCH3); de 1,2 à 1,4 (3H, m, CH2CH(CH3)2); 0,95 - 0,8 - 0,7 (9H, 3d, 3CH3). diastéréoisomère le plus polaire: N(2R)[1I(R) phénylméthoxycarbamoyl)éthyl] 2(R) hydroxy 4-méthyl Ltyrosine N- méthylamide RMN (CDCI3): 6 10 (1H, s large, CONHOHI; 7,7 (1H, d, CONH); 7,35 (5H, m, ArCH2O); 7,1 (2H, d, H(Ar)); 6,8 (2H, d, H(Ar)); 6,2 (1H, q large, CONHCH3); 4,9 (3H, s + m, Ar-CH2-O + OH); 4,45 (1H, m, CH-c(Tyr)); 3,8 (3H, s, OCH3); 3 (2H, m, CH2Ar); 2,8 (3H, d, NHCH3); 2,5 (1H, q, CHCH3); 1,6 et 1,3 (3H, 2 m, CH2CH); 1 - 0,85 et 0,7 (9H, 3d, 3CH3). d) N-2-(S)[1(S) hydroxycarbamoyl)-1 éthyl]-2(S) hydroxy-4-méthyl pentanoyl O méthyl L-tyrosine N-méthylamide 3,28 g (6,8 mmoles) du diastéréoisomère le moins polaire c) sont solubilisés dans 40 ml d'éthanol absolu sous azote. Ajouter 300 mg de Pd/c à 10 %. Mettre sous atmosphère d'hydrogène et agiter 2 h à température ambiante. Filtrer le catalyseur, le rincer à l'éthanol, évaporer à sec. Purifier par flash chromatographie sur 200 g de silice (éluant: CH2CI2:MeOH; 95:5). Récupérer 1,81 g (soit 65 %) de produit. [ct]D = + 20,9 à t = 20 C (c =1, MeOH). RMN(CDCI3): ô 10,75 (1H, s, HONHCO) 9,05 (1H, s, HONHCO) 7,9(1H, q, CONHCH3); 7,55 (1 H, d, CONH); 7,05 (2H, d, CH(Ar)); 6,75 (2H, d, CH(Ar)); 5,42 (1H, s, OH).; 4,5 (1H, m, CHa(Tyr)); 3,7 (3H, s, OCH3) 2,6 (3H, d, CONHCH3); 2,3 (1H, q, HONHCOCH-CH3); 1,55 (2H, m, CH2CH(CH3)2); 1,22 (1H, m,CH2-CH(CH3)2); 0,85 - 0,7-0,6 (9H, 3d, 3CH3). Exemple 2: N-2-(S)[1(S)(hydroxycarbamoyl) éthyl]-2(S) hydroxy-4méthylpentanoyl 3- *méthyl-(S) valine N-méthylamide page -50- a) N-[2(S)[1 (S)((1,1 diméthyl) éthoxycarbonyl)éthyl]-2 (S) hydroxy 4méthylpentanoyl] 3 méthyl (S) valine N-méthylamide Solubiliser 500 mg (1, 9 mmoles) de l'intermédiaire 4 dans 25 ml de CH2CI2 sec. Ajouter 277 mg (1,9 mmoles) de (S) méthyl 3-valine N-méthylamide, 1,05 g de PyBop et 744 pl (4 mmoles) de diisopropyléthylamine. Agiter une nuit à température ambiante. Laver par HCI N puis NaHCO3 saturé. Sécher, évaporer. Reprendre par AcOEt. Filtrer sur un gel de silice. Evaporer. Récupérer 598 mg (80 %) de produit. RMN (CDCI3): 7,6 (1H, q, CONHCH3); 6,1 (1H, d large, CONH); 4,2 (1H, s, OH); 4,15 (1H, d, NH- CH-tBu); 2,75 (4H, m, NHCH3 et tBuOCOCH); 1,85 (1H, m, CH2CH); 1,7 (1H, m, CH2CH(CH3)2); 1,5 (9H, s, (CH3)3CO); 1,4 (1H, m, CH2-CH); 1,15 (3H, d, COCHCH3); 1,1 (9H, s, CH-C(CH3)3); 0,95 et 0,8 (6H, 2d, CH-(CH3)2). b) N 2(S) [1(S) (hydroxycarbonyl)éthyl) -2(S)hydroxy-4 méthylpentanoyl] 3 méthyl (5) valine N-méthylamide Solubiliser 580 mg du composé a) dans 6 ml de CH2CI2 sec. Ajouter 6 ml d'acide trifluoroacétique. Agiter 5 h à température ambiante. Evaporer à sec. Reprendre par 3 fois avec 10 ml de CH2CI2 et 10 ml d'heptane et évaporer à sec. Récupérer 480 mg de produit pur (100 %). RMN (DMSO): 8 8,05 (1H, q, CONHCH3);7,05 (1H, d, CONH); 5,2 (1H, s très large, COOH); 4,1 (1H, d, NHCHCO); 2,7 (1H, q, HO2CCHCH3); 2,55 (3H, d, NHCH3); 1,6 (2H, m, CH2-CH).; 1,45 (1H, m, CH2-CH); 1 (3H, d, CO-CH-CH3); 0,9 (9H, s, C-(CH3)3); 0,8 et 0,65 (6H,2d, CH-(CH3)2). c) N-2-(S) [1(S) (hydroxycarbamoyl éthyl]-2 (S) hydroxy-4- méthyl pentanoyl 3 méthyl- (5) valine N-méthylamide Solubiliser 430 mg (1,3 mmoles) du composé b) dans 9 ml de DMF. Ajouter 204 mg (1,74 mmoles) de O-THP hydroxylamine, 195 mg (1,45 mmoles) de HOBT, 160 pi (1,45 mmoles) de N- méthylmorpholine, 284 mg (1,48 mmoles) de WSC, HCI et agiter une nuit à température ambiante. Evaporer à sec. Reprendre avec 10 ml de THF et 1 Oml d'HCI N et agiter 1 h à température ambiante. Extraire par AcOEt. Sécher, évaporer. Cristalliser dans l'éther éthylique. Récupérer 205 mg (soit 45 %). RMN (DMSO): 8 10,8 (1H, s large, HONHCO); 9,1 (1H, s large, HONHCO); 8, 05 (1H, q, CONHCH3); 7,45 (1H, d, CONH); 5,5 (1H, s, OH); 4,15 (1H, d, NHCHCO); page -51- 2,6 (3H, d, NHCH3) 2,5 (1H, q, COCHCH3); 1,6 (2H, m, CH2CH(CH3)2); 1,3 (1H, m, CH2CH(CH3)2); 1( 3H, d, CH3CHCO); 0,9 (9H, s, C(CH3)3); 0,85et 0,65 (6H, 2d, -CH-(CH3)2). Exemple 3: N-2 (S) [(S) hydroxy (S) hydroxycarbamoyl méthyl] 2(S) hydroxy 4-méthyl pentanoyl L-4-chlorophénylalanine N-méthylamide. a) N-2-(S) [(S) 1,1 diméthyléthoxycarbonyl (S) hydroxyméthyl] 2(S) hydroxy 4-méthyl pentanoyl L-4-chlorophénylalanine N-méthylamide A 495 mg (1,9 mmoles) de l'intermédiaire 5 dans 5 ml de dichlorométhane sec, ajouter une quantité catalytique de DMAP, 1 ml (5,8 mmoles) de DIPEA puis 0,74 ml (5,8 mmoles) de TMSCI. Agiter 30 mn à 20 C puis ajouter 255 mg (1,9 mmoles) de HOBT, 1 g (2 mmoles) de PyBop, 400 mg (2 mmoles) de 4- chlorophénylalanine N-méthylamide et 1 ml (5,8 mmoles) de DIPEA. Agiter une nuit à 20 C sous azote. Ajouter 385 mg (2 mmoles) d'acide citrique solubilisé dans 35 ml de méthanol et agiter 30 mn à 20 C. Evaporer à sec. Reprendre par AcOEt. Laver par HCI N puis NaHCO3. Sécher, évaporer. Purifier par flash chromatographie (éluant: heptane:AcOEt; 40:60). Récupérer 500 mg (58 %) de produit pur. PF: 168 C. RMN (CDCI3): ô 7,3 (2H, d, H(Ar)); 7,2 (2H, d, H(Ar)); 6,9 (1H, d, NHCO); 6,4 (1H, q, CONHCH3); 4,6 (1H, m, NHCHCO); 4,1 (1H, d, CHOH); 4 (1H, s, OH); 3,65 (1H, d, OH); 3,15 (2H, m, CH2Ar); 2.75 (3H, d, NHCH3); 1,65 (3H, m, CH2CH); 1,55 ( 9H, s, (CH3)3C); 1 et 0, 85 (6H, 2d, (CH3)2CH). b) N-2-(S)[(S)hydroxy (S) hydroxycarbonyl méthyl] 2(S) hydroxy 4méthylpentanoyl L-4- chlorophénylalanine N-méthylamide Solubiliser 500 mg du composé a) dans 5 ml de CH2CI2 sec. Ajouter 1,25 ml d'acide trifluoroacetique et agiter une nuit à 20 C. Evaporer à sec. Reprendre par un mélange CH2CI2 50 / heptane: 50 et évaporer à sec. Récupérer 440 mg soit %. RMN (CDCI3): ô 7,9 (1H, d, CONHCH); 7,3 (2H, d, CH(Ar)); 7,15 (2H, d, CH(Ar)); ,65 (1H, q, CONHCH3); 4,55 (1H, m, NHCHCO); 4 (1H, s, CHOH); 3,1 (2H, m, CH2Ar); 2,8 (3H, d, NHCH3); 1,75 (1H, m, CH(CH3)2); 1,65 (2H, m, CH2CH); 1 et 0, 8 6H, 2d, CH(CH3)2). c) N-2-(S) [(S) hydroxy (S) hydroxycarbamoyl méthyl] 2(S) hydroxy 4méthyl pentanoyl L-4 chlorophényl alanine N-méthylamide page -52- Solubiliser 440 mg (1,1 mmoles) du composé b) dans 8 ml de DMF sec. Ajouter a 0 C 180 mg (1,5 mmoles d'hydroxylamine OTHP, 180 mg (1,3 mmoles) de HOBT, 150 Pl (1, 3 mmoles) de N- méthylmorpholine, 250 mg (1,3 mmoles) de WSC. Agiter une nuit à 20 C. Evaporer à sec. Reprendre avec 4 ml de THF et 4 ml d'HCI N et agiter 4h à 20 C. Concentrer à sec. Purifier par flash chromatographie (éluant: CH2CI2: MeOH:AcOEt; 90:10:1). Récupérer 160 mg (35 %) de produit pur. PF: 