Brevet FR2771005A1 — publié le 19990521

La présente invention a pour objet une nouvelle association pharmaceutique trouvant notamment application dans le traitement de la douleur et des phénomènes inflammatoires. Plus précisément, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, une association d'un inhibiteur de cyclooxygénase-2 et d'un composé antagoniste NMDA. Les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (COX-2) constituent une nouvelle classe d'agents antalgiques et anti-inflammatoires non stéroidiens. De tels composés ont par exemple été décrits dans les documents WO 94/15932, WO 96/03388 par la société GD Searle, WO 95/00501 par la société Merck & Frosst Canada Inc., WO 95/18799, WO 96/08482 par la société Merck & Co. ou encore FR 2747123, FR 2747124 par la société demanderesse. Parmi les composés particulièrement préférés qui ont été décrits dans l'état de la technique, on peut citer notamment - le 5-bromo-2-[4-fluorophényl]-3[4-méthanesulfonylphényl]- thiophène connu sous le nom de code DuP 697; - le 4-[5-(4-méthylphényl)-3-(trifluorométhyl)pyrazol-1-yl]- benzènesulfonamide connu sous la dénomination Celecoxib; - la (Z)-3-[1-(4-chlorophényl)-1-(4-méthanesulfonylphényl)méthylène]- dihydrofuran-2-one connu sous le nom de code UP 454-21. D'une façon générale, ces composés présentent des propriétés antiinflammatoires et analgésiques, ces dernières mises en évidence dans différents modèles expérimentaux de douleurs inflammatoires. Cependant, on sait que les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 sont inactifs ou très peu actifs dans les tests de douleurs aiguës non inflammatoires. Ainsi, Gans et al. J. Pharm. Exp. Ther. 1990 ; (254): 180-187 ont montré que le produit DuP 697 précité est inactif dans le test à la phénylbenzoquinone chez la souns. Par ailleurs, on sait que l'activation des récepteurs N-méthyl d aspartate (NMDA) par les acides aminés neuroexcitateurs (asparte, glutamate) est impliquée dans certains processus douloureux ; des antagonistes NMDA possèdent une activité antalgique mise en évidence sur de nombreux tests, y compris des tests de douleur chronique. Il a été découvert, et ceci constitue le fondement de la présente invention, que l'association d'un inhibiteur de la cyclooxygénase-2 et d'un composé antagoniste NMDA présente un effet analgésique significatif, à des doses où chacun des produits constitutifs de cette association est inactif ou très peu actif. L'effet bénéfique de l'association conforme à la présente invention a été démontré aussi bien pour les modèles de douleur inflammatoire que pour les modèles de douleur aiguë non inflammatoire. Les résultats obtenus ont montré que cette association présente une activité analgésique supérieure à celle de chacun de ces produits constitutifs utilisés seuls à la même dose. L'effet de potentialisation ainsi démontré rend possible l'utilisation de faibles doses de chacun des produits constitutifs de l'association, en limitant ainsi leurs possibles effets secondaires. De plus cette association permet le traitementàedouTeurs drorigines très variées chez un plus grand nombre de patients. Avantageusement, l'association pharmaceutique conforme à la présente invention se présentera sous une forme appropriée pour une administration: - par voie orale, comme par exemple, sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules ou de granulés; - par voie rectale, comme par exemple, sous forme de suppositoires; - par voie parentérale, comme par exemple, sous forme de préparations injectables; - par voie oculaire, comme par exemple, sous la forme de collyres ou de solutions ophtalmiques; - par voie transdermique; - par voie nasale, comme par exemple sous forme d'aérosols et sprays; - par voie auriculaire, comme par exemple sous forme de gouttes. Une telle composition peut être préparée, selon des méthodes connues en soi, en incorporant le principe actif, constitué par l'association précitée, à des excipients habituellement utilisés tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols, les agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de silicone, certains polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants. D'une façon générale, tout composé présentant une activité inhibitrice de la cyclooxygénase-2 peut être utilisé dans le cadre de la présente invention. De préférence, on utilisera des dérivés de diaryl méthylidène tétrahydrofurane tels que ceux décrits dans les demandes FR 2747123 et FR 2747124 de la société demanderesse incorporées ici par référence. Un composé particulièrement préféré est la (Z)-3-[1-(4-chlorophényl)-1 (4-méthanesulfonylphényl)méthylène] -dihydrofuran-2-one connu sous le nom de code UP 454-21. Parmi les composés antagonistes NMDA susceptibles d'être utilisés dans le cadre de la présente invention, on citera en particulier le dextrométhorphane, la kétamine, la dizocilpine ou encore la phencyclidine. On préférera tout particulièrement le dextrométhorphane, composé peu toxique et connu de longue date. ~ ~~~ Avantageusement, les compositions pharmaceutiques selon l'invention se présenteront sous forme de dose unitaire. Dans l'association pharmaceutique conforme à la présente invention, le rapport pondéral du composé inhibiteur de la cyclooxygénase-2 au composé antagoniste NMDA sera celui présentant la meilleure synergie entre les deux composés associés ; il sera compris pour la majorité des exemples entre 0,01 et 10 et sera de préférence de 0,1 à 3,5. La dose journalière utilisable des différents composés constituant l'association pharmaceutique conforme à l'invention dépendra bien entendu, de l'état du patient à traiter. Une dose journalière appropriée d'inhibiteur de cyclooxygénase-2 sera généralement comprise entre environ 50 mg et environ 500 mg. Les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention conviennent au traitement des phénomènes inflammatoires ainsi qu'au traitement de la douleur. On peut citer par exemple leur utilisation dans le traitement de l'arthrite, notamment l'arthrite rhumatoïde, la spondylarthrite, l'arthrite de la goutte, l'ostéoartlrrite, l'arthrite juvénile, les maladies auto immunes, le lupus érythémateux. Ces compositions peuvent également être utilisées dans le cadre du traitement de l'asthme bronchique, des dysménorrhées, des tendinites, des bursites, des inflammations dermatologiques telles que le psoriasis, l'eczéma, les brûlures, les dermatites. Ces compositions peuvent également être utilisées dans le cadre du traitement des inflammations gastro-intestinales, de la maladie de Crohn, des gastrites, des colites ulcératives, la prévention du cancer, notamment l'adénocarcinome du colon, la prévention des maladies neurodégénératives, particulièrement la maladie d'Alzheimer, la prévention du l'ischémie cérébrale, l'épilepsie et la prévention du travail utérin prématuré. Ces compositions peuvent enfin être utilisées dans le cadre du traitement des symptômes douloureux et en particulier des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des zonas, des migraines, des affections rhumatismales, des douleurs d'origine cancéreuses, ainsi qu'à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisée en ce qu'il consiste à administrer à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'une association d'un inhibiteur de cyclooxygénase-2 et d'un composé antagoniste NMDA telle que définie précédemment. Ce procédé permet notamment de traiter les phénomènes inflammatoires et la douleur. Mise en évidence des propriétés analgésiques de l'association pharmaceutique conforme à l'invention Pour mettre en évidence les propriétés analgésiques spécifiques de l'association pharmaceutique conforme à la présente invention, on a réalisé plusieurs essais pharmacologiques dont les protocoles expérimentaux et les résultats obtenus seront donnés ci-après. Dans ces essais, le composé utilisé comme exemple d'inhibiteur sélectif de la cyclooxygénase-2 est le composé connu sous le nom de code UP 454-21 répondant à la formule générale suivante: tandis