185 C. RMN (DMSO): $10,7 (1H, s large, HONHCO); 9 (1H, s large, HONHCO); 8,15 (1H, q, CONHCH3); 7,65 (1H, d, CONH); 7,25 (2H, d, H(Ar)); 7,20 (2H, d, H(Ar)); 6 et 5 (2H, 2 s très larges, OH); 4,45 (1H, m,COCHNH).; 3,85 (1H, s, CHOH); 3,05 (1H, dd, CH2Ar), 2,95 (1H, dd, CH2Ar); 2,5 (3H,d, NHCH3); 1,55 (1H, dd, CH2-CH); 1,4 (1H, m, CH2CH).; 1,25 (1H, dd, CH2CH); 0,8 et 0,6 (6H, 2d, CH(CH3)2). Les exemples 4 à 28 ont été synthétisés de la même manière que l'exemple 2, à l'exception de l'exemple 7, synthétisé de la même manière que l'exemple 1. Exemple 4: N-2(S) [1(S) (hydroxycarbamoyl)éthyl] 2(S) hydroxy 4-méthyl pentanoyl L- phényl alanine N-méthylamide P.F.: 174,2 (dec) RMN (DMSO): 5 10,75 (1H, s large, HONHCO); 9,05 (1H, s large, HONHCO); 7,95 (1H, q, CONHCH3); 7, 60 (1H, d, CONH); 7,20 (5H, m, H(Ar)); 5,40 (1H, s large, COH); 4,45 (1H, m, NHCHCO); 2,95 (2H, dd, CH2Ar); 2,60 (3H, d, NHCH3); 2,30 (1H, q, COCHCH3); 1,60 (1H, ddd, CH(CH3)); 1,55 (1H, dd, CH2CH); 1,20 (1H, m, CH2CH); 0,85 (3H, d, CH3CH); 0,70 et 0,50 (6H, 2d, CH(CH3)2). Exemple 5: N-2(S)[-1-(S)(hydroxycarbamoyl)-éthyl]-2(S) hydroxy-4-méthyl pentanoyl O méthyl-L-tyrosine phénylméthylamide RMN (DMSO): 3 10,75 51H, s large, HONHCO); 9,05 (1H, s large, HONHCO); 8,5 (1H, t, NHCH2Ar) 7,65 (1H, d, CONH); 7,25 (2H, m, CH(Ar)); 7,1 (5H, m, CH(Ar)); 6,8 (2H, d, CH(Ar)); ,4 (1H, s, OH_; 4,6 (1H, m, NHCHCO); 4,25 (2H, m, NHCH2Ar); 3,7 (3H, s, OCH3); 2,9 (2H, m, CHCH2Ar); 2,3 (1H, q, COCHCH3); 1,55 (2H, m, CH2CH); 1,2 (1H, dddd, CH(CH3)2); 0,85 - 0,7 et 0,55 (9H, 3d, CH3CH et CH(CH3)2). page -53- ú3.q Exemple 6: N-[N-2(S)[-1 (S) (hydroxycarbamoyl) 1(S) éthyl]-2(S) hydroxy 4-méthyl pentanoyl leucinyl glycine méthyl ester RMN (DMSO): 6 10,8 (1H, s large, HONHCO) 9,1 (1H, s large, HONHCO); 8,5 (1H, t, CONH); 7,55 (1H, d, CONH); 5,45 (1H, s, OH); 4,45 (1H, m, CHCO); 3,85 (2H, d, NHCH2CO); 3,60 (3H, s, OCH3); 2,45 (1 H, q, COCH-CH3); de 1,8 à 1,35 (4H, m, CH2-CH(CH3)2 et CH2CH); de 1 à 0,6 (12H, m, -CH(CH3)2 2 fois); 0,6 (3H, d, COCHCH3). Exemple 7: N-2(S) [-1-(S) hydroxycarbamoyl 1(S) éthyl] 2(S) hydroxy-3 méthyl butanoyl O-méthyltyrosine N-méthylamide Synthétisé avec l'intermédiaire 9. RMN (DMSO): 8 10,83 (1H, s large, OHNHCO); 9,05 (1H, s large, HONHCO); 7, 9 (1H, q, NHCH3); 7,4 (1H, d, NHCH); 7,1 (2H, d, H(Ar)); 6,8 (2H, d, H(Ar)); 5,60 (1H, s, OH); 4,48 (1H, m, NHCHCO) 3,7 (3H, s, OCH3); 2,85 (2H, 2dd, CH2Ar); 2,6 (1H, q, CHCH3); 2,58 (3H, d, NHCH3); 1,75 (1 H, m, CH(CH3)2); 0,85 et 0,8 (6H, 2d, CH(CH3)2); 0,65 (3H, d, CHCH3). Exemple 8: N-2(S)[1(S)(Hydroxycarbamoyl)-1 éthyl] 2(S) hydroxy 4-méthyl pentanoyl L- 4-nitrophénylalanine N-méthylamide Déc.: 207 C (dec) [P]D = + 17,7 à t = 20 C (c = 1, MeOH). RMN (DMSO): 6 10,7 (1H, s large, HONHCO); 9,1 (1H, s large, HONHCO); 8, 21 (2H, d, H(Ar)); 7,95 (1H, q, CONHCH3); 7,7 (1H, d, CONH).; 7,5 (2H, d, H(Ar)); 5,4 (1H, s, OH); 4,65 (1H, dd, NHCHCO); 3,1 (2H, d, CH2Ar); 2,6 (3H, d, NHCH3); 2,25 (1H, q, COCHCH3); de 1,7 à 1,4 (2H, m, CH2CH); 1,2 (1H, dd, CH2CH); 0,85 (3H, d, CHCH3); 0,75 et 0,45 (6H, 2d, CH(CH3)2). Exemple 9: N-2(S)[1 (S) (hydroxycarbamoyl) 1(S) éthyl]2-(S) hydroxy-4-méthyl pentanoyl L-4-amino phénylalanine N-méthylamide RMN (DMSO): 6 7, 82 (1H, q, CONHCH3); 7,50 (1H, d, CONH); 6,80 (2H, d, H(Ar)); 6,40 (2H, d, H(Ar)); 4,85 (2H, s large, NH2); 4,40 (1H, dd, NHCHCO); 2,70 (2H, d, CH2Ar); 2,55 (3H, d, CH3NH) 2,2 (1H,q, COCHCH3); de 1,7 à 1,45 (2H, m, CH2CH); 1,25 (1H, m, CH2CH); 0,85 (3H, d, CHCH3); 0,70 (6H, d, CH(CH3)2). page -54- c5c5 Exemple 10: N-2(S) [-1(S) (hydroxycarbamoyl)-1 éthyl]-2(S) hydroxy4-méthyl pentanoyl L-4-chlorophénylalanine N-méthylamide [(c]D = + 17,8 à t = 20 C (c = 1, MeOH) RMN (DMSO) 6 10,75 (1H, s large, HONHCO); 9,05 (1H, HONHCO); 7,9 (1H, q, CONHCH3); 7,6 (1H, d, CONHi); 7,25 (2H, d, 2HAr); 7,2 (2H, d, 2H(Ar)); 5,4 (1H, s large, OH_; 4,5 (1H, dd, COCHNH); 2,9 (2H, d, CH2Ar); 2,55 (3H, d, NHCH3); 2,25 (1H, q, CHCH3); 1,55 (1H, m, CH2CH); 1,5 (1H, m, CH2CH); 1,2 (1H, m, CH2CH); 0,85 (3H, d, CHCH3); 0,65 et 0,5 (6H, 2d, CH(CH3)2). Exemple 11: N-2(S)[-1(S)(hydroxycarbamoyl)-1 éthyll-2(S) hydroxy 4- méthyl pentanoyl L-4-bromophénylalanine N-méthylamide PF: 214 C (déc.) RMN (DMSO) ô 10,75 (1H, s large, OHNHCO); 9,05 (1H, s large, HONHCO); 7, 95 (1H, q, CONHCH3); 7,65 (1H, d, CONH); 7,4 (2H, d, H(Ar)); 7,1( 2H, d, 2H(Ar)); ,4 (1H, s, OH); 4,5 (1H, dd, NHCHICO); 2,9 (2H, d, CH2(Ar)); 2, 55 (3H, d, NHCH3); 2,25 (1 H, q, CHCH3); 1,5 (2H, m, CH2CH); 1,2 (1 H, m, CH2CH); 0,8 (3H, d, CHCH3); 0,65 et 0,5 (6H, 2d, CH(CH3)2). Exemple 12: N-2(S)[-1(S) hydroxycarbamoyl-1l(S) éthyl]-2(S) hydroxy-4méthyl pentanoyl L-4-chlorophénylalanine N-(2-(4-morpholino)1-éthyle) amide PF 179 C (déc.) RMN (DMSO): 8 10,75 (1H, s large, OHNHCO); 9,05 (1H, s large, HONHCO); 7,95 (1H, t large, CONHCH2_); 7,65 (1H, d, CONH); 7,25 (4H, dd, H(Ar)); 5,4 (1H, s, OH); 4,5 (1H, m, CHCO); 3,55 (4H, m, (CH2)2-O); 3,15 (2H, q, CONHCH2); 2,9 (2H, dd, CH2Ar) 2,35 (4H, m, N(CH2)2); 2,3 (3H, m, CONH-CH2-CH2, CHCH3); 1,55 (2H, m, CH2CH); 1,2 (1 H, dd, CH2CH); 0,85 (3H, d, CHCH3); 0,7 et 0,55 (6H, 2d, CH(CH3)2). Exemple 13: N-2(S) [-1-(S) (Hydroxycarbamoyl)-1 éthyl]-2(S) hydroxy-4méthyl pentanoyl L-4-chlorophénylalanine N-(2 méthylthio-1 -éthyle) amide RMN (DMSO): 6 10,7 (1H, s large, HIONHCO); 9,05 (1H, s, OHNHCO); 8, 2 (1H, t, CONH); 7,6 (1H, d, CONH); 7,25 (4H, q, H(Ar)); 5,35 (1H, s, OH); 4,6 (1H, m, NHCHCO); 3,2 (2H, dd, CH2-Ar); 2,9 (2H, m, NHCH2); 2,45 (2H, m, CH2S); 2,25 (1H, q, CHCH3); 2,05 (3H, s, SCH3); 1,55 (2H, m, CH2CH).; 1,15 (1H, m, CH2CH); 0,85 (3H, d, CHCH3); 0,65 et 0,5 (6H, 2d, CH(CH3)2). page -55- Exemple 14: N-2(S)[1(S) hydroxycarbamoyl-léthyl]-2(S) hydroxy 4-méthyl pentanoyl L- 4-iodophénylalanine N-méthylamide RMN (DMSO):: 10,75 (1H, sl, OHNHCO); 9, 05 (1H s large, HONHCO); 7,95 (1H, q, CONHCH3); 7,63 (1H, d, CONH); 7,6 (2H, d, H(Ar)); 7 (2H, d, HAr); 5,4 (1H, s, OH); 4,55 (1H, m, COCHNH); 2, 88 (2H,dd, CH2Ar); 2,55 (3H, d, NHCH3); 2,25 (1H, q, CHCH3); 1,55 (2H, m, CH2CH_); 1,2 (1 H, m, CH2CH); 0,85 (3H, d, CHCH3); 0,7 et 0,5 (6H, 2d, CH(CH3)2). Exemple 15: N-2(S)[1I(S) hydroxycarbamoyl-1 éthyl]2(S) hydroxy 4méthylpentanoyl L- 4-iodophénylalanine N-(2 méthylthio-1-éthyl) amide RMN (DMSO): ô 10,7 (1H, s large, OHNHCO); 9,1 (1H, s large, HONHCO); 8,2 (1H, dd, CONHCH2); 7,6 (3H, d, H(Ar)etd, CONH); 7,05 (2H, d, HF(Ar)); 5,3 (1H, s, O$; 4,6 (1H, m, NHCHCO); 3,3 (2H, m, CH2NH); 2,9 (2H, m, CH2Ar); 2,5 (3H, CH2S et CHCH3); 2,1 (3H, s, SCH3); 1,6 (2H, m, CH2CH); 1,2 (1H, m, CH2CH); 0, 9 (3H, d, CH-CH3); 0,7 et 0,5 (6H, 2d, CH(CH3)2). Exemple 16: N-2(S) [1(S) hydroxy carbamoyl-1 éthyl]-2(S) hydroxy 4méthylpentanoyl L-4-fluorophénylalanine N-méthylamide P.F.: 186,5 C RMN (DMSO): 6 10,75 (1H, s, HONHCO);9,05 (1H, s large, HONHCO); 7,9 (1H, q, CONHCH3); 7,65 (1H, d, CONHCH); 7,2 (2H, dd, H(Ar)); 7,05 (2H, dd, H(Ar)); 5,4 (1H, s, COH); 4,55 (1H, m, COCHNH); 2,9 (2H, d, CH2Ar); 2,6 (3H, d, NHCH3); 2,3 (1H, q, CHCH3); 1,6 (2H, m, CH2CH); 1,2 (1H, m, CH2CH); 0,85 (3H, d, CHCH3); 0,7 et 0,55 (6H, 2d, CH(CH3)2). Exemple 17: N-2(S) hydroxy 3(S) hydroxycarbamoyl 2(S) 1(2-méthyl) propyl hexanoyl L-4-chlorophénylalanine N-méthyl amide RMN (DMSO): 5 7,9 (1H, q, CONHCH3); 7,6 (1H, d, CONH); 7,2 (4H, m, H(Ar)); ,3 (1H, s large, OH); 4,5 (1H,m, NHCHCO); 2,9 (2H, d, CH2Ar); 2,6 (3H, d, NHCH3); 2,15 (1H, q, CHCH3); de 1,5 à 0,8 (7H, m, CH2CH et CHCH2CH2CH3); 0,8 et 0,7 (9H, 1 t et 2d, 3CH3). page -56- Exemple 18: N-2(S)[1(S)hydroxy carbamoyl-1 éthyl]-2 (S) hydroxy 4méthylpentanoyl L- 3,4-dichlorophénylalanine N-méthylamide PF: 216 C (Déc) RMN (DMSO): 6 10, 7 (1H, s, HONHCO);9,05 (1H, s, HONHCO); 7,95 (1H, q, CONHCH3); 7,7 (1H, d, CONH); 7,5 (2H, 1d et 1s, H(Ar)); 7,2 (1H, d, H(Ar)); 5,45 (1H, s, OH); 4,55 (1H, m, NHCHCO); 2,9 (2H, d, CH2Ar)); 2,6 (3H, d, CONHCH3); 2, 25 (1H, q, CHCH3); 1,55 (2H, m, CH2CH); 1,2 (1 H, m, CH2CH); 0,85 (3H, d, CHCH3); 0,6 et 0, 5 (6H, 2d, CH(CH3)2). Exemple 19: N-2(S)[1(S)hydroxy carbamoyl-1 éthyl]-2 (S) hydroxy 4méthylpentanoyl L- 3.4-dichlorophénylalanine N-hydroxyéthyloxyethylamide RMN (DMSO): â 8,1 (1H, t, NHCH2); 7,7 (1H, d, CONH); 7,5 (2H, dd, H(Ar)); 7,25 (1H, dd, H(Ar)); ,5 (1H, s large, COH); 4,6 (1H, m, COCHNH); 3,5 (2H, t, CH2OH); 3,4 (4H, m, CH2-O-CH2)); 3,2 (2H, m, NHCH2); 3 (2H, d, CH2Ar)); 2,3 (1H, q, CHCH3); 1,5 (2H, m, CH2CH); 1,2 (1 H, m, CH2CH); 0,85 (3H, d, CHCH3); 0,7 et 0,5 (6H, 2d, CH(CH3)2). Exemple 20: N-2(S)[1(S)hydroxy carbamoyl-1 éthyl]-2 (S) hydroxy 4méthylpentanoyl L- 2.4-dichlorophénylalanine N-méthylamide Les diastéréoisomères ont été séparés à l'étape a (diastéréoisomère le moins polaire) PF: 193,5 C RMN (DMSO): 6 10,8 (1H, s, CONHOH); 9,1 (1H, s, CONHOH); 7,9 (1H,q, CONHCH3); 7,7 (1H, d, CONH); 7,5 (1H, s, H(Ar)); 7,4 (2H, 2d, H(Ar)); 5, 4 (1H, s, OH); 4,6 (1H, m, COCHNH); 3,1 (2H, m, CH2(Ar)); 2,6 (3H, d, NHCH3); 2,3 (1H, q, CHCH3); 1,5 (2H, m, CH2CH); 1,2 (1 H, m, CH2CH); 0,8 (3H, d, CHCH3); 0,7 et 0,5 (6H, 2d, CH(CH3)2). Exemple 21: N-2(S)[1(S) hydroxycarbamoyl-1 éthyl]-2(S) hydroxy-4méthylpentanoyl L- 3.4-dichlorophénylalanine N-(2-méthylthio-1-éthyle) amide RMN (DMSO): 6 10,75 (1H, s, HONHCO); 9,05 (1H, s, HONH); 8,15 (1H, t, CONHCH2); 7,7 (1H, d, CONHCH); 7,5 (1H, m, H(Ar)); 7,2 (1H, m, H(Ar)); 5,4 (1H, s, OH); 4,6 (1H, m, NHCHCO); 3,25 (2H, q, CONHCH2); 2,95 (2H, m,CH2Ar); 2,4 (2H, m, CH2S); 2,28 (1H, q, COCHCH3); 2,05 (3H, s, SCH3); 1,55 (2H, m, CH2CH(CH3)2); 1,2 (1H, m, CH2CH(CH3)2); 0,85 (3H, d, COCHCH3); 0,65 et 0, 5 (6H, 2d, CH(CH3)2 page -57- Exemple 22: N-2(S)-[I(S) hydroxycarbamoyl-1 éthyll]-2(S) hydroxy-4méthylpentanoyl L 3-chlorophénylalanine N-méthylamide Les diastéréoisoméres ont été séparés à l'étape a (diastéréoisomère le moins polaire) RMN (DMSO): 10,75 (1H, s, HONHCO); 9,1 (1H, s, HONHCO); 7,95 (1H, q, CONHCH3); 7,7 (1H, dd, CONHCH); de 7,3 à 7,1 (4H, m, H(Ar)); 5,4 (1H, s, COH); 4,55 (1H, q, NHCHCO); 2,9 (2H, d, CH2Ar); 2,6 (3H, d, NHCH3); 2,24 (1 H, q, COCHCH3); de 1,7 à 1,45 (2H, m, CH2CH(CH3)2); 1,2 (1H, m, CH2CH(CH3)2) 0,85 (3H, d, COCHCH3) 0,7 et 0,5 (6H, 2d, CH(CH3)2) Exemple 23: N-2(S) [1(S) hydroxycarbamoyl-1 éthyll-2(S) hydroxy 4-méthyl pentanoyl L 3,4-dichlorophénylalanine N-(2-(2-méthoxyéthoxy)1- éthyl)amide RMN (DMSO): 6 10,75 (1H, s très large, OHNHCO); 9,05 (1H, s large, HONHCO); 8,15 (1H, m, CONHCH2); 7,72 (1H, d, CONHCH); 7,5 (1H, d, H(Ar)); 7,48 (1H, dd, H(Ar)); 7,25 (1H, dd, H(Ar)); 5,45 (1H, s, COH); 4, 65 (1H, q, NHCHCO); de 3,5 à 3,2 (11H, m, CONHCH2CH2OCH2CH2OCH3); 2,92 (2H, d, CH2Ar); 2,25 (1H, m, COCHCH3); 1,55 (2H, m, CH2CHi(CH3)2); 1,2 (1H, m, CH2CH(CH3)2); 0,85 (3H, d, COCHCH3); 0,7 et 0,5 (6H, 2d, CH(CH3)2) Exemple 24: N-2(S)[1l(S)hydroxycarbamoyl-1 éthyl]-2(S)hydroxy-4méthylpentanoyl L- 2.6- dichlorophénylalanine N-méthylamide Les diastéréoisomères ont été séparés à l'étape a (diastéréoisomère le moins polaire) RMN (DMSO) À 10, 75 (1H, s, HONHCO); 9,1 (1H, s, HONHCO); 8,1 (1H, q, CONHCH3); 7,65 (1H, d, CONHCH); 7,4 (2H, d, H(Ar)); 7,2 (1H, t, H(Ar)); 5,45 (1H, s, COH); 4, 75 (1H, m, NHCHCO); 3,3 (1H, dd, CH2Ar); 3,1 (1H, dd, CH2Ar); 2,6 (3H, d, NHCH3); 2,2 (1H, q, COCHCH3); 1,55 (2H, m, CH2CHI(CH3)2); 1,2 (1H, m, CH2CH(CH3)2); 0,85 (3H, d, COCHCH3); 0,6 et 0,3 (6H, 2d, CH(CH3)2) Exemple 25: N-2(S)[1(S) hydroxycarbamoyl-1 éthyl]-2(S)hydroxy-4méthylpentanoyl L- 2,5- dichlorophénylalanine N-méthylamide Les diastéréoisomères ont été séparés à l'étape a (diastéréoisomère le moins polaire) PF: 209-212 C RMN (DMSO) 6 10,7 (1H, s, HONHCO); 9,1 (1H, s, HONHCO); 7,8 (1H, q, CONHCH3); 7,7 (1 H, d, CONHCH); 7,4 (2H, m, H(Ar)); 7,3 (1H, dd, H(Ar)); 5,4 (1H, s, COH); page -58- 4,6 (1H, m, NHCHCO); 3,0 (2H, m, CH2Ar); 2,6 (3H, d, NHCH3); 2,3 (1H, m, COCHCH3); 1,5 (2H, m, CH2CH(CH3)2); 1,2 (1H,m, CH2CH(CH3)2); 0,9 (3H, d, COCHCH3); 0,7 et 0,5 (6H, 2d, CH(CH3)2) Exemple 26: N-2(S)[I1(S) hydroxycarbamoyl-1 éthyl]-2(S)hydroxy-4méthylpentanoyl L- tryptophan N-méthylamide RMN (DMSO): 8 10,75 (1H, s, HONHCO); 9,1 (1H, s, HONHCO); 7,95 (1H, q, NHCH3); 7,65 (1H, d, CONHCH); 7,5 (2H, m, H(Ar)); 7,25 (1H, d, H(Ar)); de 7,15 à 6,9 (3H, m, H(Ar)); ,4 (1 H, s, COH); 4,5 (1 H, m, COCHNH); 3 (2H, m, CH2Ar); 2,55 (3H, d, NHCH3); 2,2 (1 H, q, COCHCH3); de 1,65 à 0,9 (3H, m, CH2CH(CH3)2); 0,75 (3H, d, COCHCH3); 0,6 et 0,4 (6H, 2d, CH(CH3)2) Exemple 27: N-2(S)[1(S) hydroxycarbamoyl-1 éthyl]-2(S)hydroxy-4méthylpentanoyl L- 4-chlorophénylalanine N-(2-cyano-1-éthyl) amide IR: v CN 2254 cm-1 RMN (DMSO): 8 10,75 (1H, s, HIONHCO); 9,08 (1H, s large, HONHCO); 8,5 (1H, q, CONHCH3); 7,65 (1H, d, CONHCH); 7,25 (4H, dd, H(Ar)); 5,4 (1H, s, COH); 4,6 (1H, m, COCHNH); 3,2 (2H, m, CONHCH2CH2); 2,95 (2H, m, CH2Ar); 2,6 (2H, t, CH2CN); 2,25 (1H, q, COCHCH3); 1,55 (1H, m, CH2CH(CH3)2); 1,25 (2H, m, CH2CH(CH3)2); 0,95 (3H, d, COCHCH3); 0,65 et 0,5 (6H, 2d, CH(CH3)2) Exemple 28: N-2(S)[I1(S) hydroxycarbamoyl-1 éthyl]-2(S)hydroxy-4méthylpentanoyl