que le composé utilisé comme antagoniste NMDA est le dextrométhorphane. Les résultats obtenus pour ces essais ont été exprimés en pourcentage d'inhibition de la réaction douloureuse par rapport à un groupe témoin. Essai n" 1: test de l'arthrite au kaolin chez le rat Une inflammation est induite par l'administration d'une suspension aqueuse de kaolin à 10 % dans l'articulation tibio-fémorale du rat. Les composés et l'association étudiée sont administrés par voie orale 30 minutes après l'injection de kaolin. Le comportement douloureux spontané (gêne à la démarche) est alors coté 5 et 6 heures après l'injection de kaolin. Les résultats obtenus ont été représentés à la figure 1 qui montre l'effet de potentialisation exercé par le dextrométhorphane sur le composé inhibiteur de la cyclooxygénase-2 (UP 454-21). Essai n" 2: test de pression de la patte dans le modèle d'hyperalgésie à la carragénine L'inflammation est induite chez le rat par administration plantaire d'une suspension de carragénine à 2 %. 3 heures après cette injection, une pression croissante est exercée sur la patte de l'animal. Le seuil douloureux, exprimé en grammes, est alors noté. Les composés et l'association étudiée sont administrés par voie orale une heure avant le test de pression de la patte. Les résultats obtenus ont été représentés à la figure 2 qui montre l'effet de potentialisation exercé par le dextrométhorphane sur le composé inhibiteur de cyclooxygénase-2 (UP 454-21). On donnera maintenant plusieurs exemples de compositions pharmaceutiques selon l'invention: EXEMPLES D'ASSOCIATIONS UP 454-21/DEXTROMÉTHORPHANE Exemple 1: Gélule (taille n 1) UP 454-21... 50 mg Dextrométhorphane... . . ... ...20 mg Cellulose microcristalline... . . .....100 mg Hydroxypropylméthylcellulose ..... 10 mg Stéarate de magnésium . ... 5 mg pour une gélule Exemple 2: Comprimé UP 454-21... . ....50 mg Dextrométhorphane . . .. ...20 mg Cellulose microcristalline ..... 100 mg Lactose.... . . ....100 mg Hydroxypropylméthylcellulose ..... 10 mg Stéarate de magnésium . ... ...5 mg Hydroxypropylcellulose ...... 50 mg pour un comprimé Exemple 3: Suppositoire UP 454-21... . . .....100 mg Dextrométhorphane .. ... ... 40 mg Glycéride semi-synthétique (suppocire)..1.900 mg pour un suppositoire Exemple 4: Solution ophtalmique UP 454-21... . . 0,1 % Dextrométhorphane... ... ......0,06 % Huile de ricin (Cremophor EL)...... .....5 % Polysorbate 80......................................1 % Eau ppi..................................... q.s.p. 100 % ExempleS : Préparation injectable UP 454-21 ........................................... 0,1 % Dextrométhorphane 0,06 % PEG 400........................30 % Alcool éthylique .. ........ ...10 % Eau ppi........ . . ......q.s.p. 100 % REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif, une association d'un inhibiteur de la cyclooxygénase-2 et d'un composé antagoniste NMDA. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé inhibiteur de la cyclooxygénase-2 est la (Z)-3-[1-(4chlorophényl)-1 -(4-méthanesulfonylphényl)méthylène] -dihydrofuran-2-one. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé antagoniste NMDA précité est choisi parmi le dextrométhorphane, la dizocilpine, la kétamine et la phencyclidine. 4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu elle se présente sous une forme appropriée pour une administration par voie orale, par voie parentérale, par voie rectale, par voie oculaire, par voie transdermique, par voie nasale, par voie auriculaire. 5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendicationsl 1 à Ç caractérisée en ce que le rapport pondéral du composé inhibiteur de la cyclooxygénase-2 au composé antagoniste NMDA est choisi pour conduire à la meilleure synergie entre les deux composés associés et est compris de préférence entre environ 0,01 et environ 10 et sera de préférence de 0,1 à 3,5. 6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une dose unitaire contenant de 50 mg à 500 mg de composé inhibiteur de la cyclooxygénase-2.