L- 4-chlorophénylalanine N-oximino-2-amino-2-éthylamide Ce composé a été préparé à partir de l'exemple 27. Solubiliser 130 mg (0,29 mmoles) de composé de l'exemple 27 dans 10 ml de n-butanol, ajouter 1,01 ml d'une solution d'hydroxylamine base 0,56 M (soit 0,57 mmoles) et chauffer une nuit à 80 C sous atmosphère d'azote; Evaporer à sec. Purifier par flash chromatographie sur 10 g de silice (injection sèche sur 1 g de SiO2). Eluer CH2CI2 90: MeOH 10. Récupérer 74 mg soit 53 % de mousse. RMN (DMSO): 6 10,7 (1H, s large, HONHCO); 9 (1H, s, HONHCO); 8,8 (1H, s, C=NOH); 8 (1H, m, CONHCH2); 7,62 (1H, m, CONHCH); 7,25 (2H, m, H(Ar)); 7, 15 (2H, m, H(Ar)); ,35 (2H, s large, H2NC=NOH); 4,6 (1H, q, COCHNH); 4 (1H, s, COH); 3,15 (2H, m, CONHCH2-); 2,85 (2H, m, CH2Ar); de 2,2 à 2,02 (3H, m, COCHCH3 et CH2-C=NOH); de 1,7 à 1 (3H, m, CH2CH(CH3)2); 0,8 (3H, d, COCHCH3); 0,65 et 0,55 (6H, 2d, CH(CH3)2) page -59- Co Exemple 29: N-2-(S) [(S) hydroxy-(S)hydroxycarbamoylméthyl)-2(S) hydroxy4- méthyl]pentanoyl O-méthyl tyrosine N-méthylamide Synthétisé de la même manière que l'exemple 3. PF: 199 C (déc.) RMN (DMSO): 6 10,72 (1H, s, HONH); 9 (1H, s, HONH; 8,2 (1H, q, CONHCH3); 7,6 (1H, d, CONH); 7,05 (2H, d, CH(Ar)); 6,8 (2H, d, CHAr); 6,1 (1H, d, OH); 4,85 (1H, s, OH) 4,38 (1H, m, NHCHCO); 3,9 (1H, d, CH-O); 3,7 (3H, s, OCH3); 2,92 (2H, 2dd, CH2Ar); 2,6 (3H, d, NHCH3); 1,55 (1H, dd, CH2CH); 1,45 (1H, m, CH(CH3)2); 1,28 (1 H, dd, CH2CH2) 0,8 et 0,65 (2d, CH(CH3)2). Exemple 30: N-2(S)[1(S) hydroxycarbamoyl-1 éthyl]-2(S)hydroxy-4méthylpentanoyl L- 3.4- dichlorophénylalanine N-méthylamide PF: 194,1 C RMN (DMSO): 6 10,7 (1H, s, large, HONHCO); 9,0 (1H, s, HONHCO); 8,25 (1H, q, CONHCH3); 7,7 (1H, d, CONHCH); 7,5 (1H, d, H(Ar)); 7,45 (1H, m, HI(Ar)); 7,2 (1H, dd, H(Ar)); 6,05 (1H, d, COCHOH); 4,9 (1H, s, COH); 4, 5 (1H, m, COCHtINH); 3,9 (1H, d, COCHOH); de 3,15 à 2,2 (2H, m, CH2Ar); 2,6 (3H, d, CONHCH3); de 1,5 à 1,25 (3H, m, CH2CH(CH3)2); 0,8 et 0,6 (6H, 2d, CH(CH3)2) Exemple 31: N-2(S)[(S) hydroxycarbamoyl(S) méthoxy]méthyl 2(S) hydroxy-4 méthyl pentanoyl O-méthyl tyrosine N-méthylamide Synthétisé de la même manière que l'exemple 2 à partir de l'intermédiaire 6. RMN (DMSO): 6 10,9 (1H, s large, OHNHCO); 9,2 (1H, s large, HONHCO); 8, 05 (1H, q, CONHCH3); 7,55 (1H, d, CONH); 7,05 (2H, d, CH(Ar)); 6,8 (2H, d, CH(Ar)); ,05 (1H, s large, OH); 4,4 (1H, m, NHCHCO); 3,7 (3H, s, OCH3); 3,6 (1H, s, CHOCH3); 3,2 (3H, s, CHOCH3); 2,9 (2H, m, CH2Ar); 2,6 (3H, d, NHCH3); 1,55 (3H, m, CH2CH); 0,8 et 0,65 (6H, 2d, CH(CH3)2). Exemple 32: N-2(S) [1(S)(hydroxycarbamoyl)éthyl]2(S) hydroxy 5-phényl pentanoyl L- 3-cyclohexylalanine 2 phényléthylamide Synthétisé à partir de l'intermédiaire 8. RMN (DMSO): 6 10,8 (1H, s, HONHCO); 9,1 (1H, s, HONHCO); 8,05 (1H, t, CONHCH2); 7,5 (1H, d, CONH); de 7,3 à 7 (10H, m, H(Ar)); 5,45 (1H, s, OH); 4,35 (1H, m, NHCHCO); page -60- 3,18 (2H,q, NHCH2CH2);2,6 (2H, t, CH2CH2Ar); 2,5 (3H, m, CHCH3 et CH2Ar); de 1,8 à 0,7 (17 H, m: H cyclohex, CH2-cyclohex; C(OH)CH2CH2); 1 (3H, d, CHCH3.). Exemple 33: N-2(S)[1(S)(hydroxycarbamoyl)éthyl] 2(S) hydroxy 5phénylpentanoyl L- 3,4-dichlorophénylalanine N-méthylamide Synthétisé à partir de l'intermédiaire 8. RMN (DMSO): (4H, m, CH2CH2CH2Ar); 0,5 (3H, d, CHCH3). Biochimie Activité sur collagénase L'activité anticollagénasique des composés selon la présente invention a été déterminée sur la collagénase de la lignée monocytaire humaine U937 selon le mode opératoire décrit par Cawston et Barrett (Anal. Biochem. 99, 340-345, 1979). La collagénase a été incubée à 27 C durant 16 heures avec du collagène radiomarqué et son activité a été déterminée par la libération des peptides solubles produits par la dégradation enzymatique du collagène. La concentration inhibitrice C150 pour chaque composé a été déterminée par mesure de l'activité de l'enzyme en présence de l'inhibiteur à une concentration comprise entre 10-7 et 1 0-12 M (l'inhibiteur est dissout à une concentration de 10-2 M dans le DMSO puis dilué successivement au dixième dans le tampon: Tris, HCI 150 mM, pH 7,5; NaCI 0,15 M; CaCI2 10 mM). Activité sur stromélysine L'activité antistromélysine des composés selon la présente invention a été déterminée sur la stromélysine d'origine humaine, selon le mode opératoire décrit par Cawston T.E., Galloway, W.A. , Mercier, E., Murphy, G., Reynolds J.J. (Biochem. J., 195, 159-165, 1981). La stromélysine a été incubée à 37 C durant 16 heures avec de la transferrine radiomarquée et son activité a été déterminée par la libération des peptides solubles produits par la dégradation enzymatique de la transferrine. La concentration inhibitrice C150 pour chaque composé a été déterminée par mesure de l'activité de l'enzyme en présence de l'inhibiteur à une concentration comprise entre 10-7 et 10-12 M (l'inhibiteur est dissout de la même manière que pour la collagénase). page -61- Activité sur gelatinases L'activité antigélatinasique des composés selon la présente invention a été déterminée sur la gélatinase de 72 kDa d'origine humaine, selon le mode opératoire décrit par Knight, C.G., Willenbrock, F., Murphy,G (FEBS Letters, 296 (3), 263-266, 1992). La gélatinase a été incubée à 37 C durant 10 minutes et son activité a été déterminée par l'augmentation de fluorescence du produit de degradation Mca-Pro-Leu du substrat synthétique Mca- Pro-leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2. La concentration inhibitrice C150 pour chaque composé a été déterminée par mesure de l'activité de l'enzyme en présence de l'inhibiteur à une concentration comprise entre 10-7 et 10- 12 M (l'inhibiteur est dissout à une concentration de 10-2 M dans le DMSO puis dilué puis dilué successivement au dixième dans le DMSO jusqu'à 10-4 M puis dans le tampon: Tris, HCI 50 mM + 0,05 % Brij 35; CaCI2 mM; NaCI 0,15 M). L'activité antigélatinasique des composés selon la présente invention a aussi été déterminée sur la gélatinase de 92 kDa ou 72 kDa d'origine humaine, selon le mode opératoire décrit par Harris, E.D., Krane, S.M; (Biochem. Biophys. Acta, 258, 566-576, 1972). La gélatinase a été incubée à 37 C durant 16 heures avec de la gélatine radiomarquée et son activité a été déterminée par la libération des peptides solubles produits par la degradation enzymatique de la gélatine. La concentration inhibitrice CI50 pour chaque composé a eté déterminée par mesure de l'activité de l'enzyme en présence de l'inhibiteur à une concentration comprise entre 10-7 et 10-12 M (l'inhibiteur est dissout de la même manière que pour la collagénase). Inhibition de la production de TNF in vitro La capacité des composés de la présente invention à inhiber la libération de TNF a été déterminée à partir de macrophages péritoneaux de souris stimulés par du LPS (Lang, F. , Robert, J.M., Boucrot, P. Welin, K; Petit, J.Y., J. Pharmacol. Exp. Ther., 275, 171-176, 1995). Après une phase d'adhérence de 2 heures, les cellules ont éte traitées durant 1 heure par le composé à tester a des concentrations comprises entre 10-6 à 10-9 M (l'inhibiteur est dissout dans le DMSO à -2 M puis à 5.10-3 M dans du RPMI 1640 avec 5 % SVF puis dilué successivement au dixième dans le même milieu), puis stimulées par l'ajout de LPS (100 ng/ml en concentration finale). Trois heures plus tard, I'activité biologique du TNF dans les surnageants a été déterminée par un essai de cytotoxicité utilisant la lignée murine L929 selon la procédure opératoire décrite par Bandara, G., Lin, C.W., Georgescu, HI., Evans, C.H. (Bioch. Biophys. Acta, 1134, 309-318, 1982). La concentration en pg/ml du TNF des échantillons a été déterminée à partir d'une courbe standard de TNF ca murin permettant ainsi de définir la concentration inhibitrice C150 des composés étudiés. Les résultats sur collagénase, gélatinase, stromélysine et TNF sont regroupés dans le tableau I. page -62- Inhibition de la dégradation du cartilage in vivo Les activités des composés de l'exemple 1 et de l'exemple 10 comparativement au composé BB16 ont été déterminées dans un modèle de dégradation du cartilage selon le mode opératoire décrit par Bottomley, K.M.K, Griffith, S.R.J., Rising, T.G., Steward, A. (Brit. J. Pharmacol. 21, 287-289, 1988). Du cartilage de tête fumorale de rat enrobé de coton stérile est implanté en sous-cutané sur le dos de souris. Après 21 jours, les souris sont euthanasiees, les cartilages récupérés et pesés. Les animaux sont traités chaque jour, 2 fois par jour par une dose de 10 mg/kg i.p.. Le composé de l'exemple 10 inhibe la perte de poids du cartilage de 65 % tandis que le composé de l'exemple I inhibe cette dernière de la même façon que le comparateur 1: BB16 à savoir 42 % (p Inhibition du choc septique Le choc septique est induit chez des souris femelles Balb/c selon la procédure décrite par Mohler, K.M. et ai. (Nature, 370, 218-220, 1994). Brièvement, le choc est induit par l'injection i.p. de 20 mg de D-galactosamine et i.v. de 20 ng de LPS. La survie des animaux est appréciée durant les 48 heures suivantes. Les produits à tester sont injectés i.p. 30 minutes avant l'induction du choc. Les composés, selon l'invention, protègent du choc de 10 à 50 mg/kg. A titre d'exemple, le composé de l'exemple 10 protège à 50 mg/kg. Inhibition de la production de TNFc( in vivo L'injection de LPS à des souris (100 pg/souris i.p.) induit la production de TNFa dont la concentration plasmatique est maximale à 60-90 minutes (Sekut, L., Menius, J.A., Brackeen M.F., Connolly K.M., J. Lab. Clin. Med., 124, 6, 613-820, 1994). Le TNF a est dosé par sa cytotoxicité sur des cellules L929 (Flick, D.A., Gilford, G.E., J. Immunol. Methods, 68, 167-175, 1984). Les produits à tester sont administrés i.p. ou p.o. avant l'injection de LPS. Les composés, selon l'invention, inhibent la production de TNFa entre 1 et 50 mg/kg. Inhibition de la libération de TGF(ct Les composés de la présente invention ont été testés selon les méthodes des exemples 2 ou 3 décrites dans le brevet WO 96/25156 et inhibent la libération du TGFa entre 10-5 M et 10-7 M. Détermination de la biodisponibilité Les composés de la présente invention ont été administrés i.p. ou p.o. entre 1 et 50 mg/kg à des souris; les taux sanguins ont ensuite été déterminés par un bioessai ex-vivo selon Wang X. et al. (Cancer Res., 54, 4726-4728, 1994). page -63- Tableau I C150 (nM) C150 (pM) Structure,JL collagénase gélatinase stromélysine TNF 92 kDa* 72 kDa** CH O OFZH3 O H IHN N, -CH3 5 1 i 15 HN 1 5 N I H OH CH3 O - oCH3 0CH3 Exemple 1 O O HO.... ,NCH3 N N H T H 18 16 3,4 60 NT CH3 O Exemple 2 CH3 O CH3 O HO III, O^Ho H..1,....N NO,H Ik CH3 50 54 6,7 > 1000 3,2 NH NHH OH 0 -xempl CI Exemple 3 O O HON NOHHN N NNCH H z H 36 10 1,6 29 NT CH3 O Exemple 4 * Test réalisé avec de la gélatine radiomarquée ** réalisé sur substrat synthétique NT: non testé page -64- - 2762315 Tableau I (suite) C150 (nM) C150 (pM) Structure,JL collagénase gélatinase stromélysine TNF 92 kDa* 72 kDa** o o HO, N CN H, N + -- 1 12 0,5 2,4 11 NT H -H CH3 O x CH, Exemple 5 o o OHH HO. N O HN' N " CH3 24 21 8,5 45 NT H -Hi CH, O y O Exemple 6 HH HO, N OH.N. j,CH3 N'X' r'"-' H H 30 17 18 NT 2 CH3 O " O CH3 Exemple 7 8.. . NO N 'NHNH7 1,4 1,9 28 CH3 O N - o Exemple 8 O O HO.. N NH.v' NH CH3 1i1 2 1,6 50 2, 2 - o - NH2 *Exemple 9 Test réalisé avec de la gélatine radiomarquee *: réalisé sur substrat synthétique NT: non testé page -65- cc Tableau I (suite) C150 (nM) C150 (PM) Structure,JL collagénase gélatinase stromélysineTNF 92 kDa* 72 kDa** O 0 OH HN"H HON N CH3 4 2 1 48 0,4 NH H CH3 O Exemple 10 CH3 O " CH3 O OH HO NH CH3 10 2 2 37 0,61 CH3 O " Br Exemple 11 CH3 o "CH3 O r'""o III, H H II HON N "," NN 23 9 10 15 0,51 H H,5 CH, 0 '1C I CH3 O s 3 ci Cl Exemple 12 CH3 O CH3 O OHH HO N, NHl HN "N H1 N0HSCH 10 0,005 1,6 20 0,15 H --' I H3 CH3 O - ci Exemple 13 CH3 O CH O OH I HO, NHi. CH3 2 0,2 0,3 12 0,4 NH T TNH CH3 O Exemple 14 * Test réalisé avec de la gélatine radiomarquée ** réalisé sur substrat synthétique NT: non testé page -66- Tableau I (suite) C150 (nM) C150 (pM) Structure,JL collagénase gélatinase stromélysine TNF 92 kDa* 72 kDa** CH3 O O u H O HO N H. NHS' CH5 32 0,001 1,3 38 4,5 CH, O -1 Exemple 15 CH3 O '" CH O HO, *N N s,CH3 14 2 1,2 NT 0,6 N.."r 'N H H CH3 O ' F Exemple 16 CH3 O '"'C H3 O OHH HO, N CH, NT 1,6 1,6 NT 0,27 N -,H N H H - o CH3 c CI Exemple 17 _ O O HO, NHII CH3 2 0,002 0,4 6 NH NH cI ci Exemple 18 Test réalisé avec de la gélatine radiomarquee **: réalisé sur substrat synthétique NT: non testé page -67- 2762315 -- Tableau I (suite) C150 (nM) ou % d'inhibition a 10-12 M C150 (pM) Structure,JL collagénase gélatinase stromélysine TNF 92 kDa* 72 kDa** CH, H CH O H O>,t N w N O H. H H 7 0,001 0,7 NT 0,5 CHH O H CH,3 0 C Y-CI Exemple 19 CH3 O L CH3 O HO I,,OHH J HN, N3,7 0,2 1,6 NNT1 H: II: H CH3 O '-C Cl CI Exemple 20 CH3 O CH3 O NHO N " OH""'"'"' C N-"-'CH 5 83 % NT NT 0,4 H H CH3 O -C CI ci Exemple 21 CH3 O CH3 O HO!.OH H NI N N/CH 2,4 NT NT NT 0,13 H H CH3 O Ci Exemple 22 CH, 0 "CH, O Ho '.o L HO, N N *OH k O. CH' NT 60 % 0,14 NT 0,37 H H CH O" CI ci Exemple 23 Test réalisé avec de la gélatine radiomarquée **: réalisé sur substrat synthétique NT: non testé page -68- Tableau I (suite) C150 (nM) CI50 (PM) Structure,JL collagénase gélatinase stromélysine TNF 92 kDa* 72 kDa** CH o "" CH, o HO N N1 CH NT NT NT NT NT HO N '-: v NH CH3 H CI CH3 0 -, CH3 o ' Cl CI Exemple 24 CH3 O i"CH3 O II! SOHH II HO,.N HO, N NCH3 Nt NT NT NT NI Exemple25 __ _ _ _ __ _ _ _ _ H CH3 0 iCI C I Exemple 25 CH3 /,CH3 O O.,OH HCH3 TN N NT 0,6 NT NT 4,4 HO.. N H H - CH3 N H Exemple 26 CH3 O ''"CH3 O * OH H N CU N ' v N NT 1,7 NT NT NT H H CH3 0 -C ci Exemple 27 * Test réalisé avec de la gélatine radiomarquée **: réalisé sur substrat synthétique NT: non testé page -69- qo Tableau I (suite) C150 (nM) CI50 (pM) Structure,JL collagénase gélatinase stromélysineTNF 92 kDa* 72 kDa** CH, O CH3 O NOH HO,OHH - N " N-J-ó NH 26 1,6 NT N NTNT H - II: 2 CH3 O " C ci Exemple 28 Or oH o>^ T> 0 e HO 0 Exemple 29 OHH u.... - CH3 HO26 8 0 13 3 0 00 NT> 1 H H tet OH O :'" o.CH3 Exemple 29 CH3 O N N'CH, HO,.SO H.X.C-..J.-jH À311 7 NI > 1000 3,6 "- 120 140 1 -"0"N NH NH OH O CH C CI Exemple 30 O O HOH N NT 120 140 18 90 NI H v Hv HC H H3c/O O oCH3 Exemple 31 oT Onesé NI 1,9 0,8 NT >1 N v '"reV 'N v7v H -I:i H CH3 O * Exem ple 3 2 _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ __ _ ÀTest réalisé avec de la gélatine radiomarquéee À * ' réalisé sur substrat synthétique NI:À non testé page -70- Tableau I (suite) C150 (nM) ou % d'inhibition à 10-12 M C150 (pM) Structure,JL collagénase gélatinase stromélysine TNF 92 kDa* 72 kDa** O H 0225 86 % 0,01 NT 0, 58 HO. N, CH3 N.N H H CH3 O C cI ci Exemple 33 * Test réalisé avec de la gélatine radiomarquée **: réalisé sur substrat synthétique NT: non testé C150 (nM) C150 (pM) Structure, JL collagénase gélatinase stromélysine TNF 92 kDa* 72 kDa** O O HO,. HO.. NCH H i II'"rl" v 'NcH 3 5 7 0,6 10 0,14 "0 O..CH3 Comparator 1: BB 16 O 0 H HO. N NCH3 4 11 0,5 47 0,14 NH H OH 0 Comparator 2: Marimastat page -71- REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (X) suivante: R, Y A y AA ',, R3 " O R2 X dans laquelle: - Y représente: À -CONHOH, ou * - SH, ou * un groupe de formule O N H OH ou * un groupe de formule O II P I " --R4 R5 dans lequel: R4 représente -H, ou un groupe alkyle en C1 à C6, ou un groupe phénylalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C1 à C6, R5 représente un groupe de formule O R6 \ / R7 page -72- dans lequel *.. R6 représente -H. ou un groupe alkoxy en C1 à C6, ou un groupe benzyloxy, R7 représente -H, ou un atome d'halogène tel que -Cl ou -Br, - R1 représente: une chaine alkyle lineaire ou ramifiee en C3 à C16, ou cyclisée en C3 à C6, ladite chaîne comportant le cas échéant un hétéroatome tel que O, S ou N. un hydroxyle, ou un groupe phénoxyalkyle, ou phénylalkyle, substitués ou non, ou un groupe hétéroarylalkyle, le groupe alkyle étant en C2 à C5, - R2 représente: À un atome d'hydrogène, ou, un groupe alkyle en C1 à C5, ou alkylidène en C2 à C5, ou un hydroxyle, un alkoxy en C1 à C6 ou un benzyloxy, à condition que Y représente -CONHOH lorsque R2 représente un hydroxyle, ou * un groupe hydroxyméthyle, ou alkoxyméthyle en C1 à C6, ou * un groupe arylalkyle dans lequel la partie alkyle est en C1 à C6, un groupe aryloxyméthyle, un groupe arylthiométhyle, un groupe hétéroarylthiométhyle, dans lesquels aryle désigne un reste phényle éventuellement substitué, notamment par -OH, -OCH3, un groupe alkyle en C1 à C3 linéaire ou ramifié, un halogène tel que -Cl ou -Br, un groupe aminé tel que -NH2, - NHCOCH3, -NHCOOR10, R10 représentant un groupe alkyle en C1 à C3 linéaire ou ramifié, ou * un groupe phtalimido alkyle dans lequel la partie alkyle est en C1 à C6, ou * un groupe alkoxycarbonylméthyle (alkoxy désignant méthoxy, éthoxy), un benzyloxycarbonylméthyle, un acétylméthyle, à condition dans ces trois cas que Y représente -SH, - AA représente un acide aminé, ou un enchaînement d'acides aminés, ces acides aminés étant naturels ou non, et avantageusement de configuration absolue S, notamment un acide aminé de formule o H R dans laquelle R représente une chaine alkyle lineaire ou ramifiée en C1 à C4, page -73- À un groupe -CH2-Y dans lequel Y représente un cycle de 4 à 6 atomes de carbone dans le cycle, comportant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, S ou N, ledit cycle étant aromatique ou non, le cas échéant substitué notamment par un ou plusieurs groupes -OCH3, -NO2, -NH2, ou par un ou plusieurs atomes d'halogene notamment choisis parmi Cl, -Br, -F et -I, À un groupe de formule H - R3 représente un groupe de formule -NH-(R8)n-Rg dans laquelle À n représente 0 ou 1, À R8 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée, de 1 à 8 atomes de carbone, comportant le cas échéant un ou plusieurs hétéoratomes tels que O ou S, À Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, nitrile, morpholino, phényle, méthoxy, hydroxyle, thiométhyle, ou un groupe de formule -CH(NH2) = N-OH, ou un groupe -N(CH3)2. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par la formule générale (Xa) suivante: RI O Y Et J R3 O 0 R2 R(Xa) dans laquelle - Y représente: * -CONHOH, - R1 représente: - CH(CH3)2, - CH2 - CH(CH3)2, page -74- - R2 représente a un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, ou propyle, À un hydroxyle, ou À un groupe alkoxy de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthoxy, - R représente: - C(CH3)3, - CH2 - CH(CH3)2, Ra À un groupe \R Rb aromatique ou non, dans lequel Ra et Rb, indépendamment l'un de l'autre, représentent -H, -Cl, -Br, -I, -F, -OCH3, -NO2, -NH2, un groupe de formule H - R3 représente un groupe -NH - (CH2)nl - R9 dans lequel: À n1 représente 0, 1 ou 2, ò Rg représente -CH3, -CEN, -COOCH3, -SCH3, -O-(CH2)2-OH, -O-(CH2)2-OCH3, -CH(NH2)=N-OH, fJ ou -N O 3. Composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils possèdent une stéréochimie telle que les substituants R1 et R2 sont positionnes en anti par rapport au reste succinique selon la formule (XI.1) suivante: Ri R ",OH R3 - O R2 (Xl.1) page -75- 4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R représente un groupe de formule \ ( Ra Rb dans laquelle Ra et Rb représentent un atome d'halogène, notamment un atome de chlore. 5. Composés selon l'une des renvendications 1 à 4, caractérisés en ce que R3 représente un groupe de formule -NH -(CH2)2 -SCH3 6. Mélange caractérisé en ce qu'il comprend des composés de formule (Xl. 1) suivante: Ri XM\AR3 R2 (Xi.1) dans laquelle Y, R1 et R2, AA et R3 sont tels que définis dans l'une des revendications 1 à5, et des composés de formule (XI.2) suivante: R1 OH Y AA R3 X X R3 - o R2 (XI.2) dans laquelle Y, R1, R2, AA et R3 ont la signification indiquée cidessus, la proportion des composés (XI.1) et (XI.2) dans le mélange étant avantageusement d'environ 50 % à environ 99 % pour le composé de formule (XI.1) et d'environ 50 % a environ 1 % pour le composé de formule (Xl.2). page -76- qIr 7. Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés par les formules suivantes: CH3 O " 'CH CH3 HO OH N S, N",v," HSU HO NoHCH 'i -N NHCH HO, '" CH3 O Exemple 13 cl a Exemple 15 o o HO,-N -I, CH o CH, gNH O -0 HO, NH HN H cH3o 0 C H$ CI "Cl Exemple 18 Exemple 19 CH3 C O CH3 OH, HO, OH CH, o OHNO -'S'CH3 CH,,HHH CH3 O CI a Exemple 21 Exemple 23 CH3 CH3 C ,OHH- 1 N N O O HoN o H 0 -HON N CH H CH3 -NN H H NH CH3 0 Ci CI Exemple 26 E l Exemple 33 page -77- 8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, a titre de principe actif, un (ou plusieurs) composé(s) et/ou un (ou plusieurs) mélange(s), selon l'une des revendications 1 a 5, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme administrable par voie orale, ou parentérale, ou rectale. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 8 ou la revendication 9, caractérisee en ce que la posologie en principe actif est d'environ 0,1 à environ 500 mg/kg/jour, de préférence de 1 à 300 mg/kg/jour par voies orale et rectale, et d'environ 0,1 pg/kg/jour à 1 mg/kg/jour par voie parentérale. 11. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme administrable par voie orale, en dose unitaire de 1 mg à 250 mg de principe actif par prise, et de préférence de 10 mg à 250 mg de principe actif par prise, à raison de 1 à 4 prises par jour. 12. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme administrable par voie parentérale, en dose unitaire de 1 pg à 50 mg de principe actif par injection, à raison de 1 à 2 injections par jour. 13. Utilisation d'un (ou plusieurs) composé(s) de l'une des revendications 1 a 5, et/ou d'un (ou plusieurs) mélange(s) selon la revendication 6, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies humaines ou animales dans lesquelles sont impliqués les métalloprotéases, et/ou le TNFa, et/ou le TGFax. 14. Utilisation selon la revendication 13, pour la préparation d'un médicament ayant la propriété d'inhiber l'action des métalloprotéases impliquées dans la dégradation de la matrice extracellulaire, telles que les collagénases, gélatinases et stromélysines, ce médicament étant destiné au traitement de pathologies humaines ou animales liées à cette action des métalloprotéases, notamment au traitement: - de l'arthrite rhumatoide, - de l'ostéoarthrite, - de l'ostéoporose, - de l'ulcération de la cornée, - des périodontites, - des gingivites, - des invasions tumorales, - de la prolifération métastatique, - de l'athérosclérose, - du SIDA, page -78- - des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, - des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques 15. Utilisation selon la revendication 13, pour la préparation d'un médicament ayant la propriété d'inhiber la libération de TNFa à partir de son précurseur inactif, ce médicament étant destiné au traitement de pathologies humaines ou animales, dans lesquelles le TNFcL est impliqué, notamment au traitement des pathologies inflammatoires, immunologiques, infectieuses ou malignes, telles que - I'arthrite rhumatoïde, - la maladie de Crohn, - la sclérose en plaques, - le choc septique, - le cancer, - la cachexie associée à une immunodéficience. 16. Utilisation selon la revendication 13, pour la préparation d'un médicament ayant la propriété d'inhiber la production de TGFa, ce médicament étant destiné au traitement de pathologies humaines ou animales dans lesquelles le TGFa est impliqué, telles que: - le cancer, - le psoriasis, - I'eczéma, - la formation de chéloïdes, - la rétinopathie diabétique, - I'athérosclérose, - les maladies inflammatoires. 17. Procédé de préparation des composés de formule X tels que définis dans la revendication 1, dans laquelle Y représente -CONHOH (encore désignés ci-après composés de formule XV), caractérisé en ce qu'il est effectué selon le schéma suivant: page -79- o Ri OH go O RI OH etapel R8 AA RS, OH O - 'R3 R2 O R2 O XII XIII étape 2 O Ri OH HO '_.v AAR3 R2 O XIV étape 3 O Ri OH HO,. AA HON> ' R3 R2 O XV dans lequel: - 'étape I consiste à condenser l'acide ahydroxysuccinique XII (o R8 est un groupe protecteur compatible avec les différents éléments de la molécule tel que t-butyle ou benzyle) avec un reste AA-R3 o AA et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, par une méthode de couplage utilisée en synthèse peptidique et de préférence le PyBop à température ambiante durant 1 à 24 h (dans le cas o R2 = OH, les alcools peuvent être protégés au préalable avec par exemple un dérivé silylé), - l'étape 2 consiste à hydrolyser l'ester XIII obtenu à 1' étape précédente en acide carboxylique XIV avec de l'acide trifluoroacétique, notamment à température ambiante dans un solvant tel que CH2CI2 durant 1 à 10 h lorsque R8 est t-butyle, ou à hydrogénolyser l'ester XIII en acide XIV avec par exemple H2 Pd/C lorsque R8 est benzyle (notamment sous pression atmosphérique dans un solvant polaire tel que l'éthanol durant minutes à 10 h), - dans l'étape 3, I'acide hydroxamique XV est formé par réaction de l'hydroxylamine, I'hydroxylamine O protégée ou l'hydroxylamine N,O diprotégée, préférentiellement avec l'hydroxylamine O-THP ou l'hydroxylamine O-benzyle (lorsque R2 est différent d'alkylidène, aryloxyméthyle et hétéroarylthiomethyle) en présence d'un réactif de couplage tel que DCC/HOBT ou WSC/HOBT à température ambiante dans un solvant tel que THF, CH2CI2,ou DMF pendant 1 à 24 h (lorsque R2 = OH, les alcools sont protéges au préalable avec par exemple TMSCI); les hydroxylamines O ou N-O (di)protégees sont ensuite déprotégees suivant la nature du groupe protecteur par exemple en milieu acide pour l'hydroxylamine O-THP (notamment à température ambiante dans un mélange THF-H20 pendant 1 à 24 h) ou H2 Pd/C pour page -80- l'hydroxylamine O-benzyle (notamment sous pression atmosphérique dans un solvant polaire tel que l'éthanol pendant 30 minutes à 10 h). 18. Procédé de préparation des composés de formule X tels que définis dans la revendication 1, dans laquelle Y représente -CONHOH (encore désignés ci-après composés de formule XV), sous réserve que R1 n'est pas un groupe hétéroarylalkyle, et que R2 n'est pas un groupe hétéroarylthiométhyle, caractérisé en ce qu'il comprend: - une réaction d'aldolisation à partir d'un céto-ester XXVII et d'un alcène XXVIII (notamment en présence d'un acide de Lewis tel que SnCI4 à -80 C dans un solvant tel que CH2C12 durant 5 minutes à 2 h), ou à partir d'un céto- acide (sous forme de sel de sodium ou triéthylamine) XXX et un d'alcène XXXI (notamment à température ambiante entre 1 et 10 h dans un mélange THF-H20) selon le schéma suivant: O R 1 R10 + R2 SiRll Ri -11-1- Ri0 R2- Rll" 'Rll XXVIII XXVII /s silane Z silane silane E Ri OH R1%? R1 R10 R2 O R2 O XXIX R1 OH R, OH R2 O R2 O XVI boronate E boronate Z O o O R13 XXX XXXI page -81- dans lequel: - R1 et R2 ont la signification indiquée ci-dessus, - R10 est un alkyle éventuellement ramifié en C1-C12, un benzyle ou un composé optiquement pur tel que l'acide mandélique estérifié par un alkyle en C1C3 linéaire ou ramifié, ou un benzyle, - Rl 1 est un alkyle en C1-C3 linéraire ou ramifié, ou un chlore, - R12 est le sodium ou la triéthylamine, - R13 est l'hydrogène, un alkyle en C1-C3 linéaire ou ramifie; R13 peut également représenter un enchaînement formant un cycle avec l'atome de bore tel que par exemple le di-isopropyltartrate, - les réactions sont diastéréosélectives et conduisent aux dérivés de stéréochimie XVI si la double liaison est de géométrie Z pour les composés XXVIII et de géométrie E pour les composés XXXI, - I'obtention des composés de formule XV susmentionnés étant ensuite effectuée selon le schéma réactionnel suivant: R OH R1 OH H _COH étape 4.M 2 A A R3 R2 O R2 O XVI XVII étape 5 O Ri OH HO AA tHO R2 O XIV étape 6 O R1 OH HO. AA N R3 R2 O XV dans lequel: - les étapes 4 et 6 sont réalisées comme dans les étapes 1 et 3 du schéma réactionnel de la revendication 17 respectivement, et à partir des composés XVI et XIV, ce qui conduit aux composés de formule XVII et XV respectivement, page -82- - l'étape 5 consiste à oxyder la double liaison éthylénique du composé de formule XVII en acide notamment par ozonolyse (par exemple à -60*C dans CH2CI2 jusqu'à obtention d'une coloration bleue persistante) puis oxydation (notamment à température ambiante avec NaCIO2 et NaH2PO4 dans tBuOH-H20 durant h) ou directement par KMnO4/NalO4 (notamment à température ambiante dans un mélange tBuOH- H20 durant 1 à 10 h), ce qui conduit au composé de formule XIV. 19. Procédé de préparation des composés de formule X tels que définis dans la revendication 1, dans laquelle Y représente: - SH, ou À un groupe de formule O N H OH ou À un groupe de formule O p I.-OR4 Rs dans lequel R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1, ledit procédé étant effectué selon le schéma suivant: page -83- R2 R1 NO'\7$O'. R9 O L Etape44 Etape 46 R taH 4" /',Etape 45 R1 OH R1 0 RR OH 0%H OH il 0O R18S O-R19, N, Rl8, j R1 9 R. N 'R9 OR H' R9 R2O R2 O R4 R2 O LI LV LIX étape 471 étape 50 étape 54 R18YROH R19,N OH R410 R2 0 R20 LVI LX LII étape48 jétape 51 étape5 j R18'S Yk R3 0 R20H2 R2OR OH R étape 49 |étape 52 |étape 56| R1 OH RH9 0 ROOH R19, O1 R1.OH Rl8 R3H1, yN R3 R5 OH R18J R2 OH R4/OR2 O R20 R2 0 LIII LVII LXI étaper1 étape 52 étape 5j tpae 554 Ri OHOR1 l O RlOH H R3 HyN R,5 R53 R R3.-R2 O O R2 O R4 LIV LIII LXII étape 53ép OH R19i1O HS I /OH HNR5 R3 y R3 OHR2O O R2 O LIV LXIII 6tpe eage 574- 4o5 - l'étape 44 consiste a ouvrir un époxyde de formule L dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, et Rg est un groupe protecteur d'acide carboxylique, notamment un reste benzyle sensible à l'hydrogenolyse catalytique, cette ouverture de l'epoxyde L étant effectuée par un nucléophile par exemple un thiol protégé par un groupe R18 compatible avec Rg, par exemple un benzyle dans le méthanol durant 1 h à 60 C, - l'étape 47 consiste à déprotéger l'ester LI, par exemple avec de l'acide trifluoroacétique comme précédemment, - l'étape 48 est identique à l'étape 1 du schéma réactionnel de la revendication 17, et réalisée à partir du compose LII obtenu à l'étape précédente, - I'étape 49 consiste à déprotéger le soufre par exemple avec du sodium dans l'ammoniac liquide, notamment à -60 C durant 5 à 15 minutes, - l'étape 45 consiste à ouvrir l'époxyde L par de l'hydroxylamine protégée telle que définie dans l'étape 3 du procédé selon la revendication 17 (avec, par exemple, R19 = benzyle ou THP), - l'étape 50 consiste à déprotéger l'ester LV par une méthode compatible avec R19, - I'étape 51 est identique à l'étape 48, et réalisée à partir du composé LVI obtenu à l'étape précédente, - l'étape 52 consiste à faire réagir l'hydroxylamine LVII avec de l'acide formique et de l'anhydride acétique, notamment à une température d'au moins 100 C durant 1 à 15 h, - l'étape 53 consiste à cliver R19 sur le composé LVIII avec par exemple H2 Pd/C ou HCI 1 N dépendant de la structure de R19 comme précédemment, - l'étape 46 consiste à ouvrir un époxyde L par de l'acide hypophosphoreux de formule H3PO2 puis esterification avec un agent de couplage tel que DCC et un groupe R4OH dans lequel R4 est tel que défini dans la revendication 1, en présence par exemple de triméthylorthoformate et de tétraméthylguanidine à température ambiante pendant 5 h, - I'étape 54 consiste à traiter le composé LIX avec un composé de formule: /'\ (préparé selon les méthodes décrites dans la littérature) dans R6 N laquelle R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus, notammant dans R6 a /\ Br CH2CI2 en présence de bis triméthylsilyle acétamide à température du/o ambiante pendant 5 h, R7 ce qui conduit à l'obtention du composé de formule LX dans laquelle R5 représente O R6 \ R7 - I'étape 55 consiste à cliver l'ester Rg par une méthode compatible avec R4 comme précédemment. - I'étape 56 est identique à l'étape 48, et réalisée à partir du composé LXI obtenu à l'étape précédente, - l'étape 57 consiste à cliver le groupe R4 du composé LXII obtenu à l'étape précédente, par exemple. à l'aide de Nal dans l'acétone au reflux durant 15 h. page